Brevet FR2393800A1 — publié le 19790105

La présente invention concerne de nouvelles prostacyclines et leur procédé de préparation. L'invention résulte d'un travail effectué et subventionné par l'United States Department of Health, Education and Welfare. L'invention concerne la préparation de composés à activité pharmacologique répondant à la formule suivante où chaque symbole D représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Q représente un radical alkyle ou alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone;; A représente un atome d'hydrogène ou de fluor W représente où chaque symbole n est un nombre entier de 2 à 5, Y représente un radical halogéno, M représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aralkyle, un atome de métal alcalin ou le cation ammonium et, lorsque D représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène et W représente ou M peut également représenter un radical alkyle supérieur Plus particulièrement, l'invention concerne la préparation de composés à activité pharmacologique, tels que ceux répondant aux formules où chacun des symboles X, D, A, Q, Y et n ont la définition précédemment indiquée. Dans le mode de réalisation que l'on préfère tout particulièrement de l'invention, on obtient les meilleurs résultats avec les composés de l'invention où A représente un atome d'hydrogène ou un radical fluoro; R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; chacun des symboles D représente un atome d'hydrogène; n est un nombre entier de 2 à 5; Y représente un radical bromo; et M représente un radical alkyle inférieur, par exemple méthyle, ou un métal alcalin tel que le sodium. Lorsque, dans les formules de la présente description et des revendications, on utilise un trait ondulé (t) ) comme liaison des atomes, les atomes réunis peuvent etre en configuration a ou B, c'est-8-dire au-dessus ou en dessous du plan du papier, dans les composés correspondants. Les fragments acyles de l'invention sont ceux que l'on obtient de préférence à partir d'acides hydrocarbylcarboxyliques comportant 12 atomes de carbone ou moins et mieux d'acides hydrocarbylcarboxyliques, tels que des acides alcanolques comme l'acide acétique ou l'acide propionique, des acides alcénoiques, des acides aryliques ou aralkyliques monocycliques et des acides alcanoiques monocycliques, ces composés étant bien connus de l'homme de l'art. Les produits finals de l'invention sont des composés à activité physiologique ayant une activité semblable à celle de la prostacycline. Donc, les produits finals de l'invention sont capables d'améliorer la circulation sanguine et d'abaisser la pression sanguine et on peut donc les utiliser comme agents hypotenseurs pour traiter divers états d'hypertension. De plus, les produits de l'invention sont des inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sanguines et on peut donc les utiliser pour le traitement des infarctus du myocarde, des thromboses postopératoires et de l'athérosclérose. De plus, les produits de l'invention se sont révélés résister à l'action de ltenzyme principale inhibant les prostacyclines, qui est lthydroxy-15 prostaglandine-déshydrogénase, ce qui prolonge ou accroit l'action de ces substances par rapport à la prostacycline naturelle. On peut administer les composés à activité pharmacologique de l'invention à un patient humain ou à un animal à traiter, de façon connue et appropriée quelconque. On peut ajuster la posologie et la concentration du produit final selon les besoins du patient et les propriétés des composés utilisés. On peut utiliser les produits finals dans des compositions et formes d'administration appropriées en tenant compte de la voie d'administration, telles que des formes d'administration parentérale, perorale ou locale. On prépare les produits finals de l'invention selon le procédé de l'invention qui comporte plusieurs stades partant des déhydro-13 prostaglandines qui font l'objet des demandes des brevets des Etats-Unis d'Amérique n 400.297 et n 611.855 déposées respectivement par la demanderesse le 24 septembre 1973 et le 29 octobre 1975. On peut de façon générale représenter les stades et procédés de l'invention selon les équations chimiques suivantes où.W et M ont les significations indiquées ci-après Comme le montrent les équations précédentes, on peut préparer les composés de l'invention selon les procédés de l'invention qui utilisent comme matière de départ une déhydro-13 prostaglandine (composés I). On traite tout d'abord les composés I avec un N-halogénosuccinimide, par exemple le N-bromosuccinimideou le N-chlorosuccinimide, pour obtenir les bromo-éthers isomères (composés III et IV). Les déhydro-13 prostaglandines de départ peuvent entre sous la forme d'acide carboxylique (composés Ia, Ic et Ie) ou sous forme d'esters méthyliques (composés Ib, Id et If). Les haloéthers obtenus ont des chatnes latérales qui correspondent à celle de la matière de départ choisie. Ainsi, le composé Ia conduit aux bromo-éthers constitués par les composés IIIa et IVa; le composé Ib conduit aux bromoéthers constitués par les composés IIb et IVb; le composé Ic conduit aux bromo-éthers constitués par les composés IIc et IVc, etc.Les substitutions de la chaîne latérale de la matière de départ sont donc conservées dans le produit final de l'invention, comme le montrent les équations précédentes. De plus, lorsque les déhydro-13 prostaglandines utilisées dans l'invention ont la structure des composés II, leur traitement avec un N-halogénosuccinimide comme précédemment indiqué conduit aux halogéno-éthers correspondants, les composés VII et VIII. On peut transformer les halogéno-éthers obtenus dans le premier stade du procédé de l'invention et qui possèdent un groupe carboxylique libre (composés IIIa, IIIc, IIIe, IVa, IVc, IVe, VIIa, VIIc, VIIe, VIIIa, VIIIc et VIIIe) en les esters correspondants, par exemple les esters aralkyliques ou alkyliques tels que les esters méthyliques (M = CH3) par traitement avec un diazo-aralcane ou un diazo-alcane tel que le diazométhane, pour obtenir les esters correspondants (composés IIIb, IIId, IIIf, IVb, IVd, IVf, VIIb, VIId, VIIf, VIIIb, VIIId ET VIIIf) qui sont aussi de nouveaux composés de l'invention. On peut ensuite soumettre les halogéno-éthers obtenus dans la pratique de l'invention (composés III, IV, VII et VIII) à une déshydro- halogénation, par exemple par traitement avec une base organique forte comme le tert-butylata de potassium, le diaza-1,5 bicyclo(5.4.Olundécène-l (DBU) ou une autre base forte, pour obtenir d'autres nouveaux composés de l'invention (respectivement les composés V, VI, Ix et X). On traite ensuite ces composés de type déhydro (composés V, VI, IX et X) sous leur forme ester (composés Vb, Vd, Vf, Visu, VId, VIf, IXb, IXd, IXf, Xb > Xd, Xf) par hydrolyse avec un hydroxyde alcalin,' par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde d'ammonium, dans un milieu alcoolique, par exemple le méthanol ou le propanol, pour obtenir les sels alcalins correspondants (composés Vg, Vh, Vi, VIg, VIh, VIi, IXg, IXh, IXi, Xg, Xh, Xi) qui sont également de nouveaux composés de l'sinvention. De plus, la demanderesse a découvert que, par traitement dans une solution aqueuse neutre telle qu'un liquide de l'organisme, les déhydro-13 prostacyclines (composés V et IX) forment d'autres produits d'hydrolyse (-composés XI et XII) qui sont également de nouveaux composés de l'invention. La description générale précédente des procédés et des produits de l'invention n'est pas limitative et il est évident pour l'homme de l'art que l'on peut obtenir des résultats équivalents en utilisant des matières de départ équivalentes ou des composés réagissants équivalents à ceux indiqués dans les équations précédentes et dans les exemples ci-après. Ainsl, dans les équations précédentes, lorsqu'on modifie les fragments M et W, on obtient des résultats équivalents avec les produits finals correspondants, selon la pratique de l'invention. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels on fait référence aux équations et aux composés précédemment indiqués. EXEMPLE 1 (5R, 6R)désoxy-9 bromo-5 époxy-6,9 déhydro-13 PGF la (IIIa) et son isomère (5SF 6S) (IVa) A une solution de 0,203 g (0,58 millimole) de déhydro-13 PGF 2a (Ia) dans 20 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute 0,115 g (0,65 millimole) de N-bromosuccinimide. On agite la solution à la température ordinaire jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince montre la disparition de la matière de départ (2 à 4 h) et on concentre à sec sous un courant d'azote. On lave le résidu avec quatre portions de 2 ml de bicarbonate de sodium à 5%, on extrait les fractions aqueuses combinées avec trois portions de 2 ml de chlorure de méthylène, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait à nouveau avec quatre portions de 2 ml de chlorure de méthylène. On sèche ce dernier extrait sur sulfate de magnésium, on concentre et on chromatographie sur 18,6 g de gel de silice (colonne de I x 56 cm, préalablement lavée au chloroforme). On élue avec 27 de méthanol/acide acétique/eau (90/10/6,5) dans le chloroforme. Les 20 premiers millilitres éluent une petite quantité du dérivé céto-15 du composé (Ia), qui est suivie dans les 30 millilitres suivants par 50 mg de bromo-éther (IVa), puis dans les 150 millilitres suivants par 180 mg du bromo-éther (IIIa). Le bromo-éther (IIIa) présente les propriétés spectroscopiques suivantes : : 4,63 (td (7,3), 1H, H-9), 4,34 (td (7,2), 111, H-15), 4,24 (m, 1H, H-6), 4,07 (q (7), 111, H-ll), 4,00 (m, IR, E-5), 2,72 (m, 1H, 10ss-H), 2,51 (t (8), 1H), 2,43 (M=t (7), 1+2 H, H-2), 1,2,-2,2 (m, 15H), 0,93 (t, 3H, H-20). Spectre de masse : m/e (bis-TMS-éther TMS-ester) : 575/577 (1, M-c51111), 405 (1,575/577-HBr-TMSOH), (1,575/577-2TMSOH), 395 (2, M-CHBr (CH2)3CO2TMS), 305 (2,395-TMSOH), 215 (6, 305-TMSOH), 459/461 (2, 575/577-C2H3 OTMS), 379 (1, 459/461-HBr), 289 (1, 379-TMSOR), 217 (10, 289-(CH3)2Si=CH2). Le bromo-éther (IVa) présente les propriétés spectroscopiques suivantes RMN : 4,51 (m, 1H, H-9), 4,35 (t (7), 1H, H-15), 4,22 (m, 1H, H-6), 4,03 (m, 1H, H-11), 3,83 (m, 1H, H-5), 2,83 (m, 1H), 2,5-1,2 (m, 20H), 0,92 (t, 3H, H-20). EXEMPLE 2 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la déhydro-13 PGF la par des quantités équivalentes de déhydro-13 prostaglandines substituées différemment, par exemple les composés Ic, Ie, IIa, IIc ou IIe et on obtient les bromo-éthers correspondants, c'est-à-dire les composés IIIc et IVc, IIIe et IVe, VIIa et villa, VIIc et VIIIc et Vile et VIIIe. EXEMPLE 3 On traite ensuite les dérivés de type bromo-éther obtenus dans l'exemple I (composés IIIa et IVa) avec un excès de diazométhane à 0 C, dans un mélange 2/1 d'éther et de méthanol et on concentre la solution obtenue sous vide pour obtenir les esters méthyliques correspondants (composés IIIb et tVb) EXEMPLE 4 On reprend le mode opératoire de l'exemple 3, mais on remplace les dérivés de type bromo-éther de l'exemple 1 par des quantités équivalentes des bromo-éthers obtenus dans l'exemple 2 et on obtient les esters méthyliques correspondants (composés IIId et IVd, IIIf et Ivf, VIIb et VIIIb, VIId et VIIId, VIIf et VIIIf), EXEMPLE 5 On reprend le mode opératoire des exemples 3 et 4 en remplaçant le diazométhane par une quantité équivalente de diazoéthane, de diazopropane ou de phényldiazométhane et on obtient de façon correspondante les esters éthyliques, propyliques et benzyliques. EXEMPLE 6 Ester méthylique de la (5Z) désoxy-9 époxy-6,7&alpha; déhydro-13*14 PGF 2a (ester méthylique de la déhydro-13 prostacycline (Vb) On dilue avec 0,30 ml de toluène un mélange de 35,1 mg (0,79 millimole) de l'ester méthylique du bromo-acide obtenu dans l'exemple 3 (IIIb) et 44,5 mg (0,29 millimole) de DBU, on dégaze à l'azote et on plonge dans un bain d'huile à 98-1000C pendant 2 h.On dilue la solution avec 0,50 ml d'un mélange 4/1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et on lave le précipité obtenu avec deux portions de 0,25 ml du même solvant On lave rapidement les extraits combinés avec deux portions de 1 ml d'acide chlorhydrique O,LN froid saturé de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous azote pour obtenir 27,8 mg (96,5%) de l'énol- éther (Vb). IR : 2,79 (OH), 4,47 (CC), 4,78 (C=O), 6,09 (C=C). RMN : 4,69 (td (6,3), 1H, H-9), 4,40 (td (7,2), 1H, H-15), 4,21 (t (7), 1H H-5), 4,16 (q (7), 111, H-ll), 2,82-2,38 (m, 4H), 2,35 (t (7), 2H, H-2), 2,10 (m, 2H, H-4), 1,91 (ddd (15,7,2), 1H, H-lOa), 1,81-1,28 (m, 10H), 0,93 (t, 3H, H-20). Spectre de masse : m/e (bis-TMS-éther) : 508 (60, M 493 (16, M-CH3), 477 (14, M-OCH3), 418 (70, M-TMSOH), 328 (20), 313 (55) 437 (35, M-C5H11), 347 (63, 437-TMSOH), 275 (69, 347-(CH3)2SiCH2), 421 (69, 2H4CO2CH3), 331 (54, 421-TMSOH), 241 (69), 393 (80), 353 (100). EXEMPLE 7 On reprend le mode opératoire de l'exemple 6, mais on remplace l'ester méthylique du bromo-acide (composé Illb) par des quantités équivalentes des esters méthyliques obtenus dans l'exemple 4 (composés IIId, IIIf, VIIb, VIId et VIIf), et on obtient les énol-éthers correspondants (composés Vd, Vf, IXb, ixb > IXd et IXf). EXEMPLE 8 Sel de sodium de la déhydro-13 prostacycline (Vg) A une solution de 36,6 mg (0,1 millimole) d'ester méthylique de la déhydro-13 prostacycline (Vb) dans 2 ml de méthanol, on ajoute 1,2 ml d'hydroxyde de sodium 0,1M dans un mélange 1/1 d'eau et de méthanol. On laisse la solution séjourner à 250C pendant 6 h, puis on fait passer du dioxyde de carbone dans la solution Jusqu'à ce que le p11 atteigne 9,0. On évapore le méthanol, on ajoute 2 m1 d'eau et on lyophilise la solution Le solide obtenu est constitué du sel de sodium de la déhydro-13 prostacycline (Vg). EXEMPLE 9 On reprend le mode opératoire de l'exemple 8, mais on remplace l'hydroxyde de sodium par des quantités équivalentes d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde d'ammonium et on obtient respectivement le sel de potassium de la déhydro-13 prostacycline et le sel d'ammonium de la déhydro-13 pros tacycline. EXEMPLE 10 De façon semblable, on reprend le mode opératoire de l'exemple 8, mais on remplace l'énol-éther (composé Vb) par les énol-éthers obtenus dans l'exemple 4 (composés Vd, Vf; IXb, IXd et IXf) et on obtient respectivement les sels de sodium correspondants (composés Vh, Vi, IXg, IXh et IXi). EXEMPLE; 11 Ester méthylique de la (4E) (6s) désoxy-9 époxy-6, 9&alpha; bis-déhydro-4,5; 13,14 PGF 1&alpha; (VIb) On dégaze un mélange de 10,5 mg (0,24 millimole) de bromoester (IVb) et 14,9 mg (0,098 millimole) de DBU dans 0,1 ml de toluène et on chauffe à 100 C pendant 3 h, comme décrit dans l'exemple 6. On traite pour obtenir 8 mg d'une huile brun pâle que l'on purifie par chromatographie préparative en couche mince pour obtenir 5,0 mg (46,6%) d'une huile jaune pâle. RMN : 5,72 (dt (16,7), 1H, H-4), 5,52 (dd (16,7), 1H, H-5), 4,46 (m, 1H, H-9), 4,33 (t (7), 1H, H-15), 4,19 (m, 1H, H-11), 4,13 (m, 1H, H-6), 3,66 (s, 3H, OCH3), 2,83-2,71 (m, 2H, 2,51-1,22 (m, 18H), 0,88 (t, 3H, H-20). Spectre de masse : m/e (bis-TMS-éther) : 508 (1, M+), 493 (1, M-CH3), 476 (1, M-HOCH3), 446 (40, M-C02CH3-3H), 437 (9, M-C5H11), 347 (6), 418 (1, M-TMSOH), 393 (2, M-CH2COTMS), 303 (4). EXEMPLE 12 On reprend le mode opératoire de l'exemple 11, mais on remplace le bromo-ester (composé IVb) par des quantités équivalentes des bromo-esters obtenus dans l'exemple 4 (composés IVd, IVf, VIIIb, VIIId ou VIIIf) et on obtient respectivement les esters insaturés correspondants (composés VId, VIf, Xb, Xd et Xf). EXEMPLE 13 Sel de sodium de la (4E) (6S) désoxy-9 époxy-6,9&alpha; bis-déhydro-4,5; 13,14 PGF 1&alpha; (VIg) A une solution de 36,6 mg de 11 ester méthylique de la (4E) (6S) désoxy-9 époxy-6,9&alpha; bis-déhydro-4,5; 13,14 PGF la (VIb) dans 2 ml de methanol, on ajoute 1,2 ml d'hydroxyde de sodium O,lM dans un mélange 1/1 d'eau et de méthanol. On laisse la solution demeurer à 250C pendant 6 h, puis on fait passer du dioxyde de carbone jusqu'à ce-que le pH atteigne 9,0. On évapore le méthanol, on ajoute 2 ml d'eau et on lyophilise la solution. Le solide obtenu est constitué du sel de sodium désiré. EXEMPLE 14 On reprend le mode opératoire de l'exemple 13 en remplaçant l'hydroxyde de sodium par une quantité équivalente d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde d'ammonium et on obtient respectivement les sels de potassium et d'ammonium. EXEMPLE 15 On reprend le mode opératoire de l'exemple 13 mais on remplace le bis-déhydro-ester méthylique (composé VIb) par des quantités équivalentes des bis-déhydro-esters méthyliques de l'exemple 12 (composés VId, Vlf, Xb, Xd et Xf) et on obtient respectivement les bis-dehydro-sels de sodium (composés VIh, Vli, Xg, Xh et Xi). Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où chaque symbole D représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Q représente un radical alkyle ou alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone; A représente un atome d'hydrogène ou de fluor, B représente (où chaque symbole n est un nombre entier de 2 à 5, Y représente un radical halogéno, M représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aralkyle, un atorne de métal alcalin ou le cation ammonium et, lorsque D représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène et W représente M peut également représenter un radical alkyle supérieur). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où n, M, D, R, A et Q ont les significations indiquées dans la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où M, -n, D, R, A et Q ont les significations indiquées dans la revendication 1. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où Y, M, n, D, R, A et Q ont les significations indiquées dans la revendication 1. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : où D représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical acyle; n est un nombre entier de 2 à 5; M représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur, un radical aralkyle, un atome de métal alcalin ou un cation ammonium; A représente un atome de fluor ou d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Q représente un radical alkyle ou alcényle inférieurs comportant 3 à 6 atomes de carbone. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où n, X et M ont la meme signification que dans la revendication 1. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que chaque symbole D représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Il représente un radical méthyle, un radical éthyle, un radical benzyle, un atome de sodium, un atome de potassium ou un groupe ammonium. 9. Composés selon la revendication i, caractérisés en ce que Q représente un radical butyle, R represente un atome d'hydrogène, chacun des symboles D représente un atome d'hydrogène, n est égal a 3 et M représente un radical alkyle ou aralkyle. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Q représente un radical butyle, Rreprésente un atome d'hydrogène, chacun des symboles D représente un atome d'hydrogène, n est égal a 3 et M représente un radical alkyle inférieur. 11. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, de formule où chaque symbole D représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Q représente un radical alkyle ou alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone; A représente un atome d'hydrogène ou de fluor, W représente où chaque symbole n est un nombre entier de 2 à 5, Y représente un radical halogéno, M représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aralkyle, un atome de métal alcalin ou le cation ammonium et, lorsque D represente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène et W représente M peut également représenter un radical alkyle supérieur; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste a traiter un dérivé de type déhydro-3 prostaglandine da formule où M représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, avec un N-halogéno- succinimide pour obtenir les halogéno-5 prostacyclines isomères correspondantes, puis à traiter ces composés, lorsque M représente un atome d'hydrogène, avec un diazo-aralcane ou un diazo-alcane appropriés, pour obtenir respectivement les esters alkyliques supérieurs ou aralkyliques, à traiter les halogeno-5 prostacyclines avec une base forte pour obtenir les dérivés isomères de type déhydro-5,6 dont on peut hydrolyser les esters avec une base pour obtenir le sel de métal alcalin ou d'ammonium. 12. Procédé selon la revendication 11 pour la préparation d'un dérivé hydroxy-6 selon la revendication 5, caractérisé en ce que lton soumet un dérivé déhydro-5,6 ester a une hydrolyse. 13. Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypotenseurs et inhibiteurs de l'agglutination plaquettaire, caractérisés en ce qu ils consistent en un composé selon la revendication 14. Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypotenseurs et inhibiteurs de l'agglutination plaquettaire, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés répondant à la formule générale où chaque symbole D représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle;R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Q représente un radical alkyle ou alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone; A représente un atome d'hydrogène ou de fluor, W représente où chaque symbole n est un nombre entier de Z à 5, Y représente un radical halogeno, M represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, araikyle, un atome de métal alcalin ou le cation ammonium et, lorsque D représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène et W représente M peut également représenter un radical alkyle supérieur. 15. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce quelles renferment comme ingredient actif-l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 13 et 14. 16. Formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale, orale ou locale des compositions thérapeutiques selon la revendication 15.