Brevet FR2450259A1 — publié le 19800926

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques utilisables comme agents antihypertenseurs, plus précisément des dérivés de la s-triazolo[1,5-a]pyridine et leurs sels d'addiction d'acides utilisables en pharmacologie. Ces nouvelles s-rriazolo[1,5-a]pyridines peuvent être représentées par la formule générale I ci-dessous dans laquelle R représent N-R (R étant un groupe diméthylamino) ou (R étant un groupe phényle, 2-méthoxyphényle, benzyle, 2-chlorobenzyle ou 2pyridyle, et n le nombre 3 ou 5). Elles peuvent être préparées par les procédés suivants. Les composés dans lesquels R est un radical -CH=N-R1 peuvent être obtenus par réaction d'une 2-dihalogénométhyl-s-triazolo[1,5-a]pyridine avec l'hydrazine ayant le substituant correspondant dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide, de préférence en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou autres, la 2-dihalogénométhyl-s-triazolo[1,5-a]pyridine pouvant être elle-meme obtenue par réaction de l'iodure de 1,2-diaminopyridinium avec un dihalogénoacétate de méthyle. Les composés dans lesquels R est un radical R2 et n ayant les significations précédentes, peuvent etre préparés par réaction d'un composé de formule générale II X représentant un halogène, avec un composé de formule III dans un solvant tel que par exemple l'éthanol, le diméthylformamide, le toluène etc. de préférence aussi en présence d'une proportion équimolaire ou plus d'une base comme par exemple le carbonate de potassium, la triéthylamine ou autres, au voisinage de la température d'ébullition du solvant utilisé. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. EXEMPLES DE REFERENCE 1) 2-Dichloro-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyridine On met en agitation pendant 1 heure, entre 50 et 600C, une solution de 24 g d'iodure de 1,2-diaminopyridinium et de 6,6 g d'bydroxyde de sodium dans 200 ml d'6thanol, puis on ajoute au mélange 17,2 g de dicbloro-acétate de méthyle et on chauffe au reflux pendant 4 heures tout en agitant. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite puis on lui ajoute de l'eau et on extrait avec du chloroforme. En concentrant la couche chloroformique on obtient le produit brut à l'état cristallisé, que l'on recristallise dans 60 ml de benzène, ce qui donne 16,8 g d'aiguilles incolores fondant à 133-1340C. Analyse : Calculé pour C7H5N3C12 : C 41,61 ; H, 2,49 ; N 20,80% Trouvé C 41,91 ; H 2,55 ; N 20,83 % 2) 2-(3-Chloropropyl)-s-triazolo[1,5-a]pyridine A) On chauffe au reflux pendant 8 heures, tout en agitant, un mélange de 24 g d'iodure de 1,2-diaminopyridinium, 17,2 g de &gamma; -butyrolactone et 57 g de carbonate de potassium dans 100 ml de diéthylcellosolve, puis on concentre le mélange sous pression réduite et on extrait la matière restante avec du dichlorométhane chaud. En éliminant ensuite le solvant on obtient la 2-(3-hydroxypropyl)-s-triazolo[1,5-a]pyridine que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle en aiguilles incolores dont on obtient 16 g , soit un rendement de 90%, point de fusion 71,5-730C. Analyse : Calculé pour C9H110N : C 61,00 ; H 6,24 ; N 23,72 % Trouvé C 60,82 ; H 6,14 ; N 23,48 %. B) A 50 ml d'oxychlorure de phosphore on ajoute progressivement 34,5 g de 2-(3 hydroxypropyl)-s-triazolo [1,5-a]pyridine puis on chauffe le-mélange au bain-marie à 90-95 C pendant 30 minutes, on le refroidit ensuite et on le verse sur de la glace pilée, on neutralise avec du carbonate de potassium et on extrait au chloroforme.Après avoir séché la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre on concentre, ce qui donne le produit brut qui est recristallisé dans. du cyclohexane en aiguilles incolores dont on obtient 22,5 g, point de fusion 56,5-57 C, Analyse : Calculé pour C9H10N3C1 : C 55,25 ; H 5,15 ; N 21,48 % Trouvé : C 55,21 ; H 5,20 ; N 21,55 % 3) 2-(5-Chloropentyl)-s-triazolo[1,5-a]pyridine, En procédant comme dans l'exemple de référence 2, parties A et B, on prépare ce composé à partir de 1' -capro- lactone avec un rendement total de 45%, et on l'obtient sous la forme d'une matière huileuse dont le picrate fond à 136137 C Analyse : Calculé pour C11H14N3Cl. C6H3O7N3 : C 45,9 ; H 3,78 N 18,56 % Trouvé : C 43,39 ; H 3,36 ; N 18,75 %. EXEMPLE 1: 2-(N,N-Dimàthylhydrazonométhyl)-s-triazolo[1,5-a] pyridine. On chauffe au reflux pendant 12 heures, tout en agitant, un mélange de 11 g de 2-dichlorométhyl-s-triazolo [1,5-a]-pyridine, 7,6 g de carbonate de potassium, 300 mg d'iodure de sodium et 12 g de N,N-diméthylhydrazine dans 160 ml de diméthylformamide, puis on élimine le solvant sous pression réduite et à la matière restante on ajoute 200 ml d'eau saturée de chlorure de sodium, et on extrait au chloroforme. On con centre les extraits et en recristallisant la matière restante dans un mélange de benzène et de n-hexane, on obtient 5,6 g de cristaux incolores fondant à 132-1330C. Analyse : Calculé pour C9H11N5 " C 57,12 ; H 5,86 ; N 37,02 % Trouvé C 57,18 ; H 5,97 ; N 37,19 %. EXEMPLE 2 2-[3-(4-Phénylpipérazino)propyl]-s-triazolo[1,5-a] pyridine. On chauffe au reflux pendant 10 heures une solution de 5,7 g de 2-(3-chloropropyl)-s-triazolo-[1,5-a]pyridine, 5,2 g de l-phénylpipérazine et 10 ml de triéthylamine dans 50 ml de diméthylformamide , puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute à la matière restante 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux normal. On extrait ensuite le mélange avec du chloroforme et en concentrant les extraits on obtient le produit brut que l'on purifie par chromatographie sur une colonne d'alumine, ce qui donne 7,1 g de produit huileux dont on fait le maléate de la manière usuelle.En recristallisant ce maléate dans un mélange 10:4 d'éthanol et d'éther de pétrole on obtient des prismes incolores fondant à 167,5 168, 50C. Le rendement est de 50%. Analyse : Calculé pour C19H23N3C4H4O4 : C 63,14; H 6,22 N 16,01 % Trouvé : C 63,03 ; H 6,22 ; N 16,14 %. EXEMPLE 3 2-[3-o-Méthoxyphénylpipérzaino)propyl]-s triazolo[1,5-a]pyridine, On chauffe au reflux pendant 8 heures une solution de 3,9 g de 2-(3-chloropropyl)-s-riazolo[1,5-a]-pyridine, 3,8 g de l-o-mEthoxyphénylpipérazine et 2,8 g de carbonate de potassium dans 150 ml de diméthylformamide puis on traite le mélange de la même manière que dans l'exemple 2, et en recristallisant le produit obtenu dans du cyclohexane on obtient des prismes incolores fondant à 55-55,5 C, avec un rendement de 60%. Analyse : Calculé pour C20H250N5 : C 68,35 ; H 7,17 ; N 19,53 % Trouvé : C 68,20 ; H 6,94 ; N 20,21 %. Les composés des exemples 4 à 8 ci-après ont été préparés de la manière décrite dans l'exemple 3 Exemple n R2 Analyse NO n R2 de pu Solvant Calo. C H N crist. Trou. C H L 4 3 -CH2 n 40 picrate Eh 48,43 3,94 19,41 234-236 48,37 4,10 19,39 5 3 -CH2 n 57 maléate E 55,85 5,36 11,63 H 172-173 55,85 5,56 11,42 C 172-173 55,85 5,56 11,42 6 3 e 42 77,5 C*2 57,05 6,88 26,07 67,09 6,84 25,99 7 5 t 56 huile*3 8 5 O 60 huile*4 CvO s * 1E : éthanol * C : cyclohexane * 3 Structure confirmée par spectrométrie de masse, m/e 349 (M +) * 4 Structure confirmée par spectrométrie de masse, m/e 379 (M+). L'effet anti-hypertenseur des composés selon cette invention est indiqué dans le tableau ci-après. On ,esure la pression sanguine de rats non anesthésiés libres de leurs mouvements, ayant une hypertension naturelle ( rat SH), et qui portent une canule à demeure dans la veine fémorale. Les résultats obtenus sont donnés en pourcentages moyens d'abaissement de la pression sanguine déterminés 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 et 180 minutes après l'administration des substances étudiées par la voie intrapéritonéale (i.p) ou par la voie orale (p.o). On voit que les présents composés ont un effet antihypertenseur plus fort, chez les rats SH, que les médicaments de référence donnés à titre comparatif, ce qui les rend prometteurs à cet égard. TABLEAU Effet antihypertenseur sur des rats SE Abaissement % de la pression sanguine Exemple N i.p. p.o. 30 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 100 mg/kg 1 24 8 16 2 30 7 26 3 14 11 27 4 22 5 16 6 17 14 12 7 * 27 14 8 14 38 Hexamétho- 11 nium Guanéthi- 12 dine REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule générale dans laquelle R représent =N-R1 (R1 étant un groupe diméthylamino) ou (R2 étant un groupe phényle, 2-méthoxyphényle, benzyle, 2-chlorobenzyle ou 2pyridyle et n le nombre 3 ou 5), ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés. 2.- 2-(N,N-Diméthylhydrazonométhyl)-s-triazolo [1,5-a]-pyridine, conforme à la revendication 1. 3.- 2-[3-(4-Phénylpipérazino)propyl]-s-triazolo [1,5-a]-pyridine, conforme à la revendication 1. 4.- 2-[3-(4-o-Méthoxyphénylpipérazino)propyl]s-triazolo[1,5-a]-pyuridine, conforme à la revendication 1. 5,- 2-[3-(4-Benzylpipérazino)propyl]-s-triazolo [1,5-a]pyridine, conforme à la revendication 1. 6. - 2-[3-(4-o-Chlorobenzylpipétazino)propyl]-s triazolo[1,5-a]-pyridine, conforme à la revendication 1. 7.- 2-[3-(4-pyridine-2-ylpipérazino)propyl]-striazolo-[1,5-a]pyridine, conforme à la revendication 1. 8.- 2-[5-(4-Phénylpipérazino)pentyl]-s-triazolo [1,5-a]-pyridine, conforme à la revendication 1. 9.- 2-[5-(4-o-Méthoxyphénylpipérazino)pentyl] s-triazolo[1,5-a]pyridine, conforme à la revendication 1. 10, - 2-[3-(4-Phénylpipériazino)propyl]-s-triazolo [1,5-a]-pyridine, conforme à la revendication 1. 11.0 2-[3-(4-o-Chlorobenzylpipérazino)propyl]-s triazolo[1,5-a]-pyridine, conforme à la revendication 1. 12.- Médicament ayant notamment un effet hypertenseur, contenant comme matière active un composé selon 1 aune quelconque des revendications précédentes.