Brevet FR2390165A1 — publié le 19781208

La présente invention concerne un nouveau médicament de type dérivé de glybutamide utile notamment pour le traitement des diabètes. Le traitement oral du diabète par une sulfonyl-urée anti-diabétique a l'inconvénient de comporter la médiation d'une secrétion d'insuline. Deux particularités en découlent - ce traitement n'est actif que lorsque le pancréas du patient a encore la possibilité d'être stimulé, mais alors survient un risque potentiel "d'épuisement pancréatique" prématuré. - ce traitement présente les inconvénients de l'insuline. I1 augmente la néolipogénèse et accentue 11 appétit. I1 induit donc une tendance a la prise de poids qui est le plus souvent contraire à l'effet cherché chez les diabétiques pléthoriques qui sont les plus nombreux. De plus dans certains cas de diabètes de la maturité surviennent des poussées d'acidose lactique qui peuvent etre redoutables La Demanderesse a maintenant découvert selon l'invention que l'on pouvait éviter les inconvénients mentionnés cidessus en utilisant le dichloracétate de glybutamide de formule Ce composé a été testé pour son activité phytotoxique sur les mauvaises herbes (cf Baruffini A. e Coll. Il Farmaco Ed. Sc. volume XXII fascicule 8 p.591 et suivantes). Il n'a, à la connaissance de la Demanderesse, fait l'objet d'aucune étude pharmacologique. On le prépare par action du chlorure de dichlorac8tyle sur le glybutamjde en présence de pyridine à froid, par exemple entre OOC et la température ambiante. Pour cette réaction, on utilise un solvant anhydre et inerte comme le diméthylformamide. Mais on peut également utiliser d'autres solvants inertes vis-à-vis du chlorure de dichloracétyle, par exemple le benzène, le toluène, le dioxanne, le chloroforme, l'éther éthylique, le tétxahydrofuxanne etc... On opère en refroidissant le milieu réactionnel car la réaction est exo athermique. Après acidification, par exemple, a l'acide chlor- hydrique, on obtient un précipité que l'on isole et purifie. Le dichloracétamide de glybutamide présente le double avantage - d'être un antidiabétique mixte - par son action insulino-secrétrice - par son action cellulaire élective, ne nécessitant pas la médiation insulinique. - d'abaisser la lactacidémie donc de limiter les éventuelles poussées d'acidose lactique de la maturité. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE Préparation du dichloracétamide de glybutamide (LJ 1169) On dissout 10 g (36,8 mm6EX deglybutamide dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 3 ml (2,94 g, 37,2 mmoles) de pyridine, et on refroidit à 0 C. On ajoute 3,6 ml (5,5 g, 37,4 mmoles) de chlorure de dichloracétyle goutte a goutte (la solution devisent rouge). Apres 10 minutes d'agitation a o0c, on laisse revenir a la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1/2 heure. Ensuite, on verse le mélange peu à peu dans 700 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, en agitant énergiquement. On continue d'agiter pendant cinq minutes.On filtre et on récupère un précipité rouge fraise que l'on rince à l'eau, et sèche sous vide a 80"C pendant 4 heures. Rendement brut : 13,5 g. Le produit dissous dans de l'éthanol bouillant, est traité par du noir animal et filtrie. Dans le filtrat porté a l'ébullition, on ajoute de l'eau bouillante peu a peu et on laisse cristalliser. On filtre, recristallise dans du n-propanol et rince à l'éther. On obtient 9 g (64%) de cristaux blancs. r 1970C Analyse ; C13H17C12N304S Calculé : C 40,84 H 4,48 N.10,99 S 8,38 % Trouvé : 40,67 4,47 10,60 8,25 % On a soumis ce composé a une étude pharmacologique comme suit. Des rats mâles Wistar d'un poids-moyen de 200 g sont repartis en 3 groupes égaux et homogènes de 12 animaux, dont un groupe témoin, et reçoivent un des produits suivants - Glybutamide - 250 mg/kg - Dichloracétamide de glybutamide (LJ 1169) - 250 mg/kg Les animaux sont traités quotidiennement par voie orale pendant quatre jours, les produits étant administrés en suspension dans la gomme arabique (10%). Le quatrième jour, 4 h après la dernière administration, la lactacidémie et la glycémie sont déterminées. Le lactate est dosé par la méthode enzymatique a la lactate-déshydrogénase (BiochemicaTest Boehringer), le glucose est dosé par la méthode a la glucose-oxydase sur Auto Analyseur Technicon AA II (P. TRINDER Ann. Clin. Biochem. 1969, 6, 24). Chaque moyenne est affectée de son écart-type a la moyenne. Les comparaisons entre les differents lots sont effectuées a l'aide du test de Student. Les résultats des lactacidémies et des glycémies sont rassemblés dans le tableau ci-apres. Le glybutamide a la dose utilisée diminue de 32% le taux de glucose sanguin et n'a aucune action sur le taux de lactate. Le LJ 1169 diminue de 56% le taux de glucose sanguin et diminue de 26% le taux de lactate. TABLEAU Témoins Glybutamide LJ 1169 dichioracétamide de glybutamide Toxicité aigrie DL 50 4400 DM > 5000 mg/kg Dose mg/kg - 250 250 Lactate en mg/l 264 + 14 251 + 10 193 + 8 # 26% P # 0,001 Glycémie g/l 1,33 0.33 0,90 0,04 0,59 0,02 # 32%#56% p#0,001 p #0,001 n # 34% p 40,001 DMT * = dose minimale toxique (ou DLo) ** par rapport au glybutamide Cette étude permet de constater la supériorité du composé LJ 1169 par rapport au glybutamide. En effet ce composé - est plus fortement hypoglycémiant, à doses égales, que le glybutamide. - est hypolactacidémiant contrairement au glybutamide. - est moins toxique que le glybutamide. Ce composé peut être utilisé dans les cas de diabètes non insulino-dépendants (diabètes gras, diabètes de la maturité, diabète pléthorique, diabète avec ex cès pondéral) et de diabètes avec tendance a l'acidowsetose. I1 permet en particulier de prévenir chez le diabétique des acidoses lactiques spontanées ou induites par d'autres antidiabétiques oraux et d'éviter les complications dégénératives du diabète telles qu'artériopathies, neuropathies et rétinopathies. La posologie moyenne chez l'adulte est adaptée a la gravité du diabète : 250 mg a 500 mg par jour. Les formes pharmaceutiques seront essentiellement des formes orales : gélules, comprimés, comprimés enrobés instantanés - retad permettant de maintenir un taux sanguin avec une seule dose quotidienne. Exemple de formulation de comprimé LJ 1169 0,250 g Silice colloidale 0,010 g Amidon 0,020 g Acide- stéarique 0,020 g pour 1 comprimé REVENDICATIONS 1 - Nouveau médicament utile notamment comme antidiabétique, caractérisé en ce qu'il consiste en le composé de formule 2 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 3 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 2.