Brevet FR2374904A1 — publié le 19780721

L'invention concerne de nouveaux dérivés de 1-Méthyl-2- (phényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazles, leur procédé de préparation et leurs applications. Le 1-(2-hydroxyéthyl ) -2-méthyl-5-nitro-imidazole (Métro nidazole) est utilisé pour lutter contre les maladies à protozoaires comme la trichomonase et l'amibiase. L'invention a pour objet-des 1-méthyl-2-(phényl-oxyméthyl) -5-nitro-imidazoles répondant à la--formule I dans laquelle R1, R2 et R peuvent être identiques ou différents et désignent l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle, ou-dans laquelle R et R2 formant une chaîne alcoylène en C3 à C5 font partie, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone du groupe amidino, d'un cycle pyrrolidine, pipéridine ou hexaméthylèneimine, ou dans laquelle R2 et R3, formant une chaîne alcoylène en C4 ou C5, font partie avec l'atome d'azote du groupe amidino, d'un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou thiomorpholine, ainsi que les sels des composés de formule I avec un acide physiologiquement acceptable. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation de 1-méthyl-2-(phényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazoles de formule I, ainsi que leurs sels avec un acide physiologiquement acceptable, caractérisé en ce que A) on fait réagir le 1-méthyl-2-(4-aminophényl-oxy-méthyl) -5-nitro-imidazole de formule II a) avec un carbonamide, un thiocarbonamide, un lactame ou un thiolactame de formule III dans laquelle Z désigne l'oxygène ou le soufre et R, R2 et R ont les significations indiquées, en présence d'un agent de condensation, ou b) avec un acétal d'un carbonamide ou d'un lactame de formule IV dans laquelle R1, R2, R3 ont les significations indiquées et désigne le radical méthyle ou éthyle, ou B) on fait réagir un 1-méthy1-2-halogénométhy1-5-nitro- imidazole de formule V dans laquelle x désigne un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore, le brome, l'iode ou un groupe acyloxy comme les groupes acétyloxy, propionyloxy, butyrylopy, benzoyloxy, nitrobenzoyloxy, toluoyioxy ou un groupe arylaulfonyloxy comme les groupes benzoyl sulfonyloxy, toluênesulfonyloxy, nitrobenzènesulfonyloxy, avec un 4-anidinophénol ou avec son sel de métal alcalin ou d'ammonium de formule VI dans laquelle Y désigne l'hydrogène, un métal alcalin, en particulier le sodium ou le potassium, ou l'ammonium. et on ajoute le cas échéant un acide approprié. Les composés de départ de formule II peuvent se préparer par réaction de 1-méthyl-2-chlorométhyl-5-nitro-imidazoles de formule V avec des 4-acylaminophénols ou leurs sels de métaux alcalins, et saponification du produit de condensation formé pour donner l'amine libre. Les composés de départ de formule V peuvent se préparer par réaction du 1-méthyl-2-hydroxyméthyl-5-nitro-imidazole avec les-chlorures d'acides correspondants. Les composés de départ de formule VI peuvent se préparer par réaction du 4-aminophénol avec des carbonamides de formule III. Comme composés de départ de formule III (carbonamides et thioamides), on peut utiliser par exemple le formamide, le thioformamide, les N-méthyl-, N-éthyl-, N-propyl-, N-isopropyl-, N-butyl-, N-isobutyl-, N,-diméthyl-, N,N-diéthyl-, N,-dipropyl-, N,N-diisopropyl-, N,N-dibutyl, N,N-diisobutylformamide, -thioformamide, -acétamide, -thioacétamide, -propionamide, thiopropionsmide, -butyramide, -thiobutyramide, -valéramide, -thiovaléramide, et en outre les N-formyl-, N-acétyl-, N-propionyl-, Nbutyryl-, N-valéryl-pyrrolidine, -pipéridine, morpholine, -thiomorpholine. Comme autres composés de départ de formule III (lactames et thiolactames), on peut utiliser par exemple le bttyrolactame (pyrrolidone-2), le valérolactame (pipéridone-2), le caprolactame (2-oxohexaméthylèneimin), les butyrovaléro-, capro-thiolactames-, les