Brevet FR2430227A1 — publié le 19800201

La présente invention concerne un nouveau procédé d'enrobage de suppositoires et ovules ainsi que les produits industriels nouveaux obtenus selon ce procédé, à savoir les suppositoires et ovules enrobés. Selon l'invention, on propose un enrobage des suppositoires et ovules afin d'améliorer les propriétés thermiques, mécaniques et rhéologiques de ces formes pharmaceutiques afin d'éviter notamment la fusion desdites formes dans les doigts et la migration des principes actifs vers la surface. Cet enrobage comporte un polymère hydrosoluble. On sait que lton a déjà préconisé pour améliorer la dureté des suppositoires une base constituée par un polyoxyéthylèneglycol et un polycyclohexose tel que pectine, algine et carboxyméthylcellulose (cf. brevet français (BSM) nO 6802 M). Or, une telle base, même si elle a une dureté améliorée ne confère aucune résistance thermique. On sait également que l'on a tenté de modifier les propriétés rhéologiques des bases pour suppositoires en incorporant dans lesdites bases un dérivé cellulosique (cf. brevet français n" 1 502 643) sans pouvoir améliorer la résistance thermique, puisque les formes pharmaceutiques ainsi réalisées devaient être emballées, notamment sous métal, pour ne pas être déformées à 450C. On sait également que l'on a proposé des suppositoires constitués par un noyau renfermant, sous forme de granulé ou comprimé, un principe actif et de ltamidon, d'une part, et un enrobage se dispersant rapidement à la température du corps, d'autre part, notamment à partir de 350C, en particulier un enrobage à base de graisse hydrogénée, beurre de cacao, polyvinylpyrrolidone ou polyéthylèneglycol (cf. brevet français (BSM) n" 5186 M). Si une telle technique permet de modifier le temps de désagrégation en réglant la compacité du noyau, elle ne permet pas d'obtenir les propriétés thermiques désirées. Dans un autre ordre d'idées, on sait que l'on a proposé une composition liquide pour enduire les surfaces ou pellicules de cires, notamment les couches de rouge à lèvres, cette composition comprenant un dérivé cellulosique, de ltéthanol et un hydrocarbure fluoré (voir brevet français nO 1 246 766). I1 se trouve que cette technique n'est pas directement applicable lorsque l'on veut obtenir un suppositoire ou un ovule ayant une bonne résistance thermique. Selon l'invention, on propose un enrobage pour suppositoire ou ovule ne présentant pas les défauts de l'art antérieur, mais permettant au contraire une protection de la forme pharmaceutique et un délitage rapide au niveau du rectum ou du vagin. Plus précisément, les suppositoires ou ovules enrobés ne doivent pas se casser en tombant d'une hauteur de 1 à 2 m, ni se déformer ou couler après passage à l'étuve, notamment à 550C. L'invention a pour but de proposer un procédé d'enrobage de suppositoires et ovules au moyen d'une composition d'enrobage comprenant au moins trois ingrédients : un liquide anhydre, un polymère hydrosoluble et un agent opacifiant, afin de procurer pour le produit enrobé les avantages suivants 1) suppression des phénomènes de surface tels qu'efflorescence, mécanismes de "Fat bloom" (migration et cristallisation de principes actifs ou d'excipients à la surface) et exsudation d'essences, ces phénomènes qui sont dus notamment à la présence d'ingrédients actifs ou non, diffici lement miscibles aux masses pour suppositoires ou ovules, et qui appa raissent lors du stockage, pouvant provoquer des pertes de principes actifs ou encore des mécanismes d'intolérance; 2) manipulation plus aisée évitant la fusion partielle du suppositoire ou de l'ovule dans les-doigts, d'une part, et la dégradation de la forme pharmaceutique lors de la libération du conditionnement, d'autre part; 3) réalisation de formes tropicalisées, l'enrobage étant suffisamment résis tant à la chaleur pour éviter la déformation des suppositoires et ovules grlce à l'utilisation d'une pellicule suffisamment plastique > pour suivre et supporter les déformations et dilatations des formes à la chaleur; ceci permet d'bitter (et, par suite, rend inutile) le fait de placer, comme cela était le cas dans l'art antérieur, le suppositoire ou l'ovule dans le réfrigérateur avant son utilisation, car la préparation conserve une forme maniable; 4) amélioration le la résistance mécanique des suppositoires ou ovules, ce qui permet : a) un conditionnement automatique à haut rendement, b) un conditionnement e vrac pour les hôpitaux ou l'exportation, et c) une diminution des perles lors du conditionnement, comme cela était le cas dans les techniques antérieures. 