Brevet FR2459244A1 — publié le 19810109

La présente invention concerne un nouveau procédé perfectionné de préparation du chlorhydrate de 74 i -amino - K - phénylacétamido) -3-méthyl #3-céphem-4-earboxylate de pivaloyloxyméthyle de formule Le composé de formule (I) qui est également bien connu sous son appellation plus usuelle de piv-céphalexine, est doté d'une activité antibiotique intéressante à large spectre et ayant des caractéristiques d'absorption nettement meilleures que celles de l'acide carboxylique correspondant ou d'autres dérivés de celui-ci. Selon la demande allemande non examinée n 1.951.012, on obtient le composé (I) en faisant réagir l'acide 7-( X -amino-phénylacétamido )-3- méthyl- Q 3 - céphem-4-carboxylique ou l'un de ses sels, avec un dérivé pivaloyloxyméthyle de formule (CH3)3 C-COO-CH2X,oÙx représente un groupe plstant. En 33 2 variante et toujours selon cette demande allemande, on peut obtenir le composé (I) par réaction entre un dérivé activé de phénylglycine et le 7-amino-3 3 méthyl- # -céphem- 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ou, enfin, par agrandissement du noyau du dérivé pénicillanique correspondant. Cette dernière technique est sujette à tous les inconvénients qu'on rencontre lors de l'agrandissement du noyau des pénicillines et des céphalosphorines à l'echelle industrielle .Ces inconvénients abaissent les rendements à des valeurs qu'il est absolument impossible d'accepter. Par ailleurs, les deux autres possibilités mentionnées précédemment sont également d'une mise en oeuvre difficile,enparticulier les rendements de l'estérification permettant de transformer le de rivé 4-carboxylique en ester pivaloyloxyméthylique correspondant sont définitivement non satisfaisants, aussi bien en ce qui concerne l'acide 7- ( 4 -amino - & phénylacétamido) -3-méthyl - LS 3- céphem-4- carboxylique que l'acide 7-amino-3-méthyl - #3 - céphem-4-carboxylique . On a maintenant découvert de façon surprenante qu'on peut éviter les inconvénients mentionnés ci-dessus et qu'on peut obtenir le composé (I) avec des rendements globaux acceptables et un degré de pureté élevée, si l'on fait réagir le 7-isoeyanato-3-méthyl- 3-eéphem-4-earboxylate de pivaloyloxyméthyle avec le chlorhydrate de chlorure de phénylglycine (II), selon le schéma On effectue la réaction dans un solvant aprotique, avantageusement dans le chlorure de méthylène et en présence d'accepteurs d'aeidité. A cet effet, les bases tertiaires ou, mieux encore, le bicarbonate de sodium anhydre, conviennent particulièremen-t. Le composé intermédiaire (III) peut quant à lui être obtenu avec de 3 très bons rendements par réaction du 7-isocyanato-3-méthyl -n3-céphem-4- carboxylate de triméthylsilyle avec du pivalate de chlorométhyle en présence d'un accepteur d'aciditk, par exemple K2C03 anhydre dans l'acetone, selon le schéma Il est intéressant de noter qu'après la transestérification (du carboxylate de triméthylsilyle en carboxylate de pivaloyloxyméthyle), on peut laver la solution du produit avec de l'eau à basse température sans que l'isocyanate en souffre. En ce qui concerne le composé (IV), on peut le préparer facilement à partir de l'acide 7-amino-3- methyl- A -cephem-carboxylique, du triméthylchlorosilane et du chlorure de carbonyle. Les rendements globaux du procédé sont très satisfaisants étant donné que les trois étapes (de l'acide 7-amino-3-méthyl- h 3-céphem-carboxy- lique jusqu'au produit final) s'effectuant avec des rendements allant de 85 à 90 %, même à grande échelle. L'exemple suivant sert à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple a) 7-isoeyanato-3-méthyl- /\ 3- eéphem-4-carboXylate de triméthylsilyle (IV). Dans un ballon tétracol muni d'un agitateur efficace, d'un condenseur de reflux, d'une ampoule à robinet, d'un thermomètre et d'une conduite à robinet prolongée sous la surface de la solution, on introduit 350 ml de chlorure de méthylène anhydre et 46,o6 g d'acide 7-amino-cephalosporanîque. Sous forte agitation, on ajoute lentement 48,6 g de triméthylchlorosilane en maintenant la température à environ 250C. On chauffe ensuite le mélange jusqu'à