Brevet FR2444680A1 — publié le 19800718

La présente invention a pour objet de nouvelles 1,4-dihydro-pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les 1,4-dihydropyridines répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy alkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle, alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cyclo alkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou phénylalcényle contenant de 9 à 12 atomes de carbone, dont les restes phényle portent éventuellement chacun un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogène et les groupes hydroxy, alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, R3 et R4 réprésentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou un reste de formule -COR7, -COOR7, S(O)nR7 ou dans lesquelles n signifie 0, 1 ou 2, R7 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydro xyalcoxyalkyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone groupe/ un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un/ aminoalkyle contenant de 2 à 6 antomes de carbone et éventuellement substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R8 et Rg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuelle ment substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényl alkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ou bien R8 et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un reste hétéro cyclique à 5,-6 ou 7 chaînons pouvant contenir en outre un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et un reste =N-R10 où R10 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle ou carbamoyle, un groupe alkylamino, dialkylamino alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone,un groupe alcanoylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, au moins un des substituants R3 et R4 devant être différent du reste -DOR7I où R7I représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, et du reste -COOR7II où R7II signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant e 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, lorsque R1 a une signification autre qu'un groupe hydro xyalkyîe contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou alcoxyalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, nitro ou hydroxy, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les groupes alkyle cités ci-dessus et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, comportent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Les groupes alkyîe, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle préférés sont ceux contenant 1 ou 2 atomes de carbone. Les groupes hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, amino ou alkylamino des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, aminoalkyle ou alkylaminoalkyle représentés par R7 dans le reste COOR7 sont de préférence fixés sur un atome de carbone différent de l'atome de carbone a, en particulier sur l'atome de carbone terminal le plus éloigné, Les groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, aminoalkyle ou alkylaminoalkyle sont de préférence des restes éthylène ou propylène substitués respectivement par un groupe hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, amino ou alkylamino.Le reste alkyle du groupe cycloalkyalkyle est avantageusement un groupe méthyle. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome, en particulier le chlore. Le groupe cycloalkyle ou le reste cycloalkyle du groupe cycloalkylalkyle représente avantageusement un groupe cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. La double ou triple liaison du groupe alcényle, alcynyle ou phénylalcényle du substituant R1 ou du reste COOR7 sont de préférence situées en une position différente de la position a,p. Les groupes alcényle ou alcynyle contiennent de préférence de 3 a 5 atomes de carbone. Le groupe alcényle représente avantageusement un groupe allyle ou 2-méthylallyle. Comme groupe alcynyle approprié, on peut citer le groupe propynyle. Le groupe phénylalcényle a de préférence la configuration trans et représente par exemple un groupe cinnamyle. Lorsque R1 signifie un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, le reste phényle est de préférence non substitué. Lorsque le groupe phényle est di- ou trisubstitué, les substituants sont de préférence identiques. Lorsque le substituant R7 représente un groupe aîkyle, celui-ci est de préférence ramifié. Lorsque R7 représente ou contient un reste hétérocyclique, il peut s'agir par exemple d'un groupe furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou triazinyle. Lorsque R8 et Ri forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique, celui-ci est de préférence saturé et peut signifier par exemple un dérivé de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la pipérazine, de la N-alkyîpipérazine, de la morpholine, de l'azépane, du diazépane ou du N-alkyl diazépane. R1 signifie avantageusement un atome d'hydrogène. R2 est de préférence identique à R R2 represente avantageusement un groupe alkyle. R3 et/ou R4 signifie avantageusement un groupe -COOR7 représente avantageusement un groupe alkyle, de préférence ramifié, ou un groupe alcoxyalkyle dont le reste alcoxy est de préférence ramifié. A représente avantageusement un groupe éthylène. R8 et R9 signifient avantageusement un groupe alkyîe ou phénylalkyle. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, on remplace le reste -HC=Y d'un composé de formule II dans laquelle R6 et X ont les significations déjà données, et le reste -HC=Y représente i) un groupe formyle ii) un reste de formule iii) un reste de formule où R2, R3, R4 et R5 ont les significations déjà données, et Z et Z' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxy gène ou un reste NR1, où R1 a la signification déjà donnée, par un reste de formule III dans laquelle R1 à R5 ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour la synthèse de dihydropyridines analogues, par exemple selon la méthode de Hantzsch. Lorsqu'on met en jeu un composé de formule II où le reste -HC=Y est un groupe formyle et que l'on désire préparer un composé de formule I dans laquelle R2 est identiques à R5 et R3 est identique à R4, on fait avantageusement réagir un tel composé de formule II avec un composé de formule IV R5CO-CH2-R4 (IV) dans laquelle R4 et R5 ont les significations déjà données, en présence d'un composé de formule V H2NR1 (V) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. De préférence, on met en jeu au moins 2 moles d'un composé de formule IV par mole de composé de formule II. On peut également faire réagir un composé de formule II avec un composé de formule VI R5-C(HN-R1)=CH-R4 (VI) dans laquelle R1, R4 et R5 ont les significations déjà données. De préférence, on met en jeu au moins 2 moles d'un composé de formule VI par mole d'un composé de formule Il. R1 représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsqu'on met en jeu un composé de formule II où le reste -HC=Y représente un groupe formyle et, que l'on désire préparer un composé de formule I où R2 est différent de R5 et/ou R3 est différent de R4, on peut également faire réagir un tel composé de formule II avec un composé de formule IV et un composé de formule VII R2-C (NH-R1)=CH-R3 (VII) où R2, R1 et R3 ont les significations déjà données. Au cours de la réaction du composé de formule IV avec le composé de formule V, il peut se former un produit intermédiaire de formule VI. Au cours des réactions ci-dessus, il peut également se former, comme intermédiaire, un composé de formule II où -HC=Y représente un reste ii) ou iii). Ces composés peuvent néanmoins être obtenus par des procédés différents. Alternativement ou, de préférence, pour préparer des composés de formule I dans laquelle R2 est différent de R5 et/ou R3 est différent de R4, on fait avantageusement réagir un composé de formule II où le reste -HC=Y est un reste ii), avec un composé de formule IV ou VI, et, le cas échéant, avec un composé de formule V. Un composé de formule II dans laquelle le reste -HC=Y est un reste iii) peut être un produit intermédiaire. Au cours des réactions indiquées ci-dessus lorsque R2, R3, R4 et R5 ne sont pas identiques, il peut se former des isomères de formule I. Dans ce cas, on peut séparer les isomères selon des méthodes connues, par exemple par chromatographie sur colonne ou en couche mince. Lorsque le produit de départ est un composé de formule II dans laquelle -HC=Y représente un reste iii), la réaction est une cyclisation. Lorsque Z et Z' représentent chacun un atome d'oxygène, il convient d'effectuer la réaction en présence d'une amine de forme V. Toutes les réactions citées ci-dessus peuvent être effectuées sous les mêmes conditions. On opère avantageusement en solution. Comme solvants appropriés, on peut citer l'eau, l'éthanol, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine ou l'acide acétique glacial. On opère avantageusement à une température comprise entre 20 et 1600, de préférence entre 60 et 1200. Les composes de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide chlorhydrique,bromhydrique, oxalique, méthanesulfonique ou maléique; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ces composés sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue à des produits connus. Les exemples-suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées. Exemple 1 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro- 3-méthoxycarbonyl-pyridine-5-carboxylate de benzyle On chauffe au reflux pendant 6 heures un melange composé de 3,0 g de 2,1,3-benzoxadiazole-4aldéhyde, de 3,9 g d'acétoacétate de benzyle, de 2,3 g de 3-amino-crotonate de méthyle et de 10 ml d'éthanol. Après avoir évaporé ce mélange, on chromatographie l'huile résultante sur une colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle dans'le rapport 8:1. On obtint ainsi le composé du titre que l'on recristallise dans un mélange de cyclohexane et d'éther diisopropylique; il fond à 131-1360. En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les composés de départ correspondants, par exemple un composé de formule II dans laquelle -HC=Y signifie un groupe formyle et des composés de formules IV et V, et pour les exemples 2 à 9 et 12 à 16 un composé de formule II, dans laquelle le reste -HC=Y représente un reste ii) où Z représente un atome d'oxygène, et un composé de formule VI, on peut préparer les composés suivants de formule I. Dans le tableau, y indique la position du reste dihydropyridyle sur le reste bicyclique. (Tableau I voir page suivante) T A B L E A U I Point de Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y fusion 2 H CH3 CN COO-i-Bu CH3 H O 4 123-124,5 3 H CH3 COOC2H5 SO2CH3 CH3 H O 4 204-205 4 H CH3 CN COOC2H5 CH3 H O 4 167-177 5 H CH3 CN COOC2H5 CH3 H S 4 187-190 6 H CH3 CN COOCH2CH(CH3)2 CH3 H S 4 166-171 7 H CH3 COOCH3 COC6H5 CH3 H O 4 192-201 CH3 le chlorhydrate 8 H CH3 COO(CH2)2N COOC2H5 CH3 H O 4 fond à 180-184 CH2C6H5 CH3 le chlorhydrate 9 H CH3 COO(CH2)2N COOC2H5 CH3 H S 4 fond à 173-175 CH2C6H5 le fumarate fond 10 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 CH3 H O 4 à 188-191 * le fumarate fond 11 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 CH3 H S 4 à 156-159 12 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COOC2H5 CH3 H O 4 l'hydrogéno-fuma13 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COOC2H5 CH3 H S 4 cate fond à 166 176 Point de Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y fusion CH3 14 H CH3 COO(CH2)2N COOC2H5 CH3 H S 5 buile CH2C6H5 CH3 15 H CH3 COO(CH2)2N COOC2H5 CH3 H O 5 buile CH2C6H5 CH3 le chlorhydrate 16 H CH3 COO(CH2)2N COOCH3 CH3 H O 4 fond à 182-195 CH2C6H5 17 H # COOC2H5 COOC2H5 CH3 H O 4 97-99 18 H # COOCH3 COOCH3 CH3 H O 4 160-163 19 H # COOCH3 COOCH3 # H O 4 118-120 20 H # COOC2H5 COOC2H5 # H O 4 110-112 21 H CH3 COO(CH2)2-C6H5 COOCH3 CH3 H O 4 156 * avec décomposition Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la litterature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques; ils exercent notamment un effet dilatateur sur les vaisseaux coronaires. Cet effet a été mis en évidence chez le chat anesthésié; on mesure le débit sanguin à l'entrée du myocarde en procédant selon la méthode des microsphères décrite par A.X. Rudolph et M.S.Heymann dans Circulation Research 21, 163(1967). Dans cet essai, les composés de formule I dilatent les vaisseaux coronaires lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à une dose comprise entre 30 et 50 rg/kg ou par voie intradermique à une dose comprise entre 50 et 150 pg/kg. Les composés de formule I exercent également un effet favorable contre l'angine de poitrine. Cet effet a été mis en évidence sur le chat anesthésié par des mesures du débit coronarien. Dans cet essai, les composés de formule I augmentent le débit coronarien. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'insuffisance coronaire. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg de substance active,à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Les composés de formule I augmentent également le débit sanguin vers les membres, par exemple au niveau des muscles de la jambe. Cet effet a été mis en évidence sur le chat anesthésié à l'aide de la méthode des microsphères. Administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 30 et 50 pg/kg ou par voie intradermique à des doses comprises entre 50 et 150 pg/kg, les composés de formule I augmentent le débit sanguin en direction des membres.A titre d'exemple, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3-méthOxy- carbonyl-1,4-dihydro-pyridine-5-carboxylate de benzyle r et le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3-methoxy- carbonyl-1,4-dihydro-pyridine-5-carboxylate de p- ss-(N,N- benzyl-méthylamino)éthyle exercent une augmentation significative du débit sanguin dans la musculature des jambes lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à une dose de 43 ug/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la claudication intermittente ou d'autres troubles de la circulation périphérique du sang vers les muscles des membres. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg de substance, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard. Par ailleurs, les composés de formule I augmentent le débit sanguin cérébral. Cet effet a été déterminé sur le chat anesthésié à l'aide de la méthode des microsphdres, Administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 30 et 50 Fg/kg ou par voie intradermique à des doses comprises entre 50 et 150 Fg/kg, les composés de formule I augmentent le débit sanguin cérébral. Ainsi,le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylate de benzyle exerce un tel effet lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 43Sug/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des attaques cérébrovasculaires. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. En outre,les composés de formule I exercent une activité antagoniste au calcium. Cet effet a été mis en évidence in vitro sur des bandes hélicoldales isolées de l'artère coronaire du chien. On opère selon la méthode décrite par Godfraing et Kaba dans Brit. J. Pharm. 36, 549-560 (1969). Les bandes hélicofdales isolées de l'artère fémorale sont plongées dans une solution de Krebs-Henseleit à 370 et on mesure leur tonus par isométrie (tension initiale : 500 g).Après 30 minutes, on remplace la solution de Krebs-Henseleit par une solution dépolarisante exempte d'ions calcium, saturée par du gaz carbonique et maintenue à 370. Cette solution a la composition suivante : 23 mM de chlorure de sodium, 100 mM de chlorure de potassium 1,2 mM de sulfate de magnésium, 1,2 mM de dihydrogéno-phosphate de potassium, 25 mM de bicarbonate de sodium et 11 mM de glucose. Cette substitution peut entraSner une certaine stimulation passagE're du tonus que l'on supprime en rinçant plusieurs fois avec de la solution dépolarisante. Par addition de 10 mM de chlorure de calcium, on obtient pratiquement un effet stimulant maximum du tonus des bandes hélicoldales. Après plusieurs rinçages à la solution dépolarisante, on observe une relaxation des bandes hélicotdales; on ajoute à nouveau 10 Sl de chlorure de calcium et l'effet tonifiant ainsi obtenu est identique à l'effet précédent et sert de valeur comparative pour les essais effectués en présence de la substance à essayer. On répète ces essais mais on introduit la substance ! essaye-r dans la solution dépolarisante 30 minutes avant d'ajouter le sel de calcium.Dans cet essai, les composés de formule I inhibent la stimulation du tonus induite par le calcium lorsqu'ils sont ajoutés à des concentrations de 10 1 à 10 M. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents spasmolytiques pour le traitement des spasmes musculaires. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 mg à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Les composés de formule I se signalent également par une action antihypertensive. L'effet antihypertenseur des composés de formule I a été déterminé chez le rat hypertendu selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57, 102 (1944). La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle; on administre la substance essayer par voie sous-cutanée et, 3 heures après l'administration, on mesure la pression sanguine. A des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action antihypertensive. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 1000 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 à 500 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard. Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ne presentent pas d'effets secondaires si gnificatifs Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels dont.l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parenté- rale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique. On pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées : le lactose, le talc, l'acide stéarique etc..,; pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc,.; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...; pour des suppositoires . des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc.... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique : comprimés Composé de l'exemple 1 20 mg Lactose 70 mg Amidon de mais 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0,1 mg REVENDICATIONS 1*- Nouvelles 1,4-dihydropyridines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy alkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle, alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cyclo alkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phénylaikyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou phénylacényle contenant de 9 à 12 atomes de carbone, dont les restes phényle portent éventuellement chacun un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogène et les groupes hydroxy, alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, R3 et R4 réprésentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou un reste de formule -COR7, -COOR7, -S(O)nR7 ou dans lesquelles n signifie 0, 1 ou 2, R7 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, -un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxy- alcoxyalkyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone,un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone,un groupe aminoalkyle contenant de 2 à 6 atones de carbone et éventuellement substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R8 et Rg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuelle ment substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényl alkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ou bien R8 et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un reste hétéro cyclique à 5, 6 ou 7 chaînons pouvant contenir en outre un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et un reste =N-R10 où R10 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle ou carbamoyle, un groupe alkylamino, dialkylamino alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, au moins un des substituants R3 et R4 devant étre différent du reste -COR7I où R7I représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbonc, et du reste -COOR7II où R7II signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, lorsque R1 a une signification autre qu'un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou alcoxyalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,R2 et R5 représentent chacun, indpndamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, nitro ou hydroxy, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouvelles 1,4-dihydropyridines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle R1 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 et R5 signifient chacun un groupe méthyle, éthyle ou cyclopropyle, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou méthylsulfonyle, ou un reste -COR7, -COOR7 ou où R7 signifie un groupe méthyle, éthyle,phényle ou phéné thyle, A représente un groupe éthylène et R8 et Rg signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, et X représente un atome oxygène ou de soufre, au moins un des substituants R3 et R4 devnt être différent d'un reste -COR7I ou -COOR7I où R7I signifie un groupe méthyle ou éthyle lorsque R2 et R5 représentent un groupe méthyle ou éthyle et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouvelles 1,4-dihydropyridines, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi le 4-(2,1,3- benzoxadiazole-4-yl)-2,6-dimethyl-3-cyano-1,4-dihydro- pyridine-5-carboxylate d' isobutyle, le 4-(2,1,3-benzoxa diazole-4-yl)-2,6-dimethyl-3-methylsulònyl-1,4-dihydro- pyridine-5-carboxylate d'éthyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3-cyano-1,4-dihydropyridine5-carboxylate d'éthyle, le 4-(2,1,3-benzothiadiazole4-yl)-2,6-diméthyl-3-cyano-1,4-dihydropyridine-5-carboxylate d'éthyle, le 4-(2,1,3-benzothiadiazole-4-yl)- 2,6-diméthyl-3-cyano-1,4-dihydropyridine-5-carboxylate d'isobutyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6 dimethyl-3-benzoyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylate de méthyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6- diméthyl-3-éthoxycarbonyl-l, 4-dihydropyridine-5-car- boxylate de P- (N,N-méthy l-benzy lamino) é thy le, le 4-(2,1,3-benzothiadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3 éthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylate de P-(N,N-méthyl-benzylamino)éthyle, la 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3,5-bis-(p-diméthylaminoéthoxycarbonyl)-1,4-dihydro-pyridine, la 4-(2,1,3 benzothiadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3,5-bis-(-diméthyl- amino-éthoxycarbonyl)-1,4-dihydro-pyridine, le 4-(2,1,3 benzothiadiazole-4-yl)-2,6-dimethyl-3-éthoxyzarbonyl-1,4- dihydro-pyridine-5-carboxylate de P-diméthylanino-éthyle, le 4-t2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3-ethGxy- carbonyl-1,4-dihydro-pyridine-5-carboxylate de ss-diméthylamino-éthyle, le 5-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6diméthyl-3-éthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-5-carboxylate de ss-(N,N-benzyl-méthylamino)éthyle, le 5-(2,1,3- benzothiadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3-éthoxyearbonyl-1,4- dihydro-pyridine-5-carboxylate de p-(N,N-benzyl-mGthyl- amino)éthyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6diméthyl-3-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridino-5carboxylate de ss-(N,N-benzyl-méthylamino)éthyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-dicyclopropyl-3méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-5-carboxylate de méthyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-dicylco propyl-3-éthOxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-5-carboxylate d'éthyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2-cyclo- propyl-6-méthyl-3-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-5carboxylate de méthyle, le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)- 2-cyclopropyl-6-méthyl-3-éthoxycarbonyl-1,4-dihydro- pyridine-5-carboxylate d'éthyle, et le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-3-méthoxycarbonyl-1,4 dihydro-Pyridine-5-carboxylate de phénéthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6- diméthyl-1,4-dihydro-3-méthoxycarbonyl-pyridine-S- carboxylate de benzyle, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des 1,4dihydro-pyridines de formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy alkyîe contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle, alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7.atomes de carbone, un groupe cyclo alkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou phénylalcényle contenant de 9 à 12 atomes de carbone, dont les restes phényle portent éventuellement chacun un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogène et les groupes hydroxy, alkyîe contenant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R5 signifient chacun1 indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à lo atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de ltautre, un groupe cyano ou un reste de formule -COR7, -COOR7, -S (O) R ou dans lesquelles n signifie 0, 1 ou 2, R7 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone,un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalkyle contenant de 2 à 6 atones de carbone et éventuellenent substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un reste hétérocyclique à 5 ou 6 charnons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chainons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R8 et Rg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de -carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyaltyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuelle ment substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényl alkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ou bien R8 et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un reste hetéro- cyclique à 5, 6 ou 7 chaînons pouvant contenir en outre un autre héteroatome choisi parmi l'oxygene, le soufre et un reste =N-Rlo où R10 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle ou carbamoyle, un groupe alkylamino, dialkylamino alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone,un groupe alcanoylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, au moins un des substituants R3 et R4 devant être différent du reste -COR7I où R7I représente un groupe alkyîe contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, et du reste -COOR7II où R7II signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl alkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe hydroxyalkyle con tenant de 2 à 6 atomes de carbone, lorsque R1 a une signification autre qu'un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou alcoxyalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe aikyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, nitro ou hydroxy, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on remplace le reste -HC=Y d'un composé de formule II dans laquelle R6 et X ont les significations déjà données, et le reste -HC=Y représente i) un groupe formyle ii) un reste de formule iii) un reste de formule où R2, R3, R4 et R5 ont les significations déjà données, et Z et Z' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxy gène ou un reste NR1, où R1 a la signification déjà donnée, par un reste de formule III dans laquelle R1 à R5 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on .transforme les composés de formule I ainsi obtenus, en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux. 6.- L'application en thérapeutique des 1,4dihydro-pyridines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 1,4-dihydropyridine répondant à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy alkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle, alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cyclo alkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phénylaîkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou phénylalcényle contenant de 9 à 12 atomes de carbone, dont les restes phényle portent éventuellement chacun un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogène et les groupes hydroxy, a îky le contenant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R5 signifient chacun,indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylakyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, R3 et R4 réprésentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou un reste de formule -COR7, -COOR7, -S (O) R ou dans lesquelles n signifie 0, 1 ou 2, R7 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone et é tuellement substitué sur l'atome d'azote par 1 ou 2 groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir, en outre, 1, 2 ou 3 atomes d'azote, A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R8 et R9 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle ou hydroxyalcoxyalkyle contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuelle ment substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényl alkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ou bien R8 et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un reste hétéro cyclique à 5, 6 ou 7^charnons pouvant contenir en outre un autre hétéroatome choisi parmi 1'oxygène, le soufre et un reste =N-R10 où R10 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle ou carbamoyle, un groupe alkylamino, dialkylamino alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone,un groupe alcanoylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, au moins un des substituants R3 et R4 devant être I 'I différent du reste -COR7 ou R7 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, et du reste -COOR7II où R7II signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle, alcynyle ou alcoxyalkyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl aîkyîe ou hydroxyalcoxyalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, lorsque R1 a une signification autre qu'un groupe hydro xyalkyîe contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou alcoxyalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyîe contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, nitro ou hydroxy, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 1,4-dihydro- pyridine répondant à la-formule I dans laquelle R1 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 et R5 signifient chacun un groupe méthyle, éthyle ou cyclopropyle, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou méthylsulfonyle, ou un reste -COR7, -COOR7 ou où R7 signifie un groupe méthyle, éthyle,phényle ou phéné thyle, A représente un groupe éthylène et R8 et R9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, au moins un des substituants R3 et R4 devant être différent d'un reste -COR7I ou -COOR7I où R7I signifie un groupe méthyle ou éthyle lorsque R3 et R5 représentent un groupe méthyle ou éthyle et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'une au moins des 1,4-dihydropyridines spécifiées à la revendication 3, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(2,1,3-benzoxa diazole-4-yl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydro-3-méthoxy- carbonyl-pyridine-5-carboxylate de benzyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipiénts et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.