Brevet FR2421910A1 — publié le 19791102

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de glycosides de la quercétine, leur procédé d'obtention ainsi que leur utilisation en thérapeutique humaine. Les glycosides de la quercétine forment une elasse de produits présentant de multiples propriétés pharmacologiques et biologiques parmi lesquelles une diminution de la fragilité capillaire, une action anti-inflammatoire et des activités d'inhibition enzymatioue catéchol O-méthyltransférase, aldose réductase...). Certains de ces produits sont employés en thérapeutioue, le plus souvent dans le traitement de la fragilité capillaire. Plusieurs procédés d'hémisynthèse ont été mis au point afin d'obtenir des dérivés plus actifs ou présentant des propriétés physicochimiques améliorées telles qu'une meilleure solubilité dans l'eau. On peut citer par exemple les procédés d'éthérifieation d'une ou plusieurs fonctions phénoliques du noyau quercétine de la rutine par des restes hydroxyéthyle (hydroxyéthylrutoside), méthyle (méthylrutine), morpholinoéthyle (éthoxazorutine). Ces méthodes présentent les inconvénients de conduire à des mélanges plus ou moins bien définis et de bloquer une ou plusieurs fonctions OH phénoliques.Ainsi l'hydroxyéthylation de la rutine conduit à un mélange contenant comme constituants majeurs les dérivés tri-O hydroxyéthyl-5,7,4' et -7,3' ,4', tétra-O-hydroxyéthyl-5,7,3' ,4', di-O-hydroéthyl-7,4' et mono-O-hydroxyéthyl-4'. De plus alors que la rutine inhibe in vitro 1'aldose réductase, les dérivés dans lesquels un ou plusieurs OH phénoliques sont bloqués, tels que les O-hydroxyéthyl-7 rutine, tri-O-hydroxéthyl-7,3',4t rutine et tétra O-hydroxyéthyl-5,7,3',4' rutine sont pratiquement inactifs. Nous avons maintenant mis au point un nouveau procédé dthémisynthèse permettant d'obtenir à partir d'un glycoside de la quercétine donné un produit unique, parfaitement défini et conservant ses fonctions phénoliques libres. Les nouveaux produits ainsi obtenus présentent des activités pharmacologiques et biologiques de grand intéret. Ainsi possèdent-ils non seulement les activités classiques des glycosides de la quercétine (diminution de la fragilité capillaire, action antioedémateuse), mais également des effets inhibiteurs de 1 t aldose réductase se manifestant in vitro à des concentrations beaucoup plus faibles que celles de leurs homologues.Cette propriété biologique se conserve in vivo et se traduit en particulier par une modification de l'évolution de la cataracte galactosémique chez le rat. Ce nouveau procédé d'hémisynthèse consiste à faire réagir dans certaines conditions expérimentales, un dérivé carbonylé sur un glycoside de la quercétine de façon à obtenir un acé- tal n'impliquant que la fraction sucre de la molécule. Le dérivé carbonylé pourra etre soit un aldéhyde ou une cétone tel que Ra et R2, identiques ou différents = H, aikyle su aryle à clusion de R = RA = H, soit une cétone cyclique de la forme avec n = 4 à 7. Dans le cas où le dérivé carbonylé est l'acétaldéhyde on emploiera de préférence le paraidehyde On pourra également remplacer le dérivé carbonyle par un de ses dérivés tel qu'un acétal de diméthyle ou de diéthyle La préparation de ces nouveaux dérivés pourra mettre en oeuvre les techniques classiques de synthèse des acétals de sucre ces synthèses utilisent généralement la condensation d'un dérivé de sucre et d'un dérivé carbonylé en conditions anhydres en precem- ce d'un catalyseur pouvant etre constitué par exemple par un acide minéral tel que l'acide sulfurique concentré, des résines éc-hangeu- ses de cations, du chlorure de zinc anhydre, du sulfate de cuivre (il) anhydre. Nous avons maintenant découvert un nouveau procédé de synthèse d'acétals caraetérisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation un chloroformlate d'éthyle, de méthyle ou de benzyle. Cette méthode permet de travailler à température plus basse que les méthodes classiques, ceci évitant les risques de coupure de la liaison aglycone-sucre dans le glycoside de quercétine. De façon générale les produits de la présente invention sont préparés selon la méthode suivante ; le glycoside de la quercétine est dissous dans un solvant tel que le déméthylformamide dans la solution obtenue sont introduits le dérive carbonylé puis sous agitation un chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou de benzyle. Après évaporation le produit est purifié par extraction liquide-liquide puis éventuellement recristallisation. Certains acétals ainsi obtenus sont plus solubles dans l'eau que les glycosides de quercétine dont ils dérivent. Ils pourront donc être avantageusement employés à la place de ces derniers dans le cas où une certaine solubilité dans l'eau est nécessaire par exemple ouand on désire administrer ces produits sons forme injectable. Nous allons décrire de façon précise dans l'exemple salivant le procédé d'obtention de l'acétonide de la rutine. EXEMPLE : Préparation de l'acétonide de rutine (produit n01) 15 g de rutine sont mis en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide. Après addition de 100 cm3 d'acétone, on ajoute en maintenant le mélange sous agitation, 15 cm3 de chloroformiate de méthyle goutte à goutte. La réaction étant exothermique, le mé- lange est maintenu à la température ambiante par refroidissement Au bout de 6 heures, on procède à une évaporation sous vide. Le résidu est repris dans 500 cm3 d'eau La solution est extraite à l'éther. La phase aqueuse résiduelle est reprise à l'acétate d'éthy- le. Apres évaporation de la phase organique on obtient environ 10 g d'acétonide de rutine que l'on peut éventuellement recristalliser. La structure de ce produit a été déterminée par RMN à haute résolution et spectroscopie de masse de la façon suivante - Les spectres de RMN à 250 MHz de la rutine acétylée et de l'acétonide de rutine acétylé dans CDCL3 ont été comparés. Ces deux spectres sont reproduits dans les figures 1 et 2 Cet te comparaison permet de mettre en évidence dans le spectre du produit n 1 acétylé la présence de 2 C-CH3 à 1,29 et 1,54 ppm, de 12 protons entre 3,2 et 5,7 ppm avec des déplacements chimiques et des constantes de couplage différents de ceux de la rutine acétylée ainsi que l'absence de deux acétyles alcooliques vers 2 ppm. Les expériences de découplage ont permis d'attribuer les différents signaux aux protons des sucres et de démontrer que l'acétonide se forme à partir des OH-2 et -3 du rhamnose. - Dans le spectre de masse on observe à côté des pics correspondants à la fragmentation de la auercétine tétracétylée-5,7,3',4' un pic à 229 correspondant à l'acétonide du rhamnose aoétylé et représentant le pic de base du spectre et un pic à 171 correspondant à l'acétonide du rhamnose. Le pic de l'ion moléculaire à 9S6 est pratiquement invisible. Ces données physicochimiques sont en accord avec la structure suivante : OH HO OH OH OH OH O Cf-I À09 OH H CCH H3C CH3 Les produits de la présente invention sont tous préparés selon le protocole décrit pour la synthèse du produit n 1.Nous indiquons ci-après les caractéristiques physicochimiques de certains acétals de glycosides de la quercétine sans que cela limite la portée de cette invention Produit n Glycoside de départ $Dérivé carbonylé 1 rutine acétone 3 quercitrine acétone 4 vicianosyI-3 acétone quercétine 5 isoquercitrine acétone 6 rutine cyclohexanone 7 quercitrine cyclohexanone Formules des produits obtenus N 1 : 0-(0,0-isopropylidènes-2,3&alpha;-L-rhamnosyl-6 ss-D-glucosyl)-3 quercétine. N 3 : 0-(0,0-isopropylidène-2,3&alpha;-L-rhamnosyl)-3 quercétine. N 4 : 0-(0,0-isopropylidène-3,4&alpha;-L-arabinosyl-6 ss-D-glucosyl)-3 quercétine. N 5 : 0-(0,0-isopropylidène-5,6 ss-D-glucosyl)-3 quercétine. N 6 : 0-(0,0-cyclohexylidène-2,3&alpha;-L-rhamnosyl-6 ss-D-glucosyl)-3 quercétine. N 7 : 0-(0,0-cyclohexylidène-2,3à&alpha;-L-rhamnosyl)-3 quercétine. RMN protonique dans DMSO-D6-TMS étalon interne. Varian EM 360 Numéro 1 1,1 ppm 3H ; doublet CH3 rhamnose. 1,2 et 1,4 ppm 2 x 3 H ; singulets ; exo- et endo- CH3 isopropylidène. 2,7 - 5,8 ppm 16 H ; massif complexe ; protons C-H, O-H et CH2 des sucres. 6,2 ppm I H ; doublet ; H-6. 6,4 ppm 1 H ; doublet ; H-8. 6,9 ppm 1 H ; doublet ; H-5'. 7,4 - 7,7 ppm 2H ; massif complexe ; H-2', 6'. 9-11 ppm 3 H ; pic étalé ; OH-3', 4', 7. 12,6 ppm 1 H ; singulet ; OH-5. Numéro 3 0,8 ppm 3 H ; doublet ; CH3 rhamnose. 1,4 et 1,5 ppm 2 x 3H ; singulets ; exo- et endo- CH3 isopropylidène. 2,7 - 5,8 ppm 6 H ; massif complexe ; protons CH, OH du sucre dont CH1 à 5,-8 ppm. 6,2 ppm 1 H ; doublet ; H-6. 6,4 ppm 1 H ; doublet ; H-8. 6,9 ppm 1 H ; doublet ; H-5'. 7,3 - 7,6 ppm 2 H ; massif complexe ; H-2', 6'. 9 - 11 ppm 3H ; pic étalé ; OH-3', 4', 7. 12,6 ppm 1 H ; singulet ; OH-5. Numéro 4 1,2 et 1,3 ppm 2 x 3 H ; singulets ; exo- et endo- CH3 isopropylidène. 2,6 - 5.8 PPM 17 H ; massif complexe ; protons du sucre. 6,2 ppm 1 H ; doublet ; H-6. 6,4 ppm 1 H ; doublet ; H-8. 6,9 ppm 1 H ; doublet ; H-51. 7,4 - 7,8 ppm 2 H ; massif complexe ; H-2',6'. 9-11 ppm 3 H ; pic étalé ; OH-3',4', 7. 12,6 ppm 1 H ; singulet ; OH-5. Numéro 5 -------1,3 et 1,4 ppm 2 x 3 H ; singulets ; exo- et endo- CH3 isopropylidène. 2,7 - 5,8 ppm 9 H ; massif complexe protons du sucre. 6,2 ppm 1 H ; doublet ; H-6. 6,4 ppm 1 H ; doublet ; H-8. 6,9 ppm 1 H ; doublet ; H-5'. 7,4 - 7,5 ppm 2 H ; massif complexe ; H-2', 6' 9 - il ppm 3 H ; pic étalé ; OH-3', 4', 7. 12,6 ppm 1 H ; singulet ; OH-5. Numéro 6 : 1,0 ppm 3 H ; doublet ; CH3 rhamnose. 1,0 - 1,9 ppm 10 H ; massif complexe ; CH2 cyclohexylidène. 2,7 - 5,8 ppm 16 H ; massif complexe ; protons CH, OH et CH2 des sucres. 6,2 ppm 1 H ; doublet ; H-6. 6,4 ppm 1 H ; doublet ; H-8. 6,9 ppm 1 H ; doublet 7,4 - 7,7 ppm 2 H ; massif complexe ; H-2'. 6'. 9 - 11 ppm 3 H ; pic étalé ; OH-3; 4',7. 12,6 ppm 1 H ; singulet ; OH-5. Numéro 7 0,8 ppm 3 H ; doublet ; CH3 rhamnose. 1,0 - 1,9 ppm 10 H massif complexe ; CH2-cyclohexylidéne, 2,7 - 5,7 ppm 6 H; massif complexe ; protons CH. OH du ssucre dont CH1 à 5.7 ppm. 6,2 ppm 1 H ; doublet ; H-6. 6,4 ppm 1 H ; doublet ; H-8. 6,9 ppm 1 H ; doublet ; H-5'. 7,1 - 7,5 ppm 2 H ; massif complexe ; H-2', 6'. 9 - 11 ppm 3 H ; pic étalé ; OH-3', 4',7. 12,6 ppm 1 H ; singulet ; OH-5. Produit n PP Solubilité de Solubilité ds l'ean Rf * l'eau en g/1 en g/1 pour le gly coside correspondant 1 206 c 7 0,12 0,52 3 202 C 1,6 insoluble 0,79 4 212 C 0,6 0,33 0,46 5 236 C insoluble 0,70 6 238 C 0,12 0,56 7 240 insoluble 0,83 * chromatographie sur plaques de gel de silice. Solvant acétate d'éthyle 100/méthanol 20/eau 15 en volume. Les propriétés biologiques et pharmacologiques de certain produits de la présente invention sont décrites ci-dessous. INHIBITION DE L'ALDOSE REDUCTASE IN VITRO L'enzyme est extraite de cristallins de boeufs par la méthode décrite par HAYMAN S. et KINOSHITA J.H. (J ; Biol. chem. 1965,240,2,877). Le pourcentage dtinhibition de la capacité de l'enzyme à réduire le glycéraldéhyde en glycérol sous l'effet du produit à tester est déterminé par dosage spectrophmétrique de la quantité de NADPH réagissant suivant la méthode décrite par HAYMAN S. et KINOSHITA. Le tableau reproduit ci-dessous indioue les pourcentages d'inhibition des produits de la présente invention ainsi que de flavonoldes connus, en solution dans le diméthyl formamide, en fonction de leur concentration dans le milieu, exprimée en mole/l. CONCENTRATI0N104 10 5 .1 o s.io6i i .1 o 5.10-7 1(5 PRODUIT \ i T N 1 82 69 32 13 N" 3 10069 92 t 92 N 3 100 96 92 92 1 80 j 74 40 80 E 74 NO 4 42 17 1 o i NO 5 83 83 56 1 33 O } l . NO 6 93 86 i 66 t 50 tO N 7 91 9t '- 95 1 91 1 84 87 | 87 RUTINE 48 2 6 I 1 ETHOXAZORUTINE 38 6 o E t HYDROXYETHYLRUTOSIDE 30 O i E IE I I ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Celle-ci a été déterminée par le test de l'oedème à la carragénine chez des rats Wistar mâles EOPS. L'inflammation est induite par ltinjeetion de 0,1 ml d'une suspension à 0,5% de carragénine dans du sérum physiologique dans le faisceau musculaire de la région métatarsienne de la patte postérieure de l'animal. v tance à éprouver est administrée en soluté neutralisé par voie i.p. en même temps que la carragénine. L'oedème est mesuré par pléthysmométrie à différents temps après l'administration le carragénine. Le tableau ci-dessous indique les pourcentages d'inhibition en fonction du temps et-de la dose pour certains produits de la présente invention. Produit Solubilisation dose en mg/kg %d'inhibition de l'cedème à la carragenine en fonction du temps h 1 h 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 24 h n Sérum physiologique 100 33 24 5 7 16 20 7 200 0 0 8 8 12 15 9 300 30 37 8 16 27 30 27 Tampon borace pH 7 75 18 18 29 23 20 14 25 17 5 150 15 25 40 34 26 19 27 28 21 200 9 16 37 38 30 21 30 18 0 n 3 Tempon boreté pH 7 75 26 0 0 10 6 3 6 10 21 100 45 55 41 30 19 18 19 13 17 150 26 0 0 20 0 2 3 8 11 200 40 45 12 0 0 0 2 1 0 n 6 Tampon boreté pH 7 35 26 32 23 33 9 7 10 14 27 40 28 23 11 7 2 5 2 0 26 75 20 9 3 14 17 0 7 13 21 100 23 20 9 1 2 10 15 5 37 200 14 19 2 4 0 8 9 1 0 n 7 Tampon boraté pH 7 50 0 14 22 16 23 21 7 6 10 75 48 73 91 89 86 81 83 81 84 100 * 21 51 52 48 45 46 45 48 67 150** 70 89 97 97 94 89 91 86 87 Quercetine Solution suturés bicar 50 0 0 0 0 0 0 0 0 bonatee 100 2 0 8 7 0 0 0 0 Isoquercitri- Solution saturée bicar- 75 28 32 18 28 22 23 25 ne bonatée 150 30 40 37 13 9 9 6 * 20 % de mortalité en 24 h ** 80 % mortalité en 5 h EFFETS CAP ILLAROPROTE CTEURS La résistance capillaire a été déterminée par une variante de la méthode de Charlier R., Hosslet A. et Colot M. (Arch. Inter. Physiol. Biochem. 1963, 71 1-45) sur des rats OFA mâles EOPS. La perméabilité capillaire est déterminée par la méthode de Charlier R.-, Hosslet A. et Canivet L. (Arch. Inter. Physiol. Biochem. 1963, 71, 51-63) chez le rat Wistar conventionnel mâle. Les produits sont administrés par voie i.p. en soluté neutralisé (tampon boraté pour les produits nO 5 et 6). Les tableau ci-dessous indiquent - pour la résistance capillaire l'effet observé en unité cm Hg/h ainsi que le pourcentage d'animaux présentant un effet supérieur ou égal à 25 ucm Hg/h en fonction de la dose administrée. - pour la perméabilité capillaire, son pourcentage de diminution en fonction de la dose. RESISTANCE CAPILLAIRE PRODUIT effet observé % d'animaux dose tels que l'efu cm Hg/h fet sot:: en mg/kg #25 u cm Hg/h 100 21,5 # 4,6 50 N 1 200 41,25 # 15,3 90 50 19,5 # 7,4 40 N 3 100 34,75# 11,1 80 200 56# 11,3 100 50 28 # 9,8 60 N 5 100 32,25 # 11,4 80 200 37 # 16,1 80 50 19,75 # 10,2 30 100 25,5 # 13,2 40 N 6 200 37,75 # 12,9 90 50 20,75 # 10 40 100 18,75 # 7,5 20 Ethoxazorutine 200 34,75 # 10,8 80 100 17,5 # 9,2 20 Hydroxyéthyl rutosides 200 21 # 13,2 50 POuRCENahGE DE DIMINUTION DE LA PERMEABILITE CAPILLAIRE 400 800 \ dose mg/kg 40 50 80 fOO | 200| 100 1 200 j 300 produi l | t 7 i 30 i 37 1 3 21 25 1 59 I 5 - il 34 28 6 2f 2Q 23 t ! E$hoxazorutine 20 13 11 26 l Hydroxyéthyl rutoside 25 5 ~ 1 24 CATARACTE GALACTOSEMIQUE CHEZ LE RAT Cette étude est conduite-chez le rat Wistar mâle EOPS au sevrage, d'un poids initial compris entre 45 et 50 g.Les animaux sont alimentés par un régime survitaminé et surprotéiné contenant 20 % en poids de galactose. Les premiers signes de cataracte, détectés à l'ophtalmoscope, apparaissent dès le troisième jour. Les animaux reçoivent quotidiennement le produit à étudier par voie i.p., ce traitement débutant 4 Jours avant l'instauration du régime galactosémique. L'évolution de la cataracte est suivie par la détection d'anneaux marrons visibles à l'ophtalmoscope. Ces anneaux apparaissent sur le bord externe du cristallin et gagnent peu à peu son noyau. Des études anatomopathologioues des cristallins ont confirmé que ces anneaux bruns correspondaient bien aux lésions histologiques caractéristiques de la cataracte galactosémique. Des photographies prises à l'aide d'un rétinographe nous ont permis de comparer plus aisement l'évolution des lésions. Nous donnons dans le tableau ci-dessous l'évolution dans le temps du pourcentage d'animaux exempts d'atteinte cataractique en fonction du traitement. durée i i en Jours I j 9 en dourse i [ i ~4 i O , 1 1 2 | 3 t 4 1 5 6 | 10 j 12 16 traitement t i I i I raii -L I 62,r 6 0 0 0 siologiaue 0 Jîoo |100 100 | 84 162,5 t O O O O siologiaue I100 100 Vicianosyl 100 |100|100 | 97 59 40 131 i 12 9 19 22 -3 querce- I t tine i 100mg/kgj i , i.p. 1 1 I Produit n01 100 100 100 87,51 81 5o 375il 375 37,5 28 19 I OOmg/kg/J . I t i NS j NS S S y S S S S l j ! Des calculs statistiques selon la méthode du X2 ont peut mis de definir la significativité des résultats obtenus pour chacun des traitements comparativement à ceux des animaux non traités. TOXICITE La toxicité algue des produits de la présente inventIon a été déterminée chez la souris. Ainsi par voie intrapritonéale le produit n 3 administré en solution dans un tampon boraté neutralisé à la souris OFI EOPS n'a pas entrainé de mortalitp jusqu'à la dose de 400 mg/kg à échéance de 7 Jours. La dose minima mortelle du produit n 1 administré en perfusion lente i.v. chez le rat Instar EOPS est voisine de 15 mg/ kg/mn en 30 minutes. On observe une brève hypotension de faible intensité accompagnée d'une bradycardie, La pression artérielle et la fréquence cardiaque augmentent ensuite pour atteindre leurs valeurs maximales à la douzième minute de perfusion puis diminuent progressivement jusqu'à la mort par arrêt respiratoire. Du fait de leurs propriétés pharmacologloues et biologiques, les produits de la présente invention peuvent être employés en thérapeutique dans les indications classiques des flavonoides telles que les vasculopathies caractérisées par une fragilisation de la paroi ou les affections à hauts risques vasculaires ; on peut citer à titre d'exemple les varices, les hémorroides, les oedèmes, les purpuras, l'hypertension artérielle, les syndromes hémorragioues, les glomérulonéphrites, les cardiopathies ischémiques, l'insuffisance hépatique, le diabète. De plus les effets inhibiteurs de l'aldose réductase présentés par ces produits tant in vitro aubin vivo permettent de les employer pour la prévention et le traitement des cataractes métaboliques ou des neuropathies diabétiques. Le principe actif, associé aux excipients appropriés peut être administré - par voie orale (de préférence forme gastrorésistante telle que comprimés laqués, microcapsules enrobées) à des doses de 50 à 600 mg/j en deux ou trois prises quotidiennes. - par voie rectale (suppositoires, capsules rectales) à des doses allant de 50 mg à 1 g/j en une ou deux prises quotidiennes. - par voie parentérale (injections sous cutanées, intramusculaires, intraveineuses) à des doses de 10 à 500 mg/j en une ou deux injections quotidiennes. - par voie locale sous forme de pommades, gels ou crèmes. Pour le traitement particulier des rétinopathies diabétiques ou des cataractes métaboliques on pourra employer une forme ophtalmologioue du type collyre. Le principe actif pourra être utilisé en association avec d'autres substances actives telles que des vasodilatateurs, des spasmolytiques, des anesthésiques locaux, acide ascorbique, des anti-inflammatoires. Nous indiquons, ci-dessous, quelques exemples non limitatifs de formulation. Comprimés gastrorésistants Principes actifs : produit n 7................... 0,15 g acide ascorbique 0,20 g Excipient : q.s.p. un comprimé gastrorésis tant. Solutés injectables Principes actifs : produit n 1................... 0,025 g acide nicotinique 0,050 g Excipient : q.s.p. une ampoule de 2 ml. Suppositoires antihémorroidaires Principes actifs : produit n 1................... 0,200 g butoforme 0,025 g Excipient : q.s.p. un suppositoire. Collyres principe actif : produit n 7.................... 1,00 g Excipient : acide borique, borate de sodium, paraoxybenzoate de méthyle, eau distillée q.s.p. 100 mg. Pommades principes actifs : produit n 5................... 1,00 g sulfate de dextran ....... 0,30 g Excipient : q.s.p.........................100 g REVENDICATIONS 1 - Nouveaux acétals formés entre un glycoside de la quercetine et un dérivé carbonylé avec R1, R2 identiaues ou différents = H, alkyle ou aryle à l'exclusion de R1 = R2 = H ou avec n = 4 à 7, caractérisés en ce nue leur formation n'implique que la fraction sucre de la molécule. 2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que le glycoside de la quercétine peut être la rutine, la auerci- trine, l'isoquercitrine ou la vicianosyl-3 quercétine. 3 - Nouveaux produits selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce qu'ils-sont formés à partir d'acétone et de rutine ou de auercitrine. 4 - Nouveaux produits selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce qu'ils sont formes à partir de cyclohexanone et de rutine ou de quercitrine. 5 - Nouveau procédé de préparation des produits selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on dissout le glycoside de quercétine dans un solvant tel que le diméthylformamide, en ce que l'on ajoute dans la solution le dérivé carbonylé puis sous agitation, un agent de condensation tel qu'un chloroformiate d'éthyle, de méthyle ou de benzyle. 6 - Medieament caractérisé en ce qulil renferme comme principe actif l'un au moins des produits selon les revendications 1 à 4 associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.