Brevet FR2444461A1 — publié le 19800718

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzamide, et plus particulièrement des dérivés du benzamide représentés par la formule III dans laquelle X représente un groupe alcoxy inférieur, Y représente un groupe mono- ou di- alcoylamino inférieur; Z représente un atome d'halogène; R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et leurs sels non toxiques acceptables pharmacologiquement. Les composés de formule III de la presente invention sont nouveaux et possèdent une activité sédative très forte sur le système nerveux central, en particulier une activité antipsychotique trés importante et on peut espérer en conséquence qu'ils seront des composés utiles comme sédatifs forts pour le système nerveux central, en particulier des antipsychotique puissants. La terminologie utilisée dans la description et les raveeadications est la suivante : le terme "groupe alcoyle inférieur signifie un groupe aicoyle a channe droite ou ramifiée présentant de 1 a 6 atomes de carbone et englobe par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle, le groupe sec-butyle, le groupe tert-butyl, le groupe amyle, le groupe Xsoalllyle, et le groupe n-hexyle.Le terme "groupe alcoxy inférieur" sigrifie un groupe alcoxy a halte droite ou ramifiée présentant de 1 a 6 atomes de carbone et englobe, par exemple, le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, le groupe propoxy, le groupe isopropoxy, le groupe n-butoxy, le groupe amyloxy, le groupe n-hexyloxy, etc. De même, le terme "atome d'halogene" englobe l'atone de fluor, l'atome de chlore, l'atome de brome et l'atome d'iode. Les composés de la présente invention présentent un ou deux atomes de carbone asymétriques dans le noyau pyrrolidine de sorte qu'il existe des stéréo-isomères tels que des isomères optiques. La présente invention concerne aussi ces isomères. Des exemples typiques des composés préférentiels de la présente invention sont donnés ci-dessous Le N- N-(benzyl-l-méthyl-2-pyrrolidinyl-3)-chloro-5-m8thoxy-2- méthylamino-4-benzamide; Le N- (benzyl-1-méthyl-2-pyrrolidinyl-3) -chloro-5-diméthyl- amino-4-méthoxy-2-benzamide; Le N-(benzyl-l-méthyl-4-pyrrolidinyl-3)-chloro-5-méthoxy-2 méthylamino-4-benzamide; Le N-(benzyl-l-méthyl-5-pyrrolidinyl-3)-chloro-5-méthoxy-2méthylamino-4-benzamide; Le N-(benzyl-l-méthyl-3-pyrrolidinyl-3)-chloro-5-méthoxy-2 méthylamino-4-méthoxy-2-benzamide; Le N- (chlorophénylméthyl-1-méthyl-3-pyrrolidinyl-3) -chloro- 5-méthyl-2 -méthylamino-4-méthoxy-2-benzamide. Les sels non toxiques acceptables pharmacologiquement des composés de la présente invention représentés par la formule III comportent les sels d'addition d'acide de ceux-ci avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, ou un acide organique tel que l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléfique, etc. et les sels d'ammonium quaternaires obtenus par réaction de ceux-ci et d'iodure de méthyle, d'iodure d'éthyle, de bromure de méthyle, de bromure de benzyle, de diméthylsulfate, de p-toluènesulfate de méthyle, d'acide méthanesulfonique, etc. Jusqu'ici divers composés sont connus comme composés possédant une activité sédative pour le système nerveux central, en particulier, une activité antipsychotique et, parmi ces composés, la chlorpromazine est bien connue et disponible commercialement. Cependant, l'activité de la chlorpromazine est encore insuffisante et en conséquence on a recherché des médicaments possédant une activité antipsychotique bien meilleure. Puisque les composés de la présente invention représentés par la formule III possèdent des activités fortes pour réduire la réponse d'évitement conditionnée et le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine, ils présentent une activité sédative très forte pour le système nerveux central, en particulier une activité antipsychotique. A savoir, les composés de la présente invention représentés par la formule III sont des sédatifs très