Brevet FR2405069A1 — publié le 19790504

La présente invention concerne une composition pharmaceutique hormonale et plus particulièrement une composition incorporant une associatIon oestro-androgénqque, qui est destinée au traitement de la sénescence, du dessèchement, de l'atonie et/ou de l'atrophie cutané On rappellera que les détériorations de la peau dues à l'action conjointe de l'sage et des agressions climatiques débutent par des altérations microscopiques des fibres élastiques qui sont contenues dans le derme et qui assurent ltélas- ticité d'une peau jeune. Par la suite, elles se compliquent d'un ralentissement de la croissance normale de l'épiderme, qui s'amincît, et du tissu de soutien collagène dont les trousseaux fibreux se raréfient et s'aplanissent.De ces différents phénomènes résulte un amincissement de la peau et une hypotonie. Le revêtement cutané devient ainsi flasque. En outre, il se dessèche par suite du ralentissement de l'excrétion sébacée, et de la disparition du film gras naturel qui protège les couches superficielles de la peau de l'évaporation de l'eau quelles contiennent. En raison de la mode actuelle du brunissage intensif, qui accélère ces processus de dégradation, les femmes sont de plus en plus nombreuses à subir dès la quarantaine, et parfois plus t8t, ces détériorations, et sont donc de grandes consommatrices de crèmes cosmétiques ou dermato-cosmétiques présentées comme étant dotées de propriétés régénératrices ou revitalisantes qu'elles ne possèdent en aucune façon dans la très grande majorité des cas. in fait il a été constaté que seules les hormones sexuelles, hormones mâles et hormones femelles, sont capables de prévenir ces phénomènes involutifs et de les corriger. L'action de ces hormones s'effectue de la façon suivante - au niveau de l'épiderme, lthormone mâle et les hormones femelles stimulent le renouvellement cellulaire, rétablissant ainsi 11épaisseur normale du tissu, et - au niveau du derme, l'horrnone mâle provoque une multiplication des cellules sécrétrices des fibres collagènes, et restaure leur activité enzymatique, sans toutefois avoir d'effet sur les fibres élastiques et les fibres collagènes. En revanche, les hormones femelles rendent aux faisceaux de fibres collagènes leur apparence normale, et entranent une multiplication des fibrilles élastiques. Il en résulte une amélioration de l'élasticité cutanée et une augmentation de 11 épaisseur de la peau. Il a cependant également été constaté que ces hormones n'ont pas d'action sur le dessèchement de la peau. Il faut pour le combattre mettre au point une préparation réalisant un film gras qui, tout en permettant à la peau de respirer, fasse obstacle à 11 évaporation de l'eau contenue dans les couches superficielles, sans cependant créer une barrière trop imperméable qui entratnerait une macération. Cet effet anti-déshydratant peut être complété et accru d'un effet de fixation d'eau par les cellules cornées au moyen d'une hormone additionnelle telle que la prégnénolone, précurseur des hormones sexuelles, qui ne joue par ailleurs aucun r81e dans les processus de restauration cutanée. Conformément à la présente invention, il a été constaté que l'association de certaines hormones, dans des proportions convenablement choisies, pouvait permettre de les rendre - complémentaires au niveau du constituant du derme ; - synergiques au niveau de l'épiderme, et - antagonistes au niveau de l'appareil pilaire et sébacé. De ce fait, leur action sera alors - complète sur l'ensemble des structures de la peau - évitera une action indésirable localement au niveau de l'appareil pilo-sébacé, et - pourra s'exercer à une concentration qui mettra à l'abri d'une action en général intempestive. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique hormonale se présentant sous la forme d'une émulsion du type eau dans l'huile, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre un support destiné à son application topique, un oestrogène hydrosoluble, un oestrogène liposoluble et un androgène, la teneur en androgène étant sensiblement dix fois égale à la teneur totale en oestrogènes. Selon une autre caractéristique essentielle de la présente invention, la composition contient en poids 0,005 % d'oestrogène hydrosoluble, 0,005 ffi d'oestrogène liposoluble et 0,100 % d'androgène. L'androgène est de préférence constitué par de la testost6- rone, sous forme libre ou encore sous forme de l'un de ses sels, parmi lesquels on peut citer l'acétate, le cétolaurate, le cyclohexane propionate, le cyclopentylpropionate, ltheptanoate, l'hexahydrobenzoate, lthexahydrobenzyl-carbonate, l'isobutyrate, le nicotinate, le phénylacétate, le phénylpropionate et le propionate. L'oestrogène hydrosoluble entrant dans la composition de l'invention est de préférence constitué par de l'oestrone sous forme libre ou sous forme de l'un de ses sels, parmi lesquels on peut citer à titre d'exemples l'acétate et le benzoate. L'oestrogène liposoluble entrant dans la composition de la présente invention est de préférence constitué par de l'oestradiol sous forme libre ou sous forme de l'un de ses sels, parmi lesquels on peut citer à titre d'exemples le benzoate, le butyryl-acétate, le cyclopentylpropionate, le dioénanthate, le dipropionate, le diundécylate, l'hexahydrobenzoate, le palmitate, le valérianate et l'undécylate. Conformément à une autre caractéristique additionnelle de la présente invention, la composition contient en outre de la prégnénolone sous forme libre ou sous forme de l'un de ses sels, parmi lesquels on citera à titre d'exemples l'acétate et l'hémisuccinate. Selon une autre caractéristique additionnelle de la présente invention, la composition contient en outre de l'allantotne, la teneur en a1lantone étant de préférence sensiblement égale à 1 % en poids. Selon une autre caractéristique de la présente invention, la composition se présente sous la forme d'une émulsion du type eau dans l'huile, la teneur en eau étant sensiblement égale à environ 30 % en poids. Il convient en outre de remarquer que pour des raisons évidentes d'acceptabilité par le consommateur et d'esthétique, la présente composition possèdera de façon avantageuse des qualités physiques propres à lui permettre de servir de support à un maquillage. L'excipient sera donc choisi de manière à satisfaire à cette exigence. A titre d'exemples on indiquera ci-après la formule d'une composition pharmaceutique objet de la présente invention, qui s'est révélée particulièrement satisfaisante dans la.pratique. Principes actifs Oestrone (ou Estrone) .............. 0,005 % Cestradiol (ou Estradiol) ........................... 0,005 % Propionate de testostérone .......................... 0,100 % Acétate de prégnénolone ............................. 1,00 % Allantoîne .......................................... 1,00 % Excipients :: Huile de ricin hydrogénée .......................... 0,081 % Huile d'arachide hydrogénée ....................... 6,1 % Huile de germe de maîs ............................. 2,8 % Cire blanche .............................. 4,0 % Sorbitol à 70 % 4,9 ,' Eau distillée d'hamamélis .......................... 3,0 % Myristate d'isopropyle ............................... 0,5 % Emulsifiant K ...................................... 10,7 % Emulsifiant dérivé de la lanoline .......................... 0,98 % Emulsifiant à base de cire d'abeille et d'esters du sorbitol ............................... 8,0 % Polyoxyéthylène 20 sorbitol-monostéarate * .............. 0,60 ,' Perhydrosqualène ................................... 28,2 % Acide sorbique * 0,08 ,' Perahydroxybenzoate de méthyle ...................... 0,08 % B.H.T. .............................................. 0,01 % Eau purifiée .Q.S.P. 100 g soit 26,958 %** * TWEEN 60 ** Quantité d'eau réelle : 27,94 ,', soit 1,09 % de perte en cours de fabrication. On remarquera que l'activité oestrogène, indispensable pour éviter l'action de l'hormone mâle sur l'appareil pilo-sébacé, sera garantie par l'utilisation d'oestrogènes hydrosolubles (par exemple l'oestrone) et liposolubles (par exemple ltoes- tradiol et la prégnénolone), occupant ainsi la totalité du support hydrolipidique. La composition précédente a fait l'objet d'une étude clinique dont quelques résultats seront rapportés ci-après. L'étude de la composition selon l'invention a porté sur 105 sujets, 104 de sexe féminin et 1 de sexe masculin, âgés de 30 à 70 ans. Distribution selon le diagnostic olinigue Afin de permettre une analyse fine des résultats, les détériorations cutanées ont été considérées en fonction de leur degré et affectées de l'un des coefficients suivants + : léger ++ : modéré +++ : notable ++++ : sévère Selon la cause de la détérioration telle qu'elle pouvait ressortir des réponses des malades à l'interrogatoire clinique, et compte tenu d'un certain coefficient d'imprécision, lséchan- tillon se répartit schématiquement en 3 groupes - détériorations dues à l'âge - détériorations dues au soleil ; tableau 1 - détériorations dues aux cosmetiques. TABLEAU 1 Détérioration Par l'Age Par le soleil Par cosmétiques total + 8 4 1 13 ++ 9 10 16 35 +++ 9 22 14 45 ++++ 4 29 17 50 Total 30 65 48 143 Les chiffres figurant dans ce tableau excèdent l'effectif de l'échantillon, car la détérioration solaire s'aggravait parfois d'une détérioration par l'âge et/ou par les cosmétiques et la détérioration par l'âge se compliquait parfois d'une détérioration d t origine cosmétique. Les observations ont porté sur les 5 paramètres suivants - le dessèchement de la surface épidermique qui devient "rèche't et peut finement desquamer par place, - la flaccidité cutanée, - l'atrophie dermoépidermique, - les ridules superficielles, témoins du dessèchement épidermique et de l'atrophie dermique, - les phénomènes d'irritation primaire comportant des sensations de tiraillement ou de cuisson associés ou non à un léger érythème. Les applications de la composition hormonale selon l'invention furent dans tous les cas effectuées matin et soir sur l'ensemble du visage, paupières comprises, en massage léger chez les femmes de plus de 50 ans, elles furent fréquemment étendues à la face antérieure du cou. RESULTATS DES INVESTIGATIONS CLINIQUES Les résultats ont été cotés à l'inverse des symptômes, selon les 5 degrés suivants : O = la disparition complète du trouble, soit un résultat Très Bon + = une amélioration importante, soit un résultat Bon ++ = une amélioration nette, soit un résultat Assez Bon +++ = une amélioration légère, soit un résultat Médiocre = = un échec, soit un résultat Nul. En l'absence de biopsies, impossibles à faire accepter des malades au niveau du visage, les critères objectifs retenus furent - la couleur de la peau : la peau sénile devient terne ou terreuse. Une amélioration se traduit par un éclaircisse ment du teint, - l'épaisseur du pli cutané qui traduit le degré d'atrophie et augmente avec le traitement, - la rapidité de disparition du pli cutané qui teste 1' élasticité, - la réduction des ridules superficielles. Résultats globaux Le recensement en figure dans le tableau 2. TABLEAU 2 Valeur Nulle Médiocre Assez bonne Bonne Très bonne (N) (M) (A.B.) (B) (T.B.) Résultats 2 6 15 12 70 globaux Résultats selon les critères cliniques L'évolution des symptômes d'involution sénile de la peau, sous l'influence du traitement a été analysée en portant en ordonnée le degré initial du trouble et en abscisse son degré final (Tableaux 3,4,5 et 6). TABLEAU 3 (Dessèchement) Degré final +111 ft + (+)OTotal Initial 4+++168 46 61 III ~~~~~~~ ~~~~~~ 3 ~~~~~~~ 21 24 fts 3 21 24 -H 1 ~~~~~~ 2 ~~~~~~~ 13 16 + i 3 4 TABLEAU 4 (Atonie) Degré final +4+ +t + O Total Initial 4+1+ ~~~~~~ ~~~~~~~ 3 2 5 +tC 2 5 1 r2 +4+ 2 4 5 i ~~~~~ +i 1 1 6 6 14 ~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ + 5 15 20 TABLEAU 5 (Atrophie) Degré final +4+ ++ + (4) O Total Initial ~ l l 3 l 6 01:1 ~~~~~~~ ~~~~~~~ 1 I 3 i 6 tt+t 1 3 ~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~ ~~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~ -- 8 2 16 ;tttI~. 2 2 ~~~~~~~ 8 i Il -- + 1 6 2 32 41 TABLEAU 6 (Rides) Degré final +4+ + O Total Initial tt+t 1 1 2 CH- 4 2 1 1 8 lll 4 2 l l 8 . +4+ 4 2 i 1 8 ff- ~~~~~ ~~~~~~~ 1 6 2 9 9 7 16 En ce qui concerne l'irritation primaire, dans 1 seul cas, qui fut un échec complet, cette irritation résistait au bout d'un mois de traitement. Dans les 35 autres cas, toutes les manifestations orthoergiques disparurent rapidement. ACCEPTABILITE ET TOLERANCE Acceptabilité Elle a été mauvaise dans un cas, bonne dans 3, et très bonne dans 101. Parmi ces derniers 36 malades se sont déclarées particulièrement satisfaites de la maniabilité du produit et du 'confort" cutané qu'elles en retiraient. Tolérance locale Elle a été très bonne dans 104 cas de la population étudiée. Dans le cas côté nul du point de vue qualité du résultat et acceptabilité, et qui présentait des phénomènes d'irritation primaire qui persistaient après un mois de traitement, il ne se produisit cependant aucune majoration de ces troubles du fait de l'application de la préparation selon l'invention. Tolérance générale Une attention part culière a été portée aux effets généraux possibles des stéroïdes incorporés à la préparation. La présence d'estrone et du benzoate d'estradiol n'a jamais entraîné chez les femmes réglées, quelle qu'ait pu être la durée du traitement, de modification de la périodicité des règles, de leur durée, ni de leur abondance, non plus que l'apparition de la moindre tension mammaire, ni, à la période d'ovulation, de la moindre ménorragie. Chez les femmes ménopausées, il n'a jamais été observé davantage, ni de leucorrhées, ni à plus forte raison de métrorragies. Quant à ia présence de testostérone, elle n'a, en aucun cas, provoqué ltapparition de duvets chez les sujets qui en étaient indemnes, ni le développement de duvets préexistants, non plus que la plus minime séborrhée. Il convient en conclusion de bien noter que la préparation cestro-androgénique selon l'invention est donc douée d'une activité objective sur l'atonie et l'atrophie cutanée qui s' est manifestée dans 62,7 % des cas pour la première et dans 69,4 % des cas pour la seconde, les cas sévères de l'un et l'autre trouble bénéficiant du traitement dans la même proportion (respectivement 64,7 et 66,6 ), que les cas légers (respectivement 61,7 et 68 %) (Tableau 7 ). TABLEAU 7 % succès Atonie Atrophie Cassévères (+++ & +++) 64,7 66,6 Cas légers (+ & ++) 61,7 68,2 Enfin, l'efficacité de la préparation selon l'invention ne s'est manifestée sur les rides que dans 28,5 % des cas, ce qui n'est cependant pas négligeable si l'on considère qu'en principe cette altération ne relève que de la chirurgie plastique. Douée d'une excellente tolérance locale, prouvée par l'absence de toute réaction orthoergique ou allergique chez les sujets traités par des applications biquotidiennes du produit, ainsi que par les résultats des tests épicutaires effectués, elle est en outre dépourvue de tous effets généraux indésirables. La composition de la présente invention a de plus fait l'objet d'une étude,par un test sur cobaye, de son action exercée sur le tégument. L'action de la composition hormonale de l'invention a été éprouvée sur le tégument de 9 cobayes mâles et 9 cobayes femelles, dans les conditions suivantes. Dans tous les cas, il a été prélevé dans la région dorsale gauche, au niveau du rebord costal, après rasage préalable de la régiondorso- lombaire droite et gauche, une biopsie témoin (biopsie témoin ne1). Le lendemain il a été procédé à l'application pendant 10 jours, à raison de 2 séances de 5 minutes par jour, matin et soir, y compris le samedi et le dimanche, de la composition testée sur la peau de la région dorso-lombaire gauche. Cette application a été réalisée à l'aide d'un appareil électrique équipé de tampons de polyvinyl de forme circulaire et de surface plane vibrant à 500-900 périodes seconde selon une trajectoire de forme quelconque et sensiblement parallèle au plan cutané. Une surface d'environ 50 cm2 a été ainsi enduite de pommade à raison de 125 mg environ par application. Les cobayes ont été sacrifiés le lendemain de la dernière application. Le prélèvement des biopsies lors de l'autopsie de ces 18 animaux a été pratiqué de la façon suivante : - une biopsie expérimentale au niveau de la région lombaire gauche soumise à l'application de la pommade - une biopsie témoin haute, dans la région dorsale contro latérale à un niveau correspondant strictement à celui de la biopsie témoin n0 1 - une biopsie témoin basse, dans la région lombaire contro latérale, à un niveau correspondant strictement à celui de la biopsie expérimentale. Toutes les biopsies ont été fixées au liquide de Helly, incluses à la paraffine, débitées en coupe,sériées et colorées, soit à llhématoxyline-éosine, soit à la trichrome de Masson, soit au PAS. étude histologique a porté sur les caractères d'épaisseur de l'épiderme, sur les caractères cytologiques de ses éléments cellulaires, sur so intégrité morphologique et sur l'activité cinétique de la couche basilaire. On a repéré les glandes sébacées en vue de l'appréciation de leur taille et des dimensions de leurs cellules. L'état du chorion a été précisé grâce à la mise en oeuvre de la méthode de coloration au PAS. RESULTATS EXPERI} TAUX Agrès 10 jours de traitement Biopsie témoin n 1 L'épiderme apparatt constamment très mince, paucistratifié, formé de 2 ou 3 couches cellulaires au maximum. Les cellules malpighiennes offrent de faibles dimensions. Le chorion est dense. On y repère des glandes sébacées généralement peu globuleuses, à cellules de dimensions réduites, pauvres en cytoplasme et à noyau fortement colorable. Il faut noter cependant aucun certain pourcentage de ces glandes sont discrètement hypertrophiées et composées de cellules plus riches en cytoplasme et à noyau moins chromatique. Biopsie expérimentale Sans aucune exception; 1épiderme soumis à l'action de la composition hormonale a offert un épaississement notable. Toutefois, l'importance de cet épaississement varie d'un cas à l'autre, l'épiderme présentant de 8 à 14 couches cellulaires. Quoique à un degré également variable les cellules malpighiennes sont apparues hypertrophiées. On nta noté ni signe de spongiose, ni plage d'infiltration leucocytaire. Aucune mitose n'a été repérée à ce stade dans la couche germinative de ltépiderme malgré l'injection de colchicine préalable au sacrifice de l t animal. Une accentuation par rapport à la biopsie témoin n 1, de l'aspect papillaire de la jonction dermo-épidermique a été mise en évidence. Un épaississement appréciable du chorion a été noté. Les faisceaux collagènes se sont révélés plus colorables au PAS que dans la biopsie témoin, témoignant d'une augmentation de la substance fondamentale amorphe. Quant aux glandes sébacées, elles ont subi de très discrêtes modifications, à la limite sans doute des variations individuelles et caractérisées par une très légère hypertrophie cellulaire sans augmentation appréciable du volume des glandes. Biopsie témoin haute n 2 Dans l'ensemble des cas, la diffusion de la pommade du côté soumis à l'application vers la zone dorso-lombaire controlate- rale a été attestée par un épaississement, discret à notable suivant les cas, de l'épiderme par rapport à la biopsie témoin n 1. On a pu décompter de 4 à 6 couches cellulaires. Dans l'ensemble les glandes sébacées n'ont pas différé notablement, quant à leur taille, leur nombre et les dimensions de leurs cellules, de celles observées dans la biopsie témoin n01. Biopsie témoin basse n 2 Ici encore un épaissisement, variable d'un cas à l'autre, mais appréciable, s'est manifesté au niveau de l'épiderme où l'on a décompté de 4 à 6 couches cellulaires. Aucune modification des glandes sébacées nta pu être décelée. Après 2 à 6 jours de traitement Biopsie témoin n 1 Elle a présenté, dans tous les cas, l'aspect caractéristique décrit chez les animaux du groupe expérimental précédent. Biopsie expérimentale Après deux jours, l'épiderme apparat déjà discrètement épaissi. Cet épaississement s'accentue notablement au bout de 4 jours pour atteindre, dès le 6ème jour, un degré comparable à celui offert après 10 jours d'application de pommade. Les mitoses ne sont pas apparentes au bout de 2 jours, mais deviennent très nombreuses après 4 et 6 jours de traitement. Après un délai de 4 à 6 jours, les modifications très discrètes des glandes sébacées signalées chez les cobayes traités pendant 10 jours, ont été également observées. Après 6 jours, on note déjà un certain épaississement du chorion. Biopsies témoins haute et basse nO 2 Les processus de diffusion de la pommade ne sont pas décelables au bout de 2 jours où 11 épiderme offre un aspect identique à celui de la biopsie témoin n01. Par contre, au bout de 4 à 6 jours, on note un épaississement de l'épiderme, plus marqué après 6 qu'après 4 jours, et traduisant une diffu- sion d'un degré analogue à celui signalé précédemment dans les biopsies témoins nO 2, prélevées après 10 jours de traitement. En conclusion, on peut donc considérer que toutes les modifications structurales observées chez les animaux traités avec la composition hormonale sont liées à l'action de cette composition. Ces modifications se sont traduites, tant chez le mâle que chez la femelle, par une acanthose notable liée à une hyperactivité cinétique de la couche germinative de l'épiderme qui s'est manifestée dès le 4ème jour du traitement et qui a abouti dès le 6ème jour à un épaississement de l'épiderme sensiblement égal à celui observé 4 jours plus tard. L'action controlatérale, souvent notable., de cette pommade et témoignant d'une diffusion vers la région non traitée est tout à fait caractéristique des pommades à phase continue huileuse (W/O). Les diverses expériences effectuées ont donc bien confirmé que chacun des principes actifs de la composition selon l'in vention permettait bien d'atteindre l'objectif morphologique et fonctionnel correspondant recherché. L'activité de ces principes actifs s'exerce dans des conditions optimales grâce à leur incorporation au sein d'une émulsion du type eau dans l'huile dont la teneur en eau est environ égale à 30 % en poids. Dans une telle présentation, de préférence avec une formulation du type de celle précédemment présentée, la composition de l'invention est douée de propriétés émollientes et protectrices empêchant en particulier l'évaporation de 11 eau, de la sueur et de la perspiration insensible. La composition de l'invention est donc particulièrement appropriée au traitement du dessèchement de la couche cornée épidermique, de la sénescence, de l'atonie et de l'atrophie cutanée. REVDDICATIONS 1) Composition pharmaceutique hormonale se présentant sous la forme d'une émulsion du type eau dans l'huile, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre un support destiné à son application topique, un oestrogène hydrosoluble, un oestrogène liposoluble et un androgène, la teneur en androgène étant sensiblement 10 fois égale à la teneur totale en oestrogènes. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu' & e contient en poids 0,005 % d'oestrogène hydrosoluble, 0,005 % d'oestrogène liposoluble et 0,100 % d'androgène. t) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications I et 2, caractérisée par le fait que l'androgène est constitué par de la testostérone sous forme libre ou sous forme de l'un de ses sels. 4) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que l'oestrogène hydrosoluble est constitué par de l'oestrone sous forme libre ou. sous forme de l'un de ses sels. 5) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que l'oestrogène liposoluble est constitué par de l'oestradiol sous forme libre ou sous forme de l'un de ses sels. 6) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre de la prégnénolone sous forme libre ou sous forme de l'un de ses sels. 7) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait qu'elle contiens en outre de l'allantoïne, la teneur en allantoine étant de préférence sensiblement égale à 1 % en poids. 8) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en eau sensiblement égale à 30 ,' en poids. 9) Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par la fait que le support est constitué par un excipient compatible avec le maquillage. 10) Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée par le fait que, pour une teneur pondérale en principes actifs d'environ 2,110 %, l'excipient présente la composition pondérale suivante Huile de ricin hydrogénée ........................... 0,081 % Huile d'arachide hydrogénée ,. 6,1 5' Huile de gernede maïs ................................. 2,8 % Cire blanche ........................................... 4,0 5' Sorbitol à 70 % ....................................... 4,9 % Eau distillée d'hamamélis ....................... 3,0 5' Myristate d'isopropyle ........................... 0,5 % Emulsifiant K ........................ 10,7 5' Emulsifiant dérivé de la lanoline ....................... 0,98 % Emulsifiant à base de cire d'abeille et d'esters du sorbitol ................................ 8,0 5' Polyoxyéthylène 20 sorbitol monostéarate .............. 0,60 % Perhydrosqualène ...................................... 28,2 % Acide sorbique ........................................ 0,08 % Parahydroxybenzoate de méthyle ........................ 0,08 % B.H.T. ................................................ 0,01 % Eau purifiée..............Q.S.P. 100 g soit ........... 26,958 % 11) Application de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10, au traitement de la sénescence, du dessèchement, de l'atonie et/ou de l'atrophic cutané.