Brevet FR2458285A1 — publié le 19810102

1. PREPARATION PHARMACEUTIQUE TRANSDEÉRIQUE AU DINITRATE D'ISOSORBIDE. La-présente invention concerne une-préparation pharmaceu- _tique-transdermique au -dinitrate -d'isosorbide. Contrairement aux pommades usuelles, la préparation selon l'invention possède une viscosité comparativement faible, de telle sorte qu'elle peut être dosée sans aucun problème. Elle présente un taux d'absorption (biodisponibilité) élevée et une longue durée de réponse (action de longue durée). Comme elle ne présente pas de caractère gras, ladite préparation est très bien acceptée par les patients, lorsqu'elle est appliquée sur la peau. Les nitrates organiques, tels que la nitroglycérine ou le dinitrate d'isosorbide sont utilisés avec succès dans le traitement des maladies coronariennes. Au cours de ces dernières années, on a, par ailleurs, mentionné des résultats obtenus avec des pommades à base de nitroglycérine qui mettent en évidence une durée d'action prolongée par rapport à l'application par voie orale. On peut trouver des détails à ce sujet dans le Tableau I suivant. TABLEAU I Publication Durée d'action (heures) 1) Meister et coll. 2 à 5 British Heart Journal, 38 (1976) 1031 et suiv. 2) Parker et coll. au moins 1 The American Journal of Cardiology, 38 (1976) 2: 162 et suiv. 3) Reichek au moins 3 Circulation, 50 (1974) 348 et suiv. 4) Taylor, 3 à 6 The American Journal of Cardiology, 38 (1976) 469 et suiv. ) Abrams, au moins 3 Clinical Research, 24 (1976) 79 A 6) Hanak et coll. 3 Therapiewoche 28 (1978) 40:7447/61 7) Armstrong, 3 à 4 The American Journal of Cardiology, 38 (1976) 474 et suiv. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 112 115, on propose l'application du dinitrate d'isosorbide avec un véhicule, le dinitrate d'isosorbide se trouvant sous la forme d'une solution vraie dans une ou plusieurs phases du véhicule. Toutefois, avec ce type de solutions, on ne peut atteindre aucune action de longue durée. L'application topique des nitrates organiques précités offre par rapport à une application par voie orale, l'avantage que les substances actives ne passent pas tout d'abord dans le foie avant de parvenir dans la circulation générale. Dans le cas d'une application par voie orale, les substances actives pénètrent au contraire immédiatement dans le foie, si bien qu'une partie importante desdites substances actives se trouve métabolisée en métabolites qui sont moins actifs ou inactifs. Le but de l'invention est de permettre de disposer d'une préparation pharmaceutique qui remplisse, entre autres, les conditions suivantes pour une application sur la peau humaine: 1. La préparation doit être dosée très exactement, par exemple, à l'aide d'un dispositif selon le brevet allemand No 16 25 200.9; 2. On doit pouvoir faire facilement pénétrer la préparation appliquée, par frottement sans que subsistent sur la peau de pellicules ou croûtes grasses ou d'apparence grasse, désagréables; 3. La préparation doit se caractériser par un taux élevé de résorption de la substance active, même sans utilisation d'agents d'entraînement connus, tels que le diméthyl- sulfoxyde ou le diméthylacétamide; et 4. La préparation doit posséder une durée d'action prolongée (effet de dépôt de la substance active non dissoute). D'après la Figure 1, on peut voir cependant, que l'on n'atteint qu'un taux de résorption insatisfaisant pour le dini- trate d'isosorbide lorsqu'on utilise une base pour pommade conforme à la Pharmacopée Allemande. Préparation Le problème qui est à la base de l'invention peut être résolu par une préparation pharmaceutique qui contient ou qui se compose de: a) dinitrate d'isosorbide comme substance active, b) un solvant pour le dinitrate d'isosorbide, c) un agent de consistance pour pommade, d) éventuellement un agent émulsifiant, e) de l'eau et f) éventuellement des agents de conservation, agents anti- oxydants, régulateurs de pH et/ou