Brevet FR2456743A1 — publié le 19801212

La présente invention concerne des dérivés de naphtyridine , forme cis ou trans, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R1 est.un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Les atomes d'hydrogène sur les atomes de carbone 13a et 13b peuvent être en position cis ou trans. Les composés obtenus selon l'invention sont sous la forme cis (+) ou sous la forme trans (+). Selon l'invention, on prépare les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant Schéma réactionnel Selon la première voie de synthèse, on fait réagir une tryptamine de formule (II), éventuellement substituée par le radical R1, avec le diester-aldéhyde (III), puis on fait réagir le composé pyridoindole obtenu (IV) avec un isocyanate R2NCO et enfin on cyclise le composé (V) obtenu en milieu acide pour obtenir le composé (I). Selon la deuxième voie de synthèse, on fait réagir une tryptamine éventuellement substituée de formule (II) avec le diester-aldéhyde (III) puis on transforme le pyrido-indole obtenu (IV) en dérivé de naphtyridine (VI) que l'on fait réagir avec un isocyanate R2NCO pour obtenir le dérivé correspondant portant un radical aminocarbonylé sur l'azote (compose (VII) que l'on cyclise en milieu acide en composé (I). Les composés intermédiaires (VI) ont été décrits et revendiqués par le Demanderesse dans ses brevets antérieurs. Les composés intermédiaires (V) et (VII) sont nouveaux et font partie de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure de composés. EXEMPLE 1 Méthyl-2 tétrahydro-5,6,13a,13b 1H-pyrimido[5,4,3-de] indolo[3,2,1-i j] [1,5]naphtyridine-1,3,12[2H,13H] trione (trans +). [ @@@@@@@ @@@@@@@] 1. Tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido [3,4-b]indole-1-succinate de diéthyle. A une solution de 92 g (0,57 mole) de tryptamine dans 250 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois 121,2 g (0,6 mole) de formylsuccinate de diéthyle. On laisse agiter une nuit à la temperature ambiante. On fait barbotter du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation tout en refroidissant dans un bain de glace. On laisse reposer le mélange pendant 3 heures. On filtre un précipité abondant. On le lave à l'éthanol. On isole ainsi le chlorhydrate du composé (IV), précur- seur de l'isomère trans (t) du composé (I). Dans le filtrat se trouve en majorité le chlorhydrate du composé (IV), précurseur de l'isomère cis (t) du composé (I). On libère la base à l'aide d'une solution N de NaOH et par extraction à l'acétate d'éthyle. 2. Méthylaminocarbonyl-1 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b] indolel-succinate de diéthyle. On introduit 10 g (0,029 mole) du composé obtenu précédemment dans 160 ml de cyclohexane. On ajoute 0,03 mole d'isocyanate de méthyle. On chauffe à la température de reflux pendant une heure puis on refroidit le mélange réactionnel a l'aide d'un bain de glace. On filtre le précipité. F = 1980C. 3. Méthyl-2 tétrahydro-5,6,13a,13b 1H-pyrimido[5,4,3-de]indolo[3,2, 1-i j] [1,5] naphtyridine-1,3,12[2H,13H-trione (trans +). On solubilise le composé obtenu sous 2 directement sans l'isoler dans 220 ml d'éthanol. On ajoute 45 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 2 heures. On refroidit à l'aide d'un bain de glace. On filtre le précipité et le lave à l'éthanol. F = 2640C. EXEMPLE 2 Chloro-8 éthyl-2 tétrahydro-5,6,13a,13b lH-pyrimido [5,4,3-de] indolo [3,2,1-i j] [1,5] naphtyridine-1,3,12 [2H,13H]-trione-(trans #). [R1= C1-8, R2= C2H5 - 2ème voie de synthèse] 1. Chloro-6 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyridop3,4-b] indole-l-succinate de diéthyle. On met en solution 42,6 g (0,22 mole) de chloro-5 tryptamine dans 250 ml d'éthanol. On ajoute à la solution, 50 g de formylsuccinate de diéthyle et 50 g de tamis moléculaire 3 . On agite 4 heures à la température ambiante. On filtre et on sature le filtrat avec du gaz chlorhydrique en refroidissant dans un bain de glace. On abandonne le mélange une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité formé. On le lave à l'éthanol puis on le recristallise dans 1100 ml d'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé (IV), précurseur de l'isomère trans (+) du composé (VI). Dans le filtrat et les eaux de recristallisation se trouve en majorité le chlorhydrate du composé (IV), précurseur de l'isomère cis (+) du composé (VI). 2. Chloro-10 oxo-6 hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1H-indolo 3,2,1-de [1,5] naphtyridine-4 carboxylate d'éthyle. On chauffe à la température de reflux 2 g (# 0,05 mole) du diester obtenu précedemment pendant 5 heures, dans 20 ml d'une solution éthanolique à 25% d'H2S04. On refroidit dans un bain de glace pendant 1 heure. On filtre le précipité blanc. Ce précipité est agité pendant 6 heures dans une solution aqueuse NH4OH 5N. On filtre et sèche l'isomère trans (#) du composé. F = 1380C. 3. Chloro-8 éthyl-2 tétrahydro-5,6,13a, 13b lH-pyrimido E5,413-de indolo [3,2,1-i j] [1,5] nphtyridine-1,3,12 [2H,13H]-trione-(trans #). On introduit 3,3 g (0,01 mole)du composé obtenu sous 2 dans 50 ml de cyclohexane. On ajoute 0,02 mole d'isocyanate d'éthyle. On chauffe à la température de reflux pendant 1 heure 30. Le précipite filtré, obtenu après refroidissement, est repris dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 15 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique. On chauffe à la température de reflux pendant l heure. On refroidit dans un bain de glace et on filtre le produit obtenu. Après recristallisation dans du n-propanol le composé fond à 2800C. EXEMPLE 3 Méthyl-2 tétrahydro-5,6,13a, 13b 1H-pyrimido[5,4,3-de] indolo [3,2,1-i j] [1,5] naphtyridine-1,3,12 [2H,13H] trione (cis +). [R1 = H, R2= CH3 - 2ème voie de synthèse] 1. On solubilise 92 g (0,57 mole) de tryptamine dans 400 ml d'éthanol absolu. On ajoute,tout en agitant , 120 g (0,57 mole) de formylsuccinate de diéthyle en solution dans 200 ml d'éthanol absolu. On agite pendant 1 heure 30 après l'addition. On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute lentement 300 ml d'H2SO4 concentré. On chauffe ensuite à 1000C (température du bain d'huile) pendant 1 heure 30. La solution refroidie est versée dans 4 litres d'un mélange eau + glace. On agite 10 mn et filtre un léger insoluble. On neutralise la solution avec 650 ml de NH4OH concentrée en maintenant la température en dessous de 200C. On extrait au chlorure de méthylène. La solution organique décantée, lavée à l'eau, est traitée au noir animal, et évaporée au bain-marie sous vide. On obtient 190 g de résine dont on élimine la tryptamine de départ par passage sur une colonne de 300 g d'alumine Merck. On élue avec CH2Cl2. On obtient l'oxo-6 hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo 2, 1-de] [1,5] naphtyridine-4-carboxylate d' éthyle. On sépare les isomères cis (#) et trans (t) par chromatographie sur silice Merck (0,063-0,2 mm) en éluant le mélange avec un mé- lange CH2Cl2/acétone 7/3. On isole l'isomère trans (t), puis l'isomère cis'(tY. 2. On met en suspension 1,8 g (0,006 mole) de l'isomère cis (t) précedemment isolé dans 30 ml de cyclohexane. On ajoute 0,75 ml (0,01 mole) d'isocyanate de méthyle et on chauffe à la température de reflux pendant 1 heure 30. On ajoute ensuite une solution de 20 ml d'éthanol saturé de gaz chlorhydrique et on poursuit le reflux pendant 1 heure. Après refroidissement dans un bain de glace on isole le précipité par filtration. On le lave à l'éthanol et on le recristallise dans du n-propanol. F > 280 C. TABLEAU Composé R1 R2 Stéréochimie F ( C) 1 (exl) H CH3 trans + 264 2 H C2H5 trans + 265 3 H nC3H7 trans # 228 4 H nC4Hg trans + 184 5 H H trans t > 280 6 Cl-8 CH3 trans # > 280 7 (ex2) Cl-8 C H trans # # 280 8 Cl-8 nC3H7 trans + 240 9 Cl-8 nC4H9 trans # 187 10 Cl-8 H trans + > 280 11 (ex3) H CH3 cis + > 280 12 Cl-8 C2H5 cis + # 280 Les composés de l'invention ont été soumis à divers essais pharmacologiques. Les composés ont en effet été soumis au test de l'action sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium chez le rat curarisé. ACTION SUR LA DUREE DU "SOMMEIL" Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé sous respiration artificielle dans lequel l'activité électrocorticographique est enregistrée par des électrodes corticales. Les composés de l'invention diminuent la durée totale du sommeil de 30 à 40%. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre que tout en n'étant que peu toxiques ils exercent une action significative éveillante dans le test du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium. Les composés de l'invention, possédant une activite psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et peripheriques, et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des abscences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques, renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut ailer de 10 à 200 mg. Revendications 1. Dérivés de naphtyridine, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs des différentes formes stéréoisomères, répondant à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Dérivés selon la revendication 1, sous la forme de composés cis (+) ou trans (+). 3. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène ou un-atome de chlore. 4. Chloro-8 éthyl-2 tétrahydro-5,6,13a,13b lH-pyrimido 5,4,3-de indolo [3,2,1-i j] [1,5] naphtyridine-1,3,12 [2H,13H1 -trione (trans t) 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une tryptamine de formule (II) avec le diester aldéhyde de formule (III) puis le composé pyrido-indole (IV) obtenu de formule soit est mis à réagir avec un isocyanate R2NCO puis on cyclise le composé (V) obtenu en milieu acide, pour obtenir le composé (I), soit est cyclisé en milieu acide, puis on fait réagir le composé (VI) obtenu avec un isocyanate R2NCO pour obtenir le composé (VII) que l'on cyclise en milieu acide. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4.