Brevet FR2428030A1 — publié le 19800104

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des dérivés de la pleuromutiline répondant à la formule I dans laquelle n signifie 2, 3, 4 ou 5, R1 représente un groupe éthyle ou vinyle, et R2 et R31 qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygene ou de soufre ou un reste -NR5- où R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir, en présence d'un catalyseur de transfert de phases, des composés de formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, et R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec des composés de formule III dans laquelle n, R2 et R3 ont les significations déjà donnes. On effectue avantageusement la réaction en ajoutant une solution de composés de formule II dans un solvant organique inerte non miscible à l'eau, par exemple un solvant aromatique tel que le toluène, à une solution aqueuse de composés de formule III. Les composés de formule III sont avantageusement mis en jeu sous la forme d'un sel d'addition d'acides, par exemple sous forme de chlorhydrate. On opère avantageusement a une température comprise entre 25 et 700. Les catalyseurs de transfert de phases appropriés sont les catalyseurs habituels tels que le bromure de benzyltributylammonium et le bromure de tétrabutylammonium. On utilise avantageusement le catalyseur en quantités catalytiques, par exemple a raison de 1 à 2% du nombre de moles. On alcalinise ensuite le mélange réactionnel, par exemple par addition d'une solution aqueuse concentrée d'un hydroxyde de métal alcalin, telle qu'une solution d'hydroxyde de sodium. Le catalyseur peut être ajouté au mélange réactionnel avant ou après l'alcalinisation. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés -selon des méthodes connues. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide chlorhydrique ou fumarique; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont connus et peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule IV dans laquelle R1 a la signification déjà donnée avec un composé de formule V R6sO2A (Vs dans laquelle R6 a la signification déjà donnée et A représente le reste acide d'un ester réactif. La réaction peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple comme décrit à l'exemple 1 ci-dessous. Dans les composés de formule V, le symbole A représente avantageusement un atome de chlore ou de brome. On peut ensuite, si on le désire, isoler et purifier les composés de formule II en procédant selon des méthodes connues. De préférence, on met les composés de formule II directement en jeu sans les isoler. Les composés de formule I sont des antibiotiques connus ; ils exercent une' activité anti-bactérienne et sont utilisés par exemple pour le traitement curatif ou prophylactique des infections causées par des micro-organismes chez les animaux domestiques tels que les porcins ou la volaille. Les composés préférés de formule I obtenus selon le nouveau procédé sont ceux dans lesquels n signifie 2 ou 3, en particulier 2. R1 signifie de préférence un groupe vinyle. Les substituants R2 et R3 représentent de préférence chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 3 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle. Lcrsque R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique, celui-ci contient avantageusement un second hétéroatome; lorsqu'il s'agit d'un hétérocycle à 6 chaînons, le second hétéroatome se trouve de préférence en position para par rapport à l'atome d'azote. Le second hétéroatome est de préférence un atome d'oxygène ou,en particulier, un reste -NR5 - où R5 représente de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Le fait d'effectuer la réaction des composés de formule II avec les composés de formule III en présence d'un catalyseur de transfert de phases permet d'améliorer les rendements; de plus, il est inutile d'isoler les produits de départ de formule II qui peuvent être mis en jeu directement après leur préparation. Le procédé de l'invention peut également être effectué dans des solvants tels que le toluène; ces solvants peuvent être régénérés plus facilement et en totalité sans entraîner des problèmes d'environnement. La durée de réaction est réduite et le traitement est simplifié. Les exemples illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 ~ -desoxy-14-[(2-diéthylamino-thylthio)- acétoxyGmutiline On met en suspension,à la température ambiante, 250 g de 14-désoxy-14-hydroxyacétoxymutiline dans un mélange de 900 ml de toluène et de 300 ml d'une solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium. On chauffe ce mélange à environ 600 et on y ajoute, sous agitation, une solution de 138 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 350 ml de toluène. Après avoir agité ce mélange pendant 1 heure et demie à 600, on sépare la phase aqueuse encore chaude. On mélange la phase toluénique contenant la 14-désoxy-14tosyloxyacétoxymutiline avec 112 g de chlorhydrate de diéthylaminoéthanethiol, et on y ajoute 175 ml d'eau et 3,5 g de bromure de benzyltributylammonium. On ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitatlon à 600, 165 ml dune solution concentrée d'hydro- xyde de sodium.Après avoir agité ce mélange pendant 2 heures à 600, on sépare la phase aqueuse et on extrait la phase toluénique avec de l'acide sulfurique dilué. On alcalinise ensuite à pH 12 l'extrait d'acide sulfurique par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on extrait avec du toluène et on évapore le toluène,oe qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune.Ce composé obtenu sous la forme de base libre est transformé, par réaction avec de l'acide fumarique, en hydrogénofumarate; il fond à 148-1490. Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes,- on peut préparer les composés suivants - le chlorhydrate de 14-désoxy-14-[(2-morpholino-éthyl-thio)- acétoxyjmutiline; il ramollit à 700, - le chlorhydrate de 14-désoxy-14-[(2-diisopropylamino-éthyl- thio) -acétoxy] -mutiline, - le chlorhydrate de 14-désoxy-14-[(2-di-n-butylamino-éthyl- thio)-acétoxyl-mutiline; il ramollit à 85-900, - le dichlorhydrate de 14-désoxy-14-{[2-(4-méthyl-1-pipé- razinyl) éthyl-thio] -acétcmutiline; ; il fond à 185-1880, - l'iodure de trimêthylammonium et de 14-désoxy-14-[(2 diméthylaminoéthyl-thio)-acétoxy]-dihydromutiline; il ramollit à 123-1280, - le chlorhydrate de 14-désoxy-14-[(3-di-n-butylaminopropyl thio)-acétoxy]-mutiline; il ramollit à 45-480, - le chlorhydrate de 14-désoxy-14-[(3-di-n-butylaminopropyl- thio)-acétoxy]-dihydromutiline; il ramollit à environ 900, - le chlorhydrate de 14-désoxy-14-[(2-thiomorpholino-éthyl- thio)-acétoxyl-mutiline, il ramollit à 120-1250, et - le dichlorhydrate de 14-désoxy-14-{[2-(4-méthyl-1-pipérazi- nyl)-éthylthio] acétoxy7-dihydromutiline; il fond à 220-2250, Exemple 3 En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2, mais en utilisant du bromure de tétrabutylammonium au lieu du bromure de benzyltributylammonium en quantités approximativement équivalentes , on obtient les composés indiqués dans ces exemples REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés de la pleuromutiline répondant à la formule I dans laquelle n signifie 2, 3, 4 ou 5, R1 représente un groupe éthyle ou vinyle, et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste -NR5- où R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un catalyseur de transfert de phases, des composés de formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, et R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle eventuellement substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec des composés de formule III dans laquelle n, R2 et R3 ont les significations déjà données. et le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme catalyseur de transfert de phases, le bromure de benzyltributylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium. 3.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée par mélange d'une solution d'un composé de formule II dans un solvant organique inerte non miscible à l'eau, avec une solution aqueuse d'un composé de formule III, éventuellement sous forme d'un sel d'addition d'acides. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérise en ce qu'on utilise, comme solvant organique inerte non miscible à l'eau, du toluène. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on opère sous des conditions alcalines. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le compose -de formule II est obtenu par réaction d'un composé de formule IV dans laquelle R1 représente un groupe ethyle ou vinyle, avec un composé de formule V R6S02A (V) dans laquelle R6 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,et A représente le reste acide d'un ester réactif. 7.- Les dérivés de la mutiline répondant à la formule I dans laquelle n signifie 2, 3, 4 ou 5, R1 représente un groupe éthyle ou vinyle, et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste -NR5 - où R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils ont été obtenus selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8.- Un procéde de préparation de la 14-désoxy 14- [ (2-diéthylamino-éthyl-thîo) -acétoxy] -mutiline et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 14-désoxy14-tosyloxy-acétoxymutiline avec le chlorhydrate du diéthylaminoéthanethiol sous des conditions alcalines et en présence d'un catalyseur de transfert de phases. 9.- La l4-désoxy-14-[ (2-diéthylamino-éthyl-thio)- acétoxymutiline, caractérisée en ce qu'elle a été obtenue selon le procédé spécifié à la revendication 8.