Brevet FR2459794A1 — publié le 19810116

La présente invention a trait à de nouveaux dérivés d'acides acylaminobenzoiques thérapeutiquement utiles, à des procédés pour les préparer et aux compositions pharmaceutiques les contenant. Les dérivés d'acides acylaminobenzoiques de la présente invention sont les composés de formule générale NH-COR2 R100 ( I (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone), de préférence un groupe méthyle, RH représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -COR2, et R2 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence un groupe à chaîne droite, contenant de 2 à 20 (de préférence 7 à 16) atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Quand R1 est un groupe alcoyle substitué, il peut être par exemple un groupe dihydroxy-2,3 propyle-1, allyle ou pivaloyloxyméthyle. On comprendra que dans certains cas les substituants R1 et R contribuent à une isomérie optique. Toutes ces formes sont englobées par la présente invention. Par le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" on entend un sel formé, quand R0 représente un atome d'hydrogène, par réaction avec un acide ou, quand R1 représente un atome d'hydro- gène, par réaction avec une base, de telle sorte que l'anion (dans le cas d'un sel d'addition d'acide) ou le cation (dans le cas d'un sel formé par un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène) soit relativement inoffensif pour l'orga- nisme animal quand on utilise ce sel à dose thérapeutique, si bien que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé initial de formule générale (I) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables audit anion ou cation. Les sels qui conviennent parmi les sels d'addition d'acide des composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène comprennent des sels dérivés d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhy- drates, les phosphates, les sulfates et les nitrates,-et des sels organiques. par exemple les méthanesulfonates, les hydroxy-2 éthanesulfonates, les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicylates, les citrates, les propionates, les succinates, les fumarates; les maléates, les méthylne-bis-1- hydroxynaphtoates, les gentisates et les di-p-toluoyltartrates. Parmi les sels formés par les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, eeux qui convien- nent comprennent les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium et de magnésium), les sels d'ammonium et les sels d'amines connues comme étant pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'éthylbnediamine, la choline, la diéthanolamine, la trié- thanolaminé; l'octadécylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, l'amino2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1, 3 et le (dihydroxy-3,4 phényl)-l isopropylamino-2 éthanol. Il doit être entendu que, lorsque dans le présent texte on parle des composés de formule générale (I), il s'agit aussi de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, quand le contexte le permet. Les composés de formule générale (I) ont d'utiles pro- priétés pharmacologiques. Par exemple, ils réduisent la proliféra- tion des cellules du muscle lisse artériel qui est un point d'importance majeure pour les plaques athéromateuses. En outre, ils inhibent l'accumulation d'esters de cholestérol et l'incorporation d'oléate de cholestérol aux esters de cholestérol totaux et autres lipides complexes caractéristiques de l'enzyme acyle gras CoA/acyl cholestérol transférase. La stimulation de cette enzyme en présence de plasma hyperlipémique survient dans le développement des lésions athéro- mateuses. Les composés de formule générale (I) suppriment aussi la transformation lymphocytaire comme le font les médicaments anti- rhumatismaux. Ainsi, ils sont utiles dans la prévention ou le traitement de l'athérosclérose et des états associés tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vascu- laire cérébrale, l'anévrisme artériel et les maladies vasculaires périphériques; aussi bien que de l'arthrite, des maladies immunologiques, du cancer et du rejet des greffes. Parmi les composés de formule générale (I) qui sont d'un intérêt particulier on peut citer les composés qui suivent et, le cas échéant, leurs formes optiquement actives et leurs sels: A amino-4 nhexadécanamido-3 benzoate de méthyle B amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle C amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle D amino-4 ntridécanamido-3 benzoate de méthyle E acide bis(n-hexanamido)-3,4 benzoique F bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle G bis(nundécanamido)-3,4 benzoate de méthyle H amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle I bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de méthyle J acide bis (npentadécanamido)-3,4 benzo!que K bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle L acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoique M acide bis(nheneicosanamido)-3,4 benzoique N acide bis(n-eicosanamido)-3,4 benzoique 0 acide amino-4 n-nonadécanamido-3 benzo7que P acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzoique-(RS)(RS) Q acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)-5 benzoique R acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoique-(RS) S acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoique-(RS) T acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzoique U acide amino-3 nhexadécanamido-4 benzoique V acide amino-4 n-octanamido-3 benzoique W acide amino-4 n-dodécanamido-3 benzoique X acide amino-4 n-octadécanamido3 benzoique Y amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle Z bis(ndodécanamido)-3,4 benzoate de méthyle AA bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoate de méthyle BB bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoate de méthyle CC bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle DD amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle EE acide amino-3 n-octanamido-4 benzoique TFF acide amino-3 n-dodécanamido-4 benzoique GG bis(n-décanamido)-3,4 benzoate de méthyle EH acide bis(n-dodécanamido)-3,4 benzoique II acide bis(noctanamido)-3,4 benzoique JJ acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoique KK amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle LL amino-3 nhexadécanamido-4 benzoate de méthyle MM amino-5 n-décanamido-4 benzoate de méthyle NN acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoique 00 acide bis(ndécanamido)-3,4 benzoique PP acide bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoique QQ acide bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoique RR acide bis(n-hexadécanamido)2,3 benzoique et SS amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle. On a assigné les lettres A à SS aux composés pour s'y référer aisément dans la suite du texte, par exemple dans les tableaux. On démontre les propriétés des composés de formule générale (I) par les tests suivants: Action d'inhibition de la prolifération des cellules du muscle lisse aortique On fait pousser des cellules de muscle lisse en culture à partir d'explants d'aorte thoracique de poro, en utilisant le milieu Eagles modifié Dulbecco (DME) contenant 20 % de sérum de foetus de veau (SFV) et des antibiotiques. On fait incuber les cel- lules à 37C dans une atmosphère de 95'% d'air et 5 % de