Brevet FR2430231A1 — publié le 19800201

La présente invention concerne un procédé pour accrottre la pousse de la laine et modifier de façon favorable le rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires des animaux à toison. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé pour accroître la pousse de la laine par administration à un animal à toison, par voie orale ou par implantation sous-cutanée, d'un composé de type tétrahydro-4,5,6,7 benzo[bJ-thiényl-4-urée ou de type tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzotb]thiényl-4 urée en une quantité efficace pour obtenir un accroissement de la pousse de la laine.Plus particulièrement, l'invention concerne l'emploi de certains composés de type tétrahydrobenzo(bjthiényl-4 urée, qui présentent la propriété biologique d'améliorer in vivo la pousse de la laine et de modifier de façon favorable le rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires. La demande de brevet DOS nO 2 5Q1 788 déposée en République Fédérale d'Allemagne décrit des composés de type tétrahydro-4,5,6,7 benzolb]- thiényl-4 urée que l'on peut représenter par la formule où X représente un atome d'oxygène ou de soufre U représente -CH2- ou et R1 et R2 représentent divers substituants qui accroissent l'activité biologique de ces composés. Cette demande de brevet décrit également des procédés d'utilisation de ces composés pour lutter contre des espèces végétales indésirables, favoriser le développement des animaux et améliorer l'efficacité nutritive.Cependant, cette demande de brevet ne décrit ni ne suggère que certains composés de type tétrahydrobenzobJthiényl-4 urée de l'invention soient efficaces pour accroître la pousse de la laine et modifier de façon favorable le rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires chez les animaux à toison tels que les lamas, les moutons, les chèvres, les lapins, les chinchillas et similaires. On sait que le follicule laineux chez le mouton est une structure épidermique qui produit les fibres de laine. Le développement du follicule commence chez l'agneau environ au 50e jour de la vie foetale. Les follicules formés en premier, qui tendent à être plus gros et sont dénommés follicules primaires)acquièrent les glandes sudoripares et les muscles érecteurs. Le quota de follicules primaires est totalement établi avant la naissance. Les follicules qui commencent à se former environ au 90e jour de la vie foetale, les follicules secondaires, tendent à etre plus petits que les follicules primaires et ne développent que des glandes sébacées. La prolifération des follicules secondaires continue pendant une courte durée après la naissance. Cette période critique, pendant laquelle le nombre de follicules secondaires s'établit totalement et de manière inaltérable, varie d'une race à une autre. Chez le mouton Suffolk, par exemple, cette période se termine à environ 6 semaines après la naissance, tandis que, pour le mérinos, elle peut atteindre 12 à 15 semaines. En général, on distingue chez le mouton adulte trois sortes de fibres principales. Ce sont les fibres de laine, les fibres de crin et les jarres, bien qu'elles soient collectivement considérées de manière vague comme de la laine. Les fibres de laine sont fines (15 à 40 lu de diamètre), fortement crêpées et n'ont pas de moelle. Les fibres de jarre sont très grosses (environ 100 /u de diamètre) et assez courtes. Le jarre n'est pas souhaitable dans la bonne laine, car il fixe mal le colorant et provoque également la fragilité. Les crins sont intermédiaires entre la laine et les fibres de jarre. Ils ont des diamètres de 50 à 100 /u. Les fibres de jarre ne poussent que dans les follicules primaires, tandis que le crin et la laine peuvent pousser dans les deux sortes de follicules, primaires et secondaires, selon la race. A la naissance, les follicules sont étroitement serrés entre eux dans la peau et la densité de follicules est élevée. Le nombre de follicules par centimètre carré est ordinairement de 3000 à 4000 dans une race de Down, tandis que, chez le mérinos d'Australie, la densité de follicules à la naissance peut être de plus de 10 000. A mesure que l'animal grandit, la peau s'étend et la densité de follicules diminue, de sorte que les chiffres chez l'adulte sont d'environ 1000 follicules par centimètre carré dans une race de montagne, telle que le Scottish Blackface, d'environ 1500 chez les races å laine longue, 2000 à 3000 chez les races de Down et de 5000 à 10000 chez différentes espèces de mérinos. En général, la toison est d'autant plus fine que la densité de follicules est plus élevée. Le rapport du nombre des follicules secondaires au nombre des follicules primaires (rapport S/P) est la meilleure indication de l'état de la population de follicules en rapport avec la production de laine. Comme les follicules secondaires sont ceux qui produisent la laine, il s'ensuit