Brevet FR2432313A1 — publié le 19800229

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique de la bétahistine et/ou ses dérivés, son procédé d'obtention et les médicaments comprenant cette forme. On sait que la betahistine, de formule aune structure proche de celle de l'histamine et on l'utilise, le plus souvent, sous forme de sels (chlorhydrate et méthane sulfonate notamment), pour le traitement des syndromes de Ménière en l'administrant par voie orale sous forme de comprimés , l'action de ces substances jusqu'à présent observée étant spécifique des troubles de pressionsintra-labyrinthiques, cochléaires ou vestibulaires,d'or- dre micro- circulatoires. Toutefois, l'administration de la bétahistine sous sa forme actuelle présente des inconvénients limitant son utilisation thérapeutique aux traitements précités. En premier lieu, le produit est très hygroscopique de sorte que sa stabilité et sa solubilité interdisent pratiquement son utilisation sous la forme de gélules. En outre, on a constaté que la forme de comprimés provoque un nombre significatif d'intolérances, en particulier gastriques, ce qui ne permet pas son utilisation pour une catégorie importante de malades d'une part, et d'autre part, qui limite singulièrement son utilisation pour des traitements à long terme. De plus, avec les formes classiques, après chaque administration, c 'est-à-dire trois ou quatre fois par jour, on constate une succession d'augmentationset de diminutiorsrapides des taux plasmatiques, l'organisme étant soumis alternativement à des sur-dosages et des sous-dosages. Enfin, les inconvénients des formes classiques n'ont pas permis jusqu'à présent le traitement de troubles circulatoires généraux, traitements né cessitantuneadministration prolongée, qui est au contraire possible avec la nouvelle forme galénique d'administration de la bétahistine et/ou de ses dérivés tel qu'on le démontre ci-après, cette nouvelle forme permettant la libération ré culière du médicament dans l'organisme pendant des périodes suffisamment longues pour autoriser simplement la prise journalière de deux unités, La présente invention a pour objet une nouvelle forme galénique à libération pro gramméé- retardée de la bétahistine et/ou ses dérivés et est remarquable en ce qu'elle est constituée par des microgranules comprenant une âme neutre constituée d'un grain d'un excipient inerte comprenant au moins deux composants du type appartenant à la classe constituée par le saccharose, l'amidon, le talc, la la silice désséchante, le lactose et l'acide stéarique, ce grain neutre étant muni d'une première couche comprenant la bétahistine et/ou ses dérivés puis d'une seconde couche exterieure constituée par une enveloppe microporeuse comprenant au moins un polymère naturel et/ou synthétique appartenant à la classe constituée par la gomme laque, la gomme arabique, la gélatine, l'éthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose, le triacétate de cellulose, le polyoxyéthylèneglycol, les méthacrylates, le copolymère styrène-acrylonitrile et la polyvinylpyrrolidone et enveloppes successives. En particulier, I'enveloppe microporeuse peut etre formée de gomme laque selon une proportion en poids variant entre 2 et 10 % et l'excipient inerte peutêtre un mélange comprenant de 40 à 80 % en poids de saccharose et de 10 % à 40X en poids d'amidon. Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, la première couche peut comprendre de 1 à 20 % en poids de betahistine et/ou ses dérivés, de 0,01 à 0,5 Z en poids d'acide stéarique, de 5 à 15 % en poids de talc et de 2 à 10 %poids de silice désséchante. En outre, l'amie neutre peut comprendre des adsorbats de bétahistine et/ou ses dérivés. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention de la nouvelle forme galénique remarquable en ce qu'on prépare au préalable des microgranules neutres tamisés et séchés, qu'on projette sur ces microgranules une solution dans l'alcool absolu de bétahistine et/ou ses dérivés, qu'on enrobe ensuite lesdits microgranules pour réaliser la première couche en un ou plusieurs enrobages, puis qu'on forme l'enveloppe microporeuse par enrobage à l'aide dudit polymère en solution dans un solvant. De plus, la présente invention a pour objet des médicaments comprenant la nouvelle forme d'administration de la bétahistine et/ou ses dérivés, notamment les chlorhydrates et le méthane sulfonate, sous