Brevet FR2424740A1 — publié le 19791130

La présente invention concerne des sels métalliques de sulfadiazine sous forme de fines particules, en particulier des sels d'argent et de zinc de sulfadiazine ayant une dimension de particules inférieure à 5, de préférence en particules dont environ 90% se situent dans le domaine très étroit d'environ 0,5 à 3/1. On sait que la sulfadiazine d'argent présente de très bonnes propriétés bactéricides et bactériostatiques. On la prépare habituellement par réaction de sulfadiazine de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'ammonium en solution aqueuse a-vec un sel d'argent soluble (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 422 688, brevet de la République Fédérale d'Allemagne nO 1 792 053). Mais, dans cette réaction, la sulfadiazine d'argent précipite sous forme-d'un précipité caséeux, s'agglomérant facilement, très difficile a filtrer, c'est-à-dire sous vide et très lentement seulement, dont le traitement ultérieur présente des difficultés,en particulier pour les préparations pharmaceutiques telles que lotions, pommades, crèmes, poudres ou aérosols. On a trouvé que la sulfadiazine de zinc3 qui possède les mêmes propriétés bactéricides et bactériostatique6 que la sulfadiazine d'argent, s'obtient également, dans la préparation par réaction en milieu aqueux de la sulfadiazine de métal alcalin ou d'ammonium avec un sel de zinc soluble, sous forme d'un précipité très difficilement filtrable et s'agglomérant facilement. L'invention a pour objet de'préparer les sulfadiazines de métaux, en particulier les sulfadiazines d'argent et de zinc, sous forme de particules les plus fines possibles, permettant une transformation directe et simple sous cette forme en préparations pharmaceutiques de haute activité. Pour atteindre les buts de l'invention, on effectue la réaction~entre le sel du métal désiré, en particulier le sel d'argent ou de zinc, dissous dans un solvant polaire et la sulfadiazine de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'ammonium se trouvant en solution, en présence d'au moins un émulsifiant ayant une BHL (balance hydrophile-lipophile d'environ 7 à 20, de préférence d'environ 10 à 16, en écoulement à contrecourant, en choisissant la valeur des vitesses de déplacement à contrecourant des deux milieux réactifs de manière qu'une agglomération de la sulfadiazine de métal formée soit empêchée par les turbulences liquides dans la zone de réaction et que les particules individuelles soient immédiatement évacuées de la zone de réaction. On utilise habituellement les deux réactifs, composant de métal et composant de sulfadiazine, dans un rapport équimolaire. Le rendement est quantitatif. te composant émulsifiant, qui peut consister en un ou plusieurs émulsifiants, est de préférence incorporé dans la solution du composant sulfadiazine et on l'utilise avantageusement en quantité d'environ 0,1 à 1,0 g de composant émulsifiant par gramme de la sulfadiazine de métal formée. A titre d'exemples d'émulsifiants présentant le domaine de BHL indiqué, qui sont appropriés pour les buts-de l'invention, on peut citer les suivants : mono-oléate de polyoxyéthylènesorbítanne, stéarate de polyoxyéthylène, triesters d'acide orthophosphorique, copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, alcool stéarylique et/ou phosphatides d'origine animale ou végétale. On utilise de préférence comme sel d'argent le nitrate d'argent ou l'acétate d'argent et comme sel de zinc le sulfate de zinc ou l'acétate de zinc. Dans la réaction entre le sel métallique et le composant sulfadiazine, on mesure la concentration des produits de départ dans chaque milieu liquide, de sorte que la sulfadiazine de métal obtenue comme produit final, habituellement avec un rendement quantitatif, ait une concentration dans le milieu réactionnel d'environ 0,1 à 10%, de préférence 0,5 à 10%, en poids. Pour obtenir la sulfadiazine de métal sous forme de particules les plus fines possibles dans la réaction entre le sel métallique et le composant sulfadiazine et pour éviter sûrement les inconvénients de la formation d'agglomérats, on a avantage à introduire en agitant la solution de sel métallique, c'est-à=dire du sel d'argent et/ou de zinc, dans le milieu de réaction liquide qui contient le composant sulfadiazine et au moins un émulsifiant ayant un BHL d'environ 7 à 20 et agité avec une certaine vitesse en sens inverse de la vitesse d'agitation, et meme dans le domaine où existent les vitesses maximales.A cet effet, les vitesses de déplacement à contre-courant des deux liquides réactionnels doivent être choisies de telle sorte que les particules individuelles de sulfadiazine d'argent et/ou de zinc qui précipitent dans le domaine de turbulence produit par les conditions de contre-courant soient immédiatement evacuees de la zone de réaction. On évite ainsi l'agglomération des particules individuelles de sulfadiazine de métal car, par suite de la présence d'au moins un émulsifiant pendant la réaction, les particules formées sont immédiatement enrobées par I'émulsifiant et immédiatement évacuées sous cette forme de la zone de réaction par un choix approprié des vitesses des deux liquides circulant à contre-courant. Les turbulences dans la zone de réaction favorisent l'enrobage des particules individuelles par 1' émulsifiant. La dimension de particules des sulfadiazines de métal ainsi obtenues, en particulier les sulfadiazines d'argent et de zinc, est inférieure à 5/u, de préférence pour environ 90% comprise entre environ 0,5 et 3/u. Le traitement ultérieur des sulfadiazines d'argent et/ou de zinc obtenues selon l'invention conduit à des préparations pharmaceutiques, lotions, pommades, crèmes, poudres, aérosols, etc., qui se distinguent par une activité plusieurs fois supérieure à celle des préparations que l'on peut obtenir par les procédés antérieurs, par exemple des pommades selon le brevet de la République Fédérale d'Allemagne nO 1 792 053. Pour la transformation ultérieure en préparations pharmaceutiques, on incorpore de la manière habituelle dans la solution réactionnelle obtenue selon l'invention les autres ingrédients galéniques habituels pour la préparation de la forme d'utilisation désirée telle que lotions, pommades, crèmes, etc. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l-'invention, les ingrédients galéniques nécessaires dans chaque cas peuvent faire partie du milieu de réaction et être incorporés avant la réaction dans le milieu de réaction qui contient le composant sulfadiazine. A titre d'exemples d'ingrédients galéniques de ce type, on peut citer pour les lotions : les triglycérides à chaîne moyenne, les lanolines, le palmitate d'isopropyle, l'alcool cétylique et/ou l'alcool stéarylique, pour les pommades et crèmes : la vaseline, l'eucérite (classe d'alcools à haut poids moléculaire), la-cire Carnauba et/ou la cire d'abeilles, pour les poudres : le dextrose anhydre, l'amylum non mulcilagum, le talc, le dioxyde de silicium colloidal, et pour les aérosols : l'amylum non mulcilagum, et les gaz propulseurs habituels. L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques sous forme de lotions3 pommades, crèmes, poudres ou aérosols, qui contiennent comme ingrédients actifs des sels métalliques de sulfadiazine, en particulier la sulfadiazine d'argent et/ou la suliadiazine de zinc, dont les dimensions de particules sont inférieures à 5jeu, de préférence d'environ 0,5 à 31n pour 90% d'entre elles. Les préparations pharmaceutiques selon l'invention se distinguent en particulier par une activité antibactérienne élevée avec une bonne compatibilité. On peut les utiliser pour la prophylaxie et le traitement d'infections chez l'homme et les animaux, en particulier dans les escarres de décubitus (decubitus ulcera), l'ongle incarné, l'empyème, ou l'abcès de la cavité péritonéale. Si, dans les infections, par exemple celles se produisant après des blessures de la peau de grande surface, on observe des pertes en zinc,qui est un oligo-élément, il est indiqué d'utiliser ensemble comme ingrédients actifs la sulfadiazine de zinc et la sulfadiazine d'argent Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Pour la préparation d'une lotion, on dissout 27,2 g (0,1 mole) de sulfadiazine de sodium dans 1000 ml d'eau et on ajoute 10 g de mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitanne (Tween 80), on homogénéise, on verse dans un mélange fondu, clair, de 315 g de paraffine, 280 g de palmitate d'isopropyle, 105 g de mono-oléate de sorbitanne, 140 g de stéarate de polyoxyéthylène (Myrj 52) et 35 g d'alcool stéarylique,maintenu à 50 C et on injecte dans le mélange ainsi obtenu une solution de 17 g (0,1 mole) de nitrate d'argent dans 100 ml d'eau, à contre-courant de la direction d'agitation, en agitant avec un homogénéisateur rapide (3 000 tr/min, buse de 0,05 mm, durée de pompage à travers la buse 5 min), la sulfadiazine d'argent précipitant immédiatement sous forme de très fines particules. On obtient une lotion ayant une teneur en sulfadiazine d'argent de 1,8% en poids. D'après une détermination des dimensions de particules de la sulfadiazine d'argent (appareil TGA-Videomat Z de la Société Zeiss), les dimensions des particules sont pour 100% inférieures a 5/u, pour 90% inférieures à 1/1 et même pour 90% inférieures à 0,7p, pour environ 5% inférieures à 2,lu, pour environ 0,5% inférieures à 3,5/1 et pour 0,2% inférieures à 5/1. On applique cette lotion pour des infectons de la peau (acné) sur le visage : on obtient, dans tous les cas, une guérison immédiate. Pour le traitement des infections des voies urinaires, on introduit 50 ml de la lotion dans la vessie au moyen d'un applicateur pneumatique : les cultures d'urine restent stériles après le traitement. EXEMPLE 2 Pour la préparation d'une lotion, on dissout 27,2 g (0,1 mole) de sulfadiazine de sodium dans 100 ml d'eau et on introduit en agitant 10 g de triester d'acide orthophosphorique (Hostaphat KO 380); on injecte en agitant, dans la solution ainsi obtenue, une solution de 16,7 g (0,1 mole) d'acétate d'argent dans 700 ml d'eau,à contre-courant de la direction d'agitation, et on introduit en-agitant, dans le milieu de réaction ainsi obtenu,un mélange fondu clair de 315 g de paraffine, 280 g de palmitate d'isopropyle, 105 g de mono-oléate de sorbitanne, 140 g de stéarate de polyoxyéthylène (Myrj 52) et 35 g d'alcool stéarylique, maintenu à 5O0C : il se forme une lotion contenant 2% en poids de sulfadiazine d'argent ayant une dimension moyenne de particules d'environ 2r. EXEMPLE 3 Pour la préparation d'une lotion on dissout 27,2 g (0,1 mole) de sulfadiazine de sodium dans 1 000 mi d'eau, on ajoute 315 g d'huile de soja et 10 g de copolymère polyoxyéthylène-polyoxypropylène (Pluronic F 68) et on injecte ensuite dans l'émulsion ainsi obtenue une solution de 11,0 g (0,05 mole) d'acétate de zinc dihydraté dans 100 ml d'eau, de la même manière que décrit à l'exemple 2, et on introduit ensuite en agitant dans le mélange de réaction ainsi obtenu un mélange fondu clair de 315 g de paraffine, 280 g de palmitate d'isopropyle, 105 g de mono-oléate de sorbitanne, 140 g de stéarate de polyoxyéthylène (Myrj 52) et 35 g d'alcool stéarylique, maintenu à 500C. Après homogénéisation pendant 1 h, la réaction est terminée.On obtient une lotion ayant une teneur en sulfadiazine de zinc de 1,2% en poids. EXEMPLE 4 Pour la préparation d'une pommade, on dissout 27,2 g (0,1 mole) de sulfadiazine de sodium dans 400 ml d'eau et on ajoute 10 g de mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitanne (Tween 80); on introduit en agitant, dans un mélange fondu homogène de 420 g de vaseline, 420 g d'alcool stéarylique, 455 g de palmitate d'isopropyle, et 105 g de stéarate de polyoxyéthylène (Myrj 52), maintenu à 450C, et on injecte en homogénéisant dans le mélange ainsi obtenu une solution de 17 g (0,1 mole) de nitrate d'argent dans 200 ml d'eau contre-courant de la direction d'homogénéisation on obtient une pommade ayant une teneur en sulfadiazine d'argent de 1,7% en poids, dont la dimension de particules est pour 100% inférieure à 5/1 et pour 90% comprise entre 1 et 3/u. On applique la pommade obtenue dans un cas d'ongle incarné en couche épaisse sur l'endroit atteint, Ajour avant l'opération, et on l'utilise pour le traitement postopératoire ultérieur La guérison de la blessure a lieu per primam. Dans l'ulcus cruris,- en particulier dans des ulcérations anciennes, on applique la pommade en couche épaisse. Les inflammations disparaissent en un jour et la guérison de la blessure démarre. Bien que la guérison des ulcères ne soit pas toujours complète, les signes d'inflammation disparaissent toutefois toujours. EXEMPLE 5 Pour la préparation d'une pommaae,on dissout 27,2 g (O,1 mole) de sulfadiazine de sodium dans 100 ml d'eau et on homogénéise la solution avec 10 g de triester d'acide orthophosphorique (Hostaphat KO 380), on injecte en homogénéisant une solution de 16,7 g (0,1 mole) acétate d'argent dans 700 ml d'eau,à contre-courant de la direction d'homogénéisation, et on ajoute au milieu de réaction obtenu un mélange fondu homogène de 420 g de vaseline, 420 g de alcool stéarylique, 455 g de palmitate d'isopropyle et 105 g de stéarate de polyoxyéthylène (Myrj 52), maintenu à 450C, de la manière indiquée à l'exemple 4 : on obtient une pommade ayant une teneur en sulfadiazine d'argent de 1,5% en poids et une dimension moyenne de particules de 2/1. La pommade obtenue, ainsi que celle de l'exemple 4, sont utilisées avec succès comme agents lubrifiants pour l'emploi d'un cathéter. EXEMPLE 6 Pour la préparation d'une pommade, on procède comme à exemple 4, mais au lieu de 17 g (0,1 mole) de nitrate d'argent, on utilise 5,6 g (0,033 mole) de nitrate d'argent et 9,5 g(O,033 mole) de sulfate de zinc heptahydraté. La pommage ainsi obtenue a une teneur en sulfadiazine métallique de 1,5% en poids. EXEMPLE 7 On procède comme à l'exemple 4, mais, au lieu de monooléate de polyéthylènesorbitanne (Tween 80), on utilise 10 g de triester acide orthophosphorîque (Hostaphat KO 380). EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 4, mais, au lieu de mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitanne (Tween 80), on utilise 10 g de copolymère polyoxyéthylènepolyoxypropylène (Pluronic F 68). EXEMPLE 9 On procède comme à l'exemple 4, mais on remplace 0,1 mole de nitrate d'argent par 0,05 mole de sulfate de zinc. EXEMPLE 10 Pour la préparation d'une pommade, on procède comme à l'exemple 4, mais on remplace 0,1 mole de nitrate d'argent par 0,05 mole d'acétate de zinc. EXEMPLE ll Pour la préparation d'une poudre,on ajoute 200 ml d'éthanol, 200 ml d'eau et 10 g de mono-oléate de poîyoxyétbylènesorbitanne (Tween 80) à 70 g d'amylum non mulcilagum et 27,2 g (0,1 mole) de sulfadiazine de sodium, on agite vigoureusement et on injecte dans la suspension obtenue, à contre-courant de la direction d'agitation,une solution 17 g (0,1 mole) de nitrate d'argent dans 200 ml d'eau. La sulfadiazine d'argent précipite immédiatement sous forme de fines particules qui possèdent pour 100% une dimension inférieure à 5/1et pour 90% une dimension comprise entre 1 et 3/u et qui se fixe par adsorption sur les particules d'amidon. On broie ensuite la suspension obtenue à l'état humide avec 100 à 350 g d'amylum non mulcilagum dans un broyeur à boulets après 24 h et on sèche ensuite la pâte formée dans un séchoir à pâte à couche tourbillonnaire jusqu'à une poudre fine contenant 1 à 5% d'humidité. Pour la préparation d'une poudre, on mélange encore 3 000 g d'amylum non mulcilagum et 50 a 500 g de lactose avec la poudre séchée cidessus, de sorte que l'on obtient une poudre contenant 1% en poids de sulfadiazine d'argent. EXEMPLE 12 Pour la préparation de la sulfadiazine d'argent, on dissout 27,2 g (0,1 mole) de sulfadiazine de sodium dans environ 600 ml d'eau dans un bécher de 5 1, au moyen d'un homogénéisateur à grande vitesse (par exemple un appareil Ultra-Turax) et on ajoute 10 g de mono-oléate de polyoxyéthylène- sorbitanne (Tween 80). On injecte ensuite lentement une solution de 17 g (environ 0,1 mole) de nitrate d'argent pour analyse dans 1 000 ml d'eau, a contre-courant de l'agitation. I1 se forme une suspension dont la teneur en sulfadiazine d'argent est d'environ 2,2% en poids. La réaction est quantitative. Des examens ont montré que la sulfadiazine d'argent, dans cette suspens ion, contient pratiquement 100% de particules de moins de 5/1 et consiste pour 90 /, en particules de 0,7 à 3p. Si l'on doit isoler la sulfadiazine d'argent obtenue avant le traitement ultérieur, on la sépare de la suspension obtenue par centrifugation, on jette la liqueur surnageante, on lave le précipité obtenu trois fois par l'éthanol å 95% et on sèche sous vide. On obtient 35 g de sulfadiazine d'argent blanc pur d'une dimension de particules de moins de 5/1. l'examen du spectre infrarouge,ainsi que la détermination analytique de l'argent et de la sulfadiazine, montrent que Ie produit final est un produit pur. EXEMPLE 13 Pour la préparation de sulfadiazine de zinc3 on dissout 27,2 g (0,1 mole) de sulfadiazine de sodium dans environ 50Q-ml peau, dans un bécher de 5 1, au moyen d'un homogéneisateur a grande vitesse (par exemple un appareil Ultra-Turax) et on ajoute 10 g de mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitanne (Tween 80). On injecte ensuite lentement, à contrecourant3 une solution de 14,4 g (0,05 mole) de sulfate de zinc heptahydraté pour analyse dans environ 1 000 ml d'eau. Il se forme une -suspension dont la teneur en sulfadiazine de zinc est de 1,9% en poids. la réaction est quantitative. Les examens ont montré que la sulfadiazine de zinc, dans cette suspension, contient pratiquement 100% de particules de moins de 5u et consiste pour 90% en particules d'envîron~O,7 à 3P. Si l'on doit isoler la sulfadiazine de zinc obtenue avant le traitement ultérieur, on la sépare de la suspension obtenue par centrifugation, on jette le liquide surnageant, on lave le précipité obtenu quatre fois par le méthanol et on sèche sous vide. On obtient 28 g.de sulfadiazine de zinc pure d'une dimension de particules inférieure à 5/u. L'examen du spectre infrarouge ainsi que la détermination analytique du zinc et de la sulfadiazine montrent que le produit final est un produit pur. REVENDICATIONS 1 - Sels métalliques de sulfadiazine, caractérisés en ce qu'ils se présentent en particules de moins de 5/1 2 - Sels métalliques de sulfadiazine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent pour environ 90% en particules d'environ 0,5 a 3/u. 3 - Sel métallique de sulfadiazine selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste en sulfadiazine d'argent. 4 - Sel métallique de sulfadiazine selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste en sulfadiazine de zinc. 5 - Procédé pour la préparation de sels métalliques de sulfadiazine selon l'une quelconque des revendications précédentes, par réaction d'un sel alcalin, alcalino-terreux ou d'ammonium de sulfadiazine en milieu liquide avec le sel métallique désiré, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme sel métallique un sel d'argent ou de zinc que l'on fait réagir en solution dans un solvant polaire en présence d'au moins un émulsifiant ayant une balance hydrophile-lipophile (BHL) d'environ 7 à 20, à contre-courant avec la solution du composant sulfadiazine, en choisissant les vitesses de déplacement à contre-courant des deux milieux réactifs,. de manière à empêcher une agglomération des particules de sel métallique de sulfadiazine formées et à évacuer immédiatement les particules individuelles de la zone de réaction. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction entre le sel métallique et le composant sulfadiazine en présence d'agents auxiliaires et de bases galéniques supplémentaires pour lotions, pommades, crèmes, poudres ou aérosols. 7 - Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que l'on utilise des émulsifiants ayant des BHL d'environ 10 à 16. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'on utilise les émulsifiants à raison de 0,1 à 1,0 g d'émulsifiant par gramme de sel métallique de sulfadiazine, exprimé en sel métallique désiré de sulfadiazine. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que l'on mesure les quantités de sel métallique et de composant sulfadiazine par rapport à la quantité du milieu de réaction, de telle sorte que la concentration du sel métallique final de sulfadiazine dans le milieu de réaction soit d'environ 0,1 à 10%. 10 - Procédé selon I'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que l'on utilise comme sel d'argent le nitrate d'argent ou l'acétate d'argent. 11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que Iton utilise comme sel de zinc l'acétate de zinc ou le sulfate de zinc. 12 - Préparations pharmaceutiques sous forme de lotions, pommades, crèmes, poudres ou aérosols, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédients actifs des sels métalliques de sulfadiazine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ainsi que les agents auxiliaires et/ou supports galéniques habituels pour chacune des formes d'utilisation.