Brevet FR2448542A1 — publié le 19800905

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation. Les nouveaux composés de la présente invention sont des dérivés de (1,2,4) triazolo 2,3-aÇ pyrimidine répondant à la formule générale : dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle ou hydroxy-alcoyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 charnons pouvant contenir jusqu'à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et pouvant être substitué par un radical alcoyle, hydroxy ou hydroxy-alcoyle, et R3 représente un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué. Le terme "alcoyle" désigne un radical alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, etc. Le terme Aryle" désigne un radical à caractère aromatique de préférence le radical phényle. Les hétérocycles pouvant être formés par R1 et R2 sont de préférence les cycles morpholine ou pyrrolidine. Parmi les composés de l'invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lequels R3 représente un radical alcoyle et en particulier le radical méthyle. Les composés de formule I peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé halogéné de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, et R3 est tel que défini ci-dessus, avec une amine de formule générale R1-NH-R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. Le procédé est avantageusement mis en oeuvre en mélangeant directement le dérivé de formule II et l'amine de formule III avec un excès de l'amine (2 à 3 moles) et en chauffant pendant le temps nécessaire à la réaction et à température généralement peu élevée par exemple d'environ 60 C. Le procédé peut être mis en oeuvre en utilisant un solvant -tel que l'éthanol ou l'eau en maintenant un excès d'amine, dans un intervalle de température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant. Le dérivé halogéné de formule II, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus, peut être préparé à partir du 3-amino (1,2,4)triazol selon les procédés classiques. On peut par exemple condenser le 3-amino (1,2,4) trlazole de formule avec un p-cétoester de formule où R représente, entre autres, un radical alcoyle et R3 a la signification donnée ci-dessus. pour former.un intermédiaire de formule qui est ensuite cyclisé pour former un composé de formule Le composé de formule VII peut être ensuite traité par un agent d'halogénation pour donner le composé de formule II. Dans la cas où X représente le chlore,.cet agent d'halogénation peut être par exemple l'oxychlorure de phosphore. La préparation de certains composés de formule I selon l'invention sera maintenant illustrée à l'aide des exemples suivants. Exemple 1 Préparation de la 7-diéthylamino-5-méthyle (1,2,4)triazolo [2,3-a] pyrimidine. On mélange 0,05 mole de 7-chloro-5-méthyle(1,2,4) triazo lo2,3-a)pyrimidine avec une mole de diéthylamine. Le mélange est maintenu à 40-450C pendant une heure et à 60-650C pendant une heure de plus. Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait le produit avec du chloroforme. On sèche et on évapore le solvant puis on recristallise le résidu dans l'hexane, on obtient ainsi la 7-diéthylamino-5-méthyle(1,2,4)triazoloz2,3-açpyrimidine avec un rendement de 85%. Le produit peut être chromatographié en couche mince sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/ éthanol : 9/1. Le produit donne une couleur bleue avec du bleu de bromophénol, I1 présente un point de fusion de 1020C dans l'hexane et les bandes infrarouges suivantes 1.610 cm ; 1ç560 cm ; 1.340 cm~l ; 770 cm~l. Exemple 2 Préparation de la 7-benzylamino-5-méthyle(l,2,4)triazolo 2,3-avpyrimidine. On met en suspension dans de l'eau (50 à 70 ml) 0,05 mole de 7-chloro-5-méthyle(1,2,4)triazoloZ2,3-aÇpyrimidine et on ajoute goutte à goutte en mélangeant 0,1 mole de benzylamine à une température comprise entre 30 et 400C. Le mélange est agité durant deux heures à la même température avant de rendre le milieu alcalin avec NaOH N. On extrait alors le produit avec du chloroforme, on sèche et on évapore complètement le solvant. Le résidu est recristallisé dans le xylène. Rendement 92%. Point de fusion : 126 C-127 C. (xylène). Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Eluant : acétate de butyle/éthanol/eau : 50/20/30/25/ Bandes I.R. : 1.590 cm'l 1.625 cm~l ; 1.135 cm 1 ; 770 cm ; 735 cm'l, En opérant de la m & e façon mais en remplaçant la benzylamine par l'isopropylamine on obtient la 7-isopropylamino-5méthyle (1,2,4)triazolo/),3-açpyramidine ayant les caractéristiques suivantes Eluant : Chloroforme/éthanol : 9/1. Une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Point de fusion : 98 C-100 C (hexane). En remplaçant la benzylamine par la pentylamine on obtient la 7-pentylamino-5-méthyl-(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Eluant : chloroforme/éthanol : 9/1. Une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Point de fusion : 104 C-106 C (éthablZeau). En remplaçant la benzylamine par la diéthanolamine on obtient la 7-diéthanolamino-S-méthyle(1,2 4) triazoloZ2,3-açpyrimi- dine ayant les caractéristiques suivantes Eluant de chromatographie en couche mince sur gel de silice : benzène/acétone/méthanol : 7/1/2. Le produit donne une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Point de fusion 200-212 C (méthanol). En remplaçant la benzylamine par la propylamine on obtient de la même façon la 7-propylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo [2,3-a] pyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Eluant : Chloroforme/éthanol : 9/1. Une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Point de fusion : 112 C-114 C (eau). Exemple 3 Préparation de la 7-butylamino-S-méthyle(l,2,4)triazolo [2,3-a]pyrimidine. On met en suspension dans 50 à 60 ml d'éthanol absolu 0,05 mole de 7-chloro-5-méthylef1,2,4)triazolo2,3-a7pyrimidine et on ajoute goutte à goutte avec agitation en maintenant la température entre 30 et 40'C 0,1 mole de n-butylamine. Le mélange est agité pendant une heuré à cette température, puis une-heure au reflux du mélange. On évapore alors complètement le solvant et on ajoute de ltbexane pour faciliter la précipitation du produit. Le résidu est recristallisé dans de l'éther isopropylique. On obtient ainsi la 7-butylamino-5-méthyle (1,2,4)triazolo[2-3-a] pyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Rendement : 94%. Point de, fusion : 107 -108 C. (éther isopropylique). Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Eluant : Chloroforme/éthanol : 9/1. Une couleur bleue avec le bleu de bromophénol. Bandes I.R. : 1,635 cm 1 ; 1.585 cm 1 ; 1.340 cm ; 770 cm. Exemple 4 Préparation de la 7-éthanolamino-5-méthyle(1,2,4)triazoloz2,3-av pyrimidine. On met en suspension 60 ml d'éthanol absolu, 0,05 mole de 7-chloro-5-méthyletl,2,4)triazoloz2,3-agpyrimidine et on ajoute peu à peu sous agitation 0,1 mole d'éthanolamine en maintenant la température à 30-40-C. On agite le mélange à cette température pendant une heure, puis au reflux~du mélange pendant une heure supplémentaire. On refroidit alors le mélange en le plaçant au réfrigérateur et lton précipite ainsi la 7-éthanolamino-5-méthyle (1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine qui présente les caractéristiques suivantes Cristallisation sur xylène. Point de fusion : 162--164C. Rendement : 95%. Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque : 300/50/5. Une couleur vleue avec du bleu de bromophénol. En remplaçant l'éthanolamine par la morpholine on prépare de la même façon la 7-morpholino-5-méthyle(1,2,4Jtriazolog2,3-ag pyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Eluant de chromatographie en couche mince : Chloroforme/ méthanol/ammoniaque: 300/50/5. Le produit donne une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Point de fusion : 1700C-1720C (butanol). En remplaçant l'éthanolamine par la ss-phényléthylamine on prépare de la mêmc façon la 7-ss-phényléthylamino-5-méthyle (1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Eluant de chromatographie sur couche mince : acétate de butyle/butanol/éthanol/eau : 50/20/30/25. Cela donne une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Point de fusion : l36-1370C (xylène) En remplaçant l'éthanolamine par l'éthylamine on prépare de la meme façon la 7-éthylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a] pyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Bluant : Chloroforme /éthanol : 9/1. Point de fusion : 144 146 C. (Benzène). Exemple 5 Préparation de la 7-(2-hydroxypméthyle-purrolidine)-5- méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine. On met en suspension dans 60 à 70 ml d'eau 0,05 mole de 7-chloro-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine et on ajoute peu à peu et sous agitation 0,01 mole de 2-hydroxy-méthyle-pyrro- lidine en maintenant la tempe rature à 30-40ec. Le mélange est ainsi agité pendant une heure à cette température, puis au reflux du mélange pendant une heure de plus. On refroidit le mélange dans un réfrigérateur et on péci- pite le produit, la 7-(2-hydroxyméthyle-pyrrolidino)-5-méthyle (1,2,4)triazolog2,3-aSpyrimidine, présentant les caractéristiques suivantes Cristallisation : méthyle-éthylcétone. Point ae fusion 150 C-152 C. Rendement : 93, Eluant, chromatographie sur couche fine de gel de silice - Chloroforme/méthanol/ammoniaque: 300/50/5. Le produit donne une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Bandes