Brevet FR2446274A1 — publié le 19800808

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du salicylwnide et leurs procédés de préparation. Elle a également pour objet l'application en thérapeutique de certains de ces dérivés, et l'emploi comme intermédiaires pour la préparation desdits dérivés, des autres dérivés du salicylamide selon l'invention. Les composés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale (I) dans laquelle - X représente le groupe hydroxy ou acétoxy et R1 représente l'atome d'hydrogène auquel cas R représente soit le groupe méthyle, le groupe représentant alors les enchaînements suivants (N,N-diéthylamino)-2 éthylamino de formule (ethyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino de formule (éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino levogyre de formule et benzyl-1 amino-4 pipéridine de formule # . soit l'atome d'hydrogène, le groupe enchainements suivants (N,N-diethylamino)-2 éthylamino de (ethyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino de formule - X représente le groupe méthoxy ou un atome de chlore et R1 représente l'atome a'hydrogène, auquel eas R représente le groupe méthyle et représente l'enchainement (éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino(#). Les composés de formule (I) dans laquelle X représente le groupe acétoxy et R1 représente l'atome d'hydrogène peuvent être représentés par la formule (Ia) suivante dans laquelle R et (Ia) cation que dans la formule (I) et sont obtenus selon l'une des deux synthèses suivantes qui consistent - soit à traiter les composés de formule (II) dans laquelle R représente le groupe méthyle ou l'atome d'hydrogène par un agent chlorant en solution toluénique, puis à faire réagir sur le produit de réaction les amines de formule dans laquelle le groupe (III) signification que dans la formule (Ia) en solution dans le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique. A titre d'agent chlorant on peut citer notamment le chlorure de thionyle, et a titre de base organique on peut citer la triéthylamine, - soit à condenser les composés de formule (II) avec les amines de formule (III) selon la méthode des anhydrides mixtes. Les composés de formule (II) nouveaux, sont obtenus par action de l'anhydride acétique au reflux, sur les composés de formule (IV) dans laquelle R représente le groupe méthyle ou l'atome d'hydrogene. Le composé de formule (IV) dans laquelle R représente le groupe methyle estégalement nouveau, etestobtenupar une synthèse en deux etapes Qii oensiste à réduire par le borohydrure de sodium, en milieu alcoolique, le composé de formule (V) puis à hydrolyser le groupe méthyl ester du produit de réaction par une solution de potasse à environ 3 %. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente le groupe hydroxy et R1 représente l'atome d'hydrogène peuvent être représentés par la formule dans laquelle R et ont la même signification que dans la formule (I), et sont obtenus par hydrolyse du groupe acétoxy des composés de formule (Ia), par un mélange 50-50 de soude aqueùse 0,5 N et-d'alcool à température ambiante. Le composé de formule (I) dans laquelle X représente l'atome de chlore, R1 représente l'atome dthydrogène, R représente le groupe méthyle et -NR2R représente l'enchaînement (ethyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino (+), répondant à la est obtenu en traitant le composé de formule (Ib) dans laquelle R représente le groupe méthyle et -NR2R3 représente l'enchaînement (éthyl -1 pyrrolidinyl-2) mé thylamino (+) par un agent chlorant dans un solvant organique aprotique. On peut citer à titre d'agent chlorant le chlorure de thionyle et à titre de solvant organique aprotique, le chloroforme, le tétrahydrofuranne Le composé de formule (I) dans laquelle X représente le groupe méthoxy, R1 représente l'atome d'hydrogène, R représente le groupe méthyle et -NR2R3 représente l'enchaînement (ethyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino (+), et répondant à la formule (Id) est obtenu en traitant le composé de formule (Ic) par une solution méthanolique de méthylate de sodium. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : Acide (hydroxy-1 éthyl)-5 méthoxy-2 benzoïque (IV) Numéro de code : 790029 A une solution de 21,4 g d'acéthyl-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle dans 200 ml de méthanol refroidieà 00 C, on ajoute lentement 3,85 g de borohydrure de sodium. Ensuite on évapore le solvant, reprend lue résidu dans le chlorure de méthyle lène, sèche sur sulfate de soude et évapore. On ajoute alors l'huile brute ainsi obtenue (21,3 g) dans une solution de 5,7 g de potasse dans 200 ml d'eau, et laisse agiter pendant 5 heures à température ambiante.Puis on acidifie à pH#3 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche au sulfate de soude, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 11, 2 g de produit. . Rendement : 55 % . Point de fusion : 1050 C . Formule brute : C10H12O4 . Poids moléculaire : 196,20 Analyse élémentaire C H Calculé % 61,21 6,17 Trouvé % 61,43 5,90 EXEMPLE 2 : Acide acétoxy méthyle, méthoxy-2 benzoïque (II) On porte à reflux pendant 30 mn une solution de 12,1 g d'acide hydroxyméthyl-5 méthoxy-2 benzoique (obtenu selon le procédé de l'exemple 1) dans 73 ml d'anhydride acétique, puis on concentre sous vide la solution, jette dans de l'eau glacée, laisse agiter 30 mn et extrait au chlorure de méthylène. Le produit obtenu est alors contrôlé en chromatographie sur couche mince. Le compose de formule (II) dans laquelle R représente le groupe méthyle est obtenu selon le même mode opératoire mais å partir des réactifs correspondants. EXEMPLE 3 : Acétoxyméthyl-5 méthoxy-2 N-(N,N-diéthylamino-2) éthyl-benzamide (Ia) A une solution de 4,4 g d'acide aeétoxy-méthyl-5 méthoxy-2 benzolque (II) (obtenu à l'exemple 2 et utilisé brut) dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3 ml de triéthylamine. Puis on refroidit à 0 C et on ajoute 1,75 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite alors pendant 20 mn, puis on ajoute 2,8 ml de N-N diéthylamino-2 éthylamine. On agite encore 30 mn après la fin de l'addition, puis on évapore de solvant, reprend le résidu dans le chloroforme et lave à l'eau. Le produit obtenu est alors contrôlé en chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 4 : Acétoxy méthyl-5 méthoxy-2 N- (éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl-benzamide (+) (la) A une solution de 17 g d'acide acétoxy méthyl-5 méthoxy-2 benzoique (II), (obtenu à l'exemple 2 et utilise brut), dans 150 ml. de toluène, on ajoute lentement 18 ml de chlorure de thionyle, puis on porte à reflux pendant 30 mn. On évapore le solvant, reprend lue résidu dans 2 fois 200 ml de toluène et évapore le solvant. On reprendle résidu dans 200 ml de tétrahydrofuranne, et l'ajoute lentement à une solution de 10,5 g d'aminométhyl-2 éthyl-1 pyrrolidine (+) dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 23 ml de triéthylamine. Puis on laisse agiter pendant 90 mn, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, seche sur sulfate de soude, et évapore le solvant. Le produit obtenu est contrôlé en chromatographie sur couche mince. Les autres composés de formule (Ia) selon l'invention sont obetnus selon les procédés décrits dans les exemples 3 et 4 ci-dessus. Les composés de formule (Ia) seront utilisés bruts après un contrôle en chromatographie sur couche mince pour la préparation des composés de formule (Ib) exemplifiée ci-apres. EXEMPLE 5 : N-(N-N diéthylamino-2) éthyl , hydroxyméthyl-5 méthoxy-2 benzamide, oxalate (Ib) Numéro de code : 780765 A une solution de 3,2 g d'acétoxyméthyl-5 méthoxy-2 N-(N,N-diéthylamino -2) éthyl benzamide (Ia) (employé brut et obtenu l'exemple 3), dans 100 ml d'alcool, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse de soude 0,5 N et on agite à température ambiante pendant 30 mn. Puis on évapore le solvant, dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, seche sur sulfate de soude, et évapore le solvant. On dissout le résidu dans l'acétone et ajoute une solution acétonique d'acide oxalique, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'éthanol. On obtient 2,6 g de produit. Rendement : 70 % . Point de fusion : 120 C . Formule brute : C17H26N2O7 . Poids moléculaire : 370,39 Analyse élémentaire C H N Calculé % 55,12 7,08 7,56 Trouvé % 55,00 7,03 7,45 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Ib) répertoriés dans le tableau I suivant TABLEAU I Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou de R # Rorme Formule brute molé- de Rendement SPECTRE IR, RMN Code culaire fusion % C % C H N 771010 CH3 # Oxalate C18N28N2O7 381,42 120 68 Cal. 56,24 7,34 7,29 Tr. 56,30 7,15 6,99 780765 H " Oxalate C17H26N2O7 370,39 120 70 Cal. 55,12 7,08 7,56 Tr. 55,00 7,03 7,41 781124 CH3 # HCl C17H17ClN2O3 342,86 162 80 Cal. 59,55 7,94 8,@7 Tr. 59,68 8,25 8,04 781362 CH3 # HCl C22H29ClN2O3 432,39 190 85 Cal. 62,40 7,44 6,62 + + 7/6 H2O Tr. 62,83 7,00 7,05 7/6 H2O TABLEAU I (SUITE) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou de R # Forme Formule brute molé- de Rendement SPECTRE IR, RMN Code culaire fusion % C % C H N 781400 CH3 # RCl C17H27ClN2O3 342,80 162 78 Cal. 59,55 7,94 8,17 Tr. 59,13 8,18 8,13 Spectre IR: 781169 H # Base + C16H24N2O3 332,90 huile 82 3 360 cm- (-CH2OH) 2,25 H2O + 2,25 H2O 1 640 cm- (-CONH) Spectre RNM: (CDCl3), # ppm =8,40,m, -CONH-échangeable =8,09 d, (J=2Hz): H benzéni que en 6 =7,56 d et 7,40,d,(J=2Hz) H benzénique en 4 =6,92,d,(J=8Hz):H benzé nique en 3 =4,63,s,-CH2O =3,89,m,-OH échangeable =entre 4,00 et 1,50 m, 11 protons =1,10,t,(J=7Hz):-CH3 =3,93,s, CH3O EXEMPLE 6 : (méthoxy-1 éthyl)-5 méthoxy-2 N-(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl benzamide (Id) (#) Numéro de Code : 790040 Première étape (chloro-1 éthyl)-5 méthoxy-2 N-(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl benzamide (Ic). Dans une solution de (hydroxy-1 éthyl)-5 méthoxy-2 N-(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl benzamide (dl) (Ib) dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on introduit 20 ml de chlorure de thionyle à 00 C goutte à goutte. On agite alors le milieu réactionnel à température ambiante pendant 3 heures, puis on évapore à sec, reprend deux fois par 20 ml de toluène et évapore. Deuxième étape : (méthoxy-1 éthyl)-5 méthoxy-2 N-(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl benzamide (Id) (t). On reprend le produit obtenu à l'retape précédente dans 50 nil de méthanol anhydre à 00 C, on ajoute une solution de méthanolate de sodium (0,4 g de Na dans 30 ml de méthanol) et on maintient l'agitation pendant 12 heures. Une fois évaporé, le milieu réactionnel est repris dans de l'eau glacée puis extrait par du CH2Cl2. Après séchage sur sulfate de soude et évaporation, on récupère 4,5 de produit brut. Une colonne de silice fournit, par élution d'un mélange CH2Cl2méthanol 95-5, le (méthoxy-1 éthyl)-5 méthoxy-2 N(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl benzamide.Huile : Spectre de BMN (CDCl3) #ppm = 9, m, H amide échangeable; 8,05, d, J = 2Hz H en 6 ; 7,5, dd, J = 9Hz J' = 2Hz H en 4 ; 7,05, d, J = 9 Hz H en 3 4,25, q J = 7Hz 4,1, s OCH3 ; 3,85, 3,2, s entre 2,6 et 3,3, m H en et de l'azote ; entre 1,9 et 2,2, m CH2-CH2 cycle ; 1,45, d, J = 1,4, t, CH3-CH2 . IR (laque) CONH 1650 cm- Les composés de formule (Ia) et (Ic) sont des intermédiaires pour la synthèse des composes de formule (Ib) et (Id) qui ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés neuroleptiques.Ces propriétés ont été mises en évidence chez la souris, notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine réalisé d'apyres le protocole decrit par G. GOURET et coll. dans J. Pharmacol. (Paris) 1973, 4, 341. Les doses efficaces 50 obtenues en administrant, par voie intrapéritonéale suivant le test précité, les dérives de formule (I) et le sulpiride choisi comme composé témoin, sont indiqués dans le tableau II suivant. La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris par voie intrapéritonéale, et les doses léthales estimées selon la méthode décrite par MILLER et THINTER dans Proc. Soc. Exper Biol. Med. 1944, 57, 261, sont indiqués dans le tableau II. TABLEAU II Composés testés Toxicité aiguë (souris) Redressements apomorphine DL 50 mg/kg/ip DE 50 mg/kg/ip SULPIRIDE 170 37 771010 275 5,50 781124 220 0,07 781400 200 0,05 780765 325 32 781169 170 12 781362 180 7,5 Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'ecart entre les doses efficaces et les doses léthales 50 est suffisant pour permettre l'em- ploi en thérapeutique des dérivés de formule (I). Ces dérivés sont indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par jour), sous forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à 60 gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du salicylamide répondant a la formule générale (I) dans laquelle - X représente le groupe hydroxy ou acétoxy et R1 représente l'atome d'hydrogène auquel cas R représente soit le groupe méthyle, le groupe enchaînements suivants (N,N-diéthylamino)-2 éthylamino de (éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino de formule (ethyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino levogyre de formule et benzyl-1 amino-4 pipéridine de formule soit l'atome d'hydrogène, le groupe ors les enchaînements suivants (N,N-diéthylamino)-2 éthylamino de , et (éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino de formule - X représente le groupe méthoxy ou un atome de chlore et R1 représ l'atome d'hydrogène, auquel cas R représente le groupe méthyle et représente l'enchainement (éthy-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino (#). 2. A titre de médicament, notamment pour le traitement des troubles du psychisme, les composés de formule (I) à l'exception des composés dans lesquels X représente le groupe acétoxy ou l'atome de chlore. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) dans laquelle X représente le groupe acétoxy et représenté dans laquelle H et NR2R3 ont la meme slgnlrlcatlon que dans la formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule (II) dans laquelle R représente le groupe méthyle ou l'atome d'hydrogène, par un agent chlorant en solution toluénique, puis à faire réagir sur le produit de réaction les amines de formule dans laquelle le groupe en solution dans le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) dans laquelle X représente le groupe acétoxy et représentés par la formule aans laquelle n et NR2R3 ont la meme signilication que clans la rormule (@), caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (II) avec les amines de selon la méthode des anhydrides mixtes. 5. Procédé de- préparation des composés de formule (II) selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caraetérisé en ce qu'il comprend l'action de l'anhydride acétique au reflux, sur les composés de formule (IV) dans laquelle R représente le groupe méthyle ou l'atome d'hydrogène. 6. Procédé de préparation du composé de formule (IV) dans laquelle R représente le groupe méthyle selon la revendication 5, caract.krisé en.ce qu'il consiste à réduire par le borohydrure de sodium, en milieu alcoolique, le composé de formule (V) puis à hydrolyser le groupe méthyl ester du produit de réaction par une solution de potasse à environ 3 %. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) dans laquelle X représente le groupe hydroxy et représentés par la formule dans laquelle R et -NR2R3 ont la meme signification que dans la formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse du groupe acétoxy des composés de formule (Ia) selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, par un mélange 50-50 de soude aqueuse 0,5 N et d'alcool a température ambiante. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondans à la formule (I) dans laquelle X représente l'atome de chlore et représentés par la formule caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule (Ib) selon la revendication 7, dans laquelle R représente le groupe méthyle et -NR2R3 représente l'enchaînement (éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylamino (t) par un agent chlorant dans un solvant organique aprotique. @. Procédé de préparation Ces composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) dans laquelle X représente le groupe méthoxv et représentés par la formule caracterise en ce qu'il consiste a traiter le compose de formule 'lc) selon la revendication 8 par une solution méthanolique de méthylate de sodium. 10. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés du salicylamide de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (II) dans laquelle R représente le groupe méthyle ou l'atome d'hydrogène. 11. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés du salicylamide de formule (I) selon la revendication 1, les dérivés de formule (IV) dans laquelle R représente le groupe méthyleou l'atome d'hydrogène,