Brevet FR2436780A1 — publié le 19800418

t' invention concerne un nouveau procédé d'obten- tion de nitroimidazoles. En particulier, elle concerne un procédé d'obtention de nitroimidazoles doués d'une activité pharmacologique. Il est connu que les dérivés de nitroimidazole sont actifs en général contre les infections provoquées par le Trichomonas et l'amibe. En particulier, le 2-isopropyl-1-méthyl-5-nitro imidazole (ipronidazole) présente une activité antimicrobienne élevée et surtout il convient au traitement des maladies du bétail provoquées par l'Histomonas meleagridis. En outre, il présente une activité considérable contre 1'E. histolytica, le Trichomonas vaginalis et le Trichomonas foetus. Pour la préparation de dérivés de nitroimidazole, on connaît divers procédés. Par exemple1 le brevet britannique N 1.119.636 décrit la préparation de nitroimidazoles et-en particulier d'ipronidazole par nitration de l'imidazole correspondant substitué en 2 et ensuite par méthylation du produit de nitration au moyen de sulfate de diméthyle, selon le schéma suivant. Le procédé décrit dans le brevet cité présente des inconvEnients nombreux et graves. Avant tout, la première étape consiste en une nitration qui, vu la grande réactivité du substrat, doit être exécutée dans des conditions exactement réglées pour éviter des élévations dangereuses de température, surtout quand on exécute la réaction à grande échelle. Pendant la nitration, il n'est pas possible d'éviter le dégagement des gaz nitreux désagréables et toxiques. De stade de méthylation ne peut pas non plus être considéré comme exempt d'inconvénients. Avant tout, il faut opérer avec le sulfate de diméthyle, caractérisé notoirement par use toxicité élevée. En deuxième lieu, outre le 1-méthyl-2-R-5-nitro-imidazole attendu, la réaction conduit aussi à une certaine quantité d'isomère 1-méthyl-2-R-4-nitroimidazole. Ce dernier, dépourvu d'activité pharmacologique, doit être éliminé par un procédé incommode de purification eitrainant une augmentation du prix de revient et une diminution du rendement. Un procédé analogue est décrit dans le brevet sudafricain NO 66/7466 qui propose aussi l'alkylation de 5-nitroimidazolylsulfates d'alkyle sur l'azote 1. Le brevet belge BO 660.836 décrit la préparation de dérivés de 1-alkyl-2-aryl-5-nitroimidazoless dont le groupe aryle en 2 peut être diversement substitué. Dans ce cas aussi, on a recours à la nitration de substrats appropriés par l'acide nitrique et l'acide sulfurique et ensuite on alkyle l'atome d'azote en position 1 au moyen d'un sulfate d'alkyle. L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés d'imidazole répondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupe hydrocarboné aliphatique monovalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, contenant 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryle, de préférence phényle, a-naphtyle ou ss-naphtyle, par des atomes d'halogènes comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou par des groupes hydroxyle ou des groupes alcoxy inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, des groupes aryloxy, des groupes nitro, des groupes alkyles perhalogénés tels que le radical trifluorométhyle;R1 représente un groupe hydrocarboné aliphatique monovalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, contenant 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryle, de préférence phényle, z-naphtyle ou ss-naphtyle, par des atomes d'halogène comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou par des groupes hydroxyle ou des groupes alcoxy inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, des groupes aryloxy, des groupes nitro, des groupes allyles perhalogénés tels que le radical trifluorométhyle, R1 pouvant en outre représenter un groupe aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone, portant éventuellement un ou plusieurs substituants tels que des groupes allyles inférieurs, des groupes hydroxyle, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes nitro, des groupes amine éventuellement alkylés, arylés ou acylés, des groupes carboxyle ou alcoxycarbonyle; carac- térisé en ce que l'on fait réagir un 1-amino-2-nitroéthylène répondant à la formule générale R22N-CH=CH-NO2 (II) 2 dans laquelle les deux symboles R , qui peuvent avoir ou non la m8me signification, représentent ut groupe alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, propyle ou us radical cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, les deux groupes alkyles pouvant~aussi être reliés entre eux