Brevet FR2405256A1 — publié le 19790504

La vincamine de formule I est un alcaloide présent dans la vinca minor L. (petite pervenche). I1 possède des propriétés pharmacologiques intéressantes et est employé surtout comme moyen particulier pour dilater les vaisseaux cérébraux et périphériques (cf. L. Szporny et K. Szasz, Arch. Exp. Path. Pharmak. (1959) p. 236-296). On obtient encore aujourd'hui partiellement la vincamine par extraction de vinca minor L. ou de plantes similaires. Les procédés d'extraction connus ont cependant l'inconvénient de ne donner que de faibles rendements et d'exiger des manipulations assez laborieuses, tant pour isoler la vincamine à partir de l'extrait total, que pour sa purification. En outre, les matières de départ végétales ne sont pas toujours disponibles de façon illimitée. Pour ces raisons, on a déja proposé plusieurs procédés pour la synthèse totale ou partielle de la vincamine. Pour la synthèse totale, on peut citer par exemple le procédé fondamental indiqué par Kuehne (brevet américain n" 3 454 538) selon lequel on prépare un lactame à partir de tryptamine et de di-méthylpimélate de 4éthylformyle, que l'on transforme ensuite en un thiolactame par réaction avec du pentasulfure de phosphore, le thiolactame est désulfuré pour donner un ester aminé que l'on transforme enfin par oxydation et hydrolyse acide en la DL-vincamine.Les autres procédés connus pour la synthèse de la vincamine sont basés sur celui-ci (cf. brevets français n" 2. 081.593, 2. 104. 959, 2.190.113, 2.143.657 et 2.178.024.) Les procédés pour la synthèse totale sont bien complexes et présentent une pluralité de réactions partielles qui entraident une diminution considérable du rendement. Les procédés semi-synthétiques sont basés sur la transformation d'autres indolalcaloide s facilement accessibles. J. Levy et coll. par exemple ont élaboré, à partir d'une hypothèse biogénétique énoncée par E. Wenkert, un procédé selon lequel on obtient à partir de (-)-tabersonine un mélange de (-)-vincamine et de 16-épivincamine (cf. demande de brevet allemand OS 22 01 795). Selon ce procédé on transforme par hydrogénation catalytique la (-)-tabersonine en vincadifformine ou en 14, 15-dihydrotabersonine, que l'on oxyde ensuite avec un per-acide en plusieurs stades en (-)-1, 2-déhydro 16-carbométhoxy 16-hydroxy N-oxy-aspidospermidine. Cette dernière est transformée par regroupement réductif en milieu acide en un mélange de (-)-vincamine et de 16-épivincamine. On isole de ce mélange la (-)-vincamine par voie chromatographique et on la purifie ensuite par cristallisation. Dans la demande de brevet allemand OS 25 34 858, on décrit un procédé pour la préparation de vincamine selon lequel on utilise également comme produit de départ la tabersonine ou aussi la vincadifformine. Selon ce procédé, on traite la solution des matières de départ dans un solvant polaire avec une à cinq fois la meme quantité d'un sel organique ou minéral de de Fe+++ ou de Co++, soluble dans ce solvant, en présence d'oxygène. De la demande de brevet allemand OS 26 52 165, on connait également un procédé pour la préparation de vincamine et de 16-épivincamine, à partir de (-)-tabersonine. Selon ce procédé on prépare dans un premier stade avec un acide un sel d'addition de la (-)-tabersonine que l'on soumet dans un ordre quelconque à l'hydrogénation catalytique et au regroupement oxydatif à l'aide d'un peracide organique en quantité équimolaire. Ici aussi il se forme un mélange de vincamine et de 16-épivincamine, à partir duquel on peut isoler les deux composants à l'aide d'un procédé de séparation connu. La formation du sel permet d'éviter par rapport au procédé selon la demande de brevet allemand OS 22 01 795 les stades préparatifs pour la formation du N-oxyde et pour sa réduction ultérieure. Tous ces procédés connus présentent cependant l'inconvénient qu'il se forme à côté de la (-)-vincamine une quantité non négligeable de 16-épivincamine. En outre, les rendements des transformations réactionnelles ne sont pas satisfaisants. L'invention avait donc pour but de développer un procédé permettant la préparation de (-)-vincamine aussi pure que possible, c'est-à-dire ayant une teneur en 16-épivincamine aussi faible que possible et avec le plus haut rendement possible. On a maintenant trouvé que l'on obtient la (-)-vincamine avec une faible teneur en 16-épivincamine et avec un bon rendement lorsque le regroupement oxydatif d'un sel d'addition de la (-)-vincadifformine avec un acide est effectué avec du peroxyde d'hydrogène au lieu d'un peracide en présence de sels métalliques solubles des oxydes hydratés du vanadium, du chrome, du molybdène ou du tungstène. Par conséquent, l'objet de la présente invention est un procédé amélioré pour la préparation de (-)-vincamine par regroupement oxydatif d'un sel d'addition de (-)-vincadifformine avec un acide, caractérisé en ce que le regroupement avec le peroxyde d'hydrogène est effectué en présence de sels métalliques solubles des oxydes hydratés du vanadium, du chrome, du molybdène ou du tungstène. Le sel d'addition de la (-)-vincadifformine avec un acide, utilisé comme produit de départ, est préparé de façon connue, par exemple par hydrogénation catalytique de (-)-tabersonine et par formation de sel consécutive. Pour ce faire, on peut mettre en oeuvre par exemple la (-)-tabersonine sous forme de sel d'addition, comme décrit dans la demande OS 26 52 165 précitée, ou bien on peut aussi soumettre la base directement à l'hydrogéna- tion catalytique. La formation de sel consécutive qui sert à bloquer le doublet célibataire de l'atome N(b) au cours du stade d'oxydation suivant, est effectue de préférence en solution alcoolique aqueuse, par exemple dans un mélange de méthanol et d'eau, et à la température ambiante.En tant que composant acide on peut employer de nombreux acides minéraux et organiques, par exemple les acides chlorhydrique, perchlorique, sulfurique, nitrique et phosphorique, ainsi que les acides acétique, trifluoracétique, lactique, pivalique, tartrique et p-toluène-sulfonique. Le regroupement oxydatif consécutif du sel d'addition de la (-)-vincadifformine avec un acide au moyen de peroxyde d'hydrogène en présence d'un sel métallique soluble d'un oxyde hydraté de vanadium, de chrome, de molybdène ou de tungstène, est avantageusement effectué en ajoutant à la solution du sel d'addition d'abord le sel métallique et ensuite, goutte à goutte, une à deux fois, de préférence 1, 3 à 1, 7 fois la quantité molaire de peroxyde d'hydrogène, par exemple sous la forme de la solution commerciale à 30 % Les sels métalliques solubles des oxydes hydratés du vanadium, du chrome, du molybdène ou du tungstène sont selon l'invention avantageusement des sels d'ammonium, alcalins et alcalino-terreux, de préférence les sels de sodium et d'ammonium. On met ces sels très avantageusement en oeuvre enleur forme oxydée supérieure. Pour réaliser le présent procédé, on préfère plus spécialement le molybdate de sodium ou d'ammonium ou encore le tungstate de sodium ou d'ammonium. On utilise avantageusement de 0, 01 à 0, 2, de préférence de 0, 02 à 0, 1 partie en poids de sel métallique, calculée par rapport à la quantité de vincadifformine mise en oeuvre. Le mélange de (-)-vincamine et de 16-épivincamine que l'on obtient selon l'invention avec un rendement de 60 à 70 %, ne contient plus que 10 % de 16-épivincamine. A partir de ce mélange, on peut isoler la (-)-vincamine par simple frottement avec un solvant approprié, de préférence avec de l'acétone ou avec du méthanol, et on l'obtient sous forme cristalline pratiquement pure. La demande de brevet allemand OS 25 34 858 mentionne pour les conditions les plus favorables un rendement de 30 % en (-)-vincamine et 15 % de 16-épivincamine, calculé par rapport à la (-)-vincadifformine mise en oeuvre. Après les traitements complémentaires cependant il ne reste plus que des traces de la vincamine recherchée. Selon le procédé de la demande de brevet allemand OS 26 52 165, il se forme à coté de la (-)-vincamine également des quantités variables de 16-épivincamine qui doivent etre séparées en particulier par voie chromatographique et par cristallisation fractionnée. Les rendements indiqués sont les suivants a) à partir de 0, 504 g de tabersonine, 0, 190 g de (-)-vincamine (37,7 %) et 0,040g de 16-épivincamine (7, 9 %) b) à partir de 0, 507 g de (-)-vincadifformine, 0, 200 g de (-)-vincamine (39, 4 %) et 0, 050 g de 16-épivincamine (9, 9 %). L'invention sera décrite plus en détail dans l'exemple de réalisation non limitatif ci-après. Exemple On sature à la température ambiante, jusqu'à l'arret de l'absorption de l'hydrogène, une suspension de 1, 7 g d'oxyde de platine (selon Adams) dans 300 ml de méthanol. Ensuite on ajoute 10 g de (-)-tabersonine-base. On hydrogène à la température ambiante jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène. On sépare la solution du catalyseur par décantation et on évapore à siccité sous vide et à moins de 50"C. Rendement : 9, 9 g de produit d'hydrogénation dont on dose la teneur en vincadifformine par chromatographie sur couche mince, ce qui donne 80 %. La vincadifformine-base est directement disponible pour la réaction de regroupement oxydatif. On dissout à la température ambiante 1, 014 g (3, 0 mole) de (-)-vincadifformine dans 150 ml de méthanol, et on ajoute 5 ml d'eau. Ensuite, on ajoute 0, 34 ml d'acide perchlorique à 60 % (correspondant à 3, 0 mmole d'acide perchlorique) pour transformer la (-)-vincadifformine en son perchlorate. La solution saline ainsi obtenue qui présente un pH entre 3 et 4 est agitée pendant 15 mn. On ajoute alors en agitant à la température ambiante 0, 05 g (0, 165 mmole) de tungstate de sodium contenant 2 molécules d'eau de cristallisation et après avoir encore agité pendant 15 mn on ajoute goutte à goutte 0, 5 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % (correspondant à 0, 5 mmole de peroxyde d'hydrogène). Après agitation pendant 30 mn on obtient une solution jaune et limpide. On continue le traitement de la solution quatre jours plus tard.Ce traitement consiste à ajouter quatre fois son volume d'eau et porter le pH > 10 avec 15 g de Na2CO3. Ensuite on extrait deux fois avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases de chlorure de méthylène réunies sont lavées avec de l'eau et ensuite évaporées à siccité sous vide. On obtient un résidu sec de I, 0 g, composé essentiellement de (-)-vincamine (ire0 ), de 16-épivincamine (y 10 %) et de faibles quantités de vincadifformine ( On obtient des résultats similaires lorsqu'on remplace le catalyseur tungstate de sodium par 0, 1 g de molybdate d'ammonium C(NH4)6MO7024. 4 H2O] . REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de (-)-vincamine par regroupement oxydatif d'un sel d'addition de la (-)-vincadifformine avec un acide, caractérisé en ce que l'on effectue le regroupement avec du peroxyde d'hydrogène en présence de sels métalliques solubles des oxydes hydratés du vanadium, du chrome, du molybdène ou du tungstène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme sel métallique soluble les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'ammonium. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue le regroupement avec le peroxyde d'hydrogène en présence de molybdate de sodium ou d'ammonium ou encore de tungstate de sodium ou d'ammonium.