Brevet FR2443469A1 — publié le 19800704

La présente invention, à laquelle ont participe MM. Daniel FARGE, Alain JOSSIN, Gérard PONSINET et Daniel REISDORF, concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine de formule générale : dans laquelle A représente un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et X et Y représentent l'un une liaison simple et l'autre un radical vinylène, leurs formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, à ltétat de bases libres ou de sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale dans laquelle A, X et Y sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre 650C et I température de reflux du mélange réactionnel dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique. La tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isoLhiocyanate de formule générale S = C = N - A (III) dans laquelle A est défini conunc précédemment, sur une hydroxyméthyltétrahydro 4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple l1éthanol, en opérant à une température comprise entre 0 et 500C. Le produit de formule générale (IV) peut etre préparé par réduction d'une carboxytétrahydro-4,5,ó,7 thiénopyridine de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. La réduction s'effectue généralement par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. La carboxy tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (V) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 862 695, à partir de la thiényl-2 (ou thiényl-3) alanine. Lorsque l'on utilise une thiénylalanine de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S). Lorsque l'on utilise une thiénylalanine de forme D, on obtient le produit de formule générale (I) de forme (R). Lorsque l'on utilise une thiénylalanine de forme DL, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (RS). L'isothiocyanate de formule générale (III) peut être préparé selon les brevets belges 844 927 et 863 083. Selon l'invention les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'une amine de formule générale : A - NH2 (VI) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio ou benzylthio et At représente un anion. o Lorsque R1 représente un atome de chlore et A un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température voisine de 200C. Lorsque R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et A 9 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 200C. Le sel de formule générale (VII) dans laquelle R1 représente un atome de chlore et A1 un ion chlorure peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur une thiazolo thiéno pyridine thione de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluene-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 700C. Le sel de formule générale (VII) dans laquelle R1 représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A un ion iodure, sulfate, tétrafluoro- borate ou fluorosulfonate, peut être obtenu respectivement par action d'un ester réactif de formule générale R' 1 - A' (IX) dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A'1 représente un reste d'ester réactif tel qutun atome d'iode ou un radical alcoxysulfonyloxy, ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule générale (VIII). Généralement la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une température voisine de 200C. Le dérivé de la thiazolothiénopyridine de formule générale (VIII) peut & re obtenu par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale dans laquelle X et Y ont les définitions correspondantes et E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy. On opère généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une température voisine de 200C. Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d'un acide minéral sur une hydroxyméthyltétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (IV) dans laquelle X et Y ont les définitions correspondantes. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère généralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 1004C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide à une température voisine de 200C. Lorsque lton veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action du chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent etre éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides dans des solvants appropriés comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels pharmaceuti quement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgesiques, anti-thermiques et anti-inflammatoires particulièrement intéressants. L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 20 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963), L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de E. SIEGMUND et colt., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de L.O. RANDALL et J.J. SELITTO, Arch. Int. P-harmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée par K.F. SWINGLE et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972). Par ailleurs la toxicité aigle des produits selon l'invention est supérieure à 900 mglkg par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Les exemples suivant s, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 On porte A 1000C une suspension de 6,8 g d'hydroxyméthyl-6 ((méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno L3,2-cJ pyridine-(RS) dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N ; on maintient cette température pendant 30 minutes. La solution brune obtenue est refroidie puis alcalinisée à pH 10 avec de la soude 10 N, et extraite avec trois fois 150 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec trois fois 150 cm3 d'eau puis séchés sur du sulfate de sodium.Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure) à 400C, on obtient 7,3 g d'un résidu brun que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre, en éluant avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (49-1 en-volumes) puis 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylènenéthanol (48-2 en volumes), en recueillant des fractions de 125 cm3 . Les fractions 2 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 400C ; le résidu est dissous dans 100 cm3 d'isopropanol bouillant ; la solution est refroidie puis maintenue 20 heures à 50C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec trois fois 15 cm3 d'isopropanol et séchés à bOOC sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 4,1 g de L(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-aj thiéno [2,3-d] pyridine-(RS) fondant à 1590C. L'hydroxyméthyl-6 [(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl ]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c J pyridine-(RS) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 3,4 g dthydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) dans 55 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 5,1 