Brevet FR2411832A1 — publié le 19790713

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. André ALLAIS, Jean MEIRR et Roger D3RAEDT concerne de nouveaux dérivés de l'acide 2/(4-quinoléinyl) amino/ 5-fluorobenzoique, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet les acides de formule I dans laquelle X en position 7 représente un atome de chlore ou un groupement trifluoromethyle, leurs sels avec les acides et les bases ainsi que leurs esters et les sels desdits esters avec les acides. Par ester, on entend notamment les esters dérivés d'alcools renfermant de 1 à 18 atomes de carbone appartenant aux séries aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, aromatiques aliphatiques pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes pouvant être substiqiarcoyiamino tués par un radical alcoylamino ou/,par kn ou plusieurs radicaux carbonés insaturés linéaires ou ramifies, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alcoxy, amino ou trifluorométhyle, par un ou plusieurs atomes d' halogène, ou pouvant être substitués par un ou plusieurs hétérocycles eux-memes éventuellement substitués par l'un ou l'autre des substituants indiqués ci-dessus, par un autre hétérocycle ou par un radical phényle lui-même éventuellement substitué. Parmi les sels avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ceux formés avec les acides organiques comme l'acide formique, ou des acides alcanes sulfoniques, comme l'acide méthane sulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique. Parmi les sels avec les bases, on peut citer les sels de métaux alcalins ou alcalino terreux, comme les sels de sodium, potassium ou calcium ou les sels diamines tels que les sels d'ammonium, d'aminoalcool substitués ou non, les sels de lysine, d'arginine, de choline. Le brevet français 2181807 et sa demande de certificat d'addi tion 2298330 utilisent comme produits intermédiaires les produits de formule (A) dans laquelle X peut être un atome d'halogène et notamment de chlore ou un radical trifluorométhyle et Z peut être un atome d'halogène et notamment un atome de chlore ou de brome, mais cee brevets ne décrivent ni n'envisagent aucun composé pour lequel Z représente un atome de fluor. La présente invention a notamment pour objet les esters des acides de formule I répondant à la formule II dans laquelle X conserve la mêms signification que précédemment et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CE2)n,n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R1 et R2 identiques ou difforents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle et N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical R3 en position 2,3 ou 4 représentant un atome d'hydrogene, un atome d'halogène, un radical trîfluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfer mant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de I à 8 atomes de carbone,et n'représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -CH2CHOR4CH20R5 dans lequel R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un radical cétonide de formule P et Q représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Lorsque R représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle. Lorsque A représente un radical alcoylène linéaire, il s'agit de préférence du radical Lorsque A représente un radical alcoylène ramifié, il s'agit de préférence du radical isopropylène. Lorsque R1 ou R2 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, n' représente de préférence le nombre 2, 3 ou 4. Lorsque s représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore,de fluor ou de brome. Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle. Lorsque R3 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou n-butoxy. Lorsque P et Q représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle. Lorsque P etQ représentent un radical aralcoyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque P et Q représentent un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle. L'invention a notamment pour objet les composés définis précédemment pour lesquels X représente un atome de chlore. Parmi les esters de l'invention de formule on peut citer tout particulièrement ceux pour lesquels R représente un radical méthyle, un radical un radical un radical ou un radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, et notamment les composés dont les noms suivent - le 2-(7-chloro 4-quinol; ;nylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle - l'acide 2(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzolque - le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-/4-/3 (trifluorométhyl) phényl/ pipérazin 1-yl/ éthyle ainsi que ses sels d'additions avec les acides et notamment son dichlorhydrate - le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2(diméthylamino) éthyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides et notamment son chlorhydrate - le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2-2- diméthyl 4-dioxoyl) méthyle - le 2-(7-chloro 4-quinoléinyl) amino 5-fluorobenzoate de 2,3dihydroxypropyle. On peut également citer - le 2/7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino/ 5-fluorobenzoate de 2-(diméthylamino) éthyle et son chlorhydrate - le 2/7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino/ 5-fluorobenzoate de 2-/4-/3-trifluorométhyl/ phényl pipérazin-1-gl/ éthyle et son chlorhydrate - le 2/7-trifluorométhyl 4 -quinolé inylamino / 5 -fluorob enzo at e de 2, 3-dihydroxypropyle - le 2/7-trifluorométhyl 4-quinoléinylaminol 5-fluorobenzoate de 2, 3-dihydroxypropyle. les produits de formule I, leurs esters, ainsi que les sels correspondants, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utilisation en thérapeutique. L'invention a donc pour objet ces composés ainsi que leurs sels avec les acides ou les bases thérapeutiquement compatibles, L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicament le composé de l'exemple 1. Les médicaments objets de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfer mant, comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, ou les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels, et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut/être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, et les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration,de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale, pour le composé de l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés définis ci-dessus, caractérisé en ce que llon soumet le composé de formule dans laquelle x en position 7 représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle à l'action d'un composé de formule dans laquelle alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule que l'on soumet, si désiré, soit à l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule que l'on soumet, si désiré, à l'action d1un acide ou d'une base pour en former le sel, soit à l'action d1un agent de transestdri- fication pour obtenir l'ester correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel ou que l'on soumet, si désiré, dans le cas ou' il s'agit d'un ester d'alcool de formule à l'action d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir l'ester de 2,3-dihydroxypropyle correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, alcoyle représente le radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle. On condense les composés de formule III et IV en opérant en présence d'acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique - l'agent de saponification est la soude ou la potasse - la réaction de transestérifioation est effectuée en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure ou un alcoolate alcalin - l'agent de transestérification est un alcool - La réaction de transestérification a lieu de préférence au sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 200 C. - l'agent hydrolyse utilisé est l'acide chlorhydrique. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé de préparation décrit ci-dessus, dans lequel l'agent de transestérification est un alcool de formule : TOR, dans laquelle T représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire as formule (CH2)n, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes-de carbone, et, ou bien R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle et N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,ou R représente un radical R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène. un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhyl- thio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -CH2CHOR4CH21 ORq dans lequel R et R5 représentent un radical cétonide de formule : P et Q conservant la même signification que précédemment. Les composés de formule III sont des produits connus, ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé indiqué dans le brevet français 1514280, ou le brevet français 1584746. Les 2-amino 5-fluorobenzoate d'alcoyle sont en général des produits connus ; ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit par Raymond N. CASTLE et Coll. J. Heterocyclischem 1965, 2, 459. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de : un porte au reflux une solution renfermant 11,7 g de 4,7dichloroquinoléine et 10 g de 2-amino 5-fluorobenzoate d'éthyle et 60 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On glace, filtre, essore le précipité obtenu ; on le dissout dans 250 cm3 de méthanol, ajoute de la triéthylamine jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. On glace, filtre, lave au méthanol les cristaux, sèche. On recueille ainsi 12,2 g du produit recherché fondant à 180 C. exemple 2 : acide 2(7-chloro 4-aninoléinvlamino) 5=-fluorobenzoIque: On introduit 1,8 g du produit préparé à l'exemple 1, dans une solution renfermant 25 cm3 d'une solution normale de soude, 25 cm3 d'eau et 100 cm3 de méthanol. On porte à 70 -75 C pendant une heure trente. On chasse le méthanol. On ajoute 100 cm3 d'eau et 10 cm3 de diméthylformamide et porte au reflux. On ajoute 4 cm3 d'acide acétique. On maintient le mélange réactionnel dans un bain de glace pendant une heure, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient; 1,715 g du produit recherché fondant à 341 -342 C. Exemple 3 : 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2 (diméthvlamino) éthyle et son chlorhydrate Stade A : 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) ). 5-fluorobenzoate de 2- (diméthylamino) éthyle ; On porte au reflux 4 g de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5 fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 1, 2,45 cm3 de diméthylaminoéthanol et 50 cm3 de toluène anhydre. On refroidit it vers 50OC, ajoute 95 mg de suspension huileuse à 50 % d'hydrure de sodium et porte à nouveau le mélange réactionnel au reflux. On refroidit vers 40 C ajoute 0,2 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant.On obtient un résidu que l'on dissout dans le chlore de méthylène, on filtre et lave le filtrat à l'eau. On sèche, filtre et chasse le solvant. On recueille 4,01 g du produit recherché. Stade 3 : chlorhydrate: On dissout le produit obtenu au stade A dans 12 cm3 d'éthanol, ajoute 1,52 em3 d'une solution éthanolique anhydre d'acide chlorhydrique 6,8 N, puis 75 cm3 d'éther anhydre. On essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux obtenus. On recueille ainsi 3,73 g de produit recherché fondant à 176 C. Exemple 4 : 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2 /4-(3-trifluorométhyl) chényl nipérazin 1-yl/ éthyle. et son dichlorhydrate: Stade A : 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2 /4-(3-trifluorométhyl) phébnyl pipérazin 1-yl/ éthyle: En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 4 g de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle,préparé à l'exem- ple 1,et 3,316 g de 2-/4-(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin 1-yl/ éthanol, on obtient 6,88 g du produit brut huileux que l'on purifie par cristallisation dans l'éther isopropylique. On recueille ainsi 425 mg du produit recherché fondant à 113 . Stade B: dichlorhydrate On dissout 6,375 g du produit brut obtenu au stade A, dans 15 cm3 d'éthanol absolu, ajoute 3,1 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 6,8 N, puis 75 cm3 d'éther anhydre. On décante, triture l'huile formée dans l'éther anhydre. On laisse reposer à la température ambiante, essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux obtenus. On recueille 6,92 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation. On recueille ainsi 6,395 g de produit recherché fondant à 190 C. Exemple 5: 