Brevet FR2424266A1 — publié le 19791123

La présente invention concerne des dérivés nitrés de naphtofurannes actifs notamment contre les micro-organismes, leur préparation et leur application comme médicaments. On connais de nombreux produits antimicrobiens, antibactériens et/ou antiparasitaires, qui sont des dérivés nitrés. Parmi les plus connus on peut citer la nitrofurazone et la nitroxoline. Les auteurs ont déjà remarqué que le nitro-2 benzofuranne et ses dérivés ont des propriétés assez exceptionnelles dans ce domaine, en particulier contre le Trichomonas Vaginalis (cf. Bull. Chim. Therap. 1971, N 2, p 70-87). Comme les propriétés protozoocides, anthelminthiques, antibactériennes et antifongiques des nitro-2 benzofurannes dépendent notablement de la nature et de la position des substituants de l'homocycle, il semblait utile de préciser dans quelle mesure elles peuvent être affectées par un cycle supplémentaire accolé à cet homocycle. I1 a maintenant été établi que de nouveaux dérivés du naphtofuranne constituent de puissants agents antibactédriens, ayant notament un spectre d'activité plus étendu que les produits connus. Les composés de l'invention répondent à la formule : Dans cette formule la liaison se fait évidemment en positions (6, 7), (4, 5) ou (5, 6). I1 s'agit donc respectivement du nitro-2 naphtoLl,2-b7furanne, du nitro-2 naphtoL2,I-b7furanne et du nitro-2 naphtoL2,3-b7furanne. Les composés de l'invention peuvent titre préparés notamment seloh le procédé décrit par les auteurs dans le brevet français N 70 23984, par condensation du brômonitrométhane et d'aldéhydes ortho-hydroxylés naphtaléniques conformément au schéma réactionnel suivant Ar désignant un groupe naphtylêne-2,1, -1,2 ou -2,3. Les aldéhydes orthohydroxylés anphtaléniques servant de produits de départ sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans la litterature. La réaction peut entre effectuée en milieu aqueux ou organique (alcools, éthers ou cétones inférieurs) à la température ambiante ou bien à une température inférieure ou supérieure, et en présence d'un accepteur d'acide tel que le carbonate de potassium. Les exemples suivants illustrent la répation des composes de l'invention. Tous les composés presentent des analyses centésimales pour C, H et N conformes à + 0,2 % à la théorie. Leurs structures ont été vérifiées systématiquement par leurs spectres de RMN 1H. EXEMPLE 1 Nitro-2 naphto[1,2-b]furanne. Condensation dans l'eau. On maintient pendant 1 h à la température ambiante, dans l'obscurité et en agitant vigoureusement, I mole de formyl-2 hydroxy-l naphtalène (décrit par H. GROSS, A. RIECHE et G. MATTEY, Ber., 1962, 96, 308) et 2 moles de carbonate de potassium dans 300 cm3 d'éthanol et 10 1 d'eau. On ajoute ensuite lentement une quantité correspondant à 2 moles de bromonitrométhane dans 500 cm3 d'éthanol puis abandonne, dans les mêmes conditions, pendant 24 h. On filtre le précipité, le lave à l'eau et le dissout dans du chloroforme. On fixe ensuite sur une colonne d'alumine, élue au chloroforme et termine la purification par recristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50), Rendement: 45% F = 1800C. EXEMPLE 2 Nitro-2 naphto[2,1-b]furanne. En partant d'une mole de formyl-l hydroxy-2 naphtalène (composé commercial) et en opérant comme dans l'exemple 1, on obtient le nitro-2 naphto/2,1-b7furanne avec un rendement de 71 %. F = 1420C. EXEMPLE 3 Nitro-2 naphtoL2,3-b7furanne. Condensation dans l'acétone. Au mélange constitué avec des quantités proportionnelles à 1 mole de formyl-3 hydroxy-2 naphtalène (décrit par N.S. -NARASIMHAN et R.S. MALI, Tetrahedron, 1975, 31, 1005) et 2 moles de carbonate de potassium dans 3 1 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution comportant la quantité correspondant à 2 moles de bromonitrométhane dans 500 cm3 d'acétone, en agitant vigoureusement et en maintenant la température à OOC. On poursuit l'agitation à la même température pendant 2 h; laisse progressivement revenir à la température ambiante puis abandonne pendant 18 h. On filtre, lave le produit minéral à l'acétone et élimine le solvant de la phase organique. Le résidu qu'on en tire ainsi est repris dans du chloroforme avant d'entre chromatographié sur colonne d'alumine. Le dérivé nitré obtenu est recristallisé dans le benzène. Rendement 29 %. F = 2140C. Les dérivés nitrés de l'invention ont été soumis- des essais pharmacologiques, comparativement au nitro-2 benzofuranne, contre deux protozoaires et diverses bactéries. Les résultats rassemblés sur le tableau I suivant appellent les commentaires suivants - Activités protozoocides. Les nitro-2 naphtofurannes sont un peu moins actifs que le nitro-2 benzofuranne contre les protozoaires,sauf le nitro-2 naphtoz 1,2-b/furanne de l'exemple 1 qui est à peu près aussi efficace contre Trichomonas vaginalis et contre Entamoeba histolytica. - Activités antibactériennes. Les nitro naphtofurannes angulaires (exemples 1 et 2), sont nettement plus actifs contre les bactéries que le nitro-2 benzofuranne, autant contre les bactéries gram + que contre les bactéries gram -. Des essais effectués d'autre part contre Aspergillus niger et contre Saccharomyces cerevisiae, il résulte qu'aucun des nouveaux composés étudiés ici n1 est doué de propriétés antifongiques. Ils sont également dépourvus d'effet anthelminthique contre Hymenolepis nana et seul le nitro-2 naphtoLl,2-b7furanne (exemple 1) exerce une certaine action oxyuricide, puisqu'il permet de déparasiter 70 % des souris infestées par Syphacia obvelata, à la dose de 200 mg/kg. Les essais antiparasitaires ont té effectués selon les techniques usuelles (R. CAVIER,J. CENAC, R. ROYER, J~P. BUISSON, L. RENE, G. LAMOTTE et P. DERSEMAN, Chim. Thér. r 1973, 8, 319). Les essais antibactériens ont été réalisés par la méthode des dilutions en milieu liquide avec mise en solution des composés au moyen d'acétone (cas des composés 1 et 2) ou de tween 80 (cas du composé 3), sur des souches bactériennes de la collection internationale de Lausanne. Par ailleurs, aucune toxicité n'a été enregistrée sur des souris et des rats a des doses allant jusqu'a 500 mg/kg p.o., qui sont largement supérieures aux doses actives. En conclusion, la principale nouveauté de l'invention est l'activité antibactérienne très étendue des nouveaux composés, et surtout du nitro-2 naphto[2,1-b]furanne. Cette activité étant assez remarquable, les composés de l'invention peuvent entre utilisés en médecine comme agents antibactériens pour le traitement des infections à bactéries gram + et gram - et mixtes, en particulier dans la thérapeutique des infections urinaires, génitourinaires et gastro-intestinales, par exemple dans la trichomonose vaginale et l'amibiase ou encore contre les colibacilloses et les staphylocoques pathogènes. Ils peuvent etre utilisés par voie externe, par exemple en solution éthanolique diluée ou en solution dans un solvant appro prié pour usage biologique, tel qu'un ester gras ou alcool à longue chaîne ou bien par voie interne, par exemple sous forme de compri més contenant de 10 à 500 mg de substance active, ovules ou sup positoires. La posologie quotidienne peut être de 10 à 50 mg/kg parvoie orale. Les composés de l'invention sont également utilisables dans l'art vétérinaire en usage externe ou interne. Escherichia Proteus Klebsiella Salmonella Staphylo- Strepto- Strepto- Bacillus Trichomonas Entamoeba Composés coli vulgaris pneumoniae typhi coccus coccus Coccus subtilis histoly 548 1557 433 murium aureus aureus pyogenes Lacretelle vaginalis tica Londres 634 155 Nitro-2 2 50 0,5 2 4 10 10 > 100 0,6 5 benzofuranne 1 1 > 100 0,2 0,2 3 0,5 1 > 100 1 2,5 à 5 2 0,3 2 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 2 5 à 10 100 3 33,3 > 100 2 4 0,5 4 > 100 > 100 50 10 REVENDICATIONS 1.- Dérivés nitrés de naphtofurannes répondant à la formule 2.- Le nitro-2 naphtoEl,2-b7furanne. 3.- Le nitro-2 naphto[2,1-b]furane. 4.- Procédé de préparation des dérivés nitrés de naphtofurannes répondant à la formule (I) de la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on effectue la condensation du bromonitrométhane et d'aldéhydes ortho-hydroxylés naphtaléniques, de formule Ar désignant un groupe naphtylène-2,1, -1,2 ou -2,3, 5.- Composition pharmaceutique caracterisee par le fait qu'elle contient comme substance active l'un au moins des composés de la revendication 1. 6.- Composition pharmaceutique contenant le nitro-2 naphto[2,1-b]furanne. 7.- Médicament à base d'un composé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 8.- Médicament à usage vétérinaire contenant un composé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.