Brevet FR2418225A1 — publié le 19790921

La présente invention concerne des méthoxy-2 benzamides, sous forme de racémates ou d'énantiomères, leurs sels d'addition a des acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle n est 1, 2, 3 ou 4. Les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du systeme nerveux central. Selon l'invention, on prépare les composés (I) par condensation entre l'acide. méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque ou son halogènure ou son ester éthylique et une pyrrolidine sous forme racémique ou optiquement active de formule Les pyrrolidines sont obtenues de maniere classique à partir de la 6 -butyrolactone ou au chlorure de &gamma;-chloro-butyryle que l'on Lait réagir avec une amine puis on transforme la cycloalkyl-l oxo-2 pyrrolidine obtenue en cycloalKyl-l nitro-metnyiene-L pyrroiiaine que 1 on hydrogène. La condensation est effectuée à une température de O à 300C Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et spectre s IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 N-[(cyclopropyl-1 pyrrolidinyl-2) - méthyl] méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthane sulfonate. 1. chlorure de Cm--rnoruredeccloyIanocarbonyl-3 propyle. Dans un réacteur de 2 litres on place 57,1 g (1 mole) de cyclopropylamine distillée, 101,2 g (1 mole! de triéthylamine et 750 ml d'éther sec. On refroidit dans un bain de glace-sel à environ -100C et on y introduit goutte à goutte lentement une solution de 112 ml (= 141 g : 1 mole) de chlorure de & chlorobutyryle dans 150 ml d'éther en s'assurant que la température ne dépasse pas -5 . Cette addition demande plusieurs heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer et reposer la nuit. On rajoute 500 ml d'eau et du chloroforme en quantité suffisante pour que tout solide ait disparu,on agite et décante la phase aqueuse. On lave la phase organique à l'eau acidulée puis à l'eau bicarbonatée et enfin à l'eau et la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre le minéral et évapore à sec le filtrat. On recueille un solide blanc. On le recristallise dans environ 350 ml d'éther isopropylique. FT= 69,5-710C 2. Cyclopropyl-l oxo-2 pyrrolidine. Dans un erlenmeyer de 2 litres on place 37 g (0,77 mole) d'hydrure de sodium que l'on lave 4 fois à l'éther de pétrole et recouvre de 1 litre de DMSO sec. On chauffe doucement à 50-60 et laisse slache- ver le dégagement gazeux prouvant la formation de l'ion dimsyle. Lorsqu'il est terminé,on refroidit le mélange réactionnel dans l'eau glacée et introduit.goutte à goutte assez vite une solution de 118,5 g (0,733 mole) de l'amide chloré précédent dans 300 ml de D-ISO puis laisse reposer une nuit à la température ambiante .On agite 10 h et laisse reposer encore une nuit. On jette ensuite sur 2 kg de glace, rajoute du sel à saturation et extrait au chloroforme 3 fois. Ces extraits sont ensuite lavés 4 fois avec environ 120 ml d'eau puis 2 fois à l'eau salée et enfin séchés sur sulfate de magnésium. Après filtration le solvant est évaporé sous vide et le résidu est distillé avec une petite colonne adiabatique sous pression réduite. Après 2 fractions de tête contenant essentiellement du DMSO (Eb13 : 75-1120) on recueille le produit : Ebl3 = 112-1140C. 3. Cyclopropyl-l nitrornétnylene-2 pyrrolidine. Dans un erlenmeyer de 50G ml on place 35,05 g (0,28 mole) du lactame précédent et 35,32 g (0,28 mole)de sulfatede dimethylapuis on chauffe ce mélange à 600 pendant 4 h. On refroidit dans de la glace et verse goutte à goutte une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 6,4.; g (0,28 atg) de sodium dans 80 ml de méthanol) puis on chauffe à 500 pendant 1/2 h. On refroidit de nouveau à 00 et verse goutte à goutte 25,64 g (0,42 mole) de nitro-méthane. On laisse reposer 12 h à la température ordinaire et chauffe pendant 5 h à 500. On laisse reposer une nuit. On évapore à sec le méthanol et reprend le résidu entre le chloroforme et l'eau, agite, décante et réextrait 2 fois la phase aqueuse au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à I'eau puis séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec. On obtient un solide jaune un peu gommeux que l'on reprend avec de l'éther isopropylique, agite, refroidit et essore. On obtient des cristaux jaunes. On recristallise dans de l'éther isopropylique avec un peu d'alcool isopropylique à chaud, refroidit et essore un solide jaune. F T = 115,5-116,50C. 4. Cyclopropyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine. Dans un appareil à hydrogèner on place 18,5 g (0,11 mole) de la pyrrolidine précédente, du méthanol et du nickel de Raney puis on hydrogène sous pression ordinaire à la teserature ambiante. On fixe assez vite 9,5 1 d'hydrogène puis l'absorption s'arrête. On laisse encore agiter 1 h puis filtre le catalyseur, on le rince au méthanol plusieurs fois et évapore à sec les filtrats. On recueille une huile marron que l'on distille sous pression réduite. On recueille une huile incolore. nD21 = 1,4825 Ebl3 78OC 5. N-(cyclopropyl-l yrrolidinyl-2)-méthyl3lnéthorv--t sul-anoyl-5 ben zamide Dans un erlenmeyer de 250 ml, on place 6,03 g (0,043 mole) de la pyrrolidine précédente avec 5,95 g (0,043 mole) de carbonate de potassium dans de l'acétone (v120 ml). On refroidit entre 0 et 50 et on y verse goutte à goutte une solution de 10,73 g (0,043 mole) de chlorure d'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque dans environ 100 ml d'acétone. On laisse ensuite revenir à la température ambiante et on agite 2 h à 200. On évapore à sec l'acétone (t On obtient un solide blanc-beige. On le recristallise dans un mélange méthanol/éthanol (50/50), filtre à chaud un léger trouble puis on laisse recristalliser, essore, lave et séche le solide blanc. ET = 172-172,50C (des) 6. Méthane-sulfonate. Dans un peu de méthanol on met en suspension 5,3 g (0,015 mole) de la base précédente et on y ajoute 1,44 g (0,015 mole) d'acide méthane-sulfonique. Tout se dissout. On évapore le solvant à sec et reprend la gomme résiduelle à l'acétone bouillante, ce qui fait cristalliser un fin solide blanc que l'on agite, refroidit et essore. On le recristallise dans de l'éthanol et obtient une fine poudre blanche F T = 178-1800C (dec). Exemple 2 N- [(cyclohexyl-l pyrrolidinyl-2) méthylméthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthane sulfate 1. Cyclohexyl-1 oxo-2 Pyrrolidine. Dans une bombe de 500 ml, on introduit 86,1 g (1 mole) de g-buty- rolactone, 105 g (1,058 mole) de cyclohexylamine ét quelques cristaux d'hydroquinone. On fait passer un courant d'azote puis on ferme la bombe, on chauffe à 3305C durant 10 heures. On recueille une huile que l'on distille. Eb = 1200C (0,5 mmHg). 2. Cyclohexyl-l nitrométhylène-2 pyrrolidine. Dans un erlenmeyer de 500 ml, on introduit 66,9 g (0,4 mole) du lactame précédent et 50,44 g (0,4 mole) de sulfate de méthyle. On chauffe durant 2 heures à 600C. On refroidit avec un bain de glace et introduit goutte à goutte le méthylate de sodium préparé à partir de 9,2 g (0,4 mole) de Na dans 150 ml de méthanol. On agite 1 h à la température ambiante puis en refroidissant on ajoute goutte à goutte 36,6 g (0,6 mole) de nitrométhane. Au bout de quelques minutes un solide jaune précipite, on continue l'agitation durant 2 heures. On ajoute de l'eau, puis filtre le solide jaune. On le lave à l'eau puis à l'éther, le dissout dans du chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique/acétate d'éthyle. F = 149-149,50C. 3. Cyclohexyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine. On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique, 21 g (0,1 mole) du composé précédent avec du nickel de Raney comme catalyseur, dans du méthanol.Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur et évapore la solution alcoolique. On distille l'huile résiduelle. Eb20= 1420C. 4. N-(cyclohexyl-l pyrrolidinyl-2) méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide. Dans un erlenmeyer on introduit 9 g (0,0493 mole) d'amine et 12,2 g (0,047 mole) d'ester éthylique de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzolque et 50 ml d'eau. On chauffe à reflux durant 5 heures. On refroidit et triture entre l'eau et l'éther, filtre le solide blanc. On le dissout dans du chloroforme, le sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans de l'isopropanol. F = 194-194,50C. 5. Méthanesulfonate. Dans un ballon, on introduit 11,1 g (0,028 mole) de base dans le méthanol et 2,69 g (0,028 mole) d'acide méthanesulfonique dans le méthanol. On évapore à sec et triture l'huile résiduelle dans de l'alcool isopropylique. Le sel cristallise. On le filtre, le recristallise dans un mélange alcool éthylique/alcool méthylique. F = 196-1970C. Les énantiomères des composes (I) sont obtenus soit par dédoublement soit par synthèse stéréospécifique. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans le donaine du système nerveux central. La toxicité a été évaluée chez des souris mâles, Swiss CD 1, d'un poids moyen de 20 g par voie i.p. L'activité neuroleptique a été déterminée par l'antagonisme vis à vis du "climbing" (redressement) induit par l'apomorphine chez la souris (Gouret C. (1973) J. Pharmacol. (Pari 4, 341). A titre d'exemple pour le composé 1, la DL 50 estiEl000 mg/kg par voie intrapéritonéale et la DA 50 est de 6 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement de diverses affections psychosomatiç'ues et de troubles psï-chices (états dépressifs et psychoses). L'invention comprend toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropries à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Toutes les formes pharmaceutiques appropriées aux voies orale, endorectale ou parentérale conviennent. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 300 mg. Revendications 1. Méthoxy-2 benzamides, sous forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) dans laquelle n est 1, 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est 1 ou 4. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on condense l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque ou son chlorure ou son ester éthylique avec une pyrrolidine, sous forme de racémate ou d'énantiomère, de formule 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2.