Brevet FR2421611A1 — publié le 19791102

En 1862 Pasteur découvrait que la fermentation était due a des microorgantsmes. Un an après, Lister étudiait déjà l'activité antiseptique du phénol et de se dérivés. Rapps /3/ introduisait un atome de chlore dans les molécules de crésol et xylenol, augmentant ainsi leur activité bactéricide en solution aqueuse.Colebrook et Maxted / 1/ renonçaient à l'utilisation du lysol au cours des accouchements et proposaient celle du chloroxylenol, désinfectant cutané, actif contre le streptocoque hémolytique et déprouvu d'effet nécrosant ou irritant sur la peau Le monochloroxylenol /4 chlore 3:5 xylenol/, puis le dichlo roxplenol / 2:4 dichloro 3:5 xylenol/ ont été introduit comme an- tiseptiques corporels, puis pour désinfecter les instruments médicaux a cause de leur haut effet contre les cocci a gram positif. Les xylenols sont aussi largement utilisé comme conservateurs /2/. Nous avons étudié la valeur antiparasitaire des xylenols et nous avons trouvé que certains substances diminuent l'activité antiparasitaire des xylenols, comme certains l'huils /Oleum Adonise/ et pomades / unguentum simplex, vaselina alba/. Autrement nous avons trouvé que l'effet antiparasitaire peut être élèvé en associant les xylenols avec l'autre substance elles même sans l'activité antiparasitaire ou avec certain faible effets Ces activateurs élèvent la valeur antiparasitaire d'une mainère differente. Nous distingons les activateurs forts et faibles.II y a meme des activateurs qui augmentent l;'activité antibacterienne des xylenols, comme les terpenoides de pin Nous avons trouvé ces activateurs du xylenol: Acide undecylenique, acide ascorbique, alcool phenylethylique, aspartate de Fe, benzoite d'ethyle, camomille, camphore, carbopol, cresol, 1-cystein, fer chlorure, fer citrate, fer glycérophosphate, fenouil, menthene- I ol, menthol, di-méthionine, oleate de monoethylamine, oletate de sorbitol, pin / codex/, pulvis liquiritiae, ricionleste, salicylate de menthyle, serpolet, sulfonates d'alcools gras, terpine hydratée, triaethanolamine, thymol. Nous avons observé que les sylenols possèdent certains pro- priètés qui n'ont pas été conues Jusqu à aujourd'hui dans la lit- térature /annexe/, c est l'effet anti-inflammatoire et l'effet antiulcère. tes activateurs sont capables d augmenter specifique- ment l'une ou l'autre de ces activités. Nous reconnaissons ces effets differents des xylenols /4:chloro 3:5 xylenol et 2:4 dichloro 3:5 xylenol/ élévés par les activateurs spéàcifiques: 1/ Valeur autiséborrhoique: Xylenol /0,010,006 %/ : FeCl3 /0,1 %/.2/ Prevention de développement du Trichophyton interdigitale et Epidermophyton floccosum : Xylenol 0,1 1,0 %, Carbopol 934 Goodrich Company 1%, Triaethanolamine 1,0%, Arome Floranthine 0,5%. 3/ Valeur Anthelmintique: Xylenoli 0,02%, Pulvis liquiritiae comp. 5%.Massae pil ad 100%. 4/ Effet contre les poux: Xylenol 0,1- 0,005%, Ricinoleate 5- 20%, sulfonates d'alcools gras 10%. 5/ Effet contre les tiques, lespouces, les punaises: Xylenol 0,2 -0,008 %, oleate de sorbitol 3-5 %, fer glycérophosphate 2%. 6/ Produit de désinfection et de désinsectisation des logements dl'animaux domestiques : Xylenol 0,025 %, Oxytoluen 0,02%, Oleum pini aromaticum 0,01 %. 7/ Produits destinés à la lutte contre les maladies cryptopgarniques des cultures : A/ Cultures /traitement fongicide du sol/. B/ Arbres fruitiers /traitement fongicide des plaies et chancres. C/ Betteraves /traitement fongicide de abettrave. Cercosporiose de la betterave. D/ Céléales : blé, orge, avoine, seigle / traitement fongicide/.E/ Houblon, lin, mais, pomme de terre, riz, sorgo, tabac, tournesol, cultures lé- gumières, cultures ornementales, arbres forestiers, culture tropicales, jardins d'amateurs /traitement fongicide/: Xylenol 0,04 0,06 %,. Ricinoleate de triethanolamine 15%, feer chloure 0,05%. 8/ Produits destinés à la lutte contre les micro-organismes des matières végetales : Xylenol 0,02 - 0,06 %, p-menthène- 1 ol-8 /0,03 % /. 9/ Produits destinés a la lutte contre les insectes et acariens misibles aux cultures : 'Xylenol 0,04-0,08, Methionin 0,02% DL- Aspartate de fer 0,01 %. 10/ Produit déstiné à la désinfection des piscines : Xylenole /0,00004%, Oxytoluen /0,00006%/, oleate de monoethanolamine / 0,00001 %/. Bibliographie : 1/ Colebrook, L. et Maxted, W.R. : J. Obst and Gyn. Brit Emp. 40, 966, 1933, 2/ Meyer, J. et Rohn, R. : Fette, Seifen, Anstrichm., 69, 536, 1967. 3/ Rapps, N.F. : Chemist and Durggist, 16, 6, 1932. influence du dichloromethaxylenol sur l'inflammation non microbienne et sur les ulcères expérimeentaux. Inflammation a/ Oédèmes plantaires. On utilise pour cet essai des mâles, pesant de 180 g à 200 g. On injecte 0,1 ml a une solution de dextran à 0,6S, dans le coussinet plantaire de la patte gauche du rat. On apprecie l'importance de l'oedème par plethysmographie. On adminlstre les substances étudiées par soLe intramusculaire 15 minutes avant l'injection intraplantaire ou au moyen d'une sonde g astrique 30 minutes avant. B/ Granulomes- Carragénine.L'injection sous cutanée de 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2% au niveau de la région latérodorsale droite provoque la !armation de granulomes que 1 on prélève au 5ème jours On déter- mine le poids de chaque granulame et on calcule la concentration des aminoscides en mg d'isoleucine dans 500 mg de granulome après lyophilisation. Les substances étudiées sont administrées par l'intermédiaire d une sonde gastrique 1 fois par jour, durant 3 jours consécutifs. c/ Mifration des leucocytes dans Eponges de polyéthylène.Chez des râts mâles, pesant 140- 160g on pratique une incision intraseapulaire et on introduit stérilement une epon- ge de polyéthylène stérile. On suture l'ensemble et on administre aussitot après, les substances étudiées, par voie IM ou au moyen d une sonde gastrique 24 heures plus taris on prélève les éponges, chacune d elles est placée dan 1 tube contenant 1 ml de solution acétique. On agite chaque tube 30 minutes et on calcule le nombre de leucocytes dans la acellule de Büuker /meopta/. Ulceres expérimentaux chez le rat. On utilise des rats Wistar mâles de 180 à 220 g, que l'on encage séparement durant 4 jour, les maintenant dans un jeune total. On leur administre I foins par jour au moyen d une sonde gastrique, les substances suivantes : Groupe I. : acide acétylsalicylique /50mg/kg/ en suspension dan 1 ml de sérum physiologique. Groupe II.: dichloroméàthaxylénol /3,2mg/kg/ dissous dans 1 ml de sérum physiologique. Groupe IIIo dichlorométhaxylenal /6,4mgZkg/ dissous dans 1 ml de sérum physio- logique. Groupe IV: sérum physiologique /I ml/. Témoins. Le 4è jour, on tue les rats par du chloroforme. On ouvre la cavité ab dominale, on isole soigneusement l'estomac que l'on enlève et découpe selon la grande courbure. A l'aide d'une lupe micrométrique gress ant 60 fois an observe les dommages provoqués au niveau gastrique. L'index d'ulcération est exprimé selon Pfeiffer. Résultats: Figure 1 - L'injection intraplantaire de dertran entraine la rapide apparition d'un oedème dont l'intensité maxima se produit a la 90è minute, au cours de nos essais. - Le dichloromethaxylénol administré par voi intramusculaire à la dose de 0,604mg/kg provoque une diminution peu signigicative de cet oedème /8, 7%/:, mais a une dose supérieure de 3,20 mg/kg, l'oedème est supprimé - L'acide acétylsalicylique /500 mg/kg/ diminue l'oedème de 37,1% par rapport aux témoins. Figure 2- Le dichloromethaxylénol, administré au moyen d'une sonde gastrique, provoque une diminution de l'oedème de 12,8% à faible dose; de 47,6 % à dose plus élevée. -L'acide acétylsalicylique /500mg/kg/, diminue de 37,1% par rapport aux témoins, Figures 3 et 4 - Le poids du granulome provoqué par la carragénine se trouve réduit chez les rats traités par le dichlorométhaxylénol: réduction de 9,5% à la dose de 0,60 mg/kg, réduction de 94,3% à al dose de 3,20mg/kg.L'acide acétylsalicylique /500mg/ kg/ provoque une diminution de ce granulome 52,5%- figure 3.- La diminution des amino-acides est de l'ordre de 21,0% /après la dose inférieurs de dichloromethaxylénol/ et de 6,4% /après l'acide acétylsalicylique/- figure 4. Figure 5- La migration des leucocytes vers l'éponge de polyéthylène est réduite chez les rats qui ont reçu du diclorométhaxylénol par voie intramusculaire: diminution de 520% à la dose de 0,604 mg/kg - diminution de 1966% a la dose de 3,20mg/kg- L'acide acétylsalicylique /50mg/kg/ provoque une diminution de 629 %. L'adiminostration de ces mêmes substances au mayen d'une sonde gastrique déclenche une diminution de : 55,5% dichloromethaxylénol /0,604mg/kg/, 1206% dichloromethaxylénol /3,20 mg/kg/, 34% acide acétylsalicylique /500mg/kg/.Figure 6- Les ulceres gastriques ne se sont manifestés que chez les rats ayant re- çu de 1 acide acétylsalicylique. Dans ce groupe, 2 d'entre eux sont morts avant la fin de l'essai /perforation de l'ulcère/. Les 2 doses de dichlorométhaxylénol adiminsotrées /3,2mg/kg et 6,4mg/kg/ n'ont provoqué aucun changement au niveau de la paroi gastrique. Sur le groupe témoin seules quelques pétéchies ont été observées au niveau de l'estomac de 2 rats. L'action anti-inflammatoire du dichloromethaxylénol est nette. I1 peut sembler curieux que de telles propriétés n'aient pas été connues auparavant. Cette substance en fait, a été exclusivement étudiée par rapport à l'infection et jamais par rapport à l'inflammation non microbienne. Il ressort de notre étude que l'injection de dichloromethaxylénol est plus active par voie NI que par l intermédiaire d'une sonde gastrique, ces 2 voies d administration étant cependant toutes deux efficaces. L'étude a porté sur 3 types différents d'inflammation. Nos substances se sont montrées chaque fois actives; Les essais ont mis en évidence que le dichlorometha- xylénol était un anti-inflsmmatoire beaucoup plus fort que l'acide acétyl salicylique.Il est bien connu que les anti-inflammatoires stéroidaux et également non-stéoidaux /acide acétyl salicylique, phénylbutazone, indométhacine/ provoquent des ulcères et parfois des hémorragies gastrointestinales. Pour la première fois, nous rencontrons avec le dichlormethaxylénol, un puissant anti-inflam- matoire qui ne soit pas ulcérogène, ne produise pas d'hémorragies gastro intestinales et qui, en outre, posséde des propriétés antibactériennes, antivirales, fongicides, antelmintiques et insecticides. Nous pouvons donc utiliser cette substance non seulement par voie externe sur la peau ou les muqueuses, mais aussi par voie interne. La concentration dans le sang du para-chloro-méthyl-xyld- nol reste longtemps assez élevée.Cela permet d'espérer l'emploi du dichlorométhaxylénol dans les cas où lon doit supprimer en meme temps infection et réaction inflammatoire au-dessus des normes physiologiques et dans les cas ou l'on doit traiter l'infection, suivie d une réaction inflammatoire pathologique. Résumé : Le désinfectant "dichioromethoxylénol n 8 été testé ex périmentalement chez l'animal, sur 3 types différents d'inflamma- tion non microbienne. On a trouvé qu'il possédait une activité anti-inflammatoire plus forte que celle de l'acide acétylsalicy- lique, tout en ne provoquant pas comme ce dernier des ulcères et des hémorragies gastriques. Le dichloromethaxylénol est donc une substance intéressante puisqu elle possède une activité antimicrobienne et une activité anti-inflammatoire dépourvue d'effet ulcérogène. Influence du dichloromethoxyléncl et de l'acide acétylsalicylique injectés par voie I.M sur l'oedème plantarie chez le rat : -Les lots renferment 20 rats, -Les traits verticaux représentent l'écart-type moyen -En ordonnée : augmentation en % du volume de la patte. -En abscisse : temps en minutes. A la 90è minute aucune différence significative par rapport aux temoins pour la dose inférieure de dichloromethaxylénol (0,604 mg/kg) différence tres significative pour la dose supérieure de dichloromethaxylénol $(3,2 mg/kg) p Influence du dichlomethazylénol et de 1 acide acétylsalicylique adimisitrés par sonde gastrique sur 1 bedème plantaire chez. le rat Poids du granulome à la carragénien, extirpé à son 5è jour d'évolutio : . Le poids total du granulome est exprimé en grammes . Les traits verticaux représentent l'écart-type moyen . les lots renfenement 10 rats Seul le dichloromethaxylénol (dose supérieure) diffère des témoins de mainère très significative p Fig. 4 Dosage des amino-acides apres hydrolyse par la ninhydrine . les résultats sont exprimes en mg d1 isoleucine par 500 mg de granulome. . Les traits verticaux représentent l'ecart-type moyen. . Les lots renferment 10 rats. La dichiorornéthaxylénol diffère des tetroins de manière très significative Fig. 5 Nombre de leucocytes retenus dans les éponges de polyéthylène (implantation sous cutanée) - chaque volume traduit 50 observations - les lots renferment 10 rats - en ordonnée : nombre de leucocytes (cellule de bürcker) - en abscisse . I.M injection intramusculaire . G administration par la sonde gastrique - les traits verticaux représentent l'écart-type moyen. Différence très significative entre les groupes correspondant à un même mode d'adiminstration. Différence entre la voie intramusculaire et la voie gastrique dichlorométhaxylénol (inf) P 0,01 dichlorométhaxylénol (sup) P 0,05 acide acétylsalicylique P 0,05 Fig. 6 Ulcères gastriques expérimentaux provoqués chez le rat. - l'index d'ulcération est calculé selon Pfeiffer (25) - les lots renfement 20 rats le groupe traité par l'acide acétylsalicylique diffère des autres groupes de mainère très significative (P 0,01) REVENDICATIONS 1/ Médicament en application thérapeutique en tant que anti-inflam- matoire composé de dichloromethaxylelnol.