Brevet FR2414914A1 — publié le 19790817

L'invention concerne des utilisations thérapeutiques nouvelles de l'acétyl-l-carnitine et d'autres dérivés acylés de la l-carnitine, utilisée telle que ou sous la forme de sels admissibles comme produits pharmaceutiques dans la thérapie de 1 t anoxis myocardique, de l'ischémie, des syndromes arythmiques, et, en général, des insuffisances cardiaques, ainsi que dans tous les cas où la demande énergétique au niveau cardiaque est accrue en conséquence d'une fatigue L'utilisation de la del-carnitine, spécialement en pédiatrie dans la thérapie des affections du métabolisme lipidique et dans les affections musculaires du type dystrophique est bien connue. Récemment la dtl-carnitine a fait preuve de propriétés cardiotropiques qui la rendent capable de remédier favorablement à des situations pathologiques caractérisées par des troubles du rythme cardiaque. En conséquence, la demanderesse a effectue des recherches pharmacologiques aux fins de comparer les propriétés cardiotropiques observées sur la d,l-carnitinç avec les mêmes pro piétés des dérivés acylés lévogyres suivants : l-acétyl-carnitine, l-proprionylcarnitine, l-butyryl-carnitine, hydroxy-butyryl-lcarnitine, l-hexanoyl-carnitine, l-octanoyl-carnitine, l-décanoylcarnitine, l-palmitoyl-carnitine, l-stéaroyl-carnitine et l-acétoacétyl-carnitine. Les recherches ont été faites en comparaison avec l'activité pharmacologique de la d,l-carnitine, dans le but d'utiliser les avantages des propriétés cardiotropiques plus évidentes, et la meilleure tolérance des autres dérivés acylés lévogyres, mentionnés ci-dessus dans la thérapie de l'anoxie, de l'ischémie, des insuffisancescardiaques,et dans les syndromes arythmiques. Etude expérimentale de la nouvelle activité 1) Toxicité aigüe. On a examine la tolérabilité de l'acétyl-l-carnitine et des autres dérivés acylés mentionnés ci-dessus en comparaison avec celle de la d,l-carnitine en administrant les subtances par la voie intraveineuse chez la souris. La tolérabilité de l'acétyll-carnitine s'est montrée plus grande que celle de la d,l-carnitine. Tous les autres dérivés acylés ont fait preuve aussi d'unie excellente tolérabilité.- 2) Effet cardiocinétique sur un coeur isolé On a perfusé des coeurs de lapins, isolés suivant Langendorff, avec une solution de Ringer oxygénée a' 38,20C On a enregistré les contractions isométriques, 1 électrocardiogramme et le flux coronarien en se servant d'un polygraphe "Battaglia Rangoni".On a alors induit, en éliminant ltoxygène du liquide perfusé, une détérioration du métabolisme sur le muscle cardiaque, pouvant atteindre une réduction de 80 % de énergie de contraction Dans ces conditions d'anoxie prolongée, la glycolyse aérobie du myocarde s'affaiblit avec, pour conséquence, une accumulation de carbolites acides. Elle a pour origine la stagnation de l'acide pyruvique, ainsi que sa transformation en acide lactique qui ne peut pas être utilisé en raison de la dépression des enzymes pyridiniques telles que la déhydrogénase lactique. Tous ces phénomènes ont une conséquence sur la glycolyse anaérobie agissant sur un nombre croissante d'enzymes,causant un épuisement progressif du myocarde, épuisement qui devient de plus en plus critique. On parcourt de cette façon toutes les phases de fatigue du muscle cardiaque. Ces phases sont rendues visibles par le comportement des paramètres examinés : énergie de contraction, flux coronarien, fréquence cardiaque, rythme cardiaque. Aussitôt que l'énergie des contractions a abaissé de 80 %, on oxygène de nouveau le liquide perfusé, avec ou sans témoins (en blanc), en ajoutant les substances examinées à une concentration comprise entre 10'4 10 4 g/t et L'énergie des contractions du coeur (qui signifie un effet inotropique positif), a été examinée 10 minutes après que l'on a arrêté la période d'anoxie (restauration du myocarde). Les résultats déterminés par le test "t" de Student montrent qu'à la même concentration dans le liquide perfusé, les acétyl-l-carnitine, Q -propionyl-carnitine, k -butyryl-carnitine, hydroxy-burytyl carnitine et t-acétoacétyl-carnitine provoquent un effet inotropique positif plus important que celui qui est induit par la d,l-carnitne et par les autres substances examinées avec des différences statistiquement significatives par rapport aux témoins (en blanc). 3) Effet vasodilatateur coronaire. Toutes les substances examinées provoquent, par rapport aux témoins un flux coronarien plus ou moins grand qui n'est pas statistiquement significatif. 4) Effet chronotropique. Aucune des substances examinées ne modifie d'une façon significative la fréquence cardiaque par rapport aux témoins. 