Brevet FR2397456A1 — publié le 19790209

La présente invention concerne des dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les composés de llinvention répondent a la formule (i) dans laquelle - R représente un alkyle de 1 a 6 atomes de carbone, - Ar représente un radical naphtyle ou un radical phényle pouvant ou non porter 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, les alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et le radical CF3 Les composés de l'invention comportent un carbone asymétrique. La présente demande concerne donc également les racémates et les isoméres optiquement actifs des composes (I). La présente demande a également pour objet les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention sont actifs dans le domaine cardiovasculaire. Selon l'invention on prépare les composés(I) selon deux modes de préparation représentés dans les ~schémas réactionnels suivants mode 1 mode 2 Les amines de formule II sont connues et peuvent être obtenues dans le commerce ou elles sont décrites dans la littérature par -A. de Roocker et P.de Radzitsky Bull. Soc. Chim. Belges 72 195-207 (1963) " " " " 73 (3-4) 181-8 (1964) - F.F Blicke et C.E. Maxwell J. Am. Chem. Soc. 61 1780-2 (1939) - G. Rede.uilh, P. Rumpf et C. Viel Bull. Soc. Chim. France 1973 (9-10 Pt2) p 2668-73 Ces amines peuvent etre sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs. Elles sont obtenues par la réaction de Leuckart selon le schéma La méthylthio - 2 thiazoline (III) est obtenue sous la forme d'iodhydrate à partiras la mercapte-2 thiazoline par réaction avec l'iodure de méthyle et est utilisé sous cette même forme pour la préparation de (I) [A.F. Mc Kay, D.I. Wittingham et M.E.Kreling J.AM. Chem. Soc; 80 3339-42 (1958)] Le composé (IV) est obtenu à partir du thiophosgène par réaction avec le chlorhydrate de chloro - 2 éthylamine [H.Brintzinger et coll. Chem. Ber. 82 389 - 399 (1949)J. La préparation des composés (I) selon le mode operatoire 1 a lieu soit dans un solvant tel que l'acétone ou l'alcool amylique, à la température de reflux, soit sans solvant. La préparation des Composes(I) selon le mode opératoire 2 a lieu dans un solvant tel que l'acétone à la température de reflux du solvant. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés. THF = tétrahydrofuranne - FT = point de fusion mesuré sur un appareil Tottoli. Exemple (&alpha;- - méthyl - benzyl - imino) - 2 thiazolidine (racémate et isomères d et 1. iodhydrates et chlorhydrates). Racémate mode de préparationl Dans un ballon à trois cols de 250 cm3, on introduit'26,2 g (0,1 mole) d'iodhydrate de méthylthio - 2 thiazoline et 13,3 g (0,11 mole) de dl -&alpha;- méthyl - benzylamine dans 80 cm d'alcool amylique primaire. On maintient 4heures 30 au reflux et on obtient une solution jaune, limpide que l'on concentre. On reprend l'huile dans du méthanol et après addition d'éther on obtient un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange acétate d' éthyle/acetoné. On obtient un solide blanc-beige qui est lliodhydrate de 1 # l'( - méthyl - benzyl - imino) - 2 thiazolidine. F = 144 - 145,50C On peut également préparer ce composé sans solvant. Dans un Ballon de 250 cm3, on introduit directement, 26,2 g (0,1 mole) d'iodhydrate de méthylthio - 2 thiazoline et 13,3 g (O,11 mole) de dl -o(- méthylbenzylamine. On maintient 4 heures 30 au reflux et on obtient une solution jaune, limpide. L'huile jaune obtenue est reprise dans du méthanol et précipitée par de l'éther. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange. acétate d'ethyle/acetone. Le solide obtenu fond à 144 - 145,5 C. mode de préparation 2 Dans un erlenmeyer de 250 cm , on introduit 7,0 g (0,058 mole) de dl -&alpha; - méthylbenzylamine dans 100 cm3 d'acétone. On ajoute lentement 7, 0 g (0,058 mole) de C1 -(CH2)2NCS dans 50 cm3 d'acétone. On chauffe à reflux 3 heures. On obtient une solution limpide, orange. On concettre, dissout dans l'eau et extrait les produits n'ayant pas réagi à l'éther. On alcalinise à l'aide. de NaOH 2N et extrait au chloroforme. La phase chloroformique jaune obtenue est séchée et concentrée. Oh récupére une huile orange qui est triturée dans de l'éther de pétrole. On obtient un solide blanc-jaune que l'on recristallise dans un mélange 1/1 éther de pétrole/cyclohexane. On obtient un solide blanc.On prépare le chlorhydrate dans un mélange éther/ acétone à l'aide d'éther chlorhydrique. On obtient un solide blanc. F T = 167 - 168,50C Isomére optique d (+) Dans un ballon à trois cols de 1 , muni d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 78,3 g (0,3 mole)d'iodhydrate de méthylthio - 2 thiazoline et 39,9 g (0,33 mole) d'&alpha;-méthyl benzyl - amine d(+) et 200 cm3 d'acétone. On porte à reflux 3 h On évapore l'acétone et obtient une huile brune solubilisée dans l'eau. On extrait à l'éther, repasse a la base à l'aide de bicarbonate de sodium et extrait la base à l'éther On séche la phase éthérée, on la traite au noir et la concentre. On récupére une huile jaune que l'on triture dans de l'éther de pétrole.On obtient un solide blanc-jaune que l'on recristallise dans un mélange 1/1 éther de pétrole/cyclohexane. On obtient un solide blanc qui est I' l'(&alpha;- - méthyl - benzyl - imino) - 2 thiazolidine d (+) FT = 86 - 87 C On prépare le chlorhydrate de ce composé dans de l'éther à l'aide d'éther chlorhydrique. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange 1/1 toluène/chloroforme. FT = 204 - 205 C [3}D20 = + 97,40 ( c = 0,5 - THF) Isomérie optique I (-) 3 Dans un ballon tricol de 500 cm , on introduit 52,2 g (0,2 mole) d'iodhydrate de méthylthio - 2 thiazoline et 26,6 g ( 0,22 mole) d'&alpha;-méthyl-benzyl - amine 1(-) dans 150 cm d'acétone. On porte un reflux- 3 hl puis on opére comme précédemment. On obtient un solide blanc qui est I' (&alpha; - méthyl - benzyl imino) - 2 thiazolidine 1(-). FT = 88 - 89,50C On prépare le chlorhydrate qui est un solide blanc. FT = = 204 - 2050C [&alpha;]D20 = -97,0 (c = 0,5 THF) Dans le tableau I suivant sont représentés d'autres compesés de l'invention qui ont été préparés selon les modes opératoires décrits dans l'exemple. TABLEAU 1 ( : : : ) (composé n : Ar : R : F ( C) ) ( : : : i=iohydrate ) ( : : : c = chlorhydrate ) ( : : : ) ( 1 racémique: . . 167 - 168,5 c ( : : : ) ( 1 d(+) : C6H5 : CH3 : 204 - 205 c ) ( 1 1(-) : : : 204 - 205 c ) ( : : : ) ( 2 : 4 Cl - C6H4 : CH3 : 121 -123 i ) ( : : : ) ( : : : ) ( 3 : 4-F-C6H4 : CH3 : 142,5 - 144 i ) ( : : : ) ( : : : ) ( 4 : 2 - OCH3 - C6 H4 : CH3 : 107,5 - 109 i ) ( : : : ) ( : : : ) ( 5 : 3 - OCH3 - C6 H4 : CH3 : 139,5 - 140,5 i ) ( : : : ) 6 : 4 - OCH3 - C6 H4: CH3 : 177 - 178,5 i ( : : : ) t 3-CH3 - C6 H4 CH3 147 - 148,5 i 7 3-CH ,6 CH3 . 8 ( 8 4 CH3 C6 H4 : CH3 : 172 - 173,5 i) ( 9. : 2 - C1 - C6 H4 CH3 156,5 - 158 156,5 base libre ) ( : 3 3 CF3-Cs 4 - : CH3 : 153 - 154,5 i) . . ( 11 : - - naphtyl) CH3 91,5 - 93 i t : : :ristalli5ztavec une) ( ,I/2mole de CH3COCH3 12 C6 H5 : C2 H5 : 134,5 - 136 i) ( 13 :2r4-dichloro-: E CH3 138,5 - 140 i > CH3 ( . ( - 14 . 3,4-dichloro Cl : 197,5 - 199 in t, ( - : ) ( 15 C6 H5 CH3 - 134,5 i ( 15 C6 5 CHCH 133 - 134,5 i ) ( . . . Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques. Les doses létales 50% (DL 50) dbterminees graphiquement après administration des composés à la -souris par voie intrapéritonéale, démontrent une très faible toxicité des composés. La DL 50 est comprise entre 30 ét 200 mg/kg. On a recherché l'activité antihypertensive chez des rats mâles spontanément hypertendus, agés d'au moins 14 semaines. La pression systolique a été mesurée selon la technique décrite par Gerold et Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). Les composés ont été administrés par voie sous-cutanée 9 la dose de 1 mg/kg par jour pendant deux jours. On mesure la pression sanguine a intervalles réguliers. A titre d'exemple, pour le composé 1, -isomère lévogyres - 3 h après la lere administration la diminution est de 23% (pression initiale : 223 + 6.2 mm de Hg) - 24 h après la lère administration la diminution est de 12% - 3 h après la 2ème administration la pression sanguine a diminué de 17% et reste a ce niveau jusqu'au jour suivant. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs comme antihypertenseurs. Ils sont donc utilisables comme médicaments en thérapeutique humaine et véterinaire, dans le traitement des diverses formes a 'hypertension essentielle, périphérique ou secondaire. L'invention comprend les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé(I)en association avec tous.excipients appropriés a leur administration par voie orale, mais aussi par voie parentérale ou endorectale. La posologie quotidienne peut aller de I â 10 mg. REVENDICATIONS 1. Dérives de thiazolidine sous la forme de racémate ou d'isomère optique répondant a la formule (I) dans laquelle - R représente un alkyle de 1 a 6 atomes de carbone, - Ar représente un radical naphtyle ou un radical phényle pouvant ou non porter 1 a 3 substituants choisis dans le groupe constituE par les atomes d'halogène, les alkyles de 1 a 4 atomes de carbone, les alcoxy de 1 a 4 atomes de carbone, et le radical CF3 , ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, 2. Dérives de thiazolidine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical phényle porte un substituairt en oosition métra. 3. H' (&alpha;-méthyl - benzyl - imino)-2 thiazolidine, sous forme de race- mate ou d'isomère optique, et leurs sels. 4.Procédé de préparation des composés de la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine sous forme de racémate ou d'isomère optique de formule (Il) soit avec le composé de formule (III) soït avec le composé de formule (IV) S = C = N - CH2 CH2 Cl (IV) .les radicaux ayant les significations données dans la revendication 1 Médicament caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un des composés de la revendication 1 ou de la revendication 2.