Brevet FR2406444A1 — publié le 19790518

La présente invention a pour objet un nouveau médicament caractérisé en ce qu'il contient comme substance active le 5méthoxy-psoralène de formule On sait que certaines furocoumarines dont le psoralène et certains de ses dérives, présentent une activité photodynamique génératrice de photodermites. Ces dernières apparaissent après administration orale ou topique desdites furocoumarines et exposition au soleil ou aux rayons ultra-violets. Dans les études qui ont été faites sur la phototoxicité du psoralène et de ses dérivés, il a été démontré que le plus photodynamique ou phototoxique était le psoralène lui-même de formule venaient ensuite par ordre décroissant le 4'-methyl-psoralène, le 8-méthoxy-psoralène, la 4,5'-diméthylxanthotoxine, la 4-mthyl- xanthotoxine, le 5-méthoxy-psoralène, le 5-éthoxy-psoralène. La décroissance de la phototoxicité était importante puisque pour le. 8-méthoxy-psora,lène, elle n'était plus que de 37,5 % par rapport au psoralène et que pour le 5-méthoxy-psoralène elle était de 27,5 %. On s'est aperçu que l'activité thérapeutique des peo- ralènes était directement proportionneSe à leur phototoxicité. On a également trouvé que le 8-méthoxy-psoralène était utile dans le traitement du psoriasis. Ce traitement est connu et s'opère en général de la manière suivante. Le 8-méthoxy-psoralène est administré par voie orale et on procède quelques heures plus tard à une irradiation d'ultra-violets A de grande longueur blonde (320 nanomètres) et de forte intensité le traitement est effectué deux fois par semaine et la dose maximale de 8-méthoxy-psoralène administrée est de l'ordre de 50 mmg. Les résultats obtenus sont bons en ce qu'on obtient un "blanchiment" important du psoriasis. Les effets secondaires observés sont l'apparition d'érythèmes, de nausées, de prurit, de maux de tête, qui dérivent de la toxicité du produit et de celle de l'irradiation intense. Selon la présente invention, on a découvert que contrairement à ce que l'on pouvait penser, un autre dérivé du psoralène, nettement moins phototoxique, c'e9t-à-dire moins actif thérapeu tiquement, présentait néanmoins un ensemble de propriétés qui le rendaient de manière tout à fait inattendue beaucoup plus apte, à un usage thérapeutique et plus efficace dans le traitement du psoriasis. Ce dérive est le 5-méthoxy-psoralène que lTon peut extraire de l'essence de bergamote naturelle. La phototoxicité du 5-méthoxypsoralène est inférieure à celle du 8-méthoxy-psoralène d'environ 20à 30 %, d'après les études cliniques comparées qui ont été effectuées dans le cadre de l'invention par administration orale de doses de 40 mmg des deux composés. Par administration topique dans des concentrations supérieures à 100 ppm, le 5-méthoxy-psoralène est également apparu comme beaucoup moins photo toxique que le 8-méthoxy-psoralène. L'étude comparée de la toxicité aiguë du 5-méthoxy-psoralène et du 8-méthoxy-psoralène a été effectuée sur des souris et des rats mâles, exempts d'organismes pathogènes spécifiques et soumis à une diète hydrique préalable de 18 heures. Tous les animaux ont été gardés en observation pendant 14 jours après l'administration orale unique afin de détecter une éventuelle toxicité retardée. La dose léthale 50 et ses limites de confiance ont été calculées selon la méthode graphique de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon. Dans ces essais, l'administration se faisait par voie orale, l'agent dispersif était une solution aqueuse de carboxy-méthylcellulose à 2p. 100 additionnée de 0,5 p. 100 de Tween 80. Chez les souris mâles on a trouvé une DL 50 en 14 jours de 875 mmg/kg pour le 8-méthoxy-psoralène et de 8100 mm/kg pour le 5-méthoxypsoralène. Chez les