Brevet FR2431489A1 — publié le 19800215

La présente invention concerne des bases de Schif f dérivant de pyridyl-aldéhydes et d'anilines substituées ainsi que leur application en tant que médicaments, notamment analgésiques. On connaît des bases de Schiff dérivant de pyridyl-2 carboxaldéhydes décrits par FOEHRING et SPECKER dans Fresnius'Z. Anal.Chem. 1973, 264(5), 378-80 (cf Chem.Abs. 79, 97554, 1973). Ces composés forment des complexes avec certains métaux et peuvent être utilisés dans leur extraction. Or il a été trouvé que de nouveaux dérivés de structure analogue possèdent des propriétés pharmacologiques intd ressantes et peuvent être utilisés comme médicaments. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un radical hydroxy, méthoxy, éthoxy, acétyîe,p-chlorobenzoyle, nitro, cyano ou méthyle, R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, méthoxy, éthoxy ou méthyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy, et R3 représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthoxy ou éthoxy, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Un groupe de composés particulièrement intéressants au vue de leurs propriétés est constitué par ceux qui comportent sur le noyau phényle des substituants méthoxy, surtout en positions ortho et/ou para (c'est-à-dire R1 = CH3O R2 = H ou CH30 et R3 = H ou CH30, surtout R1= (CH30)-2 ou -4 et R2 = R3 = H ou R1 = (CH30) -2 R3 = (CH30)-4 et R3 = H ). Les composés de l'invention peuvent être préparés de manière classique (préparation des bases de Schiff) par condensation de formyl- acétyl-pyridine avec une aniline substituée suivant le schéma réactionnel Dans les formules (IX) et (III) les divers symboles ont la même signification que dans la formule (I). Les composés correspondant aux formules (II) et (III) sont connus. La réaction est effectuée de préférence au reflux dans un solvant non polaire et non miscible à l'eau (afin de déplacer l'équilibre en récupérant l'eau), par exemple, le benzène, le toluène, etc... et peut être avantageusement catalysée par l'acide p-toluènesulfonique. L'exemple suivant illustre la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE : J-(diméthoxy-2,4 phényl)iminomOthy~/-4 pyridine et son chlorhydrate (NO de code 1363) Dans un ballon muni d'un Dean stark (récupérateur d'eau), on porte au reflux 10,7 g (0,1 mole) de formyl-4 pyridine, 15,3 g (0,1 mole) de diméthoxy-2,4 aniline et une spatulée d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène. Après 2 heures de reflux, on recueille 1,8 cm3d'eau, on évapore sous 3 vide le benzène et recristallise le produit dans 500 cm de di- isopropyloxyde avec passage au noir animal. TF = 760. Rendement 73 %. On obtient le chlorhydrate en dissolvant l'amine dans de l'éther et en rajoutant de l'éther chlorhydrique. T F = 1400. Les composés rassemblés dans le tableau I suivant ont été préparés selon l'exemple ci-dessus, à partir de 0,1 mole de formyl-4 (ou formyl-3, ou acétyl-4)pyridine et de 0,1 mole d'aniline substituée. Les températures de fusion des bases obtenues et de leurs chlorhydrates sont données, ainsi que le rendement de la réaction. TABLEAU I -C ("c) (OC) Rdt %1 N TF ( C) TF ( C) Rdt % Code Formule (base) (HCl) 1361 v N=CH - &commat; 1000 2100 83 % CH3O 1362 Ç$N=C4 950 1550 78 X 0CH3 1363 | CS30 =C | 760 | 1400 | 73 % CO OCH3 1424 940 1440 31 % 1424/N=C CH30 W OCH3 CH30 -C 1425 N 1290 2200 74 % CH3Q 0 0CH3 1426 o;;n- Ç1N=CMmÀi/N 490 2200 | 86 % 3 CH3 TABLEAU I (suite) N TF ( C)TF | tu ( C) Rdt % j Code ss Formule - (base) / (HCl) il504 i QN= 1250 1650 72 sol 1 1 0 . 1519 ù N=CM\m 2140 2200 63 % E J I 1521 CI CHkN=c (Tg12=1961 2600 86 X 7 CE3 I 102 0 102 1750 74 % oCH3 J 1 CN 1567 1050 2100 72 % - N huile I T= 1568 non non 1930 61 X t 0 cristal CH30 lisable CH3O TABLEAU I (suite) 1 ("c) T, COC) Rdt % fND Tp3se) (HC1) Icoae Formule i (b;; CH3 OCH3 1573 IN=CM,N 940 1350 66 % C 940 OC2Hs 1619 NxCE- 130 1450 62 % 3 1620 |CII30 500 2000 72 % CH3OCH3 huile 1621 PJ=CIL. cristaili sable COCH3 I lisool 1440 1750 85 % ÂN=CH C-Cl C1 i Les composés selon l'invention ont: été soumis a des tests pharmacologiques dans le but de mettre en évidence leur activité thérapeutique. Ils ont été en particulier soumis au test d'analgésie de Siegmund, Cadmus et Lu (Proc. Soc. Exp. Biol. Mcd. 95, 729, 1957) selon lequel on provoque chez des souris un syndrome douloureux caractéristique, par injection de phênylbenzoquinone. Les animaux utilisés sont des souris de race Swiss pesant 20 + 2 grammes. Les animaux sont réparti. cn lots de 10, randomisés, mais sont expérimentés individuellement. Chaque expérience comprend au moins 2 lots. - un lot de contrôle recevant le solvant et la phényl benzoquinone - un lot traité par le produit à étudier. Les produits étudiés sont administrés par voie orale, à raison de 1/10 fume dc la dose létale 50, 30 minutes avant l'injection de l'agent irritant. Chaque souris reçoit ensuite 0,25 ml d'une solution a O, 02% de phénylbenzoquinone par voie intrapéritonéale. Le syndrome douloureux enyendré par l'injection de phénylbenzoquinone consiste à l'étirement de l'abdomen et des pattes postérieures; au paroxysme de la réaction, les flancs de 11 animal sont très contractés. 5 minutes après l'injection de l'agent irritant, les étirements sont comptés durant une période de 10 minutes. Pour chaque lot, on calcule le nombre moyen d'étirements. L'activité du produit étudié est déterminée par comparaison entre le nombre moyen d'étirelnents des animaux traités (N), et le nombre moyen d'étirements des animaux de contrôle (N') A = N - N x 100 La signification statistique du résultat ainsi obtenu est évaluée par le test non paramétrique de Fisher. On a également déterminé la toxicité par voie orale des composés de l'invention chez la Souris par la méthode de Miller et Tainter. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II ci-après. TABLEAU fI Composé Toxicité Activité analgésique N code DL50 à 1/lo de DL50. (%) p.o (mg/kg) 1361 2000 96 1362 1500 77 1363 # 2000 90 1424 1500 90 1425 ) 2000 56 1426 ;;D 2000 50 1504 # 2000 72 1519 Sa 2000 64 1521 1500 58 1522 1000 59 1567 # 2000 47 1568 # 2000 : 79 1579 1500 56 1573 # 2000 69 1619 # 2000 56 1620 > 2000 82 1621 # 2000 73 1500 2000 76 Certains composés ont également été soumis à des tests sur le système nerveux central, notamment le 1363, 1425, 1504 et 1573 qui ont des propriétés sédatives. Les composés de l'invention se révèlent comme des analgésiques de valeur pouvant être utilisés par exemple dans le traitement des douleurs aiguës et chroniques, des algies traumatiques, rhumatismales, viscérales et neurologiques, des douleurs dentaires et des algies diverses. Ils présentent l'avantage d'avoir une bonne tolérance gastrique. Ils peuvent être présentés sous les formes pharmaceutiques d'administration habituelles telles que comprimés, gélules, suppositoires et formes injectables, en asocia- tion avec des excipients pharmaceutiquement acceptables et éventuellement d'autres ingrédients actif s. Les doses d'administration journalière pour un adulte peuvent varier entre 5 et 300 mg, de préférence de 30 à 300 mg par voie orale, ou de 5 à 50 mg par voie intraveineuse. Pour l'administration par voie orale, le mddi- cament selon l'invention peut se présenter par exemple sous l'une des formes suivantes comprimé Composé N 1363 ....... 50 mg Lactose................25 mg Sucre glace ........... 10 mg Amidon de mais ..................... 25 mg Acide alginique ..................... 15 mg Autres excipients, QSP ............. 1 comprimé de 200 mg Gélule Composé N 1363 50 mg Amidon de maïs................ 125 mg Mannitol ........................... 15 mg Acide alginique ................... 1 mg Alginate de sodium ................. 0,1 mg Talc ............................... 6 mg Ester palmitostéarique de glycérol 3 mg La posologie quotidienne peut être de 1 d 4 comprimés ou gélules par jour. R E V E N D I C A T I O 1.- Composés répondant à la formule dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente un radical hydroxy, méthoxy1 éthoxy, acétyle, nitro, cyano, méthyle ou p-chlorobenzoy: R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, méthoxy, éthoxy ou méthyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy, et R3 réprésente un atome d'hydrogène, ou un radical méthoxy ou éthoxy, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composés selon la revendication I répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe méthoxy et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. 3.- Composés selon la revendication 1 répondant à la formule (I) dans laquelle R1 est un groupe ortho- où para- méthoxy, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe ortho- ou para-méthoxy et R3 est un atome d'hydrogène. 4,- La (diméthoxy-2,4 phényl)iminométhyX7-4 pyridine et son chlorhydrate. 5.- La [(diméthoxy-2,4 phényl)imino-l éthyL7-4 pyridine et son chlorhydrate. 6.- La (méthoxy-4 phényl)iminométhySL7-4 pyridine et son chlorhydrate. 7.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on effectue la condensation d'une formyl- ou acétyl-pyridine de formule avec une aniline substituée de formule formules dans lesquelles les divers symboles R, R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la revendication 1. 8.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 å 6. 9.- Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8. 10.- Médicament, utile notamment comme analgésique, caractérisé en ce qu'il comprend le composé selon la revendication 4.