Brevet FR2424025A1 — publié le 19791123

La présente inventionse rapporte à un agent de diagnostic utile dans des produits pharmaceutiques nucléaires et pour la radiologie. En radiologie, l'angiographie est une des techniques de diagnostic importantes qui est utilisée dans la pratique clinique quotidienne. Un certain nombre de milieux de contraste, disponibles commercialement, est quelquefois toxique et, en conséquence, ne peut pas être utilisé quotidiennement avec sécurité. Dans les produits pharmaceutiques nucléaires, il y a peu d'agents de radiodiagnostic pour évaluer l'activité métabolique du glucose. Un premier aspect de la présente invention s'applique à un milieu de contraste aux rayons X, comprenant du 3'-désoxy-3-iodoglucose (ci-après désigné par DIG). Ce composé, qui est fortement soluble dans l'eau, contient 40 % d'iode dans la molécule et présente un effet élevé d'absorption de rayons X. Comme la valeur de DL50 du DIG est plus de 10 g/kg de poids corporel, on ne pouvait pas observer d'effet secondaire dans les cas expérimentés. Le second aspect de la présente invention s'applique à un agent de radiodiagnostic, comprenant du 3'-désoxy-3-iodoglucose marqué par de l'iode radioactif (ci-après désigné sous le nom de DIG marqué). Dans ce composé, l'iode en position 3 est remplacé par de l'iode radioactif. Le mouvement de ce composé marqué dans l'écoulement sanguin peut être mis en évidence extérieurement avec des détecteurs de rayonnement et des instruments de mesure. On considère que ce composé est le produit de remplacement du glucose, qui est métabolisé activement dans l'organisme sous forme de substrat endogène. En comptant la radioactivité sur divers organes et divers tissus extérieurement, les taux d'absorption, de distribution, de combustion et de rétention sur les organes et les tissus peuvent être analysés individuellement. Le DIG peut être synthétisé, par exemple, à la manière suivante Le 3. -désoxy-3-hydrazino-l ,2 : 5,6-diisopropylidène-D-allofuranose de départ est mis à réagir Earec de l'iode ou des iodes radioactifs pour produire le 3'-désoxy-3-iodo-1,2 : 5,6-diisopropylidène D-glucofuranose et, ensuite, soit par des résines échangeuses de cations,soit par hydrolyse, le radical de protection est retiré pour obtenir le 3'-désoxy-3-iodoglucose . Comme iodes radioactifs, on peut 123 124 125 126 128 129 130 indiquer par exemple, I, I, I, I, I, I, I, 131 1321 et 133I 1311, par exemple, peut être acheté dans le commerce sous forme d'iodure de sodium,avec ou sans addition d'une solution alcaline faible.Ce produit est disponible à l'état libre de support contenant 0,8 x 10 g d'iode pour 1 mCi. Parmi les iodes radioactifs précédents, dans des buts pratiques, on préfère 123 1251 et 131I par suite de leur période, de leur énergie et de I, leur productivité. Un exemple du procédé de synthèse est le suivant 20 mCi d'iode radioactif ou d'iodure de sodium radioactif 127 et 276 mg d'iodure de sodium i (iode froid) sont placés au fond d'un tube scellé et, en abaissant la température jusqu'à -700C, la pression dans le tube est réduite. Sous pression réduite, on introduit, à partir d'une extrémité dans le tube scellé, 50 mg de bioxyde de manganèse et 0,110 ml d'acide sulfurique à 98 %, puis on chauffe. Ceci transformera l'iode moléculaire en iode gazeux.Dans le fond de l'autre extrémité du tube scellé, qui est préalablement refroidi par un mélange de congélation, on introduit 300 mg de 3'-desoxy-3-hydrazi- no-1,2 : 5,6-diisopropylidène-D-allofuranose et 120 mg de N-méthylmorpholine qui sont dissous dans 1,5 ml de chloroforme. L'iode gazeux mentionné précédemment est peu à peu amené à diffuser. Le chloroforme est à l'état liquide (-600C) et est agité à une vitesse globale approximative.Après achèvement de la réaction, en utilisant une solu- tion aqueuse contenant du thiosulfate de sodium, les produits nonréactifs du 3 '-désoxy-3-hydrazino-l,2 : 5,6-diisopropylidène-D-allo- furanose sont retirés autant que possible de la couche chloroformique Par l'utilisation de résines échangeuses de cations ou par hydrolyse et, ensuite, par utilisation de gel de silice et de carbone actif, les sous-produits toxiques sont retirés et, finalement, le 3'-désoxy- 3-iodo marqué-glucose peut etre obtenu avec un bon rendement, sans effet radioisotopique (rendement : approximativement 50 %). Pour retirer du composé purifié toutes les bactéries pathogènes, 10 mg de ce composé sont dissous dans 2 ml de méthanol et évaporés. Le solide