Brevet FR2431491A1 — publié le 19800215

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aminoalkoxy-5 benzofurannes et indoles et leurs sels d'addition d'acide ainsi que leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale suivante dans laquelle les paramètres X,R1,R,A et NR2R3 répond définitions ci-apres a) soit l'ensemble rX,R1,A] prend une valeur choisie parmi les suivantes [oxygène, 2-CH3,(CH2)2], [oxygène, 2-CH3, (CH2)3] et le groupe NR2R3 représente un groupe diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylèneimino ou 4-méthylpipérazino ; l'enchaînement C0-R étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule ou R4 désigne un atome d'hydrogène ; un atome de chlore en position para ; un groupe hydroxy ou méthyle en position para ; un groupe methoxy en position ortho, méta ou para ; ou trois groupes méthoxy situés respectivement en position 3, 4 et b) soit l'ensemble [X, R1, AJ prend la valeur [oxygène, 2-CH3, (CH2)2], et le groupe NR2R3 représente le reste guanidine (-NH-C(NH)-NH@) ou amino-2 imidazoline l'enchaînement COR étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou para-méthoxystyryl-carbonyle c) soit l'ensemble [X, R1, A, NR2R3] prend la valeur [oxygène, 2-CH@, l'enchaînement COR étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R5=C1, CH3, CH30 ou H d) soit l'ensemble [X, R1, A, NR2R3] prend la valeur oxygène, H, CH2-CH2, pipéridino] ; l'enchaînement CO-R étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R6=CH3 ou CH30 ; - e) soit l'ensemble [X, R1, A]prend la valeur [N , 2-CH3, (CH2)2)]et le groupe NR2R3 représente un groupe diméthylamino, 6H3 diethylamino ou pipéridino ; l'enchaînement CO-R étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R6 a la même signification que ci-dessus ; f) soit l'ensemble [X, R1, A] prend la valeur [oxygène, 3-CH3, (CH2)2] et le groupe NR2R3 est un groupe diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino, l'enchatnement CO-R étant en position 2 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R6 a la meme signification que ci-dessus. A/ Les composés de formule (I) dont les paramètres répondent aux définitions a), d), e) et f) ci-dessus et pour lesquels l'enchaînement CO-R représente un groupe acétyle sont obtenus en condensant 10 le compose de formule avec l'aine chlorée de formule où n = 2 ou 3 et le groupe NRTR8 prend une valeur choisie parmi les suivantes diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylène- imino, 4-méthylpipérazino ; 20 le composé de formule avec l'amine chlorée de formule 30 les composes de formules avec l'amine chlorée de formule où NR9R10 représente un groupe diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino. Ces eondensations se font de préférence à reflux, en solution dans l'acétone, l'acetonitrile ou le dioxanne et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. B/ Le composé de formule (I) dont les paramètres répondent à la définition c/ ci-dessus et dans lequel l'enchaînement CO-R représente le groupe acétyle, est obtenu en condensant le composé de formule avec l'isopropylamine, de préférence à reflux dans l'éthanol. Les composés de formule (I) dont les paramètres répondent à la définition b/ ci-dessus et dans lesquels l'enchaînement CO-R est le groupe acétyle, sont obtenus en traitant les composés de formules par un acide. Les composés de formules (V) et (Va) résultent de la condensation du composé de formule respectivement avec la méthyl isothiourée de formule et la nitroamino-2 imidazoline de formule Le composé nouveau de formule (VI) est obtenu par réduction du composé de formule cette réduction étant de préférence réalisée par l'hydrure double du lithium et d'aluminium. Le composé de formule (VII), lui aussi nouveau, résulte de l'action de l'méthylène glycol sur le composé de formule cette réaction se faisant en milieu acide et notamment en milieu acide para toluène sulfonique. Enfin, le composé de formule (VIII) peut être obtenu par condensation du composé de formule (II) avec le chloroacétonitrile, de préférence en solution dans l'acétone ou l'acétonitrile et en présence d'une base telle que le carbonat de potassium. D/ Les composés de formule (I) dans laquelle l'enchainement CO-R représente un groupe styrylcarbonyle de formule dans lesquelles R4, R5 et R6 ont la même signification que dans la formule (I), sont, pour leur part, obtenus en condensant les composés obtenus au point A/ 10 ci-dessus et répondant à la formule où n et NR7R8 ont la meme signification que dans la formule (III), avec les aldéhydes de formule où R4 a la même signification que dans la formule (I) les composés obtenus aux points A/ 20 et A/ 30 ci-dessus et répondant aux formules dans lesquelles NR9R10 a la même signification que dans la formule (IIIb,c), avec les adéhydes de formule où R6 a la même sigification que dans la formule (I) le composé obtenu au point B/ ci-dessus et répondant à la formule avec les aldéhydes de formule où R5 a la même signification que dans la formule (I) ; les composés obtenus au point C/ ci-dessus et repondant aux formules suivantes avec l'aldéhyde de formule Il est à noter que ces condensations sont de préférence effectuées dans l'éthanol chlorhydrique. Les exemples de préparation ci-après sont donnés à titre illustratif de la présente invention. Exemple 1 : [(méthyl-2 pipéridino éthoxy-5 benzofurannyl)-3]-1 parachlorophényl-3 propène-2 one-1, maléate (I) Numéro de code : 750 112 On agite à température ambiante pendant 5 heures un mélange de 15 g d'acétyl-3 méthyl-2 pipéridino éthoxy-5 benzofuranne [(I), numéro de code 730 701, prépare à l'exemple 2 ci-après] et de 7,7 g de para chlorobenzaldéhyde dans 200 ml d'éthanol chlorhydrique environ 6N. Puis, on dilue par de l'ether isopropylique, filtre,dissout le précipité dans l'eau, basifie par du carbonate de sodium, extrait au chloroforme, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'éthanol. Poids de composé obtenu : 11 g Rendement : 53 % Point de fusion : 1100 C Le produit est dissout dans l'acétone et on ajoute une solution acetonique d'acide maléfique, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans ltéthanol. Rendement : 63 % Point de fusion : 1820 C Formule brute : C29H30ClN07 Poids moléculaire : 539,99 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 64,50 5,60 2,59 rrouvé (%) 64,80 5,70 2,78 Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (I) figurant dans le tableau (I) ci-après et portant les numéros de code suivants 730 632 - 750 180 - 740 134 - 750 159 - 750 179 - 750 145 - 750 175 - 750 319 750 375 - 750 266 - 740 374 - 750 158 - 750 178 - 750 204 - 750 113 - 750 374 750 337 - 750 348 - 750 490 - 750 147 - 750 491 - 750 181 - 750 591 - 760 056 760 057 - 750 176 - 750 592 - 750 603 - 750 724 - 750 536 - 750 537 - 750 546 750 395 - 750 526 - 750 396 - 750 612 - 750 628 - 750 849 - 750 834 - 750 833 750 848 - 750 869 - 750 870 - 760 143 - 760 142 - 760 146 - 760 144 - 760 139 760 140 Exemple 2 : Acétyl 3 - méthyl-2 pipéridino éthoxy-2 benzofuranne,HCl (I) Numéro de code : 730 701 On porte à reflux pendant 5 heures un mélange de 92 g d'acétyl-3 méthyl-2 hydroxy-5 benzofuranne, de 85 g de pipéridino-2 chloro-1 éthane et de 124 g de carbonate de potassium dans 720 ml de dioxanne. Puis, on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. Poids de composé obtenu : 72 g Rendement : 55 % Point de fusion : 2100 C Formule brute : 18H24ClNO3 Poids moléculaire : 337,83 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) ] 63,99 7,16 4,15 Trouve (%) 63,95 7,29 3,90 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau (I) ci-après et portant les numéros de code suivants 750 160 - 750 338 - 750 186 - 750 265 - 750 148 - 750 472 - 750 146 - 750 567 750 318 - 750 613 - 760 018 - 750 611 - 750 810 - 750 780 - 750 836 - 760 141 760 145 - 760 138 Exemple 3 :Acétyl-3 (isopropylamino-3 hydroxy-2) propoxy-5 méthyl-2 benzo furanne (I) Numéro de code : 750 090 On porte à reflux pendant 8 heures, une solution de 61,5 g d'acétyl-3 méthyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-5 benzofuranne (IV) et de 30 g d'isopropylamine dan 400 ml d'éthanol. Puis, on évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. Poids de composé obtenu : 52 g Rendement : 75 % Point de fusion : 1120 C Formule brute : C17H23NO4 Poids moléculaire : 305,36 Analyse élémentaire : C H . N Calculé (%) 66,86 7,59 4,59 Trouve (%) 66,60 7,79 4,44 Exemple 4 :Acétyl-3 guanidinoéthoxy-5 méthyl-2 benzofuranne, méthane sulfonate (I) Numéro de code : 750 311 1er stade : 64cyanométhoxy-5 méthyl-2 benzofurannyl)-3]-2 méthyl-2 dioxolanne-1.3 (VII) Numéro de code : 750 229 On porte 8 heures à reflux dans un Dean-Stark une solution de 48 g d'acétyl-3 méthyl-2 cyanométhoxy-5 benzofuranne (VIII), de 5 g d'acide paratoluènesulfonique et de 40 g d'éthylène glycol dans 500 ml de toluène. Puis, on neutralise à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, décante, évapore la phase organique et recristallise le résidu dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle (80-20). Poids du composé obtenu : 40 g Rendement : 66 % Point de fusion : 1060 C Formule brute : C15H15NO4 Poids moléculaire : 273,28 C H H Calculé (%) 65,92 5,53 5,12 Trouvé (%) 66,22 5,45 5,06 2ème stade : [(aminoéthoxy-5 méthyl-2 benzofurannyl)-3]-2 méthyl-2 dioxolanne-1,3,maléate (VI) Numéro de code : 750 291 A une suspension de 10,2 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther, on ajoute lentement une solution de 27,3 g du composé obtenu au stade précédent, et on porte le mélange au reflux pendant 6 heures.Puis, on hydrolyse à l'aide de 20 ml d'eau puis de 10 ml de soude à 20 %, puis de 27 ml d'eau, décanted la phase organique, sèche, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. Poids de composé obtenu : 21 g Rendement : 78 % Point de fusion : 800 C Le produit obtenu est dîssous dans l'acétone et on ajoute une solution acétonique d'acide maléique, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 1800 C Formule brute : C19H23NO8 Poids moléculaire : 393,38 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 58,01 5,89 3,56 Trouvé (%) 57,99 6,10 3,85 3ème stade : Acétyl-3 guanidinoéthoxy-5 méthyl-2 benzofuranne, méthane sulfonate (I) On porte à reflux pendant 17 heures un mélange de 20,2 g du composé obtenu au stade précédent et de 14 g de sulfate de S-méthyl isothiourée On filtre et agite le précipité dans 150 ml d'éthanol chlorhydrique 3N. Après 30 mn, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et agite 1 h en présence de carbonate de potassium. On filtre, met le précipité en suspension dans de l'isopropanol et ajoute de l'acide méthane sulfonique , filtre le précipité formé et le recristallise dans 80 ml dsisopropanol. Poids de composé obtenu : 8,5 g Rendement : 33 % Point de fusion : 1000 C Formule brute : C15H21N3O6 Poids moléculaire : 371,41 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 48,50 5,70 11,31 Trouvé (%) 48,30 5,49 11,03 Par le'même procédé mais à l'aide de la nitroamino-2 imidazoline, on obtient le composé de formule (I) portant le numéro de code 750 418 et figurant dans le tableau I ci-après, TABLEAU I Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 67,62 6,09 2,92 730 632 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-# -(CH2)2- -N# C27H29NO7 479,51 182 53 gène (oxalate) Tr. 67,48 6,31 2,61 Cal. 67,94 6,39 3,17 750 145 " " 3-CO-CH=CH-#-OH " " C25H28ClNO4 441,94 250 54 (chlorhy drate) Tr. 67,76 6,53 3,03 Cal. 63,26 6,19 2,46 750 113 " " 3-CO-CH=CH-# " " C30H35NO10 569,59 126 67 (oxalate) Tr. 63,12 6,32 2,26 TABLEAU I (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N MeO 750 180 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-# -(CH2)2- -N# C26H30ClNO4 480,74 155 57 Cal. 64,95 6,87 2,91 gène (chlorhy drate) + 11/8 H2O Tr. 65,16 6,43 2,56 Cal. 66,51 6,76 2,98 750 175 " " 3-CO-CH=CH-OMe " " C26H30ClNO4 469,48 174 37 (chlorhy drate) 3/4 H2O Tr. 66,53 6,63 3,02 Cal. 67,27 6,21 2,62 740 374 " " 3-CO-CH=CH-#-OMe " " C30H33NO8 535,57 167 87 (maléate) Tr. 67,06 6,21 2,67 Cal. 68,34 6,90 2,95 750 374 " " " -(CH2)3- (chlorhy- C27H32ClNO4 474,49 150 51 drate + 1/4 H2O Tr. 68,00 6,83 2,82 Cal. 69,35 6,40 2,70 740 134 " " 3-CO-CH=CH-#-CH3 -(CH2)2- " C30H33NO7 519,57 182 60 (maléate) Tr 69.19 6.45 2.92 Tableau 1 (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 71,43 7,10 3,09 750 319 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-#-CH3 -(CH2)3- -N# C27H32ClNO3 453,99 190 35 gène (chlorhy drate) Tr. 71,22 7,27 2,97 Cal. 63,60 6,50 3,23 750 158 " " 3-CO-CH=CH-#-OMe-(CH2)2- -N C23H26ClNO4 433,92 204 66 (chlorhy drate) + H2O Tr. 63,75 6,21 3,16 Cal. 64,04 6,56 3,26 750 337 " " " -(CH2)3- " C24H28ClNO4 429,93 197 87 (chlorhy drate) Tr. 63,95 6,62 2,97 Cal. 69,07 6,55 3,50 750 159 " " 3-CO=CH=CH-#-CH3-(CH2)2- -N C23H26ClNO3 399,90 202 50 (chlorhy drate) Tr. 68,79 6,36 3,20 Cal. 69,64 6,82 3,38 750 375 " " " -(CH2)3- " C24H28ClNO5 431,95 174 63 (chlorhy drate) +H2O Tr. 69,75 6,59 3,03 TABLEAU I (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 67,63 6,81 3,16 750 178 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-#-OMe -(CH2)2- # C25H30ClNO4 443,95 172 55 gène (HCl) Tr. 67,29 6,90 2,87 Cal. 74,08 7,41 3,32 750 348 " " " -(CH2)3- -# C26H31NO4 421,52 80 20 Tr. 73,92 7,61 3,02 Cal. 67,34 6,49 2,91 750 179 " " 3-CO-CH=CH-#-CH3 -(CH2)2- " C27H31NO7 481,53 152 58 (oxalate) Tr. 67,26 6,82 2,63 Cal. 69,08 6,76 2,69 750 266 " " " -(CH2)3 " C30H35NO7 521,59 130 75 (maléate) Tr. 68,78 7,06 2,83 Cal. 63,69 6,31 2,97 750 204 " " 3-CO-CH=CH-#-OMe -(CH2)2- # C25H28ClNO5 471.49 204 54 (HCl) + 3/4 H2O Tr. 63,84 6,36 3,16 Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 65,54 6,45 2,94 750 490 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-#-OMe -(CH2)3- # C26H30ClNO5 476,47 214 57 gène (HCl) + 1/4 H2O Tr. 65,36 6,49 2,97 Cal. 67,25 6,43 3,14 750 147 " " 3-CO-CH=CH-#-CH3 -(CH2)2- " C25H28ClNO4 446,44 200 85 (HCl) + 1/4 H2O Tr. 66,97 6,60 2,74 Cal. 67,81 6,68 3,04 750 491 " " " -(CH2)3- " C26H30ClNO4 460,47 200 52 (HCl) + 1/4 H2O Tr. 67,56 6,53 2,84 Cal. 65,49 6,54 3,05 750 181 " " 3-CO-CH=CH-#-OCH3 -(CH2)2- -N# C25H28ClNO4 459,96 200 52 (HCl) + H2O Tr. 65,52 6,46 2,88 Cal. 66,46 6,42 2,78 750 591 " " " -(CH2)3- " C26H30ClNO4 473,98 154 59 (HCl) + 3/4 H2O Tr. 66,32 6,43 2,86 TABLEAU I (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 69,75 6,67 3,25 750 176 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-#-CH3 -(CH2)2- # C25H28ClNO4 430,44 177 34 gène (HCl) + 1/4 H2O Tr. 69,79 6,67 2,99 Cal. 69,35 6,40 2,70 750 592 " " " -(CH2)3- " C30H33NO7 519,57 158 54 (maléate) Tr. 69.03 6,62 2,40 Cal. 63,54 6,56 5,70 760 056 " " " -(CH2)2- #-CH3 C26H32Cl2N2O3 491,45 236 63 (2 HCl) Tr. 63,01 6,90 5,76 Cal. 61,54 6,36 5,52 760 057 " " 3-CO-CH=CH-#-OMe " " C26H32Cl2H2O4 507,45 224 50 (2HCl) Tr. 58,15 6,14 5,26 Cal. 64,80 6,29 2,48 750 724 " " " -(CH2)3- -N# C30H35NO8 537,59 150 40 (oxalate) Tr. 65,23 6,58 2,33 @@@@@ @ @oul@@@ Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 70,18 6,81 2,50 750 603 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-#-CH3 -(CH2)3- # C32H37NO7 547,62 142 40 gène (maléate) Tr. 69,98 7,04 2,34 Cal. 67,04 6,56 3,26 750 536 " " 3-CO-CH=CH-# -CH2-CH-CH2- -NH-# C24H28ClNO4 429,93 212 50 OH (HCl) Tr. 66,77 6,60 2,96 Cal. 67,36 6,12 3,27 427,91 96 50 750 537 " " 3-CO-CH=CH-#-Cl " " C24H26ClNO4 (HCl) Tr. 67,07 6,08 3,02 Cal. 73,68 7,17 3,44 750 546 " " 3-CO-CH=CH-#-CH3 " -NH-#; C25H29NO4 407,49 107 50 Tr. 73,80 7,44 3,28 Cal. 64,65 6,62 3,02 750 395 " " 3-CO-CH=CH-#-OCH3 " " C25H30ClNO5 464,46 171 55 (HCl) + 1/4 H2O Tr. 64,68 6,61 2,73 TABLEAU I (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 63,22 5,75 9,22 750 526 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH=CH-#OCH3 -(CH2)2 -NH-# C24H26ClN3O4 455,93 200 68 gène (HCl) Tr. 62,92 5,82 8,93 Cal. 61,46 5,63 9,78 750 396 " " " " # C22H24ClN3O4 429,83 185 70 (HCl) Tr. 61,48 5,74 9,60 Cal. 67,94 6,39 3,17 750 612 " 2-H " " # C25H28ClHO4 441,94 240 44 (HCl) Tr. 67,76 6,59 2,93 Cal. 70,49 6,63 3,29 750 628 " " 3-CO-CH=CH-#-CH3 " " C25H28ClNO3 425,94 243 36 (HCl) Tr. 70,23 6,72 3,19 Cal. 69,90 6,81 5,26 750 8h9 # 2-CH3 " " " C31H36N2O6 532,61 195 59 (maléate) Tr. 69,60 6,77 5,04 Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 67,86 6,61 5,11 750 834 # 2-CH3 3-CO-CH=CH-#-OMe -(CH2)2- -N# C31H36N2O7 548,61 177 63 (maléate) Tr. 67,94 6,84 5,05 Cal. 65,86 6,71 5,49 750 848 " " " " # C28H34N2O7 510,57 140 69 (oxalaste) Tr. 65,57 6,58 5,38 Cal. 66,12 6,34 5,51 750 870 " " " " -N# C28H32N2O7 508,55 179 65 (maléate) Tr. 66,40 6,31 5,29 Cal. 67,99 6,93 5,66 750 833 " " 3-CO-CH=CH-#-CH3 " # C28H34N2O6 494,57 160 85 (oxalate) Tr. 67,78 6,97 5,60 Cal. 68,27 6,55 5,69 750 869 " " " " -N# C28H32N2O6 492,55 186 70 (maléate) Tr. 68,06 6,67 5,39 TABLEAU I (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 66,82 6,92 3,39 760 143 Oxy- 3-CH3 2-CO-CH=CH-#-CH3 -(CH2)2- -N# C23H26ClNO3 399,90 208 60 gène (HCl) Tr. 66,74 6,56 3,34 Cal. 70,16 7,07 3,27 760 146 " " " " # C25H30ClNO3 427,95 200 55 (HCl) Tr. 70,41 7,05 3,14 Cal. 70,79 6,90 3,18 760 139 " " " " # C26H30ClNO3 439,96 228 59 (HCl) Tr. 70,45 6,90 2,88 Cal. 65,01 6,41 3,30 760 142 " " 2-CO-CH=CH#-OCH3 " -N# C23H26ClNO4 415,90 214 46 (HCl) Tr. 65,08 6,36 3,18 Cal. 67,63 6,81 3,16 760 144 " " " " # C25H30ClNO4 443,96 208 47 (HCl) Tr. 67,70 6,83 3,01 Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 68,48 6,63 3,07 760 140 Oxy- 3-CH3 2-CO-CH=CH-#-OCH3 -(CH2)2- -N# C26H30ClNO4 455,96 210 55 gène (HCl) Tr. 68,22 6,66 2,93 Cal. 60,50 6,77 4,70 750 160 " 2-CH3 3-COCH3 " -N# C15H20ClNO3 299,77 50 76 (HCl) Tr. 60,45 6,70 4,96 Cal. 61,63 7,11 4,49 750 338 " " " -(CH2)3- " C16H22ClNO3 311,80 198 67 (HCl) Tr. 61,37 7,09 4,20 Cal. 62,66 7,42 4,30 750 186 " " 3-COCH3 -(CH2)2- # C17H24ClNO3 328,83 174 68 (HCl) Tr. 62,56 7,63 4,02 Cal. 63,61 7,71 1,12 750 265 " " " -(CH2)3- " C18H26ClNO3 339,86 134 43 (HCl) Tr. 63,35 7,75 3,83 TABLEAU I (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 60,08 6,53 4,12 750 148 Oxy- 2-CH3 3-COCH3 -(CH2)2- # C17H22ClNO4 339,81 228 69 (HCl) Tr. 59,85 6,63 4,04 gène Cal. 61,10 6,55 3,96 750 472 " " " -(CH2)3- " C18H24ClNO4 353,84 212 75 (HCl) Tr. 60,81 6,79 3,80 Cal. 63,05 6,85 4,33 750 146 " " " -(CH2)2- -H# C17H22ClNO3 323,81 170 55 (HCl) Tr. 62,97 6,88 4,19 Cal. 63,99 7,16 4,15 750 567 " " " -(CH2)3- " C18H24ClNO3 337,84 190 80 (HCl) Tr. 63,85 7,36 4,13 Col. 64,85 7,45 3,98 750 318 " " " " -N# C19H26ClNO3 351,86 210 79 (HCl) Tr. 64,51 7,62 4,14 Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 65,65 7,71 3,83 750 613 Oxy- 2-CH3 3-COCH3 -(CH2)3- -N# C20H28ClNO3 365,89 216 69 gène (HCl) Tr. 65,78 8,01 3,71 Cal. 55,53 6,73 7,20 760 018 " " " -(CH2)2- -#-CH3 C18H26Cl2N2O3 407,33 240 37 (2 HCl) + H2O Tr. 52,94 6,46 6,85 Cal. 63,05 6,85 4,33 750 611 " 2-H " " -N# C17H22ClNO3 323,81 190 69 (HCl) Tr. 62,84 6,94 4,63 Cal. 62,36 6,98 6,93 750 810 # 2-CH3 " " " C21H28N2O6 404,45 151 78 CH3 (oxalate) Tr. 62,10 6,97 6,69 Cal. 61,21 7,19 7,14 750 780 " " " " -N# C20H28N2O6 392,44 165 60 (oxalate) Tr. 61,14 7,24 7,04 TABLEAU I (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 59,33 6,64 7,69 750 836 # 2-CH3 3COCH3 -(CH2)2- -N# C18H24N2O6 364,39 192 73 CH3 (oxalate) Tr. 59,09 6,54 7,51 Cal. 60,50 6,77 4,70 760 141 Oxy- 3-CH3 2-COCH3 " " C15H20ClNO3 297,77 200 60 gène (HCl) Tr. 60,21 6,90 4,61 Cal. 62,66 7,42 4,30 760 145 " " " " -N# C17H24ClNO3 325,83 186 74 (HCl) Tr. 62,82 7,36 4,20 Cal. 63,57 7,19 4,12 760 138 " " " " -N# C18H24ClNO3 337,84 244 80 (HCl) Tr. 63,23 7,40 3,96 Cal. 64,50 5,60 2,59 750 112 " 2-CH3 3-CO-CH=CH-#-Cl -(CH2)2 -N# C29H30ClNO7 540 182 63 (maléate) Tr. 64,80 5,70 2,78] TABLEAU 1 (suite) Numéro de X R1 -CO-R -A- # Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Code Brute Molé- de ment culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 63,99 7,16 4,15 730 701 Oxy- 2-CH3 3-CO-CH3 -(CH2)2- -N# C18H24ClNO3 337,8 210 55 gène (HCl) Tr. 63,95 7,29 3,90 Cal. 66,86 7,59 4,59 750 090 " 2-CH3 3-CO-CH3 -CH2-OH-CH2- -NH-# C17H23NO4 305,36 112 75 OH Tr. 66,60 7,79 4,44 Cal. 48,50 5,70 11,31 750 311 " 2-CH3 3-CO-CH3 -(CH2)2- -NH-# C15H21N3O6S 371,41 100 33 (méthane sulfonate) Tr. 48,30 5,49 11,03 Cal. 51,37 5,83 10,57 750 418 " " " " -NH-# C17H23N3C6S 397,44 186 50 (méthane sulfonate) Tr. 51,51 6,09 10,62 Cal. Tr. Les composés de formule (I) ont été étudiés. chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité dans le domaine cardiovasculaire notamment comme antiarythmique et comme diurétique 1. L'activité antiarythmique est mise en évidence par le test de la tachycardie ventriculaire induite par l'aconitine, qui consiste à déterminer le pourcentage d'augmentation de la dose d'aconitine (administrée par perfusion intraveineuse) déclenchant une tachycardie ventriculaire après administration préventive (1 mn) par voie intraveineuse des composés de formule (I), chez le cobaye anesthésié. 2. L'activité diurétique est mise en évidence en mesurant le pourcentage d'augmentation de ltélimination d'eau et des ions chlore, sodium et potassium, 3 heures après administration d'une dose de 25 mg/kg des composés de formule (I), chez la souris, par voie orale. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) et certaines substances témoins notoirement connues dans les tests précédemment cites, sont rassemblés dans les tableaux II et III suivants. TABLEAU II Composés testés DL 50 (souris) Disrytbmie à l'aconitine (mg/kg/iv) Dose administrée g de l'augmentation i de la dose d'aconi (mg/kg/i.v.) tinc déclenchant une tachycardie ventriculaire (%) - selon l'invention 750 266 39 4 + 50 750 724 35 3,5 + 48 760 056 38 3 + 60 760 057 20 2 + 38 750 546 85 5 + 55 750 395 74 7 + 60 760 142 - (p.o.=1400) 10 + 75 750 613 26 2 + 60 témoins Procalnamide 140 40 + 77 Amiodarone 150 15 + 20 TABLEAU III Composés testés % d'augmentation d'elimination dose H20 Cl Na K (mg/kg/po) 2 - selon l'invention 750 396 25 65 60 55 18 750 418 25 60 70 60 40 - témoin Furosémide 12,5 100 85 70 53 Comme cela ressort des tableaux précédents, l'ecart entre les doses toxiques et les doses pharmacologiquement actives permet l'emploi des composés de formule (I) en thérapeutique. Ils sont administrés par voie orale sous forme de dragées, gélules ou comprimés contenant de 10 à 300 mg de principe actif (2 à 6 par jour) ou sous forme d'ampoule injectable contenant de 5 à 50 mg de principe actif (1 à 4 par jour). Les composés selon l'invention seront utilisés dans le traitement des troubles cardiovasculaires. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale dans laquelle les paramètres X, R1, R, A et NR2R3 répondent à l'une quelconque des définitions ci-après a) soit l'ensemble X, R1, A prend une valeur choisie parmi les suivantes : oxygène, 2-CH3, (CH2)2), [oxygène, 2-CH3, (CH2)33 et le groupe NR2R3 représente un groupe dimethylamino, diéthylamino, pyrrolidino, piperidino, morphc lino, hexaméthylèneimino ou 4-méthylpipérazino ; l'enchaînement CO-R étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R4 désigne un atome d'hydrogène ; un atome de chlore en position para ; un groupe hydroxy ou méthyle en position para ; un groupe méthoxy en position ortho, méta ou para ; ou trois groupes méthoxy situés respectivement en position 3, 4 et 5 ; b) soit l'ensemble [X, R1, A] prend la valeur [oxygène, 2-CH3,(CH2)2] et le groupe NR2RR représente le reste guanidine (-NH-C(NH)-NH0) ou amino-2 imidazoline l'enchainement CO R étant en position 3 et représentan un groupe a a-méthoxystyrylcarbonyl,e c) soit l'ensemble [X, R1, A, NR2R3] prend la valeur oxygène, 2-CH@, ; l'enchaînement CO étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R5 = C1, CH3, CH30 ou H ; [oxygène, d) soit l'ensemble [X, R1, A, NR2R3] prend la valeur oxygèe, H, CH2-CH2, pipéridino] ; l'enchaînement CO-R étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R6 = CH3 ou CH30 ; e) soit l'ensemble prend la valeur et le groupe NR2R3 représente un groupe diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino ; 11 enchaînement CO-R étant en position 3 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule ou R6 a la même signification que ci-dessus f) soit l'ensemble [X, R1, A] prend la valeur [oxygène, 3-CH3, (CH2) et le groupe NR2R3 est un groupe diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino, l'enchaînement CO-R étant en position 2 et représentant un groupe acétyle ou styrylcarbonyle de formule où R6 a la même signification que ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 2. A titre de médicaments, les composés selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) répondant à la définition a) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule avec l'amine chlorée de formule où n = 2 ou 3 et le groupe NR7R8 prend une valeur choisie parmi les suivantes diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylèneimino, 4-méthylpipérazino ; les composés ainsi obtenus étant éventuellement soumis à 11 action des aldéhydes de formule où R4 a la meme signification que dans la revendication 1. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) répondant à la définition d) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (IIa) avec l'amine chlorée de formule le compose ainsi obtenu étant éventuellement soumis à l'action des aldéhydes de formule où R6 a la meme signification que dans la revendication 1. 5. Procédé de préparation des composes de formule (I) répondant aux définitions e) et f) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a condenser les composés de formule (IIb) et (IIc) avec l'amine chlorée de formule où NR9R10 représente un groupe diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino ; les composés ainsi obtenus étant éventuellement soumis à l'action des aldéhydes de formule (X). x 6.Procédé de préparation des composés de formule (I) dont les paramètres répondent à la définition c) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule avec l'isopropylamine, le composé ainsi obtenu étant éventuellement soumis à l'action des aldéhydes de formule où R5 a la même signification que dans la revendication 1. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) dont les paramètres répondent à la définition b) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule par un acide, les composés ainsi obtenus étant éventuellement soumis à l'action de l'aldéhyde de formule 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les composés de formule (V) et (Va) résultent de la condensation du composé de formule respectivement avec la méthyl isothiourée de formule et la nitroamino-2 imidazoline de formule 9. Procédé selon la revendication 8, caraetérisé en ce que le composé de formule (VI) est obtenu par réduction du composé de formule 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le compos( de formule (VII) résulte de l'action de l'méthylène glycol sur le compose de formule cette réaction se faisant en milieu acide. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule (VIII) est obtenu par condensation du composé de formule (II) avec le chloroacétonitrile. 12. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules (VI) et (VII).