Brevet FR2432869A1 — publié le 19800307

La présente invention a trait à des perfectionnements aux compositions pharma utiques destinées au traitement des ostéoporoses. Ce type d'affection se définit généralement par une diminution de la masse osseuse totale par rapport à oelle de sujets tins de même sexe et d'âges ocuparables dont la structure osseuse est normale. Cette masse osseuse totale est la résultante de deux processus inverses, l'un constructif, l'autre destructif: le bilan gui en résulte est donc la somme d'une action positive et d'une action négative. Dans le cas de l'ostéoporose, le négatif l'emporte sur le positif. Dans les conditions noamales, le bilan est chez l'adulte sensiblement nul, la structure osseuse étant remodelée régulièrement, le positif équilibrant le négatif. Ceci est dû à l'activité d'ostéoclastes destructeurs et d'ostéctlastes reconstructeurs qui exercent leurs actions les uns et les autres au niveau de foyers de remaniement bien locaAi- sés. Las ostéoclastes multinucléés et mobiles résorbent une certaine quantité du tissu osseux.Les ostéoblastes mononucléés viennent les remplacer au fond des cavités ainsi foreees en s'y alignant pour y élaborer le tissu préosseux ou ostéoïde. Il existe donc un couplage entre la phase de résorption ostéo clastique et la phase d'apposition ou d'ostéogénèse ostéoblastique. L'ensemble de ces phénomènes de destruction et de remodelage d'un ostéon est assuré par ce qu'on appelle une unité multicellulaire de remodelage que Frost appelle EMU (Basic Multicellular Unit). On conçoit donc que dans toute affec tion modifiant l'équilibre du remodelage osseux on cherche à ce qu'a chaque instant les deux activités opposées s'équilibrent ou ramènent la structure affectée vers l'équilibre. Or, l'activité des 13E dépend bien entendu de leur nombre mais aussi de la durée des phases destructrices et constructrices. Dans le cas de l'ostéoporose, on peut dire pour schématiser que, selon les travaux les plus récents, le nombre des BMU tend à dininuer, les ostéoclastes tout en restant sensiblement en nombre constant voient leur activité augmenter tandis que celle des ostéoblastes diminue. De plus, la durée de la phase dite d'inversion intermédiaire entre la phase de résorption osteoclastique et la phase d'apposition ostéoblastique tend à augmenter. te but du traitement à l'aide des compositions conformes à la présente invention est donc essentiellerrent, tout en augmentant le notre de BMU, de réduire le notre et l'activité des ostéoclastes, ainsi que la durée de la phase d'inversicn, et d'augintenter l'activité des ostéoblastes. Dans l'art antérieur, on s'était basé notamment sur les observations sui vantes La négativité résultante dans le cas de l'ostéoporose s'expliquait - soit par la diminution de la formation osseuse avec conservation de la valeur normale de l'ostéolyse (hypothèse d'Albright), - soit par une augmentation de l'ostéolyse avec permanence de la construction osseuse. Cette dernière hypothèse séduisait narre d'auteurs du fait de la fréquence de la relative augmentation de l'hydroxyprolinurie et de la tendanoe à l'hypercalciurie que l'on retrouve dans l'ostéoporose. Sur la base de oes hypothèses très schématiques, on a donc tenté un certain notre d'essais thérapeutiques en continu : soit à la calcitonine, soit par phosphothérapie. Or, on a constaté que le traitement continu à la calcitcnine seule n'augmente ni la masse osseuse ni le volune ostéoide (études de Kuntz) bien qu'elle diminue significativement la surface de résorption osseuse. De son côté, le traitement continu au phosphore (études de Goldsnith) n'augmente pas non plus la masse osseuse. Las études plus récentes de Rasmussen, Bordier, Frost, Baron et d'autres au teurs permettent de mettre en lumière la raison de Qs échecs relatifs et de redéfinir les buts que doit viser le traitement de l'ostéoporose ; on peut les résumer schématiquement ccmnr suit: - découpler l'activité habituellement liée des ostéoclastes et des ostéobals- tes en tenant compte des connaissances de la physiologie humaine; les principes anti-ostéolytiques conformes à l'invention doivent dcnc être utilisés de façon courte et séquentielle ; - stimuler de façon plus permanente l'activité de formation osseuse; - stimuler plus généralement le "turn-over" osseux ; ce terme sans équivalent français désigne la durée du cycle au cours duquel l'os parvient à se renouveler dans sa totalité. Selon l'invention, cn a donc recours à une association de la calcitonine et du phosphore; Or, cane an le verra ci-dessous, la variable temps joue un rôle extrêmement important. En effet, les traitements courtes de Calcitonine n'entrainent pas de dimunution du "turn-over" osseux, ni de la natalité des BMU contrai renent aux traitements prolongés. L'association du traitement à la calcitonine notamment avec le phosphore et le magnésium doit donc tenir compte de façon extrêmement précise du facteur temps. Or, on sait que le phosphore est un stimulant direct de l'activité ostéoblas- tique (études de Raisz) oe qui est confirmé par l'absenoe de corrélation entre l'activité ostéoblastique et les surfaces de résorption retrouvées dans les ostéoporoses hypophosphorémiques. Par ailleurs, le phosphore agit sur le calcium ionisé et stimule la sécrétion de PTH (Parathormone) qui à faible dose stimule elle-même la natalité des BMU et l'activité ostéoblastique (travaux de Parsons). Le phosphore intervient également dans la synthèse du nouveau collagène (travaux de Mattews) et dans l'apparition des vésicules de préminérali- sation. 'Selon une forme préférée de l'invention, on peut recourir au moins en partie aux phosphates inorganiques par exemple au phosphate de sodium. De son coté, le magnésium pallie à la déplétion magnésienne qui peut être induite par la phosphothérapie et la calcitoninothérapie. Mais de façon surprenante, l'expérience a démontré que phosphore et calcitonine avaient une action synergétique. Il fallait donc faire un choix sur le mode d'administration conjugue calcitonine-phosphore-magnésium. En particulier, on peut recourir, au moins en partie, selon une forme préférée de l'invention au phosphate mono- magnésien. Or, en ce qui conoerne les effets de la calcitonine, on doit noter les résultats suivants - action sur les ostéoclastes : - action chronique : en continu dans l'ostéoporose, l'activité ostéoclastique diminue - action aiguë: en traitement court, dininution du notre et de l'activité des ostéoclastes, mais réapparition rapide de l'action ostéoclastique indépendamment de l'effet sur la calcémie - action sur la natalité des BMU :: - en continu dans les cas de la maladie de PAGET, diminution de la natalité des IQIIU ; - action sur la phase d'inversion - en traitement aigu, diminution de la durée de la phase d'inversion - action sur les ostéoblastes - en traitement court, augmentation transitoire du notre d'ostéo- blastes, en traitement long, diminution de leur notre et de leur activité - action sur les phosphates - duninution de la phosphorémie par son action phosphaturiante rénale - action sur le magnésium - réduction de la magnésémie (carme on l'a mentionné ci-dessus) - action sur les PTH - augmentation aiguë de la sécrétion de PTH en partie liée a son action hypocalcémiante. En conséquence, il est préconisé une administration de calcitonine en traitement curt c'est-à-dire séquentiel, ce qui présente l'avantage d'une part de diminuer l'activite ostéoclastique et la durée de la phase d'inversion, d'au tre part de stimuler l'activité ostéoblastique et d'éviter les inconvénients des traitements prolongés : diminution de la natalité des BMU. On conçoit donc que l'addition des vertus de la phosphothérapie, preferentiel- lement en continu, et de la calcitoninothérapie en traitement séquentiel donne des résultats remarquables améliorés comme on le verra ci-dessous par les effets synergétiques et par la recherche de modes d'administration tenant un compte précis de la variable temps. Selon l'invention, on administre en association de la calcitonine associée corme il a été dit ci-dessus au phosphore auquel peut s'ajouter préférentiellement du magnésium dans les conditions qui seront ci-dessous définies. Les quantités de calcitonine sont données en unités MRC (Medical iesearch Council) : 10 milliunités MRC injectées par voie intraveineuse à un rat de 150 g abaissent la calcémie initiale de 10% à la 50eme minute. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec des traitements préférentielle- ment entre quatre et huit mois associant en tout de 1.500 à 3.000 unités MRC de calcitonine et de 180 à 360 g de phosphore élément. Pour mieux faire comprendre les caractéristiques techniques et les avantages de la présente invention, on va en décrire des exemples de réalisation etant bien entendu que ceux-ci ne sant pas limitatifs quant à leur mDde de mise en oeuvre et aux applications qu'on peut en faire. Tous les sujets choisis dans les exemples suivants étaient des femmes en état postménauposique présentant une ostéoporose avec un ou plusieurs tassements vertébraux ncn traumatiques, mais a calcémie, phosphatémie, phosphatases alcalines et créatininémie plasmatique normales. Ont été éliminés les sujets de plus de 70 ans, ceux présentant une cause ou une affectian susceptible d'entraîner une ostéoporose radiologique (notamment hyperparathyroldie, thyroxicose, insuffisance en vitamine D, insuffisance rénale chronique, maladie de Cushing, traitement par corticoïde, insuffisance en hormones génitales, gastrectomie, pathologie hépatique, déficience protéique, maladie de Lobstein, ou immobilisation, mastocytose), ceux dont l'altération de l'état général ou la vitesse de sédimentation laisse supposer l'existence d'une autre affection, ceux ayant fait l'objet d'un traitement hormonal ou vitaminique dans les deux mois précédents, et ceux faisant preuve d'une sensibilité cutanée anormale à la médication ou à son excipient. Dans tous les exemples qui suivent, la calcitonine est administrée par injec- tion sous cutanée à raison d'une injection par jour du lundi au vendredi, toutes les trois semaines, la calcitonine étant dosée à 50 unités MEC. Cette forme d'administration est dite séquentielle. Le phosphore élément est admi nistré selon les exemples soit par injection en association à la calcitonine, notamment sous fonte de phosphate inorganique injectable (en séqeentiel), soit par voie orale à raison de 3 comprimés par jour à 500 mg chacun de phosphore élément (en continu). On n'a constaté dans aucun cas d'effet toxicologique appréciable. L'administration a été effectuée dans les conditions suivantes, pendant six 'mois, les résultats étant résumes ensuite. Exemple 1 : placebo de calcitonine en séquentiel. Exemple 2 : calcitonine en séquentiel. Exemple 3 : calcitonine et phosphore par injection en séquentiel. Exe':ole 4 : placebo de calcitonine en séquentiel et placébo de phosphore en continu. E: 5: : calcitonine en séquentiel et placébo de phosphore en continu. Exemple 6 calcitonine en séquentiel et phosphore en continu. Exemple 7 : calcitonine et phosphore en injection en séquentiel, phosphore en continu les autres jours. Les résultats montrent que seule l'association thérapeutique proposée, calcitonine en séqentiel, phosphore en continu (exemples 6 et 7) - entraîne une augnentation significative des paramètres de la formation osseuse par rapport aux valeurs avant traitement, du VAO (Volume Absolu Osseux), du VO (Volume Ostéoïde), des BLASTES (surface de formation ostéoblastique), de la SO (Surface Ostéoede). Cette thérapeutique entraîne une différence statistiquement significative par rapport au groupe témoin sur le VAO, les BLASTES et la SO. Elle entraine, par rapport aux valeurs avant traitement, une augmentation moyenne de 27 % du VAO, de 101 % des BLASTES, de 63 % de la SO. Cette association thérapeutique entraîne donc une augmentation significative des paramètres de formation osseuse ainsi que de la masse osseuse et constitue un traitement à efficacité démontrée de l'ostéoporose. Dans le tableau qui suit, cn a utilisé de plus les abréviations ou symboles suivants VAO = = Volume Absolu Osseux VO = Volume ostéolde BLAS= surface de formation ostéoblastique SO = Surface Ostéoide SF = front de calcification = no':bre d'ostéoclastes par mm = surface de résorption ostéoclastique O = effet négligeable + = augmentation Les modifications suivantes n'ont été retenues que dans la mesure où elles sont importantes et significatives par rapport aux variations spontanées. Exemples VAO VO BLAS SO SF OCL R+ 1 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 + 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 6 + + + + 0 0 0 7 + + + + O 0 0 En ce qui concerne le phosphore administré par voie orale, an a obtenu des résultats remarquables avec la composition suivante phosphate de glycocolle 2,100 g phosphate monomagnésien 0,440 g lysine carbonaté 1,600 g édulcorant et srôme 0,215 g polyéthylène glycol 6.000 0,030 g eau purifiée q.s.p. un comprimé 4,280 g Ceci équivaut a 500 mg de phosphore élément et 48 mg de magnésium élément. Las traitements les plus efficaces ont été obtenus sur des durées de quatre a huit mois avec de 1 500 à 3 000 unités MRC de calcitonine adminitrée en séquentiel, de 180 a 360 g de phosphore élément et de 18 a 36 g de magnésium élément en continu. Pour une durée de traitement de quatre a huit mois, cela correspond sensiblement â 30 a 70 unités MRC de calcitonine par jour de prise en séquen- tiel et 1 a 2 g de phosphore élément et 0,1 à 0,2 g de magnésium élément par jour en continu. REVENDICATIONS Revendication 1 Compositions pour le traitement de l'ostéoporose caractérisées par l'associa ticn de la calcitonine et du phosphore. Revendication 2 Compositions selon la revendication 1 caractérisées par le fait que 1 500 à 3 000 unités MRC de calcitonine sont associées à 180 à 360 g de phosphore élément. Revendication 3 Carpositions selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisées par l'association du magnésium. Revendication 4 Compositions selon la revendication 3 caractérisées par l'association de 18 à 36 g de magnésium aux ccttpositions de la revendication 2. Revendication 5 Compositions selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisées par le fait que la calcitonine est sous forma injectable. Revendication 6 Compositions selon la revendication 5 caractérisées par le fait que le phosphore est injecté avec la calcitonine. Revendication 7 Compositions selon la revendication 6 caractérisées par le fait que le phosphore est sous forma de phosphate inorganique. Revendication 8 Compositions selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisées par le fait que la calcitonine est injectée à raison de 30 à 70 unités MRC par jour séquentiellement. Pevendication 9 Compositions selon la revendication 8 caractérisées par le fait que la calcitonine est injectée 5 jours de suite une semaine sur trois. Revendication 10 Compositions selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisées par le fait que le phosphore est administré en continu à raison de 1 à 2 g de phosphore élément par jour. Revendication 11 Compositions selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisées par le fait que le phosphore est sous forma de phosphate de glycocolle. Revendication 12 Compositions selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisées par le fait que le phosphore est associé au magnésium sous la forme de phosphate de monanagnésium. Revendicatian 13 Compositions selon l'une des revendications 1 a 12 caractérisées par le fait que le phosphore avec ou sans addition de magnésium est administré par voie orale. Revendication 14 Compositions selon l'une des revendications 1 a 13 caractérisées par le fait que le phosphore avec ou sans addition de magnésium est administré en continu. Revendication 15 Compositions selon l'une des revendications 1 a 14 caractérisés par le fait que le traitement est appliqué de quatre a huit mois. Revendication 16 Compositions selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisées par le fait que le phosphore administré oralement est sous forma de comprimés dosés à 2,100 g de phosphate de glycocolle, 0,440 g de phosphate de magnésium associé a 1,600 g de lysine carbonaté.