Brevet FR2413091A1 — publié le 19790727

La présente invention concerne des solutions électrolytiques de calcium à usage thérapeutique destinées à être administrées par voie intraveineuse à des ruminants présentant des symptômes cliniques ou pathologiques d'hypocalcémie, dthypophosphatémie et de fièvre vitulaire. Toutes ces affections définissent ce que l'on appelle parfois "Fièvre de lait". Chez les ruminants, l'apparition de l'hypocalcémie se traduit par plusieurs effets profonds. Sur le plan physique, on observe une parésie d'un degré variable allant de l'ataxie à la paraplégie. La pathologie clinique du sérum de ces animaux révèle une baisse notable du calcium serique et du phosphore serique et des taux décroissants d'insuline. En même temps, le magnésium sérique et le glucose serique montent à des valeurs anormales. Le traitement traditionnel comporte l'administration de sels de calcium par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusoculaire Comme exemples de tels traitements, on peut citer les sels de calcium tels que les chlorure, gluconate, borogluconate, hypophosphite, lactate, glycérophosphate et lévulinate de calcium qu'on utilise isolément ou en combinaison avec des sels de magnésium et de potassium, les phosphites et le glucose. Des exemples de compositions dé ja' utilisées sont donnés dans les brevets U.S. 2 140 291 et 3 553 148, Le chlorure de calcium, tout en fournissant une réponse rapide chez les animaux traités, présente des risques de toxicité et d'un blocage cardiaque aigu si on l'administre trop rapidement ou sous forme d'une solution trop concentrée. L'administration périvasculaire provoque la nécrose des tissus. Le borogluconate de calcium présente l'inconvénient de contenir du bore dont on connaît 11 effet toxique sur les tissus hépatiques de sorte-quefoe sel, bien que couramment utilisé, constitue une thérapie pas spécialement recommandée. L'hypophosphite de calcium est supposé constituer une source à la fois de calcium et de phosphore. Cependant des études ont montré que non seulement l'hypophosphite est un agent réducteur fort mais qu'il est excrété dans l'urine sous une forme biologiquement inchangée et donc non utilisée. On a essayé également d'utiliser certaines combinaisons de sels de calcium en suspension, par exemple une combinaison de lactate et de glycérophosphate de calcium. Une telle combinaison ne contient pas suffisamment de calcium pour être efficace lors d'une administration intramusculaire qui est le mode d'emploi recom- mandé. L'addition de sels de magnésium à ces solutions est contre-indiquée étant donné que les ruminants souffrant d'hypocalcémie ont déjà un niveau élevé de magnésium dans le sérum sanguin. L'addition de glucose aux solutions de calcium est inacceptable. En effet, pour que le corps puisse utiliser le glucose, il doit utiliser le phosphore sérique ce qui aggrave I'hypophosphatémie déjà existante. Lorsque les taux du phosphore sérique tombent à une valeur trop basse, on observe un déplacement sérieux de l'oxyhémoglobine qui peut provoquer l'anoxie tissulaire avec des répercussions sur le cerveau, le système hépatique et les érythrocytes. La présente invention a pour objet une combinaison nouvelle de sels de calcium comprenant du chlorure, du lactate et du lévulinate de calcium. C'est une solution aqueuse, limpide et stable. L'invention présente de nombreux avantages importants, à savoir - de fournir des solutions thérapeutiques assurant une réponse thérapeutique rapide chez l'animal traité - de fournir des solutions de ce genre qui assurent un degré élevé d'efficacité continue après l'administration - de fournir des solutions électrolytiques thérapeutiques d'une très faible toxicité et d'une irritabilité réduite - de fournir des solutions de ce type qui sont stables et d'une induction facile ; et - de fournir une solution contenant du lactate de calcium qui constitue un véhicule pour la formation possible d'un tam pou envie d'éviter des variations indésirables du pH. Quand on utilise le chlorure de calcium, pour former de 10 à 30 % de la source de l'ion calcium, dans une telle combinaison d'ingrédients, ce dernier assure une récupération plus rapide en l'absence des effets de toxicité mentiannés, Lorsque le lactate de calcium constitue de 20 à 60 % de la source de l'ion calcium, il procure également une fraction lactate qui peut être convertie en bicarbonate. On peut réaliser ainsi une aptitude au tamponnement des solutions ce qui rétablit le déficit en bases chez le ruminant dans le cas d'hypocalcémie et d'hypophos. phatémie. Le lêvulinate de calcium est une excellente source pour 20 à 60 % de l'ion calcium. Etant donné que le lévulinate est non irritant, il atténue l'effet irritant du lactate et du chlorure, Pour réaliser les objectifs indiqués ainsi que d'autres, selon l'invention, on prépare une solution aqueuse contenant de 7 à 2 & d'ion calcium dissous notamment par 500 à lOOOcm3 de solution sous forme d'un mélange hydrosoluble dechlorure de calcium, de lactate de calcium et de lévulînate de calcium.Les solutions de ce type se sont révélées efficaces dans des formulations dans lesquelles de 10 à 30 % de l'ion calcium dissous proviennent du chlorure de calcium, 20 à 60 % proviennent du lactate de calcium et 20 à 60 1 proviennent du lévulînate de calcium. De préférence, pour préparer les solutions selon l'invention, on ajoute les sels dans les proportions indiquées à l'eau et on chauffe le mélange résultant jusqu'à dissolution totale des sels. On refroidit ensuite la solution et on filtre pour éliminer les impuretés. La solution obtenue est incolore et stable meme aux basses températures et après des périodes prolongées de stockage. La composition préférée est un mélange dans lequel le chlorure de calcium fournit 20 % de l'ion calcium, le lévulinate de calcium fournit 40 96 de l'ion calcium et le lactate de calcium fournit 40 % de l'ion calcium, en poids. Après des essais poussés on a constaté que cette combinaison particulière donne des résultats optimaux lors du traitement des vaches laitières souffrant des symptomes de "fièvre de-lait't. On a déterminé, selon la présente invention, qu'on obtient des meilleurs résultats lors du traitement de ruminants souffrant des symptômes de fièvre de lait si l'on administre les compositions décrites par voie intraveineuse et à la condition que les compositions soient exemptes de sucres, tels que le glucose ou le dextroxe, de composés de bore et de composés de magnésium. Ces ingrédients, qu'on trouve habituellement dans les compositions disponibles dans le commerce, se sont révélés inutiles et/ou de nature a' provoquer des complications indésirables. Les spécialistes cobaprendront aisément quton peut mo difier la composition selon l'invention en ajoutant des faibles pro portions d'acétate, de chlorate,-de gluconate ou depropionate de calcium sans sortir pour autant du cadre de l'invention. Bien que dans la présente description on considère l'eau comme le véhicule pharmaceutiquement acceptable préféré, pour contenir le mélange des sels de calcium selon l'invention, les-spé- cialistes comprendront qu'on peut utiliser d'autres véhicules. Enfin, d'autres modifications restent possibles sans sortir du cadre de l'invention. Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: EXEMPLE 1- 3 On dissout dans 1 000 cm d'eau, par chauffage et agi- tation, un mélange comprenant 42,2 g de lactate de calcium, 42,2 g de lévulinate de calcium et 8,32 g de chlorure de calcium. Quand tous les sels sont entièrement dissous, on refroidit la solution et on filtre. On administre cette solution à 83 vaches laitières présentant des symptômes de fièvre de lait. On administre cette solution par 3 voie intraveineuse à des doses de 1 OOQ cm . 64 vaches se relèvent sans rechute après un seul traitement et sont entièrement guéries. 10 vaches ne sont guéries qu'après deux ou-plusieurs traitements. Enfin 9 vaches ne sont pas guéries. On soumet au traitement dans les mêmes conditions un groupe de 147 vaches laitières souffrant de symp tômes de fièvre de lait, en utilisant la composition la plus vendue pour le traitement de la fièvre de lait et qui est une solution contenant du borogluconate de calcium, du dextrose et des composés de magnésium et de phosphore. Parmi les vaches traitées, 111 sont guéries après un ou plusieurs traitements par injection intraveineuse de la solution (76 %), 36 vaches meurent ou doivent être abattues (24 %). Ainsi le taux de mortalité des ruminants traités par le produit selon ltinvention est inférieur à la moitié de celui qu'on observe avec la composition commerciale la plus vendue. EXEMPLE 2 3 A 500 cm d'eau distillée, on ajoute suffisamment de composés de calcium pour introduire 7 g d'ions calcium dissous. On utilise du chlorure de calcium pour fournir 2,1 g d'ions calcium, du lactate de calcium pour fournir 1,4 g d'ions calcium et du lévulinate de calcium pour fournir 3,5 g d'ions calcium. Les pourcentages des ions calcium sont donc fournis à 30 % par le chlorure, à 20 53 par le lactate et à 50 % par le lévulinate. On forme une solution avec le mélange en le chauffant et ensuite on filtre pour éliminer les impuretés. La solution résultante est incolore et peut être traitée en autoclave. On administre la solution par voie intraveineuse à une vache laitière souffrant d'hypocalcémie. La vache récupère rapidement après administration de la solution. EXEMPLE 3 3 A 500 cm d'eau distillée, on ajoute des composés de calcium en des quantités suffisantes pour fournir 7 g d'ions calcium dissous. On utilise du chlorure de calcium pour fournir 2,1 g d'ions calcium, du lactate de calcium pour fournir 3,5 g d'ions calcium et du lévulinate de calcium pour fournir 1,4 g d'ions calcium. Les pourcentages des ions sont ainsi fournis à 30 53 par le chlorure de calcium à 50 53 par le lactate de calcium et à 20 53 par le lévulinate de calcium. On forme une solution avec ce mélange en le chauffant et ensuite on filtre pour éliminer les impuretés. La solution résultante est incolore et stable et peut être traitée en autoclave. La solution convient pour administration par voie intraveineuse au bétail souffrant d' hypocalcémie. EXEMPLE 4 3 A 500 cm d'eau distillée, on ajoute des composés de calcium en des quantités suffisantes pour introduire 7 g d'ions calcium dissous. On utilise du chlorure de calcium pour fournir 0,7 g d'ions calcium, du lactate de calcium pour fournir 3,15 g d'ions calcium et du lévulinate de calcium pour fournir 3,15 g d'ions calcium. Les pourcentages des ions calcium proviennent donc à 10 % du chlorure de calcium 45% du lactate de calcium,45% du levulinate de calcium. On forme une solution avec le mélanye en le chauffant et senuite on filtre pour eliminer les impuretés. La solution résultante est incolore et stable et peut être traitée en autoclave. On administre cette solution à une vache laitière souffrant d'hypocalcémie. L'animal récupère ra rapidement aprEs-l'administration de la solution. EXEMPLE 5 3 A 500 cm d'eau distillée, on ajoute des composés de calcium en des quantités suffisantes pour introduire 7 g d'ions calcium dissous. On utilise du chlorure de calcium pour fournir 0,7 g de l'ion calcium, du lactate de calcium pour fournir 2,1 g d'ions calcium et du lévulinate de calcium pour fournir 4;2 g d'ions calcium. Les pourcentages des ions calcium proviennent donc à 10 53 du chlorure de calcium, à 30 53 du lactate de calcium et à 60 96 du lévulinate de calcium. On forme une solution avec ce mélange en le chauffant et on filtre ensuite pour éliminer les impuretés. La solution est incolore et stable et peut être traitée en autoclave. On administre cette solution à une vache laitière souffrant d'hypocalcémie.L'animal récupère rapidement après l'administration de la solution. EXEMPLE 6 3 A 500 cm d'eau distillée on ajoute des composés de cal- cium en des quantités suffisantes pour fournir 7 g d'ions calcium dissous. On utilise du chlorure de calcium pour fournir 0,7 g d'ions calcium, du lactate de calcium pour fournir 4,2 g d'ions calcium et du lévulinate de calcium pour fournir 2,1 g d'ions calcium. Les pour. centages des ions calcium proviennent donc à 10 53 du chlorure de calcium, à 60 53 du lactate de calcium et à 30 53 du lévulinate de calcium. On forme une solution avec le mélange en le chauffant et on filtre ultérieurement pour éliminer les impuretés. La solution résultante est incolore et stable et peut être traitée en autoclave. On administre cette solution à une vache laitière souffrant d'hypo. calcémie. La vache récupère rapidement après l'administration de la solution. EXEMPLE 7 A 500 cm3 d'eau distillée on ajoute des composés de calcium en des quantités suffisantes pour fournir 7 g d'ions calcium dissous .On utilise du chlorure de calcium pour fournir 1,5 g d'ions calcium, du lactate de calcium pour fournir 2,75 g d'ions calcium et du lévulinate de calcium pour fournir 2,75 g d'ions calcium. Les pourcentages d'ions calcium proviennent donc à 21,4 53 du chlorure de calcium, à 39,3 53 du lactate de calcium et à 39,3 % du lévulinate de calcium. On forme une solution avec ce mélange en le chauffant et ensuite on filtre pour éliminer les impuretés. On administre la solution à une vache laitière souffrant d'hypocalcémie. L'animal ré- cupère rapidement après l'administration de la solution. R E V E N D I C A T I O N S I - Composition pharmaceutique pour le traitement d'animaux souffrant d'hypocalcémie et d'hypophosphatémie, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange de chlorure de calcium, de lactate de calcium et de lêvulinate de calcium en des quantités permettant d'introduire environ 7 à 28 g d'ions calcium dans la solution aqueuse se; les proportions de chlorure de calcium, de lactate de calcium et de lévulînate de calcium étant telles que le chlorure de calcium fournit environ 10 à 30 % d'ions calcium, le lactate de calcium fournit environ 20 à 60 X d'ions calcium, et le lévulinate de calcium fournit environ 20 à 60 % d'ions calcium. 2 - Composition pharmaceutique 1 qui est exempte de sucres, de composés de bore et de composés de magnésium et qui est efficace pour traiter des animaux par administration intraveineuse, caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un mélange de chlorure, lactate et lévulinate de calcium en des quantités permettant d'introduire environ 7 à 28 g d'ions calcium dans la solution aqueuse ; les proportions de chlorure de calcium, de lactate de calcium et de lévulinate de calcium étant telles que le chlorure de calcium fournit environ 10 à 30 % d'ions calcium, le lactate de calcium fournit environ 20 à 60 X d'ions calcium, et le lévulinate de calcium fournit environ 20 à 60 % d'ions calcium. 3 - Composition pharmaceutique pour le traitement de la fièvre de lait et de la fièvre vitulaire chez le bétail, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange hydrosoluble de chlorure, lactate et lévulinate de calcium en des quantités permettant d'introdui 3 re de 7 à 28 g d'ions calcium dissous par 1 oeo cm de solution a- queuse, les proportions respectives du chlorure, lactate et lévulinate de calcium étant telles que le chlorure de calcium fournit environ 10 à 30 % dtions calcium, le lactate de calcium fournit environ 20 à 60 53 d'ions calcium, et le lévulinate de calcium fournit environ 20 à 60 % d'ions calcium. 4 - Composition pharmaceutique pour le traitement de la fièvre de lait et de la fièvre vitulaire chez le bétail, caractérisee en ce qu'elle comprend un mélange hydrosoluble de chlorure, lactate etlévulinate de calcium et des quantités permettant d'introdui 3 re de 7 à 28 g d'ions calcium dissous par 500 cm de solution aqueuse se, les proportions respectives du chlorure, lactate et lévulinate de calcium étant telles que le chlorure de calcium fournit environ 10 à 30 53 d'ions calcium, le lactate de calcium fournit environ 20 à 60 53 d'ions calcium, et le lévulinate de calcium fournit environ 20 à 60 53 d'ions calcium. 5 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les proportions respectives du chlorure de calcium, du lactate de calcium et du lévulinate de calcium sont telles que le chlorure fournit environ 20 53 dation calcium, le lactate fournit environ 40 53 d'ion calcium et le lévulinate fournit environ 40 53 d'ion calcium. 6 - Solution aqueuse, caractérisée en ce qu'elle con 3 tiess environ 7 à 28 g de calcium dissous par 1 000 cm sous forme d'un mélange hydrosoluble de chlorure, lactate et lévulinate de calcium, mélange dans lequel 10 à 30 53 du calcium dissous proviennent du chlorure de calcium, 20 à-60 53 proviennent du lactate de calcium et 20 à 60 53 proviennent du lévulinate de calcium. 7 - Solution électrolytique thérapeutique, limpide, stable et traitée en autoclave,. caractérisée en ce qu'elle comprend environ 7 à 28 g d'ion calcium par 1 000 cm , solution dans laquelle 10 à 30 53 du calcium dissous proviennent du chlorure de calcium, 20 à 60 53 proviennent du lactate de calcium et 20 â 60 GO % proviennent du lévulinate de calcium. 8 - Solution électrolytique thérapeutiques limpide, stable et traitée en autoclave, caractérisée en ce qu'elle comprend 3 environ 7 à 28 g d'ion calcium par 500 cm , solution dans laquelle 10 à 30 53 du calcium dissous proviennent du chlorure de calcium, 20 à 60 53 proviennent du lactate de calcium et 20 å 60 53 proviennent du lévulinate de calcium. 9 - Solution aqueuse comprenant du chlorure de calcium, du lactate de calcium et du lévulinate de calcium, caractérisée en 3 ce qu'elle contient environ i z 28 g d'ion calcium par 500 cm , so- lution dans laquelle 20 9b de l'ion calcium proviennent du chlorure de calcium, 40 53 de l'ion calcium proviennent du lactate de calcium et 40 53 de l'ion calcium proviennent du lévulinate de calcium.