N-méthyl-. N-éthyl-, N-propyl-, N-butyl-butyro-, -valéro-, capro-lactames, - butyro-, -valéro-, capro-thiolactames, Comme composés de départ de formule IV, on peut utiliser par exemple le formamide, les N-méthyl-, N-éthyl-, N-propyl-, N-isopropyl-, N-butyl-, N-isobutyl-, N,-diméthyl-, X,N-diéthyl-, N,N-dipropyl-, X,N-diisopropyl-, N, N-dibutyl-, N,N-diisobutyl- formamide-, -acétamide-, propionamide-, -butyramide-, -valéramide-, diméthyl-, diéthylacétal-, et aussi les N-formyl-, -acétyl-, N-propionyl-, N-butyryl-, N-valéryl-pyrrolidine-, pipéridine-, -morpholine-, -thiomorpholine-, diméthyl-, diéthyl-, acétal, les butyrolactame-, (pyrrolidone-2), valérolactame-, (pipéridone-2), caprolactame-, (2-oxohexaméthylèneimine), butyro-, valéro-, caprothiolactame-, N-méthyl-, N-éthyl-, N-propyl-, N-butyl-butyro-, -valéro-, -capro-lactame-, -butyro-, valéro-, -capro-thiolactame-, diméthyl-, -diéthyl-acétal. Comme composés de départ de formule V, on peut utiliser par exemple les 1-méthyl-2-chloro-, -2-bromo-, -2-iodo-méthyl5-nitro-imidazoles, les 1 -méthyl-2-acétyloxy-, -2-benzoyloxy-, -2-(4-nitrobenzoyloxy)-, 2-toluènesulfonyloxy-mthyl-5-nitro- imidazoles. Comme composés de départ de formule VI, on peut par exemple utiliser les 4-amino-, -méthylamino-, -éthyl-amino-, -propylamino-, -isopropylamino-, -butylamino-, -isobutylamino-, -diméthylamino-, -diéthylamino-, -di-n-propylamino-, -diisopropylamino-, -di-n-butyl-amino-, -diisobutylamino-, -pyrrolidino-, -pipéridino-, -morpholino-, -thiomorpholino-méthylènimino-, 1- éthylè- nimino-, -1-propylênimino-phénols, ainsi que les 4-(pyrrolidone2-imino)-, -(pipéridone-2-imino)-, -(2-oxohexamEthylènimino-2- imino)-, - (1-méthyl-, 1-éthyl-, 1-propyl-, 1-butyl-pyrrolidone-, pipéridone-, -2-oxohexaméthylène-imino-2-imino ) -phénols. Les réactions suivant les variantes b) et B) du procédé de préparation s'effectuent avantageusement avec des quantités équimolaires de chacune des substances de départ. Dans le cas où certains partenaires réactionnels sont volatils, cependant, il convient d'en utiliser un excès. Les réactions s'effectuent de préférence dans un solvant ou un dispersant, mais certaines d'entre elles peuvent également être effectuées sans solvant ou dispersant, comme il est indiqué ci-après. Comme solvants ou dispersants, on peut par exemple utiliser Dans le cas du procédé Aa), des hydrocarbures aromatiques, éventuellement halogénés, comme le benzène, le toluène, le xylO- ne; le chlorobenzène, le dichlorpbenzene, le trichlorobenzène, des hydrocarbures aliphatiques chlorés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, des éthers aliphatiques comme l'éther di-isopropylique, l'éther diméthylique de l'éthylêne-glycol, l'éther diéthylique de l'éthylène-glycol, l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, le tétrahydrofurane, le dioxanne. Il est particulièrement avantageux d'utiliser un excès des carbonamides ou des lactames de formule III utilisés pour la réaction. Le cas échéant, l'excès peut être récupéré lors du traitement ultérieur du mélange réactionnel. Dans le cas du procédé Ab), des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le méthoxyéthanol, l'éthoxyéthanol, ou mieux encore les acétals des carbonamides ou des lactames de formule IV utilisés pour la réaction, en excès. Dans le cas du procédé B), des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le méthoxyéthanol, l'éthoxyéthanol; des cétones comme l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylbutylcétone; des amides comme le diméthylformamide, le diéthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la tétraméthylurée, l'hexaméthylphosphorotriamide; et aussi le diméthyl sulfoxyde. Les réactions suivant le procédé Âa) s'effectuent avantageusement en présence d'un agent de condensation. Comme agents de condensation, on peut utiliser de préférence des halogénures d'acides minéraux et organiques, comme le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, l'acide chlorosulfonique, le phosgène, le chlorure d'oxalyle, les chloroformiates d'alcoyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de 4toluènesulfonyle Dans le cas de la réaction par le procédé Aa), si l'on utilise des thiocarbonamides ou des thiolactames, il est recommandé d'utiliser en même temps un agent accepteur de soufre. Comme agents accepteurs de soufre, on peut envisager par exemple des oxydes de métaux lourds tels que l'oxyde de mercure et l'oxyde de plomb. Lorsqu'on utilise le procédé Aa), les constituants réac- tionnels sont avantageusement mis à réagir en quantités équimolaires. Les trois constituants cités en dernier lieu, en particulier les carbonamides et les thioamides, les lactames et les thiolactames, peuvent eux-aussi être utilisés avantageusement en excès. Dans la variante 33 du procédé, il est recommandé, si l'on utilise les phénols libres de formule VI, d'utiliser un agent accepteur d'acide. Comme agent accepteur d'acide, on peut utili set des bases comme la triéthylamine ou la pyridine, ainsi que des carbonates, bicarbonates, hydroxydes et alcoolates (par exemple, méthylates, éthylates, butylates)-de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Dans les deux ét-apes de la variante A) et dans la variante B) du procédé, les températures de réaction sont comprises entre O et 1000 C, de préférence entre 25 et 800C. Les temps de réaction peuvent aller de quelques minutes à quelques heures suivant la variante du procédé et le domaine de températures. Les produits de la réaction selon le procédé As) se présentent sous forme de sels. ils peuvent être isolés tels quels, ou transformés le cas échéant en les bases libres par alcalins sation des solutions aqueuses. Pour l'alcalinisation, on utilise habituellement des bases fortes telles que l'ammoniaque, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la soude caustique, la potasse caustique ou leurs solutions aqueuses. Les bases libérées peuvent être retransformées en sels par des acides physiologiquement acceptables. Comme acides physiologiquement acceptables, on peut utiliser par exemple des acides halogénés, en particulier l'acide chlorhydrique, mais aussi l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide tartrique. On peut si nécessaire purifier les produits obtenus par recristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés. Les nouveaux composés de formule I sont bien tolérés et conviennent pour la lutte contre les maladies à protozoaires chez l'homme et l'animal, provoquées par exemple par des infections par Trichomonas Vaginalis et par Entamoeba histolytica. Ils sont également actifs contre les helminthes et contre des ectoparasites comme les tiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou localement. L'administration orale s'effectue dans les préparation6 usuelles en pharmacie, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules contenant par dose journalière environ 10 & 759 mg de la substance active en mélange avec un excipient et/ou un constituant usuel. Pour l'utilisation locale, on peut utiliser par exemple des gelées, crèmes, pommades ou suppositoires. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemples de préparation: procédé Àa) Exemple 1 1.1) 1 -méthyl-2- (4-diméthylamino-méthylènimino-phényl- oxyméthyl)-5-nitro-imidazole. On dissout 248 g (1 mole) de 1-méthyl-2-(4- aminophényl oxyméthyl)-5-nitro-imidazole dans 1250 ml de diméthylformamide. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte en agitant, à 30 - 40 C, 134 g (1 mole) d'oxychlorure de phosphore. Puis on continue à agiter pendant 2 heures à 250 C. On précipite le produit final sous forme de sel par addition de 2,5 1 de chlorure de méthylène en agitant, on l'essore, on le lave au chlorure de méthyle, on le filtre avec aspiration jusqu'à siccité, on le dissout dans de l'eau, on l'alcalinise avec de- l'ammoniaque concentrée, on extrait la base libre en la secouant plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis, on les-évapore et on fait recristalliser le résidu dans l'alcool avec addition de charbon.On obtient ainsi 252 g (83% de la théorie) de 1-méthyl-2-(4-diméthylamino-méthylènimino phényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazole sous forme de cristaux jaunes fondant à 1450C. A partir de la base libre, on peut préparer de la manière habituelle, avec des quantités molaires d'acide chlorhydrique alcoolique, le chlorhydrate fondant-à 1870C, sous la forme de cristaux faiblement jaunîtes. Le 1 -méthyl-?- (4-aminophényl-oxyméthyl) -5-nitro-imidazole utilisé comme produit de départ (cristaux rouge-orangé fondant à 1520C) peut être préparé par saponification du 1-méthyl-2-(4 acétaminophényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazole avec de l'acide sulfurique à 40% (2 heures à 80 - 90 C) avec un rendement de 85%. Le 1-méthyl-2-(4-acétaminophényl-oxyméthyl)-5-notro imidazole utilisé pour-la préparation du produit de départ (cristaux jaune pâle fondant à 163 C) peut être préparé par réaction de quantités molaires de 4-acétaminophénol avec du 1-méthyl-2 chlorométhyl-5-nitro-imidazole dans du diméthylformamide (1 heure à 30 - 40 C) en présence de carbonate de potassium, avec un rendement de 95%. La préparation du 1-méthyl-2-chlorométhyl-5-nitro-imida- zole est décrite dans le premier fascicule publié de la demande de brevet de la RFA N0 1.595.929; elle s'effectue par réaction du composé 1-méthyl-2-hydroxyméthylé avec du chlorure de thionyle. À la place du 1-méthyl-2-chlorométhyl-5-nitro-imidazole, on peut également utiliser le 1-méthyl-2-benzoyloxyméthyl-5- nitro-imidazole ou le 1-méthyl-2- (4-nitrobenzoyloxyméthyl) -5- nitro-imidazole, qui sont obtenus à partir du composé 1-méthyl -2-hydroxyméthylé et du chlorure de benzoyle ou du chlorure de 4-nitrobenzoyle. Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient: 1.2) à partir du 1-méthyl-2-(4-aminophényl-oxyméthyl)-5- nitro-imidazole (APNI) et du formamide, le 1-méthy1-2-(4-amino- méthylinimino-phényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazole. 1.3) à partir de l'APNI et du N-méthylèneformamide, le 1-méthyl-2-(4-méthylamino-méthylénimino-phényloxyméthyl)-5-nitro imidazole. 1.4) à partir de l'ARNI et du W-éthylformamide, le 1-méthyl2-(4-éthylaminométhylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitro-imidazole. 1.5) à partir de l'ARNI et du N-n-propylformamide, le 1méthyl-2-(4-n-propylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.6) à partir de l'APKI et du N-isopropylformamide, le 1-méthyl-2-(4-isopropylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.7) à partir de l'APNI et du N-n-butylformamide, le 1méthyl-2-(4-n-butylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.8) à partir de l'APNI et du N-isobutylformamide, le 1-méthyl-2- (4-isobutylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl ) -5- nitro-imidazole. 1.9) à partir de l'APNI et du N-diéthylSormamide, le 1méthyl-2-(4-diéthylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole fondant à 12000 (le chlorhydrate fond à 164 C). 1.10) à partir de l'APNI et du N-di-n-propylformamide, le 1-méthyl-2-(4-di-n-propylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)5-nitro-imidazole. 1.11) à partir de l'ÀPNI et du N- diisopropylformamide. le 1-méthyl-2-(4-diisopropylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl) -5-mitro-imidazole. 1.12) à partir de l'APNI et du N-butylformamide, le 1-méthyl-2-(4-di-n-butylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.13) à partir de 1-APNI et du N-diisobutylformamide, le 1-méthyl-2-(4-diisobutylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.14) à partir de l'APNI et de la N-formylpyrrolidine, le 1-méthyl-2-(4-pyrrolidino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitro imidazole, F = 1350C. 1.15) à partir de l1APNI et de la N-formylpipéridine, le 1-méthyl-2-(4-pipéridino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole, F = 104 C. 1.16) à partir de l'APNI et de la N-Rormylmorpholine, le 1-méthyl-2-(4-morpholino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole, F = 145 C. 1.17) à partir de l'APNI et de la N-formylthiomorpholine, le 1-méthyl-2-(4-thiomorpholino-méthylènimino-phényloxyméthyl)5-nitro-imidazole. 1.18) à partir de l'APNI et de l'acétamide, le 1-méthyl- 2-(4-amino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitro-imidazole. 1.19) à partir de l'APNI et du N-méthylacétamide, le 1méthyl-2-(4-méthylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.20) à partir de l'APNI et du N-éthylacétamide, le 1 méthyl-2-(4-éthylamino-1-éthylamino-phényloxyméthyl)-5-nitro- imidazole. 1.21) à partir de l'APNI et du N-n-propylacétamide, le 1-méthyl-2-(4-n-propylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.22) à partir de l'APNI et du N-isopropylacétamide, le 1-méthyl-2-(4-isopropylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.23) à partir de l'APRI et du N-n-butylacétamide, le 1méthyl-2-(4-n-butylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.24) à partir de l'APNI et du N-isobutylacétamide, le 1-méthyl-2-(4-isobutylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.25) à partir de l'APNI et du N-diméthylacétamide, le 1 méthyl-2- (4-dim thylamino-1 éthylènimino-phényloxyméthyl) -5- nitro-imidazole, F - 1370C. 1.26) à partir de l'APNI et du N-diéthylacétamide, le 1méthyl-2-(4-diéthylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole, F - 920C. 1.27) à partir de l'VPRI et du N-di-n-propylacétamide, le 1-méthyl-2-(4-di-n-propylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)5-nitro-imidazole. 1.28) à partir de l'APNI et du N-diisopropylacétamide, le 1-méthyl-2-(4-diisopropylamino-1-éthyllènimino-phényloxyméthyl)5-nitro-imidazole. 1.29) à partir de l'APNI et du N E-n-butylacétamide, le 1-méthyl-2-(4-di-n-butylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.30) à partir de l'APNI et du N-diisobutylacétamide, le 1-méthyl-2-(4-diisobutylamino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)5-nitro-imidazole. 1.31) à partir de l'APNI et de la N-acétylpyrrolidine, le 1-méthyl-2-(4-pyrrolino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.32) à partir de l'APNI et de la N-acétylipiéridine. le 1-méthyl-2-(4-pipéridino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.33) à partir de l'APNI et de la N-acétylmorpholine, le 1-méthyl-2-(4-morpholino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.34) à partir de l'APNI et de la N-acétylthiomorpholine, le 1-méthyl-2-(4-thiomorpholino-1-éthylènimino-phényloxyméthyl)5-nitro-imidazole. 1.35) à partir de l'ÀPNI et du propionamide, le 1-méthyl2-(4-amino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitro-imidazole. 1.36) à partir de l'APNI et du N-méthylpropionamide, le 1 -méthyl-2- (4-méthylamino-1 -propylènimino-phényloxyméthyl) -5- nitro-imidazole. 1.37) à partir de l'APNI et du B-éthylpropionamide, le 1méthyl-2-(4-éthylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitroimidazole. 1.38) à partir de l'ÂFNI et du N-n-propylpropionamide, le 1-méthyl-2-(4-n-propylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5 nitro-imidazole. 1.39) à partir de l'APNI et du N-isopropylpropionamide, le I -méthyl-2- (4-isopropylamino-1 -propylènimino-phényloxyméthyl) -5-nitro-imidazole. 1.40) à partir de l'APNI et du N-n-butylpropionamide, le 1-méthyl-2-(4-n-butylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.41) à partir de l'APNI et du N-isobutylpropionamide, le 1-méthyl-2-(4-isobutylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.42) à partir de l'APNI et du N-diméthylpropionamide, le 1- méthyl-2-(4-diméthylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole, fondant à 115 C. 1.43 à partir de l'APNI et du N-diéthylpropionamide, le 1-méthyl-2-(4-diéthylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.44) à partir de l1ÀPNl et du N-di-n-propylpropionamide, le 1-méthyl-2-(4-di-n-propylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl) -5-nitro-imidazole. 1.45) à partir de l'APNI et du N-diisopropylpropionamide, le 1-méthyl-2-(4-diisopropylamino-1-propylènimino-phényloxymé thyl) -5-nitro-imidazole. 1.46) à partir de l'APNI et du N-di- -a-butylpropionamide, le 1-méthyl-2-(4-di-n-butylamino-1-propylènimino-phényloxyméthyl) -5-nitro-imidazole. 1.47) à partir de l'APNI et du N-diisobutylpropionamide, le I -méthyl-2- (4-diisobutylamino-1 -propyènimino-phényloxyméthyl) -5-nitro-imidazole 1.48) à partir de l'ÂFNI -et de la N-propionylpyrrolidine, le 1-méthyl-2-(4-pyrrolidino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)5-nitro-imidazole 1.49) à partir de l'APNI et de la N-propionylpipéridine, le 1 méthyl-2- (4-pipridino-1 -propylènimino-phényloxyméthyl) - 5- nitro-imidazole. 1.50) à partir de l'APNI et de la propionylmorpholine, le 1-méthyl-2-(4-morpholino-1-propylènimino-phényloxyméthyl)-5nitro-imidazole. 1.51) à partir de 1' ÀPNI et de la N-propionylthiomorpho- line, le I méthyl-2- (4-thiomorpholino-I -propylènimino-phényloxy- méthyl)-5-nitro-imidazole. 1.52) à partir de 1'APNI et de la pyrrolidone-2(butyro- lactame). le 1-méthyl-2- [4-(pyrrolidone-2-imino)-phényloxyméthyl j -5-nitro-imidazole. 1.53) à partir de l'APNI et du 1-methylpyrrolidone-2, le 1-méthyl-2- [4-(1-méthylpyrrolidone-2-imino)-phényloxyméthyl]5-nitro-imidazole, fondant à 130 C. 1.54) à partir de l'APNI et de la 1-éthylpyrrolidone-2, le 1-méthyl-2-[ 4-(1-éthylpyrrolidone-2-imino)-phényloxyméthyl] 5-nitro-imidazole. 1.55) à partir de l'APNI et du 1-propylpyrrolidone-2-, le 1-méthyl-2- [4-(1-propylpyrrolidone-2-imino)-phényloxyméthyl]5-nitro-imidazole. 1.56) à partir de l'APNI et du I-butylpyrrolidone-2-, le 1-méthyl-2- [4-(1-butylpyrrolidone-2-imino)-phényloxyméthyl]-5nitro-imidazole. 1.57) à partir de l'ÀPI et du pipéridone-2- (valérolactame), le 1-méthyl-2- [4-(pipridone-2-imino)-phényloxyméthyl]5-nitro-imidazole, fondant à 141 C. 1.58) à partir de l'APNI et du 1-méthylpipéridone-2, le 1-méthyl-2-[ 4-(1-méthylpipéridone-2-imino)-phényloxyméthyl ]-5nitro-imidazole. 1.59) à partir de L'API et du 1-éthylpipéridone-2, le 1-méthyl-2- [4-(1-éthylpipéridone-2-imino)-phényloxyméthyl] -5nitro-imidazole. 1.60) à partir de l'APNI et du 1-propylpipéridone-2, le 1-méthyl-2- [4-(1-propylpipéridone-2-imino)-phényloxyméthyl] -5nitro-imidazole 1.61) à partir de l'APNI et du 1-butylpipéridone-2, le 1-méthyl-2- [4-(1-butylpipéridone-2-imino)-phényloxyméthyl]-5nitro-imidazole. 1.62) à partir de l'APNI et du 2-oxohexaméthylènimine (caprolactame), le 1-méthyl-2- t4-(2-oxohexaméthylinimino-2- imino) phényloxyméthyl 3 -5-nitro-imidazole. 1.63) à partir de i 'ÀPNI et du 1-méthyl-2-oxohexaméthylè- nimine, le 1-méthyl-2- [4-(1-méthyl-2-oxohexaméthylènimino-2 imino )-phényloxyméthyl) -5-nitro-imidazole. 1.64) à partir de l'APNI et du 1-éthyl-2-oxohexeméthylè- nimino, le 1-méthyl-2-[ 4-(1-éthyl-2-oxohexaméthylènimino-2 imino) -phényloxyméthyl) -5-nitro-imidazole. 1.65) à partir de l'APNI et du 1-propyl-2-oxohexaméthylè nimine, le I-méthyl-2 1 [4-(1-propyl-2-oxohexaméthylènimino-2- imino) phényloxyméthyl) -5-nitro-imidazole. 1.66) à partir de l'APNI et du 1-butyl-2-oxohexaméthylè- nimine, le 1-méthyl-2- [4-(1-butyl-2-oxohexaméthylènino-2 imino)-phényloxyméthyl]-5-nitro-imidazole. Exemple de la variante Ab du procédé 2.1) 1-méthyl-2-(4-diméthylamino-méthylènimino-phényloxyméthyl)-5-nitro-imidazole. On met en suspension 24,8 g (0,1 mole) de 1-méthyl-2-(4- aminophényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazole dans 250 ml de pyridine, on ajoute 25 g (en excès) d -acétal diéthylique du diméthylformamide et on chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures sous reflux. La pyridine constituant le milieu réactionnel est ensuite éliminée par distillation sous pression réduite, et le résidu est recristallisé dans l'alcool avec addition de charbon. On obtient ainsi 24,0 g (79% de la théorie) de 1-méthyl-2-(4- diméthylamino-méthylènimino-phényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazole, fondant à 145 C. Exemple de la variante B du procédé 3.1) 1-méthyl-2-(4-diméthylamino-méthylènenimino-phényl oxyméthyl)-5-nitro-imidazole. On dissout 17,55 g (0,1 mole) de 1-méthyl-2-chlorométhyl- 5-nitro-imidazole dans 150 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 16,4 g (0,1 mole) de 4-diméthyl-amino-méthylènimino-phénol (F= 199 C), on additionne le mélange réactionnel de 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium, et on le chauffe 1 heure à 400C. Puis on verse la solution sur de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le fait recristalliser dans l'alcool avec addition de charbon. On obtient ainsi 22,7 g (67% de la théorie) de 1--méthyl-2 (4-diméthyl-amino -méthylènimino phényl-oxyméthyl) -5-nitro-imida- zole fondant à 1450 C. La préparation du 4-diméthyl-amino-méthylénimino-phénol utilisé comme produit de départ est décrite dans le brevet des E.U.A. N 3.184.482, exemple 48. les substances obtenues conformément -aux exemples 1.2 à 1.66 peuvent également être préparées par la variante Âb) du procédé comme à l'exemple 2.1 et par la variante B du procédé comme à l'exemple 3.1. REVENDICAUION6 1. - 1-méthyl-2-(phényl-oxyméthyl)-5-nitro-imidazoles répondant à la formule I dans laquelle R1, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et désignent l'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, ou dans laquelle R1 et R2, formant une chaîne alcoylène, font partie, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone du groupe amidino, d'un, cycle pyrrolidine, pipéridine ou hexaméthylènimine, ou dans laquelle R2 et R3, formant une chaîne alcoyle, font partie, avec l'atome d'azote du groupe amidino, d'un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou thiomorpholine, ainsi que leurs sels avec un acide physiologiquement acceptable 2.- Procédé de préparation de 1-méthyl-2-(phényl-oXgmé- thyl)-5-nitro-imidazoles de formule I, ainsi que de leurs sels avec un acide physiologiquement acceptable, tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que A) on fait réagir le 1-méthyl-2-(4-aminophényl-oxyméthyl) -5-nitro-imidazole de formule II a) avec un carbonamide, un thiocarbonamide, un lactame ou un thiolactame répondant à la formule III dans laquelle Z désigne l'oxgène ou le soufre et R1, R2 et R3 ont les significations indiquées- en présence d'un agent de condensation, ou b) avec un acétal d'un carbonamide ou d'un lactame répondant à la formule IV dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées et R4 désigne un groupe méthyle ou éthyle, ou B) on fait réagir un 1-méthyl-2-halogénométhyl-5-nitro- imidazole de formule V dans laquelle X désigne un atome d'halogène ou un groupe acyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy, avec un 4-amidinophénol ou son sel de métal alcalin ou d'ammonium répondant & la formule VI dans laquelle Y désigne l'hydrogène, un métal alcalin, en particulier le sodium on le potassium, ou l'ammonium, et on transforme le cas échéant la base de formule I ainsi obtenue, avec un acide physiologiquement acceptable, en le sel correspondant. 3.- Médicament destiné notamment à lutter contre les protozoaires, les helminthes et les ectoparasites, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I, tel que défini à la revendication 1. 4. 1-methyl-2-(4-diméthylamino-methylènimino-phényl-oxy- méthyl)-5-nitro-imidazole. 5. - 1-méthyl-2-(4-diéthylamino-méthylènimino-phényl-oxy méthyl) -5-nitro-imidazole. 6. - 1-méthyl-2-(4-morpholino-méthylènimino-phényl-oxy méthyl)-5-nitro-imidazole.