Brevet FR2445828A1 — publié le 19800801

La présente invention concerne des benzamides, sous forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente soit un radical S02NR1R2 dans lequel R1 et R2 représen tent chacun indépendamment l'un de 1 r autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit un atome d'halogène, soit un radical S02 alkyle, soit le radical CF3, soit un radical S-alkyle, R' représente soit un radical dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical CF3 ou -alkyle, soit un radical cycloalkylalkyle, dont le cycle com porte de 3 à 6 atomes de carbone, soit un radical alkyle pouvant ou non porter un groupe hydroxy, les alkyles ayant de 1 4 atomes de carbone. Selon l'invention, on prépare les composés (I) par réaction entre un acide benzolque ou un de ses dérivés fonctionnels (halogènure ou ester) de formule (II) et une aminométhyl-azétidine de formule (III) Les acides de formule (II) sont décrits dans la littérature Les aminométhyl-azetidines (III) sont nouvelles.Elles sont préparées par réaction entre le dibromo-2,4 butyrate de méthyle (décrit dans la littérature) et une amine R' suivie de la transformation de l'ester obtenu en amide et de la réduction en amine La condensation des composés (II) et (III) est effectuée dans un solvant polaire aprotique tel ou 'une cétone en présence de carbonate alcalin ou l'éther en présence de triéthylamine ; à une température de -5 à +30 C. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés. EXEMPLE 1 N-r(p-fluoro-benzyl-l az6tidinyl-2) -méthyîjméthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthanesulfonate. 1. Aminomethyl-2 p-fluorobenzyl-l azétidine. 1.1. Dans un Erlenmeyer de 2000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux relié à l'azote sec et d'une ampoule à brome, on introduit 62,55 g (0,5 mole) de parafluorobenzylamine, 101 g (1 mole) de triéthylamine et 1000 ml d'acétonitrile. A froid, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation 130 g (0,5 mole) de dibromo-2,4 butyrate de méthyle. On porte ensuite 8 heures à la température de reflux. Le milieu est évaporé à sec, et le résidu, extrait 3 fois par 300 ml d'ether UUi5 seche en presence de noir animal. Les extraits évaporés donnent un résidu huileux que l'on distille sous pression réduite. On obtient la méthoxy-carbonyl-2 p-fluorobenzyl-1 azétidine. Eb0,05= 84 - 860C. 1.2 Dans 100 ml de méthanol saturé d'ammoniac à 00, on ajoute, goutte à goutte, 5 g (0,0224 mole) de méthoxycarbonyl-2 p-f luoro- benzyl-l azétidine. Le milieu abandonné 24 heures à la température ambiante, est ensuite évaporé à sec. Le résidu est extrait par le chloroforme. Après lavage par l'eau et séchage sur sulfate de magnésium, la solution chloroformique donne 4,2 g de résidu cristallisé, à l'évaporation. Le produit est recristallisé dans un mélange éther isopropylique/ alcool isopropylique 9/1. On obtient la carbamoyl-2 p-fluorobenzyl-l azétidine. F= 113-113,50C. 1.3. A une suspension de 5,46 g (0,144 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans 250 ml d'éther, on ajoute par portions tout en agitant vigoureusement, et sous courant d'azote, 15 g (0,072 mole) de carbamoyl-2 p-fluorobenzyl-l azétidine. On porte ensuite 12 heures à reflux. A froid, on hydrolyse par addition de 10,4 ml de solution à 10% de tartrate double de sodium et de potassium. Après 1 heure sous agitation vigoureuse, le milieu est filtré et le "gâteau minéral" est lavé 3 fois par 100 ml d'éther. La solution -éthérée, donne à l'évaporation une huile incolore que l'on distille sous pression réduite. On obtient 1 'aminométhyl-2 p-fluoro-benzyl-l azétidine. Ebo Q1= 70-10C. 2. N-[(p-fluoro-benzyl-l azétidinyl-2)-méthyljméthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthanesulfonate. 2.1. A une suspension de 5 g (0,0257 mole) de p-fluorobenzyl-l aminomethyl-2 azétidine, et de 3,6 g de carbonate de potassium (0,026 mole) dans 100 ml d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, à une température inférieure à 100, sous agitation vigoureuse, une solution de 6,24 g (0,025 mole) du chlorure de l'acide methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque dans 100 ml d'acétone. Après agitation vigoureuse 2 heures à la température ambiante, le milieu est évaporé à une température inférieure à 300, sous pression réduite. Le résidu cristallisé est agité durant 1 heure avec 100 ml d'eau, et 100 ml d'éther. La suspension cristalline résultante est filtrée, lavée 3 fois avec de l'eau, puis avec de l'éther. Après séchage on obtient le benzamide que l'on recristallise dans de l'alcool isopropylique. Après lavage à l'éther et séchage 8 heures à 600 sous vide, il fond à 158-158,50C. 2.2.A une solution de 5,7 g de la base précédente (0,014 mole) dans 200 ml d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 1,34 g (0,014 mole) d'acide méthanesulfonique. Le produit cristallisé est filtré, puis lavé à l'éther. Après recristallisation dans un mélange méthanol/eau 80/20, le méthanesulfonate fond à 198-990C (déc.). EXEMPLE 2 N-[(cyclopropylméthyl-1 azetidinyl-2) méthyl methoxy-2 méthylthio-5 benzamide et son méthanesulfonate. 1. Aminomethyl-2 cyclopropylmethyl-l azétidine. Ce composé est préparé de la même manière que l'azétidine de l'exemple 1, en remplaçant la p-fluoro-benzyl-amine par la cyclopropylméthyl-amine. La me.hoxyearbonyl-2 cyclopropylméthyl-1 azétidine intermédiaire bout sous 15 mm de mercure à 102-30C. La carbamoyl-2 cyclopropylméthyl-1 azétidine fond à 97,5-98 C. L'aminomethyl-2 cyclopropylméthyl-l azétidine bout sous 15 mm de mercure à 86-80C. n 18 = 1,4765. D 2. N-[(cyclopropylmethyl-l azétidinyl-2) methyl]methoxy-2 méthylthio-5 benzamide et son méthanesulfonate. A une solution de 6,3 g (0,045 mole) d'aminomethyl-2 cyclopropylméthyl-l azétidine, et de 4,55 g (0,045 mole) de triéthylamine dans 200 cm3 d'éther, refroidie à 0-50C, on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant vigoureusement une solution de 9,3 g (0,043 mole) du chlorure de l'acide methoxy-2 méthylthio-5 benzolque dans 50 cm3 d'éther. On laisse ensuite 4heures sous agitation à la température ambiante. On ajoute 100 cm3 d'eau au milieu, puis sépare la phase éthérée, que l'on lave trois fois avec de l'eau, et que l'on sèche sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation, on obtient une huile. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Après évaporation de la fraction purifiée, l'huile résul- tante est mise en solution dans de l'éther en présence de noir animal et de sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation, on obtient une huile. Le monooxalate de ce benzamide fond à 122-30C. Dans les tableaux suivants I et II sont rassemblés respectivement les composés (I) prépares à titre d'exemples et les composés inter- médiaires (III) nouveaux. TABLEAU I Composé : R : R' : F ( C) ) ( 1 80 NH : :h.s = = 198-9 2 2 I ( . . e = 158-158,5 ( 2 80 NH2 : CH2 CH2 OH : PzC1 = 164-6 2 3 802 NH2 : CH2 = 165-6 ( Ibase = as = 148-50 ( 4 SaL CH3 I) 4 2 CH3 : CH2 ( 5 : base = 99-lOl CHZ mono ( SCH3 : > CH2 = mono oxalate = 122-3 ( : CF3 CH2 : > = itono ( : : : oxalate = 128-9 ( : 802 NH2 = > CH2 base = 174-175 ( : : : ) m.s = méthanesulfonate HC1 = chlorhydrate TABLEAU II AZETIDINES INTERMEDIAIRES (III) ( Composé R' Eb ("c) /n ( ea A . : Eb001 21 ( CHF 0,01 n = 1,5175 D ( B : : Eb = 83-4 ( cl2 CH2 OH ? O,1 ( . 2 kan23 = 1,4930 ( C rEb, CH2 ' tel5 86-8 CH2 : 18 18 D D ex005 g 67-8 2 n18 = 1,5372 D ( : : ) TABLEAU III ESTERS ET AMIDES INTERMEDIAIRES DES AZETIDINES (III) Esters Amides R' I Eb (OC) F (C) F-( Ebg 0. =84-6 113-113,5 ) r 5 ( t CH2 0,05 4 113-113,5 ) ( CH2CH2OH non isolé 2 Eb15=102-3 97,5-98 ( CH H2 Eb0,05=87-89 104-5 Les énantiomères des composés (I) sont obtenus soit par dédoublement soit par synthèse stéréospécifique. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans le domaine du système nerveux central. La toxicité a été évaluée chez des souris mâles, Swiss CD 1, d'un poids moyen de 20 g par voie i.p. Elle va d'environ 300 à 800 mg/kg. L'activité neuroleptique a été déterminée par l'antagonisme vis à vis du "climbing" (redressement) induit par l'apomorphine chez la souris (Gouret C. (1973) J. Pharmacol. (Paris) 4, 341). La D A 50 des composés va d'environ 0,05 à 30 mg/kg par voie i.p. Les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement de diverses affections psychosomatiques et de troubles psychiques (états dépressifs et psychoses). L'invention comprend toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec touS excipients appropriés à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Toutes les formes pharmaceutiques appropriées aux voies orale, endorectale ou parentérale conviennent. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 300 mg. REVENDICATIONS 1. Benzamides, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule dans laquelle R représente soit un radical SO2NR1R2 dans lequel R1 et R2 représen tent chacun independamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit un atome d'halogène, soit un radical 802 alkyle, soit le radical CF3, soit un radical S-alkyle, R' représente soit un radical lequel R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical CF3 ou alkyle, soit un radical cycloalkylalkyle, dont le cyclercom- porte de 3 à 6 atomes de carbone, soit un radical alkyle pouvant ou non porter un groupe hydroxy, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Benzamides selon la revendication 1 dans lesquels R' est un radical cyclopropylméthyle, benzyle, p-fluoro-benzyle ou hydroxy-2 éthyle et R est S02 NH2, SO2 CH3, SCH3 ou CF3. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide benzolque ou un de ses dérivés fonctionnels (halogénure ou ester) de formule (II) avec une aminométhyl-azétidine de formule (III) les radicaux ayant les significations données dans la revendication 1. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 ou la revendication 2. 5. Azétidines nécessaires comme intermédiaires pour la préparation des composés (I) et répondant à la formule dans laquelle R' représente soit un radical dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical CF3 ou alkyle, soit un radical cycloalkylalkyle, dont le cycle com porte de 3 à 6 atomes de carbone, soit un radical alkyle pouvant ou non porter un groupe hydroxy, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.