Brevet FR2460667A1 — publié le 19810130

Composition pharmaceutique à libération prolongée à base d'une substance médicamenteuse solide. La présente invention concerne une composition pharma- ceutique à libération prolongée à base d'une substance mé- dicamenteuse solide. Une composition pharmaceutique à libération prolongée présentedu point de vue médical, de nombreux avantages, tels que la diminution du nombre des administrations, la réduction des effets secondaires, l'entretien d'une concentration efficace de la substance médicamenteuse dans le sang. En conséquence, diverses compositions pharmaceutiques à libéra- tion prolongée ont été misesau point jusqu'à ce jour, à savoir par exemple une composition pharmaceutique contenant une grand quantité d'excipent qui se désintègre difficile- ment dans les instestins ou dans l'estomac, une composition pharmaceutique sous forme de granulés ou de comprimés recou- verts d'un élément imperméable, une composition pharmaceutique recouverte d'une membrane semi-perméable, une composition pharmaceutique dans laquelle un polymère présentant une faible solubilité ou hydrophile est mélangé avec, absorbé dans ou combiné avec une substance médicamenteuse pour libérer pro- gressivement cette substance médicamenteuse. Comme polymère utilisé dans ce but, il y a un polymère carboxyvinylique de type acide, un alcool polyvinylique, un acide polyacrylique, etc. Cependant une composition pharmaceutique à-libération prolongée ne permet pas, en général,d'éviter une diminution de la biodisponibilité accompagnant l'effet de libération prolongée. En particulier, dans le cas o la substance médi- camenteuse elle-même présente une solubilité faible, on ne peut parfois obtenir la concentration efficace constante de la substance médicamenteuse dans le sang. En conséquence, pour une telle substance médicamenteuse, on a fortement souhaité obtenir une composition pharmaceutique qui possède une solubilité élevée et une activité de libération prolongée o10 supérieure. ER l'occurrence, les inventeurs de la présente invention ont trouvé qu'une composition pharmaceutique présentant une solubilité élevée et une activité de libération prolongée supérieure peut être obtenue si elle contient la substance médicamenteuse sous une forme amorphe. La présente invention a en conséquence pour but de fournir une composition pharmaceutique présentant une solubilité élevée et une activité de libération prolongée supérieure en combinant une substance médicamenteuse, de l'oxyde de polyé- thylène, et au moins une substance de base (ler composant) choisie dans le groupe constitué par l'hydroxypropylméthyl- cellulose,-l'hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, un polymère carboxyvinylique, le phtalate d'hydroxypropylmethylcellulose, le phtalate d'acétate de cellulose, un copolymère d'acide méta-acrylique et de méta-acrylate de méthyle, le diéthylaminoacétate de polyvinylacétal, un copolymère d'acide métaacrylique et de méta-acrylate de diméthylaminoéthyle, un copolymère d'acide méta-acrylique et d'acrylate de méthyl-2-vinyl-5-pyridinemé- thyle, l'acide citrique, l'urée, l'acide succinique et un amino-acide. Cette composition pharmaceutique peut de plus contenir au moins une substance de base (2ème composant) choisie dans le groupe constitué par un agent tensio-actif, le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol, la glycérine, un ester d'acide gras de glycérine et une huile végétale. A la suite de recherchessupplémentaires sur la composition pharmaceutique à base de nicardipine (non chimique: ester méthyl-3-ester-.(N-benzyl-Niéthylamino)-5-éthylique de l'acide diméthyl-2,6-(nitro-3 '-phényl)-4-dihydro-1,4- pyridine-dicarboxylique-3,5) comme substance médicamenteuse solide cidessus, les inventeurs de la présente invention ont trouvé qu'une composition pharmaceutique à libération prolongée de la nicardipine peut être obtenue en utilisant une nicardipine amorphe ou son sel Sans addition d'aucune autre substance possédant une activité de libération prolongée. En conséquence, un autre objet de la présente invention est une composition pharmaceutique à libération prolongée de nicardipine qui contient de la nicardipine amorphe ou son sel. Cette composition pharmaceutique n'a pas besoin de contenir un ou plusieurs des premiers composants mentionnés ci-dessus ainsi qu'un ou plusieurs des seconds composés pour posséder une activité de libération prolongée mais, si on le désire, elle peut contenir de telles substances. La composition pharmaceutique à libération prolongée à base d'une substance médicamenteuse solide faisant l'objet de la présente invention peut être obtenue par le procédé suivant. Une substance médicamenteuse solide et la ou les substances de base mentionnées ci-dessus, à savoir un ou plusieurs des premiers composants et an ou plusieurs des seconds composants sont dissous dans un solvant organique tel que du méthanol, de l'éthanol, du chloroforme, du dichlorométhane, seul ou en combinaison, ou de l'eau et le solvant est ensuite éliminé. L'élimination du solvant est efFectuée par sécha e sous pres- sion réduite ou sous pression normale, par séchage par pul- vérisation, par séchage fpar granulation en lit fluidisé, ou par lyophilisation, etc. Par les procédures ci-dessus, on obtient une poudre fine ou des granulés de granulométrie fine dans lesquels la substance médicamenteuse solide est dissoute ou dispersée de manière uniforme sous forme amorphe dans la ou les substances de base. Ensuite, l'oxyde de polyéthylène est ajouté à la poudre fine ou aux granulés de granulométrie fine ainsi obtenus_ et on procède à un mélange pour obtenir la composition pharmaceutique à libération prolongée de la présente invention. Cette composition pharmaceutique peut aussi être obtenue en ajoutant l'oxyde de polyethylene et la ou les substances de base, à savoir un ou plusieurs premiers composants et un ou plusieurs seconds composants simultanément, tandis que l'oxyde de polyéthylene est dissous ou dispersé uniformément avec la sub*ance médicamenteuse solide dans la ou les substancesde base. A la place d'oxyde de polyéthylene, on peut aussi utiliser comme matériau équivalent du carboxypolyméthy- lène (Carbopol). Dans la présente invention, comme substance médicamenteuse solide, on peut utiliser toute substance médicamenteuse présentant une solubilité faible ou élevée que l'on désire maintenir pendant une longue durée dans 1' appareil gastro- intestinal. Des exemples de ces produits sont le chlorhydrate de nicardipine, la nifédipine, l'indénérol, l'indométhacine, le chlorhydrate de buformine, etc. Comme amino-acide constituant le premier composant, on peut citer la thréonine, laglycine, l'alanine, la cystéine, la lysine, etc. Comme agent tensio-actif constituant la seconde substance, on peut citer un agent tensio-actif anionique tel que l'alcoylsulfate de sodium, un agent tensio-actif non ionique tel qu'un ester polyoxyéthylène sorbitanne d'acide gras, un ester polyoxyéthylènique d'acide gras, un dérivé polyoxyéthy- lénique d'huile de ricin, etc., et comme huile végétale, on peut citer l'huile de sésame, l'huile de mals, l'huile de soja, l'huile de colza, l'huile d'olive, l'huile de coprah, etc. Le pourcentage de chaque composant dans la composition phar- maceutique varie en fonction du typedela substance médicamen- teuseslide ou de la dose d'administration. Habituellement il convient d'utiliser 0,5 à 20 parties en poids, de préfé- rence 1 à 10 parties en poids du ou des premiers composants, 0,05 à 10 parties en poids, de préférence 0,1 à 5 parties en poids du ou des seconds composants,pour une partie en poids de la sustance médicamenteuse solide. Le pourcentage de l'oxyde de polyéthylène est convenablement de 0, 1 à 50 parties en poids, de préférence 0,5 à 30 parties en poids, pour une partie en poids de la quantité totale de la substance médicamenteuse solide, du ou des premiers compo- - sants et du ou des seconds composants. La composition pharmaceutique à libération prolongée ainsi obtenue a comme caractéristique que l'oxyde de polyéthylène est combiné dans la poudre fine ou les granulés de granulo- métrie fine dans lesquels la substance médicamenteuse solide est contenue sous une forme amorphe. Jusqu'à maintenant, l'oxyde de polyéthylène a été utilisé comme agent d'enduction ou comme liant dans la préparation des compositions pharma- ceutiques, mais il n'a pas été mentionné qu'une composition pharmaceutique à libération prolongéepeut être obtenue en combinant l'oxyde de polyéthylène avec une substance médi- camenteuse solide sous une forme amorphe comme dans la présente invention. La composition pharmaceutique à libération prolongée de la présente invention peut fournir non seulement un effet de libération prolongée mais une bonne propriété d'absorption de la substance médicamenteuse, de sorte qu'elle assure une bio-disponibilité élevée. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être utilisée en pratique sous forme de poudres, de granulés, de comprimés, de pilules, de capsules obtenus par un procédé conventionnel. Dans la préparation de telles compositions, on peut utiliser un agent de dilution, un liant, un agent augmen- tant la viscosité, etc,des types utilisés habituellement. De plus, en fonction du typede lasbstance médicamenteuse solide, on peut ajouter à la composition pharmaceutique, un composé pour dissoudre rapidement la substance médicamenteuse ou on peut utiliser un traitement pour dissoudre la composition dans l'intestin. Comme mentionné ci-dessus, l'autre but de la présente inven- tion est de fournir une composition pharmaceutique à libéra- tion prolongée de nicardipine qui possède un activité dilata- trice vasculaire cérébrale et des coronaires et qui est utile pour soigner les maladies vasculaires cérébrales, l'hypertension et l'angine de poitrine. Jusqu'à maintenant, il était difficile de fournir une oerposition phaxmaceutique à libération prolongée de nicardipine à cause de sa faible solubilité dans les intestins. A savoir, la nicardipine ou son sel peut être facilement dissous dans le premier liquide (suc gastrique artificiel) de la Pharmacopée Japonaise, de sorte qu'il assure une activité médicamenteuse suffisante avec les com- positions usuelles, mais il est légèrement dissous dans le second liquide (suc intestinal artificiel). Dans ces conditions, les inventeurs de la présente invention ont trouvé qu'une composition pharmaceutique à libération prolongée de nicardipine peut être obtenue en utilisant de la nicardipine amorphe sans ajouter aucune substance améliorant la solubilité dans les intestins. Cette composition peut assurer constamment la concentration efficace en nicardipine dans le sang pendant une période longue parce qu'elle présente une possibilité d'absorption supérieure pour la membrane de l'appareil intestinal en dépit de la faible solubilité de la nicardipine dans le suc intestinal. La nicardipine amorphe utilisée dans la présente invention peut être préparée en pulvérisant par frottement la poudre de nicardipine, de préférence en pulvérisant la poudre de nicar- dipine sous forme d lne poudre fine en utilisant un broyeur à boulets ou un broyeur à boulets vibrant. Dans le stade de pulvérisation, il est préférable d'ajoufer certaines substances pour diminuer l'adhérence et la prise en masse de la nicardipine de manière que la nicardipine puisse être entièrement pulvérisée sous forme de poudre fine. Des exemples de telles substances sont le lactate de calcium, le TC-5 (marque déposée de Shinetsu Kagaku Kogyo Co.,ingré- dient:hydroxypropylméthylcellulose), l'Avicel (marque déposée de Asahikasei Kogyo Co., ingrédient: cellulose crystalline), etc. La modification de la nicardipine ou de son sel en la forme amorphe au cours du stade de pulvérisation peut être contrôlée par une diffraction aux rayons-X. La teneur de la composition en la poudre de nicardipine peut être contrôlée convenablement et est habituellement de - 90%, de préférence 10 - 70%, de manière encore plus préférentielle 20-40%,du poids total dela composition. La poudre de nicardipine est habituellement sous forme cristal- line, par exemple le chlorhydrate de nicardipine est un cristal présentant un point de fusion de 168 - 170 C. Mais il peut être possible de produite une nicardipine amorphe dans le stade de synthèse ou le stade de purification de la nicardipine et,dans ce cas,la nicardipine amorphe obtenue peut être utilisée telle quelle pour préparer la composition de la présente invention. L'effet de libération prolongée de la poudre fine de nicardi- pine amorphe de la présente invention peut être obtenu en appliquant seulement un produit d'enduction pour éviter la désintégration et la dissolution dans l'estomac. De plus, un tel effet peut être obtenu en ajoutant un agent modifiant le pH, un agent augmentant la viscosité ou un agent insoluble à l'eau avant ou après le sade de pulvérisation. Comme agent modifiant le pH, il y a les bases solubles dans les intestins telles que le phtalate d'acétate de cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'Eudragit L, S, RL et RS (marques déposées, Rome et Haas Co., ingrédient: copolymère d'acide acrylique et d'ester