Brevet FR2446830A1 — publié le 19800814

La présente invention se rapporte à de nouvelles di thiéaylpipéridines, à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Dans le brevet des Etats-Unis nQ 2.739.968 on décrit des composés présentant une activité spasmolytique, analgésique et anti-histaminique et qui répondent à la formule dans laquelle par exemple R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, R et R1 représentent deux groupes thienyle-(2), R3 représente lthydrogène et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou encore une deuxième liaison entre l'atome de carbone et le noyau pipéridine. Dans la demande de brevet de la RFA publiée avant examen DOS 2.128.808, on décrit des composés qui répondent à la formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et X un -reste anionique d'un acide acceptable ppur l'usage pharmaceuti que. On indique également que ces composés ont une activité spasmolytique comparable à celle du sulfate d'atropine. La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou bien, ensemble, une deuxième liaison entre les atomes de carbone portant les substituants R1 et R2, R1 peut en outre représenter un groupe hydrôxy, R3 représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C 3-C 8 ou aikyle en C 1-C 20 qui peut encore contenir le cas échéant un ou deux groupes hydroxy, ou bien R3 représente un groupe hydroxyalkyle en C 2-C 6 substitué sur 1? hydrogène du groupe hydroxy par un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 1-C 6 ou hydroxy-(alcoxy en C 2-C 6) (alkyle en C 1-C 6), et les symboles R4, R5, R6 et R7, ayant des significations identiques ou différentes, représentent des atomes dthydrogène, des groupes alkyle en C l-C 6 ou des atomes d'halogènes, leurs N-oxydes, leurs sels quaternaires et leurs sels formés par addition avec des acides, étant précisé qu'on trouve au moins un groupe thiényle-(3) lorsque R3 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué. Dans les composés de formule I, les groupes alkyle ou alcool, ainsi que le groupe hydroxyalkyle en C 2-C 6 substitué sur l'hydrogène du groupe hydroxy, peuvent être droits ou ramifiés et sont plus particulièrement en C 1-C 4. Lorsque R4,R5, R6 et/ou R7 représentent des groupes alkyle, ceux-ci sont plus particulièrement en C 1-C 4; il s'agit de préférence du groupe méthyle. Lorsque R4, R5, R6 et/ou R7 représentent des atomes d'halogènes, il s'agit par exemple de fluor, de chlore ou de brome. Lorsque R3 représente un groupe alkyle contenant un groupe hydroxy, ce dernier se trouve de préférence en position 2- ou 3- du groupe alkyle (la position 1- du groupe alkyle est le point de liai son avec l'atome d'azote du noyau pipéridine). les composés selon l'invention ont une activité pharma codynamique. Les composés répondant à la formule I dans laquelle L représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C 3-C 8 ou le groupe alkyle en C l-C 20 substitué par des groupes hydroxy, possèdent par exemple une activité anti--ischémîque et hypertensi- ve; en outre, ils provoquent une augmentation de la circulation périphérique et diminuent fréquemment la fréquence des battements cardiaques (bradycardie). Quelques composés, en particulier ceux pour lesquels R3 représente un groupe hydroxyalkyle, par exemple le groupe 2-hydroxyéthyle, ont également des effets analgésiques. Les composés répondant à la formule I dans laquelle L représente un groupe hydroxyalkyle en C 2-C 6 dont l'atome d'hy- drogène du groupe hydroxy est substitué par un groupe cycloalkyle, alkyle, hydroxyalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle, possèdent en particulier une forte activité bronchospasmolytique; en outre, les composés ont une activité anti-histaminique-anti-sérotonique et une activité anti-anaphylactique (effet de prophylaxie de l'as thme). L'invention comprend donc également les utilisations thérapeutiques des composés définis ci-dessus, qui possèdent des propriétés pharmacodynamiques avantageuses. Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule I par l'un des procédés ci-après a) on fait réagir un composé répondant à la formule générale qui peut également contenir 3 doubles liaisons cycliques conjuguées, R3 ayant les significations indiquées en référence à la formule I (mais R3 disparait dans le cas d'un noyau pyridine) et X représente A) le groupe -COZ dans lequel Z est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy en C l-C 6 ou un reste thiényle éventuellement mono- ou di-substitué par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyle en C 1-C 6, ou bien 3) le lithium ou le groupe -MgHal dans lequel Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, dans le cas A), avec un composé de formule dans laquelle X' représente le lithium ou le groupe -MgHal, le reste thiényle pouvant également être mono- ou di-substitué par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyle en C 1-C 6, ou bien, dans le cas B), avec un composé répondant à la formule avec la condition que dans l'une des substances de départ précédemment citées au moins un reste thiényle -(3) doit être présent, au cas où le substituant R3 de la formule II est un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, après quoi, le cas échéant, on traite les composés obtenus par des agents réducteurs et/ou des agents désbydratants et/ou on les alkyle par le reste R3 et/ou on les convertit en N-oxydes, ou bien b) dans un composé répondant à la formule générale I, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, ou dans un dérivé métal lisé à l'azote d'un tel composé, R1 R2, R4,R5, R6 et > ayant les significations indiquées en référence à la formule I et le noyau pipéridine pouvant également contenir 3 doubles liaisons cycliques conjuguées, on introduit par alkylation à l'atome d'azote le substituant R3, ayant les significations indiquées en référence à la formule I, en un ou deux stades opératoires, et/ou on soumet un composé de formule I dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur à une désalkylation, et le cas échéant, on traite les composés obtenus par des agents réducteurs et/ou des agents déshydratants et/ou on les convertit en N-oxydes. Dans les deux cas a) et b), les composés obtenus peuvent être convertis en sels quaternaires ou en sels d'addition avec des acides par les procédés classiques. On donnera maintenant des explications plus détaillées relativement aux procédés a) et b) définis ci-dessus. Pour ce qui concerne le procédé a) on opère de préférence dans un intervalle de température compris entre -100 et +1500C, et plus spécialement entre -75 et +1000C ou encore entre -75 et +500C. Si l'on utilise un composé thiényl-(3)-métallique (en particulier un thiényl-lithium) ou un dérivé de Grignard de thiényle-(3), on opère de préférence à basse température, en particulier au-dessous de -50 C, dans un milieu inerte. Dans de tels cas, il est avantageux d'effectuer la réaction à des températures comprises entre -70 et -800C. L'intervalle de température de -70 à -800C est particulièrement recommandé pour les composés thiényl-83)- métalliques. Les solvants qui conviennent sont par exemple les éthers aliphatiques saturés symétriques ou asymétriques, par exemple les éthers diaikyliques dont les groupes alkyle sont par exemple en C 1-C 6, les éthers alkyliques en C 1-C 6 de cycloalcanols insaturés