Brevet FR2447378A1 — publié le 19800822

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du diméthoxy-4,7 benzofuranne portant en position -6 du noyau benzofuranne un enehaînement N-arylpipérazinoalcoxy-, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale (I) dans laquelle - A représente une chaîne - CH2 - CHOH - CH2 - auquel cas R représente . un groupe acétyle, le couple (R1,R2) prenant alors les valeurs (H, 2-CH3), (H, 2-F). (H,2-OCH3) et (2,3-di CH3), . un groupe acétamido,le couple (R1,R2) prenant alors les valeurs (H,H), (H, 4-F) et (H, 2-OCH3), ou . un groupe N-méthyl carbamoylamino,le couple (R1,R2) prenant alors la valeur (H, 2-CH3) - A représente une chaîne éthylène auquel cas R représente le groupe acétamido, le couple (R1,R2) prenant alors la valeur (H, 2-OCH3), ou - A représente une chaîne @CH2-CH2-CH2-auquel cas R représente . un groupe acétyle, le couple (R1,R2) prenant les valeurs (H,H) et (H, 2-CH3), . un groupe hydroxyl-1 éthyle, le couple (R1, R2) prenant alors les valeurs (H, H) et (H, 2-CH3), ou . un groupe N-méthyl-carbamoylamino, le couple (R1,R2) prenant alors la valeur (H, 2-CH3) Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la chaîne -CH2-CHOH - CH2- sont obtenus par condensation des composés de formule (II) dans laquelle R3 représente les groupes acétyle, aeétamido et N-méthyl carbamoyl amino, avec les N-aryl pipérazines de formule (III) dans laquelle le couple (R1, R2 - prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H,2-CH3), (H,2-F), (H,2-OCH3), (2,3-diCH3) quand R3 représente le groupe acétyle - prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H,H), (H, 4-F), (H,2-OCH3) quand R3 représente le groupe acétamido ; et - prend la valeur (H,2-CH3) quand R3 représente le groupe N-méthyl carbamoyl amino. La réaction s'effectue de préférence à reflux dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'méthanol ou le butanol. Les composés de formule (II) sont nouveaux et sont obtenus par condensation des composés de formule (IV) dans laquelle R3 a la meme signification que dans la formule (II) avec l'épi- bromhydrine. La réaction s'effectue de préférence à reflux dans l'acétone ou l'aeéto- nitrile en présence de carbonate de sodium. Le compose de formule (IV) dans laquelle R3 représente le groupe N-méthyl-carbamoylamino est également nouveau et est préparé par action de l'isoeyanate de méthyle sur l'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. La condensation s'effectue dans le chloroforme par exemple. Les composés de formule (I) dans laquelle A représente une chaine -CH2-CH2-CH2-et R représente un groupe acétyle ou N-méthyl carbamoylamino sont obtenus par condensation des composés de formule (V) dans laquelle R4 représente le groupe acétyle ou N-méthyl carbamoyl amino avec les N-aryl pipérazines de formule (III) dans laquelle le couple (R1,R2) prend les valeurs (H,H) et (H,2-CH3) quand R4 représente le groupe acétyle et la valeur (H,2-CH3) quand R4 représente le groupe N-methyl carbamoyl amino. La condensation s'effectue de préférence au reflux dans l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium et d'iodure de sodium. Les composés de formule (V) sont nouveaux et obtenus par condensation des composés de formule (IV) correspondants avec le chlorobromopropane-1,3. La condensation s'effectue de préférence au reflux dans l'acétone ou l'acétontrile en présence de carbonate de potassium. Les composés de formule (I) dans laquelle A représente une chaîne -CH2-CH2-CH2-et R représente le groupe hydroxy-1 éthyle sont obtenus en réduisant par le borohydrune de sodium, en milieu alcoolique, par exemple éthanolique, en présence de soude concentrée, le groupe acétyle des composés de formule (I) correspondants obtenus précédemment et pour lesquels A représente une chaîne -CH2-CH2-CH2-et R représente le groupe acétyle. Les composés de formule (I) dans laquelle A représente une chaîne éthylène sont obtenus par condensation du composé de formule (Va) avec un N-arylpiperazine de formule (III') La condensation steffectue alors de préférence dans le toluène au reflux. Le composé de formule (Va) nouveau est obtenu par condensation de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne avec le para tosylate du ehloro-2 éthanol de formule (VI) La condensation s'effectue alors de préférence aans une solution de soude. Exemple 1 : acétyl-5 diméthoxy-4,7 (hydroxy-2 orthotolyl pipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne dichlorhydrate, (I) Numéro de code : 770 101 ler stade : acétyl-5 diméthoxy-4,7 (époxy-2,3) propoxy-benzofuranne (II) Numéro de code : 740 561 A une suspension, portée au reflux, de 500 g de Khellinone, de quelques mg d'iodure de potassium et de 660 g de carbonate de potassium dans 2 litres d'acétone, on ajoute goutte à goutte en 2 heures 262,7 ml d'épibromhydrine. Puis, on maintient le reflux pendant 10 heures, filtre, concentre le filtrat sous vide et distille le résidu. On obtient 534 g de produit. . Rendement : 86 % . Point d'Eb0,07 = 160-165 C . Formule brute : C15H16O6 . Analyse élémentaire : C H Calculé (%) 61,64 5,52 Trouve (%) 61,84 5,7'4 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants on prépare : - l'acetamido-5 diméthoxy-4,7 (époxy-2,3) propoxy-6 benzofuranne ; (II) Numéro de code : 740 746 . Rendement : 69 % . Point de fusion : 1620 C (solvant de recristallisation éthanoi) . Formule brute : C13H17NO6 .Analyse élémentaire : C HI N Calculé (%) 58,62 5,58 5,56 Trouve (%) 58,36 5,60 5,38 - et l'(époxy-2,3) propoxy-6 diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoylamino-5 benzofuranne (II) Numéro de code : 770 890 . Rendement : 33 % . Point de fusion : 2080 C (solvant de recristallisation acétonitrile) . Formule brute : C15H18N206 . Spectre RMN (DMSO) # pm = 7,88 et 7,04, d , (J = 2Hz) (2 protons benzofuranniques) = 7,12, et 6,00 (m) (2 protons urée (-NH-CO-NH-) = 3,83 et 3j,96 (s) : (2-O-CH3-) = Centré sur 4,05, 3,32 et 2,68 (m) (5 protons -O-CH2-CH-CH o = 2,66 : (d), (J = 4Hz) (3 protons -CH3) 2ème stade : acétyl-5 diméthoxy-4,7 (hydroxy-2 orthotolyl pipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne dichlorhydrate (I) On porte à reflux pendant 6 heures une solution de 11,9 g d'ortholyl pipérazine et de 10 g d'acétyl-5 diméthoxy-4,7 (epoxy-2,3) propoxy-6 benzofuranne (II) obtenu au stade précédent dans 100 ml de butanol.Puis, on évapore, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de soude à 10 %, à lteau, sèche sur sulfate de sodium et évapore. On dissout le résidu dans l'alcool isopropylique, ajoute de l'éthanol chlorhydrique 6N, dilue dans ltéther, filtre le précipité formé et le recristallise dans la méthyl-éthyl cétone. On obtient 5 g de produit. . Rendement : 23 % . Point de fusion : 1300 C . Formule brute : C26H32N206, 2HCl . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,67 6,33 5,11 Trouyé (%) 57,97 6,51 5,30 Par le meme procédé mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I suivant et portant les numéros de code : 771 070 - 760 319 - 771 065 - 760 867 - 770 575 - 770 698 et 780 964. Exemple 2 : acétyl-5 diméthoxy-4,7 (orthotolyl pipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne sulfate (I) Numéro de code : 771 050 1er stade : acétyl-5 (chloro-3) propoxy-6 dimethoxy-4,7 benzofuranne (V) Numéro de code : 770 938 On porte à reflux pendant 8 heures un mélange de 710 g de Khellinone, de 790 g de Bromochloropropane-1,3 et de 690 g de carbonate de potassium dans 2,5 litres d'acétonitrile. Puis, on filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On obtient 740 g de produit. . Rendement : 79 % . Point d'Eb 0,01 = 180 C . Spectre de RMM (CDCl3) #ppm = 7,60 et 6,85 (d) ; (J = 2Hz) ; 2 protons benzofuranniques = 4,08 et 3,96, s, 2-OCH = 4,20, t, (J = 6Hz) : -O-CH2 = 3,71, t, (J = 6Hz) : -CH2-Cl = 2,12 ; quintuplet (J = 6Hz) : -CH2 = 2,50 ; s, : -CO-CH3. Par le même procédé, mais à partir du diméthoxy-4,7 hydroxy-6, N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne de formule (IV) et de numéro de code 760945, dont la préparation sera décrite à l'exemple 3, on obtient le (chloro-3) propoxy-6 diméthoxy-4,7, N-méthylcarbamoyle amino-5 benzofuranne (V) Numéro de code : 770 654 . Rendement : 83 % . Point de fusion : 1620 C .Spectre de RMN (DMSO) # ppm = 7,91 et 7,02, d ; (J = 2Hz) : 2 protons benzofuranniques = 7,21 et 5,97, m, 2 protons urée : -NH-CO-NH = 3,97 et 3,85, s, : 2-0-CH3 = 4,05, t, (J = 6Hz) : -O-CH2- = 3,90, t, (J = 6Hz) : -CH2-Cl = 2,09, quintuplet (J = 6Hz) : -CH2 = 2,62, d, (J = 6Hz) : -CH3 (urée) 2ème stade : acétykl-5 diméthoxy-4,7 (orthotolyl pipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne, sulfate, (I) Numéro de code : 771 050 On porte à reflux pendant 12 heures un mélange de 50 g d'orthotolyl pipérazine, de 61,5 g d'acétyl-5 (chloro-3) propoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne (V) obtenu au stade précédent, de 138 g de carbonate de potassium et de 150 g dtiodure de sodium dans 500 ml d'acétonitrile.Puis, on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans de l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 4N et extrait au chloroforme. On évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On dissout le sel ainsi obtenu dans une solution de soude et extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant et cristallise l'huile obtenue dans l'hexane. On dissout le produit obtenu dans l'éther, ajoute une solution d'acide sulfurique dans l'éther (25/75), filtre le produit formé et le recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 47 g de produit. . Rendement : 54 % . Point de fusion : 1800 C . Formule brute : C26H32N2O5, 2H2S04 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 48,14 5,59 4,32 Trouvé (%) 47,88 5,30 4, 26 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acétyl-5 diméthoxy-4,7 (N-phényl pipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne (I), de numéro de code 770 251 et le diméthoxy-4,7 N-méthylcarbamoyle amino-5 (orthotolyl pipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne, oxalate (I) de numéro de code 780 808 figurant dans le tableau I. Exemple 3 : diméthoxy-4,7 hydroxy-6 N-méthylearbamoyle amino-5 benzofuranne (IV) Numéro de code : 760 945 A une solution de 20,9 g d'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne dans 200 ml de chloroforme, on ajoute lentement 5,7 g d'isocyanate de méthyle. On laisse agiter pendant 2 heures à température ambiante, puis on évapore le solvant, dilue le résidu dans de l'éther, et filtre le produit obtenu. On recueille 23 g de produit. . Rendement : 89 % . Formule brute : C12H14N205 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 54,13 5,30 10,52 Trouvé (%) 54,03 5,36 10,48 Ememple 4 : acétamido-5 diméthoxy-4,7 (orthométhoxy phényl pipérazino-2) éthoxy-6 benzofuranne, chlorhydrate (I) Numéro de code ; 750 911 1er stade : acétamido-5 (chloro-2) éthoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne (V) Numéro de code : 750 885 A une solution portée à 900 C de 25,1 g d'acétamido-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne et de 4,6 g de soude dans 20 ml d'eau, on ajoute lentement 21 g de paratosylate du chloro-2 éthanol. On laisse agiter à 900 C pendant 2 heures, puis on ajoute 1 litre d'eau, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le recristallise dans l'éthanol. On obtient 13 g de produit. Rendement : 37 % . Point de fusion : 180 C Formule brute : C14H16ClNo5 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 53,59 5,14 4,46 Trouvé (%) 53,14 5,21 4,75 2ème stade : acétamido-5 diméthoxy-4,7 (orthométhoxyphényl-pipérazino-2) éthoxy-6 benzofuranné, chlorhydrate (I) Numéro de code : 750 911 On porte à reflux pendant 12 heures une solution de 14 g d'acétamido-5 (chloro-2) éthoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne (V) obtenu au stade précédent, et de 17 g d'orthométhoxy phényl pipérazine dans 100 ml de toluène. Puis, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau et évapore.On dissout le résidu obtenu dans l'acétone et ajoute de l'éthanel chlorhydrique 6N. On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 6,2 g de produit. . Rendement : 29 % . Point de fusion : 1980 C . Formule brute : C25H31N3O6, Hcl . Alnalyse élémentaire : C H N Calculé (%) 59,33 6,37 8,30 Trouvé (%) 59,33 6,48 7,99 Exemple 5 : diméthoxy-4,7 (hydroxy-1 éthyl)-5 (N-phényl pipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne (I) Numéro de code : 770 351 A une solution de 4 g d'acétyl-5 diméthoxy-4,7 (N-phényl piperazino-3) propoxy-6 benzofuranne(V) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2, 2ème stade,dans 50 ml de méthanol et 1 ml de soude concentrée, on ajoute 1,4 g de borohydrure de sodium.On laisse agiter à température ambiante pendant 8 heures, puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acetate d'éthyle, lave à l'eau et évapore le solvant. L'huile obtenue est cristallisée dans l'éther isopropylique. On obtient 2,7 g de produit. Rendement : 67 % Point de fusion : 1000 C Formule brute : C25H32N205 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 68,16 7,32 6,36 Trouvé (%) 68,37 7,48 6,25 Par le meme procédé, mais à partir de l'acétyl-5 diméthoxy-4,7 (orthotolylpipérazino-3) propoxy-6 benzofuranne, sulfate, décrit a l'exemple 2, on obtient le diméthoxy-4,7 (hydroxy-1) éthyl-5 (orthotolyl piperazino-3) propoxy-6 benzofuranne (I) de numéro de code 771 083 et figurant dans le tableau I. TABLEAU I Muméro R A (R1,R2) Forme Formule brute Poids Point Rende- Analyse élémentaire de molé- de ment code culaire fusion C % % C H N 770 101 -COCH3 -CH2-CH-CH2 - H,2-CH3 di-HCl C26H32N2O6, 2HCl 541,46 130 23 Cal. 57,67 6,33 5,11 #OH Tr. 57,97 6,51 5,30 771 070 " " H,2-F " C25H29FN2O6,2HCl 545,43 110 47 Cal. 55,05 5,73 5,14 Tr. 55,03 5,78 5,32 760 319 " " H,20CH3 oxalate C26H32N2O7, 574,57 90 70 Cal. 58,53 5,96 4,88 C2H2O4 Tr. 58,26 6,30 4,76 TABLEAU I (suite) Numéro R A (R1,R2) Forme Formule brute Poids point Rende- Analyse élémentaire de molé- de ment code culaire fusion C % % C H N 771 065 -COCH3 -CH2-CH-CH2- 2,3- base C27H34N2O6, 482,56 86 20 Cal. 67,20 7,10 5,81 #Oh di CH3 Tr. 66,95 6,85 5,65 760 867 -NH-COCH3 -CH2-CH-CH2- H,H di HCl C25H31N3O6, 554,46 140 23 Cal. 54,15 6,24 7,58 #OH hydraté 2 HCl + 2/3 H2O Tr. 54,05 6,21 7,54 770 575 " " H, 4-F base C25H30FN3O6 487,51 140 50 Cal. 61,59 6,20 8,62 Tr. 61,44 6,05 8,59 770 698 " " H,2-OCH3 " C26H333N3O7 499,59 136 50 Cal. 62,51 6,66 8,41 Tr. 62,50 6,77 8,55 780 964 NH-CONHCH3 -CH2-CH-CH2- H,2-CH3 base C26H34N4O6 498,56 98 52 Cal. 62,63 6,87 11,24 #OH Tr. 62,38 6,81 11,38 TABLEAU I (suite) Numéro R A (R1,R2) Forme Formule brute Poids Point Renda- Analyse élémentaire de molé- de ment code culaire fusion C % % C H N 771 050 -COCH3 -(CH2)3- H,2-CH3 di-sul- C26H32N2O5, 648,69 180 54 Cal. 48,14 5,59 4,32 fate 2H2SO4 Tr. 47,88 5,30 4,26 770 251 " " H,H HCL C25H30N2O5,HCL 474.97 175 23 Cal. 63,21 6,57 5,90 Tr. 63,39 6,80 6,04 780 808 -NH-CONHCH3 -(CH2)3- H,2-CH3 cxalate C24H34N4O5, 572,60 170 37 Cal. 58,73 