Brevet FR2456091A1 — publié le 19801205

La présente invention concerne les composés chimiques biologiquement actifs et a notamment pour objet des dérivés des acides i ,4-dihydropyridine- 3-carbothioloiques. Les composés proposés manifestent une activité coronarodilatatrice permettant leur utilisation en médecine. A l'heure actuelle, les dérivés des 1,4-dihydropyridines tels que les 2-méthyl-3-alcoxycarbonyl-4-aryl-5-oxo-1,4-dihydro- indéno-(1,2-b)-pyridines sont déjà décrits dans la littérature. Cependant, leur activité biologique n'est pas indiquée. On connait également les dérivés des 1,4-dihydropyridines, par exemple la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4-o-nitrophényl-1,4-dihydropyridine, lesquels manifestent une activité coronarodilatatrice, mais qui ne sont pas stables au stockage prolongé à la lumière, sont relativement toxiques et doués d'une faible action sélective (abais sentrla pression artérielle). On s'est donc proposé de créer des dérivés de 1,4dihydropyridines manifestant une activité coronarodilatatrice1 qui posséderaient une faible toxicité, une haute stabilité et une action sélective élevée. Pour résoudre ca problème, l'invention propose des dérivés des acides 1,4-dihydropyridine-3-carbothioloSques de formule générale dans laquelle R désigne H, un radicalalcovle, aryle, hétéryle R' désigne un radical alcoyle inférieur, aralcoyle R" désigne un radical alcoxy, alcoylthio, aralcoylthio R"' désigne un radical méthyle R"'+ R" est le phénylène (ortho); Les substances suivantes présentent le plus grand intérêt : - lester di-S-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-m-pyridyl 1 ,4-dihydropyridine-31 ; -1'ester 3-S-benzyl-5-éthylique de l'acide 2,6-dimétyl-4-phényl1,4-dihydropyridine-3-carbothiol-5-carboxylique :: -la 2-méthyl-3-benzylthiocarbqnyl-4-phényl-5-oxo-le4-dihydr indéno-(1,2-b)-pyridine -la 2-méthyl-3-benzylthiocarbonyl-4-o-hydroxyphényl-5-oXo-1,4- dihydro-indéno-(1,2-b-) pyridine Les composés proposés et leurs propriétés ne sont pas décrits dans la littérature. Les produits conformes à l'invention sont des substances cristallines dont la couleur va du jaune au rouge, qui sont caractérisés par une stabilité au stockage à l'air pendant environ 6 mois, et consistent en des acides faibles insolubles dans l'eau, difficilement solubles dans l'éthanol, le méthanol, l'aci- de acétique. Les composés indiqués, dans lesquels R-H, un radical alcoyle, aryle, hétéryle ; R' - un radical alcoyle inférieur, aralcoyle ; R" - un radical alcoylthio, aralcoylthio ; R'"- CH3, sont obtenus par condensation sous chauffage des esters S-substitués de l'acide thio-acétylacétique avec des aldéhydes et l'ammoniac dans un alcool. La substance dans laquelle R-C6H4N02 (para) R'"C2H5 ; R"=SC2H5, R"'-CH3, est obtenue par condensation de l'ester S-éthylique de l'acide #-aminothiocrotonique avec l'ester para-nitrobenzylidène-S-éthylique de l'acide thioacétyl- acétique. La substance dans laquelle R-C6H4N02 (para), R'=C2H5, R'-OC2H5, R"=CH3 est synthétisée à partir de l'ester éthylique de l'acide, a -aminocrotonique et de l'ester p-nitrobenzylidène- ss -éthylique de l'acide thio-acétylacétique. La miae en oeuvre de la condensation des esters S-substitués de l'acide ss-aminothiocrotonique avec des dérivés d' > alcoylidène et d' &alpha;-arylidène de l'ester éthylique de l'acide acétylacétique conduit à l'obtention d'esters asymétriques de la série de 1,4-dihydropyridine de formule générale mentionnée plus haut, dans laquelle R représente un radical alcoyle, aryle ; Rh représente un radical alcoyle inférieur, aralcoyle ; R" désigne OC2H5 ; R"' désigne CH3. La préparation des dérivés polycycliques de 1,4-dihydropyridines de formule générale indiquée, dans laquelle R est un radical aryle, R' est un radical alcoyle inférieur, aralcoyle R" + R"' est le phénylène (ortho-), est réalisée par condensation des 2-arylidène-indane-1,3-diones avec des esters S-substitués de l'acide ss-amino-thiocrotonique au sein d'acide acétique sous chauffage de courte durée. Les mimes dérivés, lorsque P-H, alcoyle, sont préparés par condensation de l'indane-l,3-dione, d'un aldéhyde aliphatique et d'un ester S-substitué de l'acide -aminothiocrotonique au sein de toluène sous chauffage. On a réalisé l'étude phartacologique des composés proposés. On a utilisé pour les essais des méthodes bien connues, qui permettent d'obtenir la caractéristique de l'action des substances sur le système circulatoire et le système nerveux végétatif. Les études des substances proposées ont été effectuées en comparaison avec les agents coronarodilatateurs connus : le carbocromène, la "Ditrimine", dénomination commerciale du sel de l'acide chiorhydrique et de la N1 N1 -di- methyl-NlNl-bis [3-(3',4',5' trimethoxybenzoyîoxy)propyî] -- -ethylènediamine et le médicament spasmolytique connu, à action myotrope, la papavérine. Dans les essais sur les chats narcotisés avec enregistrement de la vitesse volumétrique du courant sanguin coronaire, on a constaté que les composés en question manifestent une nette activité coronarodilatatrice, en augmentant la vitesse volumétrique du courant sanguin coronaire, ainsi qu'en prévenant l'action toxique de la pituitrine sur le coeur. L'effet coronarodilatateur de tous ces composés se manifeste déjà à la dose de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. La durée de l'effet est de 60 à 150 minutes. Les composés II, III, VI, VII (voir le tableau) sont les plus actifs. D'après leur activité ces composés ne le cèdent en rien aux médicaments connus, la "Ditrimine", et le carbocromène ; les composés proposés sont en outre de plusieurs fois moins toxiques que les médicaments connus. D'après la durée de l'ac -on, ces composés sont d'environ 10 fois supérieurs à la papavérine. L'effet coronarodilatateur est observé également au cours de l'administration des substances par voie perorale. Par voie intraveineuse, les composés proposés exercent une certaine action hypotensive, laquelle est considérablement plus faible que celle de la papavérine. On n'a pas constaté de modification notable de la pression artérielle et de l'activité card~aque-après l'introduction des substances dans l'estomac. Les produits proposés exercent une action sur les fonctions du système nerveux végétatif. Ainsi, ces composés à des doses de 0,005-3,0 mg/kg provoquent une action adrénobloquante et, jusqu'à un certain point, un effet gangliobloquant, l'effet répresseur de l'acétylcholine étant alors simultanément diminue. Les composés proposés inhibent les effets hémodynamiques de la sérotonine. A des doses augmentant le courant sanguin coronaire, les produits en question manifestent un antagonismc à l'égard des amines biogènes: l'adrénaline, l'acétylcholine et la sérotonine. La toxicité aiguë des composes de l'invention a été étudiée dans les essais sur les souris blanches lors de l'adminis- tration par voie intrapéritonéale, Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau. Ces substances sont considérablement moins toxiques que la papavérine, la "ditrimine", le carbocromène. Vu.l'activité coronarodilatatrice des composés proposés, leur toxicité extrêmement basse et leur faible activité hypotensive, il convient de conclure que ces composés peuvent trouver application dans la pratique médicale en qualité d'agents relaxants vis-à-vis des spasmes des vaisseaux coronaires. Tableau Effet comparatif des dérives des acides 1;4-dihydro- pyridine-3-carbothioloiques et des médicaments connus sur le système cardiovasculaire N Dose augmentant D# 30 DL50 chez les de le courant sen- Durée d'action souris blanches subs- guin coronaire de hypo- par voie intra tances de 30 à 50% l'effet tensive péritonéale (mg/kg) (min) (mg/kg) (mg/kg) I 1 60-90 1;8 )4000 II 0;;5 > 120 0,56 III 0,5 150 1,65 )6000 IV 2-4 30-60 3,45 > 6000 V 3,0 3,0 > 2000 VI 0,3 1,0 2000 VII 0,5 1,0 2000 VIII 3,0 5,0 ? 2000 IX 3,0 1,0 ) 2000 X 3,0 ~ > 2000 "Ditrimino" 0,5 1,0 180 (149-218) Carbocromène 0,5 - 640 (478-758) Papavérinc 1 10-20 0,27 91 (82,4-100,6) (0,05-949) I - ester di-S-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarbothiolorque. II - ester di-S-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-m pyridyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbothioloique. III - ester-3-S-senzyl-5-éthylique de l'acide 4-phényl-2,6 diméthyl-1,4-dihydropyridine-3-carbothiol-5-carboxylique. IV - 3-ester-S-benzyl-5-éthylique de l'acide 2,4,6-triméthyl 1,4-dihydropyridine-3-carbothiol-5-cl\arboxylique. V - 2-méthyl-3-éthylthiocarbonyl-4-phényl-5-oxo-1,4-di- hydro-ind6no(1,2-b)-pyridine. VI - 2-méthyl-3-benzylthiocarbonyl-4aphényl-5-oxo-l4-dihydr indéno(l,2-b)pyridine. VII - 2-méthyl-3-benzylthiocarbonyl-4-o-hydroxyphényl-S-oxo 1 1,4-dihydro-indéno (1,2-b)pyridine. VIII - 2-méthy:-3-éthylthiocarbonyl-4-o-hydroxyphényl-5-oXo- 1,4-dihydro-indéno(1,2-b)pyridine. IX - 2-méthyl-3-éthylthiocarbonyl-4-para-nitrophényl-5-oXo- 1,4-dihydrc-indéno (1,2-b)pyridine. X - 2-méthyl-3-éthylthiocarbonyl-4 -o-nitrophényl-5-oxo-1,4 dihydro-indéno(1,2-b)-pyridine. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecezrt de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation concrets mais non limitatifs de préparation des dérivés des acides 1,4-dihydropyridine-3 carbothioloiques conformes à l'invention. Exemple 1 Ester diS-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarbothiolique. On fait bouillir un mélange de 2,92 g (0,02 mole) d'ester S~éthylique de l'acide thioacétylacétique, 1,38 g (0,06 mole) d'urotropine et 0,7 g d'acétate d'ammonium, dans5cm2 de méthanol pendant 5 minutes. On laisse reposer à la température de 0 C pendant 12 heures, on sépare le précipité jaune formé et on cristallise daas le méthanol. Le rendement est de 2,1 g (74 %), F (température de fusion) = 142 à 143 C. Trouvé, % : C 54,26 ; H 6,86 ; N 5,04 ; S 22,36 ; C13H19NO2S2. Calculé, % : C 54,70 ; H 6,71 ; N 4,91 ; S 22,47. Spectre ultraviolet, i max = 205,278,418 nm. Exemple 2 Ester di-S-benzylique de l'acide 2,6-diméthyl-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarbothioloique. On réalise la synthèse comme dans l'exemple 1,sauf qu'on utilise en qualité de composant initial l'ester Sbenzylique de l'acide thioacétylacétique. Le rendement est de 70 %, F = 109 à llO'C. Trouvé, % : C 67,26 ; H 5,54 ; N 4,09 ; S 14,97. C23H23N02S2. Calculé, % : C 67,45 ; H 5,66 ; N 3,42 ; S 15,66. Spectre ultraviolet, # max - 208,27E,422 nm. Exemple 3 Ester di-S-éthylique de l'acide 2,4,6-triméthyl-1,4 dihydropyridine-3,5-dicarbothiolo5que. On fait bouillir un mélange de 2,92 g (0,02 mole) d'ester S-éthylique de l'acide thioacétylacétique et 0,92 g (0,015 mole) d'aldéhyde d'arjnoniac dans 10 cm3 d'éthanol pendant une heure. On verse dans de l'eau, on extrait l'huile jaune précipitée à l'éther, on sèche au-dessus de sulfate de sodium anhydre. On purifie l'huile restant après l'élimination de l'éther par chromatographie dans une colonne chargée d'alumine (éluantchloroforme . hexane : acétone = 9:7:1). On élimine le solvant, on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'hexane. Le rendement est de 0,92 g (10 %). Point de fusion 116 C. Trouvé, % : C 56,26 ; H 7,16 ; N 4,65 ; S 20,95. C14H21N02S2. Calculé, % : C 56,15 ; H 7,07 ; N 4,68 ; S 21,4 Spectre ultraviolet, =t max = 205,255 (épaule) 277,390 nm. Exemple 4 Ester di-S-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-phényl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbothiolique. On fait bouillir un mélar.ge de 4,38 g (0,03 mole) d'es- ter S-éthylique de l'acide thioacétylacétique, 1,52 g (0,015 mole) de benzaldéhyde et 1,5 cm3 d'hydroxyde d'ammonium à 25 % dans 5 cm3 d'éthanol pendant 6 heures. On verse dans de l'eau, on purifie par chromatographie l'huile jaune précipitée, comme dans l'exemple 3. Le rendement est de 0,9 g (15 %), point de fusion 132 à 133-C. Trouvé, % : C 63,64 ; H 6,78 ; N 4,05 ; S 16,90. C19H23NO2S2. Calculé, % : C 63,12 ; H 6,41 ; N 3,87 ; S 17,75. Spectre ultraviolet, # max = 204,273,380 nm. Exemple 5 Ester di-S-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-m pyridyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbothioloSque. On fait bouillir un mélange de 4,38 g (0,03 mole) d'ester-S-éthylique de l'acide thioacétylacétique, 1,6 g (0,015 mole) de m-pyridine-aldéhyde et 1,5 cm3 d'hydroxyde d'ammonium à 25 % dans 5 cm3 d'éthanol pendant 6 heures. On cristallise le dépôt jaune précipité sous refroidissement dans l'éthanol. Le rendement est de 2,18 g (40 %) F = 241'C. Trouvé, % : C 59,06 ; H 6,04 ; N 7,74 ; S 17,21 ; C18H22N2O2S2 -Calculé, X : C 59,64 ; H 6,12 ; N 7,73 ; S 17,69. Spectre ultraviolet, JLmax = 205,255,380 nm. Exemple 6 r Ester diéthylique de l'acide 2,4,6-triméthyl-1,4dihydropyridine-3-carbothiol-carboxylique. On fait bouillir 2,98 g (0,02 mole) d'ester S-éthylique de l;'acide ss-aminothiocrotonique et 3,12 g (0,012 mole) d'éther &alpha;-6thylidène-acétylacétique dans 5 cm3 d'éthanol pendant une heure. I1 se dépose une substance jaunâtre sous refroidissement à ia température de O C pendant 12 heures ; on cristallise dans un mélange de méthanol et d'hexane. Le rendement est de 3,9 g (69 %), F = 110 à 111 C. Trouvé, i : C 59,78 ; H 7,62 ; N 5,27 ; S 10,82. C14H2lNO3S. Calculé, %: C 59,34 ; H 7,47 ; N 4,84 ; S 11,31. Spectre ultraviolet, #max = 203,252 (épaule), 273,382 nm. Exemple 7 Ester 3-S-benzyl-5-éthylique de l'acdde 2,4,6-t-iméthyl- 1,4-dihydropyridine-3-carbothiol-5-carboxylique. On réalise la condensation d'une façon analogue à celle de exemple 6. On obtient 3,8 g (55 i) de substance jaunatre à point de fusion de 153 C à partir de 4,12 g (0,02 mole) d'ester S-benzylique de l'acide ss -aminothiocrotonique et de 3,12 g (0,02 mole) d'éther &alpha;-éthylidène-acétylacétique. Trouvé, : C C 66,19 ; H 6,31 : N 4,29 ; S 8,54 ; C19H23NO3S. Calculé, % : C 66,05 ; H 6,71 ; N 4,05 ; S 9,28. Spectre ultraviolet, JLmax = 203,250 (épaule), 270,378 nm. Exemple 8 Ester 3-S-benzyl-5-éthylique de l'acide 4-Phényl-2,6- diméthyl-1,4-dihydropyridine-3-carbothiol-5-carboxylique. On ef fectue la condensation comme dans l'exemple 6. On obtient 3,1 g (38 %) de substance jaunâtre à point de fusion de 1590C à partir de 4,12 g (0,02 mole) d'ester S-benzylique de l'acideâ-amino thiocrotonique et de 4,38 g (0,02 mole) d'éther &alpha; -benzylidèneacétylacétique, en chauffant pendant 6 heures dans 5 cm3 d'éthanol. Trouvé, % : C 69,98 ; H 6,07 ; N 3,74 ; S 6,98 ; C24H25N03S. Calculé, % : C 70,73 ; H 6,18 ; N 3,44 ; S 7,87. Spectre ultraviolet, # max = 203,258,380 nm. Exemple 9 Ester diéthylique de l'acide 4-phényl-2,6-diméthyl1,4-dihydropyridine-3-carbothiol-5-carboxylique. On chauffe 1,49 g (0,01 mole) d'ester-S-éthylique de l'acide ss-aminothiocrotonique et 2,19 g (0,01 mole) d'éther -benzylidène-acétylacétique pendant 6 heures dans 5 cm3 d'éthanol. On bbtient 1,9 g (55 X) de substance jaune à point de fusion de 152 à 1540C (dans le méthanol). Trouvé, % : C 65,69 ; H 6,63 ; N 4,35 ; S 9,56 ; C19H2303NS. Calculé, % : C 66,03 ; H 6,71 ; N 4,06 ; S 9,28. spectre ultravioèet, # max = 205,260,380 nm. Exemple 10 2-méthyl-3-benzylthiocarbonyl-4-phényl-5-oxo-1,4dihydro-indéno-(1,2-b)-pyridine. On fait bouillir un mélange de 1,17 g (0,005 mole) de 2-benzylidène-1,3-indane-dione et 1,04 g (0,005 mole) d'ester S-benzylique de l'acide ss -aminothiocrotonique dans 5 cm3 d'acide acétique glacial pendant 5 minutes. Après refroidissement, on isole une substance de couleur rouge foncé, le rendement étant de 1,23 g (58 %) à point de fusion de 226 à 2280C (dans l'acide acétique). Trouvé, % : C 76,68 ; H 4,97 ; N 3,29 ; S 8,01. C27H21N02S. Calculé, % : C 76,57 ; H 5,00 ; N 3,31 ; S 7,57. Spectre ultraviolet, jtmax = 203,238 (épaule), 268,355,495 nm. Spectre infrarouge, cm-1; # c=O = 1645,1650 ; # N-H =3300. Exemple 11 2-méthyl-3-éthylthiocarbonyl-4-ph6nyl-5-oxo-1,4dihydro-indéno-(1,2-b)-pyridine. On codduit la synthèse comme dans l'exemple 10, sauf qu'on utilise en qualité de composant initial l'ester S-éthylique de l'acide ss-aminothiocrotonique. Le rendement est de 87 %, le point de fusion étant de 248 à 249 C. Trouvé, % : C 73,00 ; H 5,61 ; N 4,01 ; S 9,00. C22H19N02S. Calculé, % : C 73,10 ; H 5,30 ; N 3,88 ; S 8,87. Spectre ultraviolet, JL max = 203,238,268,355,495 nm. Spectre infrarouge, cm-1 : # c=O = 1655,1680 ; # N-H = 3260. Exemple 12 2-méthyl-3-benzylthiocarbonyl-4-o-hydroxyphényl-S-oxo 1,4-dihydro-indéno-(1,2-b)-pyridine. On réalise la synthèse comme dans l'exemple 10, à cett différence près qu'on utilise en qualité de composant initial l'o-hydroxybenzylidène-1,3-indans-dione. Le rendement est de 78 le point de fusion étant de 247 C. Trouvé, % : C 73,48 ; H 4,84 ; N 3,30 ; S 7,25. C27H21N03S. Calculé, % : C 73,78 ; H 4,82 ; N 3,19 ; S 7,30. Spectre ultraviolet, #max = 203,220 (épaule), 262,305 (épaule), 460 nm. Spectre infrarouge, cm-1 ; 9 c=O = 1655,168 # N-H = 3210. Exemple 13 2-méthyl-3-émthylthiocarbonyl-4-o-hydroxyphényl-5-oxo 1,4-dihydro-indéno(1,2-b)-pyridine. On conduit la synthèse d'une façon analogue à celle de l'exemple 10, sauf qu'on utilise en qualité de composants de départ lester S-éthylique de l'acide j -aminothiocrotonique et de l'ortho-hydroxybenzylidène-indane-1,3-dione. Le rendement est de 79 %, le point de fusion étant de 225 à 2270C. Trouvé, % : C 69,92 ; H 4,90 ; N 3,95 ; S 8,23. C22H19N03S. Calculé, % : C 70,00 ; H 5,07 ; N 3,71 ; S 8,50. Spectre ultraviolet, jt max = 203,220 (épaule), 263,460 nm. Spectre infrarouge, cm : N c=O = 1660,1690 : # N-H=3220. Exemple 14 2-méthyl-3-éthylthiocarbonyl-4-p-nitrophényl-5-oxo 1,4-dihydro-indéno-(1,2-b)pyridine. On effectue la synthèse comme dans l'exemple 10, sauf qu'on utilise en qualité de composants initiaux l'ester S-éthylique de lacide j -aminothiocrotonique et le paranitrobenzylidène-indane-1,3-dione. Le rendement est de 74 %, le point de fusion étant de 238 C. Trouvé, % : C 65,20 ; H 4,59 ; N 6,54 ; S 7,65. C22H18N2O4S. Calculé, % : C 65,01 ; H 4,46 : N 6,89 ; S 7,89. Spectre ultraviolet, t max - 203,263,295 (épaule), 340, 495 nm. Spectre infrarouge, cm-1 : # c=O = 1630, 1645 ; # N-H = 3280 Exemple 15 2-méthyl-3-éthylthiocarbonyl-4-o-titrophényl-5-oxo 1,4-dihydro-indéno (1,2-b)-pyridine. On conduit la synthèse comme dans l'exemple 10, sauf qu'on utilise en qualité de composants de départ l'ester S-éthylique de 1'acide ss -aminothiocrotonique et de l'ortho- nitrobenzylidène-indane-1,3-dione. Le rendement est de 82 %, le point de fusion étant de 221C. Trouvé, % : C 64,50 ; H 4,47 ; N 6,50 ; S 7,28. C22H18N2O4S. Calculé, % : C 65,01 : H 4,46 ; N 6,89 ; S 7,89. Spctre ultraviolet, # max = 203,266,345,495 nm. Spectre infrarouge, cm - : 9 c-O - 1655,1680 : # J N-H = 3320. Exemple 16 2-méthyl-3-éthylthiocarbonyl-5-oxo-1,4-dihydro-indéno (1 ,2-b)-pyridine. On fait bouillir 2,98 g (0,02 mole) d'ester S-éthylique de l'acide ss-aminothiocrotonique, 2,92 g (0,02 mole) d'indane1,3-dione et 0,7 g de paraformaldéhyde dans 30 cm3 de toluène pendant 20 minutes sous agitation vigoureuse dans un ballon à garnissage de Dyne-Stark. On chasse par distillation environ 10 cm3 de solvant, apr8s refroidissement jusqu'à 0 C on isole 1,42 g (25 %) de substance rouge à point de fusion de 240 C (dans l'acide ac6tique). Trouvé, % : C 66,98 ; H 5,01 ; N N 4,59 ; S 10,87 ; C16H15N02S. Calculé, % : C 67,32 ; H 5,26 ; N 4,91 ; S 11,23. Spectre ultraviolet, , max - 203,232,266,304,320 (épaule), 348, 502 nm. Spectre infrarouge, cm-1 : N c=O - 1630, 1660 : # N-H = 3230. Exemple 17. 2,4-diméthyl-3-éthylthiocarbonyl-5-oxo-1,4-dihydro- indéno-(1,2-b)-pyridine. Par une méthode analogue à celle de l'exemple 16, on obtient 1,2 g (20 %) de substance rouge-brunâtre à point de fusion de 189 à 190'C (dans l'acide acétique) à partir de 2,98 g (0,02 mole) d'ester S-éthylique de l'acide > -aminothlocrotonique, 2,92g (0,02 mole) d'indane-1,3-dione et d'un excès à peu près décuplé d'acétaldéhyde. Trouvé, % : C 73,92 ; H 5,41 ; N 4,58 ; S 10,96. C17H17N02. S. Calculé, % : C 74,22 ; H 5,68. N 4,67 ; S 10,67. -. Spectre ultraviolet, JLmax = 203,234,266,301,319 (épaule), 345,485 nm. Spectre inferarouge, cm-1 : # c=O=1640,1660 ; # N-H = 3280. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutés suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Dérivés des acides 1,4-dihydropyridine-3-carbothio- bique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule géné- rale : dans laquelle R = H, un radical alcoyle, aryle; hétéryle ; R' = un radical alcoyle inférieur, aralcoyle R" = un radical alcoxy, alcoylthio; aralcoylthio R"' = le méthyle ; R"'+R"= = le phénylène (ortho). 2. Ester di-S-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-m pyridyl-1,4-dShydropy~id4ne-3,5-dicarbothioloSque suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 3. Ester 3-S-benzyl-5-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl4-ph6nyl-1,4-dihydropyridine-3-carbothiol-5-carboxylique suivant la revendication 1, caractérisé en ce Qu'il répond à la formule 4. 2-méthyl-3-benzylthiocarbonyl-4-phényl-5-oxo-1,4- dihydro-indéno-(1,2-b)-pyridine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 5. 2-méthyl-3-benzylthiocarbonyl-4-o-hydroxyphényl-5- oxo-1,4-dihydro-indéno-(1,2-b)-pyridine suivant la revendication 1, saractérisé en ce qu'il répond à la formule