Brevet FR2423493A1 — publié le 19791116

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments L'invention concerne plus particulièrement les composés hétérocycliques répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'halogène en position 10 ou 11, et R2 et R3 forment conjointement une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent, et les sels que ces composés forment avec des acides ninéraux ou organiques. Les composés de formule I peuvent exister sous forme d'isomères optiques (16, 20, 21) et de racémiques. Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés de la vincamine qui consiste à faire réagir d'abord un halogénohydrate de tabersonine en solution dans un alcool pendant 2 à 4 jours à la température ordinaire en présence d'un peracide tel que l'acide mchloro- perbenzotque, l'acide perphtalique, l'acide p-nitroperbenzoïque pour obtenir un dérivé de formule I où R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un groupe hydroxyle et R3 représente un atome d'hydrogène gue-lton Fumet de façon classique à une déshydratation en milieu acide pour obtenir le dérivé I dans lequel R1 représente un atome d'halogène et R2 et R forment conjointement 3 une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent. Les exemples suivants décrivent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention. Exemple 1 Chloro-10 épi-16 #-14 vincamine (R1 = 10-Cl, R2 = OH, R3 = H) (OC-231 E) lg lg de tabersonine est mis en solution dans 50 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute successivement 30 ml d'acide chlorhydrique 1/10 N puis 6,10-3 M d'acide métachloroperbenzoïque. Le mélange réactionnel est alore agité pendant 60 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est noyé à l'eau, alcalinisé au carbonate de potassium et extrait au chloroforme. Lavée, séchée et évaporée à sec, la phase chloroformique livre 1,3 g de résidu sec. Le produit I cristallise du méthanol ou de I'acétone. Fusion : 196-198 C (&alpha;)D : + 91,5 (c = 1, CHCl3) Spectre I.R. (KBr) : bandes à 3440, 3040, 2980-2880, 1735, 1590, 1460-1440cm-1 Spectre I.R. (KBr) : bandes à 3440, 3040, 2980-2880, 1735, 1590, 1460-1440 cm Spectre U.V. (MeOH)#nm (log.#) : 232 (4,41) ; 282 (3,76) 289 (3,75) ; 300 (3,58). Spectre R.M.N. (CDCl3) #(ppm) : 0,9 (t,3H) ; 2,05 (d,1H) 2,66 (d,lH) ; 3 (m,3H) 3,25 (m,2H) ; 3,46(s,3H) ; 3,76 (s,lH) ; 5,3 (m,lH) 5,52 (d,lH) ; 7,06 (m,1H) ; 7,33 a 7,63 (m, 2H). Spectre de nasse : M calculé pour C21H23N2O3Cl : 386 trouvé = 386 Analyse : calculé pour C21H23N203C1 % C % H % N calculé 65,17 5,97 7,24 trouvé 65,06 6,01 7,34 Exemple 2 Chloro-10 #-14 vincamine (R1 = 10-Cl, R2 = OH, R3 = H) (OC-231 N) 1 g de chloro-10 épi-16 #-14 vincamine est dissous dans 50 ml de méthanol à 5 % de potasse caustique. La solution ainsi obtenue est agitée 24 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est noyé à l'eau et extrait au chloroforme. Cette solution chlorofornique, lavée, séchée et évaporée à sec, donne 1 g de produit sec. Le produit cristallise du méthanol. Fusion : 1940C @ Spectre I.R. : (CHCl3) : bandes à 3500 , 2960-2820, 1750, 1640 1600 , 1460-1445 cm Spectre U.V. (CH3OH) #nm (log.#) : 233,5 (4,41) ; 282 (3,86) 289 (3,88) ; 299 (3,77) Spectre R.M.N. (CDCl3) # (ppm) : 0,99 (t,3H) ; 1,4-21, (m,2H) ; 2,33 (s,2H) ; 3,06 (m,2H) 3,55 (m,2H) ; 3,86 (s,3H) 3,88 (s,3H) ; 4,1 (s,lH) ; 5,73 (m,2H) ; 7,06 (m,2H) ; 7,5 (m,lH). Spectre de masse : M calculé pour C21H23N203Cl : 386 trouvé : 386 Analyse : calculé pour C21H23N2O3Cl % C % H % N Calculé : 65,17 : 5,97 7,24 Trouvé 65,14 : 5,89 7,21 Exemple 3 Chloor-1C apo #-14 vincamine (R1 = 10-Cl, R2 et R3 = liaison supplémentaire) (0C-233) 1 g de produit décrit dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 2, mis en solution dans 100 ml d'acide formique à 99 %, est chauffé quatre heures à reflux. Noyé à l'eau, alcalinisé au carbonate de potassium, extrait au chloroforme, le mélange réactionnel fournit 0,9 g d'extrait sec. Le produit cristallise du méthanol. Fusion : 1600C @@D @@@@@@@@@@@@@@3 Spectre I.R, (CHCl3) : bandes à 2940-2820, 1735, 1635, 1615, 1450,1280, 1100, 990, 950 cm Spectre U.V. (CH3OH)#nm (log.#) ) : 234 (4,5) ; 279 (4,12) ; 322 (3,92). Spectre R.M.N. (CDCl3) #(ppm) : 1,15 (t,3H) ; 1,86 (m,2H) ; 2,46 (m,lH) ; 3,13 (m,3H) ; 3,4 (m,2H) ; 4,03 (s,3H) ; 4,3 (s,lH) ; 5,5 (m,2H) ; 6,17 (s,lH) ; 7,13 (m,2H) ; 7,5 (m,1H). Spectre de masse : M M+ calculé pour C21H2lN202Cl = 368 trouvé 368. Analyse : calculé pour C21H21N2O2Cl : %C :%H : %N : Calculé : 68,38 5,73 : 7,59 : Trouvé 68,31 5,76 7,51 L'invention comprend également les applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. En effet, les principaux composés de formule I ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes. La substance de référence choisie a été la vincamine. Toxicité aiguë Les composés de l'invention, ainsi que la vincamine, ont été administrés par voie intraveineuse à des souris de souche Charles River. Les doses léthales 50 % (DL50) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp. Thérap. 1946, 96, 99). Les résultats sont rassemblés au tableau I. TABLEAU 1 COMPOSE DL50mg/kg i.v. Vincamine 47 OC-233 52 Les composés de l'invention ont une toxicité comparable à celle de la vincamine. Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en trois lots de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est-h-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de I ml/100 g de poids corporel. Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique 15 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm de HG, correspondant à à 5,25 Z d'oxygène) ; ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les pourcentages d'aug tentation des temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les ani maux témoins sont calculés. Au tableau II sont rassemblés les résultats obtenus avec les composés de l'invention comparés à la vincamine. Les doses ont été choisies pour-obtenir une augmentation de 50 à 70 Z du temps de survie des animaux dans les conditions de l'expérience. D'une façon générale, les produits de l'invention ont tous une activité antianoxique qui se manifeste à des doses plus faibles que les doses actives de la vincamine. TABLEAU II Lot Temps de : Variation Z Doses LOt survie (sec) Variation % (mg/kg) Témoin 39 (+ 2) Vincamine 58 (# 4) + 49 % 200 OC-233 57 (# 4) + 46 % 20 Ces propriétés pharmacologiques leur confèrent donc un intérêt thérapeutique en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires, cérébro-vasculaires ou respiratoires. Pour leur application en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solutions ou suspensions, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lequel la substance active à l'état de base ou de sel se trouve présente à raison de 1 à 200 mg par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 3 à 600 mg selon l'affection. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux composés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux sous forme de bases ou de sels > les composés hétérocycliques de formule dans laquelle R1 représente un atome d'halogène en position 10 ou 11, et R2 et R3 forment conjointement une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques, sous forme d'isomères optiques ou de mélanges racémiques. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I, R1 dé signe un atome de chlore, 22 et R3 formant conjointement une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la chloro-10 apo A-14 vincamine (I : R1 = 10-CI : R2 et R3 = liaison supplémentaire). 4. Procédé de préparation d'un composé tel que défini ions l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'un dérivé de formule I où R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un groupe hydroxyle et R3 représente un atome d'hydrogène est d'abord obtenu par réaction d'un halogénohydrate de tabersonine en solution dans un alcool pendant 2 à 4 jours à la température ordinaire en présence d'un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzotque, l'acide perphtalique ou l'acide p-nitroperbenzot- que et en ce qu'un dérivé de formule I où R1 représente un atome d'halogène et R2 et R3 forment conjointement une liaison supplémentaire entreles deux atomes de carbone qui les portent, est ensuite obtenu de façon classique par déshydratation du dérivé de formule I où R2 et R3 représentent respectivement un groupe hydroxyle et un atome d'hydrogène. a 5. Médicament utilisable en médecine humaine et vétérinaire notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires,cérébro-vas- culaires et respiratoires, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif au moins un composé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Médicament suivant la revendication 5, caractérisé en-ce qu'il peut etre administré par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solutions ou suspensions ou bien par voie parent tépale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extenporanément. 7. Médicament suivant l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que la substance active b l'état de base ou de sel est présente è raison de 1 à 200 mg par dose unitaire, la posologie quotidienne pouvant varier entre 3 à 600 mg selon l'affection.