Brevet FR2407669A1 — publié le 19790601

L'invention concerne les agents de chimiothérapie des viroses des plantes cultivées, c'est-a-dire "l'application de substances qui ralentissent ou inhibent dans une certaine mesu- re la multiplication des virus ou le développement de la maladie dans les plantes cultivées", c. xlinkowski, Pflanzliche Virologie, merlin 1967, p. 283). Elles permettent de stabiliser le rendement des cultures infectées ou menacées par des virus. La nécessité économique s'en fait ressentir de manière urgente, car les maladies virales provoquent des baisses de rendement importantes pour un grand nombre de plantes cultivées, de par la baisse tant qualitative que quantitative des récoltes. ainsi, par exemple, la pomme de terre est attaquée en Europe par 29 sortes de virus, (E. Schielzer et P. Wolf, Wirtspflanzen der Viren und Virosen Europas, Nova Jacta Leopoldine, 36, 1971, Supplément N 2, p. 262).Parmi eux, le virus de l'enroulement des feuilles et celui de la virose Y de la pomme de terre, par exemple,provoquent chez les plantes gravement atteintes des baisses de rendement allant jusqu'à plus de 90% de la récolte de tubercules envisageable. On note également dans les bettera ves, par exemple la betterave sucrière, des pertes provoquées chaque année par les maladie virales, en particulier par la Jaunisse virale de la betterave, et ces pertes touchent aussi bien la quantité de betteraves que leur teneur en sucre. Pour les céréales, on sait que les virus sont à l'origine de pertes tout aussi considérables dans de nombreux pays.Les légumineuses fourragères, par exemple la luzerne, le lupin et la féverole fourragère, ainsi que les graines fourragères comme les pois ou les haricots sont attaqués, tant en RDA qu'en de nombreux autres pays, par de nombreux virus qui provoquent des pertes sensibles dans ces cultures riches en protéines, qui conviennent très bien pour combler les déficiences en protéines. On observe également les dommages considérables provoqués par les virus dans les cultures de légumes, de plantes médicinales, de plantes aromatiques et de plantes comestibles, chez les arbres fruitiers et les plantes d'ornement.Lorsque l'on considère le nombre de viroses que l'on trouve chez tant de plantes économiquement importantes, il est nécessaire et urgent de pouvoir disposer de prépa rations chimiques qui permettent de lutter contre les virus des plantes et ainsi d'atteindre le niveau de résistance que l'on note dans la lutte contre les virus par rapport à la lutte contre les insectes ou les champignons qui causent des dommages aux plantes, et contre lesquels on a pu depuis quelques décennies mettre au point une large palette de préparations extr8me- ment efficaces. Caractères des procédés classiques de lutte contre les viroses des plantes ou de réduction des dommages causés par les virus : Dans la lutte contre les viroses des plantes, on utilise actuellement surtout des mesures indirectes. Il faut en premier lieu procéder à l'élimination des plantes ou parties de plantes infectées par des virus. Par un procédé de sélection de ce genre, il faut en premier lieu se débarrasser des sources d'infection, d'où peut provenir une infection soudaine de tout l'effectif des plantes par les virus.Etant donné que les maladies virales des plantes ne sont pas souvent reconnaissables par leurs symptômes, les procédés de sélection correspondants exigent souvent des tests viraux coûteux, par exemple le test de la bouture d'oeil pour la pomme de terre, des tests à plantes indicatrices ou des tests sérologiques. Etant donné leur coût élevé, on ne peut tester en général que des matières premières agricoles précieuses. Comme autres mesures indirectes, on peut appliquer les procédés de lutte contre les insectes transmetteurs de virus par des insecticides appropriés. Lâ encore, les procédés de ce genre ne conduisent qu'à des succès partiels. On ne limite plus ou moins fortement, surtout, que la propagation des virus persistants, c'est-à-dire les virus que l'insecte peut transmettre pendant sa vie ultérieure lorsqu'il est devenu capable d'infecter environ 1 à 3 heures après l'absorption des virus'. En revanche, l'inhibition de la propagation des virus non persistants par un traitement aux insecticides ne peut se faire que dans une mesure beaucoup plus faible, et n'est pas du tout possible pour les virus qui ne se propagent que mécaniquement.Pour combler en moins en partie ces lacunes, on a cherché à limiter la propagation des virus non persistants en recouvrant les plantes à proté ger d'un film de lait écrémé ou d'huile dispersée. En règle générale, les mesures de ce genre ne se révèlent pas parfaite- ment efficaces, et sont trop chères pour la plupart des cultu rets. Comme procédé pour libérer les plantes des virus, on peut procéder à la culture du méristème. Ce procédé repose sur le fait qu'en règle générale les virus ne se multiplient pas dans le tissu méristématique à division rapide. Lorsque l'on sépare soigneusement des plantes infectées par des virus les c8nes de végétation (= les méristèmes) et qu'on les transfère dans des conditions stériles dans des sols nutritifs appropriés, on en obtient très souvent des plantes saines. On peut également limiter la multiplication de quelques virus par thermothé rapie, c'est-â-dire en cultivant les plantes infectées par des virus à des températures très élevées.La thermothérapie s'em- ploie souvent en liaison avec la culture du méristème. Entant donné leur coat nécessairement très élevé, ces deux procédés ne peuvent s'appliquer que de façon très limitée pour les cultures de valeur. En outre, leurs effets sont incertains. L'immunisation peut également donner une protection contre les pertes de rendement dans les cultures horticoles, en particulier en serre. On entend par lâ l'infection de plantes cultivées par une souche de virus de virulence très faible, qui provoque peu de dommages, mais empoche toute infection des plantes immunisées de cette façon par une souche agressive de la même espèce. Parmi les défauts de ce procédé, il peut apparattro, en cas de surinfection par une autre espèce de virus, des infections mixtes qui provoquent des pertes économiques considérables. C'est en particulier le cas lorsque les plantes cultivées qui servent à obtenir le produit viral employé pour l'immuni- sation sont spontanément infectés par un deuxième virus, qui peut alors se transmettre, au cours de l'immunisation, à toutes les plantes à protéger. En outre, l'immunisation n'est possible que pour un petit nombre de virus. Dans cette situation il est souhaitable de pouvoir disposer de procédés et d'agents permettant une chimiothérapie des plantes infectées par des virus de manière analogue à ce que l'on peut très facilement faire par traitement avec des préparations chimiques appropriées dans les infections des plantes provoquées par les champignons et, dans une mesure limitée, par les bactéries. Dans ce but on a testé, en particulier sur des morceaux de tissus isolés, entre autres l'action antiphytovirale d'analogues de bases, par exemple de la 8-azaguanine ou du thiouracile, sans pouvoir trouver de solutions applicables et économiquement substituables.De même, l'application d'hormones herbicides (par exemple l'acide 4-chloro-2 eéthyl-phénoxy- acétique ou l'acide 2,4-dichloro-phénoxycétique) ainsi que de nitrosophénols (nitrosophénol, itroso-2-naphtol-2) ne donne pas la solution recherchée. Seule l'efficacité chimiothérapique de quelques hexahydrotriazines a déjà été constatée dans des recherches sur le terrain. Su stade qu'elles ont permis d'attein dre, il n'est cependant pas encore possible de résoudre tous les problèmes qui apparaissent dans la chimiothérapie des viroses des plantes. Il faut en particulier mentionner de ce point de vue le problème de la résistance. ObJet de l'invention L'objet de l'invention consiste à dépasser les agents et les procédés de lutte contre les virus dans les plantes cultivées connus Jusqu'ici, qui sont coûteux et qui n'offrent souvent qu'un succès incertain, à faire baisser considérablement le coût élevé en main-d'oeuvre et à fournir une solution économi- quement avantageuse au problème de la lutte contre les viroses, qui ne se limite pas aux cultures expérimentées, lais qui puisse s'appliquer dans une large mesure aux cultures commerciales et produise une stabilisation éprouvée des rendements des cultures. Description de l'invention Â la base de