Brevet FR2409994A1 — publié le 19790622

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du naphtalène a substitution hétérocycloalkylique en position ss du noyau naphtalénique, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharma- ceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui en renferment a titre de principe actif. Les composés de l'invention répondent a la formule dans laquelle R représente . un radical . un radical ou . un radical dans lesquels n est 1 ou 2, m est 1 ou 2 ou 3, R1 représente H, OH, CH20H, COOH, COO alkyle -tl'alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone),CONR2R3 (R2 et R3 étant, indépen damment l'un de l'autre, H ou alkyle de 1 à 4 atomes de car bone) ou N - R5 (R5 est H, un alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, le radical phényle, CONR2R3 ou COO alkyle (R2,R3 et alkyle ayant les mêmes significations que ci-dessus) et R' représente H ou CH3 Les composés de l'invention dans lesquels R'est CH présentent un centre asymétrique. Les formes racémique et d'énantiomère font partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R est en particulier ceux dans lesquels Z est S, - S -+O, ou O. Les composés de l'invention sont utiles en thérapeutique, dans le domaine anti-inflammatoire. Selon l'invention, on prépare les composés - soit en faisant réagir l'halogénure d'acide (II) avec une amine RH (III), dans un solvant tel que le chloroforme à une température de O à 250C, puis en réduisant l'intermédiaire obtenu (IV) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne à une température de O à 800C, - soit en faisant réagir le mésylate (V) (obtenu par réaction entre l'alcool naphtalénique correspondant et un halogénure de méthylsulfonyle, dans un solvant tel que CH2C12 à une température de O à 25 C) avec une amine RH, dans un solvant tel que l'isopropanol à une température de 25 à 1500C. Ces deux procédés peuvent subir des variantes selon le radical R, variantes effectuées selon des méthodes classiques. Les intermédiaires de formule (IV) sont nouveaux et font partie de l'invention. Certains composés de l'invention peuvent être obtenus, selon des méthodes classiques, à partir d'un dérivé de l'invention. (exemple : méthode @@. Les schémas réactionnels ci-après illustrent la préparation des composés. Schéma A Schéma A1 Variante de Schéma A2 Schéma B Les exemples ci-après illustrent l'invention. Les spectres IR et RMN et les analyses confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 [(hydroxy-4 pipéridino)-2 éthyl]-2 méthoxy-6 naphtalène Méthode A 10 g (0,046 mole) d'acide méthoxy-6 naphtyl-acétique-2, préparé selon Ormancey et Horeau (Bull. Soc. Chim. France 1955,P. 962) sont suspendus dans 100 ml de benzène anhydre et on ajoute, goutte à goutte, 8,5 ml de chlorure d'oxalyle (excès). On chauffe le mélange pendant 30 minutes à la température du reflux, on évapore le solvant sous pression réduite et on obtient le chlorure de méthoxy-6 naphthylacétyle-2 sous forme d'un solide chamois que l'on utilise sans purification. On ajoute goutte a goutte, en agitant 2,51 g (0,0115 mole) de ce chlorure d'acide en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne à un mélange d'hydroxy-4 pipéridine (2,33 g = 0,023 mole) dans 20 ml de tétrahydrofuranne à 00. On poursuit l'agitation 15 minutes de plus à température ordinaire, on filtre et on évapore presque à siccité. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et de l'hydroxyde de sodium 1 N ; on lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique 1 N, puis avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite le solvant pour obtenir 1,8 g de méthoxy-6 naphtyl-(2) acéto-(hydroxy-4 pipéridide) brut que l'on utilise immédiatement pour l'étape suivante. On met sous atmosphère d'azote, avec refroidissement externe (bain de glace) et agitation, 19,3 ml de 1 M - BH3 / THF. On ajoute à ce mélange, goutte à goutte, une suspension de 1,65 g (0,0055 mole) de méthoxy-6naphtyl-(2) acéto (hydroxy-4 pipéridide) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Quand l'addition estterminée, on chauffe la solution pendant une heure à la température du reflux. On refroidit, puis on ajoute avec précaution de l'eau pour détruire l'excès de BH3. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH 1. On chauffe le mélange à la température du reflux pendant une heure, on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On alcalinise la couche aqueuse par de l'hydroxyde de so dium 4 N et l'extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On sé- pare la phase organique, la lave avec de l'eau, la sèche sur sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite pour obtenir le (hydroxy-4 pipéridino)-2 éthyl -2 méthoxy-6 naphtalène qui, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle/triéthyl-amine (100/1), fond à 149-151 C. EXEMPLE 2 (Pipérazino-2 méthyl-1 éthyl)-2 méthoxy-6 naphtalène et son dichlorhydrate Méthode A1 5,7 g (0,05 mole) de N-formyl pipérazine sont dissous dans 60 ml de dichlorométhane. On ajoute alors 6,3 nil de N-éthyl-morpholine et on refroidit le mélange a 0 A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, 12,4 g (0,05 mole) de chlorure de[méthoxy-6 naphtyl-(2)] -2 méthyl-2 acétyle dans 50 ml de dichlorométhane. Après addition totale, on agite le mélange à température jourdinaire pendant 30 minutes. On lave la solution avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N, du carbonate de sodium à 8 % et encore de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore. Le résidu huileux est agité avec de l'éther et le mélange est mis en réfrigérateur. L'huile cristallise après 4 jours. On filtre et sèche et on recueille 11 g de méthoxy-6 naphtyl-(2) &alpha;-méthyl acéto- (formyl-4 pipérazide) qui fond à 108-109 et est utilisé aussitot pour l'étape suivante. 10 g de ce composé brut sont dissous dans 90 ml de méthanol, on ajoute à 00, 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse revenir, en agitant, ce mélange, à la température ordinaire et on l'y maintient 30 minutes, puis on le chauffe 5 heures à 40e. On évapore les solvants et reprend le résidu dans l'eau. Cette solution aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle, alcalinisée par de l'hydroxyde de sodium 4 N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur su@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ agitation avec de l'éther. Il fond à 115-116 . Le méthoxy-6 naphtyl-(2)&alpha;-méthyl acéto-pipérazide ainsi obtenu est utilisé immédiatement pour l'étape suivante. On le réduit avec BH3 / THF selon la méthode décrite dans l'exemple 1. On recueille le [pipérazino-2 méthyl-2 éthyl] -2 méthoxy-6 naphtalène qui, purifié par chromatographie sur silice, avec élution par un mélange CH Cl3 / (C2H5)3 N (98/2), et transformé en dichlorhydrate dans l'isopropanol et l'éther, fond à 265-270 C (déc.) (P.F. du sel). EXEMPLE 3 [(Dioxo-1, 1 thiamorpholinyl-4)-2 méthyl-1 éthyl] -2 méthoxy-6 naphtalène Méthode A2 n prépare le méthoxy-6 naphtyl-(2) &alpha; -méthyl-acéto-thiamorpho lide (F.144-146 C) selon la méthode décrite dans l'exemple 1. 22,9 g (0,066 mole) de ce compose sont suspendus dans 250 ml d'acide acétique refroidi au bain-marie. On ajoute goutte à goutte , 16,5 g (0,145 mole) d'eau oxygénée à 30 %. Quand l'addition iest totale, on chauffe 2 heures à la température du reflux. Après refroidissement, on ajoute encore 5 ml d'eau oxygénée à 30 * et n poursuit le reflux pendant 2 heures. On laisse le mélange au repos pendant une nuit. On détruit l'excès d'eau oxygénée par ddition de sulfate acide de sodium en solution dans l'eau et n évapore la solution presque à siccité. On reprend le résidu ans du sulfate acide de sodium dilué et de l'acétate d'éthyle. n lave la phase organique avec une solution de carbonate de sodium, de l'eau et une solution de chlorure de sodium et on évapore ; on recueille un solide brun Léger que l'on passe rapidement dans une colonne de gel de silice (200 g), en éluant avec du chloroforme. On évapore les fractions convenables, les réunit et les cristallise dans l'éthanol pour obtenir 11 g de dioxo méthoxy-6 naphtyl-(2) &alpha;-méthyl-acéto-thiamorpholide sous forme d'un solide blanc fondant à 191-192 . Cet amide est réduit par / / THF selon la description de l'exemple 1. Le [(dioxo-1, 1 thiamorpholinyl-4)-2méthyl-2 éthyl]-2 méthoxy-6 naphtalène fond à 108-108,50C. EXEMPLE 4 [(Méthyl-4 pipérazino)-2 méthyl-1 éthyl]-2 méthoxy-6 naphtalène Méthode B 32,4 g (0,15 mole) de [méthoxy-6 naphtyl-(2)] -2 propanol-2 et 30 ml de N-éthyl morpholine sont dissous dans 300 ml de chlorure Se méthylène dans un ballon entouré d'un bain de glace. On ajoute goutte à goutte, en agitant, 15 ml de chlorure de méthane sulfonyle dans 30 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange u repos pendant une nuit.Le solide précipité est dissous par addition de 150 ml de chlorure de méthylène et la solution est lavée avec de l'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium et on l'évapore ; on recueille 50 g d'un solide qu'on lave avec e l'éther Qn obtient le méthane sulfonate de[méthoxy-6 naphtyl-(2) r2 propyle-2 sous forme d'un solide blanchatre que l'on utilise sans purification pour la suite de la synthèse. On en a cepen kant recristallisé une petite.portion dans l'acétone pour l'identification (F. 139-141 ). On chauffe à la température du reflux, 2,94 g (0,01 mole) du composé précédent et 2,00 g (0,02 mole) de N-méthyl pipérazine, dans 40 ml d'isopropanol pendant 20 heures. La solution est éaporée et le résidu est repris par l'eau et l'acétate d'éthyle. n sépare la couche organique qu'on lave avec de l'eau jusqu'à pH 7, puis avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait acide est séparé et lav3 avec de l'acétate d'éthyle neuf, alcalinisé par de l'hydroxyde de sodium 4 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et la lave avec de l'eau, puis une solution de chlorure de sodium ; on la sèche sur sul de de sodium et on l'évapore pour recueillir le[(méthyl-4 pipérazino)-2 méthyl-2 éthyl]-2 méthoxy-6 naphtalène. Après recristallisation dans l'isopropanol, le composé fond à 111-112 C. EXEMPLE 5 [(Oxo-1 thiamorpholinyl-4)-2 méthyl-1 éthyl]-2 mé thoxy-6 naphtalène et son chlorhydrate Méthode C On ajoute goutte à goutte, 0,9 g (0,007 mole) d'eau oxygénée a 30 %, dans 20 ml d'acide acétique à 2 g (0,0067 mole) de [(thiamorpholinyl-4)-2 méthyl-2 éthyle -2 méthoxy-6 naphtalène préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1, dissous dans 20 ml d'acide acétique. On abandonne le mélange 5 heures a la température ordinaire, puis on le chauffe 4 heures à la température du reflux. Après refroidissement, on verse le mélange sur de la glace pilée et on l'alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 2 N. On extrait la solution basique avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de liteau, puis une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et l'évapore. On recueille 1,2 g d'un solide brun que l'on dissout dans 20 ml d'isopropanol et on ajoute quelques ml d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate séparé est recristallisé dans de l'isopropanol. On obtient le chlorhydrate d' (oxo-l thiamorpholinyl-4)-2 méthyl-2 éthyl] -2 méthoxy-6 naphtalène fondant à 230-2310C. t EXEMPLE 6 [(Ethoxy-carbonyl-4 pipérazino)-2 méthyl-1 éthyl] | -2 méthoxy-6 naphtalène et son chlorhydrate Méthode D 1,4 g (0,0044 mole) de dichlorhydrate de (pipérazino-2 méthyl-2 éthyl)-2 méthoxy-6 naphtalène, obtenu dans l'exemple 2, sont dissous dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et de 1,8 ml (0,014 mole) de N-éthyl morpholine à 00, tout en agitant. Poursuivant l'agitation, on ajoute goutte a goutte, 0,42 ml (0,0044 mole) de chloroformate d'éthyle.Quand l'addition est terminée, on poursuit l'agitation encore 30 minutes en maintenant la température à 0 . On lave alors le mélange avec de l'eau, on sépare la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. L'huile obtenue est reprise dans l'éther par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther, elle est Itransformée en son chlorhydrate qui fondà 210-2130C après recristallisation dans l'isopropanol. Dans le tableau I ci-après sont représentés les composés prénarés à titre d'exemples. TABLEAU I : Méthode de :Caractêres (Compose : , : zMethode de :Caractères ( R R :preparation:point de R ( ("c). ( n ) (1 (ex 1) : H -N~2- OH : A :base 149-151 /7 (2 : H: -N O : A :base 115-117 1 (3 H N n A 'chlorhydrate OH = , 194-196 -coo C2II5 : A :chlorhydrate C : H' -N (4 H: -NCO 2 5 . . 229 ( : 3 (5 ' CH : -N~JO ' A base 118-120 ( : 3: CH : A : A base 88-89 3: / ( . 3 (7 (ex 5) : CH3' NuSO > 0 ' A + C .chlorhydrate 230-231 : : O 3) : 3: ( : , CH : -N S , 1O81O8) ( : : A2 base O (9 CH : -NoH A base 145-147 ( : : OH : : ) OH 10 CH : : A chlorhydrate 3: 206 /7 (11 CH3, X ) : : x . A Chlorhydr6a9tel7l H2OH A 169-171 ( : CH : . : A :chlorhydrate (12 CH3 . > A 152-153 ( : CH20H . chlorhydrate (13 (ex 6) ' CH3, -N N-COO C2H5 ' A + D , 210-213 TABLEAU I (suite) ( : : : :Caractères (Composé nO: RZ : R :Méthode de point de fusion ( :préparation: (OC). (14 CH3 : -N N-CO-NH CH3 : A1+ D base 127 ) ( : : : : ) (15 CH3 : -N 9 O : B :base 192-195 : :CH : ) -N3 (16 : H : -N 9 C02 H : A :chlorhydrate ( : : : : 243-5 : (17 CH3:- : A :chlorhydrate ( C H 201-203 ( ÇmNH (18 (ex 2) CH3 : -N NH : A1 :dichlorhydrate ( 3 . 1 265-270 (déc)) : . : : (19 :CH3: -N O NH2 : B base 159 (20 CH3 . -N : ) B :base 137 . . . (21 (ex 4) CH3 - O -CH3 : B base 111-112 3 : J-CH (22 CH3 :CH3 -N N-C6H5 : B base 187-189 ( . . . : C,, a : A :base 85 - 87 23 : (24 :CH3: : : A base 84 t : : N CoN-' 3 : D CH3 CON . : chlorhydrate 215-217 . CH3 . 215-217 ( : . . : : : : ) TABLEAU II Composés intermédiaires (IV) ( R' : R Méthode : Point de fusion (OC) m\ CH3 : -N O : A : 114-115 ( 3 \ ( n ) ( cl3 : -N S : A . 144-146 /n 0 CH3 CH3 S : A2 : 191-192 ( : : : ) O n H H : OH > -OH : A : 153-154 . . ( H : -N } : A : 108-109 .OH ( : : : ) ( H -N H W O2H5 A 64-66 H /25 CH3 - OH . A 134-135 C A : C . CH3 : - : A : 133-135 ) : ( : OH ( CH3 : -N v : A : 165-166 ) C OOH : rm ( : -N NH A . 155-156 3 : : 1 CH3 -N-CHO A1 108-109 ( \-I C : : ) C Les composés de l'invention ont été soumis à une série dressais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur activité analgésique, anti-inflammatoire et/ou antipyrétique. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche CD 1, d'un poids moyen de 20 g. Les doses létales 50 % ont été calculées graphiquement. La majorité des composés de l'invention sont peu toxiques, leur DL 50 est en général supérieure à lOOOmg/kgr par voie orale. Activité antiinflammatoire Cette activité a été déterminée par le test de l'oedème de la patte provoqué chez le Rat Scherman par la carragénine, selon la technique de Winter et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 14, 544). On détermine la dose active 40 %,(DE 40) pour les composés. Les résultats sont donnés dans le tableau II pour auelques composés choisis a titre d'exemples. TABLEAU II DE 40 Composé n : (mg/kg) voie 5 . : 52 6 6 : 45 7 . : 27 8 8 : 11 11 : 90 13 : 50 14 14 57 . ) Les composés de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment dans le traitement des états inflammatoires, tels que l'arthrite. La voie d'administration peut être orale, endorectale ou parenté- rale. Les composes peuvent être présentés sous toute forme pharmaceutique appropriée pour la voie orale, parentérale ou entérale telle que comprimés, capsules, gelules, suppositoires, solutions buvables ou injectables, suspensions, pommades etc., seuls ou en association avec tout- excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 200 mg à 4000 mg,en une ou plusieurs doses. REVENDICATIONS 1. Dérivés du naphtalène répondant à la formule (I) : dans laquelle R représente un radical . un radical ou . un radical dans lesquels n est 1 ou 2, m est 1 ou 2 ou 3, R1 représente H, OH, CH20H, COOH, COO alkyle (l'alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone), CONR2R3 (R2 et R3 étant, indépendamment l'un de l'autre, H ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone) ou N - R5 (R5 est H, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, le radical phényle, CONR2R3 ou COO alkyle (R2,R3 et alkyle ayant les mêmes significations que ci-dessus) et R' représente H ou CH3, sous forme de racémate ou d'énantiomère lorsque R' est CH3, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutique ment acceptables. 2. Composés selon la revendication 1. caractérisé .rar le fait aue R Z Z ayant la définition donnée dans Composés selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R est le radical 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R est 5.Compose selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R est 6. Procédé de préparation des composés spécifiés dans la reven dication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir l'halogénure d'acide (II) avec une amine RH (III), puis on réduit l'intermédiaire de formule ou on fait réagir le mésylate (V) obtenu par réaction entre l'alcool naphtalénique correspon dant et un halogénure de méthylsulfonyle, avec une amine RH, R et R' ayant les significations de la revendication 1. 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 a 8. Le [(dioxo-1,1 thiamorpholinyl-4)-2 méthyl-1 éthyl]-2 méthoxy-6 naphtalène 9. Le [(isopropylaminocarbonyl-4 pipérazino)-2 méthyl-1 éthyl]-2 méthoxy-6 naphtalène et son chlorhydrate