Brevet FR2454465A1 — publié le 19801114

La présente invention, à la réalisation de laquelle participé Monsieur Jean VERRIER, concerne un procédé de préparation du chloro-3 méthyl-2 propanol lévogyre par hydrolyse enzymatique stéréospécifique d'un ester de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et le reste chloro3 méthyl-2 propyle est constitué par un mélange en proportions quelconques des formes lévogyre et dextrogyre, généralement le racémique. Le chloro-3 méthyl-2 propanol optiquement actif est un intermédiaire particulièrement intéressant dans la synthèse de produits thérapeutiquement actifs, tels que la méthotriméprazine qui est un analgésique puissant. Le procédé selon la présente invention consiste à soumettre lester de formule générale (I) à une hydrolyse stéréospécifique, à isoler le chloro-3 méthyl-2 propanol dont la teneur en isomère lévogyre est supérieure à celle de 11 ester de départ, et à récupérer éventuellement l'ester de formule générale (I) enrichi en isomère dextrogyre. il est connu que les lipases d'originels diverses possèdent la propriété d'hydrolyser les esters mais elles ne sont généralement pas stéréospécifiques. > .de référence Il a cependant ete trouve que les lipases pancréatiques/de porc,permettent d'hydrolyser sélectivement les esters de formule générale (I). La vitesse d'action de ces lipases est différente selon que le substrat est un ester lévogyre ou un ester dextrogyre. Dans ces conditions, compte tenu des proportions relatives de ces esters dans le substrat, le taux d'hydrolyse de lester de formule générale (I) devra être tel qu'il se forme des quantités suffisantes de chloro-3 méthyl-2 propanol lévogyre en présence de quantités aussi faibles que possible de son isomère dextrogyre.En pratique on recherche une teneur dtau moins 70 7 en isomère lévogyre. Le procédé selon l'invention consiste donc à traiter un ester de formule générale (i) par une lipase pancréatique de porc et à isoler les produits obtenus. Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est particulièrement avantageux d'opérer dans liteau. La réaction d'hydrolyse s'effectue généralement à un pH compris entre 7,5 et 9 et plus spécialement à un pH voisin de 8,5. De préférence on maintient le milieu réactionnel au pH optimum pendant toute la durée de la réaction en lui ajoutant un hydroxyde alcalin, tel que la soude. La quantité totale d'hydroxyde alcalin ajoutée permet de déterminer le taux d'hydrolyse de 11 ester de formule générale (I), généralement choisi entre 20 et 70 % et de préférence voisin de 50 %. Le taux d'hydrolyse dépend essentiellement de la composition de l'ester de formule générale (I) mis en oeuvre. La quantité d'ester de formule générale (I) au début de la réaction représente entre 10 et 40 % en volume du mélange réactionnel. Une quantité voisine de 30 % convient particulièrement bien. de préférence La lipase pancréatique/de porc,peut être utilisée sous forme d'extrait enzymatique. Le rapport enzyme/substrat peut être compris entre 0,5 et 5 % en poids. La température de la réaction d'hydrolyse est généralement voisine de 200C. I1 est possible d'opérer à des températures plus élevées qui ne doivent en aucun cas être superieures à la température d'inactivation de l'enzyme, qui est généralement inferieure à 500C. La durée de la réaction d'hydrolyse est variable et dépend essentiellement de la température, du rapport enzyme/substrat au début de la réaction et de la composition de l'ester de formule générale (I). Lorsque le taux d'hydrolyse optimal est atteint, le chloro-3 méthyl-2 propanol enrichi en isomère lévogyre est séparé du milieu réactionnel et l'ester de formule générale (I) enrichi en isomère dextrogyre peut être récupéré. Généralement la séparation du ch loro -3 méthyl-2 propanol est effectuée en soumettant le milieu réactionnel à une centrifugation. On obtient d'une part une phase aqueuse contenant essentiellement du chloro-3 méthyl-2 propanol à côté de faibles quantités d'ester non hydrolysé et, d'autre part, une phase organique qui contient essentiellement l'ester non hydrolysé à côté d'une autre portion de chloro-3 méthyl-2 propanol. La phase aqueuse est extraite, de préférence à un pH voisin de 8,5 par un solvant organique tel que le chloroforme. De cet extrait, le chloro-3 méthyl-2 propanol peut être séparé de l'ester par distillation. La mesure du pouvoir rotatoire du produit obtenu permet de déterminer la teneur de l'alcool en ch loro -3 méthyl-2 propanol lévogyre. La pureté optique du chloro-3 méthyl-2 propanol lévogyre obtenu est généralement supérieure à 70 %. La phase organique peut être purifiée, après traitement pour éliminer les produits secondaires formés au cours de la réaction, en la soumettant à une distillation fractionnée. De cette manière, il est possible-d'obtenir l'ester de formule générale (I) enrichi en isomère dextrogyre et de récupérer du chloro-3 méthyl-2 propanol enrichi en isomère lévogyre. L'ester obtenu, enrichi en isomère dextrogyre, peut être à nouveau enrichi en le soumettant à des traitements successifs par la lipase pancréatique dans les conditions indiquées précédemment. I1 est ainsi possible d'obtenir l'isomère dextrogyre de lester de formule générale (i) avec une pureté optique supérieure à 90 % tes exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 500 cm3 de propionate de chloro-3 méthyl-2 propanol racémique sont mis en suspension dans 1670 cm3 dteau à 200C. Le pH est ajusté à 8,5 par addition de 6 cm3 d'une solution de soude N. On ajoute alors 2,5 g de lipase pancréatique de porc commerciale (lipase NBC-448). On ajoute en 16 heures 800 cm3 de solution de soude N. Au bout de ce temps le taux d'hydrolyse est de 25 % environ. Les phases aqueuses et organiques sont séparées par centrifugation. La phase aqueuse est alcalinisée par addition de 50 cm3 de soude. On extrait par 4 fois i litre de chloroforme. Après chaque extraction, un insoluble est éliminé par filtration. Les solutions chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant le résidu est distillé sous pression. réduite.On obtient ainsi 29,3 g de chloro-3 méthyl-2 propanol (P.E.8 = 60,1-60,60C) dont la teneur est de 78 % en isomère lévogyre et qui 8 contient encore environ 4 % d'ester Lai25 = -5,6 + 0,20 (c = 10 ; chloroforme) D La phase organique est reprise par 1 litre de chloroforme, lavée par 2 fois 150 cm3 dtune solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis par 2 fois 200 cm3 d'eau distillée et séchée sur sulfate de sodium. Après evapora- tion du solvant, le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 79,4 g de chloro-3 méthyl-2 propanol contenant environ 37 % d'ester (P.E. 5 = 62,2-67,80C) et d'autre part 284,6 g de 7,5 propionate de chloro-3 méthyl-2 propanol pur (P.E. = 72,9-73,20C) contenant 7,5 environ 62,5 % d'isomère dextrogyre (La]25 = 2,5 + 0,20 (c = 10 ; chIoroforme)j. D La première fraction, qui contient du chloro-3 méthyl-2 propanol, est soumise à deux distillations successives. On obtient ainsi 14 g de chloro-3 méthyl-2 propanol (P.E.9 = 61,6-62,00C) de pureté optique voisine de 75 % en isomère ]évogyre, et contenant environ 10 % d'ester. La seconde fraction, qui contient le propionate de chloro-3 méthyl-2 propanol, est soumise à un nouveau traitement par la lipase NBC.448 : 233 g d'ester obtenu précédemment sont mis en suspension dans 1,4 litre d'eau. On ajoute 2 g de lipase NBC 448 et ajuste le pH à 8,5 par addition de soude N. On ajoute par fractions 499 cm3 de solution de soude N de fanon à maintenir le pH à 8,5. Le taux d'hydrolyse est de 35 % environ. Les phases aqueuses et organiques sont séparées par centrifugation. La phase aqueuse est extraite à pH 8 par 3 fois 600 cm3 de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant on obtient 27 cm3 d'un produit dont le pouvoir rotatoire est La]23 = -2,57 + 0,20. D La phase organique (152 cm3), traitée dans les conditions données précédemment, fournit après distillation, 82,1 g de propionate de chloro-3 méthyl-2 propanol (P.E.10 = 77,7-78,2 C) contenant 77,5 non d'isomère dextrogyre. Ce produit est à nouveau traité par 1 g de lipase NBC 448 dans 500 cm3 d'eau. Après avoir ajouté 206 cm3 de solution de soude N (taux d'hydrolyse de 40 %), le milieu réactionnel est soumis à une centrifugation. La phase organique (40 cm3), après traitement comme précédemment et distillation, fournit 13,4 g de priopionate de chloro-3 méthyl-2 propanol pur (P.E.11 , = 79,3-79,40C) contenant 94,5 % d'isomère dextrogyre ILal24 = 8,7 + 0,2 (c = 10 ; chloroforme)J. EXEMPLE 2 20 cnss de butyrate de méthyl-2 chloro-3 propanol sont mis en suspension dans 400 cm3 d'eau. On ajoute 100 mg de lipase commerciale NBC stéapsine puis à nouveau 100 mg après 1 heure d'hydrolyse. Au cours de l'hydrolyse, on ajoute de la soude N de fanon à maintenir le pH à 8,5. On ajoute ainsi -28 cm3 de solution de soude N en 5 heures, (ce qui correspond à un taux d'hydrolyse de 25 %). Les phases aqueuses et organiques sont séparées par centrifugation. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 cm3 de chloroforme. Les phases organiques sont lavées par 100 cm3 dune solution de carbonate de sodium à 2 %. Après filtration et évaporation du solvant on obtient, après distillation, 2 g de ch loro -3 méthyl-2 propanol contenant environ 2 % de butyrate de chloro-3 méthyl-2 propanol et de pureté optique voisine de 79 % en isomère lévogyre Lai24 = 5,8 + 10 (c = 10 ; chloroforme)j. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de chloro-3 méthyl-2 propanol lévogyre, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse enzynatique stéréospécifique un ester de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse enzymatique est réalisée au moyen d'une lipase pancréatique de porc. 3 - procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ester défini dans la revendication 1 est sous forme d'un mélange des isomères lévogyre et dextrogyre. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction d'hydrolyse est effectuée à un pH compris entre 7 et 9. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1,2,3 ou 4, caractérisé en ce que que la réaction est effectuée dans lteau. 6 -Procédé selon lune des revendications 1,2,3,4 ou 5, caractérisé en ce que ce qu'on arrête l'hydrolyse lorsque le chloro-3 méthyl-2 propanol obtenu contient au moins 70 VL d'isomère lévogyre. 7 -Procédé selon l'une des revendications 1,2,3,4 ou 5, caractérisé en ce que l'on récupère l'ester défini dans la revendication 1 enrichi en isomère dextrogyre. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on poursuit l'hydrolyse jusqu'à ce que l'ester récupéré contienne au moins 90 % isomère dextrogyre.