et de cycloalcanols portant des substituants alkyle, les cycles de cycloalcanols étant en C 3, C 4, C 5 ou C 6; les hydrocarbures aliphatiques saturés en C 5-C 9 ou cycloaliphatiques saturés en C 3-C 7, ces derniers pouvant avantageusement être mono- à tri-substitués par des groupes alkyle en C 1-C 4; le benzène éventuellement -substi- tué par des groupes alkyle en C 1-C 3. Les éthers et hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques sont plus particulièrement des composés qui sont liquides dans l'intervalle de -80 à +200C. Comme exemples particuliers de ces solvants, on citera: l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'oxyde de méthyle et de cyclopentyle, l'hexane, le cyclohexane, le toluène, le xy- lène, le méthylcyclohexane, le méthylcyclopentane, l'éthylcyclohexane, le diméthylcyclohexane. Ces solvants peuvent également être utilisés en mélange. Ainsi par exemple, on peut utiliser un mélange solvant consistant en un éther saturé et un benzène portant un substituant alkyle en C 1-C 3. De tels mélanges solvants sont décrits par exemple dans la demande de brevet de la RFA publiée avant examen DOS 2 800 536. Il faut toujours travailler avec un excès du composé organométallique lorsque l'autre réactif contient un hydrogène actif (groupe amino, hydroxy, sel). De toutes manières, il est fréquemment recommandé de travailler avec un excès du composé organométallique car on parvient ainsi à de meilleurs rendements. Lorsque Z du groupe -COZ (formule II) représente un atome d'halogène, il s'agit plus particulièrement de chlore, de brome ou d'iode. Les composés de départ répondant à la formule dans laquelle le reste thiényle peut également etre substitué par des halogènes ou des groupes alkyle inférieurs, peuvent eux-mêmes être obtenus par exemple par réaction du thiényl-lithium ou du composé thiénylique de Grignard correspondant avec le composé de formule ou bien par réaction du cyanure de thiényle ou du chlorure de thiényl-carbonyle correspondant avec le composé de formule dans laquelle Ral représente le chlore ou le brome, R3 étant supprimé lorsque le noyau est un noyau pyridine, dans un solvant ou milieu de suspension du type habituel pour les réactions de Grignard (par exemple des éthers aliphatiques saturés inférieurs, du benzène, des benzènes méthylés) à des températures comprises entre -80 et +100 C. En outre, on peut également obtenir ces produits de départ à partir d'.un composé de formule et du thiophène correspondant en présence d'AlCl3, selon Friedel- Crafts. Les composés de départ répondant à la formule IV peuvent être obtenus par exemple par acylation selon Friedel-Crafts d'un composé de formule (Ral= Chlore ou Brome) -; au moyen d'un composé de formule en présence d'AlCl3 dans un solvant tel que le dichloréthane, le nitrométhane, à des températures comprises entre O et +100 C. On peut encore les obtenir par une réaction de Grignard entre un composé répondant à la formule (ou -CO2R, R = alkyle inférieur) et un composé de formule M représentant le lithium qu MgCl ou NgEr, dans un solvant ou milieu de suspension du type \habituel pour les réactions de Grignard, à des températures comprises entre -80 et +1000C. Les composés de départ répondant à la formule II dans laquelle X représente le groupe -MgHal peuvent être obtenus par exemple à partir de composés de formule II dans laquelle X représente le chlore, le brome ou l'iode par une réaction usuelle de Grignard au magnésium ou au lithium, c'est-à-dire par utilisation de magnésium dans un cas, de lithium métallique dans l'autre cas, dans les solvants usuels à cet effet (par exemple tétrahydrofuranne, éthers aliphatiques inférieurs, alkylbenzènes inférieurs) à des températures comprises entre 20 et 1200C. Le cas échéant, il faut faire démarrer la réaction de Grignard à l'aide d'iode + dibrométhane. L'élimination d'eau à partir des composés de formule I dans laquelle R1 représente le groupe hydroxy et R2 un atome d'hydrogène (les autres symboles pouvant avoir les significations spécifiées), est avantageusement effectuée à température élevée, par exemple dans un intervalle de température de 20 à 1500C. On utilise de préférence des solvants tels que l'acide acétique glacial, le benzène, le dioxanne, les alcools aliphatiques inférieurs. Parmi les agents déshydratants, on citera par exemple des acides minéraux comme l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés; des acides organiques comme l'acide oxalique, l'acide formique; le chlorure de thionyle, le chlorure de zinc, le chlorure d'étain, le trifluorure de bore; le bisulfate de potassium, le chlorure d'aluminium; l'anhydride phosphorique; l'alumine; les chlorures d'acides; le couple phosphore rouge + iode en présence d'eau. Dans la plupart des cas, il se produit déjà une déshydratation partielle lors de l'isolement des produits obtenus à la réaction des composés de formule II avec les composés de formule.III ou IV. La réduction des composés de formule I dans laquelle R1 et R2 forment ensemble une double liaison ou bien R1 représente le groupe hydroxy et R2 un atome d'hydrogène, ainsi que des produits selon l'invention contenant dans le noyau pipéridine trois doubles liaisons (les autres symboles ayant les significations indiquées) peut être réalisée par exemple à l'aide d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation, de préférence dans un solvant tel::qziun alcool, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, l'acide acétique, des esters acétiques et les solvants analogues. les catalyseurs d'hydrogénation sont plus spécialement des catalyseurs à base de métaux nobles tels que le palladium, le platine et les métaux analogues ou des catalyseurs à base de sulfures comme le sulfure de palladium, le sulfure de platine, l'hep- tasulfure de rhénium et les sulfures analogues. tes catalyseurs peuvent être utilisés avec ou sans support. Les supports qui conviennent sont par exemple le sulfate de baryum, l'alumine et les supports analogues. L'hydrogénation est avantageusement réalisée à des températures de 20 à 1000C à pression normale ou sous pression, pouvant aller par exemple -jusqu'à 100 bars. On travaille de préférence à une pression de 2 à 20 bars. En outre, on peut utiliser comme agent réducteur l'hydrogène naissant, sous forme par exemple de sodium métallique dans un alcool inférieur (méthanol entre autres) avec ou sans adjonction d'eau, le sodium dans l'ammoniac liquéfié, l'amalgame de sodium en présence d'unacide tel que l'acide chlorhydrique dilué, l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique. On opère en général à température ambiante ou à chaud jusqu'à 1500C environ. On peut en outre envisager par exemple une réduction électrolytique ou une réduction à l'aide d'autres agents fournissant de l'hydrogène, par exemple des hydrures métalliques comple xes comme les borohydrures alcalins, l'alanate de lithium, l'hydrure de sodium-bi4( 2-méthoxyéthoxy) -aluminium en présence de catalyseurs d'hydrogénation. A la réduction, en particulier à l'hydrogénation catalytique (d-CaC03) ou même à la réduction électrolytique, il peut se produire le cas échéant une élimination des atomes d'halogènes dans les positions 2- et 5- du noyau thiophène. On peut éliminer sélectivement les atomes d'halogènes du noyau thiophène, par exemple à l'aide du couple zinc/acide acétique glacial. Lorsque les composés de départ sont des composés répondant à la formule I dans laquelle R1 représente le groupe hydroxy et R2 l'hydrogène, il est recommandé dans certains cas d'ajouter en mme temps des agents déshydratants. Parmi ceux qui conviennent, on citera par exemple des acides minéraux comme l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés; les acides organiques comme l'acide oxalique, l'acide formique; le chlorure de thionyle, le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure d'étain, le trifluorure de bore, le bisulfate de potassium, l'alumine,l'anhydride phosphorique; des chlorures d'acides. On utilise plus particulièrement comme agent réducteur l'hydrogène naissant en milieu acide. La réduction peut être réalisée en solution ou en suspension. Les solvants qui conviennent sont par exemple ceux qu'on a mentionnés ci-dessus. Lorsque les produits selon l'invention contiennent trois doubles liaisons conjuguées dans le cycle pipéridine (il s'agit alors d'un cycle pyridine) l'hydrogénation du noyau pyridine est surtout réalisée à l'aide de catalyseurs au platine, au rhodium ou au ruthénium (PtO2; rhodium/charbon, dioxyde de ruthénium) à des températures comprises entre 20 et 500C et à des pressions allant de la pression normale jusqu'à 10 bars. tes solvants qui conviennent à cet effet sont plus spécialement les alcools inférieurs, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acide acétique glacial,1'acide chlorhydrique alcoolique. Il est souvent avantageux d'hydrogéner les chlorhydrates correspondants.Cependant, on peut aussi hydrogéner le noyau pyridine à l'aide de métaux alcalis (sodium) dans des alcools inférieurs (méthanol) à une température de 20 à 1500C. La conversion des composés de formule I en les Noxyde s correspondants peut'être réalisée par exemple dans des solvants inertes tels que le chloroforme ou d'autres hydrocarbu res chlorés, le benzène, le toluène, l'acétone ou l'acétate d'éthyle, à l'aide de peroxyde d'hydrogène, d'un peracide aliphatique ou aromatique usuel (acide peracétique, acide perbenzoSque, acide m-chloroperbenzolque) ou d'autres produits de monosubstitution du peroxyde d'hydrogène comme les peroxydes d'alkyle (par exemple le peroxyde de tert.-butyle) à des températures de O à 15000, de préférence de O àîO00C L'alkylation selon le procédé b) est réalisée par réaction d'un composé de formule I dans laquelle R3 représente l'hy- drogène, ou d'un dérivé d'un tel composé métallisé à l'azote, avec un composé répondant à la formule 3 -W V dans laquelle R3 a les significations indiquées ci-dessus- et W représente un atome d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, ou le groupe RS020-, o.ù R représente un reste alkyle en C1-C6 ou un reste phényle ou naphtyle éventueement substitué par un ou plusieurs restes alkyle inférieurs (par exemple un reste tosyle). Lorsque R3 représente le groupe hydroxyalkyle en C 2 C 6 substitué, cette alkylation peut également etre effectuée en deux stades opératoires : on fait d'abord réagir le composé de formule I dans laquelle R3 représente l'hydrogène avec un composé de formule RO-ÂlK-W dans laquelle W représente le groupe hydroxy lequel, lorsqutil est voisin peut également former un cycle oxyde d'éthylène, et AIK représente un groupe alkylène en C 2-C 6, par exemple le groupe diméthylène; le produit de cette réaction est ensuite mis à réagir avec un composé de formule R'3-W dans laquelle W a la signification indiquée ci-dessus et R'3 représente un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, alkyle en C 1-C6s hydroxyalkylene C 1-C 6 ou hydroxy- (alcoxy en C 2-C 6)- alkyle en C 1-C 6. Cette réaction d'alkylation peut être effectuée avec ou sans solvant à des températures de 20 à 2000C et de préférence de 50 à 150 C. Les solvants ou milieux de dispersion qui convien nent sont par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène; des cétones aliphatiques comme l'acétone, la méthyléthylcétone; des hydrocarbures halogénés comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène; des éthers aliphatiques comme l'éther butylique; des éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne; des sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde; des amides tertiaires comme le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone; des alcools aliphatiques comme le méthanol, méthanol, l'isopropanol, l'alcool amylique, le tert.-butanol; des hydrocarbures cycloaliphatiques comme le cyclohexane, et des solvants analogues. On peut également utiliser des mélanges de ces solvants et d'eau. Souvent, on travaille à la température de reflux du solvant ou milieu de dispersion utilisé. En général, les composants de la réaction d 'alkylation sont utilisés en excès. Le cas échéant, la réaction peut également être effectuée en présence d'accepteurs d'acides tels que des carbonates alcalins (carbonate de potassium, carbonate de sodium), des hydroxydes alcalins ou des amines tertiaires (comme la triéthylamine). Ce mode opératoire s'applique en particulier lorsqu'on part des halogénures correspondants. Le composé de départ de formule I dans laquelle R3 représente l'hydrogène peut être mis en oeuvre également, par exemple, à l'état de sel métallique, en particulier de sel alcalin (par exemple de sodium ou de potassium). L'observation s'applique en particulier lorsque l'autre réactif est un halogénure. Dans la pratique de la réaction, à la place du composé de départ à cycle oxyde d'éthylène, on peut aussi utiliser l'halogénnydrine correspondante ou encore un mélange de ces deux composés (produit brut de synthèse). Les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur (en particulier méthyle ou éthyle) peuvent être convertis de manière connue en soi, par désalkylation, en composés pour lesquels R3 est l'hy- drogène (cf. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume XI/I, pages 976 à 990 (1957); Tetrahedron Lettes nu 18, pages 1567 à 1570 (1977); J. Org. Chem. 39, 1507 (1974); Helvetica Chimica Acta 59, 866 (1976)). Ainsi par exemple cette désalkylation peut être réalisée à l'aide d'esters chloroformiques comme le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de vinyle, le chloroformiate de phényle, dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène, benzène), un hydrocarbure aliphatique inférieur halogéné comme le 1 ,2-dichloréthane, entre -50 et +'1 0000, en faisant suivre d'une hydrolyse acide ou basique, par exemple à l'aide d'un alcali alcoolique (lROH/butanol) ou d'un acide minéral en solution alcoolique (han, Br, H2S04) à des températures de 50 à 1500cl La réduction, le traitement par des agents déshydratants et la conversion en un N-oxyde correspondant peuvent etre réalisés selon les modes opératoires déjà indiqués. tes composés selon l'invention sont en général obtenus à l'état de racémates. On obtient les antipodes optiques soit en utilisant.des composés de départ qui sont des isomères optiques soit en résolvant les racémates en passant par les sels d'acides énantiomères, par exemple l'acide L-(+)-tartrique, l'acide D-(-)tartrique, l'acide (+)-O,O'-dibenzoyl-D-tartrique, l'acide (-) O,O'-dibenzoyl-L-tartrique, l'acide (-)-O,O'-di-p-toluoyl-X-tar- trique, l'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-D-tartrique, l'acide (+) campho-10-sulfonique et d'autres encore. Les composés de formule générale I peuvent être convertis en sels par des techniques connues. tes anions de ces sels sont les radicaux d'acides connus et acceptables pour l'usage pharmaceutique. Comme exemples de ces acides, on citera X2S04, l'acide phosphorique, les hydracides halogénés, l'acide éthylènediaminotétracétique, l'acide sulfamique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide campho-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide guaiazulène-sulfonique, 1 'acide de maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide ascorbique, l'acide glycolique, l'acide salicylique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide gluconique, l'acide benzolque, l'acide citrique, l'acide acétaminoacétique, l'acide hydroxyéthane-sulfonique. A partir des sels des composés, on peut à nouveau préparer de la manière habituelle les bases libres, par exemple par traitement d'une solution dans un liquide organique tel qu'un alcool (méthanol) à l'aide de carbonate de sodium ou de lessive de soude. Pour la conversion en les sels quaternaires, on fait réagir le composé aminé secondaire ou tertiaire avec un halogénure d'alkyle inférieur (en C 1-C 6; chlorure, bromure, iodure) dans un solvant ou milieu de suspension, par exemple un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène), un hydrocarbure aliphatique halogéné (CHCl3, CH2Cl2), un éther aliphatique saturé, un éther cyclique (dioxanne), le diméthylsulfoxyde, à une température de O à 1000C. tes composés selon l'invention conviennent à l'utilisation pour la préparation de compositions thérapeutiques. Les compositions thérapeutiques ou médicaments peuvent contenir un ou plusieurs composés selon l'invention ou encore des mélanges de ces composés avec d'autres substances présentant une activité thérapeutique. Pour la préparation des-compositions thérapeutiques, on peut utiliser les véhicules et produits auxiliaires pharmaceutiques usuels. Les médicaments peuvent être administrés par voie entérale, parentérale, orale ou perlinguale.Ainsi par exemple, on peut les administrer sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de liquides, de poudres à absorber ou à étendre ou d 'aérosols. Parmi les liquides, on citera par exemple les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables Les composés selon l'invention conviennent à l'utilisation pour la préparation de compositions et produits pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent en tant que substance active un ou plusieurs des composés selon l'invention, le cas échéant en mélange avec d'autres substances présentant une activité pharmacologique ou pharmaceutique.Les médicaments sont préparés de manière connue en soi, et on peut faire appel aux produits auxiliaires connus et usuels en pharmacie et autres véhicules et diluants usuels. Parmi ces véhicules et produits auxiliaires, on citera par exemple les substances indiquées ou recommandées dans les publications ci-après en tant que produits auxiliaires pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés : Ullmanns Encyklopàdie der Technischen Chemie, volume 4 (1953;)r pages 1 à 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 52 (1963) pages 918 et suivantes; H.v. Czetsch-tindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., n02, 1961, pages 72 et suivantés; Dr.H.P.Fiedler, texikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor EG. Aulendorf in Württemberg 1971. On citera par exemple la gélatine, des sucres naturels, comme le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon de mals), l'acide alginique, la Tylose, le talc, le lycopode, la silice (colloidale par exemple), la cellulose, ses dérivés (par exemple des éthers cellulosiques dans lesquels les groupes hydroxy de la cellulose ont été éthérifiés en partie par des alcools aliphatiques saturés inférieurs et et/ou des éther-alcools aliphatiques saturés inférieurs, comme dans le cas de la méthyloxypropylcellulose), des stéarates, des sels de magnésium et de calcium d'acides gras en C 12-C 22, en particulier saturés (comme les stéarates), des agents émulsionnants, des huiles et des graisses, en particulier végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mas, l'huile de germe de blé, l'huile de tournesol, l'huile de foie de morue, les mono-, di- et tri-glycérides d'acides gras saturés Ci 2H2402 à C18H3602 et leurs mélanges), les mono- et poly-alcools et polyglycols acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple les polyéthylène-glycols et leurs dérivés, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (en C 2-C 22, plus particulièrement en C 10-C 18) et d'alcools aliphatiques monovalents (en C 1-C 20) ou polyvalents, comme les glycols, le glycérol, le diéthylène-glycol, le pentaérythritol, le sorbitol, le mannitol et composés analogues, qui peuvent également le cas échéant être éthérifiés, le benzoate de benzyle, le dioxolanne, les formals du glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les éthers de polyglycols d'alcools en C 1-C 12, le diméthylacétamide, les lactamides; les lactates, les éthylcarbonates, les silicones (en particulier les diméthylpolysiloxannes à viscosité moyenne), le carbonate de magnésium et les composés analogues. Pour préparer les solutions, on peut utiliser par exemple l'eau ou des solvants organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, entre autres l'éthanol, le 1,2-propylène-glycol, les polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les alcools gras, les triglycérides, les esters partiels du glycérol, les huiles de paraffine et substances analogues. Pour la préparation des compositions thérapeutiques on peut utiliser des agents solubilisants connus et usuels ou des agents émulsionnants. Parmi les agents solubilisants et émulsionnants, on citera par exemple la polyvinylpyrrolidone, des esters de sorbitanne et d'acides gras comme le trioléate de sorbitanne, la lécithine, la gomme de caroube, la gomme adragante, le monooléate de sorbit.anne polyoxyéthylé, les graisses. polyoxyéthylées, les oléo-triglycérides polyoxyéthylés, les oléotriglycérides linolisés, les produits de condensation d'oxyde de polyéthylène-sur alcools gras, alkylphénols ou acides gras. L'expression "polyéthy lés" indique que les substances en question contiennent des chat- nes polyoxyéthylène dont le degré de polymérisation est en général de 2 à 40 et plus spécialement de 10 à 20. Ces substances polyoxyéthylées peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés portant des groupes hydroxy (par exemple des mono- ou di-glycérides) ou de composés insaturés (contenant par exemple des radicaux de l'acide oléique) avec l'oxyde d'éthylène (ainsi par exemple un condensat de 40 moles d'oxyde d'éthylène sur 1 mole de glycéride). Comme exemples particuliers d'oléotriglycérides, on citera l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais (cf. égale ment Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik une angrenzende Gebiete 1971, pages 191 à 195"). On peut en outre ajouter des préservateurs, des stabilisants, des substances tampons, par exemple du phosphate acide de calcium, de l'hydroxyde d'aluminium colloïdal, des correcteurs de goût, des anti-oxydants et des complexants (par exemple l'acide éthylène-diaminotétracétique) et d'autres additifs analogues. Le cas échéant, pour stabiliser la molécule de substance active, on peut régler à un pH d'environ 3 à 7 à l'aide d'acides ou de tampons acceptables pour l'usage pharmaceutique. En général, on préfère un pH aussi neutre que possible ou légèrement acide (jusqu'à pH 5). Parmi les anti-oxydants, on citera par exemple le mé tabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, les gallates d'alkyle, le butylhydroxyanisole, l'acide nordihydroguaia- rétique, les tocophérols et les mélanges tocophérols + synergistes (substances qui fixent les métaux lourds par complexation, par exemple lécithine, acide ascorbique, acide phosphorique). L'addition de synergistes augmente considérablement l'effet antioxygène des tocophérols. Parmi les préservateurs, on citera par exemple l'acide sorbique, des esters p-hydroxybenzoïques (par exemple les esters allrgliqves inférieurs), l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, le trichlorisobutanol, le phénol, le crésol, le chlorure de benzéthonium et des dérivés du formaldéhyde. La manipulation pharmacologique et galénique des composés selon l'invention fait appel à des techniques classiques et usuelles. Ainsi par exemple, on mélange avec soin la ou les substances actives et les produits auxiliaires ou véhicules par agitation ou homogénéisation (entre autres dans des broyeurs col loïdaux, des broyeurs à boulets), en général à des températures de 20 à 800C et de préférence de 20 à 500C. tes substances actives ou médicaments peuvent être appliqués sur la peau ou sur les muqueuses ou introduits dans l'organisme; ainsi par exemple on peut les administrer par les voies orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intra-artérielle, intracardiaque, intramusculaire, intrapéritonéale, intracutanée, sous-cutanee. L'addition d'autres substances actives médicamenteuses est possible et quelquefois favorable. tes composés répondant à la formule I dans laquelle R3 représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C 3-C 8 ou un groupe alkyle en C 1-C 20 portant éventuellement un ou deux-substituants hydroxy présentent une bonne activité anti-angineuse chez le chien narcotisé et thoracomisé chez lequel on a provoqué, par étranglement d'une branche d'artère coronaire, une perturbation localement limitée de l'irrigation sanguine qui peut être décelée exactement dans le temps et dans l'espace à l'aide des signaux épicardiaux de l'électrocardiogramme (signaux d'ECG), Pour la détermination de cette activité, on peut exploiter par exemple la méthode de Skekeres et collaborateurs, J. Pharmacol. expier. Ther; 196, 15 (1976) avec la modification suivante : la sténose est pratiquée sur le vaisseau coronaire lui-m8me. L'efficacité de la substance se manifeste par un amoindrissement des modifications provoquées par la sténose dans la section caracté rustique des signaux d'ECG provenant de la surface du coeur. Ainsi par exemple, dans cette méthode d'essai, après une dose de 3 mg/kg administrée au chien par voie intraveineuse, la variation dans ltélectrocardiogramme, c8ns le domaine d'ischémie, est diminuée de 62%. Cet effet thérapeutique est associé à une diminution de la fréquence et à une augmentation modérée de la tension sanguine. Cet effet anti-angineux est comparable à celui du médicament connu, la nitroglycérine. La dose efficace minimale déjà anti-angineuse, dans l'essai sur animaux d'expérience mentionné ci-dessus, est par exemple de 1 mg/kg par voie orale, 1 mg/kg par voie sublinguale et 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. Comme posologie générale quotidienne pour l'effet antiangineux (essai sur animaux d'expérience comme ci-dessus), on indiquera par exemple 1 à 50 mg, plus spécialement 3 à 20 mg/kg par voie orale, 1 à 50, plus spécialement 3 à 20 mg/kg par voie sublinguale, 0,1 à 20, plus spécialement 1 à 10 mg/kg par voie intraveineuse Parmi les indications pour ces composés anti-angineux, on citera l'angine de poitrine, l'infarctus cardiaque, les troubles tachycardlaques du rythme. tes compositions thérapeutiques peuvent contenir par exemple de 10 à 500 mg des composants actifs selon l'invention. Les médicaments peuvent etre administrés par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de~ poudre à absorber ou pour l'usage local, d'aérosols, ou sous forme liquide. Parmi les formes d'administration liquides, on citera par exemple les solutions ou suspensions huileuses, alcooliques ou aqueuses et les émulsions. LeS formes d'administration préférées sont les comprimés contenant par exemple de 50 à 500 mg ou les solutions contenant par exemple de 1 à 5% de substance active. La dose individuelle de composant actif selon l'invention peut se situer par exemple a) pour les formes d'administration orale entre 200 et 500 mg, b) pour les formes d'administration parentérale (par exemple intraveineuse, intramusculaire) entre 100 et 300 mg, c) pour les formes d'administration rectale ou vaginale entre 200 et 500 mg, d) pour les formes d'administration locale sur la peau et les muqueuses (par exemple sous forme de solution, lotion, émulsion, pommade, etc.) entre 1 et 5%, (toutes ces doses se rapportent à la base libre). Ainsi par exemple, on peut recommander l'administration trois fois par jour de-l à 3 comprimés contenant de 100 à 200 mg de substance active ou, en injection intraveineuse, de 1 à 3 ampoules par jour contenant 2 à 10 ml de liquide dont 50 à îoemg de substance active. Pour l'administration orale, la posologie quotidienne minimale est par exemple de 200 mg; toujours pour l'administration orale, la posologie quotidienne maximale ne dépassera ~pas 1,5 g. La toxicité aigle des composés anti-angineux sur la souris (exprimée par la DL50 en mg/kg; mode opératoire de Miller et Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) se situe par exemple entre 300 et 1.000 mg/kg en administration orale. Les composés répondant à la formule I dans laquelle R3 représente un groupe hydroxyalkyle en C 2-C 6 substitué sur l'hy- drogène du groupe hydroxy par un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 1-C 6 ou hydroxy- (alcoxy en C 2-C 6)-alkyle en C 1-C 6 ont une bonne activité broncholytique-spasmolytique, une activité analogue à celle de la papavérine, une activité anti-histaminique-antisérotonique et une activité anti-anaphylactique (prophylaxie de 1' asthme). Ces dernières activités peuvent être mises en évidence par exemple par les modes opératoires d'essais ci-après détermination de l'activité analogue à celle de la papavérine méthode de Magnums, cf. Pflügers Arch. Physiol. 102, 123 (1904) et Pharmacological Experiments on isolated Preparation, 2ème édition, E. et S. Livingstone, Edimbourg et Londres 1970. Détermination de l'activité broncho-spasmolytique sur spirale trachéenne isolée selon J.W. Constantine, cf. J. Pharm. Pharmakol 17, 384 (1965) et essais in vivo sur chiens et cobayes selon Konsett-Rössler, Arch. Exper. Pathol, Pharmakol,, 71(1940) Détermination de 1' activité anti-histaminique-antisérotonique et prophylactique de l'asthme par essais d'asthme (spasme de l'histamine, spasme de l'acétylcholine,spasme de la sérotonine, spasme de l'ovalbumine) sur cobayes en état de veille comme décrit par Gallos et Pagel, Acta med. Scand. 91, 292 (1937) et par la méthode de Niemegeers et collaborateurs, Arch. Int. Pharmacodyn. 234, 164 (1978). Ainsi par exemple, dans les méthodes d'essais mentionnées ci-dessus (essais de broncho-spasmolyse selon Konzett et Rosser) on supprime en moyenne totalement à une dose de 0,1 mg/kg le spasme bronchique déclenché par l'histamine chez le cobaye. Cette activité anti-histaminique broncholytique est comparable à celle du médicament connu Clemastin. La dose minimale efficace déjà broncho-spasmolytique dans l'essai sur animaux d'expérience mentionné ci-dessus est par exemple de 0,1 mg/kg par voie orale et de 0,01 mg/kg par voie intraveineuse. Comme posologie générale pour cette activité bronchospasmolytique (essai sur animaux d'expérience comme décrit ci-dessus) on citera par exemple de 0,1 à 3, plus spécialement 1 mg/kg par voie orale et de 0,01 à 0,3; plus spécialement 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. Parmi les indications pour les composés bronchospasmolytiques, on citera : médicaments anti-allergiques (antagonistes de l'histamine et de la sérotonine), réactions allergiques de la peau et des muqueuses, prophylaxie de l'asthme. tes compositions thérapeutiques contenant les composés bronchospasmolytiques peuvent contenir par exemple de 1 à 10 mg du ou des composants actifs sel-on l'invention. tes compositions thérapeutiques peuvent être administrées par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres à absorber ou pour l'usage local, d'aérosols sous la forme liquide. Parmi les formes liquides, on citera par exemple les solutions et suspensions huileuses, alcooliques ou aqueuses, et les émulsions. tes formes d'administration préférées sont les comprimés contenant par exemple de 2 à 10 mg et les solutions contenant- par exemple de 0,5 à 2% de substance active. La dose individuelle des composants à activité bronchospasmolytique peut se situer par exemple a) entre 1 et 10 mg pour les formes d'administration orale, b) de 0,5 à 2 mg pour les formes d'administration parentérale (par exemple intraveineuse, intramusculaire), c) de 0,3 à 1 mg pour les compositions pour inhala- tions (solutions ou aérosols). Ainsi par exemple, on peut-administrer trois fois par jour 1 à 3 comprimés contenant de 2 à 20 mg de substance active ou bien, en injection intraveineuse, 1 à 3 ampoules par jour de à à 10 ml de capacité contenant 0,3 à 3 mg de substance active. A l'administration orale, la posologie quotidienne minimale est par exemple de 5 mg; la posologie quotidienne maximale en administration orale ne dépassera pas 200 mg. Pour le traitement des chiens et des chats, la dose individuelle par voie orale se situe par exemple entre 0,5 et 2 mg/kg de poids environ; en administration parentérale elle se situe entre 0,1 et 1 mg/kg de poids environ. La toxicité aigue des composés broncho-spasmolytiques sur la souris (exprimée par la DL50 en mg/kg, méthode de Miller et Tainter Proc. Soc. Exper. Biol. a. Ned. 57 (1944), 261) est par exemple supérieure à 500 mg/kg en administration orale. Les médicaments peuvent être utilisés en médecine humaine, en médecine vétérinaire et dans l'agriculture, seuls ou en mélange avec d'autres substances présentant une activité pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de 5S s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1. (di-3-thiényl)-(N-méthyl-4-pipéridyl)-carbinol. a) On recouvre 4,86g, 0,2 atome-gramme, de magnésium par du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute un grain d'iode et 0,5 ml de dibrométhane. Dès que la réaction s'est déclenchée, on ajoute goutte à goutte, en 15 mn, 26,5 g, 0,198 mole, de 4-chloro-Nméthylpipéridine en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne ab solu. On chauffe ensuite au reflux pendant 2 heures puis on dilue par-120 ml de tétrahydrofuranne absolu. On ajoute à température ambiante, par petites portions, 19,4 g, 0,1 mole, de bêtadithiénylcétone. On laisse réagir encore 2 heures à la température d'ébullition. On hydrolyse en coulant le mélange de réaction sur un mélange glace/chlorure d'ammonium (250 g/25 g). On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse en secouant à plusieurs reprises par le chloroforme. Après séchage et distillation du solvant sous vide, on isole le produit (recherché par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (éluant éther/méthanol, 90:10). Pour la formation d'un sel, on dissout la base libre dans méthanol et on ajoute la quantité équimoléculaire d'acide maléique également en solution dans méthanol. On recristallise le maléate dans l'éthanol. Il fond à 189-1 91 00. Rendement : 25% (par rapport à la bêta-dithiénylcétone). b) A un mélange cnnsistant en 350 ml d'éther isopropylique et 200 ml de butyllithium (solution à 20% dans l?hexane), on ajoute goutte à goutte 63,5 g, 0,38 mole, de 3-bromothiophène en solution dans 100 ml d'éther isopropylique, à -75 C. Lorsque l'addition est terminée, on agite pendant encore 2 heures puis on ajoute goutte à goutte une solution de 33 g, 0,19 mole, de N-méthyl4-pipéridine-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'éther isopropylique, à -750C. Dans toutes les opérations, on ne doit pas monter au-dessus d'-une température de réaction de -700C. On hydrolyse par 250 ml d'eau.On extrait à plusieurs reprises par le chloroforme. Après séchage de la manière habituelle, on concentre la solution et on refroidit. On essore lecarbinol qui a cristallisé et on le sèche; on l'utilise pour la déshydratation (cf. ex. 2) sans autre purification. Rendement : 73%. EXEMPLE 2. 4-(di-5-thiényl-méthylène3-N-méthyl-pipéridine. On dissout 14 g, 0,048 mole, de (di-3-thiényl)-(N-méthyl-4-pipéridyl)-carbinol (produit brut) dans 200 ml de méthanol, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique isopropanolique 8 N et on chauffe 1 heure. On élimine le solvant sous vide et on recristallise le chlorhydrate dans l'isopropanol. Point de fusion du chlorhydrate : 2300 C; rendement : 79%. Le carbinol qui a servi de produit de départ a été obtenu par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 b). EXEES 3.- 4-[3-thiényl-(2,5-diméthyl-3-thiényl)-méthylène]-N- méthyl-pipéridine. On déshydrate 4 g de (2,5-diméthyl-3-thiényl)-(N-mé- thyl-4-pipéridyl)-3-thiényl-carbinol dans 50 ml de méthanol par 10 ml d'HCl isopropanolique 8 N par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 2. Pour la purification, partant du chlorhydrate huileux obtenu en premier, on libère d'abord la base à l'aide d'ammoniac. On isole celle-ci par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (éluant : éther/méthanol, 95:5) on la re dissout dans l'acétone et on ajoute la quantité équimoléculaire d'acide oxalique. On recristallise l'oxalate dans le mélange acétate d' éthyle/éthanol. Il fond alors à 155-157 CL; rendement : 56%. Le carbinol qui a servi de produit de départ a été préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 a) à partir de 12,2 g, 0,055 mole, de (2,5-diméthyl-3-thiényl)-3 thiénylcétone, 14,7 g, 0,11 mole, de 4-chloro-N-méthyl-pipéridine et 2,67 g, 0,11 atome-gramme, de magnésium. EXEMPT 4. 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N-cyclohesyl-pipéridine. On déshydrate 5 g de (di-3-thiényl)-(N-cyclohexyl-4- pipéridyl)-carbinol dans 50 mol de méthanol par 10 ml d'HCl isopropanolique 8 N comme décrit dans l'exemple 2 et on termine comme dans cet exemple. On recristallise le chlorhydrate dans l'isopropanol. Il fond alors à 232 C; rendement : 41%. te carbinol qui --a servi de produit de départ a été préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple lb). EXEMP:CE 5.