Brevet FR2434810A1 — publié le 19800328

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué et à leurs sels pharmaceutiquement acceptahles qui ont des activités antibactériennes, ainsi qu'à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les renfermant et à un procédé pour les utiliser de manière thérapeutique dans le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux. En conséquence, c'est un objet de la présente invention de prévoir des composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont forte ment actifs contre un certain nombre de bactéries pathogènes. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de composés d'acide 3-céphem4-carboxylique 3,7-disubstitué et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédients actif s, ces composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7disubstitué et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux. Ces composés recherchés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué sont nouveaux et peuvent etre représentés par la formule suivante (I) 0t R1 est un groupe amino ou un groupe amino protégé, R2 est un groupe hydrocarboné aliphatique ayant un ou plusieurs substituants convenables, R3 est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé et R4 est l'hydrogène, un groupe acyloxy ou un groupe thion hétéroxyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R n'est pas un groupe carboxyalkyle inférieur, carboxy (protégé) alkyle inférieur ou benzyle quand R4 est le groupe acétoxy et que R n'est pas le groupe benzyle quand R4 est le groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle. Les composés et recherchés de la présente invention (I) sont de nouveaux composés et peuvent être préparés par les procédés 1 à 4, comme mentionné di-dessous. Procédé 1 ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel ou son dérive réactif sur le groupe carboxy ou son sel ou son sel Procédé 2 ou son sel ou son sel Procédé 3 ou son sel ou son sel Procédé 4 ou son sel ou son dérivé réactif sur le groupe mercapto ou son sel Dans ces différentes formules, R1, R2, R3, R4 sont chacun tels la que définis ci-dessus, Rla est un groupe amino protégé, R2a est un groupe carboxy(protégé)alkyle inférieur, R2b est un groupe carboxyalkyle inférieur, X' est un groupe qui peut être substitué par un groupe de formule :R4'-S- oû R4' est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur; R4a est l'hydrogène, un groupe carbamoyloxy ou un groupe thio hétérocyclique qui peutavoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R ne soit pas le groupe benzyle quand R4' est le groupe tétrazolyle ayant un groupe méthyle. Parmi les composés de départ, le composé (III) est nouveau et peut être préparé par les procédés qui sont illustrés par le schéma suivant Dans ces différentes formules, R,Rla et R sont chacun tels que définis ci-dessus, Z est un groupe carboxy protégé et Y est un halogène. Certains des autres composés de départ (II) sont également nouveaux et peuvent être préparés par les procédés comme illustrés ci-dessous. ou son sel Dans ces différentes formules, R3 est tel que defini ci-dessus, Y' est un reste acide, R5 est un groupe alkyle inférieur, R6 est un groupe qui peut être substitue par un groupe de formule: et X est un métal alcalin. En ce qui concerne les composés recherchés ayant les formules (I), (Ib), (Id) et (If), et les composés de départ ayant les formules (Ia), (Ic), (Ie), (III), (IIIa), (IIIa'), (IIIb), (VII), (VIII) et (X)-(XII), on doit comprendre que ces composés recherchés et les composés de départ comprennent des isomères tautomères en rapport avec leurs groupes thiazoles. Ainsi, dans le cas ou le groupe représenté par la formule (où R1 est tel que défini ci-dessus) dans la formule des composés recherchés et des composés de départ a la formule (R1 est tel que défini ci-dessus), ce groupe de formule peut être-aussi représenté, à titre de variante, par sa formule tautomère (où R1b est le groupe imino ou un groupe imino protégé). Ainsi, les deux groupes (A) et (B) sont dans un état d'équilibre en tant que formes dites tautomères qui peuvent etre représentées par l'équilibre suivant (où R1 et R lb sont chacun tels que définis ci-dessus). Ces types de tautomérie entre les composés de 2aminothiazole-et les composés de 2-iminothiazoline, comme indi qué ci-dessus, sont bien connus dans la littérature, et il est évident à une personne expérimentée dans la technique que les deux isomères tautomères sont en équilibre et peuvent être facilrent transformés réciproquement; en cons6quence, on doit comprendre que ces isomères sont inclus dans la même catégorie de composés en soi.Par suite,les deux formes tautomères des posés recherchés et des composés de départ sont clairement comprises dans le domaine de protection de la présente invention.Dans la présente description et les exemples, les composés recherchés et les composés de départ, comprenant le groupe de ces isomères tautomères, sont représentés en utilisant une des expressions, C'est-à-dire la formule : seulement pour plus de commodité. En outre, en ce qui concerne les composés recherchés (I) (Ib), (Id)et (If), et les composés de départ (Ia), (Ic), (le), (III), (la), (Illa'), (IIIb), (IV)-(VII) et (X)-(XII), on doit comprendre que ces composés recherchés et ces composés de départ comprennent l'isomère syn, l'isomère anti et leurs mélanges.Par exemple, en ce qui concerne le composé recherché (I), cet isomère syn peut être représenté par la structure partielle ayant la formule dans sa molécule, alors que l'isomèrebanti correspondant est représenté par la structure partielle ayant la formule dans sa molécule; dans le cas où il est convenable, pour expliquer la présente invention, d'exprimer à la fois l'isomère syn et l'isomère anti par une seule formule générale, celle-ci est représentée par la structure partielle ayant la formule En ce qui concerne les autres composés recherchés et les autres composés de départ, comme mentionné ci-dessus, l'isomère syn et l'isomère anti peuvent être aussi désignés comme étant les mêmes isomères géométriques que ceux illustrés pour le composé (I). Les sels convenables, acceptables du point de vue pharmaceutique, des composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué recherchés (I) sont des sels classiques non toxiques et peuvent comprendre un sel minéral, par exemple, un sel métallique tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, etc.), et un sel de métal alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, le sel de magnésium, etc.), le sel d'ammonium, etc. un sel organique,par exemple, un sel d'amine organique (par exemple un sel de triméthylamine, un sel de triéthylamine, un sel d'éthanolamine, un sel de diéthanolamine, un sel de pyridine, un sel de picoline, un sel de dicyclohexylamine, un sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine, etc.), etc., un sel d'acide organique (par exemple un acétate, un maléate, un tartrate, un méthanesulfonate, un benzènesulfonate,un toluènesulfona te, etc.), un sel d'acide minéral (par exemple un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate, un phosphate, etc.), ou un sel avec un aminoacide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etci) et analogues. Dans la description ci-dessus et dans la description suivante de la présente invention, des exemples et des illustrations convenables des diverses définitions que la présente invention a l'intention d'inclure dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit. Le terme "inférieur" est destiné à signifier 1 à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire Un groupe amino protégé convenable peut inclure un groupe acylamino et un groupe amino substitué par un groupe de protection classique autre que le groupe acyle, tel qu'un groupe aralkyle inférieur (par exemple le groupe benzyle, le groupe trityle, etc.) ou analogues. Un groupe imino protégé convenable peut inclure un groupe acylimino et un groupe imino substitué par un groupe de protection classique autre que le groupe acyle, tel qu'un groupe aralkyle inférieur (par exemple le groupe benzyle, le groupe trityle, etc.) et analogues. La partie acyle convenable dans les termes "acylamino", "acylimino" et "acyloxy" peut comprendre un groupe carbamoyle, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique ou hétérocyclique. Des exemples convenables de ce groupe acyle peuvent être un groupeT alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, hexanoyle, etc.), de préférence un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence encore un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone; un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycar bonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, pentyloxy carbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc.); un groupe alcane(inférieur)sulfonyle (par exemple les groupes mésyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesulfonyle, etc.); un groupe arènesulfonyle (par exemple les groupes benzènesulfonyle, tosyle, etc.); un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, indanecarbonyle, etc.); un groupe aralcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, etc.); un groupe aralcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, etc.), et analogues. La partie acyle, comme indiqué ci-dessus, peut avoir 1 à 3 substituants convenables, tels qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome,l'iode ou le fluor) r les groupes hydroxy, cyano, nitro, alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc.), alkényle inférieur (par exemple vinyle, allyle, etc.), aryle (par exemple phényle, tolyle, etc.) ou analogues. Des exemples préférables de groupe acylamino peuvent être un groupe alcanoyl(inférieur)amino ou mono-, di- ou tri-haloalcanoyl(inférieur)amino et un exemple préférable de groupe acyloxy peut être un groupe alcanoyl(inferieur)oxy ou carbamoyloxy. Un groupe hydrocarboné aliphatique est destiné à signifier un hydrocarbure aliphatique à chaîne droite, à chaine ramifiée ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone et il peut comprendre un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, et analogues. Ce groupe hydrocarboné aliphatique a 1 à 2 substituants convenables, tels qu'un groupe carboxy, carboxy protégé, arylthio, alkylthio, aryle, acyloxy, alcoxy inférieur, aryloxy, un groupe hétérocyclique ou analogues. Le groupe alkyle inférieur convenable et la partie alkyle inférieure convenable dans les termes "alkyl(inférieur)thio", "carboxyalkyle inférieur" et "carboxy(protégé)alkyle inférieur" peuvent comprendre un groupe qui peut être ramifié, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle et analogues, où le groupe alkyle infé rieur peut être, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, et, de préférence encore, un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone. Un groupe cycloalkyle inférieur convenable est un groupe ayant 3 à 6 atomes de carbone et peut comprendre un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et analogues. Un groupe alkényle inférieur convenable est un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone, et peut comprendre,par exemple, un groupe vinyle, allyle, isopropényle, l-propényle, 2-butenyle, 3-pentényle et analogues. Un groupe alkynyle inférieur convenable est un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone et peut comprendre un groupe éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-pentynyle, 3-hexynyle et analogues. Un groupe carboxy protégé convenable et une partie carboxy protégée convenable dans l'expression "carboxy(protégé)alky- le inférieur" peut comprendre un groupe carboxy estérifié où la partie ester peut être représentée par des groupes tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple un ester méthylique, un ester éthylique, un ester propylique, un ester isopropylique, un ester butylique, un ester isobutylique, un ester t-butylique, un ester pentylique, un ester t-pentyiique, un ester hexylique, un ester l-cyclopropyléthylique, etc.), où la partie aîkyle inférieur peut, de préférence, etre ungroupe ayant 1 à 4 atomes de carbone; un ester alkénylique inférieur (par exemple un ester vinylique, un ester allylique, etc.); un ester alkynylique inférieur (par exemple un ester ethynylique, un ester propynylique, etc.); un ester mono(ou di ou tri)-haloalkylique inférieur (par exemple un ester 2-iodoéthylique, un ester 2,2,2-trichloroéthylique, etc.); un ester alcanoyl(inférieur)oxyalkylique inférieur (par exemple un ester acétoxyméthylique, un ester propionyloxyméthylique, un ester butyryloxyméthylique, un ester valéryloxyméthylique, un ester pivaloyloxyméthylique, un ester hexanoyloxyméthylique, un ester 2-acétoxyéthylique, un ester 2-propionyloxyéthylique, etc.); un ester alcane(inférieur)sulfonylalkyle inférieur (par exemple un ester mésylméthylique, un ester 2-mésyléthylique, etc.); un ester aralkylique inférieur, par exemple un ester phénylalkylique inférieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables (par exemple un ester benzylique, un ester 4-méthoxybenzylique, un ester 4-nitrobenzylique, un ester phénéthylique, un ester tritylique, un ester diphénylméthylique, un ester bis(méthoxyphényl)méthylique, un ester 3,4-diméthoxybenzylique, un ester 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc.); un ester arylique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables (par exemple un ester phénylique, un ester tolylique, un ester t-butylphénylique, un ester xylylique, un ester mésitylique, un ester cuménylique, etc.), et analogues.Un exemple préférable de groupe carboxy protégé peut être un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc.), ayant 2 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe ayant 2 à 5 atomes de carbone. Un groupe aryle convenable et une partie aryle convenable dans les termes "arylthio" et "aryloxy" peuvent comprendre les groupes phényle, tolyle, xylyle, mésityle, cuményle, naphtyle, et analogues, où ce groupe aryle peut avoir 1 à 3 substituants convenables tels qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode ou le fluor), un groupe hydroxy, aminoalkyle inférieur ipar exemple un groupe aminométhyle, aminoéthyle, aminopropyle, aminobutyle, etc.); un groupe amino(protégé)alkyle inférieur, où le groupe amino protégé est comme défini ci-dessus, de préférence un groupe alcoxy(inférieur)carbonylaminoalkyle inférieur (par exemple méthoxycarbonylaminométhyle, éthoxycarbonylaminométhyle, t-butoxycarbonylaminométhyle, etc.) ou analogues. Un groupe alcoxy inférieur convenable peut comprendre un groupe alcoxy qui peut être ramifié, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, et analogues, et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, et, de préférence encore, un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone. Un groupe hétérocyclique convenable et une partie hétérocyclique convenable dans l'expression "un groupe thio hétérocyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur" signifie un groupe hétérocyclique monocyclique ou polycyclique saturé ou insaturé, contenant au moins un hétéroatome, tel qu'un atome d'oxygene, de soufre, d'azote et analogues. Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal), contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple, les groupes pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle (par exemple 4H-1,2,4-triazolyle, lH-1,2,3-triazolyle, 2H-l, 2,3- triazolyle, etc.), tétrazolyle (par exemple lH-tétrázolyle ou 2H-tétrazolyle), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple un groupe pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé, contenant 1 à 5 atomes d'azote, par exemple un groupe indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, indazolyle, benzotriazolyle, tétrazolopyridazinyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant I à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple un groupe oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, etc.), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal), contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple morpholinyle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé, contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote par exemple thiazolyle, thiadiazolyle (par exemple 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, etc.), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal), contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, thiazolidinyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant un atome de soufre par exemple le groupe thiényle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant l à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc, et analogues; où le groupe hétéro cyclique peut avoir 1 à 2 substituants alkyliques inférieurs (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, cyclopentyle, hexyle, cyclohexyle, etc.). Un halogène convenable peut comprendre le chlore, le brome, le fluor et l'iode. Un reste acide convenable peut comprendre l'halogène mentionné précédemment, un groupe alcane(inférieur)sulfonyloxy (par exemple mésyloxy, éthanesulfonyloxy, etc.), arènesulfonyloxy (par exemple benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, etc.) et analogues. Un groupe convenable qui peut être substitué par un groupe de formule peut inclure un groupe azido, l'halogène mentionné précédemment, un groupe acyloxy et analogues. Un métal alcalin convenable peut comprendre le sodium, le potassium et analogues. Un groupe X' convenable peut comprendre un groupe azido, l'halogène mentionné précédemment, un groupe acyloxy et analogues. Parmi les exemples convenables de chacun des groupes des composés recherchés, comme expliqué et illustré ci-dessus, les exemples préférés sont illustrés comme suit Un exemple préférable de R1 peut être un groupe amino ou acylamino (de préférence un groupe alcanoyl(inférieur)amino ou haloalcanoyl(inférieur)amino); un exemple préférable de groupe R2 peut être un groupe alkyl(inférieur)thioalkyle inférieur, alcoxy(inférieur)alkyle inférieur, aralkylè inférieur [de préférence un groupe phénylalkyle inférieur qui peut avoir un halogène, un groupe hydroxy, aminoalkyle inférieur ou acylaminoalkyle inférieur, aralkényle inférieur [de préférence un groupe phénylalkényle inférieurs , un groupe acyloxyalkyle inférieur [de préférence un groupe alcanoyl(inférieur)oxyalkyle] , un groupe car boxyalkyle inférieur, carboxy(protégé)alkyle inférieur [de préférence un groupe alcoxy(inferieur)carbonylalkyle inferieur] ou isoxazolylakyle inférieur.Un exemple préférable de R3 peut être un groupe carboxy, et un exemple préférable de R4 peut être l'hydrogène, un groupe acyloxy (de préférence un groupe carbamoyloxy ou alcanoyl(inférieur)oxy), tétrazolylthio qui peut avoir un groupe alkyle infériour, thiadiazolylthio ou tétrazolopyridazinylthio, en prévoyant que R ne soit pas un groupe carbooxalkyle inférieur, carboxy(protégé)alkyle inférieur ou benzyle quand R4 est un groupe acétoxy et que R ne soit pas le groupe benzyle quand R4 est le groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle. Les procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit. Procédé 1 Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (II), ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec le composé (III) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel. Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (II) peut inclure un groupe imino du type base de Schiff ou son isomère tautomère du type énamine, formé par la réaction du composé (II) avec un composé carbonylé tel que l'acide acétoacétique ou analogues; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (II) avec un composé silylique, tel que la triméthylsilylacétamide, la bis(triméthylsilyl)acétamide ou analogues; un dérivé formé par réaction du composé (II) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène, et analogues. Un sel convenable des composés (II) et (III) peut comprendre un sel d'addition avec les acides, tels qu'un sel d'acide organique (par exemple un acétate, un maléate, un tartrate, un benzènesulfonate, un toluènesulfonate, etc.) ou un sel d'acide minéral (par exemple un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate, un phosphate, etc.); un sel de métal (par exemple un sel de sodium, un sel de potassium, un sel de calcium, un sel de ma gnésium, etc.); un sel d'ammonium; un sel d'amine organique (par exemple un sel de triéthylamine, un sel de dicyclohexylamine, etc.), et analogues. Un dérivé réactif convenable sur le groupe carboxy du composé (III) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues. Un exemple convenable peut être un chlorure d'acide, un azothydrure d'acide, un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc.) un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanolque, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique ou l'acide trichloroacétique), etc.) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque, etc.); un anhydride d'acide symétrique, une amide activée avec l'imidazole , l'imidazole 4-substitué, le diméthylpyrazole, le triazole, ou le tétrazole; ou un ester activé (par exemple l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester diméthylimi nométhylique [(CH3)2-N=CH-J, l'ester vinylique, l'ester propargylique, l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophenylique, l'ester mésylphénylique, l'ester phénylazophénylique, le thioester phénylique, le thioester p-nitrophénylique, le thioester pcrésylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyranylique, l'ester pyridylique, l'ester pipéridylique, le thioester 8-quinolylique, etc.), ou un ester avec un composé N-hydroxylé (par exemple la N,N-diméthylhydroxylamine, la l-hydroxy-2-(lH)-pyridone, la N-hydroxysuccinimide, la N-hydroxyphtalimide, le l-hydroxy6-chloro-lH-benzotriazole, etc.), et analogues. Ces dérivés réactifs peuvent être, de manière facultative, choisis parmi eux, selon le genre de composé (III) à utiliser. La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique, tel que l'eau ,l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthyle, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N,N-diméthylformamide, la pyridine ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Ces solvants classiques peuvent être aussi utilisés sous forme de mélanges. Quand le composé (III) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous forme de sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl) carbodiimide, la N,N'-diéthylcarbodiimide, la N,N1-diisopropylcarbodiimide, la N-éthyl-N1 - (3-diméthylamino- propyl) carbodiimide, le N,N-carbonylbis-(2-méthylimidazole), la pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine, la diphénylcétène-Ncyclohexylimine, l'éthoxyacétylène, un 1-alcoxy-1-chloroéthylène, un phosphite de trialkyle, un polyphosphate d'éthyle, un polyphosphate d'isopropyle, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, la triphénylphosphine, un sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium, le sel intramoléculaire d'hydroxyde de 2-éthyl-5-(msulfophényl)isoxazolium, le l-(p-chlorobenzenesulfonyloxy)-6- chloro-lH-benzotriazole, un produit réagissant dit de Vilsmeier préparé par la réaction de diméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, etc. ou analogues. La réaction peut être également réalisée en présence d'une base organique ou minérale, telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkyl (inférieur) amine, la pyridine, une N alkyl(inferieur)morpholine, une N,N-dialkyl (inférieur)benzylami- ne ou analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Dans la présente réaction, un isomère syn du composé recherché (I) peut être obtenu, de préférence, en conduisant la présente réaction du composé (II) avec l'isomère syn correspondant du composé de départ (III), par exemple, en présence d'un produit reagissant de Vilsmeier, comme mentionné ci-dessus, etc. et dans des conditions à peu près neutres. Procédé 2 Le composé recherché (Ib) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ia) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical amino. Un sel convenable du composé (Ia) peut inclure un sel métallique, un sel d'ammonium, un sel d'amine organique et analogues, comme mentionné précédemment. La présente réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, un procédé consistant à faire réagir le composé (Ia), où le groupe de protection est un groupe acyle, avec un agent d'iminohalogé- nation et puis avec un agent d'iminoéthérification, et, si cela est nécessaire, à soumettre le composé résultant à l'hydrolyse, ou analogues. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base ou l'hydrazine et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer. Parmi ces procédés, l'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés courants et préférables pour éliminer les groupes de protection tels qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple le groupe .t-butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, etc.), un groupe alcanoyle (par exemple les groupes formyle, acétyle, etc.), un groupe cycloalcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, etc.), un groupe phénylthio substitué, aralkylidène substitué, alkylidène substitué, cycloalkylidène substitué ou analogues.Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou un acide minéral, par exemple l'acide formique,l'acide trifluoroacétique, 1 'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues, et un acide préférable est un acide qui peut etre facilement retiré du mélange réactionnel d'une manière classique, telle que la distillation sous pression réduite,par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, etc. L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe de protection à éliminer. Quand la réaction d'élimination est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en pré- sence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable peut comprendre un solvant organique, de l'eau, ou un solvant mélangé. Quand l'acide trifluoroacétique est employe, la réaction d'élimination peut, de préférence, être réalisée en présence d'anisol. L'hydrolyse utilisant de l'hydrazine est couramment appliquée à l'élimination du groupe de protection, par exemple, un groupe succinyle ou phtaloyle. L'hydrolyse avec une base est, de préférence, appliquée pour éliminer un groupe acyle, par exemple, un groupe haloalcanoyle (par exemple trifluoroacètyle, etc.), etc. Une base convenable peut comprendre une base minérale ou une base organique. L'hydrolyse utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant organique hydrophile ou dans un solvant mélangé. Une base préférable peut être un acétate de métal alcalin. Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut être généralement éliminé par hydrolyse, comme mentionné ci-dessus, ou par une autre hydrolyse classique. Dans le cas où le groupe acyle est un groupe alcoxycarbonyle à substitution halogénée ou un groupe 8-quinolyloxycarbonyle, ces groupes sont éliminés par traitement avec un métal lourd, tel que du cuivre, du zinc ou analogues. L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple un groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple trichloroéthoxycarbonyle, etc.), aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, etc.), 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc. Une réduction convenable peut comprendre, par exemple, une réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple du borohydrure de sodium, etc.) et analogues. Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut être éliminé par traitement avec un agent d'iminohalogénation (par exemple l'oxychlorure de phosphore,le pentachlorure de phosphore, etc.) et un agent d'iminoéthérification tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), si cela est nécessaire, suivi d'hydrolyse. La température de réaction n'est pas critique et peut convenablement être choisie selon le genre de groupe de protection du radical amino et le procédé d'élimination, comme mentionné ci-dessus, et la présente réaction est de prérérence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou à une température légère- ment élevée. La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où le groupe carboxy protégé est transformé en groupe carboxy libre et le groupe amino(protégé)alkyle in férieur, étant le substituant sur le groupe aralkyle inférieur 2 pour R r est transformé en groupe aminoalkyle inférieur selon des conditions réactionnelles au cours de la réaction ou dans un posttraitement. Procédé 3 Le composé recherché (Id) ou son-sel peut être préparé en soumettant le composé (Ic), ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical carboxy. Un sel convenable du composé (Ic) peut être désigné comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (Ia). La présente réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse ou analogues. L'hydrolyse peut inclure un procédé utilisant un acide ou une base et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer. L'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables pour éliminer les groupes de protection, tels qu'un groupe phénylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur substitué, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué et analogues. Un acide convenable peut inclure un acide minéral ou organique, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, 1 'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluenesulfonique, 1 'aci- de chlorhydrique, et analogues . La présente réaction peut être réalisée en présence d'anisol. L'acide convenable pour la-réaction peut être choisi selon le groupe de protection à éliminer et selon d'autres facteurs. L'hydrolyse utilisant un acide peut être réalisée en présence d'un solvant, tel qu'un solvant organique, l'eau ou un mélange de solvants. La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupes de protection et le procédé d'élimination, et la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant légère- ment. La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où le groupe carboxy protégé pour R est transformé en groupe carboxy libre, et le cas où le groupe amino protégé est transformé en groupe amino libre durant la réaction ou le post-traitement dans la présente réaction. Procédé 4 Le composé recherché (If) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (Ie) ou son sel avec le composé (XVIII) ou son dérivé réactif sur le groupe mercapto. Un sel convenable du composé (Ie) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (II). Un dérivé réactif convenable sur le groupe mercapto du composé (XVIII) peut inclure un sel de métal, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple un sel de sodium,un sel de potassium, etc.) ou analogues. Le présente réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, un tampon phosphaté, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthyle mène, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant organique qui n'affecte pas défavorablement la réaction, de préférence dans des solvants ayant des polarités fortes. Parmi les solvants, des solvants hydrophiles peuvent être utilisés dans un mélange avec de l'eau. La réaction est de préférence réalisée dans un milieu à peu près neutre.Quand le composé (Ie) ou le composé (XVIII) est utilisé sous forme libre, la réaction est de préférence conduite en présence d'une base, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une base organique telle qu'une trialkylamine et analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante, en chauffant fortement ou avec un léger chauffage. La présente réaction comprend, dans son domaine de protection, le cas où le groupe amino protégé pour R1 est transformé en groupe amino libre selon le genre de groupe de protection et/ou les conditions réactionnelles. La réaction du composé (VIII) avec le composé (IX) est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcool, leurs mélanges ou analogues.La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée dans des conditions allant du refroidissement jusqu'au chauffage. Les procédés pour préparer le composé de départ (IIa) la) sont expliqués en détails comme suit. 1. Le composé (XIII) ou son sel peut être préparé en faisant réagir l'hexylamine avec le sulfure de carbone, en présence d'une base forte. Une base forte convenable peut comprendre une base minérale ou une base organique, par exemple,-un hydroxyde de mé- tal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc.), un alkylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthyla- te de sodium, le méthylate de potassium, etc.), un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium, etc.) ou analogues. La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction, et, ordinairement, elle est réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. 2. Le composé (XV) peut être préparé par réaction du composé (XIII), ou de son sel, avec le composé (XIV). La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction, et est ordinairement réalisée en rerroidissant ou à la température ambiante. 3. Le l-hexyl-lH-tétrazole-5-thiol ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (XV) avec le composé (XVI). La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel qu'un alcool (par exemple- le méthanol, l'ethanol, etc.), une solution aqueuse d'alcool ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction et elle est de préférence réalisée sous un léger chauffage ou un chauffage important. 4. Le composé (IIa) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le l-hexyl-1H-tétrazole-5-thiol, ou son sel, avec le composé (XVII) ou son sel. Un sel convenable du composé (XVII) peut être indiqué comme étant de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (Ia). Le sel convenable de l-hexyl-lH-têtrazôle-5-thiol peut comprendre un sel métallique tel que des sels de métaux alcalins (par exemple un sel de sodium, un sel de potassium, etc.) ou analogues. La présente réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, une solution tamponnée ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction, de préférence dans des solvants ayant de fortes polarités. Parmi les solvants, des solvants hydrophiles peuvent être utilisés dans un mélange avec de l'eau. La réaction est de préférence réalisée dans des conditions faiblement basiques ou à peu près neutres.Quand le composé (XVII) et/ou le l-hexyl-lH-tétrazole-5-thiol est utilisé sous forme libre, la réaction est de préférence conduite en présence d'une base, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une base organique telle qu'une trialkylamine, la pyridine et analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante ou enchauffant. Le produit réactionnel peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des procédés classiques. Dans les réactions mentionnées précédemment, et/ou dans le post-traitement des produits réactionnels de la présente invention, les isomères tautomères mentionnés précédemment peuvent, à l'occasion, être transformés en autres isomères tautomères et ce cas est aussi compris dans le domaine de protection de la présente invention. Dans le cas où le composé recherché (I) est obtenu sous la forme de l'acide libre enposition 4 et/ou dans le cas oh le composé recherché (I) a un groupe amino libre, il peut être transforme en sel pharmaceutiquement acceptable, comme mentionné cidessus, par un procédé classique. Le composé recherché (I) et son sel pharmaceutiquement acceptable de la présente Invention sont tous de nouveaux composés qui présentent une forte activité antibactérienne, inhibant la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes, comprenant des bactéries gram-positives et gram-négatives, et sont utiles comme agents antibactériens. Pour présenter maintenant l'utilité du composé recher ché (I), par rapport à certains composés représentatifs de la présente invention, on présente les données expérimentales sur l'activité antibactérienne in vitro dans ce qui suit. Composés expérimentaux (1) L'acide 7-[ 2-méthylthiométhoxyimino-2- (2-aminothiazol- 4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn) (2) L'acide 7-[ 2-benzyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-cephem-4-carbo- xylique (isomère syn) (3) Le dichlorhydrate d'acide 7-[ 2- (4-aminométhylbenzyloxy- imino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). Activité antibactérienne in vitro: Procédé expérimental L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar-agar, comme dé- crit ci-dessous. Le contenu d'une boucle d'une culture, réalisée toute la nuit, de chaque souche expérimentale dans un bouillon de trypticase-soja (108 cellules viables par ml) a été amené à se développer en stries ou en bandes sur de l'agar-agar-infusion de coeur (agar-agar-HI) contenant des concentrations graduelles de composés expérimentaux, et la concentration d'inhibition minima (CIM) a été exprimée en g/ml après incubation à 370C pendant 20 heures. Résultats expérimentaux Bactéries expérimentales CIM ( g/ml) Composés expérimentaux (1) (2) ~ . (3.) Staph.aureus 6 1,56 0,78 0,78 32 1,56 0,78 # 1,56 Pour l'administration thérapeutique, le composé recherché (I) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention sont utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques classiques, qui contiennent ce composé, en tant qu'ingrédient actif, mélangé avec des supports pharmaceutiquement acceptables, tels qu'un excipient solide ou liquide organique ou minéral, qui convient à l'administration orale, parentérale, ou externe.Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, ou sous forme liquide pour l'injection telle que des solutions, des suspension ou des émulsions. Si cela est nécessaire, on peut inclure dans les préparations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des tampons, et d'autres additifs couramment utilisés. Alors que la dose de composés peut varier selon l'âge, l'état du malade, le genre de maladie, le genre de composé (I) à appliquer, etc. et dépendre également de ces facteurs, une dose unique moyenne d'environ 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg et 1.000 mg du composé recherché (I) de la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies provo quées par des bactéries pathogènes. En général, une dose quotidienne comprise entre 1 mg/ organisme et environ 6.000 mg/organisme ou même plus peut être administrée à un malade. Les préparations et les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Préparation 1 (1) De l'eau (500 ml) a été ajoutée à de l'hexylamine (490,0 g) et une solution de soude (193,6 g) dans l'eau (700 ml) y a été ajoutée en refroidissant par de la glace et en agitant. Du sulfure de carbone (367,8 g) y a été ajouté goutte a goutte en 2 heures, entre 2 et 100C, et puis de l'iodure de méthyle (687,3 g) y a été ajouté goutte à goutte en 1 heure, entre 0 et 50C. Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la même température et pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été extrait à l'éther diéthylique (1,5 1). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (300 ml), séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner une huile de N-hexyldithiocarbamate de méthyle (825,5 g). I.R. (Film) : 3225, 2960, 2935, 2860 cm R.M.N. (CDC13, 6) : 0,86 (3H,t, J=5,0Hz), 1,10v1,90 (8H, m), 2,58 (3H,s), 3,72 (2H, m). (2) De l'azothydrure de sodium (155,9 g) et de l'eau (0,8 1) ont été ajoutés, en agitant, à une solution de N-hexyldithiocarbamate de méthyle (430 g) dans de l'éthanol (1,7 g) et le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 3 heures et demie à 900C. L'éthanol a été retiré par distillation à partir du mélange réactionnel et le résidu a été lavé avec de l'éther diéthyîiqùe (1 1), réglé à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther diéthylique (1 1). L'extrait a été lavé avec de l'eau,séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner une huile de l-hexyl-lH-tétrazole-5-thiol (431,3 g). I.R. (Film) : 3110, 2960, 2930, 2860 cm R.M.N. (CDC13, 6) : 0,91 (3H, t, J=5,0Hz), 1,10-1,65 (6H, m), 1,97 (2H, m), 4,33 (2H, t, J=7,0Hz). (3) A de l'acide 7-aminocéphalosporanique (150,0 g), on a ajouté une solution de tampon phosphaté 0,2 M (3 1), qui a été préparée en dissolvant du dihydrate de diphosphate de sodium (62,1 g) et du phosphate acide disodique ( 25,5 g) dans l'eau (3 1), et le mélange résultant a été réglé à un pH de 6,5 avec une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Dans le mélange, on a ajouté du 1-hexyl-1H-tétrazole-5-thiol (154,6 g) et le mélange résultant a été agité pendant 2 heures entre 60 et 650C et à un pH de 6,0 a 6,5 avec barbotage d'azote gazeux. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant par de la glace. Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'eau, et du méthanol (4 1) et de l'acide chlorhydrique concentré (400 ml) y ont été ajoutés.Le mélange a été agité pendant 2 heures et une matière insoluble a été retirée par filtration. Le filtrat a été traité avec du charbon activé et réglé à un pH de 3,5 avec une solution aqueuse à 28 % d'ammoniaque. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés tour à tour avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther diéthylique et séchés pour donner une poudre d'acide 7-amino-3-(1-hexyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (116,38 g). I.R. (Nujol) : 1803, 1620, 1350 cm-1 R.M.N. (d6-DMS0, 6) : 0,95 (3H, t, J=6,5Hz), 1,26 (6H, m) , 1,80 (2H, m) 3,65 (2H, ABq J=18Hz), 4,00~4,50 (4H, m), 4,79 (1H, d, J=6,0Hz), 4,95 (1H, d, J=6,0Hz) Préparation 2 (1) Du bicarbonate de sodium (0,84 g) a été ajouté à une suspension d'acide 2- (2-formamidothiazol-4-yl) glyoxylique (2 g) dans 11 eau (120 ml) pour préparer une solution. Du chlorhydrate de 2-aminooxyacetate d'éthyle (4,56 g) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 3 heures, tout en réglant à un pH de 6 avec du bicarbonate de sodium. La solution résultante a été réglée à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique, relarguée et extraite avec de l'acétate d'éthyle trois fois. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique, et les précipités ont été rassemblés par filtration et séchés pour donner de l'acide 2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothia- zol-4-yl)acétique (isomère syn) (1,44 g), p.f. 1220C (décomposition). I.R.(Nujol) : 3150,1740, 1670, 1550 cm1 R.M.N. (DMS0-d6, 8) : 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,54 (1H, s) (2) Un mélange d'acide 2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2 (2-formamidothiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (7,2 g), d'acide chlorhydrique concentré (10 ml), d'éthanol (70 ml) et de tétrahydrofurane (20 ml) a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Après avoir retire le solvant du mélange réactionnel sous vide, de l'eau y a été ajoutée et le mélange a été réglé à un pH de 3,3 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, en refroidissant par de la glace. Les précipités ont été rassemblés par filtration et séchés pour donner de l'acide 2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (4,6 g). I.R. (Nujol) : 3170, 1720, 1660, 1620 cm-1 R.M.N. (d6-DMS0, 6) : 1,27 (3H,t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (2H, s), 6,96 (1H, s) Préparation 3 Du bicarbonate de sodium (4,2 g) a eté ajouté à une suspension d'acide 2- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylique (10 g) dans l'eau (500 ml) pour préparer une solution. Du chlorhydrate de 2aminooxyacétate de t-butyle (8,1 g) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 3 heures, tout en réglant à un pH de 6 avec du bicarbonate de sodium. La solution résultante a été réglée à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique, relarguée et extraite avec de l'acétate d'éthyle trois fois. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique, et les pré cipités ont été rassemblés par filtration et séchés pour donner de l'acide 2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acétique (isomère syn) (11,3 g), p.f. 117 C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm R.M.N. (DMSO, d6, 8) : 1,46 (9H, s), 4,66 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,67 (1H, large s) Préparation 4 (1) Du benzoate de 2-bromoéthyle (27,5 g) a été ajouté goutte à goutte à un mélange agité de 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn) (15,7 g), du carbonate de potassium (20,7 g) et de la N,N -diméthylformamide (25 ml), en refroidissant par de la glace en 10 minutes, et agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange résultant a été filtré et lavé avec de l'acétone. Le filtrat et les lavages ont été combinés et concentrés sous vide. Après avoir ajouté de l'eau (100 ml) au résidu, la solution a été extraite avec du chlorure de méthylène trois fois. Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour donner du 2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn) (28 g). (2) Un mélange de 2-(2-benzoyloxyethoxyimino)-3-oxobutyra- te d'éthyle (isomère syn) (28 g), de chlorure de sulfuryle (13,5 g) et d'acide acétique (30 ml) a été agité à 400C pendant 10 minutes et à la température ambiante pendant 5 heures et demie. Après avoir ajouté de l'eau (200 ml) à la solution résultante, le mélange a été extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait a été lavé avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium tour à tour, séché sur du sulfate de magnésium et puis concentré sous vide pour donner du 2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)-4-chloro-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn) (29 g). (3) Un mélange de 2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)-4-chloro-3-oxo- butyrate d'éthyle (isomère syn) (29 g), de thiourée (7,76 g), d'acétate de sodium (8,37 g), d'eau (75 ml) et d'éthanol (75 ml) a été agité à 400C pendant une heure. La solution résultante a été concentrée sous vide et le résidu a été extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide. Après avoir ajouté de l'éther diéthylique (200 ml) au résidu huileux, la substance soluble a été séparée par décantation et la solution a été concentrée sous vide.Le résidu a été cristallisé avec de l'éther diisopropylique et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 2- (2-benzoyloxyéthoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acé- tate d'éthyle (isomère syn) (9 g). R.M.N. (DMS0-d6, 3) : 1,28 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 4,56 (4H, m), 6,44 (2H, large s), 6,68 (1H, s), 7,68-7,34 (3H, m), 8,06 (2H, d, d, J=8Hz , 2Hz). (4) Un mélange de 2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)-2-(2-amino- thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (8,5 g), de solution aqueuse de soude 1N (35 ml), de méthanol (40 ml) et de tétrahydrofu- rane (40 ml) a été agité entre 35 et 400C pendant 9 heures et à la température ambiante pendant 12 heures. Après réglage de la solution résultante à un pH de 6,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, la solution a été concentrée jusqu'à environ 2/3 du volume initial.Le concentré a été réglé à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré en refroidissant par de la glace et les précipites ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et de l'acétone, tour à tour, et puis séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour donner de l'acide 2-(2-hydro xyéthoxyimino) -2-(2-aminothiazol-4-yl) acétique (isomère syn) (3,3 g). I.R. (Nujol) : 3350, 3075, 1680, 1620 cm l R.M.N. (DMSo-d6, 8) : 3,64 (2H, t, J=5Hz), 4,10 (2H, t, J=5Hz), 6,84 (1H, s), 7,16 (2H, m). (5) Une solution d'acide formique (1,6 g) et d'anhydride acétique (3,6 g) a été agitée à 500C pendant une heure. Après refroidissement, de l'acide 2-(2-hydroxyéthoxyimino)-2-(2-amino- thiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (1 g) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 3 heures. De l'éther diisopropylique a été ajouté à la solution résultante, et les précipités ont été retirés par filtration. Le filtrat a été concentré sous vide, et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique. Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 2-(2-formyloxyéthoxyimino)-2-(2- formamidothiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (0,7 g). I.R. (Nujol) : 3200, 1710, 1690 cm-1 R.M.N. (DMS0-d6, 6) : 4,38 (4H, s), 7,58 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,54 (1H, s) Préparation 5 (1) Du 2-hydroxyinino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (126,4 g), de l'acide formique (81, 3 g) et de l'anhydride acétique (180 g) ont été traités de manière semblable à celle de la préparation 4-(5) pour donner du 2-hydroxyimino-2 (2-formamidothiazol-4-yî)acétate d'éthyle (isomère syn) (109,6 g). I.R. (Nujol): 3320, 3140, 3050, 1710, -l 1555 cm R.M.N. (d6-DMS0, 3) : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 7,54 (1H, s), 8,54 (1H, s), 11,98 (1H', s), 12,58 (1H, s). (2) Un mélange de chiorométhylthiométhane (7,97 g), d'iodure de potassium en poudre (15,1-g) et d'acétone (79 ml) a été agité à la température ambiante pendant une heure, et le mélange résultant a été filtré et lavé avec une petite quantité d'acétone. Les lavages et le filtrat ont été combinés et ajoutés à une suspension agitée de 2-hydroxyimino-2-( 2-formamidothiazol-4-yl )acé- tate d'éthyle (isomère syn) (17,5 g) et de carbonate de potassium pulvérulent (15,5 g) dans l'acétone (300 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, filtré et la vé avec de l'acétone. Les lavages et le filtrat ont été combinés et concentrés sous vide. Le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium deux fois,séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide.Le résidu huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élué avec du chloroforme pour donner du 2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (2,4 g), p.f. 130 à 1310C. I.R. (Nujol) : 3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 1,32 (3H, t, J=7Hz), 2,22 (3H,s), 4,38 (2H,q, J=7Hz), 5,33 (2H, s), 7,67 (1H, s), 8,56 (1H, s) (3) Un mélange de 2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-formamido- thiazol-4-yl)acetate d'éthyle (isomère syn) (2,4 g), de solution aqueuse de soude 1N (23,8 ml) et de méthanol (19,8 ml) a été agité à 300C pendant 2 heures et demie. La solution résultante a été réglée à un pH de 7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et le méthanol a été retiré par distillation sous vide. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, en refroidissant par de la glace, et extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle.Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour donner de l'acide 2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (1,13 g), p.f. 1570C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3210, 3160, 3075, 1700, -1 1555 cm R.M.N. (d6-DMS0, 6): 2,24 (3H, s), 5,31 (2H, s), 7,61 (1H, s), 8,57 (1H, s), 12,73 (1H, s) préparation 6 Les composés suivants ont été obtenus de manière Semblable à celle des préparations 2 à 5. (1) l'acide 2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3330, 3200, 3100, 1660, 1590 cm (2) l'acide 2-(3-isoxazolyî)méthoxyimino-2- (2-formamidothia- zol-4-yl)acétique (isomère syn), p.f. 1100C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3270, 3130, 1680, 1540 cm 1 (3) l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(4-bromo-34-yl)acétique (isomère syn) I.R. (Nujol) : 3350, 3140, 1740, 1700 cm 1 Préparation 7 La solution de phosphate de 4-bromo-3-hydroxybenzyloxyamine (17,4 g) dans l'eau (200 ml) et l'éthanol (200 ml) a été agitée à la température ambiante et réglée à un pH de 7,0 avec du bicarbonate de sodium. De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4- yl)glyoxylique (10,0 g) a été ajouté à la solution et la suspension résultante a été réglée à un pH de 4,0 à 4,5. Après agitation de la solution à la température ambiante pendant 2 heures, l'méthanol a été retiré de la solution résultante sous vide. De l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu aqueux et réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été concentrée sous vide pour donner de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(4-bromo-3- hydroxybenzyloxyimino)acétique (isomère syn, 14,8 g). I.R. # max Nujol : 3350, 3150, 1720, 1680, 1570 cm-1 R.M.N. # (DMSO-d6, ppm) : 5,13 (2H, m), 6,8 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,02 (1H, d, J=2Hz), 7,5 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, s), 8,58 (1H,s), 10,35 (1H, large s), 12,7 (1H, large s). Préparation 8 (1) Un mélange de 1,4-bis(chlorométhyl)benzène t25 g), de N-hydroxyphtalimide (23,4 g), et de triéthylamine (14,5 g) dans l'acétonitrile (200 ml) a été chauffé au reflux pendant 1 heure et demie. Le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace-eau (1 1) et les précipités ont été rassembles par filtration. Les précipités ont été lavés à l'éthanol et séchés pour donner de la N-(4-chlorométhylbenzyloxy)phtalimide (25,5 g). I.R.# Nujol .1780 1740 cm-1 max R.M.N. 6 (DMS0-d6, ppm) : 4,8 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,22 (4H,s), 7,9 (4H, s). (2) Un mélange de N-( 4-chlorométhylbenzyloxy )phtalimide (18,5 g) et de phtalimide potassique (15,4 g) dans de la N,Ndiméthylformamide (180 ml) a été agité à 600C pendant 5 heures. Le mélange a été déversé dans de la glace-eau et les précipites ont été rassembles par filtration. Les précipités ont été lavés avec de l'eau et de l'acétone, tour à tour, pour donner de la N-(4phtalimidométhylbenzyloxy)phtalimide (21,0 g). I.R. # Nujol : 1780, 1760, 1740, 1720, 1610 cm-1 I.R. # max : 1780, 1760, 1740, 1720, 1610 cm R.M.N. 6 (DMS0-d6, ppm) : 4,78 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,38 (4H,m), 7,83 (8H, m). (3) De l'hydrate d'hydrazine a 100 % (4,2 g) a été ajouté à une suspension de N-(4-phtalimidométhyIbenzyloxy)phtali- mide (16,4 g) dans l'éthanol (160 ml) à 600C, et agité à la même température pendant une heure. De l'acide chlorhydrique concentré (12 ml) et de l'eau (120 ml) ont été ajoutés au mélange résultant en refroidissant par de la glace. Après filtration de la substance insoluble, le filtrat a été concentré sous vide, Le résidu a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution à 10 % de soude et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Dans la solution aqueuse contenant de la 4-aminométhylbenzyloxyamine, on a ajouté de l'acide 2- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylique (5,3 g) et de l'éthanol (150 ml), et la solution a été agitée à un pH de 4,0 à 4,5 pendant 2 heures et demie.Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de liteau. Les précipités contenant de l'acide 2-(2formamidothiazol-4-yl)-2-(4-aminométhylbenzyloxyimino)acétique (isomère syn) ont été ajoutés à un mélange d'eau (100 ml) et de dioxane (100 ml), et réglés à un pH de 8,0 avec de la soude à 10 %. De la triéthylamine (3,2 g) et du 2-t-butoxycarbonyloxyimino 2-phenylacetonitrile (4,7 g) ont été ajoutés au mélange et agités à la température ambiante pendant 6 heures. Le dioxane a été retiré sous vide, et le résidu aqueux a été lavé avec de l'éther diéthylique. De l'éther diéthylique a été ajouté à la solution aqueuse et réglé à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.Après avoir retiré l'éther diéthylique à partir du mélange, le résidu a été lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide pour donner de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(4-t-butoxycarbo- nylaminométhylbenzyloxyimino)acétique (isomère syn, 3,8 g). I.R. # max Nujol : 3300, 3150, 1710, 1690, 1620, 1560 cm-1 R.M.N. 6 (DMSO-d6' ppm) : 1,38 (9H, s), 4,15 (2H,d, J=6Hz), 5,22 (2H,s), 7,6 (1H, s), 7,68 (4H, s), 8,62 (1H, s), 12,8 (1H,large s). Préparation 9 (1) Du 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'ethyle (isomère syn, 40,0 g), du chlorure de 4-fluorobenzyle (43,6 g), de la N,N-diméthylformamide (60,0 ml), du carbonate de potassium (52,0 g) et de l'acétate d'éthyle (60,0 ml) ont été traités d'une manière classique pour donner du 2-(4-fluorobenzyloxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 64,4 g). I.R. (Film) : 3000, 2940, 1730, 1690, 1600 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6' #), 1,21 (3H,t, J=7,OHz), 2,34 (3H,s), 4,26 (2H,q, J=7,OHz), 5,32 (2H, s), 6,97-7,73 (4H, m). (2) Du 2- 2-(4-fluorobenzyloxyimino)-3-oxobutyrate d' éthyle (isomère syn, 64,0 g) du chlorure de sulfuryle (35,6 g) et de l'acide acétique (70,0 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de la préparation 4-(2) pour donner du 2-(4-fluorobenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorobutyrate d'éthyle (isomère syn, 29,55 g). I.R. (Film) : 1720, 1600 cm R.M.N. (DMSO-d6, #) : 1,20 (3H, t, J=7,0Hz), 4,28 (2H, q, J=7, OHz), 4,87 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,00-7,75 (4H, m). (3) Du 2- 2-(4-fluorobenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorobutyrate d'éthyle (isomère syn, 29,0 g), de la thiourée (8,8 g), de l'acé- tate de sodium (7,9 g), de l'eau (72,5 ml), du tétrahydrofurane (60 ml) et de l'éthanol (72,5 ml) ont été traités de manière semblable à celle de la préparation 4-(3) pour donner du 2-(4fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn, 28,0 g). I.R. (Nujol) : 3450, 3150,3100, 1710, 1620 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 1,23 (3H, t, J=7,0Hz), 4,30 (2H,q, J=7Hz), 5,15 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,95-7,60 (4H, m) (4) Du 2-(4-fluorobenzyloxyimina)-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétate d'éthyle (isomère syn, 25,5 g), du 1-methylimidazole (1,3 g), une solution 1N de soude (118,3 ml), du méthanol (250 ml) et du tétrahydrofurane (200 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de la préparation 4-(4) pour donner de l'acide 2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétique (isomère syn, 22,11 g). I.R. (Nujol) : 3650, 3450, 3300, 3150, 1630 cm R.M.N. (DMSO-d6, 8) : 5,16 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,04-7,66 (4H, m) (5) De l'acide 2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)acétique (isomère syn, 23,4 g), de la bis(triméthylsilyl)acé- tamide (32,2 g), de l'anhydride 2,2,2-trifluoroacétique (49,9 g) et de l'acétate méthyle sec (234 ml) ont été traités d'une manière re semblable à celle de la préparation 4-(5) pour donner de l'acide 2-(4-fluorobenzylxoyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoroacétamido)thia zol-4-yliacétique (isomère syn, 18,9 g), p.f. 180 à 1820C. I.R. (Nujol) : 3200, 3150, 1730 cm R.M.N. (DMSO-d6, a) : 5,25 (2H, s), 7,02-7,60 (4H, m), 7,72 (1H, s). Préparation 10 (1) Le composé suivant a été obtenu en faisant réagir du 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn) avec du chlorure de 3,4-dichlorobenzyle, d'une manière classique le 2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn), huile. I.R. (Film) : 1730, 1690, 1600, 1470, 1400, 1370, 1310, 1240, 1130, 1080, 1010 cm-1 R.M.N. (CCl4,5) : 1,30 (3H,t, J=6Hz), 2,30 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=6Hz), 4,47 (2H, s), 7,00-7,53 (3H, m) (2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 4-(2) Le 2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorobutyrate d'éthyle (isomère syn), huile. I.R. (Film) : 1740, 1710, 1590, 1470, 1400, 1370, 1320, 1260, 1200, 1130, 1010 cm R.M.N. (CC14, 6) : 1,37 (3H,t, J=6Hz), 4,23 (2H, q, J=6Hz), 4,43 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,10-7,60 (3H, m) (3) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 4-(3). Le 2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3460, 1720, 1600, 1540, 1460, 1390, 1260, 1180, 1020, 1010, 880,810 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,17 (2H,s), 6,93 (1H, s), 7,27-7,73 (3H, m). (4) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 4-(4): l'acide 2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3430, 1660, 1590, 1400, 1010 cm- R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 5,23 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,30-7,77 (3H, m) (5) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 4-(5); l'acide 2-93,4-dichlorobenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2trifluroacétamino)thiazol-4-yl]acétique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 1720, 1580, 1300, 1260, 1200, 1160, 1150 cm 1 R.M.N. (DMSO-d6, #) : 5,40 (2H,s), 7,47-7,93 (4H, m). Préparation Il A une suspension de N-(cinnamyloxy)phtalimide (21,0 g) dans de l'éthanol (200 ml), on a ajouté de l'hydrate d'hydrazine (8,3 g) à 600C et le mélange a été agité pendant 1 heure et demie à la même température. Dans le mélange, on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (22 ml) et de l'eau (220 ml) et le mélange résultant a été filtré. Le filtrat a été concentré pour donner des précipités, qui ont été séparés par filtration. Le filtrat a été réglé à un pH de 7,0 et, dans la solution contenant de l'o- cinnamylhydroxylamine, on a ajouté de l'éthanol (300 ml) et de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylique (10,0 g). Le mélange a été agité pendant 2 heures à un pH de 4,0 à 4,5. Le mélange réactionnel a été concentré et réglé à un pH de 2,0 après addition d'acétate d'éthyle.La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'acide 2-cinnamyloxyimino-2- I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1700, 1550 cm R.M.N. (DMSO-d6, 8) : 4,85 (2H, d, J=5Hz), 6,2-6,93 (2H, m), 7,2-7,72 (5H, m), 7,6 (1H, s), 8,57 (1H, s), 12,7 (1H, large s). EXEMPLE 1 Le produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à partir de diméthylformamide sèche (0,139 g), d'oxychlorure de phosphore (0,290 g) et de tétrahydrofurane sec (1,0 ml) par le procédé classique. Du tétrahydrofurane sec (3,0 ml) y a été ajouté et puis de l'acide 2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4yl)acétique (isomère syn) (0,4 g) y a été ajouté entre -5 et OOC. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Le mélange résultant a été ajouté goutte à goutte entre -5 et 0 C à une solution agitée d'acide 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthyl-3- céphem-4-carboxylique (0,725 g) dans un mélange d'eau (7 ml) et d'acétone (7 ml), en maintenant le pH entre 7,5 et 8,5 par de la triéthylamine, et le mélange a été agité pendant 30 minutés à la même température, à un pH de 7,5 à 8,5. L'acétone a été retirée du mélange réactionnel. Dans le résidu, on a ajouté de l'acétate d'éthyle et de l'eau et le mélange a été réglé à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. La matière insoluble a été retirée par filtration et le filtrat a été extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de magnésium.Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique pour donner de l'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio méthyl-3-cAphem-4-carboxylique (isomère syn) '0,64 g). -l I.R. (Nujol) : 3230, 1780, 1680, 1550 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 2,22 (3H, s), 3,72 (2H, ABq' J=18Hz), 4,44 (2H, ABq' J=14Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,23 (2H, s), 5,84 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 7,46 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,54 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=9Hz), 12,64 (1H, large s). EXEMPLE 2 De l'oxychlorure de phosphore (2,3 g) a été ajouté, en une seule fois, à une suspension d'acide 2-benzyloxyimino-2-(2 aminothiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (3,4 g) dans du tétrahydro- furane sec (30 ml) à -30C, et le mélange a été agité pendant 20 minutes à la même température. De la triméthylsilylacétamide (2,4 g) et du tétrahydrofurane (5 ml) y ont été ajoutés goutte à goutte et le mélange résultant a été agité pendant 20 minutes à la même tem pérature. De l'oxychlorure de phosphore (2,3 g) y a été ajouté et le mélange a été agité pendant 30 minutes entre O et 30C.De la diméthylformamide sèche (1,1 g) y a été ajoutée en une seule fois entre 0 et 30C, et le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température pour donner une solution claire.D'autre part, de la triméthylsilylacétamide (12,7 g) a été ajoutée à une suspension agitée d'acide 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylithiomethyl-3-cephem- 4-carboxylique (4,0 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (60 ml), et la solution a été agitée pendant 1 heure à la température ambiante. Dans cette solution agitée, on a ajouté la solution de tétrahydrofurane obtenue ci-dessus, en une seule fois à -200C, et le mélange résultant a été agité pendant 2 heures entre -5 et 150C. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (50 ml). Une couche organique a été séparée et extraite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (pH 7,0). L'extrait a été lavé avec de l'acétate d'éthyle, traité avec du charbon activé et réglé à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner une poudre d'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo- xylique (isomère syn) (1,03 g). I.R. (Nujol) : 3320 , 3200, 1770, 1670, 1610 cm R,M.N. (d6-DMSO,6 ) : 3,59 (2H, ABqr J=18,OHz), 4,47 (2H,ABq, J=12,0Hz), 5,09 (1H, d, J=4,0Hz), 5,15 (2H, s), 5,73 (1H, d, d, J=4,0 et 8,0Hz), 6,74 (1H, s), 7,36 (5H, m), 9,56 (1H, s), 9,69 (1H, d, J=8,0Hz). EXEMPLE 3 Le produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à partir de diméthylformamide sèche (0,667 g), d'oxychlorure de phosphore (1,40 g) et d'acétate d'éthyle sec (4 ml) par le procédé classique. De l'acétate d'éthyle sec (16 ml) y a été ajouté et puis on a ajouté à 0 C de l'acide 2-t-butoxycarbonylméthoxyimi no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (2 g). Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Le mélange résultant a été ajouté goutte à goutte, à -150C, à une solution agitée d'acide 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,01 g) et de triméthylsilylacétami- de (9,6 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (30 ml), et le mélange a été agité pendant 50 minutes entre -15 et -50C. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau (50 ml). Une matière insoluble a été retirée par filtration et le filtrat a été extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sé chés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique et la poudre a été rassemblée par filtration et séchée pour donner de l'acide 7-[2-tbutoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (2,67 g). I.R. (Nujol) : 3225, 1780, 1725, 1685, 1550 cm'l R.M.N. (d6-DMSO, 6) ; 1,38 (9H, s), 3,64 (2H, ABq, J=17Hz), 4,38 (2H, ABq, J=14Hz), 4,56 (2H,s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 7,38 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,49 (1H, s), 9,54 (1H, d, J=9Hz), 12,57 (1H, large s). EXEMPLE 4 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 1 à 3. (1) L'acide 7-[ 2-méthylthiométhoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3250, 1780, 1675, 1550 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 2,22 (3H, s), 3,72 (2H, ABq, J19Hz), 3,96 (3H, s), 4,33 (2H,ABq, J=14Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,26 (2H, s), 5,85 (1H, d, d, J=5 et 8Hz), 7,48 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8Hz), 12,64 (1H, s) (2) L'acide 7- [2- (2-éthoxyéthoxy) imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3500, 3200, 1780, 1720; 1680 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 1,13 (3H, t, J=7Hz), 3,2N4,0 (6H, m), 4,30 (2H, t, J=4Hz), 4,50 (2H,aBq, J=13Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d,d, J=5 et 8Hz), 7,48 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz). (3) L'acide 7-[2-(2-formyloxyéthoxy)imino-2-(2-formamido thiazol-4-yî) acétamido ]-3-carbamoyîoxyméthyl-3-céphem-4-carbo- xylique (isomère syn). -l I.R; (Nujol) : 1770, 1710, 1670 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 3,50 (2H, m), 4,10~4,60 (4H,m), 4,79 (2H, m), 5,16 (1H, d, j=5,OHz), 5,81 (1H, d, d, J=5,0 et 8,0Hz), 6,58 (2H, large s), 7,47 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,55 (1H, s). (4) L'acide 7-[2-(2-formyloxyéthoxy)imino-2-(2-formamidothiaol-4-yl)acétamido]-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R (Nujol) : 3150,1765, 1675 cm-1 R,M.N. (d6-DMSO, b) : 2,03 (3H, s), 3,45 (2H, ABqr J=18Hz), 4,36 (4H, m), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,75 1H, d, d, J=5 et 8Hz), 7,46 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz). (5) L'acide 7-[ 2- (2-formyloxyéthoxy) imino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiomé thyl-3-cephem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3160, 1775, 1710, 1670 cm-1 R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 3,71 (2H, ABq, , J=18, OHz) 3,96 (3H,s), 4,00N4,54 (6H, m), 5,16 (1H, d, J=4,5Hz), 5,84 (1H, d, d, J=4,5 et 9,0Hz), 7,45 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=9,OHz). (6) L'acide 7-[2-(2-formyloxyéthoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiaol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3180, 1775, 1673 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 3,75 (2H, m), 4,25 ~ 4,65 (6H, m), 5,22 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, d, d, J=5,0 et 9,OHz), 7,49 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,59 (1H, s), 9,71 (1H, d, J=9,OHz). (7) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formami dothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3250, 1775, 1720, 1680, 1540 cm-1 R.M.N. (d6-DMSO, #) : 1,22 (3H,t,J=7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, d, J=5 et 8Hz), 7,51 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,70 (1H, d, j=8Hz), 12,68 (1H, large s) (8) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3250, 1780, 1725, 1680, 1540 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,73 (2H,s), 3,97 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,35 (2H, ABq, J=14Hz), 4,76 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 7,48 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=9Hz), 12,69 (1H, large s). (9) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3180, 1785, 1725, 1690, 1550 cm R.M.N. (d6-DMSO, ) : 1,45 (9H, s), 3,72 (2H, ABq' J=17Hz), 3,96 (3H, q s), 4,33 (2H,ABq, J=14Hz), 4,64 (2H,s), 5,17 (1H,d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 7,46 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,62 (1H, d, J=9Hz), 12,61 (1H, large s) (10) L'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamidoj-3- (l-hexyl-lH-tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1633 cm'l R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 0,86 (3H, m), 0.97~ 1,53 (6H, m), 1.53~2.10 (2H, m), 3,70 (2H,m), 4,10~4,77 (4H, m), 5,00~5,50 (3H, m), 5,85 (1H, d, d, J=5,0 et 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 6,98~7,63 (7H, m), 9,71 (1H, d, 7=8,OHz) (11) L'acide 7-[2-(3-isoxazolyl)méthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3200, 1775, 1675, 1540 cm R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 3,72 (2H, s), 4,45 (2H, ABq, J=13Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (2H, s), 5,96 (1H, d, d, J=5 et 8Hz), 6,67 (1H, d, J=2Hz), 7,50 (1H, st, 8,55 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=2Hz), 9,58 (1H, s) 9,79 (1H, d, J=8Hz), 12,69 (1H, s) (12) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3340, 3200, 1775, 1670 cm (13) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1530 cm (14) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn) I.R. (Nujol) : 3160, 3100, 1780, 1670, 1630 cm (15) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazolthiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3220, 1780, 1680, 1630 cm 1 (16) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazolthiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique isômère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 3100, 1780, 1680, 1630 cml (17) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm-1 (18) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4 yl)acétamido]-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiomethyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm-1 (19) L'acide 7-[2-(3-isoxazolyl)méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 3110, 1775, 1675 cm (20) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3200, 1780, 1720, 1680, 1545 cm (21) L'acide 74 2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm l (22) L'acide 7-[2-(4-t-butoxycarbonylaminométhylbenzyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) -1 I.R. (Nujol) : 3300-3150,1790, 1690, 1550 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 1,33 (9H, s), 3,6 (2H, m), 4,08 (2H, d, J=5Hz), 4,4 (2H,ABq, J=14Hz), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,13 (2H, m), 5,78 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 7,25 (4H, m), 7,33 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz), 12,5 [1H,large s) (23) L'acide 7-[2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). -l I.R. (Nujol) : 3170, 1770, 1720, 1670 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 1,44 (9H, s), 3,68 (2H, m), 4,33 (2H, ABq, J=12,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=5,0Hz), 5,82 (1H, dd, J=5,0 et 8,0Hz), 7,43 (1H, s), 8,51 (lH,s), 9,56 (1H, d, J=8,0Hz) (24) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2trifluorodcétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3370, 3180, 1760, 1710, 1680, 1650 cm R.M.N. (DMSO-d6, b) : 3,68 (2H, m), 3,92 (3H,s), 4,32 (2H, m), 5,03-5,35 (3H, m), 5,83 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 6,99-7,70 (4H, m), 7,54 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz) (25) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn), p.f. 112 à 1250C (décomposition). -l I.R. (Nujol) : 3250, 1770, 1730, 1680 cm R.M.N. (DMSO-d6, #) : 1,20 (3H,t, J=8Hz), 3,71 (2H,m), 4,07 (2H, q, J=8Hz), 4,36 (2H,m), 4,77 (2H,m), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (lH,dd, J=5 et 8Hz), 7,50 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz), 12,38 (1H, large s). (26) L'acide 7{ 2-benzyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), p.f. 172 à 1740C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 3150t1770, 1620 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, #), 3,67 (2H, m), 4,33 (2H, m), 5,08-5,36 (3H, m), 5,83 (1H, dd, J=4 et 8Hz), 6,88 (1H, s), 7,39 (5H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz). (27) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2trifluoroacétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3200, 1770, 1720, 1650 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 3,73 (2H,ABq, J=18Hz), 4,49 (2H, ABq, J=14Hz), 5,03-5,46 (3H, m), 5,88 (1H, dd, J=4 et 8Hz), 7,03-7,84 (4H, m), 7,59 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,88 (1H, d, J=8Hz). (28) L'acide 7-[2-cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 3,67 (2H, m), 4,45 (2H,ABq, J=14Hz), 4,83 (2H, d, J=5Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 6,65 (1H, s), 6,12-7,0 (2H, m), 7,1-7,7 (5H, m), 8,53 (1H, s), 9,57 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz), 12,6 (1H, large s) (29) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2trifluoroacétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3200, 1780, 1730, 1660 cm (30) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-tri- fluoroacétamido)thiazol-4-yl}acétamido]céphalosporanique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3250, 1780, 1730, 1660, 1630 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 2,07 (3H, s), 3,59 (2H, m), 4,90 (2H, ABq, J=14Hz), 5,13-5,46 (3H, m), 5,90 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 7,30-7,77 (4H, m), 7,58 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=4,OHz). (31) L'acide 7-[2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2trifluoroacétamido)thiazol-4-yl}acé6amido]céphalosporanique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 1780, 1730, 1650 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 2.03 [3H, s), 3,57 (2H, m), 4,87 (2H, ABq, J=12Hz), 5,17-5,23 (3H, m), 5,87 (1H, dd, J=6 et 8Hz), 7,33-7,73 (4H, m), 9,87 (1H, d, J=8Hz). (32) L'acide 7-[2-(3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(2formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn > . I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, s} : 3,7 (2H,large s), 4,45 (2H, ABq, J=13Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, s), 5,82 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 6,97 (1H, d, j=2Hz), 7,4 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz), 12,6 (1H, large s). (33) Le dichlorhydrate d'acide 7-[2-(4-aminométhylbenzylo- xyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol0-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1770, 1660, 1620, 1540 cm-l (34) L'acide 7-[2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2 aminothiazol-4-yl) acétamidoj -3- (lH-tétrazol-5-yî) thiométhyl-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R (Nujol) : 3280, 3200, 1770, 1670, 1630 cm-1 (35) L'acide 7-(2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600 cm (36) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carbo xyîique (isomère syn), p.f. 168 à 1850C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 1765, 1670, 1625 chez (37) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), p.f. 145 à 1490C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 1765, 1650 cm 1 (38) L'acide 7-[2-cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520 cm (39) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1630, -l 1600 cm (40) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]céphalosporanique (isomère syn) p.f. 185 à 1920C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3380, 3250, 1780, 1700, 1650 cm 1 (41) L'acdie 7-[2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]céphalosporanique (isomère syn), p.f. 200 à 2050C (décomposition). I.R. (Nujol) : 1730,1640, 1600, 1230, 1020 cm 1 (42) L'acide 7-[2-(3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(2 aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 cm (43) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), p.f. 178 à 1800C (decomposition). -1 I.R. (Nujol) : 3300, 3280, 1770, 1670, 1630 cm (44) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3150, 1780, 1720, 1670 chez RMN. (DMSO-d6, 3) : 1,42 (9H, s), 3,73 (2H, m), 4,25-4,85 (4H, m), 5,17 (1H, d, J=4Hz), 5,84 (1H, dd, J=4 et 8Hz), 7,43 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=lOHz), 8,50 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=lOHz), 9,56 (1H, d, J=8Hz). (45) L'acide 7-[2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b] pyridazin-6-yl]thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620 cm-1 (46) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3270, 3170, 1765, 1670, 1620 cm EXEMPLE 5 Un mélange d'acide 7- [2-méthylthiométhoxyimino-2- (2- formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomé thyl-3-cephem-4-carboxylique (isomère syn) (0,58 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,405 g), de méthanol (8,7 ml) et de tétrahydrofurane (5 ml) a été agité pendant 2 heures 10 minutes à la température ambiante. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans une solution aqueuse à 10 % de soude (pH : 7 à 8,5). Une matière insoluble a été retirée par filtration et le filtrat a été réglé à un pH de 3,4 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, en refroidissant par de la glace, et agité pendant 30 minutes.Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau, et séchés pour donner de l'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-cépem-4-carboxylique (isomère syn) (0,4 g). I.R. (Nujol) : 3340, 3200,1775, 1670 cm R.M.N. (d6-DMSO, ) : 2,23 (3H, s), 3,74 (2H,s), 4,48 (2H,ABq, J=13Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,24 (2H, s), 5,83 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 6,83 (1H, s), 7,28 (2H, large s), 9,62 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=9Hz). EXEMPLE 6 Un mélange d'acide 7 [2-t-butoxycarbonylméthoxyimino2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (2,3 g), d'acide chlorhydrique concentré (3,74 g) et de méthanol (35 ml) a été agité pendant 2 heures 40 minutes à la température ambiante. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans une solution aqueuse à 10 % de soude (pH 7 à 8). La solution aqueuse a été réglée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, en refroidissant par de la glace et avec agitation, et agité pendant 30 minutes. Les précipités ont été rassembles par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner de l'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimi- no-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométnyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (1,1 g). I.R. (Nujol) : 3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm-1 R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 1,46 (9H, s), 3,67 (2H, s), 4,42 (2H, ABq, J=14Hz), 4,55 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (lH,d, d, J=5 et 9Hz), 6,77 (1H, s), 7,21 (2H,s), 9,43 (1H, d, J=9Hz), 9,52 (1H, s) EXEMPLE 7 Dans une solution agitée d'acétate de sodium (2,7 g) dans de l'eau (46 ml), on a ajouté de l'acide 7-L2-(4-fluoro- benzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoroacétamido)thiazol-4-yl acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (2,3 g), et le mélange a été agité pendant 20 heures et demie à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, après addition d'acétate d'éthyle, et le mélange résultant a été agité. La couche aqueuse a été séparée, lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle et réglée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner de l'acid 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (1,82 g), p.f. 145 à 149 C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 1765, 1650 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6,6) : 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,48 (2H,ABq, J=14Hz), 5,01-5,39 (3H,m), 5,85 (1H, dd, J=4 et 8Hz), 6,83 (1H, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 8 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 5 à 7. (1) L'acide 7-[ 2-benzyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) I.R. (Nujol) : 3320, 3200, 1770, 1670, 1610 cm-1 (2) L'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1-hexyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1633 cm-1 (3) L'acide 7-[ 2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique $isomère syn). -1 I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1530 cm RM.N. td6-DMSO, 6) : 2,20 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,36 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,22 (2H, s), 5,82 (1H, d, d, J=5 et 8Hz), 6,82 (1H, s), 7,28 (2H, large s), 9,60 (1H, d, J=8Hz) (4) L'acide 7-[2-(2-éthoxyéthoxy)imino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3160, 3100, 1780, 1670, 1630 cm-1 R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 1,08 (3H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, q, J=7Hz), 3,5N 3,90 (4H, m), 4,20 (2H, t, J=4Hz), 4,47 (2H,ABq, J=13Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d,d, J=5 et 8Hz), 6,77 (1H, s), 9,55 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=8Hz) (5) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3220, 1780, 1680, 1630 chez R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,35 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 6,81 (1H, s), 7,24 (2H,large s), 9,54 (1H, d, J=9Hz) (6) L'acide 7-[8-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 3100, 1780, 1680, 1630 cm-1 R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,72 (2H,ABq, J=18Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,70 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, d, J=5 et 8Hz), 6,84 (1H, s), 7,26 (2H, large s), 9,56 (1H, d, J=8Hz), 9,60 (1H, s) (7) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm-1 R.M.N. (d6-DMSO, 6) : 3,68 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,32 (2H, ABq, J=14Hz), 4,70 (2H, s), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 6,81 (1H, s), 7,1 (2H, large s), 9,59 (1H, d, J=9Hz) (8) l'acide 7-[2-(3-isoxazolyl)méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn) I.R (Nujol) : 3350, 3230,3110, 1775, 1675 cm-1 R.M.N. (d6-DMSO, #) : 3,71 (2H,ABq, J=18Hz), 4,46 (2H,ABq, J=14Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (2H, s), 5,82 (1H, d, d, J=5 et 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,30 (2H,large s), 8,87 (1H, s), 9,57 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=8Hz) (9) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl0thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm (10) L'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), p.f. 172 à 1740C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 3150, 1770, 1620 cm (11) Le dichlorhydrate d'acide 7-[2-(4-aminométhylbenzyloxy- imino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxyllque (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1770, 1660, 1620, 1540 cm R.M.N. (DMSO-d6,6) : 3,68 (2H,large s), 3,97 (2H, d, J=6Hz), 4,43 (2H, ABq, J=13Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,12 (2H, s), 5,72 (1H, dd, J=5 et 7Hz), 6,88 (1H, s), 7,43 (4H, s), 9,5 (1H, s), 9,8 (1H, d, J=7Hz) (12) L'acide 7-[2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nuhjol) : 3280, 3200, 1770, 1670, 1630 cm-1 (13) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 3200,1770, 1660, 1620, 1600 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 3,67 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,32 (2H, m), 4,98-5,36 (3H, m), 5,78 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 6,72 (1H, s), 6,95-7,65 (4H,m), 9,65 (1H, d, J=8Hz) (14) L'acide 7- [2-éthoxycarbonylméthoxyimino -2-(2-amino- thiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), p.f. 168 à 1850C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 1765, 1670, 1625 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,70 (2H,large s), 4,18 (2H,q, J=7Hz), 4,31 (2H,m), 4,72 (2H,large s), 5,17 (1H, d, J=4Hz), 5,82 (1H, dd, J=4 et 7Hz), 6,83 (1H, s), 7,17 (2H,large s), 9,57 (111, d, J=7Hz) (15) L'acide 7- 12- (4-fluorobenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol- 4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), p.f. 145 à 1490C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 1765, 1650 cm-1 (16) L'acide 7-[2-cinnamyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-c6phem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 3,47-3,97 (2H, m), 4,47 (2H,ABq, J=14Hz), 4,8 (2H, d, J=5Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 6,83 (1H, s), 6,1-7,0 (2H, m), 7,08-7,72 (5H, m), 9,6 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8Hz) (17) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1600 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, ) : 3,69 (2H, ABq, J=18Hz), 4,35 (2H,ABq, J=15Hz), 4,93-5,43 (3H, m), 5,81 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 6,80 (1H, s), 6,96-7,70 (4H,m), 9,73 (1H, d, J=8Hz) (18) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothia zol-4-yl)acétamidolcéphalosporanique (isomère syn), p.f. 185 à 192 C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3380, 3250,1780, 1700, 1650 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 2,02 (3H? s), 3,53 (2H,ml, 4,84 (2H , ABq, J=13Hz), 5,13 (2H, s), 5,40 (1H, d, J=4Hz), 5,79 (1H, dd, J=4 et 8Hz), 6,73 (1H, s), 6,96-7,63 (4H,m), 9,62 (1H, d, J=8Hz) (19) L'acide 7-[2-(3,4-dichlorogbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]céphalosporanique (isomère syn), p.f. 200 à 2050C (décomposition). I.R. (Nujol) : 1730, 1640, 1600, 1230, 1020 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, s) : 2,00 (3H, s), 3,30 (2H ,ABq, J=18Hz), 4,68-5,12 (5H, m), 5,60 (1H, dd, J=6 et 8Hz), 6,72 (1H, s), 7,32-7,64 (3H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz) (20) L'acide 7-[2-(3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(2aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 cm R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 3,72 (2H,large s), 4,47 (2H,ABq, J=14Hz), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 5,22 (2H,s), 5,83 (1H, dd, J=5 et 8Hz), 6,85 (1H, s), 6,87 (1H, dd, J=2 et 8Hz), 7,08 (1H, d, J=2Hz), 7,52 (1H, d, J=8Hz), 9,67 (1H, s), 9,77 (1H, d, J=8Hz). (21) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4 yl) acétamido ]-3- (lH-tétrazoî-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carbo xylique (isomère syn), p.f. 178 à 1800C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3300, 3280, 1770, 1670, 1630 chez (22) L'acide 7-[2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620 chez R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 1,41 (9H, s), 3,72 (2H, m), 4,42 (2H,ABq, J=14Hz), 4,55 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=4Hz), 5,80 (1H, dd, J=4 et 8Hz), 6,79 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=1OHz), 8,57 (1H, d, J=1OHz), 9,48 (1H, d, J=8Hz) (23) L'acide 7- [2-carboxyméthoxyimino -2- (2-aminothiazol-4- yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]thiojméthyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3270, 3170, 1765, 1670, 1620 cm EXEMPLE 9 De l'acide trifluoroacétique (4 ml) a été ajouté, en refroidissant par de la glace, à une suspension agitée d'acide 7-[ 2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acé- tamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (1,0 g) dans de 1'anisol (1 ml), et le mélange résultant a été agité pendant 70 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et de l'éther diéthylique y a été ajouté. Les précipités ont été rassemblés par filtration,lavés avec de l'éther diéthylique, sé chés, mis en suspension dans l'eau (10 ml) et puis dissous dans une solutionaqueuseà 10 % de soude (pH:7-7,5).La solution a été réglée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, en refroidissant par de la glace et en agitant, et agitée pendant 30 minutes en refroidissant par de la glace. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner de l'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car- boxylique (isomère syn) (0,75 g). I.R. (Nujol) : 3360, 3240, 3100, 1780, -1 1680, 1635 cm R.M.N. (d6-DMSO, #) : 3,68 (2H,s), 4,46 (2H, AB J=15Hz), 4,61 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 6,83 (1H, s), 7,23 (2H, large s), 9,50 (1H, d, J=9Hz), 9,53 (lH,s) EXEMPLE 10 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à- celle de l'exemple 9. (1) L'acide 7-[ 2-carboxyméthoxyimino-2- (2-formamidothiazol4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3200, 1780, 1720, 1680, 1545 cm R.M.N. (d6-DMSO, #) : 3,72 (2H ABq, J=16Hz), 3,96 (3H,s), 4,33 (2H, ABq, J=14Hz), 4,67 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, d, J=5 et 9Hz), 7,47 (1H, sX, 8,52 (lH,s), 9,64 (1H, d, J=9Hz), 12,64 (lH,large s), (2) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomere syn) : I.R. (Nujol) : 3340, 3200, 1775, 1675, 1630 cm (3) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) , p.f 178 à 1800C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3300, 3280, 1770, 1670, 1630 cm-1 R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 3,69 (2H, m), 4,32 (2H, ABq, J=14Hz), 4,60 (2H,m), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,79 (1H, d, d, J=5 et 8Hz), 6,79 (1H, sX, 9,47 (1H, d, J=8Hz) (4) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). -1 I.R. (Nujol) : 3270, 3170, 1765, 1670, 1620 cm R.M.N. (DMSO-d6, 5) : 3,77 (2H, ABq, J=18Hz), 4,45 (2H, ABq, J=14Hz), 4,63 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=4Hz), 5,86 (1H, d, d, J=4 et 8 Hz), 6,84 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=1OHz), 8,61 (1H, d, J=1OHz), 9,54 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 11 L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]céphalosporanique (isomère syn) (1,1 g) et du 1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,23 g) ont été ajoutés à une solution agitée de bicarbonate de sodium (0,34 g) dans un tampon phosphaté à pH 6,8 (30 ml) et le mélange a été agité pendant 3 heures entre 60 et 650C. Le mélange réactionnel a été refroidi et réglé à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner de l'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomé thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (0,45 g), p.f. 145 à 1490C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 1765, 1650 chez R.M.N. (DMSO-d6, 6) : 3,73 (2H,ABq, J=18Hz), 4,48 (2H, ABq, J=14Hz), 5,01-5,39 (3H, m), 5,85 (1H, dd, J=4 et 8Hz), 6,83 (1H, s), 7,02-7,75 (4H, m), 9,63 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 12 Les composes suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 11. (1) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-formamido thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn). -1 I.R. (Nujol) : 3230, 1780, 1680, 1550 cm (2) L'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car- boxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3320, 3200, 1770, 1670, 1610 cm (3) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidohiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3225, 1780, 1725, 1685, 1550 cm-1 (4) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiomé thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3250, 1780, 1675, 1550 chez (5) L'acide 7-[2-(2-éthoxyéthoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazo-2-yl) thiométhyl-3 céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3500, 3200,1780, 1720, 1680 chez (6) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3250, 1775, 1720, 1680, 1540 chez (7) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R (Nujol) : 3250, 1780, 1725,1680, 1540 cm-1 (8) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : : 3180, 1785, 1725,1690, 1550 cm-1 (9) L'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamidoJ-3- (l-hexyl-lH-tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350,3250, 1780, 1680, 1633 cm-1 (10) L'acide 7-[2-(3-isoxazolyl)méthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acé tamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3200,1775,1675, 1540 cm (11) L'acid 7-[2-méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol 4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3340, 3200,1775,1670 cm-1 (12) L'acide 7-[2-méthylthiométhoxyinino-2-(2-aminothiazol4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1570, 1530 cm (13) L'acide 7-[2-(2-éthoxyéthoxy)imino-2-(2-aminothiazol-4 yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn) I.R. (Nujol) : 3160, 3100, 1-780, 1670, 1630 cm (14) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) I.R. (Nujol) : 3350, 3220, 1780, 1680, 1630 cm 1 (15) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothia zol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 3100, 1780, 1680, 1630 cm (16) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-amino thiazol-4-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 1775, 1730, 1675, 1630 cm (17) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), I.R. (Nujol) : 3340, 3200, 1775,1675, 1630 cm-1 (18) L'acide 7-[2-(3-isoxazolyl0méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350,3230, 3110, 1775, 1675 cm 1 (19) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-formamidothiazol4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3200, 1780, 1720, 1680, 1545 cm 1 (20) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635 cm (21) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3170, 1770, 1720, 1670 cm 1 (22) L'acide 7-[2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-formamido thiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn), p.f. 112 à 125 C (décomposition). -l I.R. (Nujol) : 3250, 1770, 1730, 1680 cm (23) L'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomere syn) , p.f. 172 à 1740C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3250, 3150, 1770, 1620 cm (24) L'acide 7-[2-cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4 yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylique (isomère syn). I.R (Nujol) : 3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm (25) L'acide 7-[2-(3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(2formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1780, 1680, 1540 cm-1 (26) Le dichlorhydrate d'axide 7-[2-(4-aminométhylbenzyloxyimi- no)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1770, 1660, 1620, -l 1540 cm (27) L'acide 7- [2-(1-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-{2-amino- thiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3280,3200, 1770, 1670, 1630 cm (28) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol 4-yl) acétamid -3- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1620, -l 1600 cm (29) L'acide 7-[ 2-éthoxycarbonylméthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn), p.f. 168 à 1850C (décomposition). -l I.R. (Nujol) : 3250, 1765, 1670, 1625 cm (30) L'acide 7-[ 2-cinnamyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520 cm (31) L'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1630, -l 1600 cm (32) L'acide 7-[2-(3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(2aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) I.R. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520 rm-l (33) L'acide 7- [2-carboxyméthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), p.f. 178 à 1800C (décomposition). I.R. (Nujol) : 3300,3280, 1770, 1670, 1630 cm 1 (34) L'acide 7-[2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2formamidothiazl-4-yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b] pyridazin-6 yllthiomethyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). -l I.R. (Nujol) : 3150, 1780, 1720, 1670 cm (35) L'acide 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b] pyridazin-6-yl]thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620 cm-1 (36) L'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]thiométhyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn). I.R. (Nujol) : 3270, 3170, 1765, 1670, 1620 cm-1 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVEND ICAT IONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué ayant la formule: où R est le groupe amino ou un groupe amino protégé, R est un groupe hydrocarboné aliphatique ayant un ou plusieurs substituants convenables, R3 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé et R4 est l'hydrogène, un groupe acyloxy ou un groupe thio hétérocyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R ne soit pas un groupe carboxyalkyle inférieur, carboxy (protégé) alkyle inférieur ou benzyle quand R4 est le groupe acétoxy et que R2 ne soit pas le groupe benzyle quand R est le groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Isomère syn d'un composé de la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe 3 - Composé selon la revendication 2,caractérisé en ce que R2 est un groupe alkyl(inférieur)thioalkyle inférieur, alcoxy(inférieur)alkyle inférieur, aralkényle inférieur, acyloxy aîkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, carboxy(protégé)alky- le inférieur, isoxazolylalkyle inférieur, ou aralkyle inférieur qui peutavoir un halogène, un groupe hydroxy, un groupe aminoalkyle inférieur ou acylaminoalkyle inférieur, R est le groupe carboxy- et R4 est lthydrogène, un groupe alcanoyl (inférieur)oxy, carbamoyloxy, thiadiazolylthio, tétrazolopyridazinylthio ou tétrazolylthio qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R2 ne soit pas un groupe carboxyalkyle inférieur, un groupe carboxy(protégé)alkyle inférieur ou le groupe benzyle quand R4 est le groupe acétoxy et que R2 ne soit pas le groupe benzyle quand R4 est un groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle 4- Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est un groupe alcanoyl(inférieur) aminho, R est un groupe alcanoyl(inférieur)oxyalkyle inférieur et R4 est l'hydrogène ou un groupe carbamoyloxy. 5 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est un groupe aralkyle inférieur ayant 1 à 2 halogènes et R4 est un groupe alcanoyl (inférieur) oxy. 6 - Composé selon la revendication 5, caracterise en ce que R est le groupe amino ou un groupe haloalcanoyl(inférieur) amino et R2 est un groupe phénylalkyle inférieur ayant 1 à 2 halogènes. 7 - Compose selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est le groupe amino ou un groupe trlhaloalcanoyl(inférieur) amino, R2 est le groupe benzyle ayant 1 à 2 atomes de chlore ou de fluor et R4 est le groupe acétoxy. 8 - Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est le groupe aminoou 2,2,2-trifluoroacetamido et R2 est le groupe 4-fluorobenzyle ou 3,4-dichlorobenzyle. 9 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un groupe amino, alcanoyl (inférieur) amino ou haloalcanoyl(inférieur)amino, R2 est un groupe alkyl aralkényle inférieur, alcanoyl(inférieur)oxyalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylalkyle inférieur, isoxazolylalkyle inférieur, ou aralkyle inférieur qui peut avoir 1 à 2 halogènes, groupes hydroxy, groupes aminoalkyles inférieurs ou groupes alcoxy(inférieur) carbonylaminoalkyles inférieurs, et R4 est le groupe thiadiazolylthio. 10 - Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 est le groupe amino, alcanoyl(inférieur) amino ou triha loalcanoyl(inférieur)amino, et R2 est un groupe alkyl(inferieur) thioalkyle inférieur, alcoxy(inférieur)alkyle inférieur, phénylalkényle inférieur, alcanoyl(inferieur)oxyalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylalkyle inférieur, isoxazolylalkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur qui peut avoir 1 à 2 halogènes, groupes hydroxy, aminoalkyles inférieurs ou alcoxy(inférieur))carbonylaminoalkyles inférieurs. 11 - Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R1 est le groupe amino, formamido ou 2,2,2-trifluoroacétamido et R2 est le groupe méthylthiome-thyle, éthoxyéthyle, cinnamyle, formyloxyéthyle, carboxyméthyle, éthoxycarbonylméthyle, t-butoxycarbonylméthyle, isoxazolylméthyle, ou benzyle qui peut avoir 1 à 2 atomes de fluor, de brome, 1 à 2 groupes hydroxy, aminométhyles ou t-butoxycarbonylaminométhyles. 12 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant l'acide 7{ 2méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), l'acide 7-[2-cinnamyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido] 3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylYthiom8thyl-3-cephem-4-carboxylique (iso mère syn), T acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (Isomère syn), l'acide 7-[2-(3-isoxazolyl)méthoxyimino2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomé thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), l'acide 7-(2-benzy- loxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol 2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), l'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido] 3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylithiomethyl-3-c8phem-4-carboxylique (isomère syn), l'acide 7-I2- (3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino) -2- (2- aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et l'acide 7-[2-(4-aminométhylbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamico]-3-(1,3,4thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-crboxylique (isomère syn) et son dichlorhydrate. 13 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est le groupe amino ou un groupe alcanoyl (inférieur) amino, R2 est un groupe carboxyalkyle inférieur ou alcoxy(in férieur)carbonylalkyle inférieur et R4 est le groupe tétrazolopyridazinylthio. 14 - Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R est le groupe amino ou formamido et R est le groupe carboxyméthyle ou t-butoxycarbpnyîméthyle. 15 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est forme par l'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[tétrazolo[1,5-b]pyridazin 6-yllthiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). 16 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est le groupe amino, un groupe alcanoyl(inférieur)amino 2 ou haloalcanoyl(inférieur)amino, R2 est un groupe alkyl(infé- rieur)thioalkyle inférieur, alcanoyl(inférieur)oxyalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, alcoxy(inferieur)carbonylalkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur qui peut avoir un halogène et R4 est le groupe tétrazolylthio qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R2 ne soit pas le groupe benzyle quand R4 est le groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle. 17 - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que R2 est un groupe carboxyalkyle inférieur, alcoxy(inférieur) carbonylalkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur qui peut avoir un halogène et R4 est un groupe tétrazolylthio qui peut avoir un groupe hexyle. 18 - Composé selon la revendication 17,caractérisé en ce que R1 est le groupe amino, formamido ou 2,2,2-trifluoroacé- tamido, R2 est le groupe carboxyméthyle, éthoxycarbonylméthyle, t-butoxycarbonylme-thyle,ou benzyle qui peut avoir un atome de fluor. 19 - Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-amino- thiazol-4-yl)acétamido[-3-(1-hexyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn). 20 - Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe forme par l'acide 7-[2-benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et l'acide 7-L2- carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). 21 - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que R est un groupe alkyl(inférieur) thioalkyle inférieur, alcanoyl(inférieur)oxyalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylalkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur ayant un halogène, et R4 est le groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle. 22 - Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que R1 est le groupe amino, formamido ou 2,2,2-trifluoroacétamido et R2 est le groupe méthylthiométhyle, formyloxyéthyle, carboxyméthyle, éthoxycarbonylméthyle, t-butoxycarbonylméthyle ou benzyle ayant un atome de fluor 23 - Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant acide 7-L2- méthylthiométhoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1 méthyl-lH-tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), Il acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et l'acide 7-[2-(4-fluorobenzyloxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). 24 - Procédé de préparation de composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué ayant la formule où R1 est un groupe amino ou amino protégé, R2 est un groupe hydrocarboné aliphatique ayant un ou plusieurs substituants convenables, R3 est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, et R4 est l'hydrogène, un groupe acyloxy ou un groupe thio hétérocyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R2 ne soit pas un groupe carboxyalkyle inférieur, carboxy(protégé)alkyle inférieur ou benzyle quand R4 est le groupe acétoxy et que R2 ne soit par le groupe benzyle quand R4 est le groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule où R et R4 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec un composé ayant la formule : où R1 et R2 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son demie8 réactif sur le groupe carboxy ou son sel. 25 - Procédé de préparation d'un compose ayant la formule où R est un groupe hydrocarboné aliphatique ayant un ou plusieurs substituants convenables, R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, et R4 est l'hydrogène, un groupe acyloxy ou un groupe thio hétérocyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R ne soit pas un groupe carboxyalkyle inférieur, carboxy(protégé)alkyle inférieur ou benzyle quand R4 est un groupe acétoxy et que R ne soit pas le groupe benzyle quand R4 est le groupe tétrazolylthio ayant un groupe méthyle, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule:: où R2, R3 et R4 sont chacun tels que définis ci-dessus et Rîa est un groupe amino protégé, ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical amino. 26 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule où RI est un groupe amino ou un groupe amino protégé, R2b est un groupe carboxyalkyle inférieur, R3 est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, et R4a est l'hydrogène, un groupe carbamoyloxy ou un groupe thio hétérocyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule où R, R et R4a sont chacun tels que définis ci-dessus et Rȃ est un groupe carboxy(protégé)alkyle inférieur, ou son sel, à une réaction d'élimlnation du groupe de protection du radical carboxy. 27 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule où R est un groupe amino ou un groupe amino potégé, R2 est un groupe hydrocarboné aliphatique ayant un ou plusieurs substituants convenables, R3 est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé gé, et R4' est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un groupe alkyle inférieur, en prévoyant que R2 ne soit pas le groupe benzy le quand R4' est un groupe tétrazolyle ayant un groupe méthyle, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptiables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : où R1 R2 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus et X' est un groupe qui peut être substitué par un groupe ayant la formule : R4 -s- où R4 est tel que défini ci-dessus, ou son sel, avec un composé ayant la formule: R41-SH où R4' est tel que défini ci-dessus ou son dérivé réactif sur le groupe mercapto. 28 - Compose, caractérisé en ce qu'il a la formule où R1 est un groupe amino ou un groupe amino protégé et R2 est un groupe aualkényle inférieur, et son sel. 29 - Isomère syn d'un composé de la revendication 28, caractérisé en ce que R2 est le groupe cinnamyle. 30 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule où R1 est le groupe amino ou un groupe amino protégé et R2 est un groupe aralkényle inférieur, ou de son sel, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : où R1 est tel que défini ci-dessus, avec un composé ayant la formule R2-ONH2 où R2 est tel que défini ci-dessus, ou son sel. 31 - Composition pharmaceutique antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de la revendication 1, en association avec un support ou un excipient sensiblement non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 32 - Procédé de production d'une composition pharmaceutique antibactérienne, caractérisé en ce qutil consiste à mélanger un composé de la revendication 1, en tant quTingrédient actif, avec un support inerte.