parfums courants, la proportion en poids d'eau: agent de consistance, y compris l'agent émulsifiant (d): solvant étant de 30 à 80:3 à 35:3 à 35, la teneur en agent émulsifiant (d) étant de 0,5 à 15 % en poids de la préparation, et la quantité de dinitrate d'isosorbide étant de 2 à 20 % en poids de la préparation. On peut utiliser pour la préparation de l'invention, un solvant qui dissout au moins 5 et, en particulier, au moins % en poids de dinitrate d'isosorbide (par rapport au solvant) et qui est miscible et, en particulier, miscible de façon illimitée à l'eau, et qui possède une consistance analogue à celle d'une pommade (point de solidification inférieur à C) ou qui est liquide (point d'ébullition supérieur à C). Les solvants ayant une volatilité inférieure à celle de l'eau, sont préférés. Des exemples desdits solvants sont des esters d'un acide gras en C8 18 avec une glycérine alcoxylée, en particulier éthoxylée (par exemple avec 3 à 10 moles, en particulier environ 7 moles d'un oxyde d'alkylène). Comme agents de consistance, on peut utiliser un mono- ou polyester d'un alcool aliphatique polyfonctionnel avec un acide gras à 8 atomes de carbone ou davantage ou un acide gras hydroxylé à 8 atomes de carbone ou davantage, un mono- ou polyester d'un acide carboxylique aliphatique poly- fonctionnel avec un alcool gras à 8 atomes de carbone ou davantage, un alcool gras à 10 atomes de carbone ou davantage et/ou un acide gras à 10 atomes de carbone ou davantage. Les exemples particuliers pour ce type d'agents de consistance - sont le monostéarate de glycérine, l'huile de ricin durcie, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique et/ou l'acide stéarique. L'agent de consistance peut également posséder un effet émulsifiant. Indépendamment de cela, on peut ajouter à la préparation de l'invention, un (autre) émulsifiant (d), dans quel cas il peut s'agir d'un ester d'un polyalkylènediol avec un acide gras ou d'un polyalkylènediol éthérifié par un alcool gras. Un exemple est à ce sujet, le stéarate de polyéthylène- glycol (poids moléculaire moyen du polyêthylèneglycol, environ ). La concentration de l'agent émulsifiant (d) peut être, par exemple, de 1 à 10 % en poids par rapport à la préparation. La préparation de l'invention est caractérisée par une teneur en eau élevée. Après l'application sur la peau humaine, dont la-température est d'environ 30'C, la teneur en eau décroît pour approcher d'une valeur d'équilibre. On peut alors choisir la proportion de solvant de la préparation de l'invention de telle manière que le rapport en poids entre le dinitrate d'isosorbide dissous à celui non dissous s'élève de 1 à 60:99 à 40 et, en particulier, de 5 à 60:95 à 40, respectivement lorsque l'équilibre se trouve approximativement atteint ou est atteint. Ces intervalles ont pour effet d'assurer que, d'une part, la concentration en dinitrate d'isosorbide dissous dans la préparation est suffisamment élevée pour permettre d'obtenir un taux de résorption satisfaisant et que, d'autre part, la quantité de dinitrate d'isosorbide non dissous dans la préparation est assez grande pour pouvoir obtenir une longue durée d'action. On a effectué des essais in vitro avec une préparation conforme à l'invention, pour déterminer la quantité respective de dinitrated'isosorbide dissous et non dissous dans la préparation, après avoir atteint un équilibre. : f1 Dans chaque essai, on a appliqué une pellicule d'une épaisseur de 0, 5 sur un support imperméable, à 30'C et une humidité de l'air d'environ 70 %. Après avoir atteint un équilibre, on trouve dans le résidu, un rapport en poids de dinitrate d'isosorbide dissous par rapport au même composé non dissous, de 1 à 60:99 à 40 et, en particulier, 5 à 60:95 à 40. Au moins 90 %, et en particulier 90 % en poids, des particules de dinitrate d'isosorbide contenues dans la préparation, peuvent avoir une longueur inférieure à 100 pm et, en particulier, inférieure à 60 pm et une largeur inférieure à 20 pm et, en particulier, inférieure à 10 pm. De cette façon, une dissolution supplémentaire rapide des cristaux de dinitrate d'isosorbide est possible. Procédé de préparation On procède à la confection de la préparation de l'invention en: a) faisant fondre un mélange du dinitrate d'isosorbide, de l'agent de consistance, du solvant et éventuellement de l'émulsifiant (d) et b) on refroidit brusquement dans l'eau la masse fondue ainsi obtenue. Il est à cet effet possible d'introduire les quantités totales des composants indiqués pour la préparation de l'invention ou encore d'introduire ces composants en quantités partielles avant d'ajouter leurs quantités restantes après le stade de refroidissement brusque. On peut ajouter les additifs courants, tels que des agents de conservation, agents anti-oxydants, régulateurs de pH et/ou parfums à l'un ou à plusieurs desdits composants avant la préparation de la masse fondue ou on peut les ajouter à ladite masse fondue avant le stade de refroidissement brusque et/ou après ledit stade. Le procédé de l'invention assure qu'il se forme finalement du dinitrate d'isosorbide finement divisé qui se trouve ainsi en mesure de subir une dissolution supplémentaire rapide dans la préparation. Dans un mode de mise en oeuvre de l'invention, on prépare la masse fondue à une température d'environ 550C à 770C, en particulier environ 63 C à 67 C, et on l'introduit, en agitant, dans de l'eau qui possède une température d'environ 0 C à 25 C, en particulier 1 C à 5 C et de préférence 1 C à 2 C. On agite de préférence, intensément. Avantages inattendus: La préparation conforme à l'invention contient une grande quantité d'eau. Il s'ensuit que ladite préparation peut être dosée avec une exactitude satisfaisante, par exemple, avec un dosimntre et être aisémant introduite par frottement dans la peau humaine sans qu'il subsiste une pellicule grasse désagréable. Les vêtements ne sant ainsi pas souillés, de sorte que l'attitude du patient ne se trouve pas influencée de façon né- gative et qu'il n'existe aucune raison pour une application irrégulière. D'après la description du procédé de préparation conforme à l'invention, il s'ensuit qu'une partie du dinitrate d'isosorbide dissous précipite lorsque l'on ajoute le mélange de dinitrate d'isosorbide, de solvant et d'agent de consistance pour paommnade, dans l'eau. La préparation de l'invention con- tient ainsi du dinitrate d'isosorbide non dissous. La substance active dis- soute est déterminante au début pour la résorption, car la résorption ini- tiale est due à l'ingrédient (dinitrate d'isorbide) actif dissout. Ensuite la substance active non dissoute agit acomme dépôt et garantit une longue durée d'action. Il est donc d'inportance que le dinitrate d'isorbi- de soit finement divisé, pour avoir une dissolution supplémentaite rapide du dinitrate d'isosorbide non dissout (voir page 5, lignes 8 à 14 et 32 à 36). Cette finesse est assurée par un procédé ayant les caractéristiques des revendications 13 et 14. Ce procédé n'est nullement évident, ni à partir des documents connus ni à partir des caractéristiques du produit respectif. Il faut également considérer que le dinitrate d'isosorbide ne saurait pas être moulu car il est explosif. Le procédé particulier de l'invention offre l'avantage d'une dissolution supplémentaire rapide, car la substance active précipite sous forme fine- ment divisée lors du refroidissement brusque de la masse fondue dans l'eau. CaUoe, en outre, la concentration en substance active dissoute dans la pré- paration est faible, toute recristallisation et toute croissance de cris- taux se trouvent suppriées d'une façon favorable, si bien que la dissolu- bilité supplémentaire rapide se trouve maintenue après une application de la préparation et l'établissement d'un équilhibre dans l'eau. Il est surprenant que l'on puisse atteindre une bonne