Brevet FR2417494A1 — publié le 19790914

Le paracétamol ou N-acétyl p-aminophénol (encore appele paracétamidophénol) occupe une place importante parmi les médicaments analgésiques et antipyrétiques utilisés a l'heure actuelle. Le paracétamol étant un produit peu soluble dans l'eau et sa solution présentant une saveur très désagréable, il est utilisé habituellement par voie orale sous forme de comprimés ou tablettes. On sait cependant qu'un principe actif agit généralement plus vite s'il est préalablement solubilisé. Des essais ont alors été faits de présenter le paracétamol en comprimés effervescents. Cependant une telle forme, en plus de la posologie faible (habituellement de l'ordre de 300 mg par prise) et du délitement assez lent, a l'in convénient de conserver une saveur désagréable, quelle que soit 1 'édulcoration. La présente invention concerne un nouveau dérivé du paracétamol particulièrement utile pour la préparation de formes orales solubles présentant un goût très satisfaisant et conservant les propriétés pharmacologiques, analgésique et antipyrétique, intéressantes du paracétamol. Le nouveau dérivé du paracétamol est le sel de sodium de l'hémisuccinate de paracétamol qui se révèle soluble en milieu aqueux et ne présente pas de saveur désagréable. Ce dérivé est aisément préparé par addition de bicarbonate de soude a l'ester hémisuccinique du paracétamol. Le produit obtenu est immédiatement séché, par exemple par lyophilisation. Un exemple de préparation est indiqué ci-dessous Préparation de l'hémisuccinate de paracétamol Dans un ballon contenant 20 g d'anhydride succinique dans 75 ml de toluène, on additionne goutte à goutte à 50 - 100 C, 30,2 g de paracétamol, 8 g de soude et 100 ml d'eau. On abandonne 1 heure et demie à température ambiante. La fraction solide séparée par filtration est dissoute dans 3 fois 150 ml de bicarbonate de soude à 10 %. La solution ainsi obtenue est acidifiée par HC1 à 10 % et le précipité est essoré, lavé à l'eau pour donner un produit dont le point de fusion est 1480 - 500 C. La couche aqueuse est également acidifiée pour récupérer une autre fraction du produit désiré. Les deux précipités sont réunis, dissous dans le bicarbonate de soude à 10 % et reprécipités par HC1 10 % . Le précipité obtenu est recristallisé dans le mélange dioxanne-benzène et donne un point de fusion de 1400 - 410 C. Préparation du sel de sodium de l'hémisuccinate de paracétamol On met 5,02 g du produit précédemment préparé dans 75 ml d'eau distillée, et peu à peu, on ajoute 1,71 g de bicarbonate de soude. La dissolution se produit; on filtre et lyophilise aussitôt. On obtient le produit sous forme de poudre blanche, avec un rendement de 98,9 %. Sa solubilité dans l'eau à 20 C est de 1 g pour 40 ml. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, ce dérivé est obtenu "in situ" lors de la mise en oeuvre de la forme pharmaceutique contenant le dérivé hémisuccinique seul et la quantité de bicarbonate de sodium nécessaire pour former le dérivé sodique de l'hémisuccinate de paracétamol. Des exemples de réalisation des formes d'utilisation sont indiquées ci-après, mais ne sont nullement limitatifs. 1) Sachet contenant l'hémisuccinatede paracétamol - Hémisuccinate de paracétamol 832 mg (soit 500 mg en paracétamol) - Tween 20 2 mg - Saccharinate de sodium 3 mg - Bicarbonate de sodium 279 mg - Arôme citron poudre 100 mg - Sucre q. s. p. 1 sachet (3.784 mg) 2) Sachet contenant le dérivé sodique de l'hémisuccinate de paracétamol - Sel de sodium de l'hémisuc- 904 mg (soit 500 mg en cinate de paracétamol paracétamol) - Tween 20 2 mg - Saccharinate de sodium 3 mg - Arôme citron poudre 100 mg - Sucre q. s. p. 1 sachet 3) Comprimé effervescent contenant le sel de sodium de l'hémi- succinate de paracétamol - Sel de sodium de l'hémisuc cinate de paracétamol 904 mg - Bicarbonate de sodium 1386 mg - Acide citrique anhydre 1150 mg - Benzoate de sodium 160 mg pour un comprimé de 3,600 g. L'étude expérimental chez l'Animal a montré que ce nouveau dérivé possède les propriétés pharmacologiques du paracétamol mais qu'il présente cependant quelques différences, notamment quant à sa rapidité d'action, selon les tests et les espèces utilisées, ainsi qu'en témoignent les essais suivants 1) Test d'analgésie selon Koster et coll. (Féd. Proc. 1959, 18, 412) consistant à injecter 0,5 ml par voie I.P. d'acide acétique à la Souris et à compter le nombre de contorsions. L'effet analgésique des produits administrés par voie orale à la dose de 1 mmole/kg, 30 minutes, 1 h., 2 h., 3 h., avant l'injection, est révélé par la diminution en pourcentage du nombre de contorsions par rapport aux témoins. h. 2 h. 3 h. Temps 0 30 min. l h. 2 h. 3 h. Paracétamol 0 18 30 55 50 Produit selon l'invention 0 59 45 42 35 Ce test montre une rapidité d'action nettement plus importante pour le produit de l'invention. 2) Test d'antipyréxie selon Winder et coll. (J. Pharmacol. expl. Thérap. 1961, 133, 177), consistant à suivre pendant 5 h. l'évolution de la température des rats témoins et des rats traités ayant reçu par voie sous-cutanée un agent pyrogène (à base de levure de bière). Les produits testés sont administrés par voie orale à la dose de 1 millimole/kg. L'activité exprimée en pourcentage représente la différence de température entre les rats témoins pyrétiques et les rats traités, rapportée à la différence de température des rats pyrétiques et des rats n'ayant reçu aucun traitement, ce rapport étant multiplié par 100. I Temps 1 h. 2 h. 3 h. 4 h. 5 h. Paracétamol 202 % 153 99 45 23 Produit selon l'invention 84 95 85 45 40 3) Toxicité aiguë La DL 50 mesurée chez la Souris par voie orale, est comprise entre 1300 mg et 2700 mg ce qui donne une toxicité comparable au paracétamol sur une base équimoléculaire. Le produit selon l'invention peut etre utilisé en thérapeutique humaine ou vétérinaire, sous forme de comprimés, sachets, gélules, dans le traitement de nombreuses algies d'origines diverses. La dose quotidienne utilisée peut varier de 0,20 g à 3,6 g par 24 heures selon l'age et la sensibilité du malade. REVENDICATIONS 1) Le sel de sodium de l'hémisuccinate de paracétamol. 2) Composition pharmaceutique, analgésique et antipyrétique, contenant comme principe actif le sel de sodium de l'hémisuccinate de paracétamol. 3) Composition pharmaceutique, analgésique et antipyrétique, présentée sous la forme de sachet soluble dans l'eau et présentant une saveur agréable caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif le sel de sodium de l'hémisuccinate de paracétamol. 4) Composition pharmaceutique, analgésique et antipyrétique, présentée sous la forme de sachet, soluble dans l'eau et présentant une saveur agréable caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif l'hémisuccinate de paracétamol -associé à la quantité suffisante de bicarbonate de sodium, permettant de réaliser "in situ" la solubilisation du principe actif par formation de son sel de sodium soluble, lors de l'emploi de la forme pharmaceutique.