Brevet FR2435476A1 — publié le 19800404

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de 3-azidométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] décanes de la formule générale I dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente l'hydrogène et l'autre représente hydroxyle, acyloxy ou carbamoyloxy ou encore les deux restes R1 et R2 représentent ensemble l'oxygéne et le reste R3 représente alkoxy ou aralkoxy, la double liaison 10, 11 pouvant être également hydrogénée pour former un groupe méthyle en position ss. Dans un certain nombre de demandes antérieures, la Demanderesse a décrit des 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] décanes qui se caractérisent par des effets pharmacolggiques intéressants en particulier sur le système nerveux central. Parmi ceux-ci on a également décrit dans la demande de brevet allemand mise å l'inspection publique 25 47 205 des composés qui présentent des effets analgésiques ou sédatifs. Du fait que pour de nombreuses indications thérapeutiques on souhaite disposer de substances actives qui en plus d'un effet analgésique présentent également un effet antipyrétique et antiinflammatoire, le but visé par l'invention est de fournir un procédé permettant d'obtenir des composés du type de la 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] décane qui présentent également des effets antipyrétiques et antiphlogistiques en plus d'effets analgésiques. De manière inattendue, la Demanderesse a trouvé que l'introduction de la fonction azido en position C-3' des composés 2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03,7]décanes permet d'obtenir des composés qui présentent le spectre d'effets recherchés. La présente invention concerne par conséquent un procédé permettant d'obtenir des 3-azidométhyl-2,9-dioxyatricyclo[4,3,1,03,7]décanes de la formule générale I dans lesquels les restes R1 à R représentent les 3 significations indiquées. La préparation des composés selon invention s'effectu-e au départ d'un 3-halogénométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane de la formule générale II dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, de préférence l'iode, R2 représente acylovy, de préférence acétoxy, et R3 représente alkoxy ou aralkoxy, de préférence méthoxy, éthoxy ou butoxy, a) si l'on souhaite, en hydrogénant la double liaison 10,11 pour former un groupe méthyle en position 10ss, b) en transformant le groupe 3-halogenométhyle en groupe )-azidométhyle, c) si l'on souhaite, en hydrolysant le groupe 4ss-acyloxy en groupe hydroxy, d) si l'on souhaite, en transformant le groupe 4ss-hydroxy en un groupe 4ss-acyloxy ou 4ss-carbamoyloxy, e) si l'on souhaite, en oxydant le groupe 4ss-hydroxy en un composé 4-one, f) si l'on souhaite, en réduisant de manière sélective le groupe 4-one en groupe 4a-hydroxy, g) Si l'on souhaite, en transformant le groupe 4a-hydroxy en un groupe 4&alpha;-acyloxy ou 4&alpha;-carbamoyloxy Les composés de départ peuvent être obtenus par le procédé décrit dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 21 29 507. L'hydrogénation delta double liaison 10,11 s'effectue à l'aide d'hydrogène en présence d'oxyde de platine dans un solvant, de préférence l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, sans que la fonction halogène en position C-3' ne soit influencée. A cet égard, il est apparu intéressant de partir de composés 3-iodométhyl-4ss-acétoxy du fait que parmi les composés épimères 10-méthyle obtenus après l'hydrogénation, le composé 10p-méthyl-3-iodo- méthyl-4ss-acétoxy cristallise particulièrement bien dans le méthanol et peut être facilement de cette manière séparé des composés 10a qui se forment à raison d'environ 10 %. La transformation du groupe 3-halogénométhyle en groupe 3 azidométhyle s'effectue à l'aide d'azides alcalins, de préférence d'azide de sodium (également appelé azothydrure), dans des solvants polaires apro tiques, de préférence dans le triamide de l'acide hexaméthyle-phosphorique ou dans-le diméthylformamide à des températures jusqu'à environ 200 C, de