Brevet FR2436148A1 — publié le 19800411

La présente invention, à laquelle ont participé Messieurs Jean-Dominique BOURZAT, Daniel FARGE, André LEGER et Gérard PONSINET, concerne de nouveaux dérivés de la thiazoline de formule générale leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), a) Rl représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 et R3 représente un radical méthyle, ou bien b) R3 représente un atome d'hydrogène et soit R1 représente un radical alcoyloxyméthyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant i à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, soit R1 représente un radical cyclopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène. Selon l'inventiony les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre obtenus à partir d'une cétone ou dtun aIdéhyde a-halogénés, de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemmenf et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, sur un dithiocarbamate de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment et les symboles R4 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, suivie de la déshydratation du produit de formule générale ainsi obtenu, dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment. Généralement l'action du produit de formule générale (ici) sur le dithiocarbamate de formule générale (III) s'effectue dans un solvant organique tel que le dîméthylformamide ou l'acétonitrile, dans l'eau, ou en milieu hydroorganique (par exemple eau-acétonitrile), à une température comprise entre -10 et +500C ; la déshydratation s'effectue en milieu acide minéral ou organique fort, à une température comprise entre 600C et la température de reflux du mélange réactionnel : on opère de préférence en présence d'acide p.toluènesulfonique dans un solvant organique tel que le toluène, ou en présence d'acide chlorhydrique en solution méthanolique. I1 n'est pas indispensable d'isoler la thiazolidine de formule générale (IV) pour effectuer la déshydratation. Les dithiocarbamates de formule générale (III) peuvent être obtenus selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J-. Chem. Soc. 1644-9 (1956), ou selon la demande de brevet allemand DE 2 508 891, par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale : dans laquelle R2 est défini comme précédemment. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme agents anti-ulcères. Ces produits se sont montrés actifs chez le rat à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. dans la technique de ROSSI et collez C.R. Soc. Biol., 150, 2 124 et certains d'entre eux se sont montrés actifs à ces mêmes doses dans la technique de SHAY et collez Gastroenterology, 5, 43 (1945). Certains se sont également montrés actifs chez le cobaye à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. dans la technique d'ANDERSON et WATT, J. Physiol. (Londres), 147, 52 P (1959). Leur toxicité aiguë chez la souris, exprimée par une dose létale 50 % (DL50), est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie orale, ou supérieure à cette dose. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1- A une suspension de 51,5 g de (pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 500 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, entre 15 et 200C, 22,5 g de chloro-2 cyclopropyl-l éthanone-l. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-250C. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 4O0C. Le résidu d'évaporation est dissous dans un mélange de 1000 cm3 d'acétate dtéthyle et de 1000 cm3 d'eau distillée. Après agitation et décantation laphase organique est lavée en 2 fois par 250 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400cl Le produit obtenu (46,1 g) est dissous dans un mélange bouillant de 1200 cm3 dioxyde d'isopropyle et 230 cm3-d'acétonitrile. Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre à l'ébullition et laisse refroidir pendant 2 heures à 20C. Les cristaux apparus sont séparés par filtratison, lavés 2 fois par 150 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40pu. On obtient ainsi 30,8 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 950cri On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange formé par 18,4 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N.Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 4O0C et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C. Le résidu d'évaporation est traité par 100 cm3 dtune solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium ; l'insoluble est extrait en 3 fois par 200 cm3 au total de chloroforme ; les extraits organiques réunis sont lavés en 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C. Le produit obtenu (24,1 g) est dissous dans un mélange bouillant de 350 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 20 cm3 d'acétonitrile. Après avoir ajouté i g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre à lsébullition et laisse refroidir pendant 2 heures à 20C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde dtisopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 400C. On obtient ainsi 11,3 g de cyclopropyl-4 (pyridyl-2)-3 n -4 thiazolinethione-2 fondant à 930cl La chloro-2 cyclopropyl-l éthanone-l (P.E.20 = 670 C) est préparée selon la méthode décrite par E.M. KOSOWER et collez J. Org. Chez., 28, 630-3 (1963). Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956). EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 46,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 20,0 g de chloro-3 méthoxy-i propanone-2 dans 350 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20 C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 200 C. Après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol on obtient 39,0 g d'hydroxy-4 méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 1280C. La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1, mais à partir de 20,0 g dshydroxy-4 méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyri dyl -2) -3 thi azo lidinethione-2, 150 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. La réaction est poursuivie pendant 5 heures au reflux du méthanol. Après recristallisation dans 100 cm3 d'éthanol on obtient 13,0 g de méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 A-4 thiazolinethione-2 fondant à 1130go La chloro-3 méthoxy-i propanone-2 (P.E. = 84-850C) est préparée selon la méthode décrite par B.G. CHRISTENSEN et collez demande de brevet allemand DE 2 318 829. Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT., J. Chem. Soc., 1644-9 (1956). EXEMPLE 3 A une solution de 47,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 250 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 15 et 20 C, 16,8 g de chloro-3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-250C puis les cristaux apparus sont séparés par filtration,lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air ambiant. Le produit obtenu (49,0 g) est dissous dans 210 cm3 d'éthanol bouillant. Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre à l'ébullition et laisse refroidir 2 heures à 20C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 550C. On obtient ainsi 24,6 g d'hydroxy-4 diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 1290C. Le mélange formé par 10,0 g d'hydroxy-4 diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N est agité pendant 16 heures à 20-250C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 450C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée par 70 cm3 dtune solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, puis par 70 cm3 d'veau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit obtenu (9,8 g) est dissous dans 160 cm3 d'éthanol bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 2 heures de refroidissement à 20C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 450 C. On obtient ainsi 7,8 g de diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 L -4 thiazolinethione-2 fondantà i660G. Les médicaments constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur ou par des compositions pharmaceutiques, contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent être mis sous forme appropriée à la voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon ltinvention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement des gastrites et gastralgies diverses, notamment médicamenteuses, et dans le traitement des maladies ulcéreuses (ulcère gastrique ou duodénal, ulcère peptique). En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte. Dune fanon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention : EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante - méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 i\-4 thiazolinethione-2 ......................................... 50 mg - amidon .................................. 15 mg - silice précipitée * 9,5 9 > 5 mg - stéarate de magnésium ... ...... . .. 0,5 mg REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de la thiazoline de formule générale : dans laquelle : a) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i ou 2 atomes de carbone ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant i ou 2 atomes de carbone, situé en position -4, -5 ou -6, et R3 représente un radical méthyle, ou bien b) R3 représente un atome d'hydrogène et soit R1 représente un radical alcoyloxyméthyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, soit R1 représente un radical cyclopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication i caractérisé en ce que l'on fait agir une cétone ou un aldéhyde a-halogénés de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis selon la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale : dans laquelle R2 est défini selon la revendication i et les symboles R4 (qui sont identiques ou différents) représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis déshydrate la thiazolidine obtenue, de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication t. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape de déshydratation est effectuée directement sur la solution résultant de l'action de la cétone ou de l'aldéhyde a-halogénés sur le dithiocarbamate. 4 - Médicament, caractérisé en ce qutil est constitué par au moins un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.