Brevet FR2400518A1 — publié le 19790316

a présente invention est relative à de nouveaux dérivés de benzo bj thiéno pyridines,à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Bes dérivés de l'invention répondent à l'une ou à l'autre des formules dans lesquelles R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur en C1 - C6 ou un groupe alcoyle, éventuellement substitué sur le groupe aryle par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyamido, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle et R2 représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. Parmi les groupes aralcoyle précitées, on citera particulièrement les groupes benzyle, . benzhydryle et phénéthyle éventuellement substitués de la manière indiquée. 'les composés de formule (I) ou (II) existent sous forme de deux énantiomères. En conséquence, l'invention concerne aussi bien les stéréoisomères purs que leur mélange. L'invention comprend aussi les sels d'addition des dérivés de formule (I) ou (II) avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ou (II) caractérisé en ce qu'on cyclise par traitement avec un acide minéral fort respectivement des composés de formule (III) ou (IV) dans lesquelles R et R ont les significations précitées et R3 est un groupe alcoyle inférieur. la cyclisation est effectuée par traitement avec un acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre 10 et 1000 C. 'les composés (III) et (IV) utilisés comme produits de départ peuvent-être préparés de différentes façons. Par exemple les composés de formule (III) dans lesquels R = H peuvent être obtenus a) par N-alcoylation d'un aminométhyl-3- benzo [b J thiophène de formule (V) dans lequel R a-les significations précitées avec un halogènoacétaldéhyde dialcoylacétal de formule (VI) dans laquelle R3 a les significations précitées et X est un halogène, de préférence le chlore ou le brome, suivant le schéma réactionnel:: ou b) par réaction d'un formyl-3 benzo [b]thiophène de formule (VIT) dans laquelle R2 a les significations précitées, avec-un aminoacétal- déhyde dialcoylacétal de formule (VIII) dans laquelle R3 a les significations précitées, suivie d'une réduction de la base de Schiff intermédiaire par un hydrure complexe de métal alcalin, tel que le borohydrure de sodium, suivant le schéma réactionnel (VII) (VIII) (IX) Les composés de formule (III) dans lesquels R #H peuvent être obtenus a) par N-alcoylation des dérivés (III) dans lesquels R1 = H décrits ci-dessus avec un halogénure de formule R1X dans laquelle R1 a les significations précitées et Y est un halogène, de préférence le chlore ou le brome; ou b) par condensation d'un halogénométhyl-3 benzo [b] thiophène de formule (X) dans laquelle R a les significations précitées et X est un halogène, de préférence le chlore ou-le brome, avec un aminoacétaldéhyde de formule (XI) dans laquelle R1 et R3 ont les significations précitées, suivant le schéma réactionnel Les mêmes méthodes appliquées à des formyl-2, aminométhyl-2 ou halogénométhyl-2 benzo bJ thiophènes conduisent aux dérivés de formule (IT) correspondants. Les composés de formule (I) et (II) dans lesquels R est différent de l'hydrogène peuvent aussi être obtenus par condensation des composés de formules (I) et (II) correspondants dans lesquels R est de l'hydrogène, avec un halogénure de formule R4I, dans laquelle R4 a les mêmes définitions que R dans la formule (I) ou (II) à l'exception de l'hydrogène et X est un halogène, de préférence le chlore ou le brome. La réaction est effectuée dans un solvant inerte tel que l'étha- nol ou le diméthylformamide en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. lorsque X est le chlore ou le brome, on peut avantageusement ajouter une quantité catalytique d'un iodure minéral tel que l'iodure de potassium. Les formyl-2 benzo [b] thipphènes peuvent être préparés selon : R.P. DICKINSON, B. IDDON et R.G. SOM MERVILIE, Int. J. Sulfur Chem., 1973; 8 (2), 233 ou R.M. ACHESON et D.R. HARRISON, J. Chem. Soc. C;, 1970, 1764. Les formyl-3 benzo[b] thiophènes peuvent être préparés selon M.S. ES SHRNTA et R.M. SCROWSTON, J. Chem. Soc. C., 1967, 2084 ou A. SHAFIEE et A. RASHIDBAIGI, J. Het. Chem. 1976,13,i41. 'les halogénométhyl-2 benzo[b] thiophènes peuvent être préparés selon : S. AVAKIAN, J. MOSS et G.J. MARTIN, J. Âm. Chem. Soc., 1948, 70, 3075. 'les halogénométhyl-3 benzo [b] thiophènes peuvent être préparés selon : W.F. KING et F.F. NORD, J. Org.-Chem., 1948, 1T, 635 ou N.B. CHAPMANN. K.CLARKE et B. IDDON, J. Chem. Soc., 1965, 774 ou N.B. CHAPMANN, K.CLARKE, B. GPRE et S.N. SAWHNEY, J. Chem. Soc., 1968, 514. 'les aminométhyl-2 benzo [b] thiophènes peuvent être préparés selon : D.A. SHIRLEY et M.D. CAMERON, J. Am. Chem.Soc., 1952, 7i, 664. les aminométhyl-3 benzo [b] thiophènes peuvent être préparée selon :J.J.LEWIS, M. MARTIN-SMITH, T.C. MUIR. S.N. NANJAPPA et S.T. REID, J. Med. Chem., 1963, 6, 711. 'les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Préparation de la hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b] thiéno [3,2-c] pyridine. (Formule. I : R=R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule III (R1=R2-H R3-C2H5) On chauffe à 800 C, sous atmosphère d'azote, pendant 6 heures, un mélange de 15,9 g (0,097 mole) d'aminométhyl-3 benzo [b] thiophène, 19,2 g (0,097 mole) de bromoacétaldéhyde diéthylacétal, 13,4 g (0,097 mole) de carbonate de potassium sec et 150 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux insolubles et on distille le solvant sous vide poussé. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice (éluant : benzèneacétate d'éthyle 1:1). Huile rendement : 54 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule (III) On chauffe à 800 C, pendant 1 heure, 11 g (0,036 mole) de chlorhydrate de f(benzo(b)thiényl-3 méthyl) aminoj acétaldéhyde diéthylacétal précédent dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. 'les cristaux obtenus après refroidissement sont filtrés, lavés à l'eau, recristallisés dans l'eau et séchés sous vide. chlorhydrate : cristaux blanchâtres, F = 2560 C, rendement : 76 %. Exemple 2 Préparation de la hydroxy-1 tétrahydro-1,2,3,4 tenzo(b)thiéno [2,3-o] pyridine. (Formule II: R=R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule iv (R=R=H, R3=CH) Dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau (Dean-Stark) surmonté d'un réfrigérant, on chauffe au reflux pendant 5 heures, un mélange de 40 g(O,244 mole) de formyl-2 benzo (b) thiophène et 25,6 g (0,244 mole) d'aminoacétaldéhyde diméthylacétal dans 300 cm3 de ben zène. La solution est évaporée à sec et le résidu est dissous dans 300 cm3 d'éthanol. On ajoute, par portions, 12,7 g (0,336 mole) de borohydrure de sodium et on abandonne le mélange réactionnel une nuit à température ambiante. L'excès d'agent réducteur est détruit par addition d'acétone et le mélange est évaporé à sec.Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique N et extrait par du chlorure de méthylène. 'les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium solide et évaporés. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7:3). Huile, rendement : 52 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule (IV) On chauffe à 600 C pendant 2 heures, un mélange de 32 g (0,127 mole) de chlorhydrate du (benzo(b) thiényl-2 méthyl) amino7 acétaldéhyde diméthylacétal précédent dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. 'les cristaux obtenus après refroidissement sont filtrés, lavés à l'eau, recristallisés dans l'eau et séchés sous vide. chlorhydrate: cristaux blancs, F = 2360 C, rendement : 61 %. base, cristaux blancs, F = 1760 C(isopropanol). Exemple 3 Préparation de la (chloro-2 benzyl)4 hydroxy-4 tétrahydro-1,2, 3,4 benzo (b) thiéno (3,2-c) pyridine. (Formule I : R=2-Cl-C6H4-CH2, R=H) 1ère méthode a) préparation de l'acétal de formule XI (R = 2-Cl-C6H4-CH2, R3=CH3) On chauffe à 800 C, sous atmosphère d'azote, pendant 12 heures, un mélange de 20 g (0,14 mole) de chloro-2 benzylamine, 23,6 g (0,14 mole) de bromoacétaldëhyde diméthylacétal, 38,6 g (0,28 mole) de carbonate de potassium et 100 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux insolubles et on évapore à sec le filtrat. Le résidu huileux est purifié par distillation. Eb 0,1 = 130-135 C, rendement : 70 %. b) préparation de l'intermédiaire de formule (III) (R1 2-Cl-C6H4-CH2, R=H R3=CH3) On chauffe à reflux pendant 12 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 35,6 g (0,19 mole) de chlorométhyl-3 benzo (b) thiophène, 44 g (0,19 mole) de (chloro-2 benzyl) amino7 acétaldéhyde diméthylacétal, 26,4 g (0,19 mole) de carbonate de potassium sec et 300 cm3 d'éthanol. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux insolubles et on épavore à sec. L'huile résiduelle est purifiée par distillation. EB0,1 = 190-1950C, rendement : 45 %. c) cyclisation de l'intermédiaire de formule (III) On abandonne à température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 10 heures, un mélange de 21 g (0,056 mole) de (benzo(b) thiényl-3 méthyl) (chloro-2 benzyl) aminoa acétaldéhyde diméthylacétal, 30 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 30 cm3 d'acide acétique glacial. Ses cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'eau et recristallisés dans le mélange diméthylformamide-éthanol. chlorhydrate, cristaux crème, F = 2030 C, rendement : 89. 2ème méthode Naikylation de l'hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b)thiéno(3,2-c) pyridine (exemple 1). On chauffe à 800 C, pendant 5 heures, un mélange de 2,05 g (0,01 mole) d'hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b) thiéno(3,2-c) pyridine, 1,6 g (0,p1 mole) de chlorure de chloro-2 benzyle, 1,4 g (0,01 mole) de carbonate de potassium sec, 0,1 g d'iodure de sodium et 25 cmD de diméthylformamide. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux, on évapore à sec le filtrat et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène. La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. L'huile résiduelle est transformée en chlorhydrate que l'on recristallise comme précédemment. Rendement : 65 %. Exemple 4 Préparation de la (chloro-2 benzyl)-3 hydroxy-1 tétrahydro 1,2,3,4 benzo (b) thiéno (2,3-c) pyridine. 1ère méthode (Formule II: R = 2-Cl-C6H4-CH2, R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule (IV) (R1 = 2-Cl-C6H4-CH2, R2=H, R3=CH3) On chauffe à 800 C pendant 5 heures, un mélange de 5 g (0,03 mole) de ï(benzo (b)thiényl-2 méthyl) aminog acétaldéhyde diméthylacétal (partie a) de l'exemple 2 , 4,8 g (0,03 mole) de chlorure de chloro-2 benzyle, 4 g (0,03 mole) de carbonate de potassium sec et 0,1 g d'iodure de sodium dans 60 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux, on évapore àsec le filtrat et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène. La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec.L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7:3), rendement : 60 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule (IV) On abandonne à température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 8 heures, un mélange de 3,75 g (0,01 mole) de l'intermédiaire précédent, 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 25 cm3 d'acide acétique glacial. Les cristaux obtenus après refroidissement sont essorés, lavés à l'eau et recristallisés dans l'acétonitrile. chlorhydrate, cristaux ocres, F = 1800 C, rendement : 65 7S. 2ème méthode N-alkylation de l'hydroxy-1 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b)thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 2). On chauffe à 900 C, pendant 4 heures, un mélange de 7 g (0,034 mole) de lthydroxy-1 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b)thiéno(2,3-c) pyridine, 5,5 g (0,034 mole) de chlorure de chloro-2 benzyle, 7 g (0,051 mole) de carbonate de potassium sec et 0,1 g d'iodure de sodium dans 100 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux, on évapore à sec le filtrat et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène. La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7:3) et transformée en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'acétonitrile: cristaux ocres, F = 1800 C, rendement : 71 %. Exemple 5 Préparation de la benzyl-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b) thiéno (3,2-c) pyridine (Formule I: El = C6H5-CH2, R2=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule (III) (R=C6H5-CH2, R=H, R =C2H5) On chauffe à reflux, pendant 10 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 7 g (0,025 mole) de l'acétal de formule (III)R=R=H, R3=C2H5) (partie a) de l'exemple 1), 3,24 g (0,025 mole) de chlorure de benzyle, 3,46 g (0,025 mole) de carbonate de potassium sec et 100 cm3 d'éthanol.Après refroidissement on filtre les sels minéraux, on évapore à sec le filtrat et on chromatographie le résidu sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7:3) Huile, rendement : 87 C/o, b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Méthanesulfonate, cristaux blancs, F = 2380 C (éthanol), rendement : 70 . Exemple 6 Préparation de la hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-2 tétrahydro-1 , 2, 3,4 benzo (b) thiéno(3;2-c) pyridine (Formule I : R=4-NO2-C6H4-CH2, R=H) a) préparation de l'intermédiaire- de formule III (R=4-NO2-C6H4-CH2, R=H, R =C2H5) Selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5, par condensation de l'acétal de formule III (R=R=H, R3=C 2115) (partie a) de l'exemple 1) avec le bromure de nitro-4 benzyle. Huile, rendement : 87 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Méthanesulfonate, cristaux marrons, F = 1900 C (éthanol), rendement : 68 %. Exemple 7 Préparation de la (fluoro-4 benzyl)-2 hydroxy-4 tétrahydro- 1,2,3,4 benzo (b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I : R=4-F-C6H4-CH2, R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule III (R1 =4-F-C 6H4-CH2, R=H, R =C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal de formule III (R1=R2=H, R3=C2E5) (partie a) de l'exemple 1) avec le chlorure de fluoro-4 benzyle. Huile, rendement : 80 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Méthanesulfonate, cristaux blancs, F = 2200 C(Lsopro- panol), rendement : 60 %. Exemple 8 Préparation de la hydroxy-4 (méthyl-4 benzyl)-2 tétrahydro-1,2 3,4 benzo (b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I : R=4-CH3-C6H4-CH2, R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule III (R=4-CH3-C6H4-CH2, R=H, R =C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal de formule III (R=R=H, R3=C2H5) (partie a) de l'exemple 1) avec le bromure de méthyl-4 benzyle. Huile, rendement : 85 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Chlorhydrate, cristaux gris beige, F = 2000 C (éthanol), rendement : 90 %. Exemple 9 Préparation de la hydroxy-4 (méthoxy-4 benzyl)-2 tétrahydro-1,2, 3,4 benzo (b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I : R =4-CH30-C6H4-CH2, R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule (III) (R1 =4-CH3O-C6H4-CH2, R2=H, R3=C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal de formule III (R==H, R3=C2H5) (partie a) de l'exemple 1) avec le chlorure de méthoxy-4 benzyle. Huile, rendement : 95 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Méthahesulfonate, cristaux blancs, F = 1800 C (isopro- panol), rendement : 43 go. Exemple 10 Préparation de la (cyano-2 benzyl)-2 hydroxy-4 tétrahydro-1,2, 3,4 benzo(b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I : R=2-CH-C6H4-CH2, R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule III (R=2-CH-C6H$-CH2, R=H, R =C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal de formule III (R=R=H, R3=C2H5) (partie a) de l'exemple 1) avec le bromure de cyano-2 benzyle. Huile, rendement : 98 ,. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Méthanesulfonate, cristaux blancs, F = 2000 C (éthanol), rendement : 20 %, Exemple 11 Préparation de la hydroxy-4 phénéthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I : R=C6H5-CH2CH2, R=H) a) préparation de l'intermédiaire de formule III (R1 = C6H5-CH2 CH2, R=H. R =C2E5) H ) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal de formule III (R1=R2=H, R =C2H5) (partie a) de l'exemple 1) avec le chlorure de phénéthyle. Huile, rendement : 100 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans partie c) de l'exemple 3. Méthanesulfonate, cristaux blancs, F = 1800 C (isopropanol), rendement : 22 %. Exemple 12 Préparation de la chloro-8 hydroxy-4 phénéthyl-2 tétrahydro-1,2, 3,4 benzo(b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I : R =C6H5-CH2CH2, R= 8-Cl) a) préparation de l'acétal de-formule III (R7=H, R= 5-Cl, R3=C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 1 par condensation de l'aminométhyl-3 chloro-5 benzo(b) thiophène avec le bromoacétaldéhyde diéthylacétal. Huile, rendement 47 %. b) préparation de l'intermédiaire de formule III (R = C6H5-CH2CH2, R=5-Cl, R =C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal obtenu en a), avec le chlorure de phénéthyle. Huile, rendement : 89 %. c) cyclisation de l'intermédiaire de formule III obtenu en b). On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Chlorhydrate, cristaux jaunes, F = 2260 C (éthanol), rendement : 59 %. Exemple 13 Préparation de la butyl-2 chloro-8 hydroxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo(b) thiéno(3,2-c) pyridine 1 2 (Formule I : R = C4H9, R = 8-Cl) a) préparation de l'intermédiaire de formule III :(R=C4H9, R2=5-Cl, R3= C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal de formule III (R=H, R= 5-Cl, R =C2H5) (partie a) de l'exemple 12) avec la bromure de butyle. Huile, rendement : 64 %. b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 2200 C (éthanol), rendement : 62 %. Exemple 14 Préparation de la chloro-8 hydroxy-4 (méthoxycarbonyl-2 benzyl) 2 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b) thiéno(3,2-c) pyridine (formule I : R1= 2-COOCH3C6H4-CH2, R2 8-Cl) a) préparation de l'intermédiaire de formule III : (R =2-COOCH3 C6H4-CH2, R2 =5-Cl, R3=C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal de formule III (R =11, R=5-Cl, R =C2H5) (partie a) de l'exemple 12) avec le bromure de méthoxycarbonyl-2 benzyle. Huile, rendement : 96 %. b) cyclisation de l'intermédiairè de formule III On opère-selon-le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Oxalate, cristaux blancs, F = 2000C (isopropanol), rendement : 44 %. Exemple 15 Préparation de la chloro-8 (chloro-2 benzyl)-2 hydroxy-4tétra- hydro-1,2,3,4 benzo(b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I : R =2-Cl-C6H4-CH2, R2=8-Cl ) a) préparation de l'acétal de formule XI (R =2-Cl-CóH4-CH2, R3=C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) -de l'exemple 3 par condensation de la chloro-2 benzylamine avec le bromoacétaldéhyde diéthylacétal. Huile, Eb0,1= 130 - 1340 C, rendement : 78 %. b) préparation de l'intermédiaire de formule III (R1=2-Cl-C6H4-CH2, R=5-Cl, R =C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie b) de l'exemple 3, par condensation de l'acétal précédent avec le chloro-5 bromométhyl-3 benzo(b) thiophène. Huile, Eb0,1 = 198 - 2000C, rendement : 95 %. c) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 1580 G (aaétonitriîe), rendement : 90 %. Exemple 16 Préparation de la hydroxy-4 (méthoxycarbonyl-2 benzyl)-2 méthyl 8 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b) thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I=R-2-COOCH3-C6H4-CH2, R=8-CH3) a) préparation de l'acétal de formule III (R=H, R=5-CH3, R =C2H5) On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 1, par condensation de l'aminométhyl-3 méthyl-5 benzo (b) thiophène avec le bromoacétaldéhyde diéthylacétal. Huile, rendement : 39 %. b) préparation de l'intermédiaire de formule III (R=2-COOCH3-C6H4 CH2, R=5-CH3, R =C2H5). On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie a) de l'exemple 5 par condensation de l'acétal précédent avec le bromure de méthoxycarbonyl-2 benzyle. Huile, rendement : 62 . c) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Chlorhydrate, cristaux blanc cassé, F = 1300 C (isopropanol), rendement : 53 %. Exemple 17 Préparation de la chloro-8 hydroxy-4-méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4, benzo (b)thiéno(3,2-c) pyridine (Formule I:R=CH3, R=8-Cl) a) préparation de l'intermédiaire de formule III (rù=CH3, R=5-Cl, R3 C2H5) On effectue la N-méthylation de l'acétal de formule III (R=H, R=5-Cl, R =C2H5) (partie a) de l'exemple 12), par condensation de ce dernier avec l'iodure de méthyle selbn un procédé analogue à celui décrit dans la partie a) de l'exemple 5 ou par réaction de Beuckart (chauffage dans un-mélange formol-acide formique). Huile, rendement : 89 % (condensation avec l'iodure de méthyle). b) cyclisation de l'intermédiaire de formule III On opère selon le mode opératoire décrit dans la partie c) de l'exemple 3. Cristaux blancs, F = 1530 G(cyclohexane), rendement 56 %. Exemple 18 Préparation de la hydroxyl méthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 benzo (b) thiéno(2,3-c) pyridine (Formule II : R =CH3, R =H) a) préparation de l'intermédiaire de formule IV : (R=CH3, R=H, R =CH3). On effectue la N-méthylation de l'acétal de formule IV (R1 -2- R3=CH3) (partie a) de l'exemple 2) par condensation de ce dernier avec l'iodure de méthyle selon un procédé analogue à celui décrit dans la partie a) de l'exemple 5 ou par réaction de Leuckart (chauffage dans un mélange formol-acide formique). Chlorhydrate, cristaux blanchâtres, F = 1680 C, rendement : 98 %. (condensation avec l'iodure de méthyle). b) cyclisation de l'intermédiaire de formule iv On chauffe à 600 C, pendant 2 heures, un mélange de 2 g (0,006 mole) du chlorhydrate de l'acétal précédent dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On extrait avec l'éther, et les phases éthérées sont écartées. La phase aqueuse est évaporée à sec, sous vide poussé. Le résidu concrétise par trituration avec de l'isopropanol Chlorhydrate, cristaux blanchâtres, F = 1400 a (isopropanol). Base, cristaux blancs, F = 1280 C(isopropanol), rendement : 80 . 'les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, ont mis en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou (II) ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - Etude toxicologique 'les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DL50/24 h/kg d'animal, déterminée chez la souris selon la méthode de Niller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 300 mg pour tous les dérivés. En outre, les essais effectués sur la toxicité aigüe, chronique, sub-chronique et retardée, chez diverses espèces animales, n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. II - Etude pharmacologique 1 - Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire Chez des rats de souche Wistar, on effectue un prélèvement sanguin dans la veine jugulaire. A partir de ce sang citraté et après centrifugation, on reconstitue un plasma contenant 600 000 + 20 000 plaquettes par mm3, qui servira dans toutes les mesures d'agrégation. a) mesure de l'agrégation plaquettaire à 1'A.D.P. On place 0,4 ml de plasma dans un tube siliconé pourvu d'une barre aimantée elle-m8me siliconée. Le tube est introduit dans un agrégomètre couplé à un appareil permettant d'enregistrer les variations de densité optique. Lorsque la transmission de la lumière a atteint une valeur stable, on introduit dans le tube 0,5 ml d'une solution contenant 10 pM d'A.D.P. (Adénosine-Di Phosphate). L'agrégation des plaquettes provoque alors une augmentation de la transmission lumineuse suivie d'une diminution consécutive à la phase de désagrégation. 'la variation maximale de densité optique ainsi déterminée caractérise l'intensité de l'agrégation. b) mesure de l'agrégation plaquettaire au collagène La solution d'A.D.P est remplacée par une solution de collagène (extrait de tendons bovins). c) résultats Différents lots de 20 rats sont utilisés, chaque lot -recevant un dérivé à tester par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg. 'les résultats obtenus au cours de ces 2 essais sont rapportés dans le Tableau I suivant qui indique le pourcentage d'inhibition de 1 'agré- gation plaquettaire obtenu, par rapport au témoin, 3 heures après le traitement par le médicament de l'invention, dans le test à l'A.D.P. et au collagène. TABLEAU I Pourcentage d' inhibition Traitement A.I).P. Collagène dérivé de l'exemple 1 63,4 90,7 dérivé de l'exemple 2 59,2 92,4 dérivé de l'exemple 3 60,7 92,7 dérivé de l'exemple 4 61,5 94,2 dérivé de l'exemple 5 62,9 93,4 dérivé de l'exemple 6 63,5 92,6 dérivé de l'exemple 7 60,6 91,7 dérivé de l'exemple 8 61,2 94,8 dérivé de exemple 9 59,4 90,6 dérivé de l'exemple 10 60,2 91,9 dérivé de exemple 11 61,5 92,2 dérivé de l'exemple 12 6i,7 93,0 dérivé de l'exemple 13 60,7 93,4 dérivé de l'exemple 14 63,6 92,5 dérivé de exemple 15 62,8 90,2 dérivé de l'exemple 16 63,1 90,9 dérivé de l'exemple 17 62,3 91,5 dérivé de exemple 18 63,1 93,7 20- Action anti-inflammatoire a) méthode de l'oedème localisé Provoqué Par la carragénine Une Solution de carragénine (0,1 ml) å 1 % est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. 'les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg par kg du dérivé à tester respectivement 1 heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis 1 heure et 2 heures et demi après. 'les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de ROCH aux temps 0, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 5 heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire par comparaison avec le lot témoin. Les résultats sont consignés dans le Tableau II suivant. TABLEAU II Pourcentage d'activité anti-inflammatoire Dérivé de l'ex. 1ère heure 2ème heure 3ème heure 5ème heure 1 38 43 50 55 2 41 44 47 51 3 42 45 52 54 4 40 42 48 52 5 42 45 47 51 6 38 41 46 51 7 37 40 44 45 8 42 47 52 57 9 42 45 48 50 10 39 44 46 49 11 41 46 48 52 12 38 47 49 51 13 40 43 47 53 14 78 41 44 48 i5 36 40 42 45 16 38 44 49 52 17 40 42 46 49 18 38 42 45 48 b) méthode de ltoedème généralisé à l'ovalbumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat.D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg du dérivé à tester 1 heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedèmateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps. 'les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la 2ème heure et ème heure-après l'injection d'ovalbumine sont consignés dans le Tableau III suivant. TABLEAU III Pourcentage d'activité anti-inflammatoire Dérivé de l'ex. 2ème heure Dème heure 1 49 55 2 47 58 3 50 60 4 50 58 5 47 53 6 51 60 7 47 54 8 48 57 9 48 60 10 51 60 il 53 61 12 46 54 13 48 61 14 52 58 15 50 58 16 52 59 17 47 58 18 45 54 'les résultats de ces études mettent en évidence la bonne tolérance et les intéressantes propriétés inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire des dérivés de l'invention qui les rendent très utile-s en médecine humaine et vétérinaire. Te médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. il peut aussi être présenté, pour l'adminis- tration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'adminiatrstion parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 g à 0,500 g de principe actif, les dosés administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 1,00 g de principe actif selon l'âge du patient et l'affection traitée. On donnera ci-après, à.titre d'exemples non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - Comprimés dérivé de l'exemple 2 . . . . . . . . 0,100 g excipient : amidon de mals, stéarate de magnésium, aérosil, talc, polyvinylpyrrolidone 2 - Comprimés dragéifiés dérivé de l'exemple 5 . . . . . . . . 0,050 g excipient : talc, amidon de mais, gomme arabique, gomme laque, saccharose, glucose, cire blanche, cire de carnauba, hydroxy éthyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, -jaune tartrazine 3 - Capsules dérivé de l'exemple 8 . . . . . . . . 0,100 g excipient : stérate de magnésium, talc 4 - Ampoules injectables dérivé de l'exemple 10 . . . . . . . . 0,75 g excipient: solvant isotonique q.s.p 5 ml 5 - Suppositoires dérivé de l'exemple 16 . . . . . . . . 0,100 g excipient : triglycérides semi-synthétiques 'les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention ainsi que leurs activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire. Be médicament de l'invention peut ainsi être administré avec profit, à titre préventif ou curatif, dans le traitement des maladies provoquant une modification pathologique de l'agrégation plaquettaire, telle que les maladies thrombo-emboliques. il peut aussi être administré pour ses propriétés anti-inflammatoires et anti-oedémateuses dans les traumatismes et inflammations quelle que soit leur étiologie, en stomatologie et en pneumophtisio-. logie. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de benzo Êbi thiénopyridine répondant à l'une ou l'autre des formules dans lesquelles R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur en C1-C6 ou un groupe aralcoyle éventuellement substitué sur le groupe aryle par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyamido, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle et R2 représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et leurs sels d'addition avec des acides. 2 - Dérivés suivant la revendication 1, dans lesquels le groupe aralcoyle de R1 est un groupe benzyle, benzhydryle ou phénéthyle éventuellement substitué sur le groupe phényle par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyamido, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. 3 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on cyclise par traitement avec un acide minéral fort respectivement des composés de formule (III) ou (TV) dans lesquelles R1 et R2 ont les significations précitées et R3 est un groupe alcoyle inférieur. 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température comprise entre 10 et 1000 C. 5 - Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'acide minéral fort est l'acide chlorhydrique. 6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on prépare les dérivés-de formule (I) ou (II) dans lesquels R n1 est pas l'hydrogène en condensantles dérivés de formule (I) ou(II) correspondants dans lesquels R1 est l'hydrogène avec un halogénure de formule R4X dans laquelle R4 est un groupe alcoyle inférieur en C1-C6 ou un groupe aralcoyle éventuellement substitué sur le groupe aryle par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, carboxyamido, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, et X est un halogène, de préférence le chlore ou le brome. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant inerte en présence d'une base. 8 - Médicament présentant en particulier des activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou (II) suivant la -revendication 1 ou 2 ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 9 - Médicament suivant la revendication 8, caractérisé en-ce qu'il est présenté sous une forme -pharmaceutique appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10 - Médicament suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,025 à 0,500 g de principe actif.