Brevet FR2426263A1 — publié le 19791214

La présente invention se rapporte à un matériau de laboratoire et plus particulièrement, àme composition de référence stable bilirubine dans le sérum du sang0 Une concentration en bilirubine de 20 milligrammes pour 100 millilitres (20 mg%) est utilisée comme critère par les médecins pour déterminer le point où l'on doit transfuser un nouveau-né de façon que son cerveau ne soit pas endommagé. Ce processus se mithabituellement avec des nouveaux-nés ayant subi un trauma considérable pendant l'accouchement. Le nouveau-né subira soit une transfusion de sang ou un échange de sang sur la base d'un essai de bilirubine. Actuellement, des contrôles ou témoins sont faits par un procédé de lyophilisation pour stabiliser divers analytes comprenant la bilirubine. Ces témoins lyophilisés doivent être reconstitués par le laboratoire clinique avant utilisation. Les témoins reconstitués ne sont utiles que comme calibreurs pendant une période maximum de l'ordre d'un jour. Le témoin reconstitué s'altère lentement à des valeurs de plus en plus faibles. Cependant, le laboratoire clinique utilise toujours la forte valeur théorique du calibreur qui, malheureusement, peut conduire à des résultats erronés. Les standards de référence de bilirubine selon l'art antérieur ont été rapportés comme se détériorant d'environ 2% par mois lors d'un stockage à - 230C. Cette détérioration prohibe un long stockage à cette température. Les standards de référence de bilirubine stockés à - 160C pendant 12 jours présentent une détérioration d'environ 5% à la fin de cette période. A - 700C, les standards de bilirubine présentent une stabilité relativement bonne, se détériorant d'environ 1% en six mois. On peut se référer, comme référence, à : Tietz, Fundamentals of Clinical Chemistry, W. Bv Saunders Company, Philadelphia, Penn., 2è Edition (1976), 1035-1043, et Doumas et autres, Clinical Chemistry, 19 (9):984 (1973). La présente invention concerne une composition de référence de bilirubine dans le sérum du sang ayant une durée de conservation en magasin améliorée. La composition de référence selon l'invention soit (1) comprend de plus un composé de sulfhydryle en une quantité suffisante pour améliorer la stabilité de la bilirubine ou (2) possède un pH de l'ordre de 8,3 à environ 9,5 et comprend de plus un composé de sulfhydryle en une quantité suffisante pour améliorer encore la stabilité de la bilirubine ou (3) possède un pH de l'ordre de 8,2 à environ 9,2 et comprend de plus (a) un composé de sulfhydryle en une quantité suffisante pour améliorer la stabilité de la bilirubine et (b) un agent chélatant en une quantité suffisante pour lier tous les métaux présents dans le fragment sérum du sang de la composition. La composition de référence de sérum du sang selon l'invention est du type comprenant du sérum du sang ayant un constituant de bilirubine d'une valeur connue. Dans un mode de réalisation de l'invention, cette composition de référence contient de plus un composé de sllEydryle en une quantité suffisante pour améliorer encore la stabilité de la bilirubine0 La gamme normale du potentiel d'oxydation-réduction (REDOX) pour le plasma est comprise entre environ + 7 et environ + 40 millivolts selon la fraîcheur du plasma.On a découvert qu'en réduisant le potentiel REDOX du plasma avec des composés de suydryle, on pouvait prolonger fortement la durée de conservation en magasin d'une composition de bilirubine Bien que la quantité exacte du composé de de sulfhydryle employé ne soit pas critique, on évitera d'utiliser une trop grande quantité afin d'éviter une réticulation des liaisonSsulfhydryîe La réticulation des liaisons sulfhydryle forme un pont disulfure (-S-S-) produisant une matrice de polymère, Cette matrice impartit une consistance en forme de gel à la composition, la rendant ainsi non souhaitable pour l'usage clinique. Dlune façon semblable, si l'on emploie trop peu du composé sulfhydryle, la composition de bilirubine ne peut être stable.Par conséquent, les composés de sulfhydryle peuvent être employés en une quantité suffisante pour améliorer la stabilité de la bilirubine sans impartir des caractéristiques non souhaitables à la composition, cette quantité étant de préférence suffisante pour réduire le potentiel REDOX de la composition à une valeur comprise entre environ - 30 et environ - 300 millivolts. Mieux encore, les composés de sulfhydryle sont employés en une quantité suffisante pour réduire le potentiel REDOX à une valeur comprise entre environ - 100 et environ - 200 millivolts. De façon optimale, la quantité des composés de sulfhydryle employée sera telle que le potentiel REDOX soit réduit à environ - 160 millivolts. Tout composé de sulfhydryle connu de ceux qui sont compétents en la matière peut être employé comme agent réducteur dans la présente invention. Par exemple, le composé de sulfhydryle peut être choisi dans un groupe consistant en dithioérythréitnil, dithiothréitol (DTE), mercaptoéthanol, cystéine, gluthathione réduite, N-acétyl cystéine, mercaptoacétate, ainsi que leurs mélanges. De préférence, le compose de sulfhydryle est DTE0 Dans un second mode de réalisation de la présente invention, la composition de référence de sérum du sang en plus de contenir le composé de sulfhydryle, possède un pH de l'ordre de 8,3 à environ 9,5, de préférence de l'ordre de 8,3 à 8,7 et mieux de l'ordre de 8,5.Le pH de la composition de référence du sérum du ssng selon l'invention est en dehors de la gamme de 7,3 à 7,4 que l'art antérieur enseigne comme étant essentielle pour une stabilité maximum du standard de bilirubine. On peut voir Tietz, ci-dessus Le pH peut être ajusté par tout moyen traditionnel employé par ceux qui sont compétents en la matière, par exemple par addition de NaOH à la composition0 Dans un troisième mode de réalisation de l'invention, la composition de référence (1) possède un pH compris entre environ 8,2 et 9,2 et contient de plus (a) le composé de sulfhydryle (b) un agent chélatant en une quantité suffisante pour lier tous les métaux présents dans le fragment sérum du sang de la composition. De préférence, la composition de référence de ce troisième mode de réalisation possède un pH de l'ordre de 8,4 à environ 8,9, et mieux de l'ordre de 8,7, Bien que la quantité exacte de l'agent chélatant employé ne soit pas critique, on utilise de l'ordre de 25 à 1000, de préférence de l'ordre de 50 à environ 150, et mieux de l'ordre de 100 mg de l'agent chélatant pour 100 ml de la composition de référence selon l'invention. Tout agent chélatant peut essentiellement être utilisé dans la composition selon l'invention. Les agents chélatants connus sont décrits dans Flaschka et autres., Chelates in Analytical chemistry, Volumes I-V, Marcel Decker, Inc., New-York, N.Y., U.S.A, cette publication étant incorporée ici à titre de référence.Les agents chélatants typiques comprennent l'acide éthylènedîaminetétraacétique (EnTA), l'acide nitrolotriacétique, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine, la triéthylènetétramine, la tétraéthylènepentamine, la pentaéthylènehexamine, I' acide N-hydroxyéthyliniinodiacétique, l'acide N-hydroxyéthyl- N, N', N' éthylènediaminetriacétique, l'acide N,N,N'N", N"-diéthylènetriaminepentaacétique, l'acide citrique, l'acide tartrique , l'acide gluconique, un ion tripolyphosphate, un anion polyphosphate, la N,N'-éthylène-bis [2-(o-hydroxyphényl)] glycine, le 3,5-disulfopyrocatéchol, l'acide bis(orthohydroxybenzyl)éthylènediamine-N,N'-diacétique, leurs ses et leurs mélanges De préférence, l'agent chélatant estle sel disodique de EDTA, d'autres sels d'EDTA comprennent le sel de sodium potassium et le sel tétrasodique. Bien que toute composition de référence de sérum du sang du type comprenant du sérum du sang ayant un constituant en bilirubine d'une valeur connue puisse être employée dans la présente invention, il est préférable d'employer une composition de référence de bilirubine comprenant, dans son composant non biologique, de l'ordre de 40 à environ 85, de préférence de Tordre de 60 à environ 80 et mieux de l'ordre de 66 à environ 70% en poids d'eau, de l'ordre de 15 à environ 60, de préférence de l'ordre de 20 à environ 40 et mieux de l'ordre de 30 à environ 34% en poids d'au moins un alcoylène polyol ayant de 2 à 5 atomes de carbone, le restant étant la bilirubine et éventuellement, d'autres matériaux biologiques naturels choisis dans un groupe consistant en sérum du sang, enzymes, métabolites, électrolytes et hormones.Cette matrice est décrite en détail dans le brevet U.S. n 308763750 La composition de référence selon l'invention est de préférence stockée dans un récipient imperméable au gaz, comme une ampoule en verre, sous une atmosphère d'un gaz inerte comme de l'azote, de l'argon ou de hélium. De préférence, le récipient est également imperméable à la lumière visible. La composition de référence de bilirubine dans le sérum de sang stable selon l'invention peut être employée comme standard de référence de bilirubine dans le sérum du sang ou comme témoin de référence de bilirubine dans le sérum du sang, c'est-à-dire que la composition peut être employée soit pour calibrer un instrument ou elle peut être employée pour vérifier périodiquement que l'instrument fonctionne dans les tolérances souhaitées. Pour les usages ci-dessus, la composition de référence selon l'invention peut contenir des quantités connues de bilirubine de l'ordre de 0,1 à environ 40 milligrammes par décilitre (mg/dl). D'autres gammes de bilirubine à utiliser en chimie clinique comprennent des gammes comprises entre environ 1 et environ 30 mg/dl et entre environ 2 et environ 25mg/dl. Les exemples qui suivent sont donnés pour mieux illustrer la présente invention sans en aucun cas en limiter le cadre. Exemple 1. Des compositions de bilirubine contenant dans leurs composants non biologiques environ 66-2/3% en poids d'eau, environ 33-1/3% en poids d'éthylène glycol et environ 10mg/dl de bilirubine et possèdant un pH compris entre 6,0 et 10,0 ont été incubées à 410C pendant 24 h puis déterminées à la recherche de bilirubine. Le tableau I montre le pourcentage de bilirubine restant après exposition à la température élevée. Tableau I. L Récupération, % 6,0 24 8,0 47 8,3 79 8,5 96 9,0 96 9,5 92 10,0 70 Le tableau I montre clairement qu'à un pH optimal compris entre environ 8,3 et environ 9,5, les compositions de bilirubine selon l'invention présentent une stabilité remarquable0 Bien que la bilirubine soit acceptable au pH de 10,0, les enzymes se dénaturent rapidement à ce pH. De même, les réactions antigène-anticorps sont également affectées de façon néfaste à ce pH élevé. Par conséquent, il n'est pas souhaitable d'ajuster le pH de la composition de référence de bilirubine dans le sérum du sang à un pH supérieur à environ 9,5. Exemple 2. Des compositions de bilirubine comprenant dans leurs composants non biologiques, environ 66-2/5%enpoids d'eau, environ 33-1/3/cen poids d'éthylène glycol, environ 20mg/dl de bilirubine, des quantités variables d'un composé de sulfhydryle et possèdant un pH de l'ordre de 8,5 furent incubées à 410C pendant 72 h puis déterminées à la recherche de bilirubine. Le tableau 2 indique le pourcentage de bilirubine restant après exposition à la température élevée. Tableau 11 Agent réducteur Concentraticsn, Potentiel REDOX, Récupération, mg/dl mV % aucun ---- +25 71 DTE 5 --147 90 DTE 20 -185 82 Le tableau II montre clairement l'amélioration inattendue de stabilité obtenue en employant un composé de sulfhydryle pour abaisser le potentiel REDOX de la composition selon l'invention0 La plus faible amélioration notée à une teneur en DTE de 20 mg/dl est due à la réticulation des liaisons sulfhydryle à la température élevée de l'expérience. Cette température élevée est utilisée dans l'expérience pour accélérer la décomposition de la composition de bilirubine. La réticulation des liaisons sulfhydryle ne se produit pas à une teneur en DTE de 20 mg/dl à des températures ordinaires d'utilisation. Exemples 3 à 11. Des compositions de bilirubine contenant 20mg/dl de bilirubine, 15 mg/dl de DTE et 100mg/dl de sel disodique d'EDTA dans une solution contenant environ 66-2/3 % en poids d'eau et environ 33-1/3 % en poids d'éthylène glycol et ayant un pH de l'ordre de 7,0 à 9,0 furent formulées et stockées dans des fioles. Ces fioles furent incubées à diverses températures (-150C, 320C, 370C et 410C) et déterminées à des intervalles de temps désignés. Les données obtenues par ces expériences sont indiquées aux tableaux III-XIo Le tableau XII indique un résumé du diagramme d'Arrhénius pour une durée de vie de 90% en se basant sur les données obtenues à 41, 37 et 320C. Tableau III pH 7,0 Heure 41 C. 37 C. 32 C -15 C. A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 15,8 100 15,8 100 15,8 100 15,8 24,0 14,6 92 15,0 95 14,9 94 15,8 72,0 11,1 74 12,0 80 14,0 93 15,0 96,0 10,0 62 12,4 77 14,4 90 16,0 120,0 8,0 50 12,0 75 14,0 87 16,0 168,0 ---N/A1--- 9,1 54 13,0 76 17,0 336,0 ---N/A --- 4,4 27 10,1 63 16,0 504,0 ---N/A --- ---N/A--- 7,1 44 16,1 1. N/A indique non disponible0 Tableau IV pH 7,3 Heure 41 C 37 C. 32 C. -15 C. A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 16,1 100 16,1 100 16,1 100 16,1 24,0 15,3 95 15,7 98 15,1 94 16,1 48,0 14,5 90 15,4 96 15,8 98 16,1 72,0 12,1 79 14,0 92 14,4 94 16,0 96,0 11,1 69 14,0 87 15,0 94 16,0 120,0 8,2 50 12,0 78 14,1 86 16,4 168,0 ---N/A1--- 10,3 60 14,0 82 17,1 336,0 ---N/A -- 5,0 31 11,3 71 16,0 504,0 ---N/A--- ---N/A--- 8,6 52 16,4 1. N/A indique non disponible. Tableau V pH 7,6 Heure 41 C. 37 C. 32 C. -15 C. A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 16,4 100 16,4 100 16,4 100 16,4 24,0 15,3 93 15,9 97 16,1 98 16,4 48,0 15,5 94 15,8 96 16,9 102 16,5 72,0 13,1 82 15,0 94 15,0 94 15,9 96,0 12,4 77 14,2 88 15,2 94 16,1 120,0 10,0 61 13,0 80 15,1 93 16,3 168,0 9,0 53 12,0 71 14,6 86 17,0 336,0 4,2 26 6,4 40 12,4 77 .16,2 504,0 ---N/A1--- ---N/A-- 10,3 60 16,2 1. N/A/ indique non disponible. Tableau VI pH 8,0 Heure 41 C. 370C. 320C. -150C. A A/Dx100% B B/D100% C C/D100% D 0,0 17,2 100 17,2 100 17,2 100 17,2 24,0 61,3 95 16,6 97 16,8 98 17,2 48,0 15,7 92 16,8 99 17,5 103 17,0 72,0 14,0 87 15,0 94 15,1 94 16,0 96,0 14,0 82 15,0 88 16,0 94 17,0 120,0 12,1 71 15,2 89 15,4 91 17,0 168,0 11,0 64 13,1 76 15,3 89 17,2 336,0 6,2 36 8,0 47 13,3 78 17,0 504,0 ---N/A--- ---N/A--- 11,2 65 17,1 1. N/A/ indique non disponible. Tableau VII pH 8,2 Heure 41 C. 37 C. 32 C. -15 C. A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 17,3 100 17,3 100 17,3 100 17,3 24,0 16,6 96 16,8 97 17,0 98 17,3 48,0 16,0 91 16,9 97 17,3 99 17,5 72,0 14,1 87 15,1 98 15,1 98 16,3 120,0 12,2 72 15,3 90 16,0 94 17,0 168,0 11,2 63 14,0 79 15,4 87 17,7 336,0 6,0 35 9,0 53 14,0 82 17,0 504,0 ---N/A1--- 5,5 32 11,8 69 17,2 1. N/A indique non disponible. Tableau VIII pH 8,4 Heure 41 C 37 C 32 C -15 C A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 17,4 100 17,4 100 17,4 100 17,4 24,0 16,8 97 16,8 97 16,7 96 17,4 48,0 16,2 92 17,2 98 17,6 100 17,6 72,0 15,1 89 15,1 89 15,2 89 17,0 96,0 14,0 73 14,3 84 16,1 95 17,0 120,0 12,4 73 14,3 84 16,1 95 17,0 168,0 12,0 67 14,0 78 15,6 87 18,0 336,0 6,0 35 8,2 48 14,0 82 17,1 Tableau IX pH 8,6 Heure 410C 370C 320C -150C A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 17,7 100 17,7 100 17,7 100 17,7 24,0 17,1 97 17,3 98 17,4 98 17,7 48,0 16,3 92 17,3 97 17,5 98 17,8 72,0 15,1 89 15,2 89 15,6 92 17,0 96,0 14,4 84 16,1 94 16,8 98 17,1 120,0 12,2 71 14,4 83 16,1 93 17,3 168,0 12,0 66 14,1 78 16,1 89 18,1 336,0 5,3 30 8,2 47 14,0 80 17,5 504,0 ---N/A1--- A--- 11,1 62 17,8 1.N/A indique non disponible, Tableau X pH 8,8 Heure 41 C 37 C 32 C -15 C A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 17,7 100 17,7 100 17,7 100 17,7 24,0 17,1 97 17,2 97 17,5 99 17,7 48,0 15,9 88 17,5 97 17,7 98 18,1 72,0 15,1 89 15,3 90 15,8 93 17,0 96,0 14,5 81 16,1 89 16,8 93 18,0 120,0 12,0 69 14,2 82 16,1 93 17,4 168,0 11,5 62 13,3 72 16,0 86 18,5 336,0 4,3 24 7,1 40 14,1 80 17,6 504,0 ---N/A1--- ---N/A--- 10,4 58 17,9 1. N/A indique non disponible. Tableau XI PH 9,0 Heure 410C 37 C 320C -150C A A/Dx100% B B/Dx100% C C/Dx100% D 0,0 17,6 100 17,6 100 17,6 100 17,6 24,0 17,1 97 17,3 98 17,5 99 17,6 48,0 16,1 88 17,1 94 17,5 96 18,2 72,0 15,1 88 15,3 89 15,8 92 17,2 96,0 17,4 97 16,0 89 17,1 95 18,0 120,0 11,1 63 15,1 86 16,1 92 17,5 168,0 9,2 50 13,1 71 16,1 87 18,5 336,0 ---N/A1--- 6,0 33 13,0 72 18,0 504,0 ---N/A--- ---N/A--- 9,1 51 18,0 1. N/A indique non disponible. TABLEAU XII DIAGRAMME D'ARRHENIUS POUR DUREE DE VIE DE 90% BASE SUR LES TEMPERATURES 41 C, 37 C et 32 C. Température, C 7,0 7,3 7,6 8,0 8,2 8,4 8,6 8,8 9,0 4 8.16M1 1.80A 1.87A 1.39A 3.30A 7.95A 1.91A 2.03A 5.94M -15 26.11A2 124.34A 1. M indique mois 2. A indique année Les données indiquées aux Tableaux III-XII démontrent que les compositions de référence de bilirubine dans le sérum faisant partie du cadre de l'invention sont stables pendant des périodes de temps dépassant de loin la durée de conservation en magasin des compositions de référence selon l'art antérieur. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qutà titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1 Composition de référence du sérum du sang du type comprenant du sérum du sang ayant un constituant en bilirubine d'une vssur connue caractériséX en ce qu'elle comprend de plus un composé dé sulfhydryle en une quantité suffisante pour améliorer la stabilité de bilirubine. 2. Composition de référence de bilirubine du type comprenant, dans son composant non biologique entre environ 40 et environ 8559 en poids d'eau, entre environ 15 et environ 60% en poids d'au moins un alcoylène polyol ayant de 2 à 5 atomes de carbone, le restant étant la bilirubine et, éventuellement, d'autres matériaux biologiques naturels choisis dans un groupe consistant en sérum du sang, enzymes, métabolytes, électrolytes et hormones caractérisée en ce que ladite composition contient de plus un composé de sulfhydryle en une quantité suffisante pour améliorer encore la stabilité de la bilirubine. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que son pH est de l'ordre de 8,3 à environ 9,5. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est présent en une quantité telle que le potentiel d1oxydation-réduction de ladite composition soit compris entre environ -30 et environ -300 millivoîts. 5. Composition selon la revendication 4 caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est présent en une quantité telle que le potentiel d'oxydation-réduction de la composition soit compris entre environ -100 et environ-200 millivolts et en ce que ladite composition possède un pH de l'ordre de 8,3 à environ 8,7 6. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est présent en une quantité telle que le potentiel d'oxydation-réduction de la composition soit de ordre de -160 millivolts et en ce que ladite composition possède un pH de l'ordre de 8,5. 7. Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est choisi dans un groupe consistant en dithioérythréitol, dithiothréitol, mercaptoéthanol, cystéine, glutathione réduite, N-acétyl cystéine, mercaptoacétate et leurs mélanges0 8. Composition selon la revendication 7 caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle est du dithiothréitol, 9. Composition selon :E revendication 8 caractérisée en ce que la bilirubine précitée est présente en une quantité comprise entre environ 0,1 et environ 40 milligrammes par décilitre et en ce que ladite composition contient de l'ordre de 60 à environ 80% en poids d'eau et de l'ordre de 20 à environ 40% en poids d'alcoylène polyol. 10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que la bilirubine précitée est présente en une quantité de l'ordre de 1 à environ 30 milligrammes par décilitre. 11. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que la bilirubine précitée est présente en une quantité de l'ordre de 2 à environ 25 mitigrammes par décilitre. 12. Méthode pour augmenter la durée de conservation en magasin d'une composition de référence de bilirubine dans le sérum du sang caractérisée en ce qu'elle consiste à ajouter à ladite composition, un composé de sulfhydryle en une quantité suffisante pour améliorer la stabilité de la biluribine et à ajuster le pH de ladite composition à une valeur comprise entre environ 8,3 et environ 9,5. 13. Composition de référence de sérum du sang du type contenant du sérum du sang ayant un constituant en bilirubine d'une valeur connue caractérisée en ce que ladite compositon possède un pH de l'ordre de 8,2 à environ9,2 et en ce qu'elle contient de plus a) un composé de sulfhydryle en une quantité suffisante pour améliorer encore la stabilité de la bilirubine ; et b) un agent chélatant en une quantité suffisante pour lier les métaux présents dans ledit sérum. 14. Composition de référence de bilirubine du type comprenant dans son composant non biologique de l'ordre de 60 à environ 80% en poids d'eau, de l'ordre de 20 à environ 40% en poids d'au moins un alcoylène polyol ayant de 2 à 5 atomes de carbone, le restant étant de la bilirubine et éventuellement d'autres matériaux biologiques naturels choisis dans le groupe consistant en sérum du sang, enzymes, métabolytes, électrolytes et hormones, caractérisée en ce que ladite composition possède un pH de l'ordre de 8,2 à environ 9,2 et en ce qu'elle contient de plus a) un composé de sulShydryle-en une quantité suffisante pour améliorer encore la stabilité de la bilirubine; et b) un agent chélatant en une quantité suffisante pour lier les métaux présents dans ledit sérum. 150 Composition selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14 caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est présent en une quantité telle que le potentiel d'oxydation-réduction de ladite composition soit compris entre environ -30 et environ -300 millivolts et en ce que ladite composition comprend de l'ordre de 25 à environ 1000 mg d'agent chélatant pour 100 ml de sérum. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14 caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est présent en une quantité telle que le potentiel dwoxydation-réduction de ladite composition soit compris entre environ -100 et environ -200 millivolts et en ce que ladite composition contient de l'ordre de 50 à environ 150 mg d'agent chélatant pour 100 ml de sérum, et possède un pH de l'ordre de 8,4 à environ 8,90 17.Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est présent en une quantité telle que le potentiel d'oxydation-réduction de ladite composition soit de l'ordre de -160 milli3rolts, en ce que ladite composition comprend environ 100 mg d'agent chélatant pour 100 ml de sérum et en ce quelle possède un pH de 11 ordre de 8,7 18o Composition selon revendication 17, caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est choisi dans un groupe consistant en dithioérythréitoly dithiothréitol, mercaptoéthanol, cystéine, glutathione réduite, N-acétyl cystéine, mercaptoacétate et leurs mélanges et en ce que l'agent chélatant précité est choisi dans un groupe consistant en acide éthylènediaminetétraacétique, acide nitrilotriacétique, éthylènediamine, diéthylènetriamine, triéthylènetétramine, tétraéthylènepentamine, pentaéthylènehexamine, acide N-hydroxyéthyliminodiacétique, acide N-hydroxyéthyl-N,N',N', éthylènediaminetriacétique, acide N-,N,N' ,N",N'-diéthylène- triaminepentaacétique, acide citrique, acide tartrique, acide gluconique, ion tripolyphosphate, anion polyphosphate, N,N'-éthylènebisp 2-(o-hydroxyphényl) -glycine, 3, 5-disulfo- pyrocatéchol, acide bis-(orthohydroxybenzyl)-éthylènediamine- N,N'-diacétique, leurs sels et leurs mélanges. 19. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le composé de sulfhydryle précité est du dithiothréitol et en ce que l'agent chélatant précité est choisi dans le groupe consistant en acide éthylènediaminetétraacétique, ses sels et leurs mélanges. 20. Article caractérisé en ce qu'il se compose d'un récipient imperméable au gaz contenant un gaz inerte et la composition selon les revendications 13-18 ou 19. 21. Article caractérisé en ce qu'il se compose d'un récipient imperméable au gaz, également imperméable à la lumière visible et dans lequel se trouve un gaz inerte et la composition selon les revendications 13-18 et/ou 19.