I.R. : 3,280 cm ; 1,615 cm ; 1,570 cm ; 1,300 cm 1,040 cm ; 760 cm. En remplaçant la 2-hydroxymétllyl~pyrrolidine par le méthylamino-éthanol on prépare de la même façon la 7-(N-méàthyl N-éthanol) amino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, présentant les caractéristiques suivantes Eluant de chromatographie sur couche mince : Chloroforme: méthanol : 80/20. Le produit donne une couleur bleue avec du bleu dc bromophénol. Point de fusion : 1430C-1440C (dioxanne). En remplaçant la 2-hydroxyméthyl-pyrrolidine par le diéthylamine on obtient de la même façon la 7-diéthylamino-5-méthyle (1,2,4)triazolod2,3-açpyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Eluant de chromatographie sur couche mince : Acétate de butyle/butanol/éthanol/cau : 50/20/30/25. Le produit donne une couleur bleue avec du bleu de bromophénol. Point de fusion 120 C-122 C (eau). En remplaçant la 2-hydroxyméthyl-pyrrolidine par la diméthylamine on obtient de la même façon la 7-diméthylamino-5-éthyle (1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine présentant les caractéristiques suivantes Eluant : Chloroforme/Ethanol : 9/1. Point de fusion : 198 C-200 C. (méthanol/eau). Les composés selon la présente invention présentent une grande valeur en tant qu'agents thérapeutiques. Certains de ces composés sont notamment des vasodilatateurs des coronaires utiles notamment dans le traitement de la sclérose des artères coronaires, des crises aiguës de l'angine de poitrine, des infarctus du myocarde et des traitements de l'insuffisance cardiaque musculaire. D'autres de ces composés possèdent une certaine action hypoglycémique mise en évidence sur les animaux de laboratoire et peuvent être utilisés pour le traitement des hyperglycémies. Certains de ces composés possèdent en outre une faible activité inhibitrice de l'anaphylaxie cutanée passive. Ainsi, la 7-diéthyl amino-5-méthyle(1,2,4)triazolof2,3-agpyrimidine présente des propriétés de dilatation des coronaires particulièrement remarquables et dotée en outre d'une toxicité trs faible : Toxicité : La DL - 50 est la suivante : : - Souris - Rat i.v. 115 mg/kg v. 76 mg/kg p.o. 380 mg/kg p.o. 235 mg/kg i.p, 115 mg/kg i.p. 100 mg/kg s.c. $132 mg/kg. s. c. 100 mg/kg Les composés selon la présente invention sont particulièrement intéressants pour être utilisés dans des compositions pharmaceutiques qui peuvent être préparées par des procédés connus dans le domaine de la mise en forme galénique des médicaments en particulier les médicaments selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale à l'aide de gélules ou bien par voie intraveineuse. REVENDICATIONS 1. Les composés dc formule générale dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, alcoyle ou hydroxy alcoyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir jusqu'à 3 hété roatomes choisis parmi 1'azote, l'oxygène ou le soufre et pouvant autre substitué par un radical alcoyle, hydroxy ou hydroxyalcoyle, et R3 représente un radical alocyle ou un radical phényle éven tuellement substitué. 2. Un composé selon la revendication 1, choisi parmi la 7-méthylamino-5-méthylo(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, la 7-éthylamino-5-méthyl(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, la 7-n-propylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine; la 7-isopropylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, la 7-butylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, et la 7-pentylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine. 3. Un composé selon la revendication 1, choisi parmi : la 7-diméthylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, la 7-diéthylamino-5-méthyl(1,2,4)triaolo[2,3-]pyrimidine, la 7-benzylamino-5-méthyl(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, la 7-éthanolamine-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, la 7-morpholino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimidine, la 7-ss-phényléthylamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3-a]pyrimdiine, la 7-(2-hydroxyméthyle-pyrrolidino)-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2,3 aZpyrimidine, la 7-(N-mé thyl N-éthanol)amino-5-méthyle(1,2,4)triazolo[2 pyrimi- dine, et la 7-diéthanolamino-5-méthyle(1,2,4)triazolo(2,3-a)pyrimidine. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène et R3 est tel que défini dans la revendication 1, avec une amine de formule générale R1 -NH-R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 5. A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 6. Une composition pharmaceutique contenant comme substance active un composé selon l'une des revendications 1 à 3, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.