Brevet FR2436774A1 — publié le 19800418

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de N-alcoylamino benzophénones répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C5 à chaste linéaire ou ramifiée, et chacun des deux symboles représente, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, par alcoylation sélective et quantitative d'amino benzophénones correspondantes. Les procédés de préparation de N-alcoylamino benzophénones à partir d'amino benzophénones ou de leurs dérivés, qui ont été proposés antérieurement sont les suivants 1/ Procédé Sternbach (L.H.-STERNBACH, RIan FRYER,W.METLESICS, G.SACH et A.STE > PEL- J. Org. Chem. 27,3781,1962). Ce procédé antérieur consiste à effectuer une tosylation de l'amino benzophénone, une alcoylation du sulfamide intermédiaire et une hydrolyse par l'acide sulfurique concentré selon le schéma réactionnel H H2 ClS02 CH S04(Ne)2 =0 C=O À zut CH3 C1H3 N-S02 CH N-H MI - H2S04 M x =0 concentré M À x =0 M MI - M I 2/ Procédé par benzoylatîon Ce procédé antérieur décrit dans le brevet US n 3 886 208 est mis en oeuvre selon le schéma réactionnel suivant o XNH2 > X v e S04Me2 t Éx Éx cH3 -H six C 3/ Procédé Podesva (C.PODESVA, C.SOLOGION et K.VAGI - Can J. Chem. 46, 435, 1968). Conformément à ce procédé on traite l'amino benzophénone en solution dans l'acide acétique par du sulfate de méthyle, ce qui conduit à un mélange de 3 produits : 1'amino- benzophénone, la N-méthyl-amino benzophénone et la diméthyl amino benzophénone selon le schéma réactionnel: La séparation de ces amines est délicate et l'amine secondaire n'est obtenue qu'avec un faible rendement. 4/ Procédé au formaldéhyde (L.H.STESNBACH, R.Ian FRYER, W.METLESICS, G.SACH et A.STEMPEL J. Org. Chem, 27, 3781 (1962). L'amino benzophénone traitée par un excès de formaldéhyde donduit au produit diméthylé :; en utilisant un défaut de formaldéhyde on obtient comme dans le cas précédent'un mélange de produits difficilement purifiable. Tous ces procédés antérieurs présentent les inconvénients majeurssuivants : - - le nombre des étapes et/ou la non sélectivité qui conduit à des composés diméthylés, et - le rendement global en produit purifié reste toujours faible. Le procédé selon la présente invention vise précisément à pallier ces inconvénients et permet donc d'obtenir quantitativement en une seule étape des N-alcoylamino benzophénones pures. Conformément à la présente invention, on alcoyle sélectivement et quantitativement une amino benzophénone de formule générale II dans laquelle chacun des deux symboles X représente, lndependam- ment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'aide d'un agent d'alcoylation en présence d'une base et d'un dérivé d'ammonium quaternaire utilisé comme catalyseur au sein d'un solvant organique. Selon une autre caractéristique i la présente invention, l'agent d'alcoylation est constitué par un sulfate ou un halogénure d'alcoyle inférieur en C1 à C5 à channe linéaire ou ramifiée. Selon une autre caractéristique de la présente invention, la base présente dans le milieu réaction est une base minérale, par exemple de la soude ou de la potasse. Selon une autre caractéristique de la présente invention, le catalyseur additionné au milieu réactionnel est constitué par un dérivé d'ammonium quaternaire de formule générale dans laquelle R' représente un groupe alcoyle, tel que par exemple un radical butyle, et X représente un atome d'halogène. A titre d'exemple particulier de catalyseur on citera le bromure de tétrabutylammonium (BTBA). Selon le procédé de l'invention le catalyseur est introduit dans le milieu réactionnel à raison d'environ 0,01 à 0,5 mole, de préférence d'environ 0,1 mole, par mole d'amino benzo phénone de départ. La réaction de N-alcoylation sélective selon la présente invention peut entre schématisée de la façon suivante R X S04(R)2 v N-H NaOH C=O BTBA,solvant C=0 NaOH I organique IC=O organique les symboles R et X ayant les significations indiquées précédemment. a présente invention se rapporte également aux N-alcoylamino benzophénone de formule générale I obtenue par la mise en oeuvre du procédé, ainsi qutà leur application en tant qu'intermédiaires de synthèse intervenant dans la préparation de composés utiles comme médicaments, et plus particulièrement le diazepam et les dérivés de benzoyl-2 chloro-4 glycinanilides (brevet français nO 77 18511). Le procédé de la présente invention sera illustré ci-après à l'aide des quelques exemples non limitatifs suivants Exemple 1 : Méthylamino-2 chloro-5 benzophénone A une solution de 231 g d'amino-2 chloro-5 benzophénone (1 mole) et 0,1 mole de bromure de tétrabutylammonium dans 2 litres de tétrahydrofuranne, on ajoute 160 g de soude en poudre (4 moles). On agite 5 minutes à-température ambiante, puis on additionne 3 moles de sulfate de méthyle et on porte le mélange réactionnel à 600C pendant environ 1 heure. Après évaporation du solvant jusqu a siccité, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant. On récupère ainsi quantitativement le produit de formule formule brute :- C14H12Cl N O masse moléculaire : 245,71 Point de fusion : 959C chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Nerck - solvant . acétate d'éthyle/éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,38 Exemple 2 : Ethylamino-2 chloro-5 benzophénone D'une manière analogue à celle décrite dans ltexemple 1, mais en utilisant le sulfate d'éthyle comme agent d'alcoylation, on obtient le produit de formule : formule brute :C15H14 Cl N O masse moléculaire : 259,74 Point de fusion : 560C chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Nerck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,55 Exemple 3 : Méthylamino-2 dichloro-2'-5 benzophénone D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 dichloro-2'-5 benzophénone, on obtient le produit de formule formule brute : C14H11Cl2NO masse moléculaire : 280,16 Cristaux jaune d'or Point de fusion : 890C chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Nerck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation.: UV et iode - Rf : 0,53 Exemple 4 : Méthylamino-2 fluoro-2' chloro-5 benzophénone D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 fluoro-2' chloro-5 benzophénone, on obtient le produit de formule formule brute : C14H11 Cl F N O masse moléculaire : 263,7 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de N-alcoylamino benzophénones, répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C5 à chaîne linéaire ou ramifiée, et chacun des deux symboles X représente, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que. l'on fait réagir une amino benzophénone de formule générale II dans laquelle les symboles X ont les significations ci-dessus avec un agent d'alcoylation en présence d'une base et d'un catalyseur constitué par un dérivé d'ammonium quaternaire, au sein d'un solvant organique. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est constitué par un sulfate ou un halogénure d'alcoyle inferieur en C1 à C5 à chaîne linéaire ou ramifiée. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est constitué par le sulfate de méthyle ou d'éthyle. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la base utilisée est une base minérale. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la base minérale est la soude ou la potasse. 6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le catalyseur est un dérivé d'ammonium quaternaire de formule générale dans laquelle R' représente un groupe alcoyle, et X représente un atome d'halogène, 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé d'ammonium quaternaire est le bromure de tétrabutylammonium. 8) Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le dérivé d'ammonium quaternaire est introduit dans le milieu réactionnel à raison d'environ 0,01 à 0,5 mole par mole d'amino benzophénone de départ. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le dérive d'ammonium quaternaire est introduit dans le milieu réactionnel à raison d'environ 0,1 mole par mole d'amino benzophénone de départ. 10) Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant organique est le tétrahydrofuranne. 11) Les N-alcoylamino benzophénones de formule générale I dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à-C5 à chaîne linéaire ou ramifiée, et chacun des deux symboles X représente, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, caractérisées en ce qu'elles sont obtenues par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à-- 10. 12) Application des N-alcoylamino benzophénones selon la revendication 11, en tant qu'intermédiaires de synthèse utiles à la préparation de médicaments, tels que les dérivés de benzoyl2 chloro-4 glycinanilides.