Brevet FR2446273A1 — publié le 19800808

La présente invention concerne la DL,N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 3lycine, son procédé de préparation et son application notamment à la fabrication industrielle de la (phydroxyphényl ) -2 glycine. On connait déjà une grande variété de dérivés N-acylés de la (p-hydroxyphényl)-2 glycine, racémiques ou dédoublés. Ces produits à fonction aminée bloquée sont des intermédiaires intéressants pour préparer, entre autres, des pénicillines semisynthétiques ou pour accéder aux (p-hydroxyphéyl)-2 glycines optiquement actives. C'est ainsi que les dérivés N-formylés, Nacétylés, N-chloroacétylés, N-benzoylés, N-éthoxycarbonylés, Nbenzyloxycarbonylés, N-tertiobutyloxycarbonylés, sont décrits dans la littérature. Ils sont obtenus soit par acylation de la (p-hydroxyphényl)-2 glycine par un chlorure ou un anhydride d'acide organique suivie, si nécessaire, d'une hydrolyse ménagée de l'ester phénolique obtenusimultanément (brevet français nO 2 107 926 ; S.K.GUPTA, Synthesis, 1975, 724), soit par condensation en milieu acide d'un acide carboxamidoglycolique de formule générale où R représente un radical alkyle, alcoxyle, aryle, substitué ou non, préparé à l'avance ou extemporanément in situ, sur un phénol (brevets français n" 2 323 680 et n" 2 338 249 ; D. BEN ISHAI et Coll., Chem. Comm. 1975, 349 et Tetrahedron, 32, 1571 (1976), soit enfin par condensation d'un phénol éventuellement substitué sur l'acide glyoxylique ou un ester de ce dernier et un amide, un carbamate, un thiocarbamate ou une urée selon le brevet français nO 2 253 738. La première méthode exige de disposer de la (p-hydroxyphényl)-2 glycine. Les deux autres méthodes permettent d'accéder aux dérivés N-substitués de la (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique à partir du phénol ; mais ces méthodes, non régiosélectives, conduisent à des mélanges d'isomères ortho et para souillés de produits parasites tels que des acides bis hydroxy arylacétiques. Plusieurs méthodes de purification des mélanges réactionnels bruts sont préconisées dans la littérature. Selon le brevet français n" 2 253 738, on peut lactoniser l'isomère ortho en amino-3 2H-benzofuranone-2 N-acylée puis isoler l'isomère para par cristallisation, ou bien, selon le brevet français nO 2 338 249, effectuer une recristallisation dans un solvant tel que le nitrométhane. Mais ces purifications réclament soit un stade supplémentaire de lactonisation, soit l'emploi de nitrométhane, toxique, dangereux et onéreux. Or la Demanderesse a trouvé qu'en procédant à la condensation du phénol avec l'acide glyoxylique et le carbamate de méthyle on obtenait non seulement un produit industriel nouveau à savoir la N-méthoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique, mais également un progrès surprenant par rapport aux autres procédés connus de fabrication de N-alcoxycarbonyl(phydroxyphényl)-2 glycine du fait de la suppression de stades opératoires supplémentaires que nécessite la purification. En effet, à la connaissance de la Demanderesse, la Nméthoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique n'est pas décrite dans la littérature. Par ailleurs, à la suite d'essais systématiques, la Demanderesse a trouvé que la N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique est moins soluble dans le chloroforme et le dichloro-1,2 éthane que l'isomère ortho correspondant. En outre, les sous produits réactionnels éventuellement présents et appartenant à la famille des acides bishydroxyarylacétiques sont solubles dans le chloroforme et peuvent ainsi être facilement éliminés. Par conséquent, l'emploi du chloroforme, lors de la condensation du phénol sur l'acide glyoxylique et le carbamate de méthyle constitue un moyen permettant d'isoler d'emblée la N-carbonycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique pure. I1 est du reste à noter que d'après les connaissances de la Demanderesse, il existe divers procédés permettant de fournir des N-alcoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycines racémiques mais que ces procédés n'ont jamais été appliqués à la condensation du phénol avec l'acide glyoxylique et le carbamate de méthyle. Certes, le produit d'addition acide glyoxyliqué-carbamate de méthyle, isolé ou non, a été condensé sur l'anthracène ou le naphtalène à la température ambiante pendant 48 heures dans un mélange acide acétique/acide sulfurique 90/10 (V/V) (D.BEN ISHAI et Coll., Tetrahedron, 32, 1571 (1976). Selon le même principe, dans la demande de brevet DE OS 2 553 689, D.BEN ISHAI décrit la condensation des produits d'addition