Brevet FR2426469A1 — publié le 19791221

La présente invention concerne le domaine de la médecine et a notamment pour objet un médicament hémostatique à effet local. Le médicament proposé trouve une application pour arrêter les hémorragies parenchymateuses de divers organes. On connatt des agents hémostatiques à effet local, notamment le peroxyde d'hydrogène, -l'alun, le chlorure ferrique, qui sont peu efficaces. L'utilisation de l'hémostatique naturel, la thrombine, est limitée à cause de sa cherté et des réactions secondaires éventuelles (la pénétration de la thrombine dans le circuit sanguin peut provoquer la coagulation intravasculaire du sang). On connaît également des médicaments hémostatiques à base de polymères, parmi lesquels : les complexes d'adrénaline et de copolymère de polyvinylfurfural et d'acide maléique les copolymères greffés de cellulose et d'acide acrylique la colle de cyanacrylate ; la cellulose oxygénee et ses complexes. Les médicaments connus indiqués sont préparés par une méthode complexe et agissent sur les divers maillons du système de coagulation du sang. Le temps de coagulation du sang par les meilleurs parmi les médicaments mentionnés est de 20 à 60 s (temps de contrôle 120 s). Le but de la présente invention est de supprimer les inconvénients indiqués. On s'est donc proposé de mettre au point un principe actif du médicament hémostatique à effet local, qui coagulerait les protéines sanguines, en assurant un effet hémostatique stable. La solution consiste en ce que le médicament hémostatique à effet local est constitué, conformément à l'invention par un principe actif, à savoir le sel ferrique incomplet d'acide polyacrylique de la formule en association avec un solvant pharmaceutique, notamment l'eau ou un soluté physiologique, la teneur en principe actif étant de 1 à 2% en-poids. L'interaction du médicament avec le sang naturel, le plasma d'oxalate, le sérum et le sang héparinisé, a été étudié in vitro. Dans tous les cas il s'est formé en 1 ou 2 secondes un caillot stable de protéines. Dans les essais sur les animaux on a étudié l'arrêt des saignements à partir d'incisions de la peau des souris dans la région de la queue. On observe alors un arrêt immédiat des saignements. En outre, on a fait des plaies de 0,1 x 0,7 cm de longueur sur le foie des rats. Le temps d'arrêt du saignement après llemploi du médicament en question est de 5 secondes. Après l'infiltration du secteur du foie avec une solution de polymère, les nouvelles plaies dans cette région ne provoquent pas de saignements. On n'a pas observé de réactions secondaires (oedèmes, irritations) et d'effets toxiques chez les animaux expérimentaux. La DL5D est de 840 mg/kg (rats). Le médicament a été utilisé pour l'hémostase locale chez 34 malades. Dans ce groupe entraient 6 malades atteints d'hémophilie lors de l'extraction des dents, 2 malades atteints d'hémophilie au cours de l'ablation d-e la pseudo-tumeur et de l'osteosynthèse de la cuisse, 6 malades avec une autre pathologie du système de coagulation (maladie de Werlhof, anémie hémolytique, anémie hypoplastique, maladie de Marchiava Micheli), 5 malades à cause des opérations sur les poumons, 5 sur l'appareil gastro-intestinal, 1, de goitre toxique, 5, à cause de cholécystectomie, 3, à propos de l'hémorragie érosive secondaire, et I malade atteint d'une insuffisance cardiovasculaire lors de la rhinorragie. Dans les cas indiqués, le médicament a été utilisé pour arrtter l'hémorragie diffuse des vaisseaux capillaires dans les étapes d'opération suivantes 1) incision de la peau 2) incision de la couche adipeuse 3) incision de l'aponévrose; 4) pour arrenter l'hémorragie à partir du lit de la rate éliminée 5) pour arrêter l'hémorragie à partir du lit de la vésicule biliaire éliminée 6) pour arrêter l'hémorragie à partir des synéchies matitement divisibles en cavité péritonéale 7) pour arrêter l'hémorragie à partir des synéchies à séparer de la plèvre viscérale et pariétale 8) pour arrêter les hémorragies à partir des organes parenchymateux (à partir du foie au cours de la biopsie, à partir de la rate lésée et des poumons); 9) au cours de l'extraction des dents. On a constaté que le médicament, objet de l'invention, a un bon effet hémostatique, même chez les malades à coagulabilité du sang altérée. Comparativement aux autres méthodes d'arrêt des hémorragies, le médicament permet d'atteindre plus rapidement l'hémostase et de diminuer considérablement des pertes de sang. On nsa observé aucune réaction négative secondaire après l'utilisation du médicament, ni au moment de l'opération ni dans la période post-opératoire. L'emploi du médicament n'a pas de contre-indications. Le médicament est utilisé sous deux formes 1) serviettes de gaze imprégnées par une solution à 1-2% de médicament dans l'eau ou par un soluté physiologique, (solution de chlorure de sodium à 0,85%), desséchées et autoclavées à une température de 1200C, à uneFression de 1,2 atm, pendant 30 minutes 2) tampons de gaze et de coton imprégnés par la solution indiquée et non desséchés. Pour arrêter l'hémorragie, on applique la serviette de gaze sèche ou le tampon humide sur la partie saignante. il se forme un caillot élastique, l'hémorragie s'arrete. Le médicament proposé est une solution limpide, sans odeur, de couleur jaune-brun8tre, à un pH de 3,0 à 3,4. Le médicament est stérilisé à une température de 1200C pendant 30 minutes. Le médicament stérilisé peut être conservé au moins une année. Le sel ferrique incomplet d'acide polyacrylique - principe actif du médicament - est préparé par polymérisation de l'acide acrylique dans la solution aqueuse en présence du système redox FeS04. (NH4)2S04. 