Brevet FR2447919A1 — publié le 19800829

La présente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de Wamino-2-pipéridinoquinazoline, et elle concerne plus particulièrement des dérivés portant un groupe alkoxy substitué en position 4 du noyau pipéridino. Ces composes sont utiles comme régulateurs du système cardiovasculaire et, en particulier, dans le traitement de l'hypertension. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale: (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C4, benzyle ou (cyclo-alkyle en C3 à C6Yméthyle; R1 est un groupe alkyle en C1 à C4 X est un groupe -CH2CH2- substitué par un groupe phényle et, le cas échéant, par un ou deux groupes méthyle; et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substi tuants choisis entre des radicaux alkyle en C1 à C alkoxy en C à C4, halogéno, CF3, -CONR3R4 et - SO2NR3R où R3 et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C à Cq) et se présentent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition d'acides non toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, phosphates, phosphates acides, acétates, maléates, fumarates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates ou p-toluènesulfonates. Les composés de l'invention présentant un ou plusieurs centres d'asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomères et ces paires ou les énantiomères individuels peuvent être séparés. par des opérations physiques, par- exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables. L'invention couvre les paires séparées de même que leurs mélanges, des mélanges racémiques ou les formes isomériques optiquement actives d et 1 séparées. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Des groupes alkyle et alkoxy en C3 et C4 peuvent être des groupes à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Selon un aspect de l'invention, R est un groupe alkyle en C1 à C. R est de préférence un groupe CH3, C2H5, benzyle ou cyclopropylméthyle. R est de préférence un groupe CH3. R2 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou phényle. X est de préférence un groupe -CH-(phényleCH2-, -CH2CH-(phényîe ou CH2C(CH3(phényle. Les composés individuels que l'on préfère sont les composés des exemples 1 et 3. Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants: (1) Les composés de l'invention dans la formule desquels R est un groupe alkyle en C1 à C4 ou benzyle peuvent être préparés d'après le schéma suivant: R, R1, R2 et X ont les définitions données ci-dessus et Q représente un groupe partant facilement tel que chloro, bromo, iodo, (alkyle en C1 à C4)-thio ou (alkyle en C1 à C4)*sulfonyle. Q est de préférence le chlore ou le brome. Dans une forme normale de mise en oeuvre, les corps réactionnels sont chauffés ensemble, par exemple à une température de 70 à 1300C, de préférence au reflux, dans un solvant organique inerte tel que le n-butanol, pendant des périodes atteignant environ 48 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. Les composés intermédiaires de formules (II) et (III) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur. La préparation de nombreux composés intermédiaires de formule (ICI) est illustrée de façon concrète dans les Préparations données plus loin. (2) Les composés dans la formule desquels R est un groupe alkyle en C1 à C4 ou (cyclo-alkyle en C3 à C6Yméthyle peuvent être préparés d'après le schéma réactionnel suivant: L'hydrogénation peut être conduite par des opérations classiques, par exemple par hydrogénation du composé de formule (IA) dans un solvant convenable tel que Itéthanol sur un catalyseur au palladium fixé sur du carbone, normalement à la température ambiante et sous pression de 1,05 bar, pendant quelques heures. Le composé hydroxylique (IV) peut ensuite être amené à réagir avec le composé de formule R.Q dans un solvant convenable tel que le diméthylformamide, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium et sous une atmosphère d'azote. En général, de longues durées due réaction sont nécessaires, par exemple jusqu'à 24 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. Les substances de départ de formule (IA) peuvent être préparées selon le mode opératoire (1) ci-dessus. (3) Les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharma ceutique des composés de formule (I) peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple en mélangeant la base libre avec l'acide correspondant dans un solvant convenable tel que l'isopropanol, en filtrant et, le cas échéant, en faisant recristalliser le sel ainsi produit pour le purifier. Naturellement, les produits du mode opératoire (1) sont souvent sous la forme d'un sel d'addition d'acide. L'activité anti-hypertensive des composés de l'invention est illustrée par leur aptitude à abaisser la pression sanguine de rats non anesthésiés, en état d'hypertension spontanée, et de chiens non anesthésiés, en état d'hypertension rénale, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses s'élevant à 5 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer oralement sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que de l'amidon ou du lactose, ou en capsules, seuls ou en mélanges avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique. Par conséquent, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains pour le traitement de l'hypertension par voie orale ou par voie parentérale et on peut les administrer oralement selon des posologies se situant approximativement dans la plage de 1 à 50 mg/jour pour un patient adulte de poids moyen (70 kg) en une seule dose ou en doses divisées pouvant aller jusqu'à trois. La posologie par voie intraveineuse doit se situer approximativement entre 1/5 et 1/10 de la dose orale quotidienne. Ainsi, pour un patient adulte moyen, des doses orales individuelles sous la forme de comprimés ou de capsules se situent généralement dans la plage de 1 à 50 mg de composé actif.Des variations existent naturellement en fonction du poids et de l'état du sujet que l'on traite et de la voie particulière d'administration que l'on choisit, comme cela est connu de l'homme de l'art. L'invention concerne en outre un procédé de traitement d'un animal ou d'un être humain atteint d'hypertension, procédé qui consiste à administrer à l'animal ou à l'etre humain, une quantité anti-hypertensive d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, ou d'une composition pharmaceutique du type défini ci-dessus. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de 4amino-6,?-diméthoxy-2-t4-(2éthoxy- 1- phényléthoxyspipéridino7-quinazdine On chauffe au reflux pendant 22 heures 2,6 g de 4-amino2- chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 3,0 g de 4-(2-éthoxy-1-phényléthoxy)pipéridine dans 100 ml de n-butanol. On refroidit ensuite la solution, on la filtre et on évapore le filtrat sous vide. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique et on le fait recristalliser deux fois dans de l'isopropanol pour obtenir 2,0 g de chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-o4-(2-éthoxy-1- phényl-éthoxySpipéridino2-quinazoline, fondant à 229-230 C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C25H32N4O4.HCl 61,4 6,8 11,5 trouvé 61,0 6,9 11,5. EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate hydraté de 4-amino6,7-diméthoxy-2-4-(2- phénoxy-1-phényléthoxy)-pipéridino-7-quinazoline On chauffe au reflux pendant 20 heures 1,44 g de 4-amino-2chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 2,0 g de 4-(2-phénoxy- 1-phényléthoxy) pipéridine dans 100 ml de n-butanol. On évapore ensuite le solvant sous vide, on triture le résidu avec de l'éther et on le fait cristalliser dans de l'isopropanol. On répartit la substance solide entre du chloroforme et une solution aqueuse de carbonate de sodium, on déshydrate l'extrait chlore formique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur 100 g de silice en effectuant l'élution avec du chloroforme, puis avec un mélange de chloroforme et de méthanof à 20: 1.Les fractions contenant le produit sont rassemblées, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est transformé en chlorhydrate par traitement d'une solution chloroformique avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate solide est recueilli et recristallisé dans de l'isopropanol en donnant 0,85 g de chlorhydrate hydraté de Wamino-6,7- diméthoxy-2-t4(2-phénoxy 1- phény1éthoxypipéridinoi-guinazoline fondant à 202-2040C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C29H32N4O4.HCl.H2O 62,8 6,4 10,1 trouvé 62,8 6,1 10,0. EXEMPLES 3 à 6 Les composés suivants ont été préparés de la même manière que dans les exemples ci-dessus en partant de 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxy- quinazoline et de la pyridine correspondante; ainsi, le produit de l'exemple 3 a été préparé de la même manière que dans l'exemple 1 et les produits des exemples 4, 5 et 6 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 2, mais le produit de l'exemple 5 n'a pas été transformé en chlorhydrate. Exemple n R5 R Forme isolée et Analyse,% point de fusion (valeurs théoriques entre paranthèse) 3 H H Chlorhydrate entre 59,7 6,3 12,0 241-2430C 6,3 12,2) 2H5 Chlorhydrate (61,43 1 6,? 11,0 234-2350C (61,4 6,8 11,S) Exemple R5 R2 Forme isolée et Analyse, % n0 point de fusion (valeurs théoriques ( C) entre parenthèses) C 5 H N 5 CH H Base libre mono- 63,0 6,8 12,2 3 hydratée (63,1 7,1 12,3) 1 46-1480C 6 CH3 C2H5 Chlorhydrate 61,9 7,0 11,1 231-233"C (62,1 7,0 11,1) EXEMPLE 7 Préparation du D-(+ > tartrate de 4-amino 6-cyclopropylm éthoxy-2-14-(2- éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéridini-7-méthoxyquinazoline On agite à température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 40 minutes à l'obscurité 0,75 g de chlorhydrate de 4-amino-2-S-(2- éthoxy- l-phényléthoxypipéridin6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline dans 50 ml de diméthylformamide et I mi de solution 5N d'hydroxyde de sodium. On ajoute ensuite 0,27 g de bromure de cyclopropylméthyle et on agite la solution sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On ajoute 5 mg d'iodure de potassium puis encore 0,27 g de bromure de cyclopropylméthyle et on continue d'agiter pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 50 ml d'eau, on l'alcalinise à pH 12 par addition d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait au chloroforme (3 x 100 ml). Les phases chloroformiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide en donnant une substance semisolide. Le produit est chromatographié sur 7 g de silice, l'élution étant effectuée avec du chloroforme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est converti en tartrate par traitement d'une solution chloroformique avec une solution d'acide D-(+)-tartrique dans l'éther. La substance solide résultante est séparée par filtration, lavée à l'éther et séchée sous pression réduite en donnant 115 mg de D-(+)-tartrate de 4-amino-6-cyclopropylméthoxy-2-[4(2-éthoxy- 1-phényléthoxy)pipéridino]7--méthoxyquinazoline fondant à 142-145 C. Analyse: C, % H,% N, calculé pour C28H36N4O4.C4H6O6 59,8 6,6 8,7 trouvé 59,8 6,5 8,9. EXEMPLE 8 Préparation de l'iodhydrate de 4-amino-6-éthoxy-2-[4-(2-éthoxy-1-phényl- éthoxy)pipéridino]-7-méthoxyquinazoline Le composé indiqué dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire de l'exemple 7, à partir de 4-amino-2-[4-(2-éthoxy-1-phényléthoxy)- pipéridino-6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline et d'iodure d'éthyle, en présence d'hydroxyde de sodium, et il fond à 227-2280C. Analyse: C, % , % N, % calculé pour C26H34O4O4.Hi 52,5 5,9 9,4 trouvé 52,1 5,8 9,4. EXEMPLE 9 Préparation du chlorhydrate de 4-amin-6-benzyloxy-2-L4-(2-éthoxy- l-phényl- éthoxyFpipéridinod-7-méthoxyquinazdine On chauffe au reflux pendant 30 heures 0,72 g de 4-amino-6benzyloxy-2-chloro-7-méthoxyquinazoline P"3, Med. Chem.", 1977, 20, 146] et 0,57 g de 4-(2-éthoxy-1-phényléthoxy)pipéridine dans 50 ml de n-butanol. On évapore le solvant sous vide et on triture le résidu avec de éther pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne 740 mg de chlorhydrate de 4-amino-6- benzyloxy-2-9-(2-éthoxy- 1-phényléthoxy)pipéridino]-7-méthoxyquinazoline. Un échantillon recristallisé dans l'éthanol a un point de fusion de 238 à 2400 C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C31H36N404.HC1 65,9 6,6 9,9 trouvé 65,5 6,5 10,0. Les Préparations suivantes illustrent le mode d'obtention de certaines des matières de départ: Préparation A Préparation de la 4-(2-hydroxyphénéthyloxypipéridine On ajoute 5,0 g de N-acétyl-4-hydroxypipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (1,84 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 25 ml de tétrahydrofuranne (THF) sous une atmosphère d'azote. Lorsque l'effervescence a cessé, on ajoute 4,6 g d'oxyde de styrène dans 25 ml de THF, puis on dilue le mélange réactionnel avec 25 ml de diméthylformamide (DMF) et on l'agite à 60"C pendant 18 heures.Après addition d'isopropanol à la solution refroidie, on chasse le solvant sous vide, on traite le résidu avec de l'eau, on ajuste son pH à 4 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide en donnant la N-acétyl-4-(2-hydroxyphénéthyloxy)pipéridine. Ce produit dans 50 ml d'éthanol et 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N est chauffé au reflux pendant 3 heures. Le solvant est ensuite chassé sous vide, le résidu est repris dans l'eau, il est extrait au chloroforme, déshydraté, et le solvant est évaporé sous vide. Le produit dans le chloroforme est converti en chlorhydrate par traitement avec une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther, puis évaporation du solvant.Le résidu est repris dans du méthanol, traité à l'éther, la substance solide précipitée est séparée, puis elle est recristallisée dans de l'isopropanol en donnant 0,6 g de chlorhydrate de 4-(2-hydroxyphénéthyloxySpipéridine fondant à 174-1750C. Analyse: H, % N, % calculé pour C13H19NO2.HCl 60,6 7,8 5,4 trouvé 60,1 7,8 5,2. Préparation B Préparation de la 4-(2-éthoxyphénéthyloxyYpipéridine On ajoute goutte à goutte 8,0 g de N-acétyl-4-(2-hydroxy phénéthyloxySpipéridine, préparée comme dans la Préparation A, et 0,3 g de 1,2-diméthoxy-éthane dans 50 ml de DMF anhydre, à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (2,96 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 50 ml de DMF anhydre. On agite la suspension à la température ambiante pendant 3,5 heures, on la refroidit à 0-50C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 9,6 g d'ioduré d'éthyle dans 25 ml de DMF. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante (200 C), puis on agite à la température ambiante pendant 2 heures.On ajoute 75 ml d'isopropanol, on chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre du chloroforme et de l'eau. La phase chloroformique est déshydratée et le solvant est évaporé sous vide en donnant 5,2 g de N-acétyl-4-(2-éthoxyphénéthyloxy)-pipéridine. On chauffe ce produit au reflux pendant 3,5 heures dans 50 mi d'éthanol et 50 mi de solution d'hydroxyde de sodium 5N. On chasse le solvant organique sous vide et on extrait le résidu aqueux au chloroforme. L'extrait organique est déshydraté sur du sulfate de sodium, évaporé sous vide, puis le résidu est partagé entre une solution d'acide chlorhydrique 2N et de l'éther. La phase aqueuse est ensuite alcalinisée avec une solution de carbonate de sodium et elle est extraite au chloroforme.L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous vide, puis le résidu est repris dans l'éther et converti en oxalate. Par recristallisation dans i'isopropanol, on obtient 1,6 g oxalate de 4-(2-éthoxyphénéthyloxySpipéridine fondant à 136-1370C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C15H23NO2.C2H2O4 60,2 7,4 4,1 trouvé 60,3 7,4 4,1. Préparation C Préparation de 4-(2-éthoxy-1-phényléthoxySpipéridine (i) Ester éthylique d'acide alpha-(N-acétyl-4-pipéridinoxyr-phényl- acétique On ajoute lentement 27,5 g de N-acétyl-4-hydroxypipéridine dans 100 ml de DMF anhydre à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (25 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 150 ml de DMF et 10 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. On agite la suspension à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute ensuite lentement 45 g d'acide alpha-bromophénylacétique dans 250 mi de DMF, en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 heures, puis on ajoute de l'isopropanol et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, on l'acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait quatre fois avec 300 mi de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à l'eau et à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu dans 450 ml d'éthanol anhydre, additionné de 9 ml d'acide sulfurique concentré, est chauffé au reflux pendant 8 heures. La solution refroidie est neutralisée avec précaution par addition d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et le solvant organique est évaporé sous vide. Le résidu aqueux est ajusté à pH 10 par addition d'une solution de carbonate de sodium et il est extrait deux fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide.Par distillation du résidu, on obtient 37,2 g d'ester éthylique d'acide alpha-(N-acétyl-4-pipéridinoxySphényl- acétique bouillant à 190-1940C/0,18 mm. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C17H23NO4 66,9 7,6 4,6 trouvé 66,4 7,8 4,5. (Ü) N-acétyl-4(2-hydroxy 1-phényléthoxy)-pipéridine On ajoute par portions 3,24 g de borohydrure de lithium à une solution de 11,2 g d'ester éthylique d'acide alpha-(N-acétyl-4-pipéridinoxyS phénylacétique dans 200 ml de THF anhydre. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures. On ajoute de l'eau à la solution refroidie, on évapore le solvant sous vide puis on reprend le résidu dans 200 ml de chloroforme et on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et de la saumure. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. L'analyse du produit par chromatographie sur couche mince indique que la réduction est incomplète; par conséquent, le produit dans 100 ml de THF est traité avec une quantité ajoutée de 3,24 g de borohydrure de lithium et il est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est traité comme ci-dessus en donnant 9,5 g de N-acétyl-W(2-hydroxy-1-phényléthoxySpieéri- dine sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos. Un échantillon cristallisé dans l'éther a un point de fusion de 92-94"C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour CI5H21N 3 68,4 8,1 5,3 trouvé 68,1 8,1 5,7. (iii) 4-(2-éthoxy- l-phényléthoxy)-pipéridine On prépare ce composé en suivant le mode opératoire de la Préparation B en partant de N-acétyl-4-(2-hydroxy-1-phénylethoxySpipéridine (préparée comme indiqué dans la partie (ii) ci-dessus) et d'iodure d'éthyle, en effectuant ensuite l'hydrolyse du groupe N-acétyle. Un échantillon caractérise sous la forme du sel d'acide oxalique, fond à 137-1390C. Analyse: C, % 2 N, N,% calculé pour C15H23NO2.C2H2O4 60,2 7,4 4,1 trouvé 59,9 7,4 4,0. Préparation D 4-(2-phénoxy-1 -phényléthoxy)-pipéridine On agite à 0 C pendant 2 heures, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant 48 heures, un mélange de 5,25 g de N-acétyl-4 (2-hydroxy-l-phényléthoxy)-pipéridine (préparée comme indiqué en (ii) dans la Préparation C), 4,2 g d'azodicarboxylate de diéthyle, 6,3 g de triphénylphosphine et 2,25 g de phénol dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans 50 ml d'éther diéthylique au reflux et on le maintient au réfrigérateur pendant environ 18 heures. Les sous-produits précipités sont enlevés par filtration et le filtrat est évaporé à sec. On reprend de nouveau le résidu dans l'éther, on le laisse refroidir et on sépare le précipité solide par filtration. Le filtrat d'éther est évaporé à sec et le résidu dans 50 ml de méthanol et 30 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le solvant organique est chassé sous vide, le résidu aqueux est acidifié à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique 2N, puis il est extrait deux fois à l'éther, les extraits organiques étant jetés.La phase aqueuse est ajustée à pH 12 avec une solution d'hydroxyde de sodium, elle est extraite à l'éther (trois fois 100 ml), les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de rndgnésium et le solvant est évaporé sous vide en donnant 3,55 g de 4-(2-phénoxy-1-phénvl- éthoxy)-pipéridine sous la forme d'une huile. Un échantillon est converti en l'oxalate qui est recristallisé dans l'isopropanol; il a un point de fusion de 170 à 172 C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C19H23NO2-C2H204 65,1 6,5 3,6 trouvé 64,9 6,6 3,8. Préparation E Préparation de la 4-(2-hydroxy-2-phényI-n-propoxy)-pipérid (i) N-acétyl-4-(2-phénylallyloxySpipéridine On ajoute goutte à goutte 13,6 g de N-acétyl-4-hydroxypipéridine dans 50 ml de DMF à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (10 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 50 ml de DMF sous atmosphère d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on ajoute goutte à goutte 20 g dalpha-(bromométhylSstyrène dans 50 ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec trois fois 200 ml de chloroforme.Les extraits chIoroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium, évaporés sous vide et distillés en donnant 25 g de N-acétyl4-(2-phénylallyloxy)-pipéridine bouillant à 170-1800C/0,3 mm; le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde avec cette structure. (ii) 4-(2-hydroxy-2-phényl-n-propoxySpipéridine On ajoute goutte à goutte 4,0 g de N-acétyl-4-(2-phénylallyloxyS pipéridine dans 60 ml de THF anhydre à une solution sous agitation de 6,35 g d'acétate mercurique dans 60 ml d'eau et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution sous agitation à 0 C, 40 mi de solution d'hydroxyde de sodium 3N et 0,75 g de borohydrure de sodium dans 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium 3N.La suspension de couleur grise est agitée à OOC pendant une heure, additionnée d'acide acétique cristallisable jusqu'à pH 6, puis la suspension est filtrée et le filtrat est extrait au chloroforme (trois fois 150 ml). Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant 2,1 g de N-acétyl-4-(2-hydroxy-2-phényl-n-propoxyS pipéridine. Ce produit dans 30 ml de méthanol et 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N est chauffé au reflux pendant 4 heures.Le solvant organique est évaporé et la solution aqueuse est extraite avec trois fois 20 ml de chloroforme, déshydratée sur du sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous vide en donnant 1,8 g de 4-(2-hydroxy-2-phényl-n-propoxySpipéridine sous la forme d'une huile. Un échantillon est caractérisé sous la forme de l'oxalate que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle; il fond à 132-1340C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C14H21NO2-C2H204 59,1 7,1 4,3 trouvé 58,8 7,1 4,8. Préparation F Préparation de la 4-(2-éthoxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine On ajoute 7,0 g de N-acétyl-4-(2-phénylallyloxySpipéridine (préparée comme indiqué dans la Préparation E) dans 10 ml d'éthanol à une suspension sous agitation de 9,2 g d'acétate mercurique dans 50 ml d'éthanol à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on le refroidit à OOC. On ajoute 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N, puis 1,03 g de borohydrure de sodium dans 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N à la suspension sous agitation et, 10 minutes plus tard, on ajoute de l'acide acétique cristallisable jusqu'à pH 6.On filtre la suspension, ;n concentre le filtrat et on partage le résidu entre du chloroforme et de l'eau. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse du produit indique une conversion incomplète en le produit désiré; par conséquent, le processus d'oxymercuration est répété comme ci-dessus en donnant 7,4 g de N-acétyl-4-(2-éthoxy- Zphényl-kpr opoxy)-pipéridine de pureté égale à 84 % d'après la chromatographie sur couche mince. Le produit dans 100 ml d'éthanol et 30 ml de solution d'hydroxyde de sodium est chauffé au reflux pendant il heures. Le solvant organique est évaporé et la solution aqueuse est extraite avec trois fois 30 mi de chloroforme.Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide en donnant la 4-(2-éthoxy-2-phényl-n-propoxyS pipéridine sous la forme d'une huile (3,8 g). Un échantillon converti en ltoxalate est recristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acétone. I1 fond à 12ç127 C. Analyse: C, 96 H, % N, % calculé pour C16H25NO2.C2H2O4.l/4H2O 60,4 7,3 3,9 trouvé 60,4 7,6 4,1. Préparation G Préparation du chlorhydrate hydraté de 4-amino-2-/4-(2-éthoxy-1-phényl- éthoxy)-pipéridino/-6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline On hydrogène sur du palladium à 5 % fixé sur du carbone, à la température ambiante et sous pression de 1,05 bar pendant 2 heures, 0,9 g de chlorhydrate de 4-amino-6-benzyloxy-2-t4-(2-éthoxy-l -phényléthoxy)-pipéri- dinsg-7-méthoxyquinazoline dans 150 mi d'éthanol anhydre. On enlève le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 0,55 g d'une substance solide blanche.On fait recristalliser un échantillon de 200 mg dans l'isopropanol pour obtenir 71 mg de chlorhydrate hydraté de 4-amino-2-[4-(2-éthoxy-1 -phényléthoxy)- pipéridino7-6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline fondant à 141-144 C. Analyse: C, % H, % N, % calculé pour C24H3ON4O4-HC1-H2O 58,5 6,8 11,4 trouvé 58,0 6,5 11,5. Les données d'activité concernant les composés de l'invention sont les suivantes: Composé Abaissement maximal % Temps d'abaissement de pression ( sanguine maximal (heures) chez le rat à la dose orale de 5 mg/kg Produit de lbexemple 93 1 I 93 1 2 78 1 3 100 1 4 60 1 5 81 1 6 62 I 7 38 4 9 20 2 (*) Pourcentage d'abaissement de la pression sanguine -= Abaissement réel de pression sanguine (mm)x 100 Pression sanguine avant l'administration du 1 composé d'essai (mm) - 130 mm A la dose de 5 mg/kg par voie orale, chez le rat, on n'observe pas d'effets secondaires aigus de toxicité. REVENDICATIONS 1. - Des composés de formule: (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C4, benzyle ou (cyclo-alkyle en C3 à C6)-méthyle; R1 est un groupe alkyle en C1 à C4; X est un groupe -CH2CH2- substitué par un groupe phényle et, le cas échéant, par un ou deux groupes méthyle; et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substi tuants choisis entre des radicaux alkyle en C1 à C4, alkoxy en C à C4, halogéno, CF3, -CONR3R4 et -SO2NR3R4 où R3 et RA représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle enC1 àC4) se présentant également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe CH3, C2H5, benzyle ou cyclopropylméthyle; R1 est un groupe CH3 X est un groupe -CH-(phényle > CH2-, -CH2CH-(phényleS ou -CH2C (CH3(phényle; ; et et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou phényle. 3. - La 4-amino-6,7-diméthoxy2-C4-(2-éthoxy- l-phényléthoxy) pipéridino7-quinazoline suivant la revendication 1. 4. - La 4-amino-6,7-diméthoxy-2-4-(2-hydroxy-2-phénfléthoxy pipéridinol-quinazoline suivant la revendication 1. 5. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1 à C4. 6. - Procédé de production d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C4 ou benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C4 ou benzyle, R1 a la définition donnée dans la revendication 1 et Q est un groupe partant facilement) avec une pipéridine de formule: (dans laquelle R2 et X ont les définitions données dans la revendication 1). 7. - Procédé de production d'un composé de formule 1 suivant la revendication 1, dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C4 ou (cycloalkyle en C3 à C6 > méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule de formule: (dans laquelle R1, R2 et X ont les définitions données dans la revendication 1) avec un composé de formule RQ en présence d'une base, formule dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C4 ou (cyclo-alkyle en C3 à C6 > méthyle et Q est un groupe partant facilement. 8. - Un composé de formule (I) suivant la revendication 1, préparé par un procédé suivant l'une des revendications 6 et 7. 9. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendi cations 1 à 5 et 8 en mélange avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.