Brevet FR2397408A1 — publié le 19790209

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés disubstitués en positions 3 et 5 d'oxadiazole -1, 2, 4 répondant à la formule générale (I), les méthodes de prépåration de ces composés et les medicaments qui les renferment à titre de principe actif. dans cette formule, X représente un groupe -CH2-, -(CH2)-2, -CH = CH- ou et R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor, un radical allyle de faible masse moléculaire, notamment un radical méthyle, ou bien deux des radicaux R voisins forment ensemble un pont -CH = CH-CH = CH- complétant ainsi un radical naphtyle, avec la condition que deux des radicaux R1 à R5, au moins, ne représentent pas un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention sont utilisables comme médicaments, en thérapeutique humaine ou vétérinaire, en particulier dans le domaine cardiovasculaire. On peut préparer les composés de l'invention par application de méthodes connues de synthèse et, par exemple selon le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus, X, R1, R2, R3, R4 et R5 possèdent les mêmes significations que dans la formule (I), Hal représente un halogène, notamment le chlore et M un métal alcalin, en particulier le sodium. Les composés de départ (II) sont pour le plupart des produits connus décrits dans îe littérature. Ils sont obtenus à partir du toluène substitué de manière adéquate de manière classique (passage par le bromure, le cyanure et l'acide). En général, on ne purifie pas l'intermédiaire (III). Sa réaction de formation est effectuée dans un mélange alcalinisé d'eau et d'acétone, à une température assez faible allant de 0 à 200 degrés selon les cas (le plus souvent 0-100). La transformation de (III) en (I) est réalisée dans un solvant polaire, tel qu'un alcool, en présence d'une base tertiaire. L'exemple non limitatif ci-après illustre la réalisation de l'invention. Amino-3 (dichloro-2, 6 benzyl)-5 oxadiazole-l, 2, 4 1 5 C1 R5 = Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH2) On dissout 4,2 g (0,1 mole) de cyanamide dans 96 ml d'eau et 9,6 ml de soude concentrée. Onrefroidit à 0-50C dans un bain de glace et de sel et on ajoute lentement une solution de 23,5 g (0,1 mole) du chlorure de l'acide (dichloro-2, 6 phényl)-2 acétique dans 50 ml d'acétone, de façon à ce que la température interne du mélange reste inférieure à 50 . On maintient le pH de la solution entre 10 et 11 à l'aide de quelques gouttes de soude concentrée. Quand tout le chlorure d'acide a été ajouté, on agite pendant 1 heure le mélange réactionnel en vérifiant que le pH et la température ne se modifient plus. On acidifie alors avec de l'acide chlorhydrique 6N à 0 ; l'intermédiaire (III) précipite ; on l'essore ou on le dissout dans du chloroforme. Dans ce cas, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à siccité. L'intermédiaire (III) brut est dissous dans 60 ml d'éthanol et on ajoute la solution obtenue è une suspension de 10,75 g (0,15 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 25 ml de pyridine. La réaction est lente et très légèrement exothermique. On laisse -la réaction se faire pendant une nuit. La température se stabilise en général aux environs de 400. On essore le produit-précipité, puis on le lave avec de I'éthanol et de l'éther. Le filtrat est concentré à siccité, puis repris dans l'eau et alcalinisé avec de la soude-2N. Un deuxième jet d'oxadiazole précipite on l'essore-et le lave avec de l'méthanol et de l'éther. On recristallise dans de l'éthanol l'amino-3 (dichloro-2,6 benzyl)-5 oxadiazole-l, 2,4 qui fond à 1850C. L'analyse et les spectres IR et RMN confirment la structure du composé. Les composés préparés selon la méthode de l'exemple sont rassemblés dans le tableau (I). Dans tous les cas, les spectres et l'analyse sont conformes à la structure proposée. TABLEAU I Composé R1 R2 R3 R4 R5 X Point fusion ( C) n 1 (exl) Cl H H H Cl CH2 185 2 Cl H H Cl H CH2 153-5 3 H Cl Cl H H CH2 113-113.5 4 Cl H Cl H H CH2 177 5 CH3 H H -CH-CH-CH = CH- CH2 210-212 6 Cl H H H Cl -CH=CH- 155 7 Cl H H H Cl -CH2-CH2 142 8 Cl H H H Cl -O-CM- 138-139 CH3 9 Cl H H H F CH2 170 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacolo giques qui ont montré leur activité comme antihypertenseurs. La toxicité des composés (I) est faible : par voie i.p, chez le rat mâle CDî (Charles River) de 100 à 120 g, tenu à jeun 18 heures, la dose létale 50% (DL 50) est comprise entre 250 et 500 mg/kg. L'activité antihypertensive est évaluée chez des rats mâles spon tanément hypertendus selon la méthode de Gerold et Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). La pression systolique est mesurée par captage du pouls au niveau de l'artère caudale. A la dose de 10 mg/kg, (5 mg/jour administres 2 jours de suite par voie orale) on observe des dimunitions de la pression sanguine allant jusqu'à 27% pour le composé de l'exemple 1, 18% pour le composé de l'exemple 2, un peu inférieure pour les autres mais très prolongée l'effet antihypertensif dure en général au moins 4 heures et le plus souvent il est encore très sensible au bout de 24 heures (-8% à -10% pour les composés des exemples 1, 5 et 6) et même de 48 heures (-6% pour le composé de l'exemple 6).- On doit noter que, dans l'épreuve d'actimétrie chez la souris, l'action sédative s'est révélée négligeable. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont utilisables comme médicaments, en thérapeutique huamine et vétérinaire, dans le domaine cardiovasculaire, comme antihypertenseurs. Ils sont particulièrement utilisés dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceu tiques renfermant au moins l'un des composés (I) comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés à leur admi nistration, principalement par voie orale, mais aussi par voie endorectale ou parentérale. La posologie quotidienne par voie orale peut varier de 4 à 100 mg. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'oxadiazole-l, 2, 4 répondant à la formule générale (I) dans laquelle, X représente un groupe -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-ou et R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor, un radical alkyle de faible masse moléculaire, notamment un radical méthyle, ou bien deux des radicaux R voisins forment ensemble un pont -CH = CH-CH = CH- complétant ainsi un radical naphtyle, à la condition que deux des radicaux R1 à R5, au moins, ne représentent pas un atome d'hydrogène 2. Composés selon la revendication 1-, pour lesquels X représente CH2. 3. Composés selon la revendication 1, pour lesquels deux des radicaux R1à R5 sont choisis parmi les atomes de chlore et de fluor et le radical méthyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X est CH2 et deux des radicaux R1 à R5 sont des atomes de chlore. 5. L'amino-3 (dichloro-2, 6 benzyl)-5 oxadiazole-l, 2, 4 6. L'amino-3 (méthyl-2 naphtyl-1)-5 oxadiazole-1,2,4. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on condense en milieu alcalin un halogènure d'acide (II) avec le cyanamide et que l'on cyclise ensuite l'intermédiaire obtenu à l'aide d'hydroxylamine, X, R1, R2, R3, R4 et R5 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 et Hal représentant un halogène, notamment le chlore. 8. Médicament caractérisé en-ce qu'il contient comme principe actif des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.