Brevet FR2403795A1 — publié le 19790420

La présente invention concerne des "compositions buccales" expression qui dans la présente description représente des produits destinés à être introduits dans la cavité buccale de telle sorte qu'ils viennent en contact avec les surfaces dentaires qui y sont exposées. Des exemples de tels produits sont des aliments et des boissons animales, des gommes à mâcher et des produits d'hy giène buccale comprenant des bains de bouche, des pâtes prophylactiques, des solutions topiques et des dentifrices tels que des pâtes dentaires, des poudres dentaires, des crèmes dentaires et des produits semblables. Le calcul dentaire, ou le tartre ainsi qu'il est parfois appelé, est un dépôt qui se forme sur la surface des dents essentiellement au bord des gencives ou au voisinage des gencives. Le calcul supragingival apparaît d'une manière plus importante aux endroits voisins des extrémités des conduits salivaires. Un calcul dentaire arrivé à maturité contient une fraction minérale qui est essentiellement du phosphate de calcium, disposé selon une structure de réseau cristallin d'hydroxyapatite semblable à celui se trouvant dans les os, l'émail ou la dentine. D'une manière typique, il comporte egalement une fraction organique constituée de cellules épithaliales desquamées, du sédiment salivaire, des débris alimentaires, de différents types de microorganismes, etc... Au fur et à mesure que le calcul se développe, il devient visiblement blanc ou jaunâtre sauf s'il est taché ou coloré par certaines substances extérieures. En plus d'être indésirable du point de vue esthétique, des dépôts de calculs arrivés à maturité sont des sources d'irritation des gencives et par conséquent, un facteur contributif de la gingivite et d'autres maladies des structures porteuses des dents,l'irritation diminuant la résistance des tissus aux organismes endogènes et exogènes. t'élimination mécanique périodique de ce produit par un dentiste est un processus habituel du cabinet dentaire. On a également proposé un certain nombre d'agents chimiques pour l'élimination des calculs, comme par exemple on a suggéré des diglycolates de métal alcalin et d'ammonium et des diglycolates de bases organiques telles que l'urée, la guanidine ou l'éthanolamine pour cette utilisation, dans le brevet du Royaume-Uni nO 995.330. Dans le brevet français n" 2.108.827, il est dit que l'aptitude de séquestra tion du calcium par le gluconate de sodium peut être utilisée pour éliminer le tartre des dents.Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 1.516.206, il est dit qu'un solvant effectif du tartre est fourni en utilisant une solution aqueuse d'une lactone ou d'un anhydride d'un hydroxyacide organique faible, comme par exemple l'acide galactonique, conjointement avec un acide organique faible tel que l'acide maléique ou lracide citrique, et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.429.963 on enseigne que l'on peut éliminer le calcul dentaire enutilisant des préparations dentaires contenant un copolymère hydrolysé d'éthylène et d'anhydride maléique présentant un poids moléculaire moyen d'au moins environ 1.500. Dans certains cas, il a été dit que des agents chimiques sont susceptibles de retarder la formation du calcul. Par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.429.963, on décrit que l'on a observé une réduction de la formation du calcul chez des rats lorsque l'eau de boisson donnée aux rats contient 1 % d'un copolymère hydrolysé d'éthylène et d'anhydride maléique. Dans le brevet du Royaume-Uni nO 995.330 mentionné ci-dessus, il a été dit que l'on a obtenu une réduction de la formation du tartre par utilisation de pâtes dentaires contenant les diglycolates mentionnés ci-dessus.Un autre polymère, c'est-è-dire un polyester d'un acide polycarboxylique présentant trois ou plus de trois groupements carboxyliques et d'un éther de polyalkylène contenant au moins trois groupements hydroxyliques, est décrit comme agent retardateur du calcul dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 3.542.917. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3.920.837, il est dit que l'on peut réduire la formation du tartre à l'aide de l'acide cyclohexanecarboxylique ou de ses sels solubles dans l'eau, et dans les brevets du Royaume-Uni nO 1.373.001 et nO 1.373.003, il est dit que l'on peut réduire le calcul en utilisant un dentifrice contenant un sel de zinc légèrement soluble dans liteau, comme par exemple le citrate de zinc.On a également proposé pour un tel usage divers composés du phosphore comme par exemple l'acide éthane-l hydroxy-l,I-diphosphonique (ci-dessous appelé EHDP > , dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique nO 3.488.419. Certains agents chimiques proposés jusqu a présent pour l'élimination du calcul ou le retard de sa formation contiennent des groupements fonctionnels d'une efficacité incertaine sur les animaux en termes de toxicité, d'effets parasites, etc... On pense que certains autres types de composés contenant uniquement du carbone, de l'hydrogène, de l'oxygène et éventuellement des cations acceptables sur le plan physiologique sont essentiellement exempts d'une telle incertitude et par conséquent sont préférables pour l'utilisation dans des compositions buccales. Sont également souhaitables pour les objectifs de la présente invention des composés de structure relativement simple et de poids moléculaire faible, de même que des composés que l'on peut préparer sans faire appel à un procédé dé polymérisation.Par conséquent, des compositions buccales contenant des composés qui satisfont ces critères, et qui inhibent d'une manière substantielle la formation du calcul dentaire sont fortement souhaitables, et c'est un objet de la présente invention que de fournir de telles compositions. Un autre objet de la présente invention est un procédé d'inhibition de la formation du calcul dentaire par l'utilisation de telles compositions. D'autres objets apparaîtront de la description suivante dans laquelle les pourcentages sont des pourcentages en poids sauf indication contraire. La présente invention fournit une composition buccale efficace dans l'inhibition de la formation du calcul dentaire, ladite composition comprenant (1) un composé d'acide carboxylique cyclique choisi dans le groupe constitué d'acides, présentant la formule structurelle formule dans laquelle X est -CR2-CR2-, ou l'oxygène, n est égal à 1, R2 est -COOH, et R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle si X est l'oxygène, et n = O et R2, R1 et chaque R sont indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur si X est -CR2-CR2-; ; et des sels acceptables sur le plan physiologique desdits acides et (2) un support approprié pour l'utilisation dans la cavité buccale, ledit composé étant présent dans ladite composition en quantité et a une concentration suffisante pour inhiber d'une manière substantielle la formation du calcul dentaire. Dans la formule précédente, la position de l'atome d'oxy gène représenté dans la partie inférieure de la structure cyclique décrite par cette formule est désignée par la position 1, et les positions des autres atomes sur ce noyau sont numérotées consécutivement, la position de l'atome de carbone fixe audit oxygène à la main droite étant désignéepar la position 2. De même, l'expression "groupe alkyle inférieur" signifie un groupement alkyle inférieur de C1 à C4 qui peut être normal (groupement méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle) ou ramifié (comme par exemple les groupements isopropyle, isobutyle ou t-butyle) ou cyclique (cyclopropyle ou cyclobutyle). MODE DE REALISATION I Dans certains modes de réalisation de la présente invention, on préfère que X soit l'oxygène, que n soit égal à 1 et que R2 soit -COOH. Dans ces modes de réalisation, R et R1 sont chacun indépendamment l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle. Les composes de ces modes de mise enoeuvre sont ci-dessous après désignés composés d'acide dioxolane tétracarboxylique. I1 est préférable dans ces modes de réalisation que R et R1 soient l'hydrogène ou le groupe méthyle et on préfère également qu'au moins un des R et R soit l'hydrogène. Dans un mode de réalisation plus particulière- ment préféré, R et R1 sont chacun l'hydrogène. Le composé d'acide dioxolane tétracarboxylique représenté par la formule précédente lorsque, à la fois R et R1 sont l'hydrogène, est selon la présente invention désigné acide 2-carboxyméthyl-l, 3-dioxolane-2-trans-4,5-tricarboxylique (ci-dessous appelé pour plus de facilité CMDTCA). On peut préparer des sels tétrasodiques de cet acide par un procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique nO 3.852.306, dont la description est introduite ici à titre de référence. En bref, ce brevet enseigne la réaction d'un ester diéthylique d'un isomère donné de l'acide tartrique avec l'acétylène dicarboxylate de diméthyle et ensuite la saponification de l'ester tétracarboxylique résultant à l'aide d'hydroxyde de sodium.Les sels de sodium des autres acides dioxolane tétracar- boxylique représentés dans la formule précédente, lorsqu'au moins un des R et R1 est le groupe méthyle ou éthyle peuvent être préparés par un procédé analogue à celui du brevet des Etats-Unis d'Amé- rique nO 3.852.306, mais dans lequel on utilise à la place du réactif tartrate de diéthyle suggéré dans ce brevet un ester de di(alky le en C1-C4) d'un dérivé d'acide tartrique approprié présentant un substituant méthyle ou éthyle sur chacun ou sur les deux atomes de carbone hydroxylés dans ce dérivé. De la même manière on peut préparer de tels dérivés de l'acide tartrique selon des procédés analogues à celui décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.852.306. MODE DE REXIISATION II Dans d'autres modes de réalisation préférés de la présente invention, X est -CR CR - et n est égal à 0. Dans ces modes R1 R22 2 de réalisation, RI, Rfi et chaque R sont indépendamment l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. Les composés dans ces modes de réalisation sont ci-après désignés composés d'acide tétrahydropyrane tricarboxylique. Dans ces modes de réalisation, on préfère qu'un groupement R directement fixé sur l'atome de carbone du noyau en position 3 soit l'hydrogène, et dans certains de ces modes de réalisation on préfère que l'autre R directement fixé sur cet atome de carbone du noyau soit l'hydrogène ou un groupement alkyle normal.Dans certains modes de réalisation, on prefère enplus que parmi les deux groupements R directement fixés sur cet atome de carbone du noyau en position 3, un soit l'hydrogène et que l'autre soit l'hydrogène, le groupe éthyle ou méthyle. D'une manière plus préférentielle, les deux groupements R fixés directement sur l'atome de carbone du noyau en position 3 sont l'hydrogène. Dans d'autres modes de réalisation, on préfère que R1 soit l'hydrogène ou un groupe alkyle normal, et dans certains cas R1 est même de manière préférentielle,l'hydrogene, le groupement éthyle ou méthyle.D'une manière plus préférentielle, R est l'hydrogène, et on 2 préfère en plus que R et les trois groupements directement fixés sur les atomes de carbone du noyau en position 4 et 5 contiennent un total ne dépassant pas environ quatre atomes de carbone. Dans un mode de réalisation que l'on préfère plus particulièrement, chaque R, R1 et R2 dans la formule précédente est l'hydrogène. Le composé d'acide tétrahydropyrane tricarboxylique représenté par la formule précédente lorsque R, R et R sont chacun l'hydrogène est ci-dessous désigné acide tétrahydropyran-2,2,6tricarboxylique (ci-dessous désigné par commodité THPTCA). On peut préparer le sel trisodique de cet acide par le procédé suivant, dont on peut trouver d'autres détails dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 756.946.Selon ce procédé, on prépare l'acétal diéthylique du chlorobutyraldéhyde ClCH2CH2CH2CH(OEt)2 par hydrogénation catalytique du chlorure de chlorobutyle ClCH2CH2CH2COCl et ensuite par éthanolyse de l'aldéhyde résultant en présence de CaC12, comme par exemple par un procédé semblable à celui décrit par Loftfield dans Journal of American Chemical Society 73, 1365 (1951). On fait réagir ensuite 190 g de cet acétal avec 248 g de malonate de diéthyle en présence de 15 g de NaI et de 23 g de sodium métallique dissous dans 750 ml d'éthanol à température de reflux pendant environ 20 heures.On élimine ensuite ltethanol sur un évaporateur rotatif, on soumet le résidu à des extractions répétées avec de l'eau et de 11 éther et on lave les extraits éthérés avec des solutions aqueuses à 5 % de NaHCO3 et de NaCI saturé, on seche sur K2S03, on épuise l'éther sur un évaporateur rotatif et on distille ensuite sous vide pour obtenir 223 g de l'acétal diéthylique du dicarbéthoxyvaîéraldéhyde de formule structurelle On ajoute 259 g de cet acétal dicarbéthoxylé et 4,5 ml d'éthanol à une suspension de 45 g de NaH à 50 % dans 750 ml d'un solvant organique approprié, on agite le mélange en-dessous de 250C pendant 2 heures, on ajoute une quantité supplémentaire de 4,5 ml d'éthanol, on agite le mélange pendant 6 heures de plus, on ajoute une quantité supplémentaire d'éthanol de 9 ml, on refroidit le mélange à 100C, on ajoute 144 g de Br2 dans 200 ml d'un solvant ap proprié tout en maintenant la température inférieure à 150C, et on agite le mélange résultant pendant une nuit à température ambiante. On soumet ensuite le mélange à des extractions au benzène et à l'eau, on lave les extraits benzénique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de NaCI et on évapore le benzène à l'évaporateur rotatif pour obtenir 135 g d'un produit brut contenant 85 % de l'acétal diéthylique du bromo-dicarbéthoxyvalêraîdéhyde de formule On agite pendant une nuit 305 g du produit brut préparé tel que décrit ci-dessus pendant une nuit dans 300 ml de benzène et 2,5 1 d'HCl 4N, on extrait le mélange 5 fois avec des quantités de 500 ml de benzène et on lave les extraits au benzène avec 500 ml d'eau, 2 fois avec 500 ml de NaHCO3 à 5 % et deux fois avec des quantités de 500 ml d'une solution aqueuse saturée de NaC1. On sèche ensuite le résidu sur CaSO4 et on élimine le benzène sur un évaporateur rotatif pour obtenir 240 g du bromo-dicarbéthoxyvaîéral- déhyde brut de formule On ajoute 222 g de cet aldéhyde brut dans 80 ml de diméthylsulfoxyde (DM50) à une suspension de 50 g de NaCN dans 700 ml de DMSO tout en évitant que la température ne s'élève au-dessus de 650C, on abandonne le mélange à cette température pendant 4 heures et on le dilue ensuite avec 1,5 1 d'eau et on l'extrait 6 fois avec des quantités de 500 ml de benzène.On lave les extraits benzéniques avec 500 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHS03, deux fois avec des quantités de 500 ml d'une solution aqueuse à 5 % de NaHC03, trois fois avec des fractions de 500 ml d'une solution aqueuse sa turée de NaCl et on sèche ensuite sur CaS04. On élimine le benzène à l'évaporateur rotatif pour obtenir 145 g de l'ester diéthylique de pureté 50-55 % de l'acide tétrahydropyran-6-cyano-2,2-dicarboxy- lique.On ajoute 65 g de cet ester diéthylique dans 200 ml d'alcool méthylique (MeOH), à une solution tiède de 81 g de NaOH à 50 % dans 80 ml d'eau et on agite pendant une nuit la solution résultante, on la réchauffe jusqu'à ce que le dégagementd'ammoniac soit terminé, on la verse dans MeOH et on la traite ensuite en plus avec MeOH pour donner le sel trisodique solide de THPTCA. On peut préparer les sels trisodiques des autres acides tétrahydropyrane tricarboxyliques représentés par la formule structurelle précédente lorsqu'au moins un des R ou R2 dans cette formule est un groupement alkyle inférieur par un procédé analogue à celui qui vient juste d'être décrit dans lequel on remplace le réactif du chlorure de chlorobutyryle par son dérivé présentant le ou les substituants alkyles appropriés sur sa chaine -CH2CH2CH2-.On peut préparer des sels similaires des autres acides tétrahydropyrane tricarboxyliques représentés par la formule structurelle précédente lorsque R1 est un groupement alkyle inférieur par un procédé analogue à celui qui vient juste d'être décrit mais dans lequel on remplace le réactif de chlorobutyraldéhyde ou son dérivé par une cétone présentant le substituant alkyle approprié sur son atome de carbone portant l'oxygène. Dans une autre variante, on peut préparer le sel trisodique du THPTCA à l'aide du procédé suivant entièrementdifférent qui est décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 756.947 au nom de Marvin M. Crutschfield et Charles J. Upton. Selon ce procédé, on prépare l'oxalacetate de diéthyle à partir de son sel de sodium et on le fait ensuite réagir avec le formaldéhyde pour obtenir le méthylène-bis (oxalacétate de diéthyle); ceci conformément au procédé décrit par A. C. Cope et A. Fournier Jr., Journal of American Chemical Society 79, 3896 (1957). On met sous reflux 140 g de ce composé dans 300 ml en excès d'HC1 aqueux à 50% pendant 2-,5 heures pour donner l'acide aicétopimélique que l'on soumet ensuite à évaporation, ou traitement avec 200 ml d'eau, à une réévaporation et à un traitement sous vide pour obtenir 52 g d'un solide brun.On dissout ce solide dans 250 ml d'H2S04 concentré à 150C on l'agite pendant 2,5 heures à OOC et on le verse ensuite dans 2,5 litres d'un mélange d'eau et de glace sous agitation rapide. On isole l'acide pyran-2,6-dicarboxylique résultant par filtration, on le lave avec des quantités importantes d'eau et ensuite de méthanol et d'éther et on le sèche ensuite sous vide pour obtenir 32 g d'un solide coloré. On soumet à hydrogénation 20,6 g de ce solide dans 250 ml d'éthanol absolu, sous une pression de 2,80 à 1,48 kg/cm2 d'hydrogène en utilisant 2 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone.Au bout de 40 minutes on élimine le catalyseur par filtration et on évapore l'éthanol sous vide pour obtenir 25 g d'une huile visqueuse jaune contenant l'ester de diéthyle de l'acide tetrahydropyrane-2,6-dicarboxylique. On place sous reflux 11 g de ce diester pendant une nuit dans 150 ml d'éthanol et dans 200 ml de benzène avec un piège de Dean Star. On distille l'azéotrope benzène-éthanol-eau jusqu' à ce qu'il reste seulement 50 ml de liquide. On reprend ce liquide dans 50 ml d'éther supplémentaire, on le lave avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCQ3 et ensuite avec de l'eau. On lave en retour les eaux de lavage avec 50 ml d'éther et on sèche les couches organiques combinées avec Na2SO4, on les filtre et on élimine l'éther sur un évaporateur rotatif.La distillation du résidu fournit un échantillon de 10,1 g de l'ester diéthylique pratiquement pur de l'acide tétrahydropyran-2,6-dicarboxylique (point d'ébullition 105-106 C sous 0,15 mm Hg). On ajoute 25 g de l'ester diéthylique de l'acide tétra hydropyran-cis-2,6-dicarboxylique préparé tel que décrit dans le paragraphe précédent et ensuite combiné avec 50 ml de solvant approprié à une solution de 100 g de phénate de sodium anhydre dans 250 ml de diméthylformamide sec qui a été chauffé à 600C tout en faisant barboter vigoureusement du C02 pendant 20 minutes On agite le mélange sous courant vigoureux de C02 pendant 4 heures, on le refroidit et on le verse dans 500 ml d'eau. On extrait la solution résultante avec 3 fractions de chlorure de méthylène. On acidifie la couche aqueuse avec HC1 et on la soumet ensuite à l'extraction quatre fois avec des quantités de 500 ml d'éther. On sepa- re la fraction aqueuse et on concentre les extraits combinés d'éther à 200 ml sur un évaporateur rotatif.On extrait ensuite l'éther avec quatre fractions de 100 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03, on acidifie la solution de NaHC03 avec HC1 et on l'extrait ensuite avec quatre fractions de 200 ml d'éther, et on lave en retour l'éther avec 200 ml d'eau puis avec une solution aqueuse saturée de NaC1 et on sèche ensuite sur MgS04. On combine la fraction aqueuse et les lavages en retour de l'éther avec la fraction aqueuse venant de la première extraction et on concentre ensuite au voisinage de la siccité. On ajoute de l'eau en quantité juste suffisante-pour effectuer la solubilisation du résidu et on extrait la solution résultante trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche ces extraits combinés sur MgS04. On concentre les extraits de l'éther et du chlorure de méthylène séparément pour obtenir dans chaque cas, une huile visqueuse brune contenant un mélange de l'ester de diéthyle-acide. On traite les deux mélanges pendant une nuit dans 100 ml de métha nol avec un excès de NaOH à 50 %, on précipite les sels de sodium qui sont isolés par filtration et on les lave ensuite deux fois avec du méthanol et de l'éther. On combine 7,5 g des sels obtenus par concentration des filtrats méthanoliques et 2,7 g de sels obtenus en tant que résultat de l'addition de l'éther avec 100 ml de HCl 2,9 M dans l'éthanol préparés par addition de 40 ml de chlorure d'acétyle à 160 ml d'éthanol sous azote en 10-15 C, Les esters résultants sont séparés du NaCl précipité par lavage avec de 1'méthanol et de l'éther, on neutralise la phase organique avec NaHC03 et avec juste assez d'eau pour maintenir le mélange homogène, et on extrait ensuite le mélange trois fois avec des fractions de 100 ml d'éther. On concentre les extraits combinés à l'éther sur un évaporateur rotatif jusqu'à obtention d'une huile visqueuse que l'on redissout dans 50 ml d'éther, on sépare l'eau et on sèche l'éther sur MgS04. On traite l'ester de triéthyle résultant avec NaOH dans l'éthanol en agitant pendant une nuit.La filtration et le lavage au méthanol et à l'éther fournit un solide, qui, quand on le redissout dans l'eau, qu'on l'évapore à siccité et qu'on le sèche ensuite sous vide à 800C sous 0,1 mm Hg, est le sel trisodique pur à environ 99 % de THPTCA. On peut préparer les sels trisodiques des autres acides tétrahydropyrane tricarboxyliques représentés par la formule structurelle précédente lorsque un des R-ou R2 sur l'un ou l'autre des atomes de carbone du noyau en position 3 et 5 est un groupement alkyle inférieur, par un procédé analogue à celui qui vient juste d'être décrit mais dans lequel au moins une fraction de 1'oxalacé- tate de diéthyle de départ est remplaceepar son dérivé présentant un substituant alkyle inférieur approprié directement fixé sur l'atome de carbone méthylénique dans cet oxalacétate. On peut préparer des sels semblables des autres acides tétrahydropyrane tricarboxyliques représentés par cette formule lorsque un groupement R ou les deux groupements R sur l'atome de carbone du noyau en position 4 est/ou sont un groupement alkyie inférieur, par un procédé qui est analogue mais dans lequel on remplace le formaldéhyde de réaction par un aldéhyde supérieur approprié (comme par exemple l'acé- taldéhyde lorsqu'un des tels R est le groupement méthyle et llau- tre L'hydrogène) ou par une cétone appropriée (comme par exemple l'acétone lorsque deux de tels groupements R sont le groupement méthyle). Chacun des modes de réalisation précédents est préferable sur la base de poids moléculaire relativement faible. On peut transformer l'un quelconque des sels d'acide cyclique polycarboxylique mentionnés ci-dessus en acide correspondant (comme par exemple le CMDTCA, le THPTCA) par traitement avec un acide fort, comme par exemple HC1, H2 504 ou une résine échangeuse d'ion fortement acide peut préparer d'autres sels métalliques des acides résultants par neutralisation avec un hydroxyde métallique approprié comme par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium. On peut préparer des sels d'ammonium mono ou di(alkyle en C1-C3) ammonium ou mono ou di(alcanol en C1-C3) ammonium correspondants en traitant de tels acides avec l'ammoniac une alkylamine ou une alcanolamine appropriée ou son hydroxyde selon des procédés bien connus dans la technique. Dans les compositions buccales de la présente invention, la proportion selon laquelle les composés d'acide polycarboxylique cyclique sont présents en tant qu'acides et/ou en tant que sels partiellement substitués ou completement substitués, dépendent du pH de la composition. Ce pH est normalement entre environ 4 et environ 11, bien que dans certains cas, il peut être supérieur ou inférieur à cet intervalle. En-dessous d'environ pH 4 il y a un danger important d'endommagement de l'émail dentaire, malgré la relative sécurité des acides mentionnés ci-dessus ou de leurs sels. Au-dessus d'environ pH 11, on rencontre des difficultés plus importantes dans la formulation de produit représentant un goût et une douceur satisfaisants, un intervalle préféré de pH est d'environ 6 à environ 10.Dans de nombreux modes de réalisation, les sels utilisés acceptables sur le plan physiologique sont de préférence des sels solubles dans l'eau tels que par exemple les sels de sodium, de potassium ou d'ammonium, pour faciliter leur dissolution dans la salive. Comme on l'a mentionné ci-dessus, certains modes de réali sationdela présente invention sont des produits d'hygiène buccale tels que les dentifrices, des bains de bouche, des pâtes prophylactiques et des solutions topiques. Un dentifrice plus particulièrement une pâte dentaire, contenant une quantité inhibitrice du calcul d'un acide représenté par la formule précédente et/ou un de ses sels acceptables sur le plan physiologique est un mode de réalisation pré féré de la présente invention. Un bain de bouche contenant un tel acide et/ou son sel est un autre mode de réalisation préféré. Sauf pour l'introduction du composé d'acide polycarboxylique cyclique tel que décrit ci-dessus, de nombreuses formulations de tels produits sont bien connues dans la technique.Par exemple, des formulations typiques de pâtes dentaires et de bains de bouches compatibles avec des composés inhibiteurs du calcul de l'espèce utiliséeselon la présente invention sont écrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3.639.569, nO 3.544.678, nO 3.678.154 et nO 3,959.458 dont les descriptions sont introduites ici-à titre de référence. Dans des conditions dlutilisation normale, les compositions buccales de la présente invention sont acceptables sur le plan physiologique, c'est-à-dire qu'elles sont susceptibles d'être introduites dans la cavité buccale sans effet néfaste significatif sur la structure de la dent et sans autres dommages pour la santé. Au sujet de limites de cette acceptation physiologique, les quan tités d'inhibition du calcul et les concentrations des composés d'acide polycarboxylique cyclique peuvent varier largement dans les compositions buccales de la présente invention. De telles quantités et concentrations sont également facilement définissables pour chaque type de compositions buccales par des spécialistes de formulation bien introduits dans la technique. En général, on préfère des concentrations de 0,01 à environ 10 %. Des compositions buccales qui lors dé l'utilisation courante peuvent être accidentellement ou intentionnellement ingérées peuvent contenir des concentrations relativement faibles mais encore fortement efficaces.Bien entendu, une telle composition ingérée doit être acceptable sur le plan physiologique (c'est-à-dire qu'elle doit pouvoir être digérée). C'est pourquoi, un bain de bouche selon la présente invention contient d'une manière typique entre environ 0,1 et environ 3 % du composé inhibiteur de calcul mentionné ci-dessus. Des compositionsdentifri- ces, des solutions topiques et des pâtes prophylactiques, ces der nières étant normalement administrées par des professionnels, peuvent contenir d'une manière souhaitable jusqu a environ 10 % et même plus du composé mais habituellement elles contiennent entre environ 0,1 et environ 5 e et même plus d'une manière typique entre environ 1 et environ 2 % du composé. Bien qu'il ne faille pas envisager de limiter l'invention à une théorie particulière de mise en oeuvre, on a observé que les composés d'acide polycarboxyliques cycliques apparaissent comme inhibant la formation du calcul par interférence avec la conversion du phosphate de calcium dissous dans la salive en dépôts cristallins de la nature de l'hydroxyapatite de calcium. Par conséquent, les compositions de la présente invention de préférence ne contiennent pas de cations polyvalents insolubles en quantité dont il est probable qu'elle arrêterait la capacité d'inhibition de croissance cristalline de ces composés à un degré tel que l'activité d'inhibition de formation du calcul serait pratiquement neutralisée. Les exemples spécifiques suivants sont uniquement donnés à titre illustratif et ils ne constituent pas une limitation du domaine de la présente invention. EXEMPLES I - V A. Evaluations de l'inhibition du calcul On réalise des évaluations de l'efficacité des composés utilisés selon la présente invention pour inhiber la formation du calcul d'une manière fondamentale telle que décrite dans "A Method and Apparatus for Studying In Vitro Calculus" par S. Yankelowitz et coll. de Colgate-Palmolive Co., Journal of Dental Research 44 (NO 4), 648-53 (1965).Selon ce procédé, maintenant bien connu dans la technique, on provoque des dépôts de calculs dentaires simules sur des plaquettes de verre par rotation mécanique des plaquettes bord à bord et verticalement à 0,5 tour par minute de telle sorte que chaque plaquette passe alternativement à travers un petit échantillon de salive humaine complète contenant 0,1 % de phosphate monocalcique ajouté et ensuite à travers un courant d'air forcé qui sèche au moins partiellement chaque plaquette avant qu'elle passe à nouveau à travers un échantillon de salive. Comme il est dit dans l'article de la revue mentionnée ci-dessus, on a trouvé que les dépôts de calcul résultant sont semblables au dépôt de calcul dentaire à la fois du point de vue de leur composition et de leur diagramme de diffraction aux rayons X. Dans les évaluations présentes, on recueille 150 ml de salive stimulée pendant une période de trois jours (50 ml par jour) fournis par un donneur dont on a trouve au préalable que la salive présente une tendance marquée en ce qui concerne la formation de calcul. La salive recueillie est également d'un type dans lequel, dans les conditions de cet essai, la formation du calcul est inhibée par EHDP substantiellement plus que par de l'eau en substitution pour EHDP dans un essai comparatif. On maintient chaque fraction de 50 ml de salive à l'état gelé jusqu'à ce qu'elle soit prête pour l'emploi. A ce moment, on neutralise l'échantillon combiné de 150 ml à pH 7 + 0,05 après addition de 0,1 % de phosphate monocalcique, on agite soigneusement et on divise en fractions égales de 25 ml.A une des fractions on ajoute 1 ml d'une solution 0,1 M de sel trisodique de THPTCA ou de CMDTCA, et à une seconde fraction on ajoute 1 ml d'une solution 0,1 M du composé EHDP anti-calcul de l'art antérieur, chacune de ces solutions ayant été neutralisée au préalable avec NaOH ou H2S04. A une troisième fraction, on ajoute 1 ml d'eau distillée. En vue d'essais comparatifs, on place ensuite les trois fractions dans des récipients identiques côte-à-côte dans une étuve munie d'un appareil adapte pour faire tourner un lot séparé de trois plaquettes de verre de dimension 22 x 40 mm (espacées d'environ 1200 par rapport à l'axe de rotation sur lequel elles sont montées) à travers chacun des récipients contenant la salive et pour maintenir un courant d'air horizontal fixe contre les plaques et perpendiculaire à l'axe de leur rotation. Toutes les plaques utilisées sont essentiellement identiques et montées sur l'axe de telle sorte que la même fraction (24 mm) de la longueur de chaque plaque passe à travers l'échantillon approprié de salive. Dans l'étuve qui vient d'être décrite, on poursuit l'es- sai de formation de calcul pendant 20 heures consécutives l'intérieur de l'étuve étant maintenu à 37 + 10C et sous une humidité relative entre 76 et 78 %. On retire ensuite les échantillons de salive de l'étuve après quoi l'on poursuit la rotation des plaquettes dans le courant d'air pendant une heure de plus avant de retirer les plaquettes de l'étuve. On compare ensuite le poids de chaque plaquette et tout dépôt restant sur les plaquettes avec le poids de la plaquette avant son utilisation dans l'essai, et on pratique un exa menvisueldes dépôts à l'aide dephotographies prises sur chaque plaquette dans des conditions identiques pour éliminer les variables de ces appréciations.On enregistre séparément les résultats pour chacune des trois plaquettes dans chaque lot et on calcule la moyenne. Ensuite, Q répete le processus entier en utilisant de la salive venant d'un donneur différent et on moyenne les résultats des deux essais pour obtenir les résultats qui sont reportés ciaprès. 1. THPTCA Dans les essais du sel trisodique de THPTCA on a trouvé que les poids de calcul simulé sur les plaquettes qui ont été exposées à des salives contenant ce sel ont une moyenne de 0,22 mg, ceux sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec EHDP ont une moyenne de 0,33 mg, et ceux sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec de l'eau ont une moyenne de 1,00 mg. Par conséquent, dans les essais utilisant le sel de THPTCA, la formation du-calcul simulé présente une moyenne de 78 % inférieure à celle des essais comparatifs utilisant de l'eau et de 33 % inférieure à celle des essais comparatifs utilisant EHDP.Dans l'appréciation visuelle, on a jugé que les quantités de produit opaque déposé sur les plaques qui ont été exposées à des salives contenant le solide THPTCA, sont en moyenne, inférieures à celles sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec EHDP et de beaucoup inférieures à la moitié de celles des plaques utilisées dans les essais comparatifs avec l'eau. 2. CMDTCA Dans les essais du sel tétrasodique de CMDTCA on a trouvé que les poids de calcul simulé sur les plaquettes qui ont été exposées aux salives contenant ce sel ont une moyenne de 0,72 mg, ceux sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec EHDP ont une moyenne de 0,42 mg et ceux sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec l'eau ont une moyenne de 1,27 mg. Par conséquent, dans les essais utilisant le sel de CMDTCA la formation du calcul simulé présente une moyenne de 43 % inférieure à celle des essais comparatifs utilisant de l'eau, tandis que dans les essais utilisant EHDP elle présente une moyenne de 67 % inférieure à celle des essais comparatifs utilisant de l'eau. Dans les appréciations visuelles, on a jugé que les quan tités de produit opaque déposé sur les plaques qui ont été exposées aux salives contenant le sel de CMDTCA sont, en moyenne, inférieures à 33 sur une échelle -pratiqu-ement linéaire dans laquelle 100 repre- sente la quantité de produit opaque sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec de 1-' eau et O représentant la quantité d'un tel produit sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec EHDP.De même dans l'appréciation visuelle, on a jugé que les quantités de produit opaque déposées sur les plaques exposées aux salives contenant le sel de CMDTCA sont, en moyenne substantiellement inférieures à la moitié de celles sur les plaques utilisées dans les essais comparatifs avec de liteau. B. Préparation de compositions buccales Les composés examinés dans la partie A de ces exemples, les acides correspondants ou d'autres sels acceptables sur le plan physiologique de ces acides sont-utilisables pour l'inhibition de la formation du calcul dentaire lorsqu'on les incorpore dans des supports ou des véhicules compatibles des types habituels. Les exemples suivants sont des exemples de composition de bain de bouche comprenant au moins un tel composé. Exemples iI I Il III IV Composant Parties en poids Glycérine 10,0 10,0 10,0 i 10,0 Alcool i éthylique 16,5 16,5 16,5 16,5 Eau 67,172 67,172 67,172 70,192 Tween 80 1 0,12 0,12 0,12 0,12 Saccharine 0,045 0,045 0,045 0,02 Cyclamate de sodium 0,75 0,75 0,75 0,04 Parfum 0,088 0,088 0,088 i 0,088 f Sel de i THPTCA ou de CMDTCA entièrement 2 3 substitué 3,0 4,0 2,0 pH6 7,0 7,0 i 8,5 10,0 Monooléate de polyoxyéthylène sorbitan (20 moles d'oxyde d'éthylène) un émulsifiant non ionique fourni par Atlas Powder Co. 2Sel d'ammonium 3Sel de triéthanolammonium 4Sel de sodium 5Sel de potassium Ajusté à la valeur indiquée avec NaOH ou H2 SO4 L'exemple suivant est un exemple d'une composition de pâte dentaire comprenant au moins un tel compose. Exemple 5 Composant Parties en poids Eau 31,58 Sorbitol 6,25 Saccharine 0,12 Pyrophosphate de calcium 39,00 Glycérine 18,00 Alkyle (de noix de coco)sulfa te de sodium 0,40 Monoglycéride (de noix de coco) sulfonate de sodium 0,75 Carboxyméthylcellulose de sodium 1,15 Silicates de magnésium et d'aluminium 0,40 Parfum 0,85 THPTCA ou CMDTCA 1,00 pH2 5,90 1Préparé selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.112.247 2Ajusté au pH indiqué à l'aide d'hydroxyde de sodium On a préparé d'autres exemples de compositions de pate dentaire comprenant au moins un des composés d'acide polycarboxylique cyclique mentionné ci-dessus pratiquement identique à la composition de pâte dentaire précédente sauf pour la substitution du sel d'ammonium ou de potassium correspondant de THPTCA ou de CMDTCA ou le sel semblable de sodium, de potassium ou d'ammonium de l'acide tétrahydropyran-4-méthyî-2, 2, 6-tricarboxylique, de l'acide tétrahydropyran-4-éthyî-2 , 2, 6-tricarboxylique, de l'acide tetrahydropyran-4,5-dimethyl-2,2,6-tricarboxylique ou de l'acide 4-méthyl-5-éthyl- ou 4, 5-diméthyl-2-carboxyméthyl-1, 3-dioxolane- 2-trans-4 , 5-tricarboxylique. Des exemples supplémentaires de compositions buccales comprenant au moins un tel composé comprennent d'autres bains de bouche et pâtes dentaires, des poudres dentaires, des crèmes dentaires et des pâtes prophylactiques utilisées par le dentiste ou le technicien dentiste pour le polissage des dents après élimina tion des dépôts de calcul. Des exemples de telles compositions sauf en ce qui concerne l'introduction du composé d'inhibition du calcul de l'espèce utilisé selon la présente invention sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique mentionnés précédemment nO 3.544.678, nO 3.639.569, nO 3.678.154 et nO 3.959.458.D'une manière typique, des pâtes dentaires sont des compositions aqueuses contenant un agent de polissage, un agent surfactif, un liant, un produit humectant, un produit de conservation, des agents de parfum et des agents édulcorants, et facultativement des agents thérapeutiques. Des bains de bouches contiennent d'une manière typique de l'eau, de 1'méthanol, un parfum, des agents édulcorants et des agents colorants et facultativement un agent surfactif.D'autres exemples de compositions buccales comprenant au moins un des composés utili sés selon la présente invention comprennent des produits d'alimenta tion humaine et des boissons telles que des boissons non alcoolisées, des sucreries, et des pâtisseries, etc..., des produits d'alimentation pour les animaux domestiques et pour le bétail, des gommes à mâcher, etc .. De telles boissons, pour les distinguer de l'eau de boisson, contiennent d'une manière typique un parfum, un agent nutritionnel et un agent édulcorant, et facultativement des agents thérapeutiques. Des gommes à mâcher d'une manière typique contiennent des produits de base, des plastifiants ou des produits de ramollissement, du sucre et d'autres carbohydrates appropriés tels que le glucose, le sorbitol, etc...Des gommes sans sucre peuvent contenir d'autres agents édulcorants tels que la saccharine ou le cyclamate de sodium. Les composes de chacune des compositions buccales précé- dentes, autres que les composés cycliques polycarboxyliques mentionnés ci-dessus, de même que différents mélanges de tels composés sont illustratifs de supports appropriés pour l'utilisation dans la cavité buccale selon la présente invention. L'appréciation de certaines des valeurs de mesures indi quées ci-dessus doit tenir compte du fait qu'elles proviennent de la conversion d'unités anglo-saxonnes en unités métriques. La présente invention n' est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à lwhom- me de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composition buccale efficace pour l'inhibition de la formation du calcul dentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend (1) un composé d'acide polycarboxylique cyclique choisi dans le groupe constitué des acides de formule structurelle formule dans laquelle X est -CR2-CR2- ou l'oxygène; n est égal à 1, R2 est -COOH, et R et R1 sont chacun indépendamment l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle si X est l'oxygène; et n = O, et R R1 et chaque R est indépendamment l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur si X est -CR2-CR2- ; et des sels acceptables sur le plan physiologique desdits acides et (2) un support approprié pour l'utilisation de la cavité buccale, ledit composé étant présent dans ladite composition en quantité et à une concentration suffisante pour inhiber d'une manière substantielle la formation du calcul dentaire. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit support comprend un agent de polissage dentaire, un parfum, un produit de base pour gomme à mâcher, ou un produit de nutrition animale ou humaine. 3 - Utilisation d'une composition selon la revendication 2, pour la fabrication d'une composition de pâte dentaire, de bain de bouche, d'une composition d'hygiène buccale, d'une composition de gomme à mâcher. 4 - Composition alimentaire selon la revendication 2, à destination de l'alimentation humaine ou des animaux inférieurs. 5 - Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit composé d'acide polycarboxylique est choisi parmi l'acide 2-carboxymethyl-1,3-dioxolane-2-trans-4,5-tricarboxylique et l'acide tétrahydropyran-2,2,6-tricarboxylique.