Brevet FR2424262A1 — publié le 19791123

La présente invention concerne de nouveaux complexes tétramères de dérivés de la malonyl-urée à action psychotrepe, un procédé pour leur préparation et leur utilisation comme t gn- quillisants et en particulier pour combattre les tremblements. L'on connaît un grand nombre de substances a effet sédatif et(ou) tranquillisant, parmi lesquelles certain$ dérivés de la malonyl-urée ou acide barbiturique sont largetert utilifsés comme médicaments psychotropes pour le traitement de troubles nerveux, d'états anxieux et de troubles psylo-moteurs 8origine émotionnelle, alcoolique, médicamenteuse ou mentale Cette classe de médicaments possède malheureusement certains désavantages sérieux, qui obligent d'en limiter sévèrement l'administration.Parmi ces désavantages, il faut mentionner leur action peu sélective et leur large gamme d'effets psychotropes, qui fait que la substance permettant de combattre le plus efficacement les tremblements, par exemple, peut également posséder un effet sédatif ou hypnotique secondaire tellement prononcé qutaux doses à prescrire, elles risquent de rendre la personne traitée partiellement ou totalement inconsciente. Le traitement de cas chroniques peut en outre conduire à la toxicomanie et (ou) à une accoutumance nécessitant des doses de plus en plus élevées pour obtenir un résultat positif. Les substances de cette classe sont généralement administrées dans des compositions médicamenteuses, dont elles constituent le seul principe actif. Plus récemment (cf. brevet britannique 1.193.438 de la demanderesse), on a décrit une composition contenant un mélange de 3 dérivés de la malonyl-urée, préparé par une simple réaction chimique et employé tel quel pour la forsulation de compositions pharmaceutiques. Cette composition exhibe des propriétés différentes de celles des ingrédients individuels et a été employee avec succès pour le traitement d'une série de troubles d'origine nerveuse ou mentale. Cette composition à trois composfts peut être isole directement du mélange réactionnel, sans passer par la séparation des constituants individuels, une opération compliquée, dispendieuse et de longue durée, et le mélange obtenu est d'une pureté suffisante pour être employé sans purification comme produit pharmaceutique. La demanderesse a cependant dû constater que ce mélange renferme une proportion mineure (inférieure à 5%) d'un produit de dégradation, qui ne peut etre éliminé par les techniques de purification usuelles, les cristallisations fractionnées conduisant à un mélange sous forme d'une masse vitreuse. La demanderesse a trouvé à présent qu'il est possible de préparer des complexes constitués de molécules de trois dérivés différents de la malonyl-urée, qui sont liées entre elles de manière à former une unite tétramère, qui possède par rapport aux barbiturates de départ un nombre important dtavantages thérapeutiques. Ces complexes peuvent en outre être préparés directement à partir de leurs constituants, la plupart pouvant être obtenue à l'état cristallisé ou sous forme de poudre de grande pureté. Les complexes suivant l'invention possèdent la structure dans laquelle les symboles 21 et R, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un groupe de la formule -CH2-CH-A 3, dans laquelle A peut être un atome d'hydrogène et B un radical hydroxyle, A représente un groupe de la formule -CH2OX, dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C5 et B un groupe de la formule -OY, dans laquelle Y peut être un atome d'hydrogène ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué ou un radical carbalcoxyle, les symboles R3, R4, R5, R6 > R7 et R8 > qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aryle, et les lignes interrompues indiquent des liaisons-hydrogene. Dans les complexes préférés de la formule I , le symbole A désigne un groupe de la formule -CH20X, dont X est un radical alcoyle en C1 à C4, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle, le symbole B est un groupe de la formule -0Y avec Y = groupe carbamoyle et les substituants R3 à R8 sont choisis parmi les radicaux alcoyle et alcényle en C2 à C5 et les groupes aryle, tels qu'entre autres les radicaux éthyle, allyle, isopentyle et le groupe phényle. Les complexes particulièrement préférés sont ceux, pour lesquels A est un groupe de la formule -CH20X