Brevet FR2435459A1 — publié le 19800404

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acides carboxyliques #-alcools, halogénés, à leurs procédés de préparation et à de nouveaux médicaments contenant ces dérivés. Les travaux de recherches effectués par la Maison Mère de la Demanderesse, la Société dite UNION CHIMIQUE CONTINENTALE-U.C.C., dans le domaine des dérivés des a-pyrones lui ont permis de mettre en évidence, notamment, que. la méthyl-6-diphényl-3 ,4- tétrahydro-3,4,5,6-pyrone-2 de formule I ci-après et les sels de l'acide hydroxy-5 diphényl-2,3 hexanoïque de formule II ci-après sont des produits therapeutiques douées de propriétés psychotropes, plus particulièrement psychostimulantes (cf. les Brevets fran Fais 2 277 579, 2 314 186 et 2 373 281). En poursuivant les travaux ci-dessus, les Inventeurs sont parvenus à mettre en évidence, à présent, que certains dérivés halogénés d'acides carboxyliques 6alcool (à chaîne ouverte ou cyclisée) constituent des. médicaments psychostimulants à action antidépressive. De ce fait, un très grand pas en avant dans le traitement de la dépression a été effectué par la mise au point d'antidépresseurs non plus sédatifs, mais au contraire, à action stimulante. La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés d'acides carboxyliques #-alcools, halogénés, qui répondent à la formule générale IIIa ci-après ou à la formule générale IIIb ci-après (forme cyclisée,en milieu acide) dans lesquelles X1 et X2 sont des atomes d'halogène, n1 et n2 sont des nombres entiers compris entre 0 et 5, toutefois, si n1=0,n2 est différent de 0 et inversement, R est un groupe alkyle ou aryle, et Cation représente un ion provenant d'une base ou un ion métalli que, pharmaceutiquement compatibles. La présente invention a également pour objet de nouveaux médicaments, à action antidépressive psychostSmante, caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins l'un des nouveaux dérivés d'acides carboxyliques 6-alcools, halogénés de formules générales IIIa et IIIb cidessus. La présente invention a également pour objet les procédés de prepara- tion de dérivés de formules générales IIIa et IIIb, caractérisés en oe que l'on prépare au cours d'une première étape un cétonitrile halogéné, que l'on transforme ensuite par hydrolyse et réduction en le composé de formule générale III correspondant, de forme ouverte (a) en milieu basique ou de forme cyclisée (b) en milieu acide. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, le cétonitrile halogéné est d'abord réduit en hydroxynitrile halogéné correspondant, puis l'on cyclise et hydrolyse en présence d'un acide, pour obtenir le composé de formule générale IIIb. Selon un autre mode de réalisation du procédé objet de la présente invention, le cétonitrile est tout d'abord transformé en cetoacide halogéné correspondant par hydrolyse en présence d'acide, puis l'on procède à la réduction et à la cyclisation pour obtenir un composé de formule généralé IIIb. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de l'invention, le cétonitrile halogéné est d'abord transformé en cétoacide par hydrolyse acide,puis transformé en céto-sel par une base pharmaceutiquement compatible,puis l'on procède à la réduction pour obtenir un composé de formule générale Il la. Selon encore un autre mode de realisation avantageux du procédé objet de l'invention, le cétonitrile halogéné est transforme en cetoester par traitement acide en présence d'un alcool, puis il est réduit en l'hydroxyester correspondant, enfin lton hydrolyse par une base pharmaceutiquement compatible, pour obtenir un composé de formule générale IlIa. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le cétoester est d'abord traité par une base pharmaceutiquement compatible pour obtenir un céto-sel, puis l'on procède à la réduction pour obtenir un composé- de formule générale Illa. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, le cétonitrile halogéné est transformé en le céto-sel correspondant par hydrolyse alcaline, puis l'on procède à la réduction. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, le cétonitrile halogéné est préparé par action d'une cétone a-éthylènique qui répond à la formule générale IV ci-après sur le cyanure benzylique de formule générale V ci-après pour obtenir un composé de formule générale VI ci-après dans lesquelles X1, X2, nl, n2 et R ont la même signification que cidessus. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention englobe plus particulièrement les nouveaux médicaments constitués par ou comprenant les dérivés d'acides carboxyliques 6-alcools,halogénes,conformes aux dispositions qui précèdent, ainsi que les différentes formes galéniques d'administration de ces médicaments. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se referme à des exemples de préparation des composés conformes à la présente invention, ainsi qu'à un compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques et pharmacodynamiques de ces composés, qui mettent très nettement en relief l'efficacité des nouveaux médicaments conformes à la présente invention en tant qu'antidépresseurs à action psychostimulante. I1 doit être bien entendu, toutefois, que les exemples de préparation qui seront décrits ci-après, ainsi que le compterendu d'expérimentations pharmacologiques et pharmacodynamiques sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune façon une limitation. EXEMPLE S EXEMPLE 1 Preparation du chloro-4' phenyl-2 oxo-4 phenyl-l carbonitrile On place dans un réacteur de 250 cm3 muni d'un agitateur magnétique, 78 g de chloro-4' phényl-l butène-l one-3 (0,43 mole), 5C,5 gde cyanure de benzyle (O, 43 mole) et 170 cm3 de mélange hexane-alcool absolu (30-70). Le contenu du réacteur est refroidi à 0 C par un mélange glace-sel, on additionne alors en 10 minutes le catalyseur (10 cm3 de KOH éthanolique 2 N). La température du milieu réactionnel durant l'addition du catalyseur se situe aux environs de 5 C. La précipitation du produit de la réaction se développe environ 20 minutes après la fin de l'addition du catalyseur. Une heure après le début de la précipitation, l'agitation du milieu réactionnel n'est plus possible, le réacteur est mis alors au réfrigérateur une douzaine d'heures. Le contenu du réacteur est filtré, lavé avec 100 cm d'hexane froid pour éliminer les réactifs n'ayant pas réagi, puis avec 100 cm3 de méthanol froid pour éliminer la potasse. Après séchage sous vide, on isole 115,5 g de cristaux blanchâtres du céto-nitrile de formule VII, F = 125-1280c ;Rendement : 90 %. Après recristallisation dans l'alcool absolu, le point de fusion est de : 130-132 C. Analyse : C18H18ClNO C H Cl (297,5) calculé % 72,61 5,41 11,90 trouvé % 72,66 5,51 11,78 IR (KBr): VC#N : 2250 cm 1 ; vC=O : 1710 cm-1 RMN : 6 = 7,35 ppm signal pour 9 protons aromatiques (CD-CO-CD3) # = 4,6 ppm doublet pour H(1), JH(1)H(2) = 6,9 Hz 6 = 3,8 ppm multiplet pour H(2) (1) (2) # = 3,1 ppm doublet pour les deux protons H3, JH(2) H(3) = 7 Hz # = 2,1 ppm singulet pour les trois protons H(5) EXEMPLE 2 Préparation de la chloro-4' phényl-4 méthyl-6 phényl-3 tétrahydro3,4,5,6 pyrone-2 :: On place. dans un ballon d' un litre muni d'un agitateur magnétique, une suspension de 50 g-(0,168 mole) du céto-nitrile de formule VII obtenu selon l'Exemple 1, dans 500 cm3 d'alcool absolu. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,5 g (0,092 mole) de borohydrure de sodium et de 0,1 g de soude dans 20 cm3 d'eau, on agite 9 température ambiante durant 12 heures. L'alcool est ensuite dvaporO sous vide et le résidu (nitrilealcool et sels minéraux) est repris par 400 cm de benzène, puis l'on effectue une filtration chaude pour liminer les sels miné- raux. Par évaporation, on élimine l'eau restant- et le benzène. Le produit organique restant (solide) est repris par 120 cm3 de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On fait barboter dans cette solution de l'acide chlorhydrique gazeux sec, jusqu'a saturation, la température du milieu étant maintenue a -10 C. Après 12 heures de repos a basse température (-15 C), l'acide chlorhydrique est éliminé par un courant d'air et le THF est évaporé. Le résidu est chauffé a reflux dans 100 cm3 d'eau durant 1 heure. Après refroidissement, la phase organique est reprise par 100 cm3 de chlorure de méthylène, et la phase aqueuse est extraite par le mEme solvant (2 X 50). Les phases organiques sont rassemblées et lavées a l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium, et on termine par un lavage a l'eau jusqu'a neutralité. La solution organique est séchée sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, la tétrahydropyrone brute recristallise dans 100 cm3 de mélange hexane-alcool absolu (20-80), on isole 22,3 g de tétrahydropyrone (IX) ; Point de fusion : 129-1320C ; Rendement : 44 %. Après recristallisation dans le même mélange, le point de fusion est de 131-135 C. Analyse : C18H17C102 C H C1 (300,5) Calculé 9s 71,88 5,70 11,79 Trouvé 96 71,67 5,59 11,81 -1 IR (KBr) vC = O : 1730 cm RMN : # = 7,20 ppm signal pour 9 protons aromatiques (CD3-CO-CD3) 6 = 5,05 ppm massif pour H(6) # = = 4,25 ppm doublet pour H (3) J=H(3),H(4)=11,4 Hz 6 = 4,0 ppm doublet pour H(3) J=H(3),H(4)=11,8 Hz pour l'autre isomere 6 = 3,60 ppm massif pour H(4) = 2,30 ppm massif pour les deux protons H H(5)des deux isomères = 1,49 ppm doublet pour CH3(6) JCH3,H(6) = 6 Hz 6 = 1,46 ppm doublet pour CH3(6) pour l'autre isomère JCH3,H(6)=6 Hz EXEMPLE 3 Préparation du sel de sodium de l'acide chloro-4' phényl-3 hydroxy-5 phényl-2 hexanoïque :: A 16,1 g (0,0536 mole) de tétrahydropyrone de formule IX obtenue selon l'Exemple 2, on ajoute une solution de 2,27 g (0,0567 mole, 5 % d'excès) de soude dans 50 cm d'eau. Après 15 minutes de chauffage à reflux, toute la tétrahydropyrone se dissout puis on poursuit le chauffage durant encore 1 heure. Par refroidissement, le contenu du ballon se prend en masse, ét l'on filtre sur verre fritté. Après lavage à l'éther (pour éliminer les insaponifiables) et à l'eau froide, on isole 14,6 g du sel de sodium blanç, de formule X : point de fusion = 272-273 C ; Rendement 80 %; recristallisé dans de l'eau : point de fusion : 2740C. Analyse C18 H18Cl Na 03 (340,5) C H Calculé % 63,44 5,32 Trouvé % 63,04 5,46 IR (KBr) = vOH = 3400 cm-1 ; vCoo(3 = 1575 cm'l - 1385 cm-1 COMPTE-RENDU D'EXPERIMENTATIONS PHARMACOLOGIQUES REALISEES POUR METTRE EN EVIDENCE LES PROPRIETES THERAPEUTIQUES DES COMPOSES DE FORMULES GENERALES IIIa ET IIIb Les dérivés halogénés d'un acide carboxylique #-alcool conformes à la présente invention, présentent des propriétés thérapeutiques remarquables et notamment une activité psychostimulante antidépressive, ainsi que cela ressort des expérimentations réalisées en mettant en oeuvre ces dérivés. Toutes les expériences relatées ci-après ont été effectuées sur des rats mâles d'un poids compris entre 170 et 220 g (souche Wistar AF) et des souris mâles d'un poids compris entre 18 et 23 g (souche Swiss NMRI), sauf indications contraires données par la suite. L'ensemble des expériences a été réalisé dans un-labora- toire à temperature maintenue constante (22 + 10C). Toutes les expériences ont été effectuées en aveugle (l'expérimentateur ignorant, lors de la réalisation des tests, quels animaux avaient reçu la substance présumée active et à quelle dose). Sauf indication contraire, on a toujours utilisé 10 animaux par lot. Détermination de la toxicité aigus chez la souris Méthode utilisée : BEHRENS et KARBER Substance DL50 DL50 (voie orale) (voie intrapiritoneale) Chloro-4' phenyl-4 methyl-6 phenyl-3 tetrahycro-3,4,S,6- 1050 mgXkg 520 mg/kg pyrone-2 (Exemple 2) ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~ (p)C12 4-lCE-CE2-CHOR-GE3 f -C6H5cHCo2Na 310 mg/kg 160 mg/kg (Exemple 3) Observation des animaux Chez le rat comme chez la souris, à des doses inférieures aux doses toxiques, on observe une légère excitationoavec augmentation de la réactivité au toucher ou aux stimuli sonores. Cette stimulation ne s'accompagne pas dtincoordination motrice ou de mouvements anormaux ou stéréotypés. En outre, on n'observe pas, dans ces conditions, de modification du diamètre pupillaire, mais une discrète hyperthermie. Les mouvements stéréotypés sont observés à partir de 4 à 8 mg/kg -l pour le produit obtenu selon l'Exemple 2 et à partir de 8 à 32 mg/kg 1 pour le produit obtenu selon l'Exemple 3. C'est seulement aux doses très proches des doses mortelles que l'on observe : des tremblements, une hyperréactivité aux stimuli très intense, une interagressivité et des phénomènes convulsifs avec extension des pattes postérieures. Dans ces conditions, on observe également une hyperthermie d'environ 10C, En outre, chez le rat on a observe une augmentation du comportement sexuel. Activité motrice chez la souris L'activité motrice a été détermine à l'aide d'actimètres à cellules photoélectriques (Boissier et Simon, Arch.int.Pharma- codyn. 1965,158,212-221). On a toujours utilisé au minimum 10 animaux par lot. Les souris sont placées dans I'actimètre juste après l'administration orale ou intrapéritonéale du produit- selon l'invention, obtenu selon l'Exemple 2. L'activité motrice est mesurée depuis l'introduction dans l'actimètre jusqu'à la 60ème minute. Les compteurs sont relevés après 30 minutes, puis remis à O et relevés toutes les 10 minutes pendant 30 minutes. Les résultats obtenus sont exprimés dans les Tableaux Ia et lb ci-après TABLEAU Ia INFLUENCE DU PRODUIT OBTENU SELON L'EXEMPLE 2 SUR L'ACTIVITE NOTRICE CHEZ LA SOURIS Nombre Voie Nombre de rayons traversés par souris à : (minutes) de mg/kg souris d'admin. 30 Sm Test 30 + 10 30 + 20 30 + 30 Sm Test 40 0 ip 383 18 56 120 181 21 10 1 ip 400 32 NS 76 163 235 42 NS 20 2 ip 474 33b 2 684 114 231 331 33c 4 042 10 4 ip 529 17c 4 005 129 269 322 50b 2 951 10 8 ip 659 66c 5 827 147 309 467 85c 4 945 20 16 ip 763 50c 8 809 176 336 465 56c 5 859 10 32 ip 891 77c 9 967 187 422 594 102 6 481 30 0 vo 507 25 116 236 321 26 20 4 vo 462 30 NS 139 257 386 37 NS 20 8 vo 478 32 NS 157 314 461 41b 3 096 20 16 vo 629 27c 3 298 232 428 636 31c 7 902 10 32 vo 783 72c 4 660 270 587 869 62 9 377 a = différence significative au seuil de 0,05 b = différence significative au seuil de 0,01 c = différence significative au seuil de 0,001 Sm = écart type NS = non significatif TABLEAU Ib INFLUENCE DU PRODUIT OBTENU SELON L'EXEMPLE 2 SUR L'ACTIVITE MOTRICE CHEZ LA SOURIS Nombre Voie Nombre de rayons traversés par souris à : (minutes) de mg/kg souris d'admin. 30 Sm Test 30 + 10 30 + 20 30 + 30 Sm Test 10 0 vo 476 29 105 206 271 39 10 2 vo 417 28 119 221 334 40 10 4 vo 472 27 129 259 376 43 NS 10 8 vo 452 37 141 286 443 48 2,770b 10 16 vo 565 35 NS 172 359 537 47 4,35c 10 32 vo 560 35 NS 184 376 547 60 3,830c b = différence significative au seuil de 0,01 c = différence significative au seuil de 0,001 NS = non significatif Etude des stéréotypies chez le rat : Les essais ont été effectués sur des lots de 6 rats pour chaque dose ; aussitbt après l'administration par voie orale ou intrapéritonéale, les animaux sont placés dans des boites individuelles en matière plastique transparente de 20 x 10 x 10 cm munies d'un couvercle en inox percé. Les mouvements stéréotypés sont cotés de O à 3, selon la méthode décrite par Simon et Chermat (J.Pharmacol. (Paris), 1972, 3, 235-238) toutes les 10 minutes jusqu'à la disparition chez tous les animaux.Les courbes détail lées sont tracées et la surface de la courbe est calculée comme il est décrit dans la référence ci-dessus. Les résultats exprimés en surface de courbe moyenne sont indiqués sur la Figure annexee.Ils montrent laprésenoede sterEo- typies très importantes à partir de 8 mg/kg 1 Comme l'indique la Figure, l'activité du produit obtenu selon l'Exemple 2 est légèrement supérieure par voie orale. Activité antiréserpine chez la souris Au temps O, les souris reçoivent par voie intrapéritonéale de la réserpine (2,5 mg/kg 1). 4 heures après, lorsque l'hypothermie est importante (30 à 31 C), on administre la substance à étudier, par voie intrapéritonéale ou par voie orale. La température rectale est mesurée, à l'aide d'une sonde porteuse d'un couple thermo-électrique enfoncée à profondeur constante, toutes les 30 minutes pendant 2 heures. Les résultats détaillés sont indiqués dans les Tableaux IIa et IIb ci-après TABLEAU IIa ACTIVITE ANTI-RESERPINE DU PRODUIT OBTENU SELON L'EXEMPLE 2 Nombre Voie Températures rectales C # SEM à : (minutes) de mg/kg souris d'admin. 30 60 90 120 24 0 ip 31,1 # 0,30 30,7 # 0,36 30,6 # 0,37 30,3 # 0,39 6 4 ip 32,7 # 0,56a 33,7 # 0,47c 33,1 # 0,39b 32,2 # 0,46a 6 8 ip 33,1 # 0,32b 34,1 # 0,24c 34,0 # 0,38c 33,6 # 0,49c 6 16 ip 35,3 # 0,51c 35,7 # 0,34c 35,3 # 0,37c 35,0 # 0,44c 6 32 ip 34,8 # 0,48c 36,2 # 0,38c 35,6 # 0,38c 35,7 # 0,37c 6 4 vo 30,6 # 0,39 30,6 # 0,45 30,7 # 0,59 30,4 # 0,67 12 8 vo 31,1 # 0,36 31,4 # 0,56 31,5 # 0,57 31,3 # 0,56 6 16 vo 31,4 # 0,41 32,6 # 0,56a 32,8 # 0,53b 32,8 # 0,45b 12 32 vo 31,4 # 0,31 32,6 # 0,44c 32,9 # 0,41c 32,8 # 0,38c 6 64 vo 33,8 # 0,58c 34,5 # 0,33c 34,4 # 0,39c 34,4 # 0,35c 6 128 vo 33,1 # 0,56b 34,1 # 0,56c 34,3 # 0,58c 34,2 # 0,53c 6 256 vo 33,5 # 0,47c 35,2 # 0,15c 35,3 # 0,34c 35,1 # 0,33c a = différence significative au seuil de 0,05 b = différence significative au seuil de 0,01 c = différence significative au seuil de 0,001 TABLEAU IIb ACTIVITE ANTI-RESERPINE DU PRODUIT OBTENU SELON L'EXEMPLE 3 Nombre Vois Températures rectales C # SEM à : (minutes) de mg/kg souris d'admin. 30 60 90 120 6 0 vo 30,6 # 0,39 30,6 # 0,45 30,7 # 0,59 30,4 # 0,57 6 8 vo 30,9 # 0,36 32,0 # 0,56 32,2 # 0,57 33,2 # 0,56 6 16 vo 31,1 # 0,39 32,5 # 0,60a 32,7 # 0,51b 33,1 # 0,43b 6 32 vo 31,3 # 0,31 33,0 # 0,44c 33,7 # 0,41c 33,2 # 0,38c 6 64 vo 32,8 # 0,40c 34,3 # 0,32c 34,5 # 0,38c 34,4 # 0,41c a = différence significative au seuil de 0,05 b = différence significative au seuil de 0,01 c = différence significative au seuil de 0,001 I1 ressort des résultats réunis dans les Tableaux IIa et IIb que l'effet antagoniste exercé par les médicaments confor mes-à l'invention est très net sur le modèle expérimental utilisé. Activité antiapomorphine chez la souris Au temps O, les souris reçoivent par voie orale le produit obtenu suivant l'Exemple 2 ; 30 minutes après, elles reçoivent de l'apomorphine par voie sous-cutanée, soit à la dose de I mg/kg soit à la dose de 16 mg/kg 1. Elles sont alors placées dans des boites individuelles (11 x 3,5 x 4 cm) qui permettent leur observation. La température rectale est irsurée 3O minutes après l'administration d'apomorphine. Des animaux témoins reçoivent, à la place du produit conforme à l'invention obtenu selon l'Exemple 2, de l'eau distillée.L'hypothermie observée chez ces animaux témoins a été en moyenne de 34,90C pour les animaux ayant reçu l'apomorphine à la dose de 1 mg/kg 1 et de 33,50C pour les animaux ayant reçu l'apomorphine à la dose de 16 mg/kg 1 Pour chaque dose de médicament conforme à l-'invention, on a calculé le pourcentage d'inhibition de l'hypothermie. Les résultats sont exprimés dans le Tableau III ci-après. Ils montrent que le médicament conforme à l'invention exerce un antagpnisme plus net vis-à-vis des effets d'une forte dose d'apomorphine que vis-à-vis des effets d'une faible dose. A des doses suffisantes de médicament conforme à l'invention, l'hypothermie induite par l'apomorphine est antagonisée de façon pratiquement complet. Par contre, les mouvements stéréotypés et les redressements provoqués par l'apomorphine n'ont pas été modifiés chez les animaux qui recevaient le médicament conforme à l'invention, quelle que soit la dose. TABLEAU III INFLUENCE DES MEDICAMENTS CONFORMES A L'INVENTION SUR L'HYPOTHERMIE PROVOQUEE PAR L'APOMORPHINE Nombre Voie Temperatures rectales de mg/kg Résultats en % d'inhibition de l'hypothermie souris d'administration Apomorphine Apomorphine 1mg/kg-1 SC 16 mg/kg-1 SC 6 0,5 ip 7 - 5 12 2 ip - 3 45 6 4 ip -13 39 6 16 ip 10 51 12 4 vo O 31 12 8 vo - 2 40 12 16 vo 0,5 42 12 32 vo 45 77 6 64 vo 51 86 6 128 vo 68 81 6 256 vo 89 116 Activité antioxotrémorine chez la souris Au temps O, les souris reçoivent par voie intrapéritonéale de l'oxotrémorine (0,5 mg/kg 1); 30 minutes après, on leur administre soit de l'eau distillée, soit le médicament conforme à l'invention obtenu selon l'Exemple 2, par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Les souris sont alors observées et les tremblements cotés de O à 3 en fonction de leur intensité, toutes les 10 minutes pendant 30 minutes. On observe, en outre, pendant 2 heures, en présence ou absence, l'existence de signes périphériques (pleurs, hypersialorrhée, défécations). La température rectale est mesurée toutes les 30 minutes pendant 2 heures, après administration d'oxotremorine. Les résultats concernant la température sont indiqués dans le Tableau IV ci-après. Ils montrent un antagonisme net. Par contre, le médicament conforme à l'invention obtenu selon l'Exemple 2, aux doses étudiées par voie orale ou intrapéritonéale, n'a entraidé aucune modification des tremblements et des signes périphériques provoqués par l'oxotrémorine. TABLEAU IV INFLUENCE DU MEDICAMENT CONFORME A L'INVENTION SUR L'HYPOTHERMIE INDUITE PAR L'OXOTREMORINE CHEZ LA SOURIS Nombre Voie Températures rectales C à : (minutes) de mg/kg d'adm. souris 30 60 90 120 36 0 30,1 # 0,20 28,7 # 0,24 28,4 # 0,30 29,5 # 0,55 6 2 ip 30,8 # 0,43 29,1 # 0,46 29,4 # 0,52 29,9 # 0,77 6 4 ip 30,2 # 0,36c 31,8 # 0,42c 33,5 # 0,49c 35,7 # 0,40c 6 8 ip 32,1 # 0,52c 31,3 # 0,52c 32,2 # 0,61c 33,8 # 0,91c 12 16 ip 32,9 # 0,46c 32,0 # 0,65c 32,8 # 0,60c 35,9 # 0,81c 6 32 ip 32,0 # 0,70c 31,2 # 0,73c 32,2 # 0,85c 33,2 # 1,2 b 6 64 ip 34,0 # 0,87c 33,0 # 1,2 c 33,7 # 1,15 c 34,5 # 1,0 c 6 1 vo 29,8 # 0,40 27,8 # 0,65 27,8 # 1,36 28,0 # 1,65 6 2 vo 31,5 # 0,43b 31,0 # 0,71c 31,2 # 0,86c 31,9 # 1,14 12 4 vo 31,8 # 0,38c 31,0 # 0,34c 31,6 # 0,91c 32,4 # 0,89b 12 8 vo 32,0 # 0,32c 32,4 # 0,29c 32,9 # 0,38c 33,8 # 0,56c 12 16 vo 31,9 # 0,53c 31,9 # 0,49c 32,8 # 0,70c 33,6 # 0,97c 12 32 vo 33,0 # 0,60c 32,7 # 0,63c 32,8 # 0,62c 33,7 # 0,95c 12 64 vo 32,2 # 0,32c 31,7 # 0,52c 32,8 # 0,73c 34,1 # 0,62c 6 128 vo 34,8 # 0,80c 34,9 # 0,59c 36,2 # 0,83c 37,1 # 0,77c 6 256 vo 32,4 # 0,63c 31,3 # 0.73c 32,4 # 1,07c 33,9 # 1,30c b = différence significative au seuil de 0,01 c = différence significative au seuil de 0,001 Action sur la toxicité de la yohimbine chez la souris : Au temps O, les souris reçoivent par voie orale soit de l'eau distillée, soit le médicament conforme à l'invention 30 minutes après, on leur administre par voie sous-cutanée du chlorhydrate de yohimbine (25 mg/kg La mortalité est suivie toutes les heures pendant 4 heures, puis relevée après 24 heures. Les resultats indiqués dans les Tableaux Va et Vb ciaprès montrent une potentialisation de la toxicité de la yohimbine par les médicaments conformes à l'invention, potentialisation nette à partir de la dose de 16 mg/kg 1 I1 n'y a pas de différence entre les chiffres trouvés à la 4ème et la 24ème heure. TABLEAU Va INFLUENCE DU MEDICAMENT CONFORME A L'INVENTION OBTENU SUIVANT L'EXEMPLE 2, SUR LA TOXICITE DE LA YOHIMBINE CHEZ LA SOURIS Nombre de souris | mg/kg Mortalité en % 4 et 24 heures après l'administration de la yohimbine 4 24 30 O O O 20 2 O O 10 4 O O 20 8 10 10 20 16 20 20 20 32 25 25 20 64 30 30 10 128 60 60 10 256 70 70 TABLEAU Vb INFLUENCE DU MEDICAMENT CONFORME A L'INVENTION OBTENU SUIVANT L'EXEMPLE 3, SUR LA TOXICITE DE LA YOHIMBINE CHEZ LA SOURIS (10 souris par dose) mg/kg mortalité en % voie orale 4 et 24 heures apres l'administration de la yohombine 4 24 0 0 0 2 10 10 4 20 20 8 30 30 16 70 70 32 80 80 64 100 100 128 80 80 256 100 100 Interaction avec le barbital sodigue Au temps O, les souris reçoivent par voie intrapéritonéale ou par voie orale, de l'eau distillée ou le médicament conforme à l'invention. 30 minutes après, elles reçoivent par voie intrapéritonéale du barbital sodique (180 mg/kg 1). Les temps de suppression et de reapparition du réflexe de redressement ont été notés pour chaque animal. Les résultats obtenus sont indiqués dans le Tableau VI ci-après TABLEAU VI INFLUENCE DU MEDICAMENT CONFORME A L'INVENTION OBTENU SUIVANT L'EXEMPLE 2, SUR LE SOMMEIL INDUIT PAR LE BARBITAL SODIQUE (180 mg/kg-1) CHEZ LA SOURIS Temps en minutes Nombre de Voie % de souris mg/kg d'endormis- de souris d'admin. ayant dormi sement sommeil 6 0 ip 100 21 88 # 8 6 2 ip 100 27 67 # 16 6 4 ip 83 22 37 # 13 6 8 ip 83 30 25 # 4 6 16 ip 83 38 14 6 32 ip 0 0 0 12 0 vo 100 29 64 # 9 6 2 vo 83 25 47 # 15 12 4 vo 25 33 56 12 8 vo 42 32 43 6 16 vo 0 0 0 6 32 vo 0 0 0 Le médicament conforme à l'invention, par voie orale ou intrapéritonéale, antagonise nettement le sommeil provoqué par le barbital. Action "antifatique" chez le rat On a utilisé la technique décrite par Boissier et Simon (Thérapie 1968, 23, 1267-1276), chez des rats placés dans une boîte à navettes à deux compartiments et préalablement fatigués. Le médicament conforme à l'invention a été administré par voie orale chez 6 rats et par voie intrapéritonéale chez 6 autres. Dans ces conditions, chez tous les animaux, on a observé une reprise de l'activité conditionnée, reprise statistiquement significative et durant en moyenne 2 heures. D'autres tests ont été mis en oeuvre :ils ont montré une absence d'effets des médicaments conformes à l'invention. Ils sont importants dans la mesure où ils permettent de cerner le profil d'efficacité de ces substances et de le comparer à celui des autres substances psychotropes antidépressives connues. Ils sont également importants dar ils permettent de montrer l'absence de modification d'un certain nombre de comportements normaux. a) Absenc deperturbation d'un conditionnement d'évitement On a utilisé un test simple d'inhibition conditionné, le test des quatre plaques (Aron et Collaborateurs, Neuropharmacology, 1971, 1O, 459-470). Aux doses de 8 et 32 mg/kg 1 (10 animaux par lot),-on n'a pas observé de modification de l'inhibition conditionnée chez la souris. Sur ce test, on a, au contraire, observé une légère augmentation de la performance des animaux, mais celle-ci semble devoir être rapportée à l'action stimulante que l'on a signalée plus haut. b) Absence de modification des effets du pentobarbital Au temps O, les souris reçoivent par voie intrapéritonéale ou par voie orale, de l'eau distillée ou le médicament conforme à l'invention obtenu suivant l'Exemple 2. 