Brevet FR2453641A1 — publié le 19801107

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à des microgranules à libération programmée dans le temps de leur principe actif ainsi qu'a des compositions thérapeutiques les contenant. En particulier, l'invention concerne des microgranules à libération programmée dans l'organisme humain ou animal constituésessentiellement - d'un support de matière inactive - d'un dépôt de principe actif constitué par l'oxalate de naftidrofuryl de formule ce dépôt étant fixé sur ledit support - d'un film d'enrobage fixé sur le principe actif permettant la libéra tion étalée dans le temps de ce principe actif suivant une cinétique "in vitro" préétablie. L'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation des microgranules tels que définis précédemment ainsi qu'aux microgranules obtenus par ce procédé. De même, l'invention concerne une composition thérapeutique à usage oral et à libération retardée- de son principe actif constituée d'une gélule contenant des microgranules à libération programmée tels que définis précédemment et éventuellement soit des microgranules neutres constitués d'un support de matière inactive sur lequel est fixé un film d'enrobage soit des microgranules à libération immédiate de leur principe actif constitués d'un support de matière inactive sur lequel est fixé un dépôt de principe actif permettant d'en obtenir la libération immédiate soit un mélange de tels microgranules neutres et à libération immédiate. L'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation d'une composition thérapeutique telle que définie précédemment ainsi qu'aux compositions thérapeutiques obtenues par ce procédé. L'industrie pharmaceutique recherche depuis ces dernières années une forme de médicament qui soit susceptible de libérer rapidement dans l'organisme, une quantité suffisante de principe actif pour atteindre le seuil d'activité et qui ensuite soit capable d'entretenir cette concentration par des apports continus-de principe actif permettant d'en compenser l'élimination. A cette fin, différentes formes galéniques ont été proposées à savoir: - des comprimés à simple ou double noyau, nus ou enrobés, à excipient lipidique ou résineux, - des capsules huileuses - des suspensions médicamenteuses à l'aide de polymères de haut poids moléculaire - des microgranules enrobés. Dans le cas particulier de l'oxalate de naftidrofuryl, on connaît déjà une composition médicamenteuse à usage oral et à libération programmée de ce principe actif. Il s'agit essentiellement de comprimés enrobés permettant une libération retard lesquels ont été décrits dans la demande de brevet français NO 2.377.196. Seulement, la forme pharmaceutique représentée par le comprimé retard n'est pas sans présenter certains inconvénients. Par exemple, d'un lot à l'autre de comprimés retard, les résultats des cinétiques de diffusion du principe actif ne présentent pas toujours la reproductibilité statistique escomptée. En effet, la force de compression des comprimés est un problème très important pour l'obtention de cinétiques reproductibles car il est nécessaire que cétte force soit constante et très facilement réglable. D'autre part, lors de sa désagrégation, le comprimé retard peut laisser apparaître en un point précis de l'estomac ou de l'intestin grêle, des concentrations relativement importantes de principe actif, ce qui peut constituer un inconvénient sérieux par exemple dans le cas de certains principes actifs irritants. Les microgranules enrobés permettent d'éviter ces désagréments. Cette forme pharmaceutique prend d'ailleurs de plus en plus l'avantage sur toutes les autres car elle permet de réunir - une meilleure précision et reproductibilité de l'action thérapeutique - une facilité d'absorption indéniable par exemple sous forme de gélu les - une posologie ramenée aux doses minimales utiles - l'élimination d'effets secondaires indésirables par une posologie apportée de fagon plus régulière à l'organisme. Les microgranules en question contenant le principe actif sont pourvus par enrobage d'une membrane de perméabilité laissant passer des pourcentages échelonnés de médicament suivant un programme prédéterminé. Les résultats quant à la cinétique de diffusion, sont beaucoup plus fidèles et plus. reproductibles statistiquement que ceux que l'on peut atteindre avec des formes moins divisées comme les comprimés. Les quelques centaines de microgranules contenus dans une enveloppe appropriée par exemple une gélule, se libèrent dans le tractus gastrointestinal permettant ainsi une bien meilleure distribution du principe actif. Par la même occasion, on évite également une trop forte concentration dudit principe actif en un point précis de l'estomac ou de l'intestin. Ce dernier avantage est particulièrement important lorsque le principe actif est susceptible de provoquer une irritation de la muqueuse gastrique par exemple dans le cas d'agents antiinflammatoîres. Il est également connu d'enrober ces microgranules par des films de différentes substances par exemple des substances naturelles telles que des gommes, des cires ou des substances synthétiques telles que des celluloses, des polyéthylènes glycols etc... Cependant, il est impossible de prévoir la formulation d'un microgranule retard pour une courbe cinétique de libération programmée du principe actif. En effet, la vitesse de libération du principe actif en question à partir d'une membrane type est fonction de nombreux facteurs dépendant de ce principe actif et du milieu taille de la molécule active, granulométrie et solubilité du principe actif, tension superficielle de la solution etc.-.. En réalité, c'est la membrane qui doit être adaptée aux caractéristiques physico-chimiques de chaque principe actif à enrober et non l'inverse. Dans le cadre de la présente invention, différents essais ont d'ailleurs été effectués en vue de rechercher un enrobage extérieur de microgranule tel qu'il libère l'oxalate de naftidrofuryl suivant une cinétique répondant aux normes suivantes - Libération : après 1 heure : après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% Par exemple, on a testé la libération de l'oxalate de naftidrofuryl à partir d'un microgranule d'un diamètre de 800 à 1250 microns formé d'un support en matière inactive d'un diamètre compris entre 500 et 600 mi crons sur lequel est fixé un dépôt de 0,338 à 0,413 mg de préférence 0,375 mg de principe actif et comportant un enrobage extérieur de produits naturels. On a utilisé dans ce but la méthode des flacons tournants (appareil Buhler). A cet effet, on a mesuré "in vitro" la cinétique de libération de l'oxalate de naftidrofuryl au départ de microgranules identiques dans chaque essai, c'est-å-dire comportant un support identique et une couche identique d'oxalate de naftidrofuryl mais dont on a fait varier uniquement la composition et l'épaisseur du film extérieur d'enrobage suivant l'essai considéré. Dans une enceinte thermostatée par un air chauffé à 370C ±10C, les microgranules à étudier sont disposés dans des flacons de 135mm de long-sur un diamètre de 28 mm contenant des solutions de milieux digestifs artificiels. Les flacons sont fixés sur un disque vertical qui tourne à la vitesse de 30 tours par minute pendant un temps correspondant à la programmation choisie. L'appareil est alors arrêté et les microgranules sont filtrés sur tamis en inox-(ouverture de maille à 250 microns), placés ensuite dans un milieu de pH différent. On opère ainsi aux pH successifs de 1,5 durant 1 heure, 4,5 durant 1 heure, 6,9 durant 3 heures, 7,2 durant 2 heures et 7,5 durant 1 heure. Un dosage de l'oxalate de naftidrofuryl est effectué sur chaque liquide de filtration. La courbe de libération du principe actif en fonction du temps est alors construite. Dans le cas d'enrobage aux départ de produits naturels, les formulations suivantes ont été étudiées Essai I : gomme laque blanche à 25% dans l'alcool Essai II : gomme sandaraque à 25% dans l'alcool Les résultats obtenus sont cités ci-dessous. Ceux-ci sont exprimés en % de libération de l'oxalate de naftidrofuryl aux différents temps considérés déterminés à partir de la première introduction des microgranules dans les milieux digestifs artificiels. TABLEAU I Essai Temps i : II I II : ffi d'enrobage : % d'enrobage :3 k s: k 8 1 heure : 59 31 5 80 36 k heures : 98 97 85 98 83 8 8 heures 100 99 98 99 90 Ces résultats montrent que de tels enrobages obtenus au départ des produits naturels étudiés ne peuvent absolument pas convenir en vue d'obtenir une libération retardée de l'oxalate de naftidrofuryl suivant les normes programmées. L'enrobage de gomme laque blanche