Brevet FR2424902A1 — publié le 19791130

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la production de trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate de 4' -(9-carboxy- éthylphényle (ci-après dénommé "CEP-ester") et ses sels d'addition d'acides utiles en thérapeutique, notamment comme agents antiplasmiques ou agents antiulcèrespeptiques, et de nouveaux intermédiaires utiles pour la production du CEP-ester. On connais trois procédés classiques pour la production du CEPester 1) réduction catalytique du chlorhydrate de trans-4-N-benzyloxy carbonylaminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-benzyloxycarbonyléthyl)phényle ou du chlorhydrate de trans -4--aminométhylcyc lohexanecarboxy la te de 4'-(2-benzyloxycarbonyléthyl)phényle, qui est obtenu par condensation du chlorure de trans-4-N-benzyloxycarbonylaminométhylcyclohexanecarbonyle ou du chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle, respectivement, avec le 4-hydroxyphénylpropionate de benzyle, et élimination du groupement protecteur, c'est-à-dire un groupe benzyle, pour produire le CEP-ester, comme décrit dans les demandes de brevets japonais examinéespubliees n" 19 950/71 et 48 978/77 ;; 2) condensation du chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle avec le 4-hydroxyphénylpropionate de tertiobutyle, pour produire comme intermédiaire le chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexane- carboxylate de 4'-(2-tertiobutyloxycarbonyléthyl)phényle,et ensuite traitement de I nO 78 143/73.La raison pour laquelle ces groupements protecteurs spécifiques sont essentiels dans ces procédés classiques est que le groupe ester de phényle dans la molécule de CEP-ester a tendance à être hydrolyse plus facilement qu'un groupe ester plus général. De plus, dans les réactions de condensation décrites sous 1) et 2) ci-dessus pour la synthèse des intermédiaires utilisés, le reste carboxyle de l'un des produits départ, c'est-8-dire- l'acide p-hydroxy phénylpropionique, doit entre protégé par un groupement protecteur convenable. En conséquence, après la reaction de condensation, le groupement protecteur du reste carboxyle terminal de ces intermediaires doit etre éliminé sélectivement pour obtenir le CEP-ester désiré. A cet effet, le groupe carboxyle terminal doit par conséquent être protégé avec un groupe protecteur assez spécifique qui puisse être facilement éliminé par réduction catalytique ou dans des conditions autres que celles utilisées dans une hydrolyse ordinaire. Ceci peut se comprendre d'après le mauvais rendement résultant du troisième procédé classique décrit ci-dessous, dans lequel on n'utilise pas un tel groupement protecteur spécifique comme groupement protecteur du carboxyle terminal, mais on utilise plutôt un groupe ester d'alkyle ordinaire. 3) On utilise comme intermédiaire le trans-4-aminométhylcyclo hexanecarboxylate de 4'-(2-alcoxycarbonyléthyl)phényle ou son sel d'addition d'acide, obtenu par réaction d'un 4-hydroxyphénylpropionate d'21kyle avec le chlorure de trans-4-aminomethylcyclohexanecarbonyle. On hydrolyse cet intermédiaire en présence d'un catalyseur acide pour produire le CEP-ester, comme décrit dans la demande de brevet japonais non examinée publiée n" 17 447/77. Le procédé 3) ci-dessus est le procédé connu le plus simple qui peut entre utilisé pour produire le CZP-ester en utilisant des techniques classiques. Cependant, comme le rendement de ce procédé 3) est inférieur à 35 %, le procédé n'est pas avantageux sur le plan industriel. Comme indiqué précédemment, l'intermédiaire comporte dans sa molécule deux types de groupes ester, à savoir un groupe ester de phényle et un groupe ester d'alkyle. Dans une réaction dthydrolyse, le groupe ester d'alkyle est moins stable, avec un faible écart seulement, que le groupe ester de phényle.Comme il n'y a qu'une faible différence, le groupe ester d'alkyle ne peut pas entre hydrolysé seul et sélectivement sans que le groupe ester de phényle soit également hydrolysé A la suite de recherches approfondies sur la production du CEP-ester, la demanderesse a découvert selon l'invention que l'on peut obtenir très facilement le CEP-ester final représenté par la formule par réaction d d'un halogénure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle repré- senté par la formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, ou son sel d'addition d'acide, avec un composé représenté par la formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C éventudiement substitué, un groupe aryle, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe amino, et R2 représente tin atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe aryle, un groupe acyle, un groupe (alcoxy en C1-C6)carbonyle ou un groupe cyano, pour produire un composé représenté par la formule dans laquelle R1 et R sont tels que définis ci-dessus, et ensuite hydrolyse du composé (IV) dans technique spécifique. L'invention a également pour objet un nouvel intermédiaire représenté par la formule (IV) ci-dessus. Le procédé selon l'invention pour la préparation du CEP-ester final de formule (I) peut entre représenté par le schéma suivant dans lequel X, R1 et N sont tels que définis ci-dessus. La première étape du procédé de l'invention comprend la réaction conduisant au nouvel intermédiaire (IV). On peut obtenir l'intermediaire (IV) par condensation d'un halogénure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle de formule (II) ou son sel d'addition d'acide avec un composé de formule (III) en chauffant dans un solvant convenable. On peut utiliser n'importe quel solvant dans la réaction ci-dessus, si le solvant n'inhibe pas la réaction. On peut utiliser, par exemple, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le chloroforme, le benzène, le toluène ou le dioxanne.La réaction s'effectue à une température d'environ 30 à 110 C, de préférence 50 à 80"C. Lorsque la réaction est terminée, on peut facilement séparer l'intermédiaire de- formule (IV) du mélange de réaction de manière classique, comme décrit en détail dans les exemples ci-après. t'intermédiaire de formule (iv) obtenu comme ci-dessus apporte un avantage remarquable dans l'étape d'hydrolyse subséquente. En effet, l'intermédiaire de formule (fiv) comporte dans sa molécule deux groupes ester et- chaque groupe ester présente de nettes différences de résistance aux conditions de l'hydrolyse. Ainsi, donc, lorsque l'on soumet l'intermédiaire (IV) à l'hydrolyse dans des conditions d'hydrolyse douces, comme dans une solution faiblement acide ou faiblement alcaline à température normale, le groupe ester d'acétonyle peut etre facilement dissocié, tandis que le groupe ester de phényle n'est pas hydrolysé.En outre, le groupe acetonyle peut entre représenté par la formule : dans laquelle R1 et N sont tels que définis ci-dessus. De ce point de vue, l'intermédiaire de formule (IV) est un composé très intéressant et important dans la production industrielle du CEP-ester. Le produit des départ de formule (II), c'est-à-dire l'halogénure de trans-4-aminomEthylcyclohexanecarbonyle ou son sel d'addition d'acide, est un composé connu, comme décrit dans la demande de brevet japonais examinée publiée n" 48 978177. On peut facilement préparer avec un bon rendement le produit de départ de formule (ici) utilisé dans l'étape ci-dessus par réaction de l'acide 4-hydroxyphénylpropionique avec un composé de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène et RI et R2 sont tels que définis ci-dessus. La préparation de l'ester hydroxyphénylpropionique de formule (III) est décrite en détail dans l'exemple de référence ci-après. La seconde étape procédé de l'invention comprend l'hydrolyse de l'intermédiaire (IV) obtenu dans la première étape. La réaction d'hydrolyse s'effectue en mettant simplement l'intermédiaire (IV) en suspension dans l'eau en présence ou en l'absence d'une base. L'hydrolyse peut s'effectuer ordinairement à un pE d'environ 5 à 12. Des exemples de bases convenables et préférées que l'on peut utiliser dans l'hydrolyse sont les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux ou les sels d'acides faibles de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels que carbonate de sodium, bicarbonate sodium, acétate de sodium, hydroxyde de sodium, carbonate de potassium bicarbonate de potassium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de baryum, etc., ou des bases organiques telles que pyridine, triéthylamine, triméthylamine, diéthylamine, diméthylamine, monoéthylamine, monométhylamine, etc., ou leurs sels faiblement acides. La quantité de base à utiliser n'est pas particulièrement limitée.Par exemple, dans le cas de lthydrolyse de sels d'addition d'acides de l'intermédiaire (IV), une quantité équimoléculaire ou un léger excès molaire de la base, par rapport à l'intermédiaire (IV), est suffisante pour que la réaction d'hydrolyse se produise. Comme décrit ci-dessus, un solvant convenable est l'eau et on peut également utiliser des solvants organiques aqueux, tels que des alcools, l'acétone ou le dioxanne. La température de la réaction d'hydrolyse dépend du type de groupement protecteur utilisé pour l'intermédiaire (IV) ou du type et