Brevet FR2459239A1 — publié le 19810109

1. La présente invention concerne des dérivés aminée du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. La Demanderesse a déjà décrit dans le brevet FR. 77/1891 des dérivés aminés du benzothiazole, qui pré- sentent une activité intéressante sur le système nerveux central. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aminés du benzothiazole qui n'ont pu être prépa- rés que par une voie de synthèse totalement différente et qui trouvent en outre-une application dans un domaine thérapeutique différent. Ainsi, la présente invention a pour objet des composés de formule générale R'-NH-CH2 R (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1à C6 R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C6 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharma- ceutiquement acceptables. Les sels d'addition peuvent être notamment ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sul- furique et les acides organiques pharmaceutiquement ac- ceptables. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I qui est caractérisé en ce que a) on fait réagir sur un céto-ester bromé de formule 2. R"t (II) Br dans laquelle R" est un radical alcoyle en C1-C2, un thioamide de formule R - C - NH2 Il S dans laquelle R a la signification donnée précédemment, obtenant ainsi un ester de formule R"O R (III) b) on réduit l'ester de formule III à l'aide d'aluminohydrure de lithium en un alcool de formule N HO-CH2 > R (IV) - S c) on transforme l'alcool de formule IV au moyen de chlorure de ptoluènesulfonyle en le tosylate correspondant de formule CH3 (V) d) on fait réagir sur le tosylate de formule V une amine de formule R'-NH2, R' ayant la signification donnée ci-dessus de façon à obtenir une amine de formule I, et éventuellement 3. e) on transforme l'amine de formule I en un sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Certains des céto-esters bromés (II) utilisés comme produits de départ sont connus: bromo-2 éthoxycarbonyl-6 cyclohexanone (J.E. BRENNER J. Org. chem. 1961, 26, 22) bromo-2 éthoxycarbonyl-4 cyclohexanone (L. BERGER et Coll. Brevet allemand 2.214-501, 5 oct. 1972, Chem. Abstr. 1973, 78, 29609b). Les autres céto-esters bromés de formule II sont préparés de manière analogue. La réaction avec un thioamide peut être effec- tuée au sein d'un solvant tel qu'un alcool (éthanol, isopropanol) ou le diméthyl-formamide, à température ordinaire pour les thioamides de faible poids molécu- laire (R = H, CH3) ou en chauffant légèrement (40-60 C) pour les thioamides supérieurs. Le benzothiazole (III) formé peut être isolé, après évaporation du solvant, grâce à son caractère fai- blement basique (dissolution en milieu aqueux acide). Le stade (b) qui consiste à réduire l'ester (III) en alcool (IV) au moyen de l'aluminohydrure de lithium peut être effectué dans l'éther ou le tétrahy- drofuranne, à température ordinaire (ou, de préférence, à basse température 0 C, pour les dérivés dans lesquels R = H). Les alcools (IV) peuvent être isolés et puri- fiés par les moyens habituels (distillation, cristalli- sation) ou directement transformés en tosylates (V) au moyen du chlorure de p.toluènesulfonyle, en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine. Les tosylates (V) peuvent être purifiés par cristallisation ou utilisés bruts pour la réaction avec l'amine R'NH2. Pour cette dernière réaction, on utilise 4. avantageusement un excès d'amine primaire R'NH2 au sein d'un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol en auto- clave et à température voisine de 100 C. Les amines (I) formées sont obtenues par éva- poration du solvant et distillées sous pression réduite. Ce sont des bases fortes, qui se carbonatent assez faci- lement à l'air libre. Elles sont avantageusement trans- formées en sels, tels que les chlorhydrates, par addi- tion d'un léger défaut d'acide anhydre, dans un solvant inerte tel que l'éther. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Aminométhyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo /-d_ thiazole, et son chlorhydrate (I, R=R'=H, substitution en 4) 1) Ethoxycarbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo_ 7thiazole (III) g (0,36 mole) de bromo-2 éthoxycarbonyl-6 cyclohexanone-(II) sont dissous dans 300 ml d'éthanol anhydre contenant 22 g f0,36 mole) de thioformamide. Après 60 h à température ordinaire et évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'oxyde d'isopro- pyle et extrait plusieurs fois par HCL 2N. La solution acide est alcalinisée et l'huile libérée est extraite à l'éther, puis distillée. eb = 100-104 C. Rendt: 31%. 2) Hydroxyméthyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo 7thiazole (IV) A une solution de 1,14 g (30 m.moles) de AlLiH4 dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie et maintenue à -20 C, on ajoute lentement 6,66 g (30 m. moles) du dérivé (III) précédent dissous dans 30 ml de THF anhydre. Après 30 minutes à -20 C, l'excès de AlLiH4 est détruit par addition d'isopropanol à -20 C, puis de ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et agitation pendant 2 heures. Le précipité formé est 5. filtré et lavé à lTacétate d'éthyle, le filtrat est éva- poré et le résidu huileux est repris à chaud par de l'hexane; le produit (IV) cristallise par refroidissement Rendement 70 % - F: 74-75 C. 3) Tosyloxyméthyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/d7thiazole (V) 9,95 g (52 m.moles) de chlorure de p.toluène- sulfonyle sont ajoutés par portions à un mélange de 8 g (47 m.moles) du dérivé (IV) précédent et 15g de pyridine anhydre, en maintenant la température à 10 C. Après 24 h d'agitation à température ordinaire, le mélange est hy- drolysé et extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et éva- porées. L'huile résiduelle cristallise lentement. Le pro- duit est recristallisé dans de l'oxyde d'isopropyle bouillant, par refroidissement. Rendement 72 % - F: 64-65 c. 4) Aminométhyl-4 tétrahydro4,5,6,7 benzo/_thiazole et chlorhydrate (I, R = R' = H) Une solution de 26 g (80 m.moles) du dérivé (V) précédent dans 40 ml de méthanol est chauffée avec g d'ammoniac, en autoclave, pendant 5 h à 90 C. Après évaporation du solvant, et addition de 3,8 g (96 m.moles) de soude en solution dans 25 ml d'eau, l'amine formée est extraite plusieurs fois à l'éther, séchée et distillée. ebo,1 = 97-100 C. Rendement 54 %. L'amine (I, R = R' = H) est transformée en chlorhydrate par addition d'un léger défaut d'HCl anhydre à une solution de la base dans l'éther. Rendement: 98 % - F: 210 C. EXEMPLE 2 (N-méthylaminométhyl)-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/17thia- zole et son chlorhydrate (I, R = H, R' = CH3, substitu- tion en 4) 6. ,4 g (93 m.moles) du dérivé (V) décrit dans l'exemple 1 sont agités pendant 60 h,à température ordi- naire, avec une solution de 150 g de méthylamine dans ml d'eau. Le mélange est homogène après 48 h. La solution est évaporée à sec, le résidu est repris par un excès de soude 2N et extrait au chlorure de méthy- lène. Le résidu huileux d'évaporation du solvant est distillé. eb0,2: 96-99 C. Rendement 80 %. L'amine est transformée en chlorhydrate par addition d'un léger défaut d'HCl anhydre, dans l'éther. Rendement 88 % - F: 120 C (avec décomp.). EXEMPLE 3 Méthyl-2 aminométhyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo7thia- zole et son chlorhydrate (I, R = CH3, R' = H, substitu- tion en 4) 1) Méthyl-2 éthoxycarbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo /athiazole (III) Il est préparé par action de thioacétamide sur la bromo2 carbéthoxy-6 cyclohexanone (II), selon le procédé décrit dans l'exemple 1. ebo,1 = 102-105 C. 2) Méthyl-2 hydroxyméthyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo 7thiazole (IV) Il est préparé par réduction du dérivé (III) précédent au moyen de AlLiH4 selon le procédé décrit dans l'exemple 1. ebo,4 = 102-106 C. Rendement 82 %. 3) Méthyl-2 tosyloxyméthyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo Zr thiazole (V) Il est préparé par action du chlorure de p. toluène sulfonyle sur l'alcool (IV) précédent, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F = 97-98 C - Rdt 89 %. 4) Méthyl-2 aminométhyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo /7 thiazole et son chlorhydrate (I, R = CH3, R' = H) Il est préparé par action de l'ammoniac sur le tosylate (V) ci-dessus, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. ebo01 = 76-78 C. Rendement: 75 %. 7. (base se carbonatant rapidement à l'air). L'amine est transformée en chlorhydrate par HC1 anhydre dans l'éther. F = 140 C (avec décomp.) Rendement: 90 %. EXEMPLE 4 Méthyl-2 (N-méthylaminométhyl)-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/a7thiazole et son chlorhydrate (I, R = R' = CH3 substitution en 4) Il est préparé à partir du tosylate (V) décrit dans l'exemple 3, par action d'un large excès de méthyl- amine en solution dans le méthanol, à 130 C en autoclave. L'amine est isolée par le procédé habituel, décrit dans les exemples précédents. eb0,5 = 98-102 C - Rdt: 38 %. L'amine est transformée en chlorhydrate par un léger défaut d'HCl anhydre, en solution dans l'éther. F = 144 C (avec décom.) - Rendement: 75 %. EXEMPLE 5 (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/a7 thiazole et son chlorhydrate (I, R = H, R' = CH3 substitution en 5). 1) Méthoxycarbonyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo//7thiazole (III) Il est préparé par action du thioformamide sur la bromo-2 méthoxycarbonyl-5 cyclohexanone, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. eb0,4 = l10-120 C - Rendement: 35,5 %. 2) Hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/7thiazole (Iv) Il est préparé par réduction du compose (III) précédent par AlLiH4, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. eb0 6 = 138-144 C - Rendement: 81 %. 3) Tosyloxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzoa7thiazole (V) Il est préparé à partir du dérivé (IV) 8. précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F = 87-88 C - Rendement: 70 %. 4) (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzoZ7 thiazole et son chlorhydrate (I, R = H, R' = CH3) Il est préparé par action de la méthylamine en solution dans l'éthanol, sur le tosylate (IV) précé- dent en autoclave à 100 C. eb0,5 = 115-120 C - Rdt: 82 %. Chlorhydrate, F: 201-202 C - Rendt: 82 4. EXEMPLE 6 Méthyl-2 (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo d7 thiazole et son chlorhydrate (I, R = R' = CE[, substitution en 5) 1) Méthyl-2 éthoxycarbonyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benrmo /7athiazole (III) Il est préparé par action du thioacétamide or la bromo-2 éthoxycarbonyl-5 cyclohexanone (II), selvn le procédé décrit dans l'exemple 1. eb0,4 = 116120C 2) Méthyl-2 hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzoj7 thiazole (IV) Il est préparé par réduction du dérivé (III) précédent au moyen de AlLiH4, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. eb0,5 = 120-140 C. Le produit brut est purifié par cristallisa- tion dans le tétrachlorure de carbone. F: 52-55 C. 3) Méthyl-2 tosyloxyméthyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo Z7thiazole (V) Il est préparé par action du chlorure de p. toluène sulfonyle sur l'alcool (IV) précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F = 105-106 C Rdt 74 % 4) Méthyl-2 (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/7thiazole (I, R = R' = CH3) Il est préparé par action de la méthylamine sur le tosylate (V) ci-dessus, en solution dans le mé- thanol, en autoclave à 100 C. eb05 = 100-110 C - Rendement: 75 %. 9. L'amine est transformée en chlorhydrate selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F = 248-2500C (de- comp.) - Rendement: 80 %. EXEMPLE 7 Méthyl-2 (N-méthylaminométhyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/37thiazole et son chlorhydrate (I, R = R' = CH3, substitution en 6) 1) Méthyl-2 éthoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo XLathiazole (III) Il est préparé par action du thioacétamide sur la bromo-2 éthoxycarbonyl-4 cyclohexanone selon le pro- cédé décrit dans l'exemple 1. eb0,3 = 110-120 C - Rendement: 30 %. 2) Méthyl-2 hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/7 thiazole (IV) Il est préparé par réduction du dérivé (III) précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 1. eb0,4 = 145-155 C. F = 101-102 C - Rendement: 70 %. 3) Méthyl-2 tosyloxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo /a7thiazole (V) Il est préparé par action du chlorure de p. toluène sulfonyle sur le dérivé (IV) précédent, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F: 70-71 C - Rendement: 71 %. 4) Méthyl-2 (N-méthylaminométhyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/:7thiazole et son chlorhydrate (I, R = R' =CH3) Il est préparé par action de la méthylamine en solution dans le méthanol, sur le tosylate (V) précé- dent, en autoclave à 110 C. eb0,3 = 105-115 C - Rdt 83%. La base est transformée en chlorhydrate par un léger défaut d'HCl dans l'éther anhydre. F = 176-178 C Rendement: 93 %. 10. EXEMPLE 8 Aminométhyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/d7thiazole et son chlorhydrate (I, R = R' = H, substitution en 6) 1) Ethoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo_7thia- zole (III) I1 est obtenu par action du thioformamide sur la bromo-2 éthoxycarbonyl-4 cyclohexanone, selon le pro- cédé décrit dans l'exemple 1. eb,2 = 105-115 C - Rendement: 27 %. 2) Hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo,7thiazole (IV) I1 est préparé par réduction du dérivé (III) précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 1. eb1 = 140-150 C - Rendement: 66 %. 3) Tosyloxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzoZ7thiazole (V) I1 est préparé à partir du dérivé (IV) précé- dent selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F: 90- 91 C - Rendement: 64 %. 4) Aminométhyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/g7thiazole (I, R = R' = H) I1 est préparé par action de l'ammoniac sur le tosylate V précédent, dans le méthanol, à l'autoclave à 100 C. eb 5 = 100-106 C - Rendement: 42 %. Chiorhydrate, F: 218-219 C- Rendt: 95 %. EXEMPLE 9 Ethyl-2 (N-éthylaminométhyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo d7thiazole et son chlorhydrate (I, R = R' = C2H5, sub- stitution en 6). 1) Ethoxycarbonyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo 7thiazole (III) I1 est préparé par action du thiopropionamide sur la bromo-2 éthoxycarbonyl-4 cyclohexanone dans le diméthylformamide à température ordinaire. eb0,2 = 112-118 C - Rendement: 42 %. 11. 2) Ethyl-2 hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo Y thiazole (IV) I1 est préparé par réduction du dérivé III précédent par AlLiH4 dans l'éther à température ordi- naire. ebo,5 = 142-144 C - Rendement: 86 %. 3) Ethyl-2 tosyloxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/7 thiazole (V) I1 est préparé par action du chlorure de p. toluènesulfonyle sur le dérivé (IV) précédent, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F = 54-56 C - Rdt 65 %. 4) Ethyl-2 (N-éthyl-aminométhyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/7thiazole et son chlorhydrate (I, R = R' = C2H5) I1 est préparé par action de l'éthylamine en solution méthanolique sur le tosylate (V) précédent en autoclave à 90 C. eb,1 = 106-109 C - Rendement: 71 %. Chlorhydrate, F: 187 C - Rendement: 100 %. EXSMPLE 10 (N-n propylaminométhyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/7 thiazole et son chlorhydrate (I, R = H, R' = nC3H7, substitution en 6) I1 est préparé à partir du tosylate (V) décrit dans l'exemple 8, par action de la n-propylamine en so- lution dans le méthanol, en autoclave à 90 C. ebo,05 = 96-100 C - Rendement: 61 %. La base est transformée en chlorhydrate par HC1 en solution dans l'éther anhydre. F = 166 C - Rendement: 87 %. EXEMPLE ll n-Butyl-2 (N-méthylaminométhyl)-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzoZ7thiazole et son chlorhydrate (I, R = nC4H9, R' = CH3, substitution en 4). 1) n-Butyl-2 éthoxycarbonyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo /17thiazole (III) 12. Il est obtenu par action du thiovaléramide sur la bromo-2 éthoxycarbonyl-6 cyclohexanone selon le procédé décrit dans l'exemple 1. eb0,5 = 116-128 C - Rendement: 28 %. 2) n-Butyl-2 hydroxyméthyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo 7thiazole (IV) Il est préparé par réduction du dérivé (III) précédent, par AlLiH4 dans l'éther à température ordi- naire. eb0,6 = 130-132 C - Rendement: 48 %. 3) n-Butyl-2 tosyloxyméthyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo /F7thiazole (V) Il est préparé par action du chlorure de p. toluène sulfonyle sur le dérivé (IV) précédent, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Huile indistillable, utilisée brute pour la suite des réactions. 4) n-Butyl-2 (N-méthylaminométhyl)-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/a7thiazole et son chlorhydrate (I, R = nC4 H9, R' = CH3). Il est préparé par action de la méthylamine en solution méthanolique sur le tosylate (V) précédent, en autoclave à 90 C. eb0,5 = 118-120 C - Rendement: 74 %. La base est transformée en chlorhydrate par HC1 dans l'éther anhydre. F: 128 C - Rendement: 70 %. EXEMPLE 12 n-Butyl-2 (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/a7thiazole et son chlorhydrate (I, R = nC4H9, R' = CH3, substitution en 5) 1) n-Butyl-2 éthoxycarbonyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo a7thiazole (III) Il est obtenu par action du thiovaléramide sur la bromo-2 éthoxycarbonyl-5 cyclohexanone dans le di- méthylformamide, à température ordinaire. eb05 = -142 C - Rendement: 56 %. 13. 2) n.Butyl-2 hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo Z7thiazole (IV) Il est préparé par réduction du dérivé (III) précédent par AlLiH4 dans l'éther à température ordinaire ebo0 15 = 138-142 C - Rendement: 89 %. 3) n.Butyl-2 tosyloxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo a7thiazole (V) Il est préparé par action du chbrure de p. to- luène sulfonyle sur le dérivé IV précédent, selon le pro- cédé décrit dans l'exemple 1. Huille indistillable uti- lisée brute pour la suite des réactions. 4) n.Butyl-2 (N-méthylaminométhyl)5 tétrahydro-4,5,6,7 benzoj7thiazole et son chlorhydrate (I, R _ nC4H9), R': CH3) Il est préparé par action de la méthylamine en solution méthanolique sur le tosylate (V) précédent, en autoclave à 90 C. eb0,15 = 122-124 C - Rendement: 72 %. La base est transformée en chlorhydrate par HC1 dans l'éther anhydre. F = 169-171 C - Rendt: 100 %. EXEMPLE 13 Isopropyl-2 (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo L7thiazole et son chlorhydrate (I, R: iC3H7, R': CH3, substitution en 5). 1) Isopropyl-2 éthoxycarbonyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo Z7thiazole (III) Il est obtenu par action du thio-isobutyramide sur la bromo-2 éthoxycarbonyl-6 cyclohexanone, dans le diméthylformamide, à température ordinaire. eb0,05 = 109-111 C - Rendement: 50 %. 2) Isopropyl-2 hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo d7thiazole (IV) Il est préparé par réduction du dérivé (III) précédent par AlLiH4 dans l'éther à température ordinaire. eb1 = 122-126 C - Rendement: 83 %. 0,1 14. 3) Isopropyl-2 tosylométhyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo d7thiazole (V) Il est préparé par action du chlorure de p. toluène sulfonyl sur le dérivé (IV) précédent, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. F = 8283 C - Rdt 71 %. 4) Isopropyl-2 (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro-4,5,6, 7 benzoZa7thiazole et son chlorhydrate (I, R: iC3H7, *R' = CH3). Il est préparé par action de la méthylamine en solution méthanolique sur le tosylate (V) précédent, en autoclave à 90 C. eb0,2 = 108-109 C - Rendement: 85 %. La base est transformée en chlorhydrate par HC1 dans l'éther anhydre. F: 177 C - Rendement: 98 %. On a rassemblé dans le tableau I suivant d'au- tres exemples de composés de formule I préparés de ma- nière analogue. TABLEAU I Ex. Formule Désignation Caractéristiques Rendt ErlD in o physiques % NH2 CH S 2 CH N CH3NHCH -rX S NH CH2 * C S NH2CH2. J3, aminométhyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 benzo/rthiazole méthyl-2 aminométhyl-5 tétra- hydro-4,5,6,7 benzo_7thiazole (N-méthylaminométhyl)-6 tétra- hydro-4,5,6,7 benzo,7thiazole méthyl-2 aminométhyl-6 tétra- hydro-4,5,6,7 benzo 7thiazole méthyl-2 (N-n-butylaminométh yl) -4 tétrahydro-4,5,6,7 benzo 7 thiazole base ebo,7 = 116-118 C chlorhydr. F = 119-201 C base eb0,5 = 115-125 C chlorhydr. F = 262-263 C base ebo 03 = 98-102 C chlorhydr. F = 225-227 C base eb0,5 = 120-130 C chlorhydr. F = 206-207 C base ebo6 chlorhydr. F = 118-122 C = 132 C Fn ru wD m$ VI \J0 ru NH2 C H 2' "> - H D.8ITT-E = 1'Oqa ase Do0go,-h ',='q sapiçtljoTlqo O.901-aOl = Floeeseq eTozeTt4zj7ozueq ú'9'ge#-oaPXqwla494 g-Tlgq$gm -ouTwvT.&-nq-u-N) 2-wiq.gw eroz IqSj47ozueq --ouTWueTúdoados-T-N) E-Xtq$gw HO-Hm IH ou L: HO-HMS H OT (aITns) I nvs!IgvJ c> M LMl u. 1-{ T8 OO0 % sanbIsXqd UoTqusT9gwz $4pu senbtIstagqoeaeo q1nmaaa'.xs ap.&tiaoTtIo 17. Les composés de formule I et leurs sels d'ad- dition pharmaceutiquement acceptables possèdent des pro- priétés pharmacologiques intéressantes, particulièrement sur le système cardiovasculaire. Ainsi, ils augmentent, notablement pour certains d'entre eux, le débit sanguin de perfusion des membres. Cette activité sur le système cardiovascu- laire a été mise en évidence dans un test classique chez le chien, o on a mesuré l'effet sur le débit sanguin artériel fémoral. Ainsi, on a observé pour certains d'en- tre eux une augmentation du débit artériel dès la dose de 0,1 à 0,5 mg/kg I.V. En outre, on a observé, lors d'une occlusion aigUe de l'artère fémorale, une nette diminution de la résistance des artères collatérales avec les composés des exemples 6 et 11, sans que soient notablement affectées la tension artérielle systémique, ni la pression de per- fusion tissulaire. Dans leur majorité, les composés de formule I sont peu toxiques, comme cela apparatt à la lecture du tableau suivant, o sont rassemblées les DL50 par voie orale et par voie intrapéritonéale chez la souris. TABLEAU II Toxicité aigUe chez la souris 18. Ex. Voie orale Voie intrapéritonéale (mg/kg) (mg/kg) 6 DL50 > 200 7 DL50 > 200 DL50 200 8 DL50 > 200 DL50 > 200 9 DL50 > 200 DL50 = 120 DL50 >200 DL0 = 190 il DL50. 200 DL50 = 58 12 DL50 >200 DL50 = 140 13 DL50 > 200 DL50 = 140 (, 5 14 DL50 >200 DLs > 200 DL50 > 200 DL50 > 200 16 DL50 =170 DL50 1075 17 DL50 > 200 DL50 > 200 l5 18 DL50 > 200 DL50 = 58 19 DL50 > 200 DL50 > 200 DL50 = 145 DL50 = 58 Les composés de formule I et leurs sels phar- maceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thé- rapeutique dans le traitement des insuffisances circula- toires de différentes origines. 19. Les composés des exemples 6 et 11 paraissent à cet égard particulièrement intéressants. Les composés sont administrables à l'homme par voie orale, rectale ou parentérale, à l'état de base ou de sels, en solution aqueuse ou autre, en suspension, ou sous forme cristalline. Les différentes présentations peuvent contenir de 10 à 500 mg de principe actif par unité de prise et la posologie journalière chez l'adulte peut varier de 20 mg à 2 g selon les indications théra- peutiques envisagées. o 20. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale N. R'-NH-CH2 3: R (I) S dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C6, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C6, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables. 2. Le méthyl-2 (N-méthylaminométhyl)-5 tétrahydro- 4,5,6,7 benzoZg7thiazole, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Le n-butyl-2 (N-méthylaminométhyl)-4 tétrahydro- 4,5,6,7 benzo/a7thiazole,et ses sels pharmaceutiquement acceptables.- 4. Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie à la revendication, et de leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que a) on fait réagir un céto-ester bromé de formule o R"O 1 (Ii) Br dans laquelle R" est un radical alcoyle en C1-C2, un thioamide de formule R - C - NH2 I! S dans laquelle R a la signification donnée précédemment, obtenant ainsi un ester de formule R"O R (III) b) on réduit l'ester de formule III à l'aide d'aluminohydrure de lithium en un alcool de formule N\ HO-CH2 \ R (IV) S c) on transforme l'alcool de formule IV au moyen de chlorure de ptoluènesulfonyle en le tosylate correspondant de formule CH3 S020CH2 R (V) d) on fait réagir sur le tosylate de formule V une amine de formule R'NH2, R' ayant la signification donnée ci-dessus de façon à obtenir une amine de formule I, et éventuellement e) on transforme l'amine de formule I en un sel avec unacide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.