Brevet FR2421892A1 — publié le 19791102

a presente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne un nouveau procédé industriel pour ltobtention du N(N' éthyl pyrrolidino-2 méthyl)&alpha;&alpha; diphénylochydroxy acétamide I1 permet d'obtenir le dérivé de formule ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. Ce composé chimique et son apptication en thérapeutique, notamment dans le traitement d'arythmies de diverses origines, ont fait l'objet du brevet No. 75.23872 Il est possible d'obtenir ce composé chimique par action de PC15 sur l'acide benzilique, puis condensation du chlorure intermédiaire sur la N-éthyl-2 amino méthyl pyrrolidine et hydrolyse du chlore tertiaire selon le schéma réactionnel suivant Mais ce procédé présente certains inconvénients - la préparation du chlorure par PC15, cette phase de synthèse s'effectuant en milieu hétérogène, - la destruction du POC13 formé lors de la formation du chlorure, - au cours de la condensation du chlorure d'acide avec la N-éthyl-2 amino méthyl pyrrolidine, l'acide chlorhydrique qui se dégage se fixe sur cette amine pour former un chlorhydrate qui précipite. L'amine ainsi salifiée se condense plus difficilement et le rendement de la réaction est plus faible. L'objet de la présente invention est un procédé nouveau pour l'obtention du N(Nt éthyl pyrrolidino-2 méthyl) diphénylahydroxy acétamide, susceptible de pallier aux inconvénients indiqués ci-dessus. Selon l?invention, on estérifie l'acide benzilique par le sulfate de méthyle et lester obtenu est aminolysé par la N-éthyl 2-amino méthyl pyrrolidine selon le schéma réactionnel suivant Afin d'illustrer ce procédé la préparation du N(N' éthyl pyrrolidino-2 méthyl) X X diphénylK hydroxy acétamide est décrite ci-après. 1- Préparation du benzilate de méthyle Dissoudre dans un litre d'acétone 436 g (2 moles) d'acide benzilique puis additionner 188,2 g (2,24 mol-es) de bicarbonate de sodium et 213,4 cm3 (2,14moles) de diméthyl sulfate. Chauffer progressivement le mélange réactionnel sous forte agitation et maintenir 2 heures à 60"C. Laisser revenir à température ambiante. Filtrer, concentrer la phase organique et verser le concentrat dans 5 litres d'eau. L'ester méthylique précipite. Filtrer et sécher, après recristallisation dans l'acétone on récupère avec un rendement de 85 % le benzilate de méthyle. II - Préparation du N(N' éthyl pyrrolidino-2 méthyl) Chauffer pendant 3 heures à 120 C un mélange de 240 g (1 mole) de benzilate de méthyle et 144 g (1,12 mole) de N-éthyl 2-amino méthyl pyrrolidine. Laisser reven-ir à température ambiante, puis ajouter 60 cm3 d'acétone et verser cette solution dans 4 litres d'eau, le N(N' éthyl pyrrolidino -2 méthylocadiphé- nylon hydroxy acétamide précipite. Après filtration et recristallisation dans l'acétone on récupère 65 % de produit A partir de cette base libre il est facile de préparer les sels dérivés avec les acides thérapeutiquement acceptables et plus particulièrement le chlorhydrate. Le N(N' éthyl pyrrolidino-2 méthyl diphénylx hydroxy acétamide se présente sous la forme d'une poudre blanche cristalline. Le point de fusion instantané mesuré au banc KöfLer est de 124 à 125 . L'analyse élémentaire est conforme avec les normes traditionnellement exigées. La chromatographie sur plaque en couche mince -support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode montre une seule tâche Rf : 0,48. Le composé obtenu par ce procédé possède des propriétés décrites dans le brevet cité précédemment, il peut être utilisé en thérapeutique cardiovasculaire. REVENDICATIONS 1) L'invention concerne un procédé industriel pour l'obtention du N(N' éthyl pyrrolidino-2 méthyl)s xdiphényl shydroxy acétamide par aminolyse du benzilate de méthyle. 2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ITaminolyse est effectuée avec la N-éthyl 2-amino méthyl pyrrolidine. 3) Procédé selon les revendications I et 2 caractérisé en ce que l'aminolyse est effectuée sans solvant. 4) Procédé selon les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la N-éthyl 2-amino méthyl pyrrolidine peut etre utilisée en excès de 10 à 20 %. 5) Procédé selon les revendications I à 4 caractérisé en ce que l'aminolyse est effectuée entre 100 et 140 C. 6) Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'aminolyse est effectuée de préférence à 120cl