Brevet FR2460680A1 — publié le 19810130

La présente invention concerne un procédé pour former le passage de sortie dans la paroi du dispositif osmotique qui est décrit dans la demande de brevet français au nom de la présente Demanderesse NO 73.20317 déposée le 5 juin 1973. En bref, ces dispositifs sont formés d'un noyau ou coeur interne en une composition de substance pouvant donner lieu à l2établissement d'une pression osmotique, et d'une paroi externe semi-perméable et rigide, c'est-à-dire conservant sa forme, qui entoure et enferme le coeur, paroi qui comporte un petit orifice pour la sortie de la composition de substance lorsque celle-ci est passée en solution, substance qui est ainsi apportée au milieu environnant.On fabrique ces dispositifs en commençant par former le coeur, par exemple par compression, que l'on enrobe ensuite d'une matière polymère semi-perméable pour former la paroi, puis on forme l'orifice dans cette paroi. Diverses techniques ont été employées pour former l'orifice, par exemple percement de la paroi avec un foret ou par un rayon laser. La présente invention a pour objet un procédé de fabrication d'un dispositif fonctionnant par osmose pour l'apport de substances à un milieu environnant, par exemple de médicaments, selon lequel on transforme en une masse solide compacte une composition de la substance pouvant donner lieu à l'établissement d'une pression osmotique, masse que l'on recouvre ensuite par projection d'une matière semi-perméable pulvérisée pour former une paroi qui ltentoure, et on forme un passage de sortie dans cette paroi, procédé caractérisé en ce que, pour que le passage soit formé automatiquement au cours de ltopération de recouvrement par la matière semi-perméable, on a formé dans la masse, avant son recouvrement, un évidement suffisamment large et profond pour qu'il ne soit pas recouvert ni revêtu, ou tout au moins pas totalement, par la matière semi-perméable. Cette invention sera mieux comprise à l'aide des dessins et de la description qui suit, les dessins montrant les diverses opérations du présent procédé, un dispositif fabriqué par ce procédé et son efficacité par rapport à un dispositif semblable fabriqué par un procédé de la technique antérieure Dans ces dessins la figure 1 est une vue partielle en coupe d'un coeur ou noyau de dispositif en forme de comprimé qui est formé avec un moule et une matrice; la figure 2 est une vue partielle en coupe d'un évidement formé dans le coeur; la figure 3 est une vue en élévation schématique partielle, agrandie, du coeur à enrober par la matière semi-perméable; la figure 4 est une vue en élévation agrandie du dispositif terminé obtenu comme le montrent les figures 1 à 3;; la figure 5 est une vue partielle e n coupe d'un coeur de dispositif formé avec un autre moule et matrice; la figure 6 est une vue en élévation schématique partielle, agrandie, de ce coeur formé selon la figure 5, à enrober par la matière semi-perméable; la figure 7 est une vue en élévation agrandie du dispositif terminé obtenu comme le montrent les figures 5 et 6; la figure 8 est un graphe représentant la vitesse de libération de théophylline en fonction du temps par un dispositif de la technique antérieure; et la figure 9 est un graphe représentant la vitesse de libération de théophylline en fonction du temps par le dispositif de l'exemple ci-après selon lsinvention. Les figures 1 à 3 montrent l'exécution du pr6- sent procédé en 3 opérations pour fabriquer un dispositif en forme de comprimé permettant d'administrer un médicament par la voie orale. Dans le premier stade (figure 1) une composition du médicament 10 pouvant donner lieu à l'établissement d'une pression osmotique est placée dans la cavité d'un moule 11 où elle est comprimée en une masse solide 13 (figure 2) par une matrice 12, puis la matrice est retirée de la cavité du moule. Dans le second stade (figure 2) une seconde matrice 14 est insérée dans la cavité du moule 11 et elle est pressée contre la partie supérieure de la masse 13 pour former dans celle-ci un évidement conique 15, puis la matrice 14 est retirée et la masse 13 est enlevée de la cavité du moule. Le troisième stade du procédé (figure 3) consiste à enrober la masse 13 ainsi évidée avec une matière polymère semi-perméable 16, la technique d'enrobage étant une technique ordinaire de revêtement par la matière en suspension dans de l'air, dans laquelle le polymère 16 est entraîné dans un courant d'air sur le trajet duquel est placée la masse 13 , le polymère entraîné 16 étant représenté sur la figure 3 par les traits discontinus incurvés.Le polymère recouvre ainsi uniformément la surface de la masse 13, sauf à l'endroit de l'évidement 15, en formant autour de cette masse une mince paroi 19, et les dimensions de l'évidement 15 sont telles que le polymère entraîné 16 n'y pénètre que partiellement. Ainsi le revêtement de polymère n'atteint pas le fond de lsévidement 15, et l'embouchure de celui-ci n'est pas recouverte non plus, ce qui entraîné la formation automatique d'un orifice 18 dans la paroi 19 à l'endroit de l'évidement 15 au cours de l'enrobage de la masse 13.Ainsi le dispositif terminé, désigné par la référence 17 sur la figure 4, comprend (a) la masse comprimée 13 de la composition du médicament 10 entourée par (b) la paroi 19 de la matière polymère semiperméable 16, avec (c) orifice 18 traversant la paroi jusqu'à la masse 13 à l'endroit de l'évidement 15. Les figures 5 et 6 montrent un autre mode d'exécution du procédé selon l'invention, qui ne comprend plus que deux opérations. Dans le premier stade (figure 5) la composition de la substance 10 est placée dans la cavité d'un moule 20 où elle est comprimée par une matrice 21 qui est refoulée jusque dans la cavité du moule, la forme de l'extrémité de cette matrice étant telle qu'en même temps elle comprime la composition 10 en une masse solide 22 en forme de disque, et forme dans cette masse un évidement cylindrique 23. La matrice 21 est alors retirée et la masse évidée 22 est enlevée du moule. Dans le second stade (figure 6) la masse 22 est enrobée avec la matière polymère semi-perméable 16 par la même technique que ci-dessus.Le dispositif terminé est représenté par la figure 7 où il est désigné par la référence 24, et il comprend ainsi un coeur (masse 22) de la composition 10 entouré par la paroi externe 25 du polymère 16, paroi qui est traversée par l'orifice 26 à l'endroit de l'évidement 23, cet orifice 26 étant formé de la même manière que l'orifice 18 du dispositif 17. Les dimensions de 1'évidement cui est formé dans le coeur du dispositif avant l'enrobage de celui-ci constituent un facteur important. D'une manière caractéristique, la dimension transversale ou largeur de cet évidement sera supérieure au double-de l'épaisseur du revêtement qui est appliqué sur le coeur, et plus généralement elle sera au moins égale à 5 fois environ l'épaisseur du revêtement, épaisseur qui est ordinairement de l'ordre de 100 à 300 microns. Pour des évidements dont la dimension transversale varie, par exemple dans le cas d'un évidement conique, le rapport ci-dessus de sa dimension à l'épaisseur du revêtement peut être déterminé en prenant la dimension à la sortie de l'évidement.Le rapport d'aspect (rapport profondeur/largeur) de l'évidement est, d'une manière caractéristique, d'au moins 1,5:1 environ et plus généralement d'au moins 2:1 environ, et ici encore, pour des évidements dont la dimension transversale varie, on peut déterminer le rapport d'aspect en prenant la dimension de ltévi- dement à sa sortie. La forme de l'évidement ne constitue sans doute pas par elle-même un facteur important et pour plus de commodité ce sera normalement une forme régulière, par exemple cylindrique, conique, tronconique, hémisphérique ou cubique. L'évidement peut être formé par des techniques connues, par exemple étampage ou empreinte, forage, percement au laser, etc.. La composition de substance créant une pression osmotique, servant à former le coeur du dispositif, de même que la composition de la matière semi-perméable formant la paroi autour du coeur, ne font pas partie de la présente invention. Des compositions de substances et des