Brevet FR2415461A1 — publié le 19790824

La présente invention est relative à de nouveaux médicaments à action anti-inflammatoire, antipyrétique et antalgique et à leur procédé de préparation. On connait de nombreuses substances et groupes de substances à action anti-inflammatoire ou antipyrétique ou analgésique. Nais il en existe beaucoup moins sinon très peu, qui soient des dérivés non stéroldiens dont les actions anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique soient très prononcées, qui aient une parfaite tolérance, et qui soient de plus, d'une très faible agressivité gastrique (principal inconvénient de tres nombreuses substances à activité anti-inflammatoire). Les Demandeurs ont trouvé, à présent, une nouvelle classe de produits qui se distinguent par leurs remarquables propriétés pharmacologiques, et plus particulierement leurs propriétés anti-inflammatoires. La présente invention a pour objet de nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des dérivés de l'hydroxy-3 phtalide (ou de sa forme tautomère, le carboxy-2 benzaldéhyde), répondant à la formule générale I ci-après dans laquelle Z représente - soit un groupement dans lequel R ,R2,R3,R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupements alkyle, cyclo alkyle, halogéno-alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle, halogéno-alcoxyle, acyloxy-, alkylt'nio, haloalkylthio,carboxyle,carboxy alkyle, alkylcarbonyle, alkyloxycarbonyle, alkylaminocarbonyle, nitrile ou nitro-, l'un au moins de ces radicaux devant obliga toirement être un groupement hydroxyle ou alcoxyle ou acyloxy-, et R1 et/ou R2 et/ou R3 et/ou R4 et/ou R5 pouvant faire partie d'un noyau alicyclique, aromatique, poly cyclique ou hétérocyclique accolé, substitué ou non ; - soit un groupement alicyclique saturé ou non portant obligatoi rement au moins une fonction oxygénée : hydroxyle et/ou alcoxyle et/ou acyloxy et/ou un groupement oxo ; - soit un groupement hétérocyclique azoté et/ou soufré et/ou oxygéné portant obligatoirement au moins une fonction oxygénée: hydroxyle et/ou alcoxyle et/ou acyloxy et/ou un groupement oxo. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense le carboxy-2-benzaldényde (ou sa forme tautomère l'hydroxy-3-phtalide) avec un phénol ou un éther de phénol ou un composé à hydrogène actif ou leurs dérivés, dans un milieu constitué par l'acide acétique, et en ce que l'on isole le produit de condensation obtenu. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'acide acétique contient de 1 à 25 % d'acide chlorhydrique. Suivant un autre mode de réalisation avantageux du procédé conforme à la présente invention, le produit de condensation correspondant à la formule générale I,est isolé par refroidissement. Les composés ci-après, seuls ou en association, et qui se distinguent tout particulièrement par leurs propriétés pharmacologiques et leur parfaite tolérance gastrique, seront mentionnés en premier lieu - 1' (hydroxy-4 triméthyl-2,3,5 phényl)-3 phtalide, - le (chloro-4 hydroxy-1 naphtyl-2)-3 phtalide, - le (triméthoxy-2,4,6 phényl)-3 phtalide, - le (diméthyl-4,4 dioxo-2,6 cyclohexyl)-3 phtalide, - l'hydroxy-4(phtalidyl-3)-3 coumarine, - le n-butyl-4 dioxo 3,5 diphényl-1,2 (phtalidyl-3)-4 pyrazoli dino, - l'-(hydroxy-2 naphtyl-1)-3 phtalide. Outre les dispositions qui précédent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exem ples de mise en oeuvre du procédé de préparation des composés de formule générale I doués de propriétés thérapeutiques, conformément à la présente invention, ainsi qu'un compte-rendu d'expérimentation pharmacologique mettant en évidence l'activité anti-inflammatoire et l'nocuité de ces nouveaux médicaments. il doit etre bien entendu, toutefois, que ces exemples et compte-rendu sont donnés unicuement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE I PERPARATION DE L'(HYDROXY-4 TRIMETHYL-2,3,5 PHENYL)-3 PHTALIDE C17H1603 = 268 On porte à reflux pendant 4 heures, 2,72 g (0,02 mole) de triméthyl-2,3,6 phénol et 3 g (0,02 mole) de carboxy-2 benzaldéhyde dans 20 ml d'acide acétique additionnés de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, le mélange précipite et, par essorage et recristallisation de l'acide acétique, on obtient 2,3 g (43 %) de fines aiguilles INCOLORES. p.f. 192 c. Analyse centésimale : C : Calculé 76,19 Trouvé 76,14 H : " 6,02 " 6,18 On prépare de la même manière, les produits DE CON- densation du carboxy-2 benzaldéhyde avec - le diméthyl-2,6 phénol P.F. 1710C - le diméthyl-3,4 phénol P.F. 2180C - le diméthoxy-3,4 phénol P.F. 1610c EXEMPLE II PREPARATION DU (CHLORO-4 HYDROXY-1 NAHTYL-2)3 PHTALIDE C H ClO = 310,5 18 Il 3 Par une technique identique à celle de l'Exemple I, on obtient a partir de 0,02 mole de chloro-4 naphtol-.1 et de 0,02 mole de carboxy-2 benzaldényde, 2,8 g (45 %) d'une poudre pailletée incolore. P.F. 2360C. Analyse centésimale 2 C X Calculé 69,63 Trouvé s 69,57 H 2 " 3,54 " 3,60 Le traitement de ce composé au moyen de l'anhydride acétique à l'ébullition additionné d'une petite quantité d'acétate de sodium anhydre comme catalyseur fournit en rendement quasi-quantitatif son dérivé acétylé (de l'éthanol P.F 1750C). On prépare de la même manière, les produits de condensation du carboxy-2 benzaldéhyde avec - le bromo-6 naphtol-2 P.F. 2360C - le dihydroxy-2,7 naphtalène P.F. 2390C ainsi que leurs dérivés d'acétylation. EXEMPLE III PREPARATION DU (TRIMETHOXY-2,4,6 PHENYL)-3 PHTALIDe C17H16O5 = 300 On dissout par tiédissement 3,4 g (0,02 mole) de trimEthoxy-1,3,5 benzène et 3 g (0,02 mole) de carboxy-2 benzaldéhyde dans 20 ml d'acide acétique. L'addition de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange réactionnel provoque rapidement l'apparition de paillettes incolores. On laisse s'achever la précipitation pendant une demi-heure a température ordinaire sous agitation magnétique. Après essorage du précipité et recristallisation d'un melange éthanol/benzdne, on obtient 4,5 g (75 %) d'une poudre pailletée de P.F. 1970C. Analyse centésimale : C : Calculé 68,00 Trouvé 68,14 H : " 5,33 " 5,28 EXEMPLE IV PREPARATION DU (DIMKETHYL-4,4 DIOXO-2,6 CYCLOHEXYL)-3 PHTALIDE C16H16O4 = 278 On porte à reflux pendant 4 heures 2,8 g (0,02 mole) de diméthyl-5,5 cyclohexane-1,3 (Dimédone) et 3 g (0,02 mole) de carboxy-2 benzaldéhyde dans 20 ml d'acide acétique. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné d'heptane et d'une quantité suffisante d'acétate d'éthyle pour obtenir une phase homogene où apparat alors - un précipité. Celui-ci est laissé se former pendant quelques heures, puis il est essoré et recristallisé de l'éthanol. On obtient ainsi, 3,8 g (68 % > de petits cristaux incolores de P.F. 2180C. Analyse centésimale : C : Calculé 69,06 Trouvé 68,92 H t " 5,75 n 5, 69 EXEMPLE V PREPARATION DE L'HYDROXY-4 (PHTALIDYL-3) -3 COUMARINE C17Hr005 = 294 On porte a la température du reflux pendant 3 heures, 3,24 g (0,02 mole) d'hydroxy-4 coumarine et 3 g (0,02 mole) de carboxy-2 