Brevet FR2432027A1 — publié le 19800222

La présente invention concerne un composé nouveau, la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo 1,2-a pyrazine et son procédé de préparation. Ledit composé nouveau trouve des applications en tant que matière première pour la synthèse de produits physiologiquement actifs variés, en particulier pour la synthèse de l'octahydropyrrolo D,2-aJ pyrazine à partir de laquelle on obtient un dilatateur coronarien tel ue le dichlorhydrate de {ss-[N-(diaza-1,4 bicyclo [4,3,0 nonanyl) propionyl -1Q chloro-2 phénothiazine et un neuroleptique tel que le dichlorhydrate de &gamma;-[N-(diaza-1,4 bicyclo [4,3,0] nonanyl) -propyl para-fluorophénylcétone. Dans les procédés connus de synthèse de composés physiologiquement actifs de dichlorhydrate de {ss-[N-(diaza- 1,4 bicyclo E4,3,O] nonanyl)propionyl]3 -10 chloro-2 phénothiazine et de dichlorhydrate dex [N-(diaza-1w4 bicyclo [4,3,0] nonayl)| -propyl para-fluorophénylcétone, on utilise ltoctahydropyrrolo B,2-a3 pyrazine que l'on obtient à son tour par réduction de l'hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-one-1 par l'aluminohydrure de lithium au sein d'éther diéthylique (M.E. Freed, A.K. Day, J. Org. Chem. 25, 2109 (1960); L.S. Nazarova, A.M. Likhosherstov, K.S. Raevsky, A.P. Skoldinov. Khim. Farm. Zh. 1976, n 1, page 88). On obtient l'hexahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine -one-1 de départ par synthèse à étapes multiples à partir de l'acide # -chlorovalérique (A.M. Likhosherstov, L.S. Nazarova, A.P. Skoldinov. Zh. Org. Khimii, vol. VI, p. 1729 (1970), comprenant une bromuration de l'acide S -chlorovalérique en présence de PCl3, une estérification du produit obtenu et sa condensation subséquente sur l'éthylènediamine. Un inconvénient de ce procédé tient à la nécessité d'utiliser l'aluminohydrure de lithium, qui présente des dangers d'explosion et qui est un produit déficitaire, un solvant présentant des dangers d'incendie, et aux difficultés qui présente la préparation du produit de départ qu'est l'hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine -one-1. On connait également un procédé de préparation de l'octahydropyrrolo rl [1,2-a] pyrazine par déshydratation catalytique d'une diamine de furanne (A.A. Ponomarev, I.M. Skvortsov. Doklady Akademii Nauk SSSR, 1963, vol. 148, n04, page 860). Un inconvénient dudit procédé tient à ce que la déshydratation de la N-tétrahydrofurfuryléthylènediamine effectuée dans un tube de quartz à une température de 300 à 3150C en présence d'alumine activée par du dioxyde de zirconium est une opération compliquée. Ce procédé est difficile à réaliser dans les conditions industrielles à grande échelle. Un inconvénient du procédé tient également au bas rendement en produit final, qui est d'environ 3046. Le but de la présente invention est d'obtenir un composé nouveau, la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo [1,2-a] pyrazine, dont l'utilisation à titre de matière première permettrait d'obtenir plus simplement et commodément lesdits composés physiologiquement actifs. Suivant l'invention, on propose un composé nouveau qui n'a pas été décrit dans la littérature chimique, et qui est la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo [i,2-aJ pyrazine r6- pondant à la formule développée suivante La tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo [1,2-a] pyrazine est un liquide incolore ayant une odeur d'amine, dont le point d'ébullition est de 100 à 1G1 C/7 mm de Hg, et dont l'in dice de réfraction n20 est 1,5530. La structure du corps D obtenu est confirmée par les résultats de l'analyse élé- mentaire de sa base et de ses sels, ainsi que par ses spectres de résonance magnétique nucléaire des protons et par son spectre des masses.Le spectre de RMN (protons) présente un singulet à 1,56 ppm (échelle , standard interne par le tétraméthylsilane) répondant à un proton du groupement H, deux triplets centrés sur 2,86 ppm et 3,63 ppm correspondant à quatre protons aux atomes de carbone C3 et C4 ; un singulet à 3,8 ppm correspondant à deux protons à l'atome de carbone C1 et trois multiplets dans les intervalles de 5,56 à 5,7 ppm , de 5,86 à 6,0 ppm, de 6,23 à 6,37 ppm correspondant à trois protons aux atomes de carbone C6 , C7 et C8. La courbe intégrale correspond globalement à dix protons et son aspect répond à la formule proposée du composé.Le caractère individuel du composé a été prouvé également par chromatographie en phase gazeuse, alors que sa masse moléculaire a été déterminée par les données du spectre des masses suivant lequel 1{+ a un rapport m/e de 122. Suivant l'invention, le procédé de préparation de tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo C1 pyrazine consiste à soumettre la dihydro-3,4 pyrrolo Lî,2-aJ pyrazine au sein d'un solvant organique à une réduction par hydrogénation à l'hydrogène ou avec des-hydrures complexes de métaux, étant entendu qu'en cas d'utilisation de l'hydrogène on réalise lthydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant au groupe du platine, avec séparation subséquente du produit final du mélange réactionnel obtenu. A titre d'hydrures complexes de métaux on peut utiliser des hydrures complexes de métaux divers qui réduisent la double liaison C = N dans les bases de Schiff. On utilise de préférence des hydrures accessibles et largement mis en oeuvre pour ce genre de réactions, tels que 1'aluminohydrure de lithium et les borohydrures de sodium et de potassium. Si l'on effectue la réduction par hydrogénation catalytique ou par le borohydrure de potassium, il est recommandé d'utiliser comme solvant organique un alcool aliphatique inférieur. Les alcools préférés sont l'alcool méthylique et l'alcool éthylique. Si l'on effectue la réduction par l'alulainohydrure de lithium, il est possible d'utiliser des éthers aliphatiques ou des éther cycliques. il est préférable d'utiliser l'éther diéthylique. On peut utiliser, dans le procédé considéré, les catalyseurs du groupe du platine qui sont mis en oeuvre pour l'hydrogénation de la-double liaison C = N dans les bases de Schiff. Avant tout, pour ltexécution des réactions, on peut mettre en oeuvre les catalyseurs au platine et au palladium les plus accessibles, préparés par les méthodes usurelles, ou des catalyseurs au platine et au palladium préparés sur support (notamment le catalyseur au platine préparé d'après Adams, le catalyseur au palladium sur sulfate de baryum). Quand on applique le procédé dans les conditions suivant l'invention, il y a réduction de la double liaison en 1,2 de la dihydro-3,4 pyrrolo I 1,2-al pyrazine, avec formation de tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo p1,2-03 pyrazine. La synthèse de la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo L1,2-a] pyrazine intervient suivant la réaction Comme l'indique la formule développée de la dihydro3,4 pyrrolo Li > 2-a7 pyrazine, elle contient trois doubles liaisons, dont deux entrent dans la composition de la partie pyrrole de l'hétérocycle, alors que la troisième double liaison est conjuguée avec le système pyrrole et peut être considérée comme une double liaison d'une base de Schiff. Dans les conditions) suivant l'invention, il n"y a réduction que d'une seule double liaison en 1,2 de l'hétérocycle, sans que les doubles liaisons dans la partie pyrrole de l'hétérocycle soient touchées. En cas de réduction par l'aluminohydrure de lithium, on met généralement en oeuvre comme solvant des éthers. En cas d'utilisation de l'aluminohydrure de lithium, le procédé faisant l'objet de l'invention se déroule bien dans l'éther diéthylique qui est le solvant le plus largement utilisé à de telles fins. L'intervalle de températures préféré est celui qui s'étend jusqu'au point d'ébullition de l'éther diéthylique (25 à 360C). Dans le cas de la réduction par le borohydrure de potassium ou de sodium, on utilise généralement comme solvants des alcools aliphatiques inférieurs. Etant donné que comme alcools de ce genre, il est recommandé d'utiliser l'alcool méthylique et l'alcool éthylique, qui sont les solvants les plus faciles à obtenir, le processus de réduction dans ces cas, peut être effectué de préférence aux points d'ébullition desdits solvants (65 - 800C). La tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo 1,2-a pyrazine obtenue peut etre utilisée à titre de composé intermédiaire pour la synthèse de composés physiologiquement actifs. Un avantage de l'utilisation de la tétrahydro1,2,3,4 pyrrolo Lî,2aJ pyrazine à titre de composé intermédiaire est la possibilité de conduire les opérations en vue de l'obtention de l'octahydropyrrolo E 1,2-a] pyrazine