Brevet FR2434165A1 — publié le 19800321

La présente invention a pour objet des composés polycycliques nouveaux comportant un groupement indolique et s'étend à l'application thérapeutique de ces composés à titre de principe actif de médicaments, en particulier pour le traitement des insuffisances cardiocirculatoires ou cérébrovasculaires. La présente invention porte plus particulièrement sur des dérivés de llhexahydro-1,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo(3,2,1-de)(1,5)naphtyridine de formule sous forme de base ou de sel dtaddition d'acide, dans laquelle R représente un radical hydrogène ou un radical alkle ramifié ou non, comportant de 1 à 8 atomes de carbone. Les composés I peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques ou de mélange racémique En effet ces composés peuvent donner naissance- à deux isomères optiques d et 1, l'atome de carbone 3a étant asymétrique. Toutes ces formes isomères relèvent de la présente invention. Par rapport aux composés analogues connus, les composés de l'invention sont caractérisés par la présence d'un groupementméthyle en position 3a. De nombreuses hexahycro-oxo-6-indolonaphtyridines, ou hexahydrocanthinones-6, ne possédant pas de substituant en position 3a ont été décrites dans la littérature. (voir notamment le brevet belge 853-435, les brevets français 7625802 et 7716546 ainsi que G. Hahn et A. Hansel Ber. 71B, 2163 (1938), J D. Hobson, J. Raines, R.J.Whiteoak J.Chem.Soc. 3495 (1963), P.Yates et alt. J.Amer.Chem.Soc. 95, 7842 (1973) R.G.Taborsky, W.M.McIsaac J.Méd.Chem. 7, 135 (1964), J.Laronze Thèse, Reims (1974)). Quelques propriétés pharmacologiques et applications thérapeutiques possibles de certains de ces composés ont été mentionnées dans les brevets cités ci-dessus. Les hexahydrocanthinones-6 sont généralement obtenues par reac- tion de la tryptamine ou un de ses dérivés avec un composé bifonctionnel possédant au moins une fonction aldéhyde, acide, ou a-cétoacide.Ces réactifs, après condensation avec la tryptamine pour former le noyau indolo-naphty ridine, conduisent à des composés équivalents à ceux obtenus par condensation d'un ester-aldéhyde, c'est-à-dire à des dérivés non substitués en position 3a. La Demanderesse a cependant constaté qu'il est possible d'obtenir des dérivés substitués en position 3a par réaction de la tryptamine avec un r-cétoester. Il a en effet été démontré que la tryptamine peut fournir des produits de condensation avec une cétone simple, par exemple avec l'acétone (J.B. Hester Jr, J.Org.Chem. 29, 2864 (1964)) en utilisant des conditions analogues à celles de la réaction de Pictet-Spengler. Selon le procédé conduisant aux composés de l'invention le Y-cétoester est ajouté à la tryptamine sous forme de base, en présence d'une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction et capable de former avec liteau un azéotrope. On choisit de préférence le benzène. De cette manière l'eau formée au cours de la réaction peut etre facilement éliminée par reflux à travers un séparateur d'eau. La durée de cette opération peut varier de 10 à 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une base inorganique peu soluble telle que le carbonate de potassium, puis filtré. A ce filtrat on ajoute du POIL3 et on chauffe pendant i à 3 heures afin d'effectuer la 3 cyclisation en p-carboline. La cyclisation subséquente en indolo-naphtyridine est effectuée par concentration du milieu réactionnel et addition d'acide chlorhydrique concentré. La solut-ion est chauffée à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite alcalinisé, extrait par un solvant non soluble à l'eau et les phases organiques sont concentrées pour fournir la 3a-méthyl-canthinone-6 (composé de formule I où R représente H) avec un rendement qui peut varier de 30 à 60 %. Cette canthinone peut être ensuite alkylée selon des méthodes connues, par exemple, par action d'un mélange d'acide formique et de formaldéhyde (pour fournir le dérivé de formule I où R représente Cq) ou par un mélange d'acide alcanoïque et de NaBH4,ou encore réaction avec un halogénure d'alkyle (pour fournir des dérivés de formule I où R représente un groupe alkyle comportant plus~d'un atome de carbone). Un autre procédé conduisant aux composés de l'invention consiste à