Brevet FR2424930A1 — publié le 19791130

La présente invention concerne des substances nouvelles telles que les dérivés polymères d'alcoyl-l Loxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofurylméthyl-(3)-5] imidazoles et d'éthers carboxyalcoyliques d'alcool polyvinylique et leur procédé de préparation. Les substances suivant l'invention présentent une activité pharmacologique et peuvent trouver des applications en médecine à titre de principes actifs de produits médicaux d'action M-cholinomimétique. Les composés susdits sont nouveaux et n'ont pas été décrits dans la littérature. Suivant l'invention, les substances nouvelles qui sont des dérivés polymères d'alcoyl-l Foxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-53- imidazoles et d'éthers carboxyalcoyliques d'alcool polyvinylique répondent è la formule générale suivante R étant R, CH3, G2Hg; R1 = C2R5, C3; m = 1 à 3; n étant le degré de polymérisation de 100 à 400; x étant le taux de substitution % en moles variant de 5 à 20. Les composés suivant l'invention sont des substances amorphes de coloration blanche ou légèrement jaune, hygroscopiques, facilement solubles dans l'eau insolubles dans des solvants organiques apolaires et se décomposent sous l'action d'un alcali. Les dérivés polymères susdits d'alcoyl-l (oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-53 imidazole et d'éther carboxyalcoylique d'alcool polyvinylique présentent une activité M-cholinomimétique. Au point de vue du mécanisme de leur action, lesdits composés ne diffèrent pas du chlorhydrate de pilocarpine, mais possèdent une plus forte activité et sont caractérisés par une action plus prolongée. Le plus actif parmi les composés susdits est le dérivé polymère de méthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-53 imidazole et de l'éther carboxyméthylique d'alcool polyvinylique. A titre d'indice d'activité M-cholinomimétique du composé le plus actif qui vient d'être indiqué, on a choisi l'activité myotique sur l'oeil du lapin. On a effectué les tests sur des lapins blancs des deux sexes pesant 2 à 3,5 kg. Avant le test, on laissait les lapins s'adapter pendant 15 à 30 min dans un local de laboratoire faiblement éclaire. Ensuite, à trois reprises à des intervalles de 5 min, on déterminait la largeur initiale de la pupille en mm. Cette largeur variait entre 6 et 8 mm (de diamètre). On prenait pour norme la moyenne arithmétique de ces trois mesures. Ensuite, on instillait dans les deux yeux à chacun des cinq lapins deux gouttes dtune des solutions aqueuses de six concentrations différentes de chlorhydrate de pilocarpine, d'un mélange de chlorhydrate de pilocarpine et d'alcool polyvinylique et d'une solution aqueuse de composé polymère revendiqué à des concentrations de 2,6; 5,1; 10,2; 20,4; 40,9 et 81,8 millimoles par litre calculé par rapport à la teneur en chlorhydrate de pilocarpine.En mesurant la largeur de la pupille toutes les dix minutes, on déterminait la vitesse à laquelle intervenait l'action myotique (en minutes), la modification du degré de la myose sous l'effet des solutions testées (en X de la myose maximale possible par heure de test) ainsi que la durée de l'action myotique Cen minutes) jusqu'au rétablissement de la largeur initiale de la pupille. On considérait comme instant de manifestation de la myose sous l'effet du produit de concentration testé celui où l'on constatait un rétrécissement delapupille de 0,5 à 1 mm par comparaison avec la largeur initiale moyenne de la pupille. En partant des données numériques ainsi obtenues, on calculait des valeurs moyennes de la largeur de la pupille avec leurs limites de confiance pour P = 0,05. La relation entre la vitesse de manifestation de la myose et la concentration en chlorhydrate de pilo- carpine dans les solutions de produits testés est indiquée dans le tableau I ci-après. Ainsi qu'il découle des résultats obtenus pour presque toutes les concentrations testées, 1' effet mye tique du composé polymère testé se manifeste plus rapidement que dans le cas du chlorhydrate de pilo carp ine. On déterminait l'activité myotique dans les tests sur le lapin blanc à des intervalles de 10 min jusqu'à l'obtention à deux reprises d'un nombre égal à la largeur initiale moyenne de la pupille. Pour obtenir des résultats plus concrets, on déterminait l'indice moyen d'activité myotique à toutes les heures des tests en prenant la largeur initiale de la pupille pour 100%. Toutes les 10 min, on déterminait l'activité myotique pour cent du niveau initial et on faisait la somme de ladite activité pour chaque oeil pendant la première, la deuxième et la troisième heure des tests. Ensuite, en partant des résultats obtenus pour 10 yeux, on calculait l'indice moyen d'activité myotique (pour cent) avec ses limites de confiance pour P = 0,05. Ainsi, au cours de la première heure, l'indice théoriquement maximal possible de l'activité myotique peut être égal à 600% dans le cas où chez tous les lapins testés (10 yeux) pendant toute la durée du test (de la première heure) il y avait un rétrécissement maximal de la pupille (O mm). Pratiquement, au cours de nos tests, on n'y arrive pas, car,meme en utilisant les concentrations les plus élevées en pilocarpine, la myose n'était que partielle. Les résultats des tests de la première heure sont réunis dans le tableau II ci-après. Ainsi qu'il découle des résultats réunis dans le tableau II ci-après, l'activité myotique du composé polymère suivant l'invention à presque toutes les concentrations est supérieure h celle du chlorhydrate de pilocarpine. On indiquera dans ce qui suit les résultats des tests de 11 activité myotique moyenne desdits composés au cours de la deuxième et de la troisième heure du test (tableaux III et IV ci-après). Au cours de la deuxième heure du test (tableau III ci-après), l'avantage du composé polymère suivant l'invention au point de vue de l'activité syotique se manifeste nettement. Ainsi, d'après les données expérimentales, il est possible de conclure que le composé polymère suivant l'invention dépasse de 2 à 6 fois le chlorhydrate de pilocarpine au point de vue de son activité myotique au cours de la deuxième heure de son action. La haute activité myotique du composé polymère suivant l'invention se manifeste d'une manière particulièrement marquée au cours de la troisième heure du test (tableau IV ci-après) lorsque son activité myotique est 4 à 40 fois plus forte que l'activité du chlorhydrate de pilocarpine ainsi que du mélange de chlorhydratedepilocarpine et d'alcool polyvinylique. La durée de 1' action myotique des produits testés a été comparée à toutes les concentrations testées. On considérait comme début d'action l'instant de la manifestation de l'action myotique et comme fin l'instant de rétablissement de la largeur initiale de la pupille. En partant des résultats de tests sur 10 yeux, on a calculé la durée moyenne (en minutes) de l'action myotique pour chacune des concentrations testées. Les résultats des tests sont réunis dans le tableau V ci-après. Le tableau V ci-après indique la relation entre la concentration en produits revendiqués et la durée de leur action myotique. Comme il fallait s'y attendre,dans tous les cas lors de l'accroissement de la concentration en composé polymère revendiqué, la durée de son action myotique augmentait aussi. I1 faut noter par ailleurs qu'à presque toutes les concentrations testées le composé polymère suivant llinvention exerçait son activité pendant un temps de 2 à 2,5 plus prolongé que le chlorhydrate de pilocarpine et son mélange avec l'alcool polyvinylique. La durée maximale (2,5 à 3 h) de l'action myotique du composé polymère suivant ltinvention s'est manifestée à des concentrations de 40 > 9 à 81,8 millimoles par litre, alors que le chlorhydrate de pilocarpine utilise, même à une concentration de 81,8 millimoles par litre, n'a pas encore atteint ce niveau. Les résultats de la recherche montrent que.ltaction myotique du produit polymère est de 1,5 à 275 fois plus durable que celle du chlorhydrate de pilocarpine. Ainsi, cette série de tests a démontré que le composé polymère suivant l'invention dépasse sensiblement le chlorhydrate de pilocarpine et le mélange de chlorhydrate de pilocarpine avec l'alcool polyvinylique aussi bien par son activité myotique que par sa durée d'action. Suivant ia procédure décrite dans ce qui précède, on avait effectué une serie de tests sur 195 lapins blancs. On effectuait les tests une fois par mois pendant 12 mois et on utilisait une solution aqueuse de composé polymère suivant l'invention ainsi que des solutions aqueuses de chlorhydrate de pilocarpine et des mélanges de chlorhydrate de pilocarpine avec l'alcool polyvinylique uniquement à la concentration de 81,8 millimoles par litre calculé par rapport à la teneur en chlorhydrate de pilocarpine. On conservait les solutions desdits composés dans une armoire frigorifique à une température de +2 à +80 C. Au cours de toute la période des tests, on utilisait les mêmes solutions qui ont été prépares au début de ladite série de tests. Ces tests ont démontré qu'il était possible de conserver pendant longtemps le composé polymère suivant l'invention tout en conservant son activité. Les composés suivant l'invention : dérivés polymeres d'alcoyl-l [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5J imidazoles et d'éthers carboxyalcoyliques d'alcool polyvinylique suivant l'invention s'obtiennent par réaction entre l'alcoyl-1 [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofurylméthyl-(3)-5] imidazole répondant à la formule générale suivante R étant R, CH3, C2H5; R1 étant C2H5, C3R7 et l'éther carboxyalcoylique d'alcool polyvinylique répondant à la formule générale suivante dans laquelle m = 1 à 3; n = est le degré de polymérisation de 100 à 400; x est le taux de substitution % en moles de 5 à 20 au sein d'un solvant avec isolement subséquent du produit fini. On utilise de préférence comme solvant de l'eau, du diméthylformamide ou de l'éthylèneglycol. Pour accélérer le procédé, on conduit la réaction à une température de 45 à 50 C. Pour obtenir un produit fini de haute qualité, on prend l'éther carboxyalcoylique d'alcool polyvinylique et d'alcoyl-l [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5) imidazole en proportions équimolaires. On peut isoler le produit fini en le précipitant à l'acétone ou à l'alcool éthylique ou bien par lyophilisation. On réalise le procédé suivant l'invention de la manière suivante. On fait réagir l'alcoyl-l [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofurylméthyl-(3)-5] imidazole sur l'éther carboxyalcoylique d'alcool polyvinylique. On peut effectuer le procédé aussi bien en milieu aqueux qu'au sein d'un solvant organique. Suivant les réactifs de départ, il est préférable d'effectuer les opérations soit en milieu aqueux, soit en milieu d'éthylèneglycol ou de diméthylformamide. Pour obtenir un produit fini de haute qualite, on prend l'éther carboxyalcoylique d'alcool polyvinylique et l'alcoyl-1 (oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole dans des proportions équimolaires. Il est possible de réaliser le procédé en présence d'un excès de l'alcoyl-l toxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole. Dans ce cas, après l'achèvement de la préparation, on précipite le produit fini à l'acétone ou l'alcool éthylique pris à raison de 8 à 10 volumes de la solution initiale. On conduit les opérations à la température ambiante ou à une température plus élevée, de préférence à 45-50 C et sous une agitation active jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. La réaction de copulation de éther carboxyalcoylique de l'alcool polyvinylique et de l'alcoyl-1 [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofurylméthyl-(3)-5] imidazole intervient d'une manière dite polymère analogue, c'est-à-dire sans modification du degré de polymérisation de 11 éther carboxyalcoylique de l'alcool polyvinylique. On contrôle la fin de la réaction en déterminant le pll du milieu réactionnel (pa = 6,6 à 7,1). La réaction terminée, on isole le produit fini en le précipitant dans l'acétone, dans l'alcool éthylique ou en filtrant la solution obtenue et en la soumettant à la lyophilisation. Le rendement en produit fini est de 71 à 98% en poids du rendement théorique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la Lecture de la description détaillée des exemples suivants de réalisation du procédé de préparation dudit composé polymère. EXEMPLE 1 On peut obtenir le réactif de départ : ther l'éther carboxy- méthylique d'alcool polyvinylique de la manière suivante. On traite 100 g d'alcool polyvinylique (masse moléculaire 3 150 000 ou degré de polymérisation 340) pendant I h avec 1000 cm d'une solution aqueuse à 30% de soude caustique à la température ambiante. Après l'activation de l'alcool polyvinylique, on l'essore à la presse jusqu'à une masse triple du polymère de départ, on l'introduit dans un ballon tricol muni d'ua réfrigérant ascendant, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre 3 et on ajoute 1400 cm d'alcool isopropylique. On ajoute sous agitation 150 g d'acide monochloracétique. On poursuit la réaction pendant 2,5 à 3 h à une .température de 60 C. On sépare l'éther carboxyméthylique d'alcool polyvinylique du liquide, on le dissout dans l'eau, on le neutralise par de l'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à pH 1 et on le soumet à la dialyse à l'eau pendant 96 h. La teneur en groupements COOH du polymère est dosée par titrage électrométrique de la solution aqueuse obtenue d'éther carboxyméthylique d'alcool polyvinylique par une solution 0,01 N aqueuse de soude caustique. Le polymère contient 9,98% en moles de groupements COOH. 3 On ajoute à 100 cm de solution aqueuse obtenue d'éther carboxyméthylique d'alcool polyvinylique (5,01 g de polymère d'un taux de substitution de groupements OH par des groupements COOH de 9,98% en moles) à température ambiante 2,36 g de méthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofurylméthyl-(3)-5] imidazole et on agite pendant 0,5 h. On filtre la solution de polymère et on la soumet à la lyophilisation. On obtient 6,99 g de produit fini (94,8% en poids du rendement théorique). On dose la teneur du produit sec en méthyl-l (oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-methyl-(3)-53 imidazole par les résultats de dosage de l'azote (méthode de Dumas), par titrage et polarimétrie. Calculé, % : N 8,96; méthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole 46,0. Trouvé, % : N 8,42; méthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole 45,4. Caractéristiques physicochimiques du produit obtenu [#] = 0,96; spectre infrarouge, @- 2860, 800, 1620, 1360, 1245, 1132; spectre ultraviolet, nm : 216. EXEMPLE 2 3 On ajoute à 200 cm d'une solution aqueuse dléther carboxyméthylique d'alcool polyvinylique (taux de substitution 9,98% en moles et degré de polymérisation 340) 4,72 g de méthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl- (3)-53 imidazole et on agite le mélange à une température de 500C pendant 10 à 15 min. On filtre la liqueur réactionnelle, on la précipite dans l'acétone et on la dessèche. On obtient 10,5 g de produit fini (72,0% en poids du rendement théorique). Calculé, % : N 8,96; méthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydro furyl-méthyl-(3)-53 imidazole 46,0. Trouvé, % : N 8,21; méthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] inidazole 45,1. Caractéristiques physicochimiques du produit obtenu = = 0,96; spectre infrarouge, cm 1 : 2860, 800, 1620, 1360, 1245, 1132; spectre ultraviolet, nm : 216. EXEMPLE 3 On dissout 5 g d'éther carboxyéthylique d'alcool polyvinylique (taux de substitution 10% en moles) dans 10 cm3 d'éthylèneglycol et on ajoute a la solution 2,6 g d'éthyl-1 [oxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl (3)-53 imidazole. On agite le mélange à la température ambiante pendant 0,5 h. Ensuite, on filtre la solution, on la dialyse pendant 48 h et on la soumet à la lyophilisation, On obtient 6,23 g de produit fini (82% du rendement théorique). Calculé, % : N 8,84; éthyl-l [oxo-5 éthyl-4 tétrahydro- furyl-méthyl-(3)-51 imidazole 46,8. Trouvé, % : N 8,20; éthyl-l Foxo-5 éthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-53 imidazo-le 46,2. Caractéristiques physicochimiques du produit obtenu [#] z = 0,8; spectre infrarouge, cm : 2860, 800, 1360, 1132, 1245; spectre ultraviolet, nm : 216. EXEMPLE 4 On dissout 5 g d'éther carboxypropylique d'alcool polyvinylique (taux de substitution 9,0% en moles et degré de polymérisation 320) dans 100 cm de diméthylformamide. Après dissolution, on ajoute 2,5 g de méthyl-1 [oxo-5 méthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole et on agite le mélange à une température de 50 C pendant 15 min. On filtre la solution réactionnelle, on la dialyse pendant 72 h et on la soumet à la lyophilisation. On obtient 5,4 g de produit fini (72% du rendement théorique). Calculé, % : N 8,10 ; méthyl-1 [oxo-5 méthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-53 imidazole 42,8. Trouvé, % : N 7,91 ; méthyl-1 [oxo-5 méthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole 42,0. Caractéristiques physicochimiques du produit obtenu [i) = 0,94; spectre infrarouge, cm : 2860, 800, 1245, 1132, 1620; spectre ultraviolet, nm : 216. EXEMPLE 5 On ajoute à 200 cm d'une solution aqueuse d'éther carboxyéthyîique d'alcool polyvinylique (taux de substitution 14,9% en moles et degré de polymérisation 150) 6,47 g d'éthyl-l [oxo-5 méthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole et on agite le mélange à une température de 50 C pendant 15 min. On filtre la solution réactionnelle et on la précipite dans l'acétone. On obtient 11,2 g de produit fini (73% du rendement théorique). Calculé, % : N 9,27; éthyl-l oxo-5 méthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole 49,4. Trouvé, % : N 9,02 ; éthyl-1 [oxo-5 méthyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole 48,8. T A B L E A U I Concentration en millimoles par litre Nom des 2,6 5,1 10,2 20,4 40,9 81,8 produits Vitesse de la manifestation de la myose, en minutes Chlorhydrate de 26 23 13 16 8 9 pilocarpine (22 à 30) (18 à 28) (9 à 17) (11 à 21) (6 à 10) (7 à 11) Composé polymère 19 15 10 11 10 8 suivant l'invention (15 à 23) (11 à 19) (9 à 11) (7 à 15) (6 à 10) Mélange de chlorhydrate de pilocarpine 27 14 16 13 14 11 et d'alcool poly- (24 à 30) (10 à 18) (12 à 20) (10 à 16) (10 à 18) (9 à 13) vinylique T A B L E A U II Nom des Concentration en millimoles par litre 2,6 5,1 10,2 20,4 40,9 81,8 produits Activité myotique moyenne, % Chlrohydrate de 38 51 85 96 105 142 pilocarpine (30 à 46) (44 à 58) (64 à 106) (73 à 119) (87 à 123) (115 à 169) Composé polymère 66 78 102 102 133 142 suivant l'invention (59 à 73) (65 à 91) (85 à 119) (81 à 123) (112 à 154) (134 à 154) Mélange de chlorhydrate de pilocarpine 53 80 84 94 102 110 et d'alcool poly- (44 à 62) (67 à 93) (72 à 96) (77 à 111) (81 à 123) (89 à 131) vinylique T A B L E A U III Concentration en millimoles par litre Nom des 2,6 5,1 10,2 20,4 40,9 81,8 produits Activité myotique moyenne, % Chlorhydrate de 0 0 14 41 87 112 pilocarpine (4 à 24) (23 à 59) (69 à 105) (86 à 138) Composé polymère 12 25 87 92 119 135 suivant l'invention (5 à 19) (15 à 35) (75 à 99) (82 à 102) (98 à 140) (123 à 147) Mélange de chlorhydrate de pilocarpine 4 29 49 80 73 83 et d'alcool poly- (-1 à 9) (19 à 39) (32 à 66) (72 à 88) (47 à 99) (76 à 90) vinylique T A B L E A U IV Concentration en millimoles par litre Nom des 2,6 5,1 10,2 20,4 40,9 81,8 produits Activité myotique moyenne, % Chlorhydrate de 0 0 0 1 7 26 pilocarpine (-2 à 4) (-2 à 16) (16 à 36) Composé polymère 0 0 22 47 76 89 suivant l'invention (11 à 33) (35 à 59) (58 à 94) (77 à 101) Mélange de chlorhydrate de pilocarpine 0 0 5 59 43 48 et d'alcool poly- (-2 à 12) (48 à 70) (31 à 55) (34 à 62) vinylique T A B L E A U V Concentration en millimoles par litre Nom des 2,6 5,1 10,2 20,4 40,9 81,8 produits Durée de l'action myotique, minutes Chlorhydrate de 15 28 55 75 113 133 pilocarpine (13 à 17) (22 à 34) (44 à 66) (58 à 92) (102 à 124) (125 à 141) Composé polymère 49 64 130 144 167 178 suivant l'invention (40 à 58) (54 à 74) (122 à 138) (132 à 156) (156 à 178) (169 à 188) Mélange de chlorhydrate de pilocarpine 32 69 85 157 140 146 et d'alcool poly- (25 à 39) (59 à 79) (65 à 105) (149 à 165) (129 à 151) (137 à 155) vinylique R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux polymères d'alcoyl-l [oxo-5 alcoyl-4 tétrabydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazoles et d'éthers carboxyalcoyliques d'alcool polyvinylique répondant à la formule générale suivante R étant H, CH3, C2H5; R1 étant C H5, C3H7; m étant égal à 1-3; n étant le degré de polymérisation de 100 à 400; x étant le taux de substitution % en moles de 5 à 20. 2. Procédé de préparation des nouveaux polymères d'alcoyl-l [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazoles et d'éthers carboxyalcoyliques d'alcool polyvinylique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alcoyl-l [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole répondant à la formule générale dans laquelle R = H, CH3, C2H5; RI = C H5, C3R7, sur un éther carboxyalcoylique d'alcool polyvinylique répondant à la formule générale suivante dans laquelle m = 1 à 3, n est le degré de polymérisation de 100 à 400, x est le taux de substitution % en moles égal de 5 à 20 au sein d'un solvant avec séparation du produit fini. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que > à titre de solvant, cn emploie de l'eau, du diméthylformamide ou de l'éthylèneglycol. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que, pour accélérer le processus, on effectue la réaction à une température de 45 à 500 C 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que, pour obtenir le produit fini d'une haute qualité, on prend l'éther carboxyalcoylique d'alcool polyvinylique et l'alcoyl-l [oxo-5 alcoyl-4 tétrahydrofuryl-méthyl-(3)-5] imidazole dans des proportions équimolaires. 6. Procédé suivant l'une quelconque- des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la séparation du produit fini en le précipitant à l'acétone ou à l'éthanol. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu on effectue la séparation du produit fini par lyophilisation. 8; Nouveaux médicaments, utiles notamment comme agents M-cholinomimétiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 9. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 8. 10. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 9.