Brevet FR2455046A1 — publié le 19801121

NOUVELLES HYDANTOTNES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR EMPLOI COMME MEDICAMENT La présente invention a pour objet de nouvelles hydantoines et leur procédé de préparation. Elle a plus particulièrement pour objet des hydantoines substituées par un hétérocycle bicyclique. Elle a spécifiquement pour objet les spirohydantoines définies par la formule générale I dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyl inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, hydroxyalcoyle in férieur, alcoyloxy alcoyle inférieur, acyloxyalcoyl inférieur ou aralcoyle inférieur. R1 et R2 identiques ou différents représentent de l'hydrogène, un radical spiro cycloalcoylène de formule générale II dans laquelle X représente - CH2 -, S, O ou NR3 et n et n' représentent chacun un nombre entier variant de 1 à 3. A représente le reste d'un noyau benzénique non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluoromethyle, un radical trifluoromethoxy, un radical trifluoromethylthio, un radical sulfamoyle, un radical methylamino sulfonyle et un radical dimethylaminosulfonyle. Z représente de l'oxygène, du soufre ou le groupe - NR3 (R3 étant défini comme précédemment) m et m' représentent chacun 1 ou 2 et le trait pointillé symbolise une double liaison éventuelle avec la restriction que R1 et R2 ne représentent pas simultanément de l'hydrogène lorsque Z est de l'oxygène ou du soufre. La présente invention concerne également les formes optiquement actives des composés de formule générale I. En outre lorsque R1 et/ou R2 sont un radical alcoyle inférieur un nouveau centre de symétrie est créé donnant naissance pour chaque carbone une paire d'épimères. Enfin lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical cycloalcoy lène de formule II une nouvelle isomérie géométrique apparait et il est possible de séparer les deux formes épimèriques. Parmi les composés de formule générale I il est possible de distinguer trois sous-classes de composés actuellement préférés. a) les dihydroquinoléines de formule générale IA dans laquelle A possède les significations fournies antérieurement R'3 identique ou différent de R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical acynyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, un radical alcoyloxy alcoyle inférieur, un radical acyloxy alcoyle in férieur ou un radical aralcoyle inférieur, Z représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et le trait pointillé représente une double liaison éventuelle et notamment la 6-chloro 4,4 spirohydantoine tétrahydroquino léine, ainsi que la 6-chloro 1-méthyl 4,4-spirohydantolne tetrahydroquinoléine. b) les thiachromannes de formule générale Ig dans laquelle A et R3 gardent les significations fournies précédemment Zl représente un radical alcoyle inférieur et le trait pointillé symbolise une double liaison éventuelle et notamment le 6-fluoro 2-méthyl 4,4-spirohydantoine thiachromanne le 6,7-dichloro 3-méthyl 4,4-spirohydatoine thiachromanne le 6,7-dichloro 3-méthyl 4,4-spirohydantolne thiachromanne le 5,8-dichloro 2-méthyl 4,4-spirohydantoine thiachromanne le 6-fluoro 3-méthyl 4,4-spirohydantoine thia chromanne c) les dihydrobenzopyrans de formule générale Ic dans laquelle A et R3 sont définis comme précédemment. R1 et R2 sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical trifluorométhyle Rll est de l'hydrogene ou forme-avec R'2 une double liaison carbone-carbone, Rl2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec R2 un-radical spiro alcoylène de formule II ou forme avec R' une double liaison carbone-carbone avec la restriction que R1, R'1, R2 et R'2 ne sont pas tous simultanément de l'hydrogène et notamment le 2,2-spirocyclopentylidène 4, 4-spirohydantoine 2, 3-dihydro benzopyran le 2,2-dimethyl 4,4-spirohydantolne 7-methoxy 2,3-dihydrobenzopyran, le 2,2 spiro (N-benzylpiperidylène) 4,4-spirohydantolne 2,3dihydro benzopyran. Les composés de formule générale I se comportent comme des acides et peuvent donner des sels avec des bases minérales ou organiques comme par exemple la soude, la potasse, la méthylamine ou la diethylamine. Parmi les différentes significations des dérivés cycloalcoy lène de formule II on pourra distinguer a) les dérivés cycloalcoylidéniques dans lesquels X est un radical méthylène et notamment le radical cyclopentylidène ou cyclohexylidène, b) les dérivés pour lesquels X est un atome d'oxygène ou de soufre et notamment les dérivés tetrahydrofuraniques, tetrahydropyraniques, tetrahydrothiopyraniques, c) les dérivés pour lesquels X est un groupement imino NR3 et notamment un radical piperidino, N-mêthyl piperidino, N-hydroethyl piperidino, N-méthyl pyrrolidino ou (N-éthoxy-éthoxy) pyrrolidino. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent en particulier des pro priétés inhibitrices de l'enzyme aldose-reductase. L'aldose reductase est l'enzyme principal qui controle la ré- gulation du métabolisme des aldoses et notamment des aldohexoses comme le galactose et le glucose en les transformant en polyol correspondant (sorbitol ou galactitol par exemple) dans l'organisme humain. Un excès d'un tel enzyme peut entrainer une concentration anormale en galactitol ou en sorbitol chez les sujets galactosémiques. Des concentrations anormales en polyols entrainent l'accumulation de ces substances dans le cristallin, dans le cordon nerveux périphérique et dans les reins des sujets diabétiques. En effet l'intervention de l'aldose reductase présente dans le cristallin est peu sensible chez un sujet dont la glycémie est normale. Son rôle devient beaucoup plus important chez les sujets diabétiques dont la glycémie est beaucoup plus élevée. On explique ainsi une modification des fonctions capillaires, des troubles de la conduction nerveuse et l'apparition d'une cataracte diabétique avec perte de la transparence du cristallin. On vise donc à réduire ou éviter totalement cette complication grave du diabète par l'emploi d'un inhibiteur d'aldose-reductase. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en mélange ou en addition avec un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable. D'une manière préférée les composés de l'invention sont admi nistrés par voie buccale, parentérale, rectale ou sublinguale. Les formes pharmaceutiques qui conviennent plus particèlièrement pour de telles administrations sont les solutions ou suspensions injectalbes conditionnées en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables, les comprimés nus ou enrobés, les dra gées, les gélules, les pilules, les sirops ou les émulsions buvables, les comprimés sublinguaux et les suppositoires. La posologie unitaire est variable selon la voie d'administration, l'age du patient et la sévérité de l'indication thérapeutique. Elle peut s'echelonner entre 20 et 300 mg par prise unitaire. La posologie journalière peut s'échelonner entre 45 et 1200 mg chez l'adulte. L'invention comprend aussi un procédé d'obtention des compo sés de formule générale I caractérise en ce que l'on condense dans les conditions de la réaction de Strecker, un dérivé cétonique de formule générale III dans laquelle les différents substituants A, Z, R1, R2, m et m' sont définis comme précédemment avec un cyanure de métal alcalin en présence d'ammoniaque ou d'un sel d'ammonium, pour obtenir une spirohydantoine de formule générale que l'on peut , si désiré, soumettre à l'action d'un agent d'alcoylation, d'alcenylation, a d'alcynylation en milieu basique pour former un composé de formule générale I dans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur, alcoyloxy alcoyle inférieur ou acyloxy alcoyle inférieur. ou dédoubler en ses antipodes optiques par salification à 1' aide d'une base chirale comme par exemple l'ephedrine, la strychmine, la sparteine ou le l-p.nitrophenyl 2-amino propane 1,3-diol ou dont on peut séparer les diastéréoisomères par cristallisation fractionnée. Les tetrahydroquinolinones-4 et les thiachromanones-4 de dé- part sont des produits connus, déjà décrits dans la littérature (par exemple brevet français 1.514.280 ; F. Krollpfeiffer Ber 56 1819-1824 (1923). Les dibenzopyrans sont préparés par cyclisation d'une O.hydroxy acéto phénone en présence d'une amine secondaire selon les procédés décrits notamment dans le brevet américain 3,100,782, dans le brevet belge 626,560 et par H.J. Kabbe Synthesis 1978 (12) 886-887. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. Exemple I - dl 6.chloro 4,4-hydantoine 2,3-dihydro 1H quinoléine. On dissout dans 40 ml éthanol 5g38 de 6-chloro 4-oxo dihydroquinoléine dans un récipient supportant une surpression. On ajoute llg5 de Carbonate d'ammonium et 2g5 de Cyanure de potassium et on porte le mélange à 12QO pendant 24 heures sous agitation. On laisse ensuite le mélange revenir à température et à pression normales. On reprend par 800 ml d'eau. On filtre la suspension et on acidifie le filtrat par de l'acide Chlorhydrique dilué au demi. On filtre le précipité apparu, on le lave à l'eau jusqu'à disparition des ions chlore et on le sèche ensuite sous vide. On obtient ainsi 4g2 de spirohydantoine fondant à 3080. Le produit est recristallisé pour l'analyse, du méthanol. La solution méthanolique chaude est additionnée de 5 ml d'eau. L'hydantoine précipite et cristallise par repos en glacière. Après 4 heures on sépare sur un filtre en verre fritté, on essore et on sèche à poids constant sous vide. On obtient ainsi 2g7 de produit pur fondant vers 3100 (décomposition). Le produit est insoluble dans l'eau mais soluble dans la soude O,IN Analyse C11 H10 C1 N302 = 251,66 C H N cl % théorie 52.49 4,00 16,69 14,08 trouvé 52,20 4,07 16,39 14,10 Spectre IR -1 -1 bandes NH à 3380 cm -1 et 3200 cm bandes carbonyles de l'hydantolne à 1750 et 1700 cm Spectre RMN 1 proton vers 8,3 ppm (NH) 3 protons aromatiques multiplet vers 6.9 ppm 1 proton vers 5,8 ppm (NH) 2 protons méthyléniques à 3,3 et 2,1 ppm 1 proton NH vers 10,5 ppm Exemple II dl 6. chloro l-méthyl 4,4-spirohydantoine 2,3-dihydroquinoline En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I au départ de 8 g de l-méthyl 6-chloro dihydro quinolone -4, de 4g5 de cyanu rede potassium et de 15g3 de Carbonate d'ammonium, on obtient un premier jet de produit brut. On ajuste les liqueurs mères à pH 6. Le précipité apparu est séparé par filtration, essoré et séché sous vide. On recueille alors lgl de spirohydantolne, fondant à 2600. Après recristallisation d'un mélange éthanol-eau (80 : 20) on obtient un produit pur fondant à 268-2720 (dec.).Le produit est insoluble dans l'eau mais soluble dans la soude 0,1 N Analyse C12 12 cl 2 = 256,67 C H N cl % théorique 54,25 4,55 15,81 13,31 Trouvé 53,88 4,61 15,28 13,24 Spectre IR Globalement compatible avec la structure annoncée bandes NH vers 3500 et 2000 cm 1 bandes CO vers 1760 et 1710 cm 1 Exemple III 6-fluoro 3-méthyl 4,4-spirohydantolne thiachromanne (mélange de diastereoisomeres). En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I au départ de la 3-méthyl 6-fluorothiachromanone-4, on obtient après recris tallisation de l'acétonitrile le 6-Fluoro 3-méthyl 4,4-spirohydan tonne thiachromane fondant à 192-1970. Ce produit est insoluble dans l'eau, mais soluble dans les solutions alcalines diluées. Analyse C12 H11 FN2 O2S = 266,27 C H N 5% théorie 54,13 4,16 10,52 12,04 trouvé 53,99 4,18 10,59 12,19 Exemple IV 6-fluoro 2-méthyl 4,4-spirohydantolne thiachromanne (mélange de diastéréoisomères) En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I au départ de la 2-méthyl 6-fluoro thiachromanone-4 (mélange de diastéréoisomères) on obtient le 6-f luoro 2-méthyl 4,4-spirohydantolne thiachromane qui après recristallisation de l'isopropanol fond à 2152210. Ce produit est insoluble dans l'eau mais soluble dans les solutions alcalines diluées. Analyse C12H11 FN202S = 266,27 Théorie 54,13 4,16 10,52 12,04 Trouvé 53,49 4,12 10,26 12,01 Exemple V 2-méthyl 5,8-dichloro 4,4-spirohydantoine thiachromanne (mélan- ge de diastéréoisomères) En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I au départ de 6g2 de 2-méthyl 5,8-dichloro thiaromanne-4, llg5 de Carbonate d'ammonium et 2g5 de cyanure de potassium dans 40 ml d'éthanol, on obtient 7g2 de spirohydantolne brute. Le produit est recristallisé du méthanol par chaud et froid. On recueille ainsi un premier jet pesant 4g2 de 2-méthyl 5,8-dichloro 4,4-spirohydantolne thiachromanne fondant entre 225 et 2450 (BK) Exemple VI 3-méthyl 6,7-dichloro 4,4-spirohydantolne thiachromanne (mélange de diastéréoisomères). En utilisant le même mode opératoire que précédemment au départ de la 3-méthyl 6,7-dichlorothiachromanne -4 (mélange de diastéréoisomères) on obtient le 3-méthyl 6,7-dichloro 4,4-spirohydantolne thiachromanne fondant après recristallisation de l'acétonitrile à 285-2870. Exemple VII dl 2,2-spirocyclopentylidène 4,4-spirohydantolne 2, 3-dihydro- pyran. Stade A On dissout 68 g de 2-hydroacétophenone dans 200 ml de toluène On ajoute à cette solution 55 gde cyclopentanone puis goutte à goutte 10 g de pyrrolidine. On porte le mélange au reflux tout en distillant l'eau formée dans la réaction. Après 4 h 30 de chauffage, on laisse refroidir et verse le mélange réactionnel sur un mé- lange d'eau et de glace. On sépare la phase toluénique que l'on lave deux fois à l'acide chlorhydrique 2N, puis à la soude 2N et enfin à l'eau. On sèche la solution tolunique sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. obtient ainsi un résidu solide pesant 100 g. On le purifie par distillation fractionnée. On recueille 68 g d'une fraction distillant à 118-120 sous 0,2 mm Hg. La 2,2 spirocyclopentylidène 2,3-dihydrobenzopyran 4-one se présente sous forme d'un liquide jaune très pâle. Spectre IR bande Carbonyle à 1680 cml. Spectre RMN 4 protons aromatiques entre 7 et 8 ppm. 2 protons méthylènes - CO CH2- singulet à 2,8 ppm 8 protons méthylènes massif vers 1,8 ppm. Stade B On dissout 10 g 1 de 2,2-spirocyclopentylidène 2,3-dihydro benzopyran 4-one dans 80 ml d'éthanol. On ajoute 23 g de Carbonate d'ammonium et 5 g de Cyanure de potassium. On chauffe le mélange sous agitation et sous réfrigérant pendant 24 heures à 700. On laisse ensuite le mélange revenir à température ordinaire et on le verse dans 800 ml d'eau. On sépare par filtration un insoluble puis acidifie le filtrat par ClH à 50 %. I1 apparait un précipité que l'on sépare, lave à l'eau puis sèche sous vide. Le produit brut pèse 4 g 2 fondant à 275-280 avec une tendance à la sublimaration. On le recristallise de l'isopropanol par chaud et froid. Après repos une nuit en glacière on recueille 3 g 1 de produit pur fondant à 276-279 (avec sublimation). Le 2,2-spirocyclopentylidène 4, 4-spirohydantoïne 2, 3-dihydro- benzopyran est un solide incolore insoluble dans l'eau. Analyse : C15 Hlg N2 3 = 272.29 C H Théorie 66,16 5,92 10,29 Trouvé 66,23 6,05 10,36 Spectre IR bandes NH à 3400 cm-1 et 2300 cm bandes carbonyle à 1760 et 1720 cm 1 Spectre RMN le spectre est conforme à la structure attendue (présence de tous les signaux prévus) en CCM le produit est homogène dans les conditions chromatographiques utilisées. Exemple VIII 2,2 dimethyl 7-méthoxy 4,4-spirohydantolne 2,3-dihydrobenzopyran. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple VII stade A au départ de 16 g 6 de 2-hydroxy 4-methoxy acétophénone, 7 g 6 d' acétone et de 2 g pyrrolidine, on obtient 16 g 40 de 2,2-diméthyl 7-méthoxy 2,3 dihydrobenzo pyran 4-one qui fond après recristallisation du methanol à 72-76 . En opérant selon le mode opératoire de l'exemple VII stade B au départ de 12 g de 2,2-diméthyl 7-méthoxy 2,3-dihydrobenzopyran 4-one, on obtient 10 g 76 de 2,2-diméthyl 7-méthoxy 4,4-spirohy dantolne 2,3-dihydrobenzopyran fondant à 244-2470. Exemple IX 2,2-spiro (N-benzyl piperidylene) 4,4-spirohydantolne 2,3dihydrobenzopyran. On introduit dans un ballon d'un litre 40 g 8 d'orthohydroxy acetophenone et 160 ml de toluène. On y ajoute 73 g 8 de l-benzyl piperidone-4, puis très progressivement 6 g 4 de pyrrolidine. On porte le mélange réactionnel au reflux jusqu'à cessation d'entrainement d'eau formée au cours de la réaction soit 4 heures. On dilue le mélange avec 300 ml d'eau et décante la phase aqueuse. La phase toluénique est séparée, épuisée avec de l'acide chlorhydrique 5 N, puis à l'acide Chlorhydrique 2N La phase toluénique est mise en glacière pendant 2 heures. Le précipité apparu est séparé par filtration et joint aux solutions chlorhydriques quiprécipitent. On sépare les cristaux par filtration et essorage.On obtient ainsi 120 g de chlorhydrate de spiro (N-benzyl pipérylidene) 2,3-dihydrobenzopyran 4-one fondant vers 2250 (décomp.) On recristallise le chlorhydrate au bain-marie bouillant, laisser reposer pendant une nuit. On obtient 72 g de produit humide fondant à 200-2500 (dec.) avec sublimation. On utilise le chlorhydrate tel quel pour la suite de la synthèse. Analyse C20H21NO2 + ClH = 343,82 C H N cl % Théorie 69,86 6,45 4,07 10,31 Trouvé 68,01 6,62 4,07 9,85 Le produit est purifié par conversion en base. Les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure prévue. En CCM le produit apparait homogène dans les conditions duomatographiques utilisées. Après recristallisation de l'isopropanol la base fond à 94 970. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I on obtient la 2,2-spiro (N-benzyl piperidylène) 4,4-spirohydantolne 2,3-dihydrobenzopyran) fondant à 138-1450 (acétonitrile). Exemple X 5,8-dichloro 2-méthyl 4, 4-spirohytantoine thiachromanne. Par cristallisation fractionnée du composé de l'exemple V on sépare - un diastéréisomère (dénommé I) fondant à 255-2620 après re cristallisation du méthanol. Analyse C12 H10 C12 N3 02S = 317,196 C H N S cl % Théorique 45,44 3,18 8,83 10,11 22,36 Trouvé 45,32 3,35 8,80 10,33 22,34 - un diastéréoisomère (dénommé II) fondant à 225-2350 après recristallisation de l'acetonitrile. Analyse C12 H10 C12 N3 02 S = 317,196 C H N S cl % Théorique 45,44 3,18 8,83 10,11 22,36 Trouvé 45,20 3,24 8,84 10,04 22,19 Exemple XI 6,7-dichloro 3-méthyl 4,4-spirohydantoïne thiachromanne. En soumettant à la cristallisation fractionnée le composé de l'exemple VI on obtient respectivement - le 6,7-dichloro 3-méthyl 4,4-spirohydantolne thiachromanne (diastéréoisomère I) fondant à 254-2610 après recristallisation de l'acetonitrile. Analyse C12 H10 cl N2 2 S = 317,196 C H N S cl % Théorie 45,44 3,18 8,83 10,11 22,36 Trouvé 45,53 3,31 9,05 10,12 22,08 - le 6,7-dichloro 3-methyl 4,4-spirohydantolne thiachromanne (diastéréoisomère II) fondant à 333-3370 (avec decomp.) Analyse C12 H10 cl2 N2 O2S = 317,196 C H N S cl % Théorie 45,44 3,18 8,83 10,11 22,36 Trouvé 45,29 3,33 8,71 10,02 22,40 Exemple XII Etude pharmacologique des composés selon l'invention Les composés selon l'invention ont été testés pour leur action inhibitrice sur l'aldose reductase extraite de cristallins de rat selon la technique décrite par S. Hayman et J.H. Kinoshîta J. Biol. Chem. 240 (1965) 877, modifiée par S.D. Warna et J.H. Kinoshita, Biochemical Pharmacology 5 (1976)-2505-2613. Les produits selon l'invention mis en suspension dans du tampon pH 7 sont placés en incubation à 250 dans-un récipient bouché contenant l'aldose-reductase extraite de cristallin de rats CD River. Après 10 mn de contact, le substrat (aldéhyde d-glycérique) est introduit dans la cuve de réaction. La cinétique enzymatique est appréciée par la disparition du milieu du co-facteur Ac. Nicco tinamide -adénine diphosphorique réduite (NADPH) selon la réaction D - glucose + NADPH + Sorbitol + NADPH On calcule l'activité enzymatique par détermination de la quantité de NADPH disparue. Les résultats sont exprimés en pourcentage de l'activité enzymatique de la préparation en l'absence de tout inhibiteur. Dans ces conditions on peut déterminer la dose minima qui inhibe à 100 % I'aldose-réductase et la dose minima qui inhibe à 50 % l'activité enzymatique. Les composés selon l'invention ont été testés à des concentrations s'échelonnant entre 10 9M et 10 6 M. D'une manière générale l'inhibition à 50 % de la préparation enzymatique est obtenue avec la concentration de 109M et une inhibition totale est obtenue à la concentration de 1Q 8M. Les composés selon l'invention sont donc sensiblement plus actifs que les produits antérieurement décrits. Par ailleurs leur toxicité est très faible et le DL50 déterminée sur la souris Swiss est supérieure à lg/Kg par voie intrapéritonéale. REVENDICATIONS 1 ) Les spirohydantoines de formule générale I dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoyloxy alcoyle inférieur, acyloxyalcoyle inférieur ou aralcoyle. R1 et R2, identiques ou différents représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle, ou un radical spiroalcoylène de formule Il dans laquelle X représente - CH2 -, O,S ou NR3 n et n' représentent un nombre entier variant de 1 à 3. A représente le reste d'un noyau benzénique non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, sulfamoyl, méthylamino sulfonyle, ou diméthylaminosulfonyle. Z représente de l'oxygène, du soufre, ou le groupe - NR3 (R3 étant défini comme précédemment) et le trait pointillé symbolise une double liaison éventuelle avec la restriction que R1 et R2 ne sont pas simultanément de l'hydrogène lorsque Z est de l'oxygène ou de soufre. 20) les formes optiquement actives des composés selon la revendication 10 30) les sels des composés de formule générale I avec une base minérale ou organique 40) les dihydroquinoléines de formule générale Ia dans laquelle A possède les significations fournies antérieurement, R3 et R'3, identiques ou différents, représentent de l'hy drogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, un radical alcoyloxy alcoyle inférieur, un radical acyloxy alcoyle inférieur ou un radical aralcoyle inférieur, Z représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et le trait pointillé représente une double liaison éventuelle 50) un composé selon l'une des revendications précédentes à savoir la 6-chloro 4,4-spirohydantoine tétrahydroquinoléine. 60) un composé selon l'une des revendications précédentes à savoir la 6-chloro l-méthyl 4,4-spirohydantoine tétrahydroquinoléine. 70) les thiachromannes de formule générale 1B (I)B dans laquelle A et significations fournies an têrieurement Z1 représente un radical alcoyle inférieur et le trait pointillé représente une double liaison éventuelle. 80) un composé selon l'une des revendications précédentes, à savoir le 6-fluoro 2-méthyl 4,4-spirohydantoine thiachromanne. 90) Un composé selon l'une des revendications précédentes, à savoir le 6,7-dichloro 3-méthyl 4,4-spirohydantoine thiachromanne. 100) un composé selon l'une des revendications précédentes, à savoir le 5,8-dichloro 2-méthyl 4,4-spirohydantoine thiachromanne. 110) un composé selon l'une des revendications précédentes, à savoir le 6-fluoro 3-méthyl 4,4-spirohydantoine thiachromanne. 120) les dihydro benzopyrans de formule générale Ic, selon la revendication 1 dans laquelle A et R3 sont définis comme précédemment R1 et R2 sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical trifluorométhyle. R'1 est de l'hydrogène ou forme avec R'2 une double liaison carbone-carbone R'2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec R2 un radical spiro alcoylène de formule II ou forme avec R1 une double liaison carbone-carbone avec la restriction que R1, R'1, R2, R'2, ne sont pas tous simultanément de l'hydrogène. 13 ) les dihydrobenzopyranes selon l'une des revendications précédentes de formule générale ID dans laquelle A et R3 sont définis comme précédemment X est de l'oxygène, du soufre ou le groupement N-R3 (dans lequel R3 possède les mêmes significations que précédemment) n et n' représentent 1, 2 ou 3 140) un composé selon l'une des revendications précédentes a savoir le 2, 2-spirocyclopentylidène 4,4-spirohydantoine 2, 3-dihydro- benzopyran 150) un composé selon l'une des revendications précédentes à savoir le 2,2-dSmethyl 4,4- spirohydantoine 7-méthoxy 2,3-dihydrobenzopyran 169) les compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 a 15 en association ou en mélange avec un excipient inerte nontoxique pharmaceutiquement acceptable. 17 ) une composition pharmaceutique selon la revendication 16Q dans laquelle la teneur en principe actif est comprise entre 20 et 300 mg 180) un procédé de préparation des composés selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on condense dans les conditions de la réaction de Strecker, un dérivé cétonique de formule générale III dans laquelle les substituants A, Z, R1, R2, m et m' ont les significations fournies antérieurement avec un cyanure de métal alcalin et de l'ammoniaque pour former une spirohydantoIne de formule générale dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée que l'on peut, si désiré, soummettre a l'action d'un agent d' alcoylation, d'alcénylation, d'alcynylation en milieu basique pour former un composé de formule générale I dans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, un radical alcoyloxyalcoyle inférieur ou un radical acyloxy alcoyle inférieur ou dédoubler en ses antipodes optiques à l'aide d'une base chirale ou salifier à l'aide d'une base minérale ou organique, ou séparer en ses diastéréoisomères par cristallisation frac tionnée.