Brevet FR2407912A1 — publié le 19790601

La présente invention se rapporte à des esters d'acides 4-alkylaminobenzoïques, d leur préparation et à leurs utilisations thdrapeu- tiques. Les composés selon l'invention sont des 4-alkylaminobenzoates d'alkyle portant plusieurs substituants sur le groupe alkyle alcoolique, et qui peuvent betre representes par la formule dans laquelle R4 représente un groupe alkyle droit ou ramifié CnH2n+l dans lequel n est un nombre de 8 à 19; R1, R2 et R3 sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C3, hydroxyalkylene en C1-C3 et (hydroxyalkylène en C1-C3)-carboxaldéhyde, auquel cas il y a formation d'un cycle tetrahydrofuranne ou pyranne lorsque le symbole X représente un groupe OH, et R2 ou R3 peut représenter, avec le symbole X ou Y approprié, un atome d'oxygène à double liaison;X et Y, identiques ou différents, repre- sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, 4-alkylaminobenzoyloxy, hydroxyméthyle ou bien forment ensemble une liaison carbone-carbone, un chatnon d'éther cyclique (-O-) ou un cétal ou cétal cyclique (-O-CRR'-O-, R et R' étant choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle inférieur et phényle); étant entendu que le radical alkylaminobenzoyloxy et le radical X peuvent etre interchangés; l'invention comprend également les sels de ces composés acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les composes selon l'invention, on préfère ceux dans lesquels R4 est un groupe alkyle droit ou ramifié C H2n+1, dans lequel n est un nombre de 8 A 19, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène ou bien l'un de ces symboles représente, avec le symbole X ou Y approprié, un atome d'oxygène double liaison;X et Y, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydroxy et alcanoyloxy inférieur ou forment ensemble une liaison carbonecarbone, un chatnon éther cyclique (-O-) ou un cétal ou acétal cyclique (-O-CRR'-O-, dans lequel R et R' sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C3 et phényle); le radical 4-alkylaminobenzoyloxy et le radical X pouvant être interchangés; on apprécie également les sels des composés qu'on vient de définir et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Les composés selon l'invention sont des médicaments qui sont capables de diminuer la teneur en lipides du sérum et d'amoindrir les départs aortiques des lipides chez les mammifères. Les composés selon l'invention sont en général des substances solides cristallines incolores ayant des points de fusion et des propriétés spectrales caractéristiques. Ils sont solubles dans les solvants organiques tels que le chloroforme, le benzène, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et les alcanols inférieurs. En général, ils sont insolubles dans l'eau. Ce sont des bases qui forment des sels acceptables pour l'usage thérapeutique avec des acides tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide citrique et les acides analogues. Les parties alcooliques des esters selon l'invention peuvent consister, par exemple, en restes du glycérol, du 2,3-époxy-1-propanol (glcidol), du 1,3- et du 1,2-propanediol, de 1'02-acétylglycérol, de 1'02,03- diacétylglycérol, d'O3-(4-alkylaminobenzoyl)glycérols, de l'érythritol, du 1,2,3,5-tétrahydroxypentane, du pentaérythritol, du ribose, du glucose, du glycéraldéhyde, de la dihydroxyacétone, du mannitol, du sorbitol, du 1,4butanediol, du 2,3-isopropylideneglycérol, du 2,3-benzylidèneglycérol, de l'alcool allylique, du 1,4-butenediol et d'alcools analogues. Parmi les groupes alkyle qui conviennent dans l'invention, on citera les groupes n-hexadécyle, n-pentadécyle, n-heptadécyle, 2-tridécyle et les groupes analogues. Les dérivés des composés de formule I portant un groupe alcanoyle inférieur sur l'azote sont actif dans la mesure où ils sont désacylés in vivo en composés de formule I. Les 4-alkylaminobenzoatesd'alkyle dont le groupe alkyle alcoolique porte plusieurs substituants selon l'invention sont préparés par réaction du sel de sodium ou d'autres sels de l'acide 4-alkylaminobenzotque correspondant avec les halogénures, sulfates, toluènesulfonates, trifluoro méthylsulfonates et esters alkyliques analogues de formule II ci-après, portant les substituants appropriés sur le groupe alkyle, dans llhexaméthyl- phosphoramide, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou un autre solvant approprié, aqueux ou anhydride, è une température de 20 a 160 C.Les sels peuvent être formés in situ partir des acides 4-alkylaminobenzdiques et des bases appropriées. Dans la formule II ci-dessus, Z représente le radical acide de l'ester alkylique de formule II choisi parmi ceux mentionnés cidessus. Un procédé analogue et apparenté de préparation des composés selon l'invention consiste à faire réagir les acides 4-alkylaminobenzoïques ou certains de leurs sels avec des oxydes d'alkylène substitués (III) a une température de 20 9 160 C: Dans la formule III ci-dessus, R1, R2, R3 et X ont les singifications indiquées en référence la formule I. On peut également préparer les 4-alkylaminobenzoates d'alkyle polysubstitué selon l'invention par réaction d'alcanols polysubstitués (iv) dans laquelle R1 > R2 > R3 > X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, avec les chlorhydrates des chlorures de 4-alkylaminobenzoyle en présence de bases ou encore avec les acides 4-alkylaminobenzoiques en catalysant par un acide tel qu'un acide toluènesulfonique ou un acide de Lewis. Les esters alkyliquespolysubstitués sont également préparés par transestérification des 4-alkylaminobenzoates de méthyle ou d'éthyle à l'aide des alcanols polysubstitués (IV), sur catalyseur acide ou basique. Dans certaines synthèses des 4-alkylaminobenzoates d'alkyle polysubstitué selon l'invention, on peut également former en stade final de l'opération les groupes X et Y voulus. Ainsi, par exemple, lorsque, dans le composé I recherché, X etlou Y sont des radicaux alcanoyloxy ou 4-alkylaminobenzoyloxy, on peut former ces radicaux par acylation des composés correspondants dans lesquels X et/ou Y sont des groupes hydroxy ou forment ensemble un groupe époxy. De même, lorsque X et Y forment ensemble, dans le composé I, recherché, un radical d'acétal ou de cétal acyclique, on peut former ce radical par réaction d'un composé I dans lequel X et Y sont tous deux des groupes hydroxy avec un aldéhyde ou une cétone en catalysant par un acide.Dans certains cas, on utilise également la réaction inverse pour former les composés dihydroxylés de formule I à partir des acétals ou cétals correspondants. LorsqueXet/ou Y représentent dans le composé I des atomes d'halogène, on obtient les composés hydroxylés correspondants en traitant par du nitrite d'argent et en faisant suivre d'une hydrolyse dans des conditions ménagées. On obtient également les composés dihydroxylés de formule I par ouverture du cycle époxyde dans un 4-alkylaminobenzoate d'époxyalkyle, cette ouverture étant provoquée par hydrolyse ménagée catalysée å 1 'acide. La dihydroxylation de 4-alkylaminobenzoates dlalcényle permet de parvenir également des composés dihydroxylés de formule I. Les esters 4-alkylaminobenzdiques selon l'invention sont préparés par réaction de 4-aminobenzoates d'alkyle polysubstitué avec des agents alkylants appropriés tels que des halogénures, des sulfates, des toluènesulfonates ou des trifluorométhylsulfonates d'alkyle, en présence ou non d'un solvant, a une température de 50 a 1500C. Parmi les solvants qui conviennent, on citera les alcanols inférieurs le chloroforme le N,N-diméthylformamide, le N ,N-diméthylacétamide , 1 'hexaméthylphosphoramide , l'éther diméthylique du glycol, le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le toluène, le benzene et les solvants analogues.La réaction peut êtreeffectuée avec un excès d'un équivalent de l'ester 4-aminobenzoique qu'on utilise comme base ou avec un équivalent d'une autre base, tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin, ou encore, lorsque l'agent alkylant est un halogénure alcalin, avec une quantité catalytique de poudre de cuivre.On peut également préparer les esters 4-alkylaminobenzdiques recherchés par réaction des esters 4-aminobenzoSques correspondants avec un halogénure d'alkyle en C8-C19, en présence d'un équivalent d'hydrure de sodium, dans un solvant inerte, tel que le N,N-dimethylformamide, le N,N-dimethylacétamide ou l'éther diméthylique du glycol, à une température de 50 à 1500C. On peut également introduire le groupe alkyle sur l'azote du composé de formule I par alkylation réductrice catalytique de 4-aminobenzoates ou de 4-nitrobenzoates d'alkyle polysubstitué à l'aide de l'aldéhyde ou de la cétone aliphatique approprié.On peut également l'introduire par réduction catalysée au chromite de cuivre de 4-alcanoylaminobenzoates d'alkyle polysubstitué. La demanderesse a trouvé que certains représentants de la classe de ces composés pouvaient être utilisés en thérapeutique pour abaisser efficacement et en toute sécurité la teneur en stérols et en triglycérides du sérum chez les animaux à sang chaud et les humains. Ces propriétés hypolipidémiques peuvent être exploitées dans le traitement de l'athérosclérose. L'althérosclérose est une forme d'artériosclérose dans laquelle il y a dépôt en plaques de cholestérol et de lipides à l'intérieur d'artères de dimensions fortes et moyennes. L'artériosclérose est associée a la dégénérescencedes parois artérielles par des mécanismes qui ne sont pas clairement définis. Cependant, il existe une corrélation statistique entre l'hypercholestérolémie et l'apparition des maladies cardiovasculaires, et en particulier de la maladie cardiaque ischémique. Depuis un certain temps, on considère qu'il est souhaitable d'abaisser les fortes teneurs en cholestérol, en triglycérides et en phospholipides A titre de mesure éventuelle de prévention contre l'athérosclérose. Dans le passé, on a tenté d'abaisser les teneurs en cholestérol du sang par administration orale de substances variées qu'on désigne d'une maniere géné rale sous le nom d'adjuvants hypocholestérolémiques. La lécithine, l'huile de coton et huile de maïs constituent des exemples typiques de ce genre de substance. On dispose en outre de trois agents synthétiques hypolipidémiques, a savoir le clofibrate, la D-thyroxine et l'acide nicotinique (R. I. Levy et D. S.Frederickson, Postgraduate Medicine, volume 47, pages 130-136 (1970)3. Les composés selon l'invention ont un effet hypocholestérolémique plus puissant que les adjuvants et médicaments synthétiques qu'on vient de mentionner. En outre, les composés selon l'invention ont la capacité d'arrêter efficacement-et sûrement le développement des lésions athéromateuses dans l'aorte des animaux a sang chaud, ce qui constitue un autre moyen important de combattre l'athérosclérose On ne connatt pas encore le mécanisme selon lequel les composés selon l'invention agissent sur le sérum sanguin et la demanderesse ne propose aucune théorie à cet égard. En fait, d'ailleurs, l'invention n'est nullement limitée au mécanisme particulier de l'action des médicaments. Les composés selon l'invention sont des agents hypolipi démiques, et cette activité hypolipidemique a été mise en évidence dans des essais sur animaux d'expérience dont les modes opératoires sont les suivants : les composés étudiés ont été administrés par voie orale en mélange avec la nourriture a des groupes de quatre rats mules de la souche OFE des Carworth Farms. Un groupe témoin de huit rats a été nourri de la même manière, mais sans médicament; les-animaux d'expérience ont eu la même nourriture contenant le composé étudié a la proportion en poids indiquée dans le tableau T ci-après.Après respectivement 6 jours nu 4 semaines, les animaux ont été sacrifiés et on a déterminé les concentrations en stérols du sérum, en milligrammes pour 100 ml, soit (1) par la méthode de saponification et d'extraction de P. Trinder, Analyst 77, 321 (1952), suivie de la détermination colorimétrique selon la méthode de Zlatkis et col., J. Lab. Clin. Med. 44, 486 (1953), soit (2) par la méthode d'extraction de H. H. Leffler, Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) suivie de la détermination colorimétrique selon Zlatkis (vide supra), la méthode générale ayant subi les modifications appropriées pour l'utilisation dans un analyseur automatique. Les triglycérides du sérum ont été exprimés par le mode opératoire automatisé de Kessler et Lederer ("Automation in Analytical Chemistry",Skeggs, L.T. (Ed.), Mediad Inc., New York, 1965, page 341). Dans ces essais, on a considéré qu'un composé avait une activité hypolipidémique lorsqu'il abaissait la concentration en stérols du sérum à une valeur inférieure celle constatée chez les animaux témoins et/ou lorsqu'il abaissait la concentration en triglycérides à une valeur inférieure à celle constatée chez les témoins. Le tableau I ci-après donne les résultats obtenus avec plusieurs composés selon l'invention, après respectivement administration pendant 6 jours et 4 semaines. Pour les essais sur souris, on a utilisé les souris CFE des Roscoe B. Jackson Memorial Laboratories, Bar Harbor, Maine, Etats-Unis d'Amérique. Les analyses des lipides ont été réalisées par les mêmes méthodes que pour les rats. Les résultats obtenus avec le 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dthydroxypropyle sont rapportés dans le tableau Il ci-après. Les composés selon l'invention ont en outre la faculté dtarreter le développement des lésions athbromateuses; cette propriété a été mise en évidence sur des lapins. Les composés selon l'invention combattent donc l'athérosclérose par cette dernière propriété comme par leurs propriétés hypolipidémiques. Sur les animaux d'expérience, les lésions athéromateuses ont été provoquées par des attaques mécaniques ménagées å la surface de l'aorte. Après administration d'une alimentation additionnée de cholestérol suivie d'une alimentation contenant les composés selon l'invention, on a procédé à des examens histologiques et biochimiques du tissu aortique et mesuré l'étendue et la sévérité des lésions. Les résultats obtenus avec le 4- Avec des singes comme animaux d!expérience et un marquage par radioéléments pour les études d'analyse, on a constaté que le 4-(nhexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle était beaucoup mieux absorbé que l'acide correspondant décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 868 416 après administration de la posologie orale exigée pour un agent hypolipidémique. L'aptitude à diminuer la concentration en lipides du sérum et à amoindrir les dépôts de lipides sur les parois de l'aorte augmente en proportion directe avec le degré d'absorption par l'intestin On a trouvé que la concentration en médicament marqué par radioéléments dans la circulation sanguine représentait quatre foix celle de l'acide correspondant pour le 3-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. La posologie quotidienne clinique de clofibrate est de 2 g et représente chez les rats une dose efficace de 0,3Z de l'alimentation. Les composés selon l'invention présentent un effet comparable sur les lipides du sérum à des doses deO,l å O,OlX a o seulement chez les mêmes animaux. Par conséquent, la posologie peut aller d'environ 50 mg à 1 g par jour en une ou plusieurs doses pour un être humain de 50 kg. La posologie efficace pour les composés selon l'invention doit se situer entre 0,5 et 40 mg environ par kg de poids corporel et par jour. Les médicaments hypolipidémiques selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, par exemple avec un diluant inerte ou un véhicule alimentaire assimilable, ou sous forme de capsules de gélatine dure ou molle ou sous forme de comprimés; on peut encore les introduire directement dans l'alimentation. Pour l'administration thérapeutique par voie orale, les composés selon l'invention peuvent être mélangés avec des excipients et utilisés sous la forme de comprimés, de cachets, de capsules,d'élixirs, de suspensions, de sirops, de gommes à macher et sous des formes analogues. Sous ces formes, les compositions thérapeutiques contiendront au moins 0,17 de médicament actif. Naturellement, la proportion de substance active dans les compositions thérapeutiques peut varier et se situe par exemple entre 5 et 75% ou plus du poids de l'unité de dosage, environ. La quantité de substance active doit être telle eu'on parvienne à un dosage approprié. Les compositions thérapeutiques préférées selon l'invention sont préparées de manière que l'unité de dosage par voie orale contienne d'environ 10 a 500 mg de substance active. Les comprimés, cachets, pilules et capsules et formes analogues peuvent également contenir les constituants ci-après : un liant tel que la gomme adragante, la gomme de caroube, l'amidon de mais ou la gélatine; un excipient tel que le phosphate dicalcique; un agent désintégrant tel que l'amidon de mais l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et les substances analogues; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; on peut ajouter un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ou un arôme, tel qu'un arôme de menthe poivrée, de l'essence de wintergreen ou un arme de cerise. Si la dose unitaire est une capsule, elle peut contenir, en plus de substances de ce type, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse.On peut trouver d'autres matières sous forme de revêtements ou dans d'autres modifications de la forme physique de la dose unitaire; ainsi, par exemple, les comprimés, les pilules et capsules peuvent autre revêtus de gomme laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou un élixir peut contenir des composants actifs, du saccharose servant d'agent édulcorant, des parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle comme préservateurs, un colorant- et un arôme tel qu'un arme de cerise ou d'orange. Naturellement, toutes les matières utilisées pour la préparation des formes d'administration doivent être pures du point de vue pharmaceutique et non toxiques aux proportions utilisées. Par ailleurs, les substances actives peuvent être incorporées dans des compositions retard. Des compositions de ce type contiennent des quantités plus fortes des constituants actifs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 4 On agite pendant 24 h, a température ambiante, une solution de 7,34 g d'acide 4- (n-hexadécylamlno)benzorque 4,80 g de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25% et 12,6 g de 3-iodo-l > 2-propanediol dans 50 ml d'hexaméthylphosphoramide; on dilue par 100 ml d'éther et on agite encore pendant 5 jours à température ambiante. On traite le mélange à l1eau et on extrait à l'éther. On évapore les extraits séchés; on obtient le composé recherché fondant à 112 C. EXEMPLE 2 4-(n-Hexaddcylamino)benzoate de 2,3-dihydroxy propyle. On ajoute une solution de 7,20 g d'acide 4-(n-hexadécylamino > benzoïque dans 25 ml d'hexaméthylphosphoramide, sous agitation, à un mélange de 0,800 g d'hydrure de sodium ( 57% dans l'huile minérale) et 25 ml d'hexaméthylphosphoramide. La solution obtenue au bout de 1 h est traitée par 11,0 g de i-chloro-2,3-propanediol puis agitée pendant 18 h à 60 C. La dilution à l'eau suivie d'une filtration donne une substance solide blanche qu'on recristallise dans l'éthanol; on obtient le composé recherché fondant à 112-1130C. EXEMPLE 3 4- (n-Hexadécylamino)benzoate de 2 3-dihydroxypropyle. On traite une solution de 7,35 g d'acide 4-(n-hexadécyl amino)benzoSque dans 50 ml d'hexaméthylphosphoramide par 4,80 g d'une solution aqueuse a 25% d'hydroxyde de sodium puis par 11,0 g de 3-chloro-1,2propanediol et on chauffe pendant 6 h a 140 C. On dilue par l'eau et l'éther et on filtre; on obtient une substance solide de couleur blanche qu'on recristallise dans l'acétonitrile puis dans le tétrachlorure de carbone; on obtient le composé recherché à l'état de pureté analytique; il fond a 112-113 C. EXEMPLE 4 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. On traite une solution de 57,5 g de 4-(n-hexadecylamino)- benzoate de sodium et 55,0 g de 3-chloro-l,2-propanediol dans 350 ml d'hexaméthylphosphoramide, comme décrit dans l'exemple 3; on obtient le composé recherché fondant à 112-113 C. EXEMPLE 5 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. On chauffe au'reflux pendant 1 h un mélange de 100 mg de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-époxypropyle, 0,2 ml d'acide sulfurique 1N et 1,0 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on dilue à l'eau et on filtre; on obtient le composé recherché, substance solide de couleur blanche fondant à 112 C. EXEMPLE 6 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2 -dihydroxypropyle. On chauffe a 180 C pendant 18 h un mélange de 2,25 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de méthyle, 280 mg de glycérol et 1,37 g d'acide p-toluènesulfonique,puis on partage entre éther et solution aqueuse à 3% de carbonate de sodium. On sépare la couche d'éther, on la sèche et on l'évapore; on obtient le composé recherché. EXEMPLE 7 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. On chauffe pendant 4 h à 1200C un mélange de 722 mg d'acide 4 EXEMPLE 8 4-{n-Hexadécylamino)benzoate de 2 3-dihydroxypropyle. On agite au reflux pendant 48 h une solution de 11,8 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoïque, 1,00 g de glycérol et 5,35 mI d'éthérate du trifluorure de bore dans 200 ml de toluene. On traite encore la solution par 5,35 ml d'éthérate du trifluorure de bore et on poursuit le reflux pendant 120 h. La dilution par l'eau et le chlorure de méthylène suivie d'une filtration donne le composé recherché, substance solide blanche. EXEMPLE 9 Chlorhydrate du 4- (n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. On chauffe au reflux sous agitation une solution de 15,0 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle dans 700 ml de tétrachlorure de carbone et on traite par du chlorure d'hydrogène anhydre. On laisse refroidir et on filtre; on obtient le composé recherché l'état de substance solide blanche fondant à 126-130 C. EXEMPLE 10 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de méthyle On agite au reflux pendant 44 h une solution de 50,5 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoique et 34,4 ml d'éthérate du trifluorure de bore dans 200 ml de méthanol, on laisse refroidir et on coule dans 1,20 1 de solution aqueuse de carbonate de sodium å 5% refroidie å la glace. On filtre la substance solide et on la recristallise dans un mélange benzèneéthanol; on obtient le composé recherché fondant 92-93C. EXEMPLE 11 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3-époxypropyle. On agite pendant 5 h a 105 C un mélange de 89,0 g d'épichlorhydrine, 92,0 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de sodium et 350 ml d'hexaméthylphosphoramide ; on laisse refroidir et on coule dans 1 litre d'eau. On recueille la substance solide blanche par filtration, on la recristallise dans l'acétonitrile puis dans un mélange hexane-chlorure de méthylène; on obtient le composé recherché fondant à 86-890C. EXEMPLE 12 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2 ,3-(isopropylidènedioxy)propyle. On chauffe au reflux,sous agitation pendant 2 h, un mélange de 8,70 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle, 1,10 g de chlorure dthydrogène anhydre, 3,90 g de sulfate de sodium et 550 mi d'acétone puis on filtre chaud. On refroidit le filtrat et on recueille le précipité par filtration. On agite pendant 18 h un mélange de la substance solide avec 200 ml de chloroforme, 8,0 ml de méthanol et 14 g de carbonate de sodium et on filtre. On évapore le filtrat et on recriatallise le résidu solide blanc dans l'isopropanol; on obtient le composé recherché fondant a 87-88 C. EXEMPLE 13 4-n-(Hexadécylamino)benzoate de 2-acétoxy-3-hydroxypropyle. On chauffe 1000C pendant 4 h un mélange de 8,35 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-époxypropyle et 7,0 ml d'acide acétique, on laisse refroidir et on dilue par l'esu. La filtration donne le composé recherché fondant à 670C; la recristallisation ne modifie pas le point de fusion. EXEMPLE 14 N-acétyl-4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2.3-diacétoxypropyle. On agite au reflux une solution de 6,53 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyie dans 100 ml de chloroforme et on ajoute 9,0 ml d'anhydride acétique; on poursuit le chauffage au reflux sous agitation pendant 6 h. On extrait la solution par une solution aqueuse a 2% de carbonate de sodium puis par l'eau, on sèche et on évapore; on obtient le composé recherché sous forme d'une huile jaune. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de l'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoique. On agite à 350C une solution de 2,00 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoique dans 80 ml de chlorure de méthylène et on traite par le chlorure d'hydrogène sec. On place le mélange au réfrigérateur et on filtre; on obtient le chlorhydrate recherché sous forme d'une substance solide blanche. EXEMPLE 16 Chlorhydrate du chlorure de 4 - (n-hexadécylamino )ben zoyle. On laisse reposer à température ambiante pendant 20 h un mélange de 1,00 g de chlorhydrate de l'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoique et 5,00 ml de chlorure de thionyle puis on concentre sous vide; on obtient le chlorhydrate recherché sous forme d'une substance solide de couleur orangée. EXEMPLE 17 4-(n-Hexadécylaminobenzoate de 2-phényl-1 3-dioxanne-5-yle. On traite une solution de 450 mg de 1,3-benzylidèneglycérol et 1,22 g de 4-diméthylaminopyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène par 1,16 g de chlorhydrate du chlorure de 4-(n-hexadécylamino)benzoyle et, 15 mn plus tard, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore. Le composé recherché fondant à 115-1170C est séparé du résidu par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 18 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 1,3-dihydroxy-2-propyle. On hydrogène sous secousses, sous rne pression de latmosphère H2, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse, un mélange de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2-phényl-1,3-dioxanne-5-yle, de noir de palladium et d'acide acétique. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. La cristallisation dans l'acétonitrile donne le composé recherché sous forme d'unie substance solide blanche. EXEMPLE 19 4 - (n-Hexadécylamino)ben zoa te de 4-hydroxybutyle. On agite a 1500C pendant 2 h un mélange de 7 7,66 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de sodium, 7,55 g de 4-chloro-1-butanol et 20,0 ml d'hexaméthylphosphoramide, on laisse refroidir et on coule dans l'eau. On filtre la substance solide et on la reprend dans le chlorure de méthylène. On lave la solution à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On recristallise la substance solide résiduelle dans l'hexane; on obtient le composé recherché sous forme d'une substance solide.blanche fondant à 61-63 C. EXEMPLE 20 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 3-hydroxypropyle. En opérant comme décrit dans l'exemple 19 et en traitant le 3-bromopropanol par le 4-(n-hexadécylamino)benzoate de sodium, on obtient le composé recherché fondant a 67-690C. EXEMPLE 21 1,2,3-Tris(4-n-hexadécylaminobenzoylxy)propane. On chauffe une nuit à 400C un mélange de 3,25 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoïque, 0,276 g de glycérine et 2,17 g d'acide p-toluènesulfonique, puis on dilue par 20 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10% et 20 ml de chloroforme. La séparation de la couche organique et sa concentration donnent une substance solide qu'on chromatographie sur gel de silice; on obtient une substance solide blanche. La cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane donne le composé recherché fondant à 117-118 C. EXEMPLE 22 1,2-Bis(4-n-hexadécylaminobenzoyloxy)propane-3-ol et 1,3-bis-(4-n-hexadécylaminobenzoyloxy)propane-2-ol. On fond en atmosphère d'azote a 95-100 C un mélange de 4,34 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzdique et 4,17 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-époxypropyle puis on chauffe 9 1150C pendant 24 h. On refroidit la solution, on la dilue par 50 ml de chloroforme et on chromatographie sur alumine avec du chloroforme et de l'éthanol. La substance solide blanche obtenue par évaporation des éluats est recristallisée dans l'acétonitrile puis dans le tétrachlorure de carbone. Les deux isomères recherchés sont séparés par chromatographie sur couche mince; le mélange fond à 101-103 C. EXEMPLE 23 4-(n-Hexadecylamino)benzoate de 2-hydroxypropyle. On agite en atmosphère d'azote, å 1150C pendant 19 h, une solution de 7,2 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoïque, 15,2 g de 1,2-dihydroxypropane et 3,9 ml d'éthérate du trifluorure de bore. On refroidit la solution, on dilue par le chlorure de méthylène et on laisse au réfrigérateur pendant une nuit. On recueille la substance solide, on lave a 1'hexane et on sèche à l'étuve; on recristallise la substance solide blanche dans l'hexane et on chromatographie sur alumine avec du chloroforme. On obtient le composé recherché sous forme d'une substance solide blanche fondant a 91-930C. On obtient le même composé lorsqu'on remplace l'éthérate du trifluorure de bore par l'acide p-toluènesulfonique en quantité de 5,16 g. EXEMPLE 24 4-(N-acétyl-n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de 3,26 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle et 0,85 ml d'anhydride acétique dans 50 ml de chloroforme puis on refroidit. On lave le mélange par 90 ml d'eau et on filtre la substance solide qui se trouve à l'interface. La concentration de la couche chloroformique sous vide donne un résidu qui, par trituration avec du chlorure de méthylène, se transforme en une substance solide blanche (c'est le composé de départ) qu'on filtre. La concentration du filtrat sous vide donne une huile de couleur jaune pale. On agite cette huile pendant une nuit avec de l'eau, on extrait au chloroforme et on élimine les résidus d'acide acétique par azéotropie avec du benzène. L'huile jaune ptle obtenue par évaporation sous haut vide est chromatographiée, ce qui permet d'éliminer une trace de composé N,O-diacétylé. Le composé liquide est caractérisé par analyse élémentaire, spectre infrarouge et spectre de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 25 4-(N-acétyl-n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-diacetoxypropyle et 4- (N- acétyl-n-hexadécylamino)benzoate de 3 -acétoxy-2 -hydroxypropyle. On chauffe au reflux, pendant 3 h 30 mn, une solution de 6,525 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle et 21 ml d'anhydride acétique dans 100 ml de chloroforme, on refroidit 8 température ambiante et on concentre sous vide, on obtient un liquide jaune pile. Apres addition de 50 ml d'eau et 50 ml de chloroforme, on sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau, on la seche sur sulfate de magnésium et on la filtre. La concentration du filtrat sous vide donne un liquide jaune pâle qu'on chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane-acétate d'éthyle 1:2.L'analyse élémentaire, le spectre infrarouge et la résonance magnétique nucléaire montrent que la première fraction consiste en le 4- (N-acétyl-n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-diacétoxypropyle. Les mêmes méthodes permettent de vérifier que la seconde fraction consiste en 4-(N-acétyl-n-hexadécylamino)benzoate de 3-acétoxy-2- hydroxypropyle. EXEMPLE 26 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2 3-dihydroxypropyle. On chauffe à 900C pendant 5 h une solution de 3,8 g de 4-(nhexadécylamino)benzoate de sodium, 3,7 g d'épichlorhydrine et 0,7 ml d'eau dans l'hexaméthylphosphoramide. On ajoute encore 0,7 ml d'eau puis 1 ml d'acide sulfurique N. On refroidit le mélange de réaction au bout de 1 h 30 mn. Après addition de diméthoxyéthane et de benzène, on sépare la couche organique et on la lave a l'eau. On élimine le solvant sous vide; on obtient une substance solide blanche qu'on recristallise dans 15 ml d'acétonitrile; on obtient le composé recherché. Si, toutefois, le produit contient du 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2 2,3-époxypropyle forme en produit inter- médiaire, on l'élimine par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 27 4-(n-Hexadecylamino)benzoate de 2 3-dihydroxypropyle. On chauffe à 900C pendant 8 h une solution de 3,6 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoSque et 1,0 g de 2,3-époxypropane-1-ol dans 100 ml d'hexaméthylphosphoramide. Apres addition d'éther et d'eau, on sépare la couche éthérée et on répète l'extraction à l'éther a plusieurs reprises. On évapore les extraits éthérés et on sépare le mélange du composé de départ et de l'ester 2,3-dihydroxypropylique recherché par chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 28 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de [2,2-di(hydroxyméthyl)-3-hydroxy]propyle. On agite au reflux pendant 3 jours un mélange de 3,62 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoique, 5,44 g de pentaérythritol, 7,60 g d'acide p-toluènesulfonique et 100 ml de toluène; on élimine l'eau formée sur un piège de Dean-Stark. On extrait le mélange par une solution aqueuse de carbonate de sodium, on sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore. La recristallisation dans le chloroforme donne le composé recherché. EXEMPLE 29 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de (2,3-dihydroxy-1-hydroxyméthyl)propyle. On agite au reflux pendant 3 jours un mélange de 3,62 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoique > 4,88 g de meso-érythritol, 7,60 g d'acide p-toluènesulfonique et 100 ml de toluène; on élimine l'eau formée sur un piège de Dean-Stark. On partage le mélange entre une solution aqueuse de carbonate de sodium et du diméthoxyéthane. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore. La recristal lisation dans le chloroforme donne le composé recherché sous forme d'une substance solide blanche fondant å 123-1250C. EXEMPLE 30 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3,4,5 6-pentahydroxyhexyle. En opérant comme dans l'exemple 7, on fait réagir 3,62 g d'acide 4-(n-hexadécylamino)benzoïque, 1,82 g de mannitol et 2,06 g d'acide p-toluenesulfonique. On obtient un mélange de composés mono- et bis-acylés. On sépare le composé recherché pur du mélange par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 31 4-(n-Nonadécylamino)benzoate de 2 .3-dihydroxypropyle. On traite une solution de 8,05 g d'acide 4-(n-nonadécyl amino)benzoique dans 25 ml d'hexaméthylphosphoramide par l'hydrure de sodium puis par le l-chloro-2,3-propanediol, comme décrit dans l'exemple 2; on obtient le 4-(n-nonadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle à l'état de substance solide blanche. EXEMPLE 32 4-(n-Octylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. On traite une solution de 4,97 g d'acide 4-(n-octylamino)- benzdique dans 25 ml d'hexaméthylphosphoramide par l'hydrure de sodium puis par le l-chloro-2,3-propanediol, comme décrit dans l'exemple 2; on obtient des cristaux blancs de 4-(n-octylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. EXEMPLE 33 4-(n-Tridecylamino)benzoate de 2 3-dihydroxypropyle. On traite une solution de 6,36 g d'acide 4-(n-tridécylamino)benzdique dans 25 ml d'hexaméthylphosphoramide par l'hydrure de sodium puis par le 1-chloro-2,3-propanediol, comme décrit dans l'exemple 2; on obtient le 4-(n-tridécylaniino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle sous forme d'une substance solide de couleur blanche. EXEMPLE 34 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2-phényl-1 3-dioxolanne-4-ylméthyle. On chauffe au reflux pendant 3 h 30 mn une solution de 8,7 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle et 21,2 g de benzaldéhyde dans 100 ml de toluène contenant 1,1 g de chlorure d'hydrogene gazeux puis on refroidit A température ambiante. Après concentration sous vide a volume final d'environ 20 ml et dilution par 50 ml d'hexane, on réfrigère le mélange dans un bain de glace-éthanol et on filtre. La substance solide obtenue est chromatographiée sur gel de silice puis recristallisée dans un mélange dichlorométhane-hexane; on obtient le composé recherché fondant à 74,5-76,50C. EXEMPLE 35 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2-propényle. On introduit dans un ballon une solution de 7,66 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de sodium et 12,1 g de bromure d'allyle dans 100 ml d'hexaméthylphosphoramide sec. Au bout de 6 h, on coule la solution dans 100 ml d'eau, on recueille la substance solide et on la recristallise dans 50 ml d'acétonitrile. On recristallise à nouveau dans l'hexanol; on obtient le composé recherché fondant a 81-83 C. EXEMPLE 36 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3-diacétoxypropyle. A 4,21 g d'hydrure de sodium (débarrasse de l'huile minérale par lavage), on ajoute une solution de 21,7 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle dans 150 ml d'hexaméthylphospho- ramide. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 9,4 ml d'anhydride acétique. On agite pendant 18 h, on traite le mélange de réaction par l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après chromatographie, on recristallise le produit dans un mélange chlorure de méthylène-hexane. Le composé recherché fond a 680C. EXEMPLE 37 6-[4-(n-Hexadécylamino)benzoyl]glucopyranose. On traite une solution de 2,70 g de 1,2,5,6-bis-isopro- pylidène-glucofuranose et 2,84 g de 4-diméthylaminopyridine dans 100 ml de chloroforme par 4,16 g de chlorhydrate du chlorure de 4-(n-hexadécylamino)benzoyle. Après 16 h de contact à température ambiante, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Le résidu de 3-[4-(n-hexadécylamino)benzoyl]-1,2,5,6-bis-isopropylidène-glucofuranose est redissous dans l'acide trifluoracétique à 80% température ambiante; on suit les progrès de la coupure du cétal par chromatographie sur couche mince. On évapore ensuite la solution sous vide a basse température; on lave le résidu solide par une solution de bicarbonate de sodium.Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché sous forme d'une substance solide blanche. EXEMPLE 38 4- (u-Rexadécylamino)benzoate de 4-hydroxy-2-butène-1-yle A un mélange de 8,8 g de 1,4-dihydroxy-2-butène et 2,84 g de 4-diméthylaminopyridine,on ajoute 4,16 g du chlorhydrate de chlorure de 4-(n-hexadécylamino)benzoyle. On modère le déagement de chaleur en refroidissant à la glace et on poursuit l'agitation pendant 4 h. On ajoute du chloroforme et de l'eau et on chromatographie l'extrait chloroformique afin d'éliminer le sousproduit diacylé éventuellement présent. L'évaporation jusqu'a cristallisation donne le composé recherché sous forme d'une substance solide blanche. EXEMPLE 39 4- (n-Hexadécylamino)benzoa te de 3-hydroxyacétonyle. On ajoute 4,16 g de chlorhydrate du chlorure de 4-(n-hexadécylamino)benzoyle à un mélange de 3,6 g de dihydroxyacétone et 2,44 g de 4-dimethylaminopyridine au bain de glace. Après 4 h de contact à température ambiante, on traite le mélange par le chloroforme et l'eau. On chromatographie rapidement extrait chloroformique et on l'évapore sous vide; on obtient le composé recherché. EXEMPLE 40 4-(n-Hexadécylamino)benzoylglycéraldéhyde. A un mélange de 3,6 g de glycéraldéhyde et 2,44 g de 4-diméthylaminopyridîne, on ajoute au bain de glace 4,16 g de chlorhydrate du chlorure de 4-(n-hexadécylamino)benzoyle. Après 4 h de contact à température ambiante, on ajoute du chloroforme et de l'eau. On chromatographie rapidement l'extrait chloroformique et on l'évapore sous vide; on obtient le composé recherché. EXEMPLE 41 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-2-pentyle. A 13,4 g de 2,4-dihydroxy-3-hydroxymethylpentane en solution dans le diméthoxyéthane, on ajoute 2,4 g d'hydrure de sodium (débarrassé de l'huile minérale par lavage). Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 12,65 g de chlorure de benzyle et on chauffe au reflux pendant 4 h. On refroidit 10 C et on ajoute 24,4 g de 4-diméthylaminopyridine et 41,6 g de chlorhydrate du chlorure de 4-(n-hexadécylamino)benzoyle. 16 h plus tard, on ajoute du chloroformo et de l'eau, on sèche l'extrait chloroformique et on l'évapore à sec. On reprend le résidu dans l'acide acétique et on l'hydrogène sur noir de palladium, sous une pression d'hydrogène de 2,1 kg/m. Après filtration et dilution d l'eau, on obtient le composé recherché sous forme d'une substance solide blanche. T A B L E A U I Activité hypolipidémique des 4-alkylaminobenzoates d'alkyle polysubetitué chez les rats. Composé % de com- Essai de 1 semaine, diminu- Essai de 4 semaines, diminu posé dane tion % des concentrations tion % des concentrations l'almen- dans le sérum dans le sérum tation Stérols Triglycérides Stérols Triglycérides 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3-di- 0,10 42 57 31 57 hydroxypropyle 0,071 28 62 28 45 0,03 29 45 23 23 0,01 21 24 0,003 1 19 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3-époxy- 0,1 25 47 propyle 0,03 25 40 0,01 8 26 Chlorhydrate du 4-(n-hexadécylamino)benzoate 0,1 31 68 de 2,3-dihydroxypropyle 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2-acétoxy- 0,1 15 52 3-hydroxypropyle 0,03 15 29 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2,3 (isopropylidènedioxy)propyle 0,1 5 32 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2-phényl-1,3dioxolanne-4-ylméthyle 0,1 17 50 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2-hydroxy- 0,1 17 53 propyle 0,03 23 33 0,01 12 26 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2-propé- 0,1 19 40 nyle 0,03 néant 40 4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 3-hydroxy- 0,1 42 62 propyle 0,03 26 19 0,01 23 28 T A B L E A U II Activité hypolipidémique des 4-alkylaminobenzoates d'alkyle polysubatitué chez les aouris. Composé % du composé Essai de 1 semaine, diminution dans l'ali- concentration (%) dans le sérum mentation Stérols Triglycérides 4-(n-Hexadécylamino)benzoate 0,1 18 19 de 2,3-dihydroxypropyle 0,03 11 30 0,01 9 6 REVENDICATIONS 1 - Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R4 est un groupe alkyle droit ou ramifié CnH2n+1' dans lequel n est un nombre de 8 819; R1, N et R3 sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C3, hydroxyalkylène en C1-C3 et (hydroxyalkylène en C1-C3)-carboxaldéhyde, auquel cas il y a formation d'un noyau tétrahydrofuranne ou pyranne lorsque X représente un groupe OH, et et R3 pouvant également représenter, avec le symbole X ou Y approprié, un atome d'oxygène à double liaison;X et Y, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes hydroxy, alcanoyloxy inférieurs, 4-alkylaminobenzoyloxy, hydroxymXthyle, ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, un charnon éther cyclique (-O-) ou un acétal ou cétal cyclique (-O-CRR'-O-, R et R' étant choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C3 et phényle), le le radical 4-alkylaminobenzoyloxy et le radical X étant interchangeables; et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente un groupe alkyle droit ou ramifié CnH2n+1' dans lequel n est un nombre de 8 à 19; R1 représente un atome d'hydrogène, R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène ou bien l'un d'entre eux repr- sente, avec le symbole X ou Y approprié, un atome d'oxygène à double liaison; X et Y, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydroxy et alcanoyloxy inférieurs ou bien forment ensemble une liaison carbone- @@@@, un chatnon éther cyclique (-O-) ou un acétal ou cétal cyclique (-O-CRR'-O-, R et R' étant choisis parmi les atomes dthydrogène, les groupes alkyle en C1-C3 e t phényle); le radical 4-alkylaminobenzoyloxy et le radical X étant interchangeables; et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle. 4 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce-que l'on fait réagir un 4-aminobenzoate d'alkyle portant sur le groupe alkyle les substituants appropriés, avec des agents alkylants appropriés, avec ou sans solvant, a une température de 50 à lsO0C. 5 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un sel d'acide 4-alkylaminobenzoïque avec un agent aikylant portant sur le groupe alkyle les substituants appropries, dans des solvants aqueux ou anhydres, a une température de 20 l600C. 6 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un 4-alkyl aminobenzoate de 2 2,3-époxypropyle portant sur le groupe époxypropyle les substituants appropriés, avec de l'eau, dans un solvant aqueux acide dilué, à a une température de 60 å 120 C. 7 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un acide 4-alkylaminobenzoique avec un alcanol portant les substituants appropriés en présence d'un acide minéral ou d'un acide de Lewis,servant de catalyseur, avec ou sans solvant, une température de 60 a 140 C. 8 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents hypolipidémiques et hypocholestérolémiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 9 - Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif au moins un médicament selon la revendication 8. 10 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 9, par exemple å la dose de 0,5 à 40 mg/kg.jour, ou de 50 mg à environ 2 g/jour.