Brevet FR2430421A1 — publié le 19800201

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux utiles comme médicaments et des compositions pharmaceutiques les contenant, seules ou en combinaison avec des sulfamides. Les composés selon la présente invention correspondent à la formule dans laquelle X1 et X2 représentent un radical alkyle, aryloxy ou halogène, l'un au moins de Xlet X2 représentant le radical méthoxy, ainsi que les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les radicaux alkylesmentionnés dans la formule précédente comportent, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, ou isopropyle. Les radicaux aryloxy sont représentés de préférence par le radical phénoxy. Les halogènes sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Parmi les composés de formule I, particulièrement intéressants dans le cadre de la présente invention, il faut mentionner les composés : - la diamino-2,4 (méthyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (méthoxy-3' méthyl-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (méthoxy-3' isopropyl-41 benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (isopropyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (phénoxy-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (méthoxy-3' phénoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (méthoxy-3' chloro-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (fluoro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine ainsi que les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Parmi les acides utilisables pour former des sels des composés de formule I, il faut citer les acides minéraux, comme les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, ainsi que les acides organiques, par exemple les acides carboxyliques ayant de 1 à 10 atomes de carbone, tels que les acides tartrique, citrique, etc. Les composés selon la présente invention présentent une activité bactériostatique, à l'égard d'un grand nombre de bactéries, aussi bien gram-positif que gram-négatif, c'est pourquoi ils peuvent être utilisés dans le traitement des affections engendrées par ces bactéries, en particulier dans le traitement des infections staphylocaniques. Néanmoins, les composés selon la présente invention sont également destinés à être utilisés comme potentiateurs de l'action des sulfamides. Parmi les sulfamides qui peuvent être potentialisés par l'action des composés selon la présente invention, il faut citer tout particulièrement le sulfaméthoxazol, le sulfalène, la sulfadiméthoxine, la sulfadiazine, la sulfaquinoxaline, le sulfa furazoleet le sulfacétamide. La présente invention concerne donc, à la fois l'utilisa; tion à titre de médicaments des composés de formule I et des compositions contenant les composés de formule I, seuls ou en combinaison avec des sulfamides, notamment les sulfamides mentionnés précédemment. I1 a d'ailleurs été constaté que les composés de formule I présentaient, vis-à-vis des agents potentiateurs connus précédemment tel que le triméthoprime, des avantages certains notamment ceux de permettre de diminuer les concentrations du sulfamide tout en conservant une activité bactéricide équivalente. Les composés de formule I peuvent être préparés - par le procédé décrit dans (B. ROTS, E.A. FALCO, G.H. HITCHINGS et S.R.M. BOSHBY J. of Pharm. Med. chem. 1962, 5, 1103), c'est-à-dire en faisant réagir un aldéhyde aromatique de formule Il par condensation avec un propionitrile ss-substitué de formule R étant un groectropile,tel qu'en groupe éther dans un milieu alcoolate de sodium-alcool, le produit résultant étant ensuite condensé avec la guanidine. Les composés de formule I peuvent être également préparés à partir d'un dérivé halogéné de formule par réaction avec le cyanoacétate d'éthyle ; le composé résultant étant traité par une solution de méthanolate de sodium et de chlorhydrate de guanidine pour obtenir un composé de formule V le composé de formule V est ensuite traité par POC13 pour obtenir le dérivé chloré en position 5 qui est réduit par le zinc en milieu acide ou basique, ou hydrogéné catalytiquement pour conduire au composé de formule I désiré. L'activité bactério-statique des composés selon la présente invention a été déterminée par la méthode des antibiogrammes, par dilution en milieu gélosé. La concentration minimale inhibitrice (CMI) de chaque composé, ainsi que celle du composé de référence le triméthoprime, c'est-à-dire le 2,4-diamino 5(3', 4',5'-triméthoxybenzyl)-pyrimidine, ont été mesurées vis-à-vis de 21 souches bactériennes. Bactéries gram-positives la diamino-2,4 (isopropyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine, la diamino-2,4 (méthoxy-3' isopropyl-4' benzyl)-5 pyrimidine et la diamino-2,4 (méthoxy-3' chloro-4' benzyl)-5 pyrimidine ont une C.M.I. des0,25 pg/ml vis-à-vis du Staphylocoque 17260 (alors que la triphéthoprime a une C.M.I. de 0,125) la diamino-2,4 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine a une C.M.I. de 4 pg/ml vis-à-vis du Staphylocoque 7625 (alors que la triméthoprime a une C.M.I. de 2). Bactéries gram-négatives la diamino-2,4 (méthyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine et la diamino-2,4 (fluoro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine ont une C.M.I. de 2 et 1 pg/ml respectivement vis-à-vis de l'Escherichia coli No. 39949 (alors que celle de la triméthoprime est de 0,25) la C.M.I. de la diamino-2,4 (fluoro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine et de la triméthoprime vis-à-vis de l'Enterobacter No. 9876 est de 2 pg/ml et de 4 pg/ml respectivement. Les résultats sont identiques pour Klebsiella nO 8986. Les composés selon la présente invention sont peu toxiques. La diamino-2,4 (fluoro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine a une DL 50 supérieure à 2 grammes par kg de poids corporel. A cette dose, aucune mortalité nta été observée åus- qu'au onzième jour après l'administration, la létalité étant, au quatorzième jour, de un animal sur dix. La diamino-2,4 (méthyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine a une DL 50 supérieure à 1980 mg/kg au bout de 24 heures après l'administration, et égale à 730 mg/kg au bout de 14 jours. Certains des composés selon la présente invention présentent une grande spécificité vis-à-vis des staphylocoques. Ce spectre d'activité étroit, mais d'intensité très élevé, constitue un avantage considérable par rapport aux composés connus, en effet, il permet de traiter spécifiquement les infections à staphylocoques, ce type d'antibiotique à spectre étroit est actuellement très recherché par les praticiens. Ainsi, l'activité bactériostatique de la diamino-2,4 (isopropyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine vis-à-vis de 20 souches de staphylocoques est très importante. Ceci permet un traitement efficace des infections staphylococciques. De plus, en combinaison avec les sulfamides, notamment le sulfaméthoxazole, les composés selon la présente invention présentent une synergie importante. Ainsi, la diamino-2,4 (chloro-4' méthoxy-3' benzyl)-5 pyrimidine, en association avec le sulfaméthoxazole, donne une synergie intéressante qui permet de penser que des quantités de sulfaméthoxazole inférieures à celles utilisées jusqu'à présent dans les compositions contenant du triméthoprime. en association avec le sulfaméthoxazole seront suffisantes pour atteindre une bonne activité, ce qui est appréciable, compte tenu de la toxicité du sulfaméthoxazole. Les doses préconisées chez l'homme vont de 50 à 500 mg par voie orale, 200 à 400 mg par voie rectale et 50 à 200 mg par voie parentérale. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques qui sont utilisables en médecine humaine ou vétérinaire et qui contiennent, à titre d'agent actif, au moins un composé de formule I. Ces compositions peuvent se présenter sous une forme convenant à l'administration par voie orale, par voie parentérale, par voie rectale ou par voie topique. Les formes convenables pour l'administration per os sont, par exemple, les comprimés, les granulés, les capsules dures ou molles, les suspensions aqueuses ou huileuses, les solutions, les émulsions, les sirops et élixirs ou les poudres dispersables. Les comprimés contiennent le ou les composés, selon la présente invention, en mélange avec des excipients tels que des diluants inertes, lactose, carbonate de calcium, des agents liants, amidon, gélatine, des agents de granulation, amidon de mais, ou des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc. Afin de prolonger l'action des comprimés, ceux-ci peuvent être revêtus d'un enduit. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent être présentées sous forme de capsules de gélatine dures dans lesquelles le composé actif est mélangé avec un diluant solide inerte tel que le carbonate de calcium ou des capsules de gélatine molles dans lesquelles le composé actif est dissous ou mélangé avec une huile ou un milieu aqueux tel que l'huile d'arachide ou l'eau. Les poudres dispersables et les granulés destinés à être dilués dans l'eau sont préparés en mélangeant le composé actif avec des agents de dispersion mouillants, des agents de suspension et un ou plusieurs agents de conservation. Les suspensions aqueuses ou les solutions aqueuses contiennent le ou les composés actifs en mélange avec des excipients convenables tels que des agents de suspension, par exemple des dérivés de la cellulose, des agents de dispersion tels que la lécithine et des agents de préservation tels que des benzoates. Ces compositions administrables par voie orale peuvent contenir évidemment des édulcorants, des aromatisants ou des colorants. Les compositions administrables par voie parentérale, c'est-à-dire aussi bien par injection sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire et intrasternale ou des techniques d'infusion ou d'implantation, peuvent se présenter sous forme de préparations stériles, telles que des solutions, des suspensions ou des emul- sions aqueuses contenant des agents de suspension, de dispersion ou des agents mouillants tels que décrits ci-dessus. Bien entendu, les compositions selon la présente invention peuvent contenir un ou plusieurs des composés de formule I et d'autres composés actifs. Les exemples suivants sont destinés à illustrer des modes de formulation des composés selon la présente invention, mais ne constituent évidemment pas des limitations de celle-ci. Comprimé (par compression directe). - Corps actif 50 mg Cellulose 21,3 mg - Carboxyméthylamidon 10 mg - Adjuvant de compression D Merck 26 mg - Aérosil 200 5 mg - Stéarate de magnésium 2,7 mg pour un comprimé de 115 mg. Comprimé (par granulation humide). - Corps actif 50 mg - Amidon 100 mg - Sucre glace 12,2 mg - Lactose 16 mg - Gomme arabique 1,6 mg - Eau 32 mg - Talc 2,4 mg - Stéarate de magnésium 0,8 mg pour un comprimé de 183 mg. Gélules. - Corps actif 50 mg Excipient Aérosil 0,01 à 3 % . Stéarate de magnésium 1 à 3 % . Talc O à 6 z . Polyéthylèneglycol 4000 0 à 30 % . Carbonate de calcium 6 à 60 % . Amidon O à 30 % . Cellulose 5 à 60 % pour une gélule. Suppositoires. - Corps actif 100 mg - Glycéride semi-synthétique, qsp un suppositoire de 3 ou 4 g. On donnera ci-après des exemples de préparation des composés selon la présente invention. EXEMPLE 1 Synthèse de la diamino-2,4 (méthyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine étaye a :1,24 g (0,054 atome gramme) de sodium sont dissous dans 65 ml de méthanol ; on ajoute 10,4 grammes (0,105 mole) d'éthoxy-3 propionitrile et 0,1 mole de 3-méthyl-4-méthoxy-benzaldéhyde. Après un reflux de 24 heures, on évapore le solvant sous vide, on additionne d'eau et on extrait au chloroforme. L'a (méthyl-3 méthoxy-4 benzylidène)ss-éthoxy-propionitrile est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. étape :0,15 atome gramme de sodium sont dissous dans 70 ml de méthanol, 0,15 mole de chlorhydrate de guanidine sont alors ajoutés, le mélange est agité 15 minutes. Par filtration, on élimine le précipité de NaCl formé. On ajoute alors à ce mélange 0,05 mole Ila(méthyl-3 méthoxy-4 benzylidène)ss-éthoxy- propionitrile. Le mélange est porté au reflux pendant 17 heures. Le précipité de diamino-2,4 (méthyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine, qui se sépare, est filtré et purifié. Ledit composé est obtenu avec un rendement de 20 % et présente les caractéristiques suivantes F = 195 (solvant éthanol). RMN (DMSO D6) : s à 2,10 ppm (3H groupement CH3 s à 3,73 ppm (2H) groupement CH2 2 s à 5,65 ppm (2H) et 6,0 ppm (2H) groupeme,nt NH2 m de 6,66 ppm à 7,07 ppm (3H) s à 7,47 ppm (1H) : H6. EXEMPLE 2 Synthèse de la diamino-2,4 (méthoxy-3' méthyl-4' benzyl)-5 pyrimidine. On effectue 11 étape a comme dans 11 exemple 1, puis on opère de la façon suivante. A 0,06 mole de carbonate de guanidine dans 500 ml de DMSO anhydre, on ajoute 0,04 mole du composé obtenu à l'étape précédente. La solution est portée à reflux 24 heures sous atmosphère d'azote, puis le DMSO est distillé sous pression réduite. Le résidu visqueux est repris par 200 ml de H20. La pâte formée est séparée de la phase aqueuse et dissoute dans l'éthanol absolu à chaud. Après concentration de la solution alcoolique, on obtient le produit du titre, avec un rendement de 18 %, et qui présente les caractéristiques suivantes : F = 1900. RMN (DMSO D6 > : s à 2,08 ppm (3H) groupement CH3 s à 3,55 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,72 ppm (3H) groupement OCH3 2 s à 5,63 ppm (2H) et 6,00 ppm (2H) groupement NH2 m de 6,50 ppm à 7,07 ppm s à 7,44 ppm (1H) : H6. EXEMPLE 3 Synthèse de la diamino-2,4 (méthoxy-3' isopropyl-4' benzyl)-5 pyrimidine. La réaction est effectuée selon la procédé de l'exemple 2 en utilisant le méthoxy-3 isopropyl-4 benzaldéhyde comme produit de départ. On obtient le composé du titre avec les caractéristiques suivantes Rendement : 8 % F= 133 . RMN (D14SO D6) : d à 1,16 ppm (J = 7Hz) (6H) groupement CH3 de l'isopropyle m de 3,00 ppm à 3,57 ppm (1H) H tertiaire de l'isopropyle s à 3,61 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,73 ppm (3H) groupement 0CH3 2 s à 5,29 ppm (2H) et 5,49 ppm (2H) groupement NH2 m de 6,6 ppm à 7,1 ppm (3H) s à 7,57 ppm (1H) : H6. EXEMPLE 4 Synthèse de la diamino-2,4 (phénoxy-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine. La réaction est effectuée selon la procédé de l'exemple 1, le reflux de l'étape b étant maintenu 24 heures et en utilisant, comme produit de départ, le phénoxy-3 méthoxy-4 benzaldéhyde. On obtient le composé du titre avec les caractéristiques suivantes Rendement : 10 %. F = 1800. RMN (DMSO D6) : s à 3,55 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,69 ppm (3H) groupement 0CH3 2 s à 5,68 ppm (2H) et 6,06 ppm (2H) groupement NH2 m de 6,75 à 7,42 ppm (8H) s à 7,50 ppm (1H) : H6. Chlorhydrate : F = 2100. EXEMPLE 5 Synthèse de la diamino-2,4 (méthoxy-3' phénoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine. La réaction est effectuée selon le procédé de l'exemple 1, le reflux de l'étape b étant maintenu 20 heures et en utilisant, comme produit de départ, le méthoxy-3 phélcoy-4 benzaldéhyde. On obtient le composé du titre avec les caractéristiques suivantes Rendement : 10 %. F = 1200. RMN (DMSO D6) : s à 3,56 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,65 ppm (3H) groupement OCH3 2 s à 5,70 ppm (2H) et 6,10 ppm (2H) groupement NH2 m de 6,80 à 7,50 ppm (8H) s à 7,48 ppm (1H) : H6. EXEMPLE 6 Synthèse de la diamino-2,4 (méthoxy-3' chloro-4' benzyl)-5 pyrimidine La réaction est effectuée selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant le méthoxy-3 chloro-4 benzaldéhyde comme produit de départ. On obtient le produit du titre avec les caractéristiques suivantes Rendement : 15 %. F = 2200. RMN (DMSO D6) : s à 3,63 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,83 ppm (3H) groupement OCH3 2 s à 5,69 ppm (2H) et 6,06 ppm (2H) groupement NH2 m de 6,66 à 7,37 ppm (3H) s à 7,56 ppm (1H) : H6. EXEMPLE 7 Synthèse de la diamino-2,4 (fluoro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine. La réaction est effectuée selon le procédé de l'exemple 1, le reflux de l'étape b étant maintenu 24 heures et en utilisant, comme composé de départ, le fluoro-3 méthoxy-4-benzaldé- hyde. On obtient le composé du titre avec les caractéristiques suivantes Rendement : 40 %. F = 2240 (solvant éthanol). RMN (DMSO D6) : s à 3,51 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,76 ppm (3H) groupement OCH3 2 s à 5,63 ppm (2H) et 6,03 ppm (2H) groupement NH2 m de 6,83 ppm à 7,13 ppm (3H) s à 7,43 ppm : H6. EXEMPLE 8 Synthèse de la diamino-2,4 (isopropyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine. Un mélange de 27 g de cyanoacétate d'éthyle et de 4,6 g d'éthylate de sodium sont agités pendant 20 minutes, puis on ajoute, sous refroidissement 0,1 mole d'isopropyl-3 méthoxy4 chlorure de benzyle. Le mélange réactionnel est agité durant 18 heures à la température ambiante, puis versé dans 200 ml d'eau. Le pH du mélange est ajusté aux environs de 5 avec de l'acide acétique. Le précipité est filtré et séché. On obtient ainsi l'(isopropyl-3 méthoxy-4-benzyl) cya noacétate d'éthyle. On ajoute dans 40 mldéthanol, 0,18 atome g de sodium et 0,12 mole de chlorhydrate de guanidine. On filtre Na Cl et on ajoute 0,04 mole du composé précédent. Et le mélange est porté à reflux 40 heures. Après agitation pendant 10 heures, on distille le solvant. On obtient ainsi la diamino-2,4 (isopropyl3 méthoxy-4 benzyl)-5 hydroxy-6- pyrimidine, avec un rendement de 70 %, et qui présente un point de fusion de 2500C, 0,02 mole du composé précédent sont traités pendant 3 heures au bain-marie dans 30 ml d'oxychlorure de phosphore. Puis l'excès d'oxychlorure de phosphore est distillé. On obtient ainsi le dérivé chloré en 6 avec un rendement de 75 % et qui présente une température de fusion de 19O0C. 0,015 mole de diamino-2,4 (isopropyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 chloro-6 pyrimidine est réduite par 3,3 g de zinc en poudre dans 50 g d'acide acétique (5ccH20) afin d'obtenir, avec un rendement de 60 %, la diamino-2,4 (isopropyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine qui présente une température de fusion de 1800C et les caractéristiques suivantes : RMN (DMSO D6) : d à 1,17 ppm (J = 7 Hz) (6H) groupement méthyle de l'isopropyle m de 3,03 à 3,50 ppm (1H) s à 3,57 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,80 ppm (3H) groupement OCH3 m de 5,70 ppm à 6,50 ppm (4H) groupement NH2 m de 7,0 à 7,30 ppm (3H) s à 7,60 ppm (1H) : H6. EXEMPLE 9 Synthèse de la diamino-2,4 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine En opérant de la même façon que dans l'exemple 8, en utilisant la chloro-3 méthoxy-4 chlorure de benzyle, on obtient successivement la diamino-2,4 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 hydroxy-6 pyrimidine avec un point de fusion de 2600C et un rendement de 80 % ; la diamino-2,4 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 chloro-6 pyrimidine avec un point de fusion de 2000C et un rendement de 55 % ; et la diamino-2,4 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine qui présente les caractéristiques suivantes F = 26O0C. Rendement : 50 %. RMN (DMSO D6) : m à 3,46 ppm (2H) groupement CH2 s à 3,80 ppm (3H) groupement OCH3 2 s à 5,77 ppm (2H) et 6,07 ppm (2H) groupement NH2 m de 6,90 à 7,20 ppm (3H) s à 7,30 ppm (1H) : H6. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle X1 et X2 représentent des groupements dont l'un au moins est le radical méthoxy, l'autre étant un groupe alkyle, aryloxy ou halogène. 2. Composé selon la revendication 1, choisi parmi - la diamino-2,4 (méthyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (méthoxy-3' méthyl-4' benzyl)-5 pyrimidine ; - la diamino-2,4 (méthoxy-3' isopropyl-4' benzyl)-5 pyrimidine ; - là diamino-2,4 (isopropyl-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (phénoxy-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (méthoxy-3' phénoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine ; - la diamino-2,4 (méthoxy-3' chloro-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine - la diamino-2,4 (fluoro-3' méthoxy-4' benzyl)-5 pyrimidine. 3. A titre de médicaments nouveaux, un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 4. Compositions pharmaceutiques contenant un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre une sulfamide.