Brevet FR2403339A1 — publié le 19790413

La présente invention concerne certains nouveaux acides oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxyliques, leur procédé de préparation et des compositions les contenant. I1 est connu que les acides alkyl-l dialkylamino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxyliques sont des agents antibactériens. Des composés de ce type, ayant pour groupement dialkylamino, un radical pipérazinyl ou un radical pipérazinyl-4 substitué, sont décrits dans le brevet français n" 2 210 413. Les composés correspondants comportent, comme substituant en 1, un radical vinyle ayant les mêmes propriétés et font l'objet, notamment, du brevet français nO 2 257 292. Le demandeur a constaté, de façon imprévisible, que l'introduction, dans les composés sus-ctés, d'un atome dthalogène, (en particulier de chlore, ou de fluor), en position 6, conduit à de nouveaux dérivés plus actifs et possédant un spectre d'activité antibactérienne plus large. Ces produits agissent, à de faibles concentrations, à la fois sur les germes Gram et Gram et, de ce fait, peuvent constituer des agents précieux pour le traitement des maladies infectieuses humaines ou animales. Ils peuvent, en outre, être utilisés comme facteurs de croissance des animaux, par addition à l'alimentation de ces derniers. La présente invention a donc pour objet des acides dialkylamino-7 halogéno-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxyliques substitués en 1, de formule (I) dans laquelle - R1 est un radical alkyle inférieur, aralkyle inférieur, vinyle, allyle, hydroxyalkyle inférieur, ou le halogénoalkyle inférieur, - R2 et R3 pris séparément sont des radicaux alkyle inférieurs, ou bien R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons pouvant contenir un second hétéroatome d'azote ou d'oxygène, cet hétérocycle pouvant éventuellement être substitué, - X est un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou le fluor. Le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de.l à 2 atomes de carbone. Plus particulièrement, - R1 est un radical méthyle, éthyle, benzyle, vinyle, allyle, hydroxy-2 éthyle, ou chloro-2 éthyle, -R2 > R3 pris séparément sont des radicaux méthyles. Quand R2 et R3 sont inclus dans un cycle hétérocyclique, ils forment, de préférence, un radical pyrrolidino, pipéridino, hydroxyde pipéridino, morpholino ou pipérazinyle qui peut être substitué ou non Une classe préférée de groupe hétérocyclique est celle des radicaux pipérazinyl-4 substitués ou non de formule dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle (n est alors égal à 2 ou 3), un noyau phényle substitué ou non, un radical benzyle, un radical vinyle (n est alors égal å 1, 2 ou 3), ou un groupe acyle inférieur tel que formyle ou acétyle. Les substituants R4(CH2)n - préférables sont : méthyle, ss-hydroxyéthyle, allyle, formyle, phényle, et benzyle. La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables desdits acides, tels que chlorhydrates, maléates, méthanesulfonates et analogues. La présente invention concerne en particulier - des dérivés chloro-6 répondant à la formule suivante dans laquelle R1, , , R3 sont comme définis ci-dessus, e des dérivés fluoro-6 répondant à la formule suivante dans laquelle R1, R2, R3 sont comme définis ci-dessus, - des dérivés vinyle-l répondant à la formule suivante dans laquelle X, R2, R R sont comme définis ci-dessus, - des dérivés morpholino-7 répondant à la formule suivante dans laquelle X et R1 sont comme définis ci-dessus. Les composés les plus intéressants comprennent les suivants - des dérivés chloro-6 répondant a la formule suivante dans laquelle R1 est un radical méthyle, éthyle, vinyle ou allyle, - des dérivés fluoro-6 répondant à la formule suivante dans laquelle R1 est un radical méthyle, éthyle, vinyle ou allyle, - des dérivés fluoro-6 répondant à'la formule suivante dans laquelle R1 est un radical méthyle, éthyle, vinyle ou allyle. La présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés revendiqués, qui comporte la condensation d'une amine secondaire, de formule (II) dans laquelle R2 et R3 ont les définitions précédemment mentionnées, avec un acide chloro-7 halogéno-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique de formule (III) : dans laquelle R1 et X ont les définitions précédemment indiquées. La réaction de substitution est sélective et a lieu préférentiellement sur l'atome de chlore en 7. En effet, lorsque X = C1, les acides (I), soumis a l'hydrogénation catalytique en milieu alcalin, en présence de charbon palladié, conduisent exclusivement aux acides alkyl-l dialkylamino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxyliques correspondants. La réaction entre l'acide dihalogéné(IIt et les amines (Li) est réalisez, de préférence, en chauffant les deux réactifs, pris au moins en proportions moléculaires, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé dans la réaction. Comme accepteurs, on peut employer soit des accepteurs minéraux, tels que les carbonates de métaux alcalins,soit, de préférence, des accepteurs organiques comme les alkylamines tertiaires telles que la triéthylamine ou la tributylamine. Dans ce cas, on utilise, pour une molécule d'acide dihalogéné(III),un léger excès (1,1 à 1,5 molécule) d'amine secondaire et un excès notable d'amine tertiaire (2 à 10 molécules). L'accepteur de lthydracide peut également etre un excès de la base secondaire mise en oeuvre dans la réaction : par exemple, pour une molécule d'acide dihalogéné (III), on utilise de 2 à 10 molécules d'amine secondaire R2R3NH. Comme l'atome de chlore en 7 de L'acide dihalogéné est relativement peu mobile, pour que la vitesse de réaction soitsuffisante, il est souhaitable d'opérer à des températures comprises entre 100 et 2000C, de préférence, entre 110 et 1500C. Il est souhaitable, pour suivre la réaction, d'opérer dans un solvant tel qu'après dissolution de l'acide dihalogéné le milieu reste homogène. Le prélèvement d'échantillons permet de doser la quantité de chlore ionisé formé et, ainsi, de déterminer l'évolution du processus. A cet effet, on utilise des solvants dont le point d'ébullition est au moins égal à 100"C. Parmi ceux répondant à cette condition, on peut citer les alcools gras, le glycol, les éthers oxydes du glycol (tel que le méthyl cellosolve) > le diméthylformamide, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde. Lorsque la réaction est conduite avec la pipérazine, dans le but d'obtenir un dérivé de monosubstitution de cette dernière H, n=O), il est nécessaire, lorsquton utilise les solvants susmentionnés, d'employer un excès important de pipérazine (6 à 10 moles par mole d'acide dihalogéné). Malgré cette précaution, il se forme toujours des quantités plus ou moins importantes du dérivéN,N'-disubstitué de la pipérazine, ce qui diminue le rendement en dérivé monosubstitué désiré et rend son isolement et sa purification plus délicats. Le demandeur a trouvé que la sélectivité de la réaction peut être très sensiblement améliorée par ltemploi, comme solvant, de la pyridine ou de ses dérivés méthylés (picoline, lutidine, collidine). L'emploi, de préférence, de la pyridine permet, non seulement de diminuer très sensiblement la formation de dérivéNpN'-disubstitué de la pipérazine, mais également d'éviter l'utilisation de trop gros excès de pipérazine. Dans ce solvant, de 2 à 5 moles de pipérazine par mole d'acide alkyl-l halogéno-6 chloro-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique permettent une réaction complète en 4 à 10 heures, dans les conditions de température définies ci-dessus. De même, lorsqu'on opère avec d'autres amines secondaires, notamment les pipérazines N-substituées, la pyridine constitue un solvant de choix qui permet d'éviter l'emploi d'un gros excès de réactif basique et favorise la réaction qui, pour une même température et des concentrations égales en réactifs, est plus rapide que dans les solvants susmentionnés. Par ailleurs, en raison de son point d'ébullition relativement bas, la pyridine est éventuellement plus facile à éliminer du milieu réactionnel, ce qui facilite l'isolement du produit de la réaction qui, le plus souvent, est obtenu avec un bon rendement. On peut également utiliser des mélanges des solvants mentionnés. Dans le cas où l'amine mise en oeuvre a un point d'ébullition inférieur à la température nécessaire à la réaction, celle-ci est conduite en autoclave. Les quantités de solvants (ou de mélange de ces derniers) utilisées sont telles que la concentration des substances mises en oeuvre y soit comprise entre 10 et 30 %. Pour des températures de réaction situées entre 110 et 1500C, la durée de la réaction dépend de la réactivité de la base. Selon les cas, 90 % au moins de lthalogène sont éliminés sous forme ionisée pour des durées de chauffage variant entre 2 et 20 heures. L'isolement du produit de la réaction dépend de ses carac tères physicochimiques propres et de ceux du (ou des) solvant(s) utilisé(s). Selon ces facteurs, on peut distinguer les cas suivants a) le produit de la réaction après dissolution des réactants, préci pite au cours du chauffage, b) il cristallise dans le milieu après retour à température ambiante, Dans ces deux cas, le mélange est refroidi, dilué éventuellement par de l'eau ou un alcool inférieur,et et le solide est essoré. c) Le produit reste en solution après refroidissement. Dans ce cas, le mélange est concentré à sec. Le résidu est repris par de l'eau, ce qui amène, le plus souvent, la précipitation partielle du pro duit. Le mélange, fortement alcalin, est amené à pH 7-7,5, par addition d'un acide minéral ou organique,et le précipité essoré. Selon une variante-de ce procédé, après la concentration sus-indiquée, et la reprise par 11 eau, le produit de la réaction est totalement dissous, par addition d'une solution d'un hydroxyde alcalin. La solution ainsi obtenue peut parfois présenter un léger trouble provoqué par la présence de substances non acides qui sont éliminées par filtration, éventuellement en présence de noir animal ou encore par extraction au moyen d'un solvant approprié. La solution alcaline est amenée à pH 7-7,5, et le produit de la réaction est isolé comme il a été précédemment indiqué. Eventuellement, après la neutralisation, le solide peut être extrait par un solvant convenable. Après concentration de l'extrait, on obtient alors le produit brut qui, comme dans les cas précédents, est purifié par recristallisation dans un solvant approprié. Lorsque, dans la formule générale (I), h représente un radical vinyle, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon deux procédés, suivant que le substituant vinyle en position 1 est créé au début de la chatne de synthèse (procédé A), ou en fin de cette même chatne (procédé B). Le schéma de réactions qui suit schématise les diffé rentes étapes de ces deux procédés, dans le cas où > dans la formule générale (I), X est un atome de fluor. Ces deux méthodes utilisent la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 (hydroxy-2 éthyl)-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine (V) comme interméeiaire. L'intermédiaire (v) est obtenu par alkylation de la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine (IV), au moyen d'un halogéno-2 éthanol XCH2-CH20H, (X représente un atome d'halogène),en présence d'un- agent basique, par exemple un carbonate neutre d'un métal alcalin. La réaction est conduite, de préférence dans du D.M.F., (diméthylformamide), à une température comprise entre 100 et 1200C. Pour une mole de l'ester (IV), en solution dans 5 à 10 fois son poids de D.M.F., on utilise,de de préférence, un excès de carbonate alcalin (2 à 3 moles) et un excès d'halogénoéthanol (4 moles). La réaction est terminée quand le pH du milieu est devenu neutre, ce qui, dans le cas où on utilise du bromoéthanol, est obtenu après 4 heures de chauffage.Quand on utilise le chloroéthanol comme agent d'alkylation, il y a intérêt à augmenter la vitesse de réaction, en opérant en présence d'un bromure alcalin, par exemple le bromure de potassium, qui est utilisé a raison de 0,1 mole à 1 mole par mole de chloro-2 éthanol. Après concentration sous vide, et dilution par l'eau, l'ester (V) (F.202OC) précipite ; il est essoré et recristallise dans un solvant convenable. Dans le procédé A, l'ester (V) -traité, selon un procédé connu en soi, par un agent d'halogénation, de préférence du chlorure de thionyle, conduit à la chloro-7 (ss-chloroéthyl)-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine (VI), F 222 C. Cette dernière, chauffée avec un excès d'un hydroxyde alcalin, en solution hydroalcoolique, donne, après acidification, l'acide chloro-7 fluoro-6 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique (VII), F 21O0C. Par chauffage, dans les conditions précédemment indiquées avec une amine secondaire R1R2NH, cet acide fournit les composés de l'invention (VIII) à substituant R1=vinyle qui sont isolés et purifiés selon les méthodes mentionnées ci-dessus. Contrairement à ce qui a été précédemment décrit, pour les dérivés de la formule générale (I) où R1 est un alkyle inférieur, le passage (VII) --y (VIII) est ici plus complexe. La quantité de chlore ionisé formé, quelles que soient les conditions, dépasse rarement 60 % de la théorie, et les produits de la réaction (VIII) ne sont obtenus qu'avec : des rendements relativement faibles. Dans le procédé B, l'ester (V) fournit, après saponification par un hydroxyde alcalin, puis acidification, l'acide chloro-7 fluoro-6 (p-hydroxyéthyl)-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique (IX), F 2660C. Ce dernier, traité par un excès d'une amine secondaire HNR2R3, dans les conditions précédemment décrites, conduite un acide dialkylamino-7 fluoro-6 (B-hydroxyéthyl)-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique (X). Un acide de ce type, traité à reflux par du chlorure de thionyle durant 2 à 4 heures,donne, après évaporation de l'excès de réactif et reprise du résidu par l'éthanol, une dialkylamino-7 éthoxycarbonyl-3 p-chloroéthyl-l fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine (XI). La saponification des esters (XI), par une solution hydroalcoolique d'un hydroxyde alcalin, fournit, après neutralisation, les composés de l'invention (VIII), substitués en 1, par un radical vinyle. Le procédé A est réservé aux cas où le radical R2R3N- est porteur de fonctions sensibles au chlorure de thionyle utilisé dans l'étape (X)# (XI) du procédé B. Les exemples suivants, non limitatifs, sont donnés pour illustrer l'invention. Les points de fusion indiqués ont été déterminés au banc KOFLER, pour les températures 2600C. Sauf indication spéciale, les ana lyses mentionnées ont été pratiquées sur les produits séchés à 150 C, sous vide (5 mmHg). EXEMPLE 1 Acide chloro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 4,3 g d'acide dichloro-6,7 éthyi-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et 9 g de méthyl-l pipérazine, en solution dans 45 cm3 de diméthylsulfoxyde, sont agités et chauffés à 110 C. Le dosage des ions Cl dans le milieu montre que, après 4 heures de chauffage, 80 % de la quantité théorique d'halogène (pour l'élimination d'un atome de (Cl) sont sous forme ionisée. Le chauffage et l'agitation sont poursuivis encore durant 3 heures Par refroidissement, le produit de la réaction cristallise. Il est essoré , lavé à l'éthanol et recristallisé dans 40 cm de méthylcellosolve. On obtient 2,7 g d'acide chloro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F = 260 C. Analyse pour C17H ClN3O3 (P. M. 349,8) calculé % % C 58,36 H 5,76 N 12,01 C1 10,13 trouvé Vb : C 58,12 H 5,70 N 12,00 C1 10,48 Identification 3 1,75 g de cet acide sont dissous dans 30 cm d'éthanol 3 3 à 70 %, par addition de 5 cm de soude N, on ajoute 1,4 cm de triéthyl- amine. La solution ainsi obtenue est agitée en atmosphère d'hydrogène à pression et température ordinaires (23 C), en présence de 0,8 g de charbon 3 palladié à 5 %, préalablement saturé en présence de cm d'éthanol. L'absorption (135 cm , théorie pour l mole : 121 cm ) cesse après 2 h 30. La solution est filtrée et concentrée a sec sous vide. Le résidu est dissous 3 3 dans 20 cm d'eau et additionné de 0,3 cm d'acide acétique. Le précipité (chlorhydrate) est recristallisé dans 100 cm d'une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium Le solide est essoré et recristallisé dans le méthylcellosolve. On obtient 0,65 g d'acide éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl-7) oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 215 C, identique (point de fusion, spectre infrarouge) au produit obtenu par condensation de la méthyl-l pipérazine et de l'acide chloro-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. EXEMPLE 2 4,3 g (0,015 mole) d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et 9 g de méthyl-l pipérazine, en solution dans un mélange de méthylcellosolve (45 cm ) et de diméthylfor 3 mamide (10 cm ), sont chauffés à reflux. Après 6 heures, 75 % du chlore ionisé théorique (1 atome) sontlibéresdans le milieu. Le~chauffage est maintenu encore 2 heures. La solution est concentrée à sec sous vide. Le 3 résidu est repris par 20 cm d'éthanol. Le solide, essoré et recristal- lisé dans le méthylcellosolve, donne 2,78 g d'acide chîoro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2600C, identique au composé décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 3 Acide chloro-6 éthyl-1 oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 2,86 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 3 quinoléine-3 carboxylique et 10 g de pipérazine, dans 30 cm de diméthyl- sulfoxyde,sont agités et chauffés à 1100C. En deux heures, la réaction est complète. Après évaporation du solvant sous bon vide, le résidu est 3 repris par 20 cm d'eau. Le solide qui précipite est essoré et recristal- lisé dans 50 cm d'un mélange éthanol (1 volume) -méthylcellosolve (1 volume), ce qui permet d'éliminer une impureté insoluble qui est séparée par filtration de la solution chaude. Les cristaux, qui précipitent par refroidissement, sont essorés et recristallisés dans le même mélange de solvants. On obtient 1,2 g d'acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F : 228-232 C. Analyse pour C16Hl8ClN303 (p.M. 335,8) calculé P C 57,22 H 5,40 N 12, 51 Cl 10,56 trouvé % C 56,99 H 5,57 N 12,64 Cl 10,79 Ce produit est hygroscopique. En atmosphère humide, il fixe de l'eau pour conduire à un dihydrate qui perd son eau de cristallisation entre 100 et 150 C, puis fond à 228-230 C (produit anhydre). Analyse pour C16H18ClN303, 2 H O CP.M. 371,8) calculé % C 51,68 H 5,96 N 11,30 trouvé % C 51,48 H 5,71 N 11,11 EXEMPLE 4 Acide chloro-6 éthyl-l (-hydroxyéthyl)-4 pipérazinyl-7 oxo-4 dihydro-1.4 quinoléine-3 carboxylique. Ainsi qu'il est décrit à l'exemple 1, 4,3 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et 10,6 g de ss-hydroxyéthyl-1 pipéazine, dans 45 cm de D.M.S.O. , sont chauffés 3 heures à 1100C. Après évaporation du solvant sous bon vide, le résidu visqueux est repris par 20 cm d'isopropanol ; le mélange est agité et chauffé à reflux durant 20 minutes. Après repos une nuit à 40C, le solide est essoré, lavé à l'éthanol et recristallisé dans du méthylcellosolve (15 cm3). On obtient 3,5 g d'acide chloro-6 éthyl-l (ss-hydroxyéthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 215 C. Analyse pour C18H22ClN304 (P.M. 379,5) calculé % C 56,91 H 5,84 N 11,06 C1 9,33 trouvé % C 57,18 H 5,91 N 11,27 C1 9,18 EXEMPLE 5 Acide (benzyl-4 pipérazinyl)-7 chloro- & éthyl-l oxo-4 dihydro-1.4 quino Iéine-3 carboxylique. 4,3 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et 10,5 g de benzyl-l pipérazine, en solution 3 dans @@ cm de D.M.S.O., sont ag@@es et chau@@es à 110 @. Après @ heures, la quantité de Cl dans le milieu correspond à 94 % de la quantité calculée pour l'élimination d'un atome d'halogène. Après évaporation du solvant, le produit de la réaction est isolé comme dans l'exemple précédent ; il est purifié par recristallisation dans du méthylcellosolve. On obtient 3,2 g d'acide (benzyl-4 pipérazinyl)-7 chloro-6 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2280C. Analyse pour C23H24C1N3O3 (P. M. 425,9) calculé % C 64,85 H 5,68 N 9,86 C1 8,32 trouvé % C 64,73 H 5,82 N 9,67 C1 8,39 EXEMPLE 6 Acide chloro-6 éthyl-1 (formyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 4,3 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 3 quinoléine-3 carboxylique, 10 g de formyl-l pipérazine et 45 cm de D.M.S.O. sont chauffés 3 heures à 110-120 C. Le produit de la réaction est isolé et purifié, comme dans l'exemple précédent. On obtient 2 g d'acide chloro-6 éthyl-l (formyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique fondant, avec décomposition, vers 3000C. Analyse pour C17H18ClN304 (P. M. 363,79) calculé % C 56,12 H 4,98 N 11,55 C1 9,74 trouvé % C 56,13 H 5,19 N 11,42 C1 9,70 EXEMPLE 7 Acide chloro-6 éthyl-l morpholino-7 oxo 4 dihydro-14 quinoléine-3 carboxylique. Dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 6, l'acide dihalogéné (4,3 g) et de la morpholine (10 cm ) dans du D.M.S.O. (45 cm ) sont chauffés 3 heures à 110 C. Par refroidissement, le produit de la 3 réaction cristallise. Il est essoré et recristallisé dans 40 cm d'un mélange D.M.F. (1 volume)-méthylcellosolve (1 volume). On obtient 3,3 g d'acide chloro-6 éthyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2660C. Analyse pour C16H17ClN2O4 (P.M. 336,8) calculé % C 57,05 H 5,08 N 8,32 C1 10,52 trouvé % C 56,82 H 5,31 N 8,39 Cl 10,74 EXEMPLE 8 Acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 pipéridino-7 dihydro-1.4 quinoléine-3 carboxylique. 4,3 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 3 quinoléine-3 carboxylique et 5,5 cm de pipéridine, en solution dans un 3 3 mélange de 20 cm de D.M.F. et 20 cm de méthylcellosolve, sont chauffés 5 heures à 1100 C. Après concentration sous vide, le résidu est repris par 3 50 cm d'isopropanol. Le solide est essoré et recristallisé dans du méthyl- cellosolve (50 cm ). On obtient 2,4 g d'acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 pipéridino-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 230 C. Analyse pour C17H19ClN203 (P.M. 334,8) calculé % C 60,98 H 5,72 N 8,37 C1 10,59 trouvé Z C 60,97 H 5,81 N 8,21 C1 10,79 EXEMPLE 9 Acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 pyrrolidino-7 dihydro-1 4 quinoléine-3 carboxylique. Un mélange d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1ffi4 3 quinoléine-3 carboxylique (4,3 g), de pyrrolidine (1Q cm ) et de D.M.S.U. (45 cm3) est chauffé 2 heures à 1100C. Le produit de la réaction précipite partiellement . Après refroidissement, il est essoré et recristallisé dans du D.M.F. (50 cm ). On obtient 3 g d'acide chloro-6 éthyl-1 oxo-4 pyrrolidino-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 325 C. Analyse pour C16H17ClN203 (P.M. 320,8) calculé % C 59,90 H 5,34 N 8,73 C1 11,05 trouvé % C 59,93 H 5,43 N 8,70 Cl 10,90 EXEMPLE 10 Acide chloro-6 diméthylamino-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1 4 guinoléine-3 carboxylique. 13 g de diméthylamine sont dissous dans un mélange de D.M.F. (20 cm3) - méthylcellosolve (20 cm3). On ajoute 4,3 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et le mélange est chauffé, sous agitation, en autoclave, à 120-130 C, durant 7 heures. Après refroidissement, la solution est concentrée à sec sous 3 vide, le résidu est repris par 20 cm d'eau . Le solide est essoré et recris- tallisé dans du méthylcellosolve (30 cm ). On obtient 3,9 g d'acide chloro-6 diméthylamino-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2100C. Analyse pour C14H15ClN2O3 (P.M. 294,7) calculé 7 C 57,05 H 5,13 N 9,51 Cl 12,03 trouvé % C 57,60 H 5,14 N 9,22 Cl 11,82 EXEMPLE 11 Acide (allyl-4 pipérazinyl)-7 chîoro-6 éthyl-l oxo-4 dihydro-1 4 quinoleine-3 carboxylique. 2 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quino 3 léine-3 carboxylique, 3,8 g d'allyl-l pipérazine et 20 cm de pyridine sont chauffés à reflux. Apres 2 heures, la dissolution de l'acide est complète après 11 heures, le dosage de chlore ionisé (93 % de la théorie) montre que la réaction est pratiquement totale. La solution est concentrée à sec sous vide, le résidu est repris par de l'eau (20 cm ) et, sous agitation, la suspension est amenée à pH 7,5 par addition d'acide acétique, Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans du méthylcellosolve. On obtient 2,05 g d'acide (allyl-4 pipérazinyl)-7 chloro-6 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 212 C. Analyse pour C19H22ClN303 (P.M. 375,85) calculé 5 C 60,71 H 5,90 N 11,18 Cl 9,43 trouvé % C 60,47 H 5,99 N 11,07 Cl 9,29 EXEMPLE 12 Acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 (phényl-4 pipérazinyl)-7 dihydro-1 4 guino léine-3 carboxylique. 2,15 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 6,5 g de phényl-l pipérazine et 20 cm3 de pyridine sont chauffés 16 heures à reflux. Le solvant est éliminé sous vide, 3 le résidu repris par 20 cm d'eau. La suspension obtenue est agitée et amenée à pH 7 par addition d'acide acétique. Le solide est essoré et recristallisé dans du méthylcellosolve. On obtient 1,7 g d'acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 (phényl-4 pipérazinyl)-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 234-2350C. Analyse pour C22H22ClN3O3 (P.M. 441,88) calculé Z C 64,15 H 5,38 N 10,20 Cl 8,61 trouvé % C 63,81 H 5,57 N 9,95 C1 8,74 EXEMPLE 13 17,2 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 3 3 quinoléine-3 carboxylique, 160 cm de pyridine et 26 cm de méthyl-l pipé- razine sont chauffés à reflux, sous agitation. Après 14 heures, le taux du chlore ionisé dosable correspond à 94 % de la théorie. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris 3 par 300 cm d'eau, la suspension est agitée et on y ajoute une solution d'acide acétique dilué au 1/2, jusqu'à ce que le pH du milieu soit compris entre 7,5 et 8. Le mélange est abandonné une nuit à 4 C. Le solide est 3 essoré, lavé à l'eau, puis à l'alcool et recristallisé dans 200 cm de méthylcellosolve. On obtient 17,2 g d'acide chloro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 260cC, identique au produit décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 14 14,3 g d'acide dichloro-6,7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 3 quinoléine-3 carboxylique, 17,2 g de pipérazine anhydre et 150 cm de pyri- dine sont chauffés à reflux, sous agitation, durant 6 heures. Dès le premier quart d'heure, la solution est homogène, puis, après environ 1 h 30 min, on observe la formation d'un précipité (chlorhydrate du produit de la réaction). 3 Après refroidissement, le mélange est dilué par 80 cm d'eau, la solution 3 est concentrée à sec sous vide ; le résidu est repris par 100 cm d'eau. La suspension obtenue est agitée et amenée a pH 7,5, comme il est indiqué à l'exemple précédent. Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis recristallisé dans un mélange de méthylcellosolve(l volume)-éthanol (1 volume). On obtient 15 g d'acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 228-2320C, identique au produit de l'exemple 3. EXEMPLE 15 Acide chloro-6 méthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1 4 quinoléine-3 carboxylique. 2,18 g d'acide dichloro-6,7 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 3 3 quinoléine-3 carboxylique, 3,5 cm de méthyl-l piperazine et 25 cm de diméthylsulfoxyde sont chauffés à 110C durant 3 heures. Le solvant est 3 évaporé sous vide, le résidu est repris par 100 cm d'eau. La suspension est agitée et additionnée de 20 cm de soude N. La solution obtenue, légèrement trouble, est agitée avec du noir animal et filtrée, puis amenée à pH 7,5, par addition d'acide acétique. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis recristallisé dans du méthylcellosolve. On obtient 1 g d'acide chloro-6 méthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 286"C. Analyse pour C16Hl8ClN303 (P.M. 335,78) calculé % C 57,22 H 5,40 N 12,51 trouvé % C 57,51 H 5,98 N 12,65 EXEMPLE 16 Acide chloro-6 méthyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-1.4 quinoléine-3 carboxylique. 2,18 g d'acide dichloro-6,7 méthyl-l oxo4 dihydro-1,4 3 3 quinoléine-3 carboxylique, 3 cm de morpholine et 30 cm de D.M.S.O. sont chauffés 5 heures à 125-130 C. La dissolution totale de l'acide dihalogéné demande environ 3 heures, puis le produit de la réaction précipité dans le 3 milieu. Après retour à température ordinaire, le mélange est dilué par 30 cm d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange D.M.F. (1 volume)-méthylcellosolve (1 volume). On obtient 1,68 g d'acide chloro-6 méthyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 3340C. Analyse pour C15Hl5ClN204 (P.M. 322,74) calculé % G 55,82 H 4,68 N 8,68 trouvé Z C 55,72 H 4,65 N 8,35 EXEMPLE 17 Acide chloro-6 méthyl-l oxo4 pipérazinyl-7 dihydro-1*4 quinoléine-3 carboxylique. 2,45 g d'acide dichloro-6,7 méthyl-l oxo4 dihydro-1,4 3 quinoléine-3 carboxylique, 3,1 g de pipérazine et 30 cm de pyridine sont chauffés 8 heures à reflux. L'acide dihalogéné passe rapidement en solution ; après 5 heures apparait un précipité formé principalement par le chlorhydrate du produit de la réaction. Le solvant est évaporé, le résidu 3 d'eau nuis le mélange est additionné de 20/cm est repris par 100 cm d'eau; puis le mélange est additionné de 20/cm de soude N. La solution, légèrement trouble, est amenée à pH 7,5, par addition d'acide acétique. Le précipité est essoré et mis en suspension dans 3 3 100 cm d'eau ; l'addition de 10 cm de HCl N amène la dissolution presque totale. Un léger insoluble est éliminé par filtration.La solution est amenée à pH 7,5 par addition de NaOW N.Le solide est assoré et recristallisé dans un mélange D.M.F. (1 volume)-méthylcellosolve (2 volumes). On obtient 1,32 g d'acide chloro-6 méthyl-l oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2880C; Analyse pour C15H16C1N303 (P.M. 321,76) calculé Z G 55,98 H 5,01 N 13,06 trouvé Z C 56,04 H 5,22 N 12,80 EXEMPLE 18 Acide bromo-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1 4 quinoléine-3 carboxylique. 3,3 g d'acide bromo-6 chloro-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique (0,01 mole) et 4,5 cm de méthyl-1 pipérazine (0,04 mole), en solution dans 30 cm de diméthylsulfoxyde, sont chauffés 3 4 heures-à 1100C. Après refroidissement, la solution est diluée par 250 cm d'eau. Le précipité formé est essorés lavé à l'eau et recristallisé dans 3 50 cm de méthylcellosolve. On obtient 1,3 g d'acide bromo-6 éthyle (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2900C (décomposition). Analyse pour C17H20BrN203 (P.M. 394,26) calculé Z C 51,78 H 5,11 N 10,65 Br 20,26 trouvé % C 51,72 H 5,36 N 10,56 Br 20,24 L'acide bromo-6 chloro-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique a été préparé, selon un procédé connu en soi, à partir de la chloro-3 bromo-4 aniline - 23 g de chloro-3 bromo-4 aniline et 23 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle sont chauffés à 110 C, dans un ballon muni d'un réfrigarant descendant qui permet de recueillir l'alcool formé. La réaction est terminée après 2 heures de chauffage. Après refroidissement, le solide est recristallisé dans du cyclohexane. On obtient 33 g (Rendement 88 %) de chloro-3 bromo-4 anilinométhylènemalonate d'éthyle, F 86-870C. 3 - 33 g du composé précédent sont ajoutés à 50 cm de dowtherm chauffés à 2500C, et agites dans un ballon muni d'un réfrigérant descendant permettant de recueillir l'alcool formé dans la réaction qui est terminée après 15 min de chauffage. Après refroidissement, le contenu du ballon est repris par 200 cm d'acétate d'éthyle. Le solide est essoré et recristallisé dans du diméthylformamide. On obtient 27,9 g de bromo-6 chloro-7 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 quinoléine, F 368-3700C (décomposition). - 13 g de bromo-6 chloro-7 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 3 quinoléine, 11 g de carbonate de potassium et 100 cm de diméthylformamide sont chauffés, durant 1 heure, å 110 C, sous -agitation. Après refroidissement à 80 C, le mélange est additionné de 16 cm d'iodure d'éthyle et il est ensuite agité et chauffé à 1100C, durant 4 heures. Après concentration 3 à sec sous vide, le résidu est repris par 200 cm d'eau. Le mélange est extrait par du chloroforme (3 x 100cm ), les solutions organiques, réunies, sont lavées à l'eau, séchées (MgSO4), et concentrées à sec. Le résidu, recristallisé dans 95 cm d'isopropanol, donne 10 g de bromo-6 chloro-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 éthoxycarbonyl-3 quinoléine, F 1660C. - 10 g de l'ester précédent sont ajoutés à une solution hydroalcoolique de soude (NaOH : 2,25 g, eau : 50 cm , éthanol : 100 cm Le mélange est chauffé 30 min à reflux. La solution est concentrée à sec, 3 sous vide. Le résidu est dissous dans 100 cm d'eau. La solution est aci- difiée par addition de 3,4 cm3 d'acide acétique. Le solide est essoré et recristallisé dans du D.M.F. (90 cm ). On obtient 8,1 g (89 %) d'acide bromo-6 chloro-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 320 C (décomposition). EXEMPLE 19 Acide bromo-6 éthyl-1 morpholino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 3,3 g d'acide bromo-6 chloro-7 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 3 quinoléine-3 carboxylique et 3,5 g de morpholine, en solution dans 30 cm de D.M.S.O., sont chauffés 6 heures à 1100C. 3 Après refroidissement, le mélange est dilué par 200 cm d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans du méthylcellosolve (50 cm ). On obtient 2,4 g (Rendement 63 % ) d'acide bromo-6 éthyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 226 C. Analyse pour C16H17BrN2O4 (P.M. 380,5) calculé Z C 50,50 H 4,50 N 7,36 trouv % C 50,38 H 4,68 N 7,09 EXEMPLE 20 Acide éthyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipéraxzinyl)-7 oxo-4 dihydro-l.4 quinoléine-3 carboxylique. 113 g (0,42 mole) d'acide chloro-7 fluoro-6 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 170 g (1,68 mole) de méthyl-l pipérazine et 600 cm de D.M.S.O. sont agités et chauffés à 110 C , durant 7 h 30 min. Le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le 3 résidu est repris par 1300 cm d'une solution d'acide acétique à 10 %. Le mélange est agité et chauffé à 60 C. La solution légèrement trouble est- additionnée de 10 g de charbon animal et agitée une demi-heure à la même température. Apres filtration et refroidissement, la solution est amenée à pH 7,5, sous vive agitation, par addition d'une solution de NaOH (5N). Après repos une nuit à 4 C, le précipité est essoré lavé à l'eau et séché. Le produit brut (85 g) est recristallisé dans 500 cm de D.M.F. On obtient 80 g d'acide éthyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 270-272 C (décomposition). Analyse pour C17H20FN3O3 (P.M. 333,35) calculé % C 61,26 H 6,00 N 12,61 trouvé Z C 60,94 H 5,93 N 12,75 L'acide chloro-7 fluoro-6 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, utilisé comme matière première, a été préparé par un procédé connu en soi - 165 g de chloro-3 fluoro-4 aniline et 254 g d'éthoxyméthylène malonate d'éthyle sont agités et chauffés à 1300C. L'alcool formé au cours de la réaction est recueilli par distillation. La réaction est terminée en 1 h 30 minutes. Le produit de la réaction cristallise par refroidissement, F 68-690C. - 119 g de chloro-3 fluoro-4 anilinométhylènemalonate 3 d'éthyle, en solution, à 1000C dans 200 cm de dowtherm, sont ajoutés à 3 200 cm du meme solvant, vigoureusement agités et chauffés à 250"C, dans un ballon muni d'un réfrigérant descendant. Après l'addition, cette température et l'agitation sont maintenues jusqu'à ce que l'alcool formé dans la réaction ait fini de distiller, ce qui demande environ 45 minutes. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'acétone et séché à l'air. On obtient 91 g de chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 hydroxy-4 quinoléine, F 3350C (décomposition). 3 - 80,85 g de l'ester précédent, 500 cm de dimêthylformamide et 82,8 g de carbonate de potassium sont chauffés, sous agitation, dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, 1 heure à 1l00C. Durant ce temps, la matière première passe en solution. Après refroidissement 60 C, on ajoute, toujours sous vive agitation 187 g d'iodure d'éthyle. Le mélange est agité et chauffé à 110 C, jusqu'à ce que la solution soit pratiquement neutre au papier indicateur, ce qui. demande de 5 à 6 heures. Après concen 3 tration sous vide, le résidu est repris par 250 cm d'eau et le mélange extrait au chloroforme (2 x 200 cm ).La solution organique est lavée à l'eau, séchée (MgSO4), puis concentrée à sec, sous vide, Le résidu est recristallisé dans de l'sopropanol (100 cm ) . On obtient 83 g de chloro-7 éthoxycarbonyl-3 éthyl-l fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine, fondant en deux temps : F 1450C, solidification, puis F 162 C. - 113 g de cet ester sont saponifiés, par chauffage à reflux, durant 1 h 30 min,avec une solution hydroalcoolique de soude (NaOH : 30 g, eau : 300 cm , éthanol : 100 cm ) . A la fin du traitement alcalin, la solution est additionnée de 10 g de noir animal, filtrée et neutralisée par 3' addition de 46 cm d'acide acétique. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans le D.M.F. (550 cm ) . On obtient 95 g d'acide chloro-7 fluoro-6 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2770C. EXEMPLE 21 53,9 g d'acide chloro-7 fluoro-6 éthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et 80 g de méthyl-l pipérazine, en suspension dans 300 cm de pyridine, sont chauffés à reflux, sous agitation, durant 16 heures. Après environ 1 heure de chauffage, l'acide-passe en solution et le produit de la réaction commence à précipiter partiellement après la deuxième heure. A 14 heures, 93 % du chlore théorique sont sous forme ionisée. Après refroidissement, le mélange est additionné de 250 cm3 d'eau et concentré à sec sous vide (15 min à 100 C), afin d'éliminer aussi complètement que possible la pyridine et Itexcès de méthylpipérazine. Le 3 résidu est repris par 800 cm d'eau, le mélange est vigoureusement agité et additionné d'acide acétique (55 cm ) , afin de dissoudre la partie solide. La solution, légèrement trouble, est additionnée de 5 g de noir animal, agitée 30 min, filtrée, puis amenée à pH 7 par addition de NaOH (5N). Après repos une nuit à 40C, le précipité est essoré, lavé à l'eau et à l'alcool. On obtient 43,7 g d'acide éthyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2700c, identique au produit de l'exemple 20. Méthanesulfonate 3,33 g de l'acide (0,01 mole) sont mis en suspension 3 dans 50 cm d'éthanol, le mélange est chauffé à reflux et on y ajoute 1 g (0,011 mole) d'acide méthanesulfonique. La matière première passe en solution, puis le sel précipite. Après 5 min, le mélange est refroidi a 0 C, le solide est essoré puis recristallisé dans du méthanol. On obtient ainsi 3,8 g de méthanesulfonate, F 284-286"C (décomposition). Analyse pour C17H20FN303, HO3SCH3 (P. N. 429) calculé % C 50,03 H 5,63 N 9,78 S 7,45 trouvé % C 50,49 H 6,04 N 9,55 S 7,39 EXEMPLE 22 Acide éthyl-l fluoro-6 oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 36 g (0,134 mole) d'acide chloro-7 éthyl-l fluoro-6 oxo-4 3 dihydro-1,4 quinoleine-3 carboxyliques 46 g de pipérazine et 210 cm de pyridine-sont chauffés à reflux sous agitation, durant 6 heures. Après dissolution de la matière première, un précipité apparat après environ 2 h 30 min de chauffage. La majeure partie du solvant est éliminée par concentration sous vide (15 mm Hg-1000C). Afin d'éliminer la pyridine, aussi complètement que possible, le résidu est repris par 200 cm d'eau et la concentration sous vide est répétée. Le résidu, remis en suspension dans 150 cm d'eau, est agité. On y ajoute 150 cm de NaOH (2N). La solution légèrement trouble est additionnée de 5 g de noir animal et agitée 30 minutes. Après filtration, le pH est amené à 7,2, par addition d'acide acétique sous agitation. 3 Le précipité est essoré, lavé à l'eau et dissous dans 250 cm d'une solu- tion d'acide acétique à 10 %. La solution acide (pH 4,4) est filtrée, puis amenée à pH 7,2 par addition progressive de NaOH (2N). La suspension est amenée à 900C sous agitation. Les cristaux sont essorés et recristallisés dans 280 cm d'un mélange D.M/F. (1 volume)-éthanol (4 volumes). Après séchage dans le vide phosphorique, on obtient 29,5 g (Rendement 70 %)d'acide éthyl-l fluoro-6 oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 222 C. A l'air, ce produit est hygroscopique et donne un hémihydrate. Analyse pour cl6H18FN303, 1/2 H2 ( (P. M. 319) calculé Z C 58,52 H 5,80 N 12,80 trouvé Z C 58,86 H 5,55 N 12,92 EXEMPLE 23 Acide (allyl-4 pipérazinyl)-7 éthyl-l fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 27 g (0,1 mole) d'acide chloro-7 éthyl-l fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 50 g d'allyl-l pipérazine (0,4 mole) 3 et 150 cm de D.M.S.O. sont agités et chauffés à 110 C, durant 8 heures, au cours desquelles le produit de la réaction précipite partiellement. 3 Après refroidissement, la massé est reprise par 300 cm 3 d'eau ; le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans 220 cm de méthylcellosolve. On obtient 20,5 g d'acide (allyl-4 pipérazinyl)-7 éthyl-l fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 236 C, Analyse pour Cl9H22FN3 3 (P. M. 359) calculé % C 63,50 H 6,13 N 11,69 trouvé % C 63,83 H -6,22 N 11,12 Le tableau I ci-apres donne les constantes de composés obtenus en mettant en oeuvre les techniques décrites aux exemples 21 - 23. EXEMPLE 31 Acide fluoro-6 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 quinoléine-3 carboxylique. 2,55 g (0,01 mole) d'acide chloro-7 fluoro-6 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 4,5 cm de méthyl-1 pipérazine (0,011 mole) et 32 cm de D.M.S.O., sont chauffés 4 heures à 110 C. 3 Après refroidissement, le mélange est repris par 150 cm d'eau. Le préci 3 pité cristallin est essoré, lavé et recristallisé dans 100 cm de méthyl- cellosolve. On-obtient 1,3 g d'acide fluoro-6 méthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 304 C (décomposition). Analyse pour C16H18FN3O3 (P.M. 319,32) calculé % C 60,18 H 5,68 N 13,16 trouvé Z G 60,58 H 5,85 N 12,99 L'acide chloro-7 fluoro-6 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique utilisé pour cette synthèse a été obtenu à partir de la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 quinoléine décrite à l'exemple 20 - 14 g de chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 quinoléine, 3 14 g de carbonate de potassium et 180 cm de D.M.F. sont agités et chauffés à 110 C, pendant 1 heure, dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. 3 Après refroidissement à 500C, on ajoute, goutte à goutte, 30 cm d'iodure de méthyle. Le mélange est agité et chauffé à 70 - 80 C, jusqu' neutralité du milieu, ce qui demande environ 8 heures. Après concentration à sec 3 sous vide, le résidu est repris par 100 cm d'eau. Le mélange est extrait au chloroforme (3 x 50 cm ), La solution organique est séchés (MgSO4) et concentrée à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol (200 cm3). On obtient 13,5 g de chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine, F 2200C. - 5 g de cet ester sont saponifiés, par chauffage à reflux, durant 30 min avec une solution hydroalcoolique de soude (NaOH : 1,4 g, eau : 50 cm , éthanol : 50 cm ). La solution est neutalisée par l'acide acétique (2 cm ). Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans du D.M.F. (55 cm3). On obtient 4,05 g d'acide chloro-7 fluoro-6 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 342 C. EXEMPLE 32 Acide fluoro-6 méthyl-l oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1*4 quinoléine-3 carboxylique. 2,55 g (0,01 mole) d'acide chloro-7 fluoro-6 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et 3,5 g (0,04 mole) de pipé 3 razine, dans 34 cm de pyridine,sont chauffés à reflux, sous agitation, durant 7 heures. La dissolution des matières premières est complète en 2 heures et le produit de la réaction commence à précipiter dans le milieu après 4 heures. Le solvant est éliminé par distillation sous vide (15 mm Hg) à 100 C. Le résidu est mis en suspension dans 30 cm d'eau , le mélange est vigoureusement agité et son pH amené à 7,5 par addition progressive d'acide acétique. Le solide est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange D.M.F. (2 volumes)-éthanol (1 volume). On obtient 1,5 g d'acide fluoro-6 méthyl-l oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 310 C, avec décomposition. Analyse pour C15H16FN3O3 (P.M. 305,3) calculé % C 59,00 H 5,28 N 13,78 trouvé % C 58,44 H 5,54 N 13,43 EXEMPLE 33 Acide fluoro-6 méthyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-1.4 quinoléine-3 carboxylique. 2,55 g (0,01 mole) d'acide chloro-7 fluoro-6 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 3,5 cm de morpholine (0,01 mole) et 34 cm de D.M.S.O. sont chauffés durant 7 heures à 110 C, sous agitation. Le produit de la réaction précipite après 5 heures de chaffage. Après refroidissement , le mélange est dilué par de l'eau (100 cm ) , le solide est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans du D.M.F. (45 cm3). On obtient 1 g d'acide fluoro-6 méthyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 316 C (décomposition). Analyse pour C15H15FN2O (P.M. 306,3) calculé Z C 58,78 H 4,93 N 9,14 trouvé % G 58,42 H 5,17 N 9,29 EXEMPLE 34 Acide allyl-1 fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 qunoléine-3 carboxylique. 1,4 g d'acide allyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique (0,005 mole), 2,5 cm3 deméthyl-1 pipérazine (0,02 mole ) et 21 cm de pyridine sont chauffés 20 heures à reflux. Le solvant est chassé sous vide (15 mm Hg) à 100 c. Le résidu est repris par 3 25 cm d'eau, la suspension est agitée et son pH amené à 7,5 par addition d'acide acétique. Le mélange est extrait par du chloroforme (4 x 10 cm ), la solution organique, séchée (MgSO4), est évaporée à sec et le résidu recristallis6 dans 10 cm d'isopropanol On obtient 1 g d'acide allyle fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 208 C. Analyse pour C18H20FN303 (P. N. 345,36) calculé Z C 62,59 H 5,84 N 12,17 trouvé % C 62,28 H 6,00 N 12,15 L'acide allyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique utilisé dans cet exemple, et ceux qui suivent, a été préparé à partir de la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 hydroxy-4 quino léine. - 13,5 g de chloro-7 éthoxycarbonyl-'3 fluoro-6 hydroxy-4 3 quinoléine et 13,8 g de carbonate de potassium, dans 160 cm de D. M. F. sont agités et chauffés à 1100C, durant 1 heure, dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. Après refroidissement à 60 C, la solution est additionnée de 24 g de bromure d'allyle. Le mélange est agité et chauffé à 100 C, jusqu'à ce que le milieu soit neutre (durée : environ 6 heures). Le solvant 3 est évaporé sous vide, le résidu est repris par 300 cm d'eau et le pro- duit de la réaction est extrait par du chloroforme (3 x 100 cm3). Les solutions organiques, réunies, sont lavées à l'eau, séchées (MgSO4) et évapores 3 à sec. Le résidu est recristallisé dans 72 cm d'isopropanol.On obtient 12 g d'allyl-l chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quino léine, F 162 -1640C. - 9 g de cet ester sont saponifiés par chauffage à reflux, durant 1 heure, avec une solution hydroalcoolique de soude (NaOH : 2,9 g, eau : 40 cm , éthanol : 70 cm ) . La solution encore chaude est acidifiée par l'acide acétique (2,9 cm3). Après refroidissement, le solide est essoré, 3 éthanol ( 1 volume). On obtient 6,5 g d'acide allyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2340C. EXEMPLE 35 Acide allyl-l fluoro-6 oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-l,4 quinoléine-3 carboxylique. Un mélange d1acide allyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique (2,8 g, 0,01 mole), de pipérazine (3,5 g, 0,04 mol) et de pyridine (20 cm ) est chauffé 20 heures à reflux. Le solvant est évaporé sous vide (15 mm Hg) à chaud (100 C), et le résidu repris 3 par 30 cm d'eau. La suspension alcaline (pH 9,4) est agitée et amenée à pH 7,3 par addition d'acide acétique. 3 Le solide est essoré et recristallisé dans 40 cm d'un mélange D.M.F.(1 volume)-éthanol (5 volumes). On obtient 1,4 g d'acide allyl-1 fluoro-6 oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique qui, à l'air, fixe une molécule d'eau. Hydrate, F 142 C. Analyse pour C17H18FN3O3 , H2O (P.M. 349,3) calculé Z C 58,44 H 5,56 N 12,03 trouvé Z C 58,41 H 5,56 N 12,45 EXEMPLE 36 Acide allyl-1 fluoro-6 (ss-hydroxyéthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. Cet acide est obtenu, comme il est décrit à l'exemple 35, en remplaçant la pipérazine par la quantité équivalente de ss-hydroxyéthyl-1 pipérazine (5,2 cm ). Le produit brut est recristallisé dans 20 cm d'isopropanol, F 171 C. Rendement:1,5 g. Analyse pour C19H22FN3O4 (375,38) calculé % C 60,80 H 6,18 N 11,13 trouvé Z C 60,92 H 6,15 N 10,97 EXEMPLE 37 Acide allyl-l (allyl-4 pipérazinyl)-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-14 quino léine- Cet acide est préparé, selon le mode opératoire de l'exemple 35, en remplaçant la pipérazine par la quantité équivalente (6,05 g) d'allyl-1 pipérazine. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol (20 cm ) . Rendement ; 1,5 g, F 186 C. Analyse pour C20H22FN3O3 (P.M. 371) calculé % C 64,67 H 5,96 N 11,15 trouvé % C 64,90 H 6,14 N 11,28 EXEMPLE 38 Acide allyl-l (benzyl-4 pipérazinyl)-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1 4 quino- léine-3 carboxylique. 2,8 g (0,01 mcle) d'acide allyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 7,2 g (0,04 mole) de benzyl-l pipé 3 razine et 15 cm de D.M.S.O. sont agités et chauffés 6 heures à llO0C. Le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu est repris par 3 40 cm d'eau. La suspension est amenée à pH 7,3 par addition d'acide acé- tique. Le précipité est extrait au chloroforme (4 x 20 cm3). La solution organique, lavée à l'eau, puis évaporée à sec, laisse un résidu visqueux qui cristallise par mélange avec 10 cm3 d'isopropanol. Le solide est essore et recristallisé dans du méthylcellosolve (30 cm3). On obtient 1,5 g d'acide, F 209 C. Analyse pour C24H24FN3O3 (P.M. 421,45) calculé % C 68,42 H 5,73 N 9,97 trouvé % C 68,58 H 5,91 N 9,90 EXEMPLE 39 Acide allyl-1 fluoro-6 morpholino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 1,4 g (0,005 mole) d'acide allyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 3 3 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique et 1,75 cm de morpholine dans 22 cm de pyridine sont chauffés à reflux durant 20 heures. Le produit de la réaction es tisolé, comme il est indiqué à l'exemple 35. Il est purifié par recristallisation dans du méthylcellosolve (25 cm ), rendeemt : 1 g (63 %), F 210 C. Analyse pour C17E17FN2 4 (P. M. 332,33) calculé % C 61,43 H 5,15 N 8 > 43 trouvé % G 61,45 H 5,24 N 8,29 EXEMPLE 40 Acide benzyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1 4 quinoléine-3 carboxylique. 1,65 g (0,005 mole) d'acide benzyl-l chloro-7 fluoro-6 3 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 2,5 cm de méthyl-1 pipé 3 razine et 12 cm de pyridine sont chauffés, durant 9 heures, à reflux. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué à l'exemple 35. Il est purifié par recristallisation dans du méthylcellosolve (20 cm3). On obtient 1 g d'acide benzyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2660C. Analyse pour C22H22FN3O3 (P. M. 384,32) calculé % C 66,83 H 5,56 N 10,68 trouvé % C 66,95 H 5,85 N 10,33 L'acide benzyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique est préparé à partir de la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 hydroxy-4 quinoléine. - 16,2 g de chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 hydroxy-4 quinoléine, 16,8 g de carbonate de potassium et 150 cm3 de D.M.F. sont chauffés, sous agitation, durant 1 heure, dans un ballon muni d'un réfri .3 gérant à reflux. On ajoute 27,5 cm de chlorure de benzyle et maintient le chauffage et l'agitation jusqu'à ce que le pH du milieu soit neutre, ce qui demande environ 2 heures. La majorité du solvant est éliminée par 3 distillation sous vide (15 mm Hg) à 1000 C. Le résidu est repris par 300 cm 3 d'eau. Le mélange est extrait par 3 x 100 cm de chloroforme. L'extrait organique est lavé à l'eau séché CMgS04) et évaporé à sec. Le résidu est recristallisé dans du méthylcellosolve. On obtient 17,5 g (81 %) de benzyl-l chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 quinoléine, F 211 - 212 C. - 17,5 g de cet ester sont saponifiés par chauffage et agitation, durant 1 heure, avec une solution hydroalcoolique de soude 3 éthenol 50 cm (NaOH : 3,9 g, eau : 75 cm , éthanol : 50 cm ). Le sel, qui a partiellement précipité9 est dissous par addition de 150 cm3 d'eau. La solution 3 est additionnée de 6 cm d'acide acétique. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé 3 dans 170 cm de méthylcellosolve. On obtient 15,4 g d'acide benzyl-l chloro-7 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 2500C. EXEMPLE 41 Acide fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo4 vinyl-l dihydro-1,4 quino léine-3 carboxylique. (Procédé A). 1,3 g d'acide chloro-7 fluoro-6 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 3 quinoléine-3 carboxylique et 2,5 cm de méthyl-l pipérazine en solution 3 dans 13 cm de pyridine, sont chauffés 17 heures à reflux. Après concen 3 tration à sec, sous vide, le résidu est repris par 10 cm de NaOH N. La solution, fortement colorée en brun,est chauffée et agitée avec du noir animal (0,5 g). Après filtration, elle est amenée à pH 7 par addition d'acide 3 acétique, puis elle est extraite par du chloroforme (4 x 10 cm ). Les extraits organiques réunis sont évaporés à sec, et le résidu est recris tallisé dans de l'éthanol. L'acide fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique fond à 242 C. Analyse pour C17H18FN3O3 ( (P. M. 331,3) calculé % C 61,59 H 5,47 N 12,68 trouvé % C 61,38 H 5,66 N 12,51 L'acide chloro-7 fluoro-6 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quino Iéine-3 carboxylique, nécessaire à cette synthèse, est obtenu, ainsi qu'il a été indiqué, par les opérations suivantes - 8,1 g de chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihy 3 dro-1,4 quinoléine, 8,2 g de carbonate de potassium et 70 cm de D.M.F. sont agités et chauffés à 1100C durant 1 heure. Après refroidissement 600C, le mélange est additionné de 15 g de bromo-2 éthanol, puis il est agité et chauffé à 1100C durant 4 heures. Apres évaporation du solvant sous vide, le résidu est additionné de 100 cm d'eau, puis extrait par du chloroforme (4 x 100 cm ). Les extraits organiques, réunis, sont lavés à l'eau (2 x 100 cm ), séchés (NaSO4), filtrés puis concentrés à sec. Le résidu est recristallisé dans de l'éthanol (150 cm3). On obtient 6,75 g (rendement : 67 %) de chloro-7 fluoro-6 éthoxycarbonyl-3 ss-hydroxyéthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine, F 202 C. - 27 g de l'ester précédent sont ajoutés, par fractions, à une solution agitée et refroidie de pyridine (8,1 cm ) dans du chlorure de thionyle (54 cm ) . L'addition est conduite à une vitesse telle que la température du mélange reste comprise entre O et 50C. Après retour à température ordinaire, la solution est chauffée 1 heure à reflux, excès de réactif est éliminé par distillation sous vide. Le résidu est versé, sous agitation, dans 100 cm3 d'eau glacée. La suspension est neutralisée par addition d'une solution de Na2C03 à 10 %. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'méthanol (480 cm ). On obtient 22,4 g (rendement : 80 %) de chloro-7 (ss-chloréthyl)-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine, F 222 C. - -5,9 g de cet ester sont ajoutés à une solution hydroalcoolique de soude (NaOH : 8,5 g, eau : 80 cm , éthanol : 30 cm ). Le mélange est chauffé 2 heures à reflux. Après dissolution de l'ester, le sel de sodium du produit formé précipite. Il est dissous à reflux par addition d'eau (50 cm ) . La solution est acidifiée par l'acide chlorhydrique, le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis à l'étnanol. On obtient 4,8 g d'acide chloro-7 fluoro-6 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 210 C. EXEMPLE 42 Acide fluoro-6 morpholino-7 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 2,6 g d'acide chloro-7 fluoro-6 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 3,5 cm de morpholine et 30 cm de D.M.S.O. sont chauffés durant 15 heures à reflux. Le solvant est éliminé par distillation sous vide, le résidu est repris par 20 cm d'éthanol. Le solide 3 insoluble est essoré et recristallisé dans 8 cm d'un mélange méthylcel- losolve (1 volume)-éthanol (1 volume). On obtient 0,4 g d'acide fluoro-6 morpholino-7 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 218-2200C. Analyse pour C16H15FN2O4 (P.M. 318,29) calculé % C 60,37 H 4,75 N 8,79 trouvé % C 60,37 H 4,98 N 8,62 EXEMPLE 43 Acide fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique . (Procédé B). a) 28 g d'acide chloro-7 fluoro-6 (ss-hydroxyéthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, 40 g de méthyl-l pipérazine et 200 cm de pyridine sont chauffés pendant 18 heures à reflux. Le solvant est chassé 3' par distillation sous vide. Le résidu est repris par 100 cm d'eau, le mélange est agité et amené à pH 6,8, par addition d'acide acétique. Le solide est essoré, lavé à l'eau, recristallisé dans du D.M.F. On obtient 24 g d'acide fluoro-6 (ss-hydroxyèthyl)-1 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, F 270 C. Analyse pour C17H20FN3O4 (P.M. 349,35) calculé Z C 58,44 H 5,76 N 12,02 trouvé Z G 58,58 H 5,95 N 11,91 b) 8,75 g (0,025 mole) de l'acide précédent sont ajoutés, 3 par petites portions à 75 cm de chlorure de thionyle agité et refroidi extérieurement. L'addition est conduite de façon telle que la température 3 du mélange soit maintenue entre O et 50C. On ajoute 2 cm (0,025 mole) de pyridine. Après retour à température ordinaire, le mélange est chauffé 5 heures à reflux. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé par éva poration sous vide. Le résidu est additionné de 60 cm3 d'éthanol. La solu- tion est agitée 15 min à température ordinaire.Le solvant est évaporé 3 sous vide ; le résidu est repris dans 100 cm d'eau. Le mélange, agité, est amené à pH 7, par addition d'une solution de Na2C03 à 10 %. Le préci pité est essoré, lavé à l'eau glacée et séché sous vide. On obtient 7 g(ren dement 70 % ) de ss-chloroéthyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 (méthyl-4 pipé razinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine. Le produit est purifié par recris 3 tallisation dans 80 cm d'un mélange : éthanol (1 volume)-oxyde d'isopro- pyle Cl volume), F 208 C. A l'air humide, cet ester fixe 1/2 molécule d'eau. Analyse pour C19H23ClFN3O3, 1/2 H2O (P.M. 404, 86) calculé Z C 56,38 H 5,93 N 10,38 trouvé % C 55,95 H 5,69 N 10,02 c) 6 g de lester décrit en (b) sont ajoutés à une solution hydroalcoolique de soude (NaOH 6,5 g, eau : 45 cm , éthanol : 25 cm ) Le mélange est chauffé 2 heures à reflux ; le sel de sodium du produit de la réaction précipite partiellement. Les solvants sont chassés sous vide. 3 Le résidu est repris par 50 cm d'eau. La suspension, vigoureusement agitée, est amenée,à pH 6,8, par addition d'acide acétique. Après repos une nuit a 4 C, le solide qui a précipité est essoré, lavé à l'eau glacée et séché sous vide phosphorique. On obtient 4 g (rendement : 80 %) d'acide fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 vinyl-1 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxy lique, purifié par recristallisation dans 100 cm3 de méthylcellosolve, F 242 C, identique au produit décrit à l'exemple 21. L'activité antimicrobienne des composés selon l'invention a été recherchée "in vitro" sur des germes Gram et Gram, en employant, comme le milieu de culture, la gélose nutritive (N.A.) qui répond à la formule suivante Extrait de viande ........................ 3 g Peptone > 5 g Agar ............................ 15 g 3 Eau q.s.p. * 1000 cm Après stérilisation à 120 C, le pH est de 6,8. Les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) sont déterminées par dilution des produits dans ce milieu, les gammes s'étendant de 0,05 g cm3 à 100 )1g/cm3 en progression géométrique de raison 2. L'ensemencement des boites est réalisé à l'aide d'un ense menceur multiple, avec des dilutions 10- de cultures de 18 heures en bouillon. Les bottes sont placées à l'étuve à 37 C , et les lectures sont faites après 18 heures d'incubation. On considère comme C.M.I. la plus faible concentration inhibant une culture. Le tableau II ci-après donne les C.M.I. des produits de l'invention, comportant un atome de chlore en position 6, qui sont les plus actifs à l'égard de 5 germes Gram (de 1 à 5) et de 17 germes Gram (de 6 à 22). Pour certains des composés tudiés, notamment ceux des exemples 1 à 4, on a fait figurer, à titre de préférence, les C.M.I. des acides correspondants ne comportant pas d'halogène en position 6. Ces témoins sont référencés, respectivement, T1 et T4. L'examen du tableau II ci-après montre l'importance de l'atome de chlore pour l'activité des composés de l'invention, et la supériorité de ces derniers sur leurs homologues non halogénés. Les composés ci-dessous sont spécialement retenus, en raison de leur spectre d'activité large, comme susceptibles de recevoir des applications thérapeutiques en médecine humaine ou vétérinaire: Exemple 1 - Acide chloro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. Exemple 3 - Acide chloro-6 éthyl-l oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quino quinoléine-3 carboxylique. Les composés fluorés décrits aux exemples 20 à 42 ont, in vitro, des propriétés antibactériennes encore plus marquées que leurs homologues chlorés, ainsi que le montre le tableau III ci-apres, où les activités des acides les plus actifs sont comparées à celles de l'acide oxolinique. Il ressort également de ce tableau que les acides comportant un atome de fluor en position 6 sont des composés à spectre large, dont les activités antibactériennes, notamment à ltegard des Proteus, Klebsiella, Serratia et Providentia, peuvent être intéressantes en médecine humaine et vétérinaire. Les produits des exemples suivants sont spécialem/nt retenus Exemple 20 - Acide éthyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihy dro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. Exemple 22 - Acide éthyl-l fluoro-6 oxo-4 pipérazinyl-7 dihydro-1,4 quino léine-3 carboxylique. Exemple 23 - Acide (allyl-4 pipérazinyl)-7 éthyl-l fluoro-6 oxo-4 dihy dro-l, 4 quinoléine-3 carboxylique. Exemple 41 - Acide fluoro-6 méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 vinyl-l dihy - dro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. Ces composés, plus particulièrement ceux des exemples 20, 22, 23, sont remarquablement peu toxiques, ainsi que le montre le tableau IV ci-après, où sont indiquées les doses létales 50 (DL50) pour la souris, lorsque les produits sont administrés par voie intraveineuse (I.V.) ou orale (P.O.). L'activité des composés selon l'inventiony sur les infections systémiques de la souris provoquées par staphylococcus 50.774, Streptococcus pyogenes A 65, Pseudomonas aeruginosa nO 12 et Escherichia coli P 5101, a été étudiée. Les infections ont été provoquées par injection intrapéritonéale d'une suspension de la culture bactérienne du germe étudié; Les produits ont été administrés par voie orale, au moment de l'infection, et 6 heures après. La mortalité a été observée durant 14 jours par Staphylococcus aureus, et 7 jours pour les autres germes. On a ainsi déterminé la dose efficace 50 (DE50) qui protege 50 % des animaux de la mort provoquée par l'infection, ainsi que la DE90 qui protège 90 5 des animaux. L'acide oxolinique a été utilisé comme substance témoin. Dans ces essais, les acides fluoro-6 sont les plus efficaces et, parmi eux, de préférence,ceux des exemples 20, 22 et 23, comme le montre le tableau IV ci-apres où sont également indiquées les concentrations minima inhibitrices (C.M.I.) de chacun des composés, pour les germes utilisés dans les infections expérimentales. Ces trois produits sont tres sensiblement plus actifs que l'acide oxolinique dans les modèles expérimentaux étudiés. Le composé de l'exemple 20, l'acide éthyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique paratt spécialement intéressant, en raison de sa bonne activité bactériologique et de sa tres faible toxicité. Chez le chien, par voie orale, ce produit est tres bien supporté : l'administration d'une dose de 50 mg/kg ne provoque aucun trouble d'origine digestive ou centrale. Au cours d'essais de ce type, le sang de trois chiens (A, B, C) ayant reçu, par voie orale, la dose sus-citee, a été prélevé dans le temps et la teneur en composé actif, déterminée par dosage bactériologique au moyen de Bacillus Subtilis A.T.C.C. 6.633. Le tableau V ci-après donne les concentrations trouvées, ainsi que pour un animal (D) ayant également reçu, par voie orale, 25 mg/kg du composé de l'exemple 20. Ainsi qu'il est fréquent dans ce type d'essai, on note des variations individuelles selon les animaux, mais,dans tous les cas, les concentrations plasmatiques observées, durant au moins les six pre mières heures, sont compatibles avee le traitement d'une affection systé-: mique provoquée par la plupart des germes étudiés. Les urines de 24 heures des trois animaux (A, B, C) ont également des concentrations (c) très supérieures aux concentrations minima inhibitrices : A (c = 54,4 g icm3 > B (c = 72 Xug/cm3), C (c = 61 g/cm3 > . jig/cm ), L'ensemble de ces résultats permet d'espérer une bonne action thérapeutique des composés des exemples 2Q, 22, 23 et 41, plus particulièrement du premier : l'acide éthyl-l fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. Les nouveaux composés peuvent etre utilisés chez l'homme ou les animaux à sang chaud pour le traitement de maladies infectieuses systémiques ou localisées, telles que, par exemple, les infections des voies urinaires ou des voies biliaires. D'une façon générale, une posologie de 10 à 60 mg par kg et par jour est recommandée pour traiter les infections provoquées par les germes sensibles. La dose journalière peut Stre répartie sur deux, trois ou quatre administrations. Les compositions peuvent être administrées par voie orale ou par injection, à une dose comprise dans la- gamme définie ci-dessus. On peut faire varier la posologie selon la gravité de la maladie traitée, ainsi qu'en fonction de l' ge, du sexe, du poids corporel et de ltespèce animale concernée. On peut employer les nouveaux composés sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent sous forme libre ou éventuellement sous forme de leurs sels non toxiques, en mélange avec un excipient solide ou liquide, organique ou inorganique pharmaceutique, convenant pour l'administration orale ou parentérale. Pour former ces préparations, sont utilisés des corps qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme,par exemple, liteau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les propylèneglycols, la vaseline ou d'autres excipients pharmaceutiques connus. Les composés de l'invention conviennent en particulier pour l'administration orale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, pilules ou suspensions. Dans les formes solides, par exemple les capsules et comprimés, chaque unité contient de 0,2 g à 0,5 g de substance active, 0,1 à 0,5 g d'un excipient inerte du point de vue pharmacologique. Pour les comprimés, on utilisera, par exemple, le lactose, l'amidon, le talc, la gélatine, le stéarate de magnésium, etc. Les suspensions aqueuses contiennent, de préférence, de 3 20 à 100 mg de substance active par cm . Pour la stabilisation de ces sus- pensions, on utilise des substances hydrosolubles de haut poids moléculaire, comme les esters de cellulose ou les polyéthyleneglycols. On y ajoute des substances sucrées, des aromates ou des colorants compatibles avec l'utilisation pharmaceutique Les formes injectables des produits de l'invention sont préparées, de préférence, à partir des sels pharmaceutiquement acceptables qui sont mis en solution dans l'eau distillée à des concentrations telles que 5 cm ou 10 cm de la solution finale contiennent de 0,2 à 1 g de substance active.Eventuellement, on peut ajouter à ces solutions la quantité nécessaire de chlorure de sodium pour les rendre isoto 3 niques.Ces solutions peuvent être réparties en ampoules de 5 ou 10 cm qui sont stérilisées à l'autoclave. On peut également, après filtration 3 stérile, répartir ces solutions, par volumes de 5 ou 10 cm dans des ampoules stériles appropriées, où elles sont soumises à la lyophilisation selon les techniques connues. En outre, les solutions telles que définies ci-dessus peuvent être utilisées pour les traitements locaux en oto-rhino-laryngologie ou en ophtalmologie. Elles sont alors stérilisées et peuvent contenir des adjuvants, comme des agents de conservation, des mouillants, des émulsionnants, des solubilisants, des stabilisants, des sels pour changer la pression osmotique ou des tampons. Les nouveaux composés peuvent aussi être appliqués dans la médecine vétérinaire, par exemple, sous une des formes citées ci-dessus, ou comme additifs dans l'alimentation du bétail. TABLEAU I Exemple ' R1R2N FC Solvant et temps de réac n0 ~~~~~ tion 24 0 N- 259-260 a) Pyridine (14 h) Mm 25 H5c6-CH -N N- 214 b) D.M.S.O. ( 8 h) Mm 26 HOH2C-CH2N, 230 c) D.M. S. O ( 8 h) 2W 27 D - 348-350 d) D.M.S.O. ( 8 h) 28 - 206 d) D.M.S.O. ( 8 h) 29 'P 29 C N- 215 d) Pyridine ( 9 h) MN 30 OHC-N N- 285-287 c) D.M.S.O. ( 8 h) Mm Solvants de recristallisation : a) D.M.F. ; b) éthanol (10 volumes) - D.M.F. (1 volume) c) éthanol (10 volumes) - D.M.F. (1 volume) d) éthanol TABLEAU II (C.M.I. eu g) Exemple 1 T1 Exemple 3 Exemple 4 T4 Exemple 5 Exemple 7 1 Staph. 209 P 0,4 3,1 0,4-0,8 0,4 6,2 0,2 0,2 2 Staph. S144 0,4-1,6 6,2 0,4 0,4 8,1 0,8 0,4 3 Strepto A 561 12,5-50 50 6,2 6,2 > 100 6,2 100 4 Strepto D.M. 18 1,6-3,1 50 1,6-3,1 6,2 100 6,2 50 5 B. Subtilis 0,2-0,4 1,6 0,2-0,4 6,2 3,1 0,4 0,2 6 Bore. bronchis. 4.617 1,6-6,2 25 0,2-12,5 6,2 100 12,5 12,5 7 Ps. aeruginose A.22 3,1-6,2 12,5 1,6-3,1 12,5 100 25 12,5 8 Ps. aerutinoss 72.345 3,1-6,2 12,5 1,6-3,1 12,5 100 25 6,2 9 Esch. coli 95 I.S.M. 0,4-0,8 0,8 0,2 1,6 8,2 3,1 1,6 10 Esch. coli 54.127 O.M.S. 0,2-0,4 1,6 0,2 3,1 8,2 6,2 3,1 11 Esch. coli 111 B4 0,2-0,4 1,6 0,2 3,1 8,2 3,1 3,1 12 Klabs. Pneum. 10.031 0,2 0,8 0,2 0,4 3,1 0,4 0,2 13 Salm. typhi 0901 0,4-1,6 3,1 0,2 3,1 25 6,2 3,1 14 S. enteritidis Danysz 0,4-1,8 3,1 0,2 3,1 12,5 6,2 3,1 15 S. oranienburg 1066 1,25-25 > 100 6,2-12,5 25 > 100 > 100 > 100 16 Arizone 6.211 0,2-0,8 1,6 0,2 1,6 12,5 3,1 1,6 17 Serratie 1,6-3,1 12,5 3,1-12,5 25 > 100 3,1 0,8 18 Providentia 0223 3,1-12,5 100 1,6-3,1 25 > 100 50 > 100 19 Sh. sonnei I.P.S. 0,2-0,8 1,6 0,2 0,8 6,2 1,8 0,8 20 Pr. vulgeris 12-63 0,4-1,6 3,1 0,2 1,6 25 8,2 0,8 21 Pr. mirebilis Nig 0,4-0,8 3,1 0,2 3,1 50 6,2 1,8 22 Pr. morganii A. 236 0,2-0,8 0,8 0,2 1,8 3,1 3,1 0,8 TABLEAU III (C.M.I. g/cm ) Acide Ex.20 Ex. 22 Ex. 23 Ex. 31 Ex. 32 Ex. 34 Ex. 41 Ex. 42 oxylinlque 1 Staph. 209 P 0,2 0,2-0,4 0,1-0,2 0,4 0,8 0,8 0,1 0,8 0,8 2 Staph. 9.144 0,2 0,2-0,4 0,2 0,4 0,8 1,6 0,2 1,6 0,8 3 Strepto A 561 0,8-3,1 50 1,6-3,12 3,1-6,2 12,5 6,2-12,5 50 12,5 25 4 Strepto D.M. 19 0,8-1,6 1,6-3,1 0,8-3,15 3,1-6,2 12,5 6,2-12,5 3,1 12,5 25 5 B. Subtilis 0,05-0,1 0,2 0,1-0,2 0,8 0,4 0,4 0,1 0,2 0,1 6 Bord. bronchis . 4.617 0,8-3,1 6,25-12,5 3,12 6,25 6,25 0,2 1,6 12,5 3,1 7 Ps. aeruginosa A.22 0,8 0,4-0,8 1,6-3,12 1,6 0,8-3,12 3,1 0,4 3,1 12,5 8 Pd. seruginosa 72.345 0,8 0,4-0,8 3,12 1,6 0,4-3,12 3,1 0,8 6,2 6,2 9 Esch. coli 95 I.S.M. 0,1 0,2 0,1-0,4 0,1 0,2 0,4 0,1 0,8 0,1 10 Esch. coli 54.127 O.M.S. 0,1 0,2 0,1-0,8 0,8 0,2 0,4 0,1 0,8 0,4 11 Esch. coli 111 B4 0,05-0,1 0,1-0,2 0,2-0,8 0,8 0,2 0,4 0,1 0,8 0,4 12 Klebs. pneum. 10.031 0,05-0,1 0,1-0,2 0,1-0,2 0,8 0,1 0,1 0,1 0,8 0,1 13 Salm. typhi 0901 0,1 0,05-0,2 0,1-0,4 0,4 0,8 0,1 0,1 0,8 0,4 14 S. enteritidis Danylsz 0,1-0,2 0,2 0,4 0,4 0,2 0,4-0,8 0,1 1,6 0,8 15 S. oranienburg 1066 3,1 6,2 6,2-12,5 6,2-12,5 12,5 12,5 1,8 100 25 16 Arizone 6.211 0,1-0,2 0,2 0,2-0,8 0,2-0,4 0,2 0,4 0,1 0,8 0,4 17 Serratia 0,8 1 - 6,2 0,025 0,2 0,2 0,05-0,4 0,4 3,1 0,8 18 Providentia 0223 0,8-1,6 0,8-1,6 1,6-6,2 0,8-1,6 1,6 12,5 0,8 25 25 19 Sh. sonnei I.P.S. 0,01-0,02 0,01-0,02 0,1-0,2 0,2-0,4 0,1 0,2 0,1 0,8 0,2 20 Pr. vulgaris 12-53 0,1-0,4 0,05 0,2-0,4 0,2 0,2 0,2 0,05 0,8 0,05 21 Pr. mirabilis Nig 0,2-0,4 0,1-0,2 0,4-0,8 0,4 0,2 0,8-1,6 0,05 1,6 0,4 22 Pr. morganii A. 236 0,1-0,4 0,05 0,2 0,2 0,2 0,05-0,2 0,05 0,2 0,1 TABLEAU IV Staph. aursus Strep. pyogènes P . aeruginose E. coli DL 50 Ex. 50.774 A. -65 N 12 P 5101 (mgkg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) E90 E50 E90 E50 E90 E50 E90 E50 20 9,3 2,9 103,3 65 11,5 7,8 2,8 1,8 IV : 350 C.M.I. 0,39 g/cm 3,13 g/cm 1,56 g/cm 0,1 g/cm PO > 2000 22 44,1 20,6 > 100 > 100 25,9 17,7 10,4 4 IV : 354 C.M.I. 0,78 g/cm 1,56 g/cm 0,78 g/cm 0,1 g/cm PC > 2000 23 17 5,2 129,6 64,7 26,9 13,3 5,2 2,9 IV : 177 C.M.I. 0,39 g/cm 3,13 g/cm 6,25 g/cm 0,39 g/cm PO > 2000 Acide 110,7 53,2 > 100 > 100 142 70,1 45.,1 17,0 IV : 177 oxolinique C.M.I. 1,56 g/cm 100 g/cm 12,5 g/cm 0,2 g/cm PO > 2000 TABLEAU V Dose Concentrations en g/cm de plasme aprèe : P.D. 0,5 h 1 h 2 h 3 h 4 h 8 h 8 h 10 h 24 h A 2,6 3,4 7,7 10,8 9,8 8,4 6,3 5,1 2 50 mg/kg B 4,6 19,2 23,4 20,8 18 13,2 8,8 5,4 0,3 C 4,4 11,2 17,2 16,4 10,4 8,2 0,8 25 mg/kg D 2,6 7,2 7,8 6,5 6,1 4,1 2,7 1,6 0,1 REVENDICATIONS 1. Acides dialkylamino-7 halogéno-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxyliques substitués en 1, de formule dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, aralkyle inférieur, vinyle, allyle, hydroxyalkyle inférieur ou halogénoalkyle inférieur, R2 et R3 pris séparément sont des radicaux alkyles inférieurs, le terme "alkyle inférieur" désignant un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle azoté choisi dans le groupe suivant :: pyrrolidino pipéridino, hydroxypipéridino, morpholino, pipérazinyle ou pipérazinyle-4 substitué, de formule dans laquelle n est égal à 0, lj 2 ou 3, R4 est H, OH (pourvu que n soit égal à 2 ou 3) ou un radical phényle éventuellement substitué, benzoyle, vinyle (pourvu que n soit égal à 1, 2 ou 3) ou un groupe acyle inférieur, Xest un atome de chlore, de fluor ou de brome, ainsi que les sels addition d'acides non toxiques,pharmaceutiquement acceptables desdits acides. 2. Composés répondant à la formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un radical méthyle, éthyle, benzyle, vinyle, allyle, hydroxy-2 éthyle ou chloro-2 éthyle, R2, R3 pris séparément sont des radicaux méthyles ou, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle azoté choisi dans le groupe suivant : pyrrolidino, pipéridino, hydroxypipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-4- pipérazinyle, allyl-4 pipérazinyle, (B-hydroxy- éthyl)-4 pipérazinyle, phényl-4 pipérazinyle, benzyl-4 pipérazinyle et formyl-4 pipérazinyle, Xest un atome de chlore, de fluor ou de brome. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle : R1, R2 et R3 sont comme définis ci-dessus. 4, Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle R1, R2 et R3 sont comme définis ci-dessus. 5. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle : X, R2 et R3 sont comme définis ci-dessus. 6. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle R1 est un radical méthyle, éthyle, vinyle ou allyle. 7. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle : R1 est un radical méthyle, éthyle, vinyle ou allyle. 8. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle R1 est un radical méthyle, éthyle, vinyle ou allyle. y 9. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle X et R1 sont comme définis ci-dessus. 10. Acide chloro-6 éthyl-l pipérazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique,et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 11. Acide chloro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12. Acide fluoro-6 éthyl-l pipérazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13. Acide fluoro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 14. Acide fluoro-6 vinyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 15. Acide fluoro-6 éthyl-l (allyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 16. Acide chloro-6 éthyl-l [(Phydroxyéthyl)-4 pipérazinylj-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 17. Acide chloro-6 éthyl-l (benzyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 18. Acide chloro-6 éthyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 19. Acide fluoro-6 méthyl-l pipérazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 20. Acide fluoro-6 méthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 21. Acide fluoro-6 allyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 22. Acide fluoro-6 vinyl-l morpholino-7 oxo-4 dihydro-l, 4 quinoléine-3 carboxylique, et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 23. Composition pharmaceutique utile notamment comme agent antibactérien, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un acide dialkylamino-7 halogéno-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 22, associé au poids médicinal à un support non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23; caractérisée en ce qu'elle est sous une forme de dosage appropriée pour l'administration par voie orale, telle que comprimés, dragées, capsules, pilules, dosée à 0,1 à 0,5 g de substance active, à administrer à raison de 10 a 60 mg par kg de poids corporel par jour. 25. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme de dosage appropriée pour l'administration par voie parentérale, telle que solution aqueuse répartie en ampoules de 5 à 10 cm3 contenant-chacune Q,2 à 1 g de substance active. 26. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisée en ce que la substance active est l'acide chloro-6 éthyl-l pipérazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 27. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisée en ce que la substance active est l'acide chloro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 28. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisée en ce que la substance active est l'acide fluoro-6 éthyl-l pipérazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 29. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisée en ce que la substance active est l'acide fluoro-6 éthyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 30. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisée en ce que la substance active est l'acide fluoro-6 éthyl-l Callyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine=3 carboz;ylique. 31. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractériséeen ce que la substance active est l'acide fluoro-6 vinyl-l (méthyl-4 pipérazinyl)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique. 32. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte la condensation d'une amine secondaire de formule dans laquelle R et R3 ont les définitions précédemment mentionnées, avec un acide chloro-7 halogéno-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique de formule dans laquelle R1 et X ont les définitions précédemment indiquées, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé dans la réaction, à une température comprise entre 100 et 2000C, de préférence entre 110 et 1500C. 33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que l'on opère en présence de la pyridine ou dtun dérivé méthyle de la pyridine comme solvant. 34. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un solvantssdont le point d'ébullition est au moins égal 9 1000C,choisi dans le groupe comprenant les alcools aliphatiques, les glycols, les éthers oxydes de glycol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le diméthylsulfoxyde. 35. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 de formule (I), dans laquelle X est un atome de fluor et R1 est un radical vinyle, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes a) alkylation de la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine au moyen d'un halogéno-2 éthanol X-CH2-CH20H (où X est un atome d'halogène) en présence d'un agent basique pour former la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 (hydroxy-2 étbyl)-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine b) traitement de l'ester (V) ainsi obtenu par agent de chloruration, de préférence du chlorure de thionyle, pour former la chloro-7 (ss-chloroéthyl)-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine :: c) saponification du composé (VI) avec un excès d'hydroxyde alcalin en solution hydroalcoolique, suivie de la neutralisation pour former l'acide ckloro-7 fluoro-6 oxo-4 vinyl-l dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique d) condensation du composé (VII) avec une amine secondaire de formule pour obtenir le composé désiré. 36. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 de formule CI), dans laquelle X est un atome de fluor, et R1 est un radical vinyle, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes a) alkylation de la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine au moyen d'un halogéno-2 éthanol X-CH2-CH20H (où X est un atome d'halogène) en présence d'un agent basique pour former la chloro-7 éthoxycarbonyl-3 fluoro-6 (hydroxy-2 éthyl)-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine b) saponification du composé (V) avec un hydroxyde alcalin, suivie de l'acidification pour former l'acide chloro-7 fluoro-6 (B-hydroxyéthyl)-l oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique c) condensation du composé (IX) avec une amine secondaire de formule pour obtenir l'acide dialkylamino-7 fluoro-6(-hydroxyéthyl)-loxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique d) traitement de l'acide (X) ainsi obtenu par un agent de chloruration, de préférence du chlorure de thionyle, à reflux, évaporation de l'excès de réactif- et reprise du résidu par l'éthanol, pour obtenir la dialkylamino-7 éthoxycarbonyl-3 ss-chloroéthyl-1 fluoro-6 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine e) saponification du composé (XI) avec une solution hydroalcoolique d'un hydroxyde alcalin suivie de la neutralisation pour obtenir le composé désiré.