l'invention se trouve la nécessité de trouver des substances chimiques actives permettant, de par leur constitution chimique, une thérapeutique anti-virale. Elles doivent pouvoir convenir également pour élargir le spectre des virus des plantes décelables en chimiothérapie et combattre les manifestations de résistance vis-à-vis de la chimiothérapie qui sont très rapidement apparues dans la thérapeutique anti bactérienne après la découverte des premiers antibiotiques et auxquelles on peut également s'attendre en thérapeutique antivirale lorsque l'on considère la forte mutabilité des virus. Ceci peut par exemple s'obtenir en mettant à la disposition des utilisateurs une palette de préparations anti-virales que l'on applique en alternance. Selon l'invention, ce problème est résolu en appliquant à la lutte contre les viroses des plantes des agents qui contiennent les composés de formule générale I où RI, 22 R3 et/ou R4 représentent : un hydrogène, des groupes hydroxy, carboxy, nitro et/ou alcoxy, ainsi que des radicaux alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aryle et/ou aralcoyle substitués et R4 représente en outre des groupes uréido, uréidoalcoyle ou carbamoyle éventuellement substitués par des radicaux alcoyle, alcényle ou aryle, ainsi que des radicaux amino ou alcoylidène ou benzylidène éventuellement substitués.Comme substituants des radicaux hydrocarbures mentionnés, qui peuvent éventuellement apparartre plusieurs fois, il faut mentionner par exemple les groupes hydroxy, carboxy, amino, uréido, nitro ou alcoxy ainsi quelles radicaux chlore ou alcoyle. R1 R2 R3 et R4 ne doivent pas être identiques dans un composé, et R2 ou R3 et R4 peuvent également se cycliser, donnant par exemple Outre les composés de formule générale I selon l'in vention, les agents peuvent contenir des diluants et éventuellement d'autres additifs. On peut ajouter des agents tensio-actifs, des colles et/ou d'autres agents de formulation. Par combinai son avec d'autres composés à action anti-virale plus ou moins prononcée ou avec des régulateurs de croissance, on augmente considérablement l'efficacité anti-virale des deux composants de la combinaison. Les composés selon l'invention présentent une action anti-virale prononcée, en particulier vis-à-vis des viroses des pommes de terre, économiquement importances, par exemple vis-àvis de la maladie de l'enroulement des feuilles de la pomme de terre (agent pathogène : virus de l'enroulement des feuilles de la pomme de terre), de la virose Y de la pomme de terre caget pathogène : virus Y de la pomme de terre) et de différentes mosaSques (agent pathogène : virus x et virus A de la pomme de terre, entre autres).On peut en outre combattre la jaunisse de la betterave, la mosaSque du brome de l'orge et des graminées, d'autres viroses des céréales, la mosaSque du concombre et différentes maladies virales des légumes et des plantes consommables, par exemple de la tomate et du tabac, ainsi que des plantes d'ornement, par exemple des dahlias Par application alternée ou combinée de différentes préparations antiphytovirales, on peut combattre la sélection des souches virus résistantes contre les agents chimio thérapeutiques. Pour obtenir une protection suffisante en pratique contre les baisses de rendement dues à l'attaque des virus, il suffit généralement d'employer des quantités allant de 0,5 à 10 kg/haO La formulation et l'application des agents selon l'invention peuvent s'effectuer selon les procédés connus et habituellement utilisés en pratique. On peut ainsi mélanger les substances actives avec des diluants inertes et des agents de formu- lation appropriés et les transformer en poudres mouillables, pestes, concentrés d'émulsion, etc.. Il s'est révélé avantageux que la teneur en substance active s'élève à 10 à 90% de l'agent, que l'on disperse peu avant l'application avec de l'eau pour obtenir des bouillies de pulvérisation a; pour les composés facilement solubles dans l'eau, des solutions de pulvérisation. On peut épandre les bouillies et solutions de pulvérisation avec les appareils de pulvérisation habituels. Dans la formulation cor respondante, les composés selon l'invention sont particulièrement appropriés à une combinaison dans des mélanges en cuve avec des herbicides, des insecticides, des fongicides et d'autres agents de protection des plantes. Exemples d'exécution Pour caractériser l'action antiphytovirale des composés d'urée selon l'invention, on utilise surtout des expériences portant sur des solanacées entières. Comme virus expérimentaux, on utilise des phytovirus que l'on trouve fréquemment, qui d'une part infectent de manière systémique l'hue du moment et d'autre part permettent une détermination irréprochable de la concentration par un moyen sérologique. Dans une expérience fondamentale, on inocule, en utilisant un abrasif (poudre de carborund, granulométrie 500), le virus x de la pomme de terre aux deux feuilles inférieures, intactes, de plants de tabac commun "Samsun", ayant développé de 5 à 7 feuilles.Deux jours avant et deux jours après l'inoculation, on pulvérise jusqu'à saturation un mélange de solvant et d'eau qui contient en règle générale (c'est-à-dire sauf avis contraire) 5 x 10-3 3 molli de la substance active à traiter et 0,2% de colle Fekama (colle à base de latex Buna). Ceci correspond dans les conditions pratiques à un apport de 600 l de solution ou de bouillie de pulvérisation par ha de terrain. Aux fins de contr8le, on inocule à un certain nombre de plantes le même virus de la manière décrite. La pulvérisation s'effectue avec le même mélange de solvant et d'eau en ajoutant 0,2% de colle Fekama, mais sans substance active. 14à 20 jours après l'inoculation, on mesure la concen- tration virale dans les feuilles à l'insertion plus élevée, séparées de la feuille inoculée la plus haute par au moins deux feuilles, par un moyen sérologique dans le test des gouttes précipitées en appliquant la détermination de. la limite de di lu- tion (dilutionngéométrique à chaque fois dans un rapport 1:1 avec une solution de sel physiologique, jusqu'à ce qu'aucun virus ne soit plus détectable sérologiquement), de façon séparée sur les plantes et les feuilles, (G. Schuster, Archiv Phytopath. @ Pflanzenschutz 7. 1971, 171-187 et 13, 1977, 231-241). Chaque unité expérimentale comprend au moins 10 plantes isolées. On exprime par des chiffres la concentration de virus qui se trouve dans les feuilles des plantes isolées. Le chiffre 0 signifie que même dans la sève pressée diluée dans un rapport 1:1 (= de départ) on ne trouve pas de virus. Le chiffre 1 montre qu'apres une seule dilution dans un rapport 1:1 on ne trouve plus de virus, le chiffre 2 qu'après avoir dilué 2 fois on ne trouve pas de précipité viral, etc.. Pour comparer les résultats obtenus dans les unités expérimentales avec ceux des témoins, on forme les anti-logarithmes correspondants à partir des chiffres isolés, qui représentent les logarithmes (exposants) à base 2 correspondants au protocole expérimental décrit. On fait la moyenne de ces derniers et on les compare avec les moyennes correspondantes trouvées pour les plantes témoins.Les tableaux suivants donnent le pourcentage de concentration virale que l'on trouve dans l'échantillon expérimental par rapport au témoin (témoin = 100%). Cette valeur est appelée coefficient de réduction (CR). CR = 8 signifie par exemple que dans l'échantil- lon expérimental la concentration virale moyenne a été réduite à 8%. On teste la signification des différences trouvées par le test oe de Student. Le résultat de l'étude est exprimé par des symboles en regard des différences exprimées en pourcentage. Ceci donne : = p > 5% + : 5% - p > 1% ++: 1% # p > 0.1% +++ : 0,1% #p p p - probabilité de dépassement. Les expériences effectuées et évaluées ainsi qu'il a été dit ci-dessus donnent pour les composés d'urée choisis ci-dessous comme exemples les résultats suivants : Série A Composé et concentration Solvant CR et significati on NH2 - CO . NEOR, 2 molli H20 44++ NE2 . CO . NE . CH3 0,1sus K20 74' 2 CO . NE . CH2 . NE . CO . NE2, H20 50+ 0,1% NH2 . CO . NE . CO o NE2, 0,1% H20 67' C6H5 . NE . CO . NE . A 3% + Ao~2 molli C6H5 . NE . CO . NE 4 A 5% 53++ 9/ COOE[' 5 x 10 3 molli o-NE2 * CO . NH)2 e C6H4, H20 52+ 5 10"2 molli A=Acéetone Série B Dans le procédé décrit on vérifie l'action antivirale des dérivés d'urée selon l'invention pour diverses combinaisons virus-hôte. Les exemples donnés ci-dessus montrent que les composés disposent d'un spectre d'action qui permet une chimiothérapie anti-virale efficace dans un grand nombre de viroses de plantes cultivées importantes. Compose, Concentration Virus H8te CR et singifiet solvant cation Méthylène-bis-urée virus X dr Tabac com- 43++ la pomme de mun "Samsun" 10-2 mol/l en H2O terre (tabac de Virginie) 51+ Nicotiana glu- tinosa (Tabac) Lycopersicum 41+ esculentum (Tomate) virus Y de Tabac Commun 47' la pomme de "Samsun" terre (tabac de Vir ginie) virus de la Cucumis sativus 67+ mosaïque (concombre) arabique N-phényl-N'(m)carboxy- virus de la Nicotina 45+ mosaïque du glutinosa phénylurée tabac o 5 x 10-7 mol/l en H2O virus X de la Tabac commun 65 pomme de ter- (tabac de re Virginie) Lycoporsicum 69+ esculentum (Tomate) virus Y de Tabac commun 59' la p. de "Samsun" terre (tabac de Vir ginie) Virus de la Cucumis sativus mosaïque arabique (Concombre) Série C Dans le procédé écrit on apporte aux plantes les dé- rivés d'urée selon l'invention combinés avec des régulateurs de croissance, des herbicides, des fongicides, des hétérocycles contenant de l'azote et/ou de l'oxygène biologiquement actifs, particulièrement efficaces contre les virus, et d'autres substances biologiquement actives.Les exemples suivants, # les substances sont apportees une fois par application isolée et une fois en combinaison, et ceci à la m#me concentration que dans l'application isolée, sur des plants de tabac commun "Samsun" infectés par le virus x de la pomme de terre, montrent qu'en combinaison l'action antiphytovirale des deux éléments de la combinaison est accrue Préparation d'urée CR et Eléments de la combi- CR et CR de signi- naison (B) et con- signi- combi (A) Concentration fica- centration fica- naison tion tion et si- gnification méthylène-bis-urée 72+ acide éthylène(2-chlo- 88 24+ roéthylphosphonique 10-2 mol/l 0.02% acide chloropropioni- 79+ 50+ que 0.05% tétrahydro-2,4-iéthyl- 67+ 30++ ozazine 0,01 2,4-diphényl-6-hydroxy-50+ 18+++ s-triazine 2x10-2 mol/l 1-ss-D-ribofuranosyl- 51+ 0+++ 1,2,4-triazol-carboxa mide 0,001% Méthylbiuret 69+ Acide éthylène-(2-chlo- 88 48+ roéthylphosphonique 0,02% 1-ss-D-ribofuranosyl- 28+ 0+++ 1,2,4-triazol-carboxa mide 0,001% N-phényl-N'(m)- 57+ Acide (4-chlor-2-méthyl- 91 31++ carboxyphénylurée phénoxy)-propionique 5x10-3 mol/l 2x10-5 mol/l REVENDICATIONS 1) Agent de chimiothérapie des viroses des plantes cultivées, caractérisé en ce qu'on emploie, dans une préparation, des composés de formule générale où BI, R2, R3 et/ou R4 représentent : un hydrogène, des groupes hydroxy, oarboxy, nitro et/ou alcoxy, ainsi que des radicaux alcoyle, alcényle, cycloalcolyle, aryle et/ou aralcoyle substitués et R4 représente en outre des groupes uréido, uréidoalcoyle ou carbamoyle éventuellement substitués par des radicaux alcoyle, alcényle ou aryle, ainsi que des radicaux amino ou alcoylidène ou benzylidène éventuellement substitués.Comme substituants, des radicaux hydrocarbures mentionnés, qui peuvent éventuellement apparattre plusieurs fois, il faut mentionner par exemple les groupes hydroxy, carboxy, amino, uréido, nitro ou alcoxy ainsi que les radicaux chlore ou alcoyle. R1 R2, R3 et R4 ne doivent pas être identiques. 2) Agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que les préparations utilisées comprennent, outre les substances actives selon l'invention, des solvants, des diluants et éventuellement d'autres additifs habituels. 3) Agent selon la revendication 1 caractérisé en ce que les préparations utilisées contiennent, outre les substances actives selon l'invention, des agents tensio-actifs, des colles et/ou d'autres agents de formulation. 4) Agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que la combinaison des dérivés d'urée selon l'invention avec des hormones végétales, des régulateurs synthétiques de crois sance végétale, des acides carboxyliques aryl- et alcoyl-substi- tués, et des hétérocycles biologiquement actifs appropriés contenant de l'azote et/ou de l'oxygéne (par exemple des oxazi- nes ou des triazols) de la série C correspondante, augmente l'action antiphytovirale des deux composants de la combinaison et élargit le spectre des viroses que l'on peut combattre.