Brevet FR2421886A1 — publié le 19791102

L'invention soncerne un nouveau procedé pour préparer les 1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidines substituées en position 4 qui répondent à la formule générale dans laquelle R et R', ayant des sig-nifications identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène. un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle QU le radical -COOR" (dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur), et A représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. Les composés répondant à la formule générale I existent sous les formes isomères dites cis et trans, toutes deux représentées [comme leurs mélanges) par la formule générale ci-dessus. Dans le brevet G.B. N 1.301.857, on indique que les composés répondant à la formule générale I entre autres sont des composés possédant une intéressante activité antiphlogistique et sont supérieurs par l'activité principale et par l'absence d'effets secondaires à la Butazolidine dont la structure est analogue. Dans le même brevet, on décrit plusieurs procédés de préparation de ces composés. La demanderesse a maintenant trouvé qu'on pouvait encore préparer les composés répondant à la formule générale I en faisant réagir un cyclohémiacétal répondant à la formule générale dans laquelle A' représente l'hydrogene ou un groupe hydroxy éthérifié, de préférence le groupe B méthoxyéthoxyméthoxy (en abrégé ni-oprès "MEM"), avec un dérivé de triorylohosphorens répondant à la formule générale dans laquelle R et R' ont les singifications indiquées précédemment et Ar est un groupe phényle (portant éventuellement un substituant inerte tel qu'un groupe méthyle, méthoxy ou phényle). et en 11bérant ensuite le groupe hydroxy éthérifié à l'aide d'un acide de Lewis de f orce moyenne. Les acides de Lewis qui conviennent sont plus portiouliè- rament TiC 14 Et ZaBr2, meis également ZnCl2, ZnI2, SnCl4, SnBr4, MgCl12, MgBr2 et les halogénures métalliques analogues. La réaction entre les composés II et III peut être réalisée dans un solvant aprotonique tel que le diméthylformamide ou, de preférence, le diméthylsulfoxyde, dans des conditions anhydres. A la piene des nyclohémiacétale répondont à la formule générale II et lorsque A représente un atome d d'hydrogène, on peut utiliser directement dans la réaction l'aldéhyde dont dérive le cyclohémiacétal, aldéhyde qui répond à la formule générale es composés répondant à la formule III peuvent également etre formés in situ à partir du sel de phosphonium saturé correspondant répondant à la formule générale dans laquelle R, R' et Ar ont les singifications indiquées plus haut et X ) représente un ion halogénure, par élimination d'un halogénure d'hydrogene à l'aide d'un réactif métallique approprié tel que par exemple l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le butyl-lithium ou le phényl-lithium. Pour la mise en oeuvre du procédé, on peut par exemple chauffer le mélange réactionnel, après agitation à température ambiante, à une température de 30 à 1000C, de préférence de 50 à 70 C, puis laisser refroidir et poursuivre l'agitation à température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on peut isoler le composé recherché par exemple en coulant le mélange réactionnel sur de la glace, en extrayant à l'aide d'un solvant organique approprié tel que l'acétate d'éthyle ou le dichîcrométhane et en procé da nit à une chromatographie sur colonne ou encore en ré-extrayant le solvant organique à l'aide d'un milieu aqueux basique. Dans ce dernier cas, le produit recherché n'est obtenu qu'après acidification à l'aide d'un acide minéral (comme l'acide chlorhydrique) et extraction à l'aide d'un solvant approprié. On peut purifier plus profondément et également séparer les isomères géométriques (cis, trans) par chromatographie sur colonne. Lorsque, dans les composés de départ, A représente un groupe hydroxy éthérifié, ce groupe OH protégé au cours de la réaction doit ensuite être libéré si l'on veut obtenir des composés de formule I dans laquelle A représente OH. On peut y parvenir par exemple en clivant