Brevet FR2456732A1 — publié le 19801212

L'invention se rapporte à des dérivés de la secoergoline, a des procédés pour leur préparation et aux compositions pharmaceutique qui les contiennent. Elle concerne des dérivés 5,6 secoergoline de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyleayant entre 1 et 4 atomes de carbone, un groupe allyle ou un groupe phenylethyl,2; R2 représente un groupe de formule CH2R' ou CH2NHR" ou COR@@@, dans laquelle R' représente un hydrogene ou un atome halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy, acyloxy, carbamoyle,carbamoyle substitué , carboxy ester, tosyloxy, mesyloxy, cyano, cyanométhyleou cyanométhyle substitué. R" représente un groupe alkyleayant entre 1 a 4 atomes de carbone ou un groupe pyridyle, pyrimidylapyrazinyla pyridazinyle ou thiazolyle et R''' représente un groupe alkoxy, un groupe amino ou un groupe amino substitue, R3 et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogene ou constituent ensemble une double liaison; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un exemple d'un groupe cyanométhylesubstitué que R' peut représenter est celui de la formule -CH(CH)-CONH2. Des exemples de groupes amino substitués que R''' peut représenter sont les groupes hydroxypropylamino-3 cycloalkylamino, piperidino, pyrrolidinyl-1 et morpholino, et un résidu amine cyclitol de formule dans laquelle A représente un groupe méthyle ou isopropyleet B représente un groupe benzyle isopropyle,isobutyleou butyl-s. Les derivés 5,6-secoergoline de formule générale I peuvent être préparés par des procédés qui entrent dans le cadre de l'inventiontde dérivés 9,10 didehydroergoline II, 8,9-didehydro 10-méthoxy-ergoline III, et 10-methoxy-ergoline IV, où les significations de R2 et R5 sont identiques à celles définies ci-dessus. Ces dérivés de l'ergoline deformulesII, III et IV sont des composés connus et peuvent facilement être préparés par des procédés connus comme l'indiquent les brevets américains 3.814.765 et 3.228.943; Tetrah. 25, 2401 (1969); le brevet belge N" 712.054 et Czech. Chem. Comm. 36,2200 (1971). Ces procédés sont mis en oeuvre en faisant agir les dérivés de l'ergoline de formules II, III et IV avec un halogènure alkyle approprié R1Hal ou R1 a la signification ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène pour donner le sel d'ammonium quaternaire correspondant. Celui-ci est alors réduit en ammoniaque liquide avec un métal alcalin tel que le lithium, sodium ou potassium. La réduction s'effectue a une température comprise entre -60 C et -30 C, de préférence pendant une durée de 2 a 3 heures. Quand la réduction est terminéc, 1'ammoniaque liquide est éliminée par distillation et le résidu obtenu peut être isolé et purifié par des procédes classiques. Les 5,6-secoergolines de formule I, ou R3 et R4 représentent ensemble une double liaison, peuvent être obtenues à partir de la 9,10-didéhydroergoline II et de la 8,9-didéhydro-10-méthoxy ergoline.- III en l'absence d'une source de protons. Les 5,6-secoergolines de formule I ou R3 et R4 representent ensemble une double liaison, peuvent être obtenus à partir de la 9,10-didehydroergoline Il, line III et 10-methoxy ergoline IV en utilisant le méthanol, 1' éthanol ou le t. butanol comme source de protons. Les 5,6-secoergolines de formule I sont généralement des huiles jaunâtres ou blanches. Celles dans lesquelles R3et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogene sont préparées sous la forme d'un mélange d'isomères 10o(et 10 ss qui peuvent eventuel- lement être séparés par chromatographie. Celles dans lesquels R3 et R4 pris ensemble représentent une double liaison sont pre- paré comme un mélange de stéréoisomères à C8, et également éven tuellement, cis-trans stéréoisomères. Les nouveaux dérivés de la 5,6-secoergoline de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables servent d'agents bloquants &alpha;-adrénergiques, hypotenseurs de dépresseur du systeme nerveux central, d'anti-spasmodique, d'analgésiqueset d'antiprolactiniques.Par conséquent, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un dérivé 5,6-secoergoline de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable en mélange avec un diluant support pharmaceutiquement acceptable. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 6,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-5,6-secoergoline On a introduit à la temperature ambiante 0,87 mi d'io dure de methyledans une suspension de 2 g de 10-méthoxy-6-méthyl- 8 *-hydroxy-méthyl-ergoline dans 30 ml de nitrométhane.Après 24 heures sous agitation a la température ambiante la suspension est filtrée et les solides sont lavés avec de l'éther diéthyle Les solides laves sont dissous dans 350 ml d'ammoniaque liquide et 0,5 ml de methanol et on ajoute à -60 C 0,80 g de métal sodium. Le mélange de réaction est maintenu à -60 C pendant 1 heure. On le traite alors au chlorure d'ammonium solide, on le laisse atteindre la température ambiante et on le laisse jusqu'à ce que la totalité de l'ammoniaque liquide se soit évaporée. Le residu est traité avec de l'eau et extrait avec du chloroforme. L'elimination du solvant par evaporation donne 1,5 g de 6,6-diméthyl-8-hydroxymethyl-5,6-secoergoline sous la forme d'une huile jaunâtre. # max : 225,284, 293 nm (MeOH) Spectre PMR (CDCl3): 2,33 & (s, Me2N) IR (KBr) : 1025 cm-1 (t C-O) MS : m/e 272 (M+) 227 (M-Me2NH), 58 s CH2 = NMe2) Le composé décrit peut egalement être obtenu en opérant comme indiqué ci-dessus, mais en utilisant de la 9,10-didehydro6-méthyl-8- ss -hydroxyméthyl-ergoline à la place de 10-methoxy-6- méthyl-8-8-hydroxyméthyl-ergoline. Exemple 2 6,6-diméthXl-8-carbamoylmethXl-5,6-secoergoline En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant l0-methoxy-6-méthyl-8- B-carbamoylmethyl-ergoline à la place de 10-méthoxy-6-méthyl-8-ss-hydroxyméthyl-ergoline, le même compose a ete obtenu avec un rendement de 80% sous la forme d'une huile jaunâtre Amax 225,284, 293 nm (MeOH) Spectre PMR (CDCl3) : 2,16 et 2,22 g (s, NMe2) IR (KBr) : 1660 cm-1 (v C = O) MS : m/e 2995(M+), 254 (M-Me2NH), 58 (CH2 = NMe) Exemple 3 2-cyano-3-(6'-diméthyl-5', 6'-secoergoline-8')-propionamide En opérant comme a l'exemple 1 mais en utilisant la 2-cyano-3-(10'-méthoxy-6'-méthyl-ergoline-8'ss-)-propionamide à la place de la 10-méthoxy-6-méthyl-8-ss-hydroxyméthyl-ergoline, le composé visé a été obtenu avec un rendement de 80% sous la forme d'une huile jaunâtre. # amx 225,284, 293 nm (MeOH) Spectre PMR (CDCl3) : 2,17 et 2,23 # (s, Me2N) IR (KBr) : 2240 cm 1 (#C C = N), 1685 cm 1 (# C = O) MS : m/e 338 (M+), 293 (M-Me2NH), 58 CH2 = N - Me2) Exemple 4 6,6-diméthyl-8-cyanométhyl-5,6-secoergoline En opérant comme à l'exemple 1 et en utilisant la 10-methoxy-6-methyl-8 ss-cyanométhyl-ergoline a la place de la 10-méthoxy-6-méthyl-8 a-hydroxyméthyl-ergoline, le composé susvise a été obtenu sous la forme d'une huile blanche avec un rendement de 50% après chromatographie sur un gel de silice. #max 225,284, 293 nm (MeOH) Spectre PMR (CDCl3) : 2,12 et 2,21 # (s, NMe2) IR (CHCl3) : 2240 cm-1 (#C # N) MS : m/e 281# (M+), 236 (M-Me2NH), 58 (CH2 = NMe2) Exemple 5 6,6-diméthyl-8-acétoxyméthyl-5,6-secoergoline En opérant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant la 10-méthoxy-6-méthyl-8 f3-acétoxyméthyl-ergoline à la place de la 1O-méthoxy-6-méthyl-8 19 -hydroxyméthyl-ergol ine, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile blanche avec un rendement de 70% après chromatographie sur un gel de silice. # max 225,284, 293 nm (MeOH) Spectre PMR (CDCl3) : 2,04, 2,14 et 2,56 g (s, NMe2 et MeCO) Ir (pellicule) : 1730 cm I (#V = O), 1240 cm-1 (' > C - O) Exemple 6 6-6diméthyl-8-benzoyloxyméthyl-5,6-secoergoline En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 10méthoxy-6-méthyl-8 ss-benzoyloxyméthym-ergoline a la place de la 10-methoxy-6-methyl-8 ss-hydroxyméthyl-ergoline, le compose susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile blanche avec un rendement de 75% après chromatographie sur un gel de silice. max 225, 284, 293 nm (MeOH) Spectre PMR (CDCl3) : 2,25cI(s, Me2N), 6,5-8,4 # ( m, 9 protons aromatiques) IR (pellicule) : 1715 cm 1 (9 C = 0), 1275 cm 1 (#C - O), 750 et 710 cm 1 (groupe phényle mono-substitué) Exemple 7 : 6,6-diméthyl-8-(5'-bromonicotinoyloxyméthyl)-5,6-secoergoline En opérant comme a l'exemple 1 mais en utilisant la 10-méthoxy-6-méthyl-8 ss-(5'-bromonicotinoyloxyméthyl)-ergoline a la place de 10-methoxy-6-methyl-8 B-hydroxymethyl-ergoline, le composé sus-visé a été obtenu sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 60% apres chromatographie sur un gel de silice. nmax 225,284, 293 nm (MeOH). Spectre PMR (CDCl3) : 2,30 et 2,39 # (s, NMe2), 8,3 9,3 cr(m, 3 protons en anneau de pyridine) IR (pellicule) : 1720 cm 1 (9 C = O), 1270 cm-1 (# C - O) MS : m/e 457 et 455 (M+), 58 (CH2 = N - Me2) Exemple 8 6,6-diméthyl-8-(3',5'-diméthyl-2'-pyrrocarbonyloxyméthyl) -5,6-secoergoline En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 10-méthoxy-6-méthyl-8 ss(-3',5'-diméthyl-2'-pyrrocarbonyloxyméthyl)ergoline à la place de 10-methoxy-6-methyl-8 ss-hydroxyméthyl- ergoline, le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une huile blanche avec un rendement de 80% après chromatographie sur gel de silice. Amax 224,278 nm (MeOH) Spectre PMR (DCDl3) : 2,17, 2,20, 2,25 et 2,33 (s, NMe2 et Me) IR (KBr) : 1660 cm-1 ('5 C = 0), 1275 cm 1 (#C - O) MS : m/e 393(M+), 348 (M-Me2NH), 58 (CH2 = NMe2) Exemple 9 6,6-diméthyl-8-carbamoyl-5,6-secoergoline En opérant comme à l'exemple 1, mais en utilisant la 1O-méthoxy-6-méthyl-8 -carbamoyl-ergoline a la place de 10 méthoxy-6-methyl-8 ss-hydroxyméthyl-ergoline, le composé utilisé a été obtenu avec un rendement de 70% sous la forme d'une huile jaunâtre. # max 225,284, 293 nm (MeOH) Spectre PMR (CDCl3) : 2,16 et 2,26 # (s, NMe2) MS : m/e 285# (M+), 240 (M-Me2 NN), 58 (CH2 = NMe2) Le composé susvisé peut également être obtenu comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant de l'amide d'acide lysergique à la place de 10-methoxy-6-methyl-8 ss-hydroxyméthyl- ergoline. Le composé susvisé peut également être obtenu en operant comme à l'exemple mais en utilisantal 10-méthoxy-6-méthyl- 8,9-didehydro-8-carbamoyl-ergoline à la place de 10-methoxy-6- méthyl-8 ss-hydroxyméthyl-ergoline. Exemple 10 : 6,6-diméthyl-8-carbamoyl-9,10-didehydro-5,6-secoergoline En opérant comme à l'exemple 1, mais en utilisant la 10-méthoxy-6-méthyl-8,9-didehydro-8-carbamoyl-ergoline à la place de 10-méthoxy-6-méthyl-8 ss-hydroxyméthyl-ergoline et sans addition de méthanol, le composé a été obtenu sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 40% après chromatographie sur gel de silice. # max 224,240, 317 nm (MeOH). Spectre PMR (C5D5N) : 2,28 # 9s, NMe2); 3,8 - 4,3 (m, C(8)-H), 6,64 # (d, J = 9Hz > C(9)H) MS : m/e 283# (M+), 238 (M-Me2NH, 58 (CH2 = NMe2) Le composé susvisé peut également être obtenu en opérant comme indiqué ci-dessus, mais utilisant de l'amide d'acide lysergique a la place de l0-méthoxy-6-méthyl-8,9-didehydro-8- carbamoyl-ergoline. Exemple il 6,6-diméthyl-5,6-secoergotamine En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 8,9-didehydro-10-méthoxy-9,10-dihydroergotamine à la place de 10-methoxy-6-methyl-8 ss-hydroxyméthyl-ergoline et sans addition de méthanol le composé susvisé a été obtenu sous la forme d'une mousse blanche avec un rendement de 40% près chromatographie sur gel de silice. # max 224, 240, 315 nm (MeOH) Spectre PMR (C5D5N) : 1,80 S (s, Me), 2,28 et 2,29 # (s, NMe2), 6,48 (d, J = 9 Hz, C(9) -H) Spectre de masse à désorption de champ : m/e 597 (M+) Le composé susvisé peut également être obtenu en opérant comme decrit ci-dessus mais en employant de l'ergotamine à la place de 8,9-didehydro-10-methoxy-9,10-dihydroergotamine. Exemple 12 Par des méthodes analogues a celles décrites dans les exemples précédents, on a préparé les composés suivants 6,6-diméthyl-5,6-secodihydroergotamine, 6,6-diméthyl-5,6-secodihydroergocristine, 6,6-diméthyl-5,6-secodihydroergocryptine. 6,6-dimethyl-5,6-secodihydroergocornine, 6,6-diméthyl-5,6-secoergocryptine, 6,6-diméthyl-9,10-didehydro-5,6-secoergometrine, 6,6-diméthyl-8-diethylcarbamoyl-9,10-didehydro-5,6-secoergoline, 6,6-diméthyl-9,10-didehydro-8-aminométhyl-5,6-secoergoline, 6,6-diméthyl-8-hydroxyméthyl-9,10-didehydro-5,6-secoergoline, 6,6-diméthyl-8-(N- Fl'-pyrimidinyl -aminométhyl)-5,6-secoergoline, 6,6-doûétjyl-8-(N-[1'-pyridinyl]-aminométhyl)-5,6-secoergoline, 6,6-diméthyl-8-(N-[1'-pyrazinyl]-aminométhyl)-5,6-secoergoline, 6,6-diméthyl-8-aminomethyl-5,6-secoergoline. REVENDICATIONS 1- Dérivés 5,6-secoergoline de formule genérale I: dans laquelle R1 represente un groupe alkyle ayant entre 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyle ou un groupe phenylethyl-2 ; R2 représente un groupe de formule CH2R' ou CH2NHR" ou COR''', dans laquelle R' représente un atome d'hydrogene ou d'halogene ou un groupe hydroxy, alkoxy,acyloxy, carboxamido, carboxamido N-substitue, carboxy ester, tosyloxy, mesyloxy cyano ou cyanométhyle, ou un groupe cyanomêthyle substitué comme -CH(CN)-CONH2, R" représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou groupe pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle ou thiazolyle et R"' représente un groupe alkoxy ou amino, un groupe amino substitué, tel qu'un groupe hydroxylpropylamino-3, cycloalkylamino, piperidino, pyrrolidinyl-1 ou morpholino, ou un amine cyclitol de formule dans laquelle A représente un groupe methyle ou isopropyle et B représente un groupe benzyle, isopropyle, isobutyle ou butyl-s ; R3 et R4 representent tous les deux des atomes d'hydrogène ou constituent ensemble une double liaison ; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle. 2- Un procédé pour la preparation de composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) un compose de formule génerale II dans laquelle R2 et R5 sont comme définis a la revendication 1, ou u-ncomposé de formule generale III dans laquelle R2 et R5 sont comme définis a la revendication 1, est d'abord mis en réaction avec un halogénure d'alkyle R1Hal pour obtenir le sel d'ammonium quaternaire correspondant qui est ensuite réduit dans de l'ammoniaque liquide à une température comprise entre -60 C et -300C en présence d'un métal alcalin et en absence d'une source de protons, pour donner un composé de formule générale I, selon la revendication 1, dans laquelle R3 et R4 représentent ensemble une double liaison ou b) un composé de formule générale Il ou de formule gén & rale III comme définies ci-dessus, ou un composé de formule générale IV dans laquelle R2 et R5 sont comme-définis à la revendication 1, est d'abord mis en réaction avec un halogénure d'alkyle R1Hal pour obtenir le-sel quaternaire d'ammonium correspondant qui est ensuite réduit dans de l'ammoniaque liquide a une temperature comprise entre -60 C et -300C en présence d'un métal alcalin et une source de protons telle que du méthanol, de l'éthanol ou du t-butanol, pour donner un composé de formule générale I, selon la revendication 1, dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d' hydrogène. 3- Composition pharmaceutique comprenant un dérivé 5,6-secoergoline selon la formule I de la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable dans un mélange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.