Brevet FR2428642A1 — publié le 19800111

la présente invention concerne des dérivés indolo-isoquinc léiniques et leur préparation. Plus précisément, l'invention se rapporte à des dérivés 7E-indolo(2,3-c)isoquinoléiniques qui possèdent une activité antitumorale. I1 a été rapporté récemment que la réaction thermique du 1-méthyl-2-phénylcarbamoylamino.-3-phényl-indole(II) ou du 1-méthyl- 2-6thoxyearbonylamino-3-phényl-indole(III) donnait la 7-méthyl indolo(2 , 3-c)isoquinoléine-5 (6H)-one (Tetrahedron Setters, 1975, 3877). Toutefois, jusqu'à maintenant, on ne connaissait rien de l'activité biologique du composé répondant à la formule (IV). les auteurs de l'invention ont réussi à synthétiser une série de nouveaux dérivés indolo-isoquinoléiniques et ils ont découvert que ces composés étaient dotés d'une puissante activité anti-tumorale. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule dans laquelle chacun des symboles R1 et R4 représente un hydrogène, un halogène, un nitro ou un alcoxy inférieur; chacun des symboles Ro et Rw représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcény ) le inférieur, un cycloalcoylalcoyle ou un groupe de formule ou -A-O-B (dans laquelle A est un alcoylène à 1-7 atomes de droit ou ramifié;R5 et R6 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou, considérés ensemble avec l'atome d'azote voisin, ils peuvent former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal; et B est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur ou un alcanoyle inférieur), avec cette limitation que le composé précité de formule (IV) est exclu de ces composés. l'inven- tion a également pour objet les sels des composés de formule I for més par addition d'un acide. Au sujet des composés de formule (I) et partout dans le présent mémoire, le terme "halogène" embrasse le fluor, le chlore, le brome et l'iode; le terme "alcoyle inférieur" désigne des hydrocarbures aliphatiques droits ou ramifiés à 1-4 atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, ltisobutyle, etc.; le terme "alcoxy inférieur" définit des groupes alcoxy contenant des radicaux alcoyles à 1-4 atomes de carbone, comme le méthoxy, ltéthoxy, le propoxy, etc.; le terme "cycloalcoylalcoyle" désigne des groupes cycloalcoylalcoyles à 3-6 atomes de carbone dans le radical cycloalcoyle et à 1-3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle,comme le cyclopropylméthyle, le cyclobutylméthyle, etc.; le terme "alcoylène en C17 droit ou ramifié" embrasse par exemple le méthylène, l'éthylène, le propylène, le propylène méthyl-substitué, le butylène, le butylène diméthyl-substitué, le pentylène, etc.; le terme "alcanoyle inférieur" définit par exemple le formyle, l'acétyle, le propanoyle, etc. A titre d'exemples du noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal représenté par la formule on citera les groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 4-alcoyl inférieur-pipérazino, 4-arylpipérazino, etc. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir de nouveaux dérivés indolo-isoquinoléiniques de formule (I) qui sont intéressants en tant qu'agents anti-tumoraux. Parmi les composés de formule générale (I) selon l'invention, on préfère les composés répondant à la formule (Ia) suivante dans laquelle R1 et R4 ont les significations données ci-dessus et R'e, R'7 sont tous deux des atomes d'hydrogène ou l'un d'entre eux est un hydrogène et l'autre est un groupe de formule (dans laquelle R5 et R6 ont les significations données précédemment). an préfère particulièrement les composés de formule (Ia) dans lesquels R5 et R6 sont indépendamment un méthyle ou un éthyle et A est un éthylène ou un propylène. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés efficaces et utiles pour la préparation des composés de formule (I). D'après la présente invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R2 est remplacé par D tel que défini ci-après, en faisant réagir un composé de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, avec un dérivé ester réactif d'un composé de formule R8 - OH (VIII) dans laquelle R8 a la même signification que R2, sauf qu'il ne peut pas être un atome d'hydrogène, en présence d'un agent de condensation basique. En tant que dérivé ester réactif de l'alcool de formule (VIII), on utilise de préférence des halogénures tels que chlorures, bromures, iodures ou des esters sulfoniques tels qu'un ester aryl sulfonique, un ester benzène-sulfonique, un ester p-toluène-sulfonique ou un ester méthane-sulfonique. A titre d'exemples de l'agent de condensation basique, on citera des hydroxydes de métaux alcalins, des alcoxydes de métaux alcalins, des amides de métaux alcalins, des hydrures de métaux alcalins, des métaux alcalins-alcoyles et des métaux alcalins-aryles. En particulier, on utilise opportunément des agents de condensation basiques tels que le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, un amide de sodium, un hydrure de sodium, un butyllithium, un phényl-lithium. La réaction de la présente invention peut être conduite à la température ambiante, mais on peut l'accélérer par chauffage. la réaction est menée de préférence dans des solvants inertes. Divers solvants peuvent être mentionnés en tant que solvants adéquats, par exemple l'eau, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le butanol, etc., des hydrocarbures-aliphatiques ou aromatiques comme le pentane, l'hexane, le benzène, le toluène, etc., des éthers comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol, etc., et des solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Selon un autre mode de réalisation possible, la réaction de la présente invention peut être effectuéeen soumettant un dérivé ester réactif d'un alcool de formule (VIII) à une réaction de condensation avec un sel d'un métal basique et d'un composé de formule (v). les indolo-isoquinoléinones de formule dans laquelle R1, , R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, peuvent être préparées par chauffage d'un indole-2isocyanate de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations données précédemment. On peut effectuer la réaction en chauffant le composé de formule (VI) à une température de 80 à 2600C environ. D'après un autre mode de réalisation, on peut aussi mener la réaction en chauffant un composé de formule (VI) en présence d'un solvant organique inerte approprié, de préférence à la température de reflux de celui-ci. En tant que solvant inerte approprié, on peut utiliser avantageusement ceux qui présentent un point d'but lition élevé. Ce sont par exemple le diméthylformamide, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol, la quinoléine, le xylène, l'anisole, le chlorobenzène, le nitrobenzène, etc. On peut obtenir les indole-2-isocyanates de formule (VI) en soumettant un indole-2-crboxazide de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, à la réaction de transposition de Curtius en présence ou en l'absence d'un solvant approprié. Le produit de cette réaction de transposition de Curtius, c'est-à-dire le composé de formule (VI), peut être utilisé pour la préparation des composés de formule (V) sans qu'il soit nécessaire de l'isoler. tes composés de formule (Ia) peuvent être produits sous forme de sels d'acides acceptables pharmaceutiquement, par traitement avec un acide, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique, ou avec un acide organique comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique et l'acide ascorbique. En appliquant le procédé de la présente invention, on peut par exemple obtenir les dérivés indolo-isoquinoléiniques suivants 10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, 10-nitro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, 10-méthoxy-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, 1-fluoro-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, 7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, 7-mdthyl-10-nitro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, 7-cyclopropylméthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)-isOquinoléine-5(6H)- one, 7-ss-diméthylaminoéthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine- 5(6H)-one, 5-méthoxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo-(2 , 3-c)-isoquinoléine, 5-cyclopropylméthyloxy-7-méthyl-10-chloro-7H-indolo-(2,3-c)-iso- quinoléine, 5-allyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2,3-c) isoquinoléine, 5-éthOxyméthylOxy-7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine 5-ss-diméthylaminoéthyloxy-7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)- isoquinoléine, 5-ss-diéthylaminoéthyloxy-7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)- isoquinoléine, 5- t -diméthylaminopropyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2,3-c) isoquinoléine, 5- 'd -diméthylaminobutyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2 ,3-c) - isoquinoléine, -5-ss-morpholinoéthyloxy-7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c) isoqui- noléine, 5-ss-hydroxyéthylOxy-7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléi- ne, 5-B-diméthylaminoéthyloxy-7-cyclopropylméthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2,3-c)isoquinoléine. La présente invention sera illustrée plus concrètement par les exemples qui suivent, donnés à titre dtindication et non à titre de limitation de l'invention. EXElE 1. 2,0. g de 2-isocyanato-3-(o-fluorophényl)-5-chloro-indole sont chauffés à 240-260 C dans un bain d'huile pendant 20 mn.Après refroidissement, la matière solide résultante est lavée avec de l'éthanol et recueillie par filtration. La recristallisation des cristaux ainsi obtenus à partir de diméthylformamide donne 0,92 g de 1 -fluoro-1 0-chloro-7H-indolo (2,3-c) isoquinoléine-5 (6H)-one, point de fusion > 300 C. EXEMPTE 2. 1,32 g de 3-phényl-5-chloroindole-2-carboxazide sont chaux fés progressivement jusqu'à 240-260 C et maintenus à cette température pendant 20 mn. Après refroidissement, la matière solide résultante est lavée avec de l'éthanol et recueillie par filtration. ta recristallisation des cristaux ainsi obtenus à partir de diméthylformamide donne 0,96 g de 10-chloro-7E-indolo-(2,5-c)isoquinoléine-C (6H)-one, point de fusion > 300 C. Le 3-phényl-5-chloroindole-2-carboxazide est préparé de la manière suivante : 13,48 g d'acide 3-phényl-5-chloroindole-2-carboxy lique sont ajoutés à 47 g de chlorure de thionyle et le mélange est maintenu au reflux pendant 1 h. Après élimination du chlorure de thionyle en excès sous pression réduite, on ajoute 120 ml d'acétone au résidu. A cette solution refroidie à -1 C, on ajoute en une seule fois sous agitation 4,85 g d'azide de sodium dans l'eau (15 ml). le mélange réactionnel est agité pendant 40 mn encore à 5-100C et on y ajoute 120 ml d'eau. ta séparation des précipités par filtration donne 16,49 g de 3-phényl-5-chloroindole-2-carboxazide (point de fusion, 1330C avec décomposition). EXEMPtE 3. 3,27 g de 1 -méthyl-2-isocyanato-3-phényl-5-nitroindole sont chauffés à 240-2500C dans un bain d'huile pendant 3 h. tes cristaux résultants sont lavés avec de l'éthanol et recueillis par filtration pour donner 3,25 g de 7-méthyl-10-nitro-7H-indolo(2,3-c) isoquinoléine-5(6H)-one, point de fusion 30O0C. te 1-méthyl-2-isocyanato-3-phényl-5-nitroindole est préparé de la manière suivante : 300 mg de 1-méthyl-3-phényl-5-nitroindole-2-carboxazide (point de fusion, 102-106 C avec décomposition) sont chauffés à 600C pendant 8 h sous pression réduite pour donner 230 mg de 1-méthyl-2-isocyanato-3-phényl-5-nitroindole, point de fusion25O0C. EXEMPtE 4. 3,0 g de 1 -méthyl-2-i.socyanato-3-phényl-5-chloroindole sont chauffés à 100-120 C dans un bain d'huile pendant 4 h. On ajoute 10 ml de diméthylformamide au mélange réactionnel que l'on maintient ensuite au reflux pendant 30 mn. Après refroidissement, les précipités sont séparés par filtration et lavés avec de l'éthanol pour donner 2,5g de 7-méthyl-1O-chloro-7H-indolo-(2,3-c)isoqui- noléine-5(6H)-one, point de fusion > 300 C. Le methyl-3-phényl-5-chloroindole-2-carboxazide (point de fusion, 91-940C avec décomposition) est chauffé à 600C pendant 10 h sous pression réduite pour donner, avec un rendement quantitatif, le 1-méthyl-2-isocyanato-3-phényl-5-chloroindole (point de fusion, 150 C avec décomposition). EXEMPLE 5. 3,0 g de 1-méthyl-2-isocyanato-3-phényl-5-chloroindole dans 10 ml de diméthylformamide sont chauffés sous agitation à la température de reflux pendant 1 h. Après refroidissement, les précipités sont séparés par filtration pour donner 2,5 g de 7-méthyl10-chloro-7H-indolo (2,3-c) isoquinoléine-5 (6H)-one, point de fusion > 300 C, EXEMPLE 6. 1,0 g de l-méthyl-3-phényl-5-chloroindole-2-carbo dans 3 ml de diméthylformamide est chauffé sous agitation à la tem pérature de reflux pendant 2 h. Après refroidissement, les précipités sont séparés par filtration pour donner 0,76 g de 7-méthyl1 O-chloro-7H-indolo (2, 3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, point de fusion A300 C. EXEMPtE 7. 0,5 g de 1-cyclopropylméthyl-2-isocyanato-3-phényl-5- chloroindole sont chauffés à 100-1200C dans un bain d'huile pendant 4 h. Après refroidissemext, les cristaux résultants sont lavés avec de l'éthanol et recueillis par filtration pour donner de la 7-cyclopropylméthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine- 5(6H)-one, point de fusion 3OO0C. EXEMPLE 8. A une suspension agitée de 0,08 g d'hydrure de sodium à 65% (dans l'huile) dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute à la température ambiante 0,5 g de 7-méthyl-10-chloroindole(2,3-c)- isoquinoléine-5(6H)-one. te mélange réactionnel est agité pendant 30 mn et on y ajoute goutte à goutte à la température ambiante 2,5 g d'iodure de méthyle dans 30 ml de diméthylformamide.A la suite de l'addition, le mélange est maintenu sous agitation pendant 16 h à la température ambiante, puis le diméthylformamide est éliminé sous pression réduite. te résidu est traité à l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur le sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide pour donner 404 mg de 5-méthoxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo-2,3-c)isoquinoléi- ne qui est recristallisée à partir d'acétate d'éthyle, point de fusion 179-180,50C. EXEMPtE 9. la a 5-éthoxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinolé- ine (point de fusion, 161-1670C) est préparée à partir de 7-méthyl 10-chloro-7H-indolo (2, 3-c)isoquinoléine-5 dthydrure d' hydrure de sodium et de bromure d'éthyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPtE 10. La 5-cyclopropylméthyloxy-7-méthyl-lO-chloro-7H-indolo (2,3-c)isoquinoléine (point de fusion, 141-1420C) est préparée à partir de 7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)- one, d'hydrure de sodium et de bromure de cyclopropylméthyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPLE 11. La 5-f3-éthoxyéthyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo(2,3-c)- isoquinoléine (point de fusion 93,5-95,5 C) est préparée à partir de 7-méthyl-lO-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, d'hydrure de sodium et de bromure de ss-éthoxyéthyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPLE 12. La 5-allyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2 , 3-c) isoquino- léine (point de fusion 147-148 C) est préparée à partir de 7-métho xy-10-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléite-5(6H)-one, d'hydrure de sodium et de chlorure d'allyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPIE 13. La 5-vinyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2 ,3-c) isoquinozéine (point de fusion 121-1240C) est préparée à partir de 7-méthyl lO-chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, dthydrure de sodium et de bromure de vinyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPtE 14. La 5-ss-morpholinoéthyloxy-7-méthyl-lO-chloro-7H-indolo- (2,3-c)isoquinoléine (point de fusion, 140-1420C) est préparée à partir de 7-méthyl-l O-chloro-7H-indolo (2,3-c) isoquinoléine-5(6H)- one, d'hydrure de sodium et de chlorure de ss-morpholinoéthyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPLE 15. La 5--diméthylaminoéthyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2,3-c)isoquinoléine (point de fusion, 98-99,50C) est préparée à partir de 7-méthyl-10-chloro-7H-indolo(2,5-c)isoquinoléine-5(6H)- one, d'hydrure de sodium et de chlorure de ss-diméthylaminoéthyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPLE 16. La 5--diéthylaminoéthyloxy-7-méthyl-1 O-chloro-7H-indolo (2,3-c)isoquinoléine (point de fusion du chlorhydrate, 236-237 C) préparée à partir de 7-méthyl-10-chloro-7H-indolo-(2,3-c)isoquino- léine-5(6H)-one, d'hydrure de sodium t de chlorure de ss-diéthylami- noéthyle par le procédé décrit dans l'exemple 8. EXEMPLE 17. ta 5-ss-diméthylaminoéthyloxy-7-cyclopropylméthyl-1O- chloro-7H-indolo(2,3-c)isoquinoléine (point de fusion, 155-157 C) est préparée à partir de 7-cyclopropylméthyl-10-chloro-7H-indolo (2,3-c)isoquinoléine-5(6H)-one, d'hydrure de sodium et de chlorure de - REVENDICATIONS 1.- Composé de formule dans laquelle chacun des symboles R1 et R4 représente un hydrogène, un halogène, un nitro ou un alcoxy inférieur; chacun des symboles R2 et R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalcoyl-alcoyle ou un groupe de formule ou -A-O-B, A étant un alcoylène en C17 droit ou ramifié; R5 et R6 étant chacun un hydrogène, un alcoyle inférieur ou, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote voisin un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal; et B étant un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur ou un alcanoyle inférieur; avec cette condition que lorsque R1 et R4 sont tous deux des hydrogènes et que R3 est un méthyle, R2 ne peut pas être un hydrogène; et ses sels formés par addition d'un acide. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène ou l'un d'entre eux est un hydrogène et l'autre est un groupe de formule dans laquelle A, R5 et R6 ont les significations données dans la revendication 1. 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que chacun des symboles R5 et R6 représente un méthyle ou un éthyle et A représente un éthylène ou un propylène. 4.- Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R5 et R6 sont des méthyles et A est un éthylène. 5.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1 et RQ est un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalcoyl-alcoyle ou un groupe de formule ou A-O-B, A, R5, R6 et B ayant les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de dans laquelle R1, R3 et R ont ks significations données ci-dessus, avec un dérivé ester réactif d'un composé de formule R8 - OH (VIII) 6.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer un composé de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations données cidessus.