Brevet FR2428640A1 — publié le 19800111

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la pyridoxine, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule gén rale suivante dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble le radical isopropylidène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuelle ment substitué par au moins un atome ou groupe choisi parmi un ha gène, un groupe alcoyle inferieur ou alcoxy inférieur, R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome ou groupe choisi parmi un halogène, un groupe alcoy] inférieur, alcoxy inférieur, méthylène-dioxy, nitro ou trifluorométhyle; le radical styryle ou un groupehétéroaryle notamment le radical pyridyle, m est un nombre entier de 1 à 4 et n est un nombre entier de Lfinvention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a aussi pour objet un procédé de prépation des com] sés de formule (I), caractérisé en ce que a) on condense un dérivé de pyridoxine de formule avec une haloalcoylamine de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le chlore et R3,R4,m et n ont les mêmes significations que précédemment, obtenant ainsi le composé de formule (la) et b) on transforme éventuellement le composé (Ia) en composé de formule (Ib), par traitement acide La condensation de 1'8tapie a) permettant d'obtenir le composé (Ia) s'effectue en présence d'une solution d'un accepteur d'acide tel le qu'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium à 10-60 %, et de préférence à 50% en poids. Dans cette réaction, les réactifs (II) et (III) sont utilisés de préférence en quantités stoechiométriques mais on peut aussi utiliser l'un des deux réactifs en excès, La température du milieu réactionnel peut varier entre 50 et 1000C. Les composés (Ia) sont transformés en dérivés (Ib) par traitement à l'aide d'un acide minéral ou organique, en milieu aqueux ou anhydre, à une température comprise entre 20 et 1000C. L'acide utilisé est par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique ou de l'acide formique. Le composé de formule (II) a été préparé par un procédé décrit par W. Korytnik et W. Wiedeman, (J. Chem. Soc., 1962, 2531). Les haloalcoylamines de formule (III) peuvent être préparées selon les procédés décrits par H.G. Morrenet coll., (Ind. Chim. Belge., I954,19,1176), J.P. Bourquin et coll.,(Helv. Chim. Acta., I958,41,1072), J. Bourdais, (Bull.Soc.Chim. Fr., I968,8,3246). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illu. tration de la préparation des composés suivant l'invention: Exemple 1 - Préparation de la Jbenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxS méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine (dérivé N0 1) R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = phényle, m = 2, n = 1. On chauffe à 1000 pendant 6 heures, sous forte agitation, un mélange de 20 g (64 mmoles) de dichlorhydrate de benzyl-l (chloro-2 éthyl)-4 pipérazine dans 50 cm3 de soude à 50 % et 12,1 g (49 mmole. de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5- pyridine. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. La solution obtenue par dissolution du résidu dans du chloroforme, est filtrée sur lit de silice et concentrée sous vide. L'huile obtenue est transformée en trichlorhydrate. La recristallisation dans de l'éthanol fournit 17,4 g de cristaux blancs (Rendement: 68 ) dont le point de fusion déterminé au bloc Rifler est 2200C. Exemple 2 - Préparation de la [{(triméthoxy-3,4,5 benzyl)-4 pipéra zinyl-1}-3 propoxy] méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c) pyridine (dérivé N 2) R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = triméthoxy-3,4,5 phényle, m = 3, n = 1. On chauffe à 1000C pendant 6 heures, sous forte agitation, un mélange de 6 g (17 mmoles) de dichlorhydrate de (chloro-3-propyl)-l (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-4 pipérazine dans 20 cm3 de soude à 50 % et 3 g (14 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-5 triméthyl-2,2,# 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. La solution obtenue par dissolution du résidu dans du chloroforme est filtrée sur lit de silice et concentrée sous vide. L'huile obtenue est transformée en trimaléate.La recristallisation dans de l'éthanol fournit 3,1 g de cristaux blancs (rendement: 25 ) dont le point de fusion déterminé au bloc Köfler est 141"C. Exemple 3 - Préparation de la {g pyridyl-4 méthyl)-4 pipérazinyl-17. propoxy) méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine (dérivé N 3) R1 + = isopropylidène, R3 = H, R4 = 4-pyridyle, m = 3, n = 1. On chauffe à 1000C pendant 4 heures, sous forte agitation, un mélange de 6,63 g (33 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxyméthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine, 8,45 g (27 mmoles) de (chloro-3 propyl)-l (pyridyl-4 méthyl)-4 pipérazine dans 40 cm3 de soude à 50 %. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. La solution obtenue par dissolution du résidu dans du chloroforme est filtrée sur lit de silice et concentrée sous vide. L'huile obtenue est transformée en tétramaléate. La recristallisation dans de l'éthanol fournit 9 g de cristaux blancs (rendement: 23 %) dont le point de fusion déterminé au bloc Köfler est 1380C. Exemple 4 - Préparation de la Xp.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxZ7méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine (dérivé N 4) R1 = R2 = R3 = H, R4 = chloro-4 phényle, m = 2, n = 1. On chauffe à 900C pendant 5 heures, une solution de 10 g (24 mmoles) de chlorhydrate de [(p.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy7 méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement et évaporation à sec, le résidu est trituré dans de l'éthanol. Les cristaux obtenus sont filtrés et recristallisés dans de ltéthanol à 950. On obtient 8,3 g de cristaux blancs, (rendement: 63 ). Le point de fusion, déterminé au bloc Köfler, est 2000 C. Exemple 5 - Préparation de la /tcinnamyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxZ7 méthyl-5 hydroxy-5 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine (dérivé N 5) 1 = R2 = R3 = H, R4 = styryle, m = 2, n = 1. On agite à température ambiante pendant 20 heures, une solution de 6 g (lîrmioles) de trichlorhydrate de g cinnamyl-4 pipérazinyl-l)- 2 éthoxL7 méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c)pyridine dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Les cristaux obtenus sont filtrés et recristallisés dans de l'éthanol. On obtient 4 g de trichlorhydrate, hydrate: cristaux blancs, (rendement: 70 %) dont le point de fusion, déterminé au bloc Köfler, est 19O0C. Exemples 6 à 38 Les composés de ces exemples ont été préparés d'une manière analogue et sont identifiés ci-après. Dérivé 6 : gp.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy] méthyl-5 tri méthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.chlorophényl, m = 2, n = 1 Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 Dichlorhydrate, cristaux blancs, F = 230 C (éthanol), rendement: 52 Dérivé 7 : ,go.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxi7 méthyl-5 tri méthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = o.chlorophényle, m = 2, n = Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Trichlorhydrate, cristaux blancs, F = 2l60C (éthanol 950), rendement: 58 %. Dérivé 8 : gp.fluorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxi7 méthyl-5 tri méthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c)pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.fluorophényle, m = 2, n = Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Trichlorhydrate, hemihydrate, cristaux crème pâle, F = 234 C (éthanol 950), rendement: 36,5 %. Dérivé 9 : 5.méthylbenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxi7 méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c)pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.tolyle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Trichlorhydrate, cristaux blancs, F = 21800 (éthanol), rendement:6 Dérivé 10 : gp.anisyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxi7 méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.méthoxyphényle, m = 2, n=] Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Trimaléate, cristaux crème pâle, F = 180 C (éthanol 950), rendement : 30 %. Dérivé 11 : gphénétyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxi7 méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c)pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = phényle, m = 2, n = 2. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Trimaléate, cristaux crème, F = 182 C (éthanol 950), rendement: 65 Dérivé 12 : gbenzhydryl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy7 méthyl-5 trimé- thyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3=R4= phényle, m = 2, n = 1 Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I. Trioxalate,dihydrate,cristaux blancs, F=140 C (éthanol 95 ),rende- ment: 32,5 %. Dérivé 13 : [(p.chlorobenzhydryl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxS méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = phényle, R4 = p.chlorophényle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Trioxalate, cristaux blancs, F = 1400C (éthanol), rendement: 20 %. Dérivé 14 : Çcinnamyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxS méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = styryle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Trichlorhydrate, cristaux blancs, F = 2160-C (éthanol 950), rendement: 52 %. Dérivé 15 : [( benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 propoxS méthyl-5 triméthyl- 2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine. R1 + = isopropylidène, R3 = H, R4 = phényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 136 C (éthanol), rendement: 34 %. Dérivé 16 : [( p.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxÇ méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.chlorophényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux blancs, F = 224"C (éthanol), rendement: 69 %. Dérivé 17 : [(o.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxS méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène , R3 = H, R4 = o.chlorophényle, m = 3,n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Trichlorhydrate, hemihydrate, cristaux blancs, F = 2240C (éthanol), rendement: 40 %. Dérivé 18 : /tp.fluorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propox méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.fluorophényle, m = 3,n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Trimaléate, cristaux blancs, F = 1820C (éthanol 950),rendement: 40 %. Dérivé 19 : 4 (dichloro-3,4 benzyl)-4 pipérazinyl-1}-3 propos méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino (4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = dichloro-3,4 phényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Dichlorhydrate, cristaux blancs, F = 2l60C (éthanol), rendement:67 % Dérivé 20 : gp.méthylbenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxy méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.tolyle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Trimaléate, hydrate, cristaux blancs, F = 180 C (éthanol 950), rendement: 46 . Dérivé 21 : gp.anisyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxi7 méthyl-5 triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine R1 + R2 = isopropylidène, R3 = H, R4 = p.méthoxyphényle, m = 3, n=l. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux blancs, F = 2380C (éthanol-acéto: rendement : 47 %. Dérivé 22 : gbenzhydryl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxi7 méthyl-5 trimé thyl,2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = R4 = phényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans exemple 2. Trioxalate, cristaux blancs, F = l440c (éthanol-acétone),rendement: 29 %. Dérivé 23 : gp.chlorobenzhydryl-4 pipérazinyl-l)-3 propox méthyl triméthyl-2,2,8 4H-m-dioxino(4,5-c) pyridine. R1 + R2 = isopropylidène, R3 = phényle, R4 = p.chlorophényle, m = 3 n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. Oxalate, cristaux blancs, F = 1900C (éthanol-acétone),rendement:35 Dérivé 24 : gbenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxi7 méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = phényle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux blancs, F = 2280C (éthanol 950), rendement: 81 5s. Dérivé 25 : ZTo.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxi7 methyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = o.chlorophényle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hemihydrate, cristaux crème pâle, F = 2040C(éthano 95 ), rendement : 83 %. Dérivé 26 : gp.fluorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxi7 méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine R1 = R2 = R3 = H, R4 = p.fluorophényle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux crème pâle, F = 22O0C (éthanol), rendement: 68 %. Dérivé 27 : Hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 [(p.méthylbenzyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxZ7 méthyl-5 pyridine. R1 = R2 R3 = H, R4 = p.tolyle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux blancs, F = 1800C (éthanol 950), rendement : 40 %. Dérivé 28 : Hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 [( p.anisyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy] méthyl-5 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = p.methoxyphényle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5. Trichlorhydrate, hemihydrate, cristaux blancs, F = 2180C (éthanol), rendement: 24 %. Dérivé 29 : Hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 /tphénéthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy] méthyl-5 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = phényle, m = 2, n = 2. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hemihydrate, cristaux blancs, F = 23O0C (éthanol 950), rendement : 77 %. Dérivé 30 : [(benzhydryl-4 pipérazinyl-l)-2 éthoxy7méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = H, R3 = R4 = phényle, m = 2, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux blancs, F = 196 C (éthanol 950), rendement: 43 . Dérivé 31 : /tbenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxy] méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 R2 R2 = R3 H, R4 = phényle, m = 3, n = 1 Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hemihydrate, cristaux blancs, F = 2360C (éthanol 95 ), rendement: 83 . Dérivé 32 : [(p.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxÇ méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = p.chlorophényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate,hemihydrate,cristaux blancs, F=230 C (éthanol), rendement: 89 %. Dérivé 33 : [(o.chlorobenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxÇ méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = o.chlorophényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, dihydrate, cristaux crème, F = 1600C (éthanol 950 rendement 53 %. Dérivé 34 : [(p.fluorobenzyl-4 pipérazinyl-1)-3 propoxÇ méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 -R3 = H, R4 = p.fluorophényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux crème pâle, F = 22O0C (éthanol) rendement: 83 %. Dérivé 35 : k(dichloro-3,4 benzyl)-4 pipérazinyl-1}-3 propoxy7 mé thyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = dichloro-3,4 phényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5. Trichlorhydrate, cristaux blancs, F = 254"C, (éthanol 950), rendement : 61 . Dérivé 36 : Hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 [(p.méthylbenzyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxz7 méthyl-5 pyridine. R1 = R2 -R3 = H, R4 = p.tolyle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux crème pâle, F = 218"C (éthanol 950), rendement : 51 %. Derivé 37 : g Xp.chlorobenzhydryl-4 pipérazinyl-1)-3 propoxy] éthyl hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = H, R3 = phényle, R4 = p.chlorophényle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5. Trichlorhydrate, hydrate, cristaux crème, F = 2180C (éthanol), ren dement: 36 %. Dérivé 38 : g cinnamyl-4 pipérazinyl-l)-3 propoxy7 méthyl-5 hydrox 3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H, R4 = styryle, m = 3, n = 1. Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5. Trichlorhydrate, cristaux blancs, F = 234"C (éthanol 950), rendement : 62 %. Dérivé 39 : Préparation de l'hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 /tpyridyl-4 méthyl)-4 pipérazinyl-1]-3 propoxy méthyl-5 pyridine. R1 = R2 = R3 = H , R4 = pyridyle-4 , m = 3 , n = 1 préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trioxalate, hydrate, cristaux blancs, F = 148 C (éthanol 95 ), rendement : 68 %. Dérivé 40 : Préparation de 1'hvdroxv-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 g ipéronyl-4 pipérazinyl- -3 propoxy méthyl-5 pyridine. R1 = R2 = R3 = H , R = méthylène dioxy-3,4 phényle , m = 3 4 n=l préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trimaléate, cristaux blancs, F = 1600C (éthanol 950 ) rendement : 45 % Dérivé 41 : Préparation de la ([dichloro-2,6 benzylj-4 pipérazinyl-l ) -3 propoxg méthyl-5 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 méthyl-2 pyridine. R1 = R2 = R3 = H , R4 = dichloro-2,6 phényle , m = 3 , n = 1 3 R4 préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4. Trichlorhydrate, dihydrate, cristaux crème pile, F = 1740C (éthanol) , rendement : 70 % Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après ont mis en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment anti-inflammatoire, diurétique et vaso-protectrice. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités anti-inflammatoire,diurétique et vasc protectrice, caractérisé en ce qu'il contint, à titre de princip actif, une quantité efficace d'un dérivé de formule I ou un sel d dition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - Etude toxicologique Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tollé rance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DL50/24 h/kg de poids cs porel, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Ta! ter, par la veine intraveineuse est de 19,20 mg pour le dérivé N de 38 mg pour le dérivé 2, de 123,50 mg pour le dérivé 3 > de 197, mg pour le dérivé 4, de 14120 mg pour le dérivé 5, de 16 mg pour le dérivé 7, de 43 mg pour le dérivé 8, de 42,40 mg pour le dérive de 58,60 mg pour le dérivé 10, de 38 > 8o mg pour le dérivé 11, de 26 > 0 mg pour le dérivé 12 de 45,0 mg pour le dérivé 13, de 39,40 pour le dérivé 14, de 16 mg pour le dérivé 15, de 23 > 74 mg pour le dérivé 16 de 38 mg pour le dérivé 17, de 42,56 mg pour le dérivé de 30,46 mg pour le dérivé 19, de 43,93 mg pour le dérivé 20, de 