Brevet FR2450247A1 — publié le 19800926

Cette invention est relative a de nouveaux composes a activités po tentlelles,antibactériennes,stimulateur du système nerveux central.. et qui sont des acides et des esters aliphatiques a-aminés ss,ss-di- fluorés 'a leurs sels d'addition avec des acides organiques et miné raux,ainsi qu un procédé de préparation de ces composés. Il est maintenant communément connu que l'introduction d'un ou de deux fluors au sein d'une molécule organique exerce une influence consédérable et souvent bénéfique sur l'activité biologique de la molécule. Ainsi, J.Kollonitsch et al. I-sraël J.Chem.,17,53,1978, ont trouve que la fluoro-3 D-alanineavait une activité antibactérienne comparable a celle de la tétracycline et de la chioramphénicol; B.B.Molloy et al. U.S.Patent 3.880.927 (1975) ont trouvé que les ss,ss-difluoro 8-phenylethylamines étaient des sympathomimetiques dont les activités étaient considérablement accrues par rapport a celles de leurs homologues B-hydrogénés ou ss-hydroxyles. De plus, ils sont inhibiteurs de la monoamine oxydase; ils sont donc potentiellement utilisables comme decongestionnants nasal , anorexigènes, bronchodilatateurs, et peuvent en général avoir les mêmes usages que les medicaments ayant des propriétés pharmacologiques similaires a celles des amines sympathomimétiques. Enfin, plus récemment, P.Bey et al. J.Amer.Chem.Soc., 100,2552 (1978) ont montrés que les carboxy-1 lyases pouvaient être irréversiblement inhibés par des dérivés ss,ss-difluorés homologues des substrats meres c-aminoacides; ces derivés ss,ss-difluorés pouvant donc avoir des activités antibacteriennes. La synthèse directe des esters a-amines '3,'3-difluorés par l'action des reactifs classiques gem-difluorant tel que le tétrafluorure de soufre (SF4) sur le carbonyle peut-être delicate du fait que ces derniers peuvent aussi attaquer es fonctions earboxyles Vu l'intérêt pharmacologique que représentent ces composes, nous avons mis au point une synthèse convenable permettant de les obtenir par l'action de l'acide fluorhydrique sur des cycles azotés aziriniques. Les composés selon la présente invention se caracterisent en ce qu'ils sont des composés nouveaux ayant potentiellement des activites antibactériennes et stimulateurs du système nerveux central, et qu'ils sont des acides et des esters aliphatiques a-aminés ss,ss-difluorés répondant à la formule générale R1-CF2-CHNH2-C02R2 (I) R1 2 - dans laquelle R et R représentent soit un radical alcoyle, soit un cycloalcoyle, soit un aryle, soit un aralcoyle,ou bien des sels resultant de l'addition d'acides organiques ou minéraux sur ces acides et esters &alpha;-aminés ss,ss-difluores. A titre d'exemples non limitatifs de composés conformes a l'invention, on peut citer l'a-amino ss,ss-difluorobutyrate dethyle, les esters éthyliques ss,ss-difluorés de la leucine, la norvaline, la norleucine, l'ester methylique de la ss,ss-difluoro ss-phénylalanine,les acides correspondants à ces esters, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des esters &alpha;-aminés '3,'3-difluorés caractérisé par le fait qu'ils sont obtenus par la réaction de l'acide fluorhydrique liquide ou gazeux en solution dans un liquide organique tel que la pyridine, sur les, soit alkyl-2, soit aryl-2, soit aralkyl-2, carbalkoxy-3 ou carbaryloxy-3 azirine-1 (formule II). Les premieres etapes qui constituent la synthèse des azirines de formule (II) ont éte décrites par A.Hassner et F.W.Fowler, J. Amer.Chem.Soc.,90,2869, (1968), J.Org.Chem.,33,2686, (196 et par Chung-Gi Shin et al. Chem.Lett.,1063,(1976). Le processus utilisé est le suivant : D'abord l'addition de nitrure d'iode sur un ester &alpha;,ss-éthylénique donne un a-iodo ss-azidoester saturé. Puis on déB drohalogène pour obtenir un ss-azidoester &alpha;,ss-éthylénique; la photolyse ou la pyrolyse de ce dernier conduit a l'azirine en question répondant a-la formule (Il). L'action de l'acide fluorhydrique liquide,ou gazeux en solution dans un solvant organique tel que la pyridine, conduit aux a-amino ss,ss-difluoro esters de formule générale (I). L'hydrolyse acide de ces esters conduit aux acides Ces esters et acides conformes à la présente invention forment des sels d'addition par réaction avec des acides soit inorga niques, soit organiques, par exemple les acides chlorhydriques, bromhydriqueg iodhydrique, sulfurique, phosphorique... les acides oxaliques, arylsulfoniques tel que benzènesulfonique, toluènesulfonique, acetiques tel que a-chloracetique, a, -dichloracetique... Le procédé consiste a ajouter un équivalent de l'acide en question à une solution par exemple dans L'éther anhydre de la base libre. Ces sels sont solubles dans l'éthanol, le méthanol, l'eau et ont de hauts points de fusion. Il est donné ci-dessous, a titre d'exemple non limitatif, quelques modes de réalisation. Exemple 1 : A un mélange de 15g (0,25 moles) d'azoture de sodium dans 100ml d'acétonitrile, refroidi à l'aide d'un bain de glace-méthanol, on ajoute lentement 18,3g (0,113 moles) de monochlorure d'iode pendant une periode de 10 à 20mn, on laisse ensuite tourner l'agitation pendant 5 a lOmn. et on ajoute 0,1 mole d'oléfine. Puis on laisse la réaction se poursuivre 8 à 20 heures a température ambiante. Le mélange brunâtre obtenu est versé sur 250ml. d'eau et l'ensemble est extrait avec 250ml. d'éther en 3 portions. La phase éthérée est décolorée par lavage avec 150ml. d'une solution à 5% de thiosulfate de sodium et est ensuite lavée avec 900ml. d'eau en quatre portions, puis sechée sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther sous vide à température ambiante, on obtient l'iodo azide avec un rendement quasi guantitatif. Pour la déhydrohalogénation des iodo azides, il y a deux modes opératoires selon qu'il s'agit d'un iodo-azide B-aromatique ou d'un iodo-azide ss-aliphatique. Pour les iodo azides ss-aliphatiques,par exemple l'a-iodo ss-azi- dobutyrate d'éthyle : A 12 g. de cet iodo azide, on ajoute 6g de diaza-1,4 bicyclo-{2,2,2} octane dans 120ml. de benzène anhydre;on laisse tourner la réaction pendant 3 jours à température ambiante puis on lave le mélange à l'aide d'une solution d'acide chlprhydrique à 5z, et on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther sous vide à température ambiante, on obtient 6,6g d'un liquide jaunâtre contenant 90 % de ss-azido butène-2 oate d'ethyle. Ce dernier peut etre purifié par passage dans une collonne d'alumine en éluant a l'éther de pétrole. Pour les iodo azides ss-aromatiques, par exemple le ss-azido cinnamate de méthyle: On ajoute à 30g d'azido-3 iodo-2 phényl-propionate de méthyle 17g de diaza-1,4 bicyclo-{2,2,2} octane dans 100ml d'acétone. On laisse la reaction tourner pendant 24 heures. On ajoute ensuite 1,51. d'eau, puis on extrait a l'éther et on lave la phase éthérée avec une solution d'acide chlorhydrique 5%, puis plusieurs fois à l'eau. Après séchage et évaporation sous vide, a température ambiante, on obtient un mélange d'azido cinnamate, d'azirine et d'a-iodocinnamate de méthyle.On obtient les azirines carboxylates par photolyse ou par pyrolyse en les refluxant pendant 3,5h. dans l'heptane pour les azidoalkenoates ss-aliphatiques et dans un melange de benzène et d'hexane (1:1,V/V) pour les azidopropénoates ss-a- romatiques : le rendement par rapport à l'iodo azide est de l'ordre de 50%. 0,02 moles d'azinines pure, ou mélangé à l'iodoalkenoate en solution dans 5ml de benzène, sont ajoutes à 20ml. d'acide fluorhydrique liquide ou à 20ml. d'une solution à 70% d'acide fluorhydrique dans la pyridine anhydre refroidie à toc. On laisse tourner environ 8 heures à température ambiante,puis, on verse le mélange sur 50ml d'eau. La phase acqueuse est lavée trois fois à l'éther, puis rendue basique- à l'aide d'une solution concentrée d'ammoniaque. On extrait ensuite avec 3 portions de lOOml. d'éther , Apres séchage et évaporation de l'éther, on obtient un liquide huileux brun - tre. Aprés chromatographie sur colonne de silice avec comme éluant, par exemple un melange benzène/éther (9:1 V/V), oobttent les a-amino ss,ss-difluoroalkanoates. L'hydrolyse se fait en milieu acide avec par exempte, une solution d'acide sulfurique à 40% ou à l'ai- de de tout autre agent utilisé en chimie de synthese des peptides pour libérer une fonction carboxyle. A une solution d'ether, ou d'acide ss,ss-difluorée dans l'éther anhydre, on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et on obtient ainsi un précipite blanc de chlorhydrate de l'amine fluorée. REVENDICATIONS t. Composés caractérisés par le fait qu'ils sont des esters et des acides aliphatiques ss,ss-difluores repondant à la formule générale 1 2 R -CF2-CHNH2-CO2R dans laquelle R1et R2 représentent soit un radical alcoyle,soittun aryle,soit un aralcoyle, ou bien des sels résultant de l'addition d'acides organiques et minéraux sur ces acides et esters a-amines ss,ss-difluorés. 2. Composé selon la revendication 1 caracterise par le fait qu'il peut etre I'a-amino-8,8-difluorobutyrate déthyle. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils peuvent-être,les esters éthyliques ss,ss-difluorés, de la leucine,de la norvaline,de la norleucine,les esters methyli- ques de la ss,ss-difluoro-ss-phenylalanine,de la ss,ss-difluoro-ss-(4-chlo- ro-phenylalanine). 4. Composé selon la revendication 1,caractérisé par le fait qu'il peut etre la B,B-difluoro-B-phénylalanine. 5. Procédé de préparation des esters &alpha;-aminés ss,ss-difluorés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'ils sont obtenus par l'action de l'acide luorhydrique liquide, ou gazeux en solution dans un liquide organique tel que la pyridine sur les : soit alkyl-2,soit aryl-2,soit aralkyl-2 carbalkoxy-3 ou carbaryloxy-3 azirine-l.