Brevet FR2414510A1 — publié le 19790810

La présente invention est relative à de nouveaux composés tklasoliques, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule: dans laquelle : - il et R2 peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et- représentent un radical alcoyle, cycloalcoyle ou alcoyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5,6 ou 7 charnons comportant éventuelle ment, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radieal alcoyle inférieur. - A est le radical hydroxy quand B est l'hydrogène (composés(Ia)) ou bien A et B forment ensemble une liaison supplémentaire de valence (composés (Ib) ). - n est égal à 1, 2 ou 3. De préférence les radicaux alcoyle et les portions aIcoy- lique des autres radicaux énumérés ci-dessus sont inférieurs. Ils ont, en chaine linéaire ou ramifiée, de 7 à 12 atomes de carbone et lieux de 1 à 6 atomes de carbone. Les cycloalcoyles ont de préférence de 4 à 12 et mieux de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle. Le radical aralcoyle est notamment un phénylalcoyle. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement compatibles. L'invention vise par ailleurs le mode d'obtention des composée de formule (I) ainsi définis. Le procédé consiste à condenser une halocétone, telle qu'une bromocétne de mamule II dans laquelle R et R2 ont les significations précédentes et x èst un halogène avec une thio-urée cyclique de formule III dane laquelle n a les significations précédentes obtenant ainsi les composés (Ia). La condensation s'effectue en chauffant les réactifs à reflux dans un solvant inerte, notamment alcanolique, tel que le méthanol ou ltéthanol. Le chauffage des composés (Ia) dans l'acide acétique à reflux fournit par déshydratation les composés (Ib) correspondants. Cette dernière opération n'est d'aillaurs pas toujours nécessaire pour obtenir certains dérivés (Ib) pour lesquels n = puisque la déshydratation des composés (Ia) correspondants est spontanée. Les bromocétones II ont été préparées selon C. DJERASSI, R.H. MIZZONI et C.R. SCHOXZ, J.Org.Chem., 1950,15, 700. Seule la bromo-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 butanone-2 n'était pas décrite dans la littérature : elle a été isolée sous forme de tribromhydrate : F n 180 C (eau-méthanol) par extension du procédé signalé dans la référence ci-dessus. Les thiourées cycliques (III) sont commerciales (n= 1 ou 2) ou décrites dans la littérature (n-3 : Brevet E.U.A. 2.921.073, 12 janvier 1960; Chem.abst. 1960, 54, 8861). Les exemples suivants illustrent l'invention : Exemple 1 : Hydroxy-3 ss-pipéridinoéthyl-3 hexahydre-2,3,5,6, 7,8 thiazolo [3,2-a] diazépine-1,3 (Ia) : ER1R2 n pipéridino , n=3 On chauffe à reflux pendant 17 heures un mélange de 15,75 g (50 mmoles) de bromhydrate de bromo-1 pipéridino-4 butanone-2, 6,5 g (50 mmoles) de mercapto-2 tétrahydro-4,5,6,7 1h-diazépine- 1,3 et 250 cm3 d'éthanol. Après refroidissement, le milieu réactionnel est légèrement basifié par addition de soude N et éva- poré à sec. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, ajoute du sulfate de sodium anhydre et filtre les sels minéraux. L'huile obtenue par évaporation à sec du filtrat est transformée en dimaléate que l'on recristallise dans un mélange isopropanoléther diisopropylique. Cristaux blancs, F = 118-120 C, rendement : 55 *. Exemple 2 : Hydroxy-3 ss-morpholinoéthyl-3 tétrahydro-2,3, 5,6-imidazo[2,1-b] thiazole. (Ia) : NRR = morpholino, n = 1 Dibromhydrate : cristaux blancs, F . 225 C (dec.)(eau-méthanol), rendement : 23 k. Exemple 3 : Hydroxy-3 ss-diméthylaminoéthyl-3 tétrahydro-2, 3,6,7, 5 H -thiazolo[3,2-a]pyrimidine. (Ia) : NRR = N(CH3)2, n = 2 Dimaléate, hydrate : cristaux blancs, F n 134-136 C (éthanoléther diisopropylique), rendement: 26 %. Exemple 4 : Hydroxy-3 ss-pipéridinoéthyl-3 tétrahydro-2,3,6, 7 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine. (Ia) : NRR = pipéridino, n = 2 Base : cristaux blanos, F = 103-105 C (haxane-cyclohexane), rendement : 47 %. Dibroinydrate : cristaux blancs, F = 220 C (éthanol). Exemple 5 : Hydroxy-3 ss-morpholinoéthyl-3 tétrahydro-2,3,6, 7 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine. (la) s NRR P morpholino, n n 2 Base s cristaux blancs , F = 131-133 C (cyclohexane-benzène), rendement : 82 %. Dibromhydrate : cristaux blancs, F = 228 C (dec.) (méthanol). Exemple 6 : Hydroxy-3 ss-(méthyl-4 pipérazinyl-1) éthyl-3 tétrahydro-2,3,6,7 5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine. (la) : NRR = méthyl-4 pipérazinyl-1, n = 2 Trimaléate : cristaux blancs , F - 160-162 C (éthanol-méthanol), rendement : 51 %. Exemple 7 : Hydroxy-3 ss-diméthylaminoéthyl-3 hexahydro-2,3, 5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3. (Ia) : NRR = N(CH3)2, n = 3 Dimaléate : cristaux crême, F = 144-146 C (isopropanol), rende lent : 45 %. Exemple 8 : ss-diéthylaminoéthyl-3 hydroxy-3 hexahydro-2,3, 5,6,7,8 thiazolo [3,2-a] diazépine-1,3. (Ia) : MRR = N(C2H5)2, n = 3 Diialéate t cristaux blancs, F = 116-118 C (éther diisopropylique- isopropanol), rendement : 22 *. Exemple 9 : Hydroxy-3 ss-morpholinoéthyl-3 hexahydro-2,3,5, 6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3. (la) : NRR = morpholino, n r 3 Base : cristaux beiges, F n 108 - 11000 (benzène-cyclohexane), rendement : 56 k. Exemple 10 : Hydroxy-3 ss-(méthyl-4 pipérazinyl-1)éthyl-3 hexahydro2,3,5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3. (Ia) : BR1R2 = méthyl-4 pipérazinyl-1, n=3 Trimaléate, hémihydrate : cristaux beiges, F = 140 C (méthanol), rendement : 22 %. Exemple 11 : ss-diméthylaminoéthyl-3 dihydro-5,6 imidazo [2,1-b]thiazole. (Ib) : NRR = N(CH3)2, n = 1 On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange de 6,13g (60 mmoles) d'éthylènethiourée, 16,2 g (60 mmoles) de bromhydrate de bromo-1 diméthylamino-4 butanone-2 et 180 cm3 d'éthanol. Après refroidissement le précipité est filtré, essoré et redissous dans un minimum d'eau. La solution est basifiée par addition de soude concentrée et évaporée à sec. On reprend le résidu par du chlorure de méthylbne, ajoute du sulfate de sodium anhydre et filtre les sels minéraux. L'huile obtenue par évaporation à sec du filtrat est transformée en dimaléate que l'on recristallise dans l'isopropanol. Cristaux bancs, F = 117-119 C, rendement : 49 %. Les composés suivants ont été obtenue de façon semblable; Exemple 12 : ss-diéthylaminoéthyl-3 dihydro-5,6 imidaso [2,1-b] thiazole. (Ib) : NRR = N(C2H5)2, n = 1 Dimaléate s cristaux blancs, F n 118-120 C, rendement t 57,5%. Exemple 13 : ss-pipéridinoéthyl-3 dihydro-5,6 imidazo J2, 1-bJthiazole. (Ib) : NRR s pipéridino, n = 1 Base : cristaux blancs, F n 76 C (hexane-cyclohexane), rendemens : 63 *. Exemple 14 : ss-pipéridinoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3. (Ib) : NR1R2 n pipéridino, n = 3 On chauffe à reflux pendant 16 heures une solution de 16,4 g de dibromhydrate d'hydroxy-3 ss-pipéridinoéthyl-3 hexa hydro-2,3,5,6,7,8 thiazolo[3,2-a] diazépine-1,3 (exemple 1) dans 150 cm3 d'acide acétique. Les cristaux obtenus par évaporation à sec du milieu réactionnel sont dissous dans un minimum d'eau. La solution est basifiée par addition de soude con centrée et évaporée à sec. On reprend le résidu par de l'éther, ajoute du sulfate de sodium anhydre et filtre les sels minéraux. L'huile obtenue par évaporation à sec du filtrat est transformée en dinaléat. que l'on recristallise dans l'isopropanol. Cristaux blancs, F = 144-146 C. rendement : 77,5 %. Les composés suivants ont été préparés de façon analogue Exemple 15 : ss-morpholinoéthyl-3 dihydro-5,6 imidazo[2,1-b] thiazole. (Ib) : NRR = morpholino, n = 1 Dimaléate : cristaux blancs, F - 156-1580C(éthanol-méthanol), rendement : 70 %. Exemple 16 : ss-diméthylaminoéthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine. (Ib) : NRR = N(CH3)2 , n = 2 Dimaléate : cristaux blancs, F 3 132-134 C(isopropanol), rendement : 59,5 %. Exemple 17 : ss-diéthylaminoéthyl-3 dihydro-6,7 5X-thiazo- lo[3,2-a]pyrimidine. (Ib) : NR1R2 = N(C2H5)2, n = 2 Dimaléate : cristaux blancs, F - 120-122 C (isopropanol), rendement : 45 k. Exemple 18 : ss-pipéridinoéthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo 3, 2-aJpyrimidine. (Ib) : NRR = pipéridino, n = 2 Base : cristaux blancs, F = 55 C(hexane-cyclohexane),rendement:65% Exemple 19 :orpholinoéthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine. (Ib) s NR1R2 - morpholino, n n 2 Base : cristaux blancs, F I 118-1200C(cyclohexane-beneène), rendement : 40 *. Exemple 20 :ss-(méthyl-4 pipérazinyl-1)éthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine. (Ib) : NR1R2 = méthyl-4 pipérazinyl-1, n n 2 Base : cristaux jaune pâle, F = 67-690C(hexane-cyclohexane), rendement : 52,5 %. Exemple 21 : ss-diméthylaminoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,1-a] diazépine-1,3. (Ib) : NR1R2 = N(CH3)2, n = 3 Dichlorhydrate, hydrate : cristaux crême, F n 218 C(dec.)(étha- nol-éther diisopropylique), rendement : 48 %. Exemple 22 : p-diéthylaminoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3. (Ib) : NR1R2 = N(C2H5)2, n = 3 Dimaléate : cristaux crême, F = 104-106 C(isopropanol), rendement : 36 *. Exemple 23 : ss-morpholinoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,2-a] diazépine-1,3. (Ib) : @@@@@ 5 morpholino , n = 3 Base : cristaux crême, F = 76-780C(cyclohexane), rendement: 64%. Exemple 24 : p-(méthyl-4 pipérazinyl-1)éthyl-3 tétrahydro5,6,7,8 thiazolof3,2-avdiazépine-1,3. (Ib) : NR1R2 = méthyl-4 pipérazinyl-1, n = 3 Trimaléate : cristaux jaune pâle, F n 142-1440C(éthanol),rendement : 495. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après ont mis en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment vasodilatatrice et hypotensive. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités vasodilatatrice et hypotensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule I ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi la DL 50/24h/Kg d'animal déterminée chez la souris selon la méthode de Niller et Tinter pour la voie intraveineuse a été de 25 mg pour le composé 1, de 46 mg pour le 2, de 50 mg pour le 3, de 47 mg pour le 4, de 63 mg pour le 5, de 73,1 mg pour le 6, de 43 mg pour le 7, de 19 mg pour le 8, de 30 mg pour le 9, de 25,2 mg pour le 10, de 320 mg pour le 11, de 115 mg pour le 12, de 135 mg pour le 13, de 45 mg pour le 14, de 345 mg pour le 15, de 155 mg pour le 16, de 55 mg pour le 17, de 47 mg pour le 18, de 70 mg pour le 19, de 28,5 mg pour le 20, de 42 mg pour le 21, de 36 mg pour le 22, de 39 mg pour le 23 et de 22,7 mg pour le 24. De plus, les essais effectués sur la toxicité aigüe, chronique, sub-chronique et retardée chez différentes espèces animaies n'ont pu mettre en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques ef fectués en cours d'expérImentation, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. Enfin, ces composés sont d6pourvus d'activité tératogène. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Les propriétés pharmacologiques cardiovasculaires des composés de l'invention ont été étudiées chez le chien. Les expériences ont été conduites sur des chiens narcosés à l'éthyl-méthyl-butyl-barbiturate de sodium et installés en décu bitus dorsal sur la table d'opération. Pour l'électro cardiogramme, 2 électrodes sont placées de part et d'autre de la cage thoracique, une électrode anti-parasite étant implantée dans la euisse gauche. Sur la carotide mise à nu a été disposé un capteur de pression artérielle. lacs études rhéographiques ont été effectuées au niveau cérebral et au niveau des membres grâce à l'installation d'électrodes. Pour les mesures des débits carotidiens vertébral et fe- moral, l'artère intéressée est mise à nu et engagée dans la gorge d'un capteur électromagnétique relié à un débimètre. La pression veineuse maxillaire indiquant l'intensité du retour veineux est déterminée de même à laide d'un capteur à pression d'eau. Les substances à tester ont été administrées par la voie intraveineuse à la dose de 1 mg/Eg de poids corporel. Les résultats concernant les substances les plus actives sont rassemblés dans les tableaux suivants, les valeurs indiquées étant des pourcentages de variation moyens calculées à l'intérieur de chaque lot composé de 6 animaux. sub- rh o- débit débit pression pression stances gramme caroti- verté- veineuse artérielle pouls crânien dien bral maxillaire carotidienne 1 - + 12 + 7 + 66 + 70 - 24 + 2 2 + 80 + 29 + 53 + 65 - 10 + 20 5 + 38 + 12 + 48 + 58 - 15 - 3 6 + 9 + 8 + 45 + 55 - 13 0 7 + 8 + 2 + 35 + 40 - 18 + 5 15 + 2 0 + 46 + 38 - 12 + 15 18 + 38 + 15 + 33 + 42 - 4 + 10 19 + 36 + 11 + 47 + 54 - 11 + 4 23 9 + 4 + 52 + 51 - 18 20 substances rhéogramme au débit fémoral pression arté- niveau des rielle fémorale membres 1 + 33 + 28 - 30 2 + 180 + 134 - 15 5 + 62 + 53 - 15 6 + 38 + 45 - 20 7 + 43 + 35 - 26 15 + 61 + 35 - 15 18 + 36 + 42 - 8 19 + 42 + 27 - 10 23 + 58 + 38 - 15 il ressort des résultats que les composés de l'invention sont doués d'une action vasodilatatrice importante : ils accroissent considérablement les débits carotidien et vertébral (principalement ce dernier, puisque chez le chien, l'irrigation du cerveau se fait surtout par l'artère vertébrale) de même que la pression veineuse maxillaire, signe d'un retour veineux accru. De mime, au nivau des membres, le rhéogramme et le débit fémoral sont sensiblement augmentés et l'irrigation sanguine est notablement améliorée, objectivant ainsi un accroissement de la masse sanguine en circulation. La pression artérielle subit dans tous les cas une diminution importante. L'électrocardiogramme inchangé, montre parfois un léger ralentissement du rythme cardiaque. Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressantes propriétés vasodilatatrices et hypotensives des composés de l'invention qui les rendent utiles en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'ad ministration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéfiés, capsules, gouttes et sirop. Il peut être aussi présenté, pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectablee Chaque dose unitaire de 0,050 à 2 grammes contient avantageusement de 0,010 g à 0,250 g de principe actif, les doses ad ministrables journellement pouvant varier de 0,010 g à 1,00 g selon l'age du patient et la gravité de l'affection traitée On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. Comprimés dragéfiés dérivé N 2 ................ 0,050 g excipient : amidon de malus, fécule de pomme de terre, talc, stéarate de magnésium, sucre blanc, polyvinylpyrrolidone, carboxy méthyl cel lulose sodique, silice colloldale, gomme adragante, gomme arabique, cire blanche, cire de carnauba, oxyde de titane, amaranthe 2. Comprimés dérivé N0 6 * 0,100 g Excipient : amidon de malus, lactose, talc, stéarate de magnésium, polyvinyl pyrrolidone 3. Gouttes buvables dérivé N 7 ................ 4,00 g excipient aromatisé q.s.p. 100 ml 4. Suppositoires dérivé N0 18 ................. 0,075 g excipient : triglycérides semi-synthétiques q.s.p. ... ... 1 suppositoire 5. Ampoules injectables dérivé N' 23 ................. 0,100 g excipient : solvant isotonique q.s.p. 5 ml Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont montré les intéressantes propriétés des composés de formule I. Le médicament de l'invention peut aussi titre administré avec profit en pathologie vasculaire, aussi bien au-nlveau cérébral que périphérique en tant que vasodilatateur dans l'insuffisance cérébrale progressive et ses manifestations et dans les troubles artério-veineux périphériques. Par son effet hypotensif, il est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle, légère, modérée ou sévère sans retentissement cardiaque ou rénal, ni effets secondaires habituels à cette catégorie de médicaments. REVEN1)ICATI0NS i - Composés de formule dans laquelle - R1 et R2 peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5,6 ou 7 charnons comportant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur. - A est le radical hydroxy quand B est l'hydrogène ou bien A et B forment ensemble une liaison supplémentaire de valence - n est égal à 1, 2 ou 3, et leurs sels. 2 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques de leurs autres radicaux sont inférieurs. 3 - Composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux cycloalcoyle ont de 4 à 12 atomes de carbone. 4 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R et R2, identiques ou différents, sont phénylalcoyle. 5 - Composés suivant la revendication 1 qui sont a) la Hydroxy-3 ss-pipéridinoéthyl-3 hexahydro-2,3,5,6,7,8 thiazolo [3,2-a]diazépine-1,3 et ses sels; b) le hydroxy-3 /3-morpholinoéthyl-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b]thiazole et ses sels; c) la Hydroxy-3 ss-diméthylaminoéthyl-3 tétrahydro-2,3,6,8 5H thiazlo[3,2-a] pyrimidine et ses sels; d) la hydroxy-3 ss-pipéridinoéthyl-3 tétrahydro-2,3,6,7 5H-thia zolo[3,2-a]pyriidine et ses sels; e) la Hydroxy-3 ss-morpholinoéthyl-3 tétrahydro,2,3,6,7 5H-thia zolog3,2-avpyrimidine et ses sels; f) la hydroxy-3 ss-(méthyl-4 pipérazinyl-1)éthyl-3 tétrahydro-2,3, 6,7 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine et ses sels; g) la Hydroxy-3 ss-diméthylaminoéthyl-3 hexahydro-2,3,5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3 et ses sels; h) la ss-diéthylaminoéthyl-3 hydroxy-3 hexahydro-2,3,5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3 et ses sels; i) la hydroxy-3 ss-morpholinoéthyl-3 hexahydro-2,3,5,6,7,8 thia zolo[3,2-a] et ses sels; j) la hydroxy-3 ss-(méthyl-4 pipérazinyl-1)éthyl-3 hexahydro-2,3, 5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]diazépine-1,3 et ses sels; k) le ss-diméthylaminoéthyl-3 dihydro-5,6 imidazo[2,1-b] thiazole et ses sels; l) le ss-diéthylaminoéthyl-3 dihydro-5,6 imidazo[2,1-b] thiazole et ses sels; m) le ss-pipéridinoéthyl-3 dihydro-5,6 imidazo[2,1-b] thiazole et ses sels; n) la ss-pipéridinoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,2-a]dia 4pine-1,3 et ses sels; o) le ss-morpholinoéthyl-3 dihydro-5,6 imidazo[2,1-b] thiazole et ses sels; p) la ss-diméthylaminoéthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo[3,2-a]pyri midine et ses sels; q) la ss-diéthylaminoéthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo[3,2-a]pyri midine et ses sels; r) la ss-pipéridinoéthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine et ses sels; s) la ss-morpholinoéthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimi / dine et ses sels; t) la ss-(méthyl-4 pipérazinyl-1)éthyl-3 dihydro-6,7 5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine et ses sels; u) la ss-diméthylaminoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,2-a] diazépine-1,3 et ses sels; v) la ss-diéthylaminoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,2-a] diazépine-1,3 et ses sels; w) la ss-morpholinoéthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thiazolo[3,2-a] dia zdpine-1,3 et ses sels; x) la ss-(méthyl-4 pipérazinyl-1)éthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 thia zolo3,2-aidiazépine-1,3 et ses sels. 6 - Procédé de préparation des composés de la revendica ton 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser une halocôtone de formule dans laquelle x est un atome d'halogène et R1 et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1, et une thio-urée de formule : dans laquelle n est 1,2 ou 3, pour obtenir les composés de la revendication 1 pour lesquels A est hydroxy et B est l'hydrogène, et, pour obtenir les composés de la revendication 1 dans lesquels A et B forment ensemble une liaison supplémentaire de valence, à déshydrater le composé obtenu par la condensation. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que X est le brome. 8 - Procédé suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation par chauffage au reflux dans un milieu solvant. 9 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation par chauffage en milieu acétique. 10 - Médicament, notamment vasodilatateur et hypotenseur, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé suivant l'une des revendications 1 à 5.