Brevet FR2414335A1 — publié le 19790810

La présente invention concerne le domaine de médecine et a notamment pour objet un médicament à action végétotrope et antiépileptique marquée pour le traitement des affections neuro-psychiques. On sait que les médicaments synthétiques destinés au traitement des affections neuro-psychiques avec troubles paroxystiques et végétovasculaires persistants et syndrome d'épilepsie temporale ont trouvé de larges applications à partir des années 50-60 du XXe siècle. Parmi ces médicaments on classe en premier lieu ceux du groupe des tranquillisants, par exemple : diazépam, chlordiazépoxyde, nitrazépam, tazépam et autrés. Ils contiennent à titre de principe actif des dérivés de la benzodiazépine. Parmi ces médicaments, le diazépam et le chlordiazépoxyde exercent l'action végétotrope et antiépileptique la plus marquée. Cependant le traitement de telles affections à l'aide de ces médicaments n'est pas suffisamment efficace.En particulier, dans le cas du syndrome diencéphalique avec crises végétatives marquées, l'utilisation des tranquillisants à action végétotrope ne favorise qu'une certaine atténuation de l'affection, mais la fréquence des accès végétatifs ne se modifie généralement pas et conduit fréquemment à une perte persistante de la capacité de travail des malades. De même, dans le cas de 11 épilepsie temporale avec accès psychosensoriels, psychomoteurs et végétatifs, le traitement aux tranquillisants de la série benzodiazépine ne conduit qu'à une atténuation temporaire de l'activité paroxystique et ne prévient pas le développement des troubles psychiques. On a tenté de recourir au traitement chirurgical de malades atteints d'épilepsie temporale, ce qui témoigne de l'efficacité insuffisante de la thérapie médicamenteuse.De plus, aussi bien lediazépam que le chlordiazépoxyde exercent une action relaxante importante et, en cas d'emploi prolongé, provoquent des phénomènes de relaxation (indolence) et de fatigue0 Les tentatives faites pour traiter les mêmes affections par des préparations à la magnésie, par les vitamines, l'ionophorèse du calcium, le dimendrol, la novocaïne et les sédatifs d'origine végétale (préparations de belladonne, de valériane) n'assurent qu'un effet thérapeutique temporaire et peu prononcé.Par ailleurs, les affections s'accompagnant de troubles des fonctions végétatives lors des altérations organiques du cerveau et entrant dans la catégorie des affections psychosomatiques, sont largement répandues et le problème de leur traitement médicamenteux n'est pas encore résolu, La présente invention a pour but de procurer un nouveau médicament pour le traitement des affections neuro-psychiques, médicament qui possèderait une action végétotrope et antiépileptique plus marquée et manifesterait une activité thérapeutique plus efficace. On s'est donc proposé de trouver, pour ledit médicament, un principe actif exerçant une action végétotrope et antiépileptique marquée et serait utile pour le traitement des affections neuro-psychiques. Ce problème est résolu du fait que le médicament à action végétotrope et antiépileptique marquée pour le traitement des affections neuro-psychiques, du type comprenant un principe actif et un excipient, est caractérisé, suivant l'invention, en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de l'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique de formule On peut utiliser à titre d'excipient l'amidon et/ou le stéarate de calcium. La teneur en principe actif des comprimés est d'environ 83,3% en poids. L'utilisation des produits phosphorés (y compris le composé proposé dans la présente invention) ne possédant pas de propriétés anticholinestérasiques et qui seraient utilisés en qualité d'agents neurotropes et psychotropes n'a pas été mentionnée jusqu'à présent dans la littérature, Le médicament proposé, en manifestant des propriétés de tranquillisant relativement faibles, exerce son action principalement sur les centres de régulation végétatives dans les structures limbiques et diencéphaliques du cerveau, dans lesquelles se situe aussi le foyer épileptogène dans le cas de l'épilepsie temporales L'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique (HADph) se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche sans odeur, d'une saveur amère, stable lors de son stockage tant sous forme de poudre que de so-lutés, et se conserve sans altérations pendant 2 ans et plus. Dans les essais effectués sur des animaux, le produit en question a manifesté une nette action sédative. Administré en doses tolérables, le produit provoque chez la souris et le rat, à partir d'une dose égale à 1/3 de la dose maximum tolérée (DMT), un état de dépression sans passer en "position latérale"0 L'administration du produit par voie intrapéritonéale à une dose égale à 1/3 de la DMT une heure avant l'expérience entrain chez la souris un trouble de la réaction d'orientation. L'interaction entre le HADph et les narcotiques et somnifères a révélé son action potentialisante par rapport à l'hexenal, au barbamyl, à l'uréthane et au chloral hydraté, avec manifestation des propriétés d'un vrai potentialisateur suivant Brodie. L'action potentialisante du médicament par rapport au barbamyl s'estfnanifestée déjà à une dose égale à 1/7 de la DMT. Administré sur fond d'action de l'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique au bout de différentes périodes (2 et 22 heures), l'hexenal a provoqué un sommeil de durée identique dans les deux cas : on peut donc supposer que le médicament n'inhibe pas l'activité de la monoamineoxydase. Le HADph n'exerce aucune influence sur la température du corps des souris à une dose de 30 mg/kg (1/7 DMT) et de 60 mg/kg (1/3 DMT), mais à 200 mg/kg (DMT) il exerce une action hypothermique 1,5 à 3 heures après son introduction, en abaissant la température du corps de 4,30 et 3,49=respec- tivement. Le HADph accentue aussi l'action hypothermique de l'adrénolytique central, l'aminazine (chlorpromazine). Cela témoigne des propriétés tranquillisantes de l'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique. Le mécanisme de l'action de.l'hydrazide d'acide diphényl phosphinylacétique est lié à son action adrénolytique centrale. Le médicament prévient chez 60% des souris la mort provoquée par la dose léthale de la cocaïne. Il manifeste également une action protectrice contre la toxicité de l'amphétamine (phénamine) en sauvant de la mort 30 à 60% des souris0 Dans une gamme de posologies étendue (de 10 à 400 mg/kg), le médicament provoque une diminution, confirmée statistiquement, de la durée de la stéréotypie due à la phénamine chez les rats, et à des doses élevées, prévient ladite stéréotypie. De plus, dans les essais effectués sur l'intestin isolé et lors de l'étude de l'influence sur la pression artérielle et la respiration des lapins, on a constaté l'absence de toute action adrénolytique périphérique de l'HADph. L'étude de l'influence de l'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique sur la fonction de l'intestin isolé des lapins, des rats et des cobayes en interaction avec l'acétylcholine, le chlorure de baryum, l'histamine et la sérotonine, a montré qu'il prévient l'action de la sérotonine sur l'intestin isolé des rats. On a également constaté que le HADph diminue la teneur en sérotonine du tissu du cerveau des souris0 L'effet antisérotonique de l'HADphpeut aussi expliquer le synergisme de l'HADph avec l'action d'un autre médicament phosphoré - la nibuphine - exerçant lui aussi une action antisérotonique. Comme la réserpine, l'HADph augmente la sensibilité des souris à l'action convulsive du corazol et de la caféine. Toutefois, contrairement aux antidépressants à l'hydrazine, qui sont des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), l'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique est dépourvue de toute propriété de cumulation dans l'organisme, ne potentialise pas la toxicité de l'apomorphine chez les souris, ne change pas la durée de la stéréotypie apomorphinique. De cette façon, si d'après l'influence sur la stéréotypie phénamique (amphétaminique) des souris l'HAnphmanifeste les propriétés d'un adrénolytique central, alors, d'après son influence sur la stéréotypie apomorphinique il manifeste celles d'un cholinolytiqueO Ceci est confirmé également par la propriété qu'a l'HADph d'affaiblir chez les souris les convulsions provoquées par la nicotine et d'augmenter avec cela la survie des animaux de 50%e Aucune action M-cholinolytique n'est exercée par l'HÂDph, il ntatténue pas le tremblement (tremor) arécolinique chez les souris et ne diminue pas sa durée. De cette façon, lthydrazide d'acidè diphénylphosphinyl acétique a manifesté dans les essais sur les animaux une action dépressive due à son effet adrénolytique, et aussi, peut être, N-cholinolytique. Quant à l'influence du produit sur les convulsions provoquées chez les animaux dans l'expérience, elle semble être plus complexe, Le médicament ne prévient pas les convulsions provoquées par le corazol, la strycnine et la commotion électrique0 Cependant, à une dose de 20 à 100 mg/kg il prévenait ou diminuait dans 62% des cas la fréquence des accès convulsifs provoqués chez les lapins par une micro-injection de pénicilline dans le grand hippocampe. Le médicament dans les essais sur les souris provoque une action analgésique à partir d'une dose égale à 1/4 de la DMT. L'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique (HADph) en dose égale à 1/2 DMT provoque une action analgésique pendant 3 heures après l'introduction; en dose DMT l'action analgésique dure plus de 5 heures. L'HADph en dose 1/2 DMT accentue l'effet analgésique de l'analgine, et en dose 1/4 DMT, celui de la morphine. Lors de l'étude clinique chez 32 malades souffrant de la névrose végétative vasculaire, après traitement avec le médicament proposé, on a observé une fonction normale des systèmes sympathicoadrénalique et hypothalamo-hypophysarosurrénal. On a noté une excrétion nettement normale de l'adrénaline et des 17-oxycorticostéroIdes avec l'urée et une tendance à la normalisation de l'excrétion de la noradré naine La localisation des structures du cerveau possédant la plus grande sensibilité à l'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique a été étudiée chez les lapins avec des électrodes chroniquement implantées dans des structures diverses de l'écorce cérébrale et des formations subcorticales.On a constaté que l'HADph à une dose de 100 à 200 mg/kg diminue le niveau de l'activité électrique dans l'hippocampe et les noyaux amygdaliensO L'HADph n'exerce aucune action irritante locale, il est peu toxique : la DL50 de l'HADph chez les souris par voie intraveineuse est de 293 mg/kg. L'introduction intramusculaire aux lapins même en dose de 50 mg/kg n'a pas d'influence sur leur comportement. L'utilisation prolongée de llHADph (chez les souris - introduction intrapéritonéale en dose de 35 mg/kg - 1/9 DL50; chez les lapins - en dose de 50 mg/kg par introduction intramusculaire) ne provoque pas de modifications dans le sang et les viscères des animaux, comme l'ont conformé les recherches anatomohistologiques. Des observations cliniques portant sur l'action du médicament, objet de l'invention, ontété réalisées sur 157 malades atteints de diverses affections nerveuses et psychiques : névroses (neurasthénie, névrose hystérique, névrose obsessionnelle), dépression réactive et involutive, alcoolisme avec phénomènes d'abstinence alcooliquesévère, épilepsie temporale et syndrome diencéphalique (hypothalamique) avec crises végétatives-vasculairesO Le médicament a été employé sous forme de comprimés de 0,25 à 0,5 g de principe actif 0 La dose quotidienne moyenne était de 1,0 à 3,0 g (0,5 à 1,0 g de 2 à 3 fois par jour indépendamment du temps des repas).La durée du traitement étant d'une semaine à 1,5-2 mois, et dans le cas de l'épilep- sie temporale, jusqu'à 3-5 mois, L'observation clinique a permis de déceler une action tranquillisante du médicament moins marquée que l'action tranquillisante du diazépam et du chlordiazépoxydee Le médicament exerce une légère action régulatrice sur le sommeil nocturne perturbé chez les malades atteints de névroses, accélère l'approche du sommeil et diminue le nombre de réveils nocturnes.On a constaté également une excellente tolérance du médicament, l'absence de l'effet relaxant marqué propre aux dérivés de la benzodiazépine, et également d'autres complications et incidences secondaires0 L'avantage principal du médicament est son action marquée sur les troubles de la régulation végétative et son activité antiépileptique0 Chez 20 malades traités atteints de syndrome hypothalamique accompagné de crises végétatives sympatho-adrénaliques, on a obtenu dans 5 cas une amélioratioiconsidérable de l'état général avec cessation des accès végétatifs et rétablissement de la capacité de travail. Une réduction considérable de la fréquence des accès et une diminution de leur sévérité et également une amélioration de l'état général a été noté chez 12 autres malades.Tous ces malades avaient suivi auparavant plusieurs traitements dans un hôpital neurologique et y avaient reçu divers types de traitement, y compris des tranquillisants de la série benzodiazépine. Ce traitement n'avait donné' qu'un effet instable et insuffisant sous forme d'une amélioration insignifiante de l'état général et d'une diminution du nombre d'accès0 L'effet thérapeutique élevé du médicament proposé a été observé aussi chez les malades atteints de neurasthénie avec phénomènes de dystonie végéto-vasculaire marquée.A la fin de la première semaine de traitement au médicament, on a noté chez 8 des Il malades une amélioration considérable de l'état général, une diminution ou la disparition complète des accès végéto-vasculaires se manifestant par une tachycardie, une dyspnée, une élévation de la pression artérielle, une sensation d'anxiété et de peur, Chez 30 malades d'alcoolisme, dans un état de sévère abstinence alcoolique accompagnée de troubles végéto-vasculaires marqués et d'un état d'anxiété, une amélioration considérable de l'état général a été observée chez 25 malades pendant les deux premiers jours du traitement, tandis que parmi 30 malades d'un groupe témoin atteints de la même affection et ayant reçu un placebo, l'amélioration a été constatée seulement dans 10 cas. En tout, la période d'absti nonce'a diminué de 2 à 3 fois sous l'influence du médicament, objet de l'invention0 De bons résultats ont été obtenus également au cours du traitement de 18 malades atteints d'épilepsie temporale avec prédominance, dans l'aspect de l'affection, des accès psychosensoriels, psychomoteurs, végétatifs et émotifs. Tous ces malades avaient reçu auparavant, pendant plusieurs années, des préparations anticonvulsives et des tranquillisants du groupe des dérivés de la benzodiazépine. Ce traitement n'avait pas donné de résultats positifs chez la plupart d'entre eux. A la fin du traitement par le médicament proposé, chez 14 de ces malades les accès ont disparu ou leur fréquence a diminué de 2 fois et plus dès les premiers jours du traitement. En même temps l'état général des malades s'est amélioré, les états de dysphorie ont commencé à évoluer plus facilement, le comportement des malades est devenu plus ordonné. L'électro-encéphalographie a mis en évidence une atténuation de l'activité paroxystique et la normalisation des tracés. L'administration prolongée, pendant 2-3 mois, du médicament ne provoque pas de modifications de la composition morphologique et biochimique du sang et ne change pas 1' électrocardiogramme0 Comme le montrent les résultats cliniques exposés cidessus, le médicament proposé est doué d'une haute activité thérapeutique vis-à-vis des affections nerveuses et mentales accompagnées de troubles végéto-vasculaires et d'accès épileptiques sans convulsions, et il surclasse, de ce point de vue, les médicaments connus L'absence de complications et d'incidences secondaires, et également de l'accoutumence, ainsi que la faible toxicité du médicament permettent de l'utiliser pendant un temps prolongé, On peut l'employeur pour les suJets d'âge avancé- et séniles, et également chez les malades souffrant d'affections concomitantes des viscères, à l'exception de l'ulcère gastrique avec tendance à des aggravations fréquentes0 L'emploi du médicament n'empêche pas la conduite des moyens de transport automobile. L'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique de formule est un produit connu et peut être obtenu par réaction de l'éther éthylique d'acide diphénylphosphinylacétique avec l'hydrate d 'hydrazine. Un exemple non limitatif de préparation du produit conforme à l'invention est décrit ci-après. On place 296 g d'éther éthylique d'acide diphénylphosphinylacétique dans un ballon de 0,5 1 de capacités muni d'un thermomètre et d'un réfrigérant descendant. On ajoute au contenu du ballon 157,1 g d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange réactionnel à la température de 1200C en distillant simultanément l'alcool pendant 1,5-2 heures. La distillation de l'alcool terminée, on porte la température jusqu'à 1500C et on chasse par distillation l'hydrate d'hydrazine. Quand le contenu du ballon de distillation commence à se cristalliser, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 1000C et on chasse sous vide le résidu d'hydrate d'hydrazine sous une pression résiduelle de 10-15 mm de Hg. On refroidit le contenu du ballon et on recristallise dans 390 ml d'éther éthylique. On obtient 236 g d'un produit cristallin blanc, à point de fusion de 159 à 161Ce Le rendement est de 85% du rendement théorique. Trouvé, % : P 11,28; 11,35; N 10,14; 10,17 ;C14H1502N2P0 Calculé, % : P 11,31; N 10,22. L'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique est une poudre cristalline blanche sans odeur, de saveur amère Il est soluble dans l'eau (1:100), l'alcool, le chloroforme; il est insoluble dans le benzène et l'éther. Ce produit, en mélange avec l'amidon et/ou le stéarate de calcium, est mis sous forme de comprimés pesés de 0,30 g avec une teneur en principe actif de près de 83% (0,25 g). Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons si celle-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Médicament à action végétotrope et antiépileptique marquée pour le traitement des affections neuro-psychiques, du type comprenant un principe actif et un excipient, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif l'hydrazide d'acide diphénylphosphinylacétique de formule 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, à titre d'excipient, de l'amidon et/ou du stéarate de calcium. 3e Médicament suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la teneur en principe actif du médicament est d'environ 83% en poids.