Brevet FR2436781A1 — publié le 19800418

a présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino -3 (1H,3H) quinazoîinedione-2,4un procédé pour les préparer et leurs applications en thérapeutique, notamment comme anxiplytiques et diurétiques. tes nouveaux composés de Invention répondent à la formule: dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome dthydrogene, un groupe alkyle en Ci à C4 ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique, ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chatons pouvant porter un autre hétéro-atome; R3 représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4; et R4 e t R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou.d'halogène, un groupe al kyle en C1 à-C ou un groupe alcoxy en C1 à C4. 4 L'invention comprend aussi les sels d'addition des composés cidessus avec des acides (notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide-sulfurique, etc..). En outre, dans le cas où R3 représente lthydrogène, les nouveaux dérivés sont susceptibles d'exister sous la forme tautomère amino-3 hydroxy-2 3H- quinazolinone -4 de formule et l'invention comprend aussi cette forme tautomère. Ces- nouveaux composés possèdent une action anxiolytique accompagnée d'une action diurétique, activités qui en font des substances utiles dans le traitement de lthypertension. Ils peuvent en outre servir d'intermédiaires -de synthèse. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés précités caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide an thranilique de formule dans laquelle R3, R4 et R5 ont les définitions précitées, avec du phosgène, obtenant ainsi un anhydride isatoique de formule que l'on fait réagir ensuite sur une hydrazine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, obtenant ainsi un hydrazide anthranilique de formule que l'on cyclise ensuite par réaction avec du phosgène ou du chloroformiate d'éthyle pour obtenir le composé de formule (I). le procédé de l'invention peut être schématisé comme suit Suivant une variante, pour obtenir-les composés dans lesquels R1 et R2 représentent tous deux un groupe acyle,on part du composé correspondant dans lequel l'un des symboles R1 et R2 est un groupe acyle et on le fiait réagir avec un agent d;acylation pour introduire le second groupe acyle. On met le procédé en oeuvre, notamment de la façon suivante: Procédé général de fabrication a) PréParation de l'anhydride isatolque de formule (III): l'acide anthranilique (II) convenablement substitué est dissous dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou éventuellement dans le dioxane lorsque cet acide n'est pas soluble en milieu acide. On fait passer dans cette solution un courant de chlorure de carbonyle (phosgène). L'anhydride isatoique (III) précipite peu à peu. -Après 1 h 30 de contact, le produit est essoré, rincé à l'eau et séché à l'étuve à 100q C. Les eaux-mères peuvent subir l'action d'un deuxième contact avec le phosgène pour fournir un autre jet de cristallisation. b) Préparation de l'hydrazide anthranilique de formule (V): A une suspension dans un alcool aliphatique, ou mieux dans un éther alcoylique de l'éthylène glycols notamment l'éther diméthyli que, de 1 mole d'anhydride isatolque (III), on ajoute 1 mole d'hy- drazine (in). On laisse le mélange en réaction jusqu'à cessation de dégagement d'anhydride carbonique. le solvant est partiellement éliminé sous pression réduite et le produit de inaction est générale ment cristallisé par addition de benzène. La pureté du produit est suffisante pour l'étape ultérieure. c) Cyclisation des hydrazides anthraniliques (V) en (1H, 3H) quinazollnedionea-2,4 de formulé (i) Méthode A : On dissout dans le minimum d'acide chlorhydrique 2 N l'hydra- zide (V) précédemment obtenu. la solution est alors traitée au chlopure de carbonyle. le produit de réaction précipite lentement dans le milieu. Après 1 h de contact, le produit est essoré, rincé à l'eau et séché. Il est purifié par recristal'isation dans l'éthanol ou l'isopropanol. méthode B l'hydrazide (V) est cyclisé en amino-3 (lH,3H) quinazolinedione -2,4 en chauffant sous reflux le produit en présence de chloroformiate d'éthyle pendant 3 à 4 h. L'excès de chloroformiate d'éthyle est éliminé par distillation et le résidu est cristallisé à partir de l'éthanol. les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention. Exemple 1 Préparation de l'anhydride diméthoxy-6.7 isatoique 49,5 g d'acide amino-2 diméthoxy-4,5 benzoïque sont dissous dans -1 litre d'acide chlorhydrique 2N. On fait passer à travers le mélange agit6 un courant de phosgène pendant 1 h 30 en maintenant la température inférieure à 400 C. le milieu réactionnel est purgé au moyen d'un courant d'air et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve à 1000 C. F = 2910 C. Exemple 2 Préparation de l'amino-2 B.S-morpholinobenzamide 33 g d'anhydride isatoique sont placés en suspension dans 200 cm3 d'éthanol porté à 700 C; on ajoute lentement 20,5 g d-'amino-4 morpholine. Après addition, la température est maintenue jusqu'à cessation de dégagement d'anhydride carbonique. L'éthanol est partiellement éliminé (100 cm3) et le produit de réaction est cristallisé par addition de 100 cm3 de benzène. Il peut etre purifié par recristallisation dans un mélange benzène-éthanol. F = 1720 C. Exemple 3 Préparation de la chloro-6 morpholino-3 (1H,3E) quinazolinedio ne-204 (cyclisation au phosgène) 23,5 g d'amino-2 chloro-5 N-morpholinobenzamide sont mis en solution dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2g. A travers la solution, on fait passer un courant de phosgène pendant 1 h. Après réaction et après avoir purgé l'appareillage, le produit est essoré et lavé à l'eau. Il est purifié par cristallisation dans l'éthanol. F = 3350 C. Exemple 4 Prkparation de la p-méthoxy benzoylamino-3 (1H,3H) quinazoline dione-2,4 (cyclisation au phosgène) 28,5 g de N-(amino-2 benzoyl) N'-p-méthoxy benzoyydrazine sont dissous dans 800 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On fait passer un courant de phosgène à travers la solution pendant 1 h. Après avoir purgé l'appareillage, le produit réactionnel est essoré et lavé à l'eau. Il est purifié par recristallisation dans l'isopropanol. F = 289 C. Exemple 5 Préparation de la diméthylamino-3 méthyl-1 (1H,3H) quinazoline- dione-2,4 (cyclisation au chloroformiate d'éthyle) 19,3 g de méthylamino-2 N-diméthylaminobenzamide sont chauffés sous reflux dans 100 cm3 de chloroformiate d'éthyle pendant 4 h. L'excès de chloroformiate d'éthyle est éliminé par distillation et le résidu est cristallisé à partir de l'éthanol. F = 1540 C. Ce composé porte ci-après le numéro de référence 76 089. Exemple 6 Préparation de la diacétzlamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2.4 4g de N-acétylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 sont chauS- fés sous reflux dans 20 cm3 d'anhydride acétique pendant 5 h. Après quoi, l'excès d'anhydride acétique est éliminé par distillation sous pression réduite. le résidu obtenu est cristallisé à partir du ben ozène. F = 2100 C. De la même manière on a préparé les composés ci-dessous de formule (I). Point de fusion diméthylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2370 C (référencéeci-après 76 020) pyrrolidino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2440 C pipéridino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2520 C morpholino-3 (1H, 311) quinazolinedione-2,4 2920 C (méthyl-4 pipéra ino)-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 (HCl) 2510 C méthyl-6 morpholino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 3270 C chloro-7 diméthylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2910 C (référence 77 037) chloro-6 diméthylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2580 C (référence 76 088) dichloro-6,8 morpholino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2900 C diméthoxy-6,7 diméthylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2640 C diéthylamino-3 méthyl-1 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 1780 C acétylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2400 C propionylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 3280 C pentanoylamino-3 (1HDH) quinazolinedione-2,4 1200 C benzoylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2830 C o-chlorobenzoylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2870 C p-chlorobenzoylamino-3 (1H,3H). quinazolinedione-2,4 2910 C triméthoxy-3,4,5 benzoylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione- 2940 C 2,4 benzoylamino-3 chloro-6 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 3070 C acétylamino-3 méthyl-S (1H,3H) quinazolinedione-2,4 2490 C benzoylsmino-3 diméthoxy-6,7 (1H-, 3H) quinazolinedione- 3350 C 2;;4 diméthylamino-3 éthyl-1 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 980 C chloro-7 diméthylamino-3 éthyl-1 (1H,3H) quinazoline- 1470 C dione-2,4 chloro-7 diméthylamino-3 isopropyl-1 (1H,3H) quinazoline- 1000 C dione-2 ,4 L'invention a également pour objet un médicament ayant notamment une activité anxiolytique et diurétique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) ou (Ia) précitée ou un sel d'addition avec un acide thérapeutiquement administrable de celui-ci. le principe actif est généralemeni; associé à un véhicule pharmaceutiquement administrable approprié. les résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques rapportés ci-dessous illustrent les activités des composés de l'invention A - Toxicité Bes toxicités aigus ont été déterminées sur la souris Swiss. les résultats suivants sont donnés à titre d'exemples: TABLEAU I DL 50/kg Référence des composés: 77 077 425 mg 1 g 76 088 375 mg 300 mg 76 089 250 mg 225 mg 76 020 250 mg 625 mg B - Action diurétique L'action diurétique est mesurée sur le rat vigile traité par 25 ou 50 mg/kg de substance à tester prise par voie orale ou intrapéritonéale et recevant une injection I.P. de soluté isotonique de chlorure de sodium au début de l'essai. les rats sont groupés par 3 et les expériences sont répétées en croisant les lots de rats. La diurèse est exprimée par le pourcentage de l'augmentation moyenne de la diurèse par rapport à la moyenne des témoins. les résultats sont donnés dans le Tableau II ci-dessous TABIEAU II Diurèse Dose en Référence des par voie IP par voie orale composés: 25 50 25 50 77 077 15 53 76 020 40 100 40 100 76 089 60 200 77 200 C - Action sédative l'action sédative est mesurée par un indice de sédation. Cet indice de sédation tient compte .du pourcentage, chez la souris, de la diminution de l'exploration de la planche à trous par rapport à des témoins, de l'hypothermie, de la mobilité, de l'agilité. les résultats sont donnés au Tableau III. TABlEAU III Référence Indice de sédation Indice de séda des ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ tion chimique composés 100 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg voie I.P. per os per os per os 77 037 157 127 205 76 088 103 48 66 109 76 089 236 76 164 179 76 020 197 52 92 146 1)1 autre part, il faut noter une potentialisation par les composés de l'invention des psychotropes : Nembutal, Chlorpromazine, morphine, et un antagonisme de l'amphétamine. A titre d'exemple, le composé 76 089 potentialise l'effet hypnotique du Nembutal de + 146 , celui de la Chlorpromazine de + 50 70 et celui de la morphine de 40 %. Par contre, il antagonise à 70 ffi les effets de l'amphétamine. les composés de l'invention ont donc des propriétés sédatives sur le système nerveux central du type "anxiolytique". Ils sont particulièrement utilisables pour le traitement de l'hypertension. Les composés de l'invention sont notamment administrables par voie orale et rectale. Pour ces modes d'administration, le médicament est avantageusement formulé en doses unitaires telles que comprimés, gélules, suppositoires, etc... dans lesquelles le principe actif est associé aux excipients et véhicules pharmaceutiques usuels appropriés. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 5 mg à 30 mg de principe actif. On donnera ci-dessous, à titre illustratif, une formulation de comprimé Diméthylamino-3 méthyl-1 (1H,3H) quinazoline dione-2,4 10 mg Excipient q.s.p. un comprimé de 150 mg Revendications 4 - Composés de formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique, ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 charnons pouvant porter un autre hétéro-atome; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4; et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C1 -à C4 ou un groupe alcoxy en C1 à C4; la forme tauto- m ère de type amino-3 hydroy-2 3H-quinazolinone-4 des composés de formule (I) dans lesquels R3 est l'hydrogène; et les sels d'addition avec des acides des composés ci-dessus. 