d'acide méta-acrylique ou copolymère d'acide méta-acrylique et d'ester d'acide méta- acrylique),etc. Comme agent augmentant la viscosité, il y a l'oxyde de polyéthylène, le Carbopol (marque déposée, B.F. Goodrich Co., ingrédient: polymère carboxyvinylique), le polyacrylate de sodium, l'arginate de sodium, la carboxyméthylcellulose calcique, la carboxymrthyloellulose sodique, le polyéthylèneglycol (poids moléculaire: 6000 - 20000), etc. Et comme agent insoluble à l'eau, il y a la cellulose cris- talline (par exemple, l'Avicel (marque)), le phosphate de calcium, etc). Le rapport de composition des agents ci-dessus peut être contrôlé convenablement selon les formulations utilisées en pratique. La quantité de nicardipine d sorbée peut être contrôlée par le degré de pulvérisation de la nicardipine ou par la quantité ajoutée des agents ci-dessus, de sorte qu'il est possible de contrôler l'apparition de l'effet médicamen- teux et le temps pendant lequel la nicardipine est efficace. La composition pharmaceutique de la présente invention est mise sous forme de granules, de comprimés, de pilules, de capsules, etc., par un procédé conventionnel. Dans la prépa- ration de ces formulations on peut ajouter un agent de dilu- tion, un liant et autres ingrédients utilisés habituellement. La présente invention sera maintenant expliquée en détail au moyen des expériences et exemples suivants. EXPERIENCES: Témoin: Après pulvérisation de la poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine par un broyeur à échantillon en utilisant un tamis de 1 mm) des mini-comprimés pesant chacun 35 mg ont été préparés par un procédé habituel selon la formulation suivante. Les comprimés ont été enduits avec du phtalate d'acétate de cellulose dont le film est soluble dans les intestins pour fournir des comprimés solubles dans les intestins. Formulation Chlorhydrate de nicardipine 5,o mg Lactose 20,3 mg Amidon de mais 7,0 mg Hydroxypropylcellulose 1,4 mg Carboxyméthylcellulose calcique 1,1 mg Stéarate de magnésium 0,2 mg 35,0 mg Composition pharmaceutique de la présente invention: g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 4g de TC-5 (marque) et 38 g d'Avicel (marque) ont été pul- vérisés pendant 16 heures dans un broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifies en leur forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue, des comprimés pesant chacun 312 mg ont été préparés selon la formulation suivante, et ils ont été enduits avec du phtalate d'acétate de cellulose destiné à être dissous dans les intestins. Formulation Chlorhydrate de nicardipine TC-5 Avicel Particules 209 pour compression directe (Fiji Kagaku Kogyo Co.) Carboxyméthylcellulose calcique Stéarate de magnésium Concentration dans le sang lorsqu'administré Echan- Norr- Dose Concentration dans le plasma tillcn bre de chiens lh 2h 3h 4h 6h Teroin 6 5rg/Kg 7,7 6,9 3,4 1,3 0,1 Cceposi6 lCwrz/Kg 103,0 156,1 127,7 89,0 141,7 tion phar- ceutique de l'in- vention par voie orale à des chiens: sanguin (naJkgy Surface sous- la coilbe de concentration 8h 10h 12h dans le plasma sanouin (ng/kg).h 9,2 - - 29,35 ,9 56,0 35,4 1062,90 mg 8mg 76 mg mg 64 mg 4 mg 312 mg EXEMPLE 1 1000 g d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (rapport en poids 1: 1) ont été ajoutés à un mélange de 50g de chlorhydrate de nicardipine et lOOg d'hydroxypropylméthyl- cellulose pour fournir une solution. Le solvant organique de la solution a été éliminé par séchage par pulvérisation pour fournir une poudre de granulométrie fine. A 50 g de poudre de granulométrie fine ainsi obtenue ont été ajoutés 30g d'une poudre de granulométrie fine d'oxyde de polyéthylène et 3,3 g de talc et l'ensemble a été mélangé uniformément. Des capsules ont été préparées en mettant 250 mg de mélange dans des capsules N 1. EXEMPLE 2 1000 g de dichlorométhane ont été ajoutés à un mélange de g de nifédipine, 50 g de polyéthylèneglycol 400, et 250 g de polyvinylpyrrolidone pour fournir une solution et 25 g d'aluminate de métasilicate de magnésium ont été dispersés uniformément dans la solution. En utilisant un granulateur à lit fluidisé, 350 g de phosphate acide de calcium ont été fluidisés et pulvérisés avec la solution ci-dessus pour fournir des granulés fins. A 250 g des granulés fins ainsi obtenus ont été ajoutés 89,5 g d'une poudre de granulométrie fine d'oxyde de polyéthylene, 7 g de talc et 3, 5 g de stéarate de magnésium et ils ont été mélangés uniformément. Des comprimés pesant chacun 350 mg ont été préparés en utilisant un poinçon oblong ayant un axe principal de 14 mm et un axe secondaire de 7 mm. EXEMPLE 3 3000 g d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (rapport en poids 1: 1) ont été ajoutés à un mélange de 100 g d'in- dométhacine, 200 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g d'oxyde de polyéthylène pour fournir une solution. Le solvant orga- nique de la solution a été éliminé par séchage par pulvéri- sation pour fournir une poudre de granulométrie fine. A 160 g de la poudre de granulométrie fine ainsi obtenue ont été ajoutés 80 g d'oxyde de polyéthylène et 10 g de talc et le tout a été mélangé uniformément. Des capsules ont été préparées en mettant 250 mg de mélange dans chaque capsule N 1. EXEMPLE 4 400 g de méthanol ont été ajoutés à un mélange de 20 g de chlorhydrate de nicardipine, 40 g de phtalate d'hydroxypro- pylméthylcellulose et 10 g de polysorbate 80 pour fournir une solution. Le solvant organique de la solution a été éliminé par séchage sous pression réduite pour fournir un matériau solide. Le matériau solide a été pulvérisé sous forme d'une poudre de granulométrie fine. A 35 g de la poudre de granulométrie fine ainsi obtenue ont été ajoutés g de cellulose cristalline fine, 80 g d'oxyde de polyé- thylène et 10 g de talc et le tout a été mélangé uniformé- ment. Des capsules ont été préparées en mettant 230 mg de mé- lange dans chaque capsule N 1. EXEMPLE 5 g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 3 g de TC-5 (marque), 20,6 g d'Avicel (marque) et 18,2 g de HP-55 (marque, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., ingrédient: phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose) ont été pulvérisés pendant 16 heures par un broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine se sont modifiés en la forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue, des comprimés pesant chacun 500 mg ont été préparés selon la formulation suivante. Formulation: Chlorhydrate de ni TC-5 Avicel HP-55 Particules 209 pot Carboxyméthylcelli L-HPC (L-H31)+ Stearate de magnéE *L-HPC(L-H31); icardipine 75 mg mg 103 mg 91 mg ur compression directe 125 mg ulose calcique 20 mg 66 mg sium 5mg 500 mg marque déposée de Shinetsu Kagaku Kogyo Co. ingrédient: Hydroxypropylcellulose inférieure substituée. EXEMPLE 6 g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 20 g de polyvinylpyrrolidone K-30 (marque déposée BASF Co.), g de HP-55 (marque) et 4 g de Carbopol-940 (marque) ont été pulvérisés pendant 16 heures par un broyeur vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en la forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue, des comprimés pesant chacun 360 mg ont été prépares selon la formulation suivante. Formulation Chlorhydrate de nicardipine Polyvinylpyrrolidone K-30 HP-55 Carbopol-940 Polyéthylèneglycol 6000 mg mg mg 12 mg 48 mg 360 mg EXEMPLE 7 g d'une poudre cristalline de chlorhydrate de nicarpidine, g de lactate de calcium et 20 g d'oxyde de polyéthylène 18 ont été pulvérisés pendant 10 heures au broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en la forme amorphe. En utilisant un gra- nulateur à lit fluidisé (marque "Uniglat", Okawara Seisakusho Co.), 195 g de la poudre ainsi obtenue et 150 g de Kalica GS (marque, Kyowa Kagaku Kogyo Co., ingrédient: phosphate acide de calcium anhydre) ont été fluidisés, pulvérisés avec une solution de 20 g d'oxyde de polyéthylene 18 dans 3000 ml de chlorure de méthylène, et traités par un procédé conven- tionnel pour fournir des granulés fins. Des capsules ont été préparées en mettant 365 mg de granulés fins ainsi obtenus dans des capsules N 1 de la manière conventionnelle. EXEMPLE 8 La poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 80 g d'Eudragit RL (marque, Rohm et Hass Co., ingrédient: copo- lymère d'acide acrylique et d'ester d'acide méta-acrylique), 4 g d'arginate de sodium et 200 g d'Avicel (marque) ont été pulvérisés pendant 16 heures au broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en la forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue, des comprimés pesant chacun 600 mg ont été préparés selon la formulation suivante. Formulation: Chlorhydrate de nicardipine 60 mg Eudragit RL 120 mg Arginate de sodium 6 mg Avicel 300 mg L&ctose 78 mg Amidon de mais 30 mg Stéarate de magnésium 6 mg 600 mg EXEIPLE 9 g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine et 250 g de TC-5 (marque) ont été pulvérisés pendant 16 heures au broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en leur forme amorphe. A 120 g de la poudre ainsi obtenue ont été ajoutés g de lactose et 150 g d'Avicel (marque) et le tout a été mélangé de manière uniforme. La poudre mélangée ainsi obtenue a été mise en rotation dans un bassin d'enduction utilisé pour l'enduction au sucre usuelle et pulvérisée avec une solution de 10 g de méthylcellulose dans 1000 g d'eau pour fournir des pilules passant au tamis de 0,55 - 1 mm d'ouverture de maille. La moitié des pilules a &é ensuite mise en rota- tion dans le même bassin d'enduction et pulvériséeavec une solution de 10 g d'Eudragit RL (marque) dans un mélange de g d'acétone et 130 g d'isopropanol. Ensuite l'ensemble des pilules a été combiné et mélangé de manière uniforme. Des capsules ont été préparées en mettant 450 mg du mélange dans des capsules N 0. REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique à libération prolongée d' une substance médicamenteuse solide, caractérisée en ce qu'elle contient la substance médicamen- teuse solide sous forme amorphe. 2. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient (i) une substance médi- camenteuse solide amorphe, (ii) de l'oxyde de polyéthylène ou du carboxypolyméthylène et (-iii) au moins une substance de base (premier composant) choisie dans le groupe constitué par l'hydroxypropylméthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, un polymère carboxyvinylique, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d'acétate de cellulose, un copolymère d'acide méta-acrylique et de méta-acrylate de méthyle, le diéthylami- noacétate de polyvinylacétal, un copolymère d'acide méta- acrylique et de méta-acrylate de diméthylaminoéthyle, un copolymère d'acide méta-acrylique et d'acrylate de méthyl-2- vinyl-5-pyridineméthyle, l'acide citrique, l'urée, l'acide succinique et un amino-acide. 3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient menteuse solide amorphe, (ii) de l'oxyde de polyéthylène ou du carboxypolyméthylène, (iii) un ou des premiers composants et au moins une substance de base (second composant) choisie dans le groupe constitué par les agents tensio-actifs, le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol, la glycérine, les esters d'acides gras de glycérine et les huiles végétales. 4. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle la substance médicamenteuse solide amorphe est de la nicardipine amorphe ou son sel. -111 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la nicardipine amorphe ou son sel est obtenue en pulvérisant par frottement la nicardipine ou son sel sous forme d'une poudre fine. 6. Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que la pulvérisation par frottement est effectuée dans un broyeur à boulets ou dans un broyeur à boulets vibrant. 7. Un procédé de production d'une composition pharmacetique à libération prolongée à base d'une substance médicamenteuse solide, caractérisé en ce que l'on combine la substance médicamenteuse solide sous sa forme amorphe. 8. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on dissout la substance médicamenteuse solide et un ou plusieurs premiers composants dans de l'eau ou un solvant organique, on élimine par distillation le solvant et on ajoute ensuite l'oxyde de polyéthylène ou le carboxypolymèthylène. 9. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu' on dissout la substance médicamenteuse solide, un ou plusieurs premiers composants et un ou plusieurs seconds composants dans de l'eau ou dans un solvant organique, on élimine par distillation le solvant, et on ajoute ensuite l'oxyde de polyéthylène ou le carboxypolyméthylène. 10. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu' on dissout la substance médicamenteuse solide, un ou plusieurs premiers composants et l'oxyde de polyéthylène ou le carboxypolyméthylne dans de l'eau ou dans un solvant organique et on élimine ensuite le solvant par distillation. 11. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu 'on dissout la substance médicamenteuse solide, un ou plusieurs premiers composants, un ou plusieurs seconds composants et l'oxyde de polyéthylène ou le carboxy- polyméthylène dans de l'eau ou dans un solvant organique et on élimine le solvant par distillation.