Brevet FR2414917A1 — publié le 19790817

La présente invention concerne une préparation pharmaceutique b usage buccal, contenant en tant que principe actif l'antibiotique gentamycine. Bien que la gentamycine soit généralement administrée par voie parentérale, il existe quelques cas où son administration par voie orale est préférable, par exemple dans le traitement des maladies infectieuses du tractus gastro-intestinal. On citera, comme exemple particulier d'application, la diarrhée due à des infections par Shigella ou Salmonella. le sirop est l'une des formes qui conviennent pour l'ad mini8tration buccale de la gentamycine dans de tels cas. L'utilisation de kaolin comme adjuvant dans le traitement des infections intestinales et en particulier de la diarrhée est connue depuis longtemps. On sait en effet que le kaolin développe dans l'appareil gastro-entérique un effet adsorbant et tamponnant et qu'il contribue à protéger la muqueuse intestinale en abaissant l'acidité. L'association de gentamycine et de kaolin semble donc très approprie à l'emploi dans les sirops anti-diarrhéiques. I1 a toutefois été constaté que, dans la préparation de sirops contenant de la gentamycine et du kaolin, il se produit une diminution inattendue de la stabilité de l'antibiotique. I1 a été constaté en outre que si l'on utilise, dans la préparation de sirops contenant en association de la gentamycine et du kaolin, un kaolin hautement purifié jusqu'à avoir une teneur en métaux lourds inférieure à 2 ppm, on n'observe pas la diminution de stabilité de la gentamycine et on obtient des sirops stables. En conséquence, la présente invention a pour objet un sirop contenant l'association de la gentamycine et du kaolin, ce sirop étant caractérisé par le fait que ce dernier présente une teneur en métaux lourds et en fer inférieure à 2 ppm. le kaolin à usage pharmaceutique présente déjà des caractéristiques remarquables de pureté. Par exemple, il est spécifié, dans la Pharmacopée officielle italienne, une teneur maximale en métaux lourds de 10 ppm, tandis que la teneur maximale en fer, qui est pourtant toujours présent, n'est pas indiquée. Cependant ce degré de pureté n1 est pas suffisant pour la préparation de sirops selon l'invention. On a rapporté dans le tableau nQ 1 la stabilité de la gentamycine dans un sirop préparé avec un kaolin répondant à la Pharmacopée officielle et avec unkaolin purifié suivant la présente invention. Alors que dans le premier cas, la gentamycine qui est encore présente au bout de 18 mois de stockage est réduite à 81%, la meme valeur n'a pas été atteinte dans le second cas, même après 26 mois de stockage. le procédé pour la purification du kaolin consiste essentiellement à soumettre ce dernier à un traitement avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et à une température-supérieure à la température ambiante. les conditions préférées pour le traitement acide du kaolin sont les suivantes : utilisation d'acide chlorhydrique aqueux 0,2 N à 800C pendant 30 mn environ. le rapport pondéral préféré entre le kaolin et l'acide chlorhydrique aqueux est 1 : 20. A la fin du traitement, le kaolin est centrifugé, lavé à l'eau jusqu'à l'élimination des chlorures et séché. EXEMPIE.- Préparation d'un sirop selon la présente invention. Sulfate de gentamycine correspondant à i,76 kg de gentamycine base Pectine 1 kg Kaolin (suivant l'invention) 10 kg Saccharose 3,15 kg phydroxybenzoate de méthyle 0,1 kg p-hydroxybenzoate de propyle 0,03 kg Glycyrrhizinate d'ammonium 0,05 kg Eau distillée q.s.p. 100 litres le saccharose et la pectine sont dissous dans l'eau, puis on y ajoute les p-hydroxybenzoates de méthyle et de propyle et le tout est chauffé à 800G pendant 30 mn . On refroidit à la température ambiante et on dissout la gentamycine. TABlEAU NQ 1 Stabilité à la température ambiante de la gentamycine dans des sirops préparés suivant l'exemple, avec un kaolin purifié et non purifié. les valeurs rapportées représentent le titre en pourcentage, en référence à la quantité initiale de gentamycine base. Mois avec un kaolin avec un kaolin purifié non purifié 0 99,3 99,1 1 98,8 97,9 2 97,6 96,3 4 95,9 94,4 6 95,5 91,5 8 93,4 90,7 10 91,7 88,2 12 91,5 85,4 15 87,4 83,6 18 86,8 81,0 85,8 77,4 22 83,6 76,6 23 - 74,9 24 83,4 26 82,2 - REVENDICADIONS 1.- Préparation pharmaceutique sous forme de sirop contenant l'association de gentamycine et de kaolin, caractérisée en ce que le kaolin présente une teneur en métaux lourds et en fer inférieure à 2 ppm. 2.- Procédé pour la préparation d'un kaolin ayant une teneur en métaux lourds et en fer inférieure à 2 ppm, caractérisé en ce qu'on soumet le kaolin à un traitement par l'acide chlorhydrique aqueux dilué, à une température supérieure à la température ambiante. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on soumet le kaolin à un traitement par l'acide chlornydrique aqueux 0,2 N à 800C pendant 30 mn environ, avec un rapport pondéral kaolin/acide chlorhydrique aqueux de 1 : 20.