Brevet FR2413353A1 — publié le 19790727

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, concerne un nouveau composé chimique, l'acétyl salicylate de N-méthyl glucamine, son procédé de préparation et son application en thérapeutique. Il est utile notamment dans le traitement d'algies diverses et, compte tenu de son action antiagrégante, dans la prévention de certaines thromboses. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ce principe actif associé à d'autres principes actifs connus. Les sels connus de l'acide acétyl salicylique sont en général très instables en solution aqueuse. C'est le cas des sels de métaux alcalins ou alcalino terreux; les sels de bases organiques sont hygroscopiques, possèdent une certaine amertume et sont instables en solution. Le nouveau dérivé de l'acide acétyl salicylique objet de l'invention présente l'avantage de pallier aux inconvénients précédemment rappelés tout en conservant les propriétés pharmacologiques connues de l'acide acetyl salicylique. Ce nouveau composé chimique est l'acétyl salicylate de N-méthyl glucamine de formule développée : Il est suffisamment stable en solution aqueuse pour être administré en perfusion ou par voie injectable (sous cutanée ou intraveineuse). L'amine organique servant à salifier l'acide acétyl salicylique permet d'obtenir un sel dont le pH en solution est voisin de 6 ce qui lui con fère une stabilité optimale. Les études de stabilité effectuées dans le cas de l'acide acétyl salicylique en fonction du pH ont démontré que la stabilité était maximale dans une fourchette étroite, le pH devant être compris entre 5 et 6. A ce pH la stabilité-du nouveau sel en solution est de plusieurs heures avant d'atteindre un taux de désacétylation supérieur à 2 %. Les modes de préparation suivants sont cités à titre d'exemples non li -mitatifs. 1) Préparation de l'acetyl salicylate de N-méthyl glucamine lyophilisé (F 1832) Dans 550 cm3 d'eau distillée, dissoudre 29,28 g de N-méthyl glucamine (0,15 mole) puis ajouter sous agitation (en maintenant la température au voisinage de 5"C) 27 7 d'acide acétyl salicylique finement broyé (0,15 mole). Cette solution est filtrée puis lyophilisée pour obtenir 56 g d'une poudre blanche légèrement hygroscopique mais facilement stabilisable. Le produit ainsi obtenu a les caractéristiques suivantes Formule brute : C16H25NO9 Cristaux blancs Point de fusion instantané Kèfler : v 460C Teneur en eau : 2 % environ Analyse élémentaire C, H, N conforme aux normes habituellement exiges. Le spectre infra-rouge est en accord avecla structure proposée et présente les bandes caractéristiques des groupes fonctionnels ÈOH et 2 C 0 bande large de salification, etc... Ce produit est très soluble dans l'eau. Il est possible d'obtenir des solutions contenant 30 % en poids de F 1832. 2) Préparation par lyophilisation en solvant non aqueux Il t possible d'effectuer la lyophilisation dans le dioxanne ou tout autre solvant compatible mais l'intérêt de cette variante est fonction de la toxicité du solvant utilisé et de la teneur résiduelle en solvant tolérable dans le produit fini. 3) Préparation par lyophilisation en présence d'adjuvants : La solution aqueuse peut être adjuvée par des quantités variables de glycine, de mannitol, de polyvinyl pyrrolidone, de dextran, de sucres, etc... L'intérêt de cette nouvelle variante est de diminuer l'hygroscopicité du produit final. La proportion de ces adjuvants peut être calculée de manière à obtenir par la suite des solutions injectables isotoniques. 4) Préparation extemporanée : Une solution aqueuse de N-méthyl glucamine est conditionnée séparément à une quai titré stoechiométrique d'acide acétyl salicylique en poudre. Au moment de l'utilisation en tant que médicament, il suffit de mélanger pour obtenir une solution injectable à pH voisin de 6. La proportion d'eau utilisable est variable et l'on peut obtenir des solutions dont la concentration varie de 1 à 25 % en poids. 5) Autres préparations A titre non limitatif sont citées les préparations qui sont réalisables à partir de solutions alcooliques d'acide acétyl salicylique en ajoutant la N-méthyl glucamine en poudre ou en solution. Le produit peut être récupéré par évaporation du solvant jusqu'à siccité de préférence sous léger vide; ou bien à la solution alcoolique ajouter un non solvant tel que l'éther pour faire précipiter l'acétyl salicylate de méthyl glucamine. Expérimentations lr Mise en évidence de la stabilité en solution L'acide salicylique formé par désacétylation en solution aqueuse est dosé au cours du temps. Après 4 h à 250C une solution aqueuse à 10 % en poids de F 1832 dont le pH est de 5,8 subit um désacétylation de l'ordre de 1 %; dans les mêmes conditions la désacétylation de l'acétyl salicylate de sodium est supérieure à 10 %. 2) Etude toxicologique L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris pesant 20 g envi ron après administration par voie intrapéritonéale. Les résultats obtenus sont comparés à ceux de l'acide acétyl salicylique. Produit DL 50 I.P. Acide acétyl salicylique 500 mg/kg Acétyl salicylate de N-méthyl glucamine 1000 mg/kg 3) Pharmacologie Les propriétés pharmacologiques de l'acide acétyl salicylique ont été recherchées : propriétés antalgiques (writhing test à la phényl benzoquinone). Activité antiagrégante vis-à-vis de l'agrégation au collagene et à 1 'ADP. Ces résultats sont en accord avec la teneur en acide acétyl salicylique du F 1832. A poids égaux, le F 1832 est plus actif que l'aspirinate de lysine sur le test des contorsions à la phényl benzoquinone. Les doses actives 50 sont respectivement de 36 mg/kg pour le F 1832 et de ltordre~de 75 mg/kg pour l'aspirinate de lysine. Applications thérapeutiques Compte tenu des propriétés pharmacologiques liées à la présence d'acide acétyl salicylique, ce nouveau composé moins toxique et administrable en solution aqueuse peut être utilisé en injection intra-musculaire pour traiter les algies rebelles et plus particulièrement les douleurs rhumatismales. Ce produit peut être utilisé dans le traitement symptomatique des hyperthermies. Ce principe actif peut être également utilisé par voie orale mais, compte tenu de ses propriétés physicochimiques spécifiques liées à la nature du sel, il présente surtout une supériorité pour les formes injectables. A titre d'exemple non limitatif, sont citées quelques préparations pharmaceutiques Formule 1 : (sachet) Acétyl salicylate de N-méthyl glucamine .......... 500 mg Excipient aromatisé q.s.p. ......................... 1 g Formule 2 : (comprimés) Acétyl salicylate de N-méthyl glucamine ............ 500 mg Mannitol . 2 200 mg Excipient aromatisé q.s. p. ...................1.. 1 g Formule 3 : (Sachet) Acétyl salicylate de N-méthyl glucamine ........... 250 mg Vitamine C ..................................... 500 mg Excipient aromatisé q.s.p. ....................... 1 g Formule 4: (injectable) Acétyl salicylate de N-méthyl glucamine ............ 700 mg Mannitol ........................................ 100 mg Glycine ....................................... 100 mg Eau stérilisée q.s.p. 5 ml Revendications 1) A titre de composé chimique nouveau, l'acétyl salicylate de N-méthyl glucamine de formule 2) Un procédé de préparation du composé chimique objet de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide acétyl salicylique avec une solution de N-méthyl glucamine, le sel ainsi obtenu étant ensuite récupéré par évaporation du solvant, lyophilisation ou précipitation. 3) Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la lyophilisation est effectuée dans l'eau ou le dioxanne. 4) Procédé selon les revendications 2 et 3 caractérisé en ce que la lyophylisation est effectuée en présence d'adjuvants tels que : glycine, mannitol, polyvinyl pyrrolidone, dextran, sucres, etc... 5) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des algies, le produit objet de la revendication 1. 6) Les compositions-pharmaceutiques contenant comme principe actif le produit objet de la revendication 1 seul ou associé à d'autres principes actifs thérapeutiquement compatibles. 7) Une préparation pharmaceutique solide contenant l'acétyl salicylate de N-méthyl glucamine lyophilisé