Brevet FR2424274A1 — publié le 19791123

La presente invention est relative a de nouveaux thioxanthènes ainsi que leurs sels addition d'acide et leurs sels d'ammonium quaternaires, ces composés possèdant des propriétés thérapeutiques précieuses, ainsi qu'à des procédés pour la prepa- ration de ces composés, de compositions pharmaceutiques les contenant et leurs applications. L'invention vise en premier lieu les thioxanthenes répondsnt a la formule générale ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium. Dans la formule précédente (I), X est choisi entre l'hydrogène, les alkyle inférieurs (par exemple le méthyle, l'ethy- le, le propyle, l'isopropyle,le butyle et le pentvle), les halogènes (F,Cl,Br ou I), -CF3, -c-n -S02-R1 et -S02-N(R1)2 , dans lesquelles R1 représente un alkyle inférieur; Y est choisi entre llhydrogene et le fluor ; la ligne en traits interromsus dans le cycle A représente une liaison facultative, clest à dire que le cycle A peut être choisi entre un cycle cyclohexane et un cycle cyclohexène, et Am représente un groupe choisi entre ceux de formule dans lesquelles Z représente n n est choisi entre 1,20u 3;R est choisi entre l'hydrogène, -OH, dans laquelle R4 représente un alkyle inférieur et R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement choisi entre l'hydrogène, un halogène et -CF3. Les classes de thioxanthènes préférées selon l'invention sont celles dans lesquelles Am réprésente un groupe de formule dans laquelle Z, n et R ont les significations précédentes. On peut préparer les composés de formule (I) par l'une des méthodes I et II suivantes METHODE I On fait réagir un composé de formule avec un composé de formule H - Am (III) dans lesquelles X,Y,Am et la ligne en traits interrompus dans le cycle A ont les significations précédentes tandis que T représente un atome ou un groupe réactif choisi entre les halogènes (Cl,Br ou I) et les groupes sulfonyloxv organiques (par exemple méthylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy). La réaction est habituellement réalisée dans un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone , la méthyléthylcétone,le tétrahydrofurane , le dioxane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, le xylène, la diméthyl formamide , le diméthylsulfoxyde ,la triamide hexaméthylphosphorique ou la N-méthylpyrrolidone, en présence d'un accepteur d'acide tel que le carbonate acide de sodium , le carbonate acide de potassium , le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de lithium, le carbonate de calcium, la soude, la potasse ,l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tertio-butoxyde de sodium, l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, le triéthylamine ou la pyridine, et si on le désire en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium, à une température de 10 à 2000C pendant une période d'environ 30 mn à plusieurs jours. METHODE II On procède à la réaction avec déshydratation d'un composé de formule avec un composé de formule (III) preclte puis un re alise la réduction du composé résultant de formule dans lesquelles X,Y ,Am et la ligne en traits interrompus du cycle A ont les significations précédentes. La réaction avec déshydratation est habituellement réalisée dans un solvant inerte tel que ceux mentionnés dans la méthode I et de préférence le benzène, le toluène et le xvlène, en présen- ce d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-toluène sulfonique à une temnerature allant de la température ambiante au point d'ebullition du sol vant employé, pendant une période de plusieurs heures àplusieurs jours. L'étamine intermédiaire de formule (V) teut être iso lée et purifiée par des procédés classiques tels que la distillation, la recristallisation ou la chromatographie. Cet isolement n'est cependant pas toujours necessaire. La réduction peut être une réduction catalytique ou chimique. La réduction catalytique est réalisée sur un métal (par exemple le palladium, le platine, le rhodium, le nickel, le ruthenium ou le cobalt) sur un support (par exemple les charbons actifs, l'alumine, du sulfate de barium, du carbonate de calcium ou du carbonate de strontium ) dans un solvant inerte tel que ceux mentionnés pour la méthode I. La durée de réaction dépend des conditionsréactionnelles telles que la pression et la température et plusieurs heures sont nécessaires à température ambiante et sous pression atmosphérique. La réduction chimique est réalisée par emploi d'acide formique (ou un de ses dérivés) ou d'un hydrure métallique complexe. La réduction par l'acide formique est habituellement réalisée par addition d'acide formique à un composé de formule (V) et le maintien du mélange résultant à température élevée. La réduction par emploi d'un hydrure métallique complexe-est réalisée dans un solvant inerte tel que ceux mentionnés dans la méthode I à une température d'environ 0 C jusqu' au point d'ébullition du solvant employé pendant une période de plusieurs minutes à environ 10 heures. 1'hydrure métallique complexe peut être par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de bore (par exemple le borane ou le diborane) et le NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2, ainsi qu'une combinaison par exemple d'hydru- re d'aluminium et de lithium avec le chlorure d'aluminium ou de borohydrure de sodium avec le chlorure d'aluminium. Dans le cas où il existe une double liaison dans le cycle A, il est préférable d'utiliser la réduction chimique. Les thioxanthènes selon l'invention auvent être présents sous forme d'isomères optiques, de diastéréoisomères, d'isomères configurationnels ainsi que leurs mélanges. On teut séparer un mélange des isomères si on le désire de la manière classique en isomères individuels. Les composés de formule (I) peuvent être convertis en sels d'addition d'acide avec divers acides organiques et miné raux (par exemple les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique ,nitrique ,phosphoriques, maléique , fumarique , succinique citrique ou tartrique ) ainsi qu'en sels d'ammonium quaternaires avec le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle , l'iodure de méthyle ,le bromure d'éthyle etc... Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des effets dépressifs sur le système nerveux central qui sont à la fois puissants et prolongesten particulier des actions sédatives) tel que l'effet anti-apomorphine, l'accélération du métabolisme de la norepinephrine, la potentialisation de la narcose au chloroprothixène ou de la narcose à l'hexobarbital, des effets anti-méthamphétamine , un effet sur l'activité locomotrice-spontanée , un effet sur la répon- se au manque conditionné , un effetatténuateur, une action inductrice de lentes ondulations sur l'électroencéphalogramme spontané et une perte du réflexe de redressement.Ainsi, l'invention vise les compositions pharmaceutiaues contenant un composé de formule (I) ou un de leurs sels , en combinaison avec un support ou véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable , ce compose étant présent en quantité thérapeutiquement efficace. Propriétés Pharmacologiques 1. Composés $soumis aux essais A : dimaléate de 4 [4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] -2 '-trifluo- rométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène], mélange des isomères configurationnels de l'exemple 1. B : dimaléate de 4-[4-(2-hydroxyéthyl(-1-pipérazinyl]-2'-tri- fluorométhyl-spiroEcyclohexane-l,9'-thioxanthèneg, isomère configurationnel B de l'exemple 1. C : semi-fumarate de 4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-2'-tri fluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] D : dimaléate de 4-[4-(2-(2-oxo-3-oxazolidinyl)éthyl)-1-pipéra- zinyl]-2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthè ne] E : dimaléate de 6'-fluorof-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]- 2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] F : semi-fumarate de 6'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]- 2'-trifluorométhyl-spiro-[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] Halopéridol (comparaison) : 1- [3-(p-fluorobenzoyl)propyl] -4-(p chlorophényl) -4-pipêridinol Pimozide (comparaison) : 1-[1-(4,4-bis(p-fluorophényl)butyl)-4pipéridyl]-2-benzimidazolinone Flupenthixol (comparaison) : 9-L3- (4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazi- nyl)propylidène]-2-trifluorométhyl-thioxantène. 2. Animaux Les animaux utilisés sont des souris de souche d-d pesant 20-25g et des rats de race Wistar pesant 150-200d. 3. Méthodes et Résultats (a) Effet anti-apomorphine Cet essai est conduit essentiellement conformément à la méthode décrite par Paul A.J.Janssen et al dans "Arzneimittel-Forschung" vol. 17,841 (1967). Onutilise des groupes de 7-14 rats femelles chacun. Le composé essai est administré par voie orale 1 à 24 heures avant le traitement par le chlorhydrate d'apomorphi ne (1,25mg/kg i.v.). Cinq et vingt minutes après le traitement à l'apomorphine, on examine respectivement pendant 20 minutes les effets du composé essayé sur le comportement rongeant. La ED50 clest à dire la dose efficace à 50% est déterminée sur la base du taux inhibiteur maximum. Les résultats sont réunis au tableau I dans lequel la ED50 est exprimée en termes de la base. TABLEAU I COMPOSE D'ESSAI ED50 mg/kg p.o. A 0,075 B 0,043 C 0,089 D 0,070 E 0,067 F 0,045 Halopéridol 0,45 Pimozide 0,25 Flupenthixol 0,186 On a examiné l'effet anti-apomorphine en ce qui concerne son maintien, à la dose égale à la ED50 obtenu par le procédé précédent.Les résultats sont réunis au tableau Il ci-après. TABLEAU II hr Composé 1 3 6 18 24 48 72 96 120 144 168 essayé (ED50 mg/kg) A (0,075) 0 7,1 14,3 42,9 64,3 14,3 0 B (0,043) 0 14,3 35,7 14,3 0 C (0,089) 0 28,6 42,9 35,7 7,1 0 D (0,070) 0 42,9 7,1 0 E (0,067) 53,6 57,1 50,0 39,3 35,7 21,4 7,1 F (0,045) 42,9 57,1 53,0 46,5 35,7 14,7 14,7 Haloperidol (0,45) 57,1 50,0 21,4 14,3 7,1 Pimozidé (0,25) 57,1 35,7 7,1 Flupenthixol (0,186) 14,3 35,7 57,1 35,7 7,1 (b) accélération du métabolisme de la Norepinephrine On estime le métabolisme de la norépinéphrine chez la souris en mesurant le contenu en 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol (MHDG) conformément à la méthode décrite Dar J.L.Meek et Al dans "Jour nal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" vol 184,570 (1973). On sacrifie des souris par décapitation une heure après le traitement par la probénécide (200 mg/kg i.p.). Le composé d'essai est administré ortalement 5 heures avant la probénécide. Le cerveau complet est immédiatement prélevé et soigneusement lavé avec une solution saline pour éliminer le sang. On réunit les cerveaux de trois souris et on les congèle sur de la glace sèche puis on les conserve à -80 C pour des déterminations biochimiques ultérieures. Le MHPG est soumis à l'essaipar la technique de chromatographie en phase gazeuse conforme à la méthode décrite par C.Braestrus dans "Analytical Biochemistry" vol. 55, 420 (1973) et la ED30 dose efficace pour provoquer l'accroissement du métabn'isme de la norepinéphrine de 30%, est déterminée. Les résultats sont réunis au tableau III dai.s lequel la ED30 est exprimée en termes de la base. TABLEAU III Composé d'essai ED30 mg/kg p.o. A 0,29 B 0,20 Halopéridol 2,5 Pimozide 25 Flusenthixol 5,14 (c) Potentialisation de la narcose au Chlorprothixène On utilise des groupes de 7 souris mâles chacun. Les animaux sont placés dans une boîte maintenue à 260C. Le composé d'es- sai est administré oralement 1 à 6 heures avant le traitement par une dose subnarcotique de chlorhydrate de chlorprothixêne (25 mg/kg p.o.) . Le réflexe de relèvement est essayé une heure après le chlornrothixène. On calcule la PD50 par la méthode des probits, comme étant la dose qui provoque la perte du réflexe de redressement pendant plus de 3 secondes dans la moitié du nombre des animaux.Les résultats sont réunis au tableau IV dans lequel la PD50 est exprimée en quantité de base TABLEAU IV Composé d'essai DD50 mgXkg p.o. A 0,34 B 0,48 E 0,06 Halnpéridol 13,89 Flupenthixol 3,13 Compte tenu des essais précédents, ainsi que d'autres, on considère que les comnosés selon l'invention, représentés par la formule (I) sous forme de base ou de sel, sont utiles comme drogues antipsychotiques, anti-anxiété, sédatives, inductrices de sommeil, potentialisatrices de l'anesthésie et analogues, sos forme d'une préparation pharmaceutique avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable classique et convenable sans causer d'effet secondaire fâcheux au patient. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre toutes formes classiques telles que comprimés, capsules, granulés ou poudres. Les composés selon l'invention sont très stables en solution aqueuse et on peut donc également les utiliser sous forme de solutions injectables. On donne ci-après un exemple de formulation quand un composé selon l'invention et administré à des fins pharmaceutiques (a) On prépare des comprimés ayant les compositions suivantes Comprimés à Comprimés à Comprimés à 0,5 mg 1,0 mg 5,0 mg Composé(I) ou son sel 0,5 mg 1,0 mg 5,0 mg Lactose 48,1 47,6 43,6 Cellulose microcristalline 25,0 25,0 25,0 Amidon de maïs 20,0 20,0 20,0 Méthyl cellulose 0,4 0,4 0,4 Talc 6,0 6,0 6,0 TOTAL 100 mg 100 mg 100 mg (b) on prépare des solutions injectables (lmg/2 ml ou 5 mq/2ml) à partir des compositions suivantes Composé (I) ou son sel 0,05% 0,25% Glucose 5% 5% Eau pour injection quantité suffisante pour arriver à 2 ml La dose du composé (I) ou de son sel pour des adultes humains est habituellement de l'ordre de 1 à 10 mg par jour pour l'ad ministration orale, en dose unique ou fractionnée mais elle peut varier selon l'âge, le poids de corps et/ou la gravité de l'état à traiter ainsi que de la sensibilité aux médica ments. On comprendra mieux l'invention en se référant aux exemples suivants donnés âtitre non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1 On chauffe en agitant pendant 12 heures tout en éliminant l'eau formée un mélange de 6,5g de 2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane- 1-9'-thioxanthène]-4-one, 5, 0g de N- (2-hydroxyéthyl) pipérazine, une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique et 40 ml de toluène. On chasse ensuite le toluène sous pression réduite. Le résidu (c'est à dire le 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2'trifluorométhyl-spiro[3-cyclohexène-1,9'-thioxanthène]brut) est dissous dans 70 ml de méthanol tandis que l'on ajoute goutte à goutte 7,2g de borohydrure de sodium et que l'on soumet le mélange ge au reflux pendant 30 mn. On chasse le méthanol et on ajoute au résidu une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on l'ex- trait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le solvant.On obtient ainsi le 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2'-trifluorométhyl-spiro [cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. Ce produit est un mélange des isomères configurationnels.On obtient le dimaléate correspondant en ajoutant -ane solution d'acide maléique dans leméthanol à une solution de la base dans l'acétone et il fond à 1910C avec décomposition. On obtient l'isomère A sous forme de cristaux blancs avec recristallisation répétée du mélange de base libre ci-dessus dans l'adétone et il fond à 174-175 C. Le dimalétate de l'isomère A se présente sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 1990C (décomposition).On recueille l'isomère B sous forme de cristaux blancs dans la solution acètonique obtenue après séparation de l'isomère A et il fond à 161-162 C après recristallisation répétéedans la liqronne. Le dimalétate de l'isomère B se présente sous forme de cristaux blancs ayant un oint de fusion de 1940C(dé- composition). EXEMPLE 2 On chauffe à 650C-700C en agitant pendant 3 heures un mélange de 0,9g de 4-chloro-2'-fluoro-spiro[2-cyclohexène -1 ,9'-thioxanthèneD 0,37g de N-(2-hydroxyéthyl)pipérazine, 0,39g de carbonate de notas- sium, 0,47g d'iodure de potassium et 15 ml de diméthyl formamide. On ajoute de l'eau mélange réactionnel et on extrait l'huile séparée au benzène. Onsèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant. On transforme la base libre ainsi obtenue en maléate par la méthode classique pour obtenir le dimaléate de 2'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-spiro[2-cyclohe xène-1,9'-thioxanthène7 , fondant à 1570C avec décomposi- tion. EXEMPLE 3 On soumet au reflux avec agitation pendant 92 h un mélange de 5,6g de 2'-fluoro-4-(p-tolylsulfonyloxy)-spro Lcyclohexane-1 r9 ' thioxantheni 1,6g de N-(2-hydroxyéthyl)pipérazine, 17g de carbonate de potassium, 2,0g d'iodure de potassium et 25 ml de toluène. Après refrdidissement, on ajoutede l'eau au mélange réactionnel. On sépare la couche toluènique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre,puis on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme-méthanol (9:1). On obtient ainsi 2'-fluoro-4-[4-(2hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-spiro [cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. On obtient le dimaléate correspnndant sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 1530C (décomposition). EXEMPLE 4 On agite à650C pendant 90 h 7,9g de 2'-chloro-4-méthylsulfonyloxy-spiro [cyclohexane-1,9'-thioxanthène] , 5,0g de 5-chloro-1-(4pipéridyl)-2-benzimidazolinone, 2,7g de carbonate de potassium, 3,2g d'iodure de potassium et 50 ml de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel jusu'à la température ambiante et on le verse dans de l'eau glacée. On dissous le précinité dans du chloroforme. On lave la solution à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme t de méthanol (9:1).On obtient ainsi le 2'-chloro-4-[4-(5-chloro-2-oxo-1-benzimidazolinyl)- pipéridino]-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxantène] Le chlorhydrate correspondant se présente sous forme de cristaux fondant à 2930C avec décomposition. EXEMPLE 5 On soumet au reflux en agitant pendant 92 h un mélange de 4,0g de 2'-chloro-4-méthylsulfonyloxy-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxantène], 2,5g de 4-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-4-pipéridinol, 1,2g de carbonate de potassium, 1,5g d'iodure de potassium et 20 ml de toluène. On lave la couche toluènique à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le toluène.On purifie de résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme-méthanol (9:1). On obtient ainsi le 2 '-chloro-4- [4-(4-chloro-3-triflurométhyl- phényl)-4-hydroxypipéridino]-spiro [cyclohexane-1,9'-thixanthène]. Le chlorhydrate correspondant se présente sous forme de cristaux blancs fondant à 2790C avec décomposition. EXEMPLES 6 à 29 En utilisant le processus des exemples précédents mais en remplaçant les matières de départ par les quantités équivalentes des matières de départ appropriées, on obtient également les composés ci-après: (6) semi-fumarate de 4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-2'-trifluoro méthyl-spiro [cyclohexane-1,9'-thioxantène] P.F. 2400C (décomposi- tion; (7) dimaléate de 4- [4-(3-hydroxypropyl)-1-pipérazinyl] -2'-trifluo rométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]hémihydrate. P.F. 1830C (déc mposition,' (8) dimaléate de 4- [4-(2-(2-oxo-3-oxazolidinyl)éthyl)-1-pipérazi- nyl]-2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] P.F. 1850C (décomposition). (9) 4-[4-(2-(3-méthyl-2-oxo-1-imidazolidinvl)éthvl)-1-pipérazinyl-2' trifluoromethyl-spiroUcyclohexane-1,9t-thioxanthene3. (10)dimalétate de 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-spiro[cyclo hexane-1,9'-thioxanthène]hémihydrate, P.F. 167-169 C. (11) chlorhydrate de 2'-éthyl-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] (1/4 hydrate), P.F. 2790C (décomposition). (12) 2'-éthyl-4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-spiro[cyclohexane-1,9' thioxanthène P.F. 181-1840C (13)dimaléate de 2'-chloro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] (1/4-hydrate) P F. 1770C (décomposition). (14)semi-fumarate de 2'-chloro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino] spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène], P.F. 256 C (décomposi tion. (15) semi-fumarate de 2'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino] spiro[cyclchexane-1,9'-thioxanthène]. P.F. 250 C (décomposition). (16)dimaléate de 6'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2' trifluorométhyl- spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène], P.F. 187 C (décomposition) (17)semi-fumarate de 6'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-2' trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène], P.F. 244 C (décomposition). (18)dimaléate de 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2'-méthylthio spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène], P.F. 182 C (décompeeition). (19)dimaléate de 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2'-méthyl sulfonyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène], P.F. 154-156 C. (20)4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-2'-méthylsulfonyl-spiro [cyclo hexane- 1,9 '-thioxanthènej ,P.F. 216-218 C (21)dimaléate de 2'-diméthylsulfamoyl-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-@@pipé- razinyl]-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] hémihydrate, P.F. 1860C (décomposition). (22) dimaléatede 2'-chloro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-spi ro[2-cyclohexene-1,9'-thioxanthène], P.F. 163 C (décomposition). (23) dimaléate de 2'-chloro-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-spiro [cyclchexane-1,9'-thioxanthène], P.F, 193 C (décomcosition). (24) dimaléate de 4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-2'-triflnorométhyl- spiro[cycloro-1,9'-thioxanthène] , P. F. 1950C (décomposi- tion). (25) chlorhydrate de 2'-chloro-4-[4-(5-chloro-2-oxo-benzimidazo- linyl)pipéridino]-spiro-[2-cyclchexène-1,9'-thioxanthène] P.F. 2900C (décomposition (26) maléate de 4- [4-(5-chloro-2-oxo-benzimidazolinyl)piperidino] 2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène], P.F. 2230C (décomposition). (27) chlorhydrate de 2'-chloro-4-[4-(4-chloro-3-trifluorométhyl phényl)-4-hydroxypipéridino]-spiro[2-cyclchexène-1,9'-thio xanthène], P.F. 2610C (décomposition). (28) chlorhydrate de 2'-chloro-4-[1-(4-chlorophényl)-4-oxo-1,3,8- triazaspiro[4,5] décan-8-yl]-spiro[2-cyclohexène-1,9'-thio xanthène] P.F. 284 C (décomposition). (29) chlorhydrate de 2'-chloro-4-[1-(4-fluorophényl)-4-oxo-1,3,8- triazaspiro[4,5] décan-8-yl]-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxan thène]P.F. 289 C (décomposition). MATERIAUX DE DEPART Les matériaux de départ, à savoir les composés de formule (II) et (IV) qui doivent être utilisés dans la préparation des comnosés selon l'invention peuvent être préparés par des méthodes classi- ques décrites pales schémas réactionnels suivants Agent halogènant ou estérifiant Agent halogénant ou estérifiant : PCl5,-CH3C6H4SO2Cl,CH3SO2Cl etc... EXEMPLE DE PREPARATION A A 300 ml de tétrahydrofurane (THF) on ajoute 52,5q de tournures de magnésium et 4g de chlorure mercurique et on acrite le mélange sous atmosphère d'azote pendant environ 30 mn, à la suite de quoi on ajoute goutte à goutte sur une période d'environ 2 heures une solution de 174g d'éther chlorodiméthylique dans 300 ml de THF. Immédiatement après le début de la réaction, on refroidit le mélange à -s/-10 C et on maintient cette température pendant toute l'addition. A l'achève- ment de l'addition, on agite le mélange pendant 1 heure et on ajoute encore 1,3 litres de THF. Au réactif de Grignard,on ajoutepar portions 200 ml de 2-trifluorométhyl-thioxanthone sur une période de 30mn. On maintient la température du mélange à -5 - -100C pendant 30 mn puis à température ambiante pendant 30 mn et finalement on l'élève à 400C. On refroidit alors le mélange réactionnel et on le traite par une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange aqueux est extrait à l'acétate d'éthyle.On chasse le solvant de l'extrait et on distille le résidu Dour obtenir le 9-méthoxyméthylène-2-tri fluorométhyl-thioxanthène, bnuillant à 167 C sous 0,12 mmHg (au cours de la distillation, le 9-méthoxy-méthyl-2-trifluorométhyl-thioxan- thene-9-ol formé par la réaction est déshydraté en 9-méthoxyméthy Iène-2-trifluorométhyl-thioxanthène), On ajoute 140g de 9-méthoxyméthylène-2-trifluorométhyl- thioxanthène à 890 ml d'acide formique à 99% , à la suite de quoi on ajoute 61,5 ml d'acide sulfurique 2M à 700C et on agite le mélange pendant 2,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et cn extrait le mélange aqueux à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement à l'eau, avec une solution diluée de carbonate acide de sodium et à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.On chasse le solvant de l'extrait pour obtenir le 2-trifluorométhyl-thioxanthène-carbaldéhyde sous forme d'une huile visqueuse. La 2,4-dinitrophénylhydrazone de ce produit fond à 1940C avec décomposition. On soumet au reflux Pendant 1 heure,tout en éliminant l'eau qui se forme, un mélange de 102 q de 2-trifluorométhvl-thio- xanthène-9-carbaldéhyde, 50g de pyrrolidine et 500 ml de benzène. On lave ensuite le mélange réactionnel à l'eau froide et on le sèche puis onchasse le benzène pour obtenr la pyrrolidine-énamine de la 2-trifluorométhyl-thioxanthène-9-carbaldéhyde. On fait réagir ce produit, sans purification, avec 35g de méthyl-vinyl-cétone dans 450 ml de benzène sous reflux et sous atmosphère d'azote. Après 65 heures, on ajoute 75 ml d'acide acétique, 37,5g d'acétate de sodium et 75 ml d'eau et on agite le mélange sous reflux pendant 4 heures. On lave le mélange réactionel successivement à l'eau puis avec une solution aqueuse au carbonate acide de sodium et on le sèche puis on ajoute 20g d'acide p-toluène sulfonique à la solution benzènique. On agite le mélange sous reflux pendant 5 heures tout en chassant l'eau qui se forme. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau et séché puis le benzène est chassé. On cristallise le résidu huileux dans un mélange de n-hexane et d'éthanol pour obtenir la 2' -trifluorométhyl-spiro 2-cyclohexène-1 '9' -thioxanthè- ne]-4-one, fondant à 100-1020C. A ne solution de 10s de 2'-trifluorométhyl-spiro2 cyclohexène-1,9'-thioxanthène]-4-one dans 200 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 4g de palladium à 10% sur carbone et de l'hydrogène est introduit à 600C pendant 12 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on ajoutede l'eau au filtrat. On rend la solution aqueuse alcaline par du carbonate de potassium et on l'extrait au benzène. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche puis on chasse le benzène. On cristallise le résidu huileux dans l'éthanol et on recristallise le produit brut dans l'éthanol pour obtenir la 2'-trifluorométhyl-spiro-Ccyclohexane-1,9'-thioxanthène7 4-one, fondant à 115-117 C. On prépare d'une manière analogue les composés suivants: (a) spiro[2-cyclohexène-1,9'-thioxanthène]-4-one, P.F. 173-175 C (b) 2'-éthyl-spiro[2-=cyclohexène-1,9'-thioxanthène] -4-one , P.F. 126-127 C (c) 2'-chloro-spiro[2-cyclohexène-1,9'-thioxanthène] -4-one, P.F. 122-1240C (d) 2'-fluoro-spiro[2-cyclohexène-1,9'-thioxanthène]-4-one, P.F. 135-1360C (e) 6'-fluoro-2'-trifluorométhyl-spiro[2-cyclohexène-1,9-thioxanthène]-4-one, P.F. 100-102 C (f) 2' -méthylthio-spiroE2-cvclohexène-1r 9 '-thioxanthène3 -4-one, P.F. 100-1020C (g) 2'-méthylsulfonyl-spiro[2-cyclohexène-1,9'-thioxantène]-4-one, P.F. 158-1600C (h) 2'-diméthylsulfamoyl-spiro[2-cyclohexène-1,9'-thioxnthène]-4one, P.F. 176-1780C (i) spirorcyclohexane-l , 9'-thioxanth -4-one P.F. 156-1570C (j) 2'-éthyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] -4-one , P.F. 95-970C (k) 2'-chloro-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]-4-one P.F. 111-113 C (1) 2'-fluoro-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]-4-one P.F. 116-118 C (m) 6'-fluoro-2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]-4-one P.F. 145-147 C. (n) 2'-méthylthio-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]-4-one, 2,4dinitrophénylhydrazone P.F. 118-1200C (o) 2'-méthylsulfonyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]-4-one P.F. 197-199 C (p) 2'-diméthylsulfamoyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]-4one P.F. 150-1520C EXEMPLE DE PREPARATION B On ajoute 2,6g de borohydrure de sodium à une suspension de 20g de 2-fluoro-spiro[2-cyclohexane-1,9'-thioxanthène] -4-one dans 250ml d'éthanol et on agite le mélange à température ambiante pendant une heure. On chasse alors l'éthanol. On ajoute de l'veau au résidu et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche puis on chasse le chloroforme pour obtenir le 2'-fluoro-spiro[2- cyclohexène-1,9'-thioxanthène]-4-ol sous forme d'une huile visqueuse. On utilise ce produit vans purification dans la réaction suivante. TLC(benzène): Rf : 0,1. On ajoute 6,3g de pentachlorure de phosphore à 50 ml de benzène, puis une solution de 8,9g de 2'-fluoro-spiro[2-cyclohexène-1,9' thioxanthène]-4-ol dans 50 ml de benzène, goutte à goutte, et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure.On verse alors le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange aqueux par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche et on chasse l'acétate d'éthyle pour obtenir le 4-chloro-2'-fluoro-spiro[2-cyclohexène-1,9'-thioxanthène]sous forme d'une huile visqueuse.TLC(benzène) : Rf 0,8. Onprépare les composés suivants d'une manière analogue (a) 2'-4dichloro-spiro[2-cyclohexène-1,9'-thioxanthène], huile visqueuse ; TLC(banzène) : Rf 0,8 (b) 2'-chloro-4-méthylsuflonyloxy-[spiro cyclohexane-1,9'-thioxanthène], huile visqueuse ; TLC (benzène) : Rf = 0,5 (c) 2'-chloro-4-(p-tolylsulfonyloxy)-spiro[cyclohexane-1,9'-thio xanthène3, huile visqueuse ; TLC (benzène) : Rf = 0,5. Bienque 'a présente invention ait été décrite en détail à propos d'un certain nombre d'exemples, il est bien entendu que des modifications et variantes équivalentes pourront lui etre apportées sans que l'on s'écarte du cadre des revendications ci-après. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composes chimiques de la série des thioxanthènes, caractérisés par la formule générale dans laquelle X est choisi entre l'hydrogène, les alkyle inférieurs, les halogènes, -CF3, -S-R, -SO2-R et -SO2-N(R)2, dans lesquelles R1 représente un alkyle inférieur; Y est choisi entre l'hydrogène et le fluor ; la ligne en traits interrompus dans le cycle A représente une liaison facultative, c'est à dire que le cycle A peut être choisi entre un cycle cyclohexane et un cycle cyclohexène, et Arn représente un croupe choisi entre ceux de formule dans lesquelles Z représente N - ou CH-: n est choisi entre 1,2 ou 3; R est choisi entre l'hydrogene,-OH, dans laquelle R4 représente un alkyle inférieur et RL et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement choisi entre l'hydrogène, un.halogène et -CF3, ainsi que leur sels d'addition d'acidespharmaceutiquement ac ceptables et leurs sels d'ammonium. d 2.Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, la formule I, Am représente un groupe de formule : dans laquelle Z , n et R ont les significations précédentes. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con siste en le 4 -[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2'-triflu- Orométhyl-spiro[-cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con siste en le 2'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 5. Compose selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-[4-(2-hydroxyéthyl)piéridino[-2'-trifluoro methyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 6. Compose selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con siste en le 4-[4-(3-hydroxypropyl)-1-pipérazinyl]-2'-trifluoro méthyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 7. Composé selon la revendication 1, caractris6 en ce qu'il con siste en le 4-[4-(2-(2-oxo-3-oxazolidinyl)éthyl)-1-pipérazi nyl]-2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2'-chloro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]- spiro[cyclohexne-1,9'-thioxanthène]. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2'-chloro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-spiro- [cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 6'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2 trifluorométhyl-spiro-[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. il 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 6'-fluoro-4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-2'- trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 12. Compose selon la revendication1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-[(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2'-méthyl thio-spirpo-[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]: 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] -2'-méthyl sulfonyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-[4-(2-hydroxyéthyl)pipéridino]-2'-méthylsul : fonyl-spiryclohexane-1,9 . j 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2'-diméthylsulfamoyl-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1 pipérazinyl]-spiro-[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2'-chloro-4-[(4-méthyl-1-pipérazinyl)]-spiro Lcyclohexane-1,9 '--ioxanthènel. 17. Composé selon larevendication 1, caracterisé en ce qu'il consiste en le 4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-2-trifluorométhyl- spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2 '-chloro-4- [4-(5-chloro-2-oxo-1-benzimidazo- linyl)pipéridinio]-spiro-[cyclohexane-1,9'-thioxanthène]. 19. Composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il consiste en le 4- [4-(5-chloro-2-oxo-1-benzimidazolinyl)pipé- ridino]-2'-trifluorométhyl-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxan thène]. 20. Composé selon la revendication 1, caractéris6 en ce qu'il consiste en le 2'-chloro-4-[4-chloro-3-trifluorométhylphényl) 4-hydroxypipéridino spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthène] . 21. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2'-thloro-4-[1-(4-fluorophényl)-4-oxo-1,3,8- triazaspiro[4,5]-décan-8-yl]-spiro[cyclohexane-1,9'-thioxanthè ne 22. Procédé pur la préparation d'un thioxanthène de formule caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle T représente un atome ou groune réactif, avec un composé de furmale H - Am 23. Procédé pour la préparation d'un composé de formule caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de formule: 24. Compositions pharmaceutiques utiles comme médicaments anti psychotiques, anxiolytiques, sédatifs, somnifères, potentiali sateurs de l'anesthésie et analogues, caractérisés en ce qu'el les consistent en une quantité pharmaceutiquement active d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ! 21, associée à un véhicule pharmaceutique adapté à l'administra- tion orale ou injectable en vue de leur administration a des doses de 1 à 10 mgpar jour.