Brevet FR2452490A1 — publié le 19801024

Nouveaux dérivés des thiéno(2,3-c) et (3,2-c) pyriâi- nes, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. La présente invention est relative à de nouveaux dérivés des thiéno(2,3-c) et (3,2-c) pyridines, à leur procédé de préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent aux formules série (2,3-c) série (3,2-c) dans lesquelles R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 5 à 9 atomes de carbone; un groupe aralcoyle ou benzhydryie éventuellement substitué sur le noyau aromatique par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, aleox inférieur; ou bien ?1 et ?2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocy cle saturé ayant de 5 à 7 chaînons comportant eventuelle- ment un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier étant éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur. Dans les composés de formule I ou II ci-dessus, le groupe alcényle est notamment un groupe C,a-dialcoyl- allyle et le groupe alcynyle, un groupe assa-dialcoylpro- pynyle; le groupe aralcoyle est notamment un groupe phénylalcoyle dont le groupe alcoyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone. Lorsque les groupes B et A2 forment avec l'atome d'azote Sur lequel ils sont fixés un hétérocycle, ce dernier peut être en particulier un groupe pyrrolidino, morpholino ou pipérazino. Les composés de formule (I) ou (II) possèdent un atome de carbone asymétrique en position 2 de la chaîne latérale et peuvent, par conséquent, exister sous forme d'isomères optiques. Ces formes peuvent être obtenues par des méthodes classiques et l'invention concerne aussi bien les stéréoisomères purs que leur mélange. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule I ou II. L'invention vise par ailleurs un procédé de préparation des composés de formules(I)et(II) ainsi définis. Ce procédé consiste a) à condenser des dérivés de thiénopyridine répondant respectivement aux formules (III) pu (IV) suivantes avec une épihalohydrine, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 100 C et le point d'ébullition du solvant, pour obtenir des composés de formule puis b) à condenser les composés de formules (V) et (VI) obtenus avec une amine de for.m.ule HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 100 C et la température d'ébullition du solvant, pour obtenir respectivement les dérivés de formule (I) ou (II). La réaction de condensation de l'étape a) est réalisée par réaction de l'épichlorhydrine ou l'épibrom- hydrine, avec les composés de formule III ou IV, de préférence en présence d'un excès d'épihalohydrine dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le méthanol ou méthanol. Les dérivés de formule III et IV sont des produits connus, décrits dans la demande de brevet fran çais n 77 38 3CE , où un procédé pour leur pré par tion est donné. La réaction de condensation de l'étape b) est effectuée de préférence en présence d'un excès d'amine et dans un solvant inerte notamment un alcanol inférieur tel que méthanol ou le méthanol. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 : (Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-7 thiéno(3,2-c) pyridine (formule II : NRR = NHCH(CH)2). Dérivé n 1. a) PréParation de l'(Eox-2.3 Propoxy)-7 thiéno(3,2-c) pyridine (formule VI). A 30 g (0,2 mole) d'hydroxy-7 thiéno(3,2-c) pyridine dissous dans 300 ml de méthanol, on ajoute 36 g (0,4 mole) d'épichlorhydrine. On abandonne à température ambiante pendant 72 heures. L'évaporation du solvant laisse un résidu semi-cristallin que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : méthanol-acétate d'éthyle 1/1). Cristaux brun clair, F = 680C (pâteux), rendement : 90%. b) Préparation du dérivé 1 A 7,65 g (0,0369 mole) d'(époxy-2,3 propoxy)-7 thiéno (3,2-c) pyridine obtenue ci-dessus dissous dans 100 ml de méthanol, on ajoute 12 g (0,185 mole) d'iospropyla- mine et on porte au reflux pendant 12 heures. L'évaporation à sec laisse une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : méthanol). Dioxalate : cristaux blancs,F = 23000 (éthanol-eau), rendement : 76%. Exemple 2 : [(Diméthoxy-3,4 phénéthyi)amino-3 hydroxy-2 propoxy ]-4 thiéno(2,3-c)pyridine (formule I Dérivé n 2. a) Préparation de l'(Epoxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c) pyridine (formule V). A 1,5 g (0,01 mole) d'hydroxy-4 thiéno(2,3-c) pyridine dissous dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1,8 g (0,02 mole) d'épichlorhydrine. On abandonne à température ambiante pendant 48 heures. L'évaporation du solvant laisse un résidu semï-cristallin que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : méthanol-acétate d'éthyle 1/1). Cristaux grisâtres,F = 650C (pâteux), rendement : 77 %. b) Préparation du dérivé 2 A 12 g (0,058 mole) d'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno (2,3-c) pyridine obtenue ci-dessus, dissous dans 250 ml de méthanol, on ajoute 13 g (0,072 mole) de diméthoxy3,4 phénéthylamine et on porte au reflux pendant 16 heures. L'évaporation à sec laisse une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : méthanol). Dioxalate, cristaux jaunâtres, F = 178 C (diméthylformamide), rendement 63 %. Exemple 3 : tHydroxy-2 morpholino-3 propoxy)-4 thiéno (2,3-c) pyridine. ( I : NRR = Dérivé n 3. A 15,2 g (0,0733 mole) d'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno (2,3-c) pyridine obtenue à l'exemple 2a, dissous dans 300 ml de méthanol, on ajoute 20 g (0,23 mole) de morpholine et on porte au reflux pendant 24 heures. L'évaporation à sec laisse une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : méthanol). Oxalate (hydrate), cristaux blanchâtres, F = 178 C (diméthylformamide). Exemple 4 : (t-butylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-7 thiéno (3,2-c) pyridine (II : NR1R2 = NHC(CH3)3). Dérivé n 4. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue à l'exemple 1 a) et de la tert. butylamine. Dioxalate, cristaux blanchâtres, F = 232 C (éthanol-eau), rendement : 75 t. Exemple 5 : : (diéthyl-1,1 propyne-2 yl) amino-3 hydroxy-2 propoxy 7-7 thiéno(3,2-c)pyridine. (II : NRR = NHC(C2H5)2-C=CH). Dérivé n 5 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-7 thiéno(3,2-c) pyridine obtenue à l'exemple 1 a) et de la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)amine. Cristaux blancs, F = 1940C (isopropanol-acétate d'éthyle), rendement : 40 . Exemple 6 : (diéthyîamino-3 hydroxy-2 propoxy)-7 thiéno(3,2-c) pyridine (II : NR1R2 = N(C2H5)2). Dérivé n 6. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-7 thiéno(3,2-c) pyridine obtenue à l'exemple la)et de la diéthylamine. Chlorhydrate, cristaux jaunâtres, F = 194 C (acétate d'éthyle-isopropanol), rendement : 61 %. Exemple 7 : [ (N-t-butyl N-méthyl-amino)-3 hydroxy-2 propoxy 7-7 thiéno(3,2-c)pyridine (II : NRR = N(CH3) [C(CH3)3]. Dérivé n 7. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue à ltexemple la) et de la N-méthyl t-butylamine. Dioxalate, cristaux blancs, F = 2300C (isopropanol-acétate d'éthyle), rendement : 60 %. Exemple 8 : [Hydroxy-2 (N-isopropyl N-méthyl-amino)-3 propoxy 7-7 thiéno (3.2-c) pyridine (II : NRR = N(CH3) [CH(CH3)2]). Dérivé n 8 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-7 thiéno(3,2-c)pyridine, obtenue à l'exemple la, et de la N-méthyl isopropylamine. Cristaux blancs, F = 1820C (isopropanol-acétate d'éthyle), rendement : 58 . Exemple 9 : [(N-benzhydryl N-méthyl-amino)-3 hydroxy-2 propoxy 7-7 thiéno(3,2-c)pyridine (II : NR1R2 = N(CH3) [CH(C6H5)2]. Dérivé nO 9 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-7 thiéno(3,12-c) pyridine obtenue à l'exemple 1 a) et de la N-méthylbenzhydrylamine. Cristaux blancs, F = 2360C (isopropanol-éthanol), rendement : 54 %. Exemple 10 : (Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine (I : NRR = NHCH(CH3)2). Dérivé n 10 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine obtenue à l'exemple 2 a) et de l'isopropylamine. Dioxalate, cristaux brun clair, F = 2250C (eau-méthanol), rendement : 65 t. Exemple 11 : (t-butylamine-3 hydroxy-2 Propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine (I : NR1R2 = NHC(CH3)3). Dérivé n 11 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c) pyridine obtenue à l'exemple 2 a) et de la t-butylamine. Dioxalate, cristaux jaune clair, F = 2060C (eau-éthanol), rendement . 