Brevet FR2430229A1 — publié le 19800201

La présente invention concerne de nouveaux agents pharmaceutiques avantageusement utilisés pour le traitement des hyperchlolestéro lémies,des hyperlipoprotéinémies et des hypertriglycéridémies, de même pour réduire la teneur en acides gras libres. Ces nouveaux agents pharmaceutiques présentent des propriétés avantageuses vis-à-vis des préparations connues : l'invention concerne aussi un procédé de préparation de ces agents. Parmi les substances actives pour le traitement des hyperlipémies, on connait au moins deux classes de substances qui agissent différemment sur les lipides sériques. I.- Le représentant de la première classe est l'ester isopropylique de l'acide méthyl-2 L (chloro-4' benzoyl)-4 phénoxy/-2 propionique (fenofibrate) et ses analogues acides ou dérivés de l'acide qui exercent principalement chez les animaux à doses élevées une réduction de la teneur en cholestérol et en triglycérides (Composé I). Ce produit et ses dérivés font l'objet d'un brevet français N 2 157 853 au nom de Leboratorien FOURNIER GMBH résidant en République Fédérale d'Allemagne. II.-Le représentant de la seconde classe est le pyridyl-3 méthanol qui exerce principalement des réductions significatives de la teneur en acides gras libres et de la teneur en cholestérol à des doses relativement faibles (Composé II) ainsi qu'il est rapporté dans la publication de N. ZOLLNER et collaborateurs (ATHEROSCLEROSIS 26 pages 611-615 , 1977). dans laquelle X désigne un halogène et R un alkyle de C = 1 à 12, de préférence X est le chlore et R est l'isopropyle COMPOSE I COMPOSE II Une limite est imposée à lwapplication pharmaceutique de doses plus élevées de pyridyl-3 méthanol du fait que cette matière active exerce éventuellement des effets secondaires (par exemple, des troubles circulatoires, des maux de tête, des congestions cérébrales, des nausées et des maux d'estomac). Des expériences réalisées récemment ont démontré que l'ester de pyridyl-3 méthanol et de l'acide fenofibrique (ou son nicotinate) exerçait également une action de réduction de la teneur en lipoprotéines (voir par exemple le brevet français NO 2 342 723 au nom de LABORATORIEN FOURNIER G!iBH résidant en République Fédérale d'Allemagne). Toutefois, lors du traitement des hyperlipoprotéinémies avec une dose active de cet ester, par suite de la quantité relativement élevée des composants de pyridyl-3 méthanol il faut tenir compte d'effets secondaires sur la circulation. Cependant à des doses inférieures, moins toxiques, cet ester n'est guère actif ou est même totalement inefficace. A présent de façon surprenante, on a trouvé qu'en administrant une combinaison comprenant un composé I avec du pyridyl-3 méthanol Composé II dans un rapport molaire d'environ 2 : 1 à 50 : 1 on pouvait obtenir les résultats suivants a).- La dose de matière active nécessaire pour produire une réduction déterminée de la teneur en lipoprotéides est inférieure à celle pouvant être envisagée jusqu'à présent lors de l'administration des composants individuels, ou b).- avec une dose moléculaire donnée de matière active, on peut obtenir une plus forte réduction de la teneur en lipoprotéides que celle pouvant être envisagée jusqu'd présent. En effet, on a trouvé que lors de l'administration d'une combinaison de fenofibrate (Composé I) avec du pyridyl-3 méthanol (Composé II) dans le rapport pondéral d'environ 4/1 à 100/1, déjà des doses relativement faibles du composé II dans le mélange de matières actives sont suffisantes pour produire une réduction de la teneur en lipides importante du point de vue pharmacologique. L'action de la nouvelle combinaison de matières actives repose sur l'effet synergique suivant : En eux-mêmes les composés I et II n'exercent qu'ure action modérée sur une teneur élevée en triglycérides dans le sérum. Par contre, à des doses de l'ordre de 50 mg du composé I et 10 mg du composé II, la combinaison de ces deux composés exerce un effet réducteur remarquable sur une forte teneur en triglycérides. La combinaison des composés I et II produit les effets synergiques suivants a).- Le composé I produit un accroissement indésirable de la teneur en phospholipides dans le sérum ; le composé II donne lieu à une faible réduction de cette teneur. Par contre, en appliquant une combinaison du composé I et du composé II, on obtient une forte réduction de ia teneur en phospholipides ; non seulement cette composition transforme l'action du composé I en son contraire, mais elle renforce également nettement l'action réductrice de la teneur en phospholipides exercée par le composé II. b).- Lors de l'application d'une combinaison des composés I et II, de faibles doses du composé II suffisent pour renforcer l'effet hypocholestérolémiant exercé par le composé I dans une mesure nettement supérieure à l'effet réducteur de la teneur en cholestérol exercé par le composant I pris individuellement. Les exemples pharmacologiques suivants illustrent l'action exercée par la nouvelle combinaison. A : Réduction,par une combinaison des matières actives I et II, d'une hyperlipoprotéinémie provoquée expérimentalement. Les essais ont été effectués sur des rats mâles "Wistar" qui ont été préalablement acclimates. La nourriture a été présentée ad libitum. Deux jours avant le début de l'essai et pendant ce dernier, au lieu d'eau potable, on a donné, sans aucune limitation, une solution à 0,01 % de 6-propyl-thio-uracile. Pendant 10 jours, on a traité les animaux par voie orale avec les composés I et II ou leurs mélanges dans les doses indiquées au tableau I. Deux heures après le dernier traitement, on a prélevé, par voie rétroorbitale, une échantillon de sang des rats et l'on a déterminé la teneur totale en cholestérol du sérum suivant la méthode décrite par Levine et ses collaborateurs ("Automation in Analytical Chemistry", publié par L.T. Skeggs, New York 1967, page 25). Ensuite, on a réparti les animaux d'essai en deux groupes de même importance. Avec une alimentation normale , au lieu du 6-propylthio uracile/eau potable, un des groupes a reçu'une solution de fructose à 10 % sous forme d'eau potable. Le lendemain, deux heures après l'administration des matières actives, on a tué les animaux,et, dans le sérum obtenu, on a déterminé la teneur en triglycérides suivant la méthode de Noble et Campbell ("Clinical Chemistry", volume 16 (1970), page 166). Au lieu du mélange de 6-propyl-thio-uracile/eau potable, les animaux de l'autre groupe ont reçu de l'eau ordinaire et pas de nourriture (lipolyse par famine). Le lendemain,deux heures après l'administration des matières actives, on a également tué ces animaux et, dans le sérum obtenu, on a déterminé la teneur en acides gras non estérifies suivant la méthode de Dalton et Kowalski ("Clinical Chemistry", volume 13 (1967), page 744). Au début de l'essai , chaque groupe d'essai était constitué de 10 animaux. Les résultats ont été basés sur un groupe témoin de 20 rats qui, dans les mêmes conditions d'essai, ont reçu le milieu d'application sans les substances actives. L'effet d'accroissement de la teneur en lipides exercé par le 6-propylthio-uracile a été contrôlé chez un groupe de 10 animaux qui, dès le début, ont reçu de l'eau potable pure. Les résultats des différentes déterminations ont été évalués statistiquement suivant la méthode indiquée par Dunnett ("J. Amer. Statist. Assoc. ", volume 50 (1955), page 1096). Les résultats des essais, repris au tableau I, démontrent ce qui suit Avec une faible dose du composé Il, les combinaisons des composés I et II réduisent la teneur en cholestérol dans une mesure plus importante que celle correspondant aux doses individuelles des composants I et II ; une augmentation de la dose du composé II ne renforce plus l'action de la combinaison. L'action du composé II sur la teneur en acides gras libres n'est pas fortement influencée par l'addition de différentes doses du composé I. Alors que les composants I et II pris individuellement n'exercent pratiquement aucune action réductrice sur la teneur en triglycérides dans le sérum, des combinaisons des composés I et II dans lesquelles on combine une dose relativement élevée du composé I (300 mg/kg du poids du corps) avec des doses croissantes du composé II (15 ; 50 ; 150 mg/kg du poids du corps), donnent lieu à une importante réduction de la teneur en triglycérides du sérum. Cette action complémentaire est indépendante du rapport entre les deux composants et elle est très significative du point de vue statistique. TABLEAU I Groupe Dose n Cholestérol n Triglycérides n Acides gras mgskg % libres, % Tértoin-6- propyl thio- - 20 0 7 0 7 0 uracile Composé I 100 10 -23** 5 +11 5 -11 300 10 -43** 4 +7 4 -26 composé II 15 10 - 6 # 5 - 9 5 -58** 50 50 10 -13 5 - 5 4 -63** 150 10 -22** 5 -3 5 -64** sés I et II 00+15 10 -33** 5 + * 3 4 -68** 00+50 10 -31** 4 + 1 5 00+15 10 -59** 5 -35** 4 -66** 00+50 10 -50** 3 -34** 5 -61** 00+150 10 -57** 5 -34** 4 -64** Légende pour les tableaux I à IV n = nombre d'animaux d'essai % = pourcentage de changement de la teneur en lipides vis-à-vis du témoin de 6-propyl-thio-uracile X = significatif **= très signitficatif. B : Réduction, par la combinaison des matières actives I + II dans le rapport de 100 : 1, d'une hyperlipidémie provoquée expérimentalement On procède comme décrit à l'essai A (voir tableau II). Dans le rapport de 100 : 1, la combinaison des matières actives produit une nette réduction de la haute teneur en cholestérol. T A B L E A U II Croup Dose n Cholestérol mg/kg Témoin de 6-propyl-thio uracile - 20 0 Composé I 100 10 +0 Composé II 1 10 +7 Composés I + II 100+1 9 -18* C :Réduction, par une combinaison des matières actives I + II, d'une hyperlipidémie provoquée par une nourriture riche en lipides En administrant un régime riche en lipides (cholestérol : 1 % huile d'arachides : 5 % ) , on provoque une hyperlipidémie expérimentale chez des rats dont le sérum présente des teneurs en cholestérol accrues de 1/3 (accroissement de 76,2 à 100,8 mg/100 ml assuré statistiquement). Par ailleurs, on effectue l'essai comme décrit à l'exemple A. On constate (voir tableau III) que, dans les conditions d'essai mentionnées, même à des doses de 300 mg/kg, le composé I ne donne lieu à aucune réduction de la teneur en cholestérol, en triglycérides ou en phospholipides, tandis que le composé II n'exerce une réduction significative de la teneur en triglycérides et en phospholipides qu'aux doses maximales (150 mg/kg). Par contre, déjà à une faible dose (100 mg/kg du composé I et 15 mg/kg du composé II), une combinaison des composés I et Il exerce une action réductrice sur la teneur en cholestérol, en triglycérides et en phospholipides, cette action peut être décelée d'une manière significative dans tous les paramètres. T A B L E A U III --- Essai sur des rats ayant reçu une nourriture à base de lipides Groupe Dose Cholestérol Triglycérides Phospho mg/kg % % lipides Témoin de lipides - 0 0 0 Composé I 100 +4 -1 +13* 300 -9 -3 +1 Composé II 15 +7 -102 -4 50 50 -2 -6 -12t " 150 -5 -19** -17** Composés I + II 100+15 -18** -34** -18** " 300+15 -34** -33** -23** " 300+50 -35** -32** -22** L'essai effectué sur des rats ayant reçu une nourriture à base de lipides impose des conditions particulièrement rigoureuses à l'examen des matières actives réduisant la teneur en lipides, comme le démontre la découverte selon laquelle le composé I (fenofibrate), qui est vendu dans le commerce comme un excellent agent de réduction de la teneur en lipides, n'exerce pas une action réductrice de la teneur en lipides à la dose maximale employée. Par contre, déjà en une dose minimale, les mélanges suivant l'invention exercent des effets significatifs. D : Action d'une combinaison de matières actives I + II après une seule administration à des animaux normolipémiques. A des rats normolipémiques, on applique des administrations individuelles de 300 mg/kg du composé I ou de 35,7 mg/kg du composé II ou encore une combinaison de 300 mg/kg du composé I + 35,7 mg/kg du composé II, puis on détermine la concentration du cholestérol dans le sérum peu avant l'application, ainsi que 6, 12 et 24 heures après. Les résultats de cet essai sont repris au tableau IV. T A B L E A U IV Groupe Dose Durée n Cholestérol mg/kg (heures) % émoin - 20 0 Compose I 300 6 10 -10 300 12 10 -19tt n 300 24 10 -32** Compose II 35,7 6 10 +15 35,7 12 10 -7 35,7 24 10 +12 Composes I + II 300+35,7 6 10 -16** 300+35,7 12 10 -37** 300+35,7 24 9 -49** On constate que la combinaison des composés I et II provoque une nette réduction de la teneur en cholestérol, cette réduction étant plus importante que celle exercee par les composants individuels, tandis qu'elle peut être décelée d'une manière statistiquement significative déjà 6 heures après l'application. Dès lors, déjà après une seule application, la combinaison des composés I et II dans le rapport pondéral d'environ 10 : 1 exerce un net effet synergique. En conséquence, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de produits pharmaceutiques, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée d'un produit pharmaceutique, au moins un composé répondant à la formule I avec du pyridyl-3 méthanol dans le rapport molaire d'environ 2/1 à 50/1 éventuellement avec une ou plusieurs substances supports ou auxiliaires solides, liquides ou semiliquides. En outre, la présente invention a pour objet les produits pharmaceutiques mentionnés eux-mêmes. Les rapports molaires dans lesquels les composants I et II peuvent être employés, sont compris entre environ 2/1 et 50/1. Parmi ces rapports molaires, ceux se situant dans l'intervalle d'environ 3/1 à environ 20/1 et, en particulier, ceux d'environ 10/1 sont préférés. Ces préparations sont administrées en doses contenant avantageusement environ 20 à 500 , de préférence, 50 à 300 mg de fenofibrate et environ 1 à 150, de préférence , 25 - 150 mg de pyridyl-3 méthanol et/ou d'une quantité équivalente d'un de ses sels d'addition acide physiologiquement acceptables. Les produits obtenus conformément à la présente invention peuvent être employés, en particulier, en médecine humaine, mais également en médecine vétérinaire. Ils conviennent pour le traitement de toutes les hyperlipoprotéinémies primaires et secondaires, ainsi que de toutes les hyperlipidémies primaires et secondaires (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperphospholipidémie et hyperlipidacidémie). Les préparations suivant l'invention sont administrées de préférence, par voie entérale, en particulier, par voie orale. Pour l'application entérale, on emploie, en particulier, des comprimés, des dragées, des capsules, des suppositoires, des sirops ou des jus. Comme substances supports, on emploie les substances organiques ou inorganiques appropriées pour l'application prévue et ne réagissant pas avec les matières actives, par exemple, l'eau, l'éthanol, l'alcool benzylique, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la cellulose et ses dérivés ; de même que l'acide silicique. Les produits peuvent éventuellement être stérilisés et/ou additionnés de substances auxiliaires telles que des lubrifiants, des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des agents donnant du goût et/ou des arômes. On peut également formuler un ou les deux composants actifs sous une forme dite "retard". Les essais effectués ont permis de constater que la toxicologie de la combinaison des composés I et II ne différait pas de la seule addition des effets toxiques connus de ces composés administrés isolément. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met sous une forme de dosage appropriée d'un produit pharmaceutique le composé de formule générale I : ester de l'acide méthyl-2 / halogéno-4' benzoyl)-4 phénoxy/-2 propionique (formule I) dans laquelle X est un halogène et R est un alkyle de C1 à C12, avec du pyridyl-3 méthanol et/ou un sel d'addition physiologiquement acceptable du pyridyl-3 méthanol dans le rapport molaire compris entre 2/1 et 50/1. 2.- Produit pharmaceutique caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule I et du pyridyl-3 méthanol et/ou un sel d'addition physiologiquement acceptable du pyridyl-3 méthanol dans un rapport molaire de 2/1 à 50/1. 3.- Produit pharmaceutique selon la revendication 2 ci-dessus, caractérisé en ce que le composé selon la formule I est l'ester isopropylique de l'acide méthyl-2 (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy~7-2 propionique. 4.- Produit pharmaceutique selon l'une des revendications 2 ou 3 ci-dessus, caractérisé en ce que le composé de formule I est introduit dans un rapport molaire , par rapport au pyridyl-3 méthanol, compris entre 3/1 et 20/1 et plus particulièrement selon un rapport molaire de 10/1. 5.- Produit suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient 20 à 500 mg, de l'ester isopropylique de l'acide méthyl-2 /chloro-4' benzoyl)-4 phénoxy~7-2 propionique avec 1 à 150 mg, de pyridyl-3 méthanol. 6.- Produit pharmaceutique selon la revendication 5 ci-dessus, caractérisé en ce qu'il contient 50 à 100 mg de l'ester isopropylique de l'acide méthyl-2 / chloro-4' benzoyl)-4 phénoxy~7-2 propionique et 25 à 150 mg de pyridyl-3 méthanol. 7.- Utilisation des produits suivant l'une des revendications 2 et 3 pour le traitement des hyperlipoprotéinémies, en particulier des hypercholestérolémies, des hypertriglycéridémies, des hyperphospholipidémies et des hyperlipidémies chez les êtres vivants.