à 25% bloque la cinétique uniquement pendant la première heure alors que la gomme sandaraque à 25% bloque peu la cinétique dans les premières heures mais plus rapidement après 8 heures. De plus, à des pourcentages d'enrobage plus élevés, on augmente le risque de non conformité avec la cinétique de libération souhaitée. On peut donc valablement conclure que la mise au point d'un microgranule à libération programmée de son principe actif doit être étudiée pour chaque principe actif et ne peut donc être déduite des enseignements de l'art antérieur. On a maintenant trouvé, suivant l'invention, qu'il est possible d'obtenir des microgranules permettant une libération étalée dans le temps de l'oxalate de naftidrofuryl suivant une cinétique programmée. Un premier objet de l'invention se rapporte, en conséquence, à des microgranules à libération retardée du principe actif répondant à l'oxalate de naftidrofuryl, microgranules constitués par - un support de matière inactive - un dépôt d'oxalate de naftidrofuryl fixé sur ce support - un film d'enrobage fixé sur l'oxalate de naftidrofuryl et constitué d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique permettant une libé ration, dans l'organisme, différée et indépendante du pH de celui-ci. En vue d'obtenir la courbe de cinétique de libération citée précédemment, à savoir - Libération programmée : après 1 heure : après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% et une bonne reproductibilité de cette dernière dans le temps d'un lot à l'autre de fabrication de microgranules retard, on a trouvé, dans le cadre de l'invention, que le support de ces microgranules, le dépôt de principe actif et le film d'enrobage devaient répondre à des normes de qualité, de quantité et de dimension relativement strictes. Ainsi, le support des microgranules est lui-même un microgranule parfaitement sphérique, d?un diamètre obligatoirement compris entre 500 et 600 microns. Il est constitué essentiellement par es excipients dont le saccharose, le talc et l'amidon de mais ainsi que de polyvinylpyrrolidone en quantité suffisante pour assurer l'homogénéité et la cohésion des excipients en question. Le principe actif, mis en suspension dans une solution alcoolique, est fixé sur le support. Sur chaque support sont ainsi répartis de 0,338 à 0,ksi3 mg, de préférence 0,375 mg d'oxalate de naftidrofuryl. Ce produit est connu en tant qu'agent activateur métabolique et circulatoire dans le traitement notamment des artériopathies des membres, des troubles circulatoires des extrêmités, des accidents vasculaires cérébraux, des troubles sensoriels d'origine vasculaire et d'insuffisance circulatoire diffuse du troisième âge. En ce qui concerne le vernis d'enrobage, celui-ci sera constitué d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique à raison de 4 à 7% de la masse à enrober. Le polymère anionique en question répond à la formule générale séquentielle suivante dans laquelle R représente un groupement alkyle. il s'agit en fait d'un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 135.000 à base d'acide acrylique et de méthacrylate de méthyle, le rapport des groupes carboxyles libres aux groupes estérifiés étant d'environ 1:1. Le polymère anionique ainsi défini est résistant au suc gastrique et soluble dans le suc intestinal. Imperméable dans la zone des pH 2 à 5, il libère progressivement l'oxalate de naftidrofuryl en se désagrégeant dans les régions les plus hautes de l'intestin grêle. Comme indiqué précédemment, le film extérieur d'enrobage sera de 4 à 7% de la masse à enrober. En effet, on a remarqué que la vitesse de libération de l'oxalate de naftidrofuryl est fonction de l'épaisseur du film de polymères de l'acide méthacrylique servant à l'enrobage externe : en augmentant l'épaisseur du film, on freine la vitesse de libération du principe actif. Les microgranules à libération programmée de l'oxalate de naftidrofuryl ainsi constituées sont de forme sphérique et leur taille est comprise entre 800 et 1.250 microns. Des essais comparatifs effectués dans le cadre de la présente invention ont montré la supériorité surprenante du film d'enrobage extérieur suivant l'invention sur d'autres compositions d'enrobage obtenues à partir de produits synthétiques. Dans les essais numérotés deIIIà VI ci-dessous, l'enrobage utilisé a