Brevet FR2412552A1 — publié le 19790720

Cette invention concerne un nouveau dérivé de céphalosporine et une composition pharmaceutique administrable par voie orale contenant ce dérivé. Plus particulièrement1 cette invention concerne le 7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido3-3-E1- (2- diméthylaminoéthyl) -IH-tétrazol-5-yl3 thio)méthyl3 -3-céphem-4- carboxylate de pivaloyloxyméthyle et ses sels d'addition d'acide, et également une composition pharmaceutique administrable par voie orale contenant ledit composé ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif. Des études importantes faites par la demanderesse ont conduit aux découvertes suivantes, notamment que le dérivé de céphalosporine susmentionné (appelé parfois ci-après "composé ester") et ses sels d'addition d'acide sont facilement absorbés dans l'organisme par l'appareil gastro-intestinal et sont hydrolysés sous l'influence des enzymes présentes dans l'organis- me hôte en composé acide carboxylique libre correspondant (appelé parfois ci-après "composé non-ester"), qui a une activité antibactérienne tant vis-à-vis des bactéries gram-positives que des bactéries gram-negatives y compris certaines ayant acquis une résistance vis-à-vis d'antibiotiques céphalosporaniques connus, la concentration du composé non-ester dans le sang atteignant un niveau élevé suffisant pour présenter l'effet thérapeutique, et de ce fait le composé ester et ses sels d'addition d'acide sont utiles comme antibiotiquesadministrablespar voie orale et ayant un spectre anti-microbien tres large. Les sels d'addition d'acide susmentionnés sont formés au niveau du groupement aminothiazole et/ou du groupement diméthylamino du composé ester, ce qui permet d'améliorer les propriétés du composé-ester, comme la solubilité dans l'eau, l'efficacité de l'absorption et la stabilité. Comme acide préférable permettant de former de tels sels d'addition d'acide, on peut mentionner les acides bien connus de préparation de sels pharmaceutiquement acceptables dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines.Notamment, ils comprennent les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc..., et les acides organiques comme l'acide maléfique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide benzoïque, l'acide fumarique, l'acide malonique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, etc... Le composé ester de la présente invention et ses sels d'addition d'acide peuvent être produits par des procédés connus en eux-memes. Par exemple, ils peuvent être obtenus en estérifiant le composé non-ester ou son sel, avec un composé de formule ou ses dérivés réactifs. Comme dérives réactifs, on peut utiliser des dérivés connus en eux-mêmes, en particulier l'estérification à l'aide d'un composé de formule (où X est un atome d'halogène) est préférable. A titre d'exemple des sels du composé non-ester, on peut citer lee sels d'addition d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique, cu d'acides organiques comme l'acide oxalique ou l'acide p-toluène sulfonique, ou des sels formés avec des métaux alcalins comme le sodium ou le potassium, des métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium, ou des bases comme la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la colidine et la lutidine. Comme atome d'halogène, on peut utiliser le chlore, le brome ou l'iode. Du point de vue de la réactivité, l'iode et le brome sont préférables, le premier étant nettement préféré. On effectue généralement la reaction d'estérification dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Comme tels solvants, on peut mentionner les amides, les cétones, les nitriles, les acides sulfureux liquéfiés, etc... Des exemples types de ces solvants sont I'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide (DMF), le N,N-diméthylacétamide (DMA), le dichlorométhane, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne (THF), l'acetone, la méthyléthylcétone, etc... Parmi eux, on préfère particulièrement le DMF, l'acétone, I'acétonitrile et l'anhydride sulfureux liquéfié. On peut effectuer de préférence la réaction en présence d'une base. On peut utiliser une quelconque base pouvant agir comme agent de désacidification. Par exemple, on peut utiliser des amines organiques comme la dicyclohexylamine, la N-éthylaniline, la morpholine, la N,N-diéthylaniline, la N-méthylmorpholine, la pyridine, la triéthylamine, etc..., ou des bases minérales comme le carbonate acide de sodium, le carbonate de lithium ou le carbonate acide de potassium. La quantité de base à utiliser est de préférence au moins équimolaire à la quantité de composé nonester ou de son sel. On effectue la réaction d'estérification généralement à une température comprise entre -20 et +200C. Quand on utilise comme solvant de l'anhydride sulfureux liquéfié, on effectue de préférence la réaction à une température proche du point d'ébullition de ce solvant (-100C), c'est-à-dire à une temperature de -10 à -200C. La durée de réaction peut varier selon les réactifs et le solvant utilisé, mais elle est généralement comprise entre environ l0 minutes et environ 6 heures. On peut isoler et purifier le produit de réaction par des procédés connus en eux-mêmes comme l'extraction par solvant, l'ajustement du pH, le transfert de phase, la cristallisation, la recristallisation, la chromatographie, etc... Quand on obtient le composé ester libre par le procédé décrit précédemment, on peut le transformer en un sel pharmaceutiquement acceptable ou bien, quand on obtient le composé sous forme d'un sel, on peut le transformer en une forme libre, par des procédés connus en eux-mêmes. En outre, le groupement aminothiazole des composes précédents peut parfois être présent sous forme tautomère, c'est-à-dire sous forme d'un groupement iminothiazoline. Le composé ester ainsi obtenu ou un de ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptable est dilué avec des diluants pour médicaments par des. procédés connus en eux-mêmes, pour préparer un médicament de céphalosporine administrable par voie orale selon la présente invention. La dilution peut être effectuée par des procédés classiques connus en eux-mêmes, comme un mélange. Des exemples des diluants appropriés sont l'amidon, le lactose, le saccharose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, etc.. On peut également les mélanger, si on le désire, avec d'autres additifs. Les additifs préférables sont, par exemple, des liants (par exemple l'amidon, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, llhydroxypropylcellulose ou la cellulose cristalline), des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium ou le talc) ou des agents de délitement (par exemple le carboxyméthylcalcium ou le talc). Après avoir mélangé divers -composants, on prépare le mélange sous diverses formes convenant à l'administration par voie orale par des procédés connus en eux-mêmes, par exemple des capsules, des dispersants, des fines particules, des granules ou un sirop sec. Les préparations de céphalosporine administrables par voie orale selon la présente invention peuvent être utilisées comme antibiotiques ayant un large spectre, pour l'administration orale pour le traitement de maladies infectieuses dues à diverses bactéries gram-positives et gram-négatives. Quand on administre par voie orale la préparation de la présente invention le composé ester ou son sel est absorbé dans l'appareil gastrointestinal et hydrolyse immédiatement par les enzymes de l'orga- nisme qui le transforment en composé non-ester correspondant ou en un de ses sels. Le composé non-ester et ses sels ont une activité anti-microbienne particulièrement bonne.Notamment, ledit composé non-ester et ses sels présentent d'excellentes activités antimicrobiennes vis-à-vis de bactéries gram-positives comme staphylococcus aureus et de bactéries gram-négatives comme Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis et Proteus morganii. En outre, le composé ester et ses sels ont une faible toxicité. En conséquence, les préparations de céphalosporine de la présente invention peuvent être utilisées comme antibiotiques efficaces administrables par voie orale pour le traitement de diverses maladies dues à ces bactéries. Plus particulièrement, la préparation de céphalosporine de la presente invention peut être utilisée pour le traitement, par exemple, des maladies pyogéniques, des infections de l'appareil biliaire, de l'appareil respiratoire et de l'appareil urinaire dues aux bactéries susmentionnées chez les êtres humains et les autres animaux à sang chaud (par exemple le rat, la souris, le lapin, le cheval, le chien, le singe, etc...). La préparation de céphalosporine de la présente invention peut être administrée par voie orale, par exemple dans le cas d'une maladie pyogénique chez un adulte, avec une posologie d'environ 3 à 4 administrations d'une dose d'environ I à 20 mg/kg de poids corporel à chaque administration, quantité calculée sous la forme du composé nonester. La présente invention est décrite plus en detail en se référant aux exemples suivants qui ne limitent pas l'invention. Exemple I Préparation du 713- O- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido3 -3-È- (2-diméthylaminoéthyl) -1H-tétrazol-5-yl) thio3 méthyl) -3-céphem-4- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. Dans 60 ml de diméthylformamide,on dissout 5,9 g de 7k-c2- Tout en agitant le mélange sous refroidissement dans de la glace, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,4 g d'ioduré de pivaloyloxyméthyle dans 5 ml de diméthylformamide. Après avoir agité le mélange pendant 20 minutes supplémentaires, on le mélange avec un litre d'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau (4 x 150 ml), puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (2 x 100 ml) et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre cette solution sous pression réduite pour obtenir une poudre blanche qu'on lave avec de l'éther éthylique, puis que l'on filtre sous aspiration et que l'on sèche sous pression réduite pour obtenir le composé recherché, on;en obtient 4,2 g, p.f. 84-870C. IR(KBr cm ) : 1780, 1735 RMN (90 MHz, d6-DMSO, & : 1,17 (s, (CH3)3C), 2,16 (s, N(CH3)2), 2,65 (t, J = 6 Hz, NCH2), 3,35 (s, 2-CH2), 4,18 et 4,46 (ABq, J = 15 Hz, 3-CH2), 4,33 (t, J = 6 Hz, NCH2), 5,06 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,6-5,9 (m, 7-H et O-CH2-O), 6,20 (s, thiazole-5H), 6,76 (s large, -NH2), 8,82 (d, J = 7,5 Hz, CONH). Analyse élémentaire Calculée pour C24H33N9O6S3.0,5 2 C, 44,41 ; H, 5,24 ; N, 19,42 Trouvée : C, 44,53 ; H, 5,11 ; N, 19,16 On dissout 1,0 g de ce produit dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le mélange avec de l'acide chlorhydrique sec éthéré pour précipiter une poudre blanche. Après filtration sous pression réduite, on sèche la poudre et l'on obtient le dichlorhydrate du composé cité en titre (630 mg). IR (KBr, cm 1) : 1770, 1735 RMN (90 MHz, D2O, & : 1,21 (s, (CH3)3C), 3,08 (s, N(CH,)1), 3,7-4,5 (m, N(CH2) et 2-CH2), 4,97 (t, J = 7 Hz, 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 5,68-5,85 (m, O-CH2-O) , 5,93 (d, J = 4,5 Hz), 6,71 (s, thiazole-5H) Analyse élémentaire Calculée pour C24H33N9O6s3. 2HCl. H2O C, 39,45 ; H, 5,06 ; N, 17,26 Trouvée : C, 39,50 ; H, 5,28 ; N, 16,46 Exemple 2 On prepare diverses compositions pharmaceutiques selon les modes opératoires suivants. (1) On mélange préalablement le médicament principal et du lactose et au mélange résultant on ajoute une solution aqueuse à 10 % d'hydroxypropylcellulose. On pétrit le mélange puis on le sèche et on le broye pour préparer des particules. On mélange les particules avec du stéarate de magnésium préalablement dispersé dans de l'amidon et on le moule en comprimés ayant la composition ci-dessous. 7P-C2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido)- 3-( El- (2-diméthylaminoéthyl) -1H- tétrazol-5-yl]thio]méthyl)-3-céphem- 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 76,0 mg Lactose 16,0 mg Amidon 5,0 mg Hydroxypropylcellulose 2,7 mg Stéarate de magnésium 0,3 mg 100 mg/comprimé On prépare des comprimés similaires en repétant le mode opératoire précédent mais en remplaçant le médicament principal par son chlorhydrate. (2) a) On malaxe un mélange d'une partie d'amidon et de stéarate de magnésium avec le médicament principal et l'amidon résiduel. On introduit le mélange résultant dans des capsules par un procédé classique d'encapsulage dont la composition est donnée ci-dessous. 7p-C2-(2-aminothiazol-4-yl)aeétamidoj- 3-ttCf-(2-diméthylaminoéthyl)-IH- tétrazol-5-yl]thio]méthyl]-3-céphem- 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 76 mg Amidon 22 mg Stéarate de magnésium 2 mg 100 mg/capsule b) Par le même procédé que dans a), on prépare des capsules ayant la composition suivante 7ss-(2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido] 3-[[[1-(2-diméthylaminoéthyl)-1H- tétrazoî-s-yî3 thiojméthyl] -3-céphem- 4-carboxylate de dichlorhydrate du pivaloyloxyméthyle 84,7 mg Amidon 37,3 mg Stéarate de magnésium 3 mg 125 mg/capsule (3) On mélange préalablement le médicament principal, l'amidon et le lactose puis on les pétrit avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxypropylcellulose, puis on sèche et on broye pour préparer des particules que l'on sépare à l'aide d'un tamis en fines particules ayant des granulométries de 104 à 495 microns, dont la composition est donnée ci-dessous. 7ss-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]- 3-CC1-(2-diméthylaminOéthyl)-1H- tétrazol-5-yl]thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 76 mg Lactose 12 mg Amidon 9 mg Hydroxypropylcellulose 3 mg 100 mg On obtient des particules fines similaires en utilisant le chlorhydrate correspondant à la place du médicament principal dans la composition précédente. -(4) On prépare des particules dans le même procédé que dans le paragraphe (3) et on les sépare à l'aide d'un tamis en granules ayant des dimensions de 295 microns à 1,4 mm, dont la composition est donnée ci-dessous. 7ss-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]- 3-( (î- (2-dimêthylaminoéthyl) -1H- tétrazol-5-yl thio)méthyl -3-céphem 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 76 mg Lactose 16 mg Amidon 4 mg - Hydroxypropylcellulose 4 mg 100 mg (5) On pétrit le médicament principal, le saccharose, l'anhydride citrique et 0,5 ml d'eau, puis on sèche et on broye, pour obtenir un sirop sec ayant la composition suivante. 7ss-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]- 3-EEE'- (2-diméthylaminoéthyl) -1H- tétrazol-5-yil thio)méthyij -3-céphem- 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 76 mg Saccharose 90 mg Anhydride citrique 10 mg 176 nig A la place du médicament principal précédent, on utilise le chlorhydrate correspondant pour préparer un sirop sec similaire. Exemple 3 Essai de toxicite aiguë On administre par voie orale les préparations de céphalosporine de la présente invention à des souris et des rats pour examiner la toxicité aiguë, et l'on obtient les résultats suivants. Sujets : 5 souris mâles (souche ICR, âge 5 semaines) 5 rats mâles (souche SD, âge 5 semaines) Méthode : On met le composé ester obtenu dans l'Exemple 1 dans une suspension à 5 % de gomme arabique et on l'administre par voie orale aux animaux à des doses de 9,5 à 3,0 g/kg. La quantite de liquide est de 0,2 ml/10 g de poids corporel. Arrêt des observations : 7 jours Résultat : DL50 (g/kg) Souris > 3,0 Rat > 3,0 Exemple 4 -Essai d'administration par voie orale On administre par voie orale les préparations de céphalosporine de la présente invention, à l'homme, et l'on obtient les résultats de teneur dans le sang du composé non-ester et de la récupération dans l'urine comme indiqué ci-dessous. Sujets : 3 adultes volontaires en bonne santé Dose : Composé ester obtenu dans l'Exemple I : 152 mg, ou dichlorhydrate du composé ester : 169,4 mg, chacun correspondant à 125 mg du compose non-ester. Méthode d'administration : On administre par voie orale deux capsules de (2) a) ou b) de l'Exemple 2. Méthode quantitative : On utilise Proteus mirabilis comme bactérie à examiner et l'on effectue l'analyse quantitative par un essai sur plaque et cylindre. Taux dans le sang (g/ml, moyenne de 3 échantillons) Durée (heures) 0,5 1 2 4 Capsule de l'Exemple 2 (2) a) (composé estèr) 1,20 4,0 2,1 0,30 Administration intramusculaire du composé nonester (référence)*1 6,33 4,80 2,1 0,43 *1) dose : 125 mg Récupération dans l'urine (%) 0 - 6 h : moyenne de 3 échantillons Capsule dé l'Exemple 2 (2) a) (composé ester) 51,5 Capsule de l'Exemple -2 (2) b) (dichlorhydrate du composé ester) 50,5 Adnnî stration intramusculaire du composé non ester (référence)*1 68,0 1) dose : 125 mg Après son absorption, le composé ester est hydrolysé au niveau de la fonction ester d'acide carboxylique en position 4, et on trouve qu'il existe dans le sang ou l'urine sous forme du composé non ester de l'acide carboxylique correspondant en position 4 du dérivé de céphalosporine. REVENDICATIONS 1. 7ss-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido] -3-ttt1-(2-dimethyl- aminoéthyl)-1H-tétrazol-5-yl]thio]méthyl]-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ou ses sels d'addition d'acide acceptables sur le plan pharmaceutique. 2. Composé selon la revendication 1, où le sel d'addition d'acide est le chlorhydrate. 3. Composé selon la revendication 1, qui est le dichlorhydrate du 7ss-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[[[1- (2diméthylaminoéthyl)-1H-tétrazol-5-yl]thio]méthyl] -3-cephem-4- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. - 4. Composé selon la revendication 1, qui est le aminothiazol-4-yl) acétamido - 3- Eti- (2-diméthylaminoéthyl) -1H- tétrazol-5-yl]thio]méthyl]-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 5. Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.