Brevet FR2438658A1 — publié le 19800509

La présente invention concerne de nouveaux dérivés condensés de théophylline de la formule générale et leurs sels d'addition d'acide ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Dans la formule générale I R représente un groupe hydroxy, , C1~4 alcoxy ou acyloxy, Q est du soufre ou =N-R1 où R1 est de lthydrogène, un groupe C1-5 alcoyle ou aralcoyle ou 2-4 acyle. Les composés de la formule générale I présentent une activité thérapeutique dans la thérapie cardiaque et dans la circulation périphérique sans être toxiques. On peut préparer les composés de la formule générale I a) en enlevant de l'acide halogénhydrique à des composés de la formule générale dans laquelle X est un halogène, avec ou sans isolement du produit intermédiaire éventuellement formé de la formule générale b) en enlevant de l'acide halogénhydrique à des composés de la formule générale dans laquelle Q, R, R1 et X sont tels que définis ci-dessus, avec ou sans isolement des composés éventuellement formés de la formule générale en faisant réagir des composés de la formule générale dans laquelle Q est tel qu'indiqué ci-dessus, avec des composés de la formule générale où X est un halogène, afin de préparer des composés de la formule générale I dans lesquels R est un groupe hydroxy ou d) en faisant réagir des composés de la formule générale dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec des composés de la formule générale H - Q - H IX dans laquelle Q est =N-R1 où R1 est tel que défini ci-dessus, pour préparer un composé de la formule générale I dans lequel R est un groupe hydroxy et Q est =N-R1 où R1 est tel que défini ci-dessus, ou e) en faisant réagir des composés de la formule générale avec un agent d'alcoylation et/ou d'acylation de manière à préparer des composés de la formule générale I dans lesquels R est un groupe acyloxy ou alcoxy, Q est du soufre ou =N-2 où R1 est un groupe acyle ou alcoyle comme indiqué ci-dessus, ou f) en hydrogénolysant et/ou en hydrolysant des composés de la formule générale dans laquelle R2 est un groupe hydroxy ou acyloxy, comme indiqué dans la définition de R, et R3 est de l'hydrogène ou un groupe benzyle ou acyle comme indiqué dans la définition de R1, avec la condition que quand R2 est un groupe hydroxyle, R3 ne peut pas être de l'hydrogène, afin de préparer un composé de la formule générale X dans lequel Q est N-R1, où RI est tel que défini ci-dessus, compris dans le cadre général des composés de la formule générale I, ou g) en hydrolysant un composé de la formule générale dans laquelle R4 est un groupe acyloxy comme indiqué dans la définition de R et éventuellement en transformant les composés obtenus en un sel en les faisant réagir avec un acide organique ou inorganique et en le libérant à partir de son sel, pour préparer un composé de la formule générale compris dans le cadre général des composés de la formule générale I. Quand on enlève l'acide halogénhydrique dans la mise en oeuvre des procédés a) et b) selon l'invention, la réaction peut être conduite dans un solvant organique tel qu'un alcool en présence des bases inorganiques généralement utilisées, comme de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, du carbonate de sodium ou du carbonate de potassium, de l'hydrogénocarbonate de sodium ou de l'hydrogénocarbonate de potassium en chauffant le mélange, de préférence au point d'ébullition du solvant. L'acide halogénhydrique peut aussi être enlevé des composés de la formule générale VII, où X est tel qu'indiqué ci-dessus, en utilisant les composés de la formule générale VII comme solvant. Dans la mise en oeuvre du procédé c) selon l'invention, les composés de la formule générale VII peuvent être utilisés en excès (procédé c/1), ou en quantité équimolaire (procédé c/2). Dans le cas du procédé c/1, on n'utilise pas d'autre solvant et les composés des formules générales VI et VII sont chauffés directement, de préférence au point d'ébullition des composés de la formule générale VII.Dans le cas du procédé c/2, on fait réagir les composés des formules générales VI et VII dans un solvant, comme de l'alcool éthylique, méthylique, propylique, isopropylique ou du benzène, du toluène ou un autre solvant organique en présence d'une base généralement utilisée, comme de lehydroxyde de sodium, de l'hy- droxyde de potassium ou un carbonate de métal alcalin en chauffant le mélange de préférence au point d'ébullition du solvant0 Le procédé d) selon l'invention est mis en oeuvre de préférence dans un solvant organique, comme de l'alcool éthylique, du benzène, du toluène, en chauffant le mélange de préférence au point d'ébullition du solvant, en présence d'une base généralement utilisée, comme de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, assurant l'enlèvement de l'acide halogénhydrique. Dans le procédé e) selon la présente invention, l'acy- lation peut être conduite selon des techniques connues, de préférence avec des agents d'acylation, tels que des anhydrides d'acide, des halogénures d'acide, en présence d'un agent de fixation des acides, comme des amines tertiaires. Dans le cours de l'acylation, on peut utiliser des solvants inertes, comme du benzène ou de