comme base commune un dérivé de l'acide méthacrylique. Les différents polymères ainsi utilisés répondent aux caractéristiques suivantes Polymère A : polymère anionique répondant à la définition donnée précédem ment et utilisé pour la préparation des microgranules retard selon l'invention. Polymère B : polymère cationique répondant à la formule séquentielle suivante dans laquelle R représente un groupement alkyle et R' un groupement hydrophile. Il s'agit en fait d'un copolymérisat, d'un poids moléculaire moyen de 150.000, formé d'acrylates et de méthacrylates com portant des groupes ammoniums quaternaires salifiés hydro philes, le rapport molaire entre -ces éléments hydrophiles et les autres méthacrylates neutres étant d'environ 1:20. Polymère C : polymère anionique répondant à la formule séquentielle sui vante dans laquelle R représente un groupement alkyle. il s'agit en fait d'un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 135.000 à base d'acide acrylique et de méthacrylate de méthyle, le rapport des groupes carboxyles libres aux groupes estérifiés étant d'environ 1:2. Polymère D : polymère cationique répondant à la formule séquentielle suivante dans laquelle R représente un groupement alkyle et R' un groupement hydrophile. Il s'agit en fait d'un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 150.000, formé d'acrylates et de méthacrylates comportant des groupes ammoniums quater naires salifiés hydrophiles, le rapport molaire entre ces éléments hydrophiles et les autres méthacrylates neutres étant d'environ 1:40. Ces polymères de l'acide méthacrylique ont été utilisés comme suit Essai III : Polymère A à 12,5% dans l'alcool Essai IV : Polymère B à 12,5% dans l'alcool Essai V : Polymère C à 12,5% dans l'alcool Essai VI : Polymère D à 12,5% dans l'alcool Les résultats obtenus au cours de ces essais sont cités ci-dessous. Ils sont exprimés de la même manière que dans le Tableau I TABLEAU Il s % d'enrobage Temps : Essai III : Essai IV : Essai V : Essai VI : 5 6 7:6 7 : 6 7 8 : 6 7 : 1 h : 12 7,5 7: 44 36 : 71 12 1: 26 16 4h : 54 45 38: 86 81 : 100 56 26: 80 71 8 8 h : 100 101 101: 100 90 : 79 50: 90 88 Ces résultats montrent que le Polymère B et le Polymère D bloquent peu la cinétique dans les premières heures et plus rapidement après 8 heures. A des pourcentages d'enrobage plus élevés, les risques de non conformité avec la cinétique programmée sont plus grands. Avec le Polymère C, l'oxalate de naftidrofuryl est trop bloqué et la marge de sécurité est insuffisante : on passe de 100% de principe actif délivrés en 4 heures avec un enrobage à 6% à 79% délivrés en 8 heures avec un enrobage à 7ou6. Seul le Polymère A a permis d'obtenir une libération de l'oxalate de naftidrofuryl suivant la courbe de cinétique moyenne programmée. Pour les pourcentages de filmogène utilisés peu de principe actif est délivré durant la première heure, un tiers environ durant les quatre premières heures et la totalité en huit heures. En outre, l'Essai III décrit ci-dessus montre que l'enrobage obtenu au départ d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique. est bien supérieur aux enrobages obtenus à partir des produits naturels cités précédemment. D'autres essais ont été effectués en vue de tester la reproductibilité du filmogène expérimenté à l'Essai III à des pourcentages d'enrobage variant de 5 à 7 de la masse à enrober. Les résultats obtenus sont mentionnés ci-dessous de la même manière que dans le Tableau I: TABLEAU III % d'enrobage Temps 5 6 7 5 6 7 1 1 heure : 15 12 16 : 10 7,5 9 : 7 6,5 5 4 4 heures : 57 54 59 : 48 45 47 : 38 36 35 8 8 heures : 102 100 100 : 100 101 98 : 100 100 98 Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation de microgranules selon l'invention, procédé suivant lequel on fixe, sur un support sphérique de matière inerte d'un diamètre compris entre 500 et 600 microns d'abord un dépôt de 0,338 à 0,ksi3 mg de préférence 0,375 mg d'oxalate de naftidrofuryl ensuite un film d'enrobage constitué d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique, le support, le dépôt d'oxalate de naftidrofuryl et le film extérieur d'enrobage répondant aux caractéristiques énumérées précédemment dans le cadre de l'invention. Avantageusement, on fixera le principe actif à partir d'une suspension alcoolique de ce dernier. En ce qui concerne le vernis d'enrobage celui-ci sera préparé, par exemple, comme suit - solution alcoolique à 12,5% du polymère anionique de l'acide méthacrylique 100% - alcool industriel 35% de la solution du polymère Un autre objet de ltinvention concerne une composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée de l'oxalate de naftidrofuryl constituée d'une gélule contenant une quantité appropriée de microgranules à libération étalée de l'oxalate de naftidrofuryl suivant l'invention et éventuellement une quantité appropriée de microgranules neutres si on désire modifier le titre de la composition orale en oxalate de naftidro- furyl. Ces microgranules neutres sont des supports identiques à ceux utilisés pour la préparation des microgranules retard selon l'invention mais enrobés d'un film de polymères de l'acide méthacrylique identique à celui utilisé également pour la préparation des microgranules retard selon 1' invention. Le diamètre de ces microgranules neutres est compris entre 800 et 1.250 microns. Une telle- composition thérapeutique libérera, en conséquence, son principe actif suivant une cinétique schématisée comme suit Libération : après 1 heure : après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% En vue de modifier la cinétique de libération du principe actif de la gélule ci-dessus, principalement durant les quatre premières heures après absorption orale de ladite gélule et ce, en vue d'augmenter le titre de principe actif dans l'organisme, on a trouvé, par ailleurs, qu'il est nécessaire non pas de modifier la composition des microgranules retard selon l'invention mais de les associer dans une composition thérapeutique à usage oral telle qu'une gélule, à une quantité appropriée de microgranules permettant une libération immédiate de l'oxalate de naftidrofuryl. Suivant un autre aspect de l'invention une composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée de l'oxalate de naftidrofuryl suivant une cinétique répondant aux caractéristiques suivantes - Libération immédiate : après 10 minutes > 25% - Libération programmée : après 1 heure : entre 35 et 50% après 4 heures : entre 55 et 75% après 8 heures : > 80% sera constituée d'une gélule contenant un mélange de 70 à 80% de microgranules à libération programmée du principe actif suivant l'invention et de 30 à 20% de microgranules à libération immédiate du principe actif. Ces microgranules à libération immédiate sont constituées d'un support identique à celui utilisé pour les microgranules retard selon l'invention sur lequel est fixé un dépôt de 0,338 à 0,413mg, de préférence 0,375mg d'oxalate de naftidrofuryl. Le mélange en question de microgranules à libération programmée et de microgranules à libération immédiate pourra être complété d'une certaine quantité de microgranules neutres si on désire modifier le titre de la composition orale en oxalate de naftidrofuryl. Suivant une forme préférée de composition à usage oral suivant l'invention, celle-ci comprendra une gélule, taille numéro 2, ladite gélule contenant une quantité de microgranules sphériques allant de 360 pour un poids moyen total de 270mg à 440 pour un poids moyen total de 330mg, ces microgranules d'une taille comprise entre 800 et 1250 microns se répartissant en 70 à 80% de microgranules à libération programmée selon l'invention et 30 à 20% de microgranules à libération immédiate tels que décrits précédemment de façon que l'ensemble des microgranules de la gélule contienne 150mg d'oxalate de naftidrofuryl. Les Exemples non limitatifs suivants, illustrent la préparation de microgranules à libération programmée selon l'invention et celle d'une composition à usage oral selon l'invention EXEMPLE 1 Préparation de microgranules à libération programmée de l'oxalate de naftidrofuryl. Dans une cuve, on réalise une suspension de 15 kg d'oxalate de naftidrofuryl dans 43 1 d'alcool. Pendant ce temps, on verse dans une turbine en inox, 7,5 kg de grains inactifs d'un diamètre compris entre 500 et 600 microns. Par pulvérisation de la suspension d'oxalate de naftidrofuryl à des intervalles de temps séparés et sous air chaud, on réalise la fixation de ce principe actif sur les grains supports. A la fin de cette opération, les grains sont mis à sécher en manettes à 37"ce On obtient ainsi des microgranules à libération immédiate de l'oxalate de