Brevet FR2460295A1 — publié le 19810123

Dans la demande de brevet n 77 38657, on a décrit un procédé permettant d'obtenir l'acétyltaurine sous une forme stable et la préparation des sels d'arginine, de lysine et d'ornithine. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés acylés de la taurine répondant à la formule générale suivante: R -CH - CO - NH - CH2 - CH2 - S03H R2 dans laquelle l'un des deux groupes R1 et R2 peut représenter un atome d'hydrogène, l'autre ou chacun des deux représentant un groupe alkyle (de CH3 à C16H33) ou aryle, ou aryl-alkyle; ainsi que leurs sels, notamment leurs sels avec les amino-acides. Deux procédés peuvent être utilisés pour préparer ces dérivés: l'acylation par les anhydrides selon la méthode décrite précédemment pour l'acétyltaurine, c'est-à-dire en milieu anhydre et en l'absence d'alcool, et l'acylation avec les chlorures d'acides. Exemple 1 - Préparation de la N-propionyltaurine CH3CH2CONH-CH 2 2 -SO3H (C5HllN04S: poids moléculaire PM 181,21) Dans un ballon rodé de 100 ml équipé avec un réfrigérant à reflux surmonté d'une garde à chlorure de calcium et d'une agitation magnétique, on introduit 1,25 g de taurine (0,01 mole) finement pulvérisé et 15 ml d'anhydride propionique (0,116 mole). Le mélange est porté au reflux pendant 12 heures en agitant: la taurine entre d'abord en solution peu à peu puis, après 4 heures, un abondant précipité se dépose; au bout de 12 heures le milieu réactionnel est fortement coloré. Apres une nuit de repos, on essore et lave le précipité à l'éther: (p: 1,6 g P.F.: 190 C (brut) Rt: 88 %). Les cristaux bruns sont repris à chaud par l'éthanol absolu et décolorés au noir animal. L'évaporation du solvant après filtration donne un produit blanc cristallisé qui est encore purifié dans le mélange alcoolacétone-éther jusqu'à atteindre le point de fusion de 199-200 C. La propionyltaurine pure est formée de cristaux blancs, non hygroscopiques, stables à l'air; très soluble dans l'eau, elle est soluble dans l'éthanol absolu, le méthanol, le diméthylsulfoxyde, insoluble dans l'acétate d'éthyle, l'acétone, le chloroforme et l'éther. Analyse: Calculé %: C = 33,13 H = 6,11 N = 7,73 Trouvé %: C = 33,01 H = 5, 99 N = 7,64 Exemple 2 - Préparation de la N-butyryltaurine CH3- (CH2)2-CONH-CH2CH2-SO3H (C6H13NO4S: PM 195,24) Dans un ballon comme le précédent on chauffe au reflux pendant 24 heures 1,250 g de taurine (0,01 mole) avec 18 ml d'anhydride butyrique (0,116 mole). Apres refroidissement, les cristaux bruns sont essorés et lavés à l'éther (p: 1,30 g P.F. 176 C brut Rt: 66 %); ils sont repris par l'éthanol absolu au reflux et décolorés par le noir animal. L'évaporation du solvant laisse un produit blanc qui est recristallisé comme la propionyl- taurine pour atteindre un point de fusion de 186-187 C. Pure, la butyryltaurine est légèrement hygroscopique, mais se conserve parfaitement en flacons bien bouchés; elle est très soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol absolu, le méthanol, le diméthylsulfoxyde, insoluble dans l'acétate d'éthyle, l'acétone, le chloroforme et l'éther. Analyse: Calculé %: C = 36,90 H = 6,71 N = 7,17 Trouvé %: C = 36,95 H = 6, 58 N = 7,14 Les préparations des exemples 1 et 2 exécutées à plusieurs reprises sur des quantités dix fois supérieures ont donné les mêmes résultats. Exemple 3 - Préparation de la N(phényléthylacétyl)taurine C6H5 CH-CO-NH-CH2-CH 2-SO3H (C12H17N4S: P.M 271) C2H5 Dans un bécher de 150 ml on introduit 1,25 g de taurine (0,01 mole) et 22,5 ml de potasse à 10 % (0,04 mole). La solution est maintenue entre 0 et 4 C et agitée énergiquement. On ajoute goutte à goutte en 4 heures 3,64 g de chlorure de phényléthylacétyle (0,02 mole). II se forme une fine suspension de gouttelettes qui disparaissent peu à peu. On poursuit l'agitation toute la nuit. Le milieu est alors acidifié en refroidissant vers O C avec HC1 jusqu'à pH 1 et extrait trois fois à l'éther; la phase aqueuse est évaporée à sec sous vide de la trompe à eau et le résidu est épuisé à l'alcool absolu. L'évaporation de ce solvant laisse une huile épaissie qui cristallise par trituration avec l'éther (p: 2,40 g, Rt: 88 %). Par recristallisation dans le mélange éthanol-éther on obtient un produit pur P.F. 172-173 C. La N-phényléthylacétyltaurine est constituée de fins cristaux blancs, stables à l'air; ils sont solubles dans l'eau, stables à l'air. Ils sont solubles dans le méthanol, l'éthanol, le diméthylsulfoxyde; insolubles dans l'acétone, l'éther, le chloroforme, le benzène. Analyse: Calculé %: C = 53,13 H = 6,27 N = 5,16 Trouvé %: C = 53,20 H = 6, 18 N = 5,10 Exemple 4 - Préparation de la N(dipropylacétyl)taurine (CH3H7)2CH-CO--CH 2-CH2SO3H (C 1oH2 NO4S; P.M. 251) Ce dérivé s'obtient dans les mêmes conditions que le précédent; ses solubilités sont comparables. Rt: 50 %, P.F. 254-255 C (éthanol-éther) . Fins cristaux blancs, non hygroscopiques. Analyse: Calculé %: C = 47,80 H = 8,36 N = 5,57 Trouvé %: C = 47,91 H = 8, 18 N = 5,48 Exemple 5 - Préparation de la N(diphénylacétyl)taurine (C6H5)2CH-CO-NH-CH2-CH2S03H (C16H17N04S) Ce composé a été préparé par le même procédé que ceux des exemples 3 et 4. Préparation de quelques sels d'arginine et de lysine à partir des acyltaurines: Le procédé étant le même pour tous ces sels, on donnera à titre d'exemple celui qui permet d'obtenir le propionyltaurinate d'arginine. Exemple 6 - Préparation du N-propionyltaurinate d'arginine Dans un ballon rodé de 100 ml sont introduits 1,812 g de propionyl- taurine pure (0,01 mole) 1,742 g de L-arginine (0,01 mole) et 20 ml d'eau distillée. La solubilisation est immédiate et l'on évapore à sec sous pression réduite sans dépasser 45-50 C; il reste dans le ballon un sirop très épais que l'on fait cristalliser par grattage avec un peu d'alcool absolu; la suspension cristalline obtenue est essorée et le produit obtenu lavé plusieurs fois à l'alcool bouillant avant d'être finalement séché (p: 3g,P.F. 200 C, Rt 84,5 %). Le N-propionyltaurinate de L-arginine peut être recristallisé dans le mélange eau + alcool. Il est constitué de cristaux blancs, non hygroscopiques, stables à l'air, solublesdans l'eau, insolublesdans l'éthanol et les solvants organiques. Le tableau I ci-après rassemble quelques propriétés des sels qui ont été obtenus par ce procédé. Les dérivés acylés selon}'invention peuvent être utiles comme médicaments administrables "Per os" ou par la voie parentérale, et ayant des propriétés normolipémiantes, protectrices de la cellule hépatique; anti- comitiales et dans certaines affections oculaires en usage externe. (: ::: (:a: : nb: (: : :-}doosoasúq: ( alqn osui: +++: LZ'9ZZ: luamla2al: 6Zg'9I (: :: " ": 5t'9I (: ::: ( aIqnI su}: +++: 6L'LI: " 'L (:: : ",,,: ZL'LI (: ::: ( IqnI sUF: +++: Sú1:,,,": Sl'ZI (: ::: ( lqniosui (alqnlosui. +. 01 L'81 " "; 56'81 . : + +. 0I:.. L8 (aiqnIosuTr +++; (. " " . úzz8'ZI (::anbTdoosoK2Xq: ( alqnlosui: +++: ooz: uou: 8'6I (: : souvlq'isizD: 89'61 (-/-.... 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Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en N-propionyl-taurine et ses sels d'arginine et de lysine. 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils consistenmt en N-butyryl-taurine et ses sels d'arginine et de lysine. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en N(phényléthylacétyl)taurine et son sel d'arginine. 5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en N(dipropylacétyl)taurine et son sel d'arginine. 6- Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N(diphénylacétyl)taurine. 7. Procédé de préparation des dérivés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir la taurine sur l'anhydride d'acide approprié en milieu anhydre et en l'absence d'alcool. 8- Procédé de préparation des dérivés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure d'acide approprié sur le taurinate de potassium. 1.