Brevet FR2393803A1 — publié le 19790105

La présente invention concerne le théophylline-7-acé ta te de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle de formule suivante Le produit ci-dessus possède une sctivité hypolipémiante et, en particulier, hypotriglycéridémiante. On a en outre observé une activité vasodilatatrice dans certains secteurs de la circulation périphérique. Le produit est caractérisé par une très faible toxicité aigus l'indice thérapeutique est donc particulièrement favorable. Le théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle se présente sous forme de paillettes solubles dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le point de fusion, déterminé au banc de Kofler, est de 141-142"C. On le prépare par réaction du chlorure de théophylline-7acétyle avec le 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol en présence d'une base organique (pyridine, triéthylamine, etc., voir exemple 1) ; ou bien à partir de l'acide théophylline-7-acétique et du 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide comme agent déshydratant et de condensation (exemple 2). On obtient le 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol par réduction du chlorure de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropionyle par l'hydrure de lithium-aluminium (exemple 3). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 1 litre muni d'un réfrigérant à reflux, on prépare une suspension de 25,6 g (0,1 mole) de chlorure de théophylline-7 acétyle dans 250 ml de chloroforme anhydre à laquelle on ajoute une solution de 20 g (0,1 mole) de 2-(p-rhlorophénoxy)-2 méthylpropanol dans 100 ml de chloroforme anhydre contenant 7,9 g de pyridine anhydre, en maintenant la température au-dessous de 200C. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 90 mn on refroidit, on lave successivement par l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 3,5 % et, en dernier, par l'eau jusqu'à réaction neutre. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu consiste en 28-30 g (rendement 70 Z) de théophylline-7- acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle qui crlstallise dans l'éthanol, F. 141-142 C. Analyse élémentaire : C Bh H Z Cl % N Z Calculé pour C19H21ClN4O5 : 54,22 5,03 8,42 13,31 (PM : 420,86) Trouvé : 54,34 5,13 8,39 13,26 Spectre IR (KBr) 3100 - 2900 CH (arom.), -CH3, CH2 1745 C=O (ester) 1725 C-N (amide) 1660 C=0 (amide) 1490-1390 C=C (arom.) 1200 (col) C-O-C Spectre U.V. (éthanol) I4aximum à 272,5 + 1 na. EXEMPLE 2 A une solution de 7,14 g (0,03 mole) d'acide théophylline-7- acétique dans 120 ml de diméthylformamide (DMF), on ajoute 3,86 g (0,0187 mole) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ; on agite et on laisse reposer à la température ambiante pendant 1 h. On sépare par filtration la dicyclohexylurée formée et on ajoute au filtrat 3 g (0,015 mole) de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol et 20 mg de chlorure de zinc récemment fondu. On concentre la solution sous pression réduite jusqu'à un faible volume pour récupérer le solvant, on chauffe au reflux au bain-marie bouillant pendant 16 h. On sépare le DMF éventuellement encore présent par distillation sous pression réduite et on reprend le résidu huileux par 20-25 mi de chloroforme. On lave la solution chloroformique deux fois avec 15-20 ml de llCl N puis deux fois avec 15-20 ml de solution de carbonate de sodium à 5 Z et, enfin, par l'eau jusqu'à réaction neutre Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le chloroforme. On distille le résidu huileux pour éliminer les traces éventuelles de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol (78-800C/0,05 mmHg) et on traite par 15-20 ml d'éther éthylique en agitant de temps en temps. Après 1 h, on essore à la trompe le précipité constitué de théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle pratiquement pur. On recristallise le produit dans l'éther éthylique et on obtient 2,5 g (rendement 40 /0) ; F. 141-142"C. Le point de fusion mélangé avec le théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle, obtenu par réaction du chlorure de théophylline-7-acétyle avec le 2-(p chlorophénoxy)-2 méthylpropanol, reste constant à 141-1420C. EXEMPLE 3 Préparation du 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol Dans un ballon de 500 ml prévu pour l'agitation magnétique et muni d'un réfrigérant à reflux, on prépare une suspension de 3,8 g (0,1 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml d'éther éthylique anhydre et on ajoute lentement, en agitant pendant 45 mn, une solution de 23,3 g (0,1 mole) de chlorure de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropionyle dans 100 ml d'éther anhydre. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 90 mn. On refroidit le mélange et on ajoute en agitant constamment 40 ml d'acétate d'éthyle et, après quelques minutes, on ajoute lentement 100 ml d'eau glacée. Après agitation à la température ambiante pendant 30 mn, on acidifie par 70-80 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On sépare la phase organique que l'on lave avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et par l'eau jusqu'à neutralité eL on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on distille le résidu huileux sous pression réduite. E. 78-800C (0,05 mmHg). On obtient 18 g (rendement 90 %) de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol n22= 1,529. D Analyse élémentaire : C 7. H Z C1 Z Calculé pour CloHl3C102 (PM 200,66) 59,85 6,53 17,67 Trouvé : 59,3i 6,53 17,70 Spectre IR (film de la substance) 3450 -OH (alc.) 3040-3000 CH (arom.), -CH3, CH2 1230 C-O-C 750-700 (col) =CH (arom.) On prévoit l'utilisation en thérapie humaine du produit dont on a décrit ci-dessus les caractéristiques et la méthode de synthèse. Le théophylline-7ecétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle peut entre utilisé par voie orale pour le traitement des hyperdyslipémies ou du moins de troubles locaux de la circulation à base athérosclérotique. L'administration du-principe actif seul peut steffectuer comme indiqué ci-dessus par voie orale sous forme de comprimés, dragées, capsules de gélatine, émulsions et sirops. La posologie humaine est de 20 à 30 mg/kg par jour, en trois prises. Les formes pharmaceutiques d'administration, telles que comprimés, dragées, capsules de gélatine, émulsions et sirops, sont normalement préparées selon les techniques habituelles, en utilisant des véhicules ou excipients acceptables en pharmacie. Etude pharmacologique du théophylline-7-cétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropple On étudie réaction hypolipémiante du composé sur des rats en état d'hyperchlolestérolémie induite par le Triton WR-1339 et par un régime hypercholestérolémiant selon Thomas, 1965 (Comparative atherosclerosis Ed-. Roberts and Skors, New York, page 96). a) Hypercholestérolémie induite par le Triton gR-1339 On utilise des rats mâles albinos de souche Wistar, d'un poids moyen de 180-200 g. On administre le triton dissous dans le sérum physiologique, à une dose de 300 mg/kg par voie intrapéritonéale, 22 h avant de sacrifier les animaux ; pendant cette durée, les animaux sont à jeun avec de l'eau ad libitum. On met en suspension le composé dans une solution aqueuse à 0,5 Z de carboxyméthylcelîulose et on l'administre par sonde gastrique à la dose de 500 et 100 mglkg, 4 h après I injection du Triton b) Régime hypercholestérolemiant selon Thomas On soumet des rats mâles albinos de souche Wistar dtun poids moyen de 250 à 270 g à un régime alimentaire hypercholestérolémiant. A la fin du septième jour, on traite les animaux avec le produit en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 Z de carbokyméthylceîlulose administré par sonde gastrique à des doser de 30 et 60 mg/kg. Les rats sont sacrifiés apres la cinquième heure de traitement. Dan les deux expériences, les animaux sont sacrifiés par décapitation et on recueille le sang pour la détermination du cholestérol total selon la méthode de Pearson et col. (1953) (Anal. Chem., 25, page 813) et les triglycérides selon la méthode de Van Handel et col. (1957) (j. Lab. and Clin. bled. 50, page 152). Les tableaux I et II ci-après indlquant les résultats obtenus. TABLEAU I Hypercholestérolémie par le TRITON WR-1339 Taux de cholestérol Taux de triglycérides mg/100 ml Inhibition % mg/lOO ml Inhibition Traitement Dose de sérum par rapport de sérum par rapport au Triton au triton - I - 82,5 - 10E,4 - Triton WR-1339 300 mg/kg 329,7 - 1970,0 - i.p. Triton WR-1339 + théophylline-7- acétate de 2-(p- 50 mg/kg 135,0 -59,06 Z 242,0 -87,72 % chlorophénoxy) per os méthylpropyle Idem 100 mg/kg 83,0 -74,83 Z 127,6 -93,53 Z per os TABLEAU II Hypercholestérolémie par le régime de Thomas Taux de cholestérol Traitement Dose mg/100 ml Inhibition % de sérum par rapport - - 82,5 Régime hypercholestérolémiant + thEophylline-7-acétate de 2-(p- 30 mg/kg per os 149,5 -39,0 Z chlorophenoxy)-2 méthyle propyle Idem 60 mg/kg per os 1 115,3 -53,0 % comme il ressort des résultats obtenus, le produit possède une nette activité hypocholestérolémiante et hypotriglycéridémiante à toutes les doses employées. De termina tien de la toxicité aiguë On détermine la toxicité aigus sur des rats moles de souche Wistar dtun poids moyen de 120 à 130 g. On administre le produit par voie intrapéritonéale et par voie orale dans une solution aqueuse à 0,5 Z de carboxyméthylcellulose. On calcule la DL50 par la méthode statistique de Litchfield et Wilcoxon. Dans ces conditions, la DL50 du théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle est d'environ 1,5 g/kg par voie intrapéritonéale et non déterminable par voie orale ; il nty a pas de mortalité à la dose de 2 g/kg. Technique pharmaceutique Les formes pharmaceutiques, telles que comprimés, dragées, capsules de gélatine, émulsions et sirops, sont préparées selon les techniques habituelles ; elles peuvent avoir la composition indiquée ci-après. a) Comprimé de 0,570 g Théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy) -2 0,500 g mé thylpropyle Amidon de mats 0,050 g Talc 0,015 g Stéarate de magnésium 0,005 g Deux à trois comprimés par jour. b) Capsule de gélatine ThBophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 0,250 g méthylpropyle Lactose 0,020 g Talc 0,010 g Trois à six capsules par jour. c) Emulsion Théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 3 g méthylpropyle Saccharose 50 g Monolaurate de poîyoxyméthylènesorbitanne 0,010 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,125 g comme adragante 0,300 g Essence de fruit 1 g Eau distillée qsp 100 g Une à deux mesures de 15 g par jour. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que llhomme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de 1' invention. R E V E N D I C A TI O N S 1. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en théophylline-7acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle de formule 2. Nouveau médicament utile notamment comme agent hypolipémiant, caractérisé en ce qu'il consiste en théophylline-7-acetate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 2, en association avec un véhicule ou excipient acceptable en pharmacie. 4. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles se présentent notc:lment en comprimés, dragées, capsules de gélatine, sirops et émulsions pour l'administration orale ou parentérale, à une dose de 20 à 30 mg/kg par jour. 5. Procédé pour la préparation du théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de théophylline-7-acétyle avec le 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol en présence d'une base organique comme accepteur de HC1. 6. Procédé pour la préparation du théophylline-7-acétate de 2-(p-chlorophenoxy)-2 méthylpropyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide théophylîine-7-acétique avec le 2-(p-chlorophénoxy)-2 méthylpropanol en présence d'un agent de déshydratation et de condensation. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit agent est le N,N'-dicyclohexylcarbodiimlde.