Brevet FR2407927A1 — publié le 19790601

La présente.invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de phtalazine et elle a trait, en particulier, à des dérivés de ce type qui portent un substituant pipéridino en position 1. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de phosphodiestérase et des stimulants cardiaques dont une classe appréciée élève sélectivement la force de contraction du myocarde sans produire d'accélérations notables du rythme cardiaque. Les composés de l'invention sont intéressants à utiliser dans le traitement curatif ou prophylactique des affections cardiaques, notamment de l'insuffisance cardiaque. L'invention offre de nouveaux composés de phtalazine de formule (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et Y est lié au noyau pipéridino en position 3- ou 4- et représente un groupe de formule -X-(CHRl)m~Z dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé rieur, et m est égal à 1 ou 2, à condition que lorsque m est égal à 2,-les symboles R1 puissent être identiques ou différents X est un atome d'oxygène ou une liaison directe, à condition que lorsque m est égal à 1 X soit une liaison directe ;Z est un groupe répondant à l'une des formules -OCONR4R5 -OCOR3 -N(R2)C0R3 N(R2)So2R3 -N(R)CONR4R5, et -N(R )COOR dans lesquelles R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé rieur R3 est un groupe alkyle inférieur, phénéthyle, benzyle, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ; et R4 et R5 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe répondant à la définition de R3 ci dessus) et leurs sels addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Le terme "inférieur" qualifiant un groupe alkyle ou alkoxy signifie que ce groupe contient jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone, et les groupes correspondants peuvent être en channe droite ou, le cas échéant, en chaîne ramifiée. Les composés de l'invention présentant un ou plusieurs centres d'asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomorphes et ces paires ou les isomères individuels peuvent être séparés par des opérations physiques, par exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables. L'invention concerne les paires séparées de même que leurs mélanges, c'est-à-dire des mélanges racémiques ou les formes isomères d et 1 optiquement actives individuelles. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels non toxiques d'addition contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, bisulfates, phosphates, phosphates acides, acétates, maléates, fumarates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates et p-toluènesulfonates. L'activité de stimulation cardiaque des composés de l'invention est mise en évidence par leur efficacité dans un ou plusieurs des tests suivants : (a) élévation de la force de contraction dans la préparation des deux oreillettes isolées du cobaye, exécutant des battements spontanés ; (b) l'élévation de la contractilité du myocarde CdP/dt max. ventriculaire gauche) chez le chien anesthésié, présentant une sonde ventriculaire gauche ; (c) l'élévation de la contractilité du myocarde chez le chien non anesthésié, avec implantation d'un transducteur dans le ventricule gauche. Dans le test (a), les réponses inotropes et chronotropes positives des oreillettes vis-à-vis du composé d'essai sont mesurées à diverses doses et comparées aux réponses provoquées par l'isoprénaline. Une comparaison des courbes de réponse à la dose donne une mesure de la sélectivité envers le gain en forceplutôt qu'en la fréquence de contraction, du composé d'essal. Dans l'essai (b), l'action inotrope positive du composé d'essai, après administration intraveineuse est mesurée chez le chien anesthésié. On obtient la grandeur et la durée de cette action, et la sélectivité envers le gain en force plutôt qu'en fréquence de contraction du composé d'essai, de même qu'on détermine ses effets périphériques, par exemple l'effet exercé sur la pression sanguine. Dans le test (c), on mesure l'action inotrope posi tive du composé d'essai après administration intraveineuse ou ora- le à un chien non anesthésié dans le ventricule gauche duquel un transducteur est implanté. On obtient la grandeur de l'action inotrope, la sélectivité envers le gain en force plutôt qu'en fréquence de contraction et la durée de l'action de l'effet inotrope du composé d'essai. Parmi les composés de l'invention, on apprécie ceux qui répondent à la formule dans laquelle Y a la définition donnée pour la formule (I). X est de préférence une liaison directe. Le groupe "-(CHR)m-" est de préférence un groupe de formule -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- ou -CHtCH3)CH2-. Z représente de préférence (a) un groupe -OCONHR5 dans lequel R5 est un radical alkyle en C1 à C4, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle (b) un groupe -OCOR dans lequel R3 est un radical alkyle en C1 à C4 (c) un groupe -N(R)COR dans lequel R est un atome d'hydrogè ne ou un radical alkyle en C1 à C4 et R est un radical al kyle en C1 à C4, phényle, phénéthyle ou 2-, 3- ou 4-pyridy le ;; (d) un groupe -N(R)SO2R dans lequel R est un atome d'hydro gène ou un radical alkyle en C1 à C4 et R3 est un radical alkyle en C1 à C4, phényle, benzyle ou 2-, 3- ou 4-pyridy le (e) un groupe -N(R2)C0NR R dans lequel R2 est un atome d'hy drogène ou un radical alkyle en C1 à C4, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 et R5 est un radical alkyle en C1 à C4, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ; ou (f) un groupe -N(R)COOR dans lequel R est un atome d'hydro gène ou un radical alkyle en C1 à C4 et R3 est un radical alkyle en C1 à C4. Les composés individuels appréciés répondent à la formule (II) dans laquelle Y est un groupe de formule : -CH2CH20C0NHC2H5, -CH2CH2NHCOOC2H5, -CH2CH2N (CH3) SO2CH3, -CH2N(CH3)CO(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2.phényle, -CH(CH3)CH2N(CH3)SO2CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2.(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2C2H5, -CH2CH2N(CH3)CON(CH3)2, -CH2CH2N (CH3)S02.(3-pyridyle) ou -CH(CH3)CH2N(CH3)S02C2H5. L'invention concerne également les bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I). L'expression "bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" nécessite une certaine explication. Il est bien connu, en chimie pharmaceutique, de remédier à quelques propriétés physique ou chimique indésirable d'un médicament en transformant ce dernier en un dérivé chimique qui n'a pas cette propriété indésirable mais qui, lorsqu'on l'administre à un animal ou à un être humain, revient à sa forme initiale. Par exemple, si un médicament n'est pas bien absorbé lorsqu'il est administré à l'animal ou au patient par voie orale, on peut envisager de le transformer en un dérivé chimique qui est bien absorbé et qui reprend la forme du médicament initial dans le sérumoudansies tissus. De même, si un médicament est instable en solution, il est possible de préparer un dérivé chimique de ce médicament qui est stable et qui peut être administré en solution mais qui reprend la forme du médicament initial dans l'organisme. Le spécialiste en matière de chimie pharmaceutique est tout à fait au courant des possibilités qui sont offertes pour remédier à des défauts intrinsèques dans le cas d'un médicament par des modifications chimiques qui ne sont que temporaires et qui sont réversibles lors de l'administration à l'animal ou au patient. Aux fins du présent mémoire, l'expression "bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" d'un composé de formule (I) qualifie un composé dont la structure est différente de celle des composés de formule (I) mais qui, par administration à un animal ou à un être humain, est converti dans leur organisme en un composé de formule (I). Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support pharmaceutique que l'on choisit en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou dans des capsules, seuls ou en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique. Pour l'administration à l'homme dans le traitement curatif ou préventif d'affections cardiaques telles que l'insuf- fisance congestive, les posologies orales de la plupart des composés actifs de l'invention doivent se situer dans la plage de 20 mg à 1 g par jour, en deux à quatre doses réparties au cours d'une journée, pour un patient adulte de poids moyen (70 kg). Les posologies, pour une administration intraveineuse, doivent être de l'ordre de 1 à 300 mg par simple dose, comme le nécessite par exemple le traitement d'une insuffisance cardiaque ai guë. Ainsi, pour un patient adulte de poids normal, des formes individuelles de comprimés ou capsules pourraient contenir 5 à 250 mg de composé actif, dans un véhicule ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. En conséquence, la présente invention concerne une composition renfermant un composé de formule (I) comme défini ci-dessus ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de l'invention peuvent etre appliqués à la stimulation du coeur d'un animal ou d'un etre humain, par administration à l'animal ou au patient d'un composé de formule (I) ou d'un sel de ce composé comme défini ci-dessus ou d'une composition pharmaceutique également comme définie ci-dessus, en une quantité suffisante pour stimuler le coeur de l'animal ou du patient. Tous les composés des exemples particuliers sont adminis trés à des chiens anesthésiés à la dose de 50 pg/kg par voie intraveineuse sans que l'on remarque d'effets toxiques aigus indésirables. Un grand nombre- des composés sont également administrés à dës~chats anesthésiés à la dose de 800 Uglkg sans que l'on remarque non plus d'effets toxiques aigus indésirables. Tes composés de l'invention peuvent être préparés par divers procédés, comme indiqué ci-apres PROCEDE A Des composés de formule (I) peuvent autre préparés par réaction d'une phtalazine convenablement substituée de formule: ( dans laquelle Q1 représente un groupe aisément éliminable tel qu'un radical chloro, bromo,iodo, alkoxy inférieur ou ( alkyle inférieur)-thio ) avec une amine de formule: la réaction entrainant ltélimination d'une molécule de HQ1. Q1 est de préférence un radical chloro ou bromo.La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol en chauffant, par exemple au reflux dans une plage de températures de 75 à 1500C, pendant une période pouvant atteindre 48 heures. Lorsque Q1 est un radical chloro, bromo ou iodo, la présence d'une base telle que la triéthylamine ou d'un excès de corps réactionnel de formule (IV) est avantageuse. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. Les composés de formule (IV) sont des composés connus ou peuvent être préparés par analogie avec des procédés connus, par exemple par hydrogénation des dérivés correspondants de pyridine. PROCEDE B Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un groupe -N(R)CONHR5 peuvent être préparés par réaction d'une phtalazine de formule avec un isocyanate de formule R5NCO, dans laquelle R5 représentte autre chose qu'un atome d'hydrogène ou bien, pour préparer des composés dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène, avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d'un acide. L'acide peut provenir de l'utilisation d'un sel d'addition d'acide du composé de formule (V) comme composé de départ. Selon un mode opératoire classique, on peut faire réagir les corps réactionnels à la température ambiante pendant une période atteignant 24 heures dans un solvant convenable tel que le chloroforme anhydre. Le mélange peut ensuite être évaporé en laissant une huile qui peut être triturée par exemple avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle en laissant le produit sous la forme d'une substance solide cristalline qui peut être recristallisée dans un solvant convenable tel que l'éthanol. PROCEDE C On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe -N(R)COR , -N(R)COOR , -N(R)SO2R ou -N(R)CONR4R5, (R4 et R5 représentant autre chose que de l'hydrogène dans le dernier cas) par réaction d'un composé de formule (V) comme défini ci-dessus avec, selon le cas (a) un halogénoformiate de formule QCOOR ou un halogénure d'acyle de formule R COQ, le synmbole Q représentant un radical chloro ou bromo ; (b) un halogénure de sulfonnyle de formule R SO2Q, le symbole Q représentant un radical chloro ou bromo (c) un halogénure de carbamyle de formule R4R5NCOQ, les symboles R4 et R5 représentant chacun autre chose qu'un atome d'hydrogène et Q étant un radical chloro ou bromo ; ou (d) un anhydride de formule (R3CO)20. Habituellement, on laisse reposer les corps réactionnels en présence l'un de l'autre à la température ambiante pendant une période pouvant atteindre 24 heures dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, en présence d'une base telle que la triéthylamine. On peut isoler le produit et le purifier par des opérations classiques, par exemple par lavage avec une solution aqueuse de base, séchage puis évaporation de la phase organique pour obtenir une huile que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et dont on charge la solution sur une colonne par exemple de ttFlorisil" (marque déposée), le produit étant élué par exemple avec de l'éther à 10 % dans l'acétate d'éthyle. PROCEDE D Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un groupe -OCONHR5 peuvent être préparés par réaction d'une phtalazine de formule avec un isocyanate R5NCO, le symbole R5 représentant autre chose qu'un atome d'hydrogène, ou bien, pour obtenir des composés dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène, on fait réagir la phtalazine (VI) avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d'un acide. Selon un mode opératoire normal, on chauffe les corps réactionnels ensemble dans un solvant organique convenable tel que le chloroforme anhydre, à une température de 40 à 70"C pendant 5 à 10 heures. La solution peut ensuite être évaporée sous vide en laissant une huile qui peut être triturée par exemple avec de l'éther pour laisser un résidu que l'on peut chromatographier sur une colonne convenable en vue de sa purification. PROCEDE E Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un groupe -N(R)COR peuvent être préparés par réaction d'une phtalazine de formule (V) comme défini ci-dessus avec un ester de N-hydroxysuccinimide de formule L'ester correspondant du N-hydroxyphtalimide peut aussi être utilisé. Dans un mode opératoire normal, les corps réactionnels peuvent être agités ensemble dans un solvant convenable, par exemple le chloroforme anhydre, pendant 2 à 6 heures à la température ambiante. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. Les esters de départ peuvent être préparés par des techniques classiques, par exemple par réaction d'un acide de formule R COOH avec le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphtalimide en présence de dicyclohexylcarbodiimide. PROCEDE F Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un groupe de formule -OCOR3 peuvent être préparés par acylation du composé correspondant dans lequel Z est un groupe hydroxy (formule [VI], procédé D) avec l'anhydride d'acide correspondant ou le chlorure ou bromure d'acyle correspondant, de formule respective CR3CO)20, R3COCl ou R3COBr. On peut conduire la réaction d'une manière classique. Par exemple, on peut traiter le composé de départ renfermant un groupe hydroxy avec l'anhydride d'acide correspondant (par exemple l'anhydride acétique) en présence d'une base convenable (par exemple la triéthylamine) à la température ambiante pendant une période pouvant atteindre 24 heures et en présence d'un solvant organique convenable tel que le chloroforme.Le produit peut être isolé et purifié par des operations classiques. Des sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent être préparés à partir de la base libre brute ou pure, obtenue comme produit par la technique classique consistant à faire réagir la base libre avec l'acide dans un solvant inerte, par exemple en mélangeant des solutions alcooliques de chacun et en recueillant par filtration le précipité résultant. Le produit peut ensuite être purifié par recristallisation. Les phtalazines de départ utilisées dans les procédés ci-dessus peuvent être préparées par analogie avec les procédés de l'art antérieur. De même, les pipéridines et les autres composés de départ que l'on utilise sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés classiques. L'obtention de nombreux composés de départ est illustrée dans les "préparations" 1 à 13. L'invention est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1. On chauffe ensemble au reflux pendant 100 heures dans 100 ml d'éthanol 1,12 g de l-chloro-6,7-diméthoxyphtala- zine, 2,0 g de monooxalate de 4-C(1-méthyl-3-n-butyluréido)méthyl]-pipéridine et 2,5 ml de triéthylamine. Après concentration sous vide, on met le résidu en suspension dans 25 ml d'eau, on alcalinise la suspension à un pH égal à 10, par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait dans deux fois 25 ml de chloroforme. Les extraits déshydratés sur du sulfate de magnésium sont évaporés à sec sous vide en laissant une huile brune qui est dissoute dans le volume minimal de chloroforme et la solution est chargée à la partie supérieure d'une colonne de "Florisil" (marque déposée) (30 x 2,5 cm) qui est éluée avec du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (jusqu'à 50 %). Après avoir recueilli 500 ml de solvant, on recueille 18 fractions de 60 ml ; on rassemble les fractions 12 à 18 et on les évapore à sec sous vide. L'huile résultante, qui se solidifie par refroidissement, est dissoute dans le volume minimal d'acétate d'éthyle et la solution est maintenue dans un réfrigérateur pendant 18 heures en vue de la cristallisation. On recueille par filtration 0,37 g de cristaux de monohydrate de 6,7-diméthoxy-1-[4 (1-méthyl-3-n-butyluréido)-méthyl#-pipéridino]-phtalazine pur, se ramollissant à 100 C et fondant à 114-1270C. Analyse : C. % H, X N, % calculé pour C22H33N503.H20 61,0 8,1 16,2 trouvé 60,6 8,1 15,9. EXEMPLES 2-33 Les composés suivants ont été préparés de la même façon que dans l'exemple 1 à partir de 1-chloro-6,7-dimethoxy- phtalazine et de la pipéridine convenablement substituée. Formeisolée et Analyse % Exemple Y point de fusion (Valeurs théoriques entre n ( C) parenthèses) C H N 2 -CH2CH2NHCOOC2H5 Oxalate, 55,5 6,4 11,8 177 (55,2 6,3 11,7) 3 -CH2N(CH3)COCH3 Oxalate, 56,6 6,3 12,1 180 (56,2 6,3 12,5) 4 -CH2CH2N(CH3)COCH3 Chlorhydrate 55,7 6,9 13,1 monohydraté, (56,3 7,3 13,1) 112 5 -CH2NHCOCH3 Base libre 62,8 7,0 16,3 226 - 228 (62,8 7,0 16,3) 6 -CH2N(CH3)SO2CH3 Base libre 54,8 6,6 14,0 192 - 193 (54,8 6,7 14,2) 7 -CH2CH2N(CH3)SO2CH3 Chlorhydrate 50,2 6,8 12,7 hémihydraté, (50,3 6,7 12,3) 200 8 -CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3 Base libre 62,8 7,9 17,4 188 - 189 (62,8 7,8 17,4) 9 -CH2CH2NHCONHC2H5 Base libre 61,6 7,6 17,8 180 (62,0 7,5 18,1) 10 -CH2CH2(CH3)CONHCH2CH3 Base libre 62,8 8,1 17,6 186 - 187 (62,8 7,8 17,4) 11 -CH2N(CH3)COOCH2CH3 Chlorhydrate 56,0 6,9 13,1 181 - 182 (56,5 6,9 13,2) 12 -CH2CHOCOCH3 Chlorhydrate 58,5 6,9 10,7 # 183 - 186 (58,6 6,9 10,3) CH3 13 -CH2N(CH3)CONHCH3 Base libre 61,1 7,4 18,7 217 - 218 (61,1 7,3 18,8) 14 -CH2CH2NHSO2.Phényle solvaté avec un 50,2 5,1 9,7 mole de CHCl3, (50,1 5,1 9,7) 206 - 208 cl #:trouvé::18,7, Calculé 18,5) 15 -CH2N(CH3)CO(CH2)2CH3 Base libre 65,5 7,9 14,5 144 - 145 (65,3 7,8 14,5) 16 -CH2CH2N(CH3)COOC2H5 Chlorhydrate 57,6 7,4 12,0 170 - 171 (57,5 7,1 12,8) 17 -CH2CH2N(CH3)SO2.Phényle Chlorhydrate 56,0 6,0 10,8 hemihydraté, (55,9 6,3 10,9) 203 - 204 18 -CH2N(CH3)CO.Phényle Hémihydrate, 67,4 6,9 13,2 158 - 160 (67,1 6,8 13,0) 19 -CH2CH2N(CH#CH3#2)SO2CH3 Oxalate, 52,1 6,4 10,4 153 - 154 (52,5 6,5 10,6) 20 -CH(CH3)CH2N(CH3)SO2CH3 Base libre 57,0 7,2 13,0 168 - 169 (56,9 7,2 13,3) 21 -CH2CH2N(CH3)SO2(CH2)2CH3 Chlorhydrate 52,6 7,2 11,3 hémihydraté, (52,3 7,1 11,6) 166 - 168 22 -CH2CH2N(CH3)SO2.Benzyle Oxalate mono- 54,7 6,4 9,7 hydraté (54,7 6,1 9,5) 188 - 190 23 -CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3 Oxalate di- 53,2 6,2 10,6) hydraté, (53,9 7,1 10,9) 97 - 110 24 -CH2CH2NHSO2CH3 Base libre 55,4 6,6 14,0 181 - 182 (54,8 6,6 14,2) 25 -CH2N(CH3)SO2.Phényle Chlorhydrate 53,6 5,7 11,3 monohydraté, (54,1 6,1 11,0) 210 - 212 26 -CH2N(CH3)CON(CH3)2 Oxalate sesqui- 52,6 6,4 14,0 hydraté, (52,4 6,8 13,9) 85 - 87 27 -CH2CH2N(CH3)SO2C2H5 Chlorhydrate 50,4 6,6 12,1 monohydraté, (50,4 7,0 11,7) 192 - 194 28 -CH2CH2NHCOCH3 Base libre 63,8 7,4 16,1 183 (63,7 7,3 15,6) 29 -CH(CH3)N(CH3)COCH3 1 2-oxalate 53,6 6,0 11,1 2-hydraté, (53,5 6,2 10,8) 105 - 108 30 -CH(CH3)CH2N(CH3)SO2C2H5 Base libre 57,5 7,4 12,9 148 - 150 (57,8 7,4 12,8) 31 -CH(CH3)N(CH3)CONHC2H5 Oxalate 53,4 7,0 14,1 1 2-hydraté, (53,3 7,0 13,5) 135 - 137 32 -OCH2CH2N(CH3)COCH3 1 2-oxalate, 53,1 6,2 10,6 127 - 143 (52,8 6,0 10,7) 33 -OCH2CH2N(CH3)SO2CH3 Oxalate, 49,2 5,9 10,5 154 - 160 (49,0 5,9 10,9) EXEMPLE 34. - Préparation de la 