Brevet FR2396759A1 — publié le 19790202

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés hétérocycliques répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'halogène en position 10 ou 11 R2 représente un groupe hydroxyle et R3 représente un atome d'hydrogène et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I peuvent exister sous forme d'isomères optiques (16 > 20, 21) et de racémiques. Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés de la vincamine qui consiste à faire réagir un halogénohydrate de tabersonine en solution dans un alcool pendant 2 à 4 jours à la temperature ordinaire en présence d'un peracide tel que l'acide m.chloroperbenzoïque, l'acide perphtalique $lacide p,nitoperbenzoïque. Les exemples suivants décrivent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention. Exemple 1 Chioro-lO éPi-16 A -14 vincamine (R1 = 10-Cl, R2 = OH, R = H) (OC-231 E) 1 g de tabersonine est mis en solution dans 50 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute successivement 30 ml d'acide chlorhydrique 1/10 N puis 6.10-3 M d'acide métachloropenbenzoïque. Le mélange réactionnel ett alors agité pendant 60 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est noyé à l'eau, alcalinisé au carbonate de potassium et extrait au chloroforme. Lavée, séchée et évaporée à sec, la phase chloroformique livre 1,3 g de résidu sec. Le produit I cristallise du méthanol ou de l'acétone. Fusion : 196-1980C (&alpha;)D = + 91.5 (c = 1, CHCl3) Spectre I.R. (KBr) : bandes à 3440, 3040, 2980-2880, 1735, 1590, 1460-1440 cm-1. Spectre U.V. (MeOH) # nm (log.#) : 232 (4,41) ; 282 (3,76) ; 289 (3,75) ; 300 (3,58). Spectre R.M.N. (CDCl3) # (ppm) : 0,9 (t, 3H) ; 2,05 (d, 1H) 2,66 (d, 1H) ; 3 (m, 3H) 3,25(m, 2H) ; 3,46 (s, 3H) 3,76 (s, 1H) ; 5,3 (m, 1H) 5,52 (d, 1H) ; 7,06 (m, 1H) ; , 7,33 à 7,63 (m, 2H). Spectre de masse M M+ calculé pour C21H23N2O3Cl = 386 trouvé = 386 Analyse : calculé pour C21H23N203C1 %C %H %N Calculé 65,17 5,97 7,24 Trouvé 65,06 6,01 7,34 Exemple 2 Chloro-10 #-14 vincamine (R1 = 10-Cl, R2 = OH, R3 = H) (OC-231 N) 1 g de chloro-10 épi-16 #-14 vincemine est dissous dans 50 ml de mëthanol à 5 % de potasse caustique. La solution ainsi obtenue est agitée 24 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est noyé à l'eau et extrait au chloroforme. Cette solution chloroformique, lavée, séchée et évaporée à sec, donne lg de produit sec. Le produit cristallise du méthanol. Fusion : 1940C (#)D = + 160 (c = 1,MeOH) Spectre I.R. : (CHCl3) : bandes à 3500, 2960-2820, 1750, 1640, 1600, 1460-1445cm-1 Spectre U.V. (CH3OH) # nm (log.#) : 233,5 (4,41) ; 282 (3,86) 289 (3,88) ; 299 (3,77) Spectre R.M.N. (CDCl3) # (ppm) : 0,99 (t,3H) ; 1,4-2,1 (m,2H) ; 2,33 (s,2H) ; 3,06 (m,2H) ; 3,36 (m,2H) ; 3,86 (s,3H) ; 3,88 (s,3H) ; 4,1 (s,1H) ; 5,73 i,2H) ; 7,06 (m,2H) ; 7,5 (m,lH). Spectre de masse : M+ calculé pour C21H23N203C1 " 386 trouvé : 386 Analyse : calculé pour C21H23N2O3C1 %C %H %N Calculé 65,17 : 5,97 : 7,24 trouvé 65,14 : 5,89 : 7,21 L'invention comprend également les applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. En effet, les principaux composés de formule I ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes. La substance de référence choisie a été la vincamine. Toxicité aigué Les composés de l'invention, ainsi que la vincamine, ont été administrés par voie intraveineuse à des souris de souche Charles River. Les doses léthales 50 % (DL50) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Thérap. 1946, 96, 99 > . Les résultats sont rassemblés au tableau I. TABLEAU I COMPOSE : DL50mg/kg i.v. Vincamine 47 OC-231 E 47 OC-231 N : 47 Les composés de l'invention ont une toxicité comparable à celle de la vincamine. Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en t-rois lots de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent comportent les animaux traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de I ml/100 g de poids corporel. Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique .15 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm de Hg, correspondant à 5,25 % d'oxygène) ; ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronometre. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les pourcentages d'augmentation des temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. Au tableau II sont rassemblés les résultats obtenus avec les composés de l'invention comparés à la vincamine. Les doses ont été choisies pour obtenir une augmentation de 50 à 70 Z du temps de survie des animaux dans les conditions de l'expérience. D'une façon générale, les produits de l'invention ont tous une activité antianoxique qui se manifeste à des doses plus faibles que les doses actives de la vincamine. TABLEAU II ----------------------------------------- survie (sec) X : (mgskg) Témoin : 39 (+ 2) Vincamine : 58 (+ 4) + 49 % : 200 OG-231 E 62 (+ 6) + 55 Z : 30 0C-23I N 60 60 (# 1) + 53 : 30 Ces propriétés pharmacologiques leur confèrent donc un intérêt thérapeutique en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires, cérébro-vasculaires ou respiratoires. Pour leur application en thérapeutique, les composés de formule I peuvent ètre administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solutions ou suspensions, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lequel la substance active à l'état de base ou de sel se trouve présente à raison de 1 à 200 mg par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 3 à 600 mg selon l'affection Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'bomm de l'art aux composés qui viennent dtêtre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux sous forme de bases ou de sels, les composés hétérocycliques de formule dans laquelle RI représente un atome d'halogène en position 10 ou 11, R2 représente un groupe hydroxyle et R3 représente un atome d'hydrogène ; et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques, sous forme d'isomères optiques ou de mélanges racémiques. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé an ce que, dans la formule I, R1 désigne un atome de chlore, R2 désigne un groupe hydxoxyle et R3 désigne un atome d'hydrogène. 3. Composé suivant le revendicution 1, caractérisé an ce qu'il est choisi parmi les suivants - chloro-10 épi-16 #-14 vincumine (r : N1 = 10-Cl : R2 = OH : R3 = H) - chloro-10 #-14 vincamine (I : R1 = 10-cl ; R2 = OH ; R3 = H). 4. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'un dérivé de formule I où R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un groupe hydroxyle et R3 représente un atome d'hydrogène est obtenu par réaction d'un halogénohydrate de tabersonine en solution dans un alcool pendant 2 à 4 jours à la température ordinaire en présence d'un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzoïque. l'acide perphtalique ou l'acide p-ditopexbenzoïque, 5. Médicament utilisable en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires, cérébro-vasculaires et respiratoires, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif au moins un composé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Médicament suivant la revendication 5 caractérisé en ce qu'il peut être administré par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solutions ou suspensions ou bien par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément. 7. Médicament suivant l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que la substance active à l'état de base ou de sel est présente à raison de 1 à 200 mg par dose unitaire, la posologie quotidienne pouvant varier entre 3 à 600 mg selon l'affection.