Brevet FR2447911A1 — publié le 19800829

La presente invention concerne des benzamides, sous forme de racémates ou d'énantiomères, leurs sels d'addition aux acides p;narmaceuticzuement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle met n sont, indépendamment l'un de l'autre, égaux àl, 2, 3 ou 4. Les composés de 11 invention sont actifs dans le domaine du système nerveux central. Selon l'invention, on prépare les composés par condensation de l'acide méthoxy-2 trifluorome-thyl-5 benzolque (II) ou de l'un de ses dérivés fonctionnels (blalogènure, ester) et d'une pyrrolidine, sous forme de racémate ou d'énantiomère, de formule (III) L'acide methoxy-2 trifluoeométhyl-5 benzoique a déj été décrit dans la littérature. Les cycloalkylalkyl -pyrrolidines (III) sont o tenues, par exemple selon les procédés decrits par la Demanderesse dans ses brevets 74 41718 et 77 19391. La condensation est effectuée à une température de O à 300C, dans un solvant tel que l'acétone. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les analyses et spectres IR et wm confirment la structure des composés. Exemple 1 N- (cyclopropylméthyl-l pyrrolidinyl-2) méthyl] méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzamide et son chlorhydrate. Dans un erlenmeyer, on introduit 6,37 g (0,0413 mole) d'aminométhyl-2 cyclopropylméthyl-l pyrrolidine, 5,7 g (0,0413 mole) de carbonate de potassium et 125 ml d'acétone puis on refroidit à environ 50C et on y verse goutte à goutte lentement (T On prépare le chlorhydrate du benzamide par agitation dans de l'éther sec à l'aide de KC1 dans de l'éther. On essore, lave et sèche le solide. On recristallise le solide deux fois dans de l'acétone et on obtient une fine poudre blanche F = 149,5 - 15O0C Exemple 2 Isomère (S)(-) du N- (cyclopropylmethyl-l pyrrolidinyl-2) méthyle méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzamide. Dans un erlenmeyer, on introduit 2,15 g (0,0139 mole) d'aminométhyl-2 cyclopropylmethyl-l pyrrolidine(S), 1,92 g (0,0139 mole) de carbonate de potassium et 100 ml d'acétone. Tout en refroidissant dans un bain de glace et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 3,32 g (0,0139 mole) de chlorure de l'acide méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque dans de l'acétone. On laisse revenir à la température ambiante et agite deux heures. On évapore à sec, reprend par de l'eau et de l'éther. On recueille la phase organique et ltextrait en milieu acide. On alcalinise avec du carbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille une huile que l'on distille. Eb 0,05 j 20 = - 75,50 (c = i ; DJ Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans le domaine du système nerveux central. La toxicité a été évaluée chez des souris mâles Swiss CD1, d'un poids moyen de 20 g par voie i.p. La DL50 varie de 75 à 200mg/kg. L'activité neuroleptique a été déterminée par l'antagonisme vis-àvis du "climbing" (redressement) induit par l'apomorphine chez la souris, [Gouret C. (1973) J. Pharmacol. (Paris) 4 , 341|. La DA50 varie de 0,03 a 0,08 mg/kg, par voie i.p. Les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement de diverses affections psychomatiques et de troubles psychiques (états dépressifs et psychoses). L'invention comprend toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Toutes les formes pharmaceutiques appropriées aux voies orale, endorectale ou parentérale conviennent. La posologie quotidienne peut aller de 1 a 200 mg. Revendications 1. Benzamides, sous forme de racémate ou d'énantiomère, répondant à la formule (I) dans laquelle m et n sont, indépendamment l'un de l'autre, égaux à 1, 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Benzamides selon la revendication 1, caractérisés par le-fait que m et n sont égaux à 1. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on condense 1' acide méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque (II) ou un de ses dérivés fonctionnels (halogenure, ester) et une pyrrolidine, sous forme de racemate ou d'énantiomère, de formule (III) 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 et 2.