Brevet FR2440738A1 — publié le 19800606

La présente invention est relative b de nouveaux médicaments contenant à titre de principe actif des dérivés des thiéno [2,3-c] et 3,2-cg pyridines, à un procédé de préparation de ces composés et aux nouveaux composés ainsi obtenus. Ces nouveaux dérivés peuvent également être employés avec profit comme intermédiaires dans la synthèse de composés utilisables aussi bien dans l'industrie chimique que pharmaceutique et notamment pour la préparation des dérivés des thiéno pyridines ayant une activité thérapeutique, La présente invention a pour objet un médicament ayant notamment des activités anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif une quantité efficace d'un dérivé de thiéno L2,3-cJ et/ou [3,2-c] pyridine répondant respectivement aux formules générales suivantes dans lesquelles R représente un groupe cyano, carbamoyle ou carboxy, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables. Elle a aussi pour objet un procédé de préparation de dérivés de formules I et fl telles que définies ci- dessus, caractérisé en ce que a) on traite sous chauffage des dérivés répondant respectivement aux rormules suivantes par du cyanure cuivreux, pour obtenir un dérivé de formule I ou II dans laquelle R est un groupe cyano, b) on réalise éventuellement une hydrolyse acide du composé obtenu sous (a) cl-dessus, à l'aide d'un acide minéral fort, pour obtenir un dérivé de formule I ou II dans laquelle R est un groupe carboxy, ou c) on réalise éventuellement une hydrolyse mé nagée du composé obtenu sous (a) ci-dessus, pour obtenir un dérivé de formule I ou II dans laquelle R est un groupe carbamoyle. La réaction de l'étape (a) avec le cyanure cuivreux (CuCN) est réalisée à une température de 100 à 2000C environ et dans un milieu de solvant tel que le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone, l'hexa- méthylphosphorotriamide, le benzonitrile ou leurs mélanges, par exemple de diméthylformamide et de benzonitrile, en des proportions allant de O à 100 %. La réaction de l'étape (b) de conversion du g roupe CN en groupe COOH est réalisée par traitement b l'aide d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique et sous chauf fage du mélange réactionnel, de préférence au reflux. Enfin, la réaction d'hydrolyse douce de l'étape (c) pour la conversion du groupe cyano en groupe carbamoyle, est réalisée par barbotage d'un courant gazeux d'acide chlorhydrique ou bromhydrique sec dans une solution d'acide formique, à une température de 20 à 1000C, ou par toute autre méthode classique de transformation de nitrile en carboxamide. Les dérivés de formules III et IV peuvent être obtenus par bromation directe des thiéno-pyridines correspondantes selon un procédé de préparation de ces thiéno-pyridines correspondantes non bromées est décrit dans le brevet français 2 278 685 et consiste à cycliser un N- (thiényl-2 ou -3) méthyl-N-(dialcoxy-2,2) éthyl-paratoluène sulfonamide par traitement acide en présence d'un solvant organique. L'article de S. Gronowitz et E. Sandberg décrit un dérivé de formule I dans lequel R est le groupe carboxy, mais ne mentionne aucune application thérapeutique de ce composé. L'invention a donc encore pour objet des dérivés de thiéno L2,3-cJ pyridine de formule générale suivante dans laquelle R1 est un groupe cyano ou carbamoyle, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Elle a enfin pour objet des dérivés de thiéno Z ),2-c J pyridine répondant à la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe cyano, carboxy ou carbamoyle et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 Cyano-3 thiéno / 2,3-cg pyridine (rormule I; R = CN) dérivé 1. On chaufre à 180 C pendant 20 heures, un mélange de 34 g (0,159 mole) de bromo-3 thiéno /2,3-cJ pyridine, 42,7 g (0,47 mole) de cyanure cuivreux, 240 cm3 de diméthylformamide et 240 cm3 de benzonitrile. Après refroidissement, le milieu réactionnel est traité par une solution d'ammoniaque concentrée, on filtre le précipité résultant, et extrait le filtrat par le chloroforme. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Les cristaux obtenus sont lavés à l'hexane et recristallisés dans l'isopropanol. Cristaux jaunes, F = 175 C, rendement : 75 %. EXEMPLE 2 Cyano-3 thiéno L 3,2-cJ pyridine (formule II; R = CN) dérivé 2. Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de bromo-3 thiéno [3,2-c] pyridine. Cristaux jaunes, F = 1500C, rendement : 72 %. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de carboxy-3 thiéno / 3,2-cp pyridine (formule II; R = C00H) dérivé 3. On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 6,4 g (0,039 mole) de cyano-3 thiéno Z3,2-cJ pyridine dans 190 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N, un précipité apparatt en cours de réaction. Après refroi dissement, ce précipité est filtré, lavé à l'eau, puis à l'éthanol, et ensuite séché sous vide. Cristaux blancs, F > 12600C, rendement : 36 %. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de carbamoyl-3 thiéno [2,3-c] pyridine (formule I; R = CONH2) dérivé 4. On fait barboter pendant 8 heures du gaz chlor hydrique sec dans une solution chauffée à 600C de 12 g (0,075 mole) de cyano-3 thiéno L2,3-cJ pyridine dans 70 cm3 d'acide formique pur. Après refroidissement, on évapore à sec, reprend le résidu par l'isopropanol, filtre les cristaux formés et recristallise ceux-ci dans un mélange méthanol-eau. Cristaux blanc cassé, F > 2600C, rendement : 55 % Base : F = 2200C. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de carbamoyl-3 thiéno /3,2-cJ pyridine (formule II; R = CONH2) dérivé 5. Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir de cyano-3 thiéno Z3,2-cJ pyridine. Cristaux blanc cassé, F > 2600C, rendement : 74 %. Base: F = 2370C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment anti-inflammatoire et antalgique. I - Etude toxicologique Les composés de formules I et II bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DL5 g24 h/g de poids corporel d'animal, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 630mg pour tous les dérivés. Pour la voie intraveineuse, à titre d'exemple, la DL50 déterminée chez la souris a été de 139,50 mg pour le dérivé 2 et de 110 mg pour le dérivé 4. En outre, les essais effectués sur la toxicité aiguë, chronique, sub-chronique et retardé, chez diverses espèces animales, n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contr8les biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macro- cospiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. Les composés de formules I et II sont, en outre, dépourvus d'effet t8ratog8ne. II - Etude WharmacoloRleue L'étude pharmacologique a porté sur les actions anti-inflammatoire et antalgique des composés de formules I et Il. 1) L'action anti-inflammatoire a été étudiée par deux méthodes a) méthode de l'oedéme localisé provoqué par la carragénine. Une solution de carragénine à 1 fi (0,1 ml) est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/kg de poids corporel du dérivé à tester, respectivement 1 heure avant, en même temps que l'insection de l'agent phlogogène, puis 1 heure et 2 heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Roch aux temps 0, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 5 heures après l'administration de la carragénine, permettant de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire, par comparaison avec le lot témoin. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant Pourcentage d'activité anti-inflammatoire Dérivé n0 1ère heure 2ème heure 3me heure 5ème heure 1 39 43 46 47 2 41 46 48 48 3 37 41 44 45 4 42 46 50 52 5 41 43 46 48 b) Méthode de l'oedème généralisé à ltoval- bumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat.D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg de poids corporel du dérivé à tester 1 heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps. Les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la 2ème et 3ème heure après l'injection d'ovalbumine sont consignés dans le tableau suivant Pourcentage d'activité Dérivé anti-inflammatoire n 2ème heure 3ème heure 1 40 48 2 38 45 3 41 50 4 44 54 5 42 49 2) L'action antalgique a) Méthode de la stimulation mécanique de Harper (Deutsch. Wish. 1959, 55, 731-733) qui consiste à placer une pince d forcipressure à la base de la queue d'une suris et à noter le nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se débarrasser de la pince.La diminution du nombre de morsures avant et après l'administration orale du médicament à tester à la dose de 100 mg/kg permet de déterminer l'ac- tivité antalgique des dérivés de formules I et Il. Les pourcentages moyens d'antalgie ainsi déterminés en fonction du temps sont donnés au tableau suivant Pourcentage moyen d'antalgie Dérivés n Après Aprb Aprbs Après 30 mn 1 heure 2 heures 3 heures 1 64 60 55 52 2 75 70 62 54 3 69 66 60 55 4 72 68 61 57 5 77 72 66 b) Méthode de l'acide acétique de Booster, Anderson et de Beer Fed. Proced. 18, 1959, 412, 1,(626) L'injection intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez les souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration des dérivés de formules I et II aux animaux du lot traité, à la dose orale de 100 mg/kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique montre qe, par rapport au lot témoin non traité, le nombre d'étirements est nettement diminué dans les trente minutes suivantes. Les pourcentages d'antalgie ainsi déterminés sont de 72 pour le dérivé 1, de 75 pour le dérivé 2, de 68 pour le dérivé 3, de 77 pour le dérivé 4 et de 71 pour le dérivé 5. Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressantes propriétés antiinflammatoire et antalgique des dérivés de l'invention qui les rendent très utiles en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. Il peut aussi être présenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire continent avantageusement de 0,025 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 1 g de principe actif selon l'8ge du patient et l'af- fection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention 1) Comprimés Dérivé nO 3 0,150 g Excipient: stéarate de magnésium, talc, amidon de blé, magnésie hydratée, phosphate bicalcique. 2) Comprimés dragéifiés Dérivé nO 1 0,100 g Excipient : sucre, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, colophane, gomme laque, gomme arabique, talc, gélatine offi- cinale, cire blanche, bleu patenté. 3) Cansules Dérivé nO 4 0,200 g Excipient: talc, amidon de malus, stéarate de magnésium 4) Amooule injectables Dérivé n 4 2 0,150 g Excipient: solvant isotonique q.s.p 3 ml 5) Suppositoires Dérivé nO 5 0,100 g Excipient: triglycérides semi-synthétiques. Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'autre rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention, ainsi que leurs activités anti-inflammatoire et antalgique importantes. Le médicament de l'invention peut ainsi être administré à l'homme avec profit dans le traitement de tous les états inflammatoires et douloureux, quelle que soit leur étiologie: rhumatismes inflammatoires chroniques, rhumatismes dégénératifs, affections abarticulaires, goutte aiguë, affections inflammatoires de la sphère oto-rhino-laryngologique, en traumatologie, en odonto-stomatologie, en chirurgie post-opératoire, en gynécologie, en urologie et en proctologie. REVENDICATIONS 1. Médicament ayant notamment des activités anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient W titre de principe actif une quantité efficace d'un dérivé de thiéno / 2,3-cg et/ou L3,2-cJ pyridine répondant respectivement aux formules générales suivantes dans lesquelles R représente un groupe cyano, carbamoyle ou carboxy, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant de 0,025 à 0,500 g de principe actif. 3. Procédé de préparation de dérivés de formules I et Il selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on traite sous chauffage des dérivés répondant respectivement aux formules suivantes par du cyanure cuivreux, pour obtenir un dérivé de formule I ou II dans laquelle R est un groupe cyano, b) on réalise éventuellement une hydrolyse acide du composé obtenu sous (a) ci-dessus, à l'aide d'un acide minéral fort, pour obtenir un dérivé de formule I ou Il dans laquelle R est un groupe carboxy, ou c) on réalise éventuellement une hydrolyse ménagée du composé obtenu sous (a) ci-dessus, pour obtenir un dérivé de formule I ou II dans laquelle R est un groupe carbamoyle. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le traitement par le cyanure cuivreux est réalisé à une température de 100 à 200"C environ et dans un milieu de solvant tel que le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone, l'hexaméthylphosphorotriamide, le benzonitrile ou leurs mélanges, en des proportions allant de O à 100 %. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lthydrolyse acide de l'étape (b) est réalisée à l'aide d'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique et sous chauffage au reflux. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'hydrolyse ménagée de ltétape (c) est réalisée par barbotage d'un courant gazeux d'acide chlorhydrique ou bromhydrique sec dans une solution d'acide formique, à une température de 20 à 1000C. 7. Dérivés de thiéno / 2,3-cg pyridine de formule générale suivante dans laquelle R1 est un groupe cyano ou carbamoyle, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux organiques. 8. Dérivés de thiéno (3,2c] pyridine répondant à la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe cyano, carboxy ou carbamoyle et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.