Brevet FR2406637A1 — publié le 19790518

La présente invention, à laquelle ont participé Messieurs Jean-Dominique BOURZAT, Daniel FARGE, André LEGER et Gérard PONSINET, concerne de nouveaux dérivés de la thiazoline de formule générale leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R1 represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 a 4 atones de carbone et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 è 4 atomes de carbone, situé en position -4, -5 ou -6. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une cétone ou d'un aldéhyde &alpha;-halogénés de formule générale s R1 - CO - CH2 - X (il) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, sur un dithiocarbamate de formule générale : # dans laquelle R2 est défini comme précédemment et les symboles R3 (qui sont identiques ou différents)représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, suivie de la déshydratation du produit obtenu de formule générale : dans laquelle R1 et R2 sont définis coliunB précédemment. . Généralement l'action du produit de formule générale (II) sur le dithiocarbamate de formule générale (III) s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile, dans l'eau, ou en milieu hydroorganique (par exemple eau-acétonitrile), à une température comprise entre -10 et +50.c ; La déshydratation s'effectue en milieu acide rintral ou organique fort, à une température comprise entre 60 C et la température de reflux du mélange reactiounel : on opère de préférence en présence d'acide p.toluenesulfonique dans un solvant organique tel que le toluène, ou en présence d'acide chlorhydrique en solution méthanolique.Il n'est pas indi4ensable d'isoler la thiazolidine de formule orale (IV) pour effectuer la déshydra- tation. Les dithiocarbamstes de formule générale (III) peuvent être obtenus selon la méthode décrite par E.B. RNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), ou selon la demande de brevet allemend Dr 2 508 891, par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifies par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie, les nooereaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme agents anti-ulceres. Ces produits se sont montres actifs chez le rat å des doses comprises entre 5 et 50 mgjkg p.o. dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc. Biol., 150, 2 124 et certains d'entre eux s. sont montrés actifs å ces mêmes doses dans la technique de SHAY et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945). Ils se sont égalementmontrés actifs chez le cobaye a des doses comprises entre 5 et 5Q sglkg p.o. dans la technique d'ANDERSON et WATT, J. Physiol. (Londres), 147, 52 P (1959). Leur toxicité aiguë chez la souris est comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 -A une solution de 100 g de (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 450 cm3 de dimethylformamide, on ajoute à 20C, 32,3 g de chloroacétone. Le mélange réåctionnel est agite à 200C pendant 1 heure. Le chlorure de triethylanrmonium formé est éliminé par filtration du mélange réactionnel et lavé par 60 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50 C, l'huile résiduelle est reprise par 700 cm3 de chlorure de méthylène et la solution ainsi obtenue est lavée en 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 nia de mercure) à 20 C. Le résidu huileux est dissous dans un mélange bouillant de 250 cm3 d'éthanol et 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après 2 heures de refroidissement à 2 C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en deux fois par 20 cm3 au total d'un mélange glacé de 10 cm3 d'éthanol et de 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 nia de mercure) à 45 C. On obtient ainsi 49,0 g dthydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 119 C. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange forme par 25 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 500 cm3 de toluène et 2,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. Le mélange réaction- nel est ensuite refroidi à 20 C puis additionné de 200 cm3 d'une solution å 10 % de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavee par 200 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et evaporée à sec sous pression réduite (20 nia de mercure) à 40 C. On dissout le produit obtenu (28 g, P.F. 120 C) dans 120 cm3 d'étha- nol bouillant puis ajoute 1 g de noir décolorant. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (o, 1 nia de mercure) à 45 C. On obtient ainsi 23, 1 g de méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 #-4 thiazolinethione-2 fondant à 129 C. Le (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., p. 1644-9 (1956). Exemple 2 On fait régir à 20 C 75 g de (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarba-ate de triéthylammonium en solution dans 340 cm3 de diméthylformamide, avec 20,9 cm3 de chloroacétone. Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 16 heures. la chlorure de triéthylammonium formé est éliminé par filtration du mélange réactionnel et lavé par 50 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50 C, l'huile résiduelle est reprise par 700 cm3 de chlorure de méthylène et la solution ainsi obtenue est lavée en deux fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 206C.Le résidu huileux est repris par un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis additionné de 1 g de noir décolorant et chauffé jusqu'à l'ébullition. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissenent à 2 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 50 cm3 au total d'ton mélange glacé formé de 20 cm3 d'éthanol et de 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure a 20 C. On obtient ainsi 45,1 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethions fondant à 113 C. On opère alors comme a l'exemple 1, mais å partir de 15 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2. et de 1,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté dans 300 cm3 de toluène. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 10,0 g de méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 #-4 thiazolinethione-2 fondant à 108 C. Le (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 508 891. Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 43 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,9 cm3 de chloroacétone dans 250 cm3 de diméthylformamide, on obtient, après recristallisation dans ltéthanol, 24,9 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiasolidinethione-2 fondant à 156 C. On opère alors comme a l'exemple 1, mais à partir de 15 g dthydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolitinethione-2 et de 1,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté dans 300 cm3 de toluène. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 9,1 g de méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 A-4 thiazolinethione-2 fondant à 125 C. Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium est preparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT., J. Chem. Soc., p. 1644-9 (1956). Exemple 4 A une solution de 51,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 225 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 20 et 30 C, 28,4 g d'une solution aqueuse à 50 X de chloracétaldéhyde. Le mélange réactionnel est agité à 25 C, pendant 2 heures. Le produit brut est séparé par filtration, lavé en 5 fois par 125 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. la produit obtenu (37,0 g ; P.F. = 128 C) est dissous dans 250 cm3 d'éthanol bouillant. Apr8s filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement j 2 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 3 fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40 C. On obtient ainsi 29,8 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 128 C. On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 21,0 g d'hydro;y-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 dans 210 cm3 de métha- nol, en présence de 8,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. Après évaporation du méthanol, les produits de la réaction sont traités par 100 cm3 d'une solution aqueuse N de soude ; l'huile insoluble est extraite par 300 cm3 de chlorure de méthyle ne, puis par 150 cm3 d'éther ; les extraits organiques réunis sont lavés en 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium, traités par 1,0 g de noir decolorant et évaporés. Le produit obtenu (17,5 g) est dissous dans 40 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidisseinent à 2 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol glacé, puis par 10 cm3 d'oxyde dwisopropyleet séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40 C. On obtient ainsi 10,1 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-3 -4 thiazolinethione-2 fondant à 85 C. Exemple 5 En opérant cornue à l'exemple 4 mais a partir de 71,0 8 de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 26,6 g de chloro-1 butanone-2 dans 300 cm3 d'eau distillée on obtient, apyres recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, 45,0 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 118 C. On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 25,4 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 dans 250 cm3 de méthanol, en présence de 5,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N puis, an opérant comme à l'exemple 4,on obtient aprs recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, 21,6 g d'éthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 -4 thiazolinethione-2 fondant à 148 C. La chloro-l butanone-2 est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll./, J. Chem. Soc., 4633 (1957). Exemple 6 En opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 43,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloro-l propanone-2 dans 220 cm3 d'eau distillée on obtient; après recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, 25,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 122 C. On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 12,8 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidinethione-2 dans 125 cm3 de méthanol, en présence de 5,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. Après 2 heures d'agitation supplémentaire à 25 C, on opère comme à l'exemple 4 et on obtient, après recristallisation dans 33 cm3 d'éthanol, 9,8 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 méthyl-4 -4 thiazolinethione-2 fondant à 91 C. L'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 27,0 g d'amino-2 éthyl-6 pyridine dans 60 cn3 de triéthylamine anhydre, on ajoute à 25'C une solution de 17,5 cm3 de sulfure de carbone dans 19,5 cm3 d'acétonitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20 C, on ajoute 250 cm3 d'éther anhydre. Après t heure de refroidissement à 2 C, les cristaux sont separés par. filtration, lavés 3 fois par 240 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 na de mercure) à 20tC On obtient ainsi 42,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl ammonium fondant à 75-C. L'amino-2 éthyl-6 pyridine est préparée selon la méthode décrite par S.J. CHILDRESS, J.V. SCUSI, J. Crg. Chem. 23, 68 (1958). Les médicamments constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur ou par des compositions pharmaceutiques, contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent être mis sous forme appropriée à la voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent titre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine.Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent etre des solutions stériles non aqueuses; des suspensions ou des émulsions. Les compositions pour administration rectale sont des suopositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurré de cacao ou la suppo-cire. Les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement des gastrites et gastralgies diverses, notamment medicamenteuses,et dans le traitement des maladies ulcéreuses (ulcr. gastrique ou duodénal, ulcère peptique). En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont géneralement comprises entre 50 et 1000 wg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant donné à titre non limitatif, illustre une composition selon ltinvention Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante : - méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 #-4 thiazolinethione-2 ... 50 mg - amidon ... 15 mg - silice précipitée ... 9,5 mg - stéarate de magnésium ... mg REVENDICATIONS t - Nouveau dérivé de la thiazoline de formule générale : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone et h représente un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, situé en position -4, -5 ou -6. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir une cétone ou un aldéhyde &alpha;-halogéné de formule générale: ai - co - CR2 - Z dans laquelle R1 est défini selon la revendication i et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbaiste de formule générale dans laquelle R2 est défini selon la revendication i et les symboles R3 (qui sont identiques ou différentstreprésentent un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone, puis déhydrate la thiazolidine obtenue, de formule générale : : dans laquelle R1 et R2 sont définis corne dans la revendication 1. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape de déshydratation est effectuée directement sur la solution résultant de l'action de I 'halogénocétone sur le dithiocarbamate. 4 - Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins un produit selon la revendication i à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants-ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.