Brevet FR2424916A1 — publié le 19791130

La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel HUMBERT, François CLEMENCE et Madame Michèle DAGNAUX, concerne de nouveaux dérivés substitués d'acides 1,3-benzodioxin-2-carboxyliques,un procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R1 et R2 t identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 et R5 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical cyclohexyle, un radical alcoxy contenant de 1 a 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant de 1 a 3 atomes de carbone, un radical parachlorophénoxy, et R3 représente un- radical 2 propenyle, un radical éthényle, un radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un atone d'hydrogène, étant entendu que lorsque R3 représente un radical alcoyle, l'un au moins des substituants R4 et R5 n'est ni un atome d'hydrogène, ni un atome d'halogène et que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, l'un au moins des substituants R4 et R5 n'est ni un atome d'hydrogène, ni un atome d'halogène, ni un radical trifluorométhyle, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous formes de mélanges de ces isomères. Le terme alcoyle contenant de I à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropylet n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle. Le terme alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle. Le terme alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy L'expression atome d'halogène peut désigner1 par exemple, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor. Par 1'expression "mélanges de ces isomères", on entend mélange.d'isomères racémiques ou mélange d'isomères optiquement actifs, en quelque proportion que ce soit. I1 peut s'agir, notamment, de mélanges en proportion quelconque de racémiques, de mélanges en proportion quelconque de deux antipodes optiques, de mélanges en proportion quelconque de deux produits optiquement actifs diastérêoisomères. La présente invention a également pour objet les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. -Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, peuvent être,par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome dthydrogene, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que par exemple, la méthylamine, lteth.yl- amine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. L'invention a plus particulièrement pour objet: - les produits et sels tels qire définis ci-dessus, caractéri sés en ce que dans la formule I, R1 et R2, identiques ou dif- fervents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical mé- thyle, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atone d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluorométhyle, un radical cyclohexyle, un radical méthoxy, un radical méthyle, un radical parachlorophénoxy et, R3 représente un radical 2-propenyle, un radical éthényler un radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical méthyle, étant entendu que lorsque R3 représente un radical méthyle l'un au moins des substituants R4 et R5 n'est ni un atome d'hydrogène, ni un atome de chlore. - Les produits et sels tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 et R2 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluorométhyle, un radical cyclohexyle, un radical méthoxy, un radical parachlorophénoxy et R3 représente un radical 2-propènyle, un radical éthényle, un radical cyclohexyle, un radical benzyle7 un radical méthyle, étant entendu que lorsque R3 représente un radical méthyle, l'un au moins des substituants R4 et R5 n'est ni un atone d'hydrogène, ni un atome de chlore. L'invention a pour objet, en particulier,: - Le 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhylOphényl//4H/1,3- benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, sous ses formes racémiques et optiquement actives. - Le 6-chloro 4-phényl 4-éthényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, sous ses formes racémiques et optiquement actives. - Le 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-car- boxylate de méthyle, sous ses formes racémiques et optiquement actives. - Le 6-chloro 4-phényl 4-phényl-méthyl /4H/ 1,3-benzodioxin2-carboxylate de méthyle, sous ses formes racémiques et optiquement actives. L'invention a tout spécialement pour objet - L'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyl)phé- nyl//4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 2. - L'isomère A du 6-chloro 4-phényl 4-éthényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 6. - L'isomère A du 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 14. - L'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl méthyl /4H/ 1,3benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 16. Selon l'invention, les produits et sels tels que déf i- nis ci-dessus, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélangesde ces isomères, peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il dans laquelle R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées ci-dessus, avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule III dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 a les valeurs indiquées cidessus, en présence d'un agent de condensation basique et obtient un sel de métal alcalin d'un acide correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, sel que, si désiré, 1 t on traite par un acide pour obtenir l'acide de formule I correspondant, acide que, si désiré, l'on salifie ou estérifie pour obtenir le sel ou l'ester correspondant et que de plus, si désiré, on sépare les produits de formule I sous formes ra racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante - Le sel de métal alcalin-du produit de formule III peut être, notamment, un sel de sodium, de potassium, de lithium; - L'agent de condensation basique peut être, notamment, un alkylate alcalin, -tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le terbutylate de sodium; un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium; un amidure alcalin tel que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium; le sodium. - La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther éthylique, le dioxanne, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, l'hexaméthyl phosphorotriamide ou au sein d'un mélange de ces solvants. On peut également opérer en présence d'un composé servant de catalyseur, de type éther - couronne, tel que, par exemple, le dibenzo-18 couronne-6, le dicyclohexyl-18 couronne-6 ou le 18-couronne-6, éventuellement, en mélange avec un solvant organique tel que, par exemple, le dioxanne. La réaction peut être réalisée a une température allant de -100C à la température de reflux du milieu réactionnel. - On fait réagir le produit de formule II avec l'agent de condensation basique avant de le faire réagir avec le produit de formule III. Les produits de formule générale I, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, lorsqu'ils sont préparés par estérification de l'acide correspondant, sont préparés par action sur cet acide d'un alcool de formule R1OH dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence, en milieu acide. On peut opérer, par exemple, en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide paratoluène sulfonique ou en présence de résine acide. Les produits de formule I, dans laquelle R1 représente un radical méthyle, peuvent également être préparés par action du diazométhane sur le produit de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, au sein d'un solvant organique. Les esters de formule générale I peuvent également être préparés de manière usuelle, à partir d'un dérivé fonctionnel de l'acide correspondant de formule I tel que, par exemple, le chlorure d'acide. Les dérivés fonctionnels des acides de formule I sont préparés selon les méthodes usuelles. Les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par réaction sur lesdits produits de formule I des bases correspondantes. La base peut être une base minérale ou organique telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, I'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'ammoniac ou une amine telle que, par exemple, la méthylamine, I' éthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la triéthylamine. La réaction est realiseer de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'açétone. Le produit de formule II, utilisé au départ du procédé de l'invention, peut être utilisé sous sa forme racémique ou sous une forme optiquement active. Les différentes formes isomères de produits de formule I peuvent être obtenues séparément par des méthodes connues dans la technique. Les racémates ou les produits optiquement actifs diastéréoisomères qui peuvent être de nommés par les prefixes-cis et trans, peuvent outre obtenus séparément, par exemple, par cristallisation sélective, répartition à contre-courant, chromatographie sur colonne, isomérisation (par BF3 dans un solvant approprié) ou par combinaison de ces techniques. De tels procédés d'isolement du racémate désiré sont donnés, ci-après r dans la partie expérimentale. Ces racémates peuvent, de plus, être résolus en leurs énantiomères optiques par des méthodes connues dans la technique, comme par exemple, la formation de sels au moyen de bases optiquement actives. Les différentes formes isomères ainsi obtenues peuvent également, si désiré, être mélangées afin de constituer le mélange souhaité. Les produits, tels que définis par la formule générale T-, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium7 d'ammonium et d'amines desdits produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils manifestent, notamment, une activité hypolipémiante marquée; ils réduisent les taux plasmatiques des lipides , triglycérides et cholestérol. Ces propriétés justifient leur utilisation en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I cidessus, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines, pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atone d'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet - Les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 et R2 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluorométhyle, un radical cyclohexyle, -un radical méthoxy, un radical parachlorophénoxy et R3 représente un radical 2-propényle, un ra dical ethényle, un radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical méthyle, étant entendu que lorsque R3 représente un radical méthyle, l'un au moins des substituants R4 et R5 n'est ni un atome d'hydrogène, ni un atome de chlore. - Les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 et R2 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluorométhyle, un radical cyclohexyle, un radical méthoxy, un radical parachlorophénoxy et R3 représente un radical 2-propenyle, un radical éthényle, un radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical méthyle1 étant bien entendu que lorsque R3 représente un radical méthyle, l'un au moins des substituants R et R5 n'est ni un atome d'hy drogène, ni un atome de chlore. L'invention a pour objet, en particulier, à titre de médicaments - -Le 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyl)phényl//4H/ 1,3benzodioxin-2-carboxylate de méthyle sous ses formes racémiques et optiquement actives; - Le 6-chloro 4-phényl 4-éthényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-car- boxylate de méthyle sous ses formes racémiques et optiquement actives; - Le 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle sous ses formes racémiques et optiquement actives; - Le 6-chloro 4-phényl 4-phényl-méthyl /4H/ 1,3-benzodioxin2-carboxylate de méthyle sous ses formes racémiques et optiquement actives. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments - L'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyî)phé- nyl//4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 2; - L'isomère A-du 6-chloro 4-phényl 4-éthényl /4H/ l,3-benzo- dioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 6; - L'isomère A du 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzo dioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à 1 l'exemple 14; - L'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-méthyl /4H/ 1,3 benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exem- ple 16. L'ensemble des produits,ci-dessus définis, constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment, dans le traitement de l'hyperlipémie aigue ou chronique, des insuffisances cardiaques d'origine atheromatause, des états angineux chroniques. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple, de 0,05 à 1 g par jour chez l'adulte, par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés â des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et,notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires pour la préparation de produits tels que définis par la formule générale I ci-dessus - Le 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-(3-trifluorométhyl phényl) benzène méthanol; - Le 5-chloro 2-hydroxy a-(2-propényl) a-phényl benzène méthanol; - Le 5-chloro 2-hydroxy a-phenyl a-éthényl benzène méthanol; - Le 5-méthyl 2-hydroxy ci-méthyl a-phényl benzène méthanol; - Le 5-cyclohexyl 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzène méthanol; - Le 5-méthoxy 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzène méthanol; - Le 5-chloro 2-hydroxy a-phényl méthyl a-phényl benzène méthanol; - Le 5-parachlorophénoxy a-méthyl a-phényl benzène méthanol;; - Le 5-chloro 2-hydroxy a-cyclohexyl a-phényl benzène méthanol. Les produits de formule II sont pour la plupart connus. Les produits de formule II qui ne sont pas connus, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, peuvent etre préparés par réduction des dérivés de benzophénone correspondants de formule A au moyen, par exemple, d'un hydrure mixte en opérant au sein d'un solvant organique. Les produits de formule II qui ne sont pas connus, dans laquelle R3 représente un radical 2-propenyle, un radical éthényle, un radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, peuvent être préparés par action sur un dérivé de benzophénone correspondant de formule A ci-dessus, au sein d'un solvant organique, d'un dérivé organomagnésien de formule R3-Mg-Hal dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R3 a la valeur qui vient d'être indiquée ci-dessus, ou par action sur un dérivé correspondant de formule (B) d'un dérivé organomagnésien de formule dans laquelle R4 et Hal ont les valeurs indiquées plus haut. Les produits de formules et B, ci-dessus, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par la méthode de FRIES, décrite dans Organic Reactions, vol I, page 342. De tels procédés de préparation de produits de formule II sont illustrés, ci-après, dans la partie expérimentale. Les exemples donnés,ci-après, illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLÉ 1 : Acide 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyl) phényl//4 H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diasteréoisomeres). On mélange sous agitation 16,8 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, 150 ml de dioxanne anhydre et 1,6 g de dibenzo 18-couronne-6, puis ajoute,goutte à goutte,en maintenant la solution à température ambiante, une solution de 19,33 g d'acide dichloroacétique dans 200 ml de dioxanne anhydre. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 31,7 g de 5chloro 2-hydroxy a-méthyl a-(3-trifluorométhyl phényl) benzène méthanol dans 200 ml de dioxanne, tout en chauffant progressivement le milieu réactionnel jusqu'à 800C et l'y maintient pendant 5 heures.On refroidit,verse sur de la glacer extrait la phase aqueuse par 400 ml d'éther, acidifie avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et extrait par trois fois 350 ml de chlorure de méthylène On lave la phase organique d'extraction par deux fois 200 ml d'eau, extrait l'acide de la phase organique par quatre fois 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, lave la phase alcaline par 200 ml d'éther, acidifie par 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait par quatre fois 200ml d'éther et lave la phase organique par cinq fois 100 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif et élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 28,4 g de produit attendu brut. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogènes du méthyle en position 4 à 117 Hz (Isomère A) - hydrogènes du méthyle en position 4 à 127 Hz (isomère B) - hydrogène en position 2 à 307 Hz (Isomère A) - hydrogène en position 2 à 341 Hz (Isomere B) Le 5-chioro 2-hydroxy a-méthyl a-(3-trifluorométhyl phényl)benzène méthanol utilisé au départ due l'exemple ci-dessus a été préparé comme suit On mélange sous agitation 23,1 g de 2-hydroxy 5-chioro acétophénone et 200 ml d'éther anhydre, refroidit et ajoute, goutte à goutte,760 ml d'une solution de bromure de méta-trifluorométhyl benzène magnésium dans l'éther titrant 0,42 mole/ litre. On refroidit sur un bain de glace, ajoute 250 ml d'acide chlorhydrique 2 N, agite et décante. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec. On obtient 47,4 g de produit attendu brut que l'on empâte dans le cyclohexane et agite une heure à température ambiante. Il se forme un précipité que l'on essore, lave au cyclohexane et sèche. On obtient 35 g de produit attendu . F : 1150C. ANALYSE : C15H12O2F3Cl Calculé : C% 56,88 H% 3,81 F% 17,99 C1% 11,99 Trouvé : 56,9 3,8 17,8 11 EXEMPLE 2 : 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyl)phényl/ /4 H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle (Isomère A) On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 28,4g d'acide 6-chioro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyI)phényl/ /4H/ 1, 3-benzodioxin-2-carboxylique, sous forme de mélange des deux racémates diastéréoisomères, obtenu à l'exemple 1, 350 ml de méthanol et 150 g de résine acide forte. On refroidit la suspension obtenue, filtre, lave à l'éther et élimine les solvants sous pression réduite.On reprend le résidu dans l'éther, lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% puis à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec. On obtient une huile que l'on dissout dans 250 ml de chlorure -de méthylène, ajoute 8 ml de complexe trifluorure de bore - éther et agite pendant 4 jours à température ambiante. On verse la solution obtenue sur un mélange eau-glace, décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif et amène à sec. On obtient 24,25 g de produit attendu sous forme d'un mélange de diastéréoisomères A et B. On traite le mélange par 30 ml de méthanol, essore le précipité formé, le lave au méthanol et le sèche. On obtient 8,9 g de produit attendu sous forme d'isomère A. F : 98 C. ANALYSE : C18H14C1F3O4 Calculé : CE 55,90 H% 3,64 Cl% 9,16 F% 14,73 Trouve : 56,0 3,7 9,4 14,7 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogènes du CH3 en position 4 à 116 Hz - hydrogènes du COOCH3 à 232 Hz - hydrogène en position 2 à 306 Hz - hydrogènes des aromatiques de 414 à 460 Hz. EXEMPLE 3 : Acide 6-chloro 4-phényl 4-(2-propenyl)/4H/1,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo- isomères). On ajoute en 20 minutes à 25-35 C, 8 ml d'acide dichloroacétique dans 50 cm3 de dioxanne à un mélange de 125 ml de dioxanne, 0,8 g de dibenzo 18-couronne-6 et 12 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. Puis on introduit en 15 minutes une solution de 18 g de 5-chloro 2-hydroxy a-(2-propényl) o'- phényl benzène méthanol dans 75 ml de dioxanne anhydre et chauffe le mélange réactionnel à 900C pendant 4 heures. On laisse refroidir, verse sur de la glace, lave la phase aqueuse avec deux fois 400 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse à 1 aide d'acide chlorhydrique et extrait par trois fois 500 ml d'éther.On extrait l'acide sous forme de sel de sodium par trois fois 400 ml diune solution de bicarbonate de sodium, acidifie avec de l'acide chlorhydrique, extrait par trois fois 500 ml d'éther, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On obtient 20 g de produit brut attendu sous forme de résine. Le 5-chloro 2-hydroxy &alpha;-(2-propényl) &alpha;-phényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus a été préparé de la manière suivante On introduit,goutte à goutte,et sous agitation, 360 ml d'une solution de bromure d'allyle magnésium dans l'éther titrant 1 mole/litre dans un mélange de 40 g de 2-hydroxy 5chloro benzophénone et de 400 ml d'éther anhydre. On glace la suspension obtenue et la maintient 16 heures sous agitation à température ambiante. Puis on introduit 180 ml d'acide chlorhydrique 2N, décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On récupère une huile que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène) et obtient 18,9 g de produit attendu. ANALYSE : C16H15O2Cl Calculé : C% 69,95 H% 5,5 C1% 12,9 Trouvé : 69,9 5,4 13,1 EXEMPLE 4 : 6-chloro 4-phényl 4-(2-propényl) /4H/ 1,3-benzo- dioxin-2-carboxylate de méthyle (isomère A) On maintient sous agitation pendant 16 heures à 20 C., un mélange de 20 g d'acide 6-chloro 4-phényl 4-(2-propényl) /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme du mélange des deux racémates diastéréoisomères obtenu à l'exemple 3, 200 ml de méthanol et 6 cm3 de complexe trifluorure de bore-éther. On verse le mélange réactionnel sur un litre d'une solution saturée de chlorure de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice et sous pression en éluant avec de l'éther de pétrole (eb:60-80 C) à 5% d'acétate a'ethyle,cristal- lise le produit obtenu dans 20 ml de méthanol et obtient 3 g de produit pur attendu sous forme d'isomère A. F : 70 C. ANALYSE : C19H17ClO4 Calculé : C% 66,18 Ht 4,96 C1% 10,28 Trouvé : 66,1 5,0 10,5 SPECTRE R.M.N. CDC13 60 MHz - hydrogènes du propénylede 155 à 200 Hz - 290 a 310 Hz. 323 à 380 Hz - hydrogène en position 2 à 312 Hz - hydrogènes du groupe COOCH3 à 232 Hz - hydrogènes des aromatiques de 412 à 443 Hz EXAMPLE 5 : Acide 6-chloro 4-éthènyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréoisomères). On met en suspension 24,6 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et 1,6 g de dibenzo- 18-couronne-6 dans 250 ml de dioxanne anhydre, met sous agitation et ajoute en 30 minutes un mélange de 16 ml d'acide dichloroacétique et 100 ml de dioxanne. Puis on introduit en une heure,en chauffant progressivement le mélange réactionnel de 350 à 900C., une solution de 33 g de 5-cyhloro 2-hydroxy &alpha;-phényl &alpha;-éthényl benzène méthanol dans 150 ml de dioxanne anhydre, maintient le mélange à 900C. sous agitation pendant 6 heures. On refroiait, verse sur un mélange eau-glace, lave la phase aqueuse avec trois fois 500 ml d'éther, acidifie- la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, extrait par trois fois 500 ml d'éther.On extrait l'acide sous forme de sel de sodium par trois fois 300ml d'une solution de bicarbonate de sodium, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec trois fois 300 ml d'éther. On réunit les phases organiques et les lave à l'eau jusqu'à neutralité, les sèche sur sulfate de magnésium et les amène à sec sous pression réduite. On obtient 38 g de produit attendu brut. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogène en position 2 à 320 Hz (Isomère A) - hydrogène en position 2 à 345 Hz (Isomère B) - hydrogènes de l'éthénylede 300 à 380 Hz - hydrogènes des aromatiques de 400 à 450 Hz. Le 5-chloro 2-hydroxy &alpha;-phényl &alpha;-éthényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus a été préparé de la manière suivante On introduit, goutte à goutte et sous agitation, à-100C., 225 ml d'une solution filtrée de chlorure de vinyle magnésium dans le tétrahydrofuranne titrant 2,5 moles/litre, dans un mélange de 58 g de 5-chloro 2-hydroxy benzophénone et 900 ml d' éther anhydre. an laisse 16 heures sous agitation à température ambiante, chauffe au reflux pendant 3 heures, glace, ajoute, goutte à goutte, 600 ml de solution de chlorure d'ammonium à 10% dans l'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On décante, lave avec deux fois 100 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et amène à sec sous pression réduite. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène et recueille -34,4 g de produit attendu. ANALYSE : C15H13ClO2 Calculé : C% 69,1 H% 5,02 C1% 13,61 Trouvé : 70,3 5,0 14,1 EXEMPLE 6 : 6-chloro 4-éthényl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin2-carboxylate de méthyle (Isomère A) On maintient sous agitation pendant 16 heures à 200C., un mélange de 38 g d'acide 6-chloro 4-éthényl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréoisomères obtenu à l'exemple 5, 380 mi de méthanol et 13,4 ml de complexe trifluorure de bore-éther. Puis on verse le mélange - réactionnel sur un litre d'une solution saturée de chlorure de sodium, extrait à l'éther par trois fois 400 ml, lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice et sous pression en éluant par un mélange éther de pétrole (eb:60-80 C)- éther (80-20) et isole une fraction de Rf : 0,25 que l'on cristallise dans 25 ml de méthanol. On obtient 6,2 g de produit attendu sous forme d'isomère A. F: 78 C. ANALYSE : C18H15ClO4 Calculé : C% 65,36 HE 4,57 Cl% 10,71 Trouvé : 65,3 4,6 10,8 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogènes de l'éthénylede 298 à 330 Hz - 363 à 374 Hz et 380 à 391 Hz. - hydrogène en position 2 à 317 Hz - hydrogènes des aromatiques de 414 à 442 Hz - hydrogènes du groupe COOCH3 à 237 Hz. EXEMPLE 7 : Acide 4,6-diméthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréoisomères) A une suspension de 1,6 g de dibenzo 18-couronne-6 et 20,2 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, dans 250 ml de dioxanne, on ajoute en 40 minutes, une solution de 75 ml de dioxanne et 13 ml d'acide dichloroacétique, puis à 60 C, en une heure, on introduit une solution de 30 g de 5-méthyl 2-hydroxy &alpha;-méthyl &alpha;-phényl benzène méthanol dans 150 cm3 de dioxanne et chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 900C. On refroidit, verse sur 500 ml de glace, lave la phase aqueuse par trois fois 300 mi d'éther, acidifie- la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait par trois fois 300 ml d'éther et extrait l'acide sous forme de sel de sodium par quatre fois 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. On acidifie les phases aqueuses réunies avec de l'acide chlorhydrique, extrait par trois fois 300 ml d'éther, lave les pha- ses organiques à l'eau jusqu'à neutralité, les sèche sur sulfate de magnésium et les amène à sec sous pression réduite. On obtient 28 g de produit brut attendu. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogène en position 2 à 310 Hz (Isomère A) - hydrogène en position 2 à 340 Hz (Isomère B) - hydrogènes des aromatiques de 405 à 450 Hz Le 5-méthyl 2-hydroxy o'-méthyl &alpha;-phényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus, a été préparé de la manière suivante On introduit 38,5 g de 2-hydroxy 5-méthyl acétophénone dans 100 ml d d'éther anhydre, agite, glace la solution obtenue puis introduit,goutte à goutte,l 000 ml d'une solution de bromure de benzène magnésium dans l'éther titrant 0,51 mole/litre. On laisse la solution obtenue sous agitation pendant 16 heures à température ambiante, puis chauffe pendant deux heures à 400 C. On verse la solution dans un mélange de 500 ml de glace et de 250 ml d'acide chlorhydrique, agite, décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium et l'amène à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'é- ther de pétrole (eb.: 60-800C.) Après recristallisation dans le cyclohexane, on obtient 36,1 g de produit attendu. F = 1000C. ANALYSE : C23H16O2 Calculé : C% 78,9 H% 7,06 Trouvé : 78,7 7,1 EXEMPLE 8 : 4,6-diméthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle (Isomère A) On laisse pendant 16 heures sous agitation à 20 C., un mélange de 28 g d'acide 4,6-diméthyl 4-phenyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme du mélange des deux racémates diastéréoisomères obtenu à l'exemple 7, 280 ml de méthanol et 12,4 ml de complexe trifluorure de bore-éther. Puis on verse le mélange réactionnel dans 1000 ml d'eau, extrait par trois fois 400 ml d'éther, lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 110 cm3 de chloroforme et 11,8 ml de complexe trifluorure de bore-ether, agite pendant 16 heures à 200C., verse le mélange réactionnel sur 1000 ml d'un mélange eau-glace.On extrait par trois fois 400 ml d'ether, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On obtient 27,7 g de produit attendu sous forme d'un mélange d'isomères A et B. On chromatographie le produit sur silice et sous pression en éluant par un mélange éther-éther de pétrole (eb:60-80 C) (20-80) puis on reprend la fraction de Rf : 0,35 dans 30 ml de méthanol. On obtient 11 g de produit attendu sous forme d'isomère A. F : 1000C. ANALYSE : C18H18O4 Calculé : C% 72,46 H% 6,08 Trouvé : 72,4 6,2 SPECTRE R.M.N. CDCl3 90 MHz - hydrogène en position 2 à 465 Hz - hydrogènes du groupe COOCH3 à 345 Hz - hydrogènes du méthyle en position 4 à 175 Hz - hydrogènes du méthyle lié au noyau phényle à 210 Hz - hydrogènes des aromatiques de 617 à 668 Hz EXEMPLE 9 : Acide 6-chloro 4-cyclohexyl 4-phényl /4H/ 1,3benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diaste-- réoisomères). A une suspension de 0,5 g de dibenzo 18-couronne-6 et de 8,9 g hydrure de sodium à 50% dans l'huile dans 92 mi de dioxanne, on ajoute en 25 minutes à 20-35 C. sous agitation, un mélange de 5 ml dtacide dichloroacétique et 35 ml de dioxanne. On chauffe le mélange réactionnel à 500C. et introduit en 45 minutes en chauffant progressivement à 900C., une solution de 15,4 g de 5-chioro 2-hydroxy &alpha;-cyclohexyl a-phényl benzène méthanol dans 100 ml de dioxanne, maintient pendant 4 heures à 90 C., sous agitation, refroidit et verse sur 800 cm3 de glace. On lave la phase aqueuse par trois fois 200 ml d'éther, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait par trois fois 250 ml d'éther l'acide formé. On extrait l'acide sous forme de sel de sodium par quatre fois 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, acidifie les phases aqueuses réunies par de l'acide chlorhydrique, extrait par trois fois 300 ml d'éther, lave à l'eau jusqu a neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On obtient 8,6 g du produit attendu brut. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogène en position 2 à 323 Hz (Isomère A) - hydrogène en position 2 à 333 Hz (isomère B) - hydrogènes des aromatiques de 410 à 460 Hz - hydrogènes du cyclohexyle de 55 à 105 Hz. Le 5-chloro 2-hydroxy &alpha;-cyclohexyl &alpha;-phényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus a été préparé de la maniere suivante A une solution de 5-chloro 2-hydroxy benzophênone dans 150 ml de benzène anhydre, on ajoute en deux heures à 40-450C., 295 ml d'une solution de bromure de cyclohexyl magnésium dans l'éther titrant 1,23 mole/litre puis 100 cm3 de benzène. On distille ensuite l'éther en le remplaçant par du benzène et porte au reflux pendant 4 heures.On refroidit, verse sur un litre-d-'un mélange glace-chlorure d'ammonium, extrait par trois fois 400 ml d'éther, lave à l'eau les phases organiques réunies, les sèche sur sulfate de magnésium et les amène à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 250 ml de cyclohexane et obtient 15,9 g de produit attendu, F= 1700C. ANALYSE : C19H21ClO2 Calculé : C% 72,02 H% 6,68 Cl% 11,18 Trouvé : 71,7 6,7 11,5 EXEMPLE 10 : 6-chioro 4-cyclohexyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle (Isomère A). On laisse pendant 16 heures sous agitation, un mélange de 8,6 g d'acide 6-chioro 4-cyclohexyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique, sous forme de mélange des deux diastéréoisomères obtenu à l'exemple 9, 90 ml de méthanol et 2,9 ml de complexe trifluorure de bore-éther. Puis on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par deux fois 100 ml d'eau, puis par une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On obtient 6,2 g de produit attendu sous forme d'un mélange des isomères A et B.On traite 4 g de ce mélange dans 3,5 ml de chlorure de méthylène par 1,3 ml de complexe trifluorure de bore-éther, agite pendant 48 heures à 200C., verse dans 100 ml d'eau, extrait par trois fois 20 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite On reprend le résidu dans 10 mi de méthanol, obtient 2,65 g de produit que l'on recristallise dans 100 ml de méthanol On isole 1,6 g de produit attendu sous forme d'isomère A. F = 142 C. ANALYSE : C22H23ClO4 Calculé : Ci 68,30 H% 5,99 Cl% 9,16 Trouve : 68,1 6,1 9,5 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogène en position 2 à 319 Hz - hydrogènes du groupe COOCH3 à 234 Hz - hydrogènes du cyclohexyle de 55 à 135 Hz - hydrogènes des aromatiques de 410 à 455 Hz EXEMPLE 11 : Acide 6-cyclohexyl 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3 benzodioxin-2-carboxylique (sous forme de mélange des deux racémates diastére-oisomères). Dans un mélange de 11,8 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, 120 ml de dioxanne et 1,05 g de dibenzo 18-couronne-6, on introduit à température -ambiante et sous agitation, une solution de 14,18 g d'acide dichloroacétique dans 150 ml de dioxanne, puis on ajoute, goutte à goutte,une solution de 20,74g de 5-cyclohexyl 2-hydroxy &alpha;-méthyl &alpha;-phényl benzène méthanol dans 250 ml de dioxanne.On porte le mélange à 800C pendant deux heures sous agitation, refroidit, verse sur de la glace, lave la phase aqueuse avec 300 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait par trois fois 250 ml d'éther et lave la phase éthérée par deux fois 100 ml d'eau. On extrait l'acide de la phase organique par deux fois 250 ml de bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5S, lave la phase aqueuse avec 100 ml d'éther, acidifie avec 60 mi d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec trois fois 250 ml d'éther, décante, lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On obtient 18,7 g de produit attendu brut. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogène en position 2 à 116,5 Hz (Isomère A) - hydrogène en position 2 à 125,5 Hz (Isomère B) - hydrogènes du CH3 en position 4 à 311 Hz (Isomère A) - hydrogènes du CH3 en position 4 à 347 Hz (Isomère B) Le 5-cyclohexyl 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus a été préparé de la manière suivante a) l-(2-hydroxy 5-cyclohexyl phényl) éthanone Dans une solution de 46 g de trifluorure de bore dans 110 ml d'acide acétique concentré,refroidie à 50-100C., on introduit,petit à petit, 35,25 g de 4-cyclohexyl phénol, maintient le mélange 15 minutes à 500C., puis le porte à 750C. pendant 21 heures.On verse le mélange réactionnel dans de la glace, extrait la phase aqueuse par trois fois 200 ml d'éther, traite la phase éthérée par du bicarbonate de sodium en poudre, maintient 16 heures sous agitation, filtre, lave le filtrat à l'eau jusqu a neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice et sous pression en éluant au mélange éther-éther de pétrole (eb:60-800C) (20-80) et obtient 39,9 g de produit attendu. F ANALYSE : C14H18O2 Calculé : C%77,03 H% 8,31 Trouvé : 77,3 8,4 b) 5-cyclohexyl 2-hydroxy a-méthyl -phényl benzène mé thanol. On introduit en 1 heure à température ambiante, 310 ml d'une solution de bromure de phényl magnésium dans 11 éther titrant 0,76 mole/litre dans un mélange de 23,4 g de 1-(2-hydroxy 5-cyclohexyl)phényl éthanone et 230 ml d'éther anhydre. On -laisse sous agitation pendant 16 heures à température ambiante, verse sur de la glace, acidifie par 200 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait par trois fois 250 ml d'éther, décante, lave les phases organiques avec trois fois 100 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, élimine le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 120 ml d'éther de pétrole (eb:60-800C) essore, sèche à 600C. et obtient 22,55 g de produit attendu. F = 1190C. ANALYSE : C14H18 O2 Calculé : C% 81,04 H% 8,16 Trouvé : 81 8,1 EXEMPLE 12 : 6-cyclohexyl 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle (Isomère A) On refroidit à 15 0C. un mélange de 18,7g d'acide 6-cyclohexyl 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréoisomères, obtenu à l'exemple 11 et 190 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute, goutte à goutte, 7,52 g de complexe trifluorure de bore-éther et laisse sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. On ajoute alors 190 ml de méthanol et laisse de nouveau sous agitation pendant 24 heures à température ambiante.On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait par trois fois 200 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique avec deux fois 500 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et décante. On lave la phase organique avec deux fois 75 ml d'eau jusqu'7 neutralité, la sèche sur sulfate de magnésium, élimine le solvant sous pression-réduite. On chromatographie le résidu sur silice et sous pression en éluant avec un mélange éther-éther de pétrole (eb: 60-800C) (20-80) et récupère ainsi 4 g de produit attendu sous forme d'isomère A. F = 1070C. ANALYSE : C23H2604 Calculé : C% 75,38 Ht 7,15 Trouvé : 75,4 7,1 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogènes du CH3 en position 4 à 116 Hz - hydrogènes du groupe COOCH3 à 230,5 Hz - hydrogène en position 2 à 310 Hz - hydrogènes du cyclohexyle de 65 à 125 Hz - hydrogènes des aromatiques de 410 à 450 Hz EXEMPLE 13 :Acide 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzo- dioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréoiso- mères.) On met en suspension 14,9 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et 1,1 g de dibenzo 18-couronne-6 dans 160 ml de dioxanne, ajoute, goutte à goutte, sous agitation1 une solution de 17 g d'acide dichloroacétique dans 180 ml de dioxanne puis une solution de 21,5 g de 5-méthoxy 2-hydroxy &alpha;-méthyl a-phényl benzène méthanol dans 220 ml de dioxanne.On porte le mélange réactionnel à 900C. pendant 3 heures, laisse refroidir, verse sur de la glace, lave-la phase aqueuse avec 300 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec trois fois 200 ml d'éther, lave la phase éthérée par deux fois 100 ml d'eau, extrait l'acide de la phase organique par deux fois 250 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, lave avec 100 ml d'éther, acidifie avec 40 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec trois fois 250 ml d'éther et décante. On réunit les phases organiques les lave à l'eau jusqu a neutralité, les sèche sur sulfate de magnésium et les amène à sec sous pression réduite. On obtient 29,8 g de produit attendu brut. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz. - hydrogène en position 2 à 310 Hz (Isomère A) - hydrogène en position 2 à 340 Hz (Isomère B) - hydrogènes du CH3 en position 4 à 117 Hz (Isomère A) - hydrogènes en CH3 en position 4 à 125 Hz (Isomère B) Le 5-méthoxy 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus a été préparé de la manière suivante On recouvre d'éther anhydre 20,5 g de 2-hydroxy 5-méthoxy acétophénone, agite, glace et introduit, goutte à goutte, 500ml d'une solution de bromure de phényl magnésium dans l'éther titrant 0,55 mole/litre. On laisse la solution obtenue sous agitation pendant 16 heures à température ambiante puis on la verse sur un mélange de 500 ml de glace et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On décante, lave à l'eau la phasme éthérée, la sèche sur sulfate de magnésium et l'amène à sec sous pression réduite.On reprend le résidu dans 100 ml d'éther de pétrole (eb.=60-800C), essore et obtient 28,3 g de produit attendu brut. F = 1140C. ANALYSE : C15H16O3 Calculé : C% 73-,75 HE 6,6 Trouvé : 73,8 6,7 EXEMPLE 14 : 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /411/ 1,3-benzodioxin2-carboxylate de méthyle (Isomère A) On maintient sous agitation à température ambiante pendant 36 heures,un mélange de 29,8 g d'acide 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1, 3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréoisomères obtenu à l'exemple 13, 300 ml de méthanol et 12,5 ml de complexe trifluorure de bore-éther.On verse la solution obtenue sur 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait par trois fois 200 ml d'éther, lave la phase éthérée par deux fois 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 50% et dé- cante. On lave les phases organiques réunies avec deux fois 50 ml d'eau jusqu'à neutralité, les sèche sur sulfate de magnésium et les amène à sec sous pression réduite. On obtient 26,3 g de produit attendu sous forme d'un mélange d'isomère A et B. On reprend les 26,3 g de produit dans 275 ml de chlorure de méthylène et 10,6 ml de complexe trifluorure de boreéther et laisse sous agitation pendant 16 heures à température ambiante, puis on verse sur de la glace, décante, lave la phase organique avec deux fois 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% puis à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice et sous pression en éluant au mélange éther-éther de pétrole (eb:60-800C) (20-80). On récupère une première fraction que l'on recristallise dans 12 ml de méthanol et obtient 3,75 g de produit attendu sous forme d'isomère A et une deuxième fraction que l'on recristallise dans 7 ml de méthanol et obtient 1,6 g de produit attendu sous forme d'isomère A, soit au total 5,35 g d'isomère A. F : 70-710C. ANALYSE : C18H1805 Calculé : C% 68,78 H% 5,77 Trouvé : 68,5 5,7 68,8 5,8 SPECTRE R.M.N. CDC13 60 MHz. lère fraction - hydrogènes du CH3 en position 4 à 116 Hz - hydrogènes des groupes COOCH3 et OCH3 à 227,5 et 229,5 Hz - hydrogène en position 2 à 308,5 Hz - hydrogènes des aromatiques de 402 à 418 Hz et de 434 à 450 Hz 2ème fraction - hydrogènes du CH3 en position 4 à 117 Hz - hydrogènes des groupes COOCH3 et OCH3 à 229 et 232 Hz - hydrogène en position 2 à 313,5 Hz - hydrogènes des aromatiques de 409 à 421 Hz et de 440 à 450 Hz EXEMPLE 15 : Acide 6-chloro 4-phényl 4-phényl méthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréoisomères) A une suspension de 1,6 g de dibenzo 18-couronne-6 et 16,8 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile dans 250 ml de dioxanne, on ajoute en 40 minutes de 20 à 450C, une solution de 9,9 ml d'acide dichloroacétique et de 70 ml de dioxanne. Puis on introduit en 45 minutes en chauffant vers 900C., une solution de 5-chloro 2-hydroxy 2-phényl méthyl -phényl benzène méthanol dans 150 ml de dioxannne, maintient le mélange à 900C pendant 6 heures et laisse sous agitation pendant 16 heures à 200C. On verse ensuite sur 1 1 de glace, lave la phase aqueuse par deux fois 300 ml d'éther, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait l'acide formé avec trois fois 400 ml d'éther. On extrait l'acide sous forme de sel de sodium avec quatre fois 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique et extrait- avec trois fois 300 ml d'éther. On lave la phase éthérée à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On obtient 31,5 g de produit attendu brut. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogène en position 2 à 312 Hz - hydrogènes du radical -CH2- en position 4 de 190 à 225 Hz - hydrogènes des aromatiques de 400 à 460 Hz Le 5-chloro 2-hydroxy a-phényl méthyl a-phényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus a été préparé de la manière suivante A une solution de 34 g de 5-chloro 2-hydroxy benzophénone dans 150 ml de benzène, on ajoute en une heure 322 ml d'une solution de chlorure de benzyle magnésium dans l'éther titrant 1,12 mole/litre, laisse une heure en contact et agite pendant 16 heures à 20 C. On verse le mélange sur 1 1 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, lave à l'eau, extrait avec trois fois 400 ml d'éther, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite.On reprend le résidu dans 100 ml de cyclohexane, laisse en contact pendant 16 heures à 20 C.,glace, essore et obtient 42,9 g de produit attendu. F = 1280C. SPECTRE R.M.N. CDC1 60 MHz 3 - hydrogène du groupe OH en position 2 à 500 Hz - hydrogène du groupe OH en position a à 180 Hz - hydrogènes du groupe -CH2- en position a à 215 Hz - hydrogènes des aromatiques de 395 à 440 Hz EXEMPLE 16 : 6-chloro 4-phényl 4-phènyl méthyl /4H/ 1,3 beuzo- dioxin-2-carboxylate de méthyle (Isomère A) On mélange 31,5 g d'acide 6-chloro 4-phényl 4-phényl méthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréoisomères obtenu à l'exemple 15, 300 ml de méthanol et 10,5 ml de complexe trifluorure de boreéther et laisse ce mélange sous agitation pendant 16 heures à 200C.Puis on verse dans I 1 d'eau, extrait par trois fois 400 ml d'éther, lave la phase éthérée par une solution de bicarbonate de sodium puis par deux fois 200 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 75 ml de chlorure de méthylène et 8,2ml de complexe trifluorure de bore-éther, agite 16 heures à 20 C, verse dans 100 ml d'eau, extrait la phase aqueuse par trois fois 50 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau jusqu a neu tralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans 120 cm3 de méthanol et obtient 12 g de produit attendu sous forme d'isomère A . F : 1100C. ANALYSE : C23H19Cl O4 Calculé : C% 69,96 H% 4,85 C1% 8,97 Trouvé : 69,6 4,8 9,0 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogènes du groupe COOCH3 à 232 Hz - hydrogènes du groupe -CH2- en position 4 de 188 à 203 Hz et de 213 à 218 Hz - hydrogènes des aromatiques de 405 à 450 Hz EXEMPLE 17 :Acide 6-.(4-chlorophénoxy) 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastére-oisomères) Dans un mélange de 1 g de dibenzo 18-couronne-6, 8,9 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et 125 ml de dioxanne, on introduit en 30 minutes de 22 à 420C, une solution de 5,7ml d'acide dichloroacétique et 50 ml de dioxanne, puis en 45 minutes, de 40 à 900C, une solution de 20 g de 5-(4-chlorophénoxy) 2-hydroxy &alpha;-méthyl -phényl benzène méthanol dans 80 ml de dioxanne et maintient au reflux sous agitation pendant 6 heures. On laisse refroidir, verse sur 500 ml de glace, lave la phase aqueuse par trois fois 200 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique et extrait par trois fois 200 ml d'éther. On extrait l'acide sous forme de sel de sodium par une solution de bicarbonate de sodium, acidifie la solution aqueuse par de l'acide chlorhydrique et extrait par trois fois 250 ml d'éther. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On obtient 27 g de produit attendu brut. SPECTRE R.M.N. CDC13 60 MHz - hydrogènes du CH3 en position 4 à 116 Hz (Isomère A) - hydrogènes du CH3 en position 4 à 126 Hz (isomère B) - hydrogène en position 2 à 316 Hz (Isomère A) - hydrogène en position 2 à 346 Hz (Isomère B) Le 5-(4-chlorophénoxy) 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzène méthanol utilisé au départ de l'exemple ci-dessus a été préparé de la manière suivante a) 2-hydroxy 5-(4-chlorophénoxy) acétophénone On agite à 900C pendant 72 heures un mélange de 2 g de 4- (4-chlorophénoxy) phénol et de 6 ml de solution de trifluorure de bore dans l'acide acétique, puis verse dans 25 ml d'eau, extràit par trois fois 25 ml d'éther, lave à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans l'heptane et obtient 1,7 g de produit attendu : F : 880C. ANALYSE : C14H11Cl O3 Calculé : C% 64,01 H% 4,22 Cl% 13,5 Trouvé : 63,9 4,4 13,3 b) 5-(4-chlorophénoxy) 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzène méthanol On dissout 20 g de 2-hydroxy 5-(4-chlorophénoxy) acétophénone dans 400 ml d'éther puis ajoute, goutte à goutte, en maintenant la température entre 10 et 200 C, par un bain de glace, 210 ml d'une solution de bromure de phényl magnésium dans l'éther titrant 0,8 mole/litre.On agite la solution obtenue pendant 16 heures à température ambiante, puis verse sur 200 g de glace contenant 20 à 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, décante, lave à l'eau avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, filtre et amène à sec. On reprend le résidu dans 200 ml de cyclohexane bouillant, laisse refroidir, refroidit vers 10 c pendant 1 heure, filtre, empate avec un peu d'hexane et sèche à 600C. On obtient 21,05 g de produit attendu. F : 103-1040C. ANALYSE : C20H17C1 O3 Calculé : C% 70,48 Ht 5,03 Cl% 10,4 Trouvé 70,4 5,1 10,2 EXEMPLE 18 : 6-(4-chlorophénoxy) 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3benzodioxin-2-carboxylate de méthyle (Isomère A) On refroidit à 0 C une solution de 23 g d'acide 6-(4chlorophénoxy) 4-me-thyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréoisomères obtenu à l'exemple 17, dans 200 ml-de chlorure de mé thylène, ajoute 7,4 ml de complexe trifluorure de bore-éther et laisse remonter à température ambiante en 1 heure 30-minutes.On introduit alors dans la solution obtenue, 200 ml de méthanol, laisse sous agitation pendant 16 heures à 200 C, verse sur 600 ml de solution de chlorure de sodium, extrait par trois fois 200 ml de chlorure de méthylène, lave la phase chlorométhylènique par trois fois 200 ml d'eau puis par deux fois 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium puis par deux fois 200 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite On obtient 21 g de produit attendu sous forme d'un mélange d'isomères A et B.On chromatographie les 21 gde produit sur silice en éluant au mélange éther-éther de pétrole (eb.: 60-800C) (20-80) et isole une fraction de Rf O,18 que l'on recristallise dans 30 ml de méthanol et obtient 8,8 g de produit attendu sous forme d'isomère A. F : 1005c. ANALYSE : C23H19ClO5 Calculé : C% 67,24 H% 4,66 Cl% 8,62 Trouvé : 67,3 4,7 8,9 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - hydrogènes du CH3 en position 4 à 114,5 Hz - hydrogène en position 2 à 312 Hz - hydrogènes du groupe COOCH3 à 231 Hz - hydrogènes des aromatiques de 410 à 441 Hz EXEMPLE 19 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - 6-chloro 4-méthyl 4-g3-(trifluoromethyl)phénylÇ /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle (sous forme d'isomère A) . 200 mg - excipient q.s.pour un comprimé terminé à ........ 500 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 20 On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: - 6-chloro 4-éthényl phényl /4H/1,3-benzodioxin-2-carbo xylate de méthyle (sous forme d'isomère A) 250 mg - excipient q.s.pour une gélule terminée à ........ 500 mg (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Détermination de la toxicité aiguë : La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine. On a déterminé la dose létale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants: PRODUIT DE L'EXEMPLE DL 50 mg/kg 2 > 1 000 6 = 700 14 > 1 000 16 > 1 000 2) Détermination de l'action hypolipemiante L'étude a été pratiquée sur des lots de 8 rats mâles de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 200 g environ. Les animaux reçoivent un régime qui contient 50% de saccharose et qui est enrichi en cholestérol (1%). Ils sont traités pendant 10 jours avec le produit à tester qui est adminis- tré, en suspension dans 11 eau additionnée de carboxymethylcel- lulose, par sonde oesophagienne. Les animaux sont maintenus à jeun 16 heures apres la der nière administration de produit puis exsanguinés par ponction abdominale et sur le sang prélevé sur héparinate de sodium on réalise des dosages de triglycérides, de cholestérol et de lipides totaux selon les méthodes suivantes: - Dosage des triglycérides (Détermination semi-automatique) technique de G.KESSLER et H. LEDERER, Automation in Analytical Chemistry, New York 341 (1965), modifiée par J.R. CLAUDE et F.-CORRE, Ann.Biol. Clin. 26, 3-4, 451 (1968); - Dosage du cholestérol Technique de J. LEVINE, Symposium Technicon 1967, Vol. i 25, adaptée au système auto-analyseur I; - Dosage néphélémétrique des lipides totaux Détermination semi-automatique par H. C. GIRARD, J.CANAL, J. DELATTRE et J. PEYNET, Symposium Technicon 1970, PARIS. On a déterminé les variations (exprimées en pourcentages) des taux de triglycérides, de cholestérol et de lipides totaux après administration de différentes doses de produit à tester, chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants: PRODUIT DE DOSES mg/kg VARIATION % DU TAUX DE L'EXEMPLE /Jour Triglycérides Cholestérol Lipides Totaux 2 5 -47 -41 -51 2 -15 -30 -29 6 5 -79 -35 -34 14 5 -33 -43 -41 16 5 -11 -45 -41 REVENDICATIONS I) - Les produits de formule générale I dans laquelle R1 et R2 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 et R5 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoranéthyle, un radical cyclohexyle, un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical parachlorophénoxy, et R - représente un radical 2-propenyle, un radical éthényle, un 3 radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, étant entendu que lorsque R3 représente un radical alcoyle, l'un au moins des substituants R4 et R5 , n'est ni un atome. d'hydrogène, ni un atome d'halogène et que lorsque R3 représente un atome dthydrogene, l'un au moins des substituants R4 et R5 , nrest ni un atome a'hydrogène, ni un atome d'halo- gène, ni un radical trifluorométhyle, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous formes de mélanges de ces isomères, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'alu- minium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I cidessus, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. 2) - Les produits et sels tels que définis à la revendication I, caractérisés-en ce que dans la formule I, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R4 et R5 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluoronéthyle, un radical cyclohexyle, un radical méthoxy, un radical méthyle, un radical parachlorophénoxy et R3 représente un radical 2-propenyle, un radical éthényle, un radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical méthyle, étant entendu que lorsque R3 représente un radical méthyle, l'un au moins des substituants R4 et R5, n'est ni un atome d'hydrogène, ni un atome de chlore. 3) - Les produits- et sels tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle, R5 représente un atone d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluorométhyle, un radical cyclohexyle, un radical méthoxy, un radical parachlorophénoxy et R3 représente un radical 2-propènyle, un radical éthényle, un radical cyclohexyle, un radical benzyle, un radical méthyle, étant entendu que lorsque R3 représente un radical méthyle, l'un au moins des substituants R4 et R5 n'est ni un atome d'hydrogène, ni un atome de chlore. 4) - Le 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyl)phényl//4H/ 1,3-benzodioxin-2-parboxylate de méthyle sous ses formes ra cémiques et optiquement actives. 5) - Le 6-chloro 4-phényl 4-éthény1/4H/ 1,3-benzodioxin-2 -carboxylate de méthyle sous ses formes racémiques et optiquement actives. 6) - Le 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3-benzodioxin-2 -carboxylate de méthyle, sous ses formes racémiques et optiquement actives. 7) - Le 6-chloro 4-phényl 4-phényl-méthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, sous ses formes racémiques et optiquement actives. 8) - L'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-/3-(trifluorométhyl) phényl//4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 2. 9) - L'isomère A du 6-chloro 4-phényl 4-éthényl /4H/ 1,3benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 6. 10) - L'isomère A du 6-méthoxy 4-méthyl 4-phényl /4H/ 1,3benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 14. ) - L'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phenyl-methyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxyîate de méthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 16. 12) - Procédé de préparation des produits et sels tels que définis par la formule générale I de la revendication 1, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R3 , R4 et R5 ont les valeurs indiques à la revendication 1, avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule III dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 a les valeurs indiquées à la revendication 1, en présence d'un agent de condensation basique et obtient un sel de métal alcalin d'un acide correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 represente de l'hydrogène, sel que si désiré, l'on traite par un acide pour obtenir l'acide de formule I correspondant1 acide que, si désiré, l'on salifie ou estérifie pour obtenir le sel ou ltester correspondant et que de plus, si désiré, on sépare les produits de formule I sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères. 13) - A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1 sous formes racemiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'alumi- nium, d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atone d'hydrogène. 14) - Les médicaments selon la revendication 13, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 , R2 , R3 , R4 et R5 ont les valeurs indiquées à la revendication 2. 15) - Les médicaments selon la revendication 14, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 , R2 , R3 , R4 et R5 ont les valeurs indiquées à la revendication 3. 16) - A titre de medicament, le produit tel que défini à la revendication 4, sous ses formes racémiques et optiquement actives. 17) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 5 à 7, sous leurs formes racémiques et optiquement actives. 18) - A titre de médicament, le produit tel que défini à la revendication 8, sous ses formes racémiques et optiquement actives. 19) - A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 à 11, sous leurs formes racémiques et optiquement actives.- 20) - Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 13 à 19. 21) - A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation de produits tels que définis par la formule générale I de la revendication 1 - Le 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl -(3-trifluorométhyl phényl) benzène méthanol; - Le 5-chloro 2-hydroxy a-(2-propényl) a-phényl benzène méthanol; - Le 5-chloro 2-hydroxy a-phényl a-ethényl benzène méthanol; - Le 5-méthyl 2-hydroxy &alpha;-méthyl &alpha;-phényl benzène méthanol; - Le 5-cyclohexyl 2-hydroxy &alpha;-méthyl -phényl benzène méthanol; - Le 5-méthoxy 2-hydroxy a-methyl -phényl benzène méthanol; - Le 5-chloro 2-hydroxy &alpha;-phényl méthyl &alpha;-phényl benzène méthanol; ; - Le 5-parachlorophénoxy &alpha;-méthyl &alpha;-phényl benzène méthanol; - Le 5-chloro 2-hydroxy &alpha;-cyclohexyl a-phényl benzène méthanol.