forts pour le système nerveux central, en particulier des antipsychotiques. De plus, les composés de la présente invention représentés par la formule III présentent aussi une action vasodilatatrice forte. D'autre part, le brevet hollandais NO 73 04557 décrit que le N-(pyrrolidinyl-3 substitué -1) benzamide et le thiobenzamide représentés par la formule générale (dans laquelle R représente un groupe cycloalcoyle, un groupe phényle ou un groupe phényl-alcoyle inférieur, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur présentant de 1 8 atomes de carbone ou un groupe phényle;R2 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy infé- rieur, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe monoalcoylamino, un groupe dialcoylamino, un groupe mercaptométhyle, un groupe acétamide, un groupe sulfamoyle, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe benzyloxy ou un groupe trifluorométhyle, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et n représente un nombre entier-de 0 a 3) , ont une activité antiémétique forte. De même, comme composés presentant une activité antipsychotique, la chlorpromazine, le sulpiride représenté par la formule (Publication du brevet japonais NO 23.496/'69) et le sultopiride représenté par la formule (Publication du brrevet japonais NO 23.496/'69) sont connus. Cependant, les composés de la présente invention représentés par la formule III ont une activité antipsychotique remarquablement plus forte que celle de ces composés connus.De plus, d'autres composés connus de structure semblable à celle de la présente invention sont décrits dans la demande de brevet allemande publiée NO 2.613.420 (ou le brevet anglais NO 1.520.584 et le brevet espanol NO 451.958 correspondant a la demande de brevet allemande). Les composés de la présente invention représentés par la formule III peuvent être préparés en faisant réagir l'acide benzoïque représenté par la formule I (dans laquelle X , Y et Z ont la même signification que dans la formule III) ou le dérivé réactif de celui-ci avec l'amine repré sentée par la formule II (dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule III). Comme dérivés réactifs de l'acide benzoïque représenté par la formule I, on a un halogènure d'acide, tel que le chlorure d'acide, le bromure d'acide, etc ; un azide d'acide; un ester tel que l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester p-nitrophénylique, l'ester p-chlorophénylique, etc.; un anhydride d'acide symétrique; un anhydride d'acide mixte tel qu'un anhydride d'acide mélangé avec un carbonate d'alcoyle préparé en faisant réagir l'acide benzoïque representé par la formule I avec un halocarbonate d'alcoyle (par exemple, le chlorocarbonate de méthyle, le chlorocarbonate d'éthyle, et le bromocarbonate d'éthyle) et un anhydride d'acide mixte préparé en faisant réagir l'acide benzoïque représenté par la formule I avec un acide, (par exemple, un acide alcoylphosphorique, un acide alcoylphosphoreux et un acide sulfurique), ou les dérivés réactifs de ceux-ci; et un amide actif, tel qu'un imidazolide d'acide, ou un pyrrolidide d'acide préparé en faisant réagir l'acide benzolque représenté par la formule I avec le N,N'-carbonyldiimidazole, le N,N'-thionyldiimidazole, ou le N,N'-carbonyldipyrrole, et le diméthyl-2,4pyrazolide d'acide préparé en faisant réagir l'hydrazide d'acide de l'acide benzolque représenté par la formule I avec l'acétyl- acétone. La réaction de production des composés de la présente invention est mise en oeuvre en pratique en condensant l'acide benzoïque représenté par la formule I ou son dérivé réactif et une quantité équimolaire ou en excès de l'amine représentée par la formule Il. Lorsque l'acide benzoïque représenté par la formule I est un acide carboxylique libre, l'acide benzoïque peut être mis en réaction avec l'amine de formule II a température ambiante ou sous chauffage dans un solvant inerte, en présence d'un agent de condensation tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le tétrachlorure de titane, ou un halogènure de phosphore (par exemple, le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorophosphite de éthyle, le chiorophosphite d'o-phenylène et le dichlorophosphite d'éthyle). De plus, les composes de l'invention peuvent aussi être produits en faisant réagir tout d'abord l'amine de formule Il avec l'halogénure de phosphore dans un solvant inerte et en faisant ensuite réagir le produit ainsi obtenu avec l'acide benzorque de formule I. Par exemple, dans le cas ou on utilise du trichlorure de phosphore, comme halogénure de phosphore, l'amine de formule II est mise tout d'abord en réaction avec environ 1/2 mole de trichlorure de phosphore dans un solvant inerte sous refroidissement ou à température ambiante en présence d'une base tertiaire telle que la çriethylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, etcX, et on fait ensuite réagir le produit ainsi obtenu avec l'acide benzoïque de formule I dans un solvant inerte à température ambiante ou sous chauffage, de préférence sous chauffage au reflux. Lorsqu'un halogénure d'acide est utilisé comme dérivé réactif de l'acide benzoïque de formule I, la réaction est habituellement effectuée dans l'eau, sous refroidissement ou à température ambiante, en présence d'un alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc., ou dans un solvant inerte sous refroidissement ou à température ambiante en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,Ndiméthylaniline, etc. Lorsqu'un azide d'acide est utilisé comme dérivé réactif de l'acide benzoïque de formule I, la réaction est habituellement effectuée dans l'eau, sous refroidissement ou a température ambiante, en présence d'un alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.Lorsqu'un ester est utilisé comme dérivé réactif de l'acide benzoïque de formule I, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte à température ambiante ou sous chauffage, de préférence sous chauffage au reflux. Lorsqu'un anhydride d'acide symétrique ou un anhydride d'acide mixte tel que l'anhydride d'acide mélangé à un carbonate d'alcoyle est utilisé comme dérivé réactif de l'acide benzoïque de formule I , la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte à température ambiante ou sous chauffage en présence de, si nécessaire, une base tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, etc.. De même, lorsqu'un amide actif est utilisé comme dérivé réactif de l'acide benzoïque de formule I, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte à température ambiante ou sous chauffage. De plus, dans ces réactions, le dérivé réactif de l'acide benzoïque de formule I peut être mis en réaction, si on le désire, avec l'amine de formule Il sans être isolé de son mélange réactionnel. Le solvant inerte utilisé dans la réaction de la présente invention est un solvant organique inerte qui ne participe pas à la réaction et des exemples préférentiels du solvant organique inerte sont le benzène, le toluène, le xylène, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éther, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroêthane, etc. Ils peuvent etre choisis convenablement selon la nature du dérivé réactif utilisé. Les composés de la présente invention représentés par la formule III ainsi préparés peuvent être isolés et purifiés par une opération chimique habituelle telle qu'une extraction, une recristallisation, une chromatographie sur colonne, etc. Dans l'expérience 1 suivante, les composés de la présente invention sont comparés avec la chlorpromazine qui est un antipsychotique typique et d'autres composés connus de structure semblable en expérimentant l'activité de réduction du comportement stéréotypé induit par l'apomorphine. EXPERIENCE 1 Conformément a la méthode de Janssen et al (Arzneim. Forsch., 15 , 104 (1965t) , chaque rat (mâle, Wistar, 200 - 250 g) a été placé dans une cage d'observation, un échantillon d'essai a été administré par voie sous-cutanée au rat, et, apres 30 minutes, on a aussi administré 1,25 mg/kg d'apomorphine, par voie intraveineuse, au rat. Après 5 minutes, 10 minutes et 20 minutes à partir de ce moment les symptômes du comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ont été observés dans chaque cas. Ensuite, à partir de la relation entre le rapport d'inhibition et la quantité de l'échantillon d'essai utilisé, 1'ED50 a été déterminé, les résultats étant représentés dans le Tableau 1. TABLEAU 1 Echantillon d'essai ED50 (mg/kg) Composé connu Chlorpromazine 2,5 Sulpiride > 100 Sultopiride 18 Composé de la présente invention N-(benzyl-l-méthyl-2-pyrrolidinyl-3)- 0,01 chloro-5-méthoxy-2-méthylamino- 4-benz amide (le composé de l'Exemple 3) Comme on le voit clairement à partir des résultats donnés dans le Tableau ci-dessus, les composés de la présente invention représentés par la formule III ont une activité réduisant le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine remarquablement forte suite à une administration sous-cutanée par comparaison avec la chlorpromazine qui est un antipsychotique typique, et ainsi, il est claire que les composés de la présente invention ont une activité sédative pour le système nerveux central, en particulier, une activité antipsychotique plus forte que les composés connus. Les composés de l'invention représentés par la formule III peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de sirops, etc. ou ils peuvent être administrés par voie parentérale par injection intra-musculaire, injection sous-cutanée, injection intraveineuse, ou sous forme de suppositoires. Etc. La dose clinique des composés est de 1 à 200 mg/jour pour un adulte dans le cas d'une administration orale et de 1 à 150 mg/jour pour un adulte dans le cas d'une administration parentérale. Le dosage peut être modifié convenablement selon les conditions et l'âge du malade. Exemple de référence 1 a) A 80 ml d'une solution éthanolique contenant 16 g de benzyl-l-méthyl-2-pyrrolidone-3, on a ajouté 80 ml d'une solution aqueuse contenant 13 g du chlorhydrate d'hydroxylamine. Après avoir ajouté 18 g de carbonate de sodium à la solution, le mélange a été chauffé à 35 - 400C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a eté condensé sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume et le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 80 ml d'éther. Les extraits ont été combinés et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Les extraits ont été condensés sous pression réduite pour fournir 11 g de benzyl-l hydroxyimino-3-méthyl-2-pyrrolidine brute huileuse. Spectre de masse (m/e) 204 (M+) b) Dans 100 ml d'une solution méthanolique contenant de l'ammoniac , on a mis en suspension 11 g de benzyl-l-hydroxyimino- 3-methyl-2-pyrrolidine brute. Environ 2 g de nickel de Raney ont été ajoutés à la suspension et deux équivalents molaires d'hydrogène ont été absorbés en environ deux heures à température ambiante et sous pression atmosphérique. Le catalyseur se trouvant dans le mélange réactionnel a été éliminé par filtration et le mélange réactionnel a été condensé. Le résidu ainsi obtenu a été distillé pour fournir 8 g d'amino-3-benzyl-1-methyl-2- pyrrolidine sous forme de liquide incolore. Point d'ébullition (0,4 mmEg) 102 - 1030C. Spectre de masse (m/e) 190 (M+). EXEMPLE 1 Une solution de 30 ml de chlorure de méthylène, 2,15 g d'acide chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzoique et 1,12 g de triéthylamine a été refroidie jusqu'à une température comprise entre -100C et -400C. Ensuite- 1,2 g de chlorocarbonate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte sous brassage et le mélange réactionnel a été de plus brassé pendant 30 minutes à la même température. Ensuite, 2,1 g d'amino-3-benzyl-1-methyl-2-pyrrolidi- ne obtenue dans l'Exemple de référence 1 ont été ajoutés au mélange à une température comprise entre -100C et -400C suivi par un brassage pendant 30 