33,26 mg pour le dérivé 21, de 177,86 mg pour le dérivé 24, de 72, mg pour le dérivé 25, de 214,34 mg pour le dérivé 26, de 166,20 me pour le dérivé 27, de 121,58 mg pour le dérivé 29, de 60,11 mg pot le dérivé 30, de 141 mg pour le dérivé 31, de 122,43 mg pour le de rivé 32, de 82,11 mg pour le dérivé 33, de 164,15 mg pour le dérivé 34, de 102,85 mg pour le dérivé 36, de 34,18 mg pour le dérivé 37 et de 74,50 mg pour le dérivé 38. Pour la voie orale, la DL50/24 h/kg de poids corporel est supé rieure à 300 mg pour tous les dérivés. En outre, les essais effectués sur la toxicité aiguë, chroniqt. sub-chronique et retardée, chez différentes espèces animales n'ont pu mettre en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectua aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. Enfin, les composés de l'invention sont dépourvus d'action tér togène. II - Etude pharmacologique 1) Action anti-inflammatoire a) Méthode de 1'oedème localisé provoqué par la carragénine Une solution de carragénine (0,1 ml) à 1 % est injectée dans 1 fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg par kg du dérivé à tester respectivement 1 heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis 1 heure et 2 heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de ROCH au temps 0, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 5 heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire, par comparaison avec le lot témoin. Les résultats concernant les composés les plus actifs sont consignés dans le tableau I suivant TABLEAU I Dérivé N Pourcentage d'activité anti-inflammatoire 1ère heure 2ème heure 3ème heure 5ème heure 6 40 46 49 52 23 47 52 56 59 24 40 45 49 53 37 . 42 48 53 56 b) Méthode de l'oedéme généralisé à l'ovalbumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 s est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg du dérivé à tester,une heure avant et en même temps que l'ovalbumine.L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse eX le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps. Les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la 2ème heure et 3ème heure après l'injection d'ovalbumine sont consignés dans le tableau II suivant TABLEAU Il Pourcentage d'activité anti-inflammatoire Dérivé N0 2ème heure 3ème heure 6 42 50 15 45 54 23 50 59 24 43 51 37 44 53 2) Activité diurétique L'expérimentation a été effectuée selon la technique de Kagawa G.M. et Kalm M.J. - Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 241, 1962 - sur le rat. Les animaux d'expérience, des rats mâles de 120 g environ, sont mis à jeun pendant 18 h, mais disposent d'eau de boisson à volonté. Les animaux sont alors traités par une dose de 12,5 mg/kg du dérivé à testeur, puis placés dans une cage à métabolisme sans nourriture ni boisson. Au bout de 5 heures, la quantité d'urine émise est mesurée, et des dosages de sodium et de potassium sont effectués. Ces mêmes mesures sont effectuées au bout de 24 heures. Les résultats concernant les composés les plus actifs sont rassemblés dans le tableau III ci-après TABLEAU III Dérivé N Après 5 heures Après 24 heures Volume Sodium 7 Potassium Volume r Sodium Potassium mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 6 31 118 53 37 132 91 15 30 106 50 37 1 125 95 17 35 115 56 42 ' 129 103 23 33 102 50 40 120 101 24 37 109 52 43 127 115 37 36 112 51 42 140 98 Témoin 7 21 13 11 53 54 3) Activité vaso-protectrice L'étude du médicament de 11 invention sur la perméabilité capillaire a été effectuée sur le rat. L'injection intra-péritonéale d'ovalbumine (1 ml/rat de blanc d'oeuf frais) produit un oedème génie ralisé dans les 3 à 5 heures que l'on visualise par administration simultanée de bleu evans à 1 % (2 ml/kg) par la voie intraveineuse. L'importance de oedème est notée de O à 5 en faisant la somme des points suivants coloration bleue des organes génitaux 1 coloration bleue de chaque patte 0,5 coloration bleue de chaque oreille 0,5 coloration bleue du museau 1 Les composés à tester sont administrés par tubage gastrique à la dose de 100 mg/kg 1 h avant et en même temps que l'ovalbumine. Puis tous les animaux sont examinés régulièrement pendant 5 heures. Les résultats obtenus concernant les composés les plus actifs sont rassemblés dans le tableau IV ci-après: TABLEAU IV Temps Importance de l'oedème Témoin Dérivé 4 Dérivé 30 Dérivé 2 Dérivé 9 Dérivé 27 1 h 30 2,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2 h 3,00 1,00 1,50 1,00 1,25 1,00 3 h 4,00 1,50 2,00 1,75 1,75 1,50 4 h 4,50 2,50 3,00 2,75 3,00 2,75 5 h 4,75 3,25 3,75 3,50 4,00 3,50 Les résultats de ces études toxicologique et pharmacologique ont mis en évidence la bonne tolérance ainsi que les intéressantes propriétés anti-inflammatoire, diurétique et vaso-protectrice qui les rendent très utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, granulés, gouttes et sirop. I1 peut aussi être présenté, pour l'administration rectale, sous forme de ;suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 g à 0,250 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 g à O, 750 g de principe actif selon 1'âge du patient et la gravité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1) Comprimés dragéifiés Dérivé NO 6 . . . . . . . . . 0,075 g Excipient: acide alginique, amidon de blé, stéarate de magnésium, gomme arabique, talc, sucre blanc, gomme laque, huile de ricin, alcool absolu, oxyde de titane, érythrosine, jaune orange. 2)comPrimés Dérivé NO 9 . . . . . . . . . 0,100 g Excipient: saccharose, polyvinylpyrrolidone, amidon de mats, silice collotdale, stéarate de magnésium. 3) Capsules Dérivé NO 15. . . . . . . . . 0,125 g Excipient: acide stéarique, amidon de mais, gomme laque, saccharose, talc. 4) Suppositoires Dérivé NO 30. . . . . . . . . 0,100 g Excipient: triglycérides semi-synthétiques. 5) Ampoules iniectables Dérivé NO 37. . . . . . . . . O, 100 g Excipient: solvant isotonique q.s.p. 5 ml Le médicament de l'invention est-administré, grâce à ses proprio tés anti-inflammatoires, dans le traitement des états inflammatoires à leurs différents stades: il est indiqué dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, dans les rhumatismes dégénératifs, dans les affections abarticulaires, dans les affections inflammatoires de la sphère oto-rhino-laryngologique, en chirurgie post-opératoire et en traumatologie. Pour son action salidiurétique efficace, accompagnée d'un effet kaliurétique modéré, il est indiqué dans le traitement des syndromes oedémateux en cardiologie (insuffisance cardiaque), en obstétrique (oedème de la grossesse) ou en endocrinologie (obésité). Grâce à so action vas o-protectrice, il augmente la résistance capillaire par une action tonique sur les parois vasculaires et normalise la perméabilité. I1 est indiqué en ophtalmologie dans les rétinopathies diabétiques et artérioscléreuses, les thromboses veineuses et préthromboses, les hémorragies sous-conjonctivales ainsi qu'en phlébologie et médecine générale dans les troubles veineux tels que varices, hémorrotdes, dans les ecchymoses et la fragilité capillaire périphérique ou cérébrale. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de pyridoxine répondant à la formule générale suivante dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble le radical isopropylidène, R3 représente un atome dthydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome ou groupe choisi parmi un halogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome ou groupe choisi parmi un halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, méthylène-dioxy, nitro ou trifluorométhyle; le radical styryle ou un groupe hétéroaryle, m est un nombre entier de 1 à 4 et n un nombre entier de 1 à 4, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2 - Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R4 est un radical pyridyle. 3 - Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on condense un dérivé de pyridoxine de formule avec une haloalcoylamine de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène et R3,R4,m et n sont tels que définis à la revendication 1, obtenant ainsi le composé de formule (la) et b) on transforme éventuellement le composé (Ia) en composé de formule (Ib), par traitement acide: 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation de l'étape a) en présence d1une solution d'un accepteur d'acide et sous chauffage à une température de 50 à 1000C environ. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solution d'accepteur d'acide est un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse. 6 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement de l'étape b) à l'aide d'un acide minéral ou organique, en milieu aqueux ou anhydre, à une température comprise entre 20 et 1000C. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide formique. 8- Médicament ayant notamment des activités anti-inflammatoire, diurétique et vaso-protectrice, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une quantité efficace d'un dérivé selon la revendication 1 ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9 - Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'i] est présenté sous une forme appropriée pour une administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule thérapeutiquement acceptable. 10 - Médicament selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,010 010 à 0,250g de principe actif.