Brevet FR2460670A1 — publié le 19810130

L'invention concerne un procédé et une composition susceptible d'aider les fumeurs à s'arrêter de fumer. On estime qu'au USA le nombre de fumeurs de plus de 17 ans est supérieur à 54 000 000; ceux-ci fument le tabac sous forme de cigarettes, de cigares ou de pipe. Les dangers du tabac, dûs aux goudrons, au monoxyde de carbone et à la nicotine, sont bien connus; on sait également que l'usage du tabac conduit à une accoutumance physiologique et/ou une dépen- dance psychologie. Il est bien connu qu'une personne qui fume en société deux cigarettes ou plus, risque, le plus souvent, une escalade au terme de laquelle elle devient accoutumée et/ou en état de dépendance. Ceci est valable aussi bien pour l'usage des ciga- rettes que pour celui de cigares et de pipe. On a déjà proposé une grande variété de procédés et d'appareils destinés à permettre aux fumeurs de s'arrêter de fu- mer. Ceux-ci peuvent avoir une action psychologique aussi bien que chimique. Néanmoins, le syndrome de manque de la nicotine et/ou la prise de poids et/ou la privation de sens tels que le goût, ont fait que jusqu'à présent aucun des procédé ou aucune des compositions proposées n'ont réussi à empêcher plusieurs millions de fumeurs de continuer. Les difficultés inhérentes à l'arrêt de l'usage du tabac et de sa teneur en nicotine, sont dans presque tous les -cas dus: a) au syndrome de manque de la nicotine qui se mani- feste sous forme de tension accrue, irritabilité, manque de re- pos, désir intense, bradycardie, hypotension, constipation, troubles du sommeil, variation du EEG, hypoglycémie, hypocalcé- mie, consommation décrue d'oxygène, et/ou b) à la prise de poids qui en résulte, et/ou c) à la privation de certains sens comme celui du goût. L'invention a pour objectif de proposer un procédé permettant aux fumeurs de supprimer leur accoutumance à la ni- cotine et/ou leur dépendance psychologique due au tabac et de perdre de préférence leur surplus de poids s'il y en a, par ad- ministration d'une composition pharmaceutique renfermant un dé- rivé de l'imidazoline et un anorexique. Selon une autre caractéristique de l'invention, le dé-; rivé de l'imidazoline est l'hydrochlorure de clonidine. L'invention propose aussi une composition médicamen- teuse pour aider les fumeurs à mettre un terme à leur accoutu- mance à la nicotine et/ou à leur dépendance psychologique et/ou à perdre leur poids superflu s'il y en a cette composition comprend un dérivé de l'imidazoline, de préférence l'hydrochlo- rure de clonidine et un anorexique, de préférence la résine de phentermine. Selon le procédé, objet de l'invention, pour aider les fumeurs à s'arrêter de fumer et perdre leur poids superflu s'il y en a, on administre au fumeur à traiter une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de l'imidazoline et un ano- rexique. Le mécanisme de l'action du dérivé de l'imidazoline s'avère être une stimulation centrale dÀL adrénergique, qui con- duit à l'inhibition des centrés sympathiques cardioaccélérateurs et vasoconstricteurs du bulbe, entra nant ainsi une diminution de l'écoulement sympathique du cerveau. Le dérivé d'imidazoline a, de préférence, au moins trois types d'action, qui sont l'as- sèchement de la bouche, l'apaisement du sujet et la déformation du goût de la fumée. Ce dérivé est de préférence l'hydrochlorure de clonidine tandis que l'anorexique utilisé est de préférence la résine de phentermine. Selon l'invention on administre ces compositions au fumeur à traiter de préférence durant une période de plusieurs semaines; le dosage de chaque composition est adapté au patient afin d'obtenir les résultats souhaités avec un maximum d'effica- cité et de sécurité. L'invention permet aux fumeurs de s'arrêter de fumer en une période relativement raisonnable d'environ un mois ou moins, tout en restant calmes, alors que les fumeurs ne parve- naient souvent pas à s'arrêter du fumer par l'utilisation des pro- cédés-utilisés auparavant à cause du syndrome de manque intolérable de la nicotine. Les fumeurs qui ont pris du poids précédemment en tentant de s'arrêter de fumer à l'aide d'autres produits, se sentent motivés lorsqu'ils apprennent que non seulement ils ne vont pas grossir, mais encore qu'ils vont perdre leur poids su- perflu. Les plaisirs qui étaient auparavant inhérents à l'ac- tion de fumer deviennent déplaisants à cause du goût déformé. Certains patients affirment que "les cigarettes ont le goût d'ordures, d'oeufs pourris, sont amères, etc..". Bien que le mode d'interaction exact de la nicotine et des compositions objet de l'invention ne soit pas connu, on suppose théoriquement que la rmplécule de nicotine est une dro- gue stimulante agissant à la fois sur les ganglions récepteurs spécifiques sympathiques et parasympathiques. De faibles doses de nicotine stimulent ces ganglions récepteurs spécifiques qui relâchent des neurotransmetteurs comme la noradrenaline et l'acétocholine cependant, des doses plus élevées de nicotine dépriment ces cellules réceptrices spécifiques et les neurotrans- metteurs sont bloqués. Il en résulte que plus il y a de cellules spécifiques neuro-effectivesimpliquées, plus la dose de nicotine tolérée est élevée, car il reste de moins en moins de ganglions récepteurs spécifiques sympathiques et parasympathiques à sti- muler. Les fonctions physiologiques du corps du fumeur s'adap- tent à ce nouvel état qui est lui-même dépendant de la prise continue de nicotine. Lorsque l'on supprime la nicotine, le blo- cage des neurotransmetteurs, noradrenaline et acétylcholine, est levé, et le syndr8me de manque apparait. On suppose que lesphénomènoede tolérance et l'accou- tumance, décrits ci-dessus, n'apparaissent que chez des person- nes qui ont une protéine réceptrice de nicotine dans leurs gan- glions, ce qui cause l'accoutumance. Les personnes n'ayant pas de protéine réceptrice de nicotine dans leurs cellules ne de- viennent pas accoutumées, mais sont en dépendance psychologique vis-à-vis du tabac. De nombreux fumeurs sont incapables de s'arrgter de fumer à cause du syndr8me de manque de la nicotine, de la peur de grossir, du plaisir psychologique dét au goût, de l'effet de soulagement des contraintes inhérent à la prise de tabac, etc... Or, il est possible d'agir sur ces conditions pour aider certains fumeurs qui sont physiologiquement accoutumés et/ou psychologi- quement dépendants. L'hydrochlorure de clonidine assèche la bouche, altère le goût de la fumée et soulage les contraintes chroniques; la résine de phentermine agit comme un anorexique. L'action combi- née de ces produits réduit nettement les sympt8mes de manque, empoche la prise de poids et aide à en perdre, et altère le go0t du tabac pour le rendre odieux. En une semaine, le fumeur retrou- ve l'odorat et le goût et les gens fumant autour de lui renfor- 40. cent son réflexe d'aversion. Le dérivé d'imidazoline qui agit comme un stimulateur central Ut adrénergique, en entraînant l'inhibition des centres cardioaccélérateurs sympathiques de la bulbe et vasoconstricteur sympathique, et par suite une chute de l'écoulement sympathique du cerveau, est de préférence l'hydrochlorure de clonidine, c'est- à-dire, l'hydrochlorure de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazo- line. L'hydrochlorure de clonidine est connu pour son action sur la pression sanguine. Ce médicament a été utilisé pour contr8ler l'accoutumance aux narcotiques chez certains individus. L'hydrochlorure de clonidine répond à la formule sui- vante: H + ci L- C1 1 C C.C C1 C1 H C'est une substance inodore, amère, cristalline blan- che, soluble dans l'eau et l'acool, et ayant un poids moléculai- re de 266,57. Il est disponible sous forme de comprimés, sous la marque "catapres" commercialisée par Boehringer Ingelheim Ltd. à Ridgefield, Connecticut. Des solutions liquides peuvent éga- lement 9tre utilisées par injection, mais, on préfère l'adminis- tration orale de cette composition. D'autres dérivés de la chlo- nidine ayant les propriétés requises sont inclus dans la termi- nologie "hydrochlorure de clonidine". Le dérivé d'imidazoline peut être une 2-imidazoline ayant la formule: R dans laquelle R représente un radical correspondant, de préfé- rence, à l'un des produits suivants: naphazoline, tétrahydrazo- line, oxymétazoline, xylométazoline, tolazoline et antazoline. Dans le traitement selon l'invention, on utilise l'hydrochlorure de clonidine à des doses qui peuvent varier se- lon les individus, mais des doses de 0,05 à 2,4 mg par jour et même plus, sont possibles. Dans la plupart des cas, un dosage allant de 0,05 mg deux fois par jour à 0,1 mg quatre fois par jour, durant quatre semaines, en mithe temps que l'anorexique, est suffisant pour obtenir l'inhibition souhaitée. Lorsque l'on utilise d'autres dérivés de la 2-imidazoline en combinaison les uns avec les autres ou à la place de la clonidine, on choisit des doses efficaces et sureso Les anorexiques qui peuvent 9tre utilisés selon l'in- vention comprennent les produits suivants résine de phentermine chlorophentermine fenfluramine benzphetamine phenmetrazine phendimetrozine diethylpropion phenylpropanolomine La résine de phentermine est particulièrement adap- tée pour être utilisée en combinaison avec l'hydrochlorure de clonidine. La phentermine est un anorexique qui correspond à la X t, diméthylphényléthylamineo Elle supprime l'appétit mais a également une action sur le système nerveux central qui est compatible avec celle de l'hydrochlorure de clonidine pour ai- der les fumeurs à arrêter l'usage du tabac. Cette composition aide à supprimer l'appétit durant la privation de nicotine et aussi à compenser la fatigue Elleagit conjointement avec l'hy- drochlorure de clonidine pour vaincre le syndrome de manque de la nicotine et la prise de poids, aide à perdre le poids super- flu et à déformer le goût. La résine de phentermine est utilisée de préférence en quantité de 15 à 30 mg par jour durant une période de un mois avec l'hydrochlorure de clonidine. Les doses d'anorexique et de dérivé de la 2-imidazole peuvent 9tre ajustées en fonc- tion des réactions du patient. La résine de phentermine est dis- ponible sous la marque Ionamin commercialisée par la Pennwalt Corporation, Rochester, New York et c'est unsC,-diméthyl-phényl- éthylamine (phényl-tertiobutylamine)o Le traitement selon l'invention permettant de s'ar- rêter de fumer du tabac contenant de la nicotine est, de préfé- rence, mensuel, mais sa durée peut varier, Il s'adresse aux pa- tients qui ont tenté de s'arrêter de fumer par auto-détermination, thérapie de groupe (modification du comportement), hypnoses acu- puncture, psychothérapie, et qui ont échoué à cause des sympt8mes de manque qu'ils ne pouvaient pas supporter, accompagnés souvent d'une prise de poids inacceptable. Ce traitement est, de préférence, limité à un mois pour maintenir l'usage des compositions selon l'invention durant une courte période seulement mais, il peut être poursui- vi ou repris après cette période d'un mois si nécessaire. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples décrits ci-après EXEMPLE I: On a appliqué le procédé de traitement selon l'inven- tion à un patient qui devait s'arrêter de fumer suite à un infarc- tus survenu un an auparavant. Il fumait à ce moment là de vingt à trente cigarettes par jour. A la première visite, le patient a ingéré oralement 0,1 mg de clonidine le soir, et le jour sui- vant, il a ingéré dela résine de phentermine sous forme d'un comprimé de 15 mg avant le petit déjeuner. L'hydrochlorure de clonidine était pris en quantité de 0,1 mg après le petit déjeu- ner. La prise de clonidine était poursuivie au taux de 0,1 mg deux fois par jour et la résine phentermine également deux fois par jour. Le patient ressentait un dessèchement buccal et assu- rait que le goût des cigarettes était mauvais. Il s'est arrêté de fumer le deuxième jour et n'a pas fumé d'autres cigarettes durant la période d'un mois d'administration de la composition tout en assurant qu'il se sentait bien. Le patient a été mis également au régime de 1 000 calories par jour et perdit du poids. EXEMPLE II: - Un patient qui avait été hospitalisé pour un emphysème s'est remis à fumer car il ne pouvait pas supporter les sympt8mes de manque. On a administré à ce patient 15 mg de phentermine une fois par jour avant le petit déjeuner, et de l'hydrochlorure de clonidine, au taux de 0,1 mg quatre fois par jour. Le patient n'a pas fumé après le premier jour, bien qu'il ait eu l'habitude de fumer 40 à 50 cigarettes par jour avant cette période. Le pa- tient a déclaré qu'il se sentait calme, avait la bouche sèche et que la fumée de cigarette avait pour lui un goût affreux. Le programme au m9me dosage s'est terminé en un mois. Le patient a perdu du poids et se sentait très bien. EXEMPLE III Un patient fumait 40 à 50 cigarettes par jour. On lui a prescrit les médicaments selon l'exemple Il, et il a ré- duit le nombre des cigarettes à 3 le lendemain et à O après une période d'une semaine. On a constaté une perte de poids, et le patient s'est arr9té de fumer. On a pu noter-d'autres cas dans lesquels les patients après deux semains, ont réduit leur consommation de cigarettes de moitié. On estime qu'il y aurait environ. 12 % d'échecs'avec le procédé et la composition selon l'invention, en les utilisant sur un grand nombre de personnes. Dans de nombreux cas, une di- minution du nombre de cigarettes fumées est notée; et dans la majorité des cas, on arrive à un arrêt total. On a pu observerqu'actuellement, une efficacité de 85 % peut 9tre constatée pour la composition qui fait l'objet de l'invention. On trouve souvent que 30 % des patients s'arrêtent de fumer le premier jour, 30 autres% durant les deux premières semaines et 20 % durant la troisième semaine. Environ 5 % des pa- tientsparaissëntnécessiter un second traitement d'un mois. Les patients sur lesquels on a testé la combinaison poursuivaient leurs activités habituelles et demeuraient dans leur habitation usuelle. L'hospitalisation associée à l'administration de la composition selon l'invention peut diminuer considérablement le nombre des échecs. On a observé que les patients traités-par cette composition paraissent calmes, sont obligés de diminuer leur consommation de cigarettes au moins de moitié, et que tous les patients ont maigri avec un régime équilibré à 1 000 calories. La plupart des patientsressentent un goût désagréable lorsqu'ils fument, qui peut même devenir insoutenable. Les patients notent dans ne nombreux cas, une aptitude respiratoire accrue, la dis- parition de la toux, de la respiration oppressée, de l'emphysème et autresp Souvent, l'odorat et le goût reviennent après une se- maine au 30 % quiontarr9té de fumer le premier jour. Les doses peuvent beaucoup varier. La quantité de chaque médicament peut être adaptée à chaque cas. Par exemple, si la fatigue augmente on peut diminuer la dose d'hydrochlorure de clonidine, et si le sommeil devient problématique, on peut donner un tranquillisant ou un antihistaminique. Certains patients se réveillent à des heures inhabi- tuelles la nuit, mais la plupart se rendorment sans difficulté. La perte de poids accompagne l'arrêt de fumer, ou-bien il n'y a pas de prise de poids, avec un régime approprié. Ceci apparait comme un facteur essentiel chez les fumeurs qui se sont arrêtés. De plus, la composition selon l'invention apparaît appropriée pour des cures d'amaigrissement. Cette composition est administrée de préférence par voie orale en comprimés séparés, mais on peut aussi utiliser un comprimé unique combinant ses deux composants. D'autres formes d'administration, comme l'injection, peuvent être pratiquées, mais ceci est peu commode et peut nécessiter un réajustement des doses. Alors que les quantités, durées et matières spécifi- ques ont été notées ci-dessus, de nombreuses variations sont possibles, Par exemple, les durées prolongées de traitement sont possibles. Lorsque la perte de poids n'est pas satisfaisante au bout d'un mois, la composition peut être administrée pendant plus longtemps. Des périodes de traitement inférieures à un mois peuvent être envisagées, mais une rechute peut survenir. La du- rée peut être diminuée si la dose est plus élevée. Des doses supérieures à celles qui permettent de s'arrêter de fumer sont autant que possible évitées. R E V E N D I C A T I O N S 1 ) Composition utilisée pour la mise oeuvre d'un procédé pour aider les fumeurs à s'arrêter de fumer et perdre leur surplus de poids, caractérisée en ce qu'elle comporte un dérivé de 2-imidazoline et un anorexique. 2 ) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de 2-imidazoline est l'hydrochlorure de 2-(2,6- dichlorophénylamino)- 2-imidazoline. 3 ) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'anorexique est la résine de phentermine. 4 ) Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'anorexique est la résine de phentermine. ) Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le dérivé d'imidazoline est administré par doses d'environ 0,5 à 2,4 mg par jour, simultanément avec environ 15 à 30 mg par jour de résine de phentermine. 6 ) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de 2-imidazoline est choisi parmi les dérivés suivant hydrochlorure de 2-(2,6-dichlorophénylamino) -2-imidazoline, napha- zoline, tétrahydrazoline, xylométazoline, tolazoline, antazoline et leurs mélanges. 7 ) Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'anorexique est choisi parmi les produits suivants: résines phentermine, chlorophentermine, fenfluramine, benzphentamine, phenmetrazine, phendimétrozine, dièthylpropion, phénylpropanolamine et leurs mélanges.