Brevet FR2421612A1 — publié le 19791102

La présente invention a pour objet, a titre de médicament nouveau, un dérivé de l'acide 2-phényl-propionique de formule et ses sels d'addition non toxiques. L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé ci-dessus selon le schéma suivant t Schéma 1 ou bien selon deux variantes du même schéma consistant en d'autres procédés de synthèse pour l'obtention du produit intermédlai- re VII. A partir de VII, ltobtention de I est effectuée selon le schéma I. Les autres procédés sont décrits ci-apres : Schéma 2 Schéma 3 Selon le schéma 1, le | 03-chloro-4-méthoxyphényg acéto- nitrile (II) est traité à froid avec un alcanol de formule R1-OH, où R1 représente un reste alcoyle inférieur, dans un acide fort, tel que l'acide sulfurique pour donner un 03-chloro-4- méthoxyphényl] acétate d'alcoyle (III), par exemple, l'éthylique. III est traité avec un dérivé de l'acide carbonique de formule (R20)2CO, où R représente un reste alcoyle de faible poids moléculaire pouvant être égal ou non à R1, tel que le carbonate d'é méthyle, dans un milieu basique comme celui constitué par un alcoxyde alcalin dans un alcanol de faible poids moléculaire pour donner un [3-chloro-4-méthoxyphényl] malonate dialcoyle (IV). IV est méthylé avec un composé de formule YCH3 où Y représente le brome ou l'iode, de préférence l'iode, en présence d'un alcoxyde alcalin dans un alcanol de faible poids moléculaire pour donner un [3-chloro-4-méthoxyphényl] méthylmalonate de dialcoyle (V). Pour l'obtention de IV et V il est habituel d'utiliser l'éthoxyde de sodium dans l'méthanol comme milieu basique approprié dans les procédés de malonation et de méthylation. V, par hydrolyse basique de préférence à reflux avec une dissolution de sodium dans 1'6thanol, en pouvant aussi utiliser quelques autres hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux dissous dans un alcanol de faible poids moléculaire, ensuite l'acidification et la décarboxylation, fournit l'acide &alpha;-[3-chloro-4-méthoxyphényl] propionique (VI). Pour l'acidification, on peut recourir à un acide minéral comme l'acide chlorhydrique.La décarboxylation s'effectue par chauffage de l'acide intermédiaire 3-chloro-4- méthoxyphényl] méthylmalonique, sous forme de produit cru, a 210220 C. VI est deméthylé par hydrolyse acide avec une solution d'un hydracide de formule Hi, ou X représente le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome ou un mélange d'acide sulfurique avec de l'acide bromhydrique Ce dernier réactif est souhai- table seulement s'il est intéressant d'accélérer extrêmement le procédé, un résultat acceptable étant obtenu par l'acide bromhydrique comme seul catalyseur acide de -la réaction.De cette fa çon, on obtient l'acide [3-chloro-4-hydroxyphényl] propionique (VIIr On fait refluer VII avec un alcanol de faible poids moléculaire, par exemple, le méthanol, en utilisant comme catalyseur un acide aryle-sulfonique de formule générale Ar-S03H, où Ar représente un reste benzénique pouvant contenir un ou plusieurs restes al coyles de faible poids moléculaire, et en obtenant un On décrira dans les schémas 2 et 3 quelques choix de synthèses qui abrogent le nombre d'opérations pour l'obtention du composé intermédiaire VII. Ainsi, dans le schéma 2, le composé II est méthylé avec un composé de formule YCH3, de préférence l'iodure de méthyle, en présence d'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux et un sel ammoniacal, un résultat convenable étant obtenu par l'utilisation d'hydroxyde de sodium et de sulfate acide de tetrabutylammonium. Comme solvant approprié pour cette réaction il est habituel d'utiliser des hydrocarbures aliphatiques halogénés, comme le chlorure de méthylène De cette façon, on obtient le - [3-chloro-4-méthoxyphényl] propionitryle (X). X est hydrolysé dans une solution acide suivant le même procédé utilisé dans l'hydrolyse de VI, ce qui permet d'obtenir le composé intermédiaire VII, a partir duquel on effectue la préparation de I comme dans le schéma 1. Dans le schéma 3, le composé III est méthylé avec le réactif de formule YCH3, de préférence l'iodure de méthyle en présence d'une base forte telle que la sodamide dans l'ammonium liquide. De cette façon, on obtient le &alpha;-[3-chloro-4-méthoxyphé- nyl]-propionate d'éthyle (XI). L'hydrolyse acide, de préférence avec l'acide bromhydrique, mène au composé intermédiaire VII, à partir duquel on effectue la préparation de I comme dans les schémas précédents. Lorsque le composé I est obtenu, il est possible de synthétiser à partir de celui-ci ses sels d'addition non toxiques par les procédés chimiques habituels. Le nouveau composé, l'acide &alpha;-[3-chloro-4-cyclopropyl- méthyloxyphénylj propionique (I), présente des propriétés antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. L'activité anti-inflammatoire du composé I a été déterminée par comparaison avec l'Alclofenac, selon l'essai de la Carragheen, en administrant par la voie orale à des rats albinos femelles 100 g/poids moyen du produit à essayer, en suspension dans l'huile, une heure avant l'application dans la patte postérieure droite de O,lml d'une solution à 1% de Carragheen dans de l'eau distillée, par voie sous-cutanée. L'activité est exprimée en pourcentage de diminution du volume de l'oedème produit pour une série de doses (Tableau 1) . TABLEAU I Composé I Alclcfenac Dose (mg/kg) Activité Dose (mg/kg) Activité 2,5 25,7 2,5 18,88 5 36,45 5 23,38 10 45,79 10 28,52 L'activité antipyrétique du composé I a été déterminée par comparaison avec l'Alclofenac. La méthode utilisée consiste à produire de la fièvre chez des rats albinos mâles (poids : 100150 g) par injection sous-cutanée de levure de bière (suspension de 200,0, dans une dissolution de chlorure de sodium à 0,9%) a la dose de 10 ml/kg. L'activité est exprimée enpourcentage de la température produite pour une série de doses (Tableau 2). TABLEAU 2 Composé I Alclofenac Dose (mg/kg) Activité Dose (mg/kg) Activité 3,12 22 3,12 21 6,25 76 6,25 1 17 12,5 84 12,5 | 84 La toxicité de ce composé par la voie orale chez la souris est DL5Q = 3,45g/kg et DLo = 2,13 g/kg, et la DL, est 1,10 g/kg. La plus grande activité du composé de la présente invention par rapport à l'Alclofenac, ainsi que sa plus petite toxicité, indiquent que ce composé est particulièrement approprié pour le traitement clinique des maladies avec des phases inflammatoires, algiques ou pyrétiques, en pouvant être administré en mélange avec des excipients appropriés, par la voie orale sous forme de comprimés, capsules, sirop, etc., et par la voie rectale, à des doses comprises entre 30 et 2400 mg. Comme illustration non limitative de l'essence de 1'in- vention, on décrira quelques exemples de réalisation dans le cadre du procédé, celui-ci pouvant être utilisé dans l'industrie avec naturellement des quantités plus grandes que celles indi tuées EXCMPLE 1: [3-chloro-4-méthoxyphényl] acetate d'éthyle (III, R1 = C2H5) On fait un mélange de 60,80 g de [3-chloro-4.méthoxyphé nyl] acetonytrile, 100 ml d'éthanol et 37,0 ml d'acide sulfurique concentré et on fait refluer pendant une nuit. Le mélange froid est dilué avec de liteau et il est extrait avec de l'éther qu'on lave avec une solution saturée de carbonate de sodium et d'eau jusqu'à neutralisation ; ensuite, on évapore.Le poids du produit cru est de 68,2 g et son spectre infrarouge et l'analyse élémentaire sont d'accord avec la structure proposée. EXEMPLE 2 t3-chloro-4-méthoxyphényj malonate de diéthyle (IV, R1 = R2 = C2H5) Dans un ballon pourvu d'une petite colonne et d'un dispositif de distillation, on chauffe-un mélange de 67,2 g de [3-chloro-4-méthoxyphényl] acetate d'éthyle et 225 ml de carbonate de diéthyle à 100-110 C dans un bain d'huile. Au cours de 30 minutes, on ajoute une solution d'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol préparée avec 8,09 g de sodium et 145 ml d'éthanol absolu. Lorsque tout l'éthanol a été distillé et que l'excès de carbonate d'éthyle commence à passer, le chauffage est arrêté. Le résidu est acidifié avec de l'acide acétique et de l'eau, et il est extrait ensuite avec de l'éther, alors on lave avec une solution saturée de carbonate de sodium et d'eau jusqu'à neu tralisation. Quand l'éther s'est évaporé, le résidu a un poids de 70,2 g ; par distillation, on obtient 59,5 g (160-170 C/l mmHg) qui solidifient avec le temps ; le point de fusion est 45-80C Le spectre infrarouge et l'analyse élémentaire sont d'accord avec la structure proposée E1ENPL 3 : [3-chloro-4-méthoxyphényl] méthylmalonate de de diéthyle (V, = R1 = R2 = C2H5) A une solution sous agitation d'éthoxyde de sodium dans de 1'éthanol préparée avec 4,50 g de sodium et 175 ml méthanol absolu, on ajoute 48,7 g de [3-chloro-4-méthoxyphényl] malonate de diéthyle dans 45 ml d'éthanol absolu.On ajoute ensuite 32 ml d'iodure de méthyle, on fait refluer pendant 3 heures, on distille l'alcool, on dilue avec de l'eau et on extrait avec de l'éther qui est lavé et séché ; une fois l'éther évaporé, le résidu huileux a un poids de 50,3 g et il est utilisé sans autre purification pour la phase suivante. EXEMPLE 4 : Acide &alpha;- -03-chloro-4-méthylphényll propionique (VI) On fait refluer la précédente huile (50,0 g) pendant 2 heures avec un mélange de 175 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5 N et 250 ml d'éthanol. On évapore, on extrait avec de l'éther (qui est rejeté) et les eaux sont acidifiées, sous refroidissement, avec de l'acide chlorydrique concentré ; on prend le résidu insoluble dans l'éther, on lave aveo de l'eau et on sèche. Une fois le solvant évaporé, le résidu a un poids de 41 g qui correspond à l'acide [3-chloro-4-méthoxyphényl] méthylmalonique. L'acide ci-dessus est chauffé à 210-2200C dans un bain d'huile jusqu'à ce que la décarboxylation cesse (approximativement 20 minutes) Le résidu est distillé et on obtient 30,2 g (140-145 C/O,1 mmHg). Les spectres IR et -NHR ainsi que l'analyse élémentaire sont d'accord avec la structure proposée. EXEMPLE 5 Acide &alpha;-[3-chloro-4-hydroxyphényl] propionique (VII) (obtenu selon le schéma 1) On fait refluer pendant 15 heures, 28,4 g d'acide &alpha;-[3- chloro-4-mé4hoxyphényl] propionique dans 175 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. On évapore l'excès d'acide bromhydrique sous vide, on prend le benzène qui est lavé et séché. Une fois le benzène évaporé, le résidu a un poids de 26,3 g et il est utilisé sans autre purification pour la phase suivante. EXEMPLE 6 : Acide &alpha;-[3-chloro-4-hydroxyphényl] propionique (VII) obtenu selon le schéma 2) On fait refluer pendant 15 heures, 35 g de &alpha;-[3-chloro- 4-méthoxyphényl] propionitrile et 150 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %, on évapore l'acide bromhydrique sous vide, on prend le résidu dans le benzène, qui est lavé et séché. Une fois le benzène évaporé1 le résidu a un poids de 32 g ; il est utilisé sans autre purification. EXEMPLE 7 : Acide&alpha;-[3-chloro-4-hydroxyphényl] propionique (VII) obtenu selon le schéma 3) On fait refluer pendant 15 heures, 25,0 g de &alpha;-[3-chlo- ro-4-méthoxyphénylfpropionate d'éthyle dans 160 ml d'acide brom- hydrique aqueux à 48 %, on évapore l'acide bromhydrique à vide, on prend le résidu dans du benzène qui est lavé et séché. Une fois le benzène évaporé, le produit isolé a un poids de 23,2 g et il est utilisé sans autre purification pour la phase suivante. EXEMPLE 8 :&alpha;-[3-chloro-hydroxyphényl] propionate de méthyl (VIII, Rt = CH3) On fait refluer pendant 15 heures un mélange de 16,2 g d'acide &alpha;-[3-chloro-4-hydroxyphényl] propionique, 140 ml de méthanol et 1,O g d'acide p-toluensulfonique. On évapore le méthanol sous vide, on dilue avec de l'eau et on extrait avec de l'éther ; on lave la solution organique avec une solution de bicarbonate de sodium et d'eau. Le produit cru a un poids de 25,7 g. Le spectre IR est d'accord avec la structure proposée. EXEMPLE 9 : &alpha;-[3-chloro-4-cyclopropylméthyloxyphényl] propionate de méthyl (IX, R1 = CH3) Sous agitation énergique, on ajoute 25,5 g de &alpha;-[3-chlor ro-4-hydroxyphényl|propionate de méthyle dans 80 ml d'acétone anhydre et 16,4 g de carbonate de potassium anhydre9 16,04 g de &alpha;-bromométhylcyclopane. On fait refluer pendant 7 heures, on dilue (une fois froid) avec de l'eau et on extrait avec de l'é- ther qui est lavé avec une solution de carbonate de sodium, d'eau et d'éther Le résidu a un poids de 28,3 g. Par distillation, on obtient 24,6 g (128-132 C0,20 mmHg). nD20= 1,5305.Les spectres IR et RNN sont d'accord avec la structure proposée EXEMPLE 10 : Acide &alpha;-[3-chloro-4-cyclopropylméthyloxy] propionique (I) On y ajoute 13,6 g de &alpha;-[3-chloro-4-cyclopylméthyl- oxy]propionate de méthyl à une dissolution de 5,66 g d'hydroxyde de potassium dans 12 ml d'eau et 50 ml de méthanol et on fait refluer pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on dilue avec de l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N, en extrayant le résidu insoluble avec de l'éther (deux fois avec 150 ml) qui est lavé et séché ; une fois l'éther évaporé1 le résidu a un poids de 11,08 g. Par recristallisation dans l'hexane, on obtient 8,0 g de produit avec point de fusion 44 C.Les spectres IR, RMN et l'analyse élémentaire sont d'accord avec la structure proposée. EXEMPLE 11 : &alpha;-[3-chloro-4-méthoxyphényl] propionitrile (X) A un mélange de 66,6 g de sulfate acide de tetrabutylammonium et 26,4 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau, on ajoute, sous agitation pendant 15 minutes, une solution de 54,45 g de &alpha;-[3-chloro-4-méthoxyphényl] acetronitrile et 70,95 g de diodure de méthyle dans 250 ml de chlorure de methylène ; on décante la couche organique, on évapore le chlorure de méthylène et du résidu on précipite l'iodure de tetrabutylammonium par addition d'éther. Ensuite on filtre et la solution éthérée s'évapore en obtenant 59 g de produit cru qui, une fois distillé, donne 48 g (102 C/0,1 mmHg). Par refroidissement du liquide distillé, 10,1 g du produit de départ inaltéré cristallisent. EXEMPLE 12 : &alpha;-[3-chloro-4-méthoxyphényl] propionate d'éthyle (XI, R1 = C2H5) A un mélange de 0,15 moles de sodamide dans de l'ammonium liquide, préparé avec 3,45 g de sodium et 400 ml d'ammonium, on ajoute 34,53 g de [3-chloro-4-méthoxyphényl] acétate d'éthyle dans 40 ml d'éther anhydre au cours de 30 minutes. Après 10 minutes, on ajoute 21,29 g d'iodure de méthyle dans 20 ml d'éther anhydre et on agite le mélange pendant 1 heure à -400C. On laisse évaporer l'ammoniaque, on dilue avec de l'éther, on ajoute de l'eau prudemment et l'extrait organique est lavé avec une solu- tion de bisulfite de sodium et d'eau. Par distillation sous vide du résidu, on obtient 26,18 g (105-80C/0,25 mmHg). RRVEND ICATIONS 1.- Médicament nouveau à action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide &alpha;-[3-chloro-4-cyclopropylméthyloxyphényl] propionique, de formule I 2.- Procédé d'obtention du composé de formule I et de ses sels d'addition non toxiques, caractérisé, pour obtenir le composé I, par la saponification d'un ester alcoyle de celuici de formule IX où R1 représente un reste alcoyle de faible poids moléculaire, en présence d'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux dissous dans un alcanol de faible poids moléculaire, de préférence un hydroxyde de potassium dans le méthanol et par l'acidification ultérieure avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. 3. Procédé d'obtention selon la revendication 2, caractérisé, pour obtenir un composé de formule IX par la réaction d'un composé de formule VIII où R1 a la même signification que dans la précédente structure avec un o(-halométhylcyclopropane de formule #-CH2-X où X est le chlore, le brome ou l'iode, dans un milieu basique tel qu'un carbonate alcalin ou alcalino-terreux dans une cétone de faible poids moléculaire, de préférence de l'acétone. 4.- Procédé d'obtention selon la revendication 3, caractérisé, pour obtenir un composé de formule VIII, par l'estérification du composé de formule VII : avec un alcool de formule R1 -OH où R1 a la même signification que dans les précédentes structures, en utilisant comme catalyseur un acide aryl-sulfonique de formule générale Ar-S03H où Ar est un reste benzénique pouvant contenir un ou plusieurs restes alcoyle inférieurs. 5.- Procédé d'obtention selon la revendication 4, caractérisé, pour obtenir le composé de formule VII; par l'hydrolyse acide du composé de formule VI en présence d'un hydracide de formule XH, où X a la même signification que dans H2 -X, ou d'un mélange d'acide sulfurique avec de l'acide bromhydrique. 6.- Procédé d'obtention selon la revendication 5, caractérisé, pour obtenir le composé VI, par lthydrolyse basique avec un composé de formule V où R1 a la même signification que dans les précédentes structures et où R2 est un reste alcoyle inférieur pouvant être égal ou non à R1 , de préférence par l'action d'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux dissous dans un alcanol de faible poids moléculaire par l'acidification avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique et par la décarboxylation par chauffage de l'acide intermédiaire 3-chloro-4-méthoxyphényl méthylmalonique, sous la forme de produit cru. 7.- Procédé d'obtention selon la revendication 6, caractérisé, pour obtenir un composé de formule V, par la méthylation d'un composé IV t où R1 et R2 ont la même signification que dans les précédentes structures, avec un composé de formule YCH3, où Y est le brome ou l'iode, de préférence l'iode, en présence d'un alcoxyde alcalin dans un alcanol de faible poids moléculaire. 8.- Procédé d'obtention selon la revendication 7, caractérisé, pour obtenir le composé de formule IV, par le traitement d'un composé de formule III : où R1 a la même signification que dans les précédentes structures, avec un dérivé de l'acide carbonique de formule (R20) 2C0 où R2 a la même signification que dans les précédentes structures, dans un milieu basique comme celui constitué par un alcoxyde alcalin dans un alcanol de faible poids moléculaire. 9.- Procédé d'obtention selon la revendication 8, caractérisé, pour obtenir un composé de formule III, par la réaction du composé II t avec un alcanol de formule R1-OH dans un acide fort, l'acide sulfurique conyenant particulièrement pour cet objet 10.- Procédé d'obtention selon la revendication IL, caractérisé en ce que le composé VII est obtenu aussi par l'hydrolyse acide du composé de formule X t sous les mêmes conditions que dans la revendication 5. 11.- Procédé d'obtention selon la revendication 10, caractérisé, pour obtenir le composé X, par la méthylation du composé II avec un composé de formule YCH3, de préférence l'iodure de méthyle, en présence d'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux et un sel~ d'ammonium, un résultat convenable étant obtenu par l'utilisation de l'hydroxyde de sodiuni et du sulfate acide de tetrabutylammonium. 12.- Procédé d'obtention selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé VII est obtenu aussi par l'hydrolyse acide du composé de formule XI sous les mêmes conditions que dans la revendication 5. 13. Procédé d'obtention selon la revendication 1t, caractérise en ce que le composé de formule XI est obtenu par la méthylation du composé de formule III avec un composé de formule YCH3 j de préférence l'iodure de méthyle, en présence de sodamide dans l'ammoniaque liquide.