Brevet FR2430950A1 — publié le 19800208

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques de la benzimidazole, leur procéda de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale suivante dans laquelle - le groupement N R1 R2 prend l'une quelconque des valeurs suivantes . groupe monoalkylamino dont le radical allyle comporte de t à 4 atomes de earbone, . groupe cycloalkylamino dont le radical cycloalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone, . groupe benzylamino, allylamino ou diméthyl-2 propargylamino, . groupe dialkylamino dont les radicaux alkyle comportent chacun de 1 à 3 atomes de carbone, . radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, morpholino, méthyl-4 pipérazino, (hydroxy-2 Sthyl)-4 pipérazino, phényl-4 pipérszino ; et - l'ensemble (R3, X, Y, m) prend l'une quelconque des significations suivantes . (H, CH2, oxygène, t), (CH3, oxygène, oxygène, 1), (CH3, oxygène, soufre, 1), ou C6H5, oxygène, oxygène, 1) n étant alors égal à 2 ou 3; . (C6H5, oxygène, oxygène, 2) , (C6H5, soufre, soufre, 1) ou (C6H5, oxygène, soufre, 1), n étant alors égal à 3 . (C6H5, oxygène, CH2, 1), n étant alors égal à 1 ou 2. Les composés de formule (I) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'oxygène, sont obtenus en condensant une amine de formule dans laquelle N R1 R2 a la meme signification que ci-dessus dans la formule (I), avec les composés de formule dans laquelle le couple (m, R'3) prend l'une quelconque des valeurs suivantes . (1, CH3) ou (1, C6H5) auxquels cas n' est égal à 2 ou 3, (2, C6E5) auquel cas n' est égal à 3. Cette condensation est de préférence effectuée en milieu toluénique ou aqueux ou encore sans solvant, a température ambiante ou ç reflux du solvant. Les composés de formule (III), eux aussi nouveaux, résultent de la cyclisation déshydratante des composés de formule dans laquelle m et R'3 ont la meme sislification que dans la formule (III), en présence d'un alcool bromé de formule HO-(CH2)n-Br (V) où n' est égal à 2 ou 3, et notamment de tamis moléculaire et d'acide para toluène sulfonique anhydre. Les composés de formule (IV) sont obtenus par hydrolyse des composés de formule où le couple (m, R'3) a la meme signification que dans la formule (III). Cette hydrolyse est de préférence réalisée en milieu acide chlorhydrique. Les composés de formule (VI) sont obtenus par alkylation de l'acétyl-2 (ou benzoyl-2) benzimidazole, par les bromo alkoxypyrannes de formule dans laquelle m prend la valeur 1 ou 2. Les composés de formule (I) dans laquelle le couple (X,Y) prend la valeur (oxygène, soufre), (soufre, soufre), (oxygène, CH2) ou (CH2, oxygène), sont obtenus en condensant une amine de formule (II) sur les composés de formule dans laquelle X, Y, n et R3 ont la nieme signification que précédemment dans -la formule (I) à l'exception des cas où le couple (X, Y) prend la valeur (oxygène, oxygène) Cette condensation se fait de préférence en milieu toluénique ou aqueux ou encore sans solvant, à température ambiante ou è reflux du solvant. Les composés de formule (VIII), nouveaux, résultent de l'action du chlorure de mésyle sur les composés de formule dans laquelle R3, X, Y et n ont la mime signification que dans la formule (VIII). Cette réaction est avantageusement réalisée en présence d'un solvant organique comme par exemple le benzène, ainsi que d'une base telle que la triéthylamine. Les composés de formule (IX), eux aussi nouveaux, et dans laquelle : a) l'ensemble (R3, X, Y, n) prend la valeur (CH3, oxygène, soufre, 2), sont obtenus par cyclisation des composés de formule (IV) dans laquelle le couple (R'3, m) prend la valeur (CH3, t), par le mercapto éthanol, cette réaction se faisant de préférence en présence de tamis moléculaire et d'acide para toluène sulfoniquej bj l'ensemble (R3, X, Y, n) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (CH3, oxygène, soufre, 2), (CH3, oxygène, soufre, 3), (C6E5, oxygène, soufre, 3), (C6H5, soufre, soufre, 3), sont obtenus par réduction des composés de formule dans laquelle l'ensemble (R'3, X', p) prend l'une des valeurs suivantes (CH3, oxygène, 1), (CH3, oxygène, 2), (C6H5, oxygène, 2), (C6H5, soufre, 2), cette réduction étant de préférence réalisée par le diboranne obtenu par exemple à partir de borohydrure de sodium et de trifluoroéthérate de bore. il est à noter que les composés nouveaux de formule (X) dans laquelle p = 2, sont obtenus par cyclisation déshydratante avec l'acide p-mercanto propionique, soit des composés de formule (IV) dans laquelle m = 1, soit du composé de formule cette réaction étant de préférence effectuée en présence de tamis moléculaire et d'acide para toluène sulfonique anhydre, et le composé de formule (ira) étant obtenu par action du thioacétate de potassium sur le composé de formule ce dernier étant lui-même obtenu par action du chlorure de mésyle sur le composé de formule (IV) dans laquelle R'3 représente un noyau phényle et m est égal à 1. Il est à noter en outre que le composé nouveau de formule (X) dans laquelle l'ensemble (R'3, X', p) est égal à (CH3, Oxygène, 1), est obtenu par saponification du composé de formule ce dernier résultant de la cyclisation déshydradante du composé de formule (IV) dans laquelle R'3 représente un groupe méthyle et m est égal à 1, par l'ester méthylique de l'acide mercaptoacétique; c) l'ensemble (R3, X, Y, n) prend la valeur (C6H5, oxygène, CH 1) ou (C6H5, oxygène, CHp 2), sont obtenus par réduction des composés de formule dans laquelle p' prend les valeurs 0 ou 1, cette réduction se faisant de préfé rence par le diboranne obtenu par exemple à partir de borohydrure de sodium et de trifluoroéthérate de bore. Le composé de formule (XIII) dans laquelle p = 0, est obtenu par une synthèse en trois étapes qui consiste à c3ndenser l'acétate de tertiobutyle, en milieu ammoniacal, en présence de lithium, sur le composé de formule (VI) dans laquelle m est égal à 1 et R'3 représente un groupe phényle, puis à hydrolyser le composé ainsi obtenu de formule par exemple par l'acide chlorhydrique, ce qui donne le composé de formule qui est ensuite cyclisé, par exemple par l'action d'un acide qui est de préférence l'acide sulfurique. Le composé de formule (XIII) dans laquelle p' = 1, est obtenu par hydrolyse en milieu acide du composé de formule ce dernier étant obtenu par condensation, en présence de triton B, de l'acrylonitrile sur le composé de formule lui-meme obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à condenser l'acide mandélique et l'ortho amino anilino-2 éthanol, puis à cycliser le composé obtenu de formule par exemple dans un solvant organique tel que le diméthylformamide et en présence de chlorure de thionyle;; d) l'ensemble (R3, X, Y, n) prend la valeur (H, CH2, oxygène, 2) ou (H, CH2, oxygène, 3), sont obtenus par condensation du composé de formule avec les diols de formule où n' = 2 ou 3, cette condensation se faisant de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine, et le composé de formule (XIX) résultant de l'action du chlorure de thionyle sur l'hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido benzimidazole de formule il convient de remarquer que les composés de formule (I) dans laquelle le couple (X, Y) prend la valeur (Oxygène, Soufre), peuvent également être obtenus en réduisant, par exemple par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, les composés de formule dans laquelle - p est égal à 1 ou 2, - R'3 représente un groupe méthyle ou phényle, et - N R1 R2 a la meme signification que dans la formule (I). Les nouveaux composés de formule (XXI) résultent de la condensation, selon la méthode des anhydrides mixtes, des amines de formule (II) avec les composés de formule (X) dans laquelle X' représente un atome d'oxygène. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : phényl-1 (pyrrolidino-2 éthoxy)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino r1,4] [4,3-ad benzimidazole Numéro de code : 760 161 (I) Stade 1 : (tétrahydropyranyl-2 oxy éthyl)-1 benzimidazolyl-2] phénylcétone Numéro de code : 750 736 (VI) A une solution de 0,05 mole de benzimidazolyl-2 phénylcétone dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,05 mole d'hydrure de sodium en 15 minutes. On laisse en agitation 30 minutes. Puis, on chauffe à 600 C et on introduit une solution de 0,055 mole de bromo-2 éthoxy-2 tétrahydropyranne. On maintient à 600 C pendant 5 heures.La sclution est alors versée sur de la glace et extraite à l'éther. La phase éthérée et lavée jusqu'à neutralité, séchée et concentrée.Le produit est cristallisé dans l'éther isopropylique. Rendement : 80 % Point de fusion : 800 C Les spectres RMN et IR confirment la structure. Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (VI) et de numéro de code 760 345[(tétrahydro- pyranyl-2)-3 oxy propyl] -1 benzimidazolyl] -2 phénylcétone, utilisé brut pour la synthèse du composé de formule (IV) de numéro de code 760 346 décrit au stade 2 suivant. Stade 2 : (hydroxy-2 éthyl)-1 :benzimidazolyl-2 phénylcétone (IV) Numéro de code : 750 737 A une solution de 100 ml d'acide chlorhydrique 3N, on ajoute 0,Q4 mole du composé de numéro de code 750 736 obtenu au stade précédent. Après dissolution, on laisse en contact 30 minutes. Puis, le pH est ajusté à 10 par addition d'ammoniaque. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau.Le produit est recristallisé dans l'alcool isopropylique Rendement : 77 % Point de fusion - 124 C Analyse élémentaire pour C16H14N2O2 C H N Calculé (%) 72,16 5,30 10,52 Trouvé (%) 72,10 5,39 10,22 Par le nieme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare le composé de formule (IV) portant le numéro de code 760 346 : (hydroxy-3 propyl)-1 benzimidazolyl-2 phénylcétone. Rendement : 46 % Point de fusion : 910 C Analyse élémentaire pour C17H16N202 C H N Calculé (%) 72,84 5.75 9,99 Trouvé (%) 73,05 5,72 9,71 Stade 3 ; phényl-1 (bromo-3 éthoxy)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino-[1,4] [4,3-a] benzimidazole (III) Numéro de code : 750 915 A 350 ml de bromoéthanol, on ajoute 0,123 mole de paratoluène sulfonate du composé de numéro de code 750 737 obtenu au stade précédent, préparé par action de l'acide para toluène sulfonique anhydre sur le composé de numéro de code 750 737 (base) à température ambiante. On ajoute ensuite 70 g de tamis moléculaire (alumine). On maintient la température à 600 C pendant 48 heures.Après concentration, le résidu est repris dans l'éthanol. La solution est filtrée et concentrée. Le résidu est versé sur de l'eau carbonatée. La phase aqueuse est extraite a l'acétate d'éthyle,séchée, concentrée et recristallisée dans l'éther isopropylique. Rendement : 70 % Point de fusion : 116 C Analyse élémentaire pour C18H17BrN202 C H N Calculé (%) 57,92 4,59 7,51 Trouvé (%) 57,77 4,36 7,49 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (III) portant les numéros de code * 760 438, 760 223, 760 671, et 760 576 et répertoriés dans le tableau (I), Stade 4 :Phényl-1 (pyrrolidino-2 éthoxy)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] E4,3-a] benzimidazole (I) Numéro de code : 760 161 A 150 ml de pyrrolidine, on ajoute 3,2. 10 mole du composé de numéro de code 750 916 (obtenu au stade-précédent) et on chauffe au reflux 3 heures. Après concentration, le résidu est repris par un mélange eau-acétate d' éthyle. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et concentrée. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 80 % Point de fusion : 142 C Analyse élémentaire pour C22H25N3O2 C H N Calculé (%) 72,76 6,93 11,56 Trouvé (%) 72,61 7,15 11,83 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (I), rassemblés dans le tableau II et portant les numéros de code 760 475, 760 531, 760 611, 76C 439, 760 469, 760 470, 760 239, 750 916, 760 187, 760 928, 760 103, 760 102, 760 222, 760 853, 760 790, 760 832, 760 787, 760 837, 760 835, 760 981, 760 968, 760 817, 770 051, 760 833, 760 836, 760 831, 760 343, 760 823, 760 764, 760 765, 760 735, 760 238, 760 766, 760 736, 760 848, 760 855, 760 856, 760 719, 760 987, 760 720, 760 773, 770 591, 760 657. Exemple 2 : méthyl-1 (pipéridino-3 propylthio) 1-dihydro-3,4 1-H oxazino, 4] [4, 3-4 benzimidazole, dichlorhydrate Numéro de code : 770 469 (I) Stade 1 : méthyl-1 (méthyl sylfonyloxypropylthio)-1 dihydro-3,4 1-4 oxazino [1,40 [4,3-a] benzimidazole (VIII) Numéro de code : 770 088. A une solution de 0,06 mole de méthyl-1 (hydroxy-3 propyl-thio)-1 dihydro-3,4 1-H oxazine [1,4] [4,3-a] benzimidazole [(IX), numéro de code 770 089 , obtenu à l'exemple 8] dans 300 ml de benzène et 0,24 mole de triéthylamine, on ajoute 0,1 mole de chlorure de mésyle en 20 minutes. Après 9Q minutes sous agitation, on évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, décante et évapore la phase organique.Le produit est utilisé brut dans la synthèse du composé de formule (I) décrit à l'étape suivante; Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VIII), employés bruts dans la synthèse des composés de formule (I) correspondants, et portant les numéros de code suivants 770 395 : phényl-1 (méthylsulfonyl oxypropyl-thio)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole. 760 965 : méthyl-1 (méthyl sulfonyloxyéthylthio)-1 dihydro-3,-4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole. 770 490 : phényl-1 (méthyl sulfonyloxypropyl thio)-1 dihydro-3,4 1-H thiazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole. 760 800 ; phényl-1 (méthylsulfonyloxyéthyl)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole. 770 392 : phényl-1 (méthyl sulfonyl oxypropyl)-1 dihydro-3,4, 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole. 770 774 : tétrahydro-1,2,3,4 (méthylsulfonyloxy-3)propoxy-4 pyrido [1,2-a] benzimidazole 770 181 : tétrahydro -1,2,3,4 (méthyl sulfonyloxy-2) éthoxy-4 pyrido [1,2-al benzimidazole. Stade 2 : méthyl-1 (pipéridino-3 propyl-thio)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole, dichlorhydrate (I), Numéro de code : 770 469 A 120 ml de pipéridine, on ajoute 0,04 mole du composé de numéro de code 770 088 décrit à l'étape précédente et on laisse en agitation 15 heures à température ambiante, Après concentration, le résidu est repris par un mélange eau-chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée, concentrée. La base ainsi obtenue est diluée dans 100 nil d'éthanol absolu et on ajoute 14,3 ml d'alcool chlorhydrique 7id. Le précipité qui se forme est cristallisé dans l'éthanol. Rendement : 48 % Point de fusion : 2040 C Analyse élémentaire pour C19H29N3OS, 2HCl, 3/4 H2O C H N Calculé (%) 52,83 7,12 3,13 Trouvé (%) 53,05 6,72 3,31 Par le nieme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (I) rassemblés dans le tableau II et portant les numéros de code 760 967, 770 026, 770 091, 770 171, 770 090, 770 092, 770 115, 760 966, 770 172, 770 257, 770 116, 770 258, 770 174, 770 259, 770 313, 770 314, 770 393, 770 469, 770 272, 770 271, 770 592, 770 470, 770 593, 770 594, 770 437, 770 435, 770 436, 770 471, 770 315, 770 396, 770 397, 770 398, 770 491, 770 724, 760 799, 770 448, 770 517, 770 679, 770 440, 770 516, 770 604, 770 676, 770 449, 770 370, 770 419, 770 651, 770 670, 770 671, 770 604, 770 678, 770 178, 770 371, 770 579, 770 596, 770 595, 770 771, 770 770, 770 772. Exemple 3 : méthyl-1 (pyrrolidino-3 propyl-thio)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [4,3-a] benzimidazole, chlorhydrate (I) Numéro de code : 770 174 Stade 1 : méthyl-1 (pyrrolidino carbonyl-2 éthylthio)-1 dihydro 3,4, 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole (XXI) Numéro de code : 770 175 A une solution chloroformique de 0,033 mole d'acide méthyl-1 dihydro 3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole-yl-1 thio-3' propionique LX), numéro de code 760 962, préparé à l'exemple 4] , on ajoute 50 ml de diméthylformamide et 0,033 mole de triéthylamine. On refroidit à-100 C, on ajoute 0,04 mole de chloroformiate d'éthyle. Après 1 heure d'agitation on ajoute 0,05 mole de pyrrolidine. Après concentration, le résidu est repris par un mélange eau-acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Rendement : 55 % Point de fusion : 1270 C Analyse élémentaire pour C18H23N02S C Calculé (%) 62,58 6,71 12,16 Trouvé (%) 62,63 6,66 12,33 Par le meme procédé, mais à partir du réactif correspondant, on prépare le composé de numéro de code 770 316 (XXI): phényl-1 (pyrrolidino carbonyl-2 éthylthio)-1 dihydro-1,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole Rendement : 65 % Point de fusion : 1910 C Analyse élémentaire pour C23H25N3O2S C H N Calculé (%) 67,78 6,18 10,31 Trouvé (%) 67,91 6,23 - 10,25 Stade 2 : méthyl-1 (pyrrolidino-3 propylthio)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidarole, chlorhydrate (I) Numéro de code : 770 1714 A une suspension de 4,10-3 3 mole d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 5 ml de solvant, on ajoute goutte à goutte à -10 C une solution de 2,10-3 3 mole du composé de numéro de code 770 175 obtenu au stade précédent dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On laisse en agitation pendant 30 minutes et le milieu réactionnel et hydrolysé par 0,3 ml d'eau et 0,05 ml de soude à 20 %. Après filtration, la solution est concen trée. Le résidu est repris par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée. Le produit possède les memes caractéristiques (spectres IR et RMN) que celui obtenu à l'exemple 2. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (I) rassemblés dans le tableau II et portant les numéros de code : 760 967, 770 026, 770 091, 770 171, 770 090, 770 092, 770 115, 760 966, 770 172, 770 257, 770 116, 770 258, 770 1714, 770 259, 770 313, 77Q 314, 770 393, 770 469, 770 272, 770 271, 770 592, 770 470, 770 593, 770 594, 770 437, 770 435, 770 436, 770 471, 770 315, 770 396, 770 397, 770 398, 770 491. Exemple 4: Acide méthyl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole-yl-1 thio-3' propionique (X) Numéro de code : 760 962 A 200 ml d'acide mercapto-3 propionique, on ajoute 0.294 mole d'(hydro-2-éthyl)-1 benzimidazol-yl-2 méthyl cétone décrit dans le brevet français 2 140 347, 100 g de tamis moléculaire anhydre et 0,3 mole d'acide paratoluène sulfonique anhydre. On chauffe pendant 1 heure à 100 C. Après filtration, la solution est concentrée a sec. Le résidu est versé sur 250 ml de soude 5H, puis on ajuste le pH à 5 par de l'acide acétique. Le précipité formé est filtré et séché. Rendement : 80 % Point de fusion : 1800 C Analyse élémentaire pour C114H16N203S C H N Calculé (%) 57,51 5,52 9,58 Trouvé (%) 57,62 5,63 9,68 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (X) portant les numéros de code : 770 173 et 770 420. n0 770 173 : acide phényl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 thio-31 propionique Rendement : 80 % Point de fusion : 1930 C Analyse élémentaire pour C19H18N203S C H N Calculé (%) 64,38 5,12 7,90 Trouvé (%) 64,19 5,15 7,78 n 770 420 : acide phényl-1 dihydro-3,4 1-H thiazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 thio-3' propionique Rendement . 57 % Point de fusion : 2020 C Les spectres IR, RMN confirment les structures, Exemple 5 : (mercapto-2 éthyl)-1 benzimidazolyl -2 phénylcétone (IVa) numéro de code : 770 403 Stade 1 : (méthyl sulfonyloxy éthyl)-1 benzimidazolyl-2 phénylcétone (XI) Numéro de code : 770 400 A une solution de 0,545 mole du composé de numéro de code 750 737 [(IV), préparé au stade 2 de l'exemple 1] dans 2,5 1 de benzène, on ajoute 2,18 moles de triéthylamine, Puis, on introduit en 1h30 à température inférieure à 150 C, 1,09 mole de chlorure de mésyle, Après concentration, on reprend le résidu par un mélange eau-chloroforme, La phase organique est séchée et concentrée. Rendement : 91 % Point de fusion ; 118 C Les spectres IR et RMN confirment la structure. Stade 2 : (mercapto-2 éthyl)-1 benzimidazolyl-2 phénylcétone (IVa) Numéro de code : 770 403 A une solution de 0,105 mole du composé obtenu au stade précédent dans le méthanol sous azote, on ajoute 0,21 mole de thioacetate de pctassium. On chauffe à reflux 5 heures et on concentre. Le résidu est repris par un mélange eau-chloroforme. La solution organique est lavée, séchée et concentrée. Rendement : 75 % Point de fusion : 1100 C Analyse élémentaire pour C16H14N20S: C H N Calculé (%) 68,06 5,00 9,92 Trouvé (%) 68,46 4,90 10,04 Ce composé est employé pour la synthèse du composé de formule (X) portant le numéro de code 770 420 et décrit à l'exemple 4 précédent. Exemple 6 : acide méthyl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 thio-2' acétique (X) Numéro de code : 760 824 Stade 1 : méthyl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 tio-2' acétate d'éthyle (XII) Numéro de code : 760 825 A 250 ml de thioglycolate d'éthyle, on ajoute 0,3 mole d'acide parato luène sulfonique et 150 g de tamis moléculaire ainsi que 0,3 mole d'(hydroxy-2 éthyl)-1 benzimidazolyl-2 méthylcétone (décrit dans le brevet français n 2 î'4o 347). On chauffe à 900 C pendant 2h30. Puis, on filtre la solution. Celle-ci est ensuite versée dans 400 ml de soude 5N Après extraction au chloroforme, la phase organique est lavée, séchée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant chloroforme). Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. Rendement : 63 % Point de fusion : 760 C Analyse élémentaire pour G15H1ÔN203S C H N Calculé (%) 58,80 5,92 9,14 Trouvé (%) 58,70 5,98 9,27 Stade 2: acide méthyl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 thio-2' acétique (X) Numéro de code : 760 824 A 100 ml d'éthanol on ajoute 0,1 mole de potasse en pastille et 0,0385 mole du composé obtenu au stade précédent On chauffe au reflux 4 heures. On concentre et le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et lavé à l'acétate d'éthyle.Après neutralisation par l'acide acétique, le précipité est recritallisé dans 150 ml de méthanol, Rendement : 70 % Point de fusion : 2130 C Analyse élémentaire pour C13H14N2O3B N Calculé (%) 56,10 5,0710,07 Trouvé (%) 55,90 4,91 | 10,19 Exemple 7 : méthyl-1 (hydroxy-2 éthyl thio)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole (IX) Numéro de code : 760 849 A 300 ml de mercapto éthanol on ajoute 0,25 mole d'(hydroxy-2 éthyl)-1 benzimidazolyl-2 méthylcétone, 0,25 mole d'acide paratoluène sulfonique et 150 g de tamis moléculaire. On chauffe à 90 C pendant 1h30.On filtre l'alumine que l'on rince au chloroforme, La phase organique est versée dans 400 ml de soude 5N. Après lavage à l'eau, la phase organique est séchée et concentrée. Le produit est recristallisé dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Rendement ; 68 % Point de fusion : 1170 C Analyse élémentaire pour C13H16N20S C R N Calculé (%) 59,06 6,10 10,60 Trouvé (%) 59,24 6,16 10,83 Exemple 8 : méthyl-1 (hydroxy-3 propyl thio)-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] 14, 3-abenzimidazole (IX) Numéro de code : 770 Q89 A une solution de 0,394 mole de 760 962 (décrit à l'exemple 4), dans 1,7 1 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute 0,51 mole deborohydrure de sodium. Puis à 150C on ajoute, goutte à goutte,0,68 mole de trifluoroéthérate de bore. Après 15 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est hydrolysé par 500 ml d'acide chlorhydrique 2N. Puis, on neutralise par de la soude 4N. La phase organique est décantée et concentrée. Le résidu est repris par un mélange eau-chloroforme. La phase chloroformique est séchée et concentrée. Rendement 147 % Point de fusion 1110 C Analyse élémentaire pour C14H18N2OS C H N Calculé (%) 60,40 6,52 10,06 Trouvé (%) 60,34 6,53 10,14 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (IX) répertoriés dans le tableau iii. Exemple 9 : tétrahydro-1,2,3,4 (hydroxy-3) propoxy-4 pyrido t1, 2-a]benzimidazole (IX) Numéro de code : 770 652 Stade 1: tétrahydro-1,2,3,4 chloro-4 pyrido [1,2-a] benzimidazole (XIX) Numéro de code : 770 176 A une solution de 0,2 mole de tétrahydro-1,2,3,4 hydroxy-4 pyrido [1,2-a] benzimidazole (J. Chem. Soc. C, p. 72, 1969) dans 400 ml de chloroforme, on ajoute 0,2 mole de triéthylamine. On introduit en 2 heures à tempé rature inférieure à 5 C, une solution de 0,4 mole de chlorure de thio nyle dans 100 ml de chloroforme. Après agitation à température ambiante durant 24 heures, on verse la solution sur de l'eau. Le pH est ajusté à 7 par addition de carbonate de sodium. La solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Rendement : 76 % Point de fusion : 1550 C Analyse élémentaire pour C11H11Cl N2 t C H N Calculé (%) 63,92 5s37 13,56 Trouvé (g) 614 20 5,33 13,71 Stade 2 : tétrahydro-1,2,3,4 (hydroxy-3) propoxy-4 pyrido [1,2-a] benzimidazole (IX) Numéro de code : 770 652 A une solution de 1 l de propanediol-1,3 et 43 ml de triéthylamine, on ajoute 0, 3 mole du composé préparé au stade précédent. On chauffe en agitant à 650 C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est alors versé dans 3 l d'eau et la solution aqueuse est extraite au chloroforme.La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle Rendement : 76 % Point de fusion : 800 C Les spectres IR et RMN confirment la structure du composé attendu. Analyse élémentaire pour C14H18N2O2, 5/6 H2O : C H N Calculé (%) 64,34 7,59 10,72 Trouvé (%) 64,o4 7,66 10,614 Par le même procédé, mais à partir du réactif correspondant, on prépare le composé de formule (IX) portant le numéro de code 770 177 . tétrahydro-1,2 3,4 (hydroxy-2) éthoxy-4 pyrido [1,2-a] benzimidazole. Rendement : 80 % Point de fusion : 940 C Les spectres IR et RMN confirment la structure. Exemple 10 : acide phényl-1 dihydro-3,'4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 acétique (XIII) Numéro de code : 760 589 Stade 1 : [(tétrahydropyranyl-2 oxyéthyl)-1 benzimidazoly-2] -3 hydroxy-3 phényl-3 propionate de tertiobutyle (XIV) Numéro de code : 760 384 A 400 ml d'ammoniac, on ajoute 0,2 atome gramme de lithium avec quelques cristaux de nitrate ferrique, puis 0,2 mole du composé de numéro de code 750 736 (VI), obtenu au stade de l'exemple 73 , 0,2 mole d'acétate de tertiobutyle et 200 ml d'éther. On laisse en agitation 1 heure et on ajoute du chlorure d'ammonium et de l'eau, La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Rendement : 87 % Point de fusion : 1430 C Les spectres IR et RMN confirment la structure du composé attendu. Stade 2 : acide (hydroxy-2 éthyl-2 benzimidazolyl-2)-3 hydroxy-3 phényl-3 propionique (XV) Numéro de code : 760 383 A 31 d'acide chlorhydrique à 65 %, on ajoute 1,28 mole du composé obtenu au stade précédent en maintenant la température à 250 C, en 20 minutes, Puis, on neutralise la solution par de la soude. On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'acide acétique. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther isopropylique. Rendement : 88 ss Point de fusion : 1500 C Les spectres IR et RMN confirment la structure du composé attendu Analyse élémentaire pour C18H13N2O4 C H N Calcule (%) 66,24 5,56 8,58 Trouvé (%) 65,92 5,64 8,54 Stade 3 : acide phényl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 acétique (XIII) Numéro de code : 760 589 A 800 ml d'acide sulfurique è 60 %, on ajoute 0,15 mole du composé obtenu au stade précédent. On agite 4 heures à température ambiante. Puis, on introduit 500 ml de lessive de soude. On filtre et on lave à l'eau. Le précipité est solubilisé dans l eau carbonaté. La phase aqueuse est lavée a l'acétate d'éthyle et acidifiée, Le précipité est filtré et recristallisé dans le dioxanne. Rendement : 57 % Point de fusion : 2160 C Les spectres IR et RMN confirment la structure. Analyse élémentaire pour C18H16N203 C H N Calculé (%) 70,11 5,23 9,09 Trouvé (%) 69,99 5,45 9,12 Exemple 11 : acide phényl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 propionique (XIII) Numéro de ode : 77Q 243 Stade 1 : (hydroxy-2 éthyl)-1 (&alpha;-hydroxy) benzyl-2 benzimidazole (XVIII) Numéro de code 760 657 A une solution de 0,13 mole de N-hydroxyorthophénylène diamine (J. Org. Chem. 24, p. 1042, 1959) dans 200 ml d'acide chlorhydrique 4N, on ajoute 0,26 mole d'acide mandélique. On chauffe au reflux 8 heures. On ajoute 200 nil d'eau et on ajuste le pH à 8-9 par addition d'ammoniaque 6N. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le produit obtenu est recristallisé dans la méthyléthylcétone. Rendement : 65 % Point de fusion : 1500 C Analyse élémentaire pour C16H16N2O2 : C H N Calculé (%) 71,62 6,01 10,44 Trouvé (%) 71,72 6,01 10,29 Stade 2 : phényl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazole (xvii) Numéro de code : 760 060 A une solution de 0,093 mole du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 0,1 mole de chlorure de thionyle et on chauffe à 600 C pendant 4 heures. On ajoute 15 ml de pyridine. La solution est versée sur un mélange glace-eau et on ajuste le pH à 8-9 par addition de carbonate de sodium. La solution est extraite à l'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le produit est recristallisé dans l'alcool isopropylique, Rendement : 40,5 % Point de fusion : 1610 C Analyse élémentaire pour C16H14N20 C H N Calculé (%) 76,78 5,64 11,20 Trouvé (%) 76,70 5,52 11,53 Stade 3 : phényl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazolyl-1 propionitrile (XVI) Numéro de code : 760 918 A un litre de dioxanne on ajoute 1 mole du composé obtenu au stade précédent et 270 ml d'acrylonitrile, puis progressivement du triton B. On laisse en agitation 2 heures et après concentration le résidu est repris par un mélange eau-acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, concentrée. Rendement : 59 % Point de fusion : 1370 C Les spectres IR et RMN confirment la structure Stade 4 : acide phényl-1 dihydro-3,4 1-H oxazino [1,4][4,3-a] benzimidazolyl-1 propionique (XIII) Numéro de code : 770 243 A 150 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 0,11 mole du composé obtenu au stade précédent. On chauffe à reflux pendant 2 heures. On ajuste le pH à 10 par de la soude concentrée. La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle, puis acidifiée par l'acide acétique. Le précipité est filtré et séché. Rendement : 85 % Point de fusion : 2160 C Les spectres IR et RMN confirment la structure. Analyse élémentaire pour C19H18N2O3 C K N Calxulé (%) 70,79 5,63 8,69 Trouvé (%) 70,99 5,73 8,76 TABLEAU I Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTALRE de m n' R'3 Formule brute molécu- de ment Code laire fusion C % % C H N Cal. 50,17 4,86 9,00 760438 1 2 CH3 C13H15BrN2O2 311,175 151 77 Tr. 50,42 4,90 9,30 Cal. 58,92 4,95 7,23 60223 1 3 C6H5 C19H19BrN2O2 387,267 80 44 Tr. 58,77 5,01 7,44 Cal. 51,70 5,27 8,01 760671 1 3 CH3 C14H17BrN2O2 325,201 75 69 Tr. 51,76 5,33 8,85 Cal. 59,86 5,27 6,98 760576 2 3 C6H5 C20H21BrN2O2 401,293 120 35 Tr. 59,80 5,26 7,10 TABLEAU II Numéro Formule Poids Point Rende de X Y R3 n m # Forme Brute Molé- de ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code culaire Fusion ( C) (%) % C H N Cal. 760 475 0 0 CH3 2 1 NH-CH3 Base C14H19N3O2 261,316 Tr. Cal. 48,98 5,25 9,52 " " " " " " " Oxalate C18H23N3O10 444,388 183 82 Tr. 48,67 5,33 9,33 Cal. 760 531 " " " " " NH-Et Base C15H21N3O2 275,342 Tr. Cal. 54,53 6,46 11,22 " " " " " " " Oxalate C17H23N3O6 365,378 163 44 Tr. 54,82 6,24 11,62 TABLEAU II (SUITE) Numéro Formule Poids Point Rende de X Y R3 n m # Forme Brute Molé- de ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code culaire Fusion ( C) (%) % C H N Cal. 760 611 0 0 CH3 2 1 # Base C17H25N3O2 303,394 Tr. Cal. 50,00 5,72 7,95 " " " " " " " Oxalate C21H29N3O10 528,484 111 69 Tr. 50,08 5,84 8,19 Cal. 65,43 7,93 16,96 760 439 " " " " " # Base C18H26N4O2 330,120 143 59 Tr. 65,72 7,84 17,23 Cal. 64,33 7,30 13,24 760 469 " " " " " # " C17H23N3O3 317,378 87 38 Tr. 64,03 7,50 13,20 Cal. 65,43 7,69 15,26 760 470 " " " " " # " C15H21N3O2 275,342 68 61 Tr. 65,41 7,75 15,56 TABLEAU II (SUITE) Numéro Formule Poids Point Rende de X Y R3 n m # Forme Brute Molé- de ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code culaire Fusion ( C) (%) % C H N Cal. 71,19 6,87 12,46 760 239 0 0 C6H3 2 1 # Base C20H23N3O2 337,408 105 68 Tr. 71,10 6,98 12,19 Cal. 72,30 7,45 11,50 750 916 " " C6H5 " " # " C22H27N3O2 365,460 102 67 Tr. 72,56 7,7@ 11,60 Cal. 72,76 6,98 11,56 760 161 " " " " " # " C22H25N3O2 142 80 Tr. 72,61 7,15 11,83 Cal. 760 162 0 0 C6H5 2 1 -NH-CH3 Base C19H21N3O2 323,382 Tr. Cal. 61,00 5,6@ 10,16 " " " " " " " Oxalate C21H23N3O6 413,418 190 53 Tr. 61,13 5,77 10,04 TABLEAU II (SUITE) Numéro Formule Poids Point Rende de X Y R3 n m # Forme Brute Molé- de ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code culaire Fusion ( C) (%) % C H N Cal. 72,25 7,94 10,67 760 187 0 0 C6H5 2 1 # Base C24H31N3O2 393,518 134 30 Tr. 73,25 8,03 10,44 Cal. 69,63 6,64 11,07 760 028 " " " " " # " C22H25N2O3 379,444 145 79 Tr. 69,49 6,87 11,25 Cal. 70,38 7,19 14,28 760 103 " " " " " # " C23H28N4O2 392,486 155 58 Tr. 70,12 7,20 14,30 Cal. 73,98 6,65 12,33 760 102 " " " " " # " C28H30H4O2 454,552 177 56 Tr. 73,71 6,57 12,59 Cal. 68,22 7,16 13,26 760 222 " " " " " # " C24H30N4O3 422,512 180 40 Tr. 68,24 7,34 13,50 TABLEAU II (SUITE) Numéro Formule Poids Point Rende de X Y R3 n m # Forme Brute Molé- de ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code culaire Fusion ( C) (%) % C H N Cal. 760 853 0 0 CH3 3 1 -NH-CH3 Base C15H21N3O2 275,342 Tr. Cal. 66,33 6,15 9,85 " " " " " " " Maléate C20H26N3O7 426,437 100 57 Tr. 66,59 6,27 10,22 Cal. 64,40 8,11 14,08 760 790 " " " " " # Base C16H23N3O2 298,376 huile 55 + 1/2 H2O Tr. 64,26 7,87 14,15 Cal. 53,76 6,17 9,90 " " " " " " " Oxalate C19H26N3O6 424,422 130 Tr. 53,36 6,15 9,54 Cal. 760 832 " " " " " -NH-C3H7n Base C17H25N3O2 303,394 Tr. TABLEAU II (SUITE) Numéro Formule Poids Point Rende de X Y R3 n m # Forme Brute Molé- de ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code culaire Fusion ( C) (%) % C H N Cal. 57,47 6,96 10,58 760 832 0 0 CH3 3 1 -NH-C3H7n Oxalate C19H27N3O6 397,033 124 57,5 + 1/5 H2O 1/5 H2O Tr. 57,20 7,10 10,66 Cal. 760 787 " " " " " # Base C17H25N3O2 303,394 Tr. Cal. 51,03 6,16 8,50 760 787 " " " " " " Dioxalate C21H29N3O10 494,279 97 62,5 + 3/5 H2O 3/5 H2O Tr. 51,32 6,08 8,31 Cal. 760 837 " " " " " -NH-C4H9n Base C18H27N3O2 317,420 Tr. Cal. 57,47 6,98 10,00 " " " " " " " Oxalate C20H29N3O6 420,063 100 53 + 1/5 H2O + 1/5 H2O Tr. 57,61 7,29 10,08 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Formule Poids Point de X Y R3 n m N Forme Brute Molé- de Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code R2 culaire Fusion ment ( C) % % C H N 760 835 O O CH3 3 1 NH # Base C18H27N3O2 317,420 Cal. Tr. " " " " " " " 1,25 oxalate C20H29N3O6 434,469 99 45 Cal. 56,67 6,96 9,67 1/4 H2O +1/4 H2O Tr. 56,73 7,03 9,70 760 981 " " " " " NH#C=OH Base C19H25N3O2 327,414 Cal. Tr. " " " " " " " 2 oxalate C29H29N3O10 513,491 136 39 Cal. 53,79 5,82 8,18 1/3 H2O +1/3 H2O Tr. 53,90 5,52 8,11 Cal. 760 968 " " " " " NH# Base C17H23N3O2 301,378 Tr. TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 760 968 O O CH3 3 1 NH# 1,5 oxalate C20H26N3O8 140,936 144 75 Cal. 54,48 6,06 9,53 1/4 H2O 1/4 H2O Tr. 54,62 6,12 9,55 760 817 " " " " " NH-# Base C20H29N3O2 343,456 70 50 Cal. 69,94 8,51 12,24 Tr. 69,93 8,52 12,55 770 051 " " " " " # Base C18H25N3O2 315,404 Cal. Tr. " " " " " " " 2 Oxalate C22H29N3O10 495,476 120 58 Cal. 53,33 5,90 8,48 Tr. 53,41 5,88 8,39 760 833 " " " " " " Base C19H27N3O2 329,430 Cal. Tr. TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Formule Poids Point de X Y R3 n m N Forme Brute Molé- de Rende Code R2 culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N Oxalate C22H30N3O8 760 833 O O CH3 3 1 # + 1/8 H2O + 1/8 H2O 466,736 132 64 Cal. 56,88 6,51 9,05 Tr. 57,23 7,25 8,89 760 836 " " " " " # Base C18H25N3O3 331,404 Cal. Tr. 1,1 oxalate C20H27N3O7 434,948 140 37,5 Cal. 55,50 6,40 9,66 " " " " " " " + 1/4 H2O + 1/4 H2O Tr. 55,62 6,47 9,44 760 831 " " " " " # Base C19H28N4O2 344,446 Cal. Tr. " " " " " " " 2,5 Oxalate C24H33N4O12 576,742 188 62 Cal. 50,58 6,29 10,08 + 2/5 H2O +2/5 H2O Tr. 50,44 6,12 9,93 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 760 343 O O C6H5 3 1 -NH CH3 Base C20H23N3O2 337,408 107 77 Cal. 71,19 6,87 12,45 Tr. 71,02 6,80 12,53 Cal. 71,77 7,17 11,96 760 823 " " " " " -N " C21H25N3O2 351,434 93 71 Tr. 77,71 7,28 12,05 Cal. 760 764 " " " " " -NH-Et Base C21H25N3O2 351,434 Tr. " " " " " " " Oxalate C23H27N3O6 441,470 145 79 Cal. 62,57 6,16 9,52 Tr. 62,17 6,14 9,45 760 7650 O C6H5 3 1 -NH-C3H7n Base C22H27N3O2 365,460 Cal. Tr. TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 760 765 O O C6H5 3 1 -NH-C3H7n Oxalate C24H29N3O6 455,596 100 77 Cal. 63,28 6,42 9,29 Tr. 63,07 6,44 8,98 760 735 " " " 3 1 -NH- Base C22H27N3O2 365,460 101 59 Cal. 72,30 7,45 11,50 Tr. 72,28 7,70 11,22 Et 760 238 " " " " " -N " C23H29N3O2 379,486 65 75 Cal. 72,79 7,70 11,07 Et Tr. 73,05 7,91 11,06 760 766 " " " " " -NH-C4H9n Base C23H29N3O2 379,486 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C25h31N3O6 169,592 105 84 Cal. 63,95 6,66 8,95 Tr. 63,98 6,88 8,85 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 760 736 O O C6H5 3 1 -NH # Base C23H29N3O2 379,486 124 62 Cal. 72,79 7,70 11,07 Tr. 72,49 7,86 10,82 760 848 " " " " " -NH0# " C22H25N3O2 363,414 80 62 Cal. 72,70 6,93 11,56 Tr. 72.81 7,24 11,86 760 855 " " " " " -NH# " C26H27N3O2 413,500 89 77 Cal. 75,52 6,58 10,16 Tr. 75,22 6,71 9,90 760 856 " " " " " -NH#C=CH " C24H27N3O2 389,480 60 89 Cal. 74,01 6,99 10,79 Tr. 73,76 7,29 10,78 760 719 " " " " " # " C23H27N3O2 377,470 95 59 Cal. 73,18 7,21 11,13 Tr. 72,84 7,34 11,34 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 760 987 O O C6H 3 1 # Base C24H29N3O2 391,496 111 68 Cal. 73,63 7,47 10,73 Tr. 73,86 7,53 10,53 760 720 " " " " " # " C23H27N3O3+H2O 411,486 101 80 Cal. 67,13 7,10 10,21 Tr. 67,25 6,81 10,07 760 773 " " " " " # " C24H30N4O2 406,512 134 67 Cal. 70,91 7,44 13,78 Tr. 70,82 7,45 13,89 770 591 " " " " " # Oxalate C27H32N3O9 183 69 Cal. 59,77 5,95 7,75 Tr. 59,61 6,04 7,83 760 657 " " " " " # Base C25H32N4O2, 75 65 Cal. 70,39 7,72 13,14 1/3 H2O Tr. 70,03 7,57 13,21 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 760 967 O O CH3 2 1 -NH-CH3 Base C14H19N3OS 277,382 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C16H21N3O58 367,418 187 75 Cal. 52,30 5,76 11,44 Tr. 52,49 5,41 11,31 770 026 " " " " " -NH-Et Base C15H21N3OS Cal. Tr. " " " " " " " HCI C15H22CIN3OS 327,873 250 61 Cal. 54,96 6,76 12,82 Tr. 55,17 6,72 12,57 770 091" " " " " -NH# Base C16H23N3OS 305,434 Cal. Tr. TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 770 091 " " " " " -NH-# HCI C16H24CIN3OS 341,999 223 63 Cal. 56,20 7,08 12,29 Tr. 56,23 6,83 12,52 770 171 " " " " " -NH# Base C17H25N3OS 319,460 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C19H27N3O5S 409,491 187 73 Cal. 55,72 6,65 10,26 Tr. 55,84 6,65 10,25 770 090 " " " " " -N Base C15H21N3OS 291,408 Cal. Tr. " " " " " " " HCI C15H22CIN3OS4 333,878 193 78 Cal. 53,96 6,84 12,58 + 1/3 H2O 1/3 H2O Tr. 53,39 6,51 12,46 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 770 092 O S CH3 2 1 # Base C17H23N3OS 317,444 Cal. Tr. " " " " " " " HCI C17H24CIN3OS 353,909 232 Cal. 57,69 6,84 11,87 Tr. 57,79 6,72 12,04 770 115 " " " " " # Base C16H25N3OS 331,935 Cal. Tr. " " " " " " " HCI C16H26CIN3OS 367,935 228 72 Cal. 58,73 7,12 11,42 Tr. 53,63 7,23 11,43 760 966 " " " " " # Base C17H23N3O2S 333,444 Cal. Tr. TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 760 966 O S CH3 2 1 # Oxalate C19H25N3O6S, 437,892 100 36 Cal. 52,11 6,12 9,60 + 4/5 H2O 4/5 H2O Tr. 51,95 5,95 9,82 770 172 " " " " " # Base C18H26N4OS 346,486 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCI C18H28CI2N4OS, 437,432 207 46 Cal. 49,42 6,91 12,81 + H2O H2O Tr. 49,73 6,42 12,83 770 257 " " " " " # Base C23H28N4OS 408,552 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCI C23H30CL2N4OS 481,482 219 95 Cal. 57,37 6,28 11,64 Tr. 57,66 6,43 11,64 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 77 116 O S CH3 3 1 -NH-CH3 Base C15H21N3OS 291,408 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCI C15H23CI2N3OS 364,338 207 79 Cal. 49,45 6,36 11,53 Tr. 49.72 6,44 11,49 770 258 " " " " " -NH-Et Base C16H23N3OS 305,434 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCI C16H25CI2N3OS 378,364 215 50 Cal. 50,79 6,66 11,11 Tr. 50,60 6,62 10,79 770 174 O S " 3 1 # HCI C18H26CIN3OS 378,74 155 61 Cal. 57,08 7,24 11,10 + 3/5 H2O Tr. 57,39 7,16 11,33 TABLEAU II (SUITE) Numéro R1 Poids Point de X Y R3 n m N Forme Formule Molé- de Rende Code R2 Brute culaire Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE ( C) % % C H N 770 259 O S CH3 3 1 NH# Base C17H25N3OS 319,460 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCI C17H27CI2N3OS 392,390 233 52 Cal. 52,03 6,94 10,71 Tr. 52,26 7,03 10,95 770 313 " " " " " -NH# Base C18H27N3OS 333,486 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCI C18H29CI2N3OS 431,638 160 63 Cal. 49,69 7,61 9,85 + 7/5 H2O 7/5 H2O Tr. 50,08 7,43 9,74 770 314 " " " " " # Base C17H23N3OS 317,444 Cal. Tr. TABLEAU II (SUITE) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 314 O S CH3 3 1 -NH-# 2 HCl C17H25Cl2N3OS, Cal. 49,93 6,70 10,44 + 7/6 H2O 7/6 H2O 411,393 165 68 Tr. 49,63 6,70 10,22 770 393 " " " " " -N Base C16H23N3OS 305,434 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCl C16H25Cl2N3OS 378,364 197 46 Cal. 50,79 6,66 11,17 Tr. 50,67 6,70 1,26 770 469 " " " " " # Base C19H27N3OS 345,496 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCl + C19H29Cl2N3OS, Cal. 52,83 7,12 9,73 3/4 H2O 3/4 H2O 431,938 197 48 Tr. 53,05 6,75 9,81 TABLEAU II (SUITE) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Hrute culaire ( C) % % C H N 770 272 O S CH3 3 1 # Base C18H25N3O2S 347,470 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCl C18H27Cl2N3O2S 420,400 210 67 Cal. 51,42 6,47 10,00 Tr. 51,46 6,77 10,30 770 271 " " " " " # Base C19H28N4OS 360,512 93 74 Cal. 63,30 7,83 15,54 Tr. 63,58 8,13 15,82 770 592 " " C6H5 " " -NH-CH3 Base C20H23N3OS 353,474 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C22H25N3O5S 443,510 143 50 Cal. 59,57 5,68 9,48 Tr. 59,27 5,29 9,54 Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 470 O S C6H5 3 1 -NH-Et Base C21H25N2OS 367,5 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C23H27N2O5S 457,536 160 73 Cal. 60,37 5,95 9,18 Tr. 60,43 6,00 9,48 770 593 " " " " " # Base C22H25N3OS 379,510 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C24H27N2O5/ Cal. 60,83 5,83 8,89 + 1/6 H2O 1/6 H2O 472,549 143 71 Tr. 60,83 5,53 8,82 770 594 " " " " " # Base C24H27N3OS 405,541 100 51 Cal. 71,07 6,71 10,36 Tr. 71,02 6,77 10,34 TABLEAU II (suite) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 437 O S C6H5 3 1 # Base C22H27N3OS 381,526 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C24H29N3O5S 471,562 220 79 Cal. 61,12 6,20 8,91 Tr. 61,39 6,18 9,05 770 435 " " " " " # Base C22H25N2OS 379,510 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C24H29H3O5S 471,568 220 79 Cal. 61,39 5,80 8,95 Tr. 61,24 5,73 8,95 770 436 O S C6H5 3 1 # Base C26H27N3OS 429,566 Cal. Tr. TABLEAU II (suite) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 436 O S C6H5 3 1 # Oxalate C28H29N3O5S 519,602 233 68 Cal 68,72 5,63 8,09 Tr. 64,52 5,54 8,20 770 471 " " " " " # Base C21H25N3OS 367,500 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C23H27H3O5S 457,536 148 72 Cal. 60,97 5,95 9,18 Tr. 60,43 6,00 9,48 770 315 " " " " " # Base C23H27N3OS 393,536 92 55 Cal. 70,19 6,92 10,68 Tr. 70,35 7,09 10,84 770 396 " " " " " # " C24H29H3OS 407,562 89 53 Cal. 70,72 7,17 10,31 Tr. 70,75 7,28 10,48 TABLEAU II (suite) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 397 O S C6H5 3 2 # Base C23H27N3O2S 409,536 134 44 Cal. 67,45 6,65 10,26 Tr. 67,31 6,38 10,01 770 398 " " " " " # " C24H30N4OS 422,578 127 60 Cal. 68,21 7,16 13,26 Tr. 68,38 7,11 13,33 770 491 S " " " " # Base C23H27N3H2 409,602 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C23H20N3S2O4 499,638 198 78 Cal. 60,09 5,85 8,41 Tr. 59,95 5,97 8,31 770 724 O CH2 " 1 1 " Bas3 C22H25N3O 347,444 94 69,5 Cal. 76,05 7,25 12,10 Tr. 75,92 7,23 12,4 TABLEAU II (suite) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 760 799 O CH2 C6H5 1 1 # Base C22H25N3O2 363,444 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C24H27N3O6 453,480 222 58 Cal. 63,56 6,00 9,27 Tr. 63,27 6,25 9,34 770 448 " " " 2 " -NH-CH3 Base C21H25N3O 335,434 79 59 Cal. 75,19 7,51 12,53 Tr. 74,08 7,57 12,55 770 517 " " " " " # Bas3 C21H25N3O 335,434 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCl C21H27Cl2N3O2 435,388 150 80 Cal. 57,93 6,95 9,65 + 1/5 H2O 1/5 H2O (décomp) Tr. 58,13 6,63 9,77 TABLEAU II (suite) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 679 O CH2 C6H5 2 1 # Bas3 C23H29N3O 363,486 Cal. Tr. " " " " " " 1,15 oxalate C23H29N3O, 467,486 175 53,5 Cal. 65,06 6,76 9,00 1,15 (C2H2O4) Tr. 64,90 6,75 8,90 770 440 " " " " " # Base C22H27N3O 349,460 Cal. Tr. " " " " " " " 2 HCl + C22H20ClN3O, 444,009 140 84,5 Cal. 59,51 7,13 9,46 6/5 H2O 1/2 H2O (déc.) Tr. 59,58 6,95 9,70 770 516 O CH2 C6H5 2 1 # Bas3 C26H27N3O 397,500 Cal. Tr. 770 516 O CH2 C6H5 2 1 # Oxalate C28H29N3O5, 490,539 225 48 Cal. 68,55 6,03 8,57 + 1/6 H2O 1/6 H2O Tr. 68,80 6,06 8,54 770 604 " " " " " # Base C24H27H3O 373,480 114 17 Cal. 77,18 7,29 11,25 Tr. 77,05 7,40 11,28 770 676 " " " " " # Base C22H25N3O 347,444 Cal. Tr. " " " " " " " Oxalate C24H27N3O5 437,480 194 41,5 Cal. 65,89 6,22 9,61 Tr. 65,40 6,26 9,40 770 449 " " " " " # Base C23H27N3O2 Cal. Tr. TABLEAU II (suite) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 449 O CH2 C6H5 2 1 # 2,3 oxalate O23H27N3O2 + 1/5 H2O + 2,3 (C2H2O4) Cal. 56,36 5,48 7,15 + 0,2 H2O 588,156 170 59,5 Tr. 56,59 5,36 7,06 770 370 " " " " " # Base C24H29N3O 375,496 Cal. Tr. " " " " " " " 2,5 oxalate C29H34N3O11 600,586 166 70 Cal. 57,99 5,71 7,00 Tr. 58,09 5,66 7,00 770 419 " " " " " # Base C24H30N4O 390,512 Cal. Tr. " " " " " " " 2 maléate C32H38N4O9 622,656 158 69,5 Cal. 61,72 6,15 9,00 Tr. 61,50 6,00 8,82 TABLEAU II (suite) 770 651 CH2 O H 2 1 -NH-CH3 Base C14H10N3O 245,316 Cal. Tr. " " " " " " " 2 Oxalate C18N23N3O9 425,388 175 67 Cal. 50,82 5,45 9,88 Tr. 50,92 5,52 9,73 770 670 " " " " " # Base C16H23N3O 273,368 Cal. Tr. " " " " " " " 2 oxalate C20H27N3O9 453,440 193 80 Cal. 52,97 6,00 9,27 Tr. 52,68 5,92 9,22 770 671 CH2 O H 2 1 # Base C16H21N3O 271,352 Cal. Tr. TABLEAU II (suite) 770 671 CH2 O H 2 1 # 2 oxalate C20H25N3O9 451,424 188 68 Cal. 53,21 5,58 9,31 Tr. 53,16 5,50 9,31 770 604 " " " " " # Base C24H27N3O 373,480 114 17 Cal. 77,18 7,29 11,25 Tr. 77,05 7,40 11,28 770 678 " " " " " # Base C17H23N3O2 301,378 Cal. Tr. " " " " " " " 2 oxalate C21C27N3O10 481,450 138 62 Cal. 52,39 5,65 8,73 Tr. 52,49 5,70 8,86 770 178 " " " " " # Base C15H21N3O 259,342 Cal. Tr. TABLEAU II (SUITE) 770 178 CH2 O H 2 1 # 2 oxalate C19H25N3O9 439,414 145 79 Cal. 51,93 5,73 9,56 Tr. 51,80 5,76 9,83 770 371 " " " " " # Base C14H23N3O 375,496 Cal. Tr. " " " " " " " 2,5 oxalate C19H34N3O11 600,586 166 70 Cal. 57,99 5,71 7,00 Tr. 58,04 5,51 6,97 770 579 " " " " " # Base C18H25N3O 299,404 64 56 Cal. 72,80 8,42 14,04 Tr. 72,21 8,12 13,89 770 596 " " " " " -NH-Et Base C15H25N3O 259,342 Cal. Tr. TABLEAU II (suite) 770 596 CH2 O H 2 1 -NH-Et 2 oxalate C19H25N3O9 439,414 192 81 Cal. 51,93 5,73 9,56 Tr. 52,01 5,65 9,41 770 595 " " " " " # Base C20H23N3O 321,408 Cal. Tr. " " " " " " " 2 oxalate C28H31N3O9 553,552 160 61,5 Cal. 60,75 5,64 7,59 Tr. 60,65 5,35 7,43 770 771 CH2 O H 3 1 # Base C16H23N3O 273,368 Cal. Tr. " " " " " " " 2 oxalate C20H27N3O9 453,440 146 57,5 Cal. 52,97 6,00 9,27 Tr. 52,84 6,13 9,52 TABLEAU II (suite) Point Numéro Poids de Rendede Formule Molé- Fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n m # Forme Brute culaire ( C) % % C H N 770 770 CH2 O H 3 1 # Base C19H27N3O 313,430 Cal. Tr. " " " " " " " 2 oxalate C23H31N3O9 493,502 155 61 Cal. 55,97 6,33 8,52 Tr. 55,86 6,21 8,57 770 772 " " " " " # Base C18H25N3O 299,404 Cal. Tr. " " " " " " " 2 oxalate C22H29N3O9 479,476 130 71 Cal. 55,11 6,10 8,76 Tr. 54,88 5,78 8,80 TABLEAU III Point Numéro de Rendede fusion ment ANALYSE ELEMENTAIRE Code X Y R3 n Formule brute ( C) (%) % C H N 770394 Oxygène Soufre C6H5 3 C19H20N2O2S 153 72 Cal. 67,03 5,92 8,23 Tr. 67,18 5,96 8,32 770421 Soufre " " 3 C19H20N2OS2 129 62 Cal. 64,01 5,66 7,86 Tr. 63,91 5,65 8,06 770317 Oxygène CH2 " 2 C19H20N2O2 144 80 Cal. 74,00 6,54 9,09 Tr. 74,09 6,60 9,11 760801 Oxygène CH2 " 1 C18H18N2O2 120 86 Les spectres RMN et IR sonfirment la structure. Les composés de formule (i) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine cardiovasculaire (notamment comme antiarythmique et comme diurétique), et sur le système nerveux central, (notamment comme antidépresseur). A/ L'activité antidisrrthniq,ue est mise en évidence - par la détermination des doses préventives des composés de formule (I) (administration par voie intrapéritonéale) de la fibrillation ventriculaire induite par inhalation de chloroforme, chez la souris ; - par la détermination des doses des composé (administrés par voie intr@@@@cuse) rétablissant un rythme sinusal normal, après indoction d'une tachycardie ventriculaire par l'onabaïne, chez le chien, selon le protocole décrit par B.R. CUCCHESI et H.H. HARDMAN (1961, J. PET, 132, 372-381). BI L'activité diurétique est mise en évidence en mesurant le pourcentage d'augmentation de l'élimination d'eau et des ions chlore, sodium et potassium 3 heures après administration d'une dose de 30 mg/kg des composés de formule (I), chez le rat normalement hypel tendu, par voie orale. C/ L'activité antidépressive est mise en évidence par l'antagonisme vis-a-Tis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris, selon le protocole décrit par GOULET C. et THOMAS J. dans J. Pharmacol. (Paris) (1973), 4, 401. A titre d'exemple nous donnons, dans les tableaux IV, V et VI ci-après, quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I) ainsi que ceux obtenus avec certaines substances de référence. TABLEAU IV : Activité antiarytmique Composés testés Fibrillation au CHCl3 Tachycardie ventri- Toxicité DE 50 (ip) mg/kg culaire à l'onabaïne (souris) DL 50 mg/kg Dose en durée i.p. p.o. mg/kg/i.v. en rétablissant min. @@ rythmèm@ sinusal 760 475 18 2,5 de 10 à 30 - 900 760 719 8 2,5 120 78 760 343 7 - - 150 1150 QUINIDINE 10 60(50%) - 540 TABLEAU V : Activité diurétique Composés testés % d'augmentation d'élimination Toxicité DL 50 à 3 heures chez le rat S.H.R. souris mg/kg dose (mg/kg/p.o.) H2O Cl- Na+ K+ i.p. p.o 760 968 30 114 87 74 27 105 760 848 " 307 237 124 18 117 - 760 856 " 313 444 523 34 - 760 855 " 363 319 # 259 52 74 760 790 " 117 105 100 O 74 - FUROSEMIDE 12,5 100 # 85 70 53 TABLEAU VI : Activité antidépressive Composés testés Test ptose Toxicité réserpinique souris (mg/kg/po) i.p. 750 916 12 - 220 760 103 15 - 380 760 028 25 - 100 760 469 25 - 900 760 187 12 - 210 Comme il ressort des tableaux précédents, l'écart entre les doses actives et les doses toxiques permet l'emploi des composés de formule (I) en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont indiqués dans le traitement de la dépression et des troubles cardiaques. Ils seront administrés par voie orale sous forme de dragées, gélules ou comprimés contenant de 10 à 300 mg de principe actif (2 à 6 par jour), ou sous forme de soluté injectable contenant de 2 à 100 mg de principe actif (1 à k par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule dans laquelle : - le groupement N R1 R2 prend l'une quelconque des valeur suivantes groupe monoalkylamino dont le radical alkyle comporte de 1 à atomes de carbone, . groupe cycloalkylamino dont le radical cycloalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone, . groupe benzylamino, allylamino ou diméthyl-2 propargylamino, . groupe dialkylamino dont les radicaux alkyle comportent chacun de 1 à 3 atomes de carbone, radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, morpholino, méthyl-k pipérazino, (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino, phényl-4 pipérazino ; et - l'ensemble (R3, X, Y, m) prend l'une quelconque des significations suivantes : (H. CH2, Oxygène, 1), (CH3, oxygène, oxygène, 1), (CH3, oxygène, soufre, 1)ou(C6H5, oxygène, oxygène,1), n étant alors égal à 3 ; . (C6H5, oxygène, oxygène, 2), (C6H5, soufre, soufre, 1) ou (C6H5, oxygène, soufre, 1), n étant alors égal à 3 : (C6H5, oxygene, CH2, 1), n étant alors égal à 1 ou 2. 2. A titre de médicaments, les composés selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'oxygène, caractérisé en ce qutil consiste à condenser une amine de formule dans laquelle N R1 R2 a la meme signification que dans la revendication 1, avec les composés de formule dans laquelle le couple (m, R'3) prend l'une quelconque des valeurs suivantes . (1, CH2) ou (1, C0H5) auxquels cas n' est éga; è 2 ou 3, . (2, C6H5) auauel cas n' est égal à 3. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les composés de formule (III) sont obtenus par cyclisation déshydratante des composés de formule dans laquelle m et R'3 ont la même signification que dans la formule (III), en présence d'un alcool bromé de formule : NO-(CH2)n'-Br (V) où n' est égal à 2 ou 3. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle le couple (X, Y) prend la valeur (oxygène, soufre), (soufre, soufre), (oxygène, CH2) ou (CH2, oxygène), caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un amine de formule (II) sur les composés de formule dans laquelle X, Y, n et R3 ont la meme signification que dans la revendication 1, à l'exception des cas où le couple (X, Y) prend la valeur (oxygène, oxygène). 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les composés de formule (VIII) résultent de l'action du chlorure de mésyle sur les composés de formule dans laquelle R3, X, Y et n ont la même signification que dans la formule (VIII). 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les composés de formule (IX) dans laquelle l'ensemble (R3, X, Y, n) prend la valeur (CH3, oxygène, soufre, 2) sont obtenus par cyclisation des composés de formule (IV) dans laquelle le couple (R'3, m) prend la valeur (CH3, i), par le mercapto méthanol 8.Procédé selon la revendieation 6, caractérisé en ce que les composés de formule (IX) dans laquelle l'ensemble (R3, X, Y, n) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (CH3, oxygène, soufre, 2), (CH3, oxygène, soufre, 3), (C6H5, oxygène, soufre, 3), (C6R5, soufre, soufre, 3), sont obtenus par réduction des composés de formule dans laquelle l'ensemble (R'3, X',p ) prend l'une des valeurs suivantes (CH3, oxygène, 1), (CH3, oxygène, 2), (C6H5, oxygène, 2), (C6H5, soufre, 2). 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les composés de formule (IX) dans laquelle ltensemble (R3, X, Y, n) prend la valeur (C6H5, oxygène, CH2, 1) ou (C6H5, oxygène, CH2, 2), sont obtenus par réduction des composés de formule dans laquelle p' prend les valeurs O ou 1. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les composés de formule (IX) dans laquelle l'ensemble (R3, X, Y, n) prend la valeur (H, CH2, oxygène, 2) ou (H, CH2, oxygène, 3), sont obtenusspar condensation du composé de formule avec les diols de formule NO- (CH2)n'-OH (XX) où n' = 2 ou 3 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle le couple (X, Y) représente (oxygène, soufre), caractérisé en ce qu'il consiste à réduire les composés de formule dans laquelle - p est égal à 1 ou 2, - R'3 représente un groupe méthyle ou phényle, et - N R1 R2 a la meme signification que dans la formule (I). 12. A titre d'intermédiaires nouveaux nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules (III), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), $(XVI), (XVII) et (XXI)