Brevet FR2459660A1 — publié le 19810116

Particules sphériques de charbon activé utiles comme antidote, procédé pour leur préparation et composition pharmaceutique les contenant. La présente invention concerne des particules sphériques de charbon activé utiles comme antidote, un procédé pour leur préparation et une composition pharma- ceutique les contenant. On sait depuis longtemps que l'ingestion de char- bo;- activé est efficace pour traiter des affections intes- tinales et on utilise le charbon activé pour traiter di- verses affections intestinales. On a signalé que l'admi- nistration par voie interne de charbon activé a des effets excellents sur diverses maladies infectieuses d'origine bactérienne telles que la dysenterie, le choléra, la ty- phoïde et les intoxications alimentaires et sur divers troubles digestifs, l'ascite, la gastrite chronique, l'épi- lepsie, les vertiges, la chlorose et les anthrax. On a également obtenu un effet de désintoxication par administra- tion d'urgence par voie interne de charbon activé dans le cas d'ingestion de poisons ou de surdosage médicamenteux. De plus, l'administration interne de charbon activé est utile pour absorber les substances toxiques endogènes des organes digestifs, qui se forment lors des anomalies du métabolisme accompagnant diverses autres affections. On attribue cette effi-acité du charbon activé à l'adsorption des toxines du système digestif, des métabo- lites anormaux ou de substances produisant des toxines ou provoquant une anomalie du métabolisme, sur les particules du charbon activé qui en soi est totalement dépourvu de toxicité pour l'organisme, et à l'excrétion hors de l'or- ganisme du charbon activé en même temps que les toxines et les autres substances précitées adsorbées. A ce jour, pour utiliser le pouvoir de désintoxica- tion du charbon activé, on l'administre par voie orale sous forme d'une poudre fine avec de l'eau ou on le fa- çonne en comprimés. Le charbon activé ingéré sous forme de comprimés se désintègre en une poudre fine dans les voies digestives et présente alors le même pouvoir d'adsorption que le charbon activé en poudre ingéré avec de l'eau. Ce- pendant, l'ingestion de charbon activé en poudre ou en comprimés a un effet secondaire de constipation qui cons- titue un inconvénient important de l'emploi du charbon ac- tivé comme antidote. En particulier, comme on administre le charbon activé à des malades atteints de diverses af- fections dont la résistance physique a été le plus sou- vent diminuée, la constipation qui constitue un effet secondaire de cette administration est non seulement très douloureuse pour le malade, mais peut conduire à une is- sue fatale si on ne parvient pas à faire céder mécanique- ment la constipation lorsque le malade a un pouvoir d'ex- crétion insuffisant. Donc, on recherche beaucoup un char- bon activé ayant un fort pouvoir de désintoxication et dont l'ingestion ne provoque pas de constipation. La demanderesse a découvert que des particules sphériques particulières de charbon activé dont au moins 85 % en poids sont constitués de particules vraiment sphé- riques, conviennent comme antidote ou comme composition utile comme antidote ne provoquant pas de constipation après administration orale. Ces particules sphériques de charbon activé ont un rapport de la dimension maximale à la dimension minimale de chaque particule de 1,0 à 1, 3, un diamètre moyen de 0,05 à 2,0 mm, une surface spécifique de 500 à 2. 000 m2/g et une porosité de 0,05 à 1,0 ml/g pour les pores ayant un rayon de 100 à 75.000 , au moins % en poids de ces particules étant vraiment sphériques. Bien que les particules sphériques de charbon activé présentant les caractéristiques particulières pré- citées conviennent comme antidote ne provoquant pas de constipation, la demanderesse a poursuivi des études vi- sant à améliorer leurs propriétés et a découvert que le traitement par l'ammoniaque de ces particules de charbon activé provoque de façon surprenante un abaissement du pH de ces particules et une amélioration complémentaire de leurs propriétés, y compris de leur pouvoir d'adsorption sélective. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. L'invention concerne des particules sphériques de charbon activé ayant un excellent pouvoir d'adsorption sélective des substances toxiques exogènes et endogènes de l'organisme sans provoquer de constipation après l'admi- nistration orale, et qui conviennent donc très bien comme antidote ou comme composition utile comme antidote pour éliminer les substances toxiques précitées du système di- gestif et provoquer la détoxication de ces substances ainsi qu'un procédé pour préparer ces particules sphériques de charbon activé. Les particules sphériques de charbon activé con- venant comme antidote ou comme composition utile comme antidote selon l'invention sont caractérisées par les pro- priétés suivantes: (1) elles sont constituées de particules sphériques dont au moins 85 %, de préférence 90 %, en poids sont vrai- ment sphériques, (2) le rapport de la dimension maximale de chaque particule à sa dimension minimale est dans la gamme. de 1,0 à 1,3, le diamètre est dans la gamme de 0,05 à 2,0 mm, la surface spécifique est dans la gamme de 500 à 2.000 m2/g et la porosité pour les pores de 100 à 75.000 A de rayon est dans la gamme de 0,05 à 1,0 ml/g et (3) le pH des particules de charbon activé a une valeur de 6 à 8 attribuable au traitement par l'ammoniaque. Comme précédemment indiqué, le rapport de la dimen- sion maximale à la dimension minimale de chaque particule sphérique de charbon activé selon l'invention est dans la gamme de 1,0 à 1,3 et les particules sont pratiquement vraiment sphériques avec un diamètre de 0,05 à 2,0 mm sans aucune aspérité notable et avec une surface convexe lisse. Lorsque le diamètre des particules est inférieur à 0,05 mm, l'effet secondaire de constipation est inévi- table malgré le pouvoir d'adsorption et d'autre part, lorsque le diamètre est supérieur à 2,0 mm, non seulement l'administration orale devient difficile, mais encore l'effet d'antidote n'apparaît pas rapidement après l'in- gestion. Donc, les caractéristiques morphologiques des par- ticules de charbon activé constituent un des facteurs im- portants de leur effet d'antidote dans l'organisme. En plus des caractéristiques morphologiques, la surface spé- cifique et la porosité des particules du charbon activé agissent sur l'activité d'antidote et l'apparition d'une constipation. En d'autres termes, lorsque la surface spé- cifique et la porosité sont trop faibles, le pouvoir d'ad- sorption du charbon activé est si faible qu'on n'obtient pas un effet d'antidote suffisant et d'autre part, lorsque ces deux facteurs sont trop élevés, l'administration orale s'accompagne d'un phénomène de constipation bien que le pouvoir d'adsorption du charbon activé ne soit pas réduit. On attribue ce phénomène à l'écrasement et à la désinté- gration en poudre des particules du charbon activé après l'ingestion par suite de la diminution de la résistance mécanique due aux valeurs excessives de la surface spéci- fique et de la iorosité. Les gammes de la surface spécifique et de la poro- sité des particules de charbon activé selon l'invention ont été déterminées en tenant compte du rôle précité des particules de charbon activé dans l'organisme et la gamme préférable de la surface spécifique est de 700 à 1.500 m /g et la gamme préférable de la porosité pour les particules de 100 à 75.000 t de rayon est de 0,1 à 0,8 ml/g. Les valeurs de la surface spécifique et de la po- rosi-té précitées ont été respectivement déterminées avec des appareils habituels de détermination de la surface spécifique et un porosimètre à mercure. De plus, le pH des particules sphériques de charbon activé selon l'invention est de 6 à 8, cette gamme du pH étant obtenue par mise en contact d'ammoniaque avec des particules sphériques de charbon activé ayant un pH supé- rieur à 8, et ce pH de 6 à 8 que l'on attribue au traite- ment par l'ammoniaque peut être considéré comme spécifique. Les particules sphériques de charbon activé de l'in- vention ayant un pH de 6 à 8 présentent un pouvoir d'ad- sorption sélective des substances toxiques exogènes et en- dogènes. En d'autres termes, les particules sphériques de charbon activé, ayant un pH de 6 à 8 selon l'invention, présentent dans l'organisme un pouvoir d'adsorption amé- lioré des substances toxiques précitées par rapport à un charbon activé en poudre classique ou à des particules sphériques ou des granules simplement préparés à partir de charbon activé en poudre. Rien ne permettait de prévoir que des particules sphériques de charbon activé à caractère alcalin soient transformées en particules neutres par mise en contact avec un réactif alcalin, c'est-à-dire une solution aqueu- se d'ammoniac et qu'elles présentent ce changement du pH. L'état superficiel des particules sphériques de charbon activé traitées par l'ammoniaque doit être très différent de celui d'un charbon activé ayant un pH de 8 à 10. A ce jour, pour ajuster le pH du charbon activé, on effectue une neutralisation par des acides, tels que l'acide chlo- rhydrique et l'acide sulfurique, dans le cas de charbons activés basiques, ou par action d'alcalis tels que l'hy- droxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans le cas de charbons activés acides. Cependant, il est généralement très difficile selon le procédé classique d'ajuster le pH d'un charbon activé et de plus le procédé classique pro- voque une contamination indésirable due à la portion aci- de ou alcaline telle que les ions chlore, sulfate, sodium et potassium. On peut donc attribuer le pouvoir d'adsorption sé- lective précité des particules sphériques de charbon acti- vé de l'invention à l'état particulier de la surface des particules sphériques ayant un pH de 6 à 8 obtenues par traitement par l'ammoniaque. Le procédé de préparation des particules sphéri- ques de charbon activé selon l'invention va maintenant être décrit. Le procédé pour préparer des particules sphériques de charbon activé selon l'invention comporte deux stades, l'un dans lequel on façonne la matière première en petites particules sphériques, puis on active ces petites parti- cules façonnées pour obtenir de petites particules sphé- riques de charbon activé et l'autre dans lequel on traite les petites particules sphériques de charbon activé avec de l'ammoniaque pour ajuster le pH des particules à une valeur de 6 à 8. Comme matière première, on peut utiliser une ma- tière première connue pour la production du charbon activé telle que de la sciure de bois, de la houille, des écorces de noix de coco, des brais et des hauts polymères organi- ques synthétiques. Dans le premier stade de production, lorsqu'on utilise comme matière première de la sciure de bois, de la houille, des écorces de noix de coco, etc., on formule la matière pulvérisée en petites particules sphériques avec un liant par exemple du brai, puis on carbonise les particules et on active les particules carbonisées par chauffage entre 900 et 1.0000C dans une atmosphère de vapeur d'eau, ou dans le cas o on utilise du brai comme matière première, on façonne le brai à l'état fondu en petites particules sphériques selon le procédé décrit dans le brevet publié JA n0 50-18879 et on carbonise les peti- tes particules sphériques selon les modes opératoires pré- cités après les avoir rendues infusibles par oxydation, puis on les active sous forme de petites particules sphé- riques de charbon activé ayant un diamètre de 0,05 à 2,Omm, une porosité de 0,05 à 1,0 ml/g pour les pores de 100 à 75.000 A de rayon et ayant un pH de 8 à 10. Dans le second stade de production, on met les par- ticules sphériques de charbon activé ainsi obtenues en con- tact avec une solution aqueuse d'ammoniac contenant 1 à 1.000 et de préférence 5 à 100 ppm de NH3 puis on sèche pour obtenir de petites particules sphériques de charbon activé ayant le même diamètre, la même surface spécifique et la même porosité qu'avant le traitement par l'ammonia- que mais dont le pH a une valeur de 6 à 8. Lorsqu'on utilise un brai comme matière première, la proportion des particules vraiment sphériques dans les petites particules sphériques de charbon activé ainsi ob- tenues s'accroit et la surface des particules devient bien plus lisse avec une résistance mécanique améliorée. Par conséquent, on préfère particulièrement pour produire le' charbon activé utile comme antidote ou dans une composi- tion à effet d'antidote de l'invention, choisir ce dernier procédé de production. Le second stade précité de la production est parti- culièrement important pour l'obtention des particules sphé- riques de charbon activé de l'invention. Alors que le pH des particules sphériques classiques de charbon activé est généralement de 8 à 10, le second stade donne au pH une valeur de 6 à 8 et les particules de charbon activé ainsi traitées possèdent d'excellentes propriétés. Les conditions du traitement avec une solution aqueuse d'ammoniac dans ce second stade dépendent de l'état des particules sphériques de charbon activé que l'on a soumises à l'activation par la vapeur d'eau, cependant généralement la concentration en NH3 de la solution aqueu- se d'ammoniac est de 1 à 1.000 et de préférence de 5 à ppm et le rapport en volume de la solution aqueuse d'ammoniac aux particules sphériques de charbon activé est de 1 à 50, de préférence de 2 à 10, pour une tempéra- ture de traitement de 10 à 500C et une durée de traitement de 0,5 à 5 heures. Dans le cas o la concentration en NH3 de la solu- tion aqueuse d'ammoniac est supérieure à la gamme précitée, le pH du produit devient alcalin et dans le cas o la con- centration en NH3 est inférieure à la gamme précitée, le pH du produit est encore alcalin. Lors de la production, on sèche généralement à une température de 100 à 150WC les particules de charbon activé ainsi traitées par la solution aqueuse d'ammoniac, puis on les tamise pour recueillir la fraction dont la taille convient à l'administration interne. Comme on ef- fectue le tamisage de façon à ce que la taille des parti- cules sphériques de charbon activé convienne à l'adminis- tration interne, c'est-à-dire de façon à améliorer l'uni- formité des tailles des particules et obtenir un rapport du diamètre de la particule la plus grosse à celui de la particule la plus petite dans la gamme de 1,0 à 3,0, on peut effectuer le tamisage avant le traitement par la solution aqueuse d'ammoniac. Les particules sphériques de charbon activé ainsi obtenues ont les propriétés caractéristiques (1) à (3) précitées. Dans le cas o on utilise les particules sphériques de charbon activé selon l'invention comme antidote ou comme composition à activité d'antidote, on préfère choisir le même mode d'ingestion que pour le "charbon à usage médical". Cependant, il est particulièrement pratique d'ingérer les particules sphériques de ce charbon activé après les avoir dispersées dans de l'eau potable. On peut administrer par voie interne une composi- tion pharmaceutique constituée des particules sphériques de charbon activé et d'un support pharmaceutique tel que des hauts polymères qui se dissolvent ou qui gonflent dans l'eau ou un gel d'hydroxyde d'aluminium, qui libère les particules combinées de charbon activé sous forme des particules sphériques d'origine après ingestion, cette com- position étant par exemple sous forme de comprimés, de granules ou de capsules. On peut utiliser comme hauts polymères qui se dis- solvent ou qui gonflent dans l'eau, l'amidon soluble, la dextrine, la gélatine, le gluten, la gomme arabique, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellu- lose ou un de ses sels, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydro- xypropylméthylcellulose, la cellulose cristalline, l'a-cel- lulose, l'amylose, l'alcool polyvinylique, l'acétate de polyvinyle, le polyéthylèneglycol, etc. Le rapport pondéral du charbon activé au support pharmaceutique précité dans une telle composition est dans la gamme de 100/0 à 50/50. La dose d'administration des particules sphériques de charbon activé dépend du degré de l'affection, de l'ur- gence de la désintoxication, etc., cependant, elle est gé- néralement de 0,5 à 10 g/60 kg de poids corporel par prise, avec trois prises par