Brevet FR2459243A1 — publié le 19810109

i Cette invention concerne de nouveaux intermédiaires bicycliques et leur procédé de préparation. Elle concerne plus particulièrement certaines oxazolinoazétidinones utiles dans la préparation d'homologues oxygénés des pénicillines. Récemment, dans le domaine des recherches concernant les dérivés de type 8-lactame, plusieurs chercheurs ont concentré leur attention sur la synthèse de nouveaux antibiotiques de type -lactame différents des pénicillines et céphalosporines naturelles non seulement par la nature du groupement amino constituant la chaîne latérale, ou du groupement en C-3 d'une céphalosporine, mais également par la nature de l'hétéro-atome du cycle (c'est-à-dire l'oxygène, l'azote ou même le carbone à la place du soufre). Voir par exemple le brevet des E.U.A. N 4.138.486. On a donc besoin de nouveaux intermédiaires intéressants pour préparer ces nouveaux dérivés de 3-lactame. En conséquence, la présente invention fournit une oxazolinoazétidinone de formule (I): R I (I) COOR dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, et R est (a) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 ou halo-alkyle en C1-C4; (b) un groupement R6 o R6 est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe comprenant les radicaux fluoro, chloro, bromo, iodo, nitro, cyano, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy protégé, carbamyle, trifluorométhyle et méthanesulfonamido; (c) un groupement de formule R6(O)m CH2- o m vaut 1 ou 0 et R6 est tel que défini précédemment; (d) un groupement de formule R6aCH2- o R6a est un groupement cyclohexadiényle, 2- furyle, 2-thiényle ou 3-thiényle; ou (e) un groupement de formule -COOR o R est tel que défini précédemment. L'expression "hydroxy protegé" se réfère aux groupements facilement éliminables formés sur un groupement hydroxy comme les groupements formyloxy, chloroacétoxy, benzyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, triméthyl- silyloxy, phénacyloxy, t-butoxy, méthoxyméthoxy, tétrahydro- pyranyloxy, etc. D'autres groupements protecteurs du groupement hydroxy, comprenant ceux décrits par C.B. Reese dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Editor, Plenum Press, New York, 1973, chapitre 3, doivent être considérés comme faisant partie de l'expression "hydroxy protégé" telle qu'elle est utilisée ici. L'expression "'groupement protecteur du groupement acide carboxylique" désigne les groupements protecteurs couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique tandis que l'on effectue des réactions sur d'autres sites fonctionnels du composé. De tels groupements protecteurs du groupement carboxy sont connus pour leur facilité de coupure par des procédés hydrolytiques ou hydrogénolytiques en acide carboxylique correspondant. Des exemples des groupements protecteurs de type ester sur le groupement acide carboxylique comprennent les groupements méthyle, t-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alcanoyloxy- méthyle en C2-C6, 2-iodoéthyle, 4-nitrobenzyle, diphényl- méthyle (benzhydryle), phénacyle, 4-halophénacyle, diméthyl- allyle, 2,2,2-trichloroéthyle, tri(alkyl en Cl-C3)silyle, succinimidométhyle et les groupements formant ester similaires. En plus de fa protection des groupements carboxy par un groupement ester, ces groupements peuvent également être protégés sous forme de l'anhydride mixte, comme celui formé avec le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'isobutyryle et des chlorures d'acides similaires, en présence d'une amine tertiaire en tant que base. D'autres groupements protecteurs connus du groupement carboxy, comme ceux décrits par E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, supra, chapitre 5, seront reconnus comme appropriés. On préfère les groupements protecteurs formant des groupements ester. La nature de tels groupements formant des esters n'est pas déterminante. Dans les définitions précédentes, les groupements protecteurs des groupements hydroxy et carboxy ne sont pas définis de façon exhaustive. Le rôle de ces groupements est de protéger les groupements fonctionnels réactifs pendant les étapes de préparation puis d'être éliminés à un quelconque moment ultérieur, sans qu'il y ait rupture du reste de la molécule. Un grand nombre de groupements protecteurs sont connus dans la technique et l'utilisation de groupements protecteurs autres que ceux indiqués ci-avant est également possible. Des exemples des groupements R1 selon la définition précédente sont les atomes d'hydrogène et les groupements méthyle, éthyle, s-butyle, t-butyle, chlorométhyle, bromo- méthyle, 2-iodoéthyle, 2-fluoropropyle, phényle, 2-bromo- phényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, p-tolyle, o-tolyle, 4benzyloxyphényle, 3-carbamylphényle, 4-chloro-3-cyanophényle, 4-méthoxy-2-tolyle, 4-trifluorométhylphényle, benzyle, 4- méthoxybenzyle, 4-iodobenzyle, 3-méthanesulfonamidobenzyle, 3nitrobenzyle, 3-chloro-4-benzyloxybenzyle, 2-éthylbenzyle, phénoxyméthyle, 4-bromophénoxyméthyle, 2-méthoxyhénoxyméthyle, 4-tolyloxyméthyle, 4-chlorophénoxyméthyle, 4-carbamylphénoxy- méthyle, 3-chloro-4-éthoxyphénoxyméthyle, etc. R1 peut également être un groupement 2-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, cyclohexadiénylméthyle, carbométhoxy, 4- nitrobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, t- butoxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, etc. Les groupements R1 préférés sont les groupements phényle, p-tolyle, benzyle et phénoxyméthyle. On peut préparer les oxazolinoazétidinones de formule (I) à partir des 2chloroazétidinones de formule (II) H - &I RiCONH-It V 2H( c la préparation générale est décrite dans le brevet des E.U.A. N 4.013.653, par une réaction de déplacement nucléophile intramoléculaire. On peut 'cycliser la 2-e-chloroazétidinone représentée par la formule (II), en oxazolinoazétidinones selon la présente invention, en rendement presque quantitatif, en utilisant le difluorure de plomb dans le diméthylsulfoxyde. La réaction de cyclisation est typiquement effectuée à la température ambiante, mais peut être effectuée à une température comprise entre 0 et 60 C, de préférence entre 20 et 30 C. Le mélange réactionnel est typiquement hétérogène car le fluorure de plomb n'a qu'une très faible solubilité dans le diméthylsulfoxyde. La cyclisation peut être effectuée en utilisant de 0,1 à 2,0 équivalents molaires de difluorure de plomb pour chaque équivalent molaire de chloroazétidinone de départ. On utilise de préférence de 1 à 2 équivalents molaires de fluorure de plomb pour chaque mole de chloroazétidinone. On effectue généralement la réaction en combinant des poids égaux de chloroazétidinone et de fluorure de plomb dans le diméthylsulfoxyde à la température ambiante. A la température ambiante, la réaction est terminée en environ 1 à 4 heures. On peut également préparer les oxazolinoazétidinones de la présente invention à partir des 2-e-chloroazétidinones de formule (II), en faisant réagir la 2-B-chloroazétidinone avec le chlorure de lithium dans l'acétone pour former un mélange d'a et B-chloroazétidinones puis en chromatographiant le mélange sur gel de silice. L'a-chloroazétidinone se cyclise pendant la chromatographie sur le gel de silice. Une fois formée, l'a-chloroazétidinone est facilement cyclisée en oxazolinoazétidinone correspondante et la réaction peut être effectuée par des bases modérées comme le bicarbonate de sodium. Les oxazolinoazétidinones de la présente invention sont utiles comme intermédiaires pour la préparation des homologues oxygénés des pénicillines. Le traitement des composés de formule (I) par la triéthylamine dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou le chloroforme par exemple, donne les oxazolinoazétidinones a,-insaturées de formule Ri I COOR COOR que l'on peut transformer en composés de formule Rl COOR COOR selon la description des brevets des E.U.A. N 3.948.927 et 3.950.352 ou selon la description du brevet des E.U.A. N 4.071.512. EXEMPLE 2(R)-3-Méthyl-2-[(1S,5R)-3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-oxa-2,6- diazabicyclo[3.2.0]-hept-2-én-6-yl]-3-buténoate de p-nitro- benzyle ' CH20C0H5 IH H2 0f *eXiCH3 COOCH2C6HspNO2 On ajoute 3 g de fluorure de plomb à une solution de 3 g de 2R-(3-phénoxyacétamido-2-oxo-43-chloroazétidin-1-yl)- 3-méthyl-3-buténoate de p-nitrobenzyle dans 30 ml de diméthyl- sulfoxyde. On agite la suspension pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange résultant avec trois fois 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on - - l'évapore sous vide à siccité pour obtenir une gomme incolore. Un spectre RMN du produit montre qu'il s'agit du produit cité en titre. RMN (CDC13) 6 1,78 (s, 3, CH3), 4,73 (s, 2, C6H5OCH2), 4,9-5,1 (m, 4), 5, 26 (s, 2, CH2 de l'ester), 6,25 (d, 1, J = 3,8 Hz) et 6,83-8,26 (m, 9, H aromatiques). REVENDICATIONS 1. Oxazolinoazétidinone de formule (I): Ri Na Y (I) COOR dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, et R1 est (a) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 ou halo-alkyle en C1-C4; (b) un groupement R6 o R6 est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe comprenant les radicaux fluoro, chloro, bromo, iodo, nitro, cyano, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy protégé, carbamyle, trifluorométhyle et méthanesulfonamido; (c) un groupement de formule R6 (O) mCH2- o m vaut 1 ou 0 et R6 est tel que défini précédemment; (d) un groupement de formule R6aCH2- o R6a est un groupement cyclohexadiényle, 2- furyle, 2-thiényle ou 3-thiényle; ou (e) un groupement de formule -COOR o R est tel que défini précédemment. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement protecteur formant un groupement ester carboxylique. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupement phényle, p-tolyle, benzyle ou phénoxyméthyle. 4. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un dérivé de chloroazétidinone de formule (II) H - xci R1 CONH--I / H COOR o R et R sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3. 5. Composé de formule (I) quand il est préparé par un procédé selon la revendication 4.