Brevet FR2399838A1 — publié le 19790309

La présente invention concerne à titre de médicaments des 3-azidométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,31,03,7]décanes de la formule générale I dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente lthydrogene et l'autre représente hydroxyle, acyloxy ou carbamoyloxy ou encore les deux restes R1 et R2 représentent ensemble l'oxygene et le reste R3 représente alkoxy ou aralkoxy, la double liaison 10,11 pouvant être également hydrogénée pour former un groupe méthyle en position p. L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques contenant ces composés Dans un certain nombre de demandes antérieures, la Demanderesse a décrit des 2,9-dioxatricyclo[4,3 1,03,7]décanes qui se caracterisent par des effets pharmacologiques intéressants en particulier sur le système nerveux central. Parmi ceux-ci on a également décrit dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 25 47 205 des composes qui présentent des effets analgésiques ou sédatifs. Du fait que pour de nombreuses indications thérapeutiques on souhaite disposer de substances actives qui en plus d'un effet analgésique présentent également un effet antipyrétique et antiinflammatoire, le but visé par l'invention est de fournir des composés du type de la 2,9-dioxatricyclo[4,3 1,03,7] décane qui pressentent egalement des effets antipyreti- ques et antiphlogistiques en plus d'effets analgésiques De manière inattendue, la Demanderesse a trouve que l'introduction de la fonction azido en position C-3' des composes 2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03,7] décanes permet d'obtenir des composés qui pressentent le spectre d'effets recherches. La présente invention concerne par conséquent des 3-azìdométhyl- 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décanes de la formule générale I dans lesquels les restes R1 à R3 représentent les significations indiquées. Des composés de ce type ont été décrits dans une demande antérieure de la Demanderesse n077 04353 non encore publiée à la date de dépôt de la présente demande, à titre de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés, sans qu aucune utilisation comme médicaments ou comne préparations pharmaceutiques ne soit mentionnée. La préparation des composes selon l'invention s'effectue au départ d'un 3-halogénométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane de la formule générale II dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, de préférence l'iode, R2 représente acyloxy, de préférence acétoxy, et R3 représente alkoxy ou aralkoxy, de préférence methoxy, éthoxy ou butoxy, a) si l'on souhaite en hydrogénant la double liaison 10,11 pour former an groupe méthyle en position 10ss, b) en transformant le groupe 3-halogénométhyle en groupe 3-azidométhyle, c) si l'on souhaite, en hydrolysant le groupe 4ss-acyloxy en groupe 4p- hydroxy, d) si l'on souhaite, en transformant le groupe 4p-hydroxy en un groupe 4ss-acyloxy ou 4ss-carbamoyloxy, e) si l'on souhaite, en oxydant le groupe 4p-hydroxy en un composé 4-one, f) si l'on souhaite, en réduisant de manière sélective le groupe 4-one en groupe 4a-hydroxy, g) si l'on souhaite, en transformant le groupe 4a-hydroxy en un groupe 4&alpha;-acyloxy ou 4&alpha;-carbamoyloxy. Les composés de départ peuvent être obtenus par le procédé décrit dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 21 29 507. L'hydrogénation de la double liaison 1Q,11 s'effectue à l'aide d'hydrogène en présence d'oxyde de platine dans un solvant, de préférence l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, sans que la fonction halogène en position C-3' ne soit influencée. A cet égard, il est apparu interessant de partir de composés 3-iodométhyl-4ss-acétoxy du fait que parmi les composés épimères 10-méthyle obtenus après l'hydrogènation, ole composé 10ss-méthyl-3-iodo méthyl-4ss-acétoxy cristallise particulièrement bien dans le méthanol et peut être facilement de cette manière séparé des composés 10a qui se forment a raison d'environ 10 %. La transformation du groupe 3-halogénométhyle en groupe 3zidométhyle s'effectue à l'aide d'azides alcalins, de préférence d'azide de sodium (également appelé azothydrure) dans des solvants polaires aprotiques, de préférence dans le triamide de l'acide hexaméthyle-phosphorlque ou dans le dimethylformamide à des températures jusqu'à environ 200 C, de préférence de 80 C à 150 C. La conversion du groupe 4ss-acétoxy provenant des composés de depart pour former un groupe 4ss-hydroxy ou un groupe 4b-acyloxy (dans le cas où acyloxy ne doit pas etre acétoxy) ou 4ss-carbamcyloxy ne pose pas de difficulté et s'effectue par des modes opératoires classiques. L'oxydation des groupes 4p-hydroxy en décanone s'effectue à l'aide d'un réactif d'oxydation formé de trioxyde de chrome dans l'éther ou l'acétone et a déjà été décrite en soi dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 25 47 205. La réduction sélective du decanone en groupe 4-hydroxy sans entraîner une réaction sur la fonction azido est possible à l'aide d'hy ruresmétalliques complexes comme il a été également décrit dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique 25 47 205. Le borohydrure de lithium est particulièrement favorable à cet égard. Pour la conversion du groupe 4&alpha;-hydroxy en ester ou en carbamate, s'applique ce qui a été dit pour le groupe 4p-hydroxy. L'invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples qui suivent, donnés à titre d'illustration. Ces exemples ne couvrent cependant pas tous les composes relevant de la formule générale I. Compte tenu de ce que la présente invention indique et dans les conditions citées dans les exemples d'exécution, l'homme de l'art est cependant en mesure d'obtenir de manière similaire les composés relevant de la formule I et qui ne sont pas cités expressis verbis. Dans la description qui suit des exemples d'exécution, le squelette "2,9=dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane" est abrégé en "2,9-DTD". Lorsque pour les composés, la valeur du point de fusion est exprimée par n A la suite des exemples de préparation, on décrira des propriétés spécifiques et inattendues, liées à l'utilisation nouvelle à titre de médicaments des composés selon l'invention. Exemple 1 Préparation des composés de départ Le choix de l'alcool utilisé comme solvantet de l'halogénure d'hydrog8ne utilise permettant d'obtenir le compose de départ souhaite a été décrit dans le texte de la demande de brevet allemand mise à l'inspec- tion publique 21 29 507. Ainsi, par exemple , chaque fois au départ de 850 g d'un extrait de valeriana wallichii DC contenant environ 70 % de didrovaltratum par dissolution dans le méthanol, l'éthanol ou le butanol, à l'aide d'acide iodhydrique dissous dans le même alcool, on peut obtenir les composés suivants, considérant que pour les alcools supérieurs, après l'addition de l'acide iodhydrique, un repos de 2 heures à environ 800C s'est avéré avantageux. 1.1 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (III) Rendement : 316 g C13H17O51 PM : 380,19 Pf. : 104-106 C 20 @ @ @@ 1.2 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (IV) Rendement : 296 g C14H19O5I PM : 394,2 Pf. : 63-65 C [&alpha;]20D : + 76 (MeOH) 1.3 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10-méthylène-2,9-DTD (v) Rendement 305 g C16H23O5I PM : 422,26 Pf. : [&alpha;]20 : + 61 (MeOH) Exemple 2 Hydrogénation de la double liaison 10,11 2.1 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VI) Une solution de 800 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10-méthy lène-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane (III, exemple 1.1) dans 3 1 d'acétate d'éthyle est ajoutée a une suspension de 35 g d'oxyde de platine préhydrogéné dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On procède à l'hydrogénation à la température ordinaire et sous pression normale. La fixation d'hydrogène était initialement très rapide, mais vers la fin elle devient très lente. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (47,2 1) le mélange réactionnel est filtré sous atmosphère d'azote sur asbeste. Après concentration, on obtient 804 g de produit brut ( N 100 % de la théorie). Après plusieurs recristallisations dans le méthanol, on obtient 542 g de l'épimère 10ss pur (fr= # 67 % de la théorie). C13H19O5I PM : 382,19 Pf. : 129 [&alpha;]20D : + 24,5 (MeOH) 2.2 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VII) De manière analogue à l'exemple 2.1 on prépare à partir de 73 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (IV, exemple 1,2) en présence de 5 g d'oxyde de platine, 49,9 g ( # 68 % de la théorie) du composé VII. C14H21O5I PM : 396,228 Pf. : 103 - 1050C [&alpha;]20D : + 20,7 (MeOH) 2.3 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VIII) De manière analogue à l'exemple 2.1 on prépare à partir de 68 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10-méthylène-2,9-DTD (V, exemple 1.3) en présence de 2 g d'oxyde de platine, 41 g ( # 61 % de la théorie) du composé VIII. C16H25O5I PM : 424. Pf. : 60 - 610C [&alpha;]20D : + 12,9 (MeOH) Exemple 3 Introduetion de la fonction azido 3.1 Composés 10-méthylène. 3.1.1 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-o-méthoxy-10-methylène-2,9-DTD (IX) 14 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-méthexy-10-méthylène-2,9-dioxa- tricyclo[4,3,1,03,7]décano (III, exemple 1,1) dans 100 ml du triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (HMPA) sont mis en réaction avec 30 g d'azide de sodium et chauffés pendant 3 heures sous agitation à 100 C. Ensuite on ajoute 200 ml d'eau glacée et extrait 6 fois la solution par de l.éther. Les phases organiques réunies sont lavées une fois par de l'eau et après séchage sur NaSO4 et filtration, évaporées à sec sous vide. Après purification sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 10,55 g du produit IX ( # 96,8 % de la théorie). C13H17N3O5 PM : 295,29 Pf. : environ 250 [&alpha;]20D : - 57 (MeOH) 3.2 Composés 10ss-méthyle. 3.2.1 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (X) 50 g de )-iodométhyl-4p-acétoxy-8-méthoxy-10p-méthyl-2,9-sTD (VI, exemple 2.1) ainsi que 100 g d'azide de sodium dans 150 mi de triamide d'acido hexaméthylphosphorique (HMPA) sont agités pendant 1 heure à 100 C. Ensuite, la solution réactionnelle est reprise par 600 ml d'éther et extraite 5 fois avec chaque fois 150 ml d'eau. Après extraction des phases aqueuses à l'aide d'éther, les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04 , filtrées, concentrées sous vide et sont épurées sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther.Rendement 3017 g ( = 79 % de la théorie). C13H190N3 PM : 297,32 Pf. : 37 - 390 (ex éther/n-hexane) [&alpha;]20D : + 35 (MeOH) 3.2.2 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XI) 45 g de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-dioxa- tricyclo[4,3,1,03,7]décane (VII, exemple 2.2) sont dissous dans 150 mi de triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et mis en réaction avec 90 g d'azide de sodium. La suspension est agitée pendant 1 heure a 100 C. Ensuite on ajoute de l'eau et extrait la solution par de l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Apres épuration sur gel de silice a l'aide de n-hexane/éther, on obtient 31 g ( # 87,5 % de la théorie) du produit Xi. 14H21O5N3 PM : 311,34 Pf. : [&alpha;]20D : + @@ : + 210 (NeOH) 3.2.3 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XII) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 3.2.1 ou 3.2.2 à partir de 3-iodométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (VIII, exemple 2.3) 16H25N3O5 PM : 339 Pf. : [&alpha;]20D : + 11,1 (MeOH) Les composés IX, X, XI et XIII selon-les 4 exemples précédents sont des produits finaux dans le cas où 112 représente le groupe acétoxy. Exemple 4 Hydrolyse du groupe 4ss-acétoxy. 4.1 Composés 10-méthylène. 4,1.1 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (XIII) -10,50 g de 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (IX, exemple 3.1.1) dans 100 ml d'éther sont mis en réaction avec 1,45 g de NaOH dans 20 ml de méthanol et agites pendant une heure à la température ordinaire. Ensuite on neutralise avec de l'acide acétique glacial et lave la solution par de l'eau. Après extraction de la phase aqueuse à l'aide d'éther, les phases organiques réunies sont sechées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Rendement : 8,8 g C E 98 % de la théorie). C11H15N3O4 PM : 253,26 Pf. ; > 0 [&alpha;]20D : + 10 (MeOH) 4.2 Compopsés 10ss-méthyle. 4.2.1 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10b-méthyl-2,9-DTD (XIV) 16 g de 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (X, exemple 3.2.1) dans 200 ml d'éther et 1,6 g de NaOH dans 50 ml de méthanol sont agites pendant 10 minutes à la température ordinaire. Ensuite on ajoute de l'eau glacée et neutralise par de l'acide acétique glacial. La solution est ensuite extraite a l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 12,5 g d'une huile incolore ( # 90,6 % de la théorie0. C11H17N3O4 PM : 255,28 pf. : 4.2.2 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XV) 24 g de 3-azidométhyl-4p-acétoxy-8-éthoxy-10p-méthyl-2,9-DUD (XI, exemple 3.2.2) dans 250 ml d'éther sont mis en réaction avec 3,1 g de NaOR dans 100 ml d'éthanol et la solution est agitée pendant 15 minutes à la température ordinaire. Ensuite la solution est introduite dans de l'eau glacée et extraite par de l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide.Le rendement après epuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther était de 20,3 g de produit (# 97,5 % de la théorid). C12H19O4N3 PM : 269,31 Pf. : 4.2.3 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-ss-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XVI) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 4.2.1 ou 4.2.2 à partir de 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XII, exemple 3-2-3). C14H23N3O4 PM : 297 Pf. : Exemple 5 Oxydation du groupe 4ss-hydroxy en décane-4-one 5.1 Composés 10-méthylène. 5.1.1 3-azidométhyl-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD-4-one (XVII) 8,8 g de 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (XIII, exemple 4.1.1) sont dissous dans 100 ml d'acétone et mis en réaction goutte à goutte en refroidissant par de la glace et en agitant avec 20 ml du réactif Jones et agités pendant environ 3 heures à 0 . Ensuite, le mélange réactionnel reçoit 3 ml d'isopropanol et on sépare ensuite par filtration les sels de chrome ayant précipités. Le filtrat est neutralisé par Na2C03, repris par de l'eau et extrait par GH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 6,83 g du produit XVII ( # 78,2 % de la théorie). C11H13N3O4 PM : 251,24 Pf. : 46 - 490 [&alpha;]20D : - 29 (MeOH) 5.2 Composés 10ss-méthyle. 5.2.1 3-azidométhyl-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XVIII) 16 g de 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxh-10ss-méthyl-2,9-DTD (XIV, exemple 4.2.1) dans 300 ml d'acétone sont mis lentement en réaction à 0 C et en agitant avecd 40 ml d'une solution de CrO3 (réactif de Jones). Ensuite, on ajoute 10 ml d'isopropanol, filtre les sels de chrome ayant précipités et lave le précipité par CH2Gl2. Les phases organiques réunies sont neutralisées par une solution de Na2CO3 et ensuite lavées par de l'eau. Après séchage sur Na2SO4 et filtration, on concentre sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 13,8 g de produit C 76,5 % de la théorie). C11H15N3O4 PM : 253,26 Pf. : 51 - 55 [&alpha;]20D - 90,2 (MeOH) 5.2.2 3-azidométhyl-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XIX) 16 g de 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XV, exemple 4.2.2) dans 300 ml d'acétone sont mis en réaction à OoC avec 40 ml du réactif de Jones. Ensuite, on neutralise avec une solution de NaCO3 et extrait par CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice a l'aide de n-hexane/e-ther, on obtient 12,2 g de produit ( # 76,8 % de la theorie). C12H17N04 PM : 267,29 Pf. : 62 - 63 C [&alpha;]20D : - 92.8 (NeOH) 5.2.3 3-azidométhyl-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XX) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 5.2.1 ou 5.2.2 à partir de 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9- DTD (XVI, exemple 4.2.3) C14H21N3O4 PM : 295 Pf. : 34 C [&alpha;]20D : - 92,1 (MeOH) Exemple 6 Réduction du décane-4-one en groupes 4&alpha;-hydroxy. 6.1 Composés 10-méthylène. 6.1.1 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylène-DTD (XXI) 3 g de 3-azidométhyl-o-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD-4-one (XVII, exemple 5.1.1) dans 20 ml d'éther absolu sont mis en réaction à 0 C et sous atmosphère d'azote en ajoutant par partie au total 1 g de LiBH4. Après 30 minutes, on ajoute de l'éther humide et ensuite de l'eau. La phase éthérée est séparée, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Rendement 2,3 g ( # 76,2 X de la théorie). C11H15N3O4 PM : 253,26 Pf. : 50 - 51 [&alpha;]20D : -38,7 (MeOH) 6.2 Composés 10ss-méthyle. 6.2.1 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXII) A une suspension de 1,5 g de LiBH4 dans 100 ml de THF absolu, on ajoute goutte à goutte en refroidissant à l'aide de glace et sous atmosphère d'azote 12,7 g de 3-azidométhyl-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD- 4-one (XVIII, exemple 5.2.1) dans 100 nl de THF absolu. Après environ 30 minutes, on ajoute de l'ester humide et ensuite de liteau. Après séchage de la phase ethérée, celle-ci est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Après épuration sur gel de silice a l'aide de n-hexane/éther et recristallisation ultérieure on obtient 10,6 g de produit XXII ( # 83 % de la théarie). C11H17N3O4 pM : 255,28 Pf. : 45 - 50 C [&alpha;]20D : -118,9 (MeOH) 6.2.2. 3-amidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXIII) A une suspension de 1,5 g de LiBH4 dans 100 ml de THF absolu, on ajoute à 0 C sous atmosphère d'azote, 12,67 g de 3-azidométhyl-8éthoxy-10ss-méthyl-2,9-dioxatricyclo[4,31,03,7]décane-4-one (XIX, exemple 5.2.2) dans 100 ml de THF absolu, l'addition se faisant goutte à goutte. Après 30 minutes, on ajoute de l'éther humide et ensuite de l'eau. Après extraction à l'aide d'éther, les phases organiques reunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/e-ther, on obtient 10,63 g ( 83 83 % de la théorie) du produit. C12H19O4N3 PM : 269,31 Pf. : 45 - 460C [&alpha;]20D : - 121,0 (MeOH) 6.2.3 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXIV) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 6.2.1 ou 6.2.2 à partir de 3-azidométhyl-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD-4-one (XX, exemple 5.2.3) C14H23O4N PM : 297 Pf. : Exemple 7 Conversion du groupe 4&alpha;-hydroxy en ester ou en carbamate 7.1 Ester 7.1.1 3-azidométhyl-4&alpha;-acétoxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (XXV) 5,4 g de 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-DTD (XXI, exemple 6.1.1) dans 5 ml de pyridine sont mis en réaction avec 5 ml d'anhydride acétique et chauffés en agitant à 600C. Après une heure, la solution est concentrée plusieurs fois avec du méthanol sous vide, reprise par de l'éther et extraite par de l'eau. La phase organique est neutralisée à l'aide de NaHCO3 et extraite par l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide.Rendement 6,38 g ( N 85,8 % de la théorie). C13H17N3O5 PM : 295,29 Pf. : 7.1.2 3-azidométhyl-4&alpha;-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXVI) 1 g de 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXII, exemple 6.2.1) dans 2 ml de pyridine sont mis en réaction avec 1 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer pendant la nuit. Ensuite, la solution est concentrée à sec plusieurs fois avec de l'éthanol. Après épuration sur gel de silice à l'aide de n-hexane/éther, on obtient 0,93 g du produit XXVI (# 80 % de la théorie). C13H19O5N3 PM : 297,32 Pf. : 7.1.3 3-azidométhyl-4&alpha;-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXVII) 1 g de 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXIII, exemple 6.2.2) dans 2 ml de pyridine sont mis en réaction avec 1 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer pendant 18 heures à la température ordinaire. Ensuite, on concentre plusieurs fois à sec en présence d'éthanol. Le produit brut est épuré sur gel de silice à l'aide de n-hexane/ éther.Rendement 1,16 g (# 80 % de la théorie) C14H21O5N3 PM : 311,34 [&alpha;]20D : - 42,7 (MeOH) 7.1.4 3-azidométhyl-4&alpha;-acétoxy-8-n-butoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXVIII) La préparation s'effectue de manière analogue à l'exemple 7.1.1 à 7.1.3 à partir de 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-n-butoxy-2,9-DTD (XXIV, exemple 6.2.3) C16H25N3O5 PM : 239,4 Pf. : @@@ @@@@ 7.2 Carbamate. 7.2.1 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (xxIx) g de 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXII, exemple 6.2.1) dans 10 ml de toluène sont mis en réaction avec 0,5 ml d'isocyanate de méthyle et un peu d'acétate de phényl-mercure; on garde pendant 1 heure à ébullition sous reflux. Ensuite la solution est plusieurs fois concentrée a' sec sous vide en présence de toluène. Le résidu est repris par de l'éther et extrait 1 fois en présence d'eau. La phase éthérée est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. C13H20N4O5 PM : 312,352 Pf. : De manière analogue à l'exemple 7.2.1 on a préparé : 7.2.2 3-azidométhyl-4&alpha;-n-butylcarbamoyloxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXX) C16H26N4O2 PN : 354,41 Pf. : [&alpha;]20D : - 34,0 (MeOH) 7.2.3 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (xxxI) C14H22N4O5 PM : 326,358 Pf. : 7.2.4 3-azidométhyl-4&alpha;-n-butylcarbamoyloxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-DTD (XXXII) C17H28O5N4 PM : 368,436 Pf. : 7.2.5 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-n-butoxy-10ssméthyl-2,9-DTD CxxxIII) C16H16N402 : : 354,41 Pf. : Propriétés pharmacologiques Il est apparu que les composés selon l'invention sont nettement supérieurs aux préparations existant sur le marché présentant des effets comparables. Des valeurs comparatives apparaissent dans les tableaux qui suivent. La toxicité des composés selon l'invention est remarquablement favorable et, lorsqu'elle est déterminée i.p. sur la souris, est de l'ordre de 500 a 700 mg/kg. On a par exemple obtenu les valeurs suivantes pour les composés décrits ci-dessus. Substance DL mg/kg 50 X, exemple 3.2.1 739 XVIII, exemple 5.2.1 632 XXII, exemple 6.2.1 571 XXVI, exemple 7.1.2 574 Un certain nombre d'autres propriétés sont également caractéristiques des composés de l'invention. Pour caractériser l'effet analgésique, on a eu recours au syndrome PBC sur la souris (syndrome phénylbenzoquinone, essai Writhing : utilisation d'un analgésique qui agit comme antagoniste d'une douleur provoquée chimiquement a l'aide de phénylbenzoquinone r. Siegmund, R. Cadmus, G.Lu, Proc.Soc. exp.Biol.Med. 95, 729 (1957) Les propriétés antiphlogistiques/analgésiques ont été déterminées par un essai Randall Selitto (détermination expérimentale sur animal d'un analgésique par un gonflement douloureux à la pression de la patte des rats eal-Lexikon der Medizin, volume 5, Urban u. Schwerzenberg, 19737. L'animal d'expérimentation était le rat. D'autres propriétés ont été étudiées et sont reprises dans le tableau qui suit. Le tableau indique que les valeurs DE50 permettent d'estimer que le produit de l'invention est 10 fois plus actif que les préparations connues existant en pharmacie. Au depart des composés de l'invention, on peut obtenir des préparations pharmaceutiques contenant au moins un composé tel que décrit ou obtenu par le procédé indiqué, éventuellement en mélange avec d'autres médicaments et/ou excipients, diluants ou supports utilisés habituellement en pharmacie. Préparation de comparaison/ Syndrome PBC Essai Randall-Selitto 3-azidométhyl-2,9-DTD Animal d'oxpé- Animal d'expérimen rimentation : sosuris tation : rat Application : p.o. Application : s.c. DE50 mg/kg DE50 mg/kg Oedème Normale Phénylbutazone > 30 58 > 100 Aspirine 240 440 > 700 Indométhazine 64 250 Naproxène 30 147 250 R1=H, R2=OAc R3= OMe, 10ss-CH3 ~ 10 > 32 > 32 X, 3.2.1 R1+R2=O R3=OMe, 10ss-CH3 56 > 100 > 100 XVIII, 5.2.1 R1=CH, R2=H R3=OMe, 10ss-CH3 18,5 > 32 > 32 XXII, 6.2.1 R1=OAc, R2=H R3=OMe, 10ss=CH3 3,2 15 ~ 32 XXVI, 7.1.2 R1=OAc, R2=H R3-OMe, 10=CH2 ~ 56 100 100 XXV. 7.1.1 REVENDICATIONS 1. A titre de médicaments 3-azidométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décanes de la formule générale I dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente l'hydrogène et l'autre représente hydroxyle, acyloxy ou carbamoyloxy ou encore les deux restes R1 et R2 représentent ensembie l'oxygène et le reste R3 représente alkoxy ou aralkoxy, la double liaison 10, 11 pouvant être également hydrogénée pour former un groupe méthyle en position p. 2. A titre de médicaments 3-azidométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décanes selon la revendication 1 de formule I dans laquelle les restes R1 et R2,dans le cas où ils signifient acyloxy ou carbamoyloxy, répondent à la formule générale -OCOR4 ou -OCONHR4 dans laquelle R4 représente un reste alkyle comportant de 7 à 4 atomes de carbone 3. A titre de médicaments : 3-azidométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,31,03,7]diécanes selon le revendication 1 ou 2 de formule I dans laquelle le reste 113 représente alkoxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou benzyloxy. 4. A titre de médicaments 3-azidométhyl-2,9-dioxatricyclo[4,31,03,7]décanes selon la revendication 1 de formule I dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente lthydro- gène et l'autre représente hydroxyle, acétoxy, butyryloxy, méthylcarbamoyl- oxy, butylcarbamoyloxytou encore les deux restes R1 et 112 représentent ensemble l'oxygène et le reste R représente méthoxy, éthoxy ou butoxy, 3 la double liaison 10,11 pouvant être également hydrogénée pour former un groupe méthyle en position p. 5. 3-azidométhyl-i-hydroxy-g-méthoxy-10-méthylène-2,9-dioxa- tricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 6. 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10-méthylene-2,g- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 7. 3-azidométhyl-8-méthoxy-10-méthylène-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.03,7]décane-4-one à titre de médicament. 8. 3-azidométhyl-4-hydroxy-8-méthoxy-1Q-méthylène-2,9- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 9. 3-azidométhyl-4-acétoxy-8-méthoxy-1Q-méthylène-2,9- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre d emédicament. 10. 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 11. 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 12. 3-azidométhyl-8-méthoxy-10F-méthyl-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03,7]décane-4-one à titre de médicament. 13. 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-méthoxy-10ss-méthyl-2,9- yolo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 14. 3-azidométhyl-4x-acétoxy-g-méthoxy-1o-méthyl-2 dioxatricyclo[4,3,1,03.7]décane à titre de médicament. 15. 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-méthoxy-10ss-méthyl- 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 16. 3-azidométhyl-4&alpha;-butylcarbamoyloxy-8-méthoxy-10ss-méthyl 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 17. 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 18. 3-azidométhyl-4ss-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décanc à titre de médicament. 19. 3-azidométhyl-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03,7]décane-4-one à titre de m6dicament. 20. 3-azidométhyl-4&alpha;-hydroxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 21. 3-azidométhyl-4&alpha;-acétoxy-8-éthoxy-10ss-méthyl-2,9- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 22. 3-azidométhyl-4&alpha;-méthylcarbamoyloxy-8-éthoxy-10ss-méthyl- 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 23. 3-azidométhyl-4&alpha;-butylcarbamcyloxy-8-éthoxy-10ss-méthyl- 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7[décane à titre de médicament. 24. 3-azidométhyl-4ss-hydroxy-8-butoxy-10ss-méthyl-2,9dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 25. 3-azidométhyl-4ss-ac6toxy-8-butoxy-10ss-méthyl-2,9dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 26. 3-azidométhyl-o-butoxy-1Oss-méthyl-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03,7]décane-4-one à titre de médicament. 27. 3-azidométhyl-4a-hydroxy-8-butoxy-10p-méthyl-2,9dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 28. 3-azidométhyl-4a-acétoxy-g-butoxy-10ss-méthyl-2,9- dioxatricyclo[4,3,1,03,7]décane à titre de médicament. 29. 3-azidométhyl-4-méthylcarbamoyloxy-8-butoxy-10p-métherl- 2,9-dioxatricyclo[4,3,1 ,03,i7décane à titre de médicament. 30. Préparations pharmaceutiques contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 29, éventuellement en mélange avec d'autres médicaments et/ou excipients, diluants ou supports utilisés habituellement en pharmacie.