Brevet FR2407929A1 — publié le 19790601

La presente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de 4-amino-2-(pipérazin- l-yl ou homopipérazin-l-yl)-quinazoline. Ces composés ont l'avantage d'entre régulateurs du système cardiovasculaire et de pouvoir êtreutilisés notamment dans le traitement de l'hy- pertension. Les composés nouveaux conformes à l'invention répondent à la formule générale dans laquelle (R)n représente un groupe 6,7-di-(alkoxy inférieur) ou 6,7,8-tri-(alkoxy inférieur) m est égal à 1 ou 2 X représente un groupe -CHR1- ou -CH2CH2chacun des symboles R1, qui peuvent être identiques ou diffe- rents, represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule -CONR4R5 ou -S02NR4R5 dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe al- kyle inférieur ces composés existent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans le présent mémoire, le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le terme inférieur appliqué à un groupe alkyle ou alkoxy signifie que ce groupe, à channe droite ou ramifiée, contient 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "inférieur" appliqué à un groupe alcanoyle signifie que ce groupe, à channe droite ou ramifiée, contient 2 à 6 atomes de carbone et de préférence 2 à 4 atomes de carbone. Des sels addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition d'acides non toxiques renfermant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates ou bisulfates, phosphates ou phosphates acides, acétates, maléates, fumarates, succinates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates et p-toluènesulfonates. Un groupe apprécié de composés comprend les composés de formule dans laquelle (R)n est un groupe 6,7-di-(alkoxy inférieur) ou 6,7,8 tri-(alkoxy inférieur) R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle inférieur ou un groupe de formule -CONR4R5 ou -So2NR4R5 dans laquelle R4 et R5, qui peuvent ere identiques ou différents, représentent chacun de l'hyårogène ou un groupe alkyle inférieur et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés. Un autre groupe apprécié comprend les composés de formule (I) dans laquelle (R) n est un groupe 6,7-diméthoxy, 6,7-diéthoxy ou 6,7,8-triméthoxy ; m est égal à 1 ou 2 ; chacun des symboles R1 représente, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe CH3 ; et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, de lthydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, -CONH2 ou S02N(CH3)2e Les composés que l'on apprécie le plus répondent à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3 et R2 et R3 représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno ou alcanoyle inférieur. Le composé individuel auquel on attribue la plus grande préférence est la 4-amîno-2-E4-(1 ,4-benzodioxane-2-car- bonyl)-pipérazin-1-yl]-6,7-diméthoxyquinazoline. Les composés de l'invention renfermant un ou plusieurs centres d' asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomorphes, et ces paires ou les isomères individuels peuvent etre séparés par des procédés physiques, par exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables. L'invention comprend les paires sépares de meme que leurs mélanges sous la forme de mélanges racémiques ou sous la forme des isomères individuels optiquement actifs d- et 1-. Lorsque X représente un groupe -CHR1-, dans lequel R1 est un radical alkyle inférieur, une isomérie cis- et transest possible et les deux isomères (et leurs mélanges) entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés de diverses façons, par exemple par les procédés suivants (1) Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'une quinazoline convenablement substituée---de formule dans laquelle Q représente un groupe aisément éliminé tel qu'un radical chloro, bromo, iodo, alkoxy inférieur ou (alkyle inférieur)-thio, avec une pipérazine ou une homopipérazine de formule et il en résulte ltélimination d'une molécule HQ. Q est de préférence un radical chloro ou bromo. La réaction est habituellement conduite par chauffage des corps réactionnels à une température qui peut aller de 80 à 1500C, par exemple au reflux, dans un solvant organique inerte tel que le n-butanol. Lorsque la réaction est sensiblement terminée, le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. Par exemple, dans un procédé habituel, le mélange réactionnel est refroidi et le produit solide brut résultant est recueilli, lavé par exemple au n-butanol froid et séché. Le produit brut peut etre purifié par une opération classique, par dissolution à chaud dans du diméthylformamide aqueux, filtration et concentration de la solution filtrée, par exemple sous vide. La solution est ensuite refroidie et de l'éther y est ajouté pour précipiter le produit pur, que l'on peut filtrer et laver à l'éther. Les composés intermédiaires de formules (II) et (III) sont des composés connus, ou bien on peut les préparer par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur. Par exemple, les composés intermédiaires de formule (III) peuvent eAtre préparés d'après le schéma réactionnel suivant Les composés intermédiaires de formules (IV) et (V) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés classiques. Lorsque X est un groupe -CHR1- dans lequel R1 est un radical alkyle inférieur, des isomères cis- et transdu composé (V) peuvent exister. On peut utiliser un mélange de ces isomères, mais si l'on désire un produit final principalement cis- ou principalement trans-, on peut généralement préparer le composé de départ cis- ou trans- correspondant par une technique chromatographique adaptée, à laquelle on soumet l1es- ter méthylique ou éthylique correspondant, en procédant ensuite à la transformation en chlorure d'acide. (2) Les composés de l'invention peuvent aussi être préparés par réaction d'une quinazoline de formule avec un acide carboxylique de formule : ou avec son équivalent fonctionnel en tant qu'agent acylant, par exemple un chlorure ou bromure d'acide, un ester "activé" ou un anhydride mixte du composé de formule (VII). Les chlorures ou bromures d'acides peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure ou respectivement le bromure de thionyle. L'ester "activé" que l'on préfère est le succinimido-ester de formule que lton peut préparer là encore par des procédés classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le N-hydroxysuccinimide en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimîde. Un autre ester activé" apprécié est le phtalimido-ester. Des anhydrides mixtes convenables répondent à la formule dans laquelle Y est un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, notamment un groupe tertiobutyle ou isobutoxy. On peut les préparer par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure d'alcanoyle inférieur ou respectivement le chloroformiate alkylique inférieur correspondant, par exemple le chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'isobutyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on utilise le composé (VIT) sous la forme de l'acide libre, la réaction doit généralement être conduite en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. De préférence, les composés de formule (VII) sont amenés à réagir sous la forme de leurs chlorures ou bromures d'acides. Dans un mode opératoire courant dans lequel on utilise un chlorure d'acide du composé (VII), le chlorure d'acide dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène est ajouté goutte à goutte à une suspension sous agitation de la quinazoline (VI) dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthyle ne. Le mélange peut ensuite être agité pendant quelques heures à la température ambiante et la substance solide résultante est ensuite séparée par filtration et purifiée par des techniques classiques. Lorsque X est un groupe -CHR1-, dans lequel RI est un radical alkyle inférieur, une isomérie cis-trans est possible comme mentionné pour le mode opératoire (1). Les composés intermédiaires de formules (VI) et (VIo) peuvent être préparés par des procédés classiques. (3) Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réaction de la base libre avec l'acide convenable dans un solvant organique inerte, et le précipité de sel résultant est recueilli par filtration. Le cas échéant, le produit peut ensuite être recristallisé en vue de sa purification. Toutefois, le produit obtenu par les procédés (1) et (2) est souvent sous la forme du sel d'addition d'acide. L'invention concerne également les bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) ainsi que de leurs sels. L'expression z expression 'bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" nécessite quelques explications. Une pratique courante en matière de chimie pharmaceutique consiste à remé- dier à une quelconque propriété physique ou chimique indésirable d'un médicament en transformant ce médicament en un dérivé chimique qui n'a pas ces propriétés indésirables mais qui, lorsqu'on l'administre à un animal ou à un être humain, reprend la forme de la substance active initiale. Par exemple, si le médicament n'est pas bien absorbé lorsqu'il est administré à l'animal ou au patient par voie orale, il est possible de le transformer en un dérivé chimique qui est bien absorbé et qui est retransformé dans le sérum ou les tissus en le médicament initial.De même, si un médicament est instable en solution, il est possible de préparer un dérivé chimique de ce médicament qui est stable et qui peut être administré en solution, mais qui se retransforme dans l'organisme en donnant le médicament initial. Le spécialiste en matière de chimie pharmaceutique est tout à fait conscient des possibilités de remédier aux inconvénients que présente un médicament par des modifications chimiques de ce médicament qui ne sont que temporaires et qui sont réversibles lorsqu'on l'administre à l'animal ou au patient. Aux fins du présent mémoire, l'expression "bioprécurseur acceptable du point de .vue pharmaceutique" d'un composé de formule (I) désigne un composé dont la structure dif fère de celle des composés de formule (I), mais qui, néanmoins, lorsqu'on l'administre à un animal ou à un être humain, se transforme dans l'organisme de l'animal ou de l'homme en un composé de formule (I). L'activité antihypertensive des composés de l'invention est démontrée par leur aptitude à abaisser la pression sanguine de rats non anesthésiés, en hypertension spontanée, et de chiens non anesthésiés, en hypertension rénale, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg. Tous les composés des exemples particuliers sont administrés à des rats à la dose de 5 mg/kg par voie orale sans que l'on remarque d'effets toxiques aigus indésirables. De plus, le produit de l'exemple l a déjà été étudié plus en détail et on a constaté qu'il présentait une dose léthale moyenne (DL50), exprimée en mg (base)/kg, de 500 environ chez la souris (voie orale, mâle et femelle) et supérieure à 1000 chez le rat (voie orale, mâle et femelle). De plus des groupes de 3 chiens bâtards mâles ont reçu quotidiennement 14 doses orales successives sous la forme d'une capsule du produit de l'exemple 1 à raison de 0,1 et 5 mg/kg. Le traitement ne provoque pas de variations des effets toxicologiques comme le met en évidence un examen d'échantillons de sang et d'une grande diversité de tissus. Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support ou véhicule pharmaceutique que l'on choisit en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou dans des capsules, seuls ou en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure fa çon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose pour rendre la solution isotonique. En conséquence, l'invention concerne également une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, associé à un diluant ou excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains pour le traitement de l'hypertension, par voie orale ou par voie parentérale, et ils peuvent être administrés par voie orale à des doses qui s'échelonnent de 1 à 20 mg par jour pour un patient adulte moyen (70 kg), en une seule prise ou en plusieurs prises individuelles (jusqu'à trois). Les doses intraveineuses devraient être de tordre d'environ 1/5 à 1/10 de la dose orale quotidienne. Ainsi, pour un patient adulte de poids moyen, des doses orales individuelles sous la forme de comprimés ou de capsules se situent approximativement dans la plage de 1 à 50 mg de composé actif.Des variations sont iné- vitables en fonction du poids et de l'état du sujet que l'on traite et de la voie particulière d'administration que lton choisit, comme cela est bien connu de lthomme de l'art. Les composés de l'invention permettent le traitementd'un animal ou d'un être humain atteint d'hypertension par administration à l'animal ou à. litre humain d'une quantité antihypertensive d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou d'une composition pharmaceutique comme défini ci-dessus. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1. - 4-amino-2-r4-(194-benzodioxane-2-carbon-sl)-pipéra- zin-l-yll-6,7-diméthoxyquinazoline On agite 140 g de 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 150 g de N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipé- razine au reflux dans 2 litres de n-butanol pendant 3 heures et demie. On refroidit ensuite le mélange à 80 C, on recueille le produit solide, on le lave avec deux fois 250 ml de n-butanol froid et on le sèche. On dissout le produit brut à chaud (800C) dans 530 ml de diméthylformamide et 130 ml d'eau, cn filtre, on concentre sous vide à environ 300 ml puis on refroidit et on ajoute 1,8 1 d'éther.La substance solide ainsi obtenue est recueillie et lavée à l'éther ; on obtient ainsi 215 g de chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazin 1-yl3-6,7-diméthoxyquinazoline fondant à 289-290 C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C23H25N505.HCl 56,6 5,4 14,4 trouvé 56,9 5,4 14,4. EXEMPLE 2. - 4-amino-2-[4-(1 4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipéra zin-1-yl]-6,7,8-triméthoxyquinazoline On chauffe au reflux dans 67 ml de n-butanol 1 g de 4-amino-2-chloro-6,7,8-triméthoxyquinazoline et 1,168 g de N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine avec 1,87 g de triéthylamine pendant 24 heures. Ensuite, on ajoute encore 0,026 g de N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 30 heures. On chasse ensuite du butanol sous vide et on partage le résidu entre une solution aqueuse de carbonate de sodium et du chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en laissant 3,4 g d'une substance solide qui est reprise dans la quantité minimale de diméthylformamide.La solution est ensuite laissée au repos à 0 C pendant environ 18 heures. De l'éther est ensuite ajouté et la solution trouble est refroidie à une température encore plus basse, ce qui donne 0,58 g de 4-amino-2-E4-Cl,4- benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-6,7,8-trimethoxyqui nazoline fondant à 269-2710C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C24H27N5 6 59,9 5,7 14,6 trouvé 59,3 5,6 14,1. EXEMPLE 3. - 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipéra- zin-l-yll-6,7-diéthoxyquinazoline On chauffe au reflux pendant environ 18 heures dans 30 ml de n-butanol 0,33 g de 4-amino-2-chloro-6,7-diéthoxyqui- nazoline et 0,32 g de N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine On évapore ensuite le mélange sous vide et on partage le résidu entre une solution de carbonate de sodium et du chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à i'éther, déshydratés sur du sulfate de sodium, évaporés sous vide et le résidu est chromatographié sur 70 o de gel de silice, en utili sant un mélange de chloroforme et de méthanol (0-5 %) comme éluant. Les fractions similaires sont rassemblées, évaporées sous vide, puis redissoutes dans un mélange de chloroforme et de méthanol et la solution est traitée avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu est recristallisé dans de l'isopropanol. On obtient 0,19 g de chlorhydrate de 4-amino-2-E4-(1,4-benzo- dioxane-2-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-6,7-diéthoxyquinazoline hydraté à 2,5 molécules d'eau, fondant à 180-184 C en se décomposant. Analyse : o C % H, % N, % calculé pour C25H29N5O5.HCl. 2 1/2H20 53,5 6,3 12,5 trouvé 53,3 5,6 12,2. EXEMPLE 4. - 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxane-2-carbonel)-homoPi- pérazin-1-yll-67-diméthoxyquinazoline On chauffe au reflux dans 114 ml de n-butanol pendant 60 heures 1,58 g de 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 2,0 g de N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-homopipérazine. On refroidit ensuite le mélange, on chasse le butanol sous vide et on triture le résidu solide avec de l'éther, on le reprend dans du méthanol chaud, on filtre la solution et on la refroidit. On recueille le produit brut puis on évapore la solution résiduelle sous vide et on reprend le résidu dans de llisopro- panol chaud, on le refroidit, on le filtre puis on le réévapore sous vide. On rassemble le résidu et le produit solide initial, on traite le mélange au méthanol froid et on le fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 0,57 g de chlorhydrate de 4-amino-2-E4-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-homopipérazin-1-yl]- 6,7-diméthoxyquinazoline fondant à 250-2510C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C24H27N505.HC1 57,4 5,6 14,0 trouvé 57,2 5,4 13,8. EXEMPLE 5. - 4-amino-2-P4-(6-méthoxv-114-benzodioxane-2-car- bonyl)-pipérazin-1-yl]-6,7-diméthoxyquinazoline On ajoute goutte à goutte une solution de 2,17 g de chlorure de 6-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyle (préparé à partir de l'acide et de chlorure le thionyle) dans 25 ml de dichlorométhane à une suspension sous agitation de 2,48 g de 4-amino-2-pipérazin-1-yl-6,7-diméthoxyquinazoline dans 50 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures puis on le filtre et on met la matière solide en suspension dans une solution aqueuse de carbonate de potassium, puis on extrait au chloroforme.Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en laissant un résidu solide (4,15 g) qui est chromatographié sur 160 g de silice et élué avec du chloroforme puis un mélange de chloroforme et de méthanol (2,5 ). Les fractions similaires (chromatographie sur couche mince) sont rassemblées, évaporées sous vide, puis le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol et traité avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. En ajoutant encore de l'éther, puis en refroidissant, on obtient une matière solide que l'on recueille et que l'on fait recristalliser dans du méthanol.On obtient ainsi 0,95 g de chlorhydrate de 4-amino-2-[4-( 6-méthoxy-1 ,4-benzodioxane-2- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-6,7-diméthoxyquinazoline hydraté, fondant à 220-222 C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C24H27N5O6.HCl.H2O 53,8 5,6 13,1 trouvé 53,3 5,5 13,4. EXEMPLES 6-24. Les composés suivants ont été préparés par le mode opératoire de l'exemple 5 à partir de 4-amino-2-pipérazin-1yl (ou 2-[3-méthylpipérazin-1-yl])-5,7-diméthoxyquinazoline et du chlorure de carbonyle correspondant. Exemple Z R forme isolée et Analyse % n pointée fusion (valeurs théoriques entre ( C) parenthèses) C H N 6 # H Chlorhydrate 56,2 5,4 13,9 hémihydraté (56,4 5,7 13,7) (mélange des isomères 5 et 238 - 240 7 # H Chlorhydrate 58,0 6,2 13,3 hémihydraté (57,9 6,2 13,0) (mélange des isomères 5 et 225 - 230 8 # H Chlorhydrate 57,5 5,8 13,3 hémihydraté (57,2 6,0 13,3) 286 - 288 Exemple Z R forme isolée et Analyse % n pointée fusion (valeurs théoriques entre ( C) parenthèses) C H N 9 # H Chlorhydrate 54,1 5,5 13,9 hémihydraté (54,7 5,5 13,3) 268 - 270 10 # H Chlorhydrate 53,4 5,3 12,8 hydraté (53,8 5,6 13,1) 230 (déc.) 11 # H Chlorhydrate 52,3 4,8 12,8 hydraté (52,0 4,9 13,2) (mélange des isomères 6 280 - 281 et 7) Exemple Z R forme isolée et Analyse % n pointée fusion (valeurs théoriques entre ( C) parenthèses) C H N 12 # H hémibydrate 52,5 4,3 13,2 242 - 243 (52,2 4,6 13,2) 13 # H Chlorhydrate 56,5 5,6 14,1 279- 280 (56,6 5,4 14,4) &alpha;;D " -99,3 (0,4% dans DMF) 14 # H Chlorhydrate 56,2 5,4 14,5 284 - 286 (56,6 5,4 14,4) &alpha;D = +95 (0,4% dans DMF) Exemple Z R forme isolée et Analyse % n pointée fusion (valeurs théoriques entre ( C) parenthèses) C H N 15 # H Chlorhydrate 55,0 5,5 13,6 hydraté (55,4 5,8 13,5) mélange cis, trans 237 - 240 16 # H Chlorhydrate 55,8 5,7 13,1 279- 280 (55,4 5,8 13,5) trans 242 - 243 17 # H Chlorhydrate 54,0 5,5 12,7 hydraté (53,6 6,0 13,0) cis 214 - 215 Exemple Z R forme isolée et Analyse % n pointée fusion (valeurs théoriques entre ( C) parenthèses) C H N 18 # H Chlorhydrate 55,6 5,4 13,3 hydraté (55,4 5,8 13,5) 234 - 237 19 # H Chlorhydrate 55,6 5,2 13,0 hémihydraté (55,7 5,4 13,0) 272 20 # H Chlorhydrate 54,4 5,2 12,8 hydraté (54,8 5,5 12,8) 230 Exemple Z R forme isolée et Analyse % n pointée fusion (valeurs théoriques entre ( C) parenthèses) C H N 21 # H Chlorhydrate 48,6 5,3 13,5 hydraté (49,0 5,4 13,7) 234 - 237 mélange des isomères 6 et (déc.) 7) 22 # H Chlorhydrate 55,3 6,1 12,9 sesqui-méthano- (55,7 6,2 12,7) late 205 - 207 23 # H Oxalatesesqui- 53,8 5,4 11,6 hydraté (53,6 5,5 12,0) 176 - 179 Exemple Z R forme isolée et Analyse % n pointée fusion (valeurs théoriques entre ( C) parenthèses) C H N 24 # H Chlorhydrate 52,2 5,2 11,4 dihydraté (52,4 5,8 11,8) 208 - 210 mélange des isomères 6 (hydroscopique) et 7 EXEMPLE 25. - Chlorhydrate de 4-amino-6, 7-diméthoxy-2-[4- (mé- lange de 6- et 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2 carbonyl)-pipérazinol-quinazoline On ajoute 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide et 1,15 g de N-hydroxysuccinimide à une solution sous agitation d'unmélange de2,23g d'acides 6- et 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane2-carboxyliques uans 70 ml de diméthylformamide à OOC. On agite le mélange à 0 C pendant 1 heure, puis on ajoute 2,8 g de 4 amino-6,7-diméthoxy-2-pipérazinoquinazoline et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 18 heures.On filtre ensuite le mélange réactionnel, on dilue le filtrat avec 500 ml d'éther et on recueille le précipité huileux résultant. On partage le produit entre du chloroforme, de l'isopropanol et une solution de bicarbonate de sodium, on sépare la phase chloroformique, on la lave à l'eau et on l'évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur de la silice et on obtient par élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 3 % un produit brut qui donne, par traitement avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther et recristallisation dans un mélange méthanol/eau/éther/diméthylformamide puis un mélange méthanol/ eau/diméthylformamide, le chlorhydrate hydraté de 4-amino-6,7 diméthoxy-2-E4-(6- et 7-(mélange)-carbamoyl-1,4-benzodioxane2-carbonyl)-pipérazino]-quinazoline fondant à 228-2350C en se décomposant. Une autre recristallisation donne un échantillon analytique fondant à 245-248"C. Analyse : C, X H, % N, % calcule pour C24H26N606HC1.H20 52,5 5,3 15,3 trouvé 52,6 5,5 14,6. L'analyse chromatographique en ph-ase liquide sous haute pression indique que le produit est un mélange des isomères 6- et 7- dans le rapport de 7:3. On décrit ci-après la préparation de certains des composés de départ : PREPARATION 1. (A) N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl )-pipérazine On agite à 10-15 C une suspension de 11,88 g de pipérazine et de 20,30 g d'acétate de sodium dans un mélange de 70 ml d'eau et 95 ml d'acétone, puis on ajoute environ 35 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne 1,5. On ajoute ensuite par portions 31,0 g de chlorure de 1,4-benzodioxane-2-carbonyle et environ 45 ml d'hydroxyde de sodium 5N, tout en maintenant la température à 10-15"C, l'hydroxyde de sodium maintenant le pH à une valeur de 1,7 à 2,2.Lorsque l'addition est terminée, on ajuste le pH à 2,0 par l'addition d'hydroxyde de sodium et on agite la suspension pendant encore 30 minutes. On ajoute ensuite de l'eau jusqu'à l'obtention d'une solution homogène, on chasse l'acétone sous vide et on extrait le résidu aqueux avec trois fois 200 ml de chloroforme. On alcalinise la phase aqueuse à un pH de 8-9 par addition d'hydroxyde de sodium 5N, on la réextrait avec trois fois 200 ml de chloroforme et on lave les extraits avec de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide.On dissout le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle, on traite la solution avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, on évapore sous vide et on triture le résidu solide avec de l'éther, puis on effectue une recristallisation dans du méthanol, pour obtenir 4,85 g de chlorhydrate de N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine fondant à 265-267"C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C13H16N203.HCl 54,8 6,0 9,8 trouvé 54,6 5,5 9,7. PREPARATION 2. - Acide 6-méthoxy-4,4-benzodioxane-2-carboxylique On ajoute 5,02 g de permanganate de potassium finement broyé en quatre portions à une suspens ion sous agitation de 4,52 g de 2-hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,4-benzodioxane dans une solution d'hydroxyde de potassium (1,47 g dans 42 ml d'eau) à 5 C. Pendant la réaction, on maintient la température à 515 C puis, lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures, puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 18 heures. On enlève le dioxyde de manganèse par filtration, on lave la substance solide avec de l'eau et on acidifie les phases aqueuses rassemblées (pH 1) avec de l'acide chlorhydrique concentré, on les refroidit puis on les extrait au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés avec deux fois 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium (5N), puis la phase basique est encore lavée au chloroforme, refroidie, acidifiée (pH 1) à l'acide chlorhydrique concentré et réextraite avec du chloroforme. Cette dernière solution chloroformique est lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en