Brevet FR2453182A1 — publié le 19801031

L'acide ursodésoxycholique I (acide 3a,76-dihydroxy-5-ss-cholanique) est l'un des acides biliaires rencontré naturellement chez lthomme. La mise en évidence récente de sa propriété de solvant-des calculs biliaires cholestéroliques fait de ce produit un auxiliaire précieux de la thérapeutique humaine. Toutefois, le traitement habituellement requis est un traitement de lon- gue durée, il est donc indispensable que la substance soit d'une grande pureté. En effet, la présence d'impuretés, même en quantité infime, peut conduire à des effets secondaires graves. Par exemple, une des impuretés possibles, tel que l'acide lithocholique II présente une toxicité hépatique importante. les D'autres impuretés sont également possibles, tels/acides biliaires suivants - l'acide cétocholique III - l'acide désoxycholique IV - l'acide cholique V - l'acide chénodesoxycholîque VI - l'acide dicéto-3,7 cholique VII En outre, il est fréquent de trouver dans de nombreuses préparations des quantités importantes de l'ordre de 10% d'acide chenodësoxycholique. Le but de la présente invention est de décrire un procédésapplicable d'une manière simple dans l'industrie permettant d'obtenir un acide ursodésoxycholi- que de grande pureté, pratiquement exempt~d'autres acides biliaires. Une des voies de synthèsé les pus courantes de l'acide ursodesoxycWolique consiste à utiliser l'acide chenodésoxycholique VI comme produit de départ. Il importe d'utiliser une matière première de pureté optimale. L'acide chénodésoxycholique est généralement préparéà partir d'une substance de départ naturelle. A cet effet, l'acide cholique de la bile est estérifié puis les groupes hydroxy en position-3 et 7 sont partiellement acétylés. Ensuite, le groupe hydroxy libre en position 12 est oxydé en groupe cétonique par l'acide chromique. Le composé 12 cétonique est chauffé en présence d'hydrate d'hydrazine et d'hydroxyde de potassium dans l'éthylène glycol pendant un temps assez long à une température de 200"C. L'acide chénodesoxycholique brut renferme, en raison de sa préparation, une série de produits secondaires, qui ne sont que très difficilement séparables. De plus, le produit ainsi obtenu présente un état très vitreux et ne peut être cristallisé que très difficilement. On sait notamment que la cristallisation de l'acide chénodésoxycholique dans l'acétonitrile conduit à un produit ayant un point de fusion de 168-171 C qui présente un spectre de rayons X net et de ce fait une structure cristalline définie ainsi qu'un spectre infra rouge caracteristique. La présente invention concerne un procédé de préparation permettant d'obtenir un acide ursodésoxycholique de grande pureté. Pour ce faire, il est indispensable d'utiliser comme produit de départ, un acide chénodésoxycholique répondant aux caractéristiques ci-dessus (en particulier possédant un point de fusion de 168-171"C, une structure cristalline définie, ainsi qu'un spectre infra-rouge caractéristique). Plusieurs méthodes ont été décrites dans la littérature, notamment 1.- un procédé consistant à oxyder de façon sélective le groupe OH en 7 de l'a cide chénodésoxycholique VI afin d'aboutir à l'acide 3a-hydroxy 7 ceto cho lanique (acide cetocholique III) et à réduire cet acide selon la méthode décrite par BOUVEAULT-BLANC. 2.- un procédé qui consiste à protéger le groupe OH en 3 de l'acide chénodéso xycholique VI avec un groupe acyl puis à oxyder le groupe OH en 7 pour aboie tir à l'acide aacyl-30xy-7 cetocholique et à réduire cet acide par la métho de de BOWEAULT et BLANC[NIHON KASSHI, p.227,76 (1955)]. 3.- un procédé qui consiste à oxyder l'acide chenodésoxycholique, à obtenir ainsi l'acide dicéto -3,7 cholique et à réduire cet acide par la méthode BOUVEAULT-BLANC. L'inventeur a constaté expérimentalement qu'en cas de réduction de l'acide 3 ahydroxy-7 céto cholique par l'acide chromique, la teneur de l'acide chénodésoxycholique augmente à la suite de la réaction de réduction lorsque le milieu contient de l'eau. Par ailleurs, l'acide diceto-3,7 cholique VII s'obtient sous forme d'un monohydrate (F=1450). La conséquence est une diminution du rendement de la réaction finale. Il est donc indispensable d'enlever l'eau de cristallisation par chauffage et séchage sous pression réduite avant de réduire l'acide diceto-3,7 cholique. Le produit ainsi déshydraté est réduit selon la méthode décrite dans le brevet japonais nO 9973. Cette méthode utilise comme solvant, un alcool gras à point d'ébullition de l'ordre de 1200. Aussi l'acide dicéto-3,7 cholique anhydre est dissous dans le butanol. On fait ensuite réagir sur cette solution le sodium métallique. La solution prend au début une couleur orangée qui s'atténue progressivement par la suite. La durée de la réaction est de 1 heure et demie. Enfin, on ajoute de l'eau et on décompose ainsi l'alcoolate. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, la solution alcaline est ensuite neutralisée, l'acide ursodésoxycholique précipite. Il est filtré, lavé à l'eau. Après recristallisation dans l'eau et séchage, le produit ainsi obtenu possède un point de fusion compris entre 201 et 2030C. Il possède les caractéristiques analytiques suivantes - chénodesoxycholique teneur inférieure à 1% - lithocholique : non décelable - solvants : teneur inférieure à 1% - teneur en eau : teneur inférieure à 1% Ces conditions sont compatibles avec l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique comme matière première d'un médicament ne présentant pas de risque de toxicité du aux impuretés. Exemple : l'acide chénodésoxycholique (F=168-1710C) est dissous dans 1 'aci- de acétique. L'oxydation est réalisée en faisant tomber goutte à goutte l'acide chromique. On obtient ainsi le monohydrate de l'acide dicéto-3,7 cholique. La déshydratation est effectuée par chauffage de la solution toluénique. L'eau étant chassée, une addition d'éther de pétrole conduit à un produit solide (F=152-155 C). 10 g de l'acide dicéto-3,7 cholique déshydraté sont dissous dans 300 cm3 de butanol, la solution est portée à reflux à 1200 et l'on ajoute 13 g de sodium métallique. Lorsque la coloration orange a disparu, la réaction est terminée. L'alcoolate formé est décomposé par addition d'eau, le butanol est chassé sous pression réduite. La solution alcaline est ensuite neutralisée par addition d'une solution chlorhydrique faiblement acide. Le précipité ainsi obtenu est lavé et recristallisé dans liteau. Le point de fusion du produit obtenu est compris entre 201 et 2030C. REVENDICATIONS 1.- acide ursodésoxycholique cristallin de grande pureté, caractérisé par une gamme de température de fusion de 201-2030C. 2.- procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique cristallin de grande pureté par utilisation d'un acide chénodésoxycholique lui-même de grande purete présentant un point de fusion compris entre 168-1710C comme produit de départ. 3.- procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique cristallin de grande pureté selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide dicéto-3,7 cholique précédemment déshydraté est mis en solution dans le butanol et réduit par le sodium métallique. 4.- procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique cristallin de grande pureté selon les revendications 2 et 3 caractérisé en ce qu'une fois la réduction achevée l'acide précipite apres addition d'eau. Le produit ainsi obtenu étant enfin recristallisé dans l'eau.