Brevet FR2441388A1 — publié le 19800613

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3 773 925 décrit la substance de base, la partricine, un anti-biotique d'heptaène résultant du métabolisme d'une souche particulière de Streptomyces aureofaciens et doué d'une activité antifongique et antiprotozoaires importante. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3 780 173, 3 961 047, 3 961 048 et 4 017 603 et la demande de brevet aux Etats-Unis i339 047 du 4 octobre 1977, décrivent l'ester méthylique de partricine, des esters aikyliques supérieurs de partricine et de ses dérivés N-acylés et des complexes hydrosolubles de partricine et de dérivés de partricine avec des tensio-actifs particuliers.Tous les dérivés de partricine et ses complexes hydrosolubles mentionnés ci-dessus sont eysté- miquement moins toxiques que la partricine elle-même, bien que l'activité anti-infection varie d'un composé à un autre, une activité optimale étant constatée dans le cas de l'ester méthylique de partricine (mépartricine USAN) qui, bien que substantiellement moins toxique que la partricine, possède une activité antiprotozoaires presqu'inchangée et est également beaucoup plus actif contre les champignons pathogène. En raison de ces propriétés, on utilise largement la mépartricine dans la pratique clinique pour le traitement local des infections vaginales. Un autre dérivé de la partricine qui présente un intérêt particulier est le complexe mépartricinelauryl sulfate de sodium qui, tout en conservant les mêmes caractéristiques microbiologiques que la mépartricine, a la propriété autre soluble dans l'eau et, tel que, peut être administré oralement pour le traitement général des infections fongiques et protozoaires. La demanderesse a maintenant découvert qu'en dehors d'une activité anti-infectieuse, la partricine et ses dérivés se montrent efficaces dans le traitement de l'hypertrophie prostatique, réduisant les dimensions glandulaires et modifiant l'image hypertrophique de telle sorte que l'organe reprend ses dimensions et son aspect normaux. Cette action, bien qu'en relation avec l'activité anti-biotique, ne dépend pas de cette dernière activité, mais est spécialement due à la structure chimique. L'invention a pour but de fournir une composition très efficace pour le traitement de lthypertrophie prostatique. t'hypertrophie prostatique bénigne (3HP) consiste en une hyperplasie glandulaire se traduisant par la formation de nouvelles struc tures du parenchyme prostatique et des glandes périurétrales. A un certain point, on peut considérer cette hypertrophie comme un phénomène général associé à un âge avancé, qui est susceptible d'une évolution anormale. Selon certains auteurs, l'incidence d'une hyperplasie glandulaire cliniquement répertiorée affecte environ 50 % de la population mêle âgée de 50 à 60 ans et augmente encore avec l'gge. De plus, en raison de l'augmentation de la durée de vie moyenne, il est évident que le traitement de l'hypertrophie prostatique prend une importance croissante d'un point de vue social, car cet état pèse lourdement sur le coût national de la santé et limite l'activité professionnelle en raison d'une symptomatologie particulière (pollua, kiurie, strangurie, miction nocturne). La rencontre encore assez fr6- quente d'infections croissantes qui compliquent en outre l'image générale, est également à considérer. Jusqu'à présent, on peut dire que l'hypertrophie prostatique a été mieux traitée chirurgicalement que médicalement, en raison de l'incertitude qui persiste encore eu égard à la thérapie hormonale. Ceci reflète, sans aucun doute, la dualité existant à l'égard de la pathogénèse du processus hypertrophique, attribué par certains-auteurs à une hyperoestrogénie et par d'autres à une hyperproduction d'hormones androgènes (androgénie) suivie d'une stimulation de lthy- pophyse. Du point de vue thérapeutique, ceci a entraîné l'adoption de méthodes de traitement très différentes et I'emploi de différentes sortes de substances qui ne donnent pas toujours des résultats coi- parables. Généralement, la thérapie par les hormones androgènes n'est plus beaucoup appliquée en raison des risques possibles d'une activation néo-plastique d'un carcinome éventuel coexistant dans le contexte hyperplastique. De plus, le traitement avec des oestrogènes, qui est encore très utilisé, peut induire des processus de féminisation, ainsi qn' une atrophie testiculaire et une hyperplssie épithéliale squameuse du canal urétral postérieur. Une thérapie hormonale, en plus d'une action directe sur la prostate elle-même, induit donc également plusieurs effets secondaires indésirables, en particulier après une thérapie prolongée. Ceci justifie la recherche de nouvelles substances non-hormonales qui sont capables d'agir sélectivement sur la prostate sans in terférer avec d'autres parenchymes. Récemment, de nouvelles hypothèses ont été émises dans le domaine de l'hypertrophie prostatique bénigme. Tout d'abord, des études histo-chimiques sur un matériel humain provenant d'autopsies ont montré une augmentation significative (environ 80 %) du cholestérol prostatique chez les sujets atteints de 3HP ou de néoplasme prostatique. On a également observé que, chez les rats, la prostate synthétise presqu'autant de cholestérol que le foie, bien qu'il manque un mécanisme de rétro-action semblable à celui du foie, et, en conséquence, elle est sujette à une surcharge de cholestérol, se traduisant par une congestion grandulaire avec hyperplasie réactive. Tenant compte de ces observations et du fait que les dérivés de la partricine, comme d'autres substances polyéniques ou mdme davantage, sont doués d'une activité hypocholestérolémique marquée due à l'inhibition de la réabsorption du cholestérol exogène au niveau des voies gastro-intestinales (voir la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 910 951), on a effectué une vérification expérimentale pour s'assurer de l'activité des dérivés en question sur une hypertrophie prostatique bénigne. Après un test de sélection préliminaire qui a démontré que pratiquement tous les dérivés de la partricine étaient doués d'une bonne activité fondamentale, bien que certains soient accompagnés de signes d'intolérance gastrique, on a entrepris une étude clinique plus détaillée avec la mépartricine qui est moins toxique et mieux tolérée parmi les composés par voie orale, en raison de la nécessité d'avoir à effectuer une thérapie prolongée sans provoquer d'effets secondaires nuisibles. La mépartricine qui n'est pas absorbée par les voies gastro-intestinales et, par conséquent, agit exclusivement à un niveau topique, a montré la meilleurs efficacité hypocholestérolémique . L'invention fournit un moyen pour traiter l'hypertrophie prostatique bénigne chez les sujets humains mâles, qui consiste à administrer une composition thérapeutique contenant un composé actif choisi parmi la partricine, les esters alkyliques en C1-C6 de la partricine et les esters alkyliques en C1 C6 de partricines N-mono- et N,N-di- substituées, les N-substituants étant des radicaux alkyle en C1- - C6 ou acyle carboxyliques, à un sujet humain mâle, en une quantité suffisante pour faire régresser l'hypertrophie prostatique bénigne. Le composé actif utilisé dans l'invention peut, éventuellement, être administré souks la forme d'un complexe hydrosoluble avec un composé choisi parmi le chlorure de benzalkonium, le lauryl sulfate de sodium, le tétradécyl sulfate de sodium, le désoxycholate de sodium et le déhydrocholate de sodium. On a effectué un essai sur 20 malades âgés de 51 à 86 ans, atteints d'hyperplasie prostatique bénigne, selon trois phases d'évolutions différentes : Groupe 1 cas présentant une légère hyperplasie asymptomatique, vérifiée par une cathétérisation de la vessie et une exploration rectale. Groupe 2 cas présentant une hyperplasie chronique diagnostiqude cliniquement et radiologiquement, avec ou sans rétention urinaire chronique. Groupe 3 cas présentant une rétention urinaire aigüe. Afin de mieux évaluer la relation dose/effet, on a établi deux schémas posologiques différents, comprenant l'administration de 100 000 unités/jour à 10 sujets (1 comprimé gastrorésistant contenant 50 000 unités de mépartricine toutes les 12 heures) et de 150 000 unités/jour aux autres 10 sujets (1 comprimé gastrorésistant contenant 50 000 unités de mépartricine toutes les 8 heures) pendant une période de 30 jours consécutifs. On a évalué les résultats en fonction de paramètres objectifs et subjectifs, en notant, en particulier, les symptômes suivants pollakiurie et miction nocturne, dysurie et strangurie, force et importance du jet et urine résiduelle. Avant de commencer le traitement, on a effectué systématiquement une cystographie avec injection d'une substance opaque aux rayons X. On a suivi l'évolution du processus hyperplastique par des examens en série tous les 10 jours. On a répété la cystographie dans chaque cas, juste après la fin du traitement. Dans 3 cas, il a été possible d'effectuer un examen complémentaire 5 à 6 mois plus tard. L'évaluation clinique globale était la suivante excellent : résolution de la symptomatologie clinique et réduction évidente de ltombre prostatique dans la cystographie de contrôle après le traitement. satisfaisant : disparition des stymtômes urinaires, mais sans amélioration marqués des images cystographiques. nul : pas d'amélioration clinique ou radiographique appréciable. On a déterminé la tolérance au médicament, en particulier eu égard aux manifestations d'intolérance gastrique, car la mépartricine n'est pas absorbée, et on a vérifié certains paramètres hématochimiques. Résultats les données sont rapportées dans le Tableau 1 ci-après. Dans tous les cas, les troubles de fréquences sont améliorés par le traitement, la fréquence des mictions nocturnes montrant une diminution moyenne de 65 ffi par rapport à la période avant le traitement, alors que la pollakiurie diminue de 25 % environ. Au 20ème jour du traitement, la dysurie et la strangurie ont disparu chez 17 malades, mais sont encore présentes, bien que très réduites, chez 3 malades. A la fin du traitement, aucun des malades ne montre de 6symptômes. La force et l'importance du jet augmentent progressivement alors que tous les sujets avec une urine résiduelle (15 cas) trouvent que cet état s'améliore peu à peu et disparate finalement. Cette amélioration est plus rapide et plus marquée chez les malades traités avec 150 000 unités/jour. A la fin du traitement, il était plus facile de procéder à une cathétérisation, même en utilisant dans certains cas de gros cathétères, alors qu'avant le traitement, cette opération était toujours délicate. D'un point de vue purement clinique, cette indication prouve une diminution des dimensions e la prostate, nettement due au traitement. L'évolution des données radiologiques, en particulier lorsque les troubles de la prostate étaient plus importants, a donné des renseignements intéressants, prouvant toujours une régression ou, même le plus souvent, une disparition totale de l'ombre prostatique. Les 3 cas examinés 5 à 6 mois après la fin du traitement ont montré un résultat thérapeutique stable, sans récurrence apparente du processus hyperplastique. En tout, on a obtenu 14 résultats "excellents" et 6 résultats satisfaisants (voir le Tableau 2 ci-après). On voit que les meilleurs résultats ont été obtenus dans les cas d'hypertrophie légère (lésion initiale), avec disparition de la symptomatologie urinaire et retour à la normale des dimensions de la prostate; les cas moyennement sévères viennent ensuite. Après un cycle de traitement à la mépartricine, relativement court, les malades atteints d'une rétention urinaire aigüe ont montré une diureve 8pan- tanée avec une réduction concommitante, plus ou moins prononcée. du processus hyperplastique. La tolérance à la mépartricine s'est montrée entièrement satisfaisante à l'exception de 2 cas qui ont présenté un pyrosis gastrique passager et des nausées pendant la première semaine, qui disparais saient spontanément sans qu'on ait arrêté ou modifié la posologie Pendant le traitement, les examens sanguins usuels (hémoglobine, glycémie, urée sanguine SGOT (transaminase glutamino-oxalacétique), SGPT (transaminase glutamique-pyruvique) n'ont montré aucun changement significatif par rapport aux données initiales. On peut donc conclure que la mépartricine exerce une