Brevet FR2439784A1 — publié le 19800523

La présente invention concerne la forme cristalline du gatacolsulfonate de l'acide 6- CD (-) -a-amino-phénylactamido i- pénicillanique (gatacolsulfonate d'ampicilline), de formule I: ainsi qutun procédé pour préparer ladite forme cristalline. Le gaiacolsulfonate d'ampicilline I (voir les demandes de brevets italiens NO 25646 A/70 et 30966 A/73 au nom de la demanderesse) est un nouveau dérivé d'ampicilline, doté d'avantages thérapeutiques particuliers par comparaison avec l'ampicilline elle-meme : absorption gastro-enterique plus complète et plus rapide, plus grande solubilité dans liteau et plus grande stabilité a la conservation a l'état sec, par rapport au sel sodique de l'ampicilline. Le gaiacolsulfonate d'ampicilline préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet italien Nu 25646 A/70 précitée, à savoir par réaction entre l'acide gatacolsulfoni- que et l'ampicilline trihydratée ou anhydre en solution aqueuse ou dans des solvants alcooliques, et lyophilisation consécutive, est une poudre amorphe et si hygroscopique qu'elle réclame des précautions particulieres pendant son élaboration, sa conservation et sa formulation en formes pharmaceutiques orale et injectable. Suivant le procédé faisant l'objet de la demande de brevet italien NO 30966 A/73 précitée, toujours au nom de la demanderesse, en évitant un séjour prolongé de l'antibiotique ss-lactamique dans des solvants protiques en milieu acide, comme cela se produit, au contraire, au cours de la Iyophilisation, il est possible d'obtenir le galacolsulfonate d'ampicilline avec une activité et une pureté supérieures a celles de la forme lyophilisée, et avec une teneur moindre en acide ampicilloïque dérivant de l'ouverture du noyau -lactamique. Outre le fait que ledit acide ampicilloique est thérapeutiquement inactif, il semble être responsable de réactions allergiques dangereuses. Par ailleurs, le gaiacolsulfonate d'ampicilline obtenu par ce second procédé, conserve encore deux caractéristiques défavorables: une absence de cristallinité et une forte hygroscopicité. Les poudres amorphes, non cristallines, présentent en effet une densité souvent trop basse, avec une consistance légère et impalpable, rendant ainsi nécessaire un traitement préliminaire avant la confection en formes pharamaceutiques tandis que lthygroscopicite constitue une caractéristique défavorable du fait, qu'en plus de rendre nécessaires des mesures particulières dans les installations, telles que des milieux ambiants de travail déshumidifiés, l'utilisation d'agents anhydrifiants, d'agents déshydratants et d'exci- pients particuliers pour la formulation en formes pharmaceutiques convenables (avec une augmentation consécutive du colt de production), elle exerce un effet négatif sur la stabilité dudit produit L'eau absorbée entraîne en effet une dégradation rapide de l'antibiotique avec une ouverture du noyau -lactamique et une perte complète d'activité. Dans les produits cristallisés, l'eau est au contraire contenue dans le réseau cristallin sous forme liée et stable, en pourcentage fixe et constant. Le réseau-cristallin atteint, par suite, un état d'équilibre, avec une augmentation consécutive de la stabilité et des caractéristiques rhéologiques et densitométriques plus favorables pour la formulation en formes pharmaceutiques. C'est précisément en se fondant sur de telles argumentations, que quelques pharmacopées nationales (United States Pharmacopeia XIX-CFR 77, British Pharmacopeia 73) exigent, en effet, les caractéristiques de cristallinité pour les antibiotiques t3-lactamique, destinés à l'utilisation par voie orale comme par voie injectable. I1 s'ensuit, bien évidemment, l'importance d'obtenir les antibiotiques D- lactamiques (et plus particulièrement, conformément à ltobjet de la présente invention le gatacolsulfonate d'ampicilline) sous forme cristalline hydratée, par un procédé applicable industriellement. Par ailleurs, on sait également que dans certains cas, à cause des caractéristiques chimiques particulières des antibiotiques p-lactamiques et surtout de leurs sels, dotés d'une plus grande solubilité, il est particulièrement difficile d'obtenir, par précipitation, des produits cristallins. Conformément à l'invention, on a maintenant trouvé d'une manière surprenante qu'il est possible d'obtenir et de produire à l'échelle industrielle, la forme cristalline du gatacolsulfonate d'ampicilline à partir de gatacolsulfonate d'ampicilline lyophilisé, en dissolvant ce dernier dans de l'eau, en ajoutant à titre de germe de cristallisation une petite quantité de produit cristallin, en refroidissant à OOC, en filtrant la masse obtenue, et en la lavant et la séchant sous vide ; ou encore à partir de l'ampicilline trihydratée ou anhydre dissoute dans de l'eau, en ajoutant goutte à goutte dans la solution ainsi obtenue, une solution aqueuse d'acide gatacolsulfonique, puis en refroidissant, en ajoutant le germe de cristallisation, en filtrant, lavant et séchant sous vide. Le produit obtenu selon ces modes opératoires s'avère plus stable (Tableaux I - II), tant en vrac que sous forme pharmaceutique finale (comme, par exemple, une capsule, un comprimé, un sirop extemporané) que le produit amorphe non cristallin. Les valeurs de stabilité ont été réunies pour les deux formes (amorphe et cristalline) à 3 températures différentes (370C, 450C et 560C) pendant un intervalle de 150 jours (voir également les Figures 1 - 2 annexées). Les valeurs d'activité sont exprimées en pourcentage de la valeur initi le et sont déterminées par titrages iodométrique et microbiologique conformément a la norme américaine CFR-FDA 440,7 (1977). TABLEAU I : Valeurs de stabilité à 37 C, 45 C et 56 C, respectivement pour le gaïcolsulfonate d'amipicilline cristallin et le gaïacolsulfonate d'ampicilline amorphe lyophilisé (Matières en vrac dans des flacons en verre bien fermés) Jours 0 50 100 150 37 C Gaïacolsulfonate d'ampicilline oristallin 100 97 96,3 96 Gaïacolsulfonate d'ampicilline amorphe 100 95 94,6 93,4 45 C Gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin 100 98,2 96,2 95,7 Gaïacolsulfonate d'ampicilline amorphe 100 92,6 93 87,8 56 C Gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin 100 97 95,2 95 Gaïacolsulfonate d'ampicilline amorphe 100 89 80,1 71 TABLEAU II :Valeurs de stabilité à 37 C, 45 C et 56 C, respectivement pour le gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin et le gaïcolsulfonate d'ampicilline amorphe lyophilisé (Capsules dans des bouteilles de verre bien fermées) Jours 0 50 150 37 C Gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin 100 98 97 95 Gaïacolsulfonate d'ampicilline amorphe 100 93 89,2 85 45 C Gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin 100 98 97,7 97 Gaïacolsulfonate d'ampicilline amorphe 100 82 75 71 56 C Gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin 100 94,7 93,4 93 Gaïacolsulfonate d'ampicilline amorphe 100 67 59 - En plus du fait qu'elles ont une stabilité nettement améliorée par rapport a celle qui est obtenue à partir du produit amorphe non cristallin, les capsules contenant le gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin se dissolvent également de façon plus rapide dans le suc gastrique de simulation (conformément à la norme américaine USP XIX), (Tableau III ; Voir également la Figure 3 annexée). Les résultats obtenus dans l'essai de dissolution dans le suc gastrique artificiel, reflètent le fait que pour la fabrication des capsules, il est nécessaire d'utiliser une force de compression nettement inférieure pour le produit cristallin, par rapport à la force nécessaire pour le produit amorphe lyophilisé, ce dernier étant beaucoup plus volumineux en vertu de sa basse densité. Les exemples suivants illustrent l'invention avec plus de détails sans nullement en limiter le cadre et l'esprit. EXEMPLE 1 Gatacolsulfonate d'ampicilline cristallin à partir du gatacolsulfonate d'ampicilline anuorphe lyophilisé Dans un ballon en verre de 10 litres, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un bain extérieur de refroidissement, on charge 0,5 kg de gaïacolsulfonate d'ampicilline lyophilisé et 1,5 litre d'eau déminéralisée On agite à 20 C jusqu'à dissolution complet, puis on ajoute à titre de germe de cristallisation, 5 g de gatacol- sulfonate d'ampicilline cristallin préparé au préalable. On refroidit à 0 C et on agite pendant 2 heures. Enfin, on filtre le produit cristallin, quton lave avec de l'eau distillée (2 x 50 ml) et sèche sous vide à 300C. On obtient 335 g de gatacolsulfonate d'ampicilline cristallin, ayant les caractéristiques suivantes Titre microbiologique = 65,9 e d'ampicilline sur la base du produit anhydre Titre iodométrique = 65,17t d'ampicilline sur la base du produit anhydre Teneur en acide galacolsulfonique = 35,41% Humidité (Karl Fischer) = 4,7 e TABLEAU III :Essai de dissolution dans le suc gastrique (selon la Norme américaine USP XIX) à 37 C et sous 50 tours/mn. (Les valeurs sont exprimées en pourcentage d'activité ; la valeur 100 % correspond à une dissolution complète). (Capsules de gaïacolsulfonate d'ampicilline contenant 250 mg d'ampicilline anhydre par capsule) produit cristallin Temps Titre iodométrique Titre microbiologique Titre iodométrique Titre microbiologique 5' 81,8 88,6 27,5 28 10' 98,6 94,5 61,9 61,6 15' 102,4 105,5 77,2 82,6 