Brevet FR2408600A1 — publié le 19790608

La présente invention concerne des dérivés des chromanes, leur synthèse et les compositions les contenant. On a décrit entre autres dans le brevet britannique n 1 486 OO1 des composés de formule (O) : et des sels de ces composés, formule dans laquelle X désigne un groupe alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; R1 est un atome d'hydrogène ou un agroupe alcoyle en C1-4 et R2 est un groupe alcoyle en C1-4 ou est combiné avec R1 de telle sorte que NR1R2 soit un cycle saturé à 5 ou 6 chainons ; et R3 est de l'hydrogène, un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. On a indiqué que les composés de formule (O > avaient une activité antidépressive et anorexique utile.Les composés de formule (O) présentent un centre d'asymétrie en C4 sur le cycle chromane et ainsi ces composés de formule (O) existent sous forme de deux isomères optiques. Les recherches ayant abouti à cette invention ont montré que la plus grande partie de l'activité pharmacologique désirable des composés de formule (O) réside dans l'une des formes optiques. L'invention concerne en conséquence des composés de formule (I) et des sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, formule dans laquelle l'atome de carbone marqué d'un astérisque présente la meme configuration que dans le (-)-2,2-diméthyl-7-hydroxy-4 (3-trifluorométhylphényl)chromane et X, R1, R2 et R3 ont la m & e signification que dans la formule (O). Les nouveaux isomères suivant l'invention ne contiennent sensiblement pas d'énantiomère correspondant. L'invention ne couvre pas non plus les mélanges racémiques. Parmi les groupes X convenables, on peut citer les groupes -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, et -CH(CH3 > - CH2-. De préférence X est un groupe -CH2-CH2-. Le plus judicieusement R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Le plus judicieusement, R2 est un groupe méthyle ou éthyle. Un sous-groupe préféré de composés suivant l'invention est formé par les composés de formule (II) : et par les sels de ces composés, formule dans laquelle R4 est de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, ou un groupé méthyle, méthoxy, ou trifluorométhyle, et R5 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, et l'astérisque a la même signification que dans la formule (I). Le plus judicieusement, R4 est un groupe 3-trifluoromé- thyle ou 4-trifluorométhyle. Une autre signification intéressante de R4 est l'hydrogène. Le plus judicieusement, R5 est un groupe méthyle. Etant donné que les composés suivant l'invention sont des bases nitrées, ils sont capables de former des sels d'addition avec les acides d'une manière classique. Normalement, ces sels sont ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables comme l'acide citrique, acétique, propionique, lactique, tartrique, mandélique, succinique, fumarique, oléique, glutamique, gluconique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, sulfurique, phosphorique, bromhydrique, chlorhydrique, ou'analogue. Comme le comprendront les techniciens spécialisés dans la formulation des agents pharmaceutiques, la nature de l'acide salifiant est relativement sans importance, pour autant qu'il forme un sel d'addition avec un acide qui soit stable, pharmaceutiquement acceptable ét de préférence cristallin. Certains composés compris dans l'invention et leurs sels sont capables de former des produits de solvatation comme des hydrates, par exemple des monohydrates. Les composés suivant l'invention agissent sur le système nerveux central. Ainsi, suivant la posologie utilisée, certains composés suivant l'invention sont capables de produire des effets anorexiques ou de modification de l'humeur chez les mammifères. L'invention concerne en conséquence, sous l'un de ses aspects, des compositions pnarmaceutiques renfermant un composé suivant l'invention tel que décrit ci-avant conjointement à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Normalement, les compositions suivant l'invention sont adaptées en vue d'une administration orale à des êtres humains, bien qu'elles puissent être adaptées en vue d'une administration parentérale. Les formes posologiques les plus judicieuses sont les formes posologiques unitaires telles que les comprimés, les capsules ou gélules, les sachets et analogues, qui renferment une quantité prédéterminée de substance active. De telles formes posologiques unitaires renferment de 0,1 à 200 mg de substance active et peuvent être absorbées une ou plusieurs fois par jour, selon la dose désirée. D'une façon générale, un-adulte va en recevoir de 1 à 600 mg par jour, par exemple de 5 à 200 mg. Si la composition suivant l'invention est destinée à provoquer l'anorexie, la composition va se présenter normalement sous une forme posologique unitaire solide et va renfermer de 1 mg à 200 mg de substance active, par exemple de 2 mg à 150 mg de substance active. Si la composition suivant l'invention est destinée à la modification de l'humeur, par exemple pour produire des effets antidépressifs, il est probable qu'elle va être utilisée sous une forme posologique unitaire solide renfermant de 0,1 mg à 50 mg de substance active, par exemple de 1 mg à 25 mg de substance active. L'invention permet de supprimer également l'appétit par l'administration d'une quantité efficace, du point de vue anorexie, d'un composé suivant l'invention. Elle permet également de combattre les états dépressifs par l'administration d'une quantité efficace, du point de vue anti-dépressif, d'un composé suivant ,l'invention. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation des composés considérés, ce procédé comportant les stades opératoires ci-après (a) Réaction d'un composé de formule (III) : ou d'un sel de celui-ci, formule dans laquelle R3 et l'astérisque ont la même signification que dans la formule (I), avec (i) un composé de formule (IV) .: Q1 - X - NR1R2 ou un sel de celui-ci, formule dans laquelle X, R1, R2 ont la même signification que dans la formule (I) et Q1 est un groupe aisément déplaçable par un nucléophile, ou (ii) un composé de formule (V) : Q1 I X - Q2 dans laquelle Q1 et X ont la même signification que dans la formule (IV) et Q2 est un groupe aisément déplaçable par un groupe nucléophile, de façon à former un composé de formule (VI) : : (voir formule VI page suivante). puis à faire réagir le composé de formule (VI) avec une amine de formule (VII) NHR1R2 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I). (b) Pour les composés de formule (I) dans laquelle R1 et (ou) R2 sont des groupes alcoyle, alcoylation d'un composé analogue de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. La réaction d'un composé de formule (III) ou de son anion avec un composé de formule (IV) est effectuée normalement dans un solvant inerte. Des solvants convenables comprennent les hydrocarbures comme le toluène ou le xylène, les éthers comme le diméthoxyéthane ou le diméthoxypropane, les cétones comme l'acé- tone, les alcools comme l'éthanol et d'autres solvants classiques. Si désiré, l'anion du composé de formule (III) peut être produit avant la réaction d'estérification, ou bien il peut être formé in situ par réaction avec une base comme NaH ou analogue. D'une façon générale, on utilise une température non extrême quelconque, mais la réaction est sensiblement terminée en un laps de temps judicieusement court si une température élevée est utilisée. Par exemple, la réaction peut être effectuée à une température allant de 0 à 1800C et de préférence dans une fourchette de 50 à 120"C, par exemple à 70 - 100"C environ. Les groupes Q1 convenables dans les composés de formule (IV) comprennent les groupes classiques capables de céder aisément des atomes comme les atomes de chlore, de brome ou d'iode, ou les groupes de formule 0. S02R1 ou O.C02R1, où R1 est un groupe organique inerte comme un groupe méthyle, éthyle, phényle, tolyle ou analogue. Le groupe Q2 dans les composés de formule (V) et (VI) peut également avoir ces significations. La réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule CV > peut avoir lieu dans des conditions similaires à celles indiquées pour la réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule (IV). La réaction du composé de formule (VI) avec une amine de formule (VII) va normalement avoir lieu dans un solvant organique inerte comme un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'méthanol ou analogue, ou un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme ou analogue. De telles réactions ont lieu à des températures non extrêmes, par exemple entre -20 et 1400C et plus normalement à des températures classiques telles que 00 à 30"C, par exemple à la température ambiante. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 et (ou) R2 sont des groupes alcoyle peuvent être préparés par des méthodes classiques d'alcoylation à partir des composés correspondants. La réaction avec des composés R1 - Q1 ou R2 - Q1 dans des conditions classiques peut être utilisée, mais en général elle n'est pas préférée étant donné qu'elle tend à fournir des réactions secondaires inacceptables. Des méthodes particulièrement judicieuses d'alcoylation comprennent une alcoylation réductrice, en utilisant un aldéhyde en présence d'un agent réducteur. Par exemple, des composés de formule (I) dans laquelle R1 et (ou) R2 sont des qroupes méthyle peuvent être préparés par réaction avec du formaldéhyde en présence d'acide formique ou par réaction avec du formaldéhyde en présence d'un agent réducteur comme l'hydrogène et d'un catalyseur à base de métal de transition. De telles réactions ont normalement lieu à une température non extrême, par exemple entre 00C et 1200C, et de préférence entre 20"C et 1000 C. Ces réactions ont fréquemment lieu dans un solvant organique classique. Les composés de formule (IIIl peuvent être obtenus en chauffant un composé correspondant de formule (VIII) : (voir formule VIII page suivante). dans laquelle R3 et l'astérisque ont la même signification que dans la formule CI). Le composé de formule (VIII) peut être préparé par résolution du racémate correspondant de formule CIX) avoir formule IX page suivante ). dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I). Cette résolution peut avoir lieu par cristallisation fractionnée dans l'éthanol. Le composé de formule (IX) peut être préparé par réaction du 7-hydroxychromane correspondant avec du chloroformiate de menthyle. L'Exemple 1 ci-après -illustre l'invention, tandis que l'Exemple 2 se rapporte à un intermédiaire. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de (-)-2,2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4 (3-tifluorométhylphényl)chromane (Voir formule page suivante). On chauffe du (-)-2,2-diméthyl-4-(3-trifluorométhylphé- nyl)chroman-7-ol (3,8 g), du carbonate de potassium (10 g) et du chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle (4 g) au reflux dans de l'acétone anhydre (200 ml) pendant 16 heures, on sépare le solide par filtration et on fait évaporer l'acétone, ce qui donne une huile brun clair (3,6 g). On la fait dissoudre dans l'éther (100 ml), on lave avec de l'eau (100 ml) et on extrait l'éther avec HCl dilué (2 x 50 ml, 5N). On neutralise la couche acide (K2C03) et on extrait avec de l'éther (2 X 100 ml). On lave les extraits combinés dans l'éther avec de l'eau (2 x 50 ml) et on fait évaporer, ce qui donne une huile brune, &alpha; = = -8,5 (3,3 &alpha;). On la fait dissoudre dans le chloroforme et on ajoute HCl dans l'éther. Le solide qui se sépare est recristallisé dans le chloroforme/éther, ce qui donne le chlorhydrate de (-)-2,2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-(3-trifluoromé- thylphényl) chromane. Fp. 1810C. = -10. (1,6 g). Un point de fusion mixte donne une fourchette de températures allant de 175 à 195 C. Le racémate authentique a un point de fusion de 180 à 195 C. Le spectre de résonance magnétique des protons de l'isomère C- > est identique à celui du racémate. Un procédé strictement analogue peut être utilisé pour préparer le dérivé de chromane (+) correspondant. EXEMPLE 2 (-)-2,2-Diméthyl-4-(3-trifluorométhylphényl)chroman-7-ol On ajoute goutte à goutte du 1-menthol (14 g) dans l'éther (50 ml) à du phosgène dans le toluène (12 %, 200 ml). On laisse la solution reposer pendant une nuit, puis on fait évaporer le solvant et le phosgène en excès, ce qui donne une huile (20 g) qui est utilisée directement. Un ajoute goutte à goutte du 2,2-diméthyl-4-(3-trifluo- rométhylphényl)chroman-7-ol (24 g) dans l'éther (200 ml) à du chlorure de 1-menthyloxycarbonyle (20 g) dans l'éther (100 ml). On agite le mélange et on ajoute lentement de la pyridine (10 ml). Après 10 minutes, un solide se sépare. On agite le mélange pendant 2 heures, on ajoute 200 ml d'éther, on sépare le solide par filtration et on lave avec de l'éther. L'évaporation des couches éthérées combinées donne une huile (50 g) qui se solidifie Fp. 109 - 119 C (&alpha;(CHCl3) = -32,5 ). Une chromatographie sur couche mince (gel de silice/chloroforme) révèle une petite trace du phénol de départ. On résout le mélange par cristallisation fractionnée dans l'éthanol. Une séparation type est indiquée ci-après. Le solvant est de l'éthanol, le solvant pour le polarimètre est du chloroforme. (Voir tableau page suivante). On chauffe du 2-menthyl-catbonate de 2,2-diméthyl-4 (3-trifluorométhylphényl)chroman-7-yle (&alpha; = -21, 5, Fp. 113 C) (6 g) à 200 C dans un flacon conique à large tubulure. Le carbonate se décompose et on suit la réaction par chromatographie sur couche mince, ce qui donne un produit brun foncé (3,8 g, OC 5 +17 C). On ne purifie pas le composé, mais on l'emploie directement. De même, l'autre diastéréoisomère (&alpha; = -42,5 , Fp. 131 C) est décomposé, ce qui donne un produit brun foncé Oc 5 -16,40, Le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui de chromanol authentique. Mélange, 50g, Fp. 109 - 119 C, &alpha;= -32,5 solide filtrat A 17g, 115 - 119 C, -36 B 33g, 80 solide solide C 11,4g, 128 C, -36 D E 9g, 1105C, -22 F 20g, huile, -37,5 solide G 9,2g, 130 C, -39,2 H 6,4g, 113 c,-22 I 1,8g, -, -24,1 solide J 9g, 131 C, -42,8 K 6g, 113 C, -21,5 RSVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) ou sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, formule dans laquelle l'atome de carbone marqué d'un astérisque présente la même configuration que celui du (-)-2,2-diméthyl-7-hydroxy-4 (3-trifluorométhylphényl)chromane, X est un groupe alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C14 et R2 est un groupe alcoyle en C14 ou est combiné avec R1 de telle 'sorte que NR1R2 soit un cycle saturé à 5 ou 6 chainons ; et R3 est de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X désigne CH2CH2. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. 4.- Composé suivant l'une quelconque des.revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 est un groupe méthyle ou éthyle. 5.- Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (II) : ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, formule dans laquelle R4 est de l'hydrogène1 du fluor, du chlore, du brome ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ; R5 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ; et l'astérisque a la même signification que dans la formule (I) selon la revendication 1. 6.- Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R4 est de l'hydrogène ou un groupe 3-trifluorométhyle ou 4-trifluorométhyle. 7.- A titre de médicament, composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 9.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 8; caractérisée en ce qu'elle est adaptée en vue d'une administration orale. 10.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (III) : ou un sel de celui-ci, formule dans laquelle R3 et l'astérisque ont la même signification que dans la formule (I) avec (i) un composé de formule (IV) : : Q1 - X - NR1R2 ou un sel de celui-ci, formule dans laquelle X, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et Q1 est un groupe aisément déplaçable parut nucléophile ou (ii) un composé de formule (V) Q1 - X - Q2 dans laquelle Q1 et X ont la-même signification que dans la formule (IV) et Q2 est un groupe aisément déplaçable par un nucléophile, de manière à former un composé de formule (VI) puis à faire réagir le composé de formule (VI) avec une amine de formule (VII) HNR R -dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I).