Brevet FR2398040A1 — publié le 19790216

La présente invention a pour objet un composé chimique nouveau, l'acide cyclohexyl-4 naphtaleneacétique-l répondant à la formule et se présentant sous forme d'une poudre ocre clair ayant pour point de fusion 161 - 1630C. L'invention a également pour objet l'application de ce composé comme médicament, en particulier pour le traitement des syndromes inflammatoires. L'invention concerne également un procédé qui permet d'obtenir ce composé en trois stades à partir du cyclohexyl-l-naphtalène. Ce procédé consiste, dans un premier stade,à effectuer une chlorométhylation du sommet du cycle naphtalène en para du radica.l cyclo hexyle, à traiter le composé chloré obtenu par un cyanate alcalin tel que NaCN ou KCN, puis à transformer le nitrile obtenu en acide cor- respondant par les méthodes habituelles. Ce procédé est illustré par le schéma réactionnel suivant cH2-Cl II Chloro- 3 I Iéthyiation 1ère étape On a indiqué.ci-après en détail les conditions de mise en oeuvre de ce procédé,à l'aide d'un exemple illustratif et nullement limitatif. EXEMPLE PREMIERE ETAPE : Préparation du chlorométhyl-l cyclohéxyl-4-naphtalène. Un mélange de 8g (0,03 mole) de cyclohexyl-l-naphtalène, 8g (0,25 mole) de paraformaldéhyde, 12 ml d'HCl concentré et 5 ml d' 113PO4 est chauffé à 85ové pendant 2 heures avant d'ajouter 3 ml supplémentaires d'kil concentré et de poursuivre le chauffage encore pendant 8 heures. Le produit formé est extrait au chloroforme, lavé à l'eau, puis avec une solution de carbonate de potassium et encore à l'eau. On évapore le solvant, reprend par de l'éther de pétrole, filtre, évapore à sec le filtrat obtenu pour effectuer en dernier lieu une recristallisation dans l'hexane.On obtient ainsi 6 g de produit ayant pour point de fusion F = 840 C. DEUXIEME ETAPE : Préparation du cyclohexyl-4 naphtalèneacétonitrile -1, Une solution de 10g (0,04 mole) du produit du stade précédent dans 50 ml d'acétone et 50 ml d'éthanol est traitée par 2g de NaCN solubilisé dans 15 ml d'eau en chauffant à reflux pendant 5 heures. On refroidit, évapore les solvants, reprend par le chlo reforme, lave à l'eau, sèche et recristallise dans l'hexane. On obtient 7,5 g de produit ayant pour point de fusion F = 930C. TROISIEME ETAPE : Obtention du composé de l'invention. Une solution de 6g (0,025 mole) du composé du stade préc6- dent dans 50 ml d'éthanol est traitée par 6g de potasse dans 12 ml d'eau, à reflux pendant 10 heures. Après refroidissement et évaporation du solvant, on reprend par l'eau et on lave à l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par HCl 6 N. Après refroidissement et filtration, on recristallise dans l'acide acétique On obtient alors 4,7g d'acide cy clohexyl-4- naphtalène-acétique-l ayant pour point de fusion F = 161 - 1630C. La possibilité d'utiliser le composé de l'invention dans le traitement des syndromes inflammatoires a été mise en évidence par divers tests pharmacologiques,et plus particulièrement par le test ci apres, effectué comparativement à la phénylbutazone utilisée classiquement comme composé de référence. Ce test consiste à mesurer une éventuelle inhibition exercée par la substance à étudier sur la prolifération tissulaire inflammatoire, induite par l'implantation axillaire de pastilles de coton imprégnées de carraghénine méthode de BUSH et ALEXANDER Acta endocrinologica 35 (11), 268-275 (1960)~7. Après mise en place des pastilles, les animaux (rats Wistar males d'un poids de 180 g + 20 grammes) sont répartis selon les lois du hasard en lots de 10 animaux Les animaux reçoivent ensuite quotidiennement par voie orale,pendant une semaine, le produit à étudier (ou l'excipient pour le lot témoin). Au terme de cette pérode, les animaux sont sacrifiés, les granulomes formés sont disséqués, séchés à l'étuve à 560C pendant 48 heures, puis pesés. Par comparaison avec le groupe témoin, on peut déterminer le pourcentage d'inhibition à une dose déterminée de produit étu dié; par une série de mesures à des doses différentes, on calcule 1'ED 20, c'est-à-dire la dose quotidienne, exprimée en mg/kg, qui permet de réduire de 20% la prolifération tissulaire inflammatoire. En déterminant d'autre part la DL 50 par voie orale chez le rat pour le composé de l'invention et pour la phénylbutazone,on peut établir un tableau permettant de calculer l'index thérapeu- DL 50 tique : Ith. - ED 20 . ED20 DL 50 Ith (mg/kg) : Composé de : 60 : 715 (1) : 11,9 l'invention : Phénylbutazo-: 160 : 650 (2) : 4,1 : ne (1) Recherchée et calculée par la méthode de BERHENS et KARBER / Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379 (1935) 7 (2) Selon KIMURA G.T. et Coll r Arch. Int. Pharmadodyn 202, 119 (1973)]. Pour ce qui concerne les effets secondaires,on a pu observer que le composé de l'invention avait une action ulcérogène de beaucoup inférieure à celle de la phénylbutazone. Grâce à ces propriétés, on peut utiliser le composé de l'invention pour le-traitement des maladies inflammatoires, en l'ad- ministrant sous les formes pharmaceutiques habituelles, par exemple celles convenant;* l'administration par voie orale, à des doses journalières pouvant etre comprises entre 250 mg et 2 g. Dans les compositions pharmaceutiques,le nouveau produit actif peut etre associé à un véhicule usuel, pour être présenté par exemple sous forme de comprimés, sirop, gélules et autres formes connues de présentation. REVENDICATIONS 1. A titre de nouveau produit,l'acide cyclohexyl-4-naphta leneacétique-l répondant à la formule et se présentant sous forme d'une poudre ocre clair ayant pour point de fusion 161-163 C. 2. Procédé pour l'obtention de l'acide cyclohexyl-4naphta lèneacétique-l,caractérisé en ce qu'on effectue une réaction en trois étapes en partant du cyclohexyl-l naphtalène, ledit procédé consistant à réaliser une chloro-méthylation du sommet du cycle naphtalène en para du radical cyclohexyle, à traiter le composé chloré obtenu par un cyanate alcalin tel que NaCN ou KCN, puis à transformer le nitrile obtenu en acide correspondant par les mé- thodes habituelles. 3. Application de l'acide cyclohexyl-4-naphtalèneacétique -l comme médicament, en particulier pour le traitement des syndromes inflammatoires. 4. Composition pharmaceutique antiinflammatoire convenant en particulier à l'administration orale et comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l, en association avec un véhicule approprié.