Brevet FR2399245A1 — publié le 19790302

La présente invention a pour objet un procédé nouveau et simplifié pour la préparation de la N-amino-3,S-dibromo- benzyl- diéthylamine, ou "bromhexine" en vue de son application à l'art vétérinaire. On connaît depuis une quinzaine d'années les aminobenzylamines halogénées dont on a signalé les propriétés pharmacologiques intéressantes,notamment comme anti-pyretiques, sécrétolytiques et anti M.A.O., ces propriétés étant susceptibles d'applications en médecine humaine. La déposante ayant donné à ses recherches une orientation spécifique différente, a été amenée àprocéder à des essais systématiques des différents membres de la classe des aminobenzylamines halogénés sur des animaux, en vue d'en déterminer les effets t le composé exerçant ces effets au degré optimum. Elle a fait la découverte que cette classe de composés possedent des propriétés anti-tussives partiçulièrement marquées chez les mammifères tels que les chiens, les bovins,et les chevaux, lesquels sont des sujets particulièrement sensibles aux affections respiratoires,qu'il est toujours difficile et aléatoire de traiter. Au surplus, la déposante a fait la découverte surprenante que,parmi tous les membres de ladite classe,la bromhexine (I) citée ci-dessus se distingue de façon tout à fait exceptionnelle par un rapport efficacité/toxicité beaucoup plus élevé que les autres. Ainsi, la déposante a procédé à ltexpérimentation sur des chevaux des composés énuméres aux 44 exemples du brevet français 2 770 M qui décrit cette classe de composés pour leur application en médecine humaine, et constaté que la bromhexine,dont la prdparation est décrite à l'exemple 1 de ce brevet, possède à cet égard une activité anti-tussive sur le cheval pouvant aller jusqu'a 3DOt de celles des autres composés. L'invention vise donc en premier lieu l'application comme médicament anti-tussif à usage vétérinaire de la bromhexine. Par ailleurs, la Déposante a constaté que ltefficacité de la bromhexine dans cette nouvelle application n'est pas affectée par la présence dtimpuretés,notamment de faibles résidus des réactifs utilisés dans sa préparation,notamment dans le cas où l'on opère par bromuration de ltaminobenzyldiéthylamine en solution dans le chloroforme. Bien mieux,elle a constaté que la présence de quantités raisonnables de chloroforme dans une composition aontenant la bromhexine et administrée à des animaux,notamment à des chevaux au titre d'anti-tussif ,contribuait à soulager l'animal par son action modérément narcotique. L'invention vise donc un procédé simplifié de préparation de la bromhexine,en vue de cette application particulière,procédé du type dans lequel on procède à une bromuration de la 2-aminobenzyldiéthylamine en milieu chloroformique, et caractérisé en ce que, au lieu d'extraire la bromhexine formée dans la réaction, de la sécher et de la concentrer pour ensuite la reprendre par HCl éthanolique pour en préparer le chlorhydrate, comme dans les méthodes classiques, on concentre sous vide la solution chloroformique de bromhexine, pour porter son volume à environ 1/10, et on utilise la solution chloroformique ainsi concentrée comme constituant actif conjointement avec des véhicules liquides usuels pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de sirop. A titre d'exemple, on donne a-après le mode de préparation d'un sirop à base de bromhexine,utilisable pour le traitement des affections broncho-respiratoires chez le cheval On prépare séparément une solution de 12g de 2-aminobenzyldiéthylamine dans 100 ml de chloroforme et une solution de 20 g de brome dans 100 ml de chloroforme, et on introduit lentement la seconde solution dans la première. On obtient environ 200 ml d'une solution chloroformique de bromhexine, contenant un peu de l'aminobenzylamine de départ,la quantité de brome étant légèrement inférieure à la proportion stoechiométrique. On concentre cette solution au dixième, soit à environ 20 ml, qui contiennent environ 30g de produit actif, et on reprend par environ 3 litres d'eau à laquelle on ajoute environ 6kg de sucre. On obtient environ 7 litres d'un sirop contenant environ 4 mg/ml de substance active et des traces de chloroforme très dilué. Une telle préparation simple est utilisable telle quelle, après filtration de toutes les particules en suspension, pour le traitement par voie orale des affections broncho-respiratoires des chevaux, à des doses de l'ordre de 5-50 mg/kg. Ce traitement a été couronné de succès dans plusieurs dizaines de cas très variés , sans donner lieu à aucun effet secondaire ou manifestation toxique indésirable. L'invention vise enfin l'association, aux memes fins, de la bromhexine ainsi préparéelavec des médicaments usuels dans l'art vétérinaire, tels que les sulfamides, le rhinathiol, la bactrine, le triméthoprim, ainsi qu'avec d'autres composés de la méme classe ou de classes voisines telle que la famille d'aminobenzamides décrites dans le brevet français 76 33 135. - REVENDI CAT TONS - 1. Procédé pour la préparation de bromhexine à usage vétérinaire, caractérisé en ce que l'on procède à la bromuration de la 2 aminobenzyldiéthylamine en milieu chloroformique et avec une quantité de brome légèrement inférieure à la proportion stoechiométrique,on concentre la solution chloroformique de bromhexine obtenue jusqu'à environ 1/10 et on utilise cette solution concentrée comme substance active avec les véhicules usuels pour la formation d'une composition pour le traitement par voie orale des affections broncho-respiratoires des animaux ,notamment des chevaux. 2. Sirop pour le traitement anti-tussif chez le cheval, caractéri sé en ce qu'il contient comme constituant actif une solution chloroformique concentrée de bromhexine obtenue par le procédé selon la revendication 1. 3. Association de la bromhexine obtenue par le procédé selon la revendication 1, avec des médicaments usuels dans l'art vétérinaire, tels que les sulfamides, le rhinathiol, la bactrine, le triméthoprim,ainsi qu'avec vautres composés de la même classe ou de classes voisines telle que la famille d'amino-benzamides décrites dans lebrevet français 76 33 135.