Brevet FR2453134A1 — publié le 19801031

La présente invention se rapporte à des dérivés d'anilinotropone et à leur utilisation. Parmi les dérivés connus d'anilinotropone, on sait que seules les 2-(p-aminoalcoxy)anilinotropones ont une activité de vasodilatation coronaire et une activité anti-hypertensive, comme décrit dans Chem. Pharm. Bull. 22, 514 (1974). La présente invention se rapporte à des dérivés d'anilinotropone représentés par la formule générale suivante ou R est l'hydrogène ou le groupe méthyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La demanderesse a découvert que les nouveaux composés de la présente invention ont une excellente activité anti-inflammatoire et analgésique et une faible action gastrointestinale action gastrointestinale que les agents anti-inflammatoires connus possèdent de manière proportionnelle à leur activité antiinflammatoire. En conséquence,c'est un objet de la présente invention de prévoir ces nouveaux composés de grande valeur comme produits pharmaceutiques possédant une excellente activité anti-inflammatoire et une excellente activité analgésique, ainsi qu'une action gastrointestinale réduite. Les dérivés d'anilinotropone de la présente invention, représentés par la formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réa giron dériVé de tropone représenté par la formule générale suivante ou X est un atome d'halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe sulfonyloxy tel qu'un groupe tosyloxy, ou un groupe alcoxy, tel qu'un groupe méthoxy, avec un dérivé d'aniline représenté par la formule générale suivante où R est l'hydrogène ou un groupe méthyle et Y est un groupe carboxyle ou un groupe qui peut être transformé en groupe carboxyle, tel qu'un groupe ester ou nitrile, et à soumettre le produit réactionnel à l'hydrolyse ou analogues, quand Y n'est pas un groupe carboxyle. Dans la mise en pratique de la réaction ci-dessus, un agent de condensation basique, tel que le carbonate de potassium, l'acétate de sodium ou la triéthylamine, peut être utilisé, et, pour que la réaction se déroule facilement, on peut aussi employer un iodure, tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium, ou un catalyseur dit d'Ullmann tel que du cuivre activé ou du sulfate de cuivre. Comme solvant réactionnel, on peut employer un solvant organique, tel que le benzène, l'éthanol, l'alcool t-butylique, le tétrahydrofurane, l'acétone, le diméthylsulfoxyde ou la N,N-diméthylformamide. On préfère que la réaction soit réalisée à la température ambiante ou à une température de chauffage au reflux. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) comprennent, sans aucune limitation, les sels correspondants de métaux alcalins, tels que les sels de sodium et de potassium, les sels correspondants de métaux alcalino-terreux,tels que les sels de baryum et de calcium et les sels correspondants d'ammonium substitué et non substitué. Un composé de formule (I) peut être transformé en un sel désiré par traitement avec une base de métal alcalin, une base de métal alcalino-terreux, ou une base d'ammonium substitué ou non substitué, de manière connue. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés en tant qu'agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti pyrétiques chez les mammiferes. Dans ces buts, un composé de la présente invention peut être administré par voie orale, suivant une forme de dose classique telle que des tablettes, des capsules ou des poudres, préparées selon la pratique pharmaceutique classique. Une dose unique, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes divisées, prévues sur une base d'environ 2 à 40 mg/kg/jour, sont appropriées. Les composés de la présente invention ont une toxicité extremement faible. La dose léthale minima chez les souris ou les rats est de plus de 1.000 mg/kg de poids corporel. Les expériences réalisées sur des propriétés pharmaceutiques des composés de la présente invention et sur un composé de la technique antérieure (phénylbutazone) sont résumées ci-dessous. Dans ces expériences, 1,Cpd. 1", "Cpd. 2" et "Cpd. 3H se réfè- rent respectivement à l'acide 2-[p-(2-troponylamino)phényllpropioni- que, à l'acide 2-[m-(2-troponylamino)phényl]propionique et à la phénylbutazone. EXPERIENCE 1 Activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire a été évaluée par le procédé de l'oedème de la patte de rat (Winter et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, 369 (1963)). Six rats de la souche dite Wistar ont été utilisés dans chaque groupe et le volume de chaque patte a été mesuré quatre heures apres l'injection de carraghénine. Les résul- tats sont présentés dans les tableaux I et II. TABLEAU I Dose (mg/kg, voie orale) Inhibition (%) Cpd. 1 25 56,8 Cpd. 1 50 - 50,9 Cpd. 1 100 - 61,0 Cpd. 3 25 22,4 Cpd. 3 -- - -t - 50 34,7 Cpd. 3 100 54,5 TABLEAU II Dose (mg/kg, voie orale Inhibition (%) Cpd. 2 100 43,0 Cpd. 2-sel de Ca 100 43,2 Cpd. 3 100 32,5 EXPERIENCE 2 Activité analgésique Des rats de la souche dite Wistar, par groupes de six, ont été respectivement utilisés pour l'évaluation de l'activité analgésique par le procédé de Randall-Selitto (Arch. Intern. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)) avec une légère modification. Dans un graphique où la charge a été portée en ordonnées et le temps a été porté en abscisses, la courbe obtenue quand le Cpd. 1 a été administré par voie orale a une dose de 25 mg/kg était sensiblement en accord avec la courbe obtenue quand le Cpd. 3 a été administré par voie orale à une dose de 100 mg/kg. Des résultats semblables ont été obtenus quand le Cpd. 1 a été administré a une dose de 50 mg/kg et le Cpd. 3 a été administré à une dose de 200 mg/kg. EXPERIENCE 3.: Activite analgésique Des souris mâles, de la souche dite ddy, par groupes de 10, ont été respectivement utilisées pour l'evaluation de l'activité analgésique par le test de contorsions dues à l'acide acétique (Koster et coll. Federation Proc., 18, 412 (1959). Les résultats sont présentés dans les tableaux III et IV. TABLEAU III Dose (mg/kg, voie orale) Inhibition (%) Cpd. 1 100 54,8 Cpd. 3 200 18,5 TABLEAU 11V Dose (mg/kg, voie orale) Inhibition (%) Cpd. 2 100 31,2 Cpd. 2-sel de Ca 100 31,2 Cpd. 3 100 10,7 EXPERIENCE 4 Ulcérogénicité gastrique Immédiatement après l'achèvement du test décrit dans l'expérience 1, le composé expérimental a été administré par voie orale aux rats expérimentaux, à une dose double de la dose administrée dans l'expérience 1, et le jeûne a été poursuivi pendant 18 heures avant l'autopsie et l'évaluation de lésions gastriques. Les lésions gastriques induites ont été exprimées sous forme d'incidence (nombre de rats à lésions gastriques/nombre de rats expérimentaux) et d'indice de lésion (somme des surfaces endommagées). Les résultats sont présentés dans les tableaux V et VI. TABLEAU V Dose (mg/k, voie Incidence Indice de le- orale) sion (mm2) Cpd. 1 25 + 50 0/6 O Cpd. 1 50 + 100 1/6 0,02 + 0,017 Cpd. 1 100 + 200 4/6 0,52 + 0,17 Cpd. 3 25 + 50 3/6 | 0,02 + 0,014 Cpd. 3 50 + 100 6/6 1,43 + 0,43 Cpd. 3 100 + 200 6/6 i 6,82 + 1,40 TABLEAU VI Dose (mg/kg, voie Incidence Indice de lé orale) sion (mm2) Cpd. 2 100 + 200 0/6 0 Cpd. 2-sel de Ca 100 + 200 2/6 0,12 + 0,10 Cpd. 3 100 + 200 6/6 7,70 + 3,23 ~ Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention, sans aucune limitation. EXEMPLE 1 Un mélange de 8,3 g de 2-tosyltropone, de 4,5 g d'acide p-aminophénylacétique et de 9 ml de triéthylamine dans 200 ml d'alcool t-butylique a été chauffé au reflux pendant 24 heures. Le mélange a été concentré et acidifié avec de-l'acide chlorhydrique 2 N, suivi d'extraction au dichlorométhane. La solution de dichlorométhane a été extraite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été acidifiée et extraite avec du dichlorométhane.La solution de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et puis évaporée pourcbnner un solide cristallin jaune, qui a été recristallisé dans l'éthanol pour fournir 4,6 g d'acide p-(2-troponylamino) phénylacétique; p.f. 175 - 1760C; Analyse: Calculée pour C15H13NO3 : C 70,58 %; H, 5,13 %, N, 5,49 %; Trouvé : C 70,34 %, H, 5,30 %, N 5,55 %. EXEMPLE 2 Un mélange de 2,8 g de 2-chlorotropone, de 3,3 g d'acide 2-(p-aminophényl)propionique, de 4,9 g d'acétate de sodium et de 0,20 g d'iodure de sodium dans 100 ml de N,N-diméthylformamide a été agité à 80 - 900C pendant 8 heures. Le mélange a été refroidi et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2 N, suivi d'extraction avec du dichlorométhane. La solution de dichlorométhane a été extraite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été acidifiée et extraite avec du dichlorométhane. La solution de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour fournir un solide cristallin jaune, qui a été recristallisé dans 1'méthanol pour donner 3,8 