Brevet FR2408348A1 — publié le 19790608

La présente invention concerne la médecine, et plus précisément, un médicament pour le traitement des collagénoses d'une étiologie rhumatoide. Conformément à l'invention, le nouveau médicament pour le traitement des collagénoses d'étiologie rhumatofde comporte en tant que principe actif la p,p - (2,4 - dioxo - 6 m(éthylpyrimidi- nyl - 5 - sulfonamido) diphénylsulfone de formule générale suivante en association avec un véhicule pharmaceutique. Le médicament proposé trouve des applications lors du traitement de diverses formes de collagénoses d'étiologie rhumatoide, par exemple, l'artrite rhumatoide, la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux systémique, etc. Le médicament proposé a été essayé en vue de déterminer sa toxicité aiguë et chronique. La toxicité aiguë du médicament a été déterminée par des essais sur des souris blanches (pesant de 16 à 17 g) par administration du médicament (à l'aide d'une sonde stomacale) à raison de 1 000 à 5 000 mg/kg de poids corporel des animaux. Chaque dose a été testée sur 5 animaux. Les animaux ont été observés pendant trois jours. On a constaté que la DL50 selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon est de 2 600 (2 136 + 3 042) mg/kg. Une administration unique par voie orale (a' l'aide d'une sonde stomacale) chez des chats narcotisés pesant de 2 à 3 kg, a montré que le médicament ne provoque pas de modifications visi bles chez les animaux à une dose de 100 a 200 mg/kg. A des doses de 500 mg/kg et plus, on observe 10-20 minutes après l'administration du médicament une anxiété (excitation motrice, miaulement, sialisme et vomissement). A des doses de 1 004 mg/kg du médicament ces phénomènes se manifestent plus nettement. On note chez les animaux un vomissement réitératif, une perte d'appétit (pendant le premier jour, les animaux n'Ont touché ni le lait ni la viande); le deuxième jour après l'administration dimédicament l'état s'est normalisé. La toxicité chronique du médicament a été étudiée sur des rats blancs pesant de 160 à 180 g, auxquels le produit a été administré par voie orale (d l'aide d'une sonde stomacale) à raison de 500 mg/kg et 1 000 mg/kg du poids corporel des animaux pendant trois mois. Chaque dose a été essayée sur 20 animaux (10 mâles et 10 femelles). 20 rats ont servi de témoin. On a observé des modifications du poids, de l'état général, du comportement et on a étudié la formule sanguine périphérique (hémoglobine, érythrocytes, leucocytes, thrombocytes, formule hémoleucocytaire). Pour déterminer l'état fonctionnel du foie, des reins, de la glande pancréatique, on a examiné certains indices biochimiques de l'urine (protéine, sucre, pigments biliaires) et du sang (sucre, cholestérol, bilirubine, urée, phosphatase alcaline, chlorures).On a étudié la fonction antitoxique du foie. L'essai terminé, les animaux ont été sacrifiés par décapitation : une partie d'animaux immédiatement après cessation de l'administration du médicament, les autres 10 jours après l'administra- tion du médicament. Les viscères des animaux sacrifiés ont été étudiés macroet- microscopiquement. Les observations ont montré que le médicament administré à des doses de 500 mg/kg et 1 000 mg/kg de poids corporel â des rats dans l'essai de toxicité chronique, ne provoquait pas de modifications importantes chez les animaux. Les rats expérimentaux ne se distinguaient pas des rats témoins quant à l'accroissement de leur poids (gain moyen 50-70 g). On n'a observé aucune modification de la formule sanguine périphérique, ni des indices biochimiques du sang et de l'urine après l'administration du médicament à des doses indiquées, comme en témoignent les données résumées dans les tableaux 1 et 2 ci-après. TABLEAU 1 INFLUENCE DU MEDICAMENT SUR LA FORMULE SANGUINE PERIPHERIQUE Dose du Avant administration Après administration médica- pendant 3 mois ment, hémoglo- erythro- leuco- hémoglo- érythro- leucocytes mg/kg bine, cytes, cytes bine, cytes, milliers % g mil- mil- % g mil lions liers lions 500 15,9 4,7 11,2 16,2 4,8 10,8 1 000 16,0 4,8 12,0 16,4 4,8 12,0 TABLEAU 2 INFLUENCE DU MEDICAMENT SUR LA TENEUR DU SANG EN SUCRE, CHOLESTEROL, UREE, CHLORURES ET SUR LA FONCTION ANTITOXIQUE DU FOIE ET L'ACTIVITE DE LA PHOSPHATASE ALCALINE P = 0,05 Indices Essais Après administration par voie témoins voie orale à une dose de biochimiques témoins 100 mg/kg pendant trois mois femelles males femelles males Sucre, % mg 96+0,8 94+1,2 92+0,7 90+0,8 Cholestérol, % mg 67+2,7 68+4,65 68+3,2 69+2,1 Urée, m % mg 34+0,5 32+2,75 32+2,3 38+2,1 Chlorures, % mg 648+1,35 638+6,44 637+3,2 638+5,8 Activité de la phosphata- + + + se alcaline 1,0+0,1 0,9+0,2 1,20,06 0,8+0,14 Indice de fonction antitoxique du foie (quantité d'acide benzoique + + + + isolé) 10,1+5,1 6,680,33 10,9+2,2 6,5-1,14 L'autopsie a montré que les animaux étaient bien nourris. Le poids du thymus, des testicules, de la rate et des surrénales des animaux expérimentaux ne se distinguait pas de celui des organes correspondants des animaux du groupe témoin. Les examens macro-et microscopiques du cerveau, du coeur, du foie, de la rate, des reins, des surrénales, de estomac, de l'intestin, des ovaires, des testicules, de la moelle, de la glande pancréatique, du thymus n'ont pas montré de modifications pathologiques. L'étude pendant 48 heures de l'influence du médicament sur la croissance des cellules dans la culture de fibroblastes normaux de donneurs sains a montré que la présence du médicament à raison de 100 d par 1 ml de milieu conduit à une diminution de 30 % de la quantité de cellules dans la culture. Ce fait explique avec un degré déterminé le mécanisme d'action du médicament dans le cas de la sclé rodermie systémique. Par conséquent l'augmentatbn de la concentration des corti costéroides dans le sang des malades atteints d'arthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux systémique et recevant systématiquement le médicament proposé aux doses thérapeutiques indiquées, témoigne de l'influence stimulante du médicament sur le cortex des surrénales. Le médicament proposé a été essayé en clinique. La méthode de traitement consiste à administrer le médicament par voie orale (per os, sous forme de comprimés) à raison de 0,1 d 0,2 g, quatre-trois fois par jour ou sous forme dtune solution injectable à 5 % b raison de 5 ml une fois par jour. La posologie quotidienne ne doit pas dépasser 0,6 g pour chaque malade. Le groupe fondamental (69 sujets) etait constitué de malades atteints d'arthrite rhumatolde du 11ère et du IIIème stades d'ac tirité du processus. La première action du médicament dans le cas de l'arthrite rhumatoïde observée deux jours après l'administration du médicament stexprime par une diminution de l'ankylose matinale et par une augmentation de l'amplitude des mouvements par les articulations altérées. Cet effet a été noté chez 59 malades sur 69. Par la suite l'ankylose matinale a disparu complètement chez 48 malades. Chez les autres malades, la période d'ankylose matinale est passée de 103,31t 14,4 à 41,4+9,73 minutes. Le syndrome douloureux est considérablement diminué après la première semaine et il a disparu chez la plupart des malades (51) au 10-12ème jour et n'avait pas repris par la suite après la prise du médicament. Chez 18 autres malades on nta observé qu'une diminution du syndrome douloureux (arthralgie). L'indice d'articulation a baissé en moyenne après le traitement chez 61 malades de 46 - 48 à 16 - 20 points et il est resté sans changement seulement chez 8 malades. La force de compression de la main s'est accrue en moyenne de 14,4*1,7 à 22,02 + 2,1 kgf chez tous les malades. Les 8 malades les plus gravement atteints parmi lesquels trois malades avaient gardé le lit pendant 3 à 5 ans ont pu après 1,5 à 2 ans d'administration du médicament se servir à nouveau par eux-memes et au cours de la période allant de I'automne au printemps ils ne nécessitaient plus d'hospitalisation. Six d'entre eux ont pu alors diminuer considérablement les doses de corticostéroIdes qu'ils recevaient et deux malades ont pu supprimer complètement leur utilisation. Au fur et a mesure du traitement chez la plupart des malades, on a observé une diminution de la vitesse de sédimentation globulaire (VSG) et de la teneur en acides sialiques (de 0,05 unité de densité optique) du sang et de la protéine C-réactive de (++++) à (++) et même à (+), ainsi qu'une augmentation de la teneur en corti costéroides du sang en raison de l'accroissement de l'activité des ll-oxycorticostéroldes. Chez les malades atteints d'arthrite rhumatonde accompagnée de leucopénies ou leucocytoses on a observé une tendance à la normalisation du nombre de leucocytes. Généralement, l'amélioration des indices indiqués caractéristique de l'effet thérapeutique commençait au plus tard 3-4 semaines après le début du traitement et chez 8 malades seulement ce délai était sensiblement augmenté. 8 malades ont été soumis au traitement pour soigner un lupus érythémateux systémique. Une guérison complète a été observée dans un cas; après administration du medicament pendant deux ans à raison de deux mois consécutifs au printemps et en automne chez une malade la capacité de travail a été entièrement rétablie. Dans les autres cas, on a réussi à affaiblir considérablement les complications provoquées par utilisation des corticostéroides et des préparations quinoléiniques. 5 malades ont été traités pour sclérodermie systémique. Chez ces malades on a noté une diminution de l'induration de la peau, des contractures flexibles des mains et des sensations subjectives de peau tirée. Une des malades, 1,5 an après le début de l'administration du médicament a repris son activité après un arrêt de trois ans provoqué par l'affection. Les résultats indiqués n'avaient pas été obtenus par le traitement de la sclérodermie systémique avec des préparations du type brufène, indométhacine, des corticostéroides, des dérivés quinoléiniques et d'autres préparations connues. Par la nature de son action, le médicament selon l'invention se distingue de certains autres produits médicamenteux utilisés dans la thérapie de collagénoses d'étiologie rhumatoide. Ainsi, par exemple, les médicaments antimalariens utilisés pour le traitement des collagénoses d'étiologie rhumatoïde (Délagil, Résoquine, Chloroquine, Tanakan, Avlochlor, Arfrochin) provoquent une leucopénie ainsi qu'une affection des nerfs auditif et optique, du foie, du myocarde, etc...et de ce fait ils ne peuvent pas être employés pendant un temps prolongé. Le médicament objet de l'invention est faiblement toxique et au cours d'une longue utilisation (1-2 ans et davantage) ne provoque pas les complications susmentionnées. A l'encontre des dérivés de l'indole (indométacine, Méthindol, Indacide, Intéban) qui sont doués d'un e action ulcérogène, c'est-à-dire ils provoquent une inflammation de l'estomac, de l'oesophage, de l'intestin ainsi que des troubles mentaux ; conscience incohérente, somnolence, le médicament selon l'invention, est caractérisé par une absence de telles complications même lors de son emploi pendant plusieurs années, par contre, la présence dans sa composition de deux bases de pyrimidine peut favoriser la stimulation des processus de régénération. A l'encontre des glucocorticostéroides (cortisone, hydrocortisone, prednisolone, Dexaméthazone, Triamcinalone, etc...) accroissant l'élimination des sels de potassium et de calcium de l'or- ganisme et retenant les sels de sodium et l'eau, ce qui favorise la formation d'oedèmes, l'augmentation de la pression sanguine, de la teneur en sucre du sang (diabète cortisonique), aggravent la maladie ulcéreuse de l'estomac, affaiblissent la résistance de l'organisme aux infections et lors d'un emploi prolongé peuvent provoquer l'atrophie du cortex des surrénales, le médicament objet de l'inven tion est caractérisé en ce qu'il stimule la fonction du cortex surrénal, comme en témoigne l'augmentation de la teneur en corticostérodes du sang au cours du traitement avec ce médicament.En outre, le médicament ne perturbe pas l'équilibre méthabolique et le métha- bolisme de 11 eau et des minéraux, et par contre, dans le cas d'une anomalie on a observé une tendance à.îa normalisation, ce qui permet de diminuer la dose des corticostéroRdes et dans certains cas de les supprimer entièrement. Le principe actif du médicament - la p,p - (2,4 -dioxo-6méthylpyrimidinyl - 5 - sulfonamido) diphénylsulfone peut être préparé de la manière suivante. On fait réagir le 6 -methyluracile avec l'acide chlorosulfonique. Pour éviter les surchauffes locales, diminuer l'agglomération du 6 - méthyluracile et son adhérence aux parois du récipient de réaction, il convient de répartir uniformément l'acide chlorosulfonique aussi bien que possible, et de maintenir la température non supérieure à 50 OC. On verse sous refroidissement du chlorure de thionyle dans la masse obtenue et on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à une température de 70 OC et puis jusqu'à 75-78 OC, on maintient, sous agitation, dans les limites indiquées la température, pendant 8 heures et on refroidit ensuite jusqu'à une température de 20 à 25 OC. On verse en filet la masse obtenue sur de la glace finement pilée. On sépare par filtration un précipité formé jaunâtre de 5-sulfochlorure - 6 - méthyluracile, on le lave avec de l'eau glacée et de l'acétone refroidie et on sèche sous vide à une température non supérieure à 40 OC pendant 5 - 6 heures. On introduit ensuite 1 e le 5-sulfochlorure-6-méthyluracile sous forme de poudre, par petites portions, à une température de 20 à 25 C, dans une solution préalablement préparée de diaminodiphénylsulfone dans du diméthylformamide avec addition de triéthanolamine. La température du mélange indiqué après l'introduction du 5-sulfochlorure-6-méthyluracile ne doit pas dépasser 60 OC. Après avoir maintenu le mélange indiqué à une température de 50 à 60 OC pendant une heure, on le refroidit jusqu'S une température de 20 à 25 OC et on le laisse au repos pendant une nuit, puis on mélange avec du chloroforme, on filtre le precipité jaunâtre de p,p (2,4-dioxo-6-méthylpyrimidinyl-5-sulfona diphényl sulfone et on lave avec du chloroforme et l'acétone. On ajoute de ltéthanol à la p,p (2,4 - dioxo-6-méthylpyrimidinyl-5-sulfonamido) diphénylsulfone lavée, on chauffe le mélange à une température de 50 à 60 C, on filtre à nouveau et on sèche le précipité à l'air. Le médicament proposé peut être administré sous forme de capsules, de comprimés et de solutions pour injection pour des injections sous-cutanée ou intramusculaire. Il est rationnel d'utiliser de l'amidon comme excipient pharmaceutique pour comprimés. La teneur en principe actif des comprimés est alors de 0,1 à 0,2 g par comprimé. I1 est avantageux d'utiliser comme solvant pour injection de l'eau distillée apyrogène ou une solution physiologique. On utilise pour les injections des solutions à une concentration en principe actif de 5 % en poids. Les doses unitaires du médicament de l'invention sont de 0,1 à 0,2 g, la dose quotidienne est de 0,6 g. La dose maximale quotidienne est de 1,0 g. On utilise 3 à 4 fois par jour le médicament sous forme de comprimés a raison de 0,2 à 0,1 g de principe actif. Dans le cas de l'utilisation du médicament sous une forme appropriée pour l'injection, on l'administre généralement une fois par jour à raison de 5 ml d'une solution à 5 %. L'emploi du médicament ne peut être contre-indiqué que dans le cas d'intolérance individuelle. REVENDICATIONS 1 - Médicament pour traitement des collagénoses d'étiologie rhumatoide, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif la p,p (2,4-dioxo-6-méthylpyrimidinyl-5-sulfonamido) diphényl sulfone de formule en association avec un support pharmaceutique. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient comme support pharmaceutique un excipient pour comprimé tel que l'amidon. 3 - Médicament suivant les revendications 1, 2, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de ,1 à 0,2 g par un comprime. 4 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient comme support pharmaceutique un solvant pour injection tel que l'eau distillée apyrogène ou une solution physiologique. 5 - Médicament suivant les revendications 1 ou 4, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à une concentration de 5 % en poids.