Brevet FR2429213A1 — publié le 19800118

La présente invention est relative a des dérivés de benzylamine de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle a 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome. Cet hétérocycle peut notamment être un groupe pipéridino, pyrrolidino ou morpholino. Les composés de formule I cibdessus peuvent être préparés par réaction d'un halogénure de 2-bromo 4,5-diméthoxybenzyle avec une amine secondaire correspondante de formule NHR1R2 en présence d'un solvant approprié, sous chauffage et agitation. Un solvant approprié est par exemple un hydrocarbure aromatique tel vue le benzene. La réaction est réalisée sous chauffage à 40-800C et sous agitation. On peut ainsi par exemple prenarer le chlorure de 2-bromo-4,5-dimethoxybenzyle, par exemple par chloration de l'alcool 2-bromo-4,5-dimêthoxybenzylique ou par chlorométhylation de l-bromo-3,4-dimXthoxybenzene. On peut également à titre d'exemple préparer un dérive de formule I, à savoir la N-(2-bromo-4,5-diméthoxy- benzyl) morpholine par réaction de 1-bromo-3,4-diméthoxy- benzène avec du formaldéhyde et de la morpholine. Les dérivés de formule I sont notamment utilisables dans la préparation de dérivés du norpinane répondant à la formule générale suivante dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. Le procédé de préparation des dérivés de norpinane de formule II consiste à quaterniser le 2g2-t2-bromoétho- xy)éthyl)-6,6-diméthylnorpinane par réaction avec des dérivés de benzylamine de formule I, en présence ou en l'absence d'un solvant, à une température comprise entre la temr pérature ambiante et la température de reflux du solvant atilié et, de préférence, sous agitation. Un solvant approprié est par exemple une cétone telle que l'acétone, la méthyléthycétone, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène , l'acétate d'éthyle, un alcool tel aue l'éthanol, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, un éther tel que l'éther éthylique,le tétrahydrofuranne ou l'hexane. Les dérivés de norpinane de formule II ont déjà été décrits dans le brevet français nO 20 97 032 comme présentant une activité antispasmodique. Le procédé de préparation décrit dans ce brevet consiste à faire réagir un dérivé de 2-(2-amino-disubstitué éthoxv ) éthyl-6,6diméthyl norpinane avec le bromure de 2-bromo-4,5diméthoxy benzyle. Cependant cette quaternisation présente des inconvénients en ce sens que le bromure de 2-bromo-4,5-diméthoxvbenzyle utilisé comme produit de départ n'est pas stable sur de longues périodes de temps et que de plus il provoque des irritations, des allergies et des dermatoses chez les personnes susceptibles de l'utiliw ser. Les dérivés de benzylamine de formule I selon l'in vention qui sont utilisés pour la préparation des composés de formule II ayant été décrits dans le brevet français mentionné précédemment, présentent l'avantage de ne pas développer d'allergies, ni de dermatoses lorsqu'on les manipule, contrairement au bromure de 2-bromo-4,5-diméthoxybenzyle et de plus ils sont stables sur des périodes de temps prolongées. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration du procédé selon la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation de la N-(2-bromo-4,5-diméthoxybenzyl ) morpholine On ajoute2,lg de carbonate de sodium à une solution de 6,2 g de bromure de 2-bromo-4,5-diméthoxybenzyle dans 20 ml de benzène et ensuite, goutte a goutte, un solution de 1,8 g de morpholine dans 10 ml de benzene, en une période de 3d minutes. Après achèvement de l'addition goutte à goutte, le mélange réactionnel est agité à 50-700C pendant une à deux heures.On filtre les matières insolubles, on lave le filtrat avec une petite quantité d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le benzène sous pression réduite pour obtenir 6,3 g d'une huile jaune palpe. Cette huile peut être convertie en le fumarate par dissolution de l'huile dans l'éthanol, addition d'une solution éthanolique conte nant 2, 4 g d'acide fumarique et addition d'éther isopropylique. Le précipité cristallin résultant (8,2 g) est recristallisé à partir d'un mélange éthanol- éther isopropylique pour donner 6,8 g de cristaux incolores fondant d 1271280C avec décomposition. Lorsque le fumarate est dissous dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'aide de benzène, on obtient une huile incolore (base li 25 bre, 5,5 g, nD = 1,5649. EXEMPLE 2 Préparation du bromure de N-(2-bromo-4,5-diméthoxybenzyl) N-[2-[2-(6,6-diméthylnorpinane-2-yl)éthoxy] éthyl ]- morpholinium a) Préparation du 2- E 2- (6,6-diméthylnorpinane-2-yl) Ethoxy J Fthanol. On agite vigoureusement 84 g d'hydronopol avec une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau. A cette solution agitée, chauffée jusqu'a 80-850C, on ajoute goutte à goutte, pendant 3 heures, 80,5 g de chloro-2 éthanol, alors qu'on maintient la température à la même valeur. Après l'addition goutte à goutte, le mélange est chauffé pendant 1 heure de plus à 100-105 C, Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et on ajoute 150 ml de chloroforme. La couche organique est séparée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. La distillation de l'huile résultante sous pression réduite, fournit une première fraction d'hvdronocol n'ayant pas réagi (ébullition = 110-1150C/4 torr) et ensuite, après une fraction intermédiaire, le produit réactionnel (ébullition = 135-1400C/4 torr). b) Préparation du 2-f2-(2-bromoéthoxy) éthyl26-,6- diméthylnorpinane. Une solution de 1,1 g de tribromure de phosphore dans 1 à 2 ml d'éther de pétrole est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,7 g du produit obtenu à l'étape (a) dans 10 ml d'éther de pétrole, à une température comprise entre la température ambiante et 400C et sous agitation. Après addition, on maintient une agitation pendant 1 à 2 heures. On ajoute alors une faible quantité d'eau. On secoue le mélange dans une ampoule de décantation et on sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour donner environ 1,5 g d'une huile incolore. Après purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du n-hexane comme solvant de développement, on obtient une 25 huile avant un indice de réfraction n D = 1,4968. c) Préparation du bromure de N-(2-bromo-4,5-diméthoxy)-N-[2-[2- (6, 6-diméthylnorpinane-2-yl) éthoxyj éthylgmorpho- linium. On dissout 27,5 g (0,1 mole) de produit obtenu à l'étape (b) ci-dessus et 31,6 g (0,1 mole) de N-(2-bromo-4,5diméthoxybenzyl) morpholine dans 120 ml de méthyléthylcétone anhydre, et on porte le mélange au reflux pendant 7 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est ensuite refroidit à la glace et le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé avec une faible quantité de méthy léthylcétone froide et ensuite avec de l'éther isopropylique pour donner 53,2 gtrendement 90%) du composé énuméré dans le titre, sous forme de cristaux incolores fondant à 160-1610C avec décomposition. Une recristallisation à partir de 530 ml d'un mélange benzene-éthanol (20 : 1) fournit un produit ayant un point de fusion de 162-1630C (avec décomposition). REVENDICATIONS l - Dérivés de benzylamine de formule suivante dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcovle ou forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 charnons pouvant éventuellement contenir un autre hétéoratome. 2 - Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hétérocycle est un groupe pipéridino, pyrrolidino ou morpholino. 3 - Procédé de préparation de dérivés de norpinane répondant & la formule suivante dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome, caractérisé en ce qu'on quaternise le 2-ï2-(2-bromo- éthoxy)éthyjl-6,6-diméthylnorpinane par réaction avec des dérivés de benzylamine de formule I, en présence ou en l'abencre d'un solvant, à une température comprise entre la température ambiante et la tempéraute de reflux du solvant utilisé et, de préférence, sous agitation. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est une cétone, un hydrocarbure aromatique, l'acétate d'éthyle, un alcool, un éther ou l'hexane.