6,7-diméthoxy-l-t4-/2-(3-r3- pyridyl]-1-méthyluréido)-éthyl#-pipéridino]- phtalazine On agite 1 g de 6,7-diméthoxy-1-[4-#2-N-méthylami- noéthyl#-pipéridino]-phtalazine dans 10 ml de chloroforme anhydre et on chauffe le mélange avec 0,6 g d'isocyanate de 3-pyridyle. Après avoir laissé reposer le mélange pendant environ 16 heures, on le lave avec de l'eau, on le déshydrate sur du carbonate de sodium et on l'évapore à sec sous vide pour obtenir une huile.On triture cette huile avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (30 ml, rapport 9:1) pour obtenir une substance solide cristalline que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol ; on obtient ainsi 0,45 g de 6,7-diméthoxy-1-[4 #2-(3-[3-pyridyl]-1-méthyluréido)-éthyl#-pipéridino]-phtalazine 1/4-hydratée pure fondant à 200-2040C. Analyse : C, X H, % Ne % calculé pour C24H30N603.1/4H20 63,3 6,8 18,5 trouvé 63,2 6,7 18,1. EXEMPLES 35 à 37. Les composés suivants ont été préparés comme dans les exemples précédents, à partir de 6,7-diméthoxy-1-[4-(2-Nméthylaminoéthyl- ou N-méthylaminométhyl)-pipéridino]-phtalazine et de l'isocyanate correspondant. Formeisolée et Analyse % Exemple Y point de fusion (Valeurs théoriques entre n ( C) parenthèses) C H N 35 -CH2CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3 1 2-Oxalate 52,6 6,7 12,0 hydraté, (52,8 6,7 12,3) 88 - 95 36 -CH2CH2N(CH3)CONH.C6H5 Oxalate di- 56,3 5,8 11,7 hydraté, (56,3 6,5 12,2) 144 - 146 37 -CH2N(CH3)CONH.(3-pyridyle) Base libre 62,9 6,5 19,2 250 - 252 (63,3 6,5 19,3) EXEMPLE 38. - Préparation de la 6,7-diméthoxy-1-[4-#2-(1,3,3- triméthyluréido)-éthyl#-pipéridino]-phtalazine On agite 0,7 g de 6,7-diméthoxy-l-E4-r -N-méthylami- noéthyl#-pipéridino]-phtalazine dans un mélange de 25 ml de chloroforme anhydre et de 2 ml de triéthylamine tout en ajoutant lentement goutte à goutte 0,23 g de chlorure de N,N-diméthyl carbamoyie. On laisse ensuite reposer le mélange pendant environ 16 heures, puis on y ajoute 20 ml d'eau. On sépare la phase chloroformique, on la déshydrate sur du carbonate de sodium et on l'évapore à sec sous vide. L'huile résiduelle est reprise dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle et la solution est chargée à la partie supérieure d'une colonne de "Florisil" (marque déposée) (35 x 1,5 cm). On entreprend l'élution avec de l'éther à 10 % dans l'acétate d'éthyle et on recueille dix fractions de 50 ml chacune. On rassemble les fractions 3 à 9 et on les évapore à sec sous vide pour obtenir une huile qui se solidifie par trituration avec de l'éther contenant 10 % d'acétate d'éthyle. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,2 g de 6,7-diméthoxy-1-[4-#2-(1,3,3-triméthyluréido)- éthyl#-pipéridino]-phtalazine pure fondant à 140-1410C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C21H31N503 62,8 7,8 17,4 trouvé 62,6 7,8 17,2. EXEMPLES 39 à 42. Les composés suivants ont été préparés de la même façon que dans l'exemple précédent, à partir de 6,7-diméthoxy 1-[4-(2-N-méthylaminoéthyl- ou N-méthylaminométhyl)-pipéridino]- phtalazine et du chlorure de sulfonyle, du chlorure d'acide ou du chlorure de carbamoyle correspondant. Formeisolée et Analyse % Exemple Y point de fusion (Valeurs théoriques entre n ( C) parenthèses) C H N Dichlorhydrate 1/2-hydraté, se 39 -CH2CH2N(CH3)SO2.(3-pyridyle) ramollità 110 50,0 5,8 12,5 et se décompsoe (49,9 5,6 12,6) à 155 40 -CH2N(CH3)COCH2CH2.Phényle Base libre 69,3 7,3 12,2 144 - 1455 (69,6 7,2 12,5) 1 2-Oxalate 41 -CH2N(CH3)SO2.(3-pyridyle) 1 2-hydraté, 50,4 5,3 17,7 100 112 (49,9 5,2 11,6) 42 -CH2CH2N(CH3)CON# Oxalate 59,7 6,4 12,0 2-hydraté, (59,8 6,5 12,5) 164 - 166 EXEMPLE 43. - Préparation de la 6~7-diméthoxY-l-r3-(N-éthylcar bamoyloxyméthyl)-pipéridino]-phtalazine On ajoute lentement 0,69 g d'isocyanate d'éthyle à la solution sous agitation obtenue en dissolvant 0,7g de 6,7-diméthoxy-1-[3-(hydroxyméthyl)-pipéridino]-phtalazine dans 10ml de chloroforme anhydre à 5 C. puis on chauffe à 60 C pendant 7 heures.Une chromatographie sur couche mince montre que la réaction n'est pas terminée, si bien que l'on continue d'ajouter de lisocya- nate d'éthyle (0,5 ml) et que l'on agite encore à la température ambiante pendant 18 heures. La solution est ensuite concentrée sous vide en donnant une huile qui est triturée avec 30 ml d'éther, et le résidu est séparé par décantation. I1 est dissous dans le volume minimal de chloroforme et la solution est chargée à la partie supérieure d'une colonne chromatographique de silice en poudre, garnie avec du chloroforme (40 x 2 cm), que l'on élue ensuite avec du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (jusqu'à 5 X). On recueille les fractions de 100 ml que l'on contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions convenables sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit sous la forme d'une huile (0,45 g). Cette huile est mise en suspension dans 25 ml d'acé- tate d'éthyle et la suspension est additionnée d'une quantité suffisante d'éthanol pour que la dissolution soit totale, puis une solution d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle est ajoutée jusqu'à ce que le mélange soit acide (pH 3-4). Le précipité est recueilli par filtration et cristallisé dans de l'alcool isopropylique en donnant 0,30 g de monooxalate de 6,7-diméthoxy-1-[3-(N-éthylcarbamoyloxyméthyl)-pipéridino]-phtalazine 1/4 hydraté fondant à 132-1340C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C19H26N4O4.C2H2O4. 1/4H2O 53,8 6,1 11,9 trouvé 53,4 5,9 11,9. EXEMPLES 44 à 47. Les composés suivants ont été préparés comme dans l'exemple précédent à partir de 6,7-diméthoxy-1-4-(2-hydroxy éthyl- ou 2-hydroxyéthoxy)-pipéridino]-phtalazine et de l'iso- cyanate correspondant. Ces phtalazines de départ correspondent respectivement aux exemples 5 et 25 de la demande de brevet britannique n 26 202/78, déposée le 1er juin 1978. Formeisolée et Analyse % Exemple Y point de fusion (Valeurs théoriques entre n ( C) parenthèses) C H N 44 -CH2CH2OCONHC2H5 Base libre 61,4 7,1 14,6 159 - 160 (61,8 7,3 14,4) 45 -OCH2CH2OCONHC2H5 Oxalate, 53,1 6,1 11,7 163 - 169 (53,4 6,1 11,3) 46 -CH2CH2OCONH.Phenyle Base libre 65,6 6,6 13,1 197 - 199 (66,0 6,5 12,8) 47 -CH2CH2OCONH(3-pyridyle) Dioxalate 51,2 5,0 11,3 hydraté, (51,0 5,2 11,0) 162 - 165 EXEMPLE 48. - Préparation de la 6q7-diméthoxy-1-F4-2-(N-nico tinoyl-N-méthylamino)-éthyl#-pipéridino]-phtala zine On ajoute 2,3 g de N-hydroxysuccinimide et 4,1 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide à une suspension sous agitation de 2,3 g diacide nicotinique dans 350 ml de chloroforme anhydre à 300C. Au bout de 5 minutes, la suspension s'est pratiquement dissoute et elle est ensuite remplacée progressivement par un précipité cristallin blanc. Le mélange est agité pendant encore une heure puis filtré.Une portion aliquote du filtrat (60 ml) est traitée par addition d'une solution de 1 g de 6,7-dimétho xy-1-E4-t2-N-méthylaminoéthyl3-pipéridino]-phtalazine dans 20 ml de chloroforme anhydre et la solution est agitée à la température ambiante pendant 2 heures et demie, puis elle est additionnée de 50 ml d'eau. La phase chloroformique est séparée, lavée avec 20 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide en donnant une huile contenant une petite quantité de matière solide. Le mélange huile-matière solide est agité avec 15 ml de chloroforme, filtré et le filtrat est évaporé sous vide en donnant une huile. L'huile est dissoute dans 30 ml d'isopropanol, la solution est traitée avec une solution isopropanolique d'acide oxalique (jusqu'à ce que le pH soit égal à 2) et la substance solide précipitée est recueillie par filtration. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 290 mg d'oxalate de 6,7-diméthoxy-1-[4-#2-(N-nicotinoyl-N-mé- thylamino)-éthyl#-pipéridino]-phtalazine monohydraté pur fondant à 110-115 C. Analyse : C. % H, % N, % calculé pour C24H29N50 3.C2H204.H20 57,4 6,1 12,9 trouvé 56,9 5,8 12,7. EXEMPLE 49. - Préparation de la 1-[4-(2-acétoxyéthyl)-pipéridi- nol-6,7-diméthoxyphtalazine On ajoute lentement 0,4 ml d'anhydride acétique à une solution sous agitation de 0,63 g de 6,7-diméthoxy-1-[4-(2 hydroxyéthyl)-pipéridino]-phtalazine et de 1,1 ml de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme anhydre à 50C, puis on agite à la température ambiante pendant 16 heures. On agite ensuite la solution par secousses avec 15 ml d'eau et on sépare les phases. On déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir une huile brune poisseuse. On la dilue avec une petite quantité de chloroforme et on charge la solution à la partie supérieure d'une colonne chromatographique formée de chloroforme et de silice en poudre (40 x 2 cm), que l'on élue ensuite avec du chloroforme conte nant des quantités croissantes de méthanol (jusqu'à 10 %). On recueille douze fractions de 80 ml dont les fractions numéros 4 à 7 contiennent, d'après la chromatographie sur couche mince, le produit désiré ; on les rassemble et on évapore leur mélange à sec sous vide.L'huile résultante est acidifiée (pH 3-4) par addition d'une solution d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle pour précipiter l'oxalate qui est ensuite cristallisé dans de l'éthanol en donnant l'oxalate de 1-E4-(2-acétoxyéthyl)-pi- péridino]-6, 7-diméthoxyphtalazine fondant à 175-1770C. Analyse : C. % H. % N, % calculé pour C19H25N304:C2H204 56,1 6,1 9,4 trouvé 56,4 6,3 9,7. Les préparations suivantes illustrent l'obtention de certains des composés de départ. PREPARATION 1. - PréParation de la 4-(2-acétamidoéthyl)-pipé- ridine H P hydroenatio ~3- H2CH; H Nt3 11 HCCH hx,rdroqenatioa H2CH2NCCH3 On acidifie une solution de 33 g de 4-(2-acétamido éthyl)-pyridine dans 250 ml d'éthanol à un pH égal à 4 par addition d'acide chlorhydrique et on procède à une hydrogénation à 609C sous pression de 4,2 bars par passage sur un catalyseur à l'oxyde de platine pendant 18 heures, l'absorption d'hydrogène étant alors terminée. On enlève ensuite le catalyseur par filtration et on traite le filtrat par addition d'une solution de paillettes d'hydroxyde de potassium dans du méthanol (i,1 équivalent molaire) et on effectue une nouvelle filtration.On chasse les solvants par distillation sous vide et il reste une huile claire qui donne au repos 18 g de 4-(2-acétamidoéthyl)pipéridine sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 60 C. On prépare également l'oxalate fondant à 125-129 C. Analyse : C,% H, % N, % calculé pour C9H18N20:C2H204 50,8 7,8 10,8 trouvé 50,9 7,7 10,4. PREPARATION 2. Le chlorhydrate de dl-4-(2-acétoxy-n-propyl)-pipéridine 1/4-hydraté, fondant à 188-191"C, est obtenu de la même manière que dans la Préparation ci-dessus à partir de dl-4-(2hydroxy-n-propyl)-pyridine, mais en utilisant l'acide acétique comme solvant. L'acétylation a lieu au cours de l'hydrogénation. Analyse : C, % H, % N, % calcul pour C10H19N02.HCl 1/4H20 53,1 9,1 6,2 trouvé 52,8 9,1 6,3. PREPARATION 3. (A) 4-(3-n-butyl-1-méthyluréidométhyl)-pyridine On agite 3,6 g de 4-(N-méthylamlnomethyl)-pyridine dans 70 ml de chloroforme anhydre et on refroidit la solution au bain de glace tout en ajoutant lentement goutte à goutte 9,9 g d'isocyanate de n-butyle. On laisse ensuite reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures, puis on ajoute 15 ml de méthanol et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On chasse les solvants par évaporation à sec sous vide et on redissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle. L'oxalate est précipité par traitement de la solution avec un léger excès d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle. Par recristallisation dans l'isopropanolf on obtient le sesquioxalate de 4-(3-n-butyl-1-méthyluréidométhyl)-pyridine pur (7,2 g) fondant à 86-90"C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C12HlgN30.11/2(C2H2 4) 50,6 6,2 11,8 trouvé 50,4 6,6 11,9. Par un procédé similaire, on effectue également la synthèse des composés suivants - 4-(1,3-diméthyluréidométhyl)-pyridine (base brute, non puri fiée) - 4-(2-[3-éthyluréido]-éthyl)-pyridine (base brute, non purifiée) - 4-(1-méthyl-3-n-propyluréidométhyl)-pyridine (base brute, non purifiée), - 4-(2-[3-éthyl-1-méthyluréido]-éthyl)-pyridine (base brute, non purifiée), et - dl-4-(1-[3-éthyl-1-méthyluréido]-éthyl)-pyridine (base brute, non purifiée). (B) Les pyridines ci-dessus sont ensuite hydrogénées en pipéridines correspondantes, conformément au mode opératoire de la Préparation 1. PREPARATION 4. - Préparation de la 4-(2-méthanesulfamido~ - éthyl)-pyridine On ajoute lentement 3,5 g de chlorure de méthanesulfonyle à 3,6 g de 4-(2-aminoéthyl)-pyridine et 3,0 g de triéthylamine dans 40 ml de chloroforme. On maintient la température au-dessous de 40"C pendant l'addition, puis on laisse reposer la solution de couleur orangée à la température ambiante pendant environ 16 heures. On ajoute ensuite 50 ml d'eau, on sépare la phase chloroformique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de chloroforme. On rassemble les deux solutions chloroformiques, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec sous vide pour obtenir une huile jaune qui se solidifie immédiatement. Cette substance solide donne, par cristallisation dans l'éthanol, des cristaux blancs (1,4 g) de 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)-pyridine. Un petit échantillon recristallisé dans méthanol fond à 114-1160C. Analyse : C, % H1 % N, % calculé pour C8H12N202S 48,0 6,0 14,0 trouvé 47,9 6,0 14,0. (B) Préparation de la 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)-pipé- ridine hydragénation, /7 ,- CH2CH2NB.S02CH3 S02CH3 /CH2CH2NH.S02CH3 On acidifie 8,4 g de 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)pyridine dans 85 ml d'éthanol par addition d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à ce que le pH soit égal à 2 et on effectue une hydrogénation à la température ambiante et sous pression de 3,5 bars par passage sur un catalyseur à l'oxyde de platine jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Le catalyseur est ensuite enlevé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous vide en laissant une substance solide blanche que l'on dissout dans le volume minimal d'éthanol chaud ; on filtre rapidement la solution et on la maintient à la température ambiante pendant environ 16 heures.Les cristaux blancs résultants sont recueillis par filtration et séchés en donnant 8,3 g de chlorhydrate de 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)-pipéridine fondant à 165-1670C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C8H18N202S:HCl 39,6 7,9 11,5 trouvé 39,6 7,8 11,7 En suivant le mode opératoire de la partie (A), on effectue également la synthèse des composés suivants - oxalate de 4-(2-[N-isopropylméthanesulfamido]-éthyl)-pyridine fondant à 129-131"C Analyse : C. % H, % N, % calculé pour C11H18N202S.C2H204 47,0 6,1 8,4 trouvé 46,7 6,2 8,0. - 4-(2-[N-méthylméthanesulfamido]-éthyl)-pyridine - huile brute - 4-(2-N-méthylbenzènesulfamido]-éthyl)-pyridine - huile brute - 4-(2-benzènesulfamidoéthyl)-pyridine, point de fusion 109 1100C Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C13H14N202S 59,5 5,4 10,7 trouvé 59,5 5,4 10,6 - oxalate de dl-4-(3-[N-méthylméthanesulfamido]-prop-2-yl)-py- ridine, point de fusion 155-158 C - 4-(2-EN-méthyl-n-propanesulfamido]-éthyl)-pyridines huile brute - 4-(2-[N-méthylphénylméthanesulfamido]-éthyl)-pyridineS point de fusion 109-110 Analyse :: C, % H, % N, ç calculé pour C15H18N202S 62,1 6,3 9,7 trouvé 62,0 6,3 9;7 - 4-(N-méthylméthanesulfamidométhyl)-pyridine, brute - 4-(2-[N-méthyléthanesulfamido]-éthyl)-pyridine, huile brute - chlorhydrate de dl-4-(1-[N-méthyléthanesulfamido]-prop-2-yl)- pyridine, huile brute et - 4-(N-méthylbenzènesulfamidométhyl)-pyridine, point de fusion 101-102 0C analyse : C% % H H, % N, % calculé pour C13H14N202S 59,5 5,4 10,7 trouvé 59,9 5,4 11,1. Les composés ci-dessus sont ensuite hydrogénés comme dans la partie (B) pour former les pipéridines correspondantes. PREPARATION 5. (A) 4-(N-méthylbutyramidométhyl)-pyridine On ajoute lentement 2,8 ml de chlorure de n-butyryle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre à un mélange refroidi sous agitation de 3 g de 4-(N-méthylaminométhyl)-pyridine et de 5 ml de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et demie, puis on ajoute 30 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la lave avec 30 ml de solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium à 5 %, on la dés hydrate sur du carbonate de sodium et on l'évapore à sec sous vide.L'huile résultante de couleur brun foncé (3,8 g) est chromatographiée sur une colonne de 15 g de "Florisil" (marque déposée) en utilisant le chloroforme comme éluant. Les fractions convenables sont identifiées par chromatographie sur couche mince, rassemblées et évaporées sous vide en donnant 3,2 g de 4-(N-méthylbutyramidométhyl)-pyridine pure sous la forme d'une huile. (B) L'huile est ensuite hydrogénée comme en (B) dans la préparation 1 en donnant la pipéridine correspondante. En procédant comme indiqué ci-dessus, on a également préparé les composés suivants - 4-[N-méthylbenzamidométhyl]-pyridine et 4-E1,3,3-triméthyl- uréidométhyl]-pyridine (huile brute), que l'on hydrogène en suite comme indiqué en (B) dans la Préparation 1 pour former les pipéridines correspondantes. PREPARATION 6. - 4-(1-[N-méthylacétamdo]-prop-2-yl)-pyridine On traite 4,5 g de 4-(1-N-méthylamino-prop-2-yl)pyridine dans 15 ml d'acide acétique en ajoutant avec précaution 10 ml d'anhydride acétique, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures. On ajoute ensuite 20 ml de méthanol pour détruire l'anhydride acétique en excès, puis on évapore sous vide à 400C pour chasser le méthanol et l'acétate de méthyle. On dilue le résidu avec de l'eau et on traite la solution en ajoutant par portions du carbonate de sodium anhydre solide jusqu'à ce que le pH soit alcalin (10-12). La suspension huileuse est extraite avec trois fois 60 ml de chloroforme et les extraits rassemblés sont déshydratés sur du carbonate de sodium et évaporés à sec sous vide en donnant 6,8 g d'une huile à peu près incolore. L'huile donne par distillation 3 g de dl-4-(1-[N-méthylacétaMido]-prop-2-yl)- pyridine pure bouillant à 138-140"C/0,4 mm de mercure (huile incolore). Analyse : C, % H, % Nz % calculé pour C11H16N20/1/2H20 65,7 8,5 13,9 trouvé 65,8 8,5 14,2. La synthèse des composés suivants a été effectuée par un procédé similaire - oxalate de 4-(2-CN-méthylacétamido]-éthyl)-pyridines fondant à 120-124 - 4-(2-acétamidoéthyl)-pyridine, bouillant à 158-1600C, 0,6 mm - 4-(acétamidométhyl)-pyridine, fondant à 83-880C - 4-(N-méthylacétamidométhyl)-pyridine, huile brute, et - dl-4-(1-[N-méthylacétamido]-éthyl)-pyridine, huile brute. Les composés ci-dessus sont ensuite hydrogénés comme dans la préparation 1 en formant les pipéridines correspondantes. PREPARATION 7. - 4-(2-[N-éthoxycarbonyl-N-méthylamino]-éthyl) pyridine On ajoute goutte à goutte 11,2 g de chloroformiate d'éthyle à un mélange refroidi, sous agitation, de 13,6 g de 4-(2-N-méthylaminoéthyl)-pyridine et de 25 g de triéthylamine dans 400 ml de chloroforme anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures, puis on y ajoute 100 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir 20 g de 4-(2-[N-éthoxycarbonyl-N-méthylamino]-éthyl)-py- ridine sous la forme d'une huile. En suivant le mode opératoire ci-dessus, on prépare également - la 4-(2-[N-éthoxycarbonylamino]-éthyl)-pyridine. Les produits ci-dessus sont ensuite hydrogénés comme dans la Préparation 1 pour former les pipéridines correspondan tes. PREPARATION 8. - Préparation de la 6,7-diméthoxy-1-(3-hydroxy- méthylpipéridino)-phtalazine On chauffe à 950C pendant 42 heures 2,25 g de 1 chloro-6,7-diméthoxyphtalazine, 1,72 g de 3-hydroxyméthylpipéridine et 1,3 ml de triéthylamine dans 60 ml d'alcool isoamylique. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 5N pour ajuster le pH à Il et on extrait ensuite le mélange basique avec deux fois 100 ml de chloroforme.On rassemble les extraits chloroformiques, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide pour obtenir une huile brune que l'on triture avec 50 ml d'éther et qu'on filtre ensuite. La substance solide résultante est cristallisée deux fois dans l'acétonitrile, ce qui donne 1,83 g de 6,7-diméthoxy-1-(3hydroxyméthylpipéridino)-phtalazine fondant à 162-1650C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C16H2lN303 63,4 7,0 13,9 trouvé 63,7 6,9 13,7. PREPARATION 9. - 4-(2-isopropylaminoéthyl)-pyridine On mélange en refroidissant 21 g de 4-vinylpyridine, 24 g d'isopropylamine, 40 g d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'eau, puis on fait bouillir le mélange au reflux pendant 20 heures. On le refroidit, on l'alcalinise à un pH de 1213 (hydroxyde de sodium à 20 %) et on l'extrait avec trois fois 200 ml de chloroforme. Les extraits rassemblés sont lavés avec 100 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant une huile verte. L'huile est distillée et la fraction bouillant à 84-90"C/1 mm est recueillie (16,5 g) et identifiée par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire : il s'agit de la 4-(2-isopropylaminoéthyl)-pyridine. Par un mode opératoire similaire, on effectue également la synthèse des composés suivants - 4- ( 2-aminoéthyl) -pyridine, - 4-(2-méthylaminoéthyl)-pyridine, et - dl-4-(l-méthylamino)-prop-2-ylpyridine, PREPARATION 10. - 6,7-diméthoxy-1-[4-#2-N-méthylaminoéthyl#- pipéridinol-phtalazine On chauffe au reflux pendant 70 heures 2,0 g de 6,7-diméthoxy-1-[4-(2-N-méthylacétamidoéthyl)-pipéridinou-phta- lazine (préparée comme dans l'exemple 4) dans 20 ml d'un mélange à 1:1 d'éthanol et de solution d'hydroxyde de sodium 5N. On chasse l'éthanol par évaporation sous vide et on dilue la phase aqueuse avec 10 ml d'eau, puis on l'extrait au chloroforme. On déshydrate l'extrait sur du carbonate de sodium et on l'évapore sous vide pour obtenir une huile qui, par trituration dans l'hexane, donne 1,5 g de 6,7-diméthoxy-1-[4-(2-N-méthylamino- éthyl)-pipéridino]-phtalazine sous la forme d'une substance solide jaune pale. Un petit échantillon, caractérisé sous la forme du dioxalate monohydraté, fond à 159-1620C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C18H26N402.2C2H204. 4.H2O 50,0 6,1 10,6 trouvé 49,8 5,7 10,3. La 6,7-diméthoxy-1-[4-(N-méthylaminométhyl)-pipéridino]-phtalazine est préparée en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, à partir de 6,7-diméthoxy-1-[4-(N-méthylacéta- midométhyl)-pipéridino]-phtalazine (préparée comme indiqué dans l'exemple 3). Un petit échantillon du produit a été caractérisé sous la forme du dioxalate se ramollissant à 1400C et se décomposant à 1800C. Analyse : C, % H, X N, % calculé pour C17H24N4O2.2C2H2O4 50,8 5,7 11,3 trouvé 50,1 5,7 11,5. PREPARATION 11. (A) Préparation de la 6q7-diméthoxyphtalazine-1-one On chauffe au reflux pendant 20 heures 10 g d'acide 4,5-diméthoxyphtalaldéhydique et 2,4 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'éthanol et après la période de chauffage, une substance solide cristalline blanche est formée. Le mélange est refroidi dans un bain de glace, filtré et le produit résultant est séché en donnant 7 g de 6,7-diméthoxyphtalazine-t-one brute. Un échantillon cristallisé dans l'eau donne des aiguilles incolores fondant à 254-256 C. Analyse : C2 % % H, % N, % calculé pour C*oH1oN203 58,3 4,9 13,6 trouvé 58,4 4,8 13,9. (B) Préparation de la 1-chloro-6,7-diméthoxyphtalazine On chauffe au reflux 20,6 g de 6,7-diméthoxyphtalazine-1-one avec 200 ml de chlorure de phosphoryle pendant 6 heures, puis on laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on chasse le chlorure de phosphoryle en excès sous pression réduite. La substance solide brune résultante est mise en suspension dans 150 ml d'acétone et la suspension est versée sur 200 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré froid (50C). Le produit brut est filtré, lavé avec 200 ml d'eau, puis 200 ml d'éther de pétrole. La substance solide de couleur jaune pâle est séchée (20 g), dissoute dans le volume minimal de chloroforme et précipitée avec de l'éther de pétrole en excès, puis elle est recueillie par filtration, lavée à nouveau avec 100 ml d'éther de pétrole et séchée en donnant 13 g de 1-chloro-6,7-diméthoxyphta- lazine fondant à 195-197 C en se décomposant. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C10H9ClN2O2 53,5 4,0 12,5 trouvé 53,3 4,2 12,7. PREPARATION 12. (A) Préparation de la 1-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthoxy)- pipéridine On dissout 11,5 g de 1-benzyl-4-hydroxypipéridine dans 25 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre et on ajoute la solution goutte à goutte à une suspension sous agitation d1hy- drure de sodium (2,8 g de dispersion à 50 % dans l'huile) dans 25 ml de DMF anhydre, en opérant sous une atmosphère d'azote anhydre, puis on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On refroidit la suspension dans un bain de glace et d'eau tout en ajoutant goutte à goutte 13,0 g de diéthylacétal de 2-bromacétaldéhyde dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, puis on agite à la température ambiante pendant 24 heures.On répète l'opération ci-dessus pour ajouter encore 2,8 g drhydru- re de sodium et 13,0 g d'acétal. On ajoute 50 ml d'alcool isopropylique et on agite le mélange pendant une demi-heure, puis on le filtre sur "Hyflo" (marque déposée). On concentre le filtrat sous vide, on le met en suspension dans 100 ml d'eau et on alcalinise la suspension à un pH égal à Il par addition d'hy- droxyde de sodium 5N. Après extraction avec deux fois 100 ml de chloroforme, on évapore les extraits rassemblés à sec sous vide pour obtenir une huile de couleur orangée que l'on distille sous vide, ce qui donne 14,1 g de 1-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthoxy)-pipéridine bouillant à 152 C sous un vide de 0,1 mm. (B) Préparation de la 1-benzal-4-[2-(N-méthylacétamido)- éthoxyl-pipéridine On agite à la température ambiante pendant 18 heures 50 g de 1-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthoxy)-pipéridine et 130 ml d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise le mélange à un pH égal à 9 par addition d'hydroxyde de sodium 5N, on l'extrait dans deux fois 150 ml de chloroforme, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium, puis on l'évapore à sec sous vide. On dissout l'huile dans 150 ml d'éthanol et on mélange la solution avec 8,9 g d'acétate de sodium trihydraté, 83 ml d'eau, 28 mi d'acide acétique cristallisable et 15,5 g de solution éthanolique de méthylamine à 33 % en poids/poids.La solution sous agitation est refroidie à 0 C dans un bain de glace et de sel et la température est maintenue à O + 2"C cependant que 6,6 g de borohydrure de sodium sont ajoutés par portions, pendant la demi-heure suivante. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 40 heures, son pH est ajusté à 7 par addition d'un peu d'hydroxyde de sodium SN, il est concentré sous vide, dilué avec 150 ml d'eau et extrait avec deux fois 225 ml d'éther. La phase aqueuse est alcalinisée à un pH 10 par addition d'hydroxyde de sodium 5N, extraite dans deux fois 180 ml de chloroforme, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. L'huile brute (12,5 g) dans 80 ml de chloroforme anhydre et 10,4 ml de triéthylamine est agitée et refroidie au bain de glace et d'eau pendant la lente addition de 6,1 g d'anhydride acétique. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures, agité par secousses avec 50 ml d'eau, puis les phases sont séparées. La phase chloroformique est déshydratée sur du sulfate de magnésium, évaporée à sec sous vide en laissant une gomme de couleur brune qui est dissoute dans l'acétate d'éthyle et transformée en oxalate par addition d'une solution d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle à un pH égal à 3. L'acétate d'éthyle est enlevé par décantation et la gomme résiduelle est dissoute dans de l'isopropanol chaud ; on laisse refroidir la solution à la température ambiante et on la dilue avec un volume égal d'éther pour former un dépot de gomme brune. La gomme est isolée par décantation des solvants et elle est séchée en donnant 10 g d'oxalate de 1-benzyl-4-[2-(N-méthylacé- tamido)-éthoxy]-pipéridine brut. On obtient une seconde récolte de la même substance à partir de la solution dans l'isopropanol et l'éther. Par recristallisation de cette substance dans le cyanure de méthyle, on obtient des cristaux purs de monooxalate monohydraté de 1 benzyl-4-E2-CN-méthylacétamido ) -éthoxy]-pipéridine fondant à 142-1470C. Analyse : Ce % H, % N, % calculé pour C17H26N2O2:C2H2O4:H2O 57,3 7,6 7,0 trouvé 57,1 7,0 6,8. Le produit est hydrogéné de la manière décrite cidessus pour éliminer le groupe benzyle. PREPARATION 13. On prépare la 4-[2-(N-méthylsulfamido-éthoxy]-pipé- ridine comme ci-dessus mais en utilisant le chlorure de méthanesulfonyle à la place de l'anhydride acétique dans l'étape B. REVENDICATIONS 1. - Un composé de formule (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et Y est lié au noyau pipéridino en position 3- ou 4- et représente un groupe de formule -X-(CHR)m-Z dans laquelle R1 est un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle infé rieur, et m -est égal à I ou 2, à condition que lorsque m est égal à 2, des symboles R1 puissent etre identiques ou différents ; X est un atome d'oxygène ou une liaison directe, à condition que lorsque m est égal à 1, X soit une liaison directe ;Z est un groupe répondant à l'une des formules -OCONR4R5 -OCOR3 -N(R2)COR3 -N(R)SO2R -N(R)CONR4R5, et -N(R)COOR dans lesquelles R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé rieur ; R3 est un groupe alkyle inférieur, phénéthyle, benzyle, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ; et R4 et R5 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe répondant à la définition de R3 ci dessus) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 2. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle Y a la définition donnée dans la revendication 1. 3. - Composé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le groupe -(CHR1)m- est un groupe CH2 formule -CH2-, -CH (CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- ou -CH(CH3 )CH2-. 4. - Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que Z représente : (a) un groupe -OCONHR5 dans lequel R5 est un radical alkyle en C1 à C4, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle (b) un groupe -OCOR3 dans lequel R3 est un radical alkyle en C1 à C4 (c) un groupe -N(R)COR dans lequel R est un atome d'hydrogè ne ou un radical alkyle en C1 à C et R est un radical al- kyle en C1 à C4, phényle, phénéthyle ou 2-, 3- ou 4-pyridy le (d) un groupe -N(R)SO2R dans lequel R est un atome d'hydro gène ou un radical alkyle en C1 à C4 et R3 est un radical alkyle en C1 à C4, phényle, benzyle ou 2-, 3- ou 4-pyridy le ;; (e) un groupe -N(R)CONR4R5 dans lequel R est un atome d'hy drogène ou un radical alkyle en C1 à C4, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 et R5 est un radical alkyle en C1 à C4, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ou (f) un groupe -N(R)COOR dans lequel R est un atome d'hydro gène ou un radical alkyle en C1 à C4 et R3 est un radical alkyle en C1 à C4. 5. - Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que Y répond à la formule : -CH2CH2OCONHC2H5, CH2CH2NHCOOC2H5, -CH2CH2N(CH3)SO2CH3, -CH2N(CH3)CO(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2.phényle, -CH(CH3)CH2N(CH3)SO2CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2.(CH2)2CH3, -CH2CH2NCCH3)S02C2H5, -CH2CH2N(CH3)CON(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)SO2.(3-pyridyle) ou -CH(CH3)CH2N(CH3)SO2C2H5. 6. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une phtalazine de formule (dans laquelle QI représente un groupe facilement éliminable et R a la définition donnée dans la revendication 1) avec une amine de formule dans laquelle Y a la définition donnée dans la revendication 1. 7. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle Z est un groupe -N(R2)CONHR5, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une phtalazine de formule dans laquelle R, R, R, X et m ont les définitions données dans la revendication 1, avec un isocyanate de formule R5NCO, dans laquelle R5 a la définition donnée dans la revendication 1, à condition qu'il représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, la réaction étant conduite avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d'un acide pour préparer les composés dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène. 8. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle Z est un groupe -N(R2)CoR3, -N(R2)COOR3, -N(R2)So2R3 ou -N(R2)CONR4R5 (R4 et R5 représentant autre chose que de l'hydrogène), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (V) suivant la revendication 7 avec (a) un halogénoformiate de formule QCOOR ou un halogénure d'acyle de formule R COQ la variable Q2 représentant un radical chloro ou bromo et R3 ayant la définition donnée dans la revendication 1, (b) un halogénure de sulfonyle de formule R3So2Q2, la variable Q2 étant un radical chloro ou bromo et R3 ayant la définition donnée dans la revendication 1, (c) un halogénure de carbamyle de formule R4R5NCOQ, les variables R4 et R5 ayant les définitions données dans la revendication 1, autres que de l'hydrogène et Q2 étant un radical chloro ou bromo ou (d) un anhydride de formule (R3CO)20, où R3 a la définition donnée dans la revendication 1. 9. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle Z est un groupe -OCONHR5, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une phtalazine de formule (dans laquelle R, R, X et m ont les définitions données dans la revendication 1) avec un isocyanate de formule R5NCo dans laquelle R5 a la définition donnée dans la revendication 1, mais n'est pas un atome d'hydrogène ou bien, pour préparer des composés dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène, avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d'un acide. 10. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle Z est un groupe -N(R)COR , procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un ester de N-hydroxysucinimide ou de N-hydroxyphtalimide de formule : (dans laquelle R3 a la définition donnée dans la revendication 1) avec un composé de formule (V) suivant la revendication 7. 11. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle Z est un groupe -OCOR3, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à acyler le composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z est un groupe -OH avec un anhydride d'acide, un chlorure d'acyle ou un bromure d'acyle de formule (R CO)2O, R COCl ou R COBr, R ayant la définition donnée dans la revendication 1. 12. - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications là 5 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, associé à un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.