finalement obtenu est dissous dans 2 ml d'une solution saline physiologique aseptique et passé à travers un filtre dit millipore.La solution aqueuse contenant ce composé peut être injectée ou administrée oralement. En choisissant l'emplacement d'injection,on peut représenter l'organe et le tissu individuels ou on peut les étudier pour déterminer le métabolisme de glycolyse. Par administration orale, on peut étudier la fonction de l'appareil digestif. Lesmilieuxde contraste aux rayons X de la présente invention peuvent être sous la forme d'une solution aqueuse pour l'injection dans les espaces intraspinaux, intraventriculaires ou intrasuba rachnoidiens. Les milieux de contraste aux rayons X peuvent etre également sous la forme d'une solution dtinjectionpour le foie, les reins, le conduit salivaire,le conduit pancréatique et les autres artères ou les autres veines. EXEMPLE 1 Préparation de solution d'injection 6 g de DIG sont dissous dans une solution saline physiologique pour constituer 6 ml de solution d'injection(concentration: 100 %). Préparation d'animal expérimental Un cathéther angiographique est inséré dans l'artère fémorale d'un chien dont le poids corporel est de 7 kg, avec anesthésie par le produit dit Nembutal, et la pointe du cathéter est placée à l'en trée de l'artère rénale. Le chien est placé sur la table à rayons X, en position couchée sur le dos, et des radiogrammes en série du rein ont été conduits immédiatement après l'injection de 5,5 g/5,5 ml (solution à 100 t) de DIG pendant 10-20 minutes. Comme contrôle, on utilise 5,5 ml du produit dit Conraxine à 80 %. Comme la concentration moléculaire d'iode du DIG est 40 %, et que celle du produit dit Conraxin est 62 %, le rapport entre la dose d'iode administrée est 5,5 g x 0,4 : 4,4 g x 0,62, c'est-à-dire 2,2 g : 2,73 g, ce qui donne des quantités presque égales. En comparant les clichés de rayons X pris immédiatement après l'injection des deux milieux de contraste ci-dessus, ceux-ci montraient presque la même représentation, mais le DIG présentait une ombre rénale plus claire durant plus de 10 minutes. On considère que ceci est dû à l'excrétion plus lente de DIG à partir du rein que l'excrétion du produit dit Conraxin. EXEMPLE 2 - 131 Composé marque : : lapin Animal expérimental : lapin pesant 1,2 kg Emplacement d'injection : Veine de l'oreille Détecteur : Caméra à scintillation pour le corps entier, dite Toshiba, de 40 cm, combinée avec le dispositif dit Tosbac 40A. Le dispositif dit DAP-5000N est fourni pour l'analyse des résultats. Procédé expérimental Le lapin a été fixé en position couchée sur le dos sous la caméra à scintillation. La formation d 'images séquentielles du cerveau, du coeur, du foie et du rein a été conduite durant et après - Les l'injection de 100 pCi/ml de DIG marque par I. Les résultats ont été emmagasinés et analysés plus tard pour obtenir la courbe tempsactivité sur chaque organe. Ces courbes ont été soumises pour l'analyse de l'activité de glycolyse. EXEMPLE 3 Patient : homme de 64 ans Emplacement d'injection : veine cubitale droite Dose dtiniection : 80 gCi/ml de DIG marqué Détecteur : 4 compteurs à scintillation Le changement de radioactivité de 13lI selon les emplace- ments choisis, c'est-à-dire le cerveau, le coeur, le foie et la vessie, a été enregistré en continu durant eut après l'injection pendant 40 minutes. Les courbes temps-activité enregistrées sur les emplacements choisis ci-dessus étaient spécifiques de chaque organe. L'activité maxima de 13lI allait dans l'ordre décroissant foie > coeur > cerveau. L'excrétion à la vessie était vue au bout de 8 minutes, suivie d'une augmentation rapide, atteignant 80 % de la dose administrée en 40 minutes. Ces courbes de temps-activité ont été soumises à l'analyse du métabolisme du glucose. EXEMPLE 4 Composé marqué 1251-DIG (5 gCi/rat) 14C-DIG (2 gCi/souris) 14C-glucose (2 pCi/souris) Animal expérimental : Rat dit SD pesant 250 g ou souris male dite ICR pesant 25 g. Procédé d'administration : injection intraveineuse ou intrapéritonéale. Procédé expérimental Après administration de ces composés marqués, on a conduit des macro-auto grammes . Les Les animaux ont été congelés en fonction du temps et des sections minces ont été coupées à -200C avec un microtome de grand modèle, dit Leitz 1300. Les sections coupées ont été séchées par congélation, placées en contact avec des films spéciaux pour la macroautoradiographie dans une chambre sombre pendant 3-4 semaines, développées et fixées. En ce qui concerne le métabolisme de procédé de combus 125 dans le corps de la souris ayant le 125I-DIG et le 14 tion dans le corps de la souris ayant le I-DIG et le C-DIG, le procédé d'absorption, de distribution et de métabolisme dans le corps était presque identique à celui de 14C-glucose du contrôle, sauf en ce qui concerne le cerveau. EXEMPLE 5 Composé : DIG Animal expérimental: Chien pesant 10 kg, anesthésié. Emplacement d'administration : ventricule cérébral et espace subarachnoidien. Représentation des vaisseaux cérébraux, des ventricules et de l'espace subarachnoidien du chien et ses effets physiologiques. Ce composé a été injecté dans les artères cérébrales, les ventricules et l'espace subarachnoidien de 10 chiens pesant 10-20 kg; son effet en tant que milieu de contraste a été continuellement enregistré par une caméra de 16 mm et, en même temps, on a enregistré l'électroencéphalographie et I'électrocardiographie pour observer les effets physiologiques. 8 ml d'une solution aqueuse à 60 % de DIG ont été injectés dans l'artère cérébrale et les angiogrammes des rayons X ont été pris en série, immédiatement après l'injection. Des cérébroangiogrammes très clairs ont été obtenus comme le contrôle, utilisant 10 ml d'un produit dit Conraxin à 60 %. En employant une canule insérée dans le foramen (trou) occipital du chien anesthésié, 1 ml d'une solutionaqueuse à 50 % de DIG a été injecté dans l'espace subarachnoldien. On a trouvé une représentation très claire de la base du crâne, du tronc cérébral et de la glande pituitaire, environ 30 secondes après l'injection. Ensuite, 1 ml d'une solution aqueuse à 50 % de DIG a été injecté dans les ventricules cérébraux, par perforation de la région pariétale. Les ventricules cérébraux pouvaient être clairement représentés. On a démontré dans ces expériences que ce composé disparaissait rapidement des emplacements d'injection après quelques minutes. Les électroencéphalogrammes, les électrocardiogrammes, et le potentiel évoquant l'audition dans le tronc cérébral, qui ont été pris en même temps que les expériénces précédentes, ne pouvaient pas démontrer du tout de changement physiologique. Le potentiel évoquant l'audition présente une configuration ondulatoire se composant de 5 pics chez les chiens normaux. Chez les chiens même avec un petit endommagement au tronc du cérébral, cette configuration ondulatoire est interrompue et un des 5 pics disparaît. On n a pas observé du tout d'effet sur la configuration ondulatoire. Ceci démontre que le DIG est un milieu de contraste très sûr, à utiliser pour le diagnostic du système nerveux central. A la lumière des exemples précédents, l'absorption, la distribution et le métabolisme de ce composé (DIG) dans l'organisme sont presque identiques à ceux du glucose. Ainsi, ce composé est utilisé pour déterminer le taux d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion dans l'organisme, par comptage extérieur. Cependant, il ne diffère du glucose que par le fait qu'il est facilement excrété dans l'urine, sans réabsorption dans le rein. Quant à l'application du DIG comme milieu de contraste, ce milieu est très sûr et utile pour la représentation de vaisseaux cérébraux, de ventricules et de l'espace subarachnoldien. Ceci indique que le DIG est un milieu de contraste très sûr, à utiliser aussi largement dans l'angiographie générale. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - A titre de produits nouveaux, 31ésoxy-3-iodoglu- cose et ses dérivés marqués par de l'iode radioactif 2 - Application des produits de la revendication 1, constitués de 3'-désoxy-3-iodoglucose à des milieux de contraste aux rayons X, caractérisée en ce que ces milieux sont sous la forme d'une solution aqueuse pour l'injection dans les espaces intraspinaux, intraventriculaires et intrasubarachnoîìiens - 3 - Application selon la revendication 2, caractérisée en ce que les milieux de contraste sont sous la forme d'une solution d'injection pour le foie, les reins, le conduit salivaire, le conduit pancréatique, et les autres artères ou les autres veines. 4 - Application des produits de la revendication 1 comme agents de diagnostic, caractérisée en ce que ces produits sont constitués de 3'-désoxy-3-iodoglucose marqué par de l'iode radioactif. 5 - Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'iode radioactif est 123in 114I ou 131 6 - Application selon la revendication , caractérisée en ce que les agents de diagnostic sont sous la forme d'une solution d'injection.