Brevet FR2416887A1 — publié le 19790907

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thioamides contenant un groupe pyridazine, ayant une forte activité contre les sécrétions gastriques, et représentés par la formule dans laquelle R1 est un groupe ayant un squelette pyridazine avec ou sans substituant, R2 est de l'hydrogène ou un méthyle, R3 est de l'hydrogène, un méthyle ou un phényle, R4 est de .l'bydrogène ou un méthyle, et n est zéro ou 1. Le groupe R1 est représenté par dans lesquelles A est de l'hydrogène, du méthyle, du phényle ou un mercapto, et B est de l'hydrogène ou dl phényle. Comme on le sait bien, G.D. Searle & Co. ont produit en 1967 un 2-phényl-2-(2-pyridyl)thioacétamide (SC-15396) comme agent antigastrine ayant une activité contre les ulcères (D.L. Cook, R.G. Bianchi, Life Science., 6, 1381, 1964). Concurremment, divers composés analogues ont été développés (R.G. Bianchi, D.L. Cook, Federation Proc., 27, 1331, 1968 ; Belgique No 669 165 (1966) ; publication des brevets germaniques avant examen NO 1 934 392 (1970) et 2 188 331 (1972)). En meme temps que la synthèse de ces composés actifs, des recherches avancées ont été entreprises sur la corrélation entre les effets contre les sécrétions gastriques et les formules structurelles chimiques, conduisant à la conclusion que le thioacétamide a une importance comme groupe pour produire l'activité souhaitée (C.E. Malen, B.H. Danree, X.B.L. Pascaud, J. Med. Chem., 14 (13), 244, 1971, J.M. Bustard, Y.C. Martin, J.Med. Chem., 15 (11), 1101, 1972). En considérant les effets secondaires réduits et l'activité remarquablement entretenue des dérivés de thioamides contenant un squelette pyridazine, on a effectué des recherches sur la synthèse de ces dérivés de thioamides malgré les difficultés rencontrées dans leur préparation et la complexité du procédé requis. Ces efforts ont conduit à la présente invention. Les dérivés de thioamides contenant de la pyridazine selon 11 invention, représentés par la formule (I) sont préparés à partir de dérivés nitrilesou de dérivés d'amines acides, qui sont obtenus par les méthodes qui suivent. (1) Les dérivés de nitrilepyridazine (II) sont synthétisés en préparant un dérivé de 3-halogénopyridazine selon la méthode révélée dans A. Staehelin, K. Eichenberger, J. Druey, Helv. Chem. Acta., 39, 1741, 1956, et en faisant réagir du cyanure de benzyle avec le dérivé comme cela est représenté par l'équation qui suit, en présence d'amide de sodium. 114: A=Cl (2) bien qu'on sache synthétiser un alkylcyanure de 2pyridazinyle par la méthode de Hensell (H.P. Hensell, H. Bauman, Brevet britannique NO 946 471 (1961)) ou la méthode de Feuer (J. Feuer, J. Am. Chem. Soc., 80, 5877, 1958), on a trouvé une nouvelle méthode pour synthétiser des dérivés nitriles (III) ou des dérivés d'amides acides (IV) en faisant réagir un dérivé d'acrylonitrile ou d'acrylamide avec une 3-oxo-(2H)pyridazine substituée en position 6 comme cela est exprimé par l'équation qui suit en présence d'une quantité catalytique de Triton-B (hydroxyde de triméthyl-benzylammonium, solution à 4096 dans le méthanol). III-1: B=R2=R3=H III-2: B=C6H5, R2=R3=H III-3: B=R2=H, R3=CH3 ou IV-1:B=R2=R3=H, R4=CH3 IV-2:B=R3=H, R2=R4=CH3 (3) Les composés (V) ayant une lactumthiocétone sont synthétisés en faisant réagir un 3-xox-2-pyridaziylalkylnitrile avec du pentasulfure de phosphore comme cela est représenté par l'équation qui suit V-1: B=R3=H V-2: B=H, R3=CH3 Les composés (I) selon l'invention snnt préparés à partir des matières premières décrites ci-dessus par les procédés qui suivent. (1) Les 3-pyridazinylthioacétamides substitués en position 6 (IA) sont préparés en faisant réagir du sulfure d'hydrogène avec un dérivé nitrile (II) en dissolution dans de la pyridine en présence de pyrrolidine ou de triéthylamine servant de catalyseur. IA-1: A=H IA-2: A=CH3 IA-3: A=C6H5 IA-4: A=SH Cependant, le 2-phényl-4 -(6-mercapto-3-pyridazinyl)thioacétamide est préparé à partir de 2-phényl- -(6-chloro- 3-pyridazinyl)acétonitrile, (2) les 2-pyridazinyl-alkylthioacétamides (IB) sont préparés en faisant réagir un dérivé nitrile (III) ou un dérivé d'amide acide (IV) avec du pentasulfure de phosphore dans de la pyridine. (3) les 3-thio-2-pyridazinyl-alkylthioacétamides (IC) sont préparés en faisant réagir du sulfure d'hydrogène avec un dérivé nitrile (V) en dissolution dans de la pyridine en présence de pyrrolidine ou de triéthylamine servant de catalyseur. IC-1 : R3=H IC-2 : R3=CH3 Les composés (I) de la présente invention préparés par les procédés qui précèdent comprennent ceux indiqués dans le tableau 1 qui suit. Tableau 1. Composé No. R1 R2 R3 R4 n IA-1 O ~ C6H5 H O IA-2 H3C X ~ C6H5 H O IA-3 C6H5 Q ~ C6H5 H O IA-4 HS o ~ C6H5 H o IB-1 ÀO H H H 1 IB-2 C6H5 o 0 H H H 1 IB-3 O o H H CH3 1 IB-4 Ç\ÇO CH3 H CH3 1 IC-1 X S H H H 1 IC-2 ou S H CH3 H 1 On a trouvé que la plus grande partie des composés de formule (I) avait une excellente activité contre les sécrétions gastriques, qui fut évaluée chez des rats ayant le pylore ligaturé depuis 4 heures selon la méthode de Shay La présente invention sera décrite ci-après en plus de détails en se référant aux exemples dans lesquels les composés souhaités préparés sont indiqués par les numéros de composés correspondants donnés dans le tableau 1 qui précède. Exemple 1. 2-phényl-&alpha;-(3-pyridazinyl)thioacétamide (IA-1) Une quantité de 1,0 g (0,005 mole) de 2-phényl-&alpha;- (3-pyridazinyl)acétonitrile fut dissoute dans 50 ml de pyridine sèche dans un tube scellé, et on ajouta 4 ml de triéthylamine. Après avoir laissé la solution résultante au repos pendant 1 heure 1/2, on fit passer du sulfure d'hydrogène sec à travers la solution en un courant constant, à la température ambiante pendant 15 minutes. Le mélange scellé fut alors laissé au repos à la température ambiante pendant 24 heures. Le melange réactionnel fut concentré sous vide pour donner un pain solide jaune. Une recristallisation du concentré dans l'éthanol donna 1,1 g (rendement de 94%) de 2-phényl-&alpha;-(3-pyridazinyl)thioacétamide sous forme de plaques d'un jaune pâle, point de fusion 161 à 1630C. Analyse élémentaire Calculée pour C12H11N3S : C : 62,86% , H : 4,84% N : 18,33% Expérience : C : 62,67%, H : 4,82% , N : 18,63%. Spectre infrarouge (KBr) cm : 2260, 3120 (NH2). La matière première, du 2-phényl-o & (3-pyridazinyl)acétonitrile fut préparée de la façon qui suit. A une solution sous agitation de 6 g (0,05 mole) de 3-chioropyridazine et de 5,2 g (0,06 mole) de phénylacétonitils dans 100 ml de benzène sec, on ajouta 1,6 g (0,06 mole) d'amide de sodium pulvérisé sur un bain d'eau et de glace. On laissa le mélange au repos pendant plusieurs heures à la température ambiante et on le soumit au reflux pendant 4 heures . Après refroidissement, le mélange fut neutralisé avec 10% d'acide chlorhydrique et extrait avec du benzène. La phase dans le benzène fut lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide pour donner une huile d'un rouge orangé. L'huile fut cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'isopropyl éther pour donner 3,9 g (38%) d'aiguilln rougespâles, point de fusion 136 à 137"C. Analyse élémentaire: calculée pour C12HgN3 : C : 73,83%, H : 4,65%, N: 2153% expérience : C : 74,05%, H : 4,69% , N : 21,53%. Spectre infrarouge (KBr) cm-1: 2260 (CN) Exemple 2. 2-phényl-&alpha;-(6-méthyl-3-pyridazinyl)thioacétamide (IA-2) Une quantité de 2,0 g (0,01 mole) de 2-phényl- i- (6-méthyl-3-pyridazinyl)acétonitrile fut dissoute dans 60 ml de pyridine sèche dans un tube scellé, et on ajouta 15 ml de triéthylamine. Après avoir laissé la solution au repos pendant 1 heure i, on fit passer du sulfure d'hydrogène sec à travers la solution en un courant constant à 0 C pendant 10 à 15 minutes. Le mélange scellé fut alors laissé au repos à la température ambiante pendant trois jours. Le mélange réactionnel fut concentré sous vide, le résidu fut dissous dans du chloroforme, et la solution fut agitée avec de l'eau. Le processus d'extraction fut répété plusieurs fois. L'extrait combiné fut séché sur du sulfonate de sodium anhydre, agité avec du "Norit", filtré, et le filtrat fut distillé. Le résidu fut recristallisé dans un mélange d'acétonitrile et dtisopropyl éther, pour donner 1,6 g (66,7% de rendement) de poudre jaune, point de fusion : 132-1350C. Analyse élémentaire calculée pour C13H13N3S : C : 64,17%, H : 5,39%, N : 17, 27% expérience : C : 64,21%, H : 5,37%, N : 17,41%. Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3280, 3150 (NH2). La matière première fut préparée par le processus qui suit. A une solution de 6,5 g (0,05 mole) de 3-chloro-6méthylpyridazine et de 7,0 g (0,06 mole) de phénylacétonitrile dans 50 ml de benzène sec, on ajouta graduellement 4,0 g d'amide de sodium pulvérisé. Le mélange fut alors lentement chauffé à 80-900C et maintenu à cette température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel fut ensuite traité de la meme façon que dans la préparation de 2-phényl-av-(3- pyridazinyl)-acétonitrile(voir exemple 1). Le produit résultant fut recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'isopropyl éther, donnant 6,0 g (rendement de 58%) de 2-phényl-R > - (6-méthyl-3-pyridazinyl)-acétonitrile sous forme de cristaux Jaunes pâles, point de fusion : 121-1220C (avec décomposition ). Analyse élémentaire : calculée pour C13H11N3 : C : 74,41%, H : 5,09%, N : 19,97%. Expérience : C : 74,62%, H : 5,30%, N : 20,08%. Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 2250 (CN) Exemple 3. 2-phényl-&alpha;-(6-phényl-3-pyridazinyl)thioacétamide (IA-3) En suivant le même processus que dans l'exemple 2, on prépara 1,0 g (rendement de 48%) de 2-phényl-oS-(6-phényl- 3-pyridazinyl)-thioacétamide à partir de 2,12 g (0,008 mole) de 2-phényl-&alpha;-(6-phényl-3-pyridazinyl)acétonitrile et de sulfure d'hydrogène sec. Le produit pur souhaité fut obtenu par recristallisation dans l'acétonitrile et l'isopropyl éther, pdht de fusion : 135-1390C. Analyse élémentaire. calculée pour C18H15N3S : C : 70,79%, H : 4,95%, N : 13,76% expérience : C : 70,89%, H: 4,74%, N : 14,01% Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3280, 3150 (NH2). La matière première fut préparée par le processus qui suit. A une solution de 5,7 g (0,03 mole) de 3-chloro-6phénylpyridazinone et de 4,1 g (0,035 mole) de phénylacétonitrile dans 50 ml de benzène sec, on ajouta graduellement 7,8 g (0,07 mole) d'amide de sodium pulvérisé. Le mélange fut lentement chauffé à 80-900C et maintenu à cette température pendant 1 heure. Le précipité résultant fut enlevé par filtration, totalement lavé avec du benzène et de l'eau, donnant 4,8 g (rendement de 59%) de 2-phényl-oS- (6-phényl-3-pyridazinyl)acétonitrile sous forme de cristaux jaunes pâles, point de fusion 201-2030C ( avec décomposition ). Analyse élémentaire : calculée pour C18H13N3 : C : 79,68%, H : 4,83%, N 15,47%. expérience : C : 79,47% : H : 4,83%, N : 15,30%. Spectre infrarouge : (KBr) cm : 2250 (CN). Exemple 4. 2-phényl- vJ-(6-mercapto-3-pyridazinyl)thioacétamide (IA-4) De la même façon qu'à l'exemple 1, on prépara du 2-phényl-&alpha;-(6-mercapto-3-pyridazinyl)thioacétamide à partir de 1,5 g (0,066 mole) de 2-phényl- $ -(6-chloro-3-pyridazinyl)acétonitrile et de sulfure d'hydrogène sec. Le produit purifié, 1,1 g (rendement de 65%) était une poudre jaune, d'un point de fusion de 192-1930C (avec décomposition). Analyse élémentaire : calculée pour C12H11N3S : C : 55,15%, H : 4,24%, N : 16,08%. expérience : C : 55,03%, H : 4,36%, N : 16,14. Spectre infrarouge (KBr) cm1 : 3420, 3280 (NH2). La matière première fut préparée par le processus qui suit. A une solution de 8,2 g (0,07 mole) de phénylacétonitrile dans 50ml de tétrahydrofurane sec, on ajouta 1,61 g (0,07 mole) d'amide de lithium pulvérisé. Le mélange fut soumis au reflux pendant 5 heures. Au mélange réactionnel ensuite refroidi, on ajouta 8,2 g (0,055 mole) de 3,6-dichloropyridazine et 10 ml de tétrahydrofurane sur un bain d'eau et de glace. On laissa alors le mélange au repos pendant 1 nuit à la température ambiante. Le mélange résultant fut neutralisé puis distillé pour enlever le tétrahydrofurane. Le résidu fut chromatographié sur du gel de silice, puis fut recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'isopropyl éther, donnant 5,4 g (42,996 de rendement) de 2-phényl-&alpha;- (6-chloro-3-pyridazinyl)acétonitrile sous forme d'aiguilles rouges pâles, point de fusion 1310C. Analyse élémentaire: calculée pour C12HClN3 : C : 62,76%, H : 3,51%, N: 18,3096. Expérience : C ; 62,49%, H : 3,63%, N : 18,24%. Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 2250 (CN) Exemple 5 ss-(3-oxo-2-pyridazinyl)thiopropionamide (IB-1) Un mélange de 1,49 g (0,01 mole deg-(3-oxo-2- pyridazinyl)propionitrile, de 10 ml de triéthylamine et de 40 ml de pyridine sèche fut agité dans un tube scellé à la température ambiante pendant 1 heure0 Subséquemment, on fit passer du sulfure d'hydrogène sec à travers le mélange en un courant constant pendant 15 minutes. Le mélange scellé fut alors agité à la température ambiante pendant un jour. Le solvant fut enlevé sous vide pour donner un résidu cristallin jaune, qui fut alors recristallisé dans l'éthanol et l'isopropyl éther pour donner 1,7g (rendement de 93,') de cristaux blancs, point de fusion : 145-1470C. Analyse élémentaire : Calculée pour C7HgNDOS : C : 45,89%, H : 4,94%, N : 22,94% Expérience : C : 45,89%, H : 4,81%, N : 22,93% Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3250, 3100 (NH2) La matière première fut préparée par le processus qui suit. A une solution sous agitation de 3,84 g (0,04 mole) de 3(2H)-pyridazinone, de 2,33 g (0,044 mole) d'acrylonitrile dans 50 ml d'éthanol, on ajouta goutte à goutte 1 ml de Triton-B (hydroxyde de triméthyl benzylammonium, solution à 40% dans le méthanol). Le mélange fut agité pendant 2 heures à 600C, puis évaporé jusqu'à siccité sous vide sur un bain de vapeur, donnant une huile orange sombre. L'huile fut dissoute dans l'éthanol, agitée avec du "Norit" et filtrée. Le filtrat fut distillé. Une recristallisation du résidu dans l'éthanol et l'isopropyl éther donna 4,7 g (79% de rendement) de ss-(3-oxo-2-pyridazinyl)-propionitrile sous forme de cristaux jaunes pâles, point de fusion :75-760C. Analyse élémentaire : Calculée pour C7H7N3O : C : 56,37%, H : 4,73%, N : 28,18% Expérience : C : 56,41%, H : 4,86%, N 28,22% Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 2260 (CN) Exemple 6 ss-(3-oxo-6-phényl-2-pyridazinyl)thiopropionamide (IB-2) Du B-( 3-oxo-6-phényl-2-pyri dazinyl) thiopropionamide fut synthétisé à partir de ss-(3-oxo-6-phényl-2-pyridazinyl)- propionitrile de la même façon que dans l'exemple 5, point de fusion : 173-1750C (rendement de 85%). Analyse élémentaire : Calculée pour C13H13N30S : C : 60,21%, H : 5,05%, N : 16,20% Expérience : C : 60,31%, H : 5,01%, N : 16,39% Spectre infrarouge (KBr) cml : 3250, 3080 (NH2). Du ss-(3-oxo-6-phényl-2-pyridazinyl)propionitrile fut préparé à partir de 6-phényl-3(2H)-pyridazinone de la même façon que pour la préparation de la matière première de l'exemple 1, point de fusion : 103-1040C (rendement de 79%). Analyse élémentaire : Calculée pour C13H11N30 : C : 69,32%, H : 4,92%, N : 18,66% Expérience : C : 69,39%, H : 4,71%, N : 18,69% Spectre infrarouge (KBr) cml : 2250 (CN). Exemple 7 N-méthyl-f-(3-oxo-2-pyridazinyl)thiopropionamide (IB-3) Un mélange de 3 g (0,017 mole) de N-méthyl-ss-(3-oxo- 2-pyridazinyl)propionamide et de 3,55 g de pentasulfure de phosphore dans de la pyridine sèche (50 ml) fut chauffé à 1200C pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel fut concentré sous pression réduite, et le concentré fut dilué avec 20 ml d'une solution à 10% de soude et extrait avec du chloroforme. Après enlèvement du solvant par évaporation, le résidu fut recristallisé dans du chloroforme et de l'isopropyl éther, pour donner 1,6 g (rendement de 49%) de prismes jaunes, point de fusion : 142-1440C. Analyse élémentaire : Calculée pour C8H11N30S : C : 48,71%, H : 5,62%, N : 21,30% Expérience : C : 48,64%, H : 5,66%, N : 21,38% Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3270, 3100 (NH). La matière première, du N-méthyl-F-(3-oxo-2-pyridazinyl) propionamide fut préparée par le processus qui suit. A une solution sous agitation de 5,76 g (0,06 mole) de 3(2H)-pyridazinone et de 8 g (0,08 mole) d'acrylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, on ajouta goutte à goutte 2 ml de Triton-B tout en maintenant la température à OOC. Le mélange fut soumis au reflux pendant 4 heures, puis distillé pour donner un résidu huileux orangé. L'huile brute fut extraite avec du chloroforme. L'extrait fut lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et distillé. L'huile résiduelle fut distillée sous vide pour donner 9,7 g (83% de rendement) d'éthyl-P-(3-oxo-2-pyridazinyl)propionate sous forme d'un liquide incolore bouillant à 120-1210C/1 mm Hg. Analyse élémentaire : Calculée pour C9H12O3N2.1/3H2O : C : 53,45%, H : 6,31%, N : 13,85% Expérience : C : 53,16%, H : 6,18%, N : 13,95% Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 1740 (COO), 1670 (CO). Ensuite, un mélange de 1,96 g (0,01 mole) d'éthyl ss-(3-oxo-2-pyridazinyl)propionate et de 20 ml de méthylamine (solutionà 30% dans l'éthanol) fut agité à 400C pendant 30 heures et distillé pour donner des cristaux blancs. Une recristallisation dans l'éthanol donna 1,6 g (82% de rendement) de N-méthyl-ss-(3-oxo-2-pyridazinyl)propionamide, point de fusion : 94-960C. Analyse élémentaire : Calculée pour C8H1102N3 : C : 53,03%, H : 6,12%, N : 23,19% Expérience : C : 52,90%, H : 5,94%, N : 22,97% Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 2950 (CONH2). Exemple 8 N-méthyl-ss-méthyl-ss-(3-oxo-2-pyridazinyl)thiopropionamide (13-4) Une solution de 3,6 g de N-méthyl-ss-méthyl-ss-(3-oxo-2- pyridazinyl)propionamide et de 4,44 g de pentasulfure de phosphore dans 50 ml de pyridine sèche fut chauffée à 1200C pendant 15 minutes0 On répéta ensuite le même processus qu'à l'exemple 7 pour donner un produit purifié d'un point de fusion de 155-1570C (2,0 g, rendement de 52%). Analyse élémentaire : Calculée pour C9H13N30S : C : 51,16%, H : 6,20%, N : 19,89% Expérience : C : 51,23%, H : 6,01%, N : 20,10% Spectre infrarouge (KBr) cml : 3260, 3080 (NH). Exemple 9 ss-(3-thio-2-pyridazinyl)thiopropionamide (IC-1) Une quantité de 2,1 g (0,0127 mole) de ss-(3-thio-2 pyridazinyl)propionitrile et 10 ml de triéthylamine furent dissous dans 40 ml de pyridine sèche. Après avoir saturé la solution de sulfure d'hydrogène sec, le mélange fut laissé au repos dans un tube scellé à la température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel fut concentré sous vide pour donner des cristaux jaunes bruts. Une recristallisation du produit dans le chloroforme donna 2,4 g (95% de rendement) de prismes jaunes pâles, point de fusion : 163 164 C. Analyse élémentaire : Calculée pour C7H9N3S2 : C : 42,19%, H : 4,55%, N : 21,08% Expérience : C : 42,24%, H : 4,51%, N : 22,16% Spectre infrarouge (KBr) cm 1 : 3280, 3180 (NH2). La matière première fut préparée à la façon qui suit. A une solution de 3 g (0,02 mole) de /3-(3-oxo-2- pyridazinyl)propionitrile dans 50 ml de pyridine sèche, on ajouta 4,4 g (0,02 mole) de pentasulfure de phosphore. Le mélange fut chauffé à 1200C pendant 3 heures et distillé. Le résidu fut dissous dans une solution à 10% de soude et extrait avec du chloroforme. La phase dans le chloroforme fut alors extraite avec une solution à 10% d'acide chlorhydrique. La solution fut ensuite neutralisée avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. La solution neutre fut ensuite extraite avec du chloroforme. L'extrait fut lavé avec de l'eau, séché et distillé, pour donner un pain solide jaune. Une recristallisation du produit dans l'éthanol donna 2,7 g de ss-(3-thio-2-pyridazinyl)propionitrile sous forme de prismes jaunes, point de fusion : 63-64 C. Analyse élémentaire: Calculée pour C7H7N3S : C : 50,91%, H : 4,27%, N : 25,45% Expérience: C : 51,00%, H : 4,30%, N: 25,6096 Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 2250 (CN), 1080 (C=S). Exemple 10 &alpha;-méthyl-ss-(3-thio-2-pyridazinyl)thiopropionamide (IC-2) Ce composé fut préparé à partirck-méthyl-&num;-(3-thio-2- pyridazinyl)propionitrile de la même façon qu'à l'exemple 9, point de fusion : 108-109 C(60% de rendement). Analyse élémentaire : Calculée pour C8H11N3S2 : C : 45,04%, H : 5,20%, N : 19,95% Expérience : C : 45,13%, H : 5,20%, N : 19,95% Spectre infrarouge (KBr) cm-1 : 3260, 3110 (NH2). La matière première, du &alpha;-méthyl-ss-(3-thio-2-pyridazi- nyl)propionitrile fut préparée à partirde &alpha;-méthyl-ss-(3-oxo- 2-pyridazinyl)propionitrile par la même méthode que dans la préparation de la matière première de l'exemple 9, point de fusion : 82-830C (rendement de 67%). Analyse élémentaire : Calculée pour C8HgN3S : C : 53,62%, H : 5,06%, N : 23,45% Expérience: C : 53,75%, H : 5,20%, N : 23,55% Spectre infrarouge (KBr) cml : 2230 (CN), 1090 (C=S). Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi queleurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Thioamide, caractérisé en ce qu'il a pour formule dans laquelle R1 est un groupe pyridazine substitué ou non substitué, R2 est de l'hydrogène ou du méthyle, R3 est de 1' hydrogène, du méthyle ou du phényle, R4 est de l'hydrogène ou du méthyle, et n est zéro ou un, 2. Thioamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe 3-pyridazinylesubstitué ou non substitué, R3 est du phényle, R4 est de l'hydrogène et n est zéro, le thioamide étant représenté par la formule dans laquelle A est de l'hydrogène, du méthyle, du phényle ou un mercapto. 3. Thioamide selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe consistant en 2-phényl-&alpha;-(3-pyridazinyl)thioacétamide, 2-phényl-&alpha;-(6-méthyl-3- pyridazinyl)thioacétamide, 2-phényl-&alpha;-(6-phényl-3-pyridazinyl) thio@@étamine,2-phényl-&alpha;-(6-mercapto-3-pyridazynyl)thioacétamide. 4. Thioamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe 3-oxo-2-pyridazinyle substitué ou non substitué, R2 est de l'hydrogène ou du méthyle, R3 est de l'hydrogène, R4 est de l'hydrogène ou du méthyle et n est I , le thioamide étant représenté par la formule dans laquelle B est de l'hydrogène ou du phényle0 5. Thioamide selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi ss-(3-oxo-2-pyridazinyl)thiopropionamide, ss-(3-oxo-6-phényl-2-pyridazinyl)thiopropionamide, N-méthyl-t'-(3-oxo-2-pyridazinyl)thiopropionamide, N-méthyl- ss méthyl- ss (3-oxo-2-pyridazinyl)thiopropionamide. 6e Thioamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un radical 3-thio-2-pyridazinyl, R2 est de l'hydrogène, R3 est de l'hydrogène ou du méthyle, R4 est de l'hydrogène et n est 1 , le thioamide étant représenté par la formule 7. Thioamide selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi ss-(3-thio-2-pyridazinyl)thiopropionamide, &alpha;-méthyl-ss-(3-thio-2-pyridazinyl)thiopropionamide,