Brevet FR2457869A1 — publié le 19801226

La présente invention est relative à de nouvelles thiéno (2',3' ; 4,5) pyrido (1,2-a) pyrazines, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R représente un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle, alcynyle, aralcoyle éventuellement substitué sur le noyau aryle par au moins un atome dthalogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4, alcoxy en Cl à C4, hydroxy ou trifluorométhyle ou hétéroarylalcoyle. Dans la définition du radical R, le groupe aralcoyle est notamment un groupe phényl-alcoyle en C1 à C4 et le groupe hétéroarylalcoyle un groupe thiénylalcoyle en C1 à C4. Les composés de formule (I) existent sous forme de deux énanthiomères. En conséquence, l'invention concerne aussi bien les stéréoisomères purs que leur mélange. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) précités, caractérisé en ce qu ton condense un dérivé de formule (II) dans laquelle X représente un halogène tel que le chlore ou le brome et R' un groupe alcoyle inférieur, avec une amine primaire de formule RNH2 dans laquelle R a les significations précédentes, obtenant ainsi les composés de formule (I). La réaction s'effectue en vase clos ou ouvert, à des températures comprises entre 60 et 120 C au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le benzène, le toluène ou un alcanol inférieur, en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, et/ou d'un excès d'amine RNH2. Les dérivés de formule (II) sont obtenus par condensation de tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridines de formule (IV), dont le procédé d'obtention est notamment décrit dans la demande de brevet français n 77 00 408 au nom de la Demanderesse, avec un halogénure d'acide de formule (V) dans laquelle X et Y représentent un atome d'halogène. La réaction s'effectue à température ambiante dans un solvant inerte tel que le chloroforme ou le dichlorométane en présence d'une base telle qu'unie amine tertiaire, par exe.mple la triéthylamine. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 : a) Méthoxycarbonyl-6- tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine - (IV : R = CH3) A une sus[ension, refroidie à -10 C, de 5 (0,0276 mole) de chlorhydrate de carboxy-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridine dans 200 cm3 de méthanol sec, on ajoute, goutte à goutte, 40 cm3 de chlorure de thionyle. Après la fin de l'addition, on laisse revenir à température ambiante le mélange réactionnel, puis on chauffe au reflux du méthanol pendant 3 heures supplémentaires. On abandonne alors le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. L'évaporation à sec laisse un résidu qui cristallise par trituration avec de l'éther diéthylique. Les cristaux obtenus se recristallisent dans le méthanol. Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 224 C, rendement 80 %. La base est libérée de son sel par alcalinisation avec de l'ammoniaque et extraction par le chlorure de méthylène. b) Chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3.2-c)pvridine - (11 : R' = CH3 X = Cl). A une solution de 2,6 g (0,0132 mole) de méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridine, obtenue sous a) ci-dessus et de 1,34 g (0,0132 mole) de triéthylamine, dissous dans 40 cm3 de chloroforme sec, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,73 g (0,033 mole) de chlorure de chloroacétyle dissous dans 15 cm3de chloroforme sec. On abandonne la nuit à température ambiante. L'évaporation du solvant laisse un résidu que Iton reprend avec de l'éther diéthylique. Après filtration des sels insolubles, 11 évaporation de éther diéthylique laisse une huile que l'on utilise pour l'étape suivante sans autre purification. Rendement 90 %. C) Méthyl-8 dioxo-6,9 hexahydro-6,7,8,9,9a, 10 4H-thiéno(2',3';4,5)pyrido(1,2-a) pyrazine) - (I : R = CH3). On chauffe dans un autoclave à 110 C, une solution de 18,5 g (0,067 mole) de chloroacétyl-5 méthoxyearbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine, obtenue sous b) ci-dessus et de 9 g (0,27 mole) de méthylamine dans 150 cm3 d'éthanol, pendant 12 heures. Ltévaporation du solvant laisse un résidu semi-cristallin que l'on purifie par filtration sur lit de silice (éluant : acétate d'éthyle). Cristaux blancs, F = 193 C (éther diisopropylique-méthanol), rendement : 25 %. Exemple 2 : a) Ethoxyearbony1-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridine - (IV : R' = C2H5). A une suspension, refroidie à -5 C, de 20 g (0,09 mole) de chlorhydrate de carboxy-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridine,dans 500 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute, goutte à goutte, 80 cm3 de chlorure de thionyle. Après la fin de l'addition, on laisse revenir à température ambiante le mélange réactionnel, puis on chauffe au reflux de méthanol pendant 3 heures supplémentaires. On abandonne alors le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. L'évaporation à sec laisse un résidu qui cristallise par trituration avec de l'éther diéthylique. Les cristaux obtenus se recristallisent dans l'éthanol. Chlorhydrate, cristaux blanchâtres, F = 182 C, rendement 79 %. La base est libérée de son sel par alcalinisation avec de l'ammoniaque et extraction par le chlorure de méthylène. b) Chloroacêtyi-9 éthoxycarbonyl-6- tétrahydro-- 4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine - (II ; R' = C2H5, X = C1) A une solution de 6,9 g (0,0327 mole) d'éthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous a) ci-dessus et de 3,3 g (0,0327 mole) de triéthylamine dissous dans 100 cm3 de chloroforme sec, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,2 g (0,099 mole) de chlorure de chloroacétyle dissous dans 50 cm3 de chloroforme sec. On abandonne la nuit à température ambiante. L'évaporation du solvant laisse un résidu que l'on reprend avec de l'éther diéthylique. L'évaporation de l'éther diéthylique laisse une huile que l'on utilise pour l'étape suivante, sans autre purification. Rendement 85 %. c) (o-chlorobenzv.l)-8 dioxo-6,9 hexahydro-6,7, 8,9,9a,10 4H-thiéno(2',3'; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = 2-C1-C6H4-CH2-) On porte à 110 C, pendant 12 heures, une solution de 7,5 g (0,0261 mole) de chloroacétyl-5 éthoxyearbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) cidessus et de 3,9 g (0,0275 mole) d'o-chlorobenzylamine dissous dans 200 cm3 de diméthylformamide sec, en présence de 3,8 g (0,0275 mole) de carbonate de potassium anhydre. Après filtration des sels minéraux, l'évaporation du solvant laisse un résidu semi-cristallin que l'on purifie par filtration sur lit de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 1/1). Cristaux blancs, F = 172 OC (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 53 %. Exemple 3 : Ethyl-8 dioxo-6.9 hexahydro-6,7,8,9,9a,10 4H-thiéno(2',3' : 4,5)pyrido(1,2-a) pyrazine(I : R = C2H5). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) de ltexemple 1, avec l'éthylamine. Cristaux marron clair, F = 140 C (éther diisopropyliqueisopropanol), rendement : 48 %. Exemple 4 : Isopropyl-8 dioxo-6,9 hexahydro-6,7,8,9,9a,10 4H-thiéno(2',3' : 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine vI (I : R = CH(CH3)2). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) de 11 exemple 1, avec l'isopropylamine. Cristaux blancs, F = 16800 (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 64 5f. Exemole 5: Buty1-8 dioxo-6,9 hexhydro-6,7,8,9,9a 10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine(I : R = C4H9). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) de l'exemple 1, avec la butylamine. Cristaux blancs, F = 112 C (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 52 % Exemple 6 : Allyl-8 dioxo-6,9 hexahydro-6,7,8,9,9a10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = H2C=CH-CH2-) Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) de l'exemple 1, avec l'allylamine. Cristaux blancs, F = 104 C (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 68 t. Exemple 7 : Dioxo-6.g (propyne-2 vl)-8 hexahydro-6,7,8,9, 9a,10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = HC=C-CH-). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) de l'exemple 1, avec la propargylamine. Cristaux blancs, F = 189 OC (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 49 . Exemple 8 : (Diméthvl-l.l propyne-2 vl)-8 dioxo-6.9 hexahydro-6,7,8,9,9a,10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a) pyrazine - (I : R = HC=C-(CH-)C-). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) de l'exemple 1, avec la (diméthyl-l,l propyneyl) amine. Cristaux jaunes, F = 12200 (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 28 %. Exemple 9 : (Diéthvl-l.l propyne-2 yl)-8 dioxo-6.9 hexahydro-6,7,8,9,9a,10 4H-thiéno(2',3' : 4,5)pyrido(1,2-a) Pyrazine) - (I : R = HC=C-(C2H5)2C-). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b) de l'exemple 1, avec la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)amine. Cristaux blancs, F = 144 OC (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 21 . Exemple 10 : Benzyl-8 dioxo-6.9 hexahvdro-6.7.8.9.9a.10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = C6H5-CH2-). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridine obtenue sous b) de l'exemple 1, avec la benzylamine. Cristaux blancs, F = 160 C (éther diisopropylique-isopropa nol), rendement : 75 %. Exemple 11 : (Méthoxy-4 benzyl)-8 dioxo-6,9 hexanvdro-6,7, 8,9,9a10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = 4-(OCH3)-C6H4-CH2-). Préparée selon le mode opératoire décrit à 11 exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine, obtenue sous b)de l'exemple 1, avec la(méthoxy-4)benzylamine. Cristaux blanchâtres, F = 139 C (éther dilsopropylique- isopropanol), rendement : 39 %. Exemple 12 : (Méthyl-4 benzyl)-8 dioxo-6,9 hexahydro-6,7 8,9,9a10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = 4-(CH5)-C6H4-CH2-). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b)de l'exemple 1, avec la(méthyl-4)benzylamine. Cristaux marron clair, F = 18400 (isopropanol), rendement 68 %. Exemple 13 : Dioxo-6,9(thiényl-2 éthyl)-8 ghexahydro-6,7,8, 9,9a,10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = # CH@Ch@-~ Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b)de l'exemple 1, avec la(thiényl-2)-2 éthylamine. Cristaux beiges, F = 120 C (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 28 Yo. Exemple 14 : Dioxo-6.9 phénéthyl-8 hexahydro-6,7,8,9,9a,10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(1,2-a)pyrazine (I : R = C6H5CH2CH2-) Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacétyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine, obtenue sous b)de l'exemple 1, avec la phénéthylamine. Cristaux blancs, F = 116 C (éther diisopropylique-isopropanol), rendement : 72 %. Exemple 15 : (Dimêthoxy-3,4 phéncthyl)-8 dioxo-6.9 hexahydro-6,7,8,9,9a,10 4H-thiéno(2',3' ; 4,5)pyrido(l,2-a) pyrazine - (I : R = 3,4(OCH3)2-C6H3-CH2CH2). Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (partie c) par condensation de la chloroacêtyl-5 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)pyridine obtenue sous b)de l'exemple 1, avec la (diméthoxy-3,4)phénéthy- lamine. Cristaux blancs, F = 150 C (éther diisopropylique-méthanol), rendement : 46 Yo. Les résultats des essais toxicologique et pharmacologique qui sont rapportés ci-après, ont mis en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de l'invention, notamment une faible toxicité et une excellente tolérance ainsi qu'une activité sédative. L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant en particulier une activité sédative, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de formule (I). ETUDE TOXICOLOGTQJJE Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi la DL 50/24 heures/kg de poids corporel, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 300 mg pour tous les composés. De plus, au cours des essais de toxicité aiguë, chronique, subchronique ou retardée pratiqués sur différentes espèces animales (souris, rat et lapin) les dérivés de l'invention ont été bien tolérés ; ils n'ont pas provoqué de réaction locale ou générale, de modification dans les courbes de croissance, de perturbation ou anomalie dans les examens biochimiques, microcospiques ou macrocospiques effectués en cours ou en fin d'expérimentation. En outre, la surveillance de la descendance a montré qu'ils étaient dépourvus d'action tératogène. ETUDE PHARMACOLOGIQUE L'action sédative des composés de l'invention a été étudiée selon plusieurs méthodes. 1") Stude du comportement Cette étude a été effectuée d'après la méthode de Samuel Irwin (Ph.D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in drug evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés à des rats et à des souris, à la dose de 100 mg/kg de poids corporel, par tubage gastrique en suspension dans de l'eau distillée additionnée d'une goutte de Tween 80 pour 10 ml de solution. Les animaux traités sont observés pendant les 4 heures qui suivent l'administration du médicament. Leur comportement est étudié; on observe ainsi l'apparition de l'effet tranquillisant, l'action sur la relaxation musculaire, l'action sur la respiration, sur le sommeil et les effets secondaires évent tuels tels que hyperestésie, tremblements, piloérection et ataxie locomotrice. On effectue en outre la mesure de différents paramètres physiologiques tels que température, vitesse cardiaque et rythme respiratoire. On observe ainsi chez les animaux traités par les dérivés de l'invention à la dose de 100 mg/kg de poids corporel, une nette diminution de l'activité motrice et du tonus musculaire en même temps qu'unie baisse de l'état d'alerte et des réactions au bruit et à l'environnement. 20) Aetion vis-à-vis des hypnotiques L'action des hypnotiques est fortement accrue par l'administration préalable des composés de l'invention. Ainsi administrés à différents lots de souris par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg de poids corporel, 30 mn avant l'injection intra-péritonéale d'une dose infra-hypnotique de pentobarbital sodique, ils produisent une nette potentialisation de l'action du barbiturique. On a constaté que, par rapport au lot témoin, qui n'a reçu que le barbiturique, le nombre de souris endormies, le temps moyen d'endormissement et la durée du sommeil sont fortement augmentés chez les animaux des lots traités. Les résultats les plus significatifs sont rassemblés dans le tableau suivant. TABLEAU I Pourcentage Temps moyen Durée Traitement d'animaux d'endormis- moyenne endormis sement du sommeil lot témoin O O dérivé 2 80 7 mn 20 s 1 h 45 mn drivé 5 80 8 mn 2 s 1 h 38 mn dérivé 6 90 8 mn 45 s 1 h 53 mn dérivé 11 90 8 mn 10 s 1 h 45 mn dérivé 12 80 7 mn 50 s 1 h 37 mn 30) Epreuve de la planche à trous Cette expérimentation a été effectuée d'après les travaux de BOISSIER et SIMON (Arch. Int. Pharmacodyn., 1964, 147, 3-4, 372-387) et de BOISSIER, SIMON et LWOFF (Thérapie, 1964, 19, 571-589). Des souris swiss ont été groupées par lots de 5 dans des cages, après qu'on ait éliminé les animaux dont la démarche ou le comportement semblaient anormaux. Le matériel utilisé au cours de cet essai est conE titué par une planche de contreplaqué de 40 cm x 40 cm et dé 1,8 cm d'épaisseur sur laquelle on a percé 16 trous de 3 cm de diamètre, régulièrement espacés, cette planche étant pose sur les quatre pieds d'un tabouret renversé; une heure après traitement par le médicament de l'invention à la dose orale de 30 mg/kg de poids corporel, la souris est déposée au cent de la planche et on compte le nombre de fois où elle plonge la tête dans un des trous. Le nombre de trous explorés est relevé toutes les 60 secondes pendant 5 minutes consécutives Les moyennes à l'intérieur de chaque groupe sont calculées pour chaque minute et pour ltensembîe des 5 minutes. Les résultats sont groupés dans le tableau suivant (2) qui met en évidence le net fléchissement de le curiosité chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. TABLEAU 2 Moyenns du nombre de trous explorés TOTAL 1èrn 2ème 3ème 4ème 5ème en mn mn mn mn mn 5 mn dérivé 8,4 7,5 7,4 5,3 4,8 33,4 dérivé 2 6,3 4,1 3,8 2,2 2,1 18,5 