Brevet FR2420349A1 — publié le 19791019

La présente invention concerne un nouveau médicament préparé à partir de matières ichtyologiques utile notamment dans le traitement des troubles par insuffisance de l'activité sexuelle et son procédé de préparation. I1 est déjà largement connu de préparer, à partir de matières ichtyologiques, notamment par hydrolyse dans des conditions de pH variées, des produits utiles dans l'alimentation aussi bien des animaux que des êtres humains. Il peut s'agir, par exemple, de farines de poissons, de concentrats liquides du type Nuoc mam. La présente invention concerne plus particulièrement la préparation d'un principe pharmacologiquement actif obtenu par la mise en oeuvre d'un procédé particulier d'hydrolyse de matières ichtyologiques et qui peut être utilisé notamment pour le traitement des troubles par insuffisance de l'activité sexuelle. La présente invention concerne tout d'abord le procédé de préparation de cette fraction ichtyologique pharmacologiquement active dans lequel - on hydrolyse en milieu basique des matières ichtyologiques à une température comprise entre 30 et 800C en maintenant les matières ichtyologiques en contact avec la solution basique pendant une durée supérieure à 4 heures - on sépare les huiles et les résidus d'hydrolyse et on neutralise la phase aqueuse obtenue - on sépare la phase solide qui se forme et qui,après traitement, constitue la fraction ichtyologique pharmacologiquement active - la phase aqueuse restant après neutralisation est également prélevée. Bien qutil soit connu de réaliser des hydrolyses de matières ichtyologiques en milieu basique, JUsqU'à maintenant des conditions opératoires du type de celles décrites précédemment n'ont jamais été mises en oeuvre ni-déerites et, en outre, il n'a jamais été proposé d'utiliser à titre de médicament la phase solide très particulière obtenue par la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention, le milieu basique est constitué par une solution aqueuse d'hydroxyde alcalin, de préférence de la soude. La solution aqueuse d'hydroxyde alcalin est à une concentration et en quantité telle que le pH du mélange soit compris entre il et 13 de préférence. Ainsi par-exemple, la soude peut être utilisée à raison de 3 kg de soude en paillettes pour 100 kg de matières à hydrolyser, la soude étant en solution aqueuse à environ 30 % en poids. De préférence, la température d'hydrolyse est maintenue entre 60 et 800C pendant au moins 2 heures et l'opération se déroule sous agitation jusqu'à disparition totale des morceaux de chair de poissons. La neutralisation est effectuée de préférence dans un récipient distinct de la cuve d'hydrolyse, la neutralisation elle-même étant effectuée à l'aide d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique qui est de préférence introduit dans le fond de la cuve de neutralisation car ceci a pour effet de produire une floculation de la phase solide qui intéresse plus particulièrement la présente invention, ladite phase solide pouvant alors être récupérée, soit par soutirage de la phase aqueuse en ne laissant subsister alors que la phase solide, soit par écrémage de la phase solide floculée. La phase solide ainsi obtenue est, de préférence, égouttée, séchée et pulvérisée afin de constituer le principe actif de la présente invention. La présente invention concerne également,comme cela a été dit précédemment, un nouveau médicament constitué par ladite fraction ichtyologique pharmacologiquement active et les compositions pharmaceutiques contenant ce médicament. Ledit médicament est destiné plus particulièrement au traitement des troubles par insuffisance de l'activité sexuelle et assure une augmentation de l'activité sexuelle des mâles des mammifères en général et plus particulièrement des mammifères supérieurs. Des expériences conduites sur des rats mâles ont permis d'objectiver cette activité. En effet, on observe une plus grande précocité sexuelle caractérisée en particulier par un poids plus élevé des testicules et des épididymes à un âge donné, cette augmentation étant significative à la fois en valeur absolue et en valeur relative par rapport au poids du corps des animaux On observe également une augmentation de la taille et du nombre des cellules de la glande interstitielle à sécrétion interne dru testicule. Ledéveloppe- ment optimal des différents tissus de ces organes s'accompagne d'une amélioration de l'activité sexuelle des sujets ainsi traités. Les essais conduits sur des rats peuvent être schématisés de la façon suivante : dans des conditions identiques, deux lots de rats, témoins et traités, ont été testés avec une même alimentation mais avec pour le lot traité une administration par sonde stomacale de 140 mg de principe actif par kilogramme de poids vif par jour et ce pendant 14 jours. Aux jours 0, 7, 14, 21 et 28, dix animaux de chaque lot ont été prélevés puis sacrifiés. Les testicules et épididymes, y compris leur contenu, sont pesés, une partie de ces organes étant conservée en vue d'études histologiques. On observe une très nette augmentation du poids des testicules et des épididymes chez les animaux traités. Ainsi, au bout du 14ème jour le poids moyen des testicules des animaux traités est de ltordre de 1 070 mg alors que pour les témoins le poids moyen des testicules est de 11 ordre de 560 mg. De même pour l'épididyme qui est en moyenne de 142 mg chez les animaux traités et de 105 mg chez les animaux témoins, Au bout du 28ème jour les différents organes ont pratiquement repris des poids équivalents chez les animaux traités et chez les animaux témoins. Des essais de toxicité conduits sur des rats ont montré la tolérance excellente du produit jusqu'à des doses de 2 g/kg/jour par voie orale, ce qui est très éloigné des doses thérapeutiquement actives. La présente invention concerne égaement des compositions pharmaceutiques contenant le médicament décrit précédemment, de préférence sous forme de compositions utilisables par voie orale telles que des dragées, des gélules par exemple. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être dosées de préférence avec entre 100 et 1 000 mg de principe actif par unité. Selon les besoins on peut envisager la prise de 1 à 10 unités par jour ou même plus si cela est nécessaire tout en restant très en deçà des limites de toxicité du produit. Un mode de mise en oeuvre particulièrement intéressant du procédé selon la présente invention va être décrit ci-après en se référant à la figure unique annexée. La figure unique représente une chaste de fabrication permettant de préparer une fraction ichtyologique pharmacologiquement active selon la présente invention. Sur ce schéma, la référence i représente un réacteur d'hydrolyse comportant une jaquette chauffante 2 et un agitateur rotatif 3. il s'agit d'une cuve en inox d'environ 2 500 litres qui est mise en chauffage et dans laquelle on introduit de la soude au 1/3 (poids sur poids) chaude à 600C environ provenant du réservoir 5 à raison de 3 kg de soude en paillettes pour 100 kg de poissons à hydrolyser. On met l'agitateur en marche à vitesse lente et on charge le poisson entier dans la cuve par le tapis roulant à godet 4 (la charge maximum, 2,25 tonnes, étant faite en environ 30 minutes). il faut préciser que la matière ichtyologique utilisée est constituée, en général, par des poissons qui sont non commercialisés en criée mais de qualité sanitaire reconnue, il s'agit par exemple de poissons blessés ou de retrait de vente pour maintien des cours. On peut également utiliser des déchets de conserverie tels que des viscères ou des desviscères et têtes provenant également de bateaux ou d'usines. Ces poissons peuvent être, soit utilisés immédiatement, soit stockés en chambre froide à des températures de l'ordre de OOC pendant une très courte durée de temps, au maximum 48 heures, avant d'être chargés dans le réacteur. On arrête le chauffage du réacteur d'hydrolyse 1 quand la température atteint environ 800C. A ce moment là, la température du mélange se stabilisera vers 800C, cette montée en température demande entre 1 heure et 1 heure et demi après la fin du chargement. Lorsque tous les morceaux de chair ont disparu on peut rrrêter l'agitation, à ce moment là commence à se produire la décantation, on laisse décanter pendant une durée d'au moins 4 heures, la température étant comprise entre environ 55 et 650C. Il se forme alors trois phases, une phase solide constituée par des déchets divers tels que boues, écailles, arêtes, etc. qui se concentre dans la partie conique du réacteur ; une phase huileuse qui surnage et la phase noble une phase aqueuse qu se situe à un niveau intermédiaire. La phase huileuse est prélevée par siphonage ou par écrémage grâce au siphon 7 et on prélève la phase aqueuse par gravité dans la conduite 8 pour l'amener dans le récipient de neutralisation 9. Lorsque la phase noble à pH 12-13 est entièrement prélevée dans le récipient de neutralisation 9 on ouvre la vanne de purge 6 afin d'éliminer les résidus solides divers. Dans le récipient 9 on effectue la neutralisation à une température comprise entre 35 et 450C en envoyant dans le fond de cette cuve l'acide chlorhydrique stocké dans le réservoir 10 à raison d'environ 60 % d'acide par rapport au volume du liquide, ceci pour atteindre pH 6 environ. il se forme alors un abondant floculat en surface désigné par la référence il et qui peut être prélevé par la conduite 12 afin d'être traité et de constituer ainsi la fraction ichtyologique pharmacologiquement active. Lorsque ce prélèvement a été fait, on prélève également la phase aqueuse restant pa;rlaconduite 13, cette phase aqueuse est refroidie dans l'échangeur 14 et par la conduite 15 amenée dans une cuve de stockage à partir de laquelle elle sera ensuite concentrée de 30 à 60 % de matière sèche ou atomisée pour constituer éventuellement un appoint alimentaire de protéine dans certaines rations animales et humaines. La fraction ichtyologique pharmacologiquement acte prélevée par la conduite 12 est égouttée, séchée et pulvérisée, elle. se présente alors sous forme d'une poudre constituée de cristaux brillants de couleur chamois pour le poisson entier, présentant une faible odeur aminée, et de couleur noir pour les têtes et viscères. REVENDICATIONS ~ 1) Procédé de préparation d'une fraction ichtyologique pharmacologiquement active par hydrolyse de matières ichtyologiques, caractérisé en ce que - on hydrolyse en milieu basique des matières ichtyologiques à une température comprise entre 30 et 750C en maintenant les matières ichtyologiques en contact avec la solution basique pendant une durée supérieure à 4 heures - -on sépare les huiles et les résidus de l'hydrolyse et on neutralise la phase aqueuse obtenue - on sépare la phase solide qui se forme et qui, après traitement, constitue la fraction ichtyologique pharmacologiquement active - la phase aqueuse restant après neutralisation est également prélevée. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est conduite en présence d'hydroxyde alcalin aqueux. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la température est maintenue entre 60 et 80 C pendant au moins 2 heures. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse est conduite sous agitation jusqu'à disparition des morceaux de chair à un pH d'environ 12 à 13. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4-, caractérisé en ce que la neutralisation est effectuée à l'aide d'un acide fort. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide fort est introduit dans le fond de la cuve de neutralisation. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la phase solide flocule en surface de la phase aqueuse après neutralisation et est récupérée. 8) Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la phase solide qui se forme est traitée par séchage et pulvérisation. 9) A titre de médicament, la fraction ichtyologique pharmacologiquement avive obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 8. 10) Composition pharmaceutique comprenant à titre de fraction active au moins un médicament selon la revendication 9.