Brevet FR2445830A1 — publié le 19800801

La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur René HEYÌES, concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments L'invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène,un groupement facile ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R1 représente soit un radical - CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit R1 represente un radical nitrile, soit R1 repwésen- te un radical carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R' et R" identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le trait ondulé signifiant que le groupement peut se trouver dans l'une des deux positions possibles syn ou anti, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R1 ne peut pas représenter le radi cal C02R' dans lequel R'1 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et A ne peut pas représenter un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et dans le même cas où R représente un atome d'hydrogène, lorsque R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, A représente le meme équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, étant également entendu que lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R1 ne peut pas représenter les groupements CO2R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organi- que aminée. Comme groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R, on peut citer les groupements tert-butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxy carbonyle ou 2-tétra hydropyrannyle. Parmi les valeurs de R' , on peut citer les valeurs suivantes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle. Parmi les radicaux ester facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle. Parmi les valeurs préférentielles de R'1, on peut citer également un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium ; parmi les bases organiques, on peut citer la tri methylamine,la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine, le tris (hydroxy méthyl) amino méthane, l'arginine ou la lysine. A peut représenter l'un quelconque des radicaux ester facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou les équivalents de métaux alcalins, alcalino-terreux, de magnésium ou de base organique aminée mentionnés ci-dessus pour R'1. R' et R" peuvent représenter les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente soit un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile soit un radical carbamoyle CONH2 A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente un radical C02R' dans lequel R'1 représente 21 1 un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, et lorsque R1 représente un radical CO2R' dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente également un atome d 'hydrogène. Parmi les produits de formule générale I mentionnés dans la présente demande, l'invention a plus particulièrement pour objet les produits dans lesquels le groupement esc dans la position syn. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, et R' et R" représentent chacun un atomed'hy drogène. Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples, et particulièrement - L'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées. - L'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, et plus spécialement - Le sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3 ème 4-carboxylique,isomere syn. il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister - Soit sous la forme indiquée par ladite formule I - soit sous la forme de produits de formule Iz : L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II amans laquelle A represente un atome d'hydrogéne ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par un acide de formule III ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 représente soit un groupement CO2R" dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile soit un radical carbamoyle - CONH2 et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule 1a dans laquelle R2, R3, R', R" et A' ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R1 a la valeur de R3 et A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produit de formule I que l'on traite éventuellement par un ou plu a sieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrog-énolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R" et A' pour obtenir un produit de formule lb:: dans laquelle R4 représente soit un radical CO2R"2 dans lequel R"2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogène, produit de formule Ib ou Ia dnas laquelle A' représente un atome d'hydrogène, que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir les produits de formule Ic :: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R5 représente soit un radical CO2R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un groupement CO2R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magn6sium ou d'une base organique aminée, A" represente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 a la valeur de R5 et A celle de A", étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R5 ne peut pas représenter un groupement CO2R"3 dans lequel R"3 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R5 ne peut pas représenter un radical CO2R"3 dans lequel R"3 représente un équiivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utili ser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exem- ple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophenol ou le 2-4 dinitrophénol.Dans le cas où la réaction du produit de formule II s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la Nméthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la triéthylamine. La transformation éventuelle des produits de formule I en a produits de formule Ib a pour but de remplacer le substituant R2 par un atome d'hydrogène, de remplacer le substituant R"1 lorsque celui-ci représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par le radical R"2 représentant un atome d'hydrogène, et de remplacer le substituant A' lorsque celui-ci représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un atome d'hydrogène. Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, R3 ne représente pas un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrogénolyse, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide. On utilise un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse, R3 ne représente pas un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide et A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrogénolyse. On traite le produit de formule Ia par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide et par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, lorsque l'un au moins des substituants R2, R"1 et A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'un au moins de ces groupements représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse. On traite le produit de formule I par la thiourée, et éven a tuellement par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide ou d'hydro Analyse suivant les valeurs de R" et A' lorsque R2 représente un radical chloroacétyle. Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule Ia, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acétique. On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel qu l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peut représenter le radical R2 ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle que peuvent représenter A' et R''1. On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pot éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R2, R" et A'. On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements dibenzyle et carbobenzyloxy que peut représenter R2 et benzyl que peuvent représenter R"1 et A'. La réaction de la thiourée sur le produit de formule I dans a lequel R2 représente un groupement chloroacétyle, est réalisée,de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508 (1968)). La salification des produits de formule Ib et 1a dans lesquels le substituant A' représente un atome d'hydrogène-peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicar- bonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthyl hexanolque ou, plus spécialement, l'acide acétique. Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthyl amine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine ou de la lysine. Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employees. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyli q-1es aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple, le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau. L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, dans laquelle le groupement est dans la position syn, caractérisé en ce que l1on utilise pour la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, des produits de formule III dans laquelle le groupement est dans la position syn. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I , dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente soit un radical CO2R' dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2 ;A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente un radical CO2R' dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, et lorsque R1 représente un radical CO R' dans lequel R'1 21 représente un atome d'hydrogène, A représente également un atome a'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Ia, telle que définie ci-dessus, par un cu plusieurs avents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse lie, d'hydrogénolyse et la thiourée, selon les valeurs de R2, R"1 et A' pour obtenir un produit de formule 1b dans lequel R4 représente soit un radical CO2R"2 dans lequel R"2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2, et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule Ib que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I'c : : dans laquelle R6 représente soit un radical CO2R"4 dans lequel R"4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit R6 représente un radical nitrile, soit R6 représente un radical carbamoyle - CONH2, A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique amine, étant entendu que si R6 représente un radical CO2R"4 dans lequel R"4 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, A" représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, et R' et R" ont la signification précédente. Les conditions d'exécution du passage des produits de formule 1a aux produits de formule Ib, ainsi que le passage des produits 1b aux produits I , sont identiques à celles envisagées ci-dessus. c L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base forte sur un produit de formule IV dans lequel R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, un produit de formule V :: dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3 représente soit un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radlcal nitrile, soit R3 représente un radical carbamoyle - CONH2, pour obtenir un produit de formule III attendu. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la base forte que l'on utilise est le tert-butylate de potassium, l'hy drure de sodium ou la potasse alcoolique. L'halogénure utilisé est le bromure de préférence, mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure. L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule III, dans laquelle le groupement est dans la position syn, caractérisé en ce que l'on utili se pour la mise en oeuvre du procédé, des produits de formule IV, dans laquelle le groupement OH est dans la position syn. Les produits de formule générale I, et plus particulièrement ceux de structure syn, possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénîcillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à etre utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente soit un radical CO2R'1 dans lequel R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle COMH2 ;A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R1 représente un radi cal CO2R'1 dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin. alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, et lorsque R1 représente un radical CO2R' 1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente également un atome d'hydrogeneRpharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule générale I dans lesquels le groupement est dans la position syn, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, et notamment de médicaments antibiotiques, l'acide 7-/2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamido/3acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph 3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminée pharmaceutiquement acceptables, et le sel disodique de l'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétami do/3-acétoxyméthyl ceph 3-ème 4-carboxylique, isomère syn. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis cidessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mdecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut autre, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 5, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale III dans laquelle R2,R3, R' et R" ont la signification indiquée ci dessus. Les produits de formule IV utilisés au départ du procédé peuvent être préparés comme suit On fait agir la thiourée sur un produit de formule B dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produit de formule C que l'on traite par un équivalent d'un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement fonctionnel du groupement chloroacétyle pour obtenir un produit de formule D dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloroacétyle, produit de formule D que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule IV cherché. On obtient les produits de formule IV ayant la configuration syn lorsque l'action de la thiourée sur les produits de formule B est conduite, soit dans un solvant aqueux tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et pendant une durée assez courte de l'ordre de 1 à 3 heures, soit lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies. La configuration syn des produits (C) obtenus, peut ensuite être conservée pour les produits D et IV. Les produits de formule X qui ne sont pas connus peuvent être obtenus par halogénation selon les méthodes classiques encodes produits de formule dans lesquels R7 représente soit un groupement CO R dans lequel R8 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène, soit R7 repré sente un radical nitrile. Les produits de formule V dans laquelle R3 représente un groupement CONH2 peuvent être obtenus par amidification des acides correspondants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthox1 méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3-eme 4-carboxylique, isomère syn. Stade A : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétique, isomère syn On introduit sous argon 10,5 cm3 d'une solution molaire de tert-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne et ajoute en 10 minutes à 200C, une suspension de 2,15 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère syn, dans 35 cm3 3 de tétrahydrofuranne sec et 2,5 cm d'une solution 4M d'eau dans le tétrahydrofuranne. La température s'élève à 270C. On agite une heure et ajoute goutte à goutte 5 cm3 d'une solution obtenue en ajoutant à 1,1 cm3 de bromoacétate d'éthyle une quantité suffisante de tétrahydrofuranne pour compléter à 10 cm3. On agite une heure, et ajoute à nouveau 1 cm3 d'une solution molaire de tert-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne, agite encore une heure, essore le léger insoluble, rince au tétra 3 hydrofuranne, chasse le solvant, reprend avec 50 cm d'acétate d'éther 3 3 le, 15 cm d'acide chlorhydrique normal et 15 cm3 d'eau, agite, dé- cante, lave à l'eau, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec, ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, le produit cristallise. On glace, essore les cristaux, rince avec le minimum d'acétate d'éthy le et empâte à l'éther, sèche et obtient 1,3 g de produit pur. On concentre le filtrat, reprend à l'acétate d'éthyle, délite, glace, essore les cristaux, rince à l'acétate d'éthyle, empâte à l'éther et obtient un deuxième jet de 185 mg de produit pur, soit au total, 1,485 g de produit. On obtient un échantillon analytique en portant au voisinage du reflux 3,14 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La dissolution est partielle. On refroidit dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince, empâte à l'éther et sèche, et obtient 2,77 g de produit purifié. Analyse : C28 H2s O N3 S. Calculé : C % : 65,23 H % : 4,89 N % : 8,15 S % : 6,22 Trouvé : 65,1 4,9 8,0 6,1 RMN = (CDCl3, gO MHz) : 6,76 p.p.m. (proton du cycle thiazolyque) - 7,28 p.p.m. (groupement trityle). Stade B : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph 3-ème 4-carboxy lieu, isomère syn On mélange sous argon 1,55 g de produit obtenu selon le stade A, et 22 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit dans la glace et ajoute une solution comprenant 345 mg de dicyclohexyl 3 carbodiimide dans 1,5 cm de chlorure de méthylène. On agite une heure en refroidissant dans l'eau glacée, essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène et sèche (on en obtient 270 mg). Le filtrat est refroidi dans un bain méthanol-glace, et on ajoute en une seule fois, une solution de 410 mg d'acide 7-amino céphalosporanique dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,42 cm3 de triéthylamine. On abandonne au réchauffement spontané 3 3' pendant 3 heures, ajoute 7,5 cm d'eau et 3,75 cm3 d'acide chlorhy- drique normal, agite, essore l'insoluble, décante le filtrat, ré- extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre le filtrat. On reprend le résidu dans 7,5 cm3 d'acétate d'éthyle, agite une heure dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince et obtient 600 mg de produit attendu. On chasse les solvants du filtrat et obtient 1,34 g de résidu. 3 Ce résidu est dissous dans 6 cm d'acétate éthyle, on ajoute 0,15 cm3 de diéthylamine pure, dilue progressivement en agitant avec 3 35 cm d'éther, obtient une gomme insoluble qui se résout en cris- taux. On essore, rince avec une solution de 15 % d'acétate d'éthyle dans l'éther, empâte à l'éther et sèche. On isole 983 mg de sel de diéthylamine purifié. Ce sel est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,3 cm d'acide chlorhydrique normal (pH = 2), agite, décan te, lave à l'eau, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthyl ène, sèche, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore l'inso luble et isole 818 mg supplémentaires de produit attendu. L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit A) 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomere syn. On dissout 0,8 g de thiourée dans 2,4 cm3 d'éthanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 400C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F = 2320C. Analyse : C5 Hg O3 N3 S. Calculé : C z : 39,06 H % : 4,21 N % : 19,52 S % : 14,9 Trouvé : 38,9 4,4 19,7 14,6 B) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère syn. On introduit 43,2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère syn préparé au stade A ci-dessus dans 120 cm3 de diméthyl formamide sec. On refroidit à -350C, introduit 32 cm3 de triéthylamine puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un échauffement jusqu'à 300C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Bé. On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther. On obtient 69,3 g de chlorhydrate. La base libre est obtenue en dissolvant le produit dans 5 volumes de méthanol additionnés de 120 % de triétlylamine, puis en précipitant doucement par 5 volumes d'eau. Analyse : C26 H23 O3 N3S ; 1/4 H2O. Calculé : C % : 67,6 H % : 5,1 N % : 9,1 S % : 6,9 Trouvé : 67,5 5,1 8,8 6,8 C) Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère syn. On introduit 11,5 g de produit obtenu au stade B) précédent 3 3 dans 30 cm de dioxanne et 25 cm de soude 2N. On agite 1 heure au bain d'eau à 500C. On glace 10 minutes1 essore, rince au dioxanne aqueux à 50 %au mélange dioxanne-éther (1-1) et à l'éther. On obtient après séchage, 11,05 g de sel de sodium. L'acide correspondant est obtenu en reprenant le sel dans le méthanol aqueux en présence d'acide chlorhydrique. Exemple 2 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. On met en suspension 0,818 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On porte la suspension au bain d'cau à 60 C pendant 20 minutes, le triphényl carbinol eristallise. On refroidit, dilue avec 4 cm d'eau, agite 15 minutes, essore le triphényl carbinol, le rince à l'eau, sèche et en obtient 305 mg. Gn concentre le filtrat à sec sous vide, reprend le résidu à l'éthanol puis chasse le solvant, reprend finalement à l'eau, glace pendant 15 minutes, essore l'insoluble, rince à l'eau, sèche et obtient 229 mg de produit attendu. Analyse : C19 1121 9 N5 2 Calculé : C % : 43,26 H % : 4,01 Trouvé : 43,3 4,3 RMN : (DMSO, 60 MHz) = N-O-CH2-CO2 CH2-CH3 : (a) triplet centré sur 1,2 p.p.m. J = 7 Hz (c) (b) (a) (b) quadruplet centré sur 4,1J p.p.m. J = 7 Hz (c) singulet à 4,66 p.p.m. proton du cycle thiazolique : singulet à 6,8 p.p.m. Exemple 3 : 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acé tamido/ 3-acétoxymé thyl ceph-3-ème 4carboxylate de tert-butyle, isomère syn. Stade A : Acide 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino 2-(2tritylamino 4-thiazolyl) acétique, isomère syn. OC) On mélange sous argon 8,59 g d'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique dans 10 cm3 de dioxanne contenant 4 moles d'eau par litre, et 80 cm3 de dioxanne, et agite 15 minutes. On prépare séparément une solution de 5,134 g de tert-butylate de potassium dans 40 cm3 de dioxanne, agite à température ambiante sous argon pendant 10 minutes, et obtient une sus pension homogène. On introduit ensuite à 23 C-25 C en 15 minutes, la suspension préparée en aC ) ci-dessus, en refroidissant légèrement et en rinçant par 25 cm3 de dioxanne. On agite une heure à 230C-250C. On introduit ensuite en 15 mi nutes à 28 C-29 C, une solution de 4,919 g de bromoacétate de tert butyle dans 15cm3 de dioxanne. On agite une heure à 26 C-28 C, pui ajoute à 10 minutes d'intervalled'abord 0,471 g de tert-butylate d potassium, puis une solution de 0,772 g de bromoacétate de tert 3 butyle dans 2 cm de dioxanne. On agite 45 minutes à 250C sous ar- gon, amène à pH 6 par 0,5 cm3 d'acide acétique puis distille à sec et obtient 19,4 g d'une résine. On la reprend par 100 cm de chlorure de méthylène et 100 cm d'eau puis acidifie à pH 2-3 par 25 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On décante, lave à l'eau distillée, filtre, réextrait au chlo rure de méthylène, sèche, rince au chlorure de méthylène et distille à sec sous vide. On obtient 12,3 g de produit. On reprend par 31 cm3 d'acétate d'éthyle, amorce la cristallisation et agite 1 heure à température ambiante puis 2 heures à 0, + 5 C. On essore et rince à cette température par l'acétate d'éthyle. On sèche sous vide et obtient 5,04 g de produit attendu. Le produit est purifié de la façon suivante 3,273 g sont dissous dans 60 cm3 de méthyl éthyl cétone saturée d'eau au reflux. On ajoute 0,33 g de charbon actif à chaud, essore et rince par deux fois 3 cm 3 de méthyl éthyl cétone saturée d'eau bouillante. On concentre le filtrat sous vide en récupérant 36 cm3 de solvant. Le produit cristallise. On glace une heure à 0, + 50C sous agitation, essore et rince à la méthyl éthyl cétone saturée d'eau. On sèche sous vide et obtient 2,68 g de produit attendu, pur. F = 1900C. Analyse : C30 H29 O5 N3S. Caloulé : C % : 66,28 H % : 5,38 N % : 7,73 S % : 5,9 Trouvé : 66,5 5,7 7,7 5,6 RMN (CDCl3, 60 MHz) 1,46 p.p.m. (proton du tert-butyle) 6,8 p.p.m. (proton du cycle thiazole). Stade B : 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4carboxylate de tert-butyle, isomère syn. On mélange 2,174 g d'acide 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique, isomère syn préparé au stade A ci-dessus, 1,313 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique et 35 cm de chlorure de méthylène. On agite à 200C pendant 5 minutes et introduit à 200C-220C en 5 minu 3 tes, 8,8 cm de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans le chlo- rure de méthylène à 2,06 g par 20 cm3. On agite sous argon pendant 2 heures. La dicyclohexylurée précipite. On ajoute 4 gouttes d'acide acétique et agite 5 minutes. On essore la dicyclohexylurée, rince au chlorure de méthylène (on en recueille 523 mg).On distille la solution sous vide, reprend à l'éther, essore à nouveau la dicyclohexylurée (on en recueille 204 mg), ajoute au filtrat 30 cm d'éther lave avec une solution d'acide chlorhydrique aqueux, puis à l'eau. La solution organique est ensuite lavée par une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On récupère sous forme d'insoluble 0,438 g de sel de sodium de l'acide 2-tert-butoxy carbonyl méthoxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique. On lave à l'eau jusqu'à neutralité, réextrait les eaux délavage à l'éther, sèche la phase organique, traite au charbon actif, essore, rince à l'éther et distille à sec sous vide. On obtient 3,16 g de produit. On chromatographie ce produit sur silice en éluant avec un mélange éther-benzène (1-1), et récupère une première fraction majoritaire en produit de Rf = 0,5 (li15 g) et une deuxième fraction homogène Rf = 0,5 contenant 0,937 g de produit attendu. Exemple 4 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. On mélange sous argon à 200C-220C, 11,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1,15 g de 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tertbutoxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3ème 4-carboxylate de tert-butyle. On agite 10 minutes à 200C-220C. On distille sous vide jusqu'à un volume de 3 cm3. On reprend par 35 cm3 d'éther isopropylique en refroidissant par un bain de glace, un produit précipite. On agite à température ambiante 10 minutes,essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche le trifluoroacétate sous vide et obtient 0,557 g de produit. On place 0,526 g de trifluoroacétate obtenu dans 2,5 cm3 d'éthanol, on agite à température ambiante jusqu'à dissolution (pH 1-2). On ajoute ensuite 0,47 cm3 d'une solution 2M de pyridine dans l'éthanol. On observe une précipitation d'amine libre, on agite 5 minutes à 200C-250C sous argon. On essore à température ambiante. On rince avec un mélange éther-éthanol puis à l'éther. On sèche et obtient 0,261 g de produit jaune. On concentre les liqueurs mères et reprend à l'éther. On obtient un deuxième jet de 0,084 g de produit. On réunit les deux fractions et les emp te-avec des mélanges éther-éthanol puis à l'éther. On sèche et obtient 0,316 g de produit attendu. RMN (DMSO, 60 MHz) : 4,16 p.p.m. (-O-CH2-CO2H) et 6,84 p.p.m. (proton du cycle thiazolique). Exemple 5 : Sel disodigue de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph3-ème 4-carboxylique, isomère syn. On dissout sous agitation 0,224 g d'acide préparé à l'exemple 4 dans 1 cm3 de solution méthanolique d'acétate de sodium molaire et 2 cm3 de méthanol. On essore et rince au métnanol. On concentre sous vide jusqu'à 1 cm3 environ et ajoute 5 cm3 d'éthanol. Le sel de sodium précipite, on agite 10 minutes à température ambiante, essore et rince à l'éthanol et à l'éther. On sèche et obtient 200 mg de produit. Analyse : C17 H15 O9 N5 S2 Na2 Na -: % calculé : 8,46 trouvé : 8,54 Rf = 0,3 (acétone à 10 % d'eau). Exemple 6 : On a réalisé une préparation pour injection de formule - Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn............................. 500 mg 3 Excipient aqueux stérile q.s.p...................... 5 cm Exemple 7 : On a réalisé une préparation pour injection de formule - Sel disodique de l'acide 7-/2- - Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3 Exemple 8 :On a réalisé des gélules répondant à la formule - Sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino 4thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn............................................ 250 mg - Excipient q.s. pour une géluie terminée à......... 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro Méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en g/cm . Les résultats suivants ont été obtenus Produit de l'exemple 2 Produit de l'exemple 5 S O U C H E S C. M. I. en g/ml C. M. I. en g/ml 24 H 48 H 24 H 48 H Staphyloooccus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible....... 3 5 10 10 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant........ 3 3 20 20 Staphylococcus aureus exp. n 54 146................ 3 5 20 20 Streptococcus pyogènes A 561........................ 0,05 0,1 0,5 0,5 Streptococcus faecalis 5 432........................ 5 > 40 20 > 40 Streptococcus faecalis 99 F 74...................... > 40 > 40 > 40 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633........................ 0,5 5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637... 2 2 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11. 303 0,5 1 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6........................ 1 1 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R55 123 D............................... 1 1 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145................... 0,1 0,2 0,1 0,1 Produit de l'exemple 2 Produit de l'exemple 5 S O U C H E S C. M. I. en g/ml C. M. I. en g/ml 24 H 48 H 24 H 48 H Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamicine..................................... 2 2 0,1 0,1 Proteus vulgaris (indol +) A 232................ 1 1 0,1 0,1 Proteus mirabilis (indol-) A 235................ 0,2 0,2 #0,02 #0,02 Salmonella typhimurium 420...................... 1 2 0,2 0,5 Enterobacter cloacae 681........................ 10 10 5 20 Providencia Du 48............................... 5 5 1 2 Serratia Résistant Gentamicine 2 532............ 5 5 1 2 PEVENDICATIONS 1) - A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale E dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et X représente - ou bien un atome d'hydrogène - ou bien un radical dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 représente soit un groupement CO2R"1 dans lequel Rn1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit R3 représente un radical carbamoyle -CONH2 2) - A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale IV dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1. 3) - A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale III dans laquelle R2, R3, R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 1. 4) - Les produits de formule générale E telle que définie à la revendication 1 dans laquelle le groupement ORE est dans la position ssn. 5) - Les produits de formule générale IV telle que définie à la revendication 2 dans laquelle le groupement OH est dans la position syn. 6) - Les produits de formule générale III telle que définie à la revendication 3 dans laquelle le groupement est dans la position syn. 7) - L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétique, isomère syn. 8) - L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn. 9) - L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxyearbonyl méthyimino acétique, isomère syn. 10) - Procédé de préparation des produits de formule E telle que définie à la revendication1 caractérisé en ce que l'on fait agir la thiaurée sur un produit de formule B dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produit de formule C :: que l'on traite par un équivalent d'un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement fonctionnel du groupement chloroacétyle pour obtenir un produit de formule D dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloroacétyle, produit de formule D que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle R2 a la signification précédente et correspondant à un produit de formule E dans laquelle RE représente un atome d'hydrogène, produit de formule IV sur lequel si désiré on fait agir en présence d'une base forte un produit de formule V dans laquelle Hal repré-sente un atome d'halogène, R', Rn, et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir un produit de formule III dans laquelle R2, R', R" et R3 ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule E dans laquelle RE représente le radical 11) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule E telle que définie à la revendication 1, les produits de formule F : dans laquelle RF représente un atome d'hydrogène ou fi2, R2 représentant un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloroacétyle et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 12) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule E telle que définie à la revendication 1, les produits de formule F telle que définie à la revendication 11 dans laquelle le groupement OH est dans la position syn.