Brevet FR2432026A1 — publié le 19800222

La présente invention concerne des dérivés d'octahydro-triazacyclohepta-fluorenes et de triazafluorantnenes, sous forme de racémates ou d'énantiomêres, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent a la formule I dans laquelle n est 1 ou 2, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogene ou un alkyle, R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou benzyle portant éventuellement un atome d'halogane,un radical alktzle ou alcc R3 est un atome d'hydrogene ou un alkyle, R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, acyle ouaroyle les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés (I) possèdent un carbone asymétrique en position 3a. Les racémates et les énantiomères des composés (I) font partie de l'invention. Selon l'invention, on prépare les composés (I) dans lesquels R4 = H à partir des composés (II) de formule dans laquelle R1, R2 et R3 on les significations données ci-dessus et m=O ou 1, par transposition en milieu acide. On prépare les composés (I) dans lesquels R4 est différent de H à partir des composés (I) dans lesquels R4 est H (éventuellement sans isoler ces derniers)par alkylation ou acylation directe Les composés (I) pour lesquels R4 est un acyle peuvent être réduits en composés (I) pour lesquels R4 est un alkyle. Les composés (II) et leur préparation sont décrits dans une demande de brevet de la Demanderesse déposée ce jour. Exemple 1 Ethyl-6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7 triaza-3,6,7a cyclo hepta [j k]fluorène et son chlorhydrate. [n = 2 R1 = H R2 = C2H5 R3 = H R4= H ] A une solution de 2 g (0,0078 mole)d'éthyl-3 pyrimido [1',6 : 1,2] pyrido [3,4-b}indole dans 20 cm3 de méthanol on ajoute 15 cm3 de méthanol saturé de HC1 gazeux. On agite une nuit à la température ambiante. La suspension obtenue est diluée à l'éther. On essore les cristaux, qu'on lave à l'éther. On recristallise le composé dans du méthanol en concentrant la solution de moitié. On obtient le bischlorhydrate du-comDosé. Le produit se décompose à la fusion. F = 240-20C. Exemple 2 Méthyl-6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7 triaz -3,6,7a cyclo hepta[j kgfluorène. Fn = 2 R1 = H R2 = CH3 R3 = H R4 = H On agite une solution de 11,1 g de méthyl-3 pyrimido pyridop3,4-b]indole dans 100 cm3 de méthanol et on ajoute 15 cm3 de méthanol saturé d'acide chlorhydrique. On agite la solution pendant une nuit à la température du laboratoire. On dilue par de l'éther, essore-, met le solide en présence de NH4OH, ajoute de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau et sèche sur Na2SO4. On évapore le solvant. On obtient un résidu solide jaune qu'on triture dans de l'éther et qu'on essore. F = 108-1090C (éther de pétrole). Exemple 3 Acétyl-3 méthyl-6 chloro-l0 octahydro-l,2,3,3a,4,5,6,7 triaza-3,6,7a cyclohepta[; kjfluorène. [n = 2 R1 = C1-10 22 = CH3 R3 = H R4 = CH3COg On place dans un ballon 4,7 g de méthyl-3 chloro-9 pyrimido [1',6': 1,2] pyrido3,4-b)indole et 40 ml d'une solution à 10% d'acide sulfurique dans du nitrométhane. On agite 72 heures à la température ambiante. On élimine le solvant et on alcalinise avec de l'-ammoniaque. On extrait avec du chloroforme (3 x 50 ml) et on sèche la solution organique sur Na2S04. On elimine le chloroforme et on obtient une huile. On dissout l'huile dans de la pyridine (15 ml) et on ajoute de l'anhydride acétique (6 ml). On agite à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine le solvant et les traces de pyridine par entrainement azéotropique avec du toluène. On chromatographie le résidu sur SiO2. On élue avec un mélange CHC13/EtOH (8:2). On obtient un solide blanc. Après recristallisation dans du diméthoxy-1,2 éthane le composé fond à 1510C. Exemple 4 Acétyl-3 méthyl-3a méthyl-5 hexahydro-2,3,3a,4,5,6 triaza-3,5,6a- fluoranthène. [n 1 I R1 = H R2 = CH3 R3 = CH3 R4 = CH3CO3 On place dans un ballon 7,25 g (0,03 mole) de méthyl-2 méthyl-ll b hexahydro-1,2,3,5,6,11b imidazo[l',5' : 1,2]pyrido[3,4-b]indole. On ajoute 60 ml d'une solution à 10% d'acide sulfurique dans du nitrométhane. On agite à la température ambiante pendant 48 heures. On élimine le nitrométhane. Le résidu est repris par de la glace. On ajoute de l'acétate d'éthyle et neutralise avec NH40H concentrée. On décante la phase organique, et on la lave avec de l'eau. On l'é- vapore. On obtient un résidu huileux. Ce résidu est repris par 70ml de pyridine. On ajoute 3 ml d'anhydride acétique. On agite 1h30 à la température ambiante. On élimine la pyridine. On reprend par du toluène pour éliminer les traces de pyridine par entrainement azéotropique Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et une solution sa turée de NaHCO3. On extrait, décante, lave et élimine le solvant. Le résidu est chromatographie sur lOOg de silice. On élue avec un mélange CHC13/CH30H 8/2. Le résidu huileux est triture dans 80 ml d'éther. On sèche le composé cristallisé au dessicateur. F = 1450C. Exemple 5 Acétyl-3 méthyl-6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7 triaza-3,6, 7a cyclohepta [jk]fluorene. Fn 1 2 R1 = H R2 = CH3 R3 = H R4 = CH3COA] On alcalinise 5 g de chlorhydrate de méthyl-6 octahydro-1,2,3,3a, 4,5,6,7 triaza-3,6,7a cyclohepta k fluorenepcomposé I, n = 2, R2=CH3, R1=R3=R4=H]avec du NaHC03 et on extrait la base libre dans du CHC13. On évapore les extraits chloroformiques, on dissout le solide obtenu dans 10 ml de pyridine et on ajoute 6 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel 15 mn à la température ambiante puis on chauffe à la température de reflux pour achever la réaction. On verse le mélange réactionnel refroidi dans de l'eau (100 ml) . On extrait avec du chloroforme. Après évaporation des extraits chloroformiques on obtient une huile qui triturée dans de l'éthanol fournit un solide. Après recristallisation dans de l'éthanol le produit fond à 1840C. Exemple 6 Ethyl-6 méthyl-3 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7 triaza-3,6, 7a cyclohepta j [j,k]fluorène. [n = 2 R1 = 2 R2 = CH3 R3 = H R4 = C2H5 On agite 2,5 g d'acétyl-3 méthyl-6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7 triaza3,6,7a cyclohepta[j fluorène composé I, R1=H, R2=CH3, R3=H, R4=CH3CO, n=2]avec 2,4 g de LiAlH4 dans 60 ml de dioxanne, à la température ambiante, pendant 10 mn. On porte lentement le mélange à la température de reflux et l'y maintient pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et détruit l'excès de-LiAlH4 On élimine le précipité minéral par filtration puis évapore le filtrat. On obtient une huile que l'on purifie par passage sur une colonne de SiO2. On élue avec un mélange EtOH/CHC13 2/8. Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, le produit fond à 78-790C. Dans le tableau 1 sont rassemblés les composés (I) de l'invention préparés à titre d'exemples. TABLEAU 1 Composés de formule (I) HCl = chlorhydrate composé nO n R1 R2 R3 4 F(OC) 1 2 H CH3 H H 108-9 2 2 H C H H H 240-2 (dec) 3 2 H nC H H H 109 4 2 H nCqHg H H 74 5 2 H CH3 H CH3CO 184 6 2 Cl-10 CH3 H CH3CO 151 7 2 F-10 CH3 H CH3CO 188 8 2 CH3-10 CH3 H CH3CO 174 9 2 H CH3 H C2H5CO I36,5 10 2 H > H H 137 11 2 H CH3 H C H 79 12 2 Cl3 10 CH3 H C2H5 huile 13 2 Ci-lO CH3 H C H 121 14 2 | H CH3 H C6H5CO 168-9 15 2 H CH3 CH3 CH3CO 142 16 2 H C6H5CH2 H H HCl, 240(dec 17 2 H cH3 H C H huile 18 ! CH3 CH3 CH3CO 145 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. Les composés se sont révélés actifs dans le test de l'anoxie hypobare chez la souris et ont une action sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé. ANOXIE HYPOBARE Des souris de souche CDî sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de ravoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. La DATAI des composés de l'invention varie de 10 à 30 mg/kg, par voie i.p. ACTION SUR LA DUREE DU "SOMMEIL" Cette action a été déterminée par 11 influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé, trus respiration artificielle dans lequel l'activité électrocorticographique est enregistrée par des électrodes corticales. Les composés de l'invention diminuent la durée totale du sommeil de -20 à -37%. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action significative éveillante dans le test du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium. Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thé rapeutiqwe pour le traitement-des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes craniens, et le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale ou parenté rale. La posologie quotidienne peut aller de 10 a 1000 mg. Revendications 1. Composés sous forme de racématesou d'énantiomères, répondant a la la formule (I) - dans laquelle n est 1 ou 2, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un alkyle, R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou benzyle portant éventuellement un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy, R3 est un atome d'hydrogène ou un alkyle, R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, acyle ou aroyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables que forment certains composés répondant à la formule (I). 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n = 2 4. Composés selon la revendication 3, dans lesquels R1 est H, un atome d'halogène ou le radical méthyle en position 10. 5. Composés selon la revendication 3, dans lesquels R2 est un al kyle de 1 à 4 atomes de carbone, le radical cyclopropyle ou le radical benzyle. 6. Composés selon la revendication 3, dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène, un radical acétyle, propionyle ou benzoyle ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. 7. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n = 2, R1 est H, un atome d'halogène ou le radical méthyle en position 10, R est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, le radical cyciopro pyle ou le radical benzyle, R4 est un atome d'hydrogène, le radio acétyle ou benzoyle ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbon. 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel n = 1, R1= H, R2=CH3, R3= CH3 et R4= Cll3CO. 9. Composé dans lequel n = 2 , R1=H , R2=CH3 R3=H et R4=CH3CO 10. Procédé de préparation des composés de formule (I), procédé caractérisé en ce qu'on transpose en milieu acide un composé de formule (II) R1, R2 et R3 ayant les significations données dans la revendicatio 1 et m = O ou 1. 11.Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 9.