gaz carbo- nique. Quand les cellules sont arrivées à confluence, on les soummet de la manière usuelle à un passage par trypsination et réensemence- ment approximativement au tiers de leur densité de confluence dans un milieu DME contenant 10 % de SFV et des antibiotiques. Les cellules de muscle lisse sont ensemencées à des den- sités de LOO 000 à 200 000 cellules par bolte de Falcon de 35 x 10 mm dans 2 ml de milieu DME, contenant 10 % de SWV et des antibiotiques. Au bout de 24 heures, quand les cellules se sont attachées aux bottes, on remplace le milieu par 2 ml de milieu DME contenant 1 % de SFV et des antibiotiques. On fait incuber les cultures pendant encore trois jours pour permettre aux cellules de se mettre au re- pos (c'est-h-dire ne subissant plus de division cellulaire). On remplace alors le milieu par 2 ml de milieu témoin ou de milieu à tester. Le milieu à tester consiste en milieu DME (contenant 10 % de SFV et des antibiotiques) et en composé à tester à une concentra- tion de 5 Mg par ml de milieu. On fait une pré-dissolution des composés dans de lt'acétone de façon que la concentration finale du solvant dans le milieu soit de 0,2 % en volumes. Le milieu témoin consiste en milieu DME (contenant 10 % de SFV et des antibiotiques) et en acétone à une concentra- tion de 0,2 % en volumes. Apres trois jours d'incubation en milieu à tester ou en milieu témoin, on remplace le milieu par du milieu à tester ou du milieu témoin frais et on fait incuber les cellules pendant encore trois ou quatre jours. Au bout des 6 ou 7 jours de la période d'incubation, on détermine le nombre de cellules par tryp- sination de celles-ci et comptage de la suspension de cellules dans un appareil de comptage de Coulter. Tous les résultats du tableau I ci-après représentent la valeur moyenne pour quatre bottes de cellules. On caleule le pourcentage d'inhibition de la prolifération en utilisant la for- mule suivante: Pourcentage d'inhibition de la prolifération (T - S) ou S nombre moyen de cellules par botte au début de l'ex- périence (lors de l'addition du milieu témoin ou du milieu à tester). l0 T = nombre moyen de cellules par botte dans les cul- tures testées à l'achèvement de l'expérience. C = nombre moyen de cellules par botte dans les cul- tures témoins à l'achèvement de l'expérience. TABLEAU I Action d'inhibition de l'accumulation d'esters de cholestérol des cellules du muscle lisse aortique Des cellules de muscle lisse aortique, comme décrites ci-dessus, à leur passage n 8, sont cultivées jusqu'à confluence dans du milieu Eagles modifié Dulbecco (DME) contenant 10 % de sérum de foetus de veau (SFV) et des antibiotiques. On fait incuber pendant 24 heures quatre bottes de réplication de cellules de muscle lisse dans du milieu DME contenant 10 % en volumes de sérum de lapin hyperlipémique, du 3H-oléate complexé avec de l'albumine de sérum bovin dégraissé (rapport molaire acide gras libre (AGL) /albunmine = 0,862; Composé % d'inhibition Y 59,76,84,56,32,40,41,55 B 51,52 D 61,61 C 54,48 A 71,76,47,40 KK 24,47 [. concentration d'oléate dans le milieu: 0,155 mM), des anti- biotiques (pénicilline G 100 U.I./ml, streptomycine 100 ig/ml et kanamycine 100 pg/ml) et le composé à tester à une concen- tration de 100 pg par ml de milieu. On fait aussi incuber des bottes témoins sans composé à tester et &es boites témoins avec % en volumes de SFV au lieu du sérum de lapin hyperlipémique. On inactive les sérums par chauffage avant emploi; ils contiennent respectivement 933 mg/dl ou 26 mg/dl de cholestérol total. Après l'incubation, on lave les cellules avec de la solution de Hanks, on les soumet à la trypsination, on les centri- fuge et on traite aux ultrasons le culot de centrifugation dans de l'EDTA 0,27 mM. On détermine les concentrations cellulaires de cholestérol libre et estérifié et l'incorporation d'oléate de cholestérol marqué 3H dans l'ester de cholestérol total et les autres lipides complexes, par comparaison avec les témoins. Tous les résultats des tableaux II et III ci-après représentent la valeur moyenne de quatre boites de cellules. TABLEAU II % de réduction de concentration par rapport aux témoins conte- Composé Solvant nant du sérum hyperlipémique Compose SolvantI cholestérol ester de libre cholestérol Y éthanol 1b6,2 31 A éthanol 32 27 TABLEAU III % de réduction d'incorporation d'AGL par rapport aux témoins contenant le même solvant et le même sérum Composé Phospholipide Triglycérides Ester de Lipides Ester de Lipides cholestérol totaux Y 13,1 77,3 55,7 45,2 A 11,5 73,9 52,5 53,9 Action d'inhibition de la transformation en lymphocytes des 'eel- lules des ganglions lymphatiques stimulés par le mitog$ne chez les cobayes On sensibilise des cobayes à Mycobacterium tuberculosum par des injections, dans la plante des pieds, d'adjuvant complet de Freund (FCA) (0,05 ml; 0,5 mg/ml de solution à 50 % en volumes de FCA dans du sérum physiologique stérile). Au bout de 14 Jours on obtient des cellules de ganglions lymphatiques, qu'on met en suspension dans du milieu essentiel minimal d'Eagles (EME) contenant 10 % de sérum de foetus de veau (SFV) et tamponné avec des sels d'Earle, à une concentration de 2,5 x 106 cellules par ml. On fait incuber 0,1 ml de suspension de cellules, pendant 24 heures, à 37'C dans une atmosphère de 95 % d'air et 5 % de gaz carbonique en présence de 0,15 ml de mitogène ou de mitogéne et de composé à tester dans du milieu EME (contenant 10 % de SFV et tamponné avec des sels d'Earle). Dix-huit heures avant la récolte, on aJoute de la H-thymi- dine (1 1l de solution à 100 pCi/ml dans une solution saline à 0,9 % stérile). On mesure, à titre d'indice de synthèse de l'ADN, le taux d'incorporation de la 3H-thymidine par les-cellules en comparaison avec le mitogbne témoin. Les résultats figurent ci-après dans le tableau IV. TABLEAU IV L'utilité de ces composés est accrue par le fait qu'ils ont une toxicité très faible, comme le démontre le test suivant g Toxicité orale chez les souris On traite par voie orale des groupes de souris avec des doses graduelles du composé à tester (dans une suspension aqueu- se à 0,5 % en poids/volume de gomme adragante) et on les garde en observation pendant les trois jours qui suivent. Les pourcentages d'animaux qui meurent pendant cette période pour chaque niveau de dose sont utilisés pour construire un graphique à partir duquel on calcule la DL50, c'est-à-dire la dose, en mg par kg de poids corporel de l'animal, nécessaire pour tuer 50 % des.nouris. Dose dans le % d'inhibition de l'incorporation Comps milieu de 3%thymidine dans l'ADN des Compose d'incubation cellules par rapport au mitogène Pg/ml témoin (l) | () | (T) Y 3 5 17 14 60 59 61 94 97 96 H 3 21 78 90 B 3 27 46 71 D 3 35 51 76 C 3 12 37 62 A 3 4 10 15 Les composés de formule (I) désignés dans la liste ci- dessus ont été testés et la DL50 de chaque composé est supé- rieure à 1000 mg par kg de poids corporel de l'animal. Les composés de l'invention que l'on préfère sont ceux identifiés plus haut par les lettres Y, A, B, D et C. Les composés de formule générale (1) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues (c'est- à-dire des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique), par exemple comme indiqué ci-après. (A) Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène se préparent par réduction d'un composé de formule générale NH-COR2 R Of (II) \/N02 N2 (dans laquelle R et R sont tels que définis précédemment) par des méthodes connues pour la réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, par exemple par hydrogénation catalytique, de préférence en utilisant du palladium sur noir comme catalyseur. (B) Selon une autre caractéristique de la présente inven- tion, les composés de formule générale (I) dans laquelle RI repré- sente un groupe de formule -COR2 (R2 étant tel que défini précé- demment), ou bien le groupe substituant -NE-COR2 (R2 étant tel que défini précédemment) est en position méta par rapport au groupe substituant COOR1 (R1 étant tel que défini précédemment) et R0 représente un atome d'hydrogène, se préparent par réaction d'un composé de formule générale: NH2 R DO (III) NH2 (dans laquelle R est tel que défini précédemment) avec un agent d'acylation de formule générale: R2 COX1 (IV) il dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et X1 représente un atome d'halogène (de préférence du chlore) ou un groupe hydroxy. Des conditions particulièrement appropriées sont les suivantes: 1) Les composés de formule générale (I) dans laquelle R0 représente un groupe de formule -COR2 (dans laquelle R2 est tel que défini précédemment) se préparent par réaction d'un composé de formule générale (III) (dans laquelle 1 est tel que défini précédemment) avec un halogénure d'acyle de formule générale (IV) (dans laquelle R est tel que défini précédemment et X1 représente un atome d'halogène, de préférence du chlore) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le dichlorométhane ou la diméthyl- -formamide, de préférence en milieu anhydre et de préférence en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple une trialcoyl- amine (telle que la triéthylamine), ou un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (par exemple du carbonate de sodium ou de potas- sium anhydre), à une température qui peut être supérieure à la température ambiante, par exemple entre 10 et 50C. 2) Les composés de formule générale (I) dans laquelle le groupe substituant -NH-COR2 (R2 étant tel que défini précédem- ment) est en position méta par rapport au groupe substituant -COOR1 (R1 étant tel que défini précédemment), et R0 représente un atome d'hydrogène, se préparent par réaction d'un composé de formule générale (III) (spécialement ceux dans lesquels R1 repré- sente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec un halogénure d'acyle de formule générale (IV) (dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et X1 représente un atome d'halogène, de préférence du chlore), dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en mais en utilisant une plus faible quantité d'halogénure d'acyle et en maintenant la température de préférence entre 00C et la température ambiante. (C) Selon une autre caractéristique de la présente inven- tion, les composés de formule générale (I) dans laquelle R0 repré- 2 2 sente un groupe de formule -COR (R étant tel que défini précé- demment) se préparent à partir d'un composé correspondant de formule générale (I) (dans laquelle R0 représente un atome d'hydro- gène) par réaction avec un composé de formule générale (IV) selon des méthodes connues. On peut préparer les composés de formule générale (II) par réaction d'un composé de formule générale: NRH2 R 00 () NO2 (dans laquelle R est tel que défini précédemment) avec un composé de formule générale (IV) de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans la méthode B 1). Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés par des méthodes connues. (D) Selon une autre caractéristique de la présente inven- tion, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 repré- sente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) se préparent par estérification d'un composé correspondant de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec le diazoalcane correspondant en présence d'un solvant organique inerte. (E) Selon encore une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène se préparent par hydrolyse alcaline d'un ester correspondant de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone), par exemple par traitement par un hydroxyde de métal alcalin au sein d'un système solvant hydroorganique et à une température élevée. (F) Selon une autre caractéristique de la présente inven- tion, on transforme les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, et/ou RI représente un atome d'hydrogène, en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et vice versa, par application ou adaptation de méthodes connues. Cette méthode est utile aussi bien en elle-même que pour la purification des composés de formule générale (I) et de leurs sels en mettant à profit les différences de solubilité, dans l'eau et dans divers solvants organiques, de ces composés et de leurs sels et de toute impureté présente, par des méthodes connues telles que la cristallisation. 1) Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène (RO et R étant tels que définis précédemment) peuvent être transformés en leurs sels de bases pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec la base appropriée, par exemple l'amine appropriée ou un composé de formule générale: M1OR3 (VI) (dans laquelle m1 représente un atome de métal alcalin, par exemple le sodium ou le potassium, et R3 représente un groupe alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle, ou un atome d'hydrogène) au sein d'un solvant conve- nable, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un mélange d'eau et d'acétone, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant, et récupération du sel solide. Ces sels peuvent être retransformés en les composés originels de formule générale (I), par exemple par réaction avec un acide convenable, tel que l'acide acétique glacial, en solution dans un solvant convenable, par exemple l'eau ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de tout ou partie du solvant, et récupération du composé solide de formule générale (I). 2) Les composés de formule générale (I) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec l'acide approprié en solution ou en suspension dans un solvant convenable, par exemple l'acétone, le méthanol ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évapo- ration de tout ou partie du solvant, et récupération du sel solide. Les sels d'addition d'acide peuvent être retransformés en les composés originels de formule générale (I), par exemple par réaction avec de l'ammoniaque en présence d'un solvant conve- nable, par exemple l'éthanol, suivie d'un traitement par un acide faible, par exemple l'acide acétique glacial. Les composés de formule générale (I) sont aussi utili- sables comme matières de départ pour la préparation de dérivés du benzimidazole thérapeutiquement utiles de formule générale N R100 21(VII) H (dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R2 repré- sente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 7 à 20 atomes de carbone), le groupe R 100C étant attaché à la position 4 ou 5 du système annulaire benzimidazolique, dérivés en lesquels ils peuvent être transformés par application ou adap- tation de méthodes connues de cyclisation. Par exemple: a) quand R0 dans la formule générale (I) est un groupe de formule -COR2 (R2 étant tel que défini précédemment), on peut effectuer la cyclisation pour former un dérivé du benzimidazole de formule générale (VII) à température élevée, par exemple entre 60 et 1000C, par réaction avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, en présence d'eau et d'un solvant organique, par exemple un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, ou une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone; ou b) quand R0 dans la formule générale (I) est un atome d'hydrogène, on peut effectuer la cyclisation soit dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en a), soit encore par réaction avec un acide organique (par exemple l'acide p-toluènesulfonique) dans l'eau ou un solvant organique (par exemple le toluène), de préférence à température élevée, par exemple entre 60 et.1001C, ou c) on peut effectuer la cyclisation en l'absence de solvant et à température élevée (par exemple entre 150 et 2500C) ou en présence d'eau et d'un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique) et au sein d'un solvant convenable, par exemple le diglyme. On comprendra que dans l'exécution des procédés ci- dessus et de ceux de la présente invention, il peut être souhai- table d'introduire des groupes chimiques protecteurs dans les réactifs afin d'éviter que des réactions secondaires se produisent; par exemple dans la méthode de préparation des benzimidazoles décrits ci-dessus, on a transformé les groupes hydroxy du subs- tituant R représenté dans la formule générale (I) en groupes benzyloxy avant la réaction telle que décrite, avec élimination subséquente du groupe benzyle. Les dérivés du benzimidazole de formule générale (VII) sont utiles pour la prévention ou le traitement du diabète sucré, des états hyperlipoprotéinémiques, de l'athérosclérose et des états associés, tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel, les maladies vasculaires périphériques, la pancréatite récurrente et les xanthomes, aussi bien que l'arthrite, les maladies immuno- logiques, le cancer et le rejet des greffes. Les exemples qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention. EXEMPLE 1 Composé A L'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle se prépare par l'une ou l'autre des méthodes suivantes: a) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 ben- zoate de méthyle (35 g) dans i200 ml de dimdthylformamide anhydre, contenant 11,8 g de carbonate de sodium anhydre, par 58 g de chlorure de n-hexadécanoyle pendant une heure. La vitesse d'addition du chlorure de nhcxadécanoyle est telle qu'elle permet à la température du mélange réactionnel de s'élever d'une valeur initiale de 10 C Jusqu'à la temperature ambiante. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 3 heures, puis on le verse dans 5 litres d'eau. * On recueille le solide résultant et on le fait bouillir dans 1000 ml d'acétone puis on filtre le mélange bouillant. On refroidit le filtrat à O C et on sépare par filtration le solide de couleur chamois résultant, ce qui donne 48,2 g d'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoatede méthyle, P.F. 112-114 C. b) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 ben- zoate de méthyle (16,6 g) dans 270 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 10,3 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de nhexadécanoyle (27,5 g) dans 30 ml de dichlorométhane anhydre pendant minutes. Pendant l'addition, on maintient la température entre i6 et 20 C. On agite le mélange pendant encore 2 heures. On recueille ensuite le solide résultant et on le fait bouillir dans un mélange d'acétone (1000 ml) et de méthanol (i50 ml) et on élimine par filtra- tion les matitres insolubles. On refroidit le filtrat à 25 C et on le traite par 800 ml d'eau, ce qui donne de l'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. ii2-11ii40C. EXEMPLE 2 Composé B On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (25,0 g) dans 1120 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 7,7 g de carbonate de sodium anhydre, par 30,5 g de chlorure de n-dodécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(a), ce qui donne 41 g d'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle brut, sous forme d'un solide de couleur chamois. EXEMPLE 3 Composé C On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzoate de m4thyle (25,0 g) dans 500 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 15, 5 g de tri&thylaminc, par one zolution de chlorure de n-tétradéeanoyle (57,12 g) dan 50 ml do dchloronmthane anhydre d'une façon scmblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1(b), ce qui donne 40 g d'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle brut sous forme d'un solide de couleur chamois. EXEMPLE 4 Composé D On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (17,8 g) dans 350 ml de- dichlorométhane, contenant 10,8 g de triéthyl- amine, par 25 g de chlorure de n-tridécanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b), ce qui donne 40 g d'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle brut. EXEMPLE 5 Composé E On traite une solution d'acide diamino-3,4 benzoYque (7,5 g) dans 100 ml de dichlorométhane, contenant 15 g de triéthylamine, par 27,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle décrite cidessus dans l'exemple l(b). On recueille un solide qu'on recristallise à partir d'acide acétique glacial puis à partir de méthyléthylcétone (avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 20 g d'acide bis(nhexadécanamido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 198-202'C. t8 EXEMPLE 6 Composé F On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (5,0 g) dans 50 ml de dichlorométhane, contenant 6,2 g de triéthyl- amine, par 16,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b) (on laisse la tempé- rature du mélange réactionnel pendant l'addition s'élevcr de 20 à C). On recueille un solide qu'on recristallise à partir de chloro- forme, ce qui donne 14,9 g de bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132 C. EXEMPLE 7 Composé G On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (17,9 g) dans 300 ml de dichlorométhane, contenant 21,8 g de triéthyl- amine, par 44,3 g de chlorure de n-undécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 6. On recueille un solide qu'on recristallise deux fois à partir d'éthanol (avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 40,2 g de bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 139-141C. EXEMPLE 8 Composé H On traite goutte-à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (16,6 g) dans 600 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 5,3 g de carbonate de sodium anhydre, par 19,1 g de chlorure de n-décanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1(a), ce qui donne 18,8 g d'amJno-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 96-o98C. EXEMPLE 9 Composé I On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (41,2 g) dans 412 ml de dichlorométhane, contenant 51,0 g de triéthyl- amine, par une solution de chlorure de n-octanoyle (80,6 g) dans 330 ml de dichlorométhane, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 6, en recristallisant à partir de méthanol (avec traitement au noir), ce qui donne 81,8 g de bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous fcrme d'un solide blanc, P.F. 138-140eC. EXEMPLE 10 ComOosé J On traite une solution d'acide diamino-3,4 benzoïque (13,85 g) dans 180 ml de diméthylformamide, contenant 27,6 g de triéthylamine, par 47,4 g de chlorure de n-pentadécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple i(a). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone (avec traitement au noir et filtration de la solution chaude), ce qui donne 49,3 g d'acide bis(n-pentadécanamido)-3,4 benzolque, P.F. 178-180 C. EXEMPLE 11 Composé E On traite goutte à goutte une solution agitée de 152 g d'acide diamino-3,4 benzoique dans 1500 ml de diméthylformamide, contenant 303 g de triéthylamine, par 549,0 g de chlorure de n-hexa- décanoyle pendant 1 heure 1/2. La vitesse d'addition du chlorure de nhexadécanoyle est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 35-40 C. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis on le verse dans 10 litres d'eau maintenue à 70 C, contenant 150 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/ volume). On recueille le solide résultant, ce qui donne 600 g d'acide bis(nhexadécanamido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 180-190 C. EXEMPLE 12 qs Composé K On traite goutte à goutte une solution agitée de 20 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 24,2 g de triéthylamine, par une solution de 44,12 g de chlorure de nonanoyle dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exem- ple 1 (b), ce qui donne un solide rose, qu'on recristallise à partir de méthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 30,3 g de bis(nnonanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 142-145 C. EXEMPLE 13 Composé L On traite goutte à goutte une solution agitée de 45,6 g d'acide diamino-3,4 benzoique dans 400 ml de diméthylformamide, contenant 75,8 g de triéthylamine, par 130 g de chlorure de n-hepta- décanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11, ce qui donne 140 g d'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzôîque brut sous forme d'un solide rose. EXEMPLE 14 Composé M On traite goutte à goutte une solution agitée de 21,9 g d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 175 ml de diméthylformamide, conte- nant 43,6 g de triéthylamine, par 99,2 g de chlorure de n-heneicosa- noyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11, ce qui donne 126,5 g d'acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzonque brut sous forme d'un solide brun clair. EXEMPLE 15 Composé N On traite goutte à gouttc unme soliutocn agitée d'acIdc diami- no-3;,4 benzo5que (1i,3 g) dans 200 ml de dméthylformamide, contenant 356, 5 g de triéthylamine, par 79,4 g dc chlorure de n-eicosanoylc, de faç^n senblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple il 1 ce qui donne 93 g d'acide bis(n-cicosanamido)-3,4 benzolque brut sous forme d'un solide brun pele, P.F. 160-1700 C. EXEMPLE 16 Composé O On t.aite goutte à goutte une scluLion agitée dec 38 g d'aece diamin-:-3,;' benzo'que dan- 5C00 ml dc- d-mthy]formamide, c:nternnt ,5 g de triéthylam-ne, par 79,1 g de ehlorrure de n-nonidécanroyc, de façon semblable à celle décrite C-dess dans l'exemple 11, ce qui donne une solution orange qu'on verse dans 30O ml d'eau contenant ml d'acide chlorhydrique concentré (r 36,5, en poids/volnum2). On recueille le solide, qu'cn lave à l'eau (2 fois iOO ml) puis qu'on sèche, ce qui donne 107, d'acide amino-' n-nonadécanamido-3 benzo'que brut, P.F. 103-113 C. EXEMPLE 17 Composé P On traite goutte à goutte une solution de 17,5 g d'acide diamino-3,4 benzorque dans 140 ml de diméthylformamide, contenant 34,8 g de triéthylamine, par 59,7 g de chlorure de pentadécanoyle-2 de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11, ce qui donne 68 g d'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzoique- (RS) (RS) brut. EXEMPLE 18 Composé Q agitée On traite goutte à goutte une solution/de 20,7 g d'acide diamino-3,4 benzolque dans i65 ml de diméthylformamide, contenant 56,5 ml de triéthylamine, par 67 g de chlorure d'hexyl-2 octanoyle, de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 11. On recueille le solide cireux et on le dissout dans 500 ml d'éther diéthylique; on s>che la solution éthérée et on l'évapore, ce qui donne une huile brun rouge. On extrait cette huile par du méthanol chaud, en utilisant un appareil d'extraction cenminue, pendant 5 heures. On évapore la solution métha- nolique sur un évaporateur rotatif, ce qui donne un solide brun qu'on recristallise à partir d'acétone pour obtenir 15,2 g d'acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)-) benzorque, sous forme d'un solide blanc, P.F. 219-221 C. EXEMPLE 19 Composé R On traite goutte à goutte une solution agitée de 22,8 g d'acide diamino-3,4 benzoique dans 200 ml de diméthylformamide, contenant 22,7 g de triéthylamine, par 37 g de chlorure d'éthyl-2 dodécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11. Après traitement du produit de réaction comme décrit ci-dessus dans l'exemple 18, on obtient un solide qu'on recristallise à partir d'acétate d'éthyle, avec traitement au noir, ce qui donne 22,2 g d'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoique-(RS) sous forme d'un solide blanc, P.F. 188-1910C. EXEMPLE -20 Composé S On traite goutte à goutte une solution agitée de 15,8 g d'acide diamino-3,4 benzolque dans 130 ml de diméthylformamide, contenant 43,4 g de triéthylamine, par 51,4 g de chlorure de butyl-2 décanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11. Après traitement du produit de réaction comme décrit ci-dessus dans l'exemple 18, on obtient 9,8 g d'acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzolque-(RS) sous forme d'un solide blanc, P.F. 178-182 C. EXEMPLE 21 Composé T On traite une solution de 20 g d'acide diamJno-2,3 bonzcoque dans 200 ml de diméthylformamIde, contenant 39,9 g de triéthylamine, par 65,0 g de chlorure de n-tétradécanoyle. La vitesse d'addition du chlorure de n-tétradécanoyle est telle qu'elle permette à la tempé- rature du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante Jusqu'à 45-50 C. On agite ensuite le mélange pendant encore 2 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute au mélange 20 ml de méthanol, on agite le m6lange résultant pendant 20 minutes et ensuite on le traite par de l'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poidn/volume) jusqu'" ce qu'il soit à pli 2. On verse le mélange résultant dans 1000 ml d'eau, on recueille le solide noir, on le lave à l'eau (2 fois 500 ml) puis par 500 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-80 C) chaud et on le recristallise finalement à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 17,7 g d'acide bis(ntétradécanamido)-2,3 benzoique sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 150-158 C. EXEMPLE 22 ComDosé T' On hydrogène une solution de 22 g d'acide n1tro-) n-hexadé- canamido-4 benzo5que dans 500 ml de n-butanol en la secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 en poids, à 70 C et à la pression atmosrhérique pendant 6 heures. On filtre le mrlarne à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide résul- tant et on le lave par 100 ml d'éthanol, ce qui donne 11i,6 g d'acide amino-3 hexadécanamido-4 benzoTque sous forme d'un solide de couleur crème,.F.. 16C-162 C. L'acJdc nitre-) n-hexadécanam.ido-;I benzo'que utilin com.ne matière dc départ se prépare eomme suit: On chauffe pendant 90 minutes à 