Brevet FR2452488A1 — publié le 19801024

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean-Claude ALOUP, Jean BOUCHAUDON, Daniel FARGE et Claude JAMES, concerne de nouveaux derivés du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale leur préparation et les medicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R represente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les nouveaux dérives de formule générale (I) peuvent & re obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale dans laquelle R est défini comme precedemment, suivie de l'action d'un isothiocyanate de formule générale : R1 - N = C = S (III) dans laquelle R1 est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou lthexaméthylphosphorotriamide ou dans un mésange de ces solvants, à une température comprise entre -800C et -400C. Les dérives organo-lithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium ou l'iso- propyllithium ou les dialcoylamidures de lithium tels que le diéthylamidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (II) peut entre obtenu selon l'une des méthodes suivantes 1) par cyclisation au moyen d'une base organique, telle qu'un alcoolate alcalin, d'un dérivé de la pyridine de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriarnide ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 250C. Comme base organique, il est particulièrement avantageux d'utiliser le tertiobutylate de potassium. Le dérivé de la pyridine de formule générale (IV) peut être obtenu par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin, tel que la soude, d'un sel dtune isothiourée de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, à une température comprise entre 500C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de l'action d'un produit de formule générale x - (CH2)3 - x (VI) dans laquelle les symboles X, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, à une température voisine de 200C en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. I1 est possible d'isoler intermédiairement le dérivé de la pyri dine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, provenant de l'hydrolyse alcaline de l'isothiourée de formule générale (V), puis de faire réagir le produit de formule générale (VI) en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude. L'isothiourée de formule générale (V), sous forme de sel tel que le dichlorhydrate, peut être obtenue par action de la thiourée sur un dérivé de la pyridine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment et X1 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, éventuellement sous forme d'un sel tel qu'un halohydrate, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) à la température de reflux du mélange réactionnel. 2) par action dtun produit de formule générale (VI) sur un dérivé de la pyridine-de formule générale (VII). La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un dérivé organo-lithien tel qu'un alcoylure de lithium et/ou un dialcoylamidure de lithium à une température comprise entre -800C et -400C. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent Btre éventuellement purifies par des méthodes connues, telles que cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide puis basique. Les nouveaux produits selon itinvention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes associées à une faible toxicité. Ils manifestent une activité anti-ulcère et anti-se'crétoire remarquable qui a été mise en évidence chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 100 mgjkg par voie orales en particulier dans la technique de ROSSI et collez C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956 > et celle de SHAY et collez Gastroenterology, 5, 43 (1945). Leur toxicité aiguë, chez la souris, est généralement supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1- Une solution de 22,5 g de diisopropylamine dans 182 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 14 minutes, à 142 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -550C. Le mélange est agité pendant 5 minutes à une température voisine de -600C puis 30 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène en solution dans 182 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres(47-53 en volumes) sont ajoutés en 13 minutes.Après 7 minutes d'agitation à -650C, 16,8 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 90 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres(47-53 en volumes) sont ajoutés en 13 minutes à une température voisine de -600C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à cette même température puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température à + 50C. Après addition de 900 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait deux fois par 900 cm3 au total d'acétate méthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 2700 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (43 g) est dissous dans 180 cm3 d'éthanol bouillant. Après filtration à chaud, la solution est maintenue pendant 24 heures à une température voisine de 4 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 méthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C, en présence de potasse en pastilles.Le produit ainsi obtenu (12,5 g), auquel 1,9 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions a été ajouté, est dissous dans 95 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée après refroidissement pendant 1 heure à une température voisine de SOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde diisopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mn de mercure) à 550C, on obtient 12,5 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1310C. Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé selon l'un des procédés suivants a) 330 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte en 20 minutes, à une température voisine de 250C, à une solution de 283 g de tertiobutylate de potassium dans un mélange de 428 cm3 d'hexaméthylphosphoro- triamide et de 2300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres Après agitation pendant 1 heure, le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 4200 cm3 d'eau distillée et de 2500 cm3 d'éther. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau avec 1700 cm3 d'éther.Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 12 600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à avec. On obtient ainsi 189 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune [Rf = 0,56 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate méthyle cyclohexane (50-50 en volumes)]. b) Une solution de 152 g de diisopropylamine dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à 940 cm3 d'une solution 1,6 H de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -500C. Après 10 minutes d'agitation puis refroidissement à -700C, on ajoute goutte à goutte en 25 minute un mélange de 62,5 g de pyridyl-2 méthanethiol et de 84 g de bromo-l chloro-3 propane en solution dans 1000 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 1/2 à -700C puis pendant 30 minutes en laissant la température monter de -700C à +50C. Après addition de 2500 cm3 d'eau distillée, le milieu est extrait deux fois par 2500 cm3 au total d'éther. Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 7500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. On obtient ainsi 75,5 g d'une huile brune. 68 g de cette huile sont chromatographiés sur 350 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,6 cm de diamètre. On élue successivement par 10 000 cm3 de chlorure de méthylène, 2000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate méthyle (90-10 en volumes), en recueillant successivement les fractions suivantes d'éluat : 1000 cm3 (1), 330 cm3 (2), 670 cm3 (3) et 11 fractions de 1000 cm3 (4 à 14). Les fractions 3 à 14 sont réunies et concentrées à sec. On obtient ainsi 38 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous forme d'huile. Le pyridyl-2 méthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain 2 951 848. Le sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé selon l'un des procédés suivants a) A une solution de 2 g de potasse en pastilles Ca 85 %) dans 10 cm3 d'eau distillée maintenue à une température voisine de 200C, on ajoute en 2 minutes 3,1 g de pyridyl-2 méthanethiol. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute, en 10 minutes, 3,95 g de brome1 chloro-3 propane. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à la meme température puis on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est sépare par décantation puis lavée 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec.On obtient ainsi 4,3 g d'un liquide rougebrun qui est chromatographié sur 11 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 1,4 cm de diamètre. on élue successivement par 300 cm3 de cyclohexane, 100 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (99-1 en volumes) et 100 cm3 dtun mélange cyclohexane-acétate méthyle (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec. On obtient ainsi 2,7 g d'un liquide jaune contenant un insoluble. Après addition de 25 cm3 d'éther, l'insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C.On obtient ainsi 2,3 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle sous la forme d'un liquide jaune limpide [Rf = 0,51 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)]. b) A une solution refroidie à 50C de 453 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 840 cm3 d'eau distillée on ajoute, en 5 minutes, à une température ne dépassant pas 10 0C, une solution de 151 g de soude en pastilles dans 342 cm3 d'eau distillée. Après chauffage du mélange réactionnel pendant 20 minutes à une température voisine de 700C, puis refroidissement à 30C, on ajoute goutte à goutte, en 3 minutes, une solution de 92,5 g de soude en pastilles dans 210 cm3 d'eau distillée. Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 minutes à iOOC on ajoute 303 g de brome1 chloro-3 propane. L'agitation est ensuite poursuivie pendant 20 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est alors extrait 4 fois par 1100 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 380 g de geL de silice neutre contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre puis la colonne est lavée par 2700 cm3 Le dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut entre préparé de la fanon suivante A 17,6 g de thiourée en suspension dans 100 cm3 d'méthanol bouillant on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, 30 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine en solution dans 100 cm3 d'éthanol à 600C. L'ébullition est maintenue pendant 90 minutes puis, après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles.On obtient ainsi 41,7 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl) -2 isothiourée fondant à 22o0C. s Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine peut entre préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand 1 204 231. Exemple 2 A un mélange de 62 > 5 cm3 de toluène et de 50 cm3 dthexaméthyl- phosphorotriamide anhydresmaintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 1,75 g de lithium puis, goutte à goutte en maintenant la température à 220C, une solution de 18,2 g de diéthylamine dans 12,5 cm3 d d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température voisine de 200C ; on obtient ainsi 146 cm3 d'une solution rouge-foncé. On refroidit à -550C 14,6 cm3 de cette solution. On lui ajoute goutte à goutte,en 10 minutes, une solution de 3,3 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène dans 20 cm3 d'un mélange dthexaméthylphosphorotriamide et de t étrahydrofuranne anhydres(47-53 en volumes).Le mélange réactionnel est agité'pendant 10 minutes puis une solution de 3,3 g dtisothiocyanate de méthyle dans 10 cm3 du même mélange d'hexamethylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte, en 10 minutes, à -600C. Après 1 heure d'agitation à -600C, puis 1 heure au cours de laquelle on laisse remonter la température progressivement à +50C, on ajoute avec précaution au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau distillée puis on extrait 2 fois par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'veau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (6 g) est dissolu dans 25 cm3 d'éthanol bouillant et la solution obtenue est conservée pendant 16 heures à une température voisine de SOC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 2,5 cm3 méthanol puis 2 fois par 10 cm3 au total dioxyde disopropyle. Après séchage sous pression réduite (20 mi de mercure) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles, on obtient 2,1 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène carbothioamide-2 fondant à 131 C. Exemple 3 Une solution de 23,5 g de diisopropylamine dans 135 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à 145 cm3 d'une solution 1,6 H de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -600C. Le mélange est agité pendant 5 minutes à une température voisine de -600C puis on ajoute, en 15 minutes, 33,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène en solution dans 135 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres(47-53 en volumes).Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de -650C, 20,2 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 135 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) sont ajoutés en 30 minutes à la mEme température. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à -780C puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température à OOC. Le mélange réactionnel est versé dans 650 cm3 d'eau distillée, puis est extrait 2 fois par 650 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec.Le résidu (42,5 g) est chromatographié sur 425 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 1000 cm3 dtun mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (96-4 en volumes), 4000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (94-6 en volumes) et par 6000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 1000 cm3. Les fractions 10 à 12 sont réunies et concentrées à sec ; on obtient ainsi 17,6 g de produit brut. Les fractions 9 et 13 sont également réunies et évaporées et le résidu obtenu, lavé 2 fois par 20 cl3 au total d'éther et séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C, permet de récupérer 2,3 g de produit qui sont ajoutés aux 17,6 g obtenus précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 350 cm3 d'éther puis maintient le mélange pendant 1 heure à une température voisine de 50C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C ; on obtient ainsi 11,2 g d'un produit purifié.Le filtrat est concentré à sec et le résidu est dissous dans ZO çm3 de chlorure de méthylène à 400C. Après addition de 120 cm3 d'éther à cette solution puis refroidissement pendant 16 heures à une température voisine de 50C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C ; on obtient ainsi 3,7 g de produit qui sont ajoutés aux 11,2 g isolés précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 d'un mélange bouillant de dichloro-1,2 éthane et d'éther (12-88 en volumes) et la solution filtrée est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 50C.Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 du mélange de dichloro-1,2 éthane et d'éther (12-88 en volumes) et 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60 C, on obtient 12 g de N-méthyl (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1210C. Le (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la fanon suivante : A 663 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans l'hexane refroidie à -600C, on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 113 g de diisopropylamine dans 380 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 5 minutes d'agitation on ajoute goutte à goutte en 16 minutes, à la même température, un mélange de 55,4 g de méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol et de 58 g de brome1 chloro-3 propane en solution dans 760 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 1/2 à -70 C, puis pendant 1 heure 1/2 en laissant la température monter de -70 C à 200C environ. Après addition de 1300 cm3 d'eau distillée, le milieu est extrait 3 fois par 2600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 1500 cm3 au total dteau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (66,3 g) est chromatographié sur 330 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre.On élue par 4500 cm3 de cyclohexane, 2000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (98-2 en volumes) et 2000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 5 à 17, réunies, sont évaporées à sec et on obtient 33,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile jaune [Rf = 0,65 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice: solvant : acétate dtéthyle-cycIohexane (50-50 en volumes)]. Le méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol peut entre préparé de la fanon suivante : Une solution de 37 g de soude en pastilles dans 140 cm3 d'eau distillée est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à une solution, refroidie à 15 C, de 114,7 g de dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 280 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à ébullition puis est agité pendant 35 minutes. Après refroidissement à 200C, le mélange réactionnel est extrait 3 fois par 480 cm3 au total d'éther. Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C. On obtient ainsi 55,4 g de méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol sous la forme d'une huile jaune. Le dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut entre préparé de la fanon suivante 89 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-6 pyridine sont dissous à 600C dans 300 cm3 d'éthanol et la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte, en 5 minutes, à 47,5 g de thiourée en suspension dans 300 cm3 d'éthanol bouillant. L'ébullition est maintenue pendant 90 minutes puis, après refroidissement à 50C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol puis par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles, on obtient 111,7 g de dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 2220C. Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-6 pyridine peut Qtre préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand 1 204 231. La présente invention concerne les médicaments constitués par les produits de formule générale (I) à l'état pur ou en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon leinvention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylàneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent entre dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les proddits selon 11 invention sont parti culièrement utiles dans le traitement des ulcères gastro i ntestinaux. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie quil estime la plus appropriée en fonction de lt ge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - N-méthyl (pyridyl-2)-2 t étrahydrothiop hènecarbothioamide -2 ... 50 mg - amidon ... 15 mg - silice colloïdale ... 9,5 mg - stéarate de magnésium ... 0,5 mg REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir, sur un dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1,un dérivé organolithien puis un isothiocyanate de formule générale : R1-N=C=S dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication ipuis isole le produit obtenu. 3 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.