Brevet FR2432021A1 — publié le 19800222

La présente invention concerne de nouveaux esters aminés de l'îndane, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent à la formule générale dans laquelle R est un groupe éthyle ou isopropyle. L'invention vise également les sels d'addition des composés de formule I : les sels d'addition d'acides ou les sels d'ammonium quaternaires. Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction avec un acide minéral ou organique selon une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, succi-nique, mdthanesulfonique, cyclohexylsulfamique, formique, aspartique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, maléfique, malique, fumarique, lactique, benzotque, cinnamique, p-toluènesulfonique Les nouveaux composés selon l'invention sont doués d'activités pharmacologiques intéressantes et peuvent être utiles en thérapeutique comme agents analgésiques. Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement de la douleur caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition non toxiques. Pour préparer un composé de formule I on dispose de plusieurs méthodes, applications de principe connus. Le procédé général que l'on préconise est le suivant a) on fait réagir les halogénures (III) des acides de formule Il dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec l'amino alcool de formule b) on fait réagir les sels minéraux (IV) des acides de formule II avec un halogénure de formule dans laquelle Y,est un atome d'halogène. Les étapes du procédé selon l'invention sont illustrées dans le schema suivant L'invention est illustrée ci-dessous par des exemples de synthèse non limitatifs : Exemple 1 Chlorure de l'acide méthyl-2 [(éthyl-2) indanyl-5]acétique. Une solution de 57 g d'acide méthyl-2[(éthyl-2)indanyl-5) acétique, 40 ml de chlorure de thionyle dans 200 ml de benzène est portée au reflux durant 2 heures. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont ensuite évaporés sous vide. L'huile obtenue est ensuite soumise à distillation sous vide. On récupère ainsi 56 g de chlorure de l'acide méthyl-2[(éthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme d'un liquide Eb (1mmHg) Exemple 2 Chlorhydrate de l'ester (m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2[(éthyl-2)indanyl-5]acétique. A 64 g de chlorhydrate de (m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthanol dans 600 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 63 ml de triéthylamine. On laisse agiter 30 min à température ambiante après la fin de l'addition puis on ajoute goutte à goutte 55,9 g du chlorure de l'acide méthyl-2C(éthyl-2)indanyl-5lacétiqué prépare à l'exemple 1 dans 100 ml de benzène. Après la fin de l'addition le mélange réactionnel est porté au reflux durant 5 heures. Après refroidissement, la phase organique est soigneusement lavée à l'eau, avec une solution de soude 5 % en présence de glace, puis encore à l'eau, séchée sur carbonate de sodium. Après évaporation du benzène le résidu qui se présente sous forme d'un liquide est dissous dans l'acétone et additionné d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés sont essorés et soigneusement lavés à l'acétone. On isole ainsi 70 g du chlorhydrate de l'ester(m-trifluométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2[(éthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs de point de fusion 199-201 C. Exemple 3 Chlorure de l'acide méthyl-2[9isopropyl-2)indanyl-5]acétique. Selon m le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant 31 g d'acide méthyl-2[(isopropyl-2)indanyl-5]acétique on récupère 30 g de chlorure de l'acide méthyl-2[(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme d'un lquide : Eb 1 mmHg) = 150 C. Exemple 4 Ester (m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique. Une solution de 6,9 g du chlorure de l'acide méthyl-2[(iso propv'-2)indanyl-5jacétique) préparé d l'exemple 3, dans 20 ml de benzène est ajoute goutte d goutte d une solution de 7,5 g de (m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthanol, 4,5 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté au reflux durant 5 heures Après refroidissement, la phase organique est soigneusement lavée à l'eau, séchée sur carbonate de sodium et le benzène est évaporé sous vide Le résidu obtenu est repris par du pentane à froid. Les cristaux formés sont essorés et lavés au pentane. On isole ainsi 11 g dlester(m-tri- fluorométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2( (isopropyl-2) indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs de point de fusion 56 - 58 C. Exemple 5 Chlorhydrate de l'ester(m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2[(éthyl-2)indanyl-5]acétique. 21,8 -g de l'acide méthyl-2[(éthyl-2)indanyl-5]acétique sont traités par une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 2,3 g de sodium dissous dans 40 ml de méthanol. Après évaporation du solvant, on obtient le sel de sodium de l'acide sous' forme d'une poudre blanche. On porte au reflux durant 7 h une solution de ce sel de sodium et de 29,3 g ae [(m-trifluorométhylphényl)pipérazino]ss-chloroéthane dans 100 ml de xylène. Après refroidissement du mélange réactionnel, la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur carbonate de sodium. Après évaporation du solvant on isole la base sous forme d'un liquide. Cette base est reprise par de l'acétone et additionnée d'éther chlorhydrique jusqu't pH acide. Les cristaux obtenus sont soigneusement lavés à l'acétone et séchés. On récupère ainsi 36 g de chlorhydrate de l'acter (m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2 (éthyl-2)indanyl-5)acétique sous forme de cristaux blancs de point de fusion 200 -2 C. Exemple 6 Ester(m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique. Selon le mode opératoire de l'exemple 5 mais en utilisant 23,2 g d'acide méthyl-2[(isopropyl-2)indanyl-5]acétique on récupère 37 g d'ester(m-trifluorométhylphényl)pipérazino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique base sous forme de cristaux blancs de point de fusion 56 - 580C. On trouvera ci-dessous des résultats pharmacologiques concernant les deux nouveaux esters aminés de l'indane, de formule I, selon l'invention, mettant en évidence A) leur activité analgésique Des lots de 12 souris mâles (SPF souche OF1) pesant 19 - 20 ffi reçoivent les produits essayés, par voie orale (VO). Une heure apr8s, on injecte par voie intrapéritonéale 0,3 ml/souris d'une solution à 0,02 Z de phénylbenzoquinone, et de la 5ème à la 10ème minute après ce dernier traitement, on compte le nombre de réactions douloureuses (torsions abdo minales). Le tableau ci-dessous donne le pourcentage d'inhibition de ces réaction. mg.kg Exemples Exemples VO 2 ou 5 4 ou 6 1 22 2 47 4 59 8 64 23 16 65 40 32 82 67 64 75 128 75 DE50 1 4 25 mg.kg VO B) leur toxicité Chez la souris, aucune mortalité n'a été observée, après administration intrapéritonéale jusqu'aux doses de : 512 mg.kg-1 pour les exemples 2 ou 5 255 mg.kg-1 pour les exemple 4 ou 6 Les composés (I) selon l'invention possèdent donc des propriétés analgésiques et sont très peu toxiques. Ils peuvent donc être utilisés en thérapeutique humaine pour soulager les douleurs aigus et chroniques de diverses origines, sous forme de comprimés ou de gélules dosés de 100 à 200 mg, de suppositoires dosés de 300 à 500 mg. La posologie quotidienne peut autre de 0,5 à 2 g environ d'ingrédient actif, pour un adulte. REVENDICATICNS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent h la formule (I) dans laquelle R représente un groupe éthyle ou isopropyle, et leurs sels d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton transforme l'acide (II) dans lequel R est tel que défini dans la revendication 1, en un halogénure (III) dans lequel X représente un atome d'halogène, après quoi on fait réagir cet halogénure (III) sur un aminoalcool de formule 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'acide (II) dans lequel R est tel que défini dans la revendication 1, en un sel de formule IV dans laquelle M représente un métal, de préférence le sodium, après quoi on fait réagir ce sel sur un halogénure de formule dans laquelle Y représente un atome d'halogène. 4. Nouveaux médicaments utiles notamment comme analgé8iquesv caractérisés en ce qu'ils comportent au moins un des nouveaux composés selon la revendication 1, ou leurs sels d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire non toxiques. 5. Nouveaux médicaments selon la revendication 4, conditionnés sous forme de comprimés ou de gélules dosés de 100 à 200 mg, de suppositoires dosés de 300 à 500 mg, une dose journalière étant d'environ 0,5 à 2 g d'ingrédient actif pour un adulte.