Brevet FR2428643A1 — publié le 19800111

La présente invention a pour objet des composés polycycliques nouveaux comportant un groupement indolique et s'entend à des procédés pour leur préparation et à l'application thérapeutique de ces composés à titre de principe actif de médicaments, en particulier pour le traitement d'insuffisances cardiocirculatoires ou cerebrovasculaires. Les composés exercent également une action sédative. La présente invention porte plus particulièrement sur l'oxo-16 ss 14,15-éburnane de la formule sous forme de base ou sous forme de sel d'addition d'acides. Le composé I peut se présenter sous forme d'isomères optiques ou de mélange racémique. Toutes ces formes isomères relèvent de la présente invention Par rapport aux composes-analogues connus, le composé de l'invention est caractérisé par la présence d'une double liaison en position 14-13. On a decrit diverses synthèses pour certains composés analogues connus parmi lesquels on peut citer ltoxo-16-éburnane. L'obtention d'une fonction carbonyle en position 16 de ltébur- nane peut être ainsi effectuée dire-ctement à partir de la vincamine par hydrolyse chlorhydrique (TROJANEK et al, Colle Czech.chem.Comm. 29, 433, 1964) ou par réaction avec LiAlH4 (PLAT et al, Bull.Soc.Chim.France 1082, 1962). Une autre méthode de synthèse de l'oxo-16-èburnane consiste à traiter la vincamine avec un alcoolate de métal alcalin. On choisit le plus souvent le t-butylate de potassium et la réaction est effectuée de préférence à reflux du benzène. Ce procédé est décrit dans le brevet français nO 74 13351 de la Demanderesse. D'autres méthodes nécessitent l'hydrolyse préalable de la vincamine ou de ses dérivés pour fournir l'acide vincaminique correspondant. De nombreux réactifs peuvent être utilisés pour effectuer le passage de l'acide vincaminique à I'oxo-16-éburnane (II). Il est ainsi connu que l'acide vincaminique peut être oxydé par du trioxyde de chrome en milieu pyridinique. Le rendement est cependant faible (10 % selon TROJANEK et al. loc. cit.). Le brevet belge nO 799.679 (RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR, 17-5-73) décrit un procédé comportant une oxydation en phase organique (par exemple le xylène) et utilisant un oxydant faiblement soluble dans le milieu réactionnel tel le carbonate d'argent ou le dioxyde de manganèse. On peut encore utiliser d'autres réactifs tels que l'iode en solution dans le tétrahydrofuranne ou dans un mélange tétrahydrofuranne-eau. L'utilisation de sels organiques ou inorganiques de métaux tels que le fer, le cuivre, ou le plomb peut également conduire à l'oxo-16-éburnane à partir de l'acide vincaminique. L'utilisation du tétraacétate de plomb dans l'acide acétique a été ainsi appliquée avec succès pour l'obtention de divers dérivés de 1 'oxo-16-éburnane. La Demanderesse a constaté que ltoxo-16-h 14,15-éburnane de l'invention peut être obtenue de manière analogue aux procédés connus par un procédé comportant l'oxydation de l'acide A 14,15-vincaminique ou du dérivé épi-16 correspondant, soit la réaction d'un alcoolate de métal alcalin avec la a 14,15-vincamine ou le dérivé épi-i6 correspondant. Les rendements de ces réactions de synthèse varient cependant dans de très larges limites, notamment en fonction de la méthode choisie et des conditions opératoires, notamment du choix du réactif. Il est apparu que pour l'oxydation de l'acide A 14,15-vincami- nique, le tétraacétate de plomb, de préférence en milieu acétique donne de bons résultats. D'autre part pour ce qui concerne la réaction d'un alcoolate de métal alcalin avec la A14,15-vincamine, on a pu obtenir de bons résultats avec le tert.-butylate de potassium de préférence en milieu benzéniqu La d 14,15-vincamine peut être utilisée directement selon l'un des procédés décrits ou peut servir de produit de départ pour former l'aci de a 14,15-vincaminique. La A14,13-vincamine est un composé dont les propriétés et l'hemisynthèse ont été décrites dans la demande de brevet français nO 75 18741 déposée par la Demanderesse. Selon ce procédé, la 14,15- vincamine est avantageusement obtenue à partir de tabersonine ou de 614,7: vincadifformine. La tabersonine elle-meme est un alcaloïde qui peut être extrait en grande quantité de graines de Voacanga comme décrit dans le brevet français de la Demanderesse nO 71 47731. Plus particulièrement, selon un des procédés conduisant au composé de l'invention, la A 14,13-vincamine est hydrolysée en milieu basique. La solution aqueuse 0,1 à 2N en NaOH est portée à une température qui peut varier dans de très larges limites mais sera comprise de préférence entre 500 et 1000C. La réaction est complète après 1 à 20 heures selon les conditions utilisées. Cette hydrolyse peut également être effectuée dans un mélange eau-méthanol. Après précipitation au pH isoélectrique on recueille l'acide A 14,15-vincaminique avec un rendement variant de 70 à 90 %. L'acide peut être utilisé sans purification ultérieure pour la synthèse'de ltoxo-16- A 14,15-éburnane. Dans ce but, l'acide vincaminique est dissous dans l'acide acétique et traité par 1 à 3 équivalents de tétraacétate de plomb La solution est de préférence chauffée entre 35 et 600C pendant 10 à 20 heures. Après concentration sous vide, addition d'eau et alcalinisation, le produit est extrait avec un solvant non miscible à l'eau, de préférence le chloroforme ou le chlorure de éthylène. Après concentration jusqu'à siccité, on obtient ltoxo-16-t 14,15-éburnane avec un rendement variant de 40 à 65 %. Ce composé forme des sels d'addition avec les acides et à partir de ceux-ci, on peut former la base libre de manière classique en milieu alcalin. Ceci permet donc au départ d'un sel d'addition avec un acide toxique, de préparer la base libre et de l'utiliser telle quelle ou de former un nouveau sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissible. L'invention comprend également les applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. Le composé de formule (I) a été soumis à des essais pharmacologiques qui ont relevé des propriétés intéressantes notamment des propriétés antianoxiques et psychotropes. La substance de référence choisie a été la vincamine. Toxicité aiguë. Le composé de l'invention, ainsi que la vincamine, a été administré par voie intragastrique à des souris de souche Charles River. Les doses léthales 50 % (DL50) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1916, 96, 99). Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris. Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en trois lots de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel. Un troisième lot comporte des animaux témoins c'est-à-dire ayant reçu uniquement le solvant à raison de 1 mol/100 g de poids corporel. Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique 15 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans un atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm Hg, correspondant à 5,25 % d'oxygène) ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire-et en particulier cérébrale, entraînent un accroissement du temps de survie et l'on peut exprimer par la dose efficace 50 % (DE50), la dose qui augmente de 50 % le temps de survie moyen des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus. Les effets obtenus avec le composé de l'invention (la, 20a,21a) comparés à ceux de la vincamine, sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I Administration p.o. Dol50 (mg/kg) DE50 (mg/kg) DL50/DE50 Oxo-16- 14,15-(20 , 21a)éburnane 1200 13 80 Vincamine 970 200 5 D'après les essais, le composé de l'invention possède une activité antianoxique comparable a la vincamine pour une dose très inférieure à celle de la vincamine. La dose efficace DE50 du composé de l'invention correspond à un meilleur indice thérapeutique (DL50/DE50) que celui de la vincamine. Le composé de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, comme sédatif, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs.On peut également l'utiliser de manière générale pour le traitement des affections cérêbrovasculaires ou cardiocirculatoires, Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent etre administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de 0,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 200 mg de substance active selon l'affection. En vue de leur application thérapeutique, les composés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants etc. La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par les méthode classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés. Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie. Les exemples ci-après illustrent, sans toutefois le limiter, le procédé pour obtenir le composé de l'invention. Les caractéristiques spectroscopiques sont en outre décrites. Exemple 1 Préparation de oxo-16-A 14,15-(20a,21a)-éburnane par oxydation à l'aide de tétraacétate de plomb. 3 g de tétraacétate de plomb (6,7 10 3m) sont ajoutés à une solution de 1 g (3,10 3m) d'acide A 14,15-vincaminique dans 150 cc d'acide acétique. La solution est chauffée à 400C pendant 12 h. La solution est ensuite concentrée sous vide. Après addition de 80 ml d'eau et alcalinisation avec de l'ammoniaque, la solution est extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont évaporées à sec et on obtient ainsi 0,55 g (1,9 io 10- m, 63 %) d'oxo-16-t 14,15-éburnane. Propriétés physico-chimiques de l'oxo-16-#14,15-(20&alpha;,21&alpha;)-éburnane, Pf. 285-2900C (forme chlorhydrate) aD = + 19,8 (c = 1, méthanol, forme chlorhydrate). Spectre UV (c=1, méthanol), nm (log t) 242 (4,2), 2,67 (3,93), 2,93 (3,57), 3,00 (3,59) Spectre IR (CHC13, cm ) : 1710-1690, 1630, 1500, 1380 Spectre RMN (CDCl3, ppm) : 8,4 (m,1H), 7,36 (m,3H), 5,5 (s,2H) 3,95 (s,1H), 2,8-3,5 (m,4H), 2,72 (s,2H), 2,5 (m,2H), 1,8 (m,2H), 1,00 (t,3H). Spectre de masse m/e 292 calculé pour C19H20N20. Exemple 2 Préparation de l'oxo-16-# 14X15-(20a-21a)-éburnane par réaction de tert.-butylate de potassium et de 14,15-vincamine. La 14,15-vincamine (8,0 g) (2,3 10 2m) est mise en solution à chaud dans 450 ml de benzène dans un ballon de 600 ml muni d'un réfrigérant et d'un système Dean Stark. La solution est portée à reflux 30 mn afin d'éliminer les traces d'eau. On ajoute alors le tertio-butylate de potassium et on poursuit le reflux pendant 6 h. Un tiers du benzène est distillé sous pression réduite. On ajoute alors 100 ml d'eau distillée et continue à éliminer le benzène. On recueille 410 ml de benzène au total. Après une nuit au repos dans un réfrigérateur les cristaux d'oxo-16-#14,15-(20&alpha;,21&alpha;)éburnane sont essorés puis lavés par 4 fois 20 ml d'eau distillée (c'est-à-dire jusqu'à neutralité du filtrat). On sèche sous vide à 50 , en présence de P205, jusqu'a poids constant. On obtient ainsi 3,1 g (1,06 10-m) d'oxo-16-# 14,15-(2O&alpha;,21&alpha;) éburnane (46 %). REVENDICATIONS 1. A titre de produit nouveau, l'oxo16-a 14,15-éburnane et ses sels d'addition d'acides minéraux ou organiques. 2. Oxo-16-t 14,15-éburnane selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel d'addition avec un acide pharmacologiquement admissible. 3. Procédé pour la préparation de l'oxo-16-t 14,15-éburnane, caractérisé en ce qu'il comporte l'oxydation de l'acide A 14,15-vincaminique ou du dérivé épi-16 correspondant. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le réactif d'oxydation utilisé est le tétraacétatê de plomb en milieu acétique. 5. Procédé pour la préparation de ltoxo-16- 14,15-éburnane, caractérisé en ce qu'il comporte la réaction de la 14,15-vincamine ou du dérivé épi-16 correspondant avec un alcoolate de métal alcalin. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcoolate de métal alcalin est le tert.-butylate de potassium. 7. Médicaments pour le traitement des états dépressifs, des affections cardio-circulatoires ou résultant d'une insuffisance d'oxygénation cérébrale ou comme sédatif, caractériséjen ce qu'ils comprennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou 2 ou obtenu par le procédé d'une quelconque des revendications 3 à 6. 8. Médicaments suivant la revendication 2 sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutés injectables, dosé unitairement de 0,5 à 100 mg de produit actif à prendre en une ou plusieurs doses journalières, éventuellement en combinaison avec les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie.