Brevet FR2394544A1 — publié le 19790112

La présente invention se rapporte à un Nouveau procédé de réduction stéréospecifique de la Quinidinone en Quinidine. La Quinidine a été préparée depuis-de nombreuses années par hemi-synthèse à partir de la Quinine. En effet, cet alcaloïde naturel du Quinquina très utile dans le traitement des maladies cardiaques (comme anti-arrythmique) ntest pas présent en quantité suffisante dans les écorces de quinquina pour assurer les besoins due l'industrie pharmaceutique. Tous les procédés utilises pour effectuer l'hémisynthèse de la Quinidine à partir de produits naturels sont des variations des réactions d'équilibres droxydo-réduction (oxydation d'OPPEN HAUER- réduction de MEERWEIN-PONDORFF) (Brevet allemandNO 883.154 (1953) 877.611 -(1953) En effet, en presence d'une cétone convenablement choisie (possédant un potentiel d'oxydation suffisant et une configuraticn moléculaire compatible avec les constantes d'encombrement stérique de la quinine et de quinidine), il s'établit un équilibre du type représenté a' la Figure 1. La figure-l montre clairement qu'un produit de départ unique se trouve dans les conditions de ltéquilibre, en présence de 4 produits principaux de réaction : la quinine et son isomère en C9 epiquinine la quinidine et son isomère en Cg épiquinidine puis les intermédiaires de forme cétone en C9 QUININONE et QUINIDINONE qui, en solution sont en équilibre passant par un état-transitoire commun. Le problème posé par cette hémi-synthèse s'appréhende aisément comment orienter l'équilibre vers la formation du produit désiré, à savoir la quinidine, tout en évitant surtout la formation de 1 t épiquinine et l'épiquinidine 7 Ces produits fatals sans utilisation thérapeutique ne peuvent pas, comme la quinine, être recyclés dans les conditions de la-réaction. En effet, un mélange quinine + épi quinine ne donnera pas le même équilibre -toutes autres conditions étant maintenues égales- que la même quantité de quinine pure. D'autre part, la présence diépibases est indésirable dans les sels de quinidine pharmaceutiques et, de plus, la présence de ces isomères, même en faibles quantités, provoque des retards de cristallisation et des chutes de rendement importantes lors de la préparation des différents sels de quinine et de quinidine à partir de leurs solutions saturées. En se maintenant au maximum à l'écart des conditions de formation des épi-bases, les principaux procédés de fabrication de quinidine sont ainsi parvenus à des coefficients de transformation, qui ne sont qutexceptionnellement inférieurs à 1,20 à 1,25 kg de quinine base anhydre engagée pour 1 kg de quinidine base anhydre isolée. L'inconvénient majeur de ces synthèses est de nécessiter le recyclage d'environ 40 à 50% de la quinine engagée en des opérations ultérieures. Même si la mise en réaction et l'obtention d'un équilibre satisfaisant peut être simplifié, le fait de devoir recycler par opération la moitié de la charge de matière première entraîne bien évidemment des charges coûteuses dans les phases ultérieu- res de traitement des eaux-mères, separation de la quinine non transformée, purification avant remise en réaction. Les frais financiers-sont augmentés du fait du financement du ballast de quinine non transformé. Le volume des réacteurs nécessaires et la charge de maind'oeuvre sont plus importants que dans le cas d'une synthèse quantitative sans recyclages de matière première. Récemment, plusieurs groupes de recherche ont utilisé certains hydrures d'aluminium dans la synthèse totale de séries dtaica bides de la famille de la quinine et la quinidine. En particulier, la réduction de la quinidone en quinidine a été décrite à l'aide de l'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène rGrethe, Uskokovic, JACS 93,- 5904 (1971 Cependant, l'utilisation seule de ce type de réactif n'est pas suffisante pour rentabiliser une synthèse industrielle7 en effet à catie de-la quinidine, on retrouve les sous-produits déjà cités (quinine et épi ukases) en quantité inacceptable : 35% dans le cas de la référence citée, le rendement réel de quinidine isolée n'étant que de 65%. De plus la composition des sous produits est en parts égales la quinine, l'épiquinine et l'êpiquinidine soit 25% d'épibases non récupérables par opération, ce qui est totalementincompa- tible avec une économie rentable de production. Ayant repris ces travaux, nous avons tenté d'effectuer ces réductions à basse température, mais l-'amélioration de rendement constatée n'équilibre pas le coût nécessaire à la production du froid. La réduction d'une cétone par l'hydrure de diisobuty aluminium (DIBAH) s'effectue selon le schéma réactionnel suivant Dans le cas de la quinidine, du fait du carbone asymétrique en Cg, on peut imaginer que - soit deux complexes (II) stables-sont susceptibles de se former (l'un correspondant à la forme quinidine, l'autre à la forme épibase) - soit lors de l'hydrolyse du complexe un réarrangement peut avpir lieu orientant la formation de l'alcool secondaire (III) vers la forme quinidine ou épibase correspondante. Nous avons orienté nos recherches vers le choix de solvants ou de mélange de solvants orientant convenablement, soit la formation du complexe intermédiaire, soit l'hydrolyse du complexe en alcool secondaire désiré. Or, ayant passé en revue l'ensemble des solvants industriels compatibles avec ce type de réaction, nous avons découvert un phénomène tout à fait remarquable : en présence de pyridine, la réaction s'effectue de façon entièrement stéréospécifique, l'en- semble des impuretés formées dans les conditions de la réaction étant en tout cas inférieur à 5%. Les exemples suivants illustrent à-titre non limitatif les applications de la présente invention. EXEMPLE I Dans un réacteur sec balayé à ltazote, on introduit 500 ml de tétrahydrofurane 100 g de quinidinone cristallisée 25 ml de pyridine anhydre En maintenant la température inférieure à 15 C, on coule 250 ml de solution de DIBAH à 25% dans le toluène. En fin d'addition, un contrôle indique que la réduction est terminée. On chauffe sous vide (25 mm hg) afin de distiller environ 400 ml dre mélange THF + Pyridine. Après refroidissementy on ajoute 200 ml de solution de soude à 15%. Après décantation et filtration des traces d'aluminate en suspension, la phase organique est additionnée de 600 ml d'eau. On distille sous vide jusqu'à élimination complète des solvants organiques (mélange toluène + Pyridine). La suspension aqueuse de quinidine est filtrée. On obtient 96 g de quinidine base pF =-173 C &alpha; D (1,5% dans éthanol) = 2560C EXEMPLE II 600 ml pyridine anhydre 100 g quinidinone crist. 300 ml de solution de DIBAH à 25% dans le toluène La pyridine est chassée sous vide La masse réactionnelle est reprise dans 750 ml de mélange eau/éthanol 50/50 après reflux de 2 heures et refroidissement on obtient 92,7 g de quinidine base PF = 174,5 C EXEMPLE III 300 ml THF 250 ml pyridine anhydre 100 g quinidinone cristallisée 250 ml solution de DIBAH à 25% dans le toluène Poids obtenu 94,5 de quinidine PF 1740C R E V E N D I C A T I O N 1- - Un procédé de réduction essentiellement quantitative de la quinidinone en quinidine évitant la formation de sous-produi indésirables (épiquinine et epiquinidine) ainsi que de quini ne nécessitant des séparations et recyclages coûteux, ca- ractérisé par l'action d'un hydrure d'aluminium ou d'alumi nium d'un métal alcalin en présence d'un agent orienteur constitué par une base organique contenant un hétérocycle azoté 2 - Un procédé selon l où lthydrure d'aluminium est un des alkyl aluminium hydrures commerciaux tels que diisobutylaluminium hydrure (DIBAH) ou le sodium aluminium diéthyl dihydrure (OMH1) 3 - Un procédé selon 1 où le réducteur est utilisé en solution dans un solvant aromatique tel que benzéne,.toluène ou xylène, soit un éther tel que tétrahydrofurane, dioxane, dibutylether. 4 - Un procédé selon 1 où l'agent d'orientation stereospécifique est la pyridine en concentrations comprises entre 0,5 et 100% 5 - Un procédé selon 1, où la quinidinone est mise en solution dans un solvant pouvant être la pyridine ou des mélanges pyridine-THF ; pyridine - dioxane ; pyridine plus autres ethers, notamment dialkyl ethers.