Brevet FR2398742A1 — publié le 19790223

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, concerne un nouveau procédé de préparation de l'anthranilate de (2,3-isopropylidène dioxy)propyie. Ce composé connu de formule : est utilisé comme intermédiaire chimique dans la synthèse de médicaments tels que la glafénine et la floctafénine. Les procédés décrits dans la technique antérieure pour préparer le composé cité précédemment sont essentiellement le procédé décrit et le procédé décrit dans le brevet français n0 1 421 229 Selon la présente invention, ltanthranilate de (2,3-isopropylidène dioxypropyle peut être obtenu par condensation du Solketal ou 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane- 4-méthanol sur l'anhydride isatoique selon le schéma réactionnel suivant La condensation précédente est, de préférence, mise en oeuvre en présence d'un catalyseur de condensatiop en particulier une base, qui peut être minérale, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino terreux, ou organique, par exemple la triéthylamine. On utilise, de préférence, comme catalyseur de condensation la soude. La température et la pression de réaction ne sont pas des paramètres très critiques, néanmoins, eompte tenu notamment du dégagement gazeux qui se produit, il est intéressant d'éliminer le gaz formé par pompage en continu, de ne chauffer le mélange réactionnel qu'assez lentement et de maintenir quelque temps, par exemple 1 heure, le mélange réactionnel a' une température comprise entre 60 et 9000. La réaction est, de préférence, conduite en présence d'un excès molaire de Solketal qui sert de solvant et améliore le rendement de la réaction, cet excès molaire peut être compris, par exemple, entre 2/1 et 20/1 par rapport i l'anhydride isatoique. Dans ce procédé, il n'est pas nécessaire d'utiliser un Solketal anhydre, car une faible teneur en eau ne modifie pas les rendements de la réaction. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir l'anthranilate de (2,3-isopropylidkne dioxy)propyle en solution dans le Solketal qui peut être utilisé tel quel dans d'autres étapes réactionnelles. Mais, bien entendu, on peut séparer le produit brut par l'un des nombreux procédés connus dans l'industrie chimique, par exemple par distillation sous pression réduite du Soîketal. Xtanthranilate de (2,3-isopropylidène dioxy)propyle est un produit intermédiaire utile dans la synthèse de dérivés de type 4- (21-carboxyphénylamino)-7-chloroquinoléine ou glafénine qui est un composé antalgique connu. En effet, par réaction du composé de l'invention sur la 4,7-dichloroquinoléine on obtient la glafénine comme cela est décrit dans le brevet français nO 1 421 229. Ce procédé de préparation de la glafénine presente l'avantage de n'utiliser que des produits largement accessibles dans le commerce et peu coûteux. Ainsi, l'anhydride isatoîque qui connais un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à de nouveaux procédés de synthèse-, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la glafénine. En outre, ce procédé de synthèse permet d'accrotre notablement les rendements en glafénine par rapport aux procédés connus, notamment en limitant le nombre des étapes de réaction. A titre d'exemple non limitatif, on décrit, ci-aprbs, la synthèse de composés selon l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de l'vethranilate de (2s3-isoPropylidbne dioxyaproEyle en solution dans le Solketal Dans un réacteur de 100 litres on introduit 30 kg de Solketal, on ajoute 200 g de soude en pastilles puis 10 kg d'anhydride isatoque, On chauffe lentement et le gaz carbonique qui se dégage est aspiré par l'intermédiaire d'une pompe dont le débit est de 10 m3/heure. Le mélange réactionnel est maintenu environ 1 heure entre 60 et 900 C A ce stade le rendement est très élevé pour le dérivé en solution dans l'excès de Solketal. Ce produit peut entre utilisé sous cette forme pour étre traité en vue de l'obtention de glafénine ou de floctafénine. EXEIEPLE 2 PréParation de l'anthranilate de (2,3-isopropylidène dioxywpropyle Dans un réacteur de 100 litres on introduit 50 kg de Solketal, 10 g de diméthylamino pyridine, 240 g de triéthylamine, puis 10 kg d'anhydride isatolque, on chauffe lentement, le gaz carbonique formé est éliminé. On chauffe entre 60 et 90OC pendant 2 à 3 heures, on filtre, puis on distille sous vide de 10 mm Hg ltexcès de Soîketal. Le produit désiré peut titre récupéré par distillation sous pression réduite ou récupéré au sein du milieu réactionnel selon les techniques habituelles. Ce produit ntest pas cristallifère ; il se présente sous forme d'un liquide huileux jaune pâle. Compte tenu des difficultés de purification de ce composé, il est souhaitable de le préparer directement au sein d'un solvant utilisable pour la suite des étapes de synthèse. L'utilisation de catalyseurs tels que les bases organiques citées dans le deuxième exemple n'apportent pas d'amélioration sensible. En outre, ce dérivé peut être utilisé pour obtenir par exemple les prineipes actifs décrits dans le brevet français nO 1 600 535 de la Société d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'île de France. REVENDICAXIONS 1) Procédé de préparation d'un composé de formule caractérisé en ce que l'on condense le 2,2-diméthyl-1,3 dioxolane-4-m8thanol sur l'anhydride isatorque de formule en présence d'un catalyseur de condensation. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de condensation est une base minérale ou organique. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur de condensation est un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur de condensation est la soude. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un excès molaire de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol par rapport à l'anhydride isatoique. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'excès molaire de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol par rapport à l'anhydride isatolque est compris entre 2/1 et 20/1. 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé de formule I est obtenu en solution dans le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol. 8) Le produit obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 7. 9) Application du produit selon la revendication 8 à la préparation de la glafénine ou de la floctafénine.