Brevet FR2447923A1 — publié le 19800829

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7 - tétrahydrothiéno 3,2-ez -pyridine, de formule (I) Ce composé présente un grand intérêt sur le plan pharmacologique, puisqu'il est doté de propriétés intéressantes aussi bien anti-inflammatoires que vaso-dilatatrices et en outre il empeche l'agrégation plaquettaire. L'activité pharmacologique est décrite par exemple dans Eur. J. Med. Chem. Chemica Therapeutica, septembre-octobre 1974, 9, n 5 pages 487-490. On connaît certains procédés de préparation du composé de formule (I). Par exemple, on peut obtenir ce compose par réduction de chlorure de 5-(2-ehlorobenzyl)-thiéno [3,2-c]-pyridinium (demande allemande non examinée n 2.404.308). Selon une autre synthèse, on prépare la 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c]-pyridine non N-substituée, que l'on fait ensuite réagir avec du chlorure de 2-chlorobenzyle (Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, septembre-octobre 1974,9 n 5 pages 483-486).Ce meme article décrit également la préparation du composé de formule (I) par acylation de la 4,5,6,7-tétrahy- drothiéno Z3,2-cl-pyridine avec du chlorure de 2-chlorobenzoyle, qu'on fait suivre d'une réduction du groupe carbonyle en groupe méthylène avec LiAlH4. Enfin la demande de brevet italienne 41.002 A/77, déposée le 27 Janvier 1977, revendique la préparation du composé de formule (I) par cyclisation de la N-(2-thiényléthyl)-N-(2-chlorobenzyl)-amine avec du formaldéhyde. Tous ces procédés présentent des inconvénients lors de la mise en oeuvre pratique des réactions, ils ne permettent pas d'obtenir le produit en un rendement élevé et en outre, ces procédés néeessitent des réactifs coûteux ou dangereux. On a maintenant trouvé qu'il est possible de préparer la 5-(2-chloro- benzyl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno t3,2-e3-pyridine par un procédé très avantageux et satisfaisant, même a l'echelle industrielle, consistant en une alkylation réductrice de la 4,5,6,7-tétrahydrothiéno t3,5-cz -pyridine de formule (II). Pour effectuer cette réaction on peut faire appel a deux procédés prin cipaux a) on fait réagir la 4,5,6,7-tétrahydrothiéno C3,5-ez -pyridine (II) avec de l'alcool 2-ehlorobenzylique (III) en présence d'un catalyseur ;; b) on fait réagir la k,5,6,7-tétrahydrothiéno 3,5-c -pyridine (II) avec du 2-chlorobenzaldéhyde (IV) en présence d'un catalyseur. Ces deux procédés peuvent etre schématisds comme suit Les conditions de la réaction pour effectuer la synthèse du composé de formule (I) par le procédé (a) sont très simples. On chauffe un m6lange des réactifs de formule (II) et (III) pendant quelques temps en présence d'un catalyseur, puis on isole le produit (I). Les proportions des réactifs sont sensiblement équimolaires ; si l'on utilise un excès de (II) ou (III), cet excès est en général inférieur à 10 %. Dans tous les eas, le catalyseur est un catalyseur d'hydrogénation. On peut utiliser dans la réaction l'un quelconque des catalyseurs connus à base de métaux du Groupe VIII sous une forme fine et activée appropriée, avec ou sans support. On préfère particulièrement dans le procédé selon l'invention le palladium sur carbone (5 à 15 % et de préférence, 10 % de métal) et le nickel Raney. On effectue cette réaction en chauffant les réactifs et le catalyseur dans un milieu non oxydant, ctest-à-dire dans une d'azote ou sous hydrogène, à pression normale ou a-une pression légèrement plus élevée que la pression normale, pendant quelques heures, normalement de 2 à 12 heures et de préférence, de 2 à 6 heures. La température de la réaction est de 100 à 2500C selon la nature du catalyseur. On préfère une température de 100 à 2000C ou, mieux encore, une temperature d'environ 1200C. On peu-t isoler le produit en utilisant les processus connus et clas siquement utilisés. Après élimination du catalyseur par filtration et récu pération de l'excès éventuel du réactif, on obtient le produit brut et on le transforme, de façon appropriée, en un sel, par exemple en chlorhydrate par traitement avec une solution d'un acide, par exemple une solution aqueuse de HCl ou une solution de HCl anhydre dans un solvant organique. Le second procédé (b), également selon l'invention, envisage ltuti lisation de 2-chlorobenzaldehyde (IV) en qualité de réactif pour réaction avec l'amine (II). Les conditions de la réaction et l'isolement du produit final sont sensiblement les mêmes que pour le procédé (a). Etant donné que l'utilisation de l'aldéhyde nécessite un stade d'hydrogénation, on doit utiliser les catalyseur en présence d'hydrogène. La technique préférée pour la mise en oeuvre de ce procédé consiste à chauffer le mélange des deux réactifs avec une quantité relativement élevée de nickel Raney. On obtient de bons résultats en utilisant 1 à 2 g de nickel Raney par gramme d'aldéhyde (IV). Les avantages du procédé selon l'invention sont remarquables et comprennent principalement une technique opératoire très simple et un rendement très élevé en produit final, qu'on obtient de plus sous une forme sensiblement pure. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 - PROCEDE a) Dans un ballon d'une capacité de 200 ml, muni d'un condenseur de reflux, d'un agitateur, d'une ampoule à robinet et d'un tube pour l'introduc- tion d'un gaz, on introduit 28,51 g (0,2 mole) d'alcool o-chlorobenzylique, 30,06 g (0,22 mole) de 4,5,6,7-tétrahydrothiéno 3,5-ez -pyridine (II) et 0,134 g de palladium sur carbone à 10 %. On agite ce mélange pendant 6 heures dans un courant de N2. On dissout le résidu dans 100 ml d'éther diethylique, on seche la solution sur Na2S04 anhydre, on filtre et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 100 ml d'une solution 5 N de HC1 dans le diméthylformamide anhydre. Après une nuit à température ambiante, on refroidit la solution à -5 OC. On filtre par aspiration le précipité cristallin, on le lave avec de l'acétone anhydre et on seche ; on obtient 49,02 g (rendement 81 %) de chlorhydrate de 5-(2-ehlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno t3,3-e 3 -pyri- dine dont le point de fusion est 201-2030C. Les données analytiques et spectroscopiques confirment la structure du composé, qui est également unitaire selon la chromatographie en couche mince. EXEMPLE 2 - PROCEDE a) On procede exactement comme dans l'exemple 1 en utilisant 31,68 g (0,22 mole) d'alcool 2-chlorobenzylique et 27,05 g (0,20-mole) de 4,5,6,7- tétrahydothiéno t3,5-c -pyridine (II). On obtient le produit final avec un rendement de 81 %. EXEMPLE 3 - PROCEDE a) On effectue la réaction comme dans l'exemple 1 en utilisant comme catalyseur 0,270 g de palladium sur carbone à 5 %. On obtient le produit avec un rendement de 80 %. EXEMPLE 4 - PROCEDE a) On fait réagir sous agitation pendant cinq heures dans un ballon tel que décrit dans l'exemple 1, à une température de 120 à 140 C, 27,05 g (0,2 mole) de 4,5,6,7-tétrahydrothiéno 3,5-cj-pyridine (II), 63,36 g (0,44 mole) d'alcool o-chlorobenzylique et 12,5 g de nickel Raney. On dissout le résidu dans 100 ml d'éther diéthylique, on sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore. On distille le résidu sous vide : on récupère 30 g d'alcool o-chloro benzylique. On dissout le résidu dans 100 ml d'une solution 5N de ECI dans le diméthylformamide anhydre. Après une nuit à température ambiante, on refroidit la solution à -50C. On filtre par aspiration le précipité cristallin, on le lave avec de l'acétone anhydre et on seche ; on obtient 49 g de 5-(2-chloro benzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno C3,2-c3 -pyridine dont le point de fusion est 201-2030C. Le rendement est de 81 %. Les données analytiques et spectroscopiques confirment parfaitement la structure du composé qui est pur en chromatographie en couche mince. EXEMPLE 5 - PROCEDE a) On chauffe à 2000C pendant deux heures avec agitation sous azote (pression = 5 bars) une solution de 0,1 mole d'alcool 2-chlorobenzylique et 0,12 mole de 4,5,6,7-tétrahydrothiéno t3,5-eJ -pyridine (II) dans 100 ml de toluène, contenant 2 g de nickel Raney. On filtre la solution hydrogénée par aspiration et on évapore le solvant ; on dissout le résidu dans 50 ml d'une solution 5 N de HCl dans le diméthylformamide anhydre. On récupère la produit de la meme façon que dans l'exemple 4 et on obtient avec un rendement de 75 % le chlorhydrate de 5-(2 chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiénor3 -pyridine sous une forme pure. EXEMPLE 6 - PROCEDE b) Dans un ballon de 200 ml muni d'un condenseur de reflux, d'un agitateur, d'une ampoule à robinet et d'un tube pour l'admission de N2, on agite pendant 6 heures à 1200C sous un courant de N2, 28,11 grammes (0,2mole) dto- ehlorobenzaldéhyde, 30,06 g (0,22 mole) de '4,5,6,7-tétrahydrothiéno l3,5-cj -pyridine (II) et 35 g de nickel Raney. On dissout le résidu dans 100 ml d'éther diéthylique, on seche la solution sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant, on dissout le résidu dans 100 ml d'une solution 5 N de HCl dans le DMF anhydre etv après une nuit à température ambiante et refroidissement à -50C, on filtre le produit par aspiration, on lave avec de l'acétone et on sèche. On obtient 49 g (rendement 81 % )de chlorhydrate de 5-(2-ehlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno t3,2-ez -pyridine dont le point de fusion est 201 - 2030C. Les données analytiques et spectroscopiques confirment la structure du produit qui est pur en chromatographie en couche mince. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahy- drothiéno C3,-cJ-pyridine de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,5-c] -pyridine (II) avec de l'alcool 2-ehlorobenzylique (III) en présence d'un catalyseur d'hydrogénation à une température plus élevée que la température ambiante. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise les réactifs (II) et (III) en des proportions sensiblement équimolaires. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise en excès landes réactifs (II) ou (III). 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est du palladium sur carbone. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est le nickel Raney. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sous atmosphère de N2. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ee qu'on effectue la réaction sous atmosphère de H2. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, earactérisé en ce que la température de réaction est de 100 à 2500C et, de préférence, d'environ 1200C. 9. Procédé de préparation de la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiéno fl3,2-cj-pyridine (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4,5,6,7- tétrahydrothiéno C3,5-cJ -pyridine (II) avec le 2-chlorobenzaldéhyde (fiv) en présence de nickel Raney et d'hydrogène, à une température de 120 à 1400C. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise de 1 à 2 g de nickel Raney par gramme de 2-chlorobenzaldéhyde. 11. A titre de produit industriel nouveau, la 5-(2-ehlorobenzyl)-4, 5,6,7-tétrahydrothiéno 2-cpyridine (I) obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.