préférence de 800C à 150 C. La conversion du groupe 4p-acétoxy provenant des composés de départ pour former un groupe 4p-hydroxy ou un groupe 4b-acyloxy (dans le cas où acyloxy ne doit pas être acétoxy) ou 4ss-carbamoyloxy ne pose pas de difficulté et effectue par des modes opératoires classiques. L'oxydation des groupes 4p-hydroxy en décanone s'effectue à l'aide d'un réactif d'oxydation formé de trioxyde de chrome dans l'éther ou l'acétone et a déjà été décrite en soi dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 25 47 205. a réduction sélective du décanone en groupe 4a-hydroxy sans entrainer une réaction sur la fonction azido est possible à l'aide d'hyruresmétalliques complexes comme il a été également décrit dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 25 47 ?05. Le borohydrure de lithium est particulièrement favorable à cet égard. Pour la conversion- du groupe 4&alpha;-hydroxy en ester ou en carbamate, s'applique ce qui a été dit pour le groupe 4p-hydroxy. L'invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples qui suivent, donnés à titre d'illustration. Ces exemples ne couvrent cependant pas tous les composés relevant de la formule générale I. Compte tenu de ce que la présente invention indique et dans les conditions citées dans les exemples d'exécution, l'homme de l'art est cependant en mesure d'obtenir de manière similaire les composés relevant de la formule I et qui ne sont pas cit-és expressis verbis. Dans la description qui suit des exemples d'exécution, le squelette "2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] décane" est abrégé en "2,9-DTD". Lorsque pour les composés, la valeur du point de fusion est exprimée par " A la suite des exemples de préparation, on décrira des propriétés spécifiques et inattendues, liées à l'utilisation nouvelle à titre de médicaments des composés selon l'invention. Exemple 1 Préparation des composés de départ Le choix de l'alcool utilisé comme solvantet.del'halogénure d'hydrogène utilisé permettant d'obtenir le composé de départ souhaité a été décrit dans le texte de la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 21 29 507. Ainsi, par exemple , chaque fois au départ de 850 g d'un extrait de valériana wallichii DC contenant environ 70 % de didrovaltratum par dissolution dans le méthanol, I'éthanol ou le butanol, à à'l'aide d'acide iodhydrique dissous dans le même alcool, on peut obtenir les comp-osés suivants, considérant que pour les alcools supérieurs, après l'addition de l'acide iodhydrique, un repos de 2 heures a environ 800C s'est avéré avantageux. 1.1 3-iodométhyl-4p-acétoxy-8-méthoxy-1o-méthylène-2X9-DED (III) Rendement : 316 g C13H17O5I PM : 380,19 Pf. : 104-106 c [&alpha;]# : + 68 (MeOH) 1.2 3-iodométhyl-4p-acétoxy-8-éthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (1v) Rendement : 296 g C14H19O5I PM : 394,2 Pf. : 63-650C [&alpha;]# ; + 76 (MeOH) 1.3 3-iodomethyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10-méthylène-2,9-DTD (v) Rendement : 305 g C16H24O5I PM : 422,26 Pf. : 20 @@@@ (MeOH) Exemple 2 Hydrogénation de la double liaison 10,11 2.1 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VI) Une solution de 800 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10-méthy- lène-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] décane (III, exemle 1.1) dans 3 1 d'acétate d'éthyle est ajoutée à une suspension de 35 g d'oxyde de platine préhydrogéné dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On procède à l'hydrogénation à la température ordinaire sous pression normale. La fixation d'hydrogène était initialement très rapide, mais vers la fin elle devient très lente. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (47,2 1) le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'azote sur asbeste. Après concentration, on obtient 804 g de produit brut ( = 100 % de la théorie). Après plusieurs recristallisations dans le méthanol, on obtient 542 g de l'épimère 10ss pur ( - 67 % de la théorie). C13H19O5I PM : 382,19 Pf. 1290 20 @@ + 24,5 (MeOH) 2.2 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (vit) De manière analogue à l'exemple 2.1 on prépare à partir de 73 g de 3-iodoméhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10-méthylène-2,9-DID (IV, exemple 1.2) en présence de 5 g d'oxyde de platine, 49,9 g ( # 68 % de la théorie) du composé VII. C14H21O5I PM : 396,228 Pf. : 103 - 105 C [&alpha;]# : + 20,7 (MeOH) 2.3 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VIII) De manière analogue à l'exemple 2.1 on prépare à partir de 68 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10-méthylène-2,9-DTD (V, exemple 1.3) en présence de 2 g d'oxyde de platine, 41 g ( # 61 % de la théorie) du composé VIFS, C16H25O5I PM : 424. Pf. : 60 - 61 C ÀO + 12,9o (MeOR) Exemple 3 Introduction de la fonction azido 3.1 Composés 10-méthylène. 3.1.1 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (IX) 14 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-dioxa- tricyclo [4,3,1,03,7] décane (III, exemple 1.1) dans 100 ml du triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (HMPA) sont mis en réaction avec 30 g d'azide de sodium et chauffés pendant 3 heures sous agitation à 100 C. Ensuite on ajoute 200 ml d'eau glacée et extrait 6 fois la solution par de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées une fois par de l'cau et après séchage sur Na2SO4 et filtration, évaporées à sec sous vide. Après purification sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 10,55 g du produit IX ( # 96,8 % de la théorie). C13H17N3O5 PM : 295,29 Pf : environ 250 [&alpha;] D - 570 (MeOH) 3.2 Composés 10ss-méthyle. 3.2.1 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (X) 50 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VI, exemple 2.1) ainsi que 100 g d'azide de sodium dans 150 ml de triamide d'acide hexaméthylphosphorique (HMPA) sont agités pendant 1 heure à 100 C. Ensuite, la solution réactionnelle est reprise par 600 ml d'éther et extraite 5 fois avec chaque fois 150 ml d'eau. Après extraction des phases aqueuses à l'aide d'éther, les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 , filtrées, concentrées sous vide et sont épurée sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther. Rendement 30,7 g (# 79 % de la théorie). C13H19O5N3 PM : 297,32 Pf. : 37 - 39 (ex éther/n-hexane) [&alpha;]# : + 35 (MeOH) 3.2.2 3-azidométhyl-4p-acétoxy-8-ethoxy-10ss-méthyl-2,9-DID (XI) 45 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-dioxa- tricyclo[4,3,1,03,7] décane (VII, exemple 2.2) sont dissous dans 150 mi de triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et mis en réaction avec 90 g d'azide de sodium. La suspension est agitée pendant 1 heure à 100 C. Ensuite on ajoute de l'eau et extrait la solution par de l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2O4, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 31 g ( #87,5% de la théorie) du produit XI. C14H21O5N3 PM : 311,34 Pf. : 3.2.3 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XII) La préparation s'effectue de manière analogue a l'exemple 3.2.1 ou 3.2.2 repartir de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VIII, exemple 2.3) 16H25N3O5 PM : 339 Pf. : [&alpha;]# : + 11,1 (MeOH) Les composés ix, X, XI et XII selon les 4 exemples précédents sont des produits finaux dans le cas où R2 représente le groupe acêtoxy. Exemple 4 Hydrolyse du groupe 4ss-acétoxy. 4.1 Composés 10-méthylène. 4.1.1 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (XIII) 10,50 g de 3-a idométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-1Q-méthylène-2,9-DUD (IX, exemple 3.1.1) dans 100 ml d'éther sont mis en réaction avec 1,45 g de NaOH dans 20 ml de méthanol et agités pendant une heure à la température ordinaire. Ensuite on neutralise avec de l'acide acétique glacial et lave la solution par de l'eau. Après extraction de la phase aqueuse à l'aide d'éther, les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Rendement : 8,8 g ( # 98 % de la théorie). C11H15N304 PM : 253,?6 Pf. : [&alpha;]# : + 10 (MeOH) 4.2 Composés 10p-méthyle. 4.2.1 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10b-méthyl-2,9-DTD (XIV) 16 g de 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (X, exemple 3.2.1) dans 200 ml d'éther et 1,6 g de NaOH dans 50 ml de méthanol sont agités pendant 10 minutes à la température ordinaire. Ensuite on ajoute de l'eau glacée et neutralise par de l'acide acétique glacial. La solution est ensuite extraite à l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 12,5 g d'une huile incolore ( # 90,6 % de la théorie). C11H17N3O4 PM : 255,28 Pf. : 4.2.2 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XV) 24 g de 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XI, exemple 3.2.2) dans 250 ml d'éther sont mis en réaction avec 3,1 g de NaOH dans 100 ml d'éthanol et la solution est agitée pendant 15 minutes à la température ordinaire. Ensuite la solution est introduite dans de l'eau glacée et extraite par de l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le rendement après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther était de 20,3 g de produit (# 97,5 % de la-théorie). C12H19O4N3 PM : 269,31 Pf. : 4.2.3 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (xvr) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 4.2.1 ou 4.2.2 à partir de 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxyl-2,9-DTD (XII, exemple 3.2.3). C14H23N3O4 PM : 297 Pf. : [&alpha;]# : - 67,7 (MeOH) Exemple 5 Oxydation du groupe 4p-hydroxy en décane-4-one 5-1 Composés 10-méthylène. 5.1.1 3-azidométhyl-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD-4-one (XVII) 8,8 8 g de 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylene-2,9-D?D (XIII, exemple 4.1.1) sont dissous dans 100 ml d'acétone et mis en réaction goutte à goutte en refroidissant par de la glace et en agitant avec 20 ml du réactif Jones et agités pendant environ 3 heures à 00. Ensuite, le mélange réactionnel reçoit 3 ml d'isopropanol et on sépare ensuite par filtration les sels de chrome ayant précipités. Le filtrat est neutralisé par Na2CO3, repris par de l'eau et extrait par CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 6,83 g du produit XVII ( # # 78,2 % de la théorie). C11H13N3O4 PM : 251,24 Pf. : 46 - 490 20 [&alpha;]D : - 29 (MeOH) 5.2 Composés 10ss-méthyle. 5.2.1 3-azidométhyl-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XVIII) 16 g de 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XIV, exemple 4.2.1) dans 300 ml d'acétone sont mis lentement en-réaction à 0 C et en agitant avec 40 ml d'une solution de CrO3 (réactif de Jones). Ensuite, on ajoute 10 ml d'isopropanol, filtre les sels de chrome ayant précipités et lave le précipité par CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont neutralisées par une solution de Na2CO3 et ensuite lavées par de l'eau. Après séchage sur Wa2S04 et filtration, on concentre sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 13,8 g de produit ( 76,5 C/ de la théorie). C11H15N3O4 PM : 253,26 Pf. : 51 2D : - 90,2 (MeOH) 5-2-2 3-azidométhyl-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XIX) 16 g de 3-azidométhyl-4ss-hyroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XV, exemple 4.2.2) dans 300 mi d'acétone sont mis en réaction à O0G avec 40 ml du réactif de Jones. Ensuite, on neutralise avec une solution de Na2CO3 et extrait par CH2Gl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 12,2 g de produit ( # 76,8 % de la théorie). C12H17N3O4 PM : 267,29 Pf. : 62 - 63 C [&alpha;]# : - 92,8 (MeOH) 5.2.3 3-azidométhyl-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XX) La préparation s'effectue de manière.analogue à l'exemple 5.2.1 ou 5.2.2 a partir de 3-azidométhyl-4ss-hyroxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9- DTD (XVI, exemple 4.2.3) C14H212N3O4 PM : 295 Pf. 340C 20 - 92,@ (MeOH) Exemple 6 Réduction du décane-4-one en groupes 4a-hydroxy 6.1 Composés 10-méthylène 6.1.1 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylène-DTD (XXI) 3 g de 3-azidométhyl-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD-4-one (XVII, exemple 5.1.1) dans 20 ml d'éther absolu sont mis en réaction å 0 C et sous atmosphère d'azote en ajoutant par part-ie au total 1 g de LiBH4. Après 30 minutes, on ajoute de l'éther humide et ensuite de l'eau. La phase éthérée est séparée, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Rendement 2,3 g ( # 76,2 de la théorie). C11H15N3O4 PM : 253,26 Pf : 50 - 510 [&alpha;]# : - 38,7 (MeOH) 6.2 Composés 10ss-méthyle. 