Brevet FR2421862A1 — publié le 19791102

La présente invention, faite dans les services de la Société PRODUITS CHIMIQUES UGINE-KUHLMANN, concerne un procédé de préparation industrielle de l'acide para chlorophénoxyisobuty- rique: Ce composd appelé plus communément acide clofibrique est généralement utilisé comme intermédiaire dans la priparation de substances pharmaceutiques possédant des propriétés hypocholestérolémiantes, normolipémiantes et anti-athéromateuses. La préparation de l'acide p. chlorophénoxyisobutyrique a fait l'objet de plusieurs publications et divers brevets ont été déposés s brevets roumains N' 52 802 (1969), N 52 886 (1969) et N 59 460 (1972). Si les conditions opératoires sont quelque peu différentes d'un procédé à un autre, le principe fondamental de cette synthèse est emprunté aux travaux de 5. GALIMBERTI et A. DEFRANCESCHI (Gazz. Chim. Ita. 1947 - 77 - 431). Le procédé consiste à faire réagir le para chlorophénol avec l'acétone et le chloroforme en présence dthydroxyde de sodium. Dans toue les cas on charge dans un réacteur l'acétone, le para chlorophénol et l'hydroxyde de sodium puis introduit de façon régulière le chloroforme dans un intervalle de température généralement compris entre 40 et- 50'C. La durée d'introduction du chloroforme varie de 2 à 4 heures suivant les procédés. L'excès d'acétone est éliminé par distillation et après dilution à l'eau, -on obtient une solution aqueuse de p. chlorophénoxyisobutyrate de sodium. L'acide p. chlorophénoxyisobutyrique brut est obtenu par addition lente d'acide chlorhydrique. Une purification subséquente est nécessaire. On procède le plus souvent 9 une série d'extractions au moyen d'un solvant organique tel que le chloroforme, le benzène ou le toluène. La phase organique est finalement traitée en plusieurs étapes par une solution dthydroxyde de sodium ou de bicarbonate de sodium. Après acidification de la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique, on obtient l'acide p. chlorophénoxyisobutyrique pur. Quelles que soient les techniques opératoires, il se produit parallèlement à la réaction principale des réactions secondaires dont certaines conduisent à la formation de produits à caractère toxique. il s'agit en premier lieu d'oxyde de mésityle et d'homologues supérieurs dont la phorone qui résultent de l'action de l'hydroxyde de sodium sur l'acétone. il est bien connu en effet qu'en milieu alcalin, l'acétone subit une aldolisation conduisant à la formation de diacétone alcool (méthyl-2 pentanol-2 one-4). Cet alcool tertiaire se deshydrate pour former l'oxyde de mésityle, liquide huileux à odeur désagréable et pénétrante et doté d'une toxicité reconnue.Les conditions opératoires des précédents brevets sont tout à fait favorables à l'obtention dtun tel composé (température réactionnelle, temps de contact prolongé-entre l'acétone et l'hydroxyde de sodium...). La production d'oxyde de mésityle et de produits plus lourds de meme nature peut atteindre 5 % de la charge initiale d'acétone, ce qui pose un problème très préoccupant sur la plan de la pollution. D'autre part, sur un plan pratique, il est également nécessaire d'éliminer l'oxyde de mésityle dont la présence au stade de l'acidification provoque un enrobage des particules d'acide p. chlorophénoxyisobutyrique. Il en résulte de sérieuses difficultos lors de la filtration du produit pour les procédés ne procédant pas par extractions. L'élimination de l'oxyde de mésityle peut s'effectuer soit par distillation sous pression réduite (brevet roumain N 59 460), soit par entrainement à la vapeur d'eau, en fin de réaction et après distillation de l'excès d'acétone. Toutefois, ceci ne supprime pas la cause de nuisance et le problème de l'élimination des rejets toxiques reste posé. Or il a été trouvé, conformément à la présente invention, qu'il est possible d'éviter la formation d'oxyde de mésityle et d'autres produits secondaires toxiques ainsi que la distillation sous pression réduite ou ltentraine-ment à la vapeur. Le procédé permettant d'atteindre ce résultat consiste à chauffer un mélange d'acétone, de para chlorophénol et de chloroforme dans un intervalle de températures allant de 38 à 500 C, préférentiellement entre 40 et 45in, puis à introduire de façon régulière un hydroxyde de métal alcalin en maintenant la température, la transformation du para chlorophénoxyisobutyrate en acide étant effectuée suivant des moyens connus. L'addition d'hydroxyde de métal alcalin est effectuée, par exemple, par fractions successives en ltespace de 3 à 5 heures. L'hydroxyde, qui peut être l'hydroxyde de~sodium ou l'hydroxyde de potassium, est utilisé sous la forme solide : perles, paillettes ou autres particules. Les proportions utilisables peuvent aller de 6 à 10 parties d'acétone et de 1 à 1,5 partie de chloroforme pour 1 partie de chlorophénol. L'hydroxyde de sodium est utilisé à raison de 1,2 à 2 parties environ ; l'hydroxyde de potassium à raison de 2 à 3 parties environ. Outre son avantage à ltégard de la pollution, le procédé selon l'invention apporte une simplification, puisque la distillation sous pression réduite et l'entrainement à la vapeur sont évités. Par ailleurs, les pertes en acétone sont limitées. il en est de mEme pour le chloraforme. La réduction des pertes en acétone et chloroforme pourrait s'expliquer- par le fait que le temps, pendant lequel l'acétone, le chloroforme et l'hydroxyde se trouvent en contact, est lui-mfme réduit au maximum. Les procédés décrits dans les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1. Dans un réacteur en acier inoxydable de 3 000 litres on charge I 600 kg acétone, 200 kg de p.chlorophénol fondu et 225 kg de chloroforme. On chauffe au bain marie de façon à atteindre une temps pérature comprise entre 38 et 40 C puis introduit de façon régulière en l'espace de 3 à 5 heures 325 kg d'hydroxyde de sodium en paillettes è 99 % de pureté. Durant ce temps, la température de la masse est maintenue entre 38 et 50DC mais préférentiellement entre;40 et 450C par circulation de saumure réfrigérée dans la double enveloppe de l'ap pareil. L'introduction d'hydroxyde terminée, on maintient 2 heures dans les mêmes conditions de température puis procède à la distillation à pression normale de l'acétone en excès. Vers 65 70 C, la masse devenant trop épaisse, on arrête la distillation et dilue avec environ 1 500 litres d'eau bipermutée. On poursuit la distillation que l'on arrête vers 1000C. Après une nouvelle dilution à l'eau bipermutée, la solution de p.chlorophénoxyisobutyrate de sodium est refroidie vers 20 - 250C puis filtrée par l'intermédiaire d'un clarificateur dans un appareil en acier vitrifié de 3 000 litres. On précipite l'acide p.chlorophénoxyisobu- tyrique par addition lente d'environ 100 kg d'acide sulfurique pur à 660 Bé jusqu'à obtention d'un pH compris entre 1,5 et 2,5.La suspension d'acide p.chlorophénoxyisobutyrique est filtrée sur essoreuse centrifuge et lavée abondamment à l'eau bipermutée afin d'assurer une parfaite élimination des sels minéraux. La purification est effectuée directement sur le produit brut non séché, dans les conditions suivantes L'acide p.chlorophénoxyisobutyrique brut est chargé dans un appareil vitrifié de 1 500 litres avec 400 à 500 litres de toluène. On chauffe en agitant vers 65 - 700C jusqu'à dissolution complète puis laisse au repos pendant une demi-heure, afin de permettre la décantation de l'eau résiduelle. On décante soigneusement la phase aqueuse puis refroidit la solution toluénique vers 0 C en agitant. L'acide p,chlorophénoxyisobutyrique pur cristallise. Après filtration sur essoreuse centrifuge, lavage au toluène glacé et séchage dans une étuve ventilée vers 50 - 600 C, on obtient 235 à 245 kg d'acide p.chlorophénoxyisobutyrique à 99 99,5 % de pureté et ayant un point de fusion de 119 - 1200C. Rendement (p.chlorophenol) 70 à 73 %. EXEMPLE 2. On opère comme à l'exemple t mais-en remplaçant les 325 kg de soude caustique en paillettes à 99 % de pureté par 450 kg de potasse caustique en paillettes à 90 % de pureté. L'acide clofibrique est obtenu avec des rendements sen siblement inférieurs. R E V E N D I C A T I O N S 1) Procédé pour la fabrication de l'acide p.chlorophénoxyisobu- tyrique à partir du p.chlorophénol, de l'acétone et du chloroforme caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de p.chloro phénol* d'acétone et de chloroforme dans un intervalle de températures allant de 38 à 50 C, préférentiellement entre 40 et 450C, puis introduit de façon régulière un hydroxyde de métal alcalin en maintenant la température, la transformation du p.chloropheno- xyisobutyrate en acide étant effectuée suivant des moyens connus. 20) Procédé tel que revendiqué dans 1 ) dans lequel lthydroxyde est l'hydroxyde de sodium. 3 ) Procédé tel que revendiqui dans 1 ) dans lequel l'hydroxyde est ajouté par fractions en ltespace de 3 à 5 heures.