Brevet FR2412523A1 — publié le 19790720

La N-acétyl-taurine est un composé intéressant sur le plan pharmacologique, car l'acétylation de la taurine doit améliorer un coefficient de partage eau/lipides et faciliter son passage à travers la barrière hémato-meningee, lui permettant ainsi d'atteindre l'encéphale où elle joue également un rôle important à divers niveaux. Mais les auteurs qui ont déjà préparé l'acetyl-taurine la décrivent comme un composé instable se décomposant a l'air en taurine et acide acétique H.-TERAOKk (Z. Physiol. Chem. (1925), 145, 242) l'a obtenue en acétylant la taurine par l'anhydride acétique dans la soude alcoolique ; J.M.O. de VILLATE (Anales fac.y bioquim. Univ. Nacl. Mayor San Marcos (1957), 8, 532), en faisant réagir l'anhydride acétique sur la taurine dissoute dans le minimum d'eau L. FIELD, T.C. OWEN, RR. CRENSHAW, A.W. BRYAN (J.A.C.S. (1961), 83, 4414), par oxydation avec l'eau oxygénée de l'acetylamino-2 éthane-thiol. Il simble que le produit obtenu dans ces diverses conditions réactionnelles ne soit pas parfaitement pur et subisse de ce fait une auto-décomposition. L'objet ae l'invention est un procédé de préparation de pla N-acétyl-taurine permettant d'obtenir ce produit sous une forme nouvelle, stable à l'air pendant des durées prolongées. Selon l'invention, on prépare l'acetyl-taurine, dans un milieu réactionnel anhydre et en l'absence d'éthanol, par réaction de la taurine sur l'anhydride acétique dans l'acIde acétique pur. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'alcool a 950 additionné d'un peu d'éther, la N-acëtyl-taurine sous uhe forme stable, fondant à 140 C. A partir de ce composé stable, facile a manipuler à l'air, on a préparé des sels d'amino-acides de la N-acetyl- taurine, intéressants également en thérapeutique comme transporteurs de taurine, dont l'acidité est moindre que celle de l'acEtyl-taurine, et qui peuvent etre administrés par voie parentérale. L'exemple suivant illustre le procédé de préparation de l'invention. Exemple 1 Préparation de l'acétyltaurine Dans un ballon d'un litre muni d'un réfrigérant a reflux et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 25 g de taurine, 15 ml d'acide acétique pur et 200 ml d'anhydride acétique. Le mélange est chauffé progressivement au reflux sous agitation magnétique. La suspension se dissout peu à peu, puis, après deux heures environ de reflux, on observe la formation d'un abondant précipité, ainsi qu'une légère coloration. Le chauffage est poursuivi durant 6 heures et le mélange réactionnel est laissé une nuit au repos à la température ambiante ; le précipité brun est essoré soigneusement. Brut, il fond à 120-1400. I1 est recristallisé par dissolution dans l'alcool à 95 et addition dtun peu d'éther à la solution refroidie.On obtient ainsi 25,50 g d'acétyl-taurine pure. C4H9O4NS M = 167,12. Analyse : Calculé 8 c : 28,74 H : 5,42 N : 8,38 Trouvé % C : 28,71 H : 5,47 N : 8,37 Elle est constituée de cristaux blancs ou presque blancs, non hygroscopiques et solubles dans I1 eau. Ces cristaux sont stables à l'air et fondent à.1400C. Après solidification, on obtient un produit qui fond à 191-192 C-(Bloc Maquenne) c'est-à- dire à la température de fusion donnée par FIELD et col. cités plus haut. Nous avons contrôlé que le produit obtenu après fusion solidification à 1400C est bien encore de l'acetyl-taurine. Recristallisé de nouveau dans le mélange alcool à 950-éther après avoir été fondu à 1920C, un échantillon redonne ce double point de fusion. Les spectres I.R., R.M.N. et analyses sont identiques pour les deux formes. Le produit obtenu selon l'invention et qui fond à 1400C est stable et reste inchangé après plusieurs mois de conservation en flacon bouché. A partir de ce produit, on prépare les sels d'aminoacides selon l'invention, et en particulier les N-acétyl-taurinates d'arginine, de lysine et d'ornithine. Ces sels sont solubles dans l'eau, et leurs solutions, qui présentent les mêmes propriétés thérapeutiques que l'acdtyl-taurine, peuvent être administrées par voie parentérale. Les exemples ci-dessous illustrent la préparation des sels selon l'invention. Exemple 2 Préparation de l'acétyltaurinate d'arginine 1,67 g d'acétyltaurine (0,01 mole) sont dissous dans 25 ml d'eau distillée. A la solution on ajoute 1,74 g (0,01 mole) d'arginine. Après dissolution, l'évaporation à sec sous pression réduite à 45-500, fournit un liquide sirupeux cristallisant par trituration avec l'éther anhydre. L'essorage donne directement un produit cristallin et pur. Rendement quantitatif. Cristaux blancs F : 161-2 ; solubles dans l'eau, insolubles dans l'éthanol, ils.peuvent etre recristallisés dans le mélange eau-alcool et sont hygroscopiques.C10H23N506S ; M = 341,3 Analyse : Calculé % C 35,18 H : 6,79 N : 20,52 Trouvé % C : 35,09 H : 6,57 N : 20,67 Exemple 3 Préparation de l'acétyltaurinate de lysine 1,67 g d'acétyltaurine sont traités comme ci-dessus apures dissolution dans 25 ml d'eau, par 3 ml d'une solution de lysine à 50 %. Le résidu sirupeux obtenu est traité avec un peu d'ethanol absolu. Après trituration et essorage on recristallise par dissolution dans 10 ml d'eau tiédie et addition de 20 ml d'éthanol. Rendement 90 *. Cristaux blancs. F 198-990, solubles dans l'eau, insolubles dans l'éthanol. C10H23N306S M = 312,22 Analyse : Calculé % C : 38,41 H : 7,40 N : 13,41 Trouvé * C : 38,46 H : 7,37 N : 13,60 Exemple 4 Préparation de l'acetyltaurinate d'ornithine 1,68 -g de chlorhydrate d'ornithine en solution dans 50 ml d'eau distillée sont traités par 25 ml de résine anionique conditionnée, vendue par BDH Chemical Ltd sous le nom d'Amberlite IR 45 OH. Le filtrat et les 5 ml d'eau de lavage de la résine sont additionnés de 1,67 g d'acétyltaurine. Après dissolution, évaporation à sec à 45-50 sous vide, le liquide sirupeux est trituré avec de l'éthanol. On obtient directement la cristallisation du sel pur. Cristaux blancs F : 2540, solubles dans l'eau, insolubles dans l'éthanol, légèrement hygroscopiques. CgH21N306S , M = 299,35 Analyse : Calculé % C : 36,10 H : 7,07 N : 14,03 Trouvé % C : 35,87 H : 7,27 N : 14,20 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la N-acétyl-taurine par acétylation de la-taurine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la taurine sur l'anhydride acétique dans l'acide acétique pur, en milieu anhydre et en l'absence d'alcool. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait recristalliser l'acétyl-taurine par dissolution dans l'étbanol å 95 et addition d'un peu d'éther. 3. Forme nouvelle de la N-acétyl-taurine qui est stable, fond à 1400C et par fusion et resolidification se transforme en la forme de la N-acétyl-taurine qui fond à 191-192 C. 4. Sels de la N-acétyl-taurine et d'un amino-acide choisi parmi les suivants : l'arginine, la lysine et l'ornithine. 5. Compositions pharmaceutiques sous forme de solutions aqueuses administrables par voie parentérale, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif, au moins l'un des sels selon la revendication 4.