minutes à la même température et de plus pendant 2 heures à la température ambiante.Le mélange réactionnel a été lavé avec 20 ml d'hydroxyde de sodium 1N, d'eau, et 20 ml d'acide chlorhydrique 1N respectivement, et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant du mélange réactionnel a été éliminé par distillation et 10 ml d'éther ont été ajoutes au résidu ainsi obtenu pour fournir 3,1 g de cristaux incolores de chlorhydrate de N-(benzyl-l-methyl-2-pyrrolidinyl-3)- chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzamide. Les cristaux ont été recristallisés à partir d'éthanol pour fournir des cristaux incolores présentant un point de fusion de 223 - 2280 C. Analyse élémentaire pour C21H26N302Cl.HCl C(%) H(%) N(%) Trouvée : 59,13 6,37 10,09 Calculée : 59,44 6,41 9,90 EXEMPLE 2 Une solution de 15 ml de chlorure de méthylène, 1,22 g d'acide chloro-5-diméthylamino-4-méthoxy-2-benzoique et 0,56 g de triméthylamine a été refroidie jusqu'à une température comprise entre -100C et -400C. Tout en brassant la solution, on a ajouté goutte à goutte 0,6 g de chlorocarbonate d'éthyle suivi d'un brassage pendant 30 minutes a la même température.Ensuite, 1,05 de I'amino-3-benzyl-l-méthyl-2-Xryrrolidne obtenue dans l'Exemple de référence 1, ont été ajoutés au mélange à une température comprise entre -100C et -400C suivi d'un brassage pendant 30 minutes à la me tnrature et de plus, pendant 2 heures, à température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec 10 ml d'hydroxyde de sodium 1N et de l'eau respectivement, puis le solvant du mélange réactionnel a été éliminé par distillation. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans un mélange de 5 ml de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré suivi d'une évaporation jusqu'à siccité. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 7 ml d'alcool isopropylique sous chauffage et la solution a été laissée au repos sous refroidissement pour fournir 0,3 g d'aiguilles incolores de chlorhydrate de N-(benzyl-l-méthyl-2 pyrrolidinyl-3)-chloro-5-dimethylamino-4-méthoxy-2-benzamide (A) présentant un point de fusion de 222 - 2260C (décomposition). A partir de la liqueur mère, 0,2 g de chlorhydrate de N-(benzyl-1 méthyl-2-pyrrolidinyl-3) -chloro-5-diméthylamino-4-méthoxy-2- benzamide (B) ont cristallisés après un temps de repos sup plémentaire. D'après les valeurs du spectre de résonance magnétique nucléaire, les composés (A) et (B) ont semblé être des stéréoisomères l'un de l'autre. Composé (A) Analyse élémentaire pour C22H28N302Cl-HCl-H2O C(%) H(%) N(%) Trouvée : 57,71 6,70 9,10 15,74 Calculée : 57,90 6,85 9,21 15,54 Spectre de résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO) : : 1,40 (méthyle du noyau pyrrolidine, d, 3H) Composé (B) Analyse élémentaire pour C22H28N302Cl HCl H2O C(%) H(%) N(%) Trouvée : 57,90 6,85 9,21 15,54 Calculée : 57,98 6,65 9,51 15,99 Spectre de résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO) 6 : 1,36 (méthyle du noyau pyrrolidine, d, 3H). De plus, dans le spectre de masse (m/e : 401 , 403M+) , les deux composés (A) et (B) ont la même fragmentation. Exemple de référence 2 A une suspension de 4,88 g d'acide fumarique dans 26 ml d'eau on a ajouté goutte à goutte 8,0 g de l'amino-3-benzyl-1 méthyl-2-pyrrolidine obtenue dans l'Exemple de référence 1 (b) à 20 - 300C sous brassage. Après un brassage supplémentaire pendant une heure sous refroidissement à la glace, les cristaux précipités ont été récupérés par filtration, et recristallisés à partir de 15 ml d'eau. Les cristaux incolores obtenus présentant un point de fusion de 182 - 1830C ont été transformés en la base libre dans une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 8% suivi d'une extraction de la base avec de l'éther. La solution dans l'éther a été concentrée pour fournir 2,0 g d' amino-3-benzyl-1-méthyl-2- pyrrolidine (B). Spectre de masse (m/e) 190 (M+). (Le produit semblait être le cis-isomère-2,3- d'après la valeur du spectre de résonance magnétique nucléaire). EXEMPLE 3 Une solution de 1,53 g d'acide chloro-5-méthoxy-2-méthyl- amino-4-benzoique et 0,71 g de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène a été refroidie jusqu'à une température comprise entre -10 C et -4O0C. Tout en brassant la solution, 0,7 g de chlorocarbonate d'éthyle a été ajouté goutte à goutte suivi d'un brassage pendant 30 minutes à la même température. Ensuite, 1,4 g d'amino--3-benzyl-1-methyl-2-pyrrolidine (B) obtenue dans l'Exemple de référence 2 ont été ajoutés goutte à goutte suivi par un brassage pendant 30 minutes à la même température et pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réaction nel a été lavé avec de l'eau, avec 20 ml d'hydroxyde de sodium 1N, et de plus avec de l'eau et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant de l'extrait a été éliminé par distillation, et 5 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au résidu pour fournir 2,25 g de cristaux incolores de N-(benzyl-l méthyl-2-pirrolidinyl-3) -chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4- benzamide. Par recristallisation à partir d'isopropanol, des cristaux incolores présentant un point de fusion de 152 - 1530C ont été obtenus. (Le produit semblait être le cis-isomère-2,3 du noyau pyrrolidine d'après la valeur du spectre de résonance magnétique nucléaire). Analyse élémentaire pour C21H26N302C1 C(%) H(%) N(%) C1(%) Trouvée : 65,17 6,82 10,86 9,32 Calculée : 65,02 6,76 10,83 9,14 Exemple de référence 3 a) A 210 ml d'une solution aqueuse contenant 2,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, on a ajouté 210 ml d'une solution éthanolique contenant 25 g de benzyl-1-méthyl-5-pirrolidone-3 à environ 150C, on a ajouté 28 g de carbonate de sodium et la solution a été brassée pendant une heure à la même température. Après que le mélange ait été laissé au repos sous refroidissement à la glace pendant toute une nuit, on a obtenu 23 g de cristaux bruts précipités de benzyl-1-hydroxyimino-3-méthyl-5-pyrrolidine présentant un point de fusion de 109 - 1100C. Spectre de masse (m/e) 204 (M+) b) 23 g de cristaux bruts de benzyl-1-hydroxyimino-3-méthyl- 5-pyrrolidine bruts ont été mis en suspension dans 150 ml de méthanol contenant de l'ammoniaque. Ensuite, environ 8 g de nickel de Raney ont été ajoutés à la suspension et deux équivalents molaires d'hydrogène ont été absorbés sous une pression atmosphérique de 50 - 60 à 18 - 300C. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le solvant a été chassée par distillation. Le résidu obtenu a été distillé pour fournir 17,6 g d'un liquide incolore d' amino-3-benzyl-1-méthyl-5-pyrrolidine. Point d'ébullition (2 mm Hg) 112 - 1150C Spectre de masse (m/e) 190 (M+). EXEMPLE 4 Une solution de 1,53 g d'acide chloro-5-méthoxy-2-méthyl- amino-4-benzoique et 0,71 g de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène a été refroidie jusqu'à une température comprise entre -IOOC et -400C. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 0,79 g de chlorocarbonate d'éthyle sous brassage, et le mélange a été brassé pendant 30 minutes a la même température. Ensuite, 1,4 g d'amino-3-benzyl-1-methyl-5-pyrrolidine obtenue dans l'Exemple de référence 3 ont été ajoutés goutte à goutte suivi d'un brassage pendant 30 minutes à la même température, et ensuite pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau, ensuite avec 20 ml d'hydroxyde de sodium IN, et de plus avec de l'eau, et a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé et le résidu a été transformé en le chlorhydrate dans du méthanol et le produit a été recris talliez à partir d'un mélange isopropanol-méthanol pour fournir 1,1 g de cristaux incolores de chlorhydrate de N-(benzyl-l-méthyl 5-pyrrolidinyl-3 > -chîoro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzamide. Le produit présente un point de fusion de 224 - 2260C. Analyse élémentaire pour C21H26N3O2Cl HC1 C(%) H(8) N(%) Cl(%) Trouvée : 59,19 6,56 9,77 16,74 Calculée : 59,44 6,41 9,90 16,71 Exemple de référence 4 Dans un mélange de 40 ml d'isopropanol et 4 ml d'eau, on a mis en suspension 5,95 g d'acide fumarique et à la suspension on a ajouté goutte à goutte 9,5 g d'amino-3-benzyl-1-methyl-5- pyrrolidine à une température comprise entre 20 - 300C sous brassage. Après avoir ajouté 60 ml d'isopropanol à la solution, 4 g de cristaux précipités ont été récupérés par filtration.Les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir d'un mélange de 40 ml de méthanol et 40 ml d'isopropanol pour fournir 2,4 g d'aiguilles incolores présentant un point de fusion de 192 - 1930C. Le produit a été transformé en la base libre dans une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 8%, et la base a été extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché et concentré pour fournir 1,8 g d' amino-3-benzyl-1-méthyl-5-pyrrolidine. Spectre de masse (m/e) 190 (M+). (Le produit semblait être soit le cis-isomère-2,4 ou le trans-isomère-2,4 d'après les données du spectre de résonance magnétique nucléaire (13C) et d'une chromatographie gazeuse). EXEMPLE 5 Une solution de 1,53 g d'acide chloro-5-méthoxy-2-méthyl amino-4-benzoique et 0,71 g de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène a été refroidie jusqu'à une température comprise entre -10 et -400C. Ultérieurement, 0,79 g de chlorocarbonate d'éthyle a été ajouté goutte à goutte à la solution suivi d'un brassage pendant 30 minutes à la même température. Ensuite, 1,4 g d'amino-3-benzyl-1-méthyl-5-pyrrolidine obtenue dans l'Exemple de référence 4 ont été ajoutés goutte à goutte au mélange suivi d'un brassage pendant 30 minutes à la même température, et de plus pendant 3 heures, à température ambiante. te mélange reactionnei a éte lave avec 20 ml d'hydroxyde de sodium 1N et de l'eau, et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant du melange rEactionnel a été chassé par distillation et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne Lgel de silice, chloroforme (méthanol pour pour fournir 1,6 g de N-(benzyl-l-methyl-5-pyrrolidinyl-3)- chloro5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzamide solide incolore.Le produit a été transformé en le sel d'acide fumarique dans du méthanol et recristallisé à partir d'isopropanol pour fournir des cristaux présentant un point de fusion de 178 - 1790C. Analyse elementaire pour C21H26N302Cl C4H404 C(%) H(%) N(%) C1(%) Trouvée : 59,44 5,96 8,50 7,19 Calculée : 59,58 6,00 8,34 7,03 rLes produits des Exemples 4 et 5 semblaient être des stéréoisomères l'un de l'autre d'après les valeurs du spectre de résonance magnétique nucléaire (13C) . Exemple de référence 5 a) A une solution aqueuse contenant 50 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, on a ajouté 200 ml d'une solution éthanolique contenant 26 g de benzyl-1-méthyl-4-pyrrolidone-3 à 20 - 250C. Après avoir ajouté 40 g de carbonate de sodium, le mélange réactionnel a été brassé à température ambiante, toute la nuit. Après avoir ajouté 100 mi d'eau, le mélange a été extrait deux fois, chaque fois avec 200 ml et 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits ont été combinés et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, et le solvant de l'extrait a été éliminé par distillation. Au résidu on a ajouté de l'acétate d'éthyle pour fournir 26 g de cristaux bruts de benzyl-1-hydroxyimino-3-méthyl-4- pyrrolidine présentant un point de fusion de 97 - 990C. Spectre de masse (m/e) 204 (M+ > . b) 26 g de cristaux bruts de benzyl-1-hydroxyimino-3-méthyl4-pyrrolidine ont été mis en suspension dans 150 ml d'une solution de méthanol contenant de l'ammoniaque. Ensuite, 8 g de nickel de Raney ont été ajoutés à la suspension et deux équivalents molaires d'hydrogène ont été absorbés sous une pression atmosphérique d'hydrogène de 80 - 100 à 18 - 300C. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le solvant a été éliminé par distillation. Le résidu ainsi obtenu a été distillé pour fournir 18,5 g de liquide incolore d'amino-3-benzyl-1-methyl-4-pyrrolidine. Point d'ébullition (0,8 mm Hg) 108 - 1100C. Spectre de masse (m/e) 190 (M+ > . EXEMPLE 6 Une solution de 1,53 g d'acide chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzolque et 0,71 g de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène a été refroidie jusqu'à une température comprise entre -10 et -400C. Ensuite, 0,79 g de chlorocarbonate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte sous brassage à la solution et la solution a été de plus brassée pendant 30 minutes à la même température. Ensuite 1,4 g d'amino-1-benzyl-1-méthyl-4pyrrolidine obtenue dans l'Exemple de référence 5, ont été ajoutés goutte à goutte à la solution suivi d'un brassage pendant 30 minutes à la même température et d'un brassage supplémentaire de deux heures à température ambiante.Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau, 20 ml d'hydroxyde de sodium 1N et de plus avec de l'eau, respectivement, et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant de l'extrait a été éliminé par distillation et 2,6 g du résidu ont été obtenus. A 0,2 g de ce résidu (2,6 g) on a ajouté 2 ml d'éther et 2 ml d'hexane. Après avoir laissé au repos, on a obtenu 0,1 g de cristaux incolores de N- (benzyl-1-méthyi-4-pyrrolidinyl-3 > -chloro-5-méthoxy-2- méthylamino-4-benzamide. Par recristallisation à partir d'un mélange d'êther-hexane, on a obtenu des cristaux ayant un point de fusion de 73 - 760C. Analyse élémentaire pour C21H26N302CI C(%) H(%) N(%) Trouvée : 64,88 6,79 11,04 Calculée : 65,02 6,76 10,83 Ensuite, 2,4 g du résidu mentionné ci-dessus (2,6 g) ont été soumis à une chromatographie sur colonne Cgel de silice, chloroforme, (méthanol 2,5% > 3 et 0,8 g de N-(benzyl-l-méthyl-4 pyrrolidinyl-3 > -chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzamide huileux (A) a été obtenu comme composant du premier éluat. Le produit a été transformé en chlorhydrate dans de l'isopropanol et recristallisé à partir d'un mélange d'isopropanol-méthanol pour fournir des cristaux incolores présentant un point de fusion de 234 - 2360C (décomposition). Analyse élémentaire pour C21H26N3O2Cl.HCl C(%) H(%) N(%) Trouvée : 59,29 6,45 9,71 Calculée : 59,44 6,41 9,90 De plus, on a obtenu 1,0 g de N-(benzyl-l-méthyl-4- pyrrolidinyl-3 > -chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzamide (B) comme composant du second éluat. Le produit a été recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle-hexane pour fournir des cristaux incolores présentant un point de fusion de 89 - 900C. Analyse élémentaire pour C21H26N3O2Cl C(%) H(%) N(%) Trouvée : 65,13 6,76 10,75 Calculée : 65,02 6,76 10,83 (tes produits (A) et (B) mentionnés ci-dessus semblaient être les cis-isomère-3,4 et trans-isomère-3,4, l'un de l'autre, d'après les valeurs du spectre de résonance magnétique nucléaire) REVENDICATIONS 1.- A titre de nouveaux médicaments les dérivés de la benzamide représentés par la formule dans laquelle X représente un groupe alcoxy inférieur, Y représente un groupe mono- ou di-alcoylamino inférieur, Z représente un atome d'halogène, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou leurs sels non toxiques acceptables pharmacologiquement. 2.- Un nouveau médicament selon la revendication 1, carac térisé en ce que le dérivé est le N-(benzyl-l-méthyl-2-pyrrolidinyl- 3) -chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzamide. 3.- un nouveau médicament selon la revendication 1, carac térisé en ce que ledit dérivé est le N-(benzyl-1-méthyl-2- pyrrolidinyl-3) -chloro-5-diméthylamino-4-méthoxy-2-benzamide. 4.- Un nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit dérivé est le N-(benzyl-l-méthyl-5- pyrrolidinyl-3) -chloro-5-mêthoxy-2-méthylamino-4-benzamide. 5.- Un nouveau médicament selon la revendication 1, carac térisé en ce que le dérivé est le N-(benzyl-l-méthyl-4-pyrrolidinyl- 3 > -chloro-5-méthoxy-2-méthylamino-4-benzamide.