Brevet FR2434150A1 — publié le 19800321

La présente invention concerne des dérivés d'acides hydroxamiques qui sont particulièrement intéressants en thérapeutique comme agents antihypertenseurs. Elle concerne également les médicaments qui en renferment. Ces nouveaux composés sont des dérivés acides hydroxamiques répondant à la formule dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical acyle, (R4) (R5)NCO-, (R4) (R5)NCS- ou R6OCO- (chacun des symboles R et R5 désignant I'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R6 un radical alkyle inférieur), R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, chacun des symboles R2 et R3 représentent un atome d'hydro gène, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle, et X représente -CH2- ou -S-, et également,dans le cas où R3 designe l'hydrogène, les sels que peuvent alors former ces composés avec des bases minérales ou organiques, notamment les sels de sodium, de potassium, d'ammonium, de la diméthylamine, de la dicyclohexylamine et la N-méthyl-D-glucamine. Le radical acyle sera par exemple un radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, et le radical alkyle inférieur par exemple radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. Parmi ces dérives d'acides hydroxamiques répondant à la formule (I) on apprécie tout particulière- ment ceux dans lesquels R représente l'hydrogène et R un radical méthyle. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par l'un des procédés I à III qui sont décrits ci-dessous. PROCEDE I Ce procédé, qui est applicable à la préparation de composés (I) dans lesquels R n'est pas l'hydrogène, consiste à faire réagir un acide carboxylique répondant à la formule (ou un dérivé fonctionnel de celui-ci) dans laquelle R' représente un radical acyle, (R4) (R5)NCO-, (R4) (R5)NCS- ou R6OCO-, et R1 et X ont les significations données ci-dessus, avec une hydroxylamine répondant à la formule dans laquelle R et R3 ont les significations données plus haut, ou à faire réagir un acide carboxylique répondant à la formule IV (ou un dérivé fonctionnel de celui-ci) dans laquelle R' et R1 ont les significations indiquées ci-dessus, avec une amine répondant à la formule V dans laquelle R2, R3 et-X ont les significations déjà données. Le dérivé fonctionnel de l'acide carboxylique de formule (Il) ou de formule (IV) est par exemple un chlorure d'acide, un bromure d'acide,un anhydride d'acide, un anhydride mixte d'acides formé par une réaction usuelle de l'acide carboxylique de formule (II) ou de formule (IV) avec un halogénoformiate d'alkyle (par exemple le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle), un halogénure de sulfonyle (par exemple le chlorure de mésyle ou le chlorure de tosyle) ou un halogénure d'acide minéral (par exemplele chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le trichlorure de phosphore), ou encore un ester réactif (par exemple un ester p-nitrophénylique ou un ester polychlorophénylique). Ordinairement on fait réagir un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formule (II) ou de formule (IV) que l'on a au préalable dissous dans du chlorure de methylène, du chloroforme, de l'éther, du tétrahydrofuranne, du dioxanne,du toluène, du diméthylformamide etc..., avec une amine de formule (III) ou (V) dissoute dans de l'eau, du méthanol, de l'éthanol, du dioxanne, du tétrahydrofuranne, du diméthylformamide etc.. , éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, tel que la triéthylamine, la diméthylaniline, la pyridine, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, à une température comprise entre -50 et 1000C, de préférence entre -20 et 100C. PROCEDE II Ce procédé, qui est applicable à la préparation de composés (I) dans lesquels R représente l'hydrogène, consiste à faire réagir un ester répondant à la formule dans laquelle R, R1 et X ont les significations précédem- ment données, et R7 représente un radical alkyle inférieur, avec une hydroxylamine de formule (III) (cf. supra). La reaction est ordinairement effectuée dans un solvant inerte,tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, le tetrahydrofuranne, le toluène ou un mélange de ceux-ci, de préférence en présence d'un agent de condensation basique, tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou l'hy- drure de sodium, à une température comprise entre 0 et 1000C. La reaction peut être exécutée sous un gaz inérte, tel que l'azote, l'argon ou l'hélium. Dans le cas où R n'est pas l'hy- drogène il se'produit en même temps une