Brevet FR2413385A1 — publié le 19790727

La présente invention concerne des dithiolannes-1,3 substitués et leur procddé de préparation. Les dithiolannes-1,3 substitues de l'invention sont des intermédiaires utiles pour la préparation de ttrahydro-oxo-7 benzo[b]thiényl-4 urées et de tétrahydro-oxo-4 naphtyl-l urées, qui sont des agents connus favorisant la croissance des animaux. On peut représenter les dithiolannes-1,3 substitués de l'invention par la formule ou R1 représente un radical thienyle-2 ou phényle; R@ représente où X représente un radical chloro ou bromo; # ou # où l'atome de carbone marqué d'un astérisque fait également partie du cycle dithiolanne-l ,3; U représente et, dans le cas où U représente ces composés sont des mélanges racemiques ou les isomères otpiques correspondants. La tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzo[b]thiényl-4 urée de formule (I) et la tétrahydro-1,2,3,4 oxo-4 natphyl-l urée de formule (II) où R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, alkyle ou- benzyle sont utiles comme agents favorisant la croissance des animaux. Les composés de formule (I) et de formule (II) sont décrits dans les brevets belges n 824 781 et 842 263. Les amides de formules qui sont des mélanges racémiques ou les isomères optiquement actifs corresponants, sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse des dérivés d'urée précites, représentés par les formules (I) et (II). En général, on prépare de façon pratique les amides de formules (III) et (IV) selon des réactions d'oxydation des amides correspondants de formules (V) et (VI) selon les schémas réactionnels suivants A 1 équivalent de l'amide de formule (V) ou (VI), on ajoute 2 à 8 équivalents et, de préférence 4 à 5 équivalents d'un agent oxydant tel qu'un sel cérique, l'acide chromique, le bichromate de sodium ou leurs équivalents, à une température comprise entre environ 0 C et 1000C, de préférence entre 20 et 60 C, dans un solvant inerte tel qu'une solution aqueuse d'acide acétique, d'acétonitrile, de tétrahydrofuranne, de dioxanne, de diméthoxyéthane et similaires, qui peut être mélangé à de l'acide nitrique, de l'acide phosphorique ou de l'acide perchlorique. Sinon, on peut traiter au départ des amides avec un agent oxydant tel que l'anhydride chromique dans l'anhydride acétique, puis hydrolyser. De plus, on peut également oxyder des amines (V) et (VI) par l'oxygène ou avec un mélange d'oxygène et d'un gaz inerte, à la pression atmosphérique ou sous pression élevée, en présence d'un catalyseur au cobalt choisi parmi un sel cobalteux ou cobaltique approprié quelconque, dans un solvant choisi parmi les acides alcanoiques inférieurs, les.cétones aliphatiques ou cycloaliphatiques, les alcools inférieurs ou leurs mélanges, à une température comprise dans la gamme de 20 à 1500C et, de préférence,de 25 à. 1200C. Chacun des procédés précités permet d'obtenir les inter médiaires désirés (formules (III) et (IV)] avec des rendements satisfaisants. Cependant, l'emploi d'agents oxydants métalliques est coûteux et leur récupération dans le mélange d'oxydation est difficile. De plus, l'emploi d'un oxydant tel que l'acide chromique dans l'anhydride acétique peut provoquer la formation d'un acétate de chromyle qui est un composé présentant des risques d'explosion. La voie utilisant l'oxygène et un catalyseur pose également un problème, car on utilise des solvants inflammables dont certains (les cétones) peuvent former des peroxydes dangereux. Donc, le rejet des effluents renfermant ces oxydants dans l'environnement peut avoir un effet indésirable dont il est totalement impossible de prévoir l'importance. On re'cherche donc un procédé ne nécessitant aucune réaction d'oxydation pour préparer les composés de formules (III) et (IV). La demanderesse a découvert les composés de l'invention représentés par