Brevet FR2411822A1 — publié le 19790713

La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide -3-hydroxy-3-méthyl glutarique de formule (I) connu pour son application en thérapeutique du fait de ses intéressantes propriétés hypolipidemiques. Jusqu'à présent, Ie composé de formule (I) était obtenu selon l'une des méthodes suivantes a) D'après la synthèse de Reformatzky avec le bromoacétate d'éthyle et l'acétoacétate d'éthyles suivie d'une hydrolyse (J. Am. Chem. Soc. 1975, 2377 2379), suivant-le schéma Ce procédé a un rendement plus que médiocre (environ 15 %) et comporte un passage particulièrement difficile a contrôler, donc très dangereux a l'échelle industrielle, a savoir la réaction de Reformatzky. b) Oxydation du 4-méthyl-1,6-heptadienol-4(méthyl-diallyl-carbinol) (II) au moyen du permanganate de potassium (J. Prakt. Chem. 23, 276 (1881) ), selon le shéma En réalité, en opérant comme dans l'article précité, on obtient un mélange oligo-goudronneux, en partie seulement à caractère acide, dont on ne peut même pa isoler le composé (I). c) Oxydation du 4-méthyl-l,6-heptadienol-4 (II) précité au moyen d'ozone (Bioch. Preparation, 6, 25 (1958) ), selon leEchéma : Ce procédé possede un rendement satisfaisant mais il est évident que, comme toutes les ozonolises, il ne peut pas être réalisé à une échelle industrielle si ce ntest ac un appareillage télécommandé très cher disposé dans un casemate isolé,du fait de l'extrême danger du di-ozonure intermédiaire et de la toxicité de l'ozone en tant que tel. On a maintenant trouvé qu'il est possible d'obtenir facilement l'acide 3-hydroxy-3-méthyl glutarique avec un bon rendement en utilisant des réactifs non dangereux, en soumettant le 4-méthyl-1,6-heptadienol-4 (II) à une oxydation avec un catalyseur d'interface. I1 est surprenant qu' une telle réaction puisse être réalisée simplement avec le permanganate de potassium, c'est-à-dire avec le même oxydant que celui employé dans le procédé b) cité qui conduit à un résultat désastreux. Selon l'invention, l'oxydation de (II) à (I) s'effectue en phase hétérogène, par exemple hydrocarbure aromatique/eau, en utilisant un catalyseur constitué d'un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire. On peut citer par exemple comme solvant aromatique, le benzène; comme catalyseur, le chlorure ou le bromure de cétyl-triméthylammonium. La réaction est conduite sous agitation intense à une température de 30-700 C, plus particulièrement de 50-60 C. L'exemple suivant permettra d'illustrer le procédé selon l'invention. EXEMPLE A 12,6 g de diallylméthyl-carb inol, dissous dans 50 cc de benzène, on ajoute I g de bromure de cétyl-triméthylammonium et 50 cc de H2O. Le mélange est rechauffé à 550 C et émulsionné à l'aide dtun moteur électrique muni d'un agitateur à hélices. On ajoute, goutte à goutte, un mélange formé de 150 g de KMnO4 dissous dans 1000 cc d'eau. On continue le réchauffement pendant 3 heures. On laisse refroidir, on extrait avec 2 x 250 cc de benzène, on acidifie la phase aqueuse, on extrait avec 5 x 200 cc d'éther éthylique, on sèche la phase organique et onl6vapore au bain-marie. On obtient un solide blanc-jaune que l'on recristallise dans I'acétone, ce qui conduit à un produit cristallin blanc dont le p.f. est de 109-110 C. Rendement 78 %. Le produit donne une tache en chromatographie sur couche mince et ses caractéristiques analytiques et spectroscopiques coïncident avec celles prévues. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de l'acide 3-hydroxy-3-méthyl glutarique de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre le 4-méthyl-1,6-heptadienol-4 (II) à une oxydation avec un catalyseur d'interface. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère en milieu benzène-eau. 3.- Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'ou utilise comme oxydant le permanganate de potassium. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-3, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé est un halogénure de cétyl-triméthylaimnonium. 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-4, caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température comprise entre 30 et 700 C, de préférence entre 50 et 609 C.