Brevet FR2442052A1 — publié le 19800620

La présente invention concerne une composition ophtalmique topique ainsi qu'une méthode pour son utilisation thérapeutique. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à une composition ophtalmique topique utile pour réduire temporairement la pression intra-oculaire et soulager les symptomes du glaucome. Les composants actifs décrits ici sont connus, on palt par exemple se référer à la publication du brevet germanique No. 2 021 445. La désignation d'un composé ayant la formule structurelle qui suit est Labetalol avec pour nom chimique 5- C7-hydroxy-2(1 -méthyl-3-phényl- propyl) aminoéthyl] salicylamide. Sa méthode de fabrication est révélée dans la publication du brevet germanique No. 2 032 642. On sait que le Labétalol est un inhibiteur général des récepteurs alpha- et béta- adrénergiques et on l'a utilisé jusqu'à maintenant dans le traitement de l'hypertension générale. Le glaucome est une condition de 11 oeil caractérisée par une augmentation de la pression intra-oculaire. Non traitée, cette condition peut éventuellement conduire à des dégâts irréversibles de la rétine et à la cécité. La thérapie classique du glaucome est par la pilocarpine et/ou l'épinéphrine administrée à 11 oeil par voie topique plusieurs fois par jour. La présente invention concerne une composition thérapeutique comprenant une formule ophtalmique administrable par voie topique contenant une quantité efficace d'un composé choisi dans le groupe consistant en composés ayant la formule structurelle aui suit où X est choisi dans le groupe consistant en CH2-CH2, CH2 et OCH2 ; et Y est choisi dans le groupe en phényle, p-méthoxy phényle et O-méthoxy phényle, et leurs sels acceptables en pharmacie. La présente invention concerne également une méthode pour réduire temporairement la pression intra-oculaire chez les êtres humains, consistant à administrer par voie topique, aux yeux d'un être humain, une quantité efficace de la composition qui précède. La présente invention concerne également une méthode pour soulager temporairement les symptomes du glaucome chez les êtres humains, et qui consiste à administrer par voie topique, aux yeux d'un être humain ayant un glaucome, une quantité efficace de la composition qui précède. De nombreux sels physiologiquement et pharmaceutiquement acceptables des composés décrits ci-dessus sont connus de ceux qui sont compétents en la matière, et tous ces sels peuvent être employés dans la présente invention. On peut citer comme exemples d'acides appropriés pour former des sels avec le Labétalol, les acides fumarique, chlorhydrique, nitrique, sulfurique et tartrique. La concentration du composé actif que l'on peut utiliser dans la présente invention est comprise entre environ 0,1 et environ 5% et de préférence entre environ 0,5 et environ 2% en poids. Des véhicules ophtalmiques appropriés sont connus de ceux qui sont compétents en la matière, et tous ces véhicules traditionnels peuvent être employés dans la présente invention. Ainsi, un véhicule particulier peut prendre la forme d'une solution stérile, d'un onguent ophtalmique, d'une crème, d'un gel, d'une solution ou d'une dispersion. On peut également citer parmi les véhicules ophtalmiques adaptés, les polymères à libération lente, par exemple les polymères "Ocusert", les polymères "Hydron", et autres. Des stabilisants peuvent également être employés comme, par exemple, des chélateurs tels que lEDTA (acide éthylène diamine tétra-acétique > . Des antioxydants peuvent également etre employés, comme le bisulfite de sodium, le thiosulfite de sodium, la 8-hydroxy quinoline ou l'acide ascorbique.La stérilité sera typiquement maintenue par des conservateurs ophtalmiques traditionnels comme le chlorbutanol, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridium, des sels phényl mercuriques, le thimérosal et autres, pour des formules aqueuses et utilisés en quantités non toxiques et variant généralement de l'ordre de 0,001 à environ 0,1% en poids de la solution aqueuse. Les conservateurs classiques pour les onguents comprennent le méthyl parabène et le propyl parabène. Des bases typiques d'onguent comprennent la vaseline, des huiles blanches et du pétrolatum blanc. Cependant, on préfère des véhicules aqueux et conservés. Les solutions peuvent être appliquées à l'oeil à la main sous une dose appropriée, par exemple des gouttes pour les yeux ou elles peuvent être amenées par un dispositif de pulvérisation ou formant des micro-gouttelettes donnant