Brevet FR2454447A1 — publié le 19801114

La présente invention concerne un complexe de fer trivalent avec 1' acide chondroitinesulfurique. L'acide chondroitinesulfurique est un mucopolysaccharide ayant une structure moléculaire constituée par n unités récurrentes (périodes) d'acide glucuronique et de galactosamine, dans lequel la fonction alcoolique est estérifiée par l'acide sulfurique. Ledit composé est connu, en particulier, pour son activité hypolipémique. On connaît divers sels de l'acide chondroitinesulfurique (par exemple les sels de sodium, de calcium ou de baryum). On connaît, d'autre part, (voir la demande de brevet japonais NO 2808/1975) le chondroîtinesulfate ferreux obtenu par réaction entre l'acide chondroitinesulfurique et un sel ferreux, tel que le sulfate, le chlorure, le carbonate de fer bivalent. On a maintenant trouvé, conformément à l'invention, que l'acide chondroltinesulfurique donne lieu, avec le fer trivalent, à un complexe parfaitement stable vi s- à-vis des hydrolyses en milieu fortement acide ou en milieu fortement alcalin, à la température ambiante. Ledit complexe, qui a une teneur particulièrement élevée en fer, s'est avéré nettement supérieur aux autres préparations de fer dans la thérapie des anémies hypochromes sidéropéniques et dans les états de carences en fer. Un autre objectif de l'invention vise par suite des compositions pharmaceutiques adaptees à la thérapie des anémies hypochromes sidéropéniques et des états carentiels en fer, renfermant comme principe actif le complexe de fer trivalent - acide chondroitinesulfurique. Enfin, selon un autre objectif de l'invention, on propose un procédé pour la préparation dudit complexe d'acide chondroitine- sulfurique avec le fer trivalent. Ledit procédé consiste à faire réagir l'ion ferrique avec l'acide chondroîtinesulfurique. Ce dernier peut être obtenu en faisant passer une solution d'un sel alcalin ou alcalino-terreux d'acide chondroîtinesulfurique sur une résine échangeuse d'ions fortement acide : on additionne la solution ainsi obtenue, d'un sel ferrique, de préférence le chlorure ferrique.D'une manière différente, on peut effectuer la réaction entre l'acide chondroitinesulfurique et l'ion ferri- que à partir de sels ferriques et de sels de l'acide chondroitinesulfurique tels que dans la mise en oeuvre de ladite réaction, il se forme, comme sous-produit, un sel inorganique peu soluble. Pour cette forme de réaction du procédé de l'invention, on peut partir, par exemple, de chondroitinesulfate de baryum et de sulfate ferrique : une fois que l'on a précipité,de cette façon, le sulfate de baryum et que la solution a été libérée de ce dernier, elle contient alors le chondroitinesulfate de fer trivalent. On illustre ci-après le procédé de l'invention par des exemples nullement destinés à limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 On dissout 50 g de chondroitinesulfate sodique à la concentration de 5 % en poids/volume dans de l'eau distillée (1000 ml) et on les convertit en forme acide par passage sur une colonne de résine Amberlite IR/120 (H+). A la solution acide ainsi obtenue, ayant un pH = 1,2, on ajoute lentement et sous agitation énergique, 40 g de FeCl3.6 H2O dissous dans H2O à la concentration de 10 %. On élimine les ions Cl à partir de la solution par passage sur résine Amberlite IR 410(OH ). On précipite le complexe Fe+++ - acide chondroitinesulfurique à partir de la solution par addition de 3 volumes d'acétone. On filtre le précipité sur Büchner et on le sèche dans un dessiccateur sous vide, en obtenant 57 g de produit renfermant 10,5 % de Fe+++. EXEMPLE 2 A 1000 ml d'une solution à 5 % de chondroîtinesulfate de baryum, on ajoute 30 g de sulfate ferrique Fe2(SO4)3 calculé en tant que substance anhydre. On agite le mélange et on élimine le précipité qui se forme, par filtration. A partir de la solution parfaitement limpide, on précipite le complexe par addition de 3 volumes d'éthanol. Rendement : 55 g de produit à 10 % de Fe+++. EXEMPLE 3 A 1000 ml d'une solution de chondrotinesulfate de calcium à 5 %, on ajoute de la résine Amberlite IR/120 pour éliminer l'ion calcium. On sépare la résine par filtration et, à la solution acide, on ajoute lentement et sous agitation énergique, 40 g de FeCl3. 6 H2O dissous dans H2O à la concentration de 10 %. On amène à pH=6 avec NaOH et on fait précipiter le complexe de fer-acide chondroitinesulfurique par addition de 3 volumes d'éthanol. On filtre le précipité sur Büchner et on le sèche dans un dessiccateur sous vide. Rendement : 56 g de produit à 10,4 * de Fe+++. EXEMPLE 4 Dans 1000 ml de H2O, on dissout 50 g de chondroitinesulfate sodique. On fait passer la solution sur une colonne de résine Amberlite IR - 120 (H+) de façon à transformer le chondroltine- sulfateen sa forme acide et, ensuite, on procède à une addition lente, sous agitation énergique, de 40 g de FeCl3.6 H2O dissous dans l'eau. Onfaitprécipiter le complexe de fer et d'acide chondroitine sulfurique à partir de la solution, par addition de 2 volumes d'éthanol, on filtre sur Büchner et on sèche en dessiccateur sous vide en obtenant un rendement de 55 g de produit à 10 % de Fe+++. Le complexe ferrique de l'acide chondroitinesulfurique (désigné ci-après, pour raison de simplification, par CSA-Fe) se présente sous forme de poudre de couleur jaune brun. I1 a une saveur métallique astringente. I1 est soluble dans H2O mais insoluble dans les solvants organiques (éthanol, acétone, éther) Le pH d'une solution aqueuse de CSA-Fe à I % est compris entre 5,5 et 7. Le CSA-Fe contient 10 % de Fe+++ et 90 % d'acide chondroitinesulfurique. De fanon vraisemblable, l'acide chondroitinesulfurique se comporte comme un agent chélatant dans lequel chaque unité récurrente de ce dernier (P.m. 548) lie un ion Fe+++ (P.m. 55,85) confirmant le rapport Fe : acide chondroitinesuîfurique (110), caractéristique du complexe de Irinvention. Lorsqu'on le soumet à des électrophorèses pendant 10 minutes sur des bandes de Cellogel en tampon de Michaelis à pH = 8,6, 0,05 M, le CSA-Fe révèle une bande homogène qui migre vers le pôle positif avec une mobilité, exprimée en cm2. volts 1, égale à 10 4 - 0,37. Cette bande éluée révèle, après hydrolyse, la réac- tion de l'ion Fe+++ ainsi que celle de l'acide glucuronique et de l'hexosamine, constituants de l'acide chondroltinesulfurique. Une solution aqueuse à 2 % du complexe CSA-Fe, dialysée par rapport à l'eau distillée pendant 24 heures à température ambiante, demeure quantitativement à l'intérieur du tube de dialyse. Une solution aqueuse à 2 % du complexe CSA-Fene s'hydrolyse pas a froid en milieu fortement acide ainsi qu'en milieu fortement alcalin. Une autre preuve que le CSA-Fe n'est pas un mélange d'acide chondroitinesulfurique et d'ion ferrique, mais un complexe stable, est fournie par la reaction suivante On hydrolyse 1 ml d'une solution aqueuse de CSA-Fe à 2 % sur bain de vapeur a 100 0C pendant 5 minutes avec 5 ml de HC1 concentré. Après refroidissement, on ajoute un excès d'une solution concentrée de NH3. On obtient un précipité de Fe(OH)3 qui, filtré, lavé avec H2O, dissous dans une faible quantité de HCl et amené au volume final de 20 ml, fournit la réaction caractéristique des sels ferriques (coloration bleue en présence de ferrocyanure de potassium). Ladite épreuve, effectuée sur le même échantillon de solution aqueuse à 2 % de CSA-Fe, dans laquelle on omet toutefois le chauffage à 100 C pendant 5 minutes, ne permet pas de mettre en évi- dence la présence d'ions ferriques, ce qui confirme la liaison entre le fer et l'acide chondroitinesulfurique. Par rapport au chondroitinesulfate ferreux mentionné dans le brevet japonais précité, le composé de l'invention présente une teneur en fer ferrique nettement supérieure, à savoir, comme mentionné ci-dessus, de l'ordre de 10 %, tandis que le "chondroitinesulfate ferreux a un titre en fer variable entre 5 et 8 %. En outre, aussi bien par rapport au ''chondro1tinesulfate ferreux" que par rapport aux préparations à base de fer couramment utilisées dans l'anémie hypochrome sidéropénique, le complexe de invention présente l'avantage de ne pas provoquer d'effets secondaires tels que des troubles gasto-entériques et de pouvoir, par suite, être administré à des doses même élevées et pendant de longs intervalles de temps. En comparant la toxicité du complexe Fe+++ - acide chondroitinesulfurique avec celle de l'une des préparations les plus répandues sur le marché, à savoir le sulfate ferreux, on constate que le CSA-Fe est pratiquement dépourvu de toxicité. En effet, alors que la DL50 du sulfate ferreux varie de 200 à 500 mg/ kg, avec le nouveau produit de l'invention, on ne parvient pas à déterminer la DL50. Elle est, en effet, supérieure à 2 g/kg chez la souris et chez le chien et de 4 g/kg chez le rat. En outre, une administration quotidienne dudit complexe pendant environ 6 mois chez le chien et chez le lapin n'a donné lieu à aucun symptôme de toxicité chronique. En ce qui concerne la cinétique du fer dans le complexe Fe+++ - acide chondroitinesulfurique, il se laisse rapidement absorber par suite d'une administration par voie orale en atteignant le pic sérique en 4 heures. En outre, la préparation est dotée d'une faible activité pharmacologique tant sur l'appareil circulatoire que sur la motilité intestinale. Le complexe de fer trivalent - acide chondrotinesulfurique qui constitue l'objet de l'invention peut être administré par voie orale sous des formes pharmaceutiques telles que des capsules, dragées, ampoules monodoses. Des exemples de ces'formes pharmaceutiques sont les suivants a) Capsules de gélatine dure , operculées, contenant 300 mg de complexe ferrique d'acide chondroitinesulfurique correspondant à 30 mg de Fe+++ et 30 mg de mannitol (excipient). b) Dragées contenant 300 mg de complexe ferrique d'acide chondroltinesulfurique correspondant à 30 mg de Fe+++, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du saccharose q.s.p. 0,9 g. c) Ampoules monodoses de 10 ml. Chaque ampoule contient 150 mg de complexe ferrique d'acide chondroitinesulfurique correspondant à 15 mg de Fe+++, du sorbitol, de l'eau aromatisée q.s.p. 10 ml. REVENDICATIONS 1. A titre de produit industriel nouveau, le complexe de fer trivalent avec l'acide chondroitinesulfurique. 2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient un pourcentage de fer s'élevant aux environs de 10 % en poids. 3. Composition pharmaceutique notamment pour la thérapie des anémies hypochromes sidéropéniques et des états de carences en fer, caractérisée par le fait qu'en tant que principe actif, elle contient le complexe de fer trivalent avec l'acide chondroltinesulfurique selon la revendication 1 ou 2. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme de capsules. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme de dragées. 6. Composition pharnlaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme de solution aqueuse. 7. Procédé pour préparer le complexe de fer trivalent avec l'acide chondroltinesulfurique, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'acide chondroitinesulfurique avec l'ion ferrique. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on obtient l'acide chondroitinesulfurique par traitement d'une solution, notamment aqueuse, de l'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux avec une résine échangeuse d'ions fortement acide. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir en solution aqueuse le chondroitinesulfate de baryum et le sulfate ferrique, on filtre le sulfate de baryum précipité et on obtient, de cette façon, la solution aqueuse du complexe de l'invention. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7à9, caractérise par le fait qu'à partir de la solution aqueuse du complexe ferrique de l'acide chondroitinesulfurique, on obtient ledit complexe par traitement avec une substance non solvante. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la substance non solvante est l'éthanol. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la substance non solvante est l'acétone.