Brevet FR2418642A1 — publié le 19790928

La présente invention est relative & une cellule artificielle béta améliorée pour le contrôle de la quantité d'infusion d'insuline, en particulier pour normaliser les concentrations en glucose du sang de diabètes sur une base normalisée en minute0 La découverte de l'insuline en 1921 a permis le trai touent avec succès des manifestations diabétiques aigus. Mais le remplacement thérapeutique par des injections d'insuline à action interiédiaire une fois par Jour pour des diabètes, s'est révélé inefficace en vue de normaliser la concentration de glucose du sang, en particulier dans la période post-pran diaule. Ainsi, un niveau de glucose élevé des diabètes est à l'origine ou conduit au développement de complications chroniques. Récemment, avec l'introduction des ordinateurs, de nouvelles techniques pour élaborer les mesures, la communica- tion et le traitement en vue d'avoir un contrôle adapté ont été développées dans certains domaines de la médecine. De pancréas endocrine artificiel qui infuse de l'in saline et du glucose, en relation avec la concentration du sang mesuré par des déterminations chimiques rapides sur des échantillons continus de sang, a été développé et est signalé par quelques instituts (Âlbisser et ai. 1974, a, b ; Pfeiffer et ai. 1974 3 Berner et ai. 1976).Dans ces systèmes, lorsque le niveau du glucose dans le sang s'abaisse, à des niveaux aux environs de 120 mg/100 mi, la vitesse d'infusion d1 insuline est d'environ de 600 mU/min pour un homme de 81 kg (Âlbisser et ai. l974b). Suivant les calculs de la demanderesse, ceci est équivalent à 33 x B (défini ci-après), c'est-à-dire que la concentration d'insuline dans le plasma périphérique serait environ de 300 ;LU/ml plus élevé que les limites supérieures des gam- les pkysiologiques. Dans un autre article (Kernet et ai. 1976), on a constaté qu'après une administration orale de 100 g de glucose, la vitesse d'infusion de l'insuline était comprise entre 400 et 600 uW/sin. Dans les deux cas, de telles vitesses élevées a' infusion de il insuline ont entraîné une hypoglycémie ce qui a rendu nécessaire l'infusion de glucose. En vue de déterminer l'algorithme du calculateur pour la cellule artificielle béta, selon l'invention, les inventeurs ont essayé de simuler la réponse en insuline dans le système de régulation do glucose du sang. Avec l'aide de modes de contrôle proportionnels et dérivés, les inventeurs ont réussi a' simuler une sécrétion de glucose induite par de 1'insuline. Deux importantes caractéristiques résident dans la cellule artificielle bêta selon l'invention. La première est que l'insuline est infusée selon une action dérivative positive proportionnelle à la concentration du glucose du sang de sorte que la vitesse d'infusion de l'insuline est suffisamment faible pour maintenir la concentration de 11 insuline dans le plasma à un niveau physiologique ; il en résulte que les besoins en insuline sont réduits d'environ la moitié par rapport à ceux donnés de façon subcutanée. Le second point est que le glucose ou l'infusion de glucagon en vue de restaurer l'hypo- glycémie n'est plus nécessaire. L'étude de l'essai de l'insuline sur la vitesse du changement dans la concentration en glucose (action dérivative: dans -la tolérance du glucose, a permis de trouver que lorsqu'une action dérivative était additionnée à l'action proportionnelle propre au système de régulation de l'infusion d'insuline, le besoin d'insuline était le plus faible et la régulation du glucose a été la meilleure parmi les groupes expérimentaux. Il a également été trouvé que lorsqu'une infusion d'insuline était uniquement basée sur la concentration en glucose du sang, on ne pouvait pas réguler les courbes d'assimilation de glucose à la suite d'une administration du glucose par voie intraveineuse. Ce qui est mauvais dans ce cas c'est qu'il se produit une hypoglycémie retardée.Dans cette description, le terme "action proportionnelle" signifie que la sécrétion d'insuline répond à la concentration en glucose en elle-arême, alors que le terme "action dérivative" signifie que la sécrétion d'insuline répond à la vitesse de changement de la concentration en glucose. Ainsi, un objet principal de l'invention est une cellule artificielle béta pour le contrôle de la cuantité d'infusion d'insuline comprenant un capteur de glucose pour la mesure en continu de la concentration du glucose du sang,un contrôleur imprimant avec un circuit calculateur adapté à celui-ci en vue de calculer la quantité d'infusion d'insuline correspondant à la concentration de glucose du sang mesuré et un moyen d'infusion de l'insuline ledit contrôleur imprimant enregistrant le temps,le glucose du sang mesuré, le glucose du sang prévu et l'infusion d'insuline à chaque minute en contrôlant ledit moyen d'infusion dans lequel la quantité réelle d'insuline nécessaire est calculée sur la base de la concentration de glucose dans le sang et la vitesse de changement de la concentration en glucose du sana pendant de la base individuel3. Dans l'appareil selon l'invention,la quantité réelle d'insu liffie requise est calculée dans le circuit calculateur selon lté- quation suivante X I.I.A = # [K #D x a x BS + (a + b xK #D) # BS+c x K#D] (1) dans laquelle I.I.A est la vitesse d'infusion d'insuline ( U/min), # est la valeur d'insuline (poids du corps x 16,7 (ml), #D désigne la vitesse de dégradation de l'insuline en (min-1), est la constante de diffusion (sans dimension) BS est la contration du gl-ucose du sang (mg/100 ml), A BS est la vitesse de changement de la concentration du glucose dans le sang (mg/100 ml. min.) et a,b et c sont des constantes intrinsèques pour chaque inditidu (par exemple un patient), comme a t 100 pU/mg b- : 100 U/min/mg c : U/ml. L'équation (1) peut être obtenue en faisant les hypothèses suivantes. En particulier la concentration d'insuline dans le plas wa TRI peut être représentée avec deux variables indépendantes, c'est-à-dire l'une étant la concentration du glucose du sang BS (mg/100 il), l'autre étant la vitesse de modification de la concen tration du glucose du sang qui est A BS (mg/100 ml.min.), commesuit IRI = A x BS + b x # BS + C ............ (2) dans laquelle a,b, et c sont des constantes intrinsèques pour un individu . Par ailleurs, l'insuline administrée de façon exogène est distribuée dans l'espace d'insuline et dégradée par le foie et d'autres organes, puis diffusée de façon uniforme pour réfléchir 18 concentration d'insuline dans la veine périphérique. Ce phéno mante a set exprimé de la façon suivante d (#.IRI) dt dans laquelle IRI est la concentration d'insuline di plasma dans la veine périphérique (RU/ml), I.I.A est la vitesse d'infusion d'insuline. (RU/min) Q est l'espace insuline (g) est la vitesse de dégradation de l'insuline (min 1) , et I est une constante de diffusion (sans dimension) .Comme la valeur IRI est difficile à analyser en une courte période de temps1 ce facteur E a été éliminé des équations (2) et (3) ce qui a donné l'équation (1) ci-dessus. Dans l'équation 1 , selon l'invention, la quantité isxiini d'infusion d'insuline est, de façon préférable, établie à la quantité de 30 fois celle nécessaire pour une infusion d'insuline basale nécessaire pour un métabolisme normal du glucose. D'autres objets et avantages de l'invention résulteront de la discussion de l'invention en liaison avec la description des réalisations préférées de celle-ci décrite dans les dessins qui suivent. La figure 1 est une vue systématique de la cellule artiticielle béta selon l'invention, les figures 2 à 5 sont des courbes représentant les courbes d'assimilation du glucose et le schéma a d'infusion de l'insuline. La figure 1 représente une structure fondamentale de l'appareil selon l'invention dans lequel la concentration du glucose du sang est déterminée par un capteur de glucose 12 pour un diabétique 10 qui a des problèmes de sécrétion d'insu lino. Un signal de la concentration du glucose du sang ainsi déterminé par le capteur de glucose 12 est transmis à un con trieur imprimant 14 qui met en route un circuit calculateur 16 ayant un programme prédéterminé pour calculer la quantité néces saire d'tnfusion d'insuline pour le diabétique et contrôle une pompe 18 pour injecter la quantité correspondante d'insuline à partir d'un récipient de stockalre 20 d'insuline au diabète 10. Dans cet appareil, selon l'inventiOn le circuit calculateur 16 calcule la quantité appropriée d'infusion d'insuline selon l'équation suivante I.I.Â n Q r K iD x a x BS + (a + b x K S + cxK#D dans lequelle I.I.A est la vitesse d'infusion d'insuline ( U/min.), s est l'espace insuline poids du corps x 1607 (ml)] 100 1 #D est la vitesse de dégradation d'insuline ( min-1 K est la constante de diffusion (sans dimension) , est la concentration de glucose dans le sang (mg/100 mI), #BS BS est la vitesse de modification de la concentration du glucose du sang (mg/100 ml.min.) et a, b et c sont des constantes intrinsèques pour un individu par exemple s a : 100 U/mg b : 100 U.min/mg c : /ml. Dans le but de déterminer les valeurs appropriées a, b et c dans l'équation (1) , une solution de glucose est administrée par charge pulsée de glucose par voie intraveineuse à des chiens normaux, et les résultats sont obtenus lorsque #BS est inférieure à zéro et lorsque #BS est supérieur à zéro, temps pendant lequel on a administré 20 ng/kg.min. de glucose de façon persistante pendant 60 minutes. Les résultats ainsi obtenus ont été analysés avec l'aide d'une analyse en régression multiple pour obtenir les valeurs suivantes s #BS > 0 : a = 0,137, b = 4,10, c =1,95 A 38 L'espace insuline e est déterminé par la méthode de Shervin et al et on a trouvé comme étant égal à 0,167 x poids du corps (g). La vitesse de dégradation de l'insuline #D est dé terminée par la méthode de Stimler et on a trouvé 0, 148 min-1 La constante de diffusion K (sans dimension) est déterminée en utilisant un chien sans pancréas et en analysant la relation entre la quantité d'infusion d'insuline et le niveau d'insuline dans la veine périphérique et on a trouvé 1,46 . Cependant, il a été confirmé qu'une valeur cliniquement souhaitable est de K 2 1,2 L'invention est illustrée par les exemples qui suivent s Exemole 1 (test de charge pulsée de glucose par voie intraveineuse) On a injecté dans la veine jugulaire d'un chien dépourvu de pancréas dans une quantité de 0,33 g de glucose par kilo de poids de corps en 10 secondes, et on a déterminé ensuite la concentration de glucose pendant une période de 80 minutes. Après arrOt de l'infusion d'insuline au chien pendant plus de 24 heures, 5000 U/kg.min. d'insuline ont été injectes de façon per distante dans la veine périphérique à un rythme accéléré pendant 16 heures.Lorsque le niveau de glucose du sang est réduit à 120 mg/100 ml, la quantité d'injection d'insuline est réduite à 225 U/kg.min. (dans la suite cette quantité est désignée sous la lettre B qui représente l'infusion d'insuline de base). On a observé ensuite en terminant l'injection d'insuline après l'ad liJ2iitration par charge pulsée intraveineuse de glucose, que la concentration du glucose et du sang était réduite & 170 wg/100 ml pendant une durée de 40 à 60 limites et a commencé à crottre à nouveau après ce temps. On a injecté dans des conditions similaires de 1' innu- Une & un chien dépourvu de pancréas dans bon quantité de 100 x B pendant la première minute, cette quantité correspondant au niveau d'insuline dans le sang de la veine porte qui a été obtenu en appliquant le test de charge pulsée de glucose à des chiens normaux et en injectant ensuite, de façon persistante, une quantité de 10 x B.Dans ce cas, il a été observé que la courbe d'assimilation du glucose est légèrement retardée par rapport à celle d'un chien normal et que l'utilisation constante de glucose (valeur t) est normale (3,1 -+ 0,3). Cependant, lorsque l'insection d'insuline a été maintenue dans une quantité de 10 x B, on a pu observer une hypoglycésie après 80 minutes (figures 2a, et 2b). Basée sur les observations suivantes, l'insuline a été injectée selon un programme prédéterminé de telle mandore à ce que l'infusion d'insuline maximale soit égale à une quantité de 30 x B. Ces résultats sont représentés dans les figures 3a et 3b. Ces figures représentent la concentration du glucose dans le sang en ell-même et la vitesse et la iodification de la concentration du glucose du sang est accrue pendant la première ninite en raison de la dose rapide et importante du glucose. Selon les calculs résultant de l'équation (1), une quantité d'insuline égale à 177 x B a été nécessaire, mais en réalité on a injecté 30 x B d'insuline basée sur la programmation. On a ainsi constaté qu'uniquement 3 x B ont été suffisantes pour réguler le niveau du blucose du sang selon le même schéma que celui figurant dans la figure 2a (voir figure 3a). Par ailleurs, 80 minutes plus tard la quantité d'insuline requise a té réduite à B, mais le niveau du glucose dans le sang a pu être maintenu dans la gamme normale sans entratner une hypoglycémie.C'est ainsi qu'en employant un dosage programmé, la consommation d'insuline a pu être réduite à 50 % au moins par rapport à celle requise dans le procédé dont les résultats fiturent dans la figure 2b (voir figure 3). Exemple 2 (test de charge orale du glucose) En administrant de l'insuline oralement à un chien dépourvu de pancréas dans une quantité égale à B , en vue de maintenir le niveau normal du glucose dans le sang, on a ad Sinistré 2,0 g par kg de corps de glucose. En maintenant, de façon constante, l'administration de l'insuline dans une quantité B, lamodification de la coacentration du glucose dans le sang a été déterminée pendant 3 heures. Ces résultats figurent dans les figures 4a et 4b.Par ailleurs, de l'insuline a été administrée selon le programme prédéterminé comme décrit dans l'exemple 1, et on a pu constater qu'environ 3 x B d'insuline ont pu réguler le glucose du sang dans gammes normales pendant une période de 4 heures (voir figures 5a et 5b). Exemple 3 (test médical en cas d coma diabétique) Jusqu'à présent il a été de principe d'administrer 'ne importante dose d'insuline pour le traitement médical du coma diabétique et de la cétoacidose diabétique. Un arr8t du traitement à l'insuline pendant 3 à 9 jours a entrainé de sérieuses cétoacidoses diabétiques pour le chien dépourvu de pancréas. On a administré ensuite une solution d'insuline dans une quantité égale à 5 x B à 100 x B à un chien de façon persistante pendant au moins 3 heures.La solution d'insuline a été préparée en additionnant de l'insuline Actrapid à une solution saline physiologique contenant 0,5 % de latine. La détermination de la vitesse de la chute dans sang du glucose a permis de déterminer que la vitesse mo- Senne maximale de cette chute (121 mg/dl/hr.) a été atteinte en utilisant une quantité de 20 x B d'insuline et que de neil- leurs résultats n'ont jamais été obtenus avec des quantités plus élevées que 30 x B. Belon la présente invention, la quantité d'insuline nécessaire pour maintenir le niveau de glucose du sang dans la galle normale a pu être réduite de façon considérable colle cela peint être calculE sur une base individuelle dans les facteurs a, b, c et g dans l'équation (1) susdéfinie. Bien que les mises en oeuvre préférées de l'invention ont été illustrées par les exemples qui précèdent ainsi que les dessins, il est ' entendu que différentes modifications peuvent être apportées dans l'arrangement et que l'invention ne peut être en aucun cas limitée par les mises en oeuvre préférées susindiquée s. REVENDICÂTIONS 1. Cellule artificielle béta pour la contrôle de la quantité d'infusion d'insuline , caractérisée par le fait qu'elle comprend un capteur de glucose pour la mesure de la concentration du glucose dans le sang, un circuit calculateur pour le calcul do la quantité d'infusion d'insuline correspondant & la concentration de glucose dans le sang mesuré, un moyen d'infusion d'insuline et une jiprimante pour enregistrer le temps, le glucose du sang me- suré, le glucose dans le sang prévu, la vitesse d'infusion d'in saline toutes les minutes, dans lequel la quantité réelle d'insuline requise est calculée dans un circuit calculateur base sur la concentration de glucose dans le sang et la vitesse de modifica- tion de la concentration du glucose du sang dépendant de la base individuelle. 2. Cellule artificielle béta selon la revendication 1 , ca ractérisée par le fait que la quantité réelle d'insuline requise est calculée selon l'équation I.I.A = # [K ID x a x BS + (a + bxK ID) # BS +cxKID] dans laquelle I.I.Â' est la vitesse d'infusion d'insuline (U/min.) ia est l'espace insuline (poids de corps x 16,7 (ml), 100 ID est la vitesse de dégradation de l'insuline (min-1), K est la constante de diffusion (sans dimension), BS est la concentration de glucose dans le sang (mg/100 ml) , a W est la vitesse de modification de la concentration de glucose dans le sang (mg/100 il.min.) et a, b et c sont des constantes intrinsèques pour un individu. 3. Cellule artificielle béta selon la revendication 2 dans laquelle a) est égal & 100 U/mg , b) est égal à 100 U.min/mg) , c) est égal à pU/ml. 4. Cellule artificielle béta selon la revendication 2 ou 3, dans laquelle la quantité maximum d'infusion d'insuline est définie comme étant la quantité de 30 fois celle de l'infusion d'insuline de base nécessaire pour un métabolisme normal da glucose.