Brevet FR2400007A1 — publié le 19790309

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs NEDELEC Lucien, FRECHET Daniel et DUMONT Claude, concerne de nouveaux dérivés d'hydroxyphénêthylamines et leurs sels, le procédé de préparation et l'appplication à titre de médicaments de ces nouveaux produits. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'hydroxyphénéthylamines ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical benzoyle. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical acyle renfermantde 2 à 6 atomes de carbone peut désigner par exemple un radical acétyle, propionyle, n-butyryle, isobutyryle, n-valéryle ou pivaloyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Parmi les produits, objet de la présente invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical benzoyle. Parmi ces derniers produits, on citera notamment les dérivés suivants - Le 3,3'-(propylimino di-2,1-ethanediyl)bis phénol et ses sels. - Le diacétate de 3,3'-(propylimino di-2,1-ethanediyl)bis phénol et ses sels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on hydrolyse le produit de formule Il pour obtenir le produit de formule (Iz que l'on peut isoler sous forme de base et, si désiré, salifier et, le cas échéant, faire réagir avec un halogénure de formule III Hal-X' (III) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical benzoyle ou avec un anhydride d' acide de formule (X')20 dans laquelle X' à la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (Io):: dans laquelle X' à la signification déjà indiquée, que l'on peut isoler et, si désiré, salifier. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit de formule (II) est effectuée au moyen d'une solution concentrée d'acide bromhydrique, au reflux du mélange réactionnel. La réaction du produit de formule 1A avec un halogénure d'acyle de formule III (X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone) est avantageusement effectuée en présence d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique. La reaction du produit de formule 1A avec un halogénure de benzoyle de formule III (X' représente un radical benzoyle), est avantageusement effectuée au sein d'un solvant organique tel que le benzène, en présence d'une amine telle que la triéthylamine. i La réaction du produit de formule IA avec un anhydride d'acide de formule (X')2Q dans laquelle X' a la signification déjà indiquée est effectuee à température ambiante en présence d'un acétate al calin tel que l'acétate de sodium. Les produits de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces produits, en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits produits. Les produits, objet de la présente invention, possédent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués no tamment de remarquables propriétés dopaminergiques susceptibles être mises à profit dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés, objet de la présente demande, et de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi egalement pour objet l'application à titre de médicaments des nouveaux dérivés dlhydroxyphénéthylamines, tels que définis par la formule I, ainsi que des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractèrisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés d'hydroxyphénéthylamines répondant à la formule I, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical benzoyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent - Le 3,3'-(propylimino di-2,l-éthanediyl) bis phénol et ses sels pharmaceutiquement acceptables. - Le diacétate de 3,3'-(propylimino di 2,1-éthanediyl)bis phénol et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de la présente invention, trouvent par exemple leur emploi dans le traitement de la maladie de Parkinson, dans le traitement des syndromes parkinsoniens post-encéphalitiques, des syndromes parkinsoniens d'origine artérioscléreuse ou d'étiologie toxique. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple de 10 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf f iniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produit industriel nouveau, utile notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, le produit de formule (Il) Le produit de formule (II) peut être préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on réduit par le diborane, au sein du tétrahydrofuranne, un produit de formule IV pour obtenir un produit de formule puis fait réagir ce dernier avec un halogénure de formule VI Hal - CH2 - CH2 - CH3 ( VI) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d' iode, pour obtenir le produit de formule Il recherché. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Le produit de formule IV est décrit par Chakravarti Haworth et Perkin dans J.Chem Soc. 1927-p 2270. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE I : le 313'-(propylimino di-2,l-éthanediyl)bis phénol. On porte au reflux sous azote pendant 1 heure une solution de 8,3 g de 3-méthoxy N-(2-(3-méthoxyphényl)éthyl) N-propyl benzène éthan mine dans 80 cm3 d'acide bromhydrique à 48%. On glace, introduit lentement 120cm3 d'ammoniaque concentrée,extrait par du chlorure de méthylène à 10% de méthanol,lave à l'eau,seche et amène à sec. On obtient 9 g de produit brut que l'on cristallise dans l'éther. On recueille 5 g de produit que l'on dissout dans 1Q cm3 de méthanol au reflux, ajoute 100 cm3 de chlorure de méthylène, concentre à 30 40 cm3, amorce, laisse une nuit en réfrigérateur, essore, lave par du chlorure de méthylène, sèche à 800C sous vide. On recueille 3 g de 3,31-(propylimino di-2,1-éthanediyl-bis phénol sous forme de cristaux incolores fondant à 1250C. Analyse : C19 H25 NO2 = 299,4 Calculé : C% 76,22 H% 8,42 N% 4,68 Trouvé : 76,0 8,4 4,4 La 3-méthoxy N-(2-(3-méthoxyphényl)éthyl)N-propyl benzène éthanamine, utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit Stade A : Chlorhydrate de 3-méthoxy N -(2-(3-methoxyphényl)éthyl) benzène éthanamine. On dissout 11,3 g de 3-méthoxy N-(2-(3-méthoxyphényl)éthyl) benzene acétamide (J.C.Soc 1927p.2270) dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On porte au reflux puis fait barboter dans cette solution pendant 2 heures du diborane préparé à partir de 17 g d'hydroborure de sodium et 85 cm3 de complexe éthéré de trifluorure de bore en solution dans le diglyme. En fin de réaction on observe un précipité gélatineux, glace, introduit lentement 80 cm3 d'eau puis 40 cm3 d'acide chlorhydrique fumant et porte au reflux pendant 1 heure. On distille le tétrahydrofuranne, alcalinise par 50 cm3 de lessive de soude, extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec. On obtient 11,4 g de base que l'on dissout dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute un excès d'acétate d'éthyle chlorhydrique, glace 1 heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle glacé puis sèche. On recueille 8 g de chlorhydrate de 3méthoxy N-(2-(3-méthoxyphényl)éthyl > benzène éthanamine sous forme de paillettes incolores fondant à 1600 C. Analyse : C18H23NO2 HCI = 321,86 Calculé : C% 67,17 H-% 7,52 N% 4,35 C1% 11,02 Trouvé . 67,0 7,8 4,3 11,3 Stade B : La 3-méthoxy N-(2- 3-méthoxyphényl)éthyl) N-propyl benzène ethanamine. On porte au reflux sous azote pendant 6 h 30 une suspension de 8,75 g de chlorhydrate de 3-méthoxy N-(2-(3-méthoxy phényl)éthyl) benzène éthanamine, 17,5 g de carbonate de potassium neutre calciné, 17,5 g d'iodure de propyle et 180 cm3 d'acétone. On filtre, amène à sec, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche et amene à sec. On recueille 8,3 g de 3-méthoxy N-(2-(3- méthoxyphényl)éthyl) N-propyl benzène éthamine que l'on utilise telle quelle pour préparer le 3-(2-(N-(3-hydroxyphényl)éthyl N ppopylamino) éthyl) phénol. EXEMPLE 2 : Le fumarate de diacétate de 3,3'-(Eropylimino di-2, 1- éthanediyl)bis phénol. A) Préparation de la base On dissout 690 mg de 3,3'-(propylimino di-2,1-éthanediyl)bis phénol obtenu à l'exemple 1 dans 2,8 cm3 d'acide trifluoroacétique puis ajoute sous azote à 20-250C 0,7 cm3 de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation pendant 15 minutes puis amène à sec à 30 C sous pression réduite, dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave 2 fois par des solutions diluees de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et amène à sec. On recueille 800 mg de diacétate de 3,3'-(propylimino di-2,1-ethanediyl) bis phénol sous forme d'une huile jaune. B) Préparation du fumarate On dissout 750 mg de base brute et 220 mg d'acide fumarique dans 3 cm3 de méthanol à 50 C, ajoute 10 cm3 d'acetate d'éthyle, filtre, concentre à 3 cm3, amorce la cristallisation et laisse une nuit en réfrigérateur. On essore, lave à l'acétate d'éthyle puis sèche. On obtient 900 mg de fumarate que l'on purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On recueille finalement 850 mg de fumarate de diacétate de 3,3'-(propylimino di -2,1-éthanediyl)bis phénol sous forme de cristaux incolores fondant à environ 1100C. Analyse : C23 H29 N04, C4H404 4 499,57 Calcule : C% 64,91 H% 6,66 N% 2,80 Trouvé : 64,7 6,8 2,7 EXEMPLE 3 : On a prépare des comprimés répondant à la formule - 3,3'-(propylimino di-2,1-éthanediyl)bis phénol ......... 25 mg - Excipient ... .q.s.p.un comprimé terminé à ............. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc,stearate de magnesium). Etude pharmacologique. 1) comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine. Technique : Les essais sont réalisés sur des rats mules de 250 g environ. La lésion est effectuée par injection dans la substance noire de 8 S de 6-hydroxydopamine (chlorhydrate) en solution dans 4 l de sérum physiologique contenant 1 mg/ml d'acide ascorbique. (U. Ungerstedt, Acta physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93). Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale. Les animaux traités, sont placés individuellement dans un rotomètre qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Résultats. Dans les conditions de l'essai, le composé de l'exemple 1 a entrainé des rotations contralatérales à la dose de 10 mg/kg apres administration-par voie intrapér itonéa le. Ces résultats montrent que le produit étudié posséde d'intéréssantes propriétés stimulantes dopaminergiques. 2) Etude de la toxicite aiguë : On a évalué la dose létale 50 (DL 50) du composé de l'exemple 1 après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. La mortalité est relevée quarante-huit heures après l'administration du produit. Dans les conditions de l'essai cette DL 50 est égale à environ 300 mg/kg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés d'hydroxyphénéthylamines ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical benzoyle. 2) Dérivés répondant à la formule générale I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou orga niques, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical benzoyle. 3) Le 3,3'-(propylimino di-21 l-bthanediyl)bis phénol et ses sels. 4) Le diacétate de 3,3'-(propylimino di-2,1-ethanediyl)bis phénol et ses sels. 5) Procédé de préparation des dérivés définis par la formule générale I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, carac térisé en ce que l'on hydrolyse le produit de foreu Il CH3 5 CH2 CH2 - N - CH2 CH2 3 (Il) (C1H2)2 CH3 pour obtenir le produit de formule Ira :: que l'on peut isoler sous forme de base et, si désiré, salifier et, le cas échéant, faire réagir avec un halogénure de formuleîlî Hal - X' (III) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical benzoyle, ou avec un anhydride d'acide de formule (X'),O dans laquelle Xf à la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I B 0-x' X'-O / I 2 - (C1H2 > 2 (IB) CH3 dans laquelle X' à la signification déjà indiquée, que l'on peut isoler et, si désiré, salifier. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que lthydro- lyse du produit de formule II est effectuée au moyen d'une solution concentrée d'acide bromhydrique, au reflux du mélange réactionnel. 7) Médicaments, caractérises en ce qu'ils sont constitués par les dérivés d'hydroxyphénéthylamines tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés d'hydroxyphénéthylamines tels que définis à la revendication 2, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés tels que définis à la revendication 3 ou 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une des revendications 7,8 ou 9. 11) A titre de produit industriel nouveau, nécessaire pour la pré- paration des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, le produit de formule II : 0 CH3 CH3H2 2 CH2 | CE2- CH 4 o CH3 (II) (Il) 3