Brevet FR2452927A1 — publié le 19801031

La présente invention concerne un nouvel agent hypolipidemique. On sait que les sels racémiques de sulftnium de méthylméthionine présenten une activité hypocholestérique, d'après Bull, Agr. Chem. Soc. Japan Vol. 23, n 4, Pages 348, 349 (7959), Diagnostic et traitement Vol. 56, n 4 Pages 164 à 170 (1968). On sait aussi que ees composés sont utiles comme médicaments pour les maladies rénales. Publication du brevet japonais non examiné n 120132/1977. Les effetshypolipidemiques des sels racemiques de sulfonium de méthylméthionine ne sont pas satisfaisants. On n'a donc pas utilisé, en pratique, ces composes comme agents hypolipldémiques. La Demanderesse a étudié les effets pharmacologiques des sels de sulfoniw de méthylméthionine. Elle a découvert que les sels de sulfonium de méthyl Dméthionine avaient une action sur les maladies renales. La présente invention a pour objet de mettre au point un nouvel agent hypolipidémique. On a satisfait à l'objet précédent ainsi que d'autres objets de la présente invention en mettant au point un agent bypolipidémique qui comprend un sel de sulfonium de méthyl-L-méthionine répondant à la formule dans laquelle R représente un anion inorganique ou organique, comme agent actif La Demanderesse a étudié les sels de sulfonium de méthyl-L-méthionine et a découvert le fait suivant. Les sels de sulfonium de méthyl-L-méthionine augmentent la teneur en LDE (lipoproté1ne de densité élevee) de la fraction lipoprotelnique du sang et dimi nuent la teneur en LBD (lipoproté1ne de basse densité). On peut relier les effets hypolipidemiques (sur le sang) des sels de sulfonium de méthyl-L-m thionine aux variations de la teneur en LBD et en LDE. On a recemment étudié les liproprotéfnes du sang. On fractionne les lipoprotéines pour obtenir trois fractions principales de LTBD (lipoprotéine de très basse densité) LBD et LDE. Selon de vastesétudes épidémiologiques, animales et biochimiques, la LDE semble hautement affecter l'élimination des lipides du sang et des artères et également guérir l'artériosclérose. On a donc souhaité decouvrir un nouveau médicament augmentant la teneur en LDE et diminuant la teneur en LBD. Les sels de sulfonium de méthyl-L-méthionine utilisés comme constituant actif sont des composés connus et on peut les préparer à partir de la L-méthit nine, comme matériau de départ, comme l'indique la Publication du Brevet Japon n 4757/1962. On peut citer parmi les anions inorganiques appropriés Cjl-, Br-, I Sou , etc. On peut citer parmi les anions organiques appropriés, l'anion de l'acide cyclaminique et l'anion de l'acide orotique. On recommande particulièrement le chlorure de sulfonium de méthyl-L-méthionine à cause de sa faible toxi cit et de son cout peu élevé. On peut préparer l'agent hypolipidémique de la présente invention par le procédé pharmacologique classique sous forme appropriée pour l'administration orale, par exemple sous forme de tablettes, de capsules, de poudre et de granulés et sous forme appropriée pour l'administration non-orale, par exemple pour l'inJection, sous forme de suppositoires ou de pastilles. On peut combiner le constituant actif de la présente invention avec d'autres médicaments, par exemple avec d'autres agents hypolipidémiques, des agents hypotoniques et des inhibiteurs de thrombus. Pour satisfaire à l'objet de la présente invention, on prescrit habituellement une dose journalière de 100 à 2 500 mg et de préférence de 500 à 2 000 mg pour les adultes, en administration orale. Les effets hypolipidémiques (sur le sang) des sels de sulfonium de méthyl-L-méthionine sont très supérieures à ceux des composés racémiques, de sorte que l'on peut prescrire des doses très inférieures. C'est très avantageux pour la préparation pharmacologique. On pensait que l'action médicale,vis-à-vis des maladies rénales, des sels de sulfonium de méthyl-D-méthionine entait basée sur l'immuno inhibition. Les sels de sulfonium de méthyl-D-méthionine présentaient donc divers effets secondaires provoqués par les immuno inhibiteurs classiques. Le constituant actif de la présente invention ne pressente pas ces effets secondaires. Jusqu'ici onsavait que la méthionine et les isomères optiques des aminoacides analogues étaient transformés dans le foie par conversion DL. On pensait que lorsqu'un seul des isomères optiques présentait l'aetivité, en pharmacologie, on obtenait à peu près le même effet pharmacologique lors de l'administration et en particulier lors de l'administration orale. Toutefois cette conversion DL ne se produisait pas dans le cas de la méthylméthionine. Comme on le voit dans les Exemples 1 et 2, les sels de sulfonium de méthyl-L-méthionine de la présente inventionprésentent une activité biologique nettement différente de celle des sels de sulfonium de méthyl-D-méthionine, en administration orale. PREPARATION On a tamisé 500 grammes de chlorure de sulfonium de méthyl-L-méthionine, 100 g de silicate d'aluminium synthétique, 350 g d'amidon de mals en les faisant passer à travers un tamis de 60 mesh et on a mélangé uniformément le mélange. On a introduit le mélange dans un malaxeur et on y a ajouté 670 ml de solution d'hydroxypropylcellulose à 3 % dans l'ethanol pour le malaxer. Puis on a tamisé le mélange à travers un tamis de 16 mesh pour former des granulés et on les a séchés à 450C en faisant passer de l'air. Après le séchage, on a fait passer les granulés à travers un tamis de 1,6 mesh pour former des granulés réguliers. On a mélangé aux granules 10 grammes de stéarate de magnésium et 20 grammes de talc et on a transformé le mélange en tablettes. EXEMPLE 1 On a utilisé pour cette étude des rats mâles Wistar pesant environ 150 g. On a rendu des rats hyperlipidemiquesen les soumettant à un régime très riche en lipides, obtenu en-aåoutant 2 % de cholestdrol, 1 % de cholate de sodium et 5 % d'huile de noix de coco au régime standard (Nihon CLEA Co., CE-2), pendant 5 Jours à volonté. On a administré oralement, pour les groupes traités médicalement, du chlorure de sulfonium de L-, DL- ou D-S-méthylméthionine (CSMM), à l'aide d'une sonde oesophagiene une fois par jour, en les soumettant simultanément au régime pendant cinq Jours. On a dissous le CS dans de l'eau distillee et on en a mis sous forme d'une solution à 5 % pour une dose journalière de 500 mg/kg et d'une solution à 10 % pour une dose journalière de 1000 mg/kg. Pour le groupe temoin, on a administré du sel purgatif de, la meme manière. Pour le groupe normal, on l'a soumis au régime standard au lieu de le soumettre au régime très riche en lipides. Le sixième jour, après une nuit de jeune, on a anesthésié les rats à ltéther et on a prélevé du sang par ponction cardiaque en utilisant 0,1 en volume d'une solution de citrate de sodium à 3,8 %. Après centrifugation à 3 000 tours par minute pendant 10 minutes, on a séparé le plasma et on a effectue les mesures de la manière suivante : pour le cholestérol total par le procédé de Zurkowski (P. Zurkowski, chimie clinique 70, 451, 1964) et pour les phospholipides par une modification du procédé Hoefmayer-Fried (I. Oba, Journal de technique médicale (Japon) 17, 905, 1973). On a reporté les résultats obtenus dans le Tableau 1. Finalement le L-CSMM présentait l'action d'abaissement du taux de cholestérol total, la plus- marquée, L'action du L-CSMM dépendait de la dose et était plus marquée que celle du DL-CSMM pour des doses journalières de 500 et de 1 000 mg/kg. Vu qu'on n'a pas observé de différence pour les taux de cholestérol total des groupes traités au D-CSMM et des groupes témoins, on peut considérer que le D-CSSM est inefficace pour abaisser le taux de eholeste- rol.Comme pour l'abaissement du taux de phospholipides du plasma, la forme L était la plus active, la forme D-L présentait une activité modérée et la forme D était inactive. Dans le Tableau 2, on a reporté les gains de poids moyens et les poids des foies de chaque groupe. Le groupe traité~par le D-CSMM présentait une perte de poids, mais les groupes traités par le L ou par le DL-CSMM présentaient un gain de poids semblable à celui du témoin. 1000 mg/kg de D-CSMM par jour entraînaient également une diminution de poids du foie. On voit d'après les résultats qui precèdent que l'action du L-CSMM sur la plupart des paramètres se différenciait nettement de celle du D-CSNM. A ce Jour, on n'a pas étudié l'action pharmacologique comparative des isomères optiques du CSMM, en particulier pour l'amélioration des troubles lipidiques et lipoprotéiniques. Nous pouvons expliquer ici de la manière suivante la mauvaise compréhension de ce phénomène. La D-méthionine (compose chimiquement proche du D-CSMM) est bien connue pour être facilement transformée en Lméthionine naturelle. (Merck Index, 9ème édition, Page 780, 1976). Les enzymes réalisant cette conversion ne peuvent pas agir sur le D-CSNM. TABLEAU 1 Comparaison de l'action hypolipidémique des isomères du CSMM sur des rats rendus hyperlipidémiques par un régime particulier. Taux de lipides du plasma (mg/dl) Nr.de Dose Groupe rats (mg/kg/jour) Cholesterol total Phospholipides Témoin 10 - 289,7 + 19,0 122,5 + 7,1 L-500 10 500 193,8 + 15,9** 92,7 + 9,9 L-1000 10 1000 128,1 + 10,3*** 71,4 DL-500 10 500 234,8 + 17,0 112,3 + 8,9 DL-1000 10 1000 163,1 + 15,7*** 85,7 + 8,8 D-500 10 500 276,4 + 45,6 110,2 + 11,5 D-1000 10 1000 234,2 + 39,1 101,5 + 13,0 Normal 5 - 50,3 + 2,4 50,4 + 2,4 On a donné des valeurs moyennes + S.E. Essai-t : * P * P (témoin en fonction des isomères CSMM). TABLEAU 2 Comparaison des gains de poids du corps et de poids du foie de rats rendus hyperlipidémiques par un régime particulier, par utilisation des isomères du CSMM. Groupe de Dose Gain de poids du Poids du foie (g) rats rats (mg/kg/jour) corps (g/5 jours) Témoin 10 - 18,6 + 1,38 6,40 + 0,15 L-500 10 500 18,6 + 2,46 6,48 + 0,12 L-1000 10 1000 18,5 + 2,48 6,76 + 0,16 DL-500 10 500 18,4 + 2,62 6,72 + 0,25 DL-1000 10 1000 17,5 + 1,96 6,48 + 0,12 D-500 10 500 16,3 + 1,55 6,04 + 0,14 D-1000 10 1000 15,3 + 1,38 5,73 + 0,17 Normal 5 22,8 + 2,71 5,88 + 0,16 On a donné des valeurs moyennes + S.E. Essai-t : * P (0,05 (témoin en fonction des isomères du CSMM) EXEMPLE 2 En utilisant chaque fois un nombre donne de rats mules Wistar (d'environ 150 g), on a comparé ltaftion du L-CSMM sur les troubles des lipoproteines de basse densité et de densité élevée (LBD et LDE) à celle du D-CSMM pour une dose Journalière de 1 000 mg/kg. On a provoqué les troubles des lipoprotéine en soumettant les rats au régime très riche en lipides de la meme manière que dans ltexemple 1. Sauf indication contraire, toutes les procédures ont été décrites dans l'exemple I. On a réalisé les mesures de LBD et de LDE en utilisant le procédé de précipitation Mn -héparine selon Warnick (G.R. Warnick et J.J. Albers, Journa de la recherche sur les lipides, 19, 65, 1978). Pour le LDE fractionné, on a dé terminé la teneur en cholestérol par une modification du procédé Zak-Xenly (S. Shibata, procédé d'estimation pour la chimie clinique (Japon), 3, P. 72-78, 1970). On a calculé le tauxde cholestérol LBD en retranchant le taux de choyez térol LDE du taux de cholestérol total. Les résultats obtenus sont reportés dar le tableau 3. Finalement, l'administration orale de L-CSMM à des doses journalières supérieures à 500 mg/kg améliorait à la fois les taux de LDE et LBD par rapporau témoin et cette amélioration dépendait de la dose administrée, ce que l'on constatait pas pour le D-CSMM. En ce qui concerne le rapport LDE/LBD, l'action normalisatrice du L-CSMM sur les troubles des lipoprotéines est plus marquée. TABLEAU 3 Effets des isomères du CSMM sur les taux de cholestérol LBD et LDE du plasma de rats, auxquels on a provoqué des troubles des lipoprotéines en les soumettant à un régime particulier. LBD-cholestérol LDE-chlolestérol LDE/LBD Groupe n (mg/dl) (mg/dl) (x 10) Normal 5 43,0 + 3,08 21,3 + 1,29 50,7 + 5,16 Témoin 10 280,8 + 18,71 8,9 + 0,52 3,1 + 0,36 L-CSMM 250 mg/k 7 228,8 + 18,24 11,4 + 1,39 5,0 + 0,77 L-CSMM 500 mg/k 7 169,9 + 19,52 12,8 + 0,88 7,9 + 1,55 L-CSMM 1000 mg/kg 7 137,6 + 13,26 13,8 + 0,45 10,6 + 1,16 D-CSMM I 1000 mg/kg 7 266,0 + 23,40 9,5 + 0,62 3,5 + 0,33 On a donné des valeurs moyennes + S.E. Essai-t : * P 40,05 (témoin en fonction du groupe traité médicalement) **P ***P REVENDICATIONS 1. Agent hypolipidémique, caractérisé en ce qu'il comprend un sel de sulfonium de méthyl-L-méthionine répondant à la formule : dans laquelle R représente un anion inorganique ou organique comme agent actif. 2. Agent hypolipidémique selon la revendication l, caractérisé en ce que le constituant actif est le chlorure de sufonium de méthyl-L-méthionine. 3. Agent hypolipidémique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on l'administre oralement en une dose Journalière comprise entre 100 et 2 500 mg pour les adultes 4. Agent hypolipidémique selon la revendication 1 ou 2, caracterisé en ce qu'on l'administre oralement, en une dose Journalière comprise entre 500 et 2 000 mg pour les adultes.