5) possibilité d'identifier aisément les suppositoires ou ovules, du fait de leur coloration. 'objet de l'invention a pu etre réalisé par l'application aux suppositoires et ovules des techniques d'enrobage des formes orales, après que les difficu'tés liées aux phénomènes de surfacer; marbrures, à la résistance thermique et à la résistance mécaniqueaientéte résolues sans altération néfaste du mécanisme de délitage de la forme pharmaceutique. Le procédé selon l'invention, dans lequel, successivement, on enrobe des suppositoires ou ovules au moyen d'une composition d'enrobage et sèche, est caractérisé en ce que la composition d'enrobage comporte au moins trois éléments : un polymère hydrosoluble, une substance organique, liquide, anhydre, aisément volatile et un agent opacifiant, en ce que la concentration du polymère dans ladite composition est comprise entre 0,5 et 20% en poids et en ce que le séchage est effectué à 25-300C. Selon un mode préféré de mise en oeuvre, on effectue plusieurs opérations successives d'enrobage et de séchage, de sorte que l'on obtienne un enrobage final représentant au moins 1% en poids par rapport au poids du suppositoire (ou de l'ovule) nu. On peut obtenir des enrobages de 15 à 20% en poids sans altération importante de la durée de délitage. De façon pratique, les opérations d'enrobage et de séchage successives seront effectuées jusqu'S ce que l'enrobage sec final corresponde environ à 4-5% en poids par rapport au poids de la forme pharmaceutique non enrobée, 4% étant la quantité minimale requise pour les formes tropicalisées. Parmi les polymères qui conviennent, on peut mentionner notamment les polyoxyalkylèneglycols et leurs esters tels que les polyoxy éthylèneglycols, les polyoxypropylèneglycols et les stéarates de polyoxyéthylèneglycol, les dérivés cellulosiques hydrosolubles, tels que l'hydroxy propylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et 1 'éthylhydroxyéthyl- cellulose, et d'autres polymères hydrosolubles tels qu'alginates, carra ghesnates et la polyvinylpyrrolidone. Bien entendu, on peut utiliser plusieurs polymères dans une même composition d'enrobage; on peut également effectuer plusieurs enrobages avec, à chaque fois, un ou plusieurs polymères différents. Le polymère préféré pour la mise en oeuvre de l'invention est lthydroxypropylméthylcellulose. Par l'expression "substances organiques, liquides, anhydres aisément volatiles", on entend les solvants organiques anhydres usuels ayant un point d'ébullition inférieur à 1000C. Ces solvants vont permettre de dissoudre ou de disperser les polymères. Parmi les solvants organiques anhydres qui conviennent, on peut notamment citer les alcanols inférieurs tels que I'éthanol, le propanol et l'isopropanol, les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. Ces solvants permettent, comme indiqué plus haut, la dissolution des polyoxyalkylèneglycols, d'une part, et la dissolution ou la mise en suspension des dérivés cellulosiques, d'autre part. Les solvants préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le chlorure de méthylène et le mélange volumique isopropanol-chlorure de méthylène (50:50). La concentration du polymère dans la composition, c' est-à- dire dans le solvant, est limitée supérieurement. On ne peut pas dépasser un seuil voisin de 25% en poids (surtout pour les dérivés cellulosiques) lorsque, notamment, l'enrobage est effectué par pulvérisation car, dans ce cas, il y aurait des risques de colmatage (des orifices des pistolets de pulvérisation), des phénomènes de collage ou encore des revêtements grumeleux. Par agents opacifiants, on entend ici des oxydes et des sels métalliques utilisés généralement comme charge inerte en galénique. Dans le cas present, on a constaté que les agents opacifiants contribuaient à l'amélioration de la résistance mécanique, d'une part, et assumaient la stabilité athermique, d'autre part. Parmi les agents opacifiants qui conviennent, on peut notamment citer l'oxyde de titane, le talc, le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium, le stéarate d'aluminium. L'utilisation de ces agents est pratiquement indispensable lorsque 1 'on recherche des qualités thermiques pour les formes tropicalisées. A côté de ces trois types d'ingrédients, la composition d'enrobage peut renfermer d'autres substances, notamment des agents plastifilants, en particulier des polyols : glycérines, propylèneglycol, butylèneglycol, hexylèneglycol, tétraglycol, hexanetriols et des colorants autorisés par la pharmacopée. Les opérations de séchage à 25-300C sont de préférence réalisées au moyen d'un courant d'air tiède. D'une manière générale, l'eau qui figure habituellement dans les compositions d'enrobage classiques a été supprimée en raison des températures relativement basses auxquelles le séchage a lieu. Les bases pour suppositoires ou ovules peuvent être notamment des glycérides semi-synthétiques additionnés ou non d'huiles interestérifiées ou d'huiles neutres ou d'additifs spéciaux, des alcools gras et des excipients renfermant de la glycérine ou des associations de glycérine et de gélatine ou de savons. Pour les formes tropicalisées, on pourra ajouter à la masse à suppositoires des adjuvants augmentant leur viscosité et, par suite, la stabilité des principes actifs en suspension. I1 a été essayé dans ce but, avec succès, le monostéarate de glycéryle, le monostéarate d'aluminium, la bentonite, l'aérosil (oxyde de silice) ou son dérivé méthylé (R 972), et la céroxine (huile de ricin hydrogénée). Les meilleurs résultats ont été obtenus avec un dérivé de l'huile de ricin, le THIXCIN "R" (commercialisé par 'the Baker Castor Oil") employé à la concentration de 0,25 à 0,8% en poids. Après enrobage, afin de rendre les suppositoires ou ovules plus aisément utilisables, on peut procéder à leur lubrification par pulvérisation d'une petite quantité d'une solution à 2% de glycérides semisynthétiques dans le chlorure de méthylène suivie de l'évaporation du solvant. Le plus souvent, on utilise environ 10 ml de cette solution pour lubrifier 200 g de suppositoires. On a donné ci-après quelques exemples non limitatifs, mais destinés à illustrer l'invention. EXEMPLE 1 Suppositoires enrobés. a) Camposition d 'enrobageopagueblan. - hydroxypropylméthylcellulose (Méthocel 50 CPS) 10 g - alcool isopropylique 250 ml - chlorure de méthylène 250 ml - oxyde de titane 5g - glycérine 5g b) PréEaration de la comeosition d'enrobage. On verse sous agitation l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'alcool isopropylique. On verse ensuite le chlorure de méthylène puis la glycérine. On ajoute ensuite l'oxyde de titane, préalablement broyé. On maintient l'agitation jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène. c) Enrobage de suppositoires. Dans une petite turbine de laboratoire placée sous une hotte aspirante, on introduit une trentaine de suppositoires. On utilise des suppositoires fabriqués à l'aide de suppocire A plus une quantité suffisante d'azulène pour coloration bleue pour l'étude de l'enrobage opaque (vérification facilitée de la qual ité de l'en- robage). On alterne les pulvérisations d'enrobage et les séchages à l'air tiède (25-300C) jusqu'à ce que le poids de pellicules atteigne par exemple environ 4 à 5% en poids par rapport au poids du suppositoire non enrobé. On termine en lubrifiant les suppositoires enrobés par pulvérisation de 8 ml d'une solution à 25 de glycérides semi-synthétiques dans le chlorure de méthylène suivie d'un séchage à l'air sec, EXEMPLE 2 Suppositoires enrobés colorés en jaune. a) Solution d'enrobage - hydroxypropylméthylcellulose (Méthocel 50 CPS) 10 g - alcool isopropylique 250 ml - chlorure de méthylène 250 ml - oxyde de titane 5 g - glycérine 5g - laque de tartrazine 2 g b) On procède comme indiqué à l'exemple 1, à la différence que 1) le colorant est additionné à l'oxyde de titane après gue l'un et l'autre ont été broyés et que 2) les suppositoires de suppocire 8 n'ont pas été préalablement colorés au moyen d'azulène. Les exemples 3, 4 et 5 ont été réalisés selon la méthode de l'exemple 2 en remplaçant la tartrazine par un autre colorant. EXEMPLE 3 Enrobage de couleur prange. - hydroxypropylméthylcellulose (Méthocel 50, CPS) 10 g - alcool isopropylique 250 ml - chlorure de méthylène 250 ml - oxyde de titane 5 g - glycérine 5 g - laque jaune orangé S 1,5Cg EXEMPLE 4 Enrobage rose. - hydroxypropylméthylcellulose (MSthocel 5Q CPS) 10 g - alcool isopropylique 750 ml - chlorure de méthylène 250 ml - oxyde de titane 5 g - glycérine 5g - laque cochenille 1 g EXEMPLE 5 Enrobage vert. - hydroxypropylméthylcellulose (géthocel 59 CPS) 10 g - alcool isopropylique 250 ml - chlorure de méthylène 250 ml - oxyde de titane 5 g - glycérine 5g - laque de tartrazine 1 g - laque indigotine 0,40 g EXEMPLE 6 Enrobages multicouches. On a préparé des suppositoires (suppocire A) présentant deux couches distinctes par enrobages et séchages successifs au moyen d'une première composition, puis par enrobages et séchages successifs au moyen d'une seconde composition. La première composition d'enrobage était constituée par une solution à 20% en poids de polyoxyéthylèneglycol 6000 dans de l'éthanol anhydre, cette solution ayant été préparée par dissolution du polymère dans l'alcool par chauffage au bain-marie (température du bain-marie :500C). Les opérations d'enrobage et séchage avec cette solution sont effectuées jusqu'à ce que l'on obtienne une pellicule protectrice de 50 mg pour un suppositoire de 3 g (enrobage de 1,665 en poids environ par rapport au suppositoire non enrobé). La deuxième composition d'enrobage qui est identique à celle de l'exemple 1 est alors appliquée sur les produits déjà revêtus de polyoxyéthylèneglycol jusqu'à ce que l'ensemble des deux enrobages corresponde à 6% en poids par rapport au poids du suppositoire non enrobé. On lubrifie ensuite les suppositoires comme décrit dans la revendication 1. Les suppositoires ainsi enrobés présentent de bonnes propriétés mécaniques et thermiques. EXEMPLE 7 (exemple comparatif) Enrobage mat. On a revêtu des suppositoires de suppocire A au moyen d'une solution à 20% en poids de polyoxyéthylèneglycol 6000 dans de l'éthanol anhydre, en procédant comme indiqué à l'exemple 6, jusqu'd ce que l'on obtienne des enrobages de 5 et 33% en poids par rapport au poids du suppositoire non enrobé. Les produits ainsi enrobés ont un aspect mat. Quelle que soit l'épaisseur des deux enrobages, on constate que, si les phénomènes de surface sont bien masqués, en revanche, il nty a aucune amélioration des propriétés mécaniques et thermiques. EXEMPLE 8 Enrobage blanc brillant. On procède comme indiqué à l'exemple 1 et on pulvérise, en fin d'enrobage, une petite quantité d'eau distillée. On obtient ainsi une pellicule légèrement brillante, les produits ainsi revêtus ayant les mêmes propriétés mécaniques et thermiques que les produits de l'exemple 1. EXEMPLE 9 (exemple comparatif) Enrobage transparent. On procède comme indiqué à l'exemple 1, mais sans utiliser d'oxyde de titane. On obtient un revêtement transparent ayant de bonnes qualités mécaniques mais dépourvu de résistance thermique. Ce revêtement ne permet pas par ailleurs de protéger efficacement les principes actifs sensibles à la lumière. D'une manière générale, outre les avantages mentionnés plus haut, il convient d'indiquer que le procédé d'enrobage selon l'invention - facilite l'introduction du suppositoire ou de l'ovule grâce à une plus grande rigidité et une plus grande résistance à la rupture, - permet la protection de principes actifs photosensibles par un enrobage opaque, cette protection s'ajoutant à celle du conditionnement ou suppri mant ce dernier, par exemple dans les vracs pour hôpitaux, - permet la réalisation d'une surface autorisant le marquage (par exemple le n0 de lot) de chaque suppositoire ou ovule, - fournit la possibilité de réaliser des ovules ou suppositoires ayant un noyau central lui-même enrobé de façon à isoler le cas échéant des prin cipes actifs incompatibles, - permet le cas échéant d'inclure dans la pellicule d'enrobage un analgé sique (par exemple dans le cas de suppositoires antihémorrotdaires) ou un anesthésique, afin d'améliorer la tolérance locale de principes actifs au premier contact douloureux. On a résumé ci-après les essais pharmacologiques qui ont été entrepris chez la souris, le rat et le cobaye. Des suppositoires colorés en orange (préparés selon l'exemple 3 et ayant un enrobage de 4 à 5% en poids par rapport au poids des suppositoires non enrobés), de volume adapté et similaire à celui des fèces des espèces étudiées (cf. tableau 1) ont été places dans le rectum (lots de 5 animaux pour chaque essai), puis on clampe les anus avec une agrafe. TABLEAU I Poids moyen Suppositoires Espèce des animaux Diamètre Longueur (g) (mm) (mm) Souris Swiss adultes 35 4,4 9 à 10 Rats Sprague-Dawley adultes 250 7 19 à 20 Cobayes Hartley 950 5,3 13 à 14 Quinze et trente minutes après l'administration,les agrafes sont retirées, on note les rejets et sacrifie les animaux pour examiner les rectums à la loupe. Les observations ont été consignées dans le tableau II. TABLEAU II Délais Rejets partiels Dissolutions incom- Nombre de Espèces (en min) sur 5 animaux plètes de l'enve- résorp loppe cellulosique tions (a) (b) totales 15 2 2 1 (fragments d'enve loppe cellulosique) souris 30 2 3 (fragments d'enve loppe cellulosique) 15 1 2 2 (fragments d'enve loppe cellulosique) rats 30 1 2 2 (fragments d'enve loppe cellulosique) 15 5 (capsules cellulosiques vidées de leur contenu) cobayes 30 2 1 2 (fragments d'enveloppe cellulosique :259. de l'enveloppe) (a) avant sacrifice. (b) après sacrifice. Suivant les espèces utilisées, on observe une grande différence de disparition des enveloppes des suppositoires. Chez toutes les espèces, il y a lyse partielle permettant le passage de la masse du suppositoire dès les 15 premières minutes après leur mise en place. Chez le cobaye, 15 min après leur mise en place, les enveloppes cellulosiques ne sont dissoutes qu'en une seule plage. Cette lyse plus lente tient peut-être à l'épaisseur de l'enveloppe cellulosique, ou à la siccité relativement plus élevée du rectum de cette espèce, cette dernière hypothèse étant la plus vraisemblable. On n'observe aucun phénomène d'intolérance locale. Selon ces résultats, il semble que, dans l'organisme, la forme pharmaceutique enrobée se dilate, l'enveloppe se brise du fait de la dilatation et est hydrolysée, le délitage de la masse cireuse s'effectuant dès la rupture de l'enveloppe. REVENDICATIONS 1 - Procédé d'enrobage de suppositoires ou ovules au moyen d'une composition d'enrobage sèche, caractérisé en ce que ladite composition comporte au moins trois éléments : un polymère hydrosoluble, une substance organique liquide anhydre aisément volatile et un agent opacifiant, et que ledit liquide est évaporé. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration dudit polymère dans ladite composition est comprise entre 0,5 et 20% en poids et en ce que le séchage est effectué à une température de 25 à 300C. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et , caractértsé en ce que ledit polymère hydrosoluble est choisi parmi les polyoxyalkyXtne- glycols et leurs esters, les dérivés cellulosiques, les dérivés du typg alginate ou carragheinate et la polyvinylpyrrolidone. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caracté- risé en ce que la substance organique liquide est un solvant organique anhydre ayant un point d'ébullition inférieur à 1000C. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent opacifiant est choisi parmi les oxydes et sels métalliques utilisables en galénique. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, après enrobage, les suppositoires ou ovules sont revêtus d'une mince couche de glycérides semi-synthétiques obtenue par pulvérisation et évaporation d'une solution convenable desdits glycérides. 7 - Nouveaux suppositoires enrobés et éventuellement revêtus obtenus selon l'une des revendications I à 6.