les formules (VII) ou (VIII) que l'on peut facilement trans former-en les composés correspondants de formules (III) et (IV) selon les schéma's' suivants : où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; ainsi que les mélanges racémiques et les isomères optiques correspondants. L'hydrolyse des amides de formules (III) et (IV) fournit les oxo-amines correspondantes de formules (IX) et (X) qui, lorsqu'on les fait réagir avec l'urée, des cyanates métalliques, des isocyanates d'alkyle ou d'aryle, ou des halogénures de carbamoyle, forment les composés favorisant la croissance des animaux, de formules (I) et (II) précités. Les dithiolannes-1,3 substitués de l'invention correspondent à la formule (XI) ci-dessous (xi) où R1 représente un radical thiényle-2 ou phényle; R2 représente où X représente un radical chloro ou bromo, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un fragment bicyclique de formule où l'atome de carbone marqué d'un astérisque fait également partie du cycle dithiolanne-1,3; U représente un fragment de formule et, lorsque U représente ces composés sont des mélanges racémiques ou les isomères optiques correspondants. La séquence réactionnelle conduisant aux composés (XI) de l'invention est schématisée par les diagrammes ci-après, le schéma 1 correspondant au cas où R1, dans la formule (XI), représente le radical thiényle-2 et le schéma 2 au cas où R1 représente le radical phényle. S C H E M A 1 S C H E M A 2 De façon avantageuse, on peut également préparer les dithiolannes-1,3 de formule (XI) selon la séquence réactionnelle suivante Stade 1: On fait réagir le thiophène (a) avec l'anhydride succinique (c) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crsfts pour obtenir l'acide (thiényl-2)-4 oxo-4 butyrique (XII). Lorsqu'on utilise le benzène (b) dans la réaction ci-dessus, on obtient l'acide phényl-4 oxo-4 butyrique (XVII). Stade 2 ou On fait réagir les acides oxobutyriques de formule (XII) et (XVII) obtenus dans le stade 1 ci-dessus avec un dithiol-1,2 (d) approprié dans lequel R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, dans un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, en présence de quantités catalytiques d'acide p-toluènesulfonique, à une température comprise dans la gamme de 250C à 1200C et, de préférence, de 750C à 110 C, en chassant- par distillation azéotrope l'eau formée par la réaction.Sinon, on effectue la réaction dans un acide alcanoïque en C2 à C5, de préférence l'acide acétique, en présence d'un catalyseur acide tel que le trifluorure de borelméthanol, le trifluorure de bore/éther, ZnCI2/Na2S04, HCl/éther et similaires, dans la gamme des températures indi quée, pour obtenir l'acide (thiényl-2)-2 (dithiolanne-1,3)-2-propionique (XIII) ou l'acide phényl-2 (dithiolanne-1,3)-2-propionique (XVIII). R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées. Stade 3 ou , On transforme les acides dithiolannepropioniques de formules (XIII) et (XVIII) en les chlorures d'acides correspondants de formules (XIV) et (XIX) avec du chlorure d'oxalyle ou du chlorure de thionyle (en ajoutant si on le désire une petite quantité de diméthylformamide) -dans un solvant anhydre inerte choisi parmi le benzène, le toluène, le xylène et le chlorobenzène, dans une gamme de températures d'environ 0 C à 300C et, de préférence,de de 15 C à 3O0C. Stade 4 ou Dans ce stade de la réaction, on cyclise les chlorures d'acides de formules (XIV) et (XIX) avec du chlorure stannique, dans un solvant inerte anhydre tel que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène et similaires, dans une gamme des températures de -20 C à +200C, de préférence de 00C à 100C, pour obtenir respectivement la spiro-5H [benzo[b]thiophène-7(6H),2'-dithiolanne-1,3]one-4 de formule (XV) et la spiro-2H-[naphtalène-4(3H),2'-dithiolanne-1,3]one-1 de formule (XX) ou leurs dérivés, où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Stade 5 ou On transforme les composés oxo de formules (XV) et (XX) en-les formamides correspondants par chauffage avec une quantité équimoléculaire ou un excès d'un mélange de formamide et d'acide formique ou de formiate d'ammonium et d'acide formique, à une température d'environ 15O0C à 2000C et, de préférence de 150 C à 1800C, pendant une durée d'environ 3 à 8-h, pour obtenir respectivement le N-(dihydro-5,6 spiro-benzorb]thiophène- 7(6H),2'-(dithiolanne-1,3)-yl-4)formamide de formule (XVI) et le N-(dihydro2,3 spiro-naphtalène-4(3H),2' (dithiolanne-1,3)-yl-4)formamide de formule (XXI), ces composés étant sous- forme de mélanges racémiques ou des isomeres optiques. On élimine facilement le radical dithiolanne-1,3 en introduisant simultanement un radical oxo sur le même atome de carbone des composés de formules (XVI) et (XXI) en utilisant un halogénure mercurique tel qu'un mélange de chlorure mercurique et de carbonate de calcium aqueux dans l'acétonitrile ou l'acétone, dans une gamme des températures de 20eC à 70 C, de préférence de 2O0C à 40 C, pour obtenir les composés de formules (III) et (IV) selon les schémas suivants On hydrolyse ensuite les amides de formules (III) et (IV) avec un acide ou une base dilués, de préférence un acide tel que l'acide chlorhydrique, pour obtenir la tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzo(b]thiophénamine-4 de formule (IX) et la tétrahydro-1,2,3,4 oxo-4 naphtyl-l amine de formule (X) ou leurs sels, selon les schémas suivants les oxo-amines étant sous forme des mélanges racémiques ou des isomères optiques. On peut préparer de façon avantageuse les dérivés d'urée de formules (r) et (II) où R' et R" représentent un atome d'hydrogène, à partir des oxo-amines ci-dessus (ou de leurs sels d'acides) par réaction avec des quantités environ équimoléculaires de cyanate de sodium ou de potassium; cependant, on préfère généralement utiliser un excès de 55 à 50% du cyanate. On peut effectuer la réaction à la pression atmosphérique ou sous pression, à une température comprise dans la gamme de 0 C 9 100 C, mais on opère de préférence à la pression atmosphérique, entre 0 C et 700C, en présence d'un solvant choisi parmi l'eau, les solvants polaires tels que les alcools en C1-C3, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, l'acétone, la méthyléthylcétone et similaires, ainsi que leurs mélanges, dans une gamme des pH de 5 à 7 et, de préférence, à pH 6. On peut schématiser ces réactions de la façon suivante On peut, de façon avantageuse, préparer les urées substituées de formules (I) ou (II) par traitement des amines de formules (IX) ou (X) ci-dessus avec un isocyanate d'alkyle convenablement substitué de formule R'-NCO, ou avec un halogénure de carbamoyle de formule où R' et R" ont les mêmes définitions que précédemment et le symbole Hal représente un radical chloro ou bromo. On peut utiliser les bases libres des amines (IX) ou (X) ou leurs sels d'addition d'acides, de préférence le chlorhydrate, en présence d'un accepteur d'acide.Des accepteurs d'acides appropriés sont la pyridine, la triéthylamine (ou une anise tertiaire appropriée quelconque), des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium, des résines échangeuses d'ions fortement basiques et les alcalis aqueux On peut effectuer la réaction entre environ 0 C et 100 C, de préférence entre OOC et 70 C, jusqu'd ce que la réaction désirée soit achevée. On utilise généralement l'isocyanate ou l'halogénure de carbamoyle en quantités Equimoléculaires, axais on peut utiliser un excès. Des solvants organiques appropriés aux réactions ci-dessus sont des solvants aromatiques aprotiques tels que le benzène, le toluène et le xylène; des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le dichloroéthane; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, le diméthoxyéthane, l'ther diséthylique da diéthylène- glycol et le dioxanne; des cétones telles que l'acétone, la méthyléthyl- cétone, la méthylbutylcétone, la méthylisobutylcétone; et les mélanges de ces solvants. On peut représenter les réactions ci-dessus par les schémas suivants où R' et R" ont la même définition que ci-dessus. Dans toutes les préparations des dérivés de tétrahydro4,5,6,7 oxo-7 benzo(b]thiophène et de tétrahydro-1,2,3,4 oxo-4 naphtalène, on obtient les mélanges racémiques (dl). Si l'on désire les isomères optiquement actifs de ces composés, on peut dédoubler les racémiques (dl) de formules (IX) et (X) puis utiliser les isomères optiquement actifs obtenus dans les réactions ultérieures. Comme précédemment indiqué, les composés de formules (I) et (ir) sont utiles comme agents favorisant la croissance des animaux tels que les volailles, les animaux à fourrure et les animaux d'élevage et, lorsqu'on les utilise à cet effet, ils présentent l'avantage additionnel d'améliorer ie rendement alimentaire des animaux. On entend par "rendement alimentaire", le rapport du poids des aliments consommés au gain de poids et une amélioration du rendement alimentaire correspond à un accroissement du gain de poids pour une quantité donnée d'aliments consommés. On administre une quantité convenant pour favoriser la croissance d'un composé de formule (I) ou (II) ou d'un isomère optiquement actif correspondant, dans les aliments ou avec les aliments. On peut également administrer de tels composés sous forme d'implants sous-cutanés que l'on introduit sous la peau de l'animal ou sous forme d'une injection parentérale. Dans le cas de l'administration dans les alimentes, les quantités comprises généralement entre environ 0,0001% et environ 0,08% en poids, et mieux entre 0,001'1. et O 0,04Z en poids d 'un dérivé d'urée de formule (I) ou de formule (II) conviennent pour accélérer la croissance et améliorer le rendement alimentaire.Dans le cas d'une administration par injection parentérale ou sous forme d'un implant sous-cutané, des quantités apportant environ 0,0005 mg à environ 0,2 mg et, de préférence, 0,001 mg à 0,1 mg de composé actif par kilogramme de poids corporel et par jour, permettent d'obtenir l'accélération de la croissance et l'amélioration du rendement alimentaire désirées. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Préparation de l'acide (thiényl-2)-2 (dithiolanne-l .3)-2-propionique, On ajoute 18,8 ml d'éthanedithiol à une solution agitée de 18,4 g d'acide (thiényl-2)-4 oxo-4 butyrique dans 100 ml de trifluorure de bore-méthanol à 1% dans l'acide acétique. On agite le mélange pendant 2 jours dans un bain d'huile maintenu à 110-120 C. On verse ensuite le mélange sur de la glace, on agite pendant 1 h, puis on filtre. On lave le gâteau de filtre avec 400 ml d'eau et on sèche. On dissout le gateau de filtre sec dans 200 ml de chlorure de méthylène et on sèche la solution sur sulfate de magnésium. On filtre ensuite la solution et on évapore à sec sous vide pour obtenir 25,1 g du composé désiré.On recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 18,8 g du composé désiré; F. 55-64 C. Lorsqu'on opère de façon semblable en-remplaçant l'éthanedithiol par le propanedithiol-1,2, on obtient l'acide méthyl-4 (thiényl-2)-2 (dithiolanne-1,3)-2-propionique. Lorsqu'on utilise le butanedithiol-2,3, on obtient l'acide diméthyl-4,5 (thiényl-2)-2-(dithiolanne-1,3)-2-propionique. De façon semblable, on transforme acide phényl-4 oxo-4 butyrique en acide phényl-2 (dithiolanne-1,3)-2-propionique avec de l'éthanedithiol, tandis que, lorsqu'on utilise le propanedithiol-1,2 ou le butanedithiol-2,3, on obtient respectivement les acides méthyl-4 et diméthyl-4,5 phényl-2 (dithiolanne-1,3)-2-propioniques. EXEMPLE 2 Préparation de la