Brevet FR2440369A1 — publié le 19800530

L'invention est relative à un nouveau procédé pour préparer des dérivés de 2-phényl-s-triazolo[5,1-a]isoquino zéine. Des dérivés de 2-phényl-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléi- ne et un procédé pour les fabriquer sont décrits dans le brevet U.S. N 3.758.480. Une série de 2-phényl-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléines substituées sur la partie 2-phényle et un procédé pour les produire 3 partir des composés 5,6-dihydro correspondants sont décrits dans le brevet U.S. N 4.075.341. La 2-phnyl-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine et son dérivé 5,6-dihydro sont utiles comme agents anti-fécondité (brevet U.S. N 3.965.113). Les 2-(phényl-substitué3-s- triazolot5,1-a]isoquinoléines et les dérivés 5,6-dihydro correspondants conviennent particulièrement bien à être utilisés pour contrôler la fécondité chez les mammifères tbre- vet U.S. N 4.075.341). Les procédés décrits dans la littérature antérieure pour préparer lesdits dérivés de 2-phnyl-s-triazolo[5,1-a isoquinoléine sont pénibles à mettre en oeuvre et donnent de faibles rendements, ce qui rend l'ensemble des opérations peu économique en production commerciale. L'invention a pour but de fournir un procédé nouveau et utile pour préparer des dérivés de 2-phényl-s-tria zolo[5,1-alisoquinoléine de formule générale formule dans laquelle R et R1, indépendamment, représentent chacun un radical hydrogène, chlore, fluor, brome, alkyle inférieur, alkylamine inférieur, alkylamine di-inférieur, trifluorméthyle, ou un groupe OR4 où R4 est un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle ou benzyle i ou R et R1, pris ensemble, représentent un groupe -OCH20- ; R2 et R3, indépendamment, représentent un radical hydrogène, chlore, fluor, brome et alkoxy tC1 43. Les termes et la partie "alkyle inférieur" désignent un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ramifié ou linéaire, de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Le terme "alkényle inférieur" désigne un groupe alkényle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, de préférence l'allyle. Le terme 'Paîkynyle inférieurs désigne un alkynyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, de préférence le propargyle. Le terme "cy cloalkoyleX désigne un cycloalkoyle ayant de 3 à 6 membres. Le procédé conforme à l'invention consiste à mettre en contact un composé de formule avec un nitrile de formule formules dans lesquelles R, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, de préférence en présence d'un ca catalyseur. La réaction entre le composé II et le composé III peut être effectuée dans un système solvant approprié mais elle peut aussi être effectuée en l'absence de solvant, par simple mélange des deux agents de la réaction, de préférence avec un catalyseur. Lorsque la réaction a lieu par lots importants, il est toutefois souhaitable d'ajouter une certaine quantité de solvant en vue d'abaisser la viscosité de la masse de réaction et de faciliter le mélange des agents de la réaction. On peut utiliser une grande variété de solvants. Des solvants convenables sont constitués par exemple par les alkanols tels que méthanol, éthanol, propanol et butanol, les alkoxy-alkanols inférieurs tels que méthoxy-éthanol, éthoxy-éthanol et propoxy-éthanol, les hydrocarbures infé rieurs chlorés, l'éthylèneglycol, le benzène, le chlorobenzène, le toluène, le nitrobenzène, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le triamide hexaméthylphosphorique ainsi que leurs mélanges. La température de la réaction peut être comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange lorsque la réaction s'effectue dans un solvant. En général, des températures comprises entre 60 et 1600C sont préférées puisque, dans ces conditions, la réaction est suffisamment rapide et que la formation de produits secondaires non souhaités est évitée. Les deux agents de la réaction sont généralement utilisés en quantités à peu près équimoléculaires bien que, dans certains cas, un excès molaire de 1 à 20 % du nitrile par rapport au composé II puisse être ajouté, en particulier pour faciliter le mélange lorsque la réaction est effectuée en l'absence de solvant. La réaction est généralement conduite en présence d'un catalyseur. On a constaté que les ca talyseurs basiques tels qu'hydroxydes, alkoxydes et hydrures de métaux alcalins donnaient des résultats satisfaisants. On peut aussi utiliser avec avantage comme catalyseurs des amines organiques