Brevet FR2453843A1 — publié le 19801107

La présente invention se rapporte à un procédé nouveau, applicable A l'échelle industrielle, pour préparer dans des conditions économiques le 6-isoborny1-3, 4-xylénol ("xybornol") dans un état de haute pureté. Le xybornol répond à la formule Ce composé est connu depuis quelques années en tant qu'antibactérien puissant. On ne connaît que deux procédés de préparation de ce composé. Dans le premier de ces procédés (brevet britannique n 1.206.774 1970) on fait réagir le camphène avec le 3,4-xylénol a une température de 70 à 800c en présence de SnC14 qui sert de catalyseur. Dans cette réaction, il se forme un mélange des deux isomères : 6-isobornyl-3,4-xylénol et 6-hexo-isocamphanyl3,4-xylénol, qui ne peuvent etre séparés que par chromatographie sur une colonne d'alumine, avec le benzene comme éluant. Ce procédé ne peut pas etre considéré comme un procédé industriel d'une part en raison de l'opération de séparation chromatographique nécessaire et d'autre part parce que les rendements en 6-isoooroyl-3,4-xylénol sont très bas. le second procédé connu (premier fascicule publie de la denrande de brevet de la RFA n 2.032.170 1971) consiste a faire réagir le camphène avec un fort excès d'éther méthylique du 3,4 xylénol à une température inférieure au point de fusion du camphène. On obtient éther méthylique du xybornol qu'on sépare, qu'on purifie et qu'on scinde avec séparation du groupe méthyle a l'aide de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique anhydre. Le rendement global en produit utile est d'environ 50 %. Ce procédé très complique donnant des rendements plutôt modestes est le meilleur procédé connu présent. La demanderesse a maintenant découvert un nouveau-procédé, applicable S échelle industrielle et qui permet de préparer dans des conditions extrême- ment simples et économiques le xybornol avec des rendements très élevés et a létat pratiquement pur. Ce procédé selon l'invention se caractérise essentiellement en ce que l'on fait réagir le camphène avec l'éther benzylique du 3,4-xylénol dans un solvant organique anhydre en présence d'un catalyseur de Priedel-Crafts à une température voisine de OOC, cette réaction donnant l'éther benzylique du xybornol dont on élimine le groupe benzyle par hydrogénation en présence d'un solvant de préférence acide et sur un catalyseur d'hydrogénation. Le procédé selon l'invention peut etre illustré par le schéma de réaction ci-après o c,-c112 CR3 'uo\/3 CR3 'I c?'3\I À%3)2 c?'3 naion CR3 Le composé de départ du procédé selon l'invention, l'éther benzylique du 3,4-xylénol est luimême un composé nouveau, et, à ce titre, constitue un objet de l'invention. Le procédé selon l'invention se caractérise par sa remarquable sélectivité à l'égard de la formation du 6-isobornyl-3,4-xylénol ; il ne donne pas lieu à la formation simultanée de l'isomère, 6-hexo-isocamphanyl-3,4-xylénol, dont la séparation serait extrêmement difficile. A cet égard, la demanderesse a trouvé que si, au lieu de faire réagir directement le camphène avec le 3,4-xylénol, on le faisait réagir avec l'éther benzylique du 3,4-xylénol dans des conditions critiques, à savoir en présence d'un catalyseur du type catalyseur de Friedel-Crafts dans un solvant organique inerte anhydre et à une température d'environ OOC, on constatait avec surprise que 90 % au moins du mélange de réaction obtenu consistait en éther benzylique du xybornol, le solde consistant en les composes de départ non convertis qu'on sépare facilement par des techniques classiques de purification chimique. Le solvant utilisé pour la réaction entre le camphène et l'éther benzylique peut consister en sulfure de carbone, tétrachlorure de carbone, chlorure de méthylène, éther éthylique, benzène, nitrobenzène et en général en un solvant quelconque convenant pour une synthèse de Fiedel-Crafts. On peut également utiliser comme catalyseur de la condensation tous les acides de Lewis utilisés généralement comme catalyseurs de Friedel-Crafts. Ainsi par exemple on peut citer SnC14, EF3, Aloi3, SbC15. Pour éliminer le groupe benzyle de l'éther benzylique du xybornol, on peut opérer dans les conditions habituelles, de préférence dans l'acétate. d'éthyle et l'acide acétique additionnés de petites proportions d'acide perchlorique, sur un catalyseur consistant en palladium sur charbon. Toutefois, on peut également opérer de manière satisfaisante dans un milieu constituéd'un solvant quelconque convenant pour l'hydrogénation, de préférence acide car la vitesse de réaction est alors supérietre, et sur un catalyseur choisi dans le groupe formé par le palladium, le platine et leurs composés. Dans des conditions de réaction optimales, on peut parvenir à des rendements voisins de ioe % en xybornol à haute pureté. Les solvants de la réaction peuvent etre récupérés. Il n'est pas nécessaire de soumettre l'éther benzylique du xybornol à une purification sévère et en fait on peut le soumettre à l'hydrogénation dans l'état dans lequel on l'obtient au premier stade opératoire du procédé. Comparativement au procédé connu dans lequel on part de l'éther méthylique du 3,4-xylénol procédé qui, comme on l'a dit précédemment, était le meilleur connu antérieurement, le procédé selon l'invention présente les avantages ci-après a) il n nexige pas l'utilisationen tant que milieu de réaction d'un excès de l'éther qui, naturellement, doit être récupéré et recyclé après la réaction et qui représente une charge considerable dans le cycle opératoire sans par ailleurs éviter des pertes importantes en le produit recherché ; b) il évite l'hydrolyse violente de l'éther par HBr et l'acide acétique glacial, hydrolyse qui est responsable dans une grande mesure des bas rendements de ce procédé. L'ether benzylique du 3,4-xylénol utilisé comme composé de départ dans le procédé selon l'invention est lui-même préparé par réaction du 3,4-diméthyl- phénol dans un solvant organique inerte avec un dérivé benzylique réactif tel qu'un halogénure ou un ester, de préférence le bromure. De préférence, la réaction est effectuée dans un alcool aliphatique tel que le méthanol ou méthanol, en présence dtun hydroxyde alcalin. L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans cet exemple, les indications de parties et de pourcentages sten- tendent en poids sauf mention contraire. Exemple Pparatîon de l'éther benzylique du 3,4-diméthylphénol. On dissout 16,5 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml de méthanol et on ajoute à la solution 50 g de 3,4-diméthylphénol ; après dissolution complète, on ajoute lentement, en refroidissant à la glace, 70 g de bromure de benzyle. On laisse le mélange reposer une nuit à température ambiante. I1 se forme un précipité qu'on filtre, qu'on lave à l'eau puis avec une petite quantité de méthanol. On sèche à froid sous vide. Rendement : 79 g d'éther benzylique du 3,4-diméthylphénol à 98 % de pureté, soit 91 %. Après cristallisation dans le méthanol, le composé possède les caractéristiques ci-après point de fusion : 450 C Rf = 0,5 (chromatographie sur couche mince avec un mélange benzène/hexane, 1 : 1 comme éluant - composé unique) spectre infra-rouge : cf. figure 1 du dessin annexé spectre de résonance magnétique nucléaire : cf. figure 2 du dessin annexé - on observe les signaux suivants (valeurs de d, solvant CDC13 ) 2,10 et 2,12 (6 H, 2 singulets, méthyles aromatiques) 4,86 (2H, singulet, CH2 benzylique) 6,3 - 7 (3 H, système complexe, hydrogènes aromatiques) 7,2 (5 H, singulet large, C6H5). Préparation de l'éther benzylique du xybornol. On dissout 13,6 g de camphène et 21,2 g d'éther benzylique du 3,4- diméthylphénol dans 20 ml de sulfure de carbone anhydre. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute sous agitation 2 mi de SnCl4. On abandonne ensuite la solution a 0 C pendant 30 h. A l'expiration de cette période, on coule dans 100 ml d'eau glacée et on extrait a deux reprises par l'éther de pétrole. On lave l'extrait organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % puis à l'eau. On évapore le solvant s on obtient 32 g d'un résidu qui consiste en le composé recherché dans un état de pureté supérieur à 90 %, (rendement 92%). Après cristallisation dans le méthanol, le composé possède les caractéristiques ci-après point de fusion = 1060 c Rf = 0,8 (chromatographie sur couche mince avec un mélange benzène/ hexane, 1 : 1, commue éluant composé unique) spectre infra-rouge : cf. figure 3 du dessin annexé spectre de résonance magnétique nucléai-: cf. figure 4 du dessin annexé re on os observe les signaux ci-après (valeurs de d, solvant :CDC13) 0,70, 0,78, 0887 (3 singulets, 3 H chacun, méthyles du canphane) 1-2 (7 H, système complexe, hydrogènes du camphane) 2,15 (6 H, singulet large, méthyles aromatiques) 3,3 (1 H, triplet large, camphane-Ch- fixé sur le noyau aromati que) 4,92 (2 H, singulet large, CH2 benzylique) 6,6 et 6,97 (2 H, singulets larges, hydrogènes aromatiques) 7,3 (5 H, système complexe, C6H5) Préparation du xybornol. On ajoute 0,5 g de palladium à 10 % sur charbon et 1 ml d'acide perchlorique à 70 % à 10 g d'éther benzylique du xybornol en solution dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide acétique. On soumet ensuite à hydrogénation à pression atmosphérique ; on consomme 0,65 1 normal d'hydrogène en 15 minutes. On filtre le catalyseur sur une couche de Celite, on dilue le mélange par 100 mi d'acétate d'éthyle et on lave avec 20 mi d'eau. On lave à nouveau la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. L'évaporation du solvant à sec laisse en résidu 7,3 g de xybornol à 99% de pureté, ce qui correspond pratiquement à un rendement de 100 %. Après cristallisation dans le méthanol, le produit possède les caractéristiques ci-apres point de fusion = 94 - 960 C Rf = 0,33 (chromatographie sur couche mince avec un mélange ben zène-hexane, 1 : conne éluant composé unique) spectre infra-rouge : cf. figure 5 du dessin annexé spectre de résonance magnétique nucléaire : cf. figure 6 du dessin annexé ; on observe les signaux ci-après (va leur de d, solvant : CDC13) 6,95 et 6,40 (2 singulets, 1 H chacun, hydrogènes aromatiques) 4,62 (singulet, 1 H, proton de groupe hydroxy phénolique) 3,06 (triplet large, 1 H, camphane-CH- fixé sur le noyau aromatique) 2,15 (singulet large, 6 H, 2 groupes méthyles aromatiques) 1,1 à 1,9 (système complexe, 7 H, hydrogènes du camphane) 0,78, 0,80 et 0,90 (3 singulets, 3 H chacun, méthyles du camphane). L'opération de préparation du xybornol décrite ci-dessus a été répétée 7 fois en faisant varier certaines conditions opératoires. Ainsi par exemple, pour la preparation de ltéther benzylique du xybornol, on a remplacé le sulfure de carbone utilisé comme solvant de condensation par le tétrachlorure de carbone et le chlorure de méthylène ; au lieu de SnC14, on a utilisé comme catalyseur de condensation Alcl3 et Dans une autre variante, au cours de l'opération dthydrogenation, on a remplacé le catalyseur au palladium par PtO2, et on a utilisé conne solvant l'acétate d'éthyle et l'acide acétique. Dans tous les cas, on a obtenu des résultats équivalents avec des fluctuations limitées dans le rendement et la pureté du produit obtenu. - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 6-isobornyl-3,4-xylenol répondant à la formule: caractérisé en ce que l'on condense le camphène et l'éther benzylique du 3,4-diméthylphénol dans un solvant organique inerte anhydre en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts à une température voisine de OOC, cette réaction donnant l'éther benzylique du 6-isobornyl-3,4-xylénol d'où l'on élimine le groupe benzyle par hydrogénation en présence d'un solvant sur un catalyseur d'hydrogénation. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de Friedel-Crafts est choisi dans le groupe formé par SnC14, BF3, Ale13 et SbC15. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est choisi dans le groupe formé par CS2, Cl14, CH2C12, l'éther éthylique, le benzène et le nitrobenzène. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est choisi dans le groupe formé par le palladium, le platine et leurs composés. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant utilisé à l'hydrogénation est un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide acétique. 6. Procédé de préparation du 6-isobornyl-3,4-xylénol selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'éther benzylique du 3,4-xylénol est obtenu par réaction du 3,4-diméthylphénol avec un dérivé benzylique réactif dans un solvant organique inerte. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé benzylique est le bromure de benzyle. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisE en ce que le solvant organique est un alcool aliphatique inférieur. 9. A titre d'intermédiaire nécessaire dans la synthèse du 6-isobornyl-3, 4-xylénol, l'éther benzylique du 3,4-xylénol.