Brevet FR2401927A1 — publié le 19790330

La présente invention concerne des dérivés de thiazine, et plus précisément des dérivés de thiazine répondant à la formule générale I dans laquelle représente le groupe R représente un alkyle inférieur, R représente le radical d'un hétérocycle aromatique ayant de 1 à 4 hétéro atomes, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, ou un radicalphényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un tri-- fluorométhyle ou un alcoxy inférieur, R représente un 3' halogène ou R3 l'hydrogène ou un halogène, ainsi que leurs sels. L'expression '1alkyle inférieur utilisée dans cette description désigne des groupes hydrocarbures saturés, à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t-butyle et similaires. L'expression "alcoxy inférieur" concerne des groupes hydrocarbonoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "halogène" comprend les 4 halogènes, le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Le terme "radical d'un hétérocycle aromatique à I à 4 hééro- atomes, substitué par un ou deux groupes alkyle inferieurs" dési- gne des radicaux éventuellement substitués par un ou deux groupes alkyle inférieurs, d'hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons avec de 1 à 4 atomes d'azote, et/ou d'oxygène et/ou de soufre, tels que 2-thiazolyle, 4-méthyl-2-thiazolyle, 4, 5-diméthyl-2- thiazolyle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidinyle, 1,2, 4-triazin-3-yle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 3-méthyl-2-pyridyle, 4-méthyl-2-pyridyle, 5-méthyl-2-pyridyle, 6-méthyl-2-pyridyle, 4,6-diméthyl-2-pyridyle, 5-isoxazolyle, 5 -méthyl-isoxazolyle, 3,4 -diméthyl-5-isoxazolyie, 2,6-dimethyl-4- pyrimidinyle, 1,2,3 ,5-tétrazol-5-yle et similaires. Dans une classepréférée de composés de formule I, R ou R3' représentent le chlore ou le brome, mais avantageusement le chlore. R1 est de préférence le groupeméthyle. R2 représente de préférence le groupe 2-thiazolyle, 5-isoxazolyle ou 2-pyridyle, est de préférence le groupe Les composés particulièrement préférés sont le 6-chloro 4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2H-thieno[2,3-el-lr2- thiazin-l,l-dioxyde et le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2- pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. Les dérivés de thénothiazine de formule I peuvent etre obtenus selon l'invention, a) en faisant réagir un composé de formule générale II dans laquelle R représente un alkyle inférieur et A, R, R et R3' ont les significations indiquées ci-dessus, avec une amine de formule générale H2N - R III où R a la signification indiquée ci-dessus, ou b) en cyclisant un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule IV où A, R1, R , R3 et R3 ont les significations indiquées cidessus, ou c) en alkylant avec un alkyle inférieur un composé de formule générale V où A, R2, R3 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, ou d) en faisant réagir un composé de formule générale VI où A et R1 ont les significations indiquées ci-dessus, en présence ce d'une base forte, avec un isocyanate de formule générale où R a la signification indiquée ci-dessus, ou e) - en hydrolysant une.énamine de formule générale VIII où A, R et R ont les significations indiquées ci-dessus, et R5 et R6 représentent chacun un alkyle inférieur ou forment, ensemble ave l'atome d'azote, la pyrroline, la pyrrollidine, la pipêridine, la morpholine ou une N-alkyl-pipérazine dans laquelle le groupe alkyle est un alkyle inférieur,- et, le-cas échéant, en convertissant un composé obtenu de formule I en un sel. La réaction selon la mode opératoire a) peut être conduite en présence ou en absence d'un solvant inerte Comme solvants appropriés, on peut citer des alcools tels que l'éthanol, etc., des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc., des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, etc., ou le diméthylformamide ou le dioxane. La réaction est conduite de préférence en chauffant, auquel cas on préfère en particulier la température de fusion ou de reflux du mélange réactionnel. Selon le mode opératoire b) de l'invention, on cyclise - un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de formule IV. Cette cyclisation a lieu en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant, à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre la température ambiante et 600C. Comme bases, on peut utiliser en particulier des hydrures, des amides ou des alcoolates de métaux alcalins. Comme solyants appropriés, on citera des solvants aprotiques et protiques tels que des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, des éthers par exemple le dioxane, et des amides d'acides, par exemple le diméthylformamide.On conduit avantageusement la cyclisation en dissolvant le composé de départ de formule IV dans un solvant, en traitant par la base et en laissant au repos le mélange réactionnel pendant 1 à 4 heures, soit à la température ambiante, soit en chauffant jusqu'à une température de 600C. Comme dérivés fonctionnels réactifs des composés de formule IV, on peut utiliser en particulier leurs esters d'alkyle inférieur, par exemple leurs esters méthyliques. Selon le mode opératoire c), on alkyle un composé de formule V. Cette alkylation est conduite avantageusement en dissolvant le composé de départ de formule V dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le dioxane ou le diméthylformamide, en convertissant en le sel de métal alcalin au moyen d'un amide ou d'un hydrure de métal alcalin, puis en traitant par un agent d'alkylation, en particulier un halogénure d'alkyle ou un alkyl sulfate afin d'obtenir le composé correspondant de formule I. La température et la pression ne sont pas critiques pour ces procédés, de sorte que la réaction est conduite, pour plus de facilité, de préférence à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Selon le mode opératoire d), on fait réagir un composé de. formule générale VI avec un isocyanate de formule générale VII, en présence d'une base forte. Comme bases fortes, on peut utiliser des amides alcalins, des hydrures alcalins ou alcalino-terreux ainsi que des métaux alcalins ou alcalino-terreux. La réaction est conduite de préférence sous un gaz inerte, par exemple l'azote, à une température comprise entre 0 et 500C, de préférence à la température ambiante, et en présence d'un solvant polaire, inerte, tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou la triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (HMPT). Les isocyanates de formule VII utilisés comme compo sés de départ sont soit connus, soit obtenables synthétiquement par analogie avec la préparation de représentants connus. Selon le mode opératoire e), on hydrolyse une énamine de formule générale VIII. L'hydrolyse a lieu de préférence avec un acide minéral aqueux, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique ou avec placide trifluoroacétique, auquel cas on travaille à une température comprise entre 500C et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. Pour cette hydrolyse, l'acide sert également de solvant. Les composés de depart pour le procedé selon la variante a) peuvent être obtenus en partant de produits connus, d'une fa çon connue en soi. Ils peuvent, -en particulier, être préparés selon les schémas réactionnels suivants et selon les données spécifiques des exemples.Le schéma de réaction I se rapporte aux composés où A représente le schéma de réaction II aux composés, où A représente et le schéma de réaction III aux composés ou A représente Schéma de réaction I Schéma de réaction II Schéma de réaction III Les esters d'alkyle inférieur d'acides de-formule IV, utilisables comme composés de départ dans la variante b) du procédé de l'invention peuvent être obtenus par exemple par réaction d'une amine de formule III avec le chlorure de chloracétyle, puis en faisant réagir le produit obtenu de formule où R2 a la signification précédente, avec un composé de formule XIV.D'autres dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule IV peuvent être préparés de façon connue en si à partir des esters formes. Les matériaux de départ de formule V utilisables dans le procédé c) peuvent être obtenus par exemple par estérification d'un composé de formule XXI, XXVIII ou XXXII avec une amine de formule III. Les substances de départ de formule VI, nécessaires pour le procédé d), peuvent être préparées par des procédés connus en soi. La préparation des substances de départ pour le procédé e) peut se faire selon la schéma réactionnel IV suivant. Schema de réaction.IV Les composés de formule I peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec les bases correspondantes. Des bases appropriées sont les métaux alcalins (par ex. lithium, sodium, potassium), les métaux alcalino-terreux (par ex. magnésium et calcium)-et les amines (par ex. triéthanolamine, diéthylaminoéthanol, triéthylamine, triméthylamine, diéthylamine etc.). Les composés de formule I contenant un radical R hétérocyclique basique peuvent également former des sels d'addition d'acides avec des acides forts, en particulier avec des acides minéraux (par ex. l'acide chlorhydrique). Les copposés de formule générale I et leurs sels possèdent une activité anti-inflammatoire, analgésique et anti-rhumatismale. Ces pro priétés pharmacologiques intéressantes peuvent être déterminées au moyen de méthodes normalisées, par exemple dans un test de l'oedème de la patte au kaolin (chez les rats). Dans ce test, on provoque une inflammation locale aiguë dans la patte arrière droite des rats par injection intradermique de 0,1 ml d'une suspension de kaolin à 10 % (bolus alba). On administre la substance à étudier par voie orale et on mesure les paramètres suivants : 1. Diamètre de la patte en mm (exprimant la force de l'inflammation} ; 2. pression (en g) sur la patte (pour déterminer le seuil de la douleur). 0,5 heure avant, et 3,5 heures après l'injection de kaolin, on administre la substance à étudier et 4 heures après l'injection de kaolin on mesure les paramètres cités ci-dessus. L'effet d'inhibition de l'oedème est indiqué en pourcentage, basé sur la différence de l'intensité de l'oedème entre les animaux non-traités et ceux traités avec la substance étudiée, et l'actif vite antinociceptive par l'augmentation en % du seuil de la douleur. Dans ce test, le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3.-(pyridyl- carbamoyl) -2H-thiénoL2, 3-eJ -1, 2-thiazin-1, 1-dioxyde montre une inhibition de l'oedème de 20 % et une augmentation du seuil de la douleur de 97 % pour une dose de 0,3 mg/kg de poids corporel, per os, et une inhibition de l'oedème de 33 % et une augmentation de 129 % du seuil de la douleur pour une dose de 1 mg/kg de poids corporel, per os. Les composés de formule I possèdent qualitativement une activité analogue à celle de la phénylbutazone, bien connue pour son utilisation et ses propriétés thérapeutiques. De plus, ils inhibent -comme on peut le démontrer dans un test normalisé correspondant- l'agrégation des plaquettes du sang et ont donc des propriétés anti thrombose. Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme d'une préparation pharmaceutique, dans laquelle ils sont associés avec un véhicule inerte organique ou inorganique, pharmaceutiquement acceptable, approprie pour une application entérale ou parentérale, tel que par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, lé sucre de lait, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyéthylène glycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous une forme solide, telle que des comprimés, dragées, suppositoires, gélules ; sous une forme semisolide, telle que des pommades, ou sous une forme liquide, telle que des solutions, suspensions ou émulsions.Elles sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent des adjuvants, tels que des agents de conservation, des agents stabilisants ou des émulsifiants, des sels pour la modification de la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. Les composés de formule I peuvent être administrés à l'homme par voie orale, en une dose journalière de 1 à 100 mg, de préférence de 2 à 10 mg. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius, illustrent l'invention. EXEMPLE 1 On chauffe 4,2 g (0,0153 mole) de 4-hydroxy-2-methyl-3- méthoxy-carbonyl-2H-thiéno L 3, 2-eJ -thiazîn-1-, 1-dioxyde avec 2,15 g (0,0229 mole) de 2-aminopyridine dans 220 ml de xylène absolu sous un courant d'azote, pendant 18 heures à la température de reflux, puis on refroidit à la température ambiante. On fait cristalliser le produit par trituration. Après repos d'une nuit au froid, on essore le produit précipité, on fait digérer dans un peu de dioxane et recristallisation dans l'êthanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3- (2-pyridylcarbamoyl) -2H-thiéno- [3,2-eJ-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 2232250C (décomposition). On obtient le produit de départ utilisé dans cet exemple, de la façon suivante. On dissout 59 g (1,48 mole) d'hydroxyde de sodium dans 637 ml d'eau. On chauffe la solution à 9O0C, après quoi on ajoute 290,7 g (1,48 mole) d'acide 2,5-dichlorothiophén-3-carboxylique et on dissout en agitant. On ajoute à la solution 156 g (1,50 mole) de bisulfite de sodium dissous dans 430 ml d'eau et on ajuste le pH vers 7,5-7,7 avec environ 167 ml d'une lessive de soude à 30 %. A la solution limpide, on ajoute 12 g (0,i2 mole de chlorure de cuivre(I) finement broyé et on porte au reflux pendant 24 heures. On essore à chaud l'oxyde de cuivre et on acidifie le filtrat avec 400 ml de HC1 concentré, avant de refroidir à 50C. On essore le précipité formé sans lavage ultérieur et on sèche sous vide à llOC jusqu'à poids constant.On extrait ensuite à l'ébullition avec 3 fois 500 ml de chlorure de méthylène. On sèche le résidu à 7O0C sous vide. On obtient le sel de sodium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophen-3-carboxylique. On dissout à chaud 129 g (0,488 mole) du sel de sodium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén-3-carboxylique dans une solution de 84,7 g (1,523 mole) de lessive de potasse dans 430 mi d'eau, on acidifie avec 130 ml de HC1 concentré jusqu'à PH 1 et on refroidit lentement à 50C. On essore le précipité formé sans lavage ultérieur. On concentre le filtrat à 220 mi et on refroidit de nouveau à 50C. On essore le précipité formé, on réunit avec le produit ci-dessus et on sèche sous vide à 1100C. On obtient le sel de potassium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén- 3-carboxylique. On dissout 40 g (0,143 mole) du sel de potassium de l'acide 5-chloro-2-sulfothiophén-3-carboxylique dans 24g (0,428 mole) de lessive de potasse dissous dans 400 ml d'eau, on agite avec 4 g de charbon actif et on filtre. On ajoute ensuite 2 g de palladium/charbon actif ( 10 % de Pd) et on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène, à la température ambiante et sous une pression initiale d'environ 1 atmosphère. On essore le catalyseur, on concentre- le filtrat à 35 ml et on acidifie à pH 1 avec