Brevet FR2428033A1 — publié le 19800104

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques de méthanesulfonamide et, plus particulièrement, des composés de formule générale dans laquelle R1 est un atome d'halogène ou d'hydrogène, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et l'un des symboles X et Y représente un atome de carbone et l'autre un atome d'azote, à la condition que le groupe -CH2S02NR2R3 soit lié à l'atome de carbone représenté par X ou Y et leurs sels de métaux alcalins lorsque R2 ou R3 ou les deux sont des atomes d'hydrogène; l'invention concerne également un procédé de preparation des composés de formule (I) et les compositions pharmaceutiques contenant ces composés comme ingrédients actifs essentiels. Le terme "atome d'halogène" désigne les atomes de fluor, de chlore et de brome et le terme "alkyle" désigne un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C3, tel que méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Le terme "sel de métal alcalin" désigne le sel de sodium et le sel de potassium. Les composés de formule (I) comprennent les deux types de composés de formule générales Au cours d'études approfondies sur les dérivés sulfamoylalkyl de divers benzoxazoles, la demanderesse a découvert selon l'invention que, lorsque le groupe sulfamoylméthyle est introduit en position 3 des 1,2-benzisoxazoles ou en position 2 des benzoxazoles, les composés résultants présentent une excellente activité anticonvulsivante. Bien que certains 3-sulfamoylméthylindoles soient décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.833.608, les composés de formule (I) selon l'invention sont nettement différents de ces dérivés d'indole par leur structure chimique et également par leurs propriétés pharmacologiques. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques de méthanesulfonamide et leurs sels de métaux alcalins doués d'une excellente activité anticonvulsivante. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation des dérivés hétérocycliques de méthanesulfonamide et de leurs sels de métaux alcalins. L'invention a encore pour objet l'application thérapeutique de ces composés dans le traitement des convulsions et spasmes chez des patients atteints d'épilepsie. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédients actifs les dérivés hétérocycliques du méthanesulfonamide selon l'invention ou leurs sels de métaux alcalins. Ces objets et d'autres apparaîtront à la lecture de la description qui suit. Les composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène en position 5 ou 6 et R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. On apprécie en particulier les composés de formule (I), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène en position 5 ou 6 et R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Des exemples de composés appropriés sont les suivants 3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole, 5-fluoro-3-sulfamoylméthyl-l ,2-benzisoxazole, 2-sulfamoylméthylbenzoxazole, 5-chloro-3-sulfamoylméthyl-l > 2-benzisoxazole, 5-bromo-3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole, 6-fluoro-3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole. Les trois premiers des composés ci-dessus sont particulièrement appropriés. On peut préparer les composés de formule (I) par réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R1, X et Y sont tels que définis ci-dessus et Z est un atome d'halogène (par exemple chlore ou brome), avec une amine de formule générale dans laquelle R2 et R sont tels que définis ci-dessus. La réaction du composé de formule (II) avec une amine de formule (III) peut s'effectuer en l'absence d'un solvant, mais de préférence en présence d'un solvant inerte. Les solvants inertes comprennent l'eau, les alcools (par exemple éthanol, alcool isopropylique), les hydrocarbures aromatiques (par exemple toluène, xylène), les éthers (par exemple éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (par exemple acétate d'éthyle), etc., qui peuvent étire utilisés seuls ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. Des solvants appropriés sont les esters et les éthers. On effectue de préférence la réaction en présence d'une substance basique comme agent de déshydrohalogénation. Les substances basiques comprennent les hydrogénocarbonates de métaux alcalins (par exemple hydrogénocarbonate de sodium, hydrogénocarbonate de potassiu*, les carbonates de métaux alcalins (par exemple cadonate de sodium, carbonate de potassium), les amines (par exemple triéthylamine) et les analogues. Au lieu d'utiliser une substance basique particulière, on peut utiliser un excès de l'amine de formule (III) qui agit comme réactif et également comme agent de déshydrohalogénation. On utilise habituellement l'amine de formule (III) en quantité de 1 à 4 moles par mole du composé de formule (II), mais on peut l'utiliser en fort excès. La température de réaction n'est pas capitale, mais on effectue habituellement la réaction à une température d'environ 0 à 350C. On peut isoler le composé désiré de formule (I) du mélange réactionnel et le purifier de manière classique. On prépare le composé de départ de formule (II) par réaction d'un dérivé halogénométhylé de formule générale dans laquelle R1, X et Y sont tels que définis ci-dessus et Hal est un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou iode), que l'on prépare par un procédé semblable à celui décrit dans Chem. Pharm.Bull. (Tokyo), Volume 24, page 632 (1976) et dans le brevet belge nO 624.463, avec le sulfate de sodium dans un solvant inerte (par exemple méthanol aqueux ou éthanol aqueux) à une température de 40 a 80"C pour donner un méthanesulfonate de sodium de formule générale dans laquelle R1, X et Y sont tels que définis ci-dessus, et ensuite réaction du méthanesulfonate de sodium résultant de formule (V) avec un agent halogénant (par exemple oxychlorure de phosphore ou oxybromure de phosphore). On peut faire réagir le composé de formule (I), dans laquelle l'un des restes R2 et R3 ou les deux représentent l'hydrogène,avec un composé de métal alcalin de manière classique pour donner un sel de métal alcalin du composé de formule (I). Les composés de métaux alcalins comprennent les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium), les alcoolates de métaux alcalins (par exemple éthylate de sodium), etc. Les composés de formule (I) et leurs sels de métaux alcalins selon l'invention ont une excellente activité anticonvulsivante. Les données des essais pharmacologiques des composés caractéristiques de l'invention sont indiquées dans les tableaux ci-après en comparaison avec celles obtenues pour des anticonvulsivants du commerce. (1) Activité antispasmodique à l'électrochoc maximal chez les souris On utilise des souris males de souche STD-ddY. Les composés essayés sont administrés par voie orale aux animaux d'essais (10 souris dans chaque groupe) sous forme d'une suspens ion homogène dans une solution à 0,5% de gomme adragante. On provoque des spasmes par électrochoc maximal (MES) par la méthode de Swinyard, voir J. Amer. Pharm. Assoc., Volume 38, page 201 (1949). Les animaux sont soumis pendant 0,2 s à un courant de 25 ma, 60 Hz, appliqué par des électrodes cornéennes, après administration des composés essayés. On calcule par la méthode de Litchfield et Wilcoxon, voir J. Pharmacol. Exp. Ther., Volume 96, page 99 (1947) la dose efficace moyenne DE50, c'est-à- dire la dose qui inhibe chez 50% des animaux la composante de spasme de l'extenseur tonique de la patte arrière. La DE50 à l'instant de l'effet maximal est donnée dans les tableaux Ia et Ib ci-après. Les activités anti-MES des composés de l'invention sont plus puissantes que celle de la phénacémide, bien qu'inférieures à celle de la diphénylhydantolne. Les activités de certains des composés de l'invention sont presque égales ou plus fortes que celles de la carbamazépine et de la primidone. (2) Effet sur les mouvements moteurs coordonnés chez les souris On utilise des souris exercées à poursuivre des mouvements moteurs coordonnés pendant 100 s ou plus sur un appareil à tige tournante(2,5 cm de diamètre, à 11 tr/min) > voir J. Amer. Pharm. Assoc., Sci. Ed., Volume 46, page 208 (1957). L'altération des mouvements moteurs coordonnés est définie comme l'inaptitude des animaux à rester sur la tige tournante pendant une durée d'essai de 100 s. Après l'administration orale des composés essayés, on soumet les animaux à l'essai sur la tige tournante à intervalles de 1 h à 6 h. On calcule par la méthode de Litchfield et Wilcoxon la dose neurotoxique moyenne (NTD50), c'est-à-dire la dose pour laquelle 50% des animaux tombent de la tige tournante. La NTD50 des composés de l'invention à l'instant de l'effet maximal est indiquée dans le tableau II ci-après en comparaison avec celles obtenues pour la diphénylhydantoine et la carbamazépine. On calcule et on indique également dans le même tableau les indices de protection (NTD50/DE50 de l'essai anti-MES) des composés essayés. Les effets neurotoxiques des composés selon l'invention sont à peu près 1/2 à 1/4 de ceux induits par la diphénylhydrantoïne. Les indices de protection des composés selon l'invention sont plus élevés que celui de la diphénylhydantoine et presque reg a ou supérieurs à celui de la carbamazépine. Les composés selon l'invention ont donc une large séparation des effets thérapeutiques et des effets neurotoxiques aigus. (3) Toxicité aiguë chez la souris On utilise des souris mâles de souche STD-ddY pesant 20 à 22 g. Les composés essayés sont administrés oralement aux animaux d'essai (10 souris dans chaque groupe) sous forme d'une suspension homogène dans une solution à 0,5% de gomme adragante. On observe la mortalité pendant 7 jours. On calcule la dose létale moyenne (DL50), c'est-à-dire la dose qui provoque la mort chez 50% des animaux, par la méthode Probit. La DL50 des composés essayés est représentée dans le tableau III ci-après. L'indice de sécurité (DL50/DE50 de l'essai anti-MES) de chaque composé est calculé et indiqué également dans le même tableau. Les toxicités létales aiguës des composés de l'invention sont considérablement plus faibles que celle de la diphényl hydantorne. Les indices de sécurité des composés de l'invention sont à peu près le double de celui de la diphénylhydantolne, tandis qu'ils sont par contre un peu inférieurs à celui de la carbamazépine. Les composés selon l'invention ont de larges marges de sécurité entre les effets thérapeutiques et les toxicités létales aiguës, par rapport à la diphénylhydantoïne. Comme il ressort clairement des résultats des essais ci-dessus, les composés de formule (I) et leurs sels de métaux alcalins selon l'invention ont une excellente activité anticonvulsivante et une faible toxicité et, par conséquent, ils sont utiles comme anticonvulsivants pour la lutte contre les convulsions et les spasmes chez les patients épileptiques. On peut administrer les composés selon l'invention par voie orale, parentérale ou intrarectale. Les doses de ce composés peuvent varier avec les types de composés, la voie d'administration, l'age du patient et le degré d'effet thérapeutique désiré, mais la dose journalière est ordi nairement de 1 à 100 mg/kg, de préférence 3 à 50 mg/kg, administrée en une fois ou en doses fractionnées. Les composés selon l'invention sont ordinairement administrés sous forme d'une composition pharmaceutique qui les contient en mélange avec un support pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut se présenter en formes de dosage, telles que tablettes, capsules, granules, granules fins, poudres, sirops, suppositoires, injections, ou analogues. Ces préparations peuvent etre préparées par des méthodes classiques. Les supports utiles pour ces préparations comprennent tous les matériaux de supports organiques ou inorganiques qui sont ordinai rement utilisés pour les préparations pharmaceutiques et qui sont inertes vis- -vis de l'ingrédient actif. Des exemples de supports appropriés pour la préparation de tablettes, capsules, granules et granules fins sont les diluants, tels que lactose, amidon, saccharose, D-mannitol, sulfate de calcium ou cellulose microcristalline; les agents désagrégeants, tels que carboxy méthylcellulose de sodium amidon modifiê ou carboxyméthylcellulose de calcium; les liants, tels que méthylcellulose, gélatine, gomme arabique, éthylcellulose, hydroxypropylcellulose ou polyvinylpyrrolidone; les lubrifiants? tels qu'acide silicique anhydre léger, stéarate de magnésium, talc ou huile hydrogénée; ou les analogues. Lorsqu'ils sont sous la forme de tablettes, celles-ci peuvent entre revêtues de manière classique au moyen d'agents de revêtement classiques, tels que phosphate de calcium, cire de carnauba, hydroxypropylméthylcellulose, ''Macrogoll' phtalate d'hydroxypropyle et de méthyle, acétophtalate de cellulose, dioxyde de titane, esters de sorbitanne d'acides gras, et analogues. Des exemples de supports appropriés pour la prépara tion de sirops sont les agents édulcorants, tels que saccharose, glucose, fructose ou des sorbitols; les agents de mise en suspension, tels que gomme arabique, gomme adragante, carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, alginate de sodium, cellulose microcristalline ou "Veegum"; les agents dispersants, tels qu'esters de sorbitanne d'acides gras, laurylsulfate de sodium ou polysorbate 80; ou les analogues. Lorsqu'ils sont incorporés dans des sirops, on peut ajouter facultativement des armes classiques, des substances aromatiques, des conservateurs ou analogues. Les sirops peuvent etre sous la forme d'un sirop déshydraté qui est dissous ou mis en suspension avant l'emploi. Des exemples de bases utilisées pour la préparation de suppositoires sont le beurre de cacao, les esters de glycérol d'acides gras saturés, la glycérogélatine, le"Nacrogol,'ou les analogues. Lorsque les composés sont sous forme de suppositoires, on peut ajouter facultativement les agents tensio-actifs ou conservateurs classiques, ou les analogues. Lorsque les composés sont sous forme de préparations injectables, on dissout le sel de métal alcalin du composé dans l'eau distillée pour injection à laquelle on peut facultativement ajouter les solubilisants, agents tampons, agents isotoniques ou conservateurs classiques et d'autres substances appropriées. Les injections peuvent entre sous forme de préparations sèches solides que l'on dissout avant l'emploi. Ces compositions pharmaceutiques contiennent ordinairement les composés de formule (I) ou leurs sels de métaux alcalins comme ingrédient actif en quantité de 0,5% en poids ou plus, de préférence de 10 à 70% en poids, par rapport au poids total de la composition. Ces compositions peuvent contenir facultativement d'autres composés thérapeutiquement actifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les composés sont identifiés par l'analyse élémentaire, le spectre de masse, le spectre IR, le spectre de RMN ou analogues. EXEMPLE 1 Chlorure de 1 ,2-benzisoxazoîe-3-méthanesulfonyle A une solution de 8,0 g de 3-bromométhyl-1,2- benzisoxazole (F. 64-660C) dans 130 ml de méthanol, on ajoute une solution de 8,1 g de sulfite de sodium dans 130 ml d'eau. On chauffe le mélange en agitant à 500C pendant 4 h et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu cristallin dans 250 ml de méthanol en chauffant et on sépare l'insoluble par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on lave le résidu cristallin par l'éther éthylique pour obtenir 10,5 g de 1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonate de sodium. A 100 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 10,5 g du sel de sodium ci-dessus mentionné et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On chasse par distillation sous pression réduite l'excès d'oxychlorure de phosphore. On dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et, après élimination de l'insoluble par filtration, on obtient la solution du produit désiré. EXEMPLE 2 On prépare les composés suivants sensiblement de la même manière qu'à l'exemple 1 chlorure de 5-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonyle, chlorure de 5-chloro-l ,2-benzisoxazole-3 -méthanesulfonyle, chlorure de 5-bromo-1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonyle, chlorure de 6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonyle. EXEMPLE 3 3-Sulfamoylméthyl-l 2-benzisoflzole On refroidit au bain de glace une solution de chlorure de 1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonyle dans l'acétate d'éthyle préparée comme à l'exemple 1, on la sature par l'ammoniac gazeux sec et on laisse reposer à la température ambiante pendant 1 h. Après élimination de l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat pour obtenir un solide cristallon qu'on lave avec une faible quantité d'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 5,2 g du produit désiré F. 160-163 C. EXEMPLE 4 5-Fluoro -3 -sulfamoylméthyl-l 2-benzisoxazole On dissout 66 g de 5-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-sulfonate de sodium préparé sensiblement de la même manière que décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, dans 500 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe la solution au reflux pendant 4 h. Après élimination de l'oxychlorure de phosphore restant par distillation, on dissout le résidu dans 500 ml de benzène et on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans 500 ml d'éther éthylique. On sature la solution résultante par l'ammoniac gazeux sec en refroidissant au bain de glace et on laisse reposer à la température ambiante pendant 30 min. On évapore le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle.On concentre la couche organique sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 100 ml. On recueille le précipité cristallin et on le lave au benzèné pour obtenir 32 g du produit désiré, F. 182-1850 C. EXEMPLE 5 On prépare divers composés de formule indiqués dans le tableau IV ci-après, sensiblement de la même manière que dans les exemples 3 et 4. EXEMPLE 6 Chlorure de benzoxazole-2-méthanesulfonyle A une solution de 3,0 g de 2-bromométhylbenzoxazole, préparée selon le mode opératoire décrit dans le brevet belge n 624.463, dans 40 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,9 g de sulfite de sodium dans 40 ml d'eau. On chauffe le mélange en agitant à 600C pendant 6 h et on concentre sous pression réduite pour obtenir 4,5 g de benzoxazole-2-méthanesulfonate de sodium brut. On ajoute au sel de sodium 15 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. L'élimination de l'oxychlorure de phosphore restant par distillation sous pression réduite donne le produit désiré sous forme d'une huile. EXEMPLE 7 2-Sulfamoylméthylbenzoxazole. On dissout le chlorure de benzoxazole-2-méthanesulfonyle préparé à l'exemple 6 dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on sature par l'ammoniac gazeux sec en refroidissant au bain de glace et on laisse reposer à température ambiante pendant 30 min. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un résidu huileux que l'on chromatographie sur gel de silice avec le méthanol à 3% dans le chloroforme comme éluant. On concentre l'éluat à siccité et on recristallise le résidu cristallin dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,4 g du produit désiré, F. 166-169"C. EXEMPLE 8 On prépare le chlorure de 5-chlorobenzoxazole-2-méthanesulfonyle sensiblement de la même manière qu'à l'exemple 6. EXEMPLE 9 On prépare divers composés de formule indiqués dans le tableau V ci-après sensiblement de la même manière qu'à l'exemple 7. EXEMPLE 10 2-Sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole de sodium. A une solution de 7,0 g de 3-su/famoylméthyl-l ,2-benzisoxa- zole dans 300 ml d'éthanol, on ajoute une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,76 g de sodium dans 40 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant un moment et on évapore sous pression réduite à 1/5 du volume initial. On refroidit la solution concentrée et on recueille le précipité cristallin on le lave à l'éthanol et on le sèche pour obtenir 6,5 g du produit désiré, F. 225-2300C (décomposition). EXEMPLE ll On prépare les composés suivants sensiblement de la mème manière qu'à exemple 10 5-fluoro-3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole de sodium, F. 240-243 C (décomposition), 2-sulfamoylméthylbenzoxazole de sodium, F. 265-2670C (décomposition). EXEMPLE 12 Tablettes Quantité pour 1000 tablettes 3-Sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole 100 g Lactose 35 g Amidon de maïs 17 g Cellulose microcristalline 40 g Polyvinylpyrrolidone 6g Acide silicique anhydre léger 1 g Stéarate de magnésium 1 g On mélange les composés ci-dessus, on granule et on presse en tablettes de manière classique. On obtient 1000 tablettes pesant chacune 200 mg. EXEMPLE 13 Granules fins 3-Sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole 200 g Lactose 779 g Rydroxypropylcellulose 20 g Acide silicique anhydre léger 1 g On mélange les composants ci-dessus et on les transforme en granules fins de manière classique. EXEMPLE 14 On répète les mêmes mo modes opératoires qu'aux exemples 12 et 13, sauf qu'on utilise le 5-fluoro-3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole ou le 2-sulfamoylméthylbenzoxazole au lieu du 3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole On prépare ainsi des tablettes et des granules fins de chaque composé, respectivement. I1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU iA Composé essayé ED50 9mg/kg) p.o. n R1 R2 R3 1 H H H 19,6 2 H H CH3 22,3 3 H H C2H5 38,9 4 H H CH(CH3)2 56,0 5 H CH3 CH3 37,2 6 5-Cl H H 14,2 7 5-Cl H CH3 environ 20 8 5-Cl H C2H5 21,3 9 5-Cl CH3 CH3 56,2 10 5-F H H 14,5 11 5-F H CH3 34,5 12 5-F H C2H5 31,6 13 5-F CH3 CH3 32,0 14 5-Br H H 13,5 15 5-Br H CH3 15,0 16 5-Br H C2H5 18,3 17 5-Br H CH(CH3)2 22,3 18 6-F H H 18,9 TABLEAU Ib Composé essayé ED50 9mg/kg) p.o. n R1 R2 R3 19 H H H 12,0 20 H H CH3 17,2 21 H CH3 CH3 34,0 22 H H (CH2)2CH3 31,2 23 5-Cl H H 30,3 Diphénylhydantoïne 7,6 Carbamaépiae 13,2 Primidone 21,7 Phénacémide 61,2 Remarques : Diphénylhydantoïne : 5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione Carbamizépine : 5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide Primidone : 5-éthyl-5-phénylhexahydropyrimidine-4,6-dione Phénacémide : phénylacétylurée TABLEAU II Composé essayé #1 NTD Indice de protection (mg/kg)50 p.o. 1 292 (2) # 2 14,9 10 154 (2) 10,6 19 168 (2) 14,0 Diphénylhydantoïne 72 (6) 9,5 Carbamazépine 141 (1) 10,7 Remarques : #1 Les composés n 1, 10 et 19 sont ceux définis dans les tableaux Ia et Ib. #2 Les nombres entre parenthèses représentent l'instant de l'effet maximal en heures. TABLEAU III Composé essayé # DL50 Indice de sécurité (mg/kg) p.o. 1 1829 93,3 10 1257 86,7 19 unviron 1800 Diphénylhydantoïne 363 47,8 Carbamazépine 1700 129 Remarques : # les composés n 1, 10 et 19 sont ceux définis dans les tableaux Ia et Ib. T A B L E A U IV R1 R2 R3 F. ( C) H H CH3 113-115 H H C2H5 76-78 H H (CH2)2CH3 86-88 H H CH(CH3)2 114-117 H CH3 CH3 105-107 5-F H CH3 141-144 5-F H C2H5 114-117 5-F H CH(CH3)2 127-130 5-F CH3 CH3 145-148 6-F H H 187-190 5-Cl H H 192-195 5-Cl H CH3 148-151 5-Cl H C2H5 150-152 5-Cl H CH(CH3)2 114-116 5-Cl CH3 CH3 176-179 5-Br H H 221-225 5-Br H CH3 152-154 5-Br H C2H5 144-147 5-Br H CH(CH3)2 95-97 5-Br CH3 CH3 183-185 T A B L E A U V R1 R2 R3 F. ( C) H H CH3 139-142 H CH3 CH3 109-111 H H (CH2)2CH3 146-149 5-Cl H H 188-191 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés hétérocycliques de méthanesulfonamide, caractérisés en ce qu 'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et l'un des restes X et Y est un atome de carbone et l'autre est un atome d'azote, à la condition que le groupe -CH2S02NR2R3 soit lié à l'atome de carbone représenté par X ou Y, et leurs sels de métaux alcalins. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 3-sulfamoylméthylbenzisoxazoles de formule générale dans laquelle R1, R2 et R sont tels que définis ci-dessus, et leurs sels de métaux alcalins. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 2-sulfamoylméthylbenzoxazoles de formule générale dans laquelle R1, R2 et R sont tels que définis ci-dessus, et leurs sels de métaux alcalins. 4. Composés selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisés en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène en position 5 ou 6, et leurs sels de métaux alcalins. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R2 et F3 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et leurs sels de métaux alcalins. 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène, et leurs sels de métaux alcalins. 7. Composés selon les revendications 2 et 6, caractérisés en ce qu'ils consistent en 3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole et ses sels de métaux alcalins. 8. Composés selon les revendications 2 et 6, caractérisés en ce qu ils consistent en 5-fluoro-3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole et ses sels de métaux alcalins. 9. Composés selon les revendications 2 et 6, caractérisés en ce qu'ils consistent en 5 -chloro -3 -sulf amoylméthyl-l, 2-benzisoxazole et ses sels de métaux alcalins. ïO. Composés selon les revendications 2 et 6, caractérisés en ce qu'ils consistenten 5-bromo-3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole et ses sels de métaux alcalins. 11. Composés selon les revendications 2 et 6, caractérisés en ce qu'ils consistent en 6-fluoro-3-sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole et ses sels de métaux alcalins. 12. Composés selon les revendications 3 et 6, caractérisés en ce qu'ils consistent en 3-sulfamoylméthylbenzoxazole et ses sels de métaux alcalins. 13. Procédé pour la préparation des dérivés hétérocycliques de méthanesulfonamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R1, X et Y sont tels que définis ci-dessus et Z est un atome d'halogène, avec une amine de formule générale dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et lorsque l'un des restes R2 et R3 ou les deux représentent l'hydrogène, on transforme, le cas échéant, le composé résultant en son sel de métal alcalin. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Z dans la formule (II) est un atome de chlore ou de brome. 15. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme antispasmodiques et anticonvulsivants dans le traitement de l'épilepsie, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 16. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 15, en association avec un support ou excipient acceptable pour l'usage pharmaceutique. 17. Compositions thérapeutiques selon la revendication 16, caractérisées en ce que l'ingrédient actif répond à la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. 18. Compositions thérapeutiques selon la revendication 16, caractérisées en ce que l'ingrédient actif répond à la formule générale 19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi le 3-sulfamoyl méthyl-l,2-benzisoxazole et ses sels de métaux alcalins. 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi le 5-fluoro-3 sulfamoylméthyl-1,2-benzisoxazole et ses sels de métaux alcalins. 21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi le 2-sulfamoyl- méthylbenzoisoxazole et ses sels de métaux alcalins. 22. Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'ingrédient actif en quantité de 0,5% en poids ou plus, de préférencede 10 à 70% en poids. ,23. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale, parentérale ou intrarectale des compositions selon la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes, capsules, granules, granules fins, poudres, sirops, suppositoires ou injections. 24. Formes pharmaceutiques selon la revendication 23, caractérisées en ce que la dose journalière est de 1 à 100 mg/kg, de préférence de 3 à 50 mg,en dose unique ou fractionnée.