Brevet FR2424915A1 — publié le 19791130

La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel HUMBERT, François CLEMENCE et Madame Miche le DAGNAUX, concerne de nouveaux dérivés d'acides /4H/ (1,3)-benzodioxin2-carboxyliques, un procéde pour leur préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoylecontenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoyle dont les radicaux alcoylecontiennent de 1 à 5 atomes de carbone, un radical (2,3-dihydroxypropanyl), un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl) méthyle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyleconte 2 nant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoylecontenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical éthényle,un radical cyclohexyleou bien R et R forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils 3 4 sont liés un radical cyclohexane et, R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, 5 sous formes racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ainsi que les sels d'addition d'acides des produits de formule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle. Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle. L'expression atome d'halogène peut désigner, par exemple, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor. Bien entendu, les mélanges de différents isomères de formule I entrent également dans le cadre de ltinvention. I1 peut s'agir de melanges d'isomères racémiques ou de mélanges d'isomères optiquement actifs, en quelque proportion que ce soit. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome drhydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que par exemple, la méthylamine, I'éthyiamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine ou la pyrrolidine. Les sels d'addition avec les acides peuvent être, par exemple1 les sels formés avec les acides : chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que par exemple, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que par exemple, l'acide a,B-éthane disulfonique. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits et sels tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule R et R4 sont identiques. Les produits et sels tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule I, R3 et R4, identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone. L'invention a pour objet, en particulier, - l'acide 6-chloro 4,4-dimethyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives, - l'acide 6-chloro 4,4-diéthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxy- lique sous ses formes racémique et optiquement actives, - l'acide /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives. Selon l'invention, les produits et sels tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R3 , R4 et R5 ont les valeurs indiquées plus haut avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule III:: dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, R2 représente un atone d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'un agent de condensation basique et obtient un sel de métal alcalin d'un acide correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, sel que, si désiré l'on traite par un acide pour obtenir l'acide de formule I correspondant et, si désiré, traite cet acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide, par un alcool de formule R' , dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atones de carbone, un radical dialcoylaminoalcoyle dont le radical alcoyle contient de l à 5 atomes de- carbone ou un radical (2,2 -diméthyl 1,3-dioxolan-4-yInéthyle ett si désiré, hydrolyse le produit de formule I dans laquelle R représente un radical (2,2-diméthyl 1t3-dioxolan-4-ylwéthyle pour obtenir le produit de formule I correspondant dans lequel R1 représente un radical 2,3-dihydroxypropanyle et, si désiré, traite le produit de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par une base pour en former le sel et, sidésiré, traite le produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle par un acide pour en former le sel et de plus, si désiré, isole les produits de formule I ou leurs sels sous formes racémiques ou optiquement actives. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante - Le sel de métal alcalin du produit de formule III peut être, notamment, un sel de sodium, de potassium, de lithium; - L'agent de condensation basique peut être, notamment, un alkylate alcalin, tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le terbutylate de sodium un hydrure alcalin, tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium; un amidure alcalin tel que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, le sodium. N. - La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est-réalisée au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther ethy- lique, le dioxanne, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, l'hexaméthyl phosphorotriamide ou au sein d'un mélange de ces solvants. On peut également opérer en présence d'un composé servant de catalyseur, de type éther-couronne tel que, par exemple, le dibenzo-18 couronne-6, le dicyclohexyl-18 couronne-6-ou le 18-couronne-6, éventuellement, en mélange avec un solvant organique tel que, par exemple, le dioxanne. La réaction peut être réalisée à une température allant de -10 C à la température de reflux du milieu réactionnel. - On fait réagir le produit de formule II avec l'agent de