à l'aide d'un acide de Lewis de force moyenne Cpar exemple TiCl4 dans le dichlorométhanel, le groupe OH éthérifié, par exemple sous la forme d'éther f3 S-méthoxyéthoxyméthylique ("MEM"l après réaction du cyclohémiacétal éthérifié 11- avec le dérivé de diphénylphosphorane III. Les composés répondant à la formule générale I dans lesquels R = CH3 et R' = CQOH sont obtenus par saponification alcaline ménagée des esters correspondants (R-= CH3, Rr = COOR"). Les composés répondant à la formule générale I peuvent eux-memes être obtenus de manière simple par transposition des acétals cycliques correspondants répondant à la formule générale ians laquelle A' a les significations indiquées précédemment. Cette transposition peut etre réalisés par exemple par simple chauffoge dans l'êthanol aqueux. Les composée répondant à la formule générale IV peuvent eux-mêmes etre obtenus par réaction du 2-f2-éthylène-dioxyéthyl)- malonate de diéthyle répondant à la formule avec l'hydrazohenzène ou avec l'éther ss-méthoxyéthoxyméthylique du D-hydroxy-hydrozobenzène. en présence d'une solution de sodium dans l'éthonol anhydre. Le composé de formule V peut être obtenu de manière con- ne en 5i par exemple par condensation du bromure de 2-éthylènedioxyéthyle aec le malonate de diéthyle dans un mélange benzène/ diméthylformaisine en présence d'hydrure de sodium. aldéhyde de formule IIe peut être obtenu par désacétalisation nu composé de formule IV dans lequel A' représente l'hydro- gène, l'opération pouvant être effectuée par exemple dans le dichlo rométhane anhydre à l'aide du tribromure de bore. Le procédé selon l'invention se déroule de manière régulière et avec des rendements élevés, sans quantités notables de sous-produits car la double liaison est bien introduite à l'endroit prévu et on évite la formation de produits disubstitués sur l'atome de carbone en position 4 du noyau pyrazolidine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute fois la limiter , dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE I Ether ss-méthoxyéthoxyméthylique du p-hydroxyazobenzène. A une suspension de 66,14 g (1,516 mole) d'hydrure de sodium (en dispersion à 55 % dans l'huile minérale) dans 400 ml de tétrahydrofuranne. on ajout-e goutte à goutte, sous agitation, une solution de 191 g [0,963 mole) de p-hydroxyazobenzène dans 810 ml de tétrahydrofuranne. Après 15 mn d'agitation, on refroidit la solution puis on ajoute goutte à goutte, à OOC, 144 g t1,156 mole] de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle (E.J. Corey, J.L. Gras et P. Ulrich, Tetrahedron Lett., 809, (1976)@ et on agite le mélange pendant 30 mn à cette température. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à température ambiante, on détruit l'excès d'hydrure de sodium par addition d'eau et on concentre le mélange sous vide. On reprend le résidu dans l'éther et on lave successivement à l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium à 5 % et à nouveau à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche l'extrait éthéré et on le concentre sous pression réduite. On obtient le composé recherché avec un rendement de 271,44 g, soit 98 %. sous forme d une huile rougeètre épaisse qu'on peut utiliser telle quelle sans autre purification. EXEMPLE 2 Ether ss-méthoxyéthoxyméthylique du -p-hydrexyhydrazobenzène. On hydrogène une solution de l'éther ss-méthoxyéthoxy- méthylique du p-hydroxyazobenzène (220 g, 0,758 mole) dans 1.300 ml d'éthanol en présence de 2,2 g de palladium sur charbon à tempe- rature ambiante et pression atmosphérique. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre la solution et on évapore : on obtient en résidu 220 g, soit 99 t9 d'une huile jaune épaisse qui, en raison de sa sensibilité à l'exydation, est utilisée immédiatement dans l'opération suivante. EXEMPLE 3 2-(2-éthylène-dioxyéthyl3-malonate de diéthyle. A une suspension de 141,-38 g (3,24 moles) d'hydrure de sodium (en dispersion à 55 % dans de l'huile minérale) dans 1.300 ml de diméthylformamide et 500 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 471,8 g (2,94 moles) de malonate de diéthyle. Après agitation à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute 492 g (2,84 moles) de bromure de 2-éthylène-dioxyéthyle CS.M. Gurvich Zh. Gbshch. Khim. 27, 288, dans 500 ml de benzène et on agite la solution pendont 16 heures à 80 C. On refroidit, on coule dans un excès d'eau glacée et on isole le produit à l'éther. Après évaporation de l'extrait séché, on obtient le Z-[Z-éthylène-dioxyéthyl)-malonate de diéthyle. Point d'ébullition : 105-108 C/0,5 mm Hg Analyse élémentaire C11H19D6 : trouvé % : C : 53,42 ; H : 7.42 CALCULZ % : C : 53,85 ; H : 7,37 EXEMPLE 4 4-(2-éthylène-dioxyéthyl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine. On ajoute sous agitation 58,4 g (0,317 mole) d'hydrazobenzène a une solution de 8,02 g '0,348 mole) de sodium dans 480 ml d'éthonol anhydre , on ajoute ensuite goutte à goutte, en 2 heures à la température du reflux, 78,05 g (0,317 mole) de 2-(2éthylène-cioxyéthyl)-malonate de diéthyle. On chauffe encore 1 heure au reflux, on évapore le solvant peu à peu jusqu'à siccité et on chauffe ie résidu pendant I heure à 130-140 C sous une pressicn réduite de 15 mm Hg On refroidit le produit de réaction, on le reprend dans l'eau, on lave à l'éther puis on filtre sur char- on actif.On acidifie la solution en refroidissant on obtient 72,85 g, soit 68 %, d'une substance solide blanche qu'on sèche sous vide sur P2O5 et qui peut etre utilisée sans autre purification dans l'opération suivante. Point de fasins : 1500C. Analyse élémenaire : C18H18N2O4 : trouvé % : C : 87,71 ; H : 5,33 : N : 8,28 calaulé % : C : 57,44 ; H : 5,36 ; N : 8,28 EXEMPLE 5 4-(2-éthylène-dioxyéthyl)-1-(p-ss-méthexyéthoxyméthyl-oxyphényl)3,5-dioxopyrazolidino. Un ajouts 137 g (0,475 mole) d'éther ss-méthoxyéthoxyméthylique du p-hydroxyhydrazobenzène dans 140 ml d'éthanol anhydre, sous agitation, à une solution de 10,92 g (0,475 mole) de sodium dans 330 ml d'éthanol , on ajoute ensuite goutte à goutte, en 2 heures à la température du reflux, 117 g (0,475 mole) de 2-(2-éthyl- lène-dioxyéthyl)-malonate de diéthyle. On chauffe le mélange pendant encore 1 heure au reflux, on évapore le solvant peu à peu à sec et on chauffe le résidu pendant 1 heure à 130-1400C sous pression ré duite.On refroidit le produit de réaction, on le reprend dans 'eau, on lave à l'éther et on filtre sur charbon actif. Cn acidifie la solution à pH 4 par l'acide chlorhydrique à 10 % et on extrait l'huile qui se sépare à l'aide d'acétate d'éthyle. L'extrait séché, évaporé à sec, laisse un résidu huileux qu'on dissout dans une solution saturée de pipérazine dans l'acétone. On filtre les cristaux du sel de pipérazine de la 4(2-éthylène- dioxy-éthyl]-1-[p-ss-méthoxyéthoxyméthyl-oxyphényl)-3,5-dioxopyrazolidine qui se séparent au repos, puis on les redissout dans l'eau. Après acidification par l'acide acétique glacial, on Isole le produit à l'aide d'éther.L'évaporation de l'extrait séché donne la pyrazolidine recherchée à l'état d'huile jaune pàle avec un rendement de 105 g, soit 50 % . ce produit est suffisamment pur pour pouvoir être transformé en 1,2,4,5-tétrahydro-1-(p-ss-méthoxy- éthoxyméthyl-oxyphényl)-2-phényl-3H-5-hydroxy[2,3-c]pyrazol-3-one EXEMPLE 6 1,2,4,5-tétrohydro-1,2-diphényl-OH 5-hydroxy furo]2,3-c]pyrazol3-one. On fait bouillir pendant 3 heures au reflux une solution de 51,38 g (0,152 mole) de 4-(2-éthylène-dioxyéthyl)-1,2-diphényl3,5-dioxopyrazolidine dans 510 ml d'éthanol aqueux à 50 t. On filtre la bus tanche solide qui cristallise dans la solution encore chaude et on la sèche sous vide. On obtient 36,66 g, soit 82 %, du composé recherche. Point de fusion : 287 C (déc.) Analyse élémentaire : C17H14N203 : trouvé % : C : 69w18 H : 4,75 , N : 9,63 calculé % : C : 69,37 : H : 4,80 l N : 9.52 EXEMPLE 7 1,2,4,5-tétrahydro-1-[p-ss-méthoxyéthoxyméthyl-oxyphényl)-2-phényl3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-one. On fait bouillir pendant 6 heures au reflux une solution de 130 g (0,284 mole) de 4-(2-éthylène-dioxyéthyl)-1-(p-ss-méthoxyéthoxyméthyl-oxyphényl)-2-phényl-3,5-dioxopyrazolidine dns 1,200 nl d'éthanol à 75 %, puis on