action sélective et efficace sur l'épithélium glandulaire prostatique avec une résolution consécutive des processus hyperplastiques, la tolérantes étant entièrement satisfaisante dans un traitement è long terme. A la lumière des données ci-dessus, on fournit une nouvelle méthode de traitement de la BHP, basée sur l'administration de mépartricine ou d'autres dérivés de la partricine. En considérant particulièrement l'administration par voie orale qui est le mode d'administration préféré, sans autre cependant la seule voie pour un traitement à long terme, on a développé des formulations pharmaceutiques, décrites dans les exemples suivants : Exemple 1 Chaque comprimé contient ester méthylique de partricine 50 000 U amidon 40 mg citrate de sodium 30 mg talc 10 mg stéarate de magnésium 5 mg lactose quantité suffisante pour 280 mg Exemple 2 Chaque comprimé gastrorésistant contient ester méthylique de partricine 50 000 U amidon 40 mg citrate de sodium 30 mg talc 10 mg stéarate de magnésium 5 mg lactose quantité suffisante pour 280 mg gomme laque 1,5 mg acéto-phtalate de cellulose 9 mg phtalate de diéthyle 5,5 mg talc 9 mg Exemple 3 Un gramme de granulés pour une suspension orale contient ester méthylique de partricine 50 000 U citrate de sodium 0,03 g silice précipitée 0,01 g carboxyméthylamide sodique 0,09 g poudre de cacao 0,01 g extrait liquide de cacao 0,01 g sacchose en poudre quantité suffisante pour 1 g On ajoute l'eau à la poudre granulée sèche (25 ml par 5 g de produit); 1 ml de suspension orale contient ainsi 10 000 unités de mépartricine. Exemple 4 Chaque comprimé gastrorésistant contient : complexe de mépartricine et de lauryl sulfate de sodium 50 000 U amidon 40 mg chlorure de sodium 30 mg citrate de sodium 30 mg stéarate de magnésium 5 mg cellulose microgranulaire, quantité suffisante pour 360 mg revêtement gastrorésistant, quantité suffisante pour 385 mg L'invention n'est pas limitée aux formulations pharmaceutiques données ci-dessus. C'est ainsi, par exemple, que pour une administration orale, on peut utiliser tous les types de doses unitaires, tels que comprimés, dragées, gélules de gélatine dure, sirops et similaires. D'autres voies d'administration et d'autres formulations appropriées (suppositoires, préparations pour injections et similaires) peuvent également être utilisées pour un traitement clinique efficace. TABLEUA 1 Evolution de la miction nocturne et de la pollakiurie (a), de la dysurie et de la stran gurie (b), de la force et de l'importance du jet (c) et de l'urine résiduelle (d) chez un groupe de 20 malades atteinte d'hypertrophie prostatique, traités par voie orale pendant 30 jours avec 100 000 U/jour (cas 1 à 10) et avec 150 000 U/jour (cas 11 à 20 de mépartricine. Cas Age avant le après 10 après 20 après 30 N (années) Symptômes traitement jours jours jours 1 67 Miction nocturne 3-4 3 1 1 Pollakiurie 9-10 9 8 8 Dysurie 3 2 absente absente Strangurie 2 1 absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle 200 200 100 absente 2 86 Miction nocturne 4-5 3-4 2 1 Pollakiurie 8-10 9 7 7 Dysurie 3 3 1 absente Strangurie 3 2 absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle 300 300 80 absente 3 51 Miction nocturne 3 2 1 1 Pollakiurie 8 8 7 6 Dysurie 1 absente absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle absente absente absente absente 4 64 Miction nocturne 3 3 2 1 Pollakiurie 8 8 7 6 Dysurie 2 1 absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle 100 100 absente absente TABLEAU (suite) Cas Age avant le apprès 10 après 20 après 30 N (années) Symptômes traitement jours jours jours 5 64 Miction nocturne 3 2 1 1 Pollakiurie 8 8 7 7 Dysurie 1 1 absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle absente absente absente absente 6 88 Miction nocturne 3 3 1 Pollakiurie 7 5 2 2 Dysurie 2 1 absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle absente absente absente absente 7 65 Miction nocturne 3 3 2 1 Pollakiurie 8-9 8 7 6 Dysurie 2 1 absente absente Strangurie 1 1 absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle 80 80 absente absente 8 61 Miction nocturne 4 3 2 1 Pollakiurie 10 10 8 7 Dysurie 1 1 absente absente Strangurie 1 1 1 absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle absente absente absente absente TABLEAU (suite) Cas Age avant le après 10 après 20 après 30 N (années) Symptômes traitement jours jours jours 9 69 Miction nocturne 2-3 2 2 1 Pollakiurie 8 8 8 7 Dysurie 1 1 absente absente Strangurie 1 absente absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle 230 230 170 absente 10 62 Miction nocturne 3 3 2 1 Pollakiurie 8-9 8 7 6 Dysurie 1 1 1 absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - - + + Urine résiduelle absente absente absente absente 11 78 Miction nocturne rétention 3 2 2 Pollakiurie rétention 8 6 6 Dysurie 3 1 absente absente Strangurie 3 1 absente absente Force et importance du jet rétention - + + Urine résiduelle rétention 250 100 absente 12 84 Miction nocturne 3 3 2 2 Pollakiurie 8 8 7 6 Dysurie 2 absente absente absente Strangurie 1 absente absente absente Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 300 200 100 absente TABLEAU (suite) Cas Age avant le après 10 après 20 après 30 N (années) Symptômes traitement jours jours jours 13 70 Miction nocturne 3 2 1 1 Pollakiurie 8 7 6 6 Dysurie 1 absente absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 190 50 absente absente 14 68 Miction nocturne 3 3 2 1 Pollakiurie 9 9 8 6 Dysurie 2 absente absente absente Strangurie 1 absente absente absente Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 300 200 absente absente 15 63 Miction nocturne rétention 3 2 2 Pollakiurie rétention 8 8 7 Dysurie 2 1 absente absente Strangurie 2 absente absente absente Force et importance du jet rétention - + + Urine résiduelle rétention 350 100 absente 16 78 Miction nocturne 3 2 1 1 Pollakiurie 8 7 7 6 Dysurie 1 absente absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 100 absente absente absente TABLEAU (suite et fin) Cas Age avant le après 10 après 20 après 30 N (années) Symptômes traitement jours jours jours 17 61 Miction nocturne 3 2 2 1 Pollakiurie 8 7 7 6 Dysurie 1 absente absente absente Strangurie - - - Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 350 290 80 absente 18 64 Miction nocturne 3 2 2 2 Pollakiurie 8 7 7 7 Dysurie 2 absente absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 100 absente absente absente 19 70 Miction nocturne 3 2 2 1 Pollakiurie 8 7 7 6 Dysurie 1 absente absente absente Strangurie absente absente absente absente Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 50 absente absente absente 20 74 Miction nocturne 3 3 2 2 Pollakiurie 9 8 8 7 Dysurie 2 absente absente absente Strangurie 1 absente absente absente Force et importance du jet - + + + Urine résiduelle 180 150 absente absente a) exprimée en fréquence moyenne journalière b) évaluée selon les données suivantes: absents; légère = 1; modérée = 2; sérieuse = 3 c) exprimée comme suit : augmentation = (+), diminution = (-) d) mesurée en ml. Résumés des résultats cliniques et radiologiques obtenus sur un groupe de malades atteints d'hyperplasie prostatique, traités par administration orale de mépartricine Nombre Résultat olinique et radiologique total Traitement Groupes N des excellent satisfaisant nul de cas cas 10 cas I 4 3 1 (100 000 U/jour) II 3 2 1 III 3 2 2 20 10 cas (150 000 U/jour) I 3 3 - II 5 3 2 III 2 2 - TOTAL 14 6 - Revendications 1 - Composition pour le traitement de l'hypertrophie prostatique bénigne chez les sujets humains mules, caractérisée en ce qu'elle contient un composé actif choisi parmi la partricine, les esters alkyliques en C1 à C6 de partricine et les esters alkyliques en C1 à C6 de partricine N-mono- et N,}T-disubstituées, les N-sbustituants étant des radicaux alkyle en C1 à C6 ou acyle carboxyliques, associé avec un diluant ou un véhicule pharmaceutique solide ou liquide. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé actif est sous la forme d'un complexe hydrosoluble avec un composé choisi parmi le chlorure de benzalkonium, le lauryl sulfate de sodium, la tétradécyl sulfate de sodium, le désoxycholate de sodium et le déhydrocholate de sodium. 3 - Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé actif est la méthyl partricine.