de la quantité de la base à utiliser ou du pH du système de réaction. Cependant, la réaction d'hydrolyse a lieu couramment à une température d'environ O à 100 C, de préférence de 20 à 700C. Après la réaction d'hydrolyse décrite ci-dessus, on peut séparer le produit désiré (CEP-ester) sous la forme de cristaux en utilisant des techniques classiques, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. Les exemples ci-apres illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. On peut facilement préparer les produits de départ (II) et (III) par la technique décrite dans l'exemple de référence. Dans l'exemple de référence et les exemples 1 à 13, les parties, pourcentages, rapports, etc., s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE DE REFERENCE On dissout 49,9 g d'acide 4-hydroxyphénylpropionique. dans 160 ml de diméthylformamide et on ajoute a la solution 21,8 g de carbonate de potassium à la température ambiante (environ 25 C). On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution ci-dessus 29,1 g de monochloroacétone à 60 C et on fait réagir avec l'acide 4-hydroxyphenylpropionique à 80-90 C pendant 1 h. Apres la réaction, on élimine le diméthylformamide de la solution de réaction par distillation pour obtenir un résidu. On dissout le résidu dans le dichloroéthane et ensuite on lave la solution à l'eau. On sépare la couche de dichloroéthane et on distille le solvant pour obtenir 64,7 g (rendement : 97 %) de 4-hydroxyphénylpropionate d'acétonyle.Par recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient des cristaux incolores ; F. 64,5'C. Analyse élémentaire : C (%) H (%) Calculé pour C12H1404 64,85 6,35 Trouvé 64,99 6,39 D'autres produits de départ de formule (III) peuvent etre préparés de la même manière que décrit ci-dessus. Les points de fusion et les résultats de l'analyse élémentaire de quelques exemples caractéristiques de composes de départ (III) sont représentés dans le tableau ci-après. TABLEAU F Analyse élémentaire Cl R1 R2 ( C) C H N (Calculé Trouvé) -CH3 -CH3 (huile) 66,09 6,82 - 65,81 6,74 -CH3 -COCH3 (huile) 63,63 6, 10 63,41 6,03 -CH3 -COOC2H5 (huile) 61,22 6,16 - 61,15 6,25 -CH2Cl -H 86,5 56,15 5,10 - 13,81 56,43 5,08 13,80 NH2 -H 149,5 59,19 5,87 6,27 53,39 5,99 6,30 -C6H -H 75,5 71,82 5,67 71,56 5,65 -OCH3 -H (huile) 50,50 5,92 - 61,00 6,20 -OC2H5 -COOC2H5 (huile) 59,25 6,22 - 58,98 6,25 EXEj'lE I (a) On fait réagir 63,3 g de 4-hydroxyphénylpropionate d'acétonyle, préparé comme décrit ci-dessus, avec 60,4 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle dans 260 ml de l,2-dichloroéthane à 60-700C pendant 2,5 h en agitant. Lorsque la réaction est terminée, on sépare par filtration le précipité cristallin et on sèche pour obtenir 105,5 g (rendement 93,1 %) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexane carboxylate de 4'-(2-acétonyloxycarbonyléthyl)phényle. On recristallise ce produit dans l'alcool isopropylique aqueux à 5 7 pour obtenir des cristaux incolores ; F. 1990C (décomposition). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Cl (%) Calculé pour C20R28N05C1 60,37 7,09 3,52 8,91 Trouvé 60,45 7,02 3,61 9,04 (b) On mélange 4,97 g de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclo- hexanecarboxylate de 4'-(2-acetonyloxycarbonyléthyl)phényle obtenu comme décrit ci-dessus et 60 ml d'une solution aqueuse contenant 2,10 g de bicarbonate de sodium et on fait réagir à 400C pendant 40 h en agitant. Lorsque la réaction est terminée, on sépare les cristaux précipités par filtration et on les sèche pour obtenir 3,56 g (rendement 93,4 %) de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-carboxyéthyl)phényle (CEP-ester).Ce produit est identifié par son spectre de résonance magnétique nucléaire CRIN) et son spectre infrarouge (IR). On traite ensuite le produit dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique pour obtenir 3,84 g (rendement 89,9 %) du chlorhydrate correspondant ; F. 2350C (décomposition). EXEMPLE 2 (a) On dissout dans l'eau le chlorhydrate de trans-4-aminométhyl- cyclohexanecarboxylate de 4 '- 4'-(2-acétonyloxycarbonyléthyl)phényle obtenu à l'exemple 1 (a) et on neutralise la solution aqueuse résultante avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium à la température ambiante pour obtenir des cristaux. On sépare les cristaux par filtration et on les recristallise dans le méthanol aqueux pour obtenir le trans-4-aminométhylcyclohexane- carboxylate de 4'-(2-acétonyloxycarbonylethyl)phényle libre ; F. 1440C (décomposition). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Calculé pour C20H27N05 66,46 7,53 3,88 Trouvé 66,34 7,34 3,98 (b) On met en suspension dans 60 ml d'eau 4,52 g de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-acétonyloxycarborylètbyl)phényle, obtenu comme décrit ci-dessus, et ensuite on hydrolyse à 40"C pendant 40 h en agitant Lorsque la réaction est terminée, on traite la solution de la meme manière que décrit à l'exemple 1 (b) pour obtenir 3,25 g (rendement : 85,1 %) de CEP-ester. Le produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPLE 3 (a) On fait réagir 8,50 g de 4-hydroxyphenylpropionate d'a-methyl- acétonyle avec 6,37 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhyl cyclohexanecarbonyle dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane à 65-700C pendant 3,5 h en agitant Lorsque la réaction est terminée, on sépare le solvant de la solution réactionnelle par distillation et on recristallise le résidu ainsi obtenu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 9,74 g (rendement 78,4 7) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-t2-(e-méthyl- acétonyloxycarbonyl) éthyllphényle ; F. 187 C (décomposition). Analyse élémentaire : C (X) H (7) N (X) CI (7) Calcule pour C21H3oNo5cl 61,23 7,43 3,40 8,61 Trouvé 61,20 7,29 3,46 8,64 (b) On ajoute 5,15 g de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclo- hexanecarboxylate de 4'-[2-(&alpha;-méthylacétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle, otenu comme décrit ci-dessus sous (a),à 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on traite le mélange de la méme manière que décrit à l'exemple 1 (b) pour obtenir 3,17 g (rendement : 83,0 7) de CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPLE 4 (a) On fait réagir 15,86 g de 4-hydroxyphénylpropionate d1a-acétyl- acétonyle avec 10,60 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane à 65-70 C pendant 3 h en agitant. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu ainsi obtenu dans l'éther éthylique. -Onsépare par filtration le précipite cristallin résultant et on le sèche pour obtenir 21,0 g (rendement : 95,5 %) de chlorhydrate de trans-4-aminomethylcyclohexane- carboxylate de 4'-[2-(&alpha;-acétylacétonyloxycarbonyl)éthylaphényle. On recristallise ce produit dans l'alcool isopropylique pour obtenir des cristaux jaune pale ; F. 1440C (décomposition). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) C1 (Z) Calculé pour C22H30NO6C1 - 60,06 6,87 3,18 8,06 Trouvé 59,95 6,80 3,46 8,09 (b) On ajoute 5,50 g de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclo- hexanecarboxylate de 4-[2-(&alpha;-acétylacétonyloxycarbonyi)éthyl]phényle, obtenu comme décrit en (a) ci-dessus, à 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on hydrolyse à 400C pendant 29 h en agitant. On traite la solution réactionnelle de la meme manière que décrit à l'exemple 1 (b) pour obtenir 2,79 g (rendement : 73,0 %) du CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de REN et son spectre IR. EXEMPLE 5 (a) On fait réagir 17,70 g de 4-hydroxyphenylpropionate d'a-éthoxycarbonylacétonyle avec 10,60 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle dans 50 ml de chlorure d'éthylène à 65-70 C pendant 3 h en agitant. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu obtenu dans l'éther éthylique. On sépare par filtration le précipité cristallin résultant et on le recristallise dans le mélange alcool isopropylique-n-hexane pour obtenir 17,05 g (rendement : 72,6%) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-[2-(a- éthoxycarbonylacétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle ; F. 1400C (décomposition). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (Z) C1 (%) Calculé pour C23H32NO7C1 58,78 6,86 2,98 7,54 Trouvé 58,62 6,88 2,88 7,44 (b) On dissout 5,87 g de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-I2-Ca-é thoxycarbonylacêtonyloxycarbonyl) éthylpenyle, obtenu comme décrit en (a) ci-dessus, dans 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on traite la solution résultante de la meme manière que décrit à l'exemple 3 (a), pour obtenir 2,74 g (rendement : 71,9 %) de CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPTE 6 (a) On fait réagir 1,80 g de 4-hydroxyphénylpropionate de y-chloroacétonyle avec 1,48 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhyl- cyclohexanecarbonyle dans 10 ml de chlorure d'éthylène à 55-700C pendant 3 h en agitant, Lorsque la réaction est terminée, on sépare le produit de réaction cristallin par filtration et on le sèche pour obtenir 2,62 g (rendement : 86,8%) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-[2-(y-chloro- acétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique aqueux, on obtient le produit sous forme de cristaux incolores ; F. 200 C (décomposition). Analyse élémentaire : C () u (/0) N (Z) Cl (Z) Calculé pour C20H27NO5Cl2 55,56 6,29 3,24 16240 Trouvé 55,63 6,20 3,44 16,17 (b) On dissout 5,40 g de chlorhydrate de trans-4-aminomethylcyclo- hexanecarboxylate de 4'-[2-(&gamma;-chloroacétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle, 4'-[2-(-ch1oroacétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle, obtenuobtenu comme décrit dans (a) ci-dessus, dans 100 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %.Ensuite, on traite la solution de la meme manière que décrit à exemple 3 (b) pour obtenir 1,98 g (rendement : 52,0 %) de CEP-ester Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPLE 7 (a) On fait réagir 12,0 g de 4-hydroxyphénylpropionate de phénacyle avec 8,49 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecar- bonyle dans 50 ml de chlorure d'éthylène. On traite la solution réactionnelle de la méme manière que décrit à l'exemple I (a) pour obtenir 16,09 g (rense- ment 87,4 %) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'- (2-phénacyloxyzarbonyléthyl)phényle. Par recristallisation dans l'eau, on obtient le produit sous forme de cristaux incolores ; F. 2050C (décomposition). Analyse élémentaire = C (%) H (%) N (%) C1 (%) Calculé pour C25H30NO5Cl 65,28 6,57 3,05 7,71 Trouvé 65,22 6,49 3,00 7,43 (b) On dissout 5,75 g de chlorhydrate de trans-4-aminomethylcyclo- hexanecarboxylate de 4'-(2-phénacyloxycarbonyléthyl)phényle, obtenu comme décrit dans (a) ci-dessus, et 5,3 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'acétone aqueuse à 50 % et on fait réagir à 50 C pendant 45 h en agitant. Lorsque la réaction est terminée, on traite la solution réactionnelle de la mamie manière que décrit à l'exemple 1 (b) pour obtenir 1,83 g (rendement : 47,9%) de CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPLE 8 (a) On fait réagir 2,23 g de 4-hydroxyphénylpropionate de carbamylméthyle avec 2 2,11 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle dans 30 ml de dioxanne à 75-800C pendant 1,5 h en agitant. Lorsque la réaction est terminée, on sépare par filtration le précipité cristallin résultant et on le sèche pour obtenir 2,80 g (rendement : 79,5 %) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-carbamyl- méthoxycarbonyléthyl)phényle. On recristallise ce produit dans le méthanol pour obtenir des cristaux incolores ; F. 242 C (décomposition) Analyse élémentaire :C (%) H ( x) N (%) Cl (X) Calculé pour ClgH27N205C1 57,21 6,82 7,02 8,89 Trouvé 57,02 6,74 7,01 9,16 (b) On dissout 4,99 g de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-carbamylméthyloxycarbonyléthyl)phényle, obtenu comme décrit dans (a) ci-dessus, dans 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et on hydrolyse à 500C pendant 10 h en agitant. On traite ensuite la solution réactionnelle de la meme manière que décrit à l'exemple 1 (b) pour obtenir 1,32 g (rendement 34,6 %) de CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPLE 9 On fait réagir 4,76 g de 4-hydroxyphénylpropionate de méthoxy- carbonyméthyle avec 4,23 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4-aminométhylcyclohexanecarbonyle dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane dans les memes conditions de réaction que décrit à l'exemple 4 (a) pour obtenir 7,30 g (rendement : 88,5 %) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-méthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl)phényle. On recristallise ce produit dans l'éthane pour obtenir des cristaux incolores ; F. 198 C (décomposition). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) C1 (%) Calculé pour C20H28NO6Cl 58,04 6,82 3,38 8,57 Trouvé 58,12 6,87 3,33 8,35 EXEMPLE 10 On fait réagir 10,8 g de 4-hydroxyphénylpropionate de bis (éthoxycarbonyl)methyle avec 6,36 g de chlorhydrate de chlorure de trans-4 aminométhylcyclohexanecarbonyle dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane dans les mêmes conditions de réaction que décrit à l'exemple 4 (a) pour obtenir 12,7 g (rendement : 84,7 %) de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4;C2-bis (éthoxycarbonyi)méthyloxycarbonyléthy Ipilényle. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient le produit sous forme de cristaux incolores ; F. 131 C (décomposition). Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (t:) C1 (%) Calculé pour C24H34NO8Cl 57,65 6,85 2,80 7,09 Trouvé 57,35 6,61 2,77 6,98 EXEMPLE 11 On dissout 4,97 g de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-acétonyloxyearbonyléthyl)phényle], obtenu comme décrit à l'exemple 1 (a), dans 100 ml d'eau et on ajoute 6,0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 Z. On agite ensuite le mélange à 40 C pendant 3 h pour effectuer l'hydrolyse. On traite la solution réactionnelle de la même manière que décrit à l'exemple I (b) pour obtenir 2,32 g (rendement : 60,9 Z) de CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPLE 12 On dissout 4 > 97 g de chlorhydrate de trans-4-aminomethylcyclo- hexanecarboxylate de 4'-(2-acétonyloxycarbonyléthyl)phényle, obtenu comme décrit a l'exemple 1 (a) dans 50 ml dteau et on ajoute 35 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium a 2 %. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 43 h pour effectuer l'hydrolyse et on traite ensuite la solution réactionnelle de la meme manière que décrit à l'exemple 1 (b3 pour obtenir 3,14 g (rendement : 82,4 %) de CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. EXEMPLE 13 On dissout 4,97 g de chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclo- hexanecarboxylate de 4'-(2-acétonyloxycarbonyléthyl)phényle, obtenu comme décrit a l'exemple 1 (a), dans 50 ml d'eau et on ajoute 1,34 g de triéthylamine. On agite ensuite le mélange à 40 C pendant 17 h pour effectuer l'hydrolyse Lorsque l'hydrolyse est terminee, on traite la solution réactionnelle de la sÈme manière que décrit à l'exemple 1 (b) pour obtenir 2,89 g (rendement : 75,9 %) de CEP-ester. Ce produit est identifié par son spectre de RMN et son spectre IR. I1 est entendu que ltinvention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation du trans-4-aminométhylcyclohexane- carboxylate de 4'- (2-carboxyé thyl)phényle et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule générale dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué, un groupe aryle, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe amino et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe aryle, un groupe acyle, un groupe (alcoxy en Cl-C)carbonyle ou un groupe cyano, ou un de ses sels d'addition d'acides. 2. Procédé pour la préparation du trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate de 4t-(2-carboxyéthyl)phényle ou de ses sels d'addition d'acides caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de trans-4-aminométhyl- cyclohexanecarbonyle de formule générale dans laquelle X est un atome d'halogène, avec un composé de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-Ca éventuellement substitué, un groupe aryle, un groupe alcoxy ou un groupe amino et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe aryle, un groupe acyle, un groupe (alcoxy en C1-C6)carbonyle ou un groupe cyano, pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels d'addition d'acides, et on hydrolyse ensuite le composé (IV) ou son sel d'addition d'acide. 3 Nouveaux intermédiaires nécessaires dans le procédé selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale . dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C -C éventuellement substitué, un groupe aryle, un groupe alcoxy ou un groupe amino, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe aryle un groupe acyle, un groupe (alcoxy en C -C )carbonyle ou un groupe cyano, et leurs sels d'addition d'acides. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 41 -(2-acétonyloxy- carbonyléthyl)phényle et ses sels d'addition d'acides. 5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4' -[2-Ca-méthyl- acétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle et ses sels d'addition d'acides. 6. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-[2-(&alpha;-acétyl- acétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle et ses sels d'addition d'acides. 7. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4 1-[2-(a-étboxy- carbonylacetonyloxyearbonyl)éthyl]phényle et ses sels d'addition d'acides. 8. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-[2-(Y-chloro- acétonyloxycarbonyl)éthyl]phényle et ses sels d'addition d'acides. 9. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate de 4 '-(2-phénacyloxy- carbonyléthyl)phényle et ses sels d'addition d'acides. 10. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-carbamyl- méthoxycarbonyléthyl)phényle et ses sels d'addition d'acides. 11. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-méthoxy- carbonylméthoxy carbonyl.éthyl)phenyle et ses sels d'addition d'acides. 12. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-aminométhylcyc lohexanecarboxylate de 4'-(2-diéthoxy- carbonylméthoxycarbonyléthyl)phényle et ses sels d'addition d'acides.