Brevet FR2422663A1 — publié le 19791109

La présente invention concerne la préparation de l'homoébur- namine (+), qui est intéressante en tant qu'intermédiaire dans la synthèse de la vincamine (+) et de ses isomères, et des intermédiaires produits dans de telles préparations. Le procédé de la présente invention comprend la réaction du sel de l'éthyle-l-hexahydro-1,2,3,4,6,7-indolo-(2,3-a)-quinolizi- dinium sur l'acroléine, pour donner un sel intermédiaire de déhydro-3,4-homoéburnamine, suivie de la réduction de cet intermédiaire pour obtenir de l'homoéburnamine. Selon l'agent de réduction utilisé dans l'étape finale, on peut obtenir sélectivement de l'homoéburnamine-(+) ou de l'homoéburnamine-(-). Par exemple, la poudre de zinc dans l'éthanol aqueux conduit å de l'homoéburnamine elle-même, alors que le borohydrure de sodium conduit è de l'epi 16-homoéburnamine. Le processus spécifique selon l'invention est illustré par la séquence de réactions représentée en fin de description; cette séquence comprend la conversion des produits d'éburnamine en vincamine-(+). Dans les formules ci-dessous, le symbole X représente un anion et les chiffres de référence attribués aux formules respectives sont ceux auxquels on se réfère dans les Exemples. Le procédé selon la présente invention présente l'avantage d'une mise en oeuvre facile; il est, de plus, d'un cott peu élevé et donne de bons rendements aux différentes étapes. Le sel de l'éthyle-l-hexahydro-1,2,3,4,6,7-indolo-(2,3-a) -qui- nolizidinium, utilisé comme matière première de départ, est décrit par E.Wenckert et B.Wickerg (J.Amer.chem.Soc.87,1580,1965). L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent Exemple 1 Préparation du perchlorate de déhydro-3,4 homoéburnamine :(composé II Dans un réacteur d'un litre, muni d'un dispositif d'agitation et de moyens de refroidissement, on verse 45 ml de chlorure de méthylène. Tout en maintenant la température a OOC, on ajoute, en agitant, 9,6 g (0,0272 mole) d'éthyle -1- hexahydro-2,3,4,6,7-indo lo-(2,3-a)-perchlorate de quinolizidinium.(Compose I; X = C104), 2,4 ml de triéthylamine (0,9 mole) et 2,6 ml d'acroléine fraîchement distillée (2 moles).Après avoir maintenu l'agitation pendant 12 heures à température ambiante, on sépare et sèche le produit ce qui donne 10,3 g de perchlorate de déhydro-3,4-homoéburnamine (rendement 94%), fondant à 2300C, avec les données analytiques et infra-rouges suivantes IR (XBrl 3450 cm OH 1620 cm 1 C=N + 1020 cm C104 Calculé pour C20H25N205C1 : C = 58,74% ; H = 6,16% ; N = 6,858 Trouvé : C = 58,77% ; H = 6,14% ; N = 6,84% Exemple 2 Préparation de l'homoéburnamine A une suspension de 2 g (0,0049 mole) du perchlorate II de l'Exemple 1 dans 60 ml d'acide acétique et 120 ml d'eau distillée, on ajoute 6,6 g de poudre de zinc et on agite le mélange pendant 12 heures.La solution est filtrée et ensuite extraite par le chlorure de méthylène, la phase organique est agitée avec de la lessive de soude (10%) pendant 15 minutes, puis lavée a l'eau. Après avoir séché et évacué le solvant sous pression réduite, on obtient 1,2 g d'homoeburnamine (compose IV), avec un rendement de 78%, fondant a 1820C et ayant les données analytiques et infrarouges suivantes : IR (KBr) 3340 cm-1 Calculé pour C20H26N20 : C = 77,38% ; H = 8,44% : N = 9,03% Trouvé : C = 77,01% ; H = 8,13% : N = 8,98% 0,5 g (0,0016 mole) du composé IV est dissout dans 30 ml de xylène et porté au reflux sans atmosphère d'azote pendant 6 heures en présence de 4,5 g de carbonate d'argent fraichement préparé sur célite. La solution est ensuite filtrée et après évacuation du solvant sous pression réduite, le résidu est dissout dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène (à parts égales) et chromatophié sur silice colloldale. Les premières fractions éluées donnent 0,4 g d'homoéburnamine (composé V) avec un rendement de 80%, un point de fusion a 1650C et les données infra-rouges suszanves * IR(KBr) 1690 cm CO lactame Exemple 3 Préparation de 1' epi-16-homoéburnamine A une solution de 6 g (0,0146 mole) du perchlorate II de l'Exemple 1 dans 50 ml de méthanol a OOC, on ajoute lentement, pendant 20 minutes, 1,1 g (0,0292 mole) de borohydrure de sodium La solution est agitée pendant 6 heures è température ambiante et le méthanol est ensuite évacué sous pression réduite. Le résidu est redissout et recristallisé a partir d'eau. Après l'avoir séparé, lavé è l'eau et séché, on obtient 4,30 g d'epi16-homoéburnamine, (compose II), avec un rendement de 94,5%, fondant a 1910C, avec les données infra-rouges et analytiques suivantes IR (KBr) 3140 cml 2830,2770 cml bandes de Bohlmann Calculé pour C20H26N20 : C = 77,38% ; H = 8,44% ; N = 9,03% Trouvé : C = 77,21% ; H = 8,45% ; N = 9,08% L'epi-16-homoéburnamine obtenue ci-dessus est convertie en epi-16-homoéburnamônine VI d'une manière absolument analogue à celle de la conversion du composé IV à V dans l'Exemple 2. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'homoéburnamine (+), qui comprend la réaction du sel de l'éthyle-1-hexahydro-1,2,3,4,6,7-in- dolo-(2,3-a)-quinolizidinium sur l'acroléine pour donner un sel de déhydro-3,4-homoéburnamine intermédiaire, et la réduction de cet intermediaire pour obtenir de l'homoéburnamine. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'intermédiaire est réduit avec de la poudre de zinc dans de méthanol aqueux, et le produit est de l'homoéburnamine-(+). 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'intermédiaire est réduit avec du borohydrure de sodium, et le produit est de l'epi-16-homoéburnamine. 4. Homoéburnamomine (+) lorsqu'elle est produite selon le procédé de l'une des revendications précédentes.