Brevet FR2409980A1 — publié le 19790622

La présente invention a pour objet de nouveaux éthers de phénols substitués, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur preparatlon et leur application en thérapeutique. La Demanderesse a déjà proposé des éthers de phénols utilisables en thérapeutique dans le domaine cardiovasculaire. Ces- composés répondaient à la formule suivante : dans laquelle p est un nombre entier de 2 à 5, q est un nombre entier de 1 à 4, m est égal à 0, 1, 2, 3, ou 4, n est égal à O ou 1 avec la condition que lorsque m est égal à 0, n est aussi égal à 0, X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe SO2, R est . soit un radical alkyle ramifié de 3 ou 4 atomes de carbone, soit un radical cycloalkyle de 3 ou 4 atomes de carbone, . soit un radical cyanoalkyle ramifié de 3 ou 4 atomes de carbone, . soit un radical phénylaîkyle dont le phényle peut porter des substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et dont l'allyle est ou non ramifié et a 2 ou 4 atomes de carbone, . soit un radical acylaminoalkyle dont l'acyle a de 1 à 4 atomes de carbone et l'alkyle ramifié ou non a de 1 à 4 atomes de carbone. ta présente demande a pour objet les chers de phenols substitués considérés sous leurs différentes formes racemiques et isomères optiques possibles, de formule générale (I) dans laquelle soit R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, soit le groupe forme un radical hétérocyclique a 6 chaînons, pouvant rel autre neteroatome et porter un s@@@@@@@@@@, le groupe tant notamment un radical morpholino, pipéridino, pipéridino substitué par un radical alkyle ou hydroxy, pipérazino substitué en position 4 par un radical alcoxycarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine cardiovasculaire. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment selon le schéma réactionnel ci-dessous. ne composé de départ, ief (cyclohexyl-méthoxy-2 éthyl)-4 phénoxy] -1 époxy-2,3 propane est obtenu à partir du phénol correspondant et a té décrit dans le brevet 75 33899. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et spectres IR et RtS confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 [(Cyclohexylméthoxy-2 éthyl) -4 phénoxy3 -1 diméthylamino -3 propanol-2 et son oxalate acide [R1 =R2 = CH3 Dans une fiole d'Erlenmeyer de 100 ml, on met 50 ml de méthanol et 7,25 g (0,025 mole) de [(cyclohexylméthoxy-2 éthyl)-4 phénoxy] -1 époxy-2, 3 propane et l'on refroidit avec de la glace. Dans cette solution froide, on fait barboter 1,12 g (0,025 mole) de diméthylamine. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, on l'évapore à siccité et on isole 8 g d'huile. Cette huile est reprise par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle ; après acidification, on décante la phase organique on extrait la phase aqueuse acide par 2 fois, avec 100 ml d'acétate d'éthyle chaque fois.La phase aqueuse est alcalinisée par de l'hydroxyde de sodium concentré et on extrait le L(cyclohexyl- méthoxy-2 éthyl)-4 phénoxy]-1 diméthylamino-3 propanol-2, 3 fois, avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont réunis, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium. Par évaporation on isole la base. Cette base est transformée en son oxalate acide par réaction avec l'acide oxalique au sein de l'acétone. Après recristallisation dans l'éthanol, l'oxalate acide fond à 1220C. EXEMPLE 2 [(cyclohexylméthoxy-2 éthyl)-4 phénoxy -1 (éthoxycarbonyl-4 pipérazino)-3 propanol-2 et son chlorhydrate Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250ml, on met 10 g de [(cyclohexyl méthoxy-2 éthyl)-4 phénoxy7 -1 époxy-2, 3 propane, 5,44 g d'éthoxycarbonyl-l pipérazine et 80 ml de méthanol. On porte à la température de reflux du méthanol et maintient l'ébullition pendant 6 heures. On évapore à siccité. On sépare le [ (cyclohexylméthoxy-2 éthyl) -4 phénoxy] -1 (éthoxycarbonyl-4 pipérazino)-3 propanol-l à partir de l'huile comme dans l'exemple 1. On recueille la base brute que l'on purifie par chromatographie sur colonne, avec élution au chloroforme. Le chlorhydrate est obtenu par réaction de la base avec l'acide chlorhydrique au sein d'acétone et d'éther. Après recristallisation dans l'acétone, on recueille le sel qui fond à 1760C. Le tableau 1 rassemble les composés préparés à titre d'exemples. TABLEAU 1 (Exemple s - N 1 Caractères F (OC) t , sR2 2 N:/CH3 1 1 : - N \ : oxalate acide F = 122 t ' CH 3 2 .- - coe C2H5 chlorhydrate F = 176 3 3 - Nx : . chlorhydrate F = 190 r7 > ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~) 4 4 :- N - OH . base F = 82 ( fumarate neutre F = 154,6 ( . ( 5 : - N : base F = 72 ( : : chlorhydrate F = 184,6 ) t : : ) Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés intéressantes dans le domaine cardiovasculaire. Les composés possèdent des propriétés-bloquantes sélectives et antihypertensives. La toxicite des composés a été déterminée par voie intrapéritonéale sur des rats CDI. La DL50 des composés est de 200 à 300 mg/kg environ. L'activité-bloquante est déterminée selon la méthode de Arunlakshana et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48) sur des oreillettes isolées de rat. Les composés de l'invention sont aussi des antihypertenseurs. Cette activité a été, déterminée par mesure de la pression systolique selon la technique décrite par Gérold et Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285), sur des rats mâtes spontanément hypertendus.agés d'au moins 14 semaines. I1 abaissent la pression systolique au bout de 2h, 4h et 24h. La diminution étant encore de -15% environ au bout de 24h. Les composés de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, dans les maladies cardiovasculaires et, notamment, dans les affections coronariennes, les affections atteignant le myocarde et les troubles du rythme cardiaque. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés de formule générale (I) et leurs sels comme principes actifs en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, ou rectale, ou parentérale Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles ces composés et leurs sels sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Les composés peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour la voie orale, parentérale ou endorectale, telle que comeri- més, dragées, gelules, capsules, suspensions buvales, solutions buvales ou injectables ; en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 800 mg pour l'administration orale, et de 5 à 200mg par voie parentérale ou endorectale, en une ou plusieurs prises. REVENDICATIONS 1 Ethers de phénols substitués, sous forme deracémate ou d'i- somère optique, répondant à la formule générale (I) dans laquelle soit R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, soit le groupe forme un radical hétérocyclique à 6 chaînons pouvant renfer@ autre hétér@atome et porter un substituant. le groupe étant notamment un radical morpholino,pipéridino pipéridino substitué par un radical alkyle de l à 4 atomes de bone ou hydroxy, pipérazino substitué en position 4 par un radical alcoxycarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Le [(cyclohexylméthoxy-2 éthyl)-4 phénoxy -1 diméthylamino-3 propanol et ses sels, notamment son oxalate acide. 3 Le [(cyclohexylméthoyx-2 éthyl)-4 phénoxy]-1 (éthoxycarbonyl-4 pipérazino)-3 propanol-2 et ses sels, notamment son chlorhy drate. 4 Composés selon la revendication 1, dans lesquels représente un radical pipéridino, hydroxy-4 pipêridino ou morpholino et leurs sels. 5 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense ler (cyclohexylméthoxy-2 éthyl)-4 phénoxy7 -1 époxy-2, 3 propanol avec une amine de formule R1 et R2 possédant les mêmes significations que dans la revendication 1.