Brevet FR2398734A1 — publié le 19790223

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés-hétérocycliques. Plus particulibrement, la présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de formule générale I dans laquelle R se trouve en position 7 ou 8 et-represente un groupe trifluorométhyl, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy, par cpndensation d'un composé de formule II t dans laquelle R est tel que défini précédemment, sur l'anthranilate d'&alpha;-glycéryle de formule III Cette condensation est conduite de préférence en milieu chlorhydrique. On opère de préférence a une température comprise entre 60 et 900C et, en genéral, à 80 C pendant un temps de l'ordre de 30 minutes à une heure, Le composé de formule obtenu est séparé du milieu réactionnel par des procédés connus, on peut, en particulier, le précipiter par neutralisation du milieu réactionnel. Le composé de formule I obtenu brut peut être purifie, par exemple par recristallisation dans un solvant ou un mélange de solvant organique tel que le mélange chloroforme-méthanol. L'anthranilate de glycéryle est de préférence préparé par condensation du glycérol sur l'anhydride isatoique en présence dune base comme agent de condensation. Ce procédé est décrit dans le brevet français deposé le 26 juillet 1977 au nom de la Demanderesse et ayant pour titre' "Nouvel intermédiaire de synthèse : l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation. Ce procédé est conduit de préférence en utilisant un excès de glycérol comme solvant, on obtient done l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol et cette solution peut être utilisée dans le procédé selon la présente invention sans avoir à isoler l'anthranilate, ce qui améliore encore le rendement global du procédé. Les composés de la présente invention sont utiles comme médicaments présentant une activité antalgique et sont destinés plus particulièrement pour le traitement des douleurs d'origines diverses. L'un des composés qui peut être préparé par le procédé de la présente invention est d'ailleurs un agent antalgique connu : la floctafénine ou a-monoglycéride de 4(2'-carboxyphénylamino)-8-trifluorométhyle-quinoléine. La présente invention concerne également, à titre, de produits industriels nouveaux, les composés de formule obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon la présente inventif dans laquelle R1 représente un groupe 7 ou 8-trifluorométhyle, 7 ou 8-trifluorométhylthîo et 7 ou S-trifluoromét,hoxy, ainsi que les sels et les esters de ces composés et l'application de ces produits à titre de médicaments. Les exemples- suivants sont destinés à illustrer le mode préféré de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention mais ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 Preparation de l' -monogl,ycéride de la 4(2'-carbox.y- phénylamino)-8-trifluorométhyl-quinoléine (floctafénine) Dans un réacteur de 100 l on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles), on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatolque (31 moles). On chauffe lentement, le gaz carbonique qui se dégage est aspiré par l'intermédiaire d'une pompe dont le débit est de 10 m3/heure ; le mélange réactionnel est maintenu environ 1 heure entre 60 et gOOC. A l'anthranilate de glycéryle obtenu en solution dans le glycérol, on rajoute 33 1 d'acide chlorhydrique N et 5,3 kg de 4-chloro-8-triflurométhyl-quinoléine, on chauffe pendant une heure environ entre 60 et 80 C. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une solution aqueuse de bicarbonate de soude. Le précipité est séparé au moyen d'une essoreuse Robatel. Le solide ainsi récupéré est remis en suspension dans 100 1 d'eau puis solubilisé sous forme de chlorhydrate ; la solution est filtrée sur filtre monodisque puis la base est de nouveau reprécipitée par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de soude. Le produit ainsi obtenu peut entre recristallisé dans chloroforme-éthanol. On obtient avec des rendements variant de 60 à 80 % le dérivé de formule Point de fusion instantané au banc de Kofler 178-180 C. EXENPLE- 2 Préparation de l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carbox- phénylamino)-7-trifluorométhyl quinoléine En traitant comme dans l'exemple 1 l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol par la 7-trifluorométhyle4-chloro-quinoléine en milieu chlorhydrique, on obtient avec un rendement de l'ordre de 75 % le dérivé de formule Point de fusion : 1750C. Chromatographie en couche mince - support ; silice Nerck P 254 - solvant : butanol-acide acétique-eau 6/2/2 - révélation : lampe à ultra-violets ou vapeurs d'iode - Rf : 0,46. Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau et soluble dans le chloroforme et l'éthanol. EXEMPLE 3 Préparation de l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carboxy phénylamino)-7-trifluorométhoxy-quinoléine En traitant l'anthranilate de glycéryle par la 7-trifluorométhoxy-4-cloro-quinoléine, comme dans l'exemple 1, on obtient après récupération et purification le dérivé de formule : Point de fusion : 138-1400C. De façon analogue, a' partir de la 8-trifluorométhoxy-4-chloro-quinoléine, on obtient l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)- 8-trifluorométhoxy-quinoléine à partir de la 8-trifluorométhylthio-4-chloro-quinoléine, on obtient l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)- 8-trifluorométhylthio-quinoléine ; et à partir de la 7-trifluorométhylthio-4-chloro-quinoléine, on obtient l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino) 7-trifluorométhylthio-quinoléine. Les quinoleines de départ sont décrites dans le brevet français n 2 224 142 et le brevet anglais n 1 382 351 ainsi que dans les publications de ALLAIS et al., Chim. Ther., 2, 154 (1973) et dans la publication de MOOVADIAN et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 3507 (1949). REVENDICAXIONS 1) Procédé de préparation des dérivés de formule générale dans laquelle R, qui se trouve en position 7 ou 8, représente un groupe tel que trifluorométhyle, trifluorométhoxy et trifluorométhylthio, caractérisé en ce que l'on condense l'anthranilate de glycéryle avec un dérivé de la 4-chioro- quinoléine de formule dans laquelle R est tel que défini précédemment. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton opère la condensation en milieu chlorhydrique. 3) Procédé selon l'une des revendications I et 2, caractérisé en ce que l'on récupère le produit désiré de formule 1 en le précipitant par neutralisation du milieu réactionnel. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'anthranilate de glycéryle utilisé est en solution dans le glycérol. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'anthranilate de de glycéryle utilisé est obtenu par condensation de l'anhydride isatolque sur le glycérol en milieu basique. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le glycérol est condensé sur.l'anhydride isatolque dans un excès de glycérol et que la solution réactionnelle obtenue est utilisée directement pour la condensation avec le dérivé de la 4-chloro-quinoléine. 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on prépare l'un des composés suivants - l' -monoglycéride de la 4(2' -carboxyphénylamino ) -8-trifluoro- méthyl-quinoléine, - l' -monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)-7-trifluoro- méthyl quinoléinee - l' -monoglyeéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)-7-trifluoro- mé thoxy-quinoléine, - l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)-8-trifluoro méthylthio-quinoléine, - l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)-7-trifluoro méthylthio-quinoléine, - l'&alpha;-monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)-8-trifluoro méthoxy-quinoléine. 8) A titre de produit industriel nouveau un composé obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 7. 9) A titre de médicament un composé selon la revendication 8: