Brevet FR2422668A1 — publié le 19791109

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs René HEYMES et André LUTZ, concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-azidométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule générale I isomère syn dans laquelle R représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CK2) -R dans lequel Rlreprésente ou bien un radical C02A' dans lequel A' représen te un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammo nium ou d'une base organique aminée ou un grou pement ester facilement clivable, ou bien un radical amino et n représente un entier de 1 à 4, - soit un radical benzoyle, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les valeurs de R, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, allyle, éthynyle, propargyle, butynyle, butényle. On peut également citer les radicaux carboxyméthyle, carboxyéthyle, carboxypropyle, carboxybutyle, éventuellement, salifiés ou estérifiés. On peut également citer les radicaux aminométhyle, ami noéthyle, aminopropyle, aminobutyle. Parmi les valeurs de A ou A', on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, -de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris thydroxymethyl)amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On peut citer entre autres groupements ester facilement clivables que peuvent représenter A et A', les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, a-methoxy- éthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, I-acétoxyéthyle, 1acétoxypropyle, I-acétoxybutyle, l-acétoxyhexyle, l-acétoxy- heptyle. Les produits de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits I, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléfique, tartrique, méthanesulfonique, benzene sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique. L'invention a notamment pour objet les produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical amino éthyle ou un radical benzoyle ainsi que les sels de ces produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques et, particulièrement, les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone ainsi que les sels de ces produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I suivants - l'acide 3-azidométhyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl)2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses esters avec les groupements facilement clivables; - l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-méthoxy- imino acêtyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses esters avec les groupements facilement clivables. I1 est entendu que les produits de formule I précités peuvent exister - soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - soit sous la forme de produits de formule Iz L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, carac térisé en ce que l'on traite un produit de formule II:: dans laquelle A1, -représente un atome d'hydrogène ou un groupe ment ester facilement éliminable, par un produit de formule III ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino et R' représente - soit un groupement protecteur du radical hydroxyle, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CH2) R' dans lequel-R'1 représente ou bien un radical CO2A" dans lequel A" repré sente un groupement ester facilement éliminable, ou bien un radical -NH-Ra dans lequel Ra repré sente un groupement protecteur du radical amino, et n représente un entier de 1 à 4, - soit un radical benzoyle, pour obtenir un produit de formule IV formule dans laquelle A'1, R' et R2 ont la signification indiquée précédemment, produit que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogènolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule Ia: dans laquelle R'a représente : - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CH2) R' dans lequel Riâ représen n la sente:: ou bien un radical -CO2H ou bien un radical amino et n représente un entier de 1 à 4, - soit un radical benzoyle, produit de formule Ia correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R a la signification de R'a, produit de formule Ia que l'on estérifie ou salifie éventuellement pour préparer les autres produits de formule I. Les groupements esters facilement éliminables que peuvent re présenter A'let A", peuvent être par exemple les esters formés avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxyéthyle. Qn peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, ssssss- trichloroéthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. On peut également citer les radicaux phényle, 4-chlorophényle, tolyle, tert-butylphényle. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R2 peut être par exemple un radical alkyle de I à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle. R2 peut également représenter un groupement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyle inferieur tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R2 peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, métoxycarbonyle, ethoxyearbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbo- nyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyle peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacetyle ou trifluoroacétyle. R2 peut également représenter un groupement aralkyle in férieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle. R2 peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. R2 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle. R2 peut également représenter un groupement méthylcarba- moyle, phenylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le groupement Ra peut être choisi dans la liste ci-dessus. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut peut représenter R', peut être choisi dans la liste ci-dessous: R' peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacetyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ssssss-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle trahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle,ben- zyle, 4-methoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, pa ra-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionel d'un produit de formule III. Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut etre formé in situ par action de carbo diimide NN'di substituée, par exemple la N,Nldicyclohexylcar- bodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra hydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine, ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en générale inférieure ou égale à la température ambiante. La transformation du produit de formule IV en produit de formule Ia, a pour but d'éliminer le groupement protecteur R2 et, éventuellement, un ou plusieurs des groupes A'1 , A" ou Ra. L'élimination du groupe R2 peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basicue ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy ou eycloalkoxyearbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dars le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les broupements acyle tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle cue l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préf é- rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R2 peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-urée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI JzA.C.S.,90,4508,(1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle et trichloroéthoxycarbonyle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide tri fluoroacétique. L'élimination du radical A" ou Ra, lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R2. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux A'1 , A" ou Ra sont éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement, on peut lorsque par exemple R2 et A'1 A" ou R2 sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits IV plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits de formule Ia peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un acide de formule la ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préféren- ce de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme par exemple : phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzolques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner : les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproSque,isocaProlque,chloropropioniques, crotonique,Dhenylacetique,-thienylacetiaue,3-thiénylacetique,4- éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoique, décanol- que, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3méthoxypropionique, 3-methylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phenylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-ethylbenzoïque, 1 propylbenzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)amino méthane, la méthylamine, l'éthanol- amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procalne, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, I'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits de formule I par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits de formule la est effectuée dans les conditions classiques. On opere en gé -néral en faisant réagir l'acide de formule Ia avec un dérivé de formule Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, r l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule I telle que décrite précédemment dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un produit de formule III dans lequel R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insature ayant au plus 4 atomes de carbone. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie précédemment- et dans laquelle R représente un atome dthydro- gène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II, telle que définie précédemment, par un acide de formule IIIa: ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule IVa : produit que, lorsque A'1 représente un atome d'hydrogène, l'on salifie éventue1er.-::ent ou estérifie, et produit de formule 'va ou son sel que soit l'on traite par un acide minéral aqueux pour obtenir un produit de formule TVb produit de formule IVb que l'on traite par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogènolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents selon les valeurs de R2 et A'1 pour obtenir un produit de formule Ia telle que définie précédemment et dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène;; soit l'on traite un produit de formule IVa par un acide et, éventuellement selon les valeurs de R2 et A'1 > par un agent d'hydrogènolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents, pour obtenir un produit de formule Ia dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène, produit de formule Ia dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène que l'on estérifie ou salifie éventuellement selon les méthodes usuelles, pour obtenir les autres produits de formule I. La réaction des produits de formules II et IIIa est effectuée dans les conditions décrites précédemment, la valeur de R2 est choisie également dans les définitions précédentes. La salification éventuelle et l'estérification éventuelle des produits de formule IVa sont effectuées dans les conditions habituelles. On peut citer, par exemple, l'action du diazodiphényl méthane. L'acide minéral aqueux avec lequel on traite le produit de formule IVa pour obtenir le produit de formule IVb, est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On opère par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique N ou 2N et en conduisant la réaction à température ambiante pendant un temps compris entre une demi-heure et plusieurs heures. On amène ensuite à pH neutre par addition d'une base, telle que le carbonate acide de sodium. Lorsque l'on utilise un acide pour transformer les produits de formule IVb en produits de formule Ia, on utilise de préférence un acide organique aqueux tel que 11 acide formique aqueux. L'acide que l'on utilise pour transformer directement les produits de formule IVa en produits de formule Ia est, de préférence, un acide organique aqueux employé à une température superieure à la température ambiante. On emploie de préférence l'acide formique aqueux utilisé à environ 500C. La salification éventuelle des produits Ia obtenus est effectuée dans les mêmes conditions que décrites précédemment. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que definie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formul- V : dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogene ou un groupement protecteur du radical amino, A-'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable et R'1 représente - soit un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CH2) nR"î dans lequel R"1 représente ou bien un radical CO2At, dans lequel A"1 repré sente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable, ou bien un radical -NH-R"a dans lequel Ra repré sente un atome d'hydrogène ou un rad-ical protec teur du radical amino et n représente un entier de 1 à 4, - soit un radical benzoyle, par un azide pour obtenir un produit de formule VI: dans laquelle R'1 , R'2 et A'1 ont la signification précédente, produit de formule VI que l'on isole lorsque R'2 et A'1 représentent chacun un atome dthydrogene et R'1 représente ou bien un atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, ou un radical benzoyle ou bien un radical -(CH2)nR"I dans lequel R"1 représente un radical carboxyle ou amino et qui correspondent à des produits de formule la telle que définie ci-dessus, produits de formule VI que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, lorsque - soit R'2 représente un radical protecteur du radical amino, - soit A' représente un groupement ester facilement éliminable, - soit R'1 représente:: ou bien un groupement protecteur du radical hydroxyle, ou bien un radical CO2A"1 dans lequel A"1 repré sente un groupement ester facilement éliminable, ou bien un radical -NHR"a dans lequel R"a repré sente un radical protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule Ia, dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2) n R' la , R'la ayant la signification indiquée ci-dessus, produits de formule Ia que l'on estérifie ou salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir les autres produits de formule I. Les groupements protecteurs des radicaux amino,ou hydroxyle que peuvent représenter R'2 , R"a et R'1 ainsi que les groupements ester facilement clivables que peuvent représenter A'1 ou A"1 sont choisis parmi les groupements cités précédemment. L'azide que l'on fait réagir sur un produit de formule V pour obtenir un produit de formule VI est, de préférence, l'azide de sodium. On peut également utiliser un autre azide de métal alcalin tel que l'azide de potassium. On peut également utiliser un azide de base organique tel que l'azide de tétraméthyl guanidine ou llazide d ' ammonium, préparé in-situ par action du chlorure d'ammonium sur l'azide de sodium. La réaction est conduite de préférence dans l'eau ou le diméthylformamide, mais on peut également utiliser l'éthanol. La réaction de déprotection opérée sur certains des produits de formule VI ainsi que les réactions éventuelles de salification ou d'estérification des produits de formule Ia sont effectuées dans les conditions indiquées précédemment. Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram(+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram(-), notamment, sur les bactéries coliformes les klebsiella, les salmonella et lesproteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections àproteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoques par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical amino éthyle ou un radical benzoyle ainsi que les sels de ces produits de formule I, avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a plus particulièrement pour objet, å titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques et spécialement l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses esters avec les groupements facilement clivables et l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino /ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments déf i- nis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dra géifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végetale, les dérivés paraff iniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanêment dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 2, ou encore, comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule I peuvent également être utili sés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale IV dans laquelle A'1 , R2 et R' ont la signification précédente, plus spécialement les produits de formule générale IV telle que définie précédemment, dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkylé saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les produits de formule générale dans laquelle R'b représente un atome d'hydrogène ou un radical 1-méthyl 1-méthoxy éthyle et R2 et A'1 ont la significa tion indiquée précédemment. Les produits de formule II dans laquelle A' représente un groupement ester facilement éliminable peuvent être préparés par les méthodes usuelles et rappelées ci-dessus, à partir de l'acide 3-azidométhyl 7-amino céphalosporanique. Les produits de formule III dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, sont décrits dans la demande allemande 27 02 501. Les produits de formule III dans laquelle R' représente un radical -(CH-2)nR'l dans lequel R'1 représente un radical CO2A", dans lequel A" représente un groupement ester facilement éliminable, peuvent être- préparés en faisant agir, de préférence en présence d'une base, un produit de formule Yi (CH2)nCO2A dans laquelle Yi représente un halogène ou un groupement sulfate ou sulfonate sur un produit de formule D produit D decrit également dans la demande 27 02 501. Les produits de formule III dans laquelle R' représente un radical -(CH2)nR'l , dans lequel R'1 représente un radical -NHRa, peuvent être prépares en faisant agir un produit de formule NH2Ra sur un produit de formule E produit de formule E dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et produit obtenu en faisant agir un produit de for formule Hal (CH2)nHal sur un produit de formule D. Les produits de formule III dans laquelle R' représente un radical benzoyle peuvent être préparés par exemple par action du chlorure de benzoyle en présence d'une base sur un produit de formule D. Les produits de formule IIIa sont préparés par action du 2-méthoxy propène sur les produits de formule D Les produits de formule V dans lesquels R'1 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle, sont décrits dans la demande allemande 27 02 501. Les autres produits de formule V peuvent être préparés par action des produits de formule III correspondants sur le 7-ACA dans des conditions identiques à l'addition des produits de formule III sur les produits de formule II, action suivie d'une éventuelle déprotection. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 -hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy)imino acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite trente minutes à température ambiante7 6,9 g d'acide 2(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn, dans 42 cm3 de chlorure de méthylène avec 7 cm3 de 2-méthoxypropène. On concentre à sec et reprend le residu par 42 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 1,76 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite 50 minutes à température ambiante, essore la dicyclohexylurée formée (1,386 g). La solution d'anhydride obtenue est introduite en 10 minutes sous agitation, dans la solution de 2,04 g d'acide 7-amino 3-azidométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique , dans 16 cm3 de chlorure de méthy 1ène et 2 cm3 de triéthylamine. On agite une heure à température ambiante. On lave en ampoule avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante, chasse le chlorure de méthylène et reprend par 20 cm3 d'acétate éthyle. Après 10 minutes d'agitation, on essore 3,002 g d'acide initial récupéré. Le filtrat est concentre à 10 cm3. On ajoute 1 cm3 de diéthylamine et précipite par 100 cm3 d'éther. On essore 3,65 g de condensat brut. On reprend par 15 cm3 d'acétate d'éthyle, essore un peu de sel de diéthylamine de l'acide initial et précipite à l'éther. On obtient 2,498 g de condensat purifié. STADE B : Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Le condensat obtenu au stade A est agité 50 minutes à température ambiante avec 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On chasse l1acétone, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec et triture à l'éther. On sépare ainsi 1,95 g de produit attendu. STADE C : Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4yl)2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Le produit obtenu au stade B est agité 10 minutes à 45-50 C., avec 6 cm3 d'acide formique aqueux (mélange acide formique-eau 2:1). On dilue avec 7 cm3 d'eau, essore le triphényl carbinol formé, concentre à sec en reprenant une fois à l'eau, le résidu est trituré avec 10 cm3 d'eau et on essore 0,95 g de produit brut cherché. EXEMPLE 2 : Sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2- amino thiazol-4-yl)2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Le produit obtenu à l'exemple 1 est repris par 3 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On essore un léger insoluble. Le filtrat est additionné de 1 cm3 d'éthanol. On essore l'insoluble, ajoute 5 cm3 d'éthanol au filtrat et essore. On obtient 0,4 g de sel de sodium purifié. SPECTRE R.M.N. : (CD3)2SO - ppm : 6,81 proton en 5 du thiazole EXEMPLE 3 : Acide 3-azidométhyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3 -ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 4,55 g d'acide 3-acêtoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiaol-4-yl)2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 60 cm3 d'eau et 1,75 g de phosphate dipotassique. On ajoute 1 g d'azoture de sodium et porte deux heures à 700C. On a rajouté 0,5 g de phosphate dipotassique après une heure. On acidifie après refroidissement à 200C. avec 3 cm3 d'acide formique, essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 1,5 g de produit brut très impur Par addition de chlorure de sodium aux solutions mères, on récupère 0,6 g de produit. Le produit est extrait par trois fois 10 cm3 d'acétone aqueux à 10% en essorant à chaque fois. L'insoluble est constitué par des impuretés. On récupère 1,6 g de produit semi-purifié par concentration et empatage à l'eau. EXEMPLE 4 : Sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2amino thiazol-4-yl)2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn On agite le produit obtenu à 11 exemple 3 dans 5 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On essore un insoluble brun. On ajoute 1 cm3 dlethanol et essore un deuxième insoluble. Les deux résidus insolubles sont écartés. On ajoute 5 cm3 d'éthanol, essore, concentre à sec, reprend avec un peu d'ethanol le résidu et obtient un deuxième jet que l'on joint au premier. On dissout dans 2 cm3 de méthanol, ajoute 5 cm3 d'éthanol, essore l'insoluble et concentre à sec. Le produit pur est obtenu par trituration du résidu avec un peu d'éthanol absolu.On obtient 0,4 g de produit attendu. SPECTRE R.M.N. : (CD3)2SO. ppm: 3,83 =N-O-CH3 ; 6,73 = proton en 5 du thiazole ANALYSE : C14H13O5N8S2 = 460,44 Calculé : S% : 13,92 Trouvé: 5% :13,7 EXEMPLE 5 : ON A REALISE UNE PREPARATION POUR INJECTION de formule - sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn .................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p...................... 5 cm3 EXEMPLE 6 : ON A REALISE UNE PREPARATION POUR INJECTION de formule - sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-méthoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn .................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p...................... 5 cm3 EXEMPLE 7 :On a réalisé des gélules répondant à la formule: - Sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-methoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ........................... 250 mg - excipient q.s.pour une gélule terminée à ........ 400 mg. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION A) Activité in vitro Methode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C., l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentratrations minimales inhibitrices (C.M.I.), exprimées en ug/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus: PRODUIT DE L'EXEMPLE 2 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus aueus ATCC 6 538 Pen-Sensible 0,2 0,2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 0,2 0,2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146........ 0,2 0,3 Streptococcus pyogènes A 561 ............... # 0,02 # 0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ............... 3 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............. 10 20 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............... 0,5 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................. 0,2 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................ 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............... 0,0 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ..................... 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .......... 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ..................................... 0,05 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ........... 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420 ................. 0,1 0,1 Enterobacter cloacae 681 ................... 10 40 Providencia Du 48 .......................... 3 5 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ....... 5 5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 4 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus aueus ATCC 6 538 Pen-Sensible 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 1 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146........ 1 1 Streptococcus pyogènes A 561 ............... # 0,02 # 0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ............... 2 3 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............. 2 3 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............... 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................ 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............... 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ..................... 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .......... # 0,02 # 0,02 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ..................................... 0,05 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ........... # 0,02 # 0,05 Salmonella typhimurium 420 ................. 0,1 0,1 Enterobacter cloacae 681 ................... 20 40 Providencia Du 48 .......................... 3 5 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ....... 0,5 0,5 B) Infection experimentale staphylococcus aureus 54 146 On a étudié l'action du produit de l'exemple 4 sur une infection expérimentale de staphylococcus aureus de la souris. On a infesté des lots de 10 souris males par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 24 heures en milieu "Antibiotic Medium n0 3" à pH7 de la souche de staphylococcus aureus 54 146 diluée au 1/6ème par de l'eau distillée. On a administré, par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'infection, une quantité déterminée de produit. On a noté la mortalité pendant 8 jours. Les résultats ont été les suivants MORTALITE APRES SOURIS survivan 7h 21h30 23h15 28h 30h 48h30 6èmJ tes au 8è jour TEMOINS 3 7 0/10 Produit Ex.4 0,05mg 7 1 2 0/10 " " 0,1 mg 1 1 1 1 1 5/10 " " 0,25mg 10/10 " " 0,5 mg 10/10 REVENDICATIONS 1- Les produits de formule générale I isomère syn dans laquelle R représente - -soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CH2) nR1 dans lequel R1 représente: ou bien un radical CO2A' dans lequel A' représen te un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammo nium ou d'une base organique aminée ou un grou pement ester facilement clivable, ou bien un radical amino, et n représente-un entier de 1 à 4, - soit un radical benzoyle. A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. 2- Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical amino éthyle ou un radical benzoyle, ainsi que les sels de ces produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. 3- Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone ainsi que les sels de ces produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. 4- L'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-hy droxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses- esters avec les groupements facilement clivables. 5- L'acide 3-azidométhyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl)2-mé- thoxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses esters avec les groupements facilement clivables. 6- Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Il: dans laquelle A'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule III:: ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino et R' représente - soit un groupement protecteur du radical hydroxyle, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CH2) nR'1 dans lequel R'1 représente ou bien un radical CO2A" dans lequel A'l représen te un groupement ester facilement éliminable, ou bien un radical -NH-Ra dans lequel Ra représen te un groupement protecteur du radical amino et n représente un entier de 1 à 4, - soit un radical benzoyle, pour obtenir un produit de formule IV formule dans laquelle A'1 , R' et R2 ont la signification indiquée précédemment, produit que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée pour obtenir un produit de formule Ia: dans laquelle R'a représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CH2)nR'la dans lequel R'la représente ou bien un radical -C02H , ou bien un radical amino et n représente un entier de 1 à 4,, - soit un radical benzoyle, produit de formule Ia correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R a la signification de R'a, produit de formule Ia que l'on estérifie ou salifie éventuellement pour préparer les autres produits de formule I. 7- Procédé selon la revendication 6 de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que Iron utilise comme produit de départ un produit de formule III dans lequel R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone. 8- Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II telle que définie à la revendication 6, par un acide de formule IIIa ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule IVa produit que, lorsque A'1 représente un atome d'hydrogène, l'on salifie éventuellement ou estérifie et produit de formule IVa ou son sel que - soit l'on traite par un acide minéral aqueux pour obtenir un produit de-formule IVb produit de formule IVb que l'on traite par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents selon les valeurs de R2 et A'1 pour obtenir un produit de formule Ia telle que définie à la revendication 6 et dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène, - soit l'on traite un produit de formule IVa par un acide et éventuellement selon les valeurs de R2 et A'1 par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents pour obtenir un produit de formule Ia dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène, produit de formule Ia dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène que l'on estérifie ou salifie éventuellement selon les méthodes usuelles, pour obtenir les autres produits de formule I. 9- Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule V dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, A'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable et R'1 représente - soit un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, - soit un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone, - soit un radical -(CH2)nR"l dans lequel R"1 représente ou bien un radical -CO2A1 dans lequel A"1 repré sente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable, ou bien un radical -NH-R"a dans lequel R"a repré sente un atome d'hydrogène ou un radical protec teur du radical amino et n représente un entier de 1 à 4, - soit un radical benzoyle, par un azide pour obtenir un produit de formule VI dans laquelle R'1 , R'2 et A'1 ont la signification précédente, produits de formule VI que l'on isole lorsque R'2 et A1, représentent chacun un atome d'hydrogène et R'1 représente ou bien un atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,. ou bien un radical benzoyle, ou bien un radical (CH2)nR11î dans lequel R"1 représente un radical carboxyle ou amino et qui correspondent à des produits de formule Ia telle que définie à la revendication 6, produits de formule VI que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, dthydrogénolyse et la thiourée lorsque:: - soit R'2 représente un radical protecteur du radical amino, - soit A' représente un groupement ester facilement éliminable, - soit R'1 représente ou bien un groupement protecteur du radical hydroxyle, ou bien un radical CO2A"1 dans lequel A"1 repré sente un groupement ester facilement éliminable, ou bien un radical -NHR"a dans lequel R"a repré sente un radical protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule Ia dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)nR'la , R'la ayant la signification indiquée à la revendication 6 produits de formule Ia que l'on estérifie ou salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir les autres produits de formule I. 10- A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 1, pharmaceutiquement acceptables. 11- A titre de médicaments les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 2, pharmaceutiquement acceptables. 12- A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 3, pharmaceutiquement acceptables. 13- A titre de médicaments, les produits décrits à la revendication 4, pharmaceutiquement acceptables. 14- A titre de médicaments les produits décrits à la revendication 5, pharmaceutiquement acceptables. 15- Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une des revendications 10 à 14. 16- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1, les produits de formule gé nérale IV dans laquelle A'1 , R2 et R' ont la signification indiquée à la revendication 6. 17- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule I telle que déf i- nie à la revendication 1 les produits de formule générale IV telle que définie à la revendication 16, dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 18- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, les produits de formule générale dans laquelle R'b représente un atome d'hydrogène ou un radical 1-méthyl 1-méthoxy éthyle et R2 et A'1 ont la signification indiquée à la revendication 6.