matières semiperméables appropriées sont décrites dans la demande de brevetfrançais N0 73 20317 au nom de la Demanderesse déposée le 5 juin 1973. De même, les dimensions du passage de sortie ou orifice traversant le revêtement des présents dispositifs doivent être conformes à celles qui sont précisées dans cette demande de brevet français. L'exemple non limitatif qui suit illustre encore plus en détail le présent procédé et les dispositifs osmotiques obtenus. On fabrique de la manière suivante des dispositifs osmotiques pour l'administration de théophylline par la voie orale. On garnit des moules sphériques, d'environ 8 mm de diamètre, d'un mélange de 125 mg de théophylline monoéthanolamine avec une trace d'alginate de sodium comme liant et une trace de stéarate de magnésium comme lubrifiant, on comprime le mélange en noyaux sphériques et à la surface de chaque noyau on pratique par forage un évideraient cylindrique d'environ 625 microns de diamètre et 1250 microns d'épaisseur. On enrobe ensuite les noyaux,en lit fluidisé, d'acétate de cellulose en solution à 6% dans un mélange 80 : 20 en poids de chlorure de méthylène et de méthanol, l'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32%.Le revêtement ainsi formé a une épaisseur d'environ 170 microns et l'orifice qui le traverse à ltendroit de l'évidement a une largeur d'environ 375 microns, On forme des noyaux, on les perce et on les enrobe comme ci-dessus, mais les évidements ont un diamètre d'environ 940 microns et une profondeur d'environ 1775 microns Après enrobage, l'orifice qui traverse le revêtement à l'endroit de l'évidement a une largeur d'environ 650 microns.On forme également des noyaux, on les perce et on les enrobe comme cidessus, mais les évidements ayant un diamètre d'environ 1320 microns et une profondeur d'environ 2540 microns, et après l'enrobage l'orifice qui traverse le revêtement à l'endroit de l'évidement a une largeur d'environ 1060 microns, On a déterminé la vitesse de libération de théophylline in vitro, en base libre, par le dispositif ci-dessus ayant un orifice de 650 microns de largeur. Les résultats sont représentés graphiquement sur la figure 9. A titre comparatif, on a également déterminé la vitesse de libération in vitro par un dispositif ayant une structure et une composition essentiellement identiques mais qui a été fabriqué par le procédé décrit dans la demande de brevet français NO 73 20317. Dans ce dispositif de comparaison, le noyau n'est pas percé et le passage de sortie est pratiqué par forage mécanique dans le revêtement après application de celui-ci. Pour ce dispositif de comparaison, la vitesse de libération de théophylline est représentée graphiquement sur la figure 8 REVENDICATIONS 1.- Procédé de fabrication d'un dispositif osmotique nt pour l'apport de substances à un milieu environnant, par exemple de médicaments, selon lequel on transforme en une masse solide compacte une composition de la substance pouvant donner lieu à l'établissement d'une pression osmotique, masse que l'on recouvre ensuite par projection d'une matière semiperméable pulvérisée pour former une paroi (19) qui l'entoure, et on forme un passage de sortie (18) dans cette paroi, procédé caractérisé en ce que, pour que le passage soit formé automatiquement au cours de l'opération de recouvrement par la matière semi-peri#able, on a formé dans la masse, avant son recouvrement, un évidement (14) suffisamment large et profond pour qu'il ne soit pas recouvert ni revêtu, ou tout au moins pas totalement, par la matière semi-perméable0 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme l'évidement par étampage ou empreinte dans la masse en même temps que l'on forme celle-ci. 3.- Procédé selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que la largeur de l'évidement est supérieure au double de l'épaisseur de la paroi, et le rapport d'aspect de l'évidement est d'au moins 1,5 : 1. 4.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la largeur de l'évidement est moins égale à 5 fois l'épaisseur de la paroi, et son rapport d'aspect est d'au moins 2 : 1.