dans les conditions industrielles. En outre, le procédé de préparation meme de la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo [1,2-a] pyrazine est simple à appliquer étant donné que pour son obtention on met en oeuvre la dihydro-3,4 pyrrolo Eî,2-a ] pyrazine, que l'on prépare à son tour à partir du furfural, celui-ci étant un produit facile à obtenir. Le procédé de préparation de la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo ,2-a pyrazine est simple à utiliser à l'échelle industrielle et mis en oeuvre de la manière suivante. On obtient le réactif de départ, ctest-à-dire la dihydro-3,4 pyrrolo E1,-2ai pyrazine, en faisant réagir des dialcoylacétals ou le dioxalanne de dialcoxy-2,5 tétrahydrofurfural sur ltéthylènediamine au sein d'acides aliphatiques à une température de 100 à 1500C avec isolement subséquant du produit final par une méthode usuelle. La réaction se déroule de la manière suivante où : R1 > R2 = R3 = CH3 ou bien : R1 = R2 = R3 = C2H5 ou bien : R1 = CH3 : R2, R3 = - CH2 CH2 On dissout la dihydro-3,4 pyrrolo E 1,2-a] pyrazine dans un solvant organique et on la réduit par l'une des méthodes suivantes. En cas d'utilisation de la méthode d'hydrogénation catalytique, on réalise la réduction à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, en présence d'un catalyseur du groupe du platine. Le processus se déroule sous agitation, dans une enceinte fermée, en solution dans un alcool aliphatique inférieur et dans une atmosphère d'hydrogène. La vitesse du processus dépend du caractère du catalyseur utilisé. Après l'absorption de la quantité théorique dthydrogbne, on sépare le catalyseur par filtration, on chasse par distillation le solvant du filtrat et on purifie le produit final par distillation sous vide. En cas de réduction par le borohydrure de potassium, on réalise le processus de préférence sous agitation à une température de 65 à 80"C en solution dans un alcool aliphatique inférieur. La vitesse des réactions dépend de la température à laquelle elles sont conduites. Pour séparer le produit final on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait ensuite le produit final à l'aide de benzène. Après avoir chassé le solvant par distillation, on purifie le produit par distillation sous vide. Lorsqu'on effectue la réduction par l'aluminohydrure de lithium, on réalise le processus de préférence sous agitation à une température de 25 à 360C dans une solution d'éther diéthylique. La vitesse des opérations dépend de la température à laquelle le procédé est appliqué. Pour isoler le produit final on décompose le mélange réactionnel par l'eau et/ou par une solution aqueuse d'alcali et on sépare la solution dans l'éther par décantation. Après avoir chassé le solvant par distillation, on purifie le produit final par distillation sous vide. D'autres caractéristiqùes et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description, qui va suivre, de plusieurs exemples de réalisation concrets mais non limitatifs. Exemple 1. Dans un ballon à un col, de 0,5 litre de capacité et muni d'un agitateur magnétique, on place 36 grammes de dihydro-3,4 pyrrolo t 1,2-a] pyrazine dans 250 cm3 de méthanol absolu et 1 gramme de 10% de Pd sur BaS04. On raccorde audit ballon un système pour l'admission d'hydrogène. On souffle la masse réactionnelle avec de lthydrogène pour éliminer l'air, et on la maintient ensuite dans une atmosphère d'hydrogene tout en l'agitant jusqu'à ce que soit absorbée la quantité théorique d'hydrogène. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée au bout de 3 heures. On obtient en définitve un mélange réactionnel dont on sépare le catalyseur par filtration. On chasse le solvant du filtrat par distillation, on distille le résidu sous vide et on recueille une fraction à point d'ébullition de 100 à 101 C/7mm de Hg. Le rendement en tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo E 1,2-a] pyrazine est de 34 grammes (95% du rendement théorique); 20 nD20 = 1,5530. Trouvé % : C 68,49; H 8,15. C7H10N2. Calculé * : C 68,82; H 8,25. On obtient le maléate en coulant ensemble les solution du produit obtenu et une solution d'acide maléique (proportions en moles 1/1,1 respectivement) dans l'alcool éthylique. F température de fusion = 151 à 1520C (dans une solution aqueuse d'alcool éthylique). Trouvé * : C 55,50 ; H 6,04 ; N 11,87. C11H14N204. Calculé * : C 55,46 ; H 5,92 ; N 11,76. Exemple 2. Dans un ballon à un col, de 50 cm3 de capacité et muni d'un agitateur magnétique, on place 2,4 grammes de dihydro-3,4 pyrrolo [1,2-a] pyrazine dans 20 cm3 d'alcool éthylique et 0,2 gramme d'oxyde de platine. Ensuite on effectue le processus de réduction et de séparation du produit final d'après la méthode décrite dans l'exemple 1. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée au bout de 1 heure. Le rendement en produit final est de 2,2 grammes (92* du rendement théorique). Les constantes et les résultats de l'analyse du composé obtenu sont identiques à ceux du composé décrit dans l'exemple 1. Exemple 3. Dans un ballon à deux cols, de 100 cm3 de capacité et muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à air, on place 6 grammes de dihydro-3,4 pyrrolo L1,2-a7 pyrazine dans 50 cm3 d'alcool éthylique, et 5,4 grammes de borohydrure de potassium. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 6 heures à la température ambiante. On verse la masse réactionnelle dans l'eau et on extrait le produit final par du benzène. On chasse le solvant par distillation, on distille le culot sous vide et on recueille une fraction à point d'ébullition de 100 à 1010C/7 mm de Hg. Rendement : 5,2 grammes (85* du rendement théorique); n20 D = 1,5525. Les résultats de l'analyse du composé obtenu sont identiques à ceux du composé décrit dans l'exemple 1. Exemple 4. On obtient le produit final par la méthode de l'exemple 3, mais en chauffant le mélange réactionnel à la température de 780C pendant 2 heures. Rendement : 7996 du rendement théorique. Les constantes et les résultats de l'analyse du composé obtenu sont identiques à ceux du composé décrit dans l'exemple 1. ExeSle 5. Dans un ballon tricol de 250 cm3 muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome on place 2,28 grammes d'aluminohydrure de lithium dans 50 cm3 d'éther diéthylique absolu, et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,6 grammes de dihydro-3,4 pyrrolo C 1,2-a] pyrazine dans 50 cm3 d'éther diéthylique absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. Ensuite on lui ajoute sucessivement 2,3 cm3 d'eau, 1,7 cm3 d'une solution dans l'eau à 4096 de soude caustique et 8 cm3 d'eau. On sépare la solution par décantation dans l'éther. On chasse l'éther par disstillation, on réduit le volume du résidu par évaporation avec du benzène, on distille sous vide et on recueille une fraction à point d'ébullition de 100 à 1010C/7 mm de Hg. Rendement : 3,2 grammes (87* du rendement théorique), = = 1,5522. Les résultats de l'analyse du composé obtenu sont identiques à ceux du composé décrit dans l'exemple 1. ExemEle 6. On obtient le produit final par la méthode décrite dans l'exemple 5, mais en faisant bouillir le mélange réactionnel à la température de 360C.pendant 1 heure. Rendement : 83% du rendement théorique. Les constantes et les résultats de l'analyse du composé obtenu sont identiques à ceux du composé décrit dans l'exemple 1. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. - Un produit nouveau, caractérisé en ce qu'il est constitué par la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo C1,2-a] pyrazine répondant à la formule développée 2. - Procédé de préparation de la tétrahydro-1,2,3,4 pyrrolo ri,2-a pyrazine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet la dihydro-3,4 pyrrolo2-al pyrazine à une réduction au sein d'un solvant organique en lthydrogénant par de l'hydrogène ou par des hydrures complexes de métaux, et qu'en cas d'utilisation d'hydrogène pour l'hydrogènation, on effectue celle-ci en présence d'un catalyseur du groupe du platine et on sépare ensuite le produit final du mélange réactionnel obtenu. 3. - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'à titre d'hydrure complexe de métal on utilise le borohydrure de potassium, l'aluminohydrure de lithium. 4. - Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'en cas d'utilisation de borohydrure de potassium on effectue la réduction au sein d'un alcool aliphatique inférieur à une température de 65 à 800C. 5. - Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'en cas d'utilisation d'aluminohydrure de lithium on effectue la réduction au sein d'éther diéthylique à une température de 25 à 360C,