Brevet FR2459246A1 — publié le 19810109

-1- La présente invention concerne certains complexes lactate de platine(II). Plus particulière- ment, elle concerne des complexes cis-lactate de platine(II) amine dans lesquels la portion amine est de l'ammoniac, une alcoylamine ou une alcoylène- diamine bidentée. Ces composés ont la formule géné- rale cis-fPtA2(lactate)2J, dans laquelle A est de l'ammoniac ou une alcoylamine comme la méthylamine et A2 est une portion alcoylènediamine bidentée telle qu'éthylènediamine. Ces composés sont caractérisés en ce qu'ils sont très solubles dans l'eau et qu'il pos- sèdent une activité prononcée comme les tumeurs, mais une faible toxicité pour les animaux. La Figure 1 est une reproduction du spec- tre infrarouge du complexe cis-lactate de platine(II) diammine de l'exemple 1. La Figure 2 est une reproduction du spec- tre infrarouge du complexe cis-lactate de platine(II) bis-(méthylamine) de l'exemple 2. La Figure 3 est une reproduction du spec- tre de résonance magnétique nucléaire du complexe cis-lactate de platine(II) bis-(méthylamine) de l'e- xemple 2. La Figure 4 est une reproduction du spec- tre infrarouge du complexe cis-lactate de platine(II) éthylènediamine de l'exemple 3. La Figure 5 est une reproduction du spec- tre de résonance magnétique nucléaire du complexe cis-lactate de platine(II) éthylènediamine de l'e- xemple 3. La Figure 6 est une reproduction du spec- tre ultraviolet des trois composés. Rosenberg et Van Camp ont rapporté la découverte que certains composés de coordination du platine sont intéressants comme agents potentiels con- -2- tre les tumeurs. (Rosenberg et Van Camp, "Platinum Compounds: A New Class of Potential Anti-Tumor Agents", Nature, 222, 385-86 (1969)). Cette découver- te a conduit à des essais extensifs sur des composés du platine et d'autres métaux de transition en ce qui concerne une activité similaire. Voir, par exemple, M. J. Cleare, "Transition Metal Complexes in Cancer Therapy", Coordination Chemistry Reviews, 12, 349-405 (1974). Il a été rapporté qu'un complexe lactate de platine contenant du 1,2diaminocyclohexane présente une activité contre la leucémie L1210 chez la souris. (Ridgway et autres, "Analogs of Sulfato 1,2-Diamino- cyclohexane Platinum (II). -I. Modifications in leaving Ligand", Journal of Clinical Hematology and Oncology, Z, nO 1, 220 (1976), et Speer et autres, "IAnalogs of Malonato 1,2-Diaminocyclohexane Platinum (IIY as Poten- tial Anti-Tumor Agents", Journal of Clinical Hematology and Oncology, 7, n 3, 856 (1977)). Les espèces cis- LPtA2X27 qui ont présenté une activité contre les tu- meurs ne sont pas très solubles dans l'ensemble. Voir par exemple, J. L. Marx, Science, 192, 774 (1976). Les solubilités observées (dans l'eau ou une solution sa- line à 37 C) vont de 0,04 g/100 cm3 pour le cis-fPt (NH3)2(malonate)] à 1, 38 g/100 cm3 pour le cis-fPt (CH3NH2)2C127. (Cleare et Hoeschele, Bioinorganic Chemistry, 2, 187 (1973)). La faible solubilité dans l'eau réduit beaucoup l'utilité des composés pour l'administration orale ou intraveineuse. Les nouveaux complexes lactate selon la présente invention sont très solubles dans l'eau (plus de 10g/100 cm3 quand ils sont fraîchement préparés) et permettent de résou- dre ce problème. Selon la présente invention, il est prévu de nouveaux complexes lactate de platine(II) coordonnés avec deux portions amine monodentée ou une portion -3- amine bidentée. Ces composés sont très solubles; quand ils sont fraîchement préparés, ils sont solubles dans l'eau à la température ambiante à raison de plus de g par 100 cm3. Tous les composes présentent une ex- cellente activité contre les tumeurs et de plus ils ont une faible toxicité pour les mammifères. En consé- quence, les complexes selon la présente invention ont des indices thérapeutiques plus avantageux que les complexes de platine (II) anti-néoplastiques connus. Les complexes de platine(II) selon la présente invention peuvent ttre représentés par la formule générale: cis-[Pt(II)A2(C3H503)2] dans laquelle A est de l'ammoniac (NH3) ou une alcoyl- amine monodentée représentée par la formule RNH2 et R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou A2 est une portion diamine bidentée représentée par la formule générale: R1 R2 I I H2N -CH CH ---NH2 dans laquelle R1 et R2 sont chacun, quand ils sont pris séparément, de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur. Par l'expression "alcoyle inférieur", telle qu'utilisée ici, on désigne un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifi4e avant de I à 6 atomes de carbone environ et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone en- viron. Des exemples d'amines sont la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, l'isopropylamine, l'éthylènediamine, la 1,2-propylènediamine, etc. La diamine préférée est l'éthylènediamine. La portion lactate,(C3H503), a les struc- -4- tures isomères optiquement actives suivantes: CH 3CH 0? O 3. 0 c'fe C '*H et H f c / OH OH \ forme R forme S o signifie que le groupe lié se trouve au- dessus du plan du papier et --- signifie que le groupe lié se trouve audessous du plan du papier. La portion lactate du complexe [PtA2(C3H503)2 peut être dérivée des isomères lactate optiquement actifs ou d'un mélan- ge racémique ou des deux. On prépare les complexes selon la présente invention en faisant réagir le sel diaquo-cis de pla- tine(II) complexé avec une amine correspondant avec un sel d'acide lactique en milieu aqueux. Le sel diaquo est représenté par la for- mule: cis_[PtA2(H20) 2+2( (2u)) 1+u dans laquelle A2 est tel que défini ci-dessus, X est un anion inorganique et u est O ou 1. Des anions appro- priés sont ceux qui sont stables dans des milieux a- queux; on peut mentionner, par exemple, les anions sulfate, nitrate et perchlorate, mais l'anion nitrate est préféré. Des anions ayant une plus grande capacité de complexation que l'eau ou le lactate, comme les a- nions chlorure, bromure et-iodure ne sont pas utilisa- bles. Le sel "diaquo" est formé par la réaction stoechiométrique du complexe dichloro-cis-platine amine avec un sel d'argent, de préférence le nitrate d'argent, -5- dans un milieu aqueux à la température ambiante. Bien que la température ambiante soit préférée pour le réac- tion, des températures plus élevées ou plus basses peuvent être utilisées, par exemple comprises entre QOC environ et 500C environ. Le sel "diaquo" est ins- table en solution, mais peut tre transformé en cis- [PtA2(OH)]2(N03)2 solide stable par réaction avec une mole de base par atome-gramme de platine. Le complexe dimère peut être retransformé en un monomère avec un acide ou utilisé directement dans la préparation des lactates. Les sels d'acide lactique qui sont utili- sés sont des sels solubles dans l'eau, de préférence des lactates de métaux alcalins comme le lactate de sodium ou le lactate de potassium. La solution de sel diaquo est ensuite mise à réagir avec le sel d'acide lactique dans un milieu aqueux, de préférence dans un rapport stoechiométrique, à savoir environ 2 moles d'ions lactate par atomegramme de platine. Un rapport d'environ 1,8 à environ 2,2 équivalents de lactate par atome-gramme de platine est généralement utile. La concentration des corps en réaction dans le milieu aqueux n'est pas extrêmement critique; toutefois, il est préféré que le milieu de réaction soit d'une mola- rité de 0,2 environ, c'est-à-dire comprise entre 0,1 environ et 0,3 environ, en ce qui concerne le platine. On agite le mélange à la température ambiante pendant un laps de temps suffisant pour former les composés selon la présente invention. Si on le désire, on peut utiliser des températures au-dessus ou au-dessous de la température ambiante, par exemple comprises entre 0 et 500C environ. La période de réaction peut varier suivant les conditions de quelques minutes à plusieurs heures. Toutefois, la forte solubilité dans l'eau de cis-[PtA2(C3H503)J associée à la faible affinité de -6- Pt(II) pour les carboxylates monodentés rend difficile d'isoler ZPtA2(C3H503)27 à partir de ce mélange de réaction. On peut aussi préparer les complexes selon la présente invention à partir de cis-[PtA2Cl21 par réaction directe en milieu aqueux ou alcoolique avec un lactate de métal, par exemple le lactate d'argent, donnant du chlorure d'argent qui n'est pas soluble dans l'eau. H20 cis-PtA2Cl] + 2C3H O3Ag cis-?PtA2(C3H503)2J + 2AgCll Le lactate de métal est présent dans le mélange réactionnel dans un rapport stoechiométrique, à savoir 2 moles de lactate pour 1 mole de cis-chlorure de platine amine. Le milieu de réaction est aqueux ou alcoolique, de préférence méthanolique ou éthanolique. On agite le mélange à la température ambiante rendant un laps de temps suffisant pour former les composés selon la présente invention. On peut utiliser des tem- pératures plus élevées ou plus basses, à savoir com- prises entre 0OC environ et 70 C environ. Quand la réaction est conduite en milieu méthanolique, le mi- lieu de réaction est chauffé à 60 C environ et agité pendant une heure environ; après quoi le mélange est refroidi à la température ambiante. Ensuite, le chlorure de métal peut être éliminé de la solution par centri- fugation ou filtration. Le filtrat est évaporé à sec de préférence à la température ambiante. Si on le désie le cis-[PtA2(C3H503)27 ainsi recueilli peut être re- cristallisé à partir d'un mélange d'eau, d'éthanol et d'acétone. Quand A est NH3, ce deuxième mode de prépa- ration est conduit de préférence dans un solvant alcoo- lique dans lequel cis-EPtA2(C3H503)2 est soluble, par exemple le méthanol. Le solvant alcoolique est évaporé de préférence sous vide. Le résidu est ensuite recris- a459246 -7- talisé à partir d'un mélange alcool-acétone. En opé- rant ainsi, il faut moins de temps et on obtient un rendement plus élevé. Les complexes selon la rrésente invention sont spécialement utiles dans la chimiothérapie des tumeurs, s'étant révélés actifs contre l'ascite du Sarcome 180 (Sl80a). Les composés sont injectés sous la forme de solutions aqueuses. Les doses nécessaires pour l'activité contre les tumeurs ne sont pas étroi- tement critiques. La plage d'activité maximale est comprise entre 15 mg/kg et 120 mg/kg et environ le ert de la dose qusnd les dosts idques snt attekintes. Cela repré- sente une amélioration nette par rapport à cisZPt(NH3) 2C012 pour lequel l'activité maximale est observée à environ 8-10 mg/kg, environ la moitié de la dose toxi- que de 16 mg/kg. Les résultats indiquent des indices thérapeutiques améliorés pour ces composés. Les