Brevet FR2408349A1 — publié le 19790608

La présente invention concerne de nouveaux médicaments utiles pour le traitement des maladies cutanées prolifératives telles que le psoriasis, les dermatites atopiques et similaires. Les maladies cutanées prolifératives atteignent des millions autres humains et d'animaux domestiques dans l'ensemble du monde. L'invention concerne des médicaments pour le traitement de ces maladies. On entend ici par "maladies cutanées prolifératives" des maladies cutanées prolifératives bénignes ou malignes qui sont caractérisées par une accélération de la division cellulaire de I'épiderme, du derme ou de leurs annexes, associée à une différenciation tissulaire incomplète. Ces maladies sont entre autres le psoriasis, les dermatites atopiques, les dermatites non spécifiques, les dermatites primaires par contact irritant, les dermatites allergiques de contact, les épithéliomas basocellulaires ou squameux, l'ichthyose lamellaire, les kératoses non malignes, l'acné et les dermatites séborrhéiques de l'homme et les dermatites atopiques et la gale des animaux domestiques. On considère généralement que les maladies cutanées prolifératives de l'homme sont des affections permanentes présentant un degré de gravité variable dans le temps, présentant des composantes cutanées héréditaires et des facteurs externes qui sont des affections disgracieuses et douloureuses. Dans llhistoire de l'humanité, on a proposé d'innombrables médicaments et traitements dont l'emploi a donné des résultats variables. Actuellement, aucun traitement et aucun médicament n'ont été totalement satisfaisants pour lutter contre le spectre étendu des maladies particulières qui constituent l'ensemble des maladies cutanées prolifératives. L'invention concerne des médicaments décrits en détail ci-après que l'on peut utiliser séparément ou en association pour traiter les maladies cutanées prolifératives, c'est-à-dire réduire considérablement ou rendre indétectables les symptames de ces maladies chez l'homme ou l'animal. L'art antérieur le plus proche à la connaissance de la demanderesse est le résumé d'essais effectués in vivo avec un des composés actifs indiqués ci-après, l'adénosinecarboxylate-5' d'éthyle, publié dans Clinical Research, Vol. 23, p. 228a en avril 1975. Ce résumé intitulé "Increased (t) Cyclic AMP. (cANP) Levels in Involved (I) and Unin volved (U) Psoriasis Epidermis (E) After Incubation With Adenosine Analog (Ado A) a été publié par E. Duel, J. Voorhees, W. Bazner, P. Creehan, M. Stawiski, R. Harrefl, Depts. of Derm. & Biol. Chem., Univ. of Mich. Med. Sch., Ann. Arbor, ch. Pour traiter les maladies cutanées prolifératives, on administre par voie orale aux patients une composition constituée d'un support pharmaceutique, comme défini ci-après, et d'une quantité thérapeutique efficace d'au moins un composé de formule où R représente un radial alkyle en C -C ou un radical cycloalkyle en C -C et R' représente un atome d'hydrogène, ou un radical acétyle ou propionyle, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. On entend ici par "radicaux alkyle en C -C " des radicaux alkyle à channe droite ou ramifiée en C1-C4, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle et similaires. On entend ici par "radicauxcycloalkyle en C -C " des radicaux alkyle cycliques saturés comportant 3 à 6 atomes de carbone dans un cycle, tels qu'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyciohexyle. On entend par "selsd'addition d'acidesconvenant en pharmacie" des sels non toxiques préparés par réaction des esters basiques de type adénosinecarboxylate 5t et d'un acide minéral. Comme sels,on on préfère les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, phosphates et similaires et particulièrement les chlorhydrates. On peut préparer les composés à activité thérapeutique selon les procédés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3 855 204 et no 3 855 205 et la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 284 783 Les composés utiles comme médicaments pour traiter les maladies cutanées prolifératives sont 1. 1 'adénosinecarboxylate-5' d'éthyle, 2. le chlorhydrate d'adénosinecarboxylate-5' d'éthyle, 3. l'adénosinecarboxylate-5' de propyle, 4. le chlorhydrate d'adénosinecarboxylate-5' de propyle, 5. l'adénosinecarboxylate-51 de butyle, 6. l'adénosinecarboxylate-5' de tert-butyle, 7. 1 'adénosinecarboxylate-5' de cyclopentyle, 8. le diacétyl-2',3' adénosinecarboxylate-5' d'éthyle, et 9. le dipropionyl-2',3' adénosinecarboxylate-5' d'éthyle. La posologie d'administration par voie orale des composés de l'invention est comprise entre 2 et 30 mg administrés une à quatre fois par jour selon la maladie cutanée et le patient. On considère que le psoriasis est la. maladie cutanée proliférative la plus difficile à traiter avec les composés de l'invention lorsqu'on les administre par voie orale. Pour traiter le psoriasis,on préfère des posologies comprises dans la partie supérieure de la gamme précitée. Les formes thérapeutiques convenant d l'administration par voie orale de l'invention sont des capsules, des comprimés, des pilules, des poudres ou des granules. Dans ces formes solides, l'ingrédient actif est mélangé à au moins un diluant inerte tel que le saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces formes d'administration peuvent également renfermer, comme il est habituel, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents iutrifiants,tels que le stéarate de magnésium et des agents d'édulcoration et d'aromatisation. On peut également préparer des comprimés et des pilules à délitage entérique.Pour préparer des compositions solides telles que des comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec des ingrédients classiques tels que du talc, du stéarate de magnésium, du phosphate dicalcique, du silicate d'aluminium et de magnésium, du sulfate de calcium, de l'amidon, du lactose, de la gomme arabique, de la méthylcellulose et des matieres & activité semblable telles que des diluants ou supports pharmaceutiques. On peut préparer des comprimés à plusieurs couches ou modifiés d'autres façons pour obtenir de façon avantageuse une forme à action prolongée ou retardée ou à actions successives prédéterminées. Par exemple,le comprimé peut être constitué d'un composant intérieur et d'un composant extérieur, ce dernier formant une enveloppe autour du premier. Sinon,on peut utiliser un système à deux composants pour préparer des comprimés renfermant deux ingrédients actifs incompatibles ou plus. On prépare les cachets comme les comprimés dont ils ne diffèrent que par la forme et l'incorporation de saccharose ou d'autres édulcorants et armes On prépare les capsules sous leur forme la plus simple, comme les comprimés, par mélange du ou des composants actifs et d'un diluant pharmaceutique inerte, puis en disposant le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille appropriée. Dans un autre mode de réalisation,on prépare les capsules en remplissant des capsules de gélatine dure de perles enrobées d'acide polymère contenant le ou les composants actifs.On prépare des capsules de gélatine molle par encapsulation mécanique d'une suspension du ou des composants actifs-avec une huile végétale, une huile de vaseline légère ou une autre huile inerte convenable. Les compositions de l'invention peuvent renfermer un ou plusieurs des- composés actifs précédemment indiqués, mais on peut également administrer au patient plusieurs compositions renfermant chacune un ou plusieurs composés actifs. Les exemples non limitatifs suivants illustrent certaines compositions caractéristiques renfermant en combinaison des composés actifs et des supports pharmaceutiques convenant au traitement des maladies cutanées prolifératives précédemment indiquées > et ces exemples n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Pour préparer 15 000 capsules de gélatine, on mélange tous les ingrédients des compositions suivantes et on remplit du mélange des capsules de taille appropriée. Ingrédient Quantité/capsule (mg) 1 mg 3 mg 10 mg Chlorhydrate d'adénosinecarboxylate-5' d'éthyle 1,048 3,144 10,48 Cellulose microcristalline 57,572 85,056 77,72 Acide stéarique 1,200 1,800 1,80 Charge de chaque capsule 60 mg 90 mg 90 mg Il est évident pour l'homme de l'art que les compositions ci-dessus peuvent renfermer l'un quelconque des composés de l'invention. EXEMPLE 2 On peut administrer les capsules de l'exemple 1 a des patients adultes atteints de psoriasis pesant en moyenne 60 kg, à la dose journalière de 78 mg. On effectue de préférence l'administration par doses divisées inférieures à 30 mg > à des intervalles de 6 heures. En fonction de l'état et du poids des patientes, on règle la posologie journalière entre une valeur minimale de 2 mg et une valeur maximale de 120 mg. L'administration de ces médicaments permet d'atténuer le psoriasis. EXEMPLE 3 On peut également administrer les capsules de l'exemple 1 par voie orale, comme décrit dans l'exemple 2, pour traiter des dermatites atopiques, des dermatites non spécifiques, des dermatites primaires par contact irritants l'ichthyose lamellaire allergique, llhyperkératose épidermolytique, les kératoses solaires primalignes, les kératoses non malignes, l'acné et les dermatites séborrhéiques chez l'homme et les dermatites atopiques des animaux domestiques. Cette administration permet d'atténuer ces maladies cutanées proliférâtives. Bien entendu,diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'entre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments, utiles notamment pour le traitement des maladies cutanées prolifératives, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé de formule où R représente un radical alkyle en C1-C4 ou cycloalkyle en C3-C6; Rt représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou propionyle et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical -CH3 et R' représente un atome d'hydrogène. 3. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical -CH2CH3 et R' représente un atome d'hydrogène. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est sous forme du chlorhydrate. 5. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente le radical -CH2CH2CH3 et R' représente un atome d'hydrogène. 6. . Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est sous forme du chlorhydrate. 7. Médicamént selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente -CH2CH2CH2CH3 et R' représente un atome d'hydrogène. 8. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente et R' représente un atome d'hydrogène. 9. Médicament selon la revendication l, caractérisé en ce que R représente un radical cyclopentyle et R' représente un atome d'hydrogène. 10. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente -CH9CX3 et R' représente un radical acétyle. 11. Médicament selon la revendication l, caractérisé en ce que R représente -CH2CH3 et R' représente le radical propionyle. 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications précédentes avec un support convenant en pharmacie. 13. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 12, la dose journalière d'administration étant comprise entre 2 et 30 mg d'ingrédient actif en une à quatre prises journalières.