Brevet FR2393802A1 — publié le 19790105

La présente invention a pour objet des dérivés de l'acide pipérazinecarbodithioique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Elle concerne particulièrement les dérivés de l'acide pipérazinecarbodithiolque de formule générale I dans laquelle un des symboles A et B représente un atome d'azote et l'autre représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical " N - Y dans lequel Y est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou B est un atome de soufre et A est un radi.cal C - R' dans lequel R' est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, ou lorsque B est soufre et A est #C - R', R et R' représen- tent ensemble le groupe, - CH = CH - CH = CH - qui peut être éventuellement substitué par un atome d'halogène tel que par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, afin de former avec le groupe thiazolyle auquel ils sont ;iés un radical benzothiazolyle éventuellement substitué. La présente invention inclut aussi les sels d'addition des dérivés de formule générale I et plus particulièrement, les sels d'addition qui sont physiologiquement tolérables. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir les pipérazinesN-monosubstituées de formule générale II dans laquelle A, B et R ont les significations definies ci-dessus, avec un excès de sulfure de carbone. I1 est avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant approprié, tel que par exemple un alcool ayant de 1 à 3 atomes de carbone, à la température ambiante, de préférence en présence d'un léger excès d'un agent alcalin tel que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'éthylate ou le méthylate de sodium. Les pipérazines N-monosubstituées II de départ ont été préparées en chauffant à reflux, pendant 5 à 7 heures, 1 mole de dérivé hétérocyclique halogéné de formule dans laquelle A, B et R ont les significations précédemment déf i- nies et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec 4 moles de pipérazine anhydre, dans un solvant approprié tel que par exemple le butanol ou le pentanol. Les dérivés de formule générale 1 sont amphotères. Ils donnent, avec les agents alcalins, des sels alcalins cristallisés et stables ce qui permet une purification aisée. En milieu neutre, les composés de l'invention existent sous une forme cristalline relativement stable de formule En milieu acide, toutefois, ils se décomposent avec formation de sulfure de carbone. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement toélrables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés hépatoprotectrice, cholérétique, antilithiasique et hypocholestérolémiante. Ils peuvent, en conséquence, être utilisés comme médicament, notamment dans le traitement des maladies hépatotoxiques, de la cirrhose, de la lithiase et de l'hypercholestérolémie. Leur toxicité est faible et leur DL50 déterminée chez la souris par voie orale varie de 250 à plus de 4000mg/kg. Leurs propriétés hépatoprotectrices ont été mises en évidence par voie orale chez le rat vis à vis d'intoxications causées par le tétrachlorure de carbone ou le thioacétamide, selon la méthode suivante des rats SD/CD mâles d'environ 200g reçoivent une injection intrapéritonéale de lml/kg de CC14 dilué à 408 dans l'huile d'olive vierge. 24h. après, le degré d'intoxication est évalué d'une part en pratiquant chez tous les rats un test à la Brome Sulfone Phtaléine (BSP) selon la technique de G. BOURDON et R. FAUVERT (Revue Intern. Hépatol. 8 : 473-524, 1958) d'autre part en évaluant l'activité transaminase SGPT du sérum (Kit de dosage BIO-MERIEUX) .a chaque test est pratiqué un lot contrôle ne recevant que le CC14 et un lot témoin non intoxiqué ne recevant que l'huile d'olive.Le traitement par les agents protecteurs a lieu 48, 24, 18 et 4 heures avant l'injection de BSP. Pour plusieurs dérivés de la présente invention, l'activité hépatoprotectrice vis à vis d'une intoxication au tétrachlorure de carbone est significative dès la dose de 0,50mg/kg per os. Une protection totale contre les perturbations biochimiques entrainées par l'intoxication.au-CC14 est observée pour des doses variant de 3 à 50mg/kg per os selon les composes. L'activité hépatoprotectrice vis à vis d'une intoxication causée par le thioacétamide a été mise en évidence en utilisant la technique ci-dessus décrite, l'intoxication étant dans ce cas provoquée par une injection intrapéritonéale de thioacétamide, à la dose de 75mg/kg, en solution dans de l'eau distillée. On observe une hépatoprotection significative contre une intoxication au thioacétamide à des doses qui varient de 3 à 30mg/kg per os selon les dérivés. L'activité cholérétique des dérivés de la présente invenF tion a été mise en évidence chez le rat à des doses qui, pour certains dérivés, peuvent descendre jusqu'à 10mg/kg par voie intraduo dénale. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un derivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié tel que, par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, l'éthyl cellulose ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, et peuvent être admi nistrées par voie orale,rectale ou parentérale à la dose de 10 à 100mg, I à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant déterminés dans un tube capillaire. EXEMPLE 1 s (thiazolyl-2) -4 pipérazinecarbodithioate-1 de sodium On prépare une solution dréthylate de sodium à partir de 300ml d'éthanol anhydre et 7,5g de sodium. A la solution obtenue, on ajoute successivement 49,3g de (thiazolyl-2)-l pipérazine et 22,8g de sulfure de carbone. La température interne croit de 25 à 500C durant l'addition de sulfure de carbone. On maintient l'agita tion pendant deux heures, puis on concentre la solution à la moitié de son volume initial. Le sel de sodium cristallise. On l'essore et le lave à l'éther. On obtient 29g de cristaux de sel de sodium qui, recristallisés dans 220ml d'isopropanol en présence de lml d'une solution concentrée de soude, donnent 14,5g de (thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioioate-l de sodium, fondant à 320-3220C en se décomposant. EXEMPLES 2 à 19 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 2. (méthyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 325-3300C (éther anhydre), à partir de (méthyl-4 thiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,05mmHg : 125-128 C, et de sulfure de carbone. 3. (diméthyl-4,5 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 320-3400C, avec décomposition (éthanol anhydre) à partir de (diméthyl-4,5 thiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,Olmm Hq : 133-1360C, et de sulfure de carbone. 4. (phényl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 270-2750C avec décomposition (isopropanol anhydre) à partir de (phényl-4 thiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,05mmHg 195-2010C, et de sulfure de carbone. 5. (benzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium, P.F. 3200C, avec décomposition (éthanol) à partir de (benzothiazolyl-2)-1 pipérazine, P.F. 78-800C, et de sulfure de carbone. 6. (chloro-4 benzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-1 de sodium dihydraté,P.F. 290-2950C (éthanol à 97%), à partir de (chloro-4 benzothiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,07mmHg : 200-2060C, et de sulfure de carbone. 7. (méthoxy-6 benzothiazolyl-2)-4 pipérazi.necarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F.3000C (éthanol à 90%), à partir de (méthoxy-6 benzothiazolyl-2)-1 pipérazine, P.F. 142-1440C, et de sulfure de carbone. 8. (diméthyl-5,6 benzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium, P.F. 31.0-3200C (éthanol), à partir de (diméthyl-5,6 benzothiazolyl-2)-1 pipérazine, P.F. 120-1220C, et de sulfure de carbone. 9. (thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-1 de sodium hydraté, P.F. 230-2400C avec décomposition (méthanol à 98), à partir de (thiadiazol-1,3,4 yl-2)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate : 234-240 C, et de sulfure de carbone. 10. (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl- 2) -4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 2100C avec décomposition (méthanol à 98%), à partir de (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate 240-2420C, et de sulfure de carbone. 11. (méthyl-3 oxadiazol-l ,2,4 yl-5)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 2400C avec décomposition (méthanol), à partir de (méthyl-3 oxadiazol-1,2,4 yl-5)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate : 240-2450C, et de sulfure de carbone. 12. (méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pipérazinecarbodithioate-1 de sodium hydraté, P.F. 310-3120C (méthanol), à partir de (méthyl3 thiadiazol-1,2,4 yl-5)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate : 240-2450C, et de sulfure de carbone. 13. (thiadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. -275-2770C avec décomposition (méthanol), à partir de (thiadiazol-1,2,4 yl-5)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate : 248-2500C, et de sulfure de carbone. 14. (4H-triazol-l, 2,4 yl-3) -4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 270-280 C avec décomposition (méthanol), à partir de (4H-triazol-1,2,4 yl-3)-l pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate 265-2720C, et de sulfure de carbone. 15. (méthyl-2 triazol-1,2,4 yl-3)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium, P.F. 320-3300C avec décomposition, à partir de (méthyl-2 triazol-1,2,4 yl-3)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate 270-2750C, et de sulfure de carbone. 16. (chloro-5 thiazolyl-2) -4- pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 295-3000C avec décomposition (isopropanol), à partir de (chloro-5 thiazolyl-2)-l pipérazine, P.F. de son monochlorhydrate : 243-2460C avec décomposition, et de sulfure de carbone. 17. (benzyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-1 de sodium hydraté, P.F. 262-2670C, à partir de (benzyl-4 thiazolyl-2)-l pipérazine, P.F. 73-740C, et de sulfure de carbone. 18. (éthyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-1 de sodium hydraté, P.F. 300-3150C, à partir d'(éthyl-4thiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,07mmHg : 130-1400C, et de sulfure de carbone. 19. (butyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium hydraté, P.F. 3700C avec décomposition (isopropanol/éther), à partir de (butyl-4 thiazolyl-2) -l pipérazine, Eb./0,045mmHq:140-150 C REVENDICATIONS 1) A titre de produits chimiques nouveaux et à titre de médicament, les dérivés de l'acide pipérazinecarbodithiolque de formule générale I dans laquelle: un des symboles A et B représente un atome d'azote et l'autre représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical N N - Y dans lequel Y est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou B est un atome de soufre et A est un radical C - R' dans lequel R' est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, ou lorsque B est soufre et A est # C - R', R et R' représen- tent ensemble le groupe - CH = CH - CH = CH - qui peut être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, afin de former avec le groupe thiazolyle auquel ils sont liés un radical benzothiazolyle éventuellement substitué. 2) Les sels d'addition des composés selon la revendicationl avec des agents alcalins appropriés. 3) L'acide (thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithiolque-l et son sel de sodium. 4) L'acide (diméthyl-4,5 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithiolque-l et son sel de sodium. 5) L'aciae (bènzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithiolque -1 et son sel de sodium. 6) L'acide (thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazinecarbodi thiolque-1 et son sel de sodium. 7) L'acide (méthyl-3 oxadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pipérazine carbodithiolque-1 et son sel de sodium. 8) L'acide (méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pipérazine carbodithioSque-l et son sel de sodium. 9) L'acide (4H-triazol-1,2,4 yl-3)-4 pipérazinecarbodithi ofque-l et son sel de sodium. 10) L'acide (chloro-5 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithiolque-l et son sel de sodium. 11) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir les pipérazines N-monosubstituées de formule générale II dans laquelle A, B et R ont les significations définies dans la revendication 1, avec un excès de sulfure de carbone. 12) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au mcins un composé selon les revendications 1 à 10 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 13) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 12, présentées sous une forme convenant pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, notamment dans le traitement des maladies hépatotoxiques.