Brevet FR2456731A1 — publié le 19801212

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés substi tués d'arylamines et d'arvlguanidines, a leurs procédés préparation et aux applications thérapeutiques de ces nouveaux dérivés L'on connaît un certain nombre de dérivés d'arylguanidines, notamment des esters d'acide 3-ou 4-guanidino-benzoïque, et plus particulièrement le benzylester, le cyanophénylester, l'aminophénylester, le nitrophénylester, de l'acide-4-guanidino benzolque [(cf.Markwardt, Walsmann, Stürzebecher, Landmann et Wagner : "Synthetische Inhibitoren von Serinproteinasen", PHARMAZIE, 28, H,5 (1973, page 326 et suivantesl7,ainsi vue des esters de l'acide 4-amidino-benzènesulfonique et des composés diamidino phényliques, tels que, par exemple, la 4,4'-diamidinodiphényl amine [cf. même Publication, ainsi que GERATZ, TDH, 23, 486 (1970)1 dont l'activité inhibitrice à l'égard de sérineprotéases telles que la trypsine, la plasmine et la thrombine, a été mise en évidence. La Littérature [cf.MIX et TRETTIN Demande de Brevet allemand publiée sous le n 1 905 813] a également décrit des benzyl- ou des phényl-4-guanidinobenzoa- tes qui peuvent etre substitués en position 3 par un groupement nitro- ,Cn, phényle ou méthylester ou un atome de chlore, ou par un groupement amine en position 4 et qui présentent des propriétés d'inhibition de la protéolyse du N -benzoylarginine p-nitroanilide et d'activation autocatalytique du trypsinogène. L'on connaît également le p-nitrophényl-p'-guanidinobenzoate, HCl - ou NPGB - (cf. brevet américain n 3 520 918) qui est utilisé comme agent de titration pour déterminer la concentra tion de l'activité de la trypsine, de la thrombine et de la plasmine. TAMURA, HIRADO, OKAMURA, MINATO et FUJII [Biochimica et Biophysica Acta, 484 (1977) pages 417-422] ont testé les propriétés d'inhibition de la trypsine, de la platine, de la kallicréine, de la thrombine, de la c1 # et de la C1estérase, de plusieurs substances synthétiques, parmi lesquelles celles du N,N-diméthylamino-p- (p' -guanidinobenzoyloxy) benzoylg lyco late et du N,N-diméthylamino-p- (p' guanidinobenzoyloxy) diphénylglycolcarbonyloxyglycolate. il a en outre été proposé d'utiliser pour le traitement des thromboses, des dérives de la L-arginine substitués sur l'atome d'azote N2. La Demanderesse a trouvé a présent une nouvelle série de dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines qui se distinguent par le fait que leur syn@@èse est relativement facile à réalisen, avec de très bons rendements, intéressants du point de vue industriel et par le fait qu'ils présentent différentes activités thérapeutiques de grande valeur, et en particulier, pour un certain nombre d'entre eux, une activité inhibitrice très marquée a l'égard des sérine-protéases, et pour d'autres composés de la série des nouveaux dérivés d'arylamines et d'arylguanidines conformes à l'invention, une activité bactériostatique significative, alors que d'autres composés encore de cette série présentent des propriétés fungistatiques. La présente invention a pour objet de nouveaux déri vés substitués d'arylamines et d'arylguanidines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle X représente un groupement -CO- ou -S02- Y représente -un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement -NH-, R1 représente un groupement guanidine (G) éventuel lement substituée,un atame d'hydrogène,un groupement amine éventuellement substituée, un groupement nitro-, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle ou alcoxy-, Z représente - un atome d'hydrogène, sous réserve que dans le cas où R1 est un groupement guanidine, il soit en position 3 et que R2 ne représente pas alors un atome d'halogène en position 4, - ou un groupement cyclique, en particulier un groupement aryle substitué ou non, - un groupement naphtyle, - ou un groupement hétérocyclique tel, notamment, qu'un groupement pyrimidyle, morpholinyle, succinimido-, par exemple, lequel groupement hétérocyclique peut etre substitué ou non, - sous la réserve toutefois que dans le cas où Z est un groupement naphtyle, X et Y ne représen tent pas conjointement le groupement -CO-O- si R1 est en position 4, ainsi que les énantiomères de ces dérivés et les sels d'addition avec des acides de ceux-ci. Selon une caractéristique avantageuse de l'objet de l'invention, les nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidinesde formule générale I ci-dessus, dans lesquels Z représente un groupement aryle substitué ou non, sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale II ci-après: dans laquelle :: X et Y ont la meme signification que ci-dessus, R1 et R4 qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun un groupement guanidine (G) éventuellement substituée, un atome d'hy drogène,un groupement nitro-,un groupement amine éventuellement substituée, R2 et R3 qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement a 1 k y 1 e ou a l c o x y-, u-n g r o u p e m e n t alcoxycarbonyle, acyloxy- ou aryl carbonyle, un groupement thioalkyle ou sulfo alkyle, un groupement amide ou sulfamide éventuellement substitué, une fonction ester ou aldéhyde, un groupement morpholino-, morpholinamido- ou morpholinosulfonamido éventuellement substitués, ou un groupement hydroxy-, ou, conjointement avec le groupe ment phényle, un groupement naphtyle, étant bien entendu que R1 doit etre différent de R2, et que R doit etre différent de R3, ainsi que les sels d'addition avec des acides et les énantiomères desdits dérivés de formule générale II. Selon une caractéristique avantageuse de l'objet de l'invention, dans les composés de formule générale I dans lesquels R1 est un groupement G et z est différent d'un groupement aryle, et dans lesquels X est un groupement -CO- ou -S02- et y est un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupement succinimido- ou pyrimidyle, lorsque le groupement G est en position 3 ou 4,et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement naphtyle dans le cas où G est en position 3 et où R2 représente un atome d'halogène en position 4. Selon une autre caractéristique avantageuse de l'objet de l'invention, dans les composés de formule générale II dans lesquels R1 est un groupement G, le substituant R3 du noyau phényle lié au groupement Y est, de préférence, dans le cas où X représente un groupement -CO- ou -S02- et où Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement -NH-, un atome d'hydrogène lorsque R1 est en position 3, un groupement amide ou sulfamide éventuellement substitué, un groupement amine substituée, ou amine non substituée dans le cas où Y représente un groupement -NH-, un groupement alkyle, sulfoalkyle, alcoxy-, alcoxyalkyle, alcoxycarbonyle, morpholinamido-, morpholinosulfonamido-, thioalkyle, nitro- en position 3 ou 4 dans le cas où le groupement R1 est en position 3 et où Y représente un groupement -NH- ou un atome de soufre, un groupement aldéhyde, ester, hydroxy-, phénylcarbonyle ou un groupement guanidine, tandis que R2 est un atome d'halogène ou un groupement alkyle ou alcoxy- et se trouve en position 3 lorsque le groupement R est en position 4 et en position 4 lorsque le groupement R1 se trouve en position 3. Selon encore une autre caractéristique avantageuse de l'objet de l'invention, dans les composés de formule II dans lesquels R4 est un groupement G, le substituant R1 du noyau phényle lié au groupement X est, de préférence, dans le cas où X représente un groupement -CO- ou 502 et où Y représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-, un atome d'hydrogène, un groupement nitro- en position 3 ou 4, ou un groupement guanidine en position 3 ou 4, tandis que R2 représente un atame d'hydrogène ou un groupement alkyle en position 4 ou en position 3 ou un groupement alcoxy- en position 3 ou 4 ou acyloxy- en position 2 ou 4. Selon une autre caractéristique encore de l'objet de l'invention, dans les composés de formule générale II dans lesquels R1 est un groupement amine éventuellement substituée, et dans le cas où X représente un groupement -C0- ou -S02- et où Y représente un atome d'oxygène, le substituant R4 du noyau phényle lié au groupement Y est, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupement amino-, et R3 est, de préférence, un groupement amido- ou sulfamido- éventuellement substitué ou un groupement sulfoalkyle ou thioalkyle, tandis que R2 est un atome d'hydrogène. Conformément à une autre disposition avantageuse de l'invention, dans les composés de formule générale II dans lesquels R4 est un groupement amine éventuellement substituée, le substituant R1 du noyau phényle lié au groupement X est, de préférence. dans le cas où X représente un groupement -CO- ou -S02 - et où Y représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-, un atome d'hydroqdne, ou un groupement amino-, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou alcoxy-. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines d e formule générale I et de leur variante selon la formule générale II. Conformément à l'invention, les dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines de formule générale I peuvent être obtenus : 1. soit par guanidination-de la partie acylante de la molécule de formule I, c'est-à-dire de la partie de ladite molécule appelée à réagir dans le cadre de l'activité inhibitrice de ces composés à l'égard des sérine-protéases ; 2. soit par guanidination de la pactie non acylante de la molécule de Formule I. 1. La guanidination de la partie acylante des composés de formule générale I peut etre réalisée de préférence par l'une des deux voies suivantes A - par guanidination préaleble d'un acide amino-benzéni que de formule générale III ci-après dans laquelle R2 a la meme signification que cidessus, pour obtenir un acide guanidino-benzénique de formule générale Iv ci-après que l'on condense au cours d'une deuxième étape avec un composé de formule générale V ci-après Z - (V ) dans lesquels 2, Z et Y ont les memes significa tions que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I. En variante de ce procédé, on peut utiliser à la place de l'acide guanidino-benzéniaue de formule générale IV, son chlorure d'acide pour la condensa tion. B - Par condensation préalable d'un composé de formule générale VI ci-après dans laquelle X est un groupement -CO- ou -S02- et R2 a la meme signification que ci dessus, avec un composé de formule générale V, pour obtenir un composé de ormule générale VII ci-après : dont on réduit le groupement nitro- pQur obtenir l'amine correspondante de formule générale VIII ci-après dont on réalise la guanidination en dernière étape pour obtenir un composé de formule générale I, 2. La guanidination de la partie non-acylante des composés de formule générale I peut etre rdalisde,de préférence. par l'une des deux voies suivantes C - On condense au cours d'une première étape, un composé de formule générale IX ci-après : où X, R1 et ont les memes significations que ci-dessus, avec un composé de formule générale V dans lequel Z est un groupeme pour obtenir un composé de formule générale X ciaprès dont on réduit, au cours d'une deuxième étape, la fonction nitro- pour obtenir l'amine correspondante de formule générale XI ci-après : dont on réalise, au cours d'une troisième étape, la guanidination pour obtenir le composé de formule générale II* ci-après dans laquelle R1, R2, R3, X et Y ont la meme signi fication.que ci-dessus. D - On condense un composé de formule générale IX avec un composé de formule générale V dans lequel le Z est un groupement pour obtenir un composé de formule générale II* dans lequel R1, R2, R3, X et Y ont la même signi@ication que ci-dessus. Le schéma général des procédés préférés d'obtention des composés de formule générale I, définis dans ce qui prdcède, est illustré dans la figure unique annexée. Bien que les indications qui vont suivre n'aient aucun caractère limitatif ou restrictif, on préfère utiliser la voie A (guanidination préalable de la partie acylante des composés de formule générale I) pour les composés carboxyliques et la voie B (guani dination en dernibre étape de ladite partie acy lante) pour les composés sulfoniques. En ce qui con cerne les voies C et D qui réalisent la synthèse des composés guanidinés sur la partie non-acylante (c'est-à-dire sur R3 de la formule générale I), on préfère utiliser la voie D lorsque R1 ou R2 est un groupement -NO2. E - Pour préparer des disuanidines (dans lesquelles R2= R4 = G), on suit tout d'abord la voie A ou la voie B décrites plus haut pour obtenir un composé de formule générale I dans lequel R1 est un groupe G et Z est un groupe c'est-à-dire un compos8 de formule générale X dont on réalise la réduction sélective de la fonction nitro-, puis la guanidination conformément aux deuxième et troisième étapes décrites dans le procédé C (étapes i et j de la voie C du schéma général représenté à la figure unique). Les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupement nitro- ou un groupement amine et les composés de formule Il dans lesquels R1 ou R4 est un groupement nitro- ou un groupement amine constituent avantaaeusement des produits intermédiaires pour la préparation de composés de formules et II dans lesquels R1 ou R1 et/ou R4 sont des groupements guanidine (comme c'est le cas notamment des composés nitrés de formules VII et X et des composés aminés de formules VIII et XI qui constituent des produits intermédiaires dans la préparation des nouveaux phénols substitués de formule r ou II dans lesquels R1 ou R1 et/ou R4 sont des groupements guanidines). Au moins certains de ces composés de formules I et II dans lesquels R1 ou R1 et/ou R4 sont des groupements nitro- ou amine, présentent également une activité thérapeutique, en sorte que l'inven tion englobe ces composés en tant qu'ils répondent à la formule générale I ou II, en tant qu'ils sont utiles pour la préparation de dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines par au moins une guanidine, de formule générale I ou II, et en tant que produits doués d'une activité thérapeuti- que. La présente invention a en outre pour objet de nouveaux médicaments qui contiennent en tant que constituant actif, au moins un nouveau dérivé substitué d'arylamine et d'arylguanidine d e formule générale I. Les nouveaux médicaments conformes à la présente invention présentent notamment une activité protéolytique, et notamment une activité inhibitrice à l'égard des sérine-protéases, une activité bactériostatique et une activité fungistatique. Il semblera.it que ces différentes activités thérapeutiques soient liées à la nature des substituants. C'est ainsi qu'il a été constaté que les dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines conformes à la présente invention qui comportent une fonction guanidine, notamment en para, sur la partie "acylante", c'est-à-dire sur la partie qui reagit.avec l'enzyme sérine-protéase à inhiber, telle que thrombine, plasmine ou trypsine, par acylation du résidu sérine de son centre actif, et dont la. pa.rtie non acylante est toujours un phénol ou un thiophénol, présentent d'excellentes propriétés anticoagulantes, notamment lorsqu'ils présentent en para du phénol, une fonction amide ou sulfamide. Il a également été constaté que les composés présentant les activités bactériostatiques les plus marquées comportent un groupement guanidine en méta- ou en para- de la partie acylante et comportent un groupement lipophile sur la partie non acylante ; au nombre des composés présentant des propriétés bactériostatiques intéressantes, l'on compte en particulier des composés dont les groupements XY sont des fonctions esters ou amides des composés comportant une fonction nitro- soit sur la partie acylante, soit sur la partie non acylante, des composés comportant des amines primaires aromatiques acylées portées par un phénol estérifié ou par un anilide, et des dérivés portant des groupements alcoxy- ou thioalkyle sur la partie non acylante. Les composés doués de propriétés fungistatiques in vitro sont avantageusement des diguanidines, des composés portant une fonction ester sur la partie non acylante et dont la partie acylante porte un groupement guanidine. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention vise plus particulièrement les nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines conformes aux dispositions qui précèdent, ainsi que leurs procédés de préparation et les médicaments et réactifs les contenant, de meme que les moyens mis en oeuvre pour leur obtention. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre des procédés objets de la présente invention et à un compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques qui ont pour but de mettre en évidence les activités thérapeutiques des nouveaux dérivés conformes à l'invention. Il doit etre bien entendu toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre et ce compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES EXEMPLE I : (exemple de voie A1) a) Préparation de la partie acylante : L'acide chloro-4 amino-3 benzoïque A (5 g) est traité par du cyanamide (4,5 g) en présence d'acide chlorhydrique concentré (7,5 cm3 et 4 cm3 4 heures plus tard) dans de l'eau (3 cm3).Après reflux durant 1,5 heure, le milieu réactionnel est dilué par de l'eau : B cristallise. Le produit B ainsi obtenu sous forme de chlorhydrate cristallise dans l'eau (F > 2500C). Analyse : C8 H 9 Cl2 N3 02 = 250,09 ; spectre IR : ban des à 1660, 1280 et 1220 cm-1 ; spectre RMN (DMSO) : m 7,3-8,2 ppm (7 H; 3 H aromatiques et 4 NH), s 10,3 ppm (NH). b) Préparation de la partie acylée Dans 50 cmJ de benzène anhydre sont dissous le chlorure d'acide A (3,7 g = 1,58 x 10-2 2 moles) auquel est ajoutée par petites fractions de la n-butylamine (2,4 g = 3,2 x 10-2 2 moles) en solution dans 15 cm3 de benzène anhydre. Après une nuit sous agitation magnétique, le chlorhydrate d'amine qui n'a pas réagi est filtré, la phase organique est lave successivement, par une solution d'acide chlorhydrique, par une solution de bicarbonate de sodium puis elle est concentrée sous pression réduite pour donner une huile B ne cristallisant pas dans les solvants usuels. Spectre IR : bandes à 2970, 1775, 1370, 1330, 1195 et 1160 cm 1. Le produit B est versé dans de la soude aqueuse 2 N ; le milieu réactionnel est laissé une nuit sous agitation. Après neutralisation par de l'acide chlorhydrique, le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le solvant étant évaporé sous pression réduite, on obtient 2,5 g de C sous forme d'une huile pure. Analyse : C10 H15 NO3 S = 229,3 ; spectre IR : bandes à 1600, 1590, 1320, 1150 et 1090 cm-1. c) Condensation 584 mg d'acide chloro-4 guanidino-3 benzoique A et 535 mg du phénol B sont placés dans un mélange pyridine/DMF (1:1). On ajoute 481 mg de dicyclohexylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est laissé une nuit à température ambiante puis refroidi dans un bain glacé : la DCH(J (dicyclohexylurée) formée est filtrée, la solution est concentrée sous pression réduite. Après concentration du mélange réactionnel, le résidu est dissous dans de l'eau bidistillée (si le produit est insoluble, la solubilisation peut se faire par une solution d'eau pouvant contenir jusqu'à 20 % de DMF). Cette solution est ultrafiltrée (0,45 ). Une grande partie de la DCHU et du phénol e s t a i n s i é 1 i m i n é e. Après lyophilisation de la phase aqueuse, le produit est repris par de l'acide acétique 0,1 N (pouvant contenir jusqu'à 20 % de DMF) et passé, après ultrafiltration, sur une colonne d'IRA 45 qui permet d'avoir la guanidine sous sa forme acétate. On procède alors à une nouvelle lyophilisation Le produit estensuiterepris dans un mélange H2O/DMF (4:1) et déposé sur une colonne de BIOREX 70 (acide faible). Un premier lavage par une solution H2O/DMF (1:1) permet d'éliminer toute la DCHU et le p h é n ol n o n e n c o r e éliminés. Puis, un lavage par une solution H20/DMF (9:1) permet d'éliminer l'acide guanidinobenzoique n'ayant pas réagi. Un dernier lavage à l'eau bidistillée précède le déblocage du produit qui se fait après addition d'une solution d'acide chlorhydrique 0,05 N (si le produit est peu soluble, la phase aqueuse peut être étendue par 20 % de DMF).- La solution est recueillie par petites fractions qui sont contrôlées en CCM. Les fractions contenant le produit sont réunies et lyophilisées. Le lyophilisat est chromatographié sur de la silice Eéluant CHCl3 EtOH DMF (35 : 13 : 2)]. Le chlorhydrate C étant hygroscopique est conserve lyophilisé. Analyse : C18 H22 C12 N4 04 S = 461,37 Spectre IR : bandes à 1735, 1675 et 1160 cm-1. EXEMPLE II : (exemple de voie A2) a) Préaration dela partie acylante : Dans un ballon de 250 cm3, on place 15,05 g (0,07 mole) de chlorhydrate de l'acide p-guanidinobenzoSque A et 70 cm3 de chlorure de thionyle. On fait refluer 1/2 heure sous agitation magnétique et au bain d'huile. On évapore l'excès de chlorure de thionyle sous vide de la trompe à eau et on obtient B. b) Préparation de la partie acylée A B C On place dans un bicol de 50 cm muni d'un réfrigérant surmonté d'un tube à CaCi2 et sous agitation magnétique - 4,2 g (0,03 mole) de (méthyl-mercapto)-4 phénol - 3,36 g (0,033 mole) d'anhydride acétique On ajoute 3 gouttes d'acide sulfurique concentré. A la fin de la réaction exothermique, on chauffe à 1000C pendant 2 heures. On évapore ensuite l'excès d'anhydride a c é t i q u e sous pression réduite. Le résidu est placé au rêfrigérateur. On recris tallise les cristaux obtenus dans l'hexane. On obtient 4,5 g de cristauxdeBi:pursque l'on utilisera ainsi pour la suite des opé rations. Après séchage au dessicateur le produit est