Brevet FR2405234A1 — publié le 19790504

NOUVEAUX DERIVES D'ACIDES ARYLALCANOIQUES ET LEURS PROCEDES D'OBTENTION La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acides arylalcanoiques. Elle a plus particulièrement pour objet des dérivés d'acides arylalcanoiques dont la chaîne alcanorque est interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre.Elle a spécifiquement pour objet les composés (arylalcoyl) alcanolques de formule générale I dans laquelle Z est de l'oxygène ou du soufre R1 est un radical alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, polyalcényle ayant de 4 à 18 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, aryle ou arylalcoyle inférieur Ar est un radical aromatique mono- ou bicyclique, homo- ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les homocycles mono- ou bicycliques non substitués ou substitués ayant de 5 à 7 atomes de carbone par cycle et les hétérocycles mono- ou bicycliques ayant de 5 à 7 atomes par cycle et X est un hydroxyle, le groupement OM dans lequel M est le radical monovalent d'un cation minéral ou organique, un alcoxy, un groupe (hydroxyalcoyloxy), (polyhydroxyalcoyloxy), di- alcoylaminoalcoxy, alcoylaminoalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyleneamino, (arylalcoylamino), alcoyl (arylalcoylamino), hydroxyamino,alcoxyamino, acyloxyamino, R2-pipérazinyl-1- (R2 représentant un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle inférieur) L'invention a également pour objet les sels des composés de formule générale I pour lesquels X est un hydroxyle avec une base minérale ou organique, de préférence une base thérapeutiquement compatible. L'invention a aussi pour objet les sels des composés pour lesquels X est un groupe hydroxyamino avec une base minérale ou organique, de préférence une base forte. Parmi les définitions fournies pour le substituant R1 on peut indiquer notamment qu'un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone peut être un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, secbutyle, terbutyle, néopentyle, et N-pentyle. Quand R1 représente un radical alcényle, il peut être un radical vinyle, allyle, méthallyle, diméthylallyle, buten 2-yle, buten-3 yle, ou pentényle. Quand R1 représente un radical polyalcényle il peut être par exemple un radical triallyl méthyle, géranyle, farnésyle, linalyle, octadéca 9,12-diényle ou octadéca 9, 12, 15-triényle. Lorsque R1 représente un radical cycloalcoyle il peut être un radical cyclopropyle, diméthyl 2,2-cyclopropyle, terbutylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou 2,6-diméthylcyclohexyle. Lorsque R1 est un radical aryle il peut être un radical aromatique monocyclique homo- ou hétérocyclique comme un phényle, un pyridyle, un thiényle, un oxazolyle, un pyrrolyle, un thiadiazolyle ou un furyle. Lorsque R1 est un radical arylalcoyle inférieur, le racical aryle est défini comme ci-dessus et le terme alcoyle inférieur représente un radical hydrocarboné en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Des représentants typiques de cette classe seront par exemple benzyle, phényléthyle, ss-méthyl- phényléthyle, phénylisopropyle, thiényl-2-méthyle, thiényl-3méthyle, furyl-2 méthyle ou pyridyl 4-butyle. Lorsque Ar est un radical phényle substitué il peut être défini par la formule générale dans laquelle D est un halogène, un alcoyle inférieur, un alcényl inférieur, un aicênyloxy inférieur, un alcynyloxy inférieur, un alcoyl thio inférieur, un carboxyl, un alcoxy carbonyl inférieur, un nitro, un radical amino, un alcoyl inférieur amino,undi(alcoyl inférieur) amino, un acyl inférieur amino, un sulfamido, un (alcoyl inférieur) amino sulfonyl, un di (alcoyl inférieur amino) sulfonyl, un alcoyl sulfonyl inférieur, un amino carbonyl, un cyano, un trifluorométhyl, un alcoylène dioxy, un alcoxy inférieur,N-pipéri dinyl,N-morpholyl, N'-alcoyl ipérazinyl-l, ou un radical phényle, phénoxy ou phényl carbonyle, et m est un nombre entier variant de 1 à 5. Parmi les sels de base minérale, des composés de formule générale I on pourra citer plus particulièrement les sels de métaux alcalins comme par exemple ceux de sodium, potassium, ammonium ou lithium ; ceux de métaux alcalino-terreux comme ceux de calcium ; ceux de magnésium, les sels neutres ou basiques d'aluminium, les sels de Bismuth ou les sels ferreux. Parmi les sels de base organique, on pourra citer notamment les sels d'amines aliphatique comme la diméthylamine, la triéthylamine, l'aminoéthanol ou le tri(hydroxyméthyl) aminométhane ; les sels d'amines arylaliphatiques comme la benzylamine, la dibenzylméthylamine, la B-méthyl phényléthylamine ; les sels de bétaines ou d'ammoniums quaternaires comme la bétaine ou la choline ; des sels d'amino acides naturels ou artificiels comme la lysine, la valine, l'ornithine, la citrulline, la glutamine ou la serine ; les sels avec les bases guanidiniques comme l'arginine, la glycocyamine, l'agmatine ou la créatinine ; les sels avec les polypeptides comme les protamines, la salmine, la clupéine ou la caséine ; les sels avec les aminosucres comme la glucosamine, la N-méthyl glucamine ou la mannosamine. Lorsque X est un groupe alcoxy, il représente un radical alcoyloxy dont le groupe alcoyle est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. On pourra citer à titre d'exemple un radical méthoxyréthoxy, isopropoxy, n-butyloxy, sec butyloxy, ter amyloxy, ou n-hexyloxy. Lorsque X est un radical hydroxyalcoyloxy, il représente un radical alcoyloxy dont la chaîne hydrocarbonée comporte un substituant hydroxylé