Brevet FR2414041A1 — publié le 19790803

La présente invention concerne le 2-ra-(p-chloro- phnoxy)isobutyrate de 2,6 pyridinedimethanol, de formule développée suivante : et ses sels acceptables en pharmacie. Ces sels peuvent être obtenus en particulier à partir d'acides organiques ou inorganiques. On citera notamment le chlorhydrate. L'invention concerne également la préparation de ces composés et leurs applications thérapeutiques. Pour obtenir le 2-(p-chlorophénoxy-isobutyrateE de 2,6-pyridinediméthanol, on part de l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique et du 2,6-pyridinediméthanol que l'on estérifie en présence d'un catalyseur acide, de préférence un acide sulfonique ou bien l'acide sulfurique. La réaction est représentée par l'équation suivante dans laquelle R représente, bien entendu le reste de l'acide--sulfonique Eithqisi de manière classique, par exemple un resté aliphatique, aromatique, etc. On opère de preférencb wole a mole dans un milieu non miscible à l'eau, tel que xylène ou toluène. Dans un second stade, on peut former le chlor hydrate ou bien d'autres sels d'acides soit organiques, soit inorganiques, utilisables en thérapeutique. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE Préparation du chlorhydrate de 2-[a-(p-chlorophénoxy)isoblltyrate] de 2,6 pyridinediméthanol. On dissout 128,76 g (0,6 mole) d'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique dans 900 ml de toluène anhydre. On ajoute 2 ml de SO4H2 concentré a cette solution et 84 g (0,6 mole) de 2,6-pyridinediméthanol. On chauffe le mélange au reflux a 1C6-1120C dans un ballon tricol muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un séparateur d'eau éliminant celle-ci de la réaction jusqu'8 ce qu'il ne se sépare plus d'eau. On verse la solution sur une solution saturée de C03K2. On lave la phase organique par trois fois 250 ml d'eau, on sèche sur carbonate de potassium anhydre et on élimine le toluène dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans ltéthanol absolu en faisant passer dans la solution alcoolique un courant de chlorure d'hydrogène sec. Le produit précipite par addition d'éther éthylique et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. Rendement 56%. F. 126cl. On obtient des rendements semblables en utilisant comme catalyseur l'acide thymolsulfonique ou d'autres acides sulfoniques. Analyse élémentaire : G(%) H(%) N(%) ci() Calculé pour C1-/H1INO C1,HG1 54,83 5,15 3,76 19,06 Trouvé : 54,85 5,12 3,8 19,03 Spectre infrarouge : le spectre infrarouge du chlorhydrate est représenté a la figure unique ci-annexée. Pharmacologie On a déterminé la toxicité et l'activité pharmacologique du produit selon l'invention au moyen de divers essais et études pharmacologiques indiqués ci-après. Les essais de toxicité aiguë ont montré, pour le produit de l'invention, une toxicité très faible. La DL50 est de 1,25 g/kg par voie orale chez la souris. Les essais de toxicité chronique, à une dose journa lière de 200 mgzkg chez des rats Sprague-Dawley pendant 3 mois, par voie orale, n'ont montré aucune différence biologique et histologique significative par rapport à un groupe témoin. On a comparé ltévolution de la cholestérolémie et des triglycérides chez le rat tout juste sevré, par rapport au clofibrate et au carbamate de pyridinol, sur des groupes de huit rats Sprague-Dawley, en conditions SPF (environnement général, nourriture, ..., stérilets) auxquels on a administré une dose de 400 mg/kg pendant 6 jours consécutifs. Les rats utilisés étaient juste sevrés, comme on vient de l'indiquer, et présentaient des valeurs de cholestérolémie naturelle deux a trois fois supérieures à celles obtenues chez les adultes. Les valeurs de cholestérolémie rencontrées sont très inférieures chez les animaux traités avec le produit selon l'invention à celles obtenues chez les autres groupes. Les valeurs absolues, exprimées en mg/100 mi, sont les suivantes Témoin : 156,25 Carbamate de pyridinol : 123,43 Clofibrate : 119,44 Produit selon l'invention : 107,81. On a également effectué une étude comparative de l'action hypocholestérolémiante chez le lapin entre le produit selon l'invention, le clofibrate et le carbamate de pyridinol. Les animaux utilisés sont des lapins'9ew Zealand= pesant 3,5 à 4,0 kg, recevant pendant 8 jours, en même temps que le traitement, un régime hypercholestérolémique : on détermine å la fin de l'essai les valeurs de cholestérol total et choles stérol libre, phospholipides, lipides totaux et p-lipoprotéides dans le sérum, selon des techniquesspectrophotométriques bien connues, en comparaison avec les valeurs de base et les valeurs obtenues avec les composés témoins.Les doses journalières administrées du produit selon l'invention et des produits comparatifs, clofibrate et carbamate de pyridinol, sont de 200 mg/kg. Les valeurs obtenues dans ces groupes d'animaux sont comparées entre elles et avec celle d'un groupe témoin hypercholestérolémique sans traitement; on observe des différences notables de diminution des valeurs de cholestérolémie et lipides totaux, principalement dans le groupe d'animaux traités avec le produit selon l'invention.Ces valeurs, exprimées en variation %, sont les suivantes Cholestérol total Produit selon l'invention = -28,09 Carbamate de pyridinol = +4,3 Clofibrate = -23,68 Cholestérol libre Produit selon l'invention = -13,67 Carbamate de pyridinol -:+17,15 = +17,15 Clofibrate = -9,11 Lipides totaux Produit selon l'invention = -19,22 Carbamate de pyridinol = +12,35 Clofibrate = -5,9 On a également effectué une étude de la relation dose-effet. Dans ce but, on détermine la cholestérolémie de base chez des groupes de rats Sprague-Dawley auxquels on administre ensuite par voie orale, pendant 4 4 jours consécutifs, des doses journalières du produit selon l'invention et des produits comparatifs, clofibrate et carbamate de pyridinol, de 100, 200 et 400 mg/kg; on détermine à nouveau la valeur de la cholestérolémie à la fin de cette période de traitement et on exprime les résultats obtenus par une courbe comparative de % de diminution. Les résultats obtenus montrent des taux de réponse semblables pour le produit selon l'invention et le clofibrate, supérieurs à celui obtenu pour le carbamate de pyridinol. Les valeurs obtenues sont les suivantes Dose Produit selon Carbamate de Clofibrate Journa- l'invention pyridinol lière 100 mg/kg 2,60 1,51 2,12 200 mg/kg 10,12 5,60 9,10 400 mg/kg 23,68 14,27 22,06 De même, on a étudié l'absorption intestinale du produit selon l'invention in situ dans l'intestin de rat.On utilise la technique connue de Doluisio, consistant à mesurer la disparition du médicament adm- nistré de l'orifice intestinal, lorsqu'on l'introduit en suspension par perfusion à travers l'intestin isolé in situ du rat. On utilise des rats Sprague-Dawley et on détermine la valeur des échantillons. Ces données permettent de calculer la courbe d'élimination, le temps de séjour moyen (t a 1/2 = 40 min) et la constante d'absorption (ka = 0,017 min 1). Ces valeur d'absorption acceptables coïncident avec leur effet pharmacologique. Essais cliniques La dose journalière du produit selon l'invention chez l'homme est d'environ 1500-3000 mg pour les indications de troubles du métabolisme lipidique, tels : hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipoprotéinémie, xanthomatose. Traitement prophylactique et étiopathogénique de l'artériosclérose et de ses manifestations cliniques aux niveaux cérébral, coronaire et périphérique. Les composes selon l'invention pewent être administrés par voie orale, notamment en comprimes, capsules, etc. A. de la Fuente et coll. 'gnsayo cltnico de un nuevo f rmaco hipolipemiante : -(p-chlorofenoxi)isobutirato de 2-metil-6hidroximetil)piridina". Dans cette étude, réalisée chez 30 patients qui présentaient des chiffres élevés de lipides totaux, cholestérol et/ou triglycéride les résultats obtenus montrent une diminution des chiffres de lipides totaux de 14X au terme d'un contrôle de 60 jours. Les triglycérides ont diminué de 8,2% chez les patientes et de 19,27. chez les patients. Les pré-8-lipoprotéines ont diminué de 6,1% à la fin de ladite période.On n'a pas observé, à la fin du traitement, de différences statistiquement significatives du poids corporel et de la pression arté ridelle, Les paramètres analytiques biohumoraux examinés ne présentent pas de variation pendant le traitement. La tolérance est qualifiée de bonne; on a observé, dans quatre cas, des troubles gastriques sans influence pour trois d'entre eux sur la suite du traitement. Dans l'étude "Pirifibrate : Nuevo fármaco hipolipe mianteH de Teigell et coll., on a réalisé une étude"doubie-aveugle"rando- misée de l'efficacité et de la tolérance du produit selon l'invention en comparaison avec l'alufibrate. "Pirifibrate" désigne le produit selon l'invention. Les 50 patients prenant part à l'essai présentaient une élévation d'au moins deux des fractions de lipides plasmatiques. Dans la période de contrble de 60 jours, les variations des chiffres de lipides totaux sont de -10,3% pour les deux médicaments, avec une différence statistiquement significative entre les valeurs initiales et finales des deux groupes P Exemple de capsules (quantites par capsule) Pirifibrate 375 mg Polyvinylpyrrolidone 20 mg Lactose 21 mg Talc 10 mg Huile de ricin hydrogénée 4 mg Exemple de comprimés (quantites par comprime) Pirifibrate 375 mg Lactose 500 mg Amidon de mais 100 mg Polyvinylpyrrolidone 20 mg Avicel PH-101 65 mg Aerosil 250 15 mg Talc 40 mg Cutine HR 10 mg Il est entendu que l'invention n'est pas limitee aux modes de realisation preferes decrits ci-dessus a titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils consistent en le 2(p-ch1orophénoxy)isobutyrate) de 2 2,6-pyridinediméthanol de formule : et ses sels acceptables en pharmacie. 2 - Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en chlorhydrate de 2P(p-chlorophénoxy)isobutyrate) de 2,6-pyridinediméthanol. 3 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir mole à mole l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique avec le 2,6-pyridinediméthanol en présence d'un catalyseur acide. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur est un acide sulfonique, de préférence acide p-toluène sulfonique ou thymolsulfonique, ou l'acide sulfurique,et et en ce que le milieu de réaction est un milieu non miscible avec l'eau, de préférence xylène ou toluène. 5 - Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérise en ce qu'il comprend en outre la réaction de la base libre avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel utilisable en thérapeutique, de préférence l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5 > caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification selon la technique à l'azéotrope, dans laquelle on élimine en continu l'eau formée pendant 'l'estérification. 7 - Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des troubles du métabolisme lipidique, caractérisés en ce qu'ils comportent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 1 ou 2, notamment le chlorhydrate. 8 - Nouveaux médicaments selon la revendication 7, conditionnés pour l'administration par voie orale à la dose journalière de 1500-3000 mg pour un adulte environ.