immédiate ment mis en réaction. C.C.M. : Hexane - Acétate d'éthyle (90:10). Dans un bicol de 250 cm muni d'un réfrigérant et sous agitation magnétique, on dissout 21 g (0,115 mole) de B dans 105 an3 d'acide acétique.Onajoute par fractions 31,5 cm d'eau oxygénée à 110 volumes. A la fin de la réaction exothermique, on chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On évapore l'acide acétique sous pression réduite.On reprend le résidu par de l'eau.On place au réfrigérateur ; l'huile cristallise. On filtre les cristaux formés, On sèche et on recristallise C dans le benzène. Rendement : 9 g de cristaux blancs, soit 39 % à partir du méthyl-mercapto-4 phénol de départ-A. C.C.M. : Hexane Acétate d'éthyle (10 : 90) F = 900C (Mettler) c) Condensation Au chlorhydrate du chlorure de l'acide p-guanidinobenzoSque brut A précédemment obtenu, on ajoute 15,15 g (0,088 mole) de p-(méthyl-sulfonyl)phénol B. On mélange intimement avec une baguette de verre.On chauffe doucement à l'aide d'un bain d'huile. La température monte progressivement. Vers 600C le mélange fond. Vers 900C on observe un important dégagement d'acide chlorhydrique On mélange bien pendant toute la durée de ce dégagement. On augmente lentement la température du bain d'huile jusqu'à 150 C. Cette température une fois atteinte, on la maintient pendant cinq minu tes. Par refroidissement,le mélange se solidifie.On fait bouillir trois fois avec de l'éther. On décante. On sèche au dessicateur. On recristallise une première fois dans l'alcool isopropyli que. A chaud, il reste une partie non dissoute que l'on sépare par filtration. On recristallise successivement dans l'alcool absolu et dans l'alcool à 950. On obtient 1,6 g du produit C, soit 5,4 % (cristaux beiges). F = 2220C (Mettler). EXEMPLE III En procédant comme décrit dans les exemples Ic ou IIc, on a préparé les composés suivants, la partie acylée pouvant être un phénol, uh thiophénol ou une amine aromatique. Partie F acylée # Sel N de hygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C # O SCH3 H H HCl 029 213 C15H16N3O2SCl 1735, 1270, 1075 O SO2CH3 H H HCl 031 222 C15H16ClN3O4S O SO2NSt2 H H HCl 260 C18H23ClN4O4S 1735, 1675, 1060 O SO2NH2 H H HCl 336 240 C14H15ClN4O4S 1735, 1675, 1260 O CONHnBu H H HCl 376 235 C19H23ClN4O3 1730, 1685, 1070 O SO2NHnBu H H HCl 383 238 C18H23ClN4O4S 1710, 1680, 1155 O CO-# H H HCl 399 C19H21ClN4O4 1730, 1675, 1070 O CONEt2 H H HCl 402 C19H23ClN4O3 1730, 1675, 1065 O NO2 H H HCl 410 210 C14H13ClN4O3S 1670, 1210, 1175 O iPr H H HCl 428 C17H20ClN3O2 1730, 1675, 1260 O NHCOCH3 H H HCl 433 243 C16H17ClN4O2S 1675, 1640, 1210, 910 O OCH3 H H HCl 436 190 C15H16ClN3O3 1735, 1675, 1025 O CONH2 H H HCl 438 215 C15H15ClN4O3 1675, 1275, 1075 O CHO H H HCl 442 245 C15H14ClN3O3 1740, 1670, 1270, 1060 Partie F (suite) acylée # Sel N de lygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C O CONiPr2 H H HCl 481 C21H27ClN4O3 1735, 1675, 1070 S COH3 H H HCl 482 215 C15H16ClN3O2S 1675, 1595, 1250 O COOPr H H HCl 489 240 C18H20ClN3O4 1740, 1675, 1260 O OH H H HCl 493 215 C14H14ClN3O3 1720, 1675, 1175 O H OCH3 H HCl 494 C15H16ClN3O3 1730, 1600, 1250 O NHCOCH3 H H HCl 495 237 C16H17ClN4O3 1735, 1675, 1270 O CO-Phe H H HCl 496 215 C21H18ClN3O3 1730, 1675, 1160 O COCH3 H H HCl 497 > 250 C16H16ClN3O3 1730, 1665, 1275 O NHCO-Phe H H HCl 498 235 C21H19ClN4O3 1730, 1280, 1210, 1070 S H H H HCl 500 187 C15H16ClN3O2S 1675, 1590, 1285, 1210 O H H H HCl 540 C19H23ClN4O3 1730, 1675, 1260, 1070 O CONHAdamar- H H HCl 565 > 250 C25H129lN4O3 1730, 1655, 1570, 1270 tane NH SO2# H H HCl 235 C18H22ClN5O4S 1675, 1590, 1530, 1340 NH SO2NEt2 H H HCl 237 234 C18H24ClN5O3S 1675, 1590, 1530, 1310 NH SO2NHnBu H H HCl 238 C18H24ClN5O3S 1675, 1590, 1530, 1320 Partie F (suite) acylée # Sel N de lygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C NH H NO2 H HCl 246 > 250 C14H14ClN5O3 1670, 1570, 1520, 1350 NH NO2 H H HCl 247 225 C14H14ClN5O3 1670, 1610, 1590, 1550 NH NH2 H H 2HCl 249 215 C14H17Cl2N5O 1660, 1515, 1420, 1325 NH H NH2 H 2HCl 252 234 C14H17Cl2N5O 1680, 1650, 1590, 1325 NH SO2NH2 H H HCl 340 > 250 C14H16ClN5O3S 1650, 1600, 1310, 1160 # # 2HCl 012 80 C12H13Cl2N5O2 # # HCl 411 245 C12H13DlN4O4 1735, 1660, 1200, 1075 O SO2CH3 H H HCl 032 218 C15H16ClN3O4S O COCH3 H H HCl 118 198 C16H16ClN3O3 O CHO H H HCl 122 184 C15H14ClN3O3 O SCH3 H H HCl 123 165 C15H16ClN3O2S O CO2CH3 H H HCl 125 199 C16H16ClN3O4 Partie F (suite) acylée # Sel N de lygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C O H CHO OCH3 HCl 138 135 C16H16ClN3O4 1730, 1675, 1295 O SO2NH2 H H HCl 149 180 C14H15ClN4O4S 1730, 1675, 1210 O H H SCH3 HCl 150 110 C15H16ClN3O2S O CONEt2 H H HCl 151 160 C19H23ClN4O3 1735, 1675, 1610, 1200 O CO# H H HCl 152 125 C19H21ClN4O4 1735, 1675 O OCH3 H H HCl 153 130 C15H16ClN3O3 1730, 1670, 1230 O CONH2 H H HCl 406 250 C15H15ClN4O3 1725, 1660, 1285 O SO2HNHnBu H H HCl 408 C18H23ClN4O4S 1735, 1675, 1215 O iPr H H HCl 427 C17H20ClN3O2 O CONHnBu H H HCl 429 C19H23ClN4O3 1735, 1675, 1205 S NHOCOCH, H H HCl 431 150 C16H17ClN4O2S 1665, 1265 S NO2 H H HCl 432 205 C14H13ClN4O3S 1670, 1620, 1340 NH SO2# H H HCl 234 C18H22ClN5O4S 1675, 1590, 1345, 1160 NH SO2NEt3 H H HCl 236 C18H24ClN5O3S 1675, 1590, 1320, 1150 Partie F (suite) acylée # Sel N de lygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C NH SO2NHnBu H H HCl 244 C18H24ClN5O3S 1670, 1590, 1320 NH H NO2 H HCl 245 > 250 C14H14ClN5O3 1680, 1660, 1630, 1545 NH NO2 H H HCl 248 230 C14H14ClN5O3 1670, 1630, 1590, 1550 NH NH2 H H 2HCl 250 C14H17O2N5O3 1685, 1650, 1620, 1550 NH H NH2 H 2HCl 251 228 C14H17Cl2N5O 1685, 1665, 1585, 1335 NH SO2NH2 H H HCl 339 > 250 C14H16ClN5O3S 1650, 1590, 1520, 1340 # HCl 139 214 C12H13ClO4 1730, 1665, 1210, 1050 # O SO2CH3 H H HCl 374 140 C15H15Cl2N3O4S 1750, 1665, 1090 O CO2CH3 H H HCl 375 170 C16H15Cl2N3O4 1735, 1675, 1075 O CO-# H H HCl 398 C19H20Cl2N4O4 1735, 1675, 1200 O SCH3 H H HCl 400 C15H15Cl2N3O2S 1730, 1675, 1075 O SO2NHrBu H H HCl 403 C18H22Cl2N4O4S 1735, 1675, 1160 Partie F (suite) acylée # Sel N de lygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C O SO2NEt2 H H HCl 404 C18H22Cl2N4O4S 1735, 1675, 1150 O CONHnBu H H HCl 407 C19H22Cl2N4O3 O SO2NH2 H H HCl 409 C14H14Cl2N4O4S 1735, 1675, 1200 S NHCOCH3 H H HCl 446 C16H16Cl2N4O2S 1670, 1525 HO# HCl 384 220 C18H15Cl2N3O2 1720, 1675, 1280 O SO2NH2 H H HCl 405 109 C15H17ClN4O4S 1735, 1665, 1200 # O SO2NHrBu H H HCl 443 C19H25ClN4O4S 1735, 1670, 1155 Partie F (suite) acylée # Sel N de lygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C # O SO2NH2 H H HCl 437 > 250 C15H17ClN4O4S 1740, 1680, 1160 # O SO2NHnBu H H HCl 444 C19H25ClN4O4S 1740, 1670, 1155 S NHCOCH3 H H HCl 445 230 C17H19ClN4O2S 1680, 1525, 1270 O SCH3 H H HCl 465 148 C16H18ClN3O2S 1735, 1235, 1200 O CONEt2 H H HCl 466 C20H25ClN4O3 1730, 1675, 1200 S NHCOCH3 H H HCl 467 C17H19ClN4O2S 1665, 1590, 1525 O SO2NH2 H H HCl 490 > 250 C15H17ClN4O5S 1735, 1575, 1205 # O CONEt2 H H HCl 491 C20H25ClN4O4 1735, 1675, 1200 # S NHCOCH3 H H HCl 499 210 C17H19ClN4O3S 1670, 1270, 985 EXEMPLE IV : (Exemple de voie B) Après dissolution de 2,1 g (=1,5 x 10-2 moles) de B 3 dans 50 cm de pyridine, sont ajoutés par petites fractions 3,3 g (=1,5 x 10-2 moles) du sulfochlorure A . Le mélange réactionnel est agité magnétiquement une nuit à température ambiante ; la pyridine est ensuite éliminée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur silice pour donner 4,1 g de C (rendement : 84 %). F = 78 C ; analyse : C13H11NO5S2~1 = 325, 36 ; spectre IR:bandes à 1535, 1385, -1355, 1155 et 1130 cm ; spectre RNN (CDCl3) s 2,4 ppm (S-CH3), AA'BB' 6,75 à 7,15 ppm (4H aromatiques) m 7,15 à 8,9 ppm (4H aromatiques). 