Brevet FR2455594A1 — publié le 19801128

La présente invention concerne des aminoesters d'acides isobutyriques substitués, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. Elle a pour objet des composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont différents et sont choisis parmi les radicaux furyle-2, benzo Sg furyle-2, thiényle-2 et benzo A/ thiényle-3; R3 et R4 représentent chacun un radical allyle en C1 à C4, ou forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle,pipéridino, morpholino. pipérazinyleet ces mêmes radicaux substitués par un ou deux groupes alkyle en à C4; et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I peuvent être préparés par estérification d'un acide de formule (dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment), soit avec un amino-alcool connu de formule (dans laquelle R3 et R4 ont également la même signification que précédemment), en présence d'un catalyseur acide dans un solvant non polaire (par exemple dans le xylène en présence d'acide p-toluènesulfonique), soit avec une chloramine connue de formule (dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment), en présence d'un agent alcalin dans un solvant alcoolique (par exemple avec le carbonate de potassium en tant qu'agent basique et l'alcool isopropylique comme solvant). Les acides de formule II, composés nouveaux faisant partie de l'invention, peuvent s'obtenir, selon un procédé classique, par saponification et décarboxylation des malonates d'éthyle disubstitués de formule (dans laquelle R1 et R2 ont la me signification que précédemment), en présence de potasse dans l'alcool benzylique. Les malonates d'éthyle disubstitués de formule III, composés également nouveaux faisant partie de l'invention, sont préparés selon une méthode classique telle que la eondensation successive de deux halogénures d'alkyle de formules R1 - CH2 - X et R2 - CH2 - X (dans lesquelles X représente un atome d'halogène et plus particulièrement l'atome de brome ou de chlore), avec le dérivé sodé du malonate d'éthyle, puis avec le dérivé sodé du malonate d'éthyle monosubstitué. Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont, par exemple, les chlorhydrates, les phosphates, les oxalates ou les fumarates. Ils sont préparés par réaction de la base avec l'acide minéral ou organique correspondant dans un solvant organique. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention. EXEMPLIE I (Thién.vl-2)-3 (furyl-2 méthvl)-2 propionate de N-diméthvl- amino-2 éthyle Dans un ballon équipé d'un piège à eau, on introduit 0,03 mole d'acide (thiényl-2)-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionique, 0,03 mole de N-diméthylamino-2 éthanol, 100 ml de xylène et 0,5 g d'acide p-toluène-sulfonique. On porte à reflux Jusqu'à élimination du volume d'eau théorique. Après évaporation du solvant sous vide, on reprend le résidu par une solution d'acide chlorhydrique diluée, lave la solution acide avec de ltéther éthylique. On alcalinise, extrait par l'éther éthylique, sèche la phase organique et la concentre sous vide. On distille le résidu sous pression réduite. L'ester, (Ebo 3 : 165-1700C) est obtenu avec un ren- dement de 55 %. 0,3 Spectre infrarouge : c = O : 1730 cm-1 Le chlorhydrate obtenu par mélange de quantités équimoléculaires de l'ester et d'acide chlorhydrique en solution dans l'alcool isopropylique fond à 103-104 C. EXEMPLE 2 (Benzo [b] furyl-2)-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionate de Ndiéthylamino-2 éthyle On porte à reflux pendant 6 heures un mélange contenant 0,028 mole de carbonate de potassium sec, 0,05 mole d'acide (benzo[b] furyl-2)-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionique, 0,052 mole de N-diéthylamino-2 chloroéthane et 100 ml d'alcool isopropylique. On évapore sous vide le solvant, on reprend le résidu par une solution d'acide chlorhydrique diluée, on lave la solution acide avec de l'éther éthylique. On alcalinise, extrait par l'éther éthylique, sèche la phase organique, on la concentre sous vide et distille le résidu. L'ester (Eb0,7 190-1950C)est obtenu avec un rendement de 87 %. L'oxalate fond à 84-860C. On a rassemblé dans le tableau suivant les caracté ristiques des esters et sels d'addition préparés aux exemples 1 et 2 et celles d'autres esters et sels de formule I préparés de manière analogue. TABLEAU I Ex. -R1 -R2 -N R3 Mode opératoire Point C=O Sals d'anddition R4 et rendement d'ébullition en cm-1 F C et d6signation 1 # # -N CH3 Ex. 1 55 % 165-70 C/0,3 mm 1730 Chlorhydrate CH3 F. 103-104 C (A) 2 # " -N C2H5 Ex. 2 87 % 190-5 C/0,7 mm 1735 Oxalate C2H5 F. 84-86 C (B) 3 # " -N C2H5 Ex. 1 77 % 175-80 C/0,3 mm 1730 Chlorhydrate C2H5 F. 110-112 C (C) CH3 4 " " -N# Ex. 2 80 % 185-90 C/ 1 mm 1730 Oxalate CH3 F. 138-128 C (D) 5 " " -N# Ex. 2 88 % 185-90 C/0,6 mm 1730 Oxelate F. 138-140 C (E) 6 " " -N# Ex. 2 82 % 190-95 C/0,5 mm 1730 Oxelate CH3 F. 154-156 C (F) 7 " " -N# Ex. 2 75 % 135-40 C/0,5 mm 1730 Chlorhydrate CH3 F. 105-107 c (G) 8 # # -N C2H5 Ex. 2 82 % 205-10 C/0,9 mm 1730 Chlorhydrate C2H5 F. 108-110 C (H) Oxalate F. 109-110 C (I) Préparation des produits de départ A - Préparation des composés de formule III EXEMPLE - Préparation de 1'&alpha;-(benzo [b] thi6nyl-3 mé thyl)&alpha;-(furyl-2 méthyl) malonate d'éthyle On porte à reflux un mélange de 0,18 atome g de sodium, 300 ml de toluène anhydre, 10 ml d'éthanol absolu et 0,18 mole d' -(furyl-2 méthyl) malonate d'éthyle jusqu'à réaction totale du sodium; On ajoute alors par l'intermédiaire d'une ampoule à addition, une solution de 0,18 mole de chlorométhyl-3 benzo [b] thiophène dans 50 ml de toluène. Après 14 heures de reflux, on refroidit le mélange réactionnel, lave la phase organique avec une solution d'acide chlorhydrique diluée, puis avec de l'eau, on sèche et concentre sous vide la phase toluénique. On distille sous vide le résidu d'évaporation. L' i-(benzo bJthiényl-3 méthyl) o(-(furyl-2 méthyl) malonate d'éthyle (Eb : 210-50C/0,5 mm) est obtenu avec un rendement de 74 . On synthétise par un procédé identique les malonates d'éthyle disubstitués suivants L'&alpha;-(thiényl-2 méthyl) &alpha;-(furyl-2 m6thyl) malonate d'éthyle Huile jaune (Rendement: 70 %) Eb : 185-90 C/20 mm. L' o(-(benzo Lbi furyl-2 méthyl) -(furyl-2 méthyl) malonate d'éthyle Huile jaune (Rendement : 80 %) Eb : 210-150C/1,5 mm. B - Préparation des composés de formule II EXEMPLE : Préparation de l'acide (thiényl-2)-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionique On porte à reflux pendant 10 heures un mélange de 0,1 mole d'o(-(thiényl-2 méthyl) ±(furyl-2 méthyl) malonate d'éthyle, 0,2 mole de potasse en pastilles, 2 ml d'eau et 200 ml d'alcool benzylique. On évapore l'alcool benzylique sous vide, on dissout le résidu dans l'eau, lave la solution aqueuse avec de l'éther éthylique et du benzène. On acidifie, essore les cristaux formés. On les lave avec de l'eau et les sèche sous vide à température ambiante. L'acide (thiényl-2)-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionique, sous forme de cristaux blancs (F (F Les acides propioniques suivants sont préparés selon un mode opératoire identique. Les spectres IR et RMN sont conformes à leur structure. L'acide (benzo tb; furyl-2 )-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionique Cristaux blancs (Rendement : 74 %), F. = 72-74 C. L'acide (benzobJthiényl-3)-3 (furyl-2 méthyl)-3 propio nique Cristaux blancs (Rendement: 73 ), F. = 70 C. Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes dans le domaine vasculaire, principalement une action vasodilatatrice périphérique et centrale qui s'accompagne d'une action spasmolytique, ainsi qu'une activité protectrice vis-à-vis des effets des ischémies cérébrales. Leur toxicité n apparat qu'à des doses très supérieures aux doses pharmacologiquement actives, ce qui permet leur application en thérapeutique pour le traitement des troubles circulatoires périphériques et des ischémies cérébrales. On donnera ci-après des résultats des études toxicologiques et pharmacologiques qui mettent en évidence ces propriétés. La toxicité aigue a été déterminée chez la souris par voie orale. Les résultats obtenus 7 jours après l'administration des composés sont donnés dans le tableau ci-après. chez la souris par voie orale (mg/kg) Dérivés Mules 1 Femelles B 1861 1748 C 1300 1305 H 1432 1296 I 1432 1166 L'activité vasodilatatrice a été mise en évidence par la méthode de l'oreille isolée de lapin. A titre d'exemple, les dérivés A et C provoquent à la dose de 200 &gamma; respective- ment une augmentation du débit de 14 % et de 16 % au bout de 90 s. L'activité spasmolytique de type musculotrope a été mise en évidence sur le duodénum de rat isolé vis-à**is du chlorure de baryum (cuve de 40 ml). Les résultats sont donnés dans le tableau ci-après. (base 100 pour la papavérine) Activité antagoniste du chlorure de baryum Dérivés 1&gamma;/ml 0,2&alpha;/ml A 580 380 B 470 540 c 910 1080 D 550 440 E 270 190 F 260 300 G 180 230 H 520 620 I 480 600 Papavérine 100 100 Par ailleurs, une activité vis-à-vis d'une ischémie cérébrale sélective a été observée chez le lapin. L'ischémie cérébrale est provoquée par clampage des troncs carotidiens et vertébraux pendant deux minutes. Après injection du composé C (0,5 et 1 mgbkg~1), on observe une diminution des latences de réapparition d'un tracé normal de 75 microvolts et de restauration d'un début de réactivité corticale. Le composé C entrasse une moindre diminution des rythmes d'éveil en particulier de la fréquence p. De plus, une activité sur l'oedème cérébral expérimental a été observée. Ainsi, dans un test utilisant un oedème traumatique chez le lapin, le composé C injecté par voie intraveineuse à la dose de 2 mg.kg 1, est à même de faire céder pendant au moins deux heures les perturbations électrocorticographiques engendrées par le traumatisme. Les composés de formule I et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont administrables à l'homme par voie orale ou parentérale. Ils peuvent être présentés sous forme de comprimés, gélules, capsules et solutions injectables. La posologie journalière chez l'adulte peut varier de 50 à 800 mg. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont différents et sont choisis parmi les radicaux furyle-2, benzo Ebg furyle-2, thiényle-2 et benzo gbg thiényle-3; R3 et R4 représentent chacun un radical alkyie en C1 à C4, OU forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle,pipéridino, morpholino, pipérazinyleet ces mêmes radicaux substitués par un ou deux groupes alkyle en C1 à C C4; et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Le (thiényl-2)-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionate de N-diméthylamino-2 éthyle, et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3. Le (benzo [b] furyl-2)-3 (furyl-2 méthyl)-2 propionate de N-diethylamino-2 éthyle et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 4. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 5. Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie a la revendication 1, caractérisé en ce que lton estérifie un acide de formule (dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'à la revendication 1), soit avec un amino-alcool connu de formule (dans laquelle R3 et R4 ont également la meome signification qu'à la revendication l),en présence d'un catalyseur acide dans un solvant non polaire, soit avec une chloramine connue de formule (dans laquelle R3 et R4 ont la même signification qu'à la revendication l),en en présence d'un agent alcalin dans un solvant alcoolique. 6. A titre d'intermédiaire de synthèse pour la préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1, les composés de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1. 7. A titre d'intermédiaire de synthèse pour la préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1, les composés de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1.