Brevet FR2404003A1 — publié le 19790420

La présente invention a trait a de nouveaux dérivés du phloroglucinol en tant que produits industriels nouveaux, au procédé de préparation desdits dérivés et å leur application en thérapeutique. Elle vise plus particulièrement la (2,4, 6-trihydroxyphényl) -(3-pyrroli- dinopropyl)-cétone, la (2,4-diméthoxy-6-hydroxyphényl)-(3-pyrrolidino- propyl)-cétone et leurs sels. On sait que le chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl) (3-pyrrolidinopropyl)-cétone, qui a été décrit dans le brevet britannique n" 1 325 192 et qui a pour n" de code LL 1656, est un agent vasodilatateur périphérique qui est a présent commercialisé en thérapeutique sous la désignation de FONZYLANE (dénomination commune internationale : CHLORHYDRATE de BUFIONEDIL) et dont les propriétés pharmacologiques ont fait l'objet d'une publication : DEBRAY et col., Thérapie (1975), 30, pages 259-266. On vient de trouver de façon surprenante que les composés selon l'invention (qui ont une structure voisine de celle du LL LL 1656) sont moins toxiques et ont une plus longue durée d'action que le LL 1656, alors que leurs homologues les plus proches du point de vue de la structure (notamment les CRL 40 633 et CRL 40 634 étudiés ci-après) sont dépourvus d'activité vasodilatatrice. Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (a) les (hydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétones de formule développée dans laquelle R est H ou CH3 ;-et (b) leurs sels non toxiques Par sels on entend ici les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire. les sels d'addition acides peuvent être obtenus selon une méthode connue en soi, par exemple par réaction de la base libre avec un acide minéral ou organique. Parmi les acides utilisa Exemple I Chlorhydrate de (2,4, 6-trihydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)cétone. N de code : CRL 40598 Dans 500 ml d'éther diéthylique anhydre séché sur CaC12, on dissout 38,30 g (0,304 mole) de phloroglucinol anhydre et 41,95 g (0,304 mole) de 4-pyrrolidino-butyronitrile. On ajoute 7,28 g de chlorure de zinc et on fait barboter dans le milieu réactionnel HC1 gaz jusqu'd saturation. On laisse une nuit en contact et on ajoute de l'eau au milieu réactionnel. On obtient une phase aqueuse et une phase éthérée. On lave la phase éthérée avec de l'eau puis on rassemble la phase aqueuse et l'eau de lavage, et on chauffe au reflux pendant 1 h le mélange résultant. On refroidit, neutralise avec le bicarbonate de sodium, et filtre la base. On dissout la base dans le minimum de diméthylformamide à chaud et on acidifie avec 45 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On évapore le dimSthyl- formamide sous vide sans aller jusqu'à siccité, on ajoute de l'éther pour faciliter la précipitation du. chlorhydrate attendu. Par recristallisation dans le mélange méthanol-acétone (1:1) v/v, on obtient 15 g (rendement = 16 %) de chlorhydrate de (2,4, 6-trihydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)cétone. F = 2600C % % N mesuré = 4,52 % Analyse % N théorique = 4,64 % ta pureté du CRL 40598 est contrôlée par chromatographie sur couche mince [éluant : CH3OH - CH3COCH3 -NH4OH (50:50:2) v/v plaque : gel de silice (Merck F 254) ; révélation : U.V plus Draggendrofl. A partir de la base libre, on prépare selon la meme technique les citrate et tartrate correspondants. bles à cet effet, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, formique, oxalique, malique, fumarique, maléfique, citrique, ascorbique, benzoïque, glutamique, aspartique, méthanesulfonique, paratoluènesulfonique. Parmi les sels d'ammonium quaternaire pouvant être envisagés, on peut mentionner les sels obtenus à partir de la base libre et de ICH3 et ClCH3. Les sels préférés selon l'invention sont les chlorhydrate, tartrate et citrate, tes composés de formule t penvent être préparés selonuna méthode connue en soi, par exemple une des deux méthodes décrites dans le brevet britannique n 1 325 192 cité ci-dessus.Selon l'invention, on préconise de faire réagir selon HOUBEN-HOECH le phloroglucinol avec le 4-pyrrolidino-butyronitrile dans un solvant anhydre (notamment le diéthyl éther, le chlorobenzene) en présence de ZnCl2, ou de AlCl3 et d'un courant de HCl gax, selon la schéma (où R est défini comme ci-dessus), ce schéma réactionnel étant complété le cas échéant par des opérations d'isolation et purification. Les composés de formule I et leurs sels, notamment les chlorhydrates, citrates et tartrates, sont des agents vasodilata tueurs périphériques et sont utiles en thérapeutique dans le traitement des insuffisances circulatoires artérielles des membres, et notamment dans le traitement du syndrome de RAYNAUD et des escarres du décubitus. Selon l'invention, on préconise des compositions thérapeutiques, caractérisées an ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité pharmaceu tiquement efficace d'au moins un composé choisi parmi l'ensemble cons titué par la (2,4,6-trihydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone, la (2 > 4-diméthoxy-6-hydroxyphényl) (3-pyrrolidinopropyl) -cétone et leurs sels non toxiques. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de prépa- ration non limitatifs et des résultats des essais pharmacologiques. Le tableau I, donné ci-après pour faciliter la compréhension du texte, regroupe les produits selon l'invention (exemples 1 et 2), leurs homologues (exemples comparatifs 3 à 5 ) et un produit de réfépence déjà connu en thérapeutique (le LL 1656). Exemple 2 Chlorhydrate de (2 > 4-diméthoxy-6-hydroxyphényl) -(3-pyrrolidino propyl)-cétone. N de code : CRL 40 635 Dans un tricol de 2 litres, on dissout 69 g (0,5 mole) de 4-pyrrolidino-butyronitrile dans 0,5 litre de chlorobenzène. On ajoute lentement 67 g (0,5 mole) de AlCl3 puis 77 g (0,5 mole) de 3,5-diméthxoy- phénol. On fait ensuite passer un courant de HCl gaz dans le milieu réactionnel (maintenu à 25-30 C) pendant 2 h (durée nécessaire pour saturer le milieu réactionnel), puis on laisse reposer à la température ambiante (15200C) pendant une nuit. On ajoute lentement 0,5 litre d'eau (pour hydrolyser la cgtimine qui s'est formée) et décante la phase aqueuse que l'on recueille. La phase aqueuse est portée au reflux pendant 1 h.On refroidit et il se forme un précipité P que l'on écarte par filtration (le précipité P, qui est constitué principalement par l'isomère 2,6-diméthoxy-4hydroxyphényle, sera isolé comme indiqué à l'exemple 5 comparatif). Le filtrat est extrait au chloroforme et la solution chloroformique est évaporée à sec sous pression reduite. On dissout le résidu d'évaporation dans le minimum d'eau et on forme la base libre par le bicarbonate de sodium. On filtre l'insoluble et extrait la base au chloroforme. La nouvelle solution chloroformique est évaporée à sec sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise par de l'isopropanol et on fait barboter HCl gaz jusqu'à pH 2. Le chîorhydrate attendu cristallisa. Par filtration, on obtient 25 g (rendement : 15 7) de chlorhydrate de (2,4-diméthoxy-6-hydroxy- phényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone F = 170 C ( 7 Cl- mesuré = 10,68 % Analyse ( % Cl- théorique = 10,74 7 A partir da la base libre, on prépare selon la même technique les citrate et tartrate correspondante. Exemple 3 (comparatif) Chlorhydrste de (2,4,6-trihydroxyphényl)-(3-diéthylaminopropyl)-cétone N de code : CRL 40 624 A partir de 12,6 g de phloroglucinol (0,10 mole), de 14,0 g de 4-diéthylamino-butyronitrile (0,10 mole), de 2,4 g de ZnCl2 et de 125 ml dtéther diéthylique, on obtient (en procédant comme indiqué a l'exemple 1) 8 g (rendement : 27 %) de chlorhydrate de (2,4,6-trihydroxy- phényl)-(3-diéthylaminopropyl)-cétone. F = 26O0C ( % Cl- mesuré = 11,46 % Analyse ( % C1 théorique = 11,69 7 Remarque Le CRL 40 624 n'est guère soluble dans l'eau et le sérum physiologique a la température ambiante ; à 600C, sa solubilité dans le serum physiologique (eau renfermant 4 a 9 g/l de NaCl ) est inférieure à 6 g/l. Les tartrate et citrate ne sont pas plus solubles que le chlorhydrate. Exemple - 4 - 4 (comparatif) Chlorhydrate de (2,6-dihydroxy-4-mdthoxyphényl)-(3-pyrrolidinopro- pyl)-cétone ou chlorhydrate de (2,4-dihydroxy-6-méthoxyphényl)-(3- pyrrolidinopropyl) -cétone No dé code : CRL 40 633 Dans un tricol de 2 litres, on dissout 69 g (0,5 mole) de 4-pyrrolidino-butyronitrile dans 1 litre d'éther diéthylique, et on ajoute 13,6 g (0,1 mole) de ZnCl2 puis 70 g (0,5 mole) de L,3-dihydroxy-5- méthoxy-benzbne. On fait ensuite passer un courant de HCl gaz pendant 2,5 h dans le milieu réactionnel maintenu à 25-300C, puis on laisse en contact pendant une nuit.On évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu d'évaporation par 1 litre d'eau, porte au reflux pendant 1 h puis refroidit. Le produit cristallise et on l'isole par filtration puis recristallisation dans le mélange méthanol-eau (3:1) v/v. On obtient 69 g (rendement : 44 %) de CRL 40 633). F = 270 C ( % Cl - mesuré = 11,35 % Analyse ( % Cl- théorique = 11,22 % Remarques 10) En raison de l'absence d'activité vasodilatatrice périphérique du CRL 40 633, la détermination de la position exacte du groupe méthoxy n'a pas été effectuée ; il se peut en outre que les deux isomères soient présents dans le produit isolé. 2 ) Le CRL 40 633 n'est guère soluble dans l'eau et le sérum physiologique à la température ambiante ; V 600C, sa solubilité maxi- male dans le sérum physiologique (eau renfermant 4 à 9 g/l de NaCl) est de 10 g/l. Les tartrate et citrate ne sont pas plus solubles que le chlorhydrate. Exemple 5 (comparatif) Chlorhydrate de 92,6-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopro pyl)-cetone N de code : CRL 40 634 Le précipité P obtenu à l'exemple 2 et recristallisé dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v donne 49,5 g (rendement : 30 %) de chlorhydrate de (2,6-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl) cétone. F = 1770C ( 7 Cl mesuré = 10,72 % Analyse ( / Cl théorique = 10,74 7 Remarque La position du groupe 4-hydroxy du CRL 40 634 de même que celle du groupe 6-hydroxy du CRL 40 635 (produit de l'exemple 2) est déterminée par analyse. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec les produits des exemples 1 (CRL 40 598) et 2 (CRL 40 635), les produits des exemples comparatifs 3 (CRL 40 624), 4 (CRL 40 633) et 5 (CRL 40 634) et un produit de référence connu en tant qu'agent vasodilatateur périphérique (LL 1656). 1 ) Toxicité aigue Par voie buccale chez la souris mêle (les produits à tester étant administrés en solution aqueuse), les DL-50 sont les suivantes CRL 40 598 : DL-50 = 1400 + 112 mg/kg CRL 40 635 : DL-50 = 880 + 76 mg/kg LL 1656 : DL-50 = 280 + 25 mg/kg 2 ) Activité vasodilatatrice L'activite vasodilatatrice a été étudiée chez le chien male anesthésié au nembutal (6 animaux par dose et par produit). Les produits à comparer sont administrés en solution dans du sérum physiologique sous un volume de 6 mlfanimal par voie intraveineuse (perfusion de 1 ml/minute [ 6 a 9 ml/animal avec perfusion de 1,5 à 2 ml/minute pour le CRL 40 624, en raison de sa faible solubilité } et sous un volume de 10 ml/animal par voie intraduodénale (les solutions du CRL 40 633 étant conservées au bain-marie) . Par rapport aux témoins (les mêmes animaux ne recevant que le sérum physiologique), on mesure trois paramètres : la pression artérielle moyenne (exprimée en mzHg), la fréquence cardiaque (exprimée en battementsjminute) et le débit artériel fémoral (exprimé en ml/minute).Les variations de ces paramètres exprimées en pourcentages, par rapport aux témoins, sont données dans les (tableaux II (administration intraveineuse) et nI (administration intraduodénale) ci-après. La vasodilatation périphérique est caractérisée ici par une augmentation du débit artériel fémoral, les deux autres paramètres (pression artérielle moyenne et fréquence cardiaque) sont donnés pour illustrer le comportement des produits dans l'organisme. On dit, selon les présentes conditions opératoires, qu'un produit est un agent vasodilatateur périphérique si le débit artériel fémoral augmente d'au moins 30 7 par administration intraveineuse, d'une part, et par administration intraduodénale, d'autre part. Par voie intraveineuse-(voir tableau II), on observe chez le chien anesthésié que les CRL 40 598 et CRL.40 635 augmentent lég & rement la pression artérielle moyenne, qu'ils sont pratiquement sans effet sur la fréquence cardiaque et qu'ils augmentent beaucoup plus le débit artériel fémoral que le LL 1656. On constate en outre que la vasodilatation provoquée par le CRL 40 598 et le CRL 40 635 dure environ 10 minutes pour toutes les doses essayées, cette durée étant supérieure à celle dù LL 1656.Le tableau Il montre par ailleurs que les produits des exemples comparatifs (CRL 40 624, CRL 40 633 et CRL 4Q 634) n'ont en général pas d'effet vasodilatateur et que cet effet, s'il se manifeste ( la dose de 3 mglkg pour le CRL 40 634 et à la dose de 6 mg/kg pour le CRL 40 624) est fugace ou de faible durée. Par voie intraduodénale chez le chien anesthésié, le LL 1656 a été administré -à des doses correspondant respectivement au 1/40, 1/20 et 1/10e de la DL-50 chez la souris-par voie bucale et les CRL 40 598 et 40 635 ont été administrés à des doses relativement plus faibles correspondant au 1/70e de la DL-50 pour la premier et au 1/44e de la DL-50 pour le second On constate que, après administration intraduodénale, la durée de l'effet vasodilatateur périphérique des CRL 40 598 et CRL 40 635 est plus longue que celle du LL 1656, la cinétique del'effet vasodilatateur étant la suivante - pour le LL 1656, l'apparition de l'effet se produit 5 minutes après l'administration, cet effet atteint son maximum en 15 mi nutes et sa durée maximalc-- est de 60 à 90 minutes - pour le CRL 40 59% , l'apparition de lteffet vasodilatateur est plus lente car elle se produit environ 30 minutes après l'injection, cet effet atteint son maximum 2 a 4 heures après l'injection et sa durée maximale est de 5 heures pour le CRL 40 635, l'effet vasodilatateur débute 20 minutes après l'injection, atteint son maximum en 30 à 60 minutes et dure plus de 2 heures. Les résultats du tableau III montrent que, par voie intraduodénale, les CRL 40 598, CRL 40 635 et Lt 1656 sont actifs, alors que les autres produits (CRL 40 624, CRL 40 633 et CRL 40 634) sont depourvus d'activité vasodilatatrice car la variation du débit artériel fémorale qu'ils provoquent est très faible.Par ailleurs, on observe que les CRL 40 598 et CRL 40 635 ne provoquent aucune modification de la couleur des téguments (oreille, langue, coussinets des pattes) meme au plus fort de la vasodilatation En conclusion, ensemble des résultats comparatifs qui ont été entrepris met en évidence que (a) les produits selon l'invention sont des agents vasodilatateurs périphériques aussi intéressants en thérapeutique que le produit de référence, le LL 1656, et ils se différencient de celui-ci par une toxicité plus faible et un effet vasodilatateur périphérique de plus longue durée ; et (b) les composés des exemples comparatifs, qui sont du point de vue de la structure très proches des composés selon llinven- tion, sont dépourvus d'activité vasodilatatrice périphérique. 3 ) Activité antiagrégante On a constaté par ailleurs que les composés selon l'invention présentent un effet bénéfique antiagrégant des plaquettes sanguines. Ainsi, le CRL 40 598 modifie l'agrégation plaquettaire sanguine selon le test è l'A.D.P. (adénosine diphosphate) à la dose de 30 mg/kg/jour pendant 4 jours chez le rat (inhibition moyenna de 44 %). 44) Essais cliniques Les essais cliniques entrepris avec les composés selon l'invention ont donné de bons résultats chez l'homme dans les traitements mëdiesux où l'on recherche une vasodilatation des vaisseaux sanguins. Ainsi, le CRL 40 598, administré (i) sous forme de comprimés ou de gélules (renfermant chacun de 100 mg à 200 mg de CRL 40 598 ), à raison de 2 à 3 comprimés ou gélules par jour, a permis de traiter efficacement la maladie de Raynaud et (ii) par voie intraveineuse (ampoule injectable renfermant 50 mg à 100 mg de CRL 40 598), à raison de 2 à 3 injections par jour, a permis un traitement vasodilatateur cérébral. TABLEAU I A-CO-(CH2)3 -B, HCl Produit | NO de code | A | B | F. Exemple 1 CRL 40598 ho H | pyrrolidino 2600C (a) -U OCU Exemple 2 CRL 40635 3 pyrrolidino 170oc (a > J Exemple 3 CRL 40624 ED 4 N(C2H ) ZiO'C (comparatif) fi 5 2 (b) OU OH U3 CO Exemple 4 CRL 40633 ou pyrrolidino 2700C (comparatif) (b) (c) ho 0CH3 HO OCH3 Exenrple 5 HOCH3 pyrroridino 1770C (comparatif) CRL 48634 OCH3 FONZYLAKE LL 1656 3 (Reférence) OCH3 l (a) 0oe3 Notes : (a) produit actif en tant que vasodilatateur périphérique (b) produit inactif en tant que vasodilatateur périphérique (c) ce produit dont la structure n'a pas été déterminée pourrait être un mélange des deux isomères (d) isomère du produit de l'exemple 2 TABLEAU II Variation des paramètres après administration intraveineuse chez le chien anesthésié Produit Dose Variations en % mg/kg Pression Débit arté- Fréquence artérielle riel fémoral cardiaque CRL 40598 1,5 +9 +56 (a) +3 GRL 40635 1,5 +3 +38 (a) +2 CRL 40624 1,5 -5 +3 -5 CRL 40633 1,5 0 +5 +1 CRL 40634 1,5 +2 +10 O LL 1656 1,5 O +33 (b) +5 CRL 40598 3 + 10 +63 (a) 0 CRL 40635 3 +5 +40 (a) +1 CRL 40624 3 -7 +1 -6 CRL 40633 3 +1 +8 -2 CRL 40634 3 -1 +30 (c) O LL 1656 3 -2 +36 (b) +6 CRL 0598 6 44 +63 (a) +3 CRL 40635 6 +2 +44 Ca) +1 CRL 40624 6 -10 +26 (d) -8 CRL 40633 6 +2 +7 +1 CRL 40634 6 +1 +7 +2 LL 1656 6 -2 + 39 (b) 0 Notes (a) durée de l'effet : lO minutes (b) durée de l'effet : 5 minutes (c) durée de l'effet . 3 minutes (d) durée de iteffet : 1 minute TABLEAU III Variation des paramètres après administration intraduodénale chez le chien anesthésié Produit Dose Variations en % mg/kg Pression Débit arté- Fréquence artérielle riel fémoral cardiaque LL 1656 7 +2 +44 +7 LL 1656 14 -3,5 +73 +4,5 LL 1656 28 -4,5 +100 +6 CRL 40598 20 -2 +60 -8 CRI, 40624 20 O Y2 +1 CRL 40633 20 +1 +3 +2 CRL 40634 20 -1 +5 -1 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un dérivé du phloroglucinol répondant à la formule générale (dans laquelle R est H ou CH3), et de ses sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (où R est H ou CH3), avec le 4-pyrrolidino-butyronitrile de formule dans un solvant anhydre en présence de ZnCl2 ou AlCl3. 2. Nouveau dérivé du phloroglucinol utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les (hydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétones de formule générale où R est H ou CH3 ; et b) leurs sels non toxiques. 3-. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (2,4,6-trihydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cérone ou de l'un de ses sels d'addition d'acides 4, Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (2,4-diméthoxy-6-hydroxyphényl)-(3-pyrrolidinopropyl)-cétone ou de l'un de ses sels d'addition d'acides. 5. Composition thérapeutique utile notamment dans les traitements médicaux où l'on recherche une vasodilatation des vaisseaux sanguin, caractérisé en ce quelle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, un dérivé du phloroglucinol selon la revendication 2 ou l'un de ses sels non toxiques.