traiter la tryptamine par le y-cétoester à température ambiante dans la diméthylformamide. Le produit ainsi obtenu, après lavage par une solution aqueuse de bicarbonate et concentration, est ensuite traité par un mélange méthanol-acide chlorhydrique afin d'effectuer la cyclisation en carboline puis portée à reflux dans-une solution aqueuse d'acide chlorhydrique pour obtenir la canthinone-6. Ces composés forment des sels d'addition avec les acides et à partir de ceux-ci, on peut former la base libre de manière classique en milieu alcalin. Ceci permet donc au départ d'un sel d'addition avec un acide toxique, de préparer la base libre et de l'utiliser telle quelle ou de former un nouveau sel d'addition avec un acide -pharmaceutiquement admis sigle L'invention comprend également les applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. Les composés de formule (I) ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont relevé des propriétésintéressan-t;es notamment des propriétés antianoxiques et psychotropes. Toxicité aiguë les composés de 1 'invention ont été administrés par voie infra' péritonéale ou par voie intraveineuse à des souris de souche Charles River. Les doses léthales 50 % (DL ) ont été déterminées graphiquement selon la 50 méthode de Litchfield- et Wilcoxon (J. Pharmacol Exp. Therap. 1916, 96, 99). Epreuve a'anoxie hypobare chez la souris. Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en trois lots de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités-, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester de l'invention, plus le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel. Un troisième lot comporte des animaux témoins c'est-i-dire ayant reçu uniquement le solvant à raison de I ml/100 g de poids corporel. Les composés étudiés sont administrés par voie i p 15 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réa- lisation d'un vide partiel (190 mm Hg, correspondant à 5,25 % d'oxygène) ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale, entraînent un accroissement du temps de survie et l'on peut exprimer par la dose efficace 50 % (DE50), la dose qui augmente de 50 % le temps de survie moyen des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus. Les effets obtenus avec le composé de l'invention sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I Composé de formule I DL50 (mg/kg) DE50 (mg/kg) i.v. i.p. 1.p. R = CH3 27,5 140 25 R=nC5H11 16 72 6 Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre- les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, comme sédatif, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs. On peut également les utiliser de manière générale pour le traitement des affections cérébrovasculaires ou cardiocirculatoires. Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent etre administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de 0,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 200 mg de substance active selon l'affection. En vue de leur application thérapeutique, les composés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants etc. La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés. Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie. Les composés selon l'invention forment des sels d'addition avec les acides et à partir de ces sels, on peut former la base libre de manière classique en milieu alcalin. Ceci permet donc au départ diun sel d'addition avec un acide toxique, de préparer la base libre et de l'utiliser telle quelle ou de former un nouveau sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissible. L'invention sera décrite en-référence aux exemples qui suivent donnés uniquement à titre d'illustration de l'invention, sans caractère limitatif Exemple 1 Synthèse de lthexahydro-1,2,3,3a,ss,5-méthyl-3a-6H indolo(3,2,1-de)-naphtyridinone-6 (méthyl3a -canthinone-6). 15 g de tryptamine base sont dissous dans 700 ml de benzène sec. On ajoute 15 ml de Y céto-valérate d'éthyle et 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique et la solution est chauffée à reflux pendant 16 heures en éliminant l'eau formée au cours de la réaction au moyen d'un appareil Dean-Stark. Après refroidissement, 3 g de K2CO3 sont ajoutés et la solution est filtrée. On ajoute ensuite 60 ml de POCl3 au filtrat et la solution est à nouveau portée à reflux pendant deux heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et évaporé à sec. 200 ml de HCl 4N sont ajoutés au résidu sec et la solution est chauffée à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement et alcalinisation, on extrait la phase aqueuse par 3 x 100 ml de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sVur MgS04 puis concentrées. On obtient ainsi 13,6 g d'hexahydro-1,2,3,3a,4,5-méthyl-3a-6H-indolo (3,2,1-d,c)naphtyridone (formule I, R = H) sous forme d'huile qui cristallise en présence d'éther de pétrole. Les cristaux blancs ainsi obtenus sont dissous dans un minimum d'éthanol puis la solution est acidifiée par de l'éthanol saturée en HCl. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés, lavés avec un minimum d'éthanol,puis séchés. On obtient ainsi 10,2 g de canthinones-6(formule I, R=H)sou-s forme de cristaux blancs, monotache en chromatographie sur-couche mince. Rendement 40%. Fusion base 98-99,5 C chlorhydrate 275-276 0C Spectre de masse : M (m/e) 240, calculé pour C15H16N20 Spectre UV (chlorhydrate, méthanol, c= 3,73 10-5 ml, nm) # max(log #) 241(4,24), 265(3,94), 291(3,58), 299(3,61) # min(log E ) 227(3,36), 258(3,93), 286(3,54). Spectre RMN du produit base dans CDCl3(6) 8,43 (m, 1H), 7,53-7,16 (large, 3H), 3,53-3,16 (large 2H), 3,03-2,4 (large, 4H), 2,2-1,66(1arge 2H), 1,53 (s, 1H), 1,46 (s, 3H). Spectre IR (chlorhydrate, KBr, cm 2920, 2770, 1700, 1650, 1580, 1460, 1390, 1330, 1250, 1200, 740. Exemple 2 Synthèse de la diméthyl-3,3a-hexahydro-1,2,3,3a,4,5- 6H-indolo(3,2,1-de)naphtyridinone-6 ( diméthyl-3,3a -canthinone-6). 4,4 g d'hexahydro-1,2,3,3a,4,5-méthyl-3a-6H indolo-(3,2,1-de)-naphtyridi none-6 (Ia) sont chauffés à 1000C pendant une heure dans un mélange de 4,5 ml d'acide formique et 4,5 ml de formaldéhyde à 30 %. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur 150 ml d'eau à OOC, alcalinisé par de l'ammoniaque concentré et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique ainsi obtenue est lavée à l'eau, séchée au MgS04 puis concentrée. On obtient 4,1 g de diméthyl-3,3a -canthinone-6 (formule I, R = CH ) 3 sous forme d'huile qui cristallise après une nuit au repos au frigo. Ce produit est dissous dans un minimum d'éthanol qui est ensuite acidifié par l'acide chlorhydrique. Les cristaux blancs ainsi obtenus sont filtrés puis séchés (4,3 g). Fusion base 108-1090C chlorhydrate 256-2580C Spectre de masse (M+, m/e) 254, calculé pour C16H18N20 Spectre UV (chlorhydrate, méthanol, c = 3,46 10 5 m/l, nm) max max (log #) 239,5 (4,3), 263 (4,01), 291 (3,67), 298 (3,69) # min (logo) 224,5 (3,96), 258 (4,0), 284 (3,6), 294 (3,66). RMN (CDCl3, 6) 0,43 (m,1H), 7,6-7,2(large,3H), 2,43(s,3H), 1,33(s,3H) Spectre IR (chlorhydrate, KBr, 1170, cm-1) 2910, 2500, 1700, 1650, 1450, 1375, 1320, Il 70, 765. Exemple 3 Synthèse de l'éthyl-3-méthyl-3a-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-6H-inaolo-(3,2,1-de)- naphtyridinone-6 (éthyl-3-méthyl-3a-canthinone-6). 5 g de NaBH4 sont ajoutés par portions à une solution de 26 ml d'acide acétique dans 500 ml de benzène anhydre. La température est maintenue en dessous de 250C. Après une nuit de repos on ajoute à cette solution 3,8 g de canthinone-6 -(formule I, R=H).-et on chauffe à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, 500 ml d'eau sont ajoutés puis on alcalinise au moyen de Na2CO3 et le benzène est décanté. La phase organique est alors 23 lavée à l'eau, séchée et concentrée jusqu'à siccité. On obtient ainsi 4,2 g de 3-éthyl-3a-méthyl-canthinone-6 (formule I, R = CH2CH3) sous forme d'une huile qui cristallise après une nuit au frigo. Ce produit est dissous dans un minimum d'éthanol et on ajoute de l'éthanol saturé en HCl jusqu'à pH acide. Les cristaux blancs ainsi obtenus sont' filtrés et séchés. Le produit obtenu (4,0 g) sous forme de chlorhydrate est unitache en chromatographie sur couche mince (SiO neutre, éluant : 2 CH2Cl2 + 5 % MeOE)- Fusion base : 73,5 - 74,50C chlorhydrate : 236 - 2380C (déc.). Spectre de masse (M , m/e) 268 , calculé pour C17H20N2O Spectre W (chlorhydrate dans MeOH, c = 3,33 î0-5 m/l, nm) amax (log #) 240(4,3), 263(4,02), 292(3,65), 299(3,67) min (log #) 225(3,98), 258(4,01), 285(3,59), 295(3,64). Spectre RMN (CDCl3, b) 8,46 (m,1H), 7,53-7,2(large, 3H), 1,4(s, 3H), 1,13(t, J=8Hz,3H) Spectre IR (chlorhydrate, KBr, cm ) 2910, 2450, 1705, 1655, 1460, 1375, 1330, Il 80, 765 Exemple 4 Synthèse de la méthyl-3a-n-pentyl-3-hexahydro-1 12,3, 3a, 4, 5-6H.indolo- (3,2,1-de)naphtyridinone-6 (n-pentyl-3-méthyl-3a-canthinone-6). A une solution de 23,8 ml d'acide valérique dans 250 ml de benzène anhydre, 2,5 g de NaBH4 sont ajoutés par portions. La température est maintenue en dessous de 250C. La solution est alors laissée au repos pendant une nuit et ensuite 2,3 g d'hexahydro-I ,2,3,3a,4,5-méthyl-3a-6H-indolo-(3,2,I- de)naphtyridinone-6 sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Il est alors refroidi et versé sur 250 ml d'eau, puis alcalinisé. Le benzène est décanté. Le benzène est alors lavé, séché et éliminé par concentration. Le résidu huileux est mis en présence d'éther de pétrole pendant environ 16 heures. Le produit solide blanc ainsi obtenu est filtré puis rincé à l'éther, séche et recristallisé dans l'acétone. On obtient ainsi 2,8 g de cristaux blancs. Ces cristaux sont dissous dans un minimum d'éthanol et on ajoute de l'éthanol saturé en HCl. Après addition d'éther, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés. 2,3 g de n-pentyl-3-méthyl-3a- canthinone sont ainsi obtenus sous forme de chlorhydrate. Le chlorhydrate est dissous dans l'eau et après alcalinisation par NaOH IN, la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Le CH2Cl2 est lavé à l'eau, séché sur MgS04 et évaporé à sec. On obtient ainsi 2,0 g de composé souhaité. Spectre W ( UV (chlorhydrate, méthanol, c=2,9.10 -5 m/l,nm) A max (logo) 241 (4,3), 265 (4,03), 292-6 (plateau 3,7), 299 (3,7) min (log #) 244 (3,96), 259 (4,02), 286 (3,64). Spectre RMN (CDCl3, b) 8,46 (m, 1H), 7,53-7,2(large,3H), l,4(s), 0,93(large 3H) -1 Spectre IR (chlorhydrate, KBr, cm ) 2920, 2450, 1720, 1650, 1450, 1380, 1370, 1320, 1190, 945, 760. - REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux les dérivés de la méthyl-3a hexahydro-I 12,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo-(3,2,I-de)-(1 ,5)naphtyridine de formule générale. I dans laquelle R représente soit un radical hydrogène soit un groupe alkyle, ramifié ou non, possédant de 1 à 8 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition d'acides minéraux et organiques, sous forme de mélange racémique ou d'isomère optique. 2. Composés selon la revendication I caractérisésen ce qu'ils sont constitués par des sels d'addition avec des acides pharmacologiquement admissibles. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de la méthyl-3a-hexahydro-1 ,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo(3,2,1-de) (i ,s)- naphtyridine (formule I, R=H). 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de la diméthyl-3,3a-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo(3,2,1 de) (1,5) naphtyridine (formule I, R=CH3). 5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de 1' éthyl-3-méthyl-3a-hexahydro 1,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo(3,2,1-de)- (1,5)naphtyridine(formule I, R=CH2CH3). 6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de la pentyl-3-méthyl-3a-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo(3,2,1-de)- (1,5)naphtyridine (formule I, R=n C5H11). 7. Procédé pour la préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on procède à une condensation de la tryptamine avec un Y-cétoester, suivi si souhaité de l'alkylation de l'azote en position 3. 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le Y-cétoester est le Y-cétovalérate d'éthyle, la réaction se déroulant dans un solvant inerte, éventuellement en présence d'un catalyseur. 9. Médicaments pour le traitement des états dépressifs et des affections cardiocasculaires ou résultant d'une insuffisance d'oxygénation cérébrale, caractérisés en ce qu'ils comprennent à titre de principal actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10. Médicaments suivant la revendication 9 sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutés injectables, dosés unitairement de 1 à 100 mg de produit actif à prendre en une ou plusieurs doses journa lières, éventuellement en combinaison avec les adjuVants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie.