Brevet FR2403326A1 — publié le 19790413

La présente invention concerne un nouveau procédé pour l'obtention de l'acide 2-(3-benzoyl-phényl)-propionique, dont la formule structurelle est la suivante Les synthèses de ce produit connues jusqu'ici se basent sur la méthylation des dérivés phénylacétiques correspondants ou sur la déméthylation sélective des dérivés bis-méthylés correspondants. Ces procédés présentent de notables inconvénients. En premier lieu, ils ne conduisent pas à des produits purs car, comme c'est logique, ces derniers contiennent toujours, comme impuretés, les homologues acétiques (non méthylés) et bis-méthylés susmentionnés, qui sont difficiles à séparer du produit de base à cause de l'analogie de leurs caractéristiques physicochimiques. D'autre part, les synthèses précitées ont lieu à travers des intermédiaires difficiles à manipuler, étant donné leurs agressivité et toxicité particulières. L'objet du présent brevet d'invention se réfère à un procédé de synthèse qui élimine toutes ces difficultés et a lieu à travers de nouveaux intermédiaires qui permettent l'obtention industrielle du produits d'une manière simple. Ce procédé de synthèse est résumé dans le schéma suivant On part de la 3-halo-benzophénone (II), laquelle, dans une première phase, se transforme dans le 2-phényl-2-(3'-halo-phényl)1,3-dioxolane (III) correspondant, par réaction avec l'éthylèneglycol. Les intermédiaires (III) (X = C1, Br) sont des produits nouveaux. Dans une deuxième phase du procédé, l'intermédiaire (III) se transforme dans le 2-phényl-2- [2"-(3'-phényl)-propionate d'éthyle] -1,3-dioxolane (VI) à travers la formation des intermédiaires organométalliques non-isolés (IV) ou (IV) et (V) ou (V') et la réaction postérieure de ces derniers avec le 2-halo-propionate d'éthyle. Pour cette transformation il y a plusieurs voies optatives ayant une mécanique réactionnelle identique, ainsi que l'indique le schéma précédent et le spécifient les exemples illustrants qui suivront. L'intermédiaire (VI) est également un produit nouveau. Finalement, dans une troisième et dernière phase du procédé, on soumet à l'hydrolyse acide le produit (VI) afin d'obtenir le produit voulu, c' est-à-dire l'acide 2-(3-benzoyl-phinyl)-propionique. I1 faut constater que l'acide 2-(3-benzoyl-phényl)-propionique possède dans sa formule un carbone asymétrique (signalé par(*) ) dans les formules. Cela signifie que le produit obtenu par le procédé faisant l'objet de la présente invention existe sous forme racémique et sous forme de chacun de ses deux antipodes optiques D et L.Comme complément de ce procédé, on peut donc effec- tuer une opération additionnelle de séparation de formes isomères par l'application des procédés habituels de séparation des antipodes optiques ; par conséquent, aussi bien ltobtention de la forme racémique que ltobtention des formes actives de l'acide 2-(3-benzoyl-ph8nyl)-propionique entrent également dans le cadre de la présente invention. L'exemple suivant est illustrant mais.non limitatif de l'objet du présent Brevet d'invention Obtention de lacide 2-(3-benzoyl-phényl )-propionique. Phase 1.- Obtention du 2-phényl-2-(3'-halo-phényl)-1,3-dioxolane. a) On chauffe au reflux, pendant 24 heures, un mélange de 40 g de 3-bromo-benzophénone (Ann. 264, 170 (1891)), 60 ml d'éthylèneglycol et une trace d'acide p-toluensulfonique dans 700 ml de benzène, en séparant azéotropiquement l'eau formée à l'aide d'un dispositif Dean-Stark, On lave le mélange de réaction avec une solution saturée de bicarbonate sodique et ensuite avec de l'eau. On sèche sur du sulfate sodique anhydre, et l'huile résiduelle est distillée à vide. On obtient 44 g (rendement : 95,') de 2 phényl-2-(3 '-bromo-phényl)-l ,3-dioxolane, lequel distille à 1430-1460C à 2 mm Hg. b) Selon une variante du processus de mise en oeuvre, on peut remplacer la 3-bromo-benzoophénone par la 3-chloro-benzophénone (Ber. 24, 57 (1891)). On obtient, en suivant la meme technique, 46 g (rendement 95,') de 2-phényl-2(3'-chloro-phényl)-1,3-dioxo- lane, lequel distille à 1500 et 1540C à 2 mm Hg. Phase 2.- Obtention du 2-phényl-2- [2"-(3'-phényl)-propionate d'méthyle -1,3-dioxolane. a) On dégoutte une solution de 122,1 g (0,4 mole) de 2-phényl 2(3B-bromo-phényl)-1,3-dioxolane dans 300 nil de benzène anhydre, avec agitation, sur 12 g (0,5 mole) de magnésium en tournures, suspendu dans 200 ml de benzène au reflux dans une atmosphère de nitrogène. L'addition terminée, on ajoute à la solution 27,3 g (0,2 mole) de chlorure de zinc anhydre. Après une heure d'agitation à la température ambiante, on ajoute à la solution du diaryl-zinc formé, 99,6 g (0,5 mole) de 2-bromo-propionate d'éthyle dissous dans 100 ml de benzène et on poursuit l'agitation pendant 15 heures environ à 50-60 C. On met le produit de réaction dans 1750 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N, on ajoute 700 ml de chlorure de méthylène, on filtre et on sépare la phase organique.On extrait deux fois avec -350 ml de chlorure de méthylène, on réunit les extraits organiques, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate sodique anhydre. Par l'évaporatiôn du solvant, on obtient 104 g (80%) de 2-phényl-2- [2"-(3'phényl)propio- nate d'éthyîe] -1,3-dioxolane. Le produit a un point d'ébullition de 1420-1450C à 0,01 mm Hg et un indice de réfraction de 1,5432 (260). b) Selon une première mise en oeuvre alternative, on peut suivre la technique suivante A une suspension de 14 g (2 moles) de lithium métal dans 1000 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute lentement une solution de 258,4 g (0,85 mole) de 2-phényl-2-(3'-hromophényl)-1,3-dioxolane dans 1000 ml de tétrahydrofurane anhydre. Lorsqu'une partie importante du lithium a réagi, on ajoute 160 g (1,1 mole) de bromure cupreux et on agite à la température ambiante durant une heure. Par la distillation à vide du solvant, on obtient le dérivé di-aryl-cupreux cru, auquel on ajoute une solution de 180 g (0,9 mole) de 2-bromo-propionate d'éthyle dans 600 ml de diméthylformamide et on chauffe à 400C pendant 24 heures. Par la distillation à vide du solvant, on obtient 210 g (rendement : 75,') de 2-phényl-2- [2"-(3'-phényl)propionate d'éthyle] -1 ,3-dioxolane. c) Suivant un autre processus alternatif, on peut transformer le produit (III) dans le produit (VI) de la façon indiquée ci-après: A une suspension de 25 g (1 mole) de tournures de magnésium dans 1000 ml de tétrahydrofurane anhydre chauffée au reflux, on ajoute lentement une solution de 219,7 g (0,85 mole) de 2-phényl-2-(3' chloro-phényl)-1,3-dioxolane dans 2500 ml de tétrahydrofurane. L'addition terminée, on ajoute 200 g (1,1 mole) de chlorure de cadmium et on chauffe au reflux pendant 10 minutes environ On obtient une solution de di-aryl-cadmium, lequel peut être séparé par les procédés conventionnels, mais il est plus convenable de procéder directement à l'addition, au mélange de réaction, de 180 g (0,9 mole) de 2-bromopropionate dtéthyle dissous dans 250 ml de tétrahydrofurane. Après 24 heures d'agitation à la température ambiante, la réaction s'est complétée et le produit peut être isolé ou bien hydrolysé directement. On obtient 210 g (rendement : 75,') de l'ester (VI). Phase 3.- Obtention du produit final. On porte au reflux 326 g (1 mole) de 2-phényl-2- [2"-(3'-phényl) propionate d'éthyle -1,3-dioxolane pendant -8 heures avec un mélange de 1000 ml d'acide acétique et 1000 ml d'acide chlorhydrique concentrés. A la fin de la réaction, on ajoute 3 litres d'eau, et l'huile séparée est extraite avec l'éther éthylique. La phase éthérée est extraite avec l'hydroxyde sodique 1 N en vue d'éliminer les impuretés neutres et, alors, on l'acidifie jusqu'à pH = 1 avec l'acide chlorhydrique. Le produit obtenu se cristallise dans un mélange d'éther de pétrole benzène. On obtient 21Ç g (rendement : 85%) d'acide D, L-2-(3-benzoyl-phény1 )-propionique ayant un point de fusion de 920-940C. R E V E N DI C A T I O N 1. Procédé pour l'obtention de l'acide 2-(3-benzoyl-phényl )-pro- pionique, dont la formule structurelle est la suivante caractérisé en ce qu'on part d'une 3-halo-benzophénone qui est soumise à la succession d'opérations suivantes exécutées en trois phases a) Phase 1 - Réaction avec de l'éthylène-glycol pour former l'intermédiaire 2-phényl-2- (3'-halo-phényl)-1,3-dioxolane : : b) Phase 2 - Réaction de l'intermédiaire obtenu avec du magnésium métallique ou du lithium métallique pour former le composé organométallique correspondant, suivie par l'addition d'un composé de formule XMe (où X représente l'halogène. et Me représente un équivalent de Zinc, Cadmium ou Cuivre cupreux) pour former le complexe lequel est traité immédiatement avec le 2-halo-propionate d'éthyle pour former le deuxième intermédiaire c) PWase 3 - Hydrolyse acide du deuxième intermédiaire (VI) pour obtenir le produit final (I), en donnant la faculté, si nécessaire, de procéder au dédoublement de cette forme racémique (I) dans ses isomères optiques, en utilisant des procédés connus.