Brevet FR2419274A1 — publié le 19791005

La présente invention a pour objet des solvats de la pleuromutiline et un procédé de purification de la pleuromutiline par l'intermédiaire de tels solvats. L'invention concerne plus particulièrement les solvats de la pleuromutiline avec des hydrocarbures halogénés. Les hydrocarbures halogénés appropriés sont ceux dérivés des hydrocarbures aliphatiques, en particulier des alcanes ou des alcènes, de préférence des alcanes, et dont les atomes d'hydrogène fixés sur les atomes de carbone ont été remplacés, en totalité ou en partie, par des atomes d'halogène. Par atome d'halogène, il faut entendre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore. Ces hydrocarbures aliphatiques contiennent avantageusement au moins 2 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone. Les hydrocarbures halogénés, en particulier les alcanes halogénés contenant de 2 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement 2 ou 3 atomes de carbone, peuvent contenir par exemple 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène. Lorsque les hydrocarbures halogénés comportent plus d'un atome d'halogène, les atomes halogène présents sont de préférence identiques. Comme exemples d'hydrocarbures halogénés appropriés, on peut citer le l,l,l-trichloroéthane, le l,l-dichloroéthane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le pentachloroéthane, le l-monochloropropane, le 2-monochloropropane, le 1, 2-dichloropropane, le 1,3-dichloropropane, le 2,2-dichloropropane et le 1,2,3trichloropropane, de préférence le l-trichloroéthane. Les solvats de l'invention peuvent être préparés par réaction de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné. On peut par exemple mélanger la pleuromutiline, en particulier un concentré de pleuromutiline a l'état brut, avec un volume d'hydrocarbure halogéné correspondant de 5 a 100 fois au poids de la pleuromutiline, en particulier de 10 50 fois au poids de la pleuromutiline. On maintient ensuite le mélange une température comprise entre 25 et 1500, de préférence & une température inférieure de 15 à 300 & la température d'ébullition du mélange, jusqu'à la dissolution de la pleuromutiline. On laisse refroidir ce mélange, on le maintient ensuite à +50 ou à une température inférieure et le solvat de pleuromutiline ainsi obtenu cristallise. Selon une autre variante de ce procédé, on obtient le solvat de pleuromutiline en mélangeant la pleuromutiline, en particulier un concentré de pleuromutiline à l'état brut, avec un volume dthydrocarbure halogéné correspondant de 5 à 15 fois au poids de la pleuromutiline, en particulier à environ 10 fois le poids de pleuromutiline. On maintient ce mélange à une température comprise entre -10 et 250, de préférence à +5 pendant une periode, par exemple de 12 à 48 heures, de sorte que la pleuromutiline passe en solution puis cristallise sous forme de solvat. Les solvats de pleuromutiline ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut par exemple laver ces solvats avec de petites quantités de l'hydrocarbure halogéné avec lequel ils ont été formés, puis les sécher, par exemple à une température comprise entre 20 et 300. Les solvats de l'invention peuvent être transformés en pleuromutiline par chauffage, par exemple à une température comprise entre 40 et 1000, de préférence à une température inférieure au point de fusion du solvat. De ce fait, les solvats de pleuromutiline peuvent être utilisés pour purifier la pleuromutiline, en particulier la pleuromutiline brute obtenue par fermentation; on transforme d'abord la pleuromutiline brute en solvat en procédant comme décrit ci-dessus, on isole le solvat puis on le transforme å nouveau en pleuromutiline. L'invention comprend également un procédé de purification de la pleuromutiline brute, caractérisé en ce qu'on fait réagir la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné, on isole le solvat de pleuromutiline qui s' est formé et on transforme ce solvat en pleuromutiline. La pleuromutiline est un antibiotique connu; elle est obtenue par fermentation selon des méthodes connues puis isolée sous forme de produit brut selon des méthodes connues. La pleuromutiline est également un produit de départ pour la préparation de nombreux dérivés connus de la pleuromutiline, en particulier d'esters exerçant par exemple une action antibactérienne. Le procédé de purification de l'invention peut donc être utilisé comme première étape lors de la préparation de tels dérivés de la pleuromutiline. L'invention comprend donc également un procédé de préparation de la 14-désoxy-14-f 2- (diéthylaminoéthyl-thio) - acétoxyjmutiline sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on purifie la pleuromutiline brute en la faisant réagir avec un hydrocarbure halogéné, en isolant le solvat de pleuro mutiline qui s'est formé et en convertissant ce solvat en pleuromutiline, b) on fait réagir ensuite la pleuromutiline ainsi purifiée avec le chlorure de p-toluènesulfonyle, et c) on fait réagir la 14-désoxy-14-tosyloxyacétoxy-mutiline résultante avec le diéthylaminoéthane-thiol. L'étape de purification a) de ce procédé peut être effectuée selon la méthode décrite ci-dessus. L'étape b) peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans le brevet de Grande Bretagne nO 1 312 148, en particulier dans 11 exemple 1 de ce brevet. L'étape c) peut etre effectuée selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans les brevets de Grande Bretagne nO 1 410 505 et 1 410 506, en particulier dans les exemples 1 et 2 de ce dernier brevet. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 On dissout 25,3 g.de pleuromutiline brute (78,0%) dans 250 mi de l,l,l-trichloroéthane et on élimine les impuretés insolubles par filtration. Après refroidissement, on maintient la solution pendant 24 heures a +2Q; le solvat de pleuromutiline cristallise. On filtre le produit cristallisé, on le lave avec 50 ml de l,l,l-trichloroéthane froid et on le sèche à la température ambiante. On obtient ainsi 25,8 g de solvat; il fond à 72-730; &alpha;D= 24,50 ( c = 5 dans le chloroforme). Le 20 solvat ainsi obtenu a une teneur en pleuromutiline de 70,8t, ce qui correspond à un rendement de 92,7%. Après avoir chauffé 24,5 g de ce solvat pendant 24 heures à 600, on obtient 18,3 g de pleuromutiline (94,5%); elle 20 fond à 163-1660; aD = 31,20 (c = 5 dans le chloroforme). Exemple 2 Par chauffage à 550, on dissout 20 g de pleuromutiline (91,0%) dans 300 ml de l,l,l-trichloroéthane. Après avoir filtré la solution, on la laisse refroidir lentement et on la maintient à 50 pendant 48 heures. On obtient ainsi 22,5 g de solvat ayant une teneur en pleuromutiline de 72,8%; il fond à 730; aD = 25,60 (c = 5 dans lechlnroforme). Après avoir chauffé 20 g de ce solvat pendant 24 heures à 620, on obtient 14,8 g de pleuromutiline (98,0%). Elle fond à 165-1660; aD = 33,89. D En procédant comme décrit ci-dessus, on peut préparer les solvats spécifiés dans le tableau suivant. TABLEAU Ex. solvant quantité de quantité de teneur du point de &alpha; D20 (20 ml) 'pleuromutiline solvat solvat en fusion D engagée en g obtent en g gllinet7 ) [c=5 dans CHC13I 3 3 1,1-dichioro- 2,00 2,17 80,3 75-820 27,4 éthane 4 1,1,2-trichlo roéthane 2,00 2,33 74,0 8386o 24,9 5 1,1,2,2-tetra- |chloroethane 2,00 2s58 68,0 95-102 24,1 6 pentachioro- éthane 2,00 2,89 65,3 94-100 22,2 7 l-monochloro- propane 1,00 1,02 82,0 70-73 28,2 8 2-monochloro- propane 0,50 0,46 84,6 70-73 28,4 9 1,2-dichloro propane 2,00 2,21 78,1 768oo 27,3 10 1,3-dichloro propane 2,00 2,26 76,2 75-78 26,5 11 2,2-dichloro propane 1,00 1,10 76,3 81-86 27,6 12 ! 1,2,3-trichloro propane propane 2,00 2,63 71,0 94-97 24,1 A partir des solvats des exemples 3 à 12, on peut obtenir la pleuromutiline en procédant comme décrit aux exemples 1 et 2. REVENDICATIONS 1.- Un solvat de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné. 2.- Un solvat selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogéné est un alcane ou un alcène halogéné. 3.- Un solvat selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogéné est un alcane halogéné contenant de 2 à 6 atomes de carbone. 4.- Un solvat selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogéné comporte 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène. 5.- Un solvat selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogéné est un hydrocarbure chloré. 6.- Un solvat de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogéné est choisi parmi le l,l,l-trichloroéthane, le l,l-dichloroéthane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le pentachloroéthane, le l-monochloropropane, le 2-monochloropropane, le 1,2-dichloropropane, le 1,3-dichloropropane, le 2,2-dichloropropane et le 1,2,3 trichloropropane - 7.- Un solvat de la pleuromutiline avec le 1,1,1trichloroéthane. 8.- Un procédé de préparation d'un solvat spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné. 9.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on mélange la pleuromutiline avec un volume d'hydrocarbure halogéné correspondant de 5 à 100 fois au poids de la pleuromutiline, on maintient le mélange à une température comprise entre 25 et 1500 jusqu'à la dissolution de la pleuromutiline et on laisse refroidir le mélange de sorte que le solvat cristallise. 10.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on mélange la pleuromutiline avec un volume d'hydrocarbure halogéné correspondant de 5 à 15 fois au poids de la pleuromutiline et on maintient le mélange à une température comprise entre -10 et 250 pendant 12 à 48 heures, de manière à dissoudre la pleuromutiline et à obtenir la cristallisation du solvat. 11.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogéné utilisé est tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 2 à 7. 12.- Un procédé de préparation de la 14-désoxy-14 [2- (diéthylamino-éthyl-thio)-acétoxy] -mutiline, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on purifie la pleuromutiline brute en la faisant réagir avec un hydrocarbure halogéné, en isolant le solvat de pleuro mutiline qui s'est formé et en convertissant ce solvat en pleuromutiline b) on fait réagir ensuite la pleuromutiline ainsi purifiée avec le chlorure de p-toluènesulfonyle, et c) on fait réagir la 14-désoxy-14-tosyloxyacétoxy-mutiline résultante avec le diéthylaminoéthane-thiol. 13.- La 14-désoxy-14-f2-(diethylamino-ethylthio)- acétoxy]-mutiline, sous forme de base libre ou de sel d'addi tion d'acides, caractérisée en ce qu'elle a eté obtenue selon le procédé spécifié à la revendication 12.