Brevet FR2432018A1 — publié le 19800222

L'invention concerne de nouveaux composés naphtaléniques, leur préparation et leur application, notamment a titre de médicaments capables d'inhiber le systeme du complément dans les processus immunitaires. L'invention concerne donc de nouveaux composés de formule : (ot R est un atome d'hydrogène ou -S03A, le symbole A representax un métal choisi parmi les métaux alcalins, étant bien entendu que chaque radical phényle doit contenir au moins un radical -S03A, et qu'aucun radical phényle ne peut contenir trois -SO3A), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques. Un premier aspect préféré concerne le cas de ces composés dans lesquels R se trouve sur chaque radical phényle sur les atomes de carbone en position 3 et 5 et représente dans chaque cas -S03A, ou A a le sens défini ci-dessus. Un second aspect préféré concerne les composés dans lesquels un seul radical R sur chaque radical phényle représente -SO3A, ou A le sens antérieurement défini. Un aspect qu'on préfère tout spécialement concerne les composés dans lesquels le radical phényle "flottant" se trouve sur le carbone en position 6 du noyau naphtalénique. Un aspect qu'on préfère aussi tout particulièrement concerne les composés dans lesquels R se trouve sur l'atome de carbone en position 4. L'invention concerne également les deux nouveaux composés intermédiaires suivants : l'ester hexaphénylique de l'acide 5,5' ,5"-/ l,3,6-naphtalène -tris=- (sulfonylimino) ~/-tris- 1,3-benzènedisulfonique et l'ester triphénylique de l'acide 4,4',4"-g 1,3,6-naphtaldnetriyltris=(sulfonylimino)~/-tri- benzènesulfonique. On prépare le nouvel ester triphénylique constituant un composé intermédiaire de l'invention en faisant réagir de l'acide p-nitrobenzènesulfonique dans de la pyridine avec du phénol a une température élevée durant une heure. On précipite l'ester phénylique de l'acide nitrobenzènesulfonique a partir d'une solution aqueuse a 10% de carbonate de sodium et on le fait recristalliser dans de l'éthanol. Une hydrogénation effectuée durant 5 heures avec,comme catalyseur,. du carbone portant 10% de palladium donne l'ester phénylique de l'acide aminobenzènesulfonique que l'on fait recristalliser dans du benzène. On chauffe l'amine dans de la pyridine avec le chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle, Une huile se sépare de-l'eau froide et l'on fait passer par extraction cette huile dans du chlorure de méthylène, on lave avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N et de l'eau et l'on déshydrate. On filtre l'huile, dissoute dans un mélange 7 : 3 de benzène et d'acétone, sur du "magnesol" et l'on déshydrate sous vide pour obtenir l'ester triphénylique. En outre, on prépare l'ester hexaphénylique constituant un composé intermédiaire de l'invention en traitant le sel disodique de l'acide 1,3-benzenedisulfonique avec de l'acide sulfurique concentré a 8O0C puis en ajoutant de l'acide nitrique fumant et en chauffant durant 4 heures a 850-890C. Après son refroidissement, on ajoute le mélange à de l'eau glacée, on neutralise jusqu'a un pH de 5-6 avec l'hydroxyde de calcium et l'on filtre. On ajuste à 10, avec du carbonate de sodium, le pH du mélange aqueux, et l'on filtre. L'évaporation du filtrat donne un résidu que l'on fait recristalliser dans de l'eau bouillante pour obtenir le sel disodique de l'acide 5-nitrobenzène 1,3-disulfonique.On chauffe cette matière au reflux durant 16 heures avec du chlorure de thionyle et du diméthylformamide puis l'on filtre. On concentre le filtrat jusqu'a obtention d'une huile qu'on fait cristalliser dans un système chloroforme: tétrachlorure de carbone pour obtenir le chlorure de disulfonyle que l'on fait réagir avec du phénol dans de la pyridine a température élevée durant une heure. L'addition du mélange refroidi a une solution aqueuse a 10% de carbonate de sodium donne un produit que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir le composé de type ester de nitro-diphényle. L'hydrogénation de 11 ester dans de l'acétate d'éthyle durant 6 heures et demie avec un catalyseur à 108 de palladium sur du carbone donne une huile que l'on fait cristalliser dans du benzène pour obtenir l'ester amino-diphénylique. On chauffe l'amine dans de la pyridine avec le chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle. On verse le mélange dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. Après lavage de l'extrait avec de l'acide dilué, on évapore cet extrait jusqu'à obtention d'un verre que l'on purifie par chromatographie sur colonne pour obtenir l'ester hexaphénylique constituant un composé intermédiaire selon l'invention.Le traitement des esters triphénylique et hexaphénylique, qui sont les nouveaux intermédiaires de l'invention, avec un éthylate de métal alcalin dans du diméthylsulfoxyde a température élevée, puis une acidification a l'acide acétique et une précipitation avec de l'éthanol absolu, donnent le trisel de métal alcalin constituant les composés de l'invention doués d'une activité d'inhibition du complément. En outre, le traitement du chlorure de 5-nitro-1,3benzènedisulfonyle par du carbonate d'ammonium dans du tétrahydrofuranne et la cristallisation du produit dans le système éthanol-eau donne le nitrodisulfonamide. L'hydrogénation du produit avec un catalyseur a 10% de palladium sur du carbone dans du diméthylformamide et la cristallisation dans le système éthanol. éther, puis avec de l'eau, donnent l'amino-disulfonamide que l'on fait réagir avec le chlorure de l,3,6-naphtalènetrisuî- fonyle