Brevet FR2449452A1 — publié le 19800919

La présente invention concerne un nouveau médicament dérivé de l'acide galacturonique, à savoir le galacturonate de méthyle. Ce composé, dont la préparation a été décrite entre autres par M. Chanez et G. Sag (Bull. Soc. Chim. de F. 1959, p.1500) répond à la formule schématique suivante ou bien, en représentation cyclique, à la formule On connaît l'acide galacturonique et ses sels, notamment le galacturonate de calcium qui a été proposé en thérapeutique comme sédatif. Les demandeurs ont maintenant découvert selon l'invention que, de façon surprenante, le galacturonate de méthyle est dépourvu de propriétés sédatives mais possède notamment des propriétés diurétiques et détoxicantes remarquables qui lui confèrent un grand intérêt en thérapeutique. L'exemple suivant illustre à titre non limitatif la préparation du galacturonate de méthyle. Exemple On introduit 200 q d'acide galacturonique, séché sur chlorure de calcium sous vide pendant 24 heures, dans 6 litres d'alcool méthylique absolu contenant 0,7 à 0,8 g/l de HCl -sec. On maintient cette solution à 40C pendant 66 heures puis on neutralise au carbonate d'argent et on filtre. Le filtrat jaune clair ne doit donner aucune réaction avec le carbonate d'argent et l'iodure de potassium. On concentre la solution sous vide à 500C jusqu'à obtention d'un sirop jaune épais. On triple le volume de ce sirop par du dioxane chaud. Aucun précipité ne doit se former. En refroidissant, la solution devient louche, et la cristallisation commence en houppes dispersées dans le milieu. On place le cristallisoir au réfrigérateur pour une soixantaine d'heures environ. La solution est prise en masse. On filtre les cristaux et on les lave successivement par un mélange 1/1 d'éther et de dioxane puis par de l'éther anhydre. On obtient, avec un rendement de 56 %, 112 g de galacturonate de méthyle fondant à 1470C. En concentrant les eaux-mères on porte le rendement à 70 % environ; Le galacturonate de méthyle a été soumis à une étude pharmacologique approfondie qui a montré qu'il possédait une action détoxicante et diurétique, une action antihypertensive et anticholestérolémique, ainsi qu'une action antiinflammatoire et antihistaminique. I1 se comporte comme un hépa rinoide et possède des activités intéressantes dans les états allergiques. L'étude pharmacologique de ce composé a porté plus particulièrement sur - son effet diurétique et de décharge de l'acide ascorbique urinaire après injection veineuse chez le lapin (on a constaté une décharge d'acide ascorbique dans les urines en même temps qu'une forte excrétion sodique et potassique), - son pouvoir de détoxication par recherche de la dose toxique par voie buccale chez le rat de l'acide acétylsalicylique, seul et associé au galacturonate de méthyle, - sa métabolisation par des homogénats de foie de lapin et de rat (on a observé une stimulation de la respiration de ces tissus, ainsi qu'une certaine lenteur de cette métabolisation, par rapport à celle de l'acide glycuronique). L'étude pharmacologique n'a par ailleurs pas permis de déceler de toxicité chez les animaux jusqu'à des doses importantes. Cette étude a été complétée par une expérimentation clinique dans les voies suivantes 1 - Tolérance On a constaté une bonne tolérance sans effet sur la formule sanguine ou sur l'élévation de l'urémie. La dose moyenne administrée per os a été de 20 g par jour et a pu atteindre 40 g.Par voie intramusculaire la dose administrée a été en moyenne de 2 g par jour, et jusqu'à 4 g par jour, sans manifestation anormale. 2 - Effet diurétique L'expérimentation a permis de constater un effet diurétique chez des cardiaques et des cirrhotiques. 3 - Effet héparinolde indire-ct On a constaté que le galacturonate de méthyle se comporte comme un héparinolde physiologique, c'est-à-dire un précurseur des substances du type de l'héparine, permettant de réduire le taux de prothrombine et la résistance à l'héparine ainsi que le taux de globulines et de diminuer la tension artérielle dans certaines hypertensions et certaines hypercholestérolémies. 4 - Effet rénal dans les néphrites On a constaté que le galacturonate de méthyle présente une assez remarquable activité de réduction du taux d'urée, notamment en cas de néphrite azotémique. En conclusion on peut dire que le galacturonate de méthyle présente un grand intérêt: - pour le traitement de l'hypertension artérielle avec ou sans hypercholestérolémie, - pour le traitement des néphrites avec hyperazotémie, - comme diurétique pour cardiaques avec oedème, - comme antiinflammatoire dans les états rhumatisants chroniques. Par ailleurs le galacturonate de méthyle agit dans les anémies et les hémorragies. Le maximum d'effet antihémorragique s'obtient en associant le galacturonate à la vitamine C. Le galacturonate de méthyle peut être administré chez l'homme à la dose journalière de 10 g à 30 g environ par voie orale en une ou plusieurs prises. Cette administration petit se faire par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de dragées et plus par lculierer!lent d'ampoules buvables, contenant du galacturonate de méthyle associé 1 des excipients pharmaceutiquement acceptables. Par voie intramusculaire la dose journa lière peut être d'environ 1 a 3 g et de préférence de l'ordre de 2 g. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux produits qui viennent d'être décrits sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Nouveau médicament utile notamment comme diurétique et détoxicant, caractérisé en ce qu'il consiste en le galacturonate de méthyle. 2 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce quelles contiennent le médicament selon la revendication 1, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 3 - Formes pharmaceutiques d'administration du médicament selon la revendication 1, la dose journalière par voie orale étant d'environ 10 à 30 g et par voie intramusculaire de l'ordre de 1 à 3 g.