g d'acide 2-(p-troponylaminophényl) propionique; p.f. 185 - 1860C .Analyse: Calculée pour C16H15NO3 C 71,36 %, H 5,61 %, N 5,20 %, Trouvé: C 71,20 %, H, 5,60 %, N 5,27 %. EXEMPLE 3 Un mélange de 2,8 g de 2-chlorotropone, de 3,3 g d'acide 2-(m-aminophényl)acétique , de 4,9 g d'acétate de sodium et de 0,20 g d'iodure de potassium dans 50 ml de N,N-diméthylformamide a été agité à 80 - 900C pendant 8 heures. Le mélange a été concentré et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6 N,- suivi d'extraction avec du dichlorométhane. La solution de dichlorométhane a été extraite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 4 - 5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et extraite au dichlorométhane.L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé pour fournir une huile jaune, qui a été chromatographiée sur du gel de silice avec du chloroforme et cristallisée dans du benzène pour donner 3,0 g d'acide m-(2-troponylamino)phénylacétique; p.f. 97 - 980C. Analyse: Calculée pour C15H13NO3 C 70,58 %, H 5,13 %, N 5,49 %, Trouvé : C 70,36 %, H 5,20 %, N 5,54 %. EXEMPLE 4 Dans un mélange de 4,6 g d'acide 2-(4-chloro-3-nitrophényl)propionique et de 250 mg de palladium à 10 % sur du charbon dans 50 ml d'éthanol, on a ajouté goutte à goutte 2,5 g d'hydrate d'hydrazine sous un courant d'azote. Après achèvement de l'addition, le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure, et puis chauffé au reflux pendant 6 heures. Le mélange résultant a été refroidi jusqu'à la température ambiante, mélangé avec 250 mg de palladium à 10 t sur du charbon et 2,5 g d'hydrate d'hydrazine et chauffé au reflux pendant 6 heures. Après filtration, le filtrat a été évaporé et dissous dans 20 ml d'eau. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 5 - 6 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et puis concentrée jusqu'à un volume de 20 ml. En la laissant au repos toute la nuit à la température ambiante, on a obtenu 3,0 g d'acide 2- (m-aminophényl) propionique;p.f.98-100 C. Analyse : Calculée pour C9H11NO2 : C 65,43 %, H 6,71 %, N 8,48 %; Trouvé C 65,41 %, H 6,72 %, N 8,48 %. Un mélange de 7,03 g de 2-chiorotropone, de 8,3 g d'acide 2-(m-aminophényl)propionique, de 12.3 g d d'acétate de sodium et de 0,83 g d'iodure de sodium dans 150 ml de N,N-diméthylformanide a été agité à 90 - lOOoC pendant 6 heures, suivi du mode opératoire indiqué à titre d'exemple dans l'exemple 3, pour fournir 8,7 g d'acide 2-[m-(troponylamino) phényl]propinonique sous forme d'une huile jaune.Analyse;Calculée pour C16H15NO3 : C 71,36 %, H 5,61 %, N 5,20 %; Trouvé : C 71,27 %, H 5,60 %, N 5,26 %. Dans une solution de 10,0 g d'acide 2-[m-(2-troponyla- mino)phényljpropionique dans 30 ml de dichlorométhane, on a ajouté 30 ml d'eau. Le mélange a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution de soude 0,01 N. La couche aqueuse qui s'est séparée a été rassemblée , et on a ajouté goutte à goutte 2,22 g de chlorure de calcium dans 10 ml d'eau, avec agitation, pour former un précipité jaune. Le précipité a été rassemblé sur un filtre, lavé avec de l'eau froide et séché pour donner 10,2 g de 2-[m-(2-troponylami- no)phényljpropionate de calcium. La recristallisation dans une solution aqueuse d'éthanol a donné une poudre jaune qui se décomposait à 240 - 2420C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Dérivés d'anilinotropone, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule suivante où R est l'hydrogène ou le groupe méthyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est l'hydrogène. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le groupe méthyle. 4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide p-(2-troponylamino)phénylacétique ou son sel pharmaceutiquement acceptable. 5 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide m-(2-troponylamino)phénylacétique ou son sel pharmaceutiquement acceptable. 6 - Composé selon la revenaication 3, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 2-[p-(2-troponylamino)phény1Jpropionique ou son sel pharmaceutiquement acceptable. 7 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 2-[m-(2-troponylamino)phényljpropionique ou son sel pharmaceutiquement acceptable. 8 - Composition pharmaceutique, notamment à activités anti-inflammatoire et analgésique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des dérivés d'anilinotropone indiqués dans la revendication 1.