30 minutes après, elles reçoivent par voie intrapéritonéale du pentobarbital (50 mg/kg-1). Les temps de suppression et de réapparition du réflexe de redressement ont été notés pour chaque animal. Les résultats sont indiqués dans le Tableau VII ci-après TABLEAU VII INFLUENCE DU MEDICAMENT CONFORME A L'INVENTION OBTENU SUIVANT L'EXEMPLE 2, SUR LE SOMMEIL INDUIT PAR LE PENTOBARBITAL (50 mg/kg-1ip#HEz LA SOURIS Nombre de Voie % de souris Temps en minutes mg/kg souris d'admin. ayant dormi d'endormis- de sement sommeil 30 0 ip 100 4 48 # 4 6 2 ip 100 4 47 # 7 6 4 ip 100 4 55 # 8 12 8 ip 100 4 36 # 3 6 16 ip 83 4,5 26 # 7 12 32 ip 92 4,5 27 # 3 6 64 ip 100 4 30 # 9 6 128 ip 83 6 25 # 5 30 0 vo 100 4 48 # 4 6 2 vo 100 4 60 # 8 6 4 vo 100 4 45 # 4 6 8 vo 100 4 57 # 10 6 16 vo 100 4 41 # 7 6 32 vo 100 4 49 # 4 6 64 vo 100 5 29 # 8 6 128 vo 100 4 38 # 7 Jusqu'à la dose de 128 mg/kg-1 par voie intrapéritonéale ou par voie orale, le médicament conforme à l'invention n'entraîne aucun antagonisme net vis-à-vis de l'effet hypnotique du pentobarbital. c) Absence d'effet inhibiteur de la monoamineoxydase : -l On a vérifié qu'aux doses de 16 et 64 mg/kg par voie orale, le médicament conforme à l'invention n'entraînait aucune potentialisation des effets d'une dose infraconvulsivante de tryptamine (3 mg/kg 1 i.v.) chez le rat. Recherche des effets antaqonistes des stéréotypies provoquées Shez le ratparIe médicament conforme à l'invention. a) Influence du pimozide Au temps 0, le pimozide (1 mg/kg-1) ou l'eau distillée sont administrés par voie intrapéritonéale ; 30 minutes après tous les animaux reçoivent par voie intrapéritonéale le médicament conforme à l'invention obtenu suivant l'Exemple 3(8 mg/kg-1) Les stéréotypies sont appréciées comme il est décrit plus haut. La surface de la courbe des stéréotypies est calculée. On obtient: surface de la courbe du médicament seul .................... 63 surface de la courbe du médicament administré après pimozide:l7 Dans ces conditions expérimentales, le pimozide antagonise de façon très importante les stéréotypies provoquées par le médicament conforme à l'invention. b) Influence de l'alphaméthyltyrosine Au temps O, les animaux reçoivent par voie intrapéritonéale soit de l'eau distillée, soit de l'alphaméthyltyrosine à la dose de 64 mg/kg-1 ; 150 minutes après, ils reçoivent par voie intra peritonéale le médicament conforme à l'invention obtenu suivant l'Exemple 3, à la dose de 8 mg/kg Les animaux sont observés dans les conditions décrites plus haut, dans l'étude des stéréotypies chez le rat Dans ces conditions expérimentales, les stéréotypies provoquées par le médicament conforme à l'invention ne sont pratiquement pas modifiées sous l'influence d'un prétraitement par l'alphaméthyltyrosine (surface de la courbe du médicament seul :63; médicament + alphaméthyltyrosine : 60,8). CONCLUSION Les effets des médicaments conformes à l'invention peuvent etre schématisés ainsi 1. Action stimulante nette, caractérisée par une augmentation de l'activité motrice, la présence de stéréotypies, action antifatigue, action antisommeil vis-à-vis du barbital, mais non du pentobarbital. Cette action stimulante est antagonisée par un bloqueur des récepteurs dopaminergiques, le pimozide, mais n'est pas modifiée par un inhibiteur de la synthèse des catécholamines, l'alphaméthyltyrosine. Elle apparaît donc différente de celle des substances du groupe de l'amphétamine par deux caracteristi- ques : absence d'antagonisme vis-à-vis de l'effet hypnotique du pentobarbital, absence de suppression sous l'influence de l'alphaméthyltyrosine. 2. Activite de type antidepressif. Les médicaments conformes à l'invention possèdent des effets sur les tests considérés comme représentatifs d'une activité antidepressive : action antiréserpine, action antagoniste de I'hypothermie provoquée par l'apomorphine (et, comme les imipraminiques, le médicament conforme à l'invention s'oppose mieux aux effets d'une dose forte d'apomorphine qu'à ceux d'une dose faible), action antagoniste vis-à-vis de l'hypothermie provoquée par l'oxotremori- ne, potentialisation de la toxicité de la yohimbine chez la souris. 3. Absence d'action inhibitrice de la monoamineoxydase (test de -------------------------------------------------- la tryptamine.) 4. Absence d'effets anticholinergiques périphériques : pas de modification des signes périphériques provoqués par l'oxotrémorine chez la souris. Les résultats de l'expérimentation permettent de situer les médicaments conformes à l'invention sans équivoque parmi les substances psychotropes à action antidépressive Ils possèdent en outre une action psychostimulante nette, différente dans son mécanisme descelle des nooanaleptiques ou amphétaminiques. L'absence d'effet inhibiteur de la MAO et d'action anticholinergique périphérique les différencie clairement des deux grands groupes d'antidépresseurs connus : imipraminiques et IMAO. Les médicaments conformes à la présente invention de formule générale IIIa ou IIIb peuvent être utilisés par toutes voies d'administration, à des doses comprises entre 1O et 500 mg/jour pour l'adulte. I1 résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient des médicaments à action antidépres sive et psychostimulante qui devrait permettre une large utilisation thérapeutique et, notamment - dans tous les cas r activité sur tous les états dépressifs, qu'ils soient d'origine endogène ou d'origine réactionnelle, quel que soit l'âge - chez l'enfant : difficultés de fixation intellectuelle, apathie, asthénie, surmenage, troubles de la mémoire, difficultés de fixation de l'attention - chez l'adulte et le vieillard : asthénie, diminution de l'acti- vité intellectuelle, apathie, correction des états de sédation provoqués par l'administration de médicaments antiépileptiques, tranquillisants, neuroleptiques ou autres, apathie de la maladie de Parkinson. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle eniXembrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'acides carboxyliques #-alcools, halo génés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale IIIa ci-après (forme ouverte,en milieu basique) ou à la formule générale IIIb ci-après (forme cyclisée, en milieu acide) dans lesquelles X1 et X2 sont des atomes d'halogène, nl et n2 sont des nombres entiers compris entre 0 et 5, toutefois, si n1=0, n2 est différent de O et inversement, R est un groupe alkyle ou aryle, et Cation représente un ion provenant d'une base ou un ion métalli que, pharmaceutiquement compatibles. 2. Nouveau dérivé dracides carboxyliques #-alcools, halogéné, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-4' phényl-4 m8thyl-6 phényl-3 tetrahydro-3,4,5,6 pyrone-2. 3. Nouveau dérivé d'acides carboxyliques #-alcools, halogéné , selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel de sodium de l'acide chloro-4' phényl-3 hydroxy-5 phényl-2 hexanoïque. 4. Médicaments à action antidépressive psychostimulante, caractérisés en ce qu'ils comprennent, en tant que constituants actifs, des dérivés d'acides carboxyliques 6~alcools, halogénés, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3. 5. Procédé pour la préparation des composés selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare au cours d'une première étape, un cétonitrile halogéné, que l'on transforme ensuite par hydrolyse et réduction en le composé de formule générale III correspondant, de forme ouverte (a) en milieu basique ou de forme cyclisée (b) en milieu acide. 6. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que le cétonitrile halogéné est d'abord réduit en hydroxy-nitrile halogéné correspondant, puis l'on cyclise et hydrolyse en pr8sen- ce d'un acide, pour obtenir le composé de formule générale IIIb. 7. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que le cétonitrile est tout d'abord transformé en c8toacide halogéné correspondant par hydrolyse en présence d'acide, puis l'on procède à la réduction et à la cyclisation pour obtenir un composé de formule générale IIIb. 8. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que le cétonitrile halogéné est abord transformé en cétoacide par hydrolyse acide, puis transformé en c8to-sel par une base pharmaceutiquement compatible, puis l'on procède à la réduction pour obtenir un composé de formule générale IXIA. 9. Procédé selon la Revendication 5, caract8risé en ce que le cétonitrile halogéné est transformé en cétoester par traitement acide en présence d'un alcool, puis il est réduit en l'hydroxyester correspondant, enfin l'on hydrolyse par une base pharmaceutiquement compatible, pour obtenir un composé de formule générale IIIa. 10. Procédé selon la Revendication 9, caractérise en ce que le cétoester est d'abord traité par une base pharmaceutiquement compatible pour obtenir un céto-sel, puis l'on procède à la réduction pour obtenir un composé de formule générale IIIa. ll.Procede selon la Revendication 5, caractérisé en ce que le cétonitrile halogéné est transformé en le céto-sel correspondant par hydrolyse alcaline, puis l'on procède à la réduction. 12. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 5 à 11, caractérisé en ce que le cétonitrile halogéné est préparé par action d'une cétone a-éthylénique qui répond à la formule générale IV ci-après sur le cyanure benzylique de formule générale V ci-après pour obtenir un composé de formule générale VI ci-après dans lesquelles X1, X2, nl, n2 et R ont la même signification que ci-dessus.