Brevet FR2388584A1 — publié le 19781124

La présente invention concerne le domaine de la synthèse de sorbants et, plus précisément, un procédé de préparation de sorbants compatibles avec le sang pour 11 extraction des toxines exoet endogènes Les sorbants indiqués sont utilisés dans la pratique clinique pour extraire, par exemple, les toxines# exo- et endogènes de l'organisme, tant par la méthode dthémoperfusion que par la sorption dans divers milieux et liquides biologiques, ainsi qu'en association avec des appareils du type "rein xartificiel", séparateur du plasma. Un autre domaine d'application est l'industrie médicale, par exemple,dans les processus de conservation du sang. On connaît un procédé de préparation de sorbants compatibles avec le sang pour extraire les toxines exo- et endogènes par enrobage des granules de charbons activés dans des enveloppes semi-perméables synthétiques en Nylon, méthacrylate de polyhydroxyméthyle (R.A. Wilson, R.P.H. Thompson, J. Winch, R. Williams, Lancet, 1973, v. 1 n0 7794, p. 77-79). L'enveloppe semi-perméable synthétique continue, y compris une enveloppe contenant des additifs thromborésistants, en assurant une compatibilité assez élevée avec le sang, diminue nettement l'efficacité de la sorption à cause de l'apparition d'u#n stade de diffusion au travers de l'enveloppe. En outre, la présence d'une membrane semi-perméable rend pratiquement impossible l'extraction des métabolites à poids moléculaire moyen (par exemple, la bilirubine)#dans le sang et les milieux biologiques. La mîcroencapsulation augmente considérablement le poids de sorbant (jusqu'à 30 %) et diminue respectivement la capacité de sorbant selon les composants visés. Le but de la présente invention est de mettre au point un procédé d'obtention de sorbants compatibles avec le sang assurant une extraction efficace des substances d'origine exo- et endogène dans les milieux et les liquides biologiques. Un autre but de l'invention est d'obtenir les sorbants pour extraction des métabolites à poids moléculaire moyen dans le sang et les milieux biologiques. La présente invention se propose de supprimer les inconvénients indiqués On s'est donc proposé de mettre au point un procédé de préparation de sorbants compatibles avec le sang assurant ce élimination efficace des substances d'origine exo- et endogène dans des lt*~-des bloSo- giques et le sang. La solution consiste en ce qu on propose un procédé de préparation de sorbants compatibles avec le sang pour extraire les toxines exo- et endogènes, dans lequel, conformément a l'invention on absorbe l'albumine de sérum sanguin sur un sorbant-échangeur d'ions, le charbon activé-ou un copolymère de styrène et de divinylbenzène, ayant une surface 2 spécifique non inférieure à 20 m /g, avec polycondensation subséquente de l'albumine à une température de 10 à 90oC, Il est rationnel d'utiliser en qualité de sorbant de départ des copolymères de styrène et de divinylbenzène à une surface spécifique dépassant 50 m2/g. On recommande d'effectuer la polycondensation en présence d'aldéhyde en-tant qu'agent de réticulation ou d'acide nitreux à une température de 10 à 40pu. Il est avantageux d'effectuer la polycondensation en présence d'activateurs, à savoir l'éthanolamine, ou d'acides aminés pris à raison de 1 à 5 g par 1 g d'albumine. La modification de la surface des sorbants de départ par un biopolymère à masse moléculaire élevée (albumine de sérum sanguin) par sa réticulation chimique sur la surface des sorbants permet d'assurer une compatibilité élevée des sorbants obtenus avec le sang ainsi que de diminuer nettement ou éliminer entièrement la destruction des éléments cellulaires des milieux et des liquides biologiques au cours du contact avec les sorbants. Les sorbants obtenus suivant le procédé proposé en pratique conservent entièrement les propriétés de sorption initiales selon les composés tels que la bilirubine, l'acide urique, la créatinine, les dérivés de l'acide barbiturique, les ions potassium et ammonium, les phénols, les indoles, les scatols pendant la sorption à partir de divers liquides biologiques (sang, lymphe, plasma). Le procédé de préparation des sorbants compatibles avec le sang pour extraction des toxines exo- et endogènes est mis en oeuvre de la manière suivante. Des sorbants de départ macroporeux ayant une surface spécl- fique non inférieure à 20 m2/g extraits avec un alcool :échangeurs d'ions, charbons activés, copolymères de styrène et de divinylbenzène ne contenant pas de groupements ionogènes sont standardisés dans des solutions d'acides inorganiques et d'alcalis. Les meilleurs résultats peuvent être obtenus dans le cas d'utilisation des échangeurs d'ions, de cations et d'anions 2 macroporeux, des polyampbolytes ayant une surface spécifique de 30 a 50 m /g. On peut employer comme copolymères les copolymères de styrène et de divinylbenzène à une surface spécifique de 50 à 100 m2/g, et