Brevet FR2454807A1 — publié le 19801121

L'invention se rapporte à un nouveau médicament destiné à traiter les affections coronariennes et les troubles de la circulation pulmonaire au cours d'insuffisances cardiaques d'origine coronarienne. On sait que dans ces affections on utilise déjà, d'une part, des substances nitrées, notamment la trinitroglycérine dont l'effet est extrêmement rapide et, d'autre part, le dinitrate d'isosorbide dont l'effet est plus prolongé, ce qui permet, d'une part, de soulager le patient, et, d'autre part, de le traiter. Ces substances ont individuellement la propriété de . réduire la postcharge par vasodilatation périphérique et abaissement de la tension artérielle . diminuer la pré charge et notamment le retour veineux et la pression diastolique ventriculaire gauche . améliorer l'oxygénation des couches sous-endocardiques. Souvent l'une ou l'autre de ces substances est prise à titre préventif, avant un effort musculaire, mais la posologie doit être très sérieusement surveillée. L'invention se rapporte à un nouveau médicament possédant les propriétés pharmacodynamiques dues à l'association de la trinitroglycérine et du dinitrate d'isosorbide observées chez lghomme. Conformément à l'invention, le médicament se compose de 2,5 à 10 parties en poids de trinitrine et de 1,5 à 5 parties en poids de dinitrate d'isosorbide. Suivant une autre caractéristique de l'invention, le médicament dans sa forme préférée contient trinitrine ...................... 5 mg dinitrate d'isosorbide ........... 2,5 mg EXCIPIENT ........................ q.s.p. Diverses autres particularités du nouveau médicament sont données ci-après à titres d'exemples. Lorsque l'on fait absorber per os le médicament contenant la formule suivante trinitrine ............................ 5 mg dinitrate d'isosorbide ........... 2,5 mg excipient q.s.p. à un patient atteint d'affection coronarienne et de troubles de circulation pulmonaire en découlant, on s'aperçoit que l'on maintient la pression artérielle pulmonaire et la pression capillaire nulmonaire à un niveau normal en utilisant le test hémodynamique de stimulation de l'oreille droite. On a vérifié la dose léthale 50 de la trinitrine qui est de 229,6 + 30,3 mg/kg et la dose léthale 50 de la dinitrate d'isosorbide qui est de 1109,09 t 98,61 mg/kg. En ce qui concerne la DL 50 de l'association trinitrine-dinitrate d'isosorbide dans les proportions sensiblement de 1 : 2, la dose léthale 50 est de 332t40,2 mg/kg. On peut en conclure que cette association ne présente pas de potentialisation de la toxicité aiguë. Démonstration pharmacologique L'étude effectuée chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque avec menance d'oedème pulmonaire a été réalisée par cathétérisme endocardique selon les techniques de mesures hémodynamiques chez l'homme (capteur de pression et enregistrement dans 1'artère pulmonaire (BP) avec mesure de la pression capillaire pulmonaire (CAP)) (tableau I)). La stimulation de l'oreillette gauche provoque chez le sujet malade une élévation de la pression artérielle et capillaire avec menace d'oedème aigu du poumon. Après administration de XND seul l'effet préventif est appréciable (tableau Ia) avec réduction de 25 % du chiffre tensionnel maximum, de 50 % de l'élévation tensionnelle. Après administration de dinitrate d'isosorbide seul, la réduction est analogue, de l'ordre de 28 %, 55 % de l'élévation tensionnelle (tableau lob). Après administration des deux produits sous la forme d'association proposée, l'effet réducteur sur la pression artérielle est additif, la pression artérielle revenant à la normale, la pression capillaire étant réduite de plus de 50 % (tableau Ic). Un effet analogue a été retrouvé régulièrement. Le nouveau médicament constitué par l'association définie ci-dessus protège contre le risque d'oedème pulmonaire. Ses principales indications thérapeutiques sont les suivantes - les complications pulmonaires observées chez les sujets atteints de coronarite, - l'oedème pulmonaire en cas de décompensation de l'in suffisance cardiaque coronarienne, - les troubles respiratoires aigus des sujets porteurs d'insuffisance cardiaaue coronarienne, - les épreuves hémodynamiques chez les sujets coronariens. Bien que l'on ait donné à titre d'exemple une composition en poids du médicament, cette composition peut varier dans les proportions ci-après : trinitrine ....................... 5 à 10 mg dinitrate d'isosorbide * 2,5 a 5 mg pour un comprimé ou une gélule. Dinitrate d'isosorbide : formule développée sous forme de trituration lactesée à 25 % par comprimé par boîte 5 mg 150 mg Trinitrine : soluté de trinitrine à 4 %. ETUDE HEMODYNAMIQUE D.L. Age : 62 57 kg Taille : 1.65 Surface :1.63 m2 ETAT BASAL I Spontanée Stimulation O.D Max Min Moyen Max Min Moyen AP * 37 14 22 80 38 60 Cap** 12 8 10 60 40 48 *AP artère pulmonaire **Cap pression capillaire pulmonaire Après TNT 5 mg per os $ H après administration Ia Spontanée Stimulation O.D Max Min Moyen Max Min Moyen 33 15 21 60 32 45 Cap** 12 8 10 # 51 30 37 * Pression Artérielle pulmonaire ** Pression Capillaire pulmonaire Après Dinitrate d'Isosorbide 4 H après administration Ib Spontanée Stimulation O.D Max Min Moyen Max Min Moyen 35 13 20 58 30 42 Cap 13 7 10 49 31 35 oo AP artère pulmonaire Cap pression capillaire pulmonaire Association de 2,5 mg de Dinibrate d'isosorbide Ic + 5 mg de Trinitrine Spontanée Stimulation O.D Max Min Moyen # Max Min # Moyen AP 32 14 20 36 25 22 Cap 10 6 8 32 24 26 AP artière pulmonaire Cap pression capillaire pulmonaire REVENI)I CÂTIONS 1 - Nouveau médicament constitué par l'association de dinitrate d'isosorbide et de trinitroglycérine, caractérisé en ce qu'il se compose de 2,5 à 10 parties en poids de trinitrine et de 1,5 à 5 parties en poids de dinitrate d'isosorbide. 2 - Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans sa forme préférée, celui-ci contient trinitrine ..................... 5 mg dinitrate d'isosorbide ............... 2,5 mg excipient .................... q.s.p. 3 - Nouveau médicament selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de comprimés ou de gélules.