Brevet FR2394549A1 — publié le 19790112

La présenté invention est relative à une nouvelle série de céphalosporines ayant une activité antibactérienne lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale et orale, ainsi qu'à des composés intermédiaires pour leur préparation. En particulier, les structures des céphalosporines biologiquement actives suivant l'invention sont caractérisées par la présence d'un groupe oxadiazolylthiométhyle à substitution carboxyalcoyle ou carbamoylalcoyle en position 3 du noyau.céphéme. L'invention vise également des compositions pour le traitement de certaines infections bactériennes à l'aide de ces nouveaux composés, ainsi que certains intermédiaires chimiques et procédés pour la préparation des composés décrits ci-apres. Les composés suivant l'invention répondent à la formule générale suivante: dans laquelle: R1 est un groupe acyle choisi parmi les radicaux dans lesquels: X représente un radical thiényle; dihydrophényle; phényle ou phényle à monosubstitution hydroxy, hydroxyméthyle, formamido, uréido ou carboxyméthylamino; A-représente NH2, OH, COOH or SO3H; ou un radical formyloxy lorsque X = phényle; Y représente un radical cyano, aminométhylphényle, sydnone, pyridone, thiényle ou tétrazolyle; Z représente un radical méthyle, trifluorométhyle, trifluoro éthyle, pyridyle ou cyanométhyle; m a une valeur de zéro à deux; n a une valeur de 1 à 5: et R2 représente un radical hydroxy, amino, alcoylamino inférieur ou dialcoyl(inf.)amino, ou leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Par groupes "alcoyle inférieur" on veut désigner ici des groupes contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Il va de soi que le groupe acide 4-carboxylique des composés de formule (I) est aisément estérifiable par des procédés boen connus. Ces esters englobent, par exemple, de simples esters alcoyliques et aryliques ainsi que des esters aisément décomposés dans l'organisme en l'acide libre, comme les esters indanylique, pivaloyloxyméthylique, acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, glycyloxyméthylique, phénylglycyloxyméthylique et thiénylglycyloxyméthylique, et autres. Il est bien entendu que lorsque A = COOH ce groupe peut être estérifié de façon similaire. Tous ces esters entrent dans le cadre de l'invention. Un groupe particulier de composés suivant l'invention est représenté par les composés de formule (I) dans lesquels n = 1 et R = hydroxy. Un autre groupe de composés suivant l'invention est représenté par les composés de formule (I) dans lesquels n = 1, R = hydroxy et Un groupe plus particulier est celui des composés de formule (I) dans lesquels n = 1, R= hydroxy, R représente un radical x X = phényle ou hydroxyphényle et A = NH2 ou OH. On indiquera ci-dessous des exemples de quelques substituants 7-acyle (R1NH-) des composés de formule (I): &alpha;-hydroxyphénylacétamido; &alpha;-aminophénylacétamido; &alpha;-amino-4-hydroxy- phénylacétamido; trifluorométhylthioacétamido; méthylthioacétamido, 2,2,2-trifluoroéthylsulfinylacétamido; cyanoacétamido; &alpha;-carboxy- thiénylacétamido; &alpha;-carboxyphénylacétamido; &alpha;-sulfophénylacétamido; méthylsulfonylacétamido; cyanométhylthioacétamido; &alpha;-amino-4-carboxy méthylaminophénylacétamido; 2-aminométhylphénylacétamido; 3-sydnoneacétamido; 1-tétrazolylacétamido; 2-thiénylacétamido: 2-pyridoneacétamido; 4-pyridoneacétamido; 4-pyridylthioacétamido. Comme exemple des composés suivant 1'invention on citera l'acide 7-D-mandélamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl) 3-cépheme-4-carboxylique, Les dérivés de céphalosporine portant les substituants 7-acyle définis ci-dessus sont tous décrits dans la technique antérieure La substitution par un groupe S-hétérocyclique thiométhyle substitué (-CH2SHét) , Hét désignant un radical oxadiazolyle en position.3 du noyau céphème, est également connue et décrite d'une façon géntrale dans le brevet belge nO 814.546 dans lequel le noyau hétérocyclique peut également être substitué, entre autres, par un carboxyt dans les brevets belges 808.906 et 818.209 dans lesquels le noyau hétérocyclique est substitué, entre autres, par un carboxyalcoyle; dans la brevet des E.U.A. 3.819.623, le brevet néerlandais 6916131, le brevet belge 827.600 et la D.O.S. 2.445.071 dans lesquels le noyau hétérocyclique est substitué, entre autres, par un radical carboxy et carbo xyalcoyle; dans le brevet des E.U.A. 3.883.520 dans lequel' le noyau hétérocyclique est substitué, entre autres, par un radical carboxy et carboxamido; dans le brevet belge 823.861 dans lequel le noyau hétérocyclique est substitué, entre autres, par des groupes carboxy, carboxyalcoyle, carbamoyle et carbamoylalcoyle;; et dans le brevet japonais 7205550 dans lequel le noyau hétérocyclique est substitué par -(CH2)nR3, n étant égal à une valeur de O à 3 et R représentant un radical carboxy ou N-alcoxyalcoylcarbamoyle. On pense qu'on ne connais dans la technique aucun exemple particulier de céphalosporine contenant un groupe 3-oxadiazolylthiométhyle à substitution carboxy, carboxyalcoyle, carbamoyle ou carbamoylalcoyle, en particulier avec les groupes 7-acyle décrits ici. Les composés de formule (I) sont de préférence préparés en acylant l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) à l'aide d'un agent d' acylation approprié, protégé de façon appropriée si nécessaire, puis en déplaçant le groupe 3-acétoxy à l'aide de l'oxadiazole thiol substitué souhaité, répondant à la formule: dans laquelle n a une valeur e 1 à 5 et R2 représente un radical hydroxy, amino, alcoyl(inf.)amino ou dialcoyl(inf.)amino, et en éliminant ensuite le(s) groupe(s) protecteur(s). Lorsqu'on utilise certains agents d'acylation, par exemple des dérivés activés et protégés de l'acide mandélique, il est préférable d'éliminer le groupe protecteur de la channe latérale en position 7 avant d'effectuer le déplacement. Au premier stade de cette réaction, la 7-acylation, le groupe acide carboxylique de l'agent d'acylation est activé par n'importe quel procédé classique, par exempie par conversion en anhydride.mixte, chlorure d'acide, imidazolide d'acide ou ester activé En outre, on peut utiliser un réactif comme le bicyclohexylcarbodiimide sous réserve que le groupe carboxyle sur le noyau céphéne soit protégé par un groupe protecteur aisément éliminable comme un ester benzhydrylique, t.butylique, trichloroéthylique, benzylique, benzyloxyméthylique, p-méthoxybenzylique ou p-nitrobenzylique.Lorsque A = NH2 le groupe O(-amino de 1'agent d'acylation est, de préférence, protégé avant l'acylation à l'aide d'un groupe protecteur aisément éliminable, par exemple t.butoxycarbonyle, trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, le composés d'addition méthyl acétoacétate ou autres groupes similaires utilisés dans la synthése des peptides. On peut également, comme décrit ci-dessus, préparer les composés de formule (I) par acylation d'un noyau 7-amino-3-(oxadiazolylthiométhyl à substitution carboxyalcoyle ou carbamoylalcoyle)-céphalosporine approprié de formule (III): dans laquelle: n a une valeur de un à cinq; R2 représente un radical hydroxy, amino, alcoyl ( inf. )amino ou di-alcoyl(inf.)amino) et R3 représente de l'hydrogène ou un groupe ester protégé, 4 l'aide d'un agent d'acylation approprié, suivie d'élimination du groupe protecteur éventuellement présent. On peut éliminer- les groupes protecteurs par des procédés bien connus dans la technique, par exemple à l'aide de l'acide trifluoracétique lorsqu'on utilise des groupes protecteurs t-butyle ou t.bu toxyearbonyle. On convertit le sel résultant en zwittérion ou en 1' acide libre, à laide d'une résine échangeuse d'ions basique comme une résine échangeuse d'ions polystyrène-amine (Amberlite IR-45) ou en basifiant une solution-aqueuse du sel. Les agents d'acylation utilisés comme substances de départ sont connus ou préparés par des procédés connus. Les 7-amino-3-(oxadiazolylthiométhyl à substitution carboxyalcoyle ou carbamoylalcoyle)céphalosporines de départ de formule (III) sont préparées par réaction de l'acide 7-aminocéphalosporaniquesurtn oxadiazole thiol substitué de formule (II) suivie d'estérification. Les oxadiazole thiols à substitution carboxyalcoyle de formule (II) sont préparés en faisant réagir un sel d'acide dithiocarbazique (préparé à partir d'hydrazine et de sulfure de carbone- en présence d'une base comme l'hydroxyde de potassium) avec un halogénure d'acide carbalcoxyalcanoTque (de préférence le chlorure, par exemple le chlorure d'éthyl malonyle), puis en faisant suivre la réaction d'une cyclisation thermique afin d'obtenir un 2-carbalcoxyalcoyl-l,3,4-oxadiazole-5-thiol, et, ensuite, hydrolyse de la fonction ester. On prépare les oxadiazole thiols à substitution carbamoylalcoyle de formule (II) par traitement d'un 2-carbalcoxyalcoyl-1,3,4-oxadia- zole-5-thiol par l'ammoniac lorsque R = amino ou à l'aide d'une alcoyl- ou dialcoylamine lorsque R = alcoyl(inf.)amino ou dialcoyl (inf-)amino, respectivement. Certains composés suivant l'invention sont capables de former des sels sur n'importe quels groupes acides ou basiques-présents avec, par exemple, des métaux alcalins comme le sodium ou le potassium, des métaux alcalino-terreux comme le calcium ou avec les cations ammonium. Lorsque A = NH2, les composés peuvent être sous forme de zwittêrion ou sous forme d'un sel avec un acide ou une base. Ces sels sont préparés par des procédés classiques, à l'aide d'une grande variété d'acides et de bases non toxiques pharmaceutiquement acceptables, et entrent également dans le cadre de l'invention. I1 va de soi que, du fait de la présence de l'atome de carbone d asymétrique du groupe 7-acétamido de formule (I) lorsque R1 représente un radical il y a existence d'isomères optiques. On obtient des produits racémiques ou resolus suivant qu'on utilise un acide à chatne latérale racémique ou résolu comme agent d' acylation. On obtient aisément les acides chaine latérale résolus à partir des composés racémiques par des modes opératoires bien connus, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel formé avec un acide ou une base optiquement actifs. Tous les isomeres, y compris les isomères résolus et leurs mélanges, entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de formule (I) ont