Brevet FR2448530A1 — publié le 19800905

La présente invention a pour objet un procédé dtisomé- risation des dérivés de la vinyl-3 pipéridine, plus precisément un procédé d'épimérisation du groupe vinyle en position 3 de ces dérivés. Ce procédé permet de transformer un composé répondant à la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un substituant et pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration rectus (R en abrégé) en le composé correspondant de formule (I) pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration sinister (S en abrégé), et vice versa. La réaction peut être schématisée comme suit Le procédé selon l'invention est en particulier applicable aux produits, dérivés des alcaloïdes du quinquina, répondant à la formule dans laquelle n est 1 ou 2, X représente un groupe méthylène ou un groupe carbonyle et Z représente un groupe alcoxy ayant 1 & 4 atomes de carbone ou un reste aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué. Comme reste aromatique on peut citer en particulier le groupe phényle et, comme restes hétéroaromatiques, les restes quinolyle-4 et indolyle-2, substitués ou non. Le procédé selon l'invention consiste à soumettre un composé répondant à la formule (I), pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration rectus ou siniser, partiellement ou totalement salifié, à un chauffage à température supérieure à 500C au sein d'un solvant protique ou d'un mélange de solvants protiques, en présence ou en l'absence de formol. On isole et purifie ensuite le composé de formule (I) pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration sinister ou rectus ainsi formé par des méthodes classiques, physiques (chromatographie, etc...) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base libre, etc...). Comme exemples de solvants-protiques on peut citer l'eau et les alcools, en particulier le méthanol et méthanol. Quand le procédé est exécuté en présence de formol, les quantités de formol utilisées vont de préférence de 0,1 mole à 3 moles de formol pour une mole de composé de formule (I) à transformer. Mais il est également possible d'employer des quantités de formol en dehors de ce domaine. Un mode opératoire particulièremen-t: avantageux dans le cas des produits facilement dégradables en milieu acide consiste à chauffer le composé de formule (I) à une température comprise dans la zone 1200C-1600C, dans un milieu aqueux ou dans un milieu mixte eau + alcool dont le pH est situé dans la zone allant de pH 7 à pH 9, en l'absence de formol. Un autre mode opératoire, particulièrement utile dans le cas des produits facilement dégradés par la chaleur, consiste à chauffer le composé de formule (I) à une température comprise dans la zone 500C-800C, dans un milieu aqueux ou dans un milieu mixte eau + alcool dont le pH est inférieur à 9, en présence de formol. Ces manipulations peuvent être réalisées par exemple dans un autoclave ou un tube scellé. Comme milieux mixtes eau + alcool utilisables on peut citer en particulier les milieux eau + éthanol. Le procédé selon l'invention permet de préparer de manière simple, à partir de composés optiquement actifs existant à l'état naturel ou facilement accessibles à partir de produits naturels, des composés optiquement actifs qui n1 existent pas à l'état naturel et dont la synthèse serait longue et délicate. Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont utilisables en particulier comme produits intermédiaires pour la synthèse de composés thérapeutiquement utiles, par exemple pour la synthèse, selon des procédés classiques, des composés doués d'activités antiarythmique et antimalarique décrits dans le brevet français nO 2 012 152 et dans les brevets U.S. 3 753 992 et 3 857 846. La structure des composés obtenus par le procédé selon l'invention a été déterminée en particulier par leur spectre de résonance magnétique nucléaire (R.M.N. en abrégé). Ce spectre permet, par la position des pics correspondant aux protons numérotés 10, 11 et 11' dans la formule (III) ci-dessous, d'identifier la configuration (sinister ou rectus) du carbone porteur du groupe vinyle (carbone numéroté 3) Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 : Préparation de la méthoxy-6 {[vinyl-3(S) pipéridyl-4 (R)j-3 propyl-1}-4 quinoléine. 0,3 g de dichlorhydrate de méthoxy-6{[vinyl-3(R) pipé ridyl-4(R) -3 propyl-1}-4 quinoléine sont dissous dans 30 ml d'eau distillée. On ajuste le pH à 8 par addition d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium. Ce mélange, introduit dans un autoclave en acier inoxydable de 100 ml, est chauffé à 1600C pendant 24 heures. Après refroidissement, on amène à pH 10 par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu obtenu (0,22 g), qui contient 75 % de méthoxy-6 {5vinyl-3(S) pipéridyl-4(R)]-3 propyl-1}-4 quinoléine, est dissous dans un peu d'un mélange toluène-diéthylamine 9/1 et fixé sur une colonne contenant 500 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène-diéthylamine 9/1 sous une pression de 4 bars. On isole ainsi la méthoxy-6{[vinyl-3(S) pipéridyl4(R)]-3 propyl lJ-4 quinoléine, que lton met en solution dans le méthanol et transforme en son chlorhydrate par addition d'une solution 8N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Le chlorhydrate de méthoxy-6{[vinyl-3(S) pipéridyl-4(R)]-3 propyl-1}-4 quinoléine fond à 1510C. EXEMPLE 2 : Préparation de la méthoxy-6{[vinyl-3(S) pipéridyl-4 (R)] -3 propyl-1} -4quinoléine 0,3 g de dichlorhydrate de méthoxy-6{[vinyl-3(R) pipé ridyl-4(R)-3 propyl-1} -4 quinoléine sont dissous dans 31 ml d'eau distillée. On ajoute 83 l d'une solution aqueuse de formol à 37 % en poids et on maintient le mélange pendant 20 heures à 700C. Après refroidissement, on alcalinise le mélange réactionnel par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium. L'huile qui relargue est extraite par 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium puis évaporée. On obtient 0,2 g d'un mélange contenant 88 % de méthoxy-6{[vinyl-3(S) piperidyl-4(R)]-3 propyl-1}-4 quinoléine, qu'on isole et transforme en chlorhydrate comme indiqué à l'exemple 1. Point de fusion du chlorhydrate : 151 C. EXEMPLE 3 : Préparation de la (méthoxy-6 quinolyl-4)-1[vinyl-3 (S) pipéridyl-4(R)]-3 propanone-1. (épiquinicine) 926 mg de chlorhydrate de (méthoxy-6 quinolyl-4)-l rvinyl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 propanone-l (chlorhydrate de quinicine) sont dissous dans 100 ml d'eau distillée Le pH de cette solution est amené à 8,9 par addition d'une solution N/10 d'hy droxyde de sodium. On prélève 30 ml de cette solution que l'on introduit dans un autoclave en acier inoxydable de 225 ml et on chauffe 24 heures à 1400C. On alcalinise ensuite la solution par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé a sec. Le résidu obtenu (675 mg) est dissous dans un mélange toluène-diéthylamine 9/1 et fixé sur une colonne contenant 500 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène-diéthylamine 9/1 sous une pression de 4 bars. On isole ainsi 183 mg de (méthoxy-6 quinolyl-4) -1 pvinyl-3(S) pipéridyl-4(R)]-3 propanone-1. Ce dernier composé est mis en solution dans le méthanol et transformé en chlorhydrate par addition d'une solution 8N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Caractéristiques du chlorhydrate de (méthoxy-6 quinolyl4)-1 Evinyl-3(S) pipéridyl-4(R)]-3 propanone-I. - Point de fusion : 1710C - Pouvoir rotatoire (mesuré dans l'eau à 250C) [] 5 - ~33,30 - Spectre de R.M.N. (solvant : deutérochloroforme ; réf. : tétra méthylsilane) # 10 = 5,6 ppm 11,11 - 5,1 ppm EXEMPLE 4 :Préparation de la (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 [vinyl-3 (S) pipéridyl-4(R)0-3 propanone-1 (épiquinicine) 926 mg de chlorhydrate de (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 Evinyl-3(R) pipéridyl-4(R)]-3 propanone-1 sont dissous dans 100 ml d'un mélange eau-éthanol 50/50, auxquels on ajoute 0,29 ml d'une solution aqueuse de formol à 37 S. On prélève 30 ml de cette solution que l'on amène a' pH 4 par addition d'acide chlorhydrique N/10. On introduit la solution dans un autoclave en acier inoxydable de 225 ml. On chauffe 24 heures à 700C. On alcalinise ensuite la solution par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium, et on extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé a' sec. Le résidu obtenu est dissous dans un mélange toluène-diéthylamine 9/1 et fixé sur une colonne contenant 500 g de silice. On élue ensuite avec un mélange toluène-diéthylamine 9/1 sous une pression de 4 bars. On isole ainsi 540 mg de (méthoxy-6 quinolyl-4)-l Cvinyl-3(S) pipéridyl-4 (R)] -3 propanone-l qu'on transforme en chlorhydrate conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 3. Les caractéristiques du chlorhydrate d'épiquinicine ainsi isolé sont identiques à celles trouvées à l'Exemple 3. RE VEND I CAT IONS 1. Procédé de transformation des composés de formule dans laquelle R est un atome dthydrogène ou un substituant et pour lesquels le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration rectus en les composés correspondants de formule (I) pour lesquels le carbone porteur du groupe vinyle possède la configuration sinister, et vice versa, caractérisé en ce que l'on chauffe à température supérieure à 500C, au sein d'un solvant protique ou d'un mélange de solvants protiques, en présence ou en l'absence de formaldéhyde, un composé de formule (I) pour lequel le carbone porteur du groupe vinyle a la configuration rectus ou sinister, partiellement ou totalement salifié, et isole le composé de formule (I) pour lequel le carbonyle porteur du groupe vinyle a la configuration sinister ou rectus ainsi formé. 2. Procédé selon la revendication 1., caractérisé en ce que le chauffage est effectue à une température dans la zone 190 C-160 C, dans un milieu aqueux ou un milieu mixte eau + alcool dont le pH est de 7 à 9, en l'absence de formaldéhyde. 3. Procédé selonla revendication 1. caractérisé en ce que le chauffage est effectué à une température dans la zone 500C-800C, dans un milieu aqueux ou dans un milieu mixte eau + alcool dont le pH est inférieur à 9, en présence de formaldéhyde. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de départ utilisé répond à la formule dans laquelle n est 1 ou 2, X représente un groupe méthylène ou carbonyle et Z représente un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un reste aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitue. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, dans le composé de formule (II), Z est un reste quinolyle-4 ou indolyle-2, substitué ou non.