hydrolyse qui conduit à un composé (I) dans lequel R représente l'hydrogène. PROCEDE III Ce procédé, qui est applicable à la préparation de composés (I) dans lesquels R représente l'hydrogène, consiste à hydrolyser un composé de formule (I) dans lequel R représente un radical acyle, (R4) (R5)NCO-, (R4) (R5)NCs- ou R6OCO-. L'hydrolyse comprend des réactions analogues, telles que l'ammonolyse, l'hydrazinolyse et la transestérification. On effectue la reaction en utilisant une suhstance basique, telle que l'ammoniac, l'ammoniaque aqueuse, l'hydrazine, l'hydrate d'hydrazine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le car bonate de potassium, la méthylamine, l'éthylamine ou la benzylamine, une substance acide, telle que l'acide chlo rhydrique ou l'acide sulfurique, un réducteur basique, tel que le tétrahydruroborate de sodium, ou un mélange de ces composés, de préférence dans un solvant, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol ouun mélange de ceux-ci, à la température ambiante ou avec cnauffage ou refroidissement.La réaction peut être exécutée sous un gaz inerte, tel que l'azote, l'argon ou l'hélium, et également en présence d'un réducteur ou d'un antioxydant approprie. Les dérivés d-'acides hydroxamiques qui font lbbjet de la présente invention peuvent exister sous la forme d'isomères optiques, desteréo-isomères ainsi que de mélanges de ces isomères. Ces produits font tous partie de la présente invention.Si on le désire on peut séparer un mélange d'isomères en ses constituants par une méthode usuelle, par exem ple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. Lorsqu'on utilise un isomère optique d'un composé de formule (IV) ou (V) on peut préparer des composés de formule (I) de façon stéréo--sélective. Les composés de formule (I) dans lesquels R3 désigne l'hydrogène peuvent être transformés de manière usuelle en sels basiques, ainsi qu'on l'a signalé plus haut. Les dérivés d'acides hydroxamiques (I) qui font l'objet de 11 invention sont de puissants inibi- teurs de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I, et c'est pourquoi ils sont intéressants comme agents antihypertenseurs pour le traitement de l'hypertension rénale, de l'hypertension maligne ainsi que de l'hypertension essentielle. Plus particulièrement les composés de l'in vention ont des effets inhibiteurs sur les réactions de vaso pression chez le rat et sur les réactions de contraction de l'ilëon isolé de cobaye provoquées par l'angiotensine I, et des effets anti-hypertenseurs sur le rat spontanément hypertendu et sur le rat présentant une hypertension rénale. De plus, les composés (I) n'ont que de faibles effets secondai res, tels que signes concomitants provoqués par une déplétion en zinc et en cuivre, tachycardie, augmentation de la formation d'un oedème par la carraghénine et de la réponse à la douleur provoquée par la bradykinine chez le rat, et ils n'ont qu'une très faible toxicité aiguë chez le rat et chez la souris. En raison des résultats de divers essais, y compris ceux qui ont été mentionnés ci-dessus, les com poses de l'invention, qui sont représentes par la formule (I), peuvent être administrés en toute sécurité pour le traitement de maladies hypertensives, sous la forme de compositions pharmaceutiques renfermant des excipients usuels acceptables du point de vue pharmaceutique, n'ayant pas d'effets nocifs pour le patient. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous n'importe quellesformesusuelles, telles que comprimés, capsules, granulés, poudres et solutions injectables. Voici un exemple de formulation pharmaceutique, en l'espèce un comprimé de 100 mg, renfermant un composé conforme à l'invention Composé (I) 100 mg Amidon de mais 40 mg Cellulose micro cristalline 30 mg Méthyl-cellulose 1 mg Lactose 27 mg Stéarate de magnésium 2 mg. Chez l'homme adulte la dose journalière d'un composé (I), pour la voie orale, est comprise entre environ 30 et 1500 mg, à prendre en une seule fois ou en plusieurs, mais elle peut varier selon l'âge, le poids corporel et/ou la gravité de l'état à traiter, et elle dépend aussi de la sensibilité du patient au médicament. Les exemples suivants illustrent la présente invention EXEMPLE : On dissout 5,5 g d'acide /acétylthio-3 methyl2 (S) propionyl7-3 thiadiazolidine-carboxylique-4 (R) dans 100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à -200C, après quoi on ajoute 3,1 ml de triéthylamine, deux gouttes de N-méthyl-morpholine et 2 ml de chloroformiate d'éthyle et on agite la solution obtenue à -200C pendant 30 minutes. On ajoute à cette solution, à -500C, une solution méthanolique d'hydroxylamine que l'on a préparée en dissolvant 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40 ml de méthanol, en ajoutant la quantité calculée d'hydroxyde de potassium et en éliminant par filtration la matière insoluble.On élève la température du mélange jus 'à la température ambiante en deux heures. On chasse ensui- te le solvant à la température ambiante sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de l'acide chlorhydrique à I %, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre : il reste alors 4,6 g d'une substance huileuse. En purifiant le résidu par chromatographie sur colonne on obtient 1,1 g d'acide / cetylthio-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiadiazolidinecarbohydroxamique-4(R) sous la forme de cristaux incolores. Point de fusion : 132-1340C ; 7D = -2190 (c = 0,5, dans le méthanol). EXEMPLE 2 On ajoute 2 g de chlorure d' acétylthio-3 méthyl-2 (S) propionyle, tout en refroidissant par de la glace, à une suspension de 1,5 g d'acide thiadiazolidine-carbohydroxamique4(R) dans 25 ml d'eau, en même temps qu'on ajuste le pH à 9 - 10 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium. L'addition terminée, on agite le mélange pendant 1 heure, on ajuste son pH à 3,0, on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle et on concentre les extraits combinés. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne on obtient le même acide /acétylthio-3 méthyl-2(S) propionyl/ tluadiazolidine -carbohydroxamique-4(R) qu'à l'exemple 1, sous la forme de cristaux incolores. EXEMPLE 3 On met 0,8 g d'acide [ acétylthio-3 méthyl-2 (S) propionyl7-3 thiadiazolidine-carbohydroxamique- 4(R) en suspension dans 10 ml d'eau et on refroidit à 0 - 100C, après quoi on ajoute, sous azote, 0,38 g d'hydrate d'hydrazine à 80 % et on agite le mélange pendant une heure et demie à deux heures. On règle le pH du mélange réactionnel à 3 et on extrait cinq fois avec de l'acétate d'éthyle.On la ve les extraits combinés avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on concentre au-dessous de 30 C. On recueille le précipité par filtration et on obtient ainsi 0,23 g d'acide /mercapto-3 méthyl-2 (S) propionyl7-3 thiadiazolidine-carbo hydroxamique-4(R) sous la forme de cristaux incolores fondant à 113 - 1150C ; [&alpha;]D = -224,9 (c = 0,2028 dans le méthanol). EXEMPLE 4 On met 3 g d'/ acétylthio -3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiadiazolidine-carboxylate-4(R) d' éthyle et 2,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en suspension dans 50 ml de méthanol, après quoi on ajoute 2,5 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange à 40 - 500C pendant 3 heures tout en l'agitant. On élimine ensuite le solvant au-dessous de 400C et on ajoute 20 ml d'eau. On ajuste le mélange aqueux à pH 3 et on extrait cinq fois avec de l'avec tate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche la solution glo bale ainsi obtenue sur sulfate de magnésium et on la concentre. On obtient ainsi le même acide /mercapto-3 methyl2(S) propionyl7-3 thiadiazolidine-carbohydroxamique--4 (R) qu'à l'exemple 3, sous la forme de cristaux incolores. EXEMPLE 5 On dissout 3,9 g d'acide /acetyltnio-3 méthyl-2(S) propionyl/-l pyrrolidine-carboxylique-2(S) dans 60 ml de chlorure de méthylène, après quoi on ajoute 2,25 ml de triéthylamine et 1,58 ml de chloroformiate d'éthyle, à -300C, tout en agitant, et on conserve le mélange à une température de -30 à -25 C pendant une heure. Au mélange refroidi à -60 C on ajoute d'un seul coup une solution méthanolique d'hydroxylamine que l'on a préparée en dissolvant 1,56 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 20 ml de méthanol et en ajustant le pH à 6,5 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 %. La température du mélange monte lentement. On ajoute ensuite 50 ml d'eau au mélange réactionnel, on règle son pH à 2,0 au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse à plusieurs reprises avec du chloroforme. On réunit les extraits, on lave la solution globale avec une petite quantité d'acide chlorhydrique à 1 %, on la sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice 60 g, éluant : chloroforme : méthanol = 10 : 1) et l'on obtient ainsi 3,5 g d'acide [acétylthio-3 méthyl-2(S) propionyl7-1 pyrrolidinecarbohydroxamique-2(S) sous la forme d'un solide blanc ~c(-7D = -143,6 (c = I,dans le méthanol). D EXEMPLE 6 On dissout 2,7 g d'acide / cetylthio-3 méthyl-2(S) propionyl/-l pyrrolidine-carbohydroxamique-2(S) dans 17 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte 1,38 g d'hydrate d'hydrazine à 80 t tout en agitant et en refroidissant à 5 - 60C par-de la glace, et on agite le mélange à la même température pendant une heure et demie pour compléter la rédaction. On règle le pH du mélange réactionnel à 2 - 2,5 au moyen d'acide chlorhydrique dilué, et on extrait plusieurs fois avec une grande quantité de chloro forme. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, et le solvant est éliminé sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au solide qui reste, on pulvérise bien et on essore : on recueille ainsi l'acide /mercapto-3 methyl-2(S) propionyl7-î pyrrolidine-carbohydroxamique-2(S) sous la forme d'aiguilles blanches. Le rendement est quantitatif. Point de fusion : 158 - 1590C (avec décompo sition). [&alpha;] D = - 112,20 (c = 1, dans l'ethanol). En opérant comme dans les exemples 1 à 6 on prépare également les composés suivants (1) acide /acétylthio-3 méthyl-2(S) propionyl7-î pyrrolidine N-méthyl-carbohydroxamique-2(S), point de fusion 94 - 960C; (2) acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl7-1 pyrrolidine N-méthyl-carbohydroxamique-2(S), point de fusion 83-850C, [&alpha;]D = - 128,240 (c = 1, méthanol) (3) acide / acétylthio-3 méthyl-2(S) propionyl/-l pyrrolidine O-méthyl-carbohydroxamique-2(S), huile incolore trans parente, /g,/D = - 116,470 (c = 1, éthanol);; (4) acide [mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl7-1 pyrrolidine O-méthyl-carbohydroxamique-2(S), huile transparente incolore, [&alpha;]D = - 97,690 (c = 1, éthanol (5) acide [acétylthio-3 méthyl-2(S) propionyl/-l pyrrolidine N-phényl-carbohydroxamique-2 (S) (6) acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl/-l pyrrolidine-N- phényl-carbohydroxamique-2(S) (7) acide (acétylthio-3 propionyl)-3 thiazolidine-carbo hydroxamique-4 (8) acide (mercapto-3 propionyl)-3 thiadiazolidine-carbo hydroxamique-4 (9) acide /N-éthylcarbamoylthio-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiazolidine-carbohydroxamique-4(R) (10) acide [N-éthyl-thiocarbamoyl-thio-3 méthyl-2 (S) propionyl7-3 thiazolidine-carbohydroxamique-4(R) ; (11) acide /ethoxycarbonylthio-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiazolidine-carbohydroxamique-4(R) ; (12) acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiazolidine N-méthyl-carbohydroxamique-4 (R) (13) acide [mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiazolidine O-méthyl-carbohydroxamique-4(R) et (14) acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiazolidine N-phényl-carbohydroxamique-4(R). REVENDICATIONS .1.- Dérivés d'acides hydroxamiques qui répondent à la formule dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical acyle ou un radical (R4)(R5)NCO-, (R4)(R5)NCS- ou R6OCO- (chacun des symboles R4 et R5 désignant l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ét R6 un radical alkyle inférieur), R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyie inférieur, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle et X représente -CH2- ou -S-. 2.- Composé selon la revendication 1, en l'espèce l'acide / cetylthio-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiazolidine-carbohydroxamique-4(R). 3.- Composé selon la revendication 1, en l'espèce l'acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl7-3 thiazolidine-carbohydroxamique-4(R). 4.- Compose selon la revendication 1, en l'espèce l'acide /acetylthio-3 methyl-2(S) propionyl7-î pyrrolidine-carbohydroxamique-2(S). 5.- Composé selon la revendication 1, en l'espèce l'acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl]-1 pyrrolidine-carbohydroxamique-2(S). 6.- Composé selon la revendication 1, en l'espèce l'acide /acétylthio-3 methyl-2(S) propionyl7-1 pyrrolidine-N-methyl-carbohydroxamique-2(S). 7.- Composé selon la revendication 1, en l'espèce l'acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyy -1 pyrrolidine-N-méthyl-carbohydroxamique-2(S). 8.- Composé selon la revendication 1, en l'espèce l'acide /acétylthio-3 méthyl-2(S) propionyl7-î pyrrolidine-O-methyl-carbohydroxamique-2(S). 9.- Composé selon la revendication 1, en l'espèce l'acide /mercapto-3 méthyl-2(S) propionyl/-l pyrrolidine-O-méthyl-carbohydroxamique-2(S). 10.- Médicament utilisable notamment pour le traitement de l'hypertension, caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active, un dérivé d'acide hydroxamique selon l'une quelconque des revendications 1 a 9.