laissant un résidu brut formé de 2,33 g d'acide 6-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans l'eau fond à 120-1210C. Analyse : Ct % H, % calculé pour C1oHl005 57,1 4,8 trouvé 57,1 4,8. PREPARATION 3. - Acides 8- et 5-(mélange)-isopropyl-1,4-benzo- dioxane-2-carboxyliques (A) On chauffe au reflux une solution sous agitation de 23 g de 3-isopropylcatéchol dans 250 ml d'acétone puis on ajoute 28 g de carbonate de potassium. On fait refluer le mélange hété- rogène pendant encore 15 minutes puis on y ajoute goutte à goutte 10 g de 2,3-dibromopropionate de méthyle. On ajoute trois autres lots de 28 g de carbonate de potassium et 10 g de 2,3dibromopropionate de méthyle de façon similaire puis on agite le mélange au reflux pendant 12 heures. On l'évapore ensuite, on dilue le résidu avec 700 ml d'eau, on l'extrait au chloroforme et on lave à l'eau les extraits rassemblés, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore.L'huile résiduelle donne, par distillation, 29,3 g de 8(5)-isopropyl1,4-benzodioxane-2-carboxylate de méthyle bouillant à 115-1200C/ 0,5 mm. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du 13Ç confirme le fait que le produit est un mélange des isomères 8 (71 %) et 5 (29 %). (B) Le produit ci-dessus (29,0 g) dans 160 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N est chauffé à 1000C pendant une demi-heure, puis la solution résultante est refroidie et acidifiée à acide chlorhydrique concentré. Le mélange est extrait avec trois fois 200 ml de chloroforme, les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide, et il reste une huile (18 g) qui se solidifie au repos. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient un mélange des acides 8- et 5-isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxyliques fondant à 86-88 C. Analyse : C, % H, % calculé pour C12Hl404 64,9 6,3 trouvé 64,7 6,3 La chromatographie en phase liquide sous haute pression indique que le produit est un mélange des isomères 8 (86 %) et S (13 %). EAppareil Spectra Physics 3 500 CS ; colonne, 25,4 mm x 6,35 mm de diamètre extérieur , 't Bondapak C-18" éluant = acétonitrile (1)/tampon au phosphate acide de potassium 0,15 M, pH 3,5 (2) ; vitessed'écoulement= 14 ml/min ; pression 42 bars j. PREPARATION 4. - Mélange d'acides 8- et 5-méthyl-1,4-benzodio xane-2-carboxyliques On ajoute en trois portions 23,15 g de permanganate de potassium à une suspension sous agitation d'un mélange de 20 g de 8- et 5-méthyl-2-hydroxyméthyl-1,4-benzodioxane dans une solution d'hydroxyde de potassium (E,5 g dans 187 ml d'eau) à 5"C. On maintient la température de réaction au-dessous de 15 C et lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. On enlève le bioxyde de manganese par filtration, on refroidit le filtrat, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré et on extrait au chloroforme le produit huileux qui se sépare lors du refroidissement ultérieur.Les extraits chloroformique sont lavés avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N, la phase basique est lavée au chloroforme, puis elle est acidifiée à un pH égal à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est extraite au chloroforme, les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en laissant un mélange (7,3 g) d'acides 8- et 5-méthyl-1,4-benzodioxane-2-carboxyliques sous la forme d'un résidu sirupeux épais dont les propriétés spectroscopiques sont conformes. On estérifie un petit échantillon au diazométhane et on constate, par chromatographie en phase gazeuse, qu'il s'agit d'un mélange d'isomères (5:2). PREPARATION 5. - Acide 6 7-diméthyl-1,4-benzodioxane-2-carboxy- ligue (A) On chauffeau refluxune colution sous agication de 7,0 g de 4,5-diméthylcatéchol dans 45ml d'acétone enhydre, puis on ajoute 5 g de carbonate de potassium et on procède à l'addition goutte à goutte de 3,5 g de dibromopropionate méthyle. On répète l'addition encore trois fois en une heure et quart, puis on agite le mélange réactionnel au reflux pendant encore 3 heures 45 mInutes. Après refroidissement, on filtre le mélange, on lave correctement les matières solides à l'acétone, puis on concentre sous vide les filtrats rassemblés. On ajoute 35 ml d'eau, on recueille la substance solide rsul- tante, on la lave à ltéther de pétrole puis on la reprend dans l'éther. La solution dans l'éther est lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide en donnant 10,17 g de 6,7-diméthyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate d'éthyle fondant à 70-710C. Analyse : C. % H, % calculé pour C13H1604 66,1 6,8 trouvé 65,7 6,8 (B) Par hydrolyse de l'ester ci-dessus (5,0 g) avec 13 ml d'hydroxyde de sodium à 10 et dans 125 ml d'éthanol comme décrit pour les composés apparentés ("J.A.C.S.", 77, 5374 (1956)), on obtient 4,04 g d'acide 6,7-diméthl-1,4-benzodioxane-2-car- boxylique brut. Un échantillon recristallisé dans l'eau fond à 150-151 C. Analyse : C C, % H, H @ % calculé pour C11H12O4 63,5 5,8 trouvé 63,9 6,0 PREPARATION 6. - Acide 6,7-dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxy- lique L'hydrolyse de 5,0 g de 6,7-dichloro-1,4-benzodioxa- ne-2-carboxylate d'éthyle avec 10,9 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % dans 50 ml d'éthanol donne 3,4 g d'acide 6,7-dichloro-1,4- benzodioxane-2-carboxylique fondant à 155-158 C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure et dont le Rf (chromatographie sur couche mince) est identique à celui d'un échantillon authentique. PREPARATION 7. - Acide 8-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylique On agite à 1000C pendant 1 heure 2,41 g de 8-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide dans 35 ml d'acide chlorhydrique à 50 %. On refroidit la solution résultante, on la dilue avec 200 ml d'eau, on l'extrait avec trois fois 100 ml de chloroforme, puis on déshydrate les extraits sur du sulfate de ma gnésium et on les évapore sous vide. On fait recristalliser le résidu solide (1,8 g) dans de l'eau (point de fusion 75-78 C puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir l'acide 8-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylique fondant à 131-1320C. Analyse : C % H, X calculé pour C10H1005 57,1 4,8 trouvé 56,9 4,8 PREPARATION 8. - Acide 5-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylique On prépare ce composé par le procédé de la pré par tion 7 en partant du 5-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide. On fait cristalliser le produit dans l'eau (point de fusion 8587 C) puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, et on obtient ainsi l'acide 5-méthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylique fondant à 139-1410C. Analyse : C % H, % calculé pour C10H10O5 57,1 4,8 trouvé 56,9 4,8 PREPARATION 9. - Acide 6-acétyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylique On ajoute goutte à goutte 11,6 ml de réactif de Jones à une solution sous agitation de 4,0 g de 6-acétyl-2hydroxyméthyl-1,4-benzodioxane dans 70 ml d'acétone à 10-15 C. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le dilue avec un mélange d'isopropanol, d'eau et de chloroforme, on sépare la phase organique et on l'évapore sous vide. On redissout le résidu dans du chloroforme, on l'extrait avec deux fois 30 ml de solution saturée de carbonate de sodium, puis on lave la phase basique avec du chloroforme, on la refroidit et on l'acidifie à un pH égal à I par addition d'acide chlorhydrique concentre. On extrait la solution acide au chloroforme, on lave les extraits rassembles avec une solution saturée de sel, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et cn les évapore sous vide pour obtenir 1,56 g d'acide 6-acétyl-1,4-benzodioxane-2-carboxyliquefondant à 159-162 . Un échantillon recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle fond à 174-1750C. Analyse : C, % H, H, calculé pour C11H1005 59,5 4,5 trouvé 59,0 4,8. PREPARATION 10. - Acide 7-acétyl-1,4-benzodioxane-2-carboxyligue (A) On ajoute goutte à goute en une demi-heure une solution de 13 ml de 2,3-dibromopropionate de méthyle dans 50 ml d'acétone à une suspension sous agitation de 15,1 g de 3,4-dihydroxyacétophénone et de 28 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone chauffée au reflux. On agite le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on l'évapore sous vide et on partage le résidu entre du chloroforme et de l'eau.Les extraits chloroformiques sont lavés à liteau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en laissant un mélange de 18 g d'esters méthyliques des acides 6- et 7-acétyl-1,4-benzodioxane-2-carbo- xyliques dans le rapport de 2 : 1 déterminé par spectroscopie de résonance magnétique des noyaux de 13C. Un échantillon de ce produit brut recristallisé dans l'isopropanol fond à 68-80 C. Analyse : C, % H, % calculé pour C12H1205 61,0 5,1 trouvé 60,7 4,9 (B) On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1,2 g) dans 5 ml d'eau à une solution sous agitation de 7 g du produit venant de (A) dans 25 ml d'éthanol à 150. On maintient la température de réaction au-dessous de 25 pendant une demiheure, puis on évapore le mélange sous vide, on triture le résidu avec de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium, évaporés sous vide et le résidu (1,46 g) est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne l'acide 7-acétyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylique fondant à 167 168 C. Analyse : C, % H, X calculé pour C11H1005 59,5 4,5 trouvé 59,0 4,5 La chromatographie en phase liquide sous haute pression indique une pureté isomérique d'environ 96 % [Appareil Spectra Physics "3500 CS" ; colonne de 25,4 mm x 6,35 mm de diamètre extérieur, "p-Bondapak C-18" ; éluant = acétonitrile (1)/ tampon au phosphate acide de potassium 0,05 M, pH 4,5 (2) ; vitesse d'écoulement 0,6 ml/min ; pression 55 bars]. La phase aqueuse acide est évaporée sous vide, le résidu est extrait au méthanol, les extraits rassemblés sont évaporés sous vide et le produit (5,5 g) est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant l'acide 6-acéthyl-1,4-benzodixoane-2-carboxylique. La chromatographie en phase liquide sous haute pression révèle la présence d'un seul composant qui correspond à un échantillon authentique préparé comme indiqué sous le titre "Préparation 9". PREPARATION 11. (A) Acide (+)-1,4-benzodixoane-2-carboxylique On mélange 21,6 g d'acide 1,4 benzodioxane-2-carboxylique et 34,26 g de (+)-déhydroabiétylamine dans 1000 ml d'alcool méthylé industriel chaud, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Le précipité qui se forme est recueilli (20 g), le filtrat est concentré à un volume de 600 ml, puis il est laissé au repos pendant 48 heures, période pendant laquelle une quantité supplémentaire de produit solide (4g) est formée.Le produit rassemblé (24 g) point de fusion 204-210 C est soumis à des cristallisations répétées dans un mélange d'alcool méthylé industriel et de méthanol jusqu'à point de fusion constant de 229-230 C (3,0 g), puis les liqueurs-mères des deux dernières recristallisations sont rassemblées, leur volume est réduit et le produit solide (5,6 g) est recueilli.Ce sel est converti en l'acide carboxylique libre (5,5 g) La +60,10 (1 % dans le chloroforme)] de la manière classique puis il est recristallisé deux fois dans du toluène en donnant 0,23 g d'acide (+)-1,4-benzodioxane-2-carboxylique fondant à 98-99 C, La = +62,10(solution àî sedans lechloroforme)] Analyse : C, % H, % calculé pour CgH804 60,0 4,5 trouvé 60,3 4,4. (B) Acide (-)-1,4-benzodioxane-2-carboxylique Les liqueur-smères initiales (600 ml) venant de l'expérience précédente sont évaporés sous vide et le résidu huileux est repris dans 250 ml d'acétone, puis la solution est laissée au repos jusqu'à ce que la cristallisation soit terminée. Le produit solide (10,0 g) est recueilli, cristallisé dans l'acétone puis le sel (6,0 g) est converti en acide libre de la manière classique en utilisant de l'acide sulfurique dilué. Le produit brut est repris dans du chloroforme, la solution est chromatographiée sur du gel de silice (colonne de 10x50 mm), l'élution est effectuée avec du chloroforme, l'éluat est évaporé sous vide puis le résidu est cristallisé dans du toluène en donnant 0,90 g d'acide (-)-1,4-benzodioxane-2-carboxylique fondant à 98-990C aD = -66,1 (solution à I % dans le chloroforme). Analyse : C, % H, % calculé pour CgH804 60,0 4,5 trouvé 59,9 4,5 PREPARATION 12. - N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-homopipérazine On prépare ce composé comme indiqué pour la préparation 1 en utilisant l'homopipérazine à la place de la pipérazine. Un échantillon du chlorhydrate est recristallisé dans le méthanol ; il fond à 1890C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C14H18N203.HCl 56,3 6,4 9,4 trouvé 56,2 6,2 9,3 PREPARATION 13. - Mélanqe d'acides 6- et 7-chloro-1,4-benzodio- xane-2-carboxyl igues (A) On fait passer du chlore gazeux dans une solution sous agitation, refroidie à la glace, de 10 g de 1,4-benzodioxane-2-carboxylate de méthyle dans 100 ml de chloroforme en présence de 0,06 g de chlorure d'aluminium.On interrompt la réaction au bout de 20 minutes, puis on purge la solution à l'azote, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir un résidu qui consiste en un mélange (à 1 : 1 d'après la spectroscopie de résonance magnétique des noyaux de C) de 6- et 7-chloro 1,4-benzodioxane-2-carboxylates de méthyle (12,0 g). (B) Un échantillon (1,4 g) du produit ci-dessus dans 20 ml d'éthanol est traité avec une solution de 0,25 g d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau à la température ambiante, et une couleur noire se développe. Après 48 heures à la température ambiante, on concentre le mélange sous vide, on le dilue avec de l'eau, on l'extrait au chloroforme et on jette la phase chloroformique. La phase aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré, extraite au chloroforme, puis les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant un mélange (1,0 g) d'acides 6- et 7 chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxyliques fondant à 145-1460C, dont les propriétés spectroscopiques sont conformes. PREPARATION 14. - Acide 2~méthyl-1*4-benzodioxane-2-carboxylique On ajoute goutte à goutte 33,3 ml de réactif de Jones à une solution sous agitation de 5 g de 2-hydroxyméthyl2-méthyl-1,4-benzodioxane dans 300 ml d'acétone à 5 "C, puis on laisse le mélange réactionnel s'équilibrer avec la température ambiante. On ajoute ensuite 10 ml d'isopropanol, puis 200 ml d'eau, on extrait la solution au chloroforme et on évapore les extraits sous vide. L'huile résiduelle est reprise dans 200 ml de chloroforme, puis la solution est extraite avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et la phase aqueuse est encore lavée au chloroforme. Elle est ensuite acidifiée à l'acide chlorhydrique, extraite au chloroforme, les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant 1,7 g d'acide 2-méthyl-1,4benzodioxane-2-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans le toluène fond à 133-1340C. Analyse : C. % H % calculé pour C1oHl004 61,9 5,2 trouvé 61,8 5,2. PREPARATION 15. - Mélange d'acides 6- et 7-N,N-diméthylsulfa moyl-1,4-benzodioxane-2-carboxyligues (A) On ajoute 180 g de catéchol par portions à 138,5 ml d'acide sulfurique sous agitation, de manière que la température de réaction reste inférieure à 25"C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange semi-solide est chauffé à 450C pendant 60 minutes, puis refroidi à la température ambiante et versé dans 700 ml d'eau glacée. La solution est neutralisée au carbonate de baryum solide , le sulfate de baryum est recueilli, le filtrat est acidifié à un pH égal à 1 par addition d'acide sulfurique concentré, puis il est filtré de nouveau. Le filtrat est évaporé en laissant 182,40 g d'acide 3,4-dihydroxybenzènesulfonique brut qui est utilisé sans purification. (B) Le produit ci-dessus (182,40 g) est acétylé de manière classique avec 300 ml d'anhydride acétique dans 800 ml de pyridine et le produit diacétoxy brut (302,49 g) est utilisé directement. (C) On ajoute 378 g de pentachlorure de phosphore par portions à une solution sous agitation du sel de pyridinium de l'acide 3,4-diacétoxybenzènesulfonique (302,49 g) dans 1000 ml de chloroforme à OOC de manière que la température de réaction ne s'élève pas au-dessus de 150C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant environ 18 heures, puis il est filtré, la solution chloroformique est évaporée sous vide et l'huile résiduelle est versée dans de l'eau glacée. La phase aqueuse est extraite au chloroforme, les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide, en laissant un résidu semi-solide qui est recristallisé dans du tétrachlorure de carbone.Ce produit (26,74 g) est traité avec 265 ml de solution aqueuse à 15 % de diméthylamine à 20qu, le mélange réactionnel est maintenu à la température ambiante pendant environ 16 heures puis la solution est évaporée sous vide. Le résidu de couleur foncée est dilué avec 250 ml d'acétone, puis séparé par décantation, la solution est évaporée sous vide et l'huile résiduelle est agitée avec un volume égal de solution d'hydroxyde de sodium à la température ambiante pendant 2 heures. La solution est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré et le produit résultant est cristallisé dans l'eau en donnant le N,N-diméthyl-3,4-dihydroxybenzènesulfami fondant à 142 C. (D) On ajoute goutte à goutte une solution de 0,61 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau à une suspension sous agitation du produit ci-dessus (3,0 g) et de 1,43 ml d'épichlorhydrine dans 15 ml d'eau, puis on chauffe le mélange réactionnel à 800C pendant 1,5 heure. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel au chlorure de méthylène, on lave les extraits rassemblés avec de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir un mélange (2,84 g) de 6- et 7-NsN-diméthylsulfamoyl-2-hydroxyméthyl-1,4-benzo- dioxanes sous la forme d'une huile poisseuse dont les propriétés spectroscopiques sont conformes. (E) On ajoute 2,15 g de permanganate de potassium en trois portions à une suspension sous agitation de 2,8 g de l'alcool ci-dessus dans une solution dshydroxyde de potassium (0,59 g dans 20 ml d'eau) et 10 ml d'acétone à 5"C, de manière que la température de réaction ne s'élève pas au-dessus de 10 c. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on évapore l'acétone et on ajoute encore 1,5 g de permanganate de potassium, puis on agite pendant environ 16 heures. Enfin, on ajoute encore 3,0 g de permanganate de potassium et on agite le mélange réactionnel à 35-40"C sous atmosphère d'azote pendant environ 16 heures.Le bioxyde de manganèse formé est ensuite recueilli, lavé à l'eau, les filtrats rassemblés sont acidifiés à l'acide chlorhydrique concentré, puis ils sont extraits au chloroforme. Les extraits rassemblés sont lavés avec deux fois 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N, la phase alcaline est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré, elle est extraite au chloroforme et les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le produit brut (0,46 g) est ajouté à la substance similaire (0,21 g) obtenue par réextraction du bioxyde de manganèse initialement formé, et on obtient un mélange d'acides 6- et 7-N,N-diméthylsulfamoyl-l,4-benzodioxa- ne-2-carboxyliques (0,67 g) fondant à 156-1628C. Analyse : Ce %0 H, % N, % calculé pour C11H13N06S 46,0 4,6 4,9 trouvé 45,5 4,6 4,90. PREPARATION 16. - 3-méthyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylates d'éthyle (isomères cis et trans) Ces composés ont été séparés l'un de l'autre par chromatographie préparative en phase liquide sous haute pression et ils ont été identifiés par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire conformément aux informations qui ont été publiées (voir, par exemple "J. Med. Chem.", 10, 880, 1967). Chaque isomère est hydrolysé en l'acide correspondant qui est transformé en chlorure d'acide sans autre caractérisation. PREPARATION 17. - 4-amino-6, 7-diméthoxy-2-(3-méthylpipérazin- 1-yl)-quinazoline On chauffe au reflux 8,05 g de 4-amino-2-chloro6,7-diméthoxyquinazoline et 10 g de 2-méthylpipérazine dans du butanol pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous vide et l'huile résiduelle est reprise dans 200 ml de chloroforme, lavée avec 4 fois 50 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. L'huile résiduelle (13 g) est recristalliséedans de l'isopropanol en donnant 3,0 g d'hémihydrate de 4-amino-6, 7-diméthoxy-2-( 3-méthylpipérazin-1- yl)-quinazoline fondant à 185-1870C. Analyse : C, % H, N, % calculé pour C15H21N5O2.1/2H2O 57,7 7,1 22,4 trouvé' 58,1 6,8 22,8. PREPARATION 18. - Mélanqe d'acides 6- et 7-carbéthoxy-1,4-ben zodioxane-2-carboxyliques (A) On ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution d'hydroxyde de sodium (1,94 g dans 16 ml d'eau) à une suspension sous agitation de 4,6 ml d'épichlorhydrine et de 8 g d'acide éthyl-3,4-dihydroxybenzolque et on obtient une solu tionO On chauffe ensuite la solution réactionnelle à 80 C pendant une heure et demie, on la refroidit et on l'extrait au dichlorométhane, on lave les extraits à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide pour obtenir un mélange (10,87 g) de 6- et 7-carbéthoxy-2-hydroxyméthyl1,4-benzodioxanes sous la forme d'une huile poisseuse dont les propriétés spectroscopiques sont conformes. (B) L'alcool ci-dessus (5,0 g) est oxydé avec 12,3 ml de réactif de Jones dans 70 ml d'acétone comme décrit prec- demment (préparation 9) en donnant un mélange2:1 d'après la chromatographie en phase liquide sous haute pression) d'acides 6- et 7-carbéthoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxyliques (1,78 g) dont les propriétés spectroscopiques sont compatibles. PREPARATION 19. - Mélange d'acides 6- et 7-carbamoyl-1,4-benzo dioxane-2-carboxyliques (A) On chauffe au reflux pendant 15 minutes une suspenson sous agitation de 5,6 g de carbonate de potassium et de 2,7 g de 4-cyanocatéchol dans 50 ml d'acétone, puis on ajoute goutte à goutte 4,9 g de 2,3-dibromopropionate de méthyle. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 48 heures puis évaporé sous vide, le résidu est dilué à l'eau et extrait au chloroforme. Les extraits rassemblés sont lavés à I'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant un mélange (1,0 g) de 6- et 7-cyano-1,4-benzodioxane-2-carboxylates de méthyle. Un échantillon recristallisé dans l'isopropanol fond à 95-96 C. Analyse : C, % H, X calculé pour C1lHgNO4 60,25 4,2 trouvé 60,2 4,2 L'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression du mélange de produits bruts montre que ce mélange est formé de deux composants dans le rapport de 5:2. (B) On ajoute goutte à goutte 0,7 ml de solution drhydro- xyde de sodium 6N et 1 ml d'eau oxygénée à 30 X à une suspension sous agitation de 0,5 g du cyanoester ci-dessus dans 4 ml d'éthanol à 15 C. Le mélange est ensuite chauffé à 40-500C pendant 2 heures, refroidi, acidifié à l'acide chlorhydrique concentré, le produit est recueilli puis il est recristallisé dans un solvant formé de méthanol, d'éthanol et d'eau en donnant un mélange d'acides 6- et 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2-carboxyliques fondant à 258-260 C. Analyse : Ce '0 H, % N, % calculé pour C1oHgNO5 53,8 4,1 6,3 trouvé 53,2 4,1 6,4 REVENDICATIONS 1. - Un composé de formule dans laquelle (R)n représente un groupe 6,7-di-(alkoxy inférieur) ou 6,7,8-tri-(alkoxy inférieur) m est égal à 1 ou 2 X représente un groupe -CHR1- ou -CH2CH2chacun des symboles R1,quipeuvent êtreidentiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule -CONR4R5 ou -SO2NR R dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe al kyle inférieur ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 2. - Composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que (R) n est un groupe 6,7-diméthoxy 6,7-diéthoxy ou 6 > 7,8-triméthoxy ; m est égal à 1 ou 2 ; chacun des symboles R1 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, de lthydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, -CONH2 ou -S02N(CH3)2. 3. - Un composé de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 et R3 représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno ou alcanoyle inférieur, ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 4. - Un composé de formule dans laquelle (R)n représente un groupe 6,7-di-(alkoxy inférieur) ou 6,7,8-tri-(alkoxy inférieur) R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents représen tent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alky le inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle inférieur ou un groupe de formule -CONR4R5 ou -S02NR R où R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydro gène ou un radical alkyle inférieur) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 5. - La 4-amino-2-E4-(1,4-benzodioxane-2-carbonyle)- pipérazin-1-yl]-6,7-diméthoxyquinazoline. 6. - Procédé de production d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire reagir une quinazoline de formule dans laquelle Q représente un groupe facilement éliminé tel qu'un radical chloro, bromo, iodo, alkoxy inférieur ou (alkyle inférieur)-thio avec une pipérazine ou une homopipérazine de formule dans laquelle R1, R2, R3, X et m ont les définitions données dans la revendication 1. 7. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une quinazoline de formule (dans laquelle (R)n, R et m ont les définitions données dans la revendication 1) avec un acide carboxylique de formule dans laquelle R1 R2 R3 et X ont les définitions données dans la revendication 1, ou avec son équivalent fonctionnel en tant qu'agent acylant. 8. - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que l'ésuivalent fonctionnel est un chlorure ou bromure d'acide, un ester activé ou un anhydride mixte du composé de formule (VII). 9. - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, associé à un diluant ou excipient acceptable du point de vue pharmaceutique.