Brevet FR2409755A1 — publié le 19790622

La présente invention concerne de nouveaux médicaments, dans lesquels le principe actif est constitué par de nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines Les nouvelles indolo (2,3-a) quinolizidines, utilisées selon la présente invention, répondent aux formules (I) et (II) où R représente -COOC2H5 ; COOH ; CN, un groupement amino méthy lene primaire ou secondaire, un groupement méthylenamido, ou dans lesquelles R, avec l'azote du cycle indolo, représente l'un des groupements N-CO-NH-CH2 ou N-CO ; ces derniers dérivés sont des D homo azaeburnamonines ou D eburnamonines. La présente invention concerne aussi des médicaments, dans lesquels le principe actif est un sel d'addition acide thérapeutiquement acceptable, des composés ci-dessus. R peut être, par exemple, un radical tel qu'un méthylènaminocarbalcoxy, un méthylaminoaryloxycarbonyle, un méthyleaminoal- canoyle, un méthyleaminoalcoyle ou un groupement méthylènureido substitué. R peut être plus précisément un radical tel que COOH, NH2, le méthylènaminocarbethoxy, le méthylènamino (triméthoxy-3, 4,5)benzoyle, le méthylènaminophénoxycarbonyle, le methylenureido- diéthylaminoéthyle, le méthylenaminopentanoyle, le méthylènaminopentyle et l'amidopipéronyle. Les médicaments selon la présente invention, sont particu lièrement intéressants pour leur activité dans le domaine de la circulation sanguine dans le cerveau. Les principes actifs définis ci-dessus, peuvent être prépares par les voies décrites dans la demande de brevet déposée le même jour par la demanderesse pour"(NOUVELLES INDOLO (2,3-a) QUINOLIZI DINES ET LEURS METHODES DE PREPARATION)" Dans cette dernière demande ont été décrites les préparations d'un certain nombre de composés, et en particulier : {l'éthyle-1- éthoxycarbonyle-1-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans et cis-isomères)}, {l'éthyle-1-carboxy-1-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère), chlorhydrate}. {l'éthyle1-pipéronylpipérazidocarbonyle-1-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; 1-C 2H5 trans-isomère)dichlorhydrate) {l'éthyle-1 t(trimétho- xybenzamido-4) pipéraz inocarbonyle3 -1-indolo(2,3-a) quinoliz idine- (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère) chlorhydrate) {l'éthyle-1-carboxy-1- indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 cis-isomère~} {la + D nor eburnamonine} {l'éthyle-1-cyano-1-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère} 'éthyle-1-cyano-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 cis-isomère)} {l'éthyle-1-aminoéthyle -1-indolo (2,3-a)quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II)} {l'éthyle-1-aminoéthyle-1-indolo (2,3-a)quinolizidine(12b-H;1-C2H5 cis-isomère I)} {l'éthoxycarbonylaminoéthyle-1-éthyle-1-indolo (2,3-a) chlorhydrate de quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II)3 {le chlorhydrate d'E homo d'azaeburnamonine (la triméthoxy-3', 4',5'-benzoylaminométhyle)-1-indolo (2,3-a)quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II), chlorhydrate} {(la N'-diéthylaminoéthyle) -N-uréidométhyle)-1-éthyle-1-indolo (2,3-a)quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II)}{le pentanoylaminométhyle-l-éthyle-l-indo- lo (2,3-a)quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II)}{le pentylaminométhyle-l-éthyle-l-indolo (2,3-a)quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II la guanidinocarbonylaminométhyle-1-indo- lo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère), dimaléate} {l'E homo 1 4 azaeburnamonine (12b-H; 1-C2H5 cis-isomère i)Jfîa étho- xycarbonylaminométhyle-l-éthyle-l-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 cis-isomère I) ,chlorhydrateJ fla N'-(diéthylaminométhyle)N-uréidométhyle -1 éthyle-l-indolo (2,3-a)quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 cis-isomère I)) Ces composés ont été soumis à des essais de toxicité et à des tests pharmacologiques, dont les comptes-rendus résumés sont donnés ci-après. Les composés dont l'activité s'est révélée être la plus intéressante sont : l'éthoxycarbonylaminoéthyle-1-éthyle-1-indolo (2,3-a) chlorhydrate de quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II; la triméthoxy-3',4',5',-benzoylaminométhyle -1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C2H5 trans-isomère II), chlorhydrate. Toxicité Le LD 50 a été déterminé per os sur des souris. Les composés de l'invention présentent une toxicité comparable à celle de la vincamine ou moins élevée. Les plus toxiques (LD 50 : 400 mg/KG vincamine 450 mg/kg) sont ceux des exemples 5,10 et 12, tandis que les composés restants présentent une toxicité intermédiaire. Pharmacologie L'activité des composés de l'invention a été recherchée dans le domaine de l'action sur les débits fémoraux et vertébraux, la pression artérielle et le rythme cardiaque. Une comparaison a été faite avec la vincamine et avec les composés décrits dans les publications de brevets français n02 285 377 et 2 292 475.L'expérience conduite selon les mêmes techniques que la vincamine a montré que les composés de l'invention, et plus particulièrement ceux des exemples 3 et 5 a) provoquent une forte augmentation du débit fémoral; les compo sés décrits dans les publications de brevets français présentent une action similaire, mais la vincamine réduit ce débit; b) provoquent une forte augmentation du débit vertébral; les compo sés décrits dans les publications de brevets français n'agissent pas du tout ou provoquent une augmentation modérée, alors que la vincamine réduit ce débit; c) n'affectent pas de manière significative la pression sanguine artérielle, alors que les composés de comparaison la réduisent d) provoquent une légère augmentation du rythme cardiaque, tandis que les composés décrits dans les publications de brevets fran çais provoquent généralement une augmentation plus importante et la vincamine réduit ce facteur D'après ces résultats, les composés de la présente invention semblaient avoir une action tres favorable dans le domaine de l'irrigation cérébrale, ce qui a été confirmé cliniquement. Posologie Les composés de la présente invention peuvent être administrés i.v. cu per os, à des doses comparables a celles.utilisées pour la vincamine (unités de dosage contenant de 5 à 40 mg.) REVENDICATIONS 1. Médicaments à base - de nouvelles indolo (2,3 -a) quinolizidines répondant aux formules suivantes (I) et (II) dans lesquelles R représente un radical -COOC2H5 ,-COOH ,-CN un radical méthylèneamino primaire ou secondaire, un groupe méthylèneamido ou, avec l'azote du noyau indolo, un groupement N-CO-NH-CH2 ou N-CO - ou de sels d'addition acide, thérapeutiquement acceptables de ces corps. 2. Médicaments selon la revendication 1 dans lesquels chaque unité de dosage comprend de 5 à 40 mg de principe actif (I) ou (Il).