Brevet FR2425417A1 — publié le 19791207

La présente invention concerne des procédés, des compositions et de nouveaux composes chimiques appliqués à l'élevage d'animaux domestiqués du sous-ordre des ruminants, par exemple les bovidés, les moutons, les chèvres et les cervidés, pour réduire la proportion de méthane produite par fermentation dans le rumen, et pour accroître la proportion d'acide propionique dans le liquide du rumen, en améliorant ainsi leur vitesse de croissance ou leur efficacité d'assimilation de la nourriture, ou les deux. Chez les ruminants1 une proportion importante de lténergie totale absorbée sous la forme de nourriture est perdue sous la forme de méthane, qui est produit au cours de la fermentation des aliments dans le rumen, et une autre proportion importante de l'énergie totale absorbée est perdue sous forme de chaleur de fermentation. Par exemple chez les agneaux, la production de méthane peut correspondre à environ 10 % de l'énergie totale absorbée et la chaleur de fermentation correspond encore à environ 6 %. Les compositions et les composés de l'invention ont pour effet d'accroître la proportion diacide propionique dans le liquide du rumen, et ils ont en particulier pour effet d'accroître la proportion de cet acide aux dépens du méthane et/ou de l'acide acétique.On sait qu'il s'agit là d'un effet bénéfique dans la nutrition des ruminants, parce que l'acide propionique est un précurseur bien plus efficace du glucose, duquel l'animal tire son énergie et sa croissance, que ne l'est l'acide acétique; tandis que la partie de la nourriture absorbée par l'animal qui est tranformée en méthane est simplement perdue pour l'animal, le méthane étant éliminé par éructation. Par conséquent, la modification du métabolisme dans le rumen réalisée avec les compositions et les composés de l'invention est un effet très utile et on pense que cette modification accroit la vitesse de croissance et l'efficacité d'assimilation de la nourriture des ruminants. En conséquence, la présente invention concerne un procédé appliqué à l'élevage d'animaux domestiqués du sousordre des ruminants, procédé qui consiste à administrer orale ment à animaux un composé de formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration R, X est un radical éthylène ou transvinylène et Y est un radical yl de formule ou X est lié au groupe CH2 et l'atome de carbone du noyau est lié à l'atome d'oxygène et représente un radical éthylène ou trans-vinylène, et Z est un ion sodium, potassium, lithium, césium ou ammonium ou un ion de formule R3R4R5R6N+ dans laquelle chacune des variables R3 > R4, R5 et R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6; ou les atomes de carbone en positions 3, 3', et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y de formule dans laquelle CH2 est lié au groupe CH2 indique dans la formule 2 I, et le groupe CH est lié à l'atome d'oxygène, et X est un radical éthylène ou cis-vinylène ou les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y de formule -CH2-X-CH2-CH-CH(CH3).OH Z+ dans laquelle X2 et Z ont les definitions données ci-dessus. Des composés particuliers de formule I qui peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention sont les composés suivants : 1. aplasmomycine (3R, 3'R, 9'R, R1=R2=H, X = trans vinylène, Y = Y1 où X est un radical trans-vinylène et Z est un ion sodium). I1 s'agit d'un métabolite isolé de la fermentation sous l'action d'une souche de Streptomyces griseus SS-20 comme décrit par Okami et collaborateurs dans "Journal of Antibiotics", 1976, volume XXIX, pages 1019 à 1025 et par Kitaha ra, ibid; 1977, volume XXX, pages 714 à 719. Cette souche est déposée au Fermentation Research Insti tute, Chia, Japon sous le numéro de référence FERM P n 3448; 2.ICI.122.378, métabolite isolé de la fermentation d'une souche de S. grises déposée à la National Collection of Bacteria, Ministry of Agriculture, Fisheries and Food, Torry Research Station, 135 Abbey Road, Aberdeen AB9 8DG, Ecosse, sous le n de référence NCIB 11371. Cette substance est iden tique à l'aplasmomycine; 3. boromycine (3S, 3'S, 9'S R1=R2=H, X = éthylène, Y = Y ou X est un radical cis-vinylène).Il s'agit d'un métabolite isolé de la fermentation de la sou che de S.antibioticus (Waksman and Woodruff) ETH 28829, comme décrit par Hutter et collaborateurs dans "Helvetica Chimica Acta", 1967, volume 50, pages 1533 à 1539 et par Dunitz et collaborateurs, ibid., 1971, volume 54, pages 1709 à 1713. Cette souche est également déposée au Ministère de l'Agri culture des Etats-Unis d'Amérique, Peoria, Illinois, E.U.A., sous le n" de référence NRRL 3207; 4. Facteur B, composé de formule moléculaire C42H62BNaO15, qui est un co-métabolite de l'aplas- momycine dans la fermentation dé S.griseus, NCIB 11371, et qui est un dérivé monoacétylé de ce composé, dont la stéréochimie relative peut ou non être iden tique à celle de 1'aplasmomycine; 5.Facteur C, composé de formule moléculaire C44H64BNa016 qui est un co-métabolite de l'aplasmomycine dans la fermentation de S.qriseus NCIB 11371, et qui est un dérivé diacétylé de ce composé, dont la stéréo chimie relative peut ou non être identique à celle de 1 'aplasmomycine. Dans le procédé de l'invention, le composé de formule I est de préférence administré par voie orale à des animaux comme supplément à leur ration normale, c'est-à-dire en mélange avec un aliment solide ordinaire, dans des aliments agglomérésoudes blocs de sel léchés par les animaux, en solution ou en suspension dans I'eau de boisson ou bien, pour les jeunes animaux tels que les agneaux ou les veaux, en solution ou en suspension dans du lait entier ou du lait écrémé. Le composé de formule I est incorporé à la nourriture, aux aliments agglomérés, aux blocs de sel à lécher, à l'eau de boisson, au lait entier ou au lait écrémé en proportions choisies de manière que chaque animal traité ingère 0,01 à 30 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence 0,01 à 10 mg/kg par jour, du composé de formule I. Le composé de formule I peut,à titre de variante être administré oralement à des animaux sous la forme de pastilles ou pilules intra-ruminaîes à libération lente, de manière que l'animal absorbe une quantité quotidienne de composé de formule I du même ordre de grandeur. Les animaux peuvent recevoir un composé de formule I pour, sensiblement, toute leur période de croissance ou pour une partie seulement de cotte période, par exemple la partie initiale et/ou la période allant jusqu'à l'abattage. L'accroissement de la vitesse de croissance obtenu par la mise en pratique du procédé de la présente invention permet d'amener les animaux élevés pour la viande au poids prévu pour la vente ou pour l'abattage en une période de croissance plus courte que la normale, ou bien il permet de produire des animaux qui pèsent plus lourd à la fin de la période normale de croissance. Le meilleurrendement de transformation des aliments que l'on obtient par la mise en pratique du procédé de l'invention permet aux animaux traités d'atteindre tout poids désiré, tout en consommant moins de nourriture que n'en consomment des animaux non traités, élevés jusqu'au même poids. Aux concentrations favorisant une croissance optimale, on n'observe aucun indice d'effet toxique quelconque dû au composé de formule I. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition non toxique apte à être ingérée, qui contient un composé de formule I dans laquelle les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration R, X est un radical éthylène ou transvinylène et Y est un radical yl comme défini ci-dessus; ou bien les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y comme défini ci-dessus, dans lequel X est un radical éthylène; ou bien les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y comme défini ci-dessus; en association avec un diluant ou véhicule solide ou liquide non toxique, apte à être ingéré. Un diluant ou diluant liquide convenable est par exemple l'eau de boisson, le lait entier ou le lait écrémé. Un diluant ou véhicule solide non toxique convenable, apte à être ingéré, peut être par exemple un aliment classique pour ruminants, en équilibre nutritionnel, par exemple un aliment pour les bovidés ou les moutons, renfermant des produits de céréales, par exemple de la farine d'orge, de la farine de mais ou un nro'iit à base de blé, des produits dérivés de noix et de graines, par exemple un tourteau de noix broyées décortiquées ou un tourteau de graines de cotonnier, ou un tourteau de graines de cotonnier extrait, avec des quantités secondaires, par exemple, de plumes pulvérisées, de poudres d'algues, de poudre d'os, de farine d'os, de craie, de sel, d'urée, de mélasses, de vitamines et de substances minérales à l'état de traces; ou bien il peut s'agir d'un diluant ou véhicule solide inerte sans valeur nutritionnelle, par exemple kaolin, talc, carbonate de calcium, terre à foulon, attapulgite, coquilles dthuitre broyées ou calcaire broyé; ou bien il peut s'agir d'amidon ou de lactose. La composition de l'invention peut revêtir la forme d'un aliment supplémenté destiné à être absorbé directement par les animaux, auquel cas il contient 5 à 3000 parties par million d'un composé de formule I en mélange avec un aliment classique pour ruminants; ou bien il peut affecter la forme d'un mélange préalable concentré destiné à être dilué avec un aliment classique pour ruminants, pour produire une nourriture supplémentée apte à être absorbée directement par les animaux, et un mélange préalable de ce type contient 0,3 à 50 % en poids/ poids d'un composé de formule I en mélange avec un aliment classique pour ruminants, en équilibre nutritionnel, un diluant solide inerte sans valeur nutritionnelle, par exemple du calcaire broyé, ou bien de l'amidon ou du lactose. Selon une autre de ses particularités, l'invention offre un procédé de production d'une nouvelle composition solide, procédé qui consiste à mélanger uniformément un composé de formule I avec un diluant ou véhicule solide non toxique apte à être ingéré. Le composé de formule I est de préférence dilué en série avec un diluant ou véhicule en deux ou plusieurs étapes successives pour assurer l'obtention d;un mélange uniforme. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de production d'un composé de formule I (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, X est un radical trans-vinylène et Y est un radical y dans lequel X est un radical trans-vinylène et Z est un ion sodium), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à cultiver une souche ou une forme mutante, productrice d'aplas momycineJ de Streptomyces griseus dans un milieu nutritif aqueux renfermant des sources de carbone, d'azote et de bore assimilables et un sel de sodium, dans des conditions aérobies à une température de 10 à 37"C, à filtrer la culture et à iso ler le produit du filtrat par des opérations classiques. Dans le procédé de l'invention, une source convenable de carbone assimilable est par exemple un alcool polyhydroxylique tel que le glycérol, le glucose, le xylosey l'arabinose, le rhamnose, le fructose, le galactose, le mannitol ou l'inositol et une source appréciée de carbone est un sirop de glucose qui est avantageusement incorporé au milieu en proportion de 1 à 5 % en poids/volume. Une source convenable d'azote assimilable est par exemple la peptone, qui est avantageusement incorporée en pro-portions de 0,05 à 2 % en poids/volume. Le milieu nutritif peut en outre contenir de plus petites quantités d'autres éléments tels que le phosphore, sous la forme par exemple de dihydrogéno-orthophosphate de potassium ou d'hydrogéno-phospha-te de diammonium; du magnésium,par exemple sous la forme de sulfate de magnésium ou de carbonate de magnésium; du soufre, par exemple sous la forme d'un sulfate; du potassium, par exemple sous la forme de chlorure de potassium1 de carbonate de potassium ou de dihydrogéno-orthophosphate de potassium; et des traces de sels d'éléments tels que le'cui- vre, le zinc, le fer, le manganèse et le molybdène. La fermentation est avantageusement conduite à 28"C et le produit peut être isolé du filtrat de la culture par des opérations classiques, par exemple par extraction du filtrat avec un solvant organique non miscible à l'eau, sans ajustement du pH, l'extraction étant suivie de ltévaporation du solvant et d'une chromatographie du résidu. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'organisme Streptomyces grises, déposé auprès de l'organisme National Collection of Industrial Bacteria où il porte le n" NCIB 11371, ainsi que ses variants et mutants. Cet organisme est avantageux à utiliser dans le procédé ci-dessus et présente les caractéristiques suivantes Les milieux utilisés sont préparés conformément aux modes opératoires établis pour le "International Streptomyces Project (ISP)'1 et sont décrits par E.B. Shirling & D. Gottlieb (1966) dans "Methods for characterisation of Streptomyces species", in International Journal of Systematic Bacterioloqy, 16, (3), 313-340.]. Conditions d'incubation Température 30 C Croissance à l'obscurité. ISP2 extrait de levure/extrait de malt 4 jours, 3-4 mm - "colonies vitreuses1, ridées, en relief, bien développées. Couleur fauve foncé. Revers : gris-brun. 10 jours, 10 mm. Culture submergée sur le bord avec des colonies aqueuses ridées, en relief, de couleur grise/fauve. Revers inchangé. Incolore en gélose. ISP3 Gélose à la farine d'avoine 4 jours, 1-2 mm. Culture mince, aqueuse, parfois avec une cavité déchirée en son centre. Revers de couleur gris/brune très pale. 10 jours, 4 à 6 mm. Colonies lisses, à consistance de cire ou de levure, fauve-gris. Revers inchangé. Très faible couleur brune communiquée à la gélose. ISP4 Gélose aux sels minéraux et à l'amidon 4 jours, 1-2 mm. Colonies nettes, humides, très compactes. Couleur fauve pâle Revers gris/fauve pâle. 10 jours. Peu de progrès dans la croissance A présent, les colonies sont cireuses, légèrement relevées, ridées avec des bords inégaux. Couleur fauve pale. Revers inchangé. Aucune couleur n'est communiquée à la gélose. ISPS Gélose Eau glycérol et à l'asparagine 4 jours. Colonies en relief de 1 à 2 mm. Aspect ridé et enfoncement de la gélose à la périphérie des colonies. Fauve, avec aspect vitreux. Revers gris-fauve pâle. 10 jours, 3 à 5 mm. Aspect cireux, relevé et ridé. Fauve-jaunâtre. Revers inchangé. ISP 7 Gélose à la tyrosine 4 jours, 2 à 3 mm. Colonies bien relevées, ridées, de couleur fauve avec aspect vitreux. Revers, brun-gris. Le milieu prend une légère teinte brune. 10 jours, 10 mm. Aspect cireux, ridé, gris-fauve foncé/jaunâtre avec de petites plages grises pulvérulentes. Revers brun~gris foncé, mais une coloration de la gélose peut être décelée. ISP9 Assimilation du carbone sur gélose Addition 4 jours 10 jours Appréciation Eau 1-2 mm. Culture Culture sub submergée, très mince, mergée très "enfumée" mince, "enfu mée" Glucose 1-2 mm. Culture 2-3 mm. Cul nette, aspect en ture serrée, ++ "méduse". Gris-fauve en relief, cireuse, d'un gris fauve. Revers inchangé Arabinose Légèrement mieux que Comme l'eau 1 'eau Cellulose Indéterminable Comme l'eau Fructose 1 mm. Colonies ser- 4-5 mm. Culture rées, en relief, serrée, en re '1vitreuses", gris- lief, cireuse, ++ fauve. Revers gris- ridée, craquelée, fauve. de couleur gris fauve Inositol Comme l'arabinose Légèrement mieux + que l'eau Mannitol 2 mm. Colonies ser- 2-3 mm. Culture rées en relief, vi- serrée, en re treuses,de couleur lief, cireuse, ++ fauve,déchirées au de couleur fauve. centre. Revers fauve Revers fauve Raffinose Comme l'arabinose Comme l'eau Rhamnose Comme l'eau Comme l'eau Saccharose Comme l'eau Comme l'eau Xylose 1-2 mm. Culture très 2-3 mm. Culture mince, courte, d'un légèrement rele fauve velouté vée, veloutée, ++ d'un gris légère ment fauve, sporu lation possible Tolérance envers la température Sur bouillon tryptone-levure (ISPl) Température minimale testée = 19"C: dévelooperent convenable Développement le meilleur vers 28"CI les températures supérieures à 37"C ne sont pas tolérées. Morphologie. Souche produisant peu de spore, mais les spores, lorsqu'elles sont visibles, se présentent en chaînes courtes, à paroi lisse, en forme de tonnelet Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un composé nouveau de formule I dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et (a) les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration R, Y est un radical Y l'une des variables X et X1 est un radical éthylène et l'autre est un radical trans-vinylène ou bien X et X1 représentent chacun un radical éthylène et Z+ a la définition donnée ci-dessus;; ou (b) les atomes de carbone en positions 3, 3' et -9' ont tous la configuration R, X est un radical trans-vinylène et Y est un radical yl dans lequel X1 est un radical trans-vinylène et Z+ est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium ou un ion de formule R R R R N comme défini ci-desus; ou (c) les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical 2 éthylène et Y est un radical Y dans lequel x2 est un radical éthylène; ou (d) les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y3 dans lequel X2 a la définition donnée ci-dessus et A+ est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium ou un ion de formule R R R R N comme défini ci-dessus. Selon une autre de ses particularités, l'inven- tion propose un procédé de production d'un composé nouveau de formule I, procédé qui implique (i) pour les composés nouveaux définis en (a) ci-dessus, l'hydrogénation sélective ou non sélective d'un composé correspondant de formule I dans laquelle X et X1 sont chacun un radical trans-vinylène, par passage sur un catalyseur à base de platine au de palladium; ou (ii) pour les composés nouveaux définis en (b) ci-dessus, la fermentation d'une souche productrice d'aplasmo mycine ou de ICI 122 378 > de S.griseus, comme dé fini ci-dessus, en présence d'un sel de potassium, de lithium, de césium, d'ammonium ou de R R R R N dans le milieu nutritif aqueux; ou (iii) pour les composés définis en (c) ci-dessus, l'hy drogénation par passage sur un catalyseur au pla tine ou au palladium d'un composé correspondant de formule I dans laquelle X est un radical éthy lène et Y est un radical Y dans lequel X est un radical cis-vinylène; ou (iv) pour les composés définis en (d) ci-dessus, la réaction d'un composé de formule I dans laquelle X est un radical éthylène et Y est un radical y2, avec lthydroxyde de potassium, lithium ou césium ou le carbonate de potassium, lithium ou césium. I1 y a naturellement lieu de remarquer qu'un composé de formule I dans laquelle Z a une définition donnée peut être converti en un composé similaire dans lequel Z a une définition différente, par des opérations classiques, par exemple en utilisant des résines échangeuses d'ions. L'aplasmomycine et les facteurs B et C sont également doués d'activité contre les coccidioses. Cette activité est démontrée par leur aptitude à inhiber le développement des coccidies dans des cultures de cellules rénales de poulet, inoculées avec des sporozoites conformément au test normal décrit dans le l'Journal of Parasitoîoqy1', 58, 664-668 (1972). Dans ce test, l'aplasmomycine déploie son activité contre Eimeria tenella saune concentration de 0,037 ppm,mais elle nteserce que des effets toxiques sur les cellules-hôtes à une concentration de 9 ppm. De même, un mélange de facteurs B et C se montre actir contre B.tenella à une concentration de 0,012 ppm mais ne présente que des effets toxiques sur les cellules hôtes à une concentration de 1 ppm. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 On cultive Streptomyces griseus NCIB 11371 en culture inclinée sur gélose à la dextrine (45 ml) pendant 7 jours à 30 C. On détache la culture inclinée pour la faire tomber dans 100 ml d'eau stérilisée et on utilise la suspension ainsi obtenue pour inoculer trois fioles de 500 ml contenant chacune 50 ml du milieu ci-après :: farine de soja 1,5% en poids/volume "Difco Bacto Casitone" (marque déposée) 0,1% en poids/volume Nitrate de sodium 0,3% en poids/volume Sirop de glucose 2,0% en poids/volume Carbonate de calcium 0,25% en poids/volume Eau désionisée complément à 100 qui a été préalablement stérilisé par autoclavage sous pression de 1,05 bar pendant une demi-heure, le pH étant approximativement égal à 7,0. Les trois fioles ainsi préparées sont agitées par secousses à 27"C pendant 75 heures sur une secoueuse rotative. On réunit ensuite les contenus des trois fioles et on utilise leur mélange pour inoculer un appareil de fermentation en acier inoxydable contenant 30 litres de milieu stérilisé de la même composition que ci-dessus. Le contenu de l'appareil de fermentation est agité à 27"C pendant 88 heures au moyen d'une turbine à 4 pales-plates tournant à 350 tr/mins une aew ration étant effectuée à un débit de 7,5 1/min. Le bouillon résultant est filtré sur de la terre de diatomées et la couche filtrante est lavée avec 3 litres d'eau.Le filtrat et les eaux de lavage sont rassemblés (28 litres) et leur mélange est extrait à son pH naturel avec une fois 9 litres et une fois 7 litres d'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de sodium et filtrées, et le filtrat est concentré sous pression réduite en donnant 29 g d'un résidu huileux. Le produit désiré peut être isolé du concentré ci-dessus par deux procédés différents, à savoir (A) Le résidu huileux (29 g) est dissous dans le volume minimal de mélange de solvants de composition suivante chloroforme (98 parties), méthanol (1 partie),acide formique (1 partie), puis la solution est chargée à la partie supérieure d'une colonne de gel de silice (90 cm x 5,5 cm) dont la charge est préparée en suspension avec le même mélange de solvants. La colonne est éluée avec le même mélange de solvants et des fractions de 500 ml sont recueillies après que le front de solvant a émergé de la colonne Les fractions 4 et 5 sont rassemblées et le solvant est chassé par évaporation en laissant une gomme (3,5 g) qui est encore purifiée par chromatographie préparative sur couche de silice ("Kieselgel 60 F250", marque déposée de la firme Merck, épaisseur 2 mm) en utilisant comme mélange d'élution de l'acétate éthylique à 30 % en volume/volume dans l'éther de pétrole (Eb .60-80 C). La bande de RF approxima tivementégaleà0,25est détachée de la plaque et extraite à i'acétate d'éthyle et le solvant est évaporé en donnant une substance solide cristalline blanche (140 mg) qui est cristallisée dans une solution aqueuse de méthanol et déshydratée sous vide pendant 5 heures en donnant le composé ICI 122 378 sans point de fusion défini, de rotation spécifique [a]D3 égale à +2100 (C = 0,5 dans le chloroforme).Valeurs trouvées à 1 t analyse : C = 60,1 %; H = 7,7 X; Na = 2,8 %. Valeurs calculées pour C40H60BNa014: C = 60,2 %; H = 7,5 %; Na = 2,9 %. Spectre de masse : M - 79S,396; valeurs calculées pour C40H60BNa014 = 798,396.RF = 0,74 (chromatographie sur couche mince formée de plaques "60F-254" Merck, de 0,25 mm, développées avec du méthanol à 10 % en volume/volume dans le chloroforme, visualisation sous laforme dune tache brune après application par pulvérisation d'acide sulfurique 3N, et chauffage à 1000C, ou sous la forme d'une tache de couleur rose-rouge après application par pulvérisation d'une solution d'acide carminique dans l'acide sulfuriqlle 3r et chauffage à 70"C pendant 5 minutes). (B) Le résidu huileux (60 g) de la phase d'extractio à l'acétate d'éthyle obtenue dans une fermentation similaire portant sur 80 1, est dissous dans 400 ml de méthanol et la solution est agitée par secousses avec 800 ml d'éther de pétrole de point d'ébullition égal à 60-80 C. La phase inférieure (phase méthanolique) est séparée et concentrée sous pression-réduite en donnant 24 g d'une gomme qui est dissoute dans le volume minimal d'un mélange de 35 parties d'acétate d'éthyle et de 65 parties d'éther de pétrole (Eb . 60-80"C) et la solution est chargée à la partie supérieure d'une colonne de gel de silice (51 x 4,5 cm; 450 g) préparé en suspension avec le même mélange de solvants.On recueille des fractions de 25 ml après que le front de solvant a émergé de la colonne, on rassemble les fractions 25 à 70 et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir 3,3 g d'un gomme visqueuse. Cette gomme est encore purifiée par chromatographie préparative sur couche de silice (comme décrit en A ci-dessus) en donnant 300 mg du composé ICI 122 378 pur, identique à la substance obtenue par le procédé A ci-dessus. EXEMPLE 2 L'essai décrit ci-après démontre l'aptitude du composé ICI 122 378 à inhiber la production de méthane dans le rumen de ruminants et à accroître la proportion de propionate (Ac/Pr) et de butyrate (Ac/Bu) aux dépens de l'acétate dans les acides gras volatils (AGV) produits, sans dépression simultanée du processus général de la digestion On recueille le liquide du rumen par la méthode classique, de deux jeunes boeufs qui ont absorbé la même nourriture composée de foin additionné d'un concentré. La durée de prélèvement des échantillons est normalisée autant que possible et le liquide prélevé sur les deux animaux est rassemblé sur une base de 50/50. La matière en grandes particules est enlevée par filtration du liquide rassemblé, par passage à travers quatre couches de mousseline.Le filtrat est ensuite dilué dans le rapport d'un volume de filtrat pour trois volumes d'un liquide ruminal artificiel, (préparé comme décrit par G.L. Bales et collaborateurs dans "Journal of Diary Science", 1976, volume 59, page 1850, mais en omettant l'acide acétique) et le pH du mélange est ajusté à 6,9-7,0 par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Des portions aliquotes de 50 ml de ce mélange sont distribuées dans des fioles coniques de 100 ml contenant 0,5 g de foin broyé séché et chaque fiole est utilisée pour éprouver un composé d'essai à une concentration particulière. Le composé d'essai est ajouté à la fiole conique sous la forme d'une solution éthanolique, la fiole est purgée à l'anhydride carbonique gazeux, bouchée avec un joint de type "suba11 et soumise à l'incubation à 39"C pendant 15 à 16 heures. Au bout d'une heure, une aiguille à alésage étroit est insérée à travers le joint "suba" pour détendre la pression du gaz et l'aiguille est retirée 30 minutes avant la fin de l'incubation. On interrompt ensuite la fermentation en plongeant la fiole dans de la glace et1 après refroidissement pendant 15 minutes, on analyse le g-az au-dessus du liquide pour déterminer la quantité de méthane, par chromatographie en phase gazeuse. On filtre ensuite le contenu de la fiole sur un entonnoir à verre fritté préalablement séché et pesé, on sèche l'entonnoir à ltétuve et on détermine par différence le poids de foin digéré. (Des fioles témoins ne contenant pas de foin sont traitées en même temps pour déterminer le résidu non cellulosique). Trois échantillons du filtrat sont analysés par chromatographie en phase gazeuse pour déterminer les acides gras volatils (AGV) et on calcule par comparaison avec le taux d'acides gras volatils déterminé avant l'incubation, la quantité nette d'acides gras volatils (acétate, propionate et butyrate) produite pendant l incubation. On a obtenu les résultats suivants (la monensine, facteur connu de croissance agiasant par l'effet exercé sur le rumen, est incluse comme témoin positif, de même qu'un témoin négatif dans lequel aucun composé d'essai n'est utilisé): Méthane dans Ac AC/Bu le gaz total % Témoin 8,37 1,90 =3,92 ICI 122 378 :: 3 Fg/ml 2,58 1,34 3,52 1 g/ml 3,81 1,26 4,26 0,5 fgZml 4987 1,29 4,56 0,3 g/ml 5,72 1,36 4,75 0,11 g/ml 7,87 1,63 4,22 Monensine 3 g/ml 4,53 1254 3,39 1 Fg/ml 5,62 1,51 3,21 0,5 'Lg/ml 6,75 1,61 4,03 0,3 Jigimi 7,53 1,65 4,11 0,1 FgXml 8,35 1,80 4,22 EXEMPLE 3 On répète la fermentation décrite dans l'exemple 1, on filtre le bouillon résultant sur de la terre de diatomées et on lave la couche filtrante avec 3 litres d'eau. On rassemble le filtrat et les eaux de lavage et on extrait le mélange à son pH naturel avec 1 x 9 1 et 1 x 7 1 d'acétate d'éthyle Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de sodium et filtrées, et le filtrat est concentré sous pression réduite en donnant 8,2 g d'un résidu huileux. Le mycélium humide est homogénéisé dans du méthanol et, après filtration, la solution méthanolique hydratée est concentrée sous pression réduite en donnant une solution principalement aqueuse.Cette solution est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (1/3 volume) et les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite en donnant 1,5 g d'une gomme qui est ensuite rassemblée avec la phase d'extraction à l'acétate d'éthyle du filtrat de culture, pour former un poids total d'extrait de 9,7 g. Le résidu huileux (30 g) obtenu comme décrit cidessus dans trois fermePt-tion similaires d'un volume de 30 1, est dissous dans le volume minimal d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80"C) et la solution est chargée à la partie supérieure d'une colonne d'alumine neutre (45 cm x 4,25 cm tWoelm" 500 g)transformée en suspension avec le même solvant. La colonne est tout d'abord éluée avec 2 litres d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-800C) puis avec 2 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle à 10% en volume/volume dans l'éther de pétrole (pointt d'ébullition 60-80 C), éliminant des quantités notables de composants huileux qui sont jetées Le mélange utilisé comme éluant est ensuite remplacé par de l'acétated'éthyle à 30 % en volume/volume dans l'éther de pétrole (Eb . 60-80tC) et des fractions de 25 ml d'éluant sont recueillies sur un collecteur automatique de fractions. Les facteurs B et C sont élués sous la forme d'un mélange dans les tubes 60 à 80 dont les contenus sont rassemblés et le mélange est concentré en donnant 730 mg d'un sirop.Ce dernier contient également de petites quantités d'aplasmomycine (facteur A,) mais la majeure partie de ce composé se situe dans les tubes 80 à 120. Les valeurs de R F des facteurs A, B et C dans la chromatographie sur couche mince effectuée sur des plaques de gel de silice "60F-254" Merck de 0,25 mm, développées avec de l'acétate d'éthyle à 50 % en volume/volume dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80"C), sont approximativement les suivantes RF Facteur A (aplasmomycine) 0,36 Facteur B 0,25 Facteur C 0,21 Les facteurs sont visualisés sous forme de taches brunes après application par pulvérisation d'acide sulfurique 3N et chauffage à 100"C. Le sirop (60 mg) contenant principalement les facteurs B et C est encore purifié par chromatographie préparative sur couche de silice (marque déposée Kieselgel 60 F250gw de la firme Merck, 2 mm d'épaisseur) en utilisant comme mélange d'élution de l'acétate d'éthyle à 50 % en volume/volume dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 C). La bande de RF approximativement égale à 0,25 est détachée de la plaque et extraite à l'acétate d'éthyle, puis le solvant est évaporé en donnant le facteur B sous la forme d'une substance solide cristalline blanche (20mg) qui est cristallisée dans du méthanol aqueux et séchée sous vide; point de fusion 260-262 C, spectre infrarouge 3360, 1735, 1710, 1285, 1080 cm (en suspension dans le flNujolfl) Valeurs analytiques trouvées : C = 58,3 %; H = 7,4 %; valeurs calculées pour C42H62BNa015.H20 : C = 58,7% H = 7,4 %. Spectre de masse - M+ = 840,403; valeur calculée pour C42H62B Na015 = 840,4C80 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) fait apparaître un pic principal à # 2,1, vraisemblablement dû à un groupe acétyle. La bande de RF égale à 0,2 (approximativement) est également détachée de la plaque et extraite à l'acétate d'éthyle, et le solvant est évaporé en donnant le facteur C sous la forme d'une substance solide cristalline blanche (6 mg) fondant à plus de 3200C Spectre infrarouge r 1735, 1715, 1285, 1265 cm -1 (en suspension dans "Nujol"). Spectre de masse M = 882,418; valeur calculée pour C44H64B NaO16 = 822,419. EXEMPLE 4 On répète le mode opératoire décrit dans I'exemple 2 pour comparer l'aplasmomycine avec les facteurs B et C. On obtient les résultats suivants, exprimés en pourcentages par rapport aux valeurs obtenues pour des témoins non traités. Inhibition Ac Ac du méthane, AcXpr IBu % Aplasmomycine 3 ppm 69 -40 -49 Facteur B 3 ppm 76 -45 -18 Facteur C 3 ppm 44 -41 +22 Aplasmomycine 1 ppm 57 -41 -36 Facteur B 1 ppm 63 -48 +21 Facteur C 1 ppm 15 -33 +18 EXEMPLE 5 Les effets à court terme des produits ICI.122 378 et facteur B sur le motabolisme du rumen du mouton ont été démontrés comme suit Les processus de fermentation dans le rumen d'un groupe de moutons ont eté stabilisés en faisant absorber aux animaux une nourriture normalisée formée d'herbe séchée (2 x 500 g par jour) pendant plusieurs mois. Six animaux d'essai ont été-utilisés pour chaque taux d'inclusion de chaque composé d'essai. On a également fait absorber aux animaux de la monensine, modificateur connu du métabolisme du rumen, comme témoin positif, et douze animaux non traités ont été utilisés comme témoin négatif. Des échantillons de liquide du rumen ont été recueillis par tubage de l'estomac de chaque animal 6 heures après le traitement, et ils ont été analysés par chromatographie en phase gazeuse pour déterminer les quantités d'acétate, de propionate et de butyrate.On a obtenu les résultats mi- vants Traitement Dose Pourcentage molaire (mg/kg) d'acides gras volatils dans le rumen Acétate Propionate Butyrate Jour 4 Témoin 0 64,5 24,0 10,2 Monensine 0,5 59,8 27,8 11,3 0,25 60,5 28,5 9,9 ICI.122 378 0,5 63,4 25,5 9,9 Q25 63,7 25,1 9,8 Facteur B 0,5 65,0 22,4 11,3 0,25 65,1 22,3 11,3 Jour 7 Témoin O 0 65,6 22,9 10,7 Monensine 0,5 60,2 26,2 12,6 0,25 61,3 26,1 11,4 ICI.122 378 0,5 62,6 26,6 9,2 0,25 63,8 24,8 9,9 ICI.122 378 0,5 62,6 26,6 9,2 0,25 63,8 248 9,9 Facteur B 0,5 63,5 25,9 8,9 0,25 63,5 22,1 11,7 REVENDICATIONS 1. Procédé applicable dans l'élevage d'animaux domestiqués du sous-ordre des ruminants, caractérisé par le fait qu'il consiste à administrer par voie orale à ces animaux un composé de formule dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical acétyle;; les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration R, X est un radical éthylène ou transvinylène et Y est un radical Y de formule où X1 est lié au groupe CH2 et l'atome de carbone du noyau est lié à l'atome d'oxygène et représente un radical éthylène ou trans-vinylène, et Z+ est un ion sodium, potassium, lithium 3456+ césium ou ammonium ou un ion de formule R R R R N dans laquelle chacune des variables R3, R4, R5 et R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6;; ou les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y de formule dans laquelle CH2 est lié au groupe CH2 indiqué dans la formule I, et le groupe CH est lié à l'atome d'oxygène, et X est un radical éthylène ou cis-vinylène ou les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y de formule -CH2-X2-CH2-CH-CH(CH3)-oH Z dans laquelle X2 et Z+ ont les définitions données ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule I est l'aplasmomycine ou le facteur B, composé de formule moléculaire C42H62BNaO15 qui est un cométabolite de l'aplasmomycine dans la fermentation de Streptomyces griseus NCIB 11371 et qui est un dérivé monoacétylé de ce composé dont la stéréochimie relative peut ou non être la même que celle de 1'aplasmomycine, ou la boromycine ou facteur C2 composé de formule C44H64BNaO15 qui est un cométabolite de l'aplasmomycine dans la fermentation sous l'action de Streptomyces griseus NCIB 11371 et qui est un dérivé diacétylé de ce composé, dont la stéréochimie relative peut ou non être semblable à celle de l'aplasmomycine. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule I est administré aux animaux en mélange avec une nourriture solide ordinaire, dans des aliments aglomrs ou des blocs de sel destinés à être léchés, en solution ou en suspension dans l'eau de boisson ou, pour les jeunes animaux, en solution ou en suspension dans du lait entier ou du lait écrémé, ( > lI sous la forme d'une pastille ou pilule intra-ruminale à libération lente, chaque animal traité absorbant de préférence une proportion de 0,01 à 30 mg d'un composé de formule I par kilogramme de poids corporel par jour. 4. Composition non toxique destinée à l'ingestion, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule I dans laquelle les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration R, X est un radical éthylène ou transvinylène et Y est un radical yl comme défini ci-dessus; ou les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y comme défini ci-dessus dans lequel X est un radical éthylène; ou les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y3 comme défini ci-dessus; en association avec un diluant ou véhicule solide ou liquide non toxique apte à être ingéré; 5.Composition suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le diluant ou véhicule solide ou liquide non toxique apte à être ingéré consiste enune eau de boisson, en lait entier ou écrémé, en un aliment classique pour ruminants équilibré du point de vue nutritionnel, en un diluant ou véhicule solide inerte sans valeur nutritionnelle, en amidon ou en lactose, la composition étant de préférence sous la forme d'un aliment supplémenté, pouvant être absorbé directement par les animaux, contenant 5 à 3000 ppm du composé de formule I, ou bien sous la forme d'un mélange préalable concentré contenant 0,3 à 50 % d'un composé de formule I, destiné à être dilué avec un aliment classique pour ruminants, afin de produire un aliment supplémenté apte à être absorbé directement par les animaux. 6. Procédé de production d'une composition solide suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il consiste àmélangeruniformément le composé de formule I avec un diluant ou véhicule solide non toxique, propre à l'ingestion. 7. Procédé de production d'un composé de formule I (dans laquelle R et R sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, X est un radical trans-vinylène et Y est un radical yl dans lequel X1 est un radical trans-vinylène et Z+ est un ion sodium), procédé caractérisé par le fait qutil consiste à cultiver une touche ou une forme mutante d'une souche, productrice d'aplasmomycine, de Streptomyces qriseus dans un milieu nutritif aqueux renfermant des sources assimilables de carbone, d'azote et de bore et un sel de sodium, dans des conditions aérobies à une température de 10 à 37 C, à filtrer la culture et à isoler le produit du filtrat par des moyens classiques, la souche ou la forme mutante de souche productrice d'aplasmomycine de Streptomyces griseus étant la souche déposée dans la "National Collection of Industrial=Bac- tersa", Minîstry of Agriculture, Fisheries and Foot, Torry Research Station, 35 Abbey Road, Aberdeen, AB9 8DG, Ecosse, présentant les caractéristiques suivantes : [Les milieux utilisés sont préparés conformément aux modes opératoires établis pour le "International Streptàmyces Project (ISP)" et sont décrits par E.B. Shirling & D. Gottlidd (1966) dans "Methods for characterisation of Streptomyces species", in International Journal of Systematic Bacteriology, 16, (3), 313-340). Conditions d'incubation Température 30"C Croissance à l'obscurité. ISP2 extrait de levure/extrait de malt 4 jours2 3-4 mm - "colonies vitreuses" ridées, en relief, bien développées. Couleur fauve foncé. Revers : gris-brun. 10 3 ours, 10 mm. Culture submergée sur le bord avec des colonies aqueuses ridées, en relief, de couleur grise/fauve. Revers inchangé. Incolore en gélose. ISP3 Gélose à la farine d'avoine 4 jours, 1-2 mm. Culture mince, aqueuse, parfois avec une cavité déchirée en son centre. Revers de couleur grise/brune très pâle. 10 jours, 4 à 6 mm. Colonies lisses, à consistance de cire ou de levure, fauve-gris. Revers inchangé. Très faible couleur brune communiquée à la gélose. ISPA Gélose aux sels minéraux et à l'amidon 4 jours, 1-2 mm. Colonies nettes, humides; très compactes. Couleur fauve pâle. Revers gris/fauve pâle. 10 jours. Peu de progrès dans la croissance. A présent, les colonies sont cireuses, légèrement relevées, ridées avec des bords- inégaux. Couleur fauve pâle. Revers inchangé. Aucune couleur ntest communiquée à la gélose. ISP5 Gélose au glycérol et à l'asparaqine 4 jours. Colonies en relief de 1 à 2 mm. Aspect ridé et enfoncement de la gélose à la périphérie des colonies. Fauve, avec aspect vitreux. Revers gris-fauve pâle. 10 jours, 3 à 5 mm. Aspect cireux, relevé et ridé. Fauve jaunâtre. Revers inchangé. ISP7 Gélose à la tyrosine 4 jours, 2 à 3 mm. Colonies bien relevées, ridées, de couleur fauve avec aspect vitreux. Revers brun-gris. Le milieu prend une légère teinte brune. 10 jours, 10 mm. Aspect cireux, ridé, gris-fauve foncé jaunâtre avec de petites plages grises pulvérulentes. Revers brun-gris foncé, mais une coloration de la gélose peut être décelée. ISP9 Assimilation du carbone sur qélose Addition 4 jours 10 jours Appréciation Eau 1-2 mm. Culture Culture sub submergée, très mince, mergée très "enfumée" mince, "enfu mée" Glucose 1-2 mm. Culture 2-3 mm. Cul- nette, aspect en ture serrée, ++ méduse. Gris-fauve en relief, cireuse, d'un gris fauve. Revers inchangé Arabinose ; Légèrement mieux que Comme l'eau 1 'eau Cellulose Indéterminable Comme l'eau Fructose 1 mm. Colonies ser- 4-5 mm. Culture rées, en relief, serrée, en re "vitreuses", gris- lief, cireuse, ++ fauve. ridée, craquelée de couleur gris fauve Inositol Comme l'arabinose Légèrement mieux + que 1 'eau Addition 4 jours 10 jours Appréciation Mannitol 2 mm colonies ser- 2-3 mm. Culture rées en relief, vi- serrée, en re tresses le lue Couleur lief, cireuse ++ fauve, déchirées au de couleur fau centre. Revers fauve ve. Revers fauve Raffinose Comme l'arabinose Comme l'eau Rhamnose Comme l'eau Comme i'eau Saccharose Comme l'eau Comme l'eau Xylose 1-2 mm. Culture très 2-3 mm. Culture mince, courte, d'un légèrement rele fauve veloulé vée, veloutée, ++ d'un gris légè rement fauve, sporulation pos sible Tolérance envers la température Sur bouillon tryptone-levure (ISP1) Température minimale testée = 19 C: développement convenable. Développement le meilleur vers 28"C, les températures supérieures à 37 C ne sont pas tolérées. Morpholoqie. Souche produisant peu de spores, mais les spores, lorsqu'elles sont visibles, se présentent en chaînes courtes, à paroi lisse, en forme de tonnelet. 8. La souche NCIB 11371 de Streptomyces griseus présentant les caractéristiques indiquées dans la revendication 7 9. Un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et (a) les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration R, Y est un radical Y l'une des variables X et X1 est un radical éthylène et l'autre est un radical trans-vinylène ou bien X et X représentent chacun un radical éthylène et Z a la définition donnée ci-dessus;; ou (b) les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9 ont tous la configuration R, X est un radical trans-vinylène et Y est un radical Y1 dans lequel X est un radical trans-vinylène et Z est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium ou un ion de formule R 3R4R5R6N+ comme défini ci-dessus; ou (c) les atomes de carbone en positions 3, 3' et 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y dans lequel X est un radical éthylène; ou (d) les atomes de carbone en positions 3, 3', 9' ont tous la configuration S, X est un radical éthylène et Y est un radical Y3 dans lequel X2 a la définition donnée ci-dessus et A+ est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium ou un ion de formule R3R4R5R6N+ comme défini ci-dessus. 10. Procédé de production d'un composé de formule I suivant l'alinéa (a) de la revendication 9, caractérisé par le fait qutil consiste à conduire l'hydrogénation sélective ou non sélective d'un composé correspondant de formule I,dans laquelle X et X1 sont chacun un radical trans-vinylène,par passage sur un catalyseur au platine ou au palladium. 11. Procédé de production d'un composé de formule I suivant l'alinéa (bY de la revendication 9 caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la fermentation d'une -souche productrice d'aplasmomycine de Streptomyces griseus comme défini ci-dessus, en présence d'un sel de potassium, de lithium, de césium, d'ammonîum ou de R R R R N dans un milieu nutritif aqueux. 12. Procédé de production d'un composé de formule I suivant l'alinéa (c) de la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il consiste à conduire l'hydrogénation sur un catalyseur au platine ou au palladium d'un composé correspondant de formule I dans laquelle X est un radical éthylène et Y est un radical Y, dans lequel X est un radical cis-vinylène. 13. Procédé de production d'un composé de formule I suivant l'alinéa (d) de la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il consiste à conduire la réaction d'un composé de formule I dans laquelle X est un radical éthylène et Y est un radical Y2 avec l'hydroxyde de potassium, lithium ou césium ou le carbonate de potassium, lithium ou césimm.