forme de microgranules actifs mélangés à des microgranules neutres non enrobés afin d'obtenir une concentration prédéterminée en bétahistine et/ou ses dérivés, cet ensemble de microgranules étant présenté sous forme de gélules, de comprimés, de suppositoires, de sirop, de granules ou de poudre. L'ensemble des caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris par l'homme de l'art en se référant à la description qui va suivre de modes de réalisation particuliers pris à titre d'exemples non limitatifs de la nouvelle forme galénique, de son procédé et de ses applications thérapeutiques, en particulier en relation avec les contrôles pharmacologiques et cliniques effectués en utilisant la nouvelle forme galénique. EXEMPLE DE PREPARATION DE LA NOUVELLE FORME GALéNIQUE On indique ci-après l'exemple de fabrication correspondant à 100 gélules dosées à 12 mg de méthane sulfonate de betahistine. a) Formule de fabrication .Methane sulfonate de betahistine....... 1,200 kg Saccharose - amidon - gomme laque talc - silice désséchante - acide stéarique ............... 22,800 kg .Alcool ethylique absolu ............... q.s. b) Procédé de préparation On granule de l'amidon de mais et du saccharose puis on tamise et on turbine longuement les grains de façon à les rendre parfaitement sphériques. On tamise à nouveau et on sèche parfaitement. Dans un mélangeur en acier inoxydable, on projète sur les âmes neutres ainsi obtenues une solution alcoolique de méthane sulfonate de bétahistine. On réalise ensuite la première couche en incorporant à ces microgranules les autres excipients à l'exception de la gomme laque puis on recommence la pulvérisation de méthane sulfonate de bétahistine, cet enrobage étant recommence plusieurs fois avec tamisage et séchage si nécessaire entre chaque couche. Lorsque la première couche contenant le principe actif est terminée, on réalise la couche extérieure microporeuse, en projetant sur les granules la gomme laque en solution dans l'alcool éthylique absolu. On sèche ensuite soigneusement en éliminant l'alcool éthylique restant, on tamise à nouveau et on contrôle comme ci-après le titre des microgranules obtenus avant de mettre en gélules, après avoir ajusté éventuellement le titrage par addition et -homogénéisé avec des microgranules neutres pour arriver au titrage désiré de 12 mg de méthane sulfonate de bétahistine. MESURE DE LA LIBERATION DU METHANE SULFONATE DE BETAHISTINE La caractéristique des pores de l'enveloppe extérieure est choisie de façon à assurer une libération retardée de méthane sulfonate de bétahistine théorique. 1ère heure : libération inférieure à 40 % . 4ème heure : libération inférieure à 75 % . 8ème heure : libération supérieure à 80 %. Pour contrôler cette caractéristique, on utilise un appareil à délitement dans lequel on met en contact une quantité de microgranules correspondant à environ 50 mg de principe actif avec des liquides artificiels, l'appareil permettant de maintenir une agitation constante et une température constante de 370 C + 5 C.Les liquides artificiels sont des solutions tamponnees à pH successifs utilisées selon le schéma ci-dessous Solutions Temnsdelibération pH Résultats Théoriques Réélus 25 ml liquide gastrique 1 heure (1ère heure) 1,5 (40 % 31 % 25 ml liquide intestinal 1 heure (2eme heure) 4,5 )40 % 45 % 25 ml liquide intestinal 2 heures (3ème et 4ème heures) 6,9 heures) 6,9 > 75 % 79 Z 25 ml liquide intestinal 2 heures (7ème et 8ème heures) 7,2 > 80 % 89 % L'action de la bétahistine sur les vertiges et l'insuffisance vertébro-basilaire est connue, mais on sait que ce produit possède des effets secondaires indésirables et notamment une contre-indication pour l'ulcère gastrique et pour les sujets sensibles aux vomissements et aux nausées, de sorte qu'un traitement de longue durée est difficile avec les formes galéniques antérieures. La nouvelle forme galénique selon l'invention permettant une mise en gélules libérant les microgranules dans l'intestin, on évite les contre-indications classiques de la bétahistine et/ou ses dérivés, mais en outre, les troubles secondaires comme l'hypertension et la broncho-constriction à forte dose sont notablement diminués en abaissant la concentration sanguine, la puissance d'activité du produit et sa sélectivité sur le réseau labyrinthique permettant une compensation d'effet dans ce territoire. D'autre part, ces