Brevet FR2418227A1 — publié le 19790921

L'objet de la présente invention est de décrire un nouveau procédé de fabrication de dérivés dvimidazole utile dans la synthèse de médicaments à activité anti H2 de la famille du METIAMI DE et de la cimetidine. Ces dérivés sont de formule générale (I) 5-Alkyl-4 [(2 aminoalkyl) thiomethyl] imidazole L'intérêt de la présente invention est l'obtention directe de ces produits à partir des esters d'imidazole (II) correspondants et de la thioalkylanine convenable. Jusqu'à present, ces composés étaient préparés par wonden- sation d'une thioalkylamine avec un amino alcool du type (III). isolé le plus souvent sous forme de chlorhydrate. On connait les problèmes d'isolement des amino alcools liés à leur solubilité treks grande dans les divers solvants aqueux ou organiques. La difficulté est augmentée sensiblement du fait de la présence d'une importante quantité de sels minéraux das le milieu réactionnel. Pour ces raisons, les méthodes de préparation décrites sont laborieuses et les rendements obtenus sont trs faibles. (Brevet Français 2.128.505). Par contre l'intérêt de la présente invention est c'obtenir le produit désiré en un seul stade avec un excellent rendement, en continuant des opérations de réduction et de condensation dans des conditions inconnues à ce jour. L'exemple suivant décrit, à titre non limitatif, une application de cette invention Dans un réacteur convenablement équipé, on ajoute successivement 130 ml de Tetrahydrofuranne anhydre 4,9 g de LiAlH4 15,4 g de 5-Methyl-4-carbethox lmidazole L'ester est ajouté en 30 minutes environ à température ambiante. On ajoute ensuite successivemenr e deux heures 10 ml d'acetaie å'ethyle 50 ml d'eau afin de décomposer les complexes formes. On filtre les sels minéraux qui sont lavés par 2 fois 25 ml d'eau. Le filtrat est acidifié par addition de HC1 gaz jusqu'à pH = 1 et est concentré sous vide jusqu'à un volume résiduel de 100 ml. A cette solution, on ajoute successivement 80 ml acide acetique glacial 11,35 g chlorhydrate de cysteamine On chauffe au reflux en éliminant l'eau au fur et à mesure par distillation azeotropique. On refroidit à 10"C et acidifie par barbottage de HCl gaz pour précipiter le bichlorhydrate. Le produit cristallise une nuit à 10 C. Les cristaux sont lavés par un solvant. Poids obtenu 19 g (75% de la théorie) de 5 méthyl-4 [(2 ami noéthyl)-thiome'thyl j imidazole bichlorhydrate. R E V E N D I C A T I O N S L'objet de la présente invention est un procédé de fabrication directe des composés imidazoliques de formule 5-Alkyl-4 (2aminoalkyl)thiomethyl Imidazole à partir d'esters d'imidole de formule 5-Alkyl-4 Alkoxy carbonyl Imidacole 1 - La fonction ester est réduite par un agent réducteur appro prié, notamment un hydrure métallique. 2 - Le produit réduit ntesF pas isolé et est condensé in situ (après élimination de sels minéraux par filtration). 3 - Le milieu réactionnel favorable à cette condensation est un mélange tetrahydrofuranneXacide acetique/eau en proportions convenables.