Brevet FR2453172A1 — publié le 19801031

La présente invention a pour objet de nouvelles (thiryl-2 ) amino - 1- butyl cétones, leurs sels pharmaceutiquement aeceptables, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle - R représente un atome de chlore ou un radical alkyle possédant de 1 à 3 atomes de carbon.e : et - R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazepino, méthyl-4 pipéridino, morpholino et N-méthylpipérazino. tes composés selon l'invention peuvent être sous forme libre ou sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. On peut notamment choisir l'acide minéral parmi les suivants : acide chlorydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique et l'acide organique parmi les suivants : acide oxalique, acide maléique, acide malique, acide fumarique, acide citrique, acide embonique et acide méthanesulfonique. Le procédé selon l'invention pour la préparation de composés de formule (I) comprend la réaction des amines cycliques de formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) ci-dessus, avec les (thiényl-2) bromo-1 n-butyl cétones de formule (ICI) dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue de préférence dans un solvant organique tel que le benzène, à la température du reflux, pendant une durée d'environ 3 heures. tes nouvelles (thiényl-2) bromo - 1 n-butyl eétones de formule (III) peuvent être obtenues par une bromation des (thiényl-2) butyl cétones de formule (IV) dans laquelle R à la meme signification que dans la formule (I), au moyen d'une solution de brome dans le chloroforme. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention exemple 1 : (Chloro-5 thiényl-2 ) (bromo-1 n-butyl-1) cétone. Une solution de 16 g de brome dans 20 cm3 de chloroforme est ajoutée lentement sous agitation à une solution de 20 g de (chloro-5 thien-yl-2) butyl cétone dans 40 cm de chloroforme. On continue l'agitation pendant 2 heures. On lave avec une solution aqueuse de chlorure et de carbonate de sodium à 3 reprises puis on seche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant et distille le résidu sous pression réduite . On obtient 22 g de produit . E1,5 : 128 - 130 C exemple 2 : (méthyl-5 thién yl-2 ) (bromo-1 n-butyl-1) cétone. Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que celui de l'exemple 1, à partir de 18,2 g de (méthyl-5 thienyl-2 ) butyl cétone, 16 g de brome et 60 cm de chloroforme. On obtient 20 g de produit .E10 : 1650C Exemple 3 : (éthyl-5 thién yl-2 ) (bromo-1 n-butyl-1) cétone Ce composé est préparé selon le même mode opératoire que celui de l'exemple 1 à partir de 19,6 g (d'éthyl-5 thién yl-2 ) butyl cétone, 16 g de brome et 60 cm de chloroforme. On obtient 21 g de produit .E0,6 : 155-158 C Exemple 4 : (méthyl-5 thienyl-2 ) (N-pyrrolidino-1 n-butyl-1) cétone chlorhydrate Une solution de 7 g de pyrrolidine et de 13 g de (méthy-5 thiényl-2 (bromo-1 n-butyl-1) cétone dans 50 cm3 de benzène anhydre est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement on lave la phase benzénique à l'eau puis extrait avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On alcalinise la phase aqueuse par addition de soude et extrait au chloroforme. On élimine le solvant et distille le résidu sous pression réduite. On obtient 12 g de produit : Eg : 178-182 . On transforme en chlorhydrate- par dissolution dans l'méthanol et addition d'acide chlorhydrique gazeux. On recristallise dans un mélange d'éthanol (1) et d'éther éthylique (1).-On obtient des cristaux blancs. - rendement : 80 % - point de fusion : 220 OC - spectre infrarougeJ iCO) = 1635 cm Les composés (I) répertoriés dans le TABLEAU I suivant ont été préparés selon le meme mode opératoire. TABLEAU I Numéro R ~R Point de SOLVANT DE FORMULE spR.aTRE Rende Composé > Ni fusion CRISTALLISATION BRUTE iCO IR ment ( Composé fusion CRISTAtLISATI0N C0 cm1 Z OC 2 CH3 212 Acétonitrile Ç1 5ff24 C1 N O S 1640 80 . 3 CH3 N U 165 Acetonitrile C14H22C1 N 2 1635 65 . 267 Ethanol C H os î6'4o 4 Ethanol 26CN2 55 6 c2H5 &commat; 3 198 Ethanol -C16H28C12N20 S 1635 T Cl 260 Ethanol C 13H19C12N o S 1640 TO 8 Cl - O 250 Ethanol C14H21 Cl2N O S 1630 -G 9 Cl & 178 Ethanol C15H23ci N O S 1645 60 9)CH 60 10 Cl 164 Ethanol 15 23 C 1635 60H 1 > ,5 , 60 1 13 0 198 198 IC1?H1 gC12N O S 1640 Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et se sont montrés particulièrement actifs en tant qu'agents psychostimulants. I) ACTIVITE STIMULANTE DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL a) Motilité de la souris Des lots de 6 souris mâles de 19- 1 g reçoivent différentes doses des produits à l'essai, par voie intrapéritonéale à raison de0,5 ml pour 20 grammes dé poids corporel, ou du soluté physiologique de NaCl pour les témoins. Cinq minutes plus tard, les souris sont placées dans un actimétre photoélectrique. L'enregistrement a lieu de la 25ème à la 55ème minute. On détermine la dose qui augmente de 100 % la moyenne des déplacements e registrés (DE100) par rapport aux témoins. Les résultats sont indiqués dans le ta blea Il ci-après. b) Test de la nage Des lots de 10 souris reçoivent par voie intrapéritonéale 30 mg/kg du pr duit à l'essai, ou du soluté physiologique NaCl pour le lot témoin. Trente minutes après le traitement, les animaux subissent une épreuve de nage de 10 minutes au terme de laquelle ils doivent gravir un plan incliné à 45 sur une certaine distance. Des scores de O à 4 sont attribues selon la distance pa courue. Les résultats sont exprimés par le pourcentage d'animaux dont le score e supérieur à la moyenne de celui des témoins. Ils sont répertoriés dans le tableau ci-après. II) TOXICITE Toxicité aigüe chez la souris isolée et groupée Des souris mâles de 19 1 grammes sont réparties en lots de 10 et soit groupéées en boites de format (24X14X12) cm, soit isolées en boite individuelle de format (10X12X12) cm. Les différentes doses du produit à l'essai sont administrées aux deux séries de lots placés dans les conditions ci-dessus par voie intrapéritonéale à rais de 0,5 nil pour 20 grammes de poids corporel. L''effet toxique est évalué d'après la mortalité obtenue dans les 48 heure La dose mortelle pour 50 % des animaux (DL50) est déterminée par la méthc de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. med. 1944, 57, 261-264). Le rapport DL50 souris isolées (I/G) est calculé : il est supérieur E DL50 souris groupées 1 si la toxicité du produit est soumise à l'effet de groupe. Les résultats sont répertoriés dans le tableau Il suivant TABLEAU II DL -IP-mg/kg(interval. de NO R R1 MOTILITE TEST DE NAGE DL50 -Ip-mg/kg(intervElS t eonfiance) looIP % SOURIS)TEMOINS mg/kg SOURIS SOURIS I/G ISOT"EES G 1 CH N g 2 89 140 115 1,2 3 j ~ (126-154) (106-124) 2 CH3 ~ 8 67 340 290 1,2 (293-387) (236-344) 3 CH - N 9 2 O 510 590 0,9 J (461-559) (544-636) 4 cl3 I -CH peu 36 190 180 1,0 actif (185-195) (173-187) 5 C2H5 ~ '4 67 350 360 1,0 5 (317-383) (311-409) 6 CH2 -CH3 peu O 165 155 0,9 C2H5 actif (148-182) (140-170) 7 Cl N 2 80 310 275 1,1 (289-330) (250-300) 8 C1 O inactif 53 1 260 260 i 1,0 (244-276) (250-270) 9 Cl O -CH peu O 375 375 1,0 actif (329-421) (342-406) 10 Cl ,N t peu 10 400 445 1,0 actif (346-454) (400 4T9o) .. 71 Cl Nu) 4 50 380 380 1,0 (355-406) (341-419) Ces résultats pharmacologiques montrent l'intérêt des composés I pour le traitement des états asthéniques et des fatigues. Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue de l'administation orale, rectale ou parentérale chez l'homme et les animaux, notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi, par exemple, ils peuvent etre présentés sous la forme de comprimés, gélules, suppositoires ou solutions injectables. La posologie quotidienne peut selon les cas aller de 100 à 500 mg. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels, les nouveaux composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle : - R représente un atome de chlore ou un radical alkyle possédant de 1 à 3 atomeE de carbone : et - R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement hété- rocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, méthyl - 4 piperidino, morpholino et N- méthylpiperazino, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. A titre de produits industriels, les nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de sels d'addition avec un acide choisi parmi les suivants - acide chlorydrique, bromllydrique, sulfurique, phosphorique et - acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique et méthane sulfonique. 3. Médicaments notamnent pour le traitement des etats asthéniques et des fatigues, caractérisés en ce qu'ils contiennent a titre de principe actif, au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 4. Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction des amines cycliques de formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), avec les (thienyl-2 ) bromo-1 n-butyl cétones de formule (ICI) dans laquelle R a la meme signification que dans la formule I. 5. Procéde- de praration -des composés de formule III selon la revendicati 4, caractérisé en ce qu'il consiste en la bromation des ( thiényl-2 ) butyl cétones de formule IV dans laquelle R a la nieme signification que dans la formule (I) au moyen d'une solution de brome dans le chloroforme. 6. A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (III).