Brevet FR2414048A1 — publié le 19790803

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de benzofuropyridines, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur en C1-C6 ou un groupe aralcoyle, éventuellement substitué sur le groupe aryle par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxamido, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. Parmi les groupes alcoyle, on citera particulièrement les groupes benzyle, phénéthyle et phénacyle éventuellement substitués de la manière indiquée. Les composés de formule (I) existent sous forme de deux énantiomères. En conséquence, l'invention concerne aussi bien les stéréoisomères purs que leur mélange. L'invention comprend aussi les sels d'addition des dérivés de formule L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) précités, caractérisé en ce que (a) on cyclise, par traitement avec un acide minéral fort, un dérivé de formule (li) dans lequel R' est un groupe alcoyle inférieur, obtenant ainsi un dérivé de formule(I)précitée dans lequel R représente l'hydro- gène et (b), éventuellement, on condense le derivé de formule (I) obtenu au stade (a) avec un halogénure de formule RX, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus à l'exception de l'hydrogène et X représente un atome d'halogène, obtenant ainsi un dérivé de formule (I) dans lequel R est différent de l'hydrogène. Dans l'halogénure précité, X est de préférence le chlore, le brome ou l'iode. La réaction du stade (a) est effectuée de préférence à une température allant de la température ambiante à 1000C environ, par exemple à 600C. La réaction du stade (b) est effectuée genéralement dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple méthanol, ou le diméthylformamide, en présence d'un agent de fixation des acides tel qu'un carbonate, par exemple le carbonate de potassium. La réaction est effectuée de préférence à une température allant de la température ambiante à 1000C environ, par exemple 800 C. Lorsque X est le chlore ou le brome, il est avantageux d'ajouter au mélange réactionnel une quantité catalytique d'un iodure minéral, tel que l'iodure de potassium. Les dérivés de formule (II) peuvent être préparés par réaction du formyl-2 benzofuranne de formule (III) (brevet français 1537206; Chem.Abstr. I969, 71, 61198) avec un aminoacétaldéhyde dialcoylacétal de formule (IV) dans lequel R' a la signification précitée, suivie d'une réduction de la base de Schiff intermédiaire de formule (V) par un hydrure complexe de métal alcalin, tel que le borohydrure de sodium, suivant le schéma Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: Exemple 1 - Hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuro ,3- pyridine (dérivé n" 1;R = H) (1) Dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau (Dean-Stark) surmonté d'un réfrigérant, on chauffe au reflux pendant 6 heures, un mélange de 200 g (1,36 mole) de formyl-2 benzofuranne, 164 cm3 (1,51 mole) d'aminoacétaldéhyde diméthylacétal et I litre de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi et le solvant est évaporé sous pression réduite. La base de Schiff (formule V; R' = CH3) obtenue sous forme d'une huile rouge est dissoute dans 500 cm3 d'éthanol. A la solution refroidie à 00, on ajoute, par portions, 52 g (1,36 mole) de borohydrure de sodium et agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 20 heures. L'excès d'agent réducteur est détruit par addition d'acétone et le mélange est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Le produit huileux obtenu est transformé en chlorhydrate par addition de la quantité stoechiométrique d'une solution de chlorure d'hydrogène gazeux dans l'éther; cristaux blancs, F = 103 C (rendement : 80 ), (2) On chauffe à 600C pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote, une solution de 74 g (0,272 mole) du chlorhydrate obtenu en (1) dans 450 cm3 d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à l'acétone et séché sous vide. On obtient 46,5 g (rendement: 76 %) de chlorhydrate du produit nommé dans le titre; cristaux blans, F > 260 C. Exemple 2 - o.chlorobenzyl-2 hydroxy-4 tétrahydro-lJ2,3,4 benzofuro t2,3-Jc pyridine (dérivé N 2; R = 2-C1-C6H4-CH2) On chauffe à 800C pendant 3 heures un mélange de 10 g (0,044 mole) de chlorhydrate d'hydroxy-4 tétrahydro-l,2,3,4 benzofuro [2,3-c] pyridine, 6,3 cm3 de chlorure d'o.chlorobenzyle et 12,14 g (0,088 mole) de carbonate de potassium dans 100 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu huileux obtenu est repris par de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu huileux est transformé en chlorhydrate que lton recristallise dans l'méthanol et sèche sous vide: cristaux blancs,F = 1800C (rendement: 76 %). Exemple 3 - Hydroxy-4 méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuroW2,3-Jc pyridine (dérivé N 3; R = CH3) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans ltex- emple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec l'indure de méthyle. Cristaux crême, F = 1100C (acétate d'éthyle-éther diisopropylique), rendement: 78 %. Exemple 4 - Butyl-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuroÈ2,3-Jc pyridine (dérivé n0 4 ; R = -(CH2)3CH3) - Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le bromure de butyle. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 2400C (méthanol-éthanol),Rdt.54%. Exemple 5 - Benzyl-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzofurot2,3-Jc pyridine (dérivé N 5; R = C6H5-C112) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'ex- emple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le chlorure de benzyle. Chlorhydrate: cristaux crême, F = 1940C (éthanol), rendement: 80 %. Exemple 6 - Hydroxy-4 phénéthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuro [2,3-c] pyridine (dérivé N 6; R = C6H5-(CH2)2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans 11 Exemple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le bromure de phénéthyle. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 1860C (méthanol-isopropanol), rendement: 37 % % Exemple 7 - Hydroxy-4 (méthyl-4 benzyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuro[2,3-c] pyridine (dérivé N 7; R = 4-CH3-C6H4-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2 par condensation du drivé N 1 de l'Exemple 1 avec le chlorure de p-méthylbenzyle. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 2150C (méthanol-éthanol), rendement: 55 %. Exemple 8 - (fluoro-t benzyl)-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuro[2,3-c] pyridine (dérivé N 8; R = 4-F-C6H4-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2 par condensation du dérivé N 1 de 1'Exemple 1 avec le chlorure de p-fluorobenzyle. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 2120C (méthanol-éthanol), rendement: 55 %. Exemple 9 - Hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuro[2,3-c] pyridine (dérivé N 9;R = 4-NO2-C6H4-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans 1'Exemple 2 par condensation du dérivé n 1 de 1'Exemple 1 avec le chlorure de p-nitrobenzyle. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 1920C (méthanol), rendement: 44 %. Exemple 10 - (cyano-2 benzyl)-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo furoÉ2,3-c) pyridine (dérivé N 10; H = 2-CN-C6H4-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Ex- emple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le bromure d'o-cyanobenzyle. Chlorhydrate: cristaux crême, F = 2080C (méthanol), rendement: 73%. Exemple 11 - (cyano-3 benzyl)-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuro[2,3-c] pyridine (dérivé N 11; R = 3-CN-C6H4-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le bromure de m-cyanobenzyle. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 2280C (méthanol), rendement: 67%. Exemple 12 - (chloro-4 benzyl)-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo furot2,3-S7 pyridine (dérivé N 12; R = 4-C1-C6H4-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le chlorure de p-chlorobenzyle. Chlorhydrate: cristaux blancs, F = 2050C (méthanol), rendement: 50%. Exemple 13 - (dichloro-3,4 benzyl)-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzofuroÈ2,3-Jc pyridine (dérivé N 13; R = 3,4-di-Cî-C6H3-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Ex- emple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le chlorure de dichloro-3,4 benzyle. Chlorhydrate: cristaux blanchâtres, F = 242 C (méthanol), rendement: 37 %. Exemple 14 - Hydroxy-4 (méthoxy-4 benzyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 ben zofurog,3-i7 pyridine (dérivé N 14; R = 4-Me0-C6H4-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2 par condensation du dérivé N 1 de l'Exemple 1 avec le chlorure de p-méthoxybenzyle. Chlorhydrate: cristaux blanchâtres, F Exemple 15 - Hydroxy-4 (diméthoxy-2,5 phénacyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzofurog,3-g7 pyridine (dérivé N 15; R = 2,5-di-MeO-C6H3-CO-CH2) Ce dérivé est préparé selon le mode opératoire décrit dans 1'Ex- emple 2 par condensation du dérivé N 1 de 1'Exemple 1 avec le bromure de diméthoxy-2,5 phénacyle. Maléate: cristaux blancs, F = 2000C (méthanol), rendement: 63 %. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolérance et les activités des dérivés de l'invention, notamment anti-inflammatoire, antidépressive et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités anti-inflammatoire , antidépressive et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celuici. ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la faible toxicité des dérivés de l'invention. L'expérimentation a porté sur les toxicités aiguë, chronique, sub-chronique et retardée. Ces essais ont permis de constater que les dérivés de formule (I) étaient bien tolérés et qu'ils ntappor- taient aucune perturbation sur le comportement, la croissance pondérale ou les dosages biologiques régulièrement effectués. En outre, lors des autopsies effectuées sur les animaux sacrifiés en fin dtex- périmentation, il n'a été possible de mettre en évidence aucune anomalie. Pour tous les dérivés de l'invention, la DL50/24 h/kg est toujours supérieure à 300 mg par voie orale aussi bien chez le rat que chez la souris. Par voie endoveineuse chez la souris, le dérivé N 4 a présenté une DL50/24 h/kg de 44,5 mg. L'étude de la descendance à la 3ème génération a montré que les composés de l'invention sont dépourvus d'effet tératogène. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1 ) action anti-inflammatoire a) méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine Une solution de carragénine (0,1 ml) à 1 % est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieire droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/kg du dérivé à tester respectivement une heure avant, en même temps que ltinåection de l'agent phlogogène, puis une heure et deux heures et demie après.Les mesures, qui sont ef fect à l'aide du micromètre de ROCH, aux temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire.Les résultats sont consignés dans le Tableau I suivant: TABLEAU I Pourcentage d'activité anti-inflammatoire Dérivés après 1 heure après 2 heures après 5 heures 1 35 40 45 2 41 45 52 3 36 40 49 4 38 43 50 5 42 48 55 6 33 36 43 7 36 42 51 8 34 38 47 9 41 43 51 10 34 39 51 11 33 36 44 12 39 43 49 13 36 42 50 14 40 45 53 15 34 36 45 b) Méthode de 1V oedéme généralisé à l'ovalbumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que 1'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. Les mesures sont effectuées à la deuxième heure et à la troisième heure. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse.Les réactions sont consignées au Tableau II ci-après TABLEAU II Pourcentage de diminution Dérivés 2ème heure 3ème heure 1 34 2 39 52 3 36 48 4 37 50 5 40 54 6 34 47 7 37 39 8 34 46 9 37 49 10 35 48 11 38 50 12 41 56 13 37 50 14 40 53 15 36 48 20) Action antidéPressive Cette expérimentation a été effectuée selon plusieurs méthodes. a) Méthode du godet Selon cette méthode, décrite par J.R. Boissier (L'encéphale, I96I, 50, 4, 340-359), un rat, disposé dans une cage, peut s'alimenter en actionnant un disque moleté qui amène à sa disposition un godet contenant de la nourriture. Si on supprime la nourriture, un rat normal s'arrête rapidement d'actionner le disque qui ne remonte que des godets vides de provende. Un animal qui a reçu un thymoanaleptique continue à actionner le disque pendant un temps dépassant généralement 10 minutes. Les animaux sont répartis en différents lots de 10 rats. Le lot témoin ne recevant aucun traitement, on administre respectivement aux animaux des autres lots le composé à tester, par la voie gastrique à la dose de 100 nig/kg. Le temps d'activité de chaque rat est mesuré et on établit des temps moyens à l'intérieur de chaque lot. Les résultats de cette expérimentation sont rapportés dans le Tableau III ci-après: TABLEAU III Dérivé testé Temps moyen O (témoin) 3 mn 25 s 1 12 mn 20 s 2 13 mn 45 s 3 12 un 50 s 4 14 mn 05 s 5 13 mn 25 s 6 12 mn 55 s 7 11 mn 40 s 8 12 mn 35 s 9 13 mn 20 s 10 12 mn 40 s 11 13 mn 10 s 12 12 mn 30 s 13 13 mn 10 s 14 13 mn 50 s 15 12 mn 35 s b) Epreuve de la nage - Cette expérimentation a été effectuée selon la méthode de Laborit & Coll. (C.R. Soc. Biol., 1957, 151, 7, 1383-1386; C.R. Soc. Biol., I958, 152, 10, 1359 - 1360) appliquée à la souris. L'animal est placé dans un réservoir aux parois lisses et suffisamment profond pour qu'il ne puisse prendre contact avec la queue sur le fond. Pour réduire le temps de nage, la souris est lestée d'un poids de 2 g à la base de la queue. Les animaux sont répartis en différents lots; le lot témoin ne recevant aucun traitement, on administre aux animaux des autres lots les composés de l'invention. Tous les animaux subissent une première fois l'épreuve de la nage au temps 0, puis on administre aux animaux des lots traités les composés de l'invention par tubage gastrique à la dose de 100 mg/kg. Le lot témoin ne reçoit aucun traitement. Les animaux sont remis à l'eau pour une deuxième épreuve deux heures après cette administration (temps I) et une troisième épreuve 3 h 30 mn après le traitement (temps II). Les temps de nage sont mesurés pour chaque souris b chaque épreuve et on établit les temps moyens à l'intérieur de chaque lot. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau IV suivant, qui indique pour chaque composé le pourcentage d'augmentation du temps de nage aux temps I (+ 2h) et II (+ 3 h 30 mn), déterminé par rapport aux animaux témoins non traités. TABLEAU IV Temps I Temps II Témoin 0 0 Dérivé N 1 + 45 + 32 Dérivé N 2 + 49 + 34 Dérivé N 3 + 41 + 35 Dérivé N 4 + 45 + 34 Dérivé N 5 + 44 + 33 Dérivé N 6 + 48 + 37 Dérivé N 7 + 47 + 34 Dérivé N 8 + 44 + 33 Dérivé N 9 + 49 + 36 Dérivé N 10 + 42 + 33 Dérivé N 11 + 45 + 35 Dérivé N 12 + 41 + 35 Dérivé N 13 + 41 + 36 Dérivé N 14 + 45 @ + 34 Dérivé N 15 + 40 + 37 Ces résultats montrent que les composés de l'invention produisent un accroissement considérable de la résistance des souris à l'épreuve de la nage. 30) Action inhibitrice de l'agrégation plapuettaire Un plasma de rat, préparé pour renfermer 600.000 + 20.000 plaquettes par mm3est normalement trouble; l'addition d'adénosine diphosphate provoque l'agrégation des plaquettes et donc une augmentation de la transmission lumineuse, phénomène aisément mesurable à l'aide d'un spectrophotomètre. Si le même essai est réalisé avec un plasma préparé à partir du sang d'un animal qui a reçu 100 mg/kg d'un dérivé doué d'un pouvoir inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, l'agrégation des plaquettes ne se produit pas et le sérum reste trouble. Le dosage turbidimétrique effectué au spectrophotomètre permet d'évaluer le pouvoir inhibiteur de l'agrégation plaquettaire des dérivés à tester. Les essais effectués avec des lots de 5 rats (3 témoins - 2 traités) ont permis de constater que les composés de l'invention produisaient un pourcentage important dtinhibition d'agrégation plaquet taire, ce pourcentage étant respectivement de 75 SS pour le dérivé 1; 82 % pour le dérivé 2; 70 % pour le dérivé 3; 76 ,2; pour le dérivé 4; 74 % pour le dérivé 5; 81 % pour le dérivé 6; 71 9 pour le dérivé 7; 73 % pour le dérivé 8; 75 % pour le dérivé 9: 73 % pour le dérivé 10; 78 % pour le dérivé 11; 75 % pour le dérivé 12; 70 % pour le dérivé 13; 72 % pour le dérivé 14; et 76 % pour le dérivé 15. Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention ainsi que leurs intéressantes actions anti-inflammatoire, antidépressive et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. I1 peut aussi être présentépour l'administration rectale, sous forme de suppositoires,et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté inJectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 g à 0,150 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 0,450 g de principe actif selon l' ge du patient et la gravité de l'affection traitée. On donnera ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1, COMPRIMES Dérivé N 1 . . . . . . . 0,100 g Excipient: talc, stéarate de magnésium, gomme arabique, lactose 2. COMPRIMES DRAGEIFIES Dérivé N 5 . . . . . . . 0,075 g Excipient: amidon de blé, lactose, carbonate de calcium, saccharose, gomme adragante, gomme laque, colophane, talc, gélatine, cire blanche, jaune tartrazine. 3. CAPSULES Dérivé N 7 . . . . . . . 0,150 150 g Excipient : talc, stéarate de magnésium, acide stéarique 4. SUPPOSITOIRES Dérivé N 13 . . . . . . 0,100 g Excipient : triglycérides semi-synthétiques 5. SOLUTE INJECTABLE Dérivé N 14 . . . . . . 0,050 g Solvant isotonique... q.s.p. 5 ml Le médicament de l'invention, du fait de ses propriétés antiinflammatoire, antidépressive et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire est utilisable avec profit dans le traitement des différents stades de l'inflammation. I1 est indiqué dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, dans les rhumatismes dégénératifs, dans les affections abarticulaires, en oto-rhino-laryngologie, en stomatologie, en chirurgie post-opératoire et en traumatologie. En tant que thymo-analeptique, le médicament de l'invention est administrable dans le traitement ambulatoire des dépressions courantes tels que petits états dépressifs, asthénie chronique des déprimés, dépressions réactionnelles, dépressions dues à la ménopause, dépressions d'involution séniles ou préséniles. Par son action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, le médicament de l'invention assure le traitement des troubles du système circulatoire cérébral et périphérique. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de benzofuropyridines de formule dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur en C1C6 ou un groupe alcoyle, éventuellement substitué sur le groupe aryle par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxamido, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle; et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe aralcoyle est un groupe benzyle, phénéthyle ou phénacyle éventuellement substitué comme indiqué à la revendication 1. 3 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que (a) on cyclise, par traitement avec un acide minéral fort, un dérivé de formule II dans lequel R' est un groupe alcoyle inférieur, obtenant ainsi un dérivé de formule (I) suivant la revendication 1 dans lequel R représente l'hydrogène et (b), éventuellement, on condense le dérivé de formule (I) obtenu au stade (a) avec un halogénure de formule RX, dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, à l'ex- ception de l'hydrogène et X représente un atome d'halogène, obtenant ainsi un dérivé de formule (I) dans lequel R est différent de l'hy- drogène. 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du stade (b) dans un solvant inerte en présence d'un agent de fixation des acides. 5 - Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que, lorsque dans lthalogénure X représente le chlore ou le brome, on ajoute au mélange réactionnel une quantité catalytique d'un iodure minéral, notamment l'iodure de potassium. 6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue les stades (a) et (b) à une température comprise entre la température ambiante et 1000C. 7 - Médicament présentant en particulier des activités antiinflammatoire, antidépressive et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celuici. 8 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 9 - Médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,025 g à 0,150 g de principe actif.