avec X désignant le radical isopropyle ou le radical n-butyle, B est un groupe carbamoyloxy et les substituants R3 à R8 sont des radicaux éthyle, allyle ou iso-amyle ou des groupes phényle. L'un des avantages principaux de ces complexes tétramères par rapport au mélange à trois constituants décrit dans le brevet cité plus haut est le fait que ces complexes peuvent etre obtenus avec un degré de pureté relativement élevé. La totalité de la malonylurée non substituée sur les deux atomes d'azote est liée dans les complexes tétramères et les effets physiologiques de celle -ci sont par conséquent modifiées, ce qui n'était pas le cas dans les mélanges antérieurs de trois ingrédients, dans lesquels tout excès en malonylurée avec des atomes d'azote non substitués par rapport à la proportion stoechiométrique subsistait sous sa forme non modifiée dans le mélange. L'invention a également pour objet des compositions médicamenteuses formées d'un complexe de la formule I et d'un véhicule, diluant ou excipient physiologiquement acceptable. Les complexes suivant l'invention peuvent être préparés par l'un des procédés ci-après a) fondre ensemble un dérivé de la malonyl-urée de la formule un dérivé N-monosubstitué de la malonyl-urée de la formule et un dérivé N. N-disubstitué de la malonvl-urée de la formule les substituants R1 à R8 de ces formules possédant les significations définies, en des proportions molaires dans le rapport de 1:2:1, traiter le mélange réactionnel à l'eau froide et sécher b) dissoudre des dérives des formules II, III et IV ci-dessus en des proportions molaires dans le rapport de 1;2::1 à température modérément accrue dans un alcool7 refroidir, diluer par de l'eau, puis laver à l'eau chaude et sécher l'huile insoluble séparée, le séchage s'effectuant de préférence sous vide jusqu'à poids constant ; par broyage du produit sec, on obtient une poudre blanche de complexe pur. Les dérivés de la malonyl-urée N-mono- et N,N-disubstituée des formules III et IV ci-dessus peuvent être préparés à partir des dérivés non substitués sur les atomes d'azote de la formule Il, dont les substituants R5 et R4 sont identiques, soit aux substituants R5 et R6, soit aux substituants R7 et R8, l'introduction du substituant R1 et(ou) des substituants R2 étant réalisée en faisant réagir un dérivé d'un métal alcalin, de préférence du sodium, d'un composé de la formule II , respectivement avec un composé de la formule R1-Hal ou un composé de la formule R2-Hal, dans lesquelles R1 et R2 possèdent les significations définies et Hal désigne un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant organique approprié tel que le toluène ou un alcool, ou par un chauffage prolongé à la température de fusion. La séparation du dérivé N-monosubstitué et du dérivé N,N-disubstivué peut être réalisée à l'aide d'une solution d'un alcali caustique, tel que l'hydroxyde de sodium, dans laquelle le premier est soluble, le second insoluble. Après cette séparation, le dérivé N,N-disubstitué peut être purifé par une technique classique telle qu'une précipitation et des recristallisations répétées, par exemple dans l'eau, le chloroforme ou l'éther de pétrole. Le dérivé N-monosubstitué peut être précipité par un acide minéral dilué, lavé avec une solution diluée de carbonate de sodium pour éliminer la fraction au composé de la formule II non combinée, puis purifié par recristallisation ou précipitation dans un solvant ou mélange solvant approprié, par exemple un mélange de toluène et d'éther de pétrole. Les dérivés N, N-dîsubstitués de la formule IV et les dérivés N-monosubstitués de la formule III, préparés par la demanderesse et employés comme composés intermédiaires pour la préparation de complexes de la formule I, et dont certains constituent des composés nouveaux, sont indiqués respectivement dans le tableau I et le tableau II. La vitesse de migration Rf, indiquée dans ces tableaux, a été déterminée par chromatographie en couche mince sur colonne de gel de silice, l'éludant étant un mélange 20:40 d'acétonitrile et de benzène. Le tableau III donne la composition et l'analyse des complexes de la formule I suivant l'invention, préparés par la demanderesse par l'un ou l'autre des modes opératoires illustrés par les exemples. Ces complexes peuvent être considérés comme des substances nouvelles à l'état pur, exemptes de dérivés de la malonyl-urée non combinés ou de produits de dégradation indésirables, contrairement aux compositions semblables à base de phénobarbital et de véronal, décrites dans le brevet antérieur, cité plus haut. La formation de complexes a pu être mise en évidence par la comparaison des spectres d'absorption des constituants de départ et des complexes finals. C'est ainsi que le dérivé de la formule Il, servant à la préparation du complexe nO 5 du tableau III, pour lequel R3 et R4 sont respectivement le radical éthyle et le groupe phényle, possède un spectre infra-rouge avec deux pics prononcés à 830-840 et à 1770 cl 1, qui se retrouvent dans un simple mélange physique des trois constituants, mais ont disparu du spectre du complexe suivant l'invention. Il en va de même pour le dérivé de la formule IV, servant également à la préparation du complexe nO 5, pour lequel R7 et R8 sont respectivement le radical éthyle et le groupe phényle et R2 est un groupe dans lequel A est un groupe -CH20-n-butyle et B un radical carbamoyloxy, dont le spectre infra-rouge comporte un pic à 1615 cm?, qui ne se retrouve plus dans le spectre du complexe. L'activité pharmacodynamique des complexes de l'invention a été étudiée plus en détail par des essais avec les complexes n 5 et Il du tableau III, pour lesquels R1 et R sont identiques, B étant un groupe carbamoyloxy et A, soit un groupe -CH 0-n-butyle, soit un groupe -CH20-n-isopropyle, les substituants R et R4, R5 et R6 et R7 et R8 étant chaque fois, l'un un radical éthyle, l'autre un groupe phényle, ctest-à-dire des complexes à noyau de phénobarbital. Des essais sur le Rat et le Cobaye ont permis de constater que les complexes possèdent un effet hypnotique et une toxicité entièrement différents de ceux des constituants individuels. La com paraison des résultats obtenus par l'administration de doses équivalentes des constituants individuels et des complexes, dans lesquels ceux-ci sont combinés, conduit à des constatations remarquables. Sauf à des doses extrêmement élevées, les complexes ne provoquent pas d'état coraateux, contrairgent au phénobarbital et au mélange du phénobarbital et du constituant N,N-disubstitué de ces complexes. Après l'administration in vivo de ces complexes, les animaux conservent leur tonus musculaire jusqu'à des doses relativement importantes, pour lesquelles le barbiturate de la formule II non complexé provoque une flaccidité totale et un état comateux. L'efficacité d'une substance pour combattre les tremblements est difficile à établir par des essais pharmacodynamiques, vu l'incapacité de provoquer chez un animal un comportement semblable à celui d'un être humain alcoolique. Les premie essais cliniques ont cependant permis de constater que les complexes de l'invention constituent des substances tranquillisantes extremement efficaces, qui laissent la personne traitée complètement consciente et qui ne présentent qu'un risque d'accoutumance très minime Les complexes de l'invention peuvent être administrés tels quels ou mélangés à un véhicule ou excipient solide ou liquide, sous forme de comprimés, de comprimés enrob, de pastilles, dans des capsules ou ampoules, en solution injectable, etc. Les véhicules et excipients peuvent être choisis parmi les substances normalement employées dans le domaine pharmaceutique, entre autres l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésiun, le talc, la gélatine, de l'eau apyrétogène pour injections, utilisés avec des agents de suspension, émulsionnants, dispersants, épaississants et(ou) aromatisants usuels. Les formes d'administration à doses unitaires sont cependant préférées, chaque dose unitaire comprenant entre 50-et 500 et avantageusement entre 100 et 300 mg de substance active. On donnera ci-après des résultats pharmacologiques et toxicologiques plus détaillés pour un complexe selon l'invention. Ce composé est celui de l'exemple 3. 1. Toxicité aigüe (DL 50) On a déterminé la toxicité aigüe par voie orale chez la souris par administration à des groupes de 10 souris1 privées de nourriture pendant 3 heures et maintenues en observation pendant 48 heures. Le complexe est administré par intubation oesophagienne. Deux ou trois doses différentes sont tout d'abord administrées en vue d'induire un certain niveau de toxicité, puis un second groupe de doses complémentaires sont administrées. La toxicité est calculé par la méthode de Behrens et Karber Arch. F. Exp.Path.Pharm. 177, 379 (1935). La toxicité aigüe (DL 50) chez la souris est de 4607 mg/kg, ce qui se compare favorablement à la valeur de 1 460 mg/kg qui serait la DL 50 calculée d'après le phénobarbital présent dans le complexe ; la DL 50 du phénobarbital pur est de 220 mg/kg. 2. Test de comportement (d'après Irwin) On administre à des groupes de 4 souris males pesant entre 19 et 23 g des doses croissances du composé testé par intubation oesophagienne. On observe le comportement des animaux 1 heure, 5 heures et 24 heures après l'administration. On observe le niveau de vigilance, le tonus musculaire et la nervosité. Les troubles neuromoteur et neurovégétatif s possibles sont également observés et codés selon une échelle arbitraire. A 125 mg/kg aucun changement n'est observé. A 250 mg/kg une légère sédation est observée ; un animal sur ses quatre pattes vacille légèrement lorsqu'il se déplace. A 500 mg/kg une profonde sédation est observée, tous les animaux présentent des difficultés dans la coordination des mouvements. Le tonus musculaire est fortement diminué et les pattes de derrière sont largement écartées. A 1000 mg/kg, en dépit d'une profonde sédation, les animaux conservent toujours leur réflex de redressement, ce qui n'est pas le cas avec la quantité unique correspondante de phénobarbital (150 mg/kg) où tous les animaux sont endormis. 3. Test de l'activité anti-convulsive. I. Test de l'électrochoc. Une heure après l'administration du complexe par voie orale, des groupes de 10 souris males pesant entre 22 g et 26 g sont soumis à un électrochoc supramaximal (courant carré d'intensité constante : 50 milliampères, 40 cycles/seconde, 10 millisecondes pendant 0,2 seconde) au moyen d'électrodes cornéennes. On apprécie la présence ou l'absence de l'extension tonique et sa surée, la présence ou l'absence des convulsions cloniques et leur durée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection vis-à-vis de l'extension tonique induite dans un groupe d'animaux témoins. II Test de la strychnine Quinze minutes plus tard, les mêmes souris reçoivent par voie sous-cutanée, 1,5 mg/kg de sulfate de strychnine. On note le nombre d'animaux qui ne meurent pas durant les soixante minutes suivant l'injection de strychnine. A partir de courbes effet protecteur/log de la dose on détermine les DESO, doses protégeant 50% des animaux de ltexten- sion tonique et de la mort strychnique. La DE50 pour le complexe est de 20 mg/kg qu'il convient de comparer à la dose de 20 mg/kg du phénobarbital lui-même. 4. Absence de phénobarbital des effets de l'alcool. En vue d'étudier les effets de l'alcool et la potentialisation de celui-ci par des composés psychosédatifs, on administre à des groupes de souris un composé représentatif de chacun des 3 groupes de composés sédatifs ainsi que le complexe de l'exemple 3, puis de l'alcool. A l'exception du complexe, toutes les substances administrées - chlorpromazine, phénobarbital et oxagepam - diminuent la mortalité, la curiosité et l'équilibre des animaux. Ce résultat provient de tests recommandés pour les souris qui permettent un jugement statistique du comportement des animaux sous l'influence de l'alcool et de tout effet de synergie provoqué par 1'addition du médicament. Aucune diminution d'activité chez les animaux n'a été observée dans les tests, même jusqu'à des doses de 400 mg/kg de complexe. La curiosité et l'équilibre sont pratiquement inchangé. L'addition d'alcool produit des courbes de réponse analogues à celle précédemment obtenues et ce n'est qu'à la dose considérable de 400 mg/kg qu'on observe une diminution de l'équilibre général par comparaison avec des animaux témoins. Il est par conséquent possible d'affirmer que même aux fortes doses, le complexe ne potentialise en aucune façon l'effet de l'alcool. L'invention est décrite ci-après plus en détail par les modes opératoires pour la préparation des composés intermédiaires repris dans les tableaux I et II et par quelques exemples non limitatifs de préparation de complexes suivant l'invention. Mode opératoire 1 Préparation de la 5,5-diallyl-N-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée et de la 5,5-diallyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée Un ballon équipé d'un agitateur et sumonté d'un condenseur à reflux est chargé de 23 g de 5,5-diallyl-ina3onylurée sodique et de 21 g de carbamate de 1-chloro-3-butoxy-propane-3-ol et ce mélange est chauffé pendant 10 heures sous agitation entre 100 et 110 c. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite extrait au toluène et à l'eau et la phase aqueuse est décantée et traitée comme décrit plus loin. La phase toluénique est lavée à plusieurs reprises avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau distillée. Après séchage-sur sulfate de sodium anhydre, la solution toluénique est filtrée et le filtrat concentré à 50% de son volume initial. L'addition d'un volume identique d'éther de pétrole provoque la séparation de la $,5-diallyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2t-carbamoyloxy- propyl)-malonyl-urée sous forme d'une masse visqueuse, qui est purifiée par plusieurs dissolutions dans un mélange d'éther et de chloroforme, suivies de précipitations par éther de pétrole ou un hydrocarbure aliphatique tel que l'heptane ou le cyclohexane.L' évaporation sous vide du solvant résiduel conduit à la 5,5-diallyl N, N'-di-(3 ' -n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl) -malonyl-urée sous forme d'une masse vitreuse de couleur jaune pâle. La phase aqueuse décantée plus haut et les eaux de lavage basiques de la phase organique sont réunies et on y ajoute une solution à 10% d'acide chlorhydrique jusqu'à cessation de la précipitation. On sépare une masse pâteuse, renfermant des dérivés de départ n'ayant pas réagi, qui est dissoute dans l'éther sulfurique et la solution éthérée est traitée à plusieurs reprises avec une solution de carbonate de sodium, dans laquelle le dérivé de départ de la malonyl-urée est plus soluble que le dérivé N-monosubstitué, puis lavée à l'eau distillée jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, filtration et concentration partielle du filtrat, l'addition d'éther de pétrole provoque la séparation d'un produit pâteux, qui se solidifie à la longue.La poudre amorphe obtenue peut être cristallisée dans un alcool ou un autre solvant approprié pour donner une poudre blanche de 5,5-diallyl-N-(3'- butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée, $d'un point de fusion de 64,1 OC. Hode opératoire 2 Préparation de la 5-éthyl-5-phényl-N-(3'-n-butoxy-2' -hydroxytropyl) - malonyl-urée et de la 5-éthyl-5-phényl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'- hydroxyoropyl) -malonyl-ure'e Un ballon équipé d'un agitateur et drun condenseur à reflux est chargé de 25,4 g de phénobarbital sodique et de 150 g de chlorobutoxy-propanol et ce mélange est chauffé pendant 4 heures sous agitation entre 110 et 1200C. Le mélange Méactionnel est ensuite refroidi et le chlorure de sodium formé est séparé par filtration. La distillation du filtrat sous pression réduitE laisse subsister comme résidu un produit résineux de coloration jaunâtre. Ce résIdu est dissous dans le toluène et lavé avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. Par des opérations analogues à celles du mode opératoire 1, la phase aqueuse alcaline conduit au dérivé N-monosubstitué, qui est cristallisé, par exemple dans un mélange de chloroforme et dt éther de pétrole, pour donner une poudre blanche d'un point de fusion de 93,60C. La phase toluénique donne par des précipitations répétées dans l'éther de pétrole le dérivé N,N'-disubstitué sous forme d'une masse vitreuse. j'iode onératoire 3 Présaration de la 5-éthyl-5-phényl-N-(3'-n-propyloxy-2'-carbamoyl- oxypropyl ) -malonyl-urée et de la 5-éthyl-5-phényul-N,N'-di-(3'-n- propyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée Le mélange de 25,4 g de phénobarbital sodique et de 19,5 g de carbamate de 1-chloro-3-propyloxy-propane-3-ol dans 30 mi de toluène anhydre est chauffé pendant 10 heures à reflux sous agitation vigoureuse. Après addition de 100 mi supplémentaires de toluène, on lave le mélange réactionnel à plusieurs reprises avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. En répétant les opérations subséquentes comme décrit dans le mode opératoire 1, on isole de la phase aqueuse la 5-éthyl5-phényl-N-(3'-n-propyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée sous forme d'une poudre blanche d'un point de fusion de 132 C, et de la phase toluénique par plusieurs précipitations dans l'éther de pétrole la 5-éthyl-5-phényl-N,N'-di-(3'-n-propyl-2'-carbamoylQxy- propyl)-malonyl-urée sous forme d'une masse vitreuse limpide de couleur jaune, d'un point de fusion de 35,2 C. ,ode opératoire 4 Préparation de la 5,5-diéthyl-N-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)~ malonyl-urée et de la 5,5-diéthyl-N,N'-di-(3'-butoxy-2'-carbamoyl- oxypropyl) -malonyl-uré e A la solution alcoolique de barbital sodique, préparée par addition de 2,3 g de sodium élémentaire à 100 ml d'éthanol absolu, puis en l'espace de 30 minutes et en agitât à 3a température ordinaire de 18,5 g de barbital, on ajoute 21 g de carbamatede 1-chioro- 3-butoxypropane-3-ol et chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 36 heures à reflux sous agitation vigoureuse. Après refroidissement du mélange réactionnel, le chlorure de sodium formé est séparé par filtration et l'alcool est éliminé par évaporation sous pression réduite.La masse résineuse jaunâtre résiduelle est redissoute dans éther sulfurique et extraite à plusieurs reprises avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. En répétant les opérations subséquentes du mode opératoire 1, on isole de la phase aqueuse la 5,5-diéthyl-N-(3'-n- butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée sous forme d'une poudre blanche d'un point de fusion de 97,70C, de -la phase organique par des précipitations répétées dans l'éther la 5,5-diéthyl-N,N'-di (3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée sous forte d'une masse vitreuse d'une coloration jaune faible, d'un point de fusion de 50,80C. Diode opératoire 5 Préparation de la 5-éthyl-5-phényl-N-(3'-isopropyloxy-2'-carbemoyl oxypropyl)-malonyl-urée et de la 5-éthyl-5-phényl-N,N'-di-(3'- isopropyloxy-2'-carbamoyloxyoropyl)-malonyl-urée Le mélange - de 200 g de carbamate de 1-chloro-3-iso propyloxypropane-1-ol et de 254 g de phénobarbital sodique anhydre est chauffé sous bonne agitation, sur un bain d'huile, entre 100 et 1500C et maintenu pendant 8 heures dans cette gamme de températures. Au mélange fondu, on ajoute ensuite 500 ml de toluène et 250 ml d'eau et sépare les deux couches, qui se forment. La phase toluénique est traitée à deux reprises avec 400 mi d'une solution à 3% d'hydroxyde de sodium, puis lavée à l'eau jusqu'à neutralité. L'addition d'acide chlorhydrique à la solution alcaline provoque une précipitation fractionnée, le dérivé N-monosubstitué précipitant d'abord seul, puis en mélange avec le phénobarbital. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-éthyl-5-phényl-N-(3'-isopropyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)~ malonyl-urée sous forme de petits cristaux blancs brillants, d'un point de fusion de 102 C. La phase toluénique est concentrée jusqu'à 50% de son volume initial, puis laissée au repos à la température ordinaire. Les cristaux formés sont séparés par filtration et recristallisés à deux reprises dans l'alcool, la 5-éthyl-5-phényl-N,N'-di-(3' isopropyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée étant obtenue sous forme de cristaux blancs, d'un point de fusion de47,10C. Exemple 1 Préparation du complexe n Il du tableau III Dans un morutier, on mélange du phénobarbital, de la 5-éthyl-5-phényl-N-(3'-isopropyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)~ malonyl-urée et de la 5-éthyl-5-phényl-N,N'-di-(3'-isopropyloxy- 2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée en des proportions molaires dans le rapport de 1:2:1. Ce mélange est ensuite chauffé jusqutà la température de fusion, puis versé dans de lteau froide. La masse solide fornée est réduite en poudre qui est lavée à plusieurs reprises à 11 eau, puis séchée à poids constant dans un dessicateur sous vide, contenant du pentoxyde de phosphore. Le point de fusion de cette poudre est de 56,6 C. Exemple 2 Préparation du complexe n 7 du tableau III Des proportions molaires dans le rapport de 1:2:1 de 5,5-diallyl-malonyl-urée, de 5-éthyl-5-phényl-N-(3'-n-butoxy-2'carbamoyloxypropyl-malonyl-urée et de 5-éthyl-5-phényl-N,N' di- (3' -n-butoxy-2 t carbamoyloxypropyl) -malonyl-urée sont dissoutes par chauffage dans le volume minimal d'éthanol. Après refroidissement de la solution, on la dilue par deux fois son volume d'eau. I1 se forme un produit pâteux, qui est séparé du liquide et lavé à l'eau chaude. Au refroidissement, deux phases se séparent, le solide