Brevet FR2406638A1 — publié le 19790518

la présente invention a trait à de nouveaux dérivée ae î'aza-8 purinone-6 utiles en thérapeutique, à des procédés pour leur preparation et à des compositions pharmaceutiques en contenant. Dans le brevet britannique i 338 235, ainsi que dans les brevets américains correspondants 3 819 631 et 3 987 160, on a décrit la classe des dérivés de l'aze-8 purinone-6 représentés par la formule générale (dans laquelle R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, qui peut fa- cultativement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes hydroxy, alcoyles, phénylalcoyles, alcoxy, alcenyloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy, phénoxy, aralcoxy (par exemple phé- nylalcoxy), alcoylthio, hydroxyalcoyles, nitro, alcanesulfonyles, alcanoyles, alcoxycarbonyles, amino, trifluorométhyle et méthylènedioxy, et les groupes amino substitués par un ou deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, phényle, alcaroyles, alcanesulfonyles et arenesulfonyles (par exemple benzènesulfonyle), ou bien R représente un groupe alcényle ou alcynyle à channe droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone (par exemple cyclo- hexyle), un groupe alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupe alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone et portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, le groupe hydroxy, les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, les groupes alcoxy à chatne droite ou ramifie contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et le groupe phényle portant facultativement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes dthalo gènes et les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de i X 6 atomes de carbone, le groupe hydroxy et les groupes phénylalcoxy (par exemple benzyloxy) dans lesquels le reste alcoxy contient de i à 6 atomes de carbone] et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Dans ces brevets, il est spécifié que, quand R représente un groupe phényle substitué ou naphtyle substitué, les groupes alcoyles et les portions alcoyles des substituants phénylalcoyles, alcoylthio, aralcoxy, alcanoyles, alcanesulfonyles, hydroxyalcoyles et alcoxycarbonyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone5 chaque portion alcoyle dtun substituant alcoxyalcoxy contient de i à 6 atomes de carbone; les substituants alcoxy contiennent de i à 10 atomes de carbone; les substituants alcényloxy et alcynyloxy contien- nent de 2 à 10 atomes de carbone et les groupes alcoyles et alcanoyles sur les substituants amino, ainsi que les portions alcanes des groupes alcanesulfonyles sur les substituants amino, contiennent de i å 6 atomes de carbone, les substituants phénoxy, et les groupes phényles sur les substituants amino, peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes dthalo- gènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de i à 6 atomes de carbone, les portions aryles (par exemple phé- nyle) des substituants aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone et le groupe nitro; et les portions arènes (par exemple benzène) des groupes arène- sulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de i à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle). Il a été signalé dans les brevets mentionnes ci-dessus que les composés de formule (I) présentent une tautomérie telle que chacun des atomes d'hydrogène représentés comme situés sur les atomes d'azote en positions 1 et 9 peut Autre situé sur n1 importe lequel des atomes d'azote en positions i, 3, 7, 8 et 9 ou sur l'atome d'oxygène attaché à atome de carbone en position 6, et que toutes les formes ainsi décrites peuvent être présentes à un degré plus ou moins élevé et sont dans un état d''équilibre dynamique les unes avec les autres. En outre, dans certains cas le substituant Ri contribue à l'isomérie optique et/ou à la stéréoisomérie. Toutes ces formes sont englobées par l'ibnvention décrite dans les brevets ci-dessus mentionnés. Dans le brevet britannique n 1 42i 970, ainsi que dans les demandes de brevets amdricains correspondantes n 478 387 (brevet 3 933 822) et 574 870, division de la précédente, déposées respectivement le il juin 1974 et le 6 mai 1975, est décrite une classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparentée aux composés de formule (I), à savoir les composés de formule générale :: [dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou alcoylthio à channe droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoy'e, alcényle ou alcynyle à chatne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe phényle et les groupes cycloalcoyles contenant de 3 è 8 atomes de carbone, ou bien R3 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoyles et alcoxg contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les atomes d'halogènes (par exemple chlore), et les groupes nitro et trifluorométhyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alc4nyle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe phényle et les groupes cyoloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou bien R4 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou encore le groupe -NR R4 représente un groupe hétérocyclique à 5, 6 ou 7 maillons qui peut contenir, outre l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéro- atomes additionnels (par exemple azote, oxygène ou soufre) et peut entre substitué Par un ou plusieurs groupes alcoyles à chatne droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone (par exemple les groupes pipéridino, pyrrolidinyle-1 et morpholino), et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle] ainsi que leurs sels pharmaceutiquement accep- tables. Dans les demandes de brevets britanniques parentes n 17573/75 et 23785/75, ainsi que dans le brevet belge correspondant n 841 181 et le brevet américain correspondant n 4 039 544 (délivré le 2 août 1977) est décrite une autre classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparente à la classe de comme posés de formule (I) et à la classe de composés de formule (II), à savoir les composés de formule générale (dans laquelle R6 représente un groupe alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoxycarbonyle, R7 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle, phénylalcoyle, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyal coxy, phénoxy, aralcoxy (par exemple phénylalcoxy), hydroxyalcoyle, alcanoyle, trifluorométhyle ou méthylènedioxy ou un groupe amino substitué par deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, phényle, alcanoyles, alcoylsulfonyles et arylsulfonyles (par exemple phénylsulfonyle) ou par un groupe choisi entre les groupes alcanoyles, alcoylsulfonyles et arylsulfongles (par exemple phénylsulfonyle), m représente un nombre entier de 1 à 4 et n représente un nombre entier de 1 8 4, la somme mi + n n'étant pas supdrieure B 53, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Quand le symbole m représente un nombre entier supérieur à 1, les substituants représentés par le symbole R6 peuvent être différents mais sont de préférence identiques. Quand le symbole m représente un nombre entier supérieur à 1, les substituants représentés par le symbole R7 peuvent être identiques ou différents. Dans ces brevets et demandes de brevets, il est spécffié, en ce qui concerne la formule (III), que les groupes alcoyles et les portions alcoyles des groupes alcoylthio, alcoylsulfinyles, alcoylsulfonyles, alcoxycarbonyles, phénylalcoyles, aralcoxy, alcanoyles et hydroxyalcoyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, chaque portion alcoyle d'un substituant alcoxyalcoxy contient de t à 6 atomes de carbone; les groupes alcoxy contiennent de 1 à 10 atomes de carbone; les substituants alcényloxy et alcynyloxy contiennent de 2 è 10 atomes de carbone; les groupes