Brevet FR2401918A1 — publié le 19790330

La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés de type benzofurannique, chromèr.e et isochromène. La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé permettant une synthèse générale de dérivés de type benzolurannique, chromène et isochromène beaucoup plus souple et plus rentable iiue les procédés existants. Ce procédé plus particulièrement utilisable pour la synthèse des dérives benzofuranniques présente une importance considérable compte tenu du fait : a) que les dérivés benzo-furanniques sont des produits pharmacologiquement actifs excessivement intéressants bj qu'il n'existe aucune synthèse générale des dérivés benzofuranniques cl que les synthèses existant conduisent à des rendements faibles ; et d) que certains dérivés benzofuranniques sont actuellement inaccessibles par les synthèses connues. Parmi les nombreux articles relatifs à l'activité physiologique des dérivés du benzofuranne, une mise au point récente (R. Royer, Actualités de chimie thérapeutique, 3ème série, 1975) révèle l'importance considérable des dérivés benzofuranniques dans des domaines tels que - champ cardiovasculaire : vasodilatateurs, spasmolytiques - microbiologie : antibactériens - parasitologle - système nerveux : stimulants, tranquillisants - système endocrinien - herbicides - phythormones - photosensibilisateurs. Le dernier Index Nominum renferme 16 composés (méaicaments et agents de pigmentation) possédant la structure benzofurannique. Pour ce qui concerne les synthèse des dérives benzo- furanniques, deux mises au point, sur ce sujet, ont été récemment publiées, l'une très générale concernant l'ensemble des dérivés benzofuranniques (P. Cagnant et D. Cagnant, Advances in Heterocyclic chemistry, volume 18, 1475, Academic Press New-York), l'autre limitée aux 2-alkyl et 2-arylbenzofurannes (A. Areschka et coll., S.A. Labaz, Industries chimiques Belges t972, 37, p. 89). De ce dernier article, il ressort que : - aucune des très nombreuses voies d'accès ne présente un caractère vraiment général, - la préparation de certains composés de grande importance reste encore difficile ; par exemple le 2-isopropyl- benzofuranne n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'avec un rendement de 40 %. Pour ce qui concerne la synthèse de composés de type isochromène, la situation est encore plus difficile car on ne connaît actuellement que trois procédés de synthèse une synthèse par l'intermédiaire des isochromanones, (C. Normant-Chefnay, Bull. Soc. chim. Fr., 2, 1351, (1971), la synthèse par l'intermédiaire des isocoumarines (J.N. Chatterjea, Ber., 91, 2636, (1958) et la synthèse par l'intermédialre-du cyano-1-benzocyclobutène (R. Hug, H.J. Hansen, H. Schmid, Helv. chim. Acta, 55, 10, (1972).Les rendements de ces procédés dépassent rarement 10 % et sont limités dans leur possibilité de synthèse, Quant à la synthèse des chrom-3-ènes, il existe essentiellement trois procédés de préparation qui mettent en oeuvre, soit une transposition de Claisen d'éther propargylique, suivie d'une cyclisation (Zsindely et H. Schmid, Helir. chie. Acta, 51, 1510 (1968), soit des-chroman-4-ones(F. Baranton, G. Fontaine et P. Maitte, Bull. Soc. chim. Fr, 4203, (1968), soit des chromanes par déshydrogénation en présence de quinone (D. Walker et J.D. Hiebert, Chem. Rev., 67, 153, (1967). Il faut également mentionner une synthèse des chrom3-ènes qui a en commun avec le procédé de 11 invention le fait d'utiliser un sel de phosphonium. Il s'agit de la synthèse de Schweizer (E.E, Schweizer et coll., J. Org. Chem., 38, n 8, 1583 (1973) qui met en oeuvre la condensation, au sein du DMF ou du HMPT, du sel de sodium de l'aldéhyde salicylique avec des sels de vinylphosphonium Cette voie d'accès présente cependant l'inconvénient d'utiliser des sels de vinylphosphonium qui, à l'exception de quelques uns, sont d'accès difficile. Aucune de ces