Brevet FR2417511A1 — publié le 19790914

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de I'éburnamonine qui ont d'intéressantes propriétés thérapeutiques au niveau cérébrovasculaire, plus particulièrement une action vasodilatatrice cérébrale, et qui peuvent être utilisés pour la prévention et le traitement de maladies cérébro-vasculaires. L'éburnamonine, dont la forme lévogyre est connue sous le nomade Vinasxse de formule I ci-dessous est une substance déjà connue et employée dans le traitement de troubloe cérébro-vasculaires en vertu de son action vasorégulatrice efficace au niveau cérébral, et aussi de son pouvoir d'activation du mêtabolfanie des cellules nerveuses. Sous les formes dextrogyre, lévogyre et racémique, l'éburnamonine a fait l'objet d'étudesassez pousséesconcernant sa structure et sa caractérisation, ainsi que sa préparation, et à cet égard on connait et on trouve dans la littérature 1. Des procédés pour ltextraire et l'isoler de plusieurs espèces végétales appartenant à la famille des Apocinacees, par exemple Hunteria eburnea, Amsonia tabernaemontana, Vinca minor, etc. (premier fascicule publié de la demande de brevet de la République Féderale d'Allemagne N 1 933 110, brevet allemand N 1 187 031 ; Doepke et al., Pharmazia, 21(7), 444(1966) etc...) 2.Des procédés de synthèse partielle à partir d'alcaloldes naturels, par exemple ceux qui sont décrits dans le brevet hongrois N 151 295, dans le brevet français N 2 209 757, dans la publication de Hugel G. et al., dans les Bull. Soc. Chim. Franc. 1965, 2497, etc... ; et 3. Des procédés de synthèse totale, par exemple ceux qui sont décrits dans - Bartlett M.F. et al., Tetrahedron Lett/, 1959, 20 ; - Werkert E. et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 1580, 1965 ; et -- dans les brevets belges N s 776 337 et 802 913. Mais l'effet thérapeutique, par les diverses voies d'administration, se caractérise par une courte durée d'action par suite de la rapide élimination de la substance, et plusieurs administrations sont nécessaires au cours d'une période de 24 heures. Or le présent Demandeur a trouvé, et cette découverte fait l'objet de la présente invention, que certains sels de la vincamone ont la mEme activité thérapeutique mais avec en même temps un effet retardé et prolongé, c'est-a-dire, l'effet dit de longue durée, sels qui ont la formule générale II suivante dans laquelle X représente le radical d'un acide choisi parmi l'acide glucose-l-phosphate, l'acide clofibrique, l'acide acétylsalicylique, l'acide embonique, l'acide 2,4-dihydroxy benzoSque, l'acide 3,5-dihydroxybenzoique et l'acide pivalique. Parmi ces composés, l'association equimolaire de vincamone et de glucose-l-phosphate sodique est en outre intéressante. Le procédé général de préparation des composés selon cette invention consiste I faire réagir dans les proportions stoechiométriques la vincamone, qui, suivant le dérivé cherché, est aise en solution ou en suspension dans un alcool aliphatique inférieur, du chloroforme ou leurs mélanges, avec l'acide de préférence en solution dans un alcool aliphatique inférieur ou dans de l'eau, réaction qui est effectuée à chaud à une température réglée par le point d'ébullition du solvant, et avec agitation, jusqu' à ce qu'elle soit terminée, le produit formé étant ensuite isolé par filtration ou par concentration du mélange réactionnel. Les exemples suivants sont donnés pour décrire plus en détail la présente invention. EXEMPLE 1 : Combinaison de vincamone et de glucose l-pho5- phate sodique. C'est un association équimolaire de formule brute C19H22NOCH 11Na2O9P, la formule développée étant On dissout 5,9 g (2.1 -2 mole) de vincamone dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, au bain-marie et tout en agitant, à la solution on ajoute goutte à goutte une solution dans le minimun d'eau de 6,9 g de glucose-l-phosphate disodique tétrahydraté, on agite le mélange pendent 30 minutes tout en le maintenant à 700C puis on concentre à la pression atmosphérique à un faible voltxne. On ajoute ensuite 80 à 100 ml d'éthanol et on élimine ce solvant par distillation, opération qui est répé tée à deux reprises, le mélange réactionnel étant finalement amene à un volume d'environ 15 à 20 ml. On achève de faire précipiter le produit formé en abandonnant le mélange au repos dans un bain glacé, et après fil tration et séchage du produit dans une étuve à circulation d'air a 600C, on obtient environ 11 g d'une substance blanche cristallisée qui est insoluble dans l'eau et dans l'alcool et qui est totalement fondue aux environs de 18O0C. La teneur en vincamone de ce produit d'addition est de 49 %. EXEMPLE 2 Vincamone glucose-l-phosphate neutre C44H57N4O11P ; masse moléculaire 849. On met 5,9 g (2.1 -2 mole) de vincamone en suspension dans un mélange de 250 ml d'éthanol ei 40 ml de chlo roforme, on porte la suspension à 700C sur un bain-marie, tout en agitant, puis on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de 2,6 g (10 2 mole) d'acide glucose-l-phosphate. On maintient le mélange pendant 30 minutes sous agitation et à la température d'ébullition puis on le concentre a un faible volume sous pression réduite. On reprend la matière restante deux fois dans 200 ml d'éthanol chaque fois et finalement on concentre à 80 ml. On fait cristalliser le produit dans un bain glacé et après filtration et séchage dans une étuve à circulation d'air à 700C, on obtient environ 7 g d'un produit blanc cristallisé qui est insoluble dans l'eau et dans l'alcool. P.F. : environ 1700C, (avec décomposition). La teneur en vincamone de ce sel est de 66 %. EXEMPLE 3 Vincamone glucose-l-phosphate, sel acide. C25H35N2OloP ; masse moléculaire 554,5. On recommence l'exemple 2 précédent mais avec 5,9 g (2.10 2 mole) de vincamone et 5,2 g d'acide glucose-lphosphate. On obtient ainsi environ 10 g d'un produit blanc cristallisé soluble dans l'eau etqui fond aux environs de 1750C en se décomposant. La teneur en vincamone de ce sel est de 50 %. EXEMPLE 4 2,4-Dihydroxy-benzoate de vincam & e. C26H28N2Oa ; masse moléculaire 448,5. On porte à l'ébullition une suspension de 5,9 g (2,16-2 mole) de vincamone dans 100 ml d'éthanol et on ajoute peu à peu une solution de 3,1 g (2.10 2 mole) d'acide 2,4-dihy droxybenzolque dans de l'éthanol. On maintient l'ébullition pendant encore environ 1 heure, éventuellement en ajoutant du chloroforme pour obtenir une solution homogène, puis on concentre le mélange sous pression réduite à un faible volume et on achève la précipitation du sel en diluant avec de l'éther éthylique. Après filtration et séchage dans une étuve à circulation d'air à 600C, on obtient environ 8 g d'un sel insoluble dans l'eau et peu soluble dans l'alcool, qui fond à 183 - 1850C. La teneur en vincamone de ce sel est de 65,5 %. EXEMPLE 5 : 3.5-Dihodroxybenzoate de vincamone. C26H28N205 ; masse moléculaire 448,5. Ce sel est préparé comme dans l'exemple 4 précèdent. On obtient environ 8,5 g d'un produit blanc cris tallisé insoluble dans l'eau et peu soluble dans l'alcool et qui fond à 185-1870C. La teneur en vincamone de ce sel est un peu inférieure à celle du composé de l'exemple 4 précédent. EXEMPLE 6 : Acétylsalicylate de vincamone. C28H30N205; masse moléculaire 474,6. On ajoute une solution de 3,6 g (2.10 2 mole) d'acide acétyl-salicylique dans 30 ml d'éthanol à une solution de 5,9 g (2.10-2 mole) de vincamone dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, on maintient le mélange à l'ébullition pendant 10 minutes tout en agitant puis on concentre à un faible volume, on reprend la matière restante avec de l'èthanol et on évapore ce solvant jusqutà un volume final de 10 mi. On achève la précipitation du sel en ajoutant de l'éther et en refroidissant le mélange dans un bain glacé. Après filtration et séchage dans une étuve sous vide à 400C, on obtient environ 8 g d'un produit insoluble dans l'eau et peu soluble dans l'alcool et qui fond-aux environs de 1500C. La teneur en vincamone est d'environ 59,1 %. EXEMPLE 7 : Pivalate de vincamone. C24H32N203 ; masse moléculaire 396,75. On prépare il g de ce sel en suivant les conditions des exemples précédents avec 8,83 g (3.10-2 mole) de vincamone et 3,06 g (3,10 2 mole) d'acide pivalique. Le produit obtenu est insoluble dans l'eau et peu soluble dans l'alcool et il fond totalement a 1680C. La teneur en vincamone-de ce sel est de 74,6 %. EXEMPLE 8 : Clofibrate de vincamone. C29H33C1 N2U4 ; masse moieculaire dose On prépare ce sel en suivant le procédé des exemples -2 5, 6 et 7, avec 5,9 g (2.10-2 mole) de vincamone et 4,3 g (2 (2.10 2mole) d'acide clofibrique. Le produit obtenu (environ 9 g) est une matière solide cainençant a fondre bas (à 650C), la fusion étant totale à 1350C, qui est insoluble dans l'eau et peu soluble dans l'alcool et dont la teneur en vincamone est de 50,3 %. EXEMPLE 9 Formule brute C59H60N408 ; masse moléculaire 977. On dissout 5,9 g (2.10 mole) de vincamone dans 20 ml d'HCl normal, en ajoutant éventuellement une petite quantité de méthanol pour faciliter la dissolution. On prépare par ailleurs une solution de 3,88 g (10-2mole) d'acide embonique dans 20 ml de NaOH normal, que l'on ajoute goutte a goutte a la solution de vincamone, tout en agitant. On continue ensuite a agiter pendant encore 10 minutes puis on sépare par filtration le précipite formé, on le lave à l'eau sur le filtre et on le sèche en étuve soue pression réduite à 800C. On obtient ainsi environ 8 g d'un produit insoluble dans l'eau et dans l'alcool et qui fond totalement à 1750C. La teneur en vincamone de ce sel est de 60,9 %. Les nouveaux dérivés selon la présente invention ont été testés pour leurs propriétés pharmacologiques, les pro priétés suivantes ayant été particulièrement examinées : - toxicité aiguë après administration par la voie interpéritonéale; - taux sanguins et excrétion urinaire -midificationsdu flux sanguin dans les artères cérébrales et des résistances cérébro-vasculaires. A-toxicité aiguë. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris dru genre COBS CD-1 (Charles River), sur des animaux du sexe mâle d'un poids moyen de 20. à 25 g, en opérant sur des groupes de trois animaux et en évaluant la dose léthie.moyenne, la durée d'observation étant de 8 jours. Les substances actives sont administrées en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à i *. Les résultats de ces essais de toxicité aiguë confirment que les composés selon cette invention, administrès par la voie parentérale, sont à peine toxiques. B-Absorption. Tous les composés ont été donnés par la voie orale à la dose de 100 mg/kg de vincamone, en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 1 %, à des rats albinos males du genre COBS d'un poids moyen de 250 g. L'absorption est déterminée par évaluation des taux sanguins aiztemps suivants'donnés en minutes : O, 30, 60, 120, 240, 360 et 480, et on a aussi déterminé l'excrétion urinaire aux temps suivants, en heures : 8, 24 et 48. Les concentrations de vincamone sont déterminées par la méthode chromatographique. Tous les composés examinés présentent une bonne absorption, qui est suivie dlune rapide élimination. Plus particulièrement, d'après les résultats d'absorption qui sont donnés au tableau 1 ci-après on peut voir que le composé de l'exemple 3 présente un effet de retard très intéressant. Une plus grande disponibilité biologique par rapport à la vincamone est également présentée par les composés des exemples 5, 7 et 9. C-Flux sanguin. L'action vasodilatatrice cérabrale a été étudiée sur des chiens Beagle d'un poids moye de 15 kg, anesthésiés au Thiopental sodique à raison de 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale. L'artère vertébrale droite des animaux est isolée et le flux sanguin est enregistré au moyen d'un transducteur de flux relié à un débitmètre électromagnétique Statham SP 2201, lui-mrne relié à un amplificateur Medium Gain Amplifier Hewlett Packard 8802A. TABI;EAU 1 Taux sanguins en ug/ml de vincamone, après adminis tration per os au rat des dérivés selon l'invention Composé Temps en heures depuis le moment de l'administration 0,5 1 2 4 6 8 Exemple 1 1,07 1,69 0,94 0,65 0,18 Exemple 2 1,62 2,63 1,06 traces Exemple 3 traces 0,13 0,79 0,82 1,69 1,28 Exemple 4 0,15 1,34 1,30 traces Exemple 5 0,13 1,78 2,37 1,39 0,68 traces Exemple 6 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. Exemple 7 0,18 3,01 2,95 1,05 traces Exemple 8 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. Exemple 9 1,19 1,27 1,55 1,32 traces Vincamone 1,36 2,20 1,04 0,42 traces N.D. = non déterminés La pression artérielle dans l'artère fémorale droit a aussi été enregistrée au moyen d'un transducteur Hewlett Packard 1280C relié à un amplificateur Carrier Amplifier Hewlett Packard 8805B. Les composés sont injectés dans la veine fémorale droite à des doses correspondant à 4 mg/kg de vincamone, et pour évaluer leur action vasodilatatrice, on compare à la fois les modifications en % du flux cérébral provoquées par les composés selon l'invention et la modification maximale de la résistance cérébrovasculaire, également en %. Les résultats confirment que tous les composés essayés exercent une action vasodilatatrice au niveau de l'artère vertébrale droite qui règle la circulation cérébrale. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de la vincamone ayant 1' activité thérapeutique de cette substance mais avec iin effet retardé, de formule générale dans laquelle X représente le radical d'un acide choisi parmi 1' acide glucose-l-phosphate, l'acide 2,4-dihydroxybenzoïque, l'acide 3,5-dihydroxybenzoïque, l'acide acétylsalicylique, l'acide pivalique, l'acide clofibrique et l'acide embonique. 2.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, consistant à faire réagir la vincamone, en solution ou en suspension dans un alcool aliphatique inférieur, dans du chloroforme ou dans leurs mélanges,suivant le dérivé cherché, dans les proportions stoechiométriques, avec l'acide en solution ou en suspension dans un alcool aliphatique inférieur ou dans de l'eau, à une température qui dépend du point d'ébullition du mélange solvant et tout en agitant, jusqurà ce que la réaction soit terminée, le produit formé étant alors séparé du mélange réactionnel. 3. - Dérivé selon la revendication 1 qui est l'association équimolaire de vincamone et de glucose-l-phosphate disodique. 4.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le vincamone glucose-l-phosphate neutre. 5.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le vincamone glucose-l-phosphate acide. 6.- Dérivé selon la revendication 1, qui est l'embonate de vincamone. 7.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le clofibrate de vincamone. 8.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le pivalate de vincamone. 9.- Dérivé selon la revendication 1, qui est l'acétylsalicylate de vincamone. i0.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le 2,4-dihydroxybenzoate de vincamone. 11.- Dérivé selon la revendication i, qui est le 3,5-dihydroxybenzoate de vincamone. 12.- Médicament du type à longue durée d'action pour le-traitement de troubles cérébrovasculaires, contenant comme matière active un dérivé de la vincamone selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 11.