Brevet FR2452928A1 — publié le 19801031

L'invention concerne l'emploi en tant que médicament des composés de formule générale I. dans laquelle Y représente -CH2 un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbane. (R4 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur). n et n' identiques ou différents representent les valeurs 2 ou 3 Z" représente de ltoxygene ou du soufre. R2 et R3 représentent de l'hydrogène. Ces composés sont connus et ont déjà été décrits en tant que composés intermédiaires de synthèse, notamment dans la demande de certificat d'addition en France déposée le 27 Avril 1978 sous le N" 78.12452 et intitulée "Nouveaux dérivés d'acides arylalcanoiques et leurs procédés d'obtention ". Ils n'avaient jamais eté presentés en tant que médicament. L'invention comprend donc les compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide minéral ou organique - sous forme racémique ou optiquement active - avec un excipient ou un véhicule inerte thérapeutiquement compatible. A- cet effet, ils seront présentés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant au moins un composé de formule générale I sous forme racémique ou optiquement active, un de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes nontoxiques, pharmaceutiquement acceptables. On utilise de préférence les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parenterale , orale ou rectale. Néanmoins la voie percutanee, permuqueuse ou sublinguale peut également être utilisée. La posologie utile des composés de formule générale I, peut varier largement en fonction de l'âge et du poids du sujet et de la sévérité de l'indication thérapeutique. D'une manière générale, la posologie sera de C.050 à 0,600 g par prise unitaire par voie orale et de 0,100 g à 0,5 g par prise unitaire par voie parenterale ou rectale. La posologie journalière s'échelonne entre 0 g 100 et 3 g chez l'adulte. De préférence les formes pharmaceutiques pour l'administration par voie orale renferment de 150 mg à 300 mg de principe actif et les formes pharmaceutiques pour l'administration par voie parentérale ou rectale renferment de 100 à 200 mg de principe actif. Parmi les formes pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer les comprimés nus ou enrobes, les dragées, les gélules, les capsules, les sirops ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions injectables en ampoules, en flacons multi-doses ou en seringues auto-injectables ; ou les suppositoires. Les excipients ou véhicules qui conviennent pour ces formes d'administration sont notamment les amidons, les celluloses modifiés chimiquement, le carbonate de calcium, le phosphate tricalcique, le phosphate de magnesium, la silice, le silicate de magnesium, le silicate de titane, le talc ou la caséine formolee pour les formes solides, l'eau, les sirops de sucre ou les solutions salines isotoniques pour les formes liquides ; le beurre de cacao ou les stéarates de polyethyleneglycol pour les suppositoires. La production de ces formes pharmaceutiques s'effectue selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie. A titre de composé actuellement préféré répondant à la formule générale I, on pourra citer - le dl 4-(Morpholino-4) 1-phényl 2,2,2 - trifluoroethanol. - le 1 (4-metJwlpiperazinyl)- 4 phenylu 2,2,2-trifluoroethanol. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les formes optiquement actives des composes de formule I font aussi partie de l'invention. Il est possible d'utiliser également les sels d'addition des composes de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence physiologiquement compatible. EXEMPLE I 1- 5(4- methylpiperazinyl) 4-phenyl] 2,2,2 - trifluoro ethanol En opérant au depart de la 4- fluor&alpha;&alpha;&alpha;- trifluoro acetophenone et de la methylpiperazine, on obtient successivement la 4 - (4- methyl piperazinyl - 1 ) &alpha;&alpha;&alpha; et - trifluoro acetophenone F = 54 - 55 le 1-[4- (4 - methyl piperazinyl - 1 ) phenyl3 2,2,2 trifluoro ethanol fondant à 192 C ANALYSE ;C13H17F3N2Q = 274,29 C H Calculé 56,93 6,25 10,21 Trouvé 57,04 6,36 10,20 EXEMPLE II Comprimés renfermant 250 mg de 1-4-(4-morpholino) phenyl 3 2,2,2-trifluo- ro ethanol 1-[4- (4- morpholino) phenyl]2,2,2 - trifluoro ethanol 2Kg500 Amidon de Ble 0Kg650 Amidon de Maïs 0Kg450 Carboxy methyl cellulose OKg100 Ethyl cellulose 0Kg050 Carbonate de calcium OKg600 Stearate de magnesium 0Kg050 Kaolin 0Kg210 Pour 10.000 comprimés d'un poids moyen de l'ordre de 0g.45. EXEMPLE III Etude pharmacologique des composes selon l'invention. EXEMPLE III Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) toxicite aigüe : La toxicité aigüe des composés selon l'invention a éte déterminee sur des lots de 10 souris de souche SWISS auxquels les composes à tester sont administrés par voie buccale à doses croissantes. Les souris sont gardées en observation pendant 8 jours et les morts, quand il y en a, sont dénombrés. Les doses administrees s'échelonnent entre 800 mg/kg et 4 g/kg. Dans la plupart des cas, on ne constate de mortalité qu'à partir de 1g5/kg. La dose léthale moyenne se situe en général aux environs de 2g/kg. b) determination de l'effet anti-inflammatoire L'effet anti-inflammatoire des composés selon l'invention a été déterminé par le test à la carraghenine selon la methode décrite par Winter. Des lots de 10 rats de souche Wistar préalablement mis à jeun reçoivent par vois sous-cutanée le produit à essayer en suspension ou en solution dans un solvant aqueux. Une demi-heure après, on injecte dans l'aponevrose plantaire de la patte droite du rat une solution de carraghenine à 1 %. Le volume de la patte du rat est mesure 3 heures après l'injection en comparaison avec celui de la patte non traitee. Les produits selon l'invention ont été administrés à des doses comprises entre 20 et 320 mg/kg. D'une manière génerale, la dose qui amène une régression de 50 % du volume de la patte enflammée par rapport au volume de la patte normale se situe vers 150 mg/kg environ. c) determination de l'effet analgesigue L'effet analgesique des composés selon l'invention à éte déterminé par la méthode des convulsions après injection péritonéale de phenyl benzoquinone selon la méthode décrite par Hendershot (J Expt Pharm. Therap. 125 (1959) 237). Des lots de 10 souris de souche Swiss reçoivent par voie IP une dose de 1 mg/kg de phenyl benzoquinone. Prealablement à cette injection, les souris reçoivent par administration orale en solution ou en suspension dans un vehicule aqueux, le compose à tester à une dose s'échelonnant entre 25 et 400 mg/kg. La dose moyenne active qui diminue de 50 %, le nombre de torsions par rapport aux témoins qui ne reçoivent que la phenyl benzoquinone est, selon les composés, comprise entre 50 et 100 mg/kg. Dans les mêmes conditions, la dose moyenne active de l'acide acétylsalicylique est d'environ 150 mg/kg, celle de la phenylbutazone est de 140 mg/kg et celle de la diphenpyramide est d'environ 100 mg/kg. REVENDICAtION 1) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I' dans laquelle R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène. Y représente -CH2-, le groupe N-R4, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone (R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur). n et n', identiques ou différents, représentent les valeurs 2 ou 3 Z't représente de l'oxygène ou du soufre sous forme racémique ou optiquement active, ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, en association avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 2) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le prir cipe actif est le 1 - 4-(4-morpholino) phényle 2,2,2-trifluoroethanol 3) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est le 1- [(4-methylpiperazinyl)-4 phenyl] 2,2,2-trifluoroethanol. 4) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle la teneur en composé de formule générale I' est- comprise entre 0 g 05 et O g 600 par prise unitaire.