Brevet FR2427100A1 — publié le 19791228

La présente invention concerne une préparation pharmaceutique qui se caractérise par une résorption améliorée ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces compositions. I1 est connu que de nombreux médicaments, lorsqu'on les compare aux formes injectables, nécessitent des dosages nettement plus élevés lors d'une application par voie orale, rectale ou percutanée. Ceci indique une résorption plus réduite pour ces formes d'application. On vise donc l'obtention, pour les formes d'administration orale, rectale et percutanée, de taux de résorption similaires aux formes parentérales. Depuis longtemps on a recours par conséquent à différents procédés tels que la micronisation, l'intervention de tierssolvants, la formation de complexes pour accroître les quotients de résorption de matières difficilement résorbables. Chacun de ces procédés présente cependant des inconvénients. Ainsi, des appareillages particuliers ou des étapes operatoires spécifiques sont par exemple nécessaires ou le type et la quantité des additifs sont fortement réduits pour des raisons de sécurité etc. Egalement le nombre de types de substances actives utilisables pour de tels procédés peuvent être fortement limités. Récemment, on a eu recours a des glycérides d'acides gras a longueur de chaîne moyenne (longueur de chaîne C6 - C12) comme substances véhicules pour des substances actives. Le champ des substances actives disponibles est cependant très limité par suite de critères de solubilité lorsqu'on utilise des triglycérides comme substances véhicules. En particulier, on se heurte à des difficultés considérables pour l'utilisation des glycérides lorsqu'on met en oeuvre des substances basiques du fait que ceuxci, sous forme de leurs bases ne présentent qu'une stabilité insuffisante, tandis que sous forme de leurs sels ils sont insuffisamment solubles. I1 existe par conséquent un besoin pour des préparations pharmaceutiques présentant des propriétés de résorption améliorées qui soit disponible pour différents types d'indications pharmacologiques et un procédé simple pour la préparation de telles substances serait très utile. La présente invention vise par conséquent des préparations pharmaceutiques présentant des propriétés de résorption améliorées et est caractérisée par le fait que la préparation est constituée par une teneur en substance active et au moins un acide gras a longueur de chaîne moyenne. La Demanderesse a trouvé que les acides gras de longueur de chaîne moyenne présentent des propriétés de solubilisation remarquablement bonnes pour de nombreux médicaments. La mise en solution dans des acides gras de longueur de chaîne. moyenne entraîne une lipophilisation des médicaments, ce qui les rend plus facilement résorbables par la muqueuse intestinale. L'amélioration de résorption obtenue de cette manière est encore accrue du fait que les acides gras à chaîne moyenne contrairement aux acides gras à chaîne longue, n'arrivent pas dans le système sanguin par l'intermédiaire de la lymphe mais directement par la veine porte. De cette manière, les substances actives peuvent arriver plus rapidement et sans pertes au point où elles exercent leur activité. On entend par acides gras à longueur de chaîne moyenne, des acides gras comportant de 6 à 12 atomes de carbone. Ceux-ci peuvent bien entendu être mis en oeuvre soit seuls soit sous forme de leurs mélanges, le rapport dans le mélange pouvant être choisi librement. Dans de nombreux cas, il peut être également recommandable de mettre en oeuvre des acides gras présentant une longueur de chaîne de 12 à 18 atomes de carbone pour, par exemple réaliser une consistence convenable pour une plage de f';isi.on souhaitée de la préparation. Une forme d'application particulière de l'invention consiste en ce que l'on ajoute à la préparation constituée par la substance active et les acides gras à longueur de chaîne moyenne, également des glycérides. De cette manière, dans de nombreux cas, le pouvoir solvant déjà très bon des acides gras peut être encore ac -cru,en particulier lorsqu'on met en oeuvre des glycérides partiels. On entend par glycérides partiels de préférence des monoglycérides et/ou des diglycérides dont les longueurs de chaîne du reste acide gras comportent de 6 à 18 atomes de carbone,et qui peuvent présenter aussi bien un caractère saturé que non saturé. Comme restes acides particulièrement préférés pour les glycérides entrent en ligne de compte des restes des groupes caprique, caprylique, stéarique, palmitique, oléique. En