HCl concentré. On redissout le précipité formé par chauffage, on refroidit la solution à 50C et on essore le produit précipité sans lavage ultérieur, puis on sèche sous vide jusqu 'à poids constant.On obtient le sel de potassium de l'acide 2 sulfothiophén- 3 -carboxylique. On met en suspension 64 g (0,26 mole) du-sel de potassium de l'acide 2 -sulfothiophén- 3 -carboxylique dans 260 ml d'oxychlorure de phosphore. On ajoute à la suspension 114 g (0,546 mole) de pentachlorure de phosphore, après quoi on chauffe.pendant 3 heures à 950C. On refroidit alors à 10 C. On essore les sels inorganiques précipités. On évapore le filtrat sous vide le plus possible, puis on reprend le résidu dans 500 ml de chloroforme absolu pour séparer les sels inorganiques encore présents et on filtre. Après évaporation du solvant, on obtient un résidu huileux qui ne cristallise pas, mais qui est suffisamment pur pour la réaction ultérieure. On obtient le chlorure de l'acide 2-chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique. On dissout 51 g (0,208 mole) de chlorure de l'acide 2chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique dans 510 ml de chloroforme absolu, on traite par 10 g (0,312 mole) de méthanol absolu et on porte au reflux jusqu 'àce que le dégagement de HCl ait cessé (environ 4 heures). L'huile restant après la séparation du solvant par distillation cristallise à froid et on l'utilise au stade suivant sans purification intermédiaire. On obtient l'zester méthylique de l'acide 2-chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique avec un point de fusion de 51-540C. On agite à la température ambiante pendant 6 heures, 47,5 g (0,198 mole) d'ester méthylique de l'acide 2-chlorosulfo nylthiophér3-carboxylique et 49,7 g (0,396 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la glycine. Puis on élimine le solvant par distillation sous vide. On extrait le résidu par 300 ml de HC1 2N et 1 litre d'éther. On sépare la phase organique et on extrait 4 fois la phase aqueuse avec 250 ml d'éther. On réunit les phases organiques et on sèche sur du sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore. Le résidu huileux cristallise à froid. On obtient l'ester méthylique de l'acide 2 (N-méthoxycarbonylméthyl) -sulfamoylthiophén-3-carboxylique avec un point de fusion de 120-1240C. On dissout 5,7 g (0,227 atome gramme) de sodium dans 150 ml de méthanol absolu, on évapore à sec sous vide et on chauffe sous vide pendant 1 heure à 1000C. On dissout 30,2 g (0,103 mole) d'ester méthylique de l'acide 2-(N-méthoxycarbonyl- méthyl)-sulfamoylthiot > hén-3-carboxylique dans 250 ml de benzène absolu en chauffant, et à cette solution on ajoute le méthylate de sodium préparé ci-dessus, mis en suspension dans 52 ml de benzène absolu, et on agite pendant 4 heures à 600C sous un courant d'azote. Toujours en agitant, on verse sur 350 ml de HC1 2N et 200 g de glace et on extrait avec 3 fois 300 ml de chlorure de méthylène.On agite les phases organiques réunies avec 3 fois 250 ml d'une solution d'acétate de sodium à 10 %, après quoi on agite chaque fois les phases aqueuses avec un peu de chlorure de méthylène. On extrait les phases organiques réunies.avec 5 fois 200 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 *, en agitant de nouveau chaque fois la phase aqueuse avec un peu de chlorure de méthylène. On acidifie les phases aqueuses réunies avec HC1 concentré, jusqu a pH 1. On extrait le produit précipité avec 3 fois 500 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur du sulfate de sodium; on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore afin de faire cristalliser le produit.On obtient le 4-hydroxy-3-méthoxycarbonyl-2H-thiénoL3, 2-eJ -1,2- thiazin-l,l-dioxyde avec un point de fusion de 210-2120C (décomposition). On dissout 8,0 g (0,031 mole) de 4-hydroxy-3-méthoxy carbonyl-2H-thiéno[3,2-el-1,2-thiazin-1,1-dioxyde dans 80 ml de diméthylformamide absolu et on refroidit à 0 C. On ajoute alors 2,7 g (0,064 mole) d'une-suspension d'hydrure de sodium à 58 % dans l'huile blanche dont on a éliminé toute trace d'huile par lavage avec 2 fois 20 ml de benzène absolu, et on agite à OOC pendant 2 heures. On a ajouté alors 4,8 g (0,034 mole) d'iodure de méthyle, de telle sorte que la température ne monte pas à plus de 100C. Lorsque cette addition est terminée, on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante.On chasse le solvant par distillation sous le vide d'une trompe à eau et on reprend le résidu par 100 ml de HC1 2N et 400 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on agite encore avec 2 fois 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on chasse le solvant par distillation. On fait recristalliser le résidu dans du méthanol, on essore le produit cristallin et on fait digérer dans un peu de méthanol refroidi dans de la glace. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxy- carbonyl-2H-thieno[3,2-el-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 178-1800C. EXEMPLE 2 On chauffe 0,25 g (0,91 mmole) de 4-hydroxy-2-methyl-3- méthoxycarbonyl-2H-thiénoL 3, 2-eJ-1 , 2-thiazin-1, 1-dioxyde avec 0,14 g (1,36 mmole) de 2-aminothiazole dans 28 ml de xylène absolu, pendant 17 heures au reflux sous un courant d'azote. On refroidit à la température ambiante, après quoi on fait cristalliser le produit par trituration. On laisse le produit au froid pendant une nuit. On essore les cristaux précipités et on recristallise dans l'éthanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-(2 thiazolylcarbamoyl) -2H-thénoL3 2-eJ -1 ,2-thiazin-1, 1-dioxyde avec un point de fusion de 226-2270C (décomposition). EXEMPLE 3 On chauffe 0,25 g (0,91 mmole).de 4-hydroxy-2-méthyl-2- méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec 0,13 g (1,36 mmole) d'aminopyrazine dans 28 ml de xylène absolu, pendant 22 heures au reflux sous courant d'azote. On conserve le mélange réactionnel au froid pendant une nuit et on essore le produit précipité qu'on fait digérer dans un peu de dioxane. On recristallise ensuite dans l'éthanol. On obtient le 4-hydroxy-2méthyl-3-pyrazincarbamoyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxy- de avec un point de fusion de 246-2470C (avec décomposition). EXEMPLE 4 On chauffe 0,25 g (0,91 mmole) de 4-hydroxy-2-méthyl-3- méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec 0,13 g (1,36 mmole) de 3-amino-5-methyl-isoxazole dans 28 ml de xylène absolu, pendant 14 heures au reflux sous courant d'azote. On laisse refroidir à la température ambiante et on fait recristalliser le produit par trituration. On conserve pendant une nuit au froid. On essore le produit précipité et on recristallise dans l'éthanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-3-(3-(5-méthyl- isoxazolyl)-carbamoyl]-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 243-2440C (avec décomposition). EXEMPLE 5 On chauffe 0,4 g (1,29 mmole) de 6-chloro-4-hydroxy-2 methyl-3-methoxycarbonyl-2H-thienof3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde et 0,18 g (1,94 mmole) de 2-aminopyridine dans 45 ml de xylène absolu pendant 16 heures au reflux sous courant d'azote. On laisse refroidir à la température ambiante et on fait cristalliser le produit par trituration. On conserve pendant une nuit au froid. On essore les cristaux formés et on recristallise dans le dioxane. On obtient le 6-chloro-4 -hydroxy-2 -méthyl-3- (2-pyridylcarbamoyl) - 2N-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 239-241 C (décomposition). Le matériau de départ utilisé dans cet exemple est obtenu comme suit. En agitant, on met en suspension 25 g (0,089 mole) du sel de potassium de l'acide 5-chloro-2--sulfothiophén-3-carboxyli- que dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore. A la suspension, on ajoute 39 g (0,187 mole} de pentachlorure de phosphore, après quoi on agite pendant 3 heures à 950C. Puis on refroidit à IOOC et on essore les sels inorganiques précipités. On évapore le filtrat sous vide le plus possible et, pour séparer les sels inorganiques encore présents, on reprend par 200 ml de chloroforme absolu et on filtre. On chasse le solvant par distillation, et il reste une huile qui ne cristallise pas. On obtient le chlorure de l'acide 5 -chloro-2 -chlorosulfonylthiophén-3-carboxylique. On dissout 21 g (ors75 mole) de chlorure de l'acide 5 chloro -2 -chlorosul fonyl thiophén-3 -carboxylique dans 210 ml de chloroforme absolu et on ajoute 3,6 g (0,113 mole) de méthanol absolu, puis on chauffe sous reflux jusqu'à la fin du dégagement de HCl (environ 4 heures). Après avoir chassé le solvant par distillation, il reste une huile qui cristallise à froid et qu'on peut utiliser ultérieurement sans autre purification. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-2-chlorosulfonylthiophén3-carboxylique. On agite à température ambiante 18,6 g (0,068 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-chloro-2-chlorosulfonylthiophén-3carboxylique et 17 g (0,135 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la glycine dans 190 ml de pyridine absolue pendant 6 heures. On chasse ensuite le solvant par distillation sous vide. On reprend le résidu par 150 ml de HC1 2N et 400 ml d'éther, on sépare la phase organique et on agite la phase aqueuse avec 3 fois 100 ml a d'éther. On sèche les phases organiques réunies sur su sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore. On fait cristalliser le résidu huileux dans l'éther, on essore et on fait digérer dans un peu d'éther refroidi dans de la glace. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5 chloro-2- (N-méthoxycarbonylméthyl) -sulfamoylthiophén-3-carboxyli- que avec un point de fusion de 85-960C. On dissout 10,6 g (0,0693 atome gramme) de sodium dans 100 ml de méthanol absolu. On évapore la solution sous- vide et on chauffe également sous vide pendant 1 heure à 1000C. On dissout 10,6 g (0,033 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-chioro- 2- (N-méthoxycarbonylméthyl) -sulfamoylthiop'hén3-carboxylique dans 75 ml de benzène absolu et à la solution on ajoute le méthylate de sodium préparé ci-dessus, après l'avoir mis en suspension dans 33 ml de benzène absolu, puis on agite pendant 6 heures à 600C. On verse alors sur 150 ml de HCl 2N et 100 g de glace et on extrait avec 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On extrait les phases organiques réunies avec 3 fois 100 ml d'une solution d'acétate de sodium à 10 %, en agitant de nouveau chaque fois les phases aqueuses avec un peu de chlorure de méthylène. On extrait les phases organiques avec 5 fois 150 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 % en agitant de nouveau chaque fois les phases aqueuses avec un peu de chlorure de méthylène.On acidifie les phases aqueuses réunies à pH 1, au moyen de HC1 concentré, puis on extrait le produit précipité avec 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium, on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore, afin d'obtenir un produit cristallise. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2- thiazin-l,l-dioxyde avec un point de fusion de 178-1790C. On dissout 1,9 g (6,43 6, 4 3 mmoles) de 6-chloro-4-hydroxy-3- méthoxycarbonyl-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde dans 19 ml de diméthylformamide absolu et on refroidit à OOC. Puis on ajoute 0,56 g (13,5 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium dans de l'huile blanche à 58 % dont on a élimine les dernières traces d'huile par lavage avec 2 fois 10 ml de benzène absolu, et on agite à 0 C pendant 2 heures. On ajoute alors 1,0 g (7,07 mmoles) d'iodure de méthyle de telle sorte que la température n'augmente pas à plus de 100C, après quoi on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On chasse le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu par 100 ml de HC1 2N et 200 ml de chlorure de méthylène. On sépare les phases et on agite la phase aqueuse avec 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On fait recristalliser l'huile résiduelle dans du méthanol. On essore le produit et on fait digérer dans un peu de méthanol. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxy carbonyl-2H-thiénoL 3,2-e] -1, 2-thiazin-1, 1-dioxyde avec un point de fusion de 173-1740C. EXEMPLE 6 On chauffe 0,4 g (1,29 mmole) de 6-chloro-4-hydroxy-2 méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiénoL 3,2-e] -1, 2-thiazin-1, 1-di- oxyde avec 0,19 g (1,94 mmole) de 2-aminothiazole dans 45 ml de xylène absolu, au reflux pendant 16 heures sous un courant d'azote. On laisse refroidir à la température ambiante, on fait cristalliser le produit par trituration et on conserve pendant une nuit au froid. On essore les cristaux précipités et on recristallise dans l'éthanol. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3 (2-thiazolcarbamoyl) -2H-thiéno[3,2-eJ -1 r 2-thiazin-1,1-dioxyde avec un point de fusion de 136-1380C (avec décomposition0. EXEMPLE 7 On dissout 2,59 g de 6-chloro-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-thiéno[ 3,2-e] -1, 2-thiazin-1, 1-dioxyde et 1,8 ml de pyrrolidine dans 20 ml de benzène. Après addition de 3 mg de monohydrate d'acide p-toluène sulfonique, on chauffe au reflux sur un séparateur à eau jusqu'à ce qu'on ait recueilli 0,2 ml d'eau. On concentre à sec, on sèche sous vide poussé, on reprend le résidu avec un peu de benzène et on dilue avec de l'éther diéthylique et de l'hexane. Des cristaux cubiques, rouge-brun de 5-chloro-2 methyl-4-(1-pyrrolidino)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde se forment à -250C, point de fusion 150-1510C. A un mélange agité et refroidi à -10 C de 0,5 g de phosgène, 6 ml de benzène et 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 1,34 g de 6-chloro 2-méthyl-4- (1-pyrrolidino) -2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1, 1- dioxyde et 0,8 ml de triéthylamine dans 25 ml d'un mélange 4:1 de tétrahydrofuranne et de benzène. On laisse au repos pendant 15 heures à -250C, on chauffe à 200C et en agitant on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 0,64 g de 2-aminopyridine et 0,8 ml de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe encore 2 heures sous reflux, on verse sur de l'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène, on évapore à sec la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice.On elue avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, et après évaporation, le 6-chloro-2-méthyl 3- (2-pyridyl-carbamoyl > -4- (1-pyrrolidino) -2H-thiénoi3, 2-e] -1,2- thiazin-l,l-dioxyde cristallise dans l'éther diéthylique sous forme de cristaux hexagonaux jaunes avec un point de fusion de 167,5-1680C. On chauffe sous reflux pendant 15 minutes 0,5 g de 6 chloro-2-méthyl-3- (2-pyridyl-carbamoyl) -4- (1-pyrrolidino) -2H- thiénoC3,2-el-1,2-thiazin-l,l-dioxyde dans 15 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare la majeure partie de-l'acide chlorhydrique sous vide, on verse le résidu dans une solution tampon de pH 6 et on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. On sépare le solvant sous vide et on fait cristalliser le résidu solide jaune dans le dioxane. On obtient le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl 3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thienof3,2-el-1,2-thiazin-l,l-dioxyde sous forme d'une poudre cristalline jaune avec un point de fusion de 238-2390C. EXEMPLE 8 Dans un ballon de 4 litres, on introduit un mélange de 1230 g (10,6 moles) d'acide chlorosulfonique et 1000 g (8,45 moles) de chlorure de thionyle et on refroidit à 50C dans un bain de glace. Puis on ajoute lentement goutte à goutte 647 g (4,23 moles) de 2,5-dichlorothiophène, de telle sorte que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 70C. On observe un fort dégagement gazeux. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore la solution de la réaction pendant 1,5 heure à 150C. Puis on verse avec précaution la solution rouge clair obtenue sur de la glace. On agite encore quelques minutes le mélange ainsi obtenu, on broie les morceaux les plus gros du sulfochlorure cristallin précipité. Après séparation de l'excès de glace, on essore le précipité, on lave à l'eau distillée et on presse.On reprend le sulfochlorure rougeâtre, brut, ainsi obtenu, dans 4000 ml de chlorure de méthylène et on sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre. Si par traitement avec le la glace, le sulfochlorure précipite sous la forme d'une huile, on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et on procède tel que décrit. Après l'évaporation de la phase chlorure de méthylène limpide, on obtient une huile rougeâtre dont on élimine le solvant résiduel au moyen d'une trompe à eau et qu'on place finalement dans lei réfrigérateur à -200C. On obtient le chlorure de l'acide 2-5-dichlorothiophen-3-sulfonique sous la forme de cristaux grossiers qu on peut utiliser dans le stade opératoire suivant, sans autre purification intermédiaire. Après recristallisation dans l'éther de pétrole, le produit a un point de fusion de 25-270C. On introduit 3500 ml de chloroforme absolu dans un ballon de 4 litres et on y dissout 533 g (2,12 moles) de chlorure de l'acide 2,5-dichlorothiophén-3-sulfonique. En agitant à 20 C, on ajoute de la méthylamine sèche jusqu a ce que la solution devienne basique, selon un papier indicateur humide. On agite encore la solution pendant 1 heure à 1,5 heure à la température ambiante, puis on extrait plusieurs fois dans l'entonnoir à décantation avec HC1 0,5N, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. On place l'huile ainsi obtenue dans le compartiment de congélation d'un réfrigérateur, pour'la faire cristalliser.Pour purifier- le produit ainsi obtenu, on recristallise dans 1500 ml de tétrachlorure de carbone et on sèche à 400C dans une étuve à vide. On obtient le méthylamide de l'acide 2,5-dichioro- thiophén-3-sulfonique, avec un point de fusion de 59-610C. Dans un ballon de 4 litres, on dissout 250 g (1,016 mole) de méthylamide de l'acide 2,5-dichloro-thiophén-3-sulfonique dans 1500 ml d'éther absolu, on rince l'appareil avec un courant d'azote sec et on ajoute lentement goutte à goutte, en I heure, une solution de 2,54 moles de n-butyllithium dans 2200 mi d'éther, en agitant et en maintenant le courant d'azote. On chauffe alors la solution jusqu a l'ébullition-et on obtient un précipité blanc qui prend peu à peu une teinte grise. Lorsque l'addition de butyllithium est terminée, on chauffe au reflux pendant 5 heures, et après refroidissement vers 250C on fait passer dans la suspension agitée un courant d'anhydride carbonique sec pendant 0,5 heure. On verse la suspension dans 2000 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que la phase aqueuse ait une réaction fortement acide. Dans l'entonnoir à décantation, on sépare alors la phase éther dans laquelle se trouve le produit de depart et le produit final et on extrait la phase aqueuse par addition d'éther. On extrait les phases éther réunies avec 3 fois 300 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On acidifie les phases bicarbonate de sodium réunies par de l'acide chlorhydrique concentré (pH 1-2) et on extrait avec 4000 ml d'éther. On sèche la phase éther sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore. L'acide carboxylique brut, légèrement jaune, cristallise immédiatement. Pour purifier le produit obtenu, on recristallise dans l'acide acétique. On obtient l'acide 5 -chloro-3-méthylsulfamoylthiophén-2-carboxylique. Dans un ballon de 4 litres, on introduit 1500 ml de chloroforme absolu, et en agitant on y met en suspension 90 g (0,352 mole) d'acide 5 -chloro-3-méthylsulfamoylthiphén-2 -carboxylique finement pulvérisé. Puis on ajoute 85,17 g (0,41 mole) de pentachlorure de phosphore et on chauffe la solution à 350C. Après environ 15 minutes, il se forme une solution limpide. I1 faut éviter absolument des températures plus élevées pour que le produit de départ ne se cyclise pas. Après environ 20 à 30 minutes d'agitation totale, on arrête le chauffage, on adapte l'entonnoir à décantation et on ajoute goutte à goutte 250 ml de méthanol absolu. Lorsque l'addition d'alcool est terminée, on chauffe la solution au reflux pendant 10 minutes et on laisse refroidir.Dans l'entonnoir à décantation, on extrait plusieurs fois la phase chloroforme avec une faible quantité d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, pus on évapore sous vide. L'huile obtenue cristallise par trituration. Pour purifier ce produit brut, on recristallise dans le méthanol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-3-methylsulfamoylthiophén-2-carboxylique, avec un point de fusion de 103-104 C. Dans un entonnoir de Büchner en vérre fritté, on lave 9,7 g (0,2224 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile blanche, avec du benzène absolu, et on met en suspension dans un ballon d'un litre dans 70 ml de diméthylformamide absolu sous atmosphère d'azote. En agitant, on ajoute goutte à goutte en 1 heure à 0 60 g (0,2224 mole) d'ester méthylique de 1 'acide 5-chloro-3-méthylsulfamoylthiophén-2-carboxylique dissous dans 525 ml de diméthylformamide. Puis on agite pendant 20 minutes et en refroidissant on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 44,5 g (0,2224 mole) d'ester méthylique de l'acide iodhydrique dans 65 ml de diméthylformamide absolu à 0-50C.On agite alors la solution à la température ambiante jusqu'à ce que la solution ait une réaction neutre au papier indica teur humide. On chasse le diméthylformamide par distillation sous vide (environ 1 mn) et on traite le résidu par 400 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et 400 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase chlorure de méthylène dans un entonnoir à décantation, on extrait la phase aqueuse avec un peu de chlorure de méthylène et on agite les phases organiques réunies avec 2 fois 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On sèche la phase chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On obtient un résidu cristallin qu'on purifie par recristallisation dans le méthanol.On obtient l'ester inéthylique de l'acide 4-chloro-3-(N-méthoxycarbonyl-N-méthyl) -sulfamoylthio- phén-2-carboxylique avec un point de fusion de 103-1040C. Dans un ballon de 0,5 litre, on introduit 170 ml de méthanol absolu et on rince avec de l'azote sec. Puis, en agitant, on ajoute peu à peu 3,53 g de sodium (0,146 mole). On attend la dissolution totale du sodium, puis on laisse refroidir vers 300C et en agitant on ajoute 50 g d'ester méthylique de l'acide 5 chloro-3- (N-méthoxy-carbonyl-N-méthyl) -sulfamoylthiophén-2 -carbo- xylique (0,146 mole). On agite la suspension pendant 15 minutes à 300C, puis on chauffe avec précaution jusqu'à ltebullition. I1 se forme une solution orange, limpide. On maintient l'ébullition jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique que tout le matériau de départ a réagi (durée, environ 25 à 35 minutes).Après refroidissement vers 450C, on verse sur 200 g de glace et 300 ml d'acide chlorhydrique 2N grâce à quoi le produit précipite. On extrait plusieurs fois la suspension aqueuse formée dans un entonnoir à décantation avec 2 fois 400 ml de chlorure de méthylène. On extrait les phases chlorure de méthylène réunies avec 2 fois 150 ml d'une solution d'acétate de sodium à 5 %, puis on agite avec 3 fois 100 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 %. On lave les phases carbonate de sodium réunies avec un peu de chlorure de méthylène et on acidifie à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique, en agitant. On extrait la phase aqueuse qui contient le produit final précipité, avec 2 fois 500 ml de chlorure de méthylène.On sèche les phases chlorure de méthylène réunies sur du sulfate de sodium sec et on évapore sous vide. On obtient le 6 -chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H- thiénoC2, 3-el-1,2-thiazin-l, l-dioxyde sous forme de cristaux granuleux jaunes qu'on fait digérer dans un peu de méthanol froid, puis on essore et on sèche dans une étuve à vide à 700C afin d'ob- tenir un produit suffisamment pur pour la réaction suivante. Pour l'analyse élémentaire, on en recristallise une faible quantité dans le benzène et le produit ainsi purifié a un point de fusion de 200-2030C (décomposition). Dans un ballon de 2 litres, on introduit 1200 ml de xylène absolu et en agitant on ajoute 11 g (0,0355 mole) de 6-chioro- 4-hydroxy-2-methyl-3-methoxycarbonyl-2H-thieno[2,3-eJ-1,2-thiazin- l,l-dioxyde, On ajoute également 4,42 g (0,0469 mole) de 2-aminopyridine et on chauffe la solution au reflux jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince ait indiqué que tout le produit de départ a réagi (durée environ 4 heures). Pendant le chauffage au reflux, on fait passer un faible courant d'azote de façon à entraîner le méthanol formé.Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir vers 1200C, on ajoute du charbon actif et on porte encore rapidement à l'ebullition. On remplit un entonnoir a eau chaude avec de la glycérine, on le chauffe à 1200C et on filtre la solution de réaction à 12O0C sur cet entonnoir. Lorsque la température de la solution n'est plus que de 700C, on triture et de petits cristaux oranges commencent à se déposer. Après refroidissement, on laisse la solution pendant 12 heures dans une armoire frigorifique à -50C, puis on essore le précipité formé et on lave au xylène. On sèche sous vide pendant 2 heures à 1200C (vide d'l mm).Lés cristaux oranges à jaunes obtenus sont le 6 chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3- (2-pyridyl-carbamoyl) -2H-thiéno L2, 3- e]-1,2-thiazin-1,1-oxyde avec un point de fusion de 225-2300C (décomposition). EXEMPLE 9 On met en suspension 268,5 g (0,78 mole) de sel de sodium de l'acide 2,5-dibromothiophen-3-sulfonique finement pulvérisé dans 400 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 171 g de pentachlorure de phosphore (0,82 mole) et on chauffe pendant 2,5 heures à 900C. On évapore rapidement sous vide, on verse le résidu sur 600 g de glace, on extrait avec 3 fois 250 ml de chloroforme, on lave la phase organique avec 2 fois 100 ml d'eau, on sèche et on évapore. L'huile foncée résiduelle constituée de chlorure de l'acide 2,5-dibromothiophén-3-sulfonique est suffisamment pure pour la réaction suivante. On dissout 150 g (0,44 mole) de chlorure de l'acide 2,5dibromothiophén-3-sulfonique dans 500 ml de chloroforme absolu. Dans la solution à-20-250C, on introduit de la méthylamine sèche jusqu'à ce que la solution ait une réaction basique au papier pH humide. On agite encore une heure et on extrait plusieurs fois le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 0,5N, on lave à l'eau et on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. Après évaporation de la phase organique sous vide, il reste un résidu cristallin qu'on fait digérer dans un peu de diisopropyléther. On obtient le N-méthyl-2,5-dibromo-thiophén-3- sulfonamide avec un point de fusion de 100-1040C. A une solution de 33,5 g de N-méthyl-2,5-dibromo-thio- phén-3-sulfonamide (0,1 mole) dans 520 ml d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de Nbutyllithium préparée à partir de 223 ml d'éther, 24,3 g de bromure de N-butyle et 4,4 g de lithium. On agite encore la solution à la température ambiante pendant 2 heures et on fait passer un courant d'anhydride carbonique sec. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on sépare la phase éther, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait le produit à l'éther. Après évaporation de la phase éther séchée, il reste un produit cristallin qu'on fait digérer dans du benzène.On obtient 1 'acide 5 -bromo-3-N-méthylsulfamoylthiophén-2 -carboxylique avec un point de fusionde 165-1850C. On met 30,0 g (0,1 mole) d'acide 5-bromo-3-N-methylsulfa- moylthiophén-2-carboxylique en suspension dans 400 ml de chloroforme absolu et en refroidissant on ajoute à 5-10 C, 24,2 g (0,11 mole) de pentachlorure de phosphore. Dès qu'une solution limpide se forme on agite encore pendant 20 minutes à IOOC et on ajoute goutte à goutte 100 ml de méthanol absolu. On chauffe au reflux pendant 10 minutes, on extrait la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore. On triture l'huile résiduelle avec du méthanol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-bromo-3-N-méthylsulfamoyl-thiophan-2-carboxylique avec un point de fusion de 114-117 C. A une suspension de 2,52 g (0,105 mole) d'hydrure de sodium dans 12 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute goutte à goutte à OOC la solution de 31,4 g (0,1 mole) d'ester méthylique de I'acide 1 'acide 5-bromo-3-N-méthylsulfamoyl-thiophén-2-carboxylique dans 160 ml de dimêthylformamide absolu. On agite encore 1 heure à 0-20C et on ajoute goutte à goutte à 0-50C une solution de 16,1 g (0,105 mole) d'ester méthylique de l'acide bromhydrique dans 20 ml de diméthylformamide absolu, puis on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore la solution de réaction sous vide, on traite le résidu par du chlorure de méthylène et de l'acide chlorhydrique 2N, on sépare la phase organique, on lave avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau, on sèche et on évapore.On fait digérer le résidu cristallin dans un peu de tétrachlorure de carbone. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-bromo-3- (N-méthoxycarbonylméthyl-N-méthyl) -sulfamoyl- thiophen-2-carboxylique, avec un point de fusion de 98-1010C. Dans 15 ml d'une solution méthanolique de 0,01 mole de méthylate de sodium, on ajoute peu à peu en agitant 3,86 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-bromo-3-(N-methoxy- carbonylméthyl-N-méthyl) -sulfamoylthiophén-2 -carboxylique, on agite pendant 15 minutes à la température ambiante et on chauffe au reflux pendant 20 minutes. On verse la solution sur de la glace et de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait le produit au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution d'acétate de sodium à 10 %, puis on extrait avec une solution de carbonate de sodium à 10 %. On acidifie la solution dans le carbonate de sodium avec de l'acide chlorhydrique et on agite le produit précipité avec du chlorure de méthylène.Après évaporation de la phase organique séchée, on obtient un produit cristallin qu'on fait digérer dans un peu de méthanol. On obtient le 6 bromo-4-hydroxy-2-methyl-3-méthoxyearbonyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-l,l-dioxyde avec un point de fusion de 196-2010C. On chauffe au reflux pendant 6 heures 3,54 g (0,01 mole) de 6-bromo-4-hydroxy-2-méthyl-3-méthoxycarbonyl-2H-thiéno[2,3-e] thiazin-l,l-dioxyde avec 1,42 g (0,015 mole) de 2-aminopyridine dans 150 ml de xylène absolu. On laisse refroidir à la température ambiante et on fait cristalliser le produit dans le dioxane. On obtient le 6-bromo-4-hydroxy-2-méthyl-3- (2-pyridyl-carbamoyl) -2H- thiénoL2,3-e]-1,2-thiazin-î,1-dioxyde avec un point de fusion de 232-2350C. EXEMPLE 10 On dissout 40 g (0,2 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-3-thiophén-carboxylique dans 1 litre de chloroforme absolu, après quoi on ajoute goutte à goutte en 20 minutes, à 20-25 C, une solution de 27 g (0,2 mole) de chlorure de sulfuryle dans 100 ml de chloroforme absolu. On chauffe alors au reflux pendant 1 heure. On refroidit la solution brunâtre obtenue et à 100C on traite par 1 litre d'eau glacée. On lave la solution organique avec 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre à sec sous vide. On triture le résidu huileux avec 100 ml d'éther, grâce à quoi on observe un début de cristallisation.On filtre le produit et on recristallise dans l'acétate d'éthyle ; on obtient l'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-5-chloro-3-thiophén-carboxy- lique avec un point de fusion de 119-1210C. On réunit le filtrat de la solution éthérée et les eaux-mères de la recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on évapore à sec et on chromatographie l'huile résiduelle sur 300 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 4:1 comme éluant. On obtient une quantité supplémentaire d'ester méthylique de l'acide 4-acetylamino- 5-chloro-3-thiophén-carboxylique avec un point de fusion de 1191210C. On chauffe au reflux pendant 30 minutes, 35 g d'ester méthylique de l'acide 4-acétyiamino-5-chloro-3-thiophén-carboxy- lique avec 350 ml d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans le méthanol absolu. On traite la solution brune de façon usuelle avec du charbon actif, on sépare par filtration et on evapore à sec sous vide. On dissout alors le résidu cristallin dans 180 ml de méthanol absolu à la température ambiante et en agitant continuellement, on traite la solution obtenue par addition graduelle de 1400 ml d'éther absolu. Après un refroidissement de 30 minutes dans un bain de glace, on filtre le produit cristallisé, pratiquement incolore, on lave à l'éther et on sèche à l'air pendant 1 heure. On obtient le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-5-chloro-3-thiophén-carboxylique qui se décompose entre 120 et 1400C. On peut utiliser directement ce chlorhydrate dans la réaction suivante, sans autre purification. On met 22,8 g (0,1 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-5-chloro-3-thiophen-carboxylique en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. A -100C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, sous ia surface du mélange réactionnel, une solution de 7,25 g (0,105 mole) de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. On laisse réagir 30 minutes à -100C et on traite par un mélange préparé, immédiatement avant, à partir de 150 mi d'une solution à 30 % d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique et d'une solution de 7,5 g de chlorure de cuivre (II) dans 10 ml d'eau. On agite encore le mélange pendant 1 heure à 0-50C et pendant 3 heures à la température ambiante et on verse dans 2 litres d'eau glacée.On filtre le produit cristallisé et on dissout dans 800 ml de toluène. On lave la solution dans le toluène à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et concentration sous pression réduite, on triture l'huile résiduelle avec un peu d'hexane et on laisse pendant une nuit dans une armoire frigorifique. On obtient le 3-carbométhoxy-5-chloro-thio- phén-4-sulfochlorure sous forme de cristaux presque incolores, avec un point de fusion de 65-67 C. Par recristallisation, le point de fusion augmente à 67-68"C. A une solution de 16,5 g (0,06 mole) de 3-carbométhoxy 5-chloro-thiophén-4-sulfochlorure dans 300 ml de pyridine absolue, on ajoute peu à peu en 5 minutes, à 10-150C, 7,5 g (0,06 mole) de chlorhydrate d'ester méthylique de glycine. on agite encore le mélange réactionnel pendant 4 heures à 250C puis on concentre à sec sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on agite la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N refroidi dans la glace.On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide et on chromatographie l'huile résiduelle sur 350 g de gel de silice avec du chlorure de methylène/ acétate dléthyle 4:1 comme éluant. On réunit les fractions homogènes, on concentre et on recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène/hexane. On obtient l'ester méthylique de la N (3-carbométhoxy-5-chloro-thiophén-4-sulfonyl) -glycne avec un point de fusion de 68-70 C. On évapore sous vide, puis sous vide poussé à sec une solution de 1,15 g (0,05 mole) de sodium dans 24 ml de méthanol et on traite le résidu par 240 ml de toluène absolu. On y ajoute 8,2 g (0,025 mole) d'ester méthylique de la N-(3-carbométhoxy-5- chloro-thiophén-4-sulfonyl)-glycine et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 600 C. On refroidit à OOC et toujours en agitant on verse sur 240 ml d'acide chlorhydrique 2N refroidi dans la glace. On filtre le précipité formé, on lave a lreau jusqu'à neutralité et on sèche sous vide à 600C.On fait digérer le produit obtenu avec 30 ml de méthanol, on filtre de nouveau et on sèche. On obtient le 3-carbométhoxy-7-chloro-4-hydroxy-2H thinoE3,4-el-1,2-thiazin-l,l-dioxyde qui fond avec décomposition entre 230 et 2350C. On traite une solution de 2,93 g (0,01 mole) de 3-carbométhoxy-7-chloro-4-hydroxy-2H-thiéno[3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-di- oxyde dans 75 ml de diméthylformamide par 0,022 mole d'hydrure de sodium (1,0 g d'une dispersion à 55 % dans une huile minérale) sous argon à 100C et on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 250C. On ajoute alors goutte à goutte, à 10-15 C, 2,5 ml (0,04 mole) d'iodure de méthyle. On agite ensuite pendant 16 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur 750 ml d'eau glacée et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité formé, on dissout dans le chloroforme et on sèche la solution sur du sulfate de sodium.Après concentration sous vide, on chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec du chloroforme comme gluant. Après cristallisation dans l'acétonitriie, on obtient le 3-carbomethoxy-7- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-2H-thiéno[3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-di- oxyde avec un point de fusion de 188-1910C. En agitant, on chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 2,2 g (0,07 mole) de 3-carbométhoxy-5 -chloro-4-hydroxy- 2-methyl-2H-thienof3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde, 0,9 g (0,09 mole) de 2-aminopyridine et 240 ml dlortho-xylène absolu, auquel cas pendant les deux premières heures on elimine lentement par distillation 80 ml d'ortho-xylène. Après refroidissement à la température ambiante, on concentre le mélangeûréactionnel sous vide jusqu 'à environ 60 ml et on refroidit dans un bain de glace. On filtre le produit cristallisé, on lave a l'éther, on sèche et on recristallise dans l'acetonitrile. On obtient le 7-chloro-4 hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-1,2- thiazin-l,l-dioxyde avec un point de fusion de 218-2200C (avec décomposition). EXEMPLE A De façon usuelle, on prépare des suppositoires ayant la composition suivante - 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2 pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3- 0,005 g el-1,2-thiazin-1,1-dioxyde ; - huile de noix de coco hydrogénée ; 1,250 g - cire de Carnauba 0,045 g EXEMPLE B De façon usuelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante - 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2- pyridyl-carbamoyl)-2H-thiénoC2,3- 5,00 mg e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde ; - lactose ; 84,50 mg - Amidon de mais ; 10,00 mg - stéarate de magnésium 0,50 mg EXEMPLE C De façon usuelle, on prépare des gélules ayant la composition suivante - 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-3-(2- pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3- 10 mg e]-l,2-thiazin-1,1-dioxyde - lactose ; 165 mg - amidon de mais ; 30 mg - talc. 5 mg Poids total 210 mg REVENDICATIONS 1. Dérivés de thiénothiazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ou représente le groupe R représente un alkyle inférieur, R représente le radical d'un hétérocycle aromatique a i à 4 hétéroatomes, even- tuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, ou un radical phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un tri fluorométhyle ou un alcoxy inférieur et R représente un halogène et R , l'hydrogène ou un halogène, et leurs sels 2.Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I, dans laquelle A représente le groupe dans lequel R31 représente l'hydrogène ou un halogène. 3. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I dans laquelle A représente le groupe 4. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R2 représente un groupe 2thiazolyle, 4-méthyl-2-thiazolyle, 4,5-diméthyl-2-thiazolyle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 2-pyrazinyle, 2--pyrimidinyle, 1,2, 4-triazin-3-yle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 3-méthyl-2pyridyle, 4-méthyl-2 -pyridyle, 5-méthyl-2 -pyridyle, 6-méthyl-2 pyridyle, 4, 6-diméthyl-2-pyridyie, 5-isoxazolyle,5-m=éthyl-3-iso- xazolyle,3,4-diméthyl-5-isoxazolyle,.2,6-diméthyl-4-pyrimidinyle ou 1,2,3,4-tetrazol-5-yle. 5. Composés de formule générale I, caractérisés en ce que R1 représente le groupe 2-pyridyle. 6. Composés de formule générale I, caractérisés en ce que R ou R3' représente le chlore ou le brome. 7. Composés de formule générale I, caractérisés en ce que que R3 ou R représente le chlore. 8. Composés de formule générale I, caractérisés en ce que R1 représente le groupe méthyle. 9. 4-hydroxy-2-m.éthyl-3~(2-pyridylcarbamoyl)-2H-thidno- [3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. 10. 4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-thiazolylcarbamoyl)-2H- thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. 11. 4-hydroxy-2-mEthyl-3-pyrazinylcarbamoyl-2H-thiéllo- [3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. 12. 4-hydroxy-2-méthyl-3-[3-(5-méthylisoxazolyl)-carba- moyi]-2H-thiéno[3,2-e]-î,2-thiazin-1, 1-dioxyde. 13. 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)- 2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. 14. 6-chloro-4 -hydroxy-2-méthyl-3- (2-thiazolyicarbamoyl) - 2H-thiénoi3,2-e]-1,2-thiaziii-l, 1-dioxyde. 15. 6-Chloro-4 -hydroxy-2-mdthyl-3 - (2 -pyridyl-carbamoyl) ? 2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazin 1,1-dioxyde. 16. 6-bromo-4 -hydroxy-2-méthyl-3- (2-pyridyl-carbamoyi) - 2H-thiénoL2 ,3-eJ-1,2-thiazin-l, 1-dioxyde. 17. 7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)- 2H-thiéno[3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. 18. Procédé d'obtention de dérivés thiénothiazine de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II où R représente un alkyle inférieur et A, R1, R3 et R31 ont les significations indiquées dans la revendication 1 avec une amine de formule générale III H2N - R2 III où R2 a la signification indiquée dans la revendication 1. 19. Procédé d'obtention de dérivés thiénothiazine de formule générale I selon la revendication i, caractérisé en ce qu'on cyclise un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule IV où A, R1, R2, R3 et R) ont les significations indiquées dans la revendication 1. 20. Procédé d'obtention de dérivés thiénothiazine de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alkyle avec un alkyle inférieur un composé de formule générale V où A, R2, R3 et R31 ont les significations indiquées ci-dessus. 21, Procédé d'obtention de dérivés thiénothiazine de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale VI où A et R1 ont les significations indiquées ci-dessus en présence d'une base forte avec un isocyanate de formule générale où R2 a la signification indiquée ci-dessus 22. Procédé d'obtention de dérivés thiénothiazine de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse une énamine de formule générale VIII où A, R et R ont les significations indiquées ci-dessus, et R5 et R6 représentent chacun un alkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote la pyrroline, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, ou une N-alkyl-pipérazine dans laquelle le groupe alkyle est un alkyle inférieur. 23. Procédé selon l'une des revendications 18 à 22, caractérisé en ce 'qu'on convertit un composé obtenu de formule I en un sel. 24. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale I où représente le groupe où R?' a la signification indiquée dans la revendication I. 25. Procédé selon l'une des revendications 18 à 24, caractérisé en ce que représente le groupe R2 représente un groupe 2-thiazolyle, 4-méthyl-2-thiazolyle, 4,5-diméthyl-2-thiazolyle, 5-méthyl-i,3,4-tiadiazolyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidinyle, 1,2,4-triazin-3-yle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 3-méthyl-2-pyridyle, 4-méthyl2-pyridyle, 5-méthyl-2-pyridyle, 6-méthyi-2-pyridyle, 4,6-diméthyl-2-pyridyle, 5-isoxazolyle, 5-méthyl-3-isoxazolyle, 3 , 4-diméthyl-5-isoxazolyle, 26-diméthyl-4-pyrimidinyle, I ,2,3 ,4-tétrazol-5-yle, R3 ou R3 représente le clore ou le brome, et R1 représente le groupe méthyle. 26. Procédé selon l'une des revendications 18 à 25, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[3,2-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. 27. Procédé selon l'une des revendications 18 à 25, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-chloro-4-hydroxy-2-méthyl 3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno/2,5-e7-1,2-thiazin-1,1-dioxyde. 28. Procédé d'obtention de préparations ayant des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques, anti-rhumatismales et anti-thrombose, caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de thiéno-thiazine de formule générale I définie dans l'une des revendications 1 à 17 ou l'un de ses sels, comme constituant actif, avec des véhicules et/ou des excipients solides ou liquides, appropriés à une administration thérapeutique, non-toxiques, inertes, usuels dans de telles préparations. 29. Préparations pharmaceutiques ayant des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques, anti-rhumatismales et anti-thrombose, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé de thiénothiazine de formule générale I définie dans l'une des revendications 1 à 17 ou l'un de ses sels, et un véhicule.