Brevet FR2401931A1 — publié le 19790330

L'invention présente se rapporte au domaine de la synthèse des composés organophosphorés et, plus précisément, aux procédés de préparation de l'hydrazide de l'acide diphénylphosphénylacétique répondant à la formule La substance précitée manifeste des propriétés biologiques et représente pour cette raison un grand intérêt. Cette substance peut servir de produit de départ pour obtenir d'autres matières manifestant également des propriétés biologiques. Le procédé connu de préparation de l'hydrazide de l'acide diphénylphospnénylacétique (HADP) comprend la réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'alcool éthylique en milieu d'éther éthylique en présence de triéthylamine, la séparation par filtration de la triéthylamine chlorhydrique formée, l'élimination par distillation du solvant et l'isolement par distillation de l'ester éthylique de l'acide diphénylphosphineux. On transforme l'ester éthylique de l'acide diphénylphosphineux, ainsi obtenu en ester éthylique d'acide diphénylphosphénylacétique en faisant agir sur celui-ci l'ester éthylique de l'acide chloracétique à une température de 100 à 1400C.Ensuite, on dissout l'ester éthylique de l'acide diphénylphosphinylacétique, afin de le débarrasser des produits de réaction secondaires, dans du benzène et on le reprécipite dans l'hexane. L'ester éthylique de l'acide diphénylphosphinyl acétique purifié est mis à réagir avec de l'hydraté d'hydrazine à une température de 140 à 1500C, avec isolement du produit désiré et recristallisation dans l'alcool éthylique Le procédé connu de préparation est un processus technologique à plusieurs stades, réalisé dans des conditions de température rigoureuse et nécessitant l'utilisation d'un certain nombre d'agents auxiliaires dans les réactions intermédiaires et aussi de solvants inflammables. Pour assurer la qualité exigee du produit désiré, il est nécessaire de réaliser au premier stade du procédé une purification de l'ester éthylique de l'acide diphénylphosphineux. Toutes les circonstances mentionnées compliquent notablement le procédé, et le rendent difficile à mettre en oeuvre au stade industriel. Le but de la présente invention est de remédier aux inconvénients précités Conformément à ce but on s'est proposé de mettre au point un processus technologique plus simple pour obtenir l'hydrazide de l'acide diphénylphosphinylacétique (HADP) en un seul stade et conve nant pour une mise en oeuvre industrielle, avec un mode opératoire moins onéreux et d'une durée réduite. La solution consiste en un procédé de préparation de l'hydrazide de l'acide diphénylphosphinylacétique qui, selon l'invention, comprend la réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'oxyde d'éthylène au sein d'un solvant organique inerte, le chauffage du mélange réactionnel en présence d'ester alkylique d'acide- halogéno-acétique jusqu'à la formation de l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylacétique ; et la réaction de l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylacétique avec l'hydrate d'hydrazine L'avantage du procédé proposé réside dans sa réalisation simple, en un seul stade. Suivant l'invention, la réaction de la diphénylchloro- phosphine et de l'oxyde d'éthylène s'effectue en rapport stoechiométrique. En qualité de solvant organique on peut utiliser le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, l'hexane, l'éther de pétrole ainsi que l'ester alkylique d'acide halogénot acétique et d'autres solvants organiques inertes pour le processus en question. La réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'oxyde d'éthylène peut être effectuée à une température dans l'intervalle de moins 50C jusqu'à +300C, mais il est préférable de ne pas dépasser une température de 200C étant donné qu'au-dessus de 200C peuvent se dérouler des réactions parasites, des pertes d'oxyde d'éthylène et éventuellement une durée prolongée de la réaction.La conduite de la réaction à une température au-dessous de -50C n'a pas de répercussion notable sur la qualité et le rendement en produit mais elle exige des consommations d'énergie sensibles dues au refroidissement. Selon l'invention, le mélange réactionnel, résultant de la réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'oxyde d'éthylène, doit être chauffé à une température de 60 à 1400C. Cette température s'avère optimale pour obtenir l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylacétique bien que la formation de l'ester précité peut aussi s'amorcer à une température inférieure à 600C. I1 est recommandé de mener la réaction de l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylacétique avec l'hydrate d'hydrazine à une température de 40 à 600C. La conduite de la réaction à une température inférieure à 400C réduit sensiblement la vitesse du processus et au-dessus de 60PC ;L'opération se voit perturbée ce qui se traduit par l'apparition de réactions parasites et par un rejet des réactifs. L'avantage principal et majeur de l'invention proposée consiste en ce qu'elle permet d'obtenir le produit désiré en une seule étape avec un degré de pureté élevé et avec un haut rendement. Un autre avantage consiste en ce qu'elle permet de reduire le nombre d'agents chimiques utilisés, d'exclure une série d'opérations (filtration, extraction et épuration des produits intermédiaires), de diminuer la consommation d'énergie totale ainsi que de réduire la durée du processus technologique tout entier. Un autre avantage de l'invention réside dans la réduction notable du volume global et de l'assortiment des solvants utilisés, la possibilité de remplacer les solvants inflammables (éther) par d'autres solvants moins dangereux (chlorure de méthylène, chloroforme). Lorsqu'on utilise en qualité de solvant l'ester alkylique d'acide halogéno-acêtique, la nécessité en d'autres solvants devient inutile. Dans le procédé proposé, les réactifs de départ sont des produits commerciaux. Le procédé est mis en oeuvre de la manière suivante. Dans un ballon pourvu d'un thermomètre, d'un agitateur, d'un tube d'admission de gaz et d'un réfrigérant, on charge la diphénylchlorophosphine et le solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène. Le système est purgé par un gaz inerte et est refroidi jusqu'à -50C. Ensuite on fait passer dans la solution de diphénylchlorophosphine de l'oxyde d'éthylène mélangé avec le gaz inerte, la température du mélange réactionnel étant de -5 à +200C. Après l'achèvement de la réaction avec l'oxyde d'éthylène, on ajoute au mélange réactionnel, contenant de l'ester -chloréthylique de l'acide diphénylphosphineux,de l'ester alkylique d'acide halogénoacétique. En qualité d'esters alkyliques d'acide halogénoacétique on peut employer l'ester méthylique de l'acide chloracétique, l'ester éthylique de l'acide chloracétique, l'ester méthylique de l'acide bromacétique, l'ester éthylique de l'acide bromacétique et d'autres esters analogues.L'ester alkylique d'acide halogéno-acétique peut être utilisé en qualité de milieu inerte dans la réaction de la diphénylchlorophosphine avec l'oxyde d'éthylène. Dans ce cas, on n'a plus besoin d'autres solvants Le mélange réactionnel, en présence d'ester alkylique d'acide halogéno-acétique, est successivement chauffé à une tem pérature de 60 à 1400C.Alors, l'ester ss -chloréthylique d'acide diphénylphosphineux entre en réaction avec l'ester alkylique d'acide halogéno-acétique en formant l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylaàétique et de l'éthane dihalogéné. Au cours du chauffage l'éthane dihalogéné et le solvant sont successivement chassés par distillation. Après l'achèvement de la réaction on élimine dans le mélange réactionnel l'excès de solvant et d'éthane dihalogéné et l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylacétique qui reste est traité par l'hydrate d'hydrazine en maintenant la température du mélange réactionnel entre 40 et 600C. Après ref roi- dissement, l'hydrazine de l'acide diphénylphosphinylacétique est cristallisé. Les cristaux sont filtrés, lavés et séchés à l'air. Le produit est recristallisé dans l'alcool ou dans un autre solvant approprié. Le produit obtenu répond à la formule générale Comme il a été mentionné plus haut, le produit précité manifeste des propriétes biologiques. Dans des expériences sur des animaux (souris, lapins), l'hydrazide de l'acide diphénylphosphinylacétique (HADP) manifeste une action adrénolytique centrale, N-cholinolytique et antisérotonine. I1 possède une faible action analgésique et hypothermique, il accentue l'action hypothermique de l'aminazine (chloropromazine). Après une injection prolongée aux animaux, la substance ne produit pas d'effet périphérique, ne provoque pas de modifications dans la composition du sang ainsi que de modification anatomo-histologiques dans les organes internes. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation. Exemple 1. Dans un ballon à quatre cols de 0,15 1 de volume, pourvu d'un thermomètre, d'un tube d'admission de gaz, d'un agitateur et d'un réfrigérant, on charge 33,07 g (0,15 mole) de diphénylphosphine et 18,37 g (0,15 mole) d'ester éthylique de l'acide chloracétique. Le contenu du ballon est purgé par l'azote et est refroidit jusqu'à -5 0C. Ensuite on fait barboter dans la solution un mélange d'oxyde d'éthylène et d'azote pris avec un rapport de 1/1 à une température du mélange réactionnel de -5 à +50C. Après l'introduction de 6,6 g (0,15 mole) d'oxyde d'éthylène et l'achèvement de la réaction, on augmente lentement la température jusqu'à 1400C en chassant simultanément le dichloséthane. I1 se forme alors l'ester éthylique de l'acide diphénylphosphinylacétique. Le résidu du dichlo réthane et de l'ester éthylique de l'acide chloracétique non entre en réaction est éliminé sous vide à une pression résiduelle de 10 à 15 mm de Hg à 1000C.Le mélange réactionnel est refroidi à 400C, on y introduit 22,5 g (0,45 mole) d'hydrate d'hydrazine en maintenant la température dans un intervalle-de 40 à 600C. Après refroidissement, le contenu du ballon est cristallisé durant 1 à 2 heures. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés dans 10 ml d'alcool et sont séchés à l'air. L'hydrazide de l'acide diphénylphosphinylacétique cristallin est purifié par recristallisation dans l'alcool éthylique. Le rendement en produit est de 27 g (70% de la quantité théorique): température de fusion de 159 à 161du. Trouvé, % C-61,37; 61,28; H-5,39; 5,43; N-10,25; 10,31; P-11,54; 11,62. C14H15N202P Calculé, % C-61,31; H-5,47; N-10,20; P-ll,31. Exemple 2. Le procédé est effectué comme dans l'exemple 1 la réaction entre la diphénylchlorophosphine et l'oxyde d'éthylène étant conduite a une température de 200C. Exemple 3. Le procédé est réalisé de manière analogue à celle de l'exemple 1, sauf que la réaction entre la diphênylchlorophosphine et l'oxyde d'éthylène, est conduite au sein du chlorure de methylenee Après l'achèvement de la réaction avec l'oxyde d'éthylène, on additionne dans le mélange réactionnel 18,37 g (0,15 mole) d'ester éthylique d'acide chloracétique. Le mélange réactionnel est chauffé comme dans l'exemple 1 et on sépare par distillation simultanément le dichloréthane et le chlorure de méthylène. Ensuite, le procédé est conduit comme dans l'exemple 1. Exemple 4. Le procédé est conduit comme dans l'exemple 1, à cette différence près que la réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'oxyde d'éthylène est menée au sein d'ester méthylique de l'acide chloracétique. Exemple 5. Le procédé est conduit comme dans l'exemple 1 sauf que la réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'oxyde d'éthylène est menée au sein d'ester méthylique de l'acide bromacétique. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'hydrazide de l'acide diphénylphosphénylacétique, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de la diphénylchlorophosphine avec l'oxyde d'éthylène au sein d'un solvant organique inerte, le chauffage du mélange réactionnel en présence d'ester alkylique d'acide halogéno-acétique jusqu'à formation d'ester alkylique d'acide diphénylphosphinyîacétique et la réaction de l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylacétique et de l'hydrate d'hydrazine. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'oxyde d'éthylène est effectuoeen rapport stoechiométrique. 3. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'en qualité de solvant organique on utilise l'ester alkylique d'acide halogéno-acétique. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'en qualité de solvant organique on utilise le chlorure de méthylène. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction de la diphénylchlorophosphine et de l'oxyde d'-éthylène est effectuée à une température de -5 à +200C. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le chauffage du mélange réactionnel est effectué à une température de 60 à 1400C. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction de l'ester alkylique d'acide diphénylphosphinylacétique et de l'hydrate d'hydrazine est effectuée à une température de 40 à 600C.