30' 99 101,2 82,7 89,8 60' 96,1 100,3 83,0 90,0 Nota : Certaines valeurs supérieurs à 100 % sont dues à des erreurs analytiques et sont de toute façon comprises dans les limites des erreurs expérimentales. [&alpha;]20D = + 179,84 pH (en solution aqueuse à 1 %) = 2,39 Cristallinité =- positive, en accord avec la norme (microscope polari- américaine CFR - FDA 436-203 sant) ler Avril 1977. EXEMPLE 2 Dans un réacteur émaillé de 1200 1, on charge 65,2 kg de galacolsulfonate d'ampicilline lyophilisé et 163 litres d'eau déminéralisée. On agite jusqu'a dissolution complète et on refroidit à 100C. On agite à cette température pendant 2 heures, on filtre sur un filtre en cornet, prérefroidi avec de l'eau déminéralisée à 50C. On lave deux fois le produit avec de l'cau déminéralisée là raison de 10 litres chaque fois), on le recueille et le sèche dans un dessiccateur à lit fluide.On obtient 40 kg de gatacol- sulfonate d'ampicilline cristallin, ayant les caracteristi- ques suivantes Titre iodométrique = 64,4 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre Titre microbiologique = 64,9 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre Teneur en acide gaïacolsulfonique = 36,1 % Humidité (Karl Fischer) = 5,3 % [&alpha;;]20D = + 168,55 pH (en solution aqueuse a 1 %) = 2,42 Cristallinité = Positive selon la Norme américaine (microscope polari- CFR-FDA 436-203 - ler Avril 1977 sant) EXEMPLE 3 Galacolsulfonate d'ampicilline cristallin stérile Dans un réacteur émaille de 600 1, placé à l'extérieur du bloc stérile, on charge 43 kg de gaïacolsulfonate d'ampicilline lyophilisé non stérile, destiné à l'administra- tion par voie orale, et 130 litres d'eau apyrogène déminéralisée. On agite jusqu'à dissolution complète à 200C et on transfère la solution ainsi obtenue, après filtration stérile (pré-filtre et filtre stérilisés dotés de bougies Millipore) dans un réacteur émaillé de 1200 litres, situé à l'intérieur du bloc stérile. On refroidit à 50C, on ajoute de façon stérile un germe de cristallisation formé par 17 g de gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin stérile et on abandonne sous agitation pendant une heure à 50C. Puis on filtre le produit, on le lave avec de l'eau apyrogène stérile et on le soumet à une dessication toujours à l'intérieur de l'unité stérile. On obtient 26 kg de gatacolsulfonate d'ampicilline cristallin stérile, ayant les caractéristiques suivantes Titre iodométrique = 63,8 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre Titre microbiologique = 64,3 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre Teneur en acide gaîacolsulfonique = 34,5 % Humidité (Karl Fischer) = 4,3 % pH (en solution aqueuse à 1 %) = 2,37 Cristallinité = positive (selon la norme américaine (microscope pola- CFR-FDA 435-203 - ler Avril 1977). risant) Pyrogènes = absents Toxicité = absente Stérilité = le produit est stérile. EXEMPLE 4 Gatacolsulfonate d'ampicilline cristallin à partir d'ampicilline trihydratée et d'acide gaïacolsulfonique Dans un réacteur émaillé de 1200 litres, on charge 40 kg d'ampicilline trihydratée (0,0991 kmole) et 110 litres d'eau déminéralisée. On refroidit à 70C et on ajoute lentement une solution d'acide gatacolsulfonique (21,2 kg équivalent à 0,104 kmole) dans 90 kg d'eau déminéralisée. A la fin de cette opération, la températures'est élevée a 10 C et à l'intérieur du réacteur se trouve une solution limpide, légèrement mousseuse en surface. On refroidit la solution à 4 C, on ajoute le germe de cristallisation formé par du gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin et on abandonne sous agitation pendant 2 heures à 4GC. Puis on centrifuge le produit cristallin, on le lave avec 2 portions de 20 1 chacune, d'eau déminéralisée et, enfin, on le seche dans un dessiccateur à lit fluide.On obtient 30,2 kg de gaiacolsulfonate d'ampicilline ayant les caractéristiques suivantes : Titre iodométrique = 65,11 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre Titre microbiologique = 62,96 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre Teneur en acide gaiacolsulfonique = 34,47 % Humidité (Karl Fischer) = 5,03 % pH (d 1 % dans H2O) = 2,78 Cristallinité = positive, en accord avec la Norme (microscopie pola- américaine CFR-FDA 436-203. risant) EXEMPLE 5 Gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin à partir d'ampicilline anhydre et d'acide gaïacolsulfonique Dans un ballon en verre de 10 litres, on charge 0,7 kg d'ampicilline anhydre et 3 litres d'eau déminéralisée. On refroidit à 50C et on ajoute lentement une solution d'acide gaïacolsulfonique (0,46 kg) dans 2 litres d'eau déminéralisée. A la fin de l'addition, on refroidit ultérieurement à 20C, on abandonne sous agitation pendant 3 heures (l'addition du germe de cristallisation est facultative), on filtre et on lave le produit cristallin deux fois avec de l'eau déminéra- lisée froide (50C) et enfin, on le sèche. On obtient 0,41g de galacolsulfonate d'ampicilline ayant les caractéristiques suivantes Titre iodométrique = 63 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre. Titre microbiologique = 61,1 % d'ampicilline sur la base du produit anhydre. Teneur en acide gaiacolsulfonique = 36,8 % Humidité (Karl Fischer) = 4,9 % pH (à 1 % dans l'eau) = 2,8 [&alpha;]20D = 166,43 Cristallinité = positive, en accord avec la norme (microscope pola- américaine CFT-FDA 436-203. risant) EXEMPLE 6 Spectres de diffraction aux rayons X pour les deux produits : le gatacolsulfonate d'ampicilline amorphe lyophilisé et gatacolsulfonate d'ampicilline cristallin obtenu selon l'Exemple 1 : Voir les Figures 4 et 5 annexées. EXEMPLE 7 On formule convenablement le gatacolsulfonate d'ampicilline cristallin, préparé selon l'invention, en formes adaptées à l'administration par voies veineuse, parentérale et orale, par exemple telles que celles indiquées ci-dessous. Forme pharmaceutique orale a) Capsules de gélatine rigide ou comprimés contenant 400 mg de gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin, avec des excipients inertes, tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, l'amidon, le lactose, le mannitol, la silice collotdale, la cellulose microcristalline. b) Forme pharmaceutique orale Poudre pour suspension extemporanée, contenant 4,8 g de gaïacolsulfonate d'ampicilline cristallin avec du sucre en poudre et des épaississants, émulsifiants, agents de conservation et aromatisants en poudre appropriés. On régénère ledit inèlange au moment de l'utilisation, avec de l'eau naturelle jusqu'à ce qu'il contienne 400 mg d'antibiotique dans 5 ml de suspension c) Forme pharmaceutique orale Poudre pour suspension extemporanée, propre a l'administration en goutte à goutte pour usage pédiatrique, contenant 2,4 g de gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin en mélange avec des excipients, diluants, agents de conservation, épaisissants, émulsifiants convenables. On régénère le mélange au moment de l'utilisation, avec de l'eau naturelle jusqu'à ce qu'il contienne 200 mg d'antibiotique dans 5 ml de suspension. d) Forme pharmaceutique injectable contenant 600 mg de gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin stérile et fiole de solvant contenant 4,4 ml d'eau bidistillée apyrogène stérile, en présence d'agents tampons convenables, tels que les phosphates, citrates et la méthylglucamine. e) Forme pharmaceutique injectable, contenant 300 mg de galacolsulfonate d'ampicilline cristallin stérile et fiole de solvant contenant 2,2 ml d'eau bidistillée apyrogène stérile, en présence d'agents tampons convenables, tels que des phosphates, citrates et la méthylglucamine. EXEMPLE 8 Détermination de l'absorption d'humidité par le gaiacol- sulfonate d'ampicilline amorphe par comparaison avec le gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin obtenu selon l'invention. On expose les deux produits à une humidité relative de 81 % à 200C et on détermine le pourcentage d'humidité par titrage selon Rarl Fischer, pendant 2 heures, dans chaque cas. Le graphique respectivement obtenu est reporté dans la Figure 6 annexée. RE:ENDICATIONS 1. Galacolsulfonate d'ampicilline cristallin, de formule I 2. Procédé pour la préparation du gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin, caractérisé par le fait que l'on dissout le gaTacolsulfonate d'ampicilline amorphe lyophilisé dans une quantité convenable d'eau déminéralisée et, consécutivement à un refroidissement à une température comprise entre 0 et 100C, on précipite le produit cristallin à l'aide d'un germe de cristallisation convenable, sous agitation. 3. Procédé pour la préparation du gaiacolsulfonate d'ampicilline cristallin, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'ampicilline anhydre ou trihydratée dans de l'eau avec la quantité environ stoechiométrique d'acide galacolsulfonique dans l'eau, puis on précipite le produit cristallin après refroidissement à une température comprise entre 0 C et 100C, après adjonction de germe de cristallisation convenable et agitation. 4. Compositions pharmaceutique contenant le gafacol- sulfonate d'ampicilline cristallin selon la revendication 1, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Formes pharmaceutiques notamment en vue d'une administration par voies orale et parentérale, et contenant comme principe actif le galacolsulfonate d'ampicilline cristallin selon la Revendication 1.