Brevet FR2408580A1 — publié le 19790608

La présente invention concerne de façon générale de nouveaux polypeptides, des procédés pour leur préparation et des domaines d'utilisation de ces polypeptides. On sait bien que de nombreux polypeptides ont été isolés à partir de divers organes d'animaux. Jusqu'au voisi nage de la dernière décennie,cependant,on savait très peu de choses à propos du thymus,organe qui constitue environ 0,8 % du poids du corps de l'etre humain à sa naissance, bien que lton ait antérieurement supposé ltexistence dans le thymus d'une substance de blocage neuromusculaire et l'influence exercée par de l'hormone thymique sur le developpement des mécanismes immunitaires. Malgré un vif intéret pour des rô- les possibles du thymus et des hypothèses et des expérimentations précoces, on ne connaissait jusqu'à une période récente que peu de chose sur le rôle du thymus.On se rend compte maintenant, cependant, que le thymus est un organe composite ayant à la fois des constituants épithéliaux (à action endocrine) et lymphoïdes (à action immunologique) et, ainsi, le thymus est impliqué dans les fonctions immunitaires du corps. On sait que le thymus est un organe composite consistant en un stroma épithélial provenant de la troisième fente branchiale et en des lymphocytes provenant de cellules souches formées dans des tissus hématopolétiques (Goldstein et collaborateurs, The Human Thymus, Heinemann, Londres, 1969). Les lymphocytes se différencient dans le thymus et ils en partent sous forme de cellules arrivées à maturité et provenant du thymus, que l'on appelle des cellules T, et qui circulent pour atteindre le sang, la lymphe, la rate et des ganglions lymphatiques.Il semble que des sécrétions des cellules épithéliales du thymus interviennent pour provoquer l'induction de la difféy:enciation des cellules souches au sein du thymus, mais des difficultés rencontrées avec des titrages biologiques avaient empêché auparavant l'isolement complet et la caractérisation de la struc- ture des hormones éventuellement présentes. Pour que l'on puisse comprendre l'importance des caractéristiques biologiques de différenciation des polypeptides de la présente invention, il convient de noter que la fonction ou le rôle du thymus à propos de l'immunité peut se décrire en gros comme étant la production de cellules dérivées du thymus, ou lymphocytes,que l'on appelle des cellules T. Les cellules T constituent une grande proportion de l'ensemble des petits lymphocytes remis en circulation. Les cellules T ont de la spécificité immunologique et sont directement impliquées, à titre de cellules effectrices, dans des réponses immunitaires à médiation cellulaire (comme les réponses à des homogreffes).Cependant, les cellules T ne secrètent pas des anticorps humoraux car ces anticorps sont sécrétés par des cellules provenant directement de la moelle des os, indépen damment de l'illfluence du du thymus, et ces dernières cellules sont appelées des cellules B. Cependant, pour de nombreux antigènes, les cellules B exigent la présence de cellules T ayant une réactivité appropriée avant de pouvoir produire des anticorps. Le mécanisme de ce processus de coopération des cellules n'est pas encore complètement connu. Il ressort de cette explication que l'on peut déclarer que,en termes due fonctionnement, le thymus est nécessaire pour le développement de l'immunité cellulaire et pour de nombreuses réponses à des anticorps humoraux, et il influe sur ces mécanismes d'ensemble en provoquant, au sein du thymus, la différenciation des cellules souches hématopolétiques en des cellules T. Des sécrétions des cellules épithéliales du thymus, c'est-à-dire les hormones thymiques, exercent une activité de médiation dans cette influence inductive. En outre, pour comprendre le fonctionnement du thymus et la série ou la lignée des lymphocites, ainsi que la circulation des lymphocytes dans le corps, il convient de remarquer que les cellules souches ou cellules indifférenciées apparaissent dans la moelle des os et atteignent le thymus grâce au courant ou à la circulation du sang. Dans le thymus, les cellules souches se différencient en des cellules T à compétence immunologique qui migrent vers le courant sanguin et qui, avec les cellules B, circulent entre les tissus, les vaisseaux lymphatiques et le courant sanguin. Les cellules du corps qui secrètent des anticorps proviennent également des cellules souches hématopolétiques, mais leur différenciation n'est pas déterminée par le thymus. On les appelle donc des cellules provenant de la moelle des os ou cellules B. Chez les oiseaux, ces cellules se différencient dans un organe analogue au thymus et que l'on appelle la bourse de Fabricius. On n'a pas découvert d'organe équivalent chez les mammifères et l'on pense que les cellules B se différencient dans la moelle des os. lies substances physiologiques régissant cette différenciation demeurent entièrement inconnues. On sait depuis quelque temps que le thymus est lié aux caractéristiques d'immunité du corps et l'on a donc manifesté un grand intérêt pour des substances isolées à partir du thymus. A cet égard, on a publié au cours des récentes années une masse relativement grande d'articles se fondant sur du travail scientifique concernant des matières présentes dans du thymus bovin. De fait, G. Goldstein et D.H. Schlesinger ont publié un certain nombre d'articles concernant des recherches effectuées dans ce domaine.Des publications intéressantes peuvent se trouver par exemple dans "The Lancet", 20 juillet 1968, pages 119-122 ; "Triangle1,, volume 11, nO 1, pages 7 à 14, 1972 ; "Annals of the New York Academy of Sciences", volume 183, pages 230-240, 1971 ; "Clinical and Experimental Immunology", volume 4, nO 2, pages 181-189, 1967 "Nature", volume 247, pages 11-14, 1974 ; "Proceedings of the National Academy of Sciences, USA", volume 71, pages 1474-1478, 1974 ; iCell", volume 5, pages 361-365 et pages 367-370, 1975 et "Lancet", volume 2, pages 256-259, 1975. Dans l'article de Goldstein et Nanganaro dans "Annals of the New York Academy of Sciences", volume 183, pages 230240, 1971, il y a des indications concernant la présence d'un polypeptide thymique provoquant un blocage neuromusculaire myasthénique chez des animaux, ce qui est analogue à la maladie humaine de la myasthénie grave. En outre, il est indiqué dans cet article que l'on a découvert que deux effets distincts sont provoqués par des polypeptides séparés dans du thymus de bovin.On a pensé que ltun de ces polypeptides, appelé "thymotoxine1,,provoquait de la myosite, mais il a été indiqué en outre que ce polypeptide n'a pas été isolé quoiqu'il semble s'agir d'un polypeptide dont le poids moléculaire soit d'environ 7000, qui possède une forte charge positive nette et qui est retenu sur "CM-Sephadex" à un pH de 8,0. Dans "Nature", 247, 11, 4 janvier 1975, sont décrits des produits identifiés comme étant la thymine I et la thymine II, qui se sont avérés être de nouveaux polypeptides isolés du thymus de bovin et qui ont des applications particulières dans divers domaines thérapeutiques. En raison de l'emploi de noms semblables pour d'autres produits isolés du thymus dans l'art antérieur, on donne maintenant à ces produits de type thymine I et thymine II le nom de thymopolétine I et thymo poïétine II. Le brevet des Etats-Unis dhmérique nO 4 002 602 (publié) décrit des polypeptides à longue chaine que l'on ap pelle des polypeptides immunopoïétiques ubiquistes. Il s'agit d'un polypeptide comportant 74 aminacides et qui se caractérise par sa capacité à provoquer in vitro, en des concentrations de l'ordre du nanogramme, la différenciation des immunocytes du type cellules T et aussi du type cellules B à partir de précurseurs présents dans la moelle des os ou dans la rate. Ainsi, le polypeptide peut servir dans des domaines thérapeutiques impliquant des déficiences thymiques ou immunitaires, etc. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4 002 740 (publié) décrit des compositions de tridécapeptides obtenus par synthèse et qui ont le pouvoir de provoquer la difiil'cn-- ciation des lymphocytes T mais non celle des lymphocytes B à récepteurs de complément. Ce polypeptide montre ainsi un grand nombre des caractéristiques des polypeptides à longue chaîne isolés et appelés "thymopolétines". La présente invention propose un polypeptide à 5 amino-acides, obtenu par synthèse, présentant une séquence bien définie des sites actifs et qui stest avérée présenter un grand nombre des caractéristiques du polypeptide à longue chaîne, qui a été isolé et a été appelé "thymopoïétine" dans les publications précitées,et avoir de nombreuses caractéristiques du tridécapeptide décrit dans le brevet précité des Etats Unis d'Amérique nO 4 002 740. La présente invention vise donc à proposer de nou- veaux polypeptides importants en biologie. Ces nouveaux polypeptides ont le pouvoir, en des concentrations de l'ordre du nanogramme, de provoquer la différenciation des cellules de la moelle des os pour donner des cellules T, ce qui donne naissance à des lymphocytes dérivés du thymus. Ainsi, ces polypeptides sont hautement utiles dans le système ou mécanisme immunitaire des êtres humains et des animaux. L'invention vise également à proposer de nouveaux intermédiaires, des procédés pour effectuer la synthèse des nouveaux polypeptides de l'invention ainsi que des compositions et des procédés à appliquer à des actions biologiques. D'autres buts et avantages de l'invention apparaî- tront à mesure que la description doit se poursuivre. Pour parvenir aux buts et avantages précités, la présente invention propose de nouveaux polypeptides comportant la séquence suivante comme site actif -ARG-LYS-ASP-VAL-TYR L'invention propose également de nouveaux intermédiaires du type peptide résine, formés lors de la préparation des polypeptides de l'invention. Ces intermédiaires ont la séquence suivante (où R1, R2, R3, R4 et R5 représentent des groupes protecteurs fixés sur les amino-acides indiqués,si de tels groupes sont nécessaires ; et la résine est un polymère en phase solide jouant le rôle de support de la réaction), ainsi que les intermédiaires des peptides débarrassés de la résine et d'au tres groupes protecteurs.L'invention propose également des modes opératoires pour préparer les polypeptides en cause, par une synthèse des peptides en phase solide, ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces polypeptides et l'administration des polypeptides à des etres humains et à des animaux pour effectuer sur eux des actions biologiques. Comme indiqué ci-dessus, la présente invention concerne de nouveaux polypeptides présentant un intéret thérapeutique dans divers domaines, des intermédiaires formés au cours de la préparation des polypeptides, des compositions thérapeutiques et des procédés pour leur utilisation et la mise en application des polypeptides de l'invention, ainsi que des procédés de fabrication des polypeptides. Dans l'aspect principal de la présente invention, celle-ci propose des polypeptides comportant la séquence des amino-acides ci-après comme site actif I. ARG-LYS-ASP-VAL-TYR Dans un autre aspect, l'invention propose des pentapeptides contenant la séquence précitée comme site actif et que l'on peut décrire par la formule générale (II) suivante II. R-NH-ARG-LYS-ASP-VAI,TYR-COR' où R et R' sont des substituants fixés sur la séquence du pentapeptide et qui n'influent pas beaucoup sur l'activité biologique de la séquence active de base. On entend indiquer ainsi que les amino-acides terminaux fixés sur la chaine de ce pentapeptide peuvent être modifiés sans qu'on sorte du cadre ni de l'esprit de l'invention lorsqu'on place sur ces aminoacides terminaux des groupes fonctionnels ou des dérivés (R et R') qui n'influent pas beaucoup sur l'activité biologique de la molécule. Ainsi, on doit comprendre que les groupes amino et acide carboxylique terminaux ne sunt pas essentiels pour l'activité biologique d pentapeptide comme c'est le cas dans certains polypeptides. Donc, on considère que le cadre de la présente invention englobe les pentapeptides ne comportant pas de substituants sur les fragments terminaux ainsi que ceux dont les fragments terminaux sont substitués par un ou plusieurs groupes fonctionnels n'influant pas beaucoup sur l'activité biologique ici décrite. Il ressort de cet énoncé que ces groupes fonctionnels comprennent de la substitution normale comme une acylation du groupe amino libre et de l'amidation du groupe acide carboxylique libre, aussi bien que la fixation par substitution d'amino-acides et polypeptides supplémentaires. Dans ces aspects, les pentapeptides de la présente invention semblent remarquables du fait utiles présentent la même activité biologique que des peptides naturels à longue chaîne dont cette séquence de pentapeptides fait partie ou dans laquelle elle se trouve. On pense donc que les caractéristiques nécessaires à l'activité de la molécule sont dues