Brevet FR2424899A1 — publié le 19791130

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'éther diphénylique de formule générale I : dans laquelle R1 représente F, Cl, Br ou CF3, Y représente COOH, COOR2, CH2 OH ou CH2OAo, R représente un groupe allyle ou un groupe aryle contenant chacun jusqu'à 8 atomes de carbone, et Ac représente un groupe acyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, de même que-les sels physiologiquement acceptables de ces dérivés. La présente invention a pour objet la découverte de nouvelles substances possédant des propriétés utiles. On réalise cet objet par la préparation des composés de formule I. On a trouvé qu'outre une bonne compatibilité, ces composés possédaient des propriétés pharmacologiques partioulièrement utiles. En particulier, ils exercent des activités inhibant l'agglutination des thrombocytes, ces actions pouvant être décelées, par exemple, par l'essai d'agglutination des plaquettes suivant K. Breddin ("Thrombos. Diathes. haemorrh" Huppe 27, 1968). En outre, l'influence sur la fonction des thrombocytes en vue d'une inhibition de l'agglutination (adhérence) peut être décelée sur des lapins dans l'essai de Born in vitro et ex vivo (procédé semblable à "Naturel', volume 194, (1962), pages 927 à 929) et dans l'essai sur fibres suivant Jakobi (procédé semblable à "2hrombos. Diathes haemorrh.", volume 26, 1971, pages 192 à 202). En outre, on observe par exemple, des propriétés fibrinolytiques (que l'on peut déceler par une détermination du temps de lyse de l'euglobuline sur des lapins, ainsi qu'in vitro dans l'essai dit"hangingdot" (caillot en suspension) suivant le procédé de K.N. von Kaull 25. Med. Chemistry", volume 8, (1965), pages 164-166), de même que des propriétés réduisant la teneur en cholestérol et en triglycérides, ces propriétés pouvant etre décelées par les procédés habituellement adoptés à cet effet. En conséquence, les composés de formule I peuvent etre utilisés comme médicaments, en particulier, pour exercer des actions inhibant l'agglutination des thrombocytes chez les êtres vivants, de meiae que comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres médicaments. L Invention a pour objet des composés de formule I, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. Dans la description ci-apres, Z représente le groupe Dans la formule I, le radical occupe, de préférence, la position para et il représente, de préférence, un atome de fluor ou un atome de chlore. le radical Y représente, de préféren- ce, un groupe COOH ou un groupe COOR2, R2 représentant de préférence, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en particulier, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, mais il peut également représenter un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe n-butyle, un groupe isobutyle, un groupe sec-butyle ou un groupe tert-butyleO Toutefois, le radical R peut également représenter un groupe pentyle, un groupe hexyle, un groupe heptyle ou un groupe octyle à chaise droite ou ramifiée, par exemple un groupe n-pentyle, un groupe isopentyle, un groupe n-hexyle, un groupe isohexyle, un groupe n-heptyle ou un groupe n octale et également un groupe aryle contenant Jusqu'à 8 atomes de carbone, par exemple, de préférence, un groupe phényle, mais également un groupe 0-tolyle, un groupe m-tolyle, un groupe p-tolyle, un groupe o-acétamidophényle, un groupe m-acétamidophényle ou un groupe p-acétamidophényle. le radical Ac représente, de préférence, un groupe acétyle, mais il peut également représenter un groupe-formyle, un groupe propionyle, un groupe butyryle, un groupe isobu aryle, un groupe pentanoyle, un groupe hexanoyle, un groupe heptanoyle ou un groupe octanoyle. En conséquence, l'invention a pour objet, en particulier, les composés de formule I dans lesquels au moins un des radicaux R1, y, R2 ou Àc a une des significations préférées indiquées cidessus. Quelques groupes préférés de composés I peuvent être exprimés par les formules partielles la à If ci-après qui correspondent à la formule I et dans lesquelles les radicaux non identifiés plus en détail ont les significations indiquées en formule I, cependant que : en formule Ia, R1 représente un atome de fluor en formule Ib, R représente un atome de chlore en formule Ic, Y représente un groupe C00E ou un groupe COOR2 ; en formule Id, Z représente un groupe 4-p-chlorophénoxyphényle en formule le, Z représente un groupe 4-p-chlorophénoxyphényle ; et Y représente un groupe COOH, un groupe COOCH3 ou un groupe GOOC2H5 ; en formule If, Z représente un groupe 4-p-chlorophénoxyphényle et Y représente un groupe CH2OH ou un groupe CH2-OCOCH3. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de dérivés d'éther diphénylique de formule générale I, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables, ce procédé étant caractérisé en ce que, dans un composé de formule générale II Z-X (11) dans laquelle x représente un radical pouvant être transformé en un groupe -CH=C(CH3)-Y, et Z et Y ont les significations indiquées ci-dessus, on transforme le radical X en un groupe -CH=C(CE3)-Y ou on fait réagir un composé de formule générale III avec un sel d'un composé de ce type avec un composé de formule générale IV ou avec un sel d'un composé de ce type, formules dans lesquelles un des groupes Q1 et Q2 représente un groupe OH, tandis que l'autre représente L, L représentent un atome d'halogène, un groupe OH ou un groupe hydroxy à modification fonctionnelle, l'atome d'halogène pouvant entre un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, tandis que RI et Y ont les significations indiquées ci-dessus, et, dans un composé obtenu de formule I, on transforme éventuellement le radical Y en u autre radical T. En outre, l'invention a pour objet l'utilisation des dérivés d'éther diphénylique de formule générale I, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques, en particulier, par une voie non chimique. Dans la description ci-près, sauf indication contraire expresse, R1, Y, R2, Âc, Z, X, Q1, Q2, L ou Hal ont les significations indiquées dans les formules I à IV. Par ailleurs, la préparation des composés de formule I est effectuée suivant des procédés connus en soi qui ont été décrits dans la littérature (p- exemple, dans des travaux types tels que Houben-Weyl, "Methoden der organisçhen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart ; "Örganic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., N.YO), notamment dans les conditions réactionnelles appropriées et connues pour les réactions mentionnées. Dans ce cas, on peut également recourir à des variantes connues en soi, mais non mentionnées ici plus en détail. les substances de départ répondant aux formules II, III et IV sont, en partie, connues et, eP partie, nouvelles comme on l'indiquera ci-après plus en détail, on peut les préparer par des procédés connus en soi et éventuellement également in situ sans les isoler du mélange réactionnel, mais en les trans formant directement en composés de formule la En particulier, on prépare avantageusement les composés de formule I de la manière suivante a) on traite, avec un agent solvolysant, un composé de formule IIa Z-X1 (IIa) dans laquelle X1 représente un groupe pouvant être solvolysé en un groupe -CH=C(CH3)-Y ;; b) on traite, avec un agent réducteur, un composé de formule IIb z 2 (IIb) dans laquelle I2 représente un groupe réductible en un groupe -CE=C(CE3)-Y, ou c) on traite, avec un agent séparant un groupe Tir, un composé de formule IIc, Z-CHL-CT(CH3)-Y (IIC) dans laquelle T représente Hal, CE ou un groupe hydroxy à modification fonc- tionnelle, représente H ou Po(OR3)2, R3 représente un groupe acyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle contenant chacun jusqu'à 12 atomes de carbone, et Hal représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode. De préférence, on obtient les composés de formule I par solvolyse (de préférence, par hydrolyse) de composés de formule IIa à modification fonctionnelle correspondante et, en particulier, par séparation du groupe Tir de composés de formule IIcO En formule IIa, le radical il représente, de préférence, un groupe -CH=C(CH3)-W où W est un groupe COOH ou CH2OH comportant une modification fonctionnelle différente de Y. Une solvolyse de ces substances a lieu dans un milieu aciae, neutre ou alcalin à des températures comprises entre environ -20 et +3000, de préférence, entre O et 1200. Comme catalyseurs acides, lors de la solvolyse, on utilise avantageusement l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou des sels acides tels que N1140l tandis que, comme catalyseurs basiques, on utilise ltnydro- xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium.Comme solvant, on choisit, de préférence, l'eau, des alcools inférieurs tels que le méthanol, méthanol ou l'hexanol, des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des amides tels que le diméthylformamide, des nitrile les tels que l'acetonitrile, des cétones telles que l'acétone, des sulfones telles que. la tétraméthylène-u1fone, des hydrocarbures tels que le benzène ou le toluène, ou encore des mélanges de ces solvants, en particulier, des mélanges contenant de l'eau. Dans les composés de formule Z-CH=C(CH3)-W, le radical W représente, en particulier, un des radicaux suivants (dans lesquels les groupes R' et R" à séparer peuvent être des radicaux de n'importe quel type et représentent chacun, par exemple, un groupe alkyle contenant, de préférence, i à 4 atomes de carbone, ces groupes pouvant être identiques ou différents et, ensemble, ils peuvent également représenter, par exemple, un groupe tétraméthylène ou un groupe pentaméthylène éventuellement interrompu par un atome d'oxygène) :CHal3 ; COOR"' (où R"' représente un radical différent de R2, en particulier, un groupe alkyle conte nant 9 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkyle comportant n'importe quelle substitution) ; C(OR')3 ; un groupe GOOAcyle (dans lequel le groupe acyle est le radical d'un acide carboxylique contenant jusqu'à 17 atomes de carbone, de préférence, un groupe acyle de formule Z-CH=C(CH3)CO-) ; CN ; CONH2 ; CONHR' ; CONR'R" CONHOH ; C(OH)=NOH ; CONHNH2 ; CON3 ; C(OR')=NH ; C(NH2)=NNH2 ; C(NHNH2)=NH ; CSOH ; COSH ; CSOR' ; CSNH2 ; CSNHR' ; CSNR'R" ; CH2E où E représente Ral ou un groupe hydroxy à modification fonctionnelle ainsi au'on le décrira ci-anrès plus en détail0 De préférence, W représente un groupe nitrile ou d'amide d'acide.Ces composés de formule Z-CH=C(CH3)-W peuvent être obtenus de façon connue en soi, par exemple, en faisant réagir des aldéhydes de formule Z-CHO avec des composés de formule CH3-CH2-W en milieu alcalin, On peur également obtenir des nitriles de formule Z-CH=C(CH3)-CN à partir d'halogénures correspondants Z-CH=C(CH3) Hal avec XCN, tandis que les amides d'acides et les imino-esters peuvent être obtenus par hydrolyse partielle et alcoolyse des nitriles0 le groupe OH du radical E peut, par exemple, comporter une modification fonctionnelle sous forme d'un de ses alcoolates, de préference, sous forme d'un de ses alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple, sous forme d'un de ses alcoolates de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium, sous forme d'esters, par exemple, sous forme d'esters d'acides carboxyliques, le groupe acyle contenant, de préférence, jusqu'à 7 atomes de carbone (par exemple, un groupe acétyle ou un groupe benzoyle), sous forme d'esters d'acides alkylsulfoniques ou arylsulfoniques (dans lesquels le groupe alkyle contient, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone, tandis que le groupe aryle contient, de préférence, 6 à 10 atomes de carbone) ou sous forme d'éthers, par exemple, sous forme d'éthers alkyliques (où le groupe alkyle contient, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone), dréthers aryliques (où le groupe aryle contient, de préférence, 6 à 10 atomes de carbone) ou d'éthers aralkyliques (où le groupe aralkyle contient, de préférence, 7 à Il atomes de carbone).En outre, on peut également envisager l'utilisation des esters de l'acide borique se formant comme produits intermédiaires lors de lthydroboration par oxydation. Le groupe OH peut également comporter une modification fonctionnèlle sous forme d'un groupe NH2 ou d'un groupe diazoniume Les nitriles de formule Z-C=C(CH3)-CN et les amides de formule Z-CH=C(CH3)-CONH2, Z-C11=C(CH3)-CONHR' ou Z-CH=C(CH3)- CONRtR" sont avantageusement hydrolysés dans un milieu fortement alcalin ou fortement acide (par exemple, avec un alcali alcoolique aqueux), de préférence, à des températures comprises entre 60 et 1600. Lorsqu'on soumet des chlorhydrates d'iminoéthers de formule Z-CH=C(C113)-C(OR')=NR.HCl (où R' a la signification indiquée ci-dessus) à un traitement avec de l'eau à chaud, on obtient des esters de formule Z-C11=C(C113)-COOR'. En outre, les atomes d'halogènes contenus dans des composés de formule Z-CH=C(CH3)-CH2Hal peuvent être transformés en groupes acyloxy correspondants (Y = -CH2OAc) par traitement avec des sels d'acides gras, par exemple, l'acétate de potassium ou les acétates de métaux lourds, dans des solvants inertes tels que le diméthylformamide, à des températures comprises entre environ 20 et environ 100 . De même, les groupes esters ou orthoesters des composés de formule Z-CH=C(CH3)-W [W = groupe CH2-O-acyle ou C(OR')3] peuvent être transformés en composés hydroxy correspondants (Y = groupe CH20E ou COOH) sous l'action de 11 eau, de préférence, en présence de quantités catalytiques d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, de préférence également à des températures comprises entre 20 et 1000, en particulier, entre 40 et 600. Les amines primaires de formule Z-CH=C(CH3)-CH2NH2 peuvent être soumises à une diazotation, de même qu'à une hydrolyse par chauffage en solution acide aqueuse, formant ainsi des alcools de formule Z-CH=C(CH3)-CH2OH. On sépare avantageusement des groupes OH éthérifiés sous l'action d'hydracides halogénés tels que HEr ou HI en travaillant avantageusement dans de l'acide acétique ou dans de l'acide acétique aqueux à des températures comprises entre 600 et la température d'ébullition, en particulier, à cette dernière. En règle générale, les composés halogénés formés sont ensuite soumis à une hydrolyse avec un alcali alcoolique, ainsi qu'on l'a indiqué ci-dessus. En outre, on peut obtenir des composés de formule I par réductlon de composés de formule TIb. Dans ces composés, le groupe X2 représente, de préférence, le radical -X3-Y où I3 est un groupe réductible en un groupe -CE=C(CH3)-. Dans les détails, X représente, en particulier, un groupe -CR4=C(CH3)-, un groupe -CH-C(CH2R5)- ou un groupe -CR4=C(CH2R5)- où R4 et R5 représentent chacun des radicaux pouvant être élimines par réduction, en particulier, OH, OAo, Hal, SH, NH2, un groupe aralkyloxy ou un groupe aralkylamino contenant chacun jusqu'à 10 atomes de carbone.En outre, i2 peut représenter le groupe -CH=C(CH3)-Y1 ou le groupe -X3-Y1, y1 re présentant un groupe réductible en un groupe Y, en particulier, en un groupe CH2OH, Dans les détails, y1 représente, en particulier, un groupe GRO, un groupe COOH ou CHO à modification fonctionnellé et différent de Y, ou encore un groupe benzyloxyméthyle. En conséquence, parmi les composés de formule IIb, il y a, par exemple, les acides carboxylicues de formule Z-CCl=C(CH3)-COOH, Z-CH=C(CH2C1)-COOH, Z-CCl=C(CH2Cl)-COOH, ainsi que leurs esters alkyliques et les carbinols correspondants (CH20H au lieu de COOH) et leurs acylates, ainsi oue des aldéhydes de formule Z-CH=C(0113)-CH0 et des éthers benzyliques de formule Z-CH=C(CH3)-CH2OCH2-C6H5. La réduction de ces substances de départ peut avantageusement être effectuée par hydrogénatoon catalytique ou par voie chimique, Pour les hydrogénations catalytiques, comme catalyseurs, on peut employer, par exemple, des catalyseurs de métaux nobles, de nickel ou de -cobalt, de même que des catalyseurs mixtes tels que l'oxyde de cuivre-chrome. Comme métaux nobles, on envisage en premier lieu le platine et le palladium pouvant être déposés sur des supports (par exemple, le charbon, le carbonate de calcium ou le carbonate de strontium) ou se présenter sous- forme d'oxydes ou encore sous forme finement divisée. Les catalyseurs de nickel et de cobalt sont avantageusement utilisés sous forme de métaux de Raney. On peut effectuer l'hydrogénation sourdes pressions comprises entre environ 1 et 10 atmosphères, ainsi qu'a des températures se situant entre environ -80 et +1500, de préférence, entre 20 et 1000. L'hydrogénation est effectuée en présence d'un solvant inerte, par exemple, en présence d'un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, d'un acide carboxylique tel que l'acide acétique, d'un ester tel que l'acétate d'éthyle, ou encore en présence d'un éther tel quelle tétrahydrofuranne ou le dioxanne. On peut également utiliser des mélanges de solvants, par exemple, également des mélanges contenant de l'eau. En outre, comme procédé pour la réduction des composés de formule IIb, la réaction avec de l'hydrogène naissant est appropriée pour autant que le substituant Y n'active pas trop fortement la double liaison. On-peut former l'hydrogène naissant par exemple, en traitant des métaux avec des acides ou des bases. C'est ainsi que, par exemple, on peut utiliser les systèmes zinc/acide, zinc/lessive alcaline, fer/acide et étain/acide. Com- me acides, on peut utiliser, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique0 De même, pour la formation de l'hydrogène naissant, on peut utiliser un alliage d'aluminiun/nickel en so- lution alcaline aqueuse en ajoutant éventuellement du méthanol, ou encore du sodium ou de l'amalgame d'aluminium en solution alcoolique aqueuse ou en solution aqueuse. Dans ce procédé de réduction, on travaille à des températures comprises entre environ O et environ 1500, de préférence, entre 200 et le point ctébul- lition du solvant utilisé. Dans la mesure où lion doit préparer des alcools de formule Z-CH=C(CH3)-CH2OH, comme agents réducteurs, on peut utiliser des hydrures métalliques complexes tels que LiAlH4, NaBH4 ou des bis-(alcoxyalcoxy)-dihydrures de sodium-aluminium tels que NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2, de même que du diborane en ajoutant éventuellement des catalyseurs tels que BF3, AlCl3 ou LiBr. Parmi les solvants particulièrement appropriés à cet effet, il y a les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane ou le diglyme (éther bis-(2méthoxyàéthylique). Parmi les solvants appropriés pour une réduction avec NaER4, il y a principalement les alcools tels que le méthanol ou l'éthanol. De préférence, on effectue la réduction à des températures comprises entre environ -80 et +1500, en particulier, entre environ 20 et 1200. Un autre agent réducteur approprié est le chlorure dBétain(II) que l'on emploie, en particulier, sous forme de son dihydrte en solution laqueuse, alcoolique aqueuse ou aqueuse-acide, par exemple, en présence d'acide acétique et/ou d'acide chlorhydrique, à des températures comprises entre environ O et 1500. Un autre agent réducteur est l'acide iodhydrique avec addition -éventuelle de phosphore et/ou de solvants tels que l'acide acétique, de préférence, à des températures comprises entre 1000 et la température d'ébullition. On peut également former Itacide iodhydrique in situ en utilisant, par exemple1 un mélange de RI, de phosphore rouge et d'acide phosphorique comme agent réducteur, avantageusement à des températures comprises entre 100 et 1500a Parmi d'autres agents réducteurs appropriés, il y a, par exemple, la dithionite de sodium en solution alcaline ou ammoniacale-alcaline, l'hydroxyde de fer(II), l'acide sulfurique et ses dérivés, en particulier, les hydrogénosulfures de métaux, les sulfures de métaux et les polysulfures de métaux, le 502 et ses dérivés, par exemple, les bisulfites et les sulfites En adoptant les procédés mentionnés, on peut réduire plusieurs groupes réductibles d'une matière de départ donnée, les composés de formule IIb passant comme stades auxiliaires de la réaction, cependant qu'ils ne doivent pas être isolés. On peut également obtenir un composé de formule I- en faisant agir un agent séparant un groupe Tir sur un composé de formule lIc. Dans cette formule, le radical L représente, de préférence, un groupe hydroxy libre ou un groupe hydroxy comportant une modification fonctionnelle sous forme d'un alcoolate de métal alcalin, tandis que le radical T représente, de préférence, un atome d'hydrogène. Comme groupe OH à modification fonctionnelle, D peut également représenter, par exemple, un groupe p-toluènesulfonyloxy ou un groupe méthane-sulfonyloxZ, ou encore un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore ou de brome ou également un atome de fluor ou d'iode. Si X représente un groupe OE libre et/ou si T représente un groupe PO(OR3)2, l'élimination du groupe Tir peut etre effectuée en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide acétique glacial, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou un acide sulfonique, par exemple, l'acide p-toluène-sulfonique, dans un solvant inerte, par exemple, dans l'acide acétique, l'eau ou un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, à des températures comprises entre O et 1500, de préférence, entre 20 et 1100. On peut également effectuer une déshydratation (eD = E20) en faisant agir un agent déshydratant tel que l'acétanhydride, avantageusement à la température d'ébullition. Si L représente un atome d'halogène ou un groupe OH à modification fonctionnelle (par exemple, sous forme d'un alcoolate d'un métal alcalin) et si T représente un atome d'hydrogène, comme agents séparant un groupe Tir, on peut alors également utiliser des catalyseurs basiques. En outre, on peut adopter des températures supérieures.Parmi les catalyseurs basiques appropriés, il y a par exemple, les bases inorganiques ou organiques telles que WaOE, KOH, l'acétate de sodium, le propionate de potassium, NCO3, K2CO3, l'oxyde d'argent, des alcoolates tels que le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, des ami- nes telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la tri-npropylamine, la triisopropylsmine, la diméthylaniline, l'aniline, la pyridine, la collidine, la quinoléine, l'isoquinoléine ou des bases d'élimination telles que le 1,5-diazabicyclo[3,4,0]nonène-5. On travaille avantageusement dans des solvants inertes tels que le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pétrole, des alcools-tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le n-hexanol, à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé. On peut également effectuer cette élimination d'un groupe UT à des températures supérieures; par exemple, à des températures comprises entre 100 et 2000, de préférence, entre 130 et 1700, en absence d'un catalyseur et l'on peut également travailler avec ou sans solvant Comme solvants, on peut employer par exemple, 1 'hexaméthyl-triamide d'acide phosphorique, le diméthylsulfoxyde et le diméthylforamide. Si ir représente un groupe hydroxy modifié sous forme d'un alcoolate d'un métal alcalin et si U représente Po(OR3)2, la séparation du groupe Tir peut également être effectuée dans des conditions très modérées, par exemple avec de l'eau, à des températures comprises entre -5 et +50 , de préférence, à une température d'environ 00. Dans ce cas, on obtient les composés désirés de formule I avec séparation de sels d'esters. Lors de cette réaction, la nature du radical R3 n'est pas critique, car il 'entre pas en combinaison dans le produit réactionnel désiré. On peut obtenir les substances de départ de formule IIc, par exemple en faisant réagir des aldéhydes de formule ZCHO avec des composés organométalliques de formule CH3-CHM-Y dans laquelle M représente ZnHal, MgHal, Na, K ou Li, ou avec des composés organiques de phosphore de formule CH3-CM[PO(OR3)2]-Y dans laquelle R3 et M ont les significations indiquées ci-dessus, en effectuant ensuite éventuellement une hydrolyse. De préférence, on obtient les composé s de formule IIc en faisant réagir un aldéhyde ZCR0 avec des composés organométalliques de formule CH3-OHM-Y dans laquelle M et Y ont les significations indiquées, en effectuant ensuite éventuellement une hydrolyse.A leur tour, les composés organométalliques mentionnés peuvent être préparés, par exemple, par métallation de composés de formule CH3 -CH2-Â dans laquelle le radical A représente un groupe activateur (par exemple, un radical portant un groupe carbonyle voisin tel que COOH ou COOR2, ou encore un groupe cyano) ou par réaction de composés halogénés de formule CH3-CXEAl-Y dans laquelle les radicaux Hal et Y ont les significations indiquées, avec Zn ou Mg. On peut obtenir les esters d'acide phosphorique de formule CH3-CM[PO(OR3)2]-Y par métallation à partir des esters de formule CH3-CH-[PO(OR3)2]-Y qui, à leur tour, sont connus ou peuvent êtres préparés d'une manière connue pour des composés analogues.De même, on effectue la métallation de façon connue en soi, avantageusement avec une base forte, par exemple, avec un alcoolate d'un métal alcalin (tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium ou l'isopropylate de potassium) ou avec un dialkylamide d'un métal alcalin (tel que le diisopropylamidure de lithium). On peut préparer des composés de formule IIc dans lesquels L représente un groupe hydroxy modifié sous forme d'un/al- coolate d'un métal alcalin, tandis que B représente un groupe PO(OR3)2, en faisant réagir un aldéhyde ZCHO avec un des esters mentionnés d'acide phosphonique soumis à une métallation et répondant à la formule CH3-CM[PO(OR3)2]-Y.On travaille dans des solvants inertes tels que le tétrahydrofuranne, le diméthylforma- mide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthyltriamide d'acide phos phonique à des températures comprises entre 0 et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre la remporature ambiante et environ 600. La réaction est terminée après 0,5 à 10 heures, de préférence après 2 à 4 heures.On obtient un produit primaire de formule Z-CHL-C(CH3)-[PO(OR2)2]-Y dans laquelle L représente un groupe OM où E correspond à l'atome de métal de la base forte utilisée et représente, par exemple, Na ou li. Suivant l'invention, de ce produit primaire de formule IIc, on peut alors séparer le groupe EDn Le procédé décrit consistant à faire réagir un aldéhy- de de formule Z-CHO avec un des dérivés activés précités d'acide propionique ou d'alcool propylique, pour séparer ensuite le groupe Tir du produit intermédiaire obtenu de formule IIc, con s- titue le procédé préféré pour la préparation des dérivés d'éther diphénylique de formule I suivant l'invention. En outre, on peut obtenir les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule III ou un sel d'un composé de ce type avec un composé de formule IV ou un sel de ce composé. On peut obtenir les substances de départ de formule III, par exenple en faisant réagir des p-Q -benzaldéhydes et des estersalkyliques d'acide 2-bromopropionique avec du zinc, pour procéaer ensuite à une saponification et à une déshydratation. En règle générale, ces substances- de départ de formule IV sont connues. On peut faire réagir un phénol de formule III (Q1 = OH) avec un composé de formule IV (Q2 = L) ou un composé de formule III (Q1 = L) avec un phénol de formule IV (Q2 = OH). Lors de cette réaction, les phénols se présentent, de préférence, sous forme des phénolates correspondants, en particulier des phénolates correspondants de sodium ou de potassium:0 On effectue avantageusement la réaction en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthyltriamide d'acide phosphorique à l'aide de catalyseurs tels que la poudre de cuivre, à des températures comprises entre environ 50 et environ 2000, de préférence, entre 80 et 1300o Dans un produit obtenu de formule I, on peut éventuellement transformer le radical r en un autre radical Y.En particulier, on peut transformer le radical Y en un autre radical Y en traitant le produit avec des agents réducteurs, oxydants, solvolysants, estérwSiants, transestêrifiants ou formateurs de sels, C'est ainsi que, par exemple, on peut réduire un acide obtenu de formule Z-CH=C(CH3)-COOH ou un ester obtenu de formule Z-CH=C(CH3)-COOR2 en un alcool correspondant de formule Z-CH=C(CE3)-CH20H, de préférence avec un hydrure métallique complexe tel que IiAlH4 suivant les procédés indiqués ci-dessus. En outre, inversement, on peut oxyder un alcool obtenu de formule Z-CH=C(CH3)-CH2OH en un acide carboxylique correspon dant de fermule Z-CH=C(CH3)-COOH, par exemple avec KmnO4, CrO3 ou Ag2O. CH20Ac peuvent être soumis à une solvolyse et, en particulier, à une hydrolyse en acides carboxyliques libres de formule Z-CH=C(CH3)-COOH ou en alcools de formule Z-CH=C(CH3)-CH2OH. La solvolyse et, en particulier, l'hydrolyse (saponification) de ces esters sont généralement effectuées dans les conditions indiquées ci-dessus pour la solvolyse des composés de formule IIa.De préférence, on traite les esters pendant une période d'environ 1 à 48 heures avec du NaOH, du KOH ou du K2CO3 dans du méthanol, de méthanol ou de l'isopropanol à des températures comprises entre environ 20 et 1200 ; toutefois on peut également effectuer une hydrolyse acide (par exemple, avec un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique à une température d'environ 20 à t20 ) ou neutre (avec de l'eau à une température d'environ 100-2000, éventuellement sous pression). En outre, on peut estérifier un acide obtenu de formule Z-OH=C(CH3)-COOR avec un alcool ou un phénol de formule R2-OH, par exemple, en présence d'un acide organique ou inorganique tel que HCl, HBr,#H2SO4, H3P04, l'acide trifluoracétique, un acide sulfonique tel que l'acide benzène-sulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou encore en présence d'un échangeur d'ions acide. On travaille éventuellement en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le xylène, à des températures comprises entre environ O et environ 1400. De préférence, on utilise l'alcool ou le phénol en excès.On peut éliminer l'eau réactionnelle sous forme d'un azéotrope en ajoutant avantageusement des hydrocarbures (par exemple, le benzène ou le toluène) ou des hydrocarbures chlorés (par exemple, le chloroforme ou le I,2-dichloréthane)0 L'esté- rification se déroule dans des conditions modérées lorsqu'on fixe chimiquement l'eau réactionnelle par addition de carbodiimides (par exemple le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide) ; dans ce cas, on peut utiliser des solvants inertes tels que l'éther, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthame, le benzène, CH2Cl2 ou CRCl3 et l'on peut également ajouter des bases telles que la pyridine. On peut également préparer les esters méthyliques et éthyliques en faisant réagir les acides libres avec du diazométhane ou du diazoéthane dans un solvant inerte tel que l'éther, le benzène ou le méthanol. En outre, on peut préparer des esters de formule Z-CH=O(0113)-COOR2 en faisant réagir des sels métalliques d'acides carboxyliques de formule CH=C(CH3)-COOH, de préférence, des sels de métaux alcalins, de plomb et d'argent, avec des halogè- nures de formule R2-Hal, en particulier des halogénures d'alkyle, éventuellement dans un solvant inerte, par exemple, l'éther, le benzène, le diméthylformaeide ou éther de pétrole. On peut également effectuer l'estérification en plusieurs étapes, par exemple, en transformant tout d'abord un acide I en son halogénure de formule Z-CH=C(CH3)-OOHal et en faisant réagir ce dernier avec un alcool ou un phénol de formule R2-OH ou un alcoolate métallique correspondant, éventuellement en présence d'un catalyseur acide ou d'une base telle que NaOH, KOH, Ba2C03, E2C03 ou la pyridine, De préférence, on emploie un excès de l'al- cool ou du phénol et/ou un solvant inerte et l'on travaille à des températures comprises entre 0 et la température d'ébullition.On peut obtenir des esters tert-alkyliques, par exemple à partir des chlorures d'acides et de tert-alcoolates de potassium0 Comme solvants, on peut utiliser des solvants organiques inertes tels que l'éther, le tétrahydrofuranne ou le benzène. En outre, on peut préparer des esters de formule Z-CH=C(CH3)-COOR2 par transestérification d'autres esters avec un excès de l'alcool ou du phénol R2-OH ou par réaction des acides carboxyliques de formule Z-CH=C(CH3)-COOH avec n'importe quel autre ester de l'alcool ou du phénol introduire de formule R2-OHo De préférence, ces composés sont utilisés en excès.On travaille, en particulier, en présence de catalyseurs basiques ou acides (par exemple, l'éthylate de sodium ou l'acide sulfurique) à des tempé- ratures comprises entre 0 et 120 o En recourant aux procédés d'estérification indiqués d'une manière analogue, on peut également effectuer la préparation d'esters de formule Z-CH=C(CH3)-CH2-OAo à partir d'acides de formule AcCH (ou leurs sels, leurs halogénures ou leurs anhydrides) avec des alcools de formule Z-CH=C(CH3)-CR2oH (ou leurs alcoolates métalliques ou halogénures).On peut avantageusement obtenir les acétates de formule Z-CH=C(CH3)-CH2OCOCH3 à partir des alcools avec le chlorure-d'acétyle ou l'acétanyhydride, tandis que l'on peut obtenir les formiates de formule Z-CR=C(CH3)-cH2oeHo par chauffage avec un excès d'acide formique. Par réaction avec une base, on peut transformer un acide de formule Z-CH=C(CH3)-COOH en un de ses sels métalliques ou d'ammonium physiologiquement acceptables. Parmi les sels, il y a, en particulier, les sels d'arginine, de lysine, ae sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, de cuivre(II) et d'ammonium, mais également les sels d'ammonium substitués tels que, par exemple, les sels de diméthyl-anmonium, de diéthyl-ammonium, de diisopro pyl-ammonium, de monoéthanol-ammonium, de diéthanol-ammonium, de triéthanol-ammonium, de cyclohexyl-ammonium, de dicyclohexyl- ammonium et de dibenzyléthylène-diammonium. Pour la préparation du sel désiré, on peut également utiliser un sel du métal concerné avec un autre acide, de préférence, un acide faible très volatil, par exemple, un acétate c'est ainsi que, pour la préparation des sels de cuivre(II), on peut faire réagir les acides de formule Z-CH=C(CH3)-COOH avec Cu(OOCCH3)2 . Inversement, on peut libérer des acides de formule Z-CH=C(CH3)-COOE de leurs sels de métaux et d'ammonium par traitement avec des acides. ires composés de formule I, de même que leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être-utilisés en mélange avec des supports de médicaments solides, liquides et/ou semi-liquides, comme médicaments en médecine humaine ou vétérinaire. Comme substances- supports, on peut utiliser des matières organiques ou inorgsniques appropriées pour ltapplication entérale (par exemple, l'application orale ou rectale), parentérale ou topique et ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, les huiles végétales, les alcools benzylioues, les poîy- éthylène-glycols, la gélatine, le lactose, I'smidon, le stéarate de magnésium, le talc et la vaseline, Pour l'application orale, on emploie, en particulier, des comprimés des dragées, des capsules, des sirops, des jus ou des gouttes ; pour l'application rectale, on emploie des suppositoires et, pour l'application parentérale, on emploie des solutions, de préférence, des solutions huileuses ou aqueuses, de même que des suspensions, des émulsions ou des implants tandis oue, pour l'application topique, on emploie des pommades, des crèmes ou des poudres. ires nouveaux composés peuvent également être lyophilisés et les produits de lyophilisation obtenus peuvent entre employés, par exemple pour la préparation de produits pour injections.Les preparations indiluées peuvent être stérilisées et/ou contenir des substances auxiliaires telles que des agents lubrifiants, des agents de con nervation, des agents stabilisants et/ou des agents mouillants, des énulsionnants, des sels influençant la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des agents donnant du goût et/ou des arômes. Si on le désire, ces préparations peuvent également contenir une ou plusieurs autres substances actives, par exemple, une ou plusieurs vitamines, ires substances suivant l'invention sont généralement administrées d'une manière analogue aux substances connues existant dans le commerce pour l'inhibition de 1agglutination des thrombocytes, de préférence, en doses comprises entre environ 10 et 1.000 mg, en particulier, entre 30 et 300 mg par unité de dosage. ire dosage journalier se situe, de préférence, entre environ 0,2 et 40 mg/kg du poids du corps, toutefois, la dose particulière pour chaque-patient déterminé dépend des facteurs les plus divers, par exemple, de l'activité du composé particulier utilisé, de l'age, du poids du corps, de l'état de santé général, du sexe, de lghote, du moment et du mode d'administration, de la vitesse d'élimination, de la conbinaison de substances médicamenteuses, ainsi que de la gravité de la maladie justifiant la théranie. L'application orale est préférée. Chacun des composés de formule I mentionnés dans les exemples ci-après est particulièrement approprié pour la pré-para- tion de produits pharmaceutiques. Dans les exemples ci-après, l'expression "traitement habituel" a la signification suivante : Àu besoin, on ajoute de l'eau, on extrait avec un solvant organique tel que le benzène, le chloroforme ou le dichlo rométhane, on sépare, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore et on purifie par chromatographie et/ou cristallisation. - EXEMPLE I Pendant 40 heures, on fait bouillir 1 g de nitrile d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique (que l'on obtient à partir de p-4-chlorophénoxy-benzaldehyde par réaction avec du propionitrile en présence de sodium) dans 15 ml d'éthanol et 2 ml d'eau avec 2 g de KOH, on évapore, on soumet le résidu au traitement habituel et on obtient l'acide 3-(-p-4-chlorophénoxy- phényl)-méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . - EXEMPLE 2 Pendant 2 heures, sous une atmosphère d'azote, on fait bouillir 1 g de nitrile d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)- méthacrylique avec 6 ml d'acide acétique et 6 ml d'acide chlorhydrique concentré, on évapore, on dissout le résidu dans du NaOH dilué, on-lave avec de l'éther, on procède au traitement habituel et on obtient l'acide 3-(P-4-chlorophénoxyphényl)-méthaorylique point de fusion : I4II420. - EXEMPLE 3 Pendant 48 heures, on fait bouillir 1 g de nitrile d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique avec 3 ml de n-hexanol et 0,1 g de H2S04 concentré, on ajoute 3 mi d'eau, on fait encore bouillir pendant 48 heures, on procède au traitement habituel et on obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl) méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . - EiEMPlE 4 Pendant 1 heure on fait bouillir 1 g du chlorhydrate d'éther iminoéthyliqme d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)méthacrylique (que l'on obtient à partir de nitrile d'acide 3-(p- 4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique et d'un mélange d'éthanol et de HOl dans de l'éther à 00) avec 25 ml d'eau. Après le traitement habituel, on obtient l'ester éthylique d'acide 3-(p-4chlorophénoxyphényl)-méthacrylique sous forme d'une huile ; nD20 1,5963. - EXEMPLE 5 Pendant 3 heures, sous une atmosphère d'azote, on fait bouillir 2,9 g d'amide d'acide 3 (p 4 chloropkénoxyphényl)- méthacrylique (que l'on obtient à partir du nitrile et d'acide sulfurique à 250) et 5 g de KOH dans 100 ml d'éthanol, on évapore, on procède au traitement habituel et on obtient l'acide 3-(p-4chlorophénoxyphényl)-méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . - EXEMPLE 6 Pendant 48 heures, on fait bouillir un mélange de I g d'amide d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2 ml d'acide acétique et, après addition d'eau, on procède au traitement habituel. On obtient 1' acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . - EXEMPLE 7 Tout en refroidissant à la glace, à une solution de 2,7 g de 3-(P-4-chlorophénoxyphényl ) -2-méthyl-2-prop ényl-I amine (que l'on obtient à partir d'amide d'acide 3-(p-4-chlorophénoxy- phényl)-méthacrylique avec LiAlH4) dans 50 ml d'acide acétique aqueux à 15%, on ajoute une solution de 1 g de NeNO2 dans 5 ml d'eau. On chauffe pendant une heure à 800, on procède au traitement habituel et on obtient le 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-2- méthyl-2-propèn-1-ol sous-forme d'une huile. - EXEMPLE 8 À une solution de 0,6 g de NaRE4 dans 15 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g de 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-2-méthyl-2-propèn-1-al (aue lton obtient en faisant réagir du p-4-chlorophénoxy-benzaldéhyde avec du diéthylacétal de 2-(diéthylphosphono)-propionaldéhyde avec hydrolyse ultérieure) dans 12 ml d'éthanol.On agite pendant 2 heures à 200, on procède au traitement habituel et on obtient le 3-(p-4chlorophényl)-2-méthyl-2-propèn-1-ol sous forme d'une huile, - EXEMPLE 9 On dissout 2 g d'éther 3-(p-4-chlorophénomyphényl)-2- méthyl-2-propèn-I-yl-benzylique (que l'on obtient à partir de p-4-chlorophénoxy-benzaldéhyde et d'éther 2-(diéthylphosphono) propyl-(1)-benzylique) dans 50 ml de méthanol, on hydrogène sur 0,5 g d'un catalyseur de charbon palladié à 5% à 200C et sous pression normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse et, après le traitement habituel, on obtient le 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-2-méthyl-2-propèn-1-ol sous forme d'une huiler. - EXEMPLE 10 À une solution de 33,5 g d'ester éthylique d'acide 3- (p-4-chlorophénoxyphényl )-2-méthyl-3-hydroxy-propionique (que l'on peut préparer à partir de p-chlorophénoxy-benzaldéhyde et d'ester éthylique d'acide 2-bromopropionique en présence de zinc) dans 300 ml de toluène, on ajoute 0,5 g d'acide p-toluène-sulfonique et on fait bouillir pendant 8 heures à l'aide d'un séparateur d'eau. Après le traitement habituel et après purification par chromatographie sur du gel de silice (agent de développement chloroforme), on obtiept l'ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique sous forme d'une huile ; np20 1,5963. - EXEMPLE 11 a) On dissout 1 g d'acide 3-(p-4-chlorophényl) 2-méthyl-3-hydroxy-propionioue (que l'on obtient par saponification d'ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-2 méthyl-3-hydroxy-propionique avec du NaCH dilué) dans 5 ml d'acide acétique, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, on laisse reposer pendant 2 heures à 200 et on verse sur de la glace. Après le traitement habituel, on obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . b) On dissout i g d'acide 3-(p-4-chlorophénoxynhényl) méthacrylique dans 10 la de tétrahydrofuranne et, tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce qu'on n'observe plus de dégagement d'azote. Après 20 minutes, on évapore et on obtient l'ester méthylique d'acide 3-(p-4-chlorophényl)-méthacrylique sous forme d'une huile. - EXEMPLE 12 Pendant 2 heures, on fait bouillir I g d'acide 3-(p-4- chlorophénoxyphényl)-2-méthyl-3-hydroxy-propionique avec 10 ml d'acétanhydride, on verse sur de la glace, on procède au traitement habituel et on obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl) méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . - EXEMPLE 13 Pendant 30 minutes, on fait bouillir 3,5 g d'ester éthylique d'acide 3-(P-4-chlorphénoxyphényl)-2-méthyl-3-chloro-propionique (que l'on -obtient à partir d'ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-2-méthyl-3-hydroxy-propi onîque avec SOC12) et 1 g de triéthylamine dans 50 ml de dioxanne. On sépare le solvant par distillation et on soumet le résidu au traitement habituelle On obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacry- lique ; point de fusion : 141-142 . - EXEMPLE 14 Pendant 12 heures, on chauffe, à 1500, 5 g d'ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-2-méthyl-3-p-toluène sulSonylo=r-propionique (que l'on obtient par tosylation du composé 3-hydroxy correspondant) dans 100 ml d'hexaméthyltriamide d'acide phosphorique. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on procède au traitement habituel. On obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthaorylique ; point de fusion : 141-142 . - EXEMPLE 15 a) Tout en refroidissant, on introduit 23 g de sodium dans 500 ml de propionate d'éthyle et on ajoute 233 g de p-4 chlorophénoxy-benzaldéhyde (que l'on peut préparer en faisant réagir de l'éther p-chlorodiphénylique avec du chlorure d'éthoxalyle en présence de chlorure d'aluminium, puis en saponifiant l'ester éthylique d'acide 2-(p-4-chlorophénoxyphényl)-glyoxylique en acide et en séparant ensuite le C02). On laisse reposer pendant 12 heures, tout d'abord à 00, puis à 250 et, en vue de l'hydrolyse du produit intermédiaire formé de formule Z-CH(ONa)-CH(CH3)- COOO2H5 (Z = Cl(p)-C6H4-O-C6H4(p)-) avec séparation ultérieure d'eau, on ajoute de l'acide ncétique glacial et de l'eau, puis on sépare la couche supérieure.Après le traitement habituel, on obtient l'ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophenoxyphényl)méthacrylique sous forme d'une huile ; nD20 = 1,5963. D'une manière analogue, à partir des propionates d'al- kyle et des phénoxy-benzaldéhydes correspondants, on peut préparer les composés suivants l'ester méthylique d'acide 3-(p-2-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester méthylique d'acide 3-(p-3-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester méthylique d'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-2-fluorophénoxyphényl)-méthacry- lique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-3-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-méthacry- lique, l'ester n-propylique d'acide 3-(p-2-fluorophénoxyphényl)- méthacrylique, l'ester n-propylique d'acide 3-(p-3-fluorophénoxyphényl)-métha crylique, l'ester n-propylique d'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-butylique d'acide 3-(p-2-fluorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-butyllque d'acide 3-(p-3-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, 1' ester n-butylique d'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-pentylique d'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-hexylique d'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-métha crylique, l'ester m-heptylique d1 acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-octylique d'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester méthylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester méthylique d'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester méthylique d'acide 3-(p-4-chlorophén oxyphényl)-méthacry- lique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-méthacry- lique, 3 l'ester éthylique d1 acide 3-(p-chlorophényl)-méthacryli- que, Il ester n-propylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-propylique d'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-propylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylioue, l'ester isopropylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester isopropylique d'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)- méthacrylique, l'ester isopropylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)méthacrylique, l'ester n-butylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-butylique d'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-butylioue a'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester isobutylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester isobutylique d'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, 1 'ester isobutylique dracide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-métha- acrylique, l'ester n-pentylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-pentylique d'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-pentylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-hexylique d'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-hexylique d'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)-méthacry- lique, l'ester n-hexylique d'acide 3-(p-4-chlorphénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-heptylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-octylioue a'acide 3-(p-4-chlorophénoliyphoyl)-métha- crylique, l'estes méthylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-méthacry- lique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-2-bromophénoxyphényl)-méthacry- liaue, l'ester éthylioue d'acide 3-(p-3-bromophénoxyphényl)-méthacry- lique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-méthacry- lique, l'ester n-propylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-butylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-pentylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-métha- acrylique, l'ester n-hexylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-heptylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester n-octylique d'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-métha- crylique, l'ester méthylique d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphé nyl )-méthacryliqne, l'ester éthylique d'acide 3-(p-2-trifluorométhylphénoxyphényl)- méthacrylique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-3-trifluorométhylphéoxyphényl)- méthacrylique, l'ester éthylique d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphényl)- méthacrylique, l'ester n-propylique d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-butylique d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-pentylique d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphé- nyl)-méthacrylique, l'ester n-hexylique d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphényl)-méthacrylique, l'ester n-heptylieue d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphé- nyl ) -mêthacrylique, l'ester n-octylique d'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphényl)-méthacrylique. b) Pendant 2 heures, on fait bouillir un mélange de 6 g d'ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)- méthacrylique, de 6 g de KOH et de 60 ml d'éthanol, puis on évapore. On dissout le résidu dans de l'eau, on le lave avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué On extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis on sèche, on évapore et on obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique i point de fusion : 141-142 (hexane). D'une manière analogue, par saponification, on peut préparer : l'acide 3-(p-2-fluorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-3-fluorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-4-fluorophénoxyphényl)-méthacrylique, 1'acide 3-(p-2-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-3-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-2-bromophénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-3-bromophénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-4-bromophénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-2-trifluorométhylphénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-3-trifluorométhylphénoxyphényl)-méthacrylique, l'acide 3-(p-4-trifluorométhylphénoxyphényl)-méthacrylique. - EXEMPLE 16 Pendant 25 heures, on chauffe à 150-160 , n mélange de 23,3 g de p-4-chlorophénoxy-benzaldéhyde, de 15,6 g d'anhydride d'acide propionioue et de 10,6 g de propionate de sodium0 On verse le mélange dans 200 ml d'eau Ensuite, on dissout le précipité dans 300 ml d'éthanol et l'on fait-bouillir pendant 90 minutes avec 10 g d'hydroxyde de potassium pour hydrolyser le produit intermédiaire formé de formule Z-CH(ONa)-CH(CH3)-COOC2H5 avec séparation ultérieure d'eau. Lors du refroidissement, il se sépare des cristaux qu'on lave avec de l'éthanol, puis que l1on traite avec de l'acide chlorhydrique à 10% et qu'on lave à nouveau avec de l'eau.On sèche sur du P205 et on obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique d'un point de fusion de 141-142 . - EXEMPLE 17 Tout en chauffant, on dissout 2,9 g de sodium dans 40 ml de toluène, on agite. vigoureusement et on élimine le solvant. Ensuite, on ajoute 0,4 ml d'éthanol et 48 g de propionate d'éthyle, puis on introduit goutte à goutte 23,3 g de p-4-chlorophénoxy- benzaîdéhyde dans 50 ml d'éther à une température de O à 5 . On agite pendant 90 minutes, on ajoute de l'acide acétique glacial et de l'eau en vue d'hydrolyser le produit intermédiaire formé. de formule Z-CH(ONa)-CH(ON3)-COOC2H5 (Z = Cl(p)-C6R4-O-C6R4(p)-) avec séparation ultérieure d'eau, puis on procède- au traitement habituel0 Pendant 2 heures, on fait bouillir le résidu avec 100 ml d'une solution de 8,4 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'éthanol. Après refroidissement et acidification, on obtient des cristaux d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique ; point de fusion ; 141-142 . - EXEMPLE 18 On dissout 3,3 g de sodium dans 80 ml de méthanol, on ajoute 28 g d'ester éthylique d'acide 2-(diéthylphosphono)-propionique dans 20 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte le mélange obtenu à une solution de 23,3 g de p-4-chîoro- phénoxy-benzaldéhyde dans 80 ml de diméthylformamide. Après avoir agité pendant 3 heures à 500, on verse sur 2 litres d'eau glacées et on hydrolyse ainsi le produit intermédiaire formé de formule Z-CH(ONa)-C(CH3)[PO(OC2H5)2]-COOC2H5 (Z = p-4-chlorophénoxyphényle). On procède au traitement habituel et on obtient l'ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique sous forme d'une huile ; nD20 = 1,5963. - EXEMPLE 19 Tout en agitant, à une température de -800, à une solution de 33,4 g d'acide &alpha;-dibenzylphosphonopropionique (ester dibenzylique d'acide 1-carboxy-éthyl-1-phosphonique) dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 21,4 g de diisopropylamidure de lithium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, puis une solution de 23,3 g de p-4-chlorophénoZy-benzaldéhyde dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 12 heures, on laisse le mélange atteindre la température ambiante et on hydrolyse le produit formé de formule Z-CH(OLi)-C-(CH3)[PO(OCH2-C6H5)2]- COOLi (Z = p-4-chlorophénoxynhényle) avec un mélange d'acide acétique dilué et de glace.Après le traitement habituel, on obtient l'acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . - EEMPirE 20 Pendant 8 heures, on chauffe, à 90 , un mélange de 2,38 g de 4-chloro-iodobenzène et de 2,2 g du sel disodique de l'acide 3-phydroxyphényl-méthacrylique (que l'on obtient par réaction de p-hydroxy-benzaldéhyde avec l'ester éthylique d'acide propionique avec saponification ultérieure et transformation en sel disodioue) en présence de 1 g de poudre de cuivre dans 10 ml d'hexaméthyl-triamide d-'acide phosphorique et l'on procède au traitement habituel. On obtient l'acide 3-(p 'I-chlorophénoxyphé- nyl)-méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . - EXEMPLE 21 Pendant 8 heures, on chauffe à 1300, une solution de 3,1 g du sel de sodium de l'acide 3-p-iodoPhényl-méthacrylique (que l'on obtient en faisant réagir du p-iodobenzaldéhyde avec l'ester éthylique d'acide propionique en procédant ensuite à une saponification et à une transformation en sel de sodium) et de 1,5 g de p-chlorophénolate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide. après le traitement habituel, on obtient l'acide 3-(p-4chlorophénoxyphényl)-méthacrylique ; point de fusion : 141-142 . ires exemples ci-après concernent des préparations pharmaceutiques contenant des composés de formule I ou leurs sels. - EXEMPLE A : Comprimés De la manière habituelle, on forme des comprimés avec un mélange de 1 kg du sel de sodium de l'acide 3-(p-4-chlorophé- noxyphényl)-méthacryîicue, de 4 kg de lactose, de 2 kg d'amidon de mats., de 0,2 kg de talc et de 0,1 kg de stéarate de magnésiums de telle sorte que chaque comprimé contienne 100 mg de substance active. - EXEMPLE B : Dragées Comme décrit à l'Exemple A, on forme des comprimés sur lesquels on applique ensuite, de la manière habittielle, un enrobage de saccharose, d'amidon de mais, de talc, de gomme adragante et d'un colorant. - E322XIE C : Capsules De la manière habituelle, avec 5 kg d'acide 3-(p-4- chlorophénoxyphényl)-méthacrylique, on remplit des capsules de gélatine dure de telle sorte que chacune d'elles contienne 250 mg de substance active. Dune manière analogue, on neut obtenir des comprimés, des dragées et des capsules contenant une ou plusieurs des autres substances actives de formule I et/ou leurs sels physiologiquement acceptables REVENDICATIONS 1) Dérivés d'éther diphénylique de formule générale I : dans laquelle R1 représente F, Cl, 3r ou CF3 Y@ représente COOH, COOR2, CH2OH ou CH2OAc, R2 représente un groupe alkyle ou un groupe aryle contenant chacun jusqu'à 8 atomes de carbone, et Ac représente un groupe acyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables0 2) a) Ester éthylique d'acide 3-(p-4-chlorophénoxy- phényl )-méthacrylique, b) acide 3-(p-4-chlorophénoxyphényl)-méthacrylique. 3) Procédé de préparation de dérivés d'éther diphénylique de formule générale I : dans laquelle R1 représente F, Cl, Br ou CF3, Y représente COOH, COOR2, CH2OH ou CH2OAc, R2 représente un groupe alkyle ou un groupe aryle contenant chacun jusqu'à 8 atomes de carbone, et Ac représente un groupe acyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que, dans un composé de formule générale II Z-I (Il) dans laquelle Z représente le radical et I représente un radical pouvant être transformé en un groupe -CH=C(CH3)-Y, Y ayant la signification indiquée ci-dessus, on transforme le radical I en un groupe -CH=C(CH3)-Y ou on fait réagir un composé de formule générale III : un un sel d'un composé de ce type avec un composé de formule générale IV : ou un sel d'un composé de ce type, où un des groupes Q1 et Q2 représente OH, tandis que l'autre groupe représente L, L représente Hal, oW ou un groupe hydroxy à modification fonc tionnelle et Hal représente Cl, Br ou I, R1 et Y ayant les significations indiquées ci-dessus, et, dans un compose obtenu de formule I, on transforme éventuellement le radical Y en un autre radical Y. 4) Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, un composé de formule générale I et/ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de ce type, éventuellement avec au moins une substance support ou une substance auxiliaire solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec une autre substance activez 5) Produit pharmaceutique contenant un composé de formu -le générale I et/ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de ce type.