Brevet FR2421176A1 — publié le 19791026

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'ergot de seigle, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'ergot de seigle répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1à 4 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkylidène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxyméthyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant de I a 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, l'atome de carbone a ne devant pas porter d'atome d'halogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome,de préférence le fluor ou le chlore. Les groupes alkyle signifient de préférence un groupe methyle ou éthyle, sauf indication contraire. Le groupe alcoxy contenu dans le reste alcoxyméthyle est de préférence le groupe méthoxy. Lorsque R1 et R2 forment ensemble un reste alkylidène, il s'agit de préférence d'un groupe tétraméthylène ou pentaméthylène. Lorsque R4 représente un groupe halogénoalkyle, le ou les atomes d'halogène sont de préférence situés sur l'atome de carbone terminal; le groupe halogénoalkyle comprend de préférence 2 atomes de carbone. Les substituants R1 et R2 représentent de préférence chacun un groupe alkyle. R3 signifie de préférence un groupe méthyle ou isopropyle. R4 représente de préférence un atome d'hydrogène. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on réduit sélectivement la double liaison située en position 2,3 dans les composés de formule II dans laquelle R1 à R4 ont les significations déjà données. La réduction est effectuée selon les méthodes connues habituellement utilisées pour la réduction de la double liaison située en position 2,3 dans un alcalose de l'ergot de seigle. On peut utiliser un hydrure complexe tel que le borohydrure de sodium, par exemple en présence d'acide trifluoroacétique. Comme solvant approprié, on peut employer l'acide trifluoroacétique, I'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou un mélange de ces solvants. On peut également effectuer la réduction en utilisant du zinc dans de l'acide chlorhydrique. On opère avantageusement à une température comprise entre O et 40au. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés tels que l'acide chlorhydrique ou placide fumarique. A partir des sels,on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les rapports indiqués sont des rapports de volume. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades et ne sont pas corrigées. Exemple 1 1,1-dimethyl-3-t6-me-thyl-2,3ss-dihydro-9-ergolène-8ss-yl-methyl] urée On ajoute par portions 1,95 g de borohydrure de sodium à 10,5 g de l,l-diméthyl-3-[6-méthyl-9-ergolène-8ss- yl-methyl]urée dans 115 ml d'acide trifluoroacétique. Après avoir agité ce mélange pendant 20 minutes, on le verse sur un mélange de glace et d'eau, on ajoute du carbonate de potassium solide et on agite le tout énergiquement jusqu'S ce qu'on atteigne pH 8. On extrait ce mélange à 3 reprises avec du chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore; on obtient une mousse beige que l'on chromatographie sur 120 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 9:1, contenant 0,58 d'ammoniaque concentrée. On obtient ainsi le composé du titre sous forme de base que l'on transforme en chlorhydrate ou en hydrogenofumarate. Le chlorhydrate du composé du titre fond à partir de 1850 avec décomposition ; (aJ20 = +500 (c=0,675 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). L'hydrogénofumarate du composé du titre fond à 20 partir de 1200 avec décomposition ; La] D = +20,90 (c = 0,44 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut également préparer les composés suivants - la 1,1-dimethyl-3-l1,6-dimethyl-2,3ss-dihydro-9-ergolène-8ss- 20 yl-méthyl]urée;.elle fond à 143-145 ; [a]g = -67,5 (c = 0,68 dans le chloroforme) ; et - la 1,1-diméthyl-3-[6-méthyl-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2,3ss- dihydro-9-ergolène-8ss-yl-methyl]urée; elle se décompose 20 à partir de 165 ; Lai = -58,20 (c = 0,86 dans le chlore forme). Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par une action antihypertensive. L'action antihypertensive des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57, 102(1944). On détermine la pression sanguine sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle. Administrés par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre 0,05 et 3 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action antihypertensive. Avec la 1,1-diméthyl-3- [6-méthyl-2,3ss-dihydro-9-ergolène-8ss-yl- méthyl]urée, par exemple, on obtient une DE1oo de 0,45 mg/kg par voie sous-cutanée, et de 0,69 mg/kg par voie orale; par DE100, on entend la dose de substance active induisant une baisse de la pression sanguine de 10 mm Hg par heure pendant une période de 7 heures. L'action antihypertensive exercée par les nouveaux composés de l'invention a également été déterminée sur le rat éveillé spontanément hypertendu. On administre la substance active par voie orale ou sous-cutanée et on mesure la pression sanguine à intervalles réguliers à laide diun cathéter. L'action antihypertensive est déterminée par comparaison avec les animaux témoins. Administrés par voie orale ou souscutanée à des doses comprises entre 0,05 et 3 mg/kg, les composés de formule I exerent dans cet essai une nette action antihypertensive. Pour la l,l-diméthyl-3-I6-méthyl-2,3P- dihydro-9-ergolène-8P-yl-méthyl]urée, par exemple la DE100 est de 0,27 mg/kg par voie sous-cutanée. L'action antihypertensive exercée parles composés de formule I a'été mise en évidence par ailleurs chez le chien rendu hypertendu selon la méthode de Goldblatt. La substance à essayer est administrée par voie sous-cutanée. On mesure la pression systolique à différents intervalles de temps. Administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,05 et 3 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action antihypertensive. C'est ainsi par exemple qu'une heure, 3 heures et 5 heures après l'administration par voie sous-cutanee de 0,1 mg/kg de l,l-dirnéthyl- 3-l6-methyl-2,3ss-dihydro-9-ergolene-8p-yl-methyl]uree on observe, pour une pression sanguine systolique initiale de 177 mm Hg, une diminution de 21, 3-3 et 20 mm Hg respectivement. Grâce à cette propriété, les nouveaux composés peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 200 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,1 à 100 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée notamment chez la souris. Avec la l,l-diméthyl 3-[6-methyl-2r3p-dihydro-9-erfolene-8ss-yl-methyl]ureet par exemple, la DL50 est de 40 mg/kg par voie intraveineuse. Les composés de formule I peuvent etre administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.... pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.. pour des préparations injectables : liteau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc...; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropries. Exemple de composition pharmaceutique : comprimés Hydrogénofumarate de la I,l-diméthyl-3- [6-méthyl-2,3p-dihydro-9-ergolène-8p- yl-méthyl]urée 27,1 mg* Lactose 59,8 mg Acide tartrique 3 mg Amidon de mas 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0,1 mg Pour un comprimé pesant 100 mg *Ce qui correspond à 20 mg de base libre REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'ergot de seigle, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome dlhydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien Ri et R2 forment ensemble une chaîne alkylidene contenant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxyméthyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, l'atome de carbone a ne devant pas porter d'atome d'halogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- La 1,1-diméthyl-3-[6-méthyl-2,3ss-dihydro-9- er goièn8p-yl-méthyliurée, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La 1,1-dimethyl-3-[1,6-dimethyl-2,3p-dihydro- 9-ergolène-8p-yl-methylluree, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La 1,1-diméthyl-3-[6-méthyl-1-(2,2,2-trifluoro- méthyl)-2,3p-dihydro-9-ergolene-8ss-yl-methylluree, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des dérivés de l'ergot de seigle de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkylidene contenant de 2 à5 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxyméthyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, l'atome de carbone a ne devant pas porter d'atome d'halogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit sélectivement la double liaison située en position 2,3 dans les composés de formule II dans laquelle R1 à R4 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'ergot de seigle spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre-de principes actifs de médicaments. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de-l'ergot'de seigle répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkylidène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxyméthyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, l'atome de carbone a ne devant pas porter d'atome d'halogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l,l-dimethyl-3-[6-méthyl-2,3ss- dihydro-9-ergolène-8f3-yl-méthyl]urée,à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l,l-diméthyl-3-[l,6-diméthyl- 2,3ss-dihydro-9-ergolène-8fi-yl-methyl]uree, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la I,l-diméthyl-3-[6-méthyl-l- (2,2,2-trifluorométhyl)-2,3ss-dihydro-9-ergolène-8ss-yl- méthyl]urée, à l'état de base libre ou sous forme dlun sel acceptable du point de vue pharmaceutique 11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.