Brevet FR2449088A1 — publié le 19800912

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzodioxanne portant en position 5 du noyau benzodioxanne un enchainement N-arylpipé- razinopropyl (ou hydroxy-2 propyl) oxy, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondentplus précisément à la formule générale I dans laquelle - R1 représente le groupe hydroxy, le couple (R, R2) prenant alors les valeurs suivantes : (8-acétamido, 4-chloro), (8-acétamido, 4-fluoro), (8-acétamido, 2-méthyl), (8-acétamido, 2-méthoxy), (6-acétamido, 2-méthoxy), (8-N-méthylcarbamoylamino, 4-fluoro), (8-N-méthylcarboxamido, 2 mthoxy), (8-N-méthylcarbamoylamino, 2-méthoxy), ou - R1 représente l'atome d'hydrogène, le couple (R, R2) prenant alors les valeurs suivantes : (8-acétyl, hydrogène), (8-acétamaido, 2-méthoxy). Les composés de formule I dans laquelle R1 représente le groupe hydroxy, sont obtenus par condensation des composés de formule II dans laquelle R3 représente les groupes 8-acétamido, 6-acétamido, 8-N-méthyl- carboxamido et 8-N-méthylcaramoylamino, respectivemetn avec les N-arylpipérazines de formule III dans laquelle R2 représente les groupes 14-cbloro, 4-fluoro, 2-méthyl, et 2-méthoxy lorsque R3 dans la formule Il représente le groupe 8-acétamido ; 2-methoxy lorsque R3 dans la- formule SI représente le groupe 6-acétamido ; 4-fluoro, et 2-méthoxy lorsque R3 dans la formule II représente le groupe 8-Nméthylcarboxamido ; et 2-méthoxy lorsque R3 dans la formule II représente le groupe 8-N-méthylcarbamoylamino. La réaction s'effectue au reflux dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'éthanol ou le butanol Les composés de formule II sont obtenus par condensation de l'épibromhydrine, à reflux dans l'acétonitrile et en présence de carbonate de potassium sur les composés de formule dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule II ci-dessus. Les composés de formule IV sont obtenus suivant deux procédés selon la valeur de Lorsque R3 représente les groupes 8-acétamido ou 6-acétamido, les composés de formule IV sont obtenus par une réaction de transposition de BECKMANN en présence d'acide acétique et d'acide chlorhydrique des oximes de formule (V) dans laquelle le groupe oxime est en position -6 ou -8. Les oximes (V) sont obtenus par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de pyridime, en milieu éthanolique sur les composés de formule (VI) dans laquelle le groupe acétyl est en position -6 ou -8. Lorsque R3 représente les groupes 8-N-méthylcarboxamido et 8-N-méthylcarbamoylamino, les composés de formule IV sont obtenus par hydrogénolyse catalytique, en présence de palladium sur charbon à 5 % en milieu alcoolique, du groupe benzyl des composés de formule (VII) et (VII,) Le composé de formule (VII) est obtenu par action de la méthylamine selon la réaction de BOISSONNAS sur 11 acide de formule (VIII) L'acide de tormule (VIII) quant a lui est obtenu par action du complexe Iodepyridine sur le composé de formule (IX) qui est lui-même obtenu~par action du chlorure de benzyle sur le compose de formule (VI) dans lequel le groupe acétyl est en position -8. Le composé de formule (VIIa) est obtenu par action de l'isocyanate de méthyle en milieu chloroformique sur le composé de formule (X) Le compose (X) est obtenu par hydrolyse au moyen de la potasse êthanolique du composé de formule (XI) qui est lui-même obtenu par action du chlorure de benzyle sur le composé de formule (IV) pour lequel R3 représente le groupe acétamido en position -8. Les composés de formule I dans laquelle R1 représente l'atome dthydro- gène sont obtenus par condensation des composés de formule (XII) dans laquelle R5 représente les groupes acétyl et acétamido, respectivement avec les N-Aryls pipérazines de formule (III), dans laquelle R2 représente l'atome d'hydrogène et le groupe 2-méthoxy. La réaction s'effectue au reflux dans l'acétonitrile en présence de carbonate de potassium. Les composés de formule XII sont obtenus suivant deux procédés selon la valeur de R5 : Lorsque R5 représente le groupe acétyl, le composé de formule XII correspondant est obtenu par action du Bromo -1 chloro -3 propane , au reflux dans l1acéto- nitrile, en présence de carbonate de potassium sur le composé de formule (VI), pour lequel le groupe acétyl est en position -8. Lorsque R5 représente le groupe acétamido, le composé de formule XII correspon dant est obtenu par action du Bromo -I chloro -3 propane, selon le procédé ci dessus, sur le composé de formule (IV) pour lequel R3 représente le groupe 8 acêtamido. Les préparations suivantes sont données a titre d'exemple pour illustrer l'invention EXEMPLE 1 : Acétamido-8 (parachlorophénylpipérazino-3 hydroxy-2) propoxy-5 benzodioxanne-1,4 (I) Numéro de code : 770 940 On porte à reflux pendant 4 heures une solution de 10 g d'acétamido-8 (époxy-2,3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4 (II) (dont la préparation sera donnée à l'exemple 3) et de 9,15 g de parachlorophénylpipérazine dans 250 ml d'éthanol. Puis on evapore le solvant et recristallise le résidu dans l'méthanol chromatographie le produit obtenu sur colonne de silice (éluant chloroforme) et recristallise le produit élué dans l'isopropanol. On obtient 17 g du produit. .- Rendement : 98 % .- Point de fusion : 178 C .- Formule brute : C23H28ClN305 .- Analyse élémentaire c H N Calculé (%) 59,80 6,11 9,10 Trouvé (%) 59,70 6,16 9,18 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code suivant : 770 718 - 770 716 - 770 939 - 770 911 - 780 601 771 317 - 770 838 EXEMPLE 2 : Acétyl-8 17N-phénylpipérazino)-3 propoxyl -5 benzodioxanne-1,4, dichlorhydrate (I) Numéro de code : 780 410 On porte à reflux pendant 7 heures un mélange de 10 g d'acétyl-8 (chloro-3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4 (XII), (préparé selon le mode opératoire, décrit à l'exemple 12), de 5,1 ml de N-phénylpipérazine et de 15,2 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, et cristallise le résidu dans l'éthanol. On dissout le produit ainsi obtenu dans l'éthanol et ajoute de l'éthanol chlorhydrique 6N. On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans ltethanol, ce qui conduit à 6,8 g de produit. .- Rendement : 41 % .- Point de fusion : 1730 C .- Formule brute : C23H28N204, 2 H Cl. .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 58,85 6,44 5,97 Trouvé (%) 58,74 6,53 5,90 Par le même procédé, mais à partir de l'acetamido-8 (chloro-3 propoxy)5 benzodioxanne-1,4 (XII), on obtient l'acetamido-8 [(N-orthométhoxyphénylpipé- razino)-3 propoxy] -5 benzodioxanne-1,4, (I) figurant dans le tableau I et portant le numéro de code 780 640. EXEMPLE 3 : Acétamido-8 (époxy-2,3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4 (II). Numéro de Code : 750 568. On porte à reflux pendant 15 heures un mélange de 28,6 g d'acétamido-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (IV), (préparé selon le mode opératoire décrit à 11 exemple 4), de 34 ml d'épibromhydrine et de 57 g de carbonate de potassium dans 400 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétonitrile, ce qui conduit à l'obtention de 27 g du produit attendu. .- Rendement : 75 % .- Point de fusion : 1800 C Formule brute : C13H15N05 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 58,86 5,70 5,28 Trouvé (%) 58,62 5,53 5,13 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient : - l'acetamido-6 (époxy-2,3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4, employé brut dans la synthèse du composé de formule (I) de numéro de code 780 601. - le N-mérthylcarbamoylamino-8 (époxy-2,3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4 (II), (Numéro de code 770 076). .- Rendement : 40 % .-Point de fusion : 235 C Formule brute : C13H16N205 - Spectre de RMN (DMSO) # ppm = 7,50 et 6, 51, d, (J = 10 Hz) et 4, 30, s, protons benzodioxanniques = 7,68 s et 6, 55, m, -NH - CO - NH = 2, 62, d, (J = 5Hz) - CH3 = 4, 02; 3, 32; et 2, 70, m, - le N-méthylcarboxamido-8 (époxy-2,3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4, (II), numéro de code 760 708). .- Rendement : 89 % .- Point de fusion : 132,5 C Formule brute : C13H15N05 .- Spectre de RMN : (CD Cl3) # ppm = 7,42 et 6, 51, d, (J = 10 Hz) et 4, 32, s, protons benzodioxanniques = 7, 40, m, et 2, 92, d, (J = 5 Hz) = 4, 30 ; 3, 35, et 2, 80, m, EXEMPLE 4 : Acétamido-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (IV) Numéro de code : 750 548. A une solution de 250 ml d'acide acétique saturée par de l'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute 20,9 g d'oxime de l'acétyl-8 hydroxy-5 benzodioxanne1,4 (V), (préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5) et on porte à reflux pendant 5 heures. Puis on évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'eau et le recristallise dans l'éthanol. On obtient 7 g de produit. Rendement ; 33% .- Point de fusion : 1700 C Formule brute : C10H11NO4 .- Analyse élémentaire C R N Calculé (%) 57,41 5,30 6,70 Trouvé (%) 57,17 5,31 6,54 Par le même procédé, mais à partir de l'oxime de l'acétyl-6 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (V), on obtient l'acetamido-6 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (IV), (numéro de code 750 188). .- Rendement : 40 % .- Point de fusion : 146 C .- Formule brute : C10H11N04 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,41 5,30 6,70 Trouvé (%) 57,25 5,28 6,54 EXEMPLE 5 : Oxime de 1 'acétyl-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4, hémihydrate, (V). Numéro de code : 750 527. On porte à reflux pendant 7 heures une -solution de 19,4 g d'acétyl-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 ; de 10,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 50 ml de pyridine dans 50 ml d'éthanol. Puis on évapore les solvants et cristallise le résidu dans l'eau, dissout le précipité obtenu dans 30 ml d'éthanol, dilue par 500 ml d'eau et filtre le précipité obtenu. On obtient 12 g de produit. Rendement : 55 % .- Point de fusion : 1450 C Formule brute : C10H11NO4' 1/2 H20 .- Analyse élémentaire : C H N Calcule (%) 55,04 5,54 6,42 Trouvé (%) 55,24 5,68 6,31 Par le même procédé, mais à partir de l'acétyl-6 hydroxy-5 benzodioxanne1,4, on obtient l'oxime de l'acétyl-6 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (V) (de numéro de code 740 392). .- Rendement : 72 % - Point de fusion : 225 C Formule brute : C10H11NO4 .- Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 57,41 5,30 6,70 Trouvé (%) 57,18 5,40 6,64 EXEMPLE 6 : N-méthyl carboxamido-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (IV) Numéro de code : 760 707. On hydrogènolyse une solution de 12,7 g de N-méthyl carboxamido-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (VII), (préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 200 ml d'alcool absolu, en présence de 1,5 g de palladium sur charbon à 5%, à pression et température ambiantes. Puis on filtre le catalyseur, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'alcool absolu. On obtient 8,2 g du produit désiré. .- Rendement : 92 % .- Point de fusion : 200 C Formule brute : C1oHllNO4 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,41 5,30 6,70 Trouvé t%) 57,32 5,39 6,65 Par le même procédé, mais à partir du N-méthylcarbamoyl amino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (VIIa) (préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 10), on obtient le N-méthyl carbamoyl amino-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (IV),(numéro de code 770 075). .- Rendement : 85 % .- Point de fusion : 218 C .- Formule brute : C10H12N204 .- Spectre RNN # ppm = 7,30 ; 6, 30, d, (J = 10 Hz) et 4, 22, s, protons benzodioxanniques = 7, 60, s, et 6, 43, d, (J = 5Hz) - NH - CONH = 2, 60, d, (J = 5Hz) - CH3 EXEMPLE 7 : N-méthylcarboxamido-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (VII) Numéro de code : 760 706. A une solution de 20 g d'acide carboxylique-8 benzyloxy-5 benzodioxanne1,4 (VIII), (préparé selon le mode de préparation décrit à l'exemple 8) dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 10,8 ml de triéthylamine, puis 6,9 ml de chloroformiate d'éthyle. On refroidit la solution à 0 C - 50C, puis on fait passer un courant gazeux de méthylamine pendant 1 heure. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise le produit dans l'alcool absolu. On en obtient 18 g. .- Rendement : 80 Z .- Point de fusion : 158 C - Formule brute : C17H17N04 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 68,21 5,73 4,68 Trouvé (Z) 68,29 5,74 4,50 EXEMPLE 8 : Acide carboxylique-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (VIII) Numéro de code : 760 695. A une solution de 29 g d'acétyl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (IX), (préparé selon le mode opératoire decrit à l'exemple 9), dans 150 ml de pyridine, on ajoute 25,8 g d'iode, puis on chauffe la solution à 100 C pendant 1 heure. On laisse 12 heures à température ambiante puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans liteau, filtre le précipité formé et le dissout dans un mélange de 50 ml d'eau et 50 ml dVéthanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute lentement une solution de 70 g de soude dans 200 ml d'eau, puis lave au chloroforme, filtre le précipité obtenu, le dissout dans une solution de soude et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Après filtration, on obtient l'acide désiré. .- Rendement : 80 Z Point de fusion : 2000 C Formule brute : C16H1405 .-Poids moléculaire : 286,27 .-Analyse élémentaire : C R Calculé (Z) 67,12 4,93 Trouvé (Z) 66,91 5,00 EXEMPLE 9 : Acétyl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (IX) Numéro de code : 760 694. A une solution de 97 g d'acétyl-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 dans 1500 ml d'alcool, on ajoute 155 g de carbonate de potassium, puis, lentement, 115 ml de chlorure de benzoyle, et on porte le mélange 24 heures au reflux. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de soude, puis à l'eau et évapore le solvant. On recristallise le produit obtenu dans l'alcool absolu. On obtient 135 g du produit désiré. .- Rendement : 95 % .- Point de fusion : 133 C Formule brute : C17H1604 .- Analyse élémentaire C H Calculé (%) 71,82 5,67 Trouvé (%) 71,76 5,76 Par le même procédé, mais a partir de l'acetamido-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (IV) on obtient l'acetamido-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4, (XI) de numéro de code 760 606. .- Rendement : 91 % .- Point de fusion : 1480 C Formule brute : C17H17N04 .- Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 68,21 5,73 4,68 Trouvé (%) 68,07 5,90 4,55 EXEMPLE 10 : N-méthylcarbamoyl amino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4, (VIIa) Numéro de code : 770 074. A une solution de 50 g d'amino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (X), (préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11) dans 1000 ml de chloroforme, on ajoute lentement 15 g d'isocyanate de méthyle, puis on porte la solution 4 heures au reflux, et évapore le solvant; on obtient 60 g de produit. .- Rendement : 98 % .- Point de fusion : 220 C Formule brute : C17H18N204 Spectre de RMN ppm = 7,30, et 6, 52, d, (J = 10 Hz) et 4, 20, s, protons benzodioxanniques = 7, 64, s ; 7, 50, m, NH - CONH = 7, 20, s, et 5, 00, s, = 2, 63, d, (J = 5Hz) - CH3 EXEMPLE 11 : Amino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4, (X) Numéro de code : 760 727. On porte à reflux pendant 2 heures 30 minutes une solution de 9 g d'acétamido-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (XI), (préparé précédemment), et de 5 g de potasse dans 70 ml d'alcool absolu. Puis on filtre le précipité obtenu : on obtient 6 g de produit. .- Rendement : 78 Z .- Point de fusion : 1300 C Formule brute : C15H15N03 .- Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 70,02 5,88 5,44 Trouvé (%) 69,73 5,94 5,24 EXEMPLE 12 : Acétamido-8 (chloro-3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4, (XII) Numéro de code : 771 171. On porte à reflux pendant 3 heures un mélange de 25 g d'acétamido-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4, (IV), (préparé à l'exemple 4), de 35,5 ml de Bromo1 chloro-3 propane et de 50 g de carbonate de potassium dans 500 ml d'acétonitri le. Puis on filtre, et récupère le produit cristallisant dans le filtrat. On recristallise dans l'éthanol. On obtient 30 g de produit. .- Rendement : 88 % .- Point de fusion : 1630 C .- Spectre de RMN (DMSO) ppm = 7, 22, d ; 6, 51, d, et 4, 20, s, protons benzodioxanniques = 9, 31, s ; et 2, 00, s ; - NH - COCH3 = 4, 00, t ; 3, 74, t ; et 2, 07, t ; - 0 - (CH2)3 - Cl .- Spectre IR : bandes NHCOCH3 à 1660, 1555 et 3380 cm Par le même procédé, mais à partir de l'acétyl-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 (VI), on obtient l'acétyl-8 (chloro-3) propoxy-5 benzodioxanne-1,4 (XII) employé brut dans la synthèse du composé (I) selon l'exemple n02. TABLEAU N I Composé de numé- R R1 R2 Forme Formule Poids Point Ren- ANALYSE ELEMENTAIRE no brute molé- de dement Calculé % Trouvé % culai- fusion re C % C H N C H N 770.940 8-NHCOCH3 - OH 4-Cl Base C23H28C1N3O5 461,90 178 98 59,80 6,11 9,10 59,70 6,16 9,18 770.718 " " 4-F oxalate C23H28FN3O5' 535,51 130 75 56,02 5,65 7,85 56,00 5,95 7,80 C2H2O4 770.716 " " 2-OCH3 " C24H31N3O6' 547,55 191 99 57,03 6,08 7,67 56,84 6,24 7,38 C2H2O4 770.939 " " 2-CH3 Base C24H31N3O5 441,51 172 87 65,28 7,08 9,52 65,37 7,13 9,43 780.601 6 NHCOCH3 - OH 2-OCH3 HCl, C24H31N3O6' 511,99 160 75 56,30 6,69 8,21 56,39 6,83 7,87 hydraté HCl + H2O 771.317 8 NHCONHCH3 " 2-OCH3 0,8 oxala- C24H32N4O6' 577,58 165 35 53,23 6,50 9,70 53,35 6,34 9,46 te, hydra- 8C/102H2O4+11H/620 té. 770.838 8 CONHCH3 " 4-F oxalate, C23H28FN2O3' 553,53 182 72 54,24 5,83 7,59 54,05 5,57 7,70 hydraté C2H2O4 + H20 770,911 " " 2-OCH3 Base C24H31N3O6 457,51 167 65 63,00 6,83 9,19 63,09 6,66 9,31 780,640 8-NHCOCH3 H " di-RCl C24H31N3O5' 514,44 181 72 56,03 6,47 8,17 55,75 6,44 8,64 2HCl 780,410 8 COCH3 - H H di-HCl C23H28N2O4' 469,40 173 81 58,85 6,44 5,97 58,74 6,53 5,90 2HCl Les composés de formule (I) ont été étudiés sur l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antihypertensives et vasodilatatrices périphériques. Les propriétés antihypertensives sont mises en évidence chez le rat spontanément hypertendu (S.H.R.). Les mesures de la pression artérielle (p.a.) et de la fréquence cardiaque se font à l'aide d'un appareil APELAB - BP RECORDER 8002 ; et sont effectuées à 4 heures et 24 heures après administration orale des composés (I). Les propriétés vasomotrices périphériques sont mises en évidence chez le chien anesthésié au pentobarbital sodique (30 mg/kg/I.V.) par enregistrement de l'augmentation du débit de l'artère fémorale (exprimée en ml/mn) après administration intraveineuse des composés (I). Les mesures sont effectuées à l'aide d'un capteur électromagnétique placé autour de l'artère fémorale et relié à un débitmètre électromagnétique BIOTRONEX. Les résultats obtenus avec les composés de formule (I) ainsi que ceux obtenus avec des substances de référence sont rassemblés dans le tableau II. La toxicité aigüe (administration I.V. chez la souris) se fait selon la méthode de MILLER et THINTER ( Proc. Sci. Exp. Biol. Méd. (1944), 57, 261 ). Composlés DL 50 ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE ACTIVITE VASODILATRICE Testés souris PERIPHERIQUE mg/kg/I.V. % das Rats SHR % de variation de la Dose admi- Augmentation du débit Dose ad- dont la p.a. est fréquence cardiaque nistrée fémoral chez le Chien ministrée # de # 20 % mg/kg/I.V. mg/kg/p.o à 4 hrs à 24 hrs à 4 hrs à 24 hrs ml/mn durée mn 770.940 200 (20 %) 100 71 28 - 9 % + 2 % 2,50 - 770.718 212 " 100 28 - 5 % + 8 % 1,25 - 770.716 155 " 100 16 + 7 % + 7 % 1,25 + 86 > 60 0,75 + 48 > 30 770.939 58 " 86 14 + 10 % + 4 % 1,25 + 69 > 60 780.640 81 " 100 70 + 6 % + 24 % 1,25 + 36 20 à 60 50 84 28 + 19 % + 1 % 780.601 84 100 100 14 + 16 % - 4 % 1,25 + 15 5 780.410 48 50 28 0 - 8 % - 2 % 1,25 + 27 > 30 771.317 125 100 83 0 + 7 % + 3 % 1,25 + 35 15 770.838 200 (0 %) " 86 14 0 - 10 % 1,25 + 53 20 770.911 130 " 71 28 + 7 % + 6 % 1,25 + 37 15 à 60 TABLEAU (Suite) Compoaés DL 50 testés souris mg/kg/I.V. Dose admi- % des Rats SHR % de variation de la Dose admi- Augmentation du débit nistrée dont la p.a. est fréquence cardiaque nistrée fémoral chez le Chien mg/kg/p.o. # de # 20 % mg/kg/I.V. à 4 hrs à 24 hrs à 4 hrs à 24 hrs ml/mm durée mn &alpha; méthyl 1900 70 28 0 - - - - Dopa VASODISTAL 617 - - - - - 6,25 + 37 7 PLPEROXANE - 100 14 0 - - 1,25 + 107 > 30 PHENTOLA- 86 100 100 42 + 19,2 - 1 % 1,25 + 61 > 30 MINE Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses létales 50 est suffisant pour permettre l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I). Ces derniers sont indiqués dans le traitement des troubles du système cardiovasculaire, notamment comme antihypertenseurs et comme vasodilatateurs périphériques non tachycardisants, comme le montrent les faibles variations sur la fréquence cardiaque après administration orale. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 mg de principe actif (2 fois par jour) ou par voie i.v. sous forme d'ampoules injectables contenant 10 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels, les nouveaux dérivés du benzodioxanne répondant à la formule I dans laquelle - R1 représente le groupe hydroxy le couple (R, R2) prenant alors les valeurs suivantes : (8-acétamido, 4-chloro), (8-acétamido, 4-fluoro), (8-acétamido, 2-méthyl), (8-acétamido, 2-méthoxy), (6-acétamido, 2 méthoxy), (8-N-méthylcarboxamido, 4-fluoro), (8-N-méthylcarboxamido, 2-méthoxy), (8-N-méthylcarbamoylamino, 2-méthoxy), ou - R1 représente l'atome d'hydrogène le couple (R, R2) prenant alors les valeurs suivantes : (8-acétyl, hydrogène), (8-acétamido5 2-méthoxy). 2) A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement des troubles du système cardiovasculaire, les composés de formule I selon la revendication 1. 3) Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle R1 représente le groupe hydroxy, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de foule II : dans laquelle R3 représente les groupes 8-acétamido, 6-acétamido, 8-N-méthylcarboxamido et 8-N-méthylcarbamoylamino, respectivement avec les N-arylpipérazines de formule III dans laquelle R2 représente les groupes : 4-chloro, 4-fluoro, 2-méthyl, et 2méthoxy lorsque R3 dans la formule II représente le groupe 8-acétamido ; 2-méthoxy lorsque R3 dans la formule II représente le groupe 6-acétamido ; 4-fluoro et 2-méthoxy lorsque R3 dans la formule II représente le groupe 8-N-méthylcarboxamido ; et 2-méthoxy lorsque R3 dans la formule II représente le groupe 8-N-méthylcarbamoylamino. 4) Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (XII) dans laquelle Rg (XII) acétyl et acétamido, respectivement avec les N-Aryls pipérazines de formule (III) dans laquelle R2 représente le groupe d'hydrogène et le groupe 2-méthoxy.