Brevet FR2457301A1 — publié le 19801219

La présente invention concerne des dérivés N-acylEs et Nalkylés de la fortimicine B, en particulier les 2'-N-acyl et N- alkyl-fortimicines B et leurs dérivés les dérivés 4,2'-N,N'- diacyl- et -dialkyl-fortimicine B, les dérivés 4-N-acyl-2'-N aIkyl-et 4--alkyl-2'-N-acyl-fortiaicine B ainsi que leurs sels, leurs produits intermédiaires et les procédés de fabrication de ces produits, et les compositions et les procédés utilisant ces produits. On sait que les propriétés antibactériennes et pharmacolo- giques d'un grand nombre d'antibiotiques amino-glycoside produits dans la nature peuvent autre changées par des modifications de structure. Par exemple certaines modifications chimiques dans le groupe gentamicine et kanamycine des antibiotiques aminoglyco- sides donnent des composés qui sont moins toxiques que l'anti- biotique parent. En outre, dans la m & e famille mentionnée cidessus, certaines modifications changent le spectre antibactérien avantageusement soiten augmentant l'activité intrinsèque soit en augmentant l'activité vis-à-vis des souches résistantes. Historiquement une fois qu'un antibiotique aminoglycoside a été appliqué en rédecine le nombre de micro-organismes résistants augmente. Dans un grand nombre de cas la résistance est obtenue par l'intermédiaire du facteur R et est attribué à 1' ap- titude de la bactérie à modifier d'une façon enzymatique les groupes amino ou hydroxyle de l'antibiotique aminoglycoside. On sait que dans les antibiotiques aminoglycosides fortimicine produits naturellement le blocage du groupe 2-hydroxyle rend l'an- tibiotique inactif. La présente invention fournit de nouveaux dérivés de la -fortiticine utilisables mentionnés ci-dessus. Les dérivés de la fortimicine de la présente invention sont des antibiotiques qui sont efficaces vis-à-vis des bactéries gram-négatives et gram-positives diverses et peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses quotidiennes d'environ 1 à environ 100 mg/kg de poids du corps aux mammifères montrant des symptômes d'infection dus à l'une des bactéries en question. Ces composés peuvent aussi être utilisés comme produits de conservation pour diverses solutions industrielles dans des solutions de lavage antibactériennes pour nettoyer les dessus de paillasse de laboratoire, etc. Ils sont également utilisables comme produits intermédiaires pour préparer d'autres dérivés de la fortimicine B ayant une activité antibactérienne. Les dérivés basiques de la fortimicine de la présente invention sont des amines et forment des sels avec l'acide fluo silicique qui sont applicables comme agents antimites selon les données des brevets U.S. n0 1 915 334 et 2 075 359. Ils forment également des sels avec l'acide thiocyanique qui se condensent avec le formaldéhyde pour donner des matières résineuses applicables pour empêcher l'attaque des métaux, tels que l'indiquent les brevet U.S. n0 2 425 320 et 2 606 155. Les dérivés utilisables dans la préparation des composés de la présente invention ainsi que le procédé de fabrication et l'utilisation des composés et des compositions les renfermant sont également donnés. La présente invention fournit les 2'-N-acyl- et alkyl-fortimicine B et leurs dérivés, les dérivés 42'-N,N'-diacyl- et dialkyl-fortimicine B, les dérivés 4,N-alkyl-2-N-acyl- et 4-Nacyl-2'-N-alkyl-fortimicine B représentés par la formule I dans laquelle R est un groupe acyle, aminoacyle, N-mono-alkyl(i férieur)-aminoacyle, hydroxy-acyle, N,N-dialkyl(inférieur)-ami noacyle, hydroxy-aminoacyle substitué, un reste d'amino-acide, un groupe alkyle inférieur, amino-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-alkyl(inférieur)-amino-alkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur > -amino alkyle inférieur, N-alkyl(inférieur)-aminohydroxy-alkyle inférieur ou N,N-dialkyl (inférieur) -aminohydroxy-alkyle inférieur, et R1 est un groupe acyle, amino-acyle, N-monoalkyl (inférieur)- amino-acyle, N,N-dialkyl(inférieur)-amino-acyle, hydroxy-amino acyle substitué hydroxy-acyle, un reste d'amino-acide, un groupe alkyle inférieur, amino-alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, N-alkyl(inférieur)-amino-alkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur)-amino-alkyle inférieur, aminohydroxy-alkyle in inférieur, N-alkyl(inférieur)-aminohydroxy-alkyle inférieur, N,Ndialky(inférieur)-aminohydroxy-alkyle inférieur ou de lthydro- gène, et les sels de ces produits pharmaceutiquement acceptables. Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables" désigne des sels d'addition acide non toxiques des composés de la présente invention qui sont préparés généralement en faisant réagir la base libre avec un acide organique ou minéral approprié Comme sels, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, bisulfate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, napsylate et les sels du même genre. Le terme "acyle" se rapporte au groupe représenté par la forme dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur, c'est-à-dire un groupe acétyle, propionyle, butyryle, etc. Le terme alkyle inférieur" se rapporte à des radicaux alkyle à channe droite ou ramifiée comportant l à 6 atomes de carbone c'est-à-dire des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, 2méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 2,2-diméthlbutyle, 2-méthylbutyle n-hexvle, etc.., .. Tous les résidus d'amino-acide ont la configuration D, L ou DL sauf indication contraire et comprennent sans que la liste soit limitative les résidus : glycyle, alanyle, sarcosyle, tyrosyle, phénylalanyle, méthionyle, séryle, lysyle, asparaginyle, isoleucyle, leucyle, histidyle, thréonyle, aspartyle, valyle, propyle, glutaminyle, tryptophanyle, glutamyle, etc. Les dérivés 2'-N-acylfortimicine B de formule I peuvent autre préparés par réarrangemént des 4-N-substitué-fortimicines B de formule II, correspondantes dans laquelle R1 a la m & e définition que dans la formule I, y compris la fortimicine A représentée par la formule III La fortimicine A et la fortimicine B sont préparées selon le procédé décrit dans les brevets U.S. n' 3 976 768 et 3 931 400 respectivement. La préparation des dérivés représentatifs 4-N-acyl-fortimicines B est donnée dans les exemples décrits plus loin. Les produits intermédiaires de la présente invention sont représentés par la formule IV dans laquelle R a la même définition que dans la formule I ou bien est RZ dans laquelle Z est le groupe benzyloxycarbonyle; Ri a la même définition que dans la formule I ou bien est RZ dans laquelle Z est le groupe benzyloxycarbonyle; R2 est de l'hydrogène ou le groupe benzyloxycarbonyle, et R3 est de l'hy- drogene ou le groupe benzyloxycarbonyle à condition que R1, R2, R3 ne puissent pas être chacun de l'hydrogène. Les 2'-N-acétylé , 2'-N-glycylé et les produits du même genre 2' -N-acyl- ou-acyl(substitué)-fortimicines B peuvent être facilement préparés par réarrangement des 4-N-( substitué) -for ti- micines correspondantes. Dans un procédé de préparation, les sels d'addition acides stables des 4-M-(substitué)-fortimicines sont transformés en bases libres, par exemple en utilisant une résine échangeuse d'anions appropriée. Les 2'-N-(substitué)-fortimicnessssont ensuite préparées en mettant les bases libres instables 4-N-(substitué)-fortimicine en solution dans l'eau qui produit un réarrangement facile du-substituant C4-méthylamino pour donner les 2'-N-(substitué)-fortimicines B correspondantes. -De traitement des 2'-N-(substitué)-fortimicines B avec des agents de N-acylation appropriés tels que le N-(benzyloxycar- bonyl)-oxysuccinimide dans un système solvant comme le N-N-diméthylformamide ou un mélange réthanol-eau donne un produit intermédiaire 1',2',6' protégé sur l'azote, ayant un groupe C4-méthylamino libre qui peut être acylé avec un grand nombre de dérivés d'acides carboxyliques activés tel qu'un anhydride, ua chlorure, un ester actif ou un azide d'acide carboxylique. Les esters actifs peuvent être commodément préparés en faisant réagir l'acide carboxylique approprié avec par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-succinimide, ou le N-hydroxy-5-norbornène-2, 3-dicarboximide, selon le procédé de M. Fujino et all. Chem. Phare. Bull, Japon, 22 1857 (1974), RI étant un groupe acyle tel que défini dans la formule I. Une fois terminée la N-acylation du groupe C4-N-méthylamino, il faut éliminer les groupes protecteurs benzyloxycarbonlye ce qui peut être effectué convenablement par hydrogénolyse sur un catalyseur de palladium déposé sur du carbone. Les analogues de fortimicine ainsi préparés sont isolés convenablement sous forme de chlorhydrates (ou d'autres sels d'addition acides) quand l'hydrogénolyse est effectuée en présence d'un léger excès d'acide chlorhydrique ou d'un autre acide approprié. Les 2'-N-alkylfortimicines B sont habituellement préparés par traitement des 2'-N-acylfortimicines B avec un agent rduc- teur approprié tel que l'hydrure de diborane ou un hydrure m6- tallique comme l'hydrure aluminium-lithium. Les dérivés 2'-Nalkylfortimicine B obtenus peuvent ensuite être traités avec un agent de N-acylation approprié décrit ci-dessus. L'élimina- tion des groupes protecteurs est ensuite complétée par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur à S Xde palladium sur du carbone, ce qui donne les dérivés 2'-alkyl & ou 2'acyle désirés. Les 4-2'-di-N-alkylfortimicines B sont convenablement préparées en traitant la 4,2'-di-N-acylfortimicine B protégée sur l'azote avec un agent réducteur approprié par exemple avec l'hydrure de diborane. L'élimination des groupes protecteurs par hydrogénolyse telle que décrite ci-dessus, donne les 2'-N-alkyl4-N-alkylfortimicines B. D'une autre façon les 4,2'-di-N-alkyl- fortimicines B peuvent être préparées en réduisant une 4'-N-acyi 2'-N-alkylfortimicine B appropriée. Par exemple une 4-N--acyl2'-N-alkylfortimicine B ou une 4-N-acyl-2'-N-alkylfortimicine B protégée sur l'azote peuvent être traitées avec un agent réducteur approprié par exemple avec l'hydrure de diborane.Dans le cas où l'on obtient des 4,2'-di-N-alkylfortimicines B protégées sur l'azote, les groupes protégeant N peuvent être convenablement éliminés par hydrogénolyse en donnant les 4,2'-di-Nalkyl-fortimicines B. D'une autre façon, les dérivés 2'-N-acylés de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir la fortimicine B avec le tert.-butyl-S-(4,6-diméthyl-pyrimidin-2-yl)thiolcar- bonate pour obtenir la 2'-tert.-butyloxycarbonyl (Boc)-fortimicine B intermédiaire. L'intermédiaire 2'-Boc est mis à réagir ensuite avec un agent d'acylation approprié, c'est-à-dire avec le N-(benzyloxy- carbonyloxy)succinimide ce qui donne la 1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-2'-Boc-fortimicine B intermédiaire. Le traitement de ce dernier avec un ester actif de glycine protégé sur l'azote, par exemple avec l'ester hydrosuccinimide de la N-benzyloxycarbonylglycine, en présence d'un système solvant approprié, tel qu'un mélange N,N-diméthylformamide/méthanol/eau, donne la 2'-Boc-tri N-benzyloxycarbonyl-fortimicine B intermédiaire. L'alkylation ou l'acylation sur l'azote en position 2' est ensuite convenablement effectuée en faisant réagir l'intermé- diaire dont l'atome d'azote en 2' a été débarrassé de son groupe protecteur avec un aldéhyde approprié RlCH0 en présence de borohydrure de sodium ou par traitement avec un ester d 'acide carboxylique comme décrit ci-dessus. L'élimination du groupement protecteur est ensuite complétéepar hydrogénolyse en présence d'un catalyseur à 5 % de palladium sur du carbone, ce qui donne les dérivés 2'-alkylés ou 2'-acylEs désirés. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Les numéros entre parenthèses se rapportent au numéro du composé dans le schéma réactionnel du tableau 1. EXEMPLE 1 2'-N-alycylfortimicine B (2) On fait passer sur une colonne d'une résine échangeuse d'envions du type styrène ammonium quaternaire, par exemple la "résine AG # 2-x8" des laboratoires Bio-Rad,passant à la maille 147-74 tu (forme hydroxyle), en quantité suffisante pour élimi- ner l'ion sulfate, une solution aqueuse de 10 g de disulfate de fortimicine A (1). Les éluats basiques sont recueillis et dilués avec de l'eau pour avoir une solution à 1% basée sur le sulfate de fortimicine A de départ. Après un repos à 37 C de 20 jours, l'eau est évaporée sous pression réduite et il reste une huile.Une portion de 2,07 g de cette huile est chromato graphiée sur une colonne (2,2 x 52 cm)' d'une résine échangeuse de cations du type carboxylique par exemple "Bio-Rex 70", Laboratoire Bio-Rad, 147-74 m (forme ammonium) et élué avec de l'hydroxyde d'ammonium 0,1N. Les éluats ne contenant que la 2' N-glycyifortimicine B sont recueillis, concentrés par évaporation sous pression réduite et lyophilisés pour donner 1,349 g d'un produit solide blanc: [&alpha;]n25 + 41,6' (c 1,09, CH30H); IR 3370, 1660 et 1540 cm-1; RMN (D20) a 1,52 (C6, -CH3, J=7,0 Hz), 2,85 (C4-NCH3), 3,75 (CO-CH2-N-), 3,93 (OCH3), 5,60 (H1, J=4,0 Hz). Analyse Calculé pour C17H35N506 : C 50,36 H 8,70; N 17,27 Trouvé : C 49,07; H 8,70; N 17,30 EXEMPLE 2 2'-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-1,6'-di-N benzyloxycarbonylfortimicine B (3) Une solution agitée de 0,333 g de 2'-N-glycyl-fortimicine B dans 4,5 ml d'eau et 9 mi de méthanol, refroidie à 4'C dans un bain de glace, est traitée avec 0,666 g de N-(benzyloxycarbo- nyloxy)succinimide. On continue d'agiter à 4 C pendant 3 heures puis à la température ordinaire pendant 20 heures, Lt solution résultante est concentrée sous pression réduite pour avoir une huile. Cette huile est secouée avec un mélange de 150 ml de chloroforme et 75 mi d'eau. La couche chioroformique est séparée et lavée avec 75 ml d'eau.Les portions aqueuses sont lavées successivement avec deux fois 75 ml de chloroforme. Les solutions chloroformiques sont combinées et séchées sur du sulfate de la- gnésium anhydre. L'évaporation du chloroforme sous pression ré- duite laisse 0,596 g de produit. Ce produit est chromatographié sur une colonne (1,8 x 48 cm) de gel de silice préparé, et élué avec un système solvant consistant en chloroforme/méthanol/ ammoniaque concentrée (23,4 : 1,4 : 0,1 v/v/v) pour obtenir 0,254 g de 2'-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-1,6'-di-N-benzyloxy- carbonyl-fortimicine B [&alpha;]D23 + 15,8 (c 1,04, CH3OH);IR 3410, 3330, 1705 et 1515 cm-1 EXEMPLE 3 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-glycylfortimicine A (4) A une solution agitée de 0, 234 g de 2'-N-(N-benzyloxycar- bonylglycyl)-1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-fortimicine B et 0,939g de 1-hydroxybenzotriazole monohydraté dans 2 mi de tAtrahydro- furanne on ajoute 0,087 g de N-N-dicyclohexyl-carbodi-imide dans 2 mi de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter pendant 20 heures à la température ordinaire. On élimine la dicyclohexylurée insoluble par filtration et le filtrat est concentré à siccité sous pression réduite pour obtenir 0,408 g d'un produit solide jaune citron.Ce produit est chromatographié sur une colonne (1,8 x 42 cm) de gel de silice, élué avec un système solvant consistant en benzène/méthanol/éthanol à 95 %/ammoniaque concentrée (23,5 : 1,4 : 2 : 0,2 v/v/v/v) pour donner 0,235 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-2'N-glycyl-fortimicine A : [&alpha;]D24 + 48, 9 (c 1,0, CH3OH); IR 3410, 3350, 1703, 1636 et 1497 cm ; RMN (CDCl3) 5 1,05 1C6,-CH3, J=7,0 Hz), 2,39(C4-NcH3), 3,29 (OCH3), 5,02 (Cbz-CH2), 7,27 (Cbz. aromatique) Analyse Calculé pour C51H62N6O15 : C 61,31 H 6,26 N 8,41 Trouvé :C 61,28; H 6,42; N 8,30 EXEMPLE 4 Une solution de 0,235 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-2' N-glycylfortimicine A dans 40 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol est soumise à l'hydrogénolyse pendant 4 heures sous 3 bars d'hydrogène en présence de 0,235 g de palladium à 5 % sur du carbone. Le catalyseur est éliminé par filtration à travers une couche de célite. Le filtrat est concentré à siccité et l'excès d'acide chlorhydrique est éliminé par distillation simultanée répétée avec du méthanol sous pression réduite pour obtenir 0,153 g du tétrachlorhydrate de 2'-N-gly cylfortimicine A [&alpha;]D25 + 84,6@ (c 1,0,CH3OH); IR 1640, 1620, 1563 et 1480 cm-1;RNM (D2O)# 1,80(C6, -CH3, J=7,0 Hz), 3,58 (C4-NHCH3), 3,94 (OCH3),5,54(H1,, j=3,0). Sepctre de masse M+@. Calculé 444, 2696, Mesuré 444, 2699). EXEMPLE 5 1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylfortimicine B (7) A une solution agitée de 2 g de fortimicine B (6) dans 30 ml d'eau et 60 ml de méthanol, refroidie dans un bain de glace, on ajoute 4,44 44 g de N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide. On continue l'agitation à 0' pendant 3 heures à la température ordinaire pendant 22 heures. La plus grande partie du méthanol est évaporée sous pression réduite et le résidu est agité avec un mélange de chloroforme et d'eau. La solution chloroformique est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le chloroforme est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.L'lélution avec un système solvant consistant en chloroforme/méthanol/axoniaque concentrée (23,4 : 1,4 : 0,1 (v/v/v) donne 1,05 g de 1',2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylforti- micine B : 1712 25 + 16,5' (c 1,0, ; IR/et 1507 cm1 RMN CH3OH) ; CDCl3) b 1,03 (C6,-CH3, J=6,0 Hz), 2,32 (C4NCH3), 3,41 (OCH3). Analyse Calculé pour C39H50N4011 : C 62,39; H 6,71; N 7,46. Trouvé : C 62,16; H 6,76; N 7,43. EXEMPLE 6 1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl 4-N-acétylfortimicine B (8) A une solution agitée de 3,22 g de 1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-fortimicine B dans 225 ml 1 de méthanol, refroidie dans un bain de glace, on ajoute 16 ml d'anhydride acétique en l'espace de 15 minutes. On continue l'agitation à O*C pendant 2 heures puis à la température ordinaire pendant 2 heures. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et l'anhydride acé- tique résiduel et l'acide acétique sont éliminés par distillation simultanée avec du benzène et du méthanol pour laisser 3,63 g de 1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-4-N-acétylfortimici- ne B. [&alpha;]D25 + 58,4@ (c 1,03, CH3OH); IR 1710, 1620 et 1500 cm-1 RMN (CDC13) ô 1,16 (C6, -CH3, J=6,0), 2,07 (COCH3), 2,83 (C4-NCH3), 3,34 (OCH3), 4,81 (H1, J=3,0). Analyse Calculé pour C41H52N40l2 : C 62,11; H 6,61; N 7,07. Trouvé : C 62,37; H 6,74; N 7,00. EXEMPLE 7 Trichlorhydrate de 4-N-acétyl-fortimicine B (9) Une solution de 1,0274 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-4-Nacétylfortimicine B dans 180 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dan le méthanol est soumise à l'hydrogénolyse sur 1,2 g de palladiu à 5 X sur du carbone pendant 4 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration à travers une couche de célite.Le filtrat es concentré à siccité sous pression réduite et l'excès d'acide chlorhydrique est éliminé par distillation simultanée répétée avec du méthanol sous pression réduite pour donner 0,6595 g de trichlorhydrate de 4-N-acétylfortimicine B [&alpha;]D25 + 87,2@ (c 1,04, CH3OH); IR (KBr) 1600 et 1485 cm-1; RMN (D20) 6 1,80 (C6, -CH3, J=6,9 Hz), 2,62 (COCH3), 3,61 (C4-NHCH3), 3,94 (OCH3), 5,77 (H1,, J=3,2 Hz); Spectre de masse M+. Calculé 391,2556, Mesuré 391,2553. EXEMPLE 8 2-N-acétylfortimicine B (10) Une solution aqueuse de 0,840 g de trichlorhydrate de 4-Nacétylfortimicine B est passée sur une colonne (1,1 x 19 cm) contenant une résine échangeuse d'anions du type styène-ammo- nium quaternaire par exemple "Ag R 2-x8" des Laboratoires Bio-F maille 294-147 m (forme hydroxyle), en une quantité suffisante pour éliminer l'ion chlorure. Les éluats basiques sont recueillis et dilués à 84 ml avec de l'eau. Après l'avoir laissé reposer à la température ordinaire pendant 20 jours, la solution es évaporée sous pression réduite pour avoir un petit volume et chromatographiée sur une colonne d'une résine échangeuse de ca tions du type carboxylique, par exemple "Bio-Rex 70", des Laboratoines Bio-Rad, mailles 147-74 m (forme ammonium).L'élution effectuée avec un gradient d'eau jusqu'à une solution ammonia- cale IN donne des fractione ne contenant que la 2'-N-acétylforti mucine B. Ces fractions sont concentrées à siccité sous pression réduite pour donner 0,390 g de 2'-N-acétylfortimicine B : [&alpha;]D24 + 37,6@ (c 0,95, CH3OH); IR 3350, 1642 et 1557 cm-1 ; RMM (D2O) @ 1,51 (C6, -CH3, J=6,0 Hz), 2,42 (COCH3), 2,84 (C4-NCH3), 3,92 (OCH3), 5,66 (H1., J= 4,0 Hz). Spectre de masse : (M+H). C17H35N406. Calculé 391,2557, mesuré 391,2549. Analyse Calculé pour C17H34N406 2H20: C 47,76 H,9,19 H 13,10 Trouvé : C 47,74 H 9,28 N 13,13 EXEMPLE 9 1,6'-di-N-dibenzyloxycarbonyl-2'-N-acétylfortimicine B (11) Une solution agitée de 0,290 g de 2'-N-acétyl-fortimicne B dans 4,5 mi d'eau et 9 mi de méthanol, refroidie à 0' dans un bain de glace, est traitée avec 0,388 g de N-(benzyloxycarbonyl)- succiniide. On continue l'agitation à O'C pendant 3 heures puis à la température ordinaire pendant 22 heures. La solution est concentrée sous pression réduite pour avoir une huile qui est agitée avec un mélange de 100 mi de chloroforme et 75 mi d'eau. La couche chloroformique est séparée et la partie aqueuse est agitée avec 100 mi supplémentaires de chloroforme. Les solutions chioroformiques combinées sont lavées deux fois avec de l'eau et séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du chloroforme sous pression réduite laisse 0,480 g d'un produit solide incolore.Celui-ci est chromatographié sur une colonne (2 x 43 cm) de gel de silice préparé et élué avec un système solvant consistant en chloroforme/méthanol/ammoniaque concentrée (23,4 : 1,4 : 0,1 v/v/v) pour donner 0,152 g de 1,6'-di-N-benzyl oxycarbonyl-2'-N-acétyl-fortimicine B sous forme d'un produit solide incolore; RMN $CDCl3) @ 0,99 (C6,-CH3, J6,,7, = 7,0 Hz), 1,92 (COCH3), 2,43 (NCH3), 3,46 (OCH3), 5,08 (CbzCH2) 7,32(CbzAr). EXEMPLE 10 Tri-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-acétylfortimicine A (12) A une solution agitée de : 0,150 g de 1,6-di-N-benzyloxy- carbonyl-2'-N-acétyl-fortimicine B, 0,065 g de' N-benzyloxycarbonylglycine et 0,074 g de 1-hydroxybenzotriazole monohydraté dans 2 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 0, 069 g de N,N'-dicyc lohexylcarbodi-iaide dans 2 mi de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter à la température ordinaire pendant 23 heures. La N,N'-dicyclohexylurée précipitée est éliminée par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour laisser 0,299 g de produit.Celui-ci est chromatographié sur une colonne de gel de silice préparé et élué avec un système solvant consistant en benzene/méthanol/éthanol à 95 %/ammoniaque concentrée (23,5 : 1,4 : 2 : 0,2 v/v/v/v). Les fractions contenant le produit désiré sont évaporées à siccité sous pression réduite laissant 0,178 g de tri-N-benzyloxycar- bonyl-2'-N-acétyl-fortimicine A sous forme d'un produit solide blanc IR (CHCl3) 3415, 1697, 1633 et 1495 cm-1; RMN (CDCl3) @ 1,18 (C6,CH3), 1,94(COCH3), 3s03 (C4-NCH3), 3,38 (OCH3), 5,08 (CH2Cbs 7,31 (Cbz-Ar). EXEMPLE 11 Trichlorhydrate de 2'-N-acétyl-fortimicine A (13) Une solution de 0,178 g de tri-N-benzyloxycarbonyl-21-N- acétyl-fortimicine A dans 30 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dana le méthanol est soumise à l'hydrogénolyse pendant 4 heures sous 3 bars d'hydrogène en présence de 0,178 g de palladium à 5 % sur du carbone. Le catalyseur est éliminé par filtration à travers une couche de célite. Le filtrat est concentré à un petit volume R et traité avec du charbon actif par exemple "Darco G-60" Atlas Chemical Industries, Inc. Le charbon est éliminé par filtration à travers une couche de célite.Le filtrat est concentré & siccité et l'excès d'acide chlorhydrique est éliminé par distillation simultanée répétée avec du méthanol sous pression réduite pour donner 0,118 g de trichlorhydrate de 2'-N-acétylfortimicine A. EXEMPLE 12 2'-N-(ss-amino-éthyl)-fortimicine B (14) Une solution agitée de 2 g de 2'-N-glycylfortimicine a dans 80 ml de tétrahydrofuranne est traitée avec 1,22 g d'hydrure d'aluminium-lithium. Le mélange réactionnK agité est chauffé au reflux pendant 20 heures puis l'excès d'hydrure d'aluminium- lithium est décomposé en ajoutant de l'eau avec précaution. On fait déposer la matière insoluble par centrifugation. Le dépôt est remis en suspension dans 50 mi d'eau et centrifugé. Les liquides surnageants combinés sont évaporés à siccité sous pression réduite pour donner 1,44 g d'un produit solide brun.Celui-ci est chromatographié sur une colonne (2 x 40 cm) remplie d'une résine échangeuse de cations du type carboxylique, par exemple"Bio-Rex 70"des Laboratoires Bio-Rad, maille 147-74 (forme ammoniac) et éluée avec un gradient d'eau jusqu'à une solution ammoniacale IN. Les fractions contenant le produit dé- siré sont concentrées à un petit volume et lyophilisées pour donner O, 825 g de 2'-N-(ss-amino-éthyl)-fortimicine B. EXEMPLE 13 1,6'di-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-[N-benzyloxycarbonyl (ss-amino-éthyl)-]-fortimicine B (15) Une solution agitée de 0,824 g de 2'-N-(ss-amino-éthyl)- fortimicine B dans 12,4 mi d'eau et 24,8 mi de méthanol, refroidie à 4@C dans un bain de glace, est traitée avec 1,83 g de N (benzyloxycarbonyloxy)-succinimide. On continue d'agiter à 4@C pendant 3 heures puis à la température ordinaire pendant 22 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour avoir une huile puis il est secoué avec un mélange de 150 mi de chloroforme et 75 ml d'eau. La couche chloroformique est séparée et lavée avec 75 mi d'eau. Les parties aqueuses sont ensuite lavées successivement avec 2 parties de 80 ml de chloroforme.La solution chloroformique combinée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée à siccité sous pression réduite pour donner 1,584 g d'un produit solide incolore. Celui-ci est chromatographié sur une colonne (2,2 x 65 cm) de gel de silice préparé et élué avec un système solvant consis tant en benzène/méthanol/éthanol à 95 % s /ammoniaque concentrée (23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2 v/v/v/v) pour donner 0,589 g de 1,2', 6'tri-N-benzyloxycarbonyl-2'-N-benzyloxycarbonyl (ss-amino-éthyl)fortimicine B : [&alpha;]25 @ @@ (@ @@ @@ @@) @@ 344@ 1710 et 1510 cm-2. [&alpha;]D@@ (c 1,0, CH30H); IR 3440, 1710 et @@@@ @@ RMN (CDCl3) 6 0,86 (C6, -CH3, J=7,0 Hz), 2,36 (C4-NCH3); 3,46 (OCH3), 5,11 (Cbz-CH2), 7,35 ( Cbz-aromati que ) Analyse calculé pour C41H55N5011 : C 62,03; H 6,98; N 8,82 Trouvé :C 61,23; H 6,98; N 8,59 EXEMPLE 14 1,6-di-N-benzyloxycarbonyl-4-N-(N-benzyloxycarbonylglcyl) 2'-N-[N-benzyloxycarbonyl (ss-amino-éthyl)]-fortimicine B (16) Une solution agitée de 0,63 g de tri-N-benzyloxycarbonyl- 2'-N-[N-benzyloxycarbonyl(ss-amino-éthyl)]-fortimicine B (dans 3,4 ml de tétrahydrofuranne est traitée avec 0,223 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de la N-benzyloxycarbonylglycine. Après avoir agité pendant 20 heures à la température ordinaire, le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite pour laisser 0,714 g de produit solide incolore.Ce produit est chromatographié sur une colonne (1,5 x 74 cm) de gel de silice élud avec un système solvant consistant en benzène/méthanol/éthanol à 95 a ammoniaque concentrée (23,5 : 1,4 : 2,0 : 0,2 v/v/v/v) pour don- ner 0,405 g de 1,6'-di-N-benzyloxycarbonl-4,-N-(N-benzyloxy- carbonylglycyl)-2'-N-[N-benzyloxycarbonyl-(ss-amino-éthyl)]-for= timicine B [&alpha;]D24 + 32,7@ (c 1,03, CH3OH); IR 3410, 1705, 1635 et 1500 cm-1 RMN (CDCl3) @ 1,17 (C6-CM3), 2,91 (C4-NCH3), 3,33 (OCH3), 5,05 (Cbz-CH2), 7,29 (Cbz aromatique). Analyse Calculé pour C51H64N6O14 : : C 62,18; H 6,55; N 8,53. Trouvé : C 62,04; H 6,56; N 8,42. EXEMPLE 15 Pentachlorhydrate de 2'-N-(ss-amino-éthyl)-fortimicine A (17) Une solution de 0,426 g de 1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-4- N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-2'-N-[N-benzyloxycarbonyl (ss-aminoéthyl)]-fortimicine B dans 70 ml d'acide chlorhydrique méthanol lique 0,2 N est soumise à l'hydrogénolyse sur 0,40 g de palladium à 5 X de carbone, pendant 4 heures. Le catalyseur recueilli par filtration à travers une couche de célite est lavé avec plusieurs petites portions de méthanol. Le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite.L'excès d'acide chlorhydrique est éliminé par distillation simultanée répétée avec du méthanol sous pression réduite pour donner 0,268 g de pentachlorhydrate de 2'-N-(B-amino-éthyl)-fortimicine A [&alpha;]D24 + 67,7@ (c 1,0, CH3OH); IR 3420, 2940, 1643, 1600 et 1485 cm-1; RMN (D2O) @ 2,78 (C6,-CH3, J=7,0 Hz), 3,57 (C4-N-CH3) 3,93 (OCH3), 5,88 (H1" J=4,0 Hz). Spectre de masse M Calculé 448,3009, Mesuré 448,2291. Les composés de la présente invention sont actifs comme antibiotiques généralisés quand ils sont injectés par voie pa rentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Ces composés peuvent aussi être administrés par voie orale dans les cas où il est désirable de stériliser le tract intestinal et peuvent être appliqués de plus localement ou par voie rectale. Les formes de dosage solides pour administration orale comprennent les cachets, les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Sous ces formes solides de dosage, le co.- posé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que 'sucrose, lactose ou amidon. Ces formes de dosage peuvent aussi comprendre, comme il est d'usage, des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Dans le cas des cachets, des comprimés et des pilules, les formes de dosage peuvent aussi comprendre des agents tampons. Les comprimés et les pilules peuvent être préparés de plus avec des revêtements en térique s. Les formes de dosage liquide pour administration orale oemprennent des émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables pharmaceutiquement contenant des diluants inertes communément utilisés dans la technique, tels que l'eau, En plus de ces diluants inertes, les compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des émulsifiants et des agents den > tse en suspension, ainsi que des agents édulcorants, odorants et des parfums. Des préparations selon la présente invention pour administration parentérale comprennent des solutions, des suspensions ou des émulsions, aqueuses ou non aqueuses, stériles. Des exemples de solvants non aqueux ou de véhicules sont le propylèneglycol, polyéthylèneglycol, les huiles végétales, telles que l'huile d'olive, et is esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes de dosage peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, des émulsifiants et des dispersants. Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration sur des filtres retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions.Elles peuvent aussi etre préparées sous la forme de compositions solides et stériles qui peuvent être dissoutes dans de l'eau stérilisée ou dans certains autres milieux injectables stérilisés, immédiatement avant d'être utilisées. Des compositions pour administration rectale sont de préférence des suppositoires qui peuvent contenir en plus de la substance active, des excipients tels que du beurre de cacao ou une cire pour suppositoires. Les dosages d'ingrédient actif dans les compositions de la présente invention peuvent varier; toutefois il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif soit tellequ'on obtienne une forme de dosage appropriée. Le dosage choisi dépend de l'effet thérapeutique désiré de la voie d'administration et de la durée du traitement. Généralement les niveaux de dosage entr 1 et 100 mgSkg de poids du corps par jour sont administrés aux mammifères souffrant d'une infection due à un organisme sensible. L'activité antibactérienne des composés de la présente invention est initialement déterminée par un essai de dilution double en utilisant l'agar Meuller-Hinton, 10 ml par botte de Petri. L'inoculum, d'environ 1xi05 de l'organisme d'essai indiqué est fourni par l'appareil réplicateur de Steer. L'essai est mis en incubation à 37 C pendant 24 heures. TABLEAU I Schéma des réactions pour la préparation des composés représentatifs de la présente invention R E V E N D I C A T I O N S 1. - Composé de formule : dans laquelle R est un groupe acyle, amino-acyle, N-mo"o-alky- le(inférieur)-aminoacyle, hydroxy-acyle, N,N-dialkyl(inférieur) amino-acyle, hydroxy-aminoacyle substitué, un reste d'aminoacide, un groupe alkyle inférieur, amino-alkyle inférieur, hydr xy-alkyle inférieur, amino-hydroxy-akyle inférieur, N-alkyl (inférieur)-aminoalkyle inférieur, N,N-dialkyl(inférieur)-amino alkyle inférieur, N-alkyl (inférieur)-aminohydroxy-alkyle inférieur ou N,N-dialkyl(inférieur)-aminohydroxy-alkyle inférieur et R1 est un groupe acyle, amino-acyle, N-monoalkyl(inférieur) amino-acyle, N,N-dialkyl(inférieur)-amino-acyle, hydroxy-aminoacyle substitué, hydroxy-acyle, un reste d'amino-acide, un grou pe alkyle inférieur, amino-alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, N-alkyl(inférieur)-amino-alkyle inférieur, N,N-dialkyl (inférieur)-amino-alkyle inférieur, aminohydroxy-alkyle inférieur, N-alkyl(inférieur)-aminohydroxy-alkyle inférieur, N-N- dialkyl(inférieur)-aminohydroxy-alkyle inférieur ou de l'hydrogène et fies sels de ces produits pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est hydrogène. 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il est la 2'-N-glycylfortimicine B ou un sel de celle-ci pharmaceutiquement acceptable. 4.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il est la 2'-N-acétyl-fortimicine B ou un sel de celleci pharmaceutiquement acceptable. 5.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il est la 2'-N-(ss-amino-éthyl)-fortimicine B ou un sel de celle-ci pharmaceutiquement acceptable. 6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'à la fois R et R1 sont des résidus d'amino-acide. 7.- Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il est la 2'-N-glycyl-fortimicine A ou un sel de celleci pharmaceutiquement acceptable. 8.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe amino-alkyle inférieur. 9.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un résidu d'amino-acide. 10.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe acyle. 11.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe alkyle inférieur. 12.- La 2'-Nglycyl-fortimicine B. 13.- Le trichlorhydrate de 2'-N-glycyl-fortimicine B. 14.- La 2'-N-glycyl-fortimicine A. 15.- Le trichlorhydrate de la 2'-N-glycyl-fortimicine A. 16.- La 2'-N-acétyl-fortimicine B. 17.- Le trichlorhydrate de la 2'-N-acétyl-fortimicine B. 18.- La 2'-N-acétyl-fortimicine A. 19.- Le trichlorhydrate de la 2'-N-acétylfortimicine A. 20.- La 2'-N-(amino-éthyl)-fortimicine B. 21.- La 2'-N-(ss-amino-éthyl)-fortimiche A. 22.- Le pentahydrochlorhydrate de la 2'-N-(p-amino-éthyl)- fortimicine A. 23.- Composition pharmaceutique comprenant un composé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 11 et un véhiculeur ou un diluant acceptable pharmaceutiquement.