Brevet FR2460303A1 — publié le 19810123

La présente invention concerne de nouveaux composés utiles comme médicaments, en particulier dans le traitement de certaines tumeurs. Plus particulièrement, la présente invention concerne des composés de formule: Az Az N N O |Az (I) R / N Az dans laquelle R est un radical non hydrolysable à pH neutre et à température ordinaire, et Az est un radical 1-aziridinyle non substitué ou substitué, De façon préférentielle, le radical R est: - un atome d'halogène, - un radical alkyle, non substitué ou substitué; - un radical alcényle, " - un radical alcynyle, - un radical aryle, - un radical alkoxy, " " - un radical aryloxy, " " - un radical hydroxy., - un radical amino, N-substitué ou N,N-disubstitué. Parmi les substituants du radical 1-aziridinyle Az, il faut citer plus particulièrement les radicaux alkyles et alkoxy. Par radical alkyle, il faut entendre plus particulièrement les radicaux alkyles inférieurs, droits ou ramifiés, ayant en particulier de I à 7 atomes de carbone comme les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isobutyle. Par le terme radical alcényle, il faut entendre plus particulièrement les radicaux calcényles inférieurs, droits ou ramifiés, ayant en particulier de 2 à 7 atomes de carbone, comportant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, comme le radical éthylényle par exemple. Par radical alcynyle, il faut entendre plus particulière- ment les radicaux alcynyles inférieurs, droits ou ramifiés, ayant en particulier de 2 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux acétynyle et propargyle. Les radicaux alkyle, alcényle ou alcynyle selon la présente invention peuvent être non substitués ou substitués, en particulier par des halogènes, par exemple dans le radical trifluorométhyle, ou par un radical aryle, par exemple dans le radical benzyle. Parmi les radicaux amino N-substitué, il faut citer plus particulièrement les radicaux N-alkyles tels que le radical N-méthyle. Parmi les radicaux amino NN-disubstitué, il faut citer particulièrement les radicaux N,Ndialkyles, en particulier le radical N,N-diméthyle. Les substituants du radical amino peuvent également former un cycle avec l'atome d'azote, comme par exemple dans le radical aziridino, ce cycle peut évidemment être aromatique ou non aromatique et comporter d'autres hétéro-atomes que l'atome d'azote, ce cycle peut également être substitué, en particulier par un ou des radicaux alkyles ou alkoxy. Par radical alcoxy, il faut entendre essentiellement les radicaux alcoxy correspondant aux radicaux alkyles mentionnés précédemment, méthoxy et éthoxy par exemple, et pouvant porter des substitutions du même type. Par radical aryle, il faut entendre essentiellement des radicaux monocycliques, en particulier le radical phényle, le radical aryle pouvant être substitué de différentes façons, en particulier par des radicaux alkyles, comme dans les radicaux tolyle et xylyle par exemple. Par radical aryloxy, il faut entendre essentiellement les radicaux aryloxy correspondant au radical aryle mentionné précédemment et qui peuvent porter ou non les mêmes substitutions que dans le cas du radical aryle. Parmi les composés particulièrement préférés selon la présente invention il faut citer les composés dans lesquels le radical R est un radical phényle, aziridinyle, ou un atome de fluor. 3 2450303 La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés précédents, dans lequel on fait réagir l'aziridine substituée ou non sur un composé de formule: -Cl Cl P S P N N ! | ô (II) N dans laquelle R a la signification donnée' précédemment. Cette réaction est conduite de préférence dans un solvant éther anhydre tel que le diéthyléther et se déroule de préférence à une température inférieure à O C, de préférence entre -60 et -900C et en particulier à une température de -750C. Dans le cas o le radical R est un radical de type amino N-substitué ou N, N-disubstitué, on prépare le composé de formule I correspondant par aminolyse d'un composé de formule AzN Az N N os I l Az (III) -Cl / % N % Az à l'aide de l'amine correspondant au radical R désiré. Dans le cas o le radical R est le radical hydroxy, on - peut préparer le composé de formule I correspondant par hydrolyse du composé correspondant de formule III à une température supérieure à 50 C. Le composé de formule III peut être préparé à partir d'un composé de formule: Cl Cl p NX N s P N par action de l'aziridine. Dans le cas du composé de formule I dans lequel R = Az, celui-ci peut être préparé directement à partir du composé de formule IV par action de l'aziridine en excès. Les différents produits de départ utiles dans la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention peuvent être préparés notamment par les procédés décrits dans - H.H. Baalmann et J.C. van de Grampel, Rec. Trav. Chim. (Pays-Bas) 92, 1237-1239 (1973), - H.H. Baalmann, H.P. Velvis, J.C. van de Grampel, Rec. Trav. Chim. (Pays-Bas) 91, 935-941 (1972), - J.B. van den Berg, B. de Ruiter, J.C. van de Grampel, Z. Naturforsch. 31b, 1216-1218 (1976). Enfin, la présente invention concerne, à titre de médicament nouveau, un composé tel que décrit précédemment ainsi que des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif au moins l'un de ces composés et, en particulier, des compositions pharmaceutiques se présentant sous forme 20. injectable, de préférence en solution aqueuse. Les composés selon la présente invention se sont révélés- particulièrement actifs dans le traitement de certaines tumeurs, en particulier ils se sont révélés très actifs sur les trois tumeurs standard utilisées dans ce domaine, à savoir la leucémie P 388, la leucémie L 1210 et le mélonome B 16. Ces composés sont utilisables essentiellement par injection, en particulier par voie intrapéritonécle ou par voie intraveineuse. Ces composés étant très solubles dans l'eau, la réalisation de compositions injectables ne présente aucun problème. Les doses appliquées sont, bien entendu, fonction, dans chacun des cas, du type de tumeur à traiter ainsi que de l'état général du malade et peuvent varier dans une très large mesure, en particulier entre 10 mg/kg par jour à 300 mg/kg par jour, en une ou plusieurs injections dont la fréquence peut être variable et ce suivant la toxicité respective de chacun des produits. Les exemples suivants sont destinés à illustrer le mode de mise en oeuvre de certains des composés selon la présente invention sans pour autant la limiter. EXEMPLE 1 Préparation du composé(NPAz2)2NSOF Une solution de 48,0 mmoles d'aziridine fraîchement distillée dans 40 ml de diéthyléther anhydre est ajoutée goutte à goutte pendant 1 heure à une solution de 3,0 mmoles de(NPCl2)2NSOF dans 40 ml de diéthyléther anhydre, refroidie à -750C (mélange acétone-azote liquide) sous agitation vigoureuse. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on continu l'agitation pendant encore 17 heures à cette température. La solution est décantée et le résidu (constitué large- ment de matière polymère) est extrait trois fois avec des portions de 20 ml de diéthyléther anhydre. Après avoir combiné la liqueur-mère et les extraits, le solvant est évaporé sous vide. Le produit de réaction brut est extrait avec trois portions de 80 ml de diéthyléther. La recristallisation par évaporation partielledu sdvant et refroidissement subséquent de la solution cohduit à une matière cristalline présentant un point de fusion de 111-1120C, le rendement étant de 62 %. Le composé présente les caractéristiques analytiques suivantes: Analyse Calculé C 28,32 H 4,75 N 28,90 S 9,45 Trouvé C 28,20 H 4,70 N 28,75 S 9,49 28,16 4,72 28,68 9,68 IR (cm) (nujol) 1320s, 1273vs, 1234vs, 1167sh, 1153s, 1122m, 1096m, (960, 942)vs, 881m, 848m, 811m, 777m, 708s, 669s, 650vs, 525m. Spectre de masse m/e 339 (M+) 13 %, 297 (M-Az)+ 100 % 31P NMR (en solution dans CDCl3) 31p 35,7 ppm (par rapport à H3P04 85 %) J(P-F) 3,7 Hz. EXEMPLE 2 Préparation du composé (NPAz2)2NSOAz Une solution de 90,0 mmoles d'aziridine fraîchement distillée dans 40 ml de diéthyléther anhydre est ajoutée goutte à goutte pendant I heure à une solution de 4,5 mmoles de (NPCl2)2NSOCl dans 40 ml de diéthyléther anhydre, refroidie à -75 C (mélange acétone-azote liquide) sous agitation vigoureuse. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante puis on agite pendant encore 17 heures à cette même température. La solution est filtrée et le résidu (constitué essentiellement de matière polymère) est extrait trois fois avec 30 ml de diéthyléther anhydre. Après avoir combiné la liqueur-mère et les extraits, le solvant est évaporé sous vide. Le produit de réaction brut est extrait avec trois portions de 80 ml de diéthyléther. Par recristallisation par évaporation partielle du solvant et refroidissement subséquent de la solution on obtient une matière cristalline fondant à 86-87 C avec un rendement de 57 %. Ce composé présente les caractéristiques analytiques suivantes: ?7 2460303 Analyse Calculé C 33,15 H 5,56 N 30,93 S 8,85 Trouvé C.33,02 H 5,64 N 30, 53 S 8,71 33,13 5,68 30,49 8,68 IR (cm) (pastille KBr) 1265s, 1222vs, 1182m, 1151m, 1116m, 1083m, 937vs, 914m, 875s, 842m, 811m, 770s, 710s, 646s, 577m Spectre de masse m/e 362 (IA+) 6 %, 320 (M-Az) 100 % 31p NMR (en solution dans CDC13) d P 35,4 ppm (par rapport à H3P04 85 %) Cette préparation conduit parfois à un produit final dont le point de fusion est de 104 C et dont les résultats de l'analyse élémentaires, de la RMN du P et de la spectrometrie de masse sont identiques à ceux qui viennent d'être décrits à propos de l'échan- tillon du point de fusion 86-87 C. Les deux produits ainsi préparés correspondent en fait à deux formes cristallographiques différentes et ont exactement la même activité vis à vis des trois tumeurs décrites ci-dessous. EXEMPLE 3 Préparation du composé (NPAz2)2 NSOPh Une solution de 144,0 mmoles d'aziridine fraîchement distillée dans 40 ml de diéthyléther anhydre est ajoutée goutte à goutte pendant 1 heure à une solution de 9,0 mmoles de (NPCl2)2NSOPh dans 40 ml de diéthyléther anhydre, refroidie à -75 C (mélange acétone-azote liquide) sous agitation vigoureuse. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante puis on agite encore pendant 17 heures b cette même température. La solution est filtrée et le résidu (constitué largement de matière polymère) est extrait trois fois avec des portions de 30 ml de diéthyléther anhydre. Après avoir combiné le filtrat et les extraits, le solvant est évaporé sous vide. Le produit de réaction brut est extrait par trois portions de 120 ml de diéthyléther. La recristallisation par évaporation partielle du solvant et refroidissement de la solution conduit b une matière cristolline pré- sentant un point de fusion de 108-109 C avec un rendement de 50 %. Ce composé présente les caractéristiques analytiques suivantes: Analyse Calculé C 42,32 H 5,33 N 24,67 S 8,07 Trouvé C 42,74 H 5,34 N 24,72 S 8,19 42,48 5,45 24,56 8,16 IR (cm) (nujol) 1267s, 1247vs, 1210vs br, 1150vs, 1085s, 939vs br, 878m, 842m, 777m, (711, 702)s, 648s, 579s, 534m Spectre de masse m/e 397 (M+) 100 % 31P NMR (en solution dans CDCl3) 31 o j 3P 34,1 ppm (par rapport à H3P04 85 %). Les composés de départ mis en oeuvre dans les exemples précédents peuvent être préparés comme cela est décrit dans les documents suivants ou bien par des procédés analogues: (NPC12)2NSOF - H.H. Baalmann et J.C. van de Grampel, Rec. Trav. Chim. (Pays-Bas) 92, 1237-1239 (1973), (NPCl2)2NSOCl H.H. Baalmann, H.P. Velvis, J.C. van de Grampel, Rec. Trav. Chim. (PaysBas) 91, 935-941 (1972), (NPCl2)2NSOPh - J.B. van den Berg, B. de Ruiter, J.C. van de Grampel, Z. Naturforsch., 31b, 1216-1218 (1976). Les composés mentionnés précédemment ont été testés sur le plan de leur activité pharmacologique. On a tout d'abord observé que la solubilité des trois composés des exemples I à 3 est égale ou supérieure à 20 g/l ce qui est donc largement suffisant pour la réalisation de formes injectables en solution aqueuse. La toxicité de ces composés a été déterminée sur des souris femelles Swiss ou DBA/2. La léthalité qui apparaît systématiquement les jours 5 et 6 après l'administration a été enregistrée en fonction de la dose inoculée et a permis d'en déduire la dose léthale O qui correspond à la dose maximum non léthale. Les résultats ne dépendent pas de l'espèce de souris utilisée. On a constaté que: 9 2460303 - la dose léthale O du composé (NPAz2)2NSOF est de mg/kg, - la dose léthale O du composé (NPAz2)2NSOAz est de 210 mg/kg, et - la dose léthale O du composé (NPAz2)2NSOPh est de 250 mg/kg. Activité antitumorale Les essais d'activité antitumorale ont été conduits sur des souris DBA/2 pour la leucémie P 388 et la leucémie L 1210 et sur des souris Black C 57 pour le mélanome B 16. Ces essais ont été conduits, soit par mono-injection à différentes doses au jour J + 1 suivant la greffe de la tumeur, soit par poly-injections. Les résultats observés sont rassemblés dans le tableau I ci-après. Dans ce tableau: - ILS (%) = T- x 100 T (en jour) étant la durée moyenne de survie des souris traitées en jour, C (en jour) étant la durée moyenne de survie des souris