Brevet FR2459800A2 — publié le 19810116

FR 2459800 A2 19810116 FR 7916050 A 19790622 Le brevet principal n 73 35379 a notamment pour objet le composé de formule: dans laquelle Y représente un noyau phényle, c'est-à-dire le dihydro -4,5 phényl-1 époxy-1,4, 1H, 311 L1-4] oxazépino [4-3a] benzimidazole connu pour ses propriétés analgésiques sous le nom d'OXAPADOL. Ce composé est en fait un mélange de deux énantiomères respectivement de formule (II) et l'énantiomère de formule (II) étant de configuration L1s - 4R dextrogyre et lténan- tiomère de formule (III) étant de configuration [1R - 4S] lévogyre. La présente demande de certificat d'addition a précisément pour objet ces deux énantiomères. En effet, il a pour intéressant d'obtenir de manière specifique chacun de ces deux énantiomères et, l'étude pharmacologique de ces derniers chez l'animal de laboratoire a révélé que seul le composé de formule (III) et de configuration lévogyre [1R - 4S] présentait une activité analgésique vraiment importante. Cette activité a été mise en évidence par le test de la phénylbenzoquinone effectué selon le protocole de E. SIEGMUND modifié par TH. LINEE et C. GOURET et exposé dans J. Pharmacol. (Paris) 3, (4), 5 13, (1972). Les résultats ainsi obtenus avec les composés de formules (II) et (III) ainsi qu'avec l'OXA PADOLE sont rassemblés dans le tableau ci-après. TABLEAU Composé testé toxicité ches test à la phénylbenzoquinone la souris Dose administrée Effet à Effet à DL 50 30 minutes 60 minutes (mg/kg/p.o.) (mg/kg/p.o.) (%) % (II) 1800 100 - 23 (III) 1800 30 50 60 - 50 OXAPADOLE 1850 27 50 50 - 50 Comme le montre le tableau ci-dessus, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet en particulier utilisation du imposé de formule (III) en thérapeutique comme agent analgésique et notamment pour le traitement des douleurs in flaromatoires et d'origines diverses. La présente demande de certificat d'addition a donc également pour objet l'application thérapeutique de l'isomère de configuration [1R - 4s3 lévogyre de l'OXAPADOLE. Il sera administré - par voie orale sous forme de comprimes, dragées ou gélules contenant jusqu'à 250 mg de principe actif (1 à 6 par jour) ou sous forme de gouttes contenant jusqu'à 2 % de principe actif (20 à 60 gouttes, 1 à 4 fois par jour), - par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour), ou - par voie rectale sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 250 mg de principe actif (1 à 3 par jour). Enfin, la présente demande concerne le procédé de préparation des deux énantiomères évoquées ci-dessus. Ce procédé consiste à ouvrir en milieu acide, le cycle dioxolannique du composé de formule (IV) et de configuration (R) su du composé de formule (V) et de configuration (S) puis à cycliser les diols intermédiaires obtenus par l'aède paratoluène sulfonique en milieu solvant organique tel que le benzène. Les composés de formules (IV) et (V), nouveaux, sont quant à eux obtenus par condensation du benzoyl-2 benzimidazole de formule respectivement avec le tcsylate de formule (VII) et de configuration [2-S] dextro décrits par WENDEL L. NELSON et coll. dans la revue J. Org. Chem. 42, (6), 1006, (1977). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Préparation du dihydro-'4,5 phenyl-1 époxy-1,4, 1H, 3H, [1-4] oxazépino benzimidazole lévogyre [1R-4S] Composé de formule (III) 1ère étape : [Diméthyl-2,2 dioxolanne [1-3] -yl méthyl-4] -1 benzoyl-2 benzimidazole Composé de formule (V) A une solution de 16,7 g de benzoyl-2 benzimidazole (VI) dans 100 ml de diméthyl formamide, on ajoute lentement 3,3 g d'hydrure de sodium à 55 %. On laisse en contact 20 mn, puis on porte la solution à 90 C et on ajoute en 15 mn une solution de 27,2 g de diméthyl-2,2 tosyloxy méthyl-4 dioxolanne-1,3 (VIII).On laisse en contact 80 heures à 950C, puis on dilue par de l'eau, sature avec du chlorure de sodium, extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, et évapore le solvant, on obtient 24 g de produit brut qui est utilisé tel quel dans le stade suivant. Par le même procédé, mais par condensation des composés de formules (VI) et (VII), on obtient le composé de formule (IV) également utilisé brut dans la synthèse du composé de formule (II) correspondant. 2ème étape : Dihydro-4,5 phényl-1 époxy-1,4, 1H, 3H - [1-4] oxazépino [4-3a] benzimidazole lévogyre [1R-4S] (III) On agite à température ambiante pendant 2 heures une solution de 21 g du composé de formule (V) obtenu g l'étape préeédente, dans 300 ml d'acide chlorhydrique 2 N, puis on neutralise par du carbonate de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le résidu. Le résidu est dissous dans 300 ml de benzène, on ajoute 11,9 g d'acide paratoluène sulfonique et la solution est portée 3 heures au reflux en éliminant l'eau formée. Puis la solution est concentrée, diluée par une solution aqueuse de carbonate de sodium, et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, la sè che sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On dissout le résidu dans 200 ml d'éther éthylique et ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 5N. On filtre le précipité obtenu, le recristallise dans l'éthanol, le dissout dans de l'eau carbonatée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On obtient ainsi 7,2 g du produit attendu. Rendement 41 % Point de fusion # 100 C (avec décomposition) &alpha;]25 = - 3 59 (C = 5, éthanol) D Formule brute : C17 H14 N2 O2 . Poids moléculaire : 278,30 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,36 5,07 10,07 Trouvé (%) 73,57 4,86 10,17 Par le meme procédé mais par mise en oeuvre du composé de formule (IV), on obtient le composé de formule (II) de configuration [1S - 4R] dextrogyre avec un rendement de 33 %. Point de fusion # 100 C (avec décomposition) [&alpha;]25 = + 2096 (C = 5, éthanol) Formule brute : C17 E14 N2 02 Poids moléculaire : 278,30 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,36 5,07 10,07 Trouvé (%) 73,37 5,12 9,89 REVENDICATIONS 1. Enantiomères du composé de formule (I) selon la revendication 1 du brevet principal, formule (I) dans laquelle Y représente un noyau phényle. 2. Enantiomère selon la revendication 1, caractérisé en ee qu'il est de configuration (1S - 4R) dextrogyre et de formule 3. Enantiomere selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de configuration 4. A titre de médicement, l'enantiomère selon la revendication 3. 5. Procédé de préparation des composés selon les revendications 1,2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à ouvrir en milieu acide, le cycle dioxolannique du eomposé de formule (IV) et de configuration (R) ou du composé de formule (V) puis à cycliser le diol intermédiaire obtenu par l'acide paratoluène sulfonique en milieu solvant organique tel que le benzène. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les composés de formules (IV) ou (V) sont obtenus par condensation du benzoyl-2 benzimidazole de formule respectivement avec le tosylate de formule (VII) et de configuration -S) dextrogyre et le tosylate de formule (VIII) de configuration [2-R] lévogyre 7. A titre d'intermédiaires de synthèse mécessaires à la préparation des composés selon les revendications 1, 2 ou 3, les composés de formule (IV) et (V).