rats maIes, on a trouvé une DL 50 en 14 jours de 4400 mmg/kg pour le 8-méthoxy-psoralène et supérieure à 30.000 mmg/kg pour le 5-méthoxy-psoralène. En conclusion, on peut considérer que le 5-méthoxy-psoralène administré par voie orale est environ 9,25 fois moins toxique que le 8-méthoxy-psoralène. C'est la découverte inattendue de cette importante diminution de la toxicité aiguë dans le 5-méthoxy-psoralène, associée à une relativement faible diminution de l'activité thérapeutique qui rend le choix de ce produit tout à fait remarquable. En effet, grâce à cette propriété on peut utiliser le 5-mé thoxy-psoralène à des doses thérapeutiques très supérieures aux maxima utilisables pour le 8-méthoxy-psoralène tout en restant à des niveaux très inférieurs de toxicité. Si l'on définit l'index thérapeutique comme le rapport entre l'activité thérapeutique (mesurée par la phototoxicite) et la toxicité aiguë et que l'on suppose que pour le 8-méthoxypsoralène ce rapport est de 100 : 100, c'est-à-dire 1, pour le 5méthoxy-psoralène il sera de 75 (diminution de 25 % de l'activité thérapeutique) : 10 (toxicité 10 fois moins grande), c'est-à-dire de 7,5. On peut donc conclure que l'index thérapeutique du 5méthoxy-psoralène est de 6 à 8 fois supérieur à celui du 8-méthoxypsoralène. Dans ces conditions on peut utiliser des doses thérapeutiques de 5-méthoxy-psoralène jusqu'à 5 fois supérieures à celles utilisées pour le 8-mAthoxy-psoralène,ce qui est considérable. On a également étudié la toxicité générale à long terme du 5-méthoxy-psoralène dans des traitements de lapins par voie gastrique et par application dermique. Les résultats sont les suivants. Pour une administration par voie gastrique pendant 42 jours consécutifs de -mé 5-métXloxy-psoralène à la dose quotidienne de 300 mmg/kg, l'étude toxicologique (état général, examen de la peau et du fond de l'oeil, examen hématologique, de chimie clinique, et anatomopathologique) démontre la bonne tolérance du nouveau médicament et ne fournit aucun élément susceptible de limiter son utilisation controlée en clinique humaine. Les conclusions toxicologiques sont les mêmes dans le cas d'une application dermique par badigeonnage pendant 42 jours consécutifs d'une solution huileuse de concentration constante de 30 ppm du nouveau médicament, à raison de 2 fois par jour. Les seuls effets irritatifs cutanés que l'on a pu constater correspondaient à l'action normale attendue. On a étudié l'activité pharmacologique du 5-méthoxy-psoralène chez les malades atteints de psoriasis et, constaté que son administration tant par voie orale que topique, associée à une irradiation aux ultra-violets A, conduisait à une disparition des plaques et à un "blanchiment" remarquable. Dans l'administration par voie orale les doses utilisables par séance vont de 40 mmg à 300 mmg de 5-méthoxy-psoralène, et se situent généralement entre 60 et 150 mmg. La dose choisie est naturellement toujours fonction de la sensibilité particulière du sujet traité. Le nouveau médicament peut se présenter sous différentes formes telles que des comprimés, des gélules, etc. Dans la réalisation de comprimés on utilise des excipients convenables à base, par exemple, de lactose et d'Encompress. L'exemple suivant de réalisation d'un comprimé dosé à 20mmg de 5-méthoxy-psoralène est donné à titre illustratif et non limitatif. Composition d'un comprimé de poids total 0,350 g 5-méthoxy-psoralène 0,020 g Encompress 0,159 g Lactose 0,159 g Explotab 0,0104 g Stéarate de Magnésium O,0016 g Les comprimés peuvent naturellement contenir plus de 20mmg de 5-méthoxy-psoralène, et jusqu'à 100 mmg. Parmi les nombreuses expérimentations cliniques effectuées m on a choisi les cas suivants. Cas nO 1. Un malade atteint d'un psoriasis sur 50 % de la surface corporelle est traité avec le nouveau médicament sous la forme de comprimés dosés à 20 mmg. Il reçoit 3 comprimés, soit 60 mmg de 5-méthoxy-psoralène deux heures environ avant la séance d'irradiation aux Ultra-violets A. Au début du traitement on utilisait une énergie de 3 joulesZom2 2 pour atteindre 10 joules/cm en fin de traitement. Les séances ont lieu 4 fois par semaine. On obtient au bout de 30 séances un "blanchiment", c'està-dire une disparition des taches, à 95 %. La tolérance est excellente, pas de nausées ni maux do tête. Cas nO 2. Une malade atteinte de psoriasis est traitée au moyen du nouveau médicament sous forme de comprimés dosés à 40 mmg de composé actif. Elle absorbe 2 comprimés soit 80 mmg de 5-méthoxy-psoralène 2 heures avant une irradiation aux ultra-violets A. L'irradiation 2 2 va progressivement de 4 joules/cm2 à 10 joules/cm2 en fin de traitement. Les séances ont lieu 4 fois par semaine. Au bout de 26 séances, on obtient un blanchiment à 95 avec une tolérance parfaite, sans nausée et sans érythème. Cas nO 3. Un malade atteint de psoriasis reçoit deux comprimés dosés à 20 mmg, soit 40 mmg de 5-méthoxy-psoralène 2 heures avant une séance d'irradiation aux ultra-violets A. L'irradiation va progressivement de 1,5 joule/cm2 à 9 joules/cm2 en fin de traitement. Les séances ont lieu 4 fois par semaine. On obtient un résultat positif à plus de 95 % au bout de 19 séances, et il n'y a pas de récidive après 5 mois de recul. La tolérance est excellente. Cas nQ 4. Une malade atteinte de psoriasis reçoit 5 comprimés dosés à 20 mmg, soit 100 mmg de 5-méthoxy-psoralène 2 heures avant une séance d'irradiation aux ultra-violets Â. L'irradiation va pro 2 gressivement de t à 8 joules/cm en fin do traitement. Les séances ont lieu 4 fois par semaine. On obtient un blanchiment à plus de 95 5' au bout de la 12ème séance. La tolérance est excellente. L'administration du 5-méthoxy-psoralène par voie topique dans le traitement du psoriasis peut se faire sous différentes formes, telles que des solutions huileuses, des émulsions aqueuses, des pommades. Dtune manière générale la concentration en 5-méthoxypsoralène de ces formes pour administration topique se situe entre 100ppm et 1000ppm. L'irradiation aux ultra-violets A est pratiquée environ 2 heures après. On donne ci-après à titre illustratif quelques exemples d'excipients convenables, c'est-à-dire assurant une bonne solubilité du produit actif, une bonne pénétration cutanée et une bonne stabilité de la préparation. Exemple d'excipient huileux. Huile de germe de blé 1,0 g Myristate d'isopropyle 24,9 g Butyl-hydroxy-toluène 0,1 g Huile d'arachide q.s.p. 100,0 g Exemple d'émulsion aqueux. 1,2 propylène glycol 70 g Benzalkonium 2 g Alcool cetylique (Cetiol V) 24 g Cire de Lanette 0 16 g Blanc de baleine 8 g Eau distillée q.s.p. 1000 g Exemple d'excipient pour une pommade Lauryl sulfate de sodium 1,00 g Propylène glycol 6,oo g Alcool stéarylique 10,00 g Vaseline 46,00 g Paa-hydroxybenzoate de méthyle 0,05 g Eau purifiée q.s.p. 100,00 g Dans les concentrations indiquées précédemment de 100 à 1000ppm, le 5-méthoxy-psoralène donne par voie topique de bons résultats dans le traitement du psoriasis mais avec une rapidité d'action parfois inférieure à celle obtenue dans les traitements par voie orale. Le traitement topique est particulièrement recommandé dans le cas de psoriasis localisés peu étendus, notamment aux articulations. Le traitement topique a une efficacité remarquable sur les plaques rebelles pouvant subsister après un traitement par voie orale. A partie d'une concentration de 300 ppm,on a un blanchiment à 100 5', avec disparition totale des plaques rebelles. L'efficacité est la même, quelle que soit la préparation galénique choisie. Le malade quant à lui semble toujours préférer l'huile. La tolérance est très bonne mise à part quelques rares érythèmes bénins. A titre illustratif on peut citer les expérimentations suivantes. Cas nO 1. Un malade atteint de psoriasis et traité par du 5-méthoxypsoralène par voie orale à raison de 50 mmg par séance et une irradiation ultra-violets A d'énergie allant de 1,5 à 5,5 Joules/cm2 présente au bout de la 25ème séance une amélioration à 85 ffi et la persistance de plaques rebelles. On lui administre alors des applications topiques de snlution huileuse à 200 ppm de 9-méthoxy-psoralène avant la séance d'irradiation et on constate une disparition totale des plaques au bout de 10 séances. Le blanchiment est donc de 100 % avec une tolérance parfaite. Cas nO 2. Un malade se trouvant dans une situation analogue à celle du cas précédent, c'est-à-dire présentant des plaques rebelles après 29 séances d'irradiation sur administration orale de 40 mmg de 5-méthoxy-psoralène et une amélioration de 90 5', est traité par des applications topiques d'émulsions à 300 ppm de 5-méthoxypsoralène avant la séance d'irradiation en ultra-violets A d'énergie de 7 joulesXcm2. On constate un blanchiment à 100 % au bout de la 7ème séance. La tolérance est bonne et il nty a pas de récidive après 6 mois de recul. Cas nO 3. Un enfant atteint de psoriasis commence un traitement avec 40 mmg par séance de 5-méthoxy-psoralène sous forme de comprimés. A partir de la dixième séance on ajoute une application topique d'émulsion à 400 ppm de 5-méthoxy-psoralène. L'irradiation ultra 2 violets A avait une énergie allant de 2 à 8 joules/cm . Le blanchi- ment est obtenu au bout de la dixième séance de traitement combiné et la tolérance fut excellente. On peut également utiliser le 5-méthoxy-psoralène sous forme de bains dans des concentrations de l'ordre de 1500 mmg pour 150 litres d'eau chaude. Le bain dure 20 minutes et est immédiatement suivi de la séance d'irradiation aux ultra-violets A. Ces séances à raison de 2 fois par semaine donnent d'excellents résultats. Il est à remarquer en ce qui concerne l'intensité d'irradiation que la faible toxicité du 5-méthoxy-psoralène et l'importance accrue corrélative des doses utilisables permet de réduire l'énergie utile des ultra-violets A. Ceci a pour effet de diminuer les éventuels effets toxiques à long terme des irradiations répétées. Il y a lieu de préciser que le 5-méthoxy-psoralène est figa- lement utile et efficace dans le traitement de dermatoses diverses, du vitiligo, de l'eczéma atypique et du mycosis fongoide. REVENDICATIONS 1.- Nouveau médicament, caractérisé en ce qu'il contient du 5-méthoxy-psoralène comme substance active. 2.- Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la dose journalière de 5-méthoxy-psoralène, administrée par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules, varie entre 40 mmg et 300 mmg. 3.- Nouveau médicament selon la revendication t, caractérisé en ce que son application par voie topique sous forme de solutions huileuses, d'émulsions aqueuses, ou do pommades se fait dans des concentrations en 5-méthoxy-psoralène allant de 100 ppm à 1000 ppm. 4.- Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il peut se présenter sous forme de bains dans des concentrations de l'ordre de 1500 mmg de 5-méthoxy-psoralène pour 150 litres dteau. 5.- Nouveau médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que son administration doit être suivie d'une irradiation par ultra-violets A. 6.- Nouveau médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est efficace dans le traitement du psoriasis, de diverses dermatoses, du vitiligo, de l'exzéma atypique et du mycosis fongolde.