à la stéréochimie de cette molécule, c'est-à-dire au plissement particulier de la molécule.On doit comprendre à cet égard que des liaisons polypeptides ne sont pas rigides mais souples et que les molécules peuvent exister sous forme de feuilles, d'hélices, etc. Par suite, la totalité de la molécule est souple et elle se "plissera" d'une certaine façon. Dans la présente invention; il a été découvert que le pentapeptide "se plisse" de la même façon que le polypeptide naturel à longue chaine et qu'il présente donc les mêmes caractéristiques biologiques. C'est pourquoi, le pentapeptide peut être substitué par divers groupes fonctionnels tant que les substituants n'influent pas nettement sur l'activité biologique ou ne gênent pas les "plissements" naturels de la molécule. La capacité de la molécule à conserver son activité biologique et son plissement nature est clairement illustrée par le fait que la séquence de pentapeptide de la présente invention montre les mêmes caractéristiques biologiques que la substance naturelle comportant 49 amino-acides et qui a été décrite sous le nom de "thymopolétine" dans la publication faite dans Nature, 247, 11, 1975. En outre, le fragment ou la séquence pentapeptide présente les mêmes caractéristiques biologiques que le tridécapeptide obtenu par synthèse et qui a été décrit dans Cell, volume 5, 367-370, août 1975 et dans le brevet précité des Etats-Unis d'Amérique nO 4 002 740. Dans chacun de ces deux polypeptides à longue chaine, on peut identifier le pentapeptide de la présente invention au sein de la molécule,mais seulement en combinaison avec les autres amino-acides qui y sont décrits. Cependant, ces publications sont une preuve directe du fait que le pentapeptide de la présente invention constitue le site actif,puisque les activités biologiques sont les mêmes et que les amino-acides et chaînes de peptides fixés par substitution sur les amino-acides terminaux n'influent pas sur les caractéristiques biologiques du fragment pentapeptide de base. Au vu de cet exposé, on comprendra donc que R et Et' peuvent représenter dans la formule (II) n'importe quel subtituant n'influant pas beaucoup sur l'activité biologique de la séquence active de base: Ainsi, à titre illustratif, R et R' peuvent représenter l'un quelconque des substituants suivants (R pouvant également être un atome d'hydrogène) R R' Hydrogène OH Alkyle en C1 -C7 NH2 Aryle en C5-C12 NHR7 Alcaryle en C6-C20 N(R7)2 Aralkyle en C6-C20 OR7 Alcanoyle en C1 -C7 X Alcényle en C -C Alcynyle en C -C ou R7 est un radical alkyle en C1 à C7, alcényle en C2 à C7, alcynyle en C2 à C7, aryle en C6-C20, alcaryle en C6-C20 ou aralkyle en C6-C20 et Xest un atome dthalogène, de préférence Cl. Cependant, comme indiqué ci-dessus, R et R' peuvent également représenter des groupes amino-acides neutres ou des restes de chalnes de polypeptides ayant 1 à 20 atomes de carbone. Voici des exemples illustratifs H R' GLN VAL GLU GLN GLY LEU GLU-GLN TYR GLY-GLN VAL-GLN GLY-GI,U VAL-LEU GLY-GLU-GLN VAL-TYR GLN-LEU GLN-TYR GLN-VAL LEU-TYR LEU-LEtT TYR-LiC VAL-GLN-LEU VAL-GLN-LEU-TYR VAL-GLN-LEU-TYR-LEU Dans une forme plus spécifique de réalisation de l'invention, celle-ci propose un nouveau pentapeptide ayat la séquence suivante III. R-HN-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-C OR' où R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle, un radical aryle ayant 5 à 12 atomes de carbone, par exemple un radical phényle ou un radical alcanoyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple un radical acétyle ou propionyle ; et R' est OH, HH2 NHR7, N(R7)2- ou un atome de chlore. Les polypeptides qu'on préfère surtout sont ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène et R' représente OH. Les sels pharmaceutiquemenl; acceptables des pewlta- peptides entrent également dans le cadre de l'invention. Comme acides capables de former des sels avec le pentapeptide, on peut mentionner des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide perchlori- que, l'acide nitrique, l'acide thiocyanique, l'acide sulfuri- que, l'acide phosphorique, etc. et les acides organiques com me l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide anthranilique, l'acide cinnamique, l'acide naphtalènesulfonique ou l'acide sulfanilique, par exemple. Dans les structures ci-dessus, on désigne par des abréviations, pour la commodité, les amino-acides faisant partie des peptides. Voici le sens de ces abréviations Amino-acide Désignation abrégée Glycine ' > GLY Acide L-glutamique GLU L-glutamine GLN L-arginine ARG L-lysine LYS Acide L-aspartique ASP L-valine VAL L-tyrosine TYR L-leucine LEU Le site actif de la présente invention, formé par la séquence de polypeptide, est un peptide constitué de 5 amino-acides qui s'est avéré présenter des caractéristiques semblables au polypeptide formé de 49 amino-acides, isolé du thymus de bovin comme indiqué ci-dessus. Les peptides de la présente invention se caractérisent particulièrement par leur pouvoir d'induire, en des concentrations de 1 ng à 10 pg/ml, la différenciation sélective des cellules T à Thy-1+ (mais non des cellules B à RC+). Thy-1 est un allo-antigène de différenciation présent sur les cellules T mais non sur des cellules B, alors que RC est un récepteur de complément présent sur les cellules B mais non sur les cellules T. Des études de ces peptides synthétiques dans des essais d'induction in vitro ont montré que ces peptides ont la même spécificité d'induction que la thymopolétine II. C'està-dire qu'ils provoquent ou induisent la différenciation des cellules à Thy-1 en des cellules à Thy-1 +, mais ne provoquent pas la différenciation de cellules à RC en des cellules à RC+. On a identifié de nombreuses substances pouvant mimer in vitro le comportement de la thymopolétine et provoquer la différenciation des cellules T en engendrant de l'ASIP cyclique intracellulaire.On notera cependant que peu de substances sont actives à une concentration aussi faible, et que les peptides de la présente invention ont une action sélective en induisant la différenciation des cellules T mais non la différenciation des cellules B à RC+. On a également montré que ces peptides synthétiques influent, comme la thymopolétine elle-même, sur la transmission neuromusculaire. Ainsi, 24 heures après une seule injection de 10 à 100 pg par souris, il y a une nette altération de la transmission neuromusculaire, décelable par électromyographie. En raison de ces caractéristiques, les polypeptides de la présente invention sont thérapeutique ment utiles pour le traitement des êtres humains et des animaux, puisque ces polypeptides peuvent induire la différenciation des cellules souches lymphopolétiques formées dans des tissus hémopolétiques pour donner des cellules provenant du thymus ou des cellules T pouvant prendre part à la réponse immunitaire du corps. Par suite, les produits de la présente invention sont considérés comme ayant des applications thérapeutiques multiples. En premier lieu, puisque les composés sont capables d'effectuer certaines des fonctions indiquées du thymus, on peut appliquer ces composés dans divers domaines de fonctionnement du thymus et dans divers domaines d'immunité.Un champ principal d'application réside dans le traitement du syndrome de DiGeorge, état dans lequel il y a une absence congénitale de thymus. L'injection des polypeptides surmontera cette déficience. En raison de leurs caractéristiques biologiques d'extrême activité à de faibles concentrations, on considère que ces polypeptides peuvent utilement contribuer à l'immunité collective du corps du fait que les polypeptides augmenteront la stimulation thérapeutique de-l'immunité cellulaire ou contribueront à cette stimulation et qu'ils pourront ainsi servir à traiter des maladies impliquant une infection chronique de l'être vivant, comme des infections fongiques ou dues à des mycoplasmes, la tuberculose, la lèpre, des infections virales aiguës et chroniques, etc.En outre, on considère que les composés sont utiles dans n'importe quel domaine où l'immunité cellulaire constitue un but à atteindre et en particulier lorsqu'il-y a des déficiences d'immunité, comme dans le syndrome de DiGeorge précité. De même, lorsqu'il y a un excès de production d'anticorps par suite d'un déséquilibre entre les cellules T et les cellules B, les composés de l'invention peuvent corriger cet état en stimulant la production des cellules T. Ainsi, ces composés peuvent présenter un intérêt thérapeutique dans certaines maladies d'auto-immunisation où il y a présence d'anticorps gênants, par exemple le lupus érythémateux généralisé.En outre, en raison de leurs caractéristiques, ces polypeptides ont in vitro l'utilité de provoquer le développement d'antigènes à la surface des cellules T, de provoquer le développement de la capacité fonctionnelle de répondre à des générateurs de mitose et à des antigènes et de provoquer la collaboration des cellules en-augmentant le pouvoir de production d'anticorps par les cellules B. Ces polypeptides sont également utiles pour inhiber une prolifération non maîtrisée de lymphocytes pouvant répondre à la thymopolétine. Une caractéristique importante des polypeptides réside dans leur capacité à rendre à des cellules vivantes les caractéristiques des cellules T. Donc, les polypeptides de la présente invention sont actifs dans de nombreux domaines par suite de leur capacité d'exalter la réponse immunitaire du corps. Puisque les polypeptides de la présente invention influent sur la transmission neuromusculaire, des doses très élevées des peptides de la présente invention seront utiles pour traiter des maadies présentant un excès de transmission neuromusculaire, comme la spasticité. Une autre propriété importante des peptides de la présente invention est leur très grande activité à de très basses concentrations à partir de 1 nanogramme par ml ; leur activité maximale se situe à des concentrations d'environ 100 nanogrammes/ml. Le véhicule peut être n'importe lequel des véhicules bien connus pour ce but, notamment des solutions salines- normales, de préférence avec un diluant protéique comme de la sérum-albumine de bovin pour empêcher à ces basses concentrations des pertes par adsorption dans la verrerie. Les polypeptides de la présente invention sont actifs dans une gamme se situant au-dessus d'environ 1 mg/kg de poids corporel. Pour le traitement du syndrome de DiGeorge, on peut administrer les polypeptides à raison d'environ 1,0 à 10 mg/kg de poids corporel.Généralement, on peut utiliser la même gamme de quantités dosées pour traiter les autres états ou les autres maladies mentionnées. On prépare les polypeptides de la présente invention en utilisant des concepts semblables au procédé de Merrifield tel qu'il figure dans "Journal of American Chemical Society", 85, pages 2149-2154, 1963. La synthèse implique l'addition progressive d'amino-acides protégés à une chaîne peptidique croissante qui est liée par des liaisons de covalence à une particule de résine solide. Grâce à cette façon d'opérer, on enlève par filtration les corps devant réagir et les sous-produits obtenus, et l'on élimine la recristallisation des intermédiaires. Le concept général de ce procédé repose sur la fixation du premier amino-acide de la chaîne sur un polymère solide par une liaison de covalence, et l'addition des amino-acldes successifs, un à la fois, de façon progressive, jusqu'à assemblage de la séquence voulue. Enfin, on retire le peptide du support solide et l'on enlève les groupes protecteurs. Ce procédé fournit une chaîne peptidique cro- sante fixée sur une particule de solide complètement insoluble,de sorte que le produit est sous une forme commode pour être filtré et lavé jusqu'à absence des corps devant réagir et des sous-produits obtenus. Les amino-acides peuvent être fixés à n' importe quel polymère convenable qui doit tout simplement être insoluble dans les solvants utilisés et avoir une forme physiqtze stable permettant une filtration facile. Il doit contenir un groupe fonctionnel auquel le premier amino-acide protégé peut être fermement relié par une liaison de covalence. Divers polymères conviennent pour cela, comme de la cellulose, de l'alcool polyvinylique, du polyméthacrylate et du polystyrène sulfoné mais, dans la synthèse de la présente invention, on a utilisé un copolymère chloro-méthylé de styrène et de divinylbenzène. Pendant toute la réaction, on protège par des groupes protecteurs classiques, tels que ceux utilisés dans l'art des polypeptides, les divers groupes fonctionriels se trouvant sur l'amino-acide, qui sont actifs mais ne doivent pas participer aux réactions. Ainsi, on protège les groupes fonctionnels comme la chaîne latérale de l'arginine, de la lysine, de l'acide aspartique et de la tyrosine, grâce à des groupes protecteurs que l'on peut enlever à la fin de la séquence sans nuire au polypeptide finalement produit. On effectue la synthèse selon une modification du procédé de synthèse en milieu solide : on a utilisé de la fluorescamine pour déterminer, par une indication de fluorescence positive, si la copulation est achevée (voir Felix et collaborateurs, Analyt. Biochem., 52, 377, 1973). Si une copulation complète n'est pas indiquée, on répète la copulation avec le même amino-acide protégé avant d'enlever les groupes de protection du radical alpha-amino. Le mode opératoire général implique l'estérification initiale de la L-tyrosine, dont les groupes amino et hydroxyle sont protégés, sur la résine dans de l'alcool absolu contenant une amine. On filtre ensuite la résine à laquelle l'amino-acide est fixé, on lave avec de l'alcool et de l'eau et l'on sèche. On retire ensuite, sans influer sur d'autres groupes protecteurs, le groupe protecteur fixé sur le groupe amino de la tyrosine protégée (par exemple un groupe t-benzyloxycarbonyle, désigné par l'abréviation t-BOC). Oit fait ensuite réagir l'amino-acide résultant, fixé sur la résine et comportant le groupe amino libre, avec une I-valine protégée, de préférence de l'aApha-t-BOC-L-valine pour fixer la L-valine sur l'amino-acide-résine.On répète ensuite les réactions avec de l'acide L-aspartique protégé, de la L-lysine et de la L-arginine jusqu'à préparation de la molécule complète. Ce mode opératoire a servi à former Ja séquence active de base comportant 5 amino-acides. On effectue à l'aide de la suite de réactions que l'on connaît en pratique l'addition d'autres restes d'amino-acides neutres sur l'une ou l'autre extrémité de la chaine.Voici comment on peut effectuer la suite des réactions pour préparer le site actif comportant 5 amino-acides : Résine R 1 (r-BOC-T14 lyr-C OOH R 14 -BOC-Tyr-Résine enlever enlève le groupe protecteur du groupe + a-amino R 4 H2N-Tyr-Ré s ine | a-BOC-L-valine R 4 a-BOC-Val-Tyr-Résine enlever le groupe protecteur du groupe a-amino R i 4 H2N-Val-Tyr-Résine R3 a-BOC-Asp-COOH R3 a-BOC-Asp-Val-Tyr-Résine I enlever le groupe protecteur du groupe a-amino R IR4 H2N-Asp-Val-Tyr-Résine 2 -BOC-Lys-COOH R, R R .1" 13ésine -BOG-Lys-Asp-Val T enlever le groupe protecteur du groupe -amine R R R 2 3 4 H2N-Lys-Asp-Val-Tyr-Résine R1 a-A0C-Arg-C OOH R R R R 1 11 12 I-j 3 a-AOC-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Résine enlever tous les groupes protecteurs H2N-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-COOH Dans la séquence de réactions ci-dessus, R1, R2, R3 et R4 sont des groupes protecteurs fixés sur les divers groupes réactifs des chaînes latérales des amino-acides et qui ne sont pas affectés ou enlever lors de l'enlèvement des groupes de protection du groupe a-amino pour permettre la poursuite de la réaction. De préférence, dans l'intermédiaire de type pentapeptide-résine ci-dessus, R1 est un radical tosyle (Tos), R2 est un radical benzyloxycarbonyle (Z), R représente un radical benzyle (Bzl), R4 représente un radical 0-2,6-dichlorobenzyle et a-R5 est un radical t-amyloxycarbonyle (tAOC). La résine est l'une quelconque des résines mentionnées cidessus comme étant rutile dans le procédé. On clive l'ensemble peptide-résine pour libérer le peptide de la résine et des groupes protecteurs R1, R2, R3, R4 et a-R5 simultanément,afin d'obtenir le polypeptide constituant le produit final. On clive les groupes protecteurs et la résine par des moyens classiques, par exemple par traitement avec du fluorure anhydre, et l'on recueille le peptide. Comme indiqué ci-dessus, dans la conduite du procédé, il est nécessaire de protéger ou de bloquer les groupes amino afin de maîtriser la réaction et d'obtenir les produits voulus. Des groupes convenables pour la protection d'un groupe amino et qui peuvent utilement servir comprennent des groupes de formation d'un sel pour protéger les groupes amino fortement basiques, ou des substituants de protection d'uréthanne comme un radical benzyloxyearbonyle et un radical t-butyloxycarbonyle. On préfère utiliser un groupe tertiobutyloxycarbonyle (tBOC) ou t-amyloxycarbonyle (tAOC) pour protéger le groupe a-amino des amino-acidesXsubissant la rcac- tion à l'extrémité carboxylique de la molécule, puisque les groupes BOC et AOC de protection sont facilement enlevés après une telle réaction et avant l'étape subséquente (au cours de laquelle un tel groupe a-amino subit lui-mêe une réaction) par l'action relativement modérée d'acides (par exemple de l'acide triflueracétique). Ce traitement n'exerce pas d'autre influence sur les groupes protecteurs fixés sur ces chaînes. On comprendra donc que le groupe x-amino peut être protégé par réaction avec n'importe quelle matière qui le protège en vue de la ou des réactions subséquentes, mais que l'on peut enlever ensuite dans des conditions n'exerçant pas d'autre influence sur la molécule.Des exemples illustrant de telles matières sont des dérivés d'acides carboxyliques organiques qui acyleront le groupe amino. En général, les groupes amino peuvent être protégés par réaction avec un composé contenant un groupement de formule où R est n'importe quel groupement empêchant le groupe amino de participer à des réactions subséquentes de copulation et que l'on peut enlever sans détruire la molécule. Ainsi, R est un radical alkyle linéaire ou ramifié qui peut être insaturé et qui comporte de préférence 1 à 10 atomes de carbone ; un radical aryle ayant de préférence 6 à 15 atomes de carbone un radical cycloalkyle ayant de préférence 5 å 8 atomes de carbone ; un radical aralkyle ayant de préférence 7 à 18 atomes de carbone ; un radical alcaryle ayant de préférence 7 à 18 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique comme un radical isonicotinyle.Les fragments aryles, aralkyles et alcaryles peuvent être encore substitués par exemple par un ou plusieurs groupes alkyles ayant 1 à environ 4 atomes de carbone. Des groupements préférés pour jouer le rôle de R comprennent un radical tertio-butyle, tertio-amyle, phényle, tolyle, xylyle ou benzyle. Des groupes spécifiques hautement préférés pour protéger un groupe amino comprennent un radical benzyloxycarbonyle, un radical benzyloxycarbonyle substitué dans lequel le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs halogènes, par exemple Cl ou Br ; un radical nitro ; alcoxy inférieur, par exemple méthoxy ; alkyle inférieur ; tertiobutyloxycarbonyle ; tertio-amyloxycarbonyle ; cyclohexyloxycarbonyle ; vinyloxycarbonyle ; adamantyloxyearbonyle ; bi phénylisnpropoxyearhonyle I etc.D'autres groupes protecteurs utilisables comprennent un groupe isonicotinylexycarbonyle, phtaleyle, para-tolylsulfonyle, formyle, etc. Dans la conduite du procédé général de l'inventien, on forme le peptide en faisant réagir le groupe a-amino libre avec un composé contenant un groupe a-amino bloqué. Pour la réaction ou le couplage, le fragment carboxylique du composé attaqué est activé sur son groupe carboxyle,de sorte que le groupe carboxyle peut ensuite réagir avec le groupe a-amino libre de la chaîne du peptide. Pour réaliser l'activation, on peut transformer le groupe carboxyle en n'importe quel groupe réactif tel qu'un groupe ester, anhydride, azido, chlorure d'acide, etc. On doit comprendre aussi qu'au cours de ces réactions, les fragments constitués par les amino-acides contiennent à la fois les groupes amino et les groupes carboxyles et que, habituellement, un groupement participe à la réaction pendant que l'autre est protégé.Avant l'étape de copulation, on enlève le groupe protecteur fixé sur le groupe amino alpha ou terminal du peptide rattaché à la résine, en opérant dans des conditions n'influant pas essentiellement sur d'autres groupes protecteurs, par exemple les groupes fixés sur le groupe epsilon-amino de la molécule de lysine. Le mode opératoire préféré pour effectuer cette étape consiste en une hydrolyse acide ménagée, par exemple par réaction à la température ambiante avec de l'acide trifluoracétique. Comme on peut le comprendre, la série décrite cidessus des étapes du procédé aboutit à la production du pentapeptide spécifique de formule suivante H2N-ARG-LYS -ASP-VAL-TYR-C O OH Ce pentapeptide comprend également la séquence des sites actifs de base du polypeptide de la présente invention. On prépare ensuite le pentapeptide substitué de formule (II), dans laquelle les groupes des amino-acides terminaux ARG et TYR peuvent être encore substitués comme décrit ci-dessus, par réaction du pentapeptide de base avec des composés convenables afin de préparer Tes dérivés voulus. Des réactions de ce type, comme une acylation, une estérification, de iramidation, etc., sont bien entendu bien connues en pratique. En outre, d'autres amino-acides, c'est-à-dire des groupes amino-acides n'influant pas sur 11 activité biologique de la molécule de pentapeptide de base, peuvent être ajoutés à la chaîne du peptide par la même séquence de réactions que celle ayant permis la synthèse du pentapeptide. Les exemples suivants sont présentés en vue dtil- lustrer l'invention mais ne doivent nullement être considérés comme la limitant. Dans les exemples et dans tout le présent mémoire, les parties sont en poids sauf indication contraire. Exemple 1. Pour la préparation du polypeptide de la présente invention, on a acheté dans le commerce les matières suivantes: Alpha-AOC -Ng-T os -Earg inine Alpha-BOC-2-chloro-benzyloxyearbonyl-L-lysine Acide alpha-BOC-O-benzyl-L-aspartique Alpha-BOC-L-valine Alpha-BOC-2, 6-dichlorebenzyl-L-tyrosine Dans ces composés, BOC est un groupe t-butyloxycar- bonyle ; AOC est un groupe t-amyloxycarbonyle ; et TOS est un groupe tosyle (ou p-toluènesulfonyle).On a également acheté dans le commerce des réactifs de marque "Sequenal" pour la détermination de la séquence ou suite des amino-acides, le dicyclohexylcarbodiimide, la fluorescamine ainsi que la résine. La résine utilisée est une résine de polystyrène réticulée par du divinylbenzene, en particules de 74 microns à 37 microns, contenant 1 ffi de divinylbenzène st 0,75 millimole de chlorure par gramme de résine. Pour la préparation du polypeptide, on estérifie 2 millimoles d' -BOC-0-2,6-dichlorobenzyl-L-tyrosine sur 2 millimoles de résine chlorométhylée dans de l'alcool absolu contenant 1 millimole de triéthylamine durant 24 heures à 800C. On filtre le produit de copulation amino-acide-résine résultant, on le lave avec de l'alcool absolu et on le sèche. Puis l'on copule de façon semblable les a-BOC- ou a-AOC-amino-acides sur le groupe a-amine déprotégé du produit peptide-résine dans la suite ou séquence correcte pour aboutir au polypeptide de la présente invention en utilisant des quantités équivalentes de dicyclohexylcarbodiimide.Après chaque réaction de copulation, on soumet une partie aliquote de la résine à des essais avec de la fluorescamine et,si l'on trouve une fluorescence positive, on considère que la copulation a été incomplète et on la répète avec le même amino-acide protégé. A la suite des diverses réactions de copulation, on obtient le produit pentapeptide-résine suivant où AOC est un groupe amyloxycarbonyle, TOS est un groupe tosyle, Z est un groupe benzyîoxycarbonyle, Bzl est un groupe benzyle et Bzl (Cl2) est un groupe O-2,6-dichlorobenzyle. On clive ce produit peptide-résine et lton enlève les groupes protecteurs dans un appareil de clivage Kelf (Peninsula Laboratories, Inc.) en utilisât du fluorure d'hy- drogène anhydre à OOC durant 60 minutes avec 1,2 ml d'anisole (par gramme de peptide-résine) comme agent de fixation ou de balayage. On lyophilise le mélange contenant le peptide, on le lave avec de l'éther anhydre et l'on extrait le peptide avec de l'acide acétique glacial et de l'eau. On chromatographie le peptide sur du "Bio-Gel P-6" dans de l'acide acétique 1N. On détermine que le polypeptide résultant présente une pureté de 94 % et qu'il comporte la séquence suivante d'aminoacide H2N-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COOH Exemple 2. Pour déterminer l'activité et les caractéristiqttes du polypeptide, on a effectué des déterminations sur des souris saines M/9 des deux sexes, (mutant spécial sans thymus) de crins à six semaines, les souris provenant d'une souche de type "BALB/c" (thymocytes exprimant de l'antigène de surface Thy-1 .2) et étant maintenues dans des conditions classiques. Pour les anti-sérums, des sérums anti Thy-1 .2 ont été prépares dans des souris de même souche pure à Thy-1. Pour provoquer in vitro la différenciation des cellules T à Thy-1 ou des cellules B à RC+, on a effectué l'induction de la différenciation des thymocytes à partir de prothymocytes,in vitro,comme décrit par Komuro et Boyse (Lancet, 1, 740, 1973), en utilisant l'acquisition de Thy-1.2 comme marqueur de la différenciation des cellules T. On a effectué dans des conditions semblables 11 induction de la différenciation des cellules B à RC à partir de cellules B à RC constituant des précurseurs, in vitro, en utilisant comme critère de vérification la capacité des cellules B à RC+ à lier des érythrocytes de mouton revêtus de quantités subagglutinantes d'anticorps de lapin et