l'acétone, mais l'agent d'acylation lui-mEme, par exemple l'anhydride d'acide acétique, peut servir de solvant. L'alcoylation peut être effectuée avec un agent d'alcoylation généralement utilisé, comme des halogénures d'alcoyle, des sulfates d'alcoyle, de préférence en présence d'un solvant organique et d'un agent de fixation des acides. Comme agent de fixation des acides, on préfère un hydroxyde, carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin, en particulier le carbonate de sodium, et comme solvant on peut utiliser de préférence des alcools, de l'acétone ou du dimét'zylformamide. La désacylation selon le procédé f) peut être effectuée par chauffage avec un acide ou par traitement avec une base. Comme acide, on préfère l'acide chlorhydrique. L'hydrogénolyse du groupe benzyle peut être effectué par une hydrogénation catalytique dassique dans un solvant organique, en présence d'un catalyseur métallique. Un mode de mise en oeuvre particulièrement préféré du procédé consiste à effectuer l'hydrogénation dans un mélange 10:1 d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré en présence de charbon de bois dans un catalyseur au palladium. Les composés de la formule générale I selon l'invention et leurs sels d'addition d'acide non-toxiques peuvent être utilisés comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques contenant aussi des véhicules organique s ou inorganiques inertes non-toxiques pharmaceutiquement acceptables. les compositions peuvent être présentées sous une forme solide, comme des comprimés, des dragées, des pilules, etc., ou sous une forme liquide, comme des suspensions, des solutions ou des émulsions. Des exemples des véhicules qui peuvent être utilisés sont le talc, l'amidon, la gélatine, l'eau, des polyalcoylèneglycols.Les compositions peuvent contenir des excipients également, tels que des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents de suspension, des sels et des tampons provoquant le changement de la pression osmotique, des agents de désagrégation et/ou d'autres ingrédients thérapeutiquement actifs. L'invention est encore illustrée par les exemples nonlimitatifs suivants. Temple 1 On chauffe 19,90 g (0,00526 mole de 8-benzylamino-7 (2-hydroxy-3-chlorophényl)-théophylline et 236,0 g d'épichlorhydrine pendant 10 heures, après quoi on évapore la solution. On ne note aucun effet toxique, LD50 3000 mg/kg chez les souris. La pression sanguine est réduite à une dose de 0,5-2,0 mg/kg. La fréquence respiratoire est accrue de 22 % par administration d'une dose de 1 mg/kg, de 41 46 par administration d'une dose de 2 mg/kg, tandis que le volume des vaisseaux fins et des artères reste inchangé. La perfusion coronarienne est accrue de 30 % par administration d'une dose de 0,5 mg/kg et de 60 % par administration d'une dose de 2 mg/kg. L'effet est similaire (mime ordre de grandeur) à l'effet de la papavérine. Le composé pré sente une activité particulièrement favorable sur la région des artères fémorales. La perfusion est accrue de 32 % par une dose de 0,5 mg/kg. Exemple 2 On chauffe 0,77 g (3,00 mmoles) de 2,4-dioxo-1,3- diéthyl-7-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine, 0,39 g (3,0 mmoles) de chlorure de benzyle, 0,22 g de carbonate de potassium anhydre et 22 cm3 de diméthylformamide anhydre pendant 4 heures. On traite le mélange de réaction et on obtient ainsi de la 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-9-benzyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine, point de fusion 226-2280C. Exemple 3 On chauffe 1,0 g (3,5 mmoles) de 8-benzylaminothéophyl line et 10 cm3 d'épichlorhydrine (0,196 mole, 18,2 g) pendant 10 heures. En traitant le mélange, on obtient de la 1,3-dimé- thyl-2,4-dioxo-y-hydroxy-9-benzyl-6,7,8,9-tétrahydropyrimido (2,1-f)purine, point de fusion 226-228 C. Exemple 4 On chauffe 2,7 g (10 mmoles) de 2,4-dioxo-1,3-diméthyl 7-chlorométhyl-1 ,2,3 ,4 ,6,7-hexahydro-oxazolo(2 ,3-f)purine, 1,07 g (10 mmoles) de benzylamine et 50 cm3 d'alcool éthylique pendant 5 heures et on ajoute 0,4 g (10 mmoles) d'hydroxyde de sodium en 3 heures en continuant à chauffer. Après traitement du mélange de réaction, on obtient de la 1,3-diméthyl 2,4-dioxo-7-hydroxy-9-benzyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido (2,1-f)purine d'un point de fusion de 226-228 C. Exemple 5 a) On chauffe 5,0 g (17,4 mmoles) de 7-(2-hydroxy-3 chloropropyl)-8-aminothéophylline et 0,7 g (17,4 mmoles) d'hydroxyde de sodium pendant 3 heures dans 600 cm3 d'alcool éthylique. On traite le mélange de réaction pour obtenir de la 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-ydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido (2,1-f)purine, point de fusion 360 C. b) On chauffe 1,9 g (6,65 mmoles) de 7-(2-hydroxy-3chloropropyl)-8-aminothéophylline et 16 cm3 d'épichlorhydrine (22,47 g, 0,243 mole) pendant 10 heures. En traitant le mélange de réaction, on obtient un produit identique au produit de a). Exemple 6 On dissout 0,6 g (1,45 mzole) de 1,3-diméthyl-2,4- dioxo-7-hydroxy-9-benzyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine dans 90 cm de mélange 1:1 d'alcool et d'acide chlorhy- drique et on hydrogène le mélange sous 1 atm à 250C en utilisant Pd/O