Brevet FR2432025A1 — publié le 19800222

La présente invention concerne des dérivés d'imidazo et de pyrimido - pyrido-indoles, leurs énantiomeres, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I > dans laquelle n est O ou 1, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un alkyle, R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, dialkylamino-alkyle, benzyle portant éventuellement un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy, R3 est un atome d'hydrogène ou un alkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception des composés pour lesquels n = 1, R1 = H ou Br-9, R2 = CH3 et R3 = H. Les composés de l'invention (I) pour lesquels n = O possedent un carbone asymétrique en position llb. Les composés de l'invention (I) dans lesquels n = 1 possèdent un carbone asymétrique en position 12b. Les énantiomères et les racémates des composés (I) font partie de l'invention. Selon l'invention on prépare les composés (I) à partir d'un composé de formule (II) dans laquelle R1, R3 et n ont les mêmes significations que ci-dessus. Deux procédés permettent à partir de ces produits de départ (II) de préparer les composés (I) : ils sont représentés dans les schémas 1 et 2 suivants. Schéma 1 R'2 = H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, benzyle éventuellement substitué, dialkylaminoalkyle Schéma 2 Selon le procédé du schéma 1, on prépare les composés (I)R'2 = alkyle, dialkylamino-alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ,benzyle,aryl à partir des composés (II) sous forme de base, par réaction avec un isocyanate de formule R2-N=C=O dans un solvant neutre tel que le cyclohexane ou le chlorure de méthylène, à une température variant entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant, puis on cyclise le composé (III) obtenu à l'aide d'acide chlorhydrique en milieu alcoolique, à la température d'ébullition de l'alcool, et-enfin on réduit le composé (IV) obtenu en composé (I) à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à la température d'ébullition du solvant. Lorsque R'2 = H, on fait réagir le composé de départ (II) sous forme de sel (par exemple de chlorhydrate) avec de l'isocyanate de sodium dans de l'eau à 500C. Les composés (IV) obtenus dans lesquels R2 est H, peuvent alors conduire aux composés (IV) dans lesquels R'2 est autre que H par substitution directe sur l'azote (alkylation ....) Les composés intermédiaires de formule (III) pour lesquels n = 0 sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés intermédiaires de formule (IV) sont nouveaux à l'exception de ceux pour lesquels R1 = H, n = 1, R3 = H et R'2 = H, butyle, éthyle, et phényle ; et font partie de l'invention. Selon le procédé du schéma 2, on fait réagir le composé de départ (II) avec une amine de formule R2NH2, qui sert elle même de solvant ou dans un solvant tel qu'un alcool, à une température allant de la température ambiante à 100"C, puis on cyclise le composé (V) obtenu à l'aide de formaldéhyde en solution à 30% dans de l'eau et enfin on réduit le compose (VI) à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à la température d'ébullition du solvant. Les composés intermédiaires de formule (V) et de formule (VI) sont nouveaux, à l'exception de ceux pour lesquels R1 = H ou Br-9, n = 1, R2 = CH3 et R3 = H ; et font partie de l'invention. Préparation des composés de départ (Il) Les composés de départ (II) dans lesquels R3 = alkyle sont préparés à partir de la tryptamine substituée ou non selon le schéma suivant Cette réaction est décrite dans la littérature. Les composés de départ (II) sont nouveaux soit lorsqu'ils portent un substituant R1 f H, soit lorsque R1 = H et n = 1. I1 est possible d'obtenir les composés de départ (II) dans lesquels R3 = H et n = 1 à partir du chlorhydrate de tryptamine substituée ou non, selon le schéma suivant La préparation est la suivante R1=H. 1. On prépare une suspension de 115 g (0,55 mole) d'oxalacétate 3 de diéthyl sodium dans 500 cm d'EtOH. On y ajoute lentement 50 cm3 de HC1 de densité 1,18 (soit 0,55 mole). La suspension obtenue est ajoutée à raison du 1/3 du volume à une suspension de 98,2 g (0,5 mole) de chlorhydrate de tryptamine dans 500 cm3 d'EtOH à l'ébullition. Le reflux est maintenu sous agitation pendant 2 heure Puis on introduit le 2ème 1/3 de la suspension, puis, après encore 2 heures de reflux, le dernier 1/3. On distille environ 700 cm3 d'EtOH et laisse refroidir une nuit. On essore la masse cristalline qu'on lave à l'eau (4 x 100 cm3) pour éliminer NaCl puis à l'acétone Après séchage on obtient le produit qui fond en se décomposant à 2300C. 2. Une suspension de 67,8- g du diester obtenu précédemment dans 700 cm3 d'eau contenant 70 g de soude est portée à ébullition 48 h. Après refroidissement on ajoute 200 cm3 de HC1 (d = 1,19). I1 se forme un précipité qu'on laisse sous agitation 1 heure. On essore, lave plusieurs fois à l'eau, puis à l'acétone et enfin à l'éther. 3. 25,g du diacide précédent sont mis en suspension dans 180 cm3 d'EtOH. Sous agitation on sature en HC1 gazeux. L'échauffement s'accompagne d'une dissolution totale. On chauffe pour maintenir le reflux pendant une nuit. Après refroidissement on essore, lave avec EtOH puis l'éther. On obtient des cristaux blancs de tétrahydro-2, 3,4,9 1H-pyrido[3,4-b]indole-1-acétate d'éthyle sous forme de chlo rhydrate. F = 2600C. Le composé de départ (II) dans lequel R3 = H et n = O lorsque R1 = H est décrit dans la littérature (Z.J. Vejdèlek et collaborateurs J.of Med. and Pharm. Chem. Vol 3 n 3 (1961) p. 427-440). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les micro-analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc ture des composés. Exemple 1 Méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-pyrimido [1',6':1,2 pyrido[3,4-b]indole. 2 = CH3 Rî = H n = 1 R3 = H , procédé 1. Carbamoyl-2 tétrahydro-2,3,4,9 pyrimido[3,4-b]indole-1-acétate d'éthyle. On dissout 26 g (0,088 mole) de chlorhydrate de tétrahydro-2,3,4,9 1H pyrido[3,4-b]indole-1-acétate d'éthyle (composé de départ II) da: 1 1 d'eau chaude. Le pH doit être de 4-5. Lorsque le milieu réactionnel est à 50 C, on ajoute une solution de 8,7 g (0,13 mole) de cyanate de sodium dans 150 cm d'eau. Le milieu réactionnel est maintenu à 50 C sous a:gitation. On agite 4 h à 500C et on laisse une nuit au repos à la température ambiante l'eau surnageante et sous-tirée. On ajoute 200 cm3 d'éther et agite, puis on sous-tire la solution éthérée, et recommence la même opération. Le produit attendu est très soluble dans l'éther. Les extraits éthérés sont réunis, lavés à l'eau acidulée afin d'éliminer les traces du produit de départ, puis à l'eau. On sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant. On obtient une huile qui évolue en mousse par dessication plus poussée. Le produit est utilisé tel quel dans le stade suivant. 2. Octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-pyrimido[1',6':1,2]pyrido[3,4-b] indole-dione-2,4. On dissout 11,1 g du composé précédent dans 250 cm3 d'éthanol à reflux. A cette température on ajoute une solution saturée de HCl gazeux dans 55 cm3 d' éthanol. On maintient ce mélange à la température de reflux pendant 5 h puis on laisse une nuit au repos à la température ambiante. Le produit est essoré, lavé avec EtOH puis à l'éther. On sèche. On obtient un produit très insoluble dans les solvants organiques. Après recristallisation dans du diméthylformamide, il fond à 3650C. 3. Méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-pyrimido[1',6':1,2]pyrido [3,4-b]indole-dione-2,4. A une solution de 8 g (0,031 mole) du composé précédent dans 300 cm de diméthylformamide on ajoute 1,5 g (0,031 mole d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans de l'huile. On agite pendant 1h30 à l'abri de l'humidité puis on ajoute 4,5 g (0,031 mole) d'iodure de méthyle et on laisse le milieu réactionnel une nuit à la températu- re ambiante tout en agitant. Le résidu minéral est éliminé par filtration puis le filtrat est évaporé. On reprend le résidu à l'eau, ce qui provoque sa concrétisation en solide blanc. Celui-ci est recristallisé dans de l'étha- nol. Le composé pur, obtenu après recristallisation dans de la méthyl-éthyl-cétone, fond à 246-248 C. 4. Méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-pyrimido[1,6':1,2]pyrido [3,4-b]indole. A une suspension bouillante de 4 g de LiAlH4 dans 80 cm de dioxanne, on ajoute goutte à goutte, en 30 mn, une suspension de 4 g du composé obtenu sous 3 dans 80 cm de dioxanne. Le reflux est maintenu 1 h après la fin de l'addition. Après refroidissement l'excés d'hydrure est dissout par un peu d'eau. On filtre pour éliminer le pré cipité minéral et on lave ce dernier plusieurs fois à l'éther. Le filtrat organique est séché sur Na2SO4 puis évaporé. L'huile obtenue est purifiée par passage sur colonne de gel de silice (100 g) à l'aide d'un mélange chloroforme/méthanol 4/1. Par trituration dans de l'acétate d'éthyle on obtient le composé qui après recristallisa- tion fond à 168 C. Exemple 2 Benzyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-pyrimido[1',6':1,2] pyrido[3,4-b]indole. = = 1 R1 = H R2 = benzyl R3 = H, procédé 2] 1. N-benzyl[tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4,-b]indole]-acétamide-1. On libère la base de 60 g (0,20 mole) du chlorhydrate de tétrahydro-2, 3,4,9 1H-pyrido[3,4,-b]indole-1-acétate d'éthyle dans un mélange eau - ammoniaque / chlorure de méthylène . Après séparation des phases, séchage de la phase organique sur Na2SO4, le solvant est 3 évaporé. La gomme résultante est dissoute dans 200 cm de benzylamine. On chauffe cette solution 42 heures à 110-1200C sous agitation. La benzylamine est éliminée à cette température par distillation sous vide. Après refroidissement il y a amorce de cristallisation puis prise en masse. On triture dans de l'éther, essore les cristaux et les lave à l'éther. On obtient le composé qui après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle fond à 1600C. 2. Benzyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-oxo-2 pyrimido[1',6':1,2] pyrido[3,4,-b]indole. On fait tiédir une suspension de 43,4 g (0,135 mole) du composé précédent dans 650 cm d'éthanol jusqu'à dissolution. On ajoute '40 cm3 de formaldéhyde en solution à 30% dans de l'eau et on agite à 400C pendant 2 heures, puis une nuit à température ambiante. L'évaporation du solvant fournit une pâte qui concrétise lentement MPar trituration dans de l'éther on obtient des cristaux fins, qu'o essore, lave à l'éther et sèche. Après recristallisation dans de l'méthanol le composé fond à 198-2000C. 3. Benzyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b-pyrimido[1',6':1,2]pyrido [3,4-b]indole. A une suspension bouillante de 12 g (0,3 mole) de LiAlH4 dans 120 de tétrahydrofuranne on ajoute, goutte à goutte une solution de 24,2 g (0,073 mole) du composé précédent dans 400 # de tétrahydrofuranne. On maintient le reflux 1 h après la fin de l'addition. Après refroidissement l'excés d'hydrure est détruit Le résidu minéral est éliminé par filtration et lavé l'éther. On sèche le filtrat sur Na2 S04 puis on évapore le sol vant. On obtient une masse cristalline blanche qu'on triture dans de l'éther diisopropylique et qu'on essore. Après recristallisa tion dans de l'acétate d'éthyle le produit fond à 1580C. Exemple 3 Méthyl-2 hexahydro-2,3,5,6,11,11b imibazo[1',5':1,2] pyrido[3,4-b]indole. [n = O R1 = H R2 = CH3 R3 = H, procédé 1] 1. Méthyl-aminocarbonyl-2[tétrahydro-2,3,4,9, 1H-pyrido[3,4-b]indole carboxylate d'éthyle. Dans un ballon on place 48,9 g (0,2 mole) de tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylate d'éthyle (composé de départ II) dans 900 ml de cyclohexane. On agite et chauffe à la-temperature de reflux sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte, à l'-ébullition en 15 mn une solution de 11,4 g (0,2 mole) d'isocyanate de méthyle dans 100 ml d cyclohexane. On porte à la température de reflux pendant 3 heures. On refroidit à la température ambiante. On essore et lave le solide avec de cyc-lohexane. On sèche sous vide. On obtient le composé qui fond à 158-1620C. 2. Méthyl-2 hexahydro-2,3,5,6,11,11b imidazo[1',5':1,2]pyrido[3,4-b] indole-dione-1,3. Dans un ballon on place 4,4 g(0,0146 mole) du composé obtenu précédemment et 140 ml d'éthanol. On dissout par chauffage. On ajoute 28 ml d'éthanol saturé par de l'acide chlorhydrique. On porte à la température de reflux pendant 1h30. On laisse au repos pendant une nuit. On essore et lave le solide avec de l'éthanol glacé et recristallise le composé dans du nitrométhane en présence de noir de carbone. On isole le solide que l'on sèche sous vide à 1100C pendant 8 heures. Le composé obtenu fond à 254-2560C. 3. Méthyl-2 hexahydro-2,3,5,6,11,11b imidazo[1',5':1,2]pyrido[3,4-b] indole. Dans un soxhlet on place 25,5 g (0,1 mole) du composé obtenu précédemment, 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On ajoute, à la température ambiante, 15,2 g (0,4 mole) de LiAlH4 dans 750 ml de THF. On chauffe à la température du reflux, puis porte à ébullition pendant 8 heures sous atmosphère d'azote. On laisse à la température ambiante, tout en agitant, pendant une nuit. On élimine l'excès de LiAlH4 par hydrolyse. On agite la suspension pendant 30 mn puis on essore et lave le précipité. On sèche le filtrat sur Na2SO4 et le concentre. Après recristallisation du composè obtenu dans EtOH il fond à 209-2110C. Exemple 4 Méthyl-2 méthyl-ll b hexahydro-2,3,5,6,11,11b imidazo [1',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole. [n = O R1 = H R2 = CH3 R3 = Ch3' procédé 2] 1. Méthylcarbamoyl-1 méthyl-1 tétrahydro-2,3,4,9 1H- pyrido[3,4-b] indole. On met 4,8 g (0,02 mole) de méthyl-1 tétrahydro-2,3,4,9, 1H pyrido [3,4-b]indole-1-carboxylate de méthyle (composé de départ II)- en solution dans 100 ml d'éthanol saturé de méthylamine. On laisse à la température ambiante pendant 48 heures. On élimine le solvant puis reprend le résidu par 20 ml d'éthanol. On filtre et lave à l'éthanol. F = 230-2310C. 2. Méthyl-2 méthyl-llb hexahydro-2,3,5,6,11,11b oxo-l imidazo : 1,2]pyrido[3,4,-b]indole. On place 12 g (0,05 mole) du composé obtenu précédemment dans 200 ml d'éthanol. On ajoute 3 g de KOH en pastilles puis 25 ml d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. On agite à 700C pendant 12 heures. On filtre le précipité et le lave à l'éthanol. Après recristallisation dans du propanol le composé fond à 252-2530C. 3. Méthyl-2 méthyl-11 b hexahydro-2,3,5,6,11,11b imidazo[1',5':1,2] pyrido[3,4-b]indole. On met en suspension 11 g (0,043 mole) du composé obtenu précédemment dans 100 ml de-THF anhydre. On ajoute ce mélange à une suspension de 3,5 g de LiAlH4 dans 100 ml de THF anhydre, portée à la température de reflux On chauffe pendant 1h30. Après refroidissement on détruit l'excès de LiAlH4, on chasse le THF au bain marie sous vide. Le résidu cristallise. F = 1950C (dec). Exemple 5 Chloro-9 méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b pyrimido [1',6':1,2]pyrido[3,4-b]indole. [n = 1 R1 = Cl-1 R2 = CH3 R3 = H, procédé 2] 1. N-méthyl[chloro-6 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b]indole] acétamide-1. - On dissout 8 g de chloro-6 ttrahydro-2,3,4,9, 1H-pyrido[3,4-b]in- dole-i-acétate d'éthyle (composé de départ II) dans un mélange de 150 ml d'éthanol et de 150 ml de méthylamine à 33% dans l'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel à 1000 pendant 7 heures dans un autoclave. On le laisse refroidir pendant la nuit. On évapore la solution. Le solide qui est recristallisé dans de l'éthanol fond à 228-230 C. 2. Chloro-9 méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b oxo-2 pyrimido [1',6':1,2]pyrido[3,4-b]indole. On dissout 1,7 g du composé obtenu précédemment dans un mélange de 20ml d'éthanol et 2 ml de formaldéhyde à 30% dans de l'eau, à la température ambiante. On agite pendant 30 mn. On élimine le solvant et on reprend le solide blanc avec de l'éthanol froid et on filtre. On recristallise le produit dans de l'éthanol. F = 2570C. 3. Chloro-9 méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b pyrimido [1',6':1,2] pyrido[3,4-b]indole. On ajoute, goutte à goutte, en 10 mn, 6,0 g du composé obtenu précédemment sous 2 en suspension dans 70 ml de THF à une suspension de LiAlH4(1,38 g) dans 50 ml de THF portée au reflux. On maintient la température du reflux pendant 2 heures. On détruit l'excès de LiAlH4. On filtre le précipité minéral et on évapore la solution de THF. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans de l'acétate dK'éthyle. F = 218-219 C. Les composés finals préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau I. Les produits de départ (II) et les composés intermédiaires de formules (III), (IV), (V) et (VI) nouveaux sont indiqués dans les tableaux suivants 2, 3, 4, 5 et 6. TABLEAU I Produits finals de formule (I) Composé n R1 R2 R3 F (OC) 1 1 9- Cl CH3 EI 218-9 2 1 9- F CH3 H 194 3 1 9- CH3 CH3 H 215 4 1 H CH3 H 168 5 1 H C2H5 H 6 1 H C3H7 H 7 1 H CH H 8 1 H > H 9 1 H C6H5CH2 H 158 10 1 H CH3 CH3 200 11 O H CH3 H 209-211 3 12 O H CH3 CH3 195 TABLEAU 2 Produits de départ (II) et (II)' nouveaux n R1 R' alk F( C) 1 Cl-6 H C2H5 240 (dec.) MeSO2H -sel 1 F -6 H C2H5 229-230 (dec.) MeSO3H sel 1 CH3-6 H C2H5 103 1 H CH3 C2H5 203-4 HCl sel O H CH3 CH3 142 1 Cl-6 COOC2H5 C2H5 101-2 1 F -6 COOC2H5 C H 197 (HC1) 1 CH3-6 COOC2H5 C2H5 102-3 MeSO3H = méthanesulfonate HCl = chlorhydrate TABLEAU 3 Produits intermédiaires de formule (III) nouveaux - n = 0. R1 =H R3 =H R'2 F(' H 215-217 CH3 158-162 C H 190-192 C3H7n 170-175 C3H7iso 145-150 C4H9n ~140 C H 164-168 P.ClC6H5 ~160 TABLEAU 4 Produits intermédiaires de formule(IV)nouveaux R' R n R1 2 R3 F(OC) 1 H CH3 H 246-8 1 H nC3H7 H 202 1 H iC H H 249 1 H > CH2 H 247-8 1 H (CH3)2N(CH2)2 H 260 (dec.) O H H H 253-255 O H CH3 H 254-6 O H C H H 194-6 O H 3 7 H 184-6 O H 3 7 H 196-8 O H 4 9 H 172-4 O H C H H 268-270 O H p.ClC H H 235-7 6 5 TABLEAU 5 Produits intermédiaires de formule(V)nouveaux n R1 R2 R3 F(OC) 1 H -CH2-C H H 160 1 H . H 168-169 1 H CH2CH2CH2CH3 H 164-5 1 C1-6 CH3 H 228-230 1 F-6 CH3 H 227 1 CH3-6 CH3 H 216 1 H CH3 CH3 182-3 3 O H CH3 CH3 230 TABLEAU 6 Produits intermédiaires de formule(VI)nouveaux n R1 R2 R3 F(OC) 1- H nC4H9 H 231 1 H > H 232-3 1 H C6H5CH2 H 204 1 C1 -g-fi CH3 H 257 1 F g CH3 H 223 1 CH33 CH3 H 225 1 H CH3 CH3 189 O H CH3 CH3 252-3 Les composés de l'invention ont été soumis à divers essais pharmaco logiques. Les composés ont en effet été soumis au test de l'anoxie hypobare chez la souris et au test de l'action sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium chez le rat curarisé. ANOXIE HYPOBARE Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents. capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en par ticulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages. d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. La DAM des composés de l'invention varie de 22 à 40 mg/kg par voie i.p. ACTION SUR LA DUREE DE "SOT4r4EIL" Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé sous respiration artificielle dans lequel l'activité électrocorticographique est enregistrée par des électrodes corticales. Les composés de l'invention diminuent la durée totale du sommeil de -17 à -25%. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action significative éveillante dans le test du "sommeil" induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium. Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables a des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et paren orale. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 1000 mg. Revendications 1.Composés sous la forme de racémates ou d'énantiomères répondant à la formule (I) dans laquelle n est 0 ou 1, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un alkyle, R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, dialkylamino-alkyle, benzyle portant éventuellement un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy, R3 est un atome d'hydrogène ou un alkyle; les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception des composés pour lesquels n = 1, R1 = H ou Br-9, R2= CH3 et R3= H. 2.Composés selon la revendication 1, dans lesquels n = 1. 3.Composés selon la revendication 2, dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le radical méthyle en position 9. 4.Composés selon la revendication 2, dans lesquels R est un radical alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, le radical cyclopropyle ou le radical benzyle. 5.Composés selon la revendication 1, dans lesquels n =1, R1 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le radical méthyle en position 9, R2 est un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, le radical cyclopropyle ou le radical benzyle. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule R2-N=C=O, puis on cyclise le composé de formule (III) en composé de formule (IV) à l'aide d'acide chlorhydrique enmilieu alcoolique et on réduit le composé (IV) en composé (I) les symboles R1, R2' R3 et n ayant les significations données dans la revendication 1, et Rl2= H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, benzyle éventuellement substitué,dialkylaminoalkyle ou aryle. 7.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (.11) avec une amine de formule R2NH2, puis on cyclise le composé (V) obtenu là l'aide de formaldéhyde en solution à 30% dans de l'eau et enfin on réduit le composé (VI) an composé (I), R1, R2, R3 et n ayant les significations données dans la revendication 1. j8. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.