Brevet FR2452482A1 — publié le 19801024

La présente invention concerne des dérivés de benzamides, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule(I) daris laquelle R est un radical SO2 NR dans lequel R1 et R2 sont independamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical CF3. Selon l'invention on prépare les composés par réaction entre un acide ou un de ses dérivés fonctionnels de formule (II) avec une pyrrolidine, sous la forme de racémate ou d'isomère optiquement actif, répondantà la formule (III) Les acides (II) et leurs dérivés fonctionnels sont décrits dans la littérature. Les pyrrolidines (III) sont nouvelles et sont obtenues selon le schéma réactionnel suivant à partir de la proline sous forme racémique ou optiquement active (proline S naturelle ou proline R). L'exemple suivant illustre l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirme la struc- ture des composés. Exemple : Isomère (S)(-) du méthoxy-2 sulfamoyl;-5 N{{ trifluoro-2, 2,2 éthyl)-l pyrrolidinyl)-23 méthylJ- benzami e. 1. Chlorhydrate de la méthoxycarbonvl-2 pyrrolidine (S) On met en suspension 57,57 g (0,5 mole) de L-proline (S) commerciale dans 500 ml de méthanol, on refroidit à -5 et introduit goutte à goutte 65 ml de chlorure de thionyle à une vitesse telle que la température du milieu ne dépasse pas -3 puis on agite pendant 3 h - la température ambiante et achève la. réaction par un reflux de 2 h. On évapore ensuite le solvant, reprend le résidu par 125 ml de méthanol et évapore les éléments volatils. L'huile résiduelle est reprise par environ 200 ml d'éther sec et laissée à cristalliser au réfrigérateur pendant 24 h. Les cristaux apparus sont essorés sous azote très rapidement et ils sont placés au dessicateur sous vide en présence d'anhydride phosphoriqus pendant 48 h. On obtient un solide blanc F = 61-60C 2. Methoxycarbonyl-2 (trifluoro-2,2,2 éthyl)-l pyrrolidine (S)(-) Dans un erlenmeyer muni d'un agiteur on place 18,5 g (0,22 mole) de bicarbonate de sodium et 100 ml de toluène puis 28,15 g (0,1 mole) de t ifluoro-l,l,l trichloromethylsulfonyloxy-2 éthane et on ajoute en une fois 16,56 g (0,1 mole) du chlorhydrate de méthoxycarbonyl-2 pyrrolidine puis on chauffe progressivement le milieu hétérogène. On porte à la température du reflux pendant environ 8 h. On ajoute au milieu du noir animal et essore l'insoluble minéral. Le filtrat est concentré sous vide. On recueille une huile brune. Cette huile est extraite entre l'eau et 11 éther en présence d'acide chlorhydrique concentré (5N). La phase aqueuse fortement acide est lavée à l'éther puis alcalinisée au carbonate de sodium jusqu'à pH alcalin puis extraite à l'éther plusieurs fois. Les phase organiques lavées et séchées en présence de sulfate de magnésium et de noir sont concentrées. Le résidu est distillé sous pression réduite.C'est unIicruide incolore : Eb17 = 98-102 C nD18 5 1,4050 [ 1 25 = -48.030 (c = 1,5 DMF) 3. Aminocarbonyl-2 (trifluoro-2,2,2 éthyl)-1 Dvrrolidlne (S)t-) On prépare une solution saturée d'ammoniac dans environ 200 ml de méthanol refroidi dans de la glace et on y verse lentement 9,26 g (0,04385 mole) de l'ester précédent. On laisse revenir à la température ambiante et reposer une nuit puis on évapore les éléments volatils à sec. I1 reste un solide blanc bien cristallisé. Ce solide est dissout dans environ 150 ml d'acétate d'éthyle. On filtre. Le filtrat est évaporé à sec et recristallisé dans de l'éther isopropylique avec quelques gouttes d'alcool isopropylique. Le solide est essoré, lave et séché à froid en présence d'anhydride phosphorique. F = 115,5-1160C [}2D5 -68,49 (c = 0,5 DMF) 4. Aminométhvl-2 (trifluoro-2,2,2 éthyl)-l pyrrolidine (S) (-) Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un agitateur magnétique et sous courant d'azote sec on introduit 150 ml d'éther sec et on y ajoute 2,76 g (0,07269 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis, par portions, 7,13 g (0,03635 mole) de l'amide précédent. On porte ensuite à la température de reflux et l'y maintient pendant 15 h sous azote. On refroidit dans de la glace et hydrolyse par 5,25 ml d'une solution aqueuse à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium puis on agite encore une heure et essore l'insoluble minéral que l'on lave soigneusement à l'éther.Le filtrat concentré à sec laisse un liquide incolore mobile. On distille avec une colonne adiabatique sous vide Eb28 = 77-80C ; n 19D5 = 1,4150 []2D5 = 440 (c = 1 DMF) 5. Méthoxv-2 sulfamoyl-5 NÇ (trifluoro-2 ,2,2 éthyl) -1 pyrroîiinyî3 méthyl] - benzamide (S) (-) On dissout 4,45 g (0,0244 mole) de l'amine précédente dans 100 ml d'acétone contenant 3,45 g (0,025 mole) de carbonate de potassium refroidie à environ 50 puis on y verse goutte à goutte une solution de 6,4 g de chlorure d'acide sulfamoyl-5 methoxy-2 benzoyle dissous dans 100 ml d'acétone en maintenant la température entre 2 et 60. Après l'addition on laisse réagir dans la glace pendant 2 h puis 1/2 h à la température ordinaire. Le milieu est alors soumis à une évaporation à sec du solvant et le résidu sec obtenu est agité en présence d'eau et d'éther pendant 1/2 h. On-filtre le solide, le lave à l'eau et à l'éther avant de le sécher à 600 sous vide. C'est une poudre blanche. Après recristallisation dans 25 ml d'isopropanol, le composé fond à 158-90C ~ 2D = ~5593 (c = 0,5 DMF) Les composes-de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant Composé R F ( C) racémique 2 isomère S (-) 158 - 9 3 SO2NH2 157-8 isomère R (+) SO2 NH2 157 - 8 4 CF3 HCl 162 - 3 5 CH3S HCl 127 - 8 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques au cours desquels ils ont montré un activité orexigène. Les composés ont été étudiés sur des rats Sprague Dawley conditionnés pour sz nourrir entre 11 h et 16 h. Les composés ont été administrés à une dose de 20 mg/kg par voie orale tous les jours pendant 1 semaine , à des groupes de six à douze rats, 2 h avant la prise de nourriture. La prise de nourriture est déterminée par pesée avant et après la période de disponibilité de la nourriture. Les composés de l'invention ont provoqué une augmentation significative du poids corporel des rats qui est passé de 100 g à 1-15 g en une semaine. Les composés de l'invention qui ont une toxicité faible peuvent être utilisés en thérapeutique comme stimulateurs de l'appétit. Ils peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale en association avec tout excipient approprié, par exemple sous la forme de comprimés, gélules, capsules, suspensions buvables, sirops, ect... La posologie quotidienne peut aller de 5 à 25 mg. Revendications 1. -Dérivés de benzamides, sous la forme de racémates ou dtisomeres optiquement actifs, répondant à la formule dans laquelle R est un radical SONR1R2 dans lequel R1 et R2 2 1 2 lequel R et R sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un alkyle de I à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical CF3, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivé selon la revendication 1, dans lequel R est SO2 NH2 sous la forme de racémate ou d'isomère (R) ou (S). 3. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide ou un de ces dérivés fonctionnels de formule (II) avec une pyrrolidine, sous la forme de racémate ou d'isomère optiquement actif, répondant à la formule (III) 4. Médicament caractériséen ce qu'il contient un composé spécifié dans la revendication 1 ou la revendication 2.