Brevet FR2458549A1 — publié le 19810102

-jejuae úxoole IeoTpeJ un no elXxoap q leoTpeu un auesaJdea q %e auaeoJpaXq,p amoe un auasgdDae uaTq no - o auq2oxpxt p amoe un unoeqo uaeluasideaJ q %a e ueaTq no - 4%a'auoqleo ep samoe 8 B ú ap uemUaIejuea ealúuxe IeoTPeJ un no euoqaeo ep samoe 8 g ep %uemaejueaJ auaeXle XeoTpeJ un 'auoqaeo ap saemo%.e Z ep %uemaj:ua e xielxleoloxo z IeoTpeB un auesaidea Z no'ZHN no ZON '4SO'ejO 'HO xneoTpeu sneaTsnId no un aBd no 'euoqaeo ep saewoq.e 17 I ep %uemaa;uem elTIe xneoTpea sanTesnId no un jed 'euoqaBo ep semoue 1 q I ep temesjuea úxooIe xnseope saneaTsnid no un med 'eaueotelp semole saneaTsnld no un ed enTisqns %uemejIenqueA auoq oz -jeo ap saeoe Zl - a p %uemeuj uae a XIye TeoTpea un 'auoq -jeo ep semoe Zl e p %uemiejSueS e7[isexoiee ueonpe un auoqaeo ap saemoe 8 B. ap %ueme.aJua el aIexoipq no aIXle leoTpea un 'euqoJpúq,p emoe un ea;ueasdea Z - aue2oietRP 51. amo;e un no aueoap q,p amoe un eauasgadai X - a'euoqJeo ep semoe 8 B e p ' %UeT> e elkIe seoTpes un no euqSoapXqp emoe un euesoadea X - aeuoqeo ap samoe Z q 4 op %Uemj.xauaa eaIleaBe IeoTpeu un no 'auoqJeo ap samoe 8 I ap.tuemuaxuea alXIe O. leoTpsa un a'euqoapXq,p amoe un aeuesejdea - aellenbel suep (I) aenmzio; op 89sodmoo sel Ie qo anod e uo4ueauTai -. ueameoTpgm ammoo UOTIBO -Ttdde anal Ia uoTieJed9ad ap gpgooid anal 'alopuTal op 99A a -p xneeaAnou ep %a qo anod e XMMLO0 %xeqoU %a iNOn AI apneto u n a:N 'Uaon 'nvlIno sanboer sneaTssaxN dToTaJed %uo allanbel ap uoTIsTsIep el g 'uoTuaAuT auasaJd ei _ I. 6 S8S9Z mant de 1 à 8 atomes de carbone} - ou bien a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétiquepropionique, formique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, cétonique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfonique, tels que l'aci- de méthane sulfonique et aryl sulfonique, tel que l'acide benzène sulfonique. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de pré- férence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou n-pentyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque X représente un radical alkyle, il s'agit de pré- férence d'un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et notamment du radical méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle. Lorsque Y représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de brome. Lorsque Z représente un radical alkyle ou hydroxy alkyle, 25.alkyle" représente de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, n-butyle ou isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle. Lorsque Z représente un radical araloxyalkyle, il s'agit de préférence du radical phenyloxyéthyle ou phenyloxypropyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on entend de préférence par halogène un atome de chlore ou de brome. Lorsque Z représente un radical alkyle ou aralkyle sub- stitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, on entend de pré- férence par alkyle un radical méthyle ou éthyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs radicaux "alcoxy" on entend de préférence par alcoxy un radical méthoxy ou éthoxy. Lorsque Z représente un radical cycloalkylalkyle, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle alkyle par exemple du radical cyclopropylméthyle, cyclopropyléthyle, ou cyclopropyle n-propyle. Lorsque Z représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical allyle. Lorsque Z représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical propargyle. Lorsque b représente un radical alkoxy, il s'agit de pré- férence du radical méthoxy ou éthoxy. Parmi les composés de l'invention, on peut citer,notamment les composés de formule (I) pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels X représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels Z représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. On peut citer encore ies composés de formule (I) pour lesquels a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels a et b repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'ad- dition avec les acides, ainsi que ceux pour lesquels a repré- sente un atome d'hydrogène et b un radical hydroxyle ou un radical méthoxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils manifes- tent notamment des propriétésstimulantes dopaminergiques accompagnés ou non d'activités au niveau adrenergique et sero- toninergique. Ces propriétés permettent d'utiliser les composés de l'invention dans le traitement de très nombreuses maladies ou désordres pathologiques diversI ils peuvent, par exemple, être utilisés dans le traitement des syndromes neurologiques d'ori- gine extrapyramidale, par exemple, dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parki- soniens post-encéphalitiques$ ils peuvent être également utili- sés dans le traitement de l'hypersecrétion de prolactine par l'antéhypophyse, par exemple, dans le traitement de l'hypo- gonadisme de la femme ou de l'homme. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la sénescence cérébrale, de l'insuffi- sance vertébrobasilaire, de l'hypertension artérielle, des troubles circulatoires périphériques et dans le traitement des attériopathies des membres inférieurs et de leurs complications- trophiques. L'invention a donc pour objet, les composés de formule (I) à titre de médicament,' ainsi que leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement acceptables. L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicament, les composés des exemples: 6, 7, 10 et 12 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement acceptables. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut-être, par exemple, de à 100 mg par jour par voie orale chez l'homme pour le traite- ment de la maladie de Parkinson, ou pour le traiement de la sénescence cérébrale. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceitiquement accepta- bles, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmacéutiquement acceptables peuvent être incorporés dans-des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceuti- ques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y &tre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) tels que définis précédemment caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) pal dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et Hal repré- sente un atome d'halogène, à l'action d'un agent d'alkylation ou d'arylalkylation pour obtenir un composé de formule (III) Hal X (III) dans laquelle R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle, renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, que l'on transforme en dérivé organomagnésien pour obtenir un composé de formule (IV) g Hal (IV) que l'on condense- avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir un composé de formule (IA) HO- (IA) puis si désiré - ou bien l'on soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de deshydratation pour obtenir un compo- sé de formule (IB) CH2C6H5 m( (B) t X A 'r que l'on soumet si désiré,dans le cas o R' représente un ra- dical benzyle, à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indoke pour obtenir un composé de formule (Ic) (Ic) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau tétrahydropyridinyle pour obtenir un composé de formule (ID) - ou bien soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle pour obtenir un compo.- sé de formule (IE) -H (IE) H que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de déshydrata- tion pour obtenir un composé; de formule (IF) N-B NH (IF) - ou bien dans le cas o R' représente un groupe- ment benzyle, soumet le composé de formule IA à l'action d'un agen de livage slecti du groupement benzyle port par le agent do o1tvage seleotif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole pour obtenir un composé de formule (IG) N CH2C6H5 HO (IG) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (IH) HO -H (IH) HO X puis soumet, si désiré, chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente, un atome d'hydro- gène, à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z', Z' représentant un radical alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical araloxyalkyle renfer- mant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle renfer- mant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radi- caux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de car- bone ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF3, OCF3, N02 ou NH2, ou Z' représente un radical cycloalkylalkyl renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkenyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans lesquels l'atome d'azote du noyau pipéri- dinyle porte un radical Z', et, - si désiré, soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent d'éthérification pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle b représente un radical 0-alkyle, alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et, ou,si désiré, soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b forment ensemble une double liaison carbone- carbone, et, ou,si désiré, soumet chacun des composés obte- nus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, et, si désiré, soumet chacun, des composés de for- mule (I) ainsi obtenus à l'action d'un agent d'halog4nation susceptible d'introduire un atome d'halogène Hal, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel Y représente un atome d'halogène, et, ou, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. Il apparait clairement à l'homme de métier que le procédé de l'invention comporte un certain nombre de stades facultatifs qui peuvent être effectués dans des ordres différents. L'invention n'est naturellement pas limitée ni à un nombre de ces stades, ni à un ordre déterminé de ces stades.L'inven- tion s'étend aux procédés comportant n'importe quel nombre des stades facultatifs indiqués quelque soit l'ordre dans lequel ces stades sont effectués. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'inven- tion, on utilise comme produit de départ de formule (II) un produit dans lequel X représente un atome d'hydrogène, et Hal représente un atome de chlore ou de brome. - l'agent d'alkylation oud'aralkylation est de préférence un halogènure d'alkyle ou d'aralkyle, par exemple, un chlorure, un bromure ou un iodure d'alkyle ou d'aralkyle. - la formation de magnésien de formule (IV) est réalisée, soit en faisant réagir le magnésium sur le composé de formule (III) dans un solvant approprié, de préférence dans le tétrahydro- furan en présence d'une petite quantité de dibromoéthane, soit par une réaction d'échange avec un dérivé organométallique comme par exemple le butylithium. L'agent de deshydratation est de préférence un acide fort comme l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique ou encore 1 'anhydride phosphorique, l'agent de clivage du groupement benzyle, porté par le noyau de l'indole est le sodium dans l'ammoniac à basse température. - si a et b ne représentent pas ensemble une double liaison l'agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle est l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple, l'hydrogène en présence de palladium, - pour.cliver le groupement benzyle dans le composé de formu- le (Ic), on fait de préférence réagir le chloroformata. d'éthyle pour former le carbamate d'éthyle correspondant que l'on hydro- lyse de préférence en milieu alcalin pour obtenir le composé de formule (ID). L'introduction du radical Z' est réalisé au moyen d'un halogbnure, Z--Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. L'agent d'éthérification du groupement OH est un alcool en milieu acide anhydre. Pour effectuer le clivage le groupement OH on utilise le lithium dans l'ammoniac liquide à basse température à -20 ' -60 C par exemple, l'agent d'halogénation susceptible d'introduire le radical Y est un N-halosuccinimide, par exemple le N-chloro ou le N- bromo succinimide dans un solvant approprié par exemple le dioxanne. - la formation des sels est réalisée selon les méthodes clas- siques. Les composés de formule dans laquelle, - A représente un atome d'halogène Hal, ou un radical MgHal dans lequel Hal représente un atome d'halogène, - X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone, - R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des produits nouveaux, et l'invention a pour objet ces produits à titre de produits chimiques nouveaux, et tout parti- culièrement le 4-chloro 1-(phényl méthyl) 1H-indole et le dé- rivé magnésien correspondant. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus de façon générale, ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit dans GAZZ Chim. Ital 88,1147,(1958). La N-benzyl 3-pipéridone, également utilisée comme pro- duit de départ est un produit connu, en vente dans le commerce. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Exemple 1: 1-(phényl méthyl)3-/1-(phényl méthyl) 1H-indole - 4-Yl/ 3-piPéridinol (chlorhydrate) Stade A: 4-chloro 1- énl métl -indole. On chauffe à 600C sous forte agitation, pendant 4 heures un mélange renfermant 16,9g de 4-chloro 1H-indole, 170 cm3 de benzène, 85 cm3 d'une solution de lessive de soude à 50%, 1,89 g d'hydrogèno sulfaté de ntétrabutylammonium et 16,6 cm3 de chlorure de benzyle. On refroidit à la température ambiante, décante, lave la phase organique à l'eau, séche et chasse les solvants. On obtient 30,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur sili- ce en Gluant au cyclohexane. On isole ainsi 22,8 g de produit recherché fondant à 58 - 60 C a. Stade B: 1- -h6nvl méthxll3-LI- hényl méthxl2 IH-indole-4- X/3:i^didinol (et chlorhXdrate) a) - formation du magnésien. On introduit 113 g de magnésium dans 200 cm3 de tétra- hydrofurane.On chauffe au ieflux, puis introduit lentement une solution de 184 g de 4-chloro 1-ph6nyl méthyl 1H-indole, et de cm 3 de 1,2-dibromoéthane dans 300 cm3 de tétrahydrofurane. On maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures et le refroidit à 30 C. On obtient une solution que l'on uti- lise telle quelle ci-après. b) - 1-(phényl méthyl)3-/1-(phényl méthyl) 1H-indole-4-yl/3- pipéridinol (chlorhydrate) On introduit dans la solution obtenue au paragraphe a) sans dépasser 35 C une solution de 128 g de N-benzyle 3-pipé- ridone dans 250 cm3 de tétrahydrofurane. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 20 C et introduit lentement 1 1 de chlorure d'ammonium en solution saturée. On reprend le mé- lange réactionnel par 2 1 d'acétate d'éthyle et filtre. On décante, poursuit l'extraction à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et chasse les solvants. On obtient 330 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluants:cyclo- hexane, triéthylamine 9-1). On obtient ainsi 218,4 g d'un produit que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle. On extrait par de l'acide chlorhy- drique 1N. On alcalinise la phase aqueuse acide par l'ammo- niaque, et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et ajoute 100 cm3 d'une solu- tion saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On filtre le chlorhydrate, lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther et sèche. On obtient 194 g du produit recherché fondant à 185 C. Par recristillisation dans l'acétate d'éthyle à 10% de méthanol on obtient le produit pur fondant à 190 C. c) - libération de la base. On libère la base correspondante par traitement à la soude et obtient par extraction à l'acétate d'éthyle et évaporation, le produit recherché. Exemple 2: Chlorhydrate de 3(1H-indol-4-yl)1-phényl méthyl-3- pipé ridinol. Stade A: formation de la base On introduit à -400C une solution renfermant 14,8 g de 1-( phényl méthyl)3-/l(phényl méthyl)lH-indol-4-yl/3pipéridinol dans 250 cm3 de tétrahydrofurane,dans 500 cm3 d'ammoniac. On ajoute progressivement 1,5g de sodium en maintenant la tempé- rature à -400C. Puis en fin de réaction on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à décoloration de la teinte bleue obtenue précédemment. On reprend le résidu à l'eau, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche, et chasse les solvants. On obtient 12 g d'un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B: formation de chlorhydLare. On dissout le produit obtenu au stade A dans l'acétate d'éthyle et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient 12,7 g de produit recherché fondant à 228-230oC. Exemple 3: Oxalate _ 4-/I-(phényl méthyl) 1,2,5,6 tétrahydro- pyridvn-3-yl/ 1H-indole. Stade A: formation de la base. On chauffe au reflux un mélange de 8 g de chlorhydrate de 3(1H-indol-4-yl) 1-(phényl méthyl) 3-pipéridinol dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1N.On refroidit à 20-25 C la solutiQn ainsi obtenue, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace. On ajoute de l'ammoniaque concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle. On sache et filtre. On obtient 6,35 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-triéthylamine (9-1). On isole 4 g du produit recherché. Stade B: formation de l'oxalate. On dissout 3,6 g de produit préparé au stade A dans 200 cm3 d'isopropanol et aJoute 1,5 g d'acide oxalique dihy- draté. On porte au reflux en ajoutant du méthanol. On chasse le méthanol sous pression réduite. On obtient un précipité que l'on glace, filtre et sèche. On obtient ainsi 4,2 g du produit recherché fondant à 202 C. Exemple 4: 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol et chlorhydrate. Stade A: ChlorhXdrate. On hydrogène à 60 C, 12,7 g de chlorhydrate de 3-(1H- indol-4-yl) 1-(phényl méthyl) 3-pipéridinol dans 500 cm3 de métharQlen présence de 3,6 g de charbon palladié. Après récu- pération on obtient 9 g du produit recherché que l'on utilise pour le stade suivant. Stade B: base. On libère la base correspondante en traitant le produit obtenu au stade A à la soude, et obtient par extraction à l'acétate d'éthyle le produit recherché. Exemple 5: oxalate neutre de 3-(1H-indol-4-yl)-Ii-méthyl.-3-- pipéridinol. Stade A: 3-(1H-indol-4- yl)-méthyl-3zéridinol. On introduit 13,3 g de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 120 cm3 de méthanol, puis à 0-50CQ5,80 d'une solution de formal à 40% dans l'eau. On agite 15 minutes et ajoute ensuite 4,9 g de borohydrure de sodium à 95%. On ajoute de l'eau et extrait par une solution de chloroforme à 20% de méthanol. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse les solvants. On obtient 11,8 g du produit recherché brut que l'on purifie par recristallisation dans le benzène. On obtient ainsi 9 g de produit pur fondant à 145 C. Stade B: formation de l'oxalate. On dissout 4,5 g du produit préparé au stade A dans 500cm3 d'isopropanol à chaud, puis l'on introduit dans la solution ainsi obtenue 1,2 g d'acide oxalique dihydraté. On aJoute cm3 de méthanol et porte au reflux. On évapore le méthanol. On glace, essore et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4,95 g du produit recherché fondant à 250 C. Exemple 6: Oxalate neutre de 4-(1-méthyl 1.2,5,6 tétrahydro- pyridin-3-yl) 1H-indole. Stade A: formation de la base. On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution ren- * fermant 4,8 g de 1-méthyl 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On refroidit, dilue à l'eau et ajoute de l'ammoniaque concentrée et extrait au chloroforme à 10% de méthanol.On obtient ainsi 4,4 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine 6-3-1. On isole ainsi 2,8 g du produit recherché fondant à 175 0C. Stade B: formation de l'oxalate. On dissout 2,4 g du produit préparé au stade A dans cm3 d'isopropanol au reflux. On introduit ensuite 630 mg d'acide oxalique dihydraté. On dissout le précipité obtenu par addition de méthanol. On concentre jusqu'à 100 cm3 environ. On glace, filtre et obtient ainsi 2,6 g du produit recherché fondant à 232 C. Exemple 7:4*-$oronvl1.2.56t6tnvdzlr)lnk1-indoIe inara_ acide. Stade A: 3-(lH-indol-4-=l_ iro Eyl_3_-i=éridinol. On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures une suspension renfermant 6 g de chlorhydrate de 3(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol, 120 cm3 de diméthyl forma- mide, 7,5g de carbonate de sodium et 2,8 cm3 d'iodure propyle. On reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 5,5 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme,tri- éthylamine (6-3-1). On isole 4,85 g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B: fumarate acide de 4-(.1-pro22ï l2 5,6 tétrahedro- _ _ __ __ ___ __ _, ___ __ __ _ _ __ _ ________ ___ l-_dIi:3:ZZ11H-indol. a) - formation de la base. On introduit 4,8 g de 3-(1H-indol-4-yl) 1-propyl 3-pipé- ridinol dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On porte le mélange obtenu au reflux pendant 2 heures. On refroidit à la température ambiante, alcalinise, et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse le solvant. On obtient 4,3 g du produit recherché que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane,chloroforme, triéthylamine 6-3-1. On isole 2,9 g du produit recherché. b) formation du fumarate acide. On dissout 2,7 g de base préparée au stade A dans 200 cm3 d'éthanol et l'on introduit 1,3 g d'acide fumarique. On observe une dissolution de l'acide puis une cristallisation du fumarate On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol et obtient 298 g de produit fondant à 168 C. Exemple 8: 3-(1H-indol-4-vl) 1-(2-phényl éthyl) 3-pipéridinol. On chauffe à 500C pendant 3 heures une suspension renfer- mamt 6 g de chlorhydrate de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol, 120 cm3 de diméthylformamide, 7,5 g de carbonate de sodium et 3,9 cm3 de bromure de P-phényl éthyle. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On s3che sur sulfate de magnésium, filtre et chasse le solvant. On obtient 8,9 g d'un produit que l'on purifie par chromato- graphie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chlorofor- me, triethylamine (6-3-1). On isole ainsi 6,9 g du produit recherché que l'on utilise dans l'exemple suivant. Exemple 9: fumarate acide de 4-/1-(2-phényl éthyl) 1,2.5.6- tetrahvdropriddn-3-yl/ 1 -indole. Stade A a formation de la base: 4-/1-(2-phényléthyl)1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl/1H-indole. On introduit 6,3 g de 3-(1H-indol-4-yl) 1-(2-phényléthyl) 3-pipéridinol dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On chauffe la solution ainsi obtenue pendant 2 heures 30. On re- froidit à 20 - 25 C, dilue à l'eau, alcalinise par addition de lessive de soude et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 6,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine 6-3-1. On isole ainsi 4,7 g du produit recherché. Stade B: fumarate acide du produit Eré_aré au stade A. On dissout à chaud4,7 g du produit préparé au stade A dans 100 cm3 d'isopropanol et ajoute 1,8 g d'acide fumarique. Le produit cristallise, on redissout au reflux en ajoutant cm3 d'isopropanol. On concentre ensuite à 200 cm3,glace et obtient ainsi 5,4 g d'un produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle à 60% de méthanol. On obtient ainsi 3,9 g du produit recherché fondant à 205 C. Exemple 10: fumarate neutre de 4-(1-méthyl pipéridin-3-yl) 1H-indole. Stade A: formation de la base. On introduit sous agitation à - 40 C dans 200 cm3 d'ammoniac cm3 de tétrahydrofurane,20 cm3 d'éthanol anhydre et 5 g de 3-(1H-indol-4-yl)-1méthyl-3-pipéridinol. On introduit ensuite progressivement par petites fractions toujours à -40 C 2,6 g de lithium. On maintient encore sous agitation à -40 C pendant une demie heure, et traite le mélange réactionnel obtenu par addition de chlorure d'ammonium. On laisse évaporer l'ammoniac à la température ambiante, reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 4,65 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol 95-5. On isole ainsi 3 g du produit re- cherché fondant à 151 C0. Stade B: formation du fumarate neutre. On dissout 2,7 g du produit préparé au stade A dans 100 cm3 d'isopropanol et ajoute 800 mg d'acide fumarique. On chauffe au reflux et effectue la dissolution par addition de méthanol. On filtre à chaud, chasse le méthanol sous vide à 40 C, glace, filtre, lave à l'isopropanol et sèche. On obtient ainsi 3 g du produit recherché fondant à 260 C. Exemple 1l: chlorhydrate de 4-(3-pipéridinyl) 1H-indole. Stade A: formation de la base. On introduit à - 400C dans 100 cm3 d'ammoniac 1,2 g de chlorhydrate de 3(lH-indol-4-yl) 3-pipéridinol, 20 cm3 de tétrahydrofurane, et 10 cm3 d'éthanol anhydre. On introduit ensuite en une heure par petites fractions, 700 mg de lithium. On laisse évaporer l'ammoniac à température ambiante, puis reprend le résidu par 100 cm3 d'eau. On extrait au chloroforme à 10% de méthanol, lave à l'eau et séche. On filtre et chasse les solvants. On obtient 950 mg d'un produit que l'on chromato- graphie sur silice (éluant; chloroforme, méthanol, triéthyla- mine 7-2-1). On isole 665 mg du produit recherché. Stade B: formation du chlorhxdrate. On dissout 2,3 g de 4-(3-pipéridinyl) 1H-indol préparé comme il est indiqué au stade A, dans 50 cm3 d'acétate d'éthy- le, on ajoute ensuite une solution saturée d'acide chlorhydri- que dans l'acétate d'éthyle. On filtre, lave à l'acétate d'éthy- le, sache et recristallise le produit obtenu dans l'acétonitrile à 20% de méthanol. On obtient ainsi 2,2 g du produit recherché. Exemple 12: Oxalate neutre du 4-(1,2,5t6-tétrahydropyridin-3- yl)1H-indole. Stade A: formation de la base. On chauffe au reflux pendant une heure 7,6 g de 3-(lH- indol 4-yl) 3-pipéridinol dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On refroidit ensuite à 20e,,250C, ajoute de l'ammoniaque, extrait au chloroforme à 20% de méthanol, et obtient 7 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice /éluant, chloro- forme, acétone, triéthylamine (6-3-1)/. On isole 3,4 g de pro- duit que l'on empâte à l'acétone et à l'éther, filtre, lave à l'éther et sache. On obtient 3 g du produit recherché fon- dant à 1560C. Stade B: formation de l'oxalate neutre. On dissout 3 g de 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H- indole préparé comme il est indiqué au stade A dans 30 cm3 d'isopropanol et ajoute 1,9 g d'acide oxalique dihydraté. On isole 3,8 g du produit attendu que l'on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 3,3 g de produit pur fondant à 2300C. Exem__le1_3: Oxalate de 4-(3-méthoxy pipéridin-3-yl) 1H-indole. Stade-A: 4(H-minl-4-y) On dssout 1,5 g de chlorhydrate de 3(lH-indol-4-yl) 3- pipéridinol, dans une solution renfermant 20 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On maintient la solution obtenue à 20 25 C pen- dant 7 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, alcalinise par addition de soude. On filtre, lave et sèche le précipité obtenu. On obtient ainsi 900 mg du produit recherché que l'on purifie par re- cristillisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 212 C. Stade B: formation de l'oxalate. On dissout 2,55 g du produit obtenu au stade A dans cm3 d'isopropanol à 40 50 C. On ajoute ensuite 1,4 g d'acide oxalique dihydraté. On redissout le produit par addi- tion de méthanol.On concentre à 100 cm3, glace et filtre, pour obtenir 2,7 g du produit recherché fondant à 218 C. Exemple de compositions pharmaceutiques. On a réalisé des comprimés répondant à la formule sui- vante: Produit de l'exemple 10............................... 10 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s.p. pour un comprimé terminé à............................ 150 mg Etude pharmacologique. 1) Comportement de rotation arès lésion unilatérale du faisceau ni&rostriatal ar la_6-hydroxdopamine. Technique: Les essais sont réalisés sur des rats mAles de 250 g environ. La lésion est effectuée par injection dans la subs- tance noire de 8 pg de 6-hydroxydopamine (chlorhydrate) en solution dans 4 gl de sérum physiologique contenant 1 mg/ml d'acide ascorbique. (U.Ungerstedt, Acta physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367,69- 93). Les composés étudiés sont administrés par voie intrapéri- tonéale ou par voie orale. Les animaux traités, au nombre de 6 en moyenne, sont placés individuellement dans un rotomètre qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Chaque essai est poursuivi pendant un temps au moins égal à une heure trente minutes. Dans les conditions de l'expérience, les résultats suivants ont été obtenus: - les produits des exemples 7 et 10 ont entraîné des rota- tions contralatérales dès la dose de 2 mg/Kg; - les produits des exemples 6 et 12 ont entraîné des rota- tions contralatérales dès la dose de 5 mg/Kg; - le produit de l'exemple 11 a entraîné des rotations contra- latérales dès la dose de 10 mg/Kg. Les résultats obtenus montrent que les produits possèdent d'intéressantes propriétés stimulantes dopaminer- giques. 2) Détermination de l'activité hotensive des produits des exemples 6 et 10. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/Kg par voie intraveineuse). Le produit testé est administré par voie intraveineuse dans la veine Jugulaire. La pression artérielle carotidienne est mesurée avant et après administration du produit testé. Il a été constaté que les produits des exemples 6 et 10 présentaient à la dose de 1 mg/Kg une nette activité hypo- tensive. 3)Bide d l'anoxie hypobare chez la souris. On utilise des souris mAles d'un poids de 20 à 22 g, à Jeun depuis 5 heures, réparties par groupes de 10 animaux. On détermine le temps de survie des souris placées dans une enceinte hermétique dans laquelle on amène la pression à mm de mercure au moyen d'une pompe. Les produits étudiés sont administrés par voie orale, trente minutes avant l'essai. Les témoins ne recoivent aucun produit. Les résultats suivants correspondent à l'augmentation du temps de survie exprimés en pourcentage par rapport aux animaux témoins: mg/kg 106% Produit de l'exemple 6 10 mg/Kg 67% tL 2 mg/Kg 30% Produit de l'exemple 7 f 25 mg/Kg 108% mg/Kg 26% Produit de l'exemple 12 mg/Kg 44% 2458549 4) Effet antia&reeant _laguettaire. L'étude de l'agregation plaquettaire est effectuée selon la méthode de Born (J.Physiol. 1963, 168, 178). à l'aide de l'agrégomètre de Mustard. On utilise des lapins màles néozélandais. On effectue des prélèvements de sang, par ponction cardiaque. Après centrifu- gation lente du sang recueilli, on obtient un plasma riche en plaquettes que l'on ajuste à la concentration numérique des 300.000 plaquettes /mm3. On utilise comme agent agrégant le collagène à 40mcg/ml incubé pendant 5 minutes à 33 C. Les produits à étudier sont introduits à des concentra- tions variables dans le plasma riche en plaquettes. On mesure la variation de la transmission d'un faisceau lumineux, à travers un tube contenant le plasma riche en plaquettes. Quand les agrégats se forment la quantité de lumière transmise est plus importante et la densité optique diminue. On détermine l'inhibition de l'agrégation induite par le collogène pour chaque produit à différentes doses. Les résultats obtenus sont les suivants: Concentration % de diminution Produit molaire finale de l'agrégation Produit de l'exemple 1X103 100% 13 1xl04 42% 1X105 22% Produit de l'exemple X1073 100% 1X10 -4 76% 1X1 l5 11% Produit de l'exemple X10-3 100% 11 1X10-4 100% 1XlO-5 24% ) Etude de la toxicité aiguë. On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie intrapéritonéale. chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mor- talité. Les résultats obtenus sont les suivants: DLO - produit de l'exemple 6 60 mg/Kg - produit de l'exemple 7 r. 80 - - produit de l'exemple 11, 60 - - produit de l'exemple 12 r- 80 - - produit de l'exemple 13,- 60 - REVENDICATIONS 1) - Les composés de formule (I) dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical arakyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, - X représente représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone} - Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - Z représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radi- cal araloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éven- tuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF3, OCF3, N02 ou NH2, ou Z représente un radical cycloalkyl- alkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, et - ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien a représente un atome d'hydrogène et b représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone, - ou bien a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). 2) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2, pour lesquels X représente un atome d'hydro- gène ainsi que leussels d'addition avec les acides. 4) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1, 2 ou 3, pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène ainsi queiurs sels d'addition avec les acides. ) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1, 2 ou 3 pour lesquels Z représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 6) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 7) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 pour lesquels a et b repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'ad- dition avec les acides. 8) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 pour lesquels a représente un atome d'hydrogène et b un radical hydroxyle ou un radical méthoxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 9) - A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) - A titre de médicaments tels que définis à la revendica- tion 9 - le 4-(1-propyl 1,2,5,6 tétrahydropyridl-3-yl)lH-indole. - le 4-(1-méthyl pipéridin-3-yl) 1H-indole. - le 4-(1-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole. - le 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 11) - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- pe actif au moins un médicament défini à la revendication 9 ou 10. 12) - Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) al I (II) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et Hal re- présente un atome,d'halogène, à l'action d'un agent d'alkyla- tion ou d'arylalkylation pour obtenir un composé de formule (III) al X (III) dans laquelle R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, que l'on transforme en dérivé organo- magnésien pour obtenir un composé de formule (IV) gHal (IV) que l'on condense avec la N-benzyl 3-pipéridone pour obtenir un composé de formule (IA) HO puis si désiré, - ou bien soumet le composé de formule IA à l'action d'un agent de deshydration pour obtenir un compo- sé de formule IB que l'on soumet si désiré dans le cas o R' représente un ra- dical benzyle à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole pour obtenir un composé de formule (IC) (Ic) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau tétrahydropyridinyle pour obtenir le composé de formule (ID) (ID) - ou bien -. soumet le composé de formule (I) à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle pour obtenir un compo- sé de formule (IE) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de deshydrata- tion pour obtenir un composé de formule (IF) - i -H (IE) y. - ou bien dans le cas o R' représente un grou- pement benzyle soumet le composé de formule IA à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole pour obtenir un composé de formu- le IG CH2C6H5 H que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule IH -H H (IH) H Puis soumet, si désiré, chacun des composés obtenus répon- dant à la formule I dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z', Z' représentant un radical alkyle ou hydroxy- alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, un radical araloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halo- gène, par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radioaux OH, CF3, OCF3, NO2 ou NH2, ou Z' représente un ra- dical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de car- bone, un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de car- bone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone pour obtenir les composés de formule (I) correspon- dants dans lesquels l'atome d'azote du noyau pipéridinyle porte un radical Z', et, ou si désiré, soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent d'éthé- rification pour obtenir les composés de formule (I) corres- - pondants dans laquelle b représente un radical 0-alkyle, alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et, ou si désiré, soumet chacun des compo- sés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b repré- sente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de déshydra- tation pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a-et b forment ensemble une double liaison car- bone-carbone, et, ou si désiré, soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir les composés de formule (I) correspondants, dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, et, ou si désiré, soumet chacun des compo- sés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un agent d'halo- génation susceptible d'introduire un atome d'halogène Hal, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel Y représente un atome d'halogène, et, ou si désiré, soumet cha- cun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. 13) - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que les différentes étapes facultatives sont réalisées dans quel. qu'ordre que ce soit. 14) - A titre de produitsintermédiairèsnécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention les composés de formule 4 |. X 29 2458549 dans laquelle - A représente un atome d'halogène Hal, ou un radical Mg Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène, - X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone. ) - A titre de produits intermédiaires tels que définis à la revendication 14, le 4-chloro 1-(phénylméthyl)-IH-indole et le dérivé magnésien correspondant.