6.2.1 3-azidométhyl-4-hydroxy-8-méthoxy-10R-méthyl-2,9-DUD (XXII) A une suspension de 1,5 g de LiBH4 dans 100 ml de TRF absolu, on ajoute goutte à goutte en refroidissant à l'aide de glace et sous atmosphère d'azote 12,7 g de 3-azidométhyl-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD- 4-one (XVIII, exemple 5.2.1) dans 100 ml de TRF absolu. Après environ 30 minutes, on ajoute de l'éther humide et ensuite de l'eau. Après séchage de la phase éthérée, celle-ci est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther et recristallisation ultérieure on obtient 10,6 g de produit XXII (# 83 % de la théorie). C11H17N3O4 PM : 255,28 Pf. : 45 - 50 C [&alpha;]# : - 118,9 (MeOH) 6.2.2 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXIII) A une suspension de 1,5 g de-LiBH4 dans 100 ml de THF absolu, on ajoute à O C sous atmosphère d'azote, 12,67 g de 3-azidométhyl-8- éthxoy-10ss-méthyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1 ,03 > 7jdécane-4-one (XIX, exemple 5.2 2) dans 100 ml de THF absolu, l'addition se faisant goutte à goutte. Après 30 minutes, on aj-oute de l'éther humide et ensuite de l'eau Après extraction à l'aide éther, les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de-n-hexane/éther, on obtient 10,65 g ( - 83 % de la théorie) du produit. C12H19O4N3 PM : 269,31 Pf. : 45 - 46 c [&alpha;]# : 121,0 (MeOH) 6.2.3 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXIV) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 6.2.1 ou 6.2.2 à partir de 3-azidométhyl-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XX, exemple 5.2.3) C14H23O4N3 PM : 297 Pf. : Exemple 7 Conversion du groupe 4a-hydroxy en ester ou en carbamate 7.1 Ester 7.1.1 3-azidométhyl-4&alpha;-acétoxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (XXV) 5;4 k g de 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (XXI, exemple 6.1.1) dans 5 ml de pyridine sont mis en réaction avec 5 ml d'anhydride acétique et chauffés en agitant à 600C. Après une heure, la solution est concentrée plusieurs fois avec du méthanol sous vide, reprise par de l'éther et extraite par de l'eau. La phase organique est neutralisée à l'aide de NaHCO3 et extraite par l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Rendement : 6,38 g ( # 85,8 % de lathéorie). C13H17N3O5 PM : 295,29 Pf. : 7.1.2 3-azidométhyl-4a-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXVI) 1 g de 3-azidométhyl-4a-hydroxy-8-méthoxy-10p-méthyl-2,9-DTD XXII, exemple 6.2.1) dans 2 ml de pyridine sont mis en réaction avec 1 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer pendant la nuit. Ensuite, la solution est concentrée à sec plusieurs fois avec de méthanol. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 0,93 g du produit XXVI ( # 80 % de la théorie). C13H19O5N3 PM : 297,32 Pf. : 7.1.3 3-azidométhyl-4a-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXVII) 1 g de 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXIII, exemple 6.2.2) dans 2 ml de pyridine sont mis en réaction avec 1 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer pendant 18 heures à la température ordinaire. Ensuite, on concentre plusieurs fois à sec en présence d'éthanol. Le produit brut est épuré sur gel de silice à laide de n-hexane/ éther.Rendement 1,16 g ( # 80 % de la théorie) C14H21O5N3 PM : 311,34 [&alpha;]# : - 42,7 (MeOH) 7.1.4 3-azidométhyl-4&alpha;-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXVIII) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 7.1.1 à 7.1.3. a partir de 3-azidométhyl-4a-hydroxy-8 n-butoxy-2,9-DTD (XXIV, exemple 6.2.3) C16H25N3O5 PM : 239,4 Pf. : 7.2 Carbamate. 7.2.1 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXIX) 0,6 g de 3-azidométhyl-4-hydroxy-8-méthoxy-10ss-methyl-2,9-DTD (XXII, exemple 6.2.1) dans 10 ml de toluène sont mis en réaction avec 0,5 ml dtisocyanate de méthyle et -un-peu d'acétate de phényl-mercure, on garde pendant 1 heure à ébullition sous reflux. Ensuite la solution est plusieurs fois concentrée. a sec sous vide en présence de toluène. Le résidu est repris par de l'éther et extrait 1 fois en présence d'eau- La phase éthérée est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. C13H20N4O PM : 312,332 Pf. : De manière analogue à l'exemple 7.2.1 on a préparé 7.2.2 3-azidométhyl-4&alpha;-n-butylcarbamoyloxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (xxx) C16H26N4O2 PM : 354,41 Pf. : [&alpha;]# : - 34,0 (MeOH) 7.2.3 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXXI) 14H22N4O5 PM : 326,358 Pf. : 7.2.4 3-azidométhyl-4&alpha;-n-butylcarbamoyloxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXXII) C17H28O5N4 PM : 368,436 Pf. : 7.2.5 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXXIII) C16H16N4O2 PM : 354,41 Pf. : REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 3-azidométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 3,7] décanes de la formule générale I dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente l'hydrogène et l'autre représente hydroxyle, acyloxy ou carbamoyloxy ou encore les deux restes R1 et R2 représentent ensemble l'oxygène et le reste Ra représente alkoxy 3 ou aralkoxy, la double liaison 10, 11 pouvant être également hydrogénée pour former un groupe méthyle en position B, caractérisé en ce qu'audépart d'un 3-halogénométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 3,7] décane de la formule générale il dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, de préférence I'iode, R2 représente acyloxy, de préférence-acétoxy, et R3 représente alkoxy ou aralkoxy-, de préférence méthoxy, éthoxy ou tutoxy, on procède a) à une hydrogénation éventuelle de la double liaison 10,11 pour former un groupe méthyle en position 1013, b) à une transformation du groupe 3-halogénométhyle en groupe 3-azido méthyle, c) a une hydrolyse éventuelle du groupe 413--acyloxy en groupe 4ss-hydroxy, d) à une transformation éventuelle du groupe 4ss-hydroxy en un groupe @@@@@@@@ au 4&alpha;;-carbomoyloxy e) à une oxydation éventuelle du groupe 4p-hydroxy en un composé 4-one, f) à une réduction éventuelle sélective du groupe 4-one en groupe 4a- hydroxy, g) à une transformation éventuelle du groupe 4a-hydroxy en un groupe 4a-acyloxy ou 4a-carbamoyloxy. 2 . Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrogénation de la double liaison 10,11 pour former le groupe méthyle en position ss selon l'étape a) s'effectue à l'aide d'hydrogène en présence d'oxyde de platine dans un solvant qui est de préférence l'acétate d'éthyle ou le méthanol et que l'on isole le composé méthyle en position 10 par cristallisation dans le méthanol. 3 . Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la transformation du groupe 3-halogénométhyle en groupe 3-azidométhyle s'effectue selon l'étape b) à l'aide d'azides alcalins, de préférence d'azide de sodium dans un solvant polaire aprotique, de préférence dans le triamide de l'acide hexaméthyle-phosphorique ou dans le diméthylformamide. 4 . Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la transformation s'effectue à des températures de OOC à 200 C, de préférence de 80 C à 150 C. 5 . Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la conversion du groupe 4-hydroxy en groupes 4acyloxy ou 4-carbamoyloxy selon l'étape d) ou g) s'effectue à l'aide d'anhydrides diacides ou de chlorures d'acides ou d'isocyanates. 6 . Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'oxydation du groupe 4p-hydrqxy en groupe 4-one selon l'étape e) s'effectue à laide de trioxyde de chrome. 7 . Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 caractérisé en ce que la réduction du groupe 4-one en groupe 4a-hydroxy selon l'étape f) s'effectue à l'aide d'hydrures métalliques complexes, de préférence à l'aide de borohydrure de lithium.