jour. Bien que l'on préfère l'admi- nistration entre les repas, on peut en cas d'urgence ne pas respecter cette règle. Il était imprévisible que les particules essentiel- lement sphériques de charbon activé décrites plus haut ne provoquent pas de constipation lorsqu'on les administre tout en ayant conservé une activité d'antidote. Bien que la cause de ce phénomène n'ait pas été élucidée, il est vraisemblable qu'elle tient au fait que les particules sphé- riques de charbon activé de l'invention conservent leur pouvoir d'adsorption des toxines exogènes et endogènes, même en présence de substances telles que les aliments in- gérés, les aliments digérés, les fèces et les acides bi- liaires mieux que le charbon activé en poudre classique ou les simples particules ou granules de charbon activé en poudre. Egalement, le charbon activé en poudre classique ou les particules ou granules de charbon activé qui re- prennent leur forme pulvérulente d'origine dans les sucs du tube digestif, tendent à adsorber- les stimulants des intestins, ce qui réduit le péristaltisme et en même temps se mélangent intimement aux fèces, ce qui accroit la cohé- sion des fèces et entraine une constipation tandis que les particules sphériques de charbon activé selon l'invention n'accroissent pas la cohésion, adsorbent moins les stimu- lants des intestins et ont l'avantage de provoquer une sti- mulation appropriée des intestins si bien qu'elles ne pro- voquent pas de constipation. Les avantages précités des particules sphériques de charbon activé de l'invention sont dûs à la régularité et à l'état physico-chimique de leur surface. L'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Production de particules sphériques de charbon activé. Dans un autoclave en acier inoxydable muni d'un agitateur, on introduit 750 parties en poids d'un brai (ayant un point de ramollissement de 1750C et un rapport atomique H/C de 0,63) obtenu par craquage à température élevée de pétrole brut et 250 parties en poids de naphta- lène et après avoir mélangé et dissous le brai dans le naphtalène par chauffage à 1700C, on mélange à la solution en agitant 3.000 parties en poids d'une solution aqueuse a 0,5 % en poids de "GOSENOL GH-170" (agent de mise en sus- pension dérivant d'alcool polyvinylique fabriqué par Nippon Gosei Company, Japon). On poursuit une agitation énergique pendant 60 minutes à 1300C, puis on refroidit le contenu de l'autoclave à la température ordinaire pour obtenir des particules sphériques dont beaucoup sont vraiment sphéri- ques. Après avoir éliminé la majeure partie de l'eau, on plonge les particules restantes dans un poids quintuple de méthanol et on agite le mélange pour extraire le naphta- lène dans le méthanol. Après élimination du naphtalène, on sèche les particules dans un courant d'air, puis on les chauffe dans un petit four tournant à 3000C avec une élé- vation de la température de 25oC/h en insufflant de l'air dans le four pour obtenir des particules rendues infusi- bles. On arrête ensuite l'insufflation d'air dans le four et, en introduisant de la vapeur d'eau dans le four, on carbonise les particules par élévation de la température à 9001C, puis on active par maintien de la température à 9001C pour obtenir des particules sphériques de charbon activé ayant un diamètre de 0,1 à 1,5 mm et contenant beaucoup de particules vraiment sphériques. On ajuste ensuite Dar tamisage le rapport du diamètre de la parti- cule la plus grosse à celui-de la particule la plus petite pour qu'il soit de 1 à 3. On plonge une partie des particules de charbon activé obtenues par tamisage, dans une solution aqueuse d'ammoniac contenant 10 ppm de NH3 dans un rapport du vo- lume de la solution aqueuse d'ammoniac au poids des parti- cules de charbon activé de 10 ml/g pendant 3 heures à la température ordinaire. On sépare ensuite les particules de charbon activé de la solution aqueuse et on les sèche pen- dant 16 heures à 1100C pour obtenir les particules sphé- riques de charbon activé. Les propriétés caractéristiques des particules sphériques de charbon activé ainsi