Brevet FR2460662A1 — publié le 19810130

Appareil et procédé pour la production en grande série de comprimés médicaux. La présente invention se rapporte généralement à la production en grande série de comprimés médicaux. Plus particu- lièrement, l'invention concerne un appareil et un procédé pour la production en grande série de comprimés médicaux, avec les- quels le frottement d'interface entre le comprimé et la matrice et le poinçon est empêché, ce qui évite les problèmes et les difficultés dues au frottement d'interface, tels que coifÈage, laminage et adhérence, pour assurer un moulage sans défaut. On sait dans la profession que, lorsqu'une matière pul- vérulente ou granuleuse est moulée en comprimés sous une lour- de charge, un frottement d'interface se produit entre les com- primés et les poinçons et entre les comprimés et les parois des cavités de la matrice, ce qui tend à causer divers défauts, tels que coiffage, laminage et adhérence et à interrompre le moulage. Pour éviter ces défauts, la pratique courante est d'ajouter par mélange un lubrifiant à la matière médicale et de mouler le mélange en comprimés. Cependant, la teneur en lu- brifiant est susceptible de rendre les comprimés fragiles et de retarder la dissolution et/ou la désintégration des compri- més dans le suc gastrique. Ce sont là des défauts sensibles pour un médicament. En principe, un lubrifiant a simplement à exister à l'interface entre les comprimés et les matrices, o il n'est pas nécessaire qu'il soit en grande quantité. En laboratoire, un lubrifiant est en fait appliqué à la main sur les surfaces des poinçons et des matrices et cette manière de faire est trouvée satisfaisante. Néanmoins, il existe de nombreuses dif- ficultés dans l'application de cette méthode à l'échelle indus- trielle. Pour améliorer cette situation, de nombreuses propo- sitions ont été avancées, dont certaines sont énumérées ci- dessous. Le brevet japonais No. 41-11273 (1966) divulgue une méthode de pulvérisation d'un lubrifiant sous la forme d'un liquide, dans lequel le lubrifiant est dispersé ou dissous, sur les surfaces des poinçons et des matrices. Cette méthode comporte une difficulté dans la sélection d'un solvant 2 2460662 approprié et, de plus, elle présente un inconvénient particu- lier si l'on utilise une machine à fabriquer les comprimés du type rotatif, o l'application par pulvérisation doit être à la fois intermittente et instantanée, de manière à être bien réglée sur le mouvement des poinçons. Les intervalles de pulvé- risation doivent être d'autant plus courts que la vitesse de rotation est plus grande. Cependant, quand la vitesse de rota- tion dépasse une certaine limite, il arrive que les gouttelet- tes de lubrifiant n'atteignent pas les parties supérieures des poinçons inférieurs. Le brevet japonais No. 48-20103 (1973) divulgue une méthode de soufflage d'un jet d'air contenant un lubrifiant en dispersion sur les poinçons. Cependant, il est extrêmement difficile de disperser une petite quantité de lubrifiant dans l'air et, en général, puisque l'air est un fluide compressible, il est difficile d'assurer une pulvérisation instantanée par intermittence, de manière que l'application soit bien réglée sur le mouvement des poinçons. Le brevet japonais No. 47-31827 (1972) (brevet améri- cain No. 3.626.043) divulgue une méthode consistant essentiel- lement en deux stades: en premier lieu à comprimer une matiè- re lubrifiante dans une matrice de presse et en second lieu à utiliser la même matrice, o la pellicule de lubrifiant reste sur les surfaces après l'enlèvement du moule. Cette méthode exige un double moulage et demande une machine du type à dou- ble compression. Mais ce type de machine est largement dimen- sionné et, néanmoins, l'effet utile sera inférieur à celui d'un type à compression unique en raison de la diminution de la vitesse de rotation de la table tournante, qui subit une force centrifuge accrue, conformément à l'augmentation de son diamètre. Un autre inconvénient est que l'épaisseur de la pellicule de lubrifiant est déterminée préalablement par le jeu entre le poinçon et la matrice, ce qui rend impossible de la régler comme on le désire. La présente invention a pour but de résoudre les pro- blèmes rencontrés en l'état de la technique décrits plus haut et de perfectionner les appareils et méthodes de produc- tion en grande série de comprimés médicaux, o un lubrifiant 3 2460662 est appliqué automatiquement sur les surfaces des poinçons et des matrices, de manière que celui-ci ne puisse être contenu dans les comprimés moulés et que le poids désiré des comprimés soit conservé, quelle que soit l'application d'un lubrifiant. L'invention vise également un appareil de production en grande série de comprimés médicaux perfectionné, de cons- truction relativement simple, mais qui assure néanmoins une haute capacité de production. L'appareil de production en grande série de comprimés médicaux qui fait l'objet de l'invention comprend des jeux de matrice et poinçon travaillant le long d'une chaîne prédétermi- née, o chaque jeu de matrice et poinçon coopère pour mouler les comprimés. Il comprend un compartiment de distribution du lubrifiant situé à un premier point, o la cavité de la matri- ce est libérée d'un comprimé moulé par le poinçon inférieur se relevant jusqu'au bord de celle-ci et un compartiment-de jet situé à un second point, o le poinçon inférieur est complète- ment abaissé, ce compartiment de jet comprenant un gicleur pour injecter de l'air comprimé vers le poinçon inférieur, per- mettant ainsi au lubrifiant d'être soufflé et de remplir le compartiment de jet de poussière de lubrifiant. L'invention a également pour objet un procédé de pro- duction en grande série de comprimés médicaux, suivant lequel les comprimés sont moulés dans une cavité de la matrice sous la compression d'une paire de poinçons, inférieur et supérieur, tous les jeux de matrice et poinçons travaillant le long d'une chaîne prédéterminée. Ce-procédé comprend la distribution d'un lubrifiant dans la cavité de la matrice à un premier point, o la cavité de la matrice est libérée d'un comprimé moulé, le soufflage du lubrifiant sous air comprimé à l'intérieur d'un espace resserré comprenant la matrice et la paire de poinçons à un second point et le chargement de la cavité de la matrice avec une matière à mouler à un troisième point. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre et à l'examen des dessins annexés qui représentent, à titre d'exemples non limitatifs, plusieurs modes de réalisation de l'invention. La figure 1 est une vue de côté schématique, 4 2460662 partiellement en coupe, d'un appareil suivant l'invention la figure 2 est une vue en plan de l'appareil de la figure 1; la figure 3 est une section transversale verticale schématique de l'appareil de la figure 1 montrant, en parti- culier, la section principale de celui-ci; la figure 4 est une vue schématique d'une version modifiée et un schéma de montage; et la figure 5 est un graphique montrant le rapport du dépôt d'un lubrifiant à l'injection d'air comprimé. Une table tournante circulaire 11 est supportée sur un arbre rotatif central de manière à tourner horizontalement autour de l'arbre, comme l'indiquent les flèches sur la figure 1. La table tournante 11 est creusée de cavités 12 le long de sa périphérie. Chacune des cavités 12 est associée à un poin- çon inférieur 13, qui peut se mouvoir verticalement dans la cavité à mesure que son extrémité inférieure Vasse sur des rails de guidage irréguliers 14, 15, 16, 17, 18 et 19, et aussi sur un cylindre de compression inférieur 20, comme le montre au mieux la figure 1. Les poinçons supérieurs 22 sont mobiles sur un support annulaire 21, qui tourne en synchronis- me avec la rotation de la table tournante 11. Le poinçon supé- rieur 22 coopère avec le poinçon inférieur 13. Les poinçons supérieurs 22 se déplacent vers le haut et vers le bas à mesu- re qu'ils passent sur un rail de guidage irrégulier 23 et sur un cylindre de compression supérieur 24. Ainsi, les rails de guidage 14 à 19 et 23 fonctionnent comme des cames, les poin- çons inférieurs et supérieurs étant mobiles vers le haut et vers le bas dans les cavités individuelles 12 de la matrice en harmonie avec la rotation de la table tournante 11 et du support 21. Au point (D) o le poinçon inférieur s'abaisse au maximum, une trémie 25 distribue de la poudre ou du granulé aux cavités 12 de la matrice. La poudre est d'abord reçue dans un'alimenteur 26 par l'intermédiaire duquel elle remplit cha- que cavité 12 de la matrice. L'excès de poudre de la cavité de la matrice est enlevé par frottement du bord de l'alimenteur 26 au point (E). La poudre introduite est comprimée par le 2460662 poinçon inférieur 13, qui se relève, et le poinçon supérieur 22 qui s'abaisse en particulier au point (F), o les poinçons exercent la pression la plus élevée sur le comprimé qui est moulé dans la cavité de la matrice sous l'action des cylindres de compression supérieur et inférieur 20 et 24. A mesure que la table tournante 11 tourne, les comprimés moulés sont élevés au niveau de la table tournante 11 et, quand ils atteignent le point (A), ils sont déchargés l'un après l'autre à travers une chute 27. En se reportant maintenant aux figures 3 et 4, un com- partiment de distribution de lubrifiant 28 est disposé au- dessus de la table tournante 11 au point (B), lequel comparti- ment est adapté pour placer le lubrifiant (L) sur l'extrémité supérieure du poinçon inférieur en harmonie avec la rotation de la table tournante. Le compartiment est constamment alimenté avec une quantité déterminée de lubrifiant à partir d'une tré- mie 29 par l'intermédiaire d'un alimenteur 30, qui possède une vanne dont l'ouverture est réglable et un vibrateur pour orien- ter le lubrifiant d'une manière connue. Au point (C), un com- partiment de jet 31 est disposé au-dessus de la table tournante 11. Il comprend deux gicleurs 32 dirigés chacun vers le poin- çon inférieur associé 13. Quand de l'air comprimé est injecté à travers le gicleur 32, le lubrifiant est projeté dans la cavité de la matrice et remplit le compartiment de jet (31) de poussière de lubrifiant. De cette manière, les particules de lubrifiant adhèrent aux parois intérieures des cavités et aux faces extrêmes des deux poinçons. Les particules brassées par tourbillonnement restantes sont recueillies dans un collecteur 34 par l'intermédiaire du tuyau d'admission 33. Le collecteur 34 est disposé au-dessus du compartiment de jet 31 et le lubri- fiant recueilli est réutilisé. Le compartiment de distribution, le compartiment de jet et l'alimenteur 26 sont, de préférence, construits en une seule pièce avec des cloisons appropriées. Par rapport à la figure 3, le fonctionnement est le suivant. Au point (A), le comprimé moulé (T) est retiré de la cavité de la matrice. A ce stade, le poinçon inférieur 13 est complètement relevé, comme le montre la figure 3. Quand la 6 2460662 cavité de la matrice atteint le point (B) et passe sous le compartiment de distribution 28, des doses de l'amas de lubri- fiant tombent sous l'extrémité supérieure du poinçon inférieur. A mesure que la table tournante tourne, le poinçon inférieur s'abaisse avec le lubrifiant sur sa partie supérieure et atteint le point (C), o la cavité de la matrice se situe sous le compartiment de jet 31. De l'air comprimé est injecté à travers le gicleur 32 pour souffler le lubrifiant. De cette ma- nière, le compartiment de jet 31 est rempli intérieurement de poussière de lubrifiant et les particules de lubrifiant adhè- rent aux parois intérieures de la cavité de la matrice et aux faces extrêmes des deux poinçons 13 et 22. Les particules bras- sées par tourbillonnement restantes sont recueillies dans le collecteur 24 par l'intermédiaire du tuyau d'admission 33. De l'air comprimé est constamment injecté. Quand il ne passe pas de cavité de la matrice sous le compartiment de jet, le jet d'air sert à balayer le lubrifiant restant sur la table tour- nante 11. Cependant, de l'air comprimé peut être injecté par intermittence lorsqu'on le désire. Les poinçons inférieurs et supérieurs couverts de poussière de lubrifiant avancent au point (D), o un médicament pulvérulent ou granuleux est intro- duit dans la cavité de la matrice pour mouler un comprimé. Le nombre des gicleurs dépend de la vitesse de rota- tion de la table tournante. Quand la table tournante 11 tourne à petite vitesse, il peut n'y avoir qu'un seul gicleur, mais à une vitesse élevée, trois gicleurs ou plus seront nécessai- res ou, autre possibilité, le gicleur peut être du type à fente en arc le long de la périphérie de la table tournante 11. Le système de commande pour la distribution du lubri- fiant (figure 4) fonctionne comme suit. Le rail de guidage 19 est situé immédiatement derrière le cylindre de compression inférieur 20, o la partie de base du rail pivote sur le corps de la machine au moyen d'une bro- che 39, tandis que la partie marginale est supportée sur la périphérie du cylindre de compression 20 de façon à constituer un pont. Le rail de guidage 19 possède une jauge de contrainte à fil résistant 41 noyée dans le rail de façon à détecter toute modification de la charge sur le poinçon inférieur et à 7 2460662 la convertir en signaux électriques. La jauge 41 est raccordée électriquement à un détecteur 42 de façon à produire un signal S1, qui est comparé à un signal de référence S2 transmis à par- tir d'une source de référence 43 à un comparateur 44. Si S1 est plus grand que S2' la vanne de l'alimenteur 30 est plus. largement ouverte, tandis que si S1 est plus petit que S2 l'ou- verture de la vanne de l'alimenteur 30 se rétrécit de façon à diminuer la quantité de lubrifiant distribuée. De cette manière la quantité de lubrifiant est réglée en fonction du poids du comprimé. La figure 5 montre la relation entre l'injection d'air comprimé et le dépôt de lubrifiant (poudre de stéarate de ma- gnésium) sur un comprimé, en utilisant la distribution de lu- brifiant comme paramètre. Les données ont été obtenues dans un essai o la cavité de la matrice avait un diamètre de 9,5 mm; le rayon de courbure des poinçons était de 13,5 mm, le diamètre du gicleur de 2 mm et la vitesse de moulage d'environ 105 com- primés à l'heure. Le lubrifiant utilisé dans le cadre de la présente in- vention peut être choisi dans un large éventail de matières sous une forme finement divisée à la température ambiante, y compris les lubrifiants courants pour le moulage des comprimés, tels que les stéarates de magnésium ou de calcium, le talc, etc. Ainsi qu'il ressort de ce qui précède, l'un des avanta- ges de la présente invention est que l'on peut aisément-régler le dépôt d'un lubrifiant en prédéterminant la profondeur du poinçon inférieur. Un autre avantage de la présente invention est qu'un lubrifiant peut être appliqué sur les surfaces de travail des poinçons aussi bien que sur les surfaces intérieu- res des cavités de la matrice et y adhérer sous de l'air com- primé injecté à travers un gicleur à l'intérieur du comparti- ment de jet. De plus, la présente invention peut aisément s'appliquer aux machines existantes sans que ce soit au détri- ment de leurs aptitudes ou de leurs performances, avec l'avan- tage additionnel dé produire des comprimés parfaitement durs, mais propres à se désintégrer rapidement. 8 2460662 EXEMPLE 1 On moule un mélange pulvérulent de 95 % de lactose microcristalline (nom commercial: EF) et 5 % de cellulose microcristalline à une vitesse de 7,5 x 10 comprimés à l'heu- re. Le lubrifiant utilisé est du stéarate de magnésium, dis- tribué au taux de 2 mg par comprimé. La quantité de lubrifiant adhérant à chaque comprimé est de 0,15 mg. Chaque poinçon a un diamètre de 9,5 mm et un rayon de courbure de 13,5 mm. Chaque comprimé a un poids de 335 mg et une épaisseur de 4,30 mm. On ne rencontre aucun ennui dû à un frottement d'interface d'un bout à l'autre de l'essai. La dureté du comprimé est de 16 kg. Cependant, -lorsque 2 mg de stéarate de magnésium par comprimé sont ajoutés au mélange pulvérulent précité et lors- que ce mélange est moulé en comprimés de la manière habituelle, aucune difficulté n'est rencontrée dans le moulage des compri- més, mais la dureté du comprimé est réduite à 10 kg. EXEMPLE 2 On granule 97 % de L-acide ascorbique microcristallin et 3 % d'amidon alpha dans un lit fluidisé et on moule les granulés obtenus en comprimés de 360 mg à une vitesse de 3 x 105 comprimés à l'heure. Le diamètre des poinçons est de 9,5 mm et le rayon de courbure de 13,5 mm. Le lubrifiant uti- lisé est le stéarate de calcium, qui est distribué au taux de 3,6 mg par comprimé. La quantité de lubrifiant adhérant à cha- que comprimé est de 0,4 mg et la dureté du comprimé de 14 kg. La durée de la désintégration est de 11 minutes. Les valeurs du temps de désintégration sont mesurées dans de l'eau à 370C d'après le Formulaire national américain de pharmacopée. EXEMPLE 3 On moule un mélange pulvérulent de 95 % de lactose microcristalline (nom commercial: EF) et 5 % de cellulose microcristalline à une vitesse de 7,5 x 104 comprimés à l'heu- re. Le lubrifiant utilisé est du stéarate de magnésium, qui est distribué au taux de 0,5 %. La quantité de lubrifiant adhérant à chaque comprimé est de 0,1 %. Les poinçons ont un diamètre de 9,5 mm et un rayon de courbure de 13,5 mm. Chaque comprimé a un poids de 355 mg et une épaisseur de 4,46 mm. On ne rencontre aucun ennui dû à un frottement d'interface d'un 9 2460662 bout à l'autre de l'essai. La dureté du comprimé est de 7,6 kg. Cependant, lorsque 0,3 % de stéarate de magnésium sont ajoutés au mélange pulvérulent précité et lorsque le mélange est moulé en comprimés de la manière habituelle, le moulage est effectué sans aucun ennui, mais la dureté est réduite à 4,2 kg. EXEMPLE 4 On moule de l'aspirine sous une pression de 1,5 tonne au moyen de poinçons plats de 20 mm de diamètre et on pulvé- rise le moulage en particules de granulométrie 20 à 100. Cette poudre est moulée à une vitesse de 7,5 x 104 comprimés à l'heu- re en utilisant des poinçons de 6,5 mm de diamètre et de 9 mm de rayon de courbure. La masse de chaque comprimé est de 10 mg et la compression de 2 tonnes/cm. On ne rencontre aucun ennui dû à un frottement d'interface d'un bout à l'autre de l'essai. La dureté du comprimé est de 5,7 kg. Cependant, lorsque 0,5 % et 1 % de stéarate de calcium sont respectivement ajoutés à la poudre d'aspirine précitée et lorsque chaque mélange est moulé en comprimés de la manière habituelle, dans le cas du mélange contenant 0,5 % de stéarate de calcium, il se produit de l'adhérence et du coiffage 10 se- condes après le commencement du moulage et l'opération est suspendue, alors que dans le cas du mélange contenant 1 % de stéarate de calcium, une adhérence négligeable est observée, mais elle n'est pas telle qu'on doive suspendre l'opération. La dureté du comprimé est réduite cependant à 3,7 kg. REVENDICATIONS 1. Appareil de production en grande sérié de compri- més médicaux, dans lequel lesdits comprimés sont moulés dans une cavité (12) d'une matrice sous la compression d'une paire de poinçons, inférieur (13) et supérieur (22), led jeux complets de matrice et poinçons étant disposés pour travailler le long d'une chaîne prédéterminée, caractérisé en ce que ledit appa- reil comprend: - un compartiment de distribution du lubrifiant (28) en un premier point (B), o ladite cavité (12) de matrice est libérée d'un comprimé moulé (T), ledit poinçon inférieur (13) se relevant jusqu'au bord de celle-ci, ledit compartiment de distribution du lubrifiant (28) comportant un moyen de distri- bution (30) du lubrifiant et distribuant le lubrifiant (L) du compartiment (28) dans chaque cavité (12) de ladite matrice; - un compartiment de jet (31) situé en un second point (C), o ledit poinçon inférieur (13) est complètement abaissé, ledit compartiment de jet (31) comprenant un gicleur (32) pour injecter de l'air comprimé vers ledit poinçon infé- rieur (13), souffler ledit lubrifiant (L) sur l'extrémité supé- rieure dudit poinçon inférieur (13), et remplir ledit comparti- ment (31) de poussière de lubrifiant. 2. Appareil suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est du type rotatif. 3. Appareil suivant la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce qu'il comprend, en outre, un moyen (41) pour détec- ter une charge s'exerçant sur ledit poinçon inférieur (13) quand celui-ci se relève avec un comprimé moulé (T) sur le poinçon audit premier point (B), ledit moyen (41) étant situé en un point o une matière médicale est comprimée dans ladite cavité (12) de la matrice par ladite paire de poinçons (13,22), avec un moyen de réglage (44) pour régler la distribution du lubri- fiant (L), ledit moyen de réglage (44) étant raccordé électri- quement audit moyen de distribution (30) de lubrifiant dans ledit compartiment (28) de-distribution du lubrifiant, ledit moyen de réglage (44) augmentant la distribution de lubrifiant lorsque la valeur détectée est plus grande qu'une valeur de référence prédéterminée et diminuant la distribution du lubri- il fiant lorsque la valeur détectée est plus petite que ladite valeur de référence. 4. Appareil suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'air comprimé est constamment éjecté à travers le gicleur (32). 5. Procédé de production en grande série de comprimés médicaux, dans lequel lesdits comprimés sont moulés dans une cavité (12) d'une matrice sous compression d'une paire de poin- çons, inférieur (13) et supérieur (22), les jeux complets de matrice et poinçons travaillant sur une chaîne prédéterminée, caractérisé en ce qu'il comprend: - la distribution d'un lubrifiant (L) dans ladite cavité (12) de matrice en un premier point (B), o ladite cavi- té (12) de la matrice est libérée d'un comprimé moulé (T); - le soufflage dudit lubrifiant (L) par de l'air comprimé à l'intérieur d'un espace resserré enfermant ladite matrice et lesdits poinçons (13,22). en un second point '(C), en recouvrant ladite cavité (12) de la matrice et lesdits poin- çons (13,22) dudit lubrifiant (L) et en chargeant ladite cavité (12) de matrice avec une matière à mouler en un troisième point (D).