Brevet FR2447907A1 — publié le 19800829

La présente invention concerne des dérivés de phényl-l amino-2 propane, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical cycloalkyl-alkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de-carbone et les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone. Les sels que les composés' ) forment avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés (I) possèdent un carbone asymétrique ; les racémates et énantiomères font partie de l'invention. Selon l'invention on peut préparer les composés (I) de la manière suivante - soit on fait réagir un dérivé (II) avec de l'anhydride trifluoroacétique (CF3 CO)2 O, puis on fait réagir l'intermédiaire obtenu de formule (III) avec de l'acide m-chloro-perbenzolque et enfin on libère l'azote de son groupe protecteur à l'aide d'une base telle qu'un carbonate alcalin en milieu alcoolique ou à l'aide d'un acide en milieu alcoolique, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique en milieu éthanolique - soit on fait réagir un dérivé (IV) CH2 CO CH3 (IV) avec de l'acide m-chloro3-perbenzoSque )-coooH OOOH, - - Cl on ottlent un meiange aes creux composes puis on remplace l'oxygène de la fonction détone par un groupe aminé à l'aide d'une amine RUSH2 ou d'un de ses sels et enfin on sépare les deux composés (I) obtenus par chromatographie. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres IR et RAVIN et les analyses ont confirmé la structure des composés. EXEMPLE 1 (1rifluoromethyl-sulfonyl-3 phSnyi)-l amino-2 propane et son chlorhydrate. [R = H m = 2] 1. (Trifluorométhyl-sulfinyl et sulfonyl)-3 phényl]-l oxo-2 propane. On dissout 11,7 g de m-trifluorométhylthio-phénylacétone dans 200 cm3 de chloroforme et on refroidit à -5/00. On ajoute à cette solution tout en agitant et goutte à goutte, une solution de 22,3g d'acide 3 m-chloro-perbenzolque à 85% dans 200 cm de chloroforme. Après l'addition on laisse revenir à la température ambiante et on laisse sous agitation jusqu'à disparition du produit de départ. La solution chloroformique est lavée deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On la sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. L'huile obtenue est légèrement colorée en jaune. Le mélange des deux composés intermédiaires obtenu est utilisé tel quel dans la réaction suivante. 2. Chlorhydrate de (trifluorométhylsulfonyl-3 phényl)-l amino-2 propane. On agite une solution de 9 g du mélange précédent, de 26 g d'acétate d'ammonium et de 2,5 g de borocyanohydrure de sodium dans 100 cm3 de méthanol à la température ambiante, pendant 48 heures. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH acide et on concentre sous vide. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'eau et lavé deux fois à l'éther. La phase aqueuse est ensuite alcalinisée par de la soude concentrée et extraite à l'éther. On seche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. L'huile claire obtenue présente deux taches en CCM (alumine, éther/éthanol 80/20). On la chromatographie sur une colonne d'alumine avec de l'éther qu'on enrichit progressivement en éthanol. Les premières fractions correspondant à la tache supérieure du mélange initial sont rassem blées et l'huile obtenue est dissoute dans de l'éther et additionnée d'acide chlorhydrique éthanolique. On obtient le chlorhydrate de (trifluoromethylsulfonyl-3 phenyl)-1 amino-2 propane. F = 145-1470C EXEMPLE 2 (TrizluoromAthyl-sulfinyl-3 phe-nyl)-1 éthylamino-2 propane et son chlorhydrate. [R = C2H5 m = 1. (Trifluorométhylthio-3 phényl) - 1 N-éthyl N-trifluoromethylcar- bonyl amino -2 propane. On dissout 16,9 g (0,0642 mole) de (trifluoromEthylthio-3 phényl)-l éthylamino-2 propane dans 190 ml d'éther sec. On refroidit dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 45,6 ml d'anhydride trifluoroacétique dissous dans 60 ml d'éther sec. Une fois l'addition terminée, on laisse revenir à la température ambiante et on agite. On évapore à sec, puis reprend à l'éther et neutralise au bicarbonate de sodium. On lave ensuite à l'eau jusqu'à pH 7. On sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient une huile jaune. 2. (Trifluorométhylsulfinyl-3 phényl)-l [N-éthyl N-trifluorométhyl carbonyl aminoj-2 propane. On dissout 19 g (0,053 mole) du composé obtenu précédemment dans 150 ml de CHOC13 et on refroidit dans de l'eau glacée. On ajoute alors assez rapidement 12,92 g (0,06 mole) d'acide métachloroperbenzoïque dissous dans 250 ml de CHCl On agite à la température ambiante. Au bout de 5 h, il n'y a pratiquement plus de produit de départ. On ajoute 13,6 g de Na2S203 dissous dans 80 ml d'eau. Ensuite on extrait au CHC13, lave une fois à l'eau, puis avec une solution de K2CO3 à 5%, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient un produit mi-huileux, mi-cristallisé que l'on fait passer sur une colonne de silice en éluant au chloroforme, puis avec un mélange chloroforme-méthanol 90-10. On obtient un liquide jaune. 3. Chlorhydrate de (trifluorométhylsulfinyl-3 phényl)-l éthylamino-2 propane. On chauffe à reflux un mélange de 15,26 g (0,040 mole) du composé précédent, de 150 ml d'HCl 6 N et de 50 ml d'éthanol. Après 4 heures de chauffage on ajoute 10 ml d'HCl concentré et poursuit le reflux. Au bout de 4 jours à la température de reflux, il y a disparition du produit de départ. On concentre à sec. On récupère une huile visqueuse qui cristallise à la température ambiante. On la lave plusieurs fois à l'éther, puis recristallise dans de l'acétate d'éthyle. On fait une deuxième recristallisation dans de l'acétate d'éthyle avec un peu d'acétone et on filtre à chaud. On obtient un produit blanc. F = 128-1290C EXEMPLE 3 (Trifluorométhylsulfonyl-3 phényl)- cyclopropylméthyl- amino-2 propane et son chlorhydrate 1. (Trifluoromethylthio-3 phényl)-1 (N-trifluorométhylcarbonyl N-cyclopropylméthyl amino)-2 propane. On dissout 4,91 g (0,0169 mole) de (trifluorométhylthio-3 phényl)-l cyclopropylméthyl-amino-2 propane dans 50 ml d'éther sec. On refroidit dans de l'eau glacée et on ajoute 12 ml d'anhydride trifluoroacétique dissous dans 20 ml d'éther sec. Une fois l'addition terminée, on laisse revenir à la température ambiante et on agite. On évapore à sec, reprend à l'éther, lave au bicarbonate de sodium, puis lave à l'eau jusqu'à pH 7. On sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient une huile jaune. 2. (Trifluoromethylsulfonyl-3 phényl)-1 (N-trifluorométhylcarbonyl N-cyclopropylméthyl amino)-2 propane. A 6,08 g (0,016 mole) du composé précédent dissous dans 50 ml de CHC13, on ajoute 9 g (0,052 mole) acide métachloroperbenzolque dans 130 ml de CHC13. On agite à la température ambiante. Au bout de 5 jours, la réaction est terminée. On ajoute 10 g de Na2S203 dissous dans 15 ml d'eau. I1 apparaît un précipité que l'on filtre. On décante, puis lave à l'eau, puis avec une solution de K2CO3 à 5%, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient un produit mi-huileux, mi-cristallisé que l'on fait passer sur une colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient une huile 3. Chlorhydrate de (trifluorométhylsulfonyl-3 phényl)-1 cyclopro pylméthyl-amino-2 propane. On porte à reflux 5,41 g (0,013 mole) du composé précédent, 7,58 g de K2CO3 dans 33 ml d'eau et 80 ml de méthanol. Au bout de 2 heures, il n'y a plus de produit de départ. On acidifie avec HC1 concentré. On filtre l'insoluble. On évapore à sec. On reprend le résidu dans de l'éthanol à chaud et filtre. On concentre de nouveau à sec. On dissout dans de l'acétate d'éthyle et filtre. On évapore à sec. On réobtient la base avec du méthylate de sodium. I1 se forme une huile que l'on fait passer sur une colonne de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol 9/1. On récupère 2,2 g de produit que l'on transforme en chlorhydrate, à l'aide d'éther chlorhydrique. On filtre, lave à l'éther, puis recristallise dans de l'acétate d'éthyle. On obtient un produit blanc. F = 120,5-121,50C EXEMPLE 4 (Trifluorométhylsulfonyl-3 phényl)-l thylamino-2 propane et son chlorhydrate. [R = C2H5 m = 2] 1. A 11,4 g (0,0317 mole) de (trifluorométhylthio-3 phényl)-l [N-éthyî N-trifluorométhylcarbonyl amino)'-2 propane (tel qu'obtenu dans l'exemple 2) dissous dans 90 ml de CE C13, on ajoute 21,27 g (0,104 mole) d'acide m-chloro-perbenzolque à 85 % dissous dans 250 ml de CHC13. On agite. Au bout de 5 jours, on ajoute 20 g de Na2 S2 O3 dissous dans 30 cm3 d'eau puis on lave à l'eau puis au bicarbonate de potassium à 5 % et enfin à l'eau jusqu'd pH 7. On sèche, filtre et concentre.On obtient une huile. 2. On porte à reflux 10,8 g (0,0276 mole) du composé obtenu précédemment en solution dans 230 ml de carbonate de potassium à 7 % dans un mélange méthanol eau (7/3). Au bout de 4 h il ne reste plus-de produit de départ. On acidifie puis évapore à sec. Le résidu est repris à l'éthanol chaud, on filtre et concentre le filtrat. Le résidu est alcalinisé avec de l'ammoniaque puis extrait à l'éther et lavé à l'eau 2 fois. On obtient 5,6 g d'huile que l'on dissout dans de l'éther. On prépare le chlorhydrate à l'aide d'éther chlorhydrique puis on recristallise le solide obtenu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient une poudre blanche. F = 149 - 1500C. Dans le tableau I suivant sont représentés les composés de l'invention qui ont éte préparés à titre d'exemples. TABLEAU I I Composé m R F(OC) ) I I I Chlorhydrate I 2 (ex 2) 1 C2H5 128 - 129 3 (ex 4) 2 C2H5 149 - 150 4 (ex 3) 2 > CH2 120,5 - 121,5 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé leur activité anorexigène. Les composés ont été étudiés sur des souris mâles de 20 g environ conditionnées pendant 4 jours à 2 repas par jour. Le 5ème jour les souris reçoivent le premier repas normalement. 30mn avant le 2ème repas, les composés à étudier en solution ou le liquide dispersif contenant les composés sont administrés par voie orale à raison de 10 ml/kg. La pâte alimentaire UAR est pesée avant et après la prise de nourriture. Les composés à étudier sont administrés à des doses de 10 à 80 mg/kg; à des lots de 20 souris. Les résultats , pourcentages de diminution de la prise de nourriture, sont calculés sous forme de DA 50 (dose qui entraine une réduction de la prise de nourriture 40% chez 50% des souris) selon la méthode de A. Abdallah, Arch. Int. Pharmacodyn. 188, 271-283, 1970. La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 20 mg/kg. De plus les composés de l'invention ne présentent pas d'effets secondaires néfastes, tels que l'augmentation de la motricité spon tanée des souris. La toxicité des composés va de 100 à 200 mg/kg par voie orale. Les composés de l'invention présentant une bonne activité anorexigène sans être excitants peuvent être utilisés pour le traitement de l'obésité Ils peuvent être administrés par toute voie appropriée (orale ou parentérale) en association avec tout excipient approprié sous toute forme d'administration (comprimés, dragées, gélules, etc ...). La posologie quotidienne peut aller de 10 à 100 mg. Revendications 1. Dérivés de phényl-l amino-2 propane, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical cylcoalkyl-alkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que m est 1 ou 2 et R est H, le radical éthyle ou cyclopropylméthyle. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé (II) avec de l'anhydride trifluoroacétique (CF3 CO)2O, puis on fait réagir l'intermédiaire obtenu de formule (III) avec de l'acide m-chloro-perbenzoîque et enfin on libère l'azote de son groupe protecteur à l'aide d'une base ou d'un acide en milieu alcoolique. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé (IV) 9 CH2 CO CH3 (TV) avec de l'acide m-chloro-perbenzoique > OOOH, Cl on obtient un mélange des deux composés puis on remplace l'oxygène de la fonction cétone par un groupe aminé, à l'aide d'une amine RN H2 ou d'un sel de cette dernière, et enfin on sépare les deux cdmposés (I) obtenus par chromatographie. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans les revendications 1 et 2.