Brevet FR2429782A1 — publié le 19800125

La présente invention se rapporte à des dérivés d'acides naphtalène-trisulfoniques répondant à la formule I dans laquelle A représente un métal alcalin ou alcalino terreux, R représente un groupe hydroxy ou un groupe -so3A dans lequel A a la signification indiquée ci-dessus ; l'invention comprend également les sels de ces composés acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces composés ont une activité d'inhibition du complément qui justifie leur utilisation en thérapeutique. Dans un mode de réalisation préféré, les composés répondent à la formule ci-dessus dans laquelle A a les significations indiquées et R représente un groupe hydroxy. Mais on apprécie également les composés répondant à la formule ci-dessus dans laquelle A a les significations indiquées et R représente un groupe -S03A dans lequel A a les significations indiquées. L'invention comprend également, à titre de composés chimiques nouveaux, les composés répondant à la formule II dans laquelle R et A ont les significations indiquées ci-dessus, ces composés constituant des produits intermédiaires de la préparation des composés de formule I. Les composés répondant à la formule I peuvent être préparés par le procédé illustré par le schéma A ci-après Schéma A dans le schéma ci-dessus, R et A ont les significations indiquées précédemment. Les nouveaux acides 8-isothiocyanato-l,3, 6-naphtalne-tri- sulfoniques et leurs sels répondant à la formule II, qui constituent des produits intermédiaires utiles, sont préparés par conversion des dérivés correspondants portant un groupe amino en position 8 en les dérivés portant un groupe isothiocyanato dans la même position en présence de thiophosgène et d'acide chlorhydrique aqueux. Ces composés intermédiaires de formule II sont ensuite convertis en les composés finals de formule I par réaction avec l'acide 4,4'-diamino-2,2'-biphényl-disulfonique approprié ou son sel de formule III à chaud, en terminant par une précipitation de la solution aqueuse à l'aide d'éthanol. L'expression "complément" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à un groupe complexe de protéines contenues dans le liquide physiologique et qui, concurremment avec les anticorps ou d'autres facteurs, jouent un rôle important en tant que médiateurs de réaction d'immunité, de réactions allergiques, de réactions immunochimiques et/ou immunopathologiques. Les réactions auxquelles le complément participe ont lieu dans le sérum sanguin et dans d'autres liquides physiologiques et sont donc considérées comme des réactions humorales. Pour ce qui concerne le sang humain, on a trouvé actuellement plus de li protéines dans le système de complément. Ces protéines du complément sont désignées par la lettre C et un numéro de référence : Cl > C2, C3, etc., jusqu'à C9. La protéine du complément Cl est en réalité un assemblage subdivisé en motifs quton désigne par les références Clq, Clr et Cls. Les numéros de référence attribués aux protéines du complément reflètent la séquence dans laquelle ils acquièrent leur activité, à l'exception de la protéine du complément C4, qui réagit après C1 et avant C2. Les numéros de référence des protéines du système du complément ont été attribués avant que la séquence de réaction soit parfaitement connue. On peut trouver par exemple un exposé plus détaillé sur le système de complément et son orale dans les processus physiologiques dans Bull. World Health Org., 39, 935-938 (1968) ; Ann. Rev. Medicine > 24 (1968) ; The John Hopkins Med.J., 128, 57-74 (1971) ; Harvey Lectures, 66, 75-104 (1972) ; The New England Journal of Medicine, 287 452-454 ; 489-495 ; 545-549 ; 592-596 ; 642-646 (1972) Scientific American, 229, (N .5), 54-66 (1973) ; Federation Proceedings, 32, 134-137 (1973) ; Medical World News > October 11, 1974, pp. 53-58 ; 64-66 J. Allergy Clin. Immun., 298-302 (1974) ; Coîd Spring Harbor Conf. Cell Proliferation 2/Proteases Biol. Control/229-241 (1975) ; Annals of Internal Medicine, 84, 580-593 (1976) ; "Complement : Mechanisms and Functions", Prentice-Hall, Englewood Cliffs, N. J. (1976). Le système du complément peut être considéré comme constitué de trois sous-systèmes : (1) un motif de reconnaissance (Clq) qui lui permet de se combiner. avec les molécules d'anticorps qui ont décelé un envahisseur étranger ; (2) un motif d'activation (Clr, Cls, C2 C4, C3) qui prépare un site sur la membrane avoisinante ; et (3) un motif attaquant (C5, C6, C7, C8 et C9) qui crée un "trou" dans la membrane. Le motif attaquant la membrane est non spécifique ; il détruit les envahisseurs uniquement parce qu'il est formé dans leur ;voisinage. Si l'on veut réduire au minimum les dommages des cellules propres de l'htte, son activité doit être limitée dans le temps. Cette limitation est réalisée en partie par la dégradation spontanée du complément activé et en partie par l'interférence des inhibiteurs et des enzymes destructives. Toutefois, le contrôle du complément n'est pas parfait et il arrive qu'on constate des dommages sur les cellules de l'htte. Par conséquent, l'immunité est une épée à double tranchant. L'activation du système de complément accélère également la coagulation du sang. Cet effet se produit par l'intermédiaire d'une libération elle-même due au complément, d'un facteur coagulant à partir des plaquettes. Les fragments et complexes du complémenta présentant une activité biologique, peuvent intervenir dans des réactions qui provoquent des dommages sur les cellules de l'htte, et ces réactions pathogènes peuvent conduire à l'apparition de maladies immuno-complexes. Ainsi par exemple, dans certaines formes de néphrites, le complément attaque la membrane basale du rein, provoquant un passage de protéine du sang dans l'urine. Le lupus erythematosus disséminé par la maladie appartient à cette catégorie ; parmi ces symptômes, on citera la néphrite, des lésions viscérales et des éruptions de la peau. Le traitement de la diphtérie ou du tétanos par injection de grande quantité d'antitoxines conduit quelquefois à une maladie du sérum, une maladie immunocomplexe. L'arthrite rhumatoide fait également intervenir des complexes d'immu- nité. Comme le lupus erythematosus disséminé, il s'agit d'une maladie autoimmune dans laquelle les sympttmes de la maladie sont causés par des effets pathologiques du système immunitaire dans les tissus de l'hete. En résumé, on a pu montrer que le système de complément intervenait dans des réactions d'inflammation, de coagulation, de fibrinolyse, des réactions anticorpsantigènes et d'autres processus métaboliques. En présence de complexes anticorps-antigènes, les protéines du complément interviennent dans une série de réactions qui peuvent conduire à des dommages irréversibles des membranes lorsqu'elles se produisent au voisinage de membranes biologiques. Ainsi, bien que le complément constitue une partie du mécanisme de défense de l'organisme contre l'infection, il conduit également à des inflammations et à des dommages des tissus dans le processus immunopathologique. On trouvera dans Annual Review in Biochemistry, 2≈ 389 (1969) une étude sur la nature de certaines des protéines du com plément, des suggestions concernant le mode de fixation du complément sur les membranes biologiques et les dommages provoqués sur les membranes par le complément. On a déjà indiqué que des substances variées avaient un effet dtinhibition sur le système du complément, c'est-à-dire constituaient des inhiz biteurs du complément. Ainsi par exemple, on a signalé que l'acide 3,3'-uréy- lène-bis-[6-(2-amino-8-hydroxy-6-sulfo-l-naphthylazo)]benzènesulfonique à l'état de sel tétrasodique (Rose Solide Chlorazol), l'héparine et le dextrane sulfaté, ont été signalés comme possédant un effet anticomplémentaire (British Journal of Experimental Pathology, 33, 327-339 (1952). On'a indiqué que l'acide 8-(3-benzamido-4-méthylbenzamido)naphtalène-1, 3, 5-trisulfonique ("Suramin") était un inhibiteur concurrentiel du système de complément (Clin. Exp. Immunol., 10, 127-138 (1972)). Dans le brevet allemand n 2 254 893 ou le brevet d'Afrique du Sud n 727 923, on décrit certaines l-(diphénylméthyl)-4-(3-phénylallyl)pipérazines utilisables comme inhibiteurs du com plément. D'autres composés chimiques possédant une activité d'inhibition du complément sont décrits par exemple dans Journal of Medicinal Chemistry, 3gJ 415-419 ; 902-905 ; 1049-1052 ; 1053-1056 (1969) ; Canadian Journal of Biochemistry, 47, 547-552 (1969) ; The Journal of Immunology, 93, 629-640 (1964) ; The Journal of Immunology, 104, 279-288 (1970) ; The Journal of Immunology, 106, 241-245 1971) ; et The Journal of Immunology, 111, 1061-1066 (1973). On a également signalé que les inhibiteurs connus du complément acide b-aminocaproSque, Suramin et acide tranexamique avaient été utilisés avec succès dans le traitement de l'oedème angionévrotique héréditaire, une maladie résultant d'une déficience héréditaire ou d'une absence d'activité de 1'inhibiteur du premier composant activé du complément (inhibiteur C1 du sérum (The New England Journal of Medicine, 286, 808-812 (1972)). Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie interne, par exemple par voie orale, intra-articulaire ou parentérale par exemple par voie intra-articulaire, à des animaux à sang chaud pour lesquels on veut inhibiteur le complément dans les liquides physiologiques de l'animal ; une telle inhibition peut titre utile pour améliorer ou prévenir des réactions qui sont en relation avec l'activité du complément, par exemple des processus inflammatoires et des dommages aux membranes des cellules dus à des complexes antigène-anticorps. On peut, selon le mode d'administration, l'état å traiter et le composé particulier utilisé, administrer des doses très variées.Ainsi par exemple, on peut administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée d'environ 5 à 50 mg/kg de poids et par jour, ou mEme toutes les six heures dans le cas de sels qui sont excrétés plus rapidement. Pour l'administration intra-articulaire dans des jointures de grande dimension, par exemple les genoux, on peut utiliser d'environ 2 à 20 mg par jointure et par semaine, avec des doses plus faibles en proportion pour lesjointures plus petites. La posologie doit être ajustée de manière à parvenir la réponse thérapeutique optimale chez le patient soumis au traitement. En général, les quantités administrées peuvent varier dans une gamme étendue, d'environ 5 à 100 mg/kg de poids et par jour. La posologie quotidienne habituelle pour un patient de 70 kg de poids peut varier d'environ 350 mg à 3,5 g.Les unités de dosage de l'acide ou du sel peuvent contenir d'environ 0,5 à 500 mg. Bien que, en général, les sels de sodium des acides selon l'invention conviennent pour l'administration parentérale, on peut aussi préparer d'autres sels par exemple des sels d'amines primaires comme l'éthylamine, d'amines secondaires comme la diéthylamine ou la diéthanolamine, d'amines tertiaires comme la pyridine ou la triéthylamine ou le 2-diméthylaminométhyl-dibenzofuranne ; de diamines aliphatiques comme la décaméthylènediamine, et de diamines aromatiques. Certains de ces sels sont solubles dans liteau, d'autres sont solubles dans le sérum physiologique et d'autres encore sont insolubles et peuvent etre utilisés sous forme de suspension pour injection.En outre, on peut utiliser comme le sel de sodium les sels d'autres métaux alcalins tels que le potassium et le lithium, les sels d'ammonium et les sels de métaux alcalino-terreux par exemple de calcium ou de magnésium. I1 est donc clair que lorsqu'on parle de sels, il s'agit d'une manière générale de dérivés de cations formant des sels. Pour l'utilisation thérapeutique, les composés selon l'invention peuvent être mis sous les formes de compositions pharmaceutiques de type classique. Ces compositions peuvent etre conçues pour l'administration orale ou parentérale. Le constituant actif peut être mélangé avec un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, véhicule qui peut prendre des formes très variées selon la nature de la composition et son mode d'administration c'est-è-dire administration orale ou parentérale. Les composés peuvent être mis sous la forme de compositions thérapeutiques en comprimés.Dans un tel cas, le constituant actif principal est mélangé avec les constituants classiques de comprimés tels que l'amidon de mais, le lactose, le saccharose, le sorbitol, le talc, l'acide stéarique, l'estérate de magnésium, le phosphate dicalcique, des gommes et des matières analogues, qui servent de diluants ou véhicules acceptables pour l'usage pharmaceutique et non toxiques. Les comprimés ou pilules des compositions selon l'invention peuvent entre recouvertes d'un revêtement ou mélangées dans d'autres conditions, en vue de parvenir à un effet retard ou à une action successive des médicaments renfermés. Ainsi par exemple, le comprimé ou la pilule peut contenir une dose intérieure et un composant de dosage extérieur qui prend la forme d'une enveloppe sur le premier constituant.Les deux composants peuvent être séparés par une couche entérique qui confère la résistance & la désintégration dans l'estomac et permet au composant interne de passer intact dans le duodénum ou titre délivré avec un effet retard. Pour ces couches ou revêtements entérisques, on peut utiliser des matieres très variés, y compris un certain nombre d'acides polymères ou mélanges d'acides polymères avec des substances telles que la gomme laque, la gomme laque et l'alcool cétylique, l'acétate de cellulose et les substances analogues. Un revêtement entérique particulièrement avantageux est constitué d'un copolymère styrène-acide maléique accompagné de substances connues contribuant aux propriétés entériques du revêtement.Le comprimé ou la pilule pewent être colorés à l'aide de colorants appropriés non toxiques qui leur confèrent un aspect agréable. Dans les compositions thérapeutiques selon l'invention sous forme liquide, on peut trouver des émulsions aromatisées de manière appropriée avec des huiles alimentaires comme l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile de coco, l'huile d'arachide et des huiles analogues ou encore des élixirs et des véhicules pharmaceutiques analogues. On peut préparer pour l'administration parentérale des suspensions ou solutions stériles. On peut également utiliser pour 1' injection des préparations isotoniques contenant des préservateurs appropriés L'expression - "forme de dosage". telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s 'applique à des unités séparées physiquement et convenant comme dose unitaire pour des patients à sang chaud, chaque dose unitaire contenant une quantité déterminée du composant actif calculée pour produire l'effet thérapeutique recherché en association avec le diluant ou véhicule pharmaceutique nécessaire.Les spécifications pour les nouvelles formes de dosage selon l'invention sont indiquées par les caractéristiques du composant actif et l'effet thérapeutique particulier recherché ou par les limitations inhérentes à l'art de mélanger un tel composant actif pour l'utilisation thérapeutique sur des animaux à sang chaud comme décrit dans la présente demande. Parmi les formes de dosage orales qui conviennent selon l'invention, on citera des comprimés, des capsules, des pilules, des sachets de poudre, des granules, des cachets, des cuillerées de thé, des gouttes, des ampoules? des fioles, des multiples séparés de l'une quelconque des formes décrites ci-dessus et autres formes. L'activité d'inhibition du complément des composés selon l'invention a été mise en évidence dans un ou plusieurs des tests identifiés ci-après : (a) test, code 026 (inhibiteur de C1) - ce test mesure l'aptitude du C1 humain activé à détruire le C2 humain en phase fluide en présence de C4 et de dilutions appropriées du composé soumis å l'essai. Un inhibiteur actif protège C2 contre C1 et C4 ; (b) test, code 035 (inhibiteur C3-C9) - ce test permet de déterminer l'aptitude des composants en question du complément humain (C3-C9) à lyser 1'EAC 142 en présence de dilutions appropriées du composé soumis à l'essai.Un inhibiteur actif protège 1'EAC 142 contre la lyse par le C3-C9 humain ; (c) test, code 036 (inhibiteur de dérivation C) - dans ce test, les érythrocytes humains rendus fragiles sont lysés dans du sérum autologue par le chemin de dérivation activé par du facteur de venin de cobra en présence de dilutions appropriées du composé soumis aux essais. L'inhibition du chemin de dérivation conduit à la suppression de ia lyse (d) test de la vasculite de Forssman. Dans ce test, la lésion qui comme on le sait, dépend du complément, vasculite de Forssman, est produite chez des cobayes par injection intradermique d'antisérum anti-Forssman de lapin. La lésion est mesurée par son diamètre, l'odème et l'hémorragie et sauf indication contraire, on note l'inhibition d'un indice combiné exprimant ces états de liaison par une injection intrapéritonéale antérieure du composé soumis à l'essai à la dose de 200 mg/kg ; (e) test de choc de Forssman - on produit le choc létal chez les cobayes par injection intraveineuse de l'antisérum anti-Forssman et on compare la durée moyenne harmonique de survie des cobayes traités à celle de cobayes témoins ; (f) test de-diminution du niveau de complément - dans ce test, on fait un prélèvement de sérum sur les cobayes dont il a été question ci-dessus ou sur d'autres cobayes et on détermine le taux de complément du sérum non dilué par la méthode au tube capillaire du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 876 376, en comparant avec les résultats obtenus sur des cobayes non traités ; et (g) test Cap 50 - dans ce test, on ajoute in vitro des quantités appropriées du composé étudié à une masse de sérum de cobaye puis on procède à l'examen du sérum non dilué par l'analyse au tube capillaire dont il a été question ci-dessus. On note la concentration du composé provoquant une inhibition de 50 %. En référence au tableau ci-après, on a administré à des cobayes d'un poids d'environ 300 g par voie intraveineuse (i.v.) ou intrapéritonéale (i.p.) 200 mg/kg du composé soumis aux essais en solution dans du sérum et après réglage à pH 7-8. Une heure après l'administration, on a décapité les cobayes, on a recueilli le sang et séparé le sérum. On a déterminé dans le sérum le complément total par la méthode au tube capillaire. On a calculé l'inhibition pourcent par comparaison avec des témoins simultanés. Les résultats obtenus sont rapportes dans le tableau ci-après avec les résultats des tests, code 026, 035, 036, Cap 50, inhibition pourcent et choc Forssman. Les résultats rapportés dans ce tableau montrent que les composés selon l'invention ont une activité dtinhibition du complément très importante in vitro et in vivo chez les animaux a sang chaud. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EKEMPI1 8-isothiocyanato-1,3,6-naphtalène-trigulfonate trisodique A une solution de 78,0 g de 8-amino-1,3,6-naphtalène-trisul- fonate disodique dans 600 ml d'eau contenant 15 ml de HC1 concentré à 250C, on ajoute 25 g de thiophosgène et on agite vigoureusement à 15-200C (en refroidissant au bain d'eau) pendant 3 heures. On fait le vide sur la solution à la trompe à eau afin d'éliminer le reste de thiophosgène puis on traite par le charbon et on filtre sur terre de diatomées.On neutralise le filtrat par portions avec du bicarbonate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à volume d'environ 250 ml. On laisse cristalliser la solution concentrée pendant une nuit à 5 C. On filtre le mélange pais, on lave le produit avec une petite quantité d'eau glacée puis avec de l'acétone et finalement avec de l'éther éthylique. Après séchage d'une nuit à l'étuve Abderhalden à 1100C, on obtient 63,3 g de l'isothîocyanate recherché sous forme de poudre jaune pale. EXEMPLE 2 4,4'-diamino-2,2'-biphényl-disulfonate disulfonate disodique On filtre une solution de 31,4 g d'acide 4,4'-diamino-2,2'biphényl-disulfonique dans 150 ml d'eau contenant 7,7 g d'hydroxyde de sodium et on dilue par 300 ml d'éthanol. On filtre le mélange, on lave la substance solide à l'éthanol puis à l'éther et on la sèche une nuit sous vide å 110 C on obtient 31,9 g du composé recherché. EXEMPLE 3 8,8'-[(2,2'-disulfo-4,4'-biphénylylène)bis(2-thiouréylène)]di-1,3,6naphtalène-trisulfonate octosodique On prépare une solution de 0,98 g de 4,4'-diamino-2,2'- biphényl-disulfonate disodique dans 5 ml d'eau. On ajoute une solution chaude de 2,55 g de 8-isothiosyanato-1,3,6-naphtalène-trisulfonate trisodique dans 7 ml d'eau. On laisse reposer a température ambiante pendant 15 min, on chauffe au bain-marie pendant 5 min, on traite par le charbon, on filtre sur terre de diatomées et on concentre sous vide à volume final d'environ 5 ml. On dilue par 75 ml d'éthanol, on agite jusqu'à solidification et on broie au mortier. On lave la substance solide à l'éthanol et à l'éther et on la sèche une nuit sous vide a 110 C ; on obtient 3,43 g du composé recherché sous forme d'une substance solide jaune pile. EXEMPLE 4 Préparation d'un médicament en comprimés Constituants mg/comprimé Composé actif , 0,5 0,5 à 500 Phosphate dicalcique N.F. .................... qs Amidon codex .............................. 40 Amidon modifié ............................. 10 Stéarate de magnésium codex .................... EXEMPLE 5 Préparation de comprimés à effet retard Constituants mg/comprimé Composé actif à l'état de laque# d'alu- 0,5 à 500 (exprimé en minium, micronisé .................... acide) Phosphate dicalcique N.F...... qs Acide alginique .................... 20 Amidon codex ..................... 35 Stéarate de magnésium codex ............. 1-10 s En ajoutant du sulfate d'aluminium a l'inhibiteur de complément, on obtient celui-ci à l'état de laque d'aluminium. La teneur en inhibiteur du complément de la laque d'aluminium va de 5 à 30 7.. EXEMPLE 6 Médicament en capsules dures Constituants mg/capsule Composé actif ....................... 0,5 à 500 Lactose atomisé ......................... qs Stéarate de magnésium ......................... 1-10 EXEMPLE 7 Médicament pour l'administration orale (sirop) Constituants g/litre Composé actif ,.Q,5 0,5 à 50 Sucre liquide .......................... 750 Méthyle Paraben codex ....................... 1,8 Propyle Paraben codex ....................... 0,2 Agent aromatisant ....................... qs Eau purifiée complément à 1000 EXEMPLE 8 Médicament pour l'administration orale (élixir) Constituants g/litre Composé actif ............................... 0,5 å 50 Alcool codex .............................. 125 Glycérine codex , 450 Sirop codex ....................................... 200 Agent aromatisant ................................. qs Eau purifiée ........................................... complément à 1000 EXEMPLE 9 Médicament pour l'administration orale (sirop) Constituants g/litre Composé actif à l'état de laque d'aluminium, 0,5 à 50 (exprimé micronisé en acide) Polysorbate 80 codex .................................... 1 Alumino silicate de magnésium collotdal .......... 3 Agent aromatisant .............................. qs Méthyle paraben codex .......................... 1,8 Propple paraben codex .......................... 0,2 Sucre liquide ............................... 750 Eau purifiée ........................ complément å 1000 EXEMPLE 10 Médicament en solution injectable Constituants g/litre Composé actif ................................... 0,5 à 50 Alcool benzylique N.F. ,.,, 9 Eau pour injection .............................. 1000 EXEMPLE 11 Médicament huileux injectable Constituants g/litre Composé actif ................................... 0,5 à 50 Alcool benzylique ............................... 15 Huile de sésame ........................ complément à 1000 EXEMPLE 12 Médicament pour administration intra-articulaire Constituants Quantité Composé actif 2 2 à 20 rog NaCl (sérum physiologique) .......................... 0,9% Alcool benzylique ................................... 0,9% Carboxyméthylcellulose sodique 1 d à s pH réglé à 5,0-7,5 Eau pour injection .................... complément à 100 % EXEMPLE 13 Médicament injectable avec effet retard Constituants g/litre Composé actif ................................... 0,5 A 50 (exprimé en acide) Polysorbate 80 codex............................. 2 Polyéthylèneglycol 4000 codex ................... 30 Chlorure de sodium codex .............................. 8 Alcool benzylique N.F. .............................. 9 HCl , pour réglage à pH 6-8 Eau pour injection * complément à 1000 TABLEAU Activités biologiques Inhibition de Activité in vivo (cobaye) c1 c3-c9 la dérivation Inhibition % C o m p o s é 035* 036* Cap 50* Intrapéritonéale Intraveineuse godets godets godets Temps (min) Temps (min) 30 60 120 2 30 120 Acide 8,8'-[2,2'-disulfo-4,4'-biphénylylène)bis(2-thiouréylène)]-di-1,3, +8** N N 125 -55 -55 -70 -92 -46 -31 6-naphtalènetrisulfonique sel octosodique * N de code des tests dont les résultats figurent dans le tableau. ** Activité en godets d'un essai de dilutions en série. Un nombre de godets plus important indique une plus forte activité. Les dilutions sont de deux fois la concentration précedente. N = négatif. REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle A représente un métal alcalin ou alcalino-terreux ; R représente un groupe hydroxy ou -S03A dans lequel A a les significations indiquées ci-dessus ; et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe hydroxy. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe -S03A, A représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux. 4. Composé selon la revendication 3, le sel octosodique de acide 8,8'-E(2,2'-disulfo-4,4'-biphénylylène)b 6-naphtalène-trisulfonique. 5. Procédé de préparation descomposés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule dans laquelle A et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé répondant à la formule dans laquelle A a les significations indiquées dans la revendication 1, par chauffage dans un milieu aqueux en faisant suivre d'une précipitation à l'aide d'un solvant organique. 6. Procédé selon la revendication 5 , caractérisé en ce que le solvant organique est un alcanol en C1-C6. 7. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en raison de leur activité d'inhibition du complément, les composés selon l'une quelconque des revendications là 4, et latrs sels acceptables pour l'uss pharmaceutiqle. 8. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un composé au moins selon lune quelconque des revendications 1 à 4. 9. ' Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 8. 10. Formes d'administration selon la revendication 9, pour l'administration intra-articulaire.