Brevet FR2417506A1 — publié le 19790914

La présente invention a pour objet de nouveaux amides dérivés d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale (I) dans laquelle le couple (R,R1) prend - soit la valeur (NH2, OCH3) auquel cas représente , le groupe azir: . l'enchaînement dans lequel le groupe représente le groupe diéthylamino, . le groupe anilino, . un groupe benzylamino dans lequel R6 représente les groupes méthyle ou éthyle, . le groupe ortho-méthoxy phényl-4 pipérazinyle, ou . le groupe tétrahydro 1, 2, 3, 4-isoquinoléine ;; l'enchaînement dans lequel R représente . un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe benzyle, ou . un groupe p-fluorobenzyle ; ou l'enchaînement lequel R8 représente . les groupes cyclohexyle ou benzyle lorsque n prend la valeur 1, ou - le groupe benzyle lorsque n prend la valeur 2 - soit leavaleurs (-CH3, -OCH3) et (-N(CH3)2, -OCH3) auquel ces représente . soit le groupe diéthylamino-2 éthylamino, . soit le groupe aminométhyl-2 éthyl-1 pyrrolidine, . soit le groupe amino-4 benzyl-1 pipéridine ;; - soit les valeurs (-SCH3, - OCH3) et (-NH2, -OC2H5) auquel cas représente . le groupe diéthylamino-2 éthylamino, ou . le groupe aminométhyl-2 éthyl-1 pyrrolidine - soit les valeurs (-H, -OCH3), (-OCH3, -OCH3) et (-NH2, Oi-C3H7) auquel cas représente : le groupe aminométhyl-2 éthyl-1 pyrrolidine, ou le groupe amino-4 benzyl-1 pipéridi - soit la valeur (-NH2, OnC3H7) auquel cas représente le groupe aminométhyl-2 ethyl-1 pyrrolidine. Les dérivés de formule (I) selon l'invention sont obtenus par mise en oeuvre d'un procédé qui consiste à condenser les amines de formule dans laquelle a les mêmes significations que dans la formule (I), avec les acides carboxyliques-5 pyrimidiriques correspondants de formule (II) dans laquelle le couple (R,R1) a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette condensation s'effectue de préférence selon la méthode des anhydrides mixtes dans un solvant organique, par exemple le dimethylformamide à une température de 00 C. Les composés de formule (II), quant à eux, sont obtenus par saponification des composés de formule (III): dans laquelle R9 représente le groupe méthyle ou éthyle, le couple (R,R1) ayant la meme signification que dans la formule (II). On notera que les composés de formule (II) dans laquelle le couple (R,R1) prend les mêmes valeurs que dans la formule (I) à l'exception de la valeur (-OCH3, OCH3) sont nouveaux. Les composés de formule (III), ci-dessus, -sont obtenus - lorsque R représente le groupe anino, par une synthèse en trois étapes qui consiste à traiter les composés de formule (IV) dans laquelle R9 a la même signification que dans la formule (III), en solution dans un solvant organique basique, tel que la pyridine, par un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acétique, puis à mettre en réaction le produit brut ainsi obtenu avec un agent chlorant, de préférence l'oxychlorure de phosphore et enfin à faire réagir sur le produit brut obtenu des alcoolates de formule R1M dans laquelle R1 représente un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou i-propoxy et M un métal alcalin, par exemple le sodium ;; - lorque R prend les mêmes significations que dans la formule (I) à l'exception du groupe amino, par action du méthanol ou d'un méthanolate de métal alcalin, par exemple le méthanolate de sodium, sur les composés de formule (V) dans laquelle R a la signification ci-dessus et R9 représente le groupe méthyle ou éthyle. Les composés de formule (III) dans laquelle R représente les groupes amino ou diméthylamino et R1 représente un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou i-propoxy sont nouveaux. Les dérivés de formule (I), dans laquelle R représente le groupe amino, peuvent également être obtenus par mise en oeuvre d'un procédé qui consiste à condenser les amines de formule dans laquelle a les mêmes significations que dans la formule (I) avec les chlorures des acides carboxyliques-5 pyrimidiniques de formule (VI) dans laquelle R1 représente un groupe m-thoxy, éthoxy, n-propoxy ou i-propoxy. Cette condensation s'effectue, de préférence en milieu tétrahydrofuranique en présence de triéthylamine à une température d'environ OOC. Les composés de formule (VI), également nouveaux, sont obtenus par action d'un agent chlorant, par exemple le pentachlorure de phosphore, dans l'éther éthylique sur les composes de formule (II) dans laquelle R représente le groupe amino, de préférence à une température d'environ 0 C. Quant aux dérivés de formule (I) dans laquelle le couple (R,R ) prend la valeur (-NH2, -OCH représente l'enchaînement dans lequel le groupe la même signification que dans la formule (I), ils peuvent être obtenus par réaction du compose de formule (VII) : avec les amines de formule dans laquelle a la même signification que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue de préférence dans le dimethylformamide, en présence d'acide chlorhydrique et à une température de l'ordre de 500 C. Le composé de formule (VII), également nouveau, est obtenu par condensation de l'amino-2 bromoéthane sur le composé de formule (II) dans lequel le couple (R,R1) prend la valeur (-NH2, -OCH3), de préférence selon la méthode des anhydrides mixtes, suivie d'un traitement du produit brut de la réaction par une base organique, par exemple la triéthylamine à reflux dans un solvant organique convenable, par exemple l'éthanol, Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : [(amino-2 méthoxy-h pyrimidinyl)-5 carboxamidol-1 [N-méthyl N-benzylamino]-2 éthane NumQro de code : 77.0512 Première étape : Amino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 76.0286 50 g d'amino-2 hydroxy-4 éthoxy carbonyl-5 pyrimidine sont portés au reflux avec 40 mi d'anhydride acétique dans 300 ml de pyridine anhydre pendant 2 h. Le milieu réactionnel est ensuite glacé, le précipité séparé par filtration, rincé à l'acétone et seche. 140 g de produit brut ainsi obtenu (rendement 62 %) sont portés à 600 C dans 900 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 h. Après refroidissement, 200 ml d'éther éthylique sont ajoutés sous agitation ; le précipité formé est alors séparé par filtration, rincé à l'éther puis jeté sur 1 kg de glace, neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium sous agitation. Le précipité est séparé par filtration, rincé à l'eau et séché. 112 g de cet intermédiaire (rendement 81 %) sont agités 2 h dans une solution de méthanolate de sodium à 0 C, préparée avec 46 g de sodium dans 800 ml de méthanol anhydre. Après retour à température ordinaire, le précipité est séparé par filtration, rincé à l'eau, seche. 80 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxycarbonyl-5 pyrimidine sont obtenus. . Rendement : 95 % . Point de fusion : 2210 C après recristallisation dans Bu OH . Formule brute du chlorhydrate : C7 H10 Cl N 03 - Poids moléculaire du chlorhydrate : 219,631 - Point de fusion du chlorhydrate : 260 C . Analyse élémentaire du chlorhydrate C H N Calculé (%) 38,28 4,59 19,13 Trouvé (%) 38,28 4,42 19,39 Selon le même mode opératoire, mais à partir des réactifs correspondants on obtient les composés suivants : - Amino-2 éthoxy-4 éthoxy carbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0505 . Formule brute : C9 H13 N3 03 . Poids moléculaire : 211,218 . Point de fusion : 190 C après recristallisation dans Bu OH .Spectre : RMN (DMSO) Sppm 2 triplets centrés à 1,3 ppm 6H OCH2-CH3 2 quadruplets centrés à 4,3 ppm 4H OCH2-CH3 I massif centré à 7,2 ppm 2X NH2 1 singulet centré à 8,5 ppm 1H Ar-H . Spectre IR (KBr) : # cm-1 3370 cm-1 (NH2); 1680 cm-1 (ester) - Amino-2 n-propoxy-4 éthoxy carbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0640 - Amino-2 i-propoxy-4 éthoxy carbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0867 Ces deux derniers composés ont été utilisé à l'état brut dans l'étape ultérieure après contrôle de leur pureté en chromatographie sur couche mince. Deuxième étape : Acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique Numéro de code : 76.0795 600 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine sont portés à 650 C sous agitation pendant 1 h dans le mélange de 1,5 l de méthanol et 1,5 l de de soude à 5 %. Une fois refroidi, le milieu réactionnel est versé sur 4 1 d'eau glacée puis acidifié sous agitation avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 3. L'acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique précipité est essoré, lavé à l'acétone puis séché. . Rendement : 88,5 % Formule brute du sel de sodium hydraté : C6 H N3 03 Na, 1,25 H20 @ @ @ @ . Poids moléculaire du sel de sodium hydraté : 213,810 . Point de fusion du sel de sodium hydraté : 2600 C . Analyse élémentaire du sel de sodium hydraté C H N Calculé (%) 33,73 4,01 19,67 Trouvé (%) 34,05 3,73 19,84 Troisième étape : Chlorhydrate de l'amino-2 méthoxy-4 chlorocarbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0475 A 16,9 g d'acide amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carboxylique préparés à la deuxième étape, en suspension dans 300 ml d'éther éthylique anhydre, on ajoute à 00 C, 20,8 g de pentachlorure de phosphore sous agitation.Après retour à température ambiante pendant 3 h, le précipité est séparé par filtration, rincé plusieurs fois avec 50 ml d'éther éthylique absolu. Le chlorhydrate de l'amino-2 méthoxy-4 chlorocarbonyl-5 pyrimidine ainsi obtenu est utilisé brut dans l'étape ultérieure. Selon le même mode opératoire, mais à partir des réactifs correspondants on obtient les composes suivants : - Chlorhydrate de 1 amino-2 éthoxy-4 chlorocarbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0507 Spectre IR : #cm-1 1770 (chlorure d'acide) - Chlorhydrate de l'amino-2 n-propoxy-14 chlorocarbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0642 - Chlorhydrate de l'amino-2 iso-propoxy-4 chlorocarbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0869 Ces composés sont utilisés à l'etat brut dans l'étape suivante. Quatrième étape : [(Amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxamido]-1 [N-méthyl N-benzylamino]-2 éthane Numéro de code : 77.0512 A une solution de 12,4 g de triéthylamine et 8,1 g de N-méthyl N-benzylamino-2 éthylamine dans 200 mi de tétrahydrofuranne est ajouté à 00 C, sous agitation, le chlorhydrate de l'(amino-2 méthoxy-4 chlorocarbonyl)-5 pyrimidine obtenu à la troisième étape. Après agitation pendant 3 h, avec retour à température ordinaire, le tétrahydrofuranne est évaporé sous vide et le résidu repris dans 100 ml d'eau carbonatée à pH 9. Séparé par filtration et rincé à l'eau distillée, le précipité est séché et recristallisé dans l'méthanol absolu pour fournir 5,5 g de l'[(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxamido] -1 [N-méthyl N-benzylamino]-2 éthane. , Rendement : 36 % . Formule brute : C6 H21 N5 . Poidsmoléculaire : 315, 368 , Point de fusion : 1920 C Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 60,93 6,71 22,21 Trouvé (%) 60,63 6,59 22,40 Exemple 2 : [(Diméthylamino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxamido]-4 benzyl-1 pipéridine Numéro de code : 77.1011 Première étape : Diméthylamino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine Numéro de code : 77.1073 A une solution de 11,5 g de sodium dans 350 ml de méthanol anhydre sont ajou tés, à 00 C, sous agitation, 35 g de dimethylamino-2 chloro-4 éthoxy carbonyl -5 pyrimidine. Après agitation à température ordinaire pendant 1 h, le milieu réactionnel est concentré à sec puis repris dans 100 ml d'eau dis tillée glacée. On obtient 16 g de diméthylamino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine après filtration et séchage. Rendement : 48 % , Point de fusion : 1260 C . Spectre RMN : (CF3 CO2 H) 2 singulets 4 ppm 3H OCH3 4,2 ppm 3H OCH3 2 singulets 3,4 ppm 6H N-(CH 32 1 singulet 8,9 ppm 1H Ar-H Deuxième étape : (Acide diméthylamino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique Numéro de code : 77.1074 15 g de diméthylamino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine sont portés au reflux pendant 3 h dans une solution de 20 g de potasse dans 150 mi d'éthanol à 96 et 53 mi d'eau distillée.Après évaporation du milieu réactionnel, 50 ml d'eau sont ajoutés et on acidifie à l'aide d'acide acétique glacial jusqu'à pH 3. 13 g de précipité de l'acide diméthylamino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carboxylique, séparé par filtration, rincé à l'eau distillée, seche, sont obtenus (rendement 93 %). te compose est employé brut dans l'étape ultérieure. Troisième étape : [(diméthylamino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxamido]-4 benzyl-1 pipéridine Numéro de code : 77.1011 A une solution de 4,8 g d'acide (diméthylamino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique dans 100 mi de diméthyl formamide en présence de 3,42 ml de triéthylamine, sont ajoutés à 0 C goutte à goutte, sous agitation, 2,31 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 1 h d'agitation à cette température, 4,55 g d'amino-4 benzyl-1 pipéridine sont introduits goutte à goutte.Après 3 h d'agitation avec retour à température ordinaire le milieu réactionnel est évaporé sous vide, repris par 50 mi d'eau carbonatée et extrait par du chlorure de méthylène. Lesphases organiques séchées sur sulfate de sodium, évaporées sous vide, laissent cristalliser dans l'éther isopropylique le [(diméthylamino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxamido]-4 benzyl-1 pipéridine (point de fusion : 800 C). Il est transforme en son monochlorhydrate. Rendement global : 5r % . Formule brute : C20 H27 N5 O2, HCl . Poids moléculaire : 405,921 . Point de fusion : 2270 C . Analyse élémentaire C R . N Calculé (%) 59,17 6,95 t7,25 Trouvé (%) 58,87 7,21 17,56 Exemple 3 : [(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxamido]-1 (tétrahydro-1, 2, 3, 4 isoquinoléinyl-2)-2 éthane Numéro de code : 77.0862 Première étape :Amino-2 méthoxy-4 (1, 3 oxazolinyl-2)-5 pyrimidine Numéro de code : 77.0861 A une suspension de 34 g d'acide (amino-2 méthory-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique, préparé à la deuxième étape de l'exemple 1, dans 500 ml de diméthyl formamide en présence de 50 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte, 0 C, sous agitation, 14 ml de chioroformiate d'éthyle ; l'agitation est maintenue pendant 1 h à cette température et 41,6 g de bromhydrate d'amino-2 bromo éthane sont introduits.Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide, puis repris au reflux avec 200 ml d'méthanol et 20 ml de triéthylamine, pendant 3 h. Après évaporation de l'éthanol, le résidu est repris dans de l'eau carbonatée pendant t h sous agitation. L'amino-2 méthoxy-4 (1,3 oxazolinyl-2)-5 pyrimidine précipité est séparé par filtration et rincer à l'acétone. . Rendement : 26 % . Point de fusion : 2260 C . Formule brute du monomaléate : C12 H14 N4 06 . Poids moléculaire du monomaléate : 310,264 , Point de fusion du monomaléate : 1880 C . Analyse élémentaire du monomaléate : -e C H N Calculé (%) 46,45 4,55 18,06 Trouvé (%) 46,25 4,52 17,86 Deuxième étape : [(Amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxamido]-1 (tétrahydro-1, 2, 3, 4 isoquinoléinyl-2)-2 éthane Numéro de code : 77.0862 8 g d'amino-2 méthoxy-4 (1,3 oxazolinyl-2)-5 pyrimidine obtenus à l'étape précédente, sont portés à 1100 C, pendant 3 h, sous agitation, avec 6,65 g de tétrahydro-1, 2, 3, 4 isoquinoléine et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 300 ml de diméthyl formamide.Après évaporation du solvant, le milieu réactionnel est repris dans 70 ml d'eau carbonatée sous agitation, le précipité formé est séparé par filtration et rincé à l'acétone puis a l'éther éthylique. Séché, l'(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carboxamido)-1 (tétrahydro-1, 2, 3, 4 isoquinoléinyl-2)-2 éthane est obtenu avec un rendement de 54 %. Le monomaléate s'obtient par addition d'un équivalent d'acide maléique à la suspension acétonique du dérivé basique; il est recristallisé dans l'éthanol a 96. Formule brute : C21 H25 N5 O6 Poids moléculaire : 443,45 Point de fusion : 2000 C Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 56,87 5,68 15,79 Trouvé (%) 56,48 5,48 15,74 Tous les dérivés de formule (I) répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparés selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple 2. Les dérivés de formule (I), dans laquelle R = NH2, également répertoriés dans le tableau e suivant, ont aussi pu êtrepréparés selon un mode opératoire identique à celui de exemple 1. Les caractéristiques des intermédiaires de synthèse de formule (II) obtenus par mise en oeuvre du mode opératoire des premières et deuxième étapes des exemples 2 et 3, sont indiquées dans le tableau II ci-après. TABLEAU I Analyse élémentaire Calculé (%) Trouvé (%) Numéro R R1 # Formule brute Poids mo- Point Rende- C H N C H N de code léculaire de ment fusion (%) ( C) 76.0745 NH2 OCH3 # C12 H21 N5 O2 267,328 197 68 53,91 7,92 26,20 53,74 7,99 26,00 76.0843 " " # C13 H21 N5 O2 279,338 212 53 55,89 7,58 25,07 55,97 7,65 25,22 76.0994 " " # C19 H26 N6 O3 386,446 202 40 59,05 6,78 21,75 59,19 6,81 21,82 77.0489 " " # C17 H23 N5 O2 329,394 158 57 61,38 7,04 21,26 61,85 7,05 21,54 77.0512 " " # C6 H21 N5 O2 315,368 192 36 60,93 6,71 22,21 60,63 6,59 22,40 77.0958 " " # oxalate 417,414 208 59 54,67 5,55 16,78 53,33 5,52 16,98 C19 H23 N5 O6 TABLEAU I (suite) Analyse élémentaire Calculé (%) Trouvé (%) Numéro R R1 Formule brute Poids mo- Point Rende- C H N C H N de code léculaire de ment fusion (%) ( C) 77.1006 NH2 OCH3 # C16 H25 N5 O2 319,400 194 41 60,16 7,89 21,93 60,10 8,00 22,19 77.0208 " " # C18 H23 N5 O2 341,404 198 45 63,32 6,79 20,52 63,05 6,70 20,42 77.0807 H " # chlorhydrate C13 H21 Cl N4 O2 309,795 127 58 50,40 7,16 18,08 50,74 7,19 18,37 - 1/2H2 O 77.0806 SCH3 " # oxalate C15 H24 N4 O6 S 388,440 160 83 46,38 6,23 14,42 46,20 5,95 14,48 77.0840 " " # chlorhydrate C14 H23 Cl N4 O2 S 373,903 105 96 44,97 7,01 14,99 45,29 6,70 15,27 - 1/2 H2O 77.0886 H " # C18 H22 N4 O2 326,388 101 38 66,23 6,70 17,17 65,90 6,44 17,21 TABLEAU I (suite) Analyse élémentaire Calculé (%) Trouvé (%) Numéro R R1 Formule brute Poids mo- Point Rende- C H N C H N de code léculaire de ment fusion (%) ( C) 77.0880 NH2 OCH3 # C18 H23 N5 O2 341,404 186 44 63,32 6,79 20,52 63,33 6,78 20,50 77.1012 " " # C15 H25 N5 O2 307,390 180 43 58,61 8,20 22,79 58,48 8,06 22,74 77.1047 " " # maléate C22 H26 F N5 O6 475,468 173 48 55,57 5,51 14,73 55,87 5,72 14,90 77.0766 CH3 " # oxalate C15 H24 N4 O6 356,374 170 72 50,55 6,79 15,72 50,25 6,77 15,68 77.0805 " " # 1/2 H2O C14 H22 N4 O2 287,356 huile 68 58,51 8,07 19,50 58,80 8,12 19,78 77.0878 " " # maléate C23 H28 N4 O6 456,486 161 30 60,51 6,18 12,27 60,45 6,33 12,06 TABLEAU I (suite) Analyse élémentaire Calculé (%) Trouvé (%) Numéro R R1 Formule brute Poids mo- Point Rende- C H N C H N de code léculaire de ment fusion (%) ( C) 77.1243 OCH3 OCH3 # 0,8 H2O C14 H22 N4 O3 308,700 - 76 54,4 7,65 18,15 54,82 7,56 18,42 77.1244 " " # oxalate 2/3 H2O C21 H26 N4 O7 458,461 130 68 55,01 6,01 12,22 55,29 5,80 12,29 77.0580 NH2 " # C14 H17 N5 O2 287,316 210 67 58,52 5,96 24,38 58,41 6,15 24,69 77.0862 " " # maléate 443,450 200 54 56,87 5,68 15,79 56,48 5,48 15,74 C21 H25 N5 O6 77.1017 " " # C8 H10 N4 O2 194,192 218 52 49,48 5,19 28,85 49,40 5,15 28,71 77.0508 " OC2 H5 # C13 H23 N5 O2 281,354 192 32 55,49 8,24 24,89 55,52 8,23 25,18 TABLEAU I (suite) Analyse élémentaire Calculé (%) Trouvé (%) Numéro R R1 Formule brute Poids mo- Point Rende- C H N C H N de code léculaire de ment fusion (%) ( C) 77.0540 NH2 OC2H5 # C14 H23 N5 O2 293,364 193 30 57,31 7,90 23,87 57,19 7,62 23,90 77.0621 " On.C3H7 # C15 H25 N5 O2 307,390 162 50 58,61 8,20 22,79 58,52 8,26 22,95 77.0871 " Oiso, # C15 H25 N5 O2 307,390 197 30 58,61 8,20 22,79 58,92 8,47 23,09 C3H7 77.0872 " " # C20 H27 N5 O2 369,456 157 25 65,01 7,37 18,96 64,85 7,20 19,15 77.1011 N(CH3)2 OCH3 # C20 H27 N5 O2 405,921 227 50 59,17 6,95 17,25 58,87 7,21 17,56 HCl 77.1075 " " # oxalate 385,416 142 72 49,86 7,06 18,17 49,77 7,26 18,47 C16 H27 N5 O6 77.1057 " " # C15 H25 N5 O2 307,390 78 44 58,61 8,20 22,79 58,88 8,46 22,66 TABLEAU II Numéro R R1 Formule brute Poids Point de Spectre RMN de code moléculaire fusion ( C) 77.0768 CH3 OCH3 C7 H8 N2 O3 168,150 189 (DMSO) # ppm 1 singulet à 2,6 3 H CH3 1 singulet à 4 3 H OCH3 1 singulet à 8,7 1 H Ar - H massif 1 H CO2 H 77.0688 H OCH3 C6 H6 N2 O3 154,124 210 (DMSO) # ppm 1 singulet à 4 3 H OCH3 1 singulet à 8,9 2 H H en 2 et 6 77.0684 SCH3 OCH3 C7 H8 N2 O3 # 200,216 163 (D,O,N-OD) #ppm 1 singulet à 2,5 3 H S-CH3 1 singulet à 4 3 H O-CH3 1 singulet à 8,6 1 H Ar - H 77.0506 NH2 OC2H5 C7 H9 N3 O3 183,166 280 (CF3 CO2K)#ppm 1 triplet à 1.5 3 H OCH2-CH3 1 quadruplet à 4,75 2 H OCH2-CH3 massif à 7,5 2 H NH2 1 singulet à 8,8 1 H Ar - H 77.0641 NH2 OnO3H7 C8 H11 N3 O3 197,192 > 260 77.0868 NH2 OisoC3H7 C8 H11 N3 O3 197,192 270 avec Les dérivés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés neuroleptiques. Ces propriétés ont été mises en évidence chez la souri notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. Gouret et coll. dans S. Pharmacol. (Paris) 1973, 4, 341. Les doses efficaces 50 obtenues en administrant par voie intrapéritonéale suivant le test précité, les dérives de formule (I) et le Sulpiride choisi comme composé témoin, sont indiqués dans le tableau III suivant. La toxicité aigüe a été étudiée chez la souris par voie intrapéritonéale, et les doses létales estimées selon la méthode décrite par Miller et Tainter dans Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1944, 57, 261, sont indiquées dans le tableau (III) suivant. TABLEAU III Toxicité aiguë(souris) Redressements apomor Composés testés DL 50 mg/kg/ip phines DE 50 mg/kg/ip SULPIRIDE 170 37 76.0745 650 30 76.0843 300 6 76.0994 150 3 77.0208 500 3,5 77.0512 400 10 77.0489 330 3 77.0958 150 1,5 77.0862 300 30 77.0880 180 9 77.1006 175 3 77.1012 110 7 77.1017 300 15 77.1047 130 | 4,5 77.0766 300 12 77.0805 200 7 77.0575 150 10 77.0807 300 18,5 77.0886 125 17,5 77.0806 150 30 77.0840 95 10 77.1011 25 2,7 77.1075 200 16 77.1057 130 1,3 77.1243 150 15 77.1244 180 10 77.0508 300 30 77.0540 150 3 77.0621 150 15 77.0871 170 30 77.0872 115 11 77.0580 400 30 Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses létales 50 est suffisant pour permettre l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I). Ces derniers sont indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant dé 190 8 300 mg de principe actif (6 à 8 par jour), sous forme de solution contenant O,1 à 1 % de principe actif (20 à 60 gouttes, 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 100 mg de principe actif (6 a 8 ampoules par jour). REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels nouveaux, les amides dérivés d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques répondant à la formule générale (I) dans laquelle le couple (R, R1) prend : - soit la valeur (NH2, OCH3) auquel cas représente , le groupe azir . l'enchaîuement dans lequel le groupe représente :: le groupe diéthylamino, , le groupe anilino, . un groupe benzylamino dans lequel R6 représente les groupes méthyle ou éthyle, le groupe o-méthoxy phényl-4 pipérazinyle, ou le groupe tétrahydro 1,2,3,4- isoquinoléine ; . l'enchaînement dans lequel R7 représente , un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe benzyle, ou . un groupe p-fluorobenzyle ; l'enchaînement lequel R8 représente les groupes cyclohexyle ou benzyle lorsque n prend la valeur 1, ou le groupe benzyle lorsque n prend la valeur 2 - soit les valeurs (-CH3, -OCH3) et ( - N(CH3)2, -OCH3) auquel cas représente :: , soit le groupe diéthylamino-2 ethylamino, , soit le groupe aminométhyl-2 éthyl-l pyrrolidine ; , soit le groupe amino-4 benzyl-l pipéridine ; - soit lesvaleurs(-SCH3, -OCH3) et (-NH2, -OC2H5) auquel cas représente : le groupe diéthylamino-2 éthylamino, ou le groupe aminométhyl-2 éthyl-l pyrrolidine ; - soit les valeurs (-R, -OCH3), (-OCH3, -OCH3) et ( -NH2, Oi-C3H7) auquel cas représente le groupe aminométhyl-2 éthyl-l pyrrolidine, ou . le groupe amino-4 benzyl-l pipéridine, - soit la valeur (-NH2, OnC3E7) auquel cas aminométhylr2 éthyl-l pyrrolidine. représente le groupe 2) A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des troubles du psychisme, les dérivés de formule (I) selon la revendication 1).- 3) Procédé de préparation des dérivés selon la revendication l), carac t'irisé en ce qu'il consiste à condenser les amines de formule dans laquelle a les mêmes significations que dans la formule (I), avec les acides carboxyliques-5 pyrimidiniques de formule (II) dans laquelle le couple (R, R1) a les mêmes significations que dans la formule (I), 4) Procédé selon la revendication 3), caractérisé en ce que la condensation s'effectue dans le diméthylformamide à une température de OOC. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que les composés de formule (II) dans laquelle le couple (R, R1) a les memes significations que dans la formule (I) à l'exception de la valeur (-OCH@, -OCH@), sont obtenus par saponification des composés de formule (III) dans laquelle Rg représente le groupe méthyle ou ethyle, le couple (R, R1) ayant la meme signification que dans la formule (II). 6) Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce les composés de formule (III) dans laquelle R représente le groupe amino, sont obtenus en traitant les composés de formule (IV) dans laquelle R9 a la même signification que dans la formule (III), en solution dans un solvant organique basique, par un anhydride d'acide, puis en mettant en réaction le produit brut ainsi obtenu avec un agent chlorant et enfin en faisant réagir sur le produit brut obtenu les alcoolates de formule : R1 M dans laquelle R1 représente un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy, et M représente un métal alcalin. 7) Procédé de préparation selon la revendication 6), caractérisé en ce que le solvant organique basique est la pyridine, l'anhydride d'acide est l'anhydride acétique, l'agent chlorant est l'oxychlorure de phosphore et M est le sodium. 8) Procedé de préparation selon la revendication 5), caractérisé en ce que lescomposésde formule (III) dans laquelle R représente un groupe diméthylamino et R1 le groupe méthoxy sont obtenus en faisant réagir du méthanol ou un méthanolate de métal alcalin sur le composé de formule (v) dans laquelle Rg a la meme signification que dans la formule III. 9) Procédé selon la revendication 8), caractérisé en ce que le méthano- late de métal alcalin est le méthanolate de sodium. 10) Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle R représente le groupe amino selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les amines de formule dans laquelle a les memessignifications que dans la formule (I), avec les chlorures des acides carbo xyliques-5 pyrimidiniques de formule (v') : dans laquelle R1 représente un groupe méthoxy, éthoxywn-propoxy Qu isopropoxy. 11) Procédé selon la revendication 10) caractérisé en ce que cette cion- densation s'effectue en milieu tétrahydrofuranique en présence de triéthylamine à une température de OOC. 12) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 10) et 11), caractérisé en ce que les composés de formule (VI) sont obtenus en faisant réagir un agent chlorant sur les composés de formule (II) dans laquelle R représente le groupe amino. 13) Procédé selon la revendication 12), caractérisé en ce que l'on fait réagir sur les composés de formule II dans laquelle R représente le groupe amino, le pentachlorure de phosphore, dans l'éther éthylique à une température d'environ OOC. 14) Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication l et dans laquelle le couple (R, R ) prend la valeur (-NH@, -OCH3) et repréSente l'enchaînement dans lequel le groupe a la mec signification que dans la formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir le composé de formule (VII) : avec les amines de formule significaque dans la formule (I). 15) Procédé selon la revendication 14), caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans le diméthylfonnsmide, en présence d'acide chlorhydrique, à une température d'environ 50 C. 16) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 14) et 15), caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu en condensant l'amino-2 bromoéthane sur le composé de formule (II) dans lequel le couple (R, R1) prend la valeur (-NH2, -OCH3), puis en traitant le produit de la raction par une base organique à reflux dans un solvant organique convenable. 17) Procédé selon la revendication 16), caractérisé en ce que la base organique est la triéthylamine et le solvant l'éthanol. 18) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessairesà la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3), les composés de formule (II) dans laquelle le couple (R, R1) a les mêmes valeurs que dans la formule (I), à l'exception de la valeur (-OCH3, -O-CH3). 19) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 5, les composés de formule (III) dans laquelle R représente un groupe amino ou diméthylamino, Ri a la même signification que dans la formule I et ru est un groupe éthyle ou méthyle. 20) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendicationsl0) et 11), les composes de formule (VI) dans laquelle R1 représente un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy et isopropoxy. 21) A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 14) et 15) le composé de formule VII.