Brevet FR2439193A1 — publié le 19800516

La présente invention a pour objet des pipérazines disubstituées en positions 1 et 4 ainsi que leur préparation et leur application en thérapeutique. Ces composés répondent à la formule (I) dans laquelle le radical S(O)n CF3 dans lequel n est 0,1 ou 2 peut occuper une position quelconque sur le noyau phényle; il est de préférence en position 3. Les composés de l'invention ont une activité diurétique. On peut les préparer par application de méthodes connues, et, en particulier, par réaction d'une phénylpipérazine avec le phénylthio-2 phtalimide au sein d'un solvant non ionise, par exemple un hydrocarbure tel le toluène et, de préférence, à la température d'ébullition de celui-ci. Les trifluorométhylthio-phényl-pipérazines de départ sont obtenues selon les indications données dans les brevets français n073 12278 et 78 22672 appartenant à la demanderesse. L'exemple ci-après illustre l'invention. EXEMPLE (Trifluorométhylthio-3 phényl)-l phénylthio-4 pipérazine On chauffe pendant 3 heures à la température du reflux un mélange de 10,77 g (0,04 mole) de (trifluoromethylthio-3'phenyl)-1 pipérazine et 10,21 g (0,04 mole) de phénylthio-2 phtalimide dans 200 ml de toluène. Après refroidissement, on sépare le phtalimide formé et on évapore la solution restante à siccité. On reprend le résidu par de l'hexane, on sépare le léger insoluble et on évapore le solvant. Par trituration avec du pentane, l'huile résiduelle cristallise lentement à 0 . La (trifluorométhylthio-3 phényl)-l phénylthio-4 pipérazine recueillie fond à 450 C. L'analyse et les spectres IR et RMN confirment sa structure. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé leurs propriétés diurétiques. Les épreuves sont réalisées selon une modification de la technique de Lipschitz et coll. J. of Pharmacol. and Exp. Therap. 79, p. 97 (1943). Les animaux utilisés pour les essais sont des rats mâles (140 g t 20 g) de souche Sprague-Dawley (Charles River) tenus à la diète non hydrique pendant 18 heures avant l'expérimen- tation. Les produits étudiés sont administrés par sonde oesopha drenne dans un volume d'eau renfermant 1 % de propylène glycol de 10 mlZkg et, simultanément, les rats reçoivent une surcharge hydrique de 50 ml/kg de sérum physiologique par voie IP. Les témoins ne reçoivent que le véhicule per os et la surcharge hydrosaline par voie IP. Les animaux sont observés pendant 4 heures. Pour le composé de l'exemple, la DL 50 (dose augmentant le volume d'urine excrété de 50 % par rapport aux témoins) est de 0,44 mg/kg. D'autre part, la concentration en Na+ et Cl de l'urine augmente avec la dose administrée, mais celle en K+ n'est pas wodifixée de façon significative. Les composés de l'invention, qui provoquent un très net effet diurétique avec augmentation de l'élimination du sodium, sont donc utilisables en therapeutique humaine et vétérinaire, comme diurétiques dans les cas notamment d'oedèmes,de rétentions hydriques, d'ascites et comme appoints dans le traitement de l'hypertension. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administra tison par voie endorectale, parentérale et, de préférence, orale. La dose unitaire pour voie orale contient de 1 à 200 mg de composé actif, la dose quotidienne pouvant atteindre 1 g. REVENDICATIONS 1) Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle le radical S( )n CF3 dans lequel n = 0,1 ou 2 occupe une position quelconque sur le noyau phényle. 2) La (trifluorométhylthio-3 phényl)-l phénylthio-4 pipérazine. 3) Procédé de préparation des composés de revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénylpipérazine avec le phenylthio-2 phtalimide. 4) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.