2 - Composé suivant la revendication 1 qui est la diméthylamino -3 (îH,3H) qiinazolinedione-2,4; la pyrrolidino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2 ,4 ;la -pipéridino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4; la morpholino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4; la (méthyl-4 pipérazino)-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 et son chlorhydrate; la méthyl-6 morpholino3 (lH,3H) quinazolinedione-2,4; la chloro-7 diméthylamino-3 (1E,3H) quinazolinedione-2,4; la chloro-6-diméthylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4; la chloro-6 morpholino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4; la dichloro-6,8 morpholino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4; la dimé- thoxy-6,7 diméthylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4; la diméthylamino-3 méthyl-1 (1H,3H) quinazolinedione-2,4; la diéthylamino-3 méthyl-1 (1H,3H) quinazolinedione-2,4; la acétylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2 ,4; la propionylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2 ,4; la pentanoylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4; la benzoylamino-3 (îH,3H) quinazolinedione-2,4; la o-chlorobenzoylamino-3-(1H,3X) quinazolinedione-2,4; la p-chlorobenzoylamino-3 (1H,DX) quinazolinedione-2,4; la p-méthox.ybenzoylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4; la triméthoxy-3,4,5 benzoylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4; la benzoylamino-3 chloro-6 (1H,3) quinazolinedione-2 ,4; 1' acétylamino- 3 méthyl-6 (1H,3H) quinazolinedione-2,4; la benzoylamino-3 dimcthoxy -6,7 (1,7K) quinazolinedione-2,4; la diacétylamino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4; la diméthylamino-3 éthyle (1H,7H) quinazolinedione 2,4; la chloro-7 diméthylamino-3 éthyl-1 (1H,3H) quinazolinedione2,4 ou la chloro-7 diméthylamino-3 isopropyl-1 (1H, 3H) quinazoline dione-2 ,4. 3 - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide anthranilique de formule dans laquelle R3, R4 et R5 ont les de finitions données à La revendication l, avec du phosgène, obtenant ainsi un anhydride isatotque de formule que l'on fait réagir ensuite sur une hydrazine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication l, obtenant ainsi un hydrazide anthranilique de formule que l'on cyclise ensuite par'réaction avec du phosgène ou du chloroformiate d'éthyle pour obtenir le composé de formule (I). 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le phosgène sur l'acide anthranilique de formule (LI) en solution acide aqueuse notamment d'acide chlorhydrique, ou en so lution dans le dioxane. 5 - Procédé suivant la revendication 7 ou 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de l'anhydride isatotque (LIT) avec lthydr sine (IV) à température ambiante en suspension dans un alcool ou dans un éther alcoylique de l'éthylène glycol. 6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation de l'hydrazide de formule (V) par le phosgène en présence d'acide chlorhydrique. 7 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation de l'hydrazide de formule (V) avec le chloroformiate d'éthyle à la température de reflux du mélange réactionnel. 8 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R1 et R2. sont tous deux des groupes acyle, on fait réagir le.eomposé correspondant de formule (I) dans lequel R1 ou R2 est un groupe acyle avec un agent d'acylation pour introduire le second groupe acyle. 9 - Médicament ayant notamment une activité anxiolytlque et di arctique, caractérisé en ce qu'il ùontient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1 ou un sel d'addition avec un acide thérapeutiquement admistrable de celui-ci. 10 - Médicament suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale ou.parentérale, le principe actif étant associé à un véhicule pharmaceutique approprié.