Brevet FR2444662A1 — publié le 19800718

La presente invention concerne une nouvelle tricyiDundécylamine et ses sels d'addition d'acide, et plus particulièrement le l-aminomethyltricyclo (4.3.1. 12'5) undecane, répondant a la formule (I) et ses sels d'addition d'acide. Le squelette carboné du composé de formule (I), a savoir le tricyclo (4.3. 1.12'5) undécane, a été pour la premiere fois découvert en tant qu'intermédiaire isomerisé par N. Takaishi et al (N. Takaishi et al, J. Chem. Soc., Perkin I, 789 (1975)). En fait, la Demanderesse a signalé l'existence de plusieurs dérivés du tricyclo (4.3.2.12'5) undécane, tels que le l-hydroxytricyclo (4.3.2.125) undécane (demande de brevet japonais nO 51-120 982), le l-halogénotricyclo (4.3.2.12'5) undécane (demande de brevet japonais nO 123 360) et le l-acétylaminotricyclo (4.3.2.12'5) undécane (demandes de brevets japonais nO 51-122 440 et 51-135 936), mais le composé de formule (I) nta jamais été signalé ni synthétisé. Le composé de formule (I) selon la présente invention présente une structurE analogue au l-aminotricyclo (4.3.1.12'5) undécane qui a déjà été décrit par la Demanderesse (demande de brevet japonais nO 51-123 360). Le composé selon l'invention exerce un effet inhibiteur sur la croissance des virus, a une concentration inférieure a celle du composé antérieurement connu, le l-aminotricyclo (4.3.1.1.2 > undécane. Plus particulierement, le composé selon l'invention possede un excellent effet inhibiteur sur la croissance d'un virus de la maladie de Newcastle parmi les virus Paramyxo appartenant aux virus RNA dans un systeme cellulaire embryonnaire d'un poulet.Ceci signifie que le composé de formule (I) peut inhiber la multiplication des virus a une concentration égale a environ 1/6 et 1/2 de celle du chlorhydrate d'adamantylamine, qui est bien connu comme étant un agent contre la grippe virale et de la l-aminotricyclo (4.3.1.12,5) undécane, respectivement. Ainsi, le composé de formule (I) est tres utile comme principe actif d'un médicament pour les entres humains ou pour les animaux. Le composé de formule (I) peut être synthétisé, par exemple, en réduisant le l-aminocarbonyltricyclo (4.3.1.12'5) undécane de formule (II) ou le l-cyano tricyclo(4.3.1.12'5) undécane de formule (III) Pour la mise en oeuvre de cette réaction de réduction, on peut utiliser to condition réactionnelle conventionnelle qui permet efficacement la réduction des amides et des nitriles en amines correspondantes.Plus particulièrement, le composé désiré de formule (I), le l-aminométhyltricyclo (4.3.1.12 > 5) undécane, est obtenu en réduisant le composé de formule (II) ou (III) par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que l'éther qui est inerte vis-à-vis c produit de départ et du produit final, ou en soumettant le composé de formule (III) à une hydrogénation catalytique. Le l-aminocarbonyltricyclo(4.3.1.12,5) undécane, qui est l'un des produits de départ dans la présente invention est préparé (1) en faisant réagir l'endo-2-hydroxyméthyltricyclo(5.2.1.02'6) décane (décrit dans la publication du brevet japonais nO 1976-13760) avec de l'acide formique en présence d'acide sulfurique pour produire le l-carboxyltricyclo (4.3.1.12'5)undécane, (2) en halogénant l'acide carboxylique avec un réactif d'halogénation classique tel que le chlorure de thionyle pour produire le l-halogénocarbonyltricyclo(4.3.1.12 undécane et (3) enfin en faisant réagir l'halogénure d'acide avec l'ammoniac pour produire le l-aminocarbonyltricyclo (4.3.1.12 > 5) undécane. Le l-cyanotricyclo(4.3.1.12,5) undécane est obtenu par déshydratation du l-aminocarbonyltricyclo (4.3.1.12,5)undécane, par exemple par mise en contact avec le chlorure de thionyle. La structure du composé selon l'invention a été confirmée par son analyse élémentaire et son spectre de masse. Ces examens ont montré que le composé en cause possèdait un atome d'azote dans sa molécule et que sa formule brute correspondait à C12H21N. Le spectre d'absorption infrarouge du composé selon l'invention possède des pics à 3 500-3 100 cm et à 1 600 cm l, caractéristique: de l'amine, ainsi que des pics dus à la vibration d'élongation C-H, caractéristis du squelette carboné du composé en cause.La position de substitution du groupement amino ou cyano dans le composé de départ de formule (II) ou (III) est la position 1 et l'isomérisation du squelette carboné ainsi que le réarrangement substituants sont considérés comme ne pouvant pas se produire dans les condition de réaction mentionnnées ci-dessus. La structure du composé selon 11 invention a été identifiée par les données analytiques ci-dessus. Les sels d'addition d'acide du composé de formule (I) peuvent être aisée produits en neutralisant le composé de formule (I) par un acide. Les acides appropriés pouvant être utilisés comprennent les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide iodhydrique, l'acide thiosulfurique et l'acide -phosphorique ; les acides organiques tels que les acides carboxyliques, comme par exemple l'acide formique, acétique, propionique, oxalique, citrique et benzoique ; et les acides sulfoniques, comme par exemple l'acide benzénesulfonique, méthaiesulfonique et toluènesulfonique. Parmi ces acides minéraux, on préfère particulièrement les acides halohydriques tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique. La présente invention est illustrée ci-après avec davantage de détails et en référence à un certain nombre d'exemples non limitatifs. EXEMPLE 1 4,5 g (0,023 mole5 de l-aminocarbonyltricyclo (4.3.1.1 2,5)undécane dans 60 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte, sous agitation à 1,5 g (0,04 mole)d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 90 ml de tétrahydrofuranne. L'addition une fois terminée, le mélange est agité à reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissment 1,5 ml d'eau, 1,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3N et 4,5 ml d'eau sont ajoutés successivement au mélange résultant. Le mélange réactionnel est ensuite filtré puis concentré, ce qui fournit 4,0 g d'un liquide incolore. Ce liquide est distillé sous pression réduite, ce qui conduit à l'obtention de 3,2 g (rendement = 77,7 %) de l-aminométhyltricyclo (4.3.1.12'5) undécane possèdant un point d'ébulliton de 940C (0,6 mmHg). -l IR (homogène) : 3 500 - 3 100, 3 020, 2 900, 1 600, 1 460 cm SM (intensité relative) 179 (M+, 32), 147 (78), 107 (18), 95 (57), 93 (41),83 (32), 81 (60), 79 (31), 67 (100), L'acide chlorhydrique gazeux est mis à barboter pendant 30 minutes dans 3, du composé obtenu ci-dessus en solution dans 50 ml d'éther anhydre. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et recristallisé dans l'acétone, ce qui fournit 3,0 g (rendement = 80 %) de chlorhydrate de l-aminométhyltricyclo (4.3.1.12'5) undecane se présentant sous la forme d'aiguilles incolores. Analyse élémentaire pour C12H22NCl : Calculé : C, 66,80 ; H, 10,28 ; N, 6,49 ; Cl, 16,43 %. Trouvé : C, 66,72 ; H, 10,32 N, 6,43 ; Cl, 16,52 2. IR (KBr) : 3 500, 2 900, 1 600, 1510 cm1 SM (intensité relative) 179 (19), 162 (13), 149 (73), 107 (14), 95 (40), 94 (15), 93 (31), 83 (24) ; 81 (47), 79 (25), 67 (100) EXEMPLE 2 1,75 g (0,01 mole) de l-cyanotricyclo (4.3.1.12 > 5) undécane dans 30 ml de tétrahydrofuranne est ajouté, goutte à goutte, à 0,45 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans le tétrahydrofuranne. L'addition une fois terminée le mélange résultant est agite à reflux pendant deux heures. Ensuite, on répète le même protocole opératoire que dans l'exemple 1. On obtient ainsi le l-aminométhyltricyclo (4.3.1.12t5) undécane avec un rendement de 91 %. EXEMPLE DE REFERENCE 1 Après incubation dans un tube à essai pendant 2 ou 3 jours d'une culture monocouche d'une cellule fibroblaste d'un embryon de poulet, une solution d'un virus de la maladie de Newcastle possèdant 128 UHA (unité d'hémlutination) et une série de solutions des composés à tester sont diluées graduellement.Elles sont incubées à 370C pendant 48 heures et la multiplication des virus est mesurés à l'aide du test d'hémoaggultination. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau suivant Composés Concentration Concentration testés minimum inhibant de cytotoxicité la croissance minimum ( g/ml) g/ml) Chlorhydrate de l-aminom2tMyltricyclo (4.3.1.12,5)- undécane 40 40 (Composé selon 1' invention) Chlorhydrate de l-aminotricyclo (4.3.1.12,5)- undécane 87 87 (témoin) Chlorhydrate d'adamantylamine (témoin) 250 250 EXEMPLE- DE REFERENCE 2 On ajoute, goutte à goutte, en agitant 50 g d'endo-2-hydroxyméthyltricyclo (5.2.1.02,6) décane dissous dans 200 sl d'acide formique à 400 ml d'acide sulfurique concentré pendant 2, 5 heures tout en maintenant la température de O à 100C. On agite encore le mélange pendant 1 heure puis on le laisse au repos. Les solides séparés sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 58, 2 g (rendement 99,6 %) d'acide tricyclo (4.3.1.12,5)undécane- l-carboxylique de formule (I). La recristallisation dans du n-hexane donne un cristal blanc possèdant un point de fusion de 158,5 à 159,50C. Analyse élémentaire pour C12H1802 Calculé C : 74,19 ; H : 9,34 % Trouvé C : 74,0 ; H : 9,24 % IR (KBr) 3 300 - 2 700, 1 685, 1 460, 1 405, 1 290, 1 270 cm Spectre de masse m/e (intensite relative) : 194 (M , 21), 149 (36), 127 (40), t26 (25), 123 (26), 107 (15), 95 (20) PMN 13C (CDCl3, C) : 18,2 (t), 26,2 (t), 26,7 (t+t), 28,1 (t), 30,9 (t), 32,4 (d), 40,3 (d), 42,9 (d), 44,9 (s), 185,6 (s) EXEMPLE DE REFERENCE 3 On ajoute goutte à goutte, 68 ml de chlorure de thionyle à 46,0 g (0,24 mole) de 1-carboxytricyclo (4.3.1.12,5)undécane dissous dans 200 ml de benzène à température ambiante.On porte le mélange résultant à reflux pendant 1,5 heure, on élimine par distillation sous pression réduite le chlorure de thionyle et le benzène en excès. On fait une distillation fractionnée sous pression réduite du résidu obtenu ce qui donne 47,0 g (rendement 92 %) de l-chlorocarbonyltricy clo-(4,3,1,12'5)undecane possèdant un point d'ébullition de 101 C (l mmHg). Analyse élémentaire pour C12Hl7OCl Calculé C : 67,76; H: 8,06 Cl : 16,67 % Trouvé C : 67,61 ; H : 8,12 ; Cl : 16,82 % IR (homogène) 3030, 2930, 2875, 2790, 2750 (sh), 1480, 990, 940, 860, 840, 740 cm EXEMPLE DE REFERENCE 4 On dissout dans 80 ml d'éther anhydre, 10 g (0,047 mole) de l-chlorocarbon tricyclo(4.3.1.1 '5)undécane. Tout en refroidissant, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans le mélange pendant environ 15 mn pour que se dépose un précipité blanc. Après filtration on lave le précipité à ltether, on le sèche et on le recristallise dans une solution de benzène et de méthanol ce qui conduit à l'obtention 8,7 g (rendement 96 %) undécane possèdant un point de fusion de 173 - 1740C. Analyse élémentaire pour C12H19N0 Calculé C : 74, 57 H: 9,91 ; N : 7,25 % Trouvé C : 74,4 ; H : 9,8 ; N : 7,4 % IR (KBr) -l 3450, 3030, 2925, 1650, 1610 cm Spectre de masse de m/e (intensité relative) 193 (M+, 72), 149 (71), 126 (31), 107 (19), 96 (10), 95 (13), 93 (29), 91 (17), 83 (27), 81 (51) EXEMPLE DE REFERENCE 5 On porte à reflux en agitant pendant 3,5 heures, un mélange de 3,0 g (0,01 mole) de l-aminocarbonyltricyclo(4.3.1.12,5)undécane et de 12 ml de chlorure de thionyle. Après refroidissement, on ajoute au mélange de réaction 20 ml de benzèn anhydre. On condense le mélange résultant sous pression réduite et on élimine par tillation le chlorure de thionyle pour obtenir2,5 g d'un cristal jauneplè.Le cristal ainsi obtenu est ensuite purifié par sublimation Q qui donne 2,3g(rendement84,5 %) 1-cyanotricyclo(4.3.1.12'5)undécane possèdant un point de fusion de 109 - 110 C. Analyse élémentaire pour C12H17N Calculé C :82,23 ; H:9,78 ; N : 7,99 % Trouvé C : 82,1 ; H : 9,8 ; N : 8,1 % IR (KBr) -l 3030, 2925, 2225, 1435, 1115, 980 cm Spectre de masse de m/e (intensité relative) 175(M+, 31), 174 (14), 149 (16), 147 (72), 146 (49), 107 (79), 95 (25), 81 (23), 79 (22), 67 (100). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, le l-aminométhyltricyclo(4.3. 1.1 ' )undecane répondant à a formule (I) et ses sels d'addition d'acide 2. A titre de produit industriel nouveau, un sel d'addition d'acide du composé de formule (I) selon la revendication l, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide est un sel d'acide halohydrique. 3. A titre de médicaments, les composés selon l'une quelconque des revendications l et 2.