Brevet FR2398497A1 — publié le 19790223

La présente invention est relative à des nouvelles compo sitions thérapeutiques à action bactériolytique et mucolytique, Elle est plus. particulièrement relative à des compositions thera peutiques destinées au traitement des bronchopneumopathies. Les infections des voies aériennes sont vraisemblablement les plus fréquentes des maladies observées dans l'espèce humaine, surtout å l'époque actuelle où l'air inspiré contient de nombreux corps étrangers tels que poussières (organiques ou minérales) ou des particules de vapeur d'eau condensée e t différents gaz industriels. Tous ces corps adsorbent des particules infectantes vivantes (bacteries ou virus) dispersées dans l'atmosphère.Si l'on ajoute à ces facteurs agressifs "naturels" les agents d'agression non bactériens de S'environnement comme les diffé rents gaz, la fumée de tabac ou encore différents produits irri tants manipulés au cours d'une vie professionnelle - il n'est pas étonnant que la bronchite chronique représente actuellement une cause prépondérante d'invalidité et de mortalité. Tous ces fac teurs d'agression, plus l'alcool, agissent dans le sens dtun frei nage desmécanismes de défense naturelle de l'appareil respiratoire: inhibition des cils vibratiles et des cellules macrophages, hyper sécrétion bronchique, apparition de bronchospasmes.Le malade, le plus souvent un homme de 30 a 60 ans, est un sujet qui tousse et qui crache plus de 3 mois par an.L'effet sur le malade des condi tions météorologiques et thermiques est connu, l'humidité de l'at- mosphère a un retentissement immédiat sur l'incidence des bronchites.La période hivernale provoque ainsi l'apparition d'épisodes infectieux avec fièvre, augmentation de la toux et expectorations purulentes. La bronchite chronique provoque actuellement en FRANCE 15 000 décès par an environ, chiffre qui doit Entre large ment doublé si l'on tient compte des décès dus a des broncho pneumopathies aigues qui n'ont acquis leur gravité que parce qu'elles survenaient chz des malades atteints de bronchite chro nique.Le chiffre de mortalité est alors proche de celui de l'infarctus du myocarde : 38 000 décès par an environ. Il y a lieu de souligner~encore que 4Q % des hommes et 14 % des femmes de 30 a 50 ans sont atteints de bronchite chro nique et chez les hommes de plus de 50 ans, ce taux dépasse 50 % Le retentissement social et économique de cette affection est très important : 35 jours d'invalidité par an chez l'homme et 16 jours chez la femme. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à une composition thérapeutique curative, agissant par voie orale, donc facile à administrer, et qui s 'attaque aux symptdmes et aux complications de la maladie, en facilitant l'ex -pectoration et en traitant l'infection dès qu'elle se manifeste, par une antibiothérapie non toxique de longue durée et à forte posologie. La présente invention a pour objet une composition à action bactériolytique et mucolytique,caractérisée en ce qu'elle est constituée par une association d'un sécrétolytique non sécrétomoteur avec un antibiotique du groupe des g-lactamines à action orale. Suivant un mode de réalisation avantageux de la composition objet de la présente invention, le sécrétolytique est cons titube par la S-carboxyméthylcystéine. Suivant un autre mode de réalisation avantageux-de l'objet de l'invention, l'antibiotique -est pris dans le groupe des Pénicillines constitué par les phénoxyalkylpénicillines, la clométocilline, l'ampicilline, l'hétacilline et les isoxazolylpénicillines. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'ob- jet de l'invention, l'antibiotique est pris dans le groupe des céphalosporines constitué par les céphaloglycines et les céphalexines. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le rapport sécrétolytipue est compris entre 1:1 et 1:4. antibiotique Suivant une modalité avantageuse de ce mode de réalisation, la composition conforme à l'invention contient de 0,080 à 0,4 g de la S-carboxyméthylcystéine et de 0,080 à 1,6 g a |ampicilline. Le choix de l'ampicilline s'impose plus particulièrement, car son très large spectre Gram + et Gram - lui confère une activité sur tous les germes susceptibles d'être rencontrés en pathologie infectieuse respiratoire comme par exemple les staphylocoques, les coli, les hemophilus influenzae, les pseudomonas aeruginosa, les pneumocoques, les entérocoques, les klebsiella pneumoniae, les proteus, etc... De plus, l'absence de toxicité de l'ampicilline (5 g/kg chez l'animal) et son excellente tolérance intestinale, gastrique, hématologique, rénale et hépatique permet le traitement des surinfections qui aggravent l'insuffisance respi ratoire et accélèrent la destruction bronchique.La concentration plasmatique de l'ampicilline est directement proportionnelle à la dose ingérée et elle est présente dans le sérum à un taux efficace de 0,5 à 6 heures après son ingestion. Parmi les mucolytiques, le meilleur s'est avéré Entre la S-carboxyméthylcystéine. Elle agit, en effet, par voie orale sur la bronchorrhée, hypersécrétion pathologique du mucus bronchique, qui est toujours présente dans les bronchites chroniques et qui se caractérise par sa viscosité élevée, due à la structure des mucoprotéines et à la présence de fibrilles d'acide désoxyribonucleique provenant des débris cellulaires de l'expectoration purulente. La S-carboxyméthylcystéine agit par le groupement sulfhydryle de ses métabolites qui brise les ponts disulfures des channes polypeptidiques des mucines et lève ainsi le barrage provoqué par les sécrétions muco-purulentes. La dissociation des bouchons muqueux générateurs d'infection, permet la restauration de la sécrétion normale des glandes bronchiques et des cellules caliciformes.Son action se manifeste très vite (dès le 3ème ou le 4ème jour) par l'abaissement de la viscosité des sécrétions muqueuses ou mucopurulentesX rendant leur évacuation plus facile par le malade. Leur caractère mucorégulateur apparait alors par la normalisation secondaire de la sécrétion des glandes bronchiques et des cellules calicifôrmes. Enfin, la S-carboxyméthylcystéine a un rôle trophique direct sur la cellule épithéliale et facilite la régénération de la muqueuse bronchique. L e Demandeur s'est aperçu (cf. les résultats et compte-rendus pharmacologiques) que l'association d'un antibiotique du groupe des t-lactamines (et de l'ampicilline en particulier)avec un sécrétolytique (en particulier la S-carboxyméthyl- cystéine) potentialise d'une manière surprenante l'action de ses deux composants et permet ainsi d'abaisser d'une façon très significative les doses de chacun des composants si ceux-ci étaient administrés seuls. Les nouveaux médicaments conformes à la présente invention peuvent etre préparés à la manière usuelle en combinant les constituants actifs avec un véhicule pharmaceutique approprié permettant l'obtention de médicaments à l'état solide, sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, de gélules, par exemple, ou à l'état liquide, sous forme de solutions ou de suspensions. Les nouveaux médicaments conformes à l'invention peuvent etre associés dans des compositions thérapeutiques, à d'autres substances pharmacologiquement actives. Les doses unitaires, qui contiennent de préférence de 0,250 g à 0,500 g d'antibiotique et de 0,100 g à 0,300 g de S-carboxyméthylcystéine, peuvent etre administrées de I à 4 fois par jour, la fréquence d'administration et la durée du traitement etant fonction de la nature et de la gravité de la maladie. Normalement, des doses contenant par exemple 500 mg d'am picilline et 200 mg de S-carboxyméthylcystéine administrés toutes les 6 heures suffisent à inhiber la plupart des bactéries rencontrées en pathologie infectieuse, Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'activité thérapeutique remarquable des nouvelles compositions conformes à l'invention a été mise en évidence au cours d'expérimentations pharmacologiques et cliniques dont il sera rendu compte ci-aprds et au cours desquelles a été démontrée la synergie des deux principes actifs constituant les nouvelles compositions. il est bien entendu toutefois, que ces exemples, courbes, tableaux et résultats sont donnés uniquement à titre d'illustra tion de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. COMPTE-RENDU n' EXPERIMENTATIONS PHARMACOLOGIQUES I. - TOXICITE L'étude de toxicité aiguë, par voie orale, faite avec la composition contenant 70 % d'ampicilline et 30 % de S-carboxyméthylcystéine, sur des souris SWISS d'un poids d'environ 20 g et sur des rats WISTAR d'un poids moyen de 130 g a permis d'établir qu'aux doses de 8 g par kg d'animal (ce ci (ceci-correspond à 5,60 g d'ampicilline et 2,40 g de S-carboxyméthylcystéine), aucune mort d'animal n1 était constatée. II. - ETUDE DES SECRETIONS BRONCHIQUES L'étude a été fa-ite sur 3 lots de rats WISTAR d'environ 150 g. - Lot n 1 (15 animaux) : rats témoins - Lot n 2 (20 animaux) : rats inhalant du 802 - Lot n 3 (20 animaux) : - rats inhalant la même quantité de S02 que le lot n 2, mais recevant la com position conforme à l'invention. Il y a lieu de remarquer que le SO2 provoque une hyperplasie et une hypersécrétion bronchique avec obstruction, ces lésions étant très proches de celles de la bronchite chronique humaine. Les résultats sont consignés dans le Tableau I. TABLEAU I témoins SO2 SO2+ composi ETUDE tion conforme à l'invention MACROSCOPIQUE Arbre bronchique pas d'obstruc- obstruction obstruction et ramifications tion muqueuse complète 60% complète 10 % après coloration nette obstruction obstruction partielle 15% partielle 5 % HISTOLOGIQUE Muqueuse bron- revêtement hypersécré- pas de lésion chique après I épithélial I tion (amas ≈ 75 % coloration normal de mucus) lésions légères 10 % mucus normal hyperplasie mêmes lésions hypertrophie qu'avec SO2 seul 15 % III. - ETUDE DES TAUX SANGUINS D'ANTIBIOTIQUE L'existence du cycle entéro-hépatique modère l'importance de la chute du taux sanguin d'ampicilline. Pour certains germes très sensibles, comme le Pneumocoque -(0,02 mcg/ml), les Streptocoques (0,02 mcg/ml) ou le bacille de Pfeiffer (0,25 mcg/ml), ces chutes périodiques sont sans importance, le taux sanguin res- tant avec une prise de 500 mg d'ampicilline toutes les 6 heures, au-dessus de ces seuils de sensibilité.Par contre, avec des germes comme l'Entérocoque, ou le Friedländer ou les colibacilles, le taux sanguin (2,5 mcg/ml) d'ampicilline tombe en dessous de ces chiffres et meme très largement si le malade laisse passer 8 heures au lieu de 6 heures entre les prises ou bien encore si la posologie est inférieure à 2 g d'ampicilline par 24 heures. C'est ce que démontre la figure 1 : où l'ordonnée représente le taux sanguin d'ampicilline en mcg/ml et l'abcisse le nombre de jours de traitement. On administre toutes les 6 heures une dose contenant 0,5 g d'ampicilline et 0,2 g de S-carboxyméthylcystéine. L'action de la S-carboxyméthylcystéine se manifeste à partir du 4ème jour et l'on voit très nettement que le taux sanguin passe de 2,5 mcg/ml à 3,5 mcg/ml, donc très au-dessus de la sensibilité des Coli. Les courbes a, -b, c, d de la figure i représentent les seuils de sensibilité des germes staphylocoques, hemophilus influenzae, Friendländer, et colibacille respectivement IV.-- ETUDE DE PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pour mettre en évidence la synergie réciproque des deux constituants de la composition conforme à l'invention (S-carboxyméthylcystéine (CMC) et l'antibiotique), quatre critères ont été retenus (1) le volume de l'expectoration (figure 2) (2) la viscosité de l'expectoration (figure 3) (3) le taux d'antibiotique (ampicilline) dans les expectorations (figure 4) (4) l'évolution de la vitesse de sédimentation (figure 5). Les sujets soumis aux expérimentations étaient tous atteints de bronchite chronique en période d'infection. IV (1) : le volume de l'expectoration Le volume est mesuré en recueillant la totalité de l'ex- pectoration quotidienne dans un verre gradué. La figure 2, qui représente en ordonnée le volume de l'expectoration (en ml) et en abscise le nombre de jours de traitement fait apparaitre les résultats pour - les malades traités à la CMC seule à la dose de 1,2 g par jour (courbe n0 1) ; - les malades traités à l'ampicilline seule à la dose de 3 g par Jour (courbe nO 2) - les malades traités à la composition conforme à l'invention (1,2 g de CMC et 2 g d'ampicilline par Jour : courbe n 3). Avec la CMC seule ou l'ampicilline seule, le volume de l'expectoration diminue, mais l'action a tendance à s'épuiser à partir du 10ème jour. Avec la composition conforme à l'inven tion et bien qu'avec une posologie plus faible, l'action est plus rapide et dure plus longtemps. IV (2) : la viscosité de l'expectoration La viscosité est mesurée avec le micro-viscosimètre rotatif cône-plateau de Brookfield, modèle LV, par lecture de la contrainte de cisaillement qui permet, connaissant la vitesse de rotation, d'exprimer les résultats en centipoises. Les mesures ne peuvent etre reproductibles et comparables qu'en procédant de la façon suivante : les expectorations sont lavées avec 3 volumes d'eau distillée, centrifugées pour éliminer le surnageant. Le culot visqueux d'origine purement bronchique contenant le réseau fibrillaire est dialysé 12 heures contre de l'eau distillée. La mesure proprement dite est faite à 370C avec 1,5 ml de mucus et à 3 vitesses différentes : 6tm, 3tm et 1,5 tm. Les résultats (résumés sur la figure 3) sont exprimés en centipoises à partir de la lecture sur le cadran de l'appareil, de la contrainte de cisaillement :Cc. Viscosité en centipoises 6 tm = Cc - 3 tm = Cc x 2 - 1,5 tm = Cc -x 4. On voit sur la figure 3 (qui représente en abscisse:les jours de traitement et en ordonnée:la viscosité en centipoises) - la courbe 1 qui correspond aux malades sans traitement - la courbe 2 qui correspond aux malades traités à l'ampicilline seule à la dose de 3 g.jour - la courbe 3 qui correspond aux malades traites à la S-carboxy méthylcystéine seu-le à la dose de 1,20 g/jour w - la courbe 4 qui correspond aux malades traités par la composi tion objet de l'invention,contenant l'ampicilline(2 g/jour) et la S-carboxyméthylcystéine (1,20 g/jour). La courbe 1 correspondant aux malades sans traitement, montre que la viscosité passe de 80 à 110 centipoises(soit+35 %O)et par conséquent qu'il n'y a pas dlamelioration en l'absence de traitement, La courbe 2 concernant les malades traités à l'ampicilline seule montre tout d'abord une augmentation très importante de la viscosité au cours des 5 premiers jours, ce qui est la conséquence normale du traitement par l'antibiotique. Après 15 jours, la vis cosité est sensiblement au même niveau qu'au debut du traitement. La viscosité est restée constamment plus élevée que celle des malades sans traitement. La courbe 3 met en évidence 11 action de la S-carboxyméthylcystéine relativement faible après 5 jours, plus marquée au 10ème jour, pour rester presqutétale au 15ème jour. Dans la courbe 4 concernant les malades traités par la asso- ciation, on constate que la baisse de la viscosité est précoce et se poursuit ensuite jusqu'au 10ème jour. Cette étude prouve la synergie de laassociation qui agit plus précocement, plus efficacement et plus longtemps à posologie plus réduite que chacun des constituants pris séparément. IV (3) : Taux de l'amDici-lline dans les expectorations Les titrages ont été effectués au 5ème et au 10ème jours de traitement, en utilisant la méthode suivante : Les expectorations sont diluées au 1/2 avec une solution mucolytique, tamponnées à pH 7, incubées 2 heures à 370C, centri fugées et le surnageant filtré sur membrane millipore. Le dosage est fait par la méthode de diffusion sur gélose trypticase-soja pH 7,3, avec sarcina lutea comme souche test. La limite de sensibilité de la souche test est de 0,015 mcgZml. Les résultats sont représentés sur la figure 4 (en abcisse: jours de traitement, en ordonnée:le taux d'ampicilline en mcg/ml). La courbe 1 correspond à un traitement avec 3 g d'ampicilline par jour. Le taux d'ampicilline dans les expectorations passe du 5ème au 10ème jour de traitement de 0,02 mcg/ml à 0,075 mcg/ml, soit 3,75 fois plus. La courbe 2 correspond à un traitement avec la composition conforme à l'invention (3 g d'ampicil-line et 1,20 g par jour de S-carboxyméthylcystéine). Le taux passe de 0,05 mcg/ml à 0,160 mcg/ml, soit 3,20 fois plus. Le point le plus intéressant est que la S-carboxyméthylcystéine permet l'augmentation rapide du taux d'ampicilline au 5ème jour : 2,5 fois plus à une période où les taux avec l'ampicilline seule sont insuffisants pour avoir une action antibiotique sur certains germes. IV (4) : Vitesse de sédimentation La vitesse de sédimentation ( représentée sur la figure 5) bien que peu spécifique, est un bon critère de ltimportance de l'infection du malade. Elle a été étudiée chez deux séries de malades : une série recevant uniquement de l'ampicilline (courbe 1) à la dose de 3 g/jour, l'autre recevant la composition conforme à l'invention : ampicilline 3 g , CMC 1,20 g. Les mesures ont été faites à la lere heure et à la 2ème heure. Les vitesses normales de sédimentation sont différentes chez l'homme et la femme, en particulier pour la 2ème heure. Toutefois, les deux groupes étant constitués d'un nombre égal d'hommes-et de femmes, les chiffres normaux retenus ont eté de 3 à 7 pour la 1ère heure et de 8 à 16 pour la 2ème heure Il apparait nettement sur la figure 5 (en abcisse: les jours de traitement, en ordonnée: la vitesse de sédimentation en mX que la vitesse de sédimentation diminue beaucoup plus vite dans les deux groupes de malades traités par la composition conforme à l'invention (ampicilline 3 g, CMC 1,20 g) : courbes 2 (1ère heure) et 2b (2ème heure), que dans les deux groupes traités uniquement par l'ampicilline à la dose de 3 g/jour : courbe 1 (1ère heure) et courbe lb (2ème heure). CONCLUSIONS Les quatre études (le volume de l'expectoration, la- visco- sité de l'expectoration, le taux d'ampicilline dans les expectorations et la vitesse de sédimentation) ont toutes mis en évidence de façon significative la synergie d'action réciproque des deux constituants de la composition conforme à l'invention. V.- RESULTATS CLINIQUES Le tableau n 2 résume les résultats obtenus en clinique sur 103 malades traités. TABLEAU 2 TRAITEMENT DES BRONCHOPATHIES CHRONIQUES Nombre de Composition con- Nature du Posologie Durée du Résultats cas forme à l'inven- traitement par 24 heures traitement tion bons moyens nuls 10 gélule à traitement 0,25 amplicilline longue 4 gélules 60 jours 1 3 6 0,10 CMC durée 22 " " 6 gélules " 14 2 6 19 " " 8 gélules " 14 1 4 18 gélule à traitement 0,5 amplicilline à forte po- 5 gélules 10 jours 8 5 6 0,2 CMC sologie 13 " " 6 gélules " 8 2 3 21 " " 7 gélules " 14 3 4 Il résulte de ces données cliniques que la couverture antibiotique continue donne de bons résultats à condition que la posologie ne soit pas inférieure à 2,1 g de composition, soit 6 gélules contenant chacune 0,25 g d'ampicilline et 0 > 1 g de CMC. La forte posologie est efficace (si l'on se réfère à la fréquence et au délai d'apparition des rechutes apres l'arrêt du traitemeni, à condition d'atteindre 4,2 g de composition conforme à l'invention par jour soit 3- g d'ampicilline et 1,2 g de CMC. Il résulte des propriétés pharmacologiques et résultats cliniques dont il vient d'être rendu compte que la composition conforme à l'invention constitue un médicament remarquable pour le traitement des bronchopneumopathies et en particulier des bronchites chroniques, car l'hypersécrétion bronchique est particulièrement marquée dans les pneumopathies chroniques. Etant donné que les pénicillines augmentent la viscosité des sécrétions, lesquelles constituent un facteur de gene et de risque d'infections pour le malade, la composition conforme à l'invention, grâce à la présence du mucolytique, peut titre utilisée avec succès dans différentes affections, comme par exemple des infections des voies biliaires, urinaires, entérales, gonococciques, etc. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'etre décrits de fa çon plus explicite ; elle en embrasse., au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle est essentiellement constituée par une association d'un sécrétolytique non sécrétomoteur avec un antibiotique du groupe des ss-lactamines à action orale. 20- Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que le sécrétolytique est constitué par la S-carboxyméthylcystéine. 30- Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique est pris dans le groupe des pénicillines constitué par les phénoxyalkylpénicillines, la clométocilline, l'amplicilline, l'hétacilline et les isoxazolylpénicillines. 40- Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique est pris dans le groupe des céphalosporines constitué par les céphaloglycines et les céphalexines. 50- Composition selon -l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le rapport sécrétolytique est compris entre 1:1 et 1:4. antibiotique 60- Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,080 à 0,4 g de S-carboxyméthylcystéine et de 0,080 à 1,6 g d'ampicilline. 7 - Composition selon la Revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,250 g à 0,500 g d'antibiotique et de 0,100 g à 0,300 g de S-carboxyméthylcystéine. 8 - Médicaments solides ou liquides caractérisés en ce qu'ils contiennent la composition selon la Revendication I 9-0- Médicaments selon la Revendication 8, caractérisés en ce qu'ils contiennent d'autres substances pharmacologiquement actives.