acide glyoxylique-carbamate d'alkyle sur des noyaux aromatiques ou des hétérocycles à caractère aromatique, substitués ou non, à l'exclusion des phénols. Un procédé de condensation acide glyoxylique, carbamate d'alkyle sur le phénol est décrit dans le brevet français nO 2 253 738, mais il intéresse plus particulièrement les carbamates de tertiobutyle, de benzyle, de benzhydryle ou de trichloroéthyle ; de plus la condensation est réalisée soit à ltétat fondu, soit en présence d'un acide tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique en solution ou non dans un solvant organique inerte. Le silence de la littérature quant à la préparation et à l'isolement à l'état pur de la N-méthoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique, premier terme de la famille des N-alcoxycarbonyl(p-hydrophényl)-2 glycines est alors surprenant. D'autant plus que le carbamate de méthyle, une des matières premières pour accéder à ce produit, est un produit industriel, non toxique et de faible poids moléculaire, propriétés que ne présentent pas les autres homologues de cette famille. En effet, le carbamate d'éthyle possède probablement des effets cancérigènes et les carbamates de benzyle ou de tertio-butyle ne sont pas disponibles sur le marché des produits industriels. La Demanderesse a donc trouvé que l'on pouvait préparer la DL, N-méthoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycine pure et cristallisée, avec de bons rendements, en condensant dans l'acide acétique et à température ambiante, l'acide glyoxylique commercial à 50 % en poids dans l'eau, concentré in situ à 80 X, sur un excès de carbamate de méthyle, puis en traitant le produit d'addition ainsi obtenu avec un excès de phénol et la quantité équimoléculaire de chlorure d'hydrogène par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre pendant quelques heures à la température ambiante, en reprenant ensuite par du chloroforme le résidu huileux obtenu par concentration à demi du milieu réactionnel sous vide et enfin en filtrant la DL, N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 glycine insoluble dans le milieu réactionnel. Plus précisément, on condense à température ambiante, une solution aqueuse d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau, concentrée sous vide à une température inférieure b 55"C, in situ, à 80 % en poids, sur un excès à 25 X de carbamate de méthyle dans l'acide acétique, puis on introduit dans la solution maintenue à une température inférieure à 20 C, de 10 à 500 %, avantageusement 100 % d'excès de phénol et un équivalent de chlorure d'hydrogène, ensuite on abandonne la solution obtenue 16 heures à température ambiante avant de la concentrer à demi sous vide, enfin on reprend le résidu huileux obtenu avec du chloroforme, filtre la suspension chloroformique et lave le précipité obtenu par empâtage au chloroforme puis séche à poids constant sous vide. On isole ainsi avec de bons rendements la N-méthoxycarbonyl DL (p-hydroxyphényl)-2 glycine exempte d'isomère ortho et d'acides bis hydroxyarylacétiques. Selon une mise en oeuvre préférentielle, les eaux mères chloroformiques sont chauffées à l'ébullition avec distillation azéotropique de l'eau pendant quelques heures, en présence d'une quantité catalytique d'un acide protonique fort comme l'acide p-toluènesulfonique monohydraté. La suspension refroidie est ensuite filtrée et le précipité obtenu est traité ensuite comme précédemment. On isole ainsi un second jet de Nméthoxyc.arbofly1- DL (p-hydroxyphényl)-2 glycine. La nouvelle N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique conforme à la présente invention convient pour accéder à la DL (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique. En effet, son hydrolyse en milieu aqueux acide ou alcalin fournit la (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique, produit industriel possédant de nombreuses applications dans la synthèse de produits à usage thérapeutique. Du fait que la N-méthoxycarbonyl (phydroxyphényl)-2 glycine est le premier terme de la famille des N-alcoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 glycines, elle est particulièrement avantageuse pour accéder à son homologue à fonction aminée libre. Ce sont aussi des considérations économiques qui font préférer l'hydrolyse alcaline à l'hydrolyse acide.Selon l'invention, l'hydrolyse alcaline de la N-méthoxycarbonyl (p-hydrqxyphényl)-2 glycine racémique est réalisée à l'ébullition dans la soude diluée durant quelques heures. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention. Exemple 1 On concentre sous vide à une température inférieure à 55"C, 2 moles (294,29) d'acide glyoxylique commercial à 50,3 % en poids dans l'eau, jusqu'à obtention d'un résidu de 184 g. On ajoute ensuite 4 moles (240g) d'acide acétique pur et 2,5 moles (187,59) de carbamate de méthyle. La solution ob tenue est agitée 16 heures à 200C, puis on introduit en mainte nant la température inférieure à 200C, 4 moles (376g) de phé nol et 2 moles (739) de chlorure d'hydrogène anhydre. La solu tion colorée obtenue est agitée 16 heures à 200C, puise le est concentrée sous vide à demi. Le résidu huileux obtenu refroidi à la température ambiante est repris avec 1 litre de chloroforme. On obtient une suspension que l'on abandonne quelques heures pour le mûrissement des cristaux, puis on la filtre, on lave ensuite le précipité recueilli plusieurs fois avec du chloro 3 forme (500cm3) et le précipité est séché à poids constant sous vide. On isole ainsi 283,759 de N-méthoxycarbonyl(p-hydroxy phényl)-2 glycine racémique possédant un point de fusion de 162 164"C, soit un rendement de 63 % par rapport à l'acide glyoxy lique mis en oeuvre. Les eaux mères chloroformiques de filtration du premier jet sont chauffées 4 heures à l'ébullition en présence de 69 d'acide p-toluènesulfonique monohydraté avec distillation de l'azéotrope chlorofame-eau. Après refroidissement, la suspen sion obtenue est filtrée, le précipité recueilli est lavé par empâtage plusieurs fois au chloroforme puis séché sous vide à poids constant. On isole ainsi, un second jet de 22,5g de Nméthoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique, possédant un point de fusion de 162-164"C, soit un rendement de 5 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Microanalyse réalisée sur le premier jet 10 11 3 C % H % N X O X 225,20 Calculés 53,33 4,92 6,22 25,53 Trouvés 53,4 4,9 6,2 Dosage fonctionnel COOH OH Acidimétrie Calculés en meq/g 4,44 4,44 Trouvés 4,39 4,37 Exemple 2 On chauffe 4 heures à l'ébullition, une solution de 0,1 mole (22,5g) de N-méthoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique dans 789 de soude à 23 X. Ensuite, après refroidissement à la température ambiante, la solution est neutralisée à pH : 6,5 avec de l'acide sulfurique à 30 % dans l'eau. La suspension obtenue est ensuite chauffée 1 heure au reflux, puis filtrée après refroidissement. Le précipité est lavé par empâtage à l'eau puis à l'acétone et enfin séché à l'étuve à 400C sous vide à poids constant. On isole ainsi 15,5g de DL,(p- hydroxyphényl)-2 glycine possédant un point de fusion, avec sublimation, de 232-234"C, soit un rendement de 93 % par rapport à la N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique mise en oeuvre. REVENDICATIONS 1 - A titre de produit industriel nouveau : la N méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl ) -2 glycine racémique. 2 - Procédé de fabrication de la N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique, caractérisé par le fait que l'on condense dans l'acide acétique, à la température ambiante, l'acide glyoxylique sur un excès de carbamate de méthyle, que l'on fait réagir ensuite dans le même milieu, à la température ambiante, le produit d'addition obtenu, non isolé, avec un excès de phénol et la quantité équimoléculaire de chlorure d'hydrogène et que leon sépare et récupère le produit cherché résultant par filtration de la suspension obtenue par reprise au chloroforme du milieu réactionnel concentré sous vide à demi environ. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les eaux mères chloroformiques d'isolement du produit cherché sont chauffées quelques heures à l'ébullition avec distillation azéotropique de l'eau en présence d'un acide protonique fort et que l'on sépare et récupère un second jet de N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)-2 glycine racémique par filtration de la suspension refroidie ainsi obtenue. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise un excès N 5 - Procédé selon les revendications 2et 4, caractérisé en ce que l'on utilise un excès de 10 à 500 % de phénol. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2, 4 et 5, caractérisé en ce que l'on reprend au chloroforme le milieu réactionnel concentré sous vide à demi environ. 7 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide protonique fort est l'acide p-toluènesulfonique. 8 - Application de la N-méthoxycarbonyl(p-hydroxyphényl)- 2 glycine racémique à la préparation industrielle de la DL,(p hydroxyphényl ) -2 glycine. 9 - Application selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'on soumet ladite N-méthoxycarbonyl (p-hydroxyphényl)2 glycine racémique à une hydrolyse alcaline.