Brevet FR2459803A1 — publié le 19810116

L'invention concerne de nouveaux composés de céphalospo- rine représentés par la formule générale: R2- C- -CH- CONH NH 0 I R; ? Co 0 ir CH R 2 1 -le -' COOH R4 R5 dans laquelle R1 est un groupe thio-hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, R2 est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R3, R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy; ou leurs sels, les procédés de préparation de ces composés et des médicaments antibactériens contenant ces composés. Comme composésreprésentéspar la formule générale: L/\,-CH-CO-NH ! NH2 1 0 1X CH -R 2 i COOH dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe acyloxy, on connait la '"Cépharexine" décrite dans le brevet belge 696 026 (1967) et la "Cépharoglycine" décrite dans le brevet belge 635 137 (1964), et similaires. Le groupe thio-hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou nonsubstitué, qui est représenté par R1 dans la formule générale (I) désigne un gioupe thio-hétérocyclique substitué ou non-substitué contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme hétéro-atomes. Le groupe hétérocyclique conte- nant de l'azote peut être un groupe mono- ou polycyclique. Ces groupes hétérocycliques contenant de l'azote peuvent contenir un ou plusieurs atomes d'azote uniquement comme - 2 - hétéro-atome ou -atomes, ou bien ils peuvent également contenir un autre ou d'autres hétéroatome(s) tels que le soufre et l'oxygène en plus de l'azote. Comme exemples de ces groupes hétérocycliques contenant de l'azote, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyridyle et son N-oxyde, imidazolyle, pyra- zolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, 1H-1,2,4-triazolyle, 4H- 1,2,4-triazolyle, 1H-I,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, IHtétrazolyle, 2H-t6trazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1,3,4- oxadiazolyle, 1,3,5-oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle, benzoxazolyleet similaires. Ces groupes peuvent porter un ou deux substituants. Comme exemples de substituants, on citera des groupes alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropy- le et similaires; des groupes amino; des groupes dialkylamino- alkyle tels que diméthylaminoéthyle, diméthylaminométhyle, diéthylaminoéthyle et similaires; et des gmupes carboxyalkyle tels que carboxyméthyle, carboxyéthyle et similaires. Comme exemples des groupes acyloxy représentés par R3, R4 et R5, on citera les groupes acétoxy, propionyloxy, ben- zoyloxy et similaires. Les sels des composés de céphalosporine de formule générale (I) sont typiquement des sels de sodium, des sels de potassium, des sels de calcium, des sels d'ammonium, des sels de triéthylamine, des sels de dicyclohexylamine, des sels de procaine et similaires. Le terme "sel" se rapporte générale- ment aux carboxylates, mais, si R dans la formule générale y 4 (I) est un groupe hydroxy, le terme peut se rapporter aux carboxylates dans lesquels R4 est ou n'est pas converti en un groupe fonctionnel de type phénolate, tel que sodio-oxy ou potassio-oxy. Les composés selon l'invention sont préparés par l'un des procédés suivants: - 3 - Procédé A C OOH R2 4 CH---CONH S R X (III) t 11 2-R 5 (Il) COOH> M dans lesquelles formules R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus. Les composés selon l'invention peuvent gtre obtenus par réaction des composés (III) ou de leurs dérivés réactifs sur leur groupe carboxyle, avec les composés (II) ou leurs sels. Lorsque les composés (II) sous forme d'acides carboxy- liques libres (-COOH) sont utilisés pour cette réaction, on préfère conduire la réaction en présence d'un agent de condensation, tel que le N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, le N,N'-diéthylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-morpholino- éthylcarbodiimide, un trialkyl phosphite, l'éthyl polyphos- phosphate, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle et similaires. Comme exemples représentatifs des dérivés réactifs de (III, on peut citer des halogénures d'acides tels que les chlorures d'acides, les bromures d'acides, et similaires; un anhydride d'acide symétrique; un anhydride mixte dérivé d'un chlorocarbonate, de l'acide triméthylaoéique, de l'acide thioacétique, de l'acide diphénylacétique, et simi- laires; un ester réactif dérivé de la 2-mercaptopyridine, du cyanométhanol, du p-nitrophénol, du 2,4-dinitrophénol, du pentachlorophénol, et similaires; un amide d'acide réactif tel qu'une N-acylsaccharine, un N-acylphtalimide et similaires. La réaction de N-acylation peut être conduite dans un solvant inerte àcbs températures comprises entre -50 et 50 C, de préférence entre -20 et 308C, en présence ou en l'absence -4 - d'un réactif basique ou d'un réactif de silylation. Comme exemples de solvants inertes, on citera l'acétone, le tétra- hydrofuranne, le diméthylacétamide, le diméthylformiamide, le dioxane, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle et leurs mélanges. Comme exemples de réactifs basiques, on citera des hy- droxydes alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydro- xyde de potassium et similaires; des bicarbonates alcalins tels que le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et similaires; des amines telles que la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthylmorpholine et simi- laires. Les réactifs de silylation peuvent être choisis parmi le N,Obis(triméthylsilyl) acétamide, l'hexaméthyldisilazane, le N-triméthyl-silylacétamide et similaires. Les matériaux de départ (III) utilisables dans le pro- cédé de ce mode de mise en oeuvre de l'invention peuvent être s préparés par oxydation des chromone aldéhydes correspondants par le réactif de Jones (voir "Reagents for Organic Syn- - thesis, 1, p. 142). Lorsque les composés (III) sont substitués par un groupe hydroxy, les composés (III) peuvent être égale- ment obtenus par oxydation des chromons aldéhydes qui ont un groupe hydroxy au lieu d'un groupe acyloxy, selon le procédé décrit ci-dessus pour former les acides chromone carboxyli- ques, qu'on hydrolyse ensuite. Les halogénures d'acides des composés (III) peuvent être produits par réaction des composés (III) avec un agent d'halo- génation tel que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle et similaires. Les chromone aldéhydes peuvent être obtenus par un procédé classique tel que le procédé décrit dans Tetrahedron 30, 3553 (1974). Les composés (IIJ qui sont également les matériaux de départ des composés selon l'invention, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans The Journal of Antibiotics 29, 65 (1976). Les composés selon l'invention peuvent également être - 5 - préparés par les procédés suivants. Procédé B R2- - H-CON, s NH H2 o CH2 OCOCH (VII) COOH o R COOH 3 5 o (III) R1iH (VIII) (IV) Procédé C R. (III) H2N - O N / CH; R Q-O.H-COOH - 2 YN2 2 BA-H-LCOOH N2 Il_/ 'i >NH2 H (IX) q Co R 3 (V) -R1 2 Ri > (I) (VI) - 6 - Procédé D R2---n\ --CH- COOH NH o l R, CO R>, R5 H N H2OCOCH3 COOH (V) (x) R2- CH-C( I NH o l R CoV R3 ( R5 (] S OV CH20COCH COOH R1H -v> (I) (VIII) dans lesquelles formules R1, R2, R3, R4 et R5 sont tls que définis ci-dessus. La réaction de N-acylation dans les procédés B, C et D peut être conduite en principe de la même façon que selon le procédé A. La réaction entre les composés (IV) et les composés (VIII) dans les procédés B et D peut être conduite dans un solvant tel que l'eau, une solution tampon et similaires, à des températures comprises entre 50 et 70OC en présence d'un réactif basique, tel que le bicarbonate de sodium, l'hydro- xyde de sodium et similaires. Les composés (I) contenant un groupe hydroxy comme substituant sur la partie chromone peuvent être préparés par l'un quelconque des procédés A à D en utilisant des matériaux de départ contenant un groupe hydroxy. Ou bien, si on utilise des matériaux de départ conte- nant un groupe acyloxy, les composés (I) peuvent être préparés par hydrolyse des groupes acyloxy dans l'un des stades inter- médiaires ou dans le stade final du procédé. Comme composés selon l'invention, on peut citer les - 7 - composés suivants et Ieurs sels de sodium: - l'acide Y -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido3-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthyll-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique, - l'acide 7f -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido -3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl -3- cêphème-4-carboxylique, - l'acide 7t - D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido3-3-[(1-(2-diméthylaminoéthyl)tétrézol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 - D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamidoJ-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique, - l'acide 7J -D-2-(6,7-dihydroxychromane-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique, - - l'acide 7P -[D-2-(6,t-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-i2-(pyridyl-1-oxido)thiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3- [( H-1,2,4-triazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique, - l'acide 7P -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]a -3- [( -méthylimidazol-2-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique, l'acide 7P -iD-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-(2-pyrimidinylthiométhyl)-3-céphème-4- carboxylique, - l'acide 7 -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-(2-benzothiazolylthiométhyl)-3-céphème-4- carboxylique, - l'acide 7/ -ID-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido -3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique, - 8 - - l'acide 7, -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamidoJ-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)thiométhyl -3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyph6nyl)acétamido]-3-LL1 -(2-diméthylaminaméthyl)t6tra- zol-5-yl] thiométhyli-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 -[D-2-(6,7-diac6toxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl-] -3- céphème-4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamidao]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadid.zol-2-yl)thiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7p -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[[i-(2-diméthylaminonéthyl)tétrazol-5-ylj- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7p -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thio- méthyl -3-céphàme-4-carboxylique, _ 7.acide 7é -[D-2-(6,7-diac6toxychramone-3-carboxamido)-2- - (4-hydroxyphényl)ac6tamido3-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)thiométhy-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7T -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-C[1 -(diméthylaminoéthyl)-tétra- zol-5-yljthiométhyl] -3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 -[D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl}- 3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique, - l'acide 7p -[D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)thiométhyll-3-c6phème-4-carboxylique, - l'acide 7p - D-2-(7,8-dihydroxychramone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido -3- (l-méthyltétrazol-5-yl)thio- méthyl -3-céphème-4-carboxylique, 9- -l _ - -l'acide 7p -[D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-L(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- m&thyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 - D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(1 -méthyltétrazol-5-yl)thiométhyi]-3- céphème-4carboxylique, - l'acide 77 -[D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7b -[D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thio- méthyl -3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 -LD-2-(7-hydroxychromone-3-carboxamido)-2-(4- hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 75 -[D-2-(6-acétoxychromone-3-carboxamido)-2-(4- hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 -LD-2-(chromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy- - phényl)acétamido]-3-[(1-m&thyltétrazol-È-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique, l'acide 7( -[D-2(6,7,8-trihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido3-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 77 -tD-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthyll]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7P 4D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-&thyltétrazol-5-yl)thio- méthyi]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyph&nyl:-acétamido]-3-[(4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamidoj-3- ú(l-carboxyméthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, - 10 - - l'acide 7 - D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acé mido]j-3-(2-pyridylthiométhyl)-3-céphème- 4-carboxylique, - l'acide t -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[2-(pyrimidyl-1-oxydo)thiomé- thyl]-3céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]J-3-(2-pyrimidinylthiom6thyl)-3- céphème-4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7 -l D-2-(6,7.,8-triacétoxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido])-3-L(1-méthyltétrazol-5-yl)thio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique, - l'acide 7? -[D-2-(6,7,8-trihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3- [(1-carboxyméthyltétrazol-5- yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique; et - l'acide 7p -|D-2-(6,7,8-triacétoxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(l-carboxyméthyltétrazol-5-- yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique. Les composés selon l'invention montrean-t une excellente activité antibactérienne et sont efficaces non seulement contre les bactéries gram-positives, mais également contre les bactéries gram-négatives. En particulier, les composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont efficaces contre les bactéries telles que Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus morganii, et similaires, qui sont responsables d'infections difficilement guérissables. Les composés selon l'invention se montrent peu toxiques dans l'essai de toxicité. Les valeurs de toxicité aigue [DL50 (souris, voie oralej pour les composés suivants, par exemple, sont supérieures à 5 g/kg: - le sel de sodium de l'acide 7t -[D-2-(6,7-dihydroxychro- mone-3-carboxamido)-2-phénylacétamido]-3-[(1-méthyltétrazol- -yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, - il - * - le sel de sodium de l'acide 7p -[D-2-(dihydroxychromone- 3-car:oxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-k(5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyll-3-céphème-4-carboxylique, et - le sel de sodium de l'acide 7? -ED-2-(6,7-diacétoxychro- mone-3-carboxamido)-2-phénylacétamido -3-1(1-méthyltétrazol- -yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique. La dose du composé selon l'invention, lorsqu'il est utilisé cmmme médicament antibactérien, peut varier entre 2 et 300 mg/kg/jour en général, mais de préférence entre 10 et 100 mg/kg/jour. Ce médicament peut être administré par voie orale sous la forme de poudre, de granules, de comprimés, de gélules, de sirop et similaires, ou par voie parentérale sous la forme d'injections, de suppositoires et similaires. Ces préparations peuvent être obtenues par des procédés classiques. Les préparations de poudre, de granules, de comprimés et de gélules peuvent gtre obtenues en utilisant des excipients appropriés tels que le lactose, l'amidon, le sucre blanc, le glucose, la cellulose cristalline et simi- laires; des agents de désintégration tels que l'amidon, le sel de calcium de carboxyméthylcellulose, le carbonate de calcium, la dextrine, et similaires; dés liants tels que l'alcool polyvinylique, l'éthylcellulose, la gomme arabique, la gomme-adraganthe, l'hydroxypropylcellulose; et des lubri- fiants tels que le stéarate de calcium, le stéarate de magné- sium, le talc, et similaires. Les préparations de sirop peuvent être obtenues en uti- lisant des édulcorants appropriés tels que le sucre blanc, le sorbitol, le fructose et similaires; des agents de dispersion et des agents épaississants tels que la gomme arabique, la gomme adraganthe, le sel de sodium de la carboxyméthylcellu- lose, la méthylcellulose, l'alginate. de sodium, et similaires. Les préparations pour injection peuvent être obtenues en utilisant des agents isotoniques tels que le glucose, le chlorure de sodium, le sorbitol et similaires; et si néces- saire des agents de suspension, des tensioactifs, des agents - 12 - de réglage du pH et similaires. La préparation pour injec- tiond peut également 9tre produite sous forme de poudre qu'on dissout avant l'administration. Les suppositoires peuvent être obtenus en utilisant une base telle que le beurre de cacao, le polyéthylène glycol, le Witepsol (-marque déposée de Dynamite-Nobel AG) et similaires, et, si nécessaire, un tensioactif. Les expériences et exemples non-limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXPERIENCE I Préparation des acides chromone-3-carboxyliques qui sont les intermédiaires des composés selon l'invention. A) Acide 6,7-diacétoxychromone-3-carboxylique On dissout 17,8 g de 6,7-diacétoxychromone-3-carboxal- déhyde dans 1 litre d'acétone. A cette solution, on ajoute en agitant 32, 8 mi du réactif de Jones qui a été préalablement préparé:en dissolvant 133,6 g d'acide chromique dans 115 ml d'acide sulfurique concentré dilué à un volume de 500 ml avec de l'eau. On concentre le mélange réactionnel à 100 ml et on verse dans 900 ml d'eau. On recueille 6,5 g de précipité par filtra- tion et on recristallise dans l'acétate d'éthyle afin d'obte- nir le composé recherché (5,9 g). B) Acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique A 15,3 g d'acide 6,7diacétoxychromone-3-carboxylique produit en A), on ajoute 300 ml d'acide acétique et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on agite le mélange pendant 20 minutes vers 70C et on refroidit. On recueille le précipité par filtration et on cristallise dans le dimé- thylformamide - eau afin d'obtenir 8,9 g du composé recherché. Par le procédé selon A), on prépare d'autres composés ne contenant pas de groupe hydroxy, alors que les composés conte- nant des groupes hydroxy sont préparés selon le procédé B). Les propriétés des composés résultants sont rapportées dans le Tableau 1. TABLEAU 1 R3À No (III} Spectre d'absorp- Formule molécu- Analyse élé- tion moléculaire laire mentaire (%) (cm-1, nujol) Point de fusion Calculé: ( C) trouvé: _3 Ri4 R5 H 1 1HO- HO H 2 CH3C00- CH3CO_ - H 3 H H0- Ho- 4 H Cil3CO0- CH3COO_ H HO- H 6 CH3COO- H H 3370, 3300, 1730, 1635, 1620 1780, 1760, 1730, 3380, 3275, 1725, 1780, 1760, 1740, 1720, 1625 1770, 1760, 1625 C10H 606 >300 C14HIlo 1008 186-188 C10H606 265-270* C14 10 8 178-179 C10 H605 271-273* C12H 80 6 169-170 w 54,06 54,05 511, 91 54,95 54,106 53, 65 . 5 4,91 54,91 511, 90 58,26 58, 21 58,07 57 95 2,72 2>60 3>29 3,08 2,72 2, 53 3,;?9 3, 25 2, 93 2,80 3, 25 3, 20 Mi oe n %0 o w o I i" Oc an Jr Nu UoTqTsodWrOOp DGA'V x 56'1 - Z6T 0IOe H91 092 L09HOI0 IOZ-OOZ h0 9H O ID 5191 'Osg9t 069! '08LI -00DúHD -OODúD -OODúHD OE9r 'ouL1 O59!-OZ91 '5SL! 9. -OH -OH -OH H Su H H q- Eu L : 9TInDTD uoTsn; p a upuo (oa nu lw0) (%) axT;eusL sxtTt 8xTnDIo uo0 -lT Os UU -nlDoTtu eTnuraoa -dxosqu,p aoeds (III) N (aTlnS) 1 nvagVl 0ú ' 619z 896' el le: 9LS25 zzI 'o úht '05 ez jú9 9T 'ú9 Hi D - 15 - EXEMPLE 1 Acide 77 -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carbOX- mido)-2-phénylacétamido]-3- [(1 -méthyltétrazol-5- yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique et son sel de sodium a) Chlorure de 6,7-dihydroxychromene-3-carbonyle On porte au reflux pendant une heure un mélange d'acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique (888 mg, 4 mmoles) et de 25 ml de chlorure de thionyle et on évapore le chlorure de thionyle. Après addition de benzène, on évapore de nouveau le mélange à sec et on triture le résidu avec du dichloro- méthane afin d'obtenir 719 mg du composé recherché. -1 njo Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol)t 1 780, 1765, 1 645, 1 625 b) Acide 7, -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(1 -méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl] - 3-céphème-4-carboxylique A une suspension agitée de 146 mg (0,316 mmole) d'acide 7 -(D-2-amin o-2-phénylacétamido)-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)- -- thiométhylJ-3-céphème-4-carboxylique dans 5,5 ml d'acétate d'éthyle à O C, on ajoute 4207ul de N,O-bis(triméthylsilyl)- acétamide et on agite le mélange pendant 20 minutes à 0 C. Après avoir ajouté 67,3 mg (0,283 mmole) du chlorure d'acide décrit en a), on agite le mélange pendant 4 heures à la tempé- rature ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et avec une solution saline saturée, on sèche sur MgSO4 et on chasse le solvant. On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on obtient 88 mg (44 %) du produit recherché. Point de fusion: 225 - 2451C (décomposition) Analyse élémentaire pour C28H23N70952 _C H N Calculé (%): 50,52 3,48 14,73 Trouvé (%): 47,54 3,37 12,70 Spectre d'absorption infra-rouge (cm-1, nujol): 1780, 1710, 1665, 1630 - 16 - Spectre de RMN ( C, DMSO-d6): 3r52 (1H, d,J=17Hz), 3,70 52 (1H, d, J=8Hz), 10;40 (1H,. d, J=8Hz) c) Sel de sodium du composé décrit en b) On dissout 55 mg (0, 0O83 mmole) du composé décrit en b) dans un mélange de 2 ml d'acétone et de 1 ml de diméthyl- formiamide et on ajoute 0,16 ml d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'acétate d'éthyle, puis 10 ml- d'acétate d'éthyle - éther éthylique (1:1). On recueille le précipité par filtration, on lave à l'acétate d'éthyle - éther éthylique (1:1) et on sèche afin d'obtenir 53 mg (94 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 2300C (décomposition) -Analyse élémentaire pour C28H22N7NaO9S2 C H N Calculé (%): 48,90 3,22 14,26 Trouvé (%): 44,45 3,35 12,60 Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, nujol): 1-765, 1660, 1610 - Spectre de RMN (, DMSO-d6) 3730 (1H,.d,-J=18Hz), 3/43 (1H, d, J=18Hz), 3190 (3H,.s), 4119 (1H, d, J=12Hz), 4;40 (1H, d, J=12Hz), 4,88 (1H, d, J=5Hz), ,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),'5,83 (1H, d, J=8Hz), 6188 (1H, s), 7;32 (1H, s), 7;2 - 7,6 (5H, m), 8,75 (1H, s), 9,140 (1H, d, J=8Hz), 10,48 (1H, d, J=8Hz) - 17 - EXEMPLE 2 Acide 7i?, -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxa- mido)-2-phényl-acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiométhyl -3-céphème-4-carbo- xylique et son sel de dosium a) Acide 7? -[D-2-(6,t-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl] -3-céphème-4-carboxylique Selon le procédé décrit dans l'exemple l-b), on traite 266 mg (0,557 mmole) d'acide 7? -D-2-amino-2-phénylacéta- mido>-3-[(5-méthyi-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhylJ -3- céphème-4-carboxylique par 120 mg (0,5 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 1-a) afin d'obtenir 65 mg (44 %) du composé recherché. Point de fusion: 215 - 235 C (décomposition) Analyse élémentaire pour C29H23N509 52 C H N Calculé (%): 51,09 3,40 10,27 Trouvé (%): 49,14 3,14 8,54 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1780, 1725, 1660, 1610 - 1630 Spectre de RMN ( ( Point de fusion: environ 250 C (décomposition) - 18 - Analyse élémentaire pour C29H22N5NaO9S2 C H N Calculé (%): 49,49 3,15 9,95 Trouvé (%): 47,11 3,61 8,80 -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1760, 1660, 1610 Spectre de RMN ( È, DMSO-d6): 2X65 (3H, s), 3,27 (1H, d, J=18Hz), 3153 (1H, d, J=18Hz), 4X30 (lH,.d, J=12Hz), 4X50 (1H, d, J=12Hz), 4,89 (1H, d, J=5Hz), )56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 6 83 (UH, s), 7;30 (1H, s), 7;2 - 7.6 (5H, m), 8,76 (1H, s), 9;40 (1H, d, J=8Hz), 10,51 (1H, d, J=_8Hz) EXEMPLE 3 Acide 7( - [D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyph6nyl)ac6tamido]-3-L(1-méthyl- - tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- lique et son sel de sodium a) Acide 7 -LD-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-4(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique A une suspension de 140 mg (0,293 mmole) d'acide 7 e-[D- 2-aminO-2-{4-hydroxyphényl)acétamidoj-3-[(1-méthyltétrazol-5- yl)thiométhylj-3-céphème-4-carboxylique dans 6 ml d'acétate d'éthyle à 0 C, on ajoute 455 pl de N,O-bis(triméthylsilyl)- acétamide en agitant et on poursuit l'agitation pendant 20 minutes à 0 C. Après avoir ajouté 67,3 mg (0,263 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 1-a), on agite le mélange pendant 2 heures à 0OC. On dilue le mélange réaction- nel avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 2 fois 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 4 fois avec ml d'eau et 2 fois avec 20 ml de solution saline saturée et on chasse le solvant. On reprend le résidu par de l'acé- - 19 - tone et on laisse le mélange au repos pendant une nuit. On chasse le solvant et on triture le résidu avec de l'éther éthylique afin d'obtenir 123 mg (69 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 195 - 2200C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C28H23N701052 C H N Calculé (%): 49,33 3,40 14,39 Trouvé (%) 48,41 4,11 12,37 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1780, 1725, 1660, 1610 Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 3)62 (2Hlarge),3;93 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=14Hz), 4;37 (1H, d, J=14Hz), 5102 (1H, d, J=5Hz), 5/64 - 5,84 (2H, m), 6?73 (2H, d, J=8.5Hz), 6,99 (1H, s), 7725 (2H, d, J=8.5Hz), 7>43 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,37 (1H, d, J=8Hz), 9)43 (1H, s large)-, 1'0,1 (1H, lprge) ,25 ('lH; d,.J=8Hz), 10>7 (1H, large) b) Sel de sodium du composé décrit en a) On dissout 70 mg (O,103 mmole) du composé décrit en a) dans un mélange de 3 ml d'acétone et de 2 ml de diméthylfor- miamide. A cette solution, on ajoute une solution (0,21 ml) 0,5 M de 2éthylhexanoate de sodium dans l'acétate d'éthyle, puis 10 ml d'acétate d'éthyle - éther éthylique (1:1). On recueille le précipité par filtration, on lave avec de l'acé- tate d'éthyle - éther (1:1) et on sèche afin d'obtenir 57 mg (79 %) du composé recherché, Point de fusion: environ 2000C (décomposition) Analyse élémentaire pour C28H22N7NaO 10S2 C H N Calculé (%): 47,79 3,15 13,94 Trouvé (%) 44,52 3,60 12,62 - 20 - -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm; nujol): 1760, 1660, 1605 Spectre de RMN (, DM50-d6): 33>4 (1H, d, J=18Hz), 3,57 (1H, d, J=18Hz), 3, 92 (3H, s), 4f23 (1H, d, J=12Hz), 4142 (1H, d, J=12Hz), 4;91 (1H, d, J=5Hz), 5159 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5;72 (1H, d, J=8Hz), 6173 (2H, d, J=8 5Hz), 6)97 (1H, s) 7,26 (2H, d, J=8;5Hz), 7;36 (1H, s), 8180 (1H, s), 9/32 (1H, d, J=8Hz), EXEMPLE 4 10;36 (1H, d, J=8Hz) Acide 7 -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-c.rboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3- [(5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thipméthyl$-3-céphème-4- carboxylique et son sel de sodium a) Acide 7 -SD-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thia- diazol-2-yi)thiométhylZ-3-céphème-4-carboxylique Conformément au procédé décrit dans l'exemple 1-b), on traite 274 mg (0,555 mmole) d'acide 7 9-[D-2-amino-2-(4-hydroxy- phényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyi -3-dphème4-carboxylique par 120 mg (0,5 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 1-a), afin d'obtenir 143 mg (41 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 228 - 260aC (décomposition) Analyse élémentaire; pour C29H23N5010 S3 C H N Calculé (%): 49,92 3,32 10,04 Trouvé (%): 47,35 2,98 8;84 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1775, 1730, 1710, 1660, 1615 Spectre de RMN ( 6, DMS0-d6): 2;70 (3H, s), 3/49 (1H, d, J=-i8Hz), ' 3171 (1H, d,.J=18Hz), 4119 (lH, d, J=13Hz), - 21 - 4151 (1H, d, J=13Hz), 5f04 (1H., d, J=5Hz), 64 - 5,84 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7100 (1H, s), 7;26 (2H, d, J=8,5Hz), 7143 (1) 8,87 H, s), 887 (H s), 9;38. (1H, d, J=8Hz), 10;214 (1H, d, J=8Hz) b) Sel de sodium du composé décrit en a) Conformémént au procédé décrit dans l'exemple 1-c, on obtient 114 mg (100 %) du composé recherché à partir de 110 mg (U,158 mmole) du composé décrit en a). Point de fusion: environ 230 C (décomposition) Analyse élémentaire; pour C29H22N5NaO 1053 C H N Calculé (%): 48,39 3,08 9,73 Trouvé (%): 45,59 3,45 9,48 Spectre d'sbsoprtion infrarouge (cm-, nujol): 1765, 1660, 1615 Spectre de RMN (, DMSO-d6): 2f65 (3H, s),'3;30 (1H, d, J=18Hz), 3155 ('H, d, J=18Hz),.4,30 (1H, d, J=12Hz), 4151 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, J5Hz), ,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,61 (1H, d, J=8Hz), 6/71 (2H, d, J=815Hz) , 6;89 (1H, s), 7;23 (2H, d, J=8 5Hz), 7,31 (1H,:s), 8175 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz), 10>35 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 5 Acide 7, - [D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxa- mido)-2(phényl-acétamidoj-3- -yl)thiométhyl3-3-céphème-4-carboxylique et son sel de sodium a) Chlorure de 6,7-diacétoxychromone-3-carbonyle On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 18,4 g (60 mmoles) d'acide 6,7-diacétoxychromone-3-carboxy- - 22 - lique, 450 ml de benzène, 8.,6 g (72 mmoles) de chlorure de thionyle et 3 mi de diméthylformiamide et on refroidit à la température ambiante, Après avoir ajouté 300 ml de n-hexane, on recueille le précipité résultant et on obtient 17,6 g du composé recherché. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, nujol): 1780, 1755, 1660, 1625 b) Acide 7, -fD-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3- (1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique A une suspension agitée de 516 mg (1,12 mmole) d'acide 7ç -(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3- [(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique dans 5 ml d'acétate d'éthyle à 0OC, on ajoute goutte à goutte 5 ml d'une solution 1 M de NO-bis(triméthylsilyl)acétamide dans le dichloromé- thane. On agite la solution pendant 20 minutes à 0OC, puis on y ajoute une solution de 325 mg (1 mmole) du chlorure d'acide décrit en a) dans 5 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant 4 heures à 0OC, on dilue le mélange avec 300 ml d'acé- tate d'éthyle, on lave successivement avec 20 ml d'eau, 2 fois 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 fois 20 ml d'eau et 2 fois 20 ml d'une solution saline saturée, puis on sèche sur MgSO4 et on chasse le solvant par évaporation. On triture le résidu avec de l'éther éthylique afin d'obtenir 575 mg (77 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 200 - 240uC (décomposition) Analyse élémentaire: pour C32H27N7011S2 C H N Calculé (%): 51,26 3,63 13,08 Trouvé (%): 50,99 3,83 12,95 -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1780, 1760, 1662, 1615 Spectre de RMN (, DMSO-d6): 2,35'(3H, s), 2,37 (3H, s), 3;53 (1H, d, J=18Hz), 3,71 (1H, d, J=18Hz), - 23 - * 3/94 (3H,' s), 4;22 (1H, d, J=13Hz), 4;37 (1H, d, J=13Hz), 5>03 (1H, d, J=5Hz), ;77 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 712 - 7>6 (5H, m), 7;88 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9;04 (iH, s), 9,76 (1H, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz)' c) Sel de sodium du composé b) Conformément au procédé décrit dans l'exemple 1-c), on obtient 355 mg (66 %) du composé recherché à partir de 525 mg (0,7 mmole) du composé décrit en b). Point de fusion: environ 205 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C32H26NT7Na01152 C H N Calculé (%): 49,80 3,40 12,71 Trouvé (%): 46,27 3,45 10,44 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1770, 1670, 1620 - EXEMPLE 6 Acide 7 - D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxa- mido)-2-phénylacétamido]-3-(5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiométhyl3-3-céphème-4-carbo- xylique et son del de sodium a) Acide 7 -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]--3 [(5-méthyl-1l,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl] -3-céphème-4-carboxylique A une suspension agitée de 239 mg (0,5 mmole) d'acide 7C -(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3- t(5-mthyl-1,3,4-thiadia- zol-2-yl)thiométhyl3-3-céphème-4-carboxylique dans 5,5 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'une solution 1 M de N,Obis(triméthylsilyl)acétamide dans le dichlorométhaneo On agite la solution pendant 20 minutes à 0 C, puis on y ajoute 243 mg (0,75 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple S-a). Après avoir agité pendant 4 heures à 0OC, on dilue le mélange avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on - 24 - lave successivement avec 20 mi d'eau, 2 fois 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 fois 20 ml d'eau et 2 fois 20 ml d'une solution saline saturée, on sèche sur MgSO04 et on évapore le solvant. On triture le résidu avec de l'éther éthylique et on obtient 253 mg (66 %) du composé recherché. Point de fusion: 166 - 1780C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C33H27N50153 C H N Calculé (%): 51,76 3,55 9,15 Trouvé (%): 50,34 3,40 7,75 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1785, 1770, 1725, 168E, 1660, 1615 Spectre de RMN (g, DMSO-d6): 2 37 (6H, s), 2770 (3H, s), 3148 (1H, dl; J=18Hz), 3;71 (1H, d, J=18Hz), 4117 (1H, d, J=13Hz), 4153 (1H, d, J=13Hz), ,04 (1H; d, J=SHz), 5;77 (1H, d, J=5Hz), 88 (1H, d, J=8Hz), -7f2 - 7,6 (5H, m), 7;89 (1H, s), 9/05 (1H, s),. 9,55 (iH, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz) b) Sel de sodium du composé décrit en a) On dissout 208 mg (0,272 mmole) du composé décrit en a) dans un mélange de 3 ml d'acétone et de 3 ml d'acétate d'é- thyle. A cette solution, on ajoute 0,55 ml d'une solution U,5 M de 2éthylhexanoate de sodium dans l'acétate d'éthyle, puis 10 ml d'acétate d'éthyle - éther (1:1). On recueille le précipité, on lave à l'acétate d'éthyle - éther éthylique (1:1) et on sèche pour obtenir 168 mg (78 %) du composé recherché. Point de fusion: 190 - 2200C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C33H26N5NaO11 53 C_ H N Calculé (%): 50,31 3,33 8,89 Trouvé (%): 45,92 3,62 8,68 - 25 - Spectre d'absorption infrarouge (cm1, nujol): 1780, 1760, 1675, 1665, 1600 - 1630 Spectre de RMN ( , DMSO-d6) 234 (3H, s), 2t35 (3H, s), 2;66 (3H, s), 3, 26 (1H, d, J=18Hz), 3 52 (1H, d, J=:18Hz), 4/30 (1H, d, J=12Hz), 4;50 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz), /64 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5;87 (1H, d, J=8Hz), 7?2 7/56 (5H, m), 7,85 (1H, s), 8,05 (1H, s), 9;01 (1? s -. 9;43 (1H, d, H:8Hz), 10,10 (1H, d, J:=8Hz) EXEMPLE 7 Acide 7P-LD-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxa- mido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3- [(l-mé- thyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphèe-4-carbo- xylique et son sel de sodium a) Acide 7? -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl] -3-céphème-4-carboxylique Conformément au procédé décrit dans l'exemple 3-a), on traite 140 mg (0,293 mmole).d'acide 7 -[D-2-amino-2-(4-hydra- xyphenyl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique par 85,2 mg (0,263 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 5-a) afin d'obtenir 184 mg (91 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 215 - 240DC (décomposition) Analyse élémentaire: pour C32H27N701252 C H N Calculé (%): 50,19 3,55 12,81 Trouvé (%): 49,92 3,83 11,88 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1760.- 1800, 1720, 1660 - 1680, 1615 24S9803 - 26 - Spectre de RMN ( ?,DMS0-d6): 2;34 (3H, s), 2535 (3H, s), 3;60 (2H, large), 3,92 (3H, s) 4;20 (1H, d, J=14Hz), 4,36 (1H, d, J-14Hz), 5;02 (1H, d, J=5Hz), 5;64 - 5,84 (2H, m), 6>73 (2H, d, J=8/5Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, s),-8,05 (1H, s), 9,03 (1H, s), 9,40 (0,13 mmole) du composé décrit en a). Point de fusion: environ 210 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C32H26N7NaO1252 C H N Calculé (%)s 48,79 3,33 12,45 Trouvé (%):. 47,15 3,49 11,89 Spectre d'absorption infrarouge (cm,nujol)s 1785, 1760, 1690, 1670, 1610 Spectre de RMN (9, DMSO-d6): 2/35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3;31 (1H, d, J=18Hz), 3,55 (1H, d, J=18Hz), 3f91 (3H, s), 4>21 (1H, d, J=12Hz), 4;42 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz), t57 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5;74 (1H,. d, J=8Hz), 6173 (2H, d, J=8)5Hz), 7;26 (2H, d, J=8>5Hz), 7r87 (1H, s), 8, 06 (IH, s), 9,O3 (1H, s), 9J32 (1H, d, J=8Hz), 998 H, d, J8Hz) 9;98 (1H, dg J=8z - 27 - EXEMPLE 8 Acide 7/b -D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-(5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique et son sel de sodium a) Acide 7p -[D-2(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadia- zol-2-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique A une suspension agitée de 247 mg (0,5 mmole) d'acide 7t - D-2-àmino-2-(4-hydroxyphényl)acétaido]-3- (5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]-3-céphàme-4-carboxylique dans 8 ml d'acétate d'éthyle à O C, on ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'une solution 1 M de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans le dichlorométhane. On agite la solution pendant 20 minutes à 0OC et on y ajoute une solution de 243 mg (0,75 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 6-a). Après avoir agité pendant 4 heures à 0 C, on dilue le mélange avec ml d'acétate d'éthyle, on lave avec 20 ml d'eau,2 fois ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 fois 20 ml d'eau et 2 fois 20 ml d'une solution saline saturée, on sèche sur Mg504 et on évapore le solvant. Après avoir repris le résidu par de l'acétone, on laisse le mélange au repos pendant 20 heures. On chasse l'acétone, on triture le résidu avec de l'éther éthyli- que et on obtient 211 mg (54 %) du composé recherché. Point de fusion: 190 - 2051C (décomposition) Analyse élémentaire; pour C33H27N5012S3 C H N Calculé (%): 50,70 3,48 8,96 Trouvé (%): 50,84 3,34 7,55 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1780, 1720, 1670, 1615 Spectre de RMN (e, DMSO-d6): 2135 (3H, s), 2137 (3H, s), 2569 (3H, s), 3z48 ( 1H, d, J=18 Hz), 3170 (1H, d., J:18Hz), 4,18 (1H, d, J=13Hz), - 28 - 4128 (1H, d, J=13Hz), 5;03 (1H, d, J=5Hz), ,6 - 5,9 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8;5Hz), 7;26 (2H, d, J=8/5Hz), 7;87 (1H, s), 8;O6 (1H, s), 9;03 (tH,- s) , 9;40 (1H, d, J=8Hz), 9,99 (1H, d, J=8Hz) b) Sel de sodium du composé décrit en a) Conformément au procédé décrit dans l'exemple 6-b), on obtient 140 mg (88 %) du composé recherché à partir de 155 mg (0,198 mmole) du composé décrit en a). Point de fusion: anviron 250QC (décomposition) Analyse élémentaires pour C33H26NNaO123 33 26 5Na12S3 C H N Calculé (%): 49,31 3,26 8,71 trouvé (%): 46,82 3,49 8,06 Spectre d'absorption infrarouge (cm1, nujol): 1760.