Brevet FR2447914A1 — publié le 19800829

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzothiophène, leur procédé de préparation et leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les composés de l'invention répondent a la formule développée suivante dans laquelle X est un atome d'bxygene ou de soufre, R1 est un radical alcoyle inférieur, aralcoyle, alcoxyalcoyle, alcanoylalcoyle, carboxyalcoyle, ou carbalcoxyalcoyle, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical nitro. De préférence - les radicaux alcoyle et alcoxy sont inférieurs et ont notamment de 1 a 6 et mieux de 1 a 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifié - les radicaux aralcoyle sont des phénylalcoyle - R2 est le chlore ou le brome ;; - X est l'oxygène - Ri est alcoyle inférieur et R2 et R3 sont de l'hydrogène. Les benzothiophènes sont des produits intermédiaires précieux pour la synthèse de nouveaux médicaments. Ils jouissent en outre en eux-mêmes de propriétés remarquables pour normaliser le taux de lipides sanguins. L'invention a egalement pour objet un procédé de préparation des composés de formule 1,caractérisé en ce qu'il consiste a) mettre à réagir un dérivé de formules tautomères avec un dérivé de formule R1Y, Y étant un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe alcoylsulfate tel que méthylsulfate, éthylsulfate ou un groupe alcoylsulfonate tel que méthylsulfonate ou un groupe arylsulfonate tel que benzène sulfonate ou para-toluènesulfonate pour obtenir un phényl-2-benzoibjthiophène dans lequel R1 n'est pas carbalcoxyalcoyle; et b) pour obtenir un phényl-2 benzoLbjthiophène dans lequel R1 est carboxyalcoyle, à hydrolyser le phényl-2 benzoLbjthiophène dans lequel R1 est carbalcoxyalcoyle les R et X ayant, sauf mention expresse contraire, les significations indiquées à la page pré cédente. On peut préparer les composés de formule (II) en cyclisant un ester alcoylique de l'acide phénylacétique de formule R4 etant alcoyle inférieur,en le mettant en contact avec un alcoolate, notamment un éthylate, de métal alcalin, notamment de sodium. La cyclisation s'effectue dans un solvant, notamment dans un éther cyclique, en refroidissant en-dessous de 0 C. Sa durée peut aller de 1 à 24 heures. Les esters (IV) peuvent être prépares par condensation des esters alcoyliques correspondants de formule sur des halo-2 benzoates de formule : Z étant un halogène, notamment le chlore ou le brome. La condensation s'effectue de préférence dans un solvant, notamment un éther cyclique, au reflux. Elle dure de 30 minutes à 6 heures environ. Elle s'effectue en présence d'un sel d'un métal alcalin, tel qu'un sel sodique ou potassique. On peut préparer l'ester (V) à partir des esters correspondants des acides a-halo (notamment chloro et bromo) de l'acide phénylacétique par réaction sur un thiosulfate de métal alca lin, notamment de sodium, en solution alcanolique aqueuse au reflux. La réaction dure de 1 à 12 heures environ. La réaction d'un composé (II) sur un halogénure ou sulfate d'alcoyle s'effectue à la manière classique, généralement dans un solvant alcanolique aqueux en chauffant les réactifs dont l'un est ajouté goutte à goutte, au reflux pendant 1 à 10 heures. La réaction s'effectue en presence-d'une base telle qu'un alcoolate, un carbonate, un hydroxyde ou un hydrure de métal alcalin et en présence d'une petite quantité d'un agent antioxydant tel que le dithionate de sodium, dans un solvant tel qu'un alcanol,- alcanol aqueux, dimethylformamide, benzene, to luène, acétone, étheroxyde, diméthylsulfoxyde.dont.le choix dépend du dérivé RY mis en oeuvre. Enfin, l'hydrolyse conduisant aux composés dans lesquels R' est carboxyalcoyle s'effectue à la manière classique, notamment en présence de soude ou de potasse en solution alcoolique. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Méthoxy-3 phényl-2 benzo(bJ thiophène. A un mélange bien agité de 10,0 grammes de phényl-2 benzo(bjthiophe'n(2H)one-3,de 10 ml de méthanol, de 10 ml de NaOH à 33 % et de 0,08 grammes de dithionate de sodium, on ajoute, goutte à goutte, pendant 20 minutes, 8,4 ml de sulfate de dimethyle, ce qui fait s'élever la température jusqu'à 500C environ. L'addition achevée, on chauffe au reflux pendant encore 1 heure, on vezele mélange réactionnel refroidi sur de l'eau et on extrait à l'éther On agite la phase organique avec du NaOH 2n, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore : 9,7 grammes (92 % de la théorie) d'une huile jaunâtre qui cristallise rapidement. Pour l'analyse, on recristallise dans le méthanol : 8,2 grammes (78 % de la théorie) de cristaux incolores. F. : 52 à 540C. C15H120S (240,33) C H calculé : 74,97 5,03 trouvé : 74,82 5,11. Chromatographie en couche mince : Rf = 0,35 (éther de pétrole/ tétrachlorure de carbone = 4:1, gel de silice GF Woelm). RMN de 1H (CDC13) : 6 = 3,84 (s, 3H), 7,1 - 8,0 ppm (m, 9H) IR (KBr) : 1353, 1060, 759 cm . EXEMPLE 2 Méthoxy-3 nitro-5 phényl-2 benzo[bUthiophene. Ester éthylique de l'acide a-mercapto-phénylacEtique. On chauffe au reflux pendant 3 heures 1/2 50 grammes (0,25 mole) d'ester éthylique de l'acide a-chloro-phénylacétique avec 60 grammes (0,24 mole) de thiosulfate de sodium dans 500 ml d'éthanol aqueux à 50 %. Après avoir refroidi, on verse sur de l'eau, on extrait au chlorure de méthylène pour enlever le produit de départ inaltéré, et l'on concentre la phase aqueuse jusqu'à début de cristallisation. Après addition de 300 ml d'HCI concentré, on chauffe au reflux pendant I heure 1/2, puis on dilue d l'eau et l'on reprend le mélange d'acide a-mercapto-phényl- acétique et d'ester de cet acide par du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et l'on évapore ; on chauffe au reflux pendant 6 heures la solution du résidu dans 600 ml d'éthanol absolu, après y avoir envoyé un peu de gaz chlorhydrique. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau, et l'on extrait le produit par du chlorure de méthylène on agite la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore : 32,8 grammes d'une huile jaune que, en raison de sa stabilité thermique assez faible, on utilise ensuite de préfé- rence sans purification par distillation. On en distille sous vide une partie pour l'analyse Liquide incolore, point d'ébullition 1400C/10 torr. CCM : Rf = 0,73 (benzène/éther de pétrole = 9:1, gel de silice GF Woelm). RMN de 1H (CDC13) : 6 = 1,23 (t, 3H), 2,59 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,68 (d, 1H), 7,2-7,6 ppm (m, 5H). IR (liquide entre fenêtres de NaCl) : 2570, 1730, 1150, 1028, 727, 698 cl 1. Ester éthylique de l'acide On chauffe jusqu'à l'ébullition, sous agitation, 12,9 grammes (60 mmoles) d'ester méthylique de l'acide chloro-2 nitro5 benzolque, en même temps que 12,4 grammes (90 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de dioxanne absolu. A cette température, on verse, goutte à goutte, sous agitation, pendant 40 minutes, une solution de 13,5 grammes (68 mmoles) d'ester éthylique d'acide a-mercapto-phénylacétique dans 80 ml de dioxanne absolu. L'addition achevée, on refroidit immédiatement, on verse sur de l'eau et l'on reprend le produit par du chlorure de méthylène.On sèche la phase organique sur un mélange de sulfate de sodium et de charbon actif et on enlève le solvant pour obtenir une huile jaune qui cristallise lorsqu'elle est triturée avec du méthanol 14,8 grammes (66 % de la théorie) de cristaux jaunâtres essentiellement purs à la chromatographie. Pour l'analyse, on en recristallise une partie dans le méthanol. Cristaux jaunâtres: F. 122-1230C. C18H17NO6S (375,40) C H N calculé : 57,59 4,57 3,73 trouvé : 57,55 4,56 3,66. C.C.M. : Rf = 0,28 (benzène/éther de pétrole = 9:1, gel de silice GF Woelm). RMN de 1H (CDC13) : 6 = 1,16 (t, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,14 (q, 2H), 5,14 (s, 1H), 7,2-7,7 (m, 6H), 8, 16 (q, 1H), 8,76 ppm (d, 1H). IR (KBr) : 1744, 1718, 1520, 1343, 1270, 1253, 1150, 1056, 904, 740, 701 cm Nitro-5 phényl-2 benzoCblthiophénol-3. On dilue par 50 ml de tétrahydrofuranne absolu une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 1,8 gramme (78 m-atomes-gramme) de sodium et de 70 ml d'ethanol absolu. En agitant et en refroidissant à l'aide d'un mélange d'eau et de glace, on verse, goutte à goutte, en une heure et demie, une solution de 14,2 grammes (38 mmoles) d'ester éthylique de l'acide a-(méthoxycarbonyl-2 nitro-4 phénylthio)-phénylacétique dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu et, l'addition achevée, on laisse revenir à température ambiante tout en agitant. Puis on verse sur de 11 eau, on acidule par de l'acide chlorhydrique concentré et l'on extrait le produit par du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore.Le résidu cristallise lorsqu'il est trituré avec duméthanol: 7,1 gramme (69 % de la théorie) de cristaux rouge-oranges chromatographiquement purs. Pour l'analyse, on en recristallise une partie dans le méthanol : cristaux rouge-oranges, F. 182-1830C. C14HgNO3S (271,30) C H N calculé : 61,98 3,34 5,16 trouvé : 61,73 3,42 5,02. C.C.M. : Rf = 0,27 (benzène/éther de pétrole = 9:1, gel de silice GF Woelm). RMN de 1H (DMSO-d6+25 % CDC13) : 6 = 7,1-8,0 (m, 7H), 8,84 (m, 1H), 10,28 ppm (s, 1H). IR (KBr) : 3420, 1505, 1493, 1336, 1291, 1052, 894, 826, 817, 764, 759, 742, 688 cm 1. Méthoxy-3 nitro-5 phenyl-2 benzoLbithiophène. A un mélange bien agité de 8,1 gramme (30 mmoles) de nitro-5 phényl-2 benzoLblthiophénol-3, de 3,6 grammes (90 mmoles) de soude caustique, de 50 ml d'eau et de 50 ml de méthanol, on ajoute, goutte à goutte, pendant 5 minutes, 5,7 ml (90 mmoles) de sulfate de diméthyle et, l'addition achevée, on chauffe au reflux pendant une heure. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau et l'on reprend le produit par du chlorure de méthylène. On sépare le produit de départ inaltéré en extrayant avec de la NaOH în et on en récupère 11 % de la théorie. Ensuite, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore: 7,1 grammes (83 % de la théorie) de cristaux jaunes chromatographiquement purs.Pour l'analyse, on recristallise dans l'méthanol 6,9 grammes d'aiguilles jaunes. F. 125-126 C. EXEMPLE 3 Ethoxy-3 phényl-2- benzoLbj thiophène. On agite, à une température de bain de 700C et pendant une heure, un mélange de 15,0 grammes (66 mmoles) de phényl-2 benzo[bjthiophénol-3, de 0,12 gramme (0,8 mmole) de Na2S2O4, de 26,6 grammes (133 mmoles) d'ester éthylique de l'acide p-toluènesulfonique, de 20,7 ml (164 mmoles) de lessive de soude à 33 % et de 10,5 ml de méthanol. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau, on extrait à l'éther, on traite la phase organique par de la NaOH 2n, on sèche sur 1ia2S04 et on évapore 16,2 grammes (96,4 % de la théorie d'une huile verdâtre. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne (environ 600 grammes de gel de silice, l'gluant étant un mélange d'éther de pétrole et de tétrachlorure de carbone) 14,2 grammes (84,4 % de la théorie) d'une huile brune (sensible à la lumière). En vue dè décolorer l'huile, on la dissout dans l'éther, on mélange à du charbon actif et, après un repos de plusieurs heures à température ambiante, on évapore 12,0 grammes (71,5 % de la théorie) d'une huile jaune clair chromatographiquement pure). CH14OS (254,35) C H calculé : 75,56 5,55 trouvé : 75,71 5,84 Chromatographie en couche mince : Rf = 0,72 (benzène/éther de pétrole = 9:1, gel de silice GF Woelm). RMN de 1H (CDC13) : 6 = 1,2 (t, 3H), 3,9 (q, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,5-7,9 (m, 4H) ppm. IR (liquide entre fenêtres) : 1440, 1370, 1340, 1100, 1060, 760, 730, 690 cm EXEMPLE 4 Méthoxy-3 (chloro-4 phényl)-2 benzo[bjthiophène. A un mélange de 16,0 grammes (61 mmoles) de(chloro-4 phényl)-2 benzobthiophénol-3 de 0,16 gramme (1,0 mmole) de Na2S2Q4, de 21 ml de méthanol et de 21 ml (166 mmoles) de NaOH à 33 %, on ajoute, goutte à goutte, pendant 20 minutes, sous agitation, 15,0 ml (159 mmoles) de sulfate de diméthyle suffisamment lentement pour que la température ne s'élève pas audessus de 500C. Ensuite, on agite encore pendant une heure à 500C et enfin on chauffe au reflux pendant une heure.On verse le mélange réactionnel obtenu sur de l'eau, on extrait à l'éther, on agite la phase organique avec de la NaOH2 2n, on sèche sur Na2S04 et on évapore, 16,0 grammes (95,5 % de la théorie) d'une huile verte qui cristallise lorsqu'elle est triturée avec du méthanol. On recristallise dans le méthanol 14,7 grammes (87,7 % de la théorie) d'aiguilles incolores. F. 63-640C. C.C.M. : Rf = 0,76 (benzène/éther de pétrole = 9:1). C15H11ClOS (274,77) C H calculé : 65,57 4,04 trouvé : 65,38 4,13 RMN de 1H (CDC13) : 6 = 3,8 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,6-7,9 ppm (m, 4H). IR (Nujol) : 1570, 1530, 1490, 1460, 1440, 1380, 1350, 1100, 1060, 990, 830, 760, 730 cm 1 EXEMPLE 5 Mêthoxy-3 (méthoxy-4 phényl) -2 benzo (bJ thiophène. Ester methylique de l'acide methoxy-4 On dissout à chaud 13,9 grammes (247 mmoles) de KOH dans 145 ml d'éthanol absolu. Après avoir refroidi la solution, on la mélange à 41,6 grammes (247 mmoles) d'ester méthylique de l'acide thiosalicylique, puis à 53,1 grammes (247 mmoles) d'ester méthylique de l'acide a-chloro méthoxy-4 phénylacétique. Après avoir chauffé pendant 30 minutes au reflux, on verse le mélange réactionnel refroidi sur 400 ml d'eau faiblement alcaline et on extrait par du CH2C12. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore 85,6 grammes (100 % de la théorie) d'une huile verdâtre presque pure chromatographiquement qui cristallise par trituration avec du méthanol. Pour l'analyse on recristallise dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole. F. 66-67,50C, aiguilles incolores. C.C.M. : Rf = 0,32 (chloroforme/éther de pétrole = 4:1). C18Hl805S (346,41) C H calculé : 62,41 5,24 trouvé : 62,40 5,26 RMN de 1H (CDC13) : 6 = 3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 1H), 6,7-7,9 ppm (m, 8H). IR (KBr) : 1740, 1710, 1510, 1460, 1430, 1300, 1280, 1250, 1180, 1140, 1060, 1030, 740 cl 1. (méthoxy-4 phényl) -2 benzo Lb J thiophénol-3. On prépare une solution d'éthylate de sodium à partir de 11,4 grammes (0,496 atome-gramme) de sodium et de 145 ml d'éthanol absolu et on y ajoute, goutte à goutte, une solution de 85,6 grammes (247 mmoles) d'ester méthylique de l'acide méthoxy4 a-(méthoxycarbonyl-2 phénylthio) phénylacétique dans 650 ml d'éther absolu. L'addition achevée, on chauffe au reflux pendant encore 30 minutes, on verse le mélange réactionnel refroidi dans de l'eau, on acidule par HC1 concentré et on extrait à l'éther. On sèche les phases organiques réunies sur Na2SO4, on évapore et on recristallise le résidu dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole 44,1 grammes (69, 7 % de la théorie) de bâtonnets jaunes purs chromatographiquement. F. 133-1370C. C.C.M. : Rf = 0,43 (benzène/éther de pétrole = 9:1). C15Hl202S (256,33) C H calculé : 70,29 4,72 trouvé : 70,39 4,72. RMN de 1H (DMSO) : 6 = 3,7 (s, 3H), 6,9-7,5 (m, 4H), 7,7-8,2 (m, 4H), 9,6 ppm (s, 1H). IR (Nujol) : 3400, 1600, 1510, 1460, 1440, 1370, 1230, 1180, 1020, 950, 830, 810, 760, 730 cl 1. Méthoxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 benzoLbjthiophène. A un mélange de 15,0 grammes (58,5 mmoles) de (méthoxy4 phényl)-2 benzo(bJthiophénol-3, de 0,15 gramme (0,9 mmole) de Na2S204, de 19 ml de méthanol et de 19 ml (150 mmoles) de NaOH à 33 %, on ajoute, goutte à goutte, pendant 30 minutes, sous agitation, 14,0 ml (148 mmoles) de sulfate de diméthyle suffisamment lentement pour que la température ne s'élève pas au-dessus de 500C. Puis on chauffe au reflux et sous agitation pendant une heure. On verse le mélange réactionnel obtenu sur de l'eau, on extrait à l'éther, on agite la phase organique avec de la NaOH 2n, on sèche sur Na2SO4 et on évapore 15,0 grammes (94,8 % de la théorie) de cristaux jaunes presque purs chromatographiquement. Pour l'analyse, on recristallise dans le méthanol 13,49 grammes (85,3 % de la théorie) d'aiguilles incolores, F. : 74-750C. C.C.M. : Rf = 0,58 (benzène/éther de pétrole = 9:1). C16Hl402S (270,35) C H calculé : 71,08 5,22 trouvé : 71,13 5,34 RMN de 1H (CDC13) : 6 = 3,7 (s-, 3H), 3,8 (s, 3E), 6,9-7,5 (m, 4H), 7,6-8,0 ppm (m, 4H). IR (Nujol) : 1610, 1500, 1460, 1380, 1350, 1290, 1250, 1180, 1100, 1060, 1030, 990, 820, 760, 740 cm . EXEMPLE 6 (méthoxy-4 phényl)-2 -2 propyloxy-3 benzo[b]thiophène. On prépare une solution d'éthylate de sodium à partir de 1,0 gramme (0,0435 atome-jramme) de sodium et de 50 ml de méthanol et l'on y dissout, sous agitation, 10,0 grammes (39 mmoles) de (méthoxy-4 phényl)-2 benzo[bjthiophénol-3. On évapore le solvant sous vide avec précaution : 10,9 grammes d'une huile jaune (100 % de la théorie). A un mélange de 7,5 grammes (26,8 mmoles) du sel sodique obtenu ci-dessus du (méthoxy-4 phenyl)-2 benzo[blthiophénol-3, de 0,07 gramme (0,4 mmole) de Na2S204 et de 150 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 5,0 grammes (41 mmoles) de bromure de propyle et, après une heure, on agite à 45 0C. On verse le mélange réactionnel obtenu sur de l'eau, on extrait à l'éther, on agite la phase organique avec de la NaOH 2n, on sèche sur Na2SO4 et on évapore : 8,0 gramme d'une huile verte (100 % de la théorie), qui recristallise par trituration avec du méthanol. On recristallise dans le méthanol : 6,9 grammes (86,4 % de la théorie) de cristaux verdâtres purs en chromatographie en couche mince. F. 76-770C. C.C.M. : Rf = 0,71 (benzène/ether de pétrole = 9:1). C18Hl802S (298,41) C H calculé : 72,45 6,08 trouvé : 72,52 6,15 RMN de 1H (CDC13) : 6 = 0,9 (t, 3H), 1,7 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,5-7,8 ppm (m, 4H). IR (Nujol) : 1610, 1530, 1500, 1460, 1380, 1340, 1300, 1250, 1180, 1090, 1060, 1020, 990, 820, 760, 730 cm1. EXEMPLE 7 bhXnyl -2 e1thoxy) --3 phényl -2 benzo ) thiophène. On chauffe à itébullition une solution d'éthylate de sodium (0,8 gramme de Na, 50 ml d'éthanol absolu) après addition d'une pointe de spatule de dithionate de sodium et 7,0 grammes (30,9 mmoles) de phényl-2 benzoLbjthiophénol-3 et on y verse, goutte à goutte, une solution de 6,44 grammes (34,8 mmoles) de bromure de phényl-2 éthyle. On verse le mélange réactionnel dans de 11 eau, on extrait le produit au chlorure de méthylène, on agite la phase organique avec de la soude caustique 2n, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore : 7,2 grammes dtune huile jaune presque pure chromatographiquement qui cristallise peu à peu. En recristallisant dans l'éthanol, on obtient 6,6 grammes (64, 6 %) de plaquettes incolores. F. 88-900C. C.C.M. : Rf = 0,81 (benzène/éther de pétrole = 9:1). RMN de 1H (CDCl3) : â = 2,98 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 7,0-7,9 ppm (m, 14H). IR (KBr) : 2910, 1600, 1535, 1450, 1350, 1060, 1000, 752, 695 cm 1. C22H180S (330,45) C H calculé : 79,96 5,49 trouvé : 79,93 5,45 EXEMPLE 8 (phényl-2 benzoLbj thiophényl-3 oxy)propanone. On chauffe à l'ébullition sous azote une solution d'alcoolate de sodium (1,7 gramme de Na dans 100 ml d'éthanol absolu) après addition d'une pointe de spatule de dithionate de sodium et 15,0 grammes (66,3 mmoles) de phényl-2 benzoEblthio- phénol-3 et on y verse, goutte à goutte, une solution de 6,75 grammes (73 mmoles) de chloracétone dans l'éther absolu. Après avoir chauffé pendant 2 heures au reflux, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait le produit par CH2C12, on agite la phase organique avec du NaOH 2n, on sèche sur Nua2504 et on évapore : 16,02 grammes de cristaux beiges qui, recristallisés dans l'éthanol, donnent 12,0 grammes de plaquettes incolores. F. 96-980C. C.C.M. : Rf = 0,28 (benzene/éther de pétrole = 9:1). C17H1402S (282,36) C H calculé : 72,31 5,00 trouvé : 72,07 4,90 RMN de 1H (CDC13) : 6 = 2,18 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,15-7,9 ppm (m, 9H). IR (KBr) : 3080, 2905, 1740, 1440, 1350, 1190, 1110, 1070, 780, 760 cm EXEMPLE 9 Méthoxyméthoxy-3 phényl-2 benzo Lb J thiophène. Dans une solution d'alcoolate de sodium (1,1 gramme de Na, 70 ml d'éthanol absolu), on dissout après addition d'une pointe de spatule de dithionate de sodium, 10,0 grammes de phényl-2 benzo(bJthiophénol-3 (44,2 mmoles) et, en refroidissant par de la glace, on y verse goutte à goutte une solution de 3,9 grammes (48,7 mmoles) d'éther chlorodiméthylique. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait le produit par CH2C12, on agite la phase organique avec de la NaOH diluée, on sèche sur Na2S04 et on évapore : 9,74 grammes (81,5 % de la théorie) d'une huile presque incolore. On purifie le produit par chromatographie sur colonne (environ 500 grammes de gel de silice, CHC13/éther de pétrole = 1:1) : 6,86 grammes (57,4 % de la théorie) d'une huile jaune pâle. C.C.M. : Rf = 0,70 (CHC13/éther de pétrole = 1:1). c16H1402S (270,35) C H calculé : 71,08 5,22 trouvé : 70,80 5,17 RD1N de 1H (CDC13) 6 = 3,35 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,05-8 ppm (m, 9H). IR (liquide entre fenêtres de NaCl) : 3080,1350, 1170, 1050, 980,93Q 760, 740, 700 cl 1. EXEMPLE 10 (méthyl-2 propyloxy)-3 phényl-2 benzoEblthiophène. On chauffe à l'ébullition une solution dlalcoolate de sodium (1,1 gramme de Na dans 70 ml d'éthanol absolu) après addition d'une pointe de spatule de dithionate de sodium et 10 grammes (44,2 mmoles) de phényl-2 benzoLbjthiophénol-3 et on y verse, goutte à goutte, une solution de 6,58 grammes (48 mmoles) de bromure d'isobutyle dans l'éther absolu. Après avoir chauffé 2 heures au reflux, on verse dans de l'eau, on extrait le produit au chlorure de méthylène, on agite la phase organique avec de la NaOH diluée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore : 10,8 grammes (86,5 % de la théorie d'une huile jaune. On purifie le produit par chromatographie sur colonne (environ 500 ml de gel de silice, chloroforme/éther de pétrole = 1:1) : 6,5 grammes (52,1 % de la théorie) d'une huile incolore. C.C.M. : Rf = 0,72 (chloroforme/éther de pétrole = 1:1). C18H180S (282,41) C H calculé : 76,56 6,42 trouvé : 76,76 6,43 RMN de 1H (CDC13) : 6 = 0,98 (d, 6H) ; 1,7-2,3 (m, 1H) ; 3,66 (d, 2H) ; 7,1-8,0 ppm (m, 9H). IR (liquide entre fenêtres de NaCl) : 2970, 2890, 1450, 1355, -1 1100, 1065, 1000, 760, 735, 695 cm EXEMPLE 11 Acide méthyl-2(phényl-2 benzolbl thiophenyl-3 oxy)-2 propionique. On agite, à température ambiante, pendant 12 heures, une solution de 8,2 grammes (0,024 mole) de l'ester éthylique de l'acide méthyl-2 6,0 grammes d'une huile brune visqueuse qui cristallise peu à peu ; recristallisée dans le cyclohexane : 5,55 grammes (21,7 % de la théorie) de cristaux beiges. C.C.M. : Rf = 0,55 (chloroforme/éthanol = 9:1). F. : 116-1180C. C18Hl603S (312,39) C H calculé : 69,21 5,16 trouvé : 69,18 5,22. RMN de 1H (CDC13) : a = 1,34 (s, 6H), 7,2-7,95 (m, 9H), 11,2 ppm (s, 1H, large). IR (KBr) : 3070, 3000, 1715, 1450, 1355, 1185, 1145, 1135 770, 740, 700 cm 1. EXEMPLE 12 Méthyl-2(phényl-2 benzo(bjthiophényl-3 oxy) propionate d'éthyle. On chauffe à 800CI pendant 20 heures, un mélange de 6,7 grammes (0,03 mole) d'hydroxy-3 phényl-2 benzo[bJthiophène, de 6,50 grammes (0,033 mole) de bromoisobutyrate d'éthyle, de 4,14 grammes (0,03 mole) de carbonate de potassium et de 20 ml de diméthylformamide Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu repris avec de l'eau est extrait au chlorure de méthylène. La phase organique décantée est séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. On recueille 4 grammes (rendement : 90 %) d'une huile limpide. EXEMPLE 13 Benzylthio-3 phényl-2 benzo LbJ thiophène. A un mélange de 10,0 grammes (0,035 mole) de bromo-3 phényl-2 benzo[bjthiophène et de 1,5 gramme de NaH (dispersion à 60 % dans l'huile blanche), dans 50 ml de diméthylformamide absolu, on verse goutte à goutte, en refroidissant entre 15 et 200C, une solution de 4,3 grammes (0,035 mole) de benzylmercaptan dans 25 ml de diméthylformamide absolu. L'addition achevée, on agite entre 90 et 110C pendant une heure. Après avoir refroidi, on verse sur de l'eau glacée, on extrait par du CH2C12 et on sèche la phase organique par K2C03 (charbon actif). Après évaporation, on obtient en triturant par de l'alcool, 7,2 grammes (62,6 %) de cristaux jaunâtres. On purifie le produit par chromatographie sur colonne, sur 300 grammes de gel de silice 60 (agent d'élution : éther de pétrole/tétrachlorure de carbone = 3:2) et ensuite on recristallise dans le méthanol, ce qui donne des cristaux faiblement jaunâtres fondant entre 57 et 600C. C.C.M. : Rf = 0,55 (éther de pétrole/tétrachlorure de carbone = 3:2). RMN de 1H (CDC13) : 6 = 3,75 (s, 2H), 6,7-8,1 ppm (m, 14H). IR (KBr) : 3080, 3040, 2950, 1610, 1500, 1460, 1450, 1440, 1080, 1030, 760, 730, 700 cl 1. C21H16S2 (332,49) C H N calculé : 75,86 4,85 0,00 trouvé : 75,63 4,94 0,00 EXEMPLE 14 Carboxyeéthylexy-3 phényl-2 benzoEblthiophène. On agite, à température ambiante, pendant 12 heures, une solution de 7,6 grammes (0,024 mole) d'éthoxycarbonylméthyl-oxy3 phényl-2 benzo(bjthiophène dans un mélange de 24,5 ml de soude 1N (0,245 mole) et de 200 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est évaporé sous vide et le résidu repris par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. La solution est extraite au chlorure de méthylène. La phase organique, séchée sur sulfate de sodium, est concentrée sous vide. On obtient 7 grammes d'une huile cristallisant lentement. Les cristaux isolés sont recristallisés dans un mélange cyclohexane-benzène. On obtient 5,1 grammes (0,179 mole) de cristaux jaune clair, F. = 1180C, rendement : 75 %. EXEMPLE 15 Ethoxycarbonylméthyloxy-3 phényl-2 benzo LbJ thiophène. On chauffe à 80 C, pendant 20 heures, un mélange de 6,7 grammes (0,03 mole) d'hydroxy-3 phényl-2 benzoLbJthiophène, de 5,51 grammes (0,033 mole) de bromoacétate d'éthyle, de 4,14 grammes (0,03 mole) de carbonate de potassium et de 20 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu repris avec de l'eau est extrait au chlorure de méthylène. La phase organique décantée est séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. On recueille 3,4 grammes (rendement : 90 %) d'une huile limpide. EXEMPLE 16 Méthylthio-3 phényl-2 benzo[bJ thiophène. On introduit du méthylmercaptan dans un mélange de 10 grammes (0,035 mole) de bromo-3 phényl-2 benzo[bJthiophène, 1,0 gramme d'hydrure de sodium (dispersion huileuse à 50 %) et 40 ml de diméthylformamide. L'introduction est effectuée sous un courant d'azote et à température ambiante. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, le mélange est chauffé 2 heures à 110-120 . Après refroidissement, il est versé dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séches et évaporés laissant une masse solide que l'on cristallise dans l'éthanol. Rendement : 6,7 grammes (72 % F 90-930). RMN de 1H (CDC13) : 2,1 (s, 3H), 7,0-8,0 ppm (m, 9H). IR (KBr) : 3060, 2930, 2860, 1640, 1460, 1450, 1439, 1080, 760, 735, 700 cm C15H12S2 (256,39) C H calculé : 70,25 4,72 trouvé : 70,02 4,70. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolérance et les activités des dérivés de l'invention, notamment hypolipémiante et hypocholestérolémiante. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités hypolipémiante et hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule I. Etude toxicologique. Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des composés de l'invention. La toxicité aiguë a été déterminée par la voie orale et intrapéritonéale chez le rat et la souris selon la méthode de Miller et Tainter ; ainsi, à titre d'exemple, la DL 50/24H/kg de poids corporel pour le composé No. 1 est pour la voie orale, de 10,9 grammes chez la souris et de 7,4 grammes chez le rat et, pour la voie intrapéritonéale de 1,2 gramme chez la souris et de 1,8 gramme chez le rat. La toxicité subaiguë a été étudiée chez le rat par administration orale pendant 6 semaines, à différents lots d'animaux, de 5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg et la tolérance chez le chien beagle par administration orale, pendant 4 semaines, à différents lots, de 50 mg/kg et de 100 mg/kg. L'expérimentation a porté sur l'étude du comportement, de la croissance, de la prise de poids, des besoins en aliments et eau de boisson, des examens biochimiques, hématologiques et après sacrifice, du poids des organes ainsi que de leur examen macroscopique (histopathologie) et microscopique. Etude pharmacologique. Cette expérimentation a mis en évidence l'activité des composés de l'invention. 1. Chez le rat normal. Des rats Wistar, groupés par lots de 5, ont reçu pendant 4 jours, par tubage gastrique les composés à tester, en suspension dans la gomme à 5 %. Les doses administrées ont été de 50 et de 100 mg/kg quotidiennement pendant 4 jours. Le prélèvement des animaux à jeun depuis 18 heures est intervenu 24 heures après la dernière administration. Le sang a été recueilli sans anticoagulant et les dosages suivants ont été effectués sur le sérum . cholestérol total ; . triglycérides ; lipides totaux transaminases (SGOT et SGPT). Dose administrée = 50 mg/kg Cholestérol Lipides totaux Triglycérides SGOT SGPT g/l g/l g/l UI/1 UI/1 Témoin 0,83 3,02 0,68 217 52 Dérivé No.l 0,09 1,05 0,32 215 43 Dérivé No.2 0,11 1,12 0,36 220 46 Dérivé No.3 0,12 1,09 0,38 225 45 Dérivé No. 4 0,11 1,15 0,33 216 48 Dérivé No.5 0,09 1,10 0,40 214 53 Dérivé No.6 0,12 1,13 0,36 220 49 Dérivé No.7 0,10 1,15 0,38 218 46 Dérivé No. 8 0,10 1,18 0,42 225 48 Dérivé No.9 0,11 1,10 0,36 222 51 Dérivé No.IQ 0,13 1,08 0,35 219 47 Dérivé No.ll 0,12 1,06 0,33 220 50 Dérivé No.12 0,12 1,12 0,40 215 52 Dérivé No.13 0,10 1,14 0,41 224 47 Dérivé No.14 0,11 1,08 0,39 221 49 DérivéNo.15 0,10 1,13 0,39 218 46 Dose administrée = 100 mglkg Cholestérol Lipides totaux Triglycérides SGOT SGPT g/1 g/1 g/1 UI/1 UI/1 Témoin 0,83 3,02 0,68 217 52 Dérivé No.1 0,05 0,68 0,24 218 38 Dérivé No.2 0,08 0,71 0,26 222 44 Dérivé No.3 0,08 0,70 0,31 217 42 Dérivé No.4 0,06 0,74 0,27 215 40 Dérive No.5 0,10 0,77 0,25 221 39 Dérivé No.6 0,09 0,71 1 0,25 218 46 Dérivé No.7 0,08 0,74 0,28 225 48 Dérivé No.8 0,12 0,78 0,26 220 45 Dérivé No.9 0,08 0,75 0,29 219 41 Dérivé No.10 0,07 0,71 0,26 224 44 Dérivé No.ll 0,12 0,69 0,30 221 40 Dérivé No.12 0,10 0,68 0,29 218 39 Dérivé No.13 0,08 0,71 0,26 221 38 Dérivé No. 14 0,08 0,70 0,28 216 41 Dérivé No.15 0,11 0,72 0,25 219 45 2. Chez le rat soumis à un régime hyperlipidique. La même expérimentation que précédemment est effectuée sur des rats soumis à un régime hyperlipidique. Les animaux re çoivent une alimentation additionnée de 1,5 % de cholestérol et de 0,5 % d'acide cholique et de plus, pendant 4 jours, 6 ml/kg d'huile d'olive codex, par jour. On administre à ces rats, par tubage gastrique, pendant 4 jours, les composés à tester à la dose due 100 mg/kg. Les animaux sont sacrifiés le cinquième jour, après un jeûne de 18 heures et les dosages suivants sont effectués . cholestérol total . triglycérides. Les mêmes dosages sont effectués sur des animaux témoins (pas de régime et pas de traitement) et sur des animaux témoins régime (régime et pas de traitement). Cholestérol total Triglycérides g/l g/l Témoins 0,89 0,75 Témoins régime 1,17 0,92 Dérivé No.l 0,18 0,58 Dérivé No.2 0,24 0,68 Dérivé No.3 0,22 0,60 Dérivé No.4 0,20 0,72 Dérivé No.5 0,28 0,70 Dérivé No.6 0,19 0,63 Dérivé No.7 0,25 0,68 Dérivé No.8 0,20 0,50 Dérivé No.9 0,20 0,59 Dérivé No.1O 0,24 0,63 Dérivé No.ll 0,21 0,65 Dérivé No.12 0,27 0,71 Dérivé No.13 0,25 0,64 Dérivé No.14 0,20 0,62 Dérivé No.15 0,28 0,67 Les résultats des études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention et leurs remarquables activités notamment hypocholestérolémiante et hypolipémiante. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. I1 peut être présenté pour l'administration par la voie rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration par la voie parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 gramme à 0,500 gramme de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,050 gramme à 1,5 gramme de principe actif en fonction de l'âge du malade et de la gravité de l'affection traitée. On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. comprimés dragéifiés. Dérivé No. 1 - 0,100 gramme. Excipient : lactose, amidon de maïs, polyvinylpyrrolidone, talc, stéarate de magnésium, sucre, polyéthyl èneglycol, carbonate de calcium, cire blanche, cire de carnauba, érythrosine. 2. Comprimés. Dérivé No. 3 - 0,150 gramme. Excipient : lactose, amidon, talc, silice colloldale, stéarate de magnésium. 3. Capsules. Dérivé No. 8 - 0,100 gramme. Excipient : lactose, talc, stéarate de magnésium. 4. Suppositoires. Dérivé No. 14 - 0,150 gramme. Excipient : triglycérides semi-synthétiques. 5. Soluté injectable. Dérivé No. 9 - 0,100 gramme. Excipient : soluté isotonique q.s.p. 5cc. Grâce à ses propriétés hypocholestérolémiante et hypolipémiante, le médicament de l'invention s'est montré d'une grande efficacité tant sur le cholestérol que sur les triglycé rides et les lipides totaux. En outre, il bénéficie d'une excellente tolérance et ne produit aucun effet secondaire sur les autres appareils. I1 est indiqué dans le traitement des perturbations lipidiques isolées telles que hypercholestérolémie, hypertriglycéridinémie, hyperlipidémie mixte, des manifestations cliniques de la maladie athéroscléreuse telles que insuffisance circulatoire cérébrale, insuffisance coronarienne, hypertension artérielle, artériopathies des membres inférieurs. REVENDICATIONS 1. Phényl-2 benzo[b]thiophènes de formule dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, R1 est un radical alcoyle inférieur, aralcoyle, alcoxyalcoyle, alcanoylalcoyle, carboxyalcoyle, ou carbalcoxyalcoyle, R2 est un atome 3 d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical nitro. 2. Phényl-2 benzo [bJ thiophènes suivant la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux alcoyle et alcoxy qui y figurent sont inférieurs. 3. Phényl-2 benzo[blthiophènes suivant l'une ou l'autre des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que Ri est phénylalcoyle. 4. Phényl-2 benzobJthiophènes suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que R2 est le chlore ou le brome. 5. Phényl-2 benzo(bJthiophènes suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X est l'oxygène. 6. Phényl-2 benzo[b]thiophènes suivant l'une des revendications 2 à 5, caractérisés en ce que Ri est alcoyle inférieur et R2 et R3 sont de l'hydrogène. 7. Phényl-2 benzo[bjthiophènes suivant la revendication 2, qui sont a) le méthoxy-3 phenyl-2 benzoLbjthiophène b) le méthoxy-3 nitro-5 phényl-2 benzoLbjthiophène ; c) l'éthoxy-3 phényl-2 benzo[bjthiophène d) le méthoxy-3 (chloro-4 phényl)-2 benzo[b]thiophène ; e) le méthoxy-3 (méthoxy-4 phenyl)-2 benzoibithiophène ; f) le (méthoxy-4 phényl)-2 propyloxy-3 benzo[bJthiophène g) le (phényl-2 éthoxy)-3 phényl - 2 benzo (b) thiophène; h) la (phényl-2 benzoLbJthiphényl-3 oxy)propanone i) le méthoxyméthoxy-3 phényl-2 benzo[bJthiophène j) le (méthyl-2 propyloxy)-3 phényl-2 benzoLbthiophène k) l'acide méthyl-2(phényl-2 benzoLbJthiophényl-3 oxy)-2 propionique ; 1) le benzylthio-3 phényl-2 benzo[b]thiophène m) le carboxyméthyloxy-3 phényl-2 benzo[b]thiophène n) l'éthoxycarbonylméthyloxy-3 phényl-2 benzoLbJthiophène o) le méthylthio-3 phényl-2 benzoLbjthiophène. 8. Procédé de préparation des phényl-2 benzo[bJthiophènes de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a a) mettre à réagir un dérivé de formules tautomères avec un dérivé de formule R1Y, Y étant un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe alcoylsulfate tel que méthylsulfate, éthylsulfate ou un groupe alcoylsulfonate tel que méthylsylfonate ou un groupe arylsulfonate tel que benzène sulfonate ou para-toluènesulfonate, pour obtenir un phényl-2 benzoLbjthiophène dans lequel R n'est pas carbalcoxyalcoyle; et b) pour obtenir un phényl-2 benzoLbjthiophène dans lequel R1 est carboxyalcoyle, à hydrolyser le phényl-2 benzoLbJthiophène dans lequel R1 est carbalcoxyalcoyle, les R et X ayant, sauf mention expresse contraire, les significations indiquées à la revendication 1. 9. Médicament, notamment hypolipémiant et anticholestérolémiant, caractérisé en ce qu'il comprend un phényl-2 benzo [bJthiophène suivant l'une des revendications 1 à 7.