Brevet FR2422677A1 — publié le 19791109

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du stilbène, de formule dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et, si n est égal à 1, R1 et R2 représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène ou, si n est égal à 2, R1 représente de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et R2 représente de l'hydro- gène, cependant que dans l'un ou l'autre cas, R3, R4, R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R7 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halo gôrie, R10 représente un reste -(CH=CR19)-R11 dans lequel m est égal à zéro ou 1 et R11 représente un reste ou le reste 2-oxazolinyle ou aussi bien, Si m = t, de l'hydrogène, R12 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R13 représente de lthydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste -N(R17, R18) ou -OR14, R14 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcanoyle inférieur, R15 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste -OR16 ou (CH2)pN(R17, R18), R16 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe aryle substitué ou non ou un groupe araikyle substitué ou non dans la partie aryle, R17 et R18 représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou, conjointement avec ltatome d'azote auquel ils sont fixés, un reste hétérocyclique, R19 représente de l'hy- drogène ou un groupe aîkyle inférieur et 2 est égal à zéro, 1, 2 ou 3, ainsi que les acétals de composés de formule I dans lesquels R11 représente un reste -C(o)Rt5 et R15 de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels des composés de formule I. L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques à base de composés de formule I ou de leurs sels, un procédé pour la préparation des composés de formule I et les produits intermédiaires intervenant dans cette préparation Il est entendu que le mot "inférieur" qualifie ici des groupes contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être ramifiés ou non, ce sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, isopropyle ou 2-méthylpropyle ou, respectivement, les groupes méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Les groupes alcanoyle dérivent par exemple des acides acétique, propionique ou pivalique ou encore des acides carboxyliques supérieurs, comportant jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple de l'acide palmitique ou de l'acide stéarique. Un reste aryle préféré est le reste phényle. Des exem- ples de restes aryle substitués sont les restes hydroxyphényle, nitrophényle ou halogénophényle. Un reste aralkyle préféré est le reste benzyle, Comme exemples de restes hétérocycliques -N(R17, R18), on peut mentionner les restes hétérocycliques azotés à 5 ou 6 maillons qui peuvent contenir un autre atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, par exemple les restes pipéridino, pipérazino,. morpholino, thiamorpholino et pyrrolidino. Des exemples d'acétals sont les dialkylacétale inférieurs et les alkylénacétals inférieurs. Le reste oxazolinyle peut être substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs Parmi les atomes d'halogène, on préfère ceux de chlore et de brome. Un groupe préféré de composés de formule I est constitué par ceux dans lesquels, si n = 1, R1 et R2 représentent de l'hydre- gène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et, si n = 2, R1 représente de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et R2 représente de l'hydrogene, R3, R4, R3 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R7 repré- -sente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène et R10 représente un groupe hydroxyméthyle, alcoxyr,séthy- le, alcanoyloxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, formyle, alkylènedioxyméthyle, alcanoyle, carbamoyle, moncalklcarbamoyle inférieur, dialkylcarbamoyle à restes alkyle inférieurs, N-hétérocyclylcarbonyle ou 2-oxazolinyle0 De plus, on préfère les composés de formule I dans lesquels n = 2 ainsi que ceux dans lesquels R1 , R2, R5, R6, R8 et R9 représentent de l'hydrogène et R3, R4 et R7 représentent un groupe méthyle. Un autre groupe préféré de composés de formule I est constitué par ceux dans lesquels R10 représente un reste -(CH=CH) Rîl, en particulier ceux dans les m quels m est égal à zéro et, en outre, avec R11 représentant un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylcarbamoyle inférieur, un groupe alcoxyméthyle inférieur ou un groupe alcanoyl- oxyméthyle inférieur. Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale - formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et n ont les significations précitées et soit que A représente un groupe triarylphosphoniumalkyle de formule dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Q représente un reste aryle et Y représente l'anion d'un acide organique ou minéral, B représentant le reste formyle, soit que A représente un reste formyle, acétyle ou propionyle, B représentant un groupe dialcoxyphosphinylalkyle de formule dans laquelle Z représente un groupe alcoxy inférieur, pour former un composé de formule générale I et > si on le désire, en modifiant 10 fonctionnellement le reste R Les groupes aryle désignés par Q dans les groupes tri arylphosphonium précités comprennent ordinairement tous les restes aryle connus mais, en particulier, des restes mononucléaires tels que phényle simple ou substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcool inférieur, tel Qu'un groupe tolyle, xylyle, mésityle ou p-méthoxyphényle. Parmi les anions Y d'acides minéraux, on préfère l'anion chlore et l'anion brome ou l'anion HSO4- et, parmi les anions Y d'acides organiques, on préfère l'anion tosyloxy. Les restes alcoxy désignés par Z dans le groupe dialcexyphosphinylalkyle de formule sont de préférence des restes alcoxy inférieures rtant 1 à 6 atomes de carbone, tels que les restes methoxy ou éthoxy. Les composés de formule Il servant de matière première peuvent, pour autant que leur préparation ne soit pas connue ou soit décrite dans ce qui suit, être préparés par analogie à des procédés connus ou à ceux décrits ci-après. Des composés de formule Il dans laquelle A représente un groupe formyle, acétyle ou propionyle et les substituants R1 et R2 représentent de l'hydrogène (composés oxo de formule II) peuvent être obtenus par exemple cn soumettant à une réaction dtacylation un indane substitué sur le noyau cyclopentène d'une manière correspondant au composé de formule I désiré ou un tétra hydronaplitalène substitué sur le noyau cyclohexène dtune manière correspondant au composé de formule I désiré. On peut par exemple y procéder en acylant le dérivé d'indane ou de tétrahydronaphtalène en présence dlun acide de Levais. Des agents d'acylation appropriés sont le mélange de formaldéhyde et dtacide chlorhydrique et les halogénures d'acétyle et de propionyle, par exemple le chlorure dtacétyle et le chlorure de propionyle. Parmi les acides de Lewis,- on préfère les balogénu- res de l'aluminium, tels que le trichlorure d'aluminium. On effet tue avantageusement la réaction dans un solvant, par exemple dans du nitrobenzène ou dans un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène.La tempérakure de réaction est comprise de préférence entre 0 C et environ 50C Le composé oxo ainsi obtenu, de formule II dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène, est condensé, conformément à l'invention, avec un phosphonate de formule III dans laquelle 33 représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle, pour former un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hy drogène. On peut par exemple préparer dc la manière suivante les sels de phosphonium de formule II dans laquelle A représente un groupe 1-(triarylphosphonium)-méthyle, 4-(triarylphosphonium)éthyle ou 1-(triarylphosphonium)-propyle, sels qui sont nécessaires pour la condensation avec un aldéhyde do formule III dans laquelle B représente un. groupe oxo, On réduit en l'alcool correspondant, entre environ 0 C et environ 50C, au moyen d'un hydrure métallique complexe, par exemple de borohydrure de sodium dans un alcanol ou hydrure de lithium et d'aluminium dans un éther tel que le tétrahydrofurane ou le dioxanne, le composé oxo précédemment obtenu et de formule II dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène. On halogène ensuite, en présence d'une amine telle que la pyridinc et au moyen de l'un des agents d'halogénation usucls, par exemple d'oxychloru re de phosphore ou de tribromure de phosphore, l'alcool ainsi ob tenu.On transforme ensuite en le sel de phosphonium désiré, de formule II, l'halogénuro ainsi obtenu, par réaction avec une triarylphosphine dans un solvant, de préférence avec de la triphényl- phosphine dans du toluène ou du xylène, Les composés oxo et sels de phosphonium de formule II dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe alcoxy ou un halogène peuvent être préparés par exemple en transformant le phénol correspondant, par exemple par un halogénure d'alkyle inférieur ou par un alcanol inférieur en présence d'un agent acide, en le dérivé alcoxy correspondant de formule II. Les phénols précités peuvent autre obtenus par exemple dc la manière suivante Par traitement par un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré, on nitre le composé oxo de formule II non substitué dans la partie aromatique du noyau. De manière connue en soi, on réduit catalytiquement en groupe amine, par exemple à l t aide de nickel de Raney, le groupe nitre se trouvant do préférence en position ortho par rapport au groupe formyle, acétyle ou propionyle et, par l'intermédiaire du sel de diazenium, on transformé de manière connue en soi ce groupe amino en groupe hydroxy. Si l'en traite à chaud le sel de diazonium, préparé à partir de l'amine, par un halogénure cuivreux, on obtient le dérivé vé halogéné correspondant au composé oxo de formule II. En trai- tant a nouveau le dérivé halogéné, ainsi obtenu, par du mélange sulfonitrique, on parvient à introduire, en position méta par rap- port au groupe formyle, acétyle ou propionyhlo, un groups nitro que l'on peut lui aussi transformer, comme décrit ci-dessus, en v groupe hydroxy ou en un halogène.Par transformation du groupe hydroxy en groupe alcoxy, on obtient à volonté des dérivés, substitués de manière homogène ou mixte, des cétones de formule XI de départe Si on le désire, on peut de nouveau éliminer par réduction, de manière connue en soit un atome d'halogène fixé au noyau aromatique. Les composés de formule III dans laquelle B représente le groupe formyle peuvent être préparés à partir de dérivés phény- liques nitrosubstitués en position 1, comme décrit dans Chem. Bor., 102 (1969) > pages 2502-2507. On peut également les obtenir par réduction du dérivé phénylique p-carboxysubstitué correspondant. La réduction du groupe carboxyle en groupe formyle peut être effectuée par exemple au moyen de l'hydrure de diisobutylaluminium, On peut préparer les composants de condensation de formule III dans laquelle B représente un groupe dialcoxyphosphinyl- méthyle à partir des composés de formule III précitée dans laquelle B représente le groupe formyle en transformant ce-dernier, au moyen dtun hydrure métallique et par exemple au moyen de borohy drure de sodium, en le groupe hydroxyméthyle, en halogénant celui ci au moyen de lrun des agents dthalogénation usuels, par exemple avec du trichlorure de phosphore, et en faisant réagir le dérivé halogéné ainsi obtenu avec un trialkylphosphite, en particulier avec du triéthylphosphite, pour forner le phosphonate de formule III désiré, De plus, on peut également obtenir les composants de condensation de formule III dans laquelle B représente le groupe formyle ou un groupe dialcoxyphosphinylméthyle en halogénant le dérivé phénylique correspondant5 substitué en position 1 par un groupe méthyle, et cn traitant le dérivé halogénométhylique obtenu, soit par réaction avec un trialkylphosphite, soit par hydrolyse en un dérivé hydroxyméthylique que l'on oxyde alors par traitement par un oxydant, par exemple par du bioxyde de manganèse. La réaction des composés des formules II et III peut être effectuée suivant des méthodes connues (réaction de Wittig ou réac- tion de Hormer). De préférence, on utilise conte matières première ceu > r des composés de formule III dans laquelle R1 ne constitue pas un groupe réagissant avec des phosphoranes, tel qu'en partion- lier le groupe formyle. Comme modification fonctionnelle d'un substituant RtO dans un composé de formule Il, on peut par exemple considérer la transformation d 'un groupe carboxyle libre en un groupe carboxyle salifié, en un ester, en un amide, en'un dérivé oxazolinique ou en le groupe hydroxyméthyle que l'on peut alors estérifier ou éthérifier, ainsi que la saponification dtun ester carboxylique ou sa réduction en le groupe hydroxyméthyle. On peut aussi suroxyder le groupe hydroxyméthyle en groupe formyle, Les composés de formule I contenant un groupe formyle peuvent etre transformés par exemple par une réaction de Wittig en des composés de formule I dans laquelle R10 représente un reste -(CH=CH19)-R11 dans lequel m = 1, R19 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle et R11 peut être par exemple un groupe alcoxyméthyle, alcanoyloxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanyle ou aicényle. Toutes ces modifications peuvent être réalises suivant des méthodes en clles-Bes connues. Dans le cas de la réaction de Wittig, on fait réagir l'un avec l'autre les composants en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple en présence d'une base forte telle que du butyllithium, de l'hydrure de sodium ou du sel de sodium du dimé- thylsulfoxyde mais, de préférence, en présence d'un oxyde d'éthylène éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur et tel que l'xyde de 1,2-batylène, éventuellement dans un solvant, par exemple dans un éther tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le bon- zène, dans un intervalle de températures compris entre la tempé rature ambiante et le point d'ébullition du mélange de Réaction. Dans le cas de la réaction de Horner, on condense ensemble les composants au moyen d t une base et de préférence en présence 6tun solvant organique inerte, par exemple au moyen d'hydrure de sodium dans du benzine, du toluè, du diméthylfor- mamido, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou un 1,2-diméthoxy- alcane ou encore au moyen d'un alcoolate de sodium dans un alca- nol, par exemple de méthylate de sodium dans du méthanol, dans un intervalle de températures situé entre 0 C et le point d'ébullition du mélange de réaction. Dans certains cas, on a constaté qu'il était avantageux dteffectuer in situ les réactions précitées, c'est-à-dire dc combiner l'un à l'autre les composants de condensation sans isoler le sel de phosphonium ou le phosphonate. On peut, de manière connue en soi, transformer un acide carboxylique de formule I, par exemple par traitement par du chlorure de thionyle, dc préférence dans de la pyridine, ou par du trichlorure de phosphore dans du toluène, en le chlorure d'acide qu t on peut lui-même transformer en esters par traitement par des alcools et en l'amide correspondant par traitement par des amines. Les arides peuvent être transformés en amines de manière connue en soi, par exemple par réduction par des hydrures métalliques complexes tels que I thydrure de lithium et d'aluminium. On peut, de manière connue en soi, hydrolyser un ester carboxylique de formule I, par exemple par traitement par des alcalis, en particulier par traitement par une solution hydro-alcoo- lique de soude ou de potasse, dans un intervalle de températures compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction et le transformer en amide, soit par l'in- termédiaire d'un halogénure d'acide, soit, comme décrit ci-après, directemente On peut par exemple transformer directement en l'amide correspondant un ester carboxylique de formule I, par exemple par traitement par de l'amidure de lithium.On fait avantageusement réagir l'amidure de lithium avec l'ester concerné en opérant a' la température ambiante. On peut en outre, par l'intermédiaire de l'halogénure, transformer un acide carboxylique, par réaction de son halogénure avecd duk 20amino-éthanol ou avec duk 2-amino-2-méthyl-1-propanol, suivie d'uno cyclisation, en un dérivé d'oxazoline de formule I. On peut, de manière connue en soi, réduire en l'alcool correspondant de formule I un acide carboxylique ou ester carboxylique de formule I. On effectue avantageusement cette réduction au moyen d'un hydrure métallique ou d'un hydrure d'alkylmétal dans un solvant inerte. On a constaté que, parmi les hydrures, ce sont surtout les hydrures métalliques mixtes, tels que lthydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de bis-(méthoxy-éthy3ènoxWy)- sodium ct d'aluminium, qui conviennent* Comme solvants, si lton utilise comme réducteur lthydrure de lithium et d'aluminium, on peut utiliser entre autres l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et, si l'on utilise comme réducteur l'hydrure dc diisobutylaluminium ou l'hydrure de bis-(méthoxy-éthylènoxy)-sodium et d'aluminium, on peut utiliser notamment comme solvants l'éther, lhexanc, le benzène ou le toluène. On peut éthérifier un alcool de formule I par un halo génie d'alkyle, par exemple par de ltiodure de méthyle, en opérant par exemple en présence d'une base, de préférence en présence hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranno, le 1 2-diméthoxy-étliane ou le diméthylforma mide, ou encore en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un alcool, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. On peut aussi estérifier un alcool de formule I par traitement par un halogénure ou anhydride d'alcanoyle} avantageusement en présence d1une base 5 par exemple en présence de pyridine ou de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction, Avec des bases, en particulier avec des hydroxydes de métaux alcalins et, de préférence, avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les acides carboxyliques de formule I forment des sels. Les composés de formule 1 sont obtenus en majorité sous la forme trans. Si on le désire, on peut, de manière connue en soi, séparer les isomères cis éventuellement formés ou les isomériser en composés trams Les composés de formule I sont des composés très intéressants du point de vue pharmacodynamique. On peut les utiliser pour le traitement topique et systémique de néoplasies bénignes ou malignes, de lésions pré.malignes et aussi pour la prophylaxie systémique et topique des affections précitées. Ils conviennent en outre pour le traitement topique et systématique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses allant de pair avec une induration renforcée ou pathologiquement modifiée, et aussi d'affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. Ils peuvent en outre titre utilisés pour combattre les affections des muquouses avec altératiosn inflammatoires, dégénératives ou métaplasiques. Par rapport aux rétionoïdes connus, les nouveaux composés suivant l'invention se distinguent par le fait qu'ils sont offica- ces à des doses extrêmement faibles. L'action antitumorale des composés suivant l'invention est importante. Dans le test des papillomes chez la souris, on observe une régression des tumeurs induites par du diméthylbenz- anthracène et de l'huile de croton. En l'espace de deux semaines, et par administration par voie intrapéritonéale de p-[(E)-2-(5-, 6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoate méthyle, le diamètre des papillomes diminue. - pour 0,2 mg/kg/semaine, de 75% - pour 0,1 mg/kg/semaine, de 56% - pour O, 05 mg/kg/somaine, de 48%. Dans le cas de l'administration à la souris, par voie orale, de p-[(E)-(5,6,7,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl] benzoate d'éthyle, le diamètre des tumeurs induites régresse, en ltespace de deux semaines (5 doses unitaires/semaine). - pour 0,4 mg 5 x 0,08 mg/kg/semaine, de 63 - pour 0,2 rng 5 x 0,04 mg/kg/semaine, de 48 - pour 0,05 mg 5 x 0,01 mg/kg/semaine, de 37 . Les composés de formule I et leurs sels peuvent en outre être utilisés pour le traitement par voie orale d'affections rhu matismales, en particulier de nature inflammatoire et dégénérative, atteignant les articulations, les muscles, les tendons et d'autres parties de ltappareil moteur, Comme exemples de telles affections, on peut mentionner la polyarthrite chronique évolutive, la spandyl- arthrite ankylosante (maladie de Bechterew ou cyphose hérédo-traumatique) et l'arthropathie psoriasique. Pour le traitement de ces affections, on administre les composés autivant l'invention par voie orale, de préférence en une posologie, chez l'adulte, d'environ 0,01 à 1 mg par jour,de préférence de 0,05 à 0,5 mg par jour. Une posologie un peu exces se peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A et peut aisément se reconnaître par ses symptômes (desquamation du euir chevelu, c'est-à-dire pellicules et chute des cheveux). La dose nécessaire peut outre administrée en une seule prise ou en plusieurs prises partielles. Les composés dc formule I peuvent donc ôtre utilisés comme médicaments, par exemple rsous forme de compositions pharma- coutiques. Les compositions destinées à l'application systémique peuvent être préparées par exemple en ajoutant un composé de for- mule I, en tant que substance active, à des supports inertes, non toxiques, solides ou liquides, en eux-mêmes usuels dans de telles compositions. Ces médicaments peuvent etre administrés par voie entéraie, parentérale ou topique. Pour l'administration par voie entéralle, les produits appropriés sont par exemple ceux sous forme de colapri3nés, de gélules, de dragées, de sirops de suspensionss de solutions ou de suppositoires. Les produits convenant pour l'administration par voie parentérale sont sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection. La posologie suivant laquelle il convient d'administrer les composés suivant l'invention peut varier suivant le ode d'application et la voie choisie et aussi suivant les besoins des patients. Les composés suivant l'invention peuvent être adminis- trés a raison d'environ 0,01 a environ 5 mg par jour, en une ou plusieurs prises. Des gélules contenant environ 0,1 mg à environ 1,0 mg de substance active constituent un mode d'administration préféré. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés ou des granulés peuvent contenir par exemple toute une série de liants, de charges de supports Ou de diluants. Les compositions liquides peuvent ôtre présentées par exemple sous la forme dune solution stérile et miscible à l'eau. En plus de la substance active, les gélules peuvent contenir une charge ou un paississant.Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur et les substances habituellement utilisées corre conservateurs stabilisants, régulateurs du degré d'humidité et émulsionnants, ainsi que des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons et d'autres additifs Les supports et diluants précités peuvent être consti- tués par des substances organiques ou minérales, par exemple par dc l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarato de magnésium, du tale, de la gomme arabique, des polyalkylénéglycols, etc. Il est indispensable que tous les produits auxiliaires utili- sés à la préparation des compositions pharmaceutiques soient non toxiques. Pour l'application topique, on utilise avantageusement les composés suivant l'invention sous forme d'onguents, de tointures, de crèmes, de solutions, de lotions, de "sprays", de suspensions, etc. On préfère les onguents et les crèmes ainsi que les solutions. On peut préparer ces compositions destinées à l'admi- nistration par voie topique en mélangeant les composés suivant l'invention, en tant que constituants actifs, à des supports inertes, non toxiques, solides ou liquides, appropriés au traitement par voie topique et en eux-mêmes usuels dans de telles composi- tiens. Les produits convenant pour l'application topique sont avantageusement des solutions à environ 0,001 à environ 0,3 %, de préférence à environ 0,002 à 0,1% de substance active, ainsi que des onguents ou crèmes à environ 0 > 002 à environ 0,5% et, de préférence, à environ 0,002 à environ 0,12, de substance active. On peut éventuellement incorporer à ces compositions on antioxygène, par oxomple du tocophérol, de la N-méthyl-gammatocophéramine, du butylhydroxyanisole ou du butylhydroxytoluène. Exemple 1 On agite pendant douze heures à 650 C, sous atmosphère de gaz:-inerte et après addition de 300 mi d'oxyde de butylène, un mélange de 30,5 g de bromure de [1-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)- éthy7-triphénylphosphonium et 8 g de 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhy- de. On refroidit la solution limpide résultante, puis on l'intro- duit dans environ 500 ml d'un mélange de glace et d'eau ét on l'ex- trait à deux reprises avec de l'hexane. On réunit les deux extraits, on épuise à trois reprises par secouage avec un mélange de méthaol et d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous pression réduite. On purifie le produit restant par adsorption sur gel de silice (agont d'élution : hexane/éthor 19:1). Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, le p-[(E)-2 (1,1,3,3,-tétraméthyl-5-indanyl)-propényl]-benzoate d'éthyle obtenu à partir de l'éluat fond à 70-71 C. On peut préparer par exemple de la manière suivante le bromure de [1-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl]-triphényl phosphonium, utilisé commc composé de départ: On dissout 87,8 g de chlorure d'acétyle dans 240 mi de nitrobenzène Dans cette solution, -on introduit, par portions successives, 149,2 g de chlorure d'aluminium. On refroidit le mélange à 0 -5 C puis, en refroidissant fortement, on lui ajoute goutte à goutte une solution de 195,0 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-indane dans 360 ml de nitrobenzène, en veillant à ce que la température ne dépasse jamais 5 C. On agite le mélange de réaction pendant 15 heures à 0 C, puis on l'introduit dans 3 1 d'un mélange de glace et dteau et on l'extrait avec de l'éther.On lave cet extrait à deux reprises avec une solution 2n d'hydroxyde de sodium et à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre, d'abord sous le vide d # une trompe à eau puis, pour éliminer le nitrobenzène, sous un vide poussé. Le produit huileux restes, constitué par la (1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétene, bout à 100-103 C/ 0,5 mm Hg. A 2,66 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute 40 ml d'éther absolu. En refroidissant; à 0 -5 C, on ajoute goutte à goutte, cn l'espace de 30 minutes, 26 g de 1,1,3,3-tétraméthyl- 5-indanyl-méthylcétone. Après 30 autres minutes, on ajoute au mélange, goutte à goutte et avec précautions 25 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On filtre la solution de réaction. On lave le filtrat une fois avec une solution normale d'hydroxyde do sodium et deu: fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore sous pression réduite Il reste un produit huileux constitué par l'alpha-1,1,3,3-pentaméthyl-5-indano-métha- nol et que la chromatographie en couche mince révèle exempt de tout autre produit (agent de développement: mélange hexane/éther 80:20).On en poursuit immédiatement la transformation en opérant de la manière suivante: On dissout 24,0 g de cet alpha-1,1,3,3-pentaméthyl-5- indane-méthanol dans 20 ml d'éther absolu et 100 ml d'hoxane absolu. Après addition de 2 gouttes de pyridine et à 0 -5 C, on ajoute goutte à goutte à la solution, en l'espace de 30 minutes, 16,2 g de tribromure de phosphore dissous dans 80 ml d'hexane absolu. On agite le produit de réaction pendant encore une heure à 0 -5 C, puis on l'introduit dans un mélange d'eau et de glace et on l'é- puise par extraction à l'éther. On lave l'extrait à deux reprises avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore sous pression réduite. il reste un produit huileux constitué par le 5-(1-brométhyl)-1,1,3,3-tétraméthyl-indane et que la chromategraphie en couche mince indique être exempt d'autre produit (agent de développement: mélange hexane/éther 95:5). On en poursuit directement la transformation en procédant de la manière suivante On dissout 26,3 g de triphénylphosphine dans 120 ml de xylène.On ajoute à cette solution 30,9 g de 5-(1-brométhyl)-1,1, 3,3-tétraméthyl-indane dissous dans 60 ml de xylène. En agitant, on chauffe le mélange à 100 C et on le maintient pendant douze heures à cette température, On obtint ainsi une huile épaisse, cristallisant après inoculation d'un germe. Il s'agit du bromure de 1-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl-triphénylphosphopium qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de toluène, fond à 151-156 C (les cristaux contiennent 0,3 équivalent de toluène). Exemple 2 Dans 2,7 ml e diméthylformamide, on dissout 2,4 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl-méthylcétone et 3,4 g de 4-[(diéthoxyphosphinyl)-méthyl]-benzoate d'éthyle. A cette solution, sous atmosphère d'argon et à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,33 g de sodium et 7 ml d'éthanol, puis on agite pendant 18 heures à 70 C. On introduit alors le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau et l'on extrait avec de l'éther. On lave cet extrait avec une solution saturée de chlorure de soldium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On purifie le produit restant, c'est-à-dire le p-[(E)-2 (1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-propényl]-benzoate d'éthyle, se présentant à l'état d'une huile brune, par adsorption sur gel de silice (agent d solution mélange hexane/éther 9:1). près recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther, cet ester fond à 70-71 C. Exemple 3 En opérant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir à partir du bromure de tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-tiphénylphospho nium et du 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-[(E)-2-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl)]-benzoate d'éthyle, fondant à 90-91 C. De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on po-ut obtenir le bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium, utilisé comme matière première, à partir du 5,6,7,8-tétrahydro-55,5,8,8-tétraméthyl naphtalène en passant par la CS,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2-naphtyl)-méthylcétone, par le 5,6,7,8-tétrahydro-alpha5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalène-méthanol et par le 2-(brométhyl) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalène. Exemple 1t Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de [1-(3-méthoxy- 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et duk 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-[(E)-2-(3méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]benzoate d'éthyle, fondant à 97-98 C. Le bromure de [1-(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium servant de matière première peut etre obtenu, de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir du 3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalène par l'intermédiaire de la (3-méthoxy5,6,7,8-tétrahydre-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-méthylcétone, du 3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalèneméthanol et duk 2-(1-brométhyl)-3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5 8,8-tétraméthyl-naphtalène. Exemple 5 De manière analogue au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de [1-(5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 3-méthyl-4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-[(E)-2-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-2-méthyl bonzoate d'éthyle à l'état d'une huile incolore que la chromatographie en couche mince révèle exempt de tout autre produit (Rf = 0,6: hexane/15% d'éther). Le 3-méthyl-4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde utilisé comme composant de condensation peut être préparé à partir de l'acide 4-nitro-3-méthyl-benzoique d'une manière analogue à celle qui a été décrite par Huneck & Coll. dans Chem. Ber. 102, 2502-2507 (1969) pour la préparation du 2-méthyl-4-éthoxycarbonyl-benzaldé hyde. Exemple 6 De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir à partir du bromure de [1-(1,1,2,3,3,-pontaméthyl- 5-indanyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 4-éthoxycarbonylbenzaldéhyde, le p-[(E)-(1,1,2,3,3,-pentaméthyl-5-indanyl)-propé nyl]-benzoate d'éthyle, fondant à 79-80 C. Exemple 7 De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de [1-(7-méthoxy-1,1,3,3- tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-[(E)-2-(7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl5-indanyl)-propényl]-benzoate d'éthyle, fondant à 72-73 C. On peut par exemple préparer de la manière suivante le bromure de [1-(7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl]triphénylphosphonium utilisé comme matière première On dissout 84,3 g de (1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl) môthylcétone (exemple 1) dans 160 ml d'acide sulfurique concentré et l'on refroidit à -20 C. A cette température, on ajoute, en l'espace de 10 minutas, le mélange sulfonitrique préparé à partir de 40 mi d'acide nitrique concentré et de 80 ml d'acide sulfurique concentré. L'addition terminée, on verse aussitôt sur de la glace la bouillie épaisse et l'on extrait à deux reprises avec de l'éther. .On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate dc so- dium ct avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'on en élimine le solvant par évaporation sous pression réduite Après rocristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, la (6-nitro-1,1,3,3,-tétraméthyl-5-indanyl) méthylcétone ainsi obtenue fond à 111-112 C. On dissout 75,8 g de (6-nitro-1,1,3,3-tétraméthyl-5-inda- nyl)-méthylcétone dans 1500 ml de méthanol et l'on hydrogène, au moyen de 20 g dc nickel de Raney, pendant 48 heures à 450C sous atmosphère d'hydrogène. Il y a fixation de 15 1 d'hydrogène. On filtre ensuite sur du Speedex la solution de réaction et l'on eli- mine le solvant par évaporation sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange d'éther et dthexane, la (6-amino- 1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone ainsi obtenue fond à 161-1620C. On met en suspension 113,1 g de (6-amino-1,1,3,3-tétra- méthyl-5-indanyl)-méthylcétone dans 2260 ml d'acide chlorhydrique à 20% et lton refroidit à 0 -5 C. En l'espace de 10 minutes, onintroduit goutte à goutte dans ce mélange froid une solution de 33,9 g de nitrite de sodium dans 115 mi d'eau et l'on continue d'agiter pendant 30 minutes En ltespace de deux heures et en agitant on introduit ensuite goutte à goutte la solution de réac tion, froide, dans une solution, chaufféc à 40-50 C, do 243,2 g de chlorure cuivreux dans 250 ml d'eau et 250 ml d'acide chlorhydrique concentré.On refroidit ensuite le mélange de réaction, on l'introduit dans de l'eau glacée et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène, On réunit les extraits organiques, on lave avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'en élinine le solvant sous pression réduite On purifie le produit restant par adsorption sur gel de silice (agnet d'élution ; hexane/acétone 19:1).La (6-chloro-1,1,3,3,-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone chtenue à partir de l'éluat fond à 69-710C après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther./ De manière analogue au-procédé décrit ci-dessus, on peut obtenir, à partir dc la (6-chloro-1,1,3,3,-tétraméthyl-5-indanyl)- méthylcétone, la (6-chloro-7-nitro-1,1,3,3,-tétraméthyl-5-indanyl)méthylcétone, fondant; à 119-120 C, et, à partir de celle-ci, la (6-chloro-7-amino-1,1,3,3,-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone, fondant à 116-1170C. On introduit 21,1 g de (6-chloro 7-amino-1,1,3,3-tel méthyl-5-indanyl)-méthylcétone dans 48 ml d'acide sulfurique con centré et, après chauffage à 50 C, on ajoute lentement 140 ml d'eau distillée. On introduit goutte à goutte dans le mélange, après refroidissement à 00-50G et en l'espace de 45 minutes, une solution de 5,5 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. Dans une solution, maintenue à 700 C, de 60 ml d'eau et 60 mi d'acide sul;;.' rique concentré, on introduit goutte à goutte, en agitant et en ltespace de deux heures, le mélange de réaction refroidi. On re- froidit alors le mélange, on l'introduit dans de l'eau glacée et on l'extrait à trois reprises avec de l'éther. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On purifie le produit restant par adsorption sur gel de silice (agent d'élutîon:hexane/éther 19:1). La (6-chloro-7-hydroxy-1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone obtenue à partir de l'éluat fond, après recristallisation dans un mélange d'hexano et d'éther, à 78-80 C. On dissout 4,4 g de cette (6-chloro-7-hydroxy-1,1,3,3 tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone dans 10 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute d'abord 1,1, g d'hydroxyde de patassium (dissous dans 1,2 ml d'eau), puis 5,5 ml d'iodure de méthyle et l'on agite ensuite pendant trois heures à la température ambionte. On introduit alors le mélange de réaction dans de l'eau glacée et l'on extrait à deux reprises avec de l'éther. On lave à plusieurs reprises l'extrait organique avec une solution de chlorure de so dium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant sou pression réduite La (6-chloro-7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl- 5-indanyl)-méthylcétone ainsi obtenue fond à 59-60 C apres recris tallisation. On dissout 25 g de (6-chloro-7-méthoxy-1,1,3,3-tétramé- thyl-5-indanyl)-méthylcétone dans environ 200 ml de méthanol et, après addition de 10 g de triéthylamino et de 2, 5 g de catalyseur (charbon palladié à 5% de Pd), on hydrogène à la température ambiante. En l'ospace de cinq heures, il y a fixation d'un équivalent molaire d'hydrogène, On filtre sur Speedcx la solution de réaction et i ton concentre le filtrat par évaporation.On dissout dans un mélange d'eau et d'éther le produit restant et l'on extrait plu sieurs fois avec de éther. On lave l'extrait organique avec une solution de chlorure de sodium, 9n sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. Après recristallisation dans de l'hexane, la (7-méthox.y 1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone fond à 76-77 C. En opérant de manière analogue à celle- décrite dans l'e exemple 1, on peut préparer à partir de la (7-méthoxy-1,1,3,3-té- traméthyl-5-indanyl)-méthylcétone et en la transformant successif vement en 7-méthoxy-alpha, 1,1,3,3-pentaméthyl-5-indane-méthanol et en 5-(1-brométhyl)-7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl-indane, le bromure de [1-(7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl] triphénylphosphonium, fondant à 209-210 C. Exemple 8 Suivant un mode opératoire analogue à celui d écrit dans l'exemple 1, on peut obtenir à partir du chlorure de [(1,1,3,3- tétraméthyl-5-indanyl)-méthyl]-triphénylphosphonium et du 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-[(E)-2-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)vinyl]-benzoate d'éthyle, fondant à 151-152 C. On peut préparer par exemple de la manière suivante le chlorure de [(1,1,3,3-tétaméthyl-5-indanyl)-méthyl]-triphényl phosphonium utilisé comme composé de départ On chauffe, de la température ambiante jusqu'à 75-78 C pondant deux heures, en agitant, 34,2 g de 1,1,3,3-tétraméthyl- indane, 150 ml d'acide acétique cristallisable, 300 ml d' acide chlorhydrique concentré et 77 ml de solution à 35% de formaldéhydr. On ajoute alors goutte à goutte, e n l'espace de 10 minutes, encore 7,7 mi de solution à 35% de formaldénhyde. On maintient le mélange de réaction pendant 15 heures à la même température, puis on re froidit t on verse dans environ 1 1 d'eau glacée et l'on épuise par extraction avec du toluène. On ladre la phase organique avec de 11 eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium ct l'on évapore sous pression réduite. On distille par l'intormédiai- re d'une colonne Vigreux le produit brut obtenu sous forme d'une huile rougeâtre. Le 5-chlorométhyl-1,1,3,3-tétraméthyl-indane pur bout à 143-146 C/19 mm iig. En procédant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du 5-chlorométhyl-1,1,3,3- tétraméthyl-indane et de la triphénylphosphine, le chlorure de [1-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthyl]-triphénoaphonium. Exemple 9 De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de [1-(1,1,3,3-tétraméthyl-5- indanyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 4-acétyl-benzaldéhyde, la 4'-[(E)-2-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-propényl]-acétophéne ne, fondant à 130-131 c. Exemple 10. Dans 500 ml méthanol à 45 C, on dissont 49 g de 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl] benzoate d'éthyle (exemple 3) et, on agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 20 g d'hydroxyde de potassium dans 50 mi d'eau. On agite le mélange à 55 C pendant 18 heures, puis on roX froidit, on verse dans un mélange de glace.et dteau, on acidific à pH 2 par de acide sulfurique 3n et iton extrait à deux repri ses avec du chlorure de méthylène.On lave cot extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate ae sodium anhydre et l'on concentre sous pression réduite. il reste l'acide p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-propényl]-benzoïque qui, apres recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, fond à 247-248 C. Exemple 11 Dans une suspellsion de 7,0 g d'acide p-[(E)-2-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque (exemple 10) dans 40 ml d'éther absolu et après addition de 1,8 ml de pyridine, on introduit goutte à goutte, en agitant et à 0 -5 C, 3,5 ml de chlorure de thionyle Après addition de cinq gouttes de N,N-diméthylformamide, on réchauffe la solution de réaction jus- qutâ la température ambiante, on agite pendant 18 heures puis on décante. Sous atmosphère d'argon, ou introduit goutte à goutte la solution, limpide et jaune, du chlorure d'acide dans une solution dc 3 mi d'éthylamino dans 20 mi d'éther absolu.On continue d'agi- ter le mélange pendant doux heures à la température ambiante, puis on l'introduit dans une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait à deux reprises avec de éther On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on concentre par évaporation sous pression réduite. Il reste le monoéthylamide de l'acide p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque qui fond à 177-178,5 C après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane. Exemple 12 Dans une suspension de 1,33 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther absolu, on introduit goutte à goutte à 0 -5 C, 11,3 g de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétrmée thyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoate d'éthyle (exemple 3) dissous dans 20 ml d'éther absolu et 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. Sous abmoaphère de gaz inerte, on agite la solution de réaction pendant do heures à la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte, à 0 -50 ,C 5 mi d'une solution saturée de sulfate ce sodium et l'on filtre sur Speedex. On dilue le filtrat par de on le lave une fois avec une colution satur6e de bicarbonate de sodium et deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium et lton concentre sous pression réduite. Il reste l'alcool P-{(E)-2-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-bonzylique qui fond a' 123-124 C apyres recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Exemple 13 Dans une suspension de 6,6 g d'alcool p-{(E)-2-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzylique (exemple 12) dans 10 ml d'éther et 10 ml de pyridine, on introduit goutte à goutte, à environ 50C et en agitant, 5,8 ml de chlorure d'acétyle. On agite le mélange de réaction pendant trois heures à la température ambiante, puis on l'introduit dans environ 100 mi d'un mélange de glace et d'eau et l'on extrait à trois reprises arec de l' éther* On lave l'extrait une fois avec une solution normale $d'acide chlorhydrique, puis trois fois avec une solution saturée do chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous pression réduite. Après recristallieation dans de l'éther, l'acétate de p-/tE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzyle ainsi obtenu fond à 100101 C. pie 14 On introduit 5,0 g d'alcool p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahy dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzylique (exemple 12), dissous dans 25 ml de dimethylformamide, dans une solution de 0,4 g d'hydrure de sodium dans 10 mi de diméthvrlformamide. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on ajoute au mélange 4,3 g d'iodure de méthyle et l'on agite pendant encore deux heures. On verso ensuite la solution de réaction dans environ 20O mi d'eau glacée et l'on extrait à trois reprises avec de l'éther.On lave l'extrait à trois reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodiur et on le concentre par évaporation sous pression réduite. Ares recristallisation dans de l'éther, l'éther de p-[(E)-2-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzyle et de méthyle ainsi obtenu fond à 55-56 C. Exem On met en suspension 3,48 g d'acide p-[(E)-2-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétrométhyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque (ex ple 10) dans 12 ml de toluène. Après addition de 3,57 g de chlorure de thionyle, on agite pendant douze heures à 50 C, puis on évapore à sec sous pression réduite. On dissout le produit rostant dans 6 ml de chlorure de méthylène. A 0 C, on introduit goutte à goutte cette solution dans une solution de 2,3 g de 2-amino-2-mé- thyl-1-propanol dans 6 mi de chlorure de méthylène.On agite pen- dant deux heures et demie à la température ambiante la suspension blanche, on dilue par de l'acétate d'éthyle, on lave à trois repri- ses avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concontre sous pression réduite Il reste un produit cristallin blanc que l'on met en suspension dans 20 ml d'éther et, à 0 C, ou ajoute goutte à goutte à cotte suspension 6 g de chlorure dc thic- nyle. On agite la suspension blanche pendant 30 minutos à la tom- pérature ambiante, puis on lui ajoute avec précaution une solution saturée de carbonate de sodium jusqutà atteindre pH 9.On dilue avec de l'éther la solution à présent limpide. On lave trois fois la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore sous pression réduite. Après recristallisation dans de l'éther, la (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phé nyl]-4,4-diméthyl-2-oxazoline restante fond à 115-116 C. Exemple 16 De manière analogue à celle décrite dans Exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de [-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propyl]-triphénylphosphonium et du 4-méthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1-butényl]-benzoate d'éthyle, fondant à 82-83 C. Le bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propyl]-triphénylphosphonium utilisé comme composé de déport peut être obtenu, de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir du 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-naphtalène et du chlorure de propionyle. Exemple 17 En opérant de manière analogue à celle décrite dans exemple 11, on peut obtenir à partir de l'acide p-[(E)-2-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque et de la diéthylamine, le diéthylamide de l'acide p-[(E)-2-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque fondant à 111-112 C. Exemple 18 De manière analogue à celle décrite dans ltexemple 1, on peut obtenir, à partir de l'acide p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque et de la morphe line, le morpholide de cet acide, composé fondant à 143-144 C. Exemple 19 Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 11, on peut obtenir, à partir de l'acide p-/)- 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]benzoïque et de l'isopropanol, le p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoate d'isopropyle, fondant à 119-120 C. Exemple 20 En procédant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 11, on peut obtenir, à partir de l'acide p-[(E)-2-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque et du 2-diéthylamino-éthanol, le p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahjydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoate de 2-diéthylaminoéthyle, fondant à 65-66 C. Exemple 21 Dans une suspension, agitée et refroidie à 0 -5 C. de bioxyde de manganèse dans 100 ml d'éther absolu, on introduit gout te à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de 6,7 g d'alcool p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph tyl)-propényl]-benzylique (exemple 12) dans 100 ml d'éther absolu. On agite jusqu'au lendemain à la température ambiante puis on filtre sur Celite. On évapore à sec le filtrat dans un évaporateur rotatif. L'huile jaunatre cristallise, Par recristallisation dans de l'éther, on recueille le p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzaldéhyde, en cristaux incolores fondant à 140-1410C. Exemple 22 De manière analogue à celle de lfexempie 1, on peut obtenir, à partir du bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 4-acétylbenzaldéhyde, la 4'[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtyl)-propényl]-acétophénone, fondant à 148-149 C. I 23 A une solution de 3,0 g de 4'-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahy- dor-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-acétophénone (exemple 22) dans 40 ml de benzene, on ajoute une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique et 0,6-g dséthylèneglycol puis on chauffe dans un appareil Dean-Stark, ce qui assure la séparation en continu de l'eau formée. Après deux jours de chauffage à reflux, on refroidit, on introduit le produit dans un mélange de glace et d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'on cuise par extraction à l'éther.On lave itextrait à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore sous pression réduite, On purifie le produit huileux restant par adsorption sur gel de r,iiice (agent d'élution: hexane/éther 9:1). Le 2-méthyl-2 {p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl]-1,3-dioxolanne obtenu à partir de l'éluat fond à 122-125 C après recristallisation dans de l'éther. Exemple 24 Dans une solution de 10,4 g de 4'-[(E)-2-(5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-maphtyl)-propénylo]-acétophénone (exemple 22) dans 100 mi de méthanol absolu, on introduit, par portions successives et avec précaution, à 0 -5 C, 1,0 g de borohydrure de sodium. On agite à O0 C pendant une heure et à la tempé- rature ambiante pendant deux heures la solution de réaction, puis on l'introduit dans un mélange de glace et d'eau et l'on épuise par extraction à l'éther. On lave l'extrait à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'en concontre sous prossion r6duite.Après re cristallisation dans de ll éther, l'alcool alpha-méthyl-p-[(E)-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-ben zylique ainsi obtenu fond à 121-1230C. Exemple 25 e manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 14, on peut obtenir, à partir de l'alcool alpha-méthyl-p-[(E)-2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-ben zylique, le 1,2,3,4,-tétrahydro-6-[(E)-p-(1-méthoxyéthyl)-alphaméthyl-styryl]-1,1,4,4,-t6traméthylnaphtalène, fondant à 88-89 C Exemple 26 De manière analogue à celle de l'exemple 13, on peut obtenir > à partir do l'alcool alpha-méthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzylique, l'acétato d'alpha-méthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzyle, fondant à 85-86 C. Exemple 27 Suivant un mode opératoire analogue à celui de l'exempel -1, on peut obtenir, à partir du bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 4-méthyl-benzaldéhyde, le 5-[(E)-p, alpha-diméthylstyryl]-1,2,3, 4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, fondant à 84-85 C. Exemple 28 En opérant de manière analogue à celle de l'exenple 1, on peut obtenir5 à partir du bromure de /0-(5,6,7,8-tétrahydrc-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium et du l isopropyl-benzaldéhyde, le 6-[(E)-p-isopropyl-alpha-méthylstyryl]1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, fondant à 86-870C. Exemple 29 D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 2,4-diméthyl benzaldéhyde, le 6-[(E)-alpha, 2,4-triméthylstyryl]-1,2,3,4tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, fondant à 54-56 C. Exemple 30 Suivant un mode opératoire analogue à celui de 1 'exemple 1, mais en observant de préférence une plus longue durée de réac- tion, on peut obtenir, à partir du bromure de méthyl-triphénylphos- phonium et du p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-propényl]-benzaldéhyde (exemple 21, le 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-[(E)-alpha-méthyl-p-vinylstyryl]-naphtalène, fondant à 94-95 C. Exemple 31 En procédant de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, mais en observant de préférence une plus longue durée de réaction, on peut obtenir à partir du bromure d'éthy)- triphénylphosphonium et du p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzaldéhyde (exemple 21), le 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-[(E)-alpha-méthyl-p-allyl styryl7-naphtalène, fondant à 64-66 C. Exemple 32 Dans 5 ml de diméthylformamide, on dissout 2 g cle p-[(E) 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl] benzaldéhyde (exemple 21) ct i ,4 g de diéthylphosphono-acétate méthyle En agitant, on ajoute à cette solution, à la température ambiante, une solution d'alcoolate de sodium (préparée avec 6,16 g de sodium dans 3 ml d'alcool absolu). Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans une solution glacée d'acide chlorhydrique 1n et l'on épuise par extraction à l'éther.On lave les extraits, réunis, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le produit restant par adsorption sur gel de silice (agent d'élution: hoxane/éther 19:1).Le (E)-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-einnamate d'éthyle ainsi obtenu fond à 126-127 C. après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther Exemple 33 De maniere analogue au mode opératoire décrit dans lte- exemple 11, on peut obtenir, à partir de I'acide tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque et du chlorure dc benzoyle, le p-/tE)-2-(5,6,7,8-tétrajiydro-5,5,8,8 tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoate de benzyle, fondant à 113-114 C Exemple 34 De manière analogue à celle décrite dans ltexemple 11, on peut obtenir, à partir de l'acide p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque et du 4-nitrobenzaldéhyde, le p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtyl)-propényl]-benzoate de 4-nitrobenzyle, fondant à 183184 C. Exemple 35 En opérant de manière analogue à celle de l'exemple 11, on peut obtenir, à partir de acide p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro0 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-benzoïque et du méthylèneglycol, le p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-propényl]-benzoate de 2-hydroxyéthyle, fondant à 138-139 Exemple 36 Dans une solution de 14,1 g de p-p(E)-2-(5,6,7,8-té- trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-(E)-cinnamate d'éthyle (exemple 32) dans 70 ml d'hexane absolu, on introduit goutte à goutte, à la température ambiante, sous atmosphère de gaz inerte et en agitant, 60 ml d'une solution à 20% d'hydrure de dibutylaluminium dans de l'hexane et l'on continue d'agitor jusqu'au lendemain.A la solution de réaction, on ajoute alors goutte à goutte, à O0-50C, 50 ml de méthanol et l'on filtre sur Speedex. On dilue le filtrat avec de éther, on lave une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre par évaporation sous pression réduite. Le 3-p-{[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-propényl]-phényl}-(E)-2-propène-1-ol ainsi obtenu fond à 109-110 C après recristallisation dans de lthexane. Exemple 37 De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 13, on peut obtenir, à partir du 3-p-{[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl}-(E)-2-propène-1-ol, l'acétate de 3-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-propényl]-phényl}-(E)-2-propène-yle, $fondant à 109 1100C. Exemple 38 Suivant un mode opératoire analogue à celui de exemple 14 > on peut obtenir, à partir du 3-p-{[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl}-(E)-2-propène-1ol, 1'éther de 3-p-{[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)-propényl]-phényl}-(E)-2-propène-1-yle et de méthyle, fondant à 88-90 C. Exemple A Des gélules pour l'administration par voie orale pouvent avoir la composition suivante : par gélule p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)"propényl7-bonzoate d'éthyle............ 0,1 mg mélange de cires......................................... 50,5 mg huile végétale.......................................... C 98,9 n'g sel trisodique de l'acide éthylènediaminetétracétique 0,5 mg Exemple B Un onguent peut avoir la composition suivante : p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtyl)-propényl]-benzoate d'éthyle ......................... 0,01 g alcool cétylique................................................ 2,7 g lanoline........................................................ 6,0 g vaseline........................................................ 15,0 g eau distillée, q.s.p............................................ 100,0 g REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés bicycliques répondant à la formule générale II dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et, si n est égal à 1, R1 et R2 représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène ou, si n est égal à 2, R1 représente de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et R2 représente de lthydro- gène, cependant que dans l'un ou l'autre cas, R3, R4, R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et A représente un groupe triarylphosphoniurnalkyle de formule dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Q représente un reste aryle, et Y représente l'anion d'un acide organique ou minéral, ou bien A représente un reste formyle, acétyle ou propionyle. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule II, R1, R2, R5 et R6 représentent de l'hydrogène, R3 et R4 représentent un groupe méthyle et n est égal à 2.