Brevet FR2410638A1 — publié le 19790629

La présente invention est relative à la synthèse des hydro xy-alkoxy-benzènes ayant la structure ci-apres n et m étant des entiers et principalement 1 ou 2. On peut aussi avoir n = O. On les préparer à pa-rt-lr- de composés de formule générale avec p = 1 ou 2 q = 6 - n - m X = halogène Parmi les composés dont la synthèse fait l'objet de la présente invention, on peut citer en particulier le 1,3,5 trimethoxyben- zène ou le 1-3 dihydroxy-5 méthoxy benzène. Le 1.3.5. triméthoxy benzne , matière première utile dans la préparation de nombreuses spécialités pharmaceutiques, était jusqu'alors préparé par méthylation de phloroglucinol généralement par le sulfate diméthylique en présence de soude ou de carbonate de-potassium. Cette méthode statère couteuse, et conduit à des résultats médiocres - d'une part le phloroglucinol est une matière première chère. - d'autre part, ce dernier, mis en solution en milieu polaire à pH alcalin, du fait de son tautomerisme, se trouve en équilibre entre sa forme oenolique et sa OH forme cétonique : O H e OH - n O avec les formes intermédiaires suivantes Ces différents dérivés réagissent avec le sulfate diméthylique pour former des dérivés partiellement C-alkylés, faisant chuter le rendement, et rendant le milieu difficilement purifiable. L'objet de la présente invention consiste à préparer le 1-3-5 triméthoxy benzène à partir de 2-4-6 trichlorophénol, peu coûteux. La voie de synthèse qui caractèrise la présente invention vise à préparer comme intermédiaire le monométhyl éther du phloroglucinol. Ce dernier est ensuite méthylé dans d'excellentes conditions de rendement et de pureté selon les techniques classiques. La nouvelle technique proposée est caractérisée par le schéma suivant - le 2.4.6 trichlorophénol (I) es méthylé quantitativement en 2.4.6 trichloroanisole (II) - le dérivé (II) nitré dans des conditions classiques, conduit au 3-5 dinitro-2-4-6 trichloro anisole (III) - ce dernier composé (III) est réduit et hydrogénolysé simultanément en présence de charbon palladié, pour fournir le 3-5 diamino anisole (IV) qui par diazotation ou par traitement aqueux acide, conduit au monométhyl éther du phloroglucinol (V), lui-même enfin méthylé dans des conditions classiques pour donner le 1.3.5 trimé thoxy benzène (VI). Cette nouvelle technique d'obtention du 1.3.5 triméthoxy benzène peut aussi être réalisée à partir de 2.6 dichlorophénol selon la variante suivante - méthylation de 2.6 dichlorophénol (I) en 2.6 dichloro anisole (II) par le sulfate diméthyliqe - chloruration en position para du 2.6 dichloro anisole (II') pour conduire au 2.4.6 trichloro anisole (III) - on poursuit ensuite les autres stades selon la première technique, à partir du dérivé (III) EXEMPLE I. On mélange sous vive agitation 50g (0,253 mole) de 2.4.6. trichlorophénol, 150 ml d'eau et 35 ml de lessive de soude ION. On introduit progressivement 36,6g (0,290 mole) de- sulfate diméthylique, en refroidissant. Après une heure de contact, le produit est extrait au chlo roforme. On lave les extractions chloroformiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésiutn, puis on élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est distillé sous 20mm de mercure à 115-120"C et conduit à 50g de 2.4.6 trichloro anisole (II) fondant à 59"5. Rendement # 93% EXEMPLE 11. On chauffe à 50 C un mélange de 10,57g (0,05 mole) de dérivé (II), 25 mol d'acide sulfurique 66 Beaumé et 50 ml d'acide nitrique concentré. Après 12 heures de chauffage, on refroidit puis on coule avec précaution le milieu réactionnel sur de la glace pilée On filtre itinsoluble que l'on recristallise en milieu hydro alcoolique. On isole ainsi îî;3 g de 3.5 dinitro-2.4.6.trichloro ben zène (III) fondant à 95 C. Rendement 75% EXEMPLE III. On dissout lOg (0,033 mole) de composé (III) dans 170ml d'acide acétique glacial. On ajoute 1,5g de charbon palla dié à 10%, puis on purge l'atmosphère de l'appareil à l'azote bien sec, puis à l'hydrogène. On tiédit à 50-60 C puis on maintient sous vive agitation et sous pression de 4 à 5 kg d'hydrogène pendant 5 heures. On refroidit à température ambiante puis on rétablit la pression atmosphérique. Après élimination du catalyseur par filtration, on distille l'acide acétique sous pression réduite. L'huile résiduelle est reprise à l'eaux puis alcanisée à la soude. On filtre l'insoluble que l'on purifie par un-traitement acide alcalin. On obtient ainsi 3,2g de 3--S diamino anisole(IV). Point de fusion 129"C. Rendement : 71% EXEMPLE IV. 3 On dissout 13,8 g (0,1 mole) de dérivé (IV) dans 200 cm d'acide sulfurique à 20%. On ajoute progressivement sous agitation 9 g de nitrite de sodium. Après le fin d'addition, on chauffe progressivement jusqu'à ébullition, et on maintient ainsi jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote. On refroidit le milieu à température ambiante et on extrait le diphénol à l'éther. Les extractions éthérées sont lavées jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé et l'huile résiduelle est distillée sous pression réduite. Eb16mm HG = 210-2130C On obtint ainsi 6,9g de monométhyl éther du phloroglucinol (V) . Point de fusion = 79"C. Rendement : 65% EXEMPLE V. On porte au reflux un mélange de 15 g (0,108 mole) de 3,5 iiaminoanisole(V)t 350 ml d'acide chlorhydrique au demi et 0,2 g de chlorure ferrique. On maintient ainsi 15 heures à l'ébullition. On ramène à température ambiante et on isole le diphénol formé selon la technique utilisée pour l'exemple IV. On obtient ainsi 7,8 g de monométhyl éther du phloroglu cinol (V > . Point de fusion : 78 5-79 C. Rendement : 68,3% EXEMPLE VI. On dissout 10,57 g (0,1 mole) du composé (V) dans 150 cm3 d'acétone. On ajoute 34,5 g (0,25 mole) de carbonate de potassium anhydre. On introduit en plusieurs fractions, sous vive agitation, 27,7 g (0,22 mole) de sulfate diméthylique. On maintient 4 heures sous agitation à température ambiante puis une heure au reflux de l'acétone. On élimine la moitié de l'acétone par distillation. Le concentrat estrepris à l'eau, alcalinisé par addition d'ammoniaque et extrait à l'éther. L'extraction organique est lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée. L'huile résiduelle est distillée sous pression-réduite. Eb20mm = 118-120 C On obtient ainsi 15,5 g de 1.3.5 triméthoxy benzène (VI) Température de cristallisation~ 53-54 C. Rendement = 92% EXEMPLE VII. On mélange à température ambiante 48,9 g (0,3 mole) de 2.6 dichlorophénol, 250 ml d'eau et 12,5 g de soude en pastilles. On ajoute par petites fractions 41,6 g (0,33 mole) de sulfate dimethylique, en maintenant la température infé rieure à 25 C. Après la fin d'introduction, on maintient 30- minutes' en contact. On extrait à l'éther. On lave la phase organique à liteau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant, on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. -Eb4 mm Hg = 83 C On obtient 48,8 g de 2.6 dichloroanisole (II') qui cristal lise à 68 C. Rendement = 92% EXEMPLE VIII. On fait réagir le chlore gazeux sur une solution chloro formique de 35 g (0,197 mole) de 2.6. dichloroanisole, en présence d'un sel ferrique, selon une technique classique, ce qui permet d'isoler après distillation 34,7 g de 2.4.6. trichloroanisole (II). Rendement : 83%. REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication d'hydroxy alkoxy benzènes ou d'alko xy benzines à partir d'halogénophénols par la suite de réactions ci-après . alcoylation des OH du phénol de départ nitration des sites restés libres sur le noyau. . réduction - hydrogénolyse en un ou plusieurs stades conduisant à l'élimination des halogènes et à la réduc tion des groupes nitro en groupes amino. . remplacement des groupes amino par des groupes hydro xyle. . alcoylation éventuelle des groupes hydroxyle. 2 - Procédé suivant la revendication 1 dans lequel la matière première de départ est le 2,4,6 trichlorophénol ou le 2,6 dichlorophénol. 3 - Procédé suivant les revendications 1 et 2, dans lequel le produit final est le 1,3-dihydroxy-5-méthoxy benzène. 4 - Procédé suivant les revendications 1 et 2 dans lequel le produit final est le 1,3,5-triméthoxy benzène.