Brevet FR2424919A1 — publié le 19791130

La présente invention se rapporte à de nouveaux compo sés utiles comme agents antibactériens. Plus particulièrement, elle se rapporte à un acide quinoléinecarboxylique substitué, à ses hydrates, à ses sels d'addition avec les acides et à ses sels alcalins. Des agents antibactériens,tels que l'acide nalidixique, se sont révélés fortement efficaces dans la thérapie d'infections dues aux bactéries gram-négatives, mais un tel agent présente les inconvénients sérieux d'être inefficace contre de nombreuses souches de bactéries, par exemple la plupart des bactéries gram-positives et le Pseudomonas aeruginosa, dont l'infection a progressivement augmenté pendant les deux dernières décades et constitue une des infections qui sont exbnRwmtnt réfractaires à la chimiothérapie. Les composés de la présente invention sont particulièrement utiles du fait qu'ils possèdent une activité antibactérienne puissante contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris le Pseudomonas aeruginosa. La présente invention fournit un acide quinoléinecar- boxylique substitué ayant ses hydrates, ses sels d'addition avec les acides formés avec un acide minéral ou avec un acide organique toléré du point de vue physiologique, et ses sels alcalins formés avec l'ammoniac, un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou une base organique tolérée du point de vue physiologique. Les produits de la présente invention sont préparés en chauffant la l-méthylpipérazine avec l'acide l-éthyl-6-fluoro- 7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoleine-3-carboxylique dans un solvant non réactif tel que, par exemple, l'eau, un alcool, la pyridine, la picoline, la N,N-diméthylformamide, la diméthylsulfoxyde, les produits dits monoglyme, diglyme, triglyme ou analogues, ou en l'absence d'un solvant, à une température comprise à peu près entre la température ambiante et environ 2000C, de préférence entre environ 100 et 1800C. Les produits de la présente invention sont également préparés par la réaction de l'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipéra- zinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique avec du formaldé- hyde, en présence d'un réducteur tel que l'acide formique ou d'agents d'hydrogénation catalytique, ou avec un halogénure de méthyle, du sulfate de diméthyle, du sulfate de méthyle ou des arylsulfates de méthyle. Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-1pipérazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique et de son hydrate A) Un mélange diacide 1-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazi- nyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique (192 g), d'acide formique à 90 % (200 ml) et de formaline à 38 % (150 ml) a été chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été évapore à sec sous pression réduite. Dans le résidu, on a ajouté de l'eau (100 ml) et le mélange a été de nouveau évaporé à sec sous pression réduite. Cette opération a été répétée une fois de plus et le résidu cristallin résultant a été dissous dans 1.200 mi d'eau. La solution a été filtrée avec du carbone actif. Le filtrat a été neutralisé jusqu'à un pH de 7 avec une solution de soude.Le précipité a été rassemblé et lavé avec de l'eau. Le produit a été mis en suspension dans de l'éthanol (1.000 ml) et bien agité. Ensuite, le produit a été rassemblé et séché à 100-110 C sous vide pour donner l'hydrate (1/4 H20) sous forme de poudre incolore, p.f. 272-2740C. Analyse calculée pour C17H2003N3F.-14H20 C, 60,43 H, 6,12 ; N, 12,44. Trouvé : C, 60,49 ; H, 6,04 ; N, 12,45. L'hydrate a été séché à 150-1600C sous vide pour donner le produit (190 g, rendement 94,8%), exempt d'eau combinée. Analyse calculée pour C17H2003N3F : C, 61,25, H, 6,05 ; , 12,61. Trouvé : C, 61,13, H, 5,93 r N, 12,59. B) Un mélange d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazi- nyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique (0,96 g), d'iodure de méthyle (0,85 g) et de triéthylamine (0,6 g) dans de la N,Ndiméthylformamide (10 ml) a été chauffé en agitant à 70-800C pendant 2 heures et demie. Le mélange a été évaporé à sec et le résidu a été dissous dans du dichlorométhane. La solution a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner le produit qui a été recristallisé dans du chloroforme-benzène pour fournir 0,30 g d'aiguilles incolores, p.f. 272-2740C. C) Un mélange d'acide .1-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo- 1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique (1,0 g), de l-méthylpipérazine (1,0g) et de pyridine (2 ml) a été chauffé à 135-1450C pendant 11 heures. Le mélange a été évaporé à sec et le résidu a été dissous dans une solution aqueuse diluée d'acide acétique. La solution a été filtrée. Le filtrat a été neutralisé avec une solution aqueuse de soude. Le précipité a été rassemblé, lavé avec de l'eau et recristallisé dans un mélange de N,N-dimethylformamide et de méthanol pour donner le produit recherché, qui a été séché à 150-1600C sous vide. On a obtenu des aiguilles incolores (0,70 g, rendement : 63 %) ayant un point de fusion de 272-2740C. Analyse calculée pour rl7H2003N3F : C, 61,25 ; H, -6,05 N, 12,61. Trouvé : C, 61,05 ; H, 6,00 ; N, 12,53. L'utilité du composé de la présente invention en tant qu'agent antibactérien a été démontréepar les experiences suivantes. EXPERIENCE 1 Activité antibactérienne (in vitro) La concentration d'inhibition minima(C.I.M.) de la présente invention a été évaluée par le procédé de formation de bandes par dilution d'agar-agar vis-à-vis de quatre souches de Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries pathogènes.Comme présenté dans le tableau I, l'acide nalidixique et l'acide pipémidique exerçaient une activité antibactérienne principalement sur des bactéries gramnégatives et étaient inactifs sur de nombreuses souches de bactéries gram-positives et de nombreuses souches de Pseudomonas aeruginosa, celles qui sont gram-négatives. D'autre part, le composé de la présente invention était plus actif que l'acide nalidixique et que l'acide pipémidique à la fois contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, et on a montré qu'il était plus actif que la gentamicine et la carbénicilline contre les bactéries gram-négatives, comprenant le Pseudomonas aeruginosa. Le composé de la présente invention présentait un large spectre d'activité contre les bactéries gram-positives et gramnégatives, et il inhibait même des bactéries qui n'étaient pas sen sibles à l'acide nalidixique, à acide pipémidique et à la carbénilline. Ainsi, les composés de la présente invention sont des agents antibactériens prometteurs plus puissants et à activité antibactérienne plus large contre les bactéries pathogènes, com- prenant le Pseudomonas aeruginosa, que d'autres agents chimiothé- rapeutiques TABLEAU 1 Spectre antibactérien C.I.M. ( g/ml) Organismes Gram Compo sé* PPA* NA* GM* CBPC* Bacillus subtilis PCI 219 + 0,10 6,25 6,25 0,10 0,39 Staphylococcus aureus 209P + 0,39 25 100 0,10 0,39 Sta. aureus ATCC 14775 + 0,39 100 > 100 0,10 6,25 Streptococcus pyogenes IID 692 + 6,25 > 100 > 100 6,25 0,10 Str. pyogenes S-8 + 3,13 > 100 # > 100 6,25 0,10 Str. faecalis IID 682 + 3,13 - - 50 100 Diplococcus pneumoniae IID 552 + 3,13 > 100 > 100 12,5 0,39 Corynebacterium pyogenes IID 548 + 6,25 100 - 0,78 0,20 Mycobacterium phlei IFO 3142 + 0,78 12,5 100 6,25 > 200 My. smegmatis IFO 3083 + 0,78 50 > 100 0,20 6,25 Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,10 1,56 3,13 0,39 1,56 E. coli ATCC 10536 - 0,10 1,56 3,13 0,39 1,56 Proteus vulgaris IFO 3167 - 0,10 3,13 3,13 0,20 6,25 Pr. vulgaris XE Denken - O,10 6,25 3,13 0,10 0,39 Xlebsiella pneumoniae IFO 3512 - 0,05 1,56 1,56 0,20 > 200 Salmonella enteritidis IID 604 - 0,78 12,5 12,5 1,56 12,5 Shigella sonnei IID 969 - 0,10 1,56 1,56 0,78 1,56 Haemophilus influenzae IID 986 - 0,10 3,13 1,56 1,56 0,39 Neisseria perflava IID 856 - 0,10 1,56 1,56 0,78 1,56 Pseudomones aeruginose V-1 - 1,56 12,5 100 0,78 12,5 Ps. aeruginosa IFO 12689 - 3,13 25 > 200 12,5 100 Ps. aeruginosa IID 1210 - 3,13 50 > 200 12,5 100 Ps. aeruginosa IID 1130 - 6,25 25 > 200 3,13 200 Serratia marcescents IID 618 0,78 1,56 Serratia marcescens IID 619 0,39 1,56 Serratia marcescens IID 620 0,20 1,56 * : Acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroqui- noléine-3-caroxylique. 2 * : PPA : Acide pipémidique ; NA : Acide nalidixique ;@@. Genvam@@ine CBPC : Carbénicilline EXPERIENCE 2 Toxicité aiguë La toxicité aiguë du composé de la présente invention a été examinée chez les souris (souche ddy, âgées de 6 semaines) et chez les rats (souche Wistar, poids corporel 160--200 g). La période d'observation était de 10 jours, respectivement, après une seule administration orale.La valeur de DL50 a été déterminée par le procédé de Litchfield-Wilcoxon. Les résultats sont présentés dans le tableau II TABLEAU II Valeurs de DL50 du composé xl de la présente invention Animal voie d'administration sexe DL50 mg/kg Souris orale mâle > 4,000 femelle > 4,000 Rats orale mâle > 4,000 femelle > 4,000 Acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroquino léine-3-carboxylique. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantsset de modifications qui apparaitront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS I - A titre de produit industriel nouveau, acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroqui noléine- 3-carboxy lictue avant la formule 2 - A titre de produits industriels nouveaux, sels d'addition avec les acides du composé de la revendication 1. 3 - A titre de produits industriels nouveaux, sels alcalins du composé de la revendication 1. 4 - A titre de produits industriels nouveaux, hydrates du composé de la revendication 1. 5 - Composition pharmaceutique à activité antibactérien- ne, caractérisée en ce qu'elle renferme, a, titre d'ingrédient actif, au moins un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 1 à 4.