97 C unc solution de 18,2 g d'acide amine-4 nitre-3 benzorque et de,3,0 g dc chlorure d'hexa- décanoyle dan:; 100 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution puis on]a verre sur C300 r de glacc pilée. On recueille le solide résultant, cn le lave à l'eau (3 fois lC0 ml), on le sèche ct on le recrJstallise à partir d'un mélange d'aeétonc et d'eau (5/1), avec traJtcment au noir, ce qui donne 31,7 g d'acide nitro-3 n-hcxa- décanamido-)' benzo5'que scus forme d'un solid^ Jaune le, P.F. 153- ', C. EXEMPLE 25 Composé V En procédant d'lLne fagç-n semblable à celle déerite ei-dessus dans l'exemple 16 pct' la prfparation de l'acide amnino-l n-nonadéca- namido-) benzoique mals en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoylc par du chlorure de n-oetaneyle, on prépare l'acide amino-4 n-octanamid,>-. benzoTque sous forme d'un solide blanchetre, F.F. 202-2030C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 24 Composé W En procédant d'une façcn semblabl à cellc décrite ci-dessus rans l'exemple 16 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécana- mido-3 benzoIque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l'acide amino-4 n-dodé- canamido-3 benzorque sous forme d'un solide blanc, P.F. 183-185 C. EXEMPLE 25 Composé X En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 16 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécana- mido-3 benzoique mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare l'acide amino-4 n-octadécana- iide-3 benzclque sous forme d'un solide brun clair, P.F. 185- 187 C après recristallisation à partir de méthyléthylcétone. EXEMPLE 26 - Composé Y On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzo- ate de méthyle (83,1 g) dans 900 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 50, g de trîéthylamine, par 81,3 g de chlorure de n-octa- noyle pendant 30 minutes à une température maintenue entre 5 et e'C. On agite le mélange pendant encore 2 heures. On élimine le solide par filtration et on verse le filtrat dans 8000 ml d'eau. On recueille le solide résultant et on le recristallise deux fois à partir de m6thanol, ce qui donne 65,5 g d'amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 120 C. EXEMPLE 27 Composé B En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octa- noyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l'amino-4 n-dodé- canamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchUtre, P.F. i02-1050C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 28 Composé D En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octa- noyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'amin,-4 n-tridé- canamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun clair, P.F. 101-104 C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 29 Composé C En procédant de façon semblable à celle décrite dans L'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de ntétradécanoyle, on prépare l'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle sous forte d'un solide brun clair, P.F. 108-10 C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 30 Composé A En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octa- noyle par du chlorure de n-hexadécanoyle, on prépare l'amino-4 n-hexa- décanamnido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 109-110 C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 31 Composé F On traite goutte à goutte une solution de 5 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide, contenant 6,1 g de triéthylamine, par une solution de 16,54 g de chlorure d'hexadéca- noyle dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, en 5 minutes. On laisse la temperature s'élever de 20 à 5 00C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On verse la suspension résultante dans 800 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 5 en poids/vo- lurre). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange (1/1) de chloroforme et d'acétone, ce qui donne 12,1 g de bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132 C, identique au produit de l'exemple 6. EXEMPLE 32 Composé I En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare le bis(n-octa- n,-mdo)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, '.F. -147C après recristallisation à partir d'acétone. EXEMPLE 33 Composé Z En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare le bis(n-dodécanamido)- 3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchâtre, P.F. 129-131 C après recristallisation à partir d'acétone. EXEMPLE 34 Composé AA En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare le bis(n-tridécana- mido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 132-134 C après recristallisation à partir d'acétone. EXEMPLE 35 Composé BB En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare le bis(n-tétradéca- namido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 132-133 C après recristallisation à partir d'acétone. EXEMPLE 36 Composé CC En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare le bis(n-octadécana- mido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 120 0C après recristallisation à partir d'un mélange (1/1) d'acétone et de méthanol. EXEMPLE 37 Composé DD On traite 12,1 g d'acide amino-3 n-octanamido-4 benzoique dans 200 ml de méthanol par uLne solution éthérée de diazomnéthane jusqu'à ce que la réaction soit achevée Lcom-e on le constate par chromatographie en couche mince sur silice en utilisant comme éluant un melange (10/90/0,5) de méthanol, de chloroforme et d'acide acétique glacial]. On ajoute alorc alors 0,2 ml d'acide acétique et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On recristallise le solide résultant à partir d'acétete d'éthyle, ce qui donne 9,2 g d'amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur crème, P.F. 128-131 C. EXEMPLE 38 Composé EE On hydrogène 25 g d'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzoTque dissous dans 500 ml d'éthanol à 50 C en le secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 500 C et à la pression atmosphérique pendant 3 heures. On filtre le mélange -à ehaud et on évapore le filtrat sous vide. On recristallise le résidu à partir d'un mélange (i/i) d'éthanol et d'eau, ce qui donne 8 g d'acide amino-3 n-octanamido-4 benzorque sous forme d'un solide jaune, P.F. 155-156 C. L'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzoique utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite à 97 C pendant 90 minutes une solution de 1j,2 g d'acide amino-4 nitro-3 benzoique et de j9,4 g de chlorure de n-octa- noyle dans 10C ml de diméthylfcrmamide anhydre. On refroidit la solu- tion et on la verse sur 300 g de glace. On recueille le solide résul- tant et on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recrJs- tallise à partir d'un mélange (S/i) de méthanol et d'cau (avec traite- ment au noir), ce qui donne 22 g d'acide nitro-) n-octanamido-4 ben- zoïque sous forme d'un solide Jaune pale, P.F. i55-154 C. EXEMPLE 39 Composé FF On hydrogène 21 g d'acide nitro-3 n-dodécanamido-4 benzoique dissous dans 500 ml ó'acétate d'éthyle en le secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 50 C et à la pression atmosphérique. On filtre le mélange résultant à chaud, ce qui donne un solide de couleur crème par refroidissement. On recristallise ce produit à partir de méthanol, ce qui donne 7,4 g d'acide amine-3 n-dodé- canamido-4 benzolque sous forme d'un solide beige, P.F. i58-160 C. EXEMPLE 40 Composé H En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l'amino-4 n-décanami- do-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 96-1000C. EXEMPLE 41 Composé GG En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare le bis(n-décanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 139-141 C après recristallisation à partir d'éthanol. EXEMPLE 42 Composé HH On traite goutte à goutte, en 5 minutes, une solution agitée de 10 g d'acide diamino-3,4 benzorque dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 28 g de carbonate de potassium, par une solution de 33, i g de chlorure de n-dodécanoyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre. On laisse la température d'élever de 20 à 50 C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On filtre la suspension résultante et on verse le filtrat dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlo- rhydrique (l 36,5 en mcids/volu.ne). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'acide acétique glacial; on lave cnsuite le produit à l'eau et on le recristallise à partir de méthyl- éthylcétone, ce qui donne 12,5 g d'acide bis(n-dodécanamido)-3,4 benzorque sous fcrme d'un solide blanc, P.F. 195-197 C. EXEMPLE 43 Composé E En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-hexadécanoyle et le carbonate de potassium par du carbonate de sodium, on prépare l'acide bis(n-hexadéca- mido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide blanc, P.F. 198-202 C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 44 Composé II En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare l'acide bis(n-octana- mido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide blanc, P.F. 195-197 C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 45 Composé JJ En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tétra- décanamido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide blanc, P.F. 201- 2060C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 46 Composé KK On hydrogène 21 g de n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle à 50-55 C en le secouant en présence de 2,0 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 600C et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide pour obtenir 14,1 g d'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoatc' de méthyle soUs forme d'un solide blanc, P. F. i34-137 C. * Le n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle utilisé cornme matière de départ se prépare commre suit: On chauffe i9,6 g d'amino-4 n1tro-3 benzoate de méthyle et 23 g de chlorure de n-dodécanoyle dans 100 ml de diméthylforma- mide pendant 2 heures 1/2 à 97 C, en secouant de temps en temps. On verse la solution résultante sur 3') g de glace pilée, orn re- cueille le solide et on le recristallise à partir d'un mélange (5/1) de mthanol et de chlorofor.re, ce qui donne 351 g de n-dodé- canamido-Jl nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide Jaune, P. F. 78-80 C. L'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle se prépare comme suit: On aJoute 70 g d'acide amino-4 nitro-3 benzolque à une solution d'HCl anhydre dans du méthanol (faite à partir de 78 g de chlorure d'acétyle et de 300 ml de méthanol anhydre). On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 10 heures, on le refroidit dans de la glace et on recueille le solide, ce qui donne 62 g d'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide Jaune, P. F. 193-195 C. EXEMPLE 47 Composé LL En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 46 pour la préparation de l'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-hexa- décanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 nhexadécanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 135-157 C. EXEMPLE 48 Composé MM En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 46 pour la préparation de l'amino-3 n-dodécanamido-h benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodéca- namido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-décanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'ami.no-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, F. F. 131-133 C. EXEMPLE 49 Composé NN On traite goutte h úCcute une solution agitée de 8,4 g d'acide diamino-3,4 benzoYque dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 15,27 g de carbonate de potassium, par une so- lution de 15,17 g de chlorure de n-hexadécanoyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, en 3D minutes, à C0 -5C. On aúite le mélange pendant encore 2 heures a 0 -5 C et on le laisse se ré- chauffer à la temperature amb-ante en 30 minutes. On verse ensu4te la soluticn dans 700 ml d'eau conte- nant 10 ml d'acide chlorhydrique (à 36,5 % en poids/volume). On recueille le solide, on le chauffe avec 300 ml d'acétone à C et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone, ce qui donne 9,;; g d'acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzo5que sous for- me d'un solide blanc, P. F. 197j-199 C. EXEMPLE 50 Composé 00 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant la chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l'acide bis(n-décanamido)-5,4 benzolqua sous forme d'un solide blanc, P.F. i94-1 6 C après des recristallisations successives à partir d'a- cide acétique glacial et de nméthyléthylcétone. EXEMPLE 51 Composé PP En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure -de n-dodécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tridé- canamido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide blanchâtre, P.F. 192-1940C après des recristallisations successives à partir d' acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 52 Composé QQ En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare l'acide bis(n-octa- décanamido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide blanc, P.F. 193- 196 C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 55 Composé RR On traite une solution de;40 g d'acide diamino-2,3 benzoYque dans 600 ml de diméthylformamide, contenant 79,7 g (109,5 ml) de triéthylamine, par i44,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle. La vitesse d'addition est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 45-50 C. On agite ensuite le mélange pendant encore 3 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute ce mélange à 1200 ml d'eau contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume) et on recueille le solide résultant qu'on lave par 1200 ml d'eau. On agite ce solide avec 4000 ml d'eau chaude (650C) pendant 30 minutes, on le recueille et on le sèche sous vide à 70 C, ce qui donne l'acide bis(n-hexadécanamido)-2,5 benzoique. EXEMPLE 54 Composé SS En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-heptanoyle, on prépare l'amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun pale, P.F. 103- 1060C. I présente invention englobe dans son domaine les com- positions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des compo- sés de formule générale (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage phar- maceutiquement acceptables. En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent Etre administrés par voie parentérale, mais on préfère les administrer par voie rectale ou, mieux, par voie oralc. Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, lep poudres et les granu- lés. Dans de telles compositions, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que l'amidon, le sucrose ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances addi- tionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants telE que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et éli- xirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adJuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plu- sieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses, hydro-organiques et organiques. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension organiques, on peut ci- ter le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végé- tales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injec- tables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser cos compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'a- gents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile. Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés selon les méthodes connues et contenant un ou plusieurs des composés de formule (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il cons- titue une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage conve- nable. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. La dose à employer sera déterminée par le médecin, et dépend de l'effet thérapeutique dé- siré, du mode d'administration et de la durée du traitement, ainsi que de l'état du patient. Chez l'adulte, les doses sont géné- ralement situées entre 0,1 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale: par exemple, comme agents antiathérome et dans les maladies cardiovasculaires associées, entre 10 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale, et dans le traitement de l'arthrite et des maladies associées, entre 0,1 et 10 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale. L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceu- tiques selon la présente invention. EXEMPLE 55 On prépare selon la méthode habituelle des capsules de gélatine de taille n 2 contenant: anino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle 20 mg lactose 100 mg amidon 60 mg dextrine 40 mg stéarate de magnésium 1 mg R E V E N DI C AT I O N S 1. Dérivés d'acide acylaminobenzoique, ayant la formule générale: -COR2 R100> _ MI ROO IR dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule - COR2, et R2 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 20 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés. 2. L'amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle, l'amino-4 nhexadécanamido-3 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle, l'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoique, le bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(nundécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle, le bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de méthyle, 1 'acide bis(npentadécanamido)-3,4 benzoique, le bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle, l'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoique, l'acide bis(nheneicosanamido)-3,4 benzoique, l'acide bis(n-eicosanamido)-3,4 benzolque, l'acide amino-4 n-nonadécanamido-3 benzoique, l'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzoique, l'acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)-3 benzoique, l'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoique, l'acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoique, l'acide bis(n-tétradécanamido)2,3 benzoique, l'acide amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoique, l'acide amino-4 n-octanamido-3 benzoique, l'acide amino-4 n-dodécanamido-3 benzoique, l'acide amino-4 n-octadécanamido-3 benzoique, le bis(ndodécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, l'amino-3 n-octanamido- 4 benzoate de méthyle, l'acide amino-5 n-octanamido-4 benzoique, l'acide amino-3 n-dodécanamido-4 benzoique, le bis(n-décanamido)-3,4 benzoate de méthyle, l'acide bis(n-dodécanamido)-3,4 benzoique, l'acide bis(noctanamido)-3,4 benzoique, l'acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoique, l'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle, l'amino-3 nhexadécanamido-4 benzoate de méthyle, l'amino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle, l'acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoique, l'acide bis(ndécanamido)-3,4 benzoique, l'acide bis(n-tridécanamido)-5,4 benzoique, l'acide bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoique, l'acide bis(n-hexadécanamido) -2,3 benzoique, l'amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 3. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoïque selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale: NH-COR2 R100 (II) a 'NO2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendica- tion 1) par des méthodes connues pour la réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, de préférence par hydrogénation catalytique. 4. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoique selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un groupe de formule -COR2 (R2 étant tel que défini dans la revendi- cation 1), ou bien le groupe substituant -NH-COR2 (R2 étant tel que défini dans la revendication 1) est en position méta par rapport au groupe substituant -COOR1 (R1 étant tel que défini dans la revendication 1) et R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale: NN2 R100 (III) / EH2 (dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1) avec un agent d'acylation de formule générale: R2COX1 (IV) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et X1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy. 5. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoique selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un groupe de formule -COR (R étant tel que défini dans la revendi- cation 1), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale: NE-COR R100 (dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis dans la revendica- tion 1) avec un agent d'acylation de formule générale R2COX1 dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 et x1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy. 6. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoique selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) et R2 est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie de façon appropriée un acide carboxylique corres- pondant de la formule générale représentée dans la revendication 1 et dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène et RO et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoîque selon la revendication 1 dans la formule duquel Ri représente un en m lieu alcalin atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse/un ester correspondant de la formule générale représentée dans la revendi- cation 1 et dans laquelle Ri représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone, et R' et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues, d'un dérivé d'acide acylaminobenzoique ainsi obtenu, de la formule générale représentée dans la revendication 1, en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingré- dient actif, au moins un dérivé d'acide acylaminobenzoique selon la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un emballage pharmaceutiques.