que le rapport S/P détermine la capacité du mouton à produire la laine. Le rapport S/P est de 5:1 chez le Suffolk, tandis qu'il est d'environ 22:1 chez le mérinos qui a une capacité très élevée de production de laine. Si le nombre de follicules secondaires pouvait être augmenté chez un mouton, celui-ci produirait donc davantage de laine, ce qui améliorerait ainsi l'état de la technique. De façon surprenante, la demanderesse a découvert un procédé pour accroître la pousse de la laine, qui consiste a administrer a un animal à toison, entre la naissance et pas plus de 15 semaines, un composé de formule où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C3, allyle, propyne-2 yle ou méthoxy ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3 ; et U représente -CH2- ou -CO-. Ces composés, lorsqu'on les implante par voie sous-cutanée ou qu'on les administre par voie orale, accroissent de façon inattendue la pousse de la laine et modifient de façon favorable le rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires chez les animaux précités. Le composé répondant à la formule précédente que l'on préfère tout particulièrement est la tétrahydro-4,5,6,7 benzoEb]thiényl-4 urée. En pratique, on administre à l'animal à traiter, généralement dans ses alimentes, une quantité d'un composé de type tétrahydrobenzo[b]thiényl-4 urée efficace pour accrottre la pousse de la laine et/ou pour modifier le rapport des follicules primaires et secondaires. Cependant, on peut également implanter un tel composé sous la peau de ces animaux sous forme d'un ou plusieurs implants.Lorsqu'on effectue l'administration dans les aliments des lamas, des moutons, des chèvres, des lapins, des chinchillas et similaires, une concentration d'environ 10 à 70 ppm et, de préference, de 15 à 60 ppm en poids du composé actif par rapport aux aliments est efficace pour accrottre la pousse de la laine et modifier de façon favorable le rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires. Lorsqu'on effectue l'administration sous forme d'un implant sous-cutané, on préfère généralement des quantités apportant environ 0,0005 mg à environ 0,2 mg et, de préférence, 0,001 mg à 0,10 mg de composé actif par kilogramme de poids corporel et par jour, de tels implants produisant l'amélioration désirée de la pousse de la laine et/ou la modification désirée du rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels, sauf indication contraire, les parties sont exprimées en poids et les analyses en %. EXEMPLE 1 Evaluation de l'effet de la tétrahydro-4.5.6.6 benzorblthiénsl-4 urée sur l'accroissement de la pousse de la laine chez le mouton. A la naissance, on place des implants sous la peau de dix groupes d'agneaux jumeaux. Un agneau de chaque paire reçoit trois implants (36 mg de composé) sous la peau de l'oreille et l'autre agneau de la paire reçoit trois implants d'huile de ricin hydrogénée. On prélève des échantillons de peau à la naissance et à 6 semaines. Le composition de l'aliment pour agneaux utilisé dans cet exemple figure dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Aliment pour agneaux Composants % en poids Epis de mats broyés 15,0 Mets jaune broyé 48,0 Tourteau de soja (49 %) 10,0 Farine de luzerne déshydratée 15,0 Mélasses 10,0 Sel iodé 0,5 Phosphate dicalcique 1,0 Prémélange 100,0 Prémélange pour 1 tonne Tra-Min n 3 (1) 454 g Vitamine A (30 000 ppm) 133 g Vitamine D3 (200 000 ppm) 5 g Huile de mats 100 g Mats broyé 3 848 g 4 540 g (1) Le Tra-Min n 3 a la composition suivante Calcium 21,00 % Manganèse 12,50 % Fer 6,00 % Zinc 5,00 % Cuivre 0,65 % Iode 0,35 % Cobalt 0,25 2 Deux jours avant le début de l'alimentation, on tond à la tondeuse une zone de 15 cm de large x 25 cm de long partant directement derrière l'épaule droite à environ 10 cm de l'axe du corps. Après 41 jours d'alimentation, on prélève un échantillon de laine sur la même région en tondant avec la même tondeuse une portion large de 4,5 cm et longue de 15 cm. On pèse cet échantillon de laine (laine en suint), puis on le dessuinte (élimination de l'huile et des particules) par lavage dana un flacon approprié avec de l'éthanol, rinçage à l'eau distillée chaude, puis lavage avec une solution aqueuse contenant de 1'ALL en poudre, puis rinçage final avec 25 ml d'eau distillée chaude. On place les échantillons dessuintés dans des capsules tarées en aluminium et on sèche pendant 12 heures à 105 C dans une étuve à air forcé. On laisse les échantillons séchés refroidir au dessiccateur avant de les peser. On détermine la longueur des fibres de laine par mesure de quatre faisceaux de fibres séparés avec un pied à coulisse à vernier avec une lampe à dissection. On détermine la moyenne des résultats qui figure dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Détermination de l'accroissement de la pousse de la laine par addition aux aliments de tétrahydro-4,5,6,7 benzo[b]thiényl-4 urée Teneur dans Laine Laine Laine Laine Longueur Longueur les aliments en en dessuintée dessuintée des des (ppm) suint suint fibres fibres Groupe (g) (%) (g) (%) (% > (mm) (%) Témoin O 4,60 100 2,07 100 12,86 100 Essai 15 5,48 119,13 2,43 117,39 13,62 105,91 60 4,79 104,1 2,17 104,8 13,23 102,88 On effectue la meme expérience avec de la tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzoEb]thiényl-4 urée au lieu de tétrahydro-4,5,6,7 benzofb)thiényl-4 urée. On obtient des résultats semblables. EXEMPLE 2 On fait pattre les agneaux de l'exemple 1 dans un haut pâturage alpin. Six mois après l'administration, on tond les agneaux. On détermine le poids de la laine en suint, la longueur des brins et le diamètre des fibres. On établit les moyennes des résultats qui figurent dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Evaluation de l'effet de la tétrahydro-4,5,6,7 benzo[b]thiényl-4 urée sur l'accroissement de la pousse de la laine la longueur des brins et le diamètre des fibres Toison en suint ~ Brins Diamètre Poids ~ ~ Longueur des fibres Groupe (kg) (%) (cm) (%) (ils) Témoin 1,783 100 7,45 100 23,72 Traité 1,9096 107,12 8,45 113,42 23,95 Comme le montre le tableau III ci-dessus, le composé étudié accroît nettement la pousse de la laine et la longueur des brins. On obtient les mêmes résultats lorsqu'on utilise la tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7-benzoLb]thiényl-4 urée au lieu de la tétrahydro-4,5,6,7 benzo [b]thienyl-4 urée. EXEMPLE 3 On répartit au hasard des agneaux par groupes de trente dans des parcs. On fournit aux animaux de l'eau et des aliments à volonté. Les agneaux utilisés dans l'étude reçoivent la même alimentation que les animaux témoins, mais avec 15 ppm de tétrahydro-4,5,6,7 benzoCbathiényl-4 urée. La composition de l'aliment pour agneaux utilisé dans cet exemple correspond au tableau I de l'exemple 1. Bien que l'invention ait été illustrée en particulier en ce qui concerne l'utilisation de la tétrahydro-4,5,6,7 benzoLb]thiényl-4 urée, on peut utiliser avec des résultats semblables les autres thiényl-4 urées équivalentes précédemment indiquées. EXEMPLE 4 Evaluation de l'effet d'implants de tétrahydro-4.5.6.7 oxo-7 benzo(b]thié- nyl-4 urée sur la modification favorable du rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires chez le mouton A la naissance, on place des implants sous la peau de dix groupes d'agneaux jumeaux. Un agneau de chaque paire reçoit trois implants (36 mg de composé) sous la peau de l'oreille et l'autre agneau de la paire reçoit trois implants d'huile de ricin hydrogénée. On prélève des dchantil- lons de peau à la naissance et à six semaines.On établit les moyennes des résultats qui figurent dans le tableau IV ci-après TABLEAU IV Evaluation de l'effet d'implants de tétrahydro-4,5.6.7 oxo-7 benzo Eb]thiényî-4 urée sur la modification favorable du rapport des folli cules laineux secondaires aux follicules laineux primaires Rapport follicules primaires/ Changement du Changement du follicules secondaires rapport à rapport (%) à Groupe A la naissance A 6 semaines 6 semaines 6 semaines par rapport aux té moins Témoin 2,84 5,69 2,86 Traité 3,06 6,69 3,56 24,47 Comme le montre le tableau IV ci-dessus, le composé utilisé modifie de façon favorable le rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent entre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments vétérinaires utiles pour accroitre la pousse de la laine et le rapport des follicules laineux secondaires aux follicules laineux primaires chez les animaux à toison, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule générale où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, allyle, propyle-2 yle ou méthoxy ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3 ; et U représente -CH2- ou =CO.. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en tétrahydro-4,5,6,7 benzoLbjthiéhyî-4 urée ou la tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzoEb]thiényl-4 urée. 3. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont destinés à l'administration à des lamas, des moutons, des chèvres, des lapins ou des chinchillas. 4. Compositions vétérinaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 1. 5. Formes pharmaceutiques d'administration orale des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent en mélanges alimentaires contenant environ 15 à 60 ppm du médicament par rapport au poids d'aliment. 6. Formes pharmaceutiques d'administration parentérale des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent en un ou plusieurs implants sous-cutanés et en ce que les implants libèrent une quantité journalière de composé actif comprise entre 0,005 mg et 0,2 mg par kg de poids corporel de l'animal. 7. Formes pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce que les implants sont administrés entre la naissance et pas plus d'environ 15 semaines.