Brevet FR2452286A1 — publié le 19801024

La présente invention se rapporte à des médicaments utilisables dans le traitement des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements. Ces médicaments consistent essentiellement en acides phosphatidiques. L'invention comprend également des compositions thérapeutiques contenant ces acides phosphatidiques et/ou leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que substances actives et les formes d'administration de ces compositions thérapeutiques. Au cours de ces dernières années, à la suite de l'augmentation de la fréquence d'accidents variés, par exemple d'accidents d'automobiles, ainsi que l'apoplexie qui est une cause importante de décès dans une population en vieillissement croissant, on rencontre de nombreux patients présentant des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements; par suite, l'un des problèmes les plus importants à résoudre réside dans la mise au point de médicaments convenant pour le traitement de ces désordres.On a déjà décrit antérieurement des médica- ments conçus pour le traitement de ces désordres et par exemple la Citicoline (qui est le diphosphate de cytidine et de choline), le chlorhydrate de Neclofenoxate (qui est le chlorhydrate de l'ester 2- La demanderesse a maintenant trouvé que certains acides phosphatidiques et leurs sels ramenaient la conscience et intensifiaient la moti- lité du système pyramidal et permettaient un traitement efficace des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements; ces composés peuvent donc entre utilisés comme médicaments pour le traitement des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements, utilisation dans laquelle, en raison de leur toxicité extremement faible, ils présentent un intérêt égal ou supérieur à celui des médicaments connus antérieurement. L'invention concerne donc en premier lieu un nouveau médicament utilisable dans le traitement des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements, Elle comprend également des compositions thérapeutiques aux mêmes fins et les formes d'administration de ces compositions. D'autres buts et avantages de l'invention apparattront à la lecture de la description ci-après. Les médicaments pour le traitement des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements selon l'invention sont des acides phosphatidiques répondant à la formule dans laquelle R1 et R2, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun l'hydrogène ou un reste d'un acide gras, l'un au moins de ces symboles représentant un reste d'acide gras, et leurs sels, par exemple les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potas- sium; les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de nagndsium," de calcium; les sels d'ammonium et de bases organiques plus que l'éthanol- amine, le triméthylolaminométhane ou la choline. Dans la formule ciwdessus, les restes d'acides gras représentés par R1 et/ou R2 sont des restes d'acides gras saturés en C6-C22 tels que l'acide hexanoSqueJ l'acide caprique, l'acide aurique, l'acide myristique, l'acide palmltique, l'acide stdarique, l'acide arachidique et l'acide béthénique ou des restes d'acides gras insaturés en Cl4-C20 tels que l'acide myristoldAque, l'acide palmitoldique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique et l'acide arachidonique.De préférence, l'un au moins des symboles R1 et R2 représente le reste d'un acide gras insaturé et plus spécialement d'un acide gras fortement insaturé tel que l'acide linoléique, l'acide linolénique ou l'acide arachidonique. Dans la formule (I) ci-doasus, lorsque l'un des symboles RI et R représente lthydrogEne, les composés correspondants sont des composés du type "lyso", c'est"-dire des acides lysophqsphatidiques. Comme exemples particuliers d'acides phosphatidiques et de leurs sels selon l'invention, on citera le sel disodique de l'acide 1-palmitoyl-2-linoldoylphosphatidique, le sel disodique de l'acide 1-linoléoyl-2-palmitoylphosphatidique, le sel disodique de l'acide dilinoléoylphosphatidique, le sel disodique de l'acide diarrchidonylphospha tidi- que et les acides et sels analogues. Ces acides phosphatidiques peuvent Autre d'origine naturelle, ou bien d'origine synthétique ou semi-synthétique. Parmi les produits d'origine naturelle ou semi-synthétique, on citera le sel disodique de l'acide phosphatidique de soja, le sel disodique de l'acide lysophosphatidique de soja et le sel disodique de l'acide phosphatidique de jaune d'oeuf. On trouvera la description de procédés de préparation des acides phosphatidisques, par exemple, dans Biochem. J., volume 69, page 458 (1958) et volume 102, page 221 (1967). Les acides phosphatidiques et leurs sels selon l'invention peuvent Strie administrés aux patients par voie orale ou parentérale, par exemple par injection intramusculaire, goutte-à- goutte (perfusion) ou injection intraveineuse, le goutte-à-goutte intraveineux et l'injection intraveineuse constituant les modes d'administration préférés.Les produits pour injection sont habituellement sous la forme de solutions aqueuses dans lesquelles on peut en général introduire des additifs classiques, tels que des agents solubilisants (par exemple des acides biliaires choisis parmi les acides ddsoxycholique, apocholique, chénodésoxycholique, taurocholique, cholique et analogues), des agents de réglage de l'isotonicité (par exemple du glucose, du chlorure de sodium, du-chlorure de potassium, du chlorure de calcium et additifs analogues), des stabilisants (par exemple de l'éthanol, de l'a-tocophérol, du nicotinamide et des additifs analogues), des conservateurs (par exemple de-l'alcool benzylique, du phenol et des additifs analogues), et des produits pour régler le pH (par exemple de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, de l'hydroxyde de calcium et des additifs analogues). Pour l'administration orale, le composé actif peut entre utilisé sous la forme de produits classiques tels que des comprimés, des capsules, des poudres ou des liquides (par exemple des suspensions, des solutions, des émulsions ou des sirops) en mélange avec des vehicules organiques ou minéraux pharmaceutiques classiques convenant pour l'administration entérale. Pour former un produit aqueux, on peut dissoudre le composé actif, le mettre en suspension ou l'émulsionner dans un milieu aqueux, sous agitation mécanique et par exemple à l'aide d'ultrasons. Les compositlon6 thérapeutiques pour l'administration orale selon l'invention contiennent de 5 à 5000 mgs de préférence de 10 à 20(90 mg de l'acide phosphatdique ou de son sel sous forme d'unités de dosage qu'on peut administrer habituellement une à trois fois par jour à des adultes. Les compositions pour injection contiennent de 0,5 à 500 mg, de préférence de 1 à 100 mg de l'acide phosphatidique ou de son sel sous forme d'unités de dosage. Les produits pour injection peuvent habituellement Strie administrés une fois par jour à des adultes, mais on peut également les administrer deux ou trois fois par jour. Ainsi, le composé actif peut être administré à une dose de 10 mg à 15 g, de préférence de 50 mg à 10 g, par voie orale, ou à une dose de 1 à 1500 mg, de préférence de 10 à 500 mg, par voie parentérale, toujours pour des adultes. Pour les enfants, on peut utiliser des doses plus faibles, mais,tenu compte de la faible toxicité des composés actifs, on peut fort bien travailler avec les mimes doses que pour les adultes. Les activités pharmacologiques des acides phosphatidiques selon l'invention et de leurs sels, qui ont été mis en évidence expérimentaliement, ressortent des graphiques des figures 1 à 12 des dessins annexés, qui ont été dressés comme décrit ci-après. Les activistes. thérapeutiques des médicaments pour le traitement des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements sont habituellement appréciées à partir des résultats d'expériences sur la réaction d'excitation et les décharges musculaires provoquées dans les membres antérieurs et postérieurs par stimulation de la formation réticulaire du tronc cérébral et sur les décharges musculaires provoquées dans les membres antérieurs et postérieurs par stimulation du cortex cérébral et de l'hippocampe Ccf. Seiichi Fujimoto, J. Kansai lied. Sch., Volume 21, n 3 > pages 26-52 (septembre.1969); Yasuhara et col, Kisoto-Rinsho, Volume 9, no 2, pages 7-14 (janvier 1975) et ibid., Volume 9, n 11 pages 151-158 (octobre 1975)). Les activités des acides phosphatidiques et de leurs sels selon l'invention ont été appréciées de la même façon Expérience I Dans cette expériencess on a utilisé des lapins normaux sur lesquels on a provoqué la réaction d'excitation par stimulation de la formation réticulaire du tronc cérébral. A partir des résultats de la réaction d'excltation par stimulation de la formation réticulaire du tronc cdrdbral, on a apprécie les effets des composés soumis aux essais sur la fonction du cerveau en matière de conscience et de mouvement. Lorsque la formation