Brevet FR2365344A1 — publié le 19780421

La présente invention concerne des combinaisons d'hydrates de carbone, sous forme de solutions aqueuses pour administration parentérale. On sait administrer A des patients présentant certains profils pathologiques, par voie parentérale et en particulier intraveineuse, et par exemple dans le cas d'affections gastrointestinales aiguës ou la suite d'opérations importantes, les éléments nutritifs nécessaires c'est-à-dire les L-aminoacidesen tant que produits de remplacement de l'albumine, les hydrates de carbone solubles comme produits énergétiques, ainsi que les vitamines et les substances minérales. On sait de plus que, dans le cas de l'alimentation par voie parentérale, il n'est pas possible d'apporter par perfusion des quantités suffisantes d'hydrates de carbone ; en effet, pour couvrir les besoins fondamentaux en hydrates de carbone fournissant les calories, il est nécessaire d'administrer par perfusion environ 0,5 g d'hydrates de carbone par kilogramme de poids corporel et par heure. Ceci correspond une administration d'hydrates de carbone d'environ 600 g/jour. Les hydrates de carbone utilisés le plus souvent dans ce but sont le glucose, le fructose, le xylitol et le sorbitol. On sait également que, dans le cas de l'administration par voie parentérale, les hydrates de carbone passant immédiatement dans le sang, le risque d'un dérèglement du métabolisme est nettement supérieur au risque résultant d'une alimentation par voie orale, les hydrates de carbone transitant dans le système gastrointestinal durant une période relativement longue, et une quantité trop importante d'hydrates de carbone, en particulier de sucres, pouvant immédiatement être compensée par une administration correspondante d'insuline. Comme effets secondaires de l'administration par voie parentérale de glucose, on citera I'hyperglycémie, et, dans le cas de l'administration parentérale du fructose, du sorbitol et du xylitol, les acidoses dues aux lactates et les élévations du taux d'acide urique. Ces effets secondaires peuvent être partiellement supprimés, en utilisant pour la perfusion une combinaison d'hydrates de carbone au lieu d'un hydrate de carbone élémentaire. Parmi les combinaisons possibles, on a retenu tout particulièrement les mélanges de fructose, glucose et xylitol dans les proportions de 2 : 1 : 1 et 2 : 2 : 1, ainsi que les mélanges de fructose et xylitol, ainsi que les mélanges de fructose, xylitol et alcool éthylique. Les solutions contenant de l'alcool éthylique ne peuvent cependant pas être utilisées pour des patients souffrants d'affections hépatiques; et les solutions contenant du xylitol sont proscrites, car l'administration du xylitol s'accompagne de dépôts d'oxalates cristallins dans les reins. De plus, de telles solutions mixtes présentent, en raison du faible poids moléculaire des hydrates de carbone élémentaires présents dans le mélange, une osmolarité élevée, ce qui conduit aux incidents classiques de la perfusion, au niveau des veines. On a tenté d'utiliser comme hydrate de carbone le disaccharide malt ose, constitué de 2 molécules de glucose. Ces essais ont montré que la perfusion de maltose pouvait être effectuée sans problème, mais que la capacité de transformation du maltose est si faible qu'elle ne permet qu'une administration de 0,125 g de maltose/kilogramme de poids corporel.b ou d'environ 150 g de maltose/jour, le maltose étant évacué dans les urines, sous forme de maltose ou de glucose, pour une dose supérieure ; pour une vitesse supérieure de perfusion, 20 à 30 % du maltose sont perdus dans les urines. Avec une dose de maltose d'environ 150 g/jour, on ne peut cependant pas couvrir les besoins en calories du patient.Pour cette raison, on n'utilise pas le maltose, ni seul, ni en combinaison avec d'autres hydrates de carbone, pour l'alimentation par voie parentérale. On craignait que la faible capacité de transformation du maltose ne se répercute de manière correspondante sur les capacités de transformation de combinaisons d'hydrates de carbone contenant du maltose. La demanderesse a maintenant découvert de manière surprenante que cette hypothèse est fausse, et que les combinaisons d'hydrates de carbone, contenant du maltose, du glucose et du fructose en proportions sensiblement égales présentent une capacité de transformation ou un métabolisme du maltose qui est meilleur que dans le cas d'une administration du maltose seul par voie intraveineuse. L'invention concerne donc des solutions aqueuses de combinaisons d'hydrates de carbone, pouvant être utilisées par voie parentérale, se caractérisant par une combinaison de fructose, glucose et maltose, dans les proportions suivantes des composants élémentaires d'environ 0,8 à 1,2 partie en poids de fructose : d'environ 0,8 à environ 1,2 partie en poids de glucose : d'environ 0,8 à environ 1,2 partie. en poids de maltose, et de préférence dans les proportions suivantes : 1 partie en poids de fructose : 1 partie en poids de glucose : 1 partie en poids de maltose. Les combinaisons d'hydrates de carbone selon l'invention se distinguent des hydrates de carbone utilisés seuls ou en combinaisons, de l'état de la technique, par les points suivants elles n'entraînent pas de dérèglement du métabolisme, meme aux doses élevées ; elles présentent toujours une compatibilité nettement améliorée vis-à-vis des veines, par exemple par rapport aux combinaisons hydrates de carbone utilisées dans la technique antérieure; elles ne-provoquent aucun dépôt d'oxalate, contrairement aux combinaisons contenant du xylitol ; elles n'ont aucun effet secondaire dans le cas d'insuffisances hépatiques, contrairement aux combinaisons contenant de l'alcool éthylique ; et elles sont pratiquement totalement métabolisées, méme pour une vitesse de perfusion ou une dose d'administration d'environ 600 g/jour. I1 est important de noter que les trois hydrates de carbone fructose, glucose et maltose se trouvent dans les combinaisons selon l'invention en quantités pratiquement identiques en poids. Des essais ont en effet montré que : - pour une combinaison de fructose : glucose : maltose, en poids, de 2 : 1 : 1, on ne peut administrer au maximum que 400 g/jour, car pour une dose supérieure les concentrations en lactates et en acide urique dans le sérum augmentent trop, tandis que la compatibilité vis-a-vis des veines diminue ; - une combinaison de fructose : glucose : maltose, en poids, dans le rapport 2 u 2 : 1, administrée à une dose journalière supérieure à 400 g, entraîne une hyperglycémie indésirable, tandis que la compatibilité veineuse diminue ; - pour une combinaison de fructose : glucose : maltose, en poids, de 1 : 2 : 1, une hyperglycémie apparait également, et - pour une combinaison de fructose : glucose : maltose, en poids, de 1 : 1 : 2, une quantité importante de maltose est perdue par les urines, lorsque l'on dépasse, pour ces derniers points, la dose de 400 g/jour. Les avantages des combinaisons d'hydrates de carbone selon l'invention ne dépendent pas des quantités absolues de fructose glucose et maltose mais dépendant par contre des proportions entre ces composés, dans les solutions utilisées pour la perfusion. La concentration des solutions pour perfusion en combinaisons des hydrates de carbone est de préférence de 20, 24 ou 40 Z en poids. La quantité maximale de mélange d'hydrates de carbone que l'on peut administrer par jour, par perfusion, est d'environ 600 à 800 g, soit pas plus de 50 g/h. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1) Pour préparer une solution à 20 % > on dissout dans l'eaux par litre 66,6 g de fructose 66,6 g de maltose,et 66,6 g de glucose. 2) Pourpréparer une solution à 24 X, on dissout dans l'eau, par litre 80 g de fructose, 80 g de glucose, et 80sg de maltose. 3) Pour préparer une solution à 40 h, on dissout dans l'eau, par litre 133,3 g de fructose 133,3 g de maltose, et 133,3 g de glucose. Les solutions ainsi obtenues sont ensuite stérilisées et/ou filtrées d'une manière stérile. Comparaison des résultats obtenus a) 10 patients reçoivent durant 6 jours 2,5 1 d'une solution d'un mélange d'hydrates de carbone à 24 %, le rapport fructose glucose : maltose étant de 1 : 1 : 1. La quantité administrée d'hydrates de carbone représente 600 g/jour. On ne note aucun dérèglement du métabolisme. Le métabolisme total est au début de 90 Z des substances apportées, et à la fin du traitement, c'est-8-dire le 5ème et le 6ème jours, de plus de 95 %. Le métabolisme du maltose s'améliore de jour en jour, durant la période de l'essai. La compatiblité veineuse est bonne. b) 10 patients reçoivent durant 6 jours 2,1 d'une solution d'un mélange d'hydrates de carbone à 24 %, le rapport fructose : glucose xylitol étant de 2 : 1 : 1 (quantité totale d'hydrates de carbone 480 g/jour). En dépit de la faible dose totale, on note une augmentation de la teneur du sérum en acide urique et en lactate. La compatiblité veineuse est médiocre. c) 10 patients reçoivent durant 6 jours 2,5 1 d'une solution d'un mélange d'hydrates de carbone à 24 X, le rapport fructose glucose : xylitol étant de 2 : 2 : 1. La quantité totale fournie d'hydrates de carbone est de 600 g/jour. Durant l'administration de cette solution, on note une importante hyperglycémie, indésirable. d) 10 patients reçoivent durant 6 jours 2,5 1 d'une solution d'un mélange d'hydrates de carbone à 24 Z, le rapport fructose glucose : maltose étant de 2 : 1 : 1. Durant l'administration de cette solution, on note une augmentation marquée et non souhaitable de la teneur en acide urique dans le sérum. La compatibilité veineuse est médiocre. e) 10 patients reçoivent durant 6 jours 2,5 1 d'une solution d'un mélange d'hydrates de carbone à 24 %, le rapport fructose glucose : maltose étant de 2 : 2 : 1. Durant l'administration de cette solution, on note une hyperglycémie. La compatiblité veineuse est médiocre. f) 9 patients reçoivent durant 6 jours 2,5 1 d'une solution d'une combinaison d'hydrates de carbone à 24 Z, le rapport fructose : glucose maltose étant de I : 2 : 1. On note une hyperglycémie marquée. g) 10 patients reçoivent durant 6 jours 2,5 1 d'une solution d'une combinaison d'hydrates de carbone à 24 %, le rapport fructose glucose : maltose étant de 1 : 1 : 2. Le mélange n'est métabolisé qu' à environ 85 Z ; des quantités importantes de maltose passent dans les urines, à l'état non transformé. REVENDICATIONS 1. Solutions laqueuses, pour administration par voie parentérale, de combinaisons d'hydrates de carbone caractérisées en ce qu'elles consistent en fructose, glucose et maltose, à raison d'environ 0,8 à environ 1,2 partie en poids de fructose : environ 0,8 à environ 1,2 partie en poids de glucose : environ 0,8 à environ 1,2 partie en poids de maltose. 2. Solutions selon la revendication 1, caractérisées en ce que les proportions de fructose : glucose : maltose sont d'environ 1 : 1 1.