Brevet FR2427821A1 — publié le 19800104

La présente invention concerne un médicament doué d'activité mucolytique et fluidifiante des sécrétions muqueuses utilisable à des fins thérapeutiques dans des compositions appropriées pour l'administration par voie orale, injectable, rectale, en aérosol, en instillation, en irrigation, etc. On sait que l'activité mucolytique d'un composé pharmaceutique utilisable en thérapie est surtout liée à la capacité de ce composé à dépolymériser les chaînes polypeptidiques des mucoprotéines > c'est-à-dire à la capacité de couper les ponts S-S de ces chaînes polypeptidiques, ainsi que de les fluidifier au point de permettre leur réabsorption ou favoriser leur élimination. Parmi les composés pharmaceutiques présentant cette activité biochimique et les plus utilisés actuellement, la N-acétylcystéine (NAC) doit son degré plus satisfaisant d'activite mucolytique à la présence dans sa molécule d'un groupe mercapto libre -SH > dont le pouvoir réducteur est capable de couper les ponts S-S des chaînes polypeptidiques des mucoprotéines. L'invention a principalement pour objet de mettre à disposition un composé pharmaceutique ayant; par rapport aux composés mucolytiques utilisés jusqu'à présent en thérapie et en particulier par rapport à la N-acétylcystéine, une capacité notablement améliorée de fluidifier tant in vitro qu'in vivo les mucoprotéines constituant les sécrétions muqueuses broncho-pulmonaires,laryngées, pharyngées, des sinus para-nasaux, ou mucovisqueuses de l'organisme en favorisant donc dans une plus grande mesure l'éliniination ou la réabsorption. L'invention a également pour objet un composé pharmaceutique facilement incorporable par des techniques classiques dans des formulationsvéhicules appropriées pour leur administration par des voies différentes. Le médicament doué d'activité mucolytique et fluidifiante des sécrétions muqueuses selon l'invention est constitué par l'acide (2-mercapto propionamido)-acétique de formule L'activité mucolytique de l'acide (2-mercapto propionamido)-acétique (TPÂA) selon l'invention se révèle, de façon surprenante, supérieure à celle des composés mucolytiques utilisés jusqu'à présent en thérapie et en particulier à celle de la N-acétylcystéine (NAC), comme le met en évidence le tableau suivant. Dans ce tableau, sont rassemblés et comparés les résultats de l'activité mucolytique de la NAC et du TPAA sur la mucine à quatre concentrations molaires différentes. Ces résultats sont exprimés par les valeurs de la viscosité (valeurs individuelles et moyennes) de la mucine après traitement par la NAC et par le TPAA TABLEAU Concentrations (H) VISCOSITE de mucine n Témoin NAC TPAA 1 147,8 141,7 137,1 2 142,8 137,4 136,1 3 142,6 137,9 135,2 0,0125 4 146,7 143,3 138,0 5 146,1 142,2 139,3 6 moyenne 145,27 140,70 137,30 erreur-type 0,87 1,00 0,61 1 146,7 139,9 134,0 3 142,5 136,2 131,8 0,0250 4 146,5 141,3 135,0 5 146,4 141,7 135,2 6 146,0 141,2 135,2 moyenne 145,20 139,92 133,77 erreur-type 0,77 0,84 0,71 1 145,2 135,7 129,6 2 143,6 135,6 128,2 3 143,7 134,6 126,8 0,050 4 146,5 140,6 134,8 5 146,3 141,0 134,5 6 145,2 140,3 132,8 moyenne 145,08 137,97 131,12 +erreur-type + 0,50 + 1,21 + 1,38 1 142,1 131,2 119,8 2 144,1 131,5 118,5 3 143,1 130,9 118,8 0,100 4 148,0 141,0 131,6 5 146,2 139,6 130,1 6 146,0 133,0 128,5 moyenne 144,92 134,53 124,55 . erreur-type + 0,90 + 1,86 + 2,51 On obtient des résultats tout-à-fait semblables lorsque l'on utilise le TPAA sous forme de ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines, obtenus par des techniques classiques de sallfication. Pour l'utilisation thérapeutique, on peut administrer l'acide (2-mercapto propionamido)-acétique (ou ses sels) selon l'invention sous forme d'une composition pharmaceutique appropriée, par différentes voies d'administration : voie orale, injectable, rectale, en aérosol par instillatione irrigation, etc. Le composé selon l'invention peut être associé utilement à d'autres médicaments tels qu'antibiotiques, agents chimiothérapeutiques, balsamiques, etc, par des techniques tout-à-fait classiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On dissout 10 g d'acide (2-mercapto propionamido)-acétique dans 100 ml d'eau pour injection et on ajoute à la solution de l'hydroxyde de sodium en solution jusqu'à un pR de 6,5 - 7,5. On dilue la solution à 150 ml par l'eau pour injection, on filtre et on distribue la solution dans des fioles à raison de 3 ml par fiole et on stérilise. Les fioles peuvent 8tre utilisées en aérosols, par instillations ou pour l'usage parentéral. On peut les administrer tels quels ou encore comme solvants contenant en solution une quantité appropriée d'un antibiotique (Kanamycine, céfaloridine, érythromycine, ampicilline, etc.). Exemple 2 On mélange 10 g d'acide (2-mercapto propionamido)-acétique avec du sucre, des édulcorants et des aromatisants jusqu'à une concentration de 2 % en poids. On administre les granulés par voie orale en quantité de 100 à 200 mg du principe actif par dose, en suspension dans un demi-verre d'eau ou d'une autre boisson. Le granulé peut autre administré tel quel ou en comprimés dosés à 100 mg ou plus du principe actif. Exemple 3 On dissout 2 g d'acide (2-mercapto propionamido)-acétique dans deux fois son poids d'eau et on ajoute du bicarbonate de sodium en poudre fine jusqu'8 un pH de 5 - 6. On chauffe la solution à 400C et on l'incorpore dans une quantité appropriée d'une substance fondue pour suppositoires (par exemple esters de glycérol d'acides gras végétaux saturés) et le mélange est ensuite fractionné dans des moules pour suppositoires de dimensions appropriées (suppositoires dosés à 50 - 500 mg de principe actif). Exemple 4 On dissout 10 g d'acide (2-mercapto propionamido)-acétique dans 100 ml d'eau pour injections ; on ajoute à la solution de l'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 6,5 - 7,5 et 2 g d'éther de galacol du glycérol. On dilue la solution à 150 ml par de l'eau pour injections, on filtre et on distribue dans des fioles à raison de 3 ml par fiole. On stérilise les fioles et on peut les utiliser en aérosols,.en en instillations ou pour l'usage parentéral. REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament doué d'activités mucolytique et fluidifiante des sécrétions muqueuses caractérisé en ce qu'il consiste en acide (2-mercapto propionamido)-acétique de formule et ses sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et d'amines. 2. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 1, en association avec un véhicule ou support approprié. 3. Forme pharmaceutique d'administration des compositions selon la revendication 2 par voie orale, parentérale, rectale, en aérosols, en instillations ou en irrigations. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une substance douée d'action balsamique. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une substance antibiotique, chimiothérapeutique ou analogue.