Brevet FR2457276A1 — publié le 19801219

La présente invention concerne des esters du 2-(4isobutylphényl)propanol-l de formule (I) dans laquelle R représente des restes alkyle comportant 1-19 atomes de carbone Les composés (I) se sont révélés dotés de caractéristiques antiinflammatcires et analgésiques prononcées, qui, conjointement a leur toxicité extrêmement faible, les rennt très nettement intéressants du point de vue thérapeutique. Par suite, l'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques dotées d'une activité antiinflammatcire et analgésique, contenant comme principe actif un ou plusieurs composés de formule (I). Selon un autre objectif de l'invention, on propose un procède pour la préparation des esters (I), caractérisée par le fait qu'on fait réagir le 2-(4-isobutylphenyl)propanol-1 (II) avec des dérivés actifs de formule (III), selon le schéma suivant dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou un groupe alcoxylique, ou un reste propre à transformer le composé (III) en un anhydride mixte, tandis que R est défini comme spécifié ci-dessus. Les exemples suivants sont destinés a illustrer le procédé de l'invention sans nullement limiter son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 Hexanoate de 2- (4-isobutylphenyl) -rroyle a) 2-(4-Isobutylphényl)-propanol-l Dans un tricol de 1 litre, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant a reflux, on introduit 300 ml de THF (tétrahydrofuranne), 25 ml d'eau, 58 g de 2-(4-isobutylphényl)-prcpanal et 1 gramme de NaOH. Sous agitation, on ajoute 7,1 g de NaBH4 par portions de 1 g, en maintenant la température a 400C - 450 C. Après 2 heures à la température ambiante, on détruit l'excès de NaBH4 en ajoutant lentement de l'acide acétique sous agitation et refroidissement. On évapore sous vide la plus grande partie du solvant, on reprend avec de l'eau et on extrait avec de l'éther. On évapore sous vide l'éther et on distille l'huile résiduelle, en isolant la fraction qui passe à 1450C - 15O0C (1,5 - 2 mm de Hg). Le rendement est de 43g (73,4 %). b) Hèxanoate de 2- (4-isobutylphényl) -propyle Dans un tricol de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant a reflux et d'un entonnoir pour goutte-â-goutte, on introduit 500 ml d'éther isopropylique, 42,5 g de pyridine et (lentement, en agitant) 101 g (0,725 mole) de chlorure de l'acide hexanoique. Après avoir refroidi à 0 C, on introduit lentement 95 g (0,5 mcle) de 2-(4-isobutylphényl)-propanol-1 dissous dans 150 ml d'éther isopropylique. La température monte à 40 C. Après 4 heures à la température ambiante, on verse la charge dans 200 ml d'eau. On sépare la phase organique, qu'on lave avec HC1 0,1 N, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et on distille l'huile résiduelle. L'ester pur distille à 1460C sous 0,1 - 0,2 mm de Hg. Le rendement est de 125,5-- 132,5 g (88 - 92 %). EXEMPLE 2 Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle Dans un tricol de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant a reflux et d'un entonnoir pour goutte-à-goutte, on introduit 500 ml d'éther isopropylique, 42,2 g de pyridine et (lentement, en agitant) 107,4 g (0,725 mole) de chlorure de l'acide heptanoique. Après avoir refroidi à OOC, on introduit lentement 95 g (0,5 mole) de 2-(4-isobutylphényl)-propanol-l dissous dans 150 ml d'éther isopropylique. La température monte à 45 C. Après 4 heures à la température ambiante, on verse dans 200 ml d'eau. On sépare la phase organique, qu'on lave avec HCl 0.1 N, on sèche ensuite sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et cn distille l'huile résiduelle. L'ester pur distille à 1500C sous 0,1 - 0,2 mm de Hg. Le rendement est de 124 - 127 g (89,4 - 92 %). EXEMPLE 3 Octanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle Dans un tricol de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'unentonnoirpour goutte-àgoutte, on transfert 