Brevet FR2401166A1 — publié le 19790323

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 7 > méthoxycéphalosporine et leurs sels et esters pharmacologique ment acceptables, qui sont tous utiles comme agent antimicrobien, et un procédé pour leur préparation. C'est un but de la présente invention de fournir de nouveaux dérivés de 7 &alpha; &alpha;-méthoxycéphalosporine et leurs sels et esters pharmacologiquement acceptables, tous ayant une activité anti-microbienne élevée. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de ces dérivés 7 C-méthoxycephalosporine et leurs sels et esters pharmacologiquement acceptables, tous ayant une activité anti-microbienne élevée. Comme résultat des recherches intensives et extensives effectuées par la demanderesse en vue de développer de nouveaux dérivés de céphalosporine ayant une activité anti-microbienne élevée, la demanderesse a découvert que les dérivés 7&alpha;- méthoxycéphalosporine de la formule générale suivante (I) et dont le groupe sulfinyle est de la firme R dans la formule générale (I), et leurs sels et esters pharmacologiquement accepta bien possèdent une activité anti-microbienne élevée dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoynyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe hétérocyclique ou un groupe hétérocyclique-aleoyle inférieur, lesdits groupes étant chacun non substitués ou substitués avec au moins un membre choisi parmi le groupe consistant d'un halogène, d'un groupe nitro, hydroxyle, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, azido, amino, amino substitué, carboxyle, carboxy-alcoyle inférieur, trifluorométhyle, cyano, uréido, mercapto, carbamoyl e, sul finyle, sul fonyle, hydrazine, forme, acétoxy, amino-acyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, acyle inférieur, carbonyle, thio, hydroxyamino, alcoyle inférieur, hydroxv alcoyle inférieur, alcoxyméthyle inférieur, N-oxo, carbo-alcoxy inférieur et thiocarbonyle t R2 représente un groupe alcoylène à chatne linéaire ayant de 1 à 3 atomes de carbone non substitué ou substitué avec un méthyle t et Z représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxy, un groupe d'ammonium quaternaire, un groupe earbamoyloxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe hétéro yclique-mercapto, ledit groupe hétérocyclique-mereapto étant non substitué ou substitué avec au moins un membre choisi parmi le mXme groupe de substituants que défini précédemment lors de la définition de R1 dans laquelle ladite forme R signifie un isomère optique ayant stéréochimiquement la mFme structure dans le groupe sulfinyle que celle de l'isomère optlque permi les deux stéréoisomères du groupe sulfinyle d'un composé de la formule générale (II) qui possède un pouvoir rotatoir spécifique positif dans l'éthenol 2 dans laquelle R1 et R2 sont les mèmes que défini précédement. Le composé représenté par la formule générale précédente (II) est asymétrique dans le groupe sulfinyle et inclut deux isomères optiques. Ainsi, les 7-méthoxycéphalosporines dérivées de ce composé incluent deux types d'isomères optiques dans le groupe sulfinyle. Entre les deux types d'isomères optiques de 7 &alpha; -méthocéphalosporines, l'isomère désiré ou recherché de la présente invention est celui dérivé de l'isomère optique des deux stéréoisomères du groupe sulfinyle d'un composé de la formule générale précédente (II) qui possède un pouvoir rotatoir spécifique positif dans l'éthanol. Les composés de la présente invention possèdent une activité anti-microbienne et sont en conséquence utiles pour le traitement médical de nombreuses maladies infectées par des bactéries gram-positives et des bactéries gram-négatives Plus particulièrement, on doit noter que puisque les composés de la présente invention montrent une activité anti-microbienne contre des bactéries telles que Escherichia coli, Proteus, Citrobacter et Enterobacter, lesquelles bactéries possèdent une résistance aux céphalosporines employées conventionnellement, ils sont efficaces pour le traitement médical de maladies infectées par ces bactéries, telles que les maladies de la bile hépatique, par exemple, cholecystitis, des maladies du sang, par exemple septicemia, et des maladies du canal urinaire, par exemple nephropyelitis.Les composés de la présente invention sont également utiles comme agent bactéricide et en tant qu'additif d'alimentation animale. Dans les composés de la présente invention, un groupe 7méthoxy garde la configuration Oc. Des définitions des symboles respectifs dans la formule générale (I) mentionnée précédemment seront maintenant décrits plus en détail. Par groupe alcoyle inférieur on entend selon l'invention un groupe hydrocarboné aliphatique à channe droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de groupes alcoyle inférieur incluent, le groupe méthyle, éthyle,- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, amyle et analogues. Par groupe alcoynyle inférieur on entend selon l'invention un groupe hydrocarboné aliphatique à chatne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une triple liaison. Des exemples spécifiques de groupes alcoynyle inférieur incluent le groupe éthynyle, propargyle et analogues. Par groupe aryle on entend selon l'invention un groupe mono- et carbo-cyclique aryle n'ayant pas de substituant ou ayant 1 à 3 substituants, c' est-à-dire, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué ayant de 1 à 3 substituants. Comme exemples de substituants, on peut mentionner un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur comme défini précédemment, un groupe alcoxy inférieur (un groupe consistant d'un groupe alcoyle inférieur comme défini précédemment et d'un atome d'oxy- gene lié audit groupe alcoyle inérieur), un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un groupe carboxyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe ditalcoyle inférieur) amino (un groupe amino substitué avec deux groupes alcoyle inférieur comme mentionné précédemment), un groupe amino-alcoyle inférieur (un groupe consistant d'un groupe alcoyle inférieur comme défini précédemment et d'un groupe amino lié audit groupe alcoyle inférieur) et analogues. Des exemples spécifiques de groupes aryle incluent le groupe phényle, o-, m-, et p- chlorophényles, o-, m- et p- bromophényles, 3,4-dichlorophényle, 3,5-dibromophényle, o-, m- et p- tolyles, p-méthoxyphényle, 3,4, 5-triméthoxyphényle, p-hydroxyphényle, o-, m- et p- carboxyphényles, l-aminométhyl- phényle et analogues. Par groupe aralcoyle on entend selon la présente invention un groupe consistant d'un groupe alcoyle inférieur comme défini précédemment et d'un groupe aryle mono- et carbo-cyclique comme défini précédemment qui est lié audit groupe alcoyle inférieur. Des exemples spécifiques de groupes aralcoyle incluent le groupe benzyle, o-, m- et p- chlorobenzyles, o-, m-, et p- méthylbenzyles, phénéthyle, p-ehlorophénéthyle, 3,5-diéthylbenzyle, 3,4,5 trichlorobenzyle et analogues. Par groupe hétérocyclique on entend selon l'invention un groupe hétérocyclique qui est un résidu de cycle mono- ou bicyclique contenant dans au moins un cycle de 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi le groupe consistant d'azote, d'oxygène et de soufre, le ou chacun desdits cycles étant à 5- ou 6 côtés. Des exemples spécifiques des groupes hétérocycliques incluent les groupes pyridyle, l-oxopyridyle, pyrimidyle, 2-oxopyrimidyle, 2-thiopyrimidyle , 2-oxo-5-méthyl-pyrimidyle, pyridazinyle, 1et 2-oxo-5-pyridazinyles, thiényle, pyrazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, oxadiazolyle, thladiazolyle, 6-oxopurinyle, uracile, furyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, benzimidazolyle et analogues.Le groupe hétérocyclique défini ci-dessus peut entre substitué avec au moins un membre choisi parmi le mXme groupe-de substituants que celui défini lors de la définition de R1 dans la formule générale (I). Par groupe acyle inférieur on entend par la présente invention un résidu acyle d'un acide gras inférieur contenant un groupe alcoyle inférieur comme défini précédemment. Des exemples spécifiques de groupe acyle inférieur incluent un groupe acétyle, propionyle et analogues. Par groupe alcényle inférieur on~entend par la présente invention un groupe hydrocarboné aliphatique à channe droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une double liaison. Des exemples spécifiques de groupes alcényle inférieur incluent le groupe allyle, isopropényle, pentényle et analogues. Par groupe amino substitué on entend par la présente invention un groupe amino substitué avec un ou deux groupes alcoyle inférieur comme défini précédemment. Des exemples spécifiques de groupe amino substitué incluent le groupe monométhylamino, diméthylamino et analogues. Par groupe alcoxy inférieur on entend selon la présente invention un groupe consistant d'un groupe alcoyle inférieur comme défini précédemment et un atome d'oxygène lié audit groupe alcoyle inférieur. Des exemples spécifiques de groupes alcoxy inférieur incluent le groupe méthoxy, éthoxy et analogues. Comme exemples d'un groupe ammonium quaternaire, on peut mentionner le N,N-dibenzylpyridinium, le pyridinium, le 1 quinolinium, le l-picolinium et analogues. Par groupe alcoylmercapto inférieur on entend selon l'invention un groupe consistant d'un groupe alcoyle inférieur comme défini précédemment et un atome de soufre lié audit groupe alcoyle inférieur. Des exemples spécifiques de groupes alcoylmercapto inférieur incluent des groupes mercapto dont chacun est substitué avec un groupe alcoyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, pentyle ou analogues. Par groupe hétérocyclique-mercapto on entend selon l'in- in- vention un groupe consistant d'un groupe hétérocyclique comme défini précédemment et d'un atome de soufre lié audit groupe hétérocyclique. Des exemples spécifiques de groupes mercapto hétérocycliques incluent des groupes mercapto chacun substitué avec un groupe hétérocyclique tel que pyridyle, 1-oxopyridyle, pyrimidyle, 2-oxopyrimidyle, 2-thiopyrimidyle, 2-oxo-5méthylpyrimidyle, pyridazinyle, l- ou 2-oxo-5-pyridazinyle, thiényle, pyrazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, 6-oxopurinyle, uracile ou analogues. Les groupes hétérocycliques mentionnés ci-dessus peuvent Entre substitués avec au moins un membre choisi parmi le mtme groupe de substituants comme défini dans la définition de R1 dans la formule générale (I). De plus selon la présente invention, on fournit un procédé de préparation d'une 7 a-méthoxycéphalosporine de la formule (I) et dont le groupe sulfinyle est de la forme R, ainsi que ses sels ou esters pharmacologiquement acceptables :: dans laquelle t R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoynyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe hétérocyclique ou un groupe hétérocyclique-alcoyle infé rieur, lesdits groupes étant chacun non substitué ou substitué avec au moins un membre choisi parmi le groupe consistant d'un halogène, nitro, hydroxyle, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, azido, amino, amino substitué, carboxyle, carboxy-alcoyle infé rieur, trifluorométhyle, cyano, uréido, mercapto, carbamoyle, sulfinyle, sulfonyle, hydrazino, formyle, acétoxy, amino-acyle - inférieur, amino-alcoyle inférieur, acyle inférieur, carbonyle, thio, hydroxyamino, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxyméthyl inférieur, N-oxo, carbo-alcosy inférieur et thio carbonyle t R2 représente un groupe alcoyle à chaine droite ou li néaire ayant de 1à 3 atomes de carbone non substitué ou substi tué avec un groupe méthyle , Z représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxy, un groupe d'ammonium quaternaire, un groupe carbamoyloxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un grou pe hétérocyclique-mercapto, ledit groupe hétérocyclique-mercapto étant non substitué ou substitué avec au moins un membre choisi parmi le mEme groupe de substituants que celui défini dans la définition de R1 t et dans laquelle ladite forme R signifie un isomère optique ayant stéréochimiquement la méme structure dans le groupe sulfi nyle que celle de l'isomère optique parmi les deux stéréo isomères du groupe sulfinyle d'un composé de la formule (II) qui possède un pouvoir rotatoir spécifique positif dans l'éthanol:: dans laquelle R1 et R2 ont la méme signification que précédemment t ledit procédé étant caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale (III) dans laquelle X a la même signification que précédemment, ou un composé ester protégé de celui-ci est mis en réaction avec un composé de la formule (II) et de la forme R ou de la forme racé- mique, ou son dérivé réactif, et dans le cas où on synthétise le composé ester protégé d'une 7CX-méthoxycéphalosporine de formule (I) et de la forme R ou de la forme racémique, on enlève le groupe de protection, si désiré, pour obtenir l'acide libre correspondant et éventuellement on met en réaction la 7&alpha;;-méthoxycéphalo- sporine obtenue de la formule (I) avec un agent de formation d'un sel ou d > un ester pharmacologiquement acceptable ; dans le cas ou on synthétise une 7o(-méthoxycêphalosporine de la formule (I) et de la forme racémique ou son sel ou ester pharmacologiquement acceptable, on sépare la forme R corresponde dante par tout procédé connu en soi. De plus selon la présente invention, on fournit un procédé du type décrit précédemment, caractérisé en ce que dans le cas où la 7 &alpha;-méthoxycéphalosporine de la forme R ou de la forme racémique obtenue est un composé de la formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont les mimes que défini précédemment et X est un groupe acétoxy ou un groupe carbamoyloxy, ou un composé ester protégé de celui-ci, ledit composé ou ledit composé ester protégé est de plus mis en réaction avec un composé contenant de l'azote capable de substituer ledit groupe acétoxy ou ledit groupe carbamoyloxy pour amener X à entre converti en un groupe ammonium quaternaire, on avec un composé mercapto capable de substituer ledit groupe acétoxy ou ledit groupe carbamoyloxy pour amener X à autre converti en un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe non substitué ou substitué hétérocyclique mercapto, pour obtenir une 7&alpha;; -méthoxycephalosporine de la forme R ou de la forme racémique et de la formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont les mimes que défini précédemment et X est un groupe ammonium quaternaire, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe hétérocyclique-mercapto non substitué ou substitué, ou un composé ester protégé de celui-ci, et dans le cas où on synthétise le composé ester protégé obtenu d'une 7G -méthoxycéphalosporine de la forme R ou de la forme racémique et de la formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont les mimes que défini précédemment et X est un groupe ammonium quaternaire, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe hétérocycliquedlercapto non substitué ou substitué, on enlève le groupe de protection, si désiré, pour obtenir l'acide libre correspondant r et éventuellement la 7cK-méthoxycéphalosporine obtenue de la formule (I) dans laquelle Ri et R2 sont les mêmes que défini précédemment et X est un groupe ammonium quaternaire, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe hetérocyclique-mercapto non substitué ou substitué est mise en réaction avec un agent de formation d'un sel ou d'un ester pharmacologiquement acceptable t dans le cas où on synthétise une 7 -méthoxycéphalosporine de la forme racémique et de la formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont les mamies que défini précédemment et X est un groupe ammonium quaternaire, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe hétérocyclique-mercapto non substitué ou substitué, ou son sel ou ester pharmacologiquement acceptable, la forme R correspondante est séparée par tout procédé connu en soi. Comme décrit précédemment, un exemple des procédés de préparation du composé désiré de la présente invention sera maintenant explicité plus en détail comme suit. Un composé de la formule suivante (II) et dont le groupe sulfinyle est de la forme R 2 dans laquelle R1 et R2 sont les mXmes que défini précédemment, ou son dérivé réactif est mis en réaction avec un composé représenté par la formule suivante (III) : dans laquelle X est le même que défini précédemment, ou son composé ester protégé pour obtenir un composé représenté par la formule générale (I) précédente ou son composé ester protégé. Le groupe de protection du composé ester protégé obtenu peut btre enlevé si l'on veut. Comme groupe de protection carboxyle pour un composé représenté par la formule précédente (III), tout groupe peut ttre employé dans ce but sans aucune restriction du type aussi longtemps que celui-ci est habituellement employé dans ce domaine de l'art et ayant une tendance telle qu'il est facilement séparé ou détaché. Des exemples spécifiques de groupes de protection carboxyle à employer de préférence dans la présente invention incluent un groupe benzhydryle, un groupe benzyle, un groupe p-méthoxybenzyle, un groupe t-butyle, un groupe benzyloxyméthyle, un groupe méthoxyméthyle, un groupe phénacyle, un groupe p-bromophénacyle, un groupe 2,2, 2-trichloroéthyle et analogues. On préfère spécialement un groupe benShydryle. Des exemples préférés du groupe X dans un composé représenté par la formule précédente (III) et à employer comme composé de départ dans la présente invention incluent l'hydrogène, l'acétoxy, le méthoxy, le méthylthio, le lH-tétrazol-5-ylthio, le l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio, le 1-éthyl-lH-tétrazol-5ylthio, le 1,3, 4-thiadiazol-2-ylthio, le 5-méthyl-2, 3, 4-thiadia- zol-2-ylthio, le 1,3,4-oxadiazol-2-ylthio, le 5-méthyl-1,3,4 oxadiazol-2-yltbio, le 1H-1,3,4-triazol-2-ylthio, le 5-méthyl1H-1,3,4-triazol-2-ylthio, le l-éthyl-1H-1,3,4-triazol-2-ylthio, le lH-1, 2, 3-triazol-5-ylthio, le l-méthyl-1H-1,2, 3-triazol-5- ylthio, le l-méthpl-la-1,3, 4-triazol-2-ylthio, le 3-méthyl1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, le 1-pyridinium, le carbamoyloxy, le N-oxopyridin-1-ylthio, le 1-carboxyméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio et 6-méthyl-1-oxopyridazin-3-ylthio. On préfère spécialement les groupes acétoxy, carbamoyloxy, l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio et 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio. Dans le procédé de la présente invention, la réaction entre le composé de la formule (II) et le composé de la formule (III) est habituellement mise en oeuvre dans un solvant inactif approprié. Tout solvant peut Autre employé sans aucune restriction sur le type aussi longtemps qu'il ne prend pas part à la réaction mentionnée précédèmment. Des exemples préférés de solvants appropriés à employer dans la réaction incluent le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le formate d'éthyle, des éthers et analogues. Parmi ces solvants, des solvants solubles dans l'eau peuvent entre employés en mélange avec de l'eau. Comme exemples preférés des acides carboxyliques de la forme R représentés par la formule générale (II) et à employer dans la présente invention, on peut mentionner les acides méthylsulfinylacétique, éthylsulfinylacétique, 2-méthylsulfinylpropionique, 3-méthylsulfinylpropionique, trifluorométhylsulfinylacétique, 2,2,2-trifluoroéthylsulfinylacétique, n-propylsulfinylacétique, cyanométhylsulfinylacétique, propargylsulfinylacétique, azidométhyl sulfinylacétique, 3-éthyl sulfinylpropioni- que, 2-éthylsulfinyl-2-méthylpropionique, 2-méthyl-2-méthylsulfinylpropionique, 3-phénylsulfinylpropionique, 3-benzylsulfinylpropionique, 2-éthylsulfinyl-2-méthylpropionique, 3benzylsulfinylbutyrique, 2-méthyl-2-phénéthylsulfinylpropionique, cyanométhylsulfinylpropionique, phényl sulfinylacétique, 4hydroxyphénylsulfinylacétique, 4-aminosulfonylphénylsulfinylacétique, 2-aminométhylphénylsulfinylacétique, 4-chlorophénylsulfinylacétique, 2-carboxyphénylsulfinylacétique, 2-thiénylsulfinylacétique, 3-thiénylsulfinylacétique, 4-pyridylsulfinylacétique, 2-pyridylsulfinylacétique, 3-pyridylsulfinylacétique, N-méthyl-4-pyridylsulfinylacétique, N-oxo-4-pyridylsulfinylacétique, 5-méthyf-l, 3, 4=thiadazol-2-ylsulfinylacétique, 1,3,4 thiadiazol-2-ylsulfinylacétique, 3-méthyl-1, 2, 4-thiadiazol-5- ylsulfinylacétique, 1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylsulfinylacétique, 1,3,4-triazol-5-ylsulfinylacétique, 1,2,3-triazol-5 ylsulfinylacétique, 1-métbyl-1, 2, 3-triazol-5-ylsulfinylacétique, 2-phényl-1,3,4-triazol-5-ylsulfinylacétique, imidazol-2ylsulfinylacétique, isoxazol-3-ylsulfinylacétique, pyridazin-3ylsulfinylacétique, 1-oxopridazin-3-ylsulfinylacétique, benzimidazol-2-ylsulfinylacétique, 2-thiOnylméthylsulfinylacéti- que, 2-furylsulfinylacétique, benzothiazol-2-ylsulfinylacétique et analogues. -Ces acides carboxyliques de la forme R peuvent entre préparés par les procédés suivants. Un acide carboxylique ayant un groupe thio au lieu d'un groupe sulfinyle d'un acide carboxylique désiré est oxydé avec, par exemple du péroxyde d'hydrogène pour obtenir l'acide- carboxylique contenant le groupe sulfinyle.L'acide carboxylique ainsi obtenu est optiquement résolu avec un agent de résolution optique tel que la brucine, la cinchonine, la cinchonidine ou analogues pour obtenir l'acide carboxylique de la forme R. Comme dérivés réactifs de l'acide carboxylique de la forme R représenté par la formule précédente (II), on peut mentionner des dérivés d'acide carboxylique tels que des halogénures d'a- cide, des anhydrides acides mixtes, un anhydride acide, des amides actives, un azide acide et analogues. Comme exemples d'halogénures d'acide, on peut mentionner des halogénures des acides carboxyliques mentionnés précédemment, tels qu'un chlorure, un bromure et analogues. Comme exemples d'anhydrides acides mixtes, on peut mentionner des anhydrides entre l'acide carboxylique mentionné précédemment et des acides tels que des acides alcoylphosphoriques, des acides alcoylcarboniques, des acides aliphatiques carboxyliques et analogues.Un exemple d'amides actifs est un amide dérivé de l'acide carboxylique précédemment mentionné et du triazole. Dans le cas où un dérivé réactif d'un acide carboxylique de la forme R représenté par la formule générale précédente (II) est employé, la réaction entre ledit dérivé réactif et un composé représenté par la formule générale précédente (III) ou son composé ester protégé est conduite dans le solvant inactif mentionné précédemment à une température de -50 à 1000 c pendant plusieurs minutes à plusieurs dizaines d'heures pour obtenir une 7&alpha; -méthoxycéphalosporine de la forme R représentée par la formule générale précédente (I) ou son composé ester protégé. La proportion molaire des quantités des deux réactifs à employer dans la réaction peut entre de préférence 1:2 à 2:1. Dans le cas où un acide carboxylique de la forme R représenté par la formule générale précédente (II) est employé, la réaction entre les deux réactifs est conduite en présence d'un N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, un N,N'-diéthylcarbodiimide, un azide acide diphénylphosphorique, un cyanide d'acide diéthylphosphorique, un hexachlorocyclotriphosphatriazine, un trichlorure de triazine ou analogues. La réaction est conduite à -50 à 100 C pendant plusieurs minutes à plusieurs dizaines d'heures. La proportion molaire des quantités des deux reactifs peut être de préférence de 1:2 à 2:1. En général, la température de la réaction du procédé de la présente invention n'est pas critique, mais la réaction est conduite à environ -500C à 1000 C, de préférence à -200C à la température ambiante. La durée de la réaction également n'est pas critique et peut varier, par exemple, de plusieurs minutes à plusieurs dizaines d'heures, selon le type de la substance de départ et du solvant de réaction employés, la température de réaction appliquée et d'autres facteurs. La 7 méthoxycéphalosporine obtenue de la forme R ou son composé ester protégé est isolée du mélange réactionnel par tout procédé habituel. Par exemple, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau et le solvant employé dans la réaction est dist lé pour obtenir le résidu du composé désiré. Dans le cas où la pureté du résidu est encore insuffisante, le résidu est encore purifié par chromatographie ou analogue. Dans le cas où le produit de la réaction mentionnée précédemment est un ester protégé, par exemple un ester benzhydryle, un p-méthoxybenzyle ou un ester 2,2,2-trichloroéthyle, d'un composé de la forme R représentée par la formule générale précédente (I), le composé ester protégé est soumis à un traitement habituel d'enlèvement du groupe de protection à convertir en le composé désiré de la formule R représentée par la formule générale précédente (I). L'enlèvement du groupe de protection est conduit par réduction ou traitement acide. Comme procédé de réduction, on peut emplQyer non seulement une réduction chimique mais également une réduction catalytique dans la présente invention. Mais il est préféré d'employer une réduction chimique qui est conduite en employant, par exemple, une combinaison d'un métal tel que du zinc et d'un acide tel que l'acide acétique. D'autre part, il est de réalisation pratique de réaliser un traitement acide d'enlèvement du groupe de protection d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique ou analogue par mise en contact en présence ou en l'absence d'un solvant approprié avec le composé ester protégé du composé représenté par la formule générale précédente (I). Bien que le type de l'acide à employer n'est pas spécialement restreint, on préfère l'acide trifluoroacétique. Comme solvant à employer dans la réaction du traitement acide, tout solvant peut autre employé sans aucune restriction du type aussi longtemps qusil ne prend pas part à la réaction.Des exemples de solvants appropriés incluent des hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le chloroforme et le dichlorométhane, des hydrocarbures aromatiques non substitués et substitués tels que le benzène, le toluène, le chlorobenzène et l'anisole, et analogues. L'anisole est habituellement le solvant le plus préféré. La température de réaction n'est pas critique, mais il est préféré de conduire la réaction à une température relativement faible, habituellement à O à 300C de sorte que le composé désiré peut oestre obtenu en un bon rendement. Le temps de réaction peut varier selon principalement les types du groupe de protection, de l'acide et du solvant et de la température de réaction.Mais il est habituellement environ de plusieurs dizaines de minutes ce qui est assez pour compléter la réaction. Après que la réaction soit complète, le produit de réaction, c' est-à-dire, le composé désiré de la forme R représentée par la formule générale (I) précédente est isolé à partir du mélange réactionnel par un procédé habituel. Par exemple, le mélange réactionnel est soumis à une extraction avec une solution aqueuse d'une base faible, par exemple lwhydrogénophosphate de dipo tassium. L' extrait est ensuite acidifié et ensuite soumis à une extraction avec un solvant approprié.Le solvant dans l'extrait est distillé pour obtenir le résidu du composé désiré Comme autre procédé de préparation d'un composé de la présente invention, on peut utiliser un procédé dans lequel un composé de la forme R représentée par la formule générale (I) précédente dans laquelle X est un groupe acétoxy ou un groupe carbamoyloxy dans ce cas est synthétisé et ensuite mis en réaction avec un composé contenant de l'azote capable de substituer ledit groupe acétoxy ou ledit groupe carbamoyloxy pour amener X à être converti en un groupe ammonium quaternaire, ou avec un composé mercapto capable de substituer ledit groupe acétoxy ou ledit groupe carbamoyloxy pour amener X à entre converti en un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe hétérocyclique mercapto non substitué ou substitué.Un tel composé mercapto peut entre employé sous la forme d'un acide libre mais il est également employé sous la forme d'un sel d'un métal alcalin de celui-ci, tel qu'un sel de sodium ou d'un sel de potassium de celui-ci. La réaction selon ce procédé peut avantageusement autre réalisée dans un solvant, tel que l'eau ou un solvant mixte d'eau et dsun solvant organique qui peut btre rapidement mélangé avec l'eau et est inactif au composé de départ comme représenté par la formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont les mêmes que défini précédemment et X est un groupe acétoxy ou un groupe carbamoyloxy. Des exemples préférés de solvants appropriés à employer dans la réaction incluent le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxane, l'acétone, des alcools, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne et analogues.Le rapport du composé à substituer à X au composé de départ précité peut entre de préférence de 1:1 à 2:1. Bien que les conditions de réaction telles que la température de réaction et la durée de réaction varient selon les substances de départ et le solvant employés, la température de réaction et la durée de la réaction peuvent généralement entre dans le domaine de O à 100 C et dans le domaine de plusieurs dizaines de minutes à plusieurs dizaines d'heures, respectivement. La réaction peut entre mise en oeuvre à pH 2 à 8 et avantageusement à pH 5 à 8. Selon encore un autre procédé de préparation d'un composé de la présente invention, on emploie un procédé dans lequel un composé de la formule générale (I) précédente et dont le groupe sulfinyle est de la forme R est synthétise et la 7 &alpha;-méthoxy- céphalosporine correspondante de la forme R est ensuite séparée par1 par exemple, recristallisation ou chromatographie de phase inverse ou analogue. Des exemples spécifiques des composés de la forme R représentée par la formule générale (I) précédente selon la présente invention sont comme suit l'acide 7ss-(méthylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et ses composés analogues qui ont, au lieu du groupe méthylsulfinyle, leurs substituants respectifs tels que trifluorométhylsulfinyle, 2,2, 2-trifluoroéthylsulfinyle, cyanométhylsulfinyle, n-propylsulfinyle, propargylsulfinyle, azidométhylsulfinyle, phénylsulfinyle, 4-hydroxyphénylsulfinyle, 4-chlorophénylsulfinyle, 2-thiénylsulfinyl, 3-thiénylsulfinyle, 2-carboxyphénylsulfinyl, 4-pyridylsulfinyle, N-oxo-4-pyridylsulfinyle, 5-méthyl-1,2,3-thiadiazol-2-ylsulfinyle, 1,3,4-thiadiazol-2-ylaulfinyle, 1-méthyl-1H-tétrazol5-ylsulfinyle, 1,3,4-triazol-5-ylsulfinyle, 1,2,3-triazol-5ylsulfinyle, 1-méthyl-1,2,3-triazol-5-ylsulfinyle, pyridazin-3ylsulfinyle, 2-thiénylméthylsulfinyle, 2-furylsulfinyle, 1oxopyridazin-3-ylsulfinyle et benzimidazol-2-ylaulfinyle ; l'acide 7 83 - [3-méthylsulfinylpropionamido]-7&alpha; -méthoxy3-acétoxy-méthl-3-céphem-4-carboxcylique et ses composés analogues qui ont, au lieu du groupe 3-méthylsulfinyle, leurs substituants respectifs tels que 2-méthylsulfinyle, 3-éthylsulfinyle, 2-méthyl-2-méthylsulfinyle, 3-phénylsulfinyle, 3-benzylsulfinyle, 2-cyanométhylsulfinyle et 3-cyanométhylsulfinyle t l'acide 7 -(méthylsulfinylacétamido)-7&alpha;;-méthoxy-3-(1- méthyl-1H-tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carbocylique et ses composés analogues qui ont, au lieu du groupe méthylsulfinyle, leurs substituants respectifs tels que trifluorométhylsulfinyle, 2,2,2-trifluoroéthylsulfinyle, cyanométhylsulfinyle, phénylsulfinyle, éthylsulfinyle, 2-thiénylsulfinyle, 2-thiénylméthylsulfinyle, 4-pyridylsulfinyle, 1,3, 4-thiadiazol-2- ylsulfinyle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinyle, 2-furylsulfinyle et 1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylsulfinyle t l'acide 7ss-(méthylsulfinylacétamino)-7&alpha; ;-méthoxy-3 carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et ses composés analogues qui ont, au lieu du groupe méthylsulfinyle, leurs substituants respectifs tels que propargylsulfinyle, azidométhylsulfinyle, 4-hydroxyphényl sulfinyle, 2-thiényl sulfinyle, 3thlénylsulfinyle, 2-carboxyphénylsulfinyle, N-oxo-4-pyridylsulfinyle, 1,3,4-triazol-5-ylsulfinyle st imidazol-2-ylsulfinyle ; 1'acide 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;;-méthoxy-3-(5- méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et ses composés analogues qui ont, au lieu du groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle, leurs substituants respectifs tels que lH-tétrazol-5-yle, 1-éthyl-1H-tétrazol-5-yle, 1,3,4thiadiazol-2-yle, 1,3, 4-oxadiazol-2-yle, lH-1, 3, 4-triazol-2- yle et 1H-1,2,3-triazol-5-yle t l'acide 7 P -(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha; -méthoxy-3- (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxyli que et ses composés analogues qui ont, au lieu du groupe Sméthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle, leurs substituants respectifs tels que lH-tétrazol-5-yle, 1-éthyl-1H-tétrazol-5-yle, 1,3,4thiadiazol-2-yle, 1,3,4-oxadiazol-2-yle, 1H-1,3,4-triazol-2yle, 3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yle, 1H-1,2,3-triazol-5-yle, N-oxopyridin-2-yle, 1-carboxyméthyl-1H-tétraol-5-yle et 6 méthyl-1 -oxopyridazin-3-yl e t l'acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- deacétoxy-céphalosporanique 1'acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7 - (2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha; -méthoxy-3- méthylthio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique ; et analogues. Ces 7ss -méthoxycéphalosporines de la forme R représentée par la formule générale (I) précédente peuvent ttre employées comme telles sous la forme d'un acide libre pour le traitement médical. Elles peuvent également autre converties en leurs sels pharmacologiquement acceptables par la réaction avec un agent de formation d'un tel sel qui est généralement employé dans le domaine des céphalosporines, et peuvent ensuite entre employés dans le traitement médical.Comme exemples d'agents conjoints de formation de sel dans la formation de sels pharmacologiquement acceptables, on peut mentionner des cations non toxiques tels que l'ion sodium, l'ion potassium et analogues , des aminoacides basiques tels que l'arginine, l'ornithine, la lysine, l'histidine et analogues ; des amines telles que N-méthylglucamine, diéthanolamine, triéthanolamine, tris (hydroxyméthyl) - aminométhane et analogues , et analogues. Ces 7&alpha;-méthoxycéphalosporines de la forme R représentée par la formule générale (I) précédente peuvent également store estérifiées au groupe carboxyle en position 4 pour les convertir en leurs dérivés esters biologiquement actifs. De tels dérivés esters peuvent avantageusement titre ceux du type qui est capable dXaugmenter ou daccrottre la concentration du composé actif dans le sang et de prolonger la période de temps efficace. Toutes classes de groupes de formation ester qui sont générale ment acceptés dans le domaine des céphalosporines peuvent entre employés. Plus spécifiquement, des exemples de groupes de formation d'ester qui sont efficaces dans la présente invention incluent des groupes alcoxyméthyle tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyméthyle et analogues r des groupes d alcoxy-o( -méthyle substitué tels que &alpha; -méthoxyéthyle, i éthoxyéthyle et analogues ; des groupes alcoylthiométhyle tels que méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyl e et analogues : des groupes acyloxyméthyle tels que pivaloyloxyméthyle et analogues ; des groupes &alpha;-acyloxy-&alpha;-méthyle substitué tels que c(-acétoxybutyle et analogues ; et analogues. En outre, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques incorporant un composé de la formule générale (I) précédente de celui-ci comme composant actif essentiel en mélange avec un support non toxique pharmaceutiquement acceptable. Les composés de la présente invention peuvent entre oralement ou parentéralement administrés sous forme de capsule, comprimé, injection ou analogue. La quantité à administrer, c^est-à-dire, le dosage du composé 7 &alpha; -méthoxycépbalosporine ou de son sel ou ester pharma- cologiquement acceptable peut ventre déterminée par des praticiens expérimentés prenant en considération l'age et le poids des patients, les types et les sévérités des désordres et autres facteurs, mais on emploie habituellement le dosage journalier total pour adultes d'environ 250 à 2.000 mg, de préférence en des doses multiples telles que trois ou quatre fois par jour, tandis que des dosages journaliers totaux supérieurs peuvent être efficacement employés dans quelques cas. D'autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaitront plus clairement a' l'aide de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples suivants donnés simplement à titre d'illustration de la présente invention qui ne sauraient donc en aucune façon en limiter la portée. Dans un spectre anti-microbien, une concentration inhibitoire minimale (CIM) contre un agent bactérien est expri- mée en termes de FgZml. Exemple 1 acide 7 B - (méthyl sulfinyl acétamido)-7&alpha; -méthoxy-3-acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique de la forme R On ajoute 1, 2 g d'acide méthylsulfinylacétique de la forme R à 10 ml d'une solution d'acétone contenant l g de triéthylami ne. Au mélange on ajoute goutte à goutte 1,1 g de chloroformate d'éthyle à O à 200c sous agitation et ensuite on agite le mélange à O à 20OC pendant 30 minutes.A la solution d'anhydride d'acide mixte obtenue on ajoute une solution refroidie (-10 C) de 4,7 g de 7 p -amino-7 d -méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 40 ml d'une solution d'acétone contenant 1 g de triéthylamine et on agite vigoureusement le mélange à 0 C pendant 30 minutes. On évapore la plupart de l'acétone dans le mélange réactionnel ainsi obtenu à la température ambiante sous pression réduite. Au résidu on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle.La solution d'acétate d'éthyle résultante est lavée deux fois avec 20 ml d'une solution aqueuse à 5 % en poids d'hydrogénocarbonate de sodium refroidi avec de la glace, une fois avec 10 ml d'eau, deux fois avec 20 ml d'une solution aqueuse de chlorure dshydro- gène 0,5 N et une fois avec 10 ml d'eau. On sèche la solution d'acétate d'éthyle ainsi lavé avec du sulfate de sodium et on évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite pour précipiter le composé désiré sous la forme de son ester de benzhydryle. Rendement : 3,1 g. 1 g du composé ester ainsi obtenue 500 mg d'anisole sont dissous dans 20 ml d'acide trifluoroacétique refroidi avec de la glace. On garde le mélange à O à 5 C pendant 30 minutes pour obtenir le composé désiré sous la forme de l'acide libre. On évapore l'acide trifluoroacétique et l'anisole sous pression réduite. Au résidu on ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7,5 avec une solution aqueuse d 'hydroxyde de sodium 2 N pour dissoudre le produit. On lave la solution ainsi obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 2 N pour précipiter le composé désiré. Rendement : 0,6 g. Point de fusion : 1250c (avec décomposition). Exemple 2 Pivaloyloxyméthyl-7ss-(méthylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de la forme R On ajoute 20 millimoles de pivalate de chlorométhyle à une solution composée de 10 millimoles du produit obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, 0,4 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 5 % en poids et 170 ml d'acétone. Au mélange résultant on ajoute 2 g (2D millimolss) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 10 heures et on soumet au reflux tout en chauffant pendant une heures Ensuite, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et on concentre sous pression reduite. Au résidu on ajoute 100 ml d'acetate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse d'hydrogébnocarbonate de sodium à 5 % en poids, et ensuite on procède à une extraction On sèche la couche organique avec du sulfate de sodium et le solvant employé pour l'extraction est évaporé pour obtenir un produit brut. On ajoute de l'éther au produit brut et on traite le mélange pour obtenir une poudre du composé désiré. Rendement: 2,3 g. Point de fusion : 116-118 C (acec décomposition). Exemple 3 7ss-(méthylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3- céphem-4-carboxylate de potassium de la forme R On dissout 1 millimole du composé obtenu dans l'exemple 1 dans 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 0,1 N. On congèle-sèche la solution pour obtenir le composé désiré. Point de fusion : 136 - 1430C (avec décomposition). Exemple 4 Acide 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-acétoxyméthyl 3-céphem-4-carboxylique de la forme R On ajoute 3,7 g (20 millimoles) d'acide phénylsulfinyl- acétique ([&alpha;]20D : +183 , C=1,00, dans l'éthanol) à 80 ml d'acétone anhydre. Au mélange résultant on ajoute 2,8 mi de triéthylamine et 5 gouttes de N,N-diméthylbenzylamine sous agitation et on refroidit le mélange à 200 c. Au mélange refroidi on ajoute 2,4 g de chlorure de pivaloyle sous agitation.Après agitation supplémentaire du mélange à -X)OC pendant 30 minutes, on ajoute un mélange de 9,4 g de 7ss-amino-7&alpha;-méthoxycéphalo- sporanate de benzhydryle, 2,8 ml de triéthylamine et 40 ml d'acétone anhydre dans celui-ci en une seule fois sous vigoureuse agitation à -2Q c. Ensuite, on agite le mélange à -2Q C pendant 30 minutes, à ooc pendant une heure et ensuite à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore la plupart de l'acétone dans le mélange réactionnel ainsi obtenu à la température ambiante sous pression réduite. Au résidu on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle.On lave la solution d'acétate d'éthyle résultante deux fois avec 40 ml d'une solution aqueuse d 'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % en poids refroidie avec de la glacer une fois avec 20 ml d'eau, deux fois avec 40 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 0,5 N et une fois avec 20 ml d'eau. On sèche la solution d'acétate d'éthyle ainsi lavée avec du sulfate de sodium et on évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite pour précipiter le composé désiré sous la forme de son ester de benzhydryle. Rendement : 3,1 g. On dissout 1 g du composé ester ainsi obtenu et 500 mg d'anisole dans 20 ml d'acide trifluoroacétique refroidis avec de la glace. On garde le mélange à 0 à Soc pendant 30 minutes pour obtenir le composé désiré sous la forme de l'acide libre. L'acide trifluoroacétique et lanisole sont évaporés sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7,5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N pour dissoudre le produit. On lave la solution ainsi obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 2 N pour précipiter le composé désiré. Rendement : 0,4 g. Point de fusion : 152 - 1540C (avec décomposition). Exemple 5 Acide 7 B - (phénylsulfinylacétamido) -7o On ajoute à 10 ml d'une solution tampon d'acide phosphorique (pH 6,4) une solution composée de 0,5 g du composé obtenu dans l'exemple 4, de 0,1 g d'hydrogénocarbouate de sodium et de 0,15 g de 5-morcapto-2-méthyl-1,3,4-thiadiazole. On agite le mélange à 60 C pendant 6 heures.Le mélange réactionnol ainsi obtenu est refroidi à la température ambiante, on ajuste le pH à 3 avec une solution aqueuse d'acidc hydrochlorique 2 N et ensuite on conduit l'extraction avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec 50 m. d'une solution aqueuse de chlorure de sodium saturé et on sèche avec du sulfato de sodium, et on évapore le solvant employé pour l'oxtraction sous pression réduite pour précipiter le composé désiré. Rendement : 0,23 g. Point de fusion : 163-165 C (evec décomposition). Exemples 6 à 12 On répète sensiblement les mêmes processus que décrit dans l'exemple 5 en employant un composé indiqueé en rubrique (I) ci-dessous, au lieu du 5-mercapto-2-méthyl-1,3,4-thiadiazole, pour obtenir le composé désiré de la forme R comme indiqué en rubrique (II) ci-dessous. Exemple 6 (I) 1-oxopyridine-2-thiol (II) acide 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-(1- oxopyridin-z-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion: 125 - 130 C (avoc decornposition) Exemple 7 (I) 3-méthyl-1,2,4-thiadiazole-5-thiol (II) acide 7-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-(3- méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxyli que de la forme R Point de fusion : 118 -122 C (avec décomposition). Exemple 8 (I) 1-méthyl-3H-tétrazole-5-thiol (II) acide 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 108 - 115 C (avec décomposition). Exemple 9 (I) 1H-tétrazole-5-thiol (II) acide 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-(1H- tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 120 - 1250C (avec décomposition). Exemple 10 (I) 1H-1, 2, 3-triazole-S-thiol (II) acide 7 - (phénylsulfinylacétamido)-7&alpha; -méthoxy-3- (1H- 1,2,3-triazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 106 - 110OC (avec décomposition). Exemple 11 (I) 1, 3, 4-thiadiazole-2-thio1 (II) acide 7 p (phénylsulfinylacétamido) -70C -méthoxy-3- (1,3, 4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 134 - 1400C (avec décomposition). Exemple 12 (I) pyridine (II) 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-(1-pyridi niumméthyl)-3-céphem-4-carboxylate de la forme R Point de fusion : 155 - 1590C (avec décomposition). Exemple 13 Acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-carbamoylo- xy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R 1,9 g d'acide 2-thiénylsulfinylacétique de la forme R ([&alpha;]D22 : +33,5 , C=1, dans l'éthanol) est ajouté à lo ml d'une solution d'acétone contenant 1,01 g de triéthylamine et on soumetà la réaction avec 1,1 g de chioroformate d'éthyle à O à 20 C pendant 30 minutes pour obtenir un anhydride d'acide mixte. A la solution résultante contenant l'anhydride d'acide mixte obtenue on ajoute une solution refroidie (-10 C) de 4,7 g de 7 rob -amino-7 cc -méthoxy-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle dans 40 ml d'une solution d'acétone contenant 1 g de triéthylamine et on agite vigoureusement le mélange à 0 C pendant 45 minutes. On évapore toute l'acétone dans le mélange réactionnel ainsi obtenu à la température ambiante sous pression réduite. Au résidu on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle résultante deux fois avec 20 mi d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % en poids refroidie avec de la glace, une fois avec 10 mi d'eau, deux fois avec 20 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'hydro- gène 0,5 N et une fois avec 10 ml d'eau. On sèche la solution d'acétate d'éthyle ainsi lavée avec du sulfate de sodium et on évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite pour précipiter le composé désiré sous la forme de son ester de benzhydryle. Rendement : 4,8 g. On dissout 1 g du composé ester ainsi obtenu et 500 mg d'anisole dans 20 ml d'acide trifluoroacétique refroidis avec de la glace. On garde le mélange à O à 50C pendant 30 minutes pour obtenir le composé désiré sous la forme de l'acide libre. On évapore l'acide trifluoroacétique et l'anisole sous pression réduite. Au résidu on ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7,5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N pour dissoudre le produit. On lave la solution ainsi obtenue avec l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec-une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 2 N pour précipiter le composé désiré. Rendement : 0,4 g. Point de fusion : 163 - 1650C (avec décomposition). Exemple 14 On repète sensiblement les mêmes processus que décrit dans l'exemple 13 sauf que l'on emploie le 7 ss-amino-7&alpha;- méthoxy-3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle au lieu de 7ss-amino-7&alpha;-méthoxy-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem 4-carboxylate de benzhydryle. L'acide 7ss-(2-thiénylsulfinyl acétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dont le groupe sulfinyle est de la forme R est obtenu sous la forme d'une poudre. Point de fusion : 115 - 120 C (avec décomposition). Exemples 15 à 19 On répète sensiblement les mimes processus que décrits dans l'exemple 1 sauf qu'on emploie un acide carboxylique de la forme R comme indiqué en rubrique (I > ci-dessous au lieu de l'acide méthylsulfinylacétique de la forme R, pour obtenir un composé désiré de la forme R comme indiqué sous rubrique (II) ci-dessous. Exemple 15 (I) acide trifluorométhylsulfinylacétique de la forme R (Il) acide 7 - (trifluorométhylsulfinylacétamido)-7&alpha; méthoxy-3-ecétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 125 - 128 C (avec décomposition). Exemple 16 (I) acide cyanométhylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 - -(cyenométhylsulfinylacétamido)-7&alpha; -méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 118 - 1240C (avec décomposition). Exemple 17 (I) acide 1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 - -(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylsulfinylacétamido) - 7 &alpha; -méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxyl ique de la forme R Point de fusion 1 130 - 136 C (avec décomposition). Exemple 18 (I) acide propargylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(propargylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 108 - 1200C (avec décomposition). Exemple 19 (I) acide 3-méthylsulfinylpropionique de la forme R (II) acide 7 B - (3-méthylsulfinylpropionamido)-7&alpha; -méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Exemple 20 On répète sensiblement les mêmes processus que décrits dans l'exemple 4 sauf que l'on emploie l'acide 2-thiénylsulfinylacétique de la forme R ([&alpha;]D22 : +33,5 , C=1, dans l'éthanol) au lieu de l'acide phénylsulfinylacétique de la forme R, pour obtenir l'acide 7 f3 - (2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R. Point de fusion : 140 - 147 C (avec décomposition). Exemple 21 On prépare 1 l'acide 7 p - (2-thiényl sulfinylacétamido) -7 o(méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-vlthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R par la réaction de l'acide 7 B -(2thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem 4-carboxylique de la forme R obtenu dans l'exemple 20 avec le 1-méthyl~lH-tétrazole-5-thiol de la même manière que décrit dans l'exemple 5. Après réalisation complète de la réaction, on répète sensiblement les mimes processus que décrits dans l'exemple 5. Point de fusion : 129 - 135 c (avec décomposition). Des concentrations inhibitoires minimales du composé obtenu contre diverses bactéries gram-positives et gram-négatives sont montrées ci-dessous. Pour comparaison, les résultats de CIM de céfazoline, de céphalothine et de A sont indiqués ci-dessous comme montrés ci-dessous. Céfazoline : acide 7-(1H-tétrazol-1-ylacétamido)-3-(5- méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique Céphalothine : acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique A : acide 7-(2-thiénylsulfinylacétamido)-3-(1-méthyl-1H- tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R CIM ( g/ml) Agent bactérien Exemple 21 Composés comparatifs Céfazoline Céphalothine A Staphylococcus aureus, 0 ; 8 # 0,2 #0,2 #0,2 ATCC 6538 P Staphylococcus aureus, 0,8 0,8 0,4 0,4 ATCC MS 27 Escherichia coli, 1,6 1,6 6,3 0,8 NIHJ Escherichia coli, 3,1 12,5 > 100 25 0205 Salmonella enteritidis Klebsiella pheumoniae, #0,2 1,6 0,8 N0,2 ATCC 10031 Proteus mirabilis 0,8 3,1 6,3 0,8 Proteus rettgeri, 6,3 > 100 > 100 25 ACR Proteus morganii 12,5 > 100 > 100 > 100 0239 Enterobacter cloacae 25 > 100 > 100 100 GN 336 Citrobacter freundii 100 > 100 > 100 C > 100 GN 346 Exemple 22 On répète sensiblement les mimes processus que décrits dans l'exemple 21 sauf qu'on emploie un thiol hétérocyclique et un alcoylthiol comme indiqué en rubrique (I) ci-dessous au lieu de 1-méthyl-1H-tétrazole-5-thiol, pour obtenir un composé de la forme R comme indiqué en rubrique (II) ci-dessous. 22-a (I) 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion * 125 - 1360C (avec décomposition). 22-b (I) 1H-tétrazole-5-thiol (II) acide 7 B - (2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha; -méthoxy-3 (lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carkoxylique de la forme R Point de fusion : 135 - 1400C (avec décomposition) 22-c (I) 3-méthyl-1,2,4-thiadiazole-5-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 (3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiométhyl}-3-céphem-4- carboxylique de la forme R Point de fusion : 140 - 1460C (avec décomposition). 22-d (I) 1,3, 4-thiadiazole-2-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 120 - 1350C (avec décomposition) 22-e (I) 1,3,4-oxadiazole-2-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 (1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-cephem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 141 - 1450C (avec décomposition). 22-f (I) 1H-1,3,4-triazole-2-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 (lH-1,3,4-triazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 131 - 133 C (avec décomposition). 22-g (I) 1H-l, 2, 3-triazole-S-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (lH-1,2,3-triazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxyligue de la forme R Point de fusion : 125 - 132 C (avec décomposition), 22-h (I) 1-éthyl-1H-tétrazole-5-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-éthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 131 - 1384C (avec décomposition). 22-i (I) N-oxopyridine-2-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (H-oxopyridin-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-caroxylique de la forme R Point de fusion : 118 - 125 C (avec décomposition). 22-j (I) 1-carobxyméthyl-1H-tétrazole-5-thiol (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4- carboxylique de la forme R Point de fusion : 143-147 C (avec décomposition). 22-k (I) 6-méthyl-1-oxopyridazine-3-thiol (II) acide 7 7&num; - -(2-thiénylsulfinylacétamido)-7E -méthoxy-3 (6-méthyl - 1-oxopyrida zin-3-ylthiométhyl) -3-ce'phem-4- carboxylique de la forme R Point de fusion : 120 - 1290C (avec décomposition). 22-1 (I) méthylmercaptan (II) aoide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 méthylthiométhyl-3-céphen-4-carboxyliqus de la forme R Point de-fusion : 108 - 1160C (avec décomposition). Exemple 23 On ajoute de la triéthylamine à une suspension de 3,6 g d'acide 7ss-amino-7&alpha;-méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio méthyl)-3-aéphem-4-carboxylique dans 40 ml de diméthylformamide de sorte que la totalité du composé solide est dissoute. A la solution on ajoute 3, 1 g d'ester p-nitrophényle d'acide 2thiénylsulfinylacétique ([&alpha;]D22, + 33,5 , c=1, dans l'éthanol) et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 2 heures. On concentre ensuite et on sèche le mélange réactionnel. Le produit ainsi obtenu est mélangé et dissous dans une solution de triéthylamine aqueuse. On ajuste le pH à 7.On lave la solution ainsi ajustée avec 100 ml d'acétate d'éthyle, et on enlève la couche d'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse restante avec une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 2 N pour obtenir une valeur de pH de 2. On soumet la solution ainsi acidifiée à une extraction avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait avec du sulfate de sodium et on concentre, de sorte que le volume de celui-ci est réduit à 1/4. A la solution concentrée on ajoute 1,6 g d'une solution d'isopropanol à 20 % en poids de 2-éthylhexanoate de sodium. On ajoute ensuite à celle-ci de l'éther. La suspension résultante est soumise à une filtration pour obtepir le 7ss-(7-thiénylsulfinyl acétamido]-7&alpha;-méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)- 3-céphem-4-carboxylate de sodium do la forme R. Rendement :4,1 g. Point de fusion : 155 - 158 C. (avec décomposition) Esilerichia coli, 0205 3,1 pg/ml. Exemple 24 On répète sonsiblement les mêmes processus que décrits dans exemple 23 sauf qu'on emploie un acide carboxylique de la forme R comme indiqué ci-dessous en rubrique (I) au lieu de l'acide 2-thiénylsulfinylacdtique de la forme R, pour obtenir un sel de sodium d'une 7&alpha;-mèthoxycéphalosporine de le forme R comme indiqué ci-dessous en rubrique (II). 24-a (I) acide trifluorométhylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-trifluorométhylsulfinylacétamuido-7&alpha;-méthoxy- 3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 135 - 141 C (avec décomposition). 24-b (I) acide méthylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-méthylaulfinylacétamido-7&alpha;-méthoxy-3-(1- méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 139 - 1450C (avec décomposition). 24-c (I) acide 2,2,2-trifluoroéthyloulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinylacétamido)-7&alpha;- méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem 4-carboxylique de la forme R Point do fusion . 131- 1350c (avec décomposition). 24-d (I) acide cyanométhylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-cyanométhylsulfinylacétamido-7&alpha;-méthoxy-3- (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxyli que de la forme R Point de fusion : 120 - 1250C (avec décomposition). 24-e (I) acide n-propylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(n-propylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-S-ylthiométhyl) 3-cépbem-4-carboxyli que de la forme R Point de fusion : 125 - 1290C (avec décomposition). 24-f (I) acide propargylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-propargylsulfinylacétamido-7&alpha;-méthoxy-3-(1- méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 108 - 1140C (avec décomposition). 24-g (I) acide azidométhylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-azidométhylsulfinylacétamido-7&alpha;-méthoxy-3- (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 120 - 1240 c (avec décomposition). 24-h (I) acide phénylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 7&num; -phénylsulfinylacétamino-7&alpha;-méthoxy-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 161 - 1680C (avec décomposition). 24-i (I) acide 4-hydroxyphénylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(4-hydroxyphénylsulfinylacétamido)-7&alpha;- méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 158 - 1620C (avec décomposition). 24-j (I) acide 4-chlorophénylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(4-chlorophénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy- 3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 145 - 1S20c (avec décomposition). 24-k (I) acide 3-thiénylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(3-thiénylsulfinylacétemido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxyli que de la forme R Point de fusion : 162 - 1670C (avec décomposition). 24-1 (I) acide 2-caroxyphénylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 A -(2-carboxyphénylsulfinylacétamido) -7&alpha; méthoxy-3- (léthyl-1H-tétrazol-S-ylthiométhyl) -3-céphem-4- carboxylique de la forme R Point de fusion : 158 - 165Oc (avec décomposition). 24-m (I) acide 2-aminom éthylphénylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 p - (2-aminéthylphénylsulfinylacétamido)-7&alpha; - méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 147 - 153 C (avec décomposition). 24-n (I) acide 4-pyridylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 p - (4-pyridylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 180 - 185 C (avec décomposition). 24-o (I) acide N-oxo-4-pyridylsulfinylacetique de la forme R (II) acide 7 -(N-oxo-4-pyridylsulfinylacétamido)-7&alpha;- méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 140 - 1440C (avec décomposition). 24-p (I) acide 5-méthyl-1,3,4-thiaqdiazol-2-ylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 -(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinylacéts- mido) a -methoxy-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3- céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 152 - 157 C (avec décomposition). 24-q (I) acide 1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 ss-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinylecétamieo)-7&alpha;- méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 175 - 1770C (avec décomposition). 24-r (I) acide l-méthyl-1H-tétrazol-5-ylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylsulfinylacétamido) 7&alpha;-méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3- céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 160 - 169Oc (avec décomposition). 24-s (I) acide 2-thiénylméthylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-(2-thiénylméthylsulfinylacétamido)-7&alpha;- méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 148 - 158Oc (avec décomposition). 24-t (I) acide 6-méthyl-1-oxopyridazin-3-ylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss - (6-méthyl-1-oxopyridazin-3-ylsulfinylacétami do)-7&alpha;-méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3- céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 151 - 1530C (avec décomposition) 24-u (I) acide benzimidazol-2-ylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss - (benzimidazol-2-ylsulfinylacétamido)-7&alpha;- méthoxy-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion X 148 - 1540 c (avec décomposition). 24-v (I) acide 2-furylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 ss-(2-furylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-(1- méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 140 - 1450C (avec décomposition). Exemple 25 On répète sensiblement les mèmes processus que décrits dans l'exemple 4 sauf que l'on emploie 0,02 mole d'acide carboxylique de la forme R comme indiqué ci-dessous en rubrique (I) au lieu d'acide phénylsulfinylacétique de la forme R, pour obtenir une 7&alpha;-méthoxycéphalosporine de la forme R comme indiqueé ci-dessous en rubrique (II). 25-a (I) acide n-octylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 r8 - (n-octylsulfinylacétamido) -7&alpha;-méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-caroboxylique de la forme R Point de fusion : 128 - 1330C (avec décomposition). 25-b (I) acide benzylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss-benxylsulfinylacétamido-7&alpha;-méthoxy-3-acétoxy méthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion 2 125 - 1270C (avec décomposition). 25-c (I) acide 3-(p-méthoxyphényl) propylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 19 - [3-(p-méthoxyphényl) propylsulfinylacétamidod 7&alpha;-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de la fonne R Point de fusion : 131 - 137OC (avec décomposition). 25-d (I) acide 2-nitrofuran-5-ylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7ss -(2-nitrofuran-5-ylsulfinylacétamido)-7&alpha;- méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4carboxylique de la forme R Point de fusion : 138 - 141 C (avec décomposition). 25-e (I) acide 2,4,6-trifluorophénylsulfinylacétique de la forme R (II) acide 7 B - (2,4,6-trifluorophénylsulfinylsulfinylacétamido) -70c- méthoxy-3-acétoxyméthyl-34-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion 1 140 - 147 C (avec décomposition). Exemple 26 On répète sensiblement les mimes processus que décrits dans l'exemple 23 sauf qu'on emploie un composé (la même quantité molaire que dans l'exemple 23) comme indiqué ci-dessous en rubrique (I) au lieu d'acide 7ss-amino-7&alpha;-méthoxy-3-(1-méthyl 1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, pour obtenir un sel de sodium d'une 7 -méthoxycéphalosporine de la forme R comme indiqué ci-dessous en rubrique (II). 26-a (I) acide 7ss-amino-7&alpha;-méthoxy-3-{[tétrazolo (4,5-b)- pyridazin-6-yl7 thiométhyl7-3-céphem-4-carboxylique (II) acide 7 -(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha; -méthoxy-3 {[tétrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl]thiométhyl}-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 170 170 - 177 C (avec décomposition). 26-b (I) acide 7ss-amino-7&alpha;-méthoxy-3-(4-allyl-1,2,4-triazol- 3-ylthiométhyl) -3-céphem-4-carboxyl ique (II) acide 7P- (2-thiénylsulfinylacétamido) -70 allyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-eéphem-4-earboxylique de la forme R Point de fusion : 145- - 155 C (avec décomposition). 26-c (I) acide 7ss-amino-7&alpha;-méthoxy-3-(4-méthyl-5-trifluoro- méthyl 1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-eéphem-4-earboxylique (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (4-méthyl-5-trifluorométhyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl) 3-céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 159 - 165 C (avec décomposition). 26-d (I) acide 78 -amino-7 &alpha;-méthoxy-3-(1-méthoxyméthyl-1H- tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 (1-méthoxyméthyl-lH-tétrazo}-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4- carboxylique de la forme R Point de fusion : 153 - 163 C (avec décomposition). 26-e (I) acide 7 -amino-7O thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (5-trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3- céphem-4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 139 - 150 C (avec décomposition). 26-f - (I) acide 7 ss -amino-7 -métho-3- (5-n-butyl-1, 3, 4-thiadia zol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (II) acide 7 - (2-tbiénylsulfinylacétamido) -7 &alpha;-méthoxy-3- (5-n-butyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthiométhyl) -3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 142 - 145 C (avec décomposition). 26-g (I) acide 7ss-amino-7&alpha;-méthoxy-3-(5-hydroxyméthyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyl) -3-céphem-4-carboxyl ique (II) acide 7 B - (2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (5-hydroxyméthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem 4-carboxylique de la forme R Point de fusion: : 158 - 1650C (avec décomposition). 26-h (I) acide 7 -amino-7 &alpha;-méthoxy-3- 5-[2-aminoéthyl) -1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinjylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- [5-(2-aminoéthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl]-3-céphem 4-carboxylique de la forme R Point de fusion : 135 - 1430C (avec décomposition). 26-i (I) acide 7ss -amino-7&alpha;-méthoxy-3-(1-méthylsulfonyl-1H- tétra zol -5 -ylthioméithyl) -3-céphem-4-carboxylique (II) acide 78 - (2-thiénylsulfinylacétamido) -70( -méthoxy-3- (1-méthylsulfonyl-îH-tétrazol-S-ylthiométhyl) 3-céphetn-4- carboxylique de la forme R Point de fusion : 168 - 173 C (avec décomposition) 26-j (I) acide 7A -amino-7o ylthiométhyl) -3-céphem-4-carboxylique (II) acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétaqmindo)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-acétyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4 carboxylique de la forme R Point de fusion : 155 - 16O0C (avec décomposition). 26-k (I) acide 7 fi -amino-7o( -méthoxy-3- C5-(N, N-diméthylamino) 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhl]-3-céphem-3-carboxylique (II) acide 7 a - (2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-[5- (N,N-diméthylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl]-3 céphem-4-carboxylique dre la forme R Point de fusion : 126 - 1350C (avec décomposition). Exemple 27 On répète sensiblement les mimes processus que décrits dans l'exemple 4 sauf que l'on emploie 8,5 g de 7ss-amino-7&alpha;- méthoxy-3-déacétoxycéphalosporanate de benzhydryle au lieu de 7 B -amino-7&alpha; -méthoxycéphalosporanate de benzhydryle, pour obtenir l'acide 7ss-phénylsulfinylacétamino-7&alpha;-méthoxy-3-méthyl-3- céphem-4-carboxylique de la forme R. Point de fusion t 169 - 175 C (avec décomposition), Bien entendu, 1 l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. 70c-méthoxycéphalosporine, caractérisée en ce qu'elle est de la formule générale (I) suivante dont le groupe sulfinyle est de la forme R, ou ses sels ou ses esters pharmacologiquement acceptables R1 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoynyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe hétérocyclique ou un groupe hétérocyclique-alcoyle inférieur, lesdits groupes étant chacun non substitués ou substitués avec au moins un membre choisi parmi le groupe consistant d'un halogène, d'un groupe nitro, hydroxyle, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, azido, amino, amino substitué, carboxy, carboxy-alcoyle inférieur, trifluorométhyle, cyano, uréido, mercapto, carbamoyle, sulfinyle, sulfonyle, hydrazino, formyle, acétoxy, amino-acyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, acyle inférieur, carbonyle, thio, hydroxyamino, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxyméthyle inférieur, N-oxo, carboalcoxy inférieur et thiocarbonyle R2 représente un groupe alcoyle à chaine droite ou li néaire ayant de 1 à 3 atomes de carbone non substitué ou substitué avec un groupe méthyle X représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxy, un groupe ammonium quaternaire, un groupe carbamoyloxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe hétérocyclique-mercapto, ledit groupe bét érocycl ique-mercapto étant non substitué ou substitué avec au moins un membre choisi parmi le même groupe de substituants que celui défini pour la définition de R1 ci-dessus ; et dans laquelle ladite forme R signifie un isomère optique ayant stéréochimiquement la même structure dans le groupe sulfinyle que celle de l'isomère optique panni les deux stéréoisomères du groupe sulfinyle d'un compose de la formule (II) suivante qui possède un pouvoir rotatoir spécifique positif dans l'méthanol : dans laquelle R1 et R2 ont les memes significations que précédemment. 2. 7&alpha;-méthoxycéphalosporine selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est choisi parmi le groupe consistant de méthyle, trifluorométhyle, 2, 2,2-trifluoroéthyle, cyanométhyle, n-propyle, azidométhyle, propargyle, phényle, 4-hydroxy- phényle, 4-chlorophényle, 2-carboxyphényle, 2-aminométhylphényle, 2-thiényle, 3-thiényle, 4-pyridyle, N-oxo-2-pyridyle, N-oxo-4pyridyle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3, 4-thiadiazol-2-yl, 1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl, é-méthyl-1-oxopyridazine-3-yl, benzimidazol-2-yl, 2-furyle et 2-thiénylméthyle t R2 est le groupe méthylène : et X est choisi parmi le groupe consistant de acétoxy, carbamoyloxy, méthoxy, méthylthio, 1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1H-tétrazol-5-ylthio, 3méthyl-l, 2,3-thiadiazol-5-ylthio, 1,3, 4-thiadiazol-2-ylthio, 1,3,4-oxadiazol-2-ylthic, 1H-1,3,4-triazol-2-ylthio, 1H-1,2,3triazol-5-ylthio, 1-éthyl-1H-tétrazol-5-ylthio, N-oxopyridin-2ylthio, 1-carboxy-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio et 6-méthyl-1 oxopyridazin-3-ylthio. 3. Acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3 acétoxyméthyl-3-cé,hem-4-oarboxylique de la fonne R ou ses sels phermacologiquement acceptables. 4. Acide 7ss-(2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxyli que de la forme R ou ses sels pharmacologiquement acceptables. 5. Aoide 7ss - (2-thiénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyly)-3-céphem-4-carboxylique de la forme R ou ses sels pharmacologiquement acceptables. é, Acide 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de la forme R ou ses sels pharmacologiquement acceptables. 7. Acide 7ss-(phénylsulfinylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-(5 méthyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthiométhyl) -3-céphem-4-carboxylique de la forme R ou ses sels pharmacologiquement acceptables. 8. Acide 7 p -(phénylsulfinylacétamido) -70 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de la formule générale (I) précédente à titre d'ingrédient actif en mélange avec un support ou excipient non toxique pharmaceutiquement acceptable.