Brevet FR2459237A1 — publié le 19810109

Procédé pour la production de carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamides. a présente invention concerne un procédé pour la production de carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamides particulierement utiles pour l'obtention de sulfonylurées douées d'activité hypoglycémiante 3 faibles doses. On sait que lesdites sulfonylurées cidessus mentionnées répondant la formule générale dans laquelle R est de préférence un reste isoxazole 3 3,5-substitué et R1 est un reste alkyle linéaire ou ramifié en au moins C3 ou cycloalkyle sont généralement produites par réaction d'un carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamide (11) avec un isocyanate d'alkyle (III) approprié, selon le schéma suivant dans lequel R et R1 sont tels que définis ci-dessus. On sait que le rendement et les colts de production industrielle des sulfonylurées (I) dépendent fortement du rendement et des coûts de production des carboxamidoéthylbenzène-4-sulfona- mides (II) correspondants, avec les degrés de pureté nécessaires. Conformément à la technique connue, les carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamides (II) sont préparés par réaction entre le chlorure (IV) d'un acide R-COOH et le chlorhydrate de 4-(ss-amino- éthyl)-benzènesulfonamide (V). Toujours selon l'enseignement général de la technique connue, le 4-(ss-aminoéthyl)-benzènesulfonamide (V) nécessaire pour la réaction ci-dessus est préparé par sulfochloruration de la -phényléthylamine (VI), suivie dtamidation et d'hydrolyse acide finale de l'amide intermédiaire ainsi obtenu. Compte tenu que le radical amino de la ss-phényl- éthylamine (VI) doit entre dAment protégé avant la mise en oeuvre des réactions ci-dessus, par exemple par traitement de la ss-phényléthyl- amine (VI) -par l'anhydride acétique tacétylation), la préparation du 4-(F-aminoéthyl)-benzènesulfonamide (V), en particulier sous forme de chlorhydrate, nécessite, selon les enseignements de la technique connue, cinq passages, comme on peut le voir d'après le schéma réactionnel suivant Avec un sixième passage, c'est-8-dire la réaction du chlorhydrate (V) avec le chlorure (IV) d'un acide RCOOH approprié, on obtient le carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamide (II) désiré. En conséquence, la production de ce composé (II) est .inévitablement faible, surtout du point de vue industriel, en tant qu'elle est liée aux rendements partiels des réactions individuelles et à la nécessité de purifications poussées des produits intermédiaires particuliers. Le problème qui est å la base de l'invention est donc de réduire de manière notable le nombre de réactions nécessaires jusqu'à présent pour produire les carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamides (II), ainsi que d'améliorer sensiblement les rendements de production et de réduire les colts de leur obtention et, par conséquent, les rendements et les courts de production des sulfonylurées (I) que l'on peut obtenir. Ce problème est résolu selon l'invention par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les phases successives sui vantes - réaction de la ss-phényléthylamine avec le chlorure d'un acide RCOOH, dans lequel R est un resteisoxazole 3X5-substitué, avec obtention d'un produit intermédiaire (VII) de formule - sulfochloruration dudit produit intermédiaire (VII) par l'acide chlorosulfonique, - amidation du sulfochlorure dudit produit intermédiaire par l'ammo niaque concentrée, avec obtention de carboxamidoéthylbenzene-4- sulfonamide de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. L'avantage principal du procédé de l'invention est le fait qu'il permet la production de carboxamidoéthylbenzbne-4- sulfonamides (II) à partir de ss-phényléthylamine, en seulement trois passages contre les six passages nécessaires jusqu'à présent d'après les enseignements de la technique connue. En conséquence, les carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamides et les sulfonylurées qui peuvent en résulter peuvent étire produits avec des coïts notablement plus réduits par rapport à ce qui était possible jusqu'à présent. On notera que le procédé de l'invention est basé fondamentalement sur la possibilité vérifiée de produire l'intermédiaire ci-dessus mentionné de formule par réaction directe de la ss-phényléthylamine avec le chlorure d'un acide RCOOH; cet intermédiaire constitue donc une caractéristique essentielle de l'invention. tes carboxamidoéthylbenène-4-sulfonamides (II) obtenus par le procédé de l'invention sont mis à réagir avec des quantités convenables d'un isocyanate d'alkyle ou de cycloalkyle (III), de manière tout à fait classique, avec obtention des sulfonylurées correspondantes avec un rendement pratiquement quantitatif. Selon un aspect particulièrement préféré de l'invention, le chlorure de l'acide RCOOH est constitué par le chlorure de l'acide 5-méthylisoxazole-3-carboxylique qui donne, par réaction avec la ss-phényléthylamine, un produit intermédiaire de formule Par la sulfochloruration et l'amidation successive d'un tel produit intermédiaire, on obtient un carboxamidoéthylbenzène4-sulfonamide répondant à la formule générale Par réaction de ce produit avec l'isocyanate de cyclohexyle, on obtient la sulfonylurée connue sous le nom de glysolamide qui répond à la formule bien connue