effets n'interviennent qu'au début de l'action thérapeutique de la bétahistine et disparaissent ensuite et on a donc intérêt à maintenir le plateau de concentration sanguine efficace le plus longtemps- possi- ble, ce qui a été vérifié avec la nouvelle forme galénique objet de la présente invention, le risque de toxicité, déjà faible avec les formes antérieures, étant tout à fait négligeable avec cette nouvelle forme. Les essais pharmacologiques effectués ont été réalisés en mesurant les variations de débit sanguin au niveau du labyrinthe chez le chien et le cobaye, suivant la méthode de Kubicek et al, utilisant un pléthysmographe à impédance électrique, et par comparaison avec l'histamine d'une part, et la papavérine d'autre part, pour évaluer l'intérêt des propriétés vasodilatatrices de la bétahistine par rapport à d'autres produits classiques. On a utilisé d'une part dix cobayes traités à raison de 5 mg d'histamine par kg, dix cobayes traités à raison de 1 mg de papavérine par kg et dix cobayes traités à raison de 0,2 mg de méthane sulfonate de bétahistine classique par kg, puis d'autre part dix cobayes traités avec la nouvelle forme galéà 0,1 mg. Après avoir enregistré le débit labyrinthique, on a effectué une moyenne et déterminé un index de pouvoir thérapeutique (lpt) qui est le rapport de l'aire de l'effet d'augmentation du débit sur l'aire relative à l'effet hypotenseur. Les résultats obtenus sont les suivants Histamine PgEaverine Méthane sulfonate de bétahistine Simple Retard (1/2) Ipt 7,30 9,70 30,20 28,90 On constate qu'avec la nouvelle forme galénique utilisant un dosage de moitié par rapport à la forme normale, l'effet de vasodilatation lié à l'augmentation de débit est pratiquement le même et est significativement plus élevé que pour l'histamine et la papavérine sous forme normale. D'autre part, les essais pharmacologiques ont été complétés par des essais de pharmacocinétique par comparaison des taux plasmatiques en fonction du temps entre une forme classique de méthane sulfonate de bétahistine et la nouvelle forme galénique dite à action prolongée. L'étude de la biodisponibilité de ces deux formes galéniques différentes a été effectuée de la façon suivante Trois sujets ont reçu un comprimé à 12 mg matin et soir de la forme classique et trois autres sujets une gélule à 12 mg matin et soir de la nouvelle forme conforme à l'invention. Pendant la semaine précédant les prises, ainsi que pendant l'expéri- mentation, aucune autre substance médicamenteuse ne leur a été administrée. Les prélèvements de sang (5 ml par prise) sont effectués grâce à la pose d'un catheter intraveineux dans une veine de l'avant-bras gauche. La méthode de dosage de la bétahistine consiste en une purification de l'échantillon biologique suivie d'une réaction colorée entre le méthane sulfonate de bétahistine et le bromure de cyanogène. Concentration plasmatique (mg/ml) Temps (heures) Les résultats des concentrations plasmatiques observés en fonction du temps sont indiqués par la courbe A pour le produit classique et la courbe B pour la nouvelle forme galénique. Dans la formule normale, la bétahistine méthane sulfonate apparaît très rapidement dans le plasma et disparaît après deux heures. On constate que la nouvelle forme à action~prolongée objet de l'inven- tion se caractérise par une concentration maximale à partir de la deuxième heure et décroit ensuite régulièrement entre la dixième et la douzième heures suivant les sujets. D'autre part, on s'est aperçu que, de façon surprenante, la nouvelle forme galénique permettant des traitements de longue durée par son augmentation sensible de la tolérance du principe actif tout en conservant une action thérapeutique au moins équivalente. Pour une économie de 50 % en dosage, on obtient en fait de nouvelles actions thérapeutiques renforçant la nouvelle forme galénique en tant que médicament nouveau. En particulier, il a étédémontrépar des essais cliniques que la nouvelle forme galénique possède des propriétés remarquables en tant que vasodilatateur cérébral et plus particulièrement en tant que vasodilatateur périphérique. Pour cela, on a réalisé sur trois sujets des enregistrements de vélocimétrie ultrasonique sur les artères primitives au niveau de la bifurcation, sur les carotides externes, sur les carotides internes et sur les ophtalmiques, les trois sujets étant soumis au traitement d'une gélule dosee a 12 mg toutes les douze heures. Les trois sujets présentaient des petits signes d'insuffisance circulatoire cérébrale sans accident vasculaire. En prenant l'indicevde résistance au niveau de la carotide primitive et interne, on a obtenu une diminution des résistances cérébrales de 32 %, un rééquilibrage des flux systoliques et une augmentation des flux aussi bien sur les artères proximales que sur les artères terminales-(carotides primitives gauche et droite d'une part, ophtalmiques d'autretpart). D'autre part, sur les mêmes sujets, on a constaté en réalisant des rhéographies aortiques selon la méthode de Demange et al, une amélioration de l'indice du volume d'éjection systolique de 21 %. Par conséquent, on peut affirmer que la nouvelle forme galénique conduit à un nouveau médicament d'action générale sur la circulation. Elle permet d'assurer une libération de la bétahistine et/ou ses dé rivés due façon contrôlée et indépendamment de la façon dont les microgranules sont administrés avec une courbe de libération du principe actif constante d'un malade à l'autre et d'une prise à l'autre. Enfin, elle permet une mise en gelules et une stabilité de la bétahistine et/ou ses dérivés, ce qui est une amélioration industrielle et médicale importante. Bien entendu, l'homme de l'art pourra trouver d'autres avantages et variantes de l'invention, en particulier en ce qui concerne le procédé d'obtention des microgranules ou les modifications de dosage,sans pour cela sortir du cadre et de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Nouvelle forme galénique de la bétahistine et/ou ses dérivés caractérisée en ce quelle est constituée par des microgranules comprenant une âme neutre constituée d'un grain d'un excipient inerte comprenant au moins deux composants du type appartenant à la classe constituée par le saccharose, l'amidon, le talc, la silice désséchante, le lactose et l'acide stéarique, ce grain neutre étant muni d'une première couche comprenant la bétahistine et/ou ses dérivés, puis d'une seconde couche extérieure constituée par une enveloppe mieroporeuse comprenant au moins un polymère naturel et/ou synthétique appartenant à la classe constituée par la gomme laque, la gomme arabique, la gélatine, l'éthyl- cellulose, l'acêtophtalate de cellulose, le triacétate de cellulose, le polyoxyéthylèneglycol, les méthacrylates, le copolymère styrène-acrylonitrile et la po lyvinylpyrrolidone. 2. Nouvelle forme galénique de la bétahistine et/ou ses dérivés selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'enveloppe microporeuse est formée de gomme laque selon une proportion en poids comprise entre 2 et 10 Z. 3. Nouvelle forme galénique de la bétahistine et/ou ses dérivés selon les revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que l'excipient inerte de l' me neutre est un mélange comprenant de 40 à 80 Z en poids de saccharose et de 10 à 40 Z en poids d'amidon. 4. Nouvelle forme selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que la première couche comprend de 1 à 20 % en poids de bétahistine et/ou ses dérivés, de 0,01 à 0,5 % en poids d'acide stéarique, de 5 à 15 Z en poids de talc et de 2 à 10 % en poids de silice désséchante. 5. Nouvelle forme selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que l'rame neutre comprend des adsorbats de bêtahistine et/ou ses dérivés. 6. Procédé d'obtention de la nouvelle forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on prépare des microgranules neutres tamisés et séchés, qu'on projette sur ces microgranules neutres une solution dans l'alcool absolu de bétahistine et/ou ses dérivés, qu'on enrobe ensuite lesdits microgranules par ladite première couche en une ou plusieurs fois, puis qu'on forme l'enveloppe microporeuse par enrobage à l'aide dudit polymère en solution dans un solvant. 7. Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent la nouvelle forme galénique d'administration de la bétàhistine et/ou ses dérivés sous forme de microgranules conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et en ce que lesdits microgranules sont mélangés avec des microgranules neutres non enrobés afin d'obtenir une concentration prédéterminée en betahistine et/ou ses dérivés. 8. Médicaments selon la revendication 7 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de gélules, de comprimés, de suppositoires, de sirop, de granulés ou de poudre.