Brevet FR2400361A1 — publié le 19790316

La présente invention concerne un nouveau médicament à action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrdtique pour traitement de diverses affections inflammatoires. Ce nouveau médicament pour le traitement des affections inflam matoirs contient, à titre de principe actif, du 2,2,2-trichloro 1-(2-thiazolylamåno)-éthanol de formule en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Le médicament de l'invention trouve -des applications dans le traitement de diverses affections telles que, par exemple t le rhumatisme évolutif (I-III stade) ; les arthrites rhumatoides, infectieuses, allergiques et métaboliques; diverses spondyloses et arthroses; la radiculite sacro-lombaire; et autres. Ce médicament a e' été étudie pharmacologiquement. Dans des essais aigus chez les souris sur l'oedème inflammatoire provoque par la carraghénine et l'Âerosil (sur des modèles expérimentaux les plus adéquats au processus inflammatoire du rhu matisse chez l'homme; on a constate que le médicament de l'invention, administré en dose unique à raison de 5 à 20 mg/kg par voie orale, diminue de 17 à 62 % les phénomènes d'exsudation, dépassant ainsi plus de trois fois l'action de l'acide acétylsalicylique. Dans des essais subaigus chez le rat, le médicament, à des doses de 10 mg/kg, provoque une nette influence sur la dynamique du processus exsudats en diminuant de 50 % son intensité déjà trois heures après son introduction et en maintenant cet effet pendant quatre jours. L'acide acétylsalicylique dans les mêmes conditions d'essai a une action analogue en valeur mais à une dose surpassant de trente fois la dose du médicament de l'invention. Dans des essais sur les rats avec des boulettes de papier steriles implantées, on a constaté que le médicament, à des doses de 10 et 20 mg/kg, diminue de 41 à 60 % le poids de granulomes et, par conséquent, exerce une action inhibitrice sur les processus de prolifération au cours de l'inflammation. Dans le mécanisme de l'action anti-inflammatoire du médicament un rôle essentiel est joué par son action membranostabilisante révélée dans les essais in vitra et in vivo d'après la diminution de la réaction d'aggrégation des e'rythrocytes provoquée par une solution de gélatine. Les résultats des essais obtenus chez des animaux adrénalectomisés permettent de supposer une participation du système surrénal dans le mécanisme de l'action anti-inflammatoire du médicament de l'invention. L'action analgésique du médicament de l'invention a été prou vee par trois méthodes : chez la souris par le test de brûlement de la queue et des convulsions acétiques; chez le rat par l'irritation douloureuse au courant électrique. Par exemple, le médicament administré à des souris par voie orale à des doses de 10 et 20 mg/kg diminue, une heure après l'administration, la réaction des souris à l'excitant calorifique de 47 à 75 *. L'acide acétylsalicylique provoque à des doses de 40 à 300 mg/kg un effet de 37 à 87 %.La comparaison des valeurs de la DE50 du médicament de l'invention et de l'acide acétylsalicylique obtenues sur les trois modèles expérimentaux a démontré que le médicament de l'invention est de 3,5 à t5 fois plus actif. Dans des essais sur des rats avec une fièvre de levure, le médicament exerce une action antipyretique à des doses de 50 et 100 m vkg, en abaissant la température élevée du corps de 1 à 1,5 OC. L'action du medicament à la dose de 100 mg/kg correspond à l'effet de l'acide acétylsalicylique à la dose de 300 mg/kg. Chez des souris qui ont reçu le médicament aux mêmes doses, 1 l'administration ultérieure de phénamine ne provoque pas d'hyperthermie ordinaire. La toxicite aiguë du médicament a été étudiée chez le chat et la souris Les phénomènes d'intoxication et la mort ne surviennent chez les chats qu'après une administration unique de doses dépas- sant 1 g/kg. L'image de l'intoxication se développe sur un fond d'accablement des animaux passant à un état analogue à l'état prénarcotique. La DL50 du médicament, déterminée après administration par voie orale chez les souris, est de 1048 (g19 + 1195) mg/kg et, par voie intrapéritonéale, de 708 (575 + 871) mg/kg; la DL50 de l'acide acétylsalicylique par voie orale est de 1906 (1191 + 3049) mg,/kg, et par voie intrapéritonéale, de 1097 (795 + 1514) mgskg. Il faut noter que le coefficient entéral pour le médicament de l'invention est égal à 1,48 et pour l'acide acetylsalicylique à t,8, ce qui peut témoigner d'une meilleure absorption du médicament à partir du tractus gastro-intestinal. Le médicament de l'invention est bien toléré par les rats, les lapins et les chiens après administration par voie orale à des doses différentes pendant deux à quatre mois. Ces doses, qui sont conditionnellement thérapeutiques et représentent 5 % de la DL50 pour les espèces d'animaux indiquées, ont surpassé de trente à soixante-dix fois la dose recommandée pour l'homme. Le médicament ne modifie pas les fonctions du foie (test à la bromosulfaléine), des reins (vitesse d'évacuation de l'indigocarmi- ne), la cotiposition du sang périphérique, l'activité des systèmes respiratoire et cardio-vasculaire; il n'exerce pas d'influence importante sur les fonctions sécrétoire et motrice du trac tus gastrointestinal, ne provoque pas de modification du poids et de la structure des viscères des animaux. Le médicament n'entraîne pas d'irritation des tissus à la suité de l'application de leurs solutions à la conjonctive d'yeux de lapins et également n'exerce aucune action toxique sur les cellules de l'enveloppe amniotique dans une culture greffable des tissus humains. Ltétude de l'action embryotoxique éventuelle du médicament a été réalisée sur les rats. Dans ce but, le médicament de l'inven- tion a été administre aux rats des le neuvième jour de la grossesse a une dose de 55 mg/kg, ctest-à-dire égale à 5 % de la DL50' pendant douze jours. On a constaté dans ces essais que le médicament n'exerce pas d'influence sur le développement des embryons des rats. En m8me temps, dans des essais comparatifs parallèles, on a constaté une action embryotoxique de l'acide acétyisalicylique. Le médicament de l'invention a été testé dans plusieurs cliniques sur 251 sujets. La méthode de traitement a consisté en une prise du médicament par voie orale (per os, sous forme de comprimés) à des deses de 0,1 à 0,2 g trois fois par jour avant le repas. La dose quotidienne ne dépassait pas 0,6 g de médicament pour le malade. La cure a dnré trois ou quatre semaines. Dans certains cas, le médicament a administré ea dose unique ou pendant un 9 cinq jours en qualité d'agent symptomatique (analgésique et antipyrétique). Le groupe fondamental de malades soumis au traitement de cure (203 sujets) se répartissait, suivant l'affection, de la manière suivanto : rhumatisme (forme progressive de I-IIème stade suivant la classification de A.I. gesterov) avec affection des articula tiens et du coeur (rhumatisme cardiaque primaire et de récidive; vice cardiaque d'étiologie rhumatismale avec signes d'une décompensation cardiaque de 1-tlème stade) - 78 malades; polyarthrites (rhumatoïde; aggravation d'arthrite chronique infectieuse; arthrite infectieuse et allergique aiguë, métabolique) - 89 sujets; arthrose, spondylose, aggravation de radiculite sacro-lombaire chronique 30 sujets; aggravation de pneumonie interstitielle chronique 9 sujets. La durée de l'affection chez les malades souffrant de rhumatisme et d'arthrite rhumatoide variait de 1,5 à 40 ans. L'évaluation de l'efficacité du médicament a été basée sur la dynamique des plaintes, les résultats de l'observation clinique (modification de la réaction de température, sensations douloureuses, manifestations locales du processus inflammatoire) et les données de laboratoire (modification du sang périphérique et des fractions protéiques; la teneur en glycoprotéides et acides sialiques du sérum sanguin, l'analyse des fèces peur le sang éventuellement contenu, avant et après le traitement, etc). L'action curative du médicament de l'invention St est manifestée de quatre à neuf jôurs après le début du traitement. L'état général des malades vers ee délai s'est amélioré, l'activité physique est devenue de plus en plus fort les signes dinflammntion iocale ont diminué. Au bout de la pramière semaine du traitement avec le médicament, la température s'est abaissée. Après trois à quatre semaines de cure, la température s'est entièrement normalisée. Chez la plupart des malades -du groupe de malades atteints de rhumatisme avec affection du coeur et des articulations, les phénomènes de polyarthrite ont disparu au dixième-douzième jour, les douleurs cardiaques ont diminué, les indices de I 'ECG se sont améliorés; l'extrasystolie a disparu, les indices de l'hypoxie du myocarde ayant diminué. L'amélioration clinique marquée a eté accompagnée par une dynamique positive des données paracliniques : : disparition du leucocytose, diminution de la vitesse de sédimentation d'érythrocytes jusqu'à la norme, tendance marquée à l'augmentation de la teneur en albumine et normalisation du niveau des fractions T dans le sang. Simultanément, avec une action favorable du médicament de l'invention sur les réactions de phases critiques et les fonctions du système cardio-vasculaire, on a noté une amélioration de l'étant neurologique : diminution de l'asthénie et de l'irritabilité chez les malades atteints de rhumatisme. Un effet curatif marqué a été observe dans 80 % des cas (61 sur 76 malades chez les malades souffrant de rhumatisme) et dans 68 % des cas (61 sur 89) chez les malades atteints d'arthrites de diverses étiologies. La même action (65 %) a été exercée par le médicament dans les cas d'arthrose, de spondylose et d'aggravation de la pneumonie interstitielle chronique. Les essais cliniques amènent à conclure à la bonne tolérance du médicament. L'utilisation de ce médicament n'a pas montre d'influence négative sur la composition du sang périphérique, mais par contre, on a noté une action normalisante sur la teneur en leucocytes s diminution jusqutà la norme dans le cas de leucocytose et augmentation dans le cas de leucopénie comme en témoignent les données résumées dans le tableau I ci-après. TABLEAU I. Quantité de Numéro Hb, Unités Erythrocytes, leucocytes d'après avant/ millions, en milliers leur ordre après. avant/après. avant/après. 1 79/79 4,650/4,190 4400/6200 2 81/84 5,040/4,330 6000/8700 3 76/79 4,o50/4X780 8900/5400 4 72/76 4,500/7,720 8500/6250 5 ó6/74 3,650/4,260 5800/5650 6 78/74 4,270/4,210 5100/5750 7 74/77 4,520/4,300 5000/5700 8 71/70 3,660/4,ooo 3800/4700 9 69/70 3,500/3,900 5000/10000 10 71/76 3,980/4,430 360Q/4200 11 65/72 3,540/4,250 6800/7100 12 67/62 4,418/3,750 7450/7000 13 60/64 4,000/4,180 14 7972 4,300/4,000 5750/5600 15 "-" " fi 4600/5500 16 "-" "-" D'après la nature de son action, le médicament de l'invention se distingue de certains produits médicamenteux utilisés dans le traitement des affections inflammatoires. Les essais expérimentaux précités montrent que ce médicament est plus actif que l'acide acétylsalicylique (voir tableau II). TABLEAU Il. Activité relative Acide Médicament Type acétyl- de d'action Méthode expérimentale salicylique l'invention Anti- Oedème de la patte des inflammatoire souris sdû à l'Aérosil (essai aigu) 1 3,2 Oedème de la patte des rats dû a' l'Aérosil (essai subaigu) 1 30,0 Analgésique Irritation douloureuse de la patte des rats par le courant électri que 1 15 Brdlement de-la queue des souris t 9 e Convulsions" acétiques chez les souris 1 3,5 Antipyrétique Fièvre de levure chez les rats 1 3 Hyperthermie à la phénaminè chez les souris t 2,5 Indice Rapport entre la toxicité thérapeutique aiguë (DL50) et l'action anti-oedémateuse (DE50) chez les souris par voie orale 1 2 Comme le montre le tableau II, le médicament de l'invention surclasse l'acide acétylsalicylique par tous les aspects fondamentaux de l'action. De plus, le médicament se distingue avantageusement par sa-valeur double d'activité thérapeutique. La comparaison de l'effet anti-inflammatoire du médicament de l'invention d'après le test de ltoedeme inflammatoire à la carraghénine avec les données décrites dans la littérature, a mis en évidence une grande activité anti-inflammatoire de ce médicament comparativement au salicylate de sodium, à la butadione, à l'acide méphénamique (Ponstan) et au Brufen. Le médicament de l'invention se distingue avantageusement de la butadione, de l'indome,thacine, du Brufen, de l'Ibuprofène, de l'acide acétylsalicylique et des autres produits anti-inflammatoires non stéroïdes étant donné que conformément aux données expérimentales, il n'exerce pas d'action nuisible sur la membrane muqueu- se de l'estomac et de l'intestin tant à des doses conventionnelle- ment thérapeutiquesqulà des doses les dépassant de dix et de vingt fois après une administration unique et au cours d'une administration prolongée (pendant quatre mois). En se basant sur ces données expérimentales, le médicament a été utilisé en clinique pour le traitement de malades atteints de polyarthrite chronique accompagnée d'une pathologie du tractus gastro-intestinal, affection ulcéreuse du duodénum en stade de rémission. Le traitement au médicament de l'invention n'a provoque aucune aggravation de l'ulcère chez les malades. La réaction des fèces pour la détermination du sang éventuellement présent a été négative chez tous les malades. Pour ces raisons, et compte tenu d'une bonne tolérance du nouveau médicament, celui-ci peut âtre utilisé par des malades présentant des affections concomitantes des organes du système digestif, qui sont contre-indiquées pour la majorité des agents anti-inflammatoires. La comparaison des propriétés pharmaeothérapeutiques du médicament de l'invention et du Brufen montre par l'expérience que le médicament de l'invention est de une fois et demie à deux fois moins toxique que le Brufeu; à la différence do Brufen, il a une action antibactérienne modérément marquée; lors de l'emploi de doses de deux à trois fois inférieures, le médicament manifeste dans le cas d'affections rhumatismales une activité thérapeutique à peu près égale à celle du Brufen. Contrairement au Brufen,- le médicament de l'invention est indiqué également dans les oéphalal- gies. Les incidents secondaires dus à l'utilisation du médicament de l'invention sont plus rares : gene dans la région épigastrique (dans 1,6 % des cas) et dermatite médicamenteuse (2,4 % choz les malades présentant une sensibilité élevée aux médicaments. Ces phenomènes ont rapidement disparu après l'arrêt du traitement au médicament. Le Brufen provoque de la dyspepsie, des hémorragies gastro- intestinales, du bronchospasme, de la thrombocytopénie, des trou- bics mentaux, une aggravation de la cholécystite (11-15 03, des douleurs abdominales et des céphalalgies (11 %), des phénomènes allergiques (6-8 %). Le médicament de l'invention est administrable sous forme de comprimés. Il peut-être également appliqué sous forme d'aérosols et d'onguents. Conformément à l'invention, ce médicament contient de préfé- rence, à titre d'excipient pharmaceutique, l'amidon. La teneur en principe actif d'un comprimé est de 0,1 à 0,2 g. Le médicament est prescrit par voie orale à raison d'un à deux comprimés ou une prise (0,1 à 0,2 g), trois fois par jour avant les repas. Le traitement du rhumatisme et de la polyarthrite est de longue durée et s'effectue par cures mensuelles et cures d'un mois et demi. La dose journalière maximale est de 0,6 g. On n'a pas déterminé de contre-indications à l'utilisation du médicament de l'invention. La préparation des formes pharmaceutiques du médicament est réalisée par des procédés connus. Le principe actif du médicament de I'invention, le 2,2,2trichloro-1-(2-triazolylamino)-éthanol peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 2-aminothiazole et d'hydrate de chloral finement broyés, pris en quantités équimolaires, est soigneusement trituré et chauffé à une température de 70 G pendant deux heures. On dilue la masse réactionnelle à l'eau acidulée par de l'acide chlorhydrique pour épuiser les produits n'ayant pas réagi. Le produit restant insoluble dans l'eau est recristailisé dans un solvant approprié, par exemple dans l'isopropanol, le chloréthane, etc. - REVENDICATIONS. 1 - Médicament à action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, du 2,2,2-trichloro-1-(2-thiazolylamino)-éthanol de formule en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'il contient, à titre d'excipient pharmaceutique pour comprimés, de l'amidon. 3 - Médicament suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,1 à 0,2 g par comprimé.