Brevet FR2428639A1 — publié le 19800111

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du thiophène, un procédé de préparation de ceux-ci et leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C4 ; R2 et R3 sont indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle en C1 à C4 ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle sa turé pouvant comporter un second hétéroatome, tel que l'oxy- gène, le soufre ou l'azote, ce dernier atome d'azote pouvant être éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur en C1 à C6,aralcoyle ou aryle, ces deux derniers étant à leur tour éventuellement substitués sur le noyau phénolique par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur (C1 à C6, notamment C1 à C4), alcoxy inférieur (C1 à C6, notamment C1 à C4) ou trifluorométhyle. L'invention comprend aussi les sels d'addition de ces dérivés avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé halogéné de formule dans laquelle R1 a les mimes significations que précédemment mais ntest pas l'hydrogène et X est un halogène, de préférence le chlore ou le brome, avec une amine de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées, obtenant ainsi les dérivés de formule (I). La réaction est effectuée dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, ou un amide, comme le diméthylformamide ou autre alcoylamide, en présence d'un agent de fixation des acides, tel qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium. On peut avantageusement ajouter une quantité catalytique d'un iodure minéral, tel que l'iodure de potassium ou autre iodure de métal alcalin. La température de réaction est généralement comprise entre 60 C et la température d'ébullition du solvant utilisé. Les composés (I) pour lesquels R1 est l'hydrogène sont obtenus par hydrolyse basique des dérivés (I) correspondants pour lesquels R1 est un radical alcoyle. Les dérivés (II) sont obtenus à partir des composés de formule (III) (R1tH) préparés selon J. BRELIVET, P. APPRIOU et J. TESTE (Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, (4), 1344). Ces derniers sont d'abord condensés avec le sulfate de diméthyle par chauffage à reflux dans l'acétone en présence de carbonate de potassium, fournissant ainsi les dérivés (IV) qui conduiaent aux intermédiaires (II) par traitement avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle ou le N-bromosuccinimide en présence de peroxyde de dibenzoyle. Exemple de préparation d'un composé de formule (IV), Le méthoxy-3 méthyl-5 thiophène-2 carboxylate d'éthyle On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange vigoureusement agité de 260 g (1.4 mole) d'hydroxy-4méthyl-5 thiophène-2 carboxylate d'éthyle, 252 g (2 moles) de sulfate de diméthyle, 276 g (2 moles) de carbonate de potassium sec et 2 litres d'acétone. Après refroidissement et filtration des sels minéraux, l'évaporation à sec du filtrat laisse une huile que l'on purifie par distillation sous vide : Bbo 5 = 1100, rendement : 70 %. Bxemple de préparation d'un composé de formule (II), le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle On porte à reflux une solution de 103,3 g (0.516 mole) du dérivé précédent dans 1000 cm3 de tétrachlorure de carbone. On ajoute 1,5 g de peroxyde de dibenzoyle et, par petites portions, 101 g (0.567 mole) de N-bromosuccinimide. On laisse au reflux pendant 3 heures après la fin de l'addition. Après refroidissement à OOC, on filtre le succinimide insolubl évapore à sec le filtrat, triture le résidu avec du cyclohexan et filtre les cristaux blancs obtenus : F = 900C, rendement 71 X. Les exemples non limitatifs suivants de préparation des composés de formule I illustrent l'invention Exemple 1 : N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) pyrrolidin R1 = éthyle NR2R3 = pyrrolidino. On chauffe à reflux pendant 1 heure 30, sous atmosphère d'azote, un mélange de 11,4 g (0.041 mole) de bromomé thyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle, 2,9 g (0.04 mole) de pyrrolidine, 6,9 g (0.05 mole) de carbonate de potas sium sec gt quelques cristaux d'iodure de potassium dans 100 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement et filtration des sels minérau l'évaporation à sec du filtrat laisse une huile qui est purifiée par filtration sur lit de silice (éluant : acétate d'éthy le) et transformée en oxalate : cristaux beige clair, F = 1970 (éthanol-méthanol), rendement : 79 ,'. Exemnle 2 : N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) diméthylamine. R1 = éthyle ; R2 = R3 = méthyle. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par condensation de la diméthylamine avec le bromométhyl-5 méthoxy 3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Mandate, cristaux blancs, F = 1460C (acétate d'éthyl rendement : 76 %. Exemple 3 : N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) diéthylamine. Rî = R2 = R3 = éthyle. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par condensation de la diéthylamine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Chlorhydrate, cristaux beiges, F = 1700C (isopropanol), rendement : 97 %. Exemple 4 : N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) pipéridine. R1 = éthyle ; NR2R3 = pipéridino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par condensation de la pipéridine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Maléate, cristaux blancs, F = 1280C (acétate d'éthyle rendement : 77 %. Exemple 5 : N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) morpholine. R1 = éthyle, NR2R3 = morpholino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par con densation de la morpholine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Mandate, cristaux blancs, F = 120 C (isopropanol), rendement : 72 %. Exemple 6 : (6thoxyearbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 méthyl-4 pipérazine. R1 = éthyle, NR2R3 = méthyl-4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par condensation de la méthyl-1 pipérazine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Dimaléte, cristaux beiges, F = 1770C (acétonitrile), rendement : 57 ,'. ExemlEle 7 : (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 phényl-4 pipérazine. R1 = éthyle ; NR1R2 = phényl-4-pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par condensation de la phényl-1 pipérazine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Base, cristaux marron, F = 1160C (isopropanol-éther diisopro pylique), rendement : 71 %. Exemple 8 : p-chlorophényl-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-4 pipérazine. R1 = éthyle NR2R3 = p-chloro phényl-4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par condensation de la p.chlorophdnyl-1 pipérazine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Base, cristaux brun clair,F = 1370C (acétate d'éthyle éther diisopropylique), rendement : 67 %. Exemple 9 : m-chlorophényl-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl 2)-4 pipérazine. R1 = éthyle NR2R3 = m-chlorophényl-4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple I par con densation de la m-chlorophényl-1 pipérazine avec le bromométhyl 5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Base, cristaux beiges, F = 1260C (isopropanol-éther diisopropylique), rendement : 73 %. exemple 10 : (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 o-méthoxy phényl-4 pipérazine. R1 = éthyle ; NR2R3 = o-méthoxy phényl-4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple I par con densation de l'o-méthoxyphényl-I pipérazine avec le bromo méthyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Base, cristaux beiges, F = 1450C (isopropanol-éther diisopropylique), rendement : 62 5'. Exemple Il : (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 p-tolyl-4 pipérazine. R1 = éthyle ; NR2R3 = p-tolyl-4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par con densation de la p-tolyl-1 pipérazine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Base, cristaux beiges, F = 128 C (isopropanol-éther diisopropylique), rendement : 99 5'. Exemple 12 : p-chlorobenzhydryl-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-4 pipérazine. R1 = éthyle ; NR2R3 = p-chloro benzhydryl-4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par con densation de la p-chlorobenzhydryl-1 pipérazine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 1700c (diméthyl formamide), rendement : 53 5'. Exemple 13 : o.chlorophényl-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thdnyl-2)-4 pipérazine. R1 = éthyle ; NR2R3 Q chlore phénol 4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par condensation de l'o-chlorophényl-1 pipérazine avec le bromo méthyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Base, cristaux beiges, F = 1210C (isopropanol-éther diisopropylique), rendement : 67 5'. Exemple 14 : (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 p-méthoxy phényl-4 pipérazine. R1 = éthyle ; NR2R3 = p-méthoxyphényl-4 pipérazino. Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par condensation de la p-méthoxyphényl-1 pipérazine avec le bromométhyl-5 méthoxy-3 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. Base, cristaux marron, F = 1190C (isopropanol-éther diisopropylique), rendement : 93 %. ExeJEole 15 : N-(carboxy-5 méthoxy-4 thényl-2) pipéridine. R1 = H ; NR2R3 = pipéridino. On agite à température ambiante pendant 24 heures un mélange de 11,2 g (0.04 mole) de N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) pipéridine (exemple 4) et 80 cm3 de soude N. On neutralise exactement la soude par addition d'acide chlorhydrique N et évapore à sec. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, filtre, sèche le filtrat sur sulfate de sodium et évapore sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange isopropanol-éther diisopropylique. cristaux beiges, F = 1700C, rendement : 60 % Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-aprbs mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment anti-inflammatoire et antalgique. Invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. I. ETUDE TOXICOLOGIQUE Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. La DL50/24H/Kg de poids corporel, déterminée chez la souris par la méthode de Miller et Tainter, est, par.exemple, de 63 mg pour le dérivé 1, de 49,50 mg pour le dérivé 2, de 120,75 mg pour le dérivé 4, de 238 mg pour le dérivé 5, de 140 mg pour le dérivé 6, de 133,25 mg pour le dérivé 10. En ce qui concerne la voie orale, la DL50/2H/Kg de poids corporel est, chez la souris, supérieure à 350 mg pour tous les dérivés. De plus, les essais effectués sur les toxicités aiguë, chronique, sub-chronique et retardée, chez différentes espèces animales n'ont pu mettre en évidence des réactions locales ou générales, des perturbations dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, des anomalies dans les examens microscopiques ou macroscopiques. En outre, les composés de l'invention sont dépourvus d'action tératogène. Il. ETUI1E PHARMACOLOGIQUE 1. Action anti-inflammatoire a) méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine. Une solution de carragénine (0,1 ml) à 1 % est inbectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat, au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/Kg du dérivé à tester respectivement une heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis une heure et deux heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide d'un micromètre de ROCH aux temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire.Les résultats sont donnés au Tableau suivant Pjourcentage d'activité anti-inflammatoire Dérivé après 1 heure après 2 heures après 5 heures 1 38 46 54 2 2 : 41 : 49 : 56 3 3 37 45 . 53 4 . 43 : 52 j 60 5 5 . 35 : 43 . 51 6 6 : 41 : 50 . 58 7 38 46 54 8 8 37 : 45 34 9 42 51 61 10 38 47 56 11 35 42 51 12 12 42 : 51 60 13 : 41 49 57 14 : 38 : 46 : 54 15 15 36 : 45 54 # b) méthode de l' dème généralisé à l'ovalbumine. Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/Kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. Les mesures sont effectuées à la deuxième heure et à la troisième heure. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin.Ces pourcentages sont donnés au tableau suivant : Pourcentage de diminution ) Dérivé : : : deuxième heure : troisième heure 1 . 46 55 2 52 60 60 3 : 54 : 63 4 . 48 57 : 45 : 53 6 : 47 . 56 7 44 : 52 8 : 51 : 60 9 : 50 : 58 10 : 49 57 Il 47 55 12 : 48 : 57 13 : 52 : 60 14 : 52 : 61 : : 15 : 47 56 2. Action antalgique a) méthode de la stimulation mécanique de Haffner (Deutsch. Wisch. 1959, 55, 731-733) qui consiste à placer une pince à forcipressure à la base de la queue d'une souris et à noter le nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se débarrasser de la pince. La diminution du nombre de morsures avant et après l'administration orale du médicament à tester à la dose de 100 mg/Kg permet de déterminer l'activité antalgique des dérivés de l'invention. Les pourcentages moyens d'antalgie ainsi déterminés en fonction du temps sont donnés au tableau suivant Dérivé Pourcentage moyen d'antalgie après 30 mn. après 1 h. après 2 h. après 3 h. 1 68 61 59 55 2 74 67 63 59 3 66 58 54 51 4 73 64 60 54 5 72 65 60 53 6 68 60 57 52 7 69 60 55 51 8 72 64 59 54 9 70 62 57 52 10 73 65 61 56 11 65 59 55 50 12 67 60 55 48 13 70 63 57 51 14 74 67 61 55 15 69 62 55 50 b) méthode de l'acide acétique de Poster, Anderson et de Beer (Fed. proced. 18, 1959, 412, 1, 626). L'injection intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez les souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration des dérivés de formule (I) aux animaux du lot traité, à la dose orale de 100 mg/Kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, montre que, par rapport au lot témoin non traité, le nombre d'étirements est nettement diminué dans les trente minutes suivantes. Le pourcentage d'antalgie ainsi déterminé, pour tous les dérivés, est de 65 96 pour le dérivé 1, de 68 46 pour le dérivé 2, de 60 % pour le dérivé 3, de 62 96 pour le dérivé 4, de 62 96 pour le dérivé 5, de 65 % pour le dérivé 6, de 67 % pour le dérivé 7, de 69 % pour le dérivé 8, de 66 % pour le dérivé de 64 % pour le. dérivé 10, de 60 % pour le dérivé Il, de 61 % pour le dérivé 12, de g % pour le dérivé 13, de 68 % pour le dérivé 14 et de 65 56 pour le dérivé 15. Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées montrent que les composés de l'in- vention sont doués d'une faible toxicité, d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activités anti-inflammatoire et antalgique importantes. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dra géifiés, capsules, gouttes et sirop. il peut aussi être présenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoi res et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 g à 0,250 g de principe actif, les doses administrables pouvaat varier de 0,025 g à 0,750 g de principe actif par 24 heures. On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de 1 invention. 1. COMPRISES dérivé n 2 ç 0,050 g excipient : cellulose microcristalline, phosphate dicalcique, amidon, silice, stéarate de magnésium. 2.COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 5 * 0,075 g excipient : phosphatedicalcique, amidon, saccharose, polyvinylpyrrolidone, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, gomme laque, huile de ricin, oxyde de titane, érythrosine, cire blanche, cire de carnauba. 3. CAPSULES dérivé n 9 0,100 g excipient : amidon de malus, stéarate de magnésium, lauryl sulfate de sodium. 4. SOLUTE INJECTABLE dérivé nO 12 0,100 g solvant isotonique.. .q.s.p. 5 ml 5. SUPPOSITOIRES dérivé nO 13 0,075 g excipient : triglycérides semi-synthétiques. Le médicament de l'invention est doué d'une faible toxicité et d'une excellente tolérance. Il possède des propriétés anti-inflammatoire et antalgique qui lui permettent autre utilisé en médecine. Il est administré toutes les fois qutil faut combattre des réactions inflammatoires et douloureuses quelle que soit leur étiologie. Il est indiqué en rhumatologie, neurologie, traumatologie et odontostomatologie dans le traitement des arthroses, arthrites, lombosciatiques, névralgies, entorses, fractures, luxations, douleurs dentaires. REVENDICATIONS 1. Thénylamines de formule dans laquelle R1 est alcoyle en C1 à C4 ou l'hydrogène, R2 et R3 sont indépendamment l'un de lautre alcoyle en C1 à C4 ou forment, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé pouvant comparter, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou dtazote ce dernier atome d'azote pouvant porter un alcoyle en C1 à C6, un radical phénylalcoyle inférieur ou un radical phényle, ces deux derniers radicaux pouvant être substitués sur le noyau par au moins un atome d'halogène ou par au moins un groupe alcoyle en C1 à C6, par au moins un groupe alcoxy en C1 à C6 ou par au moins un trifluorométhyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Thénylamines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que -NR2R3 est pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, méthyl-4 pipérazino ou phénylpipérazino, éventuellement halogéné, alcoylé ou alcoxylé sur le noyau. 3. Thénylamines suivant la revendication 1, qui sont a) la N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) pyrro lidine, b) la N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) diméthyl amine, c) la N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) diéthyl amine, d) la N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) pipéri dine, e) la N-(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2) morpho line, f) l'(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 méthyl-4 pipérazine, g) l'(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 phényl-4 pipérazine, h) la p-chlorophényl-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-4 pipérazine, i) la m-chlorophényl-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2 ) -4 pipérazine, j) l'(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 o-méthoxy phényl-4 pipérazine, k) l'(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 p-tolyl-4 pipérazine, 1) la p-chlorobenzhydry1-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-4 pipérazine, m) l'o.chlorophényl-1 (éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2 ) -4 pipérazine, n) l'(éthoxycarbonyl-5 méthoxy-4 thényl-2)-1 p-méthoxy phényl-4 pipérazine, o) la N-(carboxy-5 méthoxy-4 thényl-2) pipéridine. 4. Procédé de préparation des thénylamines suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réa gir-un dérivé halogéné de formule dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 mais n'est pas lthydrogène et X est un halogène, notamment le chlore ou le brome, sur une amine de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1 pour obtenir des thénylamines dans lesquelles R1 n'est pas l'hydrogène et, pour obtenir celles dans lesquelles R1 est l'hydrogène, on hydrolyse celles dans lesquelles R1 n'est pas l'hydrogène. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction dans un solvant on présence d'un agent de fixstion des acides et d'une quantité catalytique d'un iodure entre 60 C et la température d'ébullition du solvant. 6. Médicament anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, une thénylamine suivant l'une des revendications 1 à 3. 7. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est formulé pour l'administration de 0,025 à 0,750 g de principe actif par 24 heures. 8. Dérivés halogénés, utiles pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 4, de formule dans laquelle X est l'hydrogène ou un halogène, notamment le chlore ou le brome et R1 est alcoyle, notamment en C1 à C4.