dans de la pyridine a température élevée. On isole le produit en concentrant le mélange, en dissolvant le résidu dans de l'eau et en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique.On dissout le produit dans une solution diluée de carbonate de sodium et l'on fait reprécipiter avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir 1 'hexasulfamoyl-naphtalènetrisulfonanilide. Le traitement du composé ci-dessus par un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse donne le trisel de métal alcalin à partir d'un mélange 1 : 1 d'éthanol et d'éther. Le terme "complément" désigne un groupe complexe de protéines des fluides de l'organisme qui, travaillant avec les anticorps ou d'autres facteurs, jouent un rôle important de médiateurs dans les réactions d'allergies immunitaires, les réactions immunochimiques et/ou immunopathologiques. Les réactions auxquelles le complément participe ont lieu dans lesérum sanguin ou dans d'autres fluides de l'organisme et sont donc considérés comme des réactions humorales. En ce qui concerne le sang humain, on connaît actuellement plus de onze protéines dans le système du complément. Ces protéines du complément sont désignées par la lettre C et par un nombre : C1, C2, C3 etc.. jusqu'à C9. La protéine C1 du complément est en fait un ensemble de sous-ensembles que l'on appelle Clq, C1r et Cls. Les nombres attribués aux protéines du complément reflètent la séquence selon laquelle les protéines deviennent actives, sauf la protéine C4 du complément, laquelle réagit après C1 et avant C2. Les attributions de nombres aux protéines du complément ont été effectuées avant que la suite ou séquence des réactions ne soit entièrement connue. Une étude plus détaillée du système du complément et de son rôle dans les processus de physiologie du corps peut se trouver, par exemple, dans Bull. World Health Org., 39, 935-938 (1968); Ann. Rev. Medicine, 19, 1-24 (1968); The John Hopkins Med. J., 128, 57-74 (1971); Harvey Lectures, 66, 75-104 (1972); The New England Journal Of Medicine, 287, 452-454; 489-495; 545-549; 592-596; 642-646 (1972); Scientific American, 229, (nO 5), 54-66 (1973); Federation Proceedings, 32, 134-137 (1973); Medical World News, 11 octobre 1974, pages 53-58; 64-66; J. Allergy Clin. Immunol., 53, 298-302 (1974); Cold Spring Harbor Conf. Cell Proliferation 2/Proteases Biol. Control/229-241(1975); Annals of Internal Medicine, 84, 580-593 (1976); "Complement : Mechanisms and functions", (complément : mécanismes et fonctions), Prentice-Hall, Englewood Cliffs, N.J. (1976). On peut considérer le système du complément comme consistant en trois sous-systèmes : (1) une unité de reconnaissar (Clq) qui lui permet de se combiner aux molécules d'un anticorps ayant décelé un envahisseur étranger; (2) une unité d'activation (Clr, Clos, C2, C4, C3) qui prépare un site sur la membrane avoisinante; et (3) une unité d'attaque (C5, C6, C71 C8 et Cg) qui créé un "trou" dans la membrane. L'unité d'attaque des membranes n'est pas spécifique; elle ne détruit les envahisseurs que parce qu'elle est engendrée a leur voisinage. Afin de réduire a son minimum les dégats risquant d'être causés aux propres cellules de l'hôte, son activité doit être limitée dans le temps.Cette limitation est obtenue en partie par la dégénérescence spontanée du complément activé et en partie par l'action contraire exercée par des inhibiteurs et des enzymes destructrices. La maîtrise du complément n'est cependant pas parfaite et il existe des moments ou des dégats sont causés aux cellules de l'hôte. L'immunité est donc une épée a deux tranchants. L'activation du système du complément accélère aussi la coagulation du sang. Cette action se réalise grace a la libération, effectuée par l'intermédiaire du complément, d'un facteur de coagulation provenant des plaquettes. Les fragments biologiquement actifs du complément et des complexes peuvent devenir impliqués dans des réactions endommageant les cellules de l'hôte, et ces réactions pathogènes peuvent aboutir au développement de maladies des immun-complexes. Par exemple, dans certaines formes de néphrites, le complément endommage la membrane basale du rein, ce qui aboutit a ce que des protéines s'échappent du sang pour parvenir dans l'urine. Le lupus érythémateux disséminé est une maladie appartenant a cette caté- gorie.Ces symptômes comprennent de la néphrite, des lesions viscérales et des éruptions de la peau. Le traitement de la diphtérie ou du tétanos par l'injection de grandes quantités d'une antitoxine aboutit parfois à une maladie du sérum, qui est une maladie des immun-complexes. La polyarthrite rhumatoide implique également des immun-complexes. Comme le lupus érythémateux disséminé, il s'agit d'une maladie auto-immune, dans laquelle les symptômes de la maladie sont provoqués par des effets pathologiques du système immunitaire dans les tissus de l'hôte. En résumé, on a montré que le système du complément est impliqué dans les réactions d'inflammation, de coagulation, de fibrinolyse, anticorps-antigènes et dans d'autres processus métaboliques. En présence des complexes anticorps-antigènes, les protéines du complément sont impliqués dans une série de réactions pouvant conduire à des dégâts irréversibles des membranes, si elles se produisent au-voisinage des membranes biologiques. Ainsi, alors que le complément fait partie du mécanisme de défense de l'organisme contre des infections, il aboutit également à de l'inflammation et a des dégâts des tissus dans les processus immunopathologiques. La nature de certaines protéines du complément, des suggestions concernant le mode de fixation du complément sur des membranes biologiques et la façon dont le complément provoque des dégâts des membranes sont étudiées dans "Annual Review in Biochemistry", 38, 389 (1969). On a décrit diverses substances comme pouvant inhiber le système du complément, c'est-d-dlre comme étant des inhibiteurs du complément. Par exemple, on a indiqué que le sel tétrasodique de l'acide 3,3'-uréylènebis-6-(2-amino- 8-hydroxy-6-sulfo-1-naphtylazo) j benzènesulfonique (rose solide de chlorazol), l'héparine et un dextranne sulfaté sont des composés ayant un effet anticomplément, voir "British Journal of Experimental Pathology", 33, 327-339 (1952). L'acide 8-(3-benzamido-4-méthylbenzamido)naphtalène-1,3,5-trisulfonique ("Suramin") est un composé décrit comme étant un inhibiteur de compétition du système de complément; Clin. Exp. Immunol., 10, 127-138 (1972).Les brevets de la République Fédérale d'Allemagne nO' 2 254 893 ou de l'Afrique du Sud n 727 923 décrivent certaines l-(diphénylméthyl)-4-(3-phénylallyl)-pipOrazines utiles comme inhibiteurs du complément. D'autres composés chimiques ayant une activité d'inhibition du complément sont par exemple décrits dans Journal of Medicinal Chemistry, 12, 415-419; 902-905; 1049-1052; 1053-1056 (1969); Canadian Journal of Biochemistry, 47, 547-552 (1969); The-Journal of Immunology, 93, 629-640 (1964); The Journal of Immunology, 104, 279-288 (1970); The Journal of Immunology, 106, 241-245 (1971); et The Journal of Immunology, 111, 1061-1066 (1973). fl a été indiqué que l'acide epsilon-aminocaprovque, ("Suramin) et l'acide tranéxamique, qui sont des inhibiteurs connus du complément, ont tous servi avec succès pour traiter l'oedème angioneurotique héréditaire (ou oèdème de Quincke), qui est un état maladif résultant d'une déficience héréditaire ou d'un manque de fonctionnement de l'inhibiteur (du sérum) du premier facteur activé du complément (inhibiteur de C1), The New England and Journal of Medicine, 286, 808-812 (1972). Les composés de la présente invention peuvent étre administrés par voie interne, par exemple par voie orale, par voie intra-articulaire ou parentérale, par exemple intraarticulaire, a un animal à sang chaud pour inhiber le complément dans le fluide du corps de l'animal, une telle inhibition étant utile pour améliorer ou empêcher les réactions dépendant de la fonction du complément, comme des processus inflammatoires et des dégâts infligés à des membranes cellulaires provoqués par des complexes antigènes-anticorps. On peut utiliser toute une gamme de doses selon le mode d'administration, l'état que l'on traite et le composé particulier utilisé. Par exemple, pour une administration intra-veineuse ou sous-cutanée, on peut utiliser environ 5 a environ 50 mg par kg et par jour ou toutes les six heures pour les sels plus rapidement excrétés. Pour une administration intra-articulaire, on peut utiliser pour de grandes articulations comme le genou environ 2 a environ 20 mg par articulation et par semaine, avec des doses proportionnellement plus faibles pour de plus petites articulations. Il faut ajuster la posologie pour obtenir la réponse thérapeutique optimale sur l'animal a sang chaud que l'on traite. En général, la quantité de composé que l'on administre peut varier dans un large intervalle de façon a fournir environ 5 mg a environ 100 mg par kg de poids corporel de l'animal ou de l'être humain que l'on traite par jour. La dose quotidienne habituelle pour un sujet de 70 kg peut varier entre environ 350 mg et environ 3,5 g.Des doses unitaires de l'acide ou du sel peuvent contenir environ 0,5 mg a environ 500 mg. Si, en général, les sels de sodium des acides de l'invention conviennent pour une administration parentérale, d'autres sels peuvent également étre préparés comme ceux des amines primaires, par exemple l'éthylamine; des amines secondaires, par exemple la diéthylamine ou la diéthanolamine; des amines tertiaires comme la pyridine ou la triéthylamine ou le 2-diméthylaminométhyl-dibenzofuranne; des diamines alipha- tiques comme la décaméthylènediamine; et des diamines aromatiques. Certains de ces sels sont solubles dans l'eau, d'autres sont solubles dans une solution saline et d'autres encore sont insolubles et peuvent servir à préparer des suspensions pour une injection. En outre, on peut utiliser aussi bien que le sel de calcium les sels de métaux alcalins comme le potassium et le lithium, d'ammonium et de métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium. Il apparaît donc que ces sels englo- bent en général des dérivés de cations pouvant former des sels. En application thérapeutique, les composés de la présente invention peuvent étre administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques. De telles compositions peuvent être formulées de manière a convenir pour une administration orale ou parentérale. L'ingrédient actif peut etre mélange gé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, lequel peut prendre des formes très diverses selon la forme de préparation que l'on désire administrer, c'est-a-dire selon la voie orale ou parentérale. Les composés peuvent servir dans des compositions comme des comprimés.Dans ce cas, on mélange l'ingrédient actif principal avec des ingrédients classiques de pastillage comme de l'amidon de maIs, du lactose, du saccharose, du sorbitol, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, du phosphate dicalcique, des gommes ou matières semblables qui sont des diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables et non toxiques. On peut stratifie ou composer autrement les comprimés ou pilules des nouvelles compositions de façon a obtenir une forme dosée présentant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou d'une action successive prédéterminée des médicaments enfermés. Par exemple, le comprimé ou la pilule peut comprendre un constituant dosé interne et un constituant dosé externe, ce dernier ayant la forme d'une enveloppe entourant le premier.Les deux constituants peuvent être séparés par une couche entérique servant a résister a la désagrégation dans l'estomac et permettant le passage intact du constituant interne dans le duodénum ou un retard dans la libération. On peut utiliser diverses matières pour constituer de telles couches ou revetements entériques. Ces matières comprennent un certain nombre d'acides polymères ou de mélanges d'acides polymères avec des matières comme la gomme-laque, de la gomme-laque et de l'alcool cétylique, l'acétate de cellulose, etc. Un enrobage entérique particulièrement avantageux comprend un copolymère du styrène et de l'acide maléique avec des matières connues contribuant aux propriétés entériques de l'enrobage de revêtement . Le comprimé ou la pilule peut être coloré gracie à l'utilisation d'un colorant approprié non-toxique, de façon à conférer un aspect plaisant. Les formes liquides auxquelles on peut incorporer les nouvelles compositions de la présente invention pour leur administration comprennent des émulsions aromatisées convenables obtenues avec des huiles comestibles comme l'huile de graines de coton, l'huile de sésame, l'huile de noix de coco, l'huile d'arachide, etc., ainsi que des élixirs et des véhicules pharmaceutiques semblables. On peut préparer des solutions ou suspensions stériles pour une administration parentérale. Des préparations isotoniques contenant des conservateurs convenables sont également intéressantes pour des injections. L'expression de "forme dosée", telle qu'elle sert ici, désigne des unités physiquement distinctes et convenant comme des doses unitaires pour des sujets qui sont des animaux à sang chaud, y compris l'être humain, chaque unité contenant une quantité prédéterminée d'un constituant actif, calculée pour produire l'effet thérapeutique voulu en association avec le diluant, le support, l'excipient ou véhicule pharmaceutique requis. L'indication des spécifications concernant les nouvelles formes dosées de la présente invention résultent des caractéristiques du constituant actif et de l'effet thérapeutique particulier a obtenir ou des limitations inhérentes à l'art de la mise d'un tel constituant actif sous forme d'une composition destinée à une application thérapeutique pour des animaux à sang chaud, comme décrit dans le présent mémoire. Des exemples de formes dosées convenables pour l'administration orale selon la présente invention sont des comprimés, des capsules ou gélules, des pilules, des paquets de poudre, des granules, des gros cachets, des petits cachets, des cuillérées a café, des gouttes, des ampoules, des fioles, des multiples séparés de l'une quelconque des formes précédentes et d'autres formes a décrire ici. L'activité d'inhibition du complément, exercée par les composés de la présente invention, a été démontrée par un ou plusieurs des tests identifiés ci-après : (i) le test portant le numéro de code 026 (inhibition de C1). Ce test mesure l'aptitude de C1 humain activé a détruire C2 humain en phase fluide en présence de C4 et de dilutions appropriées du composé d'essai. Un inhibiteur actif protège C2 contre C1 et C4; (ii) le teste portant le numéro de code 035 (inhibition de C3-Cg) : ce test détermine l'aptitude des derniers facteurs du complément humain (C3-C) a lyser EAC 142 en présence de dilutions appropriées du composé d'essai. Un inhibiteur actif protège EAC 142 de la lyse par C3-Cg humains; (iii) le test portant le numéro de code 036 (inhibiteur de la voie alterne du complément) : dans ce test, des érythrocytes humains, rendus fragiles, sont lysés dans du sérum autologue par la voie alterne ou par le court-circuit avec activation par le facteur du venin de cobra en présence de dilutions appropriées du composé d'essai. L'inhibition de cette voie alterne ou de court-circuit aboutit a la non-réussite de la lyse; (iv) le test de vascularite de Forssman: dans ce cas, on produit sur des cobayes la lésion bien connue dépendant du complément, la vascularite de Forssman, par injection intradermique d'antisérum de lapin anti-Forssman. On mesure la lésion par le diamètre, l'oedème et l'hémorrhagie et le degré auquel un indice combiné de ces signes est inhibé par une injection intrapéritonéale préalable du composé d'essai a raison de 200 mg/kg est ainsi mentionné- , sauf indication contraire; (v) le test de choc de Forssman-: on produit un choc léthal chez des cobayes par une injection intraveineuse d'un antisérum anti-Forssman et l'on compare le temps harmonique moyen entraînant la mort des cobayes traités avec le temps harmonique moyen dans le cas d'animaux témoins simultanés; (vi) le test de réduction de taux du complément dans ce test, on prélève par saignée du sérum sur les cobayes traités ci-dessus ou sur d'autres, et, dans du sérum non dilué, on détermine le taux du complément par la méthode en tube capillaire décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique nO 3 876 376, et l'on compare au cas de cobayes témoins non traités; et (vii) le test capillaire 50" : dans ce cas, on ajoute des quantité appropriées du composé d'essai a une masse de sérum de cobayes in vitro, après quoi-, on effectue le dosage en tubes capillaires sur du sérum non dilué, indiqué ci-dessus. On indique la concentration de composés assurant 50% d'inhibition. Pour établir le tableau suivant, on a administré par voie intra-veineuse (i.v.) ou intra-péritonéale (i.p.), d des cobayes pesant 300 g environ, 200 mg par kg du composé d'essai dissous dans une solution saline physiologique et dont le pH a été ajusté a 7-8. Une heure après l'administration de cette dose, on a décapité les cobayes, on en a collecté le sang et séparé le sérum. On a soumis le sérum à un dosage du complément total en utilisant la méthode en tubes capillaires. On a calculé le pourcentage d'inhibition par comparaison avec des témoins simultanés. Les résultats apparaissent au tableau ci-après, avec des résultats des tests portant le numéro de code 026, 035, 036, a 50% dans des capillaires, le pourcentage d'inhibition et le choc de Forssman. Le tableau montre que les composés de l'invention possèdent chez les animaux a sang chaud une activité hautement significative d'inhibition du complément in vitro et in vive. T A B L E A U Activités biologiques Composés C1 Test 035# Test 036# Test à 50% Activité in vivo(cobaye) d'inhibition en capillaires# Pourcentage d'inhibition Tes 026# de la voie Voie intra-péritonéale alterne Temps (minutes) 30 60 120 Sel hexasodique +8## N +4## 21 -85 -86 -86 de l'acide +9 N +2 5,5',5"-[1,3,6naphtalènetris (sulfonylimino)]tris-1,3-benzènedisulfonique Sel trisodique de l'acide 4,4',4"-[1,3,6- =4 N N naphtalènetris (sulfonylimino)]tris-benzènesulfonique # Cette désignation codée des tests correspond à la définition donnée ci-dessus. ## Activité dans un essai de dosage avec dilution en série. Un nombre plus grand indique une plus grande activité. Les dilutions en série ont été effectuées en double. N: Essai négatif. EXEMPLE 1 Chlorure de 1,3 ,6-naphtalènetrisulfonyle On chauffe au reflux durant une nuit (18 heures environ) un mélange de 45 g de sel trisodique de l'acide 1,3,6naphtalènetrisulfonique, 350 ml de chlorure de thionyle et. 5 gouttes de diméthylformamide. On sépare par filtration le solide qui demeure et l'on évapore le filtrat jusqu'd siccité sous vide. On triture le résidu ainsi obtenu par évaporation du filtrat avec du chloroforme et l'on filtre. On lave la matière avec du chloroforme et on la sèche pour obtenir 21,0 g du chlorure de l,3,6-naphtalènetrisulfonyle sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion se situe entre 1950 et l970C. EXEMPLE 2 Ester hexaphényliquebe l'acide 5,5',5"-/ 1,3,6-naphtalene- tris(sulfonylimino) /-1,3-benzènedisulfonique On ajoute 300 g du sel disodique de l'acide 1,3-benzène disulfonique à 400 ml d'acide sulfurique concentré dans un ballon tricol de 2 litres de capacité, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'une ampoule à robinet. On chauffe le mélange à 800C puis, sans chauffer, on ajoute goutte à goutte 200 ml d'acide nitrique fumant tout en maintenant la température du mélange réactionnel a 850-890C. Une fois cette addition de l'acide achevée, on chauffe le mélange réactionnel a 85-880C durant 4 heures supplémentaires puis on laisse le mélange refroidir durant 18 heures environ. On verse le mélange lentement dans de l'eau glacée et on le neutralise avec de l'hydroxyde de calcium jusqu'S un pH de 5-6. On sépare par filtration le précipité formé et l'on alcalinise jusqu'a pH 10 le filtrat avec du carbonate de sodium. On sépare de nouvea par filtration le précipité formé et l'on concentre le filtrat jusqu'a un faible volume. On dissout le résidu résultant dans de l'eau bouillante et l'on filtre.On obtient au total 82 g du sel disodique de l'acide 5-nitrobenzène-l,3-disulfonique en refroidissant le filtrat et en collectant le précipité. On chauffe au reflux durant 16 heures un mélange de 45,0 g de la matière ci-dessus, 250 ml de chlorure de thionyle et 4,0 ml dé diméthylformamide. On sépare le solide par filtra tion et l'on concentre le filtrat jusqu'à obtention d'une huile. On dissout l'huile dans du chloroforme, on ajoute un peu de tétrachlorure de carbone et, après avoir laissé reposer à la température ambiante et en refroidissant, on collecte un solide blanc. On lave le solide avec une faible quantité de chloroforme et on le sèche sous vide pour obtenir le chlorure de 5-nitro 1,3-benzènedisulfonyle. A une solution, soumise à agitation, de 37,6 g de phénol dans 200 ml de pyridine (déshydratée sur des tamis moléculaires) à la température ambiante, on ajoute 32,0 g du composé ci-dessus (prépare de la façon décrite ci-dessus). On chauffe le mélange sur un bain-marie bouillant durant une heure, on le refroidit à la température ambiante et le verse dans 500 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, avec agitation vigoureuse. On collecte le produit cristallisé, on le lave à l'eau et le sèche à l'air puis on le dissout dans 200 ml de chlorure de méthylène. On déshydrate la solution sur du sulfate de sodium puis l'on concentre par ébullition. On ajoute par portions 400 ml d'éthanol à la solution bouillante jusqu'a enlèvement de la totalité du chlorure de méthylène.On laisse la solution cristalliser durant 18 heures environ à la température ambiante pour obtenir 38,9 g de l'ester diphénylique de 1' acide 5-nitro-m-benzènedisulfonique. On hydrogène un mélange de 34,8 gu composé cidessus dans de l'acétate d'éthyle en présence d'un catalyseur formé de 10% de palladium sur du carbone, à la température ambiante. On filtre le mélange et l'on concentre le filtrat pour obtenir une huile que l'on fait cristalliser dans du benzène. On collecte le produit, on le lave avec du benzène et de l'éther puis on le fait cristalliser deux fois encore dans du benzène bouillant et on le sèche pour obtenir 10,15 g de l'ester diphénylique de l'acide 5-amino-m-benzènedisulfonique. A une solution de 9,0 g de cette matière dans 35 ml de pyridine, on ajoute 3,28 g de chlorure de l,3,6-naphtalènetrisuîfonyle. On chauffe la solution sur un bain-marie bouillant durant 40 minutes, on refroidit à la température ambiante et verse dans 250 ml d'eau. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène et on lave cette solution avec deux portions de 50 ml chacune d'acide chlorhydrique 0,5 N et deux portions de 75 ml chacune d'eau. On déshydrate la solution sur du sulfate de sodium, on la traite par du charbon actif et l'on filtre. On évapore le filtrat sous vide pour obtenir un verre. On récupère le produit par des techniques chromatographiques classiques et on le sèche pour obtenir 6,85 g d'un verre jaune pâle constituant le produit de cet exemple. EXEMPLE 3 Sel hexasodique de l'acide 5,5',5"- 1,3,6-naphtalène-tris- (sulfonylimino) 7tris-1,3-benzenedisulfonique~ On évapore jusqu'à siccité une solution de 1,6 g de sodium métallique dans 75 ml d'éthanol (déshydraté sur des tamis moléculaires 4 A) et l'on dissout le produit dans 75 ml de diméthylsulfoxyde (déshydraté sur des tamis moléculaires 4 A). On ajoute à la solution 6,0 g du produit de l'exemple 2 et l'on chauffe la solution obtenue sur un bain-marie bouillant durant une heure. On refroidit la solution a la température ambiante, on l'acidifie avec 4,0 ml d'acide acétique cristallisable et l'on verse dans 750 ml d'alcool éthylique absolu. On tiédit le mélange, on ajoute 5,0 g d'acétate de sodium trihydraté et l'on agite le mélange, on le refroidit et le filtre. On lave le produit avec de l'éthanol et de l'éther puis l'on dissout dans 30 ml d'eau, on filtre et verse dans 350 ml d'éthanol absolu pour obtenir une suspension.On ajoute 3,0 g d'acétate de sodium déshydrate et l'on filtre le mélange, on le lave à l'éthanol et à l'éther et on le sèche pour obtenir 4,75 g du produit de cet exemple sous forme d'une poudre de couleur jaune pale. EXEMPLE 4 Ester triphénylique de l'acide 4,4',4"-/ 1,3,6-naphtalène- triyltris(sulfonylimino)]tribenzènesulfonique On ajoute 19,4 g de chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle à 16,5 g de phénol dans 80 ml de pyridine. On chauffe le mélange sur un bain-marie bouillant durant une heure puis l'on filtre et refroidit jusqu'd la température ambiante. On verse la solution jaune résultante dans 300 ml d'une solution aqueuse & BR l'on agite vigoureusement jusqu'à ce que le produit se sépare par cristallisation. On filtre le solide, on le lave à l'eau et le sèche puis on le fait recristalliser dans 300 ml d'éthanol chauf pour obtenir 20,0 g de l'ester phénylique de l'acide 4-nitrobenzènesulfonique. On hydrogène un mélange de 19,0 g du composé cidessus, 50 ml de diméthylformamide et 2,0 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur du carbone dans une bompe Parr à secousses durant 5 heures à la température ambiante. On filtre le mélange et l'on verse le filtrat dans 500 ml d'eau, ce qui provoque la précipitation d'un solide. On agite le mélange à la température ambiante durant une heure puis on filtre, lave à l'eau et sèche. On fait recristalliser le solide dans 210 mî de benzène pour obtenir 12,2 g de l'ester phénylique de 1' acide p-aminobenzènesulfonique. A une solution de 11,2 g de l'amine ci-dessus dans 50 ml de pyridine, on ajoute 6,35 g de chlorure de 1,3,6-naphtalène- trisulfonyle. On chauffe la solution résultante sur un bainmarie bouillant durant une heure, on la refroidit à la temps rature ambiante et la verse dans de l'eau froide, avec séparation d'une huile. On extrait le mélange avecSdu chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, puis à l'eau et l'on déshydrate sur du sulfate de magnésium. On enlève le solvant et l'on dissout l'huile résiduelle dans un système 7 : 3 de benzène et d'acétone et l'on fait passer sur un lit de "magnesol" disposé sur un entonnoir à verre fritté.On lave le gâteau avec un supplé ment de benzène : acétone ( 7 : 3). On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et l'on évapore et sèche sous vide pour obtenir 11,9 g du produit de cet exemple sous forme d'un solide de couleur crème. EXEMPLE Ç Sel trisodique de l'acide 4,4',4"-/ 1,3,6-naphtalènetris- (sulfonylimino)]trisbenzènesulfonique On dissout 2,64 g de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol. On évapore la solution et l'on ajoute au produit 75,0 ml de diméthylsulfoxyde. On fait tourbillonner le mélange jusqu'à quasi-dissolution puis l'on ajoute 8,8 g du produit de l'exemple 4 et l'on chauffe la solution sur un bain-marie bouillant durant une heure. On refroidit la solution à la température ambiante, on l'acidifie avec 8,0 ml d'acide acetique cristallisable et l'on verse dans 1,2 litre d'éthanol absolu.On chauffe le mélange et l'on ajoute tout en agitant 6,5 g d'acétate de sodium déshydraté. On refroidit le mélange et l'on collecte le solide beige résultant qu'on lave à l'éthanol et à l'éther et que l'on sèche. On dissout le solide ci-dessus dans 40 ml d'eau et l'on filtre. On dilue le filtrat avec 350 ml d'éthanol et l'on ajoute 3,0 g d'acétate de sodium trishydraté. On filtre le solide formé, on le lave a l'méthanol et à l'éther et on le sèche pour obtenir 6,3 g du produit de cet exemple sous forme d'un solide jaune. EXEMPLE 6 3',3",3''',5',5",5'''-hexasulfamoyl-1,3,6-naphtalènetrisulfonanilide On agite et chauffe au reflux durant 45 minutes un mélange de 37,0 g de chlorure de 5-nitro-1,3-benzène- disulfonyle (préparé comme à l'exemple 2), 258 ml de tétrahydrofuranne (fraichement distillé sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium) et 37,0 g de carbonate d'ammonium en poudre. On filtre le mélange et l'on évapore le filtrat jusqu'S obtention d'une huile qui se solidifie par mélange a l'eau, puis l'on fait recristalliser le produit dans 325 ml d'éthanol aqueux à 50% en laissant reposer à la température ambiante puis durant 16 heures dans une glacière. On collecte le produit par filtration et l'on seche pour obtenir 25,0 g de 5-nitro1,3-benzènesulfonamide. Dans une bombe Parr a secousses, on hydrogène durant une heure à la température ambiante 10,0 g du produit cidessus, 150 ml de diméthylformamide (déshydrate sur des tamis moléculaires) et 2,0 g de catalyseur (10 % de palladium sur du charbon). On filtre le mélange r8sultant sur de la terre de diatomées et l'on évapore sous vide jusqu'd obtention d'une huile. On fait cristalliser le produit dans de l'éthanol et de l'éther puis l'on dissout dans 50 ml de. méthanol et l'on filtre sur de la terre de diatomées. On évapore le filtrat à siccité pour obtenir des cristaux d'un blanc sale. On fait cristalliser cette matière dans 50 ml d'eau et l'on sèche de façon classique pour obtenir 8,0 g de 5-amino-1,3benzènedisulfonamide. A une solution de 6,86 g du produit ci-dessus dans 50 ml de pyridine, on ajoute 3,66 g de chlorure de 1,3,6naphtalenetrisulfonyle (préparé comme à l'exemple 1). On chauffe la solution resultante sur un bain-marie bouillant durant 30 minutes puis l'on concentre sous vide pour obtenir un verre. On dissout cette matière dans 75 ml d'eau chaude, on filtre et acidifie jusqu'a pH 2 avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit se sépare et se solidifie sous l'influence de l'agitation et du refroidissement. On collecte le produit et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis on le sèche sous vide pour obtenir un solide granulaire d'un blanc sale.On dissout le solide dans 50 ml de méthanol puis l'on dilue la solution avec 100 ml d'eau. On filtre le praci- pité formé puis on le dissout dans 16,0 ml d'une solution aqueuse 1 M de carbonate de sodium plus 30 ml d'eau. On filtre la solution et on l'acidifie jusqu'à pH 2 avec 3,0 ml d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un précipité incolore. On filtre le mélange et on lave le précipité avec de l'eau, on le broie et on le sèche de façon classique pour obtenir 7,76 g du produit de cet exemple, dont le point de fusion se situe entre 2220 et 2320C. EXEMPLE 7 Sel trisodique du 3', 3", 3''', 5', 5", 5 " '-hexasulfamoyl- 1,3,6-naphtalène-trisulfonanilide On dilue une solution de 7,0 g du produit de l'exemple 6 plus 880 mg d'hydroxyde de sodium et 1,0 g d'acétate de sodium trihydraté dans 40 ml d'eau avec 400 ml d'éthanol absolu puis 400 ml d'éther éthylique pour obtenir un précipite gommeux. On décante le liquide qu'on garde et l'on agite la gomme sur un melange 1 : 1 d'éthanol et d'éther jusqu'à obtention d'un solide.On filtre le solide pour obtenir 4,1 g d'une poudre jaune pâle (A). On concentre le liquide décanté ci-dessus jusqu'à un volume de 15 ml et l'on verse dans 600 ml d'un mélange 1 : 1 d'éthanol et d'éther pour obtenir un précipité incolore. On filtre le mélange et on lave le produit avec un mélange 1 : 1 d'éthanol et d'éther puis avec de l'éther pour obtenir 4,1 g d'une poudre blanche (B). On combine les fractions (A) et (B) et l'on dissout dans 14,0 ml d'eau; on ajoute 1,0 g d'acétate de sodium trihydraté et l'on verse la solution résultante dans 600 ml d'un mélange 1 : 1 d'éthanol et d'éther tout en agitant vigoureusement.On filtre le mélange et on le lave comme ci-dessus puis l'on sèche de façon classique pour obtenir 7,0 g du produit de cet exemple sous forme d t une poudre jaune pale. EXEMPLE 8 Préparation d'un comprimé Ingrédient mg/comprimé Composé actif 0,5 - 500 Phosphate de calcium dibasique du qs Codex Amidon du Codex 40 Amidon modifié 10 Stéarate de magnésium du Codex 1 - 5 EXEMPLE 9 Préparation d'un comprimé - action soutenue Ingrédient mg/comprimé Composé actif #, 0,5 - 500 (en (sous forme de laque d'aluminium , 0,5 - 500 (en micronisée) équivalent d'acide) Phosphate de calcium dibasique du qs Codex Acide alginique 20 Amidon du Codex 35 Stéarate de magnésium du Codex 1 - 10 # L'inhibiteur du complément plus du sulfate d'aluminium donnent une laque d'aluminium de l'inhibiteur du complément.La teneur de cette laque en inhibiteur de complément se situe entre 5 et 30*, EXEMPLE 10 Préparation d'une gélule à enveloppe dure Ingrédient mg/gélule Composé actif 0,5 - 500 Lactose séché par atomisation qs Stéarate de magnésium 1 - 10 EXEMPLE Il Préparation d'un liquide pour voie orale (sirop) Ingrédient % en poids/volume Composé actif 0,05 - 5 Sucre liquide 75,0 Parahydroxybenzoate de méthyle du Codex 0,18 Parahydroxybenzoate de propyle du Codex 0,02 Agent d'aromatisation qs Eau purifiée, quantité suffisante pour compléter à 100,0 EXEMPLE 12 Préparation d'un liquide pour voie orale (élixir) Ingrédient % en poids/volume Composé actif 0,05 - 5 Alcool du Codex 12,5 Glycérine du Codex 45,0 Sirop du Codex 20,0 Agent d'aromatisation qe Eau purifiée pour compléter a 100,0 EXEMPLE 13 Préparation d'une suspension pour voie orale (sirop) Ingrédient % en poids/volume Composé actif, sous forme d'une laque 0,05 - 5 (en équid'aluminium, (micronisée) valent d'acide) Polysorbate 80 du Codex 0,1 Silicate d'aluminium et de magnésium, 0,3 colloidal Agent d'aromatisation qs Parahydroxybenzoate de méthyle du Codex 0,18 Parahydroxybenzoate de propyle du Codex 0,02 Sucre liquide 75,0 Eau purifiée: pour compléter à 100,0 EXEMPLE 14 Préparation d'une solution injectable Ingrédient % en poids/volume Composé actif 0,05 - 5 Alcool benzylique du Codex 0,9 Eau pour injèction 100,0 EXEMPLE 15 Préparation d'une huile injectable Ingrédient %en poids/volume Composé actif 0,05 - 5 Alcool benzylique 1,5 Huile de sésame : pour compléter à 100,0 EXEMPLE -16 Préparation d'un produit pour injection intra-articulaire Ingrédient Quantité Composé actif 2 - 20 mg NaCl (solution saline physiologique) 0,9% Alcool benzylique 0,9% Carboxyméthylcellulose sodique 1 - 5% pH : ajusté à 5,0 - 7,5 Eau pour injection: pour compléter à 100 % EXEMPLE 17 Préparation d'une suspension injectable pour -dépôt Ingrédient % en poidst-volume Composé actif 0,05 - 5 (en qui valent d'açide) Polysorbate 80 du Codex 0,2 Polyéthyîènehlycol 4000 du Codex 3,0 Chlorure de sodium du Codex 0,8 Alcool benzylique du Codex 0,9 HCl : jusqu'à un pH de 6 - 8 qs Eau pour injection : pour compléter à 100,0 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé et aux compositions qu l'on vient de décrire uniquement à titre d 'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composé naphtalénique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule -SO3À; et A est un métal alcalin, étant bien entendu que chaque radical phényle doit contenir au moins un radical -S03A et qu'aucun radical phényle ne peut contenir trois radicaux - S03A),ou en ce qu'il s'agit d'un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique d'un composé ci-dessus. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que sur les positions 3 et 5 de chaque radical phényle, R représente -S03A et sur la position 4 de chaque radical phényle, R est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe phényliminosulfonyle, représenté comme "flottant" se trouve sur la position 6 du noyaunaphtalénique 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le sel hexasodique de l'acide 5,5',5"-[1,3,6- naphtalenetris(sulfonylimino) 7trisl,3-benzanedisulfonique ou le sel trisodique de l'acide 4,4',4"-/ 1,3,6-naphtalènetris(sulfonylimino)]trisbenzènesulfonique. 5. Composé naphtalénique, caractérisé en ce qu'il est l'ester hexaphénylique de l'acide 5,5',5"-/ 1,3,6- naphtalènetris=(sulfonylimino)]tris-1,3-benzènedisulfonique ou l'ester triphénylique de l'acide 4,4',4"-/ 1,3,6-naphtalènetriy1- tris- 6. Procédé pour inhiber le système du complément dan un fluide provenant de l'organisme, caractérisé en ce qu'on soumet ce fluide à l'action d'une quantité efficace d'un inhibiteur de complément selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le fluide provenant de l'organisme est du sérum sanguin. 8. Médicament capable d'inhiber le système du complément dans un animal à sang chaud et notamment chez l'étre humain, et destiné par exemple a améliorer ou éviter les réactions dépendant du complément, comme des processus inflammatoires et des dégâts infligés à des membranes de cellules en liaison avec l'action de complexes antigène-anticorps, ce médicament étant caractérisé en-ce qu'il comporte comme molécule active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 4. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est administré par voie interne, orale ou parentérale 10. Médicament selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est administré par voie intra-articulaire. 11. Médicament selon l'une quelconque des revendications 8 a 10, caractérisé en ce qu'il est administré à raison d'environ 5 mg à 100 mg du composé actif par kg de poids corporel et par jour pour l'administration orale, ou à raison d'environ 5 à environ 50 mg par kg de poids corporel et par jour pour l'administration intra-veineuse ou sous-cutanée ou à raison d'environ 2 à 20 mg du composé actif par articulation traitée par injection intra-articulaire et par semaine. 12. Médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce qu'il est sous forme de doses unitaires dont chaque unité contient environ 0,5 à 500 mg du composé actif. 13. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule t R1 est un atome d'hydrogène ou avec le chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle ou avec le chlorure de 1,3,5-naphtalènesulfonyle dans une base azotée organique durant une heure environ, on refroidit, on isole dans un solvant convenable, on extrait avec un solvant organique halogéné, on lave avec un acide minéral, on récupère à partir d'un solvant aromatique : polaire et l'on sépare les composes estérifiés; on traite ces composés estérifiés par un alcoolate (1 à 6 atomes de carbone) de métal alcalin dans du diméthylsulfoxyde a une température élevée durant une heure environ, puis l'on acidifie avec un acide organique et l'on précipite dans un -alcanol absolu (1 a 6 atomes de carbone) en présence d'un acétate de métal alcalin. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la base azotée organique est la pyridine; le solvant organique halogéné est le chlorure de méthylène; l'acide minéral est l'acide chlorhydrique; le solvant aromatique : polaire est un mélange benzène : acétone; l'alcoolate de métal alcalin est de l'éthylate de métal alcalin; l'acide organique est l'acide acétique et l'alcanol ayant 1 à 6 atomes de carbone est I'éthanol.