Brevet FR2409990A1 — publié le 19790622

L'invention concerne certains dérivés de 1-(naphtyléthyl) imidazoles. Plus précisément, l'invention concerne des composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe hydroxyméthylène ou carbonyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec des acides.Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables" d'addition avec des acide désigne des sels des bases libres de formule I qui possèdent l'activité pharmacologique désirée et ne sont ni biologiquement, ni autrement izidésirables. Ces sels peuvent être formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique ou phosphorique; ou avec des acides organiques tels que les acides acétique, propionique, glycolique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, malique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, benzoSque, cinnamique, mandélique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, p-toluène sulfonique, et similaires. Les composés de formule I dans lesquels Z représente un groupe hydroxyméthylène possèdent un centre choral. En conséquence, ces composés peuvent être préparés sous une forme optiquement active ou sous forme d'un mélange racémique. Sauf mention contraire, les composés décrits ici sont tous sous la forme racémique. Cependant, le cadre de l'invention ne doit pas etre considé- ré comme limité à la forme racémique, mais englobe les isomères optiques individuels des composés en question. Si on le juge utile, les composés de formule I dans lesquels Z représente un groupe hydroxyméthylène peuvent être préparés sous une forme optiquement active par des moyens de résolution classiques connus en soi, par exemple par séparation (par exemple cristallisation fractionnée) des sels diastéréomères formés par réaction, par exemple, de composés racémiques de formule I dans lesquels Z représente un groupe hydroxyméthylène avec un acide optiquement actif, ou par séparation des esters diastéréomères formés par réaction d'un tel alcool racémique dans lequel Z représente un groupe hydroxyméthylène avec un acide optiquement actif.Comme exemples d'acides optiquement actifs, on peut citer les formes optiqueitent actives des acides camphre-10-sulfo- nique, i-bromocamphre-Tr-sulSonique, camphorique, menthoxyacétique, tartrique, malique, diacétyltartrique, pyrrolidone-5-carboplique et similaires. Les sels ou esters diastéréomères purs ainsi séparés peuvent alors subir un clivage par des moyens normalisés pour donner les isomères optiques respectifs des composés recherchés. Les composés de formule I font preuve d'une vaste activité sur le système nerveux central, telle qu'une activité anti-convul slon (démontrée par le test d'apoplexie à l'électrochoc maximal), anorexigène, anti-dépressive et une activité relaxante musculaire; de même que divers autres types d'activités telles que l'inhibition des secrétions gastriques et des effets anti-hypertenseurs. Selon un de ses aspects, l'invention concerne l'application du composé I au traitement et/ou à la prévention des convulsions chez un mammifère, qui consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide, lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement et/ou la prévention des convulsions chez un mammifère, cam- prenant un composé de formule I ou un dises sels d'addition avec un acide, lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables, as socié à un véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Dans ce cas, on préfère en particulier les composés de formule I dans lesquels Z représente un groupe carbonyle. Dans un autre aspect de l'invention, cette dernière a pour objet l'application du composé I à l'inhbition des secrotions gastriques chez un mammifère, qui consiste à administrer une.quan- tité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide, lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques utilisables pour l'inh4 bition des secrétions gastriques chez un mammifère, comprenant un composé de formule I ou un de ses sels d'addition avec un acide, lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables, associé à un véhicule non toxique, pharmaceutquement acceptable. Dans la mise en oeuvre des applications selon l'invention décrites ci-dessus, une quantité thérapeutiquement efficace du composé de formule I, ou une composition pharmaceutique contenant ce composé, est administrée par l'un des procédés usuels et acceptables, connus dans la technique, soit seule, soit associée à un autre composé (ou à dtautres composés) de l'invention ou à d'autres agents pharmaceutiques.Ces composés ou compositions peuvent ainsi entre administrés par voie orale ou parentérale (c' est-à-dire intramusculaire, sous-cutanée et intraveineuse) et peuvent être administrées sous la forme de doses solides ou liquides comprend nant des comprimés, des solutions, des suspensions et similaires, ainsi qu'on en discutera en détail ci-après, On préfère une administration orale. L'administration peut se faire sous la forme d'une simple dose unitaire avec une thérapie continue ou par thérapie à dose unique, au choix. L'application selon l'invention peut entre mise en oeuvre lorsqu'on désire spécifiquement le soulagement des symptômes, c'est-à-dire thérapeutiquement, ou sous forme d'un traitement continu ou prophylactique. Compte tenu de ce qui précède et eu égard au degré d'intensité du trouble à traiter, de l'age du sujet et ainsi de suite, tous ces facteurs étant à déterminer par une expérimentation de routine par un spécialiste, la dose efficace conforme peut varier entre de grandes limites. De façon générale, une quantité thEra- peutiquement efficace pour une utilisation anti-convulsion est comprise entre environ 0,1 et 300 mg/kg de poids corporel/jour, et de préférence entre environ 1 et 100 mg/kg de poids corporel/ jour.En d'autres termes, pour un sujet humain adulte moyen, une quantité thérapeutiquement efficace serait comprise en conséquence, dans des modes de mise en oeuvre préférés, entre 70 mg et 7 g par jour et par sujet. Une-quantité thérapeutiquement efficace pour l'inhibition des secrétions gastriques est comprise entre 0,1 et 300 mg environzkg corporel/jour et de préférence entre 0,25 et 100 mg environ/kg de poids corporel/jour. En d'autres termes, pour un sujet humain adulte moyen, une quantité thérapeutiquement efficace serait comprise en conséquence, dans des modes de mise en oestre préférés, entre 18 mg et 7 g par jour et par sujet. Les véhicules pharmaceutiques utilisables pour la préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des solides ou des liquides. C'est ainsi que les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, pillules, gélules, poudres, préparations à effet retardé, solutions, suspensions, élixirs et similaires, Les véhicules peuvent être choisis parmi les différentes huiles comprenant les huiles de pétrole, les huiles animalles, végétales ou synthétiques, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame et similai rets. L'eau, les solutions salines, le dextrose aqueux et les gly cols sont les véhicules liquides préférés, en particulier pour les 'solutions injectables.Les excipients pharmaceutiques appropriés comprennent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la chaux, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre, le propylène glycol, l'eau, l'é thanol, et similaires. Les véhicules pharmaceutiques appropriés et leurs préparations sont décrits dans "Remingtonls Pharmaceutical Sciences", par E.W. Martien. De toutes façons, ces compositions contiennent une quantité thérapeutiquement efficace du composé actif, associée à une quantité d'un véhicule de Saçon à obtenir la forme de dosage convenant à une administration déterminée au sujet. Les composés selon l'invention peuvent être obtenus selon des procédés bien connus dans la technique. Par exemple, des composés de formule I dans lesquels Z est un groupe carbonyle peuvent 8tre obtenus selon le procédé décrit dans le brevet US 3 717 655* Ce procédé consiste à faire réagir une halométhyl naphtyl cétone avec un imidazole dans un solvant organique inerte. Les halométhyl naphtyl cétones de départ sont connues ou peuvent être préparées par halogénation des méthyl naphtyl cétones correspondantes par des procédés connus, par exemple en utilisant du bromure cuivrique. La préparation des cétones de formule I par le procédé décrit ci-dessus peut être effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthylformamide à une température comprise entre -10 et +40 C. Les composés de formule I dans lesquels Z est un groupe hydroxyméthylène peuvent Outre obtenus en réduisant la cétone correspondante ou son sel d'addition avec un acide, dans des conditions classiques, par exemple au moyen de tétrahydroborate de sodium dans un solvant protique, par exemple le méthanol, à une température comprise entre -20 et +200 C. On peut étalement obtenir des composés de formule I dans lesquels Z représente un groupe hydroxyméthylène, selon la séquen ce de réactions suivante : oh l'époxyde (III) ou l'halohydrine (IV) est traité par un imidazole et/ou un de ses sels alcalins (de préférence le sel de sodium) dans un solvant polaire aprotique tel que le dinéthylforma mixe, le Bimétshysulfoxyde ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 et 10000. Le traitement de l'époxyde requiert une mole d'imidasole en présence de 0,05 à 1 mole de sel d'imidazole. Le traitement de l'halohydrine requiert un peu plus d'une mole de sel dtimidazole, car l'halohydrine est d'abord convertie in situ en époxyde. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être isolés sous forme de bases libres; mais, comme de nombreux composés sous forme de base sont des huiles et des gommes et/ou sont insolubles dans l'eau, il est souvent plus commode d'isoler et de caractériser ensuite ces composés sous forme de leurs sels d'addition avec des acides. Ces sels sont préparés de façon usuelle, c'est-à-dire par réaction de la base libre avec un acide minéral ou organique approprié, par exemple un des acides pharmaceutiquement acceptables décrits ci-dessus. hventuellement, le sel peut etre facilement converti en base libre par traitement avec une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou de sodium. En résumé, selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de base libre de formule dans laquelle Z représente un groupe hydroxyméthylène ou carbonyle, ou un de ses sels non toxique, pharmaceutiquement acceptable d'addition avec un acide, lequel procédé consiste :: a) à préparer un composé de formule I dans lequel Z représente le groupe carbonyle par réaction d'une halométhyl naphtyl cétone avec un imidazole, ou b) à préparer un composé de formule I dans lequel Z représente un groupe hydroxyméthylène par réduction d'un composé de formule I dans lequel Z représente un groupe carbonyle, ou c) à préparer un composé de formule I dans lequel Z représente un groupe hydroxyméthylène par réaction d'un composé de formule dans laquelle X est un halogène, avec un imidazole et/ou un de ses sels alcalins, et d) à convertir éventuellement une base libre en sel correspondant d'addition avec un acide, ou e) à convertir éventuellement un sel d'addition avec un acide en base libre correspondante. La description spécifique suivante a pour but de permettre aux spécialistes de mieux comprendre et mettre en oeuvre l'invention. les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans en limiter la portée. EEMPLE 1 Â une suspension refroidie dans la glace et agitée de 35 g d'imidazole dans 25 ml de diméthylformamide, on a ajouté 24,9 g de bromométhyl-2-naphtyl cétone. On a agité le mélange pendant 2 heures à OOC et on a laissé revenir à la température ambiante en agitant pendant une nuit. On a versé la solution dans l'eau et on a séparé par filtration le solide collant résultant, on a lavé à l'eau et dissous dans le benzène. Après quoi, on a séché la solution de benzène (par azéotropie) afin d'obtenir le 1-(2-naphtoyl- méthyl) imidazole qu'on a converti en son sel d'addition avec l'acide chlorhydrique par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit complète On a fait cristalliser le sel par addition d'acétate d'éthyle et on a recristallisé le solide résultant dans un mélange méthanol/acétone afin d'obtenir des aiguilles incolores de chlorty- drate du 1-(2-naphtoylméthyl)imidazole, point de fusion 226-228ZR C (décomposition), EXEMPLE 2 A 9,4 g du chlorhydrate de 1-(2 naphtoylméthyl)imidazole obtenu ci-dessus, dans 200ml de méthanol à 0-5 C, on a ajouté, en agitant, un excès de tétrahydroborate de sodium.Après avoir agité pendant 30 minutes à OOC, on a évaporé le mélange réactionnel à sec. On a traité le résidu par 200 ml d'eau et on a séparé par filtration le produit cristallisé, on a lavé à l'eau et on a recristallisé dans l'acétate d'éthyle afin d'obtenir le 1-2-hy- droxy-2-(2-naphtyl)-éthyl]-imidazole sous forme de lamelles d'un blanc légèrement teinté, point de fusion 156-160,50C (légère-dé composition) EXEMPLE 3 On a traité 10,1 g de méthyl 1-naphtyl cétone dans 50 ml d'un mélange 1::1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle par 26,5 g de bromure de cuivre (II). On a chauffé au reflux le mélange réactionnel ainsi obtenu et on a agité vigoureusement jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'acide bromhydrique. Lorsque la réaction a été terminée, on a chassé le solvant, on a ajouté de l'éther et on a éliminé le bromure de cuivre (I) par filtration. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, on a obtenu la bromométhyl naphtyl cétone brute. On a alors traité la bromomêthyl 1-naphtyl cétone ainsi obtenue selon le procédé précédemment décrit dans l'exemple 1 afin d'obtenir le 1-(1-naphtoylméthyl)imidazole qui, après deux recristallisations dans le benzène, a donné des écailles incolores, point de fusion 113,5117oC. EXEMPLE 4 À 7,0 g du 1-(1-naphtoylméthyl)imidazole ci-dessus dans 50 ml de méthanol à 0-50C, on a ajouté en agitant un excès de tétrahydroborate de sodium. après avoir poursuivi l'agitation pendant 30 minutes, on a chassé le solvant et on a repris le résidu à l'eau. On a séparé le produit par filtration, on a lavé à l'eau et recristallisé dans l'acétate d'éthyle, afin d'obtenir des microcristaux d'un blanc de neige de 1-Zl-hydroxy-2-(1-naphtyl) éthyl7imidazole (5,6 g), point de fusion 112,5-115 C (légère décomposition). EXEMPLE 5 Â une solution de 1,0 g de 1-(2-naphtoylméthyl)imidazole dans 100 ml de benzène anhydre, on a ajouté goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'a ce que la précipitation soit complète. On a séparé le produit par filtration, lavé à l'éther, séché à l'air et recristallisé dans un mélange méthanol/acAtone afin d'obtenir le chlorhydrate-de 1-(2 naphtoylméthy midazole, point de fusion 226-228,50C (décomposition). De la même façon, tous les composés de formule I sous forme d'une base libre peuvent etre convertis en sels d'addition avec des acides par traitement avec l'acide approprié, choisi par exemple parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, glycolique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, malique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, benzorque, cinnamique, mandélique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, p-toluène sulfonique et similaires. EXEXPLE 6 On a agité une suspension de chlorhydrate de 1-(2-naphtoylméthyl)-imidazole (1,0 g) dans 50 ml d'éther, avec un excès d'une solution de carbonate de potassium, diluée et aqueuse, jusqu'à dissolution complète du sel. On a alors séparé la couche organique, on a lavé deux fois à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé afin d'obtenir le 1-(2-naphtoylméthyl)imidazole-. De la même façon, on peut convertir les sels d'addition avec des acides de tous les composés de formule I, en composés correspondants sous forme de base libre. EXEMPLE 7 Test de l'électrochoc maximal chez la souris On a exécuté ce test de façon normalisée, selon la description de Swinyard et cois. J. Pharm. Exp. Tuer. îoe, pp. 319-330 (1952). des groupes de souris mâles de la souche Rifltop ICRX pesant de 20 à 30 g, on a administré par voie intrapéritonéale une solution ou une suspension du médicament dans une solution saline, 15 minutes avant de leur faire subir un électrochoc maxi- mal transcornéen (50 milliampères, 0,2 seconde). On a observé chez les souris s'il y avait apparition d'une extension tonique, d'une flexion tonique, d'apoplexie clonique et mort. Un composé actif était capable de s'opposer à ltapparition de l'extension tonique qui survenait immédiatement après l'électrochoc. Les valeurs de DE50 (et les limites de confiance à 95 /a) étaient les suivantes : DE50 