tertiaires, ainsi que des sels de métaux de transition et du soufre élémentaire. Parmi les sels de métaux de transition, on préfère particulièrement le chlorure ferrique et l'acétate de zinc. On peut préparer de diverses manières l'agent de réaction II, c'est-à-dire le 2-amino-1C2H3-isoquinolinone. La méthode qui convient le mieux comprend, comme étape finale, la réaction entre l'hydrazine et l'isocoumarine La préparation du composé IV est bien documentée dans la littérature et peut être convenablement exécutée par bromation avec Br2 du 1-isochromanone correspondant, suivie de déshydrobromation à l'aide de triéthylamine dans le 1,2dichloréthane. La réaction entre l'hydrazine et l'isocoumarine s'effectue à la température ambiante, en utilisant de l'hydrate d'hydrazine aqueux dans de 1' éthanol comme solvant. Une addition subséquente d'acides au mélange de réaction permet de transformer le 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-1L2H)- isoquinolinone intermédiaire en 2-amino-1t2H)-isoquinolinone (composé II souhaité). Parmi les composés qui peuvent être préparés à l'aide du procédé conforme à l'invention, on peut citer les suivants à titre d'exemples typiques 2-t4-chlorophényl)-s-triazolo 5,1-a]isoquinoléine 2-t4-fluorophényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine 2-t3-méthoxyphényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine 2-(4-diméthyîaminophényî)-s-triazoîo[s,i-a]isoquinoîéine 2-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine 2-t3-éthoxyphényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine 2-(3-allyloxyphényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine 2-t3-propargyloxyphényl)-s-triazolot5,1-a]isoquinoléine 2-t3-cyclopentyloxyphényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine 2-t4-bromophényl)-s-triazolo[5,1-ajisoquinoléine 2-t3-propyloxyphényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine 2-(3-benzyloxyphényl)-s-triazolo[511-a]isoquinoléine Z-t4-trifluorométhylphényl)-s-triazolo[5,1-agisOquinoléine. Le procédé de cette invention donne des rendements exceptionnellement élevés dans la synthèse du système s-triazolo fondu tel que la s-triazolo[5,1-agisoquinoléine. De plus, le procédé se prête facilement à des préparations sur une grande échelle étant donné qu'il n'exige pas d'agents de réaction demandant un soin particulier pour leur utilisation dans des installations industrielles. Le nouveau procédé est particulièrement utile pour préparer les 2-phényl-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléines de la formule I ci-dessus dans laquelle R et R1 occupent les positions 3 et 4 dans le noyau phényle. Les dérivés de 2-phényl-s-triazolo[5,1-ajisoquino- léine qui sont obtenus par le procédé de l'invention peuvent aussi être utilisés pour leur conversion en les composés 5,6-dihydro correspondants par hydrogénation catalytique, ceci se faisant par exemple selon les procédés des brevets U.S. NO 3.775.417 et 3.758.480. Les exemples qui suivent illustrent le procédé conforme à l'invention sans limiter sa portée. EXEMPLE 1 2-(4-chlorophényl)-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine A une solution d'éthoxyde de sodium (0,68 g ; 0,01 mole) dans de l'éthanol absolu (150 ml), on ajoute du 2-ami no-1t2H)isoquinolinone t8 g ; 0,05 mole) et du 4-chloroben- zonitrile (7,24 g ; 0,05 mole) et on refluxe le mélange sous agitation pendant une heure. L'amidrazone intermédiaire est séparé par cristallisation ; on distille l'éthanol et on le remplace par du 2-éthoxyéthanol en chauffant. Lorsque la température des vapeurs atteint 1350C, on poursuit le chauffage avec reflux pendant cinq heures. Le composé indiqué en titre est séparé par cristallisation au refroidissement et est récupéré par filtration. Après avoir lavé la matière solide avec de l'eau, de l'éthanol à 95 %, et l'avoir séchée sous vide, on obtient 13,43 g (96 %) du produit mentionné en titre, avec un p.f. de 250 251 0C. EXEMPLE 2 2-13-éthoxyphényl)-s triazolol5.1-aliso9uinoléinB On prépare un mélange de 2-amino-112H)isoquinoli- none (3,2 g ; 0,02 mole), de 3-éthoxybenzonitrile (3,09 g ; 0,021 mole) et de méthoxyde de sodium (0,044 g] dans du toluène t20 ml) et on agite ce mélange sous azote à la température ordinaire pendant 30 minutes, puis à 600C pendant 30 minutes. On effectue en 90 minutes environ deux additions successives de 0,044 g de méthoxyde de sodium chacune, la température étant augmentée progressivement jusqu'à reflux. Le solvant est distillé sous vide, puis le résidu est prélevé avec de l'eau (20 ml) et acidifié jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit brut est filtré sous vide et la cristallisation à partir d'éthanol à 85 % t120 ml) fournit 5,18 g t89,5 3 du composé pur mentionné en titre, avec un p.f. de 140-1410C. EXEMPLE 3 2-amino-1 (2H)-isoquinolinone On traite une solution d'isocoumarine t26 g ; 0,16 mole) dans de l'éthanol à 95 % t200 ml) avec de l'hydrate d'hydrazine dans de l'eau à 25 % t64 ml ; 0,32 mole) et on agite à la température ambiante pendant une heure. Le précipité de 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-1(2H)-isoquinolinone est dissous et déshydraté par addition d'acide chlorhydrique à 10 % (150 ml) à la température ambiante. Au bout de trois heures, on neutralise le mélange avec du carbonate de sodium et l'éthanol est éliminé par distillation sous vide. Le composé mentionné en titre est isolé par filtration et extraction avec du chloroforme, ce qui donne 27,92 g t98 %) du composé mentionné an titre, avec un p.f. de 103-1040C. EXEMPLE 4 2-(3-éthoxyphényl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine De la 2-t3-éthoxyphényl)-s-triazolo05,1-a]isoquino- léine (3,9 g ; 0,013 mole) obtenue par le procédé de l'exemple 2 est dissoute dans un mélange de 150 ml d'éthanol et de 108 ml d'acide acétique contenant 2,2 ml d'HCl à 22 % dans de ltéthanol. Le mélange est hydrogéné dans une bombe de Parr à 900C sous une pression de 10 atmosphères, en présence de 0,5 g de charbon de bois palladié à 10 %. Après filtration du catalyseur, le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est prélevé avec de l'eau. Par extraction avec quatre portions de 60 ml de dichlorométhane et évaporation du solvant, on obtient un résidu qui est recristallisé à partir de 50 ml d'éthanol à 70 %. Le rendement est de 3,5 g (90 %) du produit mentionné en titre. P.f. 102-1030C. EXEMPLE 5 2-[4-(trifluorométhyl)phényl]-s-triazolo[5,1-a]isoquinoléine On refluxe pendant 1,5 heure une solution d'éthoxyde de sodium (0,136 g ; 0,002 mole) dans de l'éthanol ab solu t30 ml), de 4-trifluorméthylbenzonitrile (1,71 g ; 0,01 mole) et de 2-amino-1(2H)-isoquinolinone (1,6 g ; 0,01 mole). On élimine alors la plus grande partie de l'éthanol par distillation et on le remplace par 35 ml de 2-éthoxy-éthanol en chauffant. Lorsque la température des vapeurs atteint 1350C, on poursuit le chauffage avec reflux pendant cinq heures. On isole par cristallisation le composé mentionné en titre en refroidissant à OOC et on le récupère par filtration. Après avoir lavé le produit avec de l'éthanol à 95 % et de l'eau, on sèche la matière solide sous vide à 500C. Le rendement est de 2,97 g t95 %) du produit mentionné en titre. P.f. 211-2120C. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer des dérivés de 2-phényl s-triazolo[5,1-agisoquinoléine de formule formule dans laquelle R et R1, indépendamment, représentent chacun un radical hydrogène, chlore, fluor, brome, alkyle inférieur, alkylamine inférieur, alkylamine di-inférieur, trifluorméthyle, ou un groupe OR4 où R4 est un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle ou benzyle ; ou R et R1, pris ensemble, représentent un groupe -OCH20- R2 et R3, indépendamment, représentent un radical hydrogène, chlore, fluor, brome et alkoxy tC1 4t, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un composé de formule avec un nitrile de formule formules dans lesquelles R, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, de préférence en présence d'un catalyseur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi dans le groupe formé par les alkoxydes de métaux alcalines, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les amines organiques tertiaires, les sels de métaux de transition et 1* soufre. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil est exécuté en présence d'un solvant. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alkanols, les alkoxy-alkanols inférieurs, les hydrocarbures infériéurs chlorés, l'éthylèneglycol, le benzène, le chlorobenzène, le toluène, le nitrobenzène, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le triamide hexaméthylphosphorique ainsi que leurs mélanges. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un excès molaire de 1 à 20% du nitrile par rapport au composé Il. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 60 et 1600 C. 7. Application des composés obtenus à l'aide du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour préparer les dérivés 5, 6-dihydro correspondants par hydrogénation catalytique.