Brevet FR2424256A1 — publié le 19791123

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides naphtalènetris(sulfonamidobenzènemono-, di- ou tricarboxyliques), utiles notamment comme inhibiteurs du complément, et leur procédé de préparation. Le premier mode de mise en oeuvre de l'invention est représenté par les composés de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy ou un groupe COOR4 dans lequel R4 représente un métal alcalin ou alcalino-terreux ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus ; avec la condition que chaque groupe phényle doit porter au moins un groupe COOL4 et leurs sels d'addition d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. On apprécie en particulier dans le premier mode de mise en oeuvre un premier groupe de composés dans lesquels chaque groupe phényle est seulement monosubstitué par un groupe COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus. On apprécie également dans le premier mode de mise en oeuvre un deuxième groupe de composés dans lesquels chaque groupe phényle est seulement disubstitué par un groupe COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus. On apprécie également dans le premier mode de mise en oeuvre un troisième groupe de composés dans lesquels chaque groupe phényle est trisubstitué par un groupe COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus. On préfère dans le premier groupe de composés ceux dans lesquels chaque groupe phényle est seulement monosubstitué en position 3 ou 4 et le phényle "flottant" (fixé en position 5 ou 6 du naphtalène) est en position 6 sur le noyau naphtalène. On préfère dans le second groupe de composés ceux dans lesquels chaque groupe phényle est seulement disubstitué en positions 3 et 5 et le phényle "flottant" est en position 6 sur le noyau naphtalène. On préfère dans le troisième groupe de composés ceux dans lesquels le phényle "flottant" est en position 6 du noyau naphtalène. Un second mode de mise en oeuvre de l'invention comprend les intermédiaires de formule générale dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R6 est unb atome d'hydrogène ou un groupe méthoxycarbonyle, 2-méthoxyéthoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle ; et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, mé thoxycarb onyle ou phénoxycarbonyle. On apprécie en particulier dans le second mode de mise en oeuvre de l'invention les composés dans lesquels chaque groupe phényle est trisubstitué. On préfère dans ce groupe les composés dans lesquels chaque groupe phényle est trisubstitué par un groupe 2-méthoxyéthoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et le phényle "flottant" est en position 6 sur le noyau naphtalène. On prépare les nouveaux inhibiteurs de complément selon l'invention de la manière suivante. On prépare un composé de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy ou un groupe COOR4 dans @4 lequel R4 est un métal alcalin ou alcalino-terreux ;R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus ; avec la condition que chaque groupe phényle doit porter au moins un groupe COOR4,; par réaction des nouveaux intermédiaires appropriés répondant la formule générale dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxycarbonyle, 2-méthoxyethoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle ; et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, méthoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle ; dans un hydroxyde de métal alcalin pendant environ 45 min à 16 n, puis neutralisation avec un acide faible approprié capable de dissocier le sel alcalin à l'azote du reste sulfonamido.L'hydroxyde de métal alcalin peut être l'hydroxyde de sodium ou les analogues et l'acide faible peut autre un acide minéral ou un acide alcanotque en C1-C4. On peut préparer les nouveaux intermédiaires par réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R8 est un groupe alkyle en C1-C6 et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe COOR8 dans lequel R8 est tel que défini ci-dessus, avec un chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle dans un diluant convenable avec un accepteur d'acide approprié pendant environ 40 min à 18 h. Le diluant approprié est choisi parmi les solvants pilaires, tels que pyridine, acétonitrile, triéthylamine, etc. L'accepteur d'acide approprié est choisi parmi les bases organiques et inorganiques, telles que pyridine, triéthylamine, carbonate de sodium, acétate de sodium, quinoléine, oxyde de calcium, hydroxyde de calcium et hydroxyde d'aluminium. La forme méthyle des nouveaux intermédiaires ci-dessus est obtenue par réaction avec l'iodure de méthyle en présence d'une base forte, telle que l'hydroxyde de sodium. Le terme "complément" désigne un groupe complexe de protéines présentes dans les humeurs de l'organisme, agissant conjointement avec les anticorps ou autres facteurs, qui jouent un rôle important comme médiateurs de réaction immunoallergiques, immunochimiques et/ou immunopathologiques. Les réactions dans lesquelles le complément participe ont lieu dans le sérum sanguin ou dans d'autres humeurs de l'organisme et sont donc considérées comme des réactions humorales. En ce qui concerne le sang humain, il y a actuellement plus de 11 protéines dans le système du complément. Ces protéines du complément sont désignées par la lettre C et par un nombre : G1 Cl, C2, C3, ete., jusqu'à C9. La protéine du complément C1 est en réalité un assemblage de sous-unités désignées par Clq, Clr et Cls. Les nombres attribués aux protéines du complément indiquent l'ordre dans lequel elles deviennent actives, ltexception de la protéine du complément C4 qui réagit après CL et avant C2. Cette numérotation des protéines dans le système du complément a été faite avant que l'ordre des réactions soit totalement connu.Une discussion plus détaillée du système complémentaire et de son rôle dans les processus de l'organisme est donnée par exemple dans Bull. World Health Org., 39, pages 935-938 (1968) ; Ann: Rev. Medicint 19, pages 1-24 (1968) ; The John Hopkins Med. J. 128, pages 57-74 (1971) ;-Harvey Lectures, 66, pages 75-104 (1972) ; The New England Journal of Medicine, 287, pages 452-454, pages 489-495, pages 545-549, pages 592-596 et pages 642-646 (1972) ; Scientific American, 229, (n 5), pages 54-66 (1973) Federation Proceedings, 32, pages 134-137 (1973) ; Medical World News, Il octobre 1974,, pages 53-58 et 64-66 ; J. Allergy Clin. Immunol., -53, pages 298-302 (1974) ; Cold Spring Harbor Conf. Cell Proliferation 2/Proteases Biol. Control/229-24l (1975) ; Annals of Internal Medicine, 84, pages 580-593 (1976) ; "Complement : Mechanisms and Functions", Prentice-Hall, Englewood Cliffs, N. J. (1976). Le système complémentaire peut hêtre considéré comme consistant en trois sous-systimes : (1) une unité de reconnaissance (Clq) qui lui permet de se combiner avec les molécules d'anticorps qui ont décelé un envahisseur étranger ; (2) une unité d'activation (Clr, Cls, G2, C4, C3) qui prépare un site sur la membrane voisine et (3) une unité d'attaque (C5, C6, C7, C8 et C9) qui crée un"trou" dans la membrane. L'unité d'sttaque de la membrane est non spécifique ; elle détruit les envahisseurs seulement parce qu'elle est produite dans leur voisinage.Pour réduire l'endommagement des cellules propres de l'hôte, son activité doit autre limitée dans le temps. Cette limitation est effectuée partiellement par la dégradation spontanée du complément activé et partiellement par l'interférence par les inhibiteurs et les enzymes destructrices. Le contrôle du complément, cependant, n'est pas parfait et il arrive que les cellules de l'hôte soient endommagées. L'immunité est donc une arme à double tranchant. L'activation du système complémentaire accélère également la coagulation du sang. Cette action est provoquée par la libération, par. l'intermédiaire du complément, d'un facteur coagulant des plaquettes. Les fragments du complément et complexes biologiquement actifs peuvent intervenir dans des réactions qui endommagent les cellules de l'hôte et ces réactions pathogènes peuvent en résulter dans le développement des maladies dues au complexe immunitaire. Par exemple, dans certaines formes de néphrites, le complément endommage la membrane de base du rein, entrainant la fuite des protéines du sang dans l'urine. Le lupus érythémateux disséminé appartient à cette catégorie ; ses symptômes comprennent la néphrite, des lésions viscérales et des éruptions cutanées. Le traitement de la diphtérie ou du tétanos par l'injection de grandes quantités d'antitoxine conduit parfois à une maladie du sérum, due au complexe immunitaire . La polyarthrite rhumatoïde implique également des complexes immunitaires.Comme le lupus érythémateux disséminé, c'est une maladie auto-immunitaire dans laquelle les symptômes de la maladie sont provoqués par des effets pathologiques du système immunitaire dans les tissus de l'hôte. En résumé, on a montré que le système complémentaire intervient dans les réactions d'inflammation, de coagulation, de fibrinolyse, les réactions anticorps-antigène et d'autres processus métaboliques. En présence de complexes anticorps-antigène, les protéines du complément interviennent dans une série de réactions qui peuvent conduire, si elles se produisent dans le voisinage de membranes biologiques, à un endommagement irréversible de la membrane. Donc, tandis que le complément constitue une partie du mécanisme de défense de l'organisme contre l'infection, il entraine également une inflammation et l'endommagement des tissus dans le processus immunopathologique. La nature de certaines des protéines du complément, des suggestions concernant le mode de fixation du complément sur des membranes biologiques et la manière dont le complément produit des dommages de la membrane sont discutées dans Annual Review in Biochemistry, 38, page 389 (1959). Diverses substances ont été décrites- comme inhibant le système du complément, c'est-à-dire comme inhibiteurs du complEment. Par exemple, on a indiqué dans le British Journal of Experimental Pathology, 33, pages 327-339 (1952) que le 3,3'-uréylènebis-t6-(2-amino-8-hydroxy-6-sulfo-1-naphtyl)-azo- benzènesulfonate] tétrasodique (rose solide de chlorazole), l'héparine et un dextranne sulfaté ont un effet anticomplémentaire. L'acide 8-(3-benzamido-4 méthylbenzamido)naphtalène-l,3, 5-trisulfonique (Suramine) est décrit comme un inhibiteur compétitif du système complémentaire dans Clin. Exp Immunol., 10, pages 127-138 (1972).Le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n" 2 254 893 ou le brevet d'Afrique du Sud nO 727 923 décrit certaines l-(diphénylméthyl)-4-(3-phénylallyl)pipérazines utiles comme inhibiteurs du complément. D'autres composés chimiques ayant une activité inhibitrice du complément sont décrits, par exemple, dans Journal of Medicinal Chemistry, 12, pages 415-419, pages 902-905, pages 1049-1052, pages 1053-1056 (1969) ; Canadian Journal of Biochemistry, 47, pages 547-552 (1969) ; The Journal of Immunology, 93, pages 629-640 (1964) ; The Journal of Immunology, 104, pages 279-288 (1970); The Journal of Immunology, 106, pages 241-245 (1971) ; et The Journal of Immunology, 111, pages 1061-1066 (1973). I1 a été indiqué que les inhibiteurs connus du complément, l'acide taminocaprorque, la Suramine et l'acide tranexamique, ont tous été utilisés avec succès dans le traitement de ltoedème angioneurotique hériditaire, maladie résultant d'une déficience hériditaire ou de l'absence de fonction de l'inhibiteur du sérum du premier composant activé du complément (inhibiteur de C1), dans New England Journal of Medicine, 286, pages 808-812 (1972). Les composés selon l'invention peuvent cotre administrés par voie interne, c'est-à-dire par voie orale, intra-articulaire ou parentérale, par exemple par voie intra-articulaire, à un animal à sang chaud pour inhiber le complément dans les fluides de l'organisme de l'animal, cette inhibition étant utile pour traiter ou pour éviter les réactions dépendant de la fonction du complément, telles que le processus inflammatoire et les dommages aux membranes cellulaires induits par des complexes antigène-anticorps. On peut utiliser une gamme de doses selon le mode d'administration, l'état à traiter et le composé particulier utilisé. Par exemple, pour l'utilisation intraveineuse ou sous-cutanée, on peut utiliser environ 5 à 50 mg/kg/j ou toutes les 6 h pour une excrétion plus rapide des sels.Pour l'utilisation intra-articulaire, pour de grosses articulations comme le genou) on peut utiliser environ 2 à 20 mg par articulation et par semaine, et des doses proportionnellement plus faibles pour des articulations plus petites. La gamme de doses doit entre ajustée pour donner la réponse thérapeutique optimale chez l'animal à sang chaud traité. En général, la quantité de composé administrée peut varier dans une large gamme pour donner environ une dose journalière d'environ 5 à 100 mg/kg de poids corporel. La dose journalière habituelle pour un sujet de 70 kg varie entre environ 350 mg et 3,5 g. Les doses unitaires de l'acide ou du sel peuvent contenir environ 0,5 à 500 mg. Bien que les sels de sodium des acides selon l'invention soient en général appropriés pour l'utilisation parentérale, on peut également préparer d'autres sels, tels que ceux des amines primaires, par exemple l'éthylamine, des amines secondaires, par exemple diéthylamine ou diéthanolamine, des amines tertiaires, par exemple py ridine, triéthylamine ou 2-diméthylamino-méthyl- dibenzofuranne, des diamines aliphatiques, par exemple décaméthylènediamine, et des diamines aromatiques. Certains de ces sels sont solubles dans l'eau, d'autres dans le sérum physiologique et d'autres encore sont insolubles et peuvent etre utilisés pour préparer des suspens ions injectables.En outre, on peut également utiliser} aussi bien que le sel de sodium, les sels de métaux alcalins, tels que potassium et lithium, d'ammonium, et de métaux alcalin terreux, tels que calcium ou magnésium. I1 semble donc que ces sels englobent d'une manière générale les dérivés de cations formateurs de sels. Dans llusage thérapeutique, on peut administrer les composés de l'invention sous forme de compositions pharmaceutiques classiques. Ces compositions peuvent etre formulées de manière appropriée pour l'administration orale ou parentérale. L'ingrédient actif peut etre mélangé avec un support acceptable pour l'usage pharmaceutique, ce support pouvant prendre des formes tres diverses selon la préparation désirée, c'est-à-dire pour l'administration orale ou parentérale. Les composés peuvent ôtre utilisés dans des compositions telles que des tablettes. Dans ce cas, l'ingrédient actif principal est mélangé avec des ingrédients classiques pour tablettes tels qu'amidon de mats, lactose, saccharose, sorbitol, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium, phosphate dicalcique, gommes ou substances semblables comme diluants ou supports non toxiques acceptables en pharmacie. Les tablettes ou pilules des nouvelles compositions peuvent etre stratifiées ou composées tout autrement pour donner une dose présentant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou de l'action successive prédéterminée des médicaments contenus dans la tablette ou la pilule. Par exemple, la tablette ou pilule peut comprendre un composant de dosage interne et un composant de dosage externe, ce dernier étant sous forme d'une enveloppe par-dessus le premier. Les deux composants peuvent titre séparés par une couche entérique qui sert à résister à la désagrégation dans ltestomac et permet que le composant interne passe intact dans le duodénum ou que sa libération soit retardée. On peut utiliser diverses substances pour ces couches ou revôtements entériques, telles que des substances comprenant un certain nombre acides polymères ou de mélanges d'acides polymères avec des substances telles que la gomme-laque, la gomme-laque et l'alcool cétylique, l'acétate de ceilulose et les analogues. Un revêtement entérique particulièrement avantageux comprend un copolymère de styrène et d'acide maléique avec des substances connues contribuant aux propriétés entériques du revetement. La tablette ou pilule peut etre colorée par l'utilisation dtun colorant non toxique approprié, afin de lui donner un aspect agréable. Les formes liquides dans lesquelles on peut incorporer les nouvelles compositions selon l'invention pour l'administration comprennent les émulsions parfumées avec des huiles comestibles, telles que l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile de noix de coco, l'huile d'arachide, etc., ainsi que des élixirs et véhicules pharmaceutiques semblables. On peut préparer des suspensions ou solutions stériles pour l'usage parentéral.. Les préparations isotoniques contenant des conservateurs convenables sont également souhaitables pour l'injection. Le terme "forme de dosage" s'entend dans la présente description pour désigner des unités physiquement discrètes appropriées comme dose unitaire pour les animaux à sang chaud, chaque unité contenant une quantité prédéterminée d'ingrédient actif calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré, en association avec le diluant, support ou véhicule pharmaceutique nécessaire. Les critères relatifs aux nouvelles formes de dosage selon ltinvention sont in iqués par des caractéristiques de l'ingrédient actif et de l'effet thérapeutique particulier à obtenir ou par les limitations inhérentes aux techniques d'incorporation de cet ingrédient actif pour l'usage thérapeutique chez les animaux à sang chaud comme décrit dans la présente description. Des exemples de formes de dosage orales appropriées selon l'invention sont les tablettes1 capsules, pilules, sachets de poudre, granules, pastilles, cachets, cuillerées a thé, compte-gouttes calibrés, ampoules, fioles, multiples de l'une quelconque de ces formes et d'autres formes. L'activité inhibitrice du complément des composés de l'invention a été démontrée par un ou plusieurs des essais suivants : (i) essai, code 026 (inhibiteur C1). Cet essai mesure l'aptitude du C1 humain activé à detruire le C2 humain en phase liquide en présence de C4 et de dilutions appropriées du composé essayé. Un inhibiteur actif protège C2 entre C1 et C4. (ii) Essai, code 035 (inhibiteur de C3-C9). Cet essai détermine l'aptitude des composants lents du complément humain (C3-C9) à lyser des cultures EAC 142 en présence de dilutions appropriées du composé essayé. Un inhibiteur actif protège EAC 142 contre la lyse par C3-C9 humain. (iii) Essai, code 036 (inhibiteur de Shunt-C). Dans