obtenues figurent dans le tableau I et celles des particules de charbon activé que l'on n'a pas traitées par l'ammoniaque et de charbon en poudre constituant les échantillons comparatifs figu- rent dans le même tableau. Le tableau I montre le pouvoir d'adsorption de la créatinine des deux types de particules sphériques de charbon activé, la créatinine étant une sub- stance toxique connue qui s'accumule dans l'organisme sous l'effet d'une anomalie métabolique provoquée par les affec- tions rénales. TABLEAU I Propriétés spécifiques des particules sphériques de char- bon activé. Propriétés Echantillon Echantillon Echantillon caractéristiques i de l'incomparatif 2 comparatif 3 vention (4) (5) Diamètre (mm) 0,26 à 0,6 0,25 à 0,6 Surface spéci- * fique m 2/g) 1.500 1.500 950 Porosité (ml/g)(1) 0,35 0,35 1,8 Pourcentage numé- rique de particu- les vraiment sphériques 98 98 Pouvoir d'adsorp- tion de la créatinine (2) 63 52 45 pH (3) 7,2 8,9 5,8 Nota: (1) Porosité pour les pores de 100 à 75.000 À de rayon déterminée avec le "Porosimetro Model 70" de Carlo Erba. (2) On détermine le pouvoir d'adsorption dans une solution de tampon phosphate contenant le substrat à la concentration de 5 mg/dl à pH 7,4. (3) On détermine le pH de l'échantillon selon la méthode décrite dans Pharmacopoeia Japonica IX Ed. pour le "charbon à usage pharmacologique": on plonge 3 g de l'échantillon dans 60 ml d'eau distillée et on maintient pendant 5 minutes à ébullition, on rajoute de l'eau dis- -tillée pour compenser les pertes dues à l'évaporation et on détermine le pH de la phase liquide après filtration. Le pH de la phase liquide que l'on a ainsi déterminé constitue le pH de l'échantillon indiqué dans le tableau I. (4) Particules sphériques de charbon activé que l'on n'a pas traitées par l'ammoniaque. (5) Charbon en poudre. Les résultats de la détermination des pouvoirs d'adsorption in vitro de diverses enzymes digestives des échantillons précités constitués de deux types de particu- les sphériques de charbon activé et de charbon activé en poudre figurent dans le tableau II. Les valeurs du tableau II sont les valeurs exprimées en mg/g obtenues par déter- mination avec chaque enzyme comme substrat à la concentra- tion de 1 mg/dl dans une solution de tampon phosphate à pH 7,4. TABLEAU II Pouvoirs d'adsorption d'enzymes digestives. Enzyme Echantillon Echantillon Echantillon 1 selon l'in- comparatif 2 comparatif 3 vention Pepsine 8 12 85 Chymotrypsine 8 il 65 Amylase Comme le montre le tableau II, le pouvoir d'adsorp- tion des enzymes digestives que possèdent les particules sphériques de charbon activé (pH 7,2) selon l'invention est de façon générale inférieur à celui des particules sphériques de charbon activé (pH 8,9) que l'on n'a pas traitées par l'ammoniaque et d'un charbon en poudre du commerce. Toxicité aiaué de divers charbons activés. On effectue des déterminations de la toxicité aiguë chez la souris avec les échantillons 1 et 2 du tableau I; les résultats figurent dans le tableau III. Comme le montre le tableau III, les particules sphériques de charbon activé selon l'invention possèdent une très grande innocuité même lorsqu'on les administre en grande quantité. Dans ces essais, on administre par gavage les échantillons à des groupes de souris femelles ICR-JCL du commerce pesant chacune 22 + 1 g avec une sonde gastrique et une semaine après l'administration, on détermine la mortalité du groupe de souris. Après une semaine, on autopsie toutes les souris et on n'observe pas d'anomalie extérieure ou viscérale ni de symptômes apparents d'into- xication. TABLEAU III Résultats des essais de toxicité aiguë. Nota: Comme l'administration de quantités supérieures à g/kg est extrêmement difficile, on limite les essais à Echantillon Voie d'admiNombre de DL50 (g/kg) nistration souris par _groupe Echantillon 1 selon l'inven- tion per os 10 > 15 Echantillon comparatif 2 per os 10 > 15 g/kg. On n'observe pas de mort. EXEMPLE 2 Rôle dans l'organisme des particules sphériques de charbon activé. On administre par voie orale une solution aqueuse de pentobarbital sodique à des groupes de rates Wistar pe- sant chacune 130 à 140 g à la dose de 20 mg de médicament par kg de poids corporel et immédiatement après, on admi- nistre par voie orale une suspension aqueuse de chacun des échantillons du tableau I à la dose de 200 mg/kg de poids corporel. Un groupe de rates témoins reçoit uniquement le pentobarbital sodique. Chaque groupe est constitué de 10 rates. Après des périodes prédéterminées, on recueille des échantillons de sang et on détermine les concentrations en pentobarbital sodique de ces échantillons pour calculer la moyenne de la concentration maximale de ce médicament dans le sang. Le pourcentage de la moyenne des concentra- tions maximales des groupes traités à la concentration maximale du groupe témoin est exprimé dans le tableau IV par le taux d'élimination du pentobarbital sodique chez le rat. Comme le montre le tableau IV, on observe l'effet d'élimination du médicament (effet de désintoxication) pour tous les échantillons de particules sphériques de charbon activé, cependant l'échantillon 1 selon l'inven- tion (traité par l'ammoniaque) a un effet de désintoxica- tion particulièrement remarquable par rapport à l'échan- tillon comparatif 2 qui n'a pas été traité par l'ammonia- que. TABLEAU IV Taux d'élimination du pentobarbital sodique par les échantillons. Echantillon Echantillon 1 Echantillon Echantillon selon l'in- comparatif 2 comparatif 3 vention Taux d'éli- mination 98,5 95,0 89,9 Ensuite, 90 minutes après l'administration de cha- que échantillon de charbon activé, on sacrifie tous les animaux par anesthésie et on prélève leurs voies digesti- ves pour observer le transit intestinal des particules de charbon activé administrées. Le rapport (en pourcentage) de la distance entre le cardia et le point atteint par les particules de charbon activé à la longueur totale des voies digestives du cardia à l'extrémité du rectum cons- titue le taux de transit; les résultats des observations figurent dans le tableau V. Comme le montre le tableau V, dans le groupe de rats auxquels on a administré les parti- cules sphériques de charbon activé selon l'invention, le taux de transit est nettement supérieur à celui du groupe comparatif, ce qui indique une tendance inférieure à pro- voquer une constipation. TABLEAU V Taux de transit intestinal des échantillons. EXEMPLE 3 Pouvoir d'adsorption des particules sphériques de charbon activé. Pour observer le pouvoir d'adsorption des parti- cules sphériques de charbon activé selon l'invention, on effectue les expériences suivantes en présence de stéarate de sodium que l'on sait inhiber l'adsorption des substan- ces toxiques par le charbon activé dans l'intestin. - Dans une solution de tampon acide phosphorique à pH 7,4, on disperse du stéarate de sodium à la concentra- tion de 2 % en poids, ce qui correspond à la concentration intestinale approximative du stéarate de sodium et on dis- sout dans la solution de la créatinine à la concentration de 15 mg/dl. Echantillon Echantillon 1 Echantillon Echantillon selon l'in- comparatif 2 comparatif 3 vention.__._._ Taux de transit 75,5 72,0 52,1 On ajoute chacun des échantillons indiqués dans le tableau I à la solution ainsi préparée et après trois heures d'agitation, on divise le mélange en portions de ml. Après avoir ajouté 3 gouttes d'une solution aqueuse à 10 % en poids de sulfate d'aluminium à chaque portion de ml pour précipiter l'acide stéarique, on détermine par colorimétrie la concentration en créatinine de la couche surnageante de la portion. On effectue ces opérations à 370C, à l'exception de la détermination colorimétrique. On détermine la concentration minimale en créatinine de chaque série pour calculer la quantité de créatinine adsorbée sur l'échantillon. Les résultats figurent dans le tableau VI. Comme le montre nettement le tableau VI, les parti- cules sphériques de charbon activé selon l'invention sont supérieures à l'échantillon comparatif 2 (non traité par l'ammoniaque) et à l'échantillon comparatif 3, en ce qui concerne le pouvoir d'adsorption de la créatinine. Ces ré- sultats montrent que les particules sphériques de charbon activé selon l'invention, même en présence d'une substance telle que le stéarate de sodium qui inhibe l'adsorption des substances toxiques telles que la créatinine par le charbon activé dans les voies intestinales, présentent un excellent pouvoir d'adsorption des substances toxiques telles que la créatinine. TABLEAU VI Pouvoir d'adsorption de la créatinine en présence de stéarate de sodium. Echantillon Echantillon Echantillon Echantillon 1 selon l'in- comparatif 2 comparatif 3 vention Quantité de créatinine absorbée (1) 18,0 7,8 5,6 Nota: (1) Quantité de créatinine adsorbée (mg) par unité (g) d'échantillon des particules de charbon activé ou d'échantillon de charbon en poudre. REVENDICATIONS 1. Charbon activé utile comme antidote, caractérisé en ce qu'il est constitué de particules sphériques de char- bon activé dont au moins 85 % en poids sont constituées de particules de charbon activé pratiquement vraiment sphéri- ques, ayant une surface lisse et à courbure convexe sans arêtes notables, un rapport de la dimension maximale à la dimension minimale de chacune de ces particules dans la gamme de 1,0 à 1,3, un diamètre de 0,05 à 2 mm, une sur- face spécifique de 500 à 2.000 m 2/g, une porosité de 0,05 à 1,0 ml/g pour les pores de 100 à 75.000 t de rayon et un pH de 6 à 8 du à un traitement par l'ammoniaque. 2. Composition pharmaceutique ayant une activité d'antidote, sans provoquer de constipation, sous forme d'une dose unitaire d'administration, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif des particules sphériques de charbon activé constituées d'au moins 85 % en nombre de particules pratiquement vraiment sphériques de charbon activé ayant une surface lisse et à courbure convexe sans arêtes notables, un rapport de la dimension maximale à la dimension minimale de chacune de ces parti- cules dans la gamme de 1,0 à 1,3, un diamètre de 0,05 à 2 mm, une surface spécifique de 500 à 2.000 m2/g, une porosité de 0,05 à 1,0 ml/g pour les pores de 100 à 75.000 de rayon et présentant un pH de 6 à 8 dû à un traitement par l'ammoniaque. 3. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, caractérisée en ce que les particules sphériques de charbon activé contiennent au moins 90 % en nombre desdites particules pratiquement vraiment sphériques de charbon activé. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des re- vendications 2 ou 3, caractérisée en ce que les particules sphériques de charbon activé et les particules sphériques à l'examen microscopique de charbon activé ont un diamètre de 0,1 à 1,0 mm. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des re- vendications 2 ou 3, caractérisée en ce que les particules _, 18 sphériques de charbon activé et les particules pratiquement vraiment sphériques de charbon activé ont une surface spé- cifique de 700 à 1.500 m 2/g. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des re- vendications 2 ou 3, caractérisée-en ce que les particules sphériques de charbon activé et les particules pratique- ment vraiment sphériques de charbon activé ont une porosité de 0,1 à 0,8 ml/g pour les pores de 100 à 75.000 A de rayon. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications 2 à 6, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme unitaire convenant à l'administration orale pour adsorber les toxines exogènes et/ou endogènes des voies digestives et en éliminer ces toxines sans pro- voquer de constipation. 8. Procédé pour préparer des particules sphériques ayant un pH compris entre 6 et 8, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre des particules sphériques de charbon ac- tivé ayant un pH supérieur à 8 en contact avec une solu- tion aqueuse d'ammoniaque pour ajuster le pH des particu- les entre 6 et 8. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la concentration en ammoniac de la solution aqueuse d'ammoniac est de 1 à 1.000 ppm. 10. Particules de charbon activé selon la reven- dication 1, caractérisées en ce que pour les préparer on a utilisé un brai comme matière première.