Brevet FR2421897A1 — publié le 19791102

La présente invention se rapporte d'une manière générale à des composés hétérocycliques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés du thiophène ainsi qu'â leur procédé de préparation. Les dérivés du thiophène de itinvention peuvent être représentés par la formule générale I dans laquelle A représente un radical dans lesquels - R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzyle, propargyle ou un radical cyclo alkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbones - R2 et R3, qui sont identiques, représentent chacun un radical éthyle, propyle, allyle ou propargyle, R4 représente un atome dthydrogène ou un radical méthyle et R5 représente un radical méthylène ou un atome d'oxy gène. Certains composés de formule I possèdent un carbone asymétrique. Ces composés de formule I présentant un tel carbone existent sous la forme d'isomères optiques ou de mélanges racémiques. Les nouveaux dérivés de formule I mentionnés ci-dessus sous la forne de racémates ou d'isomères optiques font également partie de la présente invention. On a découvert que les dérivés de thiophène de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes en médecine humaine et vétérinaire. Ainsi, on a trouve que les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés neuropsychotropes en particulier des propriétés hypnotiques, anticonvulsivantes et tranquillisantes de type anxiolytique. Par conséquent, les composés de l'invention pourront être utilisés dans le traitement de désordres du système nerveux central en particulier dans le traitement de l'insomnie, de l'épilepsie et de l'anxiété. Un autre objet de l'invention concerne, en conséquence, des composés tions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un dérivé de thiophène de formule I en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. De même, l'invention se rapporte i un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, procédé suivant lequel on associe au moins un dérivé de thiophène de formule I avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprie. 'invention concerne également une méthode pour traiter des désordres du système nerveux central en particulier l'insomnie, l'épilepsie et l'an xiété chez un suçes requérant un tel traitement, méthode par laquelle on administre au sujet atteint une dose efficace d'au moins un dérivé de thiophêne de formule I. Par exemple, on administrera par voie orale a un être humain de 60 kg, 50 à 00 mg de principe actif selon l'invention et ce Jusqu'à trois fois par jour. es composés de ormule I peuvent être préparés selon l'invention, en faisant réagir, soit en l'absence d'un solvant, soit dans un solvant organique anhydre approprié tel que le benzène ou le toluène, un composé thiophénis-ue e formule générale dans laquelle A a la même signification que dans la formule I avec un agent de chloration tel que par exemple le chlorure de thionyle, le trichlorure de unosiliore, l'oxychlorure de phosphoe ou le pentachlorure de phosphore pour former un chlorure d'acide de formule générale dans laquelle A a la même signification que dans la formule I, puis en condensant dans un solvant organique anhydre approprié tel que le benzène ou le toluène, ce chlorure d'acide avec l'ammoniac. Avantageusement, la chloration aura lieu dans un solvant à une température comprise entre la température ambiante et environ 1100C (température de reflux du toluène). De même, la condensation aura lieu à une température comprise entre la température ambiante et 110 C environ. L'ammoniac utilisé dans la condensation pourra être sous forme gazeuse ou en solution aqueuse. Parmi les composés de formule II, certains sont des produits nouveaux. D'aut-ees comme L'acide a-cyclopentyl thiényl-3 acétique et acide a-cyclohexyl thiényl-3 acétique sont décrits par ROBBA et LE GUEN dans Chim. Ther. II (2) p 120-124 (1967). Les composés de formule II peuvent être préparés par hydrolyse alcaline des composés de formule générale dans lesquels A a la même signification que dans la formule I et R6 représente un radical alkyle tels que méthyle ou éthyle. Toutefois, les deux acides suivants : acide o-éthyl thiényl-3 acéti- que et acide a-propargyl thiényl-3 acétique ont été préparés par l'ir,ter- médiaire des esters maloniques correspondants. Les nitriles de formule "T sont, pour certains d'entre eux, des composés connus ayant été décrits ainsi que leur procédé de préparation dans le brevet français N 2.242.392 et son premier certificat d'addition N 2.299.334. Les autres composés de formule "T peuvent être obtenus suivant la méthode décrite dans le brevet français et son premier certificat d'addition cités précédemment. Toutefois les nitriles suivants a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétonitrile z-(éthyl-1 propyl) thiényl-3 acétonitrile a-(méthyl-1 butyl) thiényl-3 acétonitrile a-pentyl thiényl-3 acétonitrile ont été préparés à partir du thiényl-3 acétonitrile, par condensation avec l'aldéhyde ou la cétone appropriée puis réduction de l' alk-ylidene thié cyl-3 acétonitrile obtenu à l'aide de borohydrure de sodium. La plupart des esters de formule générale V sont des composés connus, ces derniers ayant été publiés ainsi que leur procédé de préparation dans le brevet français N 2.271.225 et son premier certificat d'addition IXl 2.299.333. Ont notamment été préparés suivant la méthode décrite dans le brevet français N 2.271.225 et son premier certificat d'addition les esters ciZ dessous qui sont de nouveaux composés cc-isopropyl thiényl-3 acétate de méthyle -isopropyl thiényl-3 acétate d'éthyle &alpha;-cycloheptyl thiényl-3 acétate de méthyle (thiényl-3)-1 méthyl-2 cyclopentane carboxylate de méthyle. Des composés de structure chimique semblable à celle des composés de formule I ci-dessus, à savoir des dérivés thiényl-3 acétiques disubstitués e posait on a a ont été décrits dans le brevet N0 2.685.589 des Etats Unis d'Aérique. De tels dérivés y sont présentés comme possédant des pro priétés antispasmodicues et antifongiques. Des essais p pharmacologie effectués dans le cadre de la présente invention au moyen de deux composés couverts par ie susdit brevet américain, å savoir lester hexamethylène imincéthylique de l'acide (thiénJ-3)-1 cyclopentane carboxylique et l'ester hexaméthylène iminoéthglique de l'acide (thiényl -3'-1 cyclohexane carboxylique ont montré que ces produits n'ont qu'une activité négligeable sur le système nerveux central. Par exemple, ces deux esters se sont révélés pratiquement dépourvus de propriétés inhibitrices de la catatonie et du ptosis réèrpiniques. De même, les -cropriétés inhibitrices de la catatonie et de la catalepsie neuroleptiques ainsi que les propriétés protectrices contre la crise pentétrazolique de ces deux composes ont été trouvées pratiquement nulles. Par conséquent, ces composés ne pourront pas être utilisés valablement comme agents neuropsychotropes. On a maintenant trouvé, suivant la présente invention,que des composés de structure chimique assez proche de celle des deux esters en question à savoir les acides des acides (thiényl-3)-i cyclopentane carboxylique et (thiényl-3)-1 cycloir-exane carboxylique possèdent un spectre d'activité pharmacologique remarquable sur le système nerveux central, notamment des propriétés hypnotiques, anticonvulsivantes et anxiolytiques. D'autre part, on sait que certains acides possèdent un spectre d'action neuropsychotrope assez semblable à leur amide correspondant. Tel est le cas, par exemple, de l'acide tri-n-propylacétique et du tri-n-propylacétamide qui présentent tous deux d'intéressantes propriétés hypnotiques, anticonvu sivantes et tranquillisantes. Dans le cadre de la présente invention, on a étudié le spectre d'activité neuropsychotrope d'acides thiényl-3 acétiques a-mono- ou aa-disubstitués, certains d'entre eux étant des produits connus publiés par exemple dans le B.S.M. N0 5504 M ou le brevet français NO 2.128.205. Malheureusement, ces acides se sont révélés de très pauvres agents anticonvulsivants, la plupart d'entre eux étant inactifs sur la crise pentétrazolique expérimentée à la dose de 200 rng/kg chez la souris. Compte tenu de la quasi identité des spectres d'activité neuropsychotrope enregistrés pour l'acide et l'amide tri-n-propylacétique, il parais sait évident que l'amide des acides thiényl-3 acétiques dont question pré cédemment- devrait présenter une activité anticonvulsivante négligeable. Or, on a découvert de façon tout à fait surprenante, que l'amide de ces acides thiényl-3 acétiques a-mono- ou va-di-substitués présente au contraire une activité anticonvulsivante remarquable doublée de très intéressantes propriétés hypnotiques et tranquillisantes. Chez nombre de ces amides, la dose efficace 50 obtenue dans le test de protection contre la crise pentétrazolique chez la souris est inférieure à 100 mg/kg. Parmi les composés de l'invention qui se sont révélés tout particulièrement intéressants comme agents anticonvulsivants et tranquillisants, on citera le (Thiényl-3)-1 cyclopentane carboxamide et comme agents hypnotiques, on citera le aa,-Diéthyl thiényl-3 acétamide. On trouvera, par la site les résultats de tests pharmacologiques ef secoués avec des composés de l'invention en vue de mettre en évidence leurs activités hypnotique, anticonvulsivante et tranquillisante. Ces composés sont les suivants a-Ethyl thiényl-3 acétamide (Composé A) a-Isopropyl thiényl-3 acétamide (Composé B) a-(Méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétamide (Composé C) a-(Ethyl-1 propyl) thiényl-3 acétamide (Composé D) a-(Méthyl-1 butyl) thiényl > 3 acétamide (Composé E) a-Pentyl thiényl-3 acétamide (Composé F) a-Propargyl thiényl-3 acétamide (Composé G) a-Cyclopentyl thiényl-3 acétamide (Composé H) a-Cyclohexyl thiényl-3 acétamide (Composé I) aa-Diéthyl thiényl-3 acétamide (Composé J) aa-Di-n-propyl thiényl-3 acétamide (Composé K) a-Ethyl a-allyl thiényl-3 acétamide (Composé L) aa-Diallyl thiényl-3 acétamide (Gomposé Z) aa-Dipropargyl thiényl-3 acétamide (Composé N) (Thiényl-3)-1 cyclopentane carboxam~de (Composé P) (Thiényl-3)-1 méthyl-2 cyclopentane carboxamide (Composé Q) (Thiényl-3)-1 cyclohexane carboxamide (Composé R) I. Activité anticonvulsivante a) Action sur la crise pentétrazolique Ce test décrit dans le brevet français N 2.209.555, est pratiqué sur souris en vue de rechercher si les produits administrés préventivement par voie orale, possèdent la propriété, à certaines doses, de protéger une partie des animaux contre la crise convulsive qui serait mortelle à 100%, en l'absence du composé, pour ure dose suffisante et préalablement expérimentée de pentétrazol. La dose de pentétrazol utilsée dans le cas présent est de 125 mg/kg par voie intrapéritonéale. On a donné ci-dessous le pourcentage de protection obtenu i la dose étudiée du composé de l'invention 15 minutes après l'administration du pertétracI. Composé Dose administrée % de protection ~ (mgZkg) A 92 50 B 65 50 50 D 101 50 E 94 50 F 200 40 G 100 75 H 66 50 I 140 50 J 46 50 K 40 50 125 70 M 50 50 N 100 70 P 68 50 Q 44 50 R 49 50 A titre de comparaison, on mentionnera que les esters hexaméthylène iminoéthyliques des acides (thiényl-3)-1 cyclopentane carboxylique et (thiényl-3)-1 cyclohexane carboxylique, dont question précédemment, ne présentent, à la dose de 250 mg/kg une heure après leur administration par voie orale, que respectivement 20% et 0% de protection. De même, les acides correspondant aux Composés B et C précédents n t offrent que 50% de protection aux doses respectives de 233 et 200 mg/kg dans les mêmes conditions. D'autre part, à la dose de 250 mg/kg les acides correspondant aux Composés J et L ne protègent que respectivement 20% et 10% des animaux. Quant aux acides correspondant aux Composés Q et R, ils sont totalement inactifs à la dose de 250 mg/kg. b) Méthode de la crise électrique maximale Ce test décrit dans le brevet français N 2.209.555est pratiqué sur souris en vue de rechercher si les composés de l'invention administrés préventivement, par voie orale, possèdent la faculté, à certaines doses, de protéger une partie des animaux contre l'hyperextension tonique des pattes postérieures survenant immédiatement après le passage du courant électrique (0,5 sec. - 6 volts - 50 Hz). On a donné ci-dessous le pourcentage de protection obtenu à la dose considérée 15 minutes après l'administration du composé à étudier Composé Dose administrée ffi de protection (mg/kS)~ A 200 70 300 90 B 200 300 7 D 300 90 É 200 70 300 90 J 200 50 P 200 70 Q 300 60 II. Activité tranquillisante anxiolytique a) Bataille électrique Ce test, décrit dans le brevet français No 2.190.445, consiste à placer des couples de souris sur un plancher électrifié et à leur envoyer des stimulations variant de 40 à 80 volts selon la sensibilité des animaux. Dans ces conditions ceux-ci réagissent par une série de combats que l'on compte pendant 3 minutes. Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution du nombre de combats des animaux traités 30 minutes au préalable par une dose orale du composé à étudier par rapport à celui obtenu chez les témoins. Les résultats obtenus avec des composés de l'invention cités précédemment de même qu'avec les a-Cycloheptyl thiényl-3 acétamide (Composé S) a-Benzyl thiényl-3 acétamide (Composé T) (Thiényl-3) -4 tétrahydropyranne-4 carboxamide (Composé U) sont donnés ci-après Composé Dose administrée % de diminution (mg/kgs (mg/kg) des combats B 50 50 C 86 50 D 126 50 E 118 50 100 65 H 100 50 I 100 50 J 43 50 K 57 50 M 47 50 N 50 21 P 51 50 Q 60 50 R 46 50 s 123 50 T 150 49 U 65 50 A titre de comparaison, on notera que les acides correspondant aux Composés B et C provoquent une diminution du nombre de combats respectivement de 19% à 150 mg/kg et de 23% à 150 mg/kg. b) Test des quatre plaques Ce test, décrit dans le brevet français N 2.190.445, consiste à placer des souris dans une boîte dont le plancher est formé de quatre plaques carrées de mêmes dimensions, séparées par un axe central et électrifiées alternativement par les pôles négatif et positif du courant électrique. Chaque fois que l'animal franchit une plaque, il reçoit une décharge (80 volts), ce qui provoque une diminution graduelle de l'explo- ration, puis son arrêt complet. Les anxiolytiques rendent les animaux plus ou moins indifférents à la punition électrique, augmentant ainsi le nombre de plaques franchies en une minute. On a mentionné ci-dessous les résultats obtenus avec des composés de l'invention administrés, par voie orale1 15 minutes avant le test. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation du nombre de plaques franchies par les souris traitées recevant une punition par rapport au nombre de plaques franchies par les témoins recevant une punition. Composé Dose administrée % d'augmentation du nombre (mg/kg) (mg/kg) de plaques franchies D 80 50 J 75 51 K 75 38 M 75 46 P 100 59 IIt Activité hypnotique L'activité hypnotique a été étudiée au moyen du test du réflexe de posture chez la souris tel que décrit dans le brevet français N 2.209.555. L'observation des animaux a été faite pendant les deux heures qui suivent l'administration par voie orale du composé à étudier. Les résultats obtenus sont consignés ci-après Composé Dose administrée % d'animaux perdant le ~~~~~~~ (mg/kg) réflexe de posture B 300 50 C 500 80 D 500 60 E 500 60 G 500 100 H 500 60 - J 150 50 K 160 50 L 500 100 M 150 50 P 500 80 Q 166 50 R 500 80 Des tests de toxicité aiguë ont également été effectués au moyen des composés de l'invention administrés par voie orale chez la souris. En général, les composés de l'invention à la dose de 500 mg/kg ne provoquent aucune mortalité. On notera en outre que la DL50 du Composé J est de 700 mg/kg. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration, celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsille, d'une gélule, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale. L'unité d'administration comprendra par exemple, de 50 à 300 mg de principe actif. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent également être présentées sous forme d'un suppositoire contenant, par exemple de 50 à 300 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 100 i 150 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectIonné parmi les substances suivantes : talc, stéarate de magnésium, lactose, saccharose, carboxyméthylcellulose, amidon de blé ou de mais, kaolin, levulite, beurre de cacao. La préparation des composés de l'invention est illustrée par les Exemples non limitatifs suivants EXSESLE 1 Préparation de l'a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétamide a) a-(Méthyl-1 propylidène) thiényl-3 acétonitrile Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, on dissout 2,3 g de sodium dans 50 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution, 12,) g de thiényl-3 acétonitrile puis 7,2 g de méthyléthylcétone en solution dans 20 ml d'éthanol. On chauffe le mélange pendant 3 heures à 600C. On concentre par évaporation sous pression réduite jusqu'à moitié du volume initial et on verse dans de l'eau. On extrait avec de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche puis on concentre sous vide. On distille ensuite, sous pression réduite, le résidu obtenu. De cette manière, on obtient l'a-(méthyl-1 propylidène) thiényl-) acétonitrile avec un rendement de 50fui. P.E. : 102-1040C sous 0,6 mm Hg En suivant le même procédé que décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé Composé P.E. OG a-(Méthyl-l butylidène) thiényl-3 acétonitrile 94-106 (rendement : 44%) (0,3 mm Hg) a-(Ethyl-1 propylidène) thiényl-3 acétonitrile 82-84 (0,1 mm Hg) b) a-(Méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétonitrile Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, on introduit 9,5 g de borohydrure de sodium et 50 ml dtéthanol. On ajoute à ce mélange 17,7 g d'- (méthyl-1 propylidène) thiényl-3 acétonitrile en solution dans 60 ml d'éthanol et on chauffe 11 ensemble au reflux pendant 18 heures. On élimine l'éthanol par évaporation sous pression réduite, on extrait avec de l'éther et on lave la solution éthérée avec de l'eau. On la sèche, on élimine l'éther et on distille sous vide. De cette manière, on obtient l'a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétonitrile avec un rendement de 79%. P.E. : 80-860C sous 0,4 mm Hg. En suivant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants Composé P.E. OC a-(Méthyl-1 butyl) thiényl-3 acétonitrile 82-84 (rendement : 74%) (0,2 mm Hg) a-(Ethyl-1 propyl) thiényl-3 acétonitrile 84-90 (rendement : 66%) (0,1 mm Hg) c) Acide a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétique Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 21,8 g d'a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétonitrlle, 120 g de potasse, 35 ml d'eau et 220 ml d'éthylèneglycol. On chauffe le mélange pendant 6 heures à 1100C puis, après refroidissement, on verse dans 250 ml d'eau et on lave la solution aqueuse avec de éther éthylique. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 12 N puis on extrait la solution avec 350 ml d'éther éthylique. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche puis on la concentre sous pression réduite. On recristallise alors le résidu dans un mélange éthanol/ eau. De cette manière, on obtient l'acide a-(méteyl-1 propyl) thiényl-3 acétique avec un rendement de 54%. P.F. 720C après recristallisation dans le pentane. En suivant le même procédé que décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a obtenu les composés suivants Composé P.F. OC Acide a-(méthyl-1 butyl) thiényl-3 acétique 104 Acide a-(éthyl-1 propyl) thiényl-3 acétique 58 d) Chlorure de l'acide a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétique Dans un ballon, on introduit 5,9 g d'acide a-(méthyl-1 propyl) thié nyi-3 acétique en solution dans 60 ml de benzène et on ajoute 18 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange pendant 5 heures au reflux puis on distille l'excès de chlorure de thionyle et le benzène. De cette manière, on obtient le chlorure de l'acide a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétique que l'on utilise sous forme brute pour l'amidification. En utilisant le même procédé que décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants, lesquels ont été employés également sous forme brute pour ltamidification Composé Chlorure d'acide a-(éthyl-1 propyl) thiényl-3 acétique Chlorure d'acide a-(méthyl-1 butyl) thiényl-3 acétique e) a-(Méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétamide On dilue le chlorure d'acide obtenu au paragraphe d) ci-dessus dans un égal volume de benzène et on introduit lentement, 16,5 g d'ammoniac en refroidissant le mélange dans un bain de glace tout en agitant. La température du mélange atteint 40 à 500C suite à ltexothermicité de la réaction. On maintien l'agitation pendant 6 heures à température ambiante, on verse ensuite le mélange dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On recristallise alors le résidu dans le benzène. De cette manière, on obtient l'a-(méthyl-1 propyl) thiényl-3 acétamide avec un rendement de 39%. P.F. : 1140C. En utilisant le même procédé que celui-décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants Composé P.F. OC a-(Ethyl-1 propyl) thiényl-3 acétamide 144 (rendement : 36%) (benzène) a-(Méthyl-1 butyl) thiényl-3 acétamide 116 (rendement : 75fui) (benzène) EXEMPLE 2 Préparation de l'a-pentyl thiényl-3 acétamide a) a-Pentylidène thiényl-3 acétonitrile On refroidit à 100C un mélange de 24,6 g de thiényl-3 acétonitrile, 25, 8 g de valéraldéhyde et 50 ml d'éthanol. On ajoute alors 3,4 g d'une suspension d'éthylate de sodium à 20% dans 1'éthanol. On maintient le mélange entre O et 50C pendant 8jours. On verse ensuite dans de l'eau glacée et on neutralise par addition d'acide acétique. On extrait avec de l'éther éthylique, on lave la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche.On concentre sous vide et on distille le résidu sous pression réduite. De cette manière, on obtient l'a-pentylidene thiényl-3 acétonitrile avec un rendement de 22,5%. P.E. : 98-1030C sous 0,3 mm Rg b) a-Pentyl thiényl-3 acétonitrile Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe b) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ d'a-pentylidène thiényl-3 acétonitrile. P.E. : 95-1000C sous 0,2 mm Hg Rendement : 48%. c) Acide a-pentyl thiényl-3 acétique Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe c) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ d'a-pentyl thiényl-3 acétonitrile. P.F. : 350C Rendement : 50% d) Chlorure de l'acide a-pentyl thiényl-3 acétique Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe d) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ d'acide a-pentyl thiényl-3 acétique. Comme dans l'Exemple 1, ce chlorure est utilisé brut pour l'amidification ultérieure. e) a-Pentyl thiényl-3 acétamide Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe e) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ de chlorure d'acide a-pentyl thiényl-3 acétique. P.F. : 930C (benzène) Rendement : 47%. EXEMPLE 3 Préparation de l'a-benyyl thiényl-3-acétamide a) Acide a-benzyl thiényl-3 acétique Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 26 g d'a-benyl thiényl-3 acétonitrile, 120 g d'hydroxyde de potassium, 35 ml d'eau et 220 ml d'éthylèneglycol. On chauffe le mélange à IiOOG pendant 6 heures puis après refroidissement, on. verse dans 250 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec de l'éther éthylique puis on acidifie celie-ci jusqu'à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 12 N. On extrait la solution par 350 ml d'éther éthylique puis on lave la solution éthérée avec e lteau. On sèche puis on concentre sous pression réduite. On recristallise alors le résidu dans un mélange éthanol/eau. De cette manière, on obtient l'acide a-ben3y1 thiényl-3 acétique avec un rendement de 88%. P.F. : 97 970C En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composes suivants Composé P.F. C Acide Fa-diallyl thiényl-3 acétique 98 Acide (thiényl-3 ) -4 tétrahydropyranne-4 carboxylique 162 (rendement : 76%) Acide (thiényl-3)-1 cyclopentane carboxylique 164 (rendement : 62%) Acide (thiényl-3)-1 cyclohexane carboxylique 163 (rendement : 85%) b) Chlorure de l'acide a-benzyl thiényl-3 acétique Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe d) de l'Exemple 1 cidessus au départ d'acide a-benzyl thiényl-3 acétique. Comme dans l'Exemple 1, ce chlorure est utilisé brut pour l'amidification ultérieure. Suivant le même procédé que celui mentionné ci-dessus, on a préparé les composés suivants, lesquels sont utilisés également sous forme brute pour l'amidification. Composé Chlorure de l'acide aa-diallyl thiényl-3 acétique Chlorure de l'acide (thiényl-3)-4 tétrahydropyranne-4 carboxylique Chlorure de l'acide (thiényl-3)-1 cyclopentane carboxylique Chlorure de l'acide (thiényl-3)-1 cyclohexane carboxylique c) a-Benzyl thiényl-3 acétamide Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe e) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ de chlorure d'acide a-benzyl thiényl-3 acétique. P.F. : 1630C (éthanol) (rendement : 30fui) Suivant le même procédé que celui mentionné ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants Composé P.F. OC va-Diallyl thiényl-3 acétamide 47 (rendement : 60%) (pentane) (Thiényl-3)-4 tétrahydropyranne-4 carboxamide 230 (rendement : 65%) (éthanol) (Thiényl-3)-1 cyclopentane carboxamide 143 (rendement : 75%) (benzène) (Thiényl-3)-1 cyclohexane carboxamide 120 (rendement : 70%) (benzène) EXEMPLE 4 Préparation de l'aa-diéthyl thiényl-3 acétamide a) Acide aa-diéthyl thiényl-3 acétique On introduit dans un ballon surmonté dtun réfrigérant et muni d'un système d'agitation, un mélange de 124,3 g d'aa-diéthyl thiényl-3 acétate d'éthyle, 160 g d'hydroxyde de potassium, 50 ml d'eau et 45Q ml de diéthy lèneglycol. On chauffe le mélange pendant 5h à 1300C puis, après refroidissement, on introduit 450 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 100 ml dtéther éthylique. On acidifie la solution aqueuse par addition diacide chlorhydrique concentré et on extrait cinq fois avec 200 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche puis on concentre. De cette manière, on obtient l'acide aa-diéthyl thiényl-3 acétique. Rendement : 75%. P.F. : 750C (éther de pétrole) En utilisant le même procédé que celui décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants Composé P.F. OC Acide a-isopropyl thiényl-3 acétique 73 (rendement : 73%) (pentane) Acide aa-di-n-propyl thiényl-3 acétique 81 (rendement : 72%) (pentane) Acide a-éthyl a-allyl thiényl-3 acétique 71 (rendement : 95%) (éther de pétrole) Acide aa-dipropargyl thiényl-3 acétique 126 (rendement : 95%) (benzène) Acide (thiényl-3)-1 méthyl-2 cyclopentane carboxylique 79 (rendement : 65s) (benzène) b) Chlorure de l'acide aa-diéthyl thiényl-3 acétique Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe d) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ d'acide aa-diéthyl thiényl-3 acétique. Comme dans l'Exemple 1, ce chlorure est utilisé brut pour l'amidification ultérieure. Suivant le même procédé que celui mentionné ci-dessus., on a préparé les composés suivants, lesquels sont utilisés également sous forme brute pour l'amidificatisn. Chlorure de l'acide a-isopropyl thiényl-3 acétique Chlorure de l'acide aa-di-n-propyl thiényl-3 acétique Chlorure de I1 acide a-éthyl a-allyl thiényl-3 acétique Chlorure de l'acide aa-dipropargyl thiényl-3 acétique Chlorure de l'acide (thiényl-3)-l méthyl-2 cyclopentane carboxylique c) aa-Diéthyl thiényl-3 acétamide Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe e) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ de chlorure d'acide aa-diéthyl thiényl-3 acétique. Rendement : 50% P.F. : 530C (dichloréthane) En utilisant le même procédé que celui mentionné ci-dessus, on a préparé les composés suivants Composé P.F OC a-Isopropyl thiényl-3 acétamide 130 (rendement : 30%) (éther-pentane) au-Di-n-propyl-thiényl-3 acétamide 74 (rendement : 63%) (pentane) a-Ethyl a-allyl thiényl-3 acétamide 50 (rendement : 50%) (éther de pétrole) a-Dipropargyl thiényl-3 acétamide 70 (rendement : 34%) (éther de pétrole) (Thiényl-3)-l méthyl-2 cyclopentane carboxamide 70 (rendement : 34%) (éther de pétrole) EXEMPLE 5 Préparation de l'a-cycloheptyl thiényl-3 acétamide a) Acide a-cycloheptyl thiényl-3 acétique On chauffe au reflux, dans un ballon muni d'un réfrigérant, 12,6 g d'a-cycloheptyl thiényl-3 acétate de méthyle (P.E. : 126-1270C sous 7 mm Hg) avec 6,8 g d'hydroxyde de potassium et 50 ml d'éthaiiol pendant 6 heures. On évapore ensuite l'alcool sous pression réduite et on verse le e- sidu dans de l'eau. On lave la solution aqueuse avec de éther éthylique et on acidifie par addition d'acide chlorhydrique N. On extrait avec de l'éther, on sèche la solution éthérée et on la concentre sous pression réduite. De cette manière, on obtient acide a-cycloheptyl thiényl-3 acétique avec un rendement de 65fui. P.F. : 640C (pentane) En suivant le même procédé que celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants Composé Acide a-cyclopentyl thiényl-3 acétique Acide a-cyclohexyl thiényl-3 acétique b) Chlorure de l'acide a-cycloheptyl thiényl-3 acétique Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe d) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ d'acide a-cycloheptyl thiényl-3 acétique. Comme dans 1'Exemple 1, ce chlorure est utilisé brut pour l'amidification ultérieure. Suivant le même procédé que celui mentionné ci-dessus, on a préparé les composés suivants, lesquels sont utilisés également sous forme brute pour l'amidification Composé Chlorure d'acide a-cyclopentyl thiényl-3 acétique Chlorure d'acide a-cyclohexyl thiényl-3 acétique c) a-Cycloheptyl thiényl-3 acétamide Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe e) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ de chlorure d'acide a-cycloheptyl thiényl3 acétique. P.F. : 1530C (éthanol) Rendement : 81%. Suivant le même procédé que celui mentionné ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants : Composé P.F. G a-Cyclopentyl thiényl-3 acétamide 156 (rendement : 82%, (dichloréthane) a-Cyclohexyl thiényl-3 acétamide 192 (rendement : 80 > ) (9/1 benzène/éthanoi) EXEMPLE 6 Préparation de l'a-éthyl thiényl-3 acétamide a) Thiényl-3 malonate d'éthyle On prépare une solution éthanolique d'éthylate de sodium à 10% renfermant 27,9 g d'éthylate de sodium On porte cette solution à 600C puis on ajoute 59,9 g d'oxalate d'éthyle. On abaisse la température à 40 c puis on introduit, en une minute, 68 g de thiényl-3 acétate d'éthyle.On laisse le mélange revenir à la température ambiante durant 2h30 puis on ajoute 400 ml d'eau. On lave avec de 11 éther et on acidifie-la solution aqueuse par addition d'acide sulfurique concentré On entrait ensuite avec de l'éther, on sèche la solution éthérée et on évapore à sec sous pression réduite. De cette manière, on obtient le thiényl-3 malonate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Rendement : 45%. 20 n D = 1,4993 Spectre infra-rouge : bande = CH à 3100 cm G = 0 à 1750 cm-1 -1 1735 cm C-O large massif centré vers 1200 cm-i b) Ethyl thiényl-3 malonate d'éthyle On ajoute à un mélange de 24,2 g de thiényl-3 malonate d'éthyle et de 19,2 g d'ioduré d'éthyle chauffé au reflux, une suspension d'éthylate de sodium à 10% dans l'éthanol (renfermant 6,6 g d'éthylate de sodium) et 0,5 ml d'acétate d'éthyle. L'addition est faite en 2 heures. On maintient le chauffage au reflux pendant 1 heure après la fin de l'addition. On réduit de moitié le volume d'alcool en évaporant le mélange sous pression réduite. On ajoute alors de l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique. On lave la solution éthérée avec de l'eau et on la concentre sous pression réduite. De cette manière, on obtient l'éthyl thiényl-3 malonate d'éthyle après distillation sous vide. Rendement : 51% P.E. : 105-108 C sous 0,4 mm Hg. En utilisant le même procédé que celui décrit ci-dessus mais au départ du bromure de propargyle au lieu de l'iodure d'éthyle on a préparé le composé suivant Composé Thiényl-3 propargyl malonate d'éthyle P.E. : 108-1100C (rendement : 95,4%) (0,3 mm Hg) c) Acide éthyl thiényl-3 malonique On ajoute à 200C, et en une heure, une solution de 30 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau à une solution de 27 g d'éthyl thiényl-3 malonate d'éthyle. On chauffe ensuite le mélange à 500C pendant 45 minutes puis on le verse dans de l'eau. On lave la solution aqueuse avec de l'éther éthylique et on acidifie la solution aqueuse en question par addition d'acide chlorhydrique à 18%. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther éthylique, on lave la solution éthérée avec de liteau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. De cette manière, on obtient l'acide éthyl thiényl-3 malonique avec un rendement de 28,5%. P.F. : 1800C (benzène/méthanol) En suivant le même procédé que celui décrit ci-dessus mais au départ du produit approprié, on a préparé le composé ci-dessous Composé Acide propargyl thiényl-3 malonique d) Acide a-éthyl thiényl-3 acétique On mélange 42,8 g d'acide éthyl thiényl-3 malonique et 20 ml d'acide chlorhydrique N. On chauffe l'ensemble pendant 4 heures au reflux. Après refroidissement, on extrait avec de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau et on évapore le solvant sous pression réduite. De cette manière, on obtient l'acide a-éthyl thiényl-3 acétique avec un rendement de 48%. P.F. : 590C (pentane) Suivant le même procédé que celui décrit ci-dessus mais au départ du produit approprié, on a préparé le composé suivant Composé Acide a-propargyl thiényl-3 acétique P.F. : 1120C (pentane) e) Chlorure de l'acide a-éthyl thiényl-3 acétique Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe d) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ d'acide a-éthyl thiényl-3 acétique. Comme dans l'Exemple ?, ce chlorure est utilisé brut pour l'amidification ultérieure. Suivant le même procédé que celui mentionné ci-dessus, on a préparé le composé suivant, lequel est utilisé également sous forme brute pour i' amidification: Composé Chlorure d'acide a-propargyl thiényl-3 acétique. f) a-Ethyl thiényl-3 acétamide Ce composé est obtenu selon la méthode décrite au paragraphe e) de l'Exemple 1 ci-dessus au départ du chlorure d'acide a-éthyl thiényl-3 acétique. Rendement : 61%. P.F. : 880C. En utilisant le meme procédé que celui mentionné précédemment mais au départ du produit approprié, on a préparé le composé suivant Composé a-Propargyl thiényl-3 acétamide P.F. : 1050C (benzène) (rendement : 63%) REVENDICATIONS 1. Dérivés de thiophène correspondant à la formule générale dans laquelle A représente un radical dans lesquels - R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzyle, propargyle ou un radical cy cloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, - R2 et R3, qui sont identiques, représentent chacun un radical éthyle, propyle, allyle ou propargyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R5 représente un radical méthylène ou un atome d'oxygène,lesdits dérivés étant considérés sous leurs formes, optique ment actives ou racémiques. 2. a-Ethyl thiényl-3 acétamide 3. a-Isopropyl thiényl-3 -acêtamide 4. a-(Méthyl-l propyl) thiényl-3 acétamide 5. a-(Ethyl-1 propyl) thiényl-3 acétamide 6. a-(Méthyl-1 butyl) thiényl-3 acétamide 7. a-Pentyl thiényl-3 acétamide 8. a-Propargyl thiényl-3 acétamide 9. a-Cyclopentyl thiényl-3 acétamide 10. a-Cyclohexyl thiényl-3 acétamide 11. a-Cycloheptyl thiényl-3 acétamide 12. a-Benzyl thiényl-3 acétamide 13. aa-Diéthyl thiényl-3 acétamide 14. -Di-n-propyl thiényl-3 acétamide 15. a-Ethyl a-allyl thiényl-3 acétamide 16. aa-Diallyl thiényl-3 acétamide 17. ow-Dipropargyl thiényl-3 acétamide 18. (Thiényl-3)-1 cyclopentane carboxamide 19. (Thiényl-3)-1 méthyl-2 cyclopentane carboxamide 20. (Thiényl-3)-1 cyclohexane carboxamide 21. (Thiényl-3)-4 tétrahydropyranne-4 carboxamide. 22. Procédé de préparation de dérivés de thiophène selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir, soit en l'absence d'un sol vant, soit dans un solvant organique anhydre, un acide de formule générale dans laquelle A a la même signification que dans la formule I avec un agent de chloration pour former le chlorure dracide correspondant puis en condensant ce chlorure d'acide avec l'ammoniac dans un solvant or ganique anhydre approprié. 23. Procédé selon la Revendication 22 caractérisé en ce que le solvant organique est le benzène ou le toluène. 24. Procédé selon la Revendication 22 caractérisé en ce que la réaction entre l'acide de formule II et l'agent de chloration a lieu à une température comprise entre la température ambiante et 110 C. 25. Procédé selon la Revendication 22 caractérisé en ce que la condensation a lieu à une température comprise entre la température ambiante et 110 C. 26. Procédé selon la Revendication 22 caractérisé en ce que l'agent de chloration est le chlorure de thionyle, le bichlorure de phosphore, 1 t oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore. 27. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractériséeen ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé de thiophène selon la Revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 28. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé de thiophène selon les Revendications 2 à 21. 29. Méthode de traitement de désordres du système nerveux central en par ticulier l'insomnie, l'épilepsie et l'anxiété chez un sujet requérant un tel traitement caractérisée en ce que l'on administre au sujet atteint une dose efficace d'au moins un dérivé de thiophène selon la Revendication 1. 30. Méthode de traitement de désordres du système nerveux central en par ticulier l'insomnie, 11 épilepsie et l'anxiété chez un sujet requérant un tel traitement caractériséeen ce que l'on administre au sujet at teint une dose efficace d'au moins un dérivé de thiophène selon l'une quelconque des Revendications 2 à 21.