6H20/K2S208. On réalise la polymérisation à une température de 250C et avec une quantité de FeS04.(NH4)2S04.6H20 égale à 0,8-2,2% en poids par rapport à l'acide acrylique La concentration en acide acrylique de la solution ne dépasse pas 20% en volume. La masse visqueuse polymère obtenue de couleur rouge est dissoute dans l'eau jusqu'à une concentration de 3 à 4%.Pour libérer le sel ferrique incomplet d'acide acrylique de l'initiateur et de l'acide acrylique (polymère) n'ayant pas réagi, on le reprécipite dans une solution aqueuse par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, avec dialyse ultérieure de la solution de polymère pour éliminer le NaCl entraîné, ou on le fait passer à travers une résine échangeuse d'anions fortement basique. La solution purifiée de polymère peut être diluée jusqu'à une concentration de 1 à 2% (produit fini) ou desséchée à une température de 500C et à la pression atmosphérique.Le rendement en sel ferrique incomplet d'acide polyacrylique est de 85 à 95% par rapport au rendement théorique et représente une masse vitreuse fragile de couleur orange-brunatre. Elle est bien soluble dans l'eau et insoluble dans les alcools, le dioxane, les hydrocarbures aliphatiques et dans leurs dérivés chlorés. La masse moléculaire du principe actif du médicament se trouve dans un intervalle compris entre 7.105 et 5.106. La teneur en fer du sel est de 0,1 à 0,396 en poids. Les avantages du médicament hémostatique à effet local proposé sont les suivants 1) le temps d'arrêt de l'hémorragie est réduit de 4 à 12 fois en comparaison des meilleurs médicaments connus et constitue, pour les animaux, 2-5 secondes, le temps de contrôle étant 120 secondes 2) Le médicament coagule efficacement les protéines sanguines et, pour cette raison, est utilisé aussi bien dans le cas du système de coagulation normal du sang que dans le cas du système perturbé 3) le médicament est préparé à partir d'une matière première bon marché et accessible par un procédé simple en un seul stade suivant les schémas technologiques existants. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description, qui va suivre, d'exemples concrets mais non limitatifs de préparation du principe actif du médicament, à savoir du sel ferrique incomplet d'acide polyacrylique. Exemple 1. On dissout 28,8 g (0,4 mole) d'acide acrylique récemment distillé dans 120 ml d'eau distillée et on ajoute à la solution obtenue 1,7 g de K2S208 dans 20 ml d'eau. On introduit ensuite, sous agitation énergique, dans le mélange réactionnel une solution de 0,24 g de FeSO4. (NH4)2S04.6H20 dans 2 ml d'eau. La masse visqueuse limpide de couleur rouge obtenue est dissoute dans 1 l d'eau. On reprécipite le sel ferrique incomplet d'acide polyacrylique 2-3 fois dans la solution aqueuse avec une solution aqueuse de chlorure de sodium pour le purifier de l'acide acrylique (polymère) n'ayant pas réagi. On dissout ensuite le polymère dans l'eau et on le dialyse du NaCl entraîné.Au lieu du relargage, on peut faire passer la solution de polymère obtenue à travers une résine échangeuse d'anions. La solution purifiée est desséchée à une température de 500C. Le polymère obtenu contient 0,11% en poids de Fe. Exemple 2. On dissout 28,8 g (0,4 mole) d'acide acrylique récemment distillé dans 120 ml d'eau distillée et on y ajoute 1,7 g de K2S208 dans 20 ml d'eau. On introduit ensuite sous agitation énergique une solution de 0,43 g de FeSO4.(NH4)2 S04.6H20 dans le mélange réactionnel. On conduit le procédé d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. La teneur en Fe du polymère obtenu est de 0,2% en poids. Exemple 3. On réalise le procédé comme dans l'exemple 1, mais on prend 0,63 g de FeSO4. (NH4)2S04.6H20. La teneur en Fe du polymère obtenu est de 0,3% en poids. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, Si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Médicament hémostatique à effet local, caractérisé en ce qu'il comprend, en tant que principe actif, du sel ferrique incomplet d'acide polyacrylique répondant à la formule en association avec un solvant pharmaceutique, notamment de l'eau ou un soluté physiologique. 2. Médicament hémostatique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que sa teneur en principe actif est de 1 à 2% en poids.