une activité antibactérienne exceptionnelle à la fois contre les organismes Gram-positifs et les organismes Gram-négatifs. Aux essais in vitro,-les concentrations inhibitrices minimales (CIM) sont comprises entre 0,2 et > 200 sg/ml. Les résultats des essais effectués respectivement sur l'acide 7-Dmandélamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3céphème-4-carboxylique et son sel disodique sont rapportés ci-après: Bactéries CIM (ug./ml.) S. aureus HH 125 1,6; 3,1 S. aureus SK 23390 0,4; 0,8 S. villaluz SE 70390 50; 200 Strep faecalis HH 34358 12,5; 50 E. coli SK 12140 0,8; 0,8 E. coli HH 33779 1,6; 3,1 Kleb. pneumo. SK 4200 0,8; 0,8 Kleb. pneumo. SK 1200 0,8; 0,4 Saimonella ATCC 12176 0,8 0,8 Shigella HH 117 0,2 0Z4 Pseudo. aerug. RH 63 > 200, > 200 Serratia marc. ATCC 13880 25; 50 Proteus morgani 179 6,3; 6,3 Entero. aerog.ATCC 13048 3,1; 3,1 Entero. cloacae HH 31254 1,6; 1,6 A l'essai de protection in vivo chez la souris, l'acide 7-Dmandélamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3céphème-4-carboxylique présente une DE50 de 1,56 mgZkg contre E. coli 12140 et'de 0,86 mg/kg contre Kleb. pneumo. 4200 par injection souscutanée. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceuti- ques ayant une activité antibactérienne, comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable contenant une quantité active mais non toxique d'un composé de formule (I), utilisables notamment pour lutter contre les infections bactériennes par administration à un h8te infecté d'une quantité non toxique pour lutter contre ces infections. L'administration peut être effectuée par voie orale ou parentérale, par exemple par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. L'injection de solutions ou suspensions stériles préparées de façor appropriée, contenant une quantité efficace non toxique du nouveau composé de céphalosporine suivant l'invention est la voie d'administration préférée. Les composés de formule (I) sont présentés et administrés de même façon que d'autres céphalosporines. La posologie consiste à administrer, de préférence par injection, une quantité active mais non toxique d'un composé de formule (I) sous forme de doses unitaires de 100 à 1000 mg, la posologie journalière totale étant de 400 mg à 6 g. Les doses précises dépendent de l'âge et du poids du sujet ainsi que de l'infection traitée, et peuvent être déterminées par les spécialistes d'après les résultats rapportés ici et comparés avec ceux obtenus avec des céphalosporines connues, décrits dans la technique. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Sauf autre indication, les températures sont exprimées en OC. EXEMPLE 1 Acide 7-D-mandélamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On ajoute 152 g (2,0 mol.) de sulfure de carbone, goutte å goutte, à une solution refroidie (à 15 C environ) de 130 g (2 mol.) d' hydroxyde de potassium à 85% et de 64 g (2,0-mol.) d'hydrazine à 95% dans 1000 mi d'éthanol et on agite le mélange pendant une heure à froid. On recueille le produit solide formé et on le recristallise dans un mélange eau-méthanol-éthanol, obtenant ainsi le sel de potassium de l'acide dithiocarbazique, p.f 78-9O0C (déc). On ajoute simultanément, en 45 minutes, une solution de 44,4 g (0,296 mol.) de chlorure d'éthyl malonyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne et une solution de 29,6 g (0,296 mol.) de bicarbonate de potassium dans 100 ml d'eau à une solution de 43,2 g (0,296 mol.) de sel de potassium de l'acide dithiocarbazique dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 200 ml d'eau à 5 . On agite le mélange réactionnel à 50 pendant une heure, puis à température ambiante pendant 12 heures. On évapore les solvants, on reprend le résidu par 350 mi d'éthanol et on chauffe au reflux sur un bain de vapeur pendant 1,5 heure. On évapore le mélange à sec, on additionne le résidu de 300 ml d'acétate d' éthyle et 175 ml d'eau et on acidifie à pH 2,3 par addition d'acide chlorhydrique 3N. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par encore-2 x 250 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on sèche sur-MgSO4 et on évapore le solvant, obtenant ainsi un résidu qu'on dissout dans le chlorure de méthylène. On filtre la solution chlorométhylénique et On évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice à l'aide de chloroforme-éthanol-acide formique. 98/2/3 comme éluant, obtenant ainsi le 2 carbéthoxy-méthyl-l,3,4-oxadiazole-5-thiol sous la forme d'une huile visqueuse.. Pour C6H8N203S C H N Calculé %2 38,29 4,28 14,88 Trouvé %: 38,18 4,40 14,61 On agite une solution de 3,15 g-(0,017 mol.) de 2-earbéthoxyméthyl- 1,3,4-oxadiazole-5-thiol dans 25 ml d'eau et 25 mi d'éthanol pendant 5 heures, tout en maintenant le pH à une valeur de 10 à 11 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. On neutralise le mélange à pH 7,0 et on évapore à sec. On dissout le résidu dans 15 ml d'eau, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie la solution 4 pH 1,5 à l'acide chlorhydrique 3N On sépare les couches et on extrait deux fois la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle.On réunit les extraits qu'on sèche sur Na2S04 et on évapore le solvant, ce qui laisse un résidu qu'on recristallise dans un mélange éther-cyclohexane, obtenant ainsi le 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol, p.f. 167-1690C (déc.). Pour C4H4N203S C H N Calculé %: 29,99 2,52 17,49 Trouvé %: 30,58 2,90 17,46 On agite une solution de 1,25 g (7,82 mmol.) de 2-carboxyméthyl--l,3, 4-oxadiazole-5-thiol, 3,00 g (7,02 mmol.) de sel de sodium de l'acide 7-D-mandélamido-céphalosporanique et 1,31 g (15,64 mmol.) de bicarbonate de sodium dans 55 ml d'eau à 700 pendant 5,5 heures, tout en maintenant le pH à 7,0 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. On chromatographie le mélange sur résine XAD-7 et on élue à l'eau. On lyophilise les fractions contenant le produit, et on recristallise le produit lyophilisé dans un mélange méthanol-éther.On reprend le produit à l'eau et on lyophilise, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre sous la forme du sel disodique. Pour C20H16N4O8S2. 2 Na . 2 H2O . 0,14 C4H10O C H N Calculé %: 41,98 3,61 9,38 Trouvé %: 41,70 .3,80 8,72 On dissout le sel disodique de l'acide 7-D-mandélamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique dans du méthanol contenant un peu d'eau et on agite avec une résine échangeuse d'ions (Amberlite IR-120H) , obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 2 Acide 7-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl- 1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl) 3-céphème-4-carboxyligue On traite un mélange de 5,22 g (10,0 mmol.) d'acide 7-(D;2-t- butoxycarbonylaminophénylacétamido)céphalosporanique et 2,40 g (15,0 mmol.) de 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol dans 75 ml de solution tampon à pH 6,4 par une quantité suffisante de bicarbonate de sodium solide pour obtenir un pH de 6,4. On chauffe le mélange à 700 pendant 4,5 heures, on -refroidit et on acidifie à pH 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 3N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle.On évapore l'extrait à sec et on chromatographie le résidu sur gel de silice, obtenant ainsi l'acide 7-(D-&alpha;-t-butoxycarbonylaminophényl- acétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3céphème-4-carboxylique. On agite l'acide 7-(D-&alpha;-t-butoxycarbonylaminophénylacétamido)- 3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carbocylique à 250C avec 25 ml d'acide trifluoracétique et 25 ml de 1,3 diméthoxybenzène, pendant 1,25 heure On évapore le mélange à sec, on ajoute de l'éther au résidu, on recueille le sel qui précipite et on le dissout dans 350 ml d'eau contenant quelques gouttes d'acide trifluoracétique. On traite la solution aqueuse par un excès de résine échangeuse d'ions (Amberlite IR-45-) jusqu'à pH 2,7, puis on lyophilise afin d'obtenir le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 3 Par réaction du dérivé N-t-butoxycarbonylé des acides céphalosporaniques suivants, à savoir: l'acide 7-(&alpha;-amino-4-hydroxyphénylacétamido)céphalosporanique, l'acide 7(&alpha;-amino-4-formamidophénylacétamido)céphalosporanique, l' acide 7-(&alpha;-amino-3-formamidophénylacétamido)céphalosporanique, l' acide 7-(&alpha;-amino-4-uréidophénylacétamido)céphalosporanique, l'acide 7-( -amino-3-uréidophénylacétamido)céphalosporanique, l'acide 7-(c avec le 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol, comme décrit à l'exemple 2, suivie d'élimination du groupe protecteur et conversion du sel d'acide trifluoracétique en acide libre, comme décrit ici, on obtient les composes suivant l'invention ci-dessous:: l'acide 7-( -amino-4-hydroxyphénylacétamido)-3-(5-carboxy.méthyl- 1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(&alpha;-amino-4-formamidophénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxa- diazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(&alpha;-amino- 3-formamidophénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(&alpha;-amino-4-uréido- phénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(&alpha;-amino-3-uréidophénylacétamido)- 3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(&alpha;;-amino-4-hydroxyméthylphénylacétamido)-3-(5- carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(&alpha;-amino-1,4-cyclohexadiénylacétamido)-3-(5-carboxy- méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthisméthyl)-3-céphème-4-carboxylique, 1' acide 7-(&alpha;-amino-4-carboxyméthylaminophénylacétamido)-3-(5-carboxy- méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 4 On prépare l'acide 7-(4-hydroxymandélamino)-3-(5-carboxyméthyl- 1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique par réaction de sel sodique de l'acide 7-(4-hydroxymandélamido)céphalosporanique, de 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol et de bicarbonate de sodium, comme décrit à l'exemple 1, suivie de conversion du sel obtenu en l'acide libre, comme décrit ici. EXEMPLE Lorsqu'on fait réagir le sel de sodium des acides céphalosporaniques suivants: l'acide 7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporanique, l'acide 7-(2thiénylacétamido)céphalosporanique et l'acide 7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporanique sur le 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol et le bicarbonate te de sodium comme décrit à l'exemple 1 et on convertit le produit en l'acide libre, comme décrit ici, on obtient respectivement les composés suivant l'invention ci-apr4s: : l'acide 7-(3-sydnoneacétamido)-3-15-carboxyméthyl-1,3,4-oxa- diazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(2-thiényl acétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3céphème-4-carboxylique, et l'acide 7-(1-tétrazolylacétamido)-3-(5- carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 6 Acide 7-(2-aminométhylphénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique Lorsqu'on fait réagir le sel de sodium de l'acide 7-(2-amino méthylphénylacétamido)céphalosporanique avec du 2-carboxyméthyl-l, 3, 4-oxadiazole-5-thiol et du bicarbonate de sodium suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, puis convertit le produit en l'acide libre comme décrit ici, on obtient le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 7 Acide 7-trifluorométhylthioacétamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique A une solution aqueuse de 1,95 g (12,2 mmol.) de 2-carboxyméthyl 1,3, 4-oxadiazole-5-thiol et 2,05 g (24,4 mmol.) de bicarbonate de sodium dans 35 ml d'eau on ajoute 3,42 g (8,1 mmol.) de sel de sodium de l'acide 7-trifluorométhylthioacétamidocéphalosporanique. On agite le mélange réactionnel à 700 pendant 4,5 heures, puis on refroidit et chromatographie sur résine XAD-2 en utilisant 11 eau et le méthanol comme éluants. On réunit les fractions contenant le produit et on évapore a sec, ce qui fournit un résidu qu'on agite avec 30 ml d'eau. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on filtre le mélange résultant. On sépare les couches et on lyophilise la phase aqueuse, obtenant ainsi le sel disodique de l'acide 7-trifluorométhylthioacétamido-3- (5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. On dissout le sel disodique de l'acide 7-trifluorométhylthio acétamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3- céphème-4-carboxylique dans une quantité minimale d'eau additionnée d'acétate d'éthyle. Tout en agitant, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à ce que la solution soit acidifiée à pH 2,5. On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits qu'on lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore à sec, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 8 Lorsqu'on fait réagir le sel sodique de 1'acide 7-(2,2,2-trifluoroéthylthioacétamido)céphalosporanique et de l'acide 7-trifluoro méthyîsulfinylacétamidocéphalosporanique avec du 2-carboxyméthyl-1,3, 4-oxadiazolfr5-thiol et du bicarbonate de sodium comme décrit à 1' ex- emple 7, on obtient, après conversion des sels produits en acides libres comme précédemment décrit, respectivement l'acide 7-(2,2,2trifluoroéthylthioacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique et l'acide 7-trifluorométhylsulfinylacétamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl) 3-céphème-4-carboxylique comme produits finals. EXEMPLE 9 Acide 7-amino-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On ajoute une solution de 9,61 g (0,06 mol.) de 2-carboxyméthyl1,3,4-oxadiazole-5-thiol dans 120 ml d'acétone à une solution chaude (45 ) de 10,9 g (0,04 mol.) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans un mélange de 22-0 ml d'eau, 50 ml d'acétone et 13,44 g (0,16 mol.) de bicarbonate de sodium. On porte la température à 650 et on maintient le pH à une valeur de 7,4 à 7,6 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Au bout de 3 heures, on élimine l'acétone sous vide, on refroidit le mélange réactionnel 4 100 et on amène à pH 3,5 par addition d'acide chlorhydrique dilué.On recueille le produit à l'eau, on lave à l'eau et à l'acétone, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 10 En opérant comme décrit à l'exemple 1, lorsqu'on utilise une quantité équivalente d'un chlorure d'acide préparé à partir des esters d'acides suivants, à savoir l'ester monométhylique de l'acide succinique, l'ester monométhylique de l'acide glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, l'ester monométhylique de l'acide pimélique, par traitement avec le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, à la place du chlorure-d'éthyl malonyle dans la réaction avec le sel potassique de l'acide dithiocarbazique et on hydrolyse les oxadiazoles substitués comme précédemment décrit, on obtient respectivement les oxadiazole-thiols substitués par des acides suivants le 2-(2-carboxyéthyl)-1,3,4-oxadiazole-5-thiol, le 2-(3-carboxypropyl)-1,3,4-oxadiazole-5-thiol, le 2-(4-carboxybutyl)-1,3,4-oxadiazole-5-thiol et le 2-(5-carboxypentyl)-1,3,4-oxadiazole-5-thiol. Lorsqu'on fait réagir un 2-carboxyalcoyl-1,3,4-oxadiazole-5- thiol ci-dessus avec le sel sodique de l'acide 7-mandélamidocéphalosporanique et le bicarbonate de sodium en opérant comme à 1' exemple 1, puis convertit les sels résultants en les acides libres, on obtient respectivement les composés suivant l'invention ci-après: l'acide 7-D-mandélamido-3-g -(2-carboxyéthyll-1,3,4-oxadiazol- 2-ylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-D-mandélamido-3 [5-(3-carboxypropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-D-mandélamido-3-/5-(4-carboxybutyl)-1,3,4-oxa- diazol-2-ylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique, et l'acide 7-D-mandélamido-3-[5-(5-carboxypentyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl]-3 céphème-4-carboxylique. De même, lorsqu'on fait réagir les oxadiazole thiols substitués ci-dessus avec l'un quelconque des acides 7-acyl céphalosporaniques cités ici ou leurs sels correspondants, suivant les modes opératoires précités, on obtient les composes correspondants suivant l'invention. EXEMPLE 11 Acide 7-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl 1,3,4-oxadiazols2-ylthioeéthyl)-3-cAphème-4-carboxylique A une solution agitée de 5,7 g (0,03 mol.) d'acide 2,2,2-trifluoroéthylsulfinylacétique et 3,45 g (0,03 mol.) de N-hydroxysuccinimide dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 0 on ajoute 6,2 g (0,031 mol.) de bicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel à 0 pendant une heure, puis à 250 pendant 12 heures. On filtre le précipité qu'on lave au tétrahydrofuranne, évapore le filtrat à sec, obtenant ainsi l'ester activé de l'acide 2,2,2-trifluoroéthylsulfi- nyl acétique. On traite une suspension de 3,4 g (0,01 mol.) d'acide 7-amino3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique dans 50 ml de diméthylformamide sec par 2 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant 15 minutes à 250. On additionne le mélange d'un léger excès (0,01 mol.) de l'ester activé de l'acide 2,2,2-trifluoroéthylsulfonylacétique et on agite pendant encore une heure. On évapore le mélange réactionnel à sec, sous vide, et on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au résidu. On sépare les couches, on jette la couche d'acétate d'éthyle, on ajoute de l'acétate d'éthyle frais à la phase aqueuse et on l'acidifie à pH 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On filtre le mélange, on sépare les couches et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle.On réunit les extraits, on lave à l'eau, on sèche sur MgS04 et on évapore à sec, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 12 Acide 7-méthylthioacétamido-3-(5-earboxyméthyl 1,3,4-oxadiazol-2-ylthìométhyl)-3-céphème-4-carboxylique A une solution agitée et refroidie (-20 ) de 8,8 g (0,026 mol.) d'acide 7-amino-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)- 3-céphème-4-carboxyliqué dans 220 ml de bicarbonate de sodium à 3% et 220 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte une solution de 3,66 g (0,029 mol.) de chlorure de méthylthioacétyle dans 52 ml d'acétone, tout en maintenant le pH du mélange réactionnel à 8,0 par addition d' hydroxyde de sodium à 10%. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant encore 20 minutes à -150, puis on le porte à 250 et on extrait à l'éther. On refroidit le phase aqueuse restante, on ajoute 250 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie la suspension par 1' acide chlorhydrique 3N. On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse encore deux fois à l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits on sèche sur MgSOA et on évapore à sec, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 13 Acide 7-(D-i-formyloxyphénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl- 1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On agite à froid, pendant une heure, un mélange de 3,4 g (0,01 mol.) d'acide 7-amino-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, 3,97 g (0,02 mol.) de formiate du chlorure de D-mandéloyle et 3,36 g (0,4 mol.) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau et 140 ml d'acétone, puis on agite à 250 pen- dant 2 heures. On évapore l'acétone sous vide, on extrait le mélange aqueux restant par l'acétate d'éthyle. On ajoute la solution aqueuse, en agitant, à un mélange froid de 100 ml d'eau et 200 ml d'acétate d' éthyle et on amène le pH du mélange résultant à 2,0 par addition d' acide chlorhydrique 6N.On filtre le mélange, on sépare les couches et on lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on sèche sur MgSOs et on évapore à sec, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre EXEMPLE 14 Par acylation de l'acide 7-amino-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxa- diazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique à l'aide d'un dérive activé de l'un des acides suivants: l'acide cyanoacétique, l'acide cyanométhylthioacétique, l'acide 3-pyridylthioacétique, l'acide 4-pyridylthioacétique, l'acide 2pyridone-N-acétique et l'acide 4-pyridone-N-acétique suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 11, on obtient respectivement les composés suivant l'invention ci-après:: l'acide 7-cyanoacétamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-cyanométhylthioacétamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3 céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(3-pyridylthioacétamido)-3-(5- carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7- (4-pyridylthioacétamido )-3-( 5-carboxyméthyl-l, 3,4- oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(2pyridoneacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl) -3-céphème-4-carboxylique, et l'acide 7-(4-pyridoneacétamido)-3-(5carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 15 Par réaction d'un acide céphalosporanique ci-dessous, ou de son sel correspondant: 1. acide 7-( -hydroxy-2-thiénylacétamido)céphalosporanique, 1' acide 7- (o( -carboxy-2-thiénylacétamido ) céphalosporanique, l'acide 7-(&alpha;-sulfophénylacétamido)céphalosporanique avec le 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol en présence de bicarbonate de sodium par les modes opératoires précités, on obtient, après conversion des produits en les acides libres, les composés suivant l'invention ci-après:: l'acide 7( -hydroxy-2-thiénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3, 4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-(&alpha;- carboxy-2-thiénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, et l'acide 7- (o EXEMPLE 16 Acide 7-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl 1,3.4-oxadiazol-2-ylthiom(éthyl)-3-céphime-4-carboxylique A une suspension de 1,86 g (5 mmol.) d'acide 7-amino-3-(5carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique dans 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 6,0 g ( 0,03 mol.) d'O-t.butyl-N,N'-diisopropylpseudourée dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 78 heures, puis on filtre . On concentre le filtrat et on additionne le résidu de 200 ml de benzène. On filtre la solution benzénique et on agite le filtrat avec de 1' acide chlorhydrique 1N sur bain de glace, pendant 30 minutes. On sépare les couches et on traite à nouveau-la phase organique à l'acide chlorhydrique. On réunit les phases aqueuses acides, on amène à pH 7,5 par addition de bicarbonate de sodium solide et on extrait à 1' acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur MgS04, on filtre et on évapore à sec, obtenant ainsi l'ester di-t-butylique de l'acide 7-amino3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. A une solution de 5,24 g (0,019 mol.) d'ester di-t-butylique de l'acide 7-amino-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl) 3-céphème-4-carboxylique et 3,9 g (0,019 mol.) d'acide 2,2,2-trifluoroéthylsulfonylacétique dans le tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte une solution de 3,9 g (0,019 mol.) de bicyclocarbodiimide dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à 250 pendant 12 heures, puis on filtre et concentre 4 10 ml environ. On filtre le résidu et on évapore à sec, obtenant ainsi l'ester di-tbutylique de l'acide 7-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonylacétamido)-3-(5- carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. On dissout le diester dans l'acétonitrile et on ajoute de l'acide trifluoracétique. On agite la solution pendant 3 heures puis on 1' ajoute à de l'éther sous agitation rapide, afin de précipiter le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 17 Acide 7-D-mandélamido-3-(5-carbamoylméthyl-1,3,4oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On ajoute goutte a goutte une solution de 1,88 g (0,01 mol.) de 2-carbéthoxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol dans 25 ml d'éthanol absolu, à température ambiante, å 100 ml d'une solution saturée d'ammoniac anhydre dans l'éthanol absolu. Lorsque la réaction est terminée, comme mis en évidence par chromatographie en couche mince, on évapore la solution à sec.- On dissout le résidu dans 100 mi d'eau et on acidifie la solution aqueuse à pH 2,5 à l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur'Mg804 et on évapore à sec, obtenant ainsi le 2-carbamoylméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol. On fait réagir 12,4 g (7,82 mmol.) de 2-carbamoylméthyl-1,3,4oxadiazole-5-thiol, 3,00 g (7,02mmol.) de sel sodique de l'acide 7 D-mandélaidocéphalosporanique et 0,66 g (7,82 mmol.) de bicarbonate de sodium comme décrit à l'exemple 1. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel à pH 2,0 et on extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les'extraits, on sèche et on évapore le solvant, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. EXEMPLE 18 On prépare une composition pharmaceutique injectable en ajoutant 2 ml d'esu stérile ou de sérum physiologique stérile à 500 mg d' acide 7-D-mandélamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio méthyl)-3-céphème-4-carboxylique (sel disodique). On injecte une dose unitaire, par voie intramusculaire, à un sujet infecté par un organisme sensible au composé, comme précédem ment indiqué, toutes les 4 à 6 heures. On peut également administrer la composition par voie intraveineuse ou par goutte à goutte. On peut préparer des compositions pharmaceutiques avec les autres composés antibactériens précités et les utiliser de la même manière. REVENDICATIONS 1 - Composé répondantà la formule générale dans laquelle : représente un groupe acyle choisi parmi les radicaux dans lesquels Y représente un radical cyano ou aminométhylphényle Z représente un radical méthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle, pyridyle ou cyanométhyle ; et m a' une valeur de zéro à deux n a une valeur de 1 à 5 ; R2 représente un radical hydroxy, amino, alcoylamino inférieur ou dialcoyl(inf.)amino, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptaties. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n = 1. 3 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radial et Z représente un radical trifluorométhyle ou cyanométhyle. 4 - Composé suivant ra revendication 1 > caractérisé en ce que R1 représente un radical et Y représente un radical aminométhylphényle. 5 - Composé suivant la revendication 3, qui est l'acide 7-cyanométhylthioacétamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol2-ylthio méthyl)-3-céphème-4-carboxylique ou l'acide 7-trifluorométhylthioacétamido-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. 6 - Composé suivant la revendication 4, qui est l'acide7-(2-aminométhylphénylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. 7 - Composé réPondant à la formule dans laquelle n a une valeur de 1 à 5, R2 représente un radical hydroxy, amino, alcoyl(inf.) amino ou dialcoyl(inf.)amino, et R3 représente un atome dthydrogène ou un groupe ester protec teur, destinés à la mise en oeuvre du procédé de prépara tion selon la revendication 14. 8 - Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou-un radical benzhydryle, t-butyle, trichloroéthyle, benzyle, benzyloxy méthyle, p-nitrophényle, p-méthoxyphényle, p-méthoxybenzyle ou p-nitrobenzyle. 9 - Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R3 représente un radical hydroxy. 10 - Composé selon la revendication 9, qui est l'acide 7-amino-)-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadia ol 2-ylthiométhyl)- 3-céphème-4-carboxyiique, 11 - Composition pharmaceutique ayant notamment des propriétés antibactériennes, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1 associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12 - Composirion suivant la revendication Il, caractérisuée en ce que le principe actif est l'acide 7-(2-aminométhyl- phenylacétamido)-3-(5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio méthyl)3-céphème-4-carboxylique. 13 - Procédé de préparation d'un composé de formule (1) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans lequel R1 a la signification précitée, ou un de ses sels, protégé de façon appropriée Si nécessaire, avec un composé de formulé : dans lequel R2 et n ont les significations précitées, ou un de ses sels, puis on élimine le(s) groupe(s) protecteur(s) si nécessaire, on acidifie si nécessaire et on convertit en un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. 14 - Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule dans lequel R' et-n ont les significations précitées et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester protecteur avec un composé de formule R -OH ou un de ses dérivés activés, protégé de façon appropriée si nécessaire, dans lequel R1 a la signification précitée, puis on élimine le(s) groupe(s) protecteur(s)- Si nécessaire, on acidifie si nécessaire et on convertit en un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. 15 - Procédé suIvant la revendication 13 ou 14, caractérisé e-n ce que n = 1. 16 - Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que R1 représente un radical et Z représente un radical trifluorométhyle ou cyanomfthyle. 17 - Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que RI représente un radical et Y représente un radical aminométhylphényle. i8 - Procédé suivant la revendication 16 pour la préparation de 1 1acide 7-cyanométhylthioacétamido-3-(5-carboxy- méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, caractérisé en ce qu'on acyle l'acide 7-amino-3-(5carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl )-3-céphème-4carboxylique à l'aide d'un dérive activé de l-'acide cyanométhylthioacétique. 19 - Procédé suivant la revendication 16 pour laprépa- ration de l'acide trifluorométhylthioacétamido-3-(5-carbo- xyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, caractérisé en ce -qu'on fait réagir le sel sodique de l'acide 7-trifluorométhylthioacétamido-céphalosporanique avec le 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol et du bicarbonate de sodium, puis non acidifie. 20 - Procédé suivant la revendication 15 pour la préparation de l'acide 7-(&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(5-carboxymé thyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique; caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 7-(C-t-buto- xycarbonylaminophénylacétamido)céphalosporanique avec le 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol et du bicarbonate de sodium, puis on acidifie et on élimine le groupe protecteur. 21 - Procédé suivant la revendication 17 pour la préparation de l'acide 7-(2-aminométhylphénylacétamido)-3-(5-car- boxyméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)"3-céphème-4-carbo- xylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir le sel sodique de l'acide 7- (2minméthylphénylacétamido) -céphalosporanique avec le 2-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol et du bicarbonate de sodium, puis on acidifie.