ébullition, puis on introduit du chlorure de carbonyle sur une période de 5 heures à raison d'environ 8 g par heure. On élimine par condenseur l'acide chlorhydrique et l'excès de chlorure de carbonyle. On poursuit l'agitation jusqu'à l'arrêt de la formation de l'acide chlorhydrique. On filtre la solution et on distille le solvant. On obtient environ 47 g du produit (rendement d'environ 90 %), dont la nature est confirmée par les données de spectrographie et qu'on utilise sous cette forme pour la réaction suivante. b) 7-isocyanato-3-méthyl- a 3 -céphem-4-carboxylat e de pivaloyloxy méthyle (III). Dans un ballon tricol muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condenseur de reflux, on mélange 40 g du produit intermédiaire (IV) avec 1 litre d'acétone. On ajoute 35 g de K2C03 et ensuite sous agitation 27 g de pivalate de chlorométhyle. On chauffe le mélange de réaction sous reflux pendant 5 heures et on réduit son volume à environ 50 ml par application de vide. On ajoute 213 litres de n-hexane, ayant subi un refroidissement préalable à une température de -10 à -150C, en même temps que 500 ml d'une solution de chlorure de sodium à 20 % préalablement refroidie à -150C. On sépare la phase aqueuse, on filtre la phase organique et on réduit le volume à un tiers par application de vide. On refroidit le produit à -100C et on agite pendant 3 heures. On recueille environ 50 g du produit intermédiaire (III) ce qui correspond à un rendement d'environ 85 %. Les données analytiques et spectroscopiques confirment la structure du composé obtenu. c) 7-( o( -amino- &alpha; -phényl-acétamido)-3-méthyl- #3 -céphem-4- carboxylate de pivaloyloxyméthyle (I). Dans un ballon tricol muni d'une ampoule à robinet, d'un condenseur de reflux et d'un thermomètre, on introduit 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute sous agitation 33,4 g de chlorhydrate de chlorure de D(-) phénylglycine, puis 20,7 g de bicarbonate de sodium. On maintient le mélange au reflux et on l'agite pendant 4 heures. On abaisse la température à -10 C et on ajoute rapidement 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10 % (préalablement refroidie à -500C). On agite à-50C pendant 20 minutes. On ajoute ensuite 10 litres d'alcool isopropylique préalablement refroidi à -150C, on agite le mélange pendant 5 minutes et on laisse au repos pour permettre la séparation. On transfère la phase organique dans un ballon d'une capacité de deux litres contenant 430 ml d'alcool isopropylique refroidi à -5/-100C. On extrait la phase aqueuse avec un mélange de 80 ml de chlorure de méthylène et 3 litres d'alcool isopropylique. On traite les couches organiques associées avec 10 g de terre de filtrage et ensuite on filtre. On distille sous vide (25 mm de mercure) à l'aide d'un chauffage réglé jusqu'à ltélimination de la majeure partie du chlorure de méthylène. On ajoute 150 ml d'alcool isopropylique et on poursuit la distillation jusqu'à réduction du volume à environ 400 ml. On transfère la suspension ainsi obtenue dans un bécher d'une capacité d'un litre, on refroidit à -100C et on agite à cette température pendant 2 heures. On filtre la suspension à la trompe et on lave le précipité avec de l'alcool isopro gique préalablement refroidi à -100C et ensuite avec 50 ml de n-hexanepré-refroidi à -100C. On obtient environ 62,5 g du produit (I) sous forme de chlorhydrate (rendement 89 %) avec un titre minimum de 97 %. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du chlorhydrate de 7-( &alpha; -amino- &alpha; phénylacétamido)-3-méthyl- a 3-cephem-14-carboxylate de pivaloyloxyméthyle de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir le 7-isoeyanato-3-méthyl- #3 3 -cephemcarboxylate de pivaloyloxyméthyle avec le chlorhydrate de chlorure de phénylglycine (II) selon le schéma 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant aprotique. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans le chlorure de méthylène. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'accepteurs d'acidité. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme accepteur darde du bicarbonate de sodium.