phénory, et les groupes phényles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome), et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de i à 6 atomes de carbone; les portions aryles (par exemple phényle) des substituants aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à.6 6 atomes de carbone; et les portions aryles (par exemple phdnyle) des groupes arylsulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de i à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle). Les atomes de carbone des groupes ou des restes alcoyles, alcoxy, alcanoyles, alcényloxy et alcynyloxy peuvent être en chaîne droite ou ramifiée. Les dérivés de l'aza-8 purinone-6 de formules générale (I), (II) et (III) décrits dans les brevets et demandes de brevets mentionnés ci-dessus ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier des proprié- tés d'un grand intérêt dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction d'anti-corps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique. On a maintenant trouvé que, lorsque R1 dans la formule générale (I) représente un groupe phényle substitué en position méta par un substituant choisi parmi certains groupes contenant de l'azote tels qu' indiqués ei-après, les composés résultants, inconnus jusqu'alors et qui forment une classe distincte de celles des composés des formules générales (I), (II), et (III), présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques semblables è celles des dérivés d'aza-8 purinone-6 de formules générales (I), (il) et (tir) avec, dans certains aspects de leurs propriétés, une amélioration. Donc, la présente invention concerne des composés de formule gé nérale [dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chatte droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthoxy ou propoxy, et R représente un groupe cyano ou un groupe de Il une des formules générales (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) ci-après -NHC(R123)=CR10R11 -N=N-CHR13R14 (V) (VI) -CONR15R16 -NH-C(=R)-NHR15 (VII) (VIII) dans lesquelles R10, R13 et R14, qui peuvent entre identiques ou différents, représentent chacun un groupe cyano ou un groupe alcoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, 12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, ou un groupe alcoxycarbonyle à chatne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple msthoxy- carbonyle, ou bien les deux symboles R11 et Ria peuvent former ensemble une chatte alcoylène droite ou ramifiée de formule - Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe de formule (V) où RiO et R11 sont différents présentent une isomérie géromé trique. En outre, les groupes représentés par R et R9 peusrent présenter une isomérie optique. La présente invention englobe tous les tautomères, isomères géom4- triques et isomères optiques de formule (IV). et leurs mélanges. Des composés particuliers de formule (w) qui ont une importance spéciale sont les suivants A [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 puri none-6; B [(diacétyl-22, vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 C [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 bhényl]-2 aza-8 purinone-6 (mélange de 60% d'isomère Z et 40% d'isomre E); D [(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 pbényl]-2 aza-8 purinone-6 (mélange d'isomères Z et E); E [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 pu rinone-6; F [(diacéthyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6; G [{bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 pbényl]-2 aza-8 pur inone -6;; H (Z)-[{bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6; I [(acéthyl-1 propène-1 yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6; J [(dioxo-2,4 pentyl-3 azo)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-5; K [{bis(éthoxycarbonyl)-méthylazo}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone=6; L (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6; M (carbamoyl-5 propoxy-2 phdnyl)2 aza-8 purinone-6; N (N-tert.-butylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6; O [propoxy-2 (isopropyl-3 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6; P [propoxy-2 (propyl-3 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6; Q [(méthyl-3 thio-2 uréido)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6; R [propoxy-2 (propyl-3 thio-2 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6; S (propoxy-2 uréido-5 phényl)-2 aza-8 purinone-6;; T [propoxy-2 (tétrazolyl-5)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6; U [(éthoxycarbonyl-2 céyclopentène-1 ylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6; V (N,N-diéthylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6; et W (N-méthyl-N-isopropylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On a assigné à ces composés les lettres de A è W pour s'y référer ensuite plus aisément dans le présent texte, par exemple dans les tableaux qui suivent. Les propriétés pharmacologiques des composés de formule (IV), utiles dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par ltinter- action des anticorps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique, ont été mis en évidence par les tests suivants. Les sigles CRA, CRB et CRC utilisés dans l'expression des résultats des tests se rapportent respectivement aux composés de référence suivants 2 (propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (CRA), composé typique de formule (I), [propoxy-2 (N-méthyl-N-isopropylsulfamoyl)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (CRB), composé typique de formule (II) et (propoxy2 propylsulfonyl-5 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (cRC), composé typique de formule (III). A.i. Test de réaction cutanée anaphylactique passive chez les rats (voie intraveineuse) En comparant les composés de la présente invention avec le composé de référence CRA, dans un test semblable è celui décrit dans le brevet améri- cain 3 819 631 mentionné ci-dessus, on a trouvé pour lesdits composés les activités relatives qui figurent dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I Composé A B C D E F G H Activité relative 5 50 10 10 5 5 50 15 Compos I J K L M N O P Activité relative 5 10 2,5 i 10 50 30 2 Composé Q R S T U V W CR Activité relative 10 0,2 5 2 5 3 5 1 Ainsi, la grande majorité des composés testés sont nettement plus actifs que le composé de référence CRA dans ce test. A.2. Test de réaction cutanée anaphylactique passive chez les rats (voie orale) En comparant les composés à tester A et C avec les composés de ré- férence CRB et CRCdans un test semblable à celui décrit dans le brevet américain 3 819 631, on a trouvé que les composés de référence CRB et CRC sont approximativement aussi actifs l'un que autre Par voie orale, que le composé testé A est plus de 5 fois plus actif, par voie orale, que les composés de référence CHB et CRC, et que le composé testé C est plus de 2,5 fois plus actif, par voie orale, que les composés de référence CRB et CRC. L'utilité des composés de formule (nr) est accrue par le fait qu'ils n'ont qu'une très faible toxicité l'égard des mammifères, ce qui est prouvé par les tests suivants. T.i. Toxicité aiguë par voie orale chez les souris On traite des souris, par voie orale, chacune par un des composés de formule (IV), et on les observe pendant les 3 jours qui suivent. Les chiffres de DL50 qu'on obtient (doses léthales pour 50% des souris testées) figurent ci-dessous, exprimées en mg par kg de poids corporel de l'animal, dans le tableau fI, TABlEAU II Composé E J N O R DL50 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 Aucun décès ne survient, m8me à la dose la plus forte utilisée, 1000 ing/kg. T.2. Toxicité aiguë par voie intraveineuse chez les souris On traite des souris, par voie intraveineuse, chacune par une solution aqueuse du sel de triéthanolamine d'un des composés de formule (IV), et on les observe pendant les 7 jours qui suivent. Les chiffres de D150 obtenus figurent ci-dessous, exprimés en mg par kg de poids corporel de l'animal, dans le tableau III. On prépare les solutions aqueuses à utiliser comme suit. On traite un mélange du composé à tester et d'eau, graduellement, par de la triéthanolamine jusqu'à complète dissolution. On dilue ensuite la solution avec de l'eau jusqu'à une concentration de soit 1%, soit 2%, en poids/volume. On administre ensuite différents volumes de ces solutions aux souris. TABIEAU III Composé B C D E G H I K U Concentration de la solution à tester i 2 2 1 2 2 i 2 2 (% en poids/vol.) DL50 350 290 270 320 280 410 470 255 220 T.3. Activité émétique On a comparé l'activité émétique, chez les chiens, du composé à tester A avec celle du composé de référence CRA, On fait jeflner pendant une nuit quatre chiens de race beagle, chacun pesant environ 12 kg, puis on leur donne, par voie orale, des capsules de gélatine contenant soit le composé à tester Assoit le composé CRA.On observe les chiens pendant au moins 2 heures 1/2 après le traitement. Le composé de référence CRA provoque des vomissements chez les quatre chiens, à la dose de 100 mg par kg de poids corporel de l'animal. Cependant, le composé à tester A ne cause de vomissements chez aucun des quatre chiens, à la dose de 200 mg par kg de poids corporel. On a utilise les mêmes animaux pour les deux composés à tester. Selon une caractéristique de la présente invention, on peut préparer les composés de formule (IV) par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple : 1) Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano se préparent par réaction d'un sel de d-iazonium qui peut etre repré- senté par la formule générale (dans laquelle R8 est tel que défini précédemment et (X)m représente l'anion d'un acide minéral fort, de préférence lion chlorure, m étant la basicité de cet acide) avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux, par exemple par réaction avec du cyanure de potassium en présence de cyanure cuivreux en milieu aqueux et, de préférence, à une température de 25 à 80 C. Les composés de formule (X) sont usuellement préparés in situ par action d'un acide minéral fort, de préférence l'acide chlorhydrique, et d'un nitrite de métal alcalin, par exemple du nitrite de sodium ou de potassium, sur des composés de formule générale (dans laquelle R8 est tel que défini précédemment) en milieu aqueux et b une température de -iO h +300C. On peut aussi traiter un sel d'addition d'acide d'une amine de formule (XI) par un nitrite de métal alcalin, en milieu aqueux et entre -10 et +30 C. 2) Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe de formule (V) se préparent par réaction de composes de formule (XI) avec des composés de formule générale (XII) ou (XIII) R17OCR12=CR10R11 O=CR12-CHR10R11 (XII) (XIII) (dans lesquelles R10, Rit et R12 sont tels que définis précédemment et R17 représente un groupe alcoyle å channe droite ou ramifiée contenant de i à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe éthyle) à une température de 25 9 1500C et facultativement au sein d'un solvant organique sec, par exemple du sulfolane anhydre. 3) Les composés de formule (w) dans laquelle R9 représente un groupe de formule (V) dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène et R10 et R12 représentent des groupes alcoxycarbonyles identiques, R8 étant tel que défini précédemment, se preparent par réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule générale R18OOC-C#C-COOR18 (XIV) (dans laquelle les symboles ~18 représentent tous deux des groupes alcoyles identiques à channe droite ou ramifiée, contenant chacun de i à 5 atomes de carbone) à une température de 25 à 150 C, et de préférence en présence d'un solvant organique sec, par exemple du méthanol anhydre. 4) Ies composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe de formule (VI) se préparent par réaction d'un composé de forme (X) (de préférence préparé in situ) avec un composé de formule générale : R13-CH20-R14 (XV) (dans laquelle R13 et Ri4 sont tels que définis précédemment), de préférence dans un milieu hydroslcanolique, par exemple dans de l'éthanol aqueux, et à une température de -10 à +300C, en présence d'un composé-tampon convenable tel que l'acétate de sodium. 5) les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe de formule (V) ou (VI) où un ou plusieurs des symboles R10, R11 et R12, ou R13 et R14, représentent chacun un groupe alcoxycarbonyle de formule générale : -COOR18 (XVI) (dans laquelle R18 est tel que défini précédemment) se préparent à partir dtun composé correspondant de formule (w) dans laquelle le ou lesdits symboles choisis parmi R10, R11 et R12, ou R13 et R14, représentent, chacun, un autre groupe alcoxycarbonyle, par une réaction de transestérification. On peut exécuter la réaction en présence de l'alcoxyde de métal alcalin approprié de formule générale : MOR18 (XVII) (dans laquelle R18 est tel que défini précédemment et M représente un atome de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium) et dans un milieu comprenant un excès de l'alcanol approprié de formule générale R18OH (XVIII) (dans laquelle R18 est tel que défini précédemment), à ur,e température de 25 à 120 C 6) Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe de formule (vil) se préparent par réaction d'un acide carboxylique de formule générale (dans laquelle R8 est tel que défini précédemment), ou un halogénure, de prd- férence le chlore, de cet acide, avec un composé de formule pénérale HNR15R16 (XX) dans laquelle R15 et R16 sont tels que définis précédemment. On peut exécuter la réaction utilisant l'acide carboxylique de formule (XIX) au sein d'un solvant organique, par exemple la pyridine, et cn pré- sence d'un agent de condensation, par exemple la dicyclohexylcarbodiimide, et, de préférence, à une température de 25 à 1200C. On peut exécuter la réaction utilisant l'halogénure de l'acide de formule (XIX) au sein d'un solvant organique, par exemple la diméthylformamide, et, de préférence, à une température de 00 à 60 C. Si on le désire, on peut exécuter la réaction utilisant lthalogénu-re d'acide en présence d'un agent fixateur diacide, qui peut être un excès de l'amine de formule (XX) ou bien une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. Les acides carboxyliques de formule (XIX) peuvent être transformés en leurs halogénures par application ou adaptation de méthodes connues. Par exemple, on peut préparer des chlorures d'acide par action de chlorure de thionyle, de préférence au sein d'un solvant organique, par exemple la dimé- thylformamide, et, de préférence, à une température de 0 à 30 C. Avantageusement on prépare l'halogénure d'acide in situ avant l'addition du composé de formule (XX) au mélange réactionnel. 7) Les composés de formule (w) dans laquelle R9 représente un groupe carbamoyle (-CONH2) se préparent par hydrolyse des composés de formule (EV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano, par application ou adaptation dc méthodes connues, par exemple par action d'acide sulfurique concentré. 8) Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe de formule (VIII) où R15 représente un groupe alcoyle se préparent par rénction de composés de formule (XI) avec des composés de formule générale R19-N=C=Y (XXI) dans laquelle Y est tel que défini précédemment et R19 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone. On peut executer la réaction au sein d'un solvant organique, par exemple la N-méthylpyrrolidone-2, et, de préférence, à une température de 0 à 150 C. 9) Les composés de fornule (w) dans laquelle R9 représente un groupe uréido (NH2.O.NH-) se préparent par réaction d'un composé de formule (XI) avec de l'urée, de préférence à température élevée, Far exemple entre 100 et 2000C. 10) les composés de formule (IY) dans laquelle R9 représente un groupe thiouréido (NH2.CS.NH-) se préparent par réaction d'un composé correspondant de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe uréido avec du penta- sulfure de phosphore (P4S10). On peut exécuter la réaction à température am biante ou plus élevée et au sein d'un solvant inerte. 11) Les composés de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe dc formule (IX) se préparent par réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle R9 représente un groupe cyano avec un réactif azide approprié, de préférence dans un solvant organiques par exemple la N-méthylprrolidone-2, et, de préférence, à une température de 0 à 1200C. Quand R15 dans le produit cherché de formule (TV) représente un atome d'hydrogène, le réactif azide approprié peut être l'acide hydrazoïque, l'azide d'ammonium. l'azide d'aluminium. l'azide de pyridinium ou un azide de métal alcalin, tel que l'azide de sodium. Quand R 15 dans le produit cherché de formule (rW) représente un groupe alcoyle, le réaction azide approprié est un azida d'alcoyle de formule générale R19N3 (XXII) dans laquelle R19 est tel que défini précédemment. Les composés de formule (XI) sont du domaine de la formule générale (I) et peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet anglais i 338 235 et dans le brevet americain 3 819 631, mentionnés ci-dessus. Les composés de formule (XIX) peuvent être préparés par oxydation de composés de formule générale (dans laquelle R20 représente un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle, et R8 est tel que défini précédemment), par exemple par action d'un permanganate de métal alcalin (tel que permanganate de sodium ou de potassium), de préférence en présence d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple d'hydroxyde de sodium) et à température élevée (par exemple à 60-100 C). La présente invention englobe les sels pharmaceutiquement acceptables que forment les composés de formule (IV) avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Par le terme "pharmaceutiquement acceptable", on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques des composés de formule générale (w) dont ils dérivent ne soient pas contrariées par des effets secondaires attribuables à ces cations. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels d'amines, de préférence d'amines tertiaires, connues comme pharmaceutiquement acceptables, par exemple la choline, la diéthanolamine, la triéthanolamine et la triéthylamine. Selon une autre caractéristique de la présente invention, les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables peuvent entre préparés par réaction d'un composé de formule (w) et de l'amine appropriée, c'est-à-dire d'une amine telle qu'on vient de la décrire, par exemple à température élevée, avec ou sans solvant approprié, par exemple un alcanol anhydre contenant de i à 5 atomes de carbone, réaction facultativement suivie d'une recristallisation du sel à partir dtun solvant approprié du sel ainsi forme par exemple un solvant hydroxylique tel qu'un alcanol contenant de i à 5 atomes de carbone. I1 doit être entendu que lorsque, dans le présent texte, on se refère aux composés de formule (IV), on entend se référer aussi, quand le contexte le permet, à ces sels des composés de formule (IV). Par le terme "mé- thodes connues" on entend des méthodes antérieuremnt utilisées cu décrites dans la littérature. les exemples i à 18 qui doivent illustrent la préparation des nouveaux composés selon l'invention. les exemples de référence 1 et 2 qui les suivent illustrent la préparation de matières de départ utilisées dans les exemples. EXEMPLE 1 Composés A, B, C, D, E et P On traite une suspension d' (amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,43 g) dans du sulfolane sec (15 mi) par de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (1,25 g). On agite ensuite le mélange è 140 C pendant ure heure, sous un vide léger pour éliminer l'ethanol. Après refroidissement, an verse le mélange, en agitant, dans de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml; 2N), ce qui donne une gomme de couleur chamois qui cristallise par grattage. En recristallisant deux fois à partir d'un mélangé de diméthylformamide et d'eau, avec l'aide de noir décolorant, on obtient de la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényî]-2 aza-8 purinone-6 (1,3 g), P.F. 226-227 C. En procédant de façon similaire mais en remplaçant l'éthoxyméthylène- malonate de diéthyle utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées d'éthoxyméthylène-3 pentanedione-2,4, d'un mélange des isomères Z et E du cyano-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle et dtun mélange des isomères Z et E de l'acétyl-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle, on prépare respectivement la [(diacé tyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, P.F. 278-280 C (avec décomposition), un mélange 60/40 des isomères Z et E de la [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, P.F. 268-270 C (avec décomposition), et un mélange des isomères Z et E de l'[(acé- tyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, P.F. 206-207 C (avec décomposition). En procédant de nouveau de façon similaire mais en remplaçant l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 utilisée comme matière de départ par la quantité appropriée d'(amino-5 méthoxy-2 aza-8 purinone-6 (préparée comme décrit dàns le brevet anglais i 338 235 et le brevet américain 3 819 631), on prépare la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, P.F. 257-258 C (avec décomposition). En procédant encore de façon similaire mais en utilisant comma matières de départ les quantités appropriés d'(amino-5 méthoxy2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 et d'éthoxyméthylène-3 pentanedione-2,4, on prépare la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, P.F. 291293 C (avec décomposition). EXEMPLE 2 Composé G On traite du méthanol sec (50 4l) par du sodium (o,4 g) et, après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute à la solution de la [{bis(étho- xycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g; préparée comme décrit dans exemple i). On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de acide chlorhydrique dilué (2N). On sépare par filtration le solide qui a précipité, on le lave à l'eau. et on le recristallise à partir d'un mélange de diméthyl- formamide et d' eau, ce qui donne de la [{bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (1,6 g), P.F. 247-250 C (avec décomposition). EXEMPLE 3 Composé H On agite et on chauffe ensemble à reflux pendant 5 heures dc l'(ami- no-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,43 g), de l'acétylènedicarboxylate de diméthyle (0,85 g) et du méthanol sec (20 ml). On refroidit ensuite le mélange résultant au bain de glace pendant 30 minutes, on sépare par filtration le précipité cristallin Jaune résultant et on le reeristallise à partir d'éthanol, ce qui donne de la (Z)-[{bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (1,0 g), P.F. 199-200 C (avec décomposition). EXEMPLE 4 Composé I On chauffe à reflux pendant une heure une suspension agitée d'(ami no-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,34 g) dans de l'acétylacétone (15 ml). On refroidit ensuite le mélange et on le verse dar.s de l'éther diéthylique (100 ml). On sépare par filtration le solide précipité et on le recristallise deux fo-ls à partir d'éthanol avec l'aide de noir décolorant, ce qui donne de l'[(acéthyl-1 propène-1 yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (1,2 g), P.F. 239-240 C (avec décomposition). EXEMPLE 5 Composés J et K Cn dissout de l'(amino-5 propor,-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (i,5 g) dans un mélange chaud d'acide chlorhydrique connentré (4 ml) et d'eau (20 ml) On refroidit ensuite la solution à 0 C, ce qui donne une suspension de chlorhydrate d'(atnino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6. On traite la suspension agitée par une solution de nitrite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (2 ml) pendant 10 minutes. Après agitation pendant une heure à 0 C. on ajoute une quantité d'acide sulfamique suffisante pour décomposer l'ex es d'acide nitreux. On ajoute alors goutte à goutte la solution glacée résultante à un mélange agité d'acétylacétone (2 ml), d'éthanol (20 ml), d'eau (10 ml) et d'acétate de sodium (5 g) à 0 C pendant 30 minutes.Au bout de 30 autres minutes, on filtre le mélange jaune épais, on lave le précipité avec de l'eau et on le sèche par succion. la recristallisation à partir d'un mélange de diméthylformamide et de méthanol donne la [(dioxo-2,4 pentyl-3 azo)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (1,4 g), P.F. 288-29O0C (avec décomposition). En procédant d'une façon similaire nais en remplaçant l'acétylacé- tone utilisée comme matière de départ par la quantité appropriée de malonate de diéthyle, on prépare la [{bis(éthoxycarbonyl)-méthylazo}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, P.F. 201-202 C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'éthanol). EXEMPLE 6 Composé L On traite lentement un mélange agité i' (ariino-5 propoxy-2 phényl)-2 azaQ purinone-6 (2,0 g), d'acide chlorhydrique concentré (4 mi) et d'eau (8 (ml) par une solution de nitrite de sodium (0,7 z) dans de l'eau (3 ml) tout en maintenant la température à 5 C. On agite le mélange pendant encore 90 miroutes à 50C, puis on élimine l'excès d'acide nitreux par addition d'acide sulfamique.On ajoute la solution, en l'espace de 15 minutes, a un mélange agité de cyanure de potassium (4,6 g), de cyanure cuivreux (6 g) et d'eau (60 ml), la température initiale de ce mélange étant de 60-70 C, et on combat la formation indésirable de mousse par traitement à l'aide dune petite quantité d'alcool amylique. On agite la suspension brune résultante à 70-80 C pendant encore 15 minutes, puis on la refroidit. On sépare par filtration le solide brun insoluble, on le lave à l'eau puis on le chauffe à 7O800C pendans 2 heures avec un mélange agite de chlorure ferrique hydraté (25 g), d'eau (100 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (16 ml).On laisse le mélange reposer pendant une nuit au réfrigérateur. On filtre ensuite ce mélange et on lave le solide résultant par de l'acide chlorhydrique dilué (2N) puis par de l'eau. On dissout alors ce solide dans de l'ammoniaque diluée (50 ml; 2N). On acidifie la solution résultante par traiten:ent par de l'acide chlorhydrique concentré et on filtre le solide qui s'est sépare, on le lave k l'eau et on le oristallise à partir d'isopropanol, ce qui donne de la (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,8 g) sous forme de prismes incolores 9contenant une molécule d'isopropanol comme liquide de cristallisation), P.F. 216-219 C.On obtient l'hémihydrate corrospondant, P.F. 221223,5 C (avec décompsition) en dissolvant ce produit dans de l'ammoniaque diluée, en précipitant par addition d'acide chlorhydrique concentré et en filtrant le solide obtenu. EXEMPLE 7 Composé M On ajoute avec precaution, en agitant, de la (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g; préparée comme décrit dans l'exemple 6) à de l'acide sulfurique concentré (20 ml), en l'espace de 10 minutes. On laisse reposer la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la verse dans de l'eau glacée (100 ml) et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures On sépare ensuite le solide résultant par fil- tration et on le dissout dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N; 50 ml).On traite la solution résultante par du noir décolorant, on la filtre, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré et on recristallise le solide blanc résultant à partir de diméthylformamide. On dissout le solide recristallisé dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N; 50 ml), on acidifie la solution résultante par addition d'acide ohlorhy drique concentré et on sépare par filtration le solide résultante ce qui donne de la (carbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,9 g), P.F. 273-275 C (avec décomposition). EXEMPLE 8 Composé N On traite une solution de (carboxy-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (7,0 g) dans de la pyridine sèche (140 ml) par de la dicyclohexylcarbodiinide (9,8 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On ajoute ensuite de la tertiobutylamine sèche (35 mi) et on chauffe le mélange agité à 60 C pendant 8 heures, puis on le laisse reposer à la tempéra- ture ambiante pendant 2 jours.. On élimine la pyridine sous vide, on traite le résidu par une solution aqueuse de tertiobutylamine (10% en poids/volume; 200 ml) et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. Quand le mélange s'est refroidi jusqu'à la température ambiaute, on sépare par @iltration la dicyclohexylurée précipitée. On acidifie le filt@at par de l'acide chlorhydrique concentré, on recristallise le précipité résultant à partir de méthanol et on le séche à 185 C sous 10 mmHg, ce qui donne de la (N-tert.-butylcarbamoyl-5 pro poxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (5,6 g), P.F. 262-264 C (avec décomposition). EXEMPLE 9 Composé O On traite une solution d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,5 g) dans de la N-méthylpyrrolidone-2 anhydre (7ml) par de l'isocyanate d'isopropyle (0,5 g). On maintient le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on l'ajoute à de l'anwnoniaque diluée (50 ml; 2N). On acidifie la solution résultante par de l'acide chlorhydrtue concentré et on cristallise k partir de méthanol le solide qui s'est séparé, ce qui dont de la [propoxy-2 (isopropyl-3 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (1,0 g) sous forme de prismes incolores, P.F. 203-205 C (avec décomposition). EXEMPLE 10 Composé P En procédant d'une manière semblable à celle déorite dans l'exemple 9 mais en remplaçant l'isocyanate d'isopropyle utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d'isocyanate de propyle, on prépare de la [propoxy-2 (propyl-3 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6 sous forme de cristaux brun clair recristallisés à partir d'un lange de diméthylformamide et d'eau, P.F. 225-227 C (avec décomposition). EXEMPLE 11 Composé Q En procédant d'une manière semblable k celte décrite dans l'exemple 9 mais en remplaçant l'isocyanate d'isopropyle utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d'isothicyanate de méthyle et en maintenant le mélange réactionnel k 1000C pendant 2 heures, au lieu d'une nuit k la température ambiante, on prépare la [(méthyl-3 thio-2 uréido)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 sous forme d'une poudre incolore, contenant de l'eau de cristallisation, P.F. 195-197 C. On ne fait pas de recristallisation. EXEMPLE 12 Composé R En procédant d'une manière semblable k celle décrite dans l'exemple il mais en remplaçant l'isothiocyanate de méthyle utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d' isotniocyanate de propyle, on prépare la [propoxy-2 (propyl-3 thio-2 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6 sous forme d'une poudre incolore, contenant de l'eau de cristallisation, P.F. 199-2000C. EXEMPLE 13 osé S On chauffe à 17500 pendant une heure un mélange intime d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2 g) et d'urée (6 g), On dissout ensuite le mélange dans de l'eau (50 ml) et on acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la suspension résultante jusqu'à ébullition et on la filtre. On dissout le solide dans de l'ammoniaque diluée (2N) et on acidifie cette solution à chaud par de acide chlorhydrique concentré. On filtre la suspension refroidie, ce qui donne de la (propoxy-2 uréido-5 phényl)-2 aza-8 $purinone-6 (0,7 g) sous forme d'un solide microcristallin, P.P. 264-2680C (avec décomposition). EXEMPLE 14 Composé T On chauffe avec précaution un mélange de (cyano-5 propoxy-2 phé- nyl)-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g), d'azide de sodium (1,05 g), de chlorure d'ammonium (0,9 g) et de N-méthylpyrrolidone-2 (i6 ml), en agitant, dans un flacon scellé, pendant 7 heures à 100-110 C. On refroidit ensuite le mélange et on l'ajoute à de l'eau (80 ml), et on acidifie le mélange par de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le solide qui s'est séparé et on le recristallise à partir d'acide anétique, ce qui donne de la [propoxy-2 (tétrazolyl-5)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (0,65 g), P.F. 253-259 C (avec décomposition). EXEMPLE 15 Composé U On chauffe un mélange agité d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,02 g), d'éthoxy-2 cyclopentène-1 carboxylate d'éthyle (1,43 g) et de sulfolane sec (20 ml) à 125-130 C pendant 2 heures. On refroidit ensuite la solution et on la verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (200 ml; 2N); on sépare par filtration le solide jaune obtenu et on le recristallise à partir d'un mélange d'éther de pétrole (P.?. 60-80 C) et d'acétate d'éthyle, ce qui onne de l'[(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-1 ylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (0,85 g), P.?. 164-165 C. EXEMPLE 16 Composés V et W On traite goutte k goutte une solution agitée de (carboxy-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (3 g) dans de la diméthylformamide sèche (20 ml) par du chlorure de thionyle (2,1 ml) à 0-5 C en l'espace de 10 minutes. On agite le mélange réactionnel à 0 -5 C pendant encore 24 heures, puis on le traite goutte à goutte par de la diéthylamine (15 ml) en l'espace de 15 minutes. On agite le mélange à 0 -5 C pendant encore 2 heures, puis à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange dans de l'eau (100 ml) et on acidifie à pH i par de l'acide chlorhydrique concentré.On sépare par filtration le solide blanc résultant et on le purifie en faisant passer une solution chloroformique de ce solide sur une colonne (25 cm x 2,5 cm) de gel de silice (Kieselgel 60) et en éluant par un mélange (380/19/1 en volumes) de chloroforme, d'éthanol et d'eau. On recueille le premier produit élu et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne de la (N,N-diéthylcarba- moyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (0,9 g), P.F. 199-201 C (avec dé composition). En procédant de façon similaire, mais en remplaçant la dithylamine utilisée comme matière de départ par la quantité appropriée de N-méthyliso- propylamine, on a préparé la (N-méthyl N-isopropylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, P.F. 181,5-183 C (avec décomposition). EXEMPLE 17 Composé A (sel de tridthanolamine) On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de [{bis(éthoxy- carbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (10,0 g) dans de l'éthanol sec (40 ml) et on la traite progressivement par de la triétha- nolamine (7,16 g). On continue à chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthanolamine de la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (12,16 g), P.F. 140-142 C, EXEMPLE 18 Composé A (sel de triéthylamine) On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de [{bis(éthoxycar- bonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (10,0 g) dans de l'isopropanol sec (40 ml) et on la traite progressivement par de la triéthylamine (4 ml). On continue b chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthylamine de la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (8,15 g).Ce sel n'a pas de point de fusion mais se décompose de i6o à 205 C, Exemple de référence 1 (Amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 On dissout de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (32 g) dans de l'éthoxy-2 éthanol (400 ml) et on hydrogène la solution sous une pression d'hydrogène de 5 kg/cm2, à 300C, en utilisant de oxyde de pla- tire (3 g) comme catalyseur. Au bout de 3 heures, quand la réaction est achevée, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant du filtrat sous vide.On chauffe à reflux 11 huile brune résultante avec de l'acide chlorhydrique (600 ml; 2N), on traite ensuite le mélange par du noir décolorant et on le filtre. On refroidit le filtrat et on le traite par de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'il devienne alcalin, puis on le traite de nouveau par du noir et on le filtre. On acidifie le filtrat à pH 4 par de l'acide acétique glacial et on le laisse reposer à 0 C pendant 24 heures. On sépare par filtration le solide jaune résultant et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne le composé cherché (12,0 g), P.F. 225-227 C. la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 utilisén contre matière de départ se prépare comme suit On ajoute lentement de la (propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (51 g; préparée comme décrit dans le brevet britannique 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631) à 300 ml d'acide sulfurique concentré agite. Quand tcut le solide est dissous, on refroidit le mélange à 0 C cX on le traite lentement par de l'acide nitrique concentré (densité 1,42; 14 ml), en maintenant la température à 0 -5 C On maintient la solution orange foncé résultante à 0 -5 C pendant 24 heures, puis on la verse sur de la glace (2 kg). On sépare par filtration le solide qui a précipité et on le recristallise à partir d'acétone, ce qui donne de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (45 g), P.F. 240- 242 C (avec décomposition). Exemple de référence 2 (Carboxy-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 G-n traite par de l'hydroxyde de sodium (1,0 g) une suspens ion de (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,85 g; préparée comme décrit dans le brevet britannique 1 338 235 et le brevet américain 3 819 631) dans de l'eau (80 ml). On ajoute ensuite du permanganate de potassium (6,3 g) à la solution résultante, on agite le mélange et on dant 150 minutes. On filtre le mélange chaud à travers de la terra de diatomées pour éliminer le bioxyde de manganèse et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré. On dissout ensuite le précipité solide dans de l'ammoniaque (2N) chaude, puis on acidifie de nouveau par de l'acide chlorhydrique concentré.On filtre alors la suspension chaude résultante et on lave à l'eau le solide blanc formé. On traite ce solide par de l'éthanol (50 ml), on chauffe jusqu'à reflux la suspension résultante, et on sépare du mélange chaud, par filtration, le composé cherché (1,8 g), PF, 271-272 C (avec décomposition). La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui renferment un ou plusieurs composés de formule générale (IV) en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, les composés de la présente invention seront normalement administrés par voie orale, sub-linguale, nasale, rectale ou parentérale. Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprinjs, les pilules, les poudres dispersables et les granuldss. Dans de telles compositions solides, le ou les composés actifs sont mélangés k au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme il est habituel, des additifs autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. 1Rs compositions liquides pour Il administration orale comprennent les t'mut suions, solutions, suspensions et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes habituellement utilisés dans ce domaine, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents mouillants et des agents de suspension, des édulcorants, des arOmat4.sants, des parfums et des agents de conservation.Les compositions selon l' invention pour lad- ministration orale comprennent aussi les capsules de matière insérable telle que la gélatine, contenant le ou les composés actifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Te ou les composés peuvent aussi gtre administrés par voie sublinguale sous forme de tablettes à dissolution relativement lente, qui peuvent contenir, outre les diluants inertes couramment utilises dans ce domaine, des édulcorants, des aro:natisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant le ou les composés actifs. Les préparations selon 1' invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles, aqueuses ou non. Comme solvants ou milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propy lène-glycol, le polyethylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, emulsifiants et dispersants. On peut sté - riliser ces compositons, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par Irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable. le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions de 1' in- vention peut varier, compte tenu du fait qu'il doit constituer une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage adapté à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer à peu près en mEme temps plusieurs formes de doses unitaires. D'une façon générale, les compositions doivent contenir de 0,1 % à 50 % en poids de dérivé d'azapurinone, spécialement quand il s'agit de comprimés. Quand il s'agit d'aérosols comme décrit ci-après, les compositions doivent contenir de 0,2 à 5 w, de préférence de 2 à 5 ,G, %, en poids de dérivé d'azapurinone. On peut aussi administrer le ou les composés actifs par des méthodes connues pour l'indhalation des médicaments qui ne sont pas eux-mêmes gazeux dans les conditions normales d'administration. Ainsi, une solution du ou des composés dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau, peut être nébulisée par un nébuliseur mécanique, par exemple un nébuliseur de Wright, pour donner un aérosol de particules liquides finement divisées convenant à l'administration par inhalation orale ou nasale. les solutions peuvent contenir des agents stabilisants et des substances-tampons pour leur donner un caractère isotonique, par exemple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide citrique. Les moyens pour produire des compositions autopropulsives pour engendrer des aérosols pour l'administration de médicaments sont décrits en détail, par exemple dans les brevets américains 2 868 691 et 3 095 355. le ou les composés peuvent aussi entre administrés par voie orale en inhalation sous forme d'une poudre sèche micronisée, qui peut entre diluée Far un ou plusieurs diluants solides inertes pharmaceutiquement acceptables choisis, par exemple, parmi la poudre de lycopode, l'acide borique, l'amidon, le sous-carbonate de bismuth et le carbonate de magnésium lourd. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir, outre le ou les composés de formule générale (IV), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, une ou plusieurs substances connues en soi pour leur action bronchodilatatrice chez l'homme, par exemple 1' isopréna- line, le saîbutamol et la prostaglandine E1 (PGE1). I1 est hautement désirable que les aérosols ou les poudres micro nisées aient des dimensions particulaires Inférieures à 10 microns et de préférence inférieures à 5 microns, par exemple entre 0,5 et 3 microns, pour assurer une distribution efficace jusqu'aux plus étroites bronchioles. De préférence, l'administration se fait au moyen de dispositifs permettant d'administrer des quantités réglées des ingédients actifs, par exemple au moyen de valves doseuses. La dose des composés de formule générale (IV) employée dspend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,02 et 1,6 mg par kg de poids corporel et par jour, en inhalation par doses séparées, et généralement entre 4 et 1200 mg, de préférence entre 4 et 120 npg, par kg de poids corporel et par Jour, en administration orale. les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon la présente invention : EXEMPLE 19 On place de la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 micronisée (600 mg) et de l'émulsifiant YN (150 mg; mélange de composés de l'ammonium des acides phosphatidiques dérivés de l'huile de colza) dans une fiole en aluminium (contenance 20 ml). On ajoute ensuite du trichloromonofluorométhane (2,7 g), du dichlorodifluorométhane (9,4 g) et du dichlorotétrafluoroéthane (4,4 g), ce qui donne un volume total de 12,5 ml. On scelle la fiole à l'aide d'une valve doseuse libérant des doses de 0,05 ml. Chaque dose d'aérosol (engendrée à partir de-O,C5 ml de suspension) libérée par l'emballage pressurisé ainsi obtenu contient 2,4 mg du dérivé d'a?.apuri- none. EXEMPLE 20 On prépare des capsules pour l'administration orale, de la manière usuelle, en remplissant des capsules de gélatine de taille n 2 avec pour chacune 255 mg de la composition suivante : [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 150 mg lactose 50 mg amidon 50 mg stéarate de magnésium 2,5 mg Aérosil 2,5 mg. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'aza-8 purinone-6, caractérisés en ae qu'ils ont la formule générale [dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chatue droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone, et R9 représente un groupe cyano ou un groupe de l'une des formules générales ci-dessous :: -NHC(R12)=CR10R11 -N-N-CHR13R14 (V) (VI) -CONR15R16 -NH-C(=Y)-NHR15 (VII) (VIII) dans lesquelles R10, R13 et R14, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chatne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxyearbonyle à channe droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chacune alcoylène droite ou ramifiée de formule -(CqH2q)-dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, R15 et R16, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome R10, qui peuve######## ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre], et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. La [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, l'[(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [{bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [{bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la (Z)-[{bis(méthoxycarbonyl)-1,2 vinylamino}-5 propoxy-2 pnényî]-2 aza-8 purinone-6, l'[(acétyl-1 propbne-1 yl2 amino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [(dioxo-2,4 pentyl-3 azo)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [{bis(éthoxycarbonyl)-méthylazo}-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la (cyano-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, la (carbamoyl-5 propoxy-2 phdnyl)-2 aza-8 purinone-6, la N-tert.-butylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, la propoxy-2 (isopropyl-3 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [propoxy-2 (propyl-3 uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [(méthyl-3 thio-2 uréido)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la [propoxy-2 (propyl-) thiol uréido)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la (propoxy-2 uréido-5 phényl)2 aza-8 purinone-6, la [propoxy-2 (tétrazolyl-5)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6, l'[(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-1 yl-amino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, la (N,N-diéthylcarbamoyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6, la (N-methyl-N-isopropylcarba- moyl-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (IV) selon la revendication i dans lesquels R8 est tel que défini dans la revendication i et R9 représente un groupe cyano, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de diazonium qui peut être représenté par la formule générale [dans laquelle R8 est tel que défini dans la revendication 1 et (Xl)m repré- sente l'anion d'un acide minéral fort, m étant la basicité de cet acide] avec des ions cyanure en présence d'un sel cuivreux et en milieu aqueux. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de diazonium correspondant à la formule générale (X) avec du cyanure de potassium en présence de cyanure cuivreux, à une température de 25 à 80 C. 5. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (IV) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que défini dans la revendication 1 et R9 représente un groupe de formule générale (V), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (dans laquelle R8 est tel que défini dans la revendication i) avec un composé de formule générale R17OCR12=CR10R11 ou O=CR12-CHR10R11 (XII) (XIII) (of R10, R11 et R12 sont tels que définis dans la revendication i et R17 représente un groupe alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant de i à 4 atomes do carbone) à une température de 25 à 150 C, au sein ou non d'un solvant organique anhydre. 6. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (IV) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que défini dans la revendication 1 et R9 représente un groupe de formule générale (V) dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène et R10 et R12 représentent des groupes alcoxycarbonyles identiques, caractérisé en ce qu on fait réagir un composé de la formule générale (XI) spécifiée dans la revendication 5 avec un composé de formule générale 18OOC-C#C-COOR18 (XIV) (dans - laquelle les symboles Ri8 représentent tous deux des groupes alcoyles identiques, à chatne droite ou ramifiée, contenant chacun de i à 5 atomes de carbone) à une température de 25 à 150 C, en présence ou non d'un solvant organique anhydre. 7. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (TV) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que dé- fini dans la revendication 1 et R9 représente un groupe de formule générale (VI), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale (X) spécifiée dans la revendication 3 avec un composé de formule générale s R13-CH2-R14 (XV) dans laquelle R13 et R14 sont tels que définis dans la revendication i, la réaction étant préférentiellement exécutée au sein d'un milieu alcanolique aqueux, à une température de -10 à +30 C et en présence dtune substance-tampon appropriée. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule générale (X) est préparé in situ. 9. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (IV) selon la revendication i dans lesquels R8 est tel que défini ni dans la revendication 1 et R9 représente un groupe de formule générale (V) ou (vi) dans lequel un ou plusieurs des symboles R10, R11 et R12, ou R13 et R14 représente ou représentent un ou des groupes alcoxycarbonyles de formule générale I -coor18 (XVI) (dans laquelle 18 est tel que défini dans la revendication 6), caractérisé en ce qu'on soumet un composé correspondant de formule générale (IV), dans lequel ce ou ces symboles choisis parmi R10, R11 et R12, ou R13 et R14, représente ou représentent un ou des groupes alcoxycarbonyles différents, à une réaction de transestérification, plus particulièrement en présence de l'alcoxyde approprié de métal alcalin, de formule générale MOR18 (XVII) (dans laquelle R18 est tel que défini dans la revendication 6 et M représente un atome de métal alcalin), dans un milieu comprenant un cxcès de l'alcool approprié, de formule générale t R18OH (XVIII) (dans laquelle R18 est tel que défini dans la revendication 6), à une température de 25 à 1200C. 10. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (w) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que défi- ni dans la revendication 1 et R représente ur groupe de formule générale (VII), caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide carboxylique de formule générale (dans laquelle R8 est tel que défini dans la revendication 1), ou un de ses halogénures d acyle, avec un composé de formule générale HNR15R16 (XX) dans laquelle Ri5 et Ri6 sont tels que définis dans la revendication 1. il. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que, quand on utilise comme réactif l'acide carboxylique de formule (XIX), on exécute la réaction au sein d'un un solvant organique et en présence d'un agent de condensation, à une température de 25 à 120 C, et, quand on utilise comme réactif l'halogénure d'acyle dudit acide carboxylique, on exécute la réaction au sein d'un solvant organique, à une température de 0 à 60 C et en présence d'un agent fixateur d'acide. 12. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (w) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que défini ni dans la revendication i et R9 représente un groupe carbamoyle, caractérisé en ce qu on hydrolyse un dérivé d'aza-8 purinone-6 de formule générale (IV) dans lequel R9 représente un groupe cyano, par application ou adaptation de méthodes connues. 13. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (IV) selon la revendication I dans lesquels R8 est tel que défini ni dans la revendication 1 et R9 représente un groupe de formule générale (VIII) dans lequel RIS représente un groupe alcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale (XI) spécifiée dans la revendi- cation 5 avec un composé de formule générale R19-N=C=Y (XXI) dans laquelle Y1 est tel que défini dans la revendication 1 et R19 représente un groupe alcoyle à chatne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, la réaction étant préférentiellement exécutée au sein d'un solvant organique, à une température de 0 à 150 C. 14. Procédé de préparation des dérivés d' aza-8 purinone-6 de la formule générale (IV) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que défi- ni dans la revendication I et R9 représente un groupe uréido, caractérisé en ce qu on fait réagir un composé de la formule générale (XI) spécifiée dans la revendication 5 avec de l'urée, la réaction étant préférentiellen:cnt exécutée à température élevée. 15. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (w) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que défini ni dans la revendication 1 et R représente un groupe thiouréido, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant de formule générale (w) dans lequel R9 représente un groupe urédio avec du pentasulfure de phosphore, la réaction étant préférentiellement exécutée à la température ambiante ou à plus haute température et au sein d'un solvant inerte. 16. Procédé de préparation des dérivés d'aza-8 purinone-6 de la formule générale (Tv) selon la revendication 1 dans lesquels R8 est tel que défi- ni dans la revendication 1 et R représente un groupe de formule générale (IX), caractérisé en ce qu on fait réagir un dérivé d'aza-8 purinone-6 de formule générale (IV) dans lequel R9 représente un groupe cyano avec un azide approprié, la réaction étant préférentiellement exécutée au sein d'un un solvant organique, à une température de 0 à 1200C. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que, quand R15 dans le produit cherché de formule générale (IV) représente un atome d'hydrogène, l'azide approprié est l'acide hydrazoïque, l'azide d'ammonium, l'azide d aluminium, l'azide de pyridinium ou un azide de métal alcalin, et, quand R15 dans le produit cherché de formule générale (IV) représente un groupe alcoyle, l'azide approprié est un azide d'alcoyle de formule gdné- ralle R@@N3 (XXII) dans laquelle R19 est tel que défini dans la revendication 13. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 17 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues en soi, du dérivé d purinone-6 de formule générale (IV) obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. 19. Compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de substance active, au moins un dérivé d'aza-8 purinone-6 selon la revendication 1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.