Brevet FR2429221A1 — publié le 19800118

La présente invention concerne la préparation de céphalosporines substituées en position 3 par un groupe carbamoyloxyméthyle, ainsi que de nouvelles céphalosporines. La nomenclature des céphalosporines dont il est question dans le présent mémoire s'effectue par référence au " céphame ", selon J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400; le terme " céphème " se rapporte à la structure céphame de base comportant une double liaison. Les spécialistes de la technique connaissent parfaitement de nombreuses céphalosporines qui possèdent un degré d'activité antibactérienne. Ces composés comportent une insaturation A3 et sont ordinairement substitués en position 3 par un groupe méthyle ou méthyle substitué, en position 4 par un groupe carboxyle et en position 7ss par un groupe acylamido. Dans certaines circonstances, les composés peuvent en outre étre substitués en d'autres positions, par exemple, en position 2 (par exemple par un ou deux groupes méthyle ou un groupe méthylène) et/ou en position 7a (par exemple par un groupe alkyle inférieur, alcoxy ou alkylthio). Une classe d'antibiotiques du type des céphalosporines qui ont acquis un intérêt considérable est formée de composés substitués en position 3 par un groupe carbamoyloxyméthyle, c'est-à-dire le radical -CH2.0.CO.NH2; on a déjà proposé un certain nombre d'antibiotiques de ce type comportant toute une série de groupes 7-acylamido. On prépare avantageusement ces 3-carbamoyloxyméthylcéphalosporines en faisant réagir une 3-hydroxyméthyl-céphalosporine sur un isocyanate substitué, c'est-à-dire un composé répondant à la formule suivante R. NCO (I) dans laquelle R représente un groupe labile protecteur, par exemple un radical trichloracétyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle ou chlorosulfonyle.Cette réaction conduit à la formation d'une 3-carbamoyloxyméthyl-céphalo sporine N-mono substituée dans laquelle le substituant en position 3 possède la formule qui suit -CH2.O.CO.NHR dans laquelle R possède les significations précédemment indiquées; le groupe labile R peut être séparé de ce produit, par exemple, par scission hydrolytique, réductrice ou induite à l'acide, selon qu'il convient, de manière à engendrer la 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporine souhaitée. Un désavantage des procédés antérieurement proposés du type décrit ci-dessus réside dans le fait que les isocyanates de la formule (I) dont on a Jusqu'à présent suggéré l'emploi comme agents de carbamoylation appropriés, tendent à être d'une préparation quelque peu difficile ou incommode, par exemple, par le fait que leur préparation fait intervenir des réactifs dangereux et/ou coûteux. Au surplus, ces réactifs et les isocyanates ainsi obtenus peuvent être difficiles ou impossibles à transporter. Ainsi, par exemple, la préparation d'agents de carbamoylation, tels que l'isocyanate de chlorosulfonyle ou l'isocyanate de trichloracétyle implique, de manière typique, la réaction de l'anhydride sulfurique sur le chlorure de cyanogène et celle du trichloracétamide sur le chlorure d'oxalyle respectivement. La demanderesse a découvert à présent que l'on pouvait préparer des 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporines avec un rendement élevé par la réaction de 3-hydroxyméthyl-céphalosporines sur des isocyanates de dihalophosphinyle, c'est-àdire des composés de la formule X2.PO.NCO, dans laquelle chaque radical X représente un atome d'halogène, tel que le chlore. On peut préparer des isocyanates de ce type d'une manière relativement simple et économique, si on le souhaite, sans isolement. Les nouvelles 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporines N-monosubstituées intermédiaires qui se forment initialement au cours de cette réaction peuvent être aisément transformées en les analogues N-non substitués souhaités. Par conséquent, conformément à l'une des caractéristiques de la présente invention, cette dernière a pour objet un procédé de préparation d'une 3-carbamoyloxyméthyl-cépha losporine, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3-hydroxyméthyl-céphalosporine sur un isocyanate de dihalophosphinyle et en ce que l'on transforme la céphalosporine obtenue au cours de la mise en oeuvre de cette réaction en une 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporine. Les 3-hydroxyméthyl-céphalosporines que l'on peut utiliser à titre de matières de départ comprennent des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante dans laquelle R1 représente un groupe amino protégé (par exemple un groupe acylamido, commodément un groupe qui contient de 1 à 40, par exemple 1 à 20, atomes de carbone, ou un précurseur d'un tel radical); R2 représente un atome dthydro gène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle (par exemple le reste estérogène d'un alcool, d'un phénol, d'un silanol ou d'un stannanol, le reste en question étant de préférence un radical qui peut aisément être enlevé au cours dtune étape ultérieure);R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur (par exemple en C1-C4), alkylthio ou alcoxy, par exemple un groupe méthoxy; Z représente un groupe ou (a- ou 8-); et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2, 3 et 4 de la molécule indique que les composés peuvent être des composés du type céph-2-ème ou céph-3-ème et, lorsque cela se révèle approprié, les sels de ces composés (par exemple les sels avec des métaux alcalins, tels que le sodium ou le potassium, des métaux alcalino-terreux, tels que le calcium, des sels d'ammonium et avec des amines organiques). La 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporine finalement produite peut se représenter par la formule suivante : dans laquelle R1, R2, R3, Z et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précitées. Bien que la demanderesse ne désire nullement etre liée à de quelconques considérations théoriques, elle a cepen dant découvert que le procédé conforme à l'invention se déroulait de manière générale en trois étapes. Au cours de la première étape, le groupe 3-hydroxyméthyle de la céphalosporine servant de matière de départ réagit sur l'isocyanate de dihalophosphinyle de manière à former un groupe 3-dihalophosphorylcarbamoyloxyméthyle (ou " dihalophosphinylcarbamoyloxyméthyle "). Ce groupe subit ensuite une hydrolyse au cours d'une seconde étape de manière à engendrer une 3-phosphonocarbamoyloxyméthyl (ou " dihydroxypho sphorylcarbamoyloxyméthyl ") céphalosporine qui subit elle-même une hydrolyse plus poussée au cours d'une troisième étape de façon à engendrer le produit souhaité. Le procédé se déroule de manière générale sans isolement d'un quelconque composé intermédiaire, mais la demanderesse a constaté que le produit 3-phosphonocarbamoyloxyméthylique de la seconde étape constituait un nouveau composé pouvant être isolé. Par conséquent, selon une caractéristique supplémentaire de la présente invention, cette dernière a également pour objet des 3-phosphonocarbamoyloxyméthyl-céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale suivante dans laquelle R1, R2, R3, Z et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées, ainsi que les sels de ces composés. La demanderesse a découvert que certains des composés de la formule (IV) conformes à la présente invention faisaient preuve d'une activité pharmaceutique en plus de leur intérêt comme précurseurs des 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporines souhaitées, lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Ainsi, les composés de la formule (IV) conformes à la présente invention préférés en raison de leur activité pharmaceutique intéressante, peuvent se représenter par la formule dans laquelle R1 représente un groupe acylamido, commodément un tel groupe qui contient de 1 à 40 atomes de carbone et R3 possède les significations précédemment indiquées, ainsi que leurs dérivés atoxiques. il faut bien comprendre que les formules (II) à (V) sont des formules d'ossature et englobent par conséquent aussi les composés analogues étroitement apparentés, comme les 2-méthyl, 2-méthylène et 2,2-diméthyl céphalosporines. Le terme "atoxique" tel qu'il s'applique aux dérivés des composés de la formule (V) conformes à l'invention désigne les dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses où on les administre. De tels dérivés peuvent comprendre, par exemple, des sels, des esters physiologiquement acceptables, des 1-oxydes et des solvates, par exemple des hydrates, des composés de la formule (V) et, lorsque cela se révèle approprié, leurs combinaisons. Les composés de la formule (V) conformes à la présente invention, y compris leurs dérivés atoxiques, se caractérisent par une activité antibactérienne in vitro contre toute une série d'organismes gram-pos9tifs et gram-négatifs. Les propriétés que possèdent les composés de la formule (v) conformes à la présente invention les rendent intéressants pour le traitement de toute une série de maladies engendrées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux. Les composés de la formule (V) qui engendrent des sels possèdent une excellente solubilité dans l'eau et sont tout particulièrement préférés étant donné que les sels obtenus sont spécialement intéressants dans les cas où il est souhaitable d'administrer de fortes doses d'antibiotique en solution, par exemple, chez des patients souffrant d'une infection bactérienne grave. Les composés susmentionnés de la formule (V) sont susceptibles d'engendrer des sels avec des bases, comme les métaux alcalins, par exemple le sodium ou le potassium, les métaux alcalino-terreux, par exemple le calcium et des amines organiques, par exemple les substances suivantes : procaïne, 1-aminoadamantane, phényléthylbenzylamine, dibenzyléthylène diamine, éthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine, Nméthylglucosamine et des acides aminés (par exemple lysine, arginine, ornithine et histidine sous les formes d, 1 et dl). Des composés de la formule (V) tout particulièrement préférés qui contiennent un groupe (oximino a-éthérifié)acylamido en position 7 sont l'acide (6R,7R)-3-phosphonocar bamoyloxyméthyl-7- g -2-(fur-2-yl) 2-méthoxySminoacétamidS - céph-3-bme-4-carboxylique et ses dérivés atoxiques. Au cours d'essais in vitro et in vivo que la demanderesse a réalisés, on a pu constater que l'acide précité faisait preuve d'une activité antibactérienne qui était sensiblement identique à celle de son analogue 3-carbamoyloxyméthylique portant l'appellation reconnue de céfuroxime et dont on sait qu'il constitue un antibiotique à large spectre de grande valeur. Lorsqu'on l'administre à des souris et à des rats par injection, on a constaté que le composé susmentionné était pratiquement totalement métabolisé en céfuroxime.Le composé en question possède par conséquent sensiblement la même activité antibactérienne que la céfuroxime in vivo et a pour avantage de pouvoir être aisément transformé en sels possédant une solubilité dans l'eau élevée. A cet égard, on préfère tout particulièrement le sel trisodique du composé susmentionné en raison de sa parfaite solubilité dans liteau. Comme on l'a indiqué plus haut, les composés de la formule (V) se forment à titre d'intermédiaires au cours de la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Par conséquent, on peut préparer les composés de la formule (V) susmentionnée en soumettant un composé de la formule (II) telle que précédemment définie à une réaction de carbamoylation au cours de laquelle un groupe phosphonocarbamoyloxyméthyle se forme en position 3. On peut également préparer les composés de la formule (V) par la condensation d'un composé de la formule générale suivante dans laquelle R2, R3, Z et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées, ou un dérivé d'un tel composé (par exemple un sel d'addition d'acide ou un dérivé N-silylique ou un dérivé à fonction hydroxyle protégée d'un tel composé) sur un acide correspondant au groupe acyle du radical acylamido R1 ou un dérivé réactif d'un tel composé. Lors de la préparation des composés de la formule (V) par l'un quelconque des deux procédés précités, on peut mettre en oeuvre n'importe lesquelles des réactions suivantes, en n'importe quel ordre approprié, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable (i) conversion d'un précurseur du groupe acylamido souhaité en un tel groupe, par exemple par élimination d'un radical protecteur, (ii) conversion d'un isomère A2 en l'isomère souhaité, (iii) élimination de tout groupe bloquant la fonction carboxyle ou de n'importe quels groupes protégeant la fonction hydroxyle et (iv) réduction du sulioxyde de céphalosporine produit pour engendrer le sulfure correspondant et récupération finale du composé souhaité de la formule (V), si cela se révèle nécessaire, après séparation de n'importe quels isomères et, si on le souhaite, après conversion du composé en un de ses dérivés atoxique s. Les sels, en particulier les sels atoxiques, des composés des formules (III), (IV) ou (V) peuvent se former de toute manière commode, par exemple par mise en oeuvre de procédés bien connus des spécialistes de la technique. Cette formation de sel peut avoir lieu sans isolement préalable de l'acide correspondant, par réaction sur un réactif approprié, par exemple un 2-éthylhexanoate ou un bicarbonate de métal alcalin. L'isocyanate de dihalophosphinyle utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention est avantageusement l'isocyanate de dichlorophosphinyle, en raison de sa disponibilité élevée. il est commode d'utiliser des quantités sensiblement équimolaires de la 3-hydroxyméthyl-céphalosporine et de l'isocyanate de dihalophosphinyle; l'emploi d'un faible excès (par exemple Jusqu'à 0,5 mole) d'isocyanate de dihalophosphinyle peut cependant se révéler avantageux pour permettre le déroulement de réactions secondaires entre ce réactif et des impuretés hydroxyliques (par exemple l'eau) présentes dans le système réactionnel. En raison de la sensibilité des isocyanates de dihalophosphinyle à l'eau, la réaction sur la 3-hydroxyméthylcéphalosporine s'effectue avantageusement dans des conditions anhydres; ainsi, par exemple, on peut realiser les réactions sous une substance dessiccante appropriée ou bien on peut maintenir le système réactionnel à l'état sec par passage d'un courant d'un gaz inerte anhydre, tel que l'azote. La réaction de la 3-hydroxyméthyl-céphalosporine sur l'isocyanate de dihalophosphinyle se réalise commodément en solution, par exemple, dans un solvant organique sensiblement inerte, étant donné que cela facilite le réglage des conditions réactionnelles, comme la température. Les solvants que l'on peut utiliser comprennent des hydrocarbures chlorés, tels que le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloréthane; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol (diglyme); des esters, tels que l'acétate d'éthyle; des cétones, comme l'acétone et des hydrocarbures, tels que le benzène ou le cyclohexane. On peut également utiliser des mélanges de solvants, par exemple ceux comprenant deux ou plus de deux des solvants susmentionnés.Comme on l'a indiqué plus haut, le solvant doit avantageusement être sensiblement exempt d'impuretés hydroxyliques de manière à éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables faisant intervenir l'isocyanate de dihalophosphinyle. La température utilisée pour la mise en oeuvre de la réaction de la 3-hydroxyméthyl-céphalosporine et de l'isocyanate de dihalophosphinyle peut varier en fonction du solvant utilisé, mais peut, par exemple, fluctuer de -50 à +1050C, par exemple de 20C à +500C. La réaction est exothermique, si bien que le refroidissement du système réactionnel peut être souhaitable afin de conserver une température constante. On peut mettre la 3-hydroxyméthyl-céphalosporine et l'isocyanate de dihalophosphinyle en contact de n'importe quelle manière appropriée. De préférence, on peut ajouter une solution ou une suspension de la 3-hydroxyméthyl-céphalosporine à l'isocyanate de dihalophosphinyle ou à une solution de ce composé. On peut commodément former l'isocyanate de dihalophosphinyle sans isolement, de la manière décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire. On peut surveiller la réaction, par exemple, par chromatographie, par exemple, de manière à déterminer le degré de consommation de la 3-hydroxyméthyl-céphalosporine. La conversion de la 3-dihalophosphorylcarbamoyloxy méthyl-céphalosporine intermédiaire en 1 l'intermédiaire de la formule (IV) et subséquemment, si on le souhaite, en céphalosporine de la formule (ici) peut être amorcée par réaction sur de l'eau, par exemple, par l'addition do système réactionnel à de l'eau. Comme indiqué précédemment, l'hydrolyse en un composé de la formule (III) est supposée se dérouler selon un procédé à étapes multiples. La formation d'un composé de la formule (IV) s'effectue au cours d'une première étape et ceci se réalise commodément à un pH de 10 ou inférieur à 10, par exemple de 2,5 à 6.Cependant, s'il est souhaitable d'isoler un composé de la formule (in), l'hydrolyse s'effectue avantageusement à un pH de 5 à 10, de préférence de 7 à 9. Etant donné que l'hydrolyse au cours de la première étape s'accompagne de la formation d'un acide halogénhydrique, il peut être avantageux d'ajouter une base afin de la faire- servir de fixateur d'acide. Ceci est tout particulièrement le cas lorsque l'intermédiaire de la formule (IV) produit est insoluble à un faible pH ou si la céphalosporine contient de quelconques groupes sensibles aux acides. Au cours de la seconde étape d'hydrolyse, ctest-à-dire la conversion de l'intermédiaire de la formule (IV) en céphalosporine de la formule (III), le pH doit généralement être maintenu à une valeur inférieure à 5 et, de préférence, à une valeur qui varie de 3 à 4. Afin de pouvoir travailler dans cette plage de pH, il peut être avantageux d'ajouter soit un acide, soit une base au mélange réactionnel. Dans les réactions d'hydrolyse, il peut être souhaitable de tamponner le système aqueux, par exemple avec du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium, de l'acétate de sodium, du phosphate de sodium, du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de calcium ou d'ajouter un acide ou une base, telle que l'hydroxyde de sodium, au cours du déroulement des hydrolyses, afin de maintenir le pH entre les limites souhaitées.S'il est souhaitable d'isoler un composé de la formule (IV), il est généralement important de ne pas laisser le pH descendre en dessous d'environ 5 au cours de l'hydrolyse. L'utilisation d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium s'est révélée être tout particulièrement commode lorsque liron réalise l'hydrolyse. Les hydrolyses peuvent, par exemple, s'effectuer à une température qui fluctue de -5 à 105"C, par exemple +150 à +600C, et peuvent, lorsque cela se révèle nécessaire, être surveillées, par exemple, par chromatographie. La durée de la réaction est affectée de manière importante tant par la température que par le pH du système; ainsi, par exemple, lors de la préparation des composés de la formule (III), des durées de 3 à 5 heures sont typiquement nécessaires à une température de 400C et à un pH de 3 à 5, des durées d'environ 1 à 2 heures sont typiquement nécessaires à une température de 550C et à un pH de 3 à 6, tandis que des durées de 20 à 30 heures et davantage peuvent être nécessaires à la température ambiante et à un pH de 3 à 6. Si les composés de la formule générale (IV) se préparent à partir d'une matière de départ de la formule (VI), la condensation peut s'effectuer, par exemple, d'une manière analogue à celle décrite dans le brevet britannique nO 1.453.049. Les composés susmentionnés de la formule (VI) peuvent se préparer, par exemple, à partir d'analogues du type 7-acylamido-céphalosporine contenant un groupe phosphonocarbamoyloxyméthyle en position 3, par exemple par mise en oeuvre de la technique décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique nO 1.041.985, l'analogue en question étant préparé à partir du composé 3-hydroxyméthylique correspondant d'une façon similaire à la préparation des composés de la formule (IV) que l'on vient de décrire. Les composés de la formule (IV) ou des sels de ces composés avec des bases, engendrés in situ au cours des procédés précités, par exemple, lorsque l'on mélange une base au milieu réactionnel après l'étape initiale de phosphorylation, peuvent être isolés du mélange réactionnel de façon commode, par exemple, par échange ionique, par traitement par des résines d'adsorption, par filtration à travers gel, par dialyse ou par précipitation sous la forme d'un sel insoluble. Les composés de la formule (IV) peuvent également s'isoler sous forme de l'acide libre par extraction à l'aide d'un solvant à partir d'une solution aqueuse à un pH faible, par exemple un pH inférieur à 2. Après l'achèvement des hydrolyses et d n'importe quelles étapes de purification nécessaires, on peut isoler la 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporine (ici) souhaitée, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par extraction à l'aide d'un solvant lorsque le composé du type céphalosporine est un dérivé à fonction carboxyle protégée comme un ester ou par acidification et précipitation ou extraction lorsque le composé du type céphalosporine est un acide libre ou un sel. L'isocyanate de dihalophosphinyle utilisé pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention peut aisément se préparer, par exemple, par réaction du pentahalogénure de phosphore convenable, par exemple le pentachlorure de phosphore sur un ester de l'acide carbamique, par exemple, un carbamate d'alkyle inférieur (sauf indication contraire, le terme "inférieur" s'utilise dans le présent mémoire pour désigner des radicaux contenant jusqu'à 8, par exemple 7 à 6 atomes de carbone). L'utilisation de carbamate de méthyle présente un intérêt tout particulier, étant donné que ce composé constitue un réactif peu coûteux que lton trouve dans le commerce.La réaction peut commodément s'effectuer en mélangeant les réactifs en présence d'un diluant, par exemple le dioxanne, le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloréthane et s'accompagne de la formation d'un acide halogénhydrique et d'un halogénure d'alkyle. Lorsque l'on utilise du pentachlorure de phosphore comme pentahalogénure de phosphore, ce composé peut, si on le souhaite, être engendré in situ par l'interaction du trichlorure de phosphore et du chlore, si on le souhaite, en présence d'un diluant. Les isocyanates de dihalophosphinyle bruts préparés par mise en oeuvre de techniques telles que celles décrites plus haut peuvent commodément être directement mis en réaction, sans distillation, sur la 3-hydroxyméthyl-céphalosporine; dans de tels cas, il peut être avantageux de veiller à l'élimination sensiblement complète de 1'acide halogénhydrique de l'isocyanate de dihalophosphinyle brut, étant donné que la présence de l'acide halogénhydrique au cours de la réaction de carbamoylation peut promouvoir l'apparition de réactions secondaires indésirables,ecomme une lactonisation de la 3-hydroxyméthylcéphalosporine. Les groupes acylamido qui peuvent être présents en position 7 des céphalosporines de départ et des produits obtenus au cours de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention (par exemple comme groupe R1 dans les formules (II) à (V) peuvent, par exemple, être choisis parmi toute une série de-groupes acylamido formant channe latérale bien connus des spécialistes de la technique de synthèse des antibiotiques ss-lactamiques. il faut comprendre que lorsque le groupe acylamido porte des substituants, comme des radicaux amino, hydroxyle ou mercapto, qui sont susceptibles de réagir sur des isocyanates de dihalophosphinyle, ces substituants doivent être protégés par substitution avec un radical approprié, à moins qu'une telle réaction plus poussée soit désirable dans un certain cas particulier. Ainsi, par exemple, les groupes amino peuvent être protégés par substitution avec un groupe bloqueur mono- ou bivalent, les groupes appropriés de ce genre comprenant des radicaux acyle, par exemple des radicaux alcanoyle, tels qu'acétyle, alcanoyle inférieur substitués, par exemple haloalcanoyle inférieurs, tels que phénylacétyle et aroyle, tels que benzoyle ou phtaloyle; des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, tels qutéthoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle et alcoxycarbonyle inférieurs substitués, par exemple haloalcoxycarbonyle inférieurs, tels que 2,2,2-trichloréthoxy- carbonyle; des groupes aryl-alcoxycarbonyle inférieurs, tels que benzoyloxycarbonyle; des groupes sulfonyle, par exemple, alkylsulfonyle inférieurs, tels que méthanesulfonyle et arylsulfonyle, tels que benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle; des groupes ylidine formés par réaction sur un aldéhyde ou une cétone qui forme une base de Schiff, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, le benzaldéhyde, le salicylaldéhyde et l'acétoacétate d'éthyle; et des groupes bivalents, tels que l'atome d'azote fasse partie d'un noyau dihydropyridinique (des groupes protecteurs de ce dernier genre étant obtenus, par exemple, par réaction sur du formaldéhyde et un 0-cétoester, par exemple l'ester acétoacétique, comme décrit dans le brevet belge nO 771.694).Les groupes hydroxyle et mercapto peuvent, par exemple, être protégés par substitution avec des radicaux carboxyle ou acyle sulfoniques de la même manière que les groupes amino, ou bien, lorsque cela se révèle approprié, par éthérification ou thioéthérification (par exemple de façon à introduire un radical alkyle inférieur ramifié, tel qu'un groupe isopropyle ou t-butyle ou un groupe aralkyle, tel qu'un radical benzyle, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, diphénylméthyle ou triphénylméthyle). Les groupes protecteurs peuvent ensuite être enlevés de la céphalosporine produite par mise en oeuvre de procédés bien connus des spécialistes de la technique, par exemple, par scission hydrolytique, réductrice ou induite à l'acide, selon qu'il convient. Lorsque le groupe acylamido est substitué par un radical carboxyle, il peut également être avantageux de le protéger au cours du déroulement de la réaction, par exemple par éthérification de façon à introduire un groupe ester, tel que décrit dans le présent mémoire à propos du groupe R2. Comme groupes acyle spécifiques qui peuvent être présents dans les groupes acylamido R1 on peut citer les radicaux qui suivent et dont la liste n'est nullement exhaustive : (i) Ru C H2nCO où Ru représente un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcadiényle ou un groupe non aromatique ou mésionique et n représente un nombre entier dont la valeur fluctue de 1 à 4. Comme exemples d'un tel groupe, on peut citer le radical phénylacétyle où le groupe phényle peut, si on le souhaite, être substitué par, par exemple, un ou plusieurs atomes de fluor ou radicaux nitro, amino protégé, hydroxyle protégé (par exemple hydroxyle estérifié, tel qu' acétoxy), méthoxy, méthylthio ou méthyle; N,N-bis-(2-chloréthyl)-aminophénylpropionyle; thién-2- et -3-ylacétyle; 3- et 4-isoxazolylacétyle substitué ou non substitué; un groupe pyridylacétyle; tétrazolylacétyle; cyclohexadiénylacétyle; ou un groupe sydnoneacétyle.Lorsque n diffère de zéro, en particulier lorsque n est égal à 1, l'atome de carbone en a du groupe acyle peut être substitué, par exemple, par un radical hydroxyle estérifié (par exemple acyloxy, tel que formyloxy ou alcanoyloxy inférieur), hydroxyle éthérifié (par exemple méthoxy), amino protégé (par exemple de la manière décrite plus haut), carboxyle, carboxyle estérifié, triazolyle, tétrazolyle ou cyano ou par un atome d'halogène; comme exemples de tels groupes acyle -substitués, on peut citer le radical 2-hydroxy-2-phénylacétyle estérifié, le radical 2-amino-2-phénylacétyle N-bloqué, le radical 2-carboxy2-phénylacétyle et le radical 2-carboxy-2-phénylacétyle estérifié. (ii) CnH2n+1CO- où n est égal à zéro ou représente un nombre entier dont la valeur varie de 7 à 7. Le groupe alkyle peut être à channe droite ou à channe ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre et/ou il peut être substitué, par exemple, par un groupe cyano, un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié (par exemple un groupe alcoxycarbonyle), un groupe hydroxyle estérifié, un groupe amino bloqué ou un groupe carboxyearbonyl(-CO.COOH) ou un groupe carboxycarbonyle estérifié.Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les groupes formyle, cyanoacétyle, butylthioacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, glutaroyle, glutaroyle estérifié et N-bloqué (par exemple N-éthoxycarbonyle ou N-benzoyle) et R-5-amino-5-carboxypentanoyle éventuellement estérifié (par exemple R-5-benzamido-5-diphénylméthoxycarbonylpentanoyle ou R-5-diphénylméthoxycarbonyl-5-isobutoxycarbonylaminopentanoyle). où Ru possède les significations indiquées au pragraphe (i) et peut en outre représenter le radical benzyle, Rv et RW (qui peuvent être identiques ou différents) représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur et Z représente un atome dtoxygène ou un atome de soufre. Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les groupes phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, benzyloxycarbonyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, méthylthiophénoxyacétyle, phénylthioacétyle, chloro- et fluoro phénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et benzylthioacétyle. (iv) Glyoxylyle substitués de la formule RY.CO.CO- où RY représente un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple phényle, thiényle ou furyle ou benzène condensé. Entrent également dans cette classe les dérivés a-carbonylés des groupes glyoxylyle substitués précités, par exemple les dérivés des-types a-alcoxyimino, a-aryloxyimino et a-acyloxyimino, en particulier ceux possédant la configuration syn par rapport au groupe 7-carboxamido.Des groupes de ce type dont un exemple est fourni par le radical Z-2-(fur2-yl)-2-méthoxyiminoacétyle et qui peuvent être représentés par la formule suivante tdans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique (en particulier un groupe carbocyclique ou hétéro cyclique aromatique, tel que phényle, naphtyle, thiényle, thiazolyle, par exemple aminothiazolyle ou furyle) et R4 re présente un atome d'hydrogène, un groupe acyle (par exemple un groupe alcanoyle inférieur, alcénoyle, alcynoyle, haloalca noyle, alcoxycarbonyle, haloalcoxycarbonyle, alkylthiocarbonyle ou araîkyloxycarbonyle ou un groupe aroyle ou carbamoyle) ou un groupe éthérifiant (tel que carbocyclique, aryle hétérocycli- que, aralkyle, cycloalcényle, cycloalkyle, alcynyle, alcényle ou alkyle inférieur, ou n'importe lequel de ces radicaux substitué par un groupe carboxyle, carboxyle estérifié, amino carbonyle ou aminocarbonyle N-substitué)j, sont décrits plus en détail dans les brevets belges nO 778.630, 783.449, 807.997, 806.450, 823.651 et 843.152. Lorsque R2 dans les formules (II) à (IV) et (VI) représente un groupe estérifiant, celui-ci peut, par exemple, être choisi parmi toute une série de radicaux estérifiants bien connus des spécialistes de la synthèse des céphalospori nes. Une gamme de groupes de ce type, ainsi que des procédés permettant de les introduire et de les enlever ensuite, sont décrits dans le brevet britannique nO 1.342.241. Des groupes estérifiants illustratifs englobent ainsi des radicaux aryl alkyle inférieurs, tels que p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle et diphénylméthyle; des radicaux alkyle inférieurs, tels que t-butyle et des radicaux haloalkyle inférieurs, tels que 2,2,2-trichloréthyle.Il faut évidemment bien comprendre que R2 peut représenter un groupe ester dans un composé qui doit être utilisé en médecine, auquel cas ce groupe peut être physiologiquement acceptable. Lorsque l'on utilise un tel groupe ester, il peut ne pas être nécessaire ou souhaitable d'effectuer la déprotection du groupe carboxyle. Lorsqu'à la fin d'une série de réactions de prépara- tion donnée, on obtient l'analogue du type sulfoxyde du composé de la formule (III) ou (IV), on peut effectuer la conversion en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel du type acyloxysulfonium ou alkyloxysulfonium correspondant préparé in situ par mise en oeuvre d'un procédé connu, tel que celui décrit dans le brevet britannique nO 1.453.049. Comme on l'a également décrit dans le brevet britannique nO 1.453.049, on peut convertir un céph-2-ème-4-carboxylate en un composé du type céph-3-ème souhaité par traitement du premier composé nommé par une base. Les composés antibiotiques de la formule (V) conformes à la présente invention peuvent être présentés sous forme de compositions convenant à n'importe quel mode d'administration convenable, par analogie à ce qui se passe avec d'autres antibiotiques et l'invention a, par conséquent, pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé de la formule (v) ou un dérivé atoxique d'un tel composé, convenant à l'administration en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter de telles compositions de manière à pouvoir les utiliser de façon classique, à l'aide de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. On peut introduire les composés antibiotiques de la formule (V) conformes à la présente invention d'une manière tout particulièrement avantageuse dans des compositions qui conviennent à l'injection et on peut les présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients contenant des doses multiples des composés en question ainsi qu'un conservateur. L'ingrédient actif peut se présenter sous la forme d'une poudre à reconstituer avec un véhicule convenable, par exemple l'eau apyrogène stérile avant son emploi. Les compositions peuvent aussi adopter la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, des agents stabilisants et/ou dispersants. Pour l'usage en médecine vétérinaire, les compositions peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération rapide ou lente de la substance médicamenteuse. En général, les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 %, de préférence de 10 à 60 %, de la substance active, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg d'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée en vue du traitement de l'être humain adulte fluctue, de préférence, de 100 à 4000 mg par jour, cette dose étant, par exemple, de 1500 mg par Jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Les composés conformes à la présente invention peuvent s'administrer en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques compatibles, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines. Les exemples qui suivent servent à illustrer l'invention. Toutes les températures y apparaissent en degrés Celsiu Le point de fusion indiqué à l'exemple 2 a été déterminé dans un tube capillaire à extrémité ouverte sur un appareil de Mette: et n'a pas été corrigé. Les points de fusion apparaissant dans les exemples 8, 9 et 12 ont été pris sur un appareil de Mettler et sont donnés sous la forme i où x représente la vitesse de chauffe en degrés Celsius par minute et y représente la température d'insertion.La chromatographie en couche mince (TLC) a été réalisée en utilisant des plaques de gel de silice Merck 60 F254, dans les systèmes solvants indiqués; la détection des taches s'est effectuée par pulvérisation de ninhydrine dans du n-butanol et chauffage, ou par exposition à des vapeurs d'iode ou par irradiation à l'aide de lumière ultraviolette à 254 nm. On a utilisé des solvants secs contenant habituellement moins de 0,1 % (p/v) d'eau; les céphalosporines de départ ont été, au besoin, séchées sous vide à 40-500C et contenaient habituel lement moins de 1 % d'eau. Les spectres ultraviolets ont été pris dans un tampon au phosphate de pH 6, sauf spécification contraire. La chromatographie en phase liquide sous pression élevée (HPLC) a été réalisée dans une colonne de 15 cm garnie de silice Hyperfil FAF; la phase mobile était habituellement constituée de méthanol à 20 /phosphate dihydrogéné d'ammonium aqueux 0,05 molaire; on a réglé le détecteur U.V. au Amax du produit souhaité et on a déterminé les proportions relatives des composants en mesurant les surfaces des pics d'absorption relatives. Dans les exemples, on a utilisé les abréviations suivante : 1 'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-LZ-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido7céph-3-ème-4-carboxylique y est appelé céfuroxime et le sel de sodium correspondant y est appelé céfuroxime sodique; le bicarbonate de sodium y est représenté par sa formule NaHC03; le sulfate de magnésium y est représenté par sa formule MgS04; le pentachlorure de phosphore y est représenté par sa formule PCl5; le tétrahydrofuranne y est abrégé en THF et le sulfoxyde de diméthyle y est abrégé en DMSO. La résine du type Amberlite XAE-2 est constituée d'un polymère de polystyrène réticulé synthétique sans groupes ioniques y attachés. il est fourni en un état totalement hydraté sous la forme de perles de 20 à 50 mesh (c'est-à-dire d'un diamètre de 0,3 à 0,5 mm). EXEMPLE I Céfuroxime On a agité une solution d'acide (6R,7R)-7--2-(fur 2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4 carboxylique (3,81 g) dans du dioxanne (so ml) avec de I'isocyanate de dichlorophosphinyle (2,4 g) pendant 5 minutes. On a ensuite traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse à 3 96 de NaHC03 (148 ml) et de l'eau (2 ml), la température étant maintenue à environ 400 pendant 5,25 heures et le pH étant maintenu à 5,0 par l'addition d'acide chlorhydrique concentré lorsque cela se révélait nécessaire. On a ensuite élevé le pH à 6 par l'addition d'une solution saturée de NaHC03 et on a extrait la solution aqueuse par de l'acétate d'éthyle (200 ml).On a acidifié la phase aqueuse Jusqu'à un pH de 2 en utilisant de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On a séché l'extrait (MgSO4) et on l'a évaporé jusqu'à siccité de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,67 g, 86,5 %) sous la forme d'un solide blanchâtre, [&alpha;]D20 +52,3 (c 1,03, DMSO); #max 274 nm (E1cm 1% 423); pureté de 96 % selon la HPLC. EXEMPLE 2 (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-(thién-2-yl)-acétamido] céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a traité une solution agitée de (6R,7R)-3-hydroxyméthyl-7-[2-(thién-2-yl)-acétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (5,21 g) dans du dioxanne (50 ml) par de l'isocyanate de dichlorophosphinyle (2,4 g) pendant 5 minutes. L'addition d'une solution aqueuse à 3 % de NaHC03 (100 ml) à la solution agitée a provoqué la cristallisation d'une importante quantité de solide que l'on a redissous par l'addition de dioxanne (100 ml). On a ajusté le pH de la solution à 3 par l'addition d'une solution aqueuse à 3 5' de NaHC03 (10 ml) et on a maintenu la solution à environ 400 pendant 3 heures, après quoi la chromatographie en couche mince (chloroformer acétone = 3:1) a indiqué que la réaction était achevée. On a extrait le mélange réactionnel à deux reprises par de l'acétate d'éthyle (200 ml et 100 ml respectivement) et on a lavé les extraits organiques réunis avec une solution saturée de NaHC03 (50 ml), de l'eau (50 ml), une saumure (2 x 50 ml), on les a séchés (MgSO4) et évaporés sous vide de façon à obtenir un solide jaune vitreux (5,99 g). La trituration avec de méthanol a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (5,21 g, 92,5 %) sous la forme d'un solide blanc, P.F. 207,6 ; [&alpha;]*D20 +40,9 (c 1,0, DMSO). EXEMPLE 3 Céfuroxime On a ajouté de l'isocyanate de dichlorophosphinyle (1,46 ml) à une suspension agitée d'acide (6R,7R)-7-tZ-2-(fur- 2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4carboxylique (3,81 g) dans de l'acétonftrile (50 ml), refroidie jusqu'à 5 . On a agité le mélange réactionnel à 50 pendant 15 minutes et on l'a ensuite ajouté à une solution de NaHC03 (5,1 g dans de l'eau (100 ml) On a agité ce mélange pendant 10 minutes période au bout de laquelle on a ajusté le pH de 7,4 à 5,0 à l'aide d'acide chlorhydrique. Le pH descendit Jusqu'à 3,0 après 10 minutes supplémentaires, si bien qu'on l'a réajusté à 5,0 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.On a maintenu le mélange à environ 200 Jusqu'au lendemain et on l'a ensuite chauffé à 450 pendant 2 heures, période au bout de laquelle la TLC (chloroforme:méthanol:acide acétique = 9:2:1) a révélé que la réaction était sensiblement achevée. On a séparé le solide blanc par filtration et on a lavé le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On a acidifié la phase aqueuse Jusqu'à un pH de 1,9 avec de l'acide chlorhydrique dilué en présence d' acétate d'éthyle. On a réextrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits à l'acétate d'éthyle réunis avec une solution aqueuse à 25 % de chlorure de sodium et on les a ensuite évaporés. On a trituré le résidu solide avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,18 g, 75,0 96), pureté de 95,4 % selon la HPLC et de 91 % selon la TLC. EXEMPLE 4 Céfuroxime On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 3, en utilisant de l'isocyanate de dichlorophosphinyle (1,46 ml) et une solution d'acide (6R,7R)-7-CZ-2-(fur-2-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidjo-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (3,81 g) dans de l'acétone (50 ml) refroidie jusqu'à 40, mais on a chauffé le mélange réactionnel à 450 pendant 2 heures et on l'a ensuite maintenu à 200 Jusqu'au lendemain de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,40 g, 56,7 96); pureté de 95,6 % selon la HPLC et de 94,5 % selon la TLC. EXEMPLE 5 Céfuroxime On a ajouté de l'isocyanate de dichlorophosphinyle (1,46 ml) à une solution d'acide (6R,7R)-7-LZ-2-(fur-2-yl)-2 méthoxyiminoacétamido7-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (3,81 g) dans du THF (50 ml) à 220, la température s'élevant à 310. On a agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes et on l'a ensuite ajouté à une solution d'acétate de sodium (5,72 g) dans de l'eau (50 mi). On a ajouté une quantité supplémentaire de sodium (1,64 g) en l'espace de 10 minutes de façon à obtenir un pH stable de 4,6.On a agité la solution à 300 pendant 1 heure et on l'a ensuite chauffée à 45 pendant 3,5 heures, période au bout de laquelle la TLC (réalisée de la manière décrite à l'exemple 3) révéla que la réaction était achevée. On a clarifié la solution, pH de 4,6, par filtration, on en a ajusté le pH à 7,0 avec une solution aqueuse de NaHC03 et on l'a lavée à deux reprises avec de l'acétate méthyle. On a agité la phase aqueuse et on l'a acidifiée Jusqutà un pH de 1,9 avec de l'acide chlorhydrique dilué de façon à faire précipiter le composé indiqué dans le titre (2,80 g, 66,0 5'); pureté de 95,8 % selon la HPLC et de 96 % selon la TLC. EXEMPLE 6 Céfuroxime On a ajouté une solution d'acide (6R,7R)-7-[Z-2- (fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-hydroxyméthylcéph-3-ème- 4-carboxylique (3,81 g) dans du dioxanne (20 ml) en l'espace d'environ 1 minute à une solution agitée dtisocyanate de dichlorophosphinyle (1,46 ml) dans du 1,2-dichloréthane (30 ml) à 190, la température s'élevant jusqu'à 280. On a agité la solution ainsi obtenue pendant 15 minutes et on l'a ensuite ajoutée à une solution de NaHC03 (5,1 g) dans de l'eau (70 ml). On a agité ce mélange à environ 300 pendant 1 heure et on l'a ensuite chauffé à 40-45 pendant une durée totale de 4,5 heures, le pH étant ajusté à 5,0 avec de l'acide chlorhydrique après 3 heures. On a ajusté le pH du mélange à deux phases de 5,8 à 7,0 à l'aide d'une solution aqueuse de NaHC03 et on a lavé la phase aqueuse avec du 1,2-dichloréthane (20 ml) et de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on l'a ensuite acidifiée jusqu'à un pH de 1,9 avec de l'acide chlorhydrique dilué en présence d'acétate d'éthyle. On a réextrait la phase aqueuse avec de l'acétate d' éthyle et on a lavé les extraits à l'acétate d'éthyle réunis avec une solution aqueuse à 25 % de chlorure de sodium et on les a évaporés.On a mis le résidu solide en suspension dans de l'éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,18 g, 75,0 5o); pureté de 91,6 % selon la HPLC et de 89,5 5' selon la TLC. EXEMPLE 7 Céfuroxime sodique On a rincé de l'acide (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (19,07 g) avec de l'acétate d'éthyle (25 ml) dans une solution agitée d'isocyanate de dichlorophosphinyle (7,35 ml) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) prérefroidie Jusqu'à -5 . On a agité le mélange à 0 pendant 45 minutes et on a ajouté la solution ainsi obtenue à une solution agitée de NaHC03 (27 g) dans de l'eau (270 ml) à 450. Après environ 10 minutes, on a ajusté le pH à 3,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a agité le mélange à 450 pendant 4 heures supplémentaires, le pH étant réglé dans la gamme de 2,8 à 3,2 par l'addition d'acide chlorhydrique. On a ajouté de l'acétone (100 ml) et on a ajusté le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique. On a filtré le mélange à deux phases et on a extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a lavé les phases organiques réunies avec une saumure (200 ml) et on les a ensuite agitées avec du charbon de bois (2 g) pendant 30 minutes.On a séparé le charbon de bois par filtration à travers du kieselguhr et on a lavé le lit de filtration avec un mélange d'acétone (20 ml) et d'acétate d'éthyle (20 mi). On a agité la liqueur de lavage et le filtrat réunis tout en ajoutant une solution à 10 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétone en l'espace de 18 minutes de manière à ajuster le pH de la suspension ainsi obtenue à 7,0. On a agité la suspension pendant 10 minutes et on l'a filtrée de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (18,83 g, 81,1 %) contenant 3,9 % d'eau; [&alpha;]D20 +60 (c 0,5; tampon au phosphate de pH 4,5); pureté de 93,8% selon la HPLC. EXEMPLE 8 Céfuroxime On a mélangé du PCl5 (3,160 g) et du carbamate d'éthyle (1,566 g) et le mélange engendra une huile mobile par repos pendant environ 5 minutes (sous bref refroidissement à ia glace). On a laissé l'huile reposer pendant 30 minutes à 230,période au cours de laquelle tout le PCl5 se dissolva. On a graduelle- ment chauffé l'huile à 800 pendant 3 heures, on l'a maintenue à 800 pendant 1 heure et on l'a laissé refroidir Jusqu'à environ 220. On a fait le vide dans le ballon contenant le mélange réactionnel (environ 10 à 20 mm de pression) pendant quelques minutes, on a ajouté du dioxanne (10 ml) et on a refait le vide dans le ballon. On a aJouté une solution d'acide (6R,7R)-7-[Z-2-(fur- 2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4 carboxylique (3,8 g) dans du dioxanne (35 ml) au réactif du type isocyanate susmentionné en une fraction et on a agité la solution ainsi obtenue à environ 220 pendant 7 minutes. On a versé le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 3 % de NaHC03 (170 ml) et on a ajusté le pH à 5 par l'addition d'une quantité supplémentaire de la solution aqueuse de NaHC03. Après chauffage jusqu'à 400 pendant 2 heures et refroidissement jusqu'à 220 en l'espace de 14 heures, on a lavé le mélange réactionnel (à un pH de 5,9) à l'aide d'acétate d'éthyle (2 x 200 ml), on a séparé la couche aqueuse, on l'a recouverte d'acétate d'éthyle (200 ml) et on l'a acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 1,9.On a séparé la couche organique et on a réextrait la couche aqueuse avec de l'acétate d' éthyle (200 ml). On a réuni les extraits organiques, on les a laves avec une saumure (2 x 400 ml), on les a séchés (MgSO4) et on les a évaporés de façon à obtenir un solide blanc qui, par trituration avec de l'éther (100 ml), a engendré le composé indiqué dans le titre (3,18 g, 75 %) P.F. (M80) 175 ; [a]D +420 (c 1,02, DMSO). Les liqueurs mères engendrèrent une quantité supplémentaire du composé indiqué dans le titre brut (617 mg, 14 96). EXEMPLE 9 Céfuroxime On a effectué cette réaction selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 8, sauf que l'on a dissous le carbamate d'éthyle dans du dioxanne (25 ml) et que l'on a ajouté le PCl5 sous atmosphère d'azote à une température d'environ 250. Une fois la dissolution achevée, on a chauffé le mélange réactionnel de 250 jusqu'à environ 750 en l'espace de 1,25 heure. On a maintenu-la température à environ 750 pendant 45 minutes supplémentaires, après quoi on a refroidi la solution jusqu'à environ 10 et on l'a mise sous le vide de la pompe à eau pendant 5 minutes à 50 de façon à chasser l'acide chlorhydrique dissous. On a ajouté une solution d'acide (6R,7R)-7-FZ-2- (fur-2-yl ) 2-méthoxyiminoacétamido7-3-hydroxyméthyîcéph3ème 4-carboxylique (3,84 g) dans du dioxanne (35 ml) à la solution d'isocyanate susmentionnée à environ 250. La réaction et le traitement étaient similaires à ceux décrits à l'exemple 8, sauf que l'on n'a pas trituré le produit avec de l'éther et que l'on a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune pâle (3,28 g, 77 %) P.F. (M80) 179 ; [&alpha;]D22 +54,4 (c 1,0, DMSO). EXEMPLE 10 Céfuroxime sodique On a ajouté une solution de carbamate de méthyle (5,63 g) dans du dichlorométhane (19 ml) en l'espace de 12 minutes, à une suspension agitée de PC15 (16,35 g) dans du dichlorométhane (19 ml). On a graduellement chauffé la solution ainsi obtenue de 30 jusqu'au reflux en l'espace de 1,5 heure et on l'a ensuite maintenue au reflux pendant 4,5 heures supplémentaires, on l'a refroidie Jusqu'à 200 et on l'a conservée jusqu'au lendemain. On a chassé le dichlorométhane par distillation Jusqu'à ce que la température de l'isocyanate de dichlorophosphinyle résiduel s'élevât jusqu'à 1100.On a refroidi l'isocyanate jusqu'à environ 250 et on l'a dissous dans du THF (50 ml) et on a refroidi la solution ainsi obtenue Jusqu'à -5 . On a ajouté une solution d'acide (6R,7R)-7-LZ-2-(fur-2-yl)-2-méthoxy iminoacétamid7-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (19,07 g) dans du THF (75 ml), prérefroidie jusqu'à 50, en l'espace de 8 minutes, en maintenant la température du mélange entre 0 et -5 . On a agité la solution limpide résultante à une température de O à -10 pendant 45 minutes et on l'a ajoutée à de l'eau (150 ml) à 240. On a ajouté une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde de sodium en l'espace de 4 minutes pour ajuster le pH du mélange à 3,0.On a chauffé le mélange à 450 pendant 3 heures et 20 minutes en maintenant le pH entre 3,0 et 3,5 par l'addi- tion périodique d'acide chlorhydrique concentré. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (125 ml) et on a traité le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 7, mais en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solvant d'extraction et une solution à 20 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (20,71 g, 89,5 %) contenant 2,7 % d'eau et 0,85 % d'acétate d'éthyle; [&alpha;]D20 +61 (c 0,5; pH 4,5 phosphate); #max (H2O) 273 nm (E1cm 1% 387); pureté de 93,4 % selon la HPLC et de 93,5 % selon la TLC. EXEMPLE i1 (6R,7S)-3-Carbamoyuloxyméthyl-7-méthoxy-7-phénylacétamidocéph3-ème-4-carboxylate de sodium On a aJouté une solution d'isocyanate de dichlorophosphinyle (0,48 g) dans du THF (2 ml) à une solution refroidie Jusqu'à environ 0 d'acide (6R,7S)-3-hydroxyméthyl-7- méthoxy-7-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylique (0,757 g) dans du THF (5 ml). Après 7 minutes, on a versé la solution réactionnelle dans de l'eau (10 ml) et après 2 minutes on a ajouté un tampon à pH 4 (70 ml). Le pH était tombé à 1,5 et on y a ajouté du NaHC03 solide de façon à obtenir un pH de 4. On a maintenu la solution à 430 pendant 3 heures et demie et on a ensuite ajusté le pH à 6,8 par l'addition de NaHC03. On a lavé la solution à l'acétate d'éthyle (35 ml). On a ajusté le pH de la phase aqueuse à 2 par l'addition d'acide orthophosphorique et on a extrait la solution à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On a lavé les extraits organique s réunis avec une saumure saturée (2 x 50 ml), on les a séchés (MgS04) et on les a évaporés sous vide jusqu'à obtenir une huile (0,oeO g). On a traité une solution de l'huile susmentionnée dans de l'acétone (8 ml) par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,316 g) dans de l'acétone. On a réfrigéré la suspension ainsi obtenue pendant 20 minutes et on a séparé le produit par filtration pour le laver ensuite avec de froide (15 l'acétone et l'agiter et le laver avec de ml) (15 ml). On a séparé le solide formé par filtration, on a lavé le lit de filtration par de l'éther (15 l'éther et on a séché le produit sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,50 g), ml) +199,50 (c 0,985, tampon au phosphate 0,2 M pH 7), #max 238,5 nm (E1cm 1% 155) et 265 nm (E1cm 1% 186). EXEMPLE 12 (6R,7R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-(D-5-benzoylamino-5-diphénylméthoxycarbonylpentanamido)oéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a traité une solution refroidie (30) de (6R,7R)7-(D-5-benzoylamino-5-diphénylméthoxycarbonylpentanamido)-3hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,64 # dans du THF (10 ml) par une solution d'isocyanate de dichioro- phosphinyle (0,48 g) dans du THF (5 ml), On a agité la solution pendant 5 minutes et on y a ensuite ajouté de l'eau (50 ml). On a ajouté du THF (30 ml) de manière à obtenir une solution homogène et on a élevé le pH de 1,5 à 3,6 en utilisant du NaHC03 et de l'acide chlorhydrique 2N.On a maintenu le mélange à 440 et on a ajouté une quantité supplémentaire de THF (15 ml), si bien que l'on a obtenu un système à deux phases. Après 3 heures, on a séparé les phases et on a extrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On a successivement lavé les couches organiques réunies avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 (50 ml) et une saumure saturée (50 ml) et on a extrait les solutions aqueuses réunies par de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On a réuni les phases organiques, on les a lavées avec une saumure saturée (50 ml) et on les a séchées (MgS04) et évaporées sous vide de façon à obtenir un solide de teinte Jaune pâle (1,59 g).On a cristallisé une fraction (1,48 g) de cette matière dans de méthanol (80 ml), de manière à obtenir le diester indiqué dans le titre (1,022 g) sous la forme de cristaux blancs. P.F. (M125) 185,4 , [&alpha;]D20 +29,2 (c, 1,01, DMSO), #max (CHCl3) 259 nm (E1cm 1% 104, #8.995). EXEMPLE 13 Acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[Z-2-(2-triphénylméthyl aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoac étamido7c éph-3-ème carboxylique On a agité une solution d'acide (6R,7R)-3-acétoxy méthyl-7-jZ-2 (2-triphényiméthylaminothîazol-4-yl) -2-méthoxy- iminoacétamido7céph-3-ème-4-carboxylique (0,039 g) dans un tampon au phosphate de pH 7 0,2 molaire (40 ml) avec des cellules de Rhodospiridium toruloides (CBS 349) à 220 pendant 3 heures. On a filtré le mélange à travers du kieselguhr et on a lavé le tampon avec une saumure saturée (20 ml). On a lavé le filtrat à l'acétate d'éthyle (25 ml), on l'a refroidi jusqu'à 70 et on l'a acidifié sous acétate d'éthyle (25 ml) jusqu'à un pH de 2 par l'addition d'acide orthophosphorique. La filtration à travers du kieselguhr a clarifié le mélange et on a lavé le tampon avec de l'acétate d'éthyle (10 ml). On a séparé les couches et on a réextrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (25 ml). On a lavé les couches organiques réunies avec une saumure saturée (2 x 25 ml), on les a séchées (MgS04) et on les a évaporées jusqu'à siccité de façon à obtenir un solide (0,018 g). On a traité une solution de cette matière (0,018 g) dans du THF sec (2 ml) avec une solution d'isocyanate de dichlorophosphinyle (0,032 g) dans du THF (1 ml). Après 3 minutes, on a ajouté un tampon au phosphate (pH 4, 12 ml) et on a ajusté le pH à 3,8 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. Après 3 heures et demie à 450, on a ajusté le pH à 7,5 par l'addition d'une solution aqueuse saturée de NaHC03 et on a filtré le mélange à travers du kieselguhr et on l'a lavé à l'acétate d'éthyle (25 ml). On a ajusté le pH à 2,0 par l'addition d'acide orthophosphorique et on a extrait la solution par de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml).On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau (20 ml) et une saumure saturée (20 ml) et on les a séchés (MgSO4) et évaporés jusqu'à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,05 g) qui possédait un spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) similaire à celui d'un échantillon authentique de produit ainsi qu'un comportement à la chromatographie en couche mince (Rf 0,35 dans chloroforme:méthanol:acide formique = 90:16:4; coloration rose par pulvérisation de ninhydrine dans du n-butanol et chauffage) également similaire à celui d'un échantillon authentique. EXEMPLE 14 Acide (6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxyméthyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique, sel trisodique On a ajouté de l'isocyanate de dichlorophosphinyle (1,76 g) à une solution d'acide (6R,7R)-3-hydroxyméthyl-7-[Z-2 (fur-2-yl) -2-méthoxyiminoacétamido7céph-3-ème-4-carboxylique (3,81 g) dans du dioxanne (50 ml) à 230. Après 5 minutes, on a ajouté une solution aqueuse à 3 $ de NaHC03 (135 ml) de façon à ajuster le pH à 5,0.Après 20 minutes, on a concentré la solution sous pression réduite et on l'a ensuite lavée à l'acétate détail (4 x 100 ml). Le séchage par congélation a donné un solide blanc (5,91 g), dont on a dissous une partie (3,50 g) dans de l'eau (50 ml) et que l'on a chromatographiée sur une résine du type Amberlite XAD-2 5 OG g, préalablement lavée en suspension dans du méthanol (2,5 1) et de l'eau (10 l) 7. On a élué la colonne avec de 11 eau et on a recueilli 75 fractions de chacune 25 à 30 m On a réuni les fractions 20 à 29 et on les a lyophilisées de façon à obtenir un solide blanc que l'on a trituré avec de l' éther (50 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,74 g), [&alpha;]23 +41.5 (c 1,03 dans eau); #max 273 nm (817.050) et #inf. 238 nm (# 10.400). EXEMPLE 15 Acide (6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxyméthyl-7-g-2-(fur-2-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique On a ajoute de l'isocyanate de dichlorophosphinyle (5,28 g) dans du dioxanne (20 ml) à une suspension agitée d'acide (6R,7R)-3-hydroxyméthyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (11,44 g) dans du dioxanne (80 ml) à 160 dans un bain-marie; après l'addition initiale de l'isocyanate, la température s'éleva jusqu'à 240 et tomba ensuite Jusqu'à 170. Après 10 minutes, on a filtré la solution sous atmosphère d'azote et on y a ajouté une solution aqueuse de NaHC03 1 molaire (192 ml) de façon à obtenir un pH de 7,1. On a extrait la solution par de l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml) de façon à séparer l'impureté lactonique.On a ensuite ajouté de l'acétate d'éthyle (150 ml) à la phase aqueuse (pH : 8,2) et on a ajusté la valeur du pH à 0,5 par l'addition d'acide chlorhydrique concentré. On a séparé la suspension à deux phases ainsi obtenue et on a extrait la suspension aqueuse par du n-butanol (3 x 250 ml). On a aJouté de l'eau (30 ml) à extrait butanolique et on a séparé la couche aqueuse. On a évaporé la phase organique sous vide jusqu'à l'obtention d'une suspension épaisse. La filtration de cette suspension a donné un solide que l'on a lavé avec de l'éther (3 x 50 ml) et que l'on a séché sous vide pendant 20 heures de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de solvate avec environ 7 mole de n-butanol (5,54 g), [&alpha;]20 +450 (c 0,93, tampon au phosphate de pH 7); @ 1 273 cm On a filtré la suspension aqueuse de façon à obtenir un solide que l'on a lavé avec du n-butanol (30 ml) et de l'éther (100 ml) et que l'on a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,37 g), [&alpha;]D21 +44 (c 0,96, tampon au phosphate de pH 7); ; @max 273 nm (E1cm 1% 317). EXEMPLE 16 Acide (6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxyméthyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique, sel trisodique On a dissous des fractions (5,04 g et 5,73 g) du premier produit obtenu à l'exemple 15 dans des solutions de NaHC03 (2,52 g et 2,86 g) dans de l'eau (35 ml). On a appliqué les solutions (pH de 6,7) à des colonnes contenant une résine du type Amberlite XAD-2 [1 kg préalablement lavé au méthanol (5 litres) et de l'eau (20 litres) 7. On a élué les colonnes avec de l'eau et on a recueilli des fractions (environ 50 ml) pour les examiner ensuite par TLC. On a réuni les fractions 15 à 25 pour-chaque produit (pH 8,3 et 7,5) et on les a lyophilisées de façon à obtenir une matière solide (3,15 g et 2,80 g). On a réuni les deux solides, on les a dissous dans de l'eau (50 ml) et on les a rechromatographiés sur la même colonne après lavage à l'eau (2 litres)]. On a recueilli des fractions (environ 50 ml) et on les a examinées par TLC. On a réuni les fractions 22 à 30 et on les a lyophilisées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,02 g), Ta: 727 +41,8 (c 1,037, H20); #max 275 nm (E1 cm 297). EXEMPLE 17 (6R,7R,5'R)-3-Phosphonocarbamoyloxyméthyl-7-(5-isobutoxycarbonylamino-5-diphénylméthoxycarbonyl)pentanamido-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a traité une solution de (6R,7R,5'R)-3-hydroxyméthyl-7-(5-isobutoxycarbonylamino-5-diphénylméthoxycarbonyl)pentanamidocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (4,03 g) dans du dioxanne à 250 par de l'isocyanate de dichlorphosphinyle (880 mg). On a agité la solution pendant 6 minutes à environ 250 et on l'a ensuite traitée par une solution aqueuse à 3 % de NaHC03 de façon à obtenir une émulsion possédant un pH de 5,0. Après 20 minutes, la TLC a indiqué une réaction sensiblement complète. On a partiellement évaporé la solution aqueuse organique sous vide et on a formé un précipité blanc que l'on a séparé par filtration et lavé avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle et que l'on a ensuite séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,39 g) sous la forme d'un produit brut, ainsi que la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire a permis de le mettre en évidence. EXEMPLE DE PREPARATION PHARMACEUTIQUE Poudre sèche pour injection On a introduit le sel trisodique de l'acide (6R,7R) 3-phosphonocarbamoyloxyméthyl-7-g-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino- acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique, stérile, dans des fioles en verre en une quantité équivalant à 500 mg de l'acide correspondant. On a effectué le remplissage de manière aseptique sous une atmosphère d'azote stérile. On a fermé les fioles en utilisant des tampons ou disques de caoutchouc maintenus en position par des bagues d'étanchéité en aluminium, de manière à empêcher l'échange de gaz ou l'entrée de micro-organismes. Le produit en question peut être reconstitué par dissolution dans de l'eau ou dans tout autre véhicule stérile convenable, peu de temps avant son administration par inJection. Les essais d'activité antibactérienne in vitro du com posez de formule V dans lequel R1 représente le groupe (2Z)-2-méthoxyimino-2-(fur-2-yl)acétamido (désigné ci-après par Composé A) ont donné des valeurs de concentration inhibitrice minimale (CIM) pour une série d'organismes. Les valeurs de CIM sont déterminées en routine par des dilutions en série dans un milieu de gélose nutritif approprié. Les organismes sont inoculés a la surface par un dispositif de reproduction et les résultats sont donnés au tableau I ci-après. TABLEAU I CIM+ $ g/ml $(Dilution à la gélose) ORGANISME Compose A Staph. aureus 1613E 62 n " 853E 1 " " 1414E 2 " " 663E 1 Micrococcus spp. 1810E 1 Strep. faecalis 830E 250 E. coli 1193E 8 " 1507E 8 " 575E 8 " 851E 8 S. typhimurius 804E 8 Shigella sonnei 1608E 62 E. cloacae 1051E > 250 " " 1321E 8 Klebsiella pneumoniae 1082E > 250 " " 1522E 4 Pr. mirabilis 431E 1 Pr. morganii 1606E > 250 Pr. vulgaris 1805E )250 Ps. aeruginosa 1571E 125 " " 150E > 250 " " 1607E > 250 " " 1615E > 250 S. marcescens 1324E 62 Providence spp. 1497E 1* H. influenzae 1184E 1 " " 1788E 1 De plus, des essais pharmacologiques du Composé A sur des souris ont fourni les résultats donnés au Tableau II ci-après pour les valeurs de DE50 du composé vis-à-vis d'une souche de Staphylococcus aureus et une souche de E coli. Les essais ont été effectués de la manière suivante Des groupes de 5 souris ont été infectées par voie intrapéritonéale avec 0,5 ml d'une suspension gastrique à 3 e de l'organisme. Deux doses traitantes du composé A ont été administrées par voie sous-cutanée 1 h. et 5h après l'infection dans 0,2ml de sérum physiologique. Le nombre de survivants a été compté 5 jours après l'infection et l'activité du Composé A a été exprimée en terme de dose efficace médiane (DE50 en mg/kg/dose). On a obtenu les résultats suivants: TABLEAU II Animal Organisme DE50(mg/kg/dose). Composé A Souris S.aureus 8 Souris E.coli 4,7 La souche de Staphylococcus aureus utilisée dans l'essai ci-dessus était une souche productrice de ss -lactamase et la souche de E.coli utilisée était une souche sensible à la céphalosporine. On croit que le Composé A se métabolise dans le corps en formant du céfuroxime. Les propriétés pharmacologiques du céfuroxime sont rapportées, par exemple, par Cynthia H. O'Callaghan et al, dans J.Antibiotics (1976),29,29-37). D'après les essais in vitro et in vivo décrits dans cet article, il est évident que le céfuroxime est actif contre des organismes gram-positifs, y compris les staphylocoques producteurs de pénicillinase et qu'il a une large activité contre des bacilles gram-négatifs y compris Enterobacter et beaucoup de souches de Proteus spp. indole positif. Le céfuroxime est également très actif contre Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Les composés suivant l'invention présentent, en commun avec d'autres antibiotiques de type ss -lactame, une faible toxicité et dans les essais ci-dessus sur les souris, on n'a pas noté d'effets toxiques et, en particulier, pas d'effets nuisibles sur les reins ou le foie. Comme indiqué dans le document référencé ci-dessus, des essais de toxicité sur des volontaires humains effectués sur le céfuroxime, que l'on comprend être le métabolite actif du Compose A n'ont pas révélé de toxicité. Ces études confirment les résultats obtenus lors d'essais toxicologiques étendus chez les souris, les rats, les lapins et les chiens au cours desquels on n'a pas décelé d'effets nuisibles du céfuroxime. En particulier, on n'a pas noté d'effets nuisibles sur le rein ou le foie des lapins à qui on a administré des doses répétées de céfuroxime, même à des niveaux élevés. On n'a pas constaté de sensibilisation chez les cobayes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une 3-carbamoyloxyméthyl céphalosporine, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3-hydroxyméthylcéphalosporine sur un isocyanate de dihalophosphinyle et en ce que l'on transforme la céphalosporine produite au cours de cette réaction en une 3-carbamoyloxyméthylcéphalosporine. 2. Procédé suivant la revendication 1 pour la préparation d'une 3-carbamoyloxyméthyl céphalosporine de la formule Lclans laquelle R1 représente un groupe amino protégé; R2 repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkylthio ou alcoxy;Z représente un groupe ou (a- ou ss-); et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2, 3 et 4 de la molécule indique que les composés sont du type céph-2-ème ou céph-3-ème7 et, lorsque cela se révèle approprié, de leurs sels, caractérisé en ce que lton fait réagir une 3-hydroxyméthylcéphalosporine de la formule suivante (dans laquelle R1, R2, R3, Z et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées), sur un isocyanate de dihalophosphinyle et en ce que l'on transforme ensuite la céphalosporine produite au cours de la réaction en un composé de la formule (III). 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on transforme le produit de la réaction du composé de la formule (II) sur l'isocyanate de dihalophosphinyle en un composé de la formule (III) par hydrolyse. - 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse au cours d'une première étape à un pH de 10 ou inférieur à 10 et au cours d'une seconde étape à un pH inférieur à 5.