benzaldéhyde dans 40 ml d'acide acétique. Par refroidissement, se sépare un précipité abondant que l'on essore et recristallise de l'acide acétique. On obtient 3,6 g (61 %) d'une poudre blanche et pailletée de P.F. 2490C. Analyse centésimale : C : Calculé 69,45 Trouvé 69,46 H : " 3,42 " 3,32 EXEMPLE VI PREPARATION DU n-BUTYL-4 DIOXO-3,5 DIPHENYL-1,2 (PHTALIDYL-3)-4 PYRAZOLID C27H24N2O4 = 440 On porte à la température du reflux, 6,16 g (0,02 mole) de phénylbutazone et 3 g (0,02 mole) de carboxy-2 benzaldéhyde dans 50 ml d'acide acétique pendant 2 heures. Après avoir laissé refroidir et abandonné pendant 24 heures, on ajoute un excès d'eau distillée : il se sépare une masse visqueuse que l'on sépare et que l'on met à digérer dans 100 ml d'éthanol. Au bout de quelques heures, la masse se solidifie, et l'on termine de résoudre par trituration et agitation. Le précipité ainsi formé est essoré et recristallisé de 100 ml d'éthanol. On obtient 5,6 g (64 %) de paillettes blanches de P.F. 1670C. Analyse centésimale : C : Calculé 73,70 Trouvé 73,66 H : . 5,50 " 5,59 N : " 6,37 " 6,16 COMPTB-RENDU D'EXPERIMENTATION PHARMACOLOGIQUE A - Détermination de la toxicité aiguë Les animaux d'expérimentation sont des souris de sexe mdle SWISS NMRI Han EOPS, âgées de 6 semaines. La toxicité a été déterminée par voie intra-péritonéale, à raison de 5 souris par dose. Résultats : la dose maximum toujours tolérée (DMT) était pour toutes les substances expérimentées (Exemples I à VI), toujours supérieures ou égale à 1000 mg/kg d'animal. B - Détermination de l'activité anti-inflammatoire Parmi les nombreuses techniques proposées pour étudier les effets anti-inflammatoires, les Demandeurs ont retenu un modèle expérimental qui résulte d'une inflammation aiguë de la patte de la souris, et se prête aisément à l'étude en série de nombreuses molécules : l'oedème au carraghénate. Cet oedème, décrit par WINTER et COLL. (WINTER C.A., RISLEY E.A. et NUSS G.W. dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962 t11,544) chez le rat et LEVY L. (Life Sci. 1969 8, 601) chez la souris, permet l'étude des phases initiales d'une inflammation aiguë se rapprochant des processus pathologiques en raison des propriétés procoagulantes et activatrices du facteur XII dévolues à la carraghénine. Contrairement aux Auteurs précités, les Demandeurs ont expérimenté de façon façon curative, en traitant les souris (lots de jO souris SWISS NNRI Han EOPS par substance examinée) par voie digestive 60 minutes après l'injection de 0,05 ml d'une solution aqueuse de carraghénate à 1 %, dans l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure. Les animaux sont sacrifiés 6 heures après le début de lassai, par rupture de la nuque. Les pattes postérieures sont rapidement coupées à la hauteur de l'articulation tarsocrurale, et pesées.L'activité anti-inflammatoire est exprimée en pourcentage de réduction de l'oedème par rapport aux animaux témoins n'ayant reçu que le seul agent phlogogène. Les produits conformes à l'invention sont expérimentés à la dose de 250 mg/kg d'animal par voie digestive, comparativement aux deux anti-inflammatoires de référence : l'acide acétylsalicyclique (AAS) et l'oxyphenbutazone (OPB) qui ont été administrés par la même voie aux doaes respectives de 250 et 100 mg/kg, doses correspondant au 1/5e de leur dose létnale 50 (DL50). Les résultats sont résumés dans le Tableau I ci-après TABLEAU I Activité anti-inflammatoire exprimée ne % (moyenne de 10 essais) Produit conforme Substance conforme à l'invention à l'invention AAS OPB (Chloro-4 hydroxy-1 naphtyl-2)-3 phtalide 25,21 16,56 29,00 (Hydroxy-4 triméthyl-2,3,5 phényl)-3 phtalide 29,13 16,56 29,90 Hydroxy-4 (phtalidyl-3)-3 coumarine 27,34 16,56 23,43 n-butyl-4 dioxo-3,5- diphényl-1,2 (phtalidyl-3)-4 pyrazolidine 28,08 16,56 23,43 (triméthoxy-2,4,6 phényl)-3 phtalide 23,75 27,70 23,43 (diméthyl-4,4 dioxo-2,6 cyclohexyl)-3 phtalide 25,75 27,70 23,43 L'étude pharmacologique a pu mettre ainsi en évidence, l'action anti-inflammatoire des produits conformes à l'invention aussi bien à la suite d'une administration unique qu'à la suite d'administrations multiples. Comparés à l'OPB et à l'AAS qui sont des médicaments connus, les composés conformes à l'invention se sont avérés au moins égaux sinon supérieurs aux ocomposés connus dans l'Art antérieur, tout en ayant une parfaite inocuité et une agressivité gastrique nettement plus faible. Les nouveaux médicaments conformes à l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments et sous différentes formes d'administration appropriées, et notamment par voie orale, par voie parentérale, par voie rectale, etc... Les essais cliniques pratiqués sur des malades plus ou moins gravement atteints ont mis en évidence que l'administration journalière de 2 à 6 prises contenant chacune 200 mg du médicament conforme à l'invention aboutit à des améliorations spectaculaires. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite , elle en embrasse au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments à action anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule générale I ci-après dans laquelle Z représente - soit un groupement dans lequel R1,R2,R3,R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupements alkyle, cycloalkyle, halogéno-alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle, halogénoalcoxyle, acyloxy-, alkylthio, haloalkylthio, carboxy le, carboxyalkyle, alkylcarbonyle, alkyloxy carbonyle, alkylaminocarbonyle, nitrile ou nitro-, l'un au moins de ces radicaux devant obligatoirement être un groupement hydroxy le ou alcoxyle ou acyloxy-, et R1 et/ou R2 et/ou R3 et/ou R4 et/ou R5 pouvant faire partie d'un noyau alicyclique, aromatique, polycyclique ou hétérocyclique accolé, substitué ou non - soit un groupement alicyclique saturé ou non portant obliga toirement au moins une fonction oxygénée : hydroxyle et/ou alcoxyle et/ou acyloxy et/ou un groupement oxo - soit un groupement hétérocyclique azoté et/ou soufré et/ou oxygéné portant obligatoirement au moins une fonction oxygénée: hydroxyle et/ou alcoxyle et/ou acyloxy et/ou un groupement oxo. 2. Compositions thérapeutiques à action anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif, au moins l'un des composés de formule générale I, selon la Revendication i. 3. Procédé de préparation de composés selon la Revendication i, caractérisé en ce que l'on condense le carboxy-2 benzaldéhyde (ou sa forme tautomère l'hydroxy-3 phtalide) avec un phénol ou un éther de phénol ou un composé à hydrogène actif ou leurs dérivés, dans un milieu constitué par l'acide acétique, et en ce que l'on isole le produit de condensation obtenu. 4. Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que l'acide acétique contient de 1 à 25 % d'acide chlorhydrique. 5. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 3 et 4, caractérisé en ce que le produit de condensation correspondant à la formule générale I, est isolé par refroidissement.