synthèses n'est suffisamment souple pour permettre de préparer des chrom-3-ènes à volonté. La présente invention concerne un procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I dans laquelle représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical ou -O-, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle, et lorsque D représente un radical R1 et R3 peuvent représenter un radical organique, et R2 représente H ou un radical organique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II : dans laquelle R' représente un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle, X est un anion, en présence d'une base en phase liquide. Dans les formules précedentes, le cycle à caractère aromatique sera en général le benzène, mais on peut envisager d'autres cycles aromatiques à 5 ou 6 charnons et comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que le pyrrole, le furanne, le thiophène et les diazines telles que la pyrazine. Le cycle à caractère aromatique pourra, en outre, être constitué par plusieurs cycles condensés pourvu que le cycle accolé au cycle oxygéné dans la formule I soit un cycle à caractère aromatique, par exemple le naphtalène, la quinoxaline ou le chromène. Le cycle à caractère aromatique peut être substitué, une ou plusieurs fois, de façon quelconque, en particulier par une fonction oxo, nitro ou hydroxy ou par un ou plusieurs halogènes ou par un radical organique. Les radicaux organiques aui peuvent être substituants de ou sont indiqués dans la signification de R1 et R3 sont en particulier le radical R10 qui est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcénylè, aralcynyle ou cycloaliphatique, ou bien un radical ou Le radical R2 sera de préférence le radical Rt0 ou Rut0'0' et en particulier le radical d'un acide carboxylique de formule ou d'une cétone halogénée de formule où Hal est un halogène. Parmi les radicaux alcoyle, il faut citer en particulier les radicaux alcoyle inférieur, droits ou ramifiés ayant de 1 à 7 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, i-propyle et butyle. Parmi les radicaux alcényle, il faut citer en particulier les radicaux à une insaturation éthylénique ou à doubles liaisons conjuguées et pouvant avoir jusqu'à 20 atomes de carbone. Parmi les radicaux alcynyle, il faut citer en particulier les radicaux ayant de 1 à 7 atomes de carbone tels que le radical acétylényle ou propargyle. Les radicaux aryle sont de préférence le radical phényle, ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy ou nitre; ou les radicaux hétéroaryle tels que furannyle ou pyridyle. Les radicaux cycloaliphatiques sont en particulier les radicaux cycloalcoyle, par exemple des radicaux en C3 à C7 tels que cyclopropyle ou cyclohexyle. Les autres radicaux mentionnés se déduisent des précédentes sans difficulté, ainsi les radicaux aralcoyle comportent, de préférence, dans la partie arylique les radicaux aryle mentionnés précédemment et dans la partie alcoylique les radicaux alcoyle mentionnés précédemment. X est un anion, de préférence l'anion Br La base utilisée dans la cyclisation selon la présente invention est une base suffisante pour sséprotoner le carbone en du groupement phosphonium pour former un phosphorane intermédiaire de formule Parmi les bases utilisables, il faut citer les alcoolates et les hydroxydes de métaux alcalins tels que le t-amylate de sodium ou t-butylate de potassium et la soude et la potasse. Le milieu liquide utilisé peut constituer une phase homogène ou hétérogène. Ainsi, lorsque l'on utilise le toluène, on travaille en phase hétérogène, mais avec des solvants chlorés, on travaille en phase homogène. On peut également travailler en présence de deux phases liquides par un mécanisme de transfert de phase, par exemple un mélange eau/CH2Cl2. Les liquides préférés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont, principalement, les solvants aprotiques non polaires tels que les solvants aromatiques : benzène, toluène; les hydrocarbures halogénés : chloroforme, dichloroéthane ; et les éthers : éther éthylique ou propylique ou lB trahydrofuranne. On peut également utiliser les solvants pratiques polaires, en particulier l'eau ou les solvants aprotiques polaires tels que DMSO, HMPT, mais ceux-ci sont moins intéressants sur le plan industriel compte tenu de leur prix. Bien entendu, la phase liquide précédente, méme lorsqu'elle est homogène, peut être constituée par un mélange des solvants précédents. Il n'existe pas d'autres paramètres très critiques pour la réaction qui se déroule de préférence au reflux du mélange réactionnel et à pression ordinaire, sauf dans le cas du transfert de phase où la réaction se déroule à pression et température ambiantes. Toutefois, lorsque le mécanisme réactionnel mis en jeu est du type transfert de phase, on pourra utiliser un catalyseur de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire, par exemple Bu4N I-, Et3c6HSCH2NCl ou un sel de phosphonium. On peut suivre facilement l'évolution de la réaction car le phosphorane intermédiaire formé est, en général, coloré. Ainsi, en ajoutant goutte à goutte la base au liquide contenant le sel de phosphonium, on voit apparaître puis disparaître la coloration du phosphorane. La cyclisation conduit essentiellement au produit désiré et à la triphénylphosphine qui, compte tenu de leur très grande différence de solubilité, sont séparés sans difficulté. Ainsi, on peut extraire le composé I par l'éther de pétrole ou le pentane dans lequel (R')3PO est insoluble, ou bien on peint extraire (R')3PO par l'méthanol dans lequel il est bien soluble. Bien entendu, on peut envisager d'autres types de séparation connus dans le domaine de la chimie lorsque cela est nécessaire. Dans le mode de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, on prépare à partir de c1est-à-dire des dérivés de type benzofuranne (Ia), de type isochromène (Ib) ou de type chrom-3-ène (Ic) lorsque représente le benzène Bien entendu, il s'agit là des squelettes de base principaux qui peuvent être synthétisés par le procédé selon la présente invention, mais il est possible de les inclure dans des systèmes cycliques plus complexes, par exemple des composés de type furo(2,3-g)coumarines de structure tels que le psoralène, le méthoxsalène ou le trioxsalène, qui sont des photosensibilisateurs, ou des composés de type furochromone de structure tels que la khéllinone, qui sont des vasodilatateurs, ou des dérivés de type furonaphtazine de structure Le sel de phosphonium de formule IIa utilisable dans la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention peut être préparé de façon simple et avec de très bonsrendements par la réaction suivante ou bien Le choix de la réaction depend essentiellement de la nature du substituant R2. En effet, la préparation du composé IIIa implique, en général, une bromation or celle-ci ne peut Entre effectuée si R2 est sensible à la bromation, en particulier s'il contient une liaison à caractère-éthylénique. On fixera donc ce substituant à la fin de la séquence réactionnelle à partir de IIIac. La réaction du dérivé bromé fIIa avec la phosphine est pratiquement quantitative par mise en présence des deux t réactifs en quantité équimolaire à chaud ou à température ambiante dans un solvant tel que le toluène ou sans solvant. La réaction dure quelques heures mais peut se dérouler à la température ambiante et nécessite alors quelques jours. Le sel de phosphonium cristallise sous forme de fins cristaux sans amorçage. Comme phosphine P(R')3, on utilise de préférence la triphénylphosphine car elle est aisément disponible et facile d'emploi alors que les autres phosphines,notamment les trialcoylphosphines sont très chères et très toxiques. L'estérification du composé hydroxyle IIIac est effectuée de préférence à l'aide du chlôrure.d'acide ou de l'anhydre dans un solvant tel que le chloroforme en présence d'un agent de fixation du chlorure d'hydrogène tel que la pyridine. Le sel de phosphonium IIb peut entre préparé par carboalcoxylation du dérivé bromé de formule par un carboxylate de formule où Alc représente un métal alcalin. La réaction est conduite par exemple au reflux d'une solution hydroacétonique du carboxylate de sodium correspondant et du composé IIIb. Le sel de phosphonium de formule IIc peut entre obtenu soit comme le composé IIa par action de la phosphine sur le dérivé bromé de formule IIIc mais, bien que cette méthode soit utilisable, compte tenu du risque d'une réaction secondaire de bromation de la chaîne carbonylée lors de l'action du brome, lorsqu'on prépare le composé IIIc il est préférable de passer par l'intermédiaire de l'oxaphospholène de formule : sur lequel on fait réagir une cétone halogénée de formule en quantité équimolaire en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane, le benzène, le toluène, l'éther éthylique. L'oxaphospholène est préparé in s-itu sans isolement à partir du composé de formule IIIac par action d'une base telle que t-AmONa, t-BuOK, NaH, NaNH2 dans un solvant tel que le benzène, le toluène, l'éther éthylique ou CH2Cl2. On utilise de préférence le même solvant que dans la préparation de IIIc. le composé de formule IIIac est prépare par hydrolyse de l'ester correspondant, en général l'acétate, de formulé IVac : lui-même obtenu par action de la phosphine sur le dérivé bromé de formule Vac : dans des conditions semblables à celles de la réaction de IIIa # IIa. Le composé de formule Vac est préparé par bromation du composé de formule VIac par action d'un excès de brome sur l'ester sous irradiation U,V, dans un solvant tel que CCl4 ou le benzène. Le composé de formule VIac est préparé par estérificatLen de llalcool correspondant de façon connue. Le composé de formule IIIa est obtenu par bromation du composé de formule IVa dans les mêmes conditions que décrites pour le composé VIac. Ce composé IVa est préparé par estérification de l'alcool correspondant de façon connue. Le composé de formule IIIc est préparé par bromation du composé de formule IVc comme dans la préparation du composé de formule Vac, Ce composé IVc est préparé par éthérification de l'alcool correspondant. Le composé de formule IIIb est préparé à partir du dérivé dibromé correspondant de formule par action de la phosphine comme décrit précédemment. L'utilisation d'un solvant peu polaire comme le toluène,dans lequel les sels de phosphonium sont généralement insolubles, permet d'éviter une double quaternisation. es produits de départ du procédé selon l'invention sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus. On donne, ci-après, deux schémas de préparation généraux des dérivés selon l'invention dans lesquels est le cycle benzénique, R1 = R3 = H et R' La présente invention permet de préparer des principes actifs utiles notamment dans l'industrie pharmaceutique, tels que le 2-(p-nitrophényl)benzofuranne qui est un antibactérien (P.K. Smarma, K. Mehta, O.P. Gupta, M.M. Mahavar et S.K. Mukeråii, J.Pharm. Sci. 1967, 56, 1007), les ptérofurannes et ses dérivés qui sont des antihémolytiques ou des principes actifs dans la phytochimie comme l'euparine et ses dérivés qui sont des insecticides, en plus des composés déjà mentionnés tels que les psoralènes et les furochromones. Les composés selon la présente invention peuvent également servir d'intermédiaire dans les synthèses connues de composés tels que la benzarone, la benzbromarone, la benziodarone à partir du 2-éthylbenzofuranne, de l'amiodarone à partir du 2-butylbenzofuranne ou de l'inîcarone à partir du 2-isopropylbenzofuranne. SCHEMA I SCHEMA II Les exemples suivants sont destinés à illustrer la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation du 2-éthyl-benzofuranne A) Estérification de l'orcrésol Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et contenant 2 moles d'o-erésol, on ajoute en 15 minutes 2,2 moles de chlorure de propionyle. On chauffe le mélange obtenu à 11000 pendant environ 2 heures jusqu'à ce que cesse le dégagement d'acide chlorhydrique. Le ooate d'o-crésol obtenu est distillé sous vide E15 = 114 C ; rendement 98 %. B) Bromation du propionate d'o-crésol A une solution de 0,1 mole de propionate d'o-crésol dans 150 cm3 de CCl4, on ajoute sous irradiation U.V. par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration, 0,22 mole de brome dans 30 cm3 de CCl4, on élimine le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient le 1propionoxy-2-bromométhylbenzène : E0,8 = 9900 ; rendement 65 %. C) Quaternisation du bromure obtenu On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 0,2 mole de 1-propionoxy-2-bromométhylbenzène et de 0,2 mole de triphénylphosphine dans 200 cm3 de toluène sec. Après filtration sur verre fritté le sel de phosphonium obtenu est séché sous vide. Le sel de phosphonium de formule est obtenu avec un rendement de 95 %. D) Cyclisation A une suspension bien agitée de 0,05 mole du sel de phosphonium précédent dans 150 cm3 de toluène à reflux, on ajoute goutte à goutte enr 15 minutes environ et sous une atmosphère d'azote 0,055 mole d'une solution de t-amylate de sodium environ N dans le toluène. Après filtration du bromure de sodium sur filtre plissé la solution toluénique est évaporée et le résidu est extrait avec 200 cm3 de pentane. Après une nuit au réfrigérateur afin de précipiter les dernières traces de #3PO, on isole l'éthylbenzofuranne par évaporation du pentane. Rendement 95 . EXEMPLE 2 Préparation du 2-butyl-benzofuranne En opérant comme dans exemple 1, mais en remplaçant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le chlorure de l'acide valérique, on obtient le valérate d'o-crésol E1 = 105 C ; rendement 94 . Le bromure de l'étape B) est obtenu avec un rendement de 68 % ; E0,8 = 13200. Le sel de phosphonium de l'étape C) est obtenu avec un -rendement de 92 %. On obtient dans l'étape D) le 2-butyl-benzofuranne avec un rendement de 94 %. EXEMPLES 3 à 7 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant dans ltétape A) le chlorure de propionyle par le composé de formule : on prépare les composés du tableau I TABLEAU I SPECTRE RMN N exemple # (# en ppm/au TMS) R Solvant HA (#) Autres signaux (#) 1 C2H5 CDCl3 6,31 CH2 à 2,78, CH3 à 1,30 2 C4H9 CDCl3 6,40 CH2 en &alpha; du cycle à 2,75 3 CH3 CCl4 6,41 CH3 à 2,45 4 C6H5 CCl4 7,00 5 p-NO2-C6H4- C6D6 6,60 6 p-CH3-O-C6H4 CDCl3 6,95 CH3 à 3,86 7 # CDCl3 6,87 CH3 à 3,9 et 4,0 EXEMPLE 8 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans l'étape A) les 2,2 moles de chlorure de propionyle par 4,2 moles de chlorure de benzoyle et l'o-crésol par-le 2,6dihydroxy-toluène, on obtient le 2-phényl-4-benzoyloxy-beze furanne de formule RMN (CDC13) # H = 6,96 ppm A EXEMPLE 9 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le chlorure d'acétyle et l'o-crésol par la 3-méthyl-4-hydroxy-benzophénone, on obtient le 2-méthyl-5-benzoyl-benzofuranne de formule RMN (CDCl3) # HA = 6,40 et # CH3 = 2,4 EXEMPLE 10 En opérant comme dans l'exemple 9 mais en remplaçant dans l'étape A) la 3-méthyl-4-hydroxy-benzophénone par le phlorol, on obtient le 2,3-diméthyl-benzofuranne @@@ (CCl4) s OH = 2,0 et 2,2. Les exemples precédents permettent de préparer directement le composé désiré mais dans certains cas, notamment lorsque le chlorure d'acide utilisé présente une double liaison, la bromation de l'étape B) conduirait à une bromation sur la double liaison, on doit avoir recours à un procédé un peu plus long dans lequel la bromation est conduite avant l'acylation. les exemples suivants illustrent ce type de procédé. EXEMPLE 11 Préparation du 2-butyl-benzofuranne A) Estérification de lto-cresol Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et