Brevet FR2448903A1 — publié le 19800912

Pour qu'un médicament puisse agir, il est en général indispensable de le mettre en contact avec la partie du corps qui est malade. Or, la localisation de certains foyers d'infection rend très difficile, sinon pratiquement impossible, l'action du médicament, et en particulier les médicaments à base d'antibiotiques car ces derniers ne peuvent pas toujours facilement parvenir jusqu-1aux microbes. Cela est encore plus vrai pour une antibiothérapie locale. Le nouveau médicament a donc pour but de permettre aux principes actifs qu'il contient d'être placés sur les lieux de leur action directement et pratiquement instantanément. Dans des maladies bien définies, certains éléments du présent médicament ont déjà été utilisés, mais on a été amené à employer des doses extrtmement importantes provoquant souvent des réactions secondaires. Ceci est particulièrement le cas pour la dermatologie, l'oto-rhino-laryngologie et la pharmacologie. Or, on a constaté que le fait d'utiliser comme médicament une association d'agents antimicrobiens, d'enzymes, d'anti-inflamma- toires, d ' anesthésiquelocal, -d'agents kératolytiques, d'agents mucolytiques et d'au moins un émulsionnant permettait de réduire considérablement les doses et d'éviter, pratiquement, totalement les accidents dus aux réactions secondaires. Conformément à l'invention, le médicament est constitué par au moins un antimicrobien, au moins un enzyme, un antiinflammatoire et/ou un anesthésique local et/ou un agent kératolytique, et/ou un agent mucolytique et/ou un agent émulsionnant. Suivant une autre caractéristique de l'invention, la formule pour 100 unités en poids médicinal de ce médicament est la suivante - Oxytétracycline (chlorhydrate) 30,27 unités en poids - Polymyxine B (sulfate) 4,08 unités en poids (31.??9 x 106 U.I.) - Nystatine 60,54 unités en poids (31.779 x 10 U.I.) - Dexamethasone (sodium phosphate) 3,03 unités en poids - Hyaluronidase 1,09 unités en poids (636 x 106 U.I.) - Sodium lauryl sulfate 1 unité en poids Suivant une autre particularité de l'invention, on peut utiliser comme agents antimicrobiens, les aminoglycosides, les pénicillines, les céphalosporines, les tétracyclines, les sulfonamides, les antifongiques et, d'une manière plus large, les antiseptiques. Diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent d'ailleurs de la description détaillée qui suit. lorsque l'on a sélectionné l'agent microbien désiré, on ajoute un ou plusieurs enzymes puis un ou plusieurs antiinflammatoires et/ou au moins un anesthésique local et/ou au moins un agent kératolytique et/ou au moins un agent mucolytique, et/ou au moins un agent émulsionnant en réalisant la fabrication suivant les modes opératoires usuels de l'industrie pharmaceutique. Il est préférable de travailler sur dzs produits secs et/ou anhydres de façon à obtenir une poudre qui puisse être finement pulvérisée afin d'être utilisée directement dans les cavités de ltrgnnisme ou sur la peau mais la poudre peut être également mise en suspension dans un liquide ou une crème. Dans le cas où on réalise un médicament liquide, il est possible de rendre celui-ci utilisable, par voie interne et plus particulièrement par voie parentérale. 1a général la formule préférée est la suivante.- Pour ioe unités en poids de médicament, on utilise - Oxytétracycline (chlorhydrate) 30,27 unités en poids - Polymyxine B (sulfate) 4 08 unités6en poids (3.779 x 10 U.I.) - Nystatine 60,54 unités7en poids (31.779 xlOU.I.) - Dexamethasone (sodium phosphate) 3,03 unités en poids - Hyaluronidase 1,09 unités en poids (676 x îOU.I.) - Sodium lauryl sulfate 1 unité en poids On notera que les agents microbiens peuvent être les aminoglycosides, les pénicillines, les céphalosporines, les tétracyclines, les sulfonamides, les antifongiques, et d'une manière plus large les antiseptiques. Les enzymes utilisés peuvent titre très variable mais on emploie le plus souvent la hyaluronidase, la streptokinase, la streptodonase, la trypsine, la chimotrypsîne, l'athachimo- trypsine, l'alpha-amylase, la bromeline, la papale, la desocyribonucléase, la collagénase, la sutilaine. Comme agent anti-inflammatoire il est conseillé d'utiliser le corticoïde naturel ou de synthèse, hydrocortisone, déxaméthasone, fluocinolone. L'anesthésique local peut 8trie de la procaïne, cocaïne, lidocalne, bupivacalne. L'agent kératolytique est choisi plus spécialement dans la liste suivante : tretinolne, acide salicylique, acide benzoïque résorcinol. L'agent mucolytique est en général la cystéine, 1 1acétyl cystéine. Finalement on utilise comme émulsionnant, le plus souvent, le polysorbate, sorbitan, sodium lauryl sulfate. Comme il a déjà été dit ci-dessus, les indications thérapeutiques sont celles de la dermatologie, de l'oto-rhinolaryngologie, de la pneumologie. Dans ce dernier cas, il est parfois intéressant d'utiliser le médicament soit par voie interne (médicament solub3e), soit par voie externe. Etude toxicologique sur l'animal L'étude sur animal per os dénote une faible toxicité qui correspond à la faible toxicité déjà connue de chacun des produits. L'étude sur animal après perforation tympanique démontre une très faible toxicité même par administration quotidienne. On donne ci-après, à titre indicatif, un certain nombre de rapports d'essais cliniques. Observation N 1 : utilisation de la poudre décrite précédemment. Monsieur Marc 3.. Malade suivi depuis l'age de 10 ans pour une otorrhée bilatérale. A été amélioré à plusieurs reprises par différents traitements (antibiothérapie par voie générale et locale). En 1967, 'me évolution cholesteatomateuse nous oblige à réaliser du c8té gauche, le 14 novembre 1967, puis du côté droit le 2 janvier 1968, un évidement attico-antro-mastoidien pour d'énormes lésions d'osteite et de chloestéatome. Cependant, depuis cette période et du fait d'une très grande sensibilité rhinopharyngée, il est noté des récidives de suintement aussi bien d'un côté que de l'autre avec réinfection des cavités opératoires. Revu à la date du 26 janvier 1978, le suintement est bilatéral et assez important avec tendance granuReateuse. La recherche du BK dans le pus de l'oreille est négative. Par contre il est trouvé de très nombreux bacilles gram négatif, d'assez nombreux diplocoques gram positif et quelques bacilles gram positif. L'antibiogramme a été réalisé sur le staphylococcus épidermis, le Protéus Mirabilis et le Protéus florganti. Nous pratiquons avec la formule précédente, une fois par jour, un poudrage. Deux jours plus tard, l'amélioration est déjà manifeste avec assèchement pratiquemment total et tendance à la régression de l'aspect granulomateux du fond des cavités. Àu quatrième jour la guérison de cet épisode de surinfection paraissait bien entre totale. Cette observation est donc celle d'une cavité d'év;- dement bilatérale réinfectée chroniquement du fait d'un suintement récidivant en provenance de la trompe. le poudrage en a assuré l'assèchement dans des délais très rapides (3 jours). la poudre formant bouchon est par elle mMme un élément intéressant en obstruant le pertuis tubaire. Mais l'association avec la hyluronidase testiculaioe parait avoir accélé la guérison. Observation NO 2 : utilisation de la poudre décrite précédemment Monsieur Roger T... 36 ans Vu la première fois le 25 janvier 1978 pour otorrhée intermittente de l'oreille gauche remontant à 1975 et survenue sur un vieux passé otitique. Ce malade a subi des "massages1, de l'orifice tubaire et une opération de Caldwell-Luc. L'aspect otoscopique est celui d'une atticite chronique. L'otorrhée est importante et fétide, le Rinne négatif, le Weber latéralisé à ce c8té gauche et la surdité de transmission de l'ordre de 35 à 45 décibels. Devant l'importance de cet écoulement, on institue un traitement médical préparatoire avec des poudrages de poudre décrite précédemment. Un prélèvement a montré que le germe était du pyocyanique type 6. Un poudrage matin et soir est réalisé sous contrôle du microscope opératoire. On est surpris de la rapidité des résultats. Dès le soir du premier jour, on observe une réduction importante de l'otorrhée (alors que cette otorrhée cependant considérable remontait à de nombreuses semaines). Quarante-huit heures plus tard, l'assèchement était total et permettait de réaliser un geste chirurgical qui révèlait la présence d'un cholestéatome étendu avec des lésions ostéitiques importantes. Observation NO 3 : à la formule décrite précédemment est ajoutée de la trétinoine à raison de 5 mg pour 330,4 mg et le tout complété à 10 g avec du propylène glycol. Jeune homme de 15 ans. Acné du visage - Application deux fois par jour. Excellents résultats en un mois. Observation NO 4 : en utilisant la formule de l'observation NO 3 sur un homme de 23 ans : acné du visage et du dos. Application deux fois par jour : excellents résultats en un mois. On notera que toutes ces observations cliniques permettent de constater que les résultats sont surprenants et que, dans tous les cas du fait de la potentialisation, on évite toute réaction secondaire. Or, tous ces malades avaient été traités, semble-t-il, aux antibiotiques seuls ou aux antibiotiques inflammatoires. Aucun résultat satisfaisant n'avait été constaté. XEVENDICATIONS 1 - Médicament nouveau, caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins un antimicrobien, au moins un enzyme, au moins un anti-inflammatoire, parfois un anesthésique local, parfois un agent kératolytique, parfois un agent mucolytique, parfois un agent émulsionnant. 2 - Médicament nouveau suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la formule pour 100 unités en poids de ce médicament est la suivante - Oxytétracycline (chlorhydrate) 30,27 unités en poids - Polymyxine B (sulfate) 4,08 unités en poids (31.779 x 106 U.I.) - Nystatine 60,54 unités en poids (31.779 x 107 U.I.) - Dexamethasone (sodium phosphate) 3,03 unités en poids - Hyaluronidase 1,09 unités en poids (636 x 106 - Sodium lauryl sulfate 1 unité en poids - Sodium lauryl sulfate 1 unité en poids 3 - Médicament nouveau suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on peut utiliser comme agents antimicrobiens les aminoglycosides, les pénicillines, les céphalosporines, les tétracyclines, les sulfonamides, les antifongiques et, d'une manière plus large, les antiseptiques. 4 - I-Iédicament nouveau suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que les agents anti-microbiens seuls ou associés peuvent être.: des aminoglycosides, des pénicillines, des céphalosporines, des tétracyclines, des sulfonamides, des antifongiques, des antiseptiques. 5 - Médicament nouveau suivant l'une des revendications n et 2, caractérisé en ce que les enzynes seuls ou associés peuvent être : la hyaluronidase, la streptokinase, la streptodornase, le trypsine, la chimotrypsine, l'alpha-amylase, labromeline la papaïne, la desoyribonuclease, la collagénase, la sutilalne. 6 - médicament nouveau suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que les autres substances seules ou associées peuvent être des anti-inflammatoires, corticoldes naturels ou de synthèse : hydrocortisone, dexamethasone, predni solone, fluocinolone ; des anesthésiques locaux : procaïne, cocalne, lidocaine, bupivacaine, des kératolytiques : tretinoine, acide salicylique, acide benzoïque, resorcinol ; des mucolytiques cystéine, acétylcystéine ; des émulsionnants : sodium lauryl sulfate, polysorbate, sorbitan.