Brevet FR2396752A1 — publié le 19790202

La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de la pyrrolidine, sa préparation et son application en théra peutique, a titre de principe actif de médlcament. L'invention concerne plus particulierement le 3-mP hydroxyphenyl-l-propyl-pyrrolidine-3-éthanol répondant a la formule I et les sels que forme ce composé. Pour préparer le composé de formule I conformément au procédé de l'invention, on élimine le groupe R des composés de formule II dans laquelle R représente un groupe protecteur du groupe hydroxy susceptible d'être éliminé. On effectue l'élimination du groupe protecteur R selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse ou par hydrogénolyse. Comme groupes protecteurs du groupe hydroxy appropriés, on peut citer par exemple des restes aromatiques tels que le groupe benzyle ou trityle, ou des restes aliphatiques inférieurs, par exemple des groupes alkyle inférieurs tels que le groupe éthyle ou, de préférence, le groupe méthyle, ou encore le reste tétrahydropyrannyle. On peut effectuer lthydro- lyse ou l'hydrogénolyse selon les méthodes habituelles, en choisissant les conditions de la réaction en fonction de la nature du groupe éliminer. Pour l'élimination hydrolytique du groupe R, par exemple dans le cas d'un groupe alkyle, on opère par exemple en présence d'un acide, par exemple en présence d'un acide de Lewis tel que le tribromure de bore ou le chlorure d'aluminium, a une température comprise entre -80 et +70, ou en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, à une température comprise entre environ 20 et 150. Dans le cas d'un groupe tétrahydropyrannyle, on opère avantageusement sous des conditions acides ménagées. Pour l'élimination hydrogénolytique du groupe R, par exemple dans le cas d'un groupe benzyle, on opère par exemple en présence d'un catalyseur, dans un solvant inerte comme l'acétate d'éthyle ou un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'ethanol, a une température comprise entre environ 20 et 6QQ et sous I 200 atmosphères d'hydrogène. Comme catalyseur, on utilise avantageusement le platine, le nickel ou, de préférence, le palladium. Le groupe benzyle peut également être éliminé par debenzylation anionique, par exemple au moyen d'un halogénure de lithium dans l'acétone. Le composé de formule I ainsi obtenu peut ensuite être isolé et purifié selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer le composé de formule I sous forme de base libre en sels, par exemple en sels d'addition d'acides; a partir des sels, on peut libérer le composé de formule I selon les méthodes connues. Pour la formation des sels d'addi- tion d'acides, on peut utiliser par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide maléique ou l'acide naphtalène-l,5-disulfonique. Le composé de formule I peut former des phénolates avec des bases fortes, par exemple avec des hydroxydes de métaux alcalins. Les produits de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues celles décrites dans l'exemple donné ci-apres. L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 3-m-hydroxyphenyl-l-propyl-pyrrolidine-3-ethanol On dissout 26,8 g de 3-m-benzyloxyphEnyl- l-propyl- pyrrolidine-3-ethanol dans 400 ml dtethanol, on ajoute 2,5 g de palladium sur charbon ( 10% de palladium) et on hydrogène pendant 20 heures 350 sous 5 atmosphères d'hydrogène. Lorsque 2 litres d'hydrogène sont absorbés, on elimine le catalyseur par filtration et on concentre le mélange réactionnel a l'aide d'un évaporateur rotatif. On obtient ainsi 20 g d'une huile jaune qu'on reprend-dans 50 ml de méthanol. On ajoute ensuite 11,4 g d'acide naphtalène-1,5-disulfonique dans 50 ml de méthanol.Le composé du titre cristallise alors sous forme de son naphtalene-l,S-disulfonate; ce dernier fond à 201-202 . Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-apres: a) On dissout 20 g d'acide 3-m-méthoxyphényl-5-oxo-pyrrolidine- 3-acétique dans un mélange de 100 ml d'acide acétique glacial et 20 g d'acide bromhydrique â 63% et on chauffe le tout au reflux pendant 7 heures. On évapore la solution jaune limpide ainsi obtenue, puis on y ajoute 100 ml d'eau. L' acide 3-m-hydroxyphényl-5-oxo-pyrrolidine-3-acétique cristallise alors; il fond a 193-1950. b) On dissout 20 g d'acide 3-m-hydroxyphényl-5-oxo-pyrrolidine 3-acétique dans 200 ml d'éthanol, puis on ajoute 6,8 g d'hydroxyde de sodium. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute goutte a goutte, en l'espace de 20 minutes et a la temperature ambiante, une solution de 29,1 g de bromure de benzyle dans 200 ml d'ethanol. Le mélange réactionnel devient alors limpide. On agite pendant 2 heures et demie la température ambiante, on filtre le produit cristallin qui s'est formé, on le lave avec un peu d'un mélange d'éthanol et d'ether dans le rapport 5:95 et on le sèche. L'acide 3-m-benzyloxyphényl-5-oxo-pyrrolidine-3-acétique ainsi obtenu fond 260-265 . c > On prépare le 3-m-benzyloxyphényl-pyrrolidine-3-éthanol en réduisant pendant 20 heures, a la température du reflux, 25 g d'acide 3-m-benzyloxyphényl-5-oxo-pyrrolidine-3 acétique avec 5,85 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 500 nil de tétrahydrofuranne anhydre. Après avoir décomposé sous refroidissement l'agent de réduction en excès avec un mélange S parts égales d'eau et de tetrahydro furanne, on filtre la bouillie qui s'est formée et on l'extrait par ébullition à deux reprises avec a chaque fois 200 ml de tétrahydrofuranne.On évapore å siccité les solutions limpides réunies de tétrahydrofuranne, on reprend le résidu d'évaporation dans un peu d'éthanol et on ajuste le pH a 3 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux. Le chlor hydrate du 3-m-benzyloxyphenyl-pyrrolidine-3-éthanol cris tallise alors; il fond à 163-168Q. d) On prépare le 3-m-benzyloxyphényl-1-propyl-pyrrolidine-3- éthanol par alkylation réductrice du 3-m-benzyloxyphényl pyrrolidine-3-éthanol avec le propionaldéhyde. On utilise sans autre purification l'huile qui a précipité. Le composé de formule I et ses sels n'ont pas été décrits jusqu'a présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par un antagonisme à la morphine. L'antagonisme à la morphine exercé par le composé de formule I a été mis en évidence notamment chez la souris et le singe rhésus. On sait que lorsque ces animaux sont en état de dépendance morphinique, l'administration d'un antagoniste à la morphine déclenche le syndrome caractéristique de la privation comprenant des symptômes tels que piloérection, tremblements, agitation etc.. Après administration par voie intraveineuse de 18 mg/kg du composé de formule I, on a observé chez le singe rhésus un syndrome de sevrage caractérisé. Chez la souris, cette propriété du composé de formule I a été étudiée plus particulièrement dans un essai basé sur les observations de E.L. Way et coll. (1969), selon lesquelles des souris en état de dépendance morphinique et chez lesquelles on a déclenché le syndrome de privation par administration d'une substance antagoniste éprouvent un besoin incontrôlable de sauter; l'intensité de ce comportement, c'est-à-dire la fré quence et la durée des sauts, est proportionnelle au-degrd de dépendance morphinique et a l'antagonisme a la morphine de la substance en question. Six jours avant l'essai, les animaux subissent une implantation sous-cutanée d'un comprimé de morphine.Le nombre de sauts est enregistré par intervalles de 10 minutes, selon la technique connue de l'interruption d'un faisceau lumineux, pendant les 30 minutes suivant l'administration par voie intrapéritonéale du composé å essayer. A des doses comprises entre 10 et 40 mg/kg, le composé de formule I provoque chez les souris soumises a cet essai un net besoin de sauter. Grâce à cette propriété, le composé de formule I peut etre utilisé en thérapeutique pour le traitement des troubles psychotiques tels que la schizophrénie. La dose quotidienne a administrer sera comprise entre environ 30 et 300 mgZkg de substance active, a prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires. Le composé de formule I peut être administré aussi bien à l'état libre que sous forme de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l'activité est du même ordre que celle du composé libre. Le composé de formule I et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme medicaments, soit seuls, soit mis sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées; le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectâbles: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles vegetales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropries. Exemple de composition pharmaceutique: comprimes Naphtale"'ne-I , 5-disulfonate du 3-m hydroxyphényl-l-propyl-pyrrolidine-3-éthanol 0,0759 g Stéarate de magnesium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0050 g Amidon. de mas 0,0100 g Lactose 0,1021 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 . 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Ce qui correspond a 50 mg de base libre. On mélange a sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du melange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 50 mg de substance active (calculée comme base libre). REVENDIcATTONS 1.- Le 3-m-hydroxyphényl-l-propyl-pyrroldine-3 éthanol répondant å la formule I et les sels que forme ce composé. 2.- Un procédé de préparation du 3-m-hydroxyphEnyl- l-propyl-pyrrolidine-3-éthanol répondant a la formule I et de ses sels, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe R des composés de formule II dans laquelle R représente un groupe protecteur du groupe hydroxy susceptible d'être éliminé, et, le cas échéant, on transforme le composé de formule I ainsi obtenu en ses sels 3.- L'application en thérapeutique du 3-m-hydroxy phényi-l-propyl-pyrrolidine-3-éthanol et de ses sels, à titre de principes actifs de médicaments. 4.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, le 3-m-hydroxyphenyl-l-propyl- pyrrolidine-3-éthanol répondant la formule I b l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié a la revendication 4, des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.