d'un complément non lytique.On a utilisé des populations de cellules de rates pro venant de souris saines M/ 9, fractionnées à des gradients discontinus de sérum-albumine bovine, comme source des deux types de précurseurs (Thy-1 et MC ) car elles avaient peu ou pas de cellules à Thy-1+ et de faibles nombres de cellules à RC On a trouvé, par suite de cette détermination,que le polypeptide présente une sélectivité d'actions semblables à celles de la thymopolétine II pour provoquer par induction la différenciation des lymphocytes T mais non celle des lymphocytes Bà récepteurs de complément (RC+). A des concentrations comprises entre 1 ng et 10 Ag/ml, le pentapeptide a provoqué par induction la différenciation des cellules T à Thy-1 .A des concentrations de 0,01 ng à 10 pg/ml, le pentapeptide n'a pas provoqué la différenciation des cellules B à RO+. Exemple 3. Pour déterminer l'effet de ce peptide sur la transmission neuromusculaire, on a injecté par voie intrapéritonéale à des souris 10 à 100 pg du peptide dans une solution saline N. Vingt-quatre heures plus tard, on a déterminé la transmission neuromusculaire par électromyographie comme décrit dans Lancet, volume 12, pages 256-259, 1975. il y a eu un trouble neuromusculaire décelable chez les souris ayant reçu une injection du peptide. Exemple 4. On amide, par réaction avec de l'ammoniac par des procédés connus, le pentapeptide préparé comme à exemple 1, pour préparer le dérivé suivant H2N-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-C 0NH2 Pour l'identification, on utilise la chromatographie en couche mince (CGM) et l'électrophorèse qui fournissent les données suivantes Chromatographie en couche mince (CCM) Echantillon : 30 pg Gel de silice (lame de verre de Brinkman ; 5 x 20 cm 0,25 mm d'épaisseur) Rf : n-BuOH : Pyridine : HOAc : H20 30 : 15 : 3 : 12 2 Rf : EtOAc : Pyridine : HOAc : H20 5 : 5 : 1 : 3 Rf : EtOAc : n-BuOH : HOAc : H20 1 : 1 : 1 : 1 Réactif de pulvérisation : Pauly, Ninhydrine, Sakaguchi et I2. CCM Déplacement du peptide R1 R2 R3 par électrophorèse Composé f f f vers la cathode Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-NH2 0,53 0,68 0,26 7,5 cm Electrophorèse Papier Whatman de 3 mm (11,5 cm x 56 cm) Echantillon : 100 g pH 5,6 ; solution tampon d'acétate de pyridine 1000 V ; 1 heure Réactif de pulvérisation : Ninhydrine et Sakaguchi Lorsqu'on l'utilise à la concentration de 1 pg/ml dans une solution de Twomey à 89 ruz ce pentapeptide amidé montre une activité maximale de 105 % et une activité minimale de 70 %,par comparaison avec le pentapeptide de base de l'exemple 1. Exemple 5. On fait réagir le polypeptide de base, préparé dans l'exemple 1, avec une quantité stoechiométrique d'alcool éthylique dans des conditions d'estérification, et l'on forme et recueille le dérivé d'amino-acide de formule suivante H2N-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COOC 2H5 Exemple 6. On fait réagir le polypeptide préparé comme à l'exemple I -avec une quantité stoechiométrique de chlorure d'hydrogène pour préparer le dérivé de type halogénure d'acétyle de formule suivante H2N-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-C OC 1 Exemple 7. On fait réagir le polypeptide, préparé comme à l'exemple 1, avec de la méthylamine en des quantités stoechiométriques dans des conditions de réaction connues en pratique pour préparer le dérivé de substitution à groupe amino suivant H2N-ARG-LYS-ASP-VAIrTYR-CONHC Exemple 8. On fait réagir le polypeptide, préparé comme à l'exemple 1, avec du chlorure de méthyle dans des conditions d'alkylation pour former le dérivé de substitution de formule suivante CH3NH-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-C OOH Exemple 9. On fait réagir le méthyl-amino-polypeptide préparé comme à l'exemple 8 avec des quantités stoechiométriques d'ammoniac dans des conditions d'amidation pour former l'amidopolypeptide de formule CH3NH-ARG-LYS-ASP-VAL- TYR- C ONH 2 Exemple 10. On soumet le polypeptide, préparé comme à l'exemple 1, à une réaction avec du chlorure tic phényle dans des condi- tions semblables à une réaction d'alkylation pour préparer le polypeptide de formule suivante à substituant phényle C6H5NR-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COOH Exemple 11. On fait réagir le polypeptide à substituant méthyle, préparé comme à l'exemple 8, avec de l'alcool éthylique pour estérifier le groupe carboxylique dans des conditions d'estérification afin de former le polypeptide estérifié suivant CH3NH-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COOC2H5 Exemples 12-21. En utilisant les techniques de reaction décrites ci-dessus pour l'allongement de la chaine du polypeptide, on prépare les polypeptides suivants qui contiennent la séquence des amino-acides actifs mais dont les groupes amino et carboxyliques terminaux sont substitués par R et R' afin d'obtenir l'amino-acide de base de formule R-HN-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COR' qui est substitué par les amino-acides indiqués dans le tableau suivant TABLEAU Exemple n0 R R' 1 2 GLN OH 1 3 GLU-GLN OH 14 GLY-GLU-GLN OH 1 5 GLY-GLU-GLN VAL 1 6 GLY-GLU-GLN VAL-GLN 17 GLY-GLU-GLN VAL-GLN-LEU 18 GLY-GLU-GLN VAL-GLN-LEU-TYR 19 GLN VAL 20 GLN VAL-GLN 21 GLN VAL-GLN-LEU Exemple 22. Par réaction avec du chlorure d'acétyle, par des procédés connus, on acyle le pentapeptide préparé comme à l'exemple 1 pour obtenir le dérivé acylé suivant CH3CONH-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COOH Exemple 23. Par réaction avec de l'ammoniac, on amide également par des procédés connus le pentapeptide préparé comme à l'exemple 22 pour préparer le dérivé suivant CH3CONH-AG-LYS-ASP-VAL-TYR-C ONH2 Les dérivés de polypeptide préparés aux exemples 5 à 23 conservent l'activité biologique ici décrite pour la séquence des amino-acides de base. L'invention a été ici décrite par référence à certaines formes préférées de réalisation. il va cependant de soi que de nombreuses modifications peuvent être apportées au procédé et aux produits décrits sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Fragment de polypeptide ayant le pouvoir de provoquer par induction la différenciation des lymphocytes T mais non celle des lymphocytes B comportant du récepteur de complément (RC+), ce fragment étant caractérisé en ce qu'il comporte le groupe actif suivant -ARG-LYS-ASP-VAL-TYR 2. Polypeptide et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, ayant le pouvoir biologique d'induire la différenciation des lymphocytes T mais non celle des lymphocytes L à récepteur de complément (RC+), le polypeptide étant caractérisé en ce qu'il comporte la séquence suivante R-NH-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COR' où R et R' sont des radicaux ou groupes terminaux fixés sur le polypeptide, qui n'influent pas essentiellement sur son pouvoir biologique et qui sont choisis parmi les groupes ou radicaux suivants :: R R' Hydrogène OH Alkyle en C1-C7 NH2 Aryle en C5-C12 NHR7 Alcaryle en C6-C20 N(R7)2 Aralkyle en C6-C20 OR7 Alcanoyle en C -C X Alcényle en C2-C7 VAL Alcynyle en C2-C7 GLN GLN LEU GLU TYR GLY VAL-GLN GLU-GLN VA1J-LEU GLY-GLN VAL-TYR GLY-GLU GLN-LEU GLY-GLU-GLN GLN-TYR GLN-VAL LEU-TYR LEU-LEU TYR-LEU VAL-GLN-LEU VAL-GLN-LEU-TYR VAL-GLN-LEU-TYR-LEU R7 est un radical alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, alcényle ayant 2 à 7 atomes de carbone, alcynyle ayant 2 à 7 atomes de carbone, aryle ayant 6 à 20 atomes de carbone, aralkyle ayant 6 à 20 atomes de carbone ou alcaryle ayant 6 à 20 atomes de carbone ; et X est un atome d'halogène. 3. Pentapeptide caractérisé en ce qu'il comporte la séquence suivante R-NH-ARG-LYS-ASP-VAI-TYR-COR' (où R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, aryle ayant 5 à 12 atomes de carbone ou alcanoyle ayant 1 à 7 atomes de carbone ; et R' est un radical OH, NH2, NHR7, N(R7 ou ehloro) et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 4. Polypeptide caractérisé en ce qu'il comporte la séquence suivante H2N-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-COOH et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 5. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est un groupe OH. 6. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un radical CH3CO- et R' est un groupe OH. 7. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est CH3 et R' est un groupe OH. 8. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est -NH2. 9. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est -NH-(CH3). 10. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' représente -N(C2H5)2. 11. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un radical CH3CO- et R' est un groupe NH2 12. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est -OCH3. 13. Polypeptide selon la revendication 2, cara OC 2H5. 1 4. Polypeptide selon la revendication 2, caractéri sé en ce que R est un radical phényle et R' est un groupe -OH. 15. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un radical benzyle et R' est un groupe -OH. 16. Polypeptide selon la revendication 2, caractéri sé en ce que R est un radical tolyle et R' est un groupe -OH. 17. Polypeptide selon la revendication 2, caractéri sé en ce que R est GIN (L-glutàmine) et R' est un groupe -OH. 18. Polypeptide selon la revendication 2, caractéri sé en ce que R est GLU (acide L-glutamique) et R' est un groupe -OH. 19. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est GLY (glycine) et R' est un groupe -OH. 20. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est VAL (L-valine). 21. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est GLN (B-glu- tamine). 22 Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est LEU (L-leucine). 23. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est TYR (Ety- rosine). 24. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est VAL-GLN (L valine-l-glutamine), 25. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est GLN (L-glutamine) et R' est VAL (L-valine). 26. Polypeptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est GLU-GLN (acide L-glutamique-L-glutamine) et R' est VAL-GLN (L-valine-L-glutamine). 27. Polypeptide intermédiaire caractérisé en ce qu'il présente la séquence suivante où R1, R2 > R3, R4 et R5 sont des groupes protecteurs ; R1, R2, R3 et R4 sont des groupes protecteurs fixés sur les chaînes latérales réactives ; et le groupe protecteur R5, fixé sur l'a-amino-cide, peut être enlevé dans des conditions n'influant pas sur les groupes ou radicaux R1, R2, Rg et R4 ; et la résine est un polymère insoluble ayant une forme physique stable et qui est fixé par une liaison de covalence à l'aminoacide adjacent. 28. Polypeptide intermédiaire selon la revendication 27, caractérisé en ce que R1 est un radical tosyle (ptoluène-sulfonyle), R2 est un groupe epsilon-2-chlorobenzyloxycarbonyle ; R3 est un groupe benzyle ; R4 est un groupe 0-2,6dichlorobenzyle et R5 est un groupe amyloxyearbonyle. 29. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace de la composition de la revendication 1 dans un excipient ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 30. Composition thérapeutique selon la revendication 29, caractérisée en ce que la quantité thérapeutiquement efficace du polypeptide se situe entre environ 0,1 et 10 mg/kg de poids corporel. 31. Procédé pour fabriquer le segment ou fragment de polypeptide actif selon la rwendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie la Ltyrosine (dont les groupes amino et hydroxyle sont protégés) pour la fixer par une liaison de covalence sur une résine polymère insoluble ; on enlève du fragment Tyrosine le groupe protecteur du groupe a-amino, on fait réagir avec une Valine dont le groupe a-amino est protégé pour fixer par copulation la L-valine sur l'ensemble L-tyrosine-résine ; on enlève du fragment L-valine le groupe protecteur du groupe a-amino, on fait réagir avec de l'acide L-aspartique (dont le groupe a-amino est protégé) pour fixer par copulation l'acide L-aspartique sur 11 ensemble L-valine-Ltyrosine-résine ; on enlève du fragment acide li-aspartique le groupe protecteur du groupe a-amino, on fait réagir avec une L-lysine (dont le groupe a-amino est protégé) pour fixer par copulation la L-lysine sur l'acide L-aspartique-L-valine-ty rosine-résine ; on enlève du fragment L-lysine le groupe protecteur du groupe a-amino, on fait réagir avec une L-arginine (dont le groupe a-amino est protégé) pour fixer par copulation la L-arginine sur la L-lysine-acide-L-aspartique-L-valine- L-tyrosine-résine ; et l'on enlève tous les groupes protecteurs du peptide. 32. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que les chaînes latérales réactives des amino-acides mis en réaction sont protégées au cours de la réaction. 33. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce qu'on choisit la résine polymère parmi la cellulose, de l'alcool polyvinylique, un polyméthacrylate, du polystyrène sulfoné et un copolymère chlorométhylé du styrène et du divinylbenzène.