Brevet FR2415101A1 — publié le 19790817

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Htssieurs Lucien NEDELEC, Jacques GUILLAUME et Claude DUMONT, concerne de nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine et leurs sels, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments desdits produits. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I): dans laquelle le radical trifluorométhyle est en position 3 ou 4 et le trait ondulé indique que les produits peuvent être sous forme d'isomères cis ou trans ou d'un mélange d'isomères cis-trans. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfonique tels que les acides méthane ou éthane-sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention on peut citer, notamment, le dérivé répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques dans laquelle le radical trifluorométhyle est en position 3 et le trait ondulé indique que le produit est sous forme de l'isomère cis. Parmi ces derniers on peut citer, notamment, le chlorhydrate de la 2-méthyl 3-/3- (trifluorométhyl > phényl/ pipéridine "cis." Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer également le dérivé répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, dans laquelle le radical trifluorométhyle est en position 3 et le trait ondulé indique que le produit est sous forme de l'isomère trans. Parmi ces derniers on peut citer, notamment, le chlorhydrate de la 2-méthyl 3-/3-(trifluorométhyl)phényl/pipéridine "trans". L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: avec de l'acrylonitrile, pour obtenir un produit de formule puis réduit le produit de formule (III) ainsi Obtenu, pour obtenir un mélange des isomères cis et trans des produits répondant à la formule (I), sépare le cas échéant lesdits isomères et, si désiré, salifie ces derniers. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que a) la réaction du produit de formule II avec l'acrylonitrile est effectuée au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que le butanol en présence d'une base telle que lthydroxyde de N.benzyl trimthyl ammonium (TRITON B); b) la réduction du produit de formule III est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence de nickel de RANEY, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol. La séparation des isomères cis et trans peut être effectuée selon des méthodes connues en elles-mêmes. Parmi ces méthodes, on peut notamment citer la chromatographie sur. gel de silice, en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine. Les dérivés de la phényl-pipéridine répondant à la formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérive de formule (I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés définis par la.formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on réduit, sélectivement, un produit de formule pour obtenir un produit de formule : sous une forme prédominante en isomères cis ou trans, sépare, le cas échéant, l'isomère recherché, puis réduit le produit de formule (V) ou l'un de ses isomères pour obtenir le produit de formule (I) correspondant et, si désiré, salifie ce dernier. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que a) la réduction du produit de formule (IV) est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence de platine, dans l'acide acétique pour obtenir un produit de formule (V) sous une forme prédominante en isomère cis. b) la réduction du produit de formule (IV) est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence de nickel de RANEY dans l'êtha- nol pour obtenir un produit de formule (V) sous une forme prédominante en isomère trans. c) la réduction du produit de formule (V) ou de l'un de ses isomères est effectuée au moyen de l'hydrure d'aluminium lithium dans 1 'éther. La séparation des isomères et la salification des produits de formule (I) peut. être effectuée en utilisant les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus. Selon l'invention, le. produit de formule (IV) peut être préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on hydrolyse le produit de formule (III), pour obtenir un produit de formule estèrifie le produit de formule (VI) ainsi obtenu par le diazométhane dans le chlorure de méthylène, pour obtenir un ester méthylique de formule puis fait réagir ce dernier avec du chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir le produit de formule (IV) ainsi recherché. La réaction de l'ester méthylique de formule (VII) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine est avantageusement effectuée en présence d'acétate de sodium dans l'éthanol, au reflux. Selon une variante du procédé, le produit de formule (IV) peut également être préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (VI) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule puis estérifie ledit produit de formule (VIII) par le diazométhane dans le chlorure de méthylène, pour obtenir le produit de formule (IV) ainsi recherché. Comme indiqué ci-dessus au sujet du produit de formule (VII), la réaction du produit de formule (VI) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine peut avantageusement être effectuée en présence d'acétate de sodium, dans l'éthanol au reflux Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués, notamment, de remarquables propriétés anorexigènes. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expdrimen- tale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la phénylpipéridine et de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de la phényl-pipéridine tels que définis par la formule (I), ainsi que des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le nouveau dérivé de la phényl-pipéridine répondant à la formule (I) dans laquelle le radical trifluorométhyle est en position 3 et le trait ondulé indique que le produit est sous forme de l'isomère cis, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.Parmi ces derniers, on retient notamment; le chlorhydrate de la 2-méthyl 3-/3-(trifluoromEthyl) phényl/ pipéridine "cis." Parmi.les médicaments,.objet de l'invention, on retient également les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le nouveau dérivé de la phényl-pipéridine répondant à la formule (I) dans laquelle le radical trifluorométhyle est en position 3 et le trait ondulé indique que le produit est sous forme de l'isomère trans, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient, notamment, le chlorhydrate de la 2-méthyl 3-/3-(trifluorométnyl) phényl/ pipéridine "trans". Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement de l'obésité. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 5 mg à 250 mg par jour, par voie orale, chez l'homme. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, au moins, un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, a titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et, se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant & la formule (I) - Les produits de formule Les produits de formule : dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. - Les produits de formule aans laquelle > represente un atome @@@ydrogene ou un radical methyle. - Les produits de formule dans laquelle le trait ondulé à la signification déjà indiquée. Les produits de formule (IT) utilisés comme produits de départ peuvent, notamment, être préparés comme indiqué dans Chimie Therapeutique n05 (1968) page 315. I1 va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple l : chlorhydrates de 2-méthyl 3/3-(trifluorométhyl) phényl/ pipéridine "cis" et "trans". Stade A : -acéthyl 3-trifluorométhy1t benzène butane~nitrile. On introduit 17,5 g de 1-/3-(trifluorométhyl) phényl/ 2-propanone dans 52 cm3 de ter-butanol, agite jusqu'à dissolution et ajoute 3,9 cm3 d'une base commercialisée sous la marque TRITON B (solution à 40% dans le méthanol). On introduit alors, goutte à goutte, en maintenant la température à 200C., 6 cm3 d'acrylonitrile. On porte ensuite à 650C., maintient cette température pendant 2h30, puis refroidit. On verse sur 175 cm3 d'acide chlorhydrique N, extrait 2 fois à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On chromatographie le produit brut obtenu sur 1200 g de silice, élue par le mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (63-1) et distille. On reprend par du chlorure de méthylène, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 14,2 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune. Stade B : mélange des isomères"cis" et "trans" de la 2-méthyl 3-/3-(trifluorométhyl) phényl/ pipéridine On introduit dans un autoclave 9,3 g de -acétyl 3-(trifluorom8- thyl) benzène butane nitrile obtenu au stade A, 90 cm3 d'éthanol et environ 1,8 g de nickel de RANEY. Après fermeture de l'autocla- ve, on introduit de l'hydrogène jusqu'S une pression de 50 kg/cm2, porte à 800C. et, après stabilisation de la température et de la pression, amène cette dernière à 100 kg/cm2. On agite 1 heure, laisse refroidir, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 8,47 g du mélange attendu sous forme d'un produit brut. Stade C : chlorhydrates de 2-méthyl 3-/3-(trifluorométhyl) phényl/ pipéridine "cis" et "trans". On chromatographie sur gel de silice les 8,47 g de produit brut obtenus ci-dessus et élue par le mélange cyclohexane-chloroformetriéthylamine (6-3-1-). Après élimination des premières fractions, on distille les fractions d'après la chromatographie en couche mince effectuée simultanément. On reprend par du chlorure de méthylène, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 5,9 g d'un produit que lton passe sur silice (60-200 mesh). On recueille finalement 5,45 g de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine. On dissout le produit obtenu dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide, amorce la cristallisation, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous vide. On obtint ainsi 5,12 g de chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(tri- fluorométhyl) phényl) pipéridine correspondant à l'isomère "cis" sous forme d'un produit banc fondant à 20900 (Rf = 0,18). Analyse : C13 H17 Cl F3 N = 279,741 Calculé : C 55,82 H5( 6,1s C1 12,67 F% 20,38 N% 5,01 Trouvé ; 55,8 6,1 12,7 20,2 5,1 A partir des liqueurs-mères abandonnées à température ambiante, on obtient des cristaux que l'on lave et séche sous vide. On recueille ainsi 0,22 g de chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine correspondant à l'isomère "trans" sous forme d'un produit blanc fondant à 260 C (Rf = 0,21). EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "cis". Stade A : 6- méthyl 5-(3-trifluorométhyl) phényl pipéridine-2-one "cis". Dans um appareil à hydrogéner, on introduit 6 g d'oxyde de platine et 300 cm3 d'acide acétique, purge l'appareil réduit le catalyseur et ajoute 12 g de )-(1-hydroxy iminoethyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle en solution dans 300 cm3 d'acide acétique. On purge à nouveau l'appareil et hydrogène jusqu'à saturation. On filtre et distille à sec sous vide. On chromatographie le produit brut obtenu sur silice p et élue par le mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (85-10-5). On distille, reprend le résidu par du chlorure de méthylène et distille à sec sous vide après filtration. On obtient ,62 g d'une première fracticn correspondant à la 6-méthyl 5-(3-trifluorométhyl) phényl pipéridine-2-one "trans" impure et 4,65 g d'une seconde fraction correspondant à la 6-méthyl 5-(3-trifluorométhyl) phényl pipéridine-2-one "cis1, On redissout dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux les 4,65 g de la seconde fraction, filtre et amorce la cristallistion. Après une seconde cristallisation effectuée dans les mêmes conditions, on recueille finalement 3,)4 g de 6-méthyl 5-(3-trifluorométhyl) phényl pipéridine-2-one "cis" sous forme d'un produit blanc fondant à 1320C Analyse : C13 H14 F3 NO = 257,260 Calculé : C 60,69 H% 5,48 F% 22,16 N% 5,44 Trouvé : 60,7 5,6 22,0 5,4 Stade B : 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl pipéridine "cis". On refroidit par un bain de glace 110 cm3 d'éther anhydre puis ajoute par petites fractions 1,65 g d'hydrure d'aluminium lithium et 5,5 g de 6-méthyl 5-(3-trifluorométhyl) phényl pipéridine-2-one-"cis". On agite 5 heures à 0 C puis laisse remonter à température ambiante et agite pendant 12 heures. On refroidit par un bain de glace, détruit l'excès d'hydrure par addition d'éther saturé d'eau, puis dilue à 11 eau. On filtre, décante, réextrait à l'éther, lave à l'eau, séche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On obtient 5,2 g de 2-méthyl 3-(3-( trifluorométhyl) phényl) pipéridine "cis". Stade C : chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "cis". On redissout les 5,2 g de produit brut obtenu ci-dessus dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide. On amorce la cristallisation, glace 3 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle et séche sous vide. On obtient 4,17 g de chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "cis" sous forme d'un produit blanc fondant à 2080C. Le J-(1-hydroxyiminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit : Stade A : Acide &gamma;-acéthyl 3-(trifluorométhyl) benzène-butanoïque. On porte à 100C pendant 2 heures 30 minutes 15 g de t-acétyl 3-(trifluorométhyl) benzène butane nitrile préparé comme indiqué au stade A de l'exemple 1 dans le mélange formé par 20 cm3 d'eau distillée, 20 cm3 d'acide sulfurique et 20 cm3 d'acide acétique. On laisse refroidir, verse sur e la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau puis à l'eau salée. On extrait de la phase organique l'acide formé par 2 fois de la lessive de soude N/10 et lave à l'eau On réunit les phases alcalines et acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On réextrait 3 fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient ainsi 15,3 g de produit attendu, sous la forme d'une huile que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade B - Acide &gamma;-(1-hydroxyminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoïque. On porte au reflux pendant une heure 15,3 g d'acide -acétyl 3-(trifluorométhyl) benzène butanoSque, 5,43 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 7,33 g d'acétate de sodium fondu, dans 150 cm3 d'éthanol absolu. On laisse refroidir, filtre, rince à l'éthanol et évapore à sec. On obtient 21,4 g d'acide -(1-hydroxyiminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoïque, sous la forme d'une huile incolore, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade C : &gamma;-(1-hydroxyminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène batanoate de méthyle. A une solution de 20,8 g d'acide &gamma;-(1-hydroxyminoéthyl) 3 (trifluorométhyl) benzène butanoSque dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en 1 heure 30, à température ambiante, 389 cm3 d'une solution à 15,7 g par litre de diazométhane dans le chlorure de méthylène. On agite encore 30 minutes et évapore à sec. On obtient 17,7" g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On élue par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3). Après évaporation de l'éluant, on obtient 12,2 g de a-(1-hydro- xyiminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle sous la forme de cristaux incolores fondant à 6f-62 C. Analyse : C14 H16 F3 NO3 = 303,294 Calculé : C% 55,44 H% 5,31 F% 18,79 N% 4,61 Trouvé : 55,1 5,4 18,9 4,4 EXB PLE 3 : Chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "trans". Stade A : 6-méthyl 5-(3-trifluorométhyl) phényl pipéridine 2one "trans" et "cis" Dans un appareil à hydrogèner, on introduit 0,5 g de &gamma;-(1-hydro xyiminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle et 20 cm3 d'éthanol. On agite jusqu'à dissolution et ajoute 0, '5 cm3 de nickel de Ra ney On purge l'appareil sous vide, à l'azote, à nouveau sous vide puis à l'hydrogène et agite jusqu a saturation (8 heures environ pour un volume d'hydrogène de 30 cm3). On filtre et distille à sec sous vide. On sépare les isomères par chromatographie sur gel de silice et élue par le mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (85-10-5). On distille les différentes fractions d'après la chromatographie en couche mince, reprend le résidu au chlorure de méthylène, filtre et distille à sec sous vide. On obtient ainsi 0,226 g d'isomère "trans" pur fondant à 1680C, 0,12 g d'un mélange des isomères cis et trans et 0,55g d'isomère "cis" pur fondant à 1300C. Analyse : C13 H14 F3 NO = 257, 260 (isomère "trans") Calculé : C% 60,69 H% 5,48 F% 22,16 N% 5,44 Trouvé : 60,6 5,6 21,9 5,2 Stade B : 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "trans" On refroidit dans un bain de glace 54 cm3 d'éther anhydre puis ajoute par petites fractions 1,1 g d'hydrure d'aluminium lithium et 2,7 g de 6-méthyl 5-(3-trifluorométhyl) phényl pipéridine-2on "trans". On agite 4 heures à température ambiante, refroidit par un bain de glace, détruit l'excès d'hydrure par addition d'éther saturé d'eau puis dilue à l'eau et filtre. On décante, réextrait à l'éther, lave à l'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On obtient 2,54 g de 2-méthyl 3 (3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "trans". Stade C : Chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "trans" On dissout les 2,54 g de 2-méthyl 3-(7-(triSluorométhyl) phényl) pipéridine trans dans l'acétate d'éthyle, ajoute une solution @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ gazeux dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide. On amorce la cristallisation, glace, essore1 lave à l'acétate d'éthyle et séche sous vide. On obtient 2,5 g de chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "trans" sous forme d'un solide cristallisé blanc fondant à 263 C. Analyse : C13 H17 Cl F3 N = 279,741 Calculé : 0 Trouvé : 55,9 6,2 12,9 19,8 4,9 Le &gamma;-(1-hydroxyminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle peut être obtenir comme indiqué à l'exemple 2 ou en opérant comme suit. Stade A : &gamma;-acétyl 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle. On introduit 15,5 g d'acide --acétyl 3-(trifluorométhyl) benzène butanoïque (obtenu comme indiqué au stade A de la préparation figurant à l'exemple 2) dans 85 cm3 de chlorure de méthylène. On agite jusqu'à dissolution puis refroidit par un bain de glace. On ajoute alors goutte à goutte en 15 minutes environ 260 cm3 d'une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène (18,7 g.par litre). Après la fin de l'introduction, on laisse revenir à température ambiante puis agite encore 30 minutes. On distille à sec sous vide et chromatographie sur gel de silice le produit brut obtenu. On élue par le mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (7-1). On distille l'éluant, reprend le résidu au chlorure de méthylène, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 12,9 g de produit attendu sous forme d'une huile @ une pâle. Stade B : &gamma;-(1-hydroxyiminoéthyl) 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle. On introduit 11,9 g de &gamma;-acétyl 3-(trifluorométhyl) benzène butanoate de méthyle dans 12C cm3 d'éthanol anhydre. Après dissolution, on ajoute 4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 5,25 g d'acétate de sodium et chauffe au reflux. Après 1 heure, on refroidît, filtre et distille à sec sous vide. On reprend le résidu au chlorure de méthylène, filtre et distille à sec sous vide. On redissout le produit brut obtenu dans 10O cm3 d'éther de pétrole (point ébullition 35-70 C) filtre et amorce la cristallisation. On glace, essore, lave à l'éther de pétrole et séche sous vide. On obtient 11,45 g de produit attendu sous la forme d'un solide cristallisé fondant à 680C. Analyse : C14 H16 F3 NO3 = 288,270 Calculé : C? 55,44 H@ 5,32 F, 18,79 N% 4,627 Trouvé 55,1 5,2 19,1 4,5 EXEMPLE 4 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipé- ridine " cis" .................................................... 20 mg - Excipient q.s pour un comprimé terminé ................... 200 mg (flétail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) - Activité anorexigène chez le chien L'activité anoxerigène est étudiée chez le chien selon la méthode de ADAS et GREENE (J. Pharm. Sci. 1964, 53, 1405). Le jour de l'essai d'une substance présumée anorexigène, la ration quotidienne individuelle des animaux est fragmentée en boulettes sensiblement égales (10 à 20 g) qui leur sont offertes à raison d'une toutes les 10 minutes pendant 7 heures. Normalement, les animaux acceptent régulièrement les boulettes successives qui leur sont présentées. Le refus traduit l'effi- cacité anorexiante du composé étudié dont l'administration a eu lieu dans la première boulette. Dans les conditions de l'essai, l'activité anorexigène du produit de l'exemple 2 se manifeste dla dose de 5 mg/kg et croit avec l'augmentation des doses. De la même manière, l'activité anorexigène du produit de l'exemple 7 se manifeste dès la dose de 15 mg/kg. 2) - Etude de la toxicité aigre On évalue les doses létales 50 (DL 50) des produits après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. La mortalité est relevée quarante-huit heures après l'administration des produits. La dose létale 50 (DL 50) du produit décrit à l'exemple 2 est égale à environ 120 mg/kg. REVENDICATIONS 1) - Nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle le radical trifluorométhyle est en position 3 ou 4 et le trait ondulé indique que les produits peuvent être sous forme d'isomères cis ou trans, ou d'un mélange d'isomères cistrans. 2) - Dérivé répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisé en ce que le radical trifluorométhyle est en position 3 et le trait ondulé indique que le produit est sous forme de l'isomère cis. 3) - I,e Chlorhydrate de la 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine "cis". 4) - Dérivé répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que le radical trifluorométhyl est en position 3 et le trait ondulé indique que le produit est sous forme de l'isomère trans. 5) - Be Chlorhydrate de la 2-méthyl 3-(3-(trifluorométhyl) phényl) pipéridine trans. 6) - Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I de la rvendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule avec de l'acrylonitrile, pour obtenir un produit de formule puis réduit le produit de formule III ainsi obtenu, pour obtenir un mélange des isomères cis et trans des produits répondant à la formule I, sépare le cas échéant lesdits isomères et, si désiré salifie ces derniers. 7) - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que a) la réaction du produit de formule II avec l'acrylonitrile est effectuée au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que le butanol en présence d'une base telle que l'hydroxyde de N benzyl triméthyl ammonium (Triton B). b)la réduction du produit de formule III est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence de nickel de Raney, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol. 8) - Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I de la reverdication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit sélectivement un produit de formule pour obtenir un produit @e forrule sous une forme prédominante en isomères cis ou trans, sépare le cas échéant l'isomère recherché, puis r duit le produit de for @ule V ou l'un de ses isomères pour obtenir le @roduit de formule I correspondant et, si désiré, salifie ce dernier. 9) - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que a) la réduction du produit de formule IV est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence de platine dans l'acide acétique pour obtenir un produit de formule 7 sous une forme pré domina@te en isomère cis. b) la réduction du produit de formule TV est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence de nickel de Raney dans l'éthenol pour obtenir un produit de formule V sous u.e forme prédominante en isomère trans. c) la réduction du produit de formule Vaide lun de ses isomères est effectuée au :oyen ce l'hydrure d'aluminium lithium dans 1' éther. 10) - Procédé selon la revendication 8 o 9, caractérisé en ce que l'on prépare le produit de formule IV, , par hydrolyse du produit de formule III pour obtenir u@ produit de formule estérifie le produit de formule VI ainsi obtenu par le diazo mêth'.ne dns le chlorure de méthylène, ou obtenir u ester méthylique de formule puis fait réagir ce dernier avec du chlorhydrate d'hydroxylamine, pour obtenir le produit de formule IV ainsi recherché. 11) - Variante du procédé de préparation du produit de formule IV tel que défini à la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule VI avec le chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule puis estérifie ledit produit de formule VIII par le diazométhane dans le chlorure de méthylène, pour obtenir le produit de formule IV ainsi recherché. 12) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine tels qze définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 13) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine tels que définis à la revendication 2 ou 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 14) - Médicaments, car:ctérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la phényl-pipéridine tels que définis à la revendication 3 ou 5. 15) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 12, 17 ou 14. 16) - A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1. - Les produits de formule - Bes produits de formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. - Les produits de formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. - Les produits de formule dans laquelle le trati ondu@é a la signification déjà indiquée.