Brevet FR2442846A1 — publié le 19800627

La présente invention se rapporte à des dérivés indoliques no- veaux possédant le squelette vincamine, ainsi qu'à leur application en tant que médicaments. Les composés de l'invention sont des dérivés carboalkoxyamino en position Il de l'apovincamine et répondent à la formule générale I Dans la formule I, R1 et R2 représentent des groupes alkyle, ramifiés ou non, comprenant de un à cinq atomes de carbone. Ces composés peuvent se présenter sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide minéral ou organique. Ces. dérivés indoliques peuvent se présenter sous la forme d'isomère optique lévogyre ou dextrogyre, ou sous forme de mélange en particulier de mélange racémique. Toutes ces formes relèvent de la présente invention. Certains composés possedant le squelette éburnaménine, dont la vincamine et l'apovincamine sont dérives, se sont révélés être des compo sés présentant des propriétés hypotensives et vasodilatatrices interes- santes (voir par exemple le brevet français 72 36735). La Demanderesse a constaté qu'il en est de même pour les composés de l'invention. Les carboalkoxyamino-vincamines de formule I sont avantageusement obtenues à partir de la vincamine, en suivant une séquence réactionnelle passant par l'amino-11-vincamine. la vincamine peut en effet être facilement nitrée en position Il puis être réduite en amino-11 vincamine, comme l'a montré la Demanderesse (Certificat d'utilité français 75 24390). La nitration est effectuée de préférence par l'acide nitrique en milieu acétique. La nitro-11 vincamine ainsi obtenue est facilement réduite soit par action de l'hydrogène en présence. de nickel de Raney, soit par le chlorure d'étain en milieu chlorhydrique, soit encore par le zinc en milieu chlorhydrique ou acétique. L'amino-11-vincamine est alors transformée en carboalkoxy-amino- 11-vincamine par action d'un chloroformiate d'alkyle sur le dérivé aminé. La vincamine substituée ainsi obtenue peut etre alors, de manière classique, déshydratée en milieu acide (acide formique ou chlorhydrique) pour fournir le dérivé apovincamine correspondant de formule générale I. Les dérivés de l'invention peuvent être également obtenus directement par action d'un chloroformiate d'alkyle sur l'amino-11-apovincamine. Ce dernier composé ainsi que son procédé d'obtention a été décrit par la Demanderesse dans le Certificat d'utilité français 76 05726. L'invention s'étend aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des composés nouveaux. Les composés nouveaux de l'invention présentent en particulier des propriétés pharmacologiques intéressantes susceptibles d'entre utiles en thérapeutique. Les résultats des essais pharmacologiques conduits sur le composé de formule I où R1 = éthyle et R2 = méthyle figurent dans le tableau -ci- dessous. Les recherches ont été conduites sur des chiens anesthésiés par du pentobarbital sodique (30 m 0 g, I.V.). On mesure la pression artérielle de l'artère fémorale droite avec un cathéter relié à un capteur ds pression. On détermine la fréquence cardiaque à partir du graphique de l'E.C.G. en dérivation D2. Les débits sont mesurés à l'aide de débitmètres électromagnétiques relies à un enregistreur. La carboéthoxyamino-11 apovincamine a été injectée par voie intraveineuse en une minute à la dose de 1,5 mg/kg (1/10 de la dose létale 50 chez la souris) en solution dans 10 ml d'eau. TABLEAU Paramètres % max. de variation durée maximum de l'effet (minutes) Pression fémorale - 12 > 60 Différence systo- + 9 > 60 diastolique Pression veineuse + 14 3 maxillaire interne Pression moyenne - 20 > 60 carotide interne Débit fémoral + 23 5 Débit vertébral + 58 20 Fréquence cardiaque - 10 > 60. En général lorsqu'on compare les effets des composés de l'invention à ceux de la vincamine, on constate que ces composés produisent des effets meilleurs. Ainsi, le débit vasculaire cérébral augmente de façon bien plus importante (augmentation avec la vincamine Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, se trouve présente à raison de 0,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 200 mg de substance active selon l'affection. Dans cette application thérapeutique; les composés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en melange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-olrydants etc. La préparation pharmacologique ou galénique s'effectué par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés. Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie. Les composés selon l'invention forment des sels d'addition aveo les acides et à partir de ces sels, on peut former la base libre de manière classique en milieu alcalin. Ceci permet donc au départ d'un sel d'addition avec un acide toxique, de préparer la base libre et de l'utiliser telle quelle ou de former un nouveau sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissible. L'invention sera décrite en référence aux exemples qui suivent donnés uniquement à titre d'illustration de l'invention, sans caractère limitatif qui illustrent deux voies opératoires permettant de préparer un composé conforme à l'invention. EXEMPtE 1 Action de l'acide nitrique sur la vincamine naturelle (16S, 20S, 21S) -en solution dans l'acide acétique en formant le nitro-ll vincamine 50 g de vincamine en solution dans 250 ml d-'acide acétique glacial sont ajoutés goutte à goutte à un mélange de 75 ml d'acide acétique glacial et 75 ml d'acide nitrique concentré (d=1,52) agité et refroidi entre 0 et -100C. Après cinq minutes, on verse le mélange sur de la glace puis on alcalinise avec de l'ammoniaque concentré (jusqu'à pH 9) en évitant toute élévation de la température au-dessus de zéro degré. On épuise le milieu par quatre portions de 250 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies, lavées à l'eau, séchées par MgS04 et évaporées à sec abandonnent un résidu rouge qui pèse de 53 à 56 g. L'addition de 200 ml de méthanol distillé provoque la cristallisation de 21 g de cristaux jaunes. Par concentration des eaux mères, on porte le poids des cristaux à 40 g (rendement = 80 %). Par recristallisations successives dans le méthanol, on obtient la nitro11 vincamine pure. En cristallisant dans le méthanol des fractions de plus en plus riches, on isole la nitro-9 vincamine pure. Les caractéristiques physiques de la nitro-11 vincamine sont comme suit - couleur : jaune vif - fusion : 199-2000C - &alpha;D = + 30 (CHCl3; c=0,25) = + 100 (pyridine; c=0,50) - spectrs UV (c=14,6.10-3 g/l) méthanol neutre max : 220(4,43), 269(3,95), 329(3,90), 381(4,00), inflexion : 245(4,01) min : 260(3,86), 293(3,59), 347(3,88) - spectre IR : KBr bandes à #cm-1 : 3480(OH); 1750, 1260(ester); 1512, 1330(NO2) - spectre de masse M+ calculé pour C21H25N3O5 = 399; trouvé = 399 - spectre RMN : CDCl3 d.H12 à 8,17 ppm (J12-10 = 2cps); d.d.H10 à 8,10 ppm (J10-9 = 7,8 cps; J10-12 = 2cps); d.M9 à 7,54 ppm (J9-10 = 7,8 cps); s.OH à 5,15 ppm; s.CO2CH3 + Haî à 3,92 ppm; s.2R17 à 2,27 ppm; t.3H18 à 0,93 ppm (J = 7 cps). Réduction catalytique de la nitro-11 vincamine en amino-11 vincamine Une solution de 23,5 g de nitro-11 vincamine dans 2,35 litres de méthanol est agitée une nuit sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante en présence de 2,4 g de charbon palladié à 10 %. La consommation théorique d'hydrogène est obtenue après 4 heures et demie. Après filtration du cata lyseur, la concentration du filtrat sous pression réduite conduit à 19,3 g de produit qui cristallise spontanément sous forme de cristaux bleutés ou légèrement roses. Rendement = 89 %. Ils présentent les caractéristiques physiques suivantes Fusion : 212-2130C aD = + 90 (pyridine, c=0,5) Spectre UV (c=13,59.10-3 g/l)méthanol neutre max : 236(4,43), 278(3,88), 307(3,62) épaulements : 227(4,34), 273(3,82) min : 256(3,53), 289(3,30) Spectre IR : CH2Cl2 bandes à #cm-1 : 3680; 3520(2NH); 3380(0H), 1742(ester) 1635(NH) Spectre de masse : M+ calculé pour C23H29N3O4 = 411; trouvé = 411 Spectre RMN : d.H19 à 7,29 ppm (J9-10 = 8 cps), d.d.H10 à 6,60 ppm (J10-9 = 8 cps); J10-12 = 2 cps); d.H12 à 6,43 ppm (J12-10 = 2 cps), s.OH vers 4,50 ppm, s.CO2CH3 à 3,88 ppm, s.2H17 à 2,13 ppm, t.3H18 à 0,87 ppm (J = 7 cps). Action du chloroformiate d'éthyle sur l'amino-11 vincamine en formant la carboéthoxyamino-11 vincamine On ajoute 15 g de triéthylamine et 7,5 g de chloroformiate d'éthyle à une solution agitée à température ambiante de 6 g d'amino-11 vincamine dans deux litres de benzène anhydre. Après une heure, on lave la solution avec 20 ml de soude IN puis à l'eau distillée. Le benzène est évaporé à sec et le résidu est repris dans l'acétone. On précipite le chlorhydrate par ajoute d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique.On obtient 6,0 g de chlorhydrate de carboéthoxy amino-11 vincamine qui est recristallisée dans I 'isopropanol - Ils présentent les caractéristiques physiques suivantes Fusion : 268 C &alpha;D = + 18 (pyridine; c=0,28) Spectre UV (c=14,75.10-3 g/l) méthanol neutre max : 241,5(4,55); 285(4,09) min : 206(4,25), 257(3,69) inflexion : 225 et 292 Spectre IR (CCl4). bandes à 4 cm : 3520(0H), 3420(NH), 1740(c=0 ester et carbamate) Spectre de masse : M+ calculé pour C29H31N3O5 = 441; trouvé = 441 Spectre RMN (CDCl3) d.H12 à 7,45 ppm (J12-10 = 2 cps); d.H9 à 7,45 ppm (J9-10- 8 cps); d.d.H10 à 7,00 ppm (J10-9 = 8 cps; J10-12 cps); s.NH à 6,81 ppm; s.OH à 4,70 ppm; q.CO2-CH2 à 4,40 ppm (J = 7 cps); s.CO2-CH3 à 3,91 ppm; s.2H17 à 2,20 ppm; t.C02-CH2-CH3 à 1,30 ppm (J = 7 cps); t.3H18 à 0,90 ppm (J = 7 cps). Action de'l'acide formique sur la carboéthoxy amino-11 vincamine en formant la carboéthoxyamino-11 apovincamine Une solution de 10,2 g de carboéthoxy amino-11 vincamine dans 105 ml d'acide formique est portée à reflux sous argon pendant 2h30. La solution est refroidie, noyée par 525 ml de solution saturée de NaCl puis épuisée au chlorure de méthylène. Les extraits réunis sont lavés à l'eau ammoniaquée, séchés sur MgSO4 et évaporés à sec. On obtient 9,1 g de dérivé (rendement = 93 %) dont les caractéristiques physiques sont identiques à celles du composé identique par action du chloroformiate d'éthyle sur l'amino-11 apovincamine selon l'exemple 2. EXEMPLE 2 Action du chloroformiate d'éthyle sur l'amino-11 apovincamine en formant la .carboéthoxy amino-11 apovincamine On ajoute à température ambiante et sous agitation 3,5 g de chloroformiate d'éthyle à une solution de 2,8 g d'amino-11 apovincamine et 7,0 g de triéthylamine dans 46 ml de benzène anhydre. Après une demi-heure, on lave la solution par de la soude IN puis à l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche le benzène puis on évapore le solvant à sec. Le chlorhydrate est précipité par ajoute d'éther chlorhydrique à une solution du résidu dans l'éther sec. On le recristallise dans l'isopropanol (2,4 g; rendement = 65 %). Fusion : 218 - 219 C. La base amorphe est libérée par action de l'ammoniaque dilué sur le chlor- hydrate en solution dans l'eau. aD +400 (pyridine; c=0,25) Spectre W: (c=15,73.10-3 g/l)méthanol neutre maxima : 240,5(4,58), 285,5(4,27), minimum : 257,5(3,88). Spectre IR : (CCl4) bandes à 3 cm- : 3450(NH), 1745 (2C=0) Spectre de masse : M+ calculé pour C24H29N304 = 423; trouvé = 423 Spectre RMN : CDCl3 d.H12 à 7,53 ppm (J12-10 = 2 cps); d.H9 à 7,42 ppm (J = 8 cps); d.d.H10 a 7,03 ppm (J10-12 = 2 cps; J10-9 = 8 cps); s.NH à 6,71 ppm; s.H17 à 6,20 ppm; q.CO2CH2 à 4,27 ppm (J = 7 cps); s.H21 à 4,13 ppm; s.CO2CH3 à 4,03 ppm; t.CO2CH2-CH3 à 1,33 ppm (J = 7 cps); t.3H18 à 1,02 ppm (J = 7 cps). REVENDICATIONS 1. A titrc de produit nouveaux, dérivés de la vincamine de for mulc générale I dans laquelle R1 et R2 représentent des Groupes alkyle, ramifiés ou non, comprcnant de un à cinq atomes de carbonc, sous la forme dc base libre ou sous la forme de sel d'addition d'acide organique ou minéral. 2. Dérivé de la vincamine selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel d'addition avec un acide pharmacologiquement admissible. 3. Dérivé de la vincamine selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de la carboéthoxyamino-11 apovincamine, ou un de ses sels d'addition d'acide organique ou minéral. 4. Procédé pour la préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'on procède successivement à la nitration en position 11 de la vincamine, réduit celle-ci en uneamino Il vincamine qui est transformée par action du chloroformiate d'alkyle en carboalkoxyamino-11 vincamine, ce produit étant ensuite déshydraté et éventuellement transformé en sel d'addition d'acide minéral ou organique. 5. Procédé pour la préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en cc qu'on fait réagir un chloroformiate d'alkyle sur l'amino-11 apovincamine et transforme éventuellement en sel d'addition d'acide minéral ou organique. 6. Médicaments utilisés notamment pour le traitement des affections cardiocirculatoires et cérébrovasculaires, caractérisés en ce qu'ils con ticnnent comme principe actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou obtenus par le procédé de la revendication 4 ou 5. 7. Médicaments suivant la revendication 6 sous la forme de compri- més, de gélules ou dc solutés injectables, dosés unitairement de 0,5 à 150 mg de produit actif, éventuellement en combinaison avec les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie.