Brevet FR2444053A1 — publié le 19800711

La présente invention concerne des polymères à usage- thérapeutique, et notamment, un dérivé hydroxy sulfoné de copolymères d'acroléine et d'acide acrylique et son application comme anticoagulant à action directe. Les anticoagulants sont divisés, d'après leur action, en anticoagulants à action directe et indirecte. En thérapeutique il y a un nombre considérable d'anticoagulants à action indirecte et pratiquement il ntexiste pas d'anticoagulants de synthèse à action directe. Les anticoagulants à action directe préviennent la formation de thrombus et pour cette raison ils sont indispensables pour le traitement des infarctus du myocarde ou des embolies pulmonaires et dans d'autres cas risquant d'engendrer des thromboses aiguës. Compte tenu du nombre toujours croissant d'affections cardiovasculaires, on peut facilement comprendre l'importance de nouveaux anticoagulants à action directe. On utilise actuellement en médecine l'héparine à titre d'anticoagulant à action directe. L'héparine est une substance d'origine naturelle, à savoir l'ester sulfurique de mucopolyssacharides. On obtient l'héparine à partir des tissus pulmonaires de gros bovidés. La préparation cote très cher, la durée d'action étant limitée à 4-5 heures. On peut citer parmi les anticoagulants synthétiques b action directe l'hydrolysat sulfoné de pectine (brevet de Suisse nO 342556 du 15.01.70), l'amidon sulfoné (Sigiura Mamoru, Sigiura Shoji, Yamamoto Hajime Folia pharmacol., Japan, 69, n05, 689-693, 1973); le quitozane sulfoné (I.G.Kochnev, V.M.Molodkin et alia, Rev. de la chimie appliquée, nO 46, ed. 6, 1141-1142, 1973); les dérivés de cis-1,4-polyisoprène contenant des groupements aminosulfonate et carboxylate (T. Beugeling, L.Van der Does, A.Bantjes, W.L. Sederel J. Biomed. Mat. Res. 8, n01-2, 375, 1974); l'alcool polyvinylique sulfoné (V.I.Shumakov "La chirurgie expérimen tale", n01, 26, 1971); le polyéthylènesuîfonate de sodium (M.Brüs- ter "Klin Wochenschr1,44, n013, 766, 1966). Les composés indiqués possèdent une faible activité anticoagulante, ils sont toxiques et pour cette raison ils n'ont pas trouvé d'application. On connaît encore un anticoagulant synthétique â action directe obtenu par sulfonation de la cellulose (M. M. Kovalev, V.K.Te plyi, V.D. Yankovsky, N.A. Ivanova, A.F. Rekasheva "Sinantrine", ed. "Naukova Dunka", Kiev, 1974). Cette substance possède une certaine toxicité et une courte durée d'action. Le but de l'invention est d'élargir l'arsenal de substances ayant les propriétés des anticoagulants à action directe. A cet effet la présente invention a pour objet un dérivé hydroxy sulfoné de copolymères d'acroléine et d'acide acrylique répondant à la formule générale dans laquelle n=190-600, m=190-500, p=830-850. La substance indiquée est une substance nouvelle et présente un grand intérêt en médecine grâce à son activité biologique spécifique. Le dérivé hydroxysulfoné de copolymères d'acroléine et d'acide acrylique de la formule indiquée peut être obtenu par réaction d'un copolymère d'acroléine et d'acide acrylique et d'une solution aqueuse d'anhydride sulfureux (à 5- 10 % en poids) à une température de 10 à 30 OC durant 10 à 20 heures avec une élimination subséquente de l'excès de S02, la neutralisation de la solution jusqu'à un pH égal à 7 par une solution de soude caustique et l'élimination de la phase aqueuse. I1 en résulte une substance répondant à la formule sus-indiquée, se présentant sous forme d'une poudre blanche, sans odeur, bien soluble dans l'eau, stable au cours d'un long stockage. Elle commence à se décomposer à une température de 150 OC. Les solutions aqueuses de la substance indiquée manifestent une activité biologique spécifique; notamment après leur administration on observe un brusque ralentissement de la coagulation du sang et même une stabilisation totale ce qui indique leur action directe sur le sang. La présente invention a ainsi également pour objet une composition anticoagulante à action directe prolongée qui contient à titre de principe actif le dérivé hydroxysulfoné de copolymères d'acroléine et d'acide acrylique de la formule indiquée en combinaison avec un véhicule liquide. Ladite composition sera nommée par la suite "Acrylsulfacrine". Suivant l'invention on obtient l'Acrylsulfacrine en dissolvant le dérivé hydroxy-sulfoné mentionné dans l'eau ou dans une solution aqueuse à 0,88 % de chlorure de sodium. On utilise alors des solutions aqueuses à 1-2 % en poids. Cette concentration suffit pour obtenir lteffet désiré. La composition mentionnée est stable pendant trois années et même-plus. L'activité biologique spécifique du dérivé hydroxy sulfoné du copolymère d'acroléine et d'acide acrylique de la formule indiquée a été étudiée in vitro et in vivo sur les lapins. On a utilisé la substance dans une solution aqueuse à 0,88 % de chlorure de sodium à une concentration de 1 % en poids. L'activité anticoagulante a été quantitativement évaluée par le titre de stabilisation et normalisée en unités d'activité d'héparine (U); on a alors obtenu les valeurs suivantes : 1/10400 et 63,1 U respectivement. La toxicité de l'Acrylsulfacrine a été étudiée sur les souris blanches bâtardes après injection intrapéritonéale. La dose léthale (DL50) de la composition ayant une activité