4 g de C solubilisés dans 150 cm d'éthanol sont mis sous atmosphère d'hydrogène en présence de-charbon palladié à 10 % (400 mg) et agités durant 5 heures. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé. L'amine ainsi obtenue est salifiée par de l'acide chlorhydrique (dans du benzène), ce qui donne 2,6 g de D (377). F = 1900C ; analyse C13H14ClNO3S2 = 331,84 ; spectre IR 1485, 1215, 1150 et 1085 cm 1 g du chlorhydrate D est chauffé à 1000C pendant 1 heure dans de l'eau (2 cm3) en présence de 500 mg de cyanamide. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué par 100 cm3 d'eau, ultrafiltré et le filtrat lyophilisé. Le lyophilisat solubilisé dans le minimum d'acide acétique 0,1 N est purifié par passage successivement sur IRA 45 et BIOREX 70 (pour éliminer totalement le cyanamide et l'urée formée). La solution acide obtenue est ensuite lyophilisée pour donner E (710 mg ; rendement : 63 %) sous forme de chlorhydrate (Produit 335). F = 1750C ; analyse : C14H46ClN303S2 = 373,88 ;spectre IR bandes à 1700, 1625, 1575, 1315 et 1195 cm-1 ; spectre de RMN (DMSO) : s 2,45 ppm (SCH3), AA' BB' 6,9 - 7,35 ppm (4H aromatiques), m 7,6 à 8 ppm (7H : 3H aromatiques et 2NH2) ; s 9,75ppm (NH). EXEMPLE V En procédant comme décrit dans l'Exemple IV, on a préparé les composés suivants Partie F (suite) acylée # Sel N de lygroscopique Analyse IR Partie HX référence lyophilis. cm-1 acylante Y R R' R" C # O SCH3 H H HCl 335 175 C14H16ClN3O3S2 1700, 1625, 1315 O SO2NH2 H H HCl 337 228 C13H15ClN4O5S2 1700, 1630, 1330 en tant que # NH2 # G H2N - nBu TSOH 198 165 C18H26N4O5S2 1680, 1600, 1165 # O CONEt2 H H HCl 378 C18H23ClN4O4S 1680, 1200, 1170 O SO2NH2 H H HCl 379 C13H15ClN4O5S2 1680, 1565, 1200 en tant que HN# HCl 363 C11H17ClN4O3S 1660, 1590, 1350 # NH2 # G H2N - n Bu HCl 364 C11H19ClN4O2S EXEMPLE VI (Exemple de voie C) Dans 14 cm de pyridine contenant 2,78 g (2 x 10-2 moles) de nitrophénol B, on ajoute par petites fractions 4,19 g (=2,2 x 10-2 2 moles) de chlorure d'acide A Après agitation une nuit à la température ambiante, le milieu reactionnel est dilué par de l'eau. Le produit C est filtré, puis recristallisé dans de l'éthanol aqueux,avec un rendement de 72 %. F = 1100C ; analyse : C13H11NO5S ; spectre IR : bandes à 1535, 1380, 1175, 935 et 830 cm-1@. 4 g du composé nitré C solubilisé dans le minimum d'acétate d'éthyle sont hydrogénés en présence de charbon palladié à 10 % (400 mg). Après 4 heures et après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient l'amine D (3,4 g) qui est salifiée par de l'acide chlorhydrique (Produit 369). F = 1260C ; analyse : C13H14ClNO3S = 299,78 ; spectre IR bandes à 1375, 1190, 1180, 1130 et 950 cm-1 Le chlorhydrate d'amine D (900 mg &num; 3 x 10-3 3 moles) en mélange avec du cyanamide (500 mg fi 9 x 10-3 3 moles) dans de l'eau (1 cm3) sont chauffés à 100 Cdurant 1 heure (la réaction est suivie en CCM). On ajoute à nouveau 200 mgW4 10 moles) de cyanamide et on chauffe 1 heure supplémentaire. On laisse re froidir et on ajoute 100 cm3 d'eau. Après ultrafiltration, le filtrat est lyophilisé et le lyophilisat repris par le minimum d'acide acétique 0,1 N, puis passé sur une colonne d'IRA 45. Après lyophilisation de l'éluat, on reprend par le minimum d'eau distillée et passe sur colonne de BIOREX 70. On lave à l'eau jusqu'à élimination totale du cyanamide et de l'urée ; le produit est ensuite élué par de l'acide chlorhydrique 0,5 N et la solution lyophilisée. On chromatographie sur silice et on obtient,par le mélange CHCl3/MeOH (4 : 1), la guanidine (Produit 262) (425 mg) avec un rendement de 41 %. Le chlorhydrate présente les caractéristiques physicochimiques suivantes F = 75 - 800C ; analyse C14H16C1N303S = 341;82 ; spectre IR 1665, 1650, 1615, 1605, 1190, 1180 et 1090 cm EXEMPLE VII En procédant comme décrit à l'Exemple VI, on a préparé les composés suivants Partie N de Y acylante # Sal réfé- F C Analyse IR rence Partie acyLée X R R' R" # O CO H H COOCH3 HCl 259 C16H16ClN3O4 1760, 1735, 1675, 1510 O CO H H H HCl 261 155-170 C14H14ClN3O2 1730, 1670, 1585, 1505 NH CO H H H HCl 257 130 C14H15ClN4O 1675, 1600, 1530, 1510 O SO2 CH3 H H HCl 334 177 C14H16ClN3O3S 1665, 1625, 1200 NH SO2 CH3 H H HCl 263 171 C14H17ClN4O2S 1680, 1510, 1335, 1155 # O CO H H H HCl 338 C14H14ClN3O2 1720, 1670, 1595, 1170 NH CO H H H HCl 258 220 C14H15ClN4O 1680, 1660, 1630, 1250 O SO2 CH3 H H HCl 262 80 C14H16ClN3O3S 1665, 1615, 1585, 1180 NH SO2 CH3 H H HCl 264 175 C14H17ClN4O2S 1670, 1625, 1330, 1150 Du métaaminophénol (13,1 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (10,2 cm3) et de l'eau (20 cm ) est chauffé à 100 C durant une journée en présence de thiocyanate d'ammonium (12,2 g) selon la technique décrite par H.C. BEYERMAN et J.S. BOUTEBOE(*). On obtient ainsi B (F = 176 - 180 C; analyse C7H8N2O5 = 168,22) ; spectre IR : bandes à 1520 cm-1 Selon la méthode (*) on obtient C à partir de B (3,85 g) et due l'iodure de méthyle (6 g) par chauffage a reflux dans de l'méthanol anhydre pendant 2 heures. L'iodhydrate de C présente les caractéristiques physico-chimiques suivantes : F : 120 C; analyse C8H11IN2P5 = 310,16 ; spectre IR : bandes à 1630, 1565 et 1175 cm-1. L'obtention de D à partir de C se fait en présence d'ammoniaque et après chauffage 3 heures à 90 C. La purification est pratiquée par passage sur résines IRA 45 et BIOREX 70 ; l'élution par de l'acide chlorhydrique -donne le chlorhydrate de la guanidine D qui est lyophilisée F = 1480c; analyse : C7H10clN30 = 187,63 ; spectre IR : bandes à 1650, 1590, 1310 et 1180 cm~1. REMARQUES 1/ Les étapes conduisant de peuvent etre appliquées à la guanidination de toutes les amines (comme a) de l'Exemple I,) c'est-à-dire à la place de la technique faisant intervenir le cyanamide (cf. Exemple IX). 