Brevet FR2402655A1 — publié le 19790406

La présente invention concerne un procédé de préparation des flavones par dé shydrogénati on des flavanones par de l'iode élémentaire. Les flavones sont des substances souvent colorées, fréquemment rencontrées dans la nature, qui dérivent de la substance de base la flavone (formule I) Les flavones substituées par des groupes hydroxy ou méthoxy, et existant également parfois sous forme de glycosides, répondant à la formule II, dans laquelle R1 représente lthydrogène ou un radical glycoside et R à R7 représentent chacun un hydrogène, un groupe OH ou CH3, présentent donc un intérêt particulier. La diosmine, un composé de formule II, où R1 = rutinose, R2 = X, R3 = H, R = OH, R5 = OH, R6 = OCH3 et R7 = H, présente un intérêt pharmacologique spécial. On connaît également de nombreux procédés de préparation des flavones, en particulier de la diosmine. Comme matériau de départ, on utilise avantageusement les composés 2,3-dihydro, les flavanones, rencontrés également souvent dans la nature. Les flavones peuvent être obtenues ainsi par bromuration ou ioduration, puis séparation d'acide iodhy dry que ou bromhydrique. Les rendements atteints jusqu'à présent avec ces procédés sont cependant relativement faibles, de telle sorte que les procédés ne peuvent pas être appliqués industriellement. Dans la demande de brevet allemand 26 02 314, on décrit un procédé de préparation de la diosmine, avec un rendement meilleur. Mais les rendements ne dépassent pas 70 %. Ce procédé présente également un inconvénient en ce sens que les groupes hydroxy du matériau de départ, l'hespéridine, doivent être tout d'abord protégés soigneusement par des groupes acétyle qu'on doit éliminer après la réaction. On cherche donc un procédé qui, de façon simple, si possible en un seul stade de réaction, permette d'obtenir un produit final pur avec un bon rendement. Le but est atteint par la présente invention. On a trouvé de façon surprenante que, Si on dissout des flavanones dans un solvant basique ou dans un mélange de solvants basiques et on fait réagir avec l'iode, oh obtient des flavones avec un très bon rendement, et très pures, en une seule réaction, sans qu'il soit nécessaire de protéger les groupes hydroxy éventuellement présents. L'invention a donc pour but de fournir un procédé de préparation des flavones par traitement des flavanones par l'iode, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on dissout la flavanone dans un solvant basique ou dans un mélange de solvants basiques et à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, sans isoler le produit intermédiaire, on traite par l'iode, puis on isole de façon usuelle la flavone formée et on purifie. Le procédé est applicable en principe à toutes les flavanones. On profère cependant faire réagir des flavanones contenant des groupes hydroxyle, qui peuvent tre éventuellement substituées par des radicaux glycoside. Conformément à l'invention, on préfère donc un procédé caractérisé en ce que, à partir d'une flavanone de formule générale III dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical glycoside et R2 à R7 représentent chacun H, OH ou OCH3, on prépare une flavone de formule- générale II dans laquelle R1 à R7 ont les significations indiquées ci-dessus. Dais l'invention a également pour but de fournir un procédé caractérisé en ce qu'on convertit une 7-glycoside- flavanone en une 7-glycoside flavone, sans actylation ni désacétylation du radical sucre. Comme matériaux de départ, parmi les flavanones contenant des groupes hydroxyle, on préfère en particulier les flavanones d'origine naturelle et parmi celles-ci lthespéridlne à partir de laquelle on peut préparer particulièrement la diosmine selon le procédé de l'invention. Un but de l'invention est donc spécialement un procédé caractérisé en ce qu'on prépare la diosmine à partir de l'hespé- ridine. Les avantages du procédé selon l'invention par rapport à celui de l'état de la technique résident dans le fait que les flavones sont obtenues avec de bons rendements et à l'état très pur. Ceci est surprenant, car selon le procédé de l'invention, on ne travaille que dans un milieu relativement faiblement basique, alors que selon la demande de brevet en Bllemagne DOS 26 02 