comme charbons activés de préférence les charbons ayant une surface spécifique de 200 a 800 m2/g. On sature après cela le sorbant avec l'albumine de sérum sanguin à partir de la solution aqueu#se, ayant de préférence une concentration de 1 à 1,4 % en poids, de préférence dans des limites comprises entre 10 et 50 mg/g de sorbant à un pH de 8,5 a 11. On fixe l'albumine adsorbée sur la surface active du sorbant par sa polycondensation à une température de 10 à 900 C. On peut effectuer la polycondensation en présence d'un agent de réticulation tel que les aldéhydes, l'acide nitreux, à une température de préférence de 10 à 400C ou sans agent de réticulation à une température plus élevée, notamment de 40 à 900 C. On utilise comme aldéhydes l'acétaldéhyde, l'aldéhyde glutarique, le paraformaldéhyde, le formaldéhyde, ce dernier étant préférable. Au cas où l'on emploie l'acide nitreux, on peut utiliser tant l'acide nitreux que ses sels avec les métaux alcalins en milieu acide; il est préférable d'employer le nitrite de sodium en milieu chlorhydrique. On conduit la polycondensation de l'albumine à l'aide des aldéhydes en présence d'activateurs à base d'éthanolamine ou d'acide aminé (la glycine de préférence) à raison de 1 à 5 g par 1 g d'albumine. On effectue la réaction de polycondensation avec utilisation des aldéhydes à un pH égal à 3-4 (pour les échangeurs de cations) ou dans un intervalle de 8,5 à 11 (pour les échangeurs d'anions, les charbons activés, les copolymères, he contenant pas de groupements ionogènes). Dans le cas où l'on conduit la polycondensation de l'albumine en présence d'acide nitreux suivant la réaction de d#iazo-copulation avec le nitrite de sodium en milieu acide (pH 3-4 > , on utilise le nitrite de sodium à raison de 2 g par 1 g d'albumine. On réalise la réaction de polycondensation de l'albumine sur la surface active du sorbant à une température comprise entre 10 et 400 C, ce qui garantit la conservation de la structure native du composant protéique. Lors du traitement de l'albumine adsorbée sur les échangeurs d'ions des acides et alcalis forts, de préférence des acides forts, on utilisera des températures plus élevées, de 40 à 90 C. Les sorbants compatibles avec le sang, obtenus par le procédé proposé, ont été testés en clinique lors du traitement des malades atteints de jaunisse mécanique et d'insuffisance hépatique, pour la correction de l'hyperkaliémie chez les malades atteints d'insuffisance rénale chronique et également pour le traitement des intoxications par des dérivés de l'acide barbiturique. Les essais cliniques de ltéchangeur d'anions compatible avec le sang, ont été réalisés pendant le traitement de la jaunisse mécanique et de l'insuffisance hépatique. Comme en témoignent les résultats obtenus, l'hémosorption,avec utilisation de l'échangeur d'anions compatible avec le sang, donne un effet clinique marqué : l'état général chez les malades s'améliore, le prurit cutané disparaît, on#note dans certains cas que le foie gros diminue de volume, l'appétit s'améliore, le taux de bilirubine est diminué en moyenne de 1,5-2 mg % après une séance d'hémosorption. Les essais morphologiques n'ont mis en évidence aucune modification du taux de thrombocytes, de leucocytes, d'érythrocytes et de lymphocytes au cours du contact du sang des malades avec le sorbant. Les indices hémodynamiques et les paramètres physiologiques pendant I'hémo- sorption restaient stables. L'amélioration de l'état général des malades après l'hémosorption a permis de réaliser l'intervention opératoire dans des conditions favorables. L'échangeur de cations compatible avec le sang a été testé en clinique au cours de la correction de l'hyperkaliémie chez les malades avec l'insuffisance r#énale chronique se trouvant sur l'hémodialyse régulière. Les essais ont montré que la séance de 2 heures de l'hémosorption permet de couper efficacement l'hyperkaliémie, ce qui donne la possibilité de refuser les séances de l'hémodialyse hors plan chez cette catégorie de malades. On n'a pas mis en évidence d'effets secondaires négatifs au cours de llhémosorption, ainsi que de destruction des thrombocytes, des érythrocytes et des leucocytes pendant le contact du sang avec le sorbant. La charbon activé compatible avec-le sang, a été employé pour le traitement des malades souffrant dlintoxication aiguë avec les préparations de l'acide barbiturique. Les essais cliniques du sortant ont montré qu'il est efficace dans le traitement des intoxications aigus. Deux ou trois séances d'une heure dthémosorption, réalisées consécutivement l'une après l'autre, permettaient de tirer le malade du coma barbiturique e e grave du 3 -4 stade ou de le faire passer au stade moins grave. Le taux de barbiturates dans le courant sanguin total après l'hémoperfusion d'une heure sur le charbon activé modifié est diminué de 20-40 %. Les résultats des essais cliniques du charbon activé compatible avec le