réticulaire du tronc cérébral est stimulée et qu'on enregistre l'4lectro- encéphalogramme du cortex cérébral et de l'hippocampe, la réaction d'exci tation apparatt.Dans un tel cas, lorsqu'on administre un médicament ayant une action d'excitation de la conscience, on observe une réaction d'excitation sur l'électro-encéphalogramme au cortex cérébral et à l'hippocampe, même si l'on réduit le stimulus électrique et, par conséquent, on apprécie l'effet du composé examiné sur l'excitation de la conscience à partir de la relation entre la dose du composé et le degré de diminution du stimulus électrique nécessaire pour que la réaction d'excitation apparavisse Mode opératoire Comme décrit par Yasuhara et coll., Current Therapeutic Research, Volume 16, n 4, pages 346-374 (avril 1974), en particulier page 347 : des lapins normaux (un groupe : 5 lapins) sont exposés à un stimulus électrique sans anesthésie et les composés soumis aux essais sont administrés par injection intraveineuse à des doses de 0,3, 0,5, 1, 3 et 5 mg/kg; on observe les effets. Les composés soumis aux essais sont les suivants (1) sel disodique de l'acide phosphatidique de soja, (2) sel disodique de l'acide lysophosphatidique de soja, (3) sel disodique de l'acide phosphatidique de jaune d'oeuf, (4) sel disodique de l'acide 1,2-diarachidonylphosphatidique, (5) sel disodique de l'acide l,2-dilinoléoylphosphatidique, (6) sel disodique de l'acide 1-linoleoyl-2-palmitoylphosphatidique. Résultats Lorsqu'on applique un stimulus électrique de 100 He à la formation réticulaire du tronc cérébral, le seuil de la réaction d'excitation est différent avant et après l'administration du composé actif, et la variation est exprimée en %. On trouvera dans les graphiques des figures 1 à 6 ci-aprBs la variation moyenne observée à l'administration des composés 1 à 6, respectivement.Dans ces graphiques, on a porté en abscisses la dose du composé actif et en ordonnées la variation % des seuils; la partie supe- rieure correspond à une augmentation du seuil (+), la partie inférieure a une diminution du seuil (-); le point O correspond au point témoin, c'est- b-dire à la valeur observée avant administration du composé actif; la courbe en traitspleinsreprésente les résultats obtenus sur le cortex cérébral et la courbe an traits interrompus les résultats obtenus sur l'hippocampe. On signalera que, quoique les seuils, dans les graphiques des dessins annexés, aient tendance a augmenter lorsqu'on augmente la dose du composé actif, il peut se produire spontanément une augmentation dans le cours du temps car, lorsqu'on administre par injection du sérum physiologique (comparatif), on constate également une augmentation. Expérience II Pour mettre en dvidence l'effet des composés actifs selon l'invention sur la perception, on a procédé à une expérience sur le potentiel provoqué afférent dans la réponse à la stimulation du nerf sciatique. Lorsqu'on stimule le nerf sciatique, on enregistre le potentiel provoqué dans le cortex cérébral et on reporte les résultats globaux. Ces potentiels électriques provoqués sont en premier trois petites réponses négatives puis une réponse positive suivie par deux fortes réponses négatives, désignée respectivement par N1, N2, N3, P, N4 et N5. Pour mettre en évidence l'effet d'un composé selon l'invention, le sel disodique de l'acide dilinoleoylphosphatidique,sur les réponses N1, N2, N3, P, N4 et N5, on a stimulé le nerf sciatique 1 fois à la seconde et on a enregistré et reporté les résultats de SO stimulus.Les résultats obtenus sont rapportés dans les graphiques 7 à 12 des dessins annexés qui correspondent aux résultats obtenus respectivement pour N1, N2, N3, P, N4 et N5. Dans ces graphiques, on a porté en abscisses la variation de valeur de chacune des réponses, la partie supérieure correspondant à une augmentation de la valeur (+) et la partie inférieure à une diminution de la valeur ("), le point O correspondant au témoin (c'est-bwdire à la valeur avant administration du composé actlf); le graphique donne la variation moyenne; en ordonnées, on a porté la dose de composé actif, Les résultats obtenus montrent que le sel disodique de l'acide dilinoléoylphosphatidique a un effet facilitant sur les réponses Nî et N2, en particulier sur N1, qui sont an relation étroite avec la perception. Comme les premières réponses telles que N1 et N2 apparaissent principalement après ascension du trajet afférent du cortex périphérique au cortex cérébral, les résultats obtenus montrent clairement que le composé selon l'invention a un effet facilitant sur le trajet afférent. Toxicité Les composés selon l'invention se distinguent par une toxicité remarquablement basse. Ainsi, par exemple, on a administré le sel disodique de l'acide dilinoléoylphosphatidique d des souris males pesant 25 g à l & dose de 100 mglkg, par injection dans la veine de la queue en 30 s et on a observé les animaux pendant 75 h. On n'a pas constaté de mort, Les acides phosphatidiques et leurs sels selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements avec une haute sécurité, en particulier lorsqu'il s'agit de traitement du syndrome post-traumatique de blessures à la tête et des séquelles d'apoplexie, et également des séquelles du "coup du lapin". Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids, sauf mention contraire. EXEMPLE 1 composition thdraweutique en ampoule de 1 ml Sel disodique de l'acide phosphatidique de soja 25,0 mg Sel de sodium de l'acide désoxycholique 39,0 mg Glucose 50,0 mg Alcool benzylique 4,5 mg Eau distillée complément 1,0 ml La composition est obtenue par mélange des composants ci-dessus; le mélange est ensuite introduit en ampoules de 1 ml de la manière habituelle. EXEMPLE 2 Composition thdrapeutique en ampoule de 1 ml Sel disodique de l'acide 1,2-dilinoléoylphosphatidique 25,0 mg Sel de sodium de l'acide désoxycholique 35,0 mg Glucose 50,0 mg Alcool benzylique 4,5 mg Eau distillée complément à 1,0 ml La composition est préparée par mélange des composants cisdessus; le mélange est ensuite introduit en ampoule de 1 mi de la manière habituelle. EXEMPLE 3 Composition théraneutique en ampoule de 1 ml Sel disodique de l'acide 1,2-dilinoldoylphosphatidique 25,0 mg Glucose 50 > 0 mg Alcool benzylique 4,5 mg Eau distillée complement à 1,0 mi La composition est obtenue par mélange des composants ci-dessus; le mélange est traité par ultrasons et mis ensuite en ampoules lie 1 ml. EXEMPLE 4 Composition thérsneutique en ampoule de 1 mi Sel disodique de l'acide phosphatidique de soja 25,0 mg Glucose 50 0 mg Alcool benzylique 4,5 mg Eau distillée complément à 1,0 mi La composition est obtenue par mélange des composants ci-dessus; le mélange est traité par ultrasons puis mis en ampoules de 1 ml. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS I. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment dans le traitement des désordres de la conscience et des désordres de la perception et des mouvements, les acides phosphatidiques répondant à la formule dans laquelle Ri et R2, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun l'hydrogène ou un reste d'un acide gras saturé en C6-C22 ou d'un acide gras insaturé en C14-C20, l'un au moins de ces symboles représentant un reste d'acide gras saturé ou insaturé, et leurs sels. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins des symboles R1 et R2 représente un reste d'acide gras insaturé en C14-C20. 3. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que les deux symboles R1 et R2 représentent des restes d'acides gras insa turnes en C14-C20. 4. Médicament selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le reste d'acide gras insaturé est choisi parmi les restes lino léoyle, linolenoyle et arachidonyle. 5. Médicament selon la revendication 1 choisi dans le groupe formé par le sel disodique de l'acide phosphatidique de soja, le sel disodique de l'acide phosphatidique de jaune d'oeuf, le sel disodique de l'acide lysophophatidique de soja, le sel disodique de l'acide l-palmitoyl 2-linoleoylphosphatidique, le sel disodique de l'acide l-linoléoyl-2- palmitoylphosphatidique, le sel disodique de l'acide 1,2-dilinoleoylphos- phatidique et le sel disodique de l'acide 1,2-diarachidonylphosphatidiquc. 6. Médicament selon la revendication 5 choisi dans la groupe formé par le sel disodique de l'acide lysophosphatidique de soja et le sel disodique de l'acide 1, 2-dilinoléoylphosphatidique . 7. Compositions thérapeutiques contenant en tant qu'ingrédient actif un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Compositions thérapeutiques selon la revendication 7, pour injection intraveineuse, contenant l'acide phosphatidique ou un sel d'acide phosphatidique en quantité de 0,5 a 500 mg pour une dose. 9. Compositions thérapeutiques selon la revendication 7, pour l'administration orale, contenant l'acide phosphatidique ou un sel d'acide phosphatidique en quantité de 10 a 5000 mg en une dose. 13. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 7 a 9.