cet essai, des érythrocytes rendus fragiles sont lyses dans le sérum autologue par l'intermédiaire de la voie de shunt activée par le facteur de venin de cobra en présence de dilutions appropriées du composé d'essai. L'inhibition de la voie de shunt aboutit à l'absence de lyse. (iv) Essai de vasculite de Forssman. La vasculite de Forssman, lésion bien connue liée au complément,, est produite chez des cobayes par injection intradermique d'antisérum de lapin anti-Forssman. La mesure de la lésion est exprimée par le diamètre, l'oedème et l'hémorragie et on indique ensuite, sauf indication contraire, le degré d'inhibition d'un indice combiné de ces paramètres par une injection intrapéritonéale préalable du composé essayé à la dose de 200 mg/kg. (v) Essai de choc de Forssman. On produit un choc mortel chez des cobayes par injection intraveineuse d'antisérum anti-Forssman et on compare la moyenne harmonique des temps de survie des cobayes traités avec celle de témoins. (vi) Essai d'abaissement de la teneur en complément.Dans cet essai, les cobayes ayant reçu la dose ci-dessus, ou d'autres, sont saignés pour obtenir le sérum et on détermine la teneur en complément dans le sérum non dilue par la méthode en tube capillaire selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 876 378 et on la compare avec celle des cobayes témoins non traités. (vii) Essai Cap 50. On ajoute des quantités appropriées du composé essayé à un ensemble de sérums in vitre, après quoi on effectue l'essai ci-dessus de détermination en tube capillaire sur le sérum non dilué. On indique la concentration du composé qui est efficace à 50 %. En ce qui concerne le tableau ci-après, on administre à des cobayes pesant environ 300 g une dose intraveineuse (i.v.) ou intrapéritonéale (i.p.) de 200 mg/kg du composé essayé dissous dans le sérum physiologique et ajusté à pH 7-8. 1 h après l'administration, les cobayes sont décapités, on recueille le sang et on sépare le sérum. On détermine le complément entier dans le sérum en utilisant la méthode de détermination en tube capillaire. On calcule le pourcentage d'inhibition par comparaison avec des témoins. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ci-après avec les résultats des essais, codes 026, û35, 036, Cap 50, % d'inhibition et choc de Forssman. Le tableau montre que les composés selon l'invention possèdent chez les animaux à sang chaud une activité inhibitrice du complément in vitro et in vivo fortement significative. EXEMPLE 1 1.3 6-naphtalènetris [5-sulfonamido-2-hvdroxvisophta1ate] d'hexaméthyle A un mélange de 40 ml diacide sulfurique concentré et 33 ml d'acide nitrique concentré agité pendant 10 min, on ajoute lentement 10 ml d'acide acétique cristallisable et une suspension de 10 g d'acide 2-hydroxyisophtalique (préparé comme décrit dans Organic Synthesis Col., volume V, page 617) dans 20 ml d'acide acétique cristallisable. On refroidit le mélange de réaction et on ajoute encore 10 ml d'acide acétique. On dissout dans l'eau le solide formé et on extrait par l'éther éthylique. On lave l'extrait éthéré par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir une huile orange identifiée comme l'acide 2-hydroxy-5-nitroisophtalique. On traite le produit avec 250 ml de méthanol et 10 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe au reflux pendant 5 jours. On refroidit le mélange de réaction et on le concentre sous vide pour obtenir un solide. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis a l'éther, et on sèche å l'air. On recristallise le produit dans le mélange acétate d'méthyle hexane, pour obtenir 2,84 g de 2-hydroxy-5-nitroisophtalate de diméthyle. On hydrogène 2,0 g du composé précédent avec 200 mg de catalyseur au charbon palladié à 10 % dans 200 ml d'acétate d'éthyle dans un appareil à secousses de Parr jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène. On filtre ensuite le mélange de réaction sur terre de diatomées. On évapore le filtrat pour donner un solide jaune. On recristallise le solide dans le mélange acétate d'éthyle-hexane pour obtenir 1,04 g de 2-hydroxy-5-ajninoisophtalate de diméthyle. On chauffe au reflux pendant 16 h un mélange de 60,0 g de 1,3,6-naphtalènetrisulfonate trisodique, 250 ml de chlorure de thionyle et 5 gouttes de diméthylformamide. On sépare le solide par filtration et on évapore le filtrat. On triture le résidu dans le chloroforme et on filtre1 on lave au chloroforme et on sèche pour obtenir 25,4 g de chlorure de 1,3,6naphtalènetrisulfonyle sous forme d'un solide blanc. A une solution agitée de 695 mg de 2-hydroxy-5-aminoisophtalate de diméthyle, 10 ml d'acetonitrile et 270 mg de pyridine, on ajoute 428 mg de chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle. On agite le mélange de réaction pendant 16 h sous atmosphère d'argon, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique dilué et on élimine l'acétonitrile par distillation sous vide. On extrait le mélange aqueux deux fois par 1'éther. On évapore l'extrait éthéré pour obtenir une huile brune qui donne par traitement à l'éther des cristaux bruns. On recueille les cristaux, on les lave à 11 éther et on sèche sous vide pour obtenir 780 mg de 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamido-2-hydroxyisophtalate] d'hexaméthyle sous forme d'une poudre marron. EXEMPLE 2 Acide 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamido-2-hydroxyisophtalique] On agite pendant 5 h une solution de 680 mg du produit de l'exemple 1 dans 10 ml d'hydroxyde de sodium 1N, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique dilué pour donner une gomme brune. On sépare la gomme et on la lave deux fois par l'eau et deux fois par I'éthanol, punis une fois par l'éther, pour donner une poudre brun clair. On évapore le filtrat ci-dessus et on lave le résidu résultant plusieurs fois par l'eau, puis par l'éther, ce qui donne une poudre cristalline brune. On combine les fractions, on les recristallise dans l'éthanol et on sèche sous vide, pour obtenir 428 mg du produit recherché sous forme de cristaux brun orangé. EXEMPLE 3 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamidoispophtalate] d'hexakis(2-méthoxyéthyle) On chauffe