spiro-5H-[benzo[b]thiophène-7(6H),2'-dithiolanne-1,3]one-4. On ajoute 2,54 g (1,7 ml; 0,02 mole) de chlorure d'oxalyle à une solution agitée de 3,5 g (0,0135 mole) d'acide (thiényl-2)-2-( dithio- lanne-1,3)-2-propioniquè dans 175 ml de benzène anhydre, sous atmosphère d'azote. On agite la solution à la température ordinaire pendant 5,25 h > puis on évapore à sec pour obtenir le chlorure d'acide sous forme d'une -l huile dorée. Le spectre infrarouge présente une absorption à 1 785 cm On dissout le chlorure d'acide ci-dessus dans 175 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute la solution en 1,3 h sous atmosphère d'azote et à 4 C à une solution agitée de 7,02 g (3,15 ml; 0,027 mole) de chlorure stannique dans 350 ml de chlorure de méthylène anhydre en maintenant la température avec un bain-marie glacé.Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel pendant 25 mn, puis on ajoute environ 300 ml d'un mélange de glace et d'eau et on agite pendant 30 mn. On sépare la phase organique, on lave avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium, à nouveau de l'eau, puis une solution salée saturée. On sèche ensuite la solution organique. sur sulfate de magnésium et on évapore à sec pour obtenir 2,8 g du composé désiré sous forme d'un solide huileux. Le spectre infrarouge présente une absorption à 1 655 cm 1 et le spectre de résonance magnétique nucléaire présente deux doublets aromatiques à 7,13 et 7,27 â CJ = 5,5 Hz). Dans les mêmes conditions, lorsqu'on remplace le chlorure d'oxalyle par du chlorure de thionyle, avec une trace de diméthylformamide, on obtient le composé-désiré après cyclisation. De façon semblable, on transforme l'acide méthyl-4 (thiényl-2) 2- (dithiolanne-l ,3)-2-propionique et l'acide diméthyl-4,5 (thiény-2)-2 (dithiolanne-1,5)-2-propionique respectivement en la spiro-5H-Ebenzo(b]thio- phène-7(6H),2' méthyl-4' dithiolanne-1,3]one-4 et la spiro-5H-benzo]b)thio- phène-7(6H),2' diméthyl-4',5' dithiolanne-1,3]one-4. De façon semblable, on prépare, à partir des acides phényl-2 (dithiolanne-1,3)-2-propioniques correspondants, la spiro-2H [naphtalène-4(3H),2'-dithiolanne-1,3]one-1, la spiro-2H-naphtalène-4(3H),2' méthyl-4' dithiolanne-l,3one-l et la spiro-2H-[naphtalène-4(3H),2' diméthyl-4 ' ,5' dithiolanne-l,3]one-l. EXEMPLE 3 Préparation du N-(dihydro-5s6 spiro[benzo[b]thiophène-7(4H),2'-dithiolanne- 1,3]yl-4,formamide. On agite et on chauffe pendant une nuit dans un bain d'huile maintenu à 130-140 C, un mélange de 2,8 g de spiro-5H-(benzob]- thiophène-7(6H),2'-dithiolanne-1,3]one-4, 4,8 ml de formamide à 98% et 2,26 ml d'acide formique. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, puis on extrait avec 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau et avec une solution salée saturée, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore la solution à sec pour obtenir 2,6 g d'une huile rouge noir. On agite cette huile avec 125 ml de méthanol, on décante le surnageant et on évapore à sec pour obtenir 1,5 g du formamide désiré brut sous forme d'une huile -orange. De façon semblable on transforme la spiro-5H-[benzo[b)- thiophène-7(6H),2'-méthyl-4' dithiolanne-l > 3jone-4 en le N-(dihydro-5,6 spiro[banzo[b]thiophène-7(4H),2'-méthyl-4' dithiolanne-1,3]yl-4, formamide, tandis qu'on transforme la spiro-5H-[benzo[b]thiophène-7(6H),2'-diméthyl-4',5' dithiolanne-1,3]onr-4 en le N-(dihydro-5,6 spiro[benzo[b]thiophène-7(4H),2'diméthyl-4',5' dithiolanne-1,3]yl-4) formamide. Lorsqu'on remplace les dérivés de benzo[b]thiophène précités par les dérivés de tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène correspondants, on obtient le N-(dihydro-2,3 spiro[naphtalène-4(3H),2'-dithiolanne-1,3]yl-4)- formamide, le N-(dihydro-2,3 spiro[naphtalène-4(3H),2'-méthyl-4' dithiolanne-1,3]yl-4)formamide et le N-(dihydro-2,3 spiro[naphtalène-4(3H),2'diméthyl-4',5' dithiolanne-1,3]yl-4)formamide. EXEMPLE 4 Préparation du N-(tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzo[b]thiényl-4)formamide. A un mélange agité de 1,5 g de N-(dihydro-5,6 spiro[benzo[b]- thiophène-7 (4H) ,2 "dithiolanne-1,3lyl-4) forrnamide, de 20 ml dtacétonitrile et d'eau, on ajoute 1,65 g de carbonate de calcium et 3,0 g de chlorure mercurique. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 35 mn et on ajoute de l'acétonitrile. On sépare la matière solide par filtration et on la lave à l'acétonitrile. On évapore à sec le filtrat (100 ml) pour obtenir le composé désiré. De façon semblable, on transforme en le composé désiré le N-(dihydro-5,6 spiro[benzo[b]thiophène-7(4H),2'-méthyl-4' dithiolanne-1,3]yl4)formamide et le N-(dihydro-5,6 spiro[benzo[b]thiophène-7(4H),2'-diméthyl- 4',5' dithiolanne-1,3]yl-4)formamide. De façon semblable, on transforme en N-(tétrahydro-1,2,3,4 oxo-4 naphtyl-l)formamide le N-(dihydro-2,3 spiroCnaphtalène-43H) ,2'- dithiolanne-1,3 lyl-4) formamide, le N-(dihydro-2,3 spironaphtalène-$ (3H) ,2'- méthyl-4' dithiolanne-1,3]yl-4)formamide et le N-(dihydro-2,3 spirornaphta- lène-4(3H),2'-diméthyl-4',5' dithiolanne-1,3]yl-4)formamide. EXEMPLE 5 Préparation de la tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzoFbithiényl-4 urée. On chauffe à reflux pendant 4 h un mélange du cétoformamide de l'exemple 4, 25 ml d'alcool éthylique et 25 ml acide chlorhydrique 2N. On filtre le mélange et on lave la matière solide à l'eau, On évapore le filtrat à sec, on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'eau et on filtre. A la solution aqueuse du chlorhydrate d'amine, on ajoute une solution de 1,0 g de cyanate de potassium dans 5 ml d'eau et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On sépare le solide par filtration, on lave soigneusement à l'eau et on sèche à l'air pour obtenir 0,59 g de tétrahydro-4,5,6,7 > 6 > 7 oxo-7 benzoFb]thiényl-4 urée ; F. 228-2300C (décomposition). EXEMPLE 6 Préparation de la tétrahydro-1,2,3,4 oxo-4 naphtyl-l urée. On chauffe à reflux pendant 3 h une solution de 11,0 g de N-(tétrahydro-1,2,3,4 oxo-4 naphtyl-l)formamide dans un mélange de 120 ml d'éthanol à 95% et 120 ml acide chlorhydrique 2N, puis on agite à la température ordinaire pendant une nuit. On filtre la solution et on concentre sous vide pour obtenir un solide rouge brunâtre. On ajoute au solide environ 120 ml d'éthanol et on concentre le mélange sous vide pour obtenir 11,3 g de solide. On ajoute ce solide à 60 ml d'eau et on filtre. On lave le résidu insoluble avec 16 ml d'eau, on combine les fractions aqueuses, on agite et on ajoute goutte à goutte une solution de cyanate de potassium dans 24 ml d'eau.On agite le mélange pendant une nuit, on recueille le précipité solide brun et on le lave à l'eau, puis avec du méthanol froid pour obtenir 10,4 g du composé désiré sous forme d'un produit brun grisâtre; F. 235-2380C (décomposition). EXEMPLE 7 Etude- de l'amélioration de la croissance de la souris. On reçoit des souris femelles CFI de Carworth Farm âgées de 6 semaines. On les loge à raison de 10 par cage dans des pièces à air conditionné (22-24,50C) avec une régulation automatique de la lumière (14 h de lumière, 10 h d'obscurité). L'aliment de base utilisé dans l'étude est le Purina Laboratory Chow dont la description figure ci-après, que l'on fournit à volonté. On fournit également de l'eau à volonté. Treize jours après la rdception, on pèse les souris par groupes-de 10 et on leur attribue au hasard un traitement différent. La concentration des composés dans les aliments figure dans le tableau ciaprès. Après 12 jours, on pèse à nouveau les souris et on arrête l'expé- rience. Chaque essai~comporte au moins trois cages (30 souris) de témoins non traités. Les conditions de l'étude figurent dans le tableau ci-après où les résultats sont exprimés en pourcentages de gain de poids par rapport aux témoins. L'aliment auquel on ajoute les composés favorisant la crois sance a la composition suivante Analyse garantie Protéines brutes au moins 23,05 Graisses brutes au moins 4,5% Fibres brutes au plus 6,0% Cendres au plus 9 > 0% Ingrédients Poudre de viande et d'eau, lait écrémé en poudre, farine de germes de blé, farine de poisson, farine de foie, pulpe de betterave déshydratée, maïs broyé extrudé, gruau d'avoir broyé, farine de soja, farine de luzerne déshydratée, mélasse de canne à sucre, graisse animale conservée avec du BHA, vitamine B12, pentothénate de calcium, chlorhydrate de choline, acide folique, riboflavine, levure de bière sèche, thiamine, niacine, vitamine A, stérol végétal activé de type vitamine D, vitamine E, carbonate de calcium, phosphate dicalcique, sel iodé, citrate d'ammonium et de fer ferrique, oxyde de fer, oxyde manganeux, carbonate de cobalt, oxyde de cuivre, oxyde de zinc. TABLEAU Efficacité de la tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benz[b]thiényl-4 urée et de la tétrahydro-1,2s3,4 oxo-4 naphtyl-l urée comme agents favorisant la croissance des animaux (études sur la souris). composés Doses dans Gains de poids les aliments (%) par rapport aux témoins) Tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzo[b]thiényl-4 urée 200 117 Tétrahydro-1,2a3,4 oxo-4 naphtyl-l urée 50 35,71 100 97,40 200 93,51 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dithiolannes-1,3 substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où R1 représente un radical thiényie-2 ou phényle; R2 représente ou où X représente un radical bromo ou chloro; R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un fragment bicyclique de formule où l'atome de carbone marqué d'un astérisque fait également partie du cycle dithiolanne-1,3; U représente et > lorsque U représente le composé est sous forme d'un mélange racémique ou des isomères optiques correspondants 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un radical chioro. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide (thiényl-2)-2 (dithiolanne-1,3)-2-propionique. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le chlorure de (thiényl-2)-2 (dithiolanne-1,3)-2-propionyle. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la spiro-5H-[benzo[b]thiophène-7(6H),2'-dithiolanne-1,3]one-4 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le N-(dihydro-5,6 spiro[benzo[b]thiophène-7(4H),2'-dithio- lanne-1,3]yl-4)formamide racémique et les isomères optiques correspondants. 7 - Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir 1 équivalent d'un composé de formule où R1 a la même définition que dans le composé désiré, avec 1,0 à 1,5 équivalent d'un composé de formule où R3 et R4 ont la même définition que dans le composé désiré, en présence d'un catalyseur choisi parmi le trifluorure de bore, l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de zinc ou l'acide chlorhydrique, dans un solvant inerte vis-à-vis des composés réagissants, à une température comprise entre environ 250C et environ 120 C, pour obtenir un composé de formule où R1, R3 et R4 ont la même définition que précédemment; à transfromer l'acide ainsi obtenu en le chlorure d'acide correspondant avec du chlorure d'oxalyle ou du chlorure de thionyle; à cycliser ce chlorure d'acide avec du chlorure stannique, en présence d'un solvant inerte vis-à-vis des composés réagissants à une teitpérature comprise dans la gamme e de -20 C à +20-C, pour obtenir un composé de formule où R3 et R4 ont la même définition que précédemment; à faire réagir les composés de type oxo ci-dessus avec du formamide en présence d'acide foraique, à une température comprise entre 1500C et 2000C pour obtenir un composé de formule ces composés étant sous forme de mélanges racémiques ou des isomères optiques correspondants.