Brevet FR2437834A1 — publié le 19800430

La présente invention a pour objet des médicaments et des compositions pharmaceutiques utilisables par voie orale pour le traitement des déficits du fonctionnement cérébral, tels que la trisomie 21 (mongolisme) ou la maladie d'Alzheimer, et, plus généralement, la débilité mentale. Les médicaments, ou les substances actives des compositions selon l'invention, sont la L-sérine ou la glycine; ces acides aminés sont considérés comme non essentiels pour la croissance, puisque capables d'etre synthétisés en quantités suffisantes par un organisme humain normal. Par ailleurs on sait que, dans l'organisme, il se produit une interconversion physiologique entre L-sérine et glycine. Jusqu'à présent ni la Sérine, ni la glycine n'ont été considérées comme des médicaments. On connaît des émulsions aqueuses pour l'alimentation parentérale qui contiennent de la L-sérine et de la glycine parmi de nombreux autres acides aminés. La présence de L-sBrine et de glycine dans de telles émulsions s'explique par le fait qu'elles sont base de protéolysats, et aucune activité particulière n'est à attribuer spécifiquement à ces acides. De plus, lesdites émulsions sont à administrer par voie parentérale, alors que les médicaments et compositions selon l'invention se prennent par la voie orale, sous forme liquide ou solide. L'utilisation de la L-sérine comme médicament pour le traitement des déficits du fonctionnement cérébral a pour origine les constatations suivantes, effectuées sur des enfants trisomiques 21 a) un trouble modéré du début de la glycolyse, qui se traduit par une accélération relative du court-circuit des hexoses monophosphates, par un déficit des transkétolases, par une instabilité de la glycémie, par une augmentation de la consommation d'acides aminés vers le cycle de Krebs b) un trouble du métabolisme intermédiaire de certains acides aminés, traduit par une diminution de la captation de la sérotonine et de la noradrénaline parles plaquettes, par une augmentation du taux sanguin de l'éthanolaminc et une diminution du taux de sérine et de taurine, par une sensibilité au 5-hydroxy-tryptophane (syndrome de West), par un déficit relatif en dopamine -hydroxylase et par un excès d'a cide urique; c) un trouble pharmacologique mis en évidence par une sensibilité de l'iris exagérée après installation de cholinomimétiques et de cholinolytiques et par une sensibilité à peu près normale aux adrénergiques et adrénolytiques; d) un trouble du métabolisme de l'oxygène, qui se traduit par une augmentation par un facteur égal à 1,5 de la superoxyde dismutase A, par une localisation du gène de la superoxyde dismutase A sur la bande q2.21 du bras long du chromosome 21, par une augmentation de la glutathion-peroxydase, et par une corrélation positive entre le taux de glutathionperoxydase et le quotient intellectuel des patients. L'ensemble de ces troubles peut trouver une explication dans un déficit de L-sérine ou de glycine dans l1or- ganisme des patients. Il apparaît que, dans les cas de trisomie 21, ce déficit de L-sérine ou de glycine pourrait être comblé par un apport supplémentaire de ces acides par la voie orale, l'organisme trisomique 21 paraissant inapte à synthétiser une quantité suffisante de ces acides à partir d'une alimentation normalement équilibrée. C'est seulement dans les affections constitutionnelles portant sur ce mécanisme de synthèse qu'on peut at tendre un effet de carence, alors qu'aucun effet de ce genre n'est concevable chez les sujets de constitution génétique normale et de fonctionnement biochimique satisfaisant. L'exemple ci-après illustre la présente invention EXEMPLE L'essai porte sur une série de 38 enfants trisomiques 21 > âgés de 1 à 15 ans, et n'ayant pas de cardiopa tries graves. Chaque enfant reçoit pendant 3 mois des gélules contenant 250 milligrammes de saccharose (placebo) et, pendant les 3 mois suivants, des gélules contenant 250 milligrammes de L-sérine. Le nombre de gélules-par jour correspond à une dose de 50 mg/kg de saccharose ou de Sérine. Les parents des enfants, qui coopèrent et sont déjà habitués à la consultation, ignorent absolument la nature des deux produits, saccharose et Sérine, qui sont présentés comme étant des éléments normaux de l'alimentation, pour lesquels on voudrait déceler si un surdosage très modéré affecte ou non les enfants trisomiques 21. Les parents sont priés au bout de 6 mois de comparer les effets notés pendant les deux traitements, après avoir noté chaque semaine a) éveil, capacité d'attention, qualité du langage; b) qualité du sommeil et excitation ou nervo sité dans la journée; c) qualité de la peau et des phanères; d) troubles éventuels du transit digestif. Les effets notés portent pratiquement sur le seul comportement intellectuel : le sommeil, la peau, les pha nègres et le transit digestif ne semblent guère modifiés. Les effets sont classés en trois catégories favorable (+) : l'attention-de l'enfant est meilleure, il est plus éveillé, parle mieux, comprend mieux. nul (o) : pas de différence avec l'état habituel de l'enfants défavorable (-) : l'enfant est excité, abattu, nerveux, opposant. Le temps de traitement, très court, et les doses faibles ne permettent pas d'analyser la variation du quotient intellectuel, qui d'ailleurs nl,est nullement significative. Les résultats que 1'on observe sont les suivants L-sérine Saocharose Mombre de cas (o) ou (-) (o) ou (-) 7 (o) ou (-) (+) 6 (+) (o) ou (-) 18 (+) (+) 7 total : 38 L'écart réduit e est de 2,449, soit 0,01 On constate que le placebo n'a jamais d'effet défavorable. Parmi les 13 enfants sur lesquels