typiquement une dose du médicament. Des exemples de véhicules ophtalmiques adaptés comprennent les solutions stériles, les solutions sensiblement isotoniques, les solutions aqueuses contenant des quantités mineures, c'est-à-dire de moins d'environ 5% en poids, d'hydroxypropylméthylcellulose, d'alcool polyvinylique, de carboxyméthylcellulose, dthydroxyéthyl- cellulose, de glycérine et d'EDTA. Les solutions sont de préférence maintenues à un pH sensiblement neutre et isotoniques par des quantités appropriées de tampons classiques comme le phosphate, le borate, l'acétate, le tampon tris, et autres. Une composition ophtalmique préférée est une solution aqueuse conservée contenant les ingrédients qui suivent aux concentrations indiquées Labétalol ---------------------- 1,0% en poids Stabilisant --------------------- 0,01% en poids Conservateur ------------------- 0,005% en poids Tampon ------------------------- 0,05 M NaCl selon quantité pour solution iso * ique eau selon quantité pour 100% La quantité de la composition qui précède à utiliser dans le traitement thérapeutique du glaucome variera avec l'age du patient et la gravité du glaucome. En général, une dose de 1 ou 2 gouttes de la solution aqueuse qui précède, une à quatre fois par jour peut être une dose appropriée. Exemple. La pression intra-oculaire de six lapins albinos fut mesurée tonométriquement pour obtenir une ligne de base. Une solution aqueuse isotonique à 1% de Labétalol fut préparée et 0,05 ml en furent administrés à l'oeil droit de chaque lapin. Un volume semblable d'une solution saline physiologique fut placé dans l'oeil gauche. A des intervalles spécifiés (0, 1j2, 1, 2, 3, 4 et 5 heures après traitement), on mesura tonométriquement pression intra-oculaire des deux yeux de chaque lapin. Les résultats sont indiqués au tableau I qui suit. Tableau 1. Pression intra-oculaire (mm-Hg) Lapin Oeil 0 h 0,5 h 1h 2 h 3 h 4 h 5 h No. 1 D 24 21 21 19 22 23 24 G 25 24 27 24 24 24 26 2 D 24 17 19 20 21 22 24 G 24 24 25 21 21 25 22 3 D 28 16 18 19 20 21 22 G 27 26 26 14 23 22 23 4 D 26 19 19 21 20 19 23 G 24 22 21 22 20 19 21 5 D 22 18 17 19 24 21 22 G 22 19 22 22 25 21 22 6 D 27 22 23 21 20 21 24 G 26 26 26 23 23 24 24 Moyenne D 25 19 20 20 21 21 23 G 25 25 25 23 23 23 23 différence moyenne (D-G) + 0,5 -6,0 -5,0 -3,0 -1,5 -1,0 0 Conclusions Le traitement d'un oeil de chacun des six lapins albinos normaux avec 0,05 ml d'une solution à 1% de Labétalol provoque une diminution importante de la pression intraoculaire de l'oeil traité en comparaison avec l'oeil témoin. On peut voir l'effet de pointe 30 minutes après traitement. Les valeurs des pressions reviennent à peu près au niveau d'avant traitement environ 5 à 6 heures après le traitement. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique pour une utilisation ophtalmique topique caractérisée en ce quelle comprend une quantité efficace d'un composé ayant la formule structurelle où X est choisi dans le groupe consistant en CH2-CH2, CH2 et OCH2, et Y est choisi dans le groupe consistant en phényle, p-méthoxy phényle et O-méthoxy phényle, et son sel acceptable en pharmacie ainsi qu'un véhicule ophtalmique topiquement administrable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé précité est du Labétalol. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité efficace de Labétalol est comprise entre environ 0,1 et environ 5%. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité efficace de Labétalol est comprise entre environ 0,5 et environ 2%. 5. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend les constituants qui suivent à peu près aux quantités indiquées Labétalol --------------------1,0% Conservateur ------- --------0,005% NaCl jusqu'à solution isotonique eau jusqu'à 100% 6. Méthode pour réduire temporairement une pression intra-oculaire chez les êtres humains caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer topiquement, à l'oeil d'un être humain, une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Méthode pour soulager temporairement les symptomes d'un glaucome chez les êtres humains caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer topiquement à l'oeil d'un être humain ayant un glaucome, une quantité efficace et thérapeutique d'un composé ayant la formule structurelle où X est choisi dans le groupe consistant en CH2-CH2, CH et OCH2 ; et Y est choisi dans le groupe consistant en phényle, p-méthoxy phényle et O-méthoxy phényle et un sel acceptable en pharmacie ainsi qu'un véhicule ophtalmique approprié.