naftidrofuryl. Parallèlement, on prépare un vernis d'enrobage au départ de 1 kg de polymère anionique de l'acide méthacrylique dans 7,12 kg d'éthanol. On place dans une turbine 14,6 kg de microgranules immédiats obtenus précédemment. Par pulvérisations successives de la solution de vernis et poudrages au moyen de talc, on réalise l'opération d'enrobage. On met les grains enrobés en manettes à sécher à 370C. On obtient ainsi des microgranules à libération programmée de l'oxalate de naftidrofuryl. EXELE 2 Préparation d'une composition à usage oral et à libération programmée de l'oxalate de naftidrofuryl. On mélange dans une turbine 70% de la quantité de microgranules retard ainsi obtenus et 30% de microgranules immédiats également obtenus à l'Exemple 1. On remplit des gélules avec le mélange ainsi formé. De cette manière, on obtient 100.000 gélules dosées à 150 mg d'oxalate de naftidrofuryl dont le poids moyen en contenu est de 300 mg. REVEND ICAT IONS 1. Microgranule à libération programmée dans l'organisme humain ou animal du principe actif constitué par l'oxalate de naftidrofuryl suivant une courbe cinétique de libération répondant aux caractéristiques suivantes: - Libération programmée : après 1 heure : après 4 heures : 30 à 50% après 8 heures : > 80% et à libération indépendante du pH de cet organisme caractérisé en ce qu'il est constitué par - un support sphérique de matière inactive d'un diamètre compris entre 500 et 600 microns. - un dépôt de 0,338 à 0,413 mg d'oxalate de naftidrofuryl fixé sur ce support. - un film d'enrobage fixé sur l'oxalate de naftidrofuryl et constitué d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique, ce film d'enrobage représentant 4 à 7% de la masse à enrober. 2. Microgranule selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le support est constitué de talc, de saccharose, d'amidon de mas et de polyvinyl pyrrolidone. 3. Microgranule selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le polymère anionique de l'acide méthacrylique est un copolymérisat d'un poids moléculaire moyen de 135.000 à base d'acide acrylique et de métha crylate de méthyle, le rapport des groupes carboxyles libres aux grou pes estérifiés étant d'environ 1:1. 4. Procédé-de préparation d'un microgranule selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support sphérique de matière inerte compris entre 500 et 600 microns d'abord un dépôt de 0,338 à 0,413 mg d'oxalate de naftidrofuryl ensuite un film d'enrobage constitué d'un polymère anionique de l'acide méthacry lique, ce film d'enrobage représentant 4 à 7% de- la masse à enrober. 5. Microgranule obtenu en application du procédé selon la Revendication 4. 6. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée de son principe actif constituée par l'oxalate de naftidrofuryl caractéri sée en ce qu'elle est constituée d'une gélule contenant des microgra nules à libération programmée selon les Revendications 1 à 3 et éven tellement - soit des microgranules neutres constitués d'un support sphérique d'un diamètre/500 à 600 microns comprenant le talc, le saccharose, 1' /de amidon de mais et la polyvinylpyrrolidone sur lequel est fixé un film d'enrobage constitué d'un polymère anionique de l'acide méthacrylique, ce film d'enrobage représentant 4 à 7% de la masse à enrober, - soit des microgranules à libération immédiate de l'oxalate de nafti drofuryl constitués d'un support sphérique de 500 à 600 microns com prenant le talc, le saccharose, l'amidon de mais et la polyvinylpyr rolidone sur lequel est fixé un dépôt de 0,338 à 0,413mg d'oxalate de naftidrofuryl, - soit un mélange de microgranules neutres ainsi définis et de micro granules à libération immédiate de l'oxalate de naftidrofuryl ainsi définis. 7. Composition thérapeutique à usage oral et à libération programmée selon la Revendication 6 constituée d'une gélule, taille numéro 2 contenant une quantité de microgranules sphériques à libération programmée et à libération immédiate allant de 360 pour un poids moyen total de 270mg à 440 pour un poids moyen total de 330mg, ces microgranules d'une taille comprise entre 800 et 1250 microns contenant 150mg de naftidro furyl caractérisée en ce que les microgranules se répartissent en 70 à 80 de microgranules à libération programmée et de 30 à 20% de micro granules à libération immédiate.