exemples suivants sont illustratifs. Dans les exemples, le symbole "en désigne la portion éthylènediamine. Exemple 1 Synthèse du cis-lactate de diammineplatine (II). cis-[Pt(NH3)2 (C H 32- (a) On met en suspension du cis-[Pt(NH3)2 Cli (1,5 g) dans de l'eau (100 cm3) et on ajoute à cette suspension une suspension de lactate d'argent (2,15 g; Ag/Pt = 2:1) dans de l'eau (20 cm3). On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures tandis qu'il est protégé contre la lumière. Le chlorure d'argent est séparé par filtration et lavé à l'eau. Le filtrat et les liquides de lavage sont évaporés à sec de préférence sous vide à la température ambiante, lais- sant une huile jaune pale. On dissout cette dernière dans un mélange d'eau (7 cm3) et d'éthanol (90 cm3) et ensuite on ajoute de l'acétone (150 cm3) d'une manière -8- intermittente tout en conservant la solution dans un congélateur. Après une semaine, la matière solide blanche qui s'est formée est séparée par filtration, lavée à l'éthanol froid et séchée sous vide à la tem- pérature ambiante. La production est de 0,74 g (36,4 %). Analyse: cis-[Pt(NH3)2(C3H503)27 Calculé: C, 17,69 %; H, 3,93 %; N, 6,87 % Trouvé: C, 17,37 %; H, 3,30 %; N, 6,94 % (b) On met en suspension du cis-[Pt(NH3)2 Cl2] (0,3 g) dans du méthanol (25 cm3) et on ajoute directement du lactate d'argent solide (0,43 g; Ag/Pt - 2:1). On chauffe le mélange à 60 C, puis on le laisse refroidir tout en l'agitant pendant une heure. Le chlorure d'argent est séparé par filtration, lavé asu méthanol et le filtrat et les liquides de la- vage sont évaporés à sec sur un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans-environ 10 cm3 de méthanol et ensuite on ajoute de l'acétone jusqu'à ce que la solution soit trouble. On la conserve dans un congéla- teur toute'une nuit. Le produit solide blanc est séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché sous vide. La production est de 0,29 g (71,4 %). Analyse: cis-[Pt(NH3)2(C3H503)2] Calculé: C, 17,69 %; H, 3,93 %; N, 6,87 % Trouvé: C, 18,93 %; H, 3,59 %; N, 6,61 % Le spectre infrarouge de ce complexe est reproduit sur la Figure 1. Les identifications des absorptions sont présentées dans le Tableau I. Le spectre ultraviolet est représenté par la courbe A sur la Figure 6. Exemple 2 Synthèse du cis-lactate de bis(méthylamine) platine(II). cisrPt(CH3_2N2(C3H532]7 On met en suspension du cis-[Pt(CH3NH2)2 -9- ClJ (1, 065 g) dans de l'eau et on ajoute directement du lactate d'argent solide (1,396 g; Ag/Pt = 2:1). Après agitation toute une nuit à l'abri de la lumière, le chlorure d'argent est séparé par filtration et lavé à l'eau. Le filtrat et les liquides de lavage sont évaporés à sec sous vide à la température ambiante, laissant un résidu vitreux. On dissout ce dernier dans de l'éthanol (15 cm3), on ajoute de l'acétone (25 cm3) et on conserve le mélange dans un congélateur toute une nuit. Le produit solide blanc est séparé par fil- tration, lavé à l'acétone et à l'éther et séché sous vide. La production est de 0,81 g (57,4 %). Le produit est hygroscopique et se décompose quand il est exposé à la lumière. Il devra donc être conservé dans un dessicateur à l'abri de la lumière. Analyse: cis-[Pt(CH3NH2)2(C3H503)] Calculé: C, 22,07 %; H, 4,63 %; N, 6, 43 % Trouvé: C, 22,26 %; H, 3,98 %; N, 6,33 % Le spectre infrarouge est reproduit sur la Figure 2 et les significations des bandes sont indi- quées dans le Tableau I. Le spectre de résonance magné- tique nucléaire est reproduit sur la Figure 3. Le spec- tre ultraviolet est représenté par la courbe B sur la Figure 6. Exemple 3 Synthèse du lactate d'éthylènediamineplatine (II), [Pt(en)(C H 3H v On met du ZPt(en)Cl} (3,26 g) en suspension dans de l'eau et on ajoute du lactate d'argent (4,3 g; Ag/Pt = 2:1). Après agitation toute une lnuit à l'abri de la lumière, le chlorure d'argent est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous vide à la température ambiante. Le résidu est dissous dans de l'eau, la solution est filtrée pour élimination des impuretés insolubles et on ajoute de l'éthanol (10 cm3) -10- et de l'acétone (55 cm3) d'une manière intermittente tout en refroidissant dans un congélateur pendant en- viron 5 Jours. Le produit cristallin blanc est séparé par filtration, lav6 à l'acétone et séché sous vide. La production est de 3,17 g (73,2 %). Le produit se décompose lentement quand il est exposé à la lumière et doit être protégé contre la lumière quand on le conserve. Analyse: EPt(C2H8N2)(C3H503)27 Calculé: C, 22,17 %; H, 4,19 %; N, 6,46 % Trouvé: C, 22,17 %; H, 3,49 %; N, 6,05 % Le spectre infrarouge est reproduit sur la Figure 4 et les identifications des bandes sont pré- sentées dans le Tableau I. Le spectre de résonance magnétique nucléaire est reproduit sur la Figure 5. Le spectre ultraviolet est représenté par la courbe C sur la Figure 6. - I x1 1-Id aee%3e ZHN 9 (aLse)- Z0OD ZHN 9 (ULm6) Zos. HN t HO 0 W 09 lum oei7 w 089 m 089 m 0o9 m 09L 4S 008 s 059 1M 088 A 0001, m 5LO1 s 0O1b qs ooú I f4s 05ú1 S 01.91 LIS oz 1ç 7';s OOZú 1 qu 08úú fA (A4I îex O 17 OZ5 UW OZ9 A4 0'79 W 0GL 9 0GB m OZ6 A 0001 s oçO b 9 090 s oL01 u 0011 9 OZII Us 06Z I Is 0'091 S 00791: s o6zú1 is 0çúç s 0017e a 719 At 094. 49 018 m 098 A G96 wa 096 9 G601 m;LO O fL{9 4 9 OL5 OLI QLG 1ú 0?19 1. 09Z (ú aIdwexa) (? aIdumexa) (I adwexs) UOT4eOTiTiupI (ú09H0) ( ue) (Xd z(ç 9OH:0)Z('HNHD) z( o5H ç0)2Z( HN)4d , i l ml, (e) ' GfTç5gi Z J.-STD axalawoo ap eanoaJajUTat suep aaneVew suoTCUosqv I nalqel f-r Qu Ir Iç L I i ît a459246 -12- Spectres déterminés en utilisant des pâtes au nujol. Abréviations: s = forte; m = moyenne; w = faible; sh = épaulement. L Jxemple 4 - Evaluation de l'activité contre les tumeurs On a évalué les composés en ce qui concerne l'activité anti-tumorale contre l'ascite S180 chez les souris suisses CFW femelles selon le mode opéra- toire suivant: - Des souris CFW, pesant en moyenne 20 g, sont soumises à un examen immédiat et placées dans des cages nouvellement préparées. Le jour zéro, on inocule aux souris 0,2 cm3 d'une suspension saline fratchement pré- parée (0,15 M NaCl) contenant 1 x 107 cellules de tu- meur par cm, ou un total de 2 x 106 cellules. Cet inoculum est fraichement préparé eh utilisant des sou- ris de "transfert" auxquelles on a injecté des cellules de tumeur la semaine précédente. Cet inoculum est le produit final d'une série d'étapes comprenant (1) le prélèvement des cellules à partir de la cavité périto- néale de la souris de transfert sacrifiée, (2) des opérations alternées de centrifugation et de lavage (2-3 fois avec une solution saline froide) pour élimi- ner le sang et d'autres constituants indésirables éven- tuellement présents et finalement (3) la dilution (1:3) de la masse de cellules tassées avec une solution sali- ne (la centrifugation finale étant effectuée à 1000 tpm pendant 2 minutes) . On effectue un comptage de cellules sur un échantillon dilué au coefficient 2000 de cette suspension 1:3 au moyen d'un compteur "'Coulter Counter". On effectue une dilution finale à 1 x 10 7 cellules par cm3 d'après le résultat moyen du comptage. Le jour 1, des solutions des composés essayés sont préparées et injectées aux souris, chaque souris d'un groupe de qua- tre recevant le même composé au même niveau de dosage. De plus, ce même jour, on utilise deux types a 459246 -13- de témoins (6 souris par groupe): (1) Témoins normaux (1 groupe): 0,5 cm3 du milieu utilisé comme solvant pour le composé essayé, et (2) Témoins positifs (1 groupe): un agent anti-tumoral connu cis-FPt(NH3)2 Cli7 en solution saline à 8 mg/kg, utilisé pour déter- miner la réponse du système biologique. L'efficacité d'un composé est mesurée par l'accroissement de la durée de survie des animaux sou- mis à l'expérimentation par rapport aux témoins (à par- tir du jour de l'inoculation de la tumeur (jour zéro)). Pour normaliser les résultats des essais et permettre d'effectuer des comparaisons entre eux, le jour de l'évaluation est choisi arbitrairement comme étant le jour correspondant au double de la durée moyenne de survie (ou du nombre de jours avant la mort) des té- moins normaux. Cela entra ne une limite supérieure pra- tique de 100 % pour les % ILS pouvant être obtenus. Pour le calcul, les souris survivantes le jour de l'é- valuation sont considérées comme mourant ce jour-là. Le % ILS est la quantité suivante: durée moyenne de survie des souris d'expérimentation 96i ILS * -1) x 100 % durée moyenne de survie des souris témoin Des valeurs d'ILS de plus de 50 % représen- tent une activité notable; celles au-dessus de 75 % représentent une excellente activité. Des résultats d'essais de présélection con- cernant l'activité anti-tumorale pour des composés cis-[PtA2(lactate)27 sont résumés dans le Tableau Il. euTes UOT;nlIos aun sUep ED()%- 1.9 9L Lz 17/o 17/17 7/i7 / /7 / /Z i' /1 /Z Wo0 / L 17/0 V/o 17/0 17/+7 17/17 ap i/2Im 8: SJT4TSod SUTOm9 q esop:ud sT:nos 17 e -L- 9 Oc j 9L zL 9L_ 99- 001. 001O 00U 09L o OE Oc 0X' OEI 0oç (uo-y) ç aidwexs ( HN çHOD=V) 2 8j:dinexs (çHN=V) I aIdwexS oç Jnop el e I eqUvATAans q I 0 ç ano eT XsTGrl S 0(/ Jno *9 (2?/2m) nTITN psodmoD sTanoo % ^ueATAns S'il % %U ASOT sJTq.Tsod SuTomW9 Snos flLç STXID Tii'wnosDWÀ I leQJ sgsocmoo dep ianoc aIejaomn%-T4us UOToIespad ap sTesse,p seInspu c -Ar t%i g' inj 9/ 9/Z 9/ç 1 - -t t- *-- -- - - - - - ---- -ë nPLS- aiiosv.o anamni aD am 2.8,úS-aT à.ilà0o - II neelqul -15 Tous les composés sont administrés sous la forme de solutions aqueuses. Tous présentent une excellente activité contre ce système de tumeur, mais à des niveaux de dosage différents. Cis-[Pt(NH3)2(lactate)7 est très actif à 15 et 30 mg/kg et est toxique à 60 mg/kg. Cis-[Pt(CH3NH2)2(lactate)27 est considérable- ment moins actif comme agent anti-tumoral que l'analo- gue NH3, avec un seuil d'activité à environ 50 mg/kg et une excellente activité à 120 mg/kg. Le niveau toxi- que n'a pas été atteint. /Pt(en) (lactate)J est très actif à 20 et à mg/kg et est toxique à 160 mg/kg. Ridgway et autres dans les "Proceedings of the Third International Symposium on Platinum Coordina- tion Complexes in Cancer Chemotherapy" tenu en octo- bre 1976 au Wadley Institute et comme rapporté dans J. of Clinical Hematology and Oncology, 7, n 1, page 856 (1977) ont cité le complexe lactate de diamino- cyclohexane platine(II), cis-[Pt(DACHXN)(lactate)] et ont indiqué pour ce composé une note de mérite M de 22 contre la Leucémie L1210 au lieu de 3, 3 pour cis-[Pt (NH3)2C12J; O M LD50 x Meilleur % ILS M2 ID99,9 x 100 Quand le cis-[Pt(DACHXN)(lactate) 2/ de la technique antérieure a été essayé en même temps que les complexes lactate de platine selon la présente invention à des fins de comparaisons, on a trouvé qu'il était très actif à 25 mg/kg et toxique à 100 mg/kg. Dans la publication ci-dessus, aucune informa- tions n'est donnée sur la solubilité. Le cis-[Pt(DACHXN) (lactate)J préparé selon le procédé de la présente invention est soluble dans l'eau à raison de moins de -16- 0,1 g/100 cm3, ce qui est très inférieur aux solubili- tés des complexes lactate de platine amine de la pré- sente invention (plus de 10 g/100 cm3 d'eau quand ils sont fratchement préparés). Une faible solubilité dans l'eau réduit beaucoup l'utilité du composé pour l'admi- nistration orale ou intraveineuse. - Si les doses actives et toxiques observées pour ces composées sont "normalisées" en fonction de la teneur en platine de chaque composé, on observe encore de grandes différences dans les doses et toxiques. Les différences de teneur en platine résultant de ligands amine différents n'expliquent pas les différences dans les doses actives et toxiques. Le complexe cis-[Pt(NH3)2(lactate)2J a été essayé aussi contre la Leucémie lympholde L1210 chez la souris par le National Cancer Institute. Les résul- tats de cet essai sont résumés dans le Tableau III. RTableau III- ésultats d'essais de présélection anti- Tableau tumorale contre le système de tumeur L1210 aJour 1,5,9 = Doses administrées les jours 1, 5 et 9. bT/C = [Durée moyenne de survie (essai)/Durée moyenne de survie (témoin)] x 100 CT = Toxique selon les critères NCI (Geran et autres, "Protocols for screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Cancer Chemotherapy Reporter, Par 3, Régime dose Toxicité Composé de a (mg/kg) T/Csurbisd dosage (mg/kg) survivantes Cis-,Pt(NH3) jour 2(lactate)27 1,5,9 120 Tc2/6 114 6/6 138 6/6 108 6/6 7,5 100 6/6 a459246 -17- 3eme Edition, été 1972) dNombre de souris survivantes le jour 5. Le composé présente un pic d'activité à mg/kg (T/C -138), ce qui concorde avec les résul- tats contre S180a. A titre de comparaison, le témoin positif de NCI, cisCPt(NH3)2C127, présente un T/C maximal de 152 à 5,0 mg/kg en utilisant le régime de dosage des,jours 1, 5 et 9. -18- R E V E N D I C A T I 0 NS 1. Un complexe représenté par la formule générale: cis-[Pt(II)A2 (C3H503) 27 dans laquelle le platine, Pt, se trouve dans l'état de valence II et est coordonné avec A dans une confi- guration cis, A est de l'ammoniac ou une alcoylamine monodentée, A2 est une alcoylamine bidentée et C3H503 est l'anion lactate. 2. Un complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est représenté par la formule RNH2 et R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur. 3. Un complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est de l'hydrogène. 4. Un complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle infé- rieur. 5. Un complexe selon la revendication 4, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle. 6. Un complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est représenté par la formule: R1 R2 I I H2N CH----CH---NH2 dans laquelle R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 7. Un complexe selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 et R2 sont chacun de l'hydro- gène. 8. A titre de médicaments utiles notamment au traitement des tumeurs malignes chez un mammifère qui en est atteint, un complexe selon l'une des revendications 1 à 7. -19- 9. Une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif, un complexe selon l'une des revendications 1 à 7.