stabilité d'émulsion et un taux de résorption élevé. En particulier, en ce qui concerne le taux de résorption,le spécialiste dUbdcmaine technique considéré dAvait s'attendre à un résultat insatisfaisant en raison de la teneur en eau élevée de la préparation selon l'invention. (La concentration à saturation du dinitrate d'isosorbide dans l'eau ne s'élève seulement qu'à 0,7 g de dinitrate d'isosorbide/litre d'eau). Ainsi, le spécialiste - devait s'attendre du fait de la teneur en eau élevée, à une faible concentration en substance active dissoute dans la préparation et, par suite, à un taux de résorption médiocre; - à ceci s'ajoute, de façon correspondante au domaine de l'invention que ledit spécialiste doit renoncer à utiliser des substances d'entraînement courantes (telles que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylacétamide) qui ne peuvent pas être envisagées pour des raisons toxicologiques. Par suite, le taux de résorption élevée accompagné d'une durée d'action prolongée, qui-peuvent être obtenus conformément à l'invention, doivent être considérés surprenants (Exemples 2 et 3). Le spécialiste ne pouvait pas obtenir un résultat satisfaisant correspondant par une simple omission d'eau. Par exemple, une préparation comprenant simplement du dinitrate d'isosorbide et une base pour pommade (sans eau ni solvant pour le dinitrate d'isosorbide) serait grasse, ne pourrait pas être dosée de façon satisfaisante et fournirait un taux de résorption médiocre. On pourrait améliorer le taux de résorption par l'addition d'un solvant, mais on n'obtiendrait pas l'action de longue durée et la nature grasse ainsi que l'aptitude au dosage non satisfaisante seraient maintenues. On ne pouvait pas davantage s'attendre à une action de longue durée d'après la solution de dinitrate d'isosorbide selon le brevet des Etats- Unis d'Amérique N0 4 112 115 précité. L'invention sera maintenant illustrée avec plus de détail par les exemples suivants, nullement destines à limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. Exemple de Comparaison 1 (Figures 1 et 3) Pour la préparation d'une pommade à 10 % en poids de dinitrate d'isosorbide, on utilise une pommade hydrophile, contenant de l'eau, conforme à la Pharmacopée Allemande, 8ème édition, page 436. Le dinitrate d'isosorbide utilisé à cet effet est au préalable marqué par radio-activité (14C). Au moins 90 % des particules de dinitrate d'isosorbide ont une longueur égale au maximum à 100 pm. On applique-la pommade ainsi préparée à des rats (au nombre de 5), puis on mesure la concentration de radio-activité moyenne dans le plasma et la sécrétion cumulative dans l'urine.- Les résultats obtenus sont représentés dans les Figures 1 et 3. L'aptitude au dosage et le taux de résorption sont insatisfaisants. On prépare en outre une pommade de comparaison ayant la composition suivante % en poids Dinitrate d'isosorbide 10 Solvant 78 (Ester d'acide gras en C8 18 d'une glycérine éthoxylée avec environ 7 moles d'oxyde d'éthylène) Agent de consistance 4 (huile de ricin durcie)- Agent émulsifiant 8 (2-octyldocénanol) Rapport en poids entre agent de consistance (y compris l'émulsifiant): solvant 3 " 21,5 Cette pommade de comparaison correspond à une pommade de l'invention, à l'exception que la pommade ne contient. pas d'eau lors de l'application. Cette pommade de comparaison de même que la pommade conforme à la Pharmacopée Allemande ont la même teneur en dinitrate d'isosdrbide, de 10 % en poids au moment de l'application. On applique la pommade de comparaison à des rats de la même manière que la pommade selon la Pharmacopee Allemande et on la soumet aux essais de la même manière que celle-ci. On détermine de nouveau dans ce cas la concentration moyenne de la radio-activité dans le plasma et la sécrétion cumulative dans l'urine. Par rapport à la pommade selon la Pharmacopée Allemande, on obtient une résorption plus rapide et, par suite, une teneur plasmatique plus élevée et un taux de résorption plus grand. Par des essais préalables, il est possible de conclure que, dans le cas d'une pommade conforme à l'invention, la plus grande partie de l'eau se trouve évaporée après une application sur la peau. Par suite, après une application sur la peau et l'établissement d'un équilibre aqueux, la composition de l'invention correspond à la composition de départ suivante': Parties Dinitrate d'isosorbide Solvant Agent de consistance Agent émulsifiant Eau en poids % en poids 5,0 78 43,3 4 2,2 8 4,5 44,5 ,0 Par rapport en poids entre eau: agent de consistance (y compris l'agent émulsifiant): solvant = 44,5: 6,7: 43,3 (= 30: 4,5: 29,2) ce qui correspond pratiquement à la composition de la pommade de comparaison mentionnée ci-dessus. Avec une pommade de l'invention correspondant à l'Exemple 1 suivant, on améliore encore l'action de longue durée, car même après une application sur la peau et après une évaporation de l'eau, une telle pommade contient du dinitrate d'isosorbide non dissous qui ne se dissout que graduellement au cours du temps (effet de dépôt du dinitrate d'isosorbide non dissous). Exemple 1 On confectionne une préparation de formulation suivante: 1. Dinitrate d'isosorbide Monostéarate de glycérine Stearate de polyoxyéthylène (poids moléculaire moyen de polyoxyéthylène ) 2. Ester d'acide gras en'C8 18 d'une glycérine éthoxylée avec environ 7 moles d'oxyde d'éthylène 3. Acide sorbique kg 11 kg 9 kg ,0 0,33 kg kg 4. Palmitate d'ascorbyle 0,11 kg 5. Acide citrique 0,2 kg 6. Sel de sodium de l'acide éthylènediamine0,028 kg tétraacétique 7. Huile parfumée pour crème 0/017681 de la firme "Dragoco" 0,1 kg 8. Eau 139,232 kg- ,0 kg On mélange soigneusement entre elles les substances de départ 3 et 4 et on les broie avec environ 0,8 kg de la substance de départ 2, que l'on ajoute par petites fractions de telle façon qu'il ne se forme pas de grumeaux. A partir des substances de départ 1 et de la quantité restante de 19,2 kg de la substance de départ 2, on forme une masse fondue claire, par chauffage à 70 C-75 C dans un réacteur, qui est équipé d'un couvercle pouvant être fixé par des vis, d'un hublot d'observation et d'un agitateur, l'agitation de la masse fondue étant effectuée d'une manière régulière. Puis, on amène la température de fusion à une valeur de 63 C à 67 C. On ajoute à cette masse fondue, le mélange broyé des substances de départ 3 et 4 dans la substance de départ 2, en agitant pendant un temps tel que l'on obtienne une solution claire. On évite un refroidissement de la masse fondue en dessous de 60 C, car il pourrait se produire une précipitation du dinitrate d'isosorbide qui aurait pour effet de nécessiter un nouveau stade de chauffage au-dessus de 70 C. Un tel nouveau stade de chauffage serait toutefois un inconvénient pour la stabilité du palmitate d'ascorbyle. On dissout les substances de départ 5 et 6 dans un second réacteur (Brogli), dans de l'eau. Ce réacteur est muni d'un agitateur et-d'un homogénéiseur. On refroidit la phase aqueuse à 1 C-2 C, puis on applique au réacteur un vide d'au moins - 0,8 kg/cm2. On aspire ensuite la masse fondue dans le réacteur, tandis qu'on maintient la température de ladite masse fondue à 63 C-67 C en conservant toujours l'homogénéisateur branché. Ce stade d'aspiration prend environ minutes. On refroidit encore le système pendant le stade d'aspiration. Après la fin du stade d'aspiration, on poursuit l'agitation pendant une heure dans un vide inférieur à - 0,8 kg/cm2.. Puis on aspire la substance de départ 7 dans le réacteur par l'intermédiaire de l'homogénéiseur, tout en agitant le système pendant 5 minutes supplémentaires. On débranche ensuite l'agitateur et l'homogénêiseur et on interrompt le vide par une lente aération. On remplit plusieurs flacons en verre, respectivement avec 90 g de la préparation chacun. Les flacons en verre sont équipés de pompes à crème (mises sur le marché sous le nom de LL 10 V, par la firme Deutsche Aerosol Ventile GmbH), la course de chacune d'elles étant réglée à 500 mg. Exemple 2 (Figure 2) Après l'application d'une dose (nominale) de 100 mg de dinitrate d'isosorbide par rapport à la préparation selon l'Exemple 1, sur la peau humaine, les concentrations moyennes en substance active sont respectivement de 1 à 2 ng/ml pendant la première heure et demie et atteignent 6,2 ng/ml après 6 heures. Puis les valeurs chutent graduellement à 2,9 ng/ml après 12 heures et à 1,2 ng/ml après 24 heures. Un niveau mesurable de substance active existe même après 32 heures. Dans le cas d'une application sublinguale d'un comprimé à 5 mg de dinitrate d'isosorbide, on atteint le niveau de substance active le plus élevé dans le plasma (15,9 ng/ml) après une demi-heure, puis le niveau décroît avec une période de demi-vie d'environ 50 minutes. Ceci signifie qu'après une application cutanée du dinitrate d'isosorbide, il apparaît dans le plasma des niveaux de substance active qui sont maintenus pendant une durée relativement longue. Pour d'autres détails, on peut se référer à Mansel-Jones et col. dans Therapiewoche, 28 (1978) 6537 à 6540. Exemple 3 On traite 11 patients présentant une maladie coronarienne- confirmée cliniquement et électrocardiographique- ment, avec une préparation selon l'Exemple 1. Au début du traitement et après 3, 5 et 7 heures. on mesure la décroissance de la ligne ST, sous contrôle ergométrique, qui reflète respectivement la maladie coronarienne 'et l'efficacité du médicament. Au début du traitement (valeur de 'référence)', on mesure une décroissance de la ligne ST de 2,7 mm. 3 heures après l'application de la préparation, cette valeur s'élève à 1,2 mm, 5 heures après l'application elle s'élève à 1,0 mm et 7 heures après l'application elle s'élève à 0,9 mm. On ne parvient pas à observer une chute de l'efficacité même après 7 heures. Ceci signifie que l'efficacité se trouve maintenue pendant plus de 7 heures. (Publication par le Professeur Brunner, hôpital Donolo, Jaffa/Israël; en cours d'impression). On a montré sur le dessin, notamment à la - figure 1, un graphique représentant la concentration moyenne de la radioactivité du plasma chez des rats (dose %/litre) pendant 48 heures après application cutanée d'isosorbide (14C) en pommade de comparaison 002, courbertou en pommade selon la pharmacopée allemande 004, courbe' _, en fonction du temps (en heures), - figure 2 un graphique représentant la concentration (ng/ml) en fonction du temps (en heures) pour application par voie percutanée et - la figure 3, un graphique représentant l'excrétion àuiqulative (% dose excrétée) de la radioactivité dans l'urine des rats après application de dinitrate d'isosorbide ( 14C) en pommade de comparaison 002, courbet ou en pommade selon la pharmaco- pée allemande 004, courbe_, en fonction du temps (en heures) X2 REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique trànsdermique conte- nant ou composée de: a) dinitrate d'isosorbide comme substance active, b) un solvant pour le dinitrate d'isosorbide, c) un agent de consistance pour pommade, d) éventuellement un agent émulsifiant, e) de l'eau et f) éventuellement des agents de conservation, agents anti- oxydants, régulateurs de pH et/ou parfums courants, la proportion en poids d'eau: agent de consistance, y compris l'agent émulsifiant (d): solvant, étant de 30 à 80:3 à 35:3 à 35, la teneur en agent émulsifiant (d) étant de 0,5 à 15 % en poids de la préparation, et la quantité de dinitrate d'isosorbide étant de 2 à 20 % en poids de la préparation. 2. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la teneur en agent émulsifiant (d) s'élève à 1 à 10 % en poids de la préparation. 3. Preparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'elle contient un solvant qui dissout au moins 5 % en poids et en particulier au moins 10 % en poids de dinitrate d'isosorbide (par rapport au solvant) et qui est miscible, en particulier miscible en quantité illimitée, à l'eau et a une consistance analogue à une pommade (point de solidification inférieur à 40 C) ou est liquide (point d'ébullition supérieur à 100 C). 4. Préparation selon l'une quelconque.des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le solvant est un ester d'acide gras en C8_18 avec une glycérine alcoxylée, en particulier éthoxylée, avec, par exemple, 3 à 10 moles, en particulier environ 7 moles d'oxyde d'alkylène. 5. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que l'agent de consistance est un monoester ou polyester d'un alcool aliphatique polyfonctionnel avec un acide gras ou un acide gras hydroxylé ayant 8 atomes de carbone ou davantage, +V -14 un monoester ou un polyester d'un acide carboxylique aliphatique polyfonctionnel avec un alcool gras ayant 8 atomes de carbone ou davantage, un alcool gras ayant 10 atomes de'carbone ou davantage et/ou un acide gras ayant 10 atomes de carbone ou davantage. 6. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que l'agent de consistance est le monostéarate de glycérine, l'huile de ricin durcie, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique et/ou l'acide stéarique. 7. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que l'agent émulsifiant (d) est un ester de polyalkylènediol avec un acide gras ou un polyalkylènediol qui est éthérifié par un alcool gras. 8. Préparation selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'agent émulsifiant est le stearate d'un poly- éthylèneglycol (poids moléculaire moyen du polyéthylèneglycol, environ 100). 9. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle contient une proportion de solvant qui assure un rapport en poids de dinitrate d'isosorbide dissous par rapport au dinitrate d'isosorbide non dissous de 1 à 60:99 à 40, en particulier 5 à 60:95 à 40, après une application de la préparation sur la peau humaine et après avoir-atteint un équilibre aqueux. 10. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait qu'au moins 90 %, en particulier 90 % en poids des particules de dinitrate d'isosorbide contenues dans la préparation, ont une longueur inférieure à 100 pm, en particulier inférieure à 60 pm et une largeur inférieure à 20 pm, en particulier inférieure à pm. 11, Procédé de'-confection de la préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'on mélange a) du 2 à 20% en poids de la préparation obtenue de dinitrate d'isosorbide comme substance active, b) un solvant pour le dinitrate d'isosorbide, c) un agent de consistance pour pommade, d) éventuellement de 0,5 à 15% en poids de la préparation obtenue d'agent émulsifiant, e) de l'eau et f) éventuellement des agents de conservation, anti-oxydants, régulateurs de pH et/ou parfums courants pour une proportion en poids de la préparation d'eau: agent de consistance y compris l'agent émulsifiant (d): solvant s'élevant à 30 à 80: 3 à 35: 3 à 35. 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait qu'on mélange le a) dinitrate d'isosorbide avec un mé- lange de b) solvant, c) agent de consistance, e) eau et d) éventuellement agent émulsifiant et f) éventuellement addi- tions. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que: i) on fait fondre un mélange de dinitrate d'isosorbide, d'un agent de consistance, d'un solvant et, éventuellement, d'un, agent émulsifiant (d) et ii) on refroidit brusquement la masse fondue ainsi obtenue, dans de l'eau. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait qu'on forme la masse fondue à environ 55 C-750C, en par- ticulier environ 63 C à 67 C et on la plonge sous agitation dans l'eau ayant une température d'environ O C à 25 C, en particulier 10C à 5 C et tout particulièrement 10C à 2 C. Pages de description certifiées conformes à 1' original BUCNIOCi AS -2S S A.-R.L 116, Boue!v3:, !mann u 75003 P,=,:Io / S / Tél. 522 21.20 293.5777.