2/ Inversement, on peut passer directement de en utilisant la réaction de guanidination par du cyanamide. Au chlorhydrate de métaguanidu'ophénol D(3+6 mg)dans de la pyridine (3 cm3) on ajoute par petites fractions du chlorure d'acide E (390 mg). On chauffe légèrement pour parfaire la réaction après refroidissement, les cristaux de chlorure de pyridine sont filtrés ; le filtrat est dilué par de l'eau, lyophilisé puis passé sur résine échangeuse d'ions. L'éluat est lyophilisé,puis cristallisé dans un mélange éther isopropylique/isopropanol/eau. Le rendement de la réaction est de 7,3 %. Le chlorhydrate de la guanidine F (Produit 447) présente les caractéristiques physico-chimiques suivantes F = 155 , analyse : C14H13 ClN404 = 336,74 ; spectre IR : bandes à 1740, 1660 et 1250 cm-1. EXEMPLE IX : (Exemple de voie D) La para-nitraniline A (5 g) en présence de cyanamide (7 g) et d'acide chlorhydrique concentré (15 cm3) est chauffée à 150 C durant une heure, puis traitée selon le protocole décrit par W. RIESZ ; on obtient le chlorhydrate de la guanidine B (F > 250 C; analyse :C7H9ClN4O2 = 216,63 , spectre IR : bande à 1675 cm 1) La nitro-guanidine B (4,5 g) est hydrogénée catalytiquement sur du charbon palladié à 10 % (400 mg) en solution dans un mélange méthanol/DMF (4 : 1). On obtient le chlorhydrate C (3,9 g) après filtration, puis évaporation du milieu réactionnel. F = 1700C; analyse C7H11C1N4 = 186,65 ;spectre IR : bande à 1660 cm-1 On ajoute par petites fractions 670 mg de chlorure d'acide D à une solution du chlorhydrate de guanidine (500 mg) dans de la pyridine (25 cm3). Le mélange est ensuite chauffé à 100to Après évaporation, on passe à pH 8, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium ; le précipité est recueilli, solubilisé dans du méthanol, acidifié par de l'acide chlorhydrique, puis concentré sous pression réduite. Le chlorhydrate du composé guanidine E est cristallisé dans le mélange isopropanol/eau. Le rendement est de 64 %. Ses propriétés physico-chimiques sont les suivantes F2500c; analyse : C13H14C1N504S ; spectre IR : bandes à 1670, 1520, 1350 et 1170 cm EXEMPLE X En procédant comme décrit aux Exemples VIII ou IX, on préparé les composés suivants Partie N de acylante # ou XOH Sel réfé- F C Analyse IR Y rence Partie acylée X R R' R" O CO H H COOCH3 HCl 259 C16H16ClN3O4 1760, 1735, 1675, 1510 # O CO H H H HCl 261 155-170 C14H14ClN3O2 1730, 1670, 1585, 1505 NH CO H H H HCl 257 130 C14H15ClN4O 1675, 1600, 1530, 1510 O SO2 CH3 H H HCl 334 177 C14H16ClN3O3S 1665, 1625, 1200 NH SO2 CH3 H H HCl 263 171 C14H17ClN3O2S 1680, 1510, 1335, 1155 # O CO H H H HCl 338 C14H14ClN3O2 1720, 1670, 1595, 1170 NH CO H H H HCl 258 220 C14H15ClN4O 1680, 1660, 1630, 1250 O SO2 CH3 H H HCl 262 80 C14H16ClN3O3S 1665, 1615, 1585, 1180 NH SO2 CH3 H H HCl 264 175 C14H17ClN4O2S 1670, 1625, 1330, 1150 O CO NO2 H H HCl 385 > 250 C14H13ClN4O4 1740, 1665, 1515, 1075 # O CO H NO2 H HCl 435 220 C14H13ClN4O4 1735, 1675, 1625, 1585 NH CO NO2 H H HCl 360 > 250 C14H14ClN5O3 1675, 1625, 1515 O SO2 H NO2 H ACOH 412 180 C15H16N4O7S 1690, 1605, 1535 O SO2 NO2 H H HCl 434 220 C13H13ClN4O5S 1655, 1525, 1500 NH SO2 H NO2 H HCl 361 > 250 C13H14ClN5O4S 1670, 1630, 1520, 1350 Partie N de (suite) acylante # Sel réfé- F C Analyse IR Y rence Partie acylée X R R' R" # O CO H NO2 H HCl 447 155 C14H13ClN4O4 1740, 1660, 1580, 1530 O CO NO2 H H HCl 448 80-110 C14H13ClN4O4 1735, 1670, 1585, 1525 O SO2 NO2 H H HCl 451 155 C13H13ClN4O5S 1675, 1580, 1530, 1350 O SO2 H NO2 H HCl 452 192 C13H13ClN4O5S 1680, 1565, 1540, 1195 REMARQUES : Pour préparer des composés guanidinés sur la partie acylée (voies C et D) et dans le cas où la partie acylante comporte un groupement NO2, seule la voie indiquée dans les Exemples VII à X est possible. EXEMPLE XI bisguanidines) A B (Produit 254) Le dichlorhydrate A (680 mg = 2 x 10-3 3 moles) obtenu selon l'Exemple III, est traité dans les memes conditions que dans l'Exemple VIc avec les quantités suivantes : cyanamide 3 4oe mg, puis 30 mg ; eau : 1 cm Le chauffage à îOO0Ca lieu durant 3 heures. Le rendement est de 70 %. Le dichlorhydrate lyophilisé présente les caractéristiques physico-chimiques suivantes F > 250 C; analyse : C15H19Cl2N70 = 384,27 ; spectre IR : bandes à 1665, 1630, 1600 et 1260 cm1 EXEMPLE XII En procédant comme décrit à l'Exemple XI, on a préparé les bisguanidines suivantes :: Partie N de (suite) acylante # Sel réfé- F C Analyse IR Y rence Partie acylée X R R' R" # NH CO H G H 2HCl 253 C15H19Cl2N7O 1675, 1630, 1275 NH CO G H H 2HCl 254 C15H19Cl2N7O 1665, 1630, 1600, 1260 # NH CO G H H 2HCl 255 C15H19Cl2N7O 1675, 1600, 1255 NH CO H G H 2HCl 256 C15H19Cl2N7O 1665, 1630, 1270 COMPTE-RENDU D'EXPERIMENTATIONS PHARMACOLOGIQUES Les propriétés pharmacologiques des nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines conformes à la présente invention ont été mises en évidence au cours d'expérimentations pharmacologiques dont il sera rendu compte ci-après I - TOXICITE La toxicité aiguë a été déterminée par voie intra péritonéale chez la souris,pour les composés suivants II - ACTION INHIBITRICE DE SERINE-PROTEASES L'activité inhibitrice de sérine-protéases des nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines conformes à la présente invention a été testée en mesurant le temps de Howell (TH), le temps de throm bine (TT) et l'action sur la fibrinolyse des composés soumis à 1' expérimentation. Les protocoles pour l'étude de l'effet des canposés con formes à la présente invention sur la coagulation sont les suivants Temps de Howell (ou temps de recalcification) : c'est le temps de coagulation mesuré sur plasma sanguin rendu incoagulable par addition d'oxalate, puis recalcifié. Plasma 0,25 cm Composés conformes à l'invention (cf. Tableau I ci-après) On laisse incuber deux minutes à 37 C, puis on ajoute CaCl2 M/40 0,25 cm = t0 On note le temps (t1 - to) que met le plasma pour se prendre en masse (t1). Temps de thrombine (c'est le temps de coagulation du plasma décalcifié, en présence d'un excès de thrombine ; sa durée dé pend des quantités de fibrinogène, d'antithrombine et d'héparine contenues dans le plasma). Pla sna 0,1 cm3 Composés conformes à l'invention (cf. Tableau I ci-après) On la.isse incuber 1 minute à 37 C, puis on ajoute de la Thrombine (&num; 0,25 NIH) 0,1 cm . On trouvera dans le Tableau I ci-après, les composés soumis à l'expérimentation, avec les numéros de référence qui leur ont été attribués, ainsi que le temps de Howell,et le temps de thrombine. On constate dans la plupart des cas un retard très important de la coagulation par rapport au tube témoin. TABLEAU I PRODUITS ACTIFS COMME ANTICOAGULANTS IN VITRO N de référence R1 R2 Y-Aryl R3 g/ml TH TT plasma TEMOIN ### 2'45" 14"/15" (17") 260 4-G -O-# -SO2-N#, HCl 20 6'(3'45") 5'15" (7'40") 100 20' 336 4-G -O-# -SO2-NH2, HCl 20 8'(3'30") 4'55"(3'15") 10 4'20 376 4-G -O-# -CO-NHnBu,HCl 100 6' 3'15" 383 4-G -O-# -SO2-NHnBu,HCl 100 (40) 12'30"(5') 23'30" (2'30") 399 4-G -O-# -CO-#, HCl 100 14' 402## 4-G -O-# -CO-N#, HCl 100 > 1 h > 1 h 25 (10) (12'45") 1h(1h55') 433 4-G -O-# -NH-COCH, HCl 10 40" 436 4-G -O-# -OCH3, HCl 100 6'/7' 3'56" 438 4-G -O-# -CONH2, HCl 100 12' 1'52 10 TABLEAU I (suite) N de référence R1 R2 Y-Aryl R3 g/ml TH TT plasma 442 4-G -O-# -CHO,HCl 100 (40) 9'30"(9'30") 26' (2'10") 481 4-G -O-# -CO-N#, HCl 10 16'(11'30") 35"(1h39') 482 4-G -S-# -CH3, HCl 100 9' 4'55" 490 4-G 3-OMe -O-# -SO2-NH2, HCl 100 6,30" 12' 491 4-G 3-OMe -O-# -CO-#, HCl 100 9'45" 50' 495 4-G -O-# -NH-COCH3, HCl 100 8'30" 1'40" 497 4-G -O-# -COCH3, HCl 100(40) 25'(18') 8'15"(1'50) 12 4-G -O- # 100 2,30" 21" 2 29 4-G -O-# -SCH3 50 8'10" 1'07" 1 31 4-G -O-# -SO2CH3 10 10'12" 1'25" 20 42" 32 3-G -O-# -SO2CH3 100 6' 67 4-NH2 -O-# -SO2CH3 100 2' 20" TABLEAU I (suite) N de référence R1 R2 Y-Aryl R3 g/ml TH TT plasma 82 4-N(CH3)2 -O-# -SO2CH3 100 2' 22' 118 3-G -O-# -CO-CH3 100 3'30" 50 122 3-G -O-# -CHO 100 2'30" 20 1'55" 123 3-G -O-# -SCH3 100 2'15" 38" 124 3-G -O-# 100 1'45" 22" 125 3-G -O-# -COOOCH3 100 2'30" 2'33" 138 3-G -O-# \CHO 100 1'45" 24" 139 3-G -O-# # 100 1'45" 19" 149 3-G -O-# -SO2NH2 100 2'30" 51" 150 3-G -O-# / 100 1'30" 24" 151 3-G -O-# -CO-N# 100 2'45" 2'43" TABLEAU I (suite) N de référence R1 R2 Y-Aryl R3 g/ml TH TT plasma 152 3-G -O-# -CO-# 100 2'30" 3' 50 1'03" 153 3-G -O-# -OCH3 100 1'30" 24" 25(20) (4') 54"(37") #NPBG # Composé connu : décrit par CHASE & SHAW (Brevet Américain n 3 520 918) ## Le composé 402 est 8 fois plus actif que le composé 260 ### Témoins : tube contenant du plasma sans produit à tester III - ACTION BACTERIOSTATIQUE L'activité bactériostatique in vitro des nouveaux dérivés conformes à la présente invention a été testée à l'aide de la méthode par diffusion, qui est une méthode standard selon les normes internationales (recommandation de l'OMS en 1961 et selon les normes de 1"'International Collaborative Study"de la F.D.A. en 1971), dans des boites de Pétri de 90 mm de diamètre sur milieu de Muller-Hinton (Institut Pasteur Ref. 56.131). Des disques de papier absorbant de 6 mm de diamètre sont imprégnés de 100 llg de la substance à tester. Les microorganismes utilisés ont été les suivants . Staphylococcus aureus, Souche LONDRES, Institut Pasteur A 238 . Escherichia Coli (collection personnelle) Gonocoque (collection personnelle) Nocardia Opaca (Institut Pasteur) Les résultats sont lus en prenant comme critère la mesure des diamètres de lyse en comparaison avec des substances témoins qui sont le sulfaméthoxazole et la sulfaguanidine. TABLEAU II DIAMETRES D'INHIBITION EXPRIMES EN MM N de R1 et/ou X Y Z Staphylo Gono Nocardia Doli référence R2 236 3-G -CO- -NH- #-SO2-N# 0 22 15 7,5 237 4-G -CO- -NH- #-SO2-N# 11 24 14 8,5 238 4-G -CO- -NH- #-SO2-NHnBut 18 22,5 14 8 244 3-G -CO- -NH- #-SO2-NHnBut 19,5 23 20 14 245 3-G -CO- -NH- # 18 25 15 11 246 4-G -CO- -NH- # 19,5 25 14 13 247 3-G -CO- -NH- #-NO2 11,5 20,5 0 0 248 3-G -CO- -NH- #-NO2 17 22 22 15 TABLEAU II (suite) N de R1 et/ou X Y Z Staphylo Gono Nocardia Doli référence R2 254 4-G -CO- -NH- #-G, 18 18 0 20 257 4-H -CO- -NH- #-G, 15,5 21 0 0 261 4-G CO O # 20 20,5 0 12 262 3-G SO2 O #-CH3 14 15 25 22 334 4-G SO2 O #-CH3 17,5 16,5 30 13 335 3-G SO2 O #-SCH3 18 21,5 30 25 384 3-G,4-Cl -CO- O # 17 22 24 12 385 4-NO2 -CO- O #-G, 11,5 20 0 7 400 3-G,4-Cl -CO- #-SCH3 14 19 18 7 TABLEAU II (suite) N de R1 et/ou X Y Z Staphylo Gono Nocardia Doli référence R2 410 4-G -CO- S- #-NO2 18 20 25 0 412 3-NO2 -SO2- -O- #-G 18 22 15 8 427 3-G CO O #-iPr 16 21 20 13 428 4-G CO CO #-iPr 16 22 31 15 432 3-G CO S #-NO2 21 26 30 0 434 4-NO2 SO2 O #-G, 24 26 27 12 451 4-NO2 SO2 O # 22 23 15 8 452 3-NO2 SO2 O # 18 24 18 10 465 4-G,3-Me CO O #-SCH3 16 24 25 12 481 4-G CO O #-CO-N# 11 21 10 7,5 482 4-G CO S #-OCH3 15 20 15 7,5 489 4-G CO O #-COOPr 14 25 20 11 TABLEAU II (suite) N de G X Y R Staphylo Gono Nocardia Coli référence 492 4-G CO O # 14 23 0 494 4-G CO O # 15 27 0 496 4-G CO O #-CO-# 10 22 10 497 4-G CO O #-CO-CH3 7 20,5 0 0 Sulfamétho- - xazole 25 28 43 (50 g) 25 100 g Sulfaguanidine 0 0 - 8 100 g On constate - que les composés testés, réunis dans le Tableau II ci-dessus, à l'égard des souches utilisées et dans les conditions mises en oeuvre, ont toujours été plus actif s que la sulfaguanidine - que les produits testés réunis dans le Tableau Il ci-dessus présentent presque tous une activité comparable à celle du sulf améthoxazole, - que les produits 432, 434 et 451 ont une activité intéressante sur le staphylocoque ; - que les produits 334, 335, 428, 432, administrés à une dose 2 fois supérieure à celle à laquelle est administré le sulfa méthoxazole, ont une activité significative sur le Nocardia, et - que les produits 262 et 335 exercent sur Escherichia Coli une activité comparable à celle du sulfaméthoxazole. IV - ACTIVITE FUNGISTATIQUE L'activité fungistatique des composés conformes à la présente invention a été testée sur le Candida Albicans en boite de Petri sur milieu de Muller-Hinton. Le champignon mis en oeuvre a été le Candida Albicans (ATCC 18527). Les résultats sont lus en prenant comme critère la mesure des diamètres de lyse. Le Tableau III ci-après met en évidence les résultats obtenus avec des produits actifs à 750 llg ou à 500 pg, quantités auxquelles ils provoquent une inhibition > , 20 mm de diamètre, cette norme étant habituellement reconnue comme significative pour ce type de champignon. TABLEAU III N0 de : i R E i Diamètre 1X i Y i E réferencS G I X i Y ≈ | de lyse I I I E I i I I E (en mm) i i E i i E i i E i 334 i i E i I 40 334 I 4-G i | SO + CH3 2: i 3 335 I 4-G , S02 , O I + SCH3 1 40 E E i E i i - i : NB i 22 352** 1 E 2 i i i NB i i i E i i 384 :3-G i i i E E i :0 i iR =4- CO E O I , 1 22 12 i i i E i i E i i i E i 412 13-N02 | S 2 1 O I +G | 26 i i G i i i i i i i i : E 481* 144 I CO o O | vCO-Ns I 25 E E E : ir i i i i i i 489 k-G CL CO ' E t i CO i O COOPr 32 i E i E i E i i i i 492* ,4-G CO , O ,, 1 ! 492* 14-G i CO i 0 i 20 i i i i i E i i i i i E i 493* 14G I CO | O O E E i i CO OI - 1 20 i i i oeH i E i i I i 494* 14G I CO I O v 3 1 27 E i : :4- i CO i 03 i i E i i i i i E i i 495* f4-G I CO O O NHCoeH3 , 26 E i i i O i i i i i i i E i jOCO i 496* 4-G I CO | O | vCO I 20 i i i I i i i E E i I i i E i 'i i i i i L , i, i E i i * testés à 500 g ** amine (produit intermédiaire de formule générale XI) REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines doués d'une activité inhibitrice à l'égard des protéases, et notamment des sérine-protéases, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle la partie de la molécule est dite "partie acylante", et la partie -Y-z de la molécule est la partie de cette dernière qui est dite "partie acylée, et dans laquelle R1 représente un groupe guanidine (G), éventuellement substi tuée, en position méta ou para, un groupe amine primaire en position méta ou para, un groupe amine tertiaire subs tituee par des'groupes alkyle, en position para, un groupe nitro en position méta ou para, R2 représente un groupe alcoxy- ou, dans le cas où R1 repré sente un groupe G, R2 peut également être un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy-, en position para ou méta selon que le groupe G est en méta ou para, X représente un groupe -CO- ou -SO2 Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -NH- éventuellement substitué, Z représente un atome d'hydrogène sous réserve que dans le cas où R1 est un groupe guanidine, il soit en position 3 et que R2 ne représente pas alors un atome d'halogène en position 4, un groupe cyclique, notamment un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe guanidine, nitro ou amine, un groupe hétérocyclique tel, notamment, qu'un groupe pyrimidyle, morpholinyle, succinimido-, éventuel lement substitué, R1 et R2 pouvant également être des atomes d'hydrogène, à la condition qu'ils ne le soient pas simultanément lorsque Z ne comporte pas de groupe guanidine, ainsi que les énantiomères de ces dérivés et les sels d'addition avec des acides de ceux-ci. 20- Nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale II ci-après : dans laquelle X et Y ont la même signification que ci-dessus, R1 et R4 qui peuvent être identiques du différents, repré sentent chacun un groupement guanidine (G) éven tuellement substituée, un groupement nitro-, un groupement amine e n p o s i t i o n - m e t a ou para, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un, atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle, alcoxy-, un-groupement alcoxycarbonyle, acyloxy- ou arylcarbonyle, un groupement thioalkyle ou sulfoalkyle, un groupement a m i d e o u sulfamide éventuellement substitué, une fonction ester ou aldéhyde, un groupement morpholinamido ou morpholinosulfonamido- éventuellement substitués, ou un groupement hydroxy-, étant bien entendu que R1 doit être différent de R2 et que R4 doit être différent de R3, R1 et R2 pouvant cependant également être des atomes d'hydro gène à condition qu'ils ne le soient pas simulta nément quand R4 n'est pas une guanidine, ainsi que les sels d'addition avec des acides et les énantiomères desdits dérivés de formule II. 30- Nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon la Revendication 1, caractérisés en ce que, dans les composés de formule générale I dans lesquels R1 est un groupement G, et Z est différent d'un groupe aryle, et dans lesquels Y est un atome d'oxygène ou un groupe -NH-, Z représente un atome d'hydrogène si X représente un groupe .502 ét Y un groupe -NH-, ou Z représente u n g r o u p e s u c c i n i m i d o- o u pyrimidyle ou un groupe m o r p h o 1 i n o-. 40- Nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon la Revendication 2, caractérisés en ce que, dans les composés de formule générale II dans lesquels R1 est un groupement G, le substituant R3 est de préférence - un atome d'hydrogène lorsque Rî est en position 3, - un groupement amide ou sulfamide éventuellement substitué, dans le cas où Y représente un groupement -NH-, - un groupement alkyle, sulfoalkyle, a 1 c o x y-, alcoxycarbonyle, morpholinamido-, morpholinosulfonamido-, thioalkyle, nitro- en position 3 ou 4,dans le cas où le groupement R1 est en position 3 et où Y représente un groupement -NH- ou un atome de soufre, - un groupement aldéhyde, ester, hydroxy-, phénylcarbonyle tandis que R2 est un atome d'halogène ou un groupement alkyle ou alcoxy- et se trouve en position 3 lorsque le groupement R1 est en position 4, et en position 4 lorsque le groupement R1 se trouve en position 3. 5 - Nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon la Revendication 2, caractérisés en ce que, dans les composés de formule II dans lesquels R4 est un groupement G, le substituant R1 est, de préférence, dans le cas où Y représente un atome d'oxygène ou un groupement -NH- : - un atome d'hydrogène, un groupement nitro- en position 3 ou 4, ou - un groupement guanidine en position 3 ou 4, tandis que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en position 4 ou en position 3, ou un groupement alcoxy- en position 3 ou 4 ou acyloxy- en position 2 ou 4. 60- Nouveaux dérivés substitues d'arylamines et d'arylguanidines selon la Revendication 2, caractérisés en ce que, dans les composés de formule générale II dans lesquels R e s t u n g r o u p e m e n t a m i n e et dans le cas où Y représente un atome d'oxygène - le substituant R4 est, de préférence, un groupement amino et, - R3 est, de préférence, un groupement amido- ou sulfonamido éventuellement substitué ou un groupement sulfoalkyle ou thioalkyle, tandis que R2 est un atome d'hydrogène. 70- Nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon la Revendication 2, caractérisés en ce que, dans les composés de formule générale II dans lesquels R4 est un groupement amine éventuellement substituée - le substituant R1 est,de préférence, dans le cas où Y re présente un atome d'oxygène ou un groupement -NH-, un atome d'hydrogène ou un groupement amino- et - R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou alcoxy-, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément des atomes d' hydrogène. 80- Procédé de préparation des nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon l'une quelconque des Revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdits dérivés sont obtenus par guanidination préalable d'un acide aminobenzénique de formule générale III ci-après dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus, pour obtenir un acide guanidino-benzénique de formule générale IV ci-après que l'on condense, au cours d'une deuxième étape, avec un composé de formule générale V ci-après Z - YH (V) dans lesquels R2 Z et Y ont les mêmes significations que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I. 9o- Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que l'on utilise pour l'étape de condensation, à la place de l'acide guanidino-benzénique de formule générale IV, son chlorure d'acide. 100- Procédé de préparation des nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon l'une quelconque des Revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdits dérivés sont obtenus par condensation préalable d'un- composé de formule générale VI ci-après dans laquelle X est un groupement -CO- ou -SO2- et R2 a la même signification que ci-dessus, avec un composé de formule générale V, pour obtenir un composé de formule générale VII ci-après dont on réduit le groupement nitro- pour obtenir l'amine correspondante de formule générale VIII ci-après dont on réalise la guanidination en dernière étape pour obtenir un composé de formule générale I. 110- Procédé de préparation des nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon l'une quelconque des Revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdits dérivés sont obtenus par condensation, au cours d'une première étape, d'un composé de formule générale IX ci-après où X, R1 et R2 ont les même significations que ci-dessus, avec un composé de formule générale V dans lequel Z est un groupement pour obtenir un composé de formule générale X ci-après dont on réduit, au cours d'une deuxième étape, la fonction nitro- pour obtenir l'amine correspondante de formule générale XI ci-après dont on réalise, au cours d'une troisième étape, la guanidination pour obtenir le composé de formule générale Il ci après dans laquelle R1, R2, R3, X et Y ont la même signification que ci-dessus. 12b- Procédé de préparation de nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon l'une quelconque des Revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdits dérivés sont obtenus par condensation d'un composé de formule générale IX avec un composé de formule générale V dans lequel Z est un groupement pour obtenir un composé de formule générale Il dans lequel R1, R2, R3, X et Y ont la même signification que ci-dessus. 13 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés substitués d'arylamines et d'arylguanidines selon l'une quelconque des Revendications 2 à 7, dans lesquels R1 et R4 sont identiques et représentent tous deux un groupe guanidine, caractérisé en ce qu'on prépare tout d'abord un composé de formule générale II dans lequel R1 est un groupe G et R4 est un groupe nitro-, en mettant en oeuvre le procédé selon les Revendications 8, 9 ou 10, puis en ce qu'on réalise la réduction sélective du groupe nitro- de ce composé, puis la guanidination de l'amine correspondante obtenue, en mettant en oeuvre les deuxième et troisieme étapes du procédé selon la Revendication 11. 14 - Nouveaux médicaments doués d'activités thérapeutiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que constituant actif, au moins un dérivé substitué d'arylamine et d'arylguanidine doué d'une activité inhibitrice à l'égard des protéases et notamment des sérine-protéasses, selon l'une quelconque des Revendications I à 7.