Brevet FR2418649A1 — publié le 19790928

La présente invention se rapporte d'une manière générale à une nouvelle association médicamenteuse présentant des propriétés antalgiques. L'invention se rapporte plus précisément à une association contenant du (diméthylamino-3 propylidène)-5 benzofuro [2,3-eJ benzoxépine-1 (oxétorone), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et de I'ortho- éthoxy-benzamide (éthenzamide). L'oxétorone est un produit connu, décrit par exemple dans le Brevet français N0 2.026.686, essentiellement utilisé dans le traitement de fond des céphalées vasomotrices, notamment les migraines. L'éthenzamide est également un produit connu, ayant par exemple été décrit dans le Brevet britannique NO 656.746. C'est un antalgique relativement peu puissant puisque la posologie recommandée varie de 2 à 4 grammes par jour. Or, à ces doses élevées, on peut toujours craindre des effets secondaires sur le tractus gastro-intestinal. L'on a découvert, de manière surprenante, que l'oxétorone potentialisait, dans certaines conditions de proportions, l'activité antalgique de ltéthenzamide et vice-vérsa et que en associant ces deux produits, l'on obtenait une composition présentant une activité antalgique réellement intéressante, de loin supérieure à l'activité antalgique de chacun des constituants de l'association. Cette potentialisation des activités antal giques est d'autant plus intéressante qu'elle ne s'accompagne pas, comme on aurait pu le craindre, d'une potentialisation des toxicités de chacun des constituants. Ainsi, l'on a calculé les toxicités aiguës par voie intragastrique chez le rat pour ltoxétorone, l'éthenzamide et pour une association dans le rapport 1 à 10 de ces deux produits. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau ci-dessous Dose léthale (DL) Oxétorone Ethenzamide : Association . DL O : 200 mg/kg 1100 mg/kg : 1400 mg/kg : DL 50 : 475 mg/kg : 2200 mg/kg : 2300 mg/kg DL 95 : 800 mg/kg i 3500 mg/kg . 3400 mg/kg On constate que la toxicité de l'association est pratiquement la même que celle de l'éthenzamide seule, ce qui prouve bien la non-potentialisation des toxicités de chacun des constituants de l'association. La potentialisation de l'activité antalgique de l'éthenzamide par l'oxétorone et vice-versa, a été prouvée en utilisant la technique de KOSTER (Fed. Proc., 18, 412, 1959) que lton peut brièvement décrire comme suit : A des lots de 20 souris mâles albinos de 20 g environ, on administre par voie intragastrique 0,1 mol/10 g d'une solution (ou suspension) de la substance à étudier. Trente minutes plus tard, on injecte aux animaux par voie intrapéritonéale 0,2 mol/10 g d'une solution aqueuse à 0,25% d'acide acétique, les animaux étant à jeun de nourriture depuis 18 heures.On observe alors le comportement des animaux pendant vingt minutes et l'on considère que l'observation d'un seul étirement avec ventre au sol d'une souris reflète une absence d'effet antalgique. Un lot de vingt souris ne recevant que le solvant au temps zéro sert de témoin. On considère comme ADx la dose de substance provoquant une antalgie chez x% des animaux durant la période de 20 minutes. L'oxétorone est administrée sous forme de solution aqueuse et l'éthen- zamide sous forme de suspension dans de la gomme arabique. On a tout d'abord montré la potentialisation de l'effet antalgique de l'oxétorone par l'éthenzamide et l'on a obtenu les résultats suivants a) dose d'éthenzamide : 25 mg/kg correspondant à l'ADIO. Dose d'oxétorone AD oxétorone seul AD association mg/kg ~~~~~~~~~~~~~~~~ 1,25 o 25 2,5 10 40 5 30 50 10 70 100 b) dose d'éthenzamide : 50 mg/kg correspondant à l'AD40. Dose d'oxétorone AD oxétorone seul AD association mg/kg 0,5 O 50 1 o 90 2,5 10 100 5 30 100 10 70 100 20 90 100 On peut constater la nette potentialisation de l'activité antalgique de l'oxétorone (à partir de la dose de 2,5 mg/kg) par l'éthenzamide aux doses de 25 et 50 mg/kg On a enfin déterminé la potentialisation de l'activité antalgique de l'éthenzamide par la dose de 2,5 mg/kg d'oxétorone (correspondant à l'ADIO).On a obtenu les résultats ci-dessous Dose d'éthenzamide AD de l'éthenzamide seul AD de l'association mg/kg ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 6,25 o o 12,5 0 20 25 10 50 50 30 80 100 150 100 On constate également une potentialisation nette de l'activité antalgique de l'éthenzamide pour des doses de 25 et 50 mg/kg de ce produit. En conclusion, on peut estimer que l'association d'oxétorone et d'éthenzamide, permet d'obtenir un effet antalgique important tout en restant en deçà des doses de produits actifs provoquant des effets secondaires indésirables. La potentialisation est particulièrement importante pour un rapport pondéral oxétorone-éthenzamide de 1 à 10. On peut en effet considérer que le pouvoir antalgique est au minimum doublé par rapport aux doses efficaces des deux constituants d l'association. Pour l'usage thérapeutique, l'association selon l'invention sera présentée sous la forme d'une unité d'administration appropriée au mode d'administration désiré, par exemple sous forme d'un comprimé verni comprenant les ingrédients ci-dessous Ingrédients Poids mg Ethenzamide 400 Oxétorone 40 Polyvinylpyrrolidone 15 Talc 15 Stéarate de magnésium 10 Carboxyméthyl amidon sodique 30 Hydroxypropylméthylcellulose 7,2 (environ) Oxyde de titane 2,4 (environ) Glycérine 2,4 (environ) - 522 (environ) REVENDICATIONS 1. Nouvelle association médicamenteuse se composant de (diméthylamino-3 propylidène)-5 benzofuro L2,3-eJ benzoxepine-1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et d'ortho-éthoxybenzamide. d'ortho-éthoxybensamide. 2. Nouvelle association médicamenteuse se composant de (diméthylamino-3 propylidène)-5 benzofuro E2,3-e benzoxepine-1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et d'ortho-éthoxybenzamide dans le rapport pondéral de 1 à 10. 3. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif une associa tion selon la Revendication 1 ou 2 ainsi qu'un excipient pharmaceutique approprié. 4 Composition pharmaceutique selon la Revendication 3 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à l'administration orale. 5. Méthode de traitement de la douleur consistant à administrer au patinent qui en ressent le besoin une association médicamenteuse selon la Reven dication 1 ou 2.