- 4-(di-3-thiényl-méthylène)-pipéridine On ajoute goutte à goutte à 8000 la solution de 122 g, 0,443 mole, de 4- ( di-3-thiényl-méthylène) -N-méthyl-pipéridine dans 400 ml de toluène à un mélange de 100 g, 0,886 mole, de chloroformiate d'éthyle et 200 ml de toluène. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore 3 heures à 800C et on concentre par distillation du solvant sous vide. La 4-(di-3-thiényl-méthylène) N-carbéthoxy-pipéridine cristallise; on la recristallise dans l'isopropanol; elle fond alors à 109-1110C; rendement : 98%. On fait bouillir au reflux un mélange de 163 g, 0,484 mole, de ce dérivé carbéthoxylé, 120 g, 2,2 moles, d'hydroxyde de potassium et 1.200 ml de n-butanol jusqu'à ce que l'on constate, à la chromatographie sur couche mince, que le composé de départ a été entièrement converti. On élimine le butanol sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On salifie par l'acide maléique dans l'acétone. Rendement : 68%; point de fusion du maléate : 173174oa. EXEMPLE 6. 4-(di-2-thiényl-méthylène)-N-(2-hydroxy-éthyl)-pipéridine. -On dissout 6,8 g, 0,026 mole, de 4-(di-2-thiénylméthylène)-pipéridine et 12,6 g, 0,156 mole, de 2-chloréthanol dans 100 ml de xylène et on chauffe au reflux pendant 10 heures en présence de 21,6 g, 0,156 mole, de carbonate de potassium. Après addition d'eau, séparation de la phase-organique, extractions répétées de la phase aqueuse par le chloroforme, combinaison et séchage des phases organiques, on distille le solvant sous vide; on forme le chlorhydrate à l'aide d'acide chlorhydrique isopropanolique dans l'acétone qui sert de solvant. On recristallise dans l'isopropanol. Le chlorhydrate fond à 196 C; rendement : 63%. Le dérivé thiénylique qui a servi de produit de départ a été préparé par un mode opératoire analogue à celui de ltes:em- ple 5. EXEMPLE 7. 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N-(2-hydroxy-éthyl)- pipéridine. Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 6 à partir de 6,8 g de 4-(di-3-thiényl- méthylène)-pipéridine et 12,6 g de 2-chloréthanol. te chlorhydrate fond à 170-1 71 OC après recristallisation dans l'isopropanol; rendement : 48%. EXEMPLE 8.- 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N- 2-hydroxy-propyl-(1) 7- pipéridine. Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 6 à partir de 6,8 g de 4-(di-3-thiénylméthylène)-pipéridine et 4,9 g de 1 -chloro-2-hydroxy-propane. te chlorhydrate fond à 209 C après recristallisation dans l'isole propanol; rendement : 22%. EXEMPLE 9. 4-Eu di-2-thiényl-méthylène 7-N- 2,5-dihydroxy-propyl- (1) 2-pipéridine. On dissout 10 g, 0,038 mole, de 4-(di-2-thiényl-méthylène)-pipéridine et 5,6 g, 0,076 mole, de glycide dans 50 ml d'éthanol et on chauffe 8 heures au reflux. On chasse ensuite le solvant et on isole le composé glycidylique recherché par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (éluant : chloroforme). Pour purifier plus profondément, on prépare le chlorhydrate et on le recristallise deux fois dans l'isopropanol. Il fond alors à 141-1430C; rendement : 33%. Les composés énumérés dans le tableau I ci-après, rétondant à la formule générale dans laquelle R3 a les significations indiquées dans le tableau, ont été préparés par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 9. Dans chaque cas on a fait réagir 0,038 mole de 4-(di-3-thiényl-méthylène)-pipéridine avec 0,076 mole du glycide correspondant à l'alcool R3-OH. TABLEAU I Ex. nO R3 Rendement Point de Milieu de re fus ion cristallisa tion OH 10 -CH2-CH-CH2-0H 15 % 130-132 Isopropanol (chlorhy drate) OH 11* -CH2-CH-(CH2)3CH3 31 % 69 71 Isopropanol (Base) OH i 2* -CH2-CH-(CH2) 9CH3 76 % 82-85Q Ethanol (Base) OH 13* -CH2-CH-(CH2)15CH3 78 % 92 93 Ethanul (Base) A la place de l'éthanol on a utilisé comme solvant l'isopropanol.En outre,~n peut éviter la purification par chromatographie sur colonne. EXEMPLE 14. Iodure de 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N-diméthylpipéridinium. A 30 g, 0,11 mole, de 4-(di-3-thiényl-méthylène)-Nméthyl-pipéridine dans 200 ml d'éther, on ajoute 28,4 g, 0,20 mole, d'iodure de méthyle. Après plusieurs heures de repos au réfrigérateur, on essore les cristaux qui ont précipité et on recristallise dans un mélange méthanol/eau. Point de fusion : 2720 C; rendement : 56%. EXEMPLE 15.- Oxyde de 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N-méthyl-pipéridine On dissout 5,5 g, 0,02 mole, de 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N-méthyl-pipéridine dans 50 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à la glace 7,2 g de peroxyde d'hydrogène à 30ffi0 twis on abandonne 8 jours à température ambiante. On détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par addition de platine sur charbon. Après filtration et élimination du solvant à température ambiante, on fait cristalliser ltoxyde d'amine dans l'acétate d'éthyle. Il fond alors à 92-960C; rendement : 77%. EXEMPLE 16. 4-(di-3-thiényl-méthyl)-N-méthyl-pipéridine On dissout 9,5 g,. 0,03 mole, de chlorhydrate de 4-(di3-thiényl-méthylène)-N-méthyl-pipéridine dans 270 ml de méthanol et on hydrogène à 650C sous 5 bars en présence de 9,5 g de palladium à 9,25% sur BaS04. On purifie par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol, 95:5) et recristallisationdans le mélange chloroforme/éther de pétrole. Le chlorhydrate fond à 251-253 C; rendement : 1 lao EXEMPLE 17; 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N-(2-méthoxy-éthyl)- pipéridine. On dissout 8,9 g, 0,034 mole, de 4-(di-5-thiényl- méthylène)-pipéridine et 18 g, 0,17 mole, d'oxyde de méthyle et de 2-chloréthyle dans 100 ml de xylène et on chauffe 10 heures au reflux en présence de 22,4 g de carbonate de sodium. Après addition d'eau, séparation de la phase organique, extractions répétées de la phase aqueuse par le chloroforme, combinaison et séchage des phases organiques, on distille le solvant sous vide et on forme le chlorhydrate à l'aide d'acide chlorhydrique isopropanolique dans l'acétone. On le recristallise dans l'acétone. Il fond alors à 1800C; rendement : 30%. Le dérivé thiénylique qui a servi de produit de départ a lui-même été obtenu comme suit On ajoute goutte à goutte,-à 800C, une solution de 122 g, 0,443 mole, de 4-(di-3-thiényl-méthylène)-N-méthyl-pipéridine (préparée par exemple par le procédé b) dans 400 ml de to luène à un mélange-de 100 g, 0,886 mole, de chloroformiate d'éthyle le et 200 mi de toluène. On agite ensuite 3 heures à 800.C puis on concentre par distillation du solvant sous vide.La 4-(di-3 thiényl-méthylène)-N-carbéthoxy-pipéridine cristallise; on la recristallise dans l'isopropanol, (rendement : 98%; p.f. = 109-111 C) On fait bouillir au reflux un mélange de 163g, 0,484 mole, de ce composé carbéthoxylé, 120 g, 2,2 moles, dthydroxyde de potassium et 1.200 ml de n-butanol jusqu'à ce qu'on constate à la chromatographie sur couche mince que le composé de départ a été entièrement converti. On élimine le butanol sous vide, qn ajoute de l'eau au résidu et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On forme un sel à l'aide de l'acide maléique dans l'acétone. Rendement : 68%; le maléate fond à 173-174 C. Les composés énumérés dans le tableau II ci-après, qui répondent à la formule générale ont été préparés par un mode opératoire analogue à celui de l?ex. 17. On a fait réagir dans chaque cas 0,034 mole de la 4-(dithiényl-méthylène)-pyridine correspondante avec 0,17 mole du composé Cl-CH2-CH2-OR3. Les chlorhydrates des produits finals ont été-recristallisés dans chaque cas dans l'isopropanol. TABLEAU II Ex. nQ Position des R Rendement Point de fu deux restes sion du chlor thiényle hydrate 18 3-position -(CH2)2-OH 31s 17800 19 3-position -(0H2)2-O-(CH2)2-OH 46 12800 20 *) 2-position -CH3 18 169-170 C 21 2-position -(CH2)2-OH 20 145 C Dans cet exemple, avant la formation du sel, on a purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol, 98:2). EXEMPLE 22. 4- ( di-2-thiényl-méthylène ) -N- (2-cyclopentyloxy-éthyl- pipéridine. On ajoute par portions 6 g, 0,0175 mole, de chlorhydrate de 4-(di-2-thiényl-méthylène)-N-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine à une suspension de 1,3 g d'hydrure de sodium (à 80fi) dans 100 ml de xylène sec. On chauffe le mélange à l'ébullition jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. On ajoute goutte à goutte, à l'ébullition 5,3 g de bromure de cyclopentylè,en solution dans 10 ml de xylène Après 16 heures de réaction, on hydrolyse à l'eau à froid, on sépare la phase xylène, on la sèche et on la concentre. Pour la purification, on chromatographie sur colonne sèche de gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant et on précipite l'oxalate en solution acétonique. Il fond à 193 19500. Rendement : 32fui. Exemples de comDositions pharmaceutiques ExemPle de comprimés On mélange 8 kg de la substance active (composé de l'exemple 6) avec 5 kg de lactose et 3 kg de cellulose microcristalline et on met en granulés de la manière habituelle à l'aide d'une solution de 0,3 kg de polyvinylpyrrolidone dans 1,2 kg d'eau. Après mélange de 3,45 kg de cellulose microcristalline, 2 kg d'amidon de maïs, 0,05 kg de silice à haute dispersion et 0,2kg de stéarate de magnésium, on forme à la machine des comprimés pesant 220 mg, avec un diamètre de 9 mm et un rayon de courbure de 13,5 mm. La dureté des comprimés est de 5 à 7 kg (appareil pour épreuve de dureté Heberlein)-. Chaque comprimé contient 80 mg de substance active. Exemple de composition en ampoules On dissout -400 g de substance active (composé de l'ex. 7) dans un mélange de 4 kg de 1,2-propylène-glycol et 15 kg d'eau pour injection, on complète à volume final de 20 1 par de l'eau pour injection et on filtre. Après introduction de 2 ml de solution dans les ampoules, on.stérilise de la marnière habituelle à 120 2 sous 1 bar en 20 mn. Une ampoule contient 40 mg de substance active dans 2 ml de liquide. Exemple de composition en comprimés. On mélange 1 kg de la substance active (composé de l'exemple 18) avec 5 kg de lactose et 3 kg de cellulose microcristalline et on met en granulés de la manière habituelle à l'aide d'une solution de 0,3 kg de polyvinylpyrrolidone dans 1,2 kg d'eau. Après mélange de 3,45 kg de cellulose microcristalline, 2 kg d'amidon de maïs, 0,05 kg de silice à haute dispersion et 0,2 kg de stéarate de magnésium, on forme à la machine des comprimés pesant 150 mg chacun avec un diamètre de 7 mm et un rayon de courbure de 5 mm. La dureté des comprimés est de 4 à 7kg (appareil d'épreuve Heberlein). Chaque comprimé contient 10 mg de substance active. Exemple de comnosition en ampoules On dissout 10 g de la substance active (composé de l'exemple 18) avec 88,5 g de chlorure de sodium dans 9 1 d'eau pour injection, on complète la solution à velue final de 10 1 par de l'eau pour injection et on filtre. On introduit 1 ml de la solution dans chaque ampoule et on stérilise les ampoules de la manière habituelle à 1200C en 20 mn. Une ampoule contient tmg de substance active dans 1 mi de liquide. - REVENDICATIONS 1.- Composé répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une deuxième liaison entre les atomes de carbone portant ces substituants, R1 pouvant en outre représenter un groupe hydroxy, R3 représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C 3-C 8. ou alkylé en C 1-C 20 qui peut encore porter le cas échéant un ou deux groupes hydroxy, ou bien R3 représente un groupe hydroxyalkyle en C 2-C 6 substitué à l'atome d'hydrogène du groupe hydroxy par un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C l-C 6 ou hydroxy-(alcoxy en C 2-C 6) (alkyle en C l-C 6), les symboles R4, R5, R6 et R7, ayant des-significations identiques ou différentes, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle en C 1-C 6 ou des atomes d'halogènes, leurs N-oxydes, leurs sels quaternaires et leurs sels formés par addition avec des acides, étant précisé que lorsque R3 représente après quoi, le cas échéant, on traite les composés obtenus par des agents réducteurs et/ou des agents déshydratants et/ou on les alkyle par le reste R3 etXou on les convertit en N-oxydes. 3.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que, dans un composé répondant à la formule générale I dans laquelle R3 représente l'hydrogène ou dans un dérivé métallisé à l'azote d'un tel composé, les symboles R1, R2, R4 R5, R6 et R7 ayant les significations indiquées dans la revendication 1 et le cycle pipéridine pouvant également contenir trois doubles liaisons cycliques conjuguées, on introduit par alkylation à l'atome d'azote, en un ou deux stades opératoires, le reste R3, R3 ayant les significations indiquées dans la revendication 1, et/ou on soumet un composé répondant à formule I dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur à une désalkylation et le cas échéant on traite les composés obtenus par des agents réducteurs et/ou des agents déshydratants et/ou on les convertit en N-oxydes. 4.- Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on convertit les composés obtenus en sels par addition avec des acides ou en sels quaternaires. 5.- A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'anti-ischémiques, les composés selon la revendication 1. 6.- Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active un composé au moins selon la revendication 1. 7.- Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 6. un groupe alkyle en C 1-0 6 non substitué, la molécule contient au moins un reste thiényle-(3). 2.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale qui peut également contenir 3 doubles liaisons cycliques conjuguées, R3 ayant les significations indiquées dans la revendication 1 (et disparaissant lorsqu'il s'agit d'un cycle pyridine) et X représentant A) le groupe -COZ dans lequel Z représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxy en C 1-C 6 ou encore un reste thiényle éventuellement mono- ou di-substitué par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyle en C 1-C 6, ou bien B) le lithium ou le groupe -MgHal dans lequel Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, dans le cas A), avec un composé répondant à la formule dans laquelle X' représente le lithium ou le groupe -MgHal, le reste thiényle pouvant également être mono ou di-substitué par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyle en C 1-C 6, ou bien, dans le cas B), avec un composé répondant à la formule avec la condition que dans l'une dessubstances de départ précédemment citées au moins un reste thiényle-(3) doit être présent, au cas orale substituant R3 de la formule II est un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué,