Brevet FR2393814A1 — publié le 19790105

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Gérard NOMINE et Vesperto TORELLI concerne de nouveaux dérivés 17-spirofuran stéroïdes, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. Ltinvention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, Z en position 7 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical SCOR1, R1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits pointillés dans le cycle A représentant une double liaison éventuelle en 1 (2) si R repré sente un radical méthyle, et les traits pointillés dans le cycle B représentant une double liaison en 6 (7) si Z représente un atome d'hydrogène. Lorsque Z représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle, mais il peut également s'agir d'un radical propyle ou butyle. Lorsque Z représente un radical SCOR1, R1 représente de préférence un radical méthyle ou éthyle, mais il peut également s'agir d'un radical propyle ou butyle. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule I pour lesquels R représente un radical méthyle,ainsi que ceux pour lesquels le cycle A ne porte pas d'insaturation éthylénique en 1 (2). On peut également citer les composés de formule I pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6 (7) et ceux pour lesquels Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple un radical méthyle. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement - la (1 7R) spiro randrosta 4,6-dlène-17,2'-(3'H) furan] 3,4' (5 'H)-dione, - la (17R) 7&alpha;-méthyl spiro Êandrost-4-ène-17,2'-(3'H) furanj 3,4' (5'H)-dione, - et la (17R) 7a-acétylthio spiro [androst-4ène-17,2'-(3'H)furan] 3,4' (5'H)-dione. Les composés de formule I présentent de remarquables propriétés pharmacologiques ; ils sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique. Ils peuvent donc entre utilisés pour lutter notamment contre l'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques. L'invention a donc également pour objet les composés de formule I à titre de médicament. Parmi les médicaments de l'invention on peut citer en particulier la (17R) 7a-méthyl spiro Lndrost-4-ène-17,2'-(3'H) furan] 3,4'(5'H)-dione. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 100 mg à 1 g par Jour chez l'adulte par voie orale. Les composés de formule I sont ltillsés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule I. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement emplpyés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour obJet, un procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, à l'action d'un orthoformiate alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, puis à celle d'un agent de déshydrogé- nation pour obtenir le composé de formule IA dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle que l'on soumet si désiré,soit à l'action d'un composé de formule III alc2 CuLi (III) dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, puis à celle d'un agent acide pour obtenir le composé de formule IB dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et alc un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone sous forme d'un mélange d'isomères 7a et 7ss dont on sépare l'isomère 7a, soit à l'action d'un acide thioalcanolque de formule IV dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule IC dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, puis, si désiré dans le cas où R représente un radical méthyle, soumet chacun des composés de formules IA, IB ou IC à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir les composés correspondants de formules I'A, I'B et lic dans lesquelles le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1 (2). Dans un node de réalisation préféré du procédé de l'invention, l'orthoforiiate d'alcoyle utilisé est l'orthoformiate de méthyle ou d'éthyle. Pour effectuer la déshydrogénation en 6(7), on utilise de préférence le chloranile, le djalcoylcuprolithien alc2 CuLi utilisé est de préférence le diméthylcuprolithien, l'agent acide utilisé est de préférence l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. On sépare les isomères a et ss obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé par les méthodes usuelles de chromatographie ou cristallisation. Pour effectuer la déshydrogénation en 1(2), on utilise de préférence la 2,3-dichloro 5, 5,6icyanobenzoquinone, mais on peut également utiliser la voie biochimique, au moyen de la bactérie "Arthrobacter Simplex" UC 1047 par exemple. Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont des produits connus ; ils peuvent entre préparés par exemple selon le procédé décrit dans le brevet américain 3939155. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : (17R) spiro[androsta 4,6-diène-17.2'-(3'H)furan]3.4' (5'H)-dione . On ajoute 250 ig d'acide paratoluènesulfonique monohydraté dans une solution renfermant 5 g de (17R) spiro [androst-4-ène- 17,2'-(3'H)iuran7 3,4' (5'R)-dione (préparée comme il est indiqué dans le brevet américain 3939155), 4 ci3 d'orthoforiiate d'éthyle et 25 cm3 de dioxanne. On maintient le mélange réactionnel une heure à la température ambiante, et ajoute 0,2 cm3 de triéthylamine. On verse dans un bain de glace, essore et lave l'éther énolique obtenu. On introduit le produit dans 100 cm3 d'acétone, et aJoute 4 g de chloranile. On agite le mélange deux heures à la température ambiante puis dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec. On obtient après chromatographie sur silice, 4,4 g du produit recherché fondant à 148 C. Exemple 2 : (i7R) 7a-méthyl spiro [androst-4-ène-17,2'-(3'H) furan7 3.4' (5'H)-dione0 On introduit 7,6 g dtiodure cuivreux dans 150 cm3 d'éther anhydre. On introduit ensuite à -50C en dix minutes, 52 cm3 d'une solution 1,37 M de méthyllithium dans l'éther. On ajoute ensuite en une heure trente minutes une solution renfermant 2,5 g du produit préparé à exemple 1 dans 90 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une heure puis le verse sur de la glace. On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle et amène à sec les phases organiques. On reprend le résidu obtenu par un mélange de 50 cm3 d'acétone et 5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 5 N. Après dix minutes à température ambiante, on dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice;éluant éther-essence G (1-1). On obtient ainsi 850 mg du produit recherché fondant à 155 C. r,720 = +350 720 (c = 0,5 % CHCl ) et d'autre part 300 mg de l'isomère 7ss fondant à 138 C. [&alpha;]D20 = +240 +2 (c = 0,75 % CHCl3). Exemple 3 : (17R) 7&alpha;-acétylthio spiro [androst-4-ène-17,2' (3'H) furpn73.4' (5'H)-dione. On chauffe 1,85 g de produit préparé à l'exemple 1 au reflux de 10 cm3 de méthanol et 5 cm3d'acide thioacétique pendant cinq heures. Le dérivé thioacétylé se sépare de la solution durant ce temps. Qn glace, essore, lave avec du méthanol froid et sèche. On obtient 1,45 g (64 %) du composé recherché. F = 2700C. Exemple 4 : Etude pharmacologique : Etude de l'activité antialdostérone chez l'animal du produit de l'exemple 2 nommé ci- après produit A). L'étude a été effectuée au moyen d'un test inspiré de KAWAGA C.M. (P.S.E.B.M. 1958 22 705) et de MARCUS (Endocrinology 1952 50 286). La technique utilisée est la suivante Des rats mâles Sprague Dawley SPF IFFA CREDO, de 180 g sont surrénalectomisés quarante-huit heures avant la diurèse, sous anesthésie au pentothal par voie intrapéritonéale à raison de 40 mg/Kg. Dès l'opération et jusqu'à la veille de l'expérience, ils reçoivent comme eau de boisson, du sérum physiologique. Les animaux sont mis à jeun dix-sept heures avant la diurèse, le sérum physiologique est alors remplacé par de l'eau glucosée à 5 %. Le produit est administré par voie sous-cutanée une heure avant la mise en cage. Au moment de la mise en diurèse, les animaux reçoivent une surcharge hydrosaline par voie intrapéritonéale à raison de 5 ml p ar rat de sérum physiologique à 9 % et d'autre part 1 sg/Kg de monoacétate d'aldostérone en solution alcoolique à 2,5 % par voie sous-cutanée. Les rats sont alors placés par deux en cage à diurèse, sans nourriture, ni boisson pendant quatre heures. Au bout de ce temps, on effectue une miction forcée par pression sur la vessie et mesure du volume de l'urine recueillie. Après rinçage soigneux des cages, et de la verrerie le volume des urines est amené à 50 cm3.Sur cette solution on effectue le dosage du sodium et du potassium urinaires par photométrie de flamme à l'autoanalyseur. Les résultats sont exprimés en mEq/litre d'urine. Le calcul de l'activité antialdostérone est effectué sur le log Na x 10 suivant la méthode de Kagawa (1). K Les résultats sont les suivants Dose de produit log Na x 10 % d'activité par voie SC K Témoins surréna- 1 @ @@@@@ lectomisés 0,04 Témoins surréna- 1 078 # lectomisés + 1# /Kg 0@06@ aldostérone 1,461 Traités produit A 5 mg/Kg # 119 0,062 Conclusion : Le produit A présente une tres forte activité antialdostérone dès la dose de 5 mg/Kg par voie sous-cutanée. (1) Kagawa CM : Endecrinology 1960, 67, p. 125 - 132. Exemple 5 : Exemple de compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés à 50 mg du produit de l'exemple 2 comme principe actif répondant à la formule - produit de l'exemple 2............................ 50 mg - excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium).......................... q.s. pour un comprimé. R E V E N D I C A T I O N S 1. Les composés de formule (I) : dans laquelle R représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, Z en position 7a représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical SCOR1, R1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1à 4 atomes de carbone, les traits pointillés dans le cycle A représentant une double liaison éventuelle en 1 (2) si R repré- sente un radical méthyle, et les traits pointillés dans le cycle B représentant une double liaison en 6 (7) si Z représente un atome d'hydrogène. 2. Les composés de formule I,tels que définis à la revendication1 pour lesquels R représente un radical méthyle. 3. Les composés de formule I,tels que définis à la revendication 1 ou 2 pour lesquels le cycle A ne porte pas d'insaturation éthylénique en 7(2). 4. Les composés de formule I,tels que définis à la revendication 1, 2 ou 3 pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6 (7). 5. Les composés de formule I, tels que définis à l'une quelconquedes revendications 1 à 4 pour lesquels Z représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. 6. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 5 pour lesquels le radical alcoyle est un radical méthyle. 7. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1 dont les noms suivent - la (17R)spiro/androsta-4,6-diène-17, 2'-(3'H) furan] 3,4'(5'H)dione, - la (17R) 7a-méthyl spiro [androst-4-ène-17,2'-(3'H) furang3,4' (5 'H)-dione, - la (17R) 7 -acétylthio spiro àndrost-4-ène-17,2'-(3'H) furanj 3,4' (5'H)-dione. 8. A titre de médicament, les composés définis à l'une quel conque des revendications 1 à 6. 9. A titre de médicament, la (17R) 7-méthyl spiro [androst-4-ène- 17,2'-(3'H) furan] 3,4' (5'H)-dione. 10. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 8. 11. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif le médicament défini à la revendication 9. 12. Procédé de préparation des composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on soumet un compose de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, à l'action d'un orthoformiate d.'alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, puis à celle d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le composé de formule IA dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle que l'on soumet si désiré, soit à l'action d'un composé de formule III alc2 CuLi (III) dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, puis à celle d'un agent acide pour obtenir le composé de formule IB :: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et alc un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone sous forme d'un mélange d'isomères 7a et 7ss dont on sépare l'isomère 7a, soit à l'action d'un acide thioalcanolque de formule IV dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule IC dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, puis, si désiré dans le cas où R représente un radical méthyle, soumet chacun des composés de formules IA, IB ou IC à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir les composés correspondants de formule l'A, I'B et I'C dans lesquelles le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1 (2).