principe, il n'existe pas de paramètre limitatif en ce qui concerne les rapports des consti tuants dans le mélange de glycérides entre eux ou de glycérides avec les acides gras.Le choix des rapports quantitatiS du mélange peut être par conséquent déterminé pour chaque cas individuel, par exemple en fonction du choix ou de la concentration de la substance active, de la forme d'application envisagée, de la disponibilité commerciale des acides gras ou de leurs mélanges ou encore des glycérides ou des mélanges de glycérides. Les préparations médicamenteuses selon l'invention pré-sentant des propriétés de résorption améliorées peuvent être mises en oeuvre pour un grand choix de substances actives. Ainsi, la substance active peut être choisie parmi les glucosides à action cardiaque, les hormones stéroïdes, les antibiotiques1 les spasmolytiques,les substances pour la thérapie coronaire, les antiphlogistiques,les sympathomimétiques, les tranquillisants et les anesthésiques locaux. Comme exemples de substances actives de ce groupe qui peuvent être mises en oeuvre on peut par exemple citer: g-strophantine, médrogestone, griseofulvine, bromure de valéthamate, bencyclane-base, dipyridamol, indométacine, synéphrine, diazepam, tranquilisant KC 1956, procalne.Des substances basiques peuvent être utilisées aussi bien sous forme de bases libres que sous forme de sels avec des acides pharmacologiquement compatibles. Ces groupes d'acides pharmacologiquement compatibles incluent les acides gras comportant de 6 à 18,de préférence de 6 à 12 atomes de carbones. Un mode d'exécution particulièrement préféré de l'invention dans le cas où l'on utilise des substances basiques consisté essentiellement à mettre en oeuvre seulement une quantité telle d'acide gras qu'il se forme un sel de l'acide gras, lequel sel est mis en solution dans des glycérides, de préférence des glycerides partiels. Dans ce cas, l'acide gras de la préparation selon l'invention sert à former le sel d'acide gras et de la substance active basique. La fabrication des préparations pharmaceutiques selon l'invention qui présente des propriétés de résorption améliorées consiste en ce que l'on dissous une substance active dans des acides gras de longueur de chaîne moyenne, éventuellement avec chauffage. Lorsqu'on met en oeuvre une substance active basique il n'est pas nécessaire de préparer séparément des sels d'acides gras, mais selon un mode d'exécution préféré, on peut procéder de manière que l'on dissolve la base libre dans un mélange d'acide gras et d'additifs tels que les glycérides, de préférence des glycérides partiels.Les mélanges préparés selon la description qui précède peuvent,éventuellement après addition d'acides gras à channe longue ou de glycérides dans le cas ou l'on choisi une des formes d'exécution particulièrement préférées,être transformés directement ou après addition d'adjuvants classiques, de manière connue, pour réaliser des formes médicamenteuses orales, rectales ou percutanées. En fonction du type d'application, que ce soit oral , rectal ou percutané, il est avantageux d'amener la préparation en une forme adéquate à cet effet.Pour ces formes tels que des comprimés , des capsules de gélatine, des suppositoiresou des onguents, on peut ajouter aux préparations des additifs modifiant la visquosité ou conférant une structure tels que de l'acide silicique fortement dispersée(Aérosil ), de la Montmorillonite (BentoneR), de l'alcool cétylique ou stéarylique, de la cire d'abeille, des mélanges de glycérine partielle d'un acide gras insature riche en groupe hydroxyle (Softigen 701R). En vue de protéger des substances sensibles aux acides, il peut être avantageux pour des formes d'applications orales de prévoir un revêtement résistant aux acides gastriques. Pour mettre en évidence la haute résorption entérale des préparations selon ltinvention, des mesures du taux sanguin et des déterminations du rejet rénal ont été effectuées. Pour étudier le taux sanguin, on a vérifié la biodisponibilité du tranquilisant KC 1956 à savoir la : 7-Chloro-1-méthyl- 2-(hydroxymethyl)-5-(2'chlorophenyl)-1-H-2,3-dihydro-1,4-benzo- diazepine.Eour cet essai, des personnes se soumettant à I 'essai ont reçu à jeun une dose de 10 mg de substance active par voie orale ainsi que 50 ml d'eau. Les résultats dans le tableau 1 donnent les valeurs du taux sanguin moyennes obtenues par chromatographie gazeuse pour chaque fois 6 personnes, exprimées en nanogramme/ml plasma en fonction du temps du prélèvement sanguin, pour trois formes d'applications différentes.Comparée aux capsules classiques, la mise en oeuvre d'une capsule de composition selon l'invention entraîne une amélioration aussi bien de la disponibilité systémique ainsi que des valeurs du taux sanguin maximum de l'ordre de trois fois. Tableau 1 : Taux du niveau sanguin en composé KC 1956 sur l'être humain en ng/ml Plasma apres distribution orale de 10 mg (N = 6) de substance active XC 1956 Capsule KC 1956 Capsule glycéride partiel KC 1956 Temps x Sx x Sx x 30 Mn 10,9 1,8 24 -6,9 1 h 10,5 1,7 34 -4,0 1,5 h 6,4 0,9 24 4,6 2 h 4,2 0,3 17 5,1 2,5 h 3,3 0,3 3 h 2,6 0,2 12 3,1 5 h -2,4 1,1 5 -0,7 7 h 1,9 1,9 4 0,7 Dans le tableau ci-dessus, x représente la valeur moyenne pour les 6 personnes et s- l'écart standard de la valeur x moyenne. Pour cet essai, la substance active est présentée sous une forme micronisée ctest-à-dire sous une forme qui selon l'é- tat de la technique est optimalement résorbable et, d'autre part selon l'invention sous forme d'un sel d'acide gras, dissout dans un mélange de glycéridespartielsselon la composition suivante: a) Capsule KC 1956 (charge de remplissage: 200 mg) KC 1956 micronisé 10 mg Lactose D 80 121 mg Amidon de mais 57 mg Gélatine 2 mg Primojel 8 mg (Carboxyméthylamidon) Stéarate de magnésium 2 -mg Total 200 mg b) Capsule de glycéride partiel KC 1956 (charge de remplissage: 300 mg) KC 1956 10,0 mg Acide caprique 29,0 mg Imvitor 742R 261,0 mg (Produit par Dynamit Nobel) TOTAL 300,0 mg Pour determiner le rejet rénal de la procaïne, trois femmes volontaires ont subi un examen croisé. Pour critère du taux de résorption, on a eu recours au rejet total de groupes amino aromatiques diazotablespour le total de l'urine recueillie en 72 heures. Pour les personnes subissant l'examen, on a d'abord déterminé une valeur témoin sur les urines de 24 heures après quoi on a distribué à chacune 25 mg de chlorydrate de procaïne et déterminé dans les urines recueillies en 72 heures la teneur totale du rejet en groupes amino arotamiques diazotables. Après avoir soustrait la valeur témoin, on obtient un coefficient de résorption de 50 à 60% de la quantité de chlorydrate de procagne absorbée. On a en principe ensuite procédé de manière similaire avec les mêmes personnes mais cependant après absorption d'une forme médicamenteuse de la composition suivante: 21,7 mg procalne-base (correspondant à 25 mg de chlorydrate de procaïne) 40. mg d'acide caprique 40 mg d'acide laurique 100 mg de mono et de diglycéride d'acides gras à chaîne de longueur moyenne (C6-Cl2) 201,7 mg Ceci donne un quotient de résorption total compris entre 80 et 90%.et correspond par conséquent à un accroissement de résorption de 54%. Mode opératoire pour la détermination des groupes amino aromatiques diazotables. La déterminatfon;du rejet total s'effectue de manière que de l'urine totale on prélève toutes les 24 heures 2 ml et qu'on la chauffe au bain d'eau pendant 20 minutes avec 3 ml NaOHlN. Ensuite on ajoute à la préparation 4 ml HCIlN, refroidi et amène par H20 à 10 ml. On ajoute à 4 ml de cette solution, 1 ml d'une solution de nitrite de sodium 0,1%, laisse reposer pendant 3 minutes, ajoute 1 ml d'une solution à 0,52 d'acide amidosulfurique, agite convenablement et-laisse à -nouveau reposer 3 minutes.Après addition de 2 ml d'une solution à 0,1% de dichlorure de N-(naphtyl-(l)), éthylène-diammonium, on amène à 10 ml avec de l'eau et après un repos de 10 minutes, détermine l'extinction à 545 nm.Les valeurs individuelles ainsi obtenues pour chaque fois 24 heures sont additionnées. Afin d'illustrer l'invention, on se réfèrera aux exemples de mise en oeuvre qui suivent. Sauf indication contraire, il faut comprendre "parties" comme exprimant des parties en poids. Exemple 1 10 g de g-strophanthine sont dissous en chauffant à 409C dans 20 kg d'un mélange constitué de 70 parties d'acide laurique et de 30 parties d'acide caprique. La masse qui se fige à 360C est introduite, à une température supérieure à celle-ci avec une quantité de charge de 500 mg, correspondant à 0,25 mg de g-strophanthine dans des capsules de gelatine. Les capsules durcies reçoivent de la manière classique un revêtement résistant aux sucs gastriques. Exemple 2 10 g g-strophanthine sont dissous en chauffant à 400C dans 10 kg d'un mélange d'acide caprique et d'un monoglycéride d'acide oléique. La masse qui se fige à 370C est introduite, à une température supérieure à celle-ci en une quantité de charge de 250 mg, correspondant à 0,25 mcj de g-strophantine dans une capsule de gélatine. Exemple 3 250 g de m drogestone sont dissous en chauffant à 400C dans 2,5 kg d'un mélange de 40 parties d'acide caprique et 60 parties d'acide laurique. La masse qui se fige à 300C est, à une température supérieure, introduite en une quantité de charge de 250 mg, correspondant à 25 mg de médrpgestone, dans des capsules de gélatine. Exemple 4 500 g de griséofluvine sont, sous forme micronisée et en chauffant à 400C, dissous ou mis en suspension dans 5 kg d'un mélange d'acide caprique et d'acide laurique en parties égales. La masse qui se- fige à 300C est microencapsulé de la manière classique par séchage-pulvérisation. La poudre sèche obtenue peut être transformée ensuite de manière en soi connue sous des formes médicamenteuses sèches telles que des comprimés, des pellets ou des granules. Exemple 5 500 g degriséofltwine sont dissous ou mis en suspension sous forme micronisée en chauffant a 400C dans 5 kg d'un mélange d'acide caprique et d'acide laurique. Cette masse est traitée pour former un onguent avec 2,5 kg de diglycéride d'acide caprique, 2 kg d'eucerinum anhydricumR et 0,5 kg de cire d'abeilles. L'eucerinum anhydricumR est un mélange -d'alcool gras de suif dans des hydrocarbures-iphatiques de haute pureté fabriqués par Beiersdorf (RFA). Exemple 6 200 g de synephrine-base sont dissous en chauffant à 400C dans 800 g d'un mélange d'acide caprique et d'acide laurique. La masse qui se fige à 300C est introduite à une tem pérature supérieure en une quantité de charge de 250 mg,correspondant à 50 mg de synéphrine-base dans des capsules de gélatine. Exemple 7 165 g de synéphrine-base sont dissous avec addition de 290 g d'acide caprique dans 500 g d'un mélange de monogly céride et de diglycéride d'acides gras à longueur de chaîne moyenne (C8-C10) (Witafrol 7420 qui est un mélange de monoglycéride et de diglycéride de l'acide caprique et caprylique). Ensuite, la préparation est introduite à raison d'une charge de 239 mg, correspondant à 41,25 mgde synéphrine-base dans des capsules de gélatine Exemple 8 217 g de procaine-base sont dissous avec addition de chaque fois 400 g d'acide caprique et d'acide laurique dans 1000 g d'un mélange de mono et de diglycérides d'acides gras à chaîne moyenne (Witafrol 7420R)et, introduit dans des capsules de gélatine à raison d'une charge de 202 mg correspondant à 21,7 mg de la procalne-base. Exemple 9 714 g de bencyclan-base sont dissous avec addition de chaque fois 650- g d'acide caprique et d'acide laurique dans 1000 g d'un mélange de mono et de diglycérides d'acides gras à longueur de chaine moyenne (Witafrol 7420R)et, introduit à raison d'une charge de 211 mg, correspondant à 50,0 mg de bencyclan-base dans des capsules de gélatine. Exemple 10 714 g de bencyclan-base sont dissous avec addition de chaque fois 650 g d'acide caprique et d'acide laurique dans 4000 g d'un mélange de mono et de ciglycérides d'acides gras à longueur de chaîne moyenne (Witafrol 7420 ) . La solution est incorporée sous agitation dans une masse fondue de 13,986 kg d'une masse pour suppositoires (Witepsol H 5 = triglyceride d'acides gras saturés modifiés) et transformée en suppositoires de 2000 mg correspondant à 71,4 mg de-bencyclan-base. Exemple il 100 g de diazepam sont dissous avec adddition de 290 g d'acide caprique dans 2,61 kg d'un mélange de mono et de digly cérides d'acides gras à longueur de chaîne moyenne (Imvitor 742R = Witrafrol 7420R de haute pureté) à 350C et introduit à raison d'une charge de 300 mg correspondant à 10 mg de diazepam unitaire dans des capsules de gelatine. Semple 12 100 g de tranquilisant KC 1956, le 7-chloro-I-méthyl-2- (hydroxyméthyl)-5-(2'chlorophényl)-1-H-2,3-dihydro-1,4-benzodia- zépine, sont dissous avec addition de 290 g d'acide caprique dans 2,61 kg d'un mélange de monoglycéride et de diglycéride d'acides gras à longueur de chaîne moyenne (Imvitor 742R) à 35 C et introduit à raison d'une charge de 300 mg correspondant à une teneur en substance active de 10 mg, dans des capsules de gélatine. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique à propriété de résorption améliorée caractérisée par le fait que la préparation contient en plus d'une ou plusieurs substances à activité pharmaceutique, au moins un acide gras à longueur de chaîne moyenne. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractêriséeen ce que lton utilise des acides gras dont la chai- ne comporte de 6 à 12 atomes de carbone ou des mélanges de tels acides gras. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'on mélange aux acides gras à longueur de chaîne moyenne, des acides gras à chaîne longue, c'est-à-dire comportant de 12 à 18 atomes de carbone. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle contient de plus des glycérides. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que les glycérides sont des monoglycérides, des diglycérides ou des triglycérides ou encore un mélange de ces composés. 6. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5 caractérisée en ce que les acides gras du glycéride ont des longueurs de chaîne comportant de 6 à 18 atomes de carbone. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisée en ce que les acides gras des glycérides sont des acides gras saturés ou insaturés. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7 caracterisée en ce que les acides gras formant le glycéride sont de préférence choisis dans le groupe formé par l'acide caprique, caprylique, stéarique, palmitique ou oléique. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que la substance active est choisie dans le groupe formé par les glucosides à action cardiaque, les hormones stéroides, les antibiotiques, les spasmolytiques, les substances pour la thérapie coronaire, les antiphlogistiques, les sympathomimétiques, les tranquillisants et les anesthésiques locaux. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 caractérisée en ce que la substance active est choisie dans le groupe formé par : g-strophantine, médrogestone, griséofulvine, bromure de valéthamate, bencyclane-base, dipyridamol, indométacine, synéphrine, diazepam, tranquillisant XC 1956, procaïne. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisée en ce que la substance active est mise en oeuvre sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel avec des acides pharmacologiquement admissibles. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisée en ce que l'on met en oeuvre comme acide pharmacologiquement admissible un acide gras comportant de 6 à 18, de préférence de 6 à 12 atomes de carbone. 13. Procédé pour la prépararion.d'une composition pharmaceutique à propriété de résorption améliorée caractérisée en ce que l'on dissous au moins une substance active dans un acide gras à longueur de chaîne moyenne, éventuellement en chauffant 14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que en ce que l'on utilise des acides gras dont la chaîne comporte de 6 à 12 atomes de carbone ou des mélanges de tels acides gras. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14 caractérisé en ce que l'on mélange aux acides gras à longueur de chaîne moyenne, des acides gras à chaîne longue, c'est-à-dire comportant de 12 à 18 atomes de carbone. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 15 caractérisé en ce qu'il contient de plus des glycérides. 17. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que les glycérides sont des monoglycérides, des diglycérides ou des triglycérides ou encore un mélange de ces composés. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 ou 17 caractérisé en ce que les acides gras du glycéride ont des longueurs de chaîne comportant de 6 à 18 atomes de carbone. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 18 caractérisé en ce que les acides gras des glycérides sont des acides gras saturés ou insaturés. 20 Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 19 caractérisé en ce que les acides gras formant le glycéride sont de préférence choisis dans le groupe formé par l'acide caprique, caprylique, stéarique, palmitique ou oléique. 21. Procédé selon-l'une quelconque des revendications 13 à 20 caractérisé en ce que la substance active est choisie dans le groupe formé par les glucosides à action cardiaque, -les hormones stéroïdes, les antibiotiques, les spasmolytiques, les substances pour la thérapie coronaire, les antiphlogistiques, les sympathomimétiques, les tranquillisants et les anesthésiques locaux. 22. Procédé selon la revendication 21 caractérisé en ce que la substance active est choisie dans le groupe forme par g-strophantine, médrpgestone, griséofulvine, bromure de valéthamate, bencyclane-base, dipyridamol, indométacine, syné- phrine, diazepam, tranquillisant XC 1956, procaine. 23. Procédé selon-l'une quelconque des revendications 13 à 22 caractérisé en ce que la substanck active est mise en oeuvre sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel avec des acides pharmacologiquement admissibles. 24. Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que l'on met en oeuvre comme acide pharmacologiquement admissible un acide gras comportant de 6 à l8,depréférence de 6 à 12 atomes de carbone.