Brevet FR2441606A1 — publié le 19800613

La présente invention concerne un procédé perfectionné nouveau pour la production de l'ester de gaïacol de l'acide acétylsalicyclique, qui est un composé connu. Le brevet allemand NO 674 590 décrit un procédé d'estérification d'acide acétylsalicylique avec le gaiacol, qui est caractérisé par la mise en réaction du chlorure d'acide acétylsalicylique avec le galacol ou un galacolate alcalin dans un solvant organique inerte. Mais ce procédé ne s'est pas montré satisfaisant, principalement du point de vue de la production industrielle, parce que le rendement est faible et les produits de départ, principalement le chlorure d'acide acétylsalicylique, sont très difficiles à obtenir avec un degré de pureté pharmaceutique. On vient de découvrir que l'on peut obtenir par réaction du gaïacol pur avec l'acide salicylique pur, sous l'action d'un agent de chloration, I'ester de gaïacol de l'acide salicylique que l'on peut faire réagir ensuite avec un agent d'acétylatlon; on obtient ainsi l'ester de galacol de l'acide acétylsalicylique en un rendement élevé et avec une pureté extrême. Le procédé de la présente invention peut être illustré par le schéma suivant: Le procédé de la présente invention ntexige pas l'utilisation de solvants pendant la phase de condensation, ce qui constitue un avantage important du point de vue de la protection de l'environnement et du personnel. Un autre avantage du procédé de l'invention réside dans le fait qu'il permet d'obtenir avec un rendement élevé un produit doué d'une grade pureté. Le procédé de la présente invention est illustré en détail par les exemples suivants. Exemple 1 A) Ester de galacol de l'acide salicylique On charge dans un récipient de réaction équipé d'un dispositif agitateur, d'un dispositif capteur de gaz, d'un thermomètre et dEun réfrigérant, 1860 g de gaïacol (FU) et 2070 g d'acide salicylique (PU). On porte à 100 C la température du mélange, puis on ajoute lentement 1040 g d'oxychlorure de phosphore en agitant continuellement. On laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce qu'il nty ait plus de dégagement de gaz chlorhydrique. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, et on ajuste son pH à 6-7 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %. On alite ensuite énergiquement et on refroidit. On obtient un précipité d'un blanc sale.On continue d'agiter pendant environ 9 heures, puis on sépare le précipité par filtration. On obtient 3111 g d'ester de gaiacol d'acide salicylique (rendement: 85 %). La chromatographie sur couche mince d'une solution du produit ainsi obtenu, dans un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 90:10, donne une tache principale de Rf égal à 0,75 et une tache secondaire très faible de Rf égal à 0,55. On obtient par recristallisation du produit mentionné ci-dessus dans l'éthanol à 950 ou dans le cyclohexane (1,5 litre d'éthanol par kg de produit), 2677 g d'ester de gaïacol d'acide salicylique pur (rendement de cristallisation = 86 %) sous la forme d'une poudre couleur ivoire, transparente comme du verre, fondant à 68-710C. B) Ester de gaiacol diacide acétylsalicylique On charge dans un récipient de réaction équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une colonne, 1120 g de pyridine, 2677 g d'ester de galacol d'acide salicylique (obtenu comme décrit en A ci-dessi et 1490 g g d'acétanhydride. On porte la température du mélange à 600C et on le maintient à cette température pendant 2 heures. Ensuite, on le refroidit en lagitant constamment. On obtient de la sorte 2700 g de produit fondant à 71-74-C Rendement = 86 %. Si l'on ajoute progressivement environ 3 litres d'eau à la liqueur- mère, on obtient encore 404 g de produit; la chromatographie sur couche mince effectuée en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 90:10 révèle l'existence de deux taches secondaires faibles. Rf 0,50 (tache primaire: ester de galacol d'acide acétyl salicylique) Rf 0,7S (tache secondaire: ester de garacol d'acide salicylique) Rf 0,39 (tache secondaire). On obtient par recristallisation dans l'éthanol 370 g de produit pur, le rendement total atteignant donc 3070 g, c'est-à-dire 97,8 % de la théorie. Exemple 2 A) Ester de gaïacol d'acide salicylique On charge dans un récipient de réaction équipé d'un agitateur, d'un dispositif capteur de gaz, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, 1815 g de gaïacol (FU) et 2020 g d'acide salicylique (FU). La température du mélange est portée à 100"C, puis le mélange est lentement additionné de 1020 g d'oxychlorure de phosphore, sous agitation constante. La réaction est poursuivie jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de gaz chlorhydrique. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 12 litres d'une solution aqueuse à 3,2 % d'hydroxyde de sodium. On effectue des lavages répétés avec de l'eau et on agite pendant environ 18 heures. Ensuite, on filtre, on lave le résidu avec de l'eau et on le sèche à 10 C sous vide. On obtient 3010 g de produit (84 %). Par recristallisation comme indiqué dans l'exemple 1, on obtient 2568 g (rendement de recristallisation = 86 %) d'une poudre ci aire de couleur ivoire, fondant à 68-71 C. B) Ester de galacol d'acide acétylsalicylique On charge dans un récipient de réaction équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une colonne, 844 g de gamma-picoline, 2010 g d'ester de galacol d'acide salicylique obtenu comme indiqué en A) ci-dessus, et 1126 g d'acétanhydride. On porte la température du mélange à 600C et on le maintient à cette température pendant 2 heures. Ensuite, on le laisse refroidir sous agitation constante. On obtient ainsi 2030 g d'un produit pur fondant à 71740C. Rendement 86 96. Par distillation sous vide des liqueurs-mères, on obtient 273 g de produit pur. En ajoutant ce produit au précédent, on en obtient 2308 g (rendement total 98 %). Exemple 3 A) Ester de gaïacol d'acide salicylique On procède comme indiqué en A) dans l'exemple 1. B) Ester de galacol d'acide acétylsalicylique On charge 1500 g de salicylate de gaïacol obtenu en suivant le mode opératoire A) de l'exemple 1, 2200 g d'acétanhydride et 4 ml d'acide sulfurique à 98 96 dans un récipient de réaction équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une colonne. On chauffe pendant 3 heures à 600C, puis pendant encore 1 heure à 800C. On refroidit le mélange réactionnel à 450C, on le verse ensuite avec précaution dans 7500 mi d'eau et on refroidit de l'extérieur. On agite pendant 12 heures, on filtre, puis on déshydrate le filtrat à 400C sous vide. On obtient ainsi 1700 g d'ester de gaïacol d'acide acétylsalicylique (rendement 96,7 %). Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1582 g de produit.Rendement total = 90 96. Rendement de recristallisation = 93 96. Exemple 4 On suit le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence que l'on utilise pour la phase B de la réaction d'acétylation, les ingrédients suivants: Ester de galacol d'acide salicylique 2420 g Acétanhydride 1100 g Acide acétique cristallisable 1000 g Acide sulfurique à 98 96 10 ml On obtient 2552 g d'ester de gaïacol d'acide acétylsalicylique. Rendement 90 96. A côté de la pyridine et de la gamma-picoline, on peut avantageusement utiliser aussi le benzène, le cyciohexane ou un mélange de cydohexane et de benzène à 3:2 comme solvant pour la réaction d'acétylation. Pour la recristallisation, on peut aussi remplacer l'éthanol, par exemple par l'isopropanol. REVENDICATIONS 1. Procédé de production de l'ester de gaïacol de l'acide acétylsalicylique, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer des quantités équimolaires de galacol et d'acide salicylique à 90-1000C, à ajouter un excès d'un agent de chloration et à laisser la réaction se poursuivre jusqu'à ce que le dégagement de gaz chlorhydrique ait cessé, puis à verser le produit réactionnel dans l'eau, à le neutraliser avec une base et à acétyler par des opérations connues l'ester de galacol d'acide salicylique ainsi obtenu. 2. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'agent de chloration est l'oxychlorure de phosphore.