Brevet FR2400893A1 — publié le 19790323

La présente invention est relative dè nouveaux composés, à de nouveaux procédés pour leurs préparations, a de; nouveaux intermédiaires chimiques utilisables dans ces procédés ainsi qu' l'utilisation de ces composés comme médicaments pour l'Homme et en Médecine vétérinaire. La présente invention se rapporte plus particulièrement à de nouveaux composés de formule générale dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. Rl représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non, ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 représente une cétone, alpha hydroxy ou bêta-hydroxy. X = -CH2-CH2, (cis)-CH=CH- ou -C--C-. On prépare ces produits à partir du composé (I) déjà décrit dans une autre demande de brevet par la demanderesse. Le composé ( I) traité par un peracide ( par exèmple l'acide peracétique, perbenzoique, pertrifluoroacétique, m-chloroperbenzoI- que ou perphtalique), conduit un mélange d'époxydes de formules (II) et (III). Cette époxydation s'effectue en général dans un solvant organique du type acide acétique, acétate d'éthyle, chloroforme, en maintenant la température de façon à obtenir une réaction douce. Les composés (II) et (III) sont soumis séparément à la série de réactions suivantes pour donner les mêmes composés finaux de formule générale (IV) : L'oxydation des alcools (II) ou ( III) en aldéhyde(II') et (III) s'effectue par une oxydation de Collins a l'aide du complexe pyridine-anhydride chromique. On utilise le plus souvent le chlorure de méthylène comme solvant, la température pouvant varier entre O et 250, le meilleur rendement étant obtenu à 00. Un grand excès de complexe favorise la réaction. L'aldéhyde obtenu n'est pas purifié et est utilisé tel quel pour le stade suivant, c'est- -dire : pour l'obtention des trans énonelactones suivantes de formules par action du dérivé sodé du diméthyl-2-oxoéthylphosphonate dans le dLméthoxyéthane. Le traitement de ces énones par du borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane à 200 pendant 1/2 heure réduit la fonction anone sans toucher au cycle lactone et permet obtenir avec un rendement de 97% , un mélange de lactone 15 alpha-hydroxy et 15 bêta-épimère (1/1). La séparation de l'isomère 15 alpha désire s'effectue par chromatographie préparative sur couche mince en utilisant l'éther comme éluant. L'isomère 15 bêta peut être réutilisé dans la synthèse par sa conversion en lactone trans-énone par traitement avec du bioxyde de manganèse activé dans le dichlorométhane ou par de la dichlorocyanoparabenzoquinone dans le dioxanne à 50Q. Les composés hydroxyles en -15 sont transformés en éthers qui par réduction avec du diisobutylaluminium, dans le toluène à 600 pendant 30 minutes conduisent aux lactols qui, traités par le sel disodique de l'acide 5-triphénylphosphonio pentanolque. dans le diméthylsulfoxyde anhydre conduisent aux composés Le groupement protecteur tétrahydropyrannyle est hydrolysé en utilisant de l'acide acétique aqueux (2/1) à 37 pendant 3 heures. On obtient ainsi la DL Prostaglandine R1 = H et X = -CH=CH L'hydrogénation sélective de la double liaison en 5-6 s'effectue en présence du chlorure de tris-(triphénylphosphine) rhodium dans un solvant organique comme le benzène ou l'acétone. EXEMPLE 1 Préparation des composés ( II) + (III). Dans un ballon à 4 tubulures muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome, on introduit 16g de composé (I), on agite et ajoute 35 g d'une solution d'acide peracétique dans l'acétate d'éthyle à 24% (8,4g ou 0,11 mob d'acide paracetique). La température monte et on maintient une douce réaction. L'addition se fait en une heure. On continue l'agitation pendant encore une heure, refroidit et distille l'acétate d'éthyle et l'acide acétique formé sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu constitué par un mélange des époxydes (II) et (III). EXEMPLE 2 Oxydation de (II) ou (III) en aldéhyde. A 25 cm3 de chlorure de méthylène refroidis à Oc on ajoute 13g de Célite et 8g de complexe anhydride chromique-dipyridine puis, sous agitation 600 mg de composé (II) ( ou (III)) dissous dans du chlorure de methylène ( 8 cm3). On agite pendant 10 minutes à Oc et ajoute 15g de sulfate acide de sodium en maintenant l'agitation pendant 10 minutes à Oc. On filtre ensuite et concentre sous vide à 00. L'aldéhyde obtenu est une huile que