5) Effet antiarythmique On a observé, par la méthode de l'oreillette de rat isolée qui a été décrite par M. Libonati et G. Segré, que, parmi les différentes substances étudiées, l'acétyl-l-carnitine, la l-butyryl-carnitine et l'hydroxy-butyryl-l-carnitine sont celles qui font preuve des propriétés antiarythmiques les plus évidentes. 6) Effet anti-fatigue On a étudié l'effet anti-fatigue en administrant, par la voie intrapéritonéale, à des rats femelles, les subtances mentionnées ci-dessus qui font l'objet de la demande, et aux témoins, du sérum physiologique. Après ce traitement, on a placé ces animaux sur une barre de 6 cm de diamètre que l'on faisait tourner à la vitesse de 16 tours par minute, chaque fois pendant 15 minutés (séance). On a déterminé, en pourcentage, le nombre d'animaux capables de rester sur la barre tournante pendant plus de 180 secondes. Les résultats, évalués par le test du "chi carré", montrent que l'acétyl-l-carnitine a une action anti-fatigue nettement plus grande que celle de toutes les autres substances. On peut ainsi conclure des données expérimentales relatées ci-dessus que les acétyl-l-carnitine, propionyl-l-carnitine, butyryl-l-carnitine, hydroxy-butyryl-l-carnitine et acAtoacétyl-l-carnitine font preuve d'une meilleure tolérabilité et d'un effet pharmacologique plus important au niveau cardiaque, Si on les compare à la d,l-carnitine et aux autres dérivés acylés mentionnés ci-dessus. En conséquence, les acétyl-l-carnitine, propionyl-l-carnitine, butyryl-l-carnitine, hydroxy-butyryl-lcarnitine et acétoacétyl-l-carnitine apparaissent comme étant, de toutes les substances mentionnées ci-dessus, les plus indiquées pour la thérapie des affections cardiques du type anoxique, ischémique, arythmique, cardiotoxique, et aussi dans tous les cas où la demande énërgétique au niveau cardiaque, est accrue pour raison de fatigue. Exemples 1) Solution ou suspension aqueuse stérilisée, contenant de l'acétyll-carnitine ou un autre quelconque des dérivés soumis à l'examen, à des concentrations se situant entre 50 et 500 mg/ml. a) L'excipient pour des ampoules injectables et pour des seringues "pretes à l'usage" est préparé suivant la composition non-limitative ci-dessous carboxyméthylcellulose sodique 10 mg/ml polysorbate 80 4 mg/ml propylparabène 0,4 mg/ml eau distillée pour injection, Q.S. pour donner des ampoules de 1, 2, 5, 10 ml. b) L'excipient pour des flacons de perfusion contenant 50 ml, 100 ml, 250 mi, 500 mi, 1000 ml est préparé suivant la composition non-limitative suivante : NaCl 8,6 g/l KC1 0,3 g/l CaC12 0,33 g/l eau distillée pour injection Q.S. pour li c) L'excipient pour des ampoules, destinées à l'administration orale de 5 ml à 100 ml, est préparé suivant la composition non limitative suivante mannitol 11 mg/ml sorbitol 600 mg/ml benzoate de sodium 3 mg/ml extrait d'orange 200 mg/ml avec ou sans Vitamine B12 3 mcg/ml eau distillée stérilisée Q.S. 2) Comprimés contenant de 20 à 500 mg d'acétyl-i-carnitine ou d'un autre dérivé soumis à l'examen quelconque. L'excipient est préparé suivant la composition non-limitative suivante : amidon 45 % "avicel" cellulose microcristalline 45 % talc 10 % 3) Capsules contenant de 20 à 500 mg d'acétyl-l-carnitine ou d'un autre dérivé soumis à l'examen quelconque, sans excipient dans un sens non-limitatif. 4) Aérosol et préparation pulvérisable contenant de 50 mg à 10 g d'acétyl-l-carnitine ou d'un autre dérivé soumis à l'examen quelconque. L'excipient est préparé suivant la composition nonlimitative suivante : éthanol 30 % eau distillée 30 % fréon 12/114 (50/50 parties) Q.S REVENDICATIONS 10) Procédé pour la thérapie cardique, caractérisé en ce qu'on utilise, comme produit actif l'acétyl-l-carnitine et d'autres dérivés acylés de la l-carnitine, tels queM ou sous la forme de sels acceptables comme produits pharmaceutiques 20) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, comme dérivés acylés de la l-carnitine, on utilise, isolément ou en mélange, les produits suivants, acétyl-l-carnitine, propionyl-l-carnitine, butyryl-l-carnitine, hydroxy-butyryl-lcarnitine, hexanoyl-l-carnitine, octanoyl-l-carnitine, décanoyl-lcarnitine, palmitoyl-l-carnitine, stéaroyl-l-carnitine, acétoacétyll-carnitine ainsi que leurs sels admissibles comme produits pharmaceutiques. 30) Procédé thérapeutique suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise les dérivés acylés de la l-carnitine pour la thérapie de l'anoxie cardiaque, de l'ischémie, des syndromes arythmiques, des insuffisances cardiaques, et dans tous les cas où la demande énergétique au niveau cardiaque est accrue en raison de fatigue.