Brevet FR2428040A1 — publié le 19800104

La présente invention concerne des nouveaux dérivés substitués de pyridylpipérazine, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique. Blle concerne plus spécialement de nouvelles 4-pyridyl pipérazînes ayant d'importantas propriétés pharmacologiques, en particulier une action cardio-vasculaire et une action psychotropes et qui peuvent être utilisées en thérapeutique. L'invention a pour objet des dérivés de la pipérazine de formule dans laquelle X représente un groupe OH3 ou un groupe CH2 fixé en ortho sur le radical/phényle par une liaison simple, R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à O6, R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à 06, un radical phényle, un radical alkyloxy en C1 à C6, un radical dialkylamino en Ci à C6, un groupe hydroxy, cyano ou un atome d'halogène, R3 représente l'hydrogène, ou un radical alcanoyle en C1 à C6 ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. On préfère les substituants suivants pour Ri l'hydrogène et le groupe méthyle, pour R2 l'hydrogène, les groupes méthyle, phényle, méthoxy, cyano et le chlore, pour R3 l'hydrogène, un groupe alcanoyle en Ci,4 tels que acétyle, propionyle ou triméthylacétyle. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation de composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir a) un composé de formule II, dans laquelle X et R1 ont la signification donnée ci-dessus avec une pyridylpipérazine de formule III dans laquelle R2 a la meme signification que dans la formule I,ou b) un composé de formule IV dans laquelle X, R1 et R3 ont la signification donnée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène avec un dérivé de pipérazine de formule III ou c) un composé phénolique de formule V dans laquelle X et R1 ont la signification donnée ci-dessus avec un composé de formules VI ou VII dans lesquelles R2, R3 et Hal ont la signification donnée cidessus d) un composé de formule VIII dans laquelle X, R1 et R3 ont la signification donnée ci-dessus avec un composé de formule Il dans laquelle R2 et Hal ont la signification donnée ci-dessus ou e) un composé de formule I dans laquelle X, R1, R3 et Hal ont la signification donnée cidessus, avec un composé de formule Il dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus ou f) un composé de formule XII dans laquelle I, R1 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule XIII dans laquelle R2 et Hal ont la signification donnée ci-dessus. Dans le procédé a) la réaction d'un composé époxy de formule II obtenu de manière connue à partir d'un composé phénolique de formule V et d'épichlorohydrine, avec une pyridylpipéridine de formule III' peut être effectuée en l'absence d'un solvant. Lorsque l'on utilise des solvants, on peut choisir le solvant parmi des éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des éthers glycoliques tels que le diglyme, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le chlorobenzène, des solvants aprotiques tels que le N,N-diméthylformamide, le diméthylacétamide etc. ou des alcools tels que l'éthanol, l'isopropanol,ou l'alcool isoamylique.La réaction est effectuée à une température de 30 à 2000C, de préférence entre 60 et 1600 en utilisant des quantités d'amine de formule III de préférence équimolaires. Dans le procédé b) on réalise la réaction d'un composé 3-halopropoxylique de formule IV obtenu de manière connue, par exemple à partir d'un époxyde de formule II avec des sels de bases tertiaires telles que le chlorhydrate de pyridine, avec une amine de formule III, de préférence en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, les carbonates de sodium ou de potassium, ou d'amines tertiaires telles que la triéthylamine ou la pyridine ; toutefois on peut également opérer en l'absence d'une base. En général on effectue la réaction à une température entre 50 et 30 C, particulièrement entre 60 et 1600C. Comme solvants conviennent ceux indiqués ci-dessus, si lton en utilise pour la réaction. L'amine de formule III est utilisée en quantités représentant une à cinq fois la quantité molaire. Selon le procédé c) on réalise la réaction du composé phénolique de formule V avec des dérivés de pyridylpipérazine de formules VI ou VII de manière connue en opérant dans les conditions réactionnelles spécifiées pour les variantes a) et b). Une variante préférée consiste àconvertir d'abord le composé phénolique V en le sel alcalin correspondant à l'aide d'un alcoolate ou d'un hydrure de métal alcalin. Dans le procédé d) on condense les dérivés de pipérazine monosubstitués de formule VIII obtenus selon les procédés a) ou b) à partir des composés de formules II ou IV et la pipérazine, avec des pyridines halogénées de formule IX. La réaction est réalisée soit dans un solvant polaire à point d'ébullition élevé tels que des alcools, par exemples l'alcool isoamylique ou le pentanol soit, de préférence, dans un solvant aprotique tels que le diméthylacé- tamide ou enfin dans un solvant non-polaire tels qu'un hydrocarbure aromatique, par exemples, le toluène ou le chlorobenzène. De préfdrence, on opère à une température de 80 à 1500C en présence d'un accepteur pour l'hydracide formé lors de la réaction, tels que le carbonate de potassium ou la pyridine. Dans le procédé e) on réalise la condensation des composés de formule X avec des aminopyridines de formule XI dans un solvant approprié à une température entre 80 et 1600G en présence d'un accepteur pour l'hydracide formé lors de la réaction. Comme solvants conviennent les alcools à haut point d'ébullition utilisés dans le procédé d), des éthers glycoliques tels que le diglyme, des amides tertiaires tels que le diméthylformamide ou des hydrocarbures aromatiques tels que le chlorobenzène ou le xylène. Comme accepteurs dthydracide conviennent des sels tels que le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou des bases organiques telles que la triéthylamine ou la pyridine. Dans le procédé f) on fait réagir des composés d'aminopropanol de formule XII, obtenus à partir des composés de formules II ou IV, par exemple à partir des époxydes de formule II avec une solution alcoolique d'ammoniac, avec des dérivés d'halogénoéthyla- minopyridine de formule XIII, de manière connue, tout en opérant dans les conditions réactionnelles spécifiées pour les variantes d) et e). Les composés de formule I dans laquelle R3 est l'hydro- gène sont acylés de manière connue, par exemple en utilisant un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, et ainsi convertis en composés de formule I dans laquelle R3 est un radical alcanoyle en C1 à 06. Les composés de formule I sont isolés sous forme libre ou sous forme de leurs sels, suivant les conditions réactionnelles. Les bases libres peuvent être converties en leurs sels pharmacologiquement compatibles après avoir réagi avec des acides minéraux ou organiques. Ces acides peuvent être, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, des acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques ou des acides sulfoniques, tels que les acides acétique, tartrique, lactique, maléique, fumarique, citrique, oxalique, méthane-sulfonique, hydroxyéthane-sulfonique ou des résines synthétiques contenant des groupes acides. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique. Ils ont différentes actions, spécialement une action hypotensive et neuroleptique. Les nouveaux composés peuvent être utilisés tels que ou associés à des véhicules et adjuvants usuels. Ils peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou intra-veineuse, Pour l'administration orale, on mélange les substances actives avec les substances généralement utilisées à cette fin et on les amène sous une forme administrable appropriée par des méthodes usuelles, par exemple sous la forme de comprimés, de gellules, de suspensions alcooliques ou huileuses aqueuses ou de solutions aqueuses, alcooliques ou huileuses. Comme véhicules inertes conviennent, par exemple, le carbonate de magnésium, le lactose, ou l'amidon du maIs avec addition d'autres substances telles que le stéarate de magnésium. La composition peut être préparée sous la forme de granulés secs ou humides.Comme véhicules huileux ou comme solvants conviennent spécialement des huiles végétales et animales, telles que l'huile de tournesol ou l'huile de foie de morue. Comme solvants des sels correspondants compatibles physiologiquement des composés actifs pour l'administration intraveineuse conviennent : l'eau, une solution physiologique ou des alcools tels que l'éthanol, le propanediol ou le glycérol, des solutions de sucre telles que des solutions de glucose ou de mannitol ou un mélange des divers solvants spécifiés ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention EXEMPLE 1 5-/-3- -2-hydroxypropyloxyl-1- mAthyl-2-indolinone Procédé a) On chauffe un mélange de 6,6 g (0,03 mole) de 5-(2,3époxypropyloxy)-1-méthyl-2-indolinone et de 4,9 g (0,03 mole) de 1-(2-pyridyl)-pipérazine pendant 1 heure à 1100C. On dissout ensuite le résidu dans 50 ml de dichlorure de méthylène et on sépare par distillation 40 ml du solvant. On dissout le résidu huileux en 50 ml d'éther diéthylique, on essore le précipité cristallin au bout de 3 heures et on le lave avec de 11 éther. Point de fusion entre 128 et 1300C, rendement 11,1 g(97% de la théorie). On dissout la base dans de l'acétone à chaud, on ajoute un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique.Le trichlohydrate précipité. On essore, lave avec de l'acétone et sèche. Point de fusion 2700C, (avec décomposition), rendement quantitatif. Procédé b) On chauffe au reflux 0,26 g (0,01 mole) de 5-(5-chloro 2-bydroxypropyloxy) -1 -méthyl-2-indolinone, 0,24 g (0,015 mole) de 1-(2-pyridyl)-pipérazine et 1 g de carbonate de potassium dans 5 Il de N,N-diméthylformamide pendant 48 heures. Après refroidissement, on dilue avec 20 ml d'eau, on essore le précipité et, après dissolution dans peu de bichlorure de méthylène avec de l'éther on cristallise. La substance obtenue d'un point de fusion de 127 à 12900 est identique au composé obtenu en a). Procédé c) On ajoute à 1,63 g (0,01 mole) de 5-hydroxy-1-méthyl-2indolinone dans 20 ml de dioxanne 0,01 mole d'hydrure de sodium et, lorsque le dégagement de gaz est terminé , 2,4 g (0,01 mole) de 1-chloro-2-hydroxy-3-[4-(2-pyridyl)-1-pipérazinyl)-propane. On chauffe le mélange au reflux pendant 10 heures, on dilue avec de 11 eau après refroidissement et on extrait avec du dichlorure de méthylène. On concentre et on précipite le composé figurant dans le titre avec de l'éther. Toutes les caractéristiques de ce composé sont identiques à celles au composé obtenu dans le procédé b). Procédé d) On chauffe au reflux 3 g (0,01 mole) de 5-L3-(1-pipéra zinyl)-2-hydroxypropyloxy)-1-méthyl-2-indolinone, 1,74 g (0,011 mole) de 2-bromopyridine et 5 g de carbonate de potassium dans 50 ml de N,N-diméthylformamide pendant 3 heures. On élimine le solvant sous vide et on broye le résidu avec de l'eau. On essore et on purifie la matière brute de la manière décrite ci-dessus. Toutes les caractéristiques du produit obtenu sont identiques à celles du composé obtenu selon le procédé a). Procédé e) On chauffe 3,5 g (0,01 mole) de 5-L-3- (bis-(2-chloroé thyl)-amino) -2-hydroxypropyloxy -méthyl-2-indolinone et 2,8 g (0,03 mole) d'ortho-aminopyridine dans 30 ml de diglyme pendant 10 heures à 1500G. On dilue le mélange avec de l'eau, on extrait avec du dichlorure de méthylène et on élimine le solvant sous vide. On broye le résidu résineux avec de l'éther, on sépare le produit cristallin formé de teinte brune (par filtration) et on le lave avec de l'éther. Toutes les caractéristiques du produit obtenu sont identiques à celles du produit décrit ci-dessus. Procédé f) On chauffe un mélange de 2,2 g (0,01 mole) de 2-[bis-(2- chloro-éthyl)-amino J -pyridine, 2,4 g (0,01 mole) de 5-(3-amino-2 hydroxypropyloxy)-1-méthyl-2-indolinone, 5 g de carbonate de sodium anhydre et 30 ml de N,N-dimethylformamide pendant 10 heures à 1300C. On dilue avec de l'eau, on extrait avec du chlorure de méthylène et on purifie avec de l'éther par cristallisation de la manière décrite ci-dessus. Toutes les caractéristiques du composé cristallin obtenu sont identiques à celles du composé obtenu selon le procédé a). Les composés du tableau suivant s'obtiennent de manière analogue. Ex 1 Isomère N R dtindo- Het Point de fusion linone* 2 H 5 2-Pyridyl 3HCl 207 - 2090C 3 CH3 4 2-Pyridyl 3H0l 236 - 2380C 4 CH3 6 2-Pyridyl 3HG1 264 - 2660C 5 CH3 7 2-Pyridyl 3HC1 225 - 2270C 6 CH3 5 4-Pyridyl 3HCl 236 - 238au 7 CH3 5 t N > Cl 3HC1 210 - 21200 8 CH3 5 - tN' $ÀcH3 3HC1 198 - 2000C 9 CH3 5 * 3 3HCl 205 - 207 C 10 CH3 5 (ÀÉ6}I5 3HC1 247 - 2480C CN 11 CH3 5 CN- t 3HC1 235 - 2370C N * Position du groupe benzénique. sur le noyau EXEMPLE 12 5-F3- ( 4-(2-Pyridyl)-1-pipérazinyl > -2-pivaloyloxypropyloxy 7 -1 -méthyl-2-indolinone On agite un mélange de 2,0 g (5 mmoles) de 5- g 3- C 4-(2-pyridyl)- 1-pipérazinyl > -2-hydroxypropyloxy]-1-méthyl-2-indolinone, 5 g d'acide pivalique et 5 g d'anhydride de l'acide pivalique pendant 4 heures à la température ambiante. On élimine les parties volatiles sous vide, on broye le résidu avec de l'éther, on essore le précipité cristallin et on le lave avec de l'éther. Rendement 2,2 g (91 % de la théorie), point de fusion 123 C. On prépare le trichlorhydrate de manière analogue à l'exem- ple 1. Point de fusion 23000 (décomposition), rendement quantitatif. EXEMPLE 13 1-(N-Methyl-4-acetamidophenoxy)-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl 7 propane-2-ol On chauffe nn mélange de 4,4 g (0,02 mole) de N-méthyl-4-(2,3époxypropyloxy)-acétanilide et de 3,2 g (0,02 mole) de 1-(2-pyridyl -pipérazine pendant 1 heure à 10000. On dissout la masse fondue obtenue dans 50 ml d'acétone à chaud. Lors du refroidissement un précipité cristallin est obtenu. On l'essore et le lave avec de l'acétone. Rendement 6,7 g (87 % de la théorie), point de fusion 13600. Trichlorhydrate : On le prépare à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique dans de l'acétone/chloroforme, point de fusion entre 137 et 13900 (décomposition). EXEMPLE 14 1-( 2-Acétamidophénoxy)-3-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl 7- propane-2-ol On chauffe un mélange de 4,2 g(O,02 mole) de 2-(2,3-époxypropyloxy)-acétanilide et de 3,2 g (0,02 mole) de 1-(2-pyridyl)-pipé- razine pendant 1,5 heures à 1000C. On dissout la masse fondue refroidie dans 50 ml d'acétone à chaud, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthanolique, on essore le précipité formé, on lave avec de l'acétone et on sèche. Rendement 8,0 g (84% de la théorie).Trichlorhydrate du composé du titre : point de fusion de 2050C, (décomposition). REVENDICATIONS 1.- Dérivés de pipérazine de formule I dans laquelle X représente un groupe CH3 ou un groupe CH2 relié en ortho sur le radical phényle par une liaison simple, R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6, R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6, un radical phényle, un radical alkyloxy en Ci à C6, un radical dialkylamino en C1 à C6, un groupe hydroxy, cyano ou un atome d'halogène, R3 représente l'hydrogène ou un radical alcanoyle en C1 à C6 ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. 2.- Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II, dans laquelle X et R1 ont la signification donnée à la revendication 1, avec une pyridylpipérazine de formule III dans laquelle R2 a la m8me signification que dans la formule I. 3.- Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule IV dans laquelle I, R1 et R3 ont la signification donnée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène avec un dérivé de pipérazine de formule III. 4.- Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé phénolique de formule V dans laquelle X et R1 ont la signification donnée à la revendication 1, avec un composé de formules VI ou VII dans lesquelles R2 et R3 ont la signification donnée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 5.- Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VIII dans laquelle X, R1 et R3 ont la signification donnée à la revendication 1 avec un composé de formule IX dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 6.- Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule X dans laquelle X, R1, R3 ont la signification donnée et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule XI dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1. 7.- Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III dans laquelle X, R1 et R3 ont la signification donnée à la revendication 1, avec un composé de formule XIII dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 8.- Médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1. 9.- Utilisation de composés selon la revendication 1 pour le traitement de l'hypertension et en tant que neuroleptique.