mg/kg (Limites de confiance à Composé 95 o 1-(2-naphtoylméthyl)imidazole 23 (20-25) 1-[2-hydroxy-2-(2-naphtyl)éthyl] 74 (55-110) imidazole 1(1 -naphtoylméthyl)imidazole environ 60 1-[2-hydroxy-2-(1-naphtyl)éthyl] 37 (32-53) imidazole EXEMPLE 8 A des groupes de 3 souris mâles de souche 1CR, pesant de 18 à 24 g, on a administré une simple dose du composé par voie intrapéritonéale. On a utilisé les doses suivantes : 1, 3, 10, 30, 100, 300 ou 1000 mg/kg. On a déterminé les mortalités après 5 jours.Les valeurs de DL50 étaient les suivantes Composé 50 (mg/kg) 1-(2-naphtoylmethyl)imidazole 100-300 1-[2-hydroxy-2-(2-naphtyl)éthyl]- 300-1000 imidazole 1-[2-hydroxy-3-(1-naphtyl)éthyl]- 300-1000 imidazole 1-(1-naphtoylméthyl)imidazole 100-300 EXEMPLE 9 L'exemple suivant illustre une composition pharmaceutique pour administration orale qui peut être préparée pour les composés selon l'invention, par exemple le 1 -(2-nahtoyIméthyl)imidazole Partie s en poids Composé actif 200 Stéarate de magnésium 3 Amidon 30 Lactose 116 Polyvinylpyrrolidone 3 On a combiné les ingrédients actifs et on les a granulés en utilisant le méthanol comme solvant. On a alors séché la préparation et transformé en comprimés (contenant chacun 200 mg de composé actif) avec une machine appropriée à faire les comprimés. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle Z représente un groupe hydroxyméthylène ou carbonyle, et ses sels d'addition avec des acides, lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente un groupe carbonyle. 3. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il est le 1-(2-naphtoylméthyl)imidazole, et ses sels d'addition avec des acides, lesdits sels étant pharmaceutiquement accep Tuables 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z représente le groupe hydroxyméthylène. 5. Composé selon la revendication 49 caractérisé en ce qu'il est le 1-[2-hydroxy-2-(1-naphtyl)éthyl/imidazole, et ses sels d'addition avec des acides, lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables. 6. Application du composé selon l'une quelconque des reven dications 1 à 5 ar traitement et à la prévention des convulsions ce chez un mammifère, caractérisdeerZqutelle consiste à administrer audit mammifère une quantité thérapeutiquement efficace de ce composé. 7. Composition pharmaceutique pour la prévention et le traitement des convulsions chez les mammifères, caractériséeen ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 associé à un véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 8. Application du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'inhibition des secrétions gastriques chez un mammifère, caractérise enC7qutelle consiste à administrer audit mammifère une quantité thérapeutiquement efficace de ce composé. 9. Composition pharmaceutique pour l'inhibition des secrétions gastriques chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 5,associé avec un véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. lO.Procédé de préparation d'un composé de base libre de formule dans laquelle Z représente un groupe hydroxymethylène ou carbonyle, ou d'un de ses sels d'addition avec des acides,lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables,caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer au moins l.'une des étapes suivantes: (a) faire réagir une halométhyl/naphtyl cétone avec un imidazole; (b)réduire un composé de formule I dans lequel Z représente un groupe carbonyle; (c) convertir éventuellement une base libre en sel d'addition avec un acide,correspondant; (d) convertir éventuellement un sel d'addition avec un acide en base libre correspondante. 11. Procédé de préparation d'un composé de base libre de formule: dans laquelle Z représente un groupe hydroxyméthylène ou d'un de ses sels d'addition avec des acides,lesdits sels étant pharmaceutiquement acceptables,caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: dans laquelle X représente un halogène ,avec un imidazole et/ou un de ses sels alcalins; puis à convertir éventuellement une base libre en sel d'addition avec un acide correspondant; et convertir éventuellement un sel d'addition avec un acide en base libre correspondante.