Brevet FR2456522A1 — publié le 19801212

La présente invention concerne une nouvelle composition d'insuline et, plus particulièrement, une telle composition servant au traitement du diabete et qui comprend un excipient pour une composition absorbee par les muqueuses, une insuline et un acide d'une catégorie particulière, de même qu'un procédé de preparation d'une telle composition. On a utilisé à très grande échelle l'insuline dans les applications médicales pour soigner le diabète Etant donné que l'insuline est un polypeptide, elle est inactivée par une protéinase présente dans les fluides digestifs lorsqu'on l'administre par voie orale. Il est donc de pratique courante d'administrer l'insuline par injection intravasculaire ou intramusculaire. Cependant, l'injection de l'insuline doit être effectuée par des personnes médicalement qualifiées, sans parler des inconvénients que représentent ces injections pour les patients.Pour éviter ces inconvénients, on a récemment effectué des études concernant des procédés d'administration autres que les injections, en particulier le recours à l'administration par voie orale et aussi un procédé d'administration de l'insuline par le rectum ou par le vagin sous forme d'un suppositoire et des compositions d'insuline convenant pour des administrations de ce genre sont actuellement en cours d'étude. Parmi toutes ces techniques, les spécialistes se sont tout particulièrement intéressés à des procédés d'administration permettant à l'insuline d'être absorbée à travers les membranes de muqueuses et non à travers les voies digestives et, tout particulièrement, un procédé d'administration sous forme d'un suppositoire, dans la mesure où un tel mode d'administration ne nécessite aucune contremesure particulière à l'encontre d'une inactivation possible de l'insuline sous 11 effet des protéinases. A cet égard, il convient, cependant de remarquer que l'insuline n' est pas absorbée d'une façon satisfaisante à travers les voie intestinales lorsqutelle est simplement véhiculée par un substrat de suppositoire.On a fait des recherches concernant certaines compositions pour faciliter l'absorption de l'insuline et on a proposé notamment : des compositions contenant un agent tensio-actif en combinaison avec l'insuline rNishioka et al. : "Pharmacology" Nihon Yakugaku Kai, 37, 88 et 119 (1977) brevets japonais nO 52-87218 au nom de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., intitulé ttInsulin Composition for Rectum Administration" et publié le 20 juillet 1977; nO 53-6417 au nom de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., intitulé "Insulin Composition for Rectum Administration" et publié le 20 janvier 1978 ; nO 53-18723 au nom de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., intitulé "Insulin Composition for Rectum Administration" et publié le 21 février 1978 ; et nO 53-107408 au nom de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., intitulé "Micel-type Pharmaceutical Formulation for Rectum Administration" et publié le 19 septembre 19783; des compositions contenant un phosphatide, un acide bilieux ou un agent analogue en combinaison avec l'insuline [brevet japonais nO 52-83923 au nom de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., intitulé "Insulin Formulation for Rectum Administration" et publié le 13 juillet 197il;; et des compositions renfermant un inhibiteur de protéinases, outre l'insuline [brevet japonais n0 53-15412 au nom de Ono Pharmaceutical Co., Ltd., intitulé "Curative Suppository for Diabetes" et publié le 13 février 19783. Cependant toutes ces compositions nécessitent une proportion importante d'insuline, ce qui est évidemment indésirable, afin d'abaisser suffisamment le taux de glycémie et on eonsidère donc ces compositions comme inappropriées en pratique. La Demanderesse a effectué des études poussées pour surmonter les inconvénients des compositions de la technique antérieure et elle a ainsi trouve que l'insuline est absorbée d'une façon excellente à travers une membrane de muqueuse lorsqu'on administre une composition comprenant essentiellement de l'insuline, un acide et un excipient pour une composition absorbée par les muqueuses ; elle a également trouvé que si l'on incorpore dans la composition, outre les ingrédients indiqués ci-dessus, un inhibiteur de protéinase, la composition assure une action prolongée de l'insuline. Cet effet est particulièrement remarquable quand on administre la préparation sous forme d'un suppositoire introduit dans le rectum ou dans le vagin ou encore sous forme d'une pastille sublinguale, en donnant des résultats tout à fait surprenants, à savoir un abaissement efficace du taux de glycémie même si l'on utilise l'insuline à une dose aussi faible qu'un à plusieurs dixièmes de la dose employée jusqu a maintenant dans les compositions connues sous forme de suppositoires. L'acide particulier à utiliser selon l'invention est choisi parmi les groupes ci-après et on peut utiliser un acide unitaire ou une combinaison de deux ou plusieurs de ces acides (1) un acide gras inférieur saturé de 1 à 6 atomes de carbone ; (2) un acide gras hydroxy-carboxylique inférieur ; (3) un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide phosphoro-tungstènique et l'acide perchlorique ; (4) un acide carboxylique aromatique choisi parmi les acides benzolque, phtalique et pyroméllitique ; (5) un acide acétique substitué choisi parmi les acides monochlora cétique, dichloracétique, trichloracétique et sulfo-acétique ; (6) un acide carboxylique insaturé choisi parmi les acides acrylique et maléique ; et (7) l'acide pyruvique, l'acide furoique et l'acide picrique. Les acides du premier type qu'on utilise selon l'invention sont les acides gras inférieurs saturés de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique et caproi- que. En particulier, les acides gras inférieurs saturés contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone sont efficaces. Du point de vue industriel, les acides gras inférieurs satures contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, tels que les acides formique, acétique et propionique, sont pré férés. Les acides du second type sont les acides gras hydroxy-carboxyliques inférieurs, tels que les acides tartrique, malique, citrique, lactique, glycolique et similaires. A cet égard, cependant, avec des acides hydroxy-carboxyliques gras tels que l'acide D-glucoronique et l'acide L-ascorbique (vitamine C) qui sont des acides hydroxy-carboxyliques gras inférieurs mais également des dérivés de sucre, on obtient aucun effet. Les acides du troisième type sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide phosphorotungstènique (P205.24 W03 . nH2O) et l'acide perchlorique. D'autres acides minéraux tels que, par exemple, l'acide sulfurique et l'acide perbromique ne font preuve d'aucun effet. Les acides du quatrième type sont les acides carboxyliques aromatiques, notamment l'acide benzolque, phtalique et pyroméllitique. Les acides du cinquième type sont des acides acétiques substitués, en particulier les acides monochloracétique, dichloracétique, trichlora cétique et sulfo-acétique (H03S-CH2COOH). Les acides du sixième type sont les acides carboxyliques insaturés et notamment l'acide acrylique et l'acide maléique. Les acides du septième type sont d'autres acides et notamment l'acide pyruvique, l'acide furolque et l'acide picrique. Les acides qu'on doit utiliser selon l'invention sont limités à ceux qui ont été énumérés ci-dessus alors que d'autres acides ne font preuve d'aucun effet ou seulement d'un très faible effet. Par exemple, les amino-acides ou les amino-acides gras inférieurs saturés, tel que l'acideglutamique, la phénylalanine, l'acide aspartique, l'acide > -amino-n-butyrique, l'acide 6-amino-n-caprolque et similaires ne font preuve que de peu d'effet. Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, il est indispensable que ces acides soient présents sous forme d'acides libres et on n'observe aucun effet si on les utilise sous forme de sels. Bien que tous les acides décrits ci-dessus conviennent pour les buts envisagés par l'invention, on obtient des résultats particulièrement avantageux avec les acides suivants -: (1) les acides gras inférieurs de 1 à 5 atomes de carbone ; (2) l'acide tartrique et l'acide glycollique ; (3) l'acide chlorhydrique et l'acide nitrique ; et (4) l'acide monochlo acétique. Parmi ceux-ci, on obtient les résultats les plus favorables avec les acides gras inférieurs mais, étant donné que l'acide formique est relativement irritant et que les acides gras supérieurs à l'acide proprionique ont une odeur fort déplaisante, on préfère surtout dans la pratique l'acide acétique. On ne connait pas de manière sûre, au stade actuel des recherches, le mécanisme par lequel ces acides facilitent l'absorption de l'insuline, mais on pense que le mécanisme de cette activité n'est pas uniquement du à l'abaissement du pH de la composition, comme on le verra clairement à l'examen des résultats donnés plus loin. On peut ajouter de façon appropriée ces acides à la composition en une proportion efficace, en utilisant ou bien les acides tels quels ou bien une solution aqueuse du ou des acides. Si la proportion est trop faible, on n'obtient pas d'effet satisfaisant sur l'absorption de l'insuline, alors qu'avec une trop forte proportion, l'acide provoque un surcroit de stimulation de la membrane de la muqueuse. En conséquence, la concentration d'un acide dans la composition totale est comprise entre 0,01 et 0,5 % et, de préférence, entre 0,02 et 0,1 % en poids. Quand on utilise un inhibiteur de protéinase en combinaison avec l'acide, l'effet de l'insuline dans la composition absorbée par les muqueuses peut etre augmenté de façon durable. En ce qui concerne des inhibiteurs de protéinase, on peut utiliser une substance quelconque capable d'inhiber l'effet de protéinase. Par exemple, on peut utiliser des inhibiteurs quelconques provenant de produits naturels, notamment d'origine animale ou d'origine végétale, ainsi que des matières synthétiques variées. Un ihibiteur naturel de protéinase dérivé de poumons de bétail et les inhibiteurs de protéinase synthétiques de faible poids moléculaire, par exemple les produits vendus sous la marque déposée "Foy" (fabricant : Ono Pharmaceutical Co., Ltd ; ingrédient prin cipal : diméthylcarbamoylméthyl-p- (p-guanidinobenzoyloxy) phénylacétate- mésitylate) sont abondamment disponibles et sont préférés. La source d'insuline n'est pas critique pour la mise en oeuvre de l'invention et on peut utiliser une insuline quelconque possèdant la propriété d'abaisser le taux de glycémie, en particulier les insulines d'origine bovine, de baleines et analogues ainsi que les insulines synthétiques. On utilise l'insuline à une dose efficace qui est en général comprise entre 0,1 et 100 U.I. et, de préférence, entre 0,5 et 50 U.I. par gramme de composition. On peut préparer la composition d'insuline selon l'invention par une technique ordinaire consistant à formuler une composition absorbable par les muqueuses. On peut introduire séparément l'insuline et l'acide dans ltexcipient pour obtenir une composition à absorption par les muqueuses, mais on préfèrec Quand l'insuline a été précédemment dissoute dans une solution aqueuse d'un acide, on doit prendre des précautions pour que la quantité d'eau ajoutée soit suffisamment faible pour préserver le caractère solide de la composition finale. L'expression composition absorbée par les muqueuses" et les expressions synonymes qu'on utilise dans le présent mémoire servent a désigner une composition pour absorption parentérale par les muqueuses et surtout un suppositoire administrable par le rectum ou par le vagin, de même d'ailleurs que les pastilles sublinguales. L'expression "excipient pour composition absorbée par les muqueuses" désigne un excipient qu'on utilise pour préparer une composition solide en vue d'une absorption parentérale et par les muqueuses. L'excipient pour pastilles sublinguales peut être l'un quelconque des excipients qu'on utilise normalement dans ce but et notamment le sorbitol, le mannitol, le lactose, le glucose, le saccharose, la glycérine, la cellulose cristalline, la gomme arabique ou un mélange de ces derniers. L'excipient pour suppositoires peut etre l'un quelconque des excipients lipophiles ou hydrophiles pour suppositoires qu'on utilise couramment dans ce but. En ce qui concerne les excipients lipophiles de suppositoires, qu'on peut utiliser isolément ou en combinaison, il convient de citer les huiles et graisses naturelles, telles que l'huile de coprah, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de soja, l'huile de colza, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile de mais, l'huile de son de riz, l'huile de camélia, l'huile de beurre de cacao, le lard, la graisse de laine, le suif de boeuf et similaires, leurs produits d'hydrogénation, leurs produits acétylés et leurs extraits scindés, de même que les esters synthétiques d'acide gras supérieurs et de glycérine ainsi que d'acides gras supérieurs et d'alcools contenant de 2 à 8 atomes de carbone. En ce qui concerne les excipients hydrophiles de suppositoires qu'on peut utiliser, il convient de citer le polyéthylène-glycol, le propylène-glycol, la glocellogélatine et similaires. Quand on utilise un excipient lipophile pour un suppositoire et quand on incorpore l'insuline préalablement dissoute dans une solution aqueuse d'acide dans le substrat, la solution aqueuse d'acide renfermant l'insuline est présente dans le substrat sous forme de globules aqueux minuscules, de sorte qu'une quantité relativement faible d'acide est suffisante pour manifester son effet. La composition selon l'invention peut également contenir, outre les composants essentiels qui viennent d'être décrits, des additifs quelconques qu'on introduit couramment dans des compositions de ce genre en des proportions calculées de manière à ne pas gêner les effets réalisés par l'invention. L'un des additifs qu'on peut ajouter à la composition sous forme de suppositoire est un surfactant. On peut utiliser dans ce but un surfactant non ionique, catiozque, anionique ou amphotère quelconque. Parmi les surfactants non ioniques, il convient de citer les monoglycérides ou diglycérides d'acides gras supérieurs, les esters d'acides gras de sorbitanne, les esters d'acides gras de polyoxyéthylene-sorbitanne, les esters d'acides gras de polyoxyéthylène, les éthers alcooliques supérieurs de polyoxyéthylène, les éthers alkylphényliques de polyoxyéthylène, les produits d'addition de l'oxyde d'éthylène à l'huile de ricin, les esters d'acides gras de saccharose etc. Parmi les surfactants cationiques, on utilise en général les sels d'ammonium quaternaire, notamment les halogénures de monalkyl-ammonium à chaîne longue et les halogénures de trialkyl-ammonium à chaîne courte, les halogénures de dialkyl-ammonium à chaîne longue et les halogénures de dialkyl-ammonium à chaîne courte, les halogénures d'alkyl-benzylammonium à chaine longue et les halogénures de dialkyl-benzylammonium à chaîne courte, les halogénures d'alkylpyridinium à chaîne longue, les halogénures de benzéthonium et simula ires. L'ha logène le plus souvent utilisé est le chlore ou le brome.Comme exemples de surfactants anioniques, on peut citer les sels d'acides gras supérieurs (savons), les alkylsulfates, les alkylbenzènesulfonates, les alkyloxysulfates de polyoxyéthylène; les alkylsulfosuccinates, les sels d'acides Nacylamino, les alkylphosphates, les alkyloxyphosphàtes de polyoxyéthylène et similaires. Comme exemples appropriés du contre-ion du surfactant anionique, on peut indiquer les métaux alcalins comme le sodium, le potassium etc., les sels d'alcanolamines tels que monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine etc. Les surfactants anioniques peuvent être utilisés sous forme d'acides libres ou de sels. On peut également utiliser tous les surfactants amphotères connus, notamment ceux du type bétoines, sulfobetalnes et du type aminoacide N-acylique basique et aussi de lécithine. Une autre catégorie d'additifs qu'on peut incorporer dans la composition pour suppositoire est constituée par les acides bilieux notamment l'acide chlolique, l'acide taurocholique, l'acide glycoc-haique, l'acide désoxycholique, l'acide taurodésoxycholique, l'acide glycodésoxycholique, l'acide chénodésoxycholique, l'acide taurochénodésoxycholique, l'acide glycochénodésoxycholique et leurs sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium, de potassium et similaires. La composition d'insuline selon l'invention convient pour administration par voie rectale ou vaginale sous forme d'un suppositoire ou pour administration sous forme d'une pastille sublinguale et cette composition provoque une baisse efficace du taux de glycémie avec une dose d'insuline aussi faible qu'un à plusieurs dixièmes de la dose utilisée dans les suppositoires connus d'insuline. Les exemples et les exemples de tests ci-après, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE DE TEST 1 On fait jeûner pendant vingt quatre heures des lapins mâles pesant chacun 2,5 kg et ensuite on les immobilise sur le dos et on administre à chaque lapin la solution respective indiquée dans le tableau I ci-après en utilisant une seringue et en effectuant l'administration dans le rectum en un endroit situé à une profondeur d'environ 2,5 cm à partir de l'anus. A chaque lapin ayant subi unie telle administration, on introduit une canule dans la veine fémorale d'une patte de derrière pour prélever des échantillons d'environ 0,2 ml de sang à certains intervalles de temps. On détermine le taux de glycémie par la méthode à l'oxygène fanai et al.: "Handbook of the Clinical Inspection" 25eme édition, Kanehara Shuppan, VII51 (1968)] et on obtient une variation de la glycémie dans le temps en partant de la supposition que la glycémie avant l'administration ait été de 100 %. Les résultats apparaissent dans le tableau I. TABLEAU I Rythme de variation en fonction du taux de Solution examinée glycémie avant administration (%) Solution examinee 15 mn. 30 mn. 45mn. 60 mn. 90 mn. 120mn. Solution saline physiologi que : lg +9,1 +15,2 +12,1 +12,1 +21,2 +27,0 Insuline 0,7 U.I./kg ttt , Solution aqueuse à 0,6 Z +0,5 +11,4 +2,9 +4,5 +2,8 +7,2 fi d'acide acétique H Solution saline physiologi que : 0,9 g -10,0 -8,0 -12,0 -15,0 -13,8 -6,7 "Foy" i 0,1 g Insuline 0,7U.I./kg Solution aqueuse à 0,3 Z d'acide -12,0 -25,5 -20,0 -23,3 -26,7 -27,6 acétique 1 g Insuline 0,7U.I./kg Solution aqueuse à 0,6 Z d d'acide -20,0 -33,4 -33,7 -20,0 -16,2 -13,3 acétique 1 g Insuline 0,7U.I./kg S . Solution aqueuse à 3 Z d'aci S acétique 1 -50,9 -33,0 g o acetique l g Insuline 0,7U.I./kg u 4 Solution aqueuse à 0,6 59 acétique 0,9 g -18,2 -13,3 -34,5 -33,3 -18,2 -18,2 "Foy" x 0,1 g Insuline 0,7U.I./kg 3E Marque déposée de diméthylcarbamoylméthyl-p- (p-guanidinobenzoyloxy) phényl- acétate.mésitylate, qui est un inhibiteur synthétique de proteinase de faible poids moléculaire, fabriqué par Ono Pharmaceutical Co., limited. Les valeurs figurant dans ce tableau sont déterminées en supposant que le taux de glycémie avant administration soit de 100 % et toute augmentation de ce taux de glycémie est alors exprimée par "+" alors qu'une diminution est exprimée par "-". On peut interpréter comme suit les résultats du tableau I. La raison pour laquelle lors d'une administration d'une solution physiologique saline et d'insuline ou d'une solution aqueuse d'acide acétique du témoin, le taux de glycémie augmente par rapport à la valeur d'avant administration1 est le stress imposé aux lapins et il s'agit d'un phénomène qu'on observe très couramment. Au contraire, les résultats de la présente invention montrent que dans le cas d'une administration rectale classique, il est nécessaire d'administrer l'-insuline en une quantité allant de plusieurs dizaines U.I./kg en vue d'obtenir un abaissement significatif du taux de glycémie (de plus de 15 Z environ) mais chaque composition selon l'invention indique un effet notable sur le taux de glycémie avec une administration aussi faible que 0,7 U.I./kg. En outre, on constate que lorsqu'on incorpore un inhibiteur de protéinase ensemble avec l'acide acétique, l'action d'abaissement du taux de glycémie persiste pendant une période plus longue. EXEMPLE DE TEST 2 De même que dans l'exemple de test 1 on utilise divers acides pour déterminer les variations du taux de glycémie en fonction du temps, les résultats étant indiqués dans le tableau II ci-après. Dans chaque cas on utilise l'insuline à raison de 0,7 U.I./kg, en ajoutant chacun des acides figurant dans le tableau II pour obtenir un total de l g d'une solution aqueuse au dixième. TABLEAU II Rytimede variation en fonction du taux de Acide glycémie avant administration (Z) 20 mn. 40 mn. 60 mn. 120 mn. Acide formique -31,5 -44,4 -33,4 -16,7 Acide propionique -31,9 -40,9 -44,6 -13,6 Acide butyrique -13,9 -27,8 -38,9 -43,4 Acide valérique -21,1 -40,8 -37,5 + 5,3 Acide caprolque - 7,1 -14,3 + 3,6 - 2,4 on Acide tartrique - 7,1 -17,9 -10,7 0 o Acide malique - 8,9 -19,1 -24,3 +10,8 Acide glycollique -23,7 -32,2 -33,4 -40,8 Acide chlorhydrique -27,3 -31,9 -18,2 - 9,1 a Acide phtalique -26,2 -29,6 -26,2 -18,5 Acide vS Acide monochbracetique -24,3 -36,8 -37,6 -38,4 Acide acrylique - 7,7 -27,0 -29,2 -11,6 Acide pyruvique - 4,8 -19fo -34,8 - 9,5 Acide adipique +21,4 +14,3 +7,1 Acide fumarique +13,0 0 +21,7 Acide sulfurique 0 +11,1 +10,6 +10,9 n Acide glutamique +30,0 +35,0 +30,0 +22,1 8 D-phénylalanine - 3,8 +25,6 +28,2 +24,3 Acide D-glucuronique + 6,3 +16,3 0 Il ressort des résultats apparaissant dans le tableau II que l'incorporation d'un type particulier d'acide qu'on utilise selon l'invention permet d'abaisser le taux de glycémie alors qu'avec d'autres acides on n'obtient aucun effet satisfaisant. EXEMPLE DE TEST 3 De la même façon que dans l'exemple de test 1, on administre l'insuline (0,7 U.I./kg) dissoute dans une solution tampon de pH afin de déterminer le rythme de variation du taux de glycémie, les résultats apparaissant dans le tableau III. TABLEAU III TABLEAU III Rythme de variation en fonction du taux de glycémie avant administration(%) pH Solution tampon 20 mn. 40 mn. 60 mn. 2,0 Glycine-acide chlorhydri- +4,5 o +5,5 que 4,0 Acide acétique-NaOH -7,1 -3,6 O 7,0 Tris (hydroxyméthyl)amino méthane-acide chlor'nydrique +20,0 +13,3 +16,7 9,0 Tris (hydroxyméthyl) amino méthane-acide chlorhydri que +32,4 +12,7 +27,5 11,0 Glycine -NaOH +15,8 +15,8 +26,3 Il ressort des résultats du tableau III que l'effet des acides sur l'accélération de l'absorption de l'insuline n'est pas uniquement dû à l'abaissement du pH. On fait fondre 9 g de "Isocacao" (marque déposée de Kao Soap Co., Ltd. pour un triglycéride d'acide gras supérieur), à une température de 42 à 430C, puis on ajoute 20 U.I. d'insuline en dissolution dans 1 g d'une solution aqueuse à 0,6 Z d'acide acétique, après quoi on agite suffisamment pour obtenir une dispersion et on charge une dose de 1 g de cette dispersion dans chacun des moules servant à préparer des suppositoires. On administre les suppositoires à des lapins mâles pesant environ 3 kg qui ont été privés de nourriture pendant 24 heures avant l'essai et qui ont été immobilisés sur le dos. On détermine ensuite quantitativement l'insuline dans le plasma sanguin par le procédé de radio-immunotitrage en utilisant la méthode de deux anti-corps. Dans un but de comparaison, on utilise une composition préparée avec une solution physiologique saline au lieu de la solution précitée à 0,6 Z d'acide acétique. Les résultats sont donnés dans le tableau IV. TABLEAU IV Concentration d insuline dans le plasma # Jml) Composition examinee ~ O O mn. 20 mn. 40 mn. 60 mn. 90 mn. 120mn. 180mn. Solution physiologique saline 0,1 g Insuline 0,7 U.I./kg 4 10 16 16 15 15 14 Et "Isocacao" 0,9 g E-1 o 4J 2 Solution à 0,6 Z l d'acide acétique 0,1 g X Insuline 0,7 U.I./kg 8 336 290 118 92 68 31 a Insuline 0,9 U.I./kg 8 336 290 118 92 68 31 : "Isocacao" 0,9 g '4 EXRMPLE I On fait fondre 10 g de "Isocacao" (marque déposée d'un glycéride d'acide gras supérieur, Kao Soap Co.) à une température de 42-430C et on ajoute 20 U.I. d'insuline dissoute dans 0,1 ml d'une solution aqueuse à 6 % d'acide acétique, puis on agite pour obtenir une dispersion. On verse l g de dispersion dans un moule à suppositoires, on solidifie, on démoule et on obtient un suppositoire d'insuline. EXEMPLE 2 On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant 0,1 ml d'une solution aqueuse à 4,5 Z d'acide formique pour préparer un suppositoire d'insuline. EXEMPLE 3 On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant 0,1 ml d'une solution aqueuse à 8,5 Z d'acide propionique pour préparer un suppositoire d'insuline. EXEMPLE 4 On procède comme dans exemple 1 en utilisant 0,1 ml d'une solution aqueuse à 15 % d'acide tartrique pour préparer un suppositoire d'insuline. EXEMPLE S On procède comme dans l'exemple l en utilisant 0,1 ml d'une solution aqueuse à 3,5 % d'acide chlorhydrique pour préparer un suppositoire d'insuline. EXEMPLE 6 On fait fondre 9 g de " Isocacao " (du même type que dans l'exemple 1) à 42-430C et on ajoute 20 U.I. d'insulinte dissoute dans une solution aqueuse à 6 % d'acide acétique et l g-de "Foyt' sous forme d'une poudre fine (même produit que l'inhibiteur de protéinases de bas poids moléculaire utilisé dans l'exemple de test 1). On agite le mélange suffisamment pour obtenir une dispersion et on charge 1 g du mélange dans un moule à suppositoire, on solidifie et on démoule. EXEMPLE 7 A 9,9 g de "Isocacao" (le même que dans l'exemple 1) on ajoute 0,1 g d'un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitanne ("Tween 80", marque déposée de Kao Atals Co., Ltd.), qu'on a fait fondre à 42-430C. On ajoute à la masse fondue 20 U.I. d'insuline en-dissolution dans 0,1 ml d'une solution aqueuse à 6 Z d'acide acétique, puis on agite suffisamment pour obtenir une dispersion. On verse 1 g de cette dispersion dans un moule à suppositoire, on solidifie et on démoule pour obtenir un supp9sitoire d'insuline. REVENDICATIONS 1. Composition d'insuline, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement un excipient pour compositions absorbées par les muqueuses, de l'insuline et de 0,01 à 0,5 % par rapport au poids total de la composition, d'un ou plusieurs acides choisis parmi les suivants (1) un acide gras inférieur saturé de 1 à 6 atomes de carbone ; (2) un acide gras hydroxy-carboxylique inférieur ; (3) un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide phosphoro-tungstenique et l'acide perchlorique ; (4) un acide carboxylique aromatique choisi parmi les acides benzolque, phtalique et pyromellitique ; (5) un acide acétique substitué choisi parmi les acides monochloracétique, dichloracétique, trichloracétique et sulfo-acétique ;; (6) un acide carboxylique insaturé choisi parmi les acides acrylique et maléique ; et (7) l'acide pyruvique, l'acide furolque et l'acide picrique. 2. Compositon selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit acide est un acide gras inférieur saturé de 1 à 5 atomes de carbone. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit acide est un acide gras inférieur saturé de 1 à 3 atomes de carbone. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit acide est constitué d'un ou plusieurs acides gras hydroxy-carboxyliques choisis parmi l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide lactique et l'acide glycollique. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit acide est l'acide tartrique ou l'acide glycollique. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit acide est l'acide chlorhydrique ou l'acide moxchloracetique. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit acide est l'acide monochloracétique. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ltexcipient pour une composition absorbée par les muqueuses est un excipient pour suppositoire. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient un surfactant. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient également un inhibiteur de protéinases. 11. Procédé de préparation dJune compositon d'insuline, caractérisé en ce qu'il consiste - à dissoudre de l'insuline dans une solution aqueuse d'un ou plusieurs acides énumérés dans la revendication 1 ; - à incorporer ensuite cette solution aqueuse d'insuline dans un excipient pour une composition absorbée par les muqueuses, de manière à obtenir une composition contenant de 0.01 à 0,5 Z dudit acide par rapport au poids total de la composition. 12. Procédé selon la revendication ll, caractérisé en ce qu'on fait fondre l'excipient avant d'incorporer dans celui-ci la solution d'insuline.