85 %. Exemple 12 : (sec-butylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine (I : NR1R2 = NHCH(CH3)(C2H5)). Dérivé n 12 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine (exemple 2 a) et de la sec-butylamine. Dioxalate, cristaux blancs, F = 2180C (eau-éthanol), rendement : 63 %. Exemple 13 : (cyclopentylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-4 thiéno (2,3-c )oyridine Dérivé n 13 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine (exemple 2 a) et de la cyclopentylamine. Dioxalate, cristaux blanchâtres, F = 2400C (eau-éthanol), rendement : 88 %. Exemple 14 : (cyclohexylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine Dérivé n 14 Préparée selon le mode opératoire décrit à exemple 2 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine (exemple 2 a) et de la cyclohexylamine. Dioxalate, cristaux jaune clair, F = 194 C (eau-éthanol), rendement : 67 . Exemple 15 : [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 propyne-2 yl) amino-3 propoxy 7-4 thiéno(2,3-c) pyridine I : NRR = HNC(CH3)2-C#CH). Dérivé n 15 Préparée selon le mode opératoire décrit à exemple 2 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c) pyridine (exemple 2 a) et de la (diméthyl-l,l propyne-2 yl)amine. Cristaux blanchâtres, F = 1860C (isopropanol-acétate d'éthyle), rendement : 43 %. Exemple 16 : # hydroxy-2 (N-lsopropyi N-méthyl-amino) -3 propoxy 7-4 thiéno(2,3-c)pyridine (I : NR1R2 = N(CH3) /CH(CH3)2 7). Dérivé n 16. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c) pyridine (exemple 1 a) et de la N-méthyl-isopropylamine. Cristaux jaune sale, F = 1300C (acétate d'éthyle-isopropanol), rendement : 64 %. Exemple 17 : (hydroxy-2 diisopropyîamino-3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c)pyridine (I : NR1R2 = N [CH(CH3)2]2). Dérivé n 17 Prépare selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c) pyridine (exemple 1 a) et de la diisopropylamine. Cristaux blanchâtres, F = 1860C (acétate d'éthyleisopropanol), rendement : 73 %. Exemple 18 : [hydroxy-2 (pyrrolidinyl-1)-3 propoxy]-4 thiéno(2,3-c)pyridine Dérivé n 18 Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c) pyridine (exemple 1 a) et de la pyrrolidine. Dioxalate, cristaux jaune clair, F = 184 C (éthanol eau), rendement : 62 . Exemple 19 : /-hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl)-3 propoxy 7-4 thiéno (2,3-c) pyridine Dérivé nO 19 Préparée selon le mode opératoire décrit a exemple 3 à partir de l'(époxy-2,3 propoxy)-4 thiéno(2,3-c) pyridine (exemple 1 a) et de la N-méthylpipérazine. Oxalate (hydrate), cristaux jaunâtres, F = 1840C (diméthylformamide), rendement : 80 %, Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de formule I ou II, ainsi que leurs activités, notamment anti-inflammatoire, inhibitrice sur les récepteurs ss-adrénergiques et antiarythmique. L'invention a encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités anti-inflammatoire, inhibitrice sur les récepteurs -adrénergi- que et antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une quantité effi cace d'un dérivé de formule I et/ou II ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. I - Etude toxicologique Les dérivés de formule I ou II bénéficient d' une excellente tolérance et dtune faible toxicité. Ainsi la DL 50/24 h/kg de poids corporel déterminée chez la souris selon la méthode de Tiller et Tainter par la voie intraveineuse, est de 201 mg pour le dérivé nO 5 et de 208 mg pour le dérivé n 6. Pour la voie orale, la DL 50 est supérieure à 400 mg pour tous les dérivés. En outre, les essais effectués sur la toxicité aiguë, chronique, subchronique et retardée chez différentes espèces animales, n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macro macroscopiques pratiqués sur les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. Les dérivés de formule I ou II sont en outre dépourvus d'effet tératogène. Il - Etude Pharmacologique 1 ) Action anti-inflammatoire a) Méthode de l'oedème localisé provoqué par la Carragénine Une solution de carragénine (0,1 ml) à 1% est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 10 mg/kg du dérivé à tester respectivement une heure avant, en même temps que 11 injection de l'agent phlogogène, puis une heure et deux heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Roch aux temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité antiinflammatoire.Les résultats les plus significatifs sont rassemblés dans le tableau suivant Pourcentage d'activité anti-inflammatoire Dérivé 1ère heure 2e heure 3e heure 5e heure Dérivé n 2 39 45 50 54 Dérivé n03: 40 : 45 : 49 : 52 ) Diérivé n 6 36 41 47 51 (Dérivé n 7: 41 : 49 : 53 : 55 ) #Dérivé n 8 j 38 , 45 50 54 3 #Dérivé 14 36 # 44 : 48 : 52 ) #Dérivé 16 . 39 48 51 54 ) Dérivé 18 : 37 : 46 : 49 : 53 Dérivé 19 38 49 52 54 b) Méthode de l'cedème généralisé à l'ovalbu- mine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité, 10 mg/kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que ltovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire.On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant ( . Pourcentage ) Dérivé d'activité anti-inflammatoire 2ème heure 3ème heure Dérivé n 2 50 56 Dérivé n 3 51 : 56 Dérivé n 6 . 46 : 54 ) Dérivé n 8 47 54 ( Dérivé n 14 : 47 : 55 ( Dérivé n 16 : 50 : 58 ) Dérivé n 18 49 57 Dérivé n 19 . 52 59 ) 20) Action inhibitrice sur les récepteurs ss-adrénergi- ques a) in vitro Cette étude a été effectuée sur l'oreillette isolée de cobaye battant spontanément d'après la méthode de K. SAAMELI, Helv. physiol. Acta 25, 219-221, 1967. Les oreilletes droite et gauche sont placées dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée à 50 C, et on enregistre en continu les variations de l'amplitude des contractions. Après 30 minutes, on aJoute dans le milieu 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de l-adrénaline contenant 2,5 A moles/ml d'adrénaline et on laisse en contact 1 minute. On lave les oreillettes avec la solution de Tyrode et 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à tester à une concentration déterminée; 20 minutes plus tard, on ajoute de nouveau 0,5 ml de la solution d'adrénaline. On détermine ainsi - l'action des composés testés sur l'amplitude des contractions, c'est-à-dire leur activité inotrope négative; - l'action inhibitrice des composés testés vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs ss-adrénergi- ques. Ajoutés à diverses concentrations dans le milieu où baignent les oreillettes de cobaye isolées et battant spontanément, les composés de l'invention vont exercer un effet antagoniste net envers l'action inotrope positive produite par l'adrénaline sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Ainsi, par exemple, pour le composé nO 1, on a déterminé que, introduit dans le milieu, à la concentration de 0,100 mg/litre, il réduit de plus de 10 % l'amplitude des contractions mesurée avant l'introduction dans le milieu de l'adrénaline. En outre, à une concentration de 0,05 mg/litre, ce composé inhibe à plus de 50 % l'effet inotrope positir de l'adrénaline, c'est-à-dire qu'il réduit de plus de 50 r l'amplitude des contractions produites par l'adrénaline seule. b) in vivo L'expérimentation a été effectuée sur le chien. L'animal, anesthésié par une injection intraveineuse de pentobarbital reçoit par la voie intraveineuse, 0,1 AgZkg d'isoprénaline. Deux minutes après l'inJec- tion, on mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque et la force contractile du muscle cardiaque, et on injecte dans la veine fémorale le produit à tester. Les différents paramètres sont mesurés de nouveau et on constate que les composés testés inhibent les désordres provoqués par l'isoprénaline et ramènent à la normale l'activité cardique perturbée. Les résultats rassemblés ci-après indiqqent les doses de certains des composés les plus actifs produisant une inhibition totale des effets de l'isoprénaline. Dérivé testé Dose efficace (en mg/kg) nO 1 10 n" 5 15 n" 8 20 n" 18 15 n" 19 15 30! Action antiarythmique Cette activité a été étudiée chez le chien l'arythmie ventriculaire expérimentale est provoquée par la ligature d'une artère coronaire (HARRIS A.S., circulation, 1950, 1 (6), 1318). L'arythmie débute environ 4 heures après la ligature, l'acmée étant atteinte de 10 h à 20 h après l'intervention. Les troubles disparaissent au bout de 70 heures. Les substances à tester sont administrées pendant la période de troubles maxima, par la voie orale ou parentérale, à la dose de 20 mg/kg. On constate que les composés de l'invention font rapidement disparattre les troubles du rythme artificiellement provoqués. Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de formule I ou II ainsi que leurs intéressantes propriétés anti-inflammatoire, inhibitrice sur les récepteurs ss-adrénergiques et antiarythmique. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. I1 peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 g à 0,250 g de pftcipe actif associé à diversexcipients ph; maceutiquementcampatibles, et les doses journalières pourront varier de 0,010 g à 0,750 g en fonction de l'âge du patient et de la gravité de l'affection traitée. On donnera ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - Comprimés Dérivé 1 0,050 g Excipient : Lactose, amidon, talc, silice collotdale, stéarate de magnésium. 2 - Comprimés dragéifiés Dérivé 5 ........... 0,100 g Excipient : Lactose, amidon de maîs, polyvinylpyrrolidone, talc, stéarate de magnésium, sucre, polyéthylène glycol, carbonate de calcium, cire blanche, cire de carnauba. 3 - Capsules Dérivé 12 .......... 0,075 g Excipient : Silice colloidale, talc, lactose. 4 - Suppositoires Dérivé 14 ............ 0,050 g Excipient : Triglycérides semi-synthétiques 5 - Soluté injectable Dérivé 18 .......... 0,100 g Excipient : soluté isotonique q.s.p. 3 ml Grâce à ses propriétés anti-inflammatoire, inhibitrice des récepteurs ss-bloquants et anti-arythmique, le médicament de l'invention peut être utilisé avantageusement en thérapeutique humaine. I1 est administré avec profit, en tant qu'antiinflammatoire, dans le traitement des différents stades de l'inflammation. I1 est indiqué dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, dans les rhumatismes dégénératifs, les affections abarticulaires, en otorhino-laryngologie, en stomatologie, en chirurgie postopératoire et en traumatologie. Pour ses actions inhibitrice des récepteurs ss-bloquants et anti-arythmique, il est administré dans le traitement des troubles du rythme, de l'angine de poitrine, et de l'hypertension artérielle. REVENDICATIONS 1. Dérivés de la thiénopyridine répondant respectivement aux formules suivantes série (2,=-c) série (3,2-c) dans lesquelles R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe alcoyle avant de 1 à 4 atomes de carbone; un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 5 à 9 atomes de carbone; un groupe aralcoyle ou benzhydryle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; ou bien R et R forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle saturé ayant de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier étant éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe aralcoyle est un groupe phénylalcoyle (inférieur) éventuellement substitué par au moins un groupe alcoxy inférieur; le groupe alcényle est lm groupe a,-diaicoylallyle et le groupe alcynyle est un groupe a,-dialcoylpropynyle. 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hétérocycle forme un groupe pyrrolidi no, morpholino ou pipérazino. 4. Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a) à condenser des dérivés de thiénopyridine répondant respectivement aux formules (III) ou (IV) suivantes avec une épihalohydrine, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 10 C et le point d'ébullition du solvant, pour obtenir des composés de formule puis b) à condenser les composés de formules (V) et (VI) obtenus avec une amine de formule HNR1R2 dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte, à une température comprise entre lOoC et la température d'ébullition du solvant, pour obtenir respectivement les dérivés de formule (I) ou (II). 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ltépihalohydrine est ltépichlorhydrine ou l'épibromhydrine utilisées en excès dans la réaction avec les composés de formule III ou IV, dans un solvant choisi parmi le dimêthylformamide, le méthanol ou l'étha- nol. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que dans la réaction de condensation de 1'é tape b), on utilise un excès de l'amine, la réaction étant réalisée dans le méthanol ou méthanol. 7. Médicament ayant notamment des activités anti-inflammatoire, inhibitrice des récepteurs ss-bloquants et anti-arythmique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé tel que défini à la revendication 1. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule thérapeutiquement acceptable. 9. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qutil est présenté sous une forme de doses unitaires contenant chacune de 0,010 à 0,250 g de principe actif.