condensation basique avant de le faire réagir avec le produit de formule III. - Le dérivé fonctionnel de l'acide de formule I peut être, par exemple, un ester, un halogénure d'acide. - Le dérivé fonctionnel est préparé à partir de l'acide de formule I de manière usuelle. - La réaction est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le toluène1 le xylène, l'éther éthylique. - La réaction d'hydrolyse est réalisée par hydrolyse acide, l'acide utilisé peut être, par exemple, l'acide chlorhydrique. - La base que l'on fait réagir avec un acide de formule f peut être une base minérale ou organique, telle que par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'ammo- niac ou une amine telle que, par exemple, la méthylamine, l'ethylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine. La réaction est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants tel que : l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle. - La réaction de salifîcation des produits de formule I dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle est réaisée selon les techniques usuelles. Le produit de formule Il, lorsqu'il comporte un carbone asymétrique, peut etre utilisé sous sa forme racémique ou sous une forme optiquement active. Les différentes formes isomères des produits de formule I peuvent être obtenues séparément par des méthodes connues dans la technique. Ces racémates peuvent, de plus, être résolus en leurs énantiomères optiques par des méthodes connues dans la technique, comme par exemple, la formation de sels au moyen de bases optiquement actives. Dans le cas où les produits de formule I existent sous des formes diastéréoisomères, les racémates ou les produits optiquement actifs diastéréoisomères qui peuvent être dénommés par les préfixes cis et trans, peuvent être obtenus séparément, par exemple, par cristallisation sélective, répartition à contre-courant, chromatographie sur coloeneou par combinaison de ces techniques. Les différentes formes isomères ainsi obtenues peuvent é'alement, si désiré, être mélangées afin de constituer le mélange souhaité. Les produits,tels que définis par la formule générale I,sous formes racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels alcalins,alcalino-terreux,d'aluminium,d'ammonium et d' amines desdits produits de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les sels d'addition d'acides des produits de formule I dans laquelle Rlreprésente un radical dialcoylaminoalcoyle,présentent d'intéressantes propriétes pharmacologiques; ils manifestent, notamment, une activité hypolipémiante.mar- quée; ils réduisent les taux plasmatiques des lipides, triglycérides et cholestérol. Ces propriétés justifient leur utilisation en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I cidessus sous formes racémiques ou optiquement actives1 ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hy drogène et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle. L'invention a plus particulièrement pour objet: - les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, R3 et R4 sont identiques, - les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule I, R3 et R4 , identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de un à 5 atomes de carbone. L'invention a pour objet, en particulier, à titre de médicaments - l'acide 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous ses òrmes racémique et optiquement actives, - à titre de médicament, l'acide 6-chloro 4,4~diethyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives, - l'acide /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives. L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment, dans le traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique, des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des états angineux chroniques. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 1 g par jour chez l'adulte, par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennentr à ~titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent etre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols; les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires pour la préparation de produits tels que définis par la formule générale I décrite précédem- ment - le 5-chloro u,a-diéthyl 2-hydroxy benzène méthanol; - le 5-chloro a,aicyclohexyl 2-hydroxy benzène méthanol; - le 4-chloro 2/(1-hydroxy)cyclohexyl/ phénol; - le 5-chloro a-a bis (éthényl) 2-hydroxy benzène méthanol. Les produits de formule II sont pour la plupart connus. Les produits de formule II qui ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit a) les produits de formule II dans laquelle R3 et R4 re présentent un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par réduction des esters de formule A correspondants dans laquelle R5 a la valeur indiquée plus haut et Alcoyle C1-C5,au moyen d'un hvdrure mixte au sein d'un solvant organique. b) les produits de formule II dans laquelle R3 et R4 sont identiques et représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone,cyclohexyle ou ethényle, peuvent être préparés par action sur un produit A ci-dessus (une mo- le) dans laquelle R' et R ont la signification indiquée cidessus, d'un excès de magnésien (3 moles) de formule : R3-MgX dans laquelle R3 représente un radical alcoyle, cyclohexyle ou éthényle Un tel procédé est illustre ci-après dans la -partie expérimentale c) les produits de formule Il dans laquelle R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés1 un radical cyclohexylerpeuvent être préparés selon une techni-que analogue à celle décrite dans J.Org.Chem.41 n015 (1976) page 2628.Un tel procede est illustré ci-après dans la partie expérimentale, d) les produits de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical ethenyletpeuvent être préparés par réduction des dérivés correspondants de formule B:: dans laquelle R5 a la valeur indiquée plus haut,au moyen,par exemple,d'un hydrure mixte en opérant au sein d'un solvant organique e) les produits de formule II dans laquelle R3 et R4 sont différents et représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle,peuveat être préparés par action sur un dérivé correspondant de r- mule B dans laquelle R5 a la valeur indiquée plus haut, d'un organomagnésien correspondant :: R -Mg-RaI 3 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R3 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle; f) les produits de formule II dans laquelle R3 représente un radical éthényleet R4 représente un radical alcoyle ou cyclohexyle, pewent être préparés par action sur un dérivé correspondant de formule B ci-dessus,d'un dérivé organomagnésien de formule R3-Mg-Hal dans laquelle R3 représente un radical éthényle. Les produits de formule (B) ci-dessus qui ne sont pas connus peuvent être préparés par la méthode de FRIES, décrite dans Organic Reactions, vol.I page 342 Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I : Acide 6-chloro 4,4-diéthyl /4H/ 1,3 benzodioxin2-carboxylique. On mélange sous agitation, 11,7 g d'amidure de sodium, 100 ml de toluène anhydre, ajoute, goutte à soutte,à tempé- rature ambiante, une solution de 25,8 g de 5-chloro a,a-diéthyl 2-hydroxy benzène méthanol dans 250 ml de toluène anhydre, porte le mélange au reflux pendant une heure, amène le mélange à température ambiante, ajoute 25 g de dichloracétate de potassium, porte de nouveau la suspension au reflux du to luène pendant 6 heures, refroidit à température ambiante, ajoute 200 ml d'eau, recueille la phase aqueuse, extrait encore la phase organique par deux fois 80 ml d'eau, puis lave la phase aqueuse d'extraction par trois fois 80 ml d'éther.On acidifie la solution aqueuse qui contient le sel de sodium du produit attendu, par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N et extrait par trois fois 100 ml d'éther On lave la phase éthérée d'ex traction par trois fois 80 ml d'eau. On extrait le produit attendu sous forme de sel de sodium au moyen d'une solution sa turée de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait de la phase organique par encore deux fois 80 ml d'eau, lave la phase aqueuse d'extraction par trois fois 80 ml d'éther, acidifie alors la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis on extrait l'acide libéré attendu par trois fois 100 ml d'éther, lave la phase organique par trois fois 80 ml dceau, la sèche sur sulfate de-magnésium, la traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide et obtient finalement 28,3 g de produit attendu brut qu'on délite et qui cristallise dans l'hexane, essore, obtient 23,8 g de produit attendu dont on recristallise 13 g dans 250 ml de cyclohexane. On obtient 8,2g de produit attendu. F = 1080C. ANALYSE : C13 H15 4 C1 Calculé : C% 57,67 H.5,58 C1 13,10 Trouvé : 57,5 5,7 13,1 SPECTRE R.M.N. (Deuterochloroforme, 60 iMHz) - Hydrogène de COOH à 588 Hz - Hydrogène en position 2 à 329 Hz - Hydrogène des CH2 des radicaux éthyle en position 4 de 100 à 143 Hz - Hydrogène des CH3 des radicaux éthyle en position 4, de 34 à 62 Hz - Hydrogènes aromatiques de 413 à 439 Hz Le 5-chloro a,a-diéthyl 2-hydroxy benzène méthanol utilisé au départ de la préparation ci-dessus, peut être préparé de la manière suivante On disperse en agitant 19,5 g de magnésium en tournures, dans 100 ml d'éther anhydre, ajoute, goutte à goutte, sous agitation, une solution obtenue par dissolution de 124,8 g d'iodure d'éthyle dans 200 ml d'éther anhydre, maintient le mélange au reflux pendant 45 minutes. On refroidit alors le mélange au moyen d'un bain d'eau glacée, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 37,2 g de 5-chloro salicylate de méthyle dans 120 ml d'éther anhydre, distille l'éther que l'on remplace au fur et à mesure par 350 ml de benzène anhydre, puis porte la solution au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans une solution glacée d'acide chlorhydrique 2N, décante la phase organique, puis on extrait la phase aqueuse par trois fois 75 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par deux fois 100 ml d'eau jusqu'à pH neutre, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et la traite au charbon actif, concentre et obtient 38,3 g de produit attendu brut que l'on recristallise dans 100 ml de cyclohexane. On obtient, après sèchage, 27,5 g de produit attendu. F = 760C. ANALYSE : C11 H15 2 Cl Calculé : C% 61,54 H% 7,04 C18 16,51 Trouvé : 61,4 6,9 16,6 EXEMPLE 2 : Acide 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin2-carboxylique On mélange en agitant, 0,8g d'amidure de sodium et 100ml de toluène, ajoute, goutte à goutte, une solution de 1,9 g de 5-chloro a,a-diméthyl 2-hydroxy benzène méthanol dans 15 ml de toluène, porte le mélange au reflux pendant cinq heures, refroidit le mélange jusqu'à la température da 500C et ajoute 2 g de dichloracétate de potassium PUiS porte à nouveau au reflux pendant 6 heures, refroidit jusqu' 200C, verse sur 200 g de glace et 100 ml d'acide chlorhydrique N, recueille la phase toluénique, extrait la phase aqueuse par trois fois 50 ml d'éther, réunit les phases organiques d'extraction et alcalinise sous agitation par 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N, recueille la phase alcaline, lave la phase organique par trois fois 50 ml d'hydroxyde de sodium N, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait par trois fois 100 ml d'éther, traite en agitant la phase éthérée par 100 ml d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium, recueille la phase aqueuse que l'on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré, extrait par trois fois 50 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH ~ 7, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On obtient 2,1 g de produit brut que l'on recristallise dans le cyclohexane. F = 142 C. ANALYSE : C11 H11 C O4 Calculé : Ci 54,4 H% 4,6 C1% 14,6 Trouvé : 54,7 4,7 14,7 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - Hydrogène en position 2 à 335 Hz - Hydrogènes des radicaux méthyle en 4 à 99-100 Hz - Hydrogène de COOH à " 560 Hz - Hydrogènes aromatiques de 415 à 441 Hz. EXEMPLE 3 : 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle. STADE A : Chlorure de l'acide 6-chloro 4-4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2 -carboxylique. On mélange sous agitation 7,5 g de l'acide6-chloro 4,4diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique (obtenu à i 'exem- ple 2), 70 mi de benzène anhydre et 4,2 ml de triéthylamine, ajoute ensuite, goutte à goutte, à température ambiante et sous agitation, une solution de 4 g de chlorure de thionyle dans 30 ml de benzène anhydre, porte au reflux pendant 4 heures, ramène à température -. ambiante, filtre, lave le précipite au benzène et concentre le filtrat sous vide, obtient 7,9 g de produit brut sous forme d'une huile que l'on distille. On obtient 6,05 g de produit attendu. Eb. (0,05 mm de mercure) = 1120C ANALYSE : C11 H10 O 3 C12 Calculé : C% 50,60 H% 3,86 C1% 27,16 Trouvé : 53,1 4.2 25ilS STADE B : 6-chloro 4-4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin- 2-carboxylate de methyle. On mélange sous agitation 0,8 g de méthanol, 30 ml de benzène anhydre, de la triéthylamine, ajoute ensuite, goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 5,9g de chlorure de l'acide 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2carboxylique (obtenu au stade précédent) dans 30 ml de benzène anhydre, agite le mélange 2 heures à température ambiante, filtre, lave le précipité au benzène, recueille le filtrat que lton lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, seche la phase organique sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide, obtient 5,1 g de produit brut que l'on recristallise dans le cyclohexane. On sèche et obtient 2,6 g de produit attendu. F = 920C. ANALYSE Calculé : C% 56,15 H% 5,10 C1% 13,81 Trouvé : 56,0 5,1 13,7 SPECTRE R.M.N. Deuterochloroforme 90 MHz - Hydrogène en position 2 à 492 Hz - Hydrogènes de COOCH3 à 351 Hz - Hydrogènes des CH3 en position 4 à 145 et 148 Hz - Hydrogènes aromatiques de 617 à 646 Hz EXEMPLE 4 : Acide 6-chloro 4,4-dicyclohexyl /4H/ 1,3-benzc dioxin-2-carboxylique. On mélange sous agitation 40 morde dioxanne, 5,1 g d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à 50%, 0,720 g de dibenzo-18-couronne-6, ajoute à température ambiante sous agitation, 5,8 g d'acide dichloroacétique dans 60 ml de dioxanne anhydre puis ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 9,7 g de 5-chloro a,a-dicyclohexyl 2-hydroxy benzène méthanol dans 60ml de dioxanne anhydre et chauffe jusqu'à 800C. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on porte le mélange à 900C pendant 6 heures, laisse refroidir et verse sur la glace, lave la phase aqueuse avec trois fois 100 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse avec 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait par quatre fois 100 ml de chlorure de méthylène, extrait la phase organique obtenue par quatre fois 100 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, filtre, essore le sel de sodium du produit attendu, le reprend par 150 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, laisse une nuit sous agitation à température ambiante, extrait l'acide par quatre fois 100 ml de chlorure de méthylène, décante, lave à l'eau les phases organiques jusqu a pH neutre, sèche sur sulfate de magnésium, élimine le solvant sous vide, obtient un produit brut que l'on reprend dans 50 ml de cyclohexane, essore et sèche les cristaux obtenus. On obtient 4,55g de produit attendu. F = 2080C. ANALYSE Calculé : Ci 66,57% H% 7,18 Ci% 9,35 Trouvé : 66,7 7,3 9,4 SPECTRE R.M.N. CECI. 60 MHz - Hydrogène en position 2 à 320 Hz - Hydrogènes des CH2 = 40 à 160 Hz - Hydrogènes aromatiques de 413 à 438 Hz Le 5-chloro-a,a-dicyclohexyl 2-hydroxy benzène méthanol utilisé au départ de la préparation ci-dessus peut être préparé comme suit On mélange sous agitation 18,7 g de 5-chioro 2-hydroxy benzoate de méthyle dans 150 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte en agitant à température ambiante, 270 ml d'une solution de bromure de cyclohexyle magnésium,titrant 1,3 mole/litre, distille l'éther en le remplaçant par 700 ml de benzène, porte au reflux pendant 20 heures et laisse refroidir. On hydrolyse en versant la-solution benzénique sur un mélange de 500 g de glace et 300 ml d'une solution contenant l05 g de chlorure d' ammonium, extrait à l'éther une fois par 250 ml puis deux fois par 150 ml et au chlorure de méthylène trois fois par 100 ml, décante, lave les phases organiques par trois fois 100 ml d'eau sèche sur sulfate de magnésium en présence de charbon actif et élimine le solvant sous vide, obtient un produit brut que l'on reprend par 50 ml de cyclohexane. On essore, sèche et obtient 20,200 g de produit attendu. F = 2300C ANALYSE Calculé : C% 70,68 H% 8,43% C1% 10,98 Trouvé : 70,5 8,6 11,0 EXEMPLE 5 : Acide 6-chloro spiro /cyclohexane 1-4'(4H)1,3-benzodioxine/ 2' -carboxylique. On mélange 150 cm3 de toluène anhydre,4,2 g d'une suspension d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, ajoute en 45 minutes à 220C (en fin d'addition la température atteint 350C) 10 g de 4-chloro 2/(1-hydroxy)-cyclohexyl/phénol, porte au reflux pendant 6 heures 30 minutes, refroidit vers 500C et ai ou te en une fois 8,4 g de dichloroacétate de potassium, agite la suspension une nuit au reflux sous argon.Après refroidissement, on hydrolyse à l'eau, décante le toluène, lave la phase aqueuse à l'éther par deux fois 200 cm3, acidifie la phase aqueuse par 1' acide chlorhydrique et extrait à 1' éther par trois fois 300 cm3, extrait par trois fois 300 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium, lave cette solution à l'éther par trois fois 300 cm3 et acidifie par de l'acide chlorhydrique, extrait le produit à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, filtre et amène à sec. On obtient 10 g de produit brut que l'on recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (100 : 20) On obtient-7,5 g de produit attendu. F = 1800C. ANALYSE : C14 H15 C104 Calculé : Ci 59,47 H% 5,34 C1% 12,54 Trouvé : 59,5 5,4 12,8 SPECTRE R.M.N. CDC13 90 MHz - Hydrogène en position 2 à 490 Hz - Hydrogènes aromatiques de 617 à 648 Hz - Hydrogenevde OH à ~ 900 Hz - Hydrogène des CH2 de " 90 à 200 Hz Le 4-chloro 2/ (1-hydroxy) cyclohexyl/phénol utilisé au départ de la préparation ci-dessus, peut être préparé comme suit On mélange en agitant, sous agitation, 20,75 g de 2bromo 4-chloro phénol, 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidit à -300C, ajoute à cette température en 45 minutes, 172 cm3 d'une solution de butyllithium dans Hexane titrant 1,16 mole/litre, agite pendant 4 heures trente minutes à -300C, puis refroidit à -780C, ajoute en une heure à -780C, 10,35 cm3 de cyclohexanone, agite encore 17 heures à -75-780C, puis on laisse remonter à température ambiante, verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et amène à sec sous vide. On obtient 25 g de produit brut sous forme d'une huile que l'on soumet à une chromatographie sur colonne de silice H, sous pression, en éluant au chlorure de méthylène On obtient 7 g de produit attendu. F = 1100C. ANALYSE : Calculé : C% 63,57 H% 6,67 C1% 15,63 Trouvé : 63,6 6,9 15,4 EXEMPLE 6 : Acide 4,4 bis (éthényl) 6-chloro/4/ 1,3-benzo- dioxin-2-carboxylique. On mélange en agitant 4 g d ' amidure de sodium, 50 mi de toluène anhydre, ajoute ensuite, goutte à goutte, en maintenant à température ambiante, une solution de 5-chloro-&alpha;,&alpha; bis (éthényl) 2-hydroxy benzène méthanol, 100 mi de toluène anhydre porte le mélange an reflux pendant une heure 30 minutes,refroi- dit à température ambiante, ajoute 6,7 g de dichloracétate de potassium, porte de nouveau le mélange au reflux sous agitation pendant 5 heures, refroidit le mélange à la température ambiante, ajoute 200 ml d'eau, décante la phase aqueuse, extrait la phase organique par deux fois 80 ml d'eau, lave la phase aqueuse d'extraction par trois fois 50 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique et extrait par trois fois 80 ml d'éther, lave la phase organique par deux fois 50 ml d'eau. On extrait alors l'acide attendu sous forme de sel de sodium au moyen d'une solution à 5W de bicarbonate de sodium, puis par trois fois 80 ml d'eau, lave la phase aqueuse d'extraction par deux fois 80 ml d'éther, acidifie ensuite la phase aqueuse par addition d'acide chlorhydrique 2N, puis extrait par trois fois 100 ml d'éther . On lave la phase organique d'extraction par deux fois 50 ml d'eau, puis on la sèche sur sulfate de magnésium et la traite au charbon a- tif.Après évaporation du solvant sous vide, on obtient - g de produit brut que l'on recristallise dans 150 ml d'un mélan- ge cyclohexane/acétate d'éthyle (120 : 30), obtient 2,9 g de produit attendu. F = 1440C ANALYSE Calculé : C% 58,55 H% 4-,16 C1% 13,29 Trouvé : 58,3- 4,3 13,1 SPECTRE R.M.N. Deuterochloroforme, 60 MHz - Hydrogène de COOH à - 360 Hz - Hydrogène en position 2 à 335 Hz - Hydrogènes des -CH=CH2 de 300 à 381 Hz - Hydrogènes aromatiques de 414 à 441 Hz Le 5-chloro a,a bis- (éthényl)2-hydroxy benzène méthanol utilisé au départ de la préparation ci-dessus peut être préparé comme suit On mélange sous agitation 250 ml d'une solution de chlorure d'éthényl magnésium dans le tétrahydrofuranne titrant 2,6 mole/litre, 300 ml d'éther anhydre, refroidit à 100C,et ajoute, goutte à goutte, à cette température, une solution de 5-chlorosalicylate de méthyle dans 200 ml d'éther anhydre, laisse revenir à température ambiante, puis maintient sous agitation à cette température pendant-une nuit. On verse alors le mélange dans un litre d'une solution glacée de chlorure d'ammonium à 10%, décante la phase organique, extrait la solution aqueuse par deux fois 150 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par trois fois 100 ml d'eau, la sèche ensuite sur sulfate de magnésium et la traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide et obtient 39 g de produit sous forme d'huile que l'on soumet à une chromatographie sur colonne de silice H, sous pression, en éluant au chlorure de méthylène. On obtient après fractionnement et évaporation du solvant sous vide, 13,9 g de produit attendu. ANALYSE : C11 H11 2 Cl Calculé : C% 62,72 H% 5,26 C1% 16,83 Trouvé : 62,9 5,4 16,8 EXEMPLE 7 : /4H/ 1,3-beflzodioxin-2-carboxylate de potassium On mélange 38,4 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans de l'huile, 10 g de dibenzo 18-couronne-6 et 385 ml de dioxanne anhydre, ajoute ensuite, goutte à goutte, à température ambiante et sous bonne agitation, une solution de 24,6 ml d'acide dichloroacétique dans 150 ml de dioxanne anhydre, introduit une solution de 24,8 g de 2-hydroxybenzène méthanol dans 100 ml de dioxanne anhydre, chauffe ensuite à 900C pendant 10 heures, refroidit à température ambiante, verse le mélange sur de la glace, lave la phase aqueuse par deux fois 100 ml d'ether, acidifie la phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2 N et extrait par trois fois 200 ml d'éther, lave la phase organique par trois fois 80 ml d'eau, extrait par une solution saturée de bicarbonate de so doum, puis par trois fois 150 ml d'eau, lave la phase aqueuse d'extraction par trois fois 100 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N et extrait par trois fois 150 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par trois fois 80 ml d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et la traite au charbon actif, élimine le solvant sous vide et obtient 53 g de produit sous forme d'huile que l'on dissout dans 50 ml de méthanol. On ajoute, goutte à goutte, à une température inférieure à 100C, une solution obtenue par dissolution de 11,2 g de potasse en pastilles dans 200 ml de méthanol en agitant 15 minutes à température ambiante, puis filtre et recueille le précipité, le lave à l'éther, obtient 19,4 g de produit attendu. ANALYSE: Cg H7 O 4 Calculé : C% 49,53 H% 3,23 Trouvé : 49,9 3,3 SPECTRE R. M.N. CDCl3. 60 MHz - Hydrogène en position 2 à 322 Hz - Hydrogènes en position 4 à 304 Hz - Hydrogènes aromatiques à 430 Hz EXEMPLE 8 :Acide /4H/ 1, 3-benzodioxin-2-carboxyiique On dissout 4,65 g de /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxyiate de potassium dans 93 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, ajoute, goutte à goutte, à 10 C, 11,2 ml d'acide chlorhydrique 2N, agite pendant 2 heures à température ambiante te, extrait par trois fois 100 mi d'éther, puis lave la phase éthérée par deux fois 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le sol vant On obtient 3,8 g de produit qui cristallise par addition de cyclohexane.On recristallise dans 220 ml de cyclohexane et obtient 3,4 g de produit attendu. F = 880C ANALYSE : Cg H804 Calculé : C% 60,00 H% 4,48 Trouvé : 60,0 4,5 SPECTRE R.M.N. CDCL3 90 MHz Hydrogènes en position 4 à 455 Hz - Hydrogène en position 2 à 498 Hz - Hydrogène de COOH à 560 Hz - Hydrogènes aromatiques de 620 à 660 Hz EXEMPLE 9 : 6-chloro 4,4-dimethyl /4H/ 1,3 benzodioxin 2-carboxylate d'éthyle. Qn mélange sous agitation 2,3 g d'éthanol, 30 ml de benzène anhydre, 3,03 g de triéthylamine, ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 9,4 g de chlorure de l'acide 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin 2-carboxylique (obtenu au stade A de l'exemple 3) dans 50 ml de benzène anhydre, agite 6 heures à température ambiante, filtre, essore-le précipité, lave le filtrat avec 70 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec deux fois 70 ml d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et la traite au charbon actif, élimine le solvant sous vide et obtient 8,4 g de produit que l'on soumet à une chromatographie sur colonne de silice H en éluant au chlorure de méthylène, obtient, après fractionnement et évaporation du solvant, 6,3g d'une huile que l'on distille (Eb. 0,05 ~ 114-1150C),obtient 5,3 g de produit attendu sous forme d'huile qui cristallise à une température inférieure à 50 C. ANALYSE : C13 H15 Cl 4 Calculé : C% 57,68 H% 5,58 C1 13,10 Trouvé : 57,5 5,-6 12,9 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - Hydrogènes de COOC2H5 à 76-83-90 et 253-260-274 Hz - Hydrogènes des CH3 en position 4 à 97,5 et 99 Hz - Hydrogène en position 2 à 330 Hz - Hydrogènes aromatiques 413 à 441 Hz EXEMPLE 10 : Chlorhydrate du 6-chloro 4,4 diméthyl /4H/ I ,3- benzodioxin 2-carboxylate de 2- (di éthyl amino) éthyle. On mélange sous agitation 250 ml dediéthyl amino étha- nol et 50 ml de benzène anhydre, ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 3,4 g de chlorure de l'acide 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ -l,3-benzodioxin 2-carboxylique (obtenu au stade A de l'exemple 3) dans 50 ml de benzène anhydre, agite 5 heures à température ambiante, filtre,essore le précipité, le lave à 11 éther, seche, obtient 7,2 g de produit que l'on recristallise dans 70 ml d'isopropanol, sèche et obtient 3,3 g de produit attendu. F = 159 C ANALYSE : C17 H25 NO4 Cl2 Calculé : C% 53,97 H% 6,66 NE 3,70 Cl% 18,74 Trouvé : 54,0 6,7 3,7 18,9 SPECTRE R.M.N. CDC13 60 MHz - Hydrogènes aromatiques de ~ 407 à 435 Hz - Hydrogènes des CH3 en position 4 : 95 et 98,5 Hz - Hydrogènes des CH3 des radicaux éthyle à "80-87-94 Hz - Hydrogènes des CH2-N- : 184 à 220 Hz - Hydrogènes de COOCH2 à # 286-291-296 Hz - Hydrogène en position 2 à 333 Hz - Hydrogène mobile à 590 Hz EXEMPLE 11 : 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1, 3-benzodioxin 2-carboxylate de 2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)méthyle. On dissout 17 g de 2,2-dimethyl 4-hydroxy-methyl 1,3 dioxolane dans 150 ml de benzène anhydre, ajoute 13 g de triéthylamine, puis on coule, goutte à goutte sous agitation à la température -ambiante, une solution de 33,5 g de chlorure de l'acide 4,4-diméthyl 6-chloro/4H/1,3-benzodioxin -2-carboxylique (obtenu au stade A de l'exemple 3) dans 250 ml de benzène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 5 heures, filtre recueille- le filtrat, le lave par deux fois 80 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore le solvant, obtient 41,8 g d'huile brune luron purifie par chromatographie sous pression en éluant au chlorure de méthylène. On obtient 17,3 g de produit attendu qui cristallise dans l'hexane. F = 450 C ANALYSE : C17 H21 C1 6 Calculé : C% 57,22 H% 5,93 C1% 9,94 Trouvé : 56,9 6,1 10,0 SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - Hydrogène en position 2 à 323 Hz - Hydrogènes de - Hydrogènes de - Hydrogènes des radicaux méthyle, du radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl) à 80-84 Hz - Hydrogènes des CH3 en position 4 à -93-95 Hz - Hydrogènes aromatiques de 401 à 430 Hz. EXEMPLE 12 : 6-chloro 4,4-dimethyl /4H/ 1,3-benzodioxin 2-carboxylate de 2, 3-dihydroxypropanyle. On dissout 0,55 g de 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin 2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl) (obtenu à l'exemple 13) dans 20 ml de dioxanne, ajoute 0,5 ml d'eau et 0,2 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On porte la solution à 750C pendant 2 heures, élimine le solvant sous vide reprend le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, élimine le solvant et obtient 0,3g de produit attendu sous forme d'huile. SPECTRE R.M.N. CDCl3 60 MHz - Hydrogène en position 2 à 330 Hz - Hydrogènes de - Hydrogènes de - Hydrogènes des - Hydrogènes des CH3 en position 4 à 96-38 Hz - Hydrogènes aromatiques de 424 à -434 Hz EXEMPLE 13 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Acide 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxy- lique .................................... 300 mg - Excipient q.s.pour un comprimé terminé a ..... 500 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 14 On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: - Acide /4H/1,3-benzodioxin-2-carboxylique 300 mg - Excipient q s.pour une gélule terminée à ....... 500 mg (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium,aérosil). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Détermination de la toxicité aiguë : Le toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en suspens ion dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéri tonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine On a déterminé la dose létale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants PRODUIT DE L'EXEMPLE : DL 50/mg/kg - 1 - 200 2 450 2) Détermination del'action hypolipémiante : L'étude a été pratiquée sur des lots de 8 rats mâles de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 200 g environ. Les animaux reçoivent un regime qui contient 50% de saccharose et qui est enrichi en cholestérol (1%). Ils sont traités pendant 10 jours avec le produit à tester qui est administré en suspension dans l'eau additionnée de carboxyméthylcellulose, par sonde oesophagienne. Les animaux sont maintenus à jeun 16 heures après la dernière administration de produit, puis exsanguinés par ponction abdominale et sur le sang prélevé sur héparinate de sodium on réalise des dosages de triglycérides, de cholestérol et de lipides totaux, selon les méthodes suivantes - Dosage des triglycérides (Détermination semi-automatique) technique de G. KESSLER et H. LEDERER, Automation in Analytical Chemistry, New-York, 341 (1965), modifiée par J.R. CLAUDE et F.CORRE, Ann.Biol. Clin.26, 3-4, 451 (1968); - Dosage du cholestérol Technique de J. LEVINE, Symposium Technicon 1967,Vol.l, 25, adaptée au système auto-analyseur I. - Dosage néphélémétrique des lipides totaux Détermination semi-automatique par H.C. GIRARD, J. CANAL, J. DELATTRE et J. PEYNET, Symposium Technicon 1970, PARIS. On a déterminé les variations (exprimées en pourcentages) des taux de triglycérîdes, de cholestérol et de lipides totaux après administration de différentes doses de produit à tester, chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants PRODUIT DE Doses mg/kg VARIATION % DU TAUX DE L'EXEMPLE /Jour Triglycérides Cholestérol Lipides totaux 1 50 -11. -37 -39 2 50 -11 -23 -28 REVENDICATIONS 1) - Les produits de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone,un radical dialcoylaminoalcoyle dont les radicaux alcoyle contiennent de 1 a 5 atomes de carbone, un radical (2,3-dihydroxypropanyl), un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)mé-thyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radicalatcoyle contenant de 1 5 atomes de carbone, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radicqlalcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radicaléthényle, un radical cyclohexyle ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclohexane et R5 représente un atome dthydrogene ou un atome d'halogène, sous formes racémiques ou optiquenent actives ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux, d'aluminium; d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que les sels d'addition d'acides des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle RI représente un radical aialcovlaminoalcoyle. 2) - Les produits et sels tels que définis à la revendica tion .1, caractérisés en ce que dans la formule I, R3 etR4 sont identiques. 3) - Les produits et sels tels que definis à la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule I, R3 et R4 identiques,représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant-de I à 5 atomes de carbone. 4) - L'acide 6-chloro 4,4-diméthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2carboxylique sous ses formes racémique et optiquraent actives. 5) - L'acide 6-chloro 4,4-diéthyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2carboxylique sous ses formes racémique et optiquement actives. 6) - L'acide /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous ses formes racémique et otiquement actives. 7) - Procédé de preparation des produits et sels tels que définis à la revendication 1, sous formes racémiques et optiquement actives, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il dans laquelle R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées à la revendication 1, avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule III dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'un agent de condensation. basique et obtient un sel de métal alcalin d'un acide correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R1 représente de I'hydrogène, sel que, si désiré, l'on traite par un acide pour obtenir l'acide de formule I correspondant et, si désiré, traite cet acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide par un alcool de formule R'1OH dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoyle dont le radical alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)méthyle et,si désiré, hydrolyse le produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical (2,2-dimethyl 1t3-dioxolan-4-yl)methyle pour obtenir le produit de formule I correspondant dans lequel R1 représente un radical 2,3-dihydroxyPropanyle et, si désiré r traite le produit de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par une base pour en former le sel et, si désire, traite le produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle par un acide pour en former le sel et de plus, si desiré, isole les produits de formule I ou leurs sels sous formes racémiques ou optiquement actives. 8) - A titre de médicaments, les produits, tels que définis par la formule I de la revendication 1 sous formes racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les sels d'addition dtacides pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle. 9) - Les médicaments selon la revendication 8, caractéri sés en ce que dans la formule I, R3 et R4 sont identiques. 10) - Les médicaments selon la revendication 8 caractérisés en ce que dans la formule I, R3 et R4, identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de un à 5 atomes de carbone. 11) - A titre de médicament ,l'acide 6-chloro 4,4-dimLéthyl /4H/1,3-benzodioxin-2-carboxylique sous ses formes racémiques et optiquement actives. 12) - A titre de médicament, l'acide 6-chloro 4,4-diéthyl /4H/I,3-benzodioxin-2-carboxylique sous ses formes racémiques et optiquement actives. 13) - A titre de médicament, l'acide /4H/ 1,3-benzodioxin-2 -carboxylique sous ses formes racémique -et optiquement actives. 14) - Les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tèls-que définis à l'une quelconque des revendications 8 à 13 15) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits tels que définis par la formule générale I de la revendication 1 - le 5-chloro a, -diéthyl 2-hydroxy benzène méthanol; - le 5-chloro a, a-dicyclohexyl 2-hydroxy benzène méthanol; - le 4-chloro 2/(1-hydroxy)-cyclohexyl/phénol; - le 5-chloro a, a bis (éthényl) 2-hydroxy benzène méthanol. 16) - Les produits de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoyle dont les radicaux alcoyle contiennent de 1 a 5 atomes de carbone, un radical (2,3-dihydroxypropanyl), un radical (2,2-diméthyl 2,3-dioxolan-4-yl) méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenat de 1 à 5 atomes de carbone, un radical éthényle, un radical cyclohexyle ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclohexane et R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, étant entendu que l'un au moins des deux substituants R3 et R4ne représente pas de lthydrogène, sous formesracémiques ouoptiquement actives ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que les sels d'addition d'acides des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical dialcoylaminoalcoyle. 17) - Les produits et sels tels que définis à la revendication 16 caractérisés en ce que dans la formule I, RJ et R4 sont identiques. 18) - Les produits et sels tels que définis à la revendication 16, caractérisés en ce que, dans la formule I, R3 et R4 sont identiques et représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 192 - Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que, dans la formule II, l'un au moins des deux substituants R3 et R4 ne représente pas de l'hydrogène.