Brevet FR2459049A1 — publié le 19810109

La présente invention concerne des compositions thérapeuti- ques à libération prolongée. Les hydroxypropylméthylcelluloses du commerce ont une teneur en radicaux méthoxy de 19 à 30 % en poids et une te- neur en radicaux hydroxypropyle de 4 à 32 % en poids et sont connues sous le nom d'éthers de cellulose Methocel (Dow Chemical Co.). L'éthylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique sont également des composés bien connus qu'il est facile de se procurer. On a utilisé le Methocel pour préparer des produits des- tinés à l'administration par voie buccale ou sublinguale de médicaments agissant à travers les muqueuses, comme dé- crit dans les brevets britanniques n0 1 171 691 et n0 1 279 214 et le brevet EUA n0 3 870 790. On a considéré que le Methocel ne présentait pas des propriétés le rendant par- ticulièrement approprié à la préparation de comprimés à ac- tion prolongée et on lui a substitué de la poudre de lait écrémé combinée avec de la gomme de guar (brevet EUA n0 3 590 117). On a également utilisé à cette fin le carboxy- polyméthylène et le caséinate de sodium (brevet EUA n0 3 594 467). Bien que l'on sache préparer des pastilles pour l'administration buccale ou sublinguale et des comprimés à avaler avec des agents actifs et des supports de natures di- verses, on ne connait pas de support ou excipient totalement satisfaisant lorsqu'on désire une vitesse régulière de libé- ration permettant une administration prolongée d'un médica- ment avec une bonne absorption. L'invention concerne des améliorations des matières-supports destinées à la prépara- tion des pastilles et comprimés pour l'administration orale ou sublinguale, etc. ainsi que des suppositoires, libérant de façon régulière et prolongée un médicament ou un ingré- dient actif susceptible d'absorption générale qu'on leur a incorporés. L'invention permet d'obtenir des avantages et des amélio- rations considérables par rapport aux produits connus conte- nant du Methocel, comme décrit dans les brevets EUA n0 3 594 467 et n0 3 870 790 et les brevets britanniques n0 1 171 691 et n0 1 279 214, grace à un traitement particulier du Methocel dans des conditions contrôlées de façon à modifier chimiquement sa structure et provoquer une hydro- lyse et une oxydation, avant l'incorporation du médicament actif, de telle sorte que les propriétés du Methocel per- mettent de préparer des pastilles, des comprimés ou des sup- positoires libérant de façon continue et prolongée le médica- ment actif et que sa teneur thérapeutique dans le sang soit constante. Selon l'invention on soumet donc l'hydroxypropyl- méthylcellulose à des conditions provoquant une hydrolyse et une oxydation pour produire une matière-support modifiée chimiquement ayant environ le même poids moléculaire qu'a- vant le traitement mais présentant une structure chimique particulière plus stable, moins soluble dans l'eau, ayant moins tendance à s'implanter et qui est douce et non irri- tante. La matière-support constituée d'hydroxypropylméthyl- cellulose modifiée chimiquement est caractérisée par une teneur en carbonyle d'au moins 0,2 g/100 g et une teneur en carboxyle d'au moins 0, 37 g/100 g. La teneur en carbonyle peut être comprise entre 0,2 et 3,0 g/100 g et mieux entre 0,2 et 2,0 g/100 g. La teneur en carboxyle peut être com- prise entre 0,37 et 2,60 g/100 g. L'hydroxypropylméthylcellulose utilisée comme matière de départ dans l'invention est connue et commercialisée sous le nom de Methocel E-50 (Dow Chemical Co.) qui est un produit de qualité supérieure convenant particulièrement bien à l'em- ploi pharmaceutique. Cet éther de cellulose Methocel a une teneur en radicaux méthoxy de 20 à 30 % en poids, ce qui correspond à un degré de substitution méthoxylique de 1,8 à 2,0 et une teneur en radicaux hydroxypropyle de 7,5 à 12 % en poids, ce qui correspond à une substitution molaire de 0,20 à 0,31. On peut éventuellement mélanger l'hydroxypropylméthylcel- lulose avec environ O à 30 % en poids d'êthylcellulose et/ou environ O à 30 % de carboxyméthylcellulose sodique, ces pourcentages étant exprimés par rapport au poids du mélange. Donc la teneur en hydroxypropylméthylcellulose de la matière- support peut être comprise entre 40 et 100 %. On peut traiter l'hydroxypropylméthylcellulose seule puis la mélanger en pou- dre avec l'éthylcellulose et/ou la carboxyméthylcellulose sodique. Sinon, on peut soumettre un mélange en poudre de l'hydroxypropylméthylcellulose avec l'éthylcellulose et/ou la carboxyméthylcellulose sodique aux stades de traitement décrits ci-après. Après avoir traité les matières comme dé- crit, on leur incorpore un ingrédient actif en une quantité appropriée pour obtenir des doses unitaires d'administration sous forme de pastilles, de comprimés ou de suppositoires. L'ingrédient actif peut être un médicament quelconque agissant par voie générale et on peut l'administrer par voie orale pour l'introduire dans les voies gastro-intestinales puis dans la circulation sanguine à des teneurs thérapeuti- ques sans qu'on observe des pointes initiales excessives de la concentration, sans qu'il y ait d'inactivation par les liquides physiologiques ou de passage sans transformation à travers l'organisme du patient ou d'élimination sans absorp- tion. Sinon, l'ingrédient actif peut être un médicament agis- sant à travers les tissus de la bouche pour pénétrer direc- tement dans la circulation sanguine sans subir une éventuelle première transformation par métabolisme dans le foie et sans venir en contact avec les liquides gastriques et intestinaux qui provoquent souvent une inactivation ou une destruction des ingrédients actifs que l'on n'a pas protégés contre ces liquides au moyen d'un revêtement ou similaires. L'ingré- dient actif peut également être un médicament susceptible de passer dans la circulation sanguine à travers les tissus du rectum. On peut citer comme exemples caractéristiques de médi- caments actifs, les antiacides, les anti-inflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vaso-dilatateurs cérébraux, les vasodilatateurs, les antibactériens, les psychotropes, les antipsychotiques, les stimulants, les antihistaminiques, les laxatifs, les décongestifs, les vitamines, etc. Cependant il convient de noter que l'invention s'applique aux pastilles sublinguales, aux suppositoires et aux comprimés, ces der- niers constituant des formes d'administration unitaires des- tinées à être avalées et qui, après ingestion selon un schéma thérapeutique déterminé, provoquent une libération lente et régulière du médicament actif sans déversement initial d'un pourcentage déterminé dans les voies intestinales, le médi- cament actif étant protégé contre les liquides gastriques qui normalement l'inactivent. L'hydroxypropylméthylcellulose modifiée chimiquement seule ou avec jusqu'à 30 % en poids d'éthylcellulose et/ou avec jusqu'à 30 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique, forme ce que l'on appelle ici un support à dissolution lente et à action prolongée dont la nature est telle qu'il a un effet protecteur, émollient et tampon dans l'organisme et grace auquel le médicament actif exerce son effet thérapeu- tique optimal immédiatement et progressivement pendant plu- sieurs heures, ce qui permet l'utilisation thérapeutique de la totalité ou de la quasi-totalité du médicament actif ad- ministré. Ce degré d'efficacité étonnamment élevé constitue un avantage particulier de l'invention et minimise les effets secondaires de la médication. Pour préparer l'hydroxypropylméthylcellulose modifiée chi- miquement de l'invention, on soumet l'éther de cellulose suc- cessivement ou simultanément à des conditions d'hydrolyse et d'oxydation. Pour effectuer l'hydrolyse, on peut placer le Methocel dans une chambre d'humidification et l'exposer à des condi- tions de forte humidité à la température ordinaire ou à tem- pérature élevée. De façon typique, lorsque l'humidité de la chambre atteint au moins 85 %, on maintient la matière dans cette humidité pendant au moins 12 heures. Sinon on mélange le Methocel avec de l'eau, par exemple 50 à 100 % de son poids d'eau et on chauffe à une température de 30 à'1000C pendant au moins 12 heures. La température peut varier dans un intervalle étendu. Les valeurs optimales du temps, de la température et de la teneur en eau du mélange réactionnel 30. dépendent de l'appareillage dont on dispose. Après avoir effectué l'hydrolyse du Methocel, on oxyde le produit. Selon un procédé, on chauffe le produit dans une étuve entre environ 30 et 500C pendant que l'on fait passer un courant d'oxygène ou d'air forcé sur le polymère. Selon un autre procédé, on place le Methocel hydrolysé dans un tube ou une colonne verticaleet on fait s'élever à travers le Methocel de l'air ou de l'oxygène que l'on a mélangé avec de l'eau ou de la vapeur d'eau ou qu'on a fait passer à tra- vers de l'eau à la température ordinaire ou à température élevée puis réchauffer, s'il est nécessaire, à une tempé- rature d'au moins 300C. S'il est nécessaire, on chauffe la colonne pour maintenir la température à environ 30 à 500C. On poursuit le passage de l'air pendant au moins 5 heures et jusqu'à ce que l'analyse chimique indique que l'on a obte- nu les teneurs désirées en carbonyle et en carboxyle. Selon un autre procédé qui permet d'effectuer les réac- tions d'hydrolyse et d'oxydation en un seul stade, on traite l'hydroxypropylméthylcellulose avec de l'air ou de l'oxygène contenant une quantité suffisante d'eau à température élevée par exemple selon une technique en lit fluidisé. Pour déterminer la teneur en carbonyle du polymère, on ajoute une quantité connue d'une solution d'hydroxylamine dans l'hydroxyde de sodium 1 N à l'échantillon de polymère. Après 2 heures à 500C, on refroidit le mélange à température ordinaire, on ajoute de l'eau distillée et on agite le mé- lange jusqu'à ce que toute la matière soit dissoute. On titre ensuite une portion de la solution avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N à pH 3,2 pour déterminer la quantité de base n'ayant pas réagi. Pour déterminer la teneur en carboxyle du polymère, on agite l'échantillon dans de l'eau distillée puis on ajoute de l'hydroxyde de sodium 0,1 N. On agite le mélange.jusqu'à ce que tout l'échantillon soit dissous puis on titre l'excès de base avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N avec de la phé- nolphtaléine comme indicateur. L'hydroxypropylméthylcellulose non traitée a généralement une teneur en carbonyle inférieure à 0,9 g/100 g et une te- neur en carboxyle inférieure à 0,36 g/l0O g. Après hydrolyse et oxydation, la teneur en carbonyle est comprise entre 0,2 et 3,0 g/100 g et la teneur en carboxyle est comprise dans la gamme de 0,37 à 2,6 g/l00 g. La teneur en humidité de l'hydroxypropylméthylcellulose modifiée chimiquement est généralement comprise entre 0,5 et 10 %. S'il est nécessaire, on peut l'amener dans cette gamme par chauffage additionnel avec de l'air forcé, par passage d'air chaud sur ou à travers la matière ou par chauffage sous vide. Si l'on ajuste la teneur en humidité dans l'in- tervalle désiré sans effectuer d'oxydation, le produit n'est pas satisfaisant. Ainsi, si on soumet le Methocel E-50 à l'action d'une forte humidité pendant une période prolongée et que l'on sèche sous vide en l'absence d'air le Methocel humide et/ou hydrolysé, la teneur en carboxyle du produit est inférieure à la valeur désirée et il ne présente pas des propriétés souhaitables ou acceptables lorsqu'on l'uti- lise comme support pour préparer une composition thérapeu- tique à libération prolongée. Lorsqu'on atteint les teneurs requises en carbonyle et en carboxyle, on fait passer l'hydroxypropylméthylcellulose modifiée chimiquement à travers une toile en acier inoxyda- ble n0 2 avec un broyeur Fitzpatrick Comminuter dont les lames sont dirigées vers l'avant et qui fonctionne à vitesse moyenne. On peut appliquer le traitement d'hydrolyse-oxydation à un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose avec jusqu'à 30 % d'éthylcellulose et/ou avec jusqu'à 30 % de carboxyméthyl- cellulose. Dans ce cas, après avoir abaissé la teneur en humidité entre 0, 5 et 10 %, on peut supprimer le stade de broyage car la matière est sous forme d'une poudre fluide. La teneur en humidité du support joue un rôle dans la prépa- ration des compositions façonnées constituées du support et d'un médicament et a un effet sur la cohésion du produit. Par exemple, pour préparer des comprimés contenant un com- posant actif susceptible d'être administré par voie orale et d'être absorbé par voie générale tel qu'un des médicaments précités, on mélange intimement le support traité convenant à l'administration orale au médicament qui est également sous une forme pulvérulente ou granulaire avec les autres ingrédients nécessaires qu'on utilise habituellement pour préparer des comprimés tels que le stéarate de magnésium, le lactose, l'amidon et en général des liants, des charges, des agents de désintégration et similaires. On façonne ensuite en comprimés la totalité du mélange en une quantité suffi- sante pour constituer un lot uniforme de 50 000 comprimés par exemple, contenant chacun une quantité efficace du mé- dicament actif avec des machines classiques mais avec par exemple des pressions de compression de 0,6 à 2,4 bars et grace au fait qu'on utilise pour la production des comprimés une matière-support spécialement traitée, on obtient un pro- duit présentant l'ensemble de propriétés voulues, à a d une action prolongée prédéterminée et une libération/régu- lière, ce qui permet de disposer de l'agent thérapeutique ou de l'ingrédient actif pendant ure période de 1 à 12 heu- res selon la taille et la dureté du comprimé et le mélange- support particulier. On peut ainsi produire à l'échelle industrielle des comprimés à libération prolongée ou lente et continue alors que les matières et les procédés utilisés ou proposés à ce jour étaient plus élaborés et plus complexes. Les exemples suivants illustrent la préparation d'hydroxy- propylméthylcellulose, ou de ses mélanges avec l'éthylcel- lulose ou la carboxyméthylcellulose sodique, ayant subi une modification chimique. Les modes opératoires décrits dans ces exemples ne sont pas limitatifs et l'homme de l'art est susceptible de les modifier et en particulier d'utiliser un autre appareillage connu pour l'hydrolyse et/ou l'oxyda- tion. EXEMPLE N0 1 On introduit de l'hydroxypropylméthylcellulose (Methocel E-50) ou un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose avec de l'éthylcellulose et/ou de la carboxyméthylcellulose sodique dans une chambre de chauffage munie d'une évacuation qui est alors fermée, ainsi que d'un élément de chauffage et d'une soufflerie d'air qui sont à l'arrêt pendant ce stade du traitement et ne fonctionnent que lors d'un stade ultérieur. On dispose la matière-support à traiter en couches minces (pas plus de 6 mm d'épaisseur) sur les plateaux de la cham- bre qui sont revêtus d'un papier parchemin résistant à la chaleur et on place les plateaux sur les casiers de la cham- bre en laissant libre un rayonnage sur deux pour qu'il demeu- re un espace suffisant entre les couches de matière-support à traiter. On place ensuite dans la chambre un humidifica- teur muni d'un hygrostat que l'on a réglé pour maintenir une humidité d'environ 85 %, l'humidificateur contenant suffi- samment d'eau distillée ou désionisée pour fonctionner pendant 24 à 36 heures. On utilise un humidificateur Arvin modèle 50 H 42 (Sears Roebuck) ayant une capacité de 40 litres, permettant une vitesse faible ou élevée de l'air et dont l'hygrostat-com- porte 9 positions. Dans le présent exemple, l'hygrostat est ajusté à la position 7 pour maintenir une humidité de à 90 % dans la chambre pour un tubage d'air de 2,25 m3 et une température d'environ 241C. On met en marche l'humidificateur et on ferme la chambre de chauffage. On maintient une humidité de 85-90 % pendant 24 heures. On retire ensuite l'humidificateur de la chambre de chauffage, on ouvre l'évacuation et on met en service la soufflerie d'air forcé pour chauffer à 43-490C. Après 12 heures, on prélève un échantillon de la matière traitée dont on détermine la teneur en carbonyle et en carboxyle. La teneur en carbonyle et la teneur en carboxyle de la matière traitée sont respectivement de 1,34 et 0,54 g/100 g tandis que les valeurs correspondantes de l'éther de cellu- lose non traité sont de 0,56 et 0,33 g/100 g. On retire la matière traitée de la chambre de chauffage et on la fait passer à travers une toile en acier inoxyda- ble n0 2 avec un broyeur Fitzpatrick Comminuter réglé à vitesse moyenne. EXEMPLE NI 2 Dans un mélangeur Waring on mélange 1 000 g de Methocel E-50 et 1 000 g d'eau. On place le mélange dans un bocal de verre que l'on ferme avec un couvercle pour conserve muni d'un joint d'étanchéité en caoutchouc. On maintient le bocal dans une étuve à 900C pendant 24 heures pour effectuer l'hy- drolyse. On transfère le Methocel hydrolysé dans un cylindre ver- tical que l'on a entouré d'un ruban chauffant de façon à maintenir le lit à une température d'environ 500C. On pompe de l'air dans un ballon contenant de l'eau à 600C puis à travers un serpentin de cuivre plongé dans un bain-marie à 500C puis dans le lit de polymère. L'air humide chaud pénè- tre par le bas du lit de polymère et un élément diviseur permet à l'air d'entrer dans le lit de polymère en quatre points par des tubes perforés et de s'élever à travers le lit sous forme d'un courant gazeux finement dispersé. On effectue l'oxydation pendant 24 heures à 500C. On sèche sous vide jusqu'à poids constant des échantillons de Methocel E50 non traités, hydrolysés et oxydés et on les analyse. Les résultats sont les suivants Teneur en Teneur en carbonyle carboxyle Methocel E-50 (g/100 a) ( matières non traitées, hydrolysées'et oxydées sont essentiel- lement les mêmes, ce qui indique que les réactions d'hydro- lyse et d'oxydation ne provoquent pas un clivage de chaîne et qu'il n'y a pas de diminution du poids moléculaire de l'éther de cellulose. Les exemples non limitatifs n 3 à 16 o le support Synchron est le support de base préparé selon le procédé décrit dans l'exemple n 1 et qui présente les teneurs en carbonyle et en carboxyle qui sont indiquées, illustrent des compositions contenant 1 'hydroxypropylméthylcellulose modi- fiée chimiquement. EXEMPLE NO 3 Emollient et adsorbant On prépare des comprimés émollients et adsorbants à par- tir des ingrédients suivants dans les proportions relatives indiquées. Inqrédients mg/comprimé 1 Support "synchrone" 232 2 Mucine gastrique 25 3 Granules secs de gel d'hydroxyde d'aluminium 250 4 Granules de trisilicate de magnésium 250 p-hydroxybenzoate de méthyle U.S.P.* 0,8 6 phydroxybenzoate de propyle U.S.P. 0,08 7 Arôme de cerise Felcofix n 1265 16 8 Syloid 244 (aérogel de silice) 5 9 Carbowax 6000W 6,81 Acide stéarique 8,0 U.S.P.: United States Pharmacopeia Pour préparer un lot pesant 793,69 g avec les ingrédients ci-dessus on pèse les ingrédients 1 à 4, on tamise les in- grédients 5 à 10 et on mélange l'ensemble pendant 20 minutes puis on façonne en comprimés avec une machine équipée d'une matrice de 12,7 mm et d'un poinçon de 12,7 mm pour préparer des comprimés ayant un poids moyen de 0,794 g et une épais- seur de 5,33 + 0,25 mm. La dureté des comprimés est de 1,7 à 2,0 bars. EXEMPLE N 4 Analgésiaue Inqrédients mg/comprimé 1 poudre d'aspirine U.S.P. 525,0 2 support "synchrone" 325,5 3 glycine 45,0 4 Syloid 244 (aérogel de silice) 4,5 On mélange les ingrédients 1, 2 et 3 dans une capsule et on ajoute après tamisage l'ingrédient 4 puis on mélange le tout pendant 20 minutes et on façonne en comprimés comme dé- crit dans l'exemple n 3. Chaque comprimé pèse 0,9 g. EXEMPLE N 5 Antihistaminique Inqrédients mqci/comprimé 1 maléate de chlorphéniramine U.S.P. 12,60 2 support "synchrone" 509,20 3 p-hydroxybenzoate de méthyle U.S.P. 0,52 4 p-hydroxybenzoate de propyle U.S.P. 0,06 Syloid 244 (aérogel de silice) 2,63 On place l'ingrédient 2 dans un récipient ou une capsule appropriée, on pèse les ingrédients 1, 3, 4 et 5 et on les ajoute après tamisage puis on mélange l'ensemble pendant 20 minutes et on façonne en comprimés avec une machine équipée d'une matrice de 11,1 mm et d'un poinçon de 11,1 mm pour.. obtenir des comprimés de 6,35 + 0,25 mm d'épaisseur, ayant une dureté de 1,7-2,0 bars. Chaque comprimé pèse 0,525 g. e EXEMPLE N 6 Modérateur de l'appétit Ingrédients mq/comprimé 1 support "synchrone" 60, 0 2 benzocaîne 9,9 3 saccharine 0,3 4 menthe poivrée Felcofix 1,5 arome de cerise Felcofix n 1265 2,5 6 carbowax 6000W 0,4 7 Syloid 244 (aérogel de silice) 0,4 8 p-hydroxybenzoate de méthyle U.S.P. 0,075 9 phydroxybenzoate de propyle U.S.P. 0,0075 On place l'ingrédient 1 dans une capsule en acier inoxy- dable, on pèse les ingrédients 2 à 9, on les tamise et on mélange intimement tous les ingrédients pendant 20 minutes puis on façonne en comprimés avec une machine équipée d'une matrice de 5,6 mm et d'un poinçon de 5,6 mm pour former des comprimés de 2,80 mm d'épaisseur ayant une dureté de 1,1- 1,6 bars. Chaque comprimé pèse 0,075 g. EXEMPLE No 7 Laxatif Ingrédients mq/comprimé 1 phénolphtaléine U.S.P. 33, 0 2 support "synchrone" 513,64 3 p-hydroxybenzoate de méthyle U.S.P. 0,55 4 p-hydroxybenzoate de propyle U.S.P. 0,06 Syloid 244 (aérogel de silice) 2,75 On place les ingrédients 1 et 2 dans une capsule en acier inoxydable puis on ajoute les ingrédients 3, 4 et 5 tamisés et on mélange l'ensemble pendant 20 minutes puis on façonne en comprimés comme dans l'exemple n 5. Les comprimés ont 6,35 + 0,25 mm d'épaisseur et ont une dureté de 1,6 bars. Chaque comprimé pèse 0,55 g. EXEMPLE N 8 Laxatif Inqrédients mcç/comprimé 1 phénolphtaléine U.S.P. 66,0 2 support "synchrone" 480,64 3 p-hydroxybenzoate de méthyle U.S.P. 0,55 4 phydroxybenzoate de propyle U.S.P. 0,06 Syloid 244 (aérogel de silice) 2, 75 On reprend le mode opératoire de l'exemple n 7 et on obtient les mêmes résultats. EXEMPLE N 9 Comprimés pour l'haleine Inqrédients mq/comprimé 1 support "synchrone" 629,9 2 sorbitol 37,5 3 mannitol 37,5 4 granules de bicarbonate de sodium U.S.P. 15,0 acide stéarique 15,0 6 Syloid 244 (aérogel de silice) 7,5 7 essence de menthe poivrée U.S.P. 3,8 8 essence de wintergreen U.S.P. 3,8 On place les ingrédients 1 à 5 dans une capsule en acier inoxydable, on adsorbe les ingrédients 7 et 8 sur l'ingré- dient 6 et on tamise puis on ajoute au contenu de la capsule. On mélange tous les ingrédients pendant 20 minutes et on fa- çonne comme précédemment décrit si ce n'est qu'on forme de grands comprimés plats de 4,45 - 0,25 mm d'épaisseur et ayant une dureté de 1,3-1,6 bars. Chaque comprimé pèse 0,75 g. EXEMPLE No 10 Déconqestionnant Inqrédients mq/comprimé 1 support "synchrone" 728,5 2 sorbitol 42,5 3 mannitol 42,5 4 acide stéarique 17,2 menthol 4,3 6 essence d'eucalyptus 2,1 7 camphre 4,3 8 Syloid 244 (aérogel de silice) 8, 6 On tamise les ingrédients 1 à 4 et on les introduit dans une capsule en acier inoxydable, on triture les ingrédients , 6 et 7 jusqu'à ce qu'ils deviennent liquides puis on les adsorbe sur l'ingrédient 8. On tamise le mélange pQur l'a- jouter au contenu de la capsule puis on mélange et on fa- çonne comme précédemment décrit. Les comprimés ont une épais- seur de 5,08 + 0,25 mm et une dureté de 1,3-1,6 bars. Cha- que comprimé pèse 0,85 g. EXEMPLE N 11 Vitamine Inqrédients mg/comprimé 1 poudre d'acide ascorbique U.S.P. 105 2 support "synchrone" 691 3 Syloid 244 (aérogel de silice) 4 On pèse les ingrédients 1 et 2, on les introduit dans une capsule d'acier inoxydable puis on ajoute l'ingrédient 3 tamisé, on mélange l'ensemble pendant 20 minutes puis on façonne en comprimés comme précédemment décrit. Les compri- més ont une épaisseur de 5,33 - 0,25 mm et une dureté de 1,7-2,0 bars. Chaque comprimé pèse 0,8 g. Dans les exemples 12 à 16, les quantités indiquées con- viennent à la préparation de 50 000 doses unitaires et on effectue le mélange et le façonnage en comprimés comme pré- cédemment décrit. EXEMPLE NI 12 Vaso-dilatateur Nitroglycérine 325 g A-lactose 2 975 g Syloid n 244 50 g Arône de cerise 100 g Support "synchrone" 23 750 g EXEMPLE N0 13 Anti-inflammatoire Prednisolone 250 g Support "synchrone" 9 465 g Syloid n 244 50 g Arome de cerise 100 g *EXEMPLE No 14 Anti-psychotique Carbonate de lithium Support "synchrone" Syloid n 244 Arôme de cerise EXEMPLE N0 15 Antiacide Gel d'hydroxyde d'aluminium Glycinate de magnésium Mucine gastrique Carbowax 6000W Support "synchrone" Syloid n 244 Arôme de cerise 000 g 19 880 g g g 12 500 g 12 500 g 000 g 34,5 g 12 000 g 250 g 500 g EXEMPLE N 16 Antibiot ique Ampicilline 12 500 g Support "synchrone" 2 500 g Syloid n 244 30 g ArOme de cerise 25 g Le brevet EUA n 3 870 790 du présent déposant indique que l'emploi d'une poudre d'hydroxypropylméthylcellulose préala- blement humidifiée ayant une teneur en humidité d'environ 5 à environ 25 % permet de préparer des doses unitaires d'administration solides sous forme de comprimés contenant un ingrédient à activité thérapeutique à libération prolon- gée. La lenteur de la libération est liée à l'accroissement de la compression que permet la présence de la quantité indi- quée d'humidité. Selon l'invention, une modification chimique accroissant la teneur en carboxyle de la molécule d'hydroxypropylméthyl- cellulose permet une amélioration importante de l'ajustement du profil de libération. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, il semble que le 'ralentissement de la libération soit da à un ralentissement de la vitesse de gonflement ou à une diminution de la solubilité dans l'eau dus à une inte- raction par liaison hydrogène entre les radicaux carboxy et carbonyle et/ou hydroxyle de l'hydroxypropylméthylcellulose que l'on a soumise à l'hydrolyse et à l'oxydation. Contrairement au cas du brevet EUA n0 3 870 790, lors de la préparation de comprimés ou d'autres formes solides fa- çonnées par compression, la teneur en humidité peut ne pas dépasser 0,5 %. La teneur en humidité a une influence sur l'importance de la pression nécessaire pour préparer les ar- ticles façonnés mais a peu d'effet, par rapport à la struc- ture chimique, sur la vitesse de libération des médicaments par l'hydroxypropylméthylcellulose modifiée chimiquement. De même, bien que le profil de libération dépende en partie de la taille des comprimés ou des autres articles façonnés ainsi que du degré de compression, l'effet de la structure chimique de l'hydroxypropylméthylcellulose que l'on a sou- mise à la modification chimique se superpose à ces facteurs et constitue le facteur dominant de la détermination de la vitesse de libération. Il convient de noter que l'on obtient l'amélioration des caractéristiques de libération par traitement d'une hydroxy- propylméthylcellulose semblable à celle précédemment utili- sée. Donc bien que le brevet EUA n' 3 870 790 concerne le Methocel HG-60 et que l'invention concerne le Methocel E-50, ces matières sont les mêmes, le fabricant ayant changé la dénomination. On peut ajuster le profil de libération du médicament actif par le nouveau support de l'invention selon la médica- tion particulière et l'effet thérapeutique désiré. Dans le cas d'une pastille ou d'un comprimé sublingual, la durée de libération peut être comprise entre environ1/4 d'heure et 4 heures. Pour les comprimés destinés à l'administration orale, la durée de libération peut être comprise à la demande entre 4 et 8 heures ou C et 10 heures, cette possibilité ayant été confirmée par des radiographies avec du sulfate de baryum qui montrent la mobilité et la désintégration du comprimé pen- dant son trajet dans les voies intestinales. Dans le cas des ovules et des suppositoires, la durée de libération est comprise entre 12 et 36 heures bien qu'elle puisse évidemment être inférieure lorsqu'on le désire. On peut assurer des pro- fils de libération déterminés présentant des caractéristiques remarquablement fiables et constantes. Ceci est souvent important en médecine en particulier lorsqu'on traite des- patients atteints d'infections coronariennes telles que l'angine de poitrine, par exemple avec de la nitroglycérine ou dans des cas semblables de troubles circulatoires ou d'anomalies de la pression sanguine ou dans le cas des trou- bles psychotiques tels que ceux de la psychose maniaco-dé- pressive ou de la schizophrénie. L'invention est également particulièrement importante pour traiter des états tels qu'une ulcération tissulaire ou des lésions des muqueuses ainsi que d'autres affections dues à une hyperacidité locale ou un trouble métabolique. L'invention se prête donc à de nombreuses applications très diverses. Les exemples précédents de compositions et de produits selon l'invention ont un caractère illustratif mais nulle- ment limitatif et on peut utiliser de nombreux ingrédients actifs de natures diverses dans le support produisant une libération prolongée pour qu'ils soient absorbés par le sang ou les tissus à partir des voies intestinales et autres. L'invention concerne également d'autres formes d'administra- tion des ingrédients à libération prolongée tels que des ovules et des suppositoires. Les pastilles et les comprimés agissent en particulier sur les régions buccale, buccopha- ryngienne et pharyngienne. La posologie totale dépend des considérations médicales habituelles ou des prescriptions du médecin et lorsqu'on incorpore des quantités suffisamment importantes de médicament actif aux formes unitaires d'ad- ministration, on obtient une action générale aussi bien que locale permettant le traitement de l'état pathologique ou du trouble que l'on désire corriger. La présence d'un agent stabilisant dans le support oral tend à éviter des changements indésirables des teneurs en carbonyle et en carboxyle lors de l'expédition et du stockage. On peut ajouter à la matière-support, pour éviter l'oxyda- tion, un agent réducteur tel que le stéarate ou le palmitate d'ascorbyle ou le métabisulfite de sodium. On ajoute géné- ralement l'agent stabilisant ou l'agent réducteur après avoir soumis l'hydroxypropylméthylcellulose au traitement d'hydro- lyse et d'oxydation, à une concentration de 0,1 à 1,0 % par rapport au poids de la matière-support. Pour évaluer les médicaments incorporés à la matière- support orale de l'invention, il est important de connaître les facteurs qui influencent l'absorption et l'efficacité thérapeutique des médicaments dans les compositions de l'in- vention. Dans les circonstances habituelles, la désintégra- tion d'un comprimé en petites particules dans les liquides gastro-intestinaux accélère la dissolution car elle provo- que un accroissement important de la surface que présente le médicament. Par conséquent, l'absorption est plus rapide et la durée de l'effet thérapeutique dépend essentiellement de la vitesse d'absorption. La vitesse et la durée de l'absorp- tion du médicament peuvent donc agir sur la durée de l'ac- tion et l'efficacité du traitement. Pat conséquent, plus l'absorption est rapide, plus le pic de la concentration en médicament est précoce, mais si l'absorption est trop lente, la concentration en médicament dans le sang et les tissus n'atteint jamais une valeur thérapeutique. Après l'absorp- tion, on observe une chute de la concentration qui dépend dans une grande mesure de l'élimination et/ou du métabolisme. Les médicaments que l'on incorpore à la matière-support de l' invention que l'on appelle support ou excipient "synch- rone" sont destinés à atteindre et conserver une concentra- tion régulière dans le sang ou les tissus. Un des objectifs de l'emploi de ces préparations est la réduction de la fré- quence des prises, ce qui rend le traitement simple et pra- tique et le fait mieux accepter par le malade. De plus le maintien d'une concentration plasmatique en médicament ayant une valeur suffisamment constante évite qu'il se produise un pic de concentration excessif ou prématuré et réduit les effets secondaires associés à des pics de concentration. De plus une concentration plus uniforme en médicament dans le sang et les tissus produit un effet et une réponse pharma- cologiques plus uniformes. La dissolution est le facteur principal qui limite la vitesse d'absorption d'un médicament, et la vitesse de dissolution du médicament d'une forme d'ad- ministration dans les liquides qui l'entourent au site d'ab- sorption est commandée par les modifications chimiques réa- lisées lors de la production de la matière-support "synchrone". La matière-support "synchrone" permet de libérer le médi- cament en un site particulier à une vitesse uniforme indé- pendante du pH de l'environnement ce qui permet d'obtenir des concentrations régulières du médicament dans les tissus. Les médicaments incorporés à la matière-support "synchrone" ont tendance à être totalement absorbés mais plus lentement et on prépare les compositions de façon à maintenir la con- centration thérapeutique efficace du médicament particulier et à produire une réponse prolongée avec un ralentissement de la vitesse d'élimination du médicament non assimilé. On peut déterminer les valeurs de l'absorption et tracer un graphique des pourcentages cumulés des doses absorbées en fonction du temps ou soumettre ces valeurs à une analyse pour obtenir une information relative à la cinétique du processus d'absorption. Généralement le coefficient d'éli- mination par l'ensemble de l'organisme a une valeur fixe. Donc la surface totale située sous la courbe concentration plasmatiquemtemps est proportionnelle à la dose absorbée et indépendante de la vitesse d'absorption. L'analyse des sur- faces constitue la base de l'évaluation et de la comparaison de l'importance de l'absorption lorsqu'on administre la même dose sous des formes différentes, selon des voies d'adminis- tration différentes ou dans des systèmes-supports différents. Le support "synchrone" présente l'avantage par rapport aux autres véhicules connus provoquant une libération prolongée, utilisés dans les formes d'administration, de ne pas libérer le médicament par déversement) ce qui évite tout risque de surdosage provoqué par une libération instantanée du médica- ment suivie d'une absorption rapide. On peut, pour déterminer la quantité nécessaire pour l'obtention d'un dosage prolongé avec le support de l'invention utiliser la formule suivante D x 0,693 x SV/L1/2 o D est la dose thérapeutique normale, SV est le nombre d'heures pendant lesquelles on désire que l'action persiste et L est la demi-vie du médicament. La différence prin- 1/2 cipale entre l'emploi du support "synchrone" et des autres véhicules provoquant une libération prolongée est que la dissolution du véhicule est indépendantedu pH et de l'ac- tivité enzymatique des liquides intestinaux. La concentra- tion du véhicule dans la forme d'administration permet de prédéterminer le site d'action. REVENDICATIONS 1 - Composition thérapeutique façonnée et comprimée à libération prolongée, constituée d'un médicament à activité thérapeutique et d'une matière-support ou excipient, carac- térisée par le fait qu'elle provoque une libération prolon- gée, lente et régulière du médicament après l'administration et en ce que la matière-support est de l'hydroxypropylméthyl- cellulose ou un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose avec jusqu'à 30 % d'éthylcellulose et/ou avec 30 % de carboxy- méthylcellulose sodique que l'on a soumis à une hydrolyse et une oxydation et dont la teneur en carbonyle est comprise entre 0,2 et 3,0 g/100 g et la teneur en carboxyle est com- prise entre 0,37 et 2,6 g/100 g. 2 - Composition selon la revendication 1, dans laquelle la teneur en carbonyle de la matière-support est comprise entre 0,2 et 3,0 g/100 g. 3 - Composition selon la revendication 1, dans laquelle la teneur en carboxyle de la matière-support est comprise entre 0,37 et 2,6 g/100 g. 4 - Composition selon la revendication 1, dans laquelle la teneur en carbonyle de la matière-support est comprise entre 0,2 et 2,0 g/100 g et sa teneur en carboxyle est com- prise entre 0,37 et 2,6 g/100 g. - Composition selon la revendication 1, dont la matière- support a été soumise à une hydrolyse et une oxydation de façon successive ou simultanée. 6 - Composition selon la revendication 4, dont la matiè- re-support a été soumise à une hydrolyse par humidification dans une chambre à la température ordinaire ou à température élevée jusqu'à ce que l'humidité de la chambre atteigne une valeur d'au moins 85 % que l'on maintient pendant au moins 12 heures. 7 - Composition selon la revendication 4, dont on a hy- drolysé la matière-support par mélange avec de l'eau et chauffage à une température de 30 à 1000C pendant au moins 12 heures. 8 - Composition selon la revendication 4, dont on a oxydé la matièresupport entre environ 30 et 501C en présence d'oxygène ou d'un courant d'air pendant une durée suffisante pour obtenir les valeurs désirées de la teneur en carbonyle et en carboxyle. 9 - Composition selon la revendication 4, dont la matière- support a été soumise à une hydrolyse et une oxydation si- multanées par traitement avec de l'air ou de l'oxygène con- tenant suffisamment d'eau à température élevée. - Composition selon la revendication 1, façonnée sous forme d'une dose d'administration unitaire. 11 - Composition selon la revendication 1, dont la matière- support est constituée d'hydroxypropylméthylcellulose. 12 - Composition selon la revendication 1, contenant 0,1 à 1,0 % par rapport au poids du support d'un agent stabili- sant réducteur empêchant une oxydation ultérieure indésirable. 13 - Composition selon la revendication 12, dans laquelle l'agent stabilisant est le stéarate ou le palmitate d'ascor- byle ou le métabisulfite de sodium. 14 - Matière-support convenant pour être combinée à un mé- dicament à activité thérapeutique et façonnée et comprimée sous forme d'une composition thérapeutique à libération pro- longée présentant une libération prolongée, lente et régu- lière du médicament après administration, caractérisée par le fait qu'elle est constituée d'hydroxypropylméth-ylcellu- lose ou d'un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose avec jusqu'à 30 % d'éthylcellulose et/ou jusqu'à 30 % de carboxy- méthylcellulose sodique et qu'elle a été soumise successive- ment ou simultanément à une hydrolyse et une oxydation jus- qu'à ce que sa teneur en carbonyle soit comprise entre 0,2 et 3,0 g/100 g et sa teneur en carboxyle soit comprise entre 0,37 et 2,6 g/l00 g. 15 - Matière-support selon la revendication 14 à laquelle on a incorporé 0,1 à 1,0 % par rapport à son poids d'un agent stabilisant réducteur empêchant une oxydation ultérieure indésirable. 16 - Matière-support selon la revendication 14, à laquelle on a incorporé 0,1 à 1,0 % par rapport à son poids d'un agent sta- bilisant réducteur empêchant une oxydation ultérieure indé- sirable constitué de stéarate ou de palmitate d'ascorbyle ou de métabisulfite de sodium.