séparé étant lavé à plusieurs reprises à liteau froide.La masse obtenue est à ce monent suffisamment dure pour être séchée à poids constant dans un dessicateur, puis réduite en poudre, dont le point de fusion est de 45,20C. Exemple 3 Préparation du complexe n 5 du tableau III Dans un mortier, on mélange du phénobarbital, de la 5-éthyl-5-phényl-N-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonyl-urée et de la 5-éthyl-5-phényl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-carbamouloxypropyl)- malonyl-urée en des proportions molaires d'un rapport de 1:2:1, le mélange étant ensuite chauffé à la température de fusion, puis versé dans de lteau froide. La masse solide fornée est réduite en poudre, qui est lavée à plusieurs reprises à lteau, puis séchée à poids constant dans un dessicateur à vide sur du pentoxyde de phosphore. La poudre finale possède un point de fusion de 50,6 C. Les autres complexes dont il est question dans le tableau III, peuvent être préparés par un mode opératoire analogue. TABLEAU I Composés intermédiaires (de la formule IV) pour la préparation des complexes de l'invention R7 R8 R Rf Point C H N de % % % fusion calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé ( C) éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,33 50,8 54,35 54,28 7,92 8,18 10,36 10,37 éthyle B-carbamoyloxy n-propyle A=-CH2O-n-butyle 0,45 vitreux 56,91 55,91 8,24 8,22 10,03 9,74 n-propyle B-carbamoyloxy allyle A=CH2O-n-butyle 0,47 vitreux 56,31 56,25 7,58 7,82 10,10 9,77 allyle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,55 74,1 56,64 56,83 8,39 8,72 9,79 9,54 iso-emyle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,44 80-81 58,13 58,23 7,26 7,37 9,68 9,63 phényle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,69 vitreux 63,41 63,55 8,13 8,37 5,69 5,49 phényle B-carbamoyloxy T A B L E A U I (suite) R7 R8 R Rf Point C H N de fu- % % % sion( C) calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,58 132,4 60,1 60,45 5,92 6,60 10,2 10,27 phényle B=-CH3 éthyle A=-CH2-O-CH3 0,13 45,8 52,83 52,97 6,07 6,38 11,33 10,85 phényle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2-O-C2H5 0,29 vitreux 55,17 55,10 6,51 6,68 10,72 10,40 phényle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2-O-n-propyle 0,33 35,2 56,72 56,69 6,90 7,90 10,12 9,97 phényle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2O-isopropyle 0,50 147,1 56,72 56,87 6,90 7,90 10,18 10,46 phényle B-carbamoyloxy TABLEAU II Compsés intermédiaires (de la formule III) pour la préparation des complexes de l'invention R5 R6 R Rf Point de C H N fusion % % % ( C) calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,6 97,7 53,78 53,74 7,56 7,61 11,76 11,94 éthyle B-carbamoyloxy n-propyle A=-CH2O-n-butyle 0,45 105 56,13 56,01 8,05 8,30 10,90 10,76 n-propyle B-carbamoyloxy allyle A=-CH2O-n-butyle 0,67 64,1 56,69 56,81 7,08 7,31 11,02 10,90 allyle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,50 70,8 57,14 57,51 8,27 8,52 10,52 10,42 iso-amyle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2O-n-butyle 0,43 93,6 63,00 62,92 7,18 7,40 7,73 7,53 phényle B-OH éthyle A=-CH2-O-CH3 0,24 161,6 56,19 56,13 5,78 6,00 11,57 11,46 phényle B-carbamoyloxy T A B L E A U II (suite) R5 R6 R Rf Point de C H N fusion % % % ( C) calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé éthyle A=-CH2-O-C2H5 0,27 162,6 57,29 57,20 6,70 6,87 11,14 11,26 phényle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2-O-n-C3H7 0,57 105 58,20 58,26 6,32 6,49 10,74 10,80 phényle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2-O-n-C4H9 0,45 120 59,25 59,34 6,67 6,70 10,37 10,46 phényle B-carbamoyloxy éthyle A=-CH2O-isopro- 0,45 102 58,20 58,44 6,32 6,38 10,74 10,37 pyle phényle B=carbamoyloxy T A B L E A U III Composition et analyse de complexes suivant l'invention R R R R4 R5 R6 R7 R8 Point C H N de fu % % % sion( C) calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé 1)A=-CH2-n-C4H9 éthyle éthyle éthyle vitreux 53,78 53,63 7,96 7,57 11,76 11,64 B=carbamouloxy 2) " n-pro- n-pro- n-propyle vitreux 56,10 56,30 8,05 8,15 10,90 10,75 pyle pyle 3) " allyl allyle allyle vitreux 56,60 56,64 7,08 7,30 11,01 10,74 4) " éthyle éthyle éthyle vitreux 57,14 57,60 8,27 8,49 10,58 10,27 iso- iso- iso emyle amyle amyle 5) " éthyle éthyle éthyle 50,6 59,30 59,39 6,67 6,75 10,37 10,35 phényle phényle phényle 6) " éthyle éthyle éthyle 39,8 58,01 58,20 6,87 7,09 10,68 10,69 phényle phényle 7) éthyle éthyle éthyle 45,2 58,64 58,60 6,76 6,72 10,51 10,49 phényle phényle T A B L E A U III (suite) R R R R4 R5 R6 R7 R8 Point C H N de % % % fusion calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé ( C) 8)A=-CH2-O-C2H5 éthyle éthyle éthyle 138,1 57,29 57,20 6,10 6,20 11,14 10,92 B=carbamoyloxy phényle phényle phényle 9)A=-CH2-O-n-C3H7 éthyle éthyle éthyle 40,8 58,20 58,16 6,32 6,46 10,74 10,33 B=carbamoyloxy phényle phényle phényle 10)A=-Ch2-o-n-C4H9 éthyle éthyle éthyle vitreux 63,00 62,95 7,18 7,35 7,73 7,59 phényle phényle phényle 11)A=-CH2-O-iso- éthyle éthyle éthyle propyle 56,6 58,2 58,3 6,32 6,41 10,74 10,64 phényle phényle phényle 60,1 60,14 60,10 6,92 7,03 10,02 9,94 12)A=-CH2O-n-amyle éthyle éthyle éthyle B=-carbamoyl- phé- phé- phé oxy nyle nyle nyle R E V E N D I C A T I O N S 1. Complexes tétramères de dérivés de la malonyl-urée de la structure dans laquelle les symboles R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un groupe de la formule -CH2-CH-AB, dans laquelle A peut être un atome d'hydrogène et B un radical hydroxyle ou A représente un groupe de la formule -CH2OX, dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C5 et B un groupe de la formule -OY, dans laquelle Ypeut être un atome d'hydrogène ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué ou un radical carbalcoxyle, les symboles R, R4, R5, R6, R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aryle, et les lignes interrompues indiquent des liaisons hydrogène. 2. Complexes de la formule I suivant la revendication 1, caractérisés en ce que chacun des symboles R1 et R2 désigne un groupe de la formule -CH2-CH-AB, dans laquelle le symbole A désigne un groupe de la formule -CH20X, dont X est un radical alcoyle en C1 à C4 et le symbole B est un groupe de la formule -OY, dont Y est un groupe carbamoyle. 3. Complexes suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que les substituants R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont choisis parmi les radicaux alcoyle et alcényle en C2 à C5 et le groupe phényle. 4. Complexes suivant l'une des revendications i à 3, caractérisés en ce que le symbole A désigne un groupe de la formule -CH20X, dont X est un radical isopropyle ou n-butyle, le symbole B un groupe earbamoyloxy et les substituants P.3 à R4 sont choisis parmi les radicaux éthyle, allyle et iso-amyle et le groupe phényle. 5. Complexe suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les substituants R1 et R2 sont un groupe -CH2-CH-(O-CONH2)-CH2O-n-C4H9-, les substituants R3, R5 et R7 étant des radicaux éthyle et les substituants R4, R6 et R8 des groupes phényle. 6. Complexe suivant l'une des revendications 1 à 5, substantiellement exempt de dérivé de la malonyl-urée non substituée sur les atomes d'azote non combiné. 7. Composition pharmaceutique, contenant un complexe de la formule I suivant la revendication 1, mélangé à un véhicule, diluant ou excipient physiologiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7 sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant entre 50 et 500 mg de complexe. 9. Composition suivant l'une des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que le principe actif est un complexe suivant la revendication 5. 10. Procédé de préparation d'un complexe de la formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on dissout ou on forme ensemble un dérivé de la malonylurée de la formule un dérivé N-monosubstitué de la malonyl-urée de la formule et un dérivé N,N-disubstitué de la malonyl-urée de la formule 2 R3 4 CO6-N0R les substituants R1 R R@, R@, R@, R@, R@ et R@ de cas dérivés possédant les signiffications définies à la revendication l'en des proportions molaires dans le rapport de 1:2:1, le mélange réactionnel étant ensuite traité à l'eau et le complexe isolé. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que lemélange des réactifs fondus est traité à l'eau froide, séparé, séché et éventuellement pulvérisé. 12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que les dérivés des formules II, III et IV sont dissous dans un alcool, l'addition d'eau au mélange réactionnel refroidi conduisant à la formation d'une masse visqueuse, qui est lavée à l'eau chaude, séchée et le cas échéant réduite en poudre.