Brevet FR2398756A1 — publié le 19790223

La présente invention concerne des nouveaux nor-stéroides des séries de l'oestrane, de l'androstane et du gonane, ainsi que des séries D-homo correspondantes, leurs dérivés et desméthodes de préparation de tels composes. Plus particulièrement cette invention concerne les A-nor-5a-oestranes, androstanes et gonanes, substitués par des hydrocarbures, groupements alcoyles et/ou alcools, éthers, esters et halogènes en position 2 et hydroxylés en position 17. Les composés de cette invention peuvent être représentés par la formule chimique développée dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un halogène (F,Cl), soit un groupement alcoyle (méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, butyle) ou aryle, soit un groupement hydroxyle, soit les éthers ou esters correspondants (acétate, propionate, trichloroacétate, oenanthate, undécanoate et esters apparentés) ;R2 représente un hydrogène, un halogène, un groupe allène, mono-, di-, tri-substitué, des halo-aliènes et groupements alcanes, alcènes et alcynes in férieurs substitués ou non, tant de configuration a que ss ; le symbole R3 représente un atome dthydrogene ou un groupement méthyle ; R4 se réfère à une channe aliphatique telle que méthyle, éthyle, propyle ; R5 représente un hydrogène ou un groupe allène, des allènes substitués, mono-, di-, trihalo-allènes, et des groupements alcanes, alcènes et alcynes inférieurs substitués ou non R6 représente un atome dthydrogene, un éther ou un ester (acétate, propionate, trichloroacétate, oenanthate, undécanoate et esters apparentés) ; n correspond à 0, 1, 2, et 3.Les composés selon l'invention peuvent également porter des substituants supplémentaires sur le noyau comme des groupes alkyles, par exemple méthyle ou éthyle, et/ou des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor aux positions 1 et/ou 4 et/ou 6 et/ou 7. Les nouveaux composés de cette invention possèdent des propriétés physiologiques importantes. En particulier, ils sont utiles pour le réglage du cycle oestrogène chez les mammifères, ils présentent une activité anti-nidatrice et, dans certains cas, anti-androgène utilisable pour le contrôle de la fertilité, ainsi que pour le traitement de quelques affections, telles que certaines dermatoses. Les composés selon l'invention peuvent être administrés en combinaison avec des véhicules ou excipients pharmacologiquement acceptables. Les composés de départ, qui permettent la préparation des produits selon l'invention, sont des stéroïdes hydrogénés en C-10 ou méthylés en C-10, ou méthylés en C-IO (ou non) 13-alkyl-17-hydroxy-A-nor-5a-gonan-2-ones, ou les dérivés D-homo correspondants. Ces D-homo-steroldes sont préparés par les méthodes classiques d'agrandissement du cycle (voir L.F. Fieser et M. Fieser, Steroids, Reinhold Publ. Co., New York, (1959)). On peut préparer aisément le 17ss-hydroxy-A-nor-5a-androstan-2-one (composé 4) par traitement du 2-bromo-3,17ss-dihydroxy-50randrostane 17-acétate (1) par le carbonate d'argent sur Célite (M. Fétizon, M. Golfier et J.M. Louis, Tetra hedron Letters, 1931 (1973 > ; M. Fétizon, M. Golfier, M.T. Montaufier et J. Rens, Tetrahedron, 31, 987 (1975)) qui donne une contraction de cycle. L'aldéhyde (2) est ensuite transformé selon les méthodes connues (W. Sucrow, Berichte, 100, 259 (1967) ; V. van Rheenen, Tetrahedron Letters, 985 (1969)) en cétone attendue (4), après hydrolyse de l'ester en position 17. Ce processus de préparation, applicable aussi bien à la série de l'oestrane, que du 13-éthyl-gonane, de l'androstane, du D-homo-androstane, du D-homo-oestrane et du D-homo-13-étbyl- gonane, est represente par le Schéma A ci-dessous, dans lequel R3 et R4 sont tels que définis plus haut. Schéma A Une autre méthode de préparation du 17ss-hydroxy-A-nor-5c-androstan-2-one (composé 4) consiste à oxygéner l'acétate de 17ss-hydroxy-5a-androstan-3-one (5) en présence de triphénylméthylsodium (E.J. Bailey, D.H.R. Barton, J. Elks et J. F. Templeton, J. Chem. Soc. 1578 (1962)). Dans ces conditions on obtient lthy- droxy-acide (6) qui est transformé en cétone-2 (7) par acétylation en position 17, suivie d'oxydation au dichromate de sodium dans l'acide acétique, selon le le Schéma B, dans lequel R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.On hydrolyse l'ester en position 17 pour former le composé désire 4), ;- oAc o9c Schéma n o J: s g4 o'4 R4 oV f oX 4 7 4 7 On peut aussi préparer le 17ss-hydroxy-A-nor-5&alpha;-androstan-2-one (composé 4) par un procédé selon lequel on traite la testostérone (8) avec du lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'éther, suivi du traitement par le méthanol ou le chlorure d' ammonium pour réduire la double liaison a4 (9), on acyle le groupe 17-hydroxy et on coupe le noyau A à l'aide d'un agent oxydant fort tel que l'anhydride chromique, en présence d'un acide pour obtenir l'acide 2,3-seco correspondant.On traite cet acide dans des conditions de déshydratation pour obtenir le 17-acyloxy-A-nor-5a-androstan-2-one (7) (L. Ruzicka, V. Prelog et P. Meister, Helv. Chim. Acta, 28, 1651 (1945)). Le céto-2-stéroïde est purifié par un procédé convenable, de llFréférence par chromatographie et on hydrolyse lester en position 17, ce qui donne le composé désiré (4). Le troisième processus de préparation des composés de départ est représenté par le Schéma C ci-dessous, dans lequel R3 et R4 sont tels que définis plus haut. Schéma C vR4 OH iS 8 H Rq OH I Rrc OAc aC 0OÇd H 7 4 On peut utiliser le processus suivant pour la production d'un 2,17-diéther de A-nor-5a-androstane substitué en position 2 et 17, dans lequel les groupes éthers sont les memes et les autres substituants en C-2 et C-17 sont les mêmes ou différents. On fait réagir le 17-hydroxy-A-nor-5 -androstan-2-one (composé 4) avec un réactif organométallique, comme par exemple un reactif de Grignard ou un alkyl-lithium, afin de former le 2 > 17-dihydroxy-A-nor-5a-androstane correspondant substitué en C-2. Plus précisément, l'addition d'acétylène en position 2 (soit à l'aide du réactif de Grignard soit de l'alkynyi lithium dans le diméthylsulfoxyde anhydre) au composé(4)fournit le dérivé acétylénique (10). Celui-ci est transformé en al- cool allénique par une réaction de Mannich (11) de l'alcool $-acétylénique (10), suivie de quaternisation (12) et traitement à lthydrure de lithium et aluminium (L. Olsson, A. Claesson et C. Bogentoft, Acta Chemica Scandez B 28, 765 (1974 > E. Galantay, I. Basco and R.V. Coombs, Synthesis, 344 (1974)). On obtient ainsi l'alcool allénique (13), représenté dans le Schéma D ci-dessous, dans lequel R3 et R4 sont tels que définis plus haut. Les liaisons en traits sinueux ( ) indiquent que le substituant peut avoir la configuration a ou B. Les liaisons en pointillés indiquent que la configuration est a, quant aux liaisons en traits forts, elles signifient que la configuration du substituant est B. Schéma D Par ailleurs, l'addition de l'éther tétrahydropyranylîque de l'alcool propargylique sur le carbonyle en position 2 du produit (4) conduit à un alcool acétylénique tertiaire. Le traitement ulterieur par l'hydrure de lithium et aluminium donne également l'allène attendu (13) (M. Biollaz R.M. Landeros, L. Cuellar, P. Crabbé, W. Rooks, J.A. Edwards et J.H. Fried, J. Med. Chem., 14, 1190, (1971)). L'oxydation du groupe hydroxyle en position 17 de ce dernier composé, suivie de traitement par un réactif de Grignard, qui peut cotre le même que ci-dessus ou différent, donne la 2,17-dihydroxy-A-nor-5&alpha;-androstane disubstitué en positions 2 et 17. On traite ensuite ce composé avec un réactif tel que le méthyl-lithium ou le butyl-lithium en présence d'un halogénure d'aryle à sub stitution basique, comme par exemple un iodure de diéthylaminoéthyle, ou l'oxyde d'argent ou un halogénure d'alkyle à substitution basique, pour former le diéther désiré symétriquement substitué en 2 et en 17.Si le substituant en C-2 ou C-17 contient un atome d'hydrogène ou modérément mobile, par exemple du type que l'on trouve dans un groupe aikynyle, et que l'on utilise un alkyl- ou aryl-lithium comme base, on préfère que la quantité de la base utilisée soit comprise entre environ 1 et 1,2 équivalent. tes stades de réactions décrits ci-dessus sont représentés dans le Schéma E, dans lequel R1, R2, R3, R4, R5 et R6, de mye que n, ont les mêmes significations que ci-dessus. Schéma E On peut convertir le 2-hydroxy-A-nor-5a-androstan-17-one substitué en C-2 en un 2,17-diéther de Anor-Sa-androstane 2,17-disubstitué, dans lequel les deux groupes éther et les groupes substituants sont les mêmes ou différents, par un procédé qui consiste à faire réagir le produit avec le dihydropyranne pour obtenir l'éther 2-té trahydropyranylique , que l'on traite ensuite pour obtenir le composé correspondant substitué en position 17. On introduit le groupe éther en C-17 et on hydrolyse le groupe tétrahydropyranylique en position 2 par traitement avec un acide faible pour obtenir un éther en C-17 de 2-hydroxy-A-norandrostane substitué en position 2 (et/ou 17).On peut éthérifier ce dernier composé d'une façon similaire pour obtenir le diéther correspondant. Les stades de la réaction qui viennent prêtre décrits sont représentés sur le Schéma Fdans lequel Rl R2 > R3, R4, R5, R6 et n ont les mêmes significations que ci-dessus. Schéma F On peut préparer un 2,17-diéther de A-nor-5cs-androstane dans lequel les groupes éther sont les mêmes ou différents, à partir du composé (4), par un procédé qui consiste à traiter ce composé avec un agent d'éthérification afin d'obtenir l'éther correspondant en C-17, à faire réagir le carbonyle en C-2 de ce dernier produit avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et aluminium ou le borohydrure de zinc ou de sodium, ou de potassium, obtenant ainsi le 2-hydroxy-17-dther correspondant. On éthérifie ce dernier produit par un agent d'éthérification qui peut être le même ou différent de celui qui a servi pour le groupe 17-hydroxyle. On peut préparer, à partir du composé - (Schéma A), un dérivé acétylénique substitué ou non. Une réaction entre l'aldéhyde (2) et le tétrabromure de carbone en présence de triphénylphosphine donne l'oléfine dibromée (23) (E.J. Corey et P.L. Fuchs, Tetrahedron Letters, 3769 (1972)). Le traitement de cette oléfine dibromée au butyl-lithium dans le tétrahydrofuranne donne le dérivé acé tylénique lithié qui peut conduire aux acétylènes substitués ou non (24), par la methode de Corey et ai. (loc. cit.). Le dérivé acétylénique (24) peut être transformé en allène (25) par la méthode au sel d'ammonium quaternaire mentionnée ci-dessus Les stades de réaction de ce procédé sont représentés sur le Schéma G, dans lequel R3, R4, R5, R6 et n ont les mêmes significations que cides sus. Schéma G Par ailleurs, le composé (7) et les céto-2 A-nor-stérjides correspondants sont transformés en stéroldes acétyléniques aikylés en position 2 par alcoylation (réaction de Grignard, par exemple), suivie de déshydratation et d'éthynylation de ltintermédiaire halogéné (27) (X = Cl ou Br) (E. Negishi et S. Baba, J. Amer. Chem. Soc., 97, 7385 (1975)). Ceci conduit aux deux isomères possibles (27) en position 2.Les acétylènes (28), obtenus par réaction de l'intermédiaire (27) au trialkynylalane (Negishi et al., loc.cit.), peuvent, à leur tour, être convertis en allènes (29) par la méthode décrite plus haut, ou en acétylènes substitués (30) par traitement aux bromo-alcènes, iodo-arènes ou bromo-pyridines en présence de bis(triphénylphosphine) palladium (II), selon K. Songgashira, Y. Tohda et N. Hagihara, Tetrahedron Letters, 4467 (1975). Les stades de réaction de ce procédé sont représentés sur le Schéma H, dans lequel R3, R4, R3 > R6 et n ont les mêmes significations que ci-dessus. Schéma H Les réactions qui viennent d'être décrites donnent à la fois les épimêres a et ss que l'on peut séparer et isoler par chromatographie. On peut également introduire un substituant en position 17 par réaction du 17-céto-stéroi'de correspondant avec un réactif de Grignard tel que le bromure ou l'iodure d'éthyl-magnésium, et des réactifs organométalliques analogues. On hydrolyse un groupe 2 ou 17-tétrahydropyranyloxy par traitement avec une solution d'un acide minéral dans un alcool inférieur, extraction du mélange réactionnel avec un solvant non miscible à l'eau tel que l'éther, séchage et évaporation à sec. On peut réduire le groupe carbonyle en positions ou 17 d'un stéroFde en un groupe hydroxyle en utilisant un agent réducteur non acide comme le borohydrure de zinc ou de sodium ou de potassium ou l'hydrure de lithium et aluminium. Pour la réduction avec le borohydrure de zinc ou de sodium ou de potassium, on ajoute le réducteur a une solution du céto-stérolde dans un alcanol inférieur (méthanol ou éthanol) qui peut contenir-une base organique en solution, de préférence la pyridine. On agite le mélange pendant une duree d'environ 0,5 à 4 heures et on le neutralise ensuite par une solution aqueuse d'un acide très doux, par exemple du chlorure d'ammonium aqueux, ou d'un autre acide doux qui ne peut hydrolyser le groupe éther tétrahydropyranylique. Pour effectuer la réduction par lthydrure de lithium et aluminium, on verse le réducteur dans une solution du céto-stérolde dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou un mélange des deux.On agite le mélange pendant 0,5 à 3 heures environ et on le neutralise comme ci-dessus. Apres réduction, on récupère le 17-hydroxy-stéroide en diluant le mélange réactionnel neutralisé à l'eau, en extrayant par un solvant convenable comme l'éther ou l'acétate d'éthyle, en lavant l'extrait avec de l'eau, en séchant et en chassant le solvant par distillation sous pression réduite. Les esters en position 2 et/ou position 17 des stéroides décrits ci-dessus sont préparés par les méthodes classiques, c'est-à-dire soit par réaction de l'alcool en présence du chlorure d'acide approprié (acétique, propionique, oenanthique, undécan & que et leurs analogues), soit par réaction de l'alcool avec l'anhydride de l'acide, en présence de pyridine ou d'une amine. En général, la réaction se fait une nuit à température ambiante pour un alcool secondaire et exige un bref chauffage dans des conditions modérées, pour un alcool tertiaire. Les composés qui entrent dans le cadre de l'invention sont notamment Le 17ss-hydroxy-2&alpha;-propadiényl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 17ss-hydroxy-2ss-propadiényl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 2&alpha;-éthynyl-17ss-hydroxy-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 2ss-éthynyl-17ss-hydroxy-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 17ss-hydroxy-2ss-méthyl-2a-propadiényl-A-nor-5a-oestrage Le 17-hydroxy-2a-méthyl-2I3-propadiényl-A-nor-5o-oes trane ; Le 2a-é thynyl- 17 -hydroxy-2 -mé thyl-A-nor-5 a-oes trane ; te 2ss-éthynyl-17ss-hydroxy-2&alpha;-méthyl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; te 2&alpha;,17&alpha;-dipropadiényl-17ss-hydroxy-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 2&alpha;,17&alpha;;-dipropadiényl-17ss-hydroxy-2ss-methyl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 17a-éthynyl-17ss-hydroxy-2a-propadiényl-A-nor-5-oestrane Le 17&alpha;-éthynyl-17ss-hydroxy-2ss-méthyl-2&alpha;-propadiényl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 2ss,17ss-dihydroxy-2&alpha;-propadiényl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 2ss,17ss-dihydroxy-2&alpha;,17&alpha;-dipropadiényl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; Le 2ss,17ss-dihydroxy-2&alpha;-éthynyl-17&alpha;-propadiényl-A-nor-5&alpha;-oestrane ; ; Le 2 > 1 7-dihydroxy- 1 7a-éthynyl-2a-propadîényl-A-nor-5a-oestrane ; Les acétates et diacétates, trichloroacétates, propionates et dipropionates, oenanthates et dioenanthates, undécanoates et diundécanoates correspondants Les dérivés identiques de la série D-homo-oestrane ;; Les dérivés identiques de la série 13ss-éthyl-gonane Les derivés identiques de la série androstane ; Les derivés identiques de la série 13ss-éthyl-D-homo-gonane ; Les dérivés identiques de la série D-homo-androstane et les éthers et esters correspondants. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale et dans ce but on peut utiliser des dosages très variés pour l'obtention desquels les composés peuvent être combinés avec un diluant solide inerte ou peuvent être dissous, dispersés ou mis en suspension dans un véhicule liquide approprié. Lorsqu'ils sont combinés avec un diluant solide inerte, les composés peuvent être avantageusement administrés sous forme de doses unitaires et en particulier sous forme d'un comprimé, d'une dose de poudre ou dune capsule. Quand on les combine avec un diluant liquide, les compositions peuvent exister sous forme de solutions, émulsions ou suspensions. Les exemples suivants servent à illustrer I'invention, aussi bien en ce qui concerne les produits que les procédés mis en oeuvre, sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1. Le 2a-bromo-3,17-dihydroxy-5a-androstane 17-acétate est chauffé dans le chlorure de méthylène à reflux avec 5 équivalents de carbonate d'argent sur célite (0,50 g. de carbonate d'argent par gramme de réactif) pendant 30 minutes. On obtient après chromatographie, le 2-formyi-A-nor-androstane 17-acétate. Exemple 2. On dissout l'aldéhyde obtenu dans Exemple 1 (1,5 g.) dans 30 ml. de di méthylformamide (DEIF). On ajoute 3 g. de 1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane (DABCO) et 0,4 gr. de complexe acétate cuprique-2,2'-bipyridyl et porte le mélange à 400. Ensuite on fait passer un rapide courant d'air dans ce mélange agité durant 16 à 20 h. On isole le céto-2 A-nor-androstane attendu qui est purifié par chromatographie et recristallisation. Exemple 3. La conversion de l'aldéhyde et céto-2 Anor-androstane est aussi effectuée par dissolution de l'aldéhyde dans l'alcool t-butylique, addition de t-butylate de potassium et passage d'un courant d'oxygène durant environ 20 minutes. On isole le meme céto-2 A-nor-stérolde. Exemple 4. Une autre préparation du 2-céto 17ss-hydroxy-A-nor-5a-androstane acétate consiste à ajouter à 2 g. de 17ss-hydroxy-androstan-3-one acétate, sous azote, apres décantation, une solution contenant 5 g. de chlorure de triphénylméthane, 120 ml. de tétrahydrofuranne et 1% d'amalgame de sodium agitée une nuit sous azote. On élimine l'azote et on agite la solution sous oxygène sec durant 90 minutes. On ajoute de liteau (10 ml.) et un excès d'acide acétique et les solvants sont éliminés sous vide. L'hydroxy-acide formé est immédiatement oxydé par le dichromate de sodium dans l'acide acétique un jour à température aitibian- te. L'isolement par la technique usuelle donne le 2-céto--A-nor-androstane attendu. Exemple 5. Le 2-ceto 17ss-hydroxy-A-nor-5 -androstane acétate (860 mg.) est dissous dans 20 mi. de diméthylsulfoxyde (DMSO) anhydre. On ajoute cette solution à 2,3 g. de complexe acétylure de iithium-éthylène diamine dans 4 ml. de DMSO dans lequel on a fait barboter un courant d'acétylène sec pendant 10 minutes. On fait barboter l'acétylène sec dans le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on laisse reposer une nuit. On jette sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le dérivé acétylénique au chlorure de méthylène. Après séchage, filtration et évaporation des solvants sous vide, on purifie le dérivé 2ss,17ss-dihydroxy-2&alpha;-ethynyl-A-nor-androstane par chromatographie. Exemple 6. On dissout 1 g. du diol ci-dessus dans 25 ml. de pyridine anhydre et ajoute 5 ml. d'anhydride acétique. On abandonne la solution une nuit à température ordinaire. Puis on verse dans la glace, extrait, lave à l'acide dilué, seche et distille les solvants sous vide. Après chromatographie, on obtient le 17-monoacétate sous forme pure. Exemple 7. On ajoute du bromure- de-cuivre (5 mg.) à une solution contenant 314 mg. de 2ss,17ss-dihydroxy-2&alpha;-éthynyl-A-nor-5&alpha;-androstane 17-acétate dans 3 mi. de dioxanne pur. On ajoute ensuite 50 mg. de paraformaldéhyde et 120 mg. de diisopropylamine. On porte le mélange réactionnel à reflux durant 2 heures. On refroidit, jette dans l'eau, extrait à l'éther, lave par une solution d'acide chlorhydrique dilué, seche, filtre et obtient le 2&alpha;-(3-diisopropylamino-1-propynyl)- stérolde. Exemple 8. -On dissout l'amino-stéroïde, décrit dans l'Exemple 7, dans 15 ml. d'acéto- ne et ajoute ensuite 3 mi. d'iodure de méthyle. On porte à reflux. Le sel quaternaire qui se forme précipite. On filtre, lave et sèche et obtient l'iodure de 2a-(3-diîsopropyl-méthyi-amino- no-1-propynyl)-2ss,17ss-dihydroxy-A-nor-androstane. Exemple 9. On dissout 300 mg. de l'ammonium quaternaire, décrit dans l'Exemple 8, dans 10 ml. de pyridine anhydre. On ajoute de l'hydrure de lithium et aluminium par petites portions (100 mg.). On chauffe ensuite 2 heures à SOC. On refroidit dans la glace, détruit l'excès d'hydrure de lithium et aluminium, extrait, lave et sèche. Après distillation des solvants sous vide et purification chromatographique, on isole le 2ss,1/ss-dihydroxy-2a-propadienyl-A-nor-androstane. De la même façon on prépare le 2&alpha;-éthynyl-2ss,17ss-dihydroxy-17&alpha;-propadiényl- A-nor-5a-androstane et le 17a-ethynyl-2ss,17ss-dihydroxy-2a-propadienyl-A-nor-Sa- androstane en introduisant en premier lieu le groupement allène. Ensuite, on oxyde l'alcool secondaire dans des conditions douces (par le réactif de Jones à basse température ou le réactif de Collins) en cétone correspondante, aisément transformée en alcool propargylique par traitement à l'acétylène comme décrit ci-dessus. On prépare les diacétates, des dipropionates, les divalerates, les dibutyrates, les dibenzoates, les dioenanthates et les diundécanoates correspondants en dissolvant les diols (ca. 700 mg.) dans environ 3 à 5 ml. de pyridine anhydre et en ajoutant 7 ml. d'anhydride d'acide. On chauffe au bain d'huile (110ou 1150) pendant une nuit. On ajoute ensuite du méthanol pour détruire l'excès d'anhydride, puis de la glace. On extrait le diester, lave, sèche, filtre et élimine les solvants sous vide. On obtient les diesters purs par chromatographie. On peut aussi préparer les diesters par traitement des diols par les chlorures d'acides dans un solvant- inerte dans des conditions douces. On peut préparer des diéthers par réaction au dihydropyranne, par exemple, en présence d'une trace d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique. On peut aussi préparer les mono-éthers par éthérification suCcessives conr me mentionné ci-dessus. Exemple 10. On oxyde l'alcool en C-17 du 2-céto-17-hydroxy-Anor-5a-androstane par une solution 8N d'acide chromique dans l'acétone. (K. Bowden, I.M. Heilbron, E.R.H. Jones et B.C.L. Weedon, J. Chem. Soc., 39 (1946)). Après extraction par la technique usuelle on isole le diceto-sterolde attendu. Exemple 11. Le 2,17-dicéto-A-nor-5a-androstane (850 mg.) est dissous dans 20 ml. de DMSO anhydre. On ajoute cette solution à 4,5 g. de complexe d'acétylure de lithiumwethylène diamine dans 8 mi. de DMSO dans lequel on a fait barboter un courant d'acétylène sec pendant 10 minutes. On continue de faire barboter l'ace- tylène sec dans le mélange réactionnel durant 30 minutes, puis on laisse une nuit au repos. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le composé diacétylénique au chlorure de méthylène. On lave, sèche, filtre et évapore les solvants sous vide. On purifie le 2a,}7a-diethynyl-2ss,176- dihydro-A-nor-5a-androstane par chromatographie. Exemple 12. A une solution contenant 330 mg. du dérivé diéthynyl obtenu dans Exemple Il en solution dans 5 mi. de dioxanne, on ajoute 10 mg. de bromure de cuivre. On ajoute ensuite 100 mg. de paraformaldéhyde et 240 mg. de diisopropylamine. On porte à reflux durant 3 heures. On refroidit, verse dans lteau, extrait, lave et sèche. On obtient ainsi le stérolde diaminé attendu. Exemple 13. On dissout l'amino-stérolde, décrit dans Exemple 12, dans 20 ml. d'acétone et ajoute 6 ml. d'iodure de méthyle. On porte à reflux. Le sel quaternaire précipite. On refroidit, filtre, lave et sèche. On obtient ainsi le disel quaternaire attendu. Exemple 14. On dissout 300 mg. du disel quaternaire, obtenu dans l'Exemple 13, dans 20 ml. de pyridine anhydre. On additionne par petites portions 200 mg. d'hydrure de lithium et aluminium, On chauffe ensuite 3 heures à SOC. On refroidit dans la glace, détruit l'excès d'hydrure de lithium et aluminium, lave et sèche. Après filtration et distillation des solvants sous vide, on purifie le 2S,17ss- dihydroxy-2&alpha;,17&alpha;-dipropadiényl-A-nor-5&alpha;-androstane par chromatographie. Exemple 15. On dissout 840 mg. de 2,17-dicéto-A-nor-5&alpha;-oestrane, préparé à partir de 19-nor-dihydrotestostérone par les méthodes classiques (voir L.F. Fieser et M. Fieser, Steroids, loc.cit.), dans 20 ml. de DMSO anhydre. On additionne cette solution à 4,5 g. de complexe d'acétylure de Iithiuméthylène diamine dans 8 ml. de DMSO, dans lequel on fait barboter un courant dtacétylène sec durant 10 minutes. On poursuit le passage du courant d'acétylène dans le milieu réactionnel pendant 30 minutes, ensuite on laisse une nuit au repos. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le composé diacétylénique au chlorure d'ammonium et extrait le composé diacétylenique au chlorure de méthylè- ne. On lave, sèche, filtre et évapore les solvants sous vide. On sépare le 2 ,17ct-diethynyl-2ss,17ss-dihydroxy-A-nor-5es-oestrane de son isomère 2ss-éthynyl par chromatographie sur colonne. Exemple 16. A une solution contenant 310 mg. du dérivé 2a,170a-diacétylénique obtenu dans l'Exemple 15, en solution dans 5 ml. de dioxanne pur, on ajoute 10 mg. de bromure de cuivre. Ensuite, on ajoute 100 mg. de paraformaldéhyde et 240 mg. de diisopropylamine. On porte le mélange à reflux pendant 3 heures. On refroidit, verse dans liteau, extrait, lave et seche, On obtient ainsi le composé diaminé en C-2 et C-17. Exemple 17. On dissout l'amino-stérolde, décrit -dans l'Exemple 16, dans 20 ml. d'acétone et ajoute 6 ml. d'iodure de méthyle. On porte à reflux. Le sel quaternaire précipite. On refroidit, filtre, lave et sèche On obtient ainsi le disel quaternaire attendu. Exemple 18. On dissolut, dans 20 ml. de pyridine anhydre, 300 mg. du sel obtenu dans l'Exemple 17. On ajoute par petites portions 2QO mg. d'hydrure de lithium et aluminium. On chauffe ensuite à 50 durant 3 heures. On refroidit dans la glace, détruit prudemment l'excès d'hydrure de lithium et aluminium, extrait au chlorure de méthylène, lave et sèche. Après filtration et distillation des solvants sous vide, on purifie le 2S,17ss-dihydroxy-2a,17a-dipropadiényl-A-nor-5a- oestrane par chromatographie. De la même façon on prépare le 2 -éthynyl-2$,17ss-dihydroxy-17 -propadiényl- A-nor-5 a-oes trane et le 1 7a-é thynyl-2 , 1 7S-dihydroxy-2a-propadiényl-A-nor-5 a- oestrane en introduisant d'abord le groupe allène. Ensuite, l'alcool secondaire est oxydé dans des conditions douces en cétone correspondante. Une réaction de Grignard (au bromure d'éthynylmagnésium, par exemple) ou I'alkynylation comme ci-dessus donne le stéroïde mono-allénique et mono-acétylénique. On prépare les diacétates, les dipropionates, les divalérates, les dibutyrates, les dibenzoates, les dioenanthates et les diundécanoates correspondants en traitant les diols par les anhydrides appropriés comme indiqué ci-dessus. Exemple 19. On dissout 900 mg. de 2,17-dicéto-13ss-ethyl-A-nor-5&alpha;-gonane, préparé à partir de la 18-homo-19-nor-testostérone par les méthodes classiques (voir L.F. Fieser et M. Fieser, Steroids, loc.cit.), dans 20 ml. de DMSO anhydre. On ajoute cette solution à 4,5 g. de complexe d'acétylure de lithium-éthylène diamine dans 8 ml. de DMSO, dans lequel on fait barboter un courant d'acétylène sec durant 10 minutes. On poursuit le passage du courant d'acétylène dans le milieu réactionnel pendant 30 minutes, ensuite on laisse une nuit au repos. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait le composé diacéty lénique au chlorure de méthylène. On lave, sèche, filtre et évapore les solvants sous vide. On sépare le Za,17a-diéthynyl-13ss-éthyl-2S,176-dihydroxy-A- nor-5a-oestrane de son isomère 26-éthynyl par chromatographie. Exemple 20. A une solution contenant 320 mg. du dérivé 2cL,17c-diacétylénique obtenu dans l'Exemple 19, en solution dans 5 ml. de dioxanne pur et sec, on ajoute 10 mg. de bromure de cuivre. Ensuite on ajoute 100 mg. de paraformaldéhyde et 240 mg. de diisopropylamine. On porte ce mélange réactionnel à reflux durant 3 heures. On refroidit, verse dans l'eau, extrait, lave et sèche. On obtient ainsi le stéroide diaminé en positions 2 et 17. Exemple 21. On dissout l'amina-stérolde, décrit dans Exemple 20, dans 20 ml. d'acétone et ajoute 6 ml. d'iodure de méthyle. On porte ce mélange réactionnel à reflux. Le sel quaternaire qui précipite est filtre, lavé et séché. Exemple 22. On dissout, dans 20 ml. de pyridine anhydre, 320 mg. du sel quaternaire obtenu dans l'Exemple 21. Par petites portions, on ajoute 200 mg. d'hydrure de lithium et aluminium. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 500 pendant 3 heures. On refroidit dans la glace, détruit avec précaution ltexcès d'hydrure de lithium et aluminium, extrait, lave et seche. Après filtration et distillation des solvants sous vide, on purifie le 2ss,17ss-dihydroxy-13ss-éthyl-2a,17a- diprop adiényl-A-nor-5 a-gonane par chromatographie. De la même façon on prépare le 2&alpha;-éthynyl-2ss,17ss-dihydroxy-13ss-ethyl-17&alpha;- propadiényl-A-nor-5a-gonane et le 17&alpha;-éthynyl-2ss,17ss-dihydroxy-13ss-éthyl-2&alpha;-pro- padiényl-A-nor-5a-gonane en introduisant en premier lieu le groupement allène. Ensuite, l'alcool secondaire est oxydé dans des conditions douces en cétone correspondante. Une réaction de Grignard (par l'iodure d'êthynylmagnésium, par ex- emple) ou l'alkynylation comme ci-dessus donne le stéroïde mono-allénique et mono-acétylénique. On prépare les diacétates, les dipropionates, les divalérates, les dibutyrates, les dibenzoates, les dioenanthates et les diundécanoates correspondants en traitant les diols par les anhydrides appropriés comme indique ci-dessus. De la même façon on peut préparer les diéthers selon le processus mentionné plus haut. De la même façon on prépare les stéroldes correspondants en série D-homo A-nor-androstane, D-homo-A-nor-oestrane et 1 3-éthyl-D-homo-A-nor-gonane. Exemple 23. On dissout 300 mg. de 2-formyl-A-nor-5a-androstane 17-acétate dans le chlorure de méthylène 10 ml. et ajoute cette solution à un mélange de triphénylphosphine (4 équivalents) et tétrabromure de carbone (2 équivalents) dans le chlorure de méthylène à 00. On laisse réagir 5 minutes et extrait l'oléfine dibromée par le procédé usuel. On dissout ensuite ce produit dans 10 ml. de tétrahydrofuranne et refroidit à -780. On traite ce mélange par 5 mol. d'une solution 1,16 M de n-butyl-lithium dans le pentane. Après agitation 1 heure à -780, on porte la température à +250 et maintient I heure à cette température. On ajoute de l'eau, extrait, lave et sèche. Après chromatographie on obtient le 2-éthynyl 17ss-hydroxy-A-nor-5a-androstane. De la même façon on prépare l'analogue correspondant en série A-nor-oestrane et 13ss-éthyl-A-nor-gonane. Exemple 24. On dissout le 2-céto-17-hydroxy-A-nor-5a-androstane-acétate dans l'éther et ajoute un excès d'iodure de méthyl magnésium. Après extraction par le procédé usuel, on obtient le stéroïde 2ss-hydroxy 2a-méthyl attendu. On déshydrate par l'acide chlorhydrique gazeux dans le chloroforme et obtient l'oléfine méthylée en position 2. On additionne ensuite l'acide chlorhydrique sur la double liaison qui fournit le stéroide 2-chloro-2-méthylé. Le traitement de ce dérivé chloré par un trialkynylalane dans le dichloroéthane permet de substituer ltha- logène par l'acétylène (substitué ou non en fonction de la nature du trialkynylalane). Après extraction par le procédé usuel, on isole le A-nor-androstane présentant en C-2 simultanément un groupe méthyle et un acétylène. De la même façon on prépare les analogues correspondants en série A-noroestrane et 13ss-éthyl-A-nor-gonane. Finalement, on peut préparer les esters et éthers mentionnés plus haut en position 17ss, portant soit un hydrogène, soit un propadiène, soit un acétylène en 17a, en utilisant les procédés décrits ci-dessus. REVENDICATIONS A. A titre de produit industriel nouveau, on revendique une famille de stéroldes caractérisés par les points suivants, séparément ou en combinaisons. 1. Il répond à la formule dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un halogène (F, Cul}, soit un groupement alcoyle (méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, butyle) ou aryle, soit un groupement hydroxyle, soit les éthers ou esters correspondants (acétate, propionate, trichloroacétate, valérate, oenanthate, undécanoate); R2 représente un hydrogène, un groupe allène, mono-, di-, tri-substitué, des halo-allènes et groupements alcanes, al- cènes et alcynes inférieurs substitués ou non, tant de configuration a que ss ;; le symbole R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle le symbole Rq se réfère à une chaste aliphatique telle que méthyle, éthyle, propyle ; R5 représente un hydrogène ou un groupement allène, des allènes substitués, mono-, di-, trihalo-allène, et des groupements alcanes, alcènes et alcynes inférieurs substitués ou non ; R6 représente un atome d'hydrogène, un éther ou un ester (acétate, propionate, trichloroacétate, valérate, oenanthate, andécanoate) ; n correspond à 0, 1, 2 et 3. 2. Les symboles R1 et R21 définis dans le paragraphe 1, peuvent avoir la configuration a ou ss. B. Ces composés présentent une activité anti-nidatrice et, dans certains cas, anti-androgène utilisables pour le contrôle de la fertilité. ils présentent les propriétés de contraceptifs. Ce sont également des substances utiles dans le traitement de certaines dermatoses, telles que l'acnée. I,es composés de cette invention peuvent être administrés en combinaison avec des véhicules ou excipients pharmacologiquement acceptables.