le placebo a un effet favorable, 3 enfants se montrent plus nerveux, plus opposants, ou "font des betises" sous traitement à la sérine. Bien que l'analyse soit effectuée de façon aussi impartiale que possible, il est hautement probable qu'il y ait un effet placebo, car les parents espèrent de tout coeur voir une amélioration. De plus, en séparant l'échantillon selon l'âge, on note que chez les-21 enfants de 1 à moins de 5 ans un effet placebo pur serait compatible avec les données (les enfants trisomiques 21 font de très grands progrès, spontanément, au cours de cette période : apprentissage de la marche, du langage, et du contrôle général de soi ). Par contre chez les 17 enfants de plus de 5 ans (de 5 à 15 ans dans le cas présent), l'effet placebo ne peut pas expliquer les données. On note en effet les résultats suivants L-sérine Saccharose Nombre de cas (o) ou (-) (o) ou (-) 6 (o) ou (-) (+) 4 (+) (o) ou (-) 6 (+) (+) 5 Total : 21 Enfants de l à 4, 99 ans t = O, 632 p = 0,52 L-sérine Saccharose Nombre de cas (o) ou (-) (o) ou (-) 1 (o) ou (-) (+) 2 (+) (o) ou (-) 12 (+) (+) 2 total : 17 Enfants de 5 à 15 ans = 2,673 0,001 I1 est à remarquer qu'après 1'âge de 5 ans, les progrès des enfants trisomiques 21 sont très lents, et qu'une stimulation éventuelle serait plus aisément décelable. Les résultats ci-dessus montrent que la Lsérine, bien que "non-essentielle", joue un rôle considérable dans le fonctionnement cérébral, aussi bien pour la fourniture d'énergie que pour la manufacture des médiateurs cholinergiques. Par ailleurs, on sait qutil se produit dans l'organisme une interconversion entre L-sérine et glycine, si bien qu'il est également possible d'utiliser de la glycine au lieu de la L-sérine. C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation de la sérine ou de la glycine comme médicament ou comme matière active de composition pharmaceutique pour le traitement des déficits du fonctionnement cérébral, tels que la trisomie 21 (mongolisme) ou la maladie d'Alzheimer, et, plus généralement, la débilité mentale. La dose de L-sérine ou de glycine, à appliquer aux patients par la voie orale, est de 20 à 200 milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour. L'unité de prise est de 50 à 1000 mg, par exemple de 250 mg. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme liquide ou sous forme solide, et contiennent une dose de 50 à 1000 mg de L-sérine ou de glycine par unité de prise. La forme liquide consiste par exemple en solutés buvables présentés en ampoules stériles. Sous forme de sirop, les compositions selon l'invention doivent contenir, outre la Sérine ou la glycine et les ingrédients usuels, des agents conservateurs, destinés à prévenir la dégradation de l'acide aminé par les micro-organismez. La forme solide des compositions selon l'invention peut consister en comprimés, solubles ou à-délitage rapide (pour pouvoir être introduits dans les biberons) ou en gélules. On donne ci-après quelques exemples de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention. Ampoules buvables (stérilisées) Sérine ou glycine ...................... 250 mg Edulcorant (cyclamate) .. ................ 4 mg Eau distillée, q.s.p 0 5 ml Des prises unitaires plus fortes peuvent s'obtenir en multipliant les quantités ci-dessus par le facteur voulu, par exemple 2, 3 ou 4 Gélules L-sérine ou glycine 0 250 mg Acide alginique 0 1 mg Silice colloïdale ........................ 0,5 mg Stéarate de magnésium ........................... 7,5 mg soit,pour une gélule N 2 . 259,0 mg Comprimés à délitage rapide L-sérine ou glycine ............................ 250 mg Cellulose microcristalline ......................... 119 mg Mannitol .................................. 45 mg Acide alginique s 9 9 mg Silice colloïdale ................................ 13,5 mg Excipient de frappe (acide alginique, amidon, palmitostéarate de glycérol, silice colloïdale, talc, stéarate de magnésium) O 13,5 mg soit, pour un comprimé de 12 mm 450,0 mg Comprimés solubles L-sérine ou glycine 0 250 mg Acide alginique .......................... 6 mg Excipient de frappe (silice colloïdale, acide adipique, palmitostéarate de glycérol) ............................... 4 mg soit, pour un comprime ................................... 260 mg REVENDICATIONS 1.- Médicament administrable par la voie orale, utilisable notamment pour le traitement des déficits du fonctionnement cérébral tels que la trisomie 21 (mongolisme) ou la maladie d'Alzheimer, et plus généralement la débilité mentale, médicament caractérisé en ce qu'il est constitué de Sérine ou de glycine. 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires de 50 à 1000 mg de L-sérine ou de glycine, de préférence de 250 mg. 3.- Composition pharmaceutique administrable par la voie orale, utilisable notamment pour le traitement des déficits du fonctionnement cérébral tels que la trisomie 21 (mongolisme) ou la maladie d'Alzheimer, et plus généralement la débilité mentales composition caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, de la Sérine ou de la glycine. 4.- Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'unités de prise dosées de 50 à 1000 mg de substance active, de préférence 250 mg. 5.- Composition selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme liquide. 6.- Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'ampoules. 70- Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de sirop. 8.- Composition selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme solide. 9.- Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de gélules. 10.- Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés.