Brevet FR2401660A1 — publié le 19790330

La présente invention concerne de nouvelles compositions anti-inflammatoires et plus particulièrement des compositions thérapeutiques renfermant du benzoylacétonitrile, de l'o-fluorobenzoylacétonitrile, du p-fluorobenzoylacétonitrile et leurs mélanges, qui réduisent l'inflammation chez les mammifères. Le benzoylacétonitrile, lto-fluorobenzoylacétonitrile et le p-fluorobenzoylacétonitrile ont été décrits respectivement par Dorsch et coll dans J.A C.S. 54 2960 (1932), Nakanishi et coll dans J. Ned. Chem. 16(3), 214 (1973) et Pihl et coll, dans Reakts. Sposobnost Org. Soedin, Tartu. Gos. Univ., 5(1), 27 (1968). Le benzoylacétonitrile, I 'o-fluorobenzoylacétoni- trile et le p-fluorobenzoylacétonitrile se sont révélés très utiles pour réduire les inflammations des mammifères lorsqu'on les administre à des doses comprises entre environ 1 mg et environ 250 mg par kg de poids corporel et par jour. Une posologie préférée pour obtenir les résultats optimaux est comprise entre environ 5 mg et environ 100 mg par kg de poids corporel et par jour avec des doses unitaires telles qu'en 24 heures un sujet pesant environ 70 kg reçoive environ 0,35 g à environ 7,0 g d'ingrédient actif. On peut-régler cette posologie pour obtenir la réponse thérapeutique optimale.Par exemple on peut administrer des doses jour calibres fractionnées ou réduire la posologie si la situation thérapeutique ltexige. Un avantage important des compositions de l'invention est qu'on peut les administrer par voie orale, intraveineuse, intramusoculaire, locale ou sous-cutanée. On obtient des compositions selon l'invention présentant la limpidité, la stabilité et l'aptitude à l'administration parentérale désirées en dissolvant 0,10 % à 10,0 % en poids de composé actif dans un véhicule constitué d'un ou plusieurs polyalcools aliphatiques. La glycérine, le polypropylèneglycol et les polyéthylèneglycols se sont révélés particulièrement satisfaisants. Les polyéthylèneglycols sont des mélanges de polyéthylèneglycols non volatils normalement liquides qui sont solubles dans liteau et les liquides organiques etuntdes poids moléculaires d'environ 200 à 1500. Bien que la quantité de composé actif dissoute dans un tel véhicule puisse varier entre 0,10 et 10 % en poids, on préfère que la quantité de composé actif soit comprise entre environ 3,0 et environ 9,0 % en poids.Bien que l'on puisse utiliser divers mélanges des poly éthylèneglycols non volatils précités, on préfère utiliser un mélange ayant un poids moléculaire moyen d'environ 200 à environ 400. En plus du composé actif les solutions parentérales peuvent également renfermer divers conservateurs empêchant la contamination par les bactéries et les champignons. Les conservateurs que l'on peut utiliser à cet effet sont par exemple le chlorure de myristyl-e-pico- linium, le nitrate phénylmercurique, le chlorure de benzalkonium, l'alcool phénéthylique, l'éther p-chlorophényl-a-glycérolique, les méthyl- et propylparabens et le thimérosal. En pratique, il est également souvent approprié d'utiliser des antioxydants. Des antioxydants appropriés sont par exemple le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium et le formaldéhydesulfoxylate de sodium. Généralement, on utilise des concentrations en antioxydant d'environ 0,05 à environ 0,2 %. Pour l'injection intramusculaire, la concentration préférée du composé actif est comprise entre 0,25 et 0,50 mg/ml de la compo sition finie. Les composés actifs conviennent à l'administration intraveineuse lorsqu'on les dilue en quantité appropriée avec de l'eau ou des diluants utilisés pour les traitements intraveineux tels que le glucose isotoiiique. Pour 11 emploi intraveineux des concentrations initiales du composé actif au moins égales à environ 0,05 à 0,25 mg/ml conviennent. On peut administrer les composés actifs de l'invention par voie orale, par exemple en association avec un diluant inerte ou un support comestible assimilable, les disposer dans des capsules de gélatine dure ou molle, les façonner en comprimés ou les incorporer directement aux aliments. Pour l'administration thérapeutique par voie orale on peut incorporer les composés actifs à des excipients èt les utiliser sous forme de comprimés, pastilles, capsules, élixirs, suspensions, sirops, cachets et similaires. Ces compositions et préparations doivent renfermer au moins 0,1 7. de composé actif. Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions et préparations peut bien entendu varier et en pratique il est compris entre environ 2 et environ 60 % du poids unitaire.La quantité d'ingrédient actif de ces compositions thérapeutiques est telle qu'on obtienne une posologie appropriée. On prépare les compositions et préparations préférées selon l'invention de façon qu'une dose unitaire d'administration par voie orale renferme environ 50 à 250 mg de composé actif. Les comprimés, pastilles, pilules, capsules et similaires peuvent également renfermer les composants suivants : un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mats ou la gélatine ; des excipients tels que le phosphate dicalcique ; un agent désintégrant tel que l'amidon de mats, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et similaires ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; et un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ou un agent d'aromatisation tel que l'essence de menthe poivrée, l'essence de Wintergreen ou un arme à la cerise. Lorsque les doses unitaires sont des capsules elles peuvent renfermer,en plus des composés précités, un support liquide tel qu'une huile grasse.Diverses autres matières peuvent être présentes comme revetements ou pour modifier d'autres façons la forme physique des doses unitaires. Par exemple les comprimés, pilules ou capsules peuvent être enrobés de gomme-laque et/ou de sucre. Un sirop ou un élixir peuvent renfermer le composé actif, du saccharose comme agent édulcorant, du méthyl- et du propylparabens comme conservateurs, un colorant et un agent d'aromatisation à la cerise ou à l'orange. Bien entendu, toutes les matières utilisées pour préparer les doses unitaires doivent avoir une pureté convenant à l'usage pharmaceutique et etre pratiquement non toxiques aux quantités utilisées. L'essai suivant montre l'utilité des composés actifs contre l'inflammation chronique de l'arthrite à l'adjuvant. On injecte par voie intradermique,dans la patte arrière gauche à des groupes de trois rats de souche Wistar Royal Hart pesant chacun 200 + 10 g, de l'adjuvant de Freund (bacille tuberculeux humain séché dans un véhicule constitué d'huile minérale) à la dose de 2 mg/kg de poids corporel. On administre les composés à étudier par voie orale dans un véhicule constitué de 1,5 % d'amidon à diverses doses, une fois par jour, du jour O au jour 13 suivant l'injection de l'adjuvant. -On traite des rats témoins de façon semblable en leur administrant uniquement l'amidon. Le quatorzième et le vingt-et-unieme jours après l'administration de l'adjuvant on mesure le diamètre de la patte ayant reçu l'injection (lésion primaire) avec un palmer. On évalue le volume des pattes inflammées à partir de ces mesures et on exprime le résultat en pourcentage d'inhibition du gonflement par rapport aux témoins. En même temps on observe les autres sites inflammés tels que les oreilles/ les autres pattes et la queue (lésions secondaires) et on attribue une note à chaque rat selon le degré d'inflammation et de gonflement observé. La note est comprise dans une échelle de O à 24, où O est l'absence totale de nodules arthritiques et 24 le degré maximal d'inflammation. On calcule la valeur moyenne de chaque groupe traité et on exprime les effets de chaque composé en pourcentage d'inhibition par rapport à la note des témoins.Les résultats d'essais effec tués avec le benzoylacétonitrile, l'o-fluorobenzoylacétonitrile, le p-fluorobenzoylacétonitrile et des agents anti-inflammatoires connus figurent dans le tableau I ci-après. Un autre mode de détermination de l'effet d'un médicament sur l'inflammation consiste à évaluer ltérythEme produit par les rayons ultraviolets chez le cobaye. On épile les flancs de cobayes albinos le soir précédent l'essai avec un mélange classique de sulfure de baryum et de gomme arabique. Le matin de l'essai on administre les composés à étudier par gavage une heure (heure -1) avant l'exposition aux rayons ultraviolets. A l'heure 0, on place les cobayes dans un dispositif de contension en matière plastique permettant d'effectuer une exposition selon trois zones circulaires. On expose les cobayes à une irradiation par les ultraviolets pendant 60 s avec une lampe Kromayer "Hanovia", modèle 10. Après 1 et 4 heures, on évalue le degré d'érythème de chacun des trois sites selon le système de notation suivant : O = pas d'érythème, 0 > 5 = cercle incomplet d'érythème faible, 1,0 = cercle complet d'érythème net. La note maximale de chaque animal est dc: 3,0. Les résultats obtenus dans cet essai avec le benzoylacétonitrile, l'o-fluorobenzoylacétonitrile, le p-fluorobenzoylacétonitrile et d'autres médicaments connus pour avoir un effet bénéfique sur l'érythème des animaux à sang chaud figurent dans le tableau Il ci-après. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Préparation de comprimés de 50 mg Par comprimé (g) Pour 10000 comprimés (g) 0,050 benzoylacétonitrile 500 0,080 lactose 800 O > 010 amidon de mats (pour le mélange) 100 0,008 amidon de mats (pour la pâte) 75 0,148 1475 0,002 stéarate de magnésium (1 %) 15 0,150 150 1490 On mélange le benzoylacétonitrile, le lactose et l'amidon de mats (pour le mélange). On met en suspension l'amidon de mais (pour la pate) dans 600 mi d'eau et on chauffe en agitant pour former une pote. On utilise ensuite cette pâte pour granuler le mélange en poudre. On utilise de l'eau additionnelle à la demande. On fait passer les granules humides à la main au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on sèche à 490C. On fait ensuite passer les granules secs au tamis de 1,00 mm d'ouverture de maille. On lubrifie le mélange avec le stéarate de magnésium (1 %) et on façonne en comprimés avec une machine appropriée. EXEMPLE 2 Préparation d'une suspension à usage oral Ingrédients Quantités o-fluorobenzoylacétonitrile 500 mg solution de sorbitol (70 % ; National Formulary) 40 ml benzoate de sodium 150 mg saccharine 10 mg colorant rouge 10 mg arôme de cerise 50 mg eau distillez, q.s.p. 100 ml. On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on met lto-fluorobenzoylacétonitrile en suspension. On ajoute et on dissout la saccharine, le benzoate de sodium, l'arôme et le colorant. On ajuste le volume à 100 ml avec de l'eau distillée. Chaque millilitre de sirop renferme 5 mg d'o-fluorobenzoylacétonitrile. EXEMPLE 3 Préparation d'une solution à usage parentéral Dans une solution de 700 ml de propylèneglycol et 200 ml d'eau injectable on met en suspension 20,0 g d'o-fluorobenzoylacétonitrile en agitant. Lorsque la mise en suspension est achevée on ajuste le pH à 5,5 avec de l'acide chlorhydrique et on porte le volume à 1090 ml avec de l'eau injectable.On stérilise la composition, on la conditionne en ampoules de 5,0 ml renfermant chacune 2,0 ml (soit 40 mg d'ingrédient actif) que l'on scelle sous azote EXEMPLE 4 Préparation d'une crème à usage local Ingrédients Quantités p-fluorobenzoylacétonitrile 1,0 % alcool stéarylique éthoxylé 10,0 % alcool benzylique 0,9 % palmitate d'isopropyle 5,0 % glycérine 5X0 Vh solution de sorbitol (conforme à la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) 5,0 7. acide lactique, q.s. pH 4,0-5,0 eau q.s. 100 % On chauffe à la température de liquéfaction l'alcool stéarylique éthoxylé et le palmitate d'isopropyle. On introduit environ 95 % du volume total d'eau dans un récipient séparé, puis on ajoute la glycérine et la solution de sorbitol. On porte ce mélange aqueux à ébullition, puis on le refroidit à 60-750C. On ajoute le p-fluorobenzoylacétonitrile à la phase cireuse et on agite le mélange jusqu'à obtention d'une solution limpide. On ajoute l'alcool benzylique à la phase cireuse et on dissout. On fait passer la phase aqueuse à travers un tamis pour l'introduire dans la phase cireuse que l'on maintient agitée. On maintient les deux phases à peu pres à la meme température pendant le transfert. On refroidit le mélange en poursuivant l'agitation. A une température de 50-550C on ajoute le reste d'eau.On ajuste le pH à 4,0-5,0 avec l'acide lactique. On refroidit le lot en agitant au minimum jusqu'à ce que la creme fasse prise sous la forme finale. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU I Effet des agents anti-inflammatoires sur l'arthrite à l'adjuvant du rat Dose crale Morts/traités Gain de poids Inhibition du % Inhibition par rap (mg/kg de après 21 jours moyen (g) gonflement (%) port à la note des té Composé poids (lésion primaire) moins (lésion secondaire) corporel) jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Rats normaux - 8/186 77 112 - - - Témoins adjuvants - 53/630 36 31 0 0 0 0 Indométhacine 2 8/57 68* 68* 51* 24* 38* 25* 1 9/54 63* 65* 46* 19* 34* 20* 0,5 5/54 53* 51* 40* 20* 25* 17* 0,25 0/9 51 57* 30* 4 22* 4 Aspirine 400 18/57 41 55* 73* 48* 58* 45* 200 10/66 40 44 48* 27* 26* 17* 100 18/63 48 53* 36* 13 19* 8 50 2/21 56* 44 23* 3 12 9 TABLEAU I (suite) Effet des agents anti-inflammatoires sur l'arthrite à l'adjuvant du rat Dose crale Morts/traités Gain de poids Inhibition du % Inhibition par rap (mg/kg de après 21 jours moyen (g) gonflement (%) port à la note des té Composé poids (lésion primaire) moins (lésion secondaire) corporel) jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Phénylbuta- 150 2/27 40 50* 75* 44* 54* 31* zone 75 2/39 51* 50* 62* 28* 27* 15 37,5 5/39 53* 53* 56* 14 18 13 18,8 2/21 50* 45 31 7 4 8 Benzoyl- 400 3/18 31 72* 81* 72* 84* 82* acétonitrile 200 2/18 56* 81* 73* 48* 70* 43* 100 5/36 49* 65* 63* 48* 70* 43* 50 6/54 53* 59* 51* 42* 52* 26* 25 6/54 53* 59* 51* 42* 52* 26* p-fluoroben- 400 3/18 42 64* 75* 63* 72* 45* zoylacétoni- 200 3/18 67* 62* 52* 32* 63* 16 trile 100 4/18 63* 71* 46* 32* 44* 10 50 2/36 61* 58* 56* 39* 13 0 25 1/18 55* 48 33* 17 25 0 o-fluoroben- 50 1/18 71* 72* 63* 49* - zoylacétonitrile * Différence significative par rapport aux témoins adjuvant. TABLEAU II Effet des agents anti-inflammatoires sur la formation de l'érythème cobayes (résultats globaux) Dose Note (moyenne) Traitement (mg/kg de oral poids Nombre Conclusion corporel) 1 heure 4 heures Témoin - 2,1 2,8 384 Aspirine 250 0,1 1,2 88 A 125 0,1 2,0 16 A 62,5 0,8 2,0 11 A 31,3 1,2 2,3 12 Phénylbutazone 250 0 0,5 60 A 125 0,1 1,1 16 A 62,5 0,3 0,9 12 A 31,3 0,4 1,7 12 A 15,6 0,4 2,3 8 A 7,8 1,1 2,9 8 TABLEAU II (suite) Effet des agents anti-inflammatoires sur la formation de l'érythème des cobayes (résultats globaux) Dose Traitement (mg/kg de Note (moyenne) oral poids Nombre Conclusion corporel) 1 heure 4 heure Indométhacine 250 0 1,0 20 A 125 0 1,3 12 A 62,5 0 1,3 8 A 31,3 0,1 1,9 8 A 15,6 0 2,0 8 A 7,8 0,6 2,3 8 A 3,9 1,2 2,9 8 Benzoylacéto- 250 0,4 1,3 4 A nitrile 125 0,6 1,9 8 A 62,5 1,9 2,9 8 31,3 1,9 3,0 4 p-fluorobenzoyl- 125 1,8 2,4 8 acétonitrile o-fluorobenzoyl- 125 1,3 3,0 4 acétonitrile A = activité significative du point de vue statistique : P REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antiinflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en le benzoylacéto nitrile, lto-fluorobenzoylacétonitrile et le p-fluorobenzoylacétonitrile, 2. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 1. 3. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce quelles conviennent à l'administration par voie orale, intraveineuse, intramusculaire, locale ou sous-cutanée, la posologie journalière pour l'administration aux mammifères étant comprise entre environ 1 mg et environ 250 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel.