Brevet FR2408599A1 — publié le 19790608

L'objet de la présente invention concerne un procedé de préparation de iodures de 3-3 diaryltétrahydrofurfurylidène N.N. dialkyl ammonium comme nouveaux intermédiaires de synthèse, leur préparation et leur utilisation dans la synthèse des 2-2 diaryl 4(4' aryl-4 'hydroxy piperidino) butyramide. On connait la préparation de ces composés, à partir de - Bromures de 3-3 diaryl tetrahydrofurfurylidène ammonium (qui nécessitent l'utilisation de catalyseurs, tels que l'iodure de potassium). - Iodures de 3-3 diaryl-4 méthyl tétrahydrofurfurylidène ammonium - 4 halogéno-2-2 diaryl butyramides. (Brevet français 2.100.711) L'intérêt de la présente invention consiste en ce que ces dérivés iodés se condensent avec des amines du type 4 aryl-4 hydroxy pi peridine, en absence de catalyseur , dans des conditions opéra toires très douces et conduisent avec d'excellents rendements, à des dérivés du type 2-2-diaryl-4(4'aryl 4'hydroxy pipéridino) butyramides, de haute pureté. Procédé de préparation de composés de formule générale -aans laquelle : - Ar1 et Ar2 sont des noyaux aromatiques non substitués, ou para substitués par un h-alogène. - =N+=Y est un ion iminium tel que Y représente des radicaux alkyles inférieurs. -que l'on fait réagir, en présence d'une base, avec des sels d'amines de formule générale dans laquelle : - X est généralement le chlore ou le brome - R peut être l'hydrogène, un ou plusieurs atomes d'halogènes, un ou plusieurs radicaux alkyl ou alcoxy inférieurs pour former les butyramides correspondantes. Exemple I On dissout 5g de diphényl acétonitrile dans 10 volumes de benzène. On sèche le milieu par distillation azéotropique, puis on ajoute après refroidissement 1,1 mole équivalent de tertiaire amylate de sodium. On introduit enfin sous refroidissement 1 mole équivalent d'oxyde d'éthylène. On maintient 24 heures sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est repris dans l'eau, décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis acidifiée par barbottage d'acide chlorhydrique gazeux. On filtre les cristaux formés et lave à l'éther isopropylique. Les cristaux obtenus sont repris dans 15 volumes d'acétone. On ajoute 10 moles/eq. d'iodure de méthyle et 3 moles/eq. de carbonate de sodium. On porte à l'ébullition et on maintient ainsi, sous agitation, pendant 24 heures. Le milieu est évaporé à cécité, et le résidu est trituré dans du chlorure de méthylène. Les sels sont éliminés par filtration, le filtrat est concentré puis repris par la méthyl éthyl cétone. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à la méthyl éthyl cétone. Après dessication on obtient 6,1 g (rendement 60%) de iodure de N.N. diméthyl-3-3-diphényl tétrahydrofuranne. Point de fusion = 21005 Exemple II. On chauffe 4,6g de di(4-fluorophényl) acétonitrile dans 15 volumes de toluène, et on élimine liteau par distillation azéo tropique. Après refroidissement, on ajoute 1,5g d'éthylate de sodium puis on fait barbotter un léger courant d'oxyde d'éthylène, pen dant 30 minutes. On maintient ensuite 15 heures à l'ambiante, sous agitation. On élimine partiellement le solvant, on reprend le milieu réac tionnel à l'eau. On écarte ia phase aqueuse, puis on lave la phase toluénique à l'eau, enfin on la sèche sur chlorure de calcium. Par acidification à l'acide chlorhydriqueon obtient des cristaux que l'on traite par l'iodure de méthyle dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple (1). On isole ainsi 5,8g de iodure de N.N. diméthyl-2 imino-3-3 di(4 fluorophenyl) tétrahydrofuranne. Exemple III. On met en suspension 13,2g d'iodure de N.N. diméthyl-2 imino-3-3 diphényl tétrahydrofuranne et ll,lg de carbonate de soude dans 20 parties d'acétone. On ajoute progressivement 7,9g de chlorydrate de 4-chlorophényl-4 hydroxy pipéridine. On maintient la suspension obtenue pendant 15 heures à l'ambiante, sous vive agitation. On reprend la suspension par 30 parties d'eau, on filtre et on lave les cristaux jusqu'à élimination des ions iodures. On reprend les cristaux préalablement séchés, par 8 parties d'acétone, puis on fait barbotter de l'acide chlorhydrique ga-; zeux sous refroidiss-ement pendant 15 minutes. On porte au reflux du solvant pendant 30 minutes, puis on refroidit et on essore les cristaux formés. On obtient ainsi 14,îg de chlorydrate de 4(4.p.chlorophényl 4 hydroxy) pipéridino-N.N.diméthyl-2-2diphényl butyramide. Point de fusion 2210-2220C -Rendement 86% Exemple IV. On mélange 4,3g de iodure de N.N.diméthyl-2-2 di(4 fluorophényl) 2 imino tétrahydrofuranne ; 2,35g de chlorydrate de 4.p. chlorophényl - 4hydroxy pipéridine et 40 parties de méthyl iso butyl cétone. On tiédit à 50-55 , puis on ajoute lg de triethylamine. On maintient ainsi, sous bonne agitation, pendant une dizaine d'heures. On élimine le solvant sous pression réduite puis on reprend le résidu à l'eau, on filtre, on lave le produit obtenu. Ce produit traité de la même manière que pour l'exemple IV, conduit à 4,64g de chlorydrate 4(4.p.chlorophényl) 4hydro xypipéridino-N.N.diméthyl-22 di(p.fluorophenyl) butyramide Point de fusion = 230 C -Rendement = 89% En opérant de manières analogues à celles décrites dans les exemples précédents, nous avons préparé et identifié les Ar1 Ar2 R -N=Y Point de fusion C C6H5 C6H5 4-Cl -N(CH3)2 221-222 4F-C6H4 4F-C6H4 4-C1 -N(CH3)2 232 C6H5 C6H5 3-4-di C1 -N(CH3)2 240 C6H5 C6H5 3-CF3 -N(CH3)2 184 5 C6H5 C6H5 3CF3-4C1 -N(CH3)2 215-216 C6H5 C6H5 4-CH3 -N(CH3)2 207 C6H5 C6H5 3-4-5 trCH3 -N(CH3)2 159 C6H5 C6H5 H -N(C2H5)2 249 C6H5 C6H5 4-Cl -N(C2H5)2 238 C6H5 C6H5 3-4-di Cl N(C2H5)2 244,5 C6H5 C6H5 3-CF3 -N(C2H5)2 222 C6H5 C H 4 Cl -N(nC4H9)2 130,5 C6H5 C H 4 C1 -N(CH=CH2)2 257 REVENDICATIONS 1 / Technique de préparation des iodures de 3-3 diaryltétrahydrofurfurylidène N.N.dialkyl ammonium, répondant à la formule générale suivante dans laquelle - Ar1 et Ar2 sont des noyaux aromatiques non substitués ou para substitués par un halogène. - =N+=Y est un ion imminium, Y représentant deux radicaux alkyle inférieurs. - que l'on obtient en faisant réagir un di-aryl-nitrile, avec de l'oxyde d'éthylène, en présence d'une base. 2 / Nous revendiquons plus particulièrement les dérivés suivants: - Iodure de N.N.diméthyl -3-3 diphényl tétrahydrofuranne. - Iodure de N.N.diméthyl -3-3 di(4 fluorophényl) tétrahydro furanne. - Iodure de N.N.diéthyl -3-3 diphényl tétrahydrofuranne. - Iodure de N.N.di (n butyl) -3-3 diphényl tétrahydrofuranne. - Iodure de N.N.di-allyle-3-3 diphényl tétrahydrofuranne. 3 / Utilisation des dérivés tels qu'ils sont décrits dans les revendications n"l et 2 pour préparer des composés du type 2.2 diaryl -4(4'aryl-4'hydroxy pipéridino) butyramides, et leurs sels, de formule générale dans laquelle - Ar1 et Ar2 sont des noyaux aromatiques, non substitués ou para substitués par un halogène. - Y représente des radicaux alkyle inférieurs. - R est soit l'hydrogène, soit un ou plusieurs atomes d'halo génes ou encore un ou plusieurs radicaux alkyls ou alcoxy inférieurs. - X est un halogène et plus particulièrement d'une manière générale, un atome de chlore. 4 / Technique de préparation de composés tels qu'ils sont définis dans la revendication n"3, consistant à faire réagir un dérivé iodé défini selon la revendication n"l avec un sel de 4 aryl4hydroxy pipéridine ; dont l'intérêt principal se traduit par une réaction pratiquement quantitative, ne s'accompagnant d'aucune formation de sous produits, et ne nécessitant pas l'utilisation de catalyseur ; permettant d'aboutir à des dérivés de haute pureté. On a préparé ainsi les dérivés suivants - 4(4 p.chlorophényl-4 hydroxy) pipéridino N.N.diméthyl 2-2 diphényl butyramide Mcl. - 4(4p.chlorophényl-4hydroxy) pipéridino N.N.diméthyl 2-2 di(4fluorophényl) butyramide Mcl. - 4(3-4dichlorophényl-4hydroxy) pipéridino N.N.diméthyl -2-2 diphényl butyramide, Mcl. - 4(3trifluorométhyl phényl-4hydroxy) pipéridino-N.N. diméthyl 3-3 diphényl butyramide, Mcl. - 4-(3trifluorométhyl-4chlorophényl-4hydroxy) pipéridino-N.N. diméthyl-3-3diphényl butyramide, Mcl. - 4-(4méthylphényl-4hydroxy) pipéridino -N.N.diméthyl -3-3 diphényl butyramide, Mcl. - 4-(3-4-5 triméthyl phényl-4hydroxy) pipéridino-N.N. diméthyl 3-3diphényl butyramide, HC1. - 4(phényl 4hydroxy) pipéridino-N.N. diéthyl -3-3diphényl bu tyramide, Mcl. - 4(4chlorophényl 4hydroxy) pipéridino N.N.diéthyl 3.3 diphé nyl butyramide, Mcl. - 4(-3-4dichlorophényl 4hydroxy) pipéridino -N.N. diéthyl 3-3 diphényl butyramide, HC1. - 4(3 trifluorométhyl phényl-4hydroxy) pipéridino N.N.diéthyl 3-3 diphényl butyramide, Mcl. - 4-(4 chlorophényl 4 hydroxy) pipéridino N.N. di n. butyl 3-3-diphényl butyramide, HC1. - 4-(-4 chlorophényl 4 hydroxy) pipéridino-N.N. diallyl- 3-3 diphényl butyramide, HC1.