Brevet FR2415625A1 — publié le 19790824

La présente invention concerne l'obtention d'un sel de l'acide N-a- céthyl-amino-6 hexanoTque, plus connu sous le nom d'bride Acexamique. Celui-ci est obtenu moyennant l'acétylation de l'acide 6-amino hexanorque ou de la 6-caprolactame avec l'anhydride acétique. L'acide 6-amino-caproSque est connu pour ses propriétés anti-fibrinolytiques. Le dérivé acétylé augmente son action pharmacologique initiale. L'acexamate de zinc, objet de la présente invention, possède plusieurs avantages par rapport aux autres sels (de sodium, de calcium, et de 3agnésium). Ces autres sels présentent l'inconvénient d'être amers ou hygroscopiques. Par contre, l'acexamate de zinc est totalement insipide, ce qui permet le processus de fabrication de ses composants . En plus, il n'est pas hygroscopique, ce qui fait qu'il n'engendre pas de problèmes en ce qui concerne l'élaboration ou la limitation des formes pharmaceutiques. On a pu trouver d'autres avantages d'intérgt pharmacologique. Ces avantages seront exposés ultérieurement. Le produit suivant l'invention est caractérisé en ce que sa formule est la suivante s H3-C0NE-(CH2)5-C0C)2Zn. Cette formule constitue ellemême une nouveauté en tant que principe actif et en tant qu'application thérapeutique, puisquton obtient une action anti-ulcéreuse et des actions anti-inflammatoire et anti-rhumatismale sur des animaux de laboratoire. Ceci constitue une nouveauté intéressante, puisque pour la plupart, les produits anti-inflammatoires et anti-rhu2atismaux ont une activité ulcérogénique prononcée, au point que lesdits produits sont contre-indiués dans le cas des maladies ulcéreuses. Quelques travaux récents montrent l'utilité du zinc dans le traitement des ulcères. gastro-duodénaux, de l'arthrite rhumatolde, pour la cicatrisation, et pour le traitement de l'hypogonadisme, de l'acrodermatite entéropathique, de l'hypogéusie, de l'hypoosmie, de l'acné, etc. En conséquence, étant donné qu'il s'agit d'un bio-élement nécessaire, il 'agit d'un cation biologique qui est adéquat pour être administré à 1'homme. Quelques études pharmacologiques qui ont été réalisées sont décrites ci-dessous. La DI50 de l'Acexamate de zinc est très faible. On a obtenu les valeurs suivantes au moyen de la méthode de Litchefield et Wilcoxon simplifiée 1. Sur des souris COPS CD-1 - voie orale : 1 110 mg/kg - voie sous-cutanée : 1 065 mg/kg - voie intra-musculaire : 985 mg/kg - voie veineuse : 479 mg/kg 2.Sur des rats Sprague Dawley - voie orale : 3 650 mg/kg - voie sous-cutanée : 1 390 mg/kg - voie intra-musculaire : 1 440 mg/kg - voie intra-péritonéale : 469 mg/kg - voie vineuse : 460 mg/kg Pour l'étude pharmacologique de l'action anti-ulcéreuse de l'Acera- iate de zinc, on a effectué une série d'essais pharmacologiques avec les modèles expérimentaux suivants : Technique de Shay, technique de l'ulcère gastrique avec de la prednisolone, technique de l'ulcère gastrique avec de la phénilbutazone, technique de Shay modifiée. Résultats de l'action anti-ulcéreuse de l'acexamate de zinc selon la technique de Shay r Dose mg/kg 50 100 200 300 %action anti-ulcéreuse 23 42 38 70 Résultats de l'action arti-ulcéreuse de l'acexamate de zinc selon la technique utilisant la prednisolone :: Dose mg/kg 50 100 % action anté-ulcéreuse i6 67 Résultats de l'action anti-ulcéreuse de l'acéxamate de zinc selon la technique utilisant la penylbutazone Dose mg/kg 100 150 % action anti-ulcéreuse 33 67 Résultats de l'action anti-ulcéreuse de l'acexamate de zinc selon la technique de Shay modifiée Dose mg/kg 50 100 200 300 % action anti-ulcéreuse 38 61 73 79 Cette action pharmacologique est très supérieure à celle du farnesyl acétate de géranyl, et elle est aussi supérieure à celles de l'acexamate de sodium et du sulfate de zinc. Pour l'étude pharmacologique de l'action de l'acexamate de zinc sur l'arthrite, on a utilisé le modèle de l'arthrite chronique provoquée sur des rats Sprague-Dawley moyennant la pique sur la surface plantaire des rata Sprague-Davley de mycobacterium butyricum. On a pu constater l'action anti-arthritique de l'acexamate de zinc, aussi bien du point de vue préventif que du point de vue curatif. On a déterminé l'activité de l'acexamate de zinc en tant qu'antagoniste de l'effet spasmodique de l'histamine dans l'intestin isolé du cobaye. Les résultats obtenus font penser à une action possible anti-histaminique H2 de l'Âcexamate de zinc. Dans des conditions de laboratoire, et selon la technique de Magnum - Maus, en enregistrant les contractions de la section d'un iléum de cobaye d'environ 3cm à l'aide d'un polygraphe Nichon Kohden à transducteur Isoton que, on a trouvé les valeurs suivantes mg 1 2 3 4 5 % action anti-spasmodique 16 48 65 74 87 Avec quoi on obtient une DE50 égale à 2,7 mg. Pour avoir une référence à cette valeur, on a effectué la même esti mati on avec le N-butyl-bromure de hioscine, et on a trouvé une DE50 égale à 4,4 mg. Le procédé suivant l'invention est caractérisé par la réaction de l'acide acexamique face à un sel de zinc, dans un dissolvant ou dans un mélange de dissolvants polaires, et de préférence dans de l'eau. La température de réaction peut être comprise entre O et 100 C. On choisit de préférence une température d'environ 700C. Etant donné que le composé formé est très soluble dans le milieu de réaction, il convient de concentrer la solution jusqu'au début de la précipitation de l'acexamate de zinc. On peut aussi effectuer une dessication complète du produit de la réaction, puis à une purification appropriée du l'acexamate de zinc. Les exemples ci-dessous, gui sont donnés à titre non limitatif, permettront de mieux comprendre les caractéristiques de l'invention. Exemple 1 On introduit 173g d'acide acexamique et 500 ml d'eau distillée dans un récipient de réaction de 1 litre muni d'un agitateur et d'un bain. On chauffe le bain à 70iC tout en agitant, et on ajoute peu à peu 34 gr de carbonate de zinc. après 30 minutes, et une fois que la totalité du carbonate de zinc a été ajoutée, on filtre la solution à chaud. On laisse reposer pendant 12 heures à une température de + 40G, ce qui provoque la précipitation de l'acexamate de zinc. On filtre le précipité et on le lave avec de l'acétone. On sèche à environ 80 C. L'acexamate de zinc se présente sous la forme d'une poudre blanche cristalline très soluble dans l'eau. Point de fusion t 190-194iC Normale empirique s C16H28O6N2Zn Poids moléculaire : 409 Calcul s C = 46,94% ; H = 6,84% ; N 6,84% Zn = 15,96* ; 0 = 23,41% Trouvé s C = 46,88% ; H t 6,62 ; i = 6,83% Zn - 15,90% Exemple 2 1,73 gr d'acide acexamique sont dissous dans 25 mi d'eau distillée, et neutralisés avec de l'hydroxyde sodique à 0,5 N jusqu'à pH 6. On ajoute ensuite 1,43 gr de sulfate de zinc dissous dans 1011 d'eal distillée.La solution totale qui en résulte est concentrée à l'aide d'un roto-vapeur d'un volume proche de 10ml. On laisse refroidir, on filtre dans un gooch et on sèche dans une étuve à air à 8O0C pendant 5 heures. On obtient un solide ayant les mêmes caractéristiques que celles décrites dans l'exemple 1, et correspondant à l'acesamate de zinc. Pour l'usage thérapeutique, l'acexamate de zinc qui constitue le composé pharmacologiquement actif de la présente invention est administré normalement colpae un composé pharmaceutique comprenant, comme ingrédient essentiel, l'acexaiate de zinc cité, seul ou associé à un agent pharmaceu- tique du même acexamate. L'agent pharmaceutique employé peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Des exemples d'agents solides sont s le lactose, le terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, l'agar, la pectine, l'acacia, le stha- rate de magnésium, l'acide stéarique, et similaires. Des exemples d'agents liquides sont t le sirop et l'huile de cacahuète, l'huile d'olive, l'eau et similaires. On peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques. De cette manière, si on utilise un agent solide, la préparation peut être ef feotuée en tablettes, sur des capsules de gélatine dure, en poudre, en granules, en comprimés, etc. Si on utilise un agent liquide, la préparation peut prendre la forme d'un sirop, d'une capsule de gélatine molle, d'une lotion liquide stérile injectable en ampoule, d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse, etc. On peut utiliser aussi des agents mixtes, et et préparer des crèles, des pommades, des suppositoires, etc. Les composés pharmaceutiques se préparent à l'aide des techniques conventionnelles où interviennent des procédés tels que le mélange de granulation et compression ou dissolution des ingrédients, selon le cas. L'ingrédient actif sera présent dans la composition en quantité effective. La voie d'administration n'est pas limitée, elle peut être orale, parentérale typique et rectale. On peut inclure dans la composition d'autres composés pharmacologiquement actifs. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un nouveau dérfvé de 6-caprolactame, caractérisé en ce quton fait réagir un sel de zinc avec l'acide N-acétyl-amino 6-hexanoSque, la réaction s'effectuant en présence d'un solvant polaire. 2. Médicament anti-ulcéreux, anti-inflammatoire et anti-rhumatismal obtenu par la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit chimique dont la formule est la suivante t [CH3 - CODE - (CE2)5 - C00l2 Zn