concentre jusqu'à siccité. On recristallise le résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle ; on obtient 66 g, soit 56 %, du composé recherché à l'état de cristaux incolores. Point de fusion : 203 C (déc.) Analyse élémentaire : C21H22N206 trouvé % : C : 62,99 , H : 5,49 : N 8,95 calculé % : C : 63,31 ; H 5,57 ; N : 7.03 EXEMPLE 8 4-(2-fermylméthyl)-1,2-diphényl-2,5-dioxopyrazolidine. A une solution de 2,54 g (7,5 millimoles) de 4-(2-éthyl- lène-dioxyéthyl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine dans 400 ml de dichlorométhone, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à -70 C, 10,79 g t75 millimoles) de tribremure de bore dans 50 ml de duichlorométhane. On poursuit l'agitation pendant 24 heures à la même température. On laisse ensuite revenir à température ambiente et on coule le mélange dans un excès d'eau glacée. On sépare la couche organique et on la lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium Jusqu'à neutralité, on la seche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec. On cristallise le résidu visqueux dans un mélange éther éthylique/dichlorométhane. 8:2 3 on obtient 0,7 g, soit 31,7 % de la pyrazolidine recherchée à l'état de substance solide incolore. Point de fusion : 240-242 C. Analyse élémentaire : C17H14H@O@ trouvé % : C : 69,54 , H : 4,92 : N : 9,44 caloulé % : C : 69,37 , H ; 4,80 , N ; 8,52 EXEMPLE 9 On ajoute goutte à goutte une solution de 45,24 g (0,1 mole) d'iobure d'isopropyl-triphényl phosphonium [G. Wittig et D. Wittenberg, Aun., 606, 1 (1957)] dens 100 ml de diméthylsulfoxyde. sous Sgitation, à une suspension de méthylsulfinylméthylure de sadion à @@-75 C /R. Grsenwald , M. Chaykovsky. et E.J. Corsy. J. Oro. Chem. 28, 1128 (1963)/, préparée in situ à partir de 4,15 g (0,035 mole) ) 6 G hydrure de sodium en dispersion à 55 E dans de l'huile minérale et 12C mi de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange pendant 30 n à température ambiante, puis on ajoute par portiers 14 g (0,047 mole0 de 1,2,4,5-tétrahydro-1,2-diphényl38-5-hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-one. On agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante et on chauffe encore I heure à @0 C. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, on coule le mélange réactionnel dans un excès d'eau et on extrait au dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à sec. On reprend le résidu dans le benzène et on adsorbe sur une colonne de gel de silice. L'élution par l'acétone à 10 % dans le benzène donne 8,79 g, soit 58,4 %,de la pyrazolidine recherchée à l'état de substance solide incolore. Point de fusion : 155-157 C. Analyse élémentaire : C20H20N2O2 : trouvé % . C : 75,20 s H : 6w23 ; N : 8,64 calculé % : C : 74,98 . H : 6.29 N 8,74 EXEMPLE 10 4-(2-propényl3-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine. Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 9 en partant de 5,B9 g (0,02 mole) de 1,2,4,5tétrahydro-1,2-diphényl-3H-5-hydroxy-furo [2.3-c] pyrazol-3-one et 17,78 g (0,044 mole) d'iodure de méthyltriphényl-phosphonium zC.H. Collins et G.S. Hammond. J. Org. Chem 25, 1434 (1960)], en utilisant 0,04 mole de méthylsulfinylméthylure de sodium (préparé comme déc-rit plus haut) dans le diméthylsulfoxyde. Le composé recherché est obtenu avec un rendement de 64,5 % à l'état de substance solide incolore après chromatographie sur une colonne de gel de silice et élution par l'acétone à 10 % dans le benzène. Point de fusion : 133-1350C après recristallisation dans l'éthanol à 95 %. Analyse élémentaire : C10H16N2O2 : trouvé % : C : 74,12 , H ( 5,63 ; N : 9,37 calculé % : C : 73,95 , H : 5,52 ss N : 9,58 EXEMPLE 11 4-(2-butényl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine (cis,trons). Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue a celui de l'exemple 9, à partir de 5,88 g (0,02 mole) de 1,2,4,5tétrahydro-1,2-diphényl-3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-one et de 16,33 g (0,044 mole) de brnmure d'éthyltriphényl-phosphonium [U. Wittig et D. Wittenberg, ann. 606, 1 (1057)] en vtilisant 0,04 mole de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde, préparé comme décrit précédemment. Le composé est obtenu après chromatographie sur une colonne de gel de silice solution par l'acétone à 10 % dans le benzène) à l'état de mélange des formes cis et trans, avec prépondérance de la forme cis t60 %). Le produit fond à 167 C apres recristallisation dans un mélange éthanol/sau à parties égales , le point de fusion indiqué dans la littérature technique pour le compo obtenu de la manière habituelle par le procédé au malonate et à i l'hydrezobenzène estde 1280C. Analyse élémentaire C19H18N2O2 : trouvé % : C C : 74,32 ; H : 5,87 , N : 9,22 calculé % : C : 74,49 , H : 5,92 : N : 9,15 EXEMPLE 12 4-(3-phényl-2propényl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine (cis, trans). Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 9 à partir de 5,88 g (0.02 mole) de 1,2,4,5tétrahydro-1,2-diphényl-3H-5-hydroxy-furo[2,310]pyrazol-3-one et de 17,11 g (0,044 mole) de chlorure de benzyltriphényl,phosphonium gG. Wittig et M. Schöllkopf, Chem. Ber. 87. 13t6 (1954)] en utilisant 0,04 mole de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde (préparation comme précédemment). Le composé est obtenu à l'état de produit brut avec un rendement de 64 %. Les formes cis et trans peuvent être séparées par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétone à 10 % dans le benzène. L'isomère cis fond à 124 C après recristallisation dans l'éthanol à 950. Analyse élémentaire : C24H20N2O2 trouvé % : C : 78,29 ; H : 5,31 : N = 7,48 calculé % : C : 78,23 ; h ; 5,47 ; N . 7;60 L'isomère trans fond à 133tC après recristallisation dans l'éthane à 950. Analyse élémentaire C24H20N202 2 : trouvé % : C : 78,42 : H ; 5,54 s N ; 7,46 calculé % : C : 78,23 ; s 5,47 ; N N : 7.60 EXEMPLE 13 4-(3-carbéthoxy-3-butényl)-1,2-diphényl-3,5-dioxo-pyrazolidine (cis, trone). On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis pendant 1 heure à 60 C un mélange de &alpha;-carbéthoxy-éthylidène-tri- phénylphesphorane [D. Isler, Helv. Chim. Acta., 40, 1242 (1957)i (63,53 g. 0,175 mole) et de 1.2,4.5-tétrahydro-1,2-diphényl-3H-5- hydroxy-furo[2,3-c] pyrazol-3-one (26 g. 0,088 mole) dans 400 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Après agitation du mélange réactionnel pendant encore 15 heures à température ambiante, on le coule dans un excès d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on l'extrait à plusieurs reprises à l'aide d'une solution aqueuse de pipérazine à 5 %.On combine les extraits aqueux et on les acidifie jusqu'à pH 8 par l'acide chlorhydrique à 10 % : on filtre la substance solide cireuse qui se sépare et on la rejette. On traite le filtrat au charbon actif puis on l'acidifie à pH 5,5 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Après évaporation de l'extrait séché, on obtient le mélange isomère brut de la tcis- et de la (trans-4-[3-carbéthoxy-2-butényl)-1,2-diphényl- 3,5-dioxopyrazolidine à l'état d'huile épaisse de couleur brune qu'on reprend dans l'acétone et-qu'on purifie par l'intermédiaire de son sel de 2-amino-2-thiazoline.En traitant ce sel comme décrit dans l'exemple 5, on obtient, après extraction par l'acétate d'éthyle et évaporation de l'extrait séché, 19,5 g d'un mélange huileux d'isomères de la pyrazolidine recherchée dans lequel la forme trans est prépondérante, On redissout ce mélange dans le benzène et on adsorbe sur une colonne de gel de silice. L'élution par l'acétate d'éthyle à 10 % dans le benzène donne 1,36 g. soit 4 %, de la forme cis à l'état de substance solide incolore fondant à 1510C. Analyse élémentaire : C22H22N204 : Trouvé % : C . 69,59 ; H : 5,97 : N : 17,02 calculé % : C : 69,82 , 11 H : 5,86 ; N : 16,91 En poursuivant l'élution avec le même liquide, on obtient une fraction intermédiaire consistant en un mélange des deux isomères, puis une fraction de 14 g t42 %) de la forme (trans) à l'é- tat de substance solide incolore qu'on recristallise dans le cyclohexane. Elle fond alors à 930C. Analyse élémentaire : C22H22N2 04 : trouvé % : C : 69,87 ; H H : 5,81 ; N : 16,80 calculé % : C : 69,82 ; H : 5,86 ; N ; 16,91 EXEMPLE 14 4-(3-carbétoxy-2-butényl) 1,2-diphényl 3,5-dioxopyrazolidine (cis, trans) Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 13 à partir de 1,46 g (4 millimoles) d'a-carbéthoxy-éthylidène-triphé- nylphosphorane et de 0,59 g t2 millimoles) de 4-(2-formylméthyl)1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine dans 12 ml de diméthylsulfoxyde. On l'obtient avec un rendement de 0,24 g, soit 31,7 %. Les propriétés physicochimiques et analytiques, et le rapport des isomères trans/cis sont presq-ue identiques à ceux indiqués dans l'exemple précédent. EXEMPLE 15 4- (3-carbéthoxy-2-butényl)-1-(p-$ -méthoxyéthoxyméthyl-oxyphényl)- 2-phényl-3,5-dioxopyrazolidine (cis, trans). Qn fait réagir comme décrit dans l'exemple 13 un mélange de 14,19 g (0,01 mole) d'&alpha;-carbéthoxy-éthylidène-triphénylphos- phorane et de 15,96 g (0,04 mole) de 1,2,4,5-tétrahydro-1-(p-ss- méthoxyéthoxyméthyl-oxyphényl)-2-phényl-3H-5-hydroxy-furo[2,3-&alpha;] pyrazol-3-one dans 90 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On coule le mélange réactionnel dans un excès d'eau, on extrait à l'acétate d' éthyle puis encore une fois à l'aide d'une solution aqueuse de pipérazine à 5 %. Après acidification de la phase aqueuse à pH 9, on isole le produit à l'éther ; on évapore l'extrait sec ; on obtient 10.2 g d'un mélange huileux des isomères de la pyrazolidine recherchée, dans lequel la forme (trans) est prépondérante.On redissout le mélange dans le benzène et on adsorbe sur une colonne de gel de silice. L'élution par le dichlorométhane donne 0,58 g, soit 3 %, de la forme (cis) à l'état d'huile de couleur jaune. En poursuivant l'élution, on obtient après une fraction consistant en un mélange des deux isomères, une fraction de 6,05 g, soit 31 %, de l'isomère (trains) à l'état d'huile de couleur jaune. EXEMPLE 16 4-(3-carbéthoxy-2-hutényl)-1-(p-hydroxyphényl)-2-phényl-3,5-dioxopyrazolidine (trans0. A une solution de 77,26 g (0,407 mole) de tétrachlorure de titane dans 750 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à OOC, une solution de lattrans)-4-t3-carbéthsxy- 2-butényl)-1-(p ss-méthoxyéthoxyémthyl-oxyphényl)-2-phényl-3,5-diexopyrazolidine (39,3 g, 0,081 mole) préparée comme décrit dans l'exemple 15, dans 400 ml de dichloromethane. On agite pendant encore 1 heure puis on coule le mélange dans un excès d'eau glacée. On sépare la phase organique, on sèche et on évapore ; on obtient un résidu huileux qu'on dissout dans le dichlorométhone ; on adsorbe sur une colonne de gel de silice. L'élution par le méthanol à 10 % dans le dichîcrométhane donne 25,4 g, soit 79 %, du composé recherché à l'état de substance solide incolore. Point de fusion : 70-740C Analyse élémentaire C22H22N2O5 : trouvé g : C : 66,84 ;' H H : 5,51 , N : 6,92 calculé % : C : 66,99 ; H H : 5,62 ; N s 7,10 EXEMPLE 17 4-(3-carboxy-2-butényl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine (trans). On agite pendant 30 mn à température ambiante une solu tien de 2,25 g (5,28 millimoles) de t-trans)-4-(3-carbéthoxy-2-bu- tényl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine préparée comme décrit dans l'exemple 13, dans 10 ml d'hydroxyde de sodium à 10 %, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique à 10 %. On isole le produit qui précipite à l'aide du dichlorométhane ; après évaporation de l'extrait séché, on obtient en résidu une gomme qu'on cristallise dans l'éther éthylique i rendement : 1,05 g, soit 56,75 %. Point de fusion : 1410C. Analyse élémentaire C20H18N204 : trouvé % : C : 68,28 ; H H : 5,19 ; N . 7,97 calculé % : C : 68,56 ; H : 5,18 ; N : 8,00 EXEMPLE 18 4-f3-carboxy-2-butényl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine tels). On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 17, par hydrolyse de 1 g [2,6 millimoles) de la (cis)-4-(3-carbéthoxy- 2-butényl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine préparée comme dans l'exemple 13 à l'aide de 20 ml d'hydroxyde de sodium à 10 %. Après isolement effectué de la manière habituelle on cristallise le composé dans l'éther éthylique ; rendement : 0,6 g, soit 61 %, de la purazolidine recherchée à l'état de cristaux incolores. Point de fusion : 65 C Analyse élémentaire : C20H18N204 : trouvé % . C : 68,37 ; H : 5,28 ; N : 7,88 calculé % : C : 68,56 , H H : 5,28 ; N N : 7,88 EXEMPLE 19 4-(3-carboxy-2-butényl)-1-(p-hydroxyphényl)-2-phényl-3,6-dioxopyrazolidine (trans). Ce composé est préparé de manière analogue par hydrolyse de 10 g (25 millimoles) de la (trans)-4-(3-carbéthoxy-2-butényl)-1- (p-hydroxyphényl)-2-phényl-3,5-dioxopyroazolidine préparés dans l'exemple 16, à l'aide de 200 ml d'hydroxyde de sodium à 10 %. Le composé est recristallisé dans l'acét9onitrile. On obtient alors 2,15 g, soit 23,2 %, du composé recherché à l'état de cristaux incolores. Point de fusion : 1700C. Analyse élémentaire : C20H18N205 : trouvé % : C : 65,30 , H : 5,01 ; N : 7,61 calculé % : C : 65,56 : H H : 4,95 ; N : 7,66 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 1,2-diphényl-35- dioxopyrazolidines substituées de formule générale dans laquelle R et R', qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle ou le groupe -COOR" (dans lequel R" représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur), et A représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir des composés de formule générale : dans laquelle A' représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy éthérifié, de préférence le groupe $ -méthoxyéthoxyméthoxy "ME-M") avec des composés de formule générale :: dans laquelle R et R' ont les significations indiquées ci-dessus et Ar représente un groupe phényle [éventuellement substitué par un radical inerte tel que méthyle, méthoxy ou phényle), et le cas échéent, si l'on veut obtenir des composés de formule générale I dans lesquels A représente OH, on clive le groupe éther à l'aide d'un acide de Lewis de force moyenne. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, à la place des cyclohémiacétals de la formule générale II, on utilise les aldéhydes libres dont ils dérivent, de formule générale 3. Procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce que l'on forme les composés de formule générale III in situ par élimination d'un halogénure d'hydrogène à partir de composés de formule générale dans laquelle R, R' et Ar ont les significations indiquées dans la revendication 1 et X [-] représente un ion halogénure. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction des composés de formule II ou IIa avec les composés de formule générale III est effectuée dans un solvant aprotonique. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant aprotonique est le diméthylsulfoxyde. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température de 50 à 700 C. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le clivege éventuel du groupe éther A' avec formation d'un groupe OH est réalisé à l'aide d'un acide de Lewis dans un solvant organique approprié. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant est le dichlorométhane anhydre. 9. Produits intermédiaires pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, de formule générale : dans laquelle A' représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy éthérifié, de préférence le groupe S-méthoxyéthoxyméthoxy [["MEm"]. 10. Produit intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1, de formule générale : 11. Procédé de préparation des produits intermédiaires de formule II selon la revendication B. caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés répondant à la formule générale : avec de l'hydrazobenzène ou avec un p-hydroxyhydrazobenzène éthérifié, comme par exemple l'éther p-méthoxyéthoxyméthylique du phydroxyhydrazobenzène, la réaction donnant des composés de formule générale dans laquelle A' a la signification indiquée dans la revendication 9, qu'on soumet à transposition par chauffage en solution hydroalcolique. 12. Procédé de prèparation du produit intermédiaire de formule IIa selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on soumet à désacétalisation sur le composé de formule générale IV selon la revendication 11 dans lequel A' représente un atome d'hydrogène.