contenant 2 moles d'o-crésol, on ajoute en 15 minutes 2,4 moles de chlorure d'acétyle. On maintient le bain à 11000 jusqu'à la fin du dégagement d'acide chlorhydrique, c'est-à-dire environ 3 heures, puis on distille l'acétate d'o-crésol obtenu sous vide E20 = 106 C ; rendement 95 %. Il faut remarquer que la réaction est exothermique et que sa durée est sans doute inférieure à celle indiquée ci-desstls. loutefois, il est indispensable d'assurer la transformation totale du crésol car sa présence serait gênante dans la réaction de bromation. B) Bromation de l'acétate d'o-crésol A une solution de 0,2 mole d'acétate d'o-crésol (30 g) dans 50 cm de dichlorométhane, on ajoute sous irradiation U.V. par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration 0,22 mole de brome (35,2 g) dans 20 cm3 de dichlorométhane. On élimine le solvant et on distille le 2-bromométhyl-1-acétyloxy- benzène sous pression réduite E2 = 103 à 105 C ; rendement 77 *. C) Préparation du sel de phosphonium On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 45,8 g du dérivé bromé obtenu précédemment (0,2 mole) et de 52,4 g de triphénylphosphine (0,2 mole) dans 200 cm3 de toluène sec. Après filtration sur verre fritté le sel de phosphonium est séché à l'étuve à 103 C pendant 5 heures. On obtient avec un rendement de 85 % le composé de formule qui présente une température de fusion de 223 à 225 C. D) Hydrolyse du sel de hshonium obtenu On porte à reflux pendant 30 minutes une suspension de 50 g de sel de phosphonium obtenu dans l'étape G) dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. Après addition de 250 cm3 d'eau et de 100 cm3 de CHCl3 on décante la solution chloroformique et on extrait la solution aqueuse avec 100 cm3 de chloroforme. Le sel de phosphonium de formule est obtenu anhydre et exempt de chloroforme par distillation azéotropique de la solution chloroformique après traitement sur sulfate de sodium et par séchage à une température de 1500C pendant 1 heure. E) Estérification du sel de phosphonium A une solution de 0,06 mole de sel de phosphonium obtenu précédemment (24,24 g) dans 50 cm3 de chloroforme, on ajoute en une fois 0,09 mole de chlorure de l'acide valérique et 0,12 mole de pyridine. Après 2 heures de reflux on dilue avec 100 cm3 de chloroforme, on lave avec 40 cm3 d'eau et on séche sur sulfate de sodium. Par distillation azéotropique au chloroforme puis évaporation du chloroforme à l'évaporateur rotatif on obtient le sel de phosphonium de formule semblable au produit de l'exemple 2C), qui cristallise par addition de 100 cm3 d'éther ; ce sel est séché sous vide à 11000 pendant 3 heures. F) cyclisation du sel de phosphonium A une suspension bien agitée de 0,05- mole de sel obtenu précédemment, dans 150 cm3 de toluène au reflux; on ajoute goutte à goutte en 15 minutes environ et sous atmosphère d'azote 0,055 mole d'une solution de t-amylate de sodium normal dans le toluène. Après filtration du sel de sodium sur filtre plissé la solution toluénique est évaporée et le résidu est extrait avec 200 cm3 de pentane. Après une nuit au réfrigérateur afin de précipiter les dernières traces de #3PO on isole le 2-butylbenzofuranne par évaporation du pentane. EXEMPLES 12 à 22 En opérant comme décrit à l'exemple Il mais en remplaçantdans 11 étape E) le chlorure de l'acide valérique par le chlorure de formule : R - CO - Cl on prépare- les composés suivants du tableau Il TABLEAU II SPECTRE RMN N exemple # (# en ppm/au TMS) R Solvant HA (#) Autres signaux (#) 12 C2H5 CDCl3 6,31 CH2 à 2,78, CH3 à 1,30 13 (CH3)2-CH CDCl3 6,40 CH isopropyl à 3,05, CH3 à 1,32 14 # CDCl3 6,38 CH cyclopropanique 1,93 15 C4H9- CDCl3 6,40 CH2 en &alpha; du cycle à 2,75 16 OH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7- CDCl3 6,28 protons éthyléniques à 5,33 17 # CDCl3 6,96 18 C6H5 CCl4 7,00 19 p-NO2-C6H4- C6D6 6,60 20 p-CH3-O-C6H4 CDCl3 6,95 CH3 à 3,86 21 C6H5-CH=CH- CDCl3 6,73 un des 2 protons éthylé niques visiole à 7,03, J = 16,5 Hz 22 # CDCl3 6,87 CH3 à 3,9 et 4,0 L'exemple suivant est destiné à illustrer la préparation des composés selon l'invention par un mécanisme du type transfert de phase. EXEMPlE 23 Préparation de 2-phényl-benzofuranne Une solution de 0,02 mole de sel de phosphonium de formule (préparé par le procédé de exemple 4 ou de l'exemple 18) dans 10 cm3 de CH2C12 est agitée pendant 1 heure en présence de 10 cm3 de soude à 40 %. Après évaporation de la phase organique, le résidu est traité par 40 cm3 de toluène pour éliminer le sel de phosphonium restant. Après filtration et évaporation du toluène le résidu est traité par 30 cm3 de pentane. Puis on évapore le pentane pour isoler le 2-phényl-benzofuranne avec un rendement de l'ordre de 25 r. EXEMPLE 24 Préparation de l'isochrom-3-ène On chauffe au reflux pendant 2 heures dans le toluène une solution d'une mole de triphénylphosphine et d'une mole de &alpha;,&alpha;-dibromoxylène. On obtient un sel de phosphonium de formule avec un rendement de 98 . Ce sel de phosphonium après quelques heures au reflux dans une solution hydroacétonique de formiate de sodium conduit à la formation du dérivé de formule avec un rendement presque quantitatif. Ce composé traité par une solution de t-amylate de sodium comme dans ltexemple 1 conduit à la formation de l'isochrom 3-ène. Ce composé est isolé comme dans l'exemple 1 par filtration du bromure de sodium et évaporation du toluène, puis séparation du triphénylphosphlne par un traitement au pentane. Ce composé présente les caractéristiques résumées au tableau III. EXEMPLES 25 et 26 En utilisant dans l'exemple 24 à la place du formiate de sodium l'acétate de sodium on obtient le 2-méthyl-isochrom3-ène qui présente les caractéristiques données au tableau III, et en utilisant le benzoate de sodium on obtient le 2-phénylisochrom-3-ène qui présente les caractéristiques données au tableau III. TABLEAU III @ R Rdt ($) E Spectre RMN (c) exemple @ (a) (b) ( C/mm Hg) CH2 H R 24 H 46 42 83-84/8 5,11 5,86 (d) 6,64 (d) 25 -CH3 15 13 57-58/1 5,09 5,65 1,95 26 - 22,5 19 F (alc) = 5,28 6,55 120-121 Litt::124-125 (a) à partir des sels de phosphonium, en produit pur (après distillation ou recristallisation) (b) à partir de l'&alpha;-&alpha;'-dibromoxylène (c) s par rapport au ME dans CDC13 (d) J = 6 Hz EXEMPLE 27 Préparation du chrom-3-ène On traite une mole du sel de phosphonium obtenu à l'étape D) de l'exemple 11 par une quantitééquimolaire de t-amylate de sodium dans le dichlorométhane, on obtient ainsi l'oxaphospholène de formule qui n'est pas isolé. Sur le mélange réactionnel on fait réagir en quantité équimolaire la bromométhyl-méthylcétone, après 30 minutes au reflux on obtient le sel de formule : avec un rendement voisin de 75 %. La cyclisation est effectuée en ajoutant goutte à goutte une solution det-amylate de sodium dans le toluène au sel de phosphonium précédent en suspension dans le même solvant chauffé à reflux. Après chaque addition la coloration jaune du phosphorane apparaît puis disparaît presque immédiatement. Après filtration du bromure de sodium, le toluène est évaporé et on sépare le 3-méthyl-chrom-3-ène de l'oxyde de triphénylphosphine par un traitement au pentane. On obtient ainsi un produit qui présente les caracté ristiques données au tableau IV. EXEMPLES 28 et 29 En opérant comme dans l'exemple 27 mais en remplaçant la bromométhyl-méthylcétone par la benzylbromométhylcétone, on obtient le 5-phényl-chrom-5-ène qui présente les caractéristiques données au tableau IV, et en utilisant la p-nitrophénylbromo- méthylcétone, le 3(p-nitrophényl)-chrom-3-ne qui présente les caractéristiques données au tableau IV. TABLEAU IV I NO Rdt (fui) E Spectre RN(b) exemple R' (a) ( C/mm) CH2 UH R' 27 -OH3 48 100101/3,5(d) 4,71 6,23 1,80 28 - 65 P (alc) = 87 5,23(e) (c) 29 29 o N02 80 F (alc) = 142 5,24(e) (c) -J (a) par rapport au sel de phosphonium pur (b) dans CDCl3, réf. TMS (c) signal masqué par le massif aromatique (d) Litt. E2 = 64-65 C (e) J = 1,5 Hz. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I dans laquelle représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical ou -O-, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et lorsque D représente R1 et R3 peuvent représenter un radical organique et R2 représente H ou un radical organique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II : dans laquelle R' représente un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle, X est un anion, en présence-dtune base en phase liquide. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise une base capable de déprotoner le carbone en du groupement phosphonium. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et les alcoolates de métaux alcalins. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la base est choisie parmi le t-amylate de sodium et le t-butylate de potassium. 5) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la base est choisie parmi la soude et la potasse. 6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le milieu liquide utilisé est un solvant aprotique non polaire ou un mélange de solvants aprotiques non polaires. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant aprotique non polaire est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les éthers. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant aprotique non polaire est choisi parmi le toluène, le dichlorométhane et le chloroforme. 9) Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le milieu liquide contient de l'eau. 10) Procédé selon ltune des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la cyclisation est conduite au reflux du milieu réactionnel et à pression ambiante. ii) Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule IIa : est préparé par action de la phosphine Pur')) sur un composé de formule IIIa : 12) Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule IIa est préparé par estérification du composé IIIac avec un chlorure d1acide de formule ci-après, ou l'anhydride correspondant : 13) Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule IIc : est obtenu par éthérification de l'oxaphosphalène de formule : avec une cétone de formule : dans un solvant. 14) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'oxaphospholène est préparé par action d'une base dans un solvant sur le composé de formule IIIac : 15) Procédé selon l'une des revendications 12 et 14, caractérisé en ce que le composé de formule IIIac est obtenu à partir d'un composé de formule par estérification à l'aide de chlorure d'acétyle pour former le composé de formule VIac : bromation du composé obtenu pour former le composé de formule Vac : action de la phosphine de formule P(R')3 sur ce composé pour former le composé de formule IVac et hydrolyse du composé précédent. t6) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule IIIa est préparé par bromation du composé de formule IVa : t obtenu par estérification du composé de formule : par le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondant. 17) Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule IIb est obtenu à partir du composé de formule par traitement à l'aide d'une phosphine de formule P(R')3 dans le toluène pour former le composé de formule IIIb : qui, par traitement à laide d'un carboxylate de formule dans laquelle Alc représente un métal alcalin donne le composé IIb. 18) Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que représente un cycle benzénique substitué une ou plusieurs fois par un radical organique. 19) Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, 11, 12 et 14 à 16, caractérisé en ce que le composé préparé est le 2-éthylbenzofuranne, le 2-butylbenzofuranne, le 2-i-propylbenzofuranne ou le 4-aroyloxy-benzofuranne.