l'on utilise, sans purification pour le st EXEMPLE 3 un alkyle d'abord l'aldéhyde contenu aans l exemple 2 en operant dans le diméthoxyéthane ( 30 cm3) additionné d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On ajoute ensuite du dimethyl-2 oxo -heptyl phosphonate de sodium ( 650 mg) dans le diméthoxyéthane (15cm3) On agite pendant 1/2 heure puis ajoute l'aldéhyde en milieu diméthoxyéthane. L'agitation est poursuivie pendant - -2 heures sous Argon. On ajoute ensuite quelques gouttes d'acide acétique et distille le solvant sous pression réduite sans chauffer.Le résidu est purifié par chromatographie en couche mince puis réduit par le borohydrure de zinc préparé à partir de borohydrure de sodium et de chlorure de zinc en milieu diméthoxyéthane fraichement distillé; Le réduction se fait à la température ambiante ( lg de produit : durée 50 minutes) et est suivie par chromatographie sur couche mince. Après traitement on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec. Les deux isomères obtenus sont séparés par chromatographie préparative sur plaque de silicagel : on obtient ainsi 450 mg de chacun des deuxisomères. A l'isomère 15 alpha-hydroxy dissous dans le chlorure de méthy lène (5 cm3) on ajoute 0,2 cm3 de dihydropyranne fraichement distillé et une solution de 1 cm3 d'acide paratoluène sulfonique dans le tétrahydropyranne ( 50 mg dans 10 cm3). Ce mélange est agité à la température ambiantependant 20 minutes puis, après additio de quelques gouttes de pyridine et de 200 cm3 d'éther, on traite par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient ainsi les composés de l'exemple 3. EXEMPLE 4 : obtention des composés Les composés obtenus dans l'exemple 3 sont réduits ( 200 mg) sous atmosphère d'Argon par une solution de 0,80 cm3 d'hydrure dtisobutylaluminium dans le toluène ( 2 cm3 dans 6 cm3 de toluène). La réduction se fait à -600 pendant 15 minutes. L'excès de réactif est décomposé par addition de méthanol. On ajoute ensuite,à la température ambiante, 80 cm3 d'éther, filtre et lave l'insoluble à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous vide. Le résidu ( 180 mg) est traité immédiatement par du bromure de 4 carboxybutyltriphénylphosphonium ( 600 mg) en milieu diméthylsulfoxyde anhydre et en présence diméthylsulfoxyde de sodium. On opère à la température ambiante en atmosphère d' Azote ou d' Argon. On agite pendant 15 heures puis évapore sous vide à 350. On ajoute ensuite de l'eau, lave plusieurs fois avec un mélange acétate d'éthyle éther, acidifie le phase aqueuse avec de l'acide oxalique jusqu'à pH 2, extrait un mélange n-pentane-éther (1/1). La couche organique est traitée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour obtenir les composés de l'exemple 4. EXEMPLE 5 : Préparation du composé (IV) Les composés préparés dans l'exemple 4 sont agités, à la temperature ambiante, pendant 4 heures, en solution dans l'acide acétique aqueux ( 2/1). On concentre ensuite sous vide sans chauffer, ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle et redistille sous vide poussé. On répète la même opération jusqu'à élimination de toute trace d'acide acétique. Le résidu , purifié par chromatographie en couche mince conduit au composé (IV). REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (IV) dans laauelle R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmacologie ces cations sont les ions ammonium quaternaires ou la forme cationique d'un métal d'ammoniac ou d'une amine. RI représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ramifié ou non ou un cyclopropyle substitué ou non. R2 représente une cétone alpha hydroxy ou bêta hydroxy X: -CH2-CH2, (cis)-CH=CH- ou -C= C2 - Composés de formule (III). 3 - Composés de formule (Il). 4 - Procédé de production des composés de formule (II) et (III) consistant à traiter le composé (I) par un peracide. 5 - Procédé de transformation des composés (II) et (III) en un composé de formule (IV) par une série de réactions consistant d'abord en une hydrogénolyse suivie d'une réaction de Wittig par le méthylène triphényl phosphorane, puis à une oxydation de Collins avec obtention de l'énone que l'on réduit en 15 alphahydroxy, éthérifie, réduit et alkylinise et transforme ensuite en composé IV. 6 - Compositions thérapeutiques comprenant l'un des composes des revendications 1, 2 et 3 en association avec un véhicule pharmaceutique.