de 63 U est égale à 350 mg/kg pour 50 % des animaux. L'examen des caractéristiques hémocoagulantes lors de l'incubation avec le plasma sanguin a montré les changements suivants du processus d'hémostase I. L'activité des facteurs du complexe prothrombique est réduite 2. Le temps de thrombine augmente brusquement 3. La lyse de l'euglobuline s' accélère et la fibrine dans les échantillons ne se forme que partiellement. L'action anticoagulante de la composition suivant l'invention est neutralisée par le sulfate de protaline. L'anticoagulant proposé en présence du fibrinogène forme un complexe soluble. Après administration uniaue par voie intraveineuse de l'Acry; sulfacrine à des doses thérapeutiques aux animaux d'essai on note dans le système d'hémocoagulation des changements correspondant à l'action de l'héparine. La durée d'action de l'Acrylsulfacrine aux doses thérapeutiques de 2,5 à 4,0 mg/kg est de 12 heures, l'augmentation de la quantité d'anticoagulant jusqu'à 10 mg/kg prolonge l'état de l'hypocoagulation jusqu'à 24 heures et même plus. L'administration de 1'Acrylsulfacrine pendant 10 jours à la dose de 10 mg/kg (630 U) aboutit à une augmentation progressive de l'activité antithrombine et antithromboplastine du plasma sanguin qui est conservée encore pendant 7 jours après l'arrêt des injections. L'examen des caractéristiques biochimiques (azote résiduel, sucre et protéide) et hématologiques du sang (quantité d'érythrocytes, thrombocytes, leucocytes, réaction de sédimentation d'érythrocytes, hémoglobine) témoignent de l'absence de perturbations notables des fonctions des organes vitaux. Une administration préalable de l'Acrylsulfacrine aux animaux augmente le pourcentage de la survie des lapins sur lesquels on a reproduit la thrombose expérimentale. En comparant l'Acrylsulfacrine avec d'autres anticoagulants synthétiques à action directe on peut noter comme avantage son obtention facile et son faible prix, son activité plus élevée, sa stabilité lors du stockage (plus de trois ans), son action prolongée. Les produits de départ, notamment l'acroléine et l'acide acrylique, à partir desquels on prépare le dérivé sont les produits de gros tonnage et de ce fait, ils sont largement accessibles. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de la synthèse du dérivé hydroxy sulfoné du compolymère d'acroléine et d'acide acrylique. EXEMPLE 1. A). 33,6 g (0,6 mole) d'acroléine et 22,8 g (0,4 mole) d'acide acrylique sont placés dans un ballon à quatre cols, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'un thermomètre et d'une ampoule compte-gouttes. On introduit ensuite dans le ballon une solution contenant 4,32 g de persulfate de potassium dans 150 ml d'eau. On ajoute sous un brassage énergique dans le mélange une solution de 6,2 g de sel de Mohr dans 50 ml d'eau. Durée de polymérisation 2 heures. On recueille le copolymère précipité sur filtre, on lave a l'eau pour en séparer des monomères et des amorceurs non entrés en réaction, on sèche jusqu'à poids constant. Le rendement en copolymère est de 80 à 90 %. B). On place 1 g de copolymère d'acroléine et d'acide acrylique obtenu comme cela est décrit sous A, dans 95 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'anhydride sulfureux à une température de 25 OC. Au bout de 10 minutes on élimine l'anhydride sulfureux non entré en réaction, en chauffant la masse réactionnelle à 50 OC et sous une agitation énergique pendant 3 à 5 heures. On neutralise ensuite la solution obtenue jusqu'à un pH de 7 par une solution aqueuse 1 N de soude caustique. On évapore la solution neutralisée et on obtient le dérivé hydroxy sulfoné sous forme d'une poudre amorphe blanche, hydrosoluble. Dans le spectre infrarouge du copolymère il y a des bandes d'absorption à 950, 1080, 1380, 1560, 1640, 1720 cm . La température de début de la décomposition est de 150 OC. Trouvé, % : C - 40,18 ; H - 4,15 ; S - 4,42. Le produit obtenu répond à la formule EXEMPLE 2, Dans les conditions de l'exemple 1 (B) pendant 20 heures on fait réagir une solution aqueuse à 10 % d'anhydride sulfureux sur le copolymère obtenu selon l'exemple 1 (A), à une température de 25 OC. Les caractéristiques du produit final sont analogues à celles du produit obtenu dans l'exemple I. Trouvé, % : C - 31,70 ; H - 3,39 ; S - 10,38. Le produit répond à la formule EXEMPLE 3. Dans les conditions de l'exemple 1(B) pendant 10 heures on fait agir une solution aqueuse à 10 96 d'anhydride sulfureux sur le copolymère d'acroléine et d'acide acrylique obtenu suivant l'exemple 1 (A). Les caractéristiques du dérivé hydroxy sulfoné isolé sont analogues à celles du produit obtenu dans l'exemple 1. Trouvé, % C - 34,72 ; H - 3,58 ; S - 7,96. Le dérivé hydroxy sulfoné obtenu répond à la formule REVENDICATIONS 1 - Dérivé hydroxy sulfoné d'un copolymère d'acroléine et d'acide acrylique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle n = 190-600, m=190-500, p=830-850. 2 - Composition thérapeutique ayant une action anticoagulante directe prolongée, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un dérivé d'hydroxy sulfoné d'un copolymère d'acroléine et d'acide acrylique suivant la revendication 1, en combinaison avec un véhicule liquide. 3 - Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 2 % en poids du principe actif.