g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine. Après 15 heures à une température voisine de 200C, les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'oxyde d'isopropyle puis séchés à 60 C sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 6,9 g d'hydroxyméthyl-6 [(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) fondant à 1900C. L'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 863 083. L'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 1,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute, sous atmosphère d'azote et par petites portions, 3,7 g de carboxy-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) on porte la suspension obtenue au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement on ajoute goutte à goutte successivement 1,35 cm3 d'eau, 0s95 cm3 de soude 5 N et 4,35 cm3 d'eau.Les sels minéraux formés sont séparés par filtration et lavés avec 5 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène ; les filtrats sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 600C. Le résidu est dissous dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant, et la solution est refroidie puis maintenue 20 heures à 50C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec du cyclohexane et séchés à 209C sous pression réduite (0,1 mm de mercure) ; on obtient ainsi 1,2 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) fondant à 1100C. La carboxy-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 862 695. Exemple 2 On chauffe à reflux pendant 2 heures 17 g d'hydroxyméthyl-5 [(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine-(RS) en suspension dans 170 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Le produit passe progressivement en solution. La solution jaune pâle obtenue est refroidie dans un bain de glace puis alcalinisée à pH 12 avec une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium, et extraite avec 500 cm3 puis 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés avec 100 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (30 mm de mercure) à 400C, on obtient une huile peu colorée cristallisant lentement. On dissout cette huile dans 250 cm3 d'isopropanol bouillant puis refroidit la solution au voisinage de 50C pendant 20 heures. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'isopropanol puis séchés à 500C sous pression réduite (0,5 mm de mercure). On obtient 12 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5 imino]-7 tétrahydro-4,4a,5,9 thiazolo [3,4-a] thiéno [3,2-d] pyridine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 159 C. L'hydroxyméthyl-5 [(méthyl-3 isoquî-:lyl-5) thiocarbamoyl 3-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine-(RS) peut eAtre préparée de la façon suivante: A une solution de 8,45 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine-(RS) dans 200 cm3 d'éthanol absolu on ajoute, goutte à goutte, à une température voisine de OOC, iO g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine en solution dans 200 cm3 d'éthanol absolu. Après dix minutes d'agitation à 0 C, il se forme un abondant précipité blanc. On agite pendant 20 heures à 20DC puis sépare le solide par filtration. Les cristaux sont lavés à l'oxyde d'isopropyle puis séchés à 409C sous pression réduite (0,5 mm de mercure). On obtient ainsi 17 g dthydroxyméthyl-5 [(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno t2,3-c] pyridine-(RS) fondant avec décomposition à 1459C. L'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine-(RS) peut être préparée de la façon suivante : A 25,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 3000 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute, au voisinage de 200C, par petites fractions et sous atmosphère d'argon, 98,5 g de chlorhydrate de carboxy-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c J pyridine-(RS). On chauffe ensuite la suspension à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement dans un bain de glace, on ajoute successivement 30 cm3 d'eau, 22,5 cm3 de solution de soude 0,6 N et 87 cm3 d'eau. On filtre l'insoluble puis le lave avec 5 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène. Le filtrat et les lavages sont réunis et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 500C, on obtient un solide jaune pâle. On dissout ce solide dans 200 cm3 de mélange oxyde d'îsopropyle éthanol (1-1 en volumes), décolore au noir et filtre la solution. Le filtrat est refroidi dans un bain de glace et les cristaux formés sont séparés par filtration. Après lavage à l'oxyde d'isopropyle puis séchage sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 500C on isole 31,4 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine-(RS) sous forme de cristaux jaune très pâle fondant à 157-1584C. Le chlorhydrate de carboxy-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine-(RS) peut btre préparé selon le brevet belge 862 695. Les médicaments constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur, sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association-avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique. Elles sont notamment indiquées pour le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux) et des états fébriles. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg par jour pour un adulte. D1une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'avge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante : - [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] thiéno t2,3-d] pyridine-(RS) ... 0,100 g - amidon ... 0,110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REvENDiCATiONS 1 - Un nouveau dérivé de la thiénopyridine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle A représente un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et X et Y représentent l'un une liaison simple, et l'autre un radical vinylène, ses formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, à l'état de base libre ou de sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que llon cyclise en milieu acide une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale dans laquelle A, X et Y sont définis selon la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale dans laquelle X et Y sont définis selon la revendication 1 et R1 représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 o atomes de carbone, ou benzylthio, et A &commat; représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide. 4 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1 sur un sel de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis selon la revendication 1 et R1 représente un atome de chlore et A représente un ion chlorure, ou bien R1 représente un radical alcoylthio contenant 1 à 10 atomes de carbone ou benzylthio et A0 représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide. 5 - Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.