Brevet FR2408620A1 — publié le 19790608

La présente invention a pour objet un nouveau composé organique et elle concerne plus particulièrement un nucléoside à cycle à 7 maillons et un procédé de préparation de ce nucléoside. Le nouveau composé, à savoir le 3-ss-D-ribofuranosyl-3,6,7,8-tétrahydro- imimdazo[4,5-d] [1,3]-diazépine-7-ol, dénommé isocoformycine, répond à la formule suivante Le composé nouveau selon la présente invention, l'isocoformycine, est analogue à la coformycine qui est l'inhibiteur le plus puissant connu à ce jour de l'adénosine déaminase[M. Ohno, N, Yagisawa, S. Shibahara, S. Kondo, K. Maeda et H. Umezawa, J. Am. Chem. Soc., 96, 4326 (1974)] . Récemment, Woo et Dion ont décrit l'isolement d'un inhibiteur puissant de l'adénosine déaminase et de l'ara-A déaminase, à savoir la 2'-déoxycoformycine, de la culture de fermentation d'une souche de Streptomyces antibioticus [P.W.K. Woo et H.W. Dion, J. Heterocyclic Chen. il 641 (1974)] . L'isocoformycine est le premier nucléoside synthétique comportant un cycle à 7 maillons en tant que fragment de base. Les constantes physiques de l'isoformycine sont les suivantes (1) F25: 185-190 C(decomposition) (2)[&alpha;]D: -58 (3,0 ; H2O) (3) UV : #max MeOH 281 nm (9600) (k) SM : 284(M+), 266(M-H20), 252, 193, 163, 149, 135, 134, 121 (5) IR(KBr) : 3300, 2900, 1720, 1630, 1485, 1440, 1390, 1280, 1200, cm (6) H-RMN(D2O, 100MHz) : 3,52 (2H,m,8-CH2) ; 4,27 (2H, m, 5'-CH2) 4,6#5,1 (3H, 2',3',4'-H) ; 5,84 (1H, m, 7-CH) 6,27(1H,d-d,1'-H) ; 7,47(1H,s) ; 8,18(1H,d) 13C-DMR(D2O, XL-100) : le dioxane est utilisé comme référence interne 13 de déplacement chimique du C, solvant se caractérisant par un déplacement chimique de 67,4 ppm. C1' 88,7 ; 88,2 PPM C2 146 PPM C2' 71,6 ; 71,4 c5 134 C3' 74,1 C7 74,8 ; 74,6 C4' 86,2 ; 85,9 C8 36,6 C5' 62,6 C9 125,0 ; 125,6 C10 133 (8) Chromatographie sur couche mince de gel de silice Rf = 0,12 dans EtOAc-MeOH-H2O (4:1:1) Rf = 0,31 dans n-BuOH-EtOH-CHCl3 - NH4OH à 17 % (4:5:2:2) te nouveau composé selon la présente invention, l'isocoformycine (III), est utile pour son aptitude à inhiber fortement la déamination de la formycine, de l'adénine arabinoside, la cordycépine, et les dérivés pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, par l'adénosine déaminase présente chez les mammifères et chez les oiseaux. L'activité inhibitrice de l'isocoformvcine à l'égard de l'adénosine déaminase est mesurée en utilisant la formycine et l'adénosine en tant que substrat. Trois ml d'une solution d'adénosine ou de formycine dans un tampon phosphate 0,05 M (12 mg/ml, pH 7,5 et 6,5, respectivement) sont introduits dans une cellule de quartz d'une longueur de 1 cm, 0,1 ml d'une solution contenant une quantité connue d'isocoformycine dans de l'eau distillée étant ajouté.La réaction est déclenchée par addition de 0,1 ml de la solution d'enzyme (adénosine déaminase provenant de l'intestin de veau : i mg/ml d'acétate d'ammonium 0,025 M ou Takadiastase-Y : k mg/ml d'eau distillée) et les diminutions pendant 2 minutes des densités optiques à 265 nm dans le cas de l'adénosine ou à 295 nm dans le cas de la formycine, sont enregistréesau moyen de spectrophotomètres Beckmann équipés d'enregistreurs Gilford. La concentration de l'inhibiteur pour l'inhibition de 50 % (DI50) est calculée à partir de la différence des densités optiques comme indique au tableau 1. TABLEAU 1. DI50 (mole/iitre) -c Enzymes Adenosine déamlnase Talradias.tase-Y provenan ae I'intestin de veau à. 250 C a 450 c I II Inhibiteurs \ Adénosine Formycine Adénosine Formycine Isocoformycine 8,6 x lo-8 -8 -6 3,5 8,6 x lo 3,5 x 1o8 1,1 x 10 2,0 x 10 9-D-ribofuranol-6- -6 -6 2,8 x 10 2,0 x 10 hydroxyméthy1-1,6- 5,8 x 10 2,6 x 10 4 2,8 dihydropurine Comme cela ressort du Tableau 1 l'activité inhibitrice de l'isocoformycine à l'égard de la déamination de la formycine ou de l'adénosine est plus importante que celle de la 9-ss-D-ribofuranosyl-6-hydroxyméthyl-1, 6-dihydropurine connue en tant qu'inhibiteur de l'adénosine déaminase. L'isocoformycine est également utile en tant qu'agent synergique puissant de la formycine et de l'adénine arabinoside du point de vue de leur activité antitumorale. L'isocoformycine manifeste un effet synergique puissant avec la formycine en ce qui concerne l'inhibition des multiplications de cellules dans les cultures de tissus. L'effet inhibiteur de la formycine avec ou sans la présence de l'isocoformycine au niveau des multiplications de cellules L-1210 de leucémie des souris mesuré selon la méthode de Lowry[O.H. Lowry, N.H. Rosenbrough, A.L. Farr et R.J. Randall, J. Biol. Chem., 193, 265 (1951)lest indiqué dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 : Inhibition des multiplications de cellules L-1210 de leucémie de souris par la formycine et l'isocoformycine. No Formycine Isocoformycine Inhibition (% > 1 0,0 g/ml 0,0 g/ml 0 2 0,20 0,0 8 3 0,0 0,20 O 4 0,0 0,50 -4 5 0,20 0,20 42 6 0,20 0,50 55 De plus, une prolongation notoire de la durée de survie des souris dans lesquelles ont été implantées des cellules L-1210 de leucémie de souris, a été observée après traitement intrapéritonéal par la formycine combinée avec l'isocoformycine. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 3. TABLEAU 3 : Taux de prolongation de la période de survie des souris dans lesquelles ont été implantes des cellules L-1210, obtenus par traitements par la formycine en présence ou non de lrisocoformycine. No | Isocoformycine | Formycine (50 g/ml) Sans Avec Durée de survie T/C % Durée de T/C j (en jours) | | sirvie (en jours 1 50 g/ml 8,0 93 15,0 1T4 2 25 10,0 | 93 15,0 174 3 12,5 8,5 116 14,0 163 4 6,2 9,0 99 12,0 140 5 3,1 9,0 105 14,0 163 6 1,5 8,0 93 12,5 145 7 0 8,6 100 10,5 122 Chaque dose est injectée par voie intrapéritonéalle 2 heures après implantation de 105 cellules L-1210 une fois par jour pendant 10 jours. Le composé nouveau selon la présente invention, l'isocoformycine, possède également une aptitude à conserver l'activité de la formycine contre les bactéries Gram-négatives. Par exemple, sur un milieu de gélose nutritive contenant de la formycine à la concentration de 50ssg/ml, le diamètre dtinhibition contre Escherichia coli NIHJ est mesuré par une méthode à disque (8 mm) aux concentrations suivantes d'isocoformycine. Isoeoformycine (0g/ml) Diamètre (mm) 200 36,o I 40 32,0 10 25,0 2,5 22,0 L'isocoformycine en soi ne possède pas d'activité inhibitrice sans la présence de formycine à l'egard de Escherichia coli NIHJ, à la concentration de 2 mg/ml. L'isocoformycine selon la présente invention est préparée selon les voies suivantes. Un premier procédé (appelé ci-après procédé A) consiste à traiter un sulfonate de 9-p-D-ribofuranosyl-6-hydroxyméthyl-1,6-dihydropurine dont les groupements hydroxyle portés par le fragment ribose sont protégés, ce sulfonate ayant la formule suivante dans laquelle R est identique ou différent et représente un élément choisi dans le groupe comprenant un résidu acyle d'un acide gras en C2-C12 non substitué ou halosubstitué, un groupement benzoyle, un groupement benzoyle substitué par un radical alkyle inférieur en C1-C4 ou un groupe alkoxy inférieur en C1-C4, un groupe benzoyle halosubstitué, un groupe isopropylidène, un groupe trityle, un groupe trityle substitué par un radical alkyle inférieur en C1-C4 ou un grc-Xpe alkoxy inférieur en C1-C4 , un groupement trityle halosubstitué R'représente un radical alkyle inférieur en C1-C4 non substitué ou substitué par un groupe alkoxy inférieur en C1-C4, un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un radical alkyle inférieur en C1-Cq, un noyau halophényle, un groupe benzyle ou un nitrobenzyle, par une base. Un autre procédé (appele ci-après procédé B) consiste à débloquer les groupements protecteurs représentés par R dans la formule (I) de manière a préparer un composé de formule dans laquelle R' a la même signification que dans la formule I, puis à traiter le composé ainsi obtenu par une base. Généralement, les alkyl sulfonates ou les aryl sulfonates d'alcools sont aisément hydrolysés en alcools initiaux quand ils sont traites par une base aqueuse, et c'est pour cette raison que la demanderesse a d'abord tenté de réaliser la solvolyse anhydre du sulfonate (I), mais sans succès.Après de nombreux efforts intenses, la demanderesse, et ce fait est surprenant, a constaté que lorsque le sulfonate (I) dans le 1,2-diméthoxyéthane est traite par l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux, un composé nouveau est détecté en chromatographie sur couche mince et ce composé est progressivement converti en un autre nouveau composé qui présente un amas à 280 nm. Le premier est le sulfonate débloqué (II) et le second est l'isocoformycine. Le traitement par la base dans le procédé A est réalisé soit dans un système hétérogène soit dans un système homogène à une température de O à 500 C. Dans le procédé hétérogène, le sulfonate (I) est dissous dans un solvant organique non miscible à l'eau tel que le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroethane, l'épichlorohydrine, le 1,1,2,2-tétraehloroéthane, le chloroforme, le benzène, et le toluène, puis traite par une base organique ou minerale de préférence en présence d'un réactif de transfert de phase tel qu'un halogénure de tétra-nalkylammonium dans lequel le groupement alkyle comporte de 3 à 12 atomes de carbone ou un halogénure de tétra-n-alkylphosphonium dans lequel le groupement alkyle comporte de 3 à 12 atomes de carbone. Les conditions de réaction préférentielle3 sont les suivantes Le sulfonate (I) est dissous dans le chlorure de méthylene et plus de 10 équivalents d'hydroxyde de sodium 0,5 N sont ajoutés à la solution. Ensuite environ 0,05 équivalent du réactif de transfert de phase est ajouté au mélange réactionnel et le melange reactionnel hétérogène ainsi obtenu est vigoureusement agité à température ambiante jusqu'à ce que l'on ne détecte plus de sulfonate de départ (I) en chromatographie sur couche mince. En tant que base, on peut utiliser des bases minérales telles que les hydre- xydes de metal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium, de baryum, et de magnésium ou un alcoolate de matai alcalin, par exemple, le méthanolate ou l'éthanolate de sodium ou de potassium, ou l'hydroxyde d'aluminium; des bases organiques, comme par exemple, le 1,8-diazabicyclo (5,4,0) -undecène-7, la morpholine, la cyclohexylamine, la pipéridine, la thiomorpholine, ainsi qu'une résine échangeuse d'ion basique. Dans le procédé homogène, le traitement par la base est effectué sans le réactif de transfert de phase dans un solvant organique miscible à l'eau tel que l'acétone, le dioxane, le l,2-direthoxyethane, le tétrahydrofurane, l'acé- tonitrile, le diméthyl suîfoxyde, ou le diméthylformamide. En tant que base, on peut également utiliser les bases mentionnées ci-dessus. Dans le procédé B, le déblocage est réalisé en traitant, à température ambiante, un sulfonate (I) par de l'ammoniac: alcoolique tel que l'ammoniac; méthanolique ou éthanolique ou par une résine échangeuse d'anion quand R dans le sulfonate (I) représente un groupe acyle, benzoyle ou benzoyle substitue, ou par un réactif faiblement acide tel que l'acide acétique, l'acide trifluoroacé- tique ou une résine échangeuse d'ion acide quand R dans le sulfonate (I) représente un groupement isopropylidène, trityle, ou trityle substitue. Le compose (II) est isole et traite dans un milieu aqueux avec la base mentionnée ci-dessus. Le traitement par la base est réalisé à une température de O à 500 C, de préférence à température ambiante. Le sulfonate (I) est un composé connuquand Rt est un groupement méthyle (M. Ohno et al., J. Amer Chem. Soc. 96, 4326(1974). Le sulfonate (I) est prépare en traitant la 9-ss-D-ribofuranosyl-6-hydroxyméthyl- 1,6-dihydropurine dont les groupes hydroxyle du fragment ribose sont protégés, ce compose rependant à la formule dans laquelle R a la meme signification que dans le composé (I), par un reactif de formule : R'-S02X (V) dans laquelle R' a la meme signification que dans le composé (I) et X represente un atome d'halogène ou un groupement imidazole, tel que le chlorure de mesyle, l'halogènure de phénylsulfonyle, les halogènures de p-méthyl ou de p-halophénylsulfonyle, l'halogènure de benzylsulfonyle, l'halogénure de p-nitrobenzylsulfonyle, les alkylsulfonyl imidsazoles, les alkoxyalkylsulfonyl imidazoles, les p-alkyl-ou p-halophénylsulfonyl imidazoles, le benzylsulfonyl imidazole, ou le p-nitrobenzylsulfonyl imidazole. La réaction est effectuée à température ambiante dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, le 1,2-dimethoxyéthane, ou le dioxane, de préférence en présence d'une base faible telle que le carbonate de sodium ou-de potassium et la pyridine, dans une atmosphère de gaz inerte Le sulfonate (I) est également préparé en traitant le composé (IV) par l'hydrure de sodium dans le tetrahydrofurane ou le l,2-dimethoxyethane anhydre, opération qui est suiviedel'addition du réactif (V). Le composé (IV) est prépare à partir de la 9-(2',3',5'-tri-0-acétyl-ss-D- ribofuranosyl) purine selon la methode de Linschitz et Connolly 01. Linschitz, J.S. Connolly, J. Am. Chem. Soc., 90, 2980(1968)) (M. Ohno, N. Yagisawa, S. Sbibahara, S. Kondo, K. Naeda et 11. Umezawa, J. Am. Chem. Soc., 96, 4326(1974)). Le compose déacétyl de (IV) est connu comme étant un inhibiteur de l'adéno- sine déaminase. (B. Evans, R. Walfenden, J. Am. Chem. Soc., 92, 4751(1970)). Il s'ensuit que les procédés de préparation de l'isocoformycine peuvent être exposés de la manière suivante CH OSO 2R' HO HùMNNNÀ N hÉÉÀ$É Procédé -A (Il):) RO- O -- O OR OR Procédé :-B o OH (I) CH,OSO,R' isocoformycine i N | WNX R'-SO2X HO (v) j" -f OLI ('I) HNÀNNINN RO ÉÉ (Iv) 2 oR Dans les formules precedentes R, Rl et X ont les significations précedemment indiquees. L'isolement de l'isocoformycine est realise, par exemple, de la manière suivante. Après reaction du compose (I) ou (II) avec une base, la solution alcaline aqueuse exemptede solvant organique est neutralisée par l'acide acetique et diluee par de l'eau jusqu a environ 5 volumes. La solution obtenue est introduite sur une colonne d'une resine echangeuse de cation (Dowex 50W ou Amberlite IR120 sont adéquates) et la chromatographie est developpee au moyen d'ammoniaque. L'évaporation de l'éluate possédant unmax à 280 nm conduit à l'obtention d'une poudre jaune dlisocoformycine brute. Une purification ultérieure par chromatographie sur colonne de gel de silice ou de cellulose fournit de l'isocoformycine pure. L'isocoformycine est recristallisee dans l'eau ou dans un melange d'eau et d'un solvant organique approprie, par exemple, le methanol, l'ethanol et l'acetone. Les exemples ci-après sont donnes dans le but d'illustrer l'invention. Exemple 1 6-Mésyloxyméthyl-9-(2',3',5'-tri-0-acétyl-ss-D-ribofuranosyl) 1,6-dihydropurine (I) L'alcool (IV) qui est préparé à partir de la 9-(2',3',5'-tri-acétyl-ss-D- ribofuranosyl) purine selon la méthode de Linschitz et Connoly (J. Am. Chem. Soc., 90, 2979 (1968) ) est aissous dans de l'acétone anhydre (60 ml) et 4,5 g de K2C03 anhydresont ajoutés. Du chlorure de mésyle (0,57 ml, 840 mg) est ensuite ajouté en une seule fois à température ambiante et sous atmosphère dlargon, le mélange obtenu étant alors vigoureusement agité jusqu'à ce que llon ne détecte plus de matière de départ par chromatographie sur couche mince (environ2 heures). Les matières minérales sont éliminées par filtration et lavées à l'aide d'acétone neuf. Les filtrats combinés et les solvants de lavage sont évaporés sous pression réduite pour laisser une mousse jaune de mesylate (I, R = acétyl, R' = méthyl) rendement 1,65 g (95 %) ; UV#maxMeOH 297 nm (# 3900), 290 nm (# 4300 à pH 1) ; max 24 - 17 (c 1,5 ; MeOH) ; SM ; 393 (M+ -OMs), 349 (393-Ac), 333(393-OAc) D 259(triacétylribose) ;IR (KBr) : 3400, 1745, 1610, 1580, 1360, 1230, 1175, 1050 cm-1 ; H-RMN (CDCl3) : # 2,11 (9H, s, Ac) ; 3,01 (3H, s, SCH3) ; 4,30-4,50 (5H, m, 5'-CH2, -CH2, -CH2OMs, H4,) ; 5,34 (lH,t,6-CH) ; 5,50-6,00(3H,m,HI,H2,H3,) ; 7,10 (1H, s) ; 7,50 (lH,s) Exemple 2. 6-Tosyloxyméthyl-9-(2',3',5'-tri-0-acétyl-ss-D-ribofuranosyl) 1 ,6-dihydropurine (I) L'alcool (IV, 215 mg) est dissous dans du 1,2-diméthoxyéthane anhydre (10 ml) et de l'hydrure de sodium (76 mg) est ajouté en une fois á température ambiante. De mélange réactionnel est agite sous atmosphère d'argon pendant 1 heure et du tosylimidazole (400 mg) est ajouté, l'ensemble étant ensuite agité pendant 4 heures, période au bout de laquelle la chromatographie sur couche mince ne révèle plus la présence de matière de départ. Un tampon phosphate (0,4 M ; pH 6,5 ; 50 ml) est ajouté, on extrait au chloroforme (25 ml x 2), on lave avec NaHC03 à 5 Z et à l'eau, puis on sèche sur Na2S04. L'élimination du solvant conduit au tosylate (I, R = acétyl, R' = p-méthylphényl) qui se présente sous la forme d'une mousse jaune (211 mg, 82 %). Exemple 3. ------ Isocoformycine (III) Le mésylate (I, 410 mg) obtenu à exemple 1 est dissous dans du 1,2-dimétho- xyéthane (10 ml) et NaOH 1N (10 ml) est ajoutée. La solution brune homogène obtenue est alors agitée pendant 16 heures à température ambiante, période au bout de laquelle le mésylate (I) n'est plus détecté en chromatographie sur couche mince. Le solvant organique est éliminé sous pression réduite. La solution aqueu se restante est neutralisée à l'acide acétique jusqu'à pH7, et diluée avec de l'eau jusqu a 50 ml. La solution obtenue est ensuite déposée sur une colonne de Dowex 50 W X 2 ( forme NH4+, 80 ml) et le chromatogramme est développé à l'aide de NH4OH 0,5N.Les fractions ayant un & #max à 280 nm sont toutes combinées et concentrées pour conduire à une poudre jaune (100 mg). Enfin, une poudre incolore d'isocoformycine (51 mg, 21 %) est obtenue par chromatographie sur gel de silice avec EtOAC -MeOH (5 : 1 en volume). Exemple 4. Isocoformycine (III) Le tosylate (I, 211 mg) obtenu à l'exemple 2 est dissous dans l'acétonitrile ( 10 ml) et Ba (OH)2 0,5N (10 ml) est ajoutée. La solution brune homogène est alors agitée pendant 4 heures, période au bout de laquelle le tosylate (I) n'est plus détecté en chromatographie sur couche mince. Après traitement du mélange réactionnel comme dans l'exemple 2, on obtient l'isocoformycine (21 mg, 20 %). Exemple 5 Isocofornycine (III) Le mésylate (1,68 mg) obtenu à l'exemple 1 est dissous dans le 1,2-dichloro- éthane (4ml) et NaOH 1N (1 ml) est ajoutée. Après addition de bromure de tétra-n-butylammonium (6 mg) jouant le rôle de réactif de transfert de phase, le mélange réactionnel hétérogène est vigoureusement agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mésylate n'ayant pas réagi est isolé à partir de la couche organique (30 mg, 44 %). L'isocoformycine (14 mg, 35 % ; ou 62 ss corrigé) est isolée de la phase aqueuse de la meme manière que dans l'exemple 3. Exemple 6 9-ss-D-ribofuranosyl-6-mésyloxyméthyl-1,6-dihydropurine (II) Le mésylate (I, 1,65 g) préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1, est traité par de l'ammoniac méthanolique à 20 % (20 ml) pendant 1 heure à température- ambiante et l'évaporation du solvant fournit une mousse brune (1,4 g). Un échantillon pour analyse est obtenu par chromatographie sur colone de gel de silice avec EtOAc-MeOH (5 : 1 en volume) comme éluant : UV#maxMeOH 285 mm (# 3760 ; [&alpha;]D25 - 38 (c 1,0 ; MeOH) ; H-RMN (D2O, 100 MHz) : # 3,55 (3H, s, SCH3) ; 4,26 (2H,m, 5'-CH2) ; 4,67 (1H, m, 4'H) ; 4,75 (1H, m, 3'H) ; 4,83 (2H, m, -CH2OMs) ; 5,10 (1H, m, 2'H) ; 5,72 (1H,t,6-Ch) ;6,18 (1H, d, 1'H) ; 7,64 (1H, s, 2-H) ; 8,11 (1H,s, 8-H). Exemple 7 Isocoformycine (III) Le mésylate (II, 1,4 g) obtenu à l'exemple 6 est traité par NaOH 1N (40 ml) pendant 1 heure t température ambiante. Le mélange réactionnel est neutralisé par l'acide acétique jusqu'à pH 7 et dilué par de l'eau jusqu'à 200 nl. Il est ensuite disposé sur une colonne de IR 120 (NH4:H+=1 : 1, 100 ml) et le chromatogramme est développé par NH4OH 0,5 N, ce qui fournit une poudre jaune (553 mg). Cette poudre est purifiée ultérieurement par chromatographie sur colonne de Avicell, avec EtOAc-MeOH-H2O (5 : 1 : 1 en volume) en tant qu'éluant ; on obtient ainsi une poudre incolore d'isocoformycine (400 mg, 40 % à partir de l'alcool (IV)). REVENDICATIONS 1. A titre de produit industriel nouveau l'isocoformycine répondant à la formule 2. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un sulfonate de 9--D-ribofuranosyl-6-hydroxyméthyl- 1,6-dihydropurine dont les groupements hydroxyle du fragment ribose sont protégés, et répondant à la formule dans laquelle R est identique ou différent et représente un élément choisi dans le groupe comprenant un résidu acyle d'un acide gras en C2-C12 non substitué ou halosubstitué, un groupement benzoyle, un groupement benzoyle substitué par un radical alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur, un groupement benzoyle halosubstitué, un groupement isopropylidène, un groupement trityle, un groupement trityle substitué par un radical alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur, un groupement trityle halosubstitué ; R' représente un radical alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupement alkoxy inférieur, un noyau phényle, un noyau halophényle, un noyau phényle substitué par un radical alkyle inférieur, un noyau benzyle, un noyau p-nitrobenzyle. par une base. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le traitement par la base est effectué dans une atmosphère de gaz inerte. 4. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le traitement par la base est effectué dans un solvant organique non miscible à l'eau. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique non miscible à l'eau est un élément choisi dans le groupe comprenant le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane, l'épichlorohydrine, le f,1,2,2- tétrachloroéthane, le chloroforme, le benzène et le toluène. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le traitement par la base est effectué en présence d'un réactif de transfert de phase. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le réactif de transfert de phase est un élément choisi dans le groupe comprenant un halogénure de tétra-n-alkylammonium dans lequel le radical alkyle comporte de 3 à 12 atomes de carbone et un halogénure de tétra-n-alkyl-phosphonium dans lequel le radical alkyle comporte de 3 à 12 atomes de carbone. 8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le traitement par la base est effectué dans un solvant organique miscible à l'eau. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérise en ce que le solvant organique miscible à l'eau est choisi dans le groupe comprenant l'acétone, le dicxane, le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, le diméthyl sulfoxyde, et le diméthylformamide. 10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est un élément choisi dans le groupe comprenant un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalinoterreux, un alcoolate de métal alcalin, le 1,8-diaza- bicyclo (5,k,o)- undécène-7, la morpholine, la cyclohexylamine, la pipéridine, la thiomorpholine, et une resine échangeuse d'ion basique. 11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à débloquer les groupements protecteurs présents sur le fragment ribose d'un sulfonate de 91FD-ribofuranosyl-6-hydroxyméthyX-1,6- dihydropurine dont les-groupements hydroxyle du fragment ribose sont protégés, ce sulfonate répondant à la formule dans laquelle R est identique ou différent et représente un élément choisi dans le groupe comprenant un résidu acyle d'un acide gras en C2-C12 non substitué ou halosubstitué, un groupement benzoyle, un groupement benzoyle substitué par un radical alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur, un groupement benzoyle halosubstitué, un groupement isopropylidène, un groupement trityle, un groupement trityle substitué par un radical alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur, un groupement trityle halosubstitué ; R' représente un radical alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupement alkoxy inférieur, un noyau phényle, un noyau halophényle, un noyau phényle substitué par un radical alkyle inférieur, un noyau benzyle, un noyau p-nitrobenzyleRde manière à préparer un composé de formule dans laquelle R' a la meme signification que dans le composé (I), puis à traiter le composé (II) par une base. 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le déblocage est réalisé en traitant le sulfonate par de l'ammoniac alcoolique ou une résine échangeuse d'ions. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le déblocage est réalisé en traitant le sulfonate par un réactif faiblement acide. 14. Procédé selon la revendication 13, carac-térisé en ce que le réactif faiblement acide est un élément choisi dans le groupe comprenant l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique et la résine échangeuse d'ions. 15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le traitement par la base est effectué dans une atmosphère de gaz inerte. 16. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base est un élément choisi dans le groupe comprenant un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxide de métal alcalinoterreux, un alcoolate de métal alcalin, le 1,8-diazabicy- clo(5,k,0-undécène-7, la morpholine, la cyclohexylamine, la pipéridine, la thiomorpholine, et une résine échangeuse d'ion basique.