Brevet FR2396547A1 — publié le 19790202

La présente invention est relative à une composition pharmaceutique à base de 7-chloro-1-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(2-fluoro- phdnyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazdpine-2-one sous- forme du monochlorhydrate. Cette composition est caractérisée par le fait quelle est une solution stable, qui peut tre administrée sous forme de gouttes pour usage par voie orale, ou bien dans des capsules en gélatine molle contenant la solution en question, de préférence sous forme de doses uniques, toujours pour la voie orale, cette composition permettant de soulager ou de supprimer les troubles du sommeil provenant d'etats pathologiques les plus divers. Les avantages présentes par la préparation suivant l'invention sont multiples et se traduisent par le fait que le produit est beaucoup plus efficace que le produit administré sous une forme solide. Le monochlorhydrate de 7 -chloro-1-(2-diéthylaminoéthyl)-5- (2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one est une substance thérapeutiquement active correspondant à la formule dont h préparation a bte dcite dans les brevets suisses nO 513 186 et 560 706. jusqu'à prisent, les compositions pharmaceutiques à base de cette substances qui ont cependant trouvé un emploi très répandu, étaient sous la forme solide (comprimés). Toutes les tentatives réalisées pour préparer les formes solubilisées du principe actif ont donné lieu à des produits sujets à une détérioration rapide par dégradation destructrice.Une telle dégradation peut être même remarquée à l'oeil nu par tVobscurcissement progressif d'échantillons de solutions contenant de l'eau, qui prennent une coloration passant rapidement du jaune au brun.L'analyse chimique de telles solutions montre en outre une perte d'action considérable (rapide) et l'apparition de nombreux produits de degradation L'importance de pouvoir disposer de formes pharmaceutiques solubilisées de substances tilles que celle signalée ci-dessus apparattra plus clairement encore si on considère que chaque organisme a une réaction personnel à un produit pharmaceutique, l'administration par voie orale pouvant atteindre la maximum d'efficacité à des dosages différents de ceux fixés pour les formulations galéniques solides. En d'autres termes, par conséquent, la possibilité de disposer d'une formulation pharmaceutique solubilisée peut amener des avantages indubitables dans le cadre de l'application thérapeutique. On a maintenant trouvé qu'il est possible de préparer des solutions stables du composé ci-dessus, thérapeutiquement actif, si on emploie certains types de solvants dans lesquels le produit est stable si la teneur en eau est inférieure à 0,5 X etZou Si le pH de la solution est réglé à des valeurs voisines de 5. A titre de solvants intéressants à cet effet, on peut citer les poLyéthyldneglycols, le propanediol-l,2 ou 1,3, le glycérol, l'alcool éthylique absolu, ces solvants étant utilisés seuls ou en mélange. On a également trouvé, lors d'essais pharmacologiques et cliniques menés avec les solutions stables de monochlorhydrate de 7-chloro-l- (2-diéthylaminoéthyl)-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2 one (I) suivant l'invention, que le comportement physiologique du produit est différent de celui que l'on obtient lorsque le produit est administré sous une forme solide, par voie orale, et se traduit par plusieurs avantages thérapeutiques essentiels. En effet, l'examen des résultats d'expériences menées comparativement au produit préparé sous forme solide montre que (1) les taux hématiques actifs sont atteints en des temps sensiblement plus courts ; (2) le produit administré en solution est métabolise plus lentement. Ces résultats proviennent d'une bio-disponibilité différente et plus favorable du produit en solution. Les résultats expérimentaux essentiels prouvant ces conclusions sont présentés par le tableau I suivant. TABLEAU I Taux hématiques, exprimés en nanogramme (n/g)/millilitre du monochlorhydrate de 7-chloro-1-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(2-fluorophényl)1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one après administration orale à un chien sous deux formulations pharmaceutiques différentes. Chien Temps d'adminis- 15 mg par capsule 15 mg en gouttes (sui n tration en minutes (préparation du com- vant l'exemple 1) merce), ng/ml ng/ml o n.t. n.t. 15 " 15,0 30 " 17,0 1 60 " 9,5 90 " 10,5 120 " 3,6 ---------------------------------------------------------------------------------- O n.t. n.t. 15 4,0 23,5 2 30 5,8 25,0 60 4,5 1,27 90 1,9 9,0 120 1,7 4,2 ---------------------------------------------------------------------------------- 0 n.t. n.t. 15 " 15,0 30 " 18,5 3 60 " 12,0 90 " 6,6 120 " 5,0 ---------------------------------------------------------------------------------- 0 n.t. n.t. 15 " 11,3 4 30 " 16,0 60 " 9,9 90 " 3,6 120 " 1,5 ------------------------------------- n.t. =(0,5 nglml = non dosable à la concentration indiquée. Pour ces expériences, on a utilisé quatre chiens Beagle d'un poids de 10 kg. Après un prélèvement de sang (basal), on a administré à ces chiens 15 mg du produit, soit suivant la formulation en capsule (préparation du commerce), soit suivant la formulation de l'exemple 1, et ce au hasard. Après 15 jours, chacun des chiens a reçu le traitement inverse par rapport à la première expérience Les deux formulations ont été administrée suivant les modalités ci-après ; les capsules, après déglutition, ont été suivies de 50 mi d'eau ; les gouttes dans 50 ml d'eau grace & une sonde gastrique. Les prélè- vements de sang ont été réalisés dans la veine radiale après 15, 30, 60, 90 min suivant l'administration. Après extraction, les échantillons ont été dosés par chromatographie en phase gazeuse.Comme on peut le voir d'apres le tableau I ci-dessus, dans le cas du traitement avec la préparation suivant l'exemple 1, le produit, 15 min après le traitement, est de présent tel quel dans le sang et le pic maximal est atteint dans la demi-heure, Avec la préparation en capsules du commerce, au cours de trois expériences, le produit tel quel n'a pas pu être titré, tandis que,chez un animal, les taux hématiques avaient une allure semblable à celle de la préparation soluble mais étaient cinq fois plus bas.Les expériences cliniques menées sur l'homme dans différents états pathologiques ont confirmé à leur tour les avantages remarqués au cours des expériences sur les animaux et on a constaté un effet thérapeutique amélioré, pouvant être mesuré par la réduction du temps nécessaire pour provoquer le sommeil et en même temps par l'utilisation de doses sensiblement plus réduites du médicament. Dans le tableau II ci-après, on donne les résultats d'une étude clinique réalisée comparativement avec les deux formes pharmaceutiques. TABLEAU II Temps pour provoquer le Durée du sommeil continu, sans sommeil * réveil ** Patients Solution Forme solide Solution Forme solide n" 1 + + + 2 + + + + 3 + 4 - + 5 + - + + 6 + - + 7 - - 8 + + - + 9 + - + 10 + + + + 8 4 7 3 2 2 6 3 7 2 Inférieur à 20 minutes (+) Supérieur à 20 minutes (-) n Inférieure à5 heures (-) Supérieure à 5 heures (+) Des recherches ont été menées sur dix sujets ambatoires présentant des troubles du sommeil caractérisés par des difficultés à s'endormir et par un réveil précoce avec interruptions nocturnes du sommeil. Le but de ces recherches était d'individualiser, à parité de doses, les différences d'efficacité thérapeutique entre les deux préparations pharmaceutiques (solide et liquide) du même composé (i). Aux sujets utilisés pour les expériences, on a administré le soir, avant le coucher, 15 mg du composé préparé en solution ou 15 mg du composé I, acheté dans le commerce, sous forme solide, avec une succession choisie au hasard et avec un intervalle de 7 jours entre une administration et l'autre. Les paramètres pris en considération ont été le temps nécessaire pour provoquer le sommeil depuis le moment de l'administration (supérieur ou inférieur à 20 minutes), et la durée totale du sommeil sans réveils (moins de 5 heures ou plus de 5 heures) (voir le tableau II). L'estimation statistique a été faite avec le test de X2 suivant Pearson, en considérant le nombre de repos positifs ou de repos négatifs, les résultats étant présentés par le tableau III suivant. TABLEAU III Résultat X Coefficient Niveau de significa cont tion (P) Temps pour amor- 8 (+) cer le sommeil 2 (-) 3,333 0,376 P 4 (+) 6 (-) Durée du som- 7 (+) meil 3(-) 3,200 0,370 P 3 (+) Il est évident, d'après les résultats présentés, que la préparation en solution est à même non seulement de raccourcir, de manière statistiquement significative, le temps nécessaire pour provoquer le sommeil, mais également de maintenir ce sommeils sans interruptions, sur une période de temps supérieure. Ces résultats trouvent leur explication logique dans 11 absorption plus rapide et quantitativement supérieure de la préparation en solution. Pour la préparation des compositions suivant l'invention, on procède, dans le cas de la forme en gouttes, en portant en solution le principe-actif (I) dans l'un des solvants acceptables pour l'utilisation pharmaceutique, parmi ceux qui ont été mentionnés ci-dessus, et ce dans les concentrations désirées qui peuvent être comprises entre 5 et 150 mg/ml. Les solutions pour la préparation de capsules en gélatine molle sont de préférence préparées en employant des polyéthylèneglycols d'un poids moléculaire plus élevé et ensuite la solution mere est encapsulée, suivant les techniques habituelles, dans une pellicule de gélatine de manière à obtenir des capsules contenant de 5 à 50 mg de principe actif (I), Les préparations décrites dans les exemples suivants sont donnnées à titre d'illustration seulement,sans aucun but limitatif. EXEMPLE 1 On dissout 30 g de monochlorhydrate de 7-chloro-l-(2-diéthyl- aminoéthyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en agitant à la température ambiante ou à température modérée (35-400C) dans 800 ml de polyéthylèneglycol 300. La solution est amenée à 1000 mi avec du polyéthylèneglycol, convenablement filtrée et subdivisée dans des flacons appropriés pourvus de compte-gouttes. La solution présente un pH de 5 (la mesure est réalisée apres dissolution avec trois volumes d'eau) et contient 30 mg de principe actif par mi. EXEMPLE 2 On dissout 20 g de monochlorhydrate de 7-chloro-l-(2-diéthyl- aminoéthyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 100 ml d'alcool absolu. On ajoute 650 ml de polyéthyleneglycol 300 et on dilue à 1000 mi avec de l'alcool éthylique absolu. On obtient ainsi une solution contenant 20 mg/ml que l'on répartit dans des flacons appropriés pourvus d'un compte-gouttes. EXEMPLE 3 En opérant comme dans le cas de l'exemple 1 mais en substituant, au polyéthyleneglycol, le propylèneglycol-l,2 (propane-1,2-diol), on obtient une solution dosée à 30 mg/ml dans ce solvant. EXEMPLE 4 On met en suspension 30 g de monochlorhydrate de 7-chloro-l- (2-diéthylaminoéthyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2 one, en chauffant au bain-marie, dans 80 mi de polyéthyléneglycol 300. On ajoute 120 ml de polyéthylèneglycol 1500 et on agite jusqu'à dissolution totale du principe actif La solution est ensuite encapsulée suivant les techniques habituelles dans une pellicule de gélatine/glycérine afin d'obtenir des capsules contenant 15 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique- utile notamment le traitement des troubles du sommeil, comprenant, comme agent actif, du monochlorhydrate de 7-chloro-1-(2-diethylaminoéthyl)-5-(Z-fluorophényl)-l,3- dihydro-2H-l,4-benz-odiazépine-2-one, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution stable dans un solvant choisi parmi les polyéthylèneglycols, le propanediol-1,2, le propanediol-l,3, le glycérol, l'éthanol ou leurs mélanges, avec une teneur en eau inférieure à 0,5 Zo et/ou un pH con tr5lé à des valeurs voisines de 5. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente en formulation pour administration en gouttes. 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente en capsules à dose unique en gélatine, en particulier en gélatine molle. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration du principe actif est de 5 à 150 mglml. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que les capsules contiennent5 à 50 mg du principe actif.