Brevet FR2406625A1 — publié le 19790518

La présente invention a trait à des esters de (1'-méthyl-2'-phénoxyéthylamino)-1-propanol, répondant à la formule dans laquelle R1, R2, et R3 sont identiques ou différents, chacun représentant un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de formule I présentent des caractéristiques pharmacologiques étonnamment supérieures à celles du composé hydroxy correspondant, le 1-(p-hydroxyphényl)-2-(1'-méthyl-2'-phénoxy- éthylamino)-1-propanol (isoxysuprine) En effet, bien que ce dernier possède une valeur thérapeutique éprouvée et soit parmi les meilleurs vasodilatateurs reconnus, il possède l'inconvenient d'avoir une activité de courte vie d'où la nécessité de nombreuses administrations. Ceci entrante de courtes périodes de dilatation intense suivies de périodes de restriction du débit sanguin ; une dilatation vasculaire continue et uniforme assurerait une oxygénation optimale et par la meme un traitement plus efficace. On a trouvé à présent qu'en utilisant les nouveaux esters de formule I, on pouvait obtenir une dilatation vasculaire suffisamment intense et de très longue durée. Selon la présente invention, les esters de formule I sont préparés par estérification de la fonction phénolique du 1-(p-hydroxyphényl)-2-(1'-méthyl-2'- phenoxyethylamino)-1-propanol (II) avec les dérivés fonctionnels réactifsdes acides aLiphatiques de formule III, par exemple les chlorures, bromures, et anhydrides. tans la formule III, R , R2, et R3 sont tels que définis ci-dessus. L'estérification peut s'effectuer dans un solvant non polaire (tel que benzène, toluène, ou hydrocarbures aromatiques analogues) au reflux et en présenee d'une base organique, par exemple la triéthylamine, ou dans la pyridine à température ambiante. Le tableau suivant contient quelques données relatives à l'activité cardiocirculatoire et à la toxicité aiguë du(1-p-&alpha;,&alpha;-diméthylpropionyloxyphényl)- 2-(1'-méthyl-2'-phénoxyéthylamino)-1-propanol (LR 693) par rapport à celle du 1 (p-hydroxyphényl)-2-(1'-méthyl-2'-phénoxyéthylamino)-1-propanol (isoxysuprine). L'activité cardiocirculatoire est évaluée en mesurant la variation de la pression sanguine 1 à 2 jours après l'insertion d'un cathéter dans l'artère abdominale, d'après la technique de J.R. Weeks et J.A. Jones (Proc. Soc. Exp. Biol., 104, 646, 1960). Toxicité Activité hypotensive aiguë chez , diminution Composé le rat Dose maximale de Rétablissement DL 50 la pression mg/KG/p.o. (mm Hg) mg/Kg/ M/KG/ p.o. t p.o. à 50 % (min) à 75 % (min) IR 693 > 5000 20 51,8 9,0+1,0 29,0+1,0 *60,0#20,0 40 103,8 21,3#4,1 115,7#21,9 311,7#34,2 80 207,5 18,8#8,0 180,2#40,7 384,8#71,0 Isoxy- 1750 5 16,6 24,5#11,5 8,0#3,0 18,5#6,5 suprine 10 33,2 25,3#3,6 79,8#32,6 105,0#42,9 20 66,4 28,7#4,9 46,4#13,8 110,4#29,4 40 132,8 21,8#2,1 34,0#12,8 197,5#59,5 *Cette valeur n'est pas très sûre du fait de la difficulté d'évaluer précisément un rétablissement à 75 % d'une pression diminuée seulement de 9m Hg. A partir des composés de formule I, on peut préparer des sels pharmaceutiquement acceptables de la manière habituelle avec des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, ou nitrique, ou avec des acides organiques, par exemple : l'acide acétique, propionique, oxalique, maléique, fumarique, et lactique. Selon la présente invention, les sels des composés de formule I, peuvent être avantageusement utilises en thérapie humaine pour traiter les tro-ables vasculaires fonctionnels et organiques de la circulation périphérique ou comme relaxants utérins. Ils peuvent etre administrés par voie orale, rectale ou par injection en utilisant une formulation pharmaceutique appropriée sous forme solide liquide ou de suspension (par exemple : comprimés, capsules, ampoules, sirops ou suppositoires)à des doses journalières allant de 0,030 à 0,090 g. La présente invention sera illustrée en outre par les exemples suivants. Exemple 1 1-(p-&alpha;,&alpha;-diméthylpropionyloxyphényl)-2-(1'-méthyl-2'-phénoxy-éthylamino)-1-propanol (LR 693) A une solution agitée et refroidie de 20 g de 1-(p-hydroxyphenyl)-2- (1'-méthyl-2'-phénoxyéthylamino)-1-propanol dans 60 ml de pyridine anhydre on goutte à goutte ajoute/ 9,7 g de chlorure de pivaloyle. Le mélange est ensuite agité pendant 2 heures à température ambiante, après quoi il est versé sur de la glace. Le préci- pité blanc résultant (23 g) est isolé par filtration et recristallisé dans 340 ml d'éthanol pour donner 11,2 g d'un produit blanc solide et cristallin, point de fusion 153-1550C. Exemple 2 1-(p-&alpha;,&alpha;-diméthylpropionyloxyphényl)-2-(1'-méthyl-2'-phénoxy-éthylamino)-1-propa- nol (IR 693) A une solution agitée et refroidie de 15 g de 1-(p-hydroxyphényl)-2- (1-méthyl-2-phénoxyéthylamino)-1-propanol dans 600 ml de benzène anhydre contenant 6,5 g de triéthylamine on ajoute goutte à goutte 7,8 g de chlorure de pivaloyle. Après cette addition, on porte le mélange à reflux pendant 10 heures. Le précipité solide résultant est alors isolé par filtration et la solution de benzène est évaporée à siccité après plusieurs lavages avec de l'eau. Le résidu est recristallisé dans 230 ml d'éthanol pour donner 13, 5 g de solide blanc et cristallin, point de fusion 153-155 C. Exemple 3 On prépare des comprimés en mélangeant 0,03 g du composé LR 693 et 1,97 g d'amidon et de talc. Exemple 4 On prépare des ampoules par mise en suspension de 0,03 g du composé LR 693 dans 2 ml d'eau doublement distillée, scellement de l'ampoule et stérilisation de celle-ci dans un autoclave. REVENDICATIONS 1. A titre de produit industriel nouveau un composé répondant à la formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents, et représentent chacun un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. A titre de produit industriel nouveau le 1-(p-&alpha;,&alpha;-diméthylpropiony- loxyphényl)-2-(1'-méthyl-2'-phénoxyéthylamino)-1-propanol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 carac terse en ce qu'il consiste à faire réagir le 1-(p-hydroxyphényl)-2-(1'-méthyl-2'- phénoxyéthylamino)-1-propanol avec un acide de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ou avec un de ses dérivés fonctionnels réactifs. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel réactif est un chlorure d'acide, un bromure d'acide ou un anhydride d'acide. 5. A titre de médicament une composition contenant un composé selon la revendication 1 combiné à au moins un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. 6. A titre de médicament une composition contenant le 1-)p-&alpha;,&alpha;-diméthyl- propionyloxyphényl)-2-( (1'-méthyl-2'-phénoxyéthylamino)-1-propamol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, combiné avec au moins un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.