progressivement un mélange de 500 g d'acide 5-nitroisophtalique, 3500 g de chlorure de thionyle et 6,0 ml de diméthylformamide jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On continue à chauffer pendant environ 2 h-en agitant jusqu'à dissolution, puis on continue à chauffer au reflux pendant encore 30 min. On laisse reposer la solution claire résultante puis on l'évapore sous vide pour donner une huile. Cette huile se solidifie et on la recristallise deux fois dans le tétrachlorure de carbone pour donner 501 g de chlorure de 5-nitroisophtaloyle. On chauffe au reflux au bain de vapeur un melange de 100 g du produit ci-dessus et 100 g de 2-méthoxyéthanol (séché sur tamis moléculaire) dans 400 ml d'acétonitrile (séché sur tamis moléculaire). On continue à chauffer pendant 15 min, puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on le verse dans 2 1 d'eau froide en agitant vigoureusement. On recueille le produit par filtration et on le sèche a l'air pour donner 129 g de substance. On recueille encore 5,7 g de produit à partir du filtrat par extraction par le benzène. On dissout les fractions combinées dans 580 ml d'éthanol chaud. On neutralise la solution avec 5,0 ml d'hydroxyde de sodium 5N, puis on dilue par 450 ml d'eau. On maintient la solution à la température ambiante, il se sépare des cristaux et on place ensuite le mélange pendant une nuit dans une chambre froide (5 C). Qn recristallise les aiguilles incolores en solution dans 450 ml d'éthanol et 350 ml d'eau pour donner -92,1 g de 5-nitroisophtalate de bis(2-méthoxyéthyle). On hydrogène un total de 86 > 0 g du produit précédent dans un appareil à secousses de Parr dans 300 ml d'acétate d'éthyle en utilIsant 2,0 g de charbon palladié à 10 7. comme catalyseur. On filtre le mélange et on évapore le filtrat pour donner des cristaux blanc sale. On dissout les cristaux dans 350 ml de benzène chaud et on dilue avec 140 ml d'hexane. On laisse cristalliser la solution pendant une nuit à la température ambiante pour donner 72,0 g de 5-aminoisophtalate de bis(2-méthoxyéthyle). A une solution de 15,X6 g du produit ci-dessus et 6,18 g de diméthylaniline dans 75 ml d'acétonitrile, on ajoute 7,2 g de chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle. On chauffe la solution au reflux au bain de vapeur pendant 2 h, puis on la verse dans 250 ml d'eau froide et on agite jusqu'a ce qu'un produit se solidifie. On recueille le produit et on le lave l'eau, puis on le dissout dans 150 ml de mélange chlorure de méthyle-méthanol (2:1) et on sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre. L'evaporation sous vide donne un solide que l'on dissout dans 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche la solution sur sulfate de sodium pendant 16 h, on filtre et on concentre au bain de vapeur avec addition de méthanol jusqu ce que l'on ait éliminé les 2/3 du chlorure de méthylène ; à ce moment, il se forme une patte incolore épaisse. On dilue le mélange à 250 ml par le méthanol et on filtre. On lave le produit sur filtre par le méthanol et par l'éther et on sèche à l'air pendant 16 h. On dissout la substance dans 500 ml d'acétonitrile au reflux, on filtre et on laisse recristalliser pendant 16 h. On filtre le produit et on le sèche pour obtenir 16,35 g de 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamido- isophtalate] d'hexakis(2-méthoxyéthyle) sous forme d'une poudre incolore. EXEMPLE 4 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamidoisophtalate] hexasodique On agite à la température ambiante pendant 45 min un mélange de 9,05 g du produit de l'exemple 3 et 45 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On filtre la solution, on neutralise le filtrat avec 2,5 ml acide acétique cristallisable et on dilue avec 250 ml d'éthanol. On recueille le produit formé par filtration, on le lave à I'éthanol, puis à l'éther et on sèche pour obtenir 7,85 g du produit recherché sous forme d'une poudre jaune. EXEMPLE 5 1.3. 6-naphtalènetris[3-sulfonamidu-6-hydroxybenzoate] de triméthyle On chauffe au reflux pendant une nuit une solution de 20,0 g d'acide 5-aminosalicylique, 250 ml de méthanol et 10 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit le mélange de réaction pendant une nuit, on alcalinise par une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et on concentre. On sépare le solide résultant et on le lave à l'eau. On lave ensuite le solide à l'éther et on évapore l'éther à siccité, ce qui donne un solide brun. On extrait le filtrat aqueux ci-dessus par l'éther, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on évapore pour donner un solide brun. On combine les solides et on recristallise dans l'éther pour donner 10,7 g de 5-aminosalicylate de 2-méthyle. A une solution agitée de 2,1 g du composé ci-dessus, 994 mg de pyridine et 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,7 g de chlorure de 1,3,6naphtalènetrisulfonyle. On agite le mélange pendant 16 h, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique dilué, on concentre et on extrait par l'éther. On lave l'extrait par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir 2,91 g du produit recherché sous forme d'un solide rose. EXEMPLE 6 Acide 1,3,6-naphtalènetris[3-sulfonamido-6-hydroxybenzo#que] On agite à la température ambiante pendant 48 h une solution de 1,5 g du produit de l'exemple 5 dans 25;0 ml d'hydroxyde de sodium N. On acidifie la solution par l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le solide résultant, on le lave à l'eau et on sèche pour obtenir 920 mg du produit recherché sous forme d'une poudre brune. EXEMPLE 7 1,3,6-naphtalènetris[4-sulfonamidobenzoate] de triméthyle A un mélange chauffé et agité de 10,7 g de p-aminobenzoate de méthyle, 200 ml d'acétonitrile et 5,59 g de pyridine, on ajoute 10,0 g de chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle. On agite le mélange et on chauffe au reflux pendant 16 h, ensuite on le refroidit et on filtre. On verse le filtrat dans l'eau froide et, après agitation et repos à la température ambiante, il se sépare un solide. On lave le solide à l'eau, on le dissout dans 60 ml d'acétone à 30 % dans le benzène et on filtre sur silicate de magnésium hydraté. On lave le silicate contenant le produit avec l'acétone à 30 7 dans le benzène, puis on le traite par l'acétone pour dissoudre le produit.On combine les éluats acétoniques et on évapore pour obtenir un résidu que l'on dissout dans 200 ml d'acétonitrile et on laisse reposer pendant 16 h dans une chambre froide (5 C). On sépare le solide blanc formé, on le lave à l'acétonitrile et à l'éther de pétrole et on sèche à 70 C pour obtenir 12,0 g de 1,3,6naphtalènetris[4-sulfonamidobenzoate] de triméthyle. EXEMPLE 8 1,3,6-naphtalènetris[4-sulfonamidobenzoate] trisodique On dissout 9,0 g du produit de l'exemple 7 dans 46,5 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite pendant 45 min. Onneutralise la solution avec 2,7 ml d'acide acétique cristallisable et on dilue avec 200 ml d'éthanol. Il se sépare un solide jaune que l'on recueille par filtration, on lave à l'éthanol et à l'éther et on sèche pour obtenir 8,7 g du produit recherché. EXEMPLE 9 1,3,6-naphtalènetris[4-sulfondo-1,2,3-benzènetricarboxyl] de ponaphényle A un mélange agité de 125 g d'acide 1,2,3-benzènetricarboxylique et 900 ml d'acide sulfurique concentré à 60-70 C, on ajoute progressivement, en 2 h, 312 g de nitrate de potassium. On chauffe le mélange à 135-140 C pendant 16 h, on refroidit et on traite par la glace et l'eau. Il se sépare un peu de solide et on le dissout dans l'eau. On extrait la totalité du mélange aqueux par l'éther, on lave l'extrait par l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre l'éther jusqu'à un faible volume et on ajoute de ltéther de pétrole pour précipiter un solide blanc. On recueille le solide et on le sèche pour obtenir 76,5 g d'acide 5-nitro-l,2,3-benzènetricarboxylique. On chauffe au reflux pendant 16 h un mélange de 50,0 g du produit précédent, 300 ml de chlorure de thionyle et 2,0 mL de diméthylformamide. On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme. On concentre le chloroforme jusqu'à un faible volume et on dissout le résidu dans le tétrachlorure de carbone. Il se sépare au repos un solide jaune que l'on recueille et on sèche pour obtenir 30,0 g de substance. Onchauffe au reflux pendant 16 h un mélange de cette substance avec 100 ml de chlorure de thionyle et 2,0 mî de diméthylformamide. On évapore le solvant et on cristaLlise le solide résultant dans un mélange chloroforme-tétrachlorure de carbone, pour obtenir 23,0 g de chlorure de 5-nitro-1,2,3-benzènetricarbonyle. A une solution agitée de 30,6 g de phénol dans 100 ml de pyridine (séchée sur tamis moléculaire), on ajoute 22,7 g du produit ci-dessus. On chauffe la solution au bain de vapeur pendant 1 h, on la refroidit et on la verse dans 500 ml dteau froide en agitant vigoureusement, ce qui provoque la séparation d'un solide. On filtre le mélange et on lave le solide à l'eau pour obtenir une poudre brune. On dissout la poudre dans 100 ml de chlorure de méthylène et on filtre. On fait bouillir le filtrat au bain de vapeur et on ajoute par portions 250 ml d'éthanol à la solution bouillante jusqu'à ce que tout le chlorure de méthylène ait été éliminé. On refroidit le mélange à la température ambiante et on sépare le produit formé, on le lave à l'éthanol et à l'éther, puis on le dissout dans 75,0ml de chlorure de méthylène.On le recristallise ensuite dans 200 ml d'éthanol comme ci-dessus, on sépare et on sèche pour obtenir 30,8 g de 5-nitro-1,2,3-benzenetricarboxylate de triphényle. On hydrogène une solution de 29,0 g du composé nitré ci-dessus dans le diméthylformamide dans un appareil de Parr à secousses en présence de charbon palladié a 10 Z comme catalyseur. On filtre le mélange sur terre de diatomées et on dilue le filtrat par l'eau et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir une huile. On cristallise l'huile dans l'éther et on recristallise le produit dans le benzène et deux fois dans l'éthanol pour obtenir 15,0 g de 5-amino-l,2,3-benzènetricarboxylate de triphényle sous forme de cristaux marron. A une solution agitée de 13,6 g du produit ciFdessus dans 50 ml de pyridine (séchée sur tamis moléculaire 4A), on ajoute 4,24 g de chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle. On agite le mélange pendant 10 min, puis on chauffe au bain de vapeur pendant 30 min, on refroidit et on verse dans 300 ml d'acide chlorhydrique 2,05N glacé. On agite le mélange jusqu'à ce que le produit se solidifie. On recueille le produit par filtration et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis on sèche pour obtenir 19,3 g de produit brut. On traite le produit brut par des techniques chromatographiques classiques pour obtenir une fraction de 14,9 g de produit.On recristallise ce produit deux fois dans le mélange chlorure de méthylBne-ther (2:3) et on sèche par des moyens classiques pour obtenir 9,8 g du produit recherché sous forme de cristaux incolores. EXEMPLE 10 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamido-1,2,3-benzènetricarboxylat] nonasodique On ajoute 6,7 g du produit de l'exemple 9 à 50 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite pendant 30 min, puis on ajoute 3,68 ml d'acide acétique cristaîlîsable. On verse la solution en agitant vigoureusement dans 500 ml d'éthanol absolu. On sépare par filtration le précipité granulé fin obtenu et on le lave à l'éthanol et à l'éther, puis on le dissout dans 35,0 ml d'eau contenant 1,0 g d'acétate de sodium trihydraté. On filtre la solution sur terre de diatomées et on la verse dans 350 mi d'éthanol absolu.On sépare le produit recherché et on le sèche pour obtenir 5,3 g de poudre jaune, EXEMPLE ll 1.3. 6-naphtalènetris[3-sulfonamidobenzoate] de triméthyle A un mélange agité de 10,7 g de m-aminobenzoate de méthyle, 80 ml d'acétonitrile et 6,1 ml de pyridine, on ajoute 10,8 g de chlorure de 1,3,6-naphtalènetrisulfonyle. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 2 h, puis on le refroidit. On verse la solution dans l'eau, ce qui conduit a la séparation d'une huile qui se solidifie au repos et par agitation. On sèche le solide séparé, on le dissout dans l'acétonitrile et on le filtre. On évapore le solvant sous vide et on sèche le résidu pour obtenir 16,0 g du produit recherché sous forme d'un solide beige. EXEMPLE 12 1,3,6-naphtalènetris[3-sulfonamidobenzoate] trisodique On agite pendant 45 min un mélange de 12,0 g du produit de l'exemple 11 et 62,0 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On neutralise la solution avec 3,6 ml d'acide acétique cristallisable et on dilue avec 400 mî d'éthanol, On concentre le solvant sous vide jusqu'a un faible volume, puis on dilue à nouveau par ltéthanol avec séparation d'une huile. On sépare le solvant par décantation et on triture l'huile avec de l'éthanol frais pour produire un solide jaune. On sépare le solide, on le lave l'éthanol et à l'éther et on le sèche å 70 C, pour obtenir 7,3 g du produit recherché. EXEMPLE 13 Acide 1,3,6-nsphtalènetris[5-sulfonamidoisophtalique] On agite pendant 1 h un mélange de 12,06 g du produit de l'exemple 3 et 60 ml- d'hydroxyde de sodium 2N. On acidifie la solution jaune résultante avec 65 ml d'acide chlorhydrique 2N, ce qui donne une gomme incolore qui se solidifie au repos. On filtre Ie mélange et on lave le produit séparé par l'eau jusqu'à neutralité. On seche le produit sous vide, puis on le pulvérise et on le sèche à nouveau pour obtenir 8,36 g du produit recherché sous forme d'une poudre incolore. EXEMPLE 14 1 3 6-naphtalènetris r 5-(N-méthylsulfonamido)isophtalatel d'hexakis(2-méthoxy- éthyle A une solution agitée de 6,03 g du produit de exemple 3 dans 25 ml de diméthylformamide, qui est refroidi dans un bain d'eau, on ajoute goutte à goutte 3,25 ml d'hydroxyde de sodium 5N, puis 3,75 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange dans un flacon bouché pendant un total de 3 h à la température ambiante. On filtre le mélange et on lave sur filtre le produit séparé avec une faible quantité de diméthylformamide, puis on l'agite avec 100 ml d'eau, on sépare et on sèche. On dissout le produit dans 30 ml de chlorure de méthylène et on filtre sur terre de diatomées.On fait bouillir le filtrat avec addition de méthanol jusqu'à élimination de tout le chlorure de méthylène. On laisse le mélange refroidir et cristalliser. On recueille le produit et on le sèche pour obtenir 5,7 g du produit recherché sous forme de cristaux incolores. EXEMPLE 15 1.3. 6-naphtalènetrisrs-(N-méthvlsulfonamido)isophtalatei hexasodique A une solution chaude agitée de 5,0 g du produit de l'exemple 14 dans 40 ml de dioxanne, on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On agite le mélange vigoureusement pendant 10 min, puis on ajoute 10 ml d'eau et on continue a agiter pendant un total de 1 h. On verse la solution résultante dans 300 ml d'éthanol absolu On filtre le mélange et on lave le produit séparé à l'éthanol et l'éther. On dissout le produit avec 120 g d'acétate de sodium trihydraté dans 20 ml d'eau et on verse dans 250 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange résultant pendant 1 h et ensuite on filtre.On lave le produit séparé à l'éthanol et a l'éther et on sèche pourobtenir 4,22 g du produit recherché sous forme d'une poudre beige. EXEMPLE 16 Préparation de tablette Ingrédient Quantité par tablette Composé actif 0,5-500 mg Phosphate monocalcique N.F. Amidon USP 40 mg Amidon modifié 10 mg Stéarate de magnésium USP 1-5 mg EXEMPLE 17 Préparation de tablettes-retard Ingrédient Quantité par tablette Composé actif t 0,5-500 mg sous forme de laque d'aluminium , micronisée (équivalent en acide) Phosphate monocalcique N.F. qs Acide alginique 20 mg Amidon USP 35 mg Stéarate de magnésium USP 1-10 mg La réaction inhibiteur du complément + sulfate d'aluminium donne le sel d'aluminium de l'inhibiteur du complément. La teneur en inhibiteur du complément dans la laque d'aluminium est de 5 à 30 Z. EXEMPLE 18 Préparation de capsules a enveloppe dure Ingrédient Quantité par capsule Composé actif 0,5-500 mg Lactose, séché par pulvérisation qs Stéarate de magnésium 1-10 mg EXEMPLE 19 Préparation d'un liquide pour administration orale (sirop) Ingrédient Composé actif 0,05-5 % en poids/volume Sucre liquide 75,0 % en poids/volume Parabénate de methyle USP 0,18 % en poids/volume Parabénate de propyle USP 0,02 % en poids/volume Parfum qs Eau purifiée qsp 100,(5 Z en poids/volume EXEMPLE 20 Préparation d'un liquide pour administration orale (élixir) Ingrédient Composé actif 0,05-5 % en poidslvolume Alcool USP 12,5 Z en poids/volume Glycérol USP 45,0 Z en poids/volume Sirop USP 20,0 Z en poidslvolume Parfum qs Eau purifiée qsp 100,0 Z en poids/volume EXEMPLE 21 Préparation d'une suspension pour administration orale (sirop) Ingrédient Composé actif 0,05-5 7. en poids/volume sous forme de laque d'aluminium, mieronisée (équivalent en acide) Polysorbate 80 USP 0,1 % en poidslvolume Aluminosilicate de magnésium colloïdal 0,3 % en poids/volume Parfum qs Parabénate de méthyle USP 0,18 % en poids/volume Parabénate de propyle USP 0,02 % en poids/volume Sucre liquide 75,0 % en poids/volume Eau purifiée qsp 100,0 Z en poids/volume EXEMPLE 22 Préparation d'une solution iniectable Ingrédient Composé actif 0,05-5 % en poids/volume Alcool benzylique N.F. 0,9 % en poids/volpme Eau pour injection 100,0 Z en poids/volume EXEMPLE 23 Préparation-d'une huile injectable Ingrédient Composé actif 0,05-5 % en poids/volume Alcool benzylique 1,5 Z en poids/volume Huile de sésame qsp 100,0 % en poids/volume EXEMPLE 24 Préparation d'un produit pour l'administration intra-articulaire Ingrédient Quantité Composé actif 2-20 mg NaCl (sérum physiologique) 1,9% Alcool benzylique 0,9 % Carboxyméthylcellulose de sodium 1-5 Z pH ajusté a 5,0-7,5 Eau pour injection qsp 100 % EXEMPLE 25 Préparation d'une suspension pour dépôt injectable Ingrédient Composé actif 0,05-5 7 en poids/volume (équivalent en acide) Polysorbate 80 USP 0,2 % en poids/volume Polyéthylèneglycol 4000 USP 3,0 % en poids/volume Chlorure de sodium USP 0,8 % en poids/volume Alcool benzylique N.F. 0,9 % en poids/volume HC1 pour pH 6-8 qs Eau pour injection qsp 100,0 % en poids/volume TABLEAU Activités biologiques Activité in vivo# (cobaqye), % d'in Composé C1 C-lent Inhibition du hibition, i.p. 026, 035, shunt 036, Godets Godets Godets Cap 50 30 min 60 min 120min Acide 1,3,6-naphtalènetris[s-sulfonamido-2hydroxyisophtalique] +5** +1 +4 29 -69 -59 -58 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamidotriiso- -4 N N 5 -67 -79 -84 phtalate]hexesodique +6 N +2 Acide 1,3,6-naphtalènetris[3-aulfonamido- +1 N N 6-hydroxybanzo#que] 1,3,6-naphtalènetris[4-sulfonamidob-enzoate] +3 N N 411 trisodique +4 N N 1,3,6-naphtalènatris[5-sulfonsmid@-1,2,3- +8 +1 +4 43 -63 -71 -71 benzènatricarboxylate]nonasodique +8 N +5 1,3,6-naphtalènetris[3-sulfonamidobenzoate] trisodique +3 N N #500 TABLEAU (suite) Activité in vivo* (cobaye), % d'in C1 C-lent Inhibition du hibition, i.p. 026, 035, shunt 036, Godets Godets Godets Cap 50 30 min 60 min 120 min Acide 1,3,6-napthalènetris[5-sulfonamido- +6 N +2 22 -84 -88 -96 isophtalique] 1,3,6-naphtalànetris[5-(N-méthylsulfonamido)isophtalate] hexasodique +3 N N #500 # Activité en godet dans un essai par série de dilutions de raison 2. Un nombre de godets plus grand signifie une activité plus élevée. N = négatif REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'acides naphtalènetris[sulfonylamidoaryl- carboxyliques], caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy ou un groupe COOR4 dans lequel R4 est un métal alcalin ou alcalino-terreux ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe COOR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus, avec la condition que chaque groupe phényle doit porter au moins un groupe COOR4 ; et leurs sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaire. 2. Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce que chaque groupe phényle est seulement monosubstitué par le groupe COOR4. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que chaque groupe phényle est seulement disubstitué par le groupe COOR4. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que chaque groupe phényle est trisubstitué par le groupe COOR4. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que chaque groupe phényle est seulement monosubstitué en position 3 ou 4 et le groupe phényle "flottant" est en position 6 du noyau naphtalène. 6. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que chaque groupe phényle est seulement disubstitué en positions 3-5 et le groupe phényle "flottant" est en position 6 sur le noyau naphtalène. 7. Composés selon la revendication 4,caractérisés en ce que le groupe phényle "flottant" est en position 6 sur le noyau naphtalène. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamido-2-hydroxyisophtalique, le 1,3, 6-naphtalènetris(5-sulfonamidoisophtalate] hexasodique, l'acide 1,3,6 naphtalènetris[3-sulfonamido-6-hydroxybenxo#que], le 1,3,6-naphtalènetris[4 sulfonamidobenzoate]trisodique, le 1,3,6-naphtalènetris(5-sulfonamido-1,2,3benzenetricarboxylate) nonasodique, le 1,3,6-naphtalènetris(3-sulfonamido-benzoate) trisodique, 11 acide 1,3,6-naphtalènetris(5-sulfonamidoisophtalique) et le 1,3,6naphtalènetris[5-(N-méthyl)sulfonamidoisophtalate] hexasodique. 9. Nouveaux dérivés d'acides naphtalènetris(sulfonylamidoaryl-carboxyliques) nécessairement utiles comme produits intermédiaires pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 8, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : /R5 /R6 SÉ2N 1É4 R7 %\R5 'i6 (Ô5 2 6,R1 R6 R6 56 80 - & BR -%S 2 6 R6 dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxycarbonyle, 2-méthoxyéthoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle ; et R7 est un atome d'hydrogène oa un groupe hydroxy, méthoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle. 10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que chaque groupe phényle est trisubstitué 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que ledit groupe phényle est seulement trisubstitué par un groupe 2-méthoxyéthoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et le groupe phényle "flottant" est en position 6 sur le noyau naphtalène. 12. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamido-2-hydroxyisophtalate] d'hexaméthyle, le 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamidoisophtalate]d'hexakis(2méthoxyéthyle, le 1, 3, o-naphtalènetris E3-sulfonamido-6-hydroxybenzoatel de triméthyle, le 1,3,6-naphtalènetris[4-sulfonamidobenzoate] de triméthyle, le 1,3,6-naphtalènetris[5-sulfonamido-1,2,3-benzènetricarboxylate] de nonaphényle, le 1,3,6-naphtalènetrist3-sulfonamido6enzoate] de triméthyle et le 1 > 3,6-- naphtalènetris[5-(N-méthylsulfonamido)isophtalate] d 'hexakis(2-méthoxyéthyle). 13. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un compose selon la revendication 9 avec un hydroxyde de métal alcalin pendant environ 45 min à 16 h et ensuite on neutralise avec un acide faible convenable capable de dissocier le sel alcalin à l'azote du groupe sulfonamido. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit hydroxyde alcalin est lthydroxyde de sodium et ledit acide faible est choisi parmi les acides inorganiques et les acides alcanoiques en ClC4 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit acide faible est l'acide acétique cristallisable. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment en médecine humaine ou vétérinaire comme inhibiteurs du complément, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1, et leurs sels non toxiques d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire acceptables en pharmacologie. 17. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 16, en association avec un support ou excipient approprié. 18. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en formes pour l'administration orale, intra-articulaire ou parentérale' à une dose journalière d'environ 5 a 100 mg/kg de poids corporel. 19. Formes pharmaceutiques pour l'administration intraveineuse ou sous-cutanée selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles se présentent en formes appropriées pour une dose journalière d'environ 5 à 50 mg/kg de poids corporel. 20. Formes d'administration intra-articulaire selon la revendication 18 > caractérisées en ce qu'elles se présentent en formes appropriées pour une dose d'environ 2 à 20 mg/articulation/semaine. 21. Formes pharmaceutiques selon la revendication 18, pour l'administration en thérapie humaine, caractérisées en ce qu'elles se présentent en formes de dosages appropriées pour l'administration journalière de 350 mg a 3,5 g pour un humain de 70 kg de poids corporel.