etxformer avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique saturé éventuellement interrompu par des hétéroatomes, par exemple un noyau pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou N-méthylpipérazino, avec une N-halo géhoamidine répondant à la formule générale dans laquelle R et 0 ont la s8me signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore ou de brome, de préférence encore de chlore. Les composés 1-amino-2-nitroéthyléniques de la formule générale II sont connus dans la littérature (C.D. Hurd et L.T. Sherwood, ;. Org. Chem. 1948, 471) ou bien on peut les préparer facilement selon des procédés analogues par condensa- tion d'un alcoxyméthylènemalonate de dialkyle (IV) avec du nitrométhane (V) et une amine secondaire-de formule R22NH (VI) selon le schéma Dans la formule IV, les groupes alkyle R3 et R4, qui peuvent titre semblables ou différents et sont, de préférence, semblables, sont des radicaux alkyles inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les N-halogénoamidines de la formule générale III sont des composés connus dans la littérature ou bien quand ils ne sont pas connus, on peut les obtenir par des procédés analogues à ceux qui ont été déd décrits. Selon un premier procédé d'obtention (V. J. Grenda et aI., J. Org. Chem. 30, 259 (1965)], on obtient les N-halogéno- amidines de formule III en traitant une amidine répondant à la formule générale VII (dans laquelle R et R1 ont les mimes significations que dans la formule III) en solution aqueuse par un hypohalogénite alcalin, à une température de -5 à +200C L'amidine peut être utilisée sous forme de base libre ou bien d'halogénbydrate. L'utilisation de celui-ci est préférable étant donné sa plus grande stabilité et son hydrosolubilité. Dans le schéma ci-dessus, MeOX représente un hypohalogénite de métal alcalin ou alcalino-terreux comme le sodium, le potassium-ou le calcium et X est un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode. Il est préférable d'utiliser l'hypochlorite de sodium. En variante, pour préparer les N-halogénoamidines de la formule III, on peut traiter 1' amidine VII par un hypo halogénite de tert-butyle dans un solvant aromatique inerte, de préférence un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le chloroben zène, à des températures de -5 à +100C. I1 est préférable d'utiliser le chlorure de tert-butyle Un troisième procédé de préparation des N-halogénoamidines (III) eonsiste à halogéner les amidines de formule VII au moyen d'un N-halogénosuccinimide. On opère dans un solvant organique constitué par un hydrocarbure halogéné comme le di chlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène, à la température ambiante ou à la température d'ébullition du solvant utilisé Une caractéristique commune à ces procédés de préparation est que l'on obtient l'amidine III avec des rende ments qui sont toujours supérieurs à 9i/0 du rendement théorique et dans des conditions de pureté suffisante pour qu il ne soit pas indispensable d'isoler le produit mais que l'on puisse le faire réagir directement sur le nitroaminoéthylène de formule générale II. Ce mode opératoire, qui épargne une étape, est évidemment préférable. La réaction entre les N-halogénoamidines (III) et les 1-nitro-2-aminoéthylènes (II) s'effectue en présence d'un accepteur de l'acide halogénhydrique qui se forme dans la réaction. 1)es accepteurs d'acides qui se sont révélés particulièrement appropriés sont les bases organiques tertiaires, aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, surtout la pyridine et les alkylpyridines comme les 2-, 3- ou 4-méthyl pyridines, les 2-, 3- ou 4-éthylpyridines, la 2-méthyl-5-éthylpyridine, les diverses lépidines, etc.. Ces bases peuvent éventuellement être utilisées en mélange entre elles. Comme accepteur d'acide halogénhydrique, il est possible et parfois avantageux aussi d'utiliser un équivalent d'une amiine non halogénée sur l'azote, répondant à la formule générale VII dans laquelle les symboles R et R1 ont de préférence la même signification que dans l'amidine III utilisée pour la réaction avec le composé II. La réaction selon l'invention s'effectue dans un solvant inerte dans les conditions adoptées. On a trouvé particulièrement appropriés des hydrocarbures tels que des hydrocarbures aliphatiques, linéaires ou ramifiés, contenant 5 à 10 atomes de carbone; des hydrocarbures cycloaliphatiques contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le noyau comme le cyclopentane, le cyclohexane, le méthylcyclopentane; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, les o-, m- et p-xylènes, l'éthylbenzène, le 1-méthylnaphtalène, le tétrahydronaphtalène; des hydrocarbures halogénés aliphatiques comme le dichlorométhane, le trichlorométhane, le tétrachloronéthane, le trichloroéthylène, le tétrachloréthane et aussi des hydrocarbures chlorofluorés. I1 est préférable d'utiliser des hydrocarbures monochlorés ou polychlorés contenant 1 ou 2 atomes de carbone. Selon l'activité réciproque des réactifs, la réaction est complète en un temps compris entre 30 minutes et 24 heures à une température de -20 à +1500C, de préférence de +25 à +800C. Il est particulièrement préférable d'opérer à la température de reflux du solvant utilisé quand elle est comprise dans l'intervalle susdit. On obtient les produits de la formule générale I avec des rendements élevés, généralement de 50 à 70%. Pour les isoler, il suffit d'avoir recours à la filtration du mélange réactionnel quand on obtient les produits directement sous forme de précipité. On peut isoler les produits liquides ou très solubles par simple évaporation du mélange. On élimine facilement les sous-produits salins par lavage à l'eau ou avec une solution diluée d'un bicarbonate alcalin. Les produits du procédé selon l'invention sont obtenus sous forme très pure au point qu'il est souvent superflu de les purifier. Toutefois, en cas de nécessité, on peut effectuer cette purification par recristallisation, distillation, chromatographie sur colonne et par d'autres procédés bien connus du chimiste. On cite ci-après à titre d'exemple quelques-uns des nombreux dérivés de nitroimidazole que l'on peut obtenir par le procédé selon ltinvention, outre ceux qui figurent dans les exemples :: le 1-méthyl-2-propyl-5-nitroimidazole, le 1-méthyl-2-butyl-5-nitroimidazole, le 1-méthyl-2-isobutyl-5-nitroimidazole, le 1-méthyI--2-hexyl-5-nitrodazoIe1 le 1-éthyi-2-méthyl-5-nitroimidazole, le 1-éthyl-2-isopropyl-5-nitroimidazole, le 1-propyl-2-méthyl-5-nitroimidazole, le 1-propyl-2-éthyl-5-nitroimidazolen le 1, 2-dipropyl-5-nitroimidaz ole, le 1-propyl-isopropyl-5-nitroimidazole, le 1-méthyl-2-phényl-5-nitroimidazole, le 1-éthyl-2-phényl-5-nitroimidazole, le 1-propyl-2-phényl-5-nitroimidazole, le 1-méthyl-2-(&alpha;-naphtyl)-5-nitroimidazole. le 1-méthyl-2-(ss-naphtyl)-5-nitroimidazole. Le procédé de l'invention constitue un progrès technique notable étant donné qu'il permet la préparation des composés désirés avec des rendements plus élevés que ceux que l'on peut obtenir selon la technique antérieure et, en outre, dans des conditions de pureté très grande, permettant dans la majeure partie des cas d'éviter les processus motteux et incommodes de purification appliqués dans les procédés antérieurs. Le procédé de l'inmention apparait aussi plus avantageux que les procédés antérieurs du point de vue de la sécurité et de la protection de l'environnement. En effet, on n'utilise pas de substances dangereuses ni ayant une toxicité élevée. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés pour illustrer l'invention. EIE 1 préparation du N'-chloro-N-méthylisopropylcarbimidoamide; halogénation Par l'hymochlorite de sodiia On dissout 136,5 g de N-méthylisopropylcarbimido amide, sous forme de chlorhydrate, dans 3 litres d'eau. On refroidit à 50C avec un bain de glace et on ajoute rapidement 1750 ml d'une solution d'hypochlorite de sodium à 11,8%. On laisse sous agitation pendant 2 heures et, ensuite, on laisse monter la température jusqu'au niveau ambiant, après quoi on extrait l'huile séparée avec du dichlorométhane (3 portions respectivement de 1000, 500 et 500 ml). On sépare la phase organique et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi on évapore sous ?ide en veillant à ne pas dépasser la température de 250C dans le bouilleur. L'huile résiduelle, de couleur paille; ayant une légère odeur de chlore, peut servir telle quelle pour les réactions suivantes. Le titre en chlore actif est de 96%. EXEMPLE 2 : Préparation du rJ'.-baromo-H-isopropylcarbimidoamide On opère de façon analogue à ce qui est décrit à l'exemple 1 en ajoutant à la solution aqueuse du chlorhydrate une solution de 120 g d'hydroxyde de sodium dans 315 ml d'eau et 160 g de brome, en réglant la température de façon qu'elle ne dépasse jamais lOOCe On effectue l'isolement essentiellement de la façon décrite précédemment et on obtient à la fin une huile dense, de couleur orangée, que l'on peut utiliser sans autre purification. Le. titre de brome actif est supérieur à 95%. EXEMPLE 3 : Préparation du N-chloro-N-méthylisopropylcarbimidoamide; halogénation Par l'hyPochlorite de t-butyle Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un entonnoir à robinet, refroidi à une température inférieure à 50C, on prépare 100 g (1 mole) de Nméthylisopropylcarbimidoamide sous forme de base libre, en solution dans 1000 ml de dichlorométhane. En l'absence de lumière et en maintenant la température en dessous de 50C, on ajoute goutte à goutte une solution de 108,5 g d'hypochlorite de t-butyle (1 mole) dans 1100 ml de dichlorométhane. On fait réagir ensuite pendant 30 minutes. On lave ensuite le mélange réactionnel à l'eau, on sépare les phases, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore sous pression reduite, et on utilise sans autre purification pour la réaction suivante le résidu qui présente un titre de chlore actif de 101%. EXEMPLE 4 : Préparation du N' -chloro-N-méthylisoroylcarbimidoamide; halogénation par le N-chlorosuccinimide Dans un ballon équipé d'un agitateur magnétique et d'une vanne à chlorure de calcium, on prépare 100 g (1 mole) de N-méthylisopropylcarbimidoamide sous forme de base libre en solution dans 1000 ml de dichlorométhane. Après avoir ajouté 133,5 g de N-chlorosuccinimide (1 mole), on laisse réagir pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on lave le mélange à liteau, on sépare les phases et on évapore sous pression réduite la phase organique préalablement séchée sur du sulfate de sodium anhydre, de sorte qu'il reste une huile qui présente un titre de chlore actif de 96,5% et qui peut servir dans les réactions suivantes sans autre traitement. EXEMPLE 5 1-méthyl-2-isopropyl-5-nitroimidazole On fait réagir 13,5 g de la chioroamidine décrite aux exemples 1, 3 ou 4 avec 15 g de 1-pipéridino-2-nitroéthylène dissous dans 50 ml de tétrachiorure de carbone. Au mélange re- actionnel, on ajoute ensuite 8 zen g de pyridine anhydre et on chauffe au reflux pendant 6 heures. A la fin de la réaction, on évapore sous vide la solution de couleur rouge-brun et on reprend le résidu par 50 ml d'eau saturée de bicarbonate de sodium.On extrait par de l'éther diéthylique et on traite l'extrait par une solution saturée de HCl dans de l'ethanol. Il se forme un précipité abondant; on le filtre et on le lave à l'éther diéthylique sur le filtre, puis on le sèche à l'air et on le dissout dans 100 ml d'eau. On traite la solution par de l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à un pH de 9 à 9,5. Il précipite ainsi un produit abondant de couleur jaune à jaune-brun que l'on extrait par du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium, on chasse le solvant et on recristallise le résidu obtenu dans de l'éther isopropylique. On-obtient ainsi 23,8 g de 1-méthyl-2-isopropyl-5-nitroimidazole (iproinidazole) présentant un titre de 97,8%. Point de fusion 610C. EtEMPIE 6 1-méthyl-2-isoproyl-5-nitroimidazole On opère essentiellement selon le procédé décrit à l'exemple 5 mais en utilisant des quantités équivalentes de N'-bromo-N-méthylisopropylcarbimidoamide et de 1-pyrrolidino- 2-nitroéthylène. Après l'isolement habituel, on obtient 22,5 g de 1-méthyl-2-isopropyl-5-nitroimidazole ayant un titre de 96,9%. Point de fusion : 60-610C. ExEMPLE. 1,2-diméthyl-5-nitroimidazole On opère essentiellement comme décrit à l'exemple 5 mais en utilisant des quantités équivalentes de N'-chloro-Nméthylméthylcarbimidoamide et de 1-pipéridino-2-nitroéthylène. Après l'isolement habituel, on obtient le 1,2diméthyl-5-nitroimidazole avec un rendement de 71%. Point de fusion : 1400C (après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle). EXEMPI 8 1-méthyl-2-éthyl-5-nitroimidazole On opère essentiellement comme décrit à l'exemple 5 mais en utilisant des quantités équivalentes de N' -chloro-N- méhyl-éthylecarbimidoimide et de 1-diéthylamino-2-nitroéthylène. Après l'iaolement habituel, on obtient le-1-méthyl 2-éthyl-5-nitroimidazole avec un rendement de 54. Point de fusion : 780C après recristallisation dans de l'éther isopropylique. EXEMPLE 9 : 1,2-diéthyl-5-nitroimidazole On opère essentiellement comme décrit à 1'exemple 5 mais en utilisant des quantités équivalentes de '-chloro-N- éthyléthylcarbimidoamide et de - 1-pipéridino-2-nitroéthylène et en remplaçant la pyridine anhydre par une quantité équimolaire de -éthyl-éthylcarbîmidoamide. Après l'isolement habituel, on obtient le 1,2 diéthyl-5-nitroimidazole avec un rendement de 6 & . Après recristallisation dans de l'éther isopropylique, le produit fond à 1050C. EXEMPLE 10 1-butyl-2-éthyl-5-nitroimidazole On opère essentiellement comme décrit à l'exemple 5, mais en utilisant des quantités équivalentes de '-chloro- N-butyléthylcarbimidoamide et de 1-pipéridino-2-nitroéthylène. Après l'isolement habituel, on obtient le 1-butyl2-éthyl-5-nitroimidazole- avec un rendement de 57%. Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, le produit fond à 910C. EXEMPTE 11 1-n-octyl-2-méthyl-5-nitroimidazole On opère essentiellement comme décrit à l'exemple 5 mais en utilisant des quantités équivalentes de N'-chloro-N n-octyl-méthylcarbimidoamide et de 1-morpholino-2-nitroéthylène. Après l'isolement habituel, on obtient le 1-n octyl-2-méthyl-5-nitroimidazole avec un rendement de 64%. Point de fusion : 650(: (après cristallisation dans de l'éther de pétrole). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nitroimidazoles répondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupe hydrocarboné aliphatique monovalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, contenant 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryle, de préférence phényle, a-naphtyle ou ss-naphtyle, par des atomes d'halogènes comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou par des groupes hydroxyle ou des groupes alcoxy inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone des groupes aryloxy, des groupes nitro, des groupes alkyles perhalogénés tels que le radical trifluorométhyle;R1 représent un groupe hydrocarboné aliphatique monovalent linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, contenant 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryle, de préférence phényle, a-naphtyle ou p-naphtyle, par des atomes d'halogène comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou par des groupes hydroxyle ou des groupes alcoxy inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, des groupes aryloxy, des groupes nitro, des groupes alkyles perhalogénés tels que le radical trifluorométhyle, R pouvant en outre représenter un groupe aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone, portant éventuellement un ou plusieurs substituants tels que des groupes alkyles inférieurs, des groupes hydroxyle, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes nitro, des groupes amine éventuellement alkylés, arylés ou acylés, des groupes carboxyle ou alcoxycarbonyle; caractérisé en ce que l'on fait réagir un 1-amino-2nitroéthylène répondant à la formule générale R2N-CR=Cli-NO (Il) dans laquelle les deux symboles R , qui peuvent avoir ou non la même signification, représentent un groupe alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, propyle ou un radical cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, les deux groupes alkyles pouvant aussi etre reliés entre eux et former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique saturé éventuellement interrompt par des hétéroatomes, par exemple un noyau pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou N-méthylpipérazino, avec une N-halogénoamidine répondant à la formule générale :: dans laquelle R et R1 ont la meame signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction entre la N-halogénoamidine (III) et le 1-amino-2-nitroéthylène (II) dans un solvant, en présence d'un accepteur d'halogénure d'hydrogène, pendant un temps de 30 minutes à 24 heures, à une température de -20 à +15O0C, de préférence de +25 à +80 C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvants des hydrocarbures aliphatiques, linéaires ou ramifiés, contenant 5 à 10 atomes de carbone; des hydrocarbures cycloaliphatiques contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le noyau; des hydrocarbures aromatiques éventuellement alkylés; des hydrocarbures aliphatiques halogénés ou des hydrocarbures chlorofluorés. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant utilisé est le tétrachlorure de carbone. 5. Procédé selon 1-' une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que comme accepteurs d'halogénure d'hydrogène, on utilise des bases organiques tertiaires aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que comme accepteur d'halogénure d'hydrogène, on utilise des bases pyridiques, en particulier la pyridine. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, comme accepteur d'halogénure d'hydrogène, on utilise une amidine non halogénée sur l'azote, répondant à la formule générale dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule III. 8. Nitroimidazoles répondant à la formule générale I, obtenus par le procédé selon la revendication 1. 9, 1-séthyl-2-isopropyl-5-nitroimidazole obtenu par le procédé selon la revendication 1.