Brevet FR2423487A1 — publié le 19791116

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Peter John RAMM et Alan Charles BARNES concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la xanthome. Ltinvention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 9 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, procédé caractérisé en ce que lon cyclise un composé de formule Il dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus et R2 et R3' identiques ou différents, représentent un groupement es térifiant, puis, le cas échéant, hydrolyse le composé résultant pour obtenir le composé de formule I désiré. Les composés de formule générale I, ainsi que leurs préparations sont décrits dans la demande française publiée n 2.277.576. Ainsi qu'il est indiqué dans ce brevet, les composés de formule générale I possèdent une intéressante activité antiallergique et sont, en particulier, utiles dans le traitement de l'asthme et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique. Le procédé de l'invention permet de préparer les composés de formule I avec de bons rendements et en un nombre de stades inférieur à celui des procédés précédemment décrits. Dans la formule générale I, R représente de préférence un radical n-he:yle et R1 un radical méthyle. Dans les composés de formule générale Il, R2 et R3 peuvent par exemple, représenter un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralcoyle ou un radical dialcoylaminoalcoyle. Par radical aryle, on entend notamment un radical nitrophényle, par radical alcoyle, un radical nitrobenzyle et par radical dialcoylaminoalcoyle, un radical diméthylaminoéthyle. Selon un mode d'exécution préféré du procédé de l'invention, les groupements estérifiants que représentent R2 et R3 sont choisis de telle façon que le composé de formule Il soit obtenu sous forme cristallisée ce qui facilite sa purification. La cyclisation du composé de formule II est avantageusement effectuée au moyen d'un acide fort. Cet acide peut être, par exemple, l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique concentré et l'hydrolyse du composé obtenu se fait alors, en général, simultanément ou encore, par exemple, par addition d'eau. Cependant, si le composé cyclisé est obtenu sous forme estérifiée, l'hydrolyse peut être effectuée de manière indépendante selon les méthodes connues. La cyclisation est effectuée de préférence à une température de lFrdre de t50 c. Le composé de formule II peut, par exemple, titre obtenu, si désiré, in situ, par action d'un composé de formule III dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, avec un azoture de métal alcalin ou avec une sulfonyl hydroxylamine 0-hydrocarbonée. Comme sulfonyl hydroxylamine 0-hydrocarbonée, on retiendra de préférence des composés aromatiques et par exemple, la O-mésitylène sulfonyl hydroxylamine. La réaction est avantageusement effectuée à température ambiante et de préférence, en présence dtun solvant organique chloré, par exemple en présence de dichlorométhane. Quand on utilise un azoture de métal alcalin, il stagit de préférence de l'azoture de sodium. La réaction est alors effectuée de préférence en milieu acide anhydre, par exemple en présence diacide polyphosphorique et à une température allant de la température ambiante à + 500C. Lorsque la réaction est effectuée en milieu acide, le composé de formule II est obtenu de préférence en solution acide. Dans ce cas, et à condition que le milieu acide soit un milieu acide fort, la cyclisation et l'hydrolyse subséquente, permettant d'obtenir le composé de formule générale I, peuvent Outre effectuées simplement par chauffage du mélange réactionnel suivi d'une addition d'eaux Le composé de formule III peut, par exemple, Entre préparé par réaction d'un composé de formule IV dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus, avec un composé de formule V :: dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un groupement estérifiant et Hal représente un atome de chlore, de brome ou diode, en présence d'une base faible et de cuivre métallique ou d'oxyde de cuivre, de préférence sous forme de poudre. La base faible peut entre, par exemple, un carbonate de métal alcalin et notamment le carbonate de sodium ou de potassium. Les groupements estérifiants que peuvent représenter R4 et R5 sont, par exemple, ceux déjà cités pour R2 et R3. Le substituant Hal est de préférence un atome de brome. Dans le procédé décrit dans la demande française n 2.277.576 le noyau phénol porte un groupe R1S- au lieu du groupe RtSO- et l'oxydation est effectuée après la réaction de condensation. Cependant, dans cette réaction déjà décrite, une température supérieure à 1500C diminue le rendement du fait de réactions secondaires, bien que la réaction de condensation se fasse mieux à une température élevée. L'un des avantages du procédé de l'invention, est que la réaction de condensation peut Outre effectuée à une température élevée, par exemple, de l'ordre de 160 à 1800C et de préférence à 1700C. Le produit de formule III est souvent difficile à purifier car il se trouve sous forme dune huile. Il peut être avantageux de le saponifier, par exemple, avec un hydroxyde de métal alcalin et notamment l'hydroxyde de sodium ou de potassium, pour obtenir un composé de formule VI dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus, composé de formule VI que l'on peut, apres purification par cristallisation estérifier avec un alcool approprié pour obtenir le composé de formule III recherché. Un tel procédé peut également être utilisé pour modifier les groupements estérifiants, par exemple, afin de préparer des esters cristallisés facilement purifiables ou afin de préparer des esters qui sont sensibles aux réactions utilisées lors de la préparation du composé de formule V et ainsi n'ont pu être préparés à un stade antérieur. Quand on effectue la réestérification, le diacide ou l'un de ses dérivés fonctionnels peut être soumis à l'action d'un alcool approprié. Lorsque l'on utilise le diacide lui-mEme, la réaction est effectuée de préférence en présence d'un acide ou d'un carbodiimide, par exemple, le carbonyldiimidazole ou le dioyclohcxylocarboniimide. Si l'on prépare des esters de structures relativement complexes, il peut être avantageux de convertir le diacide en l'un de ses dérivés fonctionnels tel qu'un halogénure, par exemple, par réaction dudit diacide avec un agent tel que le chlorure d'oxalyle, le bromure ou le chlorure de thionyle, dérivé fonctionnel sur lequel on fait ensuite réagir 1' alcool approprié. Le composé de formule IV peut outre préparé par oxydation d'un composé de formule VII dans laquelle Ra et R ont la signification indiquée ci-dessus. L'agent d'oxydation utilisé peut être notamment un périodate tel que le métapériodate de sodium ou un péroxyde. La réaction peut, par exemple, être effectuée en présence d'un alcool inférieur et, de préférence, au reflux du mélange réactionnel. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Acide (S-méthylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xan- thone-2-carboxvlique. Stade A : 2-(n-hexyl)4-(méthylsulfinyl)-phénol On chauffe au reflux une solution de 2,24 g de 2-(n-hexyl) 4-(méthylthio)phénol dans 50 ml d'éthanol, puis ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 g de métapériodate de sodium dans 20 ml d'eau. On met le mélange obtenu sous agitation au reflux pendant 30 minutes, puis refroidit, filtre, ajoute de 11 eau et extrait à l'éther. On évapore l'éther et obtient 2,72 g de produit désiré sous forme d'une huile. Après purification par chromatographie puis cristallisation, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc. F = 45,5 - 470C. Spectre IR Absorption à 1020 cm 1 (sulfoxyde SO) Absorption à 3150 cm (phénol OH) Spectre RMN (CDCl3) Pic à 2,58 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz), caractéristique de l'hydrogène en position 3. Pic à 2,64 p.p.m (quadrupletsJ : 2,5 et 8,0 Hz), caractéris tique de l'hydrogène en position 5. Pic à 3w04 p.p.m (doublet J 8, 8,OHz), caractéristique de l'hydrogène en position 6. Pic à 7,27 p.p.m (singulet) caractéristique des hydrogènes du groupe -SO-CH3. Pic à 7,36 p.p.m (triplet J : 7,5 Hz) caractéristique des hydrogènes du groupe Ar-CH2 -CH2 Pics de 8,1 à 9,3 p.p.m ; caractéristiques des hydrogènes du groupe -CH2 - (CH2)4-0H3 Pic à 9,13 p.p.m (triplet J : 5,5 Hz) caractéristique des hydrogènes du groupe CH3-CH2- Stade B : Acide 4-[4-méthylsulfinyl)-2'-(n-hexyl)-hénoxyl isophtalique. A une solution de 2,4 g de 2(n-hexyl)4-(méthylsulfinyl)phénol et 2,73 g de 4-bromoisophtalate de diméthyle dans 20 ml de nitrobenzène, on ajoute 0,2 g de cuivre en poudre et 2,8 g de carbonate de potassium, agite le mélange obtenu pendant 6 heures à 170-1800C sous courant d'azote, On refroidit le milieu réactionnel, ajoute une solution de 1,6g d'hydroxyde de sodium dans 22 ml d'éthanol et 8 ml d'eau et chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit le mélange réactionnel, ajoute de l'eau et extrait au diohlorométhane. On lave la phase aqueuse restante avec du dichlorométhane, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, la seche sur sulfate de magnésium, l'amène à sec sous pression réduite et obtient 2,84 g de produit attendu Spectre RMN/(CD3)2SO/ Pic à 1,58 p.p.m (doublet J :2,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène ers position 2. Pic à 1,93 p.p.m (quadrupletsJ : 2,5 et 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 6. Pic à 2,34 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz) caractéristque de l'hydrogène en position 31. Pic à 2,44 p.p.m (quadruplets J : 2,5 et 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 5'. Pics à 2,98 p.p.m et à 3,05 p.p.m (doublets J : 8,5 Hz) caractéristiques des hydrogènes en position 5 et en pcsition 6'o Pic à 7,26 p.p.m (singulet) caractéristique des hydrogènes du groupe -SOCH3 Pic à 7,37 p.p.m (triplet J : 7,OHz) caractéristique des hydrogènes du groupe -Âr-CH2-CH2- Pics de 8,1 à 9,4 p.p.m caractéristiques des hydrogènes du groupe -CH2-CH2 Pic à 9,20 pop.m (triplet J : 5,5 H 2 caractéristique des hydrogènes du groupe CH3-CH2- Stade C : 4-/4'-méthylsulfinyl-2'-(n-hexyl)-hénoxy/ isophtalate de diéthyle. A une solution de 0,1 g d'acide 4-/4'-méthylsulfinyl-2'- (n-hexyl)phénoxy/ isophtalique dans 10 ml dtéthanol, on ajoute 10 gouttes d'acide sulfurique concentré, chauffe la solution obtenue au reflux pendant 4 heures, puis la refroidit et la verse dans l'eau. On introduit du carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à liteau, la sèche sur sulfate de sodium, l'évapore à sec sous pression réduite et obtient 0,1 g de produit attendu. On purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant au chloroforme. Spectre IR Absorption à 1725 cm 1 (ester CO) Absorption à 1050 cm-1 (sulfoxyde SO) Spectre RMN (CDCl3) Pic à 1,39 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 2, Pic à 1,88 p.p.m (quadrupletsJ : 2,5 et 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 6. Pic à 2,38 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 3'. Pic à 2,57 p.p.m (quadrupletsJ : 2,5 et 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 5'. Pics à 3,10 p.p.m et 3,14 p.p.m (doublets J : 8,5 Hz) caractéristiques des hydrogènes en positions5 et 6'. Pics à 5,62 p.p.m et à 5,69 p.p.m (quadruplets J : 7,OHz) caractéristiques des hydrogènes du groupe -O-CH2-CH3 Pic à 7,29 p.p.m (singulet) caractéristique des hydrogènes du groupe : -SOCH3 Pic à 7,30 p.p.m (triplet J : 7,5 Hz) caractéristique des hydrogènes du groupe : -Ar-CH2-CH2- Pics de 8,1 à 9,4 p.p.m caractéristiques des hydrogènes du groupe : -CH2-(OH2)4-CH3 Pics à 8,62 p.p.m et 8s73 p.p.m (triplets J : 7,0Hz) caractéristiques des hydrogènes du groupe : -O-CH2-CH3 Pic à 9,15 p.p.m (triplet J : 5,5 Hz) caractéristique du groupe :CH3-CH2 Stade D : 4-[4,-(S-méthylsulfonimidoyl)-2'-(n-hexyl) phénoxy/isophtalate de diéthyle On met sous agitation à température ambiante, une solution de 0,62 g de 4-/4'-méthylsulfinyl-2'-(n-hexyl)phénoxy/ isophtalate de diéthyle dans 50 ml d'acide polyphosphorique et on ajoute, petit à petit, 0,1 g d'azoture de sodium. On maintient l'agitation pendant une heure, dilue avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. Après évaporation du soivant, on bbtient 0,58 g de produit attendu, sous forme d'une huile. Spectre IR Absorption à 3290 cm 1 (sulfoximine NH) Absorption à 1730 cm (ester CO) Spectre RiSN (CDCl3) Pic à 1,48 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 2. Pic à 1,95 p.p.m (quadrupletsJ : 2,5 et 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 6. Pic à 2,17 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 3'. Pic à 2,31 p.p.m (quadruplets J : 2,5 et 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 5'. Pics à 3,15 p.p.m et 3,30 p.p.m (doublets J : 8,5 Hz) caractéristiques des hydrogènes en positions 5 et 6'. Pics à 5,66 p.p.m et 5,77 p.p.m (quadruplets J : 7,0Hz) caractéristiques des hydrogènes du groupe : -O-CH2-CH3 Pic à 6,96 p.p.m (singulet) caractéristique des hydrogènes du groupe -SO(NH)-CH3 Pic à 7,32 p.p.m (triplet J : 7,OHz) caractéristique des hydrogènes du groupe : -Ar-CH2-CH2- Picsde 8,1 à 9,4 p.p.m caractéristiquesdes hydrogènes du groupe - CH2-(CH2)4-CH3 Pics à 8,63 p.p.m et 8,78 p.p.m (triplet J : 7,OHz) caractéristiques des hydrogènes du groupe : -OCE2-CH3 Pic à 9, 16 p.p.m (triplet J : 5s5Hz) caractéristique des hydrogène s du groupe : CH3-CH2 Stade E :Acide 7-(S-méthylsulfonimidoyl)5-(n-haxyl) xanthone-3-oarboxylique On agite à 100-1100C pendant une heure, une solution de 0,5 g de 4/4'-(S-méthylsulfonimidoyl)2'-(n-hexyl)-phénoxy/ isophtalate de diéthyle dans 30 ml d'acide polyphosphorique, élève graduellement la température à 150 C et maintient sous agitation encore pendant une heure. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, l'amène à sec et obtient 0,35 g de produit attendu que. lon recristallise dans l'éthanol, F = 194-196 C. Spectre il Absorption à 3270 cm-1 (sulfoximine NH) Absorption à 1725 cm (COOH) Absorption à 1685 cm-1 (xanthone CO) Spectre RMN /(CD3)2SO/ Pic à 1,28 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 1. Pic à 1,42 p.p.m (doublet J : 2,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 8 Pic à 1,61 p.p.m (quadruplets J : 2,5 et 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 3. Pic à 1,74 p.p.m (doublet J : 2,5Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 6. Pic à 2,20 p.p.m (doublet J : 8,5 Hz) caractéristique de l'hydrogène en position 4. Pic à 6,84 p.p.m (singulet) caractéristique des hydrogènes du groupe : -SO(NH)-CH3 Pic à 7,01 p.p.m (triplet J : 7,5 Hz) caractéristique des hydrogènes du groupe : -Ar-CH2-CH2- Pics de 8,0 à 9,4 p.p.m caractéristiques des hydrogènes du groupe -CH2-(CH2) 4-CH3 Pic à 9,13 p.p.m (triplet J : 5,5 Hz) caractéristique des hydrogènes du groupe : -CH3-CH2 Exemple 2 : Acide 7-(S-méthylsulfonimidoyl)5-(n-hexyl)xanthone 2~carboxoliaue au départ du 4-/4'-méthylsulfinyl 2'-(h-hexyl) phénoxy/isophtalate de diéthyle. On dissout 1,0 g de 4-/41-méthylsulfinyl 2'-(n-hexyi)phénoxy/ isophtalate de diéthyle dans 100 ml d'acide polyphosphorique agite sous atmosphère d'azote en maintenant la température à environ 40 C, puis ajoute 0,16 g d'azoture de sodium par petites quantités. On maintient l'agitation pendant une heure 30 minutes à température ambiante, puis chauffe à 1500C et agite encore pendant une heure à tette température. On dilue le mélange réactionnel avec un mélange eau-glace et chauffe pendant 15 minutes à environ 100 C. Après avoir refroidi le mélange réactionnel ou l'extrait avec deux fois 100 nil de chloroforme, lave les extraits chloroformiques à l'eau, les sèche sur sulfate de megnésium et les évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation dans ltéthanol et obtient 0,64 g de produit attendu sous forme d'un solide. F = 193-1950C. REVENDICATIONS 1) Procédé de prépatation des composés de formule générale I dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 9 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que 1'on cyclise un composé de formule II dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe estérifiant, puis, le cas échéant, hydrolyse le composé résultant pour obtenir le composé de formule générale I désiré. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ, un composé de formule générale Il, dans laquelle R représente un radical n-hexyle et R1 représente un radical méthyle. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée au moyen d'un acide fort. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide fort est choisi dans le groupe constitué par l'acide polyphosphorique et l'acide sulfurique concentré. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu par réaction d'un composé de formule III : dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, avec un azoture de métal alcalin ou avec une sulfonylhydroxylamine O-hydrocarbonée. - 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule III est obtenu par réaction dtun composé de formule IV dans laquelle R et R1 sont défanis comme dans la revendication 1, avec un composé de formule V dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un groupe estérifiant et Hal représente un atome de chlore, de brome ou diode, en présence d'une base faible et de cuivre métallique ou d'oxyde de cuivre. 7) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule III est obtenu par estérification d'un composé de formule VI dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la revendication 1 ou de l'un de ses dérivés fonctionnels, avec un alcool approprié. 8) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule IV est obtenu par oxydation d'un composé de formule VII : dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la revendication i.