Brevet FR2414915A1 — publié le 19790817

La présente invention concerne la médecine et a notamment pour objet un nouveau médicament à activité clinique prolongée destiné à la thérapie du cancer du sein. Selon t'invention, la nouvelle forme médicamenteuse destinée à la thérapie du cancer du sein est un mélange des substances actives suivantes : 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, le propionate de 2o(-méthyl-dihydrotestostérone, le capronate de 2 -méthyl-dihydrotestostérone et l'heptanoate de 2 méthyl-dihydrotestostérone, de formule générale suivante où R signifie H ; C2H5CO ; C5HnCO ; C6H13CQ, en association avec un solvant pharmaceutique. Le médicament, objet de la présente invention, est efficace dans la thérapie du cancer métastatique du sein, plus particulièrement dans les métastases du squelette. Il manifeste une haute activité anabolique et une action favorable sur l'hémopoïèse. Le médicament exerce une faible action androgène. Il a une activité clinique prolongée. Le médicament, objet de la présente invention, a été soumis à des essais de toxicité. La toxicité aiguë du produit a été déterminée sur des souris blanche miles de 18 à 22 g, auxquelles le produit a été administré à 11 état dissout dans l'huile d'olive en une seule injection intramusculaire. Les animaux témoins ont reçu une injection de solvant de même volume (0,2 ml). Tous les animaux ont été observés pendant 14 jours. La répartition des souries en groupes en fonction des doses de produit administrées et de la mort des animaux est présentée dans le Tableau 1 ci-dessus. Tableau I N du Dose Nobre d'animaux groupe mg par souris mg par kg de soumis à Morts poids des l'essai animaux 1 25 1 250 20 0 2 50 2 500 10 0 3 100 5 000 20 0 4 Témoins 20 0 il apparait de ce Tableau que l'injection du produit conforme à l'invention aux souris à raison de 5000 mg/kg n'entratne pas la mort des animaux, et pour cette raison il n'a pas été possible d'établir la DL50.Dans les expériences mentionnées, la dose de 5000 mg par kg de produit conforme à l'invention n'a manifesté aucune action toxique. On a également étudié l'efficacité antitumorale du médicament proposé dans la présente invention. L'efficacité antitumorale du médicament a été étudiée sur le type de cancer du sein induit par le diméthylbenzanthracène (chez les rattes de la souche Wistar). Simultanément on a réalisé sur des animaux identiques des essais utilisant les médicaments connus : le propionate de testostérone, l'heptanoate de 20(-méthyl-dihydrotestostérone le propionate de 2 (-méthyl-dihydrotestostérone, à diverses posologies et cadences d'administration. le médicament a été administré par voie intramusculaire sous forme d'une solution huileuse. Les témoins ont reçu par voie intramusculaire une quantité d'huile identique. Le traitement au moyen des médicaments précités ont permis d'obtenir les résultat résumés dans le Tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 Résultats du traitement, en % No Nom du produit Dose par rat régression de la réduction du progression de tumeur (succès volume tumoral la tumeur (échec du traitement) du traitement) 1.Propionate de testostérone 2mg par jour 10 30 60 2.Propionate de 2-&alpha;;-méthyl-di hydrotestostérone 2mg par jour 50 20 30 3.---"--- 0,5mg par jour 30 40 30 4.---"--- 14mg une fois toutes les 2 semaines - 20 80 5.Heptanoate de 2-&alpha;;-méthyl-dihy drotestostérone ---"--- 10 70 20 6.Médicament, objet de l'invention ---"--- 80 - 20 7.Témoins ---"--- - - 100 Ainsi donc, ltinjection du médicament, objet de la présente invention, une fois toutes les 2 semaines a permis d'établir sa haute efficacité antitumorale, nettement plus élevée que celle du propionate de testostérone, de ltheptanouS de 20(-méthyl-dihydrotestostérone et du propionate de 2 -méthyl-dihydrotestostérone. On a étudié l'activité androgène et anabolique du médicament proposé, en comparaison de celle du propionate de testostérone. A la suite dune injection unique, l'activité clinique maximale du propionate de testostérone a été enregistrée au 7ème jour, et celle du médicament proposé, au 28ème jour. Les essais ont montré que l'activité androgène du produit proposé est de 2 fois moins prononcée que celle du propionate de testostérone, tandis que son activité anabolique est de 2 fois plus élevée. Le médicament proposé a été soumis à des essais thérapeutiques. Le médicament a été administré à 63 patientes souffrant de formes métastatiques du cancer du sein. La plupart de ces malades étaient agées de 40 à 50 ans. Le diagnostic de la maladie a été vérifié par voie histologique ou cytologique. Les essais ont été effectués par injection intramusculaire d'une solution huileuse à 35% de produit proposé, à raison de 1 à 2 ml par injection (ce qui représente 350700 mg de produit pur) une fois tous les 10 à 14 jours. La majorité des malades ont reçu le produit pendant un temps prolongé, variant de 5 à 22 mois. L'efficacité du médicament, comme son action toxique, n'a été évaluée que chez les malades ayant reçu le médicament pendant au moins 3 mois. Au terme du traitement appliqué, on a enregistré chez 59,596 des malades un effet objectif marqué, se traduisant par la régression totale ou quasi totale des foyers tumoraux dans les os, les parties molles, la disparition de l'ascite et de la pleurésie cancéreuse, ainsi qu'un effet marqué se traduisant par une nette réduction (jusqu'à 50%) du volume tumoral dans la glande mammaire, des adénopathies métastatiques et des métastases dans les parties molles. L'étude des effets secondaires a permis d'établir que les patientes ayant reçu le produit proposé moins de 3 mois ne présentaient aucun effet secondaire. Chez les patientes ayant reçu le médicament pendant plus de 3 mois on a observé des modifications de la voix (sans autres effets secondaires) dans 20% des cas, une croissance excessive des poils du visage (sans autres effets secondaires) dans 10% des cas, une modification de la voix associée à une croissance excessive des poils du visage (sans autres effets secondaires) dans 8 % des cas, une modification de la voix associée à une prise de poids dans 2% des cas. Des essais thérapeutiques du médicament proposé ont été réalisés avec administration parallèle de sustanon-250, qui est la dénomination commerciale d'un médicament à activité clinique prolongée utilisé dans la thérapie du cancer du sein. Le sustanon-250 a été administré par voie intramusculaire à raison de 250 mg une fois tous les 14 jours. En comparaison du sustanon-250, les effets secondaires du médicament proposé ont été, aussi bien quantitativement que qualitativement, moins prononcés. Les effets secondaires sont apparus chez toutes les malades traitées par le sustanon-250, et se sont traduits par une importante raucité de la voix, une croissance excessive des poils de la face, du tronc, des membres, et cela à tel point que les patientes étaient obligées de se raser systématiquement. Une prise de poids a été constatée chez 42% des malades traitées au sustanon-250. Une modification notable de l'aspect extérieur des malades a été observée. Mais les désagréments les plus importants causés aux malades par le sustanon-250 furent les effets secondaires se traduisant par des bouffées de chaleur et une hyperexcitation sexuelle. Les effets secondaires du médicament proposé étaient très peu prononcés et se traduisaient par une certaine raucité de la voix, une certaine hypertrichose de la face, le plus souvent à la lèvre supérieure. Chez l'une des malades on a constaté une prise de poids. Dans beaucoup de cas les malades ne découvraient tel ou tel effet secondaire que lorsque le médecin les interrogeait à leur sujet avec insistance. Selon l'invention, le médicament est un mélange des substances actives suivantes : 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, propionate de 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, le capronate de 2o(dléthyl-dihydrotestostérone, 1 'heptanoate de 2o(-méthyl- dihydrotestostérone , en association avec un solvant pharmaceutique. il est préférable d'utiliser un mélange dans lequel les substances actives, c'est-à-dire le 20(-méthyl-dihydrotestos- térone, le propionate de 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, le capronate de 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, ltheptanoate de 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, sont introduits dans un rapport de 1 : 2 : 4 : 7, respectivement étant bien entendu, toutefois, que les substances actives peuvent aussi être introduites dans le mélange dans d'autres rapports. il est plus rationnel d'utiliser le rapport particulier de substances actives mentionné ci-dessus, compte tenu de ce que les maxima d'activité desdites substances passent de l'un à l'autre, en prolongeant ainsi la haute activité du médicament au cours de 4 semaines. Dans le médicament, les quantités les plus importantes sont celles du capronate et de ltheptanoNe de 2o(-méthyl-dihydrotestostérone, étant donné que ces substances sont celles dont l'activité est la plus prolongée, mais le rible du 20(-méthyl-dihydrotestostérone et de son propionate est important, car ce sont eux qui assurent la haute activité thérapeutique du médicament durant les premiers jours. On utilise le médicament proposé sous forme de solution huileuse. A titre de solvant pharmaceutique on peut utiliser n'importe quelle huile pharmaceutiquement appropriée, mais il est préférable d'employer l'huile d'olive ou de pêche. On utilise préférablement une solution huileuse à 35% de médicament. Pour la préparation du médicament en question, on mélange les substances actives et on les dissout ensuite dans l'huile par un procédé connu en soi. On obtient le propionate de 2o(- méthyl-dihydrotestostérone, le capronate de 2 -méthyl-dihydro- testostérone et l'heptanoate de 20(-méthyl-dihydrotestostérone à-partir du 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, en procédant commets a On dissout le 2 -méthyl-dihydrotestostérone dans la pyridine, on refroidit la solution obtenue jusqu'à une température de (-5) à (-10 C), puis on y additionne du chlorure de de propionyle ou du chlorure de capronyle ou du chlorure d'heptyle.On maintient le mélange à ladite température pendant 2 h, puis on le dilue avec une solution d'acide chlorhydrique ou sulfurique et on réalise 1' extraction à l'éther. On lave la solution éthérée avec un agent alcalin et à l'eau, puis on effectue la chromatographie sur oxyde dvallmflnium, on chasse par distillation l'éther, et on cristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le produit désiré. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Médicament à activité prolongée pour la thérapie du cancer du sein, caractérisé en ce qu'il se compose d'un mélange des substances actives suivantes : 2Z-méthyl-dihydro- testostérone, le propionate de 2&alpha;-méthyl-dihydrotestostérone, le capronate de 28-méthyl-dihydrotestostérone et l'heptanoate de 2 -méthyl-dihydrotestostérone, lesdites substances répondant à la formule générale où R signifie H ; C2H5CO ; C5H11CO ; C6H13CO, en association avec un solvant pharmaceutique. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que les substances actives : L-méthyl-dihydrotestostérnne, propionate de 2C(-méthyl-dihydrotestostérone, le capronate de 2 -méthyl-dihydrotestostérone et l'heptanoate de 2C(-méthyl- dihydrotestostérone, sont introduites dans un rapport de 1 : 2 : 4 : 7, respectivement. 3.Médicament selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise à titre de solvant pharmaceutique l'huile d'olive ou l'huile de pêche. 4. Médicament selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qui contient 35% en-poids de substances actives.