Brevet FR2394551A1 — publié le 19790112

La présente invention concerne la préparation de L-tétramisole et le produit obtenu par le procédé. La demanderesse a découvert un nouveau composé, le trans bis(diphénylphosphinométhyl)-2,3 brcyclor2.2. Lheptane et ses énantiomères chiraux. Ce composé est utile comme intermédiaire pour la préparation d'un catalyseur chiral de type rhodium-diphosphine utile pour réduire un précurseur du tétramisole et obtenir un excès important de l'isomère S-(-), le lévamisole. Le catalyseur chiral de type rhodium-diphosphine et le procédé emploi de ce catalyseur pour la réduction du précurseur du tétramisole sont également nouveaux. Le catalyseur chiral préparé par réaction d'un énantiomère chiral du composé décrit dans le paragraphe ci-dessus avec [Rh(COD)X]2, où X représente un atome de chlore, de brome-ou d'iode et COD représente le groupe cyclo-octadiène-l,5,entre également dans le cadre de l'invention. Selon un mode de réalisation préféré, on prépare le catalyseur chiral par réaction d'un énantiomère chiral du composé décrit dans le paragraphe ci-dessus avec environ 0,5 mole de [RhCcoD)I]2. La demanderesse a également découvert un procédé pour préparer des dérivés optiquement actifs de type acyl-3 d'(alcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolidones-2 à partir de dérivés acyl-3 dt(alcoxy2 éthyl)-l phényl-4 imidazolinone-2 par hydrogénation à- une température et à une pression appropriées, en présence d'un solvants, caractérisé encre qu'on effectue I'hydrogénation en présence du catalyseur chiral préparé par réaction du trans-bis-(diphéylphosphinométhyl)-2,3 bicyclo[2.2.l]heptane et de ses énantiomères chiraux avec [Rh(COD)X]2, où X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. L'invention est résumée par la séquence 1 et la séquence 2 du diagramme ci-après. Dans la séquence 1, on-synthétise le 2R,3R-bis(diphénylphosphinométhyl)-2,3 bicyclo[2.2.1]heptane de formule (1). Lorsqu'on l'ajoute en solution dans l'acétate d'éthyle å du chloro (cyclo-octadiène-1,5)rhodium (I) digère dans-un rapport de deux atomes de phosphore pour un atome de rhodium, il se forme un complexe qui agit comme un catalyseur de la réduction asymétrique de la (méthoxy-2 éthyl)-l acétyl-3 phényl-4 A4-imi dazolinone-2 (2) en l'imidazolidinone (3) avec un excès d'énantiomère de 41 7 de l'isomère R-(+).L'excès d'énantiomère, exprimé en pourcentage (ee %) est exprimé par la formule mathématique suivante R-S ee % = -- X 100 R+S où R et S sont les isomères optiques. Lorsqu'on utilise l'iode (eyclo-octadiène-1,5)rhodium (I) dimère, on obtient lrisomère R-(+) avec un excès d'énantiomère de 57 %. Le complexe de rhodium peut également contenir du brome comme halogène et il consiste dans ce cas en le bromo (cyclo-octadiène-1,5)rhodium (I). Dans le mode de réalisation préféré, on utilise I'iodo (cyclooctadiène-1,5)rhodium (I). On prépare le complexe in situ. On peut citer comme exemples non limitatifs de solvants utiles pour préparer le complexe, l'acétone, le benzène, l'isopropanol, l'éthanol et le butanol tertiaire. En règle générale, on peut utiliser un solvant quelconque permettant de préparer le complexe et n'inhibant pas la réduction asymétrique du composé de formule (2) en composé de formule (3). Pour préparer les dérivés acyl-3 optiquement actifs dlalcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolidones-2 à partir des dérivés acyl-3 d'(alcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolinone-2, on effectue une hydrogénation à une température et une pression appropriées, en présence d'un solvant, comme décrit plus en détail dans les exemples l à 22. L'amélioration de l'invention consiste à effectuer l'hydrogénation en présence d'un complexe de Rh (I) préparé par réaction d'environ 2 moles d'un isomère optiquement actif 2S,3S de formule (1) avec environ 1 mole de (RhCODX)2, où X représente un atome de chlore, de brome ou diode. L'emploi de l'isomère 2S,3S de formule (1) fournit l'isomère S-(-) désiré, le Iévamisole. La nature du solvant, l'halogène utilise dans le sel de rhodium, la température, la pression d'hydrogène et le temps modifient l'excès d'énantiomère obtenu dans le produit. On doit donc tenir compte de ces paramètres dans la mise en pratique de la séquence 2. Séquence 1 Séquence 2 tétramisole La demanderesse a découvert que l'anion iodure, dans des complexes asymétriques homogènes de sels de rhodium, modifie fortement le degré d'énantiosélectivité de leur pouvoir de réduction catalytique de certaines oléfines prochirales. La demanderesse a découvert que les iodures de divers complexes asymétriques de rhodium de type bis-phosphine accroissent fortement le degré d'énantiosélectivité dans la réduction des dérivés prochiraux de type acyl-3 d'(alcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolinone-2 en (alcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolidones-2 optiquement actives par rapport à l'énantiosélectivité que l'on obtient avec les sels correspondants de types bromure et chlorure.L'accroissement de l'énantiosélectivité que l'on obtient avec les iodures augmente le rendement du précurseur énantiomère désiré du lévamisole et par conséquent accroît fortement le rendement du lévamisole lui-même. Plus on obtient une énantiosélectivité élevée par réduction catalytique asymétrique, plus le rendement du lévamisole ou d'un autre énantiomère utile est élevé. I1 n'était pas possible de prévoir que le choix de l'anion du sel complexe de rhodium (I) utilisé pour la réduction catalytique asymétrique homogène puisse avoir un effet important sur le degré d'énantiosélectivité obtenu dans la réduction du substrat. En pratique, pour d'autres substrats de l'art antérieur, on constate que le degré d'énantiosélectivité est indépendant de l'anion. Voir Knowles, J.A.C.S., 99 5946 (1977) ; Kagan, supra, page 411. Comme il est facile de préparer des complexes de rhodium ayant des anions différents selon des procédés connus (voir par exemple I. Chatt et L.M. Vananzi, J. Chem. Soc. 4735 (1957)), on peut facilement en pratique obtenir l'amélioration de l'énantiosélectivité. Le procédé de préparation des dérivés optiquement actifs de type acyl-3 d'(alcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolidones-2 à partir de dérivés de type acyl-3 d'(alcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolinone-2, consiste à effectuer une hydrogénation à une température et une pression appropriées, comme décrit plus en détail dans les exemples 23 à 36, en présence d'un sol vant et d'un catalyseur. L'amélioration de de l'invention consiste à effectuer l'hydrogénation en présence d'un complexe de Rh (I) d'une bis-phosphine tertiaire optiquement active contenant un anion iodure. Selon un mode de réalisation préféré, le complexe est un complexe de Rh (I) d'un énantiomère de DIOP optiquement active, qui est une diphosphine tertiaire de formule contenant un anion iodure. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le complexe est un complexe de Rh (I) d'un énantiomère de trans-bis(diphénylphosphinométhyl)-1,2 cyclobutane contenant un anion iodure. Le composé préféré, préparé par emploi de ce complexe, est un dérivé acylé optiquement actif de (méthoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolidone-2. Selon un autre mode de réalisation préféré, le complexe est un complexe de Rh (I) d'un énantiomère chiral de M-butocyxarbonyl diphénylphosphino-4 diphénylphosphinométhyl-2 pyrrolidine (PPM) contenant un anion iodure. Selon l'invention, on peut également préparer un iodure du complexe de rhodium par addition d'un excès d'un iodure de métal alcalin ou d'un autre iodure soluble à un chlorure d'un complexe asymétrique de rhodium de type diphosphine. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. TEMPLE 1 Synthèse et dédoublement de l'acide trans-bicycloheptene-5 dicarboxylique-2 3 On prépare l'acide trans-bicyclo[2.2.1]heptène-5 dicarboxylique-2,3 (formule A dans la séquence 1) selon le procédé de H. Koch,J.Kotalan et H. Markut, Monatshefte 96 1646 (1965). Pour effect:uer le dédoublement, on ajoute une solution de 34,3 g (0,188 mole) du diacide dans 150 ml d'éthanol à une solution de 30,8 g (O,O8G mole) de dihydrate de quinine dans 75 ml d'éthanol. On laisse le mélange reposer pendant une nuit, puis on filtre le précipité. On triture le sel précipité avec 100 ml d'éthanol bouillant et on filtre à nouveau.On décompose le sel restant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %, on extrait la quinine par le chlorure de méthylène, puis on précipite l'acide libre de la solution aqueuse par addition d'acide chlorhydrique. On lave le produit à l'eau, puis on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore et on obtient 11,3 g d'acide 2R,3R-bicyclo[2.2.1]- heptène-5 dicarboxylique-2,3 de formule (B) dans la séquence [&alpha;]27 = 122 D (c =2, acétone). Pincock et coll. (R.E. Pincock, M-M Tong et K.R. Wilson, J. Am. Chem. Soc., 93 1669 (1971) indiquent que la rotation du diacide dédoul est de 137 et 147 (deux préparations) dans l'acétone ; donc le présent diacide semble être pur environ 86 %. EXEMPLE 2 Acide 2R 3R-bicyclor2.2.1]heptanedicarl)oxylique-2 3 On dissout 10,0 g (0,055 mole) du diacide de l'exemple 1 dans une solution de 12,6 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'eau Après addition de 400 mg de charbon pal3.alié a 10 7, on hydrogène le mélange avec un appareil de Parr. La fixation d'hydrogène s'achève en S heures. On filtre le produit puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On évapore l'eau et on extrait le résidu par l'acétone. On évapore l'extrait acétonique pour obtenir 9,32 g du diacide désiré répondant a la formule (Br) dans la séquence. EXEMPLE 3 2R,3R-bis(hydroxyméthyl-2,3 bicyclo[2.2.1]heptane On ajoute à la tenpérature ordinaire sous azote une solution de 9,0 g (0,049 molej du diacide obtenu dans l'exemple 2 dans 80 ml de tétrahydrofurarne (THF) anhydre à une suspension agitée de 5,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on le chauffe à 55-600C pendant 2 heures. On décompose l'excès d'hydrure avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute du sulfate de sodium et on extrait le solide ainsi obtenu par l'éther dans un extracteur de Soxhlet pendant 24 heures. On évapore l'éther pour obtenir 7,3 g de 2R,3R-bis(hydroxyméthyl)-2,3 bicyclo[2.2.1]heptane sous forme d'une huile épaisse. EXEMPLE 4 Ditosylate du 2R3R-bis(hydroxyméthyl)-2 3 bicyclo[2.2.1]heptane A une solution de 6,25 g (0,040 mole) du diol de l'exemple 3 dans 45 ml de pyridine anhydride, on ajoute, à 0 C, 16,0 g (0,084 mole) de chlorure de tosyle. On agite le mélange à 00C pendant 24 heures, puis on ajoute de l'eau pour dissoudre le chlorhydrate de pyridine formé et pour précipiter le produit. On filtre, on lave à l'eau et on sèche sur pentoxyde de phosphore pour obtenir 17,1 g de produit répondant à la formule (C) de la séquence 1 sous forme d'une poudre hlanche ; F. 93-950C. 13TEMPLE 5 2R*3R-bis(diphénylphosphinométhyl)-2 3 bicyclo[2.2. l]heptane On effectue toutes les opérations suivantes sous azote. On porte à reflux en agitant énergiquement pendant 8 heures, avec un agitateur à fil, un mélange de 10,0 g (0,045 mole) de diphénylchlorophosphine, 4,15 g de sodium et 115 ml de dioxanne anhydre. On refroidit à OOC le mélange produit qui contient-du diphénylphosphure de sodium et du sodium n'ayant pas réagi et on ajoute lentement une solution de 6,96 g (0,015 mole) du ditosylate produit dans l'exemple 4 dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures, on filtre, puis on chasse le solvant sous vide.On reprend l'huile obtenue par l'eau et l'hexane et on chromatographie la portion organique sur de l'alumine basique avec de l'hexane. On obtient 3,0 g du produit de formule (1) de la séquence 1 sous forme d'une huile visqueuse ne cristallisant pas. ESEIaiPLE 6 Cet exemple illustre la préparation du catalyseur chiral au rhodium de type diphosphine. Dans un ballon de 100 ml, on introduit sous azote 146 mg (0,30 mole) de la diphosphine de formule (1) préparée dans l'exemple 5, 65 mg (0,25 mole) de [Rh(COD)Cl]2 et 20 ml d'acétate d'ethyle ne contenant pas d'oxygène, à la température et à la pression ordinaires. On obtient une solution orangé fonce. EXEMPLE 7 (Méthoxy-2 éthyl)-l phényl-4 A 4-imidazolinone-2 On ajoute 60 g de bromure de phénacyle dans 200 ml de chlorure de méthylène en 1 heure à 52 g de méthoxy-2 éthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit au bain-marie glacé. On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C. On ajoute 400 ml dteau et on sépare la couche organique que l'on sèche sur sulfate de sodium anhydre et qu'on concentre à la température ordinaire en créant le vide avec une trompe. On dissout l'huile visqueuse (260 g) dans 200 ml de méthanol, on refroidit à OOC et on ajoute 80 ml d'acide acétique et 30 g de cyanate de potassium. On porte le mélange à reflux pendant 90 min, on chasse le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 600 ml de chloroforme et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave la couche chloroformique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un semi-solide. On triture avec de l'éther et on filtre pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux jaunes ; E. 152-1530g. EMPLE 8 (Méthoxy-2 éthyl)-l phényl-4 # 4-imidazolinone-2 On ajoute 199 g de bromure de phénacyle dans 400 ml de chloroforme en une demi-heure à un mélange de 82 g de méthoxy-2 éthylamine et 152 g de triéthylamine dans 200 ml de chloroforme à OOC. On agite ce mélange pendant 2 heures entre 0 et 10 C. On ajoute 400 ml d'eau et on sépare la couche organique qu'on lave avec 400 nouveaux millilitres d'eau. On refroidit la couche chloroformique à OOC au bain-marie glacé et on ajoute 72 g d'acide acétique glacial, 89 g de cyanate de potassium et 100 ml de méthanol.On porte le mélange à reflux pendant 90 min, on refroidit, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on concentre pour obtenir un semi-solide. On triture avec 300 ml d'éther et on filtre pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux jaunes ; F. 152-154 C. EXEM2LE 9 (Méthoxy-2 éthyl)-l acétyl-3 phényl-4 t 4-imidazolinone-2 On porte à reflux pendant 4 heures environ 21,8 g de (méthoxy-2 éthyl)-l phényl-4 4-imidazolinone-2 et 120 ml d'anhydride acétique. On chasse l'anhydride acétique par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu semi-solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé désiré répondant à la formule (2) dans la séquence 2 sous forme d'un solide blanc ; F. 81-82"C. EXEMPLE 10 On introduit sous azote dans un autoclave vitrifié un mélange de 1,30 g (5,9 millimoles) du produit de l'exemple 9, 146 mg (0,297 millimole) du composé de type R,R-diphosphine de l'exemple 5 et 65 mg (0,25 millimole) de chlorure de cyclo-octadiène-rhodium [Rh(COD)C1]2, exprimé en monomère dans 20 ml d'acétate d'éthyle sans oxygène. On admet de l'hydrogène sous une pression de 69 bars et on chauffe le mélange à 600C pendant 8 heures. L'analyse du produit d'hydrolyse de la réaction montre un excès d'énantiomère de l'isomère R de 36 Z. Après correction de la pureté optique (86 7.) du diacide dédoublé à partir duquel on a préparé la diphosphine chirale, l'excès d'énantiomère est de 41 %. EXEMPLE 11 On reprend les mêmes rapports des composés réagissants et les mêmes conditions que dans 11 exemple 10, si ce n'est qu'on utilise [Rh(COD)Br]2 au lieu de [Pxh(COD)C132 et l'excès d'énantiomère est de 40 % (56 % après correction). EXEMPLE 12 On reprend les mêmes rapports des composés réagissants et les mêmes conditions que dans l'exemple 10, mais on utilise [Rh(COD)I]2 au lieu de [RhCCOD)cl32 et on obtient un excès d'énantiomère de 50 % (57 % après correction). EXEMPLE 13 On reprend les mêmes rapports et les mêmes conditions que dans l'exemple 12 si ce n1 est qu'on effectue la réaction sous une pression d'hydrogène de 34,5 bars à 27 C pendant 24 heures- et on obtient un excès d'énantiomère de 53 % (61 % après correction). EXEMPLE 14 On reprend les mêmes rapports des composés réagissants et les mêmes conditions que dans l'exemple 12 si ce n'est qu'on effectue la réaction sous une pression d'hydrogène de 13,8 bars à 27 C pendant 24 heures. La réaction est complète à 70 % et l'excès d'énantiomère est de 54 % (62 % après correction). EXEMPLE 15 On reprend les mêmes rapports des composés réagissants et les mêmes conditions que dans l'exemple 12 si ce n'est que l'on utilise comme solvant un mélange 3/1 de benzène et d'isopropanol et on obtient un excès d'énantiomere de 53 % (61 % après correction). MEMPLE 16 Sel dè cinchonine de l'acide (2S,3S)-bicyclo[2.2.1]heptène-5 dicarboxylique-2,3 Dans un ballon de 1 litre, on introduit 81)8 g (0,278 mole) de cinchonine (Tridom Chem.) et 300 ml de méthanol. On chauffe la suspension laiteuse à ébullition et on ajoute 50,65 g (0,278 mole) d'acide bicyclo[2.2.1]- heptanedicarboxylique-2,3. On dissout la totalité de la matière solide par brassage pour obtenir une solution ambrée claire. On ajoute 250 ml d'acétone et on réduit le volume à 600 ml par ébullition au bain-marie bouillant. On laisse ensuite la solution reposer pendant une nuit (l8 heures) à la température ordinaire. On décante la liqueur mère de la masse de cristaux formés et on lave les cristaux avec une petite quantité d'acétone.On réduit le volume de la liqueur mère à 350 ml et on maintient à la température ordinaire pendant une nuit pour obtenir une troisième récolte. On combine ces récoltes et on recristallise dans un mélange 3/2 en volumes de méthanol et d'acétone pour obtenir au total 59 g (88 %) du sel énantiomère désiré. On traite les liqueurs mères combinées avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux pour produire un précipité contenant 90 7 de la cinchonine présente. MEEZPLE 17 Acide (2S 3S)-bicyclo[2.2.1]heptène-5 trans-dicarboxylique-2 3 A une suspension de 33,9 g (0,0730 mole) du sel 1/1 finement broyé de la cinchonine et de l'acide (2S,3S)-bicycloC2.2.Ilheptène-5 transdicarboxylique-2,3 dans 400 ml d'eau chaude (800cl on ajoute 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré en agitant. L'addition provoque une précipitation volumineuse de cinchonine. On chauffe le mélange pendant encore 2 heures pour assurer la décomposition complète du sel, puis on filtre, on lave à l'eau et on sèche a l'air. Le gâteau de filtre pèse 20,2 g (la récupération de la cinchonine est de 96 %) et peut être réutilisé (F. = 2650C ; comme indiqué). On acidifie le filtrat aqueux avec de l'acide chlorhydrique concentré, on sature avec du chlorure de sodium et on refroidit par la glace. On obtient 12,0 g (93 7) de produit cristallisé Cals = + 1500 (c = 1 ; acétone). EXEMPLE 18 Acide (2S*3S)-bicyclo[2.2 heptane trans-dicarboxylique-2 3 A 150 ml d'éthanol dans un récipient d'hydrogénation de Parr de 500 ml, on introduit 10,0 g (0,0549 mole) d'acide (2S,3S)-bicyclo[2.2 1]- heptène-5 trans-dicarboxylique-2,3 (qui se dissout totalement) et 500 mg de charbon palladié à 10 7. (Engelhard). On place le mélange dans un agitateur de Parr sous une pression manométrique dthydrogène de 2,8 bars. La solution absorbe l'hydrogène très rapidement et la fixation est pratiquement achevée après 20 min. On filtre le mélange pour éliminer le catalyseur et on évapore l'éthanol pour obtenir 9,9 g (98 %) du produit désiré sous forme de cristaux blancs ; F l6l-l630C ; [a]D = +26,60 dans l'acétone. EXEMPLE 19 (2S,3S)-bis (hydroxyméthyl)-2.3 bicyclo[2.2.l]heptane Dans un ballon à trois cols de 500 .nl, à -5 C sous azote, on introduit 100 ml de THF (flacon fraîchement ouvert) et 5,0 g (0,1315 mole) de LAH (Ventron, lot neuf). On ajoute goutte à goutte en 30 min, sous azote, en maintenant a température à 0 C ou en dessous, une solution de 9,0 g (0,05 mole) d'acide (2S,3S)-bicyclo[2.2.1]heptane trans-dicarboxylique-2,3 dans 30 ml de THF. On laisse la solution agitée se réchauffer à la température ordinaire et on l'y maintient pendant 1 heure, puis on la chauffe avec précaution à reflux et on maintient le reflux pendant 2 heures.On doit effectuer le chauffage à reflux avec précaution car il se produit une poussée exothermique violente juste avant l'apparition du reflux. Après refroidissement à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel avec précaution dans 250 ml d'acide chlorhydrique froid à 10 %, on sature avec du chlorure de sodium et on extrait avec trois portions de 200 ml d'éther éthylique (on peut utiliser du chlorure de méthylène au lieu d'éther éthylique). On combine les extraits, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant pour obtenir 7,5 g ( 96 96 %) d'une huile visqueuse qui se solidifie par repos (F. 58îC). Le spectre infrarouge montre l'absence de radical carbonyle. EXEMPLE 20 Ditosylate de (2S,3S)-bis(hydroxyméthyl)-2,3 bicyclo[2.2.1]heptane Dans un ballon à fond rond de 200 ml muni d'un tube dessiccateur au chlorure de calcium, on introduit 7,2 g (0,0461 mole) de (2S,3S)bis(hydroxymethyl)-2,3 bicyclo[2.2.1]heptane (F. 580C) avec 45 ml de pyridine et 18,4 g (0,096 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle. On refroidit le mélange au bain-marie glacé et on agite pendant 3 heures, puis on dilue avec 10 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité formé et on le lave pour éliminer la pyridine. On recristallise le solide dans méthanol pour obtenir 17,2 g (92 %) d'aiguilles blanches fines ; F. 100-1010C ; [a]D = + 32,2 . EXEMPLE 21 (2S,3S)-bis(diphénylphosphinométhyl)-2,3 bicyclo(2. 2. l]heptane On purge à l'argon un ballon de 50 ml séché par flambage et on y introduit 140 mg d'un ruban de lithium découpé en douze tranches minces (on effectue le transfert dans une boite à gants). On ajoute au lithium 7 ml de THF (fraîchement distiilé sur LAH sous argon et stocké sous argon) avec une seringue. On ajoute au mélange 2,358 g (0,009 mole) de triphénylphosphine (sous argon) et on agite rapidement. On observe une coloration rouge indiquant la formation de diphénylphosphure de lithium. Après 5 heures d'agitation à la température ordinaire, on ne peut plus mettre en évidence de lithium métallique.On traite le produit réactionnel avec 750 mg (0,009 mole) de chlorure de tert-butyle (séché sur sulfate de magnésium, distillé et stocké sous azote avant l'emploi), puis on chauffe à reflux pendant une durée brève. Après 45 min d'agitation à la température ordinaire, on refroidit à nouveau le mélange avec un bain de glace et de sel (-4"C) et on ajoute en 30 min 1,859 mg (0,004 mole) de ditosylate de (2S,3S)-bis(hydroxyméthyl)-2,3 bicy- clo[2.2.lheptane dans 6 ml de THF. On réchauffe le mélange à la température ordinaire et on l'agite pendant 18 heures. On ajoute 3 ml d'eau, ce qui fait virer la couleur de la solution du rouge foncé au jaune p le. On soumet le mélange réactionnel à un partage entre 50 ml d'eau et 50 ml de chlorure de méthylène. On sépare la couche aqueuse et on lave avec 25 ml de chlorure de méthylène.On combine les fractions de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on chromatographie sur 25 g d'alumine neutre en éluant avec 100 ml de chlorure de méthylène additionnel. On concentre la totalité de l'éluat et on le traite sous vide (100 C, 0,1 mm Hg > 6 heures) pour obtenir 1,82 g (92 %) d'une huile visqueuse ;; La] = 120. Le spectre infrarouge de cette huile montre l'absence de signaux correspondant à P-H EXEMPLE 22 On introduit sous azote dans un autoclave vitrifié un melange de 1,10 g (0,005 mole) du produit de l'exemple 9, 46,0 mg (0,093 millimole) du produit de type S,S-diphosphine de l'exemple 21 et 28,9 mg (0,086 millimole) d'iodure de cyclo-octadiène-rhodium [Rh(COD)I]2 calculé en monomère, dans 20 ml d'acétate d'éthyle dépourvu d'oxygène. On admet de l'hydrogène sous une pression de 69 bars et on chauffe le mélange à 60"C pendant 8 heures. L'analyse du produit réactionnel indique un excès d'énantiomère de l'isomère S de 63 %. EXEMPLE 23 (Methoxy-2 éthyl)-l phényl-4 ss 4-imidazolinone-2 On ajoute 60 g de bromure de phénacyle dans 200 ml de chlorure de méthylène en 1 heure à 52 g de méthoxy-2 éthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit au bain-marie glacé. On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C. On ajoute 400 ml d'eau et on sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à la température ordinaire en créant le vide avec une trompe. On dissout l'huile visqueuse résiduelle (260 g) dans 200 ml de méthanol, on refroidit à O"C et on ajoute 80 ml d'acide acétique et 30 g de cyanate de potassium. On porte le mélange à reflux pendant 90 minutes.On chasse le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 600 ml de chloroforme, puis on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave la couche chloroformique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un semisolide. On triture avec de l'éther et on filtre pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux jaunes ; F. 152-1530C. EXEMPLE 24 (Methoxy-2 ethyl)-l phényl-4 ss 4-imidazolinone-2 On ajoute en une demi-heure 199 g de bromure de phénacyle dans 400 ml de chloroforme à un mélange de 82 g de méthoxy-2 éthylamine et 152 g de triéthylamine dans 200 ml de chloroforme à 0 C. On agite le mélange pendant 2 heures entre 0 et 10 C. On ajoute 400 ml d'eau et on separe la couche organique quton lave avec 400 nouveaux millilitres d'eau. On refroi.dit la couche chloroformique à 0 C au bain-marie glacé et on ajoute 72 g d'acide acétique glacial, 89 g de cyanate de potassium et 100 ml de méthanol. On porte le mélange à reflux pendant 90 min, on refroidit et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on concentre pour obtenir un semi-solide. On triture avec 300 ml d'éther et on filtre pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux jaunes ; F. 152-154oC. EXEMPLE 25 (Methoxy-2 ethyl)-l acétyl-3 phényl-4 X 4-imidazolinone-2 On porte à reflux pendant 4 heures environ 21,8 g de (methoxy-2 ethyl)-l phényl-4 ss 4-imidazolinone-2 et 120 ml d'anhydride acé- tique. On chasse l'anhydride acétique par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu semi-solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé désiré sous forme d'un solide blanc ; F. 81-820C. EXE'LE 26 Réduction chirale d'une acétyl-3 imidazolinone-2 dans l'acétate d'éthyle avec un catalyseur dérivant de [Rh(COD)I]2 préformé et de (+) DIOP. Dans 15 ml d'acétate d'éthyle débarrassé d'oxygène, on introduit 1,0 g de (méthoxy-2 ethyl)-l acetyl-3 phényl-4 imidazolinone-2, 30,5 mg de ERhCCOD)112 et 45,2 mg de (+) DIOP. On prépare le (+) DIOP à partir de l'acide (-) tartrique, comme décrit par H.G. Kagan et T.P. Deng dans J. Amer. Chem. Soc., 94 6429 (1972) et on peut également se le procurer auprès de Strem Chemical Company, Inc. de Beverly, Massachusetts. On prépare le [Rh(COD)I]2 selon le procédé de Chatt et Venanzi, J. Chem. Soc. 4735 (1957). L'abréviation COD désigne le cyclo-octadiène-1,5. On place la solution dans un autoclave sous une pression manométrique d'hydrogène de 69 bars pendant 8 heures à 60 C. On chasse l1acé- tate d'éthyle sous pression réduite et on dissout le résidu dans 40 ml d'éther éthylique, puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile brune à laquelle on ajoute 45 ml d'eau et 5 g d'hydroxyde de sodium. On porte le mélange à reflux pendant 1 heure, on refroidit et on extrait avec deux portions de 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche la couche organique combinée sur sulfate de magnésium, on filtre et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir la (méthoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolidine-2 optiquement active presque pure.On obtient une mesure précise du degré d'énantiosélectivité par résonance magnétique nucléaire avec le réactif de déplacement chiral qu'est le tris[(trifluorométhylhydroxyméthy- lène)-3 d-camphorato]-europium (III), Eu (tfc)3. L'emploi de ce réactif montre que la matière réduite contient un excès de 49 7 de l'énantiomère (+). La même réaction avec le LRhCcOD)c1]2 au lieu du [Rh(COD)I]2, dans les mêmes proportions molaires, ne produit qu'un excès de 34 % de l'énantiomère (+) dans.la matière réduite. Lorsqu'on utilise de façon semblable le [Rh(COD)Br]2, on obtient un excès de 36 % de L'énantiomère (f). EXEMPLE 27 Réduction chirale d'une cyclohexanoyl-3 imidazolinone-2 dans l'acétate d'éthyle avec un catalyseur dérivant de [Rh(COD)I]2 préformé et de (-)-trans-bis(diphe- nylphosphinométhyl)-1,2 cyclobutane. Dans 15 ml d'acétate d'éthyle débarrassé de l'oxygène, on introduit 1,0 g de (methoxy-2 éthyl)-l cyclohexanoyl-3 phényl-4 imidazolinone-2, 22,2 mg de (Rh(COD)I]2 et 31,9 mg de (-)-trans-bis(diphénylphosphi- nométhyl)-1,2 cyclobutane ; [&alpha;]D20 = -15,8 , préparé selon le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 978 101. On effectue l'hydrogénation et le traitement comme dans l'exemple 26. L'analyse du produit réduit avec le réactif de déplacement de RE Eu(tfc)3 montre que la matière réduite contient un excès de 57,5 % de l'isomère (-). Lorsqu'on effectue la même réaction avec du [Rh(COD)Cl]2 au lieu de (RhCCOD)i]2 dans les mêmes proportions molaires, on n'obtient qu'un excès de 23,4 % de l'isomère (-). EXEMPLE 28 Réduction chirale d'une acétyl-3 imidazolinone-2 dans l'acétate d'éthyle avec un catalyseur dérivant de [Rh(COD)I]2 préformé et de (-t)-trans-bis(diphenyl- phosphinométhyl) -1.2 cyclobutane. On répète le mode opératoire de l'exemple 27 avec les mêmes matières, si ce n'est qu'on utilise l'énantiomère (+) au lieu de l'enantio- mère (-) du trans-bis(diphénylphosphinométhyl)-1,2 cyclobutane. Les excès d'énantiomères dans le produit, lorsqu'on utilise le rRhCCOD)I]2 et le [Rh(COD)Cl]2 sont environ les mêmes que dans l'exemple 5 si ce n'est qu'on obtient l'isomère (+) en excès. EXEMPLE 29 Réduction chirale d'une acétyl-3 imidazolinone-2 dans l'acétate d'éthyle avec un catalyseur homogène au rhodium sous forme d'un iodure formé in situ contenant la bis-phosphine asymétrique (+) DIOP. Dans 15 ml d'acétate d'éthyle débarrasse de l'oxygène, on introduit 1,0 g de (méthoxy-2 éthyl)-l acétyl-3 phényl-4 imidazolinone-2, 19,1 mg de [Rh(COD)C1]2, 44,1 mg de (+) DIOP et 23 mg d'iodure de sodium. On hydrogène la solution et on traite comme dans l'exemple 1. L'analyse selon la méthode de RNN de 11 exemple 16 montre que la matière réduite contient 49 % d'excès de l'énantiomère (+). Lorsqu'on effectue la réaction en l'absence d'iodure de sodium, on n'obtient qu'un excès de 34 % de l'énantiomère (+) dans la matière réduite. EXEMPLE 30 Réduction chirale d'une benzoyl-3 imidazolinone-2 On dissout sous azote environ 1,5 g de (méthoxy-2 éthyl)-l benzoyl-3 phényl-4 imidazolinone-2, 32,9 mg de [Rh(COD)I]2 et 64,5 mg de (+) DIOP dans 23 ml d'acétate d'éthyle débarrassé de oxygène. On hydrogène la solution et on obtient le produit comme dans l'exemple 26. Le produit renferme un excès de 24 % d'un des énantiomères. Lorsqu'on effectue la même réaction avec du [Rh(COD)Cl]2, on obtient un excès de 11 % de l'énantiomère. EXEMPLE 31 Réduction chirale d'une (p-trifluorométhylbenzoyl)-3 imidazolinone-2 On dissout sous azote environ 1,5 mg de (méthoxy-2 éthyl)-l (p-trifluorométhylbenzoyl)-3 phényl-4 imidazolinone-2, 32,0 mg de [RhCC0D)I2 et 66,1 mg de (+) DIOP sous azote dans 23 ml d'acétate d'éthyle débarrassé de l'oxygène. On hydrogène la solution et on obtient le produit comme dans l'exemple 26. te produit contient un excès de 34 % d'un des énantiomères. On effectue la même réaction avec du LRhCCOD)cl]2 pour obtenir un excès de 24 % d'un des énantiomères. EXEMPLE 32 Réduction chirale d'une (o-méthoxybenzoyl)-3 imidazolinone-2 On dissout sous azote environ 1,5 g de (méthoxy-2 éthyl)-l (o-méthoxybenzoyl)-3 phényl-4 imidazolinone-2, 34,1 mg de iRhCCOD)i2 et 67,1 mg de (+) DIOP dans 23 ml d'acétate d'éthyle débarrassé de l'oxygène. On hydrogène la solution et on obtient le produit comme dans l'exemple 26. Le produit contient un excès de 37 % d'un des énantiomères. Lorsqu'on effectue la même réaction avec [Rh(COD)Cl]2, on obtient un excès de 20 % d'un des énantiomères. EXEMPLE 33 Réduction chirale d'une acétyl-3 imidazolinone-2 dans l'acétate d'éthyle avec un catalyseur dérivant de [Rh(COD)I]2 préformé et de (-) CBDP. On reprend le mode opératoire et les quantités de solvant et d'imidazolinone-2 de l'exemple 26 et on effectue une hydrogénation avec un catalyseur dérivant de 26,7 mg de ERhCCOD)i]2 et de 39,0 mg de (-)-trans bis(diphénylphosphinométhyl)-1,2 cyclobutane, qui est décrit dans l'exemple 27. On effectue l'hydrogénation comme dans l'exemple 26 si ce n1 est que l'on utilise une pression manométrique initiale de 34,5bars et qu'on laisse l'hydro- génation se poursuivre pendant 24 heures, comme dans l'exemple 26, pour obtenir la réduction complète et on obtient un excès de 55 7 de I'isomère (-) dans le produit réduit.Lorsqu'on effectue la réaction dans des conditions identiques, si ce n'est qu'on utilise 24,3 mg de Rh(COD)Br]2 au lieu de l'iodure, l'excès de l'isomère (-) obtenu n'est que de 31,6 7. EXEMPLE 34 Réduction chirale d'une acétyl-3 imidazolinone-2 dans divers solvants avec un catalyseur dérivant de ERh(COD)i]2 préformé et de (-) CBDP. On reprend le mode opératoire et l'imidazolinone-2 de l'exemple 26 et on effectue des hydrogénations avec un catalyseur dérivant de (RhCCOD)i]2 et de (-)-trans-bis(diphénylphosphinométhyl)-1,2 cyclobutane (décrit dans l'exemple 27) dans des proportions molaires de 1/2,2. Dans l'acétone, après 8 heures sous une pression manométrique de 69 bars dthydro- gène à 6O0C, on obtient un excès de 63 % de l'isomère (-) dans la matière réduite. Dans l'acétate de tert-butyle, après 24 heures sous une pression manométrique de 34,5 bars d'hydrogène à 6O0C, on obtient un excès de 61,3 % de I'isomère (-) dans la matière réduite.Dans le propionate d'éthyle, on obtient dans les mêmes conditions un excès de 57,5 % et, dans l'acétate de méthyle, un excès de 58 > 1 7. Lorsqu'on effectue la réduction dans la méthyle éthylcétone, la diéthylcétone, la cyclohexanone ou la méthylisobutylcétone, dans des conditions semblables, on obtient respectivement des excès de 58,7 7, 57,5 Z, 43,9 7 et 48,1 7 de l'isomère (-) dans la matière réduite. La reduc- tion dans l'acétone à 60 C sous une pression manométrique d'hydrogène de 34,5 bars donne un excès de 61,3 % et dans ces conditions, avec l'acétate de méthyl-2 butyle, on obtient un excès de 60 7 de l'isomère (-) dans la matière réduite. EXEMPLE 35 Réduction chirale d'une acétyl-3 imidazolinone-2 avec un catalyseur dérivant de (Rh(C0D)I]2 préformé et de BPPM. On reprend le mode opératoire et l'imidazolinone-2 de l'exemple 26 et on effectue des hydrogénations avec un catalyseur dérivant de [RhCcOD)I]2 et de (2S,4S)-N-butoxycarbonyl diphénylphosphino-4 diphénylphosphinométhyl-2 pyrrolidine (BPPM) (décrite dans un article de K. Achiwa dans J. Amer. Chem. Soc., 98 8265 (1976 dans des-proportions molaires de 1/2,2. Dans l'acétate d'éthyle, après 20 heures sous une pression manométrique d'hydrogène de 69 bars à 60"C, on obtient un excès de 61,3 % de l'isomère (-) dans la matière réduite. L'isomère (2R,4R) de la BPPM conduit au même excès de l'isomère (+) dans la matière réduite. EXEMPLE 36 Réduction chîrale d'une acétyl-3 imidazolinone-2 avec un catalyseur dérivant de [Rh(COD)Cl]2 préformé et de BPPM. On reprend le mode opératoire et 1'imidazolinone-2 de l'exemple 26 et on effectue des hydrogénations avec un catalyseur dérivant de [Rh(COD)C132 et de (2S,4S)-N-butoxyearbonyl diphénylphosphino-4 diphénylphosphinométhyl-2 pyrrolidine (BPPM) (décrite dans un article de K. Achiwa dans J. Amer. Chem. Soc., 98 8265 (1976) dans des proportions molaires de 1/2,2. Dans l'acétate d'éthyle, après 22 heures sous une pression manométrique d'hydrogène de 69 bars à 600C, on obtient un excès de 24,6 % de l'isomère (-) dans la matière réduite. L'isomère (2R,4R) de la BPPM conduit au même excès de l'isomère (+) dans la matière réduite. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Catalyseur chiral caractérisé en ce qu'il a été préparé par réaction d'un énantiomère chiral du trans-bis tdiphénylphosphinomé- thyl)-2,3 bicyclo / 2.2,L' heptane avec du / RhtCOD)Xt72 ou X représente un atome de chlore de brome ou d'iode et COD représente le groupe cyclo octadiène-1,5. 2. Catalyseur chiral selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a été préparé par réaction d'un énantiomère chiral du transbis tdiphénylphosphinométhyl3-2,3 bicyclo [2.2.1] heptane avec environ 0,5 mole de / RhtCODZI7 ou COD représente le groupe cyclo-octadiène-1,5. 3. Produits 2 intermédiaires nécessaires pour la préparation du catalyseur selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'ils consistent en le trans-bis Cdiphénylphosphinométhyl)-2,3 bicyclo / 2.2.1/ heptane et ses énantiomères chiraux. 4. Procédé pour préparer des dérivés optiquement actifs de type acyl-3 d'(alcoxy-2 éthyl3-l phényl-4 imidazolidones-2 à partir de dérivés de type acyl-3 d'(alcoxy-2 ethyl)-l phéyl-4 imidazolinone-2 par hydrogénation à une température et à une pression appropriées en présence d'un solvant, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation en présence d'un catalyseur chiral selon la revendication 2. 5. Procédé pour préparer des dérivés optiquement actifs de type acyl-3 d'talcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolidones-2 à partir de dérivés de type acyl-3 d'(alcoxy-2 éthyl)-l phényl-4 imidazolinone-2 par hydrogénation à une température et à une pression appropriées en présence d'un solvant, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation en présence d'un complexe de RhtI) d'une bis-phosphine tertiaire optiquement active contenant un anion iodure. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le complexe est un complexe de Rh (I) d'un énantiomère de trans-bis-(diphényl phosphinométhyl)-1,2 cyclobutane contenant un anion iodure. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le complexe est un complexe de Rh (I) d'un énantiomère de DIOP optiquement active, la DIOP étant une phosphine ditertiaire de formule contenant un anion iodure. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le complexe est un complexe de Rh (I) d'un énantiomère chiral de N-butoxycarbonyldiphénylphosphino-4 diphénylphosphinométhyl-2 pyrrolidine (BPPM) contenant un anion iodure. 9. Procéda selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé préparé est un dérivé acylé optiquement actif de (méthoxy-2 éthyl) -l phényl-4 imidazolidone-2.