Brevet FR2419728A1 — publié le 19791012

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques utiles notamment pour le traitement de l'hypertension. Elle a également pour objet un procédé de préparation de telles compositions pharmaceutiques. Elle se rapporte spécifiquement à des compositions pharmaceutiques susceptibles de provoquer une baisse de la teneur plasmatique en Angiotensine II et une augmentation du volume de la diurèse et/ou une vasodilatation périphérique. Les compositions selon l'invention renferment à titre de principe actif un agent capable d'inhiber la conversion d'Angiotensine I en Angiotensne II ou empêchant l'effet de l'Angiotensine II et un agent diurétique ou un agent vasodilatateur périphérique en association ou en mélange avec un excipient ou véhicule inerte, non toxique pharmaceutiquement- acceptable. On sait que l'Angiotensinogène se transforme dans l'organisme sous l'action de la Rénine en Angiotensine I inactive et que celle-ci sous l'effet d'une carboxypeptidase spécifique fournit de l'Angiotensine II responsable de certaines formes d'hypertension. On peut diminuer la teneur en Angiotensine II en inhibant sélectivement la transformation de l'Angiotensine I en Angiotensine II ou en empêchant l'action de l'Angiotensine par compétition sur le récepteur de l'Angiotensine II. L'effet de l'Angiotensine II est donc prépondérant dans la maladie hypertensive et il est important de maintenir son taux ou ses effets dans des limites normales. I1 est également important d'adjoindre aux effets d'un Inhibiteur de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine Il, ceux d'un diurétique. En effet la baisse de volhémie qui résulte d'un traitement par un diurétique conduit à une augmentation du taux de Rénine plasmatique et par voie de conséquence, à un taux d'Angiotensine élevé. L'action des deux types de médicament se complète donc utilement et fournit un effet thérapeutique amélioré pour le traitement de fond de l'hypertension. Parmi les inhibiteurs connus de l'action de l'Angiotensine II, on peut citer plus particulièrement les polypeptides qui agissent comme compétiteurs des effets de l'Angiotensine II sur le site récepteur comme par exemple la Saralasine , l'hetapeptide Pyroglutamyl- Tryptophanyl - prolyl - glutamyl - Isoleucyl Prolyl - Proline, les inhibiteurs spécifiques de la peptidyl - dipeptide hydrolase ou les inhibiteurs de carboxy polypeptidase et surtout les inhibiteurs de l'enzyme spécifique de la conversion de l'Angiotensine I en Angiotensine II. En tant qu'inhibiteurs de carboxypolypeptidase, on pourra citer notamment 1) les N- malonyl amino acides cycliques de formule générale I dans laquelle R est un hydroxyle, un amino ou un radical alcoxy inférieur R1 et R sont chacun un hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical phenyl alcoyle inférieur R2 est un hydroxy, un amino, un radical hydroxyamino ou un radical alcoxy inférieur R3 est un hydrogène, un hydroxy ou un radical alcoyle inférieur m est un nombre entier variant de 1 à 3 n est un nombre entier variant de O à 2 et les astérisques indiquent l'existence d'un atome de carbone asymétrique et spécifiquement la 1 - ( 2 - hydroxy carbonyl propanoyl ) L - proline 2) les dérivés thiopropionylés de la proline, de l'acide pipécolique ou de l'acide azetidine 2 - carboxylique répondant à la formule générale II dans laquelle les substituants R, R1, R3 et R4 ont les memes significations que celles fournies précédemment et R2 est un hydrogène, le reste acyle dérivé d'un acide alcoyl carboxylique, un radical aryl alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur et spécifiquement la T - thiopropionyl L - proline et la 2 - methyl 3 thiopropionyl L - proline 3)les acides carboxy methyl ureido methyl hydroxamiques de formule générale III dans laquelle R est un radical isobutyle, un hydrogène, un methyle, un benzyle, un 4- aminobutyle ou un radical hexyle et R1 est de l'hydrogène ou un radical benzyle et spécifiquement la N pNl - ( N2 - hydroxycarbamoyl methyl ) carbamoyl7DL-Leu- cine l'acide N,N1 carbonyl glycyl - glycine hydroxamique l'acide N ,Nl carbonyl DL alanyl - glycine hydroxamique l'acide N, Nl -carbonyl DL phenyl alanyl glycine hydroxamique l'acide N, N1 - carbonyl L - alanyl glycine hydroxamique l'acideN, N1 - carbonyl DL - amino caprylyl hydroxy carbonyl - glycine hydroxamique l'acide N, N1 - carbonyl L - alanyl L phenylalanine hydroxamique. En tant qu'inhibiteur ou compétiteur de la fixation de l'Angioten- sine II sur le site récepteur, on peut également citer le nonapeptide extrait du venin de serpent. Comme agent diurétique , on pourra envisager les substances qui ont une action inhibitrice sur la résorption tubulaire, c'est-à-dire en particulier les saliurétiques,les dérivés de l'acide éthacrinique et leurs analogues: Plus précisément on considère comme appropriés les diurétiques dérivés de la Benzothiadazine,comme les thiazides et les dihydrothiazides, les benzène sulfonamides, les dérivés de l'acide phénoxyacétique, les dérivés de l'acide Benzofuran 2- carboxylique et les dérivés de l'acide 2,3-dihydrobenzofuran 2 - carboxylique Parmi les thiazides , on citera plus précisément les composés de formule générale dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical phénylalcoylthioalcoyl inférieur et R est un halogène ou un radical trifluorométhyle et spécifiquement 6-Chloro- 7- sulfamyl - 1, 2,4- benzothiadiazine - 1, 1 - dioxyde, 6-trifluorométhyl - 7 - sulfamyl - 1, 2,4 benzothiadiazine- l,l-dioxyde et 2 -benzylthiométhyl - 6- chloro- 7 - sulfamyl -, 1,2,4- benzothiadiazine - 1, l-dioxyde. Parmi les hydrothiazides, on citera plus précisément les compo sés de formule générale dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle, R3 est de I'hydrogène, un alcoyle inférieur, lm alcényle inférieur, un cycloalcoyle, un cycloalcényl, un cycloalcoylalcoyl inférieur, aryl, arylalcoyle, halogènoalcoyle inférieur, alcoylthioalcoyle inférieur, alcénylthioalcoyle inférieur, haîogènoalcoylthioalcoyle inférieur, phénylalcoylthioalcoyle inférieur, ou un radical hétérocycloalcoylalcoyle inférieur R4 est de lthydrogène ou forme avec R3 un radical alcoylene et R1 est halogène ou un radical trifluorométhyle et plus spécifiquement 3 - Ethyl - 6- chloro -7- -sulfamyl -3;;4- dihydro-l, 2,4-benzothiadiazine,1,1- dioxyde, 3-trichloromethyl - 6 - chlor -7 - sulfamyl -3,4- dihydro-1,2,4- benzothiadiazin- 1,1 - dioxyde, 3-benzyl - 6- trifluoromethyl - 7 - sulfamyl - 3,4 -dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyde, 2- methyl - 3- ( 2,2,2 -trifluoro- thylthiomethyl) -6- chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyde,3-(2,2,2-trifluorethylthiomethyl) -6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyde, 3-(5-norbornen-2-yl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihy- dro-1,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyde, 2-methyl-3-chloromethyl-6-chloro-7-sul- famyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde, 6-chloro-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4- benthiadiazin-1,1-dioxyde,3-dichloromethyl-6-chloro-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-,1,2,4-benzothiadazin-1,1-dioxyde, 3-cyclopentylmethyl-6-chloro-7sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadazin-1,1-dioxyde,6-trifluoromethyl-7-sulfa- myl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyde et le 3-isobutyl-6-chloro-7sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde. Parmi les sulfamides, on citera en particulier, les composés de formule générale dans laquelle R1 représente un halogène, un alcoyle inférieur ou un radical trifluoromethyle R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phenylalcoyle inférieur, phényle éventuellement substitué par un alcoxy ou un -amino, un radical pyrrolidino méthyle, pipéridinométhyle, pipérazinométhyle, morpholinométhyle, thiamorpholinométhyle R3 est un carboxyle, un carbamoyle, un carbamoyle- mono-ou disubstitué, un alcoylsulfonyle, ou un radical isoindolinyle, ou 2-alcoylindolinyl R4 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un amino, ou un amino mono-ou disubstitué et R5 représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène et tout particulièrement les composés suivants:: le 2-chloro-5-N-méthyl-sulfonamido-benzene -sulfonamide; le 2-chloro-5-N,N-dimethylsulfonamido-benzene- sulfonamide, 2-chlo ro-5-piperidinosulphonyl- benzene-sulfonamide, 2-chloro-5-(N-carboxymethyl-N-methyl) -sulfonamido-benzene- sulfonamide, 2-chloro-5-(N-furfuryl-sulfonamide)-benzene- sulfonamide, 2-chloro-5-(N-tetrahydrofurfuryl-sulfonamido)-benzene-sulfonamide, 2-chloro-5-(N-methyl-N-(2-methyl-4-oxo-tetrahydrofurfuryl) sulfonamido-benzenesulfonamide, 4,5-dichlorobenzene-1,3-disulfonamide, 4-chloro-6-methyl-benzene-l, 3-disulfonamide, 4-chloro-6-aminobenzene-1,3-disulfonamide, 2-chloro-5-methylsulphonyl- benzene- sulfonamide, 2-chloro-5-ethylsulphonyl- benzene-sulfonamide;; 2-chloro-5-n-butylsulphonyl-benzene -sulfonamide, 2-methyl-5-ethylsulphonyl- benzene-sulfonamide, 2-methyl-5-methylsulphonyl-benzene-sulfonamide, 2 methyl-5-n-butyl-sulphonyl-benzene-sulfonamide, 2-chloro-4-(N,N-dibenzylamino)5 carboxyl-benzene-sulfonamide;; 1 'acide 2-furfuryl-amino-4-chloro-5-N-(p-aminophenyl)-sulphamyl- benzotque, l'acide 2furfurylamino-4-ch1oro-5-NCo-aminopheny1) -sulphamoyî-benzot- que, l'acide 3-sulfonamido-4-chloro-benzotque, le 3-sulfonamido-4-chloro-benzamide, 3-(N-methylsulphamoyl)-4-chloro-N-methyl-benzamide, l-chloro-4- N-methyl-N- (2-methyltetrahydrofurfuryl)-sulfamoylg benzol-sulfonamide, 1 ,3-disulfamoyl-4- chlorobenzene 2-chloro-5- C3-hydroxy-l-oxo-isoindolinyl-(3)7 -benzol-sulfonamide; la 2-ethyl-4-oxo-6-sulfamoyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-chinazoline, 1-oxo-2 cyclohexyl-5-chloro-6-sulfamoyl- , 1 ,2-dihydro-isoindole, 2-chloro-5- EN-(2,6-di- methylpiperidino-)-carbamoyl benzosulfonamide, 2-chloro-4-furfurylamino-5-carbo- xyl-benzene sulfonamide, 2-chloro-4-benzylamino-5-carboxyl-benzene- sulfonamide et la N-(3'sulfamyl 4'-chlorobenzamido) 2-methyl indoline. Parmi les dérivés de l'acidé phénoxy acétique, on pourra citer notamment les composés de formule générale dans laquelle R est un alcoyle inférieur R1 un halogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur, ou R1 et R2 forment ensemble un radical et plus précisement les acides 2,3-dimethyl-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy 3- 02-methyl - 3-chloro-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy 3-acétique, fl4 (2-methylen-butyryl)-l-naphtoxy -acétique et \1 ,3-dichloro-4-(2-methylen-butyryl)phenoxy)acetique. On peut citer également l'acide 2,3-dichloro 4-(thenoyl-2)phenoxy acétique. Parmi les dérivés de l'acide benzofuran 2-carboxylique on pourra citer notamment les dérivés de formule générale dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R1 est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et plus spécifiquement les acides 5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2- carboxylique,5-(2-methylen-butyryl)-6-methoxy-benzofuran-2-carboxylique, et 5 (2-methylen-propionyl)-6- methyl - benzofuran-2-carboxyîique. Parmi les dérivés de l'acide 2,3-dihydrobenzofuran 2-carboxylique on pourra citer notamment les composés de formule générale dans laquelle R représente un radical hydroxy, alcoxy, cycloalcoyloxy, ou aralcoyloxy R1 représente deux hydrogènes ou un radical alcoylidène inférieur R2 est un radical alcoyle inférieur R3 est de l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, ou un alcoxy inférieur et R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et plus spécifiquement les acides suivants 1 'acide 5-(2-methylen-butyry1 )-o-methyl-2, 3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique, 5-C2-methylen-butyryl )-6-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique, 5-(2-methy len-butyryl )-6-chloro-2 ,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique , 5-(2-methylen-propio nyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique,5-(2-methylen-hexanoyl)-6- methyl-2 ,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique, 5-C2-methylen-valeryl)-6-methyl-2, 3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique, 5-(2-methylen propionyl)- methyl-2,3-dihydro benzofuran-2-carboxylique, et 5-(2-ethylidenbutyryl) -6-methyl-2,3-dihydro-benzo furan-2-carboxylique . On pourra citer également les esters suivants: le 2-(methylenbutyryl )-6-methyl-2 ,3-dihydro-benzofuran2-carboxylate de méthyle, le 5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-2,3dihydro-benzofuran-2-carboxylate d'éthyle, le 5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylate de -n-butyle, le 5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydre-benzofuran-2-carboxylate de -2hexyle, le 5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylate- de -n-decyle, le 5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxyla- te de cyclopentyle, le 5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl)2,3-dihydro-benzofuran-2carboxylate de cyclohexyle, le 5-(2-methylenbutyryl-6-methyl-2,3-dihydre -benzofuran-2-carboxylate de benzyle , le 5-(2-methylenbutyryl)-7- .methyl-2,3) dihydrobenzofuran-2-carboxylate de méthyle, le 5-(2-methylenbutyryl)-6-chloro-7-methyl2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylate de methyle, le 5-(2-methylenpropionyl)-6methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2- carboxylate de methyle, le 5-(2-methylen-valeryl)-6-methyl- 2,3-dihydro-beszofuran-2-carboxylate de methyle, le 5-(2-methylen 3-methyl-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylate de methyle et le 5-(2-methylenbutyryl)-6- fluoro2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylate de méthyle. Selon un autre objet de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer outre un inhibiteur de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II, ou un compétiteur des effets,de 1'Angiotensine II, un vasodilatateur périphérique, un agent agoniste dopaminergique tel que le Piribedil ou le Minoxidil, les dérivés de l'imîdazoline tels que la 2-benzyl4,5-imidazoline ou la 2 (N-p.tolyl N-m.oxyphényl) amino méthyl imidazoline, des dépresseurs du tonus sympathique comme par exemple N-o.'bromobenzyl N-éthyl NN-diméthylammonium p.toluénesulfonate , des dérivés-de la guanidine comme par exemple la 7-bromo 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyl 2-carboxamidine, la l-benzyl 2,3-dimethylguanidi ne et la -(l-azacyclo octyl) ethylguanidine,-des dérivés de l'hydrazinopyridazine comme l'hydrazinophtalazine ou la l,4-dihydrohydrazinophtalazine, ou des dérivés nitrés comme la trinitroglycérine, le tétranitro pentaérythritoî ou l'hexa- nitrate de meso.isositol. D'une manière préférée les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment soit un inhibiteur de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II choisi dans le groupe constitué par l'acide N(3-mercapto 2-méthylpropionyl) thiazolidinyl-4 carboxylique, son sel de dicyclohexylamine et son sel de terbutylamine et la N-(4'-chloro 3'-sulfamidobenzoyl) 2-méthylindoline soit un inhibiteur de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II définis comme ci-dessus et le Piribedil soit un inhibiteur de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II défini comme ci-dessus et du Minoxidil soit un inhibiteur de conversion d'Angiotensine I I en Angiotensine Il défini comme ci-dessus et de lthydrallazine (1,4-dihydrohydrazinophtaiazîne) soit un inhibiteur de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II défini comme ci-dessus et de la trinitroglycérine. Les compositions sont présentées sous l'une des formes convenant pour l'administration parentérale, buccale, rectale ou sublinguale, en association avec un excipient ou un véhicule convenant pour cette voie d'administration. La forme pharmaceutique préférée est le soluté injectable dans un solvant aqueux destiné à la perfusion par voie intraveineuse. La posologie utile peut varier dans d'importantes proportions compte tenu de la nature de l'inhibiteur d'Angiotensine II et de la nature de l'agent diurétique / ou vasodilatateur périphérique ainsi que de la voie d'administration. D'une mani-ère préférée pour l'administration parentérale la dose d'inhibiteur d'Angiotensine II et notamment la dose d'inhibiteur de l'enzyme de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II varie d'environ 30y/kg à lOOy/kg, notamment par perfusion à la vitesse de 10 à 20y/mn. Par voie buccale la teneur en inhibiteur varie de 10 à 100 mg. par prise unitaire. La durée de l'effet se maintient pendant 3 à 4 heures. La teneur en agent diurétique varie de I mg. à 100 mg. par prise unitaire, la teneur en agent vasodilatateur varie de 1-00 y à 250 mg. Les compositions selon l'invention sont également actives par voie buccale. La posologie est alors sensiblement plus élevée de l'ordre de I à IOmg/kg. Les principes actifs sont administrés sous forme de compositions 2 à 3 fois par jour de préférence toutes les 6 heures. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent inclure outre les principes actifs un ou des excipients comme le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la silice colloidale, le silicate de titane, le kaolin, les amidons, ou la polyvinyl polypyrrolidone ; un agent liant comme la méthyl cellulose ou l'éthyl cellulose, un agent aromatisant comme la vanilline ou le caramel ; un agent colorant, un agent de vernissage, une laque ou un agent de revetement comme le phtalate de cellulose ou le méthacrylate de méthyle. Le véhicule notamment pour l'administration parentérale sera l'eau, les solutions salines ou les solutions glucosées. Pour l'administration par voie rectale le véhicule approprié sera le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylène glycol EXEMPLE I solution injectable pour perfusion veineuse Zméthyl 3-thiopropionyl L-prolinate de dicyclohexylamine Logo15 N-(3'-sulfamoyl 4'-chlorobenzamido) 2-méthyl indoline Og075 p.hydroxybenzoate de méthyle 0g 15 p.hydroxybenzoate de propyle OgIS chlorure de sodium 8g eau distillée qsp 1000 mî EXEMPLE II solution injectable pour perfusion veineuse N-(3-hydroxy carbonyl 2-méthyl propionyl) L-prolinate de dicyclohexylamine OgOI5 acide 5-(aminosulfonyl) 4-chloro 2 [(2-furanylmethyl) amino] benzoïque Og045 p.hydroxybenzoate de méthyle OgiS p.hydroxybenzoate de propyle Ogl5 chlorure de lithium 6g5 eau distillee qsp 1000 ml EXEMPLE III solution injectable pour perfusion intraveineuse N-(3-mercapto 2-méthyl propionyl) thiazolidinyl 4-carboxylate de dicyclohexylamine OgOlS N-(3'sulfamoyl 4-chlorobenzamido) 2méthyl indoline Og075 p.hydroxybenzoate de méthyle OgIS p.hydroxybenzoate de propyle Og15 chlorure de lithium 6g5 eau stérile qsp 1000 ml EXEMPLE IV solution injectable pour perfusion veineuse N-(3-mercapto 2-méthyl propionyl) thiazolidinyl 4-carboxylate de dicyclohexylamine piribedil mono méthane sulfonate Og060 nitrate de phényl mercure Logo15 chlorure de lithium 6g5 eau stérile qsp 1000 ml EXEMPLE V comprimés à 40 mg. de principe actif acide N-(3-mercapto 2-méthyl propionyl) thiazolidinyl-4 carboxylique 40g Minoxidil 20g phosphate de calcium 75g kaolin 125g amidon de blé 15g polivinyl polypyrrolidone 30g (vendue sous la marque polyclar AT) pour 1000 comprimés d'un poids moyen de Og20 EXEMPLE VI comprimés à 30 mg. de principe actif N-(3-mercapto propionyl) L-prolinate de dicyclohexylamine 50g acide 5-aminosulfonyl 4-chloro 2-(2-furanyl méthylamino) benzoique 45g amidon de blé 80g amidon de mals 70g caséine formolée 20g stéarate de magnésium 15g talc 20g pour 1000 comprimés d'un poids moyen de Og30 EXEMPLE VII.- comprimés à 10 mg. de principe actif N-(D-3 mercapto 2-méthyl propionyl) L-thiazolidinyl-4 carboxylate de terbutylamine 13gl phosphate tricalcique 125g amidon de blé 35g carboxyméthylamidon 25g caséine formolée 5g silice colloïdale 5g silicate de magnésium 25g talc 20g pour 1000 comprimés d'un poids moyen de Og25 EXEMPLE VIII Etude pharmacologique des compositions selon l'invention. Les compositions selon l'invention sont testeespar administration à des lots de chiens de race Mongrel, préalablement anesthésiés au chloralose et maintenus en respiration forcée à l'aide d'un appareil respiratoire Mark VII Bird. La pression artérielle des chiens a été mesurée par un capteur de pression Statham P23Db après cathétérisation de l'aorte par l'intermédiaire de l'artère fémorale. L'enregistrement est réalisé par un appareil enregistreur Brusch 400. Le diurétique tel que le Furosémide ou î1îndapamide est préalablement injecté à la dose de Img/kg ce qui déclanche une augmentation importante de la diurèse, une élévation de la volhémie et une augmentation de la concentration en Angiotensine II par suite de la diminution de la masse aqueuse. Il en résulte une augmentation sensible de la pression artérielle des chiens. On injecte ensuite l'inhibiteur de conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II à des doses variant de 250y/kg à Img/kg par voie intraveineuse ou de 500y7 4 à Img/kg par voie buccale et on détermine la dose efficace moyen- ne susceptible de ramener la pression artérielle à sa valeur d'origine. D'une manière générale une dose de 500y/kg d'inhibiteur de conversion par voie intraveineuse ou buccale rétablit la pression artérielle à sa valeur d'origine, par suite de l'effondrement de la concentration sanguine en Angiotensine II, dont l'apparition est transitoire. Ce test met en évidence l'efficacité des compositions pharmaceutiques selon l'invention qui permettent un épuisement beaucoup plus important de ltor- ganisme en Angiotensine II soit par bloquage sous forme d'Angiotensine I soit par transformation plus rapide en Angiotensine III qui n'est plus active sur la pression artérielle. REVENDICATIONS 1) Des compositions pharmaceutiques utiles pour le traite ment de l'hypertension renfermant a titre de principes actifs soit un agent inhibant la conversion de l'Angiotensine I en Angiotensine II choisi dans le groupe constitué par les N-malonyl amino acides cycliques de formule générale I dans laquelle R est hydroxyle, un amino ou un radical alcoxy inférieur R1 et R4 sont chacun un hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur R2 est un hydroxy, un amino, un radical hydroxyamino ou un radical alcoxy inférieur R3 est un hydrogène, un hydroxy ou un radical alcoyle inférieur m est un nombre entier variant de 1 à 3 n est un nombre entier variant de O à 2 et les astérisques indiquent l'existence d'un atome asymétrique, les dérivés thiopropionylés de la proline, de l'acide pipécolique ou de l'acide azétidine 2-carboxylique répondant à la formule gé générale II dans laquelle lessubstituants R, R1, R3 et R4 ont les mêmes significations que celles fournies précédemment et R2 est un hydrogène, le reste acyle dérivé d'un acide alcoyl carboxylique, un radical aryl alcoyle inférieur ou un.radical alcoyle inférieur et le; acide; carboxi methyl ureido méthyl hydroxamique; de formule générale III dans laquelle R e;t un radical isobutyle, un hydrogène, un métile, un benzyle, un 4-aminobutyle ou un radical héxyle et R1 est de l'hydrogène ou un radical benzyle soit avec un diurétique choisi dans le groupe constitué par - les thiazides répondant à la formule générale dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical phénylalcoylthioalcoyl inférieur - les hydrothiazides répondant à la formule générale dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle, R3 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur; un alcényle inférieur, un cycloalcoyle, un cycloalcényl, un cycloalcoylalcoyl inférieur, aryl, arylalcoyle, halogènoalcoyle inférieur, alcoylthioalcoyle inférieur, alcénylthioalcoyle inférieur, halogènoal coylethioaicoyle inférieur, phénylalcoylthioalcoyle inférieur, ou un radical hétérocycloalcoylaSoyle inférieur R4 est de l'hydrogène ou forme avec R3 un radical alcoy lène et R1 est un halogène ou un radical trifluorométhyle - les sulfamides de formule générale dans laquelle R1 représente un halogène, un alcoyle inférieur ou un radical trifluorométhyle R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, phényle éventuellement substitué par un alcoxy ou un amino, un radical pyrrolidino méthyle, pipéridinométhyle, pipérazinométhyle, morpholinométhyle, thiamorpholinométhyle R3 est un carboxyle, un carbamoyle, un carbamoyle mono-ou disubstitué, un alcoylsulfonyle, ou un radical isoindolinyle, ou 2-alcoylindolinyle R4 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un amino, ou un amino mono-ou disubstitué et R4 représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène - les dérivés de l'acide phénoxyacétique de formule générale dans laquelle R est un alcoyle inférieur R1 un halogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur, ou R1 et R2 forment ensemble un radical benzénique - les dérivés de l'acide benzofuran 2-carboxylique de formule générale dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R1 est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et-les dérivés de l'acide 2,3-dihydrobenzofuran 2-carboxylique dans laquelle R représente un radical hydroxy, alcoxy, cycloalcoyloxy, ou aralcoyloxy R1 représente deux hydrogènes ou un radical alcoylidène inférieur R2 est un radical alcoyle inférieur R3 est de l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, ou un alcoxy inférieur et R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur soit un vasodilatateur périphérique choisi dans le groupe constitué par le Piribédil, le Minoxidil, la Trinitroglycérine et la 1,4-dihydrazinophtalazine. 2) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les principes actifs sont la f3-mercapto 2-méthylpropanoyl L-proline et la N-(4'-chloro 3'-sulfamidobenzoyl) 2-méthyl indoline. 3) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les principes actifs sont la ss-mercapto 2-méthyl propanoyl L-proline et le Piribédil. 4) Une composition-pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les principes actifs sont la B-mercapto 2-méthyl propanoyl L-proline et le Minoxidil. 5) Une composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la teneur en agent inhibant la conversion d'Angiotensine I en Angiotensine II varie de 1 à lOOmg par prise unitaire. 6) Une composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la teneur en agent diurétique défini comme à la revendication 1 varie de 1 à lOOmg par prise unitaire.