- 1785, 1660 - 1685, 1615 Spectre de RMN (, DMSO-d6): 2135 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2766 (3H, s), 3; 28 (1H, d, J=18Hz), 3;54 (1H, d, J=18Hz), 4,30 (1H, d, J=12Hz), 4 54 (1H, d,-J=12Hz), 4J90 (1H, d, J=5Hz), ,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,73 (1H, d, J=8Hz), 6771 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7j85 (1H, s), 8,04 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,30 (1H, d, J=8Hz), 9;97 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 9 Acide 7- [D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxas- mido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]i-3-1(l-méthyl- tétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- lique a) Chlorure de 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle - 29 - On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 6,6 g (30 mmoles) d'acide 7,8-dihydroxychoramone-3-carboxylique et de 25 mi de chlorure de thionyle et on chasse le chlorure de thionyle. Après avoir ajouté du benzène au résidu, on éva- pore le mélange à sec et on triture le résidu avec du n-hexane afin d'obtenir 7,2 g du composé recherché. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1775, 1660, 1620 b) Acide 7 -D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphényl)ac6tamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique Conformément au procédé décrit dans l'exemple 3-a), on traite 133 mg (0,28 mmole) d'acide 7 -[D-2-amino-2-(4-hydro- xyphényl)acétamido]-3-[(1-éthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique par 60,1 mg (0,25 mmole) du chlorure d'acide décrit en a) afin d'obtenir 37 mg (22 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 2200C (avec décomposition) Analyse élémentaire: pour C28H23N701052 C H N Calculé (%): 49,33 3,40 14,39 Trouvé (%): 48,08 3,19 9,55 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1770, 1660, 1620 Spectre de RMN ( , DMSO-d6): 3;52 (1H, d, J=18Hz), 3;71 (1H, d, J=18Hz), 3,93 (3H, s), 4,20 (1H, d, J=13Hz), 4/35 (1H, d, J=13Hz), 5?02 (1H, d, J=5Hz), ;6 - 5J9 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, d, J=9Hz), 7,26 (2H, d, H=8Hz), 7152 (1H, d, J=9Hz), 8,92 (1H, s), 9t38 (1H, d, J=8Hz), 9i44 (1H,,s large) 9,73 (1H,s laz=ge, 1020 (1H, d, J=8Hz), /68 (1H, s large) - 30 - EXEMPLE 10 Acide 7? -[D-2-(7,B-diacétoxychromone-3-carboxa- mido)-2-ph6nylacétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thia- diazol-2-yl)thiométhyl] -3-céphème-4-carboxylique a) Chlgrure de 7,8diacétoxychromone-3-carbonyle On chauffe au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 9,5 g (31 mmoles) d'acide 7;8-diacétoxychromone-3-carboxyli- que, 2,6 ml de chlorure de thionyle, 0,1 ml de diméthyl- formamide et 300 ml de benzène. Après avoir ajouté 2,6 ml de chlorure de thionyle et 0,1 ml de diméthylformiamide, on chauffe de nouveau îe mélange au reflux pendant 1 heure et on évapore à sec. On triture le résidu avec du n-hexane et on obtient 9,3 g du composé recherché. -1nuo) Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1780, 1770, 1670, 1620 b) Acide 7 -[D-2- (7,8-diac-étoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamidoJ-3-.[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl -3-céphème-4-carboxylique A une suspension agitée de 239 mg (0, 5 mmole) d'acide _ 7 -(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-[(5-méthyl-1,3,4-thia- diazol-2-yl)thiométhylJ-3-céphème-4-carboxylique dans 5 ml d'acétate d'éthyle à 0 C, on ajoute goutte à goutte 5 ml d'une solution 1 M de N,Obis(triméthylsilyl)acétamide dans le dichlorométhane. On agite le mélange à 0OC pendant une heure, puis on y ajoute 162 mg (0,5 mmole) du chlorure d'acide décrit en a). Après avoir agité pendant 4 heures à OC, on dilue la solution avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 20 ml d'eau, 2 fois 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 fois 20 ml d'eau et 2 fois 20 ml d'une solution saline saturée, on sèche sur MgSO4 et on évapore le solvant à sec pour obtenir 190 mg du produit sous forme de cristaux jaunes. On purifie une partie (114 mg) des cristaux par chromatographie en couche mince sur gel de silice (solvant de développement: chloroforme/méthanol/acide formique = 90:10:4) afin d'obtenir 26 mg du composé recherché. Point de fusion: 165 - 170 C (décomposition) - 31 - Analyse élémentaire: pour C33H27N501153 C H N Calculé (%): 51,76 '3,55 9,15 Trouvé (%) 50,36 3,49 8,10 -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm W nujol): 1785, 1670, 1630, 1620 Spectre de RMN ( 48 (5H, m), 7i57 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,16 (1H, d, J=8:5 Hz),.9,00 (1H, s), 9152 (1H, d, J=8Hz), 10/08 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 11 Acide 7 b-[D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxa- mido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3- [(1-méthyl- tétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- lique Conformément au pxocédé décrit dans l'exemple 3-a), on traite 133 mg (0,28 mmole) d'acide 7 -[D-2-amino-2-(4-hydro- xyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-y1)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique par 81,2 mg (0,25 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 10-a) afin d'obtenir 126 mg (66 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 180 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C32H27N7012S2 C _ N Calculé (%): 50,19 3,55 12,81 Trouvé (%): 48,24 3,53 9,91 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1780, 1665, 1610 Spectre de 2r38 3,62 4,21 ,02 6 174 7,58 9,01 9)145 - 32 - RMN ( jo,DMSO-d6): (3H, s), 2,45 (3H,s), (2H,lange,3,92 (3H, s), (1H, d, J=13Hz), 4j37 (1H, d, J=13Hz), (1H, d,-J=4/5Hz), 5,62 - 5,85 (2H, m), (2H, d, J=8 5Hz), 7,27 (2H, s, J=8,5Hz), (1H, d, J=9Hz), 8,16 (1H, d, J=9Hz), (.1H, s), 9;40 (1H, d, J=8Hz), (lHts large, 9,96 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 12 Acide 7 -[D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxa- mido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamidol-3-l(5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique A une suspension agitée de 98,6 mg (0,2 mmole) d'acide 7é -[D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique dans 3 ml d'acétate d'éthyie à OOC, on ajoute goutte à goutte 2 mi d'une solution 1 M de NO-bis(triméthylsilyl)ac6tamide dans le dichlorométhane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0 C, puis on y ajoute 32,5 mg (0,2 mmole) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 10-a). Après avoir agité pen- dant 4 heures à OIC, on dilue le mélange avec 60 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 20 ml d'eau, 2 fois 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 ml d'eau et 2 fois ml d'une solution saline saturée, on sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. Après avoir ajouté 10 ml d'acétone au résidu, on laisse le mélange au repos pendant 11 heures à C. On élimine le solvant et on triture le.sidu avec de l'éther éthylique pour obtenir 98 mg de cristaux jaunes. On purifie une partie (86 mg) des cristaux par chromatographie en couche mince sur gel de silice (solvant de développement: chloroforme/méthanol/acide formique = 90:10:4) et oh obtient 17 mg du composé recherché. - 33 - Point de fusion: 180 - 165 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour CJ127N501 253 C H N Calculé (%): 50,70 3,48 8,96 trouvé (%): 49,67 3,60 7,73 Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1780, 1665, 1630, 1615 Spectre de RMN ( F, DMSO-d6): 2138 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2168 (3H, s), 3, 52 (1H, d, J=18Hz), 3168 (1H, d, J=18Hz), 4 20 (1H, d, J=13Hz), j1448 (1H, d, J=13Hz), 5/02 (1H, d, J=4;5Hz), 568 (1H, d, J=8Hz), 5,76 (1H, dd, J=4) 5Hz, 8Hz), '6r73 (2H, d, J=8Hz), 7725 (2H, d, J=8Hz), 7156 (1H, d, J=875Hz), 8,.14 (1H, d, J=8,5Hz), 9(00 (1H, s), 9,39 (1H, d, J=8Hz), 9;44 (1H, s), 9;95 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 13 Acide 7 - |D-2-(7-hydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3- L 1-méthyl- tétrazol-5-yl)thiométhyl -3-céphème-4-carboxy- lique Conformément au procédé décrit dans l'exempie 5-a), on traite 206 mg (1 mmole) d'acide 7-hydroxychromone-3-carboxyli- que par 0,3 ml (4,1 mmoles) de chlorure de thionyle et on obtient le chlorure de 7-hydroxychromone-3-carboxylique. A une suspension agitée de 157 mg (0,33 mmole) d'acide 7 ( - [D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido -3- [(1-méthyl- tétrazol-5-yl)-thiométhyl3-3-céphème-4-carboxylique dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 3 ml de N,O-bis(triméthyl- silyl)acétamide. La quantité totale du chlorure d'acide décrit ci-dessus est ajoutéeau mélange ci-dessus, refroidi dans la glace et on agite le mélange résultant à la température - 34 - ambiante pendant une nuit. On lave successivement le mélange réactionnel avec 15 ml d'eau glacée, 15 ml d'acide chlorhy- drique 0,5 N, et 15 ml d'eau et son sèche sur MgS04. Après avoir éliminé le solvant, on dissout le résidu dans 3 ml d'adétate d'éthyle auquel on ajoute 100 ml d'éther éthylique. On sépare le précipité par filtration et on obtient 23,7 mg (11 %) du composé recherché. Point de fusion: 180 - 18T7C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C28H23N70952 C H N Calculé ( 1770, 1690, 1660, 1610 1 Spectre de RMN ( D, DMSO-d6): 3172 (2H, s), 3798 (3H, s), 4140 (2H, s), 516. (lH, d, J=6Hz), 5184 (1H, d, J=9Hz), 5,88 (lH, dd, J=llHz.; 6Hz), 6, 83 (lH, d, J=9Hz), 7y42 (1H,. d, J=9Hz), 6i85 - 9,18 (3H, m), 8;82 (1H, s) , 8;37 (1H, d, J=lOHz), 10,36 (1H, d, J=lOHz) EXEMPLE 14 Acide 7 -[D-2-(6-acétoxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétra- zol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique Conformément au procédé décrit dans l'exemple 5-a), on traite 77 mg (0,314 ml) d'acide 6-acétoxychromone-3-carboxy- lique par 0,1 ml (1,4 mmole) de chlorure de thionyle et on obtient le chlorure de 6-acétoxychromone-3-carbonyle. A une suspension agitée de 150 mg (0,314 mmole) d'acide 7 - [D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido-3- [(1-méthyl- tétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 3 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)- acétamide. On ajoute la quantité totale du chlorure d'acide décrit cidessus au mélange ci-dessus, refroidi dans la glace - 35 - et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une nuit. On lave successivement le mélange r6actionnel avec 15 ml d'eau glacée, 15 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et 15 ml d'eau et on sèche sur MgSO4. Après avoir éliminé le solvant, on dissout le résidu dans 3 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution 100 ml d'éther éthylique. On sépare le précipité par filtration et on obtient 17,2 mg (8 %) du composé recherché. Point de fusion: 191 - 1950C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C30H25N7010 S2 C H N Calculé (%): 50,92 3,56 13,85 Trouvé (%): 45,66 3,83 10,01 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1780, 1760, 1690, 1660, 1620 Spectre de RMN ( ô, DMSO-d6): 2r35 (3H, s), 3;71 (2H, s), 3/99 (3H, s), 4, 38 (2H, s), 51o8 (iHS d,-J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 12Hz), 5X88 (1H, d, J=9Hz), 6t83 (2H, d, J=lOHz), 7,42 (2H, d, J=lOHz), 7;1 - 8,05 (3H, m), 8, 96 (1H; s),-8/35 (1H, d, J=lOHz), 10112 (1H, d, J=lOHz) EXEMPLE 15 Acide 7? -[D-2-(chromone-3-carboxamido)-2-(4- hydroxyphényl)acétamidoJ-3-[(1-méthyltétrazol- -yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique a) Chlorure de chromone-3carbonyle - Conformément au procédé décrit dans l'exemple 5-a), on traite 3,8 g (20 mmoles) d'acide chromone-3-carboxylique par 1,73 ml de chlorure de thionyle et on obtient 3,76 mg (90 %) du composé recherché. -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1785, 1650, 1618 - 36 - b) Acide 7, -[D-2-(chromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphé- nyl)acétamido3-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl] - 3-céphème-4-carboxylique Conformément au procédé décrit dans l'exemple 3-a), on traite 133 mg (0,28 mmole) d'acide 7 P-[D-2-amino-2-(4-hydro- xyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique par 52,1 mg (0,25 mmole) du chlorure d'acide décrit en a) afin d'obtenir 57 mg (35 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 170 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C28H23N70852 C H N Calculé (%): 51,76 3,57 15,09 Trouvé (%)s 51,69 3,49 11,92 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1780, 1660, 1610 Spectre de RMN (, DMS0-d6)s 3 52 (1H,. d, J=18Hz), 3/72 (1H, d., J=I8Hz), 3192 (3H,.s), 4>21 (1H, d, J=13Hz)j, 4 136 (1H, d, J=13Hz), 5;02 (1H, d, J=4/5Hz), 5764 - 5,84 (2H, m), 6173 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,141 - 8,1 (3H, m), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 9rO4 (1H, s),. 9?40 (1H, d, J=18Hz), 9144 (1H,.s large), - 08 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 16 Acide 7 -[D-2-(chromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3- [(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl] -3-céphème-4-carboxylique a0 a) Acide 7 -[D-2-(chromone-3-carboxamido)-2-phénylacéta. midol -3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique A une suspension agitée de 3,244 g (8 mmoles) de céphaloglycine dans 65 ml de dichlorométhane à 0OC, on ajoute 7,91 ml (32 mmoles) de N,0-bis(triméthylsilyl)acéta- mide et on agite le mélange pendant 20 minutes à 0 C. - 37 - Au mélange ci-dessus, on ajoute goutte à goutte, en agitant à 0OC, une solution de 1,67 g (8 mmoles) du chlorure d'acide décrit dans l'exemple 15-a) dans 40 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à O C, puis pen- dant 15 minutes à la température ambiante. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans 1 litre d'acétate d'é- thyle. On lave successivement la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, de l'eau et une solution saline saturée, on sèche sur MgSO4 et on évapore à sec. On triture le isidu avec de l'éther éthylique et on obtient 2,56 g (55 %) du composé recherché. Point de fusion: environ 170 - 200 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1788, 1740, 1720, 1665, 1615 b) Acide 7r -lD-2-(chromone-3-carboxamido)-2-phénylacéta- mido l-3- (1 -méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème- * 4-carboxylique On agite un mélange de 250 mg (0,433 mmole) du composé décrit en a), 76 mg (0,65 mmole) de 5-mercapto-2-méthyltétrazol, 91 mg de bicarbonate de sodium et 9 ml d'un tampon au phos- phate (pH 6,4) à 60 - 70"C pendant 3,5 heures. On acidifie la solution de réaction avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur MgSO4 et on élimine le solvant. On triture le résidu avec de l'éther éthylique et on obtient 81 mg d'une poudre qu'on purifie par chromatographie en couche mince sur gel de silice (solvant de développement: benzène/dioxane/acide acétique = 4:1:1) et on obtient 7,6 mg du composé recherché. Point de fusion: 175 - 178C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1780, 1660, 1620, 1610 Spectre de RMN (ú, acétone-d6): 3t71 (2H, s), 3195 (3H, s), - 4 38.(2H s), .5 06 (1H, d, J=5Hz), 5190 (1H, dd, J-5Hz,10 Hz), - 38 - 6,00 (1H, d, J=8Hz), 7X12 - 8r26 (9H, m), 8,46 (1H, d, J=10Hz), 8,92 (1H, s), 11,38 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 17 Acide 7 - [D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-phénylacétamido -3- (1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl -3-céphème-4-carboxylique A un mélange de 200 mg (0,259 mmole) du composé décrit dans l'exemple 5-c) dans 15 ml d'eau, on ajoute 518 ul d'une solution 1 M de bicarbonate de sodium et on laisse le mélange résultant au repos à la température ambiante pendant 43 heures. On ajuste cette solution à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lavé l'extrait à l'eau et avec une solution saline saturée et on sèche sur MgSO4. On évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'éther éthylique pour obtenir 134 mg (78 %) du composé recherché. Une analyse par RMN, IR et chromatographie en couche mince confirme que ce composé est bien celui décrit dans l'exemple 1-b). EXEMPLE 18 Acide 7t -[D-2-(6,7-diacétoxychromone- 3-carboxami- do)-2-phénylacétamidoj-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique a) Acide D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétique On chauffe au reflux pendant 10 heures en agitant un mélange de 6,6 g (44 mmoles) de D-phénylglycine et de 28,4 g d'hexaméthyldisilazane, puis on élimine le solvant. On dissout le résidu dans 120 ml de dichlorométhane et on y ajoute ,3 g de N,N-diméthylaniline et 13,0 g (40 mmoles) du chlorure de 6,7-diacétoxychromone-3-carbonyle décrit dans l'exemple -a), en agitant à 01C; On agite le mélange pendant 10 minutes à O'C et pendant 3 heures à la température ambiante, puis on acidifie avec de - 39 - l'acide chlorhydrique 1 N en refroidissant. On sépare le précipité par filtration, on lave successi- vement à l'eau et au méthanol froid et on sèche pour obtenir 13,8 9 du composé recherché. S Point de fusion: 210 - 212 C Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol) : 1770, 1725, 1675, 1615 Spectre de RMN (, DMSO-d6): 2,33 (CH, s), 5,58 (1H, d, J=7 Hz) 7,34 (5H, s), 7,78 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,98 (1H, s) b) Acide 7 I -[D-2(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)-2- phénylacétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl] - 3-céphème-4-carboxylique A une solution agitée de 2,19 g (5 mmoles) du composé décrit en a) dans un mélange de 20 ml de dichlorométhane et de 4 ml de diméthylformamide à 0 C, on ajoute 0,665 g de N,N- diméthylaniline. On refroidit le mélange à -18 C et on y ajoute une solution de 0,57 g de chloroformiate d'éthyle dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant une heure en maintenant la température entre -15 et -10 C. A cette solution, on ajoute un mélange de 1,14 g (5 mmoles) d'acide 7-amino-3- [(1-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique et de 5 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans' 35 ml d'acétonitrile à -30 C. On agite la solution résultante pendant une heure à une température comprise entre -10 et -50C, puis pendant une heure à O C et enfin pendant une heure à la température ambiante. On élimine le solvant et au résidu on ajoute 40 ml d'eau, avant d'acidifier le mélange par de l'acide chlorhydrique I N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et on sèche. On purifie le solide brut par chromatographie en couche mince sur gel de silice (solvant de développement: chloroforme/méthanol/acide formique = 95:5:0,5) et on obtient 1,0 g du composé recherché. Par analyse par RMN, IR et chromatographie en couche mince, on confirme que ce composé est bien celui décrit dans l'exemple 5-b). - 40 - Selon les procédés icrits dans les exemples 1 à 18, on prépare les composés ci-dessous. EXEMPLE 19 Acide 7? -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétémido]-3-[ (1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiométhyl]3-céphème-4-carboxylique Rendement: 52,6 % Point de fusion: 190 - 192 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1772, 1660, 1615 Spectre de RMN (, DMSO-d6): 3160 (2H,la2ge.),4,22 (1H, d, J=12Hz), 4156 ( EXEMPLE 20 Acide 7 -|D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyph6nyl)acétamido]-3-[(1-éthyl- ttrazol-5-yl)thiom6thyl]-3-céphàme-4-carboxylique Rendement 64,0 % Point de fusion: 214 - 2160C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1770, 1664, 1615 Spectre de RMN (9, DMS0-d6): 1;40 (3H, t, J=7Hz), 3;5 - 3;8 (2H, m), i4jO - 413 (2H, m), 5;00 (1H, d, J=5Hz), 29 (.2H, q, J=7Hz), 5,65 (1H, s), 5170 (1H, m),. 6,71-(2H, d, J=8Hz), 6?97 (lH, s), 7;24 (2H, d, J=8Hz), - 41 - 7,41 (1H, s), 9732 (1H,. s), r08 (1H, s), ;73 (1H, s) 81.84 (1H, s), 942 (1H, s), /25.(1H d, J=8Hz), EXEMPLE 21 Acide 7-LD-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(I-(2-dim6- thylaminoéthyl)tétrazol-5-yl)thiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique Rendement: 50,8 % Point de fusion: 248 - 250 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol)s 1770, 1663, 1615 Spectre de RMN (, DMSO0-d6: 2t51 (6H, 3;5 - 3,7 4,53 (2H, ,6 - 5$8 6;97 (1H, 7;40 (1H, 934 (1{H, s), 3712 (2H, t, J=6Hz),. (2H, m), 471 - 4,3 (2H, m), t, J=6Hz), 4;97 (1H, d, J=5Hz), (2H, m), 6;71 (2H, d, J=8Hz), s), 7723.(2H, d, J=8Hz), s), 883Hz) (1H, s), J=7Hz d, J=8Hz), 10t24 (1H, d, J=7Hz) EXEMPLE 22 Sel de sodium de l'acide 7@ -LD-2-(6,7-dihydroxy- chromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamid. 3- (4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique Rendement: 51,0 Point de fusion: 230 - 245 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-, nujol): 1770, 1660, 1610 Spectre de RMN (, DMSO-d6): - 42 - 3;40 (2H, m), 4t64 (1H, d, J=12Hz), 4184 (1H, d, J=12Hz), 4,92 (1H, d, J=5Hz), Z56 (2H, m), 6,02 (1H, s large), 6,68 (2H, d, J=8Hz), 6,89 (1H, s) , 7i16 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, s), 8f48 (1H, s), 8250 (1H, s), 9,32 (1H, d, J=8Hz), o1084 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 23 Acide 7p - |D-2(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- 1 0 do)-2-(4-hydroxyphényl)ecétamido3-3-[(1-carboxy- m6thyltétrazol-5-yl)thiométhyl] -3-céphème-4- carboxylique Rendement: 45,5 % Point de fusion: 230 - 2310C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1770, 1664, 1615 Spectre de RMN (, DMSO-d6): 3;50 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (1H, d,-J=18Hz) 4r21 (1H, d, J-14Hz), 4248 (1H, d, J=14Hz), 20. 5;00 (1H, d, J=5j5Hz) 530 (2H, s), /6 - 5,9 (2H, m), 6,75 (2H, d, J=9Hz), 7100 (1H, s), 7126 (2H, d, J=9Hz), 7144 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,38 (1H, d, J=8Hz), 10,26 (1H, d, J=735Hz) EXEMPLE 24 Acide 7 ? - [D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-(2-pyridyl- thiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique Rendement: 59,0 % Point de fusion: 218 - 2200C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1764, 1672, 1656, 1612 - 43 - Spectre de RMN"(j, DMSO-d6): 3f1 - 3j6 (2H, m), 4A1 - 4/6 (2H, m-), 4189 (1H; d, J=5Hz), 5,52 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), ;71 (1H, d, J=7Hz), 6/'70 (2H, d, J=9Hz), 6187 (1H, s), 7?0 - 7,2 (1H, m), 7;24 (2H, d, J=9Hz), 7;31 (1H, s), 7,5 - 7;7 (1H, m), 7,6 -.7,9 (1H, m), 8,3 - 8;5 (1H, m),;8;75 (1H, s) , 9;28 (1H, d, J=8Hz), 10;38 (1H, d, J=8Hz) O EXEMPLE 25 Acide 7 - [D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[2-(.pyridyl- 1-oxydo)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique Rendement: 45,8 % Point de fusion: 240 - 242 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, nujol): 3450, 3300, 1792, 1666, 1620 Spectre de RMN (, DMSO-d6): 314 - 3,7 (2H, m), 4,0 - 4;2 (2H, m), ; 5?06 (1H; d, J=5Hz), 5174 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), ;69 (1H, d,.J=8Hz), 6,71 (2H, d, J=9Hz), 6f98 (1H, s), 7 1 - 7 5 (3H, m), 7;25 (2H, d, J=9Hz), -7)41 (1H, s), ;8?23 - 8,34 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,38 (1H, d, J=8Hz), 9,44 (1H, s), lO1O9 (1H, s), 10 27 (1H, d, J=8Hz), 1(074 (1H, s), EXEMPLE 26 Acide 7p -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-(2-pyrimidi- nylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique Rendement: 35,3 % - 44 - Point de fusion: 205 - 2070C (décomposition) -1 Spectre d'absorption infrarouge(cm, nujol): 1780, 1717, 1662, 1617 Spectre de RMN (, DMS0-d6): 3,41 (1H, d, J=18Hz), 3t71 (1H, d, J=18Hz), 3191 (1H, d, J=13Hz), 4p58 (1H, d, J=13Hz), ,01 (1H, d, J=5Hz), 5,6 - 5r8 (2H, m), 6;71 (2H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, s), o 721 (1H, t, J=5Hz), 7;25 (2H, d, J=8Hz), 7;42 (1H, s), 8159 (2H, d, J=5Hz), 8,85 (1H, s), 9.36 (1H, d, J=9Hz), 9,45 (1H, s), 10,15 (1H, s), ;27 (1H, d, J=7Hz), 10,72 (1H, s) EXEMPLE 27 Acide 7 -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique Rendement: 48,5 % Point de fusion: 227 - 2290C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-,nujol): 3440, 3280, 1782, 1720, 1668, 1620 Spectre de RMN (S-, DMSO-d6): 2;40 (3H, s), 3;3 - 318 (2H, m), !4ill (1H, d, J=14Hz), 4135 (lH, d, J=14Hz), ,00 (1H, d, J=5Hz), 5;69 (1H, d, J=8Hz), j72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6;72 (2H, d, J=8Hz), 6,99 (1H, s), 7124 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (1H, s), 8 84 (1H, s), 9,36 (1H, d, J=8Hz), 10/25 (1H, d, J=8Hz) - 45 - EXEMPLE 28 Acide 7T -[D-2-(6,7,8-trihydroxychromone-3-carbo- xamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamidoj-3-[(1- méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique Rendement: 80 % Point de fusion: 196 - 2020C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1770, 1655, 1610 Spectre de RMN ( Q, DMSO-d6): 3153 (1H, d, J=17Hz), 3,67 (1H, d, J=17Hz), 3;92 (3H, s), 4h19 (1H, d, J=14Hz), 4137 (.1H, d, J=14Hz), 5,00 (1H, d, J=5Hz), ;63 -'5i81 (2H, m), 6171 (2H,.d, J=lOHz), 7103 (lH, s), 7)25 (2H, d, J=lOHz), i8187 (lH, s), À 9137(1H, d, J=lOHz), 19,42 (lH,. s), 9;75(1H, s large), 9190 (1H, aarge), 1015 (lH,s large), 10126 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 29 Acide 7 -LD-2-(6,7,8-triacétoxychromone-3-carbo- xamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamidoj-3-L(1- méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique Rendement: 92 % Point de fusion: 182 - 186 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1780, 1665, 1610 Spectre de RMN ( ', DMSO-d6): 2f35 (3H, s), 2141 (3H, s), t 246 (3H, s), 3156 (1H, d, J=18Hz), 3166 (lH, d, J=18Hz), 3,92 (3H, s), -46-. 4,19 (1H, d, J=13Hz)j h,437 (1H, d, J=13Hz), ;00 (1H,-d, J=4,5Hz), 62 - 581 (2H, m, 6;60 (2H, d, J=lOHz), 7,24 (2H, d, J=lOHz), 8'02 (1H, s), 9>00 (-1H, s), 9137 (1H, d, J=lOHz), 9,42 (1H, s), 9;87 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 30 Acide 7 - -D-2-(6,7,8-trihydroxychromone-3-carboxami- do)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido3- 3- L(l-carboxy- méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carbo- xylique Rendement: 57 % Point de fusion: 212 - 220 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1770, 1660, 1610 Spectre de RMN (9, DMS0-d6): 3;42 - 3148 (2H, m), 4;18 (1H, d, J=13Hz), 4/43 (1H, d, J=13Hz), 4;97 (1H, d; J=5Hz), ;27 (2H, s), 5;57- 5;80 (2H, m) , 6,74 (2H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 8,85(1H, s), 9, 47 (1H, d, J=lOHz), 10)25 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 31 Acide 7t -[D-2-(6,7,8-txiacétoxychromone-3-carbo- xamido)-2-(4-hydroxyphényl)acétamido] -3- [(1-carbo- xyméthyltétrazol-5-yl)thiométhyl -3-céphème-4-- carboxylique Rendement: 74 % Point de fusion: 206 - 208 C (décomposition) -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol) 1780, 1740, 1665, 1610 Spectre de RMN (r, DMSO-d6)s 2/36 (3H, s), 2141 (3H, s), 2r45 (3H, s), 3j42 - 3,80 (2H, m)-, - 47 - 4120 (1H, d, J=14Hz), 4/46 (1H, d, J=14Hz), 4199 (1H; d, J=5Hz), 5t40 (2H, s), 5159 5,85 (2H, rm), 6164 (2H, d, J=8Hz), 7)25 (2H, d,_J=8Hz), 8IO3 (1H, s), 9101 (1H,.s), 9140 (2H, d, J=lOHz), 9,46 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=8Hz), EXEMPLE 32 Sel de sodium de l'acide 7 -[D-2-(6-hydroxy-7- sodiooxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy- phényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhylj- 3-céphème-4-carboxylique Rendement: 68,2 % Point de fusion: environ 240 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol): 1755, 1655, 1605 Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 3132 (1H, d, J=18Hz), 3755 (1H, d, J=18Hz), 3791 (3H, s), 4722 (1H, d, J=12Hz), i 446 (1H, d, J=12Hz), 4/90 (1H, d, J=5Hz), 5758 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5>69 (1H, d,. J=8Hz), 6ll (1H, s), 6173 (2H, d, J=8>5Hz), 6199 (1H, s), 7)24 (2H, d, J=8>5Hz), 8)63 (1H, s) EXEMPLE 33 Sel de sodium de l'acide 7I -[D-2-(6-hydroxy-7- sodiooxychromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy- phényl>cétamido]-3- (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thiométhyl -3-céphème-4-carboxylique Rendement: 84 % Point de fusion: environ 2301C (décomposition) -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm, nujol): 1765, 1665, 1615 - 48 - Spectre de RMN (, DMSD-d6): 2167 (3H, s), 3t28 |1H, d, J=18Hz), 3148 (1H, d, J=18Hz), 4/34 (1H, d, J=14Hz), 4,/52 (1H., d, J=14Hz), 4,90 (1H, d, 'J=5Hz), ,54 (1H, m), 5/68 (1H, d, J=8Hz), 6,08 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8> 5Hz), 6195 (1H, s), ?123 (2H, d, J=8)5Hz), 8/51 (1H, s) EXEMPLE 34 - Sel disodique de l'acide 7( -[D-2-(6,7-dihydroxy- chromone-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphényl)ecéta- mido]-3-[(1-carboxyméthyltétrazol-5-yl)thiométhyl] - 3-céphème-4-carboxylique Rendement: 83 % Point de fusion: 220 - 2500C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, nujol): 1760, 1655, 1605 Spectre de RMN ( D, DMSO-d6): 3/36 (1H, d, J=18Hz), 3;56 (1H, d, J=18Hz), 4/17 (1H, d, J=12Hz), 4/,37 (1H, d, J=12Hz), 4/66 (2H, _large),4 91 (1H, d, J=5Hz) - 5,8 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=85Hz), 6,96 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8S5Hz), 7/36 (1H, s),. 8/78 (1H, s) On a déterminé les activités antibactériennes in vitro des composés obtenus dans les exemples ci-dessus. PRDCEDE On a déterminé la concentration inhibitrice minimale (CIM) selon le procédé normalisé de dilution sur agar de la "Japan Society of Chemotherapy". Pour ce faire, on dissout les composés dans des solvants appropriés (eau stérilisée pour les sels de sodium et acétone- - 49 - eau (1:1) pour les acides libres) et on fait des doubles dilutions en série. Comme composé témoin, on a choisi le sel de sodium de Cefazoline. On mélange des parties aliquotes d'un ml de chaque dilu- tion avec 9 ml d'agar de Mueller Hinton dans des boîtes de Rétri pour obtenir des plaques d'agar contenant le composé aux concentrations de dilution en série. Lorsque les plaques d'agar sont durcies, on les place dans un incubateur à 37 C pendant 1,5 à 2 heures, les couvercles étant légèrement ouverts pour permettre l'évaporation de l'acétone à partir des plaques. On fait proliférer les organismes d'essai pendant 18 heures à 370C dans un bouillon de culture de Trypticasesoja et on dilue dans une solution saline de façon à obtenir approximativement 10 6unités formant des colonies par mi. On applique une boucle de chaque suspension de cellules sur la plaque d'agar mentionnée ci-dessus et on incube les plaques pendant 18 heures à 37 C avant de déterminer la CIM. Les valeurs de CIM des composés des exemples 1, 2, 4, 5, 6, 8 et 22 sont déterminées sur les sels de sodium et celles des autres composés sur les acides carboxyliques libres. Les résultats sont rapportés dans le Tableau 2. T OT g t t T a-rduxax sou!eoptna evuouiopnescl 17t-da! snG!oac 9-3 v le tTcqetX rRIx T-coo :q0oTzaeqosg g-60Z snoooolZdue SSg TU9eSa.p sodiuxo Tesse, aP eT.LgIT2E (Tm'/srY NID z nflVvL an w tu o0 Ln I t'0O -CO > ILO 9el t 9ZI 17 f0 9 ( 901- i7 0 T'o t'on t'o, 1 iote; t",, t.0 gg CT gio 9 SCHUSS SUQSOsae2m VT4uxaGs t 10; T10.> t'0.O.. Gco.'9 9 o 9t'0 tr'O zi0 1lO i9 EI.9 E9 9g0 I, 't 9CQ .' 9e0 ir'0 6t 9Z çz Z? zz IZ OZ 9T. úT aiîd=ax 9'Xt OeTuomenua 1lloTgq xX itoo fi i - 1 l: i-6oz. snoinu -BIl 9nDosoooqds; \ -sse a p iSOCUMOD sssoop eTa.Pr tfi2w5 ANID o o um in Pr Nu Ln z0 T10 S I c0" Z (O gz. 1 'z Z 94'1 gg 9 40 EJO 9 0 0o ça z SZ'9 Z9 W3/_,-s"x SUODU0a0um UT4uaa9I ZoT-aO se3uompnoî sa *T-IZO -snuaaom snQ!,ozcI. - -- R (Sllns) E nvalaii TABLEAU 2 (SUITE) CIM guE/m1) Bactérie d'essai Compose d'essai Staphylococcus auresus 209-P Escherichia coli NIEJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Proteus morganii EP-14' Pseudomonas aeruEinosa EP-172 Serratia marcescens ES-? 5 Exemple 28 Témoin (sel de sodium de la cêfazoline) 1.56 12j 5. 54 1Y56 0f8 1 56 4 o 3 01 0' 2.1 56 0;8 0;4 12,5 o > 100 0O4 0,4 0,8 > 100 n Ln I > 100 N vu o w - 53 - EXEMPLE 35 Formulation du comprimé Composé de l'exemple 3-b) 250 mg Cellulose cristalline 80 mg Sel de sodium de la carboxyméthyl- 38 mg cellulose Stéarate de calcium 2 mg Un comprimé = 370 mg On prépare les comprimés par des procédés classiques en utilisant la formulation ci-dessus. - 54- REVENDICATIONS 1. Composé de céphalosporine, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule-générale (I): R2--3-CH-CONH a. c00R o o R3 H2-R1 R) COQOH 4 R5 dans laquelle R1 est un groupe thio-hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, R2 est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et R3, R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy; et les sels de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le groupe (1-méthyltétrazol-5-yl)thio, (5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio ou (1-carboxyméthyltétrazol-5-yl) thio. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est: - l'acide 7P -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-phénylacétamido]-3- L 1-méthylt6trazol-5-yl)>thiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 7t -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-phénylacétamido]-3- (5-méthyl-tl,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthylj-3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 7A -[D-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamidol-3- (1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 7ó -ID-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 7e -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)- 2-phénylacétamido]-3- (I-méthyltétrazol-5-yl)thiométhylJ-3- - 55 - céphème-4-carboxylique; - l'acide 7? -[D-2-(6,7-diacétoxychromone-3-carboxamido)- 2-phénylacétamido-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthyl3-3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 73 -[D-2-(6,7diacétoxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido -3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 7 -[D-2-(6,7-diacétoxychomone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thiométhyl]-2-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 7? -[D-2-(7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido -3- (1-mgthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl -3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - l'acide 7A -[D-2- (7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)- j 2-phénylacétamido]-3-[(5-méthyl-1;3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique et. ses sels; - l'acide 7p -[D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique et ses sels; - - l'acide ?7 -[D-2-(7,8-diacétoxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thiométhyl]-3-céphème-4-c-arboxylique et ses sels; - l'acide 1J -ID-2-(6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3- (1-carboxyméthyltétrazol- 5-yl)thiom6thyl]-3-céphème-4-carboxylique et ses sels; et - l'acide 79 -[D-2-(6,7,,-trihydroxychromone-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-/(1-carboxyméthyltbtéazol-5- yl)thiométhyl]-3-céphène-4-carboxylique et ses sels. -4. Procédé de préparation d'un composé de céphalos- porine représenté par la formule générale (I): R2 - CH-CONH N CO CH- () R 01 Co,CHOOL!(I R5 - 56 - dans laquelle R1 est un groupe thio-hétérocyclique contenant dé l'azote, substitué ou non-substitué, R2 est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et R3, R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy, ou de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (TT,. NU2 N QNCH2_R1 COOH dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées cir dessus> ou un sel de ce composé, avec un composé représenté par la formule gén=lérai '-T R3 i 3):n OOK 4 ffi (III) R5 dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus ou un de ses dérivés réactif. 5. Procédé de préparation d'un composé de céphalospo- rine représenté par la formule générale (I): R2 - --CONH NU R3 X iN$CH2-R1 44> COOH(I) RS dans laquelle R1 est un groupe thio-hétérocyclique contenant de l'azote, substitue ou non-substitué, R2 est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et R3, R4 et R5 sont chacun l'hydrogène,un - 57 - groupe hydroxy ou acyloxy, ou de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire magir un composé représenté par la formule générale (IV): R2- G CH--CONH S NHl oQI R CO OA UH22COCH3 (IV) C COOU R4 R5 dans laquelle R2, R3'.R4 et R5 ont les significations indi- quées ci-dessus, ou un de ses sels, avec un composé représen- té par la formule générale: R1- H dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus. 6. Procédé de préparation d'un composé de céphalospo- rine représenté par la formule générale (I): R2 4 + C o I COOH- R5 dans laquelle R1 est un groupe thio-hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, R2 est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et R3, R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy, ou de.ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (V): - 58 - R2 --CH--COOH NH R3 2 4 5 ci-dessus, ou son dérivé réactif, avec un composé représenté par la formule générale (VI): oJ-- " CH2 - V) COOH dans laquelle P1 a la signification indiquée ci-dessus, ou un de ses sels.- 7. Procédé de préparation d'un composé de céphalospo- rine représenté par la formule générale (I)-1: Rî G _CH-CONH i R2---xcoN/ CH2-R1( R Go R3 n y CO J' 4 H2 Rl lCOOH R R5 dans laquelle R1 est un groupe thio-hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, R est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et Rt, R4 et R5 sont chacun l'hydro- gène ou un groupe hydroxy, à condition qu'ils ne représentent pas tous l'hydrogène en même temps, ou d'un de ses sels, caractérisé on ce qu'il consiste à hydrolyser un composé - 59 - représenté par la formule générale (I)-2: R2\/ CH1-CONH S Co o0 '7 \CH,-R1 COOH R5 dans laquelle R1 et R ont les significations indiquées ci- l 2. dessus et R", Ru et R" sont chacun l'hydrogène ou un 34 5 groupe acyloxy, à condition qu'ils ne représentent pas tous l'hydrogène en même temps, ou un de ses sels. 8. Médicament antibactirien, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un ccapos& de céphalospEorine repr&- senté par la formule générale (I) R2 G CH-CONH S. NH R39x COOHCo2- R1 Ro ' R5 dans laquelle R est un groupe thiohétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, R2 est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et R3, R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy, ou un des sels de ce composé.