Brevet FR2426466A1 — publié le 19791221

La présente invention concerne des composés du type des céphalosporines possédant des propriétés antibiotiques intéressantes. Les composés du type des céphalosporines dont il est question dans le présent mémoire sont appelés en référence au céphame selon J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, le terme céphème" se rapportant à la structure céphame de base avec une double liaison. Les antibiotiques du type des céphalosporines sont largement utilisés pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux et conviennent tout particulièrement au traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent aux autres antibiotiques, comme les composés pénicilliniques et au traitement de patients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d'utiliser un at70iotiszi2 du type d-as cpha- losporines qui fait preuve d'une activité contre des microorganismes Gram-positifs et Gram-négatifs et de nombreuses recherches ont eu pour objet la miso au point de divers antibiotiques du type des céphalosporines à large spectre. Ainsi, par exemple, dans le brevet britannique 1.399.086 de la demanderesse, on décrit une nouvelle classe de céphalosporines contenant un groupe 78-( cx-oximinoéthérifié) -acylamido, le groupe oximino possédant la configuration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre toute une série d'org2nismes Grampositifs et Gram-négatifs, alliée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des 13-lactamases produites par divers organismes Gram-négatifs. La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite des recherches dans le même domaine en vue de découvrir des composés possédant de meilleures propriétés, par exemple, contre des classes particulières d'organismes, en particulier des organismes Gram-négatifs. Dans le brevet britannique 1.496.757, on a décrit des antibiotiques du type des céphalosporines contenant un groupe 3-carbamoyloxyméthyle et un groupe 7P-acylamido de la formule (dans laquelle R1 représente un groupe furyle, thiényle ou phényle et R2 représente un groupe alkyle en C1 -C4, un groupe cycloalkyle en C3-C7 ou un groupe phényle, les composés étant des isomères syn ou existant sous forme de mélanges dtisomères syn et anti à au moins 90 0/o de l'isomère syn. Ces composés possèdent une activité antibactérienne élevée contre une large gamme d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs et, plus particulièrement, ils possèdent une stabilité élevée vis-à-vis des 3-lactamases produites par divers organismes Gram-négatifs. Au surplus, dans le brevet britannique n I 496 757, on a décrit des antibiotiques du type des céphalosporines contenant un groupe 73-acylamido de la formule suivante: (dans laquelle R représente un groupe thiényle ou furyle, RA et RB peuvent varier fortement et être, par exemple, des radicaux alkyle en C1-C4 ou représenter ensemble avec atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkylidène en C3-n7 et m et n sont chacun égaux à O ou à i , de telle manière que la somme de m et de n soit égale à O ou à 1), les composés en question se présentant sous la forme d'isomères syn ou de mélange des isomères syn et anti contenant au moins 900/o des isomères sym. La position 3 de la molécule de céphalosporine peut ne pas être substituée ou peut contenir une grande variété de substituants possibles.On a constaté que ces composés possédaient une activité particulièrement bonne contre les organismes Gram-négatifs On a mis au point d'autres composés de structure similaire au cours de recherches plus poussées en vue de découvrir des antibiotiques possédant une activité antibiotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes Gram-négatif s. De telles recherches ont entrainé des modifications non seulement des groupes 73-acylamido dans les formules susmentionnées, mais également l'introduction de groupes particuliers en position 3 de la molécule de céphalosporine. Ainsi, par exemple, dans le brevet belge nO 852 427, on a décrit des composés antibiotiques du type des céphalosporines entrant dans la définition générale du brevet britannique nO 1 399 086 et dans lesquels le groupe R dans la formule (B) susmentionnée peut être remplacé par toute une série de groupes différents, y compris le radical 2-aminothiazole-4-yle et l'atome d'oxygène dans le groupe oxyimino est attaché à un groupe hydrocarboné aliphatique oui peut lui-même être substitué, par exemple le radical carboxyle. Dans de tels composés, le substituant en position 3 est un groupe acyloxyméthyle (par exemple carbamoyloxyméthyle), hydroxyméthyle, formyle, ou hétérocyclothiomethyle éventuellement substitué. Au surplus, le brevet belge nO 836 813 décrit des composés du type des céphalosporines dans lesquels le groupe R dans la formule (B) susmentionnée peut être remplacé, par exemple par un radical 2-aminothiazole-4-yle et le groupe oxyimino est un radical hydroxyimino ou hydroxylmino bloqué, par exemple un radical méthQXyimino. Dans de tels composés, la position 3 de la molécule de céphalosporine est substituée par'un groupe méthyle qui peut lui-mène éventuellement être substitué par n'importe lesquels d'un grand nombre de restes de composés nucléophiles qui y sont décrits, un exemple d'un tel groupe méthyle substitué étant formé par un radical carbamoyloxyméthyle qui peut lui-mEme être substitué par un groupe alkyle, par exemple un radical méthyle. Dans le brevet en question, on n'attribue aucune activité antibiotique à de tels composés qui n'y sont seulement mentionnés que comme des intermédiaires convenant à la préparation d'antibiotiques décrits dans le brevet. Le brevet belge nO 853 545 décrit des antibiotiques du type des céphalosporines dans lesquels la channe latérale 73-acylamido est principalement limitée à un groupe 2-(2-amino thiazole-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamido et le substituant en position 3 est grosso-modo défini d'une manière similaire à celle qui figure dans le brevet belge nO 836 813 susmentionné. Les composés spécifiquement illustrés dans ce brevet comprennent des substances dans lesquelles la position 3 est substituée par un radical carbamoyloxyméthyle. La demanderesse a découvert à présent que par le choix approprié d'un petit nombre de groupes particuliers en position 73, en combinaison avec un groupe carbamoyloxyméthyle en position 3, on pouvait obtenir des composés du type des céphalosporines possédant une activité sarticulièrement avantageuse (décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série d'organismes pathogènes sue lton rencontre couramment. La présente invention a pour objet des antibiotiques du type des céphalosporines de la formule générale suivante: gdans laquelle Ra et b, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 (de préférence un grouse alkyle à chaine droite, par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle et, plus particulièrement, un groupe méthyle ou éthyle), ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe cycloalkylidène en C3-C7, de préférence un groupe cycloaltylidène en C3-C5 7, ainsi que les sels atoxiques et les esters atoxiques métaboliquement labiles de ces composés. Les composés conformes à ltinvention sont des isomères syn. On définit la forme d'isomérie syn par la configuration du groupe par rapport au groupe carboxamido. Dans le présent mémoire, la configuration syn se représente en structure de la manière suivante: il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés conformes à l'invention sont des isomères géométriques, un certain mélange à l'isomère anti correspondant puisse se présenter. Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par rapport au groupe 2-aminothiazolyle) et il est bien évident que la portée de l'invention s'étend également à ces formes tautomères, par exemple la forme 2-amino-thiazolinyle. il faut également tenir compte du fait que lorsque Ra et Rb dans la formule ci-dessus représentent des groupes alkyle en 51-C4 différents, l'atome de carbone auquel ils sont attaches comprend un centre d'asymétrie. De tels composés sont diastéréoisomères et la portée de l'invention s'étend aussi bien aux diastéréoisomères individuels de ces composés qu'à leurs mélanges. La présente invention concerne également les solvates (en particulier les hydrates) des composés de la formule (I). La portée de l'invention s t étend également aux sels des esters des composés de la formule (I). Les composés selon la présente invention possèdent une bonne activité antibiotique à large spectre. En particulier, leur activité vis-à-vis des organismes Gram-négatifs est inhabituellement élevée. Cette activité élevée s'étend à de nombreuses souches Gram-négatives productrices de 5-lactamases. Les composés possèdent également une stabilité élevée vis-à-vis des 3-lactama- ses engendrées par toute une série d'organismes Gram-négatifs. Les composés selon l'invention possèdent, ainsi qu'on l'a constaté, une activité inhabituellement élevée contre les souches de Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeroginosa, comme aussi une activité élevée contre diverses entérobactériacées (par exemple les souches des microorganismes suivants: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis et, plus particulièrement, des organismes du genre Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et Proteus morganii) comme aussi des souches d'Haemophilus influenzae. Les dérivés formés par les sels atoxiques qui peuvent se former par la réaction de l'un ou l'autre ou des deux groupes carboxyle présents dans les composés de la formule générale (i) englobent les sels avec des bases inorganiques, comme les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) et les sels des métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium); les sels avec des acides aminés (par exemple les sels avec la lysine et l'arginine); les sels avec des bases organiques (par exemple les sels avec les bases suivantes procaSne-, phényléthyl-benzylamine, dibenzyléthylènediamine, éthanolamine, dtéthanolamine et N-méthylglucosamine). D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec l'acide chlorhydriouey l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique et l'acide trifluoracétique Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes engendres, par exemple avec unerésine de polystyrène on une résine d'un copolymère de divinylbenzène et de polystyrène réticulé contenant des groupes amino ou amino quaternaire ou des groupes acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine du type acide polyacrylique. On peut utiliser des sels de bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium) des composés de la formule (I) en vue d'applications thérapeutiques, étant donné la rapide répartition de tels sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque llon souhaite utiliser des sels insolubles des composés (I) en vue d'une ap plication particulière, par exemple pour la fabrication de préparations dépôt, on peut former de tels sels de manière classique, par exemple avec des amines organiques convenables. Ces dérivés du type sel et d'autres sels encore, comme les sels avec les acides toluène-p-sulfonique et méthanesulfonique, peuvent s'utiliser à titre d'intermédiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I) con formes à l'invention, par exemple au cours de la mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessous. Les esters atoxiques métaboliquement labiles qui peuvent se former par l'estérification de l'un ou l'autre ou des deux groupes carboxyle des composés de la formule (I) englobent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters alcanoyl (inférieur)-oxy-méthyliques ou -éthyliques, comme les esters acétoxy-méthyliques ou -éthyliques ou les esters pivaloyloxyméthyliques. Outre les esters susmentionnés, la portée de la présente invention s'étend également à des composés de la formule (I) se présentant sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, ctest-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, comme les esters métaboliquement labiles, sont transformés in vivo en composés antibiotiques de la formule (I). Comme exemples de composés préférés conformes à l'invention, on peut citer les composés qui suivent et leurs sels atoxiques et esters atoxiques métaboliquement labiles: Acide (6R,7R)-7-g(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(2- carboxyprop-2-oxyimino) ac étamido7-3-carbamoyloxyméthyl-céph-3 eme-4-carboxylique; et Acide (6R,7R)-7-g(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(1- carboxycyclobut-1-oxyimino)acétamido 7-3-carbamoyloxyméthyl- céph-3-ème-4-carboxylique. D'autres composés conformes à l'invention comprennent, par exemple, ceux dans lesquels les groupes Ra et Rb dans la formule (I) possèdent les significations suivantes: Ra Rb a) groupes alkyle -C2H5 -C2H5 -CH3 -C2H5 b) groupes cycloalkylidène cyclopropylidène cyclopentylidène cyclohexylidène On peut utiliser les composés de la formule (I) pour traiter une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires. Conformément à une autre de ses caractéristiques, la présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé-antibiotique de la formule générale (I) telle que précédemment définie ou d'un sel atoxique ou d'un ester atoxique métaboliquement labile d'un tel composé, caractérisé en ce que: (A) on acyle un composé de la formule suivante:: gdans laquelle R c représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1 protecteur, par exemple un groupe labile, tel qu'un groupe acyle, en particulier un groupe alcanoyle inférieur, tel qu'acétyle, un groupe alcanoyle inférieur à substitution halogénée, comme un radical mono-, di- ou tri-chloracétyle ou un groupe chlorosulfonyle ou bromosulfonyle; B est OS ou ou > S O (z ou B);R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène ou drun stannanol, un silanol ou d'un phénol estérogène (ledit alcool, phénol, silanol ou stannanol contenant de préférence de 1 à 20 atomes de carbone) et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3-ème~7 ou un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (formé avec, par exemple, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ou un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluène-p-sulfonique), ou un sel avec une base formé avec un cation tel que Na ou Ki ou un dérivé N-silylé d'un tel composé, avec un acide de la formule (dans laquelle Ra et Rb possèdent les significations précédemment indiquées, R4 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple tel que décrit à propos de R3 et R5 représente un groupe amino ou amino protégé), ou avec un agent acylant qui y correspond; ou (B) on fait réagir un composé de la formule suivante: (dans laquelle Ra, Rb, R5, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiques et R3 et R3a peuvent indépendemment représenter des atomes d'hydrogène ou des groupes bloquant la fonction carboxyle) ou un sel d'un tel composé, avec un agent acylant servant à former un groupe carbamoyloxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle à azote protégé en position 3; ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable en chaque circonstance, on procède à la mise an oeuvre de n'importe laquelle des réactions (C) suivantes, en n'importe quel ordre approprié: i/ conversion d'un isomère #2 en isomère #3 voulu, ii/ réduction d'un composé dans lequel B est > S # O de manière. à engendrer un composé dans lequel B est AS, iii/conversion d'un groupe carboxyle en un groupe sel atoxique ou une fonction ester atoxique métaboliquement labile, et iv/ enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle etXou protégeant l'azote. Dans le procédé (A) décrit plus haut, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel B est AS et la ligne en traits interrompus représente un composé du type céph-3-ème. Des agents acylants que l'on peut utiliser pour la préparation de composés de la formule (I) comprennent des halogénures d'acide, en particulier des bromures ou des chlorures d'aci- de. De tels agents acylants peuvent se préparer en faisant réagir un acide (II) ou un sel d'un tel composé sur un agent d'halogé- nation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle Les acylations faisant appel à des halogénures d'acides peuvent s'effectuer dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures qui varient de -5O à +500 C, de préférence, de -20 à-+50 C si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides.Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses comme l'acétone aqueuse, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, des amides, tels que le diméthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de deux ou plus de deux ae tels solvants Conne agents fixant les acides convenables, on peut citer des amines tertiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylantline), des bases inorganiques (par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium) et des oxiranes, comme des oxydes de 1,2-aikylène inférieur (par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène) qui fixent ou lient l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation. Les acides de la formule (III) peuvent eux-mEmes être utilisés comme agents d'acylation pour la préparation de composés de la formule (I). Les acylations faisant appel à des acides (III) s'effectuent avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide, tel que le N,N'dicyclohexyl-carbodiimide ou le N-éthyl-N'-Y-diméthylaminopropylcarbodiimide; d'un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole; ou d'un sel d'oxazolinium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium. On peut également procéder à l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (ici) tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur). On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques, aliphatiques ou aromatiques (par exemple l'acide toluène-p-sulfonique). On peut commodément former un ester activé in situ, en utilisant, par exemple, le 1-hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation, de la façon décrite plus haut. L'ester activé peut également être préformé. Les réactions d'acylation faisant intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, s'effectuent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acylation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylaminopyridine. Si on le souhaite, on peut préparer les acides de la formule (III) et les agents acylants qui y correspondent et les employer sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément utiliser les chlorures d'acides sous forme de leurs sels du type chlorhydrate et les bromures d'acides, sous la forme de leurs sels du type bromhydrate. La carbamoylation de composés 3-hydroxyméthyliques de la formule (IV) peut s'effectuer par mise en oeuvre de procédés classiques en utilisant des agents de carbamoylation convenables, de tels agents de carbamoylation appropriés comprenant des isocyanates de la formule Rd.NCO (dans laquelle Rd représente un groupe substituant labile), de manière à obtenir un composé contenant un substituant en position 3 répondant à la formule -CH20.CONHRd (dans laquelle Rd possède les significations précitées: Le groupe Rd labile peut ensuite être séparé, par exemple par hydrolyse, de façon à engendrer un groupe 3-carbamoyloxyméthyle. Comme exemples de groupes Rd labiles que l'on peut aisément séparer par traitement ultérieur, on peut citer les groupes labiles indiqués précédemment comme exemples du groupe RC et les groupes alcoxy inférieur carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbo- nyle. On peut généralement séparer de tels groupes labiles par une hydrolyse catalysée à l'aide d'un acide ou d'une hase (par exemple par une hydrolyse catalysée à l'aide d'une base en utilisant du bicarbonate de sodium). Les composés susmentionnés de la formule (IV) utilisés comme matières de départ dans le procédé (B) ci-dessus sont de nouveaux composés et constituent une caractéristique supplémentaire de la présente invention. En plus de leur intérêt comme intermédiaires pour la préparation de composés du type des cépha losporînes possédant des chaines latérales en position 7 du même type que celles de la formule (I) susmentionnée et comportant divers groupes en position 3, les composés possèdent également une activité antibiotique intéressante semblable à celle décrite plus haut pour les composés de Ia formule (II). Ces composés peuvent se préparer, par exemples par hydrolyse enzymatique (par exemple en utilisant Rhodospiridium toruloides ou Rhodotorula rubra d'un composé 3-acyloxyméthylique correspondant, par exemple le composé 3-acyloxyméthylique, par exemple, dune manière analogue à celle décrite dans les brevets britanniques respectifs n 1 531 212 et 1 474 519., On peut convertir un ester de #2-céphalosporine obtenu conformément à la présente invention en dérivé #3 correspondant, par exemple par le traitement du #2-ester par une base, telle que la pyridine ou la triéthylamine. On peut également oxyder un produit de réaction du type céph-2-ème de façon à obtenir le 1-oxyde de céph -3ème correspondant, par exemple par la réaction avec un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzoSque, si on le souhaite, on peut ensuite réduire le sulfoxyde obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, de façon à obtenir le sulfure de céph -3-ème correspondant. Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B est AS + 0, celui-ci peut être transformé en sulfure correspondant, par exemple par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ par la réaction sur, par exemple du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure, comme dans une solution d'ioduré de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. On peut effectuer la réaction à unetempérature qui varie de -200 à +5O0C. On peut préparer des esters métaboliquement labiles cu composé de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé sur l'agent estérifiant approprié, tel qu'un halogénure d'acyloxyalkyle (par exemple l'iodure) commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, au besoin, de l'enlèvement de tous les groupes protecteurs. On peut former des sels avec des bases des composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) sur une base convenable. Ensuite, par exemple, on peut préparer des sels de sodium ou de potassium en utilisant le 2-6thylhexylhexa- noate ou le bicarbonate respectif. On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un ester métaboliquement labile d'un tel compesé sur un acide convenable. Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme une cristallisation ou une chromatographie. En vue de leur utilisation comme matières de départ pour leur composé de la formule générale (I) conformes à l'invention, on utilise de préférence les composés de la formule générale (III) et les anhydrides et halogénures d'acides qui y correspondent sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants contenant au moins 90 0/o des isomères syn. On peut préparer des acides de la formule (III) (pour autant que Ra et Rb ne forment pas de groupe cyclopropylidène ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés) par l'éthérification d'un composé de la formule suivante: (dans laquelle R) possède les significations précédemment indiquées et R6 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle), par réaction sur un composé de à formule générale qui suit: (dans laquelle Ra et Rb et R4 possèdent les significations précédemment indiquées et T représente un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe sulfate ou un groupe sulfonate tel que tosylate), cette éthérification étant suivie de l'enlèvement du groupe bloquant la fonction carboxyle R6.La séparation des isomères peut s'effectuer avant ou après l'éthéri- fication en question. On réalise généralement la réaction d'éthérification en présence d'une base, par exemple du carbonate de potassium ou de l'hydrure de sodium et onlteffectue, de préférence, dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de méthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un amide N,N-disubstitué, tel que le diméthylformamide. Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyimino demeure sensiblement inchangé par la réaction d'éthérification.La réaction doit être effectuée en présence d'une base et l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (IV). On doit utiliser la base en une quantité qui suffit à neutraliser rapidement l'acide en question. On peut également préparer des acides de la formule générale (III) par la réaction d'un composé de la formule (dans laquelle R5 et R6 possèdent les significations précédemment indiquées) sur un composé de la formule (dans laquelle Ra, RD et + possèdent les significations indiquées), cette réaction étant suivie de l'enlèvement du groupe bloquant la fonction carboxyle R6 et, lorsque cela est nécessaire, de la séparation des isomères syn et anti. La réaction mentionnée en dernier lieu est tout particulièrement applicable à la préparation d'acides de la formule (III) dans laquelle Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cyclopropylidène. Dans ce cas, les composés intéressants de la formule (VIII) peuvent se préparer de manière classique, par exemple par mise en oeuvre de la synthèse décrite dans le brevet belge nO 866 422 pour la préparation de 1-amino-oxycyclopropane carboxylate de t-butyle. On peut convertir les acides de la formule (III) en anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, de la manière précédemment décrite. Il faut comprendre que lors de la mise en oeuvre de certaines des transformations susmentionnées, il peut être nécessaire de protéger n'importe quels groupes sensibles dans la molécule du composé en question, de façon à éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de n'importe laquelle des suites de réactions décrites plus haut, il peut être nécessaire de protéger le groupe NH2 de la partie aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation), protonation ou tout autre procédé classique.On peut ensuite enlever le groupe protecteur de toute manière commode qui ne provoque pas de décomposition du composé souhaité, par exemple dans le cas d'un groupe trityle en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l'acide trifluoracétique ou en utilisant un acide minéral, par exemple l' acide chlorhydrique ou des mélanges de tels acides, de préférence en présence d'un solvant protique, tel que l'eau ou, dans le cas d'un groupe chloracétique, par traitement avec une thiourée. Les-groupes-bloquanS la fonction carboxyle utilisés pour la préparation des composés de la formule (I) ou pour la préparation des matières de départ nécessaires sont avantageusement des groupes qui peuvent aisément être séparés au cours d'une étape appropriée de la suite de réactions, commodément au cours de la dernière étape. Dans certaines circonstances, il peut cependant être commode d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle atoxique métaboliquement labiles, conne des groupAs acyloxy- méthyle ou -éthyle (par exemple acétoxy-méthyle ou -éthyle ou pivaloyloxyméthyle et les conserver dans le produit final de façon à obtenir un dérivé du type ester approprié d'un composé de la formule (I). Les groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique et une liste illustrative de groupes carboxyle bloqués peut se trouver dans le mémoire descriptif du brevet britannique nO 1.169.086. Les groupes carboxyle bloqués préférés comprennent des groupes arylalcoxy inférieur carbonyle, comme les radicaux p-méAhoxybenzyl- oxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et dipliénylméthoxy- carbonyle, des groupes alcoxy inférieur carbonyle tels que t-butoxycarbonyle;; et des groupes haloalcoxy inférieur carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peuvent ensuite être enlevés par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés convenables décrits dans la littérature; ainsi par exemple, une hydrolyse catalysée par un acide ou une base est applicable dans de nombreux cas, tout comme le sont des hydrolyses à catalyse enzymatique. Les composés antibiotiques conformes à la présente invention peuvent se présenter sous une forme convenant à I' administration de toute manière commode, par analogie à ce qui se passe avec d'autres antibiotiques et l'invention a par consé querit pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé antibiotique conforme à l'invention convenant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter de telles compositions d'une manière classique, à l'aide de n' importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. Les composés antibiotiques conformes à l'invention peuvent être mis sous une forme convenant à l'injection et peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients à doses multiples, au besoin avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent également adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux cu aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, cote des agents de mise en suspension, stabilisants et/ou dispersants. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être reconstituée avant son emploi avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile. Si on le souhaite, de telles compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique appropriée afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lorsque le médicament est reconstitué avec de I'eau, le pH de la composition aqueuse obtenue soit physiologiquement acceptable. La base peut aussi être présente dans l'eau qui, utilisée avec la poudre, va servir à la reconstitution du médicament. La base peut être, par exemple, une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine. On peut également présenter les composés antibiotiques sous la forme de suppositoires, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques, tels que le beurre de cacao ou d'autres glycérides. Les compositions destinées à la médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires à libération rapide ou soutenue de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 0/,due la matière active en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque unité contient, de préférence, de 50 à 1.500 mg de l'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 500 à 6.000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, dans le cas du traitement de l'être humain adulte, de 1.000 à 3.000 mg par jour, administrés par la voie intraveineuse ou intramusculaire, suffisent normalement. Des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires pour le traitement d'infections à Pseudomonas. Les composés antibiotiques conformes à l'invention peuvent s'administrer en combinaison avec d'autres agents therapeu- tiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, les températures apparaissent en degrés Celsius, "Pétrole" désigne l'éther de pétrole (PE. 40 600), "DMSO" désigne le sulfoxyde de diméthyle. Preparation 1 (Z)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(hydroxyimino) acétate d'éthyle A une solution agitée et refroidie à la glace d'acéto-- acétate d'éthyle (292 g) dans de l'acide acétique glacial (296 ml) on a ajouté une solution de nitrite de sodium (180 g) dans de l'eau (400 ml), à un débit tel que la température réactionnelle se maintint en dessous de 10 C. On a poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant environ 30 minutes, période au bout de laquelle on a ajouté une solution de chlorure de potassium (160 g) dans de l'eau (800 ml). On a agité le mélange ainsi obtenu pendant une heure. On a séparé la phase huileuse inférieure et on a extrait la phase aqueuse par de l'éther diéçhy- lique.On a réuni l'extrait à l'huile, on 2 lavé le tout successivement avec de l'eau et une saumure saturée, on l'a séché et on l'a évaporé. On a lavé l'huile résiduelle qui se solidifie par repos avec du pétrole et on l'a séchée sous vide sur de 5' hydroxyde de potassium, de façon à donner le (Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (309 g). On a traité une solution agitée et refroidie à-la glace de (Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (150 g) dans du dichlorométhane (400 ml) goutte à goutte, par du-chlorure de sulfuryle (140 g). On a maintenu la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 3 jours, puis on l'a évaporée. On a dissous le résidu dans de l'éther diéthylique, on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage fussent pratiquement neutres, on l'a séché et on l'a évaporé. On a dissous l'huile résiduelle (177 g) dans de l'éàthanol (500 ml) et de la diméthylaniline (77 ml) et on a ajouté de la thiourée (42 g) sous agitation. Après 2 heures, on a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé à l'êthanol et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (73 g); P.F. 1880 (décomp.). Préparation 2 Acétate d' éthyle (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4- vl) -chlorhydrate On a ajouté le chlorure de trityle (16,75 g) par fractions et en l'espace de 2 heures, à une solution agitée et refroidie (-30 ) du produit de la préparation 1 (12,91 g) dans du diméthylformamide (28 ml) contenant de la triéthylamine (8,4 ml). On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 150 en l'espace d'une heure, on l'a agité pendant 2 heures supplémentaires et on l'a ensuite réparti entre de l'eau (500 ml) et de l'acétate d'éthyle (500 ml). On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau (2 x 500 ml) et on l'a ensuite secouée avec de l'acide chlorhydrique iN (500 ml).On a recueilli le précipité, on l'a successivement lavé avec de l'eau (100 ml), de l'acétate d'éthyle (200 ml) et de l'éther (200 ml) et on l'a séché sous vide de fa çon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d' un solide blanc (16,4 g); P.F. 184 à 1860 (décomp.). Préparation 3 (z )-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino )-2-(2-trityîamino- thiazole-4-yl)-acétate d'éthyle On a ajouté du carbonate de potassium (34,6 g) et du 2-bromo-2-méthylpropionate de t-butyle (24,5 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (25 ml) à une solution agitée sous atmosphère dl azote du produit de la préparation 2 (49,4 g) dans du sulfoxyde de méthyle (200 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On a versé le mélange dans de l'eau (2 1), on l'a agité pendant 10 minutes et on l'a filtré. On a lavé le solide avec de l'eau et on l'a dissous dans de l'acétate d'éthyle (600 ml). On a lavé la solution successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N > de l'eau et une saumure saturée, on l'a séchée et évaporée. On a recristallisé le résidu dans de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (34 g), P.F. 123,5 à 1250 Prétaration 4 Acide (Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2tritylaminothiazole-4-yl)-acétique On a dissous le produit de la préparation 3 (2 g) dans du méthanol (20 ml) et on y a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (3,3 ml). On a chauffé le mélange au reflux pendant 1,5 heure et on l'a ensuite concentré. On a repris le résidu dans un mélange d'eau (50 ml), d'acide chlorhydrique 2N (7 ml) et d'acétate dt éthyle (50 ml).On a séparé la phase organique et on a extrait le pH aqueux à l'aide d'acétate d'éthyle. On 2 réuni les solutions organiques, on les a successivement lavées avec de l'eau et une saumure saturée, on les a séchées et évaporées. On a recristallisé le résidu dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1 g), P.F. 152 à 1560 (décoap.) Préparation 5 (Z)-2-(2-Tritylaminothiazole-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclo but-1-oxyimino)-acétate d'éthyle On a ajouté le produit de la préparation 2 (55,8 g) sous atmosphère d'azote dans du sulfoxyde de diméthyle (400 ml) avec du carbonate de potassium (finement broyé, 31,2 g) à la température ambiante.Après 30 minutes, on a ajouté du 1-bromocyclo- butane carboxylate de t-butyle (29,2 g). Après 8 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire de carbonate de potassium (31,2 g). On a ajouté une quantité supplémentaire de carbonate de potassium (6 fractions de 16 g) au cours des trois jours suivants et on a ajouté une quantité supplémentaire de 1-bromo- cyclobutane carboxylate de t-butyle (3,45 g) après trois jours. Après un total de quatre jours on a versé le mélange dans de l'eau glacée (environ 3 litres) et on a recueilli le solide par filtration et on l'a convenablement lavé avec de l'eau et du pétrole On a dissous le solide dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution avec une saumure (deux fois), on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on l'a évaporée jusqu'à obtenirune mousse. On a dissous cette mousse dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole (1:2) et on l'a filtrée à travers du gel de silice (500 g).L'évaporation a donné le composé indique dans le titre (60 g) sous la forme d'une mousse, , CHBr3) 3400 (NH) et 1730 cm1 (ester): Prénaration 6 Acide (Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2tritylaminothiazole-4-yl)-acétique On a porté un mélange du produit de la préparation 5 (3,2 g) et de carbonate de potassium (1,65 g) au reflux dans du méthanol (180 ml) et de l'eau (20 ml) pendant 9 heures et on a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante. On a concentré le mélange et on a réparti le résidu entre de l'acétate d' éthyle et de l'eau à laquelle on avait ajouté du HCl 2N (12,2 ml). On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,3 g); #max (éthanol) 265 nm (Eî1c0/0243) EXEMPLE I a) (6R,7R)-t (Z)-2-(2-t-butoxYcarbonylprop-2-oxvimino)-2-(2- tritylaminothiazole-5-yl)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-céph3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a refroidi une solution agitée du produit de la préparation 4 (2,86 g) et de (6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxyméthyl- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,64 g) dans du diméthylformamide (50 ml) à 0 et on y a ajouté du 1-hydroxybenzotriazole (745 mg), puis du dicyclohexylcarbodiimide (1,14 g). On a chauffé le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'a agité jusqu1au lendemain. On a filtré le mélange et on a lavé le solide blanc avec un peu d'acétate d'éthyle. On a dilué le filtrat et les liqueurs de lavage avec de l'eau (20C ml) et on les a extraits par de l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits organiques, on les a lavés successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure saturée, puis on les a séchés et évaporés. On a élué le résidu à travers une colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle.On a recueilli les fractions appropriées de l'éluat et on les a concentrées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,6 g, #max (éthanol) 237,5 nm (E1 270); #inf256 nm (E1 207), [&alpha;]20 + 15 (c 1,0, DMSO). b) Acide (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxv- prop-2-oxyimino)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-céph-3-ème-4 carboxylique On a ajouté de l'acide trifluoracétique (20 ml) à une solution du produit de l'étape (a) (3g) dans de l'anisole (20 ml) à 00. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et demie et on l'a concentré. On a dissous le résidu dans de l'éther et on a réévaporé la solution obtenue. On a dissous le résidu ainsi formé dans de l'acétate d'éthyle et on a extrait la solution par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On a ajusté le pH des extraits aqueux à 6 et on a lavé la solution avec de l'acétate d'éthyle.On a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 sous acétate d'éthyle et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau et une saumure saturée, on les a séchés et évaporés. On a dissous le résidu dans de l'acide formique à 75 % chaud (40 ml) et on a laissé reposer la solution pendant 1 heure. On a dilué le mélange avec de l'eau et on l'a filtré. On a concentré le filtrat. On a repris le résidu dans de l'eau, on a refriltré la solution et on a lyophilisé le produit de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (450 mg) #inf (tampon à pH) 236 nm (E1%), 257 nm (E1 224), 295 nm (E1 104), #max (nujol) 1540, 1670 cm-1 (CONH), 1680 cm-1 (OCONH2), 1720 cm-1 (CO2H), 1780 cm-1 (ss-lactame. EXEMPLE 2 a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino) 2- (2-tritylaminothiazol-4-vl ) -acétamido7-3-carbamoyloxvméthyl- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a refroidi la solution agitée du produit de la préparation 6 et de (6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxyméthyl-céph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle (0,88 g) dans du diméthylformamide (20 ml) jusqu'à 0 , on l'a traitée par du 1-hydroxybenzotriazo- le (0,3 g), puis par du dicyclohexylcarbodiimide (0,45 g) et on a isolé le produit sensiblement selon le mode opératoire décrit à l'exemple la), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,6 g), #max (éthanol) 240 nm (E1 2I2), kinf 305 nm (E1 58), #max (CHBr3) 1522, 1688 cm-1 (CONH), 1685 cm-1 (OCONH2), 1730 cm-1 (CO2R), 1790 cm-1 (ss-lactame). b) Acide (6R,7RL=t (Z)s-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxv- cyclobut-1-oxyimino)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-céph3-ème-4-carboxylique On a ajouté de l'acide trifluoracétique (8 ml) à une solution du produit de l'étape (a) (2,3 g) dans de l'anisole (2 ml) à 00. On a traité le mélange sensiblement de la manière décrite à l'exemple 1b) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (285 mg), #max (tampon à pH 6), 239,5 nm (E1 194), #inf292,5 nm (E1 129), [&alpha;]20 + 32,5 (c 1,0, DMSO). EXEMPLE 3 a) (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-butoxycarbonylprop 2-oxvimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7céWh- 3-ème-4-carboxylate de t-butyle On a refroidi une solution agitée du produit de la préparation 4 (572 mg) et de (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-aminocéph3-ème-4-carboxylate de t-butyle (328 mg) dans du diméthylformamide (10 ml) jusqu'à 00, on l'a traitée par du l-hydroxybenzotria- zole (150 mg), puis par du dicyclohexylcarbodiimide (225 mg) et on a isolé le produit sensiblement de la manière décrite à l'exemple 1a), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (533 mg). Une fraction du produit est cristallisée dans de l'éther diisopropylioue possédait un P.F. de 103 à 1130 (décomp.); [&alpha;]20 + 8,5 (c 1,0, DMSO). b) Acide (6R.7R)-3-acétoxyméthyl-7- r(Z)-2-(2-aminothiazole-4- yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique On a ajouté de l'acide trifluoracétique (18 ml) à une solution du produit de l'étape a) (2,4 g) dans l'anisole (18 ml) à 00. On a traité le mélange sensiblement de la manière décrite à l'exemple lb de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (920 mg) #max (tampon à pH 5) 236 nm (E1010 250), #i (E1% 235), 296 nm ((E1% 103); [&alpha;]20 + 20,0 (c 1,0, DMSO). c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-92-aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop2-oxyimino)acétamido]-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate, sel disodique On a mis le produit de 1' étape b) (1g) en suspension dans un mélange d'un tampon au phosphate 0,2 molaire de pH 7 (15 ml) et d'eau (5 ml). On a ajusté le pH à 6,8 par l'addition d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on a traité la solution ainsi obtenue par Rhodospiridium toruloides (CBS 349) (1,5 ml d'une suspension à demi congelée) et on a agité le mélange à 220 pendant 3 heures. On a filtré le mélange et on a lyophilisé le filtrat de manière à obtenir le produit brut (1,37 g) sous la forme d'un solide amorphe. On a appliqué un échantillon (0,66 g) du produit cidessus à une colonne (33 cm x 2,5 cm) contenant de la résine du type "Amberlite XAD-2". On a élué la colonne successivement avec de l'eau et de l'eau contenant 25 0/o d'éthanol. On a recueilli les fractions appropriées et on les a réunies et evaporées sous vide jusqu'à un faible volume. On a lyophilisé cette solution de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,216 g) #max (tampon à pH 6) 235 nm (E1 /0275) avec inflexions à 251 nm (E1% 257) et 290 nm (E1% 130), #max (Nujol), 1760 (ss-lactame), 1660 et 1534 (CONH) et 1590 cm-1 (CO2-). EXEMPLE 4 a) (6R,7R)-3-Acétoxyméthyl-7-[(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut1-oxyimino)-2-92-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido]céph-3-ème4-carboxylate de b-butvle On a refroidi une solution agitée du produit de la préparation 6 (23,2 g) et de (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-aminocéph- 3-ème-4-carboxylate de t-butyle (13,6 g) dans du diméthylformamide (300 ml) jusqu'à 00, on l'a traitée par du 1-hydroxybenzotriazole monohydraté (4,5 g), puis par du dicyclohexylcarbodiimide (6,4 g) et on a isolé le produit sensiblement de la même manière que celle décrite à l'exemple 1b) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre 912,8 g), P.F. 113,5 à 116,5 (décomp); [&alpha;]20 + 15,00 (c 1,0 DMSO). b) Acide (6R.7R)-3-acétoxyméthyl-7- r(Z)-2-(2-amlnothiazole-4- yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)acétamido]céph-3-ème-4-carboxyligue. On a ajouté de l'acide trifluoracétique (100 ml) à un mélange du produit de l'étape a) (12,5 g) et d'anisole (5 ml) à 00. On a traité le mélange sensiblement de la même manière que celle décrite à l'exemple 1b) de façon à obtenir le composé indi (#1% 2 qué dans le titre (4 g) Xmax (tampon à ( ó) 246 nm 1cm 64), c) Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxycyclobuty-1-oxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique, sel de sodium Dans l'amine produit de l'étape b) (1 g) en suspension dans un tampon 0,2 molaire à pH 7 (15 ml) et de l'eau (5 ml) et on a traité le tout par une suspension de Rhodospiridium toruloides (CBS 349), sensiblement de la même manière que celle décrite à l'exemple 3) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,756 g), g a 7D + 78,80 (c 1,00, DGISO), #max (tampon à pH 6), 246 nm (E1C/ 311) avec une inflexion à 294,5 nm ( E cm 124). EXEMPLES PHARMACEUTIQUES EXEMPLE A - Poudre sèche pour injection On introduit du sel disodique de l'acide (6R,7R)-7 L'-t Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)- acétamidoJ-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4carboxylique stérile dans des fioles en verre, de telle manière que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalent à 250 mg de l'acide antibiotique. On effectue le remplissage de manière aseptique sous une atmosphère d'azote stérile. On ferme les fioles en utilisant des bouchons pour disques en caoutchouc, maintenus en position par des capsules en aluminium, de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de microorganismes. Peu de temps avant l'administration, on reconstitue le médicament en dissolvant le produit dans de l'eau pour injection ou tout autre véhicule stérile convenable. EXEMPLE B - Poudre sèche pour injection Formule par fiole Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2 (1-carboxycyclobut-1-oxyimino)acétamido]-3carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique 500 mg Acétate de lysine 368 mg Procédé On mélange la céphalosporine stérile à l'acétate de lysine stérile dans des conditions aseptiques. On remplit des fioles en verre de manière aseptique de ce produit sous atmosphère d'azote stérile. On ferme les fioles en utilisant des bouchons ou disques en caoutchouc, maintenus en position par des capsules en aluminium, de manière à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de microorganismes. Peu de temps avant l'administration, on reconstitue le médicament en dissolvant le produit dans de l'eau pour injection ou tout autre véhicule stérile convenable. On donnera ci-après les résultats d'une étude biologique sur un certain nombre de composés de l'invention. Ces composés sont idntifiés par les lettres suivantes Composé testé A Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2 carboxyprop-2-oxyimino) acétamido]-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4-carboxyli que B Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1 carboxycyclobut-1-oxyimino) acétamido]-3-carbamoyloxy méthylceph-3-em-4-carboxylique C Acide (6R,7R)-7-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop 2-oxyimino) acétamido]-3-hydroxyméthylceph-3 ern-4-carboxylate, sel disodique D Acide (6R,7R)-7-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop 2-oxyimino) acétamido]-3-hydroxyméthylceph-3-em 4-carboxylate, sel de sodium, Les essais ont été effectus comme indiqué ci-après. 1) Détermination de la concentration inhibitrice minimale (Tableau 1). a) Contre tous les organismes autres que Haemophilus influenzae On a préparé des dilutions en séries de solutions d'essai fraîche- ment préparées dans de la gelose à la casitone et on les a versé dans des boites de Petri. On inocule les plaques à l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum contenant environ 1C5 unités formant colonies/ml des microorganismes indiqués au tableau 1, qui sont tous (sauf K pneumoniae 1522 E) des microorganismes isolés en clinique. On détermine la plus faible concentration cui inhibe la croissance en microgrammes/ml après 18 h d'incubation à 370C. -b) La CIM vis à vis de Haemophilus influenzae a été déterminée par la technioue de dilution du bouillon en utilisant une méthode analogue à celle utilisée pour a) sauf que l'on a utilisé comme milieu une infusion de cerveau et de coeur complétée avec des extraits de levure et de Fildes. 2) Protection de la souris (DE 50) On a administré à des groupes de 5 souris des microorganismes par voie intrapéritonéale dans 0,5 ml d'une suspension de levure à 15%. Deux doses du composé testé sont administrés par voie sous cutanée 1 et 5 heures après le microorganisme, dans 0,2 ml de solution physiologique. On compte le nombre de survivants 5 jours après l'inoculation et l'activité des composés est exprimé en DE 50. La souche de E. Coli utilisée est une souche sensible à la céphalosporine. 3. Stabilité aux ss -lactamases. On a déterminé par spectrophotométrie la stabilité aux ss -lactamases en suivant l'absorption W du noyau B -lactame (normalement dans la région 260-265 nm) et on l'a exprimé par comparaison avec la Céphaloridine (à qui on a attribué la valeur l vis à vis de chaque enzyme) On a administré les composés par voie intrapéritenéale à des doses uniques de 500 mg/kg à des groupes de 5 souriS femelles CRH albino (pesant 18 - 22 g).On a observé les animaux pendant 14 jours. TABLEAU I CIM g/ml (à 105) unités formant colonie/ml ORGANISME Grum Gram Negatif Positif A 8 1 16 31 31 1 0,5 0,5 31 0,5 2 0,5 0,5 1 31 4 8 0,5 B 2 0,2 8 8 8 0,5 0,5 0,5 16 0,5 2 0,5 #0,1 #0,1 2 4 8 8 0,25 #0,1 #0,5 #0,5 C - - 62 62 62 4 1 1 62 0,5 1 1 2 2 16 16 31 0,5 D - - 16 16 16 0,5 0,2 0,2 16 0,2 0,5 0,2 0,2 0,5 4 8 16 0,5 1 + = bon producteur de ss-lactamase - = non testé TABLEAU II rotection de la souris (vis à vis de E.coli 851 Composé testé DE 50 (mg/kg/dose) A 4,0 B 2,7 C 3,6 D &num; ;u III Stabilité aux ss -lactamases Ces composés A,B et D sont stables aux lactamases P 99, K 1 et TEM, et ont une stabilité supérieure a 30 ( par rapport à la cephaloridine). Le composé C n'a pas été testé. IV toxicité Le composé D ne provoque aucune mort dans le groupe de souris et ceci correspond a une DL50 > 500 mg/kg. Les composés A,B et C n'ont pas été testés. REVENDICATIONS 1.- Antibiotiques du type des céphalosporines répondant à la formule de structure générale suivante: (dans laquelle Ra et Rb peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkylidène en C3-C7) et ls sels atoxiques et les esters atoxiques métqaboliquement labiles de ces composés. 2.- Compcsés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'au moins l'un des symboles Ra et Rb représente un groupe méthyle ou éthyle. 3.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Ra et Rb forment un groupe cycloalkylidène en C3-C5 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attaches. 4.- Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2 (2-carboxyprop-2-oxyîmino) acétamido7-3-carbamoyloxyméthylcéph 3-ème-4-carboxylique et ses sels atoxiques. 5.- Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(1 carboxycyclobut-1-oxyimino(acétamido]-3-carbamoyloxyméthylcéph3-ème-4-carboxylique et ses sels atoxiques. 6.- Procédé de préparation d'un composé antibiotique de la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel atoxique ou d'un ester métaboliquement labile d'un tel composé, caractérisé en ce que (A) on acyle un composé de la formule suivante: (dans laquelle R c représente un atome d'hydrogène ou un groupe N-protecteur, B est > S ou Se 0, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle et la ligne en traits interrompus dans la formule (II) reliant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph2-ème ou céph-3-ème, ou un sel ou un dérivé N-silylique d'un tel composé, avec un acide de la formule suivante:: (dans laquelle R a et Rb possède les significations indiquées dans la revendication 1, R4 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle et R5 représente un groupe amino ou amino protégé), ou avec un agent acylant qui y correspond; ou (B) on fait réagir un composé de la formule (dans laquelle Ra, Rb, R5, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées et R3 et R3a peuvent indépendamment représenter des atomes d'hydrogène ou des groupes bloquant la fonction carboxyle), ou un sel d'un tel composé, avec un agent acylant servant à former un groupe carbamoyloxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle à azote protégé en position 3; ensuite, si cela se révèle nécessaire etZou souhaitable en chaque circonstance, on procède à la mise en oeuvre de n'importe laquelle des réactions (C) suivantes, en n'importe quel ordre approprié: i/ conversion d'un isomère A2 en isomère h3 voulu, ii/ réduction d'un composé dans lequel B est > S + O de manière à engendrer un composé dans lequel B est > S, iii/ conversion d'un groupe carboxyle en un groupe sel atoxique ou ester atoxique métaboliquement labile, et iv/ enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant l'azote. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la matière de départ de la formule (Il) est un composé du type céph-3-ème dans lequel B est )S. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'on condense un composé de la formule (II) ou un sel d'addition d'acide ou un dérivé N-silylique d'un tel composé avec un acide de la formule (III), en présence d'un agent de condensation formé d'un carbodiimide, du carbodiimidazole ou d'un sel dtisoxazolium. 9.- Compositions pharmaceutiques destinées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé antibiotique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique. 10.- Composés de la formule (IV) tels que définis dans la revendication 6.