Les-exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 A une solution de 12,56 ml (0,1 mole) de ss-phényléthyl- amine dans 25 ml de pyridine anhydre, préparée de manière classique dans un ballon, on ajoute goutte à goutte et en agitant 14,5 g (0,1 mole) de chlorure de 5-méthylisoxazole-3-carbonyle, en contra- lant la température interne du ballon à une valeur voisine de OOC. A la fin de cette addition, on agite la solution pendant 30 min à température ambiante et, ensuite, on la chauffe jusqu'à 70au. Après avoir atteint cette valeur, la température est abaissée en 2 h à la valeur ambiante. te contenu du ballon est versé dans l'eau glacée et le précipité est essoré sous vide et lavé à lteau. Après séchage à l'étuve à 400C, on obtient 23 g (rendement 100) d'un produit intermédiaire brut constitué de N-(F-phenylethyl)-5-méthylisoxazole-3- carboxamide de formule On obtient l'intermédiaire à partir dudit produit brut par cristallisation dans l'éther isopropylique avec un rendement d'environ 86% par rapport à la théorie. Ce produit intermédiaire pur se présente sous forme d'une substance blanche microcristalline opaque presque insoluble dans l'eau et soluble dans l'éthanol, F. 89-90 C. Dans l'analyse chromatographique sur couche mince avec des plaques au gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7:3), on met en évidence une seule tache. Dans un second ballon, on prépare une solution de 3,015 ml (0,044 mole) d'acide chlorosulfonique dans 15 ml de chloroforme anhydre et on plonge le ballon dans un mélange réfrigérant. A cette solution chlorosulfonique, on ajoute goutte à goutte une solution de 9,2 g (0,04 mole) du produit intermédiaire pur ci-dessus mentionné dans 20 ml de chloroforme anhydre, en contrôlant la tempé rature interne du ballon à -5 C. A la fin de cette opération, on laisse remonter la température à l'intérieur du ballon jusqu'à la valeur ambiante et, apres 30 min, on verse le contenu du ballon dans un mélange d'eau et de glace en contrôlant la température de manière qu'elle ne dépasse pas OOC. Ensuite, on sépare la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous vide. On traite le résidu obtenu (12,5 g, rendement 92,5%) à température ambiante et en agitant pendant toute une nuit avec 75 ml d'ammoniaque concentrée (28 Bé). On obtient un précipité floconneux que l'on essore sous vide, on lave a l'eau et on seche. Ce produit est cristallisé dans l'éthanol absolu avec obtention d'environ 10 g de 4-[ss-(5-méthylisoxasolyl-3-carboxa- mido)-éthyl]-benzènesuîfonamide (F. 219-220 C) répondant à la formule Le rendement est d'environ 80% par rapport à la théorie. Dans l'analyse chromatographique sur couche mince avec'des plaques au gel de silice, en utilisant un mélange éluant chloroformeméthanol-acide acétique (100:10:1), on met en évidence unè seule tache. EXEMPLE 2 Dans un ballon, on prépare une solution de 12,11 g (0,1 mole) de ss-phényléthylamine, 13,3 g (0,11 mole) de diméthyl- aniline et 35 ml de benzène anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution 14,5 g (0,1 mole) de chlorure de 5-méthylisoxasolyl- 3-carbonyle. On contrôle la température interne du ballon entre 5 et 10 C. Après chauffage rapide de la solution à 700C, on la laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On essore le contenu du ballon sous vide et on évapore la solution benzénique à siccité. On obtient 22,5 g d'un résidu qui cristallise dans l'éthanol en donnant 19 g (rendement 82,5% par rapport à la théorie) d'un produit intermédiaire pur constitué de B-(ss-phényl- éthyl)-5-méthylisoxazole-3-carboxamide. F. 89-90"C. On traite ce produit intermédiaire pur comme décrit à l'exemple 1 avec obtention du même carboxamidoéthylbenzbne-4- sulfonamide (VIII). Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour la production de carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamides (II) utiles pour la production de sulfonylurées douées d'activité hypoglycémiante, ledit procédé étant carac térisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) réaction de la ss-phényléthylamine avec un chlorure d'un acide RCOOH, dans lequel R est un reste isoxazole 3,5-substitué, avec obtention d'un produit intermédiaire répondant à la formule générale b) sulfochloruration dudit produit intermédiaire (vil) par l'acide chlorosul fonique, c) amidation du sulfochlorure dudit produit intermédiaire par l'am moniaque concentrée avec obtention de carboxamidoéthylbenzène-4- sulfonamide de formule générale dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 2 - Ca rboxamidoéthylbenzène-4-sul fonamides répondant à la formule générale dans laquelle R est un reste isoxazole 3,5-substitué, utiles pour la préparation de sulfonylurées correspondantes (I), caractérisés en ce qu'on les obtient par le procédé selon la revendication 1. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit chlorure d'un acide RCOOH est le chlorure de l'acide 5-méthylisoxazole-3-carboxylique de formule 4 - Carboxamidoéthylbenzène-4-sulfonamide obtenu par le procédé selon la revendication 3, et répondant à la formule 5 - Produit intermédiaire pour l'obtention de carboxa midoéthylbenzène-4-sulfonamides (II), caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R est un reste isoxazole 3,5-substitué. 6 - Produit intermédiaire selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-C-phény1éthyl)-5- méthylisoxazole-3-carboxamide de formule