dérivé 5 6,5 3,8 3,5 2,4 2,5 18,7 dérivé 6 6,5 4,7 3,8 2,2 2,0 19,2 dérivé 11 6,8 3,9 3,5 2,2 2,1 18,5 dérivé 12 6,6 4,4 3,6 2,5 2,2 19,3 Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention et leur bonne tolérance, ainsi que leur intéressante activité sédative qui les rendent très utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés ou sirop. I1 peut aussi etre présenté pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 g à 0,500 g de principe actif, les doses administra bles journellement pouvant varier de 0,025 g à 1,50 g de principe actif en fonction de 1'age du patient et de la sévérité de 11 affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1/ Comprimés dragéifiés Dérivé n 5 ........ 0,100 g Excipient : saccharose, cellulose microeristal- line, stéarate de magnésium, colo phane, gomme laque, gomme arabique, talc, gélatine officinale, érythro sine, cire blanche. 2/ Comprimés Dérivé n 2......... 0,150 g Excipient : lactose, stéarate de magnésium, talc, amidon de blé, magnésie hydratée, phosphate biealcique. 3/ Gélules Dérivé n 11 ....... 0,100 g Excipient : Talc, acide stéarique, aérosil. 4/ Suppositoires Dérivé n 12 ....... 0,100 g Triglycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppo sitoire. 5 Soluté injectable Dérivé n 6......... 0,100 g Solvant isotonique q.s.p. 3 ml. Le médicament de l'invention produit des effets sédatifs importants. I1 est utilisé avec profit chez l'homme dans le traitement des troubles du caractère et du comportement. I1 améliore l'équilibre psychique et facilite les rapports avec l'entourage. I1 est indiqué aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte, toutes les fois que l'on veut obtenir une psychosédation et une régulation des états émotionnels. REVENDICATIONS 1. Dérivés des thiéno(2',3' : 4,5)pyrido(1,2-a) pyrazines répondant à la formule générale suivante dans laquelle R représente un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle, alcynyle, aralcoyle éventuellement substitué sur le noyau aryle par au moins un atome dthalogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4,alcoxy en C1 à C4,hydroxy ou trifluorométhyle ou hétéroarylalcoyle. 2. Dérivés selonla revendication 1, caractérisés en ce que le radical aralcoyle est un radical phénylalcoyle en C1 à C4et le radical hétéroarylalcoyle un radical thiénylalcoyle en Ci à 04. 3. Procédé de préparation de dérivés de formule I, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé de formule dans laquelle X est un atome d'halogène et R' est un radical alcoyle inférieur, avec une amine de formule RNH2, dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, à une température de 60 à 12000 dans un solvant inerte et en présence d'une base. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant inerte est choisi parmi le diméthylformamide, le benzène, le tqluène ou un alcanol inférieur. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la base est un carbonate de métal alcalin ou un excès de l'amine RNH2. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé de formule II est préparé par condensation d'un dérivé de tétrahydro 4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine de formule dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, avec un halogénure d'acide de formule X CH2 COY (v) dans laquelle X et Y sont des atomes d'halogène, dans un solvant inerte, à température ambiante et en présence d'une base. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérise en ce que le solvant inerte est le chloroforme ou le dichlorométhane. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérise en ce que la base est une amine tertiaire, en particulier la triéthylamine. 9. Médicament présentant notamment une activité sédative, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1. 10. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule thérapeutiquement acceptable. 11. Médicament selon la revendication 10, caracte risé en ce qu il est présenté sous forme de doses unitaire contenant chacune de 0,025 à 0,500 g de principe actif.