Brevet FR2430948A1 — publié le 19800208

La pressente invention se rapporte à des dérivés indoliques possédant le squelette hétéroyohimbane, sous forme de base libre ou éventuellement sous forme de sels d'addition d'acide ou de base ou sous forme zwitterionique, ainsi qutà un procédé d'obtention de ces nouveaux composés. Les composés de l'invention sont des dérivés hydroxylés en position 11 de I'ajmalicine répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe carbomethoxy (composé Ia) ou un groupe carboxylique (composé Ib)ousontleurs composés d'addition avec des acides ou des bases, pouvant etre organiques ou minéraux. Les composés de formule I peuvent encore se présenter sous forme de zwitterions. De nombreux dérivés possédant le squelette oxayohimbane, dont la tétraphylline et l'ajmalicine sont dérivées, se sont révélés être des composés présentant des propriétés hypotensives et vasodilatatrices in téressantes Le brevet français n 72 16822 de la Demanderesse notamment, décrit la synthese et les propriétés pharmacologiques de dérivés aminoéthyliques de la tétraphylline. L'hydroxy-1O-ajmaÏicine a été obtenuepar hydroxylation enzymatique de l'ajmalicine et présente également des propriétés pharmacologiques utiles (brevet français n 69 34588 déposé par ROUSSEL UCLAF), La nieme transformation a été effectuée par oxydation de la dihydro-2,7ajmalicine suivie d'une réduction (brevet français de la Demanderesse no 76 16345). L'hydroxy-11 ajmalicine de la présente invention est avanta- geusement obtenue à partir de la méthoxy-11 ajmalicine ou tétraphylline de la formule II La tétraphylline est un alcaloïde que l'on peut facilement extraire en grandes quantités de divers genres de Rauwolfia. Le passage du composé méthoxyS (II) au composé hydroxy-11 ajmalicine (Ia) implique le clivage d'un aryl-ether. Il existe de nombreuses méthodes dans la littérature qui permettent d'effectuer une dé iethyîation d'un aryl-méthyl-éthr. De nombreux réactifs classiques de clivage d'éther aromatique ont été utilises sans succès par la Demanderesse. Cette dernière a ainsi essayé le séléniure de dibenzyle (R.Abmad, J.Saa, M.P.Cava J.Org.Chem.42, 1228, 1977), l'iode associé au B2R6 (L.Long, G. Freeguard Nature, 207, 403, 1965), l'anion Ph2P (F.Mann1 M.Pragnell J.Chem.Soc. 4120, 1965) et l'acide methanesulfonique associé à la méthionine (N.Fuji, H.Irie, H.Yajima J.C.S.Perkin I, 2288, 1977). Le tribromure de bore est cependant à cet égard un réactif privilégié qui a été utilisé avec succès pour la transformation de codéine en morphine (RICE-J. Medicinal Chemistry 1977, 20, 164). La Demanderesse a constaté, d'une manière inattendue et en dépit de la présence dans la molécule d'autres fonctions sensibles à ce réactif (ester et éther vinylique), qu'un procédé utilisant le tribromure de bore permet de valoriser la tétraphylline et fournit ainsi l'hydroxy 11-ajmalicine, composé nouveau selon l'invention que l'on obtient avec un bon rendement. Selon le procédé conduisant aux composés de l'invention, la tétraphylline est mise en présence de tribromure de bore dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Le solvant utilise' peut être notamment le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène. On utilise de 1 à 9 équivalents de BBr3. Eventuellement on peut utiliser 3 un mélange de BBr3 et un autre halogénure de bore. Après 8 à 48 heures d'agitation entre -250 et 400C, on ajoute un alcool tel que le méthanol. Ce mélange est alors neutralisé par addition à une solution aqueuse d'ammoniaque, de Na cl ou de NaHCO3, l'opération étant effectuée vers 0 C. Après extraction de la phase aqueuse par un solvant organique non soluble à l'eau, les phases organiques sont concentrées jusqu'a siccité. On utilise de preférence comme solvant d'extraction le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Le résidu ainsi obtenu peut etre cristallisé dans le méthanol pour fournir la hydroxy11-ajmalicine pure avec un rendement compris entre 35 et 75 %. Les propriétés spectroscopiques et l'analyse élémentaire correspondent à la structure proposée. La Demanderesse a en outre constaté que le procédé qui vient d'entre décrit fournit un produit secondaire de la réaction qui peut être isolé des phases aqueuses d'extraction par précipitation après addition d'acide. Ce composé a été identifié comme étant l'acide hydroxy11-ajflche carboxylique (composé Ib) et présente lui aussi des propriétés intéressantes. Ce nouveau dérivé de l'ajmalicine provient d'une déméthylation au niveau de l'éther aromatique et au niveau de la fonction carbométhoxy. On l'isole donc de préférence sous forme de zwitterion par précipitation au pH isoélectrique. Il peut être recristallisé par exemple dans un alcool. On utilise de préférence le méthanol. Dans les conditions normales de la réaction, ce produit secondaire est obtenu avec un rendement qui peut varier entre 5 et 25 %. Des rendements supérieurs peuvent cependant être obtenus. En effet, selon les conditions de la réaction, les deuxcomposés de l'invention sont obtenus dans un rapport qui varie dans de très larges limites. D'une manière générale, un temps de réaction plus long et une température plus élevée favorisent la formation du dérivé acide carboxylique (Ib). L'invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des composés nouveaux. Les composés nouveaux de l'invention présentent en particulier des propriétés pharmacologiques intéressantes susceptibles d'être utiles en thérapeutique. On a ainsi observé une importante augmentation du débit sanguin artériel du chien préalablement anesthésié par du pentobarbital sodique (30 mg/kg, I.V.). Plus partlculièrement, une dose de 1,8 mg/kg (I.V.) du composé hydroxy-11 ajmalicie de l'invention (Ia), injecté sous forme d'acétate, provoque une augmentation de 60 % du débit fémoral pendant plus de 40 minutes. On observe également une importante diminution de La résistance périphérique. La toxicité aiguë a été étudiée sur des souris en utilisant la méthode de Lichtfield et Wilcoxo (J.Pharmacol.Exp.Thérap. 1946, 96, 99). La valeur de la DL50 ainsi obtenue est de 37 mg/kg par voie intraveineuse. Les composés de l'invention peuvent donc être avantageusement utilisés en thérapeutique pour le traitement des affections cardio-circulatoires et cérébro-vasculaires. Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent etre administrés, soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, dragée, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparés à l'avance ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifié, se trouve présent à raison de 0,5 à 150 mg par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 et 300 mg selon l'affection. L'exemple ci-après illustre, sans toutefois le limiter, le procédé pour obtenir le composé de l'invention. Les données physico-chimiques sont également fournies. EXEMPLE Préparation de 1'hydroxDr-11-ajmalicine à partir de la tétraphylline. Une solution de 3,82 g (0,01 m) de tétraphylline(Il)anhydre dans 6o ml de chloroforme est ajoutée à un mélange de 15 g (0.06 m) de BBr3 dans 160 ml de chloroforme. L'agitation est poursuivie pendant 24 heures à -50C. On ajoute ensuite 20 ml de méthanol et le milieu réactionnel est versé sur une solution glacée d'ammoniaque. Après décantation, la phase aqueuse est épuisée au chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur Caca21 filtrées puis évaporées jusqu'à siccité. Le résidu est cristallisé dans le méthanol pour fournir 2,27 g drhydroxy- 11-ajmalicine pure. Rendement 61 %. Propriétés physiques de l'hydroxy-11-ajmalicine (la). Pf. = 212-2130C, forme chlorhydrate = 270-2750C (déc.) aD = - 700 (CH OH, c=0,25) 3 - 45" (pyridine, c=O,5) - 300 (CH3OH, c=1, forme chlorhydrate) Spectre UV (c=10,15 mg/l, méthanol neutre) nm (logE) 299 (3,74), 280 (3,46), 226 (4,61) méthanol + NaOH max 310 et 230, min 287 méthanol + HCl max 296 et 222, min 280. Spectre RMN (CDCl3 + CD3OD), ppm, 6 3,76 (s,CO2CH3), 6,5 (d, H12), 6,68 (dxd, H10), 7,27 (d,H9). Spectre de masse M+ (mye) 368 calculé pour C21H24N204 Propriétés spectroscopiques de l'acide hydroxy-11-ajmalicine (Ib). RMN (DMSO, ppm, #) : 10,95 (NH,s), 9,00 (COOH, s large), 7,60 (s,H17), 7,28 (dHg) 6,85 (s,H12), 6,60(d,H10) UV (méthanol, nm) max 227, 296 min 279 IR (KBr, cm ) 3190, 1630 Spectre de masse (m/e) 354 M+ calculé pour C20H22N2O4. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, dérivés de l'ajmalicine de formule générale I dans laquelle R représente soit un groupe carbométhoxy, soit an groupe carboxylique, ainsi que leur forme de sela d'addition d'acide ou de base,ou eventuellement la forme zwitterionique. 2. Dérivé de l'ajmalicine selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'iL est constitué par un sel d'addition avec un acide ou une base pharmacologiquement admissible. 3. Dérivé de l'ajmalicine selon la revendication I caractérisé en ce qu'il s'agit de l'hydroxy-11 ajmalicine. 4. Dérivé de l'ajmalicine selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'vil s'agit de l'acide hydroxy-11-ajmalicine carboxylique. 5. Procédé de préparation d'hydroxy-11 ajmalicine caractérisé en ce que l'on traite la tétraphylline par le tribromure de bore dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. 6. Procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce qu'on utilise entre 1 et 9 équivalents de tribromure de bore. 7. Procédé suivant la revendication 5 ou 6 caractérisé en ce qu'on opère entre -250C et +400C. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7 caractérisé en ce que la réaction a lieu dans le chloroforme. 9. Procédé pour la préparation d'acide hydroxy-11-ajrnalicine carboxylique caractérisé en ce que le produit est obtenu par le procédé d'une quelconque des revendications 5 à 8 par isolation du produit au départ des phases aqueuses d'extraction de l'hydroxy-11-ajmali'cine, en provoquant sa précipitation après addition d'acide. 10. Produits obtenus par le procédé d'une quelconque des revendications 5 a 9. 11. Médicaments pour le traitement des affections cardiocirculatoires et cérébro-vasculaires caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou obtenus par le procédé d'une quelconque des revendications 5 à 9. 12 Médicaments suivant la revendication 10 sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutés injectables, dosés unitairment de 0,5 a 150 mg de produit actif, éventuellement en combinaison avec les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie.