Brevet FR2401906A1 — publié le 19790330

La présente invention concerne de nouveaux médicaments et des procédés pour leur preparation. Plus particulièz'er:ent la présente invention concerne de nouveaux sels de paracétamol solubles dans 11 eau. Le paracétamol est un médicament analgésique, antipyrétique bien connu. I1 présente toutefois l'inconvénient d1tre très peu soluble dans l'eau e qui une son utilisation dans les formes galeniques à dissoudre, comprimés par exemple. Afin de pallier cet inconvénient on solubilise le paracétamol par addition d'un mélange effervescent composé essentiellement de citrate monosodique, acide citrique, carbonate monopotassique, carbonate monosodique. Bien entendu cette association impose uile présentation du principe actif sous la forme d'un comprimé effervescent. La présente invention propose des sels de paracétamol instantanément solublesdans l'eau et un procédé pour leur préparation. Les sels de paracétamol selon la présente invention sont des sels de ce composé avec des acides aminés ou des bases aminées, en particulier des acides aminés dérivés des protéines. Ils sont préparés par action directe du paracétamol sur l'acide aminé en milieu aqueux et élimination de l'eau de ia solution obtenue. Le paracétamol étant un acide faible dont le pK en solution aqueuse se situe entre 8,5 et 9,5 le sel se forme aisément avec les acides aminés basiques tels que l'arginine dont le pK3 se situe entre 12,48-12,52 mais pour certains acides aminés tels que la glycine dont le pK2 est compris entre 9,80-9,91 le sel ne se forme plus car le pK de la glycine est trop proche de celui du paracétamol. Dans ce dernier cas pour favoriser la formation du sel on ajoute à l'amino-acide un sel basique pharmacologiquement acceptable tel qu'un sel de base forte et d'acide faible par exemple les carbonates monoalcalins ou les acétates a1caQns0 Bien que ltXnvention ne puisse Autre li:iitée par l'explication suivante on pense que le sel alcalin favorise l'apparition de la forme basique de l'aminoacide selon la réaction. cette forme basique réagissant sur le paracétamol pour former le sel de l'invention. Dans ce cas on ne sépare pas le sel alcalin mais on effectue la dessication de la solution réactionnelle obtenue qui contient le sel selon l'invention et le sel alcalin car ce dernier ne gêne pas dans l'utilisation ultérieure du sel de paracétamol. Pour des raisons encore non totalement explicitées certains amino-acides nécessitent ltutilisation d'un sel al-calin alors que leur pK est assez éloigné de celui du paracétamol ou bien lton observe le comportement inverse, ctest pourquoi on considère l'explication précédente seulement comme une explication grossière du phénomène. En résumé, on a constaté que dans tous les cas étu dis si le sel ne se forme pas par mise en-présence des deux réactifs, l'adåonction d'un sel alcalin permet d'obtenir un sel de paracétamol soluble dans l'eau. Dans le mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, l'eau est éliminée du mélange réactionnel par lyophilisation. Parmi les acides aminés utilisables, il faut citer en particulier les acides aminés provenant de peptides tels que: la glycine l'alanine la proline l'arginine la méthionine la lysine la cystéine ou des bases aminées telles que la cystéamine. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention on prépare une solution aqueuse limpide de acide aminé et éventuellement du sel basique puis on ajoute le paracétamol et on agite jusqu'à ltobtention d'un mélange réactionnel limpide que l'on lyophilise. L'invention concerne également à titre de médicament les sels de paracétamol et d'acides aminés et en particulier ceux obtenus par la mise en oeuvre du procédé précédemment décrit. Les sels selon l'invention peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques contenant d'autres principes actifs et adjuvants connus. Bien entendu les sels selon l'invention sont plus particulièrement utilisables dans des compositions administrables per os en particulier des comprimés. à dissoudre dans l'eau. Les exemples suivants sont destinés -à illustrer la mise en oeuvre de la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation du sel de lysine On dissout 48,3 g de lysine dans 2 litres d'eau distillée froide. A cette solution limpide on ajoute par petites portionssous agitation 50 g de paracétamol pulvérisé. L'agitation est maintenue jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Cette solution est alors lyophilisée. On obtient un produit blanc, inodore, de saveur amère et légèrement alcaline, instantanément soluble dans l'eau et présentant les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 150 0C - Une seule tache en C.C.M. : Rf = 0,35 solvant : AcEt - Spectre infra-rouge : - Disparition de la bande (OH) du paracétamol à 3160 cl 1. - PrincipaleS bandes caractéristiques : 3100 - 2400 cm- : # (NH3)+ 3300cm- : p(NH3 R fonction amide 1665 cm1 : (CO) 1610, 1580, 1510, 1445 et 830 cm 1 : noyau phényle. En opérant de la même façon avec l'arginine, la méthionine, - la cystéine et la cystéamine on obtient les sels correspondants qui sont tous instantanément solubles dans l'eau. EXEMPLE 2 Préparation du sel de glYcine On dissout dans 2 litres d'eau distillée froide 35 g de carbonate monosodique et 35 g de glycine. Puis on ajoute. par petites portions et sous agitation 23 g de paracétamol pulvérisé. On maintient l'agitation jusqu'à l'obtention d'une solution limpide qui est lyophilisée. Le produit blanc, inodore, de saveur amère et légèrement alcaline obtenu est instantanément soluble dans l'eau. En opérant comme précédemment en utilisant l'alanine ou la proline on obtient des sels qui sont également instantanément solubles dans l'eau. Affin de mettre en évidence les propriétés pharmacologiques des composés selon la présente invention on opère de la façon suivante : On a comparé les excrétions urinaires obtenues après ingestion de quantités égales de paracétamol fournies sous plusieurs présentations galéniques : - comprimés ordinaires de paracétamol- (de > litement conforme à la Pharmacopée). - comprimés effervescents de paracétamol. - le sel selon l'invention, sous forme de poudre à dissolution instantanée. Un essai croisé a été conduit sur 5 sujets agés de 20 à 55 ans ne prenant pas d'autre médication. Dans la première série, les sujets reçoiventune des 3 formes une semaine plus tard la suivante et la dernière après une autre semaine. Pendant toute la durée de l'expérience, les sujets vaquent à leurs occupations sans contrainte ni activité physique exceptionnelle. Au temps Tg les suJets absorbent une quantité correspondant à 660 mg de paracétamol dissous dans 100 ml d'eau. Les urines sont récoltées aux temps suivants : 1,2,3,4,5,6,7, 10 heures après l'administration. Chaque miction est précédée de la prise de 100 ml d'eau. Le paracétamol libre et conjugué, est dosé après extraction par chromatographie en phase gazeuse selon le procédé décrit L.F, Prescott dans J. Pharm. Pharmac., 1971,2),EC7 . Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau I. TABLEAU I Paracétamol sous quantité excrétée forme de : en 10h (mg) comprimés ordinaires 85,67+ 2,75 comprimés effervescents 75,83+ 16,43 sel selon l'exemple 7 91,8 + 13,9 sel selon l'exemple 2 94,05+ 6,14 Les résultats du tableau 1 montrent malgré un cinétique variable suivant les sujets que le paracétamol administré sous forme des sels selon l'invention est éliminé en quantité plus importante que lorsqu'il est administré sous les autres formes galéniques. Ces résultats montrent clairement une absorption plus rapide et plus importante des sels selon l'invention. En outre des essais de DL 50 conduits sur le sel de l'exemple I ontmontré-que ce produit présente une DL50 F ou oscoXi entre 3 et 3,4 g/kg alors que la DL50 du paracétamol seul est d'environ Q,75 à 1,0 g/kg. On observe donc que proportionnellement au paracétamol la DL50 du produit selon ltinvention est plus élevée. que pour le paracétamol seul. Compte tenu de l'absorption des produits déterminés précédemment, les sels selon la présenté invention présentent donc outre leur solubilité, un index thérapeutique plus intéressant que le paracétamol. REYENDIcATIONS 1. A titre de composé nouveau, un sel de paracétamol et d'un acide aminé. 2. A titre de composé nouveau selon la revendication 1, un sel de paracétamol et d'un acide aminé dérivé de protéines. 3. A titre de composé nouveau selon l'une des revendica tionsi et 2, caractérisé par le fait que l'acide aminé est choisi parmi l'alanine, la glycine, la proline, l'arginine, la: Lysine, la méthionine et la cystéine. 4. Procédé pour la préparation d'un sel de paracétamol soluble dans l'eau, caractérisé par le fait que l'on fait réagir en solution aqueuse un acide aminé sur le paracétamol et par le fait que l'on élimine l'eau du mélange réactionnel obtenu. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on prépare une solution aqueuse limpide de l'acide aminé puis on ajoute le paracétamol et on lyophilise le mélange réactionnel obtenu. 6. Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que l'acide aminé utilisé est choisi parmi la lysine, l'arginîne, la methionine et la cystéine. 7. Procédé selon l'une des revendications 4 & 6, caractérisé par le fait que l'on ajoute la solution aqueuse un sel basique pharmacologiquement acceptable. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le sel basique utilisé est choisi parmi les carbonates mono-alcalins et les acétates alcalins 9. Procédé selon ltune des revendications 7 et 8, caractérisé par le fait que l'acide aminé-utilisé est choisi parmi l'alanine, la glycine et la proline. 10. Un sel de paracétamol soluble obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 4 a 9. il. A titre de médicament nouveau, un sel de paracétamol selon l'une des revendications l à 3 et 10. 12. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un médicament selon la revendication il.