Brevet FR2428646A1 — publié le 19800111

La présente invention se rapport à des dérivés indoliques bromées sur le noyau aromatique et possédant le squelette éburnane, ainsi qu'a leurs procédés de synthèse et à leur utilisation comme médicament à l'état de base ou sous forme de sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Les bromo-10-oxo-16-éburnanes et les bromo-10-oxo-16-t 14,15- -éburnanes de l'invention qui peuvent être également qualifiés de bromo-lO- vincamones et de bromo-10-t 14,15-vincamones sont représentés par la formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent soit des atomes d'hydrogène (composé Ia. soit ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire (composé Ib). Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques- ou de racémiques. Toutes ces formes font partie de la présente invention. Le brevet français de la Demanderesse no 74 24507 décrit la synthèse d'éburnamonine lévogyre, dextrogyre et racémique à partir de vincamine optiquement active ou racémique. La réaction a lieu de présence d'une base dans un solvant organique, avec de bons rendements et en utili- sant des produits peu coûteux. Aucune synthèse générale de lthalogéno-éburnamonine n"a été relevée dans la littérature. La Demanderesse a constaté qu'un procédé analogue a celui décrit dans le brevet français n 74 24507 permet d'obtenir le bromo-10-oxo-16éburnane et le bromo-10-oxo-16-14,15-éburnane avec de bons rendements et sans racémisation. On utilise comme produit de départ les bromo-vincamines de formule générale II dans laquelle R1 et R2 représentent soit deux atomes d'hydrogène (composé IIa) soit ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire (composé IIb). Les bromo-lO-vincamines de départ de formule générale Il sont aisément obtenues à partir des vincadifformines correspondantes par bromation directe en milieu acide organique fort suivi d'une oxydation et d'un réarrangement. Ce procédé est décrit dans une demande de brevet français simultanée à la présente demande. Les composés de l'invention sont obtenus à partir des bromo-lO- vincamines (II) par action d'une base forte en suspension ou en solution dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction. On utilise de préférence un solvant tel qu'un alcool ou un solvant aromatique comme le xylène, le toluène, le benzène ou un mélange de plusieurs de ces solvants. Si on utilise un solvant capable de former un azéotrope avec l'eau, le milieu réactionnel peut être avantageusement rendu anhydre, avant l'addition de l'alcoolate, par reflux azéotropique à travers un séparateur d'eau. La base utilisée est de préférence un alcoolate de Na ou de K. L'alcoolate peut se trouver en quantité catalytique mais un à plusieurs équivalents peuvent etre présents dans le milieu réactionnel. L'alcoolate alcalin utilisé est de préférence le t-butylate de potassium ou le t-amylate de potassium. La réaction est effectuée entre 10 et 180 C, de préférence entre 70 ct 1100C. L'opération dure de 3 à 36 heures selon les conditions de la réaction et est effectuée sous atmosphère inerte (Ar, N2). Les bromo-10-oxo-16-éburnanes ainsi obtenues sont isolées par concentration, extraction à l'eau, passage dans un solvant organique non soluble à l'eau tel le chloroforme ou le chlorure de méthylène, et concentration pour fournir les produits cristallins avec des rendements supé rieurs à 80 . Ceux-ci peuvent etre ensuite recristallisés dans l'acétone, le méthanol ou l'éther éthylique. Ainsi qu'il a été indiqué, l'invention porte également sur les sels d'addition d'acides minéraux ou organiquesdes bromo-10-ox > 16-éburnane Ces sels d'addition peuvent provenir de la combinaison des composés de l'invention avec entre autres l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide tartrique ou l'acide phosphorique. L'invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. A titre d'exemple le composé de formule Ia a été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes. La substance de référence choisie a été la vincamine. Toxicité aiguë Le composé de l'invention, ainsi que la vincamine, a été adminis tré par voie intragastrique à des souris de souche Charles River. Les dose léthales 50 % (DL50) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Thérap. 1946, 96, 99). Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris. Des souris de meme sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en trois lots de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel. Un troisième lot comporte des animaux témoins c'est-à-dire ayant reçu uniquement le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel. Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique 15 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm Hg, correspondant à 5,25 % d'oxy gène) ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale, entraînent un accroissement du temps de survie et l'on peut donc exprimer par la dose efficace 50 % (DE50), la dose qui augmente de 50 % le temps de survie moyc des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus. Les effets obtenus avec le composé de l'invention, comparés à ce de la vincamine, sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I Administration p.o. DL50 (mg/kg) DE5o(mg/kg) DL50/DE50 Vincamine 970 200 5 Bromo-10-oxo-16-éburnane > 2000 25 > 80 D'après les essais, le composé possède une activité antianoxique supérieure à la vincamine pour des doses égales ou inférieures à la dose de vincamine. La dose efficace des composés de l'invention correspond à un meilleur indice thérapeutique que celui de la vincamine (DL50/DE50). Le composé de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent etre utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, comme sédatif, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs et des affections cardiocirculatoires ou cérébrovasculaires. Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de 6,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 200 mg de substance active selon l'affection. En vue de leur application thérapeutique, les composés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants etc. La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés. Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie. Les composés selon l'invention forment des sels d'addition avec les acides et à partir de ces sels, on peut former la base libre de manie classique en milieu alcalin. Ceci permet donc au départ d'un sel d'addition avec un acide toxique, de préparer la base libre et de l'utiliser telle quelle ou de former un nouveau sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissi ble. L'invention sera décrite en référence aux exemples qui suivent donnés uniquement à titre d'illustration de l'invention, sans caractère limitatif. Exemple I Synthèse du bromo-10-oxo-16-éburnane (composé Ia) à partir de la bromo-l0 vincamine (composé lIa) A une solution de 1,3 g (3 mmoles) de bromo-lO-vincamine dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute 0,40 g de t-butylate de potassium après avoir porté la solution à reflux sous argon à travers un séparateur d'eau DEAN STARK. Après 24 heures à reflux, la solution benzénique est concentrée sous vide jusqu'a un volume de 50 ml. On ajoute alors 200 ml d'eau distil et la phase aqueuse est épuisée par le chlorure de méthylène. Les extrait organiques sont lavés à l'eau, séchés (MgS04) et évapores à sec Le résid obtenu (1t05 g) cristallise dans l'acétone. Propriétés physiques du bromo-10-oxo-16-éburnane Pf. : 137,5-1390C &alpha;D = 300 (chloroforme; c=0,25) Spectre IR (KBr, cm ) : 1705 (C=0) Spectre W (méthanol, c= 15,09 mg/l) nm (log # ) 308(3,65), 304(3,59), 298-292 (plateau, 3,72), 275(4,04), 248(4,43) Spectre RMN (CDCl3, ppm, 6) : 8,25(d,J=8Hz,H12), 7,53(d,J=2Hz,Hg), 7,42 (d de d, J=8 et 2Hz,H11), 3,93 (s, H21), 2,63(s,2H17), 0,93(t,J=7Hz, 3H18). Spectre de masse M+ 372-374 calculé pour C1gH21N20Br. Exemple 2 Préparation du bromo-10-oxo-16-#14,15-éburnane (composé Ib) à partir de la bromo-10-A14,15-vincamine (composé IIb) A une solution de 1,2 g de bromo-10-A14,15-vincamine dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute 0,4 g de t-butylate de potassium et on porte le mélange à reflux sous azote. Après 24 heures, la réaction est complète. Le benzène est concentré sous vide jusqu a un volume de 50 ml. On ajoute alors 200 ml d'eau et on épuise par le chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés par MgS04, évaporés à sec. Le résidu (1 g) cristallise dans l'éther éthylique (0,6 g). Propriétés physiques du bromo-10-oxo-16-#14,15-éburnane Pf. = 113-115 C &alpha;D = + 54,5 (c=0,25; CHCl3) Spectre IR (KBr, cm ) : 1705 (C=0) Spectre W (méthanol, c= 15,42 mg/l) nm (log #) : 308(3,66), 305(3,63), 295(3,75), 275(4,03), 268(4,02), 249(4,41). Spectre RMN (CDCl3, ppm, 5) 8,27 (d,J=8Hz,H12), 7,60 (d,J=2Hz,H9), 7,45(dxd,J=8 et 2Hz,H11), 5,2-5,8 (m, H14+H15), 4,07 (s,H21), 2,77(s, 2H17), 1,00 (t,J=7Hz,3H18). Spectre de masse M+ (m/e) 370-372 calculé pour C19H19N20Br. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, le bromo-10-oxo-16-éburnane et le bromo-10-oxo-16- 14,15-éburnane de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent soit deux atomes d'hydrogène, soit une liaison carbone-carbone supplémentaire ainsi que leurs sels d'addition d'acides minéraux et organiques. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des sels d'addition avec des acides pharmacologiquemer admissibles. 3. Procédé pour la préparation de composés selon la revendicatic 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les bromo-vincamines correspondantes par un réactif basique dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. 4. Procédé suivant la revendication 3 caractérisé en ce que la base utilisée est un alcoolate de sodium ou de potassium tel que le t-butylate de potassium. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4 caractérisé en ce quR opère entre 10 et 180 , de préférence entre 70 et 110oC. 6. Procedé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le mélange réactionnel est porté à reflux du solvant pendant 3 à 36 heures. 7. Médicaments pour le traitement des états dépressifs et des affections cardiovasculaires ou résultant d'une insuffisance d'oxygénatior cérébrale ou comme sédatifs, caractérisés en ce qu'ils comprennent à titre de principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou 2 ou obtenu par le procédé d'une quelconque des revendications 3 à 6. 8. Médicaments suivant la revendication 7 sous la forme de compr més, de gélules ou de solutés injectables, dosés unitairement de 1 à 100 n de produit actif à prendre en une ou plusieurs doses journalières, évente lement en combinaison avec les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie.