Brevet FR2450260A1 — publié le 19800926

La présente invention concerne les dérivés peptidiques. Plus particulièrement l'invention concerne des dérivés peptidiques d'acides phosphoniques, un procédé pour leur préparation et les préparations pharmaceutiques qui les cor.ciennent. Les dérivés peptidiques fournis par 1'invention sont des composés de formule générale où R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou hydroxyméthyle ou un groupe mono-, di- ou trihalométhyle, R2 représente un alcoyle inférieur, un groupe hydroxy-(alcoyle inférieur) ou guanidino-(alcoyle inférieur) autre que le groupe caractérisant d'un acide alpha-aminé du type normalement rencontré dans les protéines ; la configuration à l'atome de carbone désigné comme (a) est (R) lorsque R1 représente autre chose qu'un atome dhydro- gène ; et la configuration à l'atome de carbone désigné comme (b) est (L), et leurs sels utilisables en pharmacie. Dans cette description, le terme alcoyle inférieurs sert à décrire un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone. Comme exemples de tels groupes alcoyle inférieur, on peut mentionner l'éthyle, le propyle, le butyle, le brt-butyle, le pentyle, l'hexyle, etc. Comme exemples de groupes hydroxy-(alcoyle inférieur) dénotés par R2 on peut mentionner le 2-hydroxyéthyle, le 3-hydroxypropyle, le 4-hydroxybutyle, etc. Le terme "halo" représente un fluoro, chloro, bromo ou iodo, et on peut donner comme exemples des groupes halométhyles mentionnés ci-dessus le chlorométhyle, le dichlorométhyle, le trifluorométhyle, etc. Lorsque R1 dans la formule I représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, la configuration à l'atome de carbone déd- ge p (a) est (R > ; ctest-à-dire qu'il s'agit de la configuration que l'on obtiendrait en remplaçant le groupe carboxyle d'un acide alpha-aminé rencontré dans la nature par une fraction phosphore. Comme classe préférée de dérivés peptidiques fournis par l'intention, il faut mentionner les composés de formule I où R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle leurs sels utilisables en pharmacie. On préfère également les composés de formule I où R représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier le groupe éthyle, n-propyle ou n-butyle. Comme exemples de composés de formule I, on trouve L'acide (1R)-1- -[L-&alpha;-aminobutyryl)amino]-éthylphospho- nique, L'acide (lR) -l-(L-norleucylamino) -éthylphosphonique1 L'acide (lR) -l-(L-norvalylamino) éthylphosphonique, L'acide (lR)-1-0L-(Z-aminobutyxyl)aminoi-méthylphospho- nique, L'acide (iR) l-(L-norleucylamino) -méthylphosphonique, L'acide (lR)-l-(L-norvalylamino)-méthylphosphonique, L'acide (lR) -l-(L-homoarginylamino) -éthylphosphonique, et L'acide (lR)-l-(L-homoarginylamino)-méthylphosphonique. Selon l'invention, on prépare les dérivés peptidiques ci-dessus mentionnés (c'est-à-dire les composés de formule I et leurs sels utilisables en pharmacie) par un procédé dans lequel on condense un composé de formule générale ou R10 a l'une des valeurs accordée à R1 ci-dessus ou représente un groupe hydroxyméthyle protégé ;R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur alcoyle inférieur et la configuration à l'atome de carbone appelé (a) est (R) lors 10 que R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène avec un acide alpha-aminé protégé de formule générale où Rz représente un groupe amino protégé ; RLV a l'une des valeurs accordée à R2 ci-dessus ou représente un groupe hydroxy-(alcoyle inférieur) ou guanidino-(alcoyle inférieur) correspondant sous forme protégée ; et la configuration à l'atome de carbone appelé (b) est (L), on sépare le groupe ou les groupes protecteur(s) dans le produit de condensation et, si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel utilisable en pharmacie. Le groupe amino protégé dénoté par R5 dans un produit de départ acide aminé protégé de formule III ci-dessus peut autre n'importe quel groupe amino protégé bien connu en chimie des peptides. Dans une illustration préférée du procédé fourni par l'invention, le groupe amino est protégé par un groupe aralcoxycarbonyle, en particulier le groupe benzyloxycarbonyle, ou le groupe tert-butoxycarbonyle. Cependant, le groupe amino peut également être protégé avec, par exemple, un groupe formyle, trityle, trifluoroacétyle ou 2-(bipi-l)-isopropyloxycarbonyle ou peut être sous la forme d'un groupe phtalimido.Le groupe protecteur présent dans un groupe hydroxyméthyle protégé R10 ou un groupe hydroxy 20 (alcoyle inférieur) protégé R20 peut être n'importe quel groupe protecteurdydroxy classique ; par exemple, un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle), un groupe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes acétyle, propionyle, etc), un groupe aroyle (par exemple le groupe benzoyle), un groupe alcoyle inférieur (par exemple le groupe tert-butyle) ou un groupe aralcoyle inférieur (par exemple le groupe benzyle). La condensation d'un composé de formule II avec un acide alpha-aminé protégé de formule III peut s'effectuer selon des procédés bien connus en chimie des peptides ; par exemple, selon le procédé de l'anhydride mixte, de l'azothydrure, de l'ester activé, du chlorure d'acide, du carbodiimide ou de 1'EEDQ (l-éthoxycarbo- nyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine), Dans un procédé, on peut condenser un composé de formule II avec un acide alpha-aminé protégé de formule III, où le groupe carboxy est un résidu d'anhydride mixte formé avec un acide organique ou inorganique. I1 est commode de traiter un tel acide alphaaminé protégé avec une base tertiaire comme une tri(alcoyle inférieur)amine (par exemple la triéthylamine) ou la N-éthylmorpholine dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, le dichlorométhane, le toluène, l'éther de pétrole, etc), et on fait réagir le sel obtenu avec un chlorofothate approprié (par exemple un chloroforiate d'alcoyle inférieur comme le chlorofondate d'éthyle ou le chloroforniate dtisobutyle) à basse température.On condense alors de façon convenable in situ l'aShydride mixte ainsi obtenu avec un composé de formule Il. Dans un autre procédé, on peut condenser un composé de formule II avec un acide alpha-aminé protégé de formule III où le groupe carboxy est sous la forme d'un azothydrure d'acide, Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte comme le DMF ou l'acétate d'éthyle à basse température. I1 existe encore une autre méthode où l'on peut condenser un composé de formule II avec un acide alpha-aminé de formule III où le groupe carboxy est sous la forme d 'un groupe ester actif (par exemple le groupe 4-nitrophényle, 2,4,5-trichlorophé- nyle ou N-hydroxysuccinimidester). Cette condensation s'effectue commodément dans un solvant inerte comme le DMF aqueux ou, lorsque R3 et R4 dans un composé de formule II représentent tous deuxun groupe alcoxy inférieur, également dans un alcanol inférieur comme L'méthanol aqueux. Dans un autre procédé1 on peut condenser un composé de formule Il avec un acide alpha-aminé protégé de formule III où le groupe carboxy est sous la forme d1un chlorure d'acide. Cette condensation s'effectue de préférence en présence d'une base et à basse température. Dans un procédé encore différent, on peut condenser un composé de formule Il avec un acide alpha-aminé protégé de formule III en présence d'un carbodiimide Le clivage du ou des groupes protecteurs du produit de condensation s'effectue selon des procédés classiques ; c'est-àdire les procédés effectivement utilisés ou décrits dans la litté rature pour le clivage des groupes protecteurs. AInsi, par exemple, on peut séparer un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle), le groupe tert-butoxycarbonyle ou le groupe 2-biphénylyl-isopropyloxycarbonyle par hydrolyse (par exemple par traitement avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial). On peut également séparer un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle) par hydrogénolyse (par exemple en présence de palladium sur charbon ou d'oxyde de platine).On peut également séparer le groupe tert-butoxycarbonyle ou 2-biphé nylyl-isopropyloxycarbonyle en utilisant de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On peut séparer un groupe trityle, par exemple, par traitement avec l'acide acétique dilué. On peut transformer un groupe phtalimido en groupe amino par hydrazinolyse. On peut séparer les groupes protecteurs alcoyle inférieur dénotés par R3 et R4 par traitement avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, ou traitement avec du triméthylchlorosilane ou du triméthylbromosilane sdvi d'une hydrolyse aqueuse. On appréciera que lorsque plus d'un groupe protecteur est présent le clivage des groupes protecteurs peut s'effectuer en une seule étape ou en plus d'une étape, selon la nature desdits groupes.Cependant, on préfère utiliser des groupes protecteurs que l'on peut séparer en une seule étape. Les composés de formule I ci-dessus sont amphotères et forment des sels utilisables en pharmacie avec les acides forts utilisables en pharmacie (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique, l'acide paratoluènesulfonique, etc) et les bases utilisables en pharmacie (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.). Les produits de départ de formules II et III sont des composés connus ou peuvent être préparés par analogie avec la pré parution de composés connus. Les dérivés peptidiques fournis par l'invention possèdent une activité anti-bactérienne contre une large gamme de bactéries gram-positives et gram-négatives comme Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Klebsiella aerogenes, Streptococcus faecalis, Haemophilus influenzae, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruqinosa et Shigella sonnei. En outre, les présents dérivés peptidiques renforcent l'activité des antibiotiques y compris la pénicilline, les antibiotiques céphalosporiniques et la D-cyclosérine. Parmi les antibiotiques dont l'action est renforcés par les présents dérivés peptidiques, on peut mentionner l'amoxycilline, la céphradine, la céphalothine, la céphalexine, la carbénîcilline, l'ampicilline, la pénicilline G, la sulbénicilline, la céphazoline, la céfoxitine, la rifampicine, la [(R)-1-(2-furoyloxy)-3-méthylbutyl]pénicil- line, l'acide (6R) -6-[( 1 'hexahydro-l-azépinl -yl) -méthylèneJami- novpénicillanique, le (pivaloyloxy)rtbyl { 6R) --((hexaiiydro-î azépin-l-yl)méthylèneZamin gpénicillanate, le céphamandole, la céphaloridine, la céphaloglycine, la phénéthicilline, la méthicilline, la propicilline, la ticaracilline, le sel d'arginine d'amoxycilline, la phosphonomycine, la vancomycine et la kanamycine. L'invention fournit donc également une préparation pharmaceutique contenant un dérivé peptidique ci-dessus mentionné et, si on le désire, un antibiotique, enassociation avec un support pharmaceutique compatible. Le support présent dans les préparations pharmaceutiques fournies par l'invention peut être n'importe quel support solide ou liquide qui est compatible avec les dérivés peptidiques ci-dessus mentionnés, et avec les antibiotiques lorsqu'il y en a, et qui convient à l'administration thérapeutique. Le support peut être un support organique ou inorganique convenant à 1' administra- tion entérale (par exemple orale) ou parentérale. Comme exemples de tels supports, on peut mentionner liteau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le pétrolatum, etc.Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide (par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules) ou sous forme liquide (par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme la stérilisation et peuvent contenir des adjuvants comme des agents de conservation, des agents stabilisants, les agents mouillants, des agents émulsifiants, des sels permettant de varier la pression osmotique ou des tampons. Lorsqu'on utilise un tampon, le pH de la préparation pharmaceutique peut naturellement varier dans un intervalle conn- efi prati- que pharmaceutique. Lorsque les présentes préparations pharmaceutiques contiennent un dérivé peptidique et un antibiotique, le rapport pondéral du dérivé peptidique à l'antibiotique peut varier dans de larges limites. En général les préparations pharmaceutiques peuvent contenir le dérivé peptidique et l'antibiotique dans un rapport pondéral allant de 1:100 à 100:1, de préférence dans un rapport pondéral allant de 1:64 à 64:1 et en particulier dans un rapport pondéral allant de 1:16 à 16:1. La dose quotidienne de dérivé peptidique administré seul ou en combinaison avec un antibiotique varie dans de larges limites selon des facteurs comme le dérivé peptidique particulier choisi, l'antibiotique particulier choisi, le moded'administra- tion et l'infection à traiter. Par exemple, lorsqu'on administre un dérivé peptidique seul, la dose quotidienne pour l'administration orale peut s'élever à environ 2000 mg à 4000 mg et la dose quotidienne pour l'administration parentérale peut s'élever à en virez 800 mg à 2000 mg. Lorsqu'on administre un dérivé peptidique en combinaison avec un antibiotique, la dose quotidienne pour l'administration orale peut s'élever à environ 750 mg à 1500 mg d'une combinaison du dérivé peptidique et de l'antibiotique et la dose quotidienne pour l'administration parentérale peut s'élever à environ 200 mg à 2000 mg d'une combinaison du dérivé peptidique et de l'antibiotique. On appréciera que les doses quotidiennes peuvent être administrées en une ou plusieurs fois et que les chiffres mentionnés ci-dessus peuvent être modifiés vers le haut ou vers le bas selon les besoins individuels et peuvent être adaptés aux exigences d'une situation particulière selon l'appréciation du médecin traitant. Les exemples suivants illustrent le procédé fourni par 1' invention EXEMPLE 1 (A) Préparation du produit bedpart de départ On dissout 5,0 g (48mMol) d'acide L-alpha-aminobutyrique dans 24 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et on refroidit la solution a o0c. On ajoute alternativement et en plusieurs fois 12,3 g (72 mMol) de chloroformate de benzyle et 18 ml (72 mMol) d'hydroxyde de sodium 4 N tout en agitant pendant 1/2 h de manière que la température n'excède pas 100C et que le pH se maintienne aux alentours de 11. On laisse le mélange atteindre lentement la température ambiante puis on l'agite pendant la nuit. On extrait le mélange avec 50 ml de diéthyléther et on sépare les phases aqueuses et organiques.On acidifie la phase aqueuse a pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 5 N pour donner un mélange huileux. On extrait ce mélange avec deux fractions de 75 ml de diéthyléther. On seche les extraits sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner 9,6 g d'une huile incolore. On dissout cette huile dans 10 ml d'a cétate d'éthyle et on ajoute 100 ml d'éther de petrole (point d'ébullition 40-600C) pour donner une solution huileuse qu'on laisse reposer a OOC. On obtient un précipité cristallin blanc que l'on sépare par filtration, qu'on lave avec de l'éther de pétrole et qu'on sèche pour donner 8,40 g (73%) d'acide N-benzyloxycarbonyl- L-e-aminobutyrique de pf 760-780C ;; fç 20---10,9 ; 365 =-2Q,30 (c = 1% dans l'éthanol). (B) Procédé (i) On dissout 8,30 g (35 mMol) d'acide N-benzoyloxycarbonyl-Lalpha-amino-butyrique et 4,02 g (35 mMol)de N-hydroxysuccinimide dans 75 mi de diméthoxyéthane tout en agitant et on refroidit la solution a 0 C. On ajoute 7,94 g (38,5 mMol) de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange a 0 C pendant 2 h puis on le laisse reposer a 0 C pendant la nuit. On sépare par filtration le sousproduit solide. On fait évaporer le filtrat pour donner le N-hydroxysuccinimidester de i ' acide N-benzyloxycarbonyl-L-alpha-aminobutyrique sous forme d'une gomme épaisse que l'on utilise sans plus de purification. (ii) On dissout 4,38 g (35 itiMol) d'acide (lR)-l-aminoéthylphospho- nique dans un mélange de 40 ml d'eau, 7,07 g (70 mMol) de triéthylamine et 40 ml de DMF tout en agitant. On refroidit la solution obtenue a 0 C et on verse rapidement goutte a goutte une solution de 35 mMol de N-hydroxysuccinimide-ester de l'acide N-benzyloxy carbonyl-L e-aminobutyrique dans 40 ml de DMF. On agite le mélange à 0 C puis on le laisse revenir a la température ambiante tout agitant pendant la nuit. On filtre le mélange pour retirer une petite quantité de solide. On fait évaporer le filtrat sous un vide obtenu avec une pompe à huile.On dissout le résidu dans un mélange de 30 ml de méthanol et de 10 ml d'eau et on le fait passer a travers une colonne de résine échangeuse de cations (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H ; 150 g ; fraîchement régénérée dans le cycle acide), l'solution s'effectuant avec le même solvant. On recueille l'éluatacide et on le fait évaporer pour donner un solide blanc légèrement gommeux. On triture ce solide avec 100 ml de diéthyléther et on sépare le diéthyléther par décantation.On dissout le solide résiduel dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 50 ml d'eau et on titre la solution obtenue à pH 4,5 avec de la benzylamine aqueuse 4 N (titre 8,0 ml ; quantité théorique 8,75 ml). Le mélange se solidifie vers la fin de la titration, et on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on sèche pour donner 8,84 g du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)1-[N-benzyloxycarbonyl-L-alpha-amino-]éthylphosphoni- que de Pf 228 -231 C (déc.) ;[#]D20= -31,3 ; [&alpha;;]20 365= -105 (c= 1% dans l'acide acétique glacial) (iii) On agite à la température ambiante pendant 6 heures 8,7 g (19,3 mMol) du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzy- loxycarbonyi-L--aminobutyryi) amino)'-éthylphosphonique avec 20 ml d'un mélange d'acide bromhydrique à 45% dans l'acide acétique glacial et de 8 ml d'acide acétique glacial. On ajoute 100 ml d'éther, et une gomme se précipite. Cette gomme est lavée par décantation avec 100 ml de diéthyléther et dissoute dans 100 ml de méthanol. On agite la solution et on ajoute deux fractions de 5 ml d'oxyde de propylène à un pH voisin de 5, ce qui permet d'obtenir un précipité blanc.On laisse le mélange reposer pendant la nuit, on sépare le précipite par filtration, puis on le lave successivement avec du méthanol et du diéthyléther et on sèche pour donner 4,05 g d'acide (lR)-l-(L-alpha-aminobutyryl-amino)-éthylphosphonique brut de P f 2980 (déc.). La recristallisation à partir d'un mélange de 750 ml d'eau et de 1500 ml d'éthanol donne un précipité blanc cristallin qu'on lave avec de I'éthanol puis avec du diéthyléther et qu'on fait sécher ensuite sous vide.On obtient ainsi 3,58 g (88%) d:acide (1R)-l-(L-&alpha;-aminobutyrylamino)-éthylphosphonique de P f 296 298 (déc.) ; [&alpha;]D20= -33,1 ;[&alpha;]236 5-= -145 (c = hydroxyde de sodium 1 N, fraichement préparé). EXEMPLE 2 (A) Préparation du produit de départ On traite 5,0 g (42,5 mMol) de L-norvaline avec 10,2 g (60 mMol) de chloroformate de benzyle et d'hydroxyde de sodium de la manière décrite dans l'exemple 1 (A) Le produit huileux brut est cristallisé à partir d'un mélange de 10 ml de diéthylèther et de 20 ml d'éther de pétrole (Peb 40-60 C) pour donner 8,2 g (77%) de N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline de P f 850-870C ; [&alpha;]D20 9,90- 20 [&alpha;]365 = -26,5 (c = 1% dans l'éthanol). (B) Procédé (i) De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (i), en partant de 8,1 g (32 mMol) de N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline, 3,68 g (32 mMol) de N-hydroxysuccinimide et de 7,21 g (35 mMol) de dicyclohexylcarbodiimide on obtient, après trituration du produit huileux avec 25 ml d'éthanol, un produit cristallin blanc. Après addition de 25 ml d'éther de pétrole (Peb 40-600C) et filtration on obtient 9,82 g de N-hydroxysuccimidester de N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline qui est utilisé directement dans l'étape suivante. Un échantillon purifié fond à 95-970C et présente un pouvoir rotatoire { 20= -35,10 (c = 1% dans l'éthanol) (ii) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (ii), en partant de 9,82 g (28 mMol) de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline et de 3,75 G (30 mMol) d'acide (1R)l-aminoéthylphosphonique, mais en effectuant la trituration avec un mélange de 150 ml de méthanol et de 30 mi d'eau à la place du diéthyléther, on obtient 7,61 g du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl)amino]-ethylphosphonique de Pf 225 -230 C (déc.) f[&alpha;]D20= -29,90 ; [&alpha; ;]365 -98,80 (c = 1% dans l'acide acétique). L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec 100 ml d'eau chaude suivies par filtration et lavage avec de l'éthanol puis avec du diéthyléther donne une seconde récol te de 1,99 g de sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[N-benzy- loxycarbonyl-L-norvalyl)amino}-éthylphosphonique de P f 231 -234 C (décomposition) ; [&alpha;]D20 = - 29,70 ; 20 [&alpha;]365 = -99,20 (c = 1t dans l'acide acétique). Rendement total : 9,60 g (73%). (iii) De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (iii), en partant de 9,0 g (19mMol) du sel de monobenzylamine de l'acide tlR)-l-2N-benzyloxyearbonyl-L-norvalyl)amino7-éthyl- phosphonique on obtient, après recristallisation a partir d'un mélange de 80 ml d'eau et de 160 ml d'éthanol, 3,54 g (82%) d'acide (1R) -1-(L-norvalylamino) -éthylphosphonique de Pf 2600-2620C (décomposition) 20= -19,5 ; [&alpha;]365 = -75,3 (c = l'eau). EXEMPLE 3 (A) Préparation du produit de départ De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 1(A) on traite 5,0 g (38 mMol) de L-norleucine avec 9,7 g (57mMol) de chloroformate de benzyle et d'hydroxyde de sodium. Le produit, la N-benzyloxycarbonyl-L-norleucine est isolé sous forme d'une huile qui est utilisée dans le procédé sans cristallisation. (B) Procédé (i) De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 1(B) (i), en partant d'environ 38 mMol de N-benzyloxycarbonyl-L-norleucine, de 4,38 g (38 mMol) de N-hydroxysuccinmide et de 8,65 g (42 mMol) de dicyclohexylcarbodiimide on obtient, après trituration du produit brut huileux avec 100 ml de diéthyléther, 7,47 g de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-L-norleucine sous forme d'un solide cristallin de Pf 820-840C ; [&alpha;;] D20 -20,70 (c = 1% dans i' acétone) (ii) De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (ii), en partant de 7,40 g (20,5 mMol de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-L-norleucine et due 2,56 g-(20,5 mMol) d'acide (lR)-l-aminoéthylphosphonique, mais en procédant a l'étape d'échange d'ions dans le méthanol/eau (5:1) au lieu du méthanol/eau (3::1), on obtient-, après évaporation et trituration du produit brut avec l'éther, un solide qui est digéré avec 150 ml d'eau chaude, refroidi et filtré pour donner 5,64 g (74%) d'acide (1R)-1-[N benzyloxycarbonyl-L-norleucyl)aminog-éthyl-phosphonique de Pf 192 194 C (décomposition) [&alpha;]D20= -37,8 ; [&alpha;]365 = -126,5 (c= D f365 = i26,50 (c = 0,5% dans l'acide acétique). (iii) De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (iii), en partant de 5,20 g (14,0 mMol) d'acide (1R)-1[(-N- benzyloxycarbonyl-L-norleucyl) aminoj-éthylphosphonique , on obtient, après recristallisation à partir d'un mélange de 70 ml d'eau et de 280 ml d'éthanol, 3,02 g (91%) d'acide (1R)-1-(L- norleucyl-amino)-éthylphosphonique de Pf 254 -256 C (décomposi tion) ; [&alpha;]D20 = -18,6 [&alpha;]365 = -70,1 (c= 1% dans l'eau). EXEMPLE 4 (a) De manière analogue a ce qui a été dit dans l'exemple 1(B) (ii) et l'exemple 2(B) (ii), en partant de 17,4 g (50 mMol) de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxyearbonyl-L-norvaline et de 5,55 g (50 mMol) d'acide aminométhylphosphonique, mais en effectuant la titration abev la benzylamine dans un mélange de 250 ml de méthanol et de 50 ml d'eau, on obtient 17,3 g du sel de monobenzylamine brut du produit désiré, de Pf 195-198 (déc.) (récolte 1).Après évaporation du filtrat et recristallisation du résidu a partir d'un mélange de méthanol (80 ml) et d'eau (20 ml) on obtient encore 2,19 g d'un produit très pur (chromatographie en couche mince) de Pf 180-185 (déc.)r Rendement total : 19,5 g (86%) La recristallisation de 0,5 g d'échantillon de la récolte 1 a partir de 10 ml d'eau chaude donne une récolte de 0,39 g du sel de monobenzylamine pur de l'acide (N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl)- amino-méthylphosphonique de Pf 203-205 (déc.) ; []D20 = -8,2 ; [&alpha;]365 = -21,3 (c = 0,58 dans l'acide acétique). (b) De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (iii), en partant de 18,9 g (42 mMol) du sel de monobenzylamine de l'acide (N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl) -aminométhyiphosphonique on obtient, après recristallisation a partir d'un mélange de 80 ml d'eau et de 160 ml d'éthanol, 6,65 g (75%) d'acide L-(norvalylamino) méthylphosphonique de Pf 273-275 (déc) ; 20 = + 61,20 , [&alpha;]365 20 = 35 = + 2240 (c = 0,54%, 1120). EXEMPLE 5 On agite de la N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline (45,4 g, 0,181 Mol) dans une solution de chlorure de méthylène (200 ml) tout en ajoutant du chorhydrate de diméthyl-aminométhylphosphonate (31,76 g, 0,181 Mol). On refroidit la suspension obtenue a -120C en ajoutant goutte a goutte de la triéthylamine sèche (25,3 ml, 0,181 Mol). Après la fin de l'addition, on agite le mélange froid pendant 15 min avant d'ajouter rapidement de 1'E.E.D.Q. (56,8 g, 0,23 Mol) dans le dichlorure de méthylène (100 ml). On agite ce mélange a froid pendant 2 h puis on l'agite a la température ambiante pendant la fin de semaine. On lave le mélange avec de l'eau (100 ml) puis avec de l'acide chlorhydrique 1N (4 fois avec a chaque fois 100 ml). On ré-extrait l'eau de lavage acide totale avec du dichlorure de méthylène (2 x 50 ml). On lave encore la solution organique avec de l'eau (100 ml) et enfin avec une solution a 15e de KHC03 (3 x 100 ml); puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution et on concentre. On reconcentre l'huile résiduelle avec du benzène, pour donner un résidu pesant 78,13 g. On observe alors les premiers signes de cristallisation. On triture l'huile avec de l'éther anhydre (200 ml) dans lequel il se dissout. Très tout, la cristallisation se répand dans la solution. On refroidit la solution pendant 1 h, on sépare le solide par filtration, on le lave a l'éther et on le seche a poids constant sous vide. On obtient 58,2 g d'un produit de Pf 77-8O0C. On absorbe ce produit dans de l'acétate d'éthyle très chaud (200 ml) et on filtre la solution. Au filtrat refroidi on ajoute de l'éther (200 ml). On ensemence le mélange et on le refroidit pendant la nuit. On sépare le solide par filtration, on le lave a l'éther et on le fait sécher sous vide pour donner 50,64 g d'un résidu de Pf 82-84 C. On agite 37,2 g de (N-benzyloxyearbonyl-L-norvalyl) aminogdimethylphosphonate dans de i1 acide bromhydrique a 45% dans l'acide acétique (120 ml) pendant 5 h. Au départ le dégagement de dioxyde de carbone est très rapide. On ajoute de l'éther (500 ml) et on fait ainsi précipiter une huile. On agite le mélange pendant 40 Min, puis on le laisse reposer. On sépare l'éther par décantation et on lave encore l'huile deux fois a l'éther (500 ml a chaque fois). On absorbe l'huile dans du méthanol (300 ml) et on agite la solution en ajoutant de l'oxyde de propylène (40 mi). Au bout de 5 min environ le produit commence à se séparer par cristallisation. On ajuste le mélange à pH 4 et on le refroidit pendant la nuit. On sépare le solide par filtration et on le lave soigneusement avec du méthanol, puis avec de l'éther. On le sèche sous vide, pour donner un résidu de 20,13 g, ayant un Pf de 288-2890C (déc.). On absorbe ceci dans de l'eau très chaude (200 ml) et on filtre. On ajoute au filtrat 400 ml d'éthanol. Après avoir laissé reposer, le produit se sépare par cristallisation. On le refroidit pendant 2 h. On sépare le solide par filtration, on le lave à l'éthanol puis à l'éther, et on sèche sous pentoxyde de phosphore sous vide. On obtient 16,66 g d'acide (L-norvalylamino)-méthylphosphonique de Pf 293-4 C (d). [&alpha;]D20= +62,7 (c = 0,52 dans l'eau). EXEMPLE 6 (a) On traite de la L-nitro-homoarginine (2,33 g, 10 mMol, l, Pf 227- 2300, (déc) avec 3,41 g (20 mMol) de chloroformate de benzyle et d'hydroxyde de sodium de la manière décrite dans l'exemple 1 (A). Le produit brut huileux est extrait de la solution acidifiée avec de l'acétate d'éthyle (deux fois avec 100 ml) au lieu du diéthylé- ther. Le produit brut huileux, la N-benzyloxycarbonyl-W-nitro- L-homoarginine, obtenu après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, se trouve sous forme d'une gomme qui est utilisée dans l'étape suivante sans plus de purification. (b) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (i), mais en utilisant du diméthylformamide (50 ml) comme solvant, on obtient, en partant d'environ 4,2 g (env. 10 mMol) de N-benzylo xycarbonyl--nitro-L-homoarginine brute (obtenue comme ci-dessus), de 1,15 g (10 mMol) de N-hydroxysuccinimide et de 2,27 g (11 mMol) de dicyclohexylcarbodiimide, et après départ de 1,73 g de dicyclohexylène et évaporation du filtrat, le N-hydroxysuccinimidester de Nbenzyloxycarbonyl-W-nitro-L-homoarginine brut sous forme d'une huile jaune qui est utilisée dans l'étape suivante sans plus de purification. (c) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (ii), on fait réagir environ 10 mMol de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-W-nitro-L-homoarginine avec 1,25 g d'acide (1R) -1-aminoethylphosphonique, mais on effectue le traitement avec une résine échangeuse d'ions RS03H dans le méthanol aqueux (5:1 au lieu de 3:1). On fait évaporer l'élut acide et on le répartit entre l'eau (300 ml) et l'acétate d'éthyle (150 ml) et on obtient un matériau non soluble. On le sépare par filtration et on le sèche pour donner 1,36 g de produit brut ayant un Pf de 190-193C (déc. > , caractérisé par chromatographie en couche mince et RMN (récolte 1). On sépare les couchés du solvant filtré, on fait évaporer la couche aqueuse jusqu'a siccité et on triture le résidu avec de l'acétone (50 ml) pour donner un précipité blanc. Ce précipité est séparé par filtration et lavé avec de l'acétone, et séché pour donner encore 1,43 g (Pf 184-188 , déc) du produit, l'acide (1R)1[(N-benzyloxycarbonyl-W-nitro-L-homo-arginyl)amino]-ethylphospho- nique (récolte 2). Les récoltes 1 et 2 sont utilisées dans l'étape suivante sans plus de purification. (d) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (iii), en partant de 2,7 g (environ 5,7 mMol) d'acide (lR)-l-N- benzyloxyearbonyl-W-nitro-L-homoarginyl)amino]-ethylphosphonique (récoltes 1 et 2 ci-dessus) on obtient, après recristallisation à partir d'un mélange de 15 ml d'eau et de 150 ml d'ethanol, 1,23g d'acide (lR)-l-(L-W-nitro-homoarginylamino)-ethylphosphonique de Pf environ 190 (déc) ; [&alpha;]D20= -10,6 [&alpha;]365 [&alpha;]365 = 43,5 (c = 0,53% H20) . L'évaporation du filtrat et la recristallisation à partir de l'eau (5 ml) et de I'éthanol (-100 ml) donne un supplément de 0,14 g de produit ayant un P f d'environ 1900 (déc) ; /20= -11,2- [&alpha;]365 = -43,2 (c = 0,51% H2 ). Rendement total : 1,37 g (71%). (e) On absorbe dans 50 ml d'eau 1,2 g (3,5 mMol) d'acide (1R)-1-L-W -nitro-homoarginylamino-éthylphosphonique préparé comme ci-dessus, et on ajoute 0,35 g de Pd a 10% sur charbon de bois. On hydrogène le mélange a la température et à la pression ambiantes jusqu'à la fin de l'absorption (environ 5 h). On filtre le mélange pour retirer le catalyseur et on fait évaporer le filtrat. On absorbe le résidu solide gommeux dans 15 ml d'eau froide puis on filtre la solution et on la traite avec 120 ml d'éthandol pour donner un précipité qu'on laisse reposer apndant 1 h puis qu'on sépare par filtration. On obtient 0,76 g d'acide (1R)-1-(L-homoarginylamino)-éthylphos- phonique de Pf environ 1950 (déc) ; 20 = 11,90 (c = 0,58 H20) EXEMPLE 7 (i) De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B) (ii), en partant d'une solution de 45 mMol de N-hydroxysuccinmidester de l'acide N-benzyloxyearbonyl-L-A-aminobutyrique dans 40 ml de diméthylformamide et 4,44 g (40 mMol) d'acide aminométhylphosphonique, mais en utilisant du méthanol:eau dans une proportion de 4:1 au lieu de 2::1, on obtient 14,1 g du sel de monobenzylamine de l 'acide [(N-benzyloxycarbonyl-L-&alpha;-aminobutyryl]amino]- méthylphosphonique de P f 185-195 (déc). Après évaporation du filtrat et recristallisation du résidu a partir d'un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml de méthanol, on obtient un supplément de 1,6 g de produit sous forme d'un précipité blanc cristallin de P f 205 2080 (déc) ; 20 -6,1 ; 20 -21,10 (c = 0,51% C,COOH), 7D [#]D20 57,0 ; [&alpha;]365 + 212 (c = 0,51% H2O) LY 2 EXEMPLE 8 (i) De manière analogue a ce qui a été décrit dans l'exemple 3(B) (ii), en partant de 2,52 g (7 mMol) de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-L-norleucine et de 0,78 g (7 mMol) d'acide aminométhylphosphonique, mais en procédant à étape d'échange d'ions dans le méthanol/eau a une proportion de 2:1 au lieu de 5: :1 et en titrant l'élut acide directement avec la benzylamine (en omettant l'évaporation et la trituration avec l'éther suivies a nouveau par une dissolution dans le methanol/eau), on obtient, après avoir agite avec 100 ml d'acétone, 0,56 g du sel de monobenzylamine de l'acide E(N-benzyloxyearbonyl-L-norleucyl)amino-methylphosphonique de Pf185-1890 déc). Après évaporation du filtrat et trituration avec 50 ml de diéthyléther on obtient un supplément de 1,9 g de de produit, Pf 170-180 (déc.). (ii) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple l(B > (iii), en partant de 2,40 g (environ 5,2 mMol) du sel de monobenzylamine de l'acide [(N-benzyloxycarbonyl-L-norleucyl) aminoj-méthylphosphonique, préparé comme ci-dessus, et en utilisant les deux récoltes, on obtient 1,04 g de produit brut de Pf 263-265- (déc.). Après recristallisation à partir d'un mélange de 20 ml d'eau et de 120 ml d'éthanol on obtient 0,88 g d'acide L-norleucyl-amino)-méthylphosphonique de Pf 272-274 (déc.) [&alpha;]D20 + 63,4 ; [&alpha;]365 +231 (c = 0,5%, H2O). L'exemple suivant illustre une préparation pharmaceutique caractéristique contenant les dérivés peptidiques fournis par l'invention. EXEMPLE A On peut préparer une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants Pour 1000 ml Dérivé peptidique de formule I 50,0 g Chlorocrésol 1,0 g Acide acétique glacial 1,2 g Solution d'hydroxyde de sodium (0,1 N) q.s. ad pH 4,5 Eau injectable ad 1000 ml REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale ou R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou hydroxyméthyle ou un groupe mono-, di- oas trihalométhyle, R2 représente un alcoyle inférieur, un groupe hydroxy"(alcoyle inférieur) ou guanidino-(alcoyle inférieur) autre que le groupe caractérisant d'un acide alpha-aminé du type normalement rencontré dans les protéines ; la configuration à l'atome de carbone désigné comme (a) est (RJ lorsque R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène et la configuration à l'atome de carbone désigné comme (b) est (L), et leurs sels utilisables en pharmacie. 2. Dérivés peptidiques tels que revendiqués dans la revendication 1, où R représente un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur autre que le groupe caractérisant d'un acide alpha-aminé du type normalement rencontré dans les protéines. 3. Dérivés peptidiques selon la revendication 1 ou 2, où R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. 4. Dérivés peptidiques selon l'une des revendications 1-3, ou R représente un groupe alcoyle inférieur. 5. Dérivés peptidiques selon la revendication 4, où R2 représente le groupe éthyle, n-propyle ou n-butyle. 6. L'acide (IR)-1-[L-(&alpha;-Aminobutyryl) amino]-éthylphos- phonique et ses sels utilisables en pharmacie. 7. L'acide (lR)- 8. L'acide (1R)-1-(L-Norvalylamino)-éthylphosphonique et ses sels utilisables en pharmacie. 9. L' acide (L-(&alpha;-Aminobutyrylamino)-méthylphosphonique et ses sels utilisables en pharmacie. 10. L'acide (L-Norleucylamino)-méthylphosphonique et ses sels utilisables en pharmacie. 11. L'acide (L-Norvalylamino)-méthylphosphonique et ses sels utilisables en pharmacie. 12. L'acide (1R)-1-(L-Homoarginylamino)-éthylphosphoni- que et ses sels utilisables en pharmacie. 13. L'acide (L-Homoarginylamino)-methylphosphonique et ses sels utilisables en pharmacie. 14. Procédé de préparation des dérivés peptidiques revendiqués dans la revendication I procédé dans lequel on condense un composé de formule générale où R10 a l'une des valeurs accordées à R ci-dessus ou représente 3 groupe hydroxyméthyle protégé 4 un groupe hydroxyméthyle protégé ; R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur alcoyle inférieur ; et la configuration à l'atome de carbone (a) est (R) lorsque R10 represente autre chose qu'un atome d'hydrogène avec un acide alpha-aminé protégé de formule générale où R5 représente un groupe amino protégé ;R20 a l'une des valeurs accordées à R2 ci-dessus ou représente un groupe hydroxy-(alcoyle inférieur) ou guanidino-(alcoyle inférieur) correspondant sous forme protégée ; et la configuration à l'atome de carbone (b) est (L) ; on sépare le ou les groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans le produit de condensation et, si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel utilisable en pharmacie. 15. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 14, les composés de formule générale où R et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur alcoyle inférieur, R5 représente un groupe amino protégé, R10 a l'une des valeurs accordées à R ci-dessus ou représente un groupe hydroxyméthyle protégé, et 2 a l'une des voleurs accordées à R2 ci-dessus ou représente un groupe hydroxyalcoyle inférieur ou guanidino(alcoyle inférieur) correspondant sous forme protégée la configuration à l'atome de carbone (a) est (R) lorsque R10 représente autre chose qu'un hydrogène et la configuration à l'atome de carbone (b) est (L). 16. A titre d'intermédiaire de synthèse selon la revendication 15, l'acide (lR)- N benzyloxycarbonyl-L-norvalyl)- amino7-éthylphosphonique. 17. A titre d'intermédiaire de synthèse selon la revendication 15, l'acide (lR)-l-/(N-benzyloxycurbonyl-C-nitro-L- homoarginyl)amino7-éthylphosphonique. 18. Dérivés peptidiques selon l'une des revendications 1 à 13 comme agents pharmaceutiques. 19. Dérivés peptidiques selon la revendication 18 comme agents antibactériens ou comme agents renforçant l'activité des antibiotiques. 20. Préparation pharmaceutique contenant un dérivé peptidique tel que revendiqué dans l'une des revendications 1 à 13, ou un sel utilisable en pharmacie de ce corps, en association avec un support pharmaceutique compatible. 21. Préparation pharmaceutique contenant un dérivé peptidique tel que revendiqué dans l'une des revendications 1 à 13, ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie, et un antibiotique, en association avec un support pharmaceutique compatible. 22. Dérivé peptidique tel que revendiqué dans la revendication 1, ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie, lorsqu'ils sont préparés par le procédé revendiqué dans la revendication 14 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.