Brevet FR2414507A1 — publié le 19790810

La présente invention porte sur un produit nouveau, la trans-éburnamonine, son procédé de préparation et ses applications en thérapeutique. La trans-éburnamonine selon l'invention répond à la formule La dl-trans-éburnamonine est connue depuis longtemps (E. Wenkert et awiekberg, J.A.C.S., 87, 1580, 1965). La trans-vincamone ou épi-21 vincamone a été décrite dans le brevet français No. 74 24 507 de la demanderesse. Ce produit répond à la formule La trans-éburnamonine ou épi-21 éburnamonine I n'a pas été décrite et est donc un produit nouveau. Les propriétés thérapeutiques de la vincamine et de la vincamone comme oxygénateurs cérébraux sont bien connues. Elles s'objectivent sur l'animal par une mesure de la résistance à l'hypoxie pouvant être soit un allongement du temps de survie, soit une protection contre l'amnésie. Or, la demanderesse a pu démontrer expérimentalement par ces tests que pour atteindre un effet quantitativement comparable, il faut utiliser par la voie orale, avec la vincamine 1/5 DL50, avec la vincamone 1/10 DL50 et avec la trans-éburnamonine une dose inférieure à 1/20 DL50 La trans-éburnamonine qui est peu toxique présente ainsi un coefficient de sécurité thérapeutique au moins quatre fois supérieur à celui de la vincamine. C'est là une caractéristique intéressante de la présente invention. Composé DL50 mg/kg Dose active Coefficient de i.v. p.o. sécurité * thérapeutique thérapeutique Vincamine 46 940 190 5 Vincamone 30 796 80 10 Trans- 30 > 2000 100 > 20 éburnamonine Le coefficient de sécurité thérapeutique est égal à l'inverse du rapport de la dose active sur la DL50 p.o. Pour les applications en thérapeutique humaine, la trans-éburnamonine peut être utilisée sous forme de base ou de sels avec un acide minéral ou organique par la voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés unitairement à 10 ou 30 mg à prendre en plusieurs prises pour atteindre une dose journalière de 10 à 100 mg. Le procédé original de préparation consiste dans un premier stade à oxyder la cis-éburnamonine III en l'intermédiaire immonium IV qui, dans un second stade, est réduit sélectivement en trans-éburnamonine I. L'oxydation peut être réalisée par divers agents oxydants et notamment par le bichromate de potassium ou l'acide chromique mais selon une autre variante, on peut également former d'abord la N-oxy cis éburnamonine qui est ensuite traitée, selon la réaction classique de Polonovski par de l'anhydride acétique ou de l'anhydride trifluoroacétique pour donner l'immonium IV. La réduction sélective de l'immonium peut être réalisée par un borohydrure alcalin ou bien encore par hydrogénation catalytique. Les exemples suivants décrivent les caractéristiques du procédé sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 : N-oxyde d'éburnamonine 10 g d'éburnamonine sont dissous dans 500 ml de méthanol. La solution est traité par 100 ml d'eau oxygénée à 1.10 volumes. La réaction est portée au reflux pendant 23 heures. Puis, l'excès d'eau oxygénée est éliminé par du bioxyde de manganèse. La solution est ensuite filtrée sur célite. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite. La solution est extraite par le chloroforme et les phases chloroformiques réunies, séchées et évaporées permettent d'obtenir 10 g de N-oxyde d'éburnamonine unitache. Le produit est recristallisé dans le chlorure de méthylène. Fusion : 169-1710C ( Spectre W (c = 1,57.10 5 m/l) méthanol neutre ,i nm (log. t) : 217 (3,1) ; 239 (4,2) ; 254 (3,85); 264 (3,89) 271 (3,86) ; 284 (3,26) ; 291 (3,48) ; 295 (3,37) ; 300 (3,53). Spectre IR (KBr) : bandes à 1710, 1630, 1460, 1385, 1330, 760 cm 1 Spectre RMN : 8,43 ppm (massif de 1 proton H12) 7,25-7,65 (massif de 3 protons) 4,6 (massif de 1 proton H21) 1,3 (triplet de 3 protons ; J = 7 cps). EXEMPLE 2 a) Réaction de Blonovski sur le N-oxyde d' éburnamonine. 5 g de N-oxyde d'éburnamonine sont mis en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène sec et traités sous atmosphère d'azote à OOC par 10 ml d'anhydride trifluoroacétique dans 50 ml de chlorure de méthylène sec. La réaction-est maintenue pendant 1.30 heure dans la glace et 1.30 heure à la température du laboratoire, puis le solvant est évaporé. On obtient ainsi l'intermédiaire immonium IV. b) Action du cyanoborohydrure de sodium sur l'intermédiaire immonium IV. Le résidu provenant de a) est mis en solution dans 50 ml d'un mélange d'acide acétique/eau (50 : 50) et traité pendant 30 minutes à la température du laboratoire par 2 g de cyanoborchydrure de sodium ajoutés par petites quantités. Après cxtraction et évaporation, on obtint 4,9 g d'une laque sèche. Une séparation sur colonne de silice (50 g) permet d'obtenir 2,6 g d'épi-21 éburnamonine qui cristallise dans le méthanol. 0,9 g d'éburnamonine sont également récupérés. Caractéristiques de l'épi-21 éburnamonine Fusion : 144 - 1450C ( )D : -168,5 (c = 0,5071 ; CHC13) Spectre W : (c = 3,53.10 5 m/l) méthanol nm (long., ) : 218 (3,91) ; 220 (3,94) ; 242 (4,32) ; 260 (4,01) 266 (4,02) ; 287 (3,58) ; 295 (3,65) ; 300 (3,64) 303 (3,65) Spectre IR (KBr) : bandes à 1710, 1650, 1450, 1420, 1360, 1320, 1300, 1275, 1150, 955, 750 cm-1 Spectre de masse : M+ calculé pour C19H22N20 = 294 ; trouvé : 294 Spectre RMN : 8,4 ppm (massif de 1 proton, H12) 7,2-7,6 ppm (massif de 3 protons) 0,6-1 ppm (massif de 3 protons). Bien entendu diverses modifications peuvent être appor thes par l'homme de l'art aux éléments qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produit nouveau la trans-éburnamonine ou épi-21 éburnamonine de formule : et ses sels d'addition d'acides minéraux et organiques. 2. Procédé d'obtention de la trans-éburnamonine de formule I telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les opérations suivantes - oxydation de la cis-éburnamonine de formule pour obtenir un intermédiaire immonium de formule et réduction de l'intermédiaire de formule IV pour obtenir la trans-éburnamonine de formule I voulue. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé gn ce qu'on réalise l'oxydation au moyen d'un oxydant choisi parmi le bichromate de potassium ou l'acide chromique. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on forme d'abord la N-oxy cis éburnamonine et en ce qu'on traite ensuite ce composé, selon la réaction classique de Polonovski, par de l'anhydride acétique ou de l'anhydride trifluoroacétique pour obtenir le dérivé immonium IV. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4,-caractérisé en ce que le dérivé immonium est réduit au moyen d'un borohydrure alcalin ou par hydrogénation catalytique. 6. Médicament pour le traitement des affections résultant d'une insuffisance d'oxygénation cérébrale, caractérisé en ce qu'il comprend la trans-éburnamonine de formule I telle que définie dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 7. Médicament suivant la revendication 6 sous la -forme de comprimés ou gélules dosés unitairement à 10 ou 30 mg de produit actif à prendre en plusieurs prises pour atteindre une dose journalière de 10 à 100 mg.