Brevet FR2436785A1 — publié le 19800418

La présente invention concerne des 3-(1H-tétrazol-5-yl)- chromones ayant la formule développée suivante dans laquelle R est un groupement alcoxy inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, aryle comme un groupement phényle, ou un atome d'halogène ou un groupement trihalo-aikyle inférieur. Ces composés sont utiles comme agents anti-allergiques. On sait que les composés ayant un noyau chromone presentent des propriétés anti-allergiques par voie orale. Voir par exemple la publication de brevet français NO 2 124 427 publiée le 2 mars 1972. On sait égalementque les chromones substituées en position 3 présentent une activité anti-allergique. De plus, il est décrit dans le brevet des E.U.A. NO 3 896 114, entre autres, des 3-(IH tétrazol-5-ylichromones non substituées et substituées en position 6 par des groupements éthyle, méthoxy ou des atomes de chlore, ayant de telles propriétés anti-allergiques. On a trouvé que les composés de la présente invention, en particulier les composés substitués en position 8 par un groupement alcoxy inférieur, possèdent des propriétés biologiques qui sont supérieures à celles de tous les composés précédemment connus dans la catégorie de chromones comme le montrera la description suivante Ainsi, on a fait une comparaison point point entre la 3-(1H tétrazol-5-yl > -8-méthoxychromone, un composé selon la présente invention, et la 3-(1H-tétrazoL-5-yl)-6-méthoxychromone, un compose décrit dans le brevet des E.U.A. NO 3 896 114, en ce qui concerne leur aptitude a inhiber l'anaphylaxie cutanée passive (ACP). L'ACP est décrite par I. Mota, dans Life Sciences, 7, 465 (1964), Z. Ovary et O. Bier, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 8-1, 584 (19521 et D.J. Herzig et al., Immunopharmacology (Spectrum Publications N.Y., 1975) pp. 103-125. Les résultats de cet essai sont les suivants L'administration de la 3- (îB-tétràzol-5-yl) -8-méthoxychro- mone à des rats par voie orale à une dose de 0,1 mg/kg entraîne un inhibition de 100 % de 1'ACP. L'administration de la 3-(1H-tétrazo 5-yl)-6-méthoxychromone dans des conditions identiques ne provoque pas d'inhibition. Dans une série d'essais séparés, la DI50 par voie orale, qui est la dose provoquant une inhibition de 50 % de 1'ACP, de 3 (1H-tétrazol-5-yl)-8-méthoxychromone s'est révélée être de l'ordre de 12 microgrammes. Ceci suggère que les composés de cette invention sont 18 fois plus puissants que le composé 6-méthoxylé correspondant. Par ailleurs, on a également étudié les dérivés isomères de 2-(1H-tétrazol-5-yl)chromone et on a trouvé qu'il étaient inactifs par voie orale. Ces dérivés isomères de 2-(1H-tétrazol-5-yl)chromone sont décrits dans la demande de brevet allemande publiée avant examen NO 2 105 191. En raison de ce qui précède, les composés de la présente invention sont particulièrement utiles pour traiter les états allergiques comme le rhume des foins et l'asthme. De manière générale, on suggère pour le soulagement de tels états allergiques une dose de 0,012 à 0,100 mg/kg par voie orale ou par administration aérosol. En conséquence, la présente invention comprend également l'utilisation des composés de cette invention pour le traitement des états asthmatiques. Selon une caractéristique de la présente invention, on prépare les composés précédents en chauffant un 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonitrile R-substitué dans le tétrahydrofuranne avec du chlorure d'aluminium et de l'azoture de sodium. La substance de départ est décrite dans le brevet E.U.A. NO 3 862 143 et son procédé de production dans le brevet des E.U.A. NO 3 853 521. L'invention comprend dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule I, ainsi qu'un support ou qu'un enrobage pharmaceutique. Dans l'utilisation clinique, les nouveaux composés de la présente invention seront normalement administrés par voie orale. Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersibles et les granulés. Dans dentelles compositions solides, on mélange un ou plusieurs des composés actifs avec au moins un diluant inerte comme le carbonate de calcium, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose. Les compositions peuvent également comporter, comme il est normal, les substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Des compositions liquides pour l'administration orale comprennent des émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide.En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également comporter des adjuvants, comme des agents mouillants et -des mises en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention, pour une administration orale, comprennent également des capsules de matériaux absorbables comme la gélatine, contenant une ou plusieurs substances actives avec ou sans addition de diluants ou excipients Les composés de l'invention -peuvent être administrés par voie orale par inhalation.- Ainsi, une solution de l'ingrédient actif dans un solvant pharmaceutiquement acceptable approprié, par exemple l'eau, peut être nébulisée par un nêbulisateur mécanique, par exemple un nébulisateur wright, pour obtenir un aérosol de particules liquides finement divisées convenant à l'inhalation. La solution peut contenir des agents stabilisants comme le bisulfite de sodium et des agents tampons pour lui donner un caractère isotonique, par exemple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide citrique. Les ingrédients actifs peuvent également être administrés par voie orale par inhalation sous forme d'aérosols formés à partir de compositions pharmaceutiques autopropulsives. Des compositions convenant à ce but peuvent être obtenues en dissolvant ou en mettant en suspension sous une forme finement divisée les ingrédients actifs dans des solvants pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'éthanol, qui sont des cosolvànts aidant à dissoudre les ingrédients actifs dans les agents propulsifs liquides volatils décrits ci-après, ou des agents de mise en suspension ou en dispersion pharmaceutiquement acceptables, par exemple des alcools aliphatiques comme l'alcool oléique, et en incorporant dans les solutions ou suspensions obtenues des agents propulsifs liquides volatils pharmaceutiquement acceptables, dans des réservoirs sous pression classiques qui peuvent être faits d'un quelconque matériau approprié, par exemple un métal, une matière plastique ou du verre, pouvant supporter les pressions engendrées par l'agent propulsif volatil dans le conditionnement. On peut également utiliser comme agents propulsifs des gaz pharmaceutiquement acceptables sous pression, comme l'azote-. Le conditionnement sous pression est de préférence muni d'une soupape doseuse qui délivre les quantités déterminées de la composition aérosol autopropulsive sous forme d'une dose unique. Pour mieux illustrer la mise en oeuvre de cette invention, on donne les exemples suivants EXEFIPLE 1 8-Méthoxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonitrile On chauffe en agitant jusqu'à dissolution de tous les solides (T = 600C) un mélange de 5,2 g (0,026 mole) de 8méthoxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxaldéhyde, de 2,08 g (0,03 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 75 ml d'acide formique à 97 %. On ajoute 3,4 g (0,05 mole) de formiate de sodium On chauffe à reflux la suspension résultante. Au bout de 15 minutes, tous les solides sont dissous.Après 3 heures de reflux, on refroidit la solution, on ajoute 300 ml d'eau et on filtre le solide qui se sépare, on le lave avec de liteau et on le sèche ; on obtient 3,6 g (68 %) ; p.f. 225-2300C. La recristallisation dans le tétrahydrofuranne donne le nitrile pur, p.f. 232-2340. Anal. calculée pour C11H7NO3 : C, 65,67 ; H, 3,51 ; N, 6,96. Trouvée : C, 65,71 ; H, 3,48 ; N, 7,05. EXEMPLE 2 8-Méthoxy-3- (1H-tétrazol-5-yl) -4H-1-benzopyranne-4-one On chauffe à reflux pendant 24 heures sous courant d'azote un mélange de 125 ml de tetrahydrofuranne, de 6 g d'AlCl3, de 11,6 g de NaN3 et de 8,04 g de 8-méthoxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne- 3-carbonitri-le préparé comme décrit dans l'Exemple l. On refroidit le mélange et on le traite par 60 mi d'HCl concentré. On évapore le solvant sous pression réduite, on filtre le résidu, on le lave avec de l'eau froide et on le recristallise dans le diméthylformamide, ce qui donne 3,5 g du composé précédent (rendement de 35 %). Les caracteristiques de ce composé sont : p.f. 300-302 #max mu () 210 (18 800), 235 (20 900), 293 (5 550) ; #max 770 max max (m) 880 (m), 920 (m), 1055 (f), 1155 (m), 1215 (m), 1290 (mf) 1585 tf), 1645 (f), 3220 (mf) cm-1. (m = moyen, f = fort). Anal. calculez pour C11H8N4O3 : C, 54,10 ; H, 3,30 ; N, 22,9 Trouvée : C, 53,84 ; H, 3,56 ; N, 23,01. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle R est un groupement alcoxy inférieur de 1 à 3 atomes de carbone. 2. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthoxy ou éthoxy. 3. Composé selon la revendication 1, qui est la 8-méthoxy 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzopyranne-4-one. 4. Composition thérapeutiquement active pour le traitement de l'asthme chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle est prévue pour l'administration par voie orale et qu'elle contient une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1.