comme par exemple ss-hydroxyéthyloxy, y-hydroxy, iso butyloxy, ou 5-hydroxy pentyloxy ou un radical NN-diméthylamino butyloxy. Lorsque X est un radical polyhydroxy alcoyloxy, il représente un radical alcoyloxy dont la chaîne hydrocarbonée comporte deux ou plus,substituants hydroxylés comme par exemple les radicaux a-glycéryle, B-glycéryle, erythrityle, d-ribityle, dihydroxy butyle, glucosyle, rhamnosyle ou tri(hydroxyméthyl) aminométhane. Ces groupes polyhydroxyalcoxy peuvent en outre comporter des substituants qui bloquent des groupes diols vicinaux ou non tels qu'un groupe isopropylidène, ou phénylacétonide, ou un éthylène carbonate ; les groupes hydroxyles peuvent être également bloqués sous forme d'esters ou d'éther labiles comme par exemple un formiate, un acétate, un méthane sulfonate, un p-toluène sulphonate, un groupe trityle ou un groupe p-nitrophényle. Lorsque X est un radical di alcoylaminoalcoxy, il représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe aminé porteur de deux substituants alcoyle inférieur comme par exemple di-éthylamino, di-propylamino di-isopropylamino, ou N-méthyl N-butylamino. Les deux substituants alcoyle inférieur peuvent former ensemble une charnue alcoylène comme par exemple un groupe pipéridino, (N-éthyl pyrrolidinyl-2) ou (N-methyl pipéridyl-2) ou un radical cyclique aromatique comme un radical pyridyle. Lorsque X est un radical amino mono- ou disubstitué, les radicaux alcoyle qui substituent l'atome d'azote comportent de 1 à 6 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée. Ils peuvent eux-mêmes être substitués par un radical hydroxy comme par exemple hydroxy éthylamino,ss-hydroxypropylamino,di(ss-hydroxyethyl) amino, ou par un radical aminé. Lorsque les deux substituants alcoyle forment ensemble une structure cyclique, ils comportent de 3 à 6 atomes de carbone comme par exemple un radical aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, hexaméthylène imine ou 3,3-diméthyl pipéridine. Lorsque X est un radical (arylalcoyl)amino, il représente un radical phényl- ou phényl substitué dont la chaine alcoyle a de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants du noyau phényle sont notamment un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou l'iode, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, un radical alcoxy inférieur comme un radical méthoxy, éthoxy ou butoxy, un radical amino, un radical alcoyl inférieur, un radical acylamino, un radical di(alcoyl inférieur)amino, un radical alcoyle inférieur, ou un radical alcoylènedioxy. Des exemples de radicaux aryl alcoyle inférieur selon l'invention sont le radical benzyle, le radical phenyléthyle, phénylpropyle, B-méthyl phényléthyle, diméthoxy benzyle, 2,6-(dichlo robenzyley,diméthylbenzyle, triméthoxybenzyle, méthylène dioxyben zyle, syringyle, p-acétylaminobenzyle, 3-trifluorométhylbenzyle. Lorsque X est un radical N-alcoyl N-arylalcoylamino, le radical alcoyle possède de 1 à 6 atomes de carbone et le radical arylalcoyle est-défini comme ci-dessus. Un exemple type de substituant N-alcoyl N-arylalcoylamino est le radical N-éthyl N-(m-trifluorobenzyl)amino. Parmi les composés de formule générale I on peut distinguer les groupes de composés suivants,actuellement préférés de.formule générale 1A dans laquelle Y est un radical halogéné, trifluorométhyl, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, hydroxy, alcoyl sulfonyle, phénoxy, benzyloxy, N-pipéridinyl, N-morpholinyl,N'-méthylpipérazinyl R1 et R2 sont de l'hydrogène ou forment ensemble le reste hydrocarboné d'une structure cyclique à 5,6 ou 7 atomes de carbone Z représente de l'oxygène ou du soufre X représente un hydroxyle, un alcoxy ou un groupement amino ou hydroxyamino. et m' représente un nombre entier variant de 0 à 5. Ces dérivés englobent notamment les dérivés phénylés, indéniques, naphtalèniques ou benzocyclohepténiques. Plus précisément l'invention a pour objet à titre de composés pré ferrés - l'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) propanolque, ses diastéréoisomères et leurs énântiomères - l'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrique et ses diastéréoisomères - lea d'éthyle - la N-ra(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyry pipéridine - l'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl hydroxamique - le a[2,2,2-trifluoro 1-t4-methylphenyl) ethoxy] butyrate d'éthyle - l'acide a-[2,2,2-trifluoro 1-(4-chlorophényl) éthoxy3 butyrique et ses diastéréoisomères Les composés de formule générale I comportent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent de ce fait exister sous forme de diastéréoisomères erythro et threo après séparation par des moyens chimiques, physiques ou biochimiques.Ceux-ci peuvent être dédoublés en leurs énantiomères dextrogyre et lévogyre après réaction avec un réactif chiral comme la salification par une base optiquement-active comme la brucine, la strychnine, la spartéine ou l'éphédrine. On peut également préparer chacun de ces énantiomères en utilisant une voie de synthèse stéréospécifique. On peut encore obtenir les diastéréoisomères en propor et ou d'énantiomeres tions non stoechiométriques. Les mélanges de diaséréoisomères en proportions quelconques font également partie de l'invention. Les composés de formule générale I sont doués de pro priétés pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent notamment des propriétés antilipémiantes. Il peuvent trouver de ce fait un emploi en thérapeutique comme médicament des surcharges lipidiques, des hypertriglycidémies simples ou mixtes. Ils conviennent également comme médicaments des manifestations cliniques de la maladie athéromateuse en association ou non avec les medicaments de l'insuffisance circulatoire, de l'hypertension artérielle et des artériopathies des membres inférieurs. Ils trouvent également un emploi dans le traitement des atteintes vasculaires du diabète avec hyperlipidémie. L'invention.se rapporte à l'application à la thérapeutique humaine ou animale des composés de formule générale I notamment comme médicaments antilipémiques et hypocholestérolémiants. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I sous forme optiquement-inactive, ou un de ses diastéréoisomères ou une des formes optiquement-actives, en association avec un excipient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre incorporer un autre principe actif d'action complé taire ou synergistique ; les composés sont synergiques entre eux, (énantiomères et diastéréoisomères) En vue de l'usage thérapeutique les composés de formule générale I sont présentés sous une des formes convenant pour l'administration par voie parentérale, buccale, perlinguale ou rectale. On pourra citer en particulier commes formes pharmaceutiques appropriées pour cet usage les comprimés nus ou enrobés, les dragées,les gélules, les capsules, les solutions ou suspensions buvables ; les comprimés sublinguaux ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables ; les suppositoires. Parmi les excipients appropriés on citera le talc, la silice, le phosphate de calcium ou le lactose pour les formes solides ; l'eau, les solutions salines ou les solutions de glucose pour les formes liquides, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylène glycol pour les suppositoires. La posologie utile peut varier largement en fonction de l'age et du poids du patient, de la gravité de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration. Elle s'échelonne en général de 100 à 250mg par prise unitaire et de 200 à 1000mg par jour chez l'adulte. L'invention comprend encore un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle les substituants Ar, Z, R1 et X sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on soumet une aryl trifluorométhyl cétone ou thio-cétone de formule générale II dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre à l'action d'un agent réducteur pour former le composé hydrogéné correspondant de formule générale III fait réagir celui-ci avec un agent métallique pour former l'alcoolate métallique correspondant que l'on condense avec un acide a-halogéné ou un de ses dérivés de formule générale IV R1 - CH(Hal)- COX1 (IV) dans laquelle R1 est défini comme précédemment Hal est du chlore, du brome ou de l'iode et X1 est un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur pour former le dérivé (arylalcoyl) alcanolque de formule générale V dans laquelle la définition des substituants Ar, Z, R1 et X1 demeure inchangée que l'on peut, si désiré, saponifier en un acide de formule générale I pour laquelle X est un hydroxyle ou bien transformer en sel d'addition avec une base minérale ou organique ou bien transestérifier - lorsque X1 est un radical alcoxy inférieur - pour former un ester d'hydroxyalcoyle, de polyhydroxyalcoyle, de dialcoylamino alcoyle ou d'alcoylaminoalcoyle. ou bien amidifier à l'aide d'ammoniaque, d'une amine primaire ou secondaire pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle X est un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, arylalcoylamino, alcoyl (arylalcoyl)amino ou R2-pipérazinyl-1 ou bien transformer en hydroxamate par condensation avec l'hydroxylamine, une 0-alcoyl hydroxylamine ou une 0-acyl hydroxylamine. Les composés de formule générale I pour laquelle X est un hydroxyle peuvent en outre être convertis en un dérivé fonctionnel du carboxyle tel qu'un halogénure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte puis après réaction avec un alcanol, l'ammoniac, une amine primaire, une amine secondaire ou avec une hydroxylamine, transformés en un ester, un amide ou un hydroxamate. La séparation des diastéréoisomères e-rythro et threo des composes de formule générale I peut s'effectuer par des méthodes physiques ou chimiques comme par exemple la chromatographie en phase vapeur ou la chromatographie sur colonne de silice. Les composés de formule générale I peuvent être préparés à partir de précurseurs racémiques que l'on dédouble sous forme optiquement-active par un réactif optiquement-actif. Ils peuvent également être préparés à partir de précurseurs optiquement-actifs et obtenus optiquement purs après purification par les méthodes de séparation usuelles. Les composés de formule générale I peuvent encore être préparés à partir de précurseurs contenant au moins un centre prochiral par synthèse asymétrique et purification par les méthodes de séparation usuelles. Le dédoublement des composés de formule générale I en leurs énantiomères dextrogyre et lévogyre peut s'effectuer à partir d'un composé érythro ou threo par salification des composés pour lesquels X est un hydroxyle - par une base chirale comme par exemple la brucine ou le l-p.nitrophényl 2-diméthylamino propane 1,3-diol On peut également dédoubler les composés de formule générale I en les transformant en esters d'un alcool optiquementactif comme par exemple le menthol ou le cinéol. Néanmoins il peut être avantageux d'utiliser un précurseur optiquement-actif et notamment les composés hydrogénés de formule générale III dans laquelle Ar et Z sont définis comme précédemment et/ou un ester a-halogéné de formule générale IV dans laquelle R, Hal sont définis comme précédemment et X1 est un radical alcoyle inférieur Le dédoublement des composés hydrogénés de formule III se réalise le plus commodemmentaprèsestérification à l'aide d'un acide optiquement-actif tel que l'acide di-benzoyl tartrique, di toluyl tartrique, l'acide abiétique ou l'acide camphanique. Après séparation par les méthodes habituelles des énantiomères obtenues chacun des esters ou thio-esters optiquement-actif est ensuite saponifié. On obtient ainsi chacune des formes optiquement-actives dénommées R et S, du dérivé de formule générale III. Les formes optiquement-actives des composés de formule générale III peuvent être condensées avec un ester d'acide a-halogéné racémique ou optiquement-actif de formule générale IV. En utilisant un ester d'acide de formule générale IV racémique et un composé hydrogéné de formule générale III optiquement-actif on obtient un mélange d'énantiomères optiquement-actifs qu'il-est possible de dédoubler en leurs antipodes optiques. Les aryltrifluorométhyl cétones de formule générale II pour laquelle Z est de l'oxygène sont obtenues par action de l'acide trifluoroacétique sur un halogénure d'aryl magnésium de formule Ar - MgX dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Hal est du chlore ou du brome selon la méthode décrite par R. Fuks J. org. Chem. 22 (1957) 993-994. Les cétones de formule générale II sont transformées le cas échéant en thiocétones par les méthodes usuelles,notamment par action du pentasulfure de phosphore. La réduction des composés de formule générale II est effectuée par hydrogénation catalytique ou par action d'un hydrure mixte de métal alcalin, ce qui conduit à un composé hydrogéné racémique. I1 peut être avantageux d'effectuer la réduction par un hydrure optiquement-actif comme par exemple une amine-borane optiquement -active pour obtenir un composé hydrogéné optiquement-actif. L'alcoolate métallique est de préférence un alcoolate de métal alcalin tel que celui de sodium, de potassium ou de lithium ou de césium ou un alcoolate d'aluminium. I1 est formé par action d'un dérivé métallique comme par exemple le butyllithium, le phénylsodium, le teramylate de potassium, le diéthylamino hydrure de lithium ou l'isopropylate d'aluminium. sur un composé III. Les dérivés thiols donnent également des dérivés métalliques avec les métaux alcalins comme le sodium ou le potassium. La condensation de l'alcoolate avec le dérivé a-halogéné de formule générale IV est effectuée en solvant inerte de préférence polaire comme par exemple l'acétonitrile, le tétrahydrofuran, le diméthyl formamide, le diméthyl acétamide, le diméthyl sulfoxyde, ou l'hexaméthyl phosphorotriamide. Le dérivé a-halogéné de formule générale IV est de préférence un dérivé a-chloré ou a-bromé. Toutefois on peut utiliser à la place d'un dérivé a-halogéné tout autre dérivé a-substitué porteur d'un groupement labile tel qu'un tosylate, un mésylate, un éthane sulfonate ou un radical aminé. On emploie de préférence un ester d'acide a-halogéné et de préférence un ester méthylique, éthylique ou isopropylique. La saponification de l'ester d'alcoyle inférieur de formule générale IV est effectuée par chauffage en milieu alcalin, dans un milieu aqueux ou un solvant inerte comme l'éthanol, le dioxane ou le tétrahydrofuran. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I a(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrate d'éthyle Stade -A Dans un ballon on introduit 200ml d'éthanol et 5g75 de sodium coupé en fines tranches. Après cessation de dégagement gazeux tout le sodium se dissout par agitation. On transvase alors la solution d'éthylate de sodium dans un ballon à trois tubulures permettant le barbottage de gaz inerte, contenant 44g de 2,2,2-trifluoro l-phényl éthanol dissout dans 200ml d'éthanol. On maintient sous agitation pendant une heure à température ambiante. On évapore ensuite le solvant sous vide puis élimine l'éthanol de solvation par distillation à 60C sous vide. On obtient ainsi un résidu sec d'alcoolate pesant 51g2. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante de la synthèse. Stade B On charge dans un ballon à trois tubulures 10g3 de l'alcoolate obtenu au stade A et 50ml de diméthyl formamide. Lors que le mélange est complètement homogène on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant par un bain de glace extérieur, le mélange à 0 environ une solution de 9g4 de 2-bromo butyrate d'éthyle dans 35ml de diméthyl formamide. La réaction est fortement exothermique et on maintient le refroidissement de manière à ce que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 20 . On poursuit l'agitation du mélange dans ces conditions pendant 4 jours. On évapore le solvant sous vide et reprend le résidu par un mélange d'eau et d'éther, la phase ethérée est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. On recueille ainsi llgl de a(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrate-d'éthyle que l'on purifie par distillation fractionnée sous vide. Seule la fraction distillant à 140-1420C sous 20mm est conservée, le rendement de la réaction s'élève à 43,5% de la théorie. EXEMPLE II Acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényl 1-éthoxy)- butyrique On dissout 14g8 de a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrate d'éthyle dans 50ml d'éthanol et on ajoute 28ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On porte au reflux pendant 3 heures puis on évapore l'éthanol. Le résidu aqueux est dilué avec de l'eau puis épuisé à l'éther. Les phases aqueuses sont acidifiées par addition d'acide chlorhydrique 6N. On épuise alors le produit huileux qui se forme par 100ml d'éther en trois fois. Les phases éthérées sont réunies, lavées à l'eau, séchées, filtrées et évaporées à sec. On recueille ainsi 12g6 d'acide a(2,2,2-trifluoro 1 phényléthoxy) butyrique que l'on purifie par distillation fractionnée sous vide poussé. On obtient finalement llg4 d'acide pur distillant à 122-1250/0.01mm, soit un rendement de 85% Le produit ainsi obtenu est un mélange 50/50 des deuxdi astéréoisomères d etP.I1 est soluble dans la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse. Analyse C12H13F3O3 = 262,22 C H % Calculé 54,96 5,00 Trouvé 55,01 4,97 EXEMPLE III a- (2,2, 2-trifluoro l-phényléthoxy) propionate d'éthyle En opérant comme au stade B de l'exemple I au départ de 10g3 de dérivé sodé du 2,2,2-trifluoro 1-phényléthanol-2 et de 9g4 de 2-bromopropionate d'éthyle,on obtient 6g2 de (2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) propionate d'éthyle soit un rendement de 43,5%. Le produit pur distille à 140-1420/20mm. EXEMPLE IV Acide dl a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) propionique En utilisant le mode opératoire de l'exemple II au départ de 3g9 de a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) propionate d'é- thyle, on obtient l'acide correspondant avec un rendement de 84%. Le produit de consistance oléagineuse fond entre 30 et 500. I1 est soluble dans la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de sodium. Analyse C11H11F3O3 = 248,21 C H % Calculé 53,24 4,47 Trouvé 53,56 4,49 EXEMPLE V En opérant comme à l'exemple I et à l'exemple II les acides suivants ont été obtenus au départ des aa -trifluoroacéto- phénones correspondantes: Ac. &alpha;-[2,2,2-trifluoro l-(p-chlorophényl) éthoxy] butyrique Eb = 142-143 /0,02mmHg le produit est soluble dans la quantité stoechiométrique de soude aqueuse Analyse C12H12ClF3O3 = 296,67 C H C18 Calculé 48,58 4,08 11,96 Trouvé 48,50 4,04 11,93 Acide a- [2,2,2-trifluoro 1-(4-méthylphényl)éthoxy] butyrique Eb. : 128-132 sous 0,2mmHg ester éthylique Eb. : 78-820/0,04mmHg Acide a- [2,2, 2-trifluoro 1- (4-méthoxyphényl) éthoxy3 butyrique Eb. : 140-155/0,04mmHg Analyse C13 15 3 4 C H % Calculé 53,43 5,17 Trouvé 53,45 5,02 son ester éthylique distille à 105-115 sous 0,4mmHg EXEMPLE VI Acide a (2,2, 2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl hydroxamique (mélange de diastéréoisomères). Dans un ballon à trois tubulures pourvu d'un dispositif d'agitation et d'une garde à chaux sodée on introduit 3g15 de chlorhydrate d'hydroxylamine et 65ml d'éthanol. On dissout le produit à température du reflux. On laisse refroidir à température ambiante et on ajoute une solution d'éthylate de sodium formée par action de lg05 de sodium sur 25ml d'éthanol. On porte ensuite le mélange au reflux pendant 30 minutes puis le dilue par addition de 50ml d'éthanol. On sépare le précipité de chlorure de sodium par filtration et rince le filtre avec quelques ml d'éthanol qu'on joint au filtrat. La solution d'hydroxylamine est refroidie vers 00et additionnée en îOmn de 8g7 de a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrate d'éthyle (mélange de diastéréoisomères). On ajoute encore une solution formée par action de 698mg de sodium sur 20ml d'éthanol, toujours à 00. On laisse ensuite en contact sous agitation pendant une nuit à température ordinaire. On évapore ensuite le solvant. Le résidu soluble dans l'eau est constitué essentiellement par le sel de sodium de l'acide hydroxamique. La solution aqueuse est épuisée à l'éther puis acidifiée à pHI. La solution acide est épuisée à trois reprises à l'éther ; les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis filtrées, et évaporées à sec.On obtient un résidu cristallin d'acide hydroxamique que l'on purifie par recristallisation du n-pentane. L'acide a- (2, 2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrylhydroxamique fond vers 1e8 (fusion pâteuse). Il est soluble dans la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de sodium. Analyse C12H14F3NO = 277,24 C H Calculé 51,99 5,08 5,06 C H Trouvé 51,98 5,00 4,96 EXEMPLE VII 4- [a (2,2, 2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl morpholine (mélange de diastéréoisomères) On dissout 6g d'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrique (mélange de diastéréoisomères) dans 40ml d'éther isopropylique et on ajoute 4g60 de pentachlorure de phosphore et 2ml de pyridine. Après complet mélange,on maintient 4 heures sous agitation à température ordinaire puis une heure au reflux du solvant. On distille ensuite l'excès de réactif et les solvants sous pression réduite pour obtenir un résidu pesant 4g7 constitué par le chlorure de l'acide a(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrique. On reprend ce résidu par 20ml d'éther puis ajoute une solution de 2g95 de morpholine dans 20ml d'éther. On maintient sous agitation pendant 3 heures puis sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de morpholine qui s'est formé. Le filtre est rincé avec quelques ml d'éther qui sont joints au filtrat. Les solutions éthérées sont lavées à l'eau jus qu'à neutralité des eaux de lavage, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec. On obtient ainsi 3g6 de morpholide soit un rendement de 65%. Le produit est recristallisé de l'éther et fond vers 750 (fusion pateuse). I1 est insoluble dans l'eau mais soluble dans les solvants organiques usuels. Analyse C16H20F3NO3 = 331,34 C H Calculé 58,01 6,08 4,23 Trouvé 58,01 5,95 4,56 EXEMPLE VIII î-[a (2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrylJ pipéridine En opérant selon le mode opératoire de l'exemple VII au départ de 3g5 de chlorure d'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrique et de 2g15 de pipéridine on obtient 3g de dérivé pipéridinique. Le produit de consistance huileuse cristallise à la longue. La l-[a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl3 pipéridine (mélange de diastéréoisomères) fond vers 450 après recris tallisation de l'éther. Le produit est insoluble dans l'eau. Analyse C17H22F3N 2 = 329,96 C H Calculé 62,00 6,73 4,26 Trouvé 61,70 6,81 4,33 EXEMPLE IX &alpha;-(2,2,2-trifluoro 1-p .chlorophényléthoxy) butyrate d'éthyle diastéréoisomère a et ss Le mélange de diastéréoisomeres obtenu selon le mode opératoire de l'exemple I a été séparé par chromatographie en ?ha- se vapeur C"'Vpréparative en utilisant un appareil Fractovap P de la firme Carlo Erba. On emploie une colonne de 2m de haut en acier inoxydable d'un diamètre intérieur de 1cm garni d'absorbant Gas chrom.P (tamis 45-60) imbibé de 10% de trifluoropropylméthyl silicone (QF1 Dow Corning) On injecte 200p1 d'une solution d'esters à 20% dans le chlorure de méthylène. Le four est réglé à 1500 et la température de l'injecteur est à 2100. Le gaz vecteur est l'azote. La pression d'entrée est de 0,4 bar. Le collecteur de fractions fournit deux produits dénommés diastéréoisomères a et ss Chacun des diastéréoisomères est saponifié selon le mode opératoire décrit à l'exemple II Le diastéréoisomère ss fournit par saponification l'acide a (2,2, 2-trifluoro l-p.chlorophényléthoxy) butyrique (diastéréoisomère ss) fondant à 970 après recristallisation de l'éther. Ce composé est soluble dans la quantité stoechiométrique de soude N/10. Analyse C12H12Cl F303 = 296,67 C H% Calculé 48,48 4,08 Trouvé 48,80- 4,26 Le diastéréoisomère a est obtenu dans les mêmes conditions. I1 est purifié par chromatographie liquide préparative en utilisant une colonne Merck prête à l'emploi type C. On élue par le mélange chloroforme 2-méthanol 2 Les fractions de la colonne sont suivies en CPV après silylation EXEMPLE X a(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrate d'éthyle diastéréoisomères a et ss Le mélange des diastéréoisomères a et ss obtenu à l'exemple I a pu être séparé par chromatographie en phase gazeuse préparative à l'aide d'un appareil Fractovap P de Carlo Erba. La tem pérature du four est réglée à 1300 et celle de l'injecteur à 2000. La quantité est injectée est d'environ 40mg du mélange de diastéréoisomères en solution à 20% dans le chlorure de méthylène. Le collecteur de fractions fournit les deux diastéréoisomères que l'on saponifie en acide a(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrique diastéréoisomère a et diastéréoisomère ss Diastéréoisomère a Au départ de lg4 d'ester éthylique (diastéréoisomère a) on obtient Og7 d'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrique (diastéréoisomère a) que l'on recristallise dans 7ml d'éther de pétrole. On obtient un premier jet que l'on sèche sous vide. La diastéréoisomère a fond à 75-770 Analse C12H13F3O3 = 262,22 C Calculé 54,96 5,00 Trouvé 55,10 5,11 Diastéréoisomère ss Au départ de 0g5 d'ester éthylique (diastéréoisomère ss) on obtient par saponification 0g5 d'acide a-(2,2,2-trifluoro 1-é- nyléthoxy) butyrique (diastéréoisomère B) qui fond après recristallisation de l'éther à 1000. Analyse C12H13F3O3 = 262,22 C Calculé 54,96 5,00 Trouvé 55,01 4,93 EXEMPLE XI Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) détermination de la toxicité aigüe La toxicité aigüe a été déterminée sur des lots de souris mâles CD recevant le produit à tester à des doses croissantes soit par voie intrapéritonéale, soit par voie buccale. Les animaux sont gardés en observation pendant 8 jours et les morts, s'il y en a, sont dénombrées. La dose léthale moyenne est calculée graphiquement. L'acide a (2,2,2-trifluoro l-p.chlorophényléthoxy) butyrique présente une dose léthale moyenne de 400mg/kg environ. Tous les autres composés présentent une dose léthale moyenne supérieure à 80Omg/kg. b) détermination de l'activité hypolipémiante. Des lots de rats mâles de race Sprague-Dawley pesant entre 175 et 200g sont nourris ad libitum avec un régime riche en lipides contenant 10% de lard. Après quatre jours d'une telle alimentation les animaux sont sacrifiés deux heures après la dernière administration du produit essayé. Les composés selon l'invention sont administrés aux rats à des doses variant de 5 à 15mg/kg par voie orale chaque jour Un lot de rats témoin nourri au régime hyperlipidique reçoit uniquement le solvant et un lot de rats reçoit une alimentation normale. Après sacrifice le sang est prélevé par décapitation. La teneur en triglycérides dans le sérum est déterminée par la méthode de Van Handel et Silversmit [Annales de Biologie Clinique 53 (1965) 71 et la teneur en cholestérol est déterminée par la méthode adaptée à l'Autoanalyser Technicon par Levine [symposium Technicon (1967) 1, 251. Selon les doses et selon les produits testés, la teneur en triglycérides du sérum est abaissée de 20 à 53% et le taux de cholestérol est abaissé d'environ 15% par rapport aux animaux non traités. c) détermination de l'activité hypocholestérolémiante. Des lots de rats mâles de race Sprague-Dawley sont nourris pendant 4 jours avec un régime hypercholestérolémiant contenant 2% de cholestérol. Le cinquième jour,deux heures après la dernière administration du produit à tester, les animaux sont sacrifiés et le sang est prélevé. La teneur en triglycérides et en cholestérol est déterminée selon les mêmes méthodes que celles indiquées ci-dessus. Les produits selon l'invention sont administrés par voie orale à des doses s 'échelonnant entre 10 et 25mg/kg chaque jour, selon les doses et les produits testés, la teneur en trigly cérides est abaissée de 29 à 36% et la teneur en cholestérol est abaissée de 25 à 50% par rapport aux témoins. EXEMPLE XII Comprimés renfermant 125mg d'acide a- (2,2,2-trifluoro l-p.chlorophényléthoxy) butyrique Acide a- (2,2,2-trifluoro l-p.chlorophényléthoxy) butyrique (mélange de diastéréoisomères) 1250g Amidon de Mais 900g Phosphate tricalcique 850g Silice colloïdale 250g Stérate de magnésium 45g Talc 375g Oxyde de titane l5g Sucre blanc officinal 1000g Ethyl cellulose 40g Sorbate de polyéthylène glycol 50g Polyvinyl pyrrolidone 130g pour 10.000 comprimés finis à un poids de 0g5 environ EXEMPLE XIII a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyramide (mélange de diasté réoisomères) On met en suspension 6g4 de chlorure d'acide a(2,2,2trifluoro l-phényléthoxy) butyrique obtenu selon le mode opératoire de l'exemple VII dans 50ml d'ammoniaque concentrée,sous agitation, à une température maintenue en dessous de 100. On maintient l'agitation pendant 2 heures puis laisse en contact pendant une nuit. On sépare le précipité apparu que l'on essore, lave à l'eau jusqu'à disparition des chlorures puis sèche à poids constant. On obtient ainsi 5g2 de a-(2,2,2-trifluoro 1-phényl- éthoxy) butyramide soit un rendement de 87,5%. Le produit est recristallisé pour l'analyse de l'éther isopropylique. Le produit pur n'a pas de point de fusion net. Analyse C12H14F3NO2 = 261,24 C H Calculé 55,18 5,40 5,07 Trouvé 55,16 5,39 5,31 Spectre IR présence d'une fonction amide primaire bande NH à 3500, 3400 et 3100cl amide primaire 1680cm. 1565cm EXEMPLE XIV 4~ ra ( 2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl] l-méthyl pipérazine (mélange de diastéréoisomères) On introduit successivement dans un ballon à trois tubulures 3g de N-méthyl pipérazine, 3g03 de triéthylamine et 40ml d'éther. On refroidit la solution à 0.50 et ajoute goutte à goutte une solution de 8g4 de chlorure d'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phé- nyléthoxy) butyrique dans 30ml d'éther. Après addition on laisse la température de la suspension formée revenir aux environs de 200 et reposer pendant 2 heures. On sépare le précipité par filtration, l'essore et le lave à l'éther - les solutions de rinçage sont jointes au filtrat.Les solutions éthérées sont lavées à l'eau puis au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. On obtient ainsi. 8g2 de 4- [a (2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl] l-méthyl pipérazine.Le produit titré par protométrie possède un titre d'environ 100%. Transformation en chlorhydrate On dissout 4g de la base obtenue ci-dessus dans 10ml d'isopropanol et 25ml d'éther. On ajoute la quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique dans l'éther en solution normale. En fin d'addition le chlorhydrate commence à cristalliser. On laisse reposer une heure én glacière. On sépare ensuite le précipité qu'on essore, rince à l'éther et sèche à poids constant sous vide phosphorique. On recueille ainsi 3g7 de chlorhydrate de 4-[a(2,2,2trifluoro l-phényléthoxy) butyryl3 l-méthyl pipérazine Analyse C17H23F3N2O2, ClH = 380,84 C H N C1% Calculé 53,61 6,35 7,35 9,31 Trouvé 53,50 6,40 7,06 9,04 Spectre IR présence d'une absorption à 1640cm 1 compatible avec une amide tertiaire. Absence de bande C=0 du chlorure d'acide de départ. La chromatographie en phase vapeur montre la présence de deux pics attribuables aux deux formes diastéréoisomériques du produit en quantités similaires. En remplacant l'acide chlorhydrique par un autre acide minéral comme l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide hypo-phosphorique on obtient le sel correspondant. On peut aussi former un sel avec un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide itaconique, l'acide benzoique, l'acide nicotinique, l'acide thiénylacétique, l'acide pyrrolidone carboxylique, l'acide pyroglutamique ou l'acide opianique. De la même façon on peut former un sel d'addition avec un acide minéral ou organique avec tout composé de formule généra- le I qui comporte un substituant basique. REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels nouveaux les composés (arylalcoyl) alcanoiques de formule générale I dans laquelle Z est de l'oxygène ou du soufre R1 est un radical alcoyle ayant de I à 5 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, polyalcényle ayant de 4 à 18 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, aryle ou arylalcoyle inférieur. Ar est un radical aromatique mono- ou bicyclique, homo- ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les homocycles mono- ou bicycliques non substitués ou substitués ayant de 5 à 7 carbones par cycle, et les hétérocycles nomo- ou bicycliques ayant de 5 à 7 atomes par cycle, et X est un hydroxyle, le groupement OM dans lequel M est le radical monovalent d'un cation minéral ou organique, un alcoxy, un groupe (hydroxyalcoyloxy), (polyhydroxyalcoyloxy) dialcoyl aminoalcoxy, alcoylaminoalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylèneamino, (arylalcoylamino), alcoyl (arylalcoylamino), hydroxy amino, alcoxyamino, acyloxyamino, R2-pipérazinyl1- (R2 représentant un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle inférieur). 2) Les sels des composés de formule générale I pour lesquels X est un hydroxyle avec une base minérale ou organique, de préférence une base thérapeutiquement comptible. 3) Les sels des composés selon la revendication 1 pour lesquels X est un groupe hydroxyamino avec une base minérale ou organique. 4) Les composés selon l'une des revendications 1 à 3 sous forme threo ou sous forme erythro. 5) Les isomères optiques des composés selon l'une des revendications 1 à 4. 6) Les composés selon l'une des revendications 1 à 5 répondant à la formule générale IA. dans laquelle Y est un radical halogéné, trifluorométhyl, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, hydroxy, alcoylsulfonyle, phénoxy, benzyloxy, N-pipéridinyl, N-morpholinyl, N'-méthyl pipérazinyl, phényl, carbonyl et phényle R3 et RA sont de l'hydrogène ou forment ensemble le reste hydrocarboné d'une structure cyclique à 5, 6 ou 7 atomes de carbone Z représente de l'oxygène ou du soufre X représente un hydroxyle, un alcoxy, un groupement amino non substitué ou substitué, un groupe hydroxyaminé, un groupe alcoxyaminé ou un groupe acyloxyaminé et m' représente un nombre entier variant de 0 à 3 ainsi que leurs sels avec une base minérale ou organique lorsque X est un hydroxyle ou un groupement hydroxyaminé, ou avec un acide minéral ou organique lorsque Y ou X contiennent une fonction basique,ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs formes optiquementactives. 7) Un composé selon l'une des revendications 1 à 5 choisi dans le groupe constitué par - l'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) propanoique et ses diastéréoisomères érythro et threo - l'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrique et ses diastéréoisomères érythro et threo - lea(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyrate d'éthyle - la [a(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy)] 4-butyryl morpholine - le a-E2,2,2-trifluoro 1-(4-méthoxyphényl) éthoxyj butyrate d'éthyle - la N-[a(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl] pipéridine - l'acide a-(2,2,2-trifluoro l-phényléthoxy) butyryl hydroxamique - le a 2,2,2-trifluoro (4-méthylphényl) éthoxy] butyrate d'éthyle - l'acidea-U2,2,2-trifluoro 1-(4-chlorophXnyl) éthoxy] butyrique et ses diastéréoisomères érythro et threo et l'acide a-E2,2,2-trifluoro 1- (4-méthylphényl) éthoxy] butyrique 8) L'application à la thérapeutique humaine ou animale des composés de formule générale I notamment comme médicament antilipémique. 9) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 4 sous forme optiquement-inactive, ou un de ses diastéréoisomères ou une des formes optiquement-actives, en association avec un excipient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. 10) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 incorporant en outre un autre principe actif d'action complémentaire ou synergistique. 11) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 ou la revendication 10 renfermant entre 100mg et 250mg d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 par prise unitaire. 12) Un procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle les substituants Ar, Z, R1 et X sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on soumet une aryl trifluorométhyl cétone ou thio-cétone de formule générale II dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre à l'action d'un agent réducteur pour former le composé hydrogéné correspondant de formule générale III dans laquelle les substituants Ar et Z sont définis comme précédemment fait réagir celui-ci avec un agent métallique pour former l'alcoolate métallique correspondant, que l'on condense avec un acide a-halogéné ou un de ses dérivés de formule générale IV R1 - CH(Hal)- COX1 (IV) dans laquelle R1 est défini comme précédemment Hal est du chlore, du brome ou de l'iode et X1 est un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur pour former le dérivé (arylalcoyl) alcanorque de formule générale V dans laquelle la définition des substituants Ar, Z, R1 et X1 demeure inchangée que l'on peut, si désiré, saponifier en un acide de formule générale I pour laquelle X est un hydroxyle ou bien transformer en sel d'addition avec une base minérale ou organique lorsque X est un hydroxyle ou bien transestérifier - lorsque X1 est un radical alcoxy inférieur - pour former un ester d'hydroxy alcoyle, de polyhydroxy alcoyle, de dialcoylamino alcoyle ou d'alcoylaminoalcoyle, en milieu basique, ou bien amidifier à l'aide d'ammoniaque, d'une amine primaire ou secondaire pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle X est un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, arylalcoylamino, alcoyl (arylalcoyl) amino ou R2-pipérazinyl-1 ou bien transformer en hydroxamate par condensation avec l'hydroxylamine, une 0-alcoylhydroxylamine ou une O-acylhydroxylamine ou bien convertir en un dérivé fonctionnel du carboxyle, que l'on fait réagir ensuite avec un alcanol pour former un ester d'alcoyle, avec un hydroxy alcanol ou un polyhydroxy alcanol dont une seule fonction hydroxylée reste libre pour former l'ester d'hydroxyalcoyle ou de polyhydroxy alcoyle correspondant, avec l'ammoniac, une amine primaire ou secondaire pour former un amide ou encore avec l'hydroxylamine, une 0-alcoylhydroxylamine ou une 0-acylhydroxylamine pour former l'hydroxamate correspondant. 13) Un procédé selon la revendication 12 dans lequel on sépare les diastéréoisomères des composés de formule générale I sous forme racémique ou optiquement-active par les méthodes physiques ou chimiques ou biochimiques connues