Brevet FR2434175A1 — publié le 19800321

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Lucien NEDELEC, Vesperto TORELLI et Robert FOURNEX, concerne de nouveaux 2,2-diméthyl 19-nor stéroides, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés répondant à la formule I dans laquelle le radical R renferme au moins un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'azote, le soufre et lto- xygène ou dans laquelle R représente une chaîne hydrocarbonée renfermant au moins un atome d'oxygène. L'invention a notamment pour objet les composés de formule I, dans laquelle le radical R renferme au moins un atome d'azote et, notamment, ceux dans laquelle le radical R renferme au moins un atome d'azote et un atome de soufre. L'invention a plus précisément pour objet les composés de formule I pour lesquels R représente ou bien un radical hétérocyclique renfermant au moins un hétéroatome, ou bien un radical alc1 /CCH2)nO/mOalc2 t n représentant un nombre entier pouvant varier de 1 à 8, m représentant un nombre entier pouvant varier de 1 à 6, alcl et alc2, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle linéaire ou ramifie, saturé ou insaturé, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien un radical (CH2)pCO2H , p représentant un nombre entier pouvant varier de 1 à 8, les traits pointillés dans les cycles B et C représentant une ou deux doubles liaisons éventuelles en 9(10) et 11(12). Lorsque R représente un radical hétérocyclique il s'agit, de préférence, du radical 3-pyridinyle,4-pyridinyle, thiazolyle,4,5-dihydrothiazolyle,oxazolyle ou imidazolyle. Lorsque R représente un radical alcl /(CH2) / (CH2)nO/mOlc2 n représente, de préférence, les nombres 1,2,3 ou 4, m repre- sente , de préférence, les nombres 1,2,3 ou 4 et alc représente, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle ou terbutyle ou encore un radical insaturé comme le radical allyle. Lorsque R représente le radical (CH2)pCO2H, p représente, de préférence, le nombre 1,2,3 ou 4. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I pour lesquels le cycle A seul porte une insaturation éthylènique. Parmi les composés de l'invention, on peut citer, tout particulierement les composés pour lesquels R repre- sente un radical 3-pyridinyle, 4-pyridinyle ou 5-thiazolyle,ceux pour lesquels R représente un radical alcl/(CH2)n / Oalc2, et alc conservant la même signification que précédemment et not-amment,le radical -CH2/O-CH2-CH2-OCH2CH2-O-CH2-CH3/ainsi que ceux pour lesquels R représente un radical-(CH2)pCO2H,p conservant la même signification que précédemment et notamment le radical -(CH2)2C02H. Parmi les composés de l'invention,on peut citer plus spécialement les composés dont la préparation est donnée dans la partie expérimentale exposée ci-après. Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique tout en étant dénués d'effets secondaires. Ils peuvent donc être utilisés pour lutter contre l'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques. L'invention a donc également pour objet les composés de formule I à titre de médicaments. Parmi ces derniers on retient plus particulièrement les produits des exemples 1 et 2. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration;elle peut aller par exemple de lOmg à îg par jour chez l'adulte par voie orale. Les composés de formule I sont utilisés par voie buccale,rectale,transcutanée, ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de com primes,de comprimés enrobés,de cachets,de capsules,de granulés, d'émulsions,de sirops,de suppositoires et de suspensions injectables. L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose de formule I. Le ou les principes actifs peuvent y être incor porés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques,tels que le talc,la gomme arabique,le lactose. l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vé gétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II à l'action d'un acide de formule RCO2H dans laquelle R conserve la même signification que précédemment ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir le composé de formule I correspondant. Le dérivé fonctionnel d'acide utilisé est, de préférence, un halogénure d'acide, par exemple le bromure ou le chlorure d'acide ou bien un anhydride d'acide. La réaction d'estérifi- cation lorsque l'qn utilise un halogénure ou un anhydride est réalisée, de préférence, en présence d'un agent basique tel que par exemple, la pyridine ou la collidine, ou en présence d'un agent de condensation tel que le dinéopentylacetal, du diméthylformamide ou encore un dialcoyl carbodiimide tel que le dicyclo hexylcarbodiimide. Les composés de formule Il I F -cs 20H (Il) dans laquelle les traits pointillés représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 9(10) et 11(12), peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule dans laquelle les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le composé de formule IV (1V) o que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le composé de formule V :: CH -+ (V) que l'on soumet, si désire, ou bien à l'action du tétracétate de plomb ou bien à l'action d'un agent d'oxalylation, puis à celle d'un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé 21-halogéné correspondant que l'on traite par un agent d'acétoxylation our obtenir le composé de formule VI que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le composé de formule II Dans un mode préférentiel de réalisation de ce procédé, on opère comme suit - l'halogénure de méthyle est l'iodure de méthyle et l'agent basique est un alcoolate alcalin comme le terbutylate de potassium; la réaction etant avantageusement mise en oeuvre dans un solvant aprotique, comme le tétrahydrofuran, - l'agent de décétalisation utilisé est, de préférence, un agent acide, par exemple 11 acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique ou paratoluènesulfonique. Cette décétalisation peut etre effectuée au sein d'un ou plusieurs solvants tels qu'un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, une cétone comme l'acétone, - la réaction avec le tétracétate de plomb a lieu en présence d'éthérate de trifluorure de bore, - l'agent d'oxalylation est l'oxalate d'éthyle, - l'agent d'halogénation est l'iode ou le brome, - l'agent d'acétoxylation est l'acétate de potassium, - l'agent de saponification est, de préférence, une base alcaline comme la soude, la potasse, le carbonate de potassium ou carbonate acide de potassium et la réaction de saponification est réalisée, de préférence, au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'êthanol. Les produits de formule III utilisés comme produits de départ du procédé de préparation du produit de formule II peuvent être préparés à partir des dérivés 20-oxo correspondants qui sont eux des produits connus et sont décrits par exemple dans les brevets français 1.370.566, 1.369.324 et 1.468.636.C'est ainsi que pour préparer le composé de formule IIIA : A dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison éventuelle en 9(10), on forme l'énamine en 3 du composé dicétonique correspondant que l'on transforme en sel d'eniminium par action d'un acide fort, soumet le sel d'éniminium ainsi obtenu à l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir le sel d'éniminium du composé de formule 111A que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour obtenir le composé 111A recherché. Pour préparer le composé de formule 111B on soumet la 19-nor prégna 4,9,11-triène 3,20-dione à l'action d'un agent de cétalisation, obtient le dicétal correspondant en position 3 et 20 que l'on soumet à l'action d'un agent acide faible capable d'hydrolyser sélectivement le groupement cétal en position 3 pour obtenir le composé de formule IIIB recherché. La préparation des composés de formule III, IIIA et IIIB est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 2 ,2-d-im.éthyl 21-/C-(3-PYridinyl)carbonyl/oxy/19-nor pregn-4ene 3,20-dione. On porte au reflux pendant 3 heures, 50 cm3 de tétrahydrofuran, 2 g de 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione, 2,15 g d'acide nicotinique et 4,02 g de dinéopentyl acétal de diméthylformamide. On concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par du benzène. On filtre l'insoluble. On amène à sec le filtrat. On obtient un résidu cristallisé que l'on chromatographie sur silice, éluant:benzène-acétate d'éthyle 70-30. On sépare ainsi 1,26g de produit que l'on reprend par l'éther isopropylique. On essore, lave et sèche à l'air et obtient ainsi 1,12 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 0,88 g de produit recherché fondant à 1640 C. = = +1620 (c = 1%, CHC13) EXEMPLE 2 : 2,2-diméthyl 21-[[4-pyridinyl)carbonyl)oxy]19- nor pregn 4-ène 3,20-dione. On porte au reflux pendant 5 heures 37,5 cm3 de tétrahydrofuran, 1,5 g de 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20dione, 1,4 g d'acide isonicotinique et 2,4 cc. de dinéopentyl acétal de diméthylformamide. On concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice éluantbenzene-acétate d'éthyle 70-30, et cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 0,936 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'isobutyle. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 1620C. 20 = +160,50 (c= 0,95% CHC13) D EXEMPLE 3 : 2,2-dimethyl 21-/2(2-(2-ethoxy ethoxy) ethoxy)ace- toxy/ 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione. On refroidit au bain de glace une solution renfermant 1,71 g de 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione dans 6,8 cm3 de pyridine. On introduit ensuite 1,86 cm3 de chlorure de teréthoxyacétyle. On maintient sous agitation pendant 2 heures, dilue à l'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique normal, avec une solution saturée de carbonate acide de soude puis avec de l'eau. On sèche, filtre et distille à sec, chromatographie sur silice, (éluant:benzène-acétate d'éthyle 50-50.) On obtient ainsi 2,20 g de produit que l'on purifie à nouveau sur alumine,(éluant:benzène-acétate d'éthyle 70-30.) On obtient ainsi le produit recherché sous forme d'huile. oeD = +100,50 +2 (c = 1,3%, CHC13) EXEMPLE 4 : 2,2-d-iméthyl 21-hemisuccinoyloxy-19--nor pregn 4-ène 3,20-dione. On porte au reflux pendant 2 heures, 2 g de 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione et 1 g d'anhydride succinique dissouts dans 10 cm3 de pyridine. On refroidit, dilue avec 50 cm3 d'eau et de glace et ajoute 20cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On filtre, lave à l'eau le produit obtenu et le recristallise dans l'acétate d'isobutyle. On obtient 1,99 g de cristaux que lton dissout dans le chlorure de méthylène, on ajoute 0,2 g de charbon actif et agite à la température ambiante pendant 15 minutes. On filtre, distille à sec le filtrat. L'extrait sec est d'abord cristallisé dans l'acétate d'isobutyle puis recristallisé dans l'acide acétique à 50% d'eau. On obtient le produit recherché sous forme de mono hydrate fondant d'abord vers 1250 puis à 1680 apres resolidification. /a/D = + 11205 (c= 1%, chloroforme) EXEMPLE 5 : 2 ,2-diméthyl 21-/5-(thiazolyl carbonyl)oxy/l9nor pregn 4-ène 3,20-dione. On chauffe 3,5 g d'acide thiazole 5-carboxylique au reflux de 35cm3 de chlorure de thionyle puis distille à sec sous vide. Le chlorure d'acide brut est dissout dans 35 cm3 d'éther éthylique anhydre et la solution est ajoutée en 5 minutes à une solution, agitée et refroidie au bain de glace, de 6,88 g de 2,2diméthyl 21-hydroxy-19-nor pregn 4-ène 3,20-dione, dans 35 cm3 de benzene et 14 cm3 de triethylamine. Après 30 minutes, la solution réactionnelle est versée dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait avec du benzène, lave la solution organique à l'eau, la sèche et la distille à sec. L'extrait sec, purifié par chromatographie sur gel de silice (mélange éluant : benzène-acétate d'éthyle 70-30) fournit 7,84 g d'ester recherché que l'on recristallise dans du méthanol. F = 1620; /a/D = + 1600 (c = 0,5%, CHC13) Les préparations des produits de départ utilisés dans les exemples 1 à 5 sont données ci-après. Préparation A : 20,20-/1,2-éthanediylbis(oxy)/19-nor pregn 4-ére 3-one. 3-one. Stade A : 3=pyrrolidino 19-nor pregna 3,5-diène 20-one. On agite 8,3 g de 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione avec 33 cm3 de méthanol et 8,3 cm3 de pyrrolidine pendant 20 minutes à la température ambiante puis glace pendant deux heures et filtre sous pression réduite, On obtient ainsi 9,76 g de 3-pyrrolidino 19-nor pregna 3,5-diène 20-one fondant à 170 C. Stade B : 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/19-nor pregn 4-ène 3-one. A une solution de 5,9 g de 3-pyrrolidino 19-nor pregna 3,5diène 20-one dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 10 cm3 d'une solution 1,9N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, puis concentre à sec. On obtient ainsi un résidu auquel on ajoute 30 cm3 méthylène glycol, 15 cm3 d'orthoformiate d'éthy- le et 600 mg acide paratoluène sulfonique nonohydraté. On chauffe le mélange réactionnel, sous courant d'azote, à 90 C pendant une heure0 Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 12 cm3 d'ammoniaque concentrée et 30 cm3 de méthanol.On agite la suspension obtenue pendant 16 heures, on dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylènes on lave à liteau, séche et évapore à sec la phase organique. Le résidu purifié par chronatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 9-1) fournit 5,01 g du produit recherché fondant à 13500. Préraration B : 20,20-/1.2-éthanedivl bis(oxy)/ 19-nor Dre.na 4,9-diène 3-one. Stade A : 3-pyrrolidino 19-nor pregna 3,5(10),9)-triene 20one. On introduit 9 g de 19-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione et 9 cm3 de pyrrolidine dans 45 cm3-de méthanol. On glace, filtre sous pression réduite, lave et séche le précipité obtenu. On ODtient ainsi 9,3 g du produit souhaité fondant à 17400. Stade : 20,20-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/19-nor pregna 4,9- diène 3 A une solution de 9,5 g du produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de chloroforne, on ajoute 30 cni3 d'une solution 1,95. d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et distille à sec sous pression réduite. Le résidu est dissout sous courant d'azote dans 45 cm3 d'éthylène glycol. On ajoute à la solution obtenue 950 .g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté et 22,5 cn3 d'orthoformiate d'éthyle puis agite le mélange pcndant une heure 30 en chauffant à 80-90 C. Après refroidissement à la température ambiante on ajoute 30 cm3 d'ammoniaque, 15 cm3 d'eau et 90 cm3 de méthanol.On maintient le mélange obtenu sous agitation pendant une heure à la température ambiante, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, distille. L'extrait sec est chromatographié sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 8-2) pour donner 7,03 g du produit attendu fondant à 1430C après recristallisation dans l'éther isopropylique. Préparation C : 20,20-/1.2-éthanedi5tl bis(oxy)/ 19-nor pregna 4q9411-triène 3-one. On dissout 4 g de 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione dans 120 cm3 de chloroforme. On ajoute à la solution obtenue 4 g de chlorhydrate de pyridine et 20 cm3 d'éthylène glycol et porte le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures sous courant d'azote. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et le verse dans une solution saturée de carbonate acide de sodium. On décante la phase organique, la lave à l'eau, la sèche, et la concentre à sec. Be résidu est dissout dans une solution renfermant 132 cm3 de méthanol, 26,3 cm3 d'eau et 1,3 g d'acide citrique. On agite la solution pendant vint minutes à température ambiante et la verse dans une solution saturée de carbonate acide de sodium. On extrait au chlorure de méthylène.L'extrait sec est chromatographié sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle, triéthylamine 80-20-0,5). On obtient ainsi après recristallisation dans l'éther isopropylique 2,390g de 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/ 19-nor pregna 4,9,11-triène 3-one fondant à 1160C. Préparation 1 : Stade A 2,2-aiméthyl 19-nor preqn 4-ene 3 20-dione On dissout sous courant d'azote, 345 mg de 20,20-/1,2-éthane- diyl bis(oxy)/ 19-nor pregn 4-ène 3-one dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne et 1,5 cm3 d'iodure de méthyle et refroidit la solution obtenue à -60 Co On ajoute lentement en 15 minutes une solution de 700 mg de terbutylate de potassium dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 25 minutes, on ajoute de nouveau une solution de 450 mg de terbutylate de potassium dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse réagir 10 minutes à -600C et acidule par addition de 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, un dilue à liteau et maintient ensuite le mélange réactionnel sous agita tion pendant 10 minutes à la température ambiante. On extrait au chlorure de méthylènes distille. L'extrait sec chromatographié sur silice (éluant : ben2ène-acétate d'éthyle 9-1) fournit 228 mg de 2,2-diméthtl 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione fondant à 16900. Stade B : 21-acétoxy 2,2-diméthyl 19-nor Dregn 4-ène 3120-dîone. Stade B1: 2,2-diméthyl 3,20 23-trioxo 19,21-dinor chol 4-énoate d'éthyle. A une solution de 455 mg de 2,2-diméthyl 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione dans 4 cm3 de benzène anhydre on ajoute 106 ng de méthylate de sodium et 0,75 cm3 d'oxalate d'éthyle et agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. la solution obtenue est ensuite acidifiée avec 1101 dilué. On décante la phase organique, la séche et la distille à sec. On obtient ainsi le produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade B2 : 21-acétoxy 2,2-diméthyl 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione. On ajoute 6 cn3 de méthanol et 1,17 cm3 de potasse méthanolique 1,18N au produit obtenu au stade A. On agite la suspension obtenue à -200C et ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 350 mg d t iode dans 7 cm3 de méthanol. On poursuit l'agitation à -20-25 C pendant une heure puis ajoute 1,4 cm3 de potasse aqueuse N, agite encore 5 minutes, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. L'extrait sec est dissout dans 12 cm3 d'acétone. On ajoute 1 g d'acétate de potassium anhydre et chauffe le mélange au reflux, sous courant d'azote, pendant une heure 30 puis refroidit et dilue à l'eau. On extrait au chloroforme, l'extrait est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 8-2)* On obtient ainsi 248 mg du produit recherché, fondant à 1100C puis à 140 C après recristallisation dans le méthanol. Stade C : 2,2-diméthyl 21-hydroxv 19-nor l?regn 4-ène 3,20-dione. On introduit 650 mg du composé préparé au stade B2 dans 13 cm3 de méthanol. On chauffe la suspension obtenue au reflux sous barbotage d'azo pendant 15 minutes puis ajoute 170 mg de carbonate acide de potassium, 1,7 cm3 d'eau et poursuit le refl pendant 40 minutes. La solution réactionnelle est ensuite acidifiée, diluée à l'eau et extraite au chlorure de méthylène. T'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'méthyle 8-2) et recristallisation dans un mélange de chlorure de méthyl- ène et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 438 mg de 2,2diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione fondant à 15600. Préparation 2 - Stade A:2,2-uiméthyl 19-nor pregna 4,9-diène 3,20 On introduit 7,32 g de 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/ 19-nordione pregna 4,9-diène 3-one brute obtenue précédemment dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 15 cm3 d'iodure de méthyle, on refroidit le mélange réactionnel à -60 C sous agitation et courant d'azote et introduit en 30 minutes 10 g de terbutylate de potassium en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient l'agitation pendant 40 minutes à 60 C après la fin de l'addition puis ajoute 40 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, maintient sous agitation pendant une heure, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.L'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice en éluant au benzène puis avec un mélange de benzène à s0A d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,14 g du produit recherché fondant à 92 C après recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétrole (Eb. = 40-700C). Stade B : 21-acétoxy 2.2-diméthyl 19-nor PreRna 4,9-diène 3,20 dione. Stade B1: 2,2-dinéthyl 3,20,23-trioxo 19,21-dinor chola 4,9- diénoate d'éthyle. A une solution de 4,9 g du produit préparé au stade A dans 50 cm3 de benzène anhydre, on ajoute sous agitation et courant d'azote, 5 cm3 d'oxalate d'éthyle et 1,1 g de dispersion d'hydrure de sodium à 50% dans l'huilez On agite pendant une heure, puis filtre la solution. On ajoute 40 cm3 d'acide chlorhydrique 21s au filtrat, agite pendant 20 minutes et décante la phase organique, la séche et la distille à sec. On obtient ainsi le produit recherché (F = 110-115 C). Stade B2: On opère comme à la préparation 1 stade B2. On obtient ainsi la 21-acétoxy 2,2-diné-thyl 19-nor pregna 4,9diène 3,20-dione fondant à 142 C après purification sur silice et recristallisation dans le méthanol. Stade C : 2,2-dinéthvl 21-hydroxy 19-nor preEna 4,9-diène 3.20- dione. On introduit sous agitation et barbotage d'azote, 2,5 de 21 -acc'toxy 2 2-dirèthyl 1 9-nor pregha 4,9-diène 3, 20-dione dans 50 cm3 de méthanol. On porte la solution ainsi obtenue au reflux et ajoute une solution de 700 mg de carbonate acide de potassium dans 7 cm3 d'eau distillée. On maintient sous agitation pendant une heure 15 au reflux, refroidit à la température ambiante et ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique. On concentre à faible volute, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle.L'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 90-10)o On obtient ainsi 1,41 g du produit recherché fondant à 11000 après recristallisation par dissolution au reflux de 30 volumes d'éther éthylique et concentration à 5 volumes. Préparation 3: 2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione. Stade A 20,20-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,9,11-triène 3-one. On introduit 510 mg de 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/ 19-nor pregna 4,9,11-triène 3-one dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 1 co5 d'iodure de méthyle et refroidit le mélange réactionnel, sous courant d'azote, vers -600C. On ajoute ensuite 700 mg de terbutylate de potassium en solution dans 4,5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant une heure à -600C et verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, séche et distille à sec sous pression réduite. On obtient un résidu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 95-5).On obtient ainsi 380 mg du produit recherché fondant à 112-114 Co Stade B : 2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione. On introduit 3,5 g du produit préparé au stade A dans 25 cm3 d'acétones On ajoute à la solution obtenue 5 cm3 d'acide chlorhydrique 5N , maintient une heure à la température ambiante, dilue avec un excès de solution saturée de carbonate acide de sodium et extrait au chloroforme, obtient 3,1 g d'extrait sec que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 90-10). On obtient ainsi 2,7 g du produit recherché F = 110 C après recristallisation dans l'éther isopropylique0 Stade C : 21-acétox'î 2,2-diméthyl 19-nor rena 4,9.11-triène 3 ,20-dione. Stade C : 2,2-diméthyl 3,20,23-trioxo 19,21-dinor chola 4i9i11 triénoate d' éthyle. On introduit 1 g de 2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,S,11-triène 3,20-dione dans iO CL ae benzène. On ajoute à la solution obte nue 1 cm3 d'oxalate d'éthyle et 200 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans l'huile). On agite à la température ambiante, sous courant d'azote, pendant une heure 30 environ. On dilue avec un excès d'acide chlorhydrique 2N ; agite, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, séche et distille sous pression réduite. Te résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 80-20).On obtient ainsi 1,08 g du produit recherché amorphe que l'on utilise tel quel pour le stade suivant, Stade C2 : On opère comme au stade B2 de la préparation 1,à partir du produit préparé au stade A du présent exemple et obtient ainsi 1g du produit recherché. Stade D : 2.2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregna 4.9.11-trièr.e 3.20-dione. On introduit 2,35 g de 21-acétoxy 2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione dans 45 cm3 de méthanol0 On porte au reflux sous courant d'azote, la solution obtenue et ajoute une solution de 650 mg de carbonate acide de potassium dans 6,5 cm3 d'eau0 On maintient le reflux pendant une heure, refroidit, dilue à l'eau, amène à pH 4 par addition d'acide acétique et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 80-20). On obtient 720 mg d'un produit que l'on purifie par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole (Eb. :40-70 C).On obtient ainsi 637 ing de 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione fondant à 153 C, Exemple 6 : EXEMPLE DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des comprimés à 50 mg de produit de l'exem ple 1, comme principe actif. Produit de l'exemple 1 ...................... 50 mg Excipient (talc,amidon,stéarate de magnésium. EXEMPLE 7 : Etude pharmacologique: Etude de 1'activité anti aldosterone chez l'animal, des produits des exemples 1 et 2 nommes ci-après produit A et produit B. L'étude a été effectuée au moyen d'un test inspiré de KAWAGA C.M. (P.S.E.B.M. 1958 99 705) et de MARCUS (Endocrinolo gy 1952 50 286). La technique utilisée est la suivante Des rats mâles Sprague Dawley SPF IFFA CREDO, de 180 g sont surrénalectomises quarante-huit heures avant la diurèse, sous anesthésie au pentothal par voie intrapéritonéale à raison de 40 mg/kg. Dès l'opération et jusqu'S la veille de l'expérience, ils reçoivent comme eau de boisson du sérum physiologique. Les animaux sont mis à jeun dix-sept heures avant la diu rèse, le sérum physiologique est alors remplacé par de l'eau glucosée à 5% Le produit est administré par voie sous-cutanée une heure avant la mise en cage. Au moment de la mise en diurèse, les animaux reçoivent une surcharge hydrosaline par voie intrapéritonéale à raison de 5 ml par rat, de sérum physiologique à 9t, et d'autre part, lVg/kg de monoacétate d'aldostérone en solution alcoolique à 2,5%, par voie sous-cutanée. Les rats sont alors -placés par deux en cage à diurèse, sans nourriture ni boisson, pendant quatre heures. Au bout de ce temps, on effectue une miction forcée par pression sur la vessie et mesure le volume de l'urine recueillie. Après rinçage soigneux des cages et de la verrerie, le volume des urines est amené à 50 cm3. Sur cette solution on effectue le dosage du sodium et du potassium urinaires par pho tonétrie de flamme à l'autoanalyseur. Les résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition de l'activité de 1 Vg/kg de monoacétate d'aldostérone injecté par voie sous-cutanée sur le log du rapport concentration en sodium , selon la methode de RAwAGA Endoconcentration en potassium ' crinology 1960, 67 p.125-132, sont les suivants DOSE DE PRODUIT administré par voie orale Produit A 10mg/kg 77% Produit B îomg/kg 64% CONCLUSION: Les produits A et B présentent, dès la dose de 10 mg/kg, une très nette activité antialdostérone par voie orale. REVENDICATIONS 1) Les composés répondant à la formule I dans laquelle le radical R renferme au moins un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'azote, le soufre et 1' oxygène ou dans laquelle R représente une chalne hydrocarbonée renfermant au moins atome d'oxygène. 2) Les composés définis à la revendication 1, dans laquelle le radical R renferme au moins un atome d'azote. 3) Les composés définis à la revendication 1, dans laquelle le radical R renferme au moins un atome d'azote et un atome de soufre. 4) Les composés définis à la revendication 1 pour lesquels R représente ou bien un radical hétérocyclique renfermant au moins un hétéroatome, ou bien un radical alcl /(CH2)n / n?alc2 n représentant un nombre entier pouvant varier de 1 à 8, m représentant un nombre entier pouvant varier de 1 à 6, alcl et alc2, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou bien un radical-(CH2)pCO2H, p représentant un nombre entier pouvant varier de 1 à 8, les traits pointillés dans les cycles B et C représentant une ou deux doubles liaisons éventuelles en 9(10) et 11 (12). 5) Les composés définis à lune quelconque des revendications 1 à 4 pour lesquels le cycle A seul porte une insaturation éthylènique. 6) Les composés définis à -la revendication 4 ou 5, pour lesquels R représente un radical 3-pyridinyle, 4-pyridinyle ou 5-thiazolyle. 7) Les composés définis à la revendication 4 ou 5, pour lesquels R représente un radical alcl/(CH2)nO/mOalc2, n, m et alc, conservant la même signification que dans la revendication 4 et, notamment, le radical -CH2 /O-CH2-CH2-OCH2CH2-O-CH2CH3/ 8) Les composés définis à la revendication 4 ou 5, pour lesquels R représente un radical (CH2)pC02H, p conservant la méme signification que dans la revendication 4 et, notamment, le radical -(CH2)2 CO2H. 9) Les composés définis à la revendication I dont les noms suivent: - le 2,2-diméthyl 21-// (3-pyridinyl) carbonyl/oxy/î9-nor pregn 4-ène 3,20-dione, - le 2,2-diméthyl 21-//(4-pyridinyl)carbonyl/oxy/19-nor pregn 4-ène 3,20-dione, - le 2 ,2-diméthyl 21-//(5-thiazolyl)carbonyl/oxy/19-nor pregn 4-ène 3,20-dione, - le 2,2-diméthyl 21-/2-(2-éthoxyéthoxy)éthoxy acetoxy/l9-nor pregn 4-ène 3,20-dione, - le 21-hemisuccinatede 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione. 10) A titre de médicament, les composés définis a l'une quelconque des revendications 1 à 9. 11) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 10. 12) Procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II à l'action d'un acide de formule RCO2H, dans laquelle R conserve la même signification que dans la revendication I ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir le composé de formule I correspondant.