Brevet FR2395994A1 — publié le 19790126

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d1aminoacides cc-acétyléniques, et leur utilisation thérapeutique comme inhibiteurs de la décarboxylase des aminoacides aromatiques. Les aminoacides tryptophane, 5-hydroxytryptophane, 3,4-5 dihydroxyphénylalanine (DOPA), tyrosine et phénylalanine sont convertis par le métabolisme en tryptamine, 5-hydroxytryptamine, 3,4-dihydroxyphênéthyl-amine ou dopamine, tyramine et phénéthylamine, respectivement, par une décarboxylase d'aminoacide aromatique. On pense que cette enzyme, la décarboxylase d'aminoacide aromatique, est non spécifique, en particulier en ce 10 qui concerne la catalyse périphérique. On a cependant prouvé qu'il existe dans le cerveau des enzymes spécifiques de dêcarboxylation pour le DOPA et le 5-hydroxytryptophane. Les aminés aromatiques ci-dessus sont impliquées dans différents processus pathophysiologiques. Par exemple, on a montré que la 15 tryptamine, le produit de dêcarboxylation du tryptophane, est méthylée de manière enzymatique en monométhyltryptamine qui est à son tour méthylée de manière enzymatique en diméthy1tryptaminé (DM!) dans les hématies humaines, le plasma et les.plaquettes. L'enzyme de méthylation est présente dans de nombreuses espèces mammifères et on a montré qu'elle était produite dans les 20 tissus cérébraux de plusieurs espèces, y compris les êtres humains. Le DMT, qui possède de fortes propriétés hallucinogènes ou psychomimétiques, peut jouer un rôle dans l'étiologie dé la schizophrénie et d'autres désordres psychotiques. En conséquence, il serait intéressant de disposer d'un agent bloquant la formation du DUT, cet agent pouvant alors être utilisé comme 25 antipsychotique. Le blocage de la dêcarboxylation du tryptophane se traduit par une diminution du taux de tryptamine, l'élimination du substrat pour la formation du DMT. En conséquence, un inhibiteur de la décarboxylase des aminoacides aromatiques qui bloquerait la conversion du tryptophane en tryptamine serait utile comme agent antipsychotique. 30 La 5-hydroxytryptamine (5-HT), qui est le produit de dêcarboxylation du 5-hydroxytryptophane, et la 3,4-dihydroxyphénéthylamine (dopamine), qui est le produit de dêcarboxylation du DOPA, sont impliquées dans des processus physiologiques périphériques et centraux, et des agents permettant de contr91er efficacement les taux de ces aminés se sont révélés 35 être des agents utiles en thérapeutique. On a montré que les taux dans le système central ou le cerveau de 5-HT et de norépinéphrine, qui est formée par le métabolisme par hydroxylation de la dopamine, sont plus élevés chez 2 2395994 des patients présentant des désordres maniaques, que chez des patients ne présentant pas de tels désordres. On a également montré que des agents qui diminuent les taux de monoamines, par exemple 5-HT et en particulier norépi-néphi'ine, dans lessystèmes centraux, présentent des propriétés antimaniaques 5 lorsqu'on les administre à des êtres' humains, tandis que des médicaments qui augmentent les taux de monoamines peuvent provoquer des troubles maniaques chez des individus prédisposés. En conséquence, des agents qui bloqueraient la formation de la 5-HT et de dopamine, par exemple par inhibition de l'enzyme de dêcarboxylation aromatique qui transforme le 5-hydroxytryptophane et le 10 DOPA en 5-HI et en dopamine respectivement, seraient utiles comme agents antipsychotiques ou tranquillisants majeurs pour le traitement des troubles maniaques. On a également montré que des agents utiles pour inhiber la dêcarboxylation de la DOPA en dopamine sont utiles pour le traitement de 15 la maladie de Parkinson si on les administre conjointement avec la L-DOPA ou DOPA exogène. On pense que le Parkinsonisme est dû au moins partiellement à une diminution des taux centraux de dopamine, car l'administration exogène de DOPA ou L-DOPA est connue pour être un moyen efficace de traitement du Parkinsonisme. Cependant, étant donné que la DOPA administrée par voie 20 exogène est facilement convertie par voie enzymatique en dopamine, il est nécessaire pour le système périphérique d'administrer de grandes quantités de ce produit, pour obtenir une absorption plus élevée dans le système central. La DOPA pénètre facilement la barrière sanguine du cerveau, contrairement à la dopamine. L'administration de DOPA ou L-DOPA conjointement avec un inhi-25 biteur à activité périphérique de l'enzyme qui convertit la DOPA en dopamine réduit la quantité de L-DOPA qui doit être administrée pour atteindre des taux adéquats de circulation pour l'absorption centrale. D'autres avantages sont également obtenus par administration d'un inhibiteur de décarboxylase d'aminoacides aromatiques avec la L-DOPA. En empêchant la formation de la 30 dopamine, dans le système périphérique, on peut éviter des effets secondaires attribués à la dopamine, par exemple arythmie cardiaque, nausées et vomissements . Des études ont montré que les taux en 5-hydroxytryptamine (5-HT) sont inférieurs chez des patients présentant des syndromes dépressifs 35 par rapport à des individus ne présentant pas de tels syndromes. L'administration exogène de L-5-hydroxytryptophane (L-5-HTP) est efficace pour traiter certains patients dépressifs. Cependant, comme pour la DOPA, et étant donné 3 2395994 que la L-5-HTP est facilement métabolisée dans le système périphérique en 5-HXj il est nécessaire d'administrer de grandes quantités de L~5-HTP pour atteindre des taux plus élevés dans le système central, en aminoacide. On a montré qu'en administrant un inhibiteur de l'enzyme décarboxylase des amino-5 acides aromatiques, qui catalyse la formation de 5-HT à partir de 5-HTP, dans le système périphérique, on réduit notablement la quantité de 5-HTP exogène nécessaire pour conduire à des taux centraux plus élevés. En d'autres termes, les inhibiteurs de décarboxylase d'aminoacides aromatiques, lorsqu'on les utilise conjointement avec la 5-ÏÏTP exogène, se sont révélés être utiles pour 10 traiter les états dépressifs. Des agents qui bloquent la conversion périphérique de la 5-HTP en 5-HT peuvent être utiles pour traiter d'autres états qui correspondent à des taux centraux plus élevés en 5-HTP, à la suite de l'administration exogène de 5-HTP. On a montré que la L-5-HTP exogène est utile pour traiter 15 la myoclonie. Des études ont montré que l'administration de 5-HTP exogène est utile pour traiter l'insomnie. En conséquence, l'administration conjointe de 5-HTE et d'un inhibiteur de décarboxylase des aminoacides aromatiques peut être bénéfique pour le traitement de ces états pathologiques. Le blocage de la formation périphérique de la 5-hydroxy-20 tryptamine peut conduire à d'autres effets bénéfiques, car on sait que la 5-HT est impliquée par exemple dans l'étiologie de l'arthrite rhumatoïde et du syndrome carcinoïde par augmentation des taux de collagène. On sait également que la 5-HT est l'autoco'ïde primaire responsable des réactions anaphylactoïdes chez des êtres humains ainsi que de la bronchoconstriction 25 chez des êtres humains souffrant de l'asthme, et des agents qui réduisent ou inhibent la formation de 5-HT sont utiles pour traiter ces états pathologiques. On sait que la 5-HT provoque l'agglutination des plaquettes, et ce produit est un facteur déterminant la tendance à l'adiposité à la suite d'une gastrectomie, et déterminant la migraine. Le méthylsergide, qui est antagoniste de 30 la 5-hydroxytryptamine, s'est révélé être efficace dans le traitement de la tendance à l'adiposité à la suite d'une gastrectomie. On a suggéré que la phénéthylamine, qui est le produit de dêcarboxylation de la phénylalanine, contribue par voie endogène à l'apparition de symptômes schizophréniques et déclenche les migraines. On a 35 également suggéré que la tyramine endogène, qui est le produit de dêcarboxylation de la tyrosine, contribue à des troubles de croissance. 4 2395994 On voit donc que des agents de régulation des taux d'amines et d'aminoacides aromatiques sont utilisés dans de nombreux domaines pharmacologiques. Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs de la décarboxylase des produits aromatiques qui convertit la tryptophane, la 5 5-hydroxytryptophane, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, la tyrosine et la phényl-alanine en les aminés respectives, et les composés selon l'invention sont donc des agents pharmacologiques intéressants. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale I : 10 15 dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, un groupe -NYY', dans lequel chacun des groupes Y et Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, ou le groupe -HH-ch-C00H, dans lequel Rg 20 ^8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^3 un groupe benzyle ou un groupe p-hydroxybenzyle; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkylcarbonyle, dans lequel la fraction alkyle est en C^-C^ et est à chaîne droite ou ramifiée, un groupe 25 alcoxycarbonyle, dans lequel la fraction alcoxy est en C^-C^ et est à chaîne 0 VI droite ou ramifiée, ou un groupe -C-ch-RQJ dans lequel R représente un atome nh2 d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, 30 un groupe benzyle ou p-hydroxybenzyle; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R^, R^ et Ry sont tels que définis dans le tableau I ci-après, R^Q représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, alkylcarbonyle dont la fraction alkyle est en C^-Cg et est à chaîne droite ou ramifiée, benzoyle, ou phênylalkylènecarbonyle, 5 2395994 dans lequel la fraction alkylène est en C^-Cg3 et est à chaîne droite ou ramifiée, et "halo" désignant le chlore, le fluor, le brome ou l'iode, dans ce tableau I ci-après. L'invention comprend également les sels pharmaceutiquement 5 acceptables et les isomères optiques élémentaires des composés de formule générale I. Les composés de formule générale I sont des agents pharmacologiques intéressants, car ce sont des inhibiteurs de la décarboxylase des aminoacides aromatiques, et les composés selon l'invention sont utiles comme 10 intermédiaires lors de la préparation de médicaments intéressants. Dans les composés de formule générale I, l'expression 0 h "alkylcarbonyle" désigne un groupe de structure alkyl-C-, dans lequel la fraction alkyle est en C^-C^ et peut être à chaîne droite ou ramifiée. A 15 titre d'exemples, on citera donc les groupes suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, néopentyle, t-pentyle et hexyle. Le terme "benzoyle" utilisé dans le cadre des composés de 0 20 formule générale I désigne le groupe ^ ^— C-. Le terme "phénylalkylènecarbonyle" désigne un groupe de /=\ S structure A jj alkylène-G-, dans lequel la fraction alkylène est en C^-Cg et peut être droite ou ramifiée. A titre d'exemples, on citera les 25 groupes suivants : méthylène, éthylène, n-propylène, n-butylène, n-pentylène, hexylène, isopropylène, sec-butylène, t-butylène et néopentylène. Des exemples non limitatifs de groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg sont les suivants : méthoxy, éthoxy, n-propoxy, n-butoxy, isopropoxy, t-butoxy, pentoxy et octyloxy. 30 Des exemples non limitatifs de groupes alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-Gg sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, n-pentyle, hexyle, heptyle et octyle. 6 2395994 o tf Le terme "alcoxycarbonyle" désigne le groupe -C-0-alkyle, dans lequel la fraction alcoxy, c'est-à-dire la fraction -O-alkyle est en C^-C^ et est droite ou ramifiée, et on citera par exemple à titre non limitatif : œéthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et t-butoxy. 5 Des exemples non limitatifs des sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques formés à partir d'acides minéraux comme,par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et d'acides organiques tels que, par exemple, les acides méthanesulfonique, 10 salicylique, maléique, malonique, tartrique, citrique, ascorbique et cyclamique; et les sels non toxiques formés à partir de bases minérales ou organiques, tels que ceux de métaux alcalins, par exemple sodium, potassium et lithium, de métaux alcalino-terreux comme, par exemple, aluminium, d'amines organiques comme, par exemple, les aminés primaires, secondaires ou tertiaires, par 15 exemple cyclohexylamine, éthylamine, pyridine, méthylaminoéthanol, éthanol- amine et pipérazine. On prépare les sels en question par des moyens classiques. Les composés préférés selon l'invention sont ceux de formule générale I, dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle, dans lequel la fraction alkyle est en C^-C^ et est 20 droite ou ramifiée, et, parmi ces composés préférés, un groupe encore préférable est formé par les composés dans lesquels représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg. Un autre groupe préféré de composés selon l'invention consiste en les composés dans lesquels chacun des groupes R^, R^, R^ et R? est un atome d'hydrogène ou un groupe 25 0R1Q, dans lequel r^q représente un atome d'hydrogène. Les composés les plus intéressants selon l'invention sont ceux de formule générale I, dans laquelle Rj. représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ représente un groupe hydroxy et représente un atome d'hydrogène. On trouvera ci-dessous des exemples non limitatifs des 30 composés selon l'invention : acide 2-acétylène-2-amino-3-(3-indolyl)-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-(l-oxoéthoxy))-indolyl]-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-[-(5-(l-oxo-n-hutoxy))-indolyl]-propionique, 35 acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(6-méthoxy)-indolyl]-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-éthoxy)-indoly1]-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-benzoyloxy)-indolyI]-propionique, 7 2395994 acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-(l-oxo-2-phényléthoxy))-indolyl]-propionique, acide 2-acêtylène-2-amino-3-[3-(6-l-oxo-2-phényl-n-butoxy))-indolyl]-propionique, 2-acétylène-2-amino-3-(3-indolyl)-propionate de méthyle, 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionate dé méthyle, 5 2-acétylètie-2-amitio-3-[3-(5-( 1-oxoéthoxy)) -indoly1]-propionate de n-propyle, 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-(1-oxo-n-butoxy))-indolyl]-propionate de n-butyle, 2-acêtylène-2-amino-3-[3-(6-œêthoxy)-indolyl]-propionate d1isopropyle, 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-éthoxy)-indolyl]-propionate de tert-butyle, 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-benzoyloxy)-indolyl]-propionate de n-pentyle, 10 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-(1-oxo-2-phênyléthoxy))-indolyl]-propionate d'isopentyle, 2-acétylène-2-amino-3-[3-(6-(l-oxo-2-phényl-n-butoxy))-indolyl]-propionate de tert-pentyle, 2-acétylène-2-amino-3-[3-(6-hexyloxy)-indolyl]-propionate d'êthyle, 15 2-acétylène-2-amino-3-(3-indolyl)-propionamide, H,N-diéthyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionamide3 K-n-propyl-2-acétylène-2-amino-3-[3 - (5 - (1-oxo éthoxy))-indoly1]-propionamide 3 N-n-butyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-(1-oxo-n-butoxy))-indolyl]-propionamide, N-mëthyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(6-méthoxy)-indolyl]-propionamide, 20 N-êthyl-2-acétylène-2-amino-3-£3-(5-éthoxy)-indolyl]propionaraide, K,N-diméthyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-ben2oyloxy)-indolyl]-propionamide, N~tert-butyl-2~acêtylène-2-amiiio-3-[3-(5-(l-oxo-2-phényléthoxy)-indolyl]-propionamide, N-méthyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-benzoyloxy)-indolyl]-propionamide, 25 N-n-butyl-2-acêtylène-2-amino-3-E3-(5-(l-oxo-2-phênyléthoxy)-indolyl]-propionamide, acide 2-E2-acétylène-2-amino-3-(3-indolyl)-1-oxopropylamino]-acétique, acide 2-t2-acétylène-2-and.no-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-l-oxopropylamino][-acétique, 30 acide 2-f2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-(l-oxoéthoxy))-indolyl]-l-oxopropylaiaino3~ propionique, acide 2-[2-acétylène-2-amino-3-E3-(5-(1-oxo-n-butoxy))-indolyl]-l-oxopropyl-amino]-2-b enzylacétique, acide 2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-[3-(6-mêthoxy)-indolyl]-propionique, 35 acide 2-acétylène-2-(N-éthoxycarbonylamino)-3-[3-(5-éthoxy)-indolyl]-propioniqueJ 8 2395994 acide 2-aeétylêne—2-[N-(2-amino-l-oxoêthyl)-amiîio]-3-E3-(5-Çl-Dxo-2-phényl-éthoxy))-indoly1]-propionique, acide 2-[2-acétylène-2-amino-3-E3-(6-(l-oxo-2-phényl-n-butoxy))-indolyl]-l-oxopropylamino]-butyrique, 5 acide 2-acêtylène-2-[lT-(2-amino-1-oxo-3■-phényIpropy1)-amino]-3-[3-(5(hexyloxy}-indolyl]-propionique, acide 2~E2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-(3-indolyl)-l-oxopropylanino]-acétique, E2-acétylène-2-(1-oxobutylamino)-3-(3-(5-hydroxy)-indolyl)-propionate de méthyle, acide 2-acétylène-2-CH-éthoxycarbonylamino)-3-(3-(5-hydroxy)-indolyl)-propionique,et 10 N-méthyl-2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-(3-(5-hydroxy)-indolyl)-propionamide, acide 2-acétylène-2-amino-3-E3-(3-méthyl)-indolyl]-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-E3-(5-hydroxy-3-méth.yl)-indolyl]propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(4-hydroxy)-indolyl]-propionique: acide 2-acétylène-2-amino-3-E3-(6-trifluorométhyl)-indolyl]-propionique, 15 acide 2-acétylène-2-amino-3~E3-(5-fluoro)-indolyl]-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-E3-(5,6-dichloro-3-méthyl)-indolyl]-propionique3 acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(4-bromo-7-inéthyl)-indolyl]-propionique, acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(7-chloro-6-hydroxy-3-aêthyl)-indolyl]-propionique, 20 acide 2-acétylène-2-amino-3-E3-(5-hydroxy-7-trifluoromêthyl)-indolyl]-propionique3 acide 2-acétylène-2(amino-3-E3-(4-fluoro-7-niéthoxy-3-mêthyl)-indolyl]-propionique. Les composés de formule générale I sont des inhibiteurs irréversibles de l'enzyme qui catalyse dans le métabolisme la conversion du tryptophane, du 5-hydroxytryptophane, de la 3,4-dihydroxyphénylalanine, de 25 la tyrosine et de la phénylalanine en tryptamine, 5-hydroxytryptamine, 3,4-dihydroxyphényléthylaniine, tyraraine et phénéthylamine, respectivement. Comme indiqué ci-dessus, les résultats des essais montrent que l'enzyme responsable de la conversion des aminoacides mentionnés ci-dessus en les aminés respectives, dans le système périphérique, est une décarboxylase des aminoacides 30 aromatiques, non spécifique. Pour la conversion centrale, les études montrent que des dêcarboxylases spécifiques sont responsables de la conversion du 5-hydroxytryptophane et de la 3,4-dihydroxyphénylalanine, tandis que les autres aminoacides mentionnés ci-dessus sont transformés enzymatiquement en les aminés respectives par une décarboxylase aromatique non spécifique. 35 Les composés selon l'invention sont efficaces en ce sens qu'ils inhibent irréversiblement, aussi bien centralement que pér iphêriquement, l'activité de la décarboxylase aromatique non spécifique ainsi que l'activité de la 9 2395994 décarboxylase du 5-hydroxytryptophane (5-HIP), Utilisés ici, le terme "central" et les expressions analogues désignent le système nerveux central, principalement le cerveau, tandis que le terme "périphérique" et les expressions analogues désignent d'autres tissus corporels dans lesquels l'enzyme 5 décarboxylase est présente. La sélectivité de l'inhibition des décarboxylases d'aminoacide, centralement ou périphériquement, par administration des composés de formule générale I, dépend de la dose d'administration. A titre d'inhibiteurs irréversibles de la décarboxylase des aminoacides aromatiques et de la décarboxylase du 5-HT, les composés 10 selon l'invention sont utiles dans de nombreux domaines pharmacologiques. Gomme inhibiteurs irréversibles périphériques de la décarboxylase des aminoacides aromatiques, les composés de formule générale I sont utiles pour le traitement du Parkinsonisme, lorsqu'on les administre en association avec la 3,4-dihydroxyphénylalanine (DOPA) ou la L-3,4-dihydroxyphénylalanine 15 (L-DOPA). Le DOPA, et plus particulièrement l'isomère actif L-DOPA,est connu pour être efficace dans le traitement du Parkinsonisme lorsqu'on l'administre par voie générale, habituellement en quantité de 0,5 à 1 g par jour, initialement, après quoi la quantité administrée est portée progressivement sur 3 à 7 jours à une dose journalière tolérée maximale d'environ 8 g, L'adminis-20 tration conjointe d'un composé de formule générale I et de L-DOPA permet de mieux traiter le Parkinsonisme, car les composés de formule générale I bloquent la dêcarboxylation du L-DOPA en L-3,4-dihydroxyphénéthylamine (L-dopamine), périphériquement, en inhibant l'activité de l'enzyme décarboxylase d'aminoacide aromatique, ce qui maintient des taux élevés dans la 25 circulation de L-DOPA pour l'absorption centrale et empêche également la formation périphérique de taux importants de dopamine, qui se traduiraient par certains effets secondaires non souhaitables, par exemple arythmie cardiaque. Par administration conjointe d'un composé de formule générale I et de L-DOPA, la quantité de L-DOPA administrée peut être réduite 2 à 10 fois 30 par rapport aux quantités nécessaires lorsqu'on administre le L-DOPA seul. On préfère que les composés selon l'invention soient administrés avant l'administration du L-DOPA, Par exemple, on peut administrer un composé de formule I de 30 min à 4 h avant l'administration de L-DOPA, en fonction de la voie d'administration et de l'état du patient. 35 Les composés de formule générale I sont également utiles pour traiter les syndromes dépressifs chez des individus, lorsqu'on les administre en association avec le 5-hydroxytryptophane (5-HTP) ou plus 10 239599* particulièrement avec l'isomère lévogyre actif qui est utile pour traiter les états dépressifs lorsqu'on l'administre par voie générale. Les composés de formule générale I, par inhibition périphérique de l'activité de la décarboxylase d'aminoacide aromatique bloquent la conversion du 5-hydroxy-5 tryptophane en 5-hydroxytryptamine, ce qui maintient des taux de circulation supérieurs du 5-HTP pour l'absorption centrale. Les composés de formule générale I, lorsqu'on les administre conjointement avec du 5-HTP exogène, sont également utiles pour traiter la myoclonie, laquelle est traitée de manière efficace lorsque l'on augmente les taux centraux de 5-HTP. 10 Les composés de formule générale I, en raison de leur action inhibitrice sur la décarboxylase d'aminoacide aromatique, périphériquement, sont également utiles pour traiter l'arthrite rhumato'îde, le syndrome carcinoïde, les réactions anaphylactoxdes chez les êtres humains, la bronchoconstriction chez les êtres humains souffrant d'asthme, ainsi que 15 d'autres états pathologiques provoqués par des taux périphériques élevés de 5-hydroxytryptamine. Comme cela est indiqué ci-dessus, on a montré que des agents qui diminuent les taux élevés de 5-HT et de norépinéphrine, le produit d'hydroxylation de la dopamine, sont utiles pour traiter des patients 20 souffrant de troubles maniaques. En conséquence, en tant qu'inhibiteurs irréversibles centraux de la décarboxylase d'aminoacide aromatique et de la décarboxylase de 5-HTP, les composés de formule générale I sont utiles pour traiter les troubles maniaques. De plus, en raison de l'action inhibitrice sur le système nerveux central des composés de formule générale I, 25 en ce qui concerne la décarboxylase d'aminoacide aromatique, les composés selon l'invention sont également utiles comme agents antipsychotiques, car les taux centraux de tryptamine sont abaissés, et les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter la schizophrénie et les troubles de croissance, car les taux centraux de phénéthylamine et de 30 tyramine sont abaissés par administration des composés selon l'invention. L'intérêt des composés de formule générale I comme inhibiteurs irréversibles de la décarboxylase d'aminoacide aromatique est démontré par les essais suivants. Un composé de formule générale I est administré sous forme d'une solution aqueuse ou d'une suspension aqueuse 35 à des rats ou à des souris. A différents intervalles de temps après l'administration du composé,de 1 à 48 h, les animaux sont sacrifiés par décapitation et on mesure l'activité de décarboxylase d'aminoacide aromatique 11 2395994 par un eseal radiométrique tel que celui décrit par Christenson et coll., Arch, Biochem. Biophys, 141. 356 (1970), sur un produit homogénéisé de reins, de coeurs et de cerveau, préparé selon la technique de Burkard et coll., Arch, Biochem, Biophys, 107, 187 (1964). 5 Les composés selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières pour obtenir l'effet souhaité. Les composés peuvent Être administrés seuls ou sous la forme de préparations pharmaceutiques, par voie orale, parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée, intraveineuse ou intra-péritonéale, ou encore par voie topique. Les composés selon l'invention 10 peuvent être administrés par instillation nasale ou par application aux muqueuses comme, par exemple, le nez, la gorge et les bronches, par exemple grflce & un aérosol contenant de petites particules des nouveaux composés selon l'invention, dans une solution de pulvérisation, ou encore sous la .forme d'une poudre sèche. 15 La quantité des composés selon l'invention que l'on doit administrer peut être variable, dans un large domaine, en fonction de l'état du patient, du patient lui-même, et de la voie d'administration. Lorsque l'on administre les composés de formule générale I pour obtenir une inhibition irréversible périphérique de la décarboxylase d'aminoacide aromatique, une 20 quantité efficace est comprise entre 0,1 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel, par do3e, et de préférence comprise entre environ 5 et 25 mg/kg. On obtient ainsi un effet souhaité, Par exemple, on peut obtenir l'effet souhaité par administration 1 à 4 fois par Jour d'un comprimé à 10-250 mg d'un composé actif selon l'invention, Lorsque l'on administre les composés de formule 25 générale I pour obtenir une inhibition irréversible centrale de la décarboxylase d'aminoacide aromatique ou de la décarboxylase du 5-hydroxytryptophane, la quantité efficace peut varier entre environ 100 mg/kg et 500 mg/kg de poids corporel, par jour, et de préférence peut varier entre environ 150 mg/kg et 300 mg/kg. On peut, par exemple, administrer dans ce cas, 30 1 à 4 fois par Jour, un comprimé contenant d'environ 350 à 500 mg d'un nouveau composé actif selon l'invention, Utilisé ici, le terme "patient" désigne les animaux à sang chaud, tels que les mammifères, par exemple les chats, les chiens, les rats, les souris, les cobayes, les moutons, les chevaux, les bovins, et, 35 bien entendu,les êtres humains. Les formes d'administration sont les formes classiques. On citera par exemple les capsules, par exemple de gélatine ordinaire, 12 2395994 contenant un nouveau composé selon l'invention et un support, par exemple un lubrifiant, et des charges inertes comme le lactose, le saccharose et l'amidon de maïs. On citera encore les comprimés â base de lactose, saccharose ou amidon de maïs, et à base de liant comme la gomme d'acacia, l'amidon de 5 maïs ou la gélatine,et contenant des agents de broyage comme l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre ou l'acide alginique, et un lubrifiant comme l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium. Pour l'administration par voie parentérale, les composés selon l'invention peuvent être administrés sous forme de doses injectables 10 d'une solution ou suspension injectable du composé, dans un diluant physio- logiquement acceptable, avec un support pharmaceutique qui peut être un liquide stérile comme l'eau et les huiles, avec ou sans addition d'un agent tensio-actif et d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Comme huiles que l'on peut utiliser, on citera l'huile de pétrole, les huiles animales, les 15 huiles végétales, les huiles synthétiques, par exemple l'huile d'arachide, de soja et des huiles minérales. On utilisera en général de préférence comme supports liquides, en particulier pour les solutions injectables, l'eau, les solutions salines, une solution aqueuse de dextrose, et des solutions de sucres correspondants, l'éthanol et des glycols comme le propylèneglycol 20 ou le polyéthylèneglycol. Les composés peuvent être administrés sous forme d'une injection ou d'un implant que l'on peut formuler d'une manière telle que l'on obtient une libération retard ou progressive de l'ingrédient actif. L'ingrédient actif peut être mis sous forme de pellets ou de petits cylindres et mis en 25 place sous forme d'implants sous-cutanés ou intramusculaires. Les implants peuvent utiliser des matériaux inertes comme des polymères biodégradables ou des silicones synthétiques, par exemple les produits- de marque Silastic, qui sont des caoutchoucs de silicone commercialisés par la Société Dow-Corning Corporation. 30 En aérosols, les nouveaux composés, en solution ou en suspension, peuvent être mis dans des conteneurs pressurisés pour aérosol, avec un propulseur gazeux ou liquéfié, par exemple : dichlorodifluorométhane, dichlorodifluoromêthane et dichlorodifluoroéthane, dioxyde de carbone, azote ou propane, avec les adjuvants classiques comme des co-solvants,et des agents 35 mouillants, qui peuvent être éventuellement souhaitables. Les composés peuvent également être administrés sous une forme non pressurisée dans un atomiseur ou un nébulisateur. 13 2395994 Gomme cela a été indiqué ci-dessus, les composés de formule générale I sont particulièrement utiles lorsqu'on les administre avec du L-DOPA exogène, et, dans ce cas, les formulations d'un composé de formule générale I et de L-DOPA peuvent être administrées séparément, ou bien 5 les deux ingrédients actifs sont administrés ensemble grâce à une formulation unique. Dans l'un quelconque des modes d'administration ci-dessus, la quantité du composé de formule générale I peut varier dans un rapport d'environ 1:1 à 1:10 par rapport à la quantité de L-DOPA administrée. Une formulation combinée peut contenir une partie interne contenant le L-DOPA et une partie externe 10 contenant un composé de formule générale I, chacun des ingrédients actifs étant formulé de manière appropriée. Une combinaison particulièrement intéressante peut être préparée par fabrication de comprimés à partir de L-DOPA, éventuellement avec des supports convenables, pour former un noyau, après quoi on enrobe ledit noyau par un enrobage en couche résistant au suc gastrique, 15 après quoi on applique sur le noyau ainsi enrobé une couche externe qui contient un composé de formule générale I sous forme d'une formulation convenable. Ainsi, à l-'aide d'une préparation de ce type, l'inhibiteur de décarboxylase, c'est-à-dire un composé de formule générale X selon l'invention, est libéré de préférence 30 à 60 min avant la libération du L-DOPA. L'enro-20 bage peut être obtenu à l'aide d'une solution non aqueuse de glycérides ou à l'aide d'un polymère insoluble dans l'eau comme l'êthylcellulose ou le phtalate-acétate de cellulose. On peut également utiliser une formulation dans laquelle le L-DOPA est placé dans un revêtement entérique à l'aide d'un mélange de gommes-laques et de dérivés de gommes-laques, et de phtalate-25 acétate de cellulose. On trouvera ci-dessous dans les exemples non limitatifs, notamment, des exemples de formulations pharmaceutiques convenables. Outre leur intérêt pharmaceutique, les composés selon l'invention dans lesquels représente un groupe hydroxy sont également 30 utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de céphalosporine qui sont des antibiotiques intéressants. Les composés de formule générale I dans laquelle représente un groupe hydroxy sont utiles pour préparer des dérivés de céphalosporine de formule générale II : 14 2395994 gh2"g-conh-nhr, (II) GH2XI Dans la formule générale II ci-dessus, X^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy; M représente un atome d'hydrogène ou une charge négative;'et R^, R^, R^a R^, Rg et R^ sont tels que définis pour 10 la formule générale I. Les composés de formule générale II et les sels pharmaceu-tiquement acceptables, ainsi que les isomères optiques élémentaires, sont des nouveaux composés qui sont utiles comme antibiotiques et peuvent être administrés comme les dérivés bien connus de céphalosporines, par exemple : cépha-15 lexine, céphalothine ou cêphaloglycine. Les composés de formule générale II et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs isomères peuvent être administrés seuls ou sous forme de préparations pharmaceutiques orales ou parentérales ou topiques à des animaux à sang chaud, c'est-à-dire des oiseaux et des mammifères, par exemple des chats, des chiens, des bovins, 20 des moutons, des chevaux et bien sQr les êtres humains. Pour l'administration par voie orale, les composés peuvent être administrés sous forme de comprimés, capsules ou pilules ou sous forme d'élixirs ou suspensions. Pour l'administration par voie parentérale, les composés sont de préférence utilisés sous forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres solutés, par 25 exemple une quantité de solution saline ou de glucose adaptée à l'obtention d'une solution isotonique. Pour l'administration par voie topique, on peut incorporer également les composés de formule générale II, leurs sels et leurs isomères dans des crèmes ou des onguents. Des exemples non limitatifs de bactéries contre lesquelles 30 les composés de formule générale II et leurs sels et isomères optiques pharmaceutiquement acceptables sont actifs sont les suivants : Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae et Streptococcus pyogenes. Parmi les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables 35 des composés de formule générale II, on citera les sels d'addition d'acides minéraux, par exemple : chlorhydrate, bromhydrate,sulfate, sulfamates, phos 15 2395994 phate; et on citera parmi les sels d'addition d'acides organiques, par exemple, les suivants : maléate, acétate, citrate, oxalate, succinate, benzoate, tartrate, fumarate, malate et ascorbate. Les sels peuvent être obtenus de manière classique. 5 Des exemples non limitatifs de dérivés de céphalosporines représentés par la formule générale II sont les suivants : acide 7-[[2-acôtylène- 2-amino-3-(3 '-indolyl)-prop ionyl]-amino ]-3-acêtyloxyniéthyl-8-oxo-5-thia-l-' a2abicyclo[4.2.0]octène~2 çarboxylique-2, acide 7-[[2~acêtylène-2-amino-3-C3'-(5'-hydroxy)-indolyl)-propionyl]-amino]-3-acétyloxyméthyl-B-oxo-5-thia- 10 l-azabicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2 et acide 7-[[2-acêtylène-2-amino- 3-(3*-(5'-(l-oxoéthoxy))-indolyl)-propionylj-anu.no]-3~acétyloxyméthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octène-2 carboxylique-2. On trouvera ci-dessous la préparation des composés de formule générale II. 15 Les composés de formule générale I, dans laquelle représente un groupe hydroxy, représente un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groiçe méthyle et chacun des radicaux R^, R^, Rg et Ry sont tels que définis dans la formule générale I, sauf en ce que R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en 20 C,-C„, sont préparés par addition lente d'un équivalent d'un sel minéral 1 o d'un dérivé de phénylhydrazine de formule : NHNH2 , HX (III) 25 dans un solvant approprié et en ajoutant une quantité catalytique d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou un acide organique comme l'acide acétique ou l'acide formique à un équivalent d'un acétal de formule : °\Jl6 C==CH 30 c-(ch )_-c-c00h (iv) / 2 2, nh2 16 2395994 dans laquelle R^g représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, dans l'eau, une solution d'alcanol inférieur aqueuse, ou une solution aqueuse d'acide formique ou acétique. Dans la formule générale III ci-dessus, S représente un 5 atome d'halogène, par exemple chlore ou brome, chacun des radicaux et sont tels que définis dans le tableau II ci-après, dans lequel "R-, représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C-C comme, JL-> 1 o 9 par exemple : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle, lorsque, dans les composés de formule I, 10 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, ou benzyl-oxy ou 2,4-diméthoxybenzyloxy lorsque, dans les composés de formule I, R^q représente un atome d'hydrogène, et dans lequel "halo" désigne un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. Le mélange réactionnel est chauffé à environ 90cC pendant 15 environ 4 h, puis on concentre à siccité. Le résidu est dissous dans l'eau, et on ajuste le pH de la solution à 6. On applique la solution sur une colonne de résine'&mberlite 120" sous la forme H+. L'élution par de l'hydroxyde d'ammonium 1 M donne les composés de formule I décrits ci-dessus, avec une étape supplémentaire de débenzylation par le tribromure de bore, le trichlorure 20 de bore ou un mélange lithium-ammoniac lorsque représente un groupe benzyloxy, ou par l'acide trifluoroacétique lorsque représente un groupe 2,4-diraéthoxybenzyloxy, en présence d'un accepteur d'acide comme, par exemple, le 1,3-diméthoxybenzène. On peut également utiliser un composé de formule IV 25 protégé sous la forme d'un esteramideacétal, comme représenté par la formule générale IVa ci-dessous au lieu d'un composé de formule IV, dans la réaction ci-dessus, avec élimination ultérieure des groupes amide et ester par hydrolyse acide. R18° \Jl6 30 - (CHj„ - C - C00R1Q (IVa) J. i. lo R19° 0 nh'cr. 19 Dans cette formule IVa, R^g et R^g sont des inférieur contenant par exemple 1 à 4 atomes de carbone, et R^^ 35 atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. groupes alkyle représente un 17 2395994 Les composés de formule générale I, dans laquelle représente un groupe hydroxy, représente un atome d'hydrogène et R^., R,., Rg et R^ sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, sauf en ce que R10 représente un atome d'hydrogène, peuvent également être préparés par 5 chauffage de la base libre d'un composé de formule III dans un solvant comme l'isopropylbenzène, le xylène ou le chloroforme, sn présence d'un acide de Lewis, comme le chlorure de zinc, l'acide polyphosphorique ou le trifluorure de bore, avec un composé de formule IVa, avec élimination ultérieure des groupes amide et ester par hydrolyse acide. De même, les composés peuvent être 10 préparés par indolisation par chauffage de la base libre d'un composé de formule III et avec un composé de formule IVa, la fonction aldéhyde étant libérée, c'est-à-dire en fait un composé de formule IVb : 0 C=CH HC-(CH2>2-C-C00R18 (IVb) 15 NHC0Rig Dans la formule ci-dessus} R^g et R^ sont tels que définis pour la formule IVa» Les composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy, R^ représente un atome d'hydrogène et R^Q reprê- 20 sente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en CL-C peuvent être jl o préparés par alkylation des composés correspondants, dans lesquels R^q représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle de formule dans laquelle R^^ représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg et X^ représente un atome d'halogène, par exemple le brome ou l'iode, 25 dans un solvant alcoolique inférieur comme le méthanol ou l'éthanol ou dans des solvants du type hydrocarbures comme le benaène ou le toluène en présence d'une base organique comme la triéthylamine, la pyridine, ou dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le dimêthyl-sulfoxyde, en présence d'hydrure de sodium, durant environ 1 à 24 h, entre 30 environ 25 et 85°C, après quoi on hydrolyse par une solution aqueuse d'une base ou d'un acide, à condition que, avant l'alkylation, on protège le groupe a-amino du produit de départ hydroxysubstituê à l'aide d'un groupe protecteur convenable comme le groupe t-butoxycarbonyle que l'on élimine ensuite par un traitement par un acide, par exemple l'acide trifluoroacétique. Les halogë-35 nures d'alkyle utilisés dans la réaction ci-dessus sont connus de l'homme de l*art ou bien peuvent être préparés par des techniques bien connues. 18 2395994 Les composés de formule générale I, dans laquelle représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, R^ représente un atome d'hydrogène et représente un groupe alkylcarbonyle dans lequel la fraction alkyle est en C^-C^, à chaîne droite 5 ou ramifiée, ou un groupe benzoyle, ou phénylâlkylènecarbonyle dont la fraction alkylène est à chaîne droite ou ramifiée et est en sont préparés par traitement des dérivés correspondants dans lesquels R^q repré- 0 n sente un atome d'hydrogène, par un anhydride d'acide de formule 10 0 h ou par un halogénure d'acide de formule R^Q-C-halo, dans lequel "halo" représente un atome de chlore ou de brome et r^q représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^: un groupe phényle ou phénylalkylène * dont la fraction alkylène est à chaîne droite ou ramifiée et est en C^-Cg, 15 en présence d'une base organique comme la pyridine, la quinoléine ou la triéthylamine, cette base servant de solvant, durant environ 1 à 24 h, à environ 25-100°C, avec la condition que, avant la réaction, le groupe a-amino du produit de départ hydroxysubstitué soit protégé par un groupe bloqueur convenable, par exemple un groupe t-butoxycarbonyle qui est ensuite éliminé 20 par traitement par un acide, par exemple l'acide trifluoroacétique. L'anhydride d'acide et l'halogénure d'acide utilisés dans la réaction ci-dessus sont connus de l'homme de l'art ou peuvent être préparés de manière connue. Les composés de formule générale III sont connus de 25 l'homme de l'art ou peuvent être préparés par des méthodes connues, et HX représente un acide minéral comme l'acide chlorhydrique. Les composés de formule générale III qui ne sont pas connus peuvent être préparés à partir des dérivés nitrobenzène substitués de manière appropriée, qui sont connus de l'homme de l'art. Par exemple, on traite le nitrobenzène dans un solvant 30 comme, par exemple, un alcool inférieur, par exemple le méthanol, ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou 1"éther éthylique, le chloroforme ou l'acide acétique, par du charbon palladié à 5"L ou du platine, comme catalyseur, sous une atmosphère d'hydrogène, après quoi on traite par un acide minéral comme l'acide chlorhydrique pour donner le dérivé aminé correspondant. Le dérivé 35 aminé est diazoté, par exemple dans l'acide chlorhydrique concentré en utilisant un nitrite de sodium, et le sel de diazonium ainsi obtenu est réduit par le chlorure stanneux durant 2 à 18 h à 0-5DC pour donner le dérivé 19 2395994 d'hydrazine. Les composés de formule III,dans laquelle représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, sont obtenus par traitement du phéno1-acêtamide correspondant dans un solvant alcoolique comme un alcool inférieur, par exemple l'éthanol, dans des solvants aprotiques comme le 5 diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le diméthylsulfoxyde, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium ou d'une triallcy lamine comme la triéthylamine, avec un bromure d'allcyle, durant 1 à 24 h à 25-100°C. L'alcoxyphénylacétamide ainsi obtenu est hydrolysé dans un solvant alcoolique à l'aide d'une base conmie l'hydroxyde de potassium ou de sodium 10 durant 4 à 18 h, à 60-90°C, et l'on obtient l'aminé libre correspondante qui est diazotée dans l'acide chlorhydrique concentré par le nitrite de sodium. Le sel de diazonium ainsi obtenu est réduit par le chlorure stanneux durant 2 à 18 h à 0-5°C et l'on obtient l'alcoxyphénylhydrazine souhaitée. Les composés de formule générale IV sont préparés par 15 traitement d'un dérivé de propargylamine convenablement protégé, par une base forte, pour obtenir un intermédiaire carbanion de propargylamine protégé, qui est alkyle par le 2-(2-bromoéthyl)-l,3-dioxolane ou le 2-(2-bromoêthy1)-2-mëthyl-l,3-dioxolane, après quoi on. traite le dérivé de propargylamine protégé et alkyle ainsi obtenu par une base forte pour former un carbanion 20 propargylamine protégé et alkylë, et on fait réagir ce second carbanion sur le chloroformiate de méthyle avant d'éliminer les groupes protecteurs par l'hydrasine ou la phénylhydrazine et une hydrolyse basique comme représenté dans le schéma réactionnel ci-dessous : (R^-Si-C-C-CI^ 25 30 35 NTR22 *23 base forte CH2ch2C O^Ij-SI-cso-ÇW N=C-R, *iy0' 22 R. 23 C1CQ0CH. r~ î (R2l>3-Si-C=C-CHC") i H=C-R, '22 R, 23 M *16/°' BrCH^GHjC. ^0- NsG-R, base forte 22 R 23 20 2395994 r,, , 0- CH2CH2C }y R,- ,0- ch2ch2c (R - ) -Si-C = C-C-C00CH HC=C-C-C00H 6 I 1- PMIH NH [ H=?"R22 2. H20(base> > NH2 R 23 Dans le schéma ci-dessus, Ph représente le groupe phényle; représente un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, par exemple éthyle, méthyle, n-propyle ou t-butyle; représente un groupe 10 t-butyle, triëthylraéthyle, phényle, 1-adamantanyle ou 2-furyle; R^ représente un groupe hydrogène, méthoxy ou éthoxy, à condition que, lorsque R22 représente un groupe 1-adamantanyle ou 2-furyle, R^ ne représente pas un atome d'hydrogène; et représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Des bases fortes convenables qui peuvent être utilisées 15 dans le schéma ci-dessus pour former chacun des carbanions sont les bases qui éliminent un proton du carbone adjacent à la fraction acétylène, par exemple : alkyllithium, par exemple butyllithium, ou phényllithium, lithium-dialkylamide, par exemple lithium-diisopropylamide, lithium-amide, t-butylate de potassium ou amidure de sodium. 20 La réaction d'alkylation et la réaction d'acylation peuvent être effectuées dans un solvant aprotique, par exemple benzène, toluène, éthers , tétrahydrofuranne, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphoro-triamide. Pour chacune des réactions, la température varie entre -120°C et environ 25°C, une température préférée de réaction étant d'environ -70°C, 25 et le temps de réaction varie d'environ 30 min à 24 h. L'élimination des groupes protecteurs est obtenue par traitement par une base aqueuse, par exemple hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium ou utilisation d'hydrazine ou de phénylhydrazine, après quoi on traite par une base aqueuse. 30 Les dérivés de propargylamine dans lesquels R^ repré sente un atome d'hydrogène sont préparés par addition de groupes protecteurs à la fonction acétylénique et à la fonction azote de la propargylamine. La protection de la fonction azote de la propargylamine est obtenue par formation d'une manière connue d'une base de Schiff par un composé carbonylé non énolisable choisi 35 parmi le benzaldéhyde, le 2,2-diméthylpropanal et le 2,2-diéthylbutanal. La 21 2395994 protection, de la fonction acétylénique est obtenue par réaction de la base de Schiff décrite ci-dessus sur un chlorure de trialkylsilyle dont la fraction alkyle est en G^-C^, droite ou ramifiée, par exemple : chlorure de triméthyl-silyle ou chlorure de triéthylsilyle, ce qui permet de former de manière connue 5 le dérivé trialkylsilyle correspondant. Les dérivés de propargylamine dans lesquels représente un groupe méthoxy ou éthoxy sont préparés par réaction de propargylamine dont la fonction acétylénique est protégée par un groupe trialkylsilyle, la fraction alkyle étant en C^-C^, sur un chlorure de benzoyle, un chlorure 10 d'acide pivalique, un chlorure d'acide 2,2-diéthylbutyrique, un chlorure d'acide 2-furo'fque ou un chlorure d'acide 1-adamantanecarboxylique à 0°C dans 1'éther éthylique, le dioxanne, le têtrahydrofuraime, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le chloro-benzène en présence d'une base organique comme la triéthylamine ou la pyridine, 15 après quoi on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à environ 25°C durant 1 h. Le dérivé d'amide résultant est associé à un réactif d1alkylation, comme par exemple fluorosulfonate de méthyle, sulfate de diméthyle, iodure de méthyle, p-toluènesulfonate de méthyle ou hexafluorophosphate de triméthyl-oxonium lorsque représente un groupe méthoxy et tétrafluoroborate de 20 triéthyloxonium lorsque représente un groupe éthoxy, à environ 25°G, dans un hydrocarbure chlore comme solvant, comme par exemple le chlorure de méthylène, le chlorobenzène ou le chloroforme, et on maintient le mélange réactionnel au reflux durant environ 12 à 20 h. Le mélange est ensuite refroidi à environ 25°C et on ajoute une base organique comme la triéthylamine ou la 25 pyridine, après quoi on extrait la solution par une saumure et on isole le produit, Le produit de départ propargylamine protégé est obtenu par traitement d'un dérivé de 3-trialkylsilylpropyne-2~yl-l-iminobenzyle par l'hydrazine ou la phénylhydrazine à environ 25°G durant environ 30 min, 30 après quoi on dilue par exemple le mélange par l'éther de pétrole, le benzène ou le toluène et on isole le dérivé de propargylamine protégé. De même, le traitement par HC1 0,5 à IN donne le chlorhydrate. Le dérivé de 3-trialkyl-silylpropyne-2-yl-l-iminobenzyle est obtenu à partir de la propargylamine par formation de manière connue d'une base de Schiff par le benzaldéhyde et 35 réaction de ladite base de Schiff sur une base comme un réactif alkylé de Grignard ou un alkyllithium, ce traitement étant suivi par un traitement par un chlorure de trialkylsilyle approprié, par exemple le chlorure de diméthyl- 22 2395994 t-butylsilyle, de manière connue (E.J. Corey et H.A. Kirst, Tetrahedron Letters 1968, 5041). Les composés de formule générale I, dans laquelle représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en c^"cg> sont 5 préparés par traitement des dérivés correspondants dans lesquels R^ représente un groupe hydroxy, par le chlorure de thionyle pour former le chlorure d'acide que l'on fait réagir sur un alcool de formule R ^-OH, dans lequel R^ est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, par exemple : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, hexyle ou octyle, à 10 environ 25°C, durant d'environ 4 à 12 h. Les composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente -NYY', chacun des groupes Y et Y1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, sont préparés par une réaction d'acylation d'un halogénure d'acide, par exemple 15 un chlorure d'acide du composé correspondant dans lequel R^ représente un groupe hydroxy et R^ est tel que défini pour la formule I, à condition que tous les groupes amino éventuels libres soient protégés par un groupe protecteur approprié, par exemple : carbobenzyloxy ou t-butoxycarbonylé, et que, lorsque représente un atome d'hydrogène, ledit groupe soit protégé sous 20 la forme du groupe alkylcarbonyloxy correspondant, la réaction étant effectuée à l'aide d'un excès d'une aminé appropriée que l'on peut représenter par la formule HNYY'. La réaction est effectuée dans le chlorure de méthyle, le chloroforme, le diméthylformamide, des éthers comme le tétrahydrofuranne ou la dioxanne, ou le benzène, à environ 25°C, durant 1 à 4 h environ. Des 25 aminés convenables sont, par exemple, l'ammoniac, ou un composé précurseur de l'ammoniac, par exemple l'hexaméthylènetétramine; des aminés primaires comme,par exerople,méthylamine, éthylamine ou n-propylamine; et des aminés secondaires coanme, par exemple, diméthylamine, diéthylamine ou di-n-butylamine. A la suite de la réaction d'acylation, on enlève le groupe protégeant le 30 groupe amino par traitement par un acide ou du bromure d'hydrogène dans le dioxanne, et le groupe protecteur du groupe hydroxy, lorsqu'il est nécessaire, est éliminé par une hydrolyse basique. Les composés de formule générale I, dans laquelle représente le groupe -NH-CH-COOH, sont préparés par réaction du dérivé cor-35 Rg respondant dans lequel R^ représente un groupe hydroxy ou un dérivé fonctionnel comme l'anhydride d'acide, R,_ représente un groupe alkylcarbonyloxy 23 2395994 et R^ est tel que défini pour la formule I, à condition qu'un quelconque groupe amino libre soit protégé par un groupe bloqueur convenable, par exemple benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, sur un composé de formule générale nh^-ch-coor-} ijj dans laquelle est tel que défini pour la formule générale i 5 Rg et r2j. représente un groupe alkyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle, dans une solution dans l'éther, comme par exemple le tëtrahydrofuranne ou le dioxanne, à O-environ 50°C, durant 1 à 24 h, après quoi on effectue une hydrolyse acide pour éliminer le groupe protecteur, à condition que, lorsque 10 l'on utilise l'acide libre, la réaction soit effectuée en présence d'un déshydratant comme le dicyclohexylcarbodiimide. Les composés de formule générale I, dans laquelle représente un groupe alkylcarbonyle dont la fraction alkyle est à chaîne droite ou ramifiée en Cj-C^, sont préparés par traitement des dérivés cor-15 . respondants dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente 0 II un groupe hydroxy, par un halogénure d'acide de formule R^g-C-halo, dans laquelle "halo" désigne un atome d'halogène, par exemple le chlore ou le brome, et représente un groupe alkyle â chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, 20 dans l'eau, en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou le borate de sodium, à 0-25°C durant d'environ 30 min à 6 h. Ces composés peuvent également être préparés à partir des dérivés du type ester, c'est-à-dire de composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène et représente un groupe alcoxy en C^-Cg, par traitement par l'halo-25 0 II génure d'acide, R^g-C-halo, tel que décrit ci-dessus, dans l'eau, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le diméthylacétamide, en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ou un excès de triéthylamine, entre environ 0 et 25 °C, durant d'environ 30 min à 24 h. 30 Les composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoxycarbonyle dont la fraction alcoxy est à chaîne droite ou ramifiée et est en C^-C^3 sont préparés par traitement du dérivé correspondant dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente 0 h 35 un groupe hydroxy par un halogénoformiate d'alkyle de formule halo-C-OR^^, dans laquelle "halo" désigne un atome d'halogène comme le chlore ou le brome et Rreprésente tin groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, 24 2395994 10 dans l'eau, en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou le borate de sodium, entre environ 0 et 25°C durant d'environ 30 min à 6 h. Les composés de formule générale I, dans laquelle 0 t! représente le groupe -C-CH-RQ dans lequel R désigne un atome d'hydrogène, un i y y MH2 groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, un groupe benzyle ou p-hydroxybenzyle, sont préparés par traitement du dérivé correspondant dans lequel R^ désigne un atome d'hydrogène et désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg par un acide de formule HQOC-CH-Rg ou par un m2 anhydride de cet acide, dans lequel le groupe amino est protégé par un groupe bloqueur convenable comme le groupe benzyloxycarbonyle ou. t-butoxycarbonyle et Rg est tel que défini ci-dessus, dans un éther comme le tétrahydrofuranne 15 ou le dioxanne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, et en présence d'un déshydratant comme le dicyclohexylcarbodiimide, lorsque l'on utilise l'acide libre, entre environ 0 et 35°C, durant environ 1 à 12 h, après quoi * on effectue une hydrolyse acide et basique pour éliminer les groupes protecteurs . 20 Les isomères optiques élémentaires des composés de formule générale I, dans laquelle R2 désigne un atome d'hydrogène et R^ désigne un groupe hydroxy, peuvent être séparés en utilisant un sel d'acide (+) ou (-) binaphtylphosphorique par la technique de R. Viterbo et coll., Tetrahedron Letters. 48, 4617 (1971). D'autres agents de résolution comme l'acide (+) 25 campho-10-sulfonique peuvent également être utilisés. Les isomères optiques élémentaires des composés de formule générale I, dans laquelle R^ et R^ sont différents de H ou de OH respectivement peuvent être obtenus comme décrit ici pour le racémate, en partant cependant de l'aminoacide résolu. Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule générale I 30 sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés intéressants de céphalosporines représentés par la formule générale II. Les composés de formule générale II, dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène, sont préparés par couplage de l'acide 7-aminocéphalosporanique oud'un dérivé de cet acide, de formule : 25 2395994 (VI) COOM dans laquelle et M sont tels que définis pour la formule générale II, avec un acide de formule VII ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide (par exemple chlorure d'acide ou anhydride d'acide) : C==CH 10 \ , CH2-C-C00H . (VII) kh2 R^, R^j Rg et Ry étant tels que définis pour la formule I et les groupes 15 amino étant protégés par des groupes bloqueurs appropriés, par exemple sous la forme d'un sel d'acide comme le chlorhydrate, ou par un groupe acyle, ou t-butoxycarbonyle, ces groupes étant éliminés après le couplage par une hydrolyse acide. La réaction de couplage est généralement effectuée dans 20 un solvant comme l'acétate d1éthyle, le dioxanne, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base comme un bicarbonate alcalin. On peut effectuer la réaction entre -10 et 100°C, durant d'environ 30 min à 10 h. Les céphalosporines obtenues sont isolées par des techniques classiques. Les composés de formule générale II, dans laquelle R2 25 est différent de l'atome d'hydrogène, sont préparés à partir du dérivé correspondant dans lequel R2 désigne l'atome d'hydrogène par les techniques indiquées ci-dessus pour les composés de formule générale I, dans laquelle R^ est différent de l'atome d'hydrogène, c'est-à-dire lorsque R^ représente 0 ii 30 un groupe alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle ou -C-ÇH-RQ. i " nh2 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 26 2395994 EXEMPLE 1 Acide 2-acétylène-2-amino-4-(1,3-dioxolane-2-y1)-butyrique Une solution de 9,8 g (0,046 mole) de 3-triméthylsilyl-propyne-2-yl-l-iminobenzyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne est traitée à 5 -78°C par 24 ml d'une solution 1,95 M de n-butyllithium, puis on ajoute 9,0 g (0,043 mole) de 2-(2-bromoathyl)-l33-dioxolane. Le mélange est maintenu à -30°C durant 3 h, puis on ajoute de l'eau et on isole le 1-triméthylsilyl-3-iminobenzyl-6-éthylènedioxyhexyne-l par une extraction à l'éther. Une solution de 6,9 g (0,02 mole) de l'hexyne obtenu 10 ci-dessus dans 100 ml de tétrahydrofuranne à -78°C est traitée par 10 ml d'une solution 2 M de n-butyllithium, après quoi on ajoute 1,9 g (0,01 mole) de çhloroformiate de méthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 15 min, on refroidit brutalement le mélange réactionnel à l'aide d'une saumure et l'on obtient le l-triméthylsilyl-3-carbométhoxy-3-iminobenzyl-6-éthylène-15 dioxyhexyne-1 brut que l'on isole par une extraction à l'éther. Une solution de 7,0 g du l-triméthylsilyl-3-carbométhoxy-3-iminobenzyl-6-éthylènedioxyhexyne~l brut dans 100 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 30-60°C) est traitée par 2,1 g (0,02 mole) de phénylhydrazine durant 16 h à 25°C. Le précipité est filtré, l'éther de pétrole 20 est évaporé et le résidu, repris dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'eau, est traité par 3,3 g (0,06 mole) d'hydroxyde de potassium durant 1 h à 25°C. L'éthanol est évaporé, et le résidu aqueux est lavé soigneusement par du chlorure de méthylène, puis est neutralisé soigneusement par HC1 IN. Le précipité résultant est récupéré et recristallisé dans l'éthanol et l'on 25 obtient l'acide 2-acétylène-2-amino-4-(l33-dioxolane-2-yl)-butyrique. Lorsque, dans le mode opératoire de l'exemple 1, on remplace le 2-(2-bromoéthyl)-l,3-dioxolane par une quantité appropriée de 2-(2-bromoéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxanne, on obtient l'acide 2-acétylène-2-amino-4-(2-méthy1-1,3-dioxolane-2-y1)-butyrique. 30 EXEMPLE 2 Acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique (A) A 1,23 g (0,005 mole) de chlorhydrate de p-benzyloxy-phênylhydrazine dans 200 ml d'éthanol et 28 ml de HC1 à 5%, on ajoute lentement 0,9 g (0,005 mole) d'acide 2-acêtylène-2-aminp-4-(1,3-dioxolane-35 2-yl)-butyrique dans 10 ml d'eau. On maintient le mélange à 90°C durant 4 h, 27 2395994 puis on concentre à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau, et on ajuste la solution à pH 6. On applique la solution sur une colonne d'Amberlite 120 sous la forme H*" et on élue par de l'hydroxyde d'ammonium 1 M pour obtenir l'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-benzyloxy)-indolyl]-propionique que l'on 5 recristallise dans l'eau. (B) A 600 mg (1,8 millimole) d'acide 2-acétylène=2-amino~ 3-[3-(5-benzyloxy)-indolyl]-propionique dans 100 ml d'ammoniaque, on ajoute 100 mg d'amidure de lithium. On ajoute du lithium métallique jusqu'à ce que la coloration bleue persiste, puis on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à 10 ce que le mélange devienne incolore et on laisse l'ammoniac s'évaporer. Le résidu est repris dans de l'eau et on lave par du chlorure de méthylène. La phase aqueuse est réglée à pH 6 et on la fait passer dans une résine Amberlite 120 sous la forme H*\ On élue par de l'hydroxyde d'ammonium 1 M et on obtient le produit que l'on recristallise dans un mélange éthanol/eau pour donner 15 1'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique. Lorsque, dans le mode opératoire de l'exemple 2, on remplace l'acide 2-acétylène-2-âmino-4-(l,3-dioxolane-2-yl)-butyrique par une quantité appropriée d'acide 2-acétylène-2-amino-4-(2-méthyl-l,3-dioxolane-2-yl)-butyrique, on obtient l'acide 2-acétylène-2-amino»3-[3-(5-hydroxy-3-20 méthyl)-indolyl]-propionique. EXEMPLE 3 Acide 2-acétylène-2-(2.-aminopropionamide)-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique On traite du 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionate de méthyle (260 mg, 1 millimole) préparé à partir du 25 composé de l'exemple 2, dans 4 ml de chlorure de méthylène3 par de la N-carbobenzoxyalanine (220 mg, 1 millimole) et du N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide (206 mg, 1 millimole), une nuit à 25°C. Le mélange est ensuite refroidi à 0°C et on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui précipite. Le filtrat est dilué par du chlorure de méthylène, lavé par de l'eau, par 30 une solution de bicarbonate, puis on sèche et on concentre. Le résidu est traité par 5 ml d'une solution à 40% poids/poids de bromure d'hydrogène dans le dioxanne durant 30 min à 25°C, puis on ajoute de l'éther et on récupère le précipité que l'on traite par 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, une nuit à 25°C. On règle le pH de la solution à la valeur neutre et on isole 35 le produit à l'aide de résine Amberlite 120 sous la forme H+ en éluant par de l'ammoniaque 1 M, ce qui permet d'obtenir l'acide 2-acétylène-2-(2-amino-propionamide)-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique. 28 2395994 EXEMPLE 4 p-(2.4-Diméthoxybenzyloxy)-phénylhydrazine On traite du p-acétylaminophénol (15,1 g, 0,1 mole) dans le diméthylformamide (30 ml) contenant du carbonate de potassium 5 (1,36 g, 0,1 mole) par du chlorure de 2,4-diméthoxybenzyle (1,86 g, 0,1 mole). Le mélange est ensuite chauffé à 130°G durant 3 h, puis on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. Le résidu est traité par de l'eau, et le précipité est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol. On obtient le p-(2,4-diméthoxybensyloxy)-acétanilide. 10 Le p-(2,4-diméthoxybenzyloxy)-acétanilide (3 g, 0,01 mole) dans l'éthanol (30 ml) est traité par de l'hydroxyde de potassium (3g), puis on chauffe le mélange au reflux durant 12 h. On élimine le solvant par évaporation, on traite le résidu par de l'eau et on extrait par de l'éther. La solution dans l'éther est traitée par du charbon actif, séchéeet concentrée 15 et l'on obtient la p-(2,4-diméthoxybenzyloxy)-aniline. La p-(2,4-diméthoxybenzyloxy)-aniline (2,5 g, 0,01 mole) est diazotée par de l'acide chlorhydrique concentré (6 ml) et du nitrite de sodium (1 g) dans de l'eau (2 ml) à Q°C. Cette solution est traitée par du dihydrate de chlorure stanneux (7 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré 20 (20 ml) à 0°C durant 2 h. Après 12 h à Q°C, le précipité est séparé par filtration et est recristallisê dans l'éthanol et l'on obtient le chlorhydrate de la p-(2,4-diméthoxybenzyloxy)-phénylhydrazine. La base libre est libérée par traitement par du carbonate de sodium en solution aqueuse et extraction par le chloroforme. 25 EXEMPLE 5 2-Acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-5-oxopentanoate d'éthyle On ajoute 400 mg, 2 millimoles, d'acide 2-acétylène-2-araino-4-(1,3-dioxolane-2-yl)-butyrique à 20 ml d'éthanol que l'on a saturé par du chlorure d'hydrogène sec. On chauffe ensuite la solution au reflux une 30 nuit, puis on évapore le solvant. On traite le résidu par du bicarbonate de sodium en solution aqueuse et on extrait par le chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est lavée soigneusement par de l'eau, séchée et évaporée. Le résidu dans le chlorure de méthylène (10 ml) est traité par la triéthylamine (200 mg, 2 millimoles), puis par le chlorure d'acétyle 35 (160 mg, 2 millimoles). Après 1 h à 25°C, on dilue la solution par le chlorure de méthylène et on lave par une solution de bicarbonate de sodium, puis par 29 2595994 de l'eau. La solution est séchée et concentrée et l'on obtient le 2-acétylène-2-(l'-oxoéthyl)-amino-5-diéthoxyacétal-pentanoate d'éthyle que l'on dissout dans l'éthanol (5 ml), après quoi on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et on agite ensuite la solution à 25°G durant 3 h avant d'extraire soigneu-5 sement par de l'éther. La solution dans l'éther est séchée et concentrée et l'on obtient le 2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-5-oxopentanoate d'éthyle. EXEMPLE 6 2-Acétylène-2-Cl1-oxoéthylamino)-4-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionate d'éthyle On traite du 2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-5-oxo-10 pentanoate d'éthyle (2,2 g, 0,01 mole) dans 5 ml de méthanol par de la • p-(2,4-diméthoxybenzyloxy)-phénylhydrazine (2,7 g, 0,01 mole) dans 5 ml de méthanol. Par refroidissement à 0°C une nuit, l'hydrazone précipite et est récupérée. Le précipité est dissous dans 40 ml de chloroforme et on ajoute 10 g d'acide polyphosphorique. Le mélange est chauffé au reflux durant 30 min, 15 puis on évapore le solvant. Le résidu est traité par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait par le chloroforme. La solution dans le chloroforme est séchée et concentrée et l'on obtient le 2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-3-[3-(2,4-diméthoxybenzyloxy)-indolyl]-propionate d'éthyle. De manière semblable, si l'on utilise 1,0 g de phényl-20 hydrazine au lieu de p-(2,4-diméthoxybenzyloxy)-hydrazine, on obtient le 2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-3-(3-indolyl)-propionate d'éthyle. L'éther de 2,4-diméthoxybenzyle obtenu comme ci-dessus et 3,0 g de 1,3-diméthoxybenzène sont dissous dans 20 ml d'acide trifluoro-acétique avec refroidissement par de la glace. Après 18 h à 25°C, le solvant 25 est évaporé sous vide, on ajoute du méthanol et on évapore. Le résidu est dissous dans le chloroforme et est extrait par de l'hydroxyde de sodium à 5%. On acidifie la phase aqueuse et on réextrait par le chloroformé. Cette solution est séchée et concentrée et l'on obtient le 2-acétylène-2-(l'-oxoéthylamino) -3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionate d'éthyle. 30 EXEMPLE 7 Acide 2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-[3-(5-propionyloxy)-indolyl]-propionique On dissout 572 mg, 2 millimoles, d'acide 2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]propionique dans une solution d'hydroxyde de sodium 1 N (4 ml, 4 millimoles) et on refroidit à 0°C. On 35 ajoute lentement 600 mg, 6,5 millimoles, de chlorure de propionyle en main 30 2395994 tenant la température au voisinage de 1°G et on laisse ensuite la solution se réchauffer à 25°G. Après 4 h à 25°C, on traite la solution par de l'acide chlorhydrique 1 N (2 ml, 2 millimoles) et on maintient à 0°C durant environ 12 h. Le précipité résultant d'acide 2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-3-[3-5 (5-propionyloxy)-indolyl]-propionique est séparé par filtration. De la même manière, mais en remplaçant le chlorure de propionyle par le chlorure de phénylacétyle (1 g, 6,5 millimoles), on obtient l'acide 2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-[3-(5-phénylacétyloxy)-indolyl]-propionique. 10 EXEMPLE 8 Acide 2-acétylène-2-(l-oxoëthylainino)-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique On dissout 490 mg, 2 millimoles, d'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)~indolyl]-propionique dans une solution 1 N d'hydroxyde de sodium (4 ml, 4 millimoles) et on refroidit à 0°G. On ajoute lentement de 15 l'anhydride acétique (1,02 g, 10 millimoles) en maintenant la température à environ 1°G, et ensuite on laisse la solution se réchauffer à 25°C. On agite la solution à 25°C durant 4 h, puis on ajoute de l'acide sulfurique 1 H (4 ml, 4 millimoles). La solution est refroidie à 0°C et est maintenue à cette température durant environ 12 h. Le précipité résultant d'acide 20 2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique est séparé par filtration. De manière identique, mais en remplaçant l'anhydride acétique par le chloroformiate de benzyle (1,7 g, 10 millimoles), on obtient l'acide 2-acétylène-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-25 propionique. EXEMPLE 9 Bromhydrate de l'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-éthoxy)-indolyl]-propionique On ajoute 378 mg, 1 millimole, d'acide 2-acétylène-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique dans 2 ml 30 de diméthylformamide à une suspension d'hydrure de sodium (à partir de 96 mg d'une dispersion à 50%, 2 millimoles) dans le diméthylformamide (5 ml), A la solution résultante, on ajoute 110 mg de bromure d'éthyle dans le diméthylformamide (0,5 ml). On chauffe ensuite cette solution à 80°C durant 6 h, puis on verse dans de l'eau (50 ml) contenant de l'acide chlorhydrique 1 N 31 2395994 (1 ml). On extrait soigneusement ce mélange par du chloroforme. La solution. dans le chloroforme est lavée par de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu résultant est traité par une solution à 40% poids/poids d'acide bromhydrique dans le dioxanne (3 ml) durant 30 min à 25°C, après quoi on ajoute de l'éther 5. et on récupère le bromhydrate de l'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-éthoxy)-indolyl]-propionique qui a précipité. EXEMPLE 10 Bromhydrate de l'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-acétyloxy)-indolyl]-propionique On traite 378 mg, 1 millimole, d'acide 2-acétylène-2-10 (benzyloxycarbonylamino)-3-[3~(5-hydroxy)-indolyl]-propionique dans 5 ml de triéthylamine par 300 ml5 4 millimoles, de chlorure d'açétyle, et le mélange est agité une nuit à 25°G. On évapore la triéthylamine et le résidu est traité par de l'acide chlorhydrique 3 N (20 ml) et est extrait par de l'éther. La solution dans l'éther est lavée par de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N, 15 de l'eau, puis on sèche et on concentre pour obtenir l'acidé 2-acétylène-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-T3-(5-acétyloxy)-indolyl]-propionique. Le dérivé d'acide propionique est traité par 3 ml d'une solution à 40% poids/poids de bromure d'hydrogène dans le dioxanne durant 30 min à 25°C, puis on dilue par de l'éther et on filtre le bromhydrate de l'acide 2-acétylène-2-amino-3-20 [3-(5-acétyloxy)-indolyl]-propionique qui a précipité. EXEMPLE 11 Acide 2-[2-acétylfene-2-amino-3-(5-hydroxyindolyl-3)-l-oxopropylaniino]-propionique On traite l'acide 2-acétylène-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-[3-(5-acétyloxy)-indolyl]-propionique (804 mg, 2 millimoles) préparé à 25 partir du composé de l'exemple 10, et de chloroformiate de benzyle dans le chlorure de méthylène (10 ml) par 202 mg, 2 millimoles, de triéthylamine, puis par du chloroformiate d'éthyle (216 mg, 2 millimoles) dans le chlorure de méthylène (10 ml), 1 h plus tard, on ajoute l'ester de méthyle de l'alanine (206 mg, 2 millimoles) dans 5 ml de chlorure de méthylène. La solution est 30 maintenue à 25°C durant environ 12 h, on lave par de l'eau, puis on évapore à sxccitë. Le résidu est traité par 5 ml d'une solution à 40% poids/poids de bromure d'hydrogène dans le dioxanne durant 30 min à 25°C. On ajoute ensuite de l'éther et on filtre le bromhydrate du H-(ester de méthyle de 11 acide pxopionique-2)-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-acétyloxy)-indolyl]-35 propiony1carboxamide. Le bromhydrate de carboxamide est traité par une 32 2395994 solution 1 H d1hydroxyde de sodium (15 ml) â 25°C durant environ 12 h3 puis on règle le pH de la solution à 6,5 et on fait passer la solution sur une résine Amberlite 120 sous la forme H . On élue par de l'hydroxyde d'ammonium 1 M, ce qui donne l'acide 2-[2-acêtylène-2-amino-3-(5-hydroxyindolyl-3)-l-oxo-5 propylamino]-propionique. EXEMPLE 12 H-n-propyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionamide On traite 840 mg, 2 millimoles, d'acide 2-acétylène-2-(benayloxycarbonylamino)-3-[3-(5-acétyloxy)-indolyl]-propionique dans le chlo-10 rure de méthylène (10 ml) par du chlorure de thionyle (240 mg3 2 millimoles) â 25°G durant 1 h. On ajoute ensuite 708 mg, 6 millimoles, de n-propylamine et an agite la solution durant 1 h à 25°C, puis on lave par de l'eau, on sèche et on évapore. Le résidu est traité par une solution à 40% poids/poids de bromure d'hydrogène dans le dioxanne (5 ml) à 25°C durant 30 min, puis on 15 ajoute de l'éther et on filtre le bromhydrate de N-n-propyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5(-acétyloxy)-indolyl]-propionamide qui a précipité. Ce dérivé de propionamide est traité par une solution 1 N d'hydroxyde de sodium (5 ml, 5 millimoles) durant 2 h à 60°C. Au refroidissement, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on concentre la solution à environ 3 ml, on refroidit â 20 0°C et on filtre le K-n-propyl-2-acétylène-2-amino-3-[3-(5(hydroxy)-indolyl]-propionamide qui a précipité. EXEMPLE 13 Chlorhydrate du 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionate de méthyle On met en suspension dans 30 ml de méthanol 488 mg, 25 2 millimoles, d'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-propionique, le méthanol ayant été préalablement saturé par du chlorure d'hydrogène sec. On agite le mélange à 25°C durant 24 h, puis on élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther et l'on obtient le chlorhydrate du 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-indolyl]-30 propionate de méthyle. On trouvera ci-dessous des exemples non limitatifs illustrant l'utilisation des composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy dans la préparation des dérivés utiles de céphalosporines de formule générale II. 33 2395994 EXEMPLE 14 Acide 7-f [2-a cétylène-2-amiiio-3-r3-(5-hydroxy) indolyl]propionyl]amino]-3-acétoxyméthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclor4.2.0]octène-2-carboxylique-2 Un mélange de 1 g d'acide 3-acétyloxyméthyl-7-amino-8-oxo-5 5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octène-2-carboxylique-2 et 1 g de chlorure d'acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)indolyl]propionique dont les groupes amino sont protégés par un groupe t-butoxycarbonyle, dans 50 ml d'acétate d'éthyle, est maintenu au reflux durant 2 h, puis on élimine le solvant, ce qui laisse un résidu que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant 10 un mélange benzène-acétone. On obtient l'acide 7-[[2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)indoly1]prop ionyl)amino]-3-acétoxyméthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]octène-2-carboxylique-2 dont les groupes amino sont protégés par un groupe t-butoxycarbonyle. La céphalosporine protégée est traitée par l'acide trifluoroacétique, durant 30 min à 25°C, sous azote, puis on dilue par de 15 l'éther jusqu'à ce que la précipitation s'arrête et cm filtre pour obtenir le sel de l'acide di-trifluoroacétique de la céphalosporine indiquée, que l'on peut convertir en la base libre à l'aide d'une résine échangeuse d'ions. On trouvera ci-dessous des exemples non limitatifs de préparations pharmaceutiques utilisant les composés de formule générale X. 20 EXEMPLE 15 Capsule de gélatine dure ; (a) acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)- indolyl]propionique 10 mg (b) talc 5 mg 25 (c) lactose 100 mg On prépare la formulation par passage des poudres sèches de (a) et (b) sur un tamis à mailles fines, après quoi, on mélange soigneusement. On charge ensuite la poudre dans des capsules de gélatine dure, la charge nette étant de 115 mg par capsule. 30 EXEMPLE 16 Comprimés : (a) acide 2-acétylène-2-amino-3-(3-indolyl)-propionique 5 mg (b) amidon 43 mg 35 (c) lactose 60 mg (d) stéarate de magnésium 2 mg On prépare des granulés par mélange du lactose avec le composé (a) et une partie de l'amidon, et en granulant avec une pâte d'amidon. 34 2395994 On sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. On forme le mélange en comprimés de 110 mg chacun. EXEMPLE 17 Solution pour aérosol : 5 % en poids (a) acide 2-acétylène-2-amî.no-3-[3-(5- hydroxy)indolyl]propionique 5 (b) éthanol 35 (c) dichlorodifluorométhane 60 10 Les produits (a), (b) et (c) sont chargés dans des conte neurs de 15 ml en acier inoxydable, munis d'une valve doseuse libérant 0,2 g par dose, ce qui correspond à 40 mg du nouveau composé (a). EXEMPLE 18 Suspension injectable pour injection intramusculaire 15 (ampoule de 1 ml) : % en poids (a) acide 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-(l-oxo- éthoxy)) indolyl [[propionique 1,0 (b) polyvinylpyrrolidone 0,5 20 (c) lécithine 0,25 (d) eau pour injection q.s.p. 100 Les produits (a)-(d) sont mélangés, homogénéisés et chargés dans des amoules de 1 ml que l'on scelle et que l'on fait passer dans un autoclave durant 20 min à 121°G. Chaque ampoule contient 10 mg/ml du nouveau composé 25 de formule (a). EXEMPLE 19 Suspension pour aérosol : % en poids (a) 2-acétylène-2-amino-3-[3-(5-hydroxy)-30 indolyl]propionate de méthyle (dimension de particule : inférieure à 10ji) 20,0 (b) trioléate de sorbitanne 0,5 (c) dichlorodifluorométhane 39,75 (d) dichlorodifluoroéthane 39,75 35 Les produits (a)-(d) sont chargés dans des conteneurs en acier inoxydable de 15 ml munis d'une valve doséuse libérant 50 mg de produit par dose, ce qui correspond à 10 mg du nouveau composé (a). 35 2395994 exemple 20 2-Acétvl&ne-2-(l-oxoéthylamino)-3-[3-(6-hydroxy)indolyl]propionate de mathyle Un mélange de 1,28 g (10 millimoles) de 3-méthoxyphénylhydrazine et 2,1 g (10 millimoles) de 2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-5-ox0-5 pentanoate de méthyle est chauffé au reflux dans 20 ml de benzène avec élimination azéotropique de l'eau. On élimine le benzène et le résidu est traité par 20 ml de HC1 6îî et 20 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé au reflux durant 1 h, on dilue par 200 ml d'eau et on extrait par le dichlorométhane. Après élimination du solvant, le résidu est traité par 30 ml.de méthanol 10 saturé par du chlorure d'hydrogène sec, une nuit, à 25°C, puis on évapore, ce qui laisse un résidu que l'on chromatographie sur "Floriçil" en éluant par un mélange chloroforme-méthanol à 3%. On obtient tout d'abord 100 mg de 2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-[3-(4-méthoxy)indolyl]propionate de méthyle, puis 550 mg de 2-acétylëne-2-(l-oxoëthylamino)-3-[3-(6-méthôxy)indolyl]pro-15 pionate de méthyle. Le dérivé 6-méthoxy (314 mg, 1 millimole) dans 10 ml de dichlorométhane est traité par 300 mg de tribromure de bore, une nuit à 25°C, puis on ajoute 10 ml de méthanol et on évapore le mélange à siccité. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'on obtient le 2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-3-[3-(6-hydroxy)indolyl]propionate de méthyle. 20 EXEMPLE 21 2-Acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-3-r3-(4-méthoxy)indolyl]propionate de méthyle et 2-acétylène-2-(l-oxoëthylamino)-3-r3-fe-méthoxy-indolyl]propionate de méthyle A 1,38 g (10 millimoles) de m-méthoxyphénylhydrazine et 25 28 ml de HCl à 10%, on ajoute lentement 1,8 g (10 millimoles) d'acide 2-acétylène-2-amino-4-(l,3-dioxolanyl-2)butyrique dans 10 ml d'eau. Le mélange est maintenu à 90°C durant 4 h puis on concentre à siccité, ce qui laisse un résidu que l'on dissout dans 30 ml de méthanol saturé par du chlorure d'hydrogène sec. Après agitation une nuit à 25°C, on évapore le solvant et le 30 résidu, en suspension dans 20 ml de dichlorométhane, est traité par 280 mg de chlorure d'acétyle et 300 mg de triéthylamine, une nuit à 25°C. La solution est ensuite lavée par de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée, ce qui donne un résidu qui est chromatographié sur "Florisil". On élue par du chloroforme-méthanol à 3% et l'on obtient tout d'abord le 35 2-acétylène-2-(1-oxoéthylamino)-3-[3-(4-méthoxy)indolyl]propionate de méthyle, puis le.2-acétylène-2-(l-oxoéthylamino)-3-[3-(6-méthoxy)indolyl]propionate de méthyle. 2395994 36 OS10 TABLEAU I \ *5 - fâ îl H H H H H 0R1q 0Ri() H 0R1Q H H H H 0R1q H H H 0R1(} H H H 0R10 H ORio OR1q H H GF3 H H H H H CF3 H H halo H H H H halo H H halo halo H halo H H CH3 ORio H H CH3 H 0R1q H CH3 H H OR10 CH3 H K H halo H halo H halo H H halo halo halo H H halo H K 0R1q halo H 0R1q H halo 0R1Q H H halo H H H CF3 K 0R1q H CF3 S H halo °^1Q H OR1q H 0R1(J H halo H 0810 2395994 37 TABLEAU II Rll h* h h h h h 0R15 °r15 h 0R15 h h h h 0R15 h h 0el5 h 0R15 h h h 0R15 h °r15 0R15 h h cf3 h h h h h cf3 h h halo h h h h halo h h halo halo h halo h h ch3 0R15 h h ch3 h 0r15 ' h ch3 h h 0R15 «3 h h h halo h halo h halo h h halo halo halo h h halo h e 0R15 halo h 0R15 h halo 0R15 h h halo h h h ®3 h 0R15 h cf3 h h halo 0R15 h halo ■ h 0ri5 h 0R15 h 0R15 h halo h or 0R15 h h o., halo h h 0r15 2395994 38 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 15 20 25 C5CH t CH -C-COR, (I) NHE^ 30 dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, un groupe -NYY' dans lequel chacun des groupes Y et Y' peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, ou un groupe -NHCH-C00H, dans lequel *8 Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, un groupe benzyle ou p-hydroxybenzyle; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkylcarbonyle, dans lequel la fraction alkyle est en C^-C^ et est à chaîne droite ou ramifiée, alcoxycarbonyle dans lequel la fraction alcoxy est en C^-C^ et est à chaîne droite ou ramifiée, 0 ii ou un groupe -C-CH-ROJ dans lequel RQ représente un atome d'hydrogène, un • " y nh2 groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^, un groupe benzyle ou p-hydroxybenzyle; représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène; R^, R,., Rg et R^ sont tels que définis ci-dessous, R^ représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, un groupe alkylcarbonyle dont la fraction alkyle est en Cj-Cg et est à chaîne droite ou ramifiée, un groupe benzoyle ou un groupe phényl-alkylènecarbonyle dont la fraction alkylène est en C^-Cg et est à chaîne droite ou ramifiée, et "halo" désignant un atome de chlore, fluor, brome ou iode : S H H OR 10 *5 H OR H 10 OR. 10 H R H 39 2395994 10 15 20 25 _4 h OR. h OR, CF„ 10 10 h h h h halo OR. h 10 h h h H halo h h 0r10 h h h ii h 0rlo halo 10 10 h OR. h h OR. h h halo h halo h h 0r10 h h halo H h h -OR, h h OR h 0R10 halo h h 10 10 10 10 h h OR. OR. h h cf3 H halo halo h h h OR10 h h halo h 0r10 h h h h halo h h h h h h h h h h ii h h ch3 CH3 CH3 ch3 halo halo halo halo halo halo halo CF3 cf„ OR. OR. OR. OR. OR. 10 10 10 10 10 30 35 2 - Nouveauxcomposés selon la revendication 13 caractérisés en ce que représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle dont la fraction alkyle est en C^-C^ et est à chaîne droite ou ramifiée. 3 - Nouveaux composés elon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy à chaîné droite ou ramifiée en C^-Cg. 4 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^, R^s Rg et R^ représentent un groupe hydrogène ou un groupe 0R1{^ dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène. 40 2395994 5 - Nouveaux composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R^ représente un groupe hydroxy et représente un atome d'hydrogène. 6 - Nouveaux composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R,- représente un atome d'hydrogène ou un groupe OR^ et R^Q représente 5 un atome d'hydrogène. 7 - Nouveau composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 2-acétylène-2-amino-3-(3-indolyl)propionique« 8 - Nouveau composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 2-acétylène-2-antino-3-[3-(5-hydroxy) indolyl]- 10 propionique. 9 - Procédé de préparation des nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (a) lorsque R^ représente un groupe hydroxy, R^ représente un atome d'hydrogène, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et chacun des radi-15 eaux R^, R^j Rg et R^ est tel que défini dans la revendication 1, sauf en ce que R^q représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, on ajoute lentement un équivalent d'un dérivé de phénylhydrazine de formule : 20 R1 *13 *14 dans laquelle X représente un atome d'halogène, et chacun des radicaux R-q» *12' *13 et *14 6St te* ci"dessous, R^,_ représentant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en G.-C lorsque, dans les composés selon 1 O 25 la revendication 1, représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C.,-C0j ou un groupe benzyloxy ou 2,4-diméthoxybenzyloxy, lorsque, dans L O les composés selon la revendication 1, R^ représente un atome d'hydrogène, et "halo" désignant le chlore, le fluor, le brome ou l'iode, dans un solvant approprié, en présence d'une quantité catalytique d'un acide 30 minéral, à un équivalent d'un acétal de formule : -0. *16 ?SCH J£-(CH„)--C-C00H 2 2, nh2 41 2395994 dans laquelle R,g désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, dans un solvant approprié, après quoi : - on chauffe le mélange réactionnel à environ 90°C3 durant environ 4 h, avant d'effectuer une débenzylation du produit résuivant lorsque représente un groupe benzyloxy ou 2,4-diméthoxybenzyloxy : \l h* h* H H H H H 0R15 0R15 H or, _ H H H 15 H °r15 * H H 0R15 H orl5 H H H 0R15 H OR, or, c H H 15 15 CF3 H H H H H CF3 ' H H halo H H H H halo H H halo halo H halo H h CH3 0R15 H h ®3 H °R15 II CH3 H h 0R15 Œ3 H H H "halo H halo H halo H H halo halo halo H H halo H H 0R15 halo H 0R15 H halo or, H H halo 15 H h H GF3 H 0R15 H CF3 H H halo ÛR15 H halo H °r15 H 0R15 H °r15 H halo h 0R15 or15 H H or15 halo H H 0R15 2395994 42 (b) lorsque R, représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe alkylcarbonyle dont la fraction alkyle est en C^-C^, et est à chaîne droite ou ramifiée, un groupe benzoyle ou un groupe phényl- 5 alkylènecarbonyle, on traite les dérivés correspondants dans lesquels R^Q représente un atome d'hydrogène, par un ahydride d'acide de formule 0 0 n n (r^q-C-^O ou par un halogénure d'acide de formule R^-C-halo, dans laquelle "halo" désigne le chlore ou le brome et R^ représente un groupe alkyle à 10 chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, phényle ou phénylalkylène dont la fraction alkylène est à chaîne droite ou ramifiée et est en C,-Cg, en présence d'une base minérale, durant d'environ 1 à 24 h à environ 25-100°C, avec la condition que, avant la réaction, on protège le groupe a-amino du produit de départ hydroxysubstitué par un groupe bloqueur convenable que l'on élimine ensuite, 15 après la réaction, par hydrolyse acide; (c) lorsque R, représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C,-Cg, on fait réagir le dérivé correspondant, dans lequel R, représente un groupe hydroxy, sur du chlorure de thionyle, après quoi on traite par un alcool de formule R^^-OH, dans laquelle *24 représente un groupe alkyle à 20 chaîne droite ou ramifiée, en 0,-Cg, à environ 25°C, durant environ 4 à 12 h; (d) lorsque R, représente le groupe -NïY', dans lequel chacun des groupes Y et Y' est tel que défini dans la revendication 1, on traite un halogénure d'acide du dérivé correspondant, dans lequel R, représente un groupe hydroxy et Rg est tel que défini dans la revendication 1, à condition que tous 25 les groupes amino libres soient protégé par un groupe protecteur libre, et, lorsque R^q représente un atome d'hydrogène, ledit groupe est protégé sous la forme du groupe alkylcarbonyloxy par un excès d'une aminé appropriée de formule HNYY', dans laquelle Y et Y* sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant approprié, à environ 25°C, durant environ 1 â 4 h, et on élimine 30 ensuite les groupes protecteurs par hydrolyse acide et basique; (e) lorsque R, représente le groupe -NH-CH-COOH, dans lequel Rg est tel que *8 défini dans la revendication 1, on traite le dérivé correspondant, dans lequel R, représente un groupe hydroxy, ou un dérivé fonctionnel, comme, 35 par exemple, un anhydride d'acide, représentant un groupe alkylcarbonyloxy et Rj étant tel que défini dans la revendication 1, avec la condition que chaque groupe amino libre est convenablement protégé, par un composé de formule 43 2395994 30 HH^CH-COOR^g, dans lequel Rg est tel que défini dans la revendication 1 et *8 R^3 représente un groupe alkyle inférieur, dans un solvant approprié, à environ 0-50°C, durant environ 1 à 24 h, après quoi on effectue une hydrolyse 5 acide, à condition que, lorsque l'acide libre protégé par une aminé est utilisé, on effectue la réaction an présence d'un déshydratant; (f) lorsque R^ représente un groupe alkylcarbonyle dont la fraction alkyle est en C,-C. et est à chaîne droite ou ramifiée, on traite le dérivé corres-14 ' pondant, dans lequel représente un atome d'hydrogène et R, représente un 10 0 it groupe hydroxy, par un halogénure d'acide de formule R^g-C-halo, dans lequel halo désigne un atome d'halogène et R^ désigne un groupe alkyle â chaîne droite-ou ramifiée en C,-C^, dans un solvant convenable, en présence d'une base, à environ 0-25°C, durant d'environ 30 min à 6 h; 15 (g) lorsque désigne un groupe alcoxycarbonyle dont la fraction alcoxy est en C,-C^ et est à chaîne droite ou ramifiée, on traite le dérivé correspondant dans lequel R^ désigne un atome d'hydrogène et R, désigne un groupe 0 n hydroxy par un halogénoformiate d'alkyle de formule halo-C-OR^^, dans laquelle 20 halo désigne un atome d'halogène et R^ désigne un groupe alkyle S chaîne droite ou ramifiée en C,-C^, dans de l'eau, en présence d'une base, entre environ O et 25°G, durant d'environ 30 min à 6 h; 0 II (h) lorsque R^ représente un groupe -C-CH-R^, dans lequel R^ est tel que 25 défini dans la revendication 1, on traite le dérivé correspondant, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène et R, représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C,-Cg, par un acide de formule HOOC-CH-Kg ou un HH2 anhydride de cet acide, dans lequel R^ est tel que défini ci-dessus et le groupe amino est convenablement protégé, dans un solvant convenable et en présence d'un agent déshydratant lorsque l'acide libre est employé, à une température d'environ 0 à 35°Ci durant d'environ 1 à 12 h, après quoi on effectue une hydrolyse acide et basique; et 35 (i) lorsque R, représente un groupe hydroxy, Rj représente un atome d'hydrogène et IL représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C.-C_, on 10 1 o effectue une alkylation des composés correspondants, dans lesquels repré- 2395994 44 sente un atome d'hydrogène, par un halogénure d'alkyle de formule R^X^, dans laquelle représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C,-Cg et représente un atome d'halogène, dans un alcool inférieur ou dans un solvant hydrocarboné, en présence d'une base organique ou dans un solvant aprotique, en présence d'bj'drure de sodium, durant d'environ 24 h à environ 25~85°C, après quoi on effectue une hydrolyse par une base ou un acide en solution aqueuse, avec la condition qu'avant 1'alkylation le groupe o:-amino du produit de départ hydroxylé est convenablement protégé; et (j) lorsque l'on souhaite obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable, on fait réagir les composés ainsi obtenus sur une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. 10 - Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, et en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 11 - Nouveaux médicaments selon la revendication 10, associés à un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12 - Nouveaux médicaments selon la revendication 10 ou 11, conditionnés pour une administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, capsules, aérosols.