Brevet FR2413381A1 — publié le 19790727

ta présente invention concerne des dérivés de thiazolidinedione, -2,4, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. tes composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle n est 2 ou 3, R1 represente un atome @ hydrogene, le @@@@@@@ @@@@@@@, le @@@@@@@ , benzoyle, le radical acétyle--ou le radical benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R3 représente soit un radical phényle pouvant ou non porter un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halo gène, les radicaux alkyle et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, le radical N02 et le radical CF.3, soit un radical naphtyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou non de 1 à 4 atomes de carbone, le radical phényle, le radical benzyle ou le radical allyle, ! å l'exception des composés pour lesquels R3 est C6H5etR4 est H lorsque R1 et R2 sont CH3 et n est 2 ou 3. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels n est 2; Parmi ceux-ci un groupe plus particulier est constitué par les composés dans lesquels R1 et R2 sont H. Les alkyles et alcoxy sont de préférence le méthyle et le méthoxy. Le radical phényle porte le substituant en position 2, 3 ou 4. Les composés de l'invention sont actifs sur le système nerveux central. Les composés (I) forment avec les acides pharmaceutiquement. acceptables des sels d'addition qui font partie de l'invention. Selon l'invention, on peut préparer les composés selon le schéma suivant La condensation des composés II et III est effectuée de préférence dans de l'acide acétique à une température de 60 à 80 C. Lorsque R4 est H, le procédé de l'invention consiste à faire réagir le composé II avec le composé (III)' puis à faire subir au composé obtenu (IV)' diverses transformations conduisant aux différents composés (I) : voir schéma réactionnel ci-après 1.- hydrolyse conduisant à (I) dans lequel R1 = R2 = R4 = H qui peut etre allyle en composé (I)dans lequel R1 et R2 peuvent être différents de H 2.1 substitution en 2 du cycle imidazo [2 1 - thiazole par R, puis hydrolyse conduisant à (I) dans lequel R1 = R2 = H 2.2 substitution en 2 du cycle imidazo [2,1 - thiazole parR4, puis substitution sur l'azote par R1 et hydrolyse conduisant à (I) dans lequel R2 = H 3. substitution sur l'azote par R1 puis hydrolyse conduisant à (I) dans lequel R2 = R4 = H. Les produits de départ (III)' sont connus. Les intermédiaires (IV) sont nouveaux à l'exception de ceux dans lesquels R4 est H, n = 2 et R3 est C6H5 et 2-Cl- C6H4 Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et spectres IR et RMN confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 Bromhydrate d' (amino-2 ethyl)-3 méthyl-5 (fluoro-4 phényl)-5 thiazolidinedione-2, 4. [R1 = R2 = H R3 = 4-F-C6H4 R4 = CH3] 1.1 bromhydrate de p-fluoro-phenyl-2 méthyl-2 dihydro-5,6 imidazo [2,1 - b] thiazole 2H -one-3 Dans un ballon de il , on introduit 18,9 g (0,185 mole) d'éthylène thiourée et 45,8 g (0,185 mole) d'acide&alpha;-bromo &alpha;-méthyl p-fluorophénylacétique dans 110 cm3 d'acide acétique. On chauffe à 65-750C pendant 4 h jusqu'à obtenir une solution limpide. On laisse refroidir et on concentre. On récupère une huile orange que l'on reprend dans de l'acétone. On obtient un solide que l'on filtre, lave à l'acétone, rince et sèche. Après recristallisation dans de I'éthanol, on obtient un solide blanc. F = 227-2290C 1.2 bromhydrate d'(amino -2 éthyl )-3 méthyl-5 (fluoro-4 phényl) -5 thiazolidinedione-2 , 4 Dans un ballon de 250 ml on introduit 9,6 g du bromhydrate obtenu précédemment 40 ml d'eau et 4 mi diacide bromhydrique concentré. On porte à reflux 6 h. On obtient une solution limpide, jaune très clair. On chasse l'eau sous vide et récupère un solide blanc. F = 227-228,50C EXEMPLE 2 Bromhydrate d' (amino-2 éthyl)-3 phényl-5 thiazoli dinedione-2,4. [R1 = R2 = H R3 = C6H5 R4 = H] 1. bromhydrate de phényl-2 dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thiazole [2H]-one-3 Dans un ballon de 250 cm , on introduit 10 g (0,098 mole) d'éthylène thiourée et 21,05 g(0,098 mole) d'acide&alpha;-bromo-phényl-acé- tique dans 50 cm3 d'acide acétique. On chauffe à 65-750C pendant 4 h. On laisse refroidir. On filtre et sèche le précipité puis on le recristallise dans du méthanol. Le solide blanc obtenu fond à 245-2470C en se décomposant. 2. bromhydrate d'(amino-2 éthyl)-3 phényl-5 thiazolidinedione-2,4 Dans un ballon de 100 cm3 on introduit 15 g du bromhydrate précédent, 20 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acide bromhydrique concentré. On porte à reflux pendant 4 h puis on chasse l'eau sous pression réduite. On obtient un solide blanc que l'on lave et recristallise dans de l'éthanol. F = 220-2220C EXEMPLE 3 (acétylamino -2 éthyl)-3 phényl-5 thiazolidinedione 2,4. [R1 = CH3CO R3 = H R3 = C6H5 R4 = H] L'(amino-2 ethyl)-3 phényl-5 thiazolidinedione-2,4 est obtenue à partir de son bromhydrate (exemple 2.2). C'est un solide blanc qui fond à 139,5-140,50C. On introduit 8,9 g (0,038 mole) de cette base et 300 cm3 de pyridine sèche dans un ballon. On agite 30 mn puis on ajoute lentement, sous argon, 3,14 g (0,04 mole) de chlorure d'acétyle. Après 2 h d'agitation, on chasse la pyridine. On récupère une huile jaune que l'on reprend avec du chloroforme. On obtient après lavage et concentration une huile jaune clair qui cristallise immédia- tement dans de l'éther. Le solide blanc obtenu, après recristalli sation dans du toluène, fond à 136-1370C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate d' (amino-2 éthyl)-3 méthyl-5 phényl-5 thiazolidinedione-2,4. L 1 R2 = H R3 = CH3 R4 = C6H5} 4.1 phényl-2 méthyl-2 dihydro-5,6 imidazo[2,1-b]thiazole[2H] one - 3. On ajoute une solution du composé obtenu sous 2.1 sous forme de base libre (32,7 g - 0,15 mole) dans du DMF sec (400ml)à de l'hydrure de sodium relavé avec du pentane tout en refroidissant au bain de glace . On effectue l'addition en 30 mn sous atmossphère d'azote. On agite la suspension 1 h à la température ambiante, on la refroidit au bain de glace et on ajoute de 1' iodure de méthyle (21,3 g - 0,15 mole) goutte à goutte en 5 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h et on verse la solution rouge clair dans de l'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à. ce que les extraits soient incolores, on lave avec de l'eau et sèche sur MgSO4, On filtre et évapore et obtient un solide jaune. Après recristallisation dans un mélange éther isopropylique/ acétate d'éthyle le solide fond à 102-103,50C. 4.2 chlorhydrate d'(amino-2 éthyl)-3 méthyl-5 phényl-5 thiazoli dinedione-2,4. On acidifie à pH-1-2 une suspension de la base libre obtenueprécédemment (voir 4.1) (9,2 g - 0,04 mole) dans 80 ml d'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. On chauffe la solution incolore à reflux pendant 6 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans de l'éthanol. F = 223-224,50C EXEMPLE 5 Chlorhydrate de (diméthylamino-2 éthyl)-3 méthyl-5 phényl-5 thiazolidinedione-2,4. [R1 = R2 = CH3 R3 = C6H5 R4 =CH3] On chauffe à 1000C pendant 12 heures un mélange du composé obtenu sous 4.2 (12,6 g - 0,044 mole), d'acide formique (10.13g -0,22 mole) et de formaldéhyde 3,6 ml d'une solution à 35% - 0,01 mole. On refroidit la solution incolore la dilue avec de l'eau et lave avec CHC13. On alcalinise avec Na2CO3 et extrait avec CHCl3. On lave les extraits, les sèche sur MgSO4 et on évapore. On obtient une huile que l'on reprend et traite avec Et2O/HC1. On filtre le précipité blanc et le recristallise dans un mélange EtOH/éther de pétrole puis dans de la méthyl-éthyl-cétone. F = 178,5-179,50C EXEMPLE 6 Bromhydrate de (benzylamino-2 éthyl)-3 méthyl-5 phényl-5 thiazolidinedione-2, 4. [R1 = C6H5CH2 R2 = H R3 = C6H5 R4 = CH3] On ajoute du bromure de benzyle (5,13 g- 0,03 mole) à une solution du composé obtenu sous 4.1 (6,96 g - 0,03 mole) dans EtOAc (250ml). On chauffe à reflux le mélange pendant 5 jours et on filtre le précipité (A) de formule On peut obtenir d'avantage de composé A en chauffant le filtrat pendant 5 jours avec 0,03 mole de bromure de benzyle. On reprend le composé A (9,3 g) dans un mélange éthanol/eau (25/25 ml) et on chauffe à reflux pendant 4 h. On refroidit la solution rouge clair, la traite sur du charbon et l'évapore. Le solide blanc obtenu par trituration est recristallisé dans un mélange éthanol/éther de pétrole puis dans un mélange isopropanol/ éthanol. F = 169-170,50C EXEMPLE 7 Chlorhydrate de (méthylamino-2 ethyl)-3 phényl-5 thiazolidinedione-2, 4. FR1 = CH3 R2 = H R3 = C6H5 R4 = HJ On ajoute du sulfate de diméthyle (6,3 g - 0,05 mole) à une suspension du composé obtenu sous 2.1 (10,9 g - 0,05 mole) dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) et on chauffe le mélange à reflux. On refroidit le mélange réactionnel après 6 h et on filtre. Le méthylsulfate fond à 161-4 C. On dissout le produit cristallin blanc dans de l'eau (50 ml) et on chauffe à reflux pendant 6 h. On amène la solution jaune clair à pH2-3 et on l'extrait avec du chloroforme. On évapore les extraits séchés sur MgSO4 et on reprend l'huile dans de l'acétone. On la transforme en chlorhydrate, Après recristallisation dans de l'isopropanol puis dans un mélange éthanol/éther de pétrole on obtient un solide blanc. F = 226,5-228,5 C EXEMPLE 8 Bromhydrate d'(amino-2 éthyl)-3 (naphtyl-1)-5 thiazolidinedione-2, 4. 1. 1 bromhydrate de (naphtyl-1)-2 dihydro-5,6 imidazo[2,1-b] thiazole [2H] one-3. Dans un ballon de 1 1, on introduit 42,4 g (0,415 mole) d'éthylène- thiourée et 110 g (0,415 mole) de l'acideàalpha;-bromo-(naphtyl-1)-acétique. On chauffe à 65-75 C pendant 4 h. On filtre le solide obtenu que l'on recristallise dans un mélange méthanol/eau. F = 304-3060C 1. 2 bromhydrate d' (amino-2 éthyl)-3 (naphtyl-1)-5 thiazolidine dione-2,4. Dans un ballon de 250 ml, on introduit 12 g du bromhydrate obtenu sous 1.1, 80 ml d'eau et 8 ml de HBr. On porter reflux pendant 6 h. On concentre sous vide la solution obtenue. On recristallise le solide obtenu dans de l'alcool isopropylique. F = 142-1440C Dans le tableau I suivant sont représentés les composés préparés à titre d'exemples. TABLEAU I Compose R1 R2 R3 R4 n sel F( C) n 1 H C H5 H 2 HBr 220-222 2 C6H5C(O H C6H5 H 2 2 156-7 3 CH3C(O) H C6H5 H 2 2 136-7 4 H H C6H5 H 3 HBr 194-195,5 5 H H C6H5 C6H5CH2 2 (CO2H)2lH2O 149-150 6 H H C H CH3 2 HCl 223-224,5 7 H H C6H5 C6H5 2 HCl 205-206,5 8 H H 4-ClC6H4 H 2 HBr 184-185,5 9 H H 4-MeOC6H4 H 2 HBr 176-177,5 10 H H 4-C1C H H 3 HBr 183-5 11 H H 4-MeOC6H4 H 3 HBr 217-218,5 12 C6H5CN2 H C6H5 H 2 (CO2H)2 227-228 13 CH3 H C6H5 H 2 HCl 226,5-228,5 14 CH3 H C6H5 CH3 2 HCl 162-163,5 15 C6H5CH2 H C6H5 CH3 2 HBr 169-170,5 16 H H 4-FC6H4 H 2 HBr 200-201,5 17 H H 4-BrC6H4 H 2 HBr 213-214,5 18 CH3 CH3 C H CH3 2 HCL 178-179,5 19 H H 4-ClC6H4 CH3 2 HCl 204-5 20 H H 4-ClC6H4 C2H5 2 HCl 248,5-250 21 H H 4-ClC6H4 n-C3H7 2 HCl 250-2 22 H H 4-C1C6H4 l2C=CHCH2 2 HCl 228-9 23 H H 4-FC6H4 CH3 2 HBr 227-228,5 24 H H lnaphtyl H 2 HBr 142-4 25 H H 2-ClC6H4 H 2 HBr 226-227,5 26 H H 4-CH3C6H4 H 2 HCl1/2H2O 190-192,5 27 H H 3-CF3C6H4 H 2 HCl 185-186,5 28 H H 3-MeOC6H4 H 2 HCl 218,5-220 29 H H 3-NO2C6H4 H 2 HCl 216-217,5 30 H H C H C2H5 2 HCl 202-203,5 31 H H C6H5 iso C3H7 2 HCl1/2H2O 144-145,5 32 H H C6H5 n-C3H7 2 HCl 217-218,5 33 CH3 CH3 kiaphtyl H 2 HCl1/4H2O 213-215 34 H H 1-naphtyl CH3 2 HCl1/2H2O 167,5-169 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé leur activité anticonvulsivante. La toxicité aigüe a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. L'activité anticonvulsivante a été déterminée par le test de l'antagonisme vis à vis des convulsions induites par la bicuculline chez la souris. (Perez de la Mora, M. (1973), Biochem. Pharmacol. 22 2635-2639). La bicuculline, alcaloïde naturel, bloqueur des récepteurs du GABA, induit chez la souris des convulsions à déroulement clonico-tonique pouvant entrainer la mort de l'animal. La plupart des anticonvulsivants classiques s'opposent à ces effets de la bicuculline. Les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale, 30 mn avant la bicuculline (0,9 mg/kg i.v.). Le critère retenu pour ce test étant la léthalité, les pourcentages de mortalité sont notés pour chaque lot, 2 heures après administration de la bicuculline (lot témoins : 100% mortalité). Pour chaque produit, la dose active 50% (DA 50 ou dose protégeant 50% d'animaux des effets léthaux de bicuculline) est déterminée graphiquement. Les résultats obtenus pour les composés de l'invention choisis à titre d'exemples sont rapportés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Composé nO Toxicité aigue Anticonvulsions DL 50 souris DA 50 (mg/kg) i.p.(mg/kg) i.p. 5 210 40 6 220 25 7 150 40 8 320 40 14 200 50 15 150 33 16 400 50 24 120 15 25 200 50 Les résultats ci-dessus montrent que les composés de l'invention sont des anti-convulsivants utiles pour le traitement des différents types d'épilepsies, en médecine humaine et vétérinaire. Les composés de l'invention peuvent etre présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, parentérale, endorectale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables, etc... avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 200 à 1500 mg. Revendications 1. Dérivés de thiazolidinedione-2,4 répondant à la formule (I) dans laquelle n est 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle, le radical benzoyle, le radical acétyle ou le radical benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, i R 3 représente soit un radical phényle pouvant ou non porter un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d d'halo- gène, les radicaux alkyle et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, le radical NO2 et le radical CF3, soit un radical naphtyle, I R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou non de 1 a 4 atomes de carbone, le radical phényle, le radical benzyle ou le radical allyle, I à l'exception des composés pour lesquels R3 est C 6H5 et R4 est H , lorsque R1 et R2 sont CH3 et n est 2 ou 3, l ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement accep- E tables. j 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels n est 2. 3. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels n est 2 et R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène. ! 4 Procéde de preparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) avec un acide bromé de formule (III) @@@@ @@ @@@@@@@@@ @@ @@@@@@@ @@@@@@ @@ @@@@@@@ @@@@ et si on le désire, on alkyle le composé (I) obtenu dans lequel R1 et R2 sont H, les symboles ayant les significations données dans la revendicatio 1. 5. Variante du procédé selon la revendication 4, caractériséeen ce qu'on fait réagir le composé II avec le composé (III)' puis on fait subir au composé (IV)' obtenu de formule diverses transformations conduisant aux différents composés I. 6. Variante selon la revendication 5,caractériséeen ce qu'on hydrolyse le composé (IV)' pour obtenir un composé (I) dans lequel R1 = R2 R4 = H qui peut être alkylé en composé (I) dans lequel R1 et R2 peuvent être différents de H. 7. Variante selon la revendication 5, caractériséeen ce que sur le composé (IV)' on effectue une substitution en 2 du cycle imidazo [2,1-bgthiazole par R4 puis on hydrolyse le composé obtenu pour arriver au composé (I) dans lequel R1 = R2 = H. 8. Variante selon la revendication 5, caractériséeen ce que sur le composé (IV)' on effectue uns substitution en 2 du cycle imidazo [2,1-b]thiazole par R4 puis on effectue une substitution sur ltazo- te par R1 et on hydrolyse pour obtenir un composé (I) dans lequel R2 est H. 9. Variante selon la revendication 5, caractériséeen ce qu'on effectue une substitution sur l'azote par R1, puis on hydrolyse pour obtenir un composé (I) dans lequel R2 = R4 = H. 10. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendicationsl à 3.