Brevet FR2418236A1 — publié le 19790921

La vincamine de formule I suivante est un alcali'de de la "Petite Pervenche" (Vinca minor L). I1 possède des propriétés pharmacologiques intéréssantes et est utilisé en particulier comme remède spécifique ayant un effet de dilatation sur les vaisseaux sanguins cérébraux et périphériques (cf. L. Szporny et K. Szasz, Arch. Exp. Path. Phar matt (1959) pages 236 à 296). La vincamine peut etre isolée à partir de Vinca minor L (voir les brevets hongrois n0 146 703 et 147 282), ou bien être préparée par voie synthétique (brevet américain n" 3 454 583). On connais en outre plusieurs procédés semi-synthétiques dans lesquels on emploie comme matière de départ la ta berspnine (demande de brevet allemand OS 22 01 795). Au cours des synthèses connues, il se forme à caté de la vincamine recherchée, en tant que produit secondaire une proportion considérable de 16-épivincamine. La formation de la 16-épivincamine entrain une baisse sensigle du rendement. Un autre inconvénient est que la vincamine ne peut être obtenue quantitativement qu'au moyen de procédés chromatographiques laborieux et difficiles, tandis que pendant la purification par cristallisation fractionnée des quantités considérables de vincamine restent dissoutes avec la 16-épivincamine dans la liqueur-mère. Selon Szantay etlcoll., (Tetrahedron 33, 1803-8 (1977)), une solution dans le toluène, en équilibre thermodynamique à environ 100"C, contient 80 ge de vincamine et 20 % de 16-épivincamine. La vitesse avec laquelle s'instaure l'équilibre peut être accélérée à l'aide de quantités catalytiques de certains ions métalliques, tels que par exemple les ions Ag+, Hg+ ou Hg++. On connaft déjà par le brevet allemand n" 22 03 655 un procédé pour la transformation par épimérisation de la 16-épivincamine en vincamine. Selon ce brevet, on traite de la 16-épivincamine ou un mélange contenant de la 16-épivincamine en présence d'un solvant organique inerte à une température comprise entre 40 et 1500C avec un alcanolat d'un métal alcalin, un sel minéral ou organique de l'argent, du mercure, du cuivre, du calcium, du manganèse, du magnésium, du cobalt, du nickel, du chrome, du fer, du platine, du palladium ou du ruthénium, ou un oxyde du rhodium, du platine, du ruthénium, du cobalt ou du chrome, ou avec un mélange de ces produits, et on isole ensuite de façon connue la vincamine obtenue. On a maintenant trouvé qu'il est également possible d'effectuer de façon avantageuse la transformation de la 16-épivincamine en vincamine par épimérisation, en présence d'un échangeur d'ions basique. La présente invention a par conséquent pour objet un procédé pour la préparation de vincamine par épimérisation de 16-épivincamine racémique ou optiquement active, ou d'un mélange de 16-épivincamine racémique ou optiquement active et de vincamine en présence d'un solvant organique inerte, caractérisé en ce que l'on effectue ltépimérisation en présence d'un échangeur d'ions basique et en ce que l'on isole la vincamine ainsi obtenue de façon connue après la séparation de l'échangeur d'ions. La mise en oeuvre d'un échangeur d'ions basique en tant que catalyseur présente le grand avantage qu'elle permet une épimérisation nettement moins onéreuse et moins difficile que cela n'est possible selon les procédés connus utilisant des sels de métaux lourds comme catalyseurs car, après l'achèvement de l'épimérisation, on peut séparer l'échangeur d'ions très facilement et en sa totalité, du mélange réactionnel. Il n'est pas nécessaire de passer par de nombreux stades de purification comme c'est le cas lorsqu'il faut éliminer toute trace de sels de métaux lourds. I1 est également possible d'effectuer l'épimérisation en continu à l'aide d'un échangeur d'ions, en mettant en oeuvre une colonne contenant un échangeur d'ions dans laquelle on introduit la solution qui doit subir l'épimérisation. Selon des méthodes connues, on peut ensuite isoler de manière simple la vincamine à partir de l'éluat. En tant que solvants utilisables, on peut citer à titre d'exemple des hydrocarbures, chlorés ou non, aliphatiques et aromatiques tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, la tétrahydronaphtalène, la décahydronaphtalène, le benzène, le toluène et le xylène, des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le n-butanol, ou d'autres solvants inertes tels l'acétonitrile et le diméthylformamide. On préfère en particulier les alcools inférieurs, spécialement le méthanol et l'éthanol. On conduit le procédé de l'invention dans la pratique de la façon suivante : on dissout de la 16-épivincamine racémique ou optiquement active, ou un mélange de 16-épivincamine et de vincamine, obtenu par exemple par extraction de Vinca minor L ou au cours d'une synthèse de vincamine, dans un solvant organique inerte approprié, de préférence dans du méthanol. On ajoute à cette solution l'échangeur d'ions basique en une proportion d'une à dix fois, de préférence de trois à quatre fois la quantité de la 16-épivincamine ou du mélange de 16-épivincamine et de vincamine de départ. Ensuite on chauffe le mélange réactionnel pendant plusieurs heures, de préférence de 1 à 3 heures, à une température comprise entre 40 et 1500C. Ensuite on sépare l'échangeur par filtration et le solvant par distillation.Le résidu sec qui est de la vincamine presque pure, ne contenant que très peu de 16-épivincamine, peut être recristallisé dans un solvant ou un mélange de solvants approprié. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, on effectue l'épimérisation à la température d'ébullition du solvant employé. L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples de réalisation non limitatifs ci-après. Exemple 1 On dissout 0, 5 g de (+)- 16-épivincamine dans 30 ml d'éthanol et on ajoute à cette solution 2 g d'échangeur d'ions (Lewatit MP 500 sous la forme OH ) préalablement mouillé avec un peu d'éthanol. En agitant on chauffe pendant 2 heures à la température d'ébullition, on filtre pour séparer l'échangeur d'ions et on évapore le solvant jusqu'à siccité. On recristallise le résidu dans du méthanol et on obtient 0, 4 g de (+)-vincamine (80 % de la théorie), F : 230-2320C. Exemple 2 On dissout 1 B d'une fraction de liqueur-mère provenant de la préparation de vincamine, contenant 25 % de 16-épivincamine et 5 % de vincamine, dans 50 ml de méthanol, et on ajoute 5 g d'échangeur d'ions (Lewatit MP 500 sous la forme OH-) préalablement mouillé avec un peu de méthanol. En agitant on chauffe jusqu'au point d'ébullition. On peut suivre la transformation au moyen de la chromatographie sur couche mince. Au bout de 1 à 2 heures, la réaction est terminée. On sépare l'échangeur d'ions par filtration. On éva pore le solvant jusqu'à siccité. Un dosage par chromatographie sur couche mince révèle une teneur en vincamine de 25 % et une teneur en 16-épivincamine de 5 %. On frotte le résidu sec avec un peu d'acétone, ce qui fait cristalliser de la vincamine pure. On obtient 250 mg de vincamine cristalline, F: 226 C. Rendement : 25 r par rapport à la quantité de liqueur-mère mise en oeuvre, ou bien 83 % par rapport à la teneur en 16-épivincamine-vincamine du produit de départ. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de vincamine par épimérisation de 16épivincamine racémique ou optiquement active, ou d'un mélange de 16-épivincamine racémique ou optiquement active et de vincamine, en présence d'un solvant organique inerte, caractérisé en ce que l'on effectue l'épimérisation en présence d'un échangeur d'ions basique et on isole ensuite de façon en soi connue la vincamine après avoir séparé l'énchangeür d'ions. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on conduit le procédé à une température comprise entre 40 et 150"C.