comme catalyseur. On élimine le catalyseur et on élimine aussi le solvant, après quoi on obtient de la 1,3diméthyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido (2,1-f)purine, point de fusion 360 C. Exemple 7 On chauffe 1,1 g (5,2 mmoles) de 8-mercapto-théophylline, 0,47 g (5,0 mmoles) d'épichlorhydrine, 0,52 g (5,2 mmoles) de triéthylamine anhydre et 5 cm3 d'alcool n-propylique pendant vingt minutes. Cn traite le mélange de réaction et on obtient ainsi de la 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro thiazîno(2,1-f)purine, point de fusion 230-23100. Exemple 8 On chauffe 0,7 g (2,3 mmoles) de 8-(2-hydroxy-3-chloro propyl)-mercaptothéophylline, 0,32 cm3 de triéthylamine et 3 cm3 de n-propanol pendant 20 minutes. On obtient de la 1,3diméthyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-thiazino (2,1-f)purine après traitement du mélange. Point de fusion 230 C. Exemple 9 On chauffe 0,5 g (1,9 mmole) de 1,3-diméthyl-2,4- dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine et 5 cm3 d'anhydride d'acide acétique pendant 2,5 heures. Après traitement du mélange, on obtient de la 1,3-diméthyl-2,4-dioxo 7-acétoxy-9-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine, point de fusion 229-230 C. Exemple 10 On chauffe 0,4 g (1,4 mmole) de 1,3-diméthyl-2,4- dioxo-7-hydroxy-9-benzyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine et 5 cm3 d'anhydride d'acide acétique pendant 2,5 heures. Après traitement du mélange, on obtient de la 1,3-diméthyl2,4-dioxo-9-benzyl-7-acétoxy-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido (2,1-f)purine, point de fusion 245-247 C. Exemple 11 On chauffe 0,5 g (1,86 mmole) de 1,3-diméthyl-2,4 dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-thiazino(2,1-f)purine et 5 cm3 d'anhydride d'acide acétique pendant 2,5 heures. Après traitement du mélange de réaction, on obtient de la 1,3diméthyl-2,4-dioxo-7-acétoxy-6,7,8,9-tétrahydro-thiazino (2,1-f)purine. Point de fusion : 228-229 C. - REVENDICATIONS 1 - les composés de formule générale dans laquelle R représente un groupe hydroxy, alcool ou acyloxy, Q est du soufre ou un groupe =N-R1, où R1 est de l'hydrogène, un groupe C1-5 alcoyle ou aralcoyle ou C2-4 acyle et leurs sels a addition d'acide. 2 - La 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-9-benzyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine. 3 - La 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9 tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine. 4 - La 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-acétoxy-9-acétyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f) purine. 5 - l'a 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-acétxy-9-benzyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido(2,1-f)purine. 6 - La 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-acétoxy-6,7,8,9tétrahydro-thiazino(2,1-f)purine. 7- La 1,3-diméthyl-2,4-dioxo-7-hydroxy-6,7,8,9-tétra hydro-thiazino(2 ,1-f)purine. 8 - Un procédé pour la préparation des composés de la formule générale et de leurs sels d'addition d'acide, où R est un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, Q est du soufre ou =N-R , oU R1 est de l'hydrogène, un groupe C1-5 5 alcoyle, aralcoyle ou C2-4 acyle, selon lequel on enlève de l'acide halogénhydrique à un composé de la formule générale où R, Q et R1 sont tels que définis ci-dessus, X est un halogène et on isole ou on traite directement le produit intermédiapre éventuellement formé de la formule générale dans lequel Q est tel qu'indiqué ci-dessus. 9 - Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on enlève l'acide halogénhydrique au moyen d'une base inorganique, de préférence un hydroxyde de métal alcalin. 10 - Un procédé selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisé en ce qu'on enlève l'acide halogénhydrique dans un solvant organique, de préférence un alcool. 11 - Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en chauffant, de préférence au point d'ébullition du solvant. 12 - Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on enlève l'acide halogénhydrique au moyen de composés de la formule générale VII où X est un halogène. 13 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en en ce qu'on conduit la réaction au point d'ébullition du composé utilisé de la formule générale VII où X est tel que défini ci-dessus. 14 - Des compositions pharmaceutiques utilisables en thérapie cardiaque ou pour améliorer la circulation périphérique, comprenant comme ingrédient actif un ou plusieurs composés de la formule générale I, où R, Q et R1 sont tels qu'indiqués dans la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide correspondant, en mélange avec les véhicules et/ou solvants pharmaceutiquement acceptables usuels. 15 - Un procédé pour préparer une composition pharmaceutique utilisable en thérapie cardiaque ou pour améliorer la circulation périphérique, selon lequel on mélange un ou plusieurs composés de la formule générale I, où R, Q et R sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, avec un véhicule et/ou un solvant pharmaceutiquement acceptables. 16 - Les composés de la formule I préparés par un procédé selon ltune des revendications 8 à 13.