Brevet FR2422630A1 — publié le 19791109

La présente invention concerne des dérivés de propionamidoxime leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les composés de l'invention répondent a la formule (I) dans laquelle A est un radical tétrahydronaphtyle ou dihydronaph- tyle Ces composes comportent un carbone asymétrique. L'invention concerne donc les racémates et les isomères optiquement actifs des composes(I}.Les sels d'addition des composés I avec les acide pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention. Selon l'invention, on prépare les composes (I) par réaction entre le nitrile et le chlorhydrate d'hydroxyl- amine Les nitriles (II), composés intermédiaires nouveaux,sont obte nus à partir des naphtols correspondants selon des réactions classique -estérification du naphtol, amidification puis déshydratation de l'amide~ou - nitrilation directe. Le procédé de l'invention est effectué dans un solvant tel que l'éthanol en présence d'éthylate de sodium, a la température de reflux du solvant. - Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés. Exemple 1 : (Tétrahydro-5,6,7,8 naphtyloxy-l)-2 propionamidoxime et son chlorhydrate. 1. (Tétrahydro-5,6,7,8 naphtyloxy-l) -2propionate de méthyle On porte a reflux pendant une demi-heure 39,87g (0,270 mole) de tétrahydro-5,6,7,8&alpha;-naphtol et37,3g (0,270 mole) de carbonate de potassium dans 100 cm3 de méthyléthylcétone. On refroidit et ajoute 50,lg (0,3 mole) de bromo-2 propionate de méthyle. On porte a reflux pendant 20h. On refroidit et filtre. On évapore a sec le filtrat. Le produit obtenu est repris à 'l'éther, lave à la soude a 5% et a l'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Eb 0,05 = 125 C. 2. (Tétrahydro-5,6,7,8 naphtyloxy-1)-2 propionamide On agite a la température ambiante 54,93g (0,235 mole) de l'ester précédent dans 220cm3 d'éthanol et 220 cm3 d'ammoniaque concentrée. Au bout d'une heure, le produit commence à précipiter. On ajoute 200 cm3 d'eau. On agite pendant 2 h. On ajoute :200 cm3 d'eau glacée, filtre,lave a l'eau et sèche. On obtient le produit recherché. F = 161--1630C. 3. (Tétrahydro-5,6,7,8 naphtyloxy-1)-2 propionitrile Dans un réacteur de 2 1, muni d'un agitateur on porte a reflux pendant 3h,- 45,2g (0,206 mole) de l'amide précédent et 150 g de pentoxyde de phosphore dans 1 litre de toluène sec. On décante.la couche toluénique, lave la partie gommeuse par du chloroforme, réunit les extraits chloroformiques a la couche toluénique, lave l'ensemble à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de magnésium, filtre, évapore le solvant du filtrat et rectifie le résidu. Eb0,15=133-134 C. 4. (Tétrahydro-5,6,7,8 naphtyloxy-1)-2 propiona@idoxime On porte à reflux 26, 99 g (0,134 mole) du nitrile précédent dans 200 cm3 d'éthanol anhydre. On ajoute 16,75 g (0,241 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 300 cm3 d'éthanol sec. On ajoute goutte å goutte une solution d'éthylate de sodium préala blement préparé en dissolvant 5,54 g de sodium (0,241 mole) dans e - viron 150 cm3 d'éthanol sec. On continue le chauffage a reflux pen dant 5 heures, on filtre, on évapore le solvant du filtrat, on reprend le résidu par du chloroforme, on lave la solution chloroform que à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore 1 solvant et on cristallise le résidu huileux dans de l'éther de pét oie. Après recristallisation dans du cyclohexane ; le produit fond a 102-1030C 5. Chlorhydrate On dissout 23 g (0,0983 mole) de (tétrahydro-5,6,7,8 naphtyloxy-1)-2 propionamidoxime dans un peu dréthanol. On ajoute de l'éther chlorhydrique et évapore a sec. On triture le solide obten dans de l'éther, le lave a l'éther puis une fois avec un peu d'acé tone. On le recristallise dans un mélange éthanol/éther. On obtien le chlorhydrate. F= 187-188,50C. Exemple 2 : (Dihydro-5,8 naphtyloxy-1)-2 propionamidoxime et son chlorhydrate. 1. Dihydro-5,8 naphtol Dans un réacteur de 4 1 on place 108 g (0,75 mole) d'dL-naph- tol. On refroidit le ballon dans un bain de Carboglace et d'alcool et en agitant énergiquement on introduit environ 1 1 d'ammoniac liquide. Lorsque le naphtol est a peu près dissous on ajoute par petits morceaux 20,9 g de lithium en fil puis on agite pendant 1/2 On verse alors goutte a goutte 170 ml d'alcool éthylique. On laiss alors le ballon se réchauffer et on fait barbotter de l'azote pour chasser l'ammoniac. Le résidu pateux gris est repris par 1 1 d'eau et extrait 3 fois par 100 ml d'éther. La phase aqueuse refroidie est acidifiée par HCl concentré jusqu'a pH acide.L'huile brune apparue est extraite 3 fois a l'éther puis la fraction éthérée est lavée 3 fois a l'eau avant d'être mise a sécher sur du sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation a sec le solide est repris a l'éther et séché sur Mg S04 en présence de noir. On filtrez et évapore a sec. On obtient un solide jaune. Après recristallisation on obtient finalement un solide blanc. FT = 73-74,5 OC. 2. (Dihydro-5 , 8 naphtyloxy-i) -2 propionitrile Dans un erlenmeyer de 250 ml on place 3,85 g (0,08 mole) d'hydrure de sodium que l'on lave 4 fois à l'éther de pétrole puis recouvre de 100 ml de DMF. On y verse goutte a goutte une solution de 11,7 g (0,08 mole) de 5,8-dihydro-naphtol-i dans 25ml de DMF. On ajoute a la solution brune obtenue une petite quantité d'iodure de potassium puis, goutte a goutte, une solution de 7,3 g (0,08 mole) de chloro-2 propionitrile dans 25 ml de DMF On laisse réagir pendant une nuit a la température ordinaire puis pendant 6h -a 90 C. On évapore le DMF sous vide. On reprend le résidu entre l'eau et l'éther, filtre une résine noire et décante la phase éthérée que l'on lave plusieurs fois a l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaoration a sec il reste un sol ja@me pâle. On le recristallise dans de l'hexane. On obtient un solide beige cl@ FT = 60-61,5 C. 3. (Dihydro-5,8 naphtyloxy-1)-2 propionamidoxime On mélange 8,95 g (0,0449 mole) du nitrile précédent et 3,12g (0,0449 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine avec 75 cm3 d'étha nol puis on ajoute goutte a goutte une solution d'éthylate de so dium préparée a partir de 1,03 g de sodium dans 40 ml d'éthanol. On porte ensuite au reflux pendant 5h. On filtre le précipité de NaCI et évapore a sec le filtrat. On reprend le résidu avec de l'éther, un peu de benzène et de l'eau, agite et décante la phase organique. On la lave a l'eau puis la sèche sur du sulfate de magnésium et du noir. On essore et évapore le filtrat a sec. On obtient un solide blanc cristallisé spontanément. On le recristalli se deux fois dans du cyclohexane contenant un peu de benzène. FT = 117-1180C. 4. Chlorhydrate On dissout 5 g (0,0215 mole) de la base précédente dans environ 150 ml d'éther et quelques ml d'éthanol et on ajoute goutte a goutte de l'éther chlorhydrique jusqu'a pH acide. Un fin solide blanc précipite aussitôt. On laisse s'achever la cristallisation a froid puis essore ce solide, on le lave à l'éther et le sèche. Après recristallisation on obtient un solide blanc fin. FT = 172-173 C (dec). Exemple 3 : (Dihydro-7,8 naphtyloxy-l)-2 propionamidoxime et son chlorhydrate. 1. Dihydro-7,8 naphtol-1 Dans un erlenmeyer rodé de 100 ml on place 57 g de dimethyl sulfoxyde purissime et stabilise sa température a 1600. On y ajoute alors 19 g (0,1157 ml) de dihydroxy-1,5 tetraline 1, 2, 3, 4 et on maintient le mélange réactionnel a cette température pendant 4h30. On évapore a la pompe le plus possible de DMSO et reprend le résidu entre 400 ml d'éther et 90 mi d'eau. On sépare par filtration une résine noire et décante le filtrat. La phase organique est ensuite lavée 6 fois a l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium en présen ce de noir. On essore et évapore a sec le filtrat. On obtient une huile brune. Après sublimation de l'huile on obtient un solide que l'on recristallise dans un mélange d'heptane et d'hexane (50-50). Apres une nouvelle sublimation du mélange réactionnel sur colonne adiabatique, on recristallise le produit dans de l'hexane et on récupère un solide en fines aiguilles blanches. FT= 67-68 C. 2. (Dihydro-7,8 naphtyloxy-1)-2 propionitrile Dans un ballon rodé, on place 4,6 g (0,0958 mole) d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et on le lave 4 fois par decantation a l'éther de pétrole ois le recouvre de 125 ml de DMF purissime. On purge l'atmosphère a l'azote et introduit sur cette suspension agite, goutte a goutte, une solution de 13,7 g (0,0937 mole) du naphtol précédent dans 30 ml de DMP. On constate un léger échauffement et l'apparition d'un dégagement gazeux régulier. Après l'addition on laisse encore se terminer la sodation pendant 1 h a la température ambiante. On verse ensuite, goutte a goutte, une solution de 8,4 g (0,0937 mole) de chloro-2 propionitrile dans 30 ml de DNF puis on agite deux heures et on lai se reposer la nuit. On évapore le DMF a sec, reprend le résidu entre l'eau et l'éther et décante la phase éthérée. On reextrait deux fois la phase aqueus a l'éther et réunit les phases organiques pour les laver plusieurs fois a l'eau jusqu'S neutralité. On sèche sur sulfate de magnésium avec du noir, filtre et évapore le filtrat. On récupère une huile jaune clair. Après ablution au toluène du produit sur colonne seche d'alumine (TSC Woelm) on extrait a l'éther le produit et évapore a sec. On obtient une huile jaune pâle qui cristallise en un solide -blanc. F = 45-46,5 C. 3. (Dihydro-7,8 naphtyloxy-1)-2 propionamidoxime Dans un erlenmeyer rodé de 100 ml on introduit 6,97 g (0,035 mole) du nitrile précédent et 2,43 g (0,035 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et on y ajoute 60 ml d'éthanol. On agite magnétiquement cette suspension pendant quelques minutes puis y verse len tement une solution d'éthylate de sodium préparée a partir de 0,8 g (0,035 mole) de sodium dans 35 ml d'éthanol. On constate la disparu tion du chlorhydrate et l'apparition concomitante d'un fin précipité de chlorure de sodium. On chauffe au reflux du solvant et l'y maintient pendant 5 h. On filtre le précipité, le lave a l'alcool évapore a sec le filtrat.L'huile visqueuse résultante est repri à l'éther et au benzène puis lavée a l'eau plusieurs fois et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du filtrat reste une huile jaune épaisse qui se dissout dans du cyclohexane chaud avant de laisser recristalliser un solide beige clair que l'or essore, lave et sèche. -Après recristallisation dans du cyclohexane et séchage sous vide, solide fond à 77,5-78,5 C. 4. Chlorhydrate On dissout 5,1 g (Q,0219 mole) de la base précédente dans de l'éther et quelques gouttes d'acétone puis on y verse lentement de l'éther chlorhydrique jusqu'a pH acide Un fin solide blanc apparait, on agite 2 h puis filtre le solide et le lave a l'éther. Ce solide est placé en présence de méthyl-éthyl-cétone contenant quelques gouttes d'isopropanol a reflux pendant une demi-heure puis on laisse refroidir et essore le solide que l'on lave soigneusement et sèche sous vide à 800. C"est un composé finement cristallisé blanc. FT= 171,5-172,50C (dec). Les composés de l'invention ont été soumis à différents tests biologiques qui ont révélé leur activité dans le domaine du système nerveux central. -La toxicité aigüe a été déterminée chez la souris après injec tion intrapéritonéale. Elle est de l'ordre de 50 a 200 mg/kg. L'activité sur le système nerveux central a été déterminée a l'aide du test "Eating test" (décrit par Stephens, R.J., Brit. J. pharmacol. 49, 146, (1973). Les composés de l'invention favorisent la prise de nourriture des animaux, dans ce test, comportement reflet d'une activité anxiolytique. Les composés de 11 invention peuvent être utilisés comme psy chotropes pour le traitement de diverses affections du système ner jveux central. L'invention comprend toutes compositions pharmaceutiques renfer mant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en asso ciation avec tous excipients appropriés a leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. ) Toutes les formes pharmaceutiques appropriées aux voies orale, endorectale ou parentérale conviennent. La posologie quotidienne peut aller de5 à 500 mg. Revendications 1. Dérivés de propionamidoxime sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant a la formule I dans laquelle A est un radical tétrahydronaphtyle ou dihydronaphtyle ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérispar le fait que A est un radical tétrahydronaphtyle-l ou dihydronaphtyle-1. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, cédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile (II) p avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, A ayant la même signification que dans la revendication 1. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans la revendication 1 ou la revendication 2.