314, la séparation de l'hydracide halogéné à partir du produit intermédiaire halogéné d'abord formé se fait avec une lessive de soude concentrée. Malgré des conditions très modérées, la réaction est généralement terminée en quelques heures, et on obtient des rendements souvent voisins de 90 %. De façon surprenante, il n'est pas nécessaire dans le procédé selon l'invention de protéger les groupes hydroxyle éventuellement présents. Ceci représente un avantage considérable du procédé selon l'invention, car l'acétylation totale du matériau de départ représente une dépense importante en temps, en anergie et en réactifs. Mais il est expressément indiqué par exemple dans la demande de brevet en bllemagne DOS 26 o 14 qu'une acétylation protectrice soignée est nécessaire pour obtenir un produit final pur, Il est d'autant plus surprenant que selon le procéd de l'invention, on obtient également les produits finals à 1'beat très pur sans acétylation protectrice et au'on ne sépare pas non plus le radical glycoside éventuellement présent. Les flavanones utilisées comme matériaux de départ se trouvent en partie dans la nature et peuvent être obtenues à partir des plantes selon des procédés usuels On connut cependant des procédés synthétiques qui permettent de préparer un grand nombre de flavanones. Les monographies suivantes peraet- tent d'avoir une vue générale des possibilités de production des flavanones : Bohm, Die Flavanoide, Verlag Edition Cantor, Âulendorf 1967, et Geissmann, The Chemistry of Flavonoid Compounds, Pergamon-Verlag, Londres, 1962. Les radicaux glycosides éventuellement présents peuvent être aussi bien des mono-, di- et trisaccharides que des saccharides supérieurs. On peut mentionner par exemple le D-glucose, le D-galactose, l'acide D-glucuronique, l'acide D-galacturonique, le D-xylose, le 1)-apiose, le L-rhamnose, le L-arabinose, le rutinose et le néohespéridose. D'autres radicaux de sucre appropriés sont mentionnés dans les ouvrages capitaux au sujet des flavonoide s Comme solvants pour le procédé selon l'invention, on peut utiliser tous les solvants ou mélanges de solvants faiblement basiques.Les solvants particulièrement avantageux sont les solvants azotés aliphatiques et aromatiques, tels que la pyridine, la picoline, la quinoléine, la lutidine et l'aniline et leurs produits de substitution, la cyclohexylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la triéthanolamine, la pipéridine, la morpholine, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la benzylamine et la N,N-diméthyl-benzylamine. Sont également appropriés des mélanges de ces solvants entre eux ou avec d'autres solvants, tels que par exemple le diméthyl sulfoxyde, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. On peut également utiliser des mélanges des solvants cités avec de l'eau ou des solutions purement aqueuses, auquel cas à c8té ou au lieu de bases organiques, on peut également utiliser des bases inorganiques telles que NaOH, KOH ou l'ammoniac. De façon générale, on peut dire que conviennent tous les solvants ou mélanges de solvants qui ont une valeur de pEa comprise entre 5 et Il environ et dans lesquels la flavanone utilisée est soluble. Le solvant que l'on préfère utiliser est la pyridine. La quantité d'iode nécessaire pour la réaction est en soi exactement un équivalent, et on utilise donc généralement à peu près cette quantité. Il est cependant également possible de travailler avec une quantité inférieure ou un excès d'iode. L'emploi d'un excès d'iode présente l'avantage que la réaction est plus rapidement terminée, mais on doit cependant veiller à ce que la réaction soit directement interrompue à la fin pour éviter une autre réaction avec formation de produits iodés indésirables. On peut également utiliser une quantité d'iodeinfé- rieure à un équivalent. On n'obtient alors évidemment pas une conversion totale de la flavanone, mais un mélange de flavone et de flavanone. Dans un but pratique, il s' avère avantageux d'utiliser une quantité d'iode légèrement déficitaire, c'est-àdire de 0,9 à 1,0 mole environ par mole de flavanone. Comme les flavanones utilisées comme matériaux de départ sont ouvent sous une forme impure, le domaine le plus avantageux dans la pratique se situe entre 0,8 et 1,0 mole d'iode par mole de flavanone. Comme on l'a déjà mentionné, la vitesse de réaction lors de la conversion dépend également de la quantité d'iode utilisée. Mais la température de la réaction est également déterminante. Aux températures de réaction appliquées, qui se situent entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, de-préférence entre environ 50 et 1200C, on a des temps de réaction qui varient entre 6 et 24 heures environ. Lorsque la réaction est terminée, on isole la flavone formée par des procédés connus en soi. Les produits formés précipitent en partie directement du milieu réactionnel et peuvent être séparés par filtration ou centrifugation, mais on doit également en partie diluer d'abord avec de liteau. Dans le cas de flavones contenant des hydroxyles, on obtient souvent une meilleure cristallisation en ajustant le pH du milieu-réaction- nel vers une valeur faiblement acide. Ceci peut.être réalisé de préférence au moyen d'acides faibles, tels que par exemple l'acide acétique.On peut également procéder à une purification ou à unerecrîstallisation, en dissolvant d'abord le produit brut dans une solution alcaline aqueuse, puis en précipitant par réglage du pH à une valeur faiblement acide. Les flavones préparées selon le procédé de l'invention se caractérisent par une pureté extraordinaire et sont pratiquement exemptes d'iode fixé organiquement, de telle sorte qu'elles sont parfaitement utilisables pour toutes les applications, et également comme substances actives pharmacologiquement acceptables. La mise en oeuvre du procédé est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1 On traite une solution, chauffée à 600C, de 300 g d'hespéridine dans 1500 ml de pyridine, par 122 g d'iode, on agite pendant 12 heures à 90 C, on refroidit à 00C et on filtre. On lave le résidu de filtration à l'eau, puis on dissout dans de la soude diluée (100 ml de soude à 32 % avec 450 mld'eau, on filtre, on traite par 400 ml de méthanol et on ajuste le pH à 5,3 avec de l'acide acétique. On essore le précipité cristallisé, on lave à l'eau et on sèche. Par distillation de la pyridine à partir de la solution mère dans la pyridine, traitement du résidu de distillation par de l'eau, filtration et purification du précipité cristallisé, on obtient une deuxième quantité de produit. On obtient ainsi au total 264 g de diosmine (89 Olol de la théorie). L'iode ne peut pas y être décelé analytiquement EXE1LE 2 On agite pendant 12 heures à 90 C une solution de 5,8 g de naringine et 2,5 g d'iode dans 15 ml de pyridine,on refroidit, on traite par 40 ml d'eau, on ajuste le pH à 5,3 avec de l'acide acétique et on filtre. Après cristallisation dans le diméthyl formamide/eau (1 : 1), on obtient 4,7 g (82 % de la théorie) de rhoifoline. EXEMPLE 3 En répetant le procédé de l'exemple 2, à partir de 600 mg de néohespéridine, on obtient 400 mg (67 % de la théorie) de la substance de formule générale II, dans laquelle R1 = néohespéridose, R2 = H, R3 = H, R4 = OH, R5 = OH, R6 = OCH3 et R7 = H, avec un point de fusion de 19300. - REVENDICATIONS I - procédé de préparation des flavones par traitement des flavanones par l1iode, caractérisé en ce qu'on dissout la flavanone dans un solvant basique ou un mélange de solvants basiques et, à ure température comprise entre la température ambiante et le point dt-bullltion du solvant, sans isoler de produit intermédiaire, on fait réagir avec l'iode, puis on isole de façon usuelle la flavone formée. 2 - Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que, comme solvant, on utilise la pyridine. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise une quantité d'iode 0,9 à 1,0 fouis stoechiomé- trique. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'à partir d'une flavanone de formule générale III dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical glycoside, et R2 à R7 représentent chacun H, OH ou OCH3, on prépare une flavone de formule générale Il dans laquelle R1 à R7 ont les significations indiquées ci-dessus. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on convertit une 7-glycoside-flavanone en une 7-glycoside flavone sans acétylation, ni désacétylation. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare la diosmine à partir de l'hespéridine.