Brevet FR2447909A1 — publié le 19800829

L'invention est relative à de nouveaux médicaments contenant, à titre de substance active, des composés présentant une structure de base du type benzènesulfone. L'invention est aussi relative aux nouveaux composés servant à l'élaboration de ces nouveaux médicaments. L'invention est enfin relative à un procédé de préparation de ces composés. tes médicaments selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de substance active, au moins un composé de type benzènesulfone répondant à la formule générale Dans cette formule, - n..est 0, 1, 2 ou 3, - R est un radical alkyle ou, sauf pour n = O, un hydrogène, un atome de chlore, un radical oxo-alkyle ou oxo-aryle, un radical carboxyle, ester, amino ou amino substitué par des groupes alkyle pouvant contenir de 1 à 3 carbones,.ou un radical hétérocyclique azoté, - R2 à R6 sont, indépendamment les uns des autres, un hydrogène, un halogène, -N02, -NH2, un radical -CH3 ou -OCH3. Pour les composés de formule (I) qui présententun caractère basque, la substance active des médicaments selon l'invention peut aussi consister en un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Dans une forme préférée, les médicaments selon l'invention contiennent, à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome de chlore et R2 est -OCH3, les autres substituants étant des atomes d'hydrogène, ou, pour R5, un atome de chlore. Dans une autre forme préférée, les médicaments selon l'invention contiennent, à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) dans laquelle n = 1, R est -COOH, -CO-CH3, -CO-C6H5 ou -CH(CH3)2-CO-CH5, R2 est un hydrogène ou -OCH, R4 est un hy drogène ou -CH3, les autres substituants étant des atomes d'hydro- gène. Dans une autre forme préférée, les substances actives pour les médicaments selon l'invention sont celles de formule (I) dans laquelle n = 2 ou 3, R2 est -OC , R5 est un atome de chlore et R est un groupe pipéridino, morpholino ou pyrrolidino, ou encore un sel de ces composés avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Pour former les médicaments selon l'invention, des substances actives préférées sont les composés suivants les médicaments selon l'invention présentent un ensemble de propriétés pharmacologiques et thérapeutiques qui en font des prot duits de grande valeur. Les propriétés les plus remarquables se manifestent dans le domaine des troubles de la lipidémie. Ils permettent notamment d'abaisser le taux de lipides circulants chez un sujet présentant une hyperlipidémie. Ces médicaments sont en conséquence particulièrement utiles pour le traitement de troubles de la lipémie tels que l'hypercholestérolémie ou l'hypertriglycéridémie qui précèdent ou accompagnent notamment les maladies athéromateuses. Les médicaments selon l'invention peuvent influer également sur d'autres facteurs sériques ; ils peuvent notamment présenter des activités modifiant la glycémie ou des facteurs plasmatiques de la coagulation. les médicaments selon l'invention peuvent aussi agir sur les troubles dans lesquels intervient le système nerveux central. Ils peuvent ainsi manifester des propriétés tranquillisantes, anticonvulsivantes, antiémétiques, antiulcérogènes, etc. Ils peuvent encore influer sur les mécanismes de la mitose. Aux doses actives, en particulier lorsqutils sont utilisés pour leurs propriétés normolipémiantes, les médicaments selon l'invention sont dépourvus de toxicité. Le rapport dose active/dose toxique peut être comparé favorablement à celui de substances connues présentant des propriétés de même nature. En plus des substances actives constituées par les composés de formule (I), les médicaments selon l'invention peuvent contenir d'autres substances actives compatibles avec les premières. Dans ces médicaments selon l'invention, les substances actives sont associées, dans la mesure où cela est nécessaire, avec des excipients et adjuvants traditionnels destinés d faciliter et améliorer leur utilisation, leur conservation, etc. En particulier, les substances actives sont associées aux excipients solides ou liquides facilitant leur administration en fonction de la voie d'in troduet ion. Compte tenu de leurs activités et des traitements pour lesquels ils sont utilisés, les médicaments selon l'invention sont avantageusement administrés par voie parentérale ou par voie orale. Ils peuvent, à cet effet, être présentés sous des formes très variées : comprimés, dragées, capsules, gélules, poudres, solutions, suspensions, sirops, suppositoires Ils peuvent aussi, en association avec des composés lipidiques, conduire à la formation de présentations pharmaceutiques du type liposome. Les composés nouveaux selon l'invention, utiles pour la préparation de médicaments tels que décrits précédemment, répondent à la formule générale (I) dans laquelle - n est 0, 1, 2 ou 3, - R est un radical alkyle ou, sauf pour n = O, un hydrogène, un atome de chlore, un radical oxo-alkyle ou oxo-aryle, un radical carboxyle, ester, amino ou amino substitué par des groupes alkyle pouvant contenir de 1 à 3 carbones, ou un radical hétérocyclique azoté, - R2 à R6 sont, indépendamment les uns des autres, un hydrogène, un halogène, -N02, -NH2, un radical -CH3 ou -OCH3, sous réserve que, lorsque -(CH2 )nR est -CH3, R2 soit -N02 ou simultanément R2, R3 et R4 sont -OCH3, et, lorsque -(CH2)n-R est C2H5, R2 est -0CH3 ou -NO2, sous réserve aussi que, lorsque R est -COOH, un ester de celui-ci, -CO-CH) ou -CO-C6H5, n soit 2 ou 3. Dans un groupe préféré de composés selon l'invention, R est le chlore et R2 est -OCH,. Dans un autre groupe préféré de composés selon l'invention, R est un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Des composés particulièrement préférés selon l'invention sont ceux de formules Un mode de préparation des composés selon l'invention consiste à partir d'un benzènethiol approprié et à le faire réagir avec un composé halogéné en présence de sodium suivant le schéma Dans ces formules, n, R2, v , R4, R5, Ri ont les significa- tions indiquées précédemment, et R' a les mêmes significations que R à l'exclusion de celles d'un groupe amino ou d'un hétérocycle azoté. Le sulfure obtenu dans le premier temps est transformé suivant un mode connu en sulfone, par exemple par oxydation à l'eau oxygénée en milieu acétique. Pour obtenir les composés de formule générale (I) dans lesquels R est un groupe amino éventuellement substitué ou un hétérocycle azoté, on peut partir d'un composé (II) approprié dans lequel R' est un atome de chlore, et en effectuant une condensation avec le composé aminé ou à azote cyclique correspondant suivant le schéma ma Les exemples suivants illustrent des modes de préparation de composés selon l'invention. Exemple 1 - Mode de formation d'un thiol lorsque celui-ci n'est pas disponible a) Chloro-5 méthoxy-2 benzènethiol On met en solution 0,25 mole (39,4 g) d'amino-2 chloro-4 anisole dans 40 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On azote l'amine à OOC par addition de 17,2 g de nitrite de sodium en solution dans 110 ml d'eau. La réaction terminée, on tamponne le milieu par la quantité nécessaire d'acétate de sodium. On verse lentement (réaction exothermique) le sel de diazonium sur une solution de 0,25 mole (40 g) de dithiocarbonate de potassium et d'éthyl-xanthate de potassium dans 250 mi d'eau portée à 75-800C. On assure un reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on extrait l'huile obtenue par trois fois 100 ml d'éther éthylique. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On ajoute l'huile résiduelle à une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium dans 250 mi de méthanol et 40 ml d'eau. On porte le mélange à reflux sous azote 2 heures, puis on le refroidit et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique. On obtient une huile que l'on extrait par trois fois 100 ml d'éther éthylique ; on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. Rendement 61 % - P.F. 420C. b) Méthoxy-2 benzènethiol : même protocole (formule II avec R2 = OCH3 R3 = R4 = H) Rendement 31 % - P.E. 82-840G à 0,4-0,6 mm de Hg Exemple 2 - Préparation de sulfures. a) Sulfure de chloro-2 éthyle et de chloro-5' méthoxy-2' phényle Dans un ballon à trois cols de 250 mi, muni d'un système d'agitation, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 100 mi de méthanol que lton refroidit vers 0 C ; on ajoute par petites fractions 5 g de sodium ; lorsque celui-ci est complètement dissous, on introduit 0,075 mole (13 g) de chloro-5 méthoxy2 benzènethiol obtenu comme indiqué à l'exemple 1, puis goutte à goutte 0,09 mole de bromo-1 chloro-2 éthane (13 g) en opérant sous atmosphère d'azote durant toute l'opération. On ramène le mélange à température ambiante, puis on le chauffe vers 600C au bain-marie; le milieu réactionnel se trouble, on laisse en contact 30 minutes et on verse sur de la glace pilée.On extrait le sulfure par trois fois 50 ml de toluène ; la phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. b) Sulfure de chloro-3 propyle et de chloro-5' méthoxy-2' phényle On opere comme en a) en utilisant cette fois le bromo-1 chloro-3 propane. c) Sulfure de chloro-2 éthyl et de méthoxy-2' phényle On opère de la même façon en utilisant cette fois le méthoxy2 benzènethiol et le bromo-1 chloro-2 éthane. d) Sulfure de chloro-3 propyl et de méthoxy-2' phényle. La mime opération est répétée avec le méthoxy-2 benzènethiol et le bromo-l chloro-3 propane. Exemple 3 - Formation de chloro-alkyl phényl sulfones On verse un sulfure tel qu'obtenu précédemment à l'exemple 2 dans une solution contenant 30 ml d'eau oxygénée à 110 volumes et 80 ml d'acide acétique pur. On porte le mélange à 800C au bainmarie 2 heures, puis on le verse sur de la glace pilée. La sulfone précipite. On la cristallise dans un mélange éthanol-eau. les sulfones suivantes ont été préparées. Les rendements sont calculés à partir du benzènethiol. a) chloro-2 éthyl (chloro-5 méthoxy-2) phényl sulfone Rendement 65 % - P.F. 790C b) chloro-3 propyl (chloro-5 méthoxy-2) phényl sulfone Rendement 69 dó - P.F 1100C c) chlore2 éthyl (méthoxy-2) phényl sulfone Rendement 40 % - P.F. 320C d) chloro-3 propyl (méthoxy-2) phényl sulfone Rendement 54 % - P.F. 660C Exemple 4 - Préparation d'un composé selon l'invention contenant un hétérocycle azoté Pipéridino-2 éthyl (chloro-5 méthoxy-2) phényl sulfone On dissout 0,01 mole (2,69 g) de chloro-2 éthyl (chloro-5 méthoxy-2) phényl sulfone dans 40 ml d'isopropanol, on ajoute 0,03 mole de pipéridine et on porte à reflux 12 heures.On évapore la solution sous pression réduite, puis on reprend le résidu par trois fois 10 ml de chloroforme après dilution du milieu par 50 ml d'eau. La sulfone base extraite est cristallisée dans un mélange éthanol-eau. On passe au sel correspondant par addition de la quantité stoechiométrique d'acide. Exemples 5 à 27 On a préparé une série d'alkyl phényl sulfones selon le procédé décrit à 'exemple 4. On a indiqué au tableau suivant la nature de ces composés par l'indication des substituants de la formule (I). On a donné également la forme du composé, à savoir s'il est sous forme de base ou de sel d'acide, le poids moléculaire, le point de fusion et le rendement. Les substituants R3 et R6 sont l'hydrogène dans tous les cas. ! E ! ! !- ! ! ! 'p F!Ride ! Ex., n j R ! R t R I R 1 Forme ! P.M. ! !'!ment; Z ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ - t n t t 2 t 4 X 5 t | 2* ZI " ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ! tmednt i. ! 5 ! 2 ! Cl ! OCH ! H ! H ! !234,7! 32! 40 3; ! ! 3 ! ! 6 ! 3 ! Cl ! OCH ! H ! H ! ! ! !248,7! ! ! ! 7 ! 2 ! Cl ! OCH ! H ! Cl ! !269,1! 79! 65 II I ! 3; ! ! ! I ! 8 ! 3 ! Cl ! 0C113 ' H ! Cl ! !283,1!110! 69 2 3 f r Et 1 ,Dt . . . . I 9 9 ! 2 ! N ! OCH ! H !.Cl I , HCl r342,3!130! 52 I ! 1 ! 3 ! ! ! I I 10 ! 1 I C0 ' H ' H ' H ' 1260,31 941 85 II I ! ! ! ! I ! ! il ! I ! COOH ! OCH ! H ! H ! !230,2!138! 56 ! ! ! ! 3 ! I I 12 t 1 t COO-C2II5 I OCH t H t H t !358,2! in 55 . . i i . I I . . 13 ! 1 ! CO-CH3 ! H ! CH I H I !212,3! 52! 90 I ! ! v ! ! 3! v 14 I O ! CH(CH3)-CO ! H ! H ! H ! !274,3! 78! 80 ! ! ! h ! ! II 1 RY ! I ! ! ! I I ! 15 ! O ! X COOH ! H B H ! H ! !268,4!115! 40 ! I ! ! ! \/ ! ! ! ! ! ! ! ! 16 ! 1 ! COOH ! H ! H ! H ! 1200,21112! 91 il r III i rll 17 1 1 I CO-CH3 g H ! H g H | 198,2t 57t 88 Il 18 I 2 ! tO ' OCH3 t H X H ' picrate 1512,511621 32 I I 1 ! ! 19 ! 3 O P OCH I H ! H ! picrate !528,5!149! 41 i 20 g 3 ' N ! OCH3 I H I H t picrate t512,5X144 39 3! OCH, 7 ' 3 ' O ' OCH I H ! H I picrate '526s5t138 44 , . . 1 . . I . . . 22 1 2 g 3 j' 0CH ti H t Cl! base i319,81 90! 47 ! 1 I I ! ! ! ; r t g ' , HCl !356,3!1921 23 ! 2 ! nu I OCH I H ' Cl ' base 1303,.8g 73tj 62 ! I I , HOl 1340,3!197! 24 ! 2 ! N'oe ! OCK, ! H ! Cl ! base !317,8!110! 53 ! ! I ! ! ! 25 ! 3 ! g9 ! OCH ! H ! Cl ! , HOl !370,3!237! 65 1 11 26 i 3 ! N | ! OCH ! H ! Cl ! , HCl !354,3!1721 57 I ! ! 3j 1 I I ! . ! 27 ! 3 ! Ii D ! OCH ! H ! Cl ! , CHS0H !427,9!131! 46 ! ! ! ! I 1 Pour tous les produits synthétisés, on s'est assuré par des techniques de micro-analyse, par spectres RMN et IR, de ce que le produit obtenu correspond bien au produit visé. A titre d'exemples, différents essais pour la mise en évidence des propriétés des médicaments selon l'invention sont rapportés ciaprès. a) Toxicité La détermination est faite sur des souris Swiss de 26 à 30 g. Le produit est administré, en solution dans du soluté isotonique, par voie intraveineuse ou par voie intrapéritonéale (la solution dans ce cas contient en outre 3 % de gomme arabique). le volume administré est de 0,5 mi par 20 g de poids. Les animaux sont mis en observation pendant 8 jours et la dose létale 50 est calculée sui- vant la méthode de Behrens et Karber (Arch. Exp. Path. Pharmacol., 1935, 177, 37a). les essais effectués ont montré que la dose létale 50 des substances actives était très élevée. Ainsi, elle s'établit, notamment pour les substances des exemples 22, 24, 26 et 27, respectivement à ex. 22 DL50 ( intraveineux 212,5 mg/kg ( intrapéritonéal 537,5 mg/kg ex. 24 DL50 ( intrapéritonéal 430 mg/kg ex. 26 DL50 ( intraveineux 105 mg/kg ( intrapéritonéal 390 mg/kg ex. 27 Dlo ( intraveineux 83 mg/kg b) Activité normolipémiante et/ou hyoglycémiante les essais sont réalisés sur des groupes de 5 rats Wistar mules (150 à 175 g). les produits testés sont administrés soit par voie intrapéritonéale, à raison de 100 mg/kg dans du soluté isotonique, soit par voie orale, en solution aqueuse à 3 % de gomme adragante (1 ml/100 g de poids corporel) en quantité correspondant à 500 mg/kg. Pour ces essais, on provoque une hyperlipidémie chez les animaux au moyen du produit commercialisé par la Société ROHM et HUILAS sous le nom de Triton W.R. Chez le rat à jeun, l'injection intraveineuse de Triton entrain une hyperlipidémie se manifestant de manière particulièrement nette pour les triglycérides et de façon moindre pour les lipides totaux. Cette hyperlipidémie est très nettement abaissée par l'action des substances actives selon l'invention. Le protocole de l'essai est le suivant. les rats sont mis à jeûner pendant 18 heures. Le Triton W.R. est administré par voie intraveineuse en solution aqueuse à 10 % à raison de 200 mg/kg. Simultanément, les rats reçoivent les produits à tester de la façon indiquée ci-dessus. Six heures plus tard, on effectue les dosages de façon traditionnelle sur des échantillons sanguins. Les résultats de ces essais figurent dans le tableau suivant. Activité sur la lipémie et la glycémie Produit Nombre Glucose Lipides Cholestérol Exemple de totaux Rapport Trigly n rats g/l g/l Total Estéri- E/T cérides fié I Témoins ! 5 ! 0,90 ! 9,40 ! 1,66 ! 1,27 ! 76,8 ! 1,54 Témoins 10 0,96 18,45 2,96 2,15 73,2 12,08 + Triton 10 5 0,93 6,50 1,61 1,10 71,8 1,71 ! 11 ! 6 ! 0,89 ! 6,73 ! 1,84 ! 1,21 ! 66,7 ! 7,02 ! ! Témoins ! 5 ! 0,79 ! 5,89 ! 0,50 ! 0,39 ! 79,67! 0,74 Témoins 5 0,85 14,26 1,58 1,03 64,48 4,63 @ @@@@@@ . Triton . I I . . ! 13 ! 5 ! 0,86 10,09 ! 1,63 ! 0,96 ! 59,45! 3,77 Témoins 5 0,66 6,05 0,85 0,64 75,93 0,67 Témoins 5 0,88 17,68 1,68 1,00 59,99 4,13 + Triton 5 1,00 12,69 1,21 0,85 70,69 4,02 16 La comparaison des résultats obtenus avec les témoins non traités ou ceux ayant reçu le Triton seul montre l'efficacité des substances actives pour le contrôle de la lipémie. c) Activité vis-à-vis des facteurs de la coagulation L'étude est faite par thrombo-élastographie sur des échantillons sanguins auxquels sont ajoutées des quantités dosées des substances actives selon l'invention. La mesure des termes r (temps d'apparition de la fibrine pendant lequel la viscosité ne varie pas) et k (temps d'accroissement de la viscosité jusqu'à une valeur donnée) montre, pour les échantillons traités à l'aide de la substance de l'exemple 7, une augmentation de 32 fo pour 10/ug/ml et de 45 C/o pour 100/ug/ml. d) Activité anticonvulsivante les essais sont réalisés sur des lots de 10 souris Swiss (2630 g). Les substances sont administrées en solution ou suspension dans du soluté isotonique à raison de 50 mg/kg (50 mg dans 25 ml de soluté) par voie intrapéritonéale. Pour déclencher les convulsions cardiaques, on utilise le pentétrazol administré, à raison de 100 mg/kg également par voie intrapéritonéale, 30 minutes après l'injection de la substance tes tée, Le temps d'apparition des convulsions cloniques, toniques, puis de la mort est mesuré et comparé avec ceux d'un lot de souris témoins. Pour les substances des exemples 24 et 27, l'accroissement du temps correspondant à ces différents symptômes par rapport aux témoins est respectivement Exemple 24 Exemple 27 convulsions cloniques 35,5 ffi 14,8 % convulsions toniques 33 60,2 mortalité 31,4 70,9 e) Activité antifibrillante Pour ces essais, on utilise comme précédemment des lots de 10 souris auxquelles sont administrés, par voie intrapéritonéale, 0,5 mi d'une solution ou suspension de substance étudiée dans du soluté isotonique. Les souris sont traitées suivant une méthode voisine de celle décrite par B. Vargaftig et J.L. Coignet (Eur. J; Pharmacol., 1969, 6, 49). Selon cette méthode, les souris sont soumises à une atmosphère chargée d'une quantité déterminée de chloroforme. Lorsque les mouvements respiratoires cessent, le thorax est ouvert et le coeur examiné pour l'observation des tremblements superficiels très rapides. La fibrillation est positive lorsque ces mouvements sont observés pendant plus de 5 secondes. La substance étudiée est administrée à raison de 100 mg/kg 15 minutes avant l'exposition au chloroforme. La protection observée pour les substances des exemples 22 et 27 est d'environ 30 %. f) Activité antiémétique les essais sont effectués sur des chiens Beagle adultes de 8 à 12 kg, qui sont mis à jeun pendant 24 heures. Chaque animal est son propre témoin, un essai sans protection étant réalisé 8 jours avant l'essai proprement dit en présence-de la substance étudiée. les substances étudiées sont administrées dans du soluté isotonique à raison de 1 mg/kg et par voie intramusculaire. 30 minutes après, on injecte l'apomorphine par voie sous-cutanée, à raison de 0,1 mg/kg, et l'on dénombre les vomissements dans la demi-heure suivante. Dans ces conditions, on a observé, pour les substances des exemples 22, 24, 26 et 27, une réduction du nombre de vomissements qui est respectivement de 50,8 %, 28,2 %, 44,2 %, 47,6 ruz g) Activité antiulcérogène (ulcère de contrainte) Elle est déterminée sur les ulcères provoqués par immobilisation chez le rat. La méthode de mesure est celle décrite par G. Narcisse (Thérapie, 1972, 27, 705). La substance est administrée par voie intrapéritonéale, à raison de 10 mg/kg. Par comparaison avec des témoins, le pourcentage de protection, dans le cas du produit de l'exemple 22, est de 61 . h) Activité cytostatique Cette activité est étudiée en mesurant le pouvoir d'inhibition de la croissance de cellules de la lignée B.1210 cultivée sur un milieu approprié. Ce pouvoir est exprimé en poids de produit par 105 cellules inhibant de 50 % la croissance cellulaire. Pour la substance de l'exemple 5, ce poids est de 6/ut/105 cellules, pour celle de l'exemple 7, il est de 4/ug/105 cellules. REVENDICATIONS l - Composé nouveau caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale Laquelle - n est 0, 1, 2 ou 3, - R est un radical alkyle ou, sauf pour n = O, un hydrogène, un atome de chlore, un radical oxo-alkyle ou oxo-aryle, un radical carboxyle, ester, amino ou amino substitué par des groupes alkyle pouvant contenir de 1 à 3 carbones, ou un radical hétérocyclique azoté, - R2 à R6 sont, indépendamment les uns des autres, un hydrogène, un halogène, -N02, -NH2, un radical -C ou -OC , sous réserve que, lorsque -(CH2)nR est -CH3, R2 soit -N02 ou simultanément R2, R3 et R4 sont -OCH3, et, lorsque (CH2)n-R est C2H5, R2 est -OCH3 ou -NO2, ou réserve aussi que, lorsque R est -COOH, un ester de celui-ci, -CO-CH3 ou -CO-C6H5, n soit 2 ou 3. 2 - Composé selon la revendication l, caractérisé en ce que R est le chlore et R2 est -OCH3. 3 - Composé selon la revendication l, caractérisé en ce que. R est un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. 4 - Composé selon la revendication l, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules 5 - Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications l à 4, dans lequel on fait réagir un benzènethiol approprié avec un composé halogéné en présence de sodium pour former un sulfure suivant le schéma n, R21 R3, R4, R5, R6 ayant les significations indiquées précédemment, et R' a les mêmes significations que R à l'exclusion de celles d'un groupe amino ou d'un hétérocycle azoté, et l'on transforme le sulfure obtenu en sulfone par oxydation à l'eau oxygénée suivant le schéma 6 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) dans lesquels R est un groupe amino éventuellement substitué ou un hétérocycle azoté, dans lequel on part d'un composé (II) approprié dans lequel R' est un atome de chlore, et on effectue une condensation avec le composé aminé ou à azote cyclique correspondant suivant le schéma