Brevet FR2406442A1 — publié le 19790518

L'invention concerne de nouveaux composes de coordination du platine, les compositions pharmaceutiques les renfermant et leur utilisation dans le traitement des tumeurs malignes ou des néoplasmes malins. Les nouveaux composés selon l'invention sont des composes de coordination de platine présentant la structure dans laquelle X et Y sont des groupes halogénoides qui sont semblables ou différents, et sont, de préférence tous deux un chlorure, mais peuvent être-un autre halogénure ou pseudo-halo génure tel qu'un cyanate, thiocyanate ou azide, les groupes Z sont semblables et sont soit un groupe hydroxy, soit un halo génocide, de préférence un chlorure, et A et B sont des groupes amine alicyclique , semblables ou différents, coordonnés au Pt par leur atome d'azote. L'invention concerne également une composition pour le traitement du cancer ou d'un néoplasme malin qui contient un compos8 de coordination de platine présentant la structure dans laquelle X et Y sont des groupes halogenoldes, semblables ou différents, de préférence tous deux un chlorure, mais peuvent etre un autre halogénure ou pseudohalogénure tel qu'un cyanure, thiocyanate ou azide ou autre groupe similaire,les groupesZ sont semblables et sont soit un hydroxy, soit un ha logenure, de préférence un chlorure et A et B sont des groupes amine alicyclique , semblables ou différents ou des groupes amine alicyclique substitués en C, coordonnés au platine par leur atome d'azote, chacune ayant la formule générale Cyclo ~CnR2n~ 1NH2 dans laquelle n est un nombre entier de 3 à 7 inclusivement et les groupes R, qui sont semblables ou différents,sont choisis parmi lthydrogène, un alkyl substitué ou non substitué, un aryl, un alkaryl, un aralkyl, un alkényl, un cycloalkyl ou un cycloalkényl, un halogène, un pseudo-halogène, un groupe hydroxy, formyl, nitro, alcoxy, aryloxy, amino, acylamino, acide sulfonique, sel d'acide sulfonique, ester d'acide carboxylique et sel d'acide carboxylique.De préférence, tous les groupes R sont lthydrogène. Pourtant si un ou plusieurs des groupes R sont autres que l'hydrogène, il peut s'agir d'un groupe alkyl inférieur tel qu'un groupe méthyl ou un éthyl, ou un groupe solubilisant tel qu'un acide sulfonique ou carboxylique, un sel d'acide carboxylique ou sulfonique. Quand un groupe solubilisant est utilisé sous forme de sel, ce sel peut être,par exemple, un sel de sodium, potassium ou lithium, quand les conditions sont adaptées et que les conditions cliniques imposent unssolubilité élevée. La définition de R ci-dessus comporte également I'oxygène et le soufre, de sorte qu'un atome d'oxygène ou un atome de soufre doublement lié soit représenté par deux groupes R. Le platine est, de préférence présent comme Pt , produisant alors un complexe neutre avec, par exemple, soit deux hydroxyl et deux ligands halogénures ou quatre ligands halogénurses. Dans cette description, le terme "pseudohalogène" a la signification donnée en page 560 de "Advanced Inorganic Chemistry" par Cotton et Wilkinson, Interscience Publishers, 1966, comme étant "une molécule comportant plus de deux atomes électronégatifs qui, à l'ôtant libre, ressemble aux halogènes ; ces pseudohalogènes donnent naissance à des anions qui ressemblent, dans leur comportement, aux ions halogénures". Comme exemples de pseudohalogônures adaptés, on peut citer les cyanures, les cyanates, les thiocyanates et les azides. Les amines alicycliques adaptées, que l'on peut utiliser pour les groupes A et B, sont la cyclopentylamine, la cyclohexylamine et la cycloheptylamine. La demanderesse a trouvé que les composés selon la présente invention sont actifs vis-à-vis du cancer, des tumeurs malignes ou des néoplasmes malins. Le composé est normalement utilisé en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a donc également pour objet une com position pharmaceutique qui renferme un composé selon l'invention et un support pharmaceutiquement acceptable dudit composé ; ces compositions peuvent être formulées afin d'être aptes,par exemple, à une administration par voie parentérale ou orale aux animaux affectés d'une tumeur maligne ou d'un néoplasme. Préparation des complexes de platine Les complexes peuvent être préparés de façon satisfaisante par la méthode générale qui consiste à préparer tout d'abord un intermédiaire de platine (II) puis à l'oxyderen Pt (IV) en utilisant un agent approprié d'oxydation. L'intermédiaire présente la formule générale cis-PtCl A dans laquelle A est l'amine alicyclique du complexe selon l'invention, et est préparé par dissolution de K2[PtCl4] dans l'eau, mélange avec du charbon de bois, filtration, addition d'une solution aqueuse de KI au filtrat et mélange avant d'ajouter l'amine. On effectue le mélange à température ambiante, on filtre, on lave le produit PtI2A2 à l'eau et à l'méthanol et on sèche. Le produit est mis ent bouillie avec de l'eau à 400C et on y ajoute une solution aqueuse de nitrate d'argent. On poursuit le mélange pendant une ou deux heures, après quoi on filtre le précipité de AgI, on lave à l'eau et l'on détermine sur le filtrat l'argent enexcès. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la solution dépourvue d'argent que l'on mélange ensuite pendant une à deux heures. La bouillie de produit est refroidie et récupérée sur filtre, lavée à l'eau et à l'éthanol, séchée et recristallisée. Le produit intermédiaire est oxydé en FPtA2Cl43 , en faisant passer par exemple du chlore au travers d'une suspension de la bouillie dans l'eau à 700C pendant une heure. On fait ensuite bouillir brièvement la bouillie pour éliminer le chlore en excès, on refroidit1 on filtre, on lave à l'eau et à l'éthanol et on sèche sous vide. Le produit intermédiaire est oxydé en EPtA2(0H)2Cl2J1 en faisant par exemple bouillir une solution de ce produit dans l'eau pendant 1/2 heure avec une solution à 37 % de peroxyde d'hydrogène. On refroidit ensuite la bouillie obtenue, on filtre, lave à l'eau et à l'éthanol et sèche sous vide. On peut alternativement préparer [PtA2Cl4l à partir de FPtA2(0H)2Cl2en le faisant réagir avec l'acide chlorhydrique. Les exemples suivants illustrent la préparation des com plexes selon l'invention à partir du composé intermediaire cis-PtCl2A2. Exemple 1 - Cis-dichloro-trans-dihydroxo-bis(cyclopentylamine) platine (IV) On ajoute du peroxyde d'hydrogène (10 ml - 30 X) à une suspension agitée et chaude de cis-dichlorobis(cyclopentylamine) platine (li) (0,50 g) dans l'eau. il se produit une forte effervescence et le composé désiré se forme en précipité jaune. On refroidit la solution, on filtre le produit solide1 on lave à l'eau froide puis à l'acétone. Le complexe est légèrement soluble dans l'eau. Analyse élémentaire Calculé pour C10H24N202Cl2Pt: C 25,5 H 5,1 N 6,0. Trouvé : C 24,6 H 5,1 N 6,1 % #Pt-Cl= 330 cm-1;#Pt-O= 545 cm-1 Exemple 2 - Cis-dichloro-trans-dihidroxobis(cyclohexylamine) platine (IV) Ce composé est préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 1 en partant du cis-dichlorobis(cyclohexylamine)pla- tine (II). Rendement : 78 %. Analyse élémentaire Calculé pour C12H28N202Cl2Pt: C 28,9 H s,6 N 5,6. Trouvé : C 28,5 H 5,6 N 5,4 % #Pt-Cl= 325 cm-1 ;#Pt-O= 540, 558 cm-1 Exemple 3 - Cis-tétrachlorobis(cyclohexylamine)platine (IV) On met en suspension dans l'eau (2,0 ml) du cis-[Pt(chx)2Cl2] (1,2 g) (chx = cyclohexylamine) et l'on fait passer du chlore gazeux au travers du mélange chauffé. On refroidit au bout de deux heures le mélange réactionnel ; on obtient un produit solide jaune citron que l'on recristallise à partir d'acétone. Rendement : 0,8 g Analyse élémentaire Trouvé C 27,10 H 4,76 N 5,27 % Calculé pour C12H26N2PtCl4 C 26,95 H 4,86 N 5,24 % On n'observe qu'une seule fréquence de déformation à 343cm En général le spectre IR ressemble beaucoup à celui des espèces Pt (II). Exemple 4 - Cis-tétrachlorobis (cyclopentylamine)platine (IV) On prépare ce complexe dans des conditions semblables à celles de l'exemple 3, par réaction du chlore gazeux sur une suspension aqueuse de cis Pt(cpa)2Cl2J (cpa = cyclopentylamine). Analyse élémentaire Trouvé C 23,70 H 4,23 N 6,03 ,' Calculé pour C1oH22Cl4N2Pt C 23,66 H 4,33 N 5,70 % Exemple 5 - Cis-tétrachlorobis(cyclopentylamine)platine(IV) autre méthode On prépare le cis-dichloro-trans-dihydroxobis (cyclopentylamine) platine IV selon la méthode décrite dans l'exemple 1, et, sans séparer le précipité du mélange réactionnel, on ajoute de l'acide chlorhydrique. On obtient le complexe désiré à partir du mélange réactionnel refroidi. On filtre, lave avec un peu d'eau et recristallise à partir d'acétone sous forme d'aiguilles jaune citron. Rendement 80 ,'. Le composé est caractérisé par son spectre infra-rouge qui est identique à celui de l t échantillon témoin. Données cliniques Les complexes selon l'invention sont examinés quant à leur activité anti-tumeur vis-à-vis de la tumeur ADJ/PC6A, des ascites S 180 et/ou de la tumeur solide S 180. Dans les résultats qui suivent, les doses sont indiquées en mg/kg du corps de l'animal et ltévaluation de l'efficacité (X T/C) est calculée en tant que rapport du poids de la tumeur chez les souris traitées par rapport au poids de la tumeur chez les souris-témoins, exprimé en pourcentage. On indique plusieurs doses, allant de la dose létale à la dose n'inhibant pas la tumeur, permettant le calcul de LD50 et ID90 (dose minimum pour donner une inhibition de 90 %) en une seule expérience. Le rapport LD /ID est l'indice thérapeutique; 50 90 il constitue une mesure de la sélectivité du composé comme agent anti-tumeur. Tous les composés sont administrés par voie intrapé ritonéale, en dose simple, mise en suspension dans l'huile d'arachide. ADJ/PC6A ID90 LD50 T.I. PtCl4(cyclohexylamine)2 9,7 190 19,6 PtCl4(cyclopentylamine)2 2,9 141 47,8 PtCl2(OH)2(cyclohexylamine)2 12 135 ptCl2(OH)2(cyclopentylamine)2 4,9 95 19 Ascites S 180 PtCl4(cyclopentylamine)2 : inactif Tumeur solide S 180 PtC14(cyclohexylamine)2 T/C = 64 % e80 mg/kg dose simple - REVENDICATIONS i - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte un composé de coordination du platine de structure dans laquelle X et Y sont des groupes halogénoldes, semblables ou différents, et sont, de préférence, tous deux un chlorure mais peuvent être un autre halogénure ou pseudohalogénure tel qu'un cyanate, thiocyanate ou azide, les groupes Z sont semblables et sont ou un hydroxy ou un halogénoide, de préférence un chlorure et A et B sont des groupes amine alicyclique, semblables ou différents, coordonnés au Pt par leurs atomes d'azote. 2 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comporte un composé de coordination du platine de structure dans laquelle X et Y sont des groupes halogénoldes, semblables ou différents et sont de préférence, tous deux un chlorure, mais peuvent être un autre halogénure ou un pseudo halogénure tel qu'un cyanure, un cyanate, un thiocyanate, un azide ou un groupe similaire, les groupes Z, semblables ou différents, sont un hydroxy ou un halogénoide, de préférenceun chlorure et A et B, semblables ou différents, sont des groupes amine alicycliques ou des groupes amine alicycliques substitués en C, coordonnés au Pt par leurs atomes d'azote, chacun ayant la formule générale Cyclo Cn 2n NH2 dans laquelle n est un nombre entier, de 3 à 7 inclus et les groupes R, qui peuvent être semblables ou différents sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alkyl, substitués ou non, les groupes aryl, alkaryl, aralkyl, alkényl, cycloalkyl, et cycloalkényl, halogène, pseudo halogène, les groupes hydroxy, formyl, nitro, alcoxy, aryloxy, amino,acylamino,acide sulfonique, sel d'acide sulfonique, ester d'acide carboxylique et sel d'acide carboxylique. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que tous les groupes R sont l'hydrogène. 4 - Composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisée en ce qu'au moins un des groupes R n'est pas l'hydrogène. 5 - Composition pharmaceutique selon la revendication 4, ca- ractérisée en ce que ledit groupe R est choisi dans le groupe comprenant un alkyl inférieur ou un groupe solubilisant. 6 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le groupe R comprend l'oxygène et le soufre de telle sorte qu'un atome d'oxygène ou un atome de soufre, doublement lié, est représenté par deux groupes R. 7 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le platine est présent sons forme de Pt++++, de façon à produire un complexe neutre. 8 - Composition pharmaceutique selon la revendication 7, ca ractérisée en ce que le complexe neutre contient deux groupes hydroxyles et deux ligands halogénures ou quatre ligands halogénures. 9 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que les amines alicycliques A et B sont choisies dans le groupe constitué par la cyclo-pentylamine, la cyclohexylamine et la cycloheptylamine. 10 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi le Cis-dichloro-trans-dihydroxy-bis (cyclopentylamine)platine (IV) ou le Cis-dichloro-trans-dibydroxobis (cyclohexylamine)platine( IV) ou le Cis-tétrachlorobis(cyclohexylamine)platine (1v) ou le Cis-tétrachlorobistcyclopentylamine)platine (IV)