témoins. - QnD, signifie 1 injection tous les n jours à partir du jour J + 1, ainsi,"3 injections Q4D" signifie I injection à J + 1 I injection à J + 5 1 injection à J + 9 - SOF = composé (NPAz2)2NSOF SOAz = composé (NPAz2)2NSOAZ - SOPh = composé (NPAz2) 2NSOPh t 2460303 TABLEAU I PROTOCOLE DOSE TUMEUR (par voie i.p.) (mg- /j) ILS (%) COMPOSE (mgkg/) I injection J + I 25 27 40 L 1210 SOF 50 48 3 injections Q3D 25 24 _________________________________________________________________ 1 injection J + I 10 20 44 P 388 SOF 50 98 3 injections Q4D 10 51 118 1 injection J + I 100 28 48 L 1210 SOAz 3 injections Q3D 50 22 46 _________________________________________________________________ I injection J + I 50 35 1 00 73 134 188 P 388 SOAz 200 4/10 guéries 3 injections Q4D 50 73 196 2 injections Q4D 150 2/10 guéries _________________________________________________________________ 1 injection J + I 50 33 B 16 SOAz 100 47 64 P 388 1 injection J +. I 200 113 SOPh 1 1 On peut remarquer que les résultats essentiels de ce tableau sont les suivants: Le composé (NPAz2) 2NSOAz guérit en mono-injection la leucémie P 388, ce qui est un fait rarissime pour ne pas dire exceptionnel au niveau de drogues anticancéreuses non-métalliques. Le fait que l'ILS (196 %) obtenu en triinjection Q4D 3 x 100 mg/kg soit pratiquement le triple de celui (73 %) obtenu en injectant une fois 100 mg/kg au jour J + 1 permet de penser que ce composé est actif non seulement sur la leucémie P 388 précoce mais aussi sur cette leucémie à un stade avancé. En-outre, la figure ci-jointe met en évidence un phénomène semble-t-il unique en chimiothérapie du cancer. En effet, en mono-injection l'ILS du système composé/P 388 augmente exponentiellement avec la dose injectée, tendant vers la droite d'équation x = 200 mg/kg. REVENDICATIONS 1) Composés de formule: Az Az N N (I) ai vAz NR \Az dans laquelle R est un radical non hydrolysable à pH neutre et température ordinaire et Az est un radical 1-aziridinyle non substitué ou substitué. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical Az est le radical 1-aziridinyle - 3) Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R est: - un atome d'halogène, - un radical alkyle, non substitué ou substitué, - un radical- alcényle, " - un radical alcynyle, " " - un radical aryle, " - un radical alkoxy, " " - un radical hydroxy, - un radical amino N-substitué ou N,N-disubstitué. 4) Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R est un atome de fluor, de chlore, de brome, d'iode, un radical trifluorométhyle, phényle, diméthylamino, mono- méthylamino, aziridino. ) Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R est le radical phényle. 6) Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R est le radical aziridinyle. 7) Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R est un atome de fluor. 8) Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aziridine, substituée ou non sur un composé de formule: Cl \ / Cl S P 1 p N N O| 1- Cl (II) R sci N Cl dans laquelle R a la signification donnée précédenmmnent. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant éther anhydre. 10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant éther anhydre est le diéthyléther. 11,) Procédé selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que la réaction est conduite à température inférieure à O C. o10 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre -60 et -90 C. 13.) Procédé de préparation des composés de formule I dans lesquels R est un radical amino mono- ou disubstitué, caractérisé en ce que l'on effectue l'aminolyse d'un composé de formule: Az Az *l Az \ P ci.....NN cl / % N/ composé de formule IV (NPCl2)2NSOC1 par action de l'aziridine. 14 2460303 ) Procédé selon la revendication 14 de préparation du composé de formule I dans lequel R est le radical aziridinyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aziridine en excès sur le composé de formule IV (NPC12)2NSQC1. 16) Procédé de préparation du composé de formule I dans lequel R est le radical hydroxy, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse d'un composé de formule: Az Az pfA N N 0 Az Cli N Az 17) A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications I à 7. 18) Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications I à 7. 19) Composition pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme injectable.