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (22-diméthyl 4-dixoalyl) méthyle En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 6 g de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle, préparé à l'exemple 1, et 4,8 g de l'acétonide du glycérol, on recueille 7,55 g de produit brut que l'on purifie pour obtenir 6,22 g du produit recherché fondant à 92 C. Exemple 6 : 2-(7-chloro 4-auinoléinvlamino 5-fluorobenzoate de 2.3- dihydroxypropyle On porte au reflux une solution renfermant 5 g du produit préparé à l'exemple 5 dans 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On glace, essore et empâte avec de l'eau et essore les cristaux obtenus. On dissout à 80 C le produit obtenu dans 11 cm3 de diméthylformamide, et ajoute 11 cm3 d'eau et 2,8 cm3 de triéthylamine. On glace, essore, lave avec le mélange eaudiméthylformamide/et sèche les cristaux obtenus, et recueille 4,3 g de produit brut que on dissout dans le tétrahydrofuran au reflux. On filtre pour séparer l'insoluble et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu que l'on dissout dans le méthanol au reflux, on glace, essore, lave au méthanol glacé et sèche les cristaux. On recueille ainsi 3,7 g du produit recherché fondant à 1689C. Exemple 7 : Etude pharmacologique des produits des exemples 1 et 3 (dénommés ci-après : produit A et produit B) Etude de l'activité analgésique. Le test utilisé est basé sur le fait signalé par R. POSTER et Coll., (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intra péritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0901 cm3/g, soit 100 mg/Kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demiheure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la seille de l'expérience. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. Les résultats exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire de la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins, sont les suivants DA50 produit A : 10 mg/Eg produit 3 : 10 mg/Eg Exemple 8 Exemple de composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 1................................. 50 mg - Excipient q.s. : pour un comprimé terminé à ....... 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). REVENDICATIONS 1. Les acides de formule I dans laquelle X en position 7 représente un atome de chlore ou un groupement trifluorométhyle, leurs sels avec les acides et les bases ainsi que leurs esters et les sels desdits esters avec les acides. 2. Les esters des acides de formule I définis à la revendication 1, répondant à la formule Il dans laquelle x conserve la mdme signification que dans la revendication 1 et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule ! (CE2)n, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle et N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical R3 en position 2,3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, QU un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -CH2CHOR4CH2OR5 dans lequel R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un radical cétonide de formule P et Q représentent un radical alcoyle renfexmant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3. Les composés définis à la revendication 1 ou 2 pour lesquels JE représente un atome de chlore9 ainsi que leurs sels avec les acides. 4. Les composés définis à la revendication 2 ou 3 pour lesquels R représente un radical méthyle, nn radical un radical un radical ou un radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 5. Les composés définis à la revendication 4, dont les noms suivent - le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle - l'acide 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoique - le 2-(7-chloro 4 quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-/4-(3- trifluorométhyl) phényl pipérazin 1-yl/ éthyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides et notamment son dichlorhydrate - le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2(diméthylamino) éthyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides et notamment son chlorhydrate - le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de t-2-di- métal 4-dioxolyl) méthyle - le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3dihydroxypropyle Atitre de médicaments, les composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases thérapeutiquement compatibles. 7. A titre de médicament le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5fluorobenzoate de méthyle. 8. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif ho moins un médicament défini à la revendication 6. 9. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif le médicament défini à la revendication 7. 10. Procédé de préparation des composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule dans laquelle x en position 7 représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle, à l'action d'un composé de formule dans laquelle alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule que l'on soumet, si desiré, soit à l'action d'un agent de saponi- fication pour obtenir l'acide correspondant de formule que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel, soit à l'açtion d'un agent de transestérifi- cation pour obtenir l'ester correspondant que l'on soumet, si désire, à l'action d'un acide pour en former le sel ou que l'on soumet, Si désiré, dans le cas où il s'agit d'un ester d'alcool de formule à l'action d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir l'ester de 2,3-dihydroxypropyle correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 11. Procédé de préparation selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de transestérification un alcool de formule : TOH, dans laquelle T représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical ANR1R2, dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule )n n représentant un nombre-entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle et N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical R3 en position 2,3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes/ ou un radical alcool renfermant de 1 à 8 de carbone/ atomes de carbone,et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical -CH2CHOR4CH2OR5 dans leauel R4 et R5 représentent un radical cétonide de formule P et Q conservant la même signification que dans la revendication 2.