Brevet FR2410641A1 — publié le 19790629

La présente invention concerne de nouveaux composés ayant une forte activité spasmolytique et plus particulièrement certains dérivés de propionamide et leurs sels convenant en pharmacie et l'administration à l'homme et aux animaux de ces composés à acti vité spasmolytique. Parmi les produits couramment utilises en thérapeutique comme spasmolytiques, certains ont une action limitée aux voies gastro-intestinales. Lès produits qui, par administration orale, agissent également sur des organes et des systèmes autres que les voies gastro-intestinales, ont des effets secondaires semblables à ceux de l'atropine. La demanderesse a découvert quelles nouveaux composés racémiques ou optiquement actifs répondant à la formule générale (I) où n est égal à 2 ou 3 et Et est le radical éthyle, C2H5-, ainsi que leurs sels non toxiques convenant en pharmacie, conviennent particulièrement bien à l'administration orale ou parentérale. Ces nouveaux composés et leurs sels diffèrent des produits connus car (a) ils inhibent la transmission des impulsions nerveuses aux figres musculaires (activité parasympatholytique) (b) ils inhibent la contraction des muscles lisses (activite myolytique directe); et (c) ils ont des effets secondaires réduits sur le système nerveux central et le système.nerveux périphérique. Les nouveaux composés répondant à la formule générale I et leurs sels non toxiques convienn.ent particulièrement bien à l'administration orale et parentérale et ils diffèrent des produits connus par leur activité parasympatholytique directe et leur ac Activité myolytique directe et leurs-effets secondaires réduits sur le système nerveuxcentral et le système nerveux périphérique. on peut citer comme exemples caractéristiques de composés répondant à la formule I 1) le (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl)propionamide; 2) Le (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-3 propyl)propionamide 3) Le d-(biphénylyl-4)-2 N-diéthylamino-2 éthyl)propionamide 4) Le l-(biphénylyl-4)-2 N-(diethylamino-2 éthyl)propionamide 5) le d-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-3 propyl)propionamide et 6) le 1-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-3 propyl)propionamide. On peut citer comme exemples non limitatifs de sels convenant en pharmacie des composés précités, les chlorures, bromures, iodures, phosphates et sulfates non toxiques ainsi que les bromométhylates, iodométhylates, bromoéthylates et iodoéthylates. On prépare les composés de formule T selon des procédés habituels. En particulier, pour préparer ces composés, on fait réagir un dérivé fonctionnel de la forme racémique ou d'une des formes optiquement actives de l'acide (biphénylyl-4)-2 propionique avec la N,N-diéthyléthylènediamine ou la N,N-diéthyl propylènediamine-1,3 en présence dtun solvant approprié. Comme dérivés fonctionnels de la forme racémique ou d'une des formes optiquement actives de l'acide (biphénylyl-4)-2 propionique, le chlorure d'acide ou l'anhydride d'acide sont très utiles ainsi que les esters et en particulier les esters alkyliques inférieurs tels que les esters méthyliques.Lorsqu'on utilise le chlorure d'acide comme composé réagissant, on préfère effectuer la réaction de condensation avec la N,N-diéthyléthyldnediamine ou la N,N-diéthylpropy lènediamine-,3 en présence d'une base. On peut également obtenir les composés 3,4, 5 et 6 selon les procédés décrits dans la littérature pour le dédoublement des antipodes optiques des formes racémiques des substances basiques comportant un atome de carbone asymétrique à partir du D-L-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino alkyl)propionamide approprié. On prépare également les sels des composés de formule I selon des procédés connus. On prépare les dérivés de type halogénoalkylate par alkylation des bases de formule I avec des agents d'alkylation tels qu'un chlorure d'alkyle, un bromure d'alkyle ou un iodure d'alkyle, dans un solvant organique approprié tel que par exemple le dioxanne, l'acétone et l'éther éthylique. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 PréParation du (binhe'nylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl)prOpi0- namide. (compose 1), A 11,6 g de N,N-diéthyl éthylènediamine dans 60 ml de benzène, on ajoute lentement goutte à goutte et en agitant 24,4 g de chlorure de (biphénylyl-4)-2 propionyle dissous dans 60 ml de benzène. Après 1 heure de reflux, on concentre le mélange, on extrait par l'éther éthylique et l'eau et on précipite dans la solution aqueuse avec de la soude; on cristallise le produit désiré dans l'hexane; point de fusion : 67-680C. Spectre I.R. (Nujol), #max (cm-1) : 3340 (NH), 1640 (Co) Spectre de RMN-H (CCl4), # (ppm) : 1 (t, 2 x CH3); 1,6 (d, CH3); 2,3-2,6 (m, 3 x CH2); 3,3 (q, CH2); 3,6 ïq, CH); 7,2-7,5 (m, C6H4 et C6H5). EXEMPLE 2 Préparation du (bi hénylvl-4)-2 N-diéthylamino-3 propel)propia- namide. (composé 2). A 13 g de N,N-diéthyl propylènediamine-1,3 dans 60 ml de benzène, on ajoute lentement goutte à goutte en agitant 24,4 g de chlorure de (biphénylyl-4)-2 propionyle dissous dans 60 ml de benzène. Après 2 heures de reflux on concentre le mélange, on extrait par l'éther éthylique et par l'eau ; on précipite dans la solution aqueuse avec de la soude, puis on cristallise dans 1'hexane; port de fusion : 44-450C. Spectre I.R. (Nujol), #max (cm-1) : 3280 (NH), 1640 (CO) Spectre de RMN-H (CDC13), # (ppm): 1,1 (t, 2 x CH3); 1,6-1,9 (m, CH3 et CH2) ; 2,4-2,7 (m, 3 x CH2); 3,5 (q, CH2); 3,8 (q, CH); 7,5-7,9 (m, C6H4 et C6H5). EXEMPLE 3 Préparation du d-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl)propionamide, (composé 3). A 11,6 g de N,N-diéthyléthylènediamine dans 60 ml de benzène, on ajoute lentement goutte à goutte en agitant 24,4 g de chlorure de d-(biphénylyl-4)-2 propionyle dissous dans 60 ml de benzène. Après 1 heure de reflux, on concentre le mélange peton extrait par l'éther éthylique et par l'eau; on précipite dans la solution aqueuse avec de la soude, puis on cristallise le produit désiré dans l'he- xane; point de fusion : 88-89 C. [&alpha;]D20 = + 7 (c= 2 % dans l'alcool éthylique). Spectre I.R. (Nujol), # max. (cm-1): 3340 (NH), 1640 (CO) Spectre de RMN-H (CCl4), # (ppm) : 1 (t, 2 x CH3); 1,6 (d, CH3); 2,3-2,6 (m, 3 x CH2); 3,3 (q, CH2); 3,6 (q, CH); 7,2-7,5 (m, C H et C6 H5). EXEMPLE 4 Préparation du d-(biphénylyl-4)-2, N-(diéthylamino-3 propyl)pro pionamide (composé 5). A 13 g de N,N-diéthyl propylènediamine-1,3 dans 60 ml de benzène, on ajoute lentement goutte à goutte et en agitant 24,4 g de chlorure de d(biphénylyl-4)-2 propionyle dissous dans 60 ml de benzène. Après 2 heures de reflux, on concentre le mélange et on extrait par l'éther éthylique et par liteau; on précipite dans la solution aqueuse avec de la soude, et on-cristallise le produit désiré dans lthexane : point de fusion : 51-53 C. [&alpha;] D/20 = + 17 (c = 2 % dans l'alcool éthylique Spectre I.R. (Nujol) 97 max. (cm-1) : 3280 (NH), 1640 (CO) Spectre de RMN-H (CDC13), J (ppm): 1,1 (t, 2 x CH3); 1,6-1,9 (m, CH3 et CH2); 2,4-2,7 (m, 3 x CH2); 3,5 (q, CH2); 3,8 (q, CH); 7,5-7,9 (m, C6H4 et C6H5). EXEMPLE 5 Préparation du bromure de (biphenylyl-4)-2 N-(diéthyîméthyl-ammo- nium-2 éthyl) Propionamidee Dans 8 g de (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl)propionamide dissous dans 20 ml d'acétone, on fait barboter 2,5 g de bromure de méthyle. On filtre le précipité et on le cristallise dans l'alcool isopropylique : point de fusion : 161-163 C Spectre I.R. (Nujol) 9 max (cm-1); 3150 (NH), 1650 (CO) Spectre de RMN-H (CDC13), # (ppm): 1,3 (t, 2 x CH3); 1,6 (d, CH3); 3,2 (s, CH3); 3,4-4,0 Cm, 4 x CH2 et CH); 7,4-7,7 (m, C6H4 et C6H5). EXEMPLE 6 Préparation du bromure de (biphenylyl-4)-2 N-(diéthylméthyl-ammonium-3 propyl ) propionamide. Dans 8,5 g de (biphénylyl-4)-2 N-diéthylamino-3 propyl)propionamide dissous dans 20 ml d'acétone, on fait barboter 2,5 g de bromure de méthyle. On sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther éthylique; le produit désiré a un point de fusion de 116-118 C et il présente les caractéristiques suivantes Spectre I.R. (Nujol), 4 max(cm-1): 3150 CNH), 1645 (CO) Spectre de RMN-H (CDCl3), # (ppm); 1,25 (t, 2 x CH3); 1,55 (d, CH3 > ; 1,8-2,3 (m, CH2); 3 (s, CH3); 3,1-3,7 (m, 4 x CH2); 3,7-4,2 (q, CH); 7,4-7,7 (m, C6H4 et C6H5). EXEMPLE 7 Préparation de l'iodure de (biphénylyl-4)-2 N (diéthylméthyl-ammonium-2 éthyl )propionamide. A 8,0 g de (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl)propionamide dissous dans 25 ml d'alcool éthylique, on ajoute 4 g d'iodure de méthyle. on sèche le mélange sous vide et on cristallise dans l'acétone pour obtenir le-produit désiré fondant à 132134 C. Ce produit présente les propriétés caractéristiques suivantes Spectre I.R. (Nujol) # max (cm 1) 3200 (NH), 1655 (CO) Spectre de RMN-H (CDC13), J (ppm) : 1,3 (t, 2 x CH3); 1,6 (d, CH3); 3,1 (s, CH3); 3,-3-4,0 Cm, 4 x CH2 et CH); 7,4-7,65 (m, C6H5 et C6H4). EXEMPLE 8 Activité biologique : emploi des composés de formule I comme avents spasmolytiques chez l'animal. On détermine l'activité myolytique des composés de l'invention par mesure du transit d'un repas au charbon dans l'intestin de la souris avec stimulation par le chlorure de baryum, selon la technique de P.A.J. Janssen et A. Jageneau, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957. On détermine l'activité parasympatholytique des composés de l'invention par évaluation chez le cobaye anesthésié de l'antagonisme vis-à-vis de la bronchoconstriction (selon-la technique de M.E. Rosenthale et A. Pervinis, Arch. Int. Pharmacodyn. 1, 172, 1968), la bradycardie et lthypotension (selon J.P. Long et C.Y. Chiou, J. Pharm. Sciences 59, 133, 1970) provoquées par l'administration de carbachol. Les résultats figurent dans le tableau i suivant TABLEAU 1 Inhibition de la stimulation du Inhibition des effets indiqués produits par le Composé péristaltisme intestinal provo- carbachol chez le cobaye anesthésié. Rapport quée par le BaCl2 (repas de char- des activités. bon). Rapport des activités Bronchoconstriction Hypotension Bradycardie 1 0,9 0,2 5 0,2 2 1,5 1 10 1,4 3 1,9 0,9 10 1,2 4 > 2,5 1,3 10 1,5 5 1,5 1,0 6 0,8 Dicyclomine, 1 1 1 1 HCl * On administre les composés par voie intraduodénale à la dose de 25 mg/kg. On administre le carbachol (5 g/kg) par voie intraveineuse avant l'administration des composés à étudier et 40 minutes après. Composé 1 : (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl) acétamide. Composé 2 : (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl) propionamide. Composé 3 : (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-3 prophyl) propionamide. Composé 4 : d-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl) propionamide. Composé 5 : d-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-3 propyl) propionamide. Ces résultats indiquent nettement que la présence de la structure de propionamide est nécessaire à l'obtention d'une meilleure activité spasmolytique. Le (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyi)acétamide connu (G. Cavallini, F. Ravenna, Farm. Sci. Tech. 3, 648 (1948) a une activité parasympatholytique et myolytique directes nettement inférieures à celles de la forme racémique et de la forme dextrogyre du (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl)propionamide. De plus, ce dernier composé a une activité égale g au moins 1,5 fois celle de la dicyclomine dans l'antagonisme de la contraction des muscles lisses (effet myolytique direct) et de une à dix fois celle de la dicyclomine dans l'antagonisme de la transmission des impulsions nerveuses aux fibres musculaires (effet parasympatholytique). On a étudié les effets secondaires atropinomimétiques de ces composés dans le test à l'oxotrémorine selon la technique décrite par Leslie G., Hayman G., I-reson-J.D. et.Smith S., dans Arch. Int. Pharmacodyn. 197; 108, 1972, pour évaluer les effets centraux (tremblement) et les effets périphériques (salivation, écoulement des larmes, diarrhée) et dans le test à l'apomorphine selon la technique décrite par J. Scheel-KrUger, Acta Pharmacol. Toxicol. 28, 1, 1970, pour évaluer l'activité anticholinergique centrale. Les résultats figurent dan-s le tableau 2. TABLEAU 2 Activité anticholinergique Effects centraux et périphériques, centrale, potentiation des Inhibition des effets de l'oxo effets de l'apomorphine selon trémorine (b) Scheel-Krüger (a) Composés Indice Composés Indice d'activité d'activité Dicyclomine, HCl 1 Dicyclomine, HCl 1 2 0,5 2 0,2 Atropine sulfate 1,3 Bromobutylate de scopolamine 1,2 (a) Effet moyen de trois doses (30, 60 et 90 mg/kg per os) des composés administrés à des souris femelles (17-25) 1 heure avant l'apomorphine (10 mg/kg par voie sous cutanée).On évalue l'inten sité du mâchonnement pour les produits et le témoin (H20) pendant 40 minutes. (b) Effet moyen de trois doses (28,6, 57,2, 114,4 mg/kg per os) des composés administrés à des souris mâles (18-25 g) i heure avant r'oxotrémorine (0,5 mgZkg par voie sous cutanée). On évalue l'effet sur l'écoulement des larmes, la salivation, la diarrhée et le tremblement par comparai son avec des témoins (H 0) 15, 30, 60 et 120 minutes après l'administration d'oxotrémo rine. Composé 2 : (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl) propionamide. Le tableau 2 montre que, par rapport au (biphénylyl-4)2 N-(diéthylamino-2 éthyl)propionamide, le chlorhydrate de dicy domine et le bromobutylate de scopolamine ont respectivement des effets secondaires centraux et périphériques-cinq ou six fois supérieurs. En ce qui concerne 11 activité anticholinergique centrale, le chlorhydrate de dicyclomine et le sulfate d'atropine ont des effets secondaires environ deux fois supérieurs à ceux du (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl )propionamide. Aucun des produits précités n'a d t activité antiphlo- gistique selon le test de l'oedème de la patte du rat à la carragéénine de Winter, A.C., Risley, E.A. et Nuss, G.W., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544, 1962. La toxicité des produits selon l'invention n'est attein te que pour des doses très~supérieures aux doses utiles pour la manifestation de leurs propriétés avantageuses. Ainsi la toxicité aigrie exprimée par la DL 50 des composées 2 et 3 dans l'ad- ministration par voie orale chez des souris mâles est respectivement de 405 (457 et 35g)mg/kg et 468 (525 et 408)mg/kg d'animal. La toxicité aigUe (DL 50) du composé 2 administrée par voie orale chez le rat mâle est d'environ 00 mg/kg. Par voie sous cutanée la toxicité aigüe est respectivement chez le rat måle et femelle de 600 mg/kg et 800 mg/kg. La toxicité aigUe toujours pour le composé 2 administré par voie intraveineuse chez le rat mâle et femelle- est respectivement de 25 mg/kg et 33 mg/kg. La toxicité aigUe des isomères optiques du composé 2 est du même ordre de grandeur que celle du racémique. L'administration- au rat par voie orale pendant 90 jours consécutifs du composé 2 à la dose de 37,8 mg/kg, (soit 45 fois la dose thérapeutique envisagée) ne provoque aucune altération des paramètres biochimiques ou détectables par un examen histo-pathologique. Le composé 2 administré à la dose susdite du 6ème au 15ème jour de gravidité ne produit chez le rat femelle aucun effet teratogène. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule I en association avec un support ou excipient pharmaceutique . Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée convenant à l'administration orale, parenterale ou rectale~et contenir entre 5 et 40 mg d'ingrédients actifs. On peut citer comme exemples de formes d'administration appropriées, les ampoules, les comprimés, les comprimés enrobés, les capsules, les pastilles, les poudres dispersibles, les sirops, les élixirs et les suppositoires. De préférence les compositions sont présentées sous forme de doses unitaires. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils consistent en (a) les composés racémiques et optiquement actifs de formule générale où n est égal à 2 ou 3 et Et représente -C2H5, et (b) les sels non toxiques de (a). 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl)" propionamide (n = 2). 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste-en le (biphénylyI-4)-2 N-(diéthylamino-3 propyl) propionamide (n = 3). 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le d-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl) propionamide (n = 2). 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 1-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyl) propionamide (n = 2 > . 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le d-(biphénylyl-4)-2 N-diéthylamino-3 propyl) propionamide (n = 3). 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le l-(biphénylyl-4)-2 N-diéthylamino-3 propyl) propionamide (n =3). 8. Sel de dl-(biphénylyl-4)-2 N-diéthylamino-2 éthyl)propionamide choisi parmi le chlorure, bromure, iodure, phosphate, sulfate, bromométhylate, iodométhylate, bromoéthylate et iodoéthylate. 9. Sel de dl-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-3 propyl)propionamide choisi parmi le chlorure, bromure, iodure, phosphate, sulfate, bromométhylate, iodométhylate, bromoéthylate et iodo éthyl ate. 10. Sel de d-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-2 éthyî)pro- pionamide choisi parmi lechlorure, bromure, iodure, phosphate, sulfate, bromométhylate, iodométhylate, bromoéthylate et iodo étbylate 11. Sel de l-(biphénylyl-4)-2 N-(diétylamino-2 éthyl)propionamide choisi parmi le chlorure, bromure, iodure, phosphate, sulfate, bromométhylate, iodométhylate, bromoéthylate et iodo éthyl ate. 12. Sel de d-(biphénylyl-4Y-2 N-(diéthylamino-3 propyl)propionamide choisi parmi le chlorure, bromure, iodure, phosphate, sulfate, bromométhylate, iodométhylate, bromoéthylate. et iodoéthylate. 13. Sel de l-(biphénylyl-4)-2 N-(diéthylamino-3 propyl) propionamide choisi parmi le chlorure, bromure, iodure, phosphate, sulfate, bromométhylate, iodométhylate, bromoéthylate et iodo éthyl ate. 14. Procéde pour préparer un composé selon la revendication 1, répondant à la formule où n est égal à 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé fonctionnel d'acide (biphenylyl-4)-2 propionique sous une forme racémique ou optiquement active, avec la N,N-diéthyl éthylènediamine ou la N,N-diéthyl propylènediamine-1,3, en présence d'un solvant approprié, 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, comme dérivé fonctionnel de l'acide (biphénylyl-4)-2 propionique, on utilise le chlorure d'acide, l'anhydride d'acide ou un ester. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme spasmolytiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1. 17. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 16. 18. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale, parentérale ou rectale des compositions thérapeutiques selon la revendication 17 caractérisées. en ce qu'elles sont sous une forme unitaire contenant 5 à 40 mg d'ingrédient actif.