6,34 9,79 C2H2O4 Tr. 58,44 6,23 9,80 770 351 -CH OH-CH3 " H,H base C25H32N2O5 440,52 100 67 Cal. 68,16 7,32 6,36 Tr. 68,37 7,48 6,25 TABLEAU I (suite) Numéro R A (R1,R2) Forme Formule bruts Poids Point Rende- Analyse élémentaire de molé- de ment code culaire fusion C % % C H N 771 083 -CH OH-CH3 -(CH2)3- H,2-CH3 base C26H34N2O5 454,55 80 50 Cal. 68,70 7,54 6,16 Tr. 68,57 7,70 5,85 750 911 -NH-COCH3 -(CH2)2- H,2-OCH3 HCl C25H31N3O6,HCl 505,99 198 29 Cal. 59,33 6,37 8,30 Tr. 59,33 6,48 7,99 Les composés de formule (I) ont été étudiés sur l'animal de laboratoire et ont montré : soit des propriétés antihypertensives et vasodilatatrices périphériques, soit uniquement antihypertensives. Les propriétés antihypertensives sont mises en évidence chez le rat spontanément hypertendu (SHR). Les mesures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque se font à l'aide d'un appareil APELAB : BP RECORDER 8002, et sont effectuées à 4 heures et 24 heures après administration orale des composés (I). Les propriétés vasomotrices périphériques sont mises en évidence chez le chien anesthésié au pentobarbital sodique (30 mg/kg/i.v.) par enregistrement de l'augmentation du débit de l'artère fémorale (exprimée en.ml/mn) après administration intraveineuse des composés (I). Les mesures sont effectuées à l'aide d'un capteur éleetromagnétique placé autour de l'artère fémorale et relié à un débitmètre électromagnétique BIOTRONEX. Les résultats obtenus avec les composés de formule (I) ainsi que ceux obtenus avec des substances de référence sont rassemblés dans le tableau II. La toxicité aiguë (administration i.v. chez la souris) mesurée selon la Méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Sce. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261) est également indiquée dans le tableau II. TABLEAU II Numéro DL 50 Activité antihypertensive Activité vasodilatatrice périphérique de (i.v.) Dose % des rats S.H.R. dont % de variations Dose Augmentation du débit fémoral code des souris p.o. la P.A. est abaissée de la fréquence i.v. chez le chien (i.v.) composés mg/kg mg/kg d'une valeur # 20 % cardiaque mg/kg (I) à 4 hrs à 24 hrs à 4 hrs à 24 hrs ml/mn durée 770 101 41 100 100 % 42 % + 20 % + 13 % 1,25 - 771 070 48 " 43 % 28 % + 1 % - 8 % " " 760 319 26 " 42 % 0 % + 22 % + 12 % 1,25 + 77 > 45 mn 771 065 45 50 57 % 14 % + 1 % - 5 % 1,25 - 770 251 1 000 (po) 100 84 % 0 % - - 1,25 " 771 050 40 100 100 % 84 % + 7 % + 8 % 1,25 " 770 351 37 " 84 % 14 % + 17 % + 20 % 1,25 " 771 083 40 " 100 % 43 % - 3 % - 4 % 1,25 " 760 867 171 " 14 % 0 % - - 1,25 + 33 35 à 60 mn 770 575 165 " 100 % 28 % + 7 % + 4 % 2,5 + 31 30 mn 770 698 130 " 100 % 14 % + 14 % + 8 % 1,25 - 750 911 19,5 50 83 % 0 % + 3 % - 7 % " + 103 > 60 mn 780 964 96 100 100 % 43 % + 13 % - 2 % 1,25 + 22 > 30 mn 780 808 48 50 100 % 14 % + 13 % + 12 % 1,25 + 24 > 45 mn dméthyl-Dopa 1 90 70 28 % 0 % - - - - Vasodistal 617 - - - - - 6,25 + 37 7 mn Piperoxane - 100 14 % - + 12 % - 1,25 + 107 > 30 mn Phentolsmine 86 100 100 % 42 % + 19 % - 1 % 1,25 + 61 > 30 mn Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'ecart entre les doses efficaces et les doses létales 50 est suffisant pour permettre l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I). Ces derniers sont indiqués dans le traitement des troubleszdu système cardiovasculaire, notamment comme antihypertenseurs et comme vasodilatateurs périphériques non tachycardisants (eomme le montrent les faibles variations sur la fréquence cardiaque après administration orale). Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimes, dragées, gélules contenant 50 mg de principe actif (2 fois par jour) ou par voie i.v. .sous forme d'ampoules injectables contenant 10 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du diméthoxy-4,7 benzofuranne répondant à la formule générale (I) dans laquelle - A représente une chaîne -CH2-CHOH-CH2 - auquel cas R représente . un groupe acétyle, le couple (R1,R2) prenant alors les valeurs (H, 2-CH3), (H, 2-F), (H,2-OCH3) et (2,3-di CH3), . un groupe acétamido,le couple (R1,R2) prenant alors les valeurs (H,H), (H, 4-F) et (H, 2-OCH3), ou . un groupe N-methyl carbamoylamino, le couple (R1,R2) prenant alors la valeur (H, 2-CH3) - A représente une chaîne éthylène auquel cas R représente le groupe acétamido, le couple (R1,R2) prenant alors la valeur (H, 2-OCH3), ou - A représente une chaîne -CH2-CH2.-CH2-auquel cas R représente . un groupe acetyle,le couple (R1,R2) prenant les valeurs (H,H) et (H, 2-CH3), . un groupe hydroxy-1 éthyle,le couple (R1,R2) prenant alors les valeurs (H, H) et (H, 2-CH3), ou . un groupe N-mdthyl-carbamoylamino, le couple (R1,R2) prenant alors la valeur (H, 2-CH3). 2. A titre de médicaments, notamment pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire les composés selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente la chaîne - CH2- CHOH - CH2 - selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (II) dans laquelle R3 représente les groupes acétyle, acétamido et N-méthyl earbamoyl amino, avec les N-aryl pipérazines de formule (III) dans laquelle le couple (R1,R2) : - prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H,2-CH3), (H,20F), (H,2-OCH3), (2,3-diCH3) quand $3 représente le groupe acétyle ; - prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H,H), (H,4-F), (H,2-OCH3) quand R3 représente le groupe acétamido ; et - prend la valeur (H,2-CH3) quand R3 représente le groupe N-méthyl carbamoyl amino. 4. Procédé de préaration des composés de formule (II) selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (IV) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (II) avec l'épibromhydrine. 5. Procédé de préparation des composés de formule (IV) où R3=NHCONHCH3 selon la revendication 4, caractkrisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'isocyanate de méthyle sur l'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente une chaîne -CH2-CH2- CH2- et R représente un groupe acétyle ou N-méthylcarbamoylamino selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (V) dans laquelle R4 représente le groupe acétyle ou N-méthyl carbamoylamino avec les N-arylpipérazines de formule (III) dans laquelle le couple (R1,R2) prend les valeurs (H,H) et (H,2-CH3) quand R4 représente le groupe acétyle et la valeur (H,2-CH3) quand R4 représente le groupe N-méthyl carbamoyl amino. 7. Procédé de préparation des composés de formule (V) selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (IV) correspondants avec le chlorobromopropane-1,3. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle A représente.une chaîne-CH2-CH2-CH2- et R représente le groupe hydroxy-1 éthyle selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par le borohydrure de sodium en milieu alcoolique en présence de soude concentrée, le groupe acétyle des composés de formule (I) obtenus selon le procédé de la revendication6 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente une chalne éthylène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (Va) avec les N-arylpipérazines de formule (III') 10. Procédé de préparation du composé de formule (Va) selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne avec le paratosylate du chloro-2 éthanol de formule (VI) 11. A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (II),(V) et (Va). 12. A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaire à la préparation des composés de formule (I) le composé de formule (IV) dans laquelle R3 représente le groupe N-méthyl carbamoylamino.