Brevet FR2409754A1 — publié le 19790622

La présente invention concerne un nouveau composé thérapeutiquement actif particulièrement utile pour le traitement des affections vasculaires et des dislipémies. De façon plus précise, l'invention concerne un nouveau sel de i'acide nicotinique (acide pyridine-3-carboxylique), le sel de zinc dudit acide ctest-d-dire le nicotinate de zinc (pyridine-3 carboxylate de Zn). Le nouveau sel de l'invention répond à la formule L'invention concerne en outre une composition thérapeutique contenant comme composant actif le nicotinate de Zn et un procédé pour la préparation dudit nicotinate. La demanderesse a découvert que le sel de zinc selon l'invention possède des propriétés thérapeutiques que ne possèdent pas les autres sels métalliques de l'acide nicotinique, par exemple le nicotinate d'aluminium. Il s'est également révélé que le nicotinate de zinc selon l'invention est insoluble dans 11 eau et qu'il est exempt des effets secondaires indé- sirables, tels que les bouffées de chaleur produites par l'acide nicotinique et ses sels déjà connus, par exemple le nicotinate de xantinol, lorsqu'ils sont utilisés à des doses thérapeutiques. Le composé de l'invention constitue un progrès important dans le domaine des médicaments à action dilatatrice, eulipémîante et clarificatrice du plasma. On peut en outre l'administrer à des doses élevées sans risquer le désagrément des bouffées de chialeur, qui constituent une gêne importante pour le patient. Le procédé de préparation selon l'invention du composé de formule I est basé sur un type de réaction au moyen duquel la combinaison s'effectue entre l'anion nicotiniqueoe pyridine-3-carboxylique et le cation zinc. Le mécanisme réactionnel peut se représenter au moyen du schéma suivant dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un atome de métal, tel que le sodium ou un groupe alkyle inférieur, et X représente un atome d'oxygène, un groupe hydroxyle ou un anion formateur de sel hydrosoluble. Les exemples suivants de préparation de nicotinate de zinc selon l'invention illustrent celle-ci sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 On dissout 123,11 g d'acide nicotinique dans 1000 ml d'eau avec 40 g d'hydroxyde de sodium et on ajoute lentement sous agitation une solution de 80,72 g de sulfate de zinc dans 800 ml d'eau. On continue l'agitation jusqu'à précipitation du sel de l'acide nicotinique sous la forme d'un précipité blanc p teux. On filtre, on lave à l'eau et on sèche. Si l'on sèche a 370?, on obtient un produit a 4 molécules d'eau. Si l'on sèche a 100 C, on obtient 152,7 g de produit anhydre. Rendement total : 98,65Z. EXEMPLE 2 On met en suspension 123,11 g d'acide nicotinique dans 1000 ml d'eau et on ajoute lentement sous agitation 38,5 g d'oxyde de zinc. On continue à agiter pendant 24 h et on filtre. On lave à l'eau puis on sèche à 1000C. On obtient 147 g de produit. Rendement total : 95%. Le produit obtenu est une poudre blanche, inodore, insoluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol et le chloroforme; il est soluble dans les acides dilués et les solutions diluées d'hydroxyde de sodium. L'analyse donne les résultats suivants Zn Calculé 21,11% Trouvé 21,10% Anion nicotinique Calculé 79,53% Trouvé 79,51% Pharmacocinétique Le produit de l'invention s'administre per os. Le métabolite actif au niveau du sang est l'anion nicotinique et le cation zinc. Le produit diffuse dans tous les organes, notamment le foie. L'évacuation se fait par les urines sous forme de N-méthyl nicotinamide et une petite quantité de zinc, la majeure partie de ce dernier étant éliminée dans les fèces. Pharmacologie Le nouveau nicotinate de zinc insoluble de l'invention diminue l'agglutination des plaquettes sanguines, la viscosité du sang et les spasmes vasculaires; il favorise la perméabilité des veinules des vaso améliorant la circulation vaso -endothélio-mésenchymatique > évitant l'accumulation des lipides, déchets organiques et molécules à haut poids moléculaire qui sont des initiateurs du processus inflammatoire au niveau de la tunique interne (intima). Le zinc est un facteur indispensable dans environ 20 processus enzymatiques fondamentaux, et l'administration du zinc favorise le métabolisme normal des parois vasculaires qui est un facteur capital dans un nombre important de maladies vasculaires. Le nicotinate de zinc selon l'invention ne présente pas les effets secondaires de l'acide nicotinique et de ses sels de la technique antérieure, par exemple du nicotinate de xantinol quia administré à des doses supérieures à 150 mg, exprimées en acide nicotinique, provoquent des bouffées de chaleur. Toxicité Détermination de la DL (méthode de Litchfield et Wilconson 50 La détermination de la DL50 du nicotinate de zinc ne peut être établie en raison de l'irrégularité des résultats et de sa faible toxicité. Four le constater, on utilise des souris de souche hybride, réparties en groupes formés à parts égales (20) de elles et de femelles de 18 à 22 g. Le médicament, préalablement mis en suspens loi dans la go arabique à 20Z, est administré par voie buccale au moyen d'une sonde gastrique. On laisse jeûner les groupes d'animaux pendant les 12 h précédant l'expérimentation en remplaçant l'eau potable par une solution de glucose à 20% et après les avoir laissés s'accoutumer pendant quelques jours au lieu de l'expérimentation avant de commencer celle-ci. On commence à administrer à un groupe de 20 souris une dose de 1000 wg/kg de poids corporel, contenue dans un volume de 1 ml/20 g de poids corporel. On enregistre une mortalité de 0%. On recommence l'expérience sur un autre groupe de 20 souris avec une dose de 3000 mg/kg sans enregistrer de mortalité, puis sur un autre groupe de 20 avec une dose de 4000 mg/kg avec une mortalité de 15%. Sur un groupe de 20 souris, avec une dose de 5000 ne/kg, on observe une mortalité de 15%; et,sur sur un autre groupe avec une dose de 6000 mg/kg, on enregistre une mortalité de 15%. Devant la difficulté qu'occasionnait l'administration du médicament à des doses aussi importantes et en accord avec les travaux de Flury (1920), Albert et Schwartse (1919-1922) qui obtiennent avec le sulfate de zinc des résultats irréguliers dans la détermination de la DL50, à laquelle on doit ajouter la faible toxicité de l'acide nicotinique (7 g/kg) et du zinc (522 mg/kg) > et face à la possibilité de courir le risque de donnees de symptomatologie contraires en raison du volume exagéré (inhabituel dans ce genre d'essai, 2 ml/souris de 20 g), on doit considérer l'essai comme terminé, sans pouvoir présenter la méthode de Litchfield et Wilconson comme indiquée pour la DL50. On remarque que la mortalité observee n'était pas immédiate, mais s'enregistrait entre 10 et 96 h. Essais cliniques Les études cliniques réalisées avec le nouveau produit sur un groupe de patients classés comme malades vasculaires chroniques, a qui on a administré 400 mg par jour en deux prises, ont mis en évidence une amélioration notable, objective et subjective. La tolérance au médicament est bonne, sans que l'on observe d'effets secondaires qui pourraient obliger a suspendre le traitement. Les paramètres étudiés pour vérifier la tolérance générale du produit (hémogramme, urine complète, GO et GY-transaminases, etc.) ont montré une absence totale d'actions générales d'intolérance de ce nouveau principe actif. Pharmacotechnique Les avantages et propriétés physico-chimiques du nouveau composé permettent une manipulation assez grande. Il est insoluble dans l'eau et pratiquement inodore et insipide, ce coi permet de préparer des formulations liquides qui sont bien acceptées. Les préparations solides comme les comprimés, capsules de gélatine et dragées,ne ne présentent aucun inconvénient. Posologie En termes généraux, la dose administrée est de 3 > 3-10 mg/kg de poids corporel par jour. Dans certains cas, on peut augmenter la dose jusqu'à 20 mg/kg par jour. A titre d'illustration, les formulations de composés solides se. présentent en comprimés, capsules, dragées ayant une teneur en produit actif de 200 mg. Posologie : 1 à 3 comprimés, capsules ou dragées par jour. Si nécessaire, on peut élever la dose jusqu'à 6. Les excipients solides utilisables sont les excipients habituels, tels que lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium, sucre, aérosil, etc. Une formulation d'une suspension aurait une teneur en principe actif de 2%. Posologie : 10 ml de 1 à 3 fois par jour et, si nécessaire, donner 100% de plus de la dose. Les excipients sont l'eau, les édulcorants, aromatisants, agents antimicrobiens, tels que p-hydroxybenzoate de méthyle et p-hydroxybenzoate de propyle. REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament utile notamment comme agent eulipémiant, caractérisé en ce qu'il consiste en pyridine-3-carboxylate de zinc (nicotinate de zinc) répondant à la formule 2. Procédé pour la préparation du nicotinate de zinc selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de métal ou un groupe alkyle inférieur, avec un composé de formule générale XZn dans laquelle X représente un atome dloxygène, un groupe hydroxy ou un anion formateur de sel hydrosoluble. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif le nicotinate de zinc selon la revendication 1, en association avec un support ou excipient acceptable en pharmacologie, 4. Forme pharmaceutique d'administration de la composition selon la revendication 3 pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle se presente en forme solide ou liquide à une dose variant de 3,3 à 10 mg de principe actif par kg de poids corporel et par jour.