500 ml d'éther isopropylique, - on introduit 42,5 g de pyridine et (lentement, en agitant) 122 g (0,725 mole) de chlorure de l'acide octanoîgue. Après avoir refroidi à 0 C, on introduit lentement 95 g (0,5 mole) de 2-(4-isobutylphényl)-propanol-1 dissous dans 150 ml d'éther isopropylique. La température s'élève à 400C. Après 4 heures à la température ambiante, on verse dans 200 ml. On sépare la phase organique, qu'on lave avec HCl 0,1N, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide et on distille l'huile résiduelle. L'ester pur distille à 1550C sous 0,1 - 0,2 mm de Hg. Le rendement est de 137 - 143,7 g (87 - 91 8). EXEMPLE 4 Décanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle Dans un tricol, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un entonnoir pour goutte- -goutte, on introduit 500 ml d'éther isopropylique, 42,5 g de pyridine, et (lentement, en agitant) 140 g (0,725 mole) de chlorure de l'acide décanoique. Après avoir refroidi à OOC, on introduit lentement 95 g (0,5 mole) de 2-(4-isobutylphényl)-propanol-1 dissous dans 150 ml d'éther isopropylique. La température s'élève a 400C. Après 4 heures à la température ambiante, on verse dans 200 ml d'eau. On sépare la phase organique, qu'on lave avec du HC1 0,1 N, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et on distille l'huile résiduelle.L'ester pur distille à 1700C sous 0,1 - 0,2 mm de Hg. Le rendement est de 125,5 - 132,5 g (88 - 92 %). EXEMPLE 5 Acétate de 2- (4-isobutylphényl) -propyle Dans un tricol, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et dlunentonnoir pour goutte-à-goutte, on introduit 500 ml d'éther isopropylique, 42,5 g de pyridine et (lentement, avec agitation) 58,8 g (0,725 mole) de chlorure de l'acide acétique. Après avoir refroidi graduellement à OOC, on introduit lentement 95 g (0,5 mole) de 2-(4-isobutylphényl)-propanol-1 dissous dans 150 ml d'éther isopropylique. La température monte à 400C. Après 4 heures à la température ambiante, on verse dans 200 ml d'eau. On sépare la phase organique, qu'on lave avec HC1 0,1 N, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et on distille l'huile résiduelle. L'ester pu distille à 126 - 1280C sous 0,1-0,2mm de Hg. Le rendement est.de 104,3 - 108,5 g (90 - 93 %). Dans le Tableau I, on reproduit les caractéristiques physiques et les résultats analytiques des esters (I) selon l'invention. TABLEAU I Analyse élémentaire, R P.E. ( C) mm Hg calculé / trouvé ,~ C H CH3 123-8 0,1-0,2 76,9/76,8 9,4 /9 ,38 - CH2 - CH3 130-4 @ 77,4/77,3 9,68/9 ,b4 - CH2 - CH2 - CH3 135-8 " 77,8/77,7 9,9 /9 ,78 - CH2 -(CH2) - CH3 140-2 " 78,2/77,9 10,1 /9 9 - CH2 -(CH2) - CH3 143-5 @ 78,6/78,4 10,3 /10, - CH2 -(CH2)3 - CH3 145-7 " 78,9/78,5 10,5 /10,1 - CH2 -(CH2)4 - CH3 150-1 " 79,2/78,8 10,7 /10,5 - CH2 -(CH2)5 - CH3 154-6 " 79,5/79,2 10,8 /10,6 - CH2 -(CH2)6 - CH3 157-9 " 79,7/79,5 11,0 /10,8 - CH2 -(CH2)@ - CH3 161-5 " 80,0/79,8 11,1 /10,9 - CH2 -(CH2)8 - CH3 165-9 " 80,2/79,9 11,2 /11,1 - CH2 -(CH2)8 - CH3 173-6 " 80,4/80,1 11,3 /11,3 - CH2 -(CH2)10 - CH3 177-9 " 80,6/80,3 11,4 /11,34 - CH2 -(CH2)11 - CH3 180-1 " 80,7/80,5 11,5 /11,4 - CH2 -(CH2)12 - CH3 183-5 " 80,9/80,6 11,6 /11,45 - CH2 -(CH2)13 - CH3 185-8 " 81,0/80,8 11,7 /11,5 - CH2 -(CH2@) - CH3 187-9 " 81,2/80,9 11,79/11,7 - CH2 -(CH2)1615 - CH3 181-3 " 81,3/81,1 11,86/11,8 Les caractéristiques toxicologiques et pharmacologiques des composés selon l'invention seront illustrées ci-après en prenant comme exemple l'heptancate de 2-(4-isobutylphényl)propyle, désigné par le sigle IPE Toxicité aigüe On étudie la toxicité aigüe du composé chez la souris de souche Suisse et chez le rat de souche Wistar par les voies d'administration orale et intrapéritonéale. Les volumes d'inoculation sont respectivement de 20 ml/kg de poids du corps pour la souris et de 5 ml/kg pour le rat. On traite avec chaque dose de médicament dix animaux, à savoir 5 males et 5 femelles. Les valeurs de la DL50, exprimées en sng/kg, sont calculées au septième jour à partir du traitement, par la méthode de l'analyse probitale. Les résultats obtenus sont reproduits dans le Tableau II, ci-après. TABLEAU II Espèce d'animal Voie d'administration DL50 souris os 861 souris ip 498 rat os 1600 rat ip 560 Activité antiinflammatoire Pour l'évaluation de l'activité antiinflammatoire de 1'IPE, on emploie le test de l'oedème local provoqué dans la patte du rat par injection intraplantaire de 0,1 cm3 d'une solution ou suspension de carragénine. On administre 1'IPE par voie orale, une demi-heure avant l'injection intraplantaire de la substance phlogogénique. On utilise à cet effet des rats màîes, de souche Wistar, d'un poids moyen initial de 240 g, et on évalue l'intensité de l'oedème par mesure 4 heures après l'injection, à l'aide d'un pléthys mographe à mercure. A titre de comparaison, à d'autres groupes de rats similaires, on administre de la phénylbutazone et de l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propanoique (Ibuprofen). Dans le Tableau III, on mentionne les résultats obtenus dans cet essai. TABLEAU III - Activité antiinflammatoire (oedème à la carragénine) Voie d'admi- Inhibition en pourcentage de Traitement mg/kg nistration l'oedème à la carragénine par rapport aux témoins IPE 10 os 27 n 40 os 56 Ibuprofen 10 OS 28 40 OS 52 Phénylbutazone 10 OS 18 n 40 OS 37 Activité analgésique On étudie l'inhibition des contorsions provoquées par la phénylquinone selon la méthode décrite par Hendershot et Forsaith (1959). On administre l'IPE par voie orale par une sonde gastrique, dans une solution aqueuse à l'instant 0 à des rats mâles de souche Swiss-Webster d'un poids de 18/20 g. Vingt minutes plus tard, on injecte 0,25 ml d'une solution à 0,02 8 de phénylquinone par voie intrapéritonéale pour provoquer des contorsions. On soumet à l'observation les animaux dans les 10 minutes qui suivent. On prépare la solution de phénylquinone en dissolvant 4 mg dans 0,5 ml d'éthanol absolu. On y ajoute 19,5 ml d'eau tiède. TABLEAU IV - Activité analgésique de 1'IPE par voie orale par comparaison avec l'aspirine et l'Ibuprofen chez le rat dans le test des contorsions Nbre d'animaux présentant Moyenne des Dose Nbre total de Produit des contorsions/Nbre contorsion mg/kg contorsions d'animaux traités % Temoins 19 / 20 346 17,3 Aspirine 50 15 / 20 134 6,7 n 150 9 / 20 52 2,6 Ibuprofen 50 9 / 20 74 3,7 " 100 6 / 20 42 2,1 IPE 50 8 / 20 70 3,5 n 100 6 / 20 37 1,8 Action ulcérogène : on évalue l'action du produit soumis à l'essai sur la formation de lésions gastriques, chez la ratte de souche Wistar. On utilise à cet effet des animaux d'un poids moyen d'environ 200 + 20 g mis à jeun 24 heures avant le moment du traitement. On administre le produit par voie orale aux doses respectives de 50 et 100 ma/kg, l'administration étant répétée deux heures après la première fois. On sacrifie les animaux six heures après le premier traitement, après anesthésieà l'éther etonexamine les estomacs pour déterminer la présence éventuelle d'ulcères. On utilise quatre groupes de 16 animaux chacun, que l'on traite respectivement comme suit 10 - substances témoins 20 - phenylbutazone à 100 mg/kg 30 - IPE à 50 mg/kg 40 - IPE à 100 mg/kg. Les résultats sont représentés dans le Tableau V suivant. TABLEAU V Dose Degré moyen de lésions Produits Nbre d'animaux mg/kg/os gastriques Témoins // 16 0,4375 Phényl butazone 100 16 6,0625 IPE 50 16 2,1875 IPE 100 16 3,250 * P hautement significatif dans les comparaisons avec la phénylbutazone Les propriétés favorables des esters conformes à l'invention permettent leur emploi dans des formulations pharmaceutiques à activité antiinflammatoire et analgésique. Les exemples qui suivent illustrent quelques unes desdites formulations. EXEMPLE 6 Capsules de gélatine molle. Chaque capsule contient Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle mg 300 Glycérine bidistillée mg 20 Polyéthylèneglycol mg 300 EXEMPLE 7 Capsules de gélatine molle. Chaque capsule contient Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle mg 400 Glycérine bidistillée mg 30 Polyéthylèneglycol mg 300 EXEMPLE 8 Capsules de gélatine molle. Chaque capsule contient : Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle mg 500 Glycérine bidistillée mg 40 Polyéthylèneglycol mg 300 EXEMPLE 9 Suppositoires. Chaque suppositoire contient Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle ng 600 Chlorhydrate de lidocalne mg 20 Miglyol mg 45 Witepsol E 85 mg 450 Witepsol W 35 q.s.p. g 2,1 EXEMPLE 10 Suppositoires.Chaque suppositoire contient Heptanoate de 2-(4-isobutylphenyl)-propyle mg 800 Chlorhydrate de lidocaine mg 20 Mi glycol mg 6 Witepsol E 85 mg 360 Witepsol W 35 q.s.p. g 2,30 EXEMPLE 11 Crème à 5 %. 100 g de crème contiennent Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle g 5 Alcool cétylstéarylique g 4 Myristate d'isopropyle g 6 Huile de vaseline g 6 Spermaceti g 6 Acide stéarique g 2 Polysorbitan monolaurate à 60 % g 0,5 Polymère carboxyvinylique triéthanolaminique g 1 Acide benzoïque g 2 Eau distillée q.s.p. g 100 EXEMPLE 12 Crème à 6,7 %. 100 g de crème contiennent Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle g 6,7 Alcool cétylstéarylique g 4 Myristate d'isopropyle g 6 Huile de vaseline g 6 Spermaceti g 6 Acide stéarique g 2 Polysorbitan monolaurate à 60 % g 0,5 Polymère carboxyvinylique triéthanolaminique g 1 Acide benzoïque g 2 Eau distillée q.s.p. g 100 EXEMPLE 13 Ampoules (300 mg). Chaque ampoule de 2 ml contient Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle mg 300 Lidocaine base mg 10 Alcool benzylique mg 50 Oléate d'éthyle q.s.p. ml 3 EXEMPLE 14 Ampoules (400 mg). Chaque ampoule de 2- ml contient Heptanoate de 2-(4-ischutylphényl)-propyle mg 400 Lidocaine base mg 15 Alcool benzylique mg 50 Oléate d'éthyle q.s.p. ml 3 EXEMPLE 15 Ampoules (300 mg). Chaque ampoule de 2 ml contient Heptanoate de 2-(4-siobutylphényl)-propyle mg 300 p-Hydroxybenzoate de propyle mg 0,4 p-hydroxybenzoate de méthyle mg 3,6 Glycol propylénique mg 1500 Eau apyrogène ml 2 EXEMPLE 16 Ampoules (400 mg). Chaque ampoule de 2 ml contient Heptanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle mg 400 p-hydroxybenzoate de propyle mg 0,4 p-hydroxybenzoate de méthyle mg 3,6 Glycol propylénique mg 1400 Eau apyrogène ml 2 REVENDICATIONS 1. Esters du 2-(4-isobutylphényl)propanol-l de formule dans laquelle R représente un reste alkyle comportant 1-19 atomes de carbone. 2. Ester selon la revendication 1, constitué par l'acétate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle. 3. Ester selon la revendication 1, constitué par le capro ate de 2- (4-isobutylphényl) -propyle. 4. Ester selon la revendication 1, constitué par l'heptanoate de 2-(4-siboutylphényl)-propye. 5. Ester selon la revendication 1, constitué par l'octanoate de 2-(4-siobutylphényl)-propyle. 6. Ester selon la revendication 1, constitué par le décanoate de 2-(4-isobutylphényl)-propyle. 7. Ester selon la revendication 1, constitué par l'hexadécanoate de 2- (4-isobutylphényl) -propyle 8. Compasitions pharmaceutiques notamment dotées d'une activité antiinflammatoire et analgésique, contenant comme principe actif 1 ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec un véhicule pharmaceutique convenable. 9. Procédé pour la préparation des esters du 2-(4 isobutylphényl)-propanol-l selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'fait réagir le 2-(4-isobutylphényl)-propanol-1 (II) avec des dérivés activés de formule (III), selon le schéma réactionnel suivant dans lequel X représente un atome d'halogène, en particulier le chlore, ou un groupe alcoxylique, ou un reste propre à transformer le composé (III) en un anhydride mixte, tandis que R est défini comme spécifié ci-dessusdans la revendication 1.