Brevet FR2424028A1 — publié le 19791123

La présente invention concerne une famille de composés d'hétéropolyanions, contenant du tungstène combiné à de l'arsenic, la plupart des représentants de ladite famille étant des produits nouveaux. L'invention a également pour objet un procédé pour 1' obtention de tels composés. Selon une caractéristique particulièrement importante, l'invention concerne aussi l'application de l'ensemble des composés de ladite famille, à titre de médicaments, ayant plus particulièrement une activité antivirale. Des compositions pharmaceutiques contenant au moins un desdits composés entrent également dans le cadre de la présente invention. A titre de références documentaires, on peut citer le brevet FR 73.27.536 et ses deux certificats d'addition FR 76.05.084 et 76. 36.498 , tous aux noms de la Demanderesse, ainsi qu'aux brevets et demandesde brevets correspondants dans d'autres pays. Ces brevets décrivent des composés d'hétéropolyanions contenant du tungstène combiné à de l'antimoine ainsi que leurs applications comme médicaments antiviraux. En ce qui concerne l'activité pharmacologique, on peut se reporter aux publications de certains des inventeurs désignés dans les brevets ci-dessus, par exemple l'article de J.C. Chermann et ai. dans Biochemical and Biophysical Research Communications Vol.65, N" 4, 1975, ainsi qu'aux références bibliographiques citées à la fin de cet article. Tous ces éléments de la technique antérieure peuvent être accessibles à l'homme de l'art, et il lui suffira de s > y référer si besoin est. En outre, certains tungstoarséniates (III) ont déjà été décrits dans la littérature, voir C.R. Acad. Sc. Paris, t. 279 (25 Novembre 1974). Parmi ces composés, sont décrits des 40-tungsto-4-arséniates (III),isolés sous forme des sels de sodium et de potassium. Cet article révèle que des composés variés sont obtenus sans les distinguer individuellement et il est de toute façon limité à la préparation de certains tungstoarséniates particuliers. I1 ne contient aucun enseignement sur des hétéropolyanions du genre cryptates, conformes à la famille des composés de l'inventionfet il ne suggère aucune application des tungstoarséniates mentionnés, encore moins à titre- de médicament. Sous sa forme la plus générale, l'invention concerne l'ap plication, à titre de médicaments, des composés contenant l'hétéro- polyanion de formule 28 (I) As4 W40 0140 L'invention concerne donc Itapplication, à titre de médicaments, d'une classe de composés d'hétéropolyanions, contenant du tungstène combiné à de l'arsenic et consistant en des hétéropolytungstates de formule générale (II) Mx+ (As 3+)r (W6+)40 (O-)140 M'28-X dans laquelle M représente un métal ou un ensemble de métaux choisis parmi les métaux alcalins et alcalino-terreux, les métaux de transition, en particulier ceux de la première série de transition, et les métaux dits de post-transition des colonnes IIIA, IVA, et VA de la Classification Périodique, la charge positive globale de M étant représentée par x qui est un nombre au plus égal à 27, et M' est un métal monovalent, tel qu'un métal alcalin ou l'ammonium. Dans la formule -(I I) ci-dessus, M' peut avoir une signification identique à M et représenter le mame métal alcalin, par exemple le sodium. Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, M peut représenter un seul métal ou un groupe de métaux, par exemple deux, trois métaux ou davantage, dont la charge globale est représentée par le chiffre x. Les métaux M sont choisis parmi les métaux alcalins et alcalino-terreux, les métaux de transition, en particulier ceux de la première série de transition (tels que V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn) ainsi que Ag, Cd, W et les métaux dits de post-transition, tels Al, Pb, Bi et Sb. Parmi les métaux alcalins, on préfère le sodium et le potassium, Le baryum est un métal alcalino-terreux convenable. A titre d'exemples de composés spécifiques répondant à la formule générale (II), on peut citer les suivants Signification Formule du composé Désignation de X de B' abrégée Na Na [Na As4 W40 O140]27-, Na+27 HPA 39 bis K Na [K As4 W40 O140]27-, Na+27 HPA 44 Ba Na [Ba As4 W40 O140]26-, Na+26 HPA 45 K K [K As4 W40 O140]27-, K+27 HPA 48 K et K [K As4 W40 O140 Co2]23-,K+23 HPA 40 bis Co K, Co K [K As4 W40 O140 Co2 Ag2/21],K+21 HPA 49 et Ag K et Ag K [K As4 W40 O140 Ag4]23-,K+23 HPA 50 On a représenté à la figure 1 des dessins annexés la structure du polyanion (I). I1 se compose de quatre sous-unités &alpha;-AsIII W9 O9-33 se déduisant l'une de l'autre par rotation autour d'un axe 4 et liées entre elles par l'intermédiaire de quatre atomes de tungstène. Dans une telle structure, (voir Fig. 1) deux types de sites sont présents - un site central, S1, délimité par les quatre sous-unités, qui est le site de complexation des ions alcalins et alcalinoterreux, - quatre sites équivalents, S2, qui sont les sites de complexation des ions métalliques de transition et de posttransition. Pour l'obtention des composés de l'invention, il convient de synthétiser le ligand polyanionique [As4 W40 O140]28-, à partir duquel la plupart des dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par réaction d'échange ionique avec un ou plusieurs sels inorganiques contenant les métaux M. L'invention a donc ainsi pour objet un procédé pour l'obten- tion des composés contenant l'hétéropolyanion [As4 W40 O140]28 caractérisé en ce qu'on fait réagir en milieu aqueux à un pH ajusté entre 3 et 7, de préférence à 4 environ, par addition d'un acide, te que l'acide chlorhydrique, un sel précurseur tungstate et un sel précurseur arsénite dans des proportions molaires telles que le rapport atomique W/As soit voisin de 10, jusqu'à obtention d'un sel de l'hétéropolyanion, qui précipite. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et l'ébullition du milieu réactionnel; on obtient les meilleurs résultats du point de vue rapidité et rendement de la réaction en se plaçant au voisinage de l'ébullition. Au refroidissement, le sel désiré précipite. Le procédé ci-dessus est applicable à l'obtention d'un composé tel que le HPA 39 bis cité supra. Dans ce cas, le sel précipité cristallin est un hydrate. I1 va sans dire que l'invention couvre aussi de tels hydrates, ainsi que les hydrates de la famille de composés (il), quel que soit le nombre de molécules d'eau d'hydratation. A partir du sel d'hétéropolyanion (I), par exemple du sel HPA 39 bis (M = M' = Na) il est possible d'obtenir les composés de l'invention les plus divers. On peut par exemple préparer des composés analogues ou M est un alcalin, autre que le sodium, par exemple le lithium, par échange sur résine cationique. En outre, pour préparer des composés contenant un autre métal M, tels que les composés HPA 44 et HPA 45, il suffit de faire réagir en solution aqueuse sur le composé HPA 39 bis un sel inorganique du métal M à introduire, tel que le potassium et le baryum, respectivement, et à poursuivre la réaction jusqu'à obtention du composé désiré. A titre de sel inorganique, on utilise avantageusement un sel soluble, tel que le chlorure, par exemple le chlorure de potassium ou de baryum. D'autres sels solubles peuvent être mis en oeuvre, selon la nature du métal M. En général, la réaction se déroule bien à température modérée (de 25 à 400 C, par exemple 300C). Le composé désiré précipite au refroidissement sous forme cristallisée. Un composé du type HPA 48 (M' = K) peut aisément être obtenu à partir du sel correspondant (M = Na) en lavant ce dernier (HPA 44) avec une solution de KC1, par exemple molaire. On peut préparer d'une manière semblable des composés tels que HPA 40 bis, SPA 49, HPA 50 et autres composés dans lesquels M comprend à la fois du potassium et un métal Z choisi parmi les métaux de transition et de post-transition. Dans ce cas, on utilise une solution d'un sel inorganique soluble de Z, tel qu'un chlo rure ou un nitrate, par exemple de formule Z (NO3)2 et on l'ajou- te à une solution aqueuse du composé HPA 39 bis, le composé désiré étant précipité du milieu réactionnel par addition de chlorure de potassium et lavé avec une solution de KCl. Un protocole expérimental généralement applicable consiste à utiliser une solution molaire de Z (NO3)2 qui est ajoutée à une solution du composé HPA 39 bis. Le sel est précipité par addition de KCl et lavé avec une solution de KCl molaire. Par dissolutions et précipitations successives, on élimine la totalité des ions sodium, qui sont remplacés par des ions potassium. Finalement, le sel désiré est dissous dans l'eau à température modérément élevée (40 à 600C). Le sel cristallise au cours du refroidissement. I1 est ainsi possible de préparer d'une manière générale des composés contenant des ions métalliques Z++ de transition et de post-transition, en faisant réagir en solution un sel inorganique de Z et le ligand polyanionique (As4 W400140) 28-. La réaction est instantanée et fournit des complexes fortement colorés. On peut isoler s complexes sous forme de leurs sels alcalins ou alcalinoterreux, par exemple leurs sels de sodium ou de potassium. Les composés de l'invention se présentent le plus souvent sous forme d'hydrates. I1 peut se faire que certaines molécules d'eau s'introduisent dans la structure du complexe > ainsi qu'on l'a montré pour le polyanion / K As W40 0140 Z2++723 . Dans ce cas, la sphère de coordination du Z+ est complétée par une molécule d'eau, de sorte que l'écriture exacte d'un tel complexe est [K As4 W40 O140 (Z (H2O) )2-] 23 Dans un tel composé, le polyanion est un ligand pentadentate pour chaque ion Zn+. Un certain nombre d'exemples concrets de réalisation du procédé de l'invention sont maintenant donnés à titre purement illustratif et nullement limitatif. Les spectres ont été enregistrés sur des appareils Unicam SP700 et Beckman DBG (UV, visible), Perkin-Elmer 283, en pastilles KBr (infrarouge), Coderg PHO équipé d'un laser argon-krypton Spectra Physics (Raman). EXEMPLE 1 Préparation du composé [Na As4 W40 0140J Na27, H20 I1 s'agit du compose désigné par la référence HPA-39 bis, sous forme d'hydrate, qui est le sel de sodium du ligand polyanionique (As4 W40 0 140) de formule (I). Une solution d'acide chlorhydrique 6M (250 ml) est ajoutée à une mole de tungstate de sodium (330g) et 0,1 mole d'arsénite de sodium (13 g) préalablement dissous dans 600 ml d'eau bouillante. La solution obtenue, de pH voisin de 4, est maintenue à l'ébulli- tion jusqu'à un volume de 400 ml environ. Le sel précipite au cours du refroidissement et recristallise en aiguilles incolores. La masse molaire en solution aqueuse a été déterminée selon la méthode générale d'ultracentrifugation avec une centrifugeuse Beckman type E équipée de l'optique Schlieren avec cellules de 30 mm d'épaisseur et 40 d'angle. Les mesures ont été faites à deux concentrations (2.10-2 et 4.l02 M en tungstène) en présence de chlorure de sodium 0,2M comme électrolyte support et à une vitesse de rotation de 26.000 tours/min. Les résultats ont été exploités par la méthode d'Archibald modifiée par Trautman. On a trouvé que la masse molaire était égale à 11.200, ce qui corrobore la formule [Na As4 W40 O140]Na 27 Le polyanion I, formé quantitativement entre pH 4 et 7, n'est pas stable en solution : il se transforme lentement (plusieurs jours) en donnant essentiellement (As2W190 )14- A pli > 7, il s'hydrolyse en constituants et, à pH Les raies Raman du composé HPA 39 bis sont identiques à celles d'autres composés contenant des alcalins autres que le sodium, par exemple le composé HPA 44 (voir Figure 6). EXEMPLE 2 Préparation de composés contenant des ions métalliques-de la première série de transition. Protocole général. Composé jK As4 W40 0140 Z2 (H2O)2K23], 1120 où Z = Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn. Une solution molaire de Z(N03)2 (11 ml) est ajoutée à une solution du composé de l'exemple 1, (60 g dans 300 ml d'eau). Le sel est précipité par addition de 20g de chlorure de potassium et lavé avec une solution de KCl molaire. I1 est dissous et précipité à nouveau deux fois afin d'éliminer la totalité du sodium, puis finalement dissous à 50 C dans 200 ml d'eau. Le sel cristallise au cours du refroidissement. On voit que le composé de l'exemple 1 qui contient l'anion (I) réagit instantanément avec les ions Z pour former des complexes fortement colorés. Cette caractéristique permet d'ailleurs d'étudier la stoechiométrie de la réaction par spectrophotométrie. Par exemple, la courbe de titrage à 600 pin du composé de l'exemple 1 par Co2+ présente une cassure nette pour deux moles de Co2+ ajoutées par mole dudit composé. L'analyse des sels de potassium de ces complexes est en accord avec l'équation de réaction Les spectres électroniques de ces complexes, fortement exaltés par rapport aux ions aquo, sont liés à des transitions d-d du métal Z. Celui du cobalt est particulièrement caractéristique : il présente une bande intense à 16,7 kK (#= = 230) qui lui confère une couleur verte. En outre, la bande à 20,8 kK (g =66) est caractéristique du composé du titre où M = Co2. EXEMPLE 3 Préparation de composés contenant le polyanion ïM As$W40O140]27- où M est un alcalin M+ ou un alcalino-terreux M2+. On dissout le composé de l'exemple 1 (60 g) dans 200 ml d'eau à 300C, et on ajoute 5 ml de chlorure du métal M, par exemple de potassium (M+) ou de baryum (2+). Le sel cristallise dans la solution maintenue à 5 C. On prépare ainsi des composés du type [Mx AS4W40O140] Na28-x, H2O M pouvant etre un alcalin, tel que le potassium,ou un alcalinoterreux, tel que le baryum. EXEMPLE 4 Préparation de composés dérivés des composés des exemples 1 et 2 et contenant des ions alcalins M+ et alcalino-terreux M+. On a constaté que les solutions aqueuses des composés des exemples 1 et 2 sont instables. Or, il est intéressant de disposer de solutions aqueuses stables,notamment en vue de l'application thérapeutique. On a alors constaté qu'il suffisait d'ajouter à de telles solutions des quantités minimes d'ions alcalins ou alcalinoterreux pour les stabiliser. La figure 2 courbe a représente la courbe de titrage illustrant la réaction avec le potassium du polyanion HPA39 bis de l'exemple 1. La réaction a été suivie par potentiométrievl'action de ayant été étudiée avec une électrode indicatrice Philips à membrane plastique IS 561-K ayant une constante de sélectivité élevée par rapport au sodium(3.105) avec un ionomètre Tacussel TS 80. La courbe de titrage a de la figure 2,ainsi que les courbes de titrage obtenues d'une manière analogue par réaction d'ions potassium sur des composés du type 23- + / Na As4W40O140CO3] Na23 présentent un point d'équivalence pour un ion K ajout6 par mole de composé réactif. L'ion est donc complexé suivant les réactions: Les effets stabilisants des différents ions alcalins M+ ont été comparés en titrant les solutions des sels de lithium (obtenues par échange Na± Li sur résine cationiqué ),les moins stables,par des proportions croissantes de M Les résultats obtenus montrent qu'on peut classer les ions M+ par ordre d'influence croissante sur la vitesse d'évolution des solutions contenant l'ion ELi As4W40O140]27-; la vitesse d'évolution diminue dans l'ordre de Cs - Na - Rb - K . Il suffit d'un seul K par polyanion pour qu'aucune évolution n'apparaisse après un jour alors qu'elle est nette après une heure sur la solution initiale du sel de lithium. Un grand excès de Na+ ou Rb+ est nécessaire pour observer une stabilisation du polyanion mais est insuffisant avec Li+ ou Cs+. Dans l'ordre de la classification périodique,lteffet stabilisant varie dans l'ordre Li+ Rb+ > Cs+ Cet effet s'interprète simplement par la formation des complexes MA 4W40 et MAs4W40Z2 dans lesquels les ligands (As4W40O140)28 et (as4W40O140Z2)20- sont stabilisés par leur liaison avec M la constante de formation étant maximale avec K+. La complexation des ions alcalino-terreux M2+ est mise en évidence par des réactions de compétition entre K et M2+. M Les courbes de titrage (figure 2,courbes b, c, d, ë) indiquent que l'effet compétitif croit dans l'ordre Mg+ En particulier, le complexe [BaAs4W40O140]26- est plus stable que / KAs4W40O140]@@ puisque le baryum n'est pas déplacé par K+. - EXEMPLE 5 Préparation de composés de l'invention contenant l'ion Ag+. L'action de l'ion Ag+ peut être étudiée de manière précise par potentiométrie avec une électrode indicatrice d'argent Tacussel PAG 2. Les courbes de titrage sont représentées figure 3. EXEMPLE 5a Dans cet exemple, on a fait réagir une solution contenant l'ion [KAs4W40O140]27 et une solution contenant l'ion Ag+ en quantités variables. La courbe obtenue (a) présente un point d'équivalence pour quatre Ag+ ajoutés par mole,ce qui correspond à la réaction EXEMPLE 5b Dans cet exemple,on a fait réagir une solution contenant l'ion [KAs4W40O140Co2]23 2 et une solution contenant l'ion Ag+ en quantités variables. La courbe obtenue (b) présente un point d'équivalence pour deux Ag+ ajoutés par mole. Par ailleurs,le spectre visible du complexe,lié à des transitions d-d de Corne se modifie pas au cours du titrage. Ceci prouve que les ions Ag+ ne se substituent pas aux ions cobalt et qu'ils se fixent sur le complexe suivant une réaction du type: EXEMPLE 5c Dans cet exemple,on a fait réagir une solution de (Na As4W40O140)27 sur une solution contenant l'ion Ag en quantités variables. La courbe obtenue (C) ne présente pas de point d'équivalence nettement défini. L'addition progressive de K à la solution titrée se traduit par l'apparition du point d'équivalence de la courbe (a). On constate donc que Ag+ peut substituer Na+ avec formation de (AgAs4W40O140Ag4)23- mais que,par contre, il est déplacé par K .Tous ces composés ont été obtenus cristallisés. Les exemples illustratifs ci-dessus montrent qu'on peut préparer une grande variété de composés de l'invention en faisant réagir sur une solution aqueuse de l'un quelconque desdits composés une ou plusieurs solutions contenant des ions métalliques. De meme,divers composés peuvent être obtenus par ce mode opératoire, en modifiant les conditions de pH du milieu réaction 11. L'exemple 6 qui suit illustre cette aptitude différente à la réaction des composés de l'invention. EXEMPLE 6 Réactivité des polyanions (MAs4W40O140)27- en milieu acide. A pH Les réactions sont réversibles puisque, à pH > 3,1es anions (MAs4W400140V2) 20- ( MAs4W420142 )20 s'hydrolysent en redonnant (MAs4W400140) Les courbes de titrage potentiométriques de ces deux complexes par Ag montrent qu'ils fixent également 2 Ag par mole pour former les complexes (MAs 4W400142V2Ag2) 20- et (MAs4W420142Ag2) 18- EXEMPLE 7 Préparation de composés du type HPA50, ayant pour formule [KAs4W40O140Ag4]23-, K23+ On utilise une solution aqueuse formée en dissolvant 60g du sel HPA 48 de formule [KAs4W40O140]27 f K27+ dans 500 ml d'eau et on ajoute à cette solution 40 ml d'une solution de Ag NO3 0,5 M. La réaction a lieu à température ordinaire. Le sel HPA 50 précipite par addition de KC1. On peut préparer de manière analogue des composés où Ag est remplacé par AlIII, BiIII et SbIII. A cet effet, on maintient le p11 du milieu réactionnel au voisinage de 5 par addition d'une base faible, telle que le bicarbonate de potassium et on utilise des quantités 0,5 M d'un sel soluble des métaux à introduire, par exemple de nitrate d'aluminium, de nitrate de bismuth et de chlorure d'antimoine. Les composés de l'invention (formule II), qui contiennent le ligand polyanionique (As4W40O140)28- de formule I ci-dessus, constituent des cryptates inorganiques. Les caractéristiques de cette famille de produits seront maintenant indiquées. Les spectres U.V. des solutions aqueuses entre 220 et 300 nm, les spectres I.R. et Raman sont caractéristiques du ligand 4W40O140)28-. A noter que les spectre Raman des solutions concentrées présentent les mêmes raies que ceux des solides; la structure du polyanion est donc bien conservée en solution. D'une manière générale, l'allure des spectres est la même pour tous les composés de formule II contenant ce ligand. Si l'action des ions de transition z2+ du tungstate et du vanadate se traduit par des modifications de fréquence et d'intensité sur certaines raies, le remplacement de Na+ par K ou Ba2+ et la fixation de Agf n'entraînent pas de modifications significatives. Les résultats ci-dessous concernent essentiellement les composés [KAs4W40)140]27 [KAs4W40O140Z2]20-, [KAs4W40O142V2]20- et [KAs4W42O142]20qui seront respectivement désignés dans la suite par les abréviations : KAs4W40' KAs4W40Z2, KAs4W40V2 et KAs4W42. Les spectres UV dus à des transferts de charge 0 # W présentent un épaulement entre 240 et 260 nm pour KAs4W40 et KAs4W40Z2, un maximum pour EAs4W42. La fréquence de la raie Raman très intense et polarisée R (figure 4) augmente dans l'ordre : KAs4W40(965 cm-1), Kas4W40Co2 (968), KAs4W40Fe2III (970), Kas4W40V2 (980), Kas4W42 (983). La bande I.R. associée à ces liaisons W-O subit un déplacement analogue: KAS4W40(950 cm-1), KAs4W40Co2(952), KAs4W40V2 (960), Kas4W42(965). La raie Raman polarisée R2 (figure 4), de fréquence 732 cm-1 avec KAs4W42 et 729 cm-1 avec KAs4W40V2 peut correspondre à des vibrations de valence des ponts W - 0 - W. Elle se divise en deux composantes dans KAs4W40 (695,750), KAs4W40Co2(685,767), et KAs4W40Fe2III (693, 768). Cette division traduit un abaissement de symétrie du ligand. La raie unique observée avec VV peut s'expliquer en notant que,dans les polyanions,les longueurs des liaisons V = O et V - O - V sont très proches des longueurs W=O et W - O - W ; la symétrie globale de KAs4W42 n'est donc pas modifiée si l'on remplace 2 W par 2 V . Il n'en n'est pas de même pour les ions métalliques de transition car les liaisons relativement faibles établies entre Z2+ et le ligand KAs4W40 modifient peu la symétrie de ce dernier. La figure 5 représente les spectres optiques des composés de l'invention comprenant le polyanion (EAs4W4Qol4oZ2) Pour la courbe a , Z = Co; pour la courbe b , Z = Ni et pour la courbe c , Z = Cu. Les figures 6 à 9 sont des exemples de spectres Raman de certains composés spécifiques de l'invention.Ainsi qu'on l'a dit précédemment, les raies Raman caractéristiques se retrouvent dans de nombreux composés. Fig.6 spectre Raman du composé HPA 44 27- + de formule LK As4W40O140] Na27 Fig.7 : spectre Raman du composé HPA 45 de formule [Ba As4 W40 O140]26-, Na+26 Fig.8: spectre Raman du composé HPA 49 de formule [K As4W40O140 Co2 Ag2]21 -, K21+ Fig.9 spectre Raman du composé HPA 50 23- + de formule / K As4 W400140 As4] g23 Les caractéristiques polarographiques de quelques composés sont indiquées au tableau I suivant.Au cours de ces expériences,on a travaillé par polarographie,les polarogrammes des -4 solutions 10 M ayant été enregistrés à l'aide d'un appareil Tacussel PRG 3, à pli 8,0 (tampon Tris 0,5 M, NaCl 0,5 Mr On peut remarquer la résolution de la première vague de EAs4W40 (6 Faraday par mole) en deux vagues (2 et 4 Faraday par mole) dans les complexes EAs4W40Z2 lorsque zn+ est moins réductible que le ligand ou lorsque sa réduction ne conduit pas au métal. Lorsque Zn+ est plus réductible que le ligand,les vagues correspondantes sont observées Les complexes de FeII et CuI peuvent etre obtenus par réduction électrolytique sous atmosphère inerte des composés de FeIII ou CuII. TABLEAU I Composé E 1/2 n réduction VI V As4W40 - 1,07 6 wVLHwV - 1,17 12 As4W40Co2 - 0,98 vu 2 - 1,07 4 W - WVIWV - 1,17 12 As W V IV - 0,74 1 VIV III 4 40 2 - 0,82 1 - 0,98 2 - 1,07 4 VI V WW 1,17 12 Au tableau, E 2 signifie le potentiel de demi-vague polarographique et n le nombre d'électrons mis en jeu. La plupart des composés de l'invention,isolés sous forme cristallisée,se décomposent à des températures de l'ordre de 4000C. Conformément à l'un de ses aspects essentiels,l'invention concerne des médicaments dont 1?agent actif est constitué d'au moins un composé contenant l'hétéropolyanion (I). Ainsi,l'invention concerne des médicaments contenant,à titre d'agent actif,au moins un composé répondant à la formule (II) ci-dessus. On a en effet déterminé que les composés de formule (II) possèdent des propriétés antivirales utiles et sont actifs dans le traitement préventif ou curatif de certaines affections virales chez l'homme et l'animal,en particulier pour lutter contre les virus de la leucémie et des sarcomes. L'activité de certains composes représentatifs est illustrée dans ce qui suit: ESSAIS IN VITRO On réalise des essais sur les polymérases cellulaires et virales conformément à la technique décrite par: -HAAPALA et al., Biomedicine,1973, 19 , 7-11; -et J.C. CHERMANN et al., Biochem. Biophys. Res. comm., 1975, 65 , 1229-1236. Selon cette technique,on réalise dans un tube un mélange réactionnel tamponné contenant les substances suivantes: l.solution de tampon Tris pH = 8,0 50 mM Acétate Mn++ 1 mM KCI 100 mM; Adt 1.25 O.D /ml 3 H TTP (90Cu/mM) (thymidine triphosphate marquée à H ) Virus ou 11 enzyme -le compose à étudier dilué dans de l'eau. Ce tube est mis à incuber à 370C 1 heure et la radioactivité acido insoluble est mesurée. L'inhibition est déterminée par comparaison avec un témoin sans inhibiteur et on calcule la dose inhibitrice à 50% (DI 50). On a ainsi recherché l'action de ces produits sur l'activité des polymérases virales ou cellulaires. Le produit est ajouté au mélange réactionnel suivant la technique décrite par Haapala et al, J.C. CHERMANN et al cités supra et R.LIDEREAU et al. / Current Chemotherapy, Proc. Vth Interm. Cong. Chemother. p.1323-1325 Ed. W. Siegenthaler].Les enzymes étudiées sont les suivantes: La Reverse transcriptase des Oncornavirus nécessaire à la replication de ces virus selon 2 modèles amerçeurs r AdT (série virus leucèmogènes et sarcomatogènes, v . Haapala et Chermann) et rC d G (série des virus des Tumeurs mammaires de la souris), v. Lidereau et al). Les ADN-polymérases extraites de E. Coli,avec comme modèle 1'ADN de E. Coli,sont responsables de la replication de 1'ADN cellulaire donc de la division cellulaire. Tout produit inhibiteur, à condition qu'il pénètre dans la cellule,doit être cytotoxique et donc fonctionner comme agent antitumoral. La technique utilisée pour Inactivité de 1'ADN polymérase est celle décrite dans la référence Haapala et al ou Ablashi et al Europ J. Cancer 1977 13 713-720. L'ARN polymérase est nécessaire à la transcription de 1'ADN en ARN avec comme conséquence l'information pour la synthèse des protéines. Les résultats obtenus avec certains composés représentatifs de l'invention sont rassemblés dans le tableau 11. Tous les produits décrits dans le tableau II sont plus actifs sur la polymérisation de l'ADN (Dose inhibitrice 50 p cent de 10 à 20 fois plus faible que pour la Reverse transcitrtase ou RNA polymérase). En comparaison avec des produits connus tels qu'ils sont décrits par R.G. SMITH and R.C. GALLO Life Science, Vol..15 p.l711 à 1730,1975,ainsi que-par M.A. Apple Ann. Rep. Med. Chem. Vol.8 p.251 à 261 ,1973. pour la transcriptase Inverse et par Th. J. Lindell Pharmac. Ther. A. 1977 vol.2 p.195 à 225 pour les RNA polymèraseet DNA polymérase, Les résultats obtenus avec les produits de l'invention décrits dans le tableau sont nettement supérieurs. Essais pharmacologiques. On a utilisé, dans les expériences,des souris DBA2 ,mâles ou femelles,agées de 2 à 3 mois,d'un poids voisin de 20g. On a utilisé une souche polycythémiante du virus de Friend (VFP) entretenue depuis plusieurs années au laboratoire. Le stock viral est constitué d'un surnageant acellulaire obtenu par centrifugation d'un broyat de rates leucémiques,effectué dans une solution de PBS-saccharose 0,5 M. Le titrage du stock se fait in vivo,selon la méthode décrite par Jasmin et al, J. Nat. Cancer Inst. 1974, 53 , 469-474 Chermann J.C. J. Gruest, L. Montagnier, F. Wendling, P. Tambourin, M.Perrin, F. Pochon, C.Ducrocq, C. Rivalle & E. Bisagni. Actions cytotoxique et antitumorale de dérivés d'une nouvelle série hétérocyclique,les dipyrido /4,3-b/3,4 f/indoles. C.R. Acad. Sc. Paris Z85 Série D,945-948,1977. ChermannJ.C. Lidereau R. & Montagnier L. Antitumoral effect of dipyrido-indoles. Current Chemother. Proc. Xth Intern. Cong. Chemother Ed. W.Siegenthaler and R. Lüthy, voî.l, p.1200-1201,1978. Le titre est exprimé en SD50 ("Spleen enlarging dose 50%). Les souris reçoivent au jour 0 au moins une dose du virus de Friend. Ces produits sont injectés par la voie intrapéritonéale soit une heure après le virus (H + 1) ,soit un jour après (J + 1). Notation des résultats Les souris sont surveillées quotidiennement et la survie d des animaux notée. On détermine: a) l'intervalle de mort (date de la mort de la première souris et date de la mort de la dernière); b) moyenne du temps de survie (Ms T) ; c) l'augmentation du temps de survie (ILS %: increased life span) est obtenue par la formule suivante: ILS % = St-Sc x 100 Sc où St = moyenne du temps de survie des animaux traités et Sc = moyenne du temps de survie des animaux témoins. d) Les animaux sont considérés comme définitivement sauvés sils survivent au moins 1 an après l'injection du virus de Friend. Résultats et conclusions. Ils sont donnés dans le tableau III ci-après. Les souris sont traitées 24 heures après l'injection du virus (J + 1) ou 1 heure après (B + 1) . Comme le montre le tableau III ci-après, à 1 mg/souris (soit 50 mg/kg) dans tous les cas , on note une augmentation du temps de survie,ce qui signifie que le produit agit comme agent curatif. Les indications thérapeutiques des composés de l'invention sont les suivantes: Toutes les maladies à virus passent par une intégration au génome cellulaire et provoquent une transformation maligne ou non. D'une manière plus particulière, les virus susceptibles d'être traités à titre préventif ou curatif par les composés de l'invention sont les virus des leucémies et sarcomes et les virus de l'herpès. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant les composés en question.Au sein de ces compositions,les composés peuvent être utilisés en tant que tels ,ou en association avec un autre agent antiviral ou antitumoral. Une forme galénique convenable est une solution injectable, mais toute autre forme reste dans le cadre de l'invention. On préfère à cet effet utiliser des composés solubles dans l'eau. De tels composés peuvent simplement être dissous en solution saline physiologique (solution aqueuse à teneur en NaC1 de 97oxo) et administrés ainsi à 1' homme ou à 1' animal. La posologie peut varier de 10 à 50 mg/kg en injection IV ou IP par doses quotidiennes ou répétées. A de telles doses, aucun effet secondaire n'est noté,ni en toxicité aigüe ni en toxicité chronique. TABLEAU II Essais in vivo : activité des composés de l'invention sur les polymérases cellulaires Code Formule DI 50 % ug/ml Heversetranscriptase DNA polymérase RNA polymérase poly r A poly r C ADN de E.Coli oligo dT oligo dG poly dAdT 39 (Na As4W40O140)27-, Na+27 0,19 1,6 0,022 0,55 bis 44 (K As4W40O140)27-, Na+27 0,10 1,4 0,027 0,57 45 (Ba As4W40O140)26-, Na+26 0,16 1,7 0,018 0,55 48 (KAs4W40O140)27-, K+27 0,11 0,050 0,65 40 (KAs4W40O140Co2)23-, K+23 0,095 0,022 0,52 bis 49 (KAs4W40O140Co2Ag2)21-, K+21 0,085 0,022 50 (KAs4W40O140Ag4)23-; K+23 0,085 0,020 TABLEAU III Expériences concernant l'action des composés de l'invention sur le virus de Friend Iutervalle M.T.S. ILS % de mort Témoin virus 20 - 56 32,10 HPA 40 bis 1 mg 27 49, 54 55 J + 1 (2 vivantes) HPA 39 bis 1 mg 6 52,75 64 J + 1 (1 vivante) Témoin virus 19- 33 25,80 19- 31 24,20 HPA 39 bis 2 mg 16 - 37 28 12 J+1 HPA 40 bis 2 mg 19 - 31 23,30 J+1 Témoin virus 18 - 31 22 HPA 44 1 mg 15 - 31 23,50 6 11+1 HPA 44 1 mg 18 - 37 26,40 20 J + 1 REVENDICATIONS 1. Application, à titre de médicaments, des composés contenant l'hétéropolyanion de formule (I) (I) [As4 W40 0140-7 28 2. Application, à titre de médicament selon la revendication 1, des hétéropolytungstates de formule générale (II) (II) [Mx+ (As +)4 (W6+)40 (O-)140](28-x)- M+ 28-x dans laquelle M représente un métal ou un ensemble de métaux choisis parmi les métaux alcalins et alcalino-terreux,- les métaux de transition, en particulier ceux de la première série de transition, et les métaux dits de post-transition des colonnes IIIA, IVA, et VA de la Classification Périodique, la charge positive globale de M étant représentée par x qui est un nombre au plus égal à 27, et M' est un métal monovalent, tel qu'un métal alcalin ou l'ammonium. 3. Application selon la revendication 2 dans laquelle M est au moins un métal choisi parmi les métaux alcalins ou alcalinoterreux, les métaux de transition, en particulier ceux de la première série de transition (tels que V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn) ainsi que Ag, Cd, W et les métaux dits de post-transition, tels Al, Pb, Bi et Sb. 4. Application selon l'une des revendications 2 ou 3, dans laquelle M est au moins un des métaux suivants : sodium, potassium, baryum, argent, cuivre, zinc, manganèse, fer, cobalt et nickel, et M' est le sodium ou le potassium. 5. Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 des composés suivants [Na As4 W40 O140] 27-, Na+27 /-K As4 W40 0140-7 27- Na27 27 [Ba As4 W40 O140]26-, Na+26 [K As4 W40 O140]27-, K+27 [K As4 W40 O140 Co2]23-, K+23 [K As4 W40 O140 Co2 Ag2]21-, K+21 [K As4 W40 O140 Ag4]23-, K+23 6. Médicaments antiviraux, en particulier pour le traitement préventif et curatif des leucémies et des sarcomes, contenant, à titre d'agent actif, l'un au moins descomposés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Médicaments selon la revendication 6, destinés à la lutte contre les maladies à virus passant par une intégration au génome cellulaire et provoquant une transformation maligne ou non, tels que les virus de ltherpès, des leucémies et des Earcomes. 8. Compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés définis à l'une quelconque des revendications là 5-associés à un véhicule approprié à l'administration, en particulier sous forme de solution injectable dans une solution saline de NaCl à 9 %- 9.A titre de nouveaux produits, les composés de formule (II) [Mx+ (As +)4 (W6+)40 (O-)140](28-x)-M'+28-x dans laquelle M représente un métal ou un ensemble de métaux choisis parmi les métaux alcalins et alcalino-terreux, les métaux de transition, en particulier ceux de la première série de transition, et les métaux dits de post-transition des colonnes IIIA, IVA et VA de la Classification Périodique, la charge positive globale de M étant représentée par x qui est un nombre au plus égal à 27, et M' est un métal monovalent, tel qu'un métal alcalin ou l'ammonium, sous réserve que M' ne représente ni le sodium lorsque M est aussi le sodium, ni le potassium, lorsque M est aussi le potassium, ainsi que les hydrates desdits produits. 10. Produits selon la revendication 9, dans lesquels M est au moins un métal choisi parmi les métaux alcalins et alcalinoterreux, les métaux de transition, en particulier ceux de la première série de transition (tels que V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn) ainsi que Ag, Cd, W et les métaux dits de post-transition, tels Al, Pb, Bi et Sb. 11. Produits selon l'une des revendications 9 ou 10, dans lesquels M est au moins un des métaux suivants: sodium, potassium, baryum, argent, cuivre, zinc, manganèse, fer, cobalt et nickel, et M' est le sodium ou le potassium. 12. Produits selon la revendication 11, répondant aux formules [K As4 W40 O140]27-, Na+27 [Ba As4 W40 O140]26-, Na+26 [K As4 W40 O140]27-, K+27 [K As4 W40 O140 Co2 Ag2]21-, K+21 [K As4 W40 O140 Ag4]23-, K+23 13. Procédé pour ltobtention de composés contenant lthétéro- polyanion [As4 W40 O140]28-, caractérisé en ce qu'on fait réagir en milieu aqueux, à un pH ajusté entre 3 et 7, de préférence à 4 environ, par addition d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique, un sel précurseur tungstate et un sel précurseur arsénite dans des proportions molaires telles que le rapport atomique W/As soit voisin de 10, jusqu'à obtention d'un sel de l'hétéropolyanion, qui précipite. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction au voisinage de la température d'ébullition du milieu réactionnel. 15. Procédé selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce qu'on traite le sel obtenu en faisant passer une solution aqueuse dudit sel sur une résine cationique chargée d'ions M autres que ceux du sel, ce qui permet de préparer d'autres dérivés répondant à la formule (II). 16. Procédé selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur une solution aqueuse du sel obtenu une solution aqueuse d'un composé inorganique soluble d'un métal M autre que celui du sel, la réaction étant réalisée à température modérée, de préférence 25 et 40 C, le composé désiré contenant le métal M précipitant au refroidissement sous forme cristallisée. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que pour introduire un métal Z choisi parmi les métaux de transition et de post-transition, on fait réagir sur une solution du sel obtenu une solution aqueuse d'un sel inorganique soluble de Z, tel qu'un chlorure ou un nitrate, de préférence une solution molaire, et on isole le composé désiré contenant le métal Z par dissolutions et précipitations successives.