Brevet FR2460673A1 — publié le 19810130

La présente invention se rapporte à des agents antitumoraux. On a utilisé jusqu'à maintenant une grande variété de composés comme agents antitumoraux, mais la plupart de ces agents classiques ne sont pas satisfaisants en ce qui concerne leurs effets contre les tumeurs et leurs effets secondaires, aussi depuis de nombreuses années a-t-on cherché à produire d'excel- lents agents antitumoraux. Ces derniers temps, on a utilisé le benzaldéhyde comme agent antitumoral pré- sentant une activité spécifique, comme décrit dans le brevet japonais publié na 962/79, mais le benzaldéhyde présente des inconvénients du fait qu'il est suscep- tible d'être oxydé, en provoquant des difficultés dans la production de préparations pharmaceutiques contenant du benzaldéhyde. A la suite d'études poussées pour le déve- loppement de nouveaux agents antitumoraux, on a trouvé que certains dérivés de benzylidène et de certains polyalcools ont une excellente activité antitumorale. D'une manière plus particulière, les agents antitumoraux conformes à l'invention comprennent, comme ingrédients actifs, au moins un composé représenté par la formule I H j e CHt 2OXH'j (I) (CHOX2)m) CHOX3 1 2 3 o chacun des groupes X, X, et X représente indé- pendamment de l'hydrogène ou une Simple liaison chi- mique,à condition qu'au moins deux des groupes X1 X2 et X3 représentent chacun une simple liaison chimique, R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, m est un nombre entier de 1 à 4 et n est un nombre entier de 1 à 3. Les composés représentés par la formule I ont été utilisés comme agents de gélatinisation de divers liquides organiques; ils ont par exemple été utilisés pour la production d'articles cosmétiques solides, d'adhésifs, de combustibles alcooliques solides et de produits analogues et également comme agents.épaississants pour des peintures, des encres, des polymères et des matières analogues, mais ils m'ont pas été décrits jusqu'à maintenant comme présen- tant des activités pharmacologiques et ne sont pas connus comme ayant été utilisés pratiquement comme agents pharmaceutiques. On a trouvé de manière inattendue, conformément à l'invention, que les composés de formule I qui pré- sentent une excellente activité inhibitrice sur des tumeurs provoquées par la greffe sous-cutanée de car- cinomes, effectuée sur des mammifères, qui sont bien reconnues comme modèles de tumeurs greffées, ont une faible toxicité et sont utiles comme agents antitumo- raux chez les mammifères tels que l'homme et les animaux. La présente invention est basée sur le fait qu'on a trouvé l'activité antitumorale cidessus et elle procure un agent antitumoral comprenant, comme ingrédient actif, au moins un composé représenté par la formule I CH20X' (CHOX2) i hCH 4 CH20X3 o chacun des groupes X1 x et X représente indé- pendamment de l'hydrogène ou une liaison chimique simple (c'est-à-dire qu'il n'est pas nécessaire que i 2 3 X1, X et X soient identiques et il n'est pas non plus nécessaire que tous les X2 dans un composé particulier soient identiques), à condition qu'au i 2 3 moins deux des groupes X, X et X représentent chacun une liaison chimique simple, R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, m est un nombre entier de 1 à 4 et n est un nombre entier de 1 à 3. Le terme "alcoyle" tel qu'il est utilisé dans la présente description pour le substituant R désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, etc. R est de préférence de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de car- bone et est de préférence un groupe méthyle. Le composé représenté par la formule I ci- dessus peut être préparé par un procédé classique comprenant la réaction d'un alcool dérivé d'un sucre représenté par la formule II: CH OH (CH0H)m () LH20H o m a la signification indiquée ci-dessus, avec un benzaldéhyde représenté par la formule III R (OHC(III) o R a la signification indiquée ci-dessus, comme décrit dans les brevets japonais publiés n 43748/73 et 14758/74 et dans Journal of the American Chemical Society, volume 50, page 2237 (1928). La réaction entre l'alcool (II) dérivé de sucre et l'aldéhyde (III) peut être obtenue par exemple au moyen d'une réaction de déshydratation utilisant environ 1 à environ 3 moles de benzaldéhyde par mole d"alcool de sucre ou d'une réaction entre une solution aqueuse d'un alcool de sucre avec un benzaldéhyde dans un rapport en moles d'environ une à environ 3 moles d'un benzaldéhyde par mole d'un alcool de sucre en présence de cyclohexane et d'un hydrocarbure saturé ayant de 6 à 10 atomes de carbone à une température allant de la température ambiante à environ 80 C pendant une période d'environ 5 à environ 10 heures, comme décrit dans les brevets japonais publiés n0 43748/73 et 14758/74. Comme exemples de sucres correspondant aux alcools représentés par la formule (II), on peut men- tionner le triose, le tétrose, le pentose et l'hexose qui peuvent être sous forme D., sous forme L ou sous forme méso et comme alcoolson peut mentionner le sorbitol, le mannitol, l'iditol, le talitol, le dulci- tol, l'allitol, l'arabitol, le xylitol, l'adonitol, l'érythritol, la glycérine et les alcools analogues. Comme exemples des benzaldéhydes représentés par la formule (III), on peut mentionner le benzal- déhyde, le tolualdéhyde, l'éthylbenzaldéhyde, le pro- pylbenzaldéhyde, le butylbenzaldéhyde, le pentylben- zaldéhyde, l'hexylbenzaldéhyde, et les dérivés analogues, le benzaldéhyde ou le tolualdéhyde étant préférés. Le composé de formule (I) est un produit de condensation d'une mole d'un alcool dérivé d'un sucre ayant de 3 à 6 groupes OH, représenté par la formule (II) et d'une à trois moles d'un benzaldéhyde repré- sen tépar la formule (III), à condition qu'au moins 1 2 3 deux des groupes X, X et X représentent chacun une liaison chimique simple avec formation d'un groupe benzylidène de formule (IIIa) R ^CH/ IIai o R a la signification indiquée ci-dessus. Le groupe benzylidène (IIIa) ci-dessus est généralement lié de manière à former un pont avec les groupes oxygène sur deux atomes de carbone adjacents ou sur deux atomes de carbone séparés par un atome de carbone intermédiaire de l'alcool de sucre, comme représenté ci-dessous. I _., I R HCOO R. Hco" 1 i 7- I.CH ou HOCH CH I HCO 14Dj I HCO Le rapport entre les symboles m et n dans la formule (I) est de fait, le suivant: n = 1 lorsque m = 1; n = 1 ou 2 lorsque m = 2 ou 3; et n = 1, 2 ou 3 lorsque m = 4. On décrit ci-dessous des exemples typiques des composés de formule (I), mais la présente invention n'est pas limitée à ces composés spécifiques. 2 4-Monobenzylidenesorbitol 1.3,2-4-Dibenzylidenesorbitol CH2 OH HOCH CH HC/ I HCOH H2COH H2 COH /CH2 O--. CH HCO I / HCO I H2COH H2Q HOZHD I HO3H' Il--,3 HDO úHD OMH %%z/z HO Hi HOZHD 0OH HOOzH HED HDO-. /1 \H 1H0 zHDOx Q Hl07 HO ODH H01 HO H90 091 H9u \1% Io 4qios OC - (auapllXzuaqlXntzauX-fl) - Ouoi- t. Z - loleDxlz - (uap!IXzuaqlXqzau-m)-ouow-z.i Z 0a ioaomXIMoEzuep- iIXzuoqouolq-Z.1 ioZI1Xxauap!lXzuaq!a-t' z 'ú-T q lozlqxos - auap!IXzuoqlaL-9-Se'.Zú úZ909Z Comme décrit ci-dessus, les composés de for- mule (I) ont une excellente activité antitumorale. Bien que le mécanisme hexa de l'activité de ces compo- sés n'est pas clairement compris, on pense que ces composés sont hydrolysés aisément dans une solution acide à un pH inférieur à environ 4 en composé de formule (III), c'est-à-dire en benzaldéhyde ou en ben- zaldéhyde substituée par un alcoyle et en alcool dérivé de sucre de formule (II), par exemple en sor- bitol, xylitol, glycérine, etc, ce qui correspond au groupe d'alcool de sucre du composé (I), et le compo- sé (III) ainsi produit présente l'activité anti-tumo- rale désirée. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en soi comme agents antitumoraux, individuel- lement ou en mélange de deux ou plusieurs composés, mais généralement ces composés sont de préférence mis sous forme de préparationspharmaceutiquE appropriées à l'administration orale ou parentérale, ensemble avec des excipients organiques ou inorganiques, solides ou liquides, des agents auxiliaires, des agents d'in- clusion et des substances analogues. Comme exemples appropriés d'excipients, on peut par exemple mentionner l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le cellulose glycolate de calcium, la cellulose cristalline fine, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, le propylène glycol, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la paraffine amorphe blanche, la gelée minérale, le cholestérol et les produits ana- logues. Comme exemples appropriés d'agents auxiliaires, on peut mentionner par exemple les agents de conser- vation, les agents d'humectation (agents mouillants), les émulsionnants, les agents de solubilisation ou de désintégration, les solutions salines réglant la pres- sion osmotique, les tampons, les liants, les agents de suspension ou de dispersion et les agents analogues. Comme exemples appropriés d'agents d'inclu- sion,on peut par exemple mentionner la cyclodext ine et les produits analogues. - Comme exemples de présentation pharmaceutique on peut par exemple mentionner les poudres, les grB- nules, les capsules, les pilules, les comprimés, les comprimés enrobés de sucre, les injections, les sup- positoires, les onguents et les formes analogues et on préfère les présentations appropriées à l'adminis- tration orale. Ces préparations peuvent être obtenues au moyen de procédés classiques bien connus dans la technique. L'agent antitumoral de la présente invention peut être administré à raison de 0,5 à 6 000 mg par jour d'ingrédient actif à l'homme adulte, en une seule dose ou en des doses multiples. L'agent antitumoral peut aussi être utilisé chez les mammifères et la dose peut être réglée de manière appropriée sur la base du poids du corps de l'animal à traiter. Comme doses préférées, on peut citer des doses comprises entre environ 0,01 et environ mg par kg de poids du corps par jour. L'invention est maintenant décrite plus en détail au moyen des exemples de synthèse suivants de comprimés et d'un exemple d'essai. A moins d'in- dications contraires, toutes les parties, pourcentages, rapports, etc sont en poids. EXEMPLE DE SYNTHESE 1 On introduit 64 g d'une solution aqueuse à 70% de sorbite, 53 g de benzaldéhyde et 6 g d'acide sulfurique à 50% dans un ballon de un litre à 4 tu- bulures, muni d'un réfrigérant ayant un décanteur, un thermomètre, une introduction de gaz et un agitateur et on ajoute 500 ml d'un mélange de cyclohexane et de sulfate de diméthyle (100: 3 en volume) dans le bal- lon. Aors introduction d'azote gazeux, on laisse le mélange réagir à 70 à 80 C en agitant tandis qu'on élimine par distillation l'eau du mélange et l'eau formée par condensation, sous forme d'un mélange azéo- tropique avec le cyclohexane, au moyen du décanteur. Après 3 heures de réaction, on obtient un mélange de 2.4monobenzylidènesorbitol et de 1.3, 2.4 dibenzylidènesorbitol (dans une proportion d'en- viron 1:1). Cr ajoute une solution de 5,1 g d'hydroxyde de potassium en solution dans 100 ml d'eau au mélange et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1 heLre 2 pour le rendre neutre. Ensuite, on ajoute 100 ml d'eau, puis on chauffe au reflux en ame- nant ainsi le monobenzylidène sorbitol dans la couche aqueuse. On sépare la couche supérieure de cyclohexane de la couche aqueuse inférieure et on laisse la couche aqueuse refroidir à température ambiante de manière à précipiter le monobenzylidène sorbitol. On filtre le précipité, on le lave au méthanol et on le sèche avec obtention de 32 g de 2.4-monobenzylidènesorbite. Point de fusion: 270-271 C. Analyse élémentaire: Trouvé (%o) C, 57,80; H, 6,86 Calculé (%) C, 57,77; H, 6,71 Par ailleurs, on ajoute 500 ml d'eau à la couche de cyclohexane obtenue ci-dessus et on récu- père le cyclohexane par distillation à chaud; il subsiste une suspension aqueuse contenant le dihydro- benzylidènesorbitol. On sépare la suspension par cen- trifugation, on lave à l'eau et on sèche avec obtention de 36 g de 1.3,2.4-dihydrobenzylidènesorbitol. Point de fusion: 226,5-227,5 C. Analyse élémentaire: 1 0 Trouvé (): C, 67,12; H, 6,32 Calculé (): C, 67, 03; H, 6,19 EXEMPLE DE SYNTHESE 2 On effectue la réaction de la même manri-re que celle décrite dans l'exemple 1 mais en ut-lisent g d'une solution aqueuse à 705- de sorbite, 43 g de benzaldéhyde, 0,47 g d'acide sulfurique concentré et 526 ml de cyclohexane et en faisant réagir pendant environ 7 heures et demie avec obtention de 51,2 g de 1,3,2,4,5,6-tribenzylidènesorbitol. Point de fusion: 203-204 C. Analyse élémentaire: Trouvé (): C, 72,43; H, 5,60BO Calculé (S): C, 72,48; H, 5,82 EXEMPLE DE SYNTHESE 3 On effectue la réaction de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant 151 g de poudre de xylitol, 212 g de benzaldéhyde, 3 g d'acide sulfurique à 50% et 1,3 1 d'un mélange de cyclohexane et de diméthylformamide (100: 3 en volume) et en faisant réagir pendant 5 heures avec obtention de 290 g de 1,3,2,4-dibenzylidènexylitol. Point de fusion: 187-188 C. Analyse élémentaire Trouvé (%): C, 69,75; H, 5,79 Calculé (%): C,69,72; H, 5,81 EXEMPLE DE SYNTHESE 4 On effectue la réaction de la manière décrite dans l'exemple de synthèse 1, mais en utilisant 92g de glycérine, 120 g de m-tolualdéhyde, 1 g d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de toluène et en faisant réagir pendant 4 heures à 20 C avec obtention de 120 g de 1,2-mono-m-méthylbenzylidèneglycérol. Point d'ébullition: 133-134 C/2 mm Hg EXEMPLE DE SYNTHESE 5 On effectue la réaction de la manière décrite dans 1 1 l'exemple 4 mais en utilisant 106 g de benzaldéhyde à la place de m-tolualdéhyde avec l'obtention de 111 g de 1.2-monobenzylidèneglycérol. Point d'ébullition: 130-132 C/2 mm Hg. EXEMPLE DE SYNTHESE 6 On effectue la réaction de la même manière que celle décrite dans l'exemple de synthèse 1, mais en utilisant du m-tolualdéhyde à la place du benzal- déhyde avec obtention de 2.4-mono-(m-méthylbenzyli- dène) sorbitol. Point de fusion: 148-150 C. Analyse élémentaire Trouvé (%): C, 59,13; H, 7,10 Calculé(%) C, 59,15; H, 7,04 EXEMPLE DE PREPARATION DES COMPRIMES On fait passer à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 1,19 mm, 2,500 g d'un composé de formule (I), 1375 g de lactose, 775 g de cellulose finement cristallisée et 375 g de cellulose glycolate de calcium et on mélange uniformément. On charge le mélange dans un mélangeur et on ajoute 3 1 d'une solu- tion à 3% d'hydroxypropylcellulose dans un mélange d'alcool isopropylique et d'eau (3: 7 en volume), puis on effectue le mélange. On fait passer le mélange dans un dispositif de formation de granules avec obtention degranules qu'on sèche alors à 40OC pendant 8 heures dans un courant d'air. On règle les dimensions des granules entre 1,19 et 0,250 mm et on ajoute du stéarate de magnésium aux granules en une proportion de 0,3% par rapport aux granules. On comprime alors le mélange au moyen d'une machine de fabrication de comprimés avec obtention de comprimés de 200 mg conte- nant chacun 100 mg du composé de formule (I) comme ingrédient actif. EXEMPLE D'ESSAI Activité antitumorale On greffe les cellules ascitiques de carci- nome d'Ehrlich par voie sous-cutanée sur des souris mâles ICR/JCL, vieilles de 5 semaines (10 souris par groupe) à raison de 2xlO6 cellules par souris. On administre alors chacun des composés essayés, indiqués dans le tableau I ci-dessous par voie orale sous forme d'une seule dose à partir du jour suivant la greffe des cellules tumorales et pendant 24 jours consécutifs. On administre les composés essayés sous forme de so- lution dans de l'eau physiologique, le composé essayé étant réglé à une concentration prédéterminée de manière telle que le volume liquide administré est de 0,2 ml par souris. Le 25e jour après la greffe, on fait une excision de la tumeur de chacune des souris et on pèse et on calcule le pourcentage d'inhibition de la tumeur en utilisant l'équation suivante: poids de la tumeur poids de la dans le groupe non - tumeur dans le traité groupe traité % d'inhibition = X poids de la tumeur 100 dans le groupe non traité Les résultats obtenus au moyen de l'essai ci- dessus sont indiqués dans le tableau I ci-après. Composé essayé TABLEAU 1 Dose mg/kg/jour % d'inhibition 2.4-Monobenzylidène- sorbitol 1.3,2.4-Dibenzylidène- sorbitol 1.3,2.4,5.6- Tribenzylidènesorbitol 1.3,2.4-Dibenzylidène- xylitol 1.2-Monobenzylidène- glycérol 1.2-Mono-(m-méthyl- benzylidène)glycérol 2.4-Mono-(m-méthyl- benzylidène)sorbitol 31,7 14,6 18,4 16,.2 ,7 23,3 19,8 27,5 0,0 28,3 13,4 26,1 4,3 ,5 Les résultats précédents indiquent clairement que les composés de formule (I), conformes à la présente invention sont efficaces comme agents antitumoraux. Il est bien entendu qu'on peut effectuer de nombreuses modifications en ce qui concerne les modes de réalisation décrits sans sortir du cadre de l'in- vention. - REVENDICATIONS 1. Agent antitumoral caractérisé en ce qu'il comprend, comme ingrédients actifs, au moins un com- posé représenté par la formule (I): CH20X' k CCHOX2)m CI)O CH20X3 n 12 3 o chacun des groupes X,x2 et X représente indépen- damment de l'hydrogène ou une liaison chimique simple, i 2 à condition qu'au moins deux des groupes X, X et X représentent chacun une liaison chimique simple, R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, m est un nombre entier de 1 à 4 et n est un nombre entier de 1 à 3. 2. Agent antitumoral suivant la revendica4- tion 1, caractérisé en ce qu'il comprend comme ingré- dient actif au moins un composé de formule (I), o R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 3. Agent antitumoral suivant la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'il comprend comme ingré- dient actif au moins un composé de formule (I), o R représente un groupe méthyle. 4. Agent antitumoral suivant la revendica- tion 1, caractérisé en ce que le composé précité est choisi dans le groupe consistant en 2.4-monobenzyli- dènesorbitol, 1.3,2.4-dibenzylidènesorbitol, 1.3,2.4,5.6- tribenzylidènesorbitol, 1.3,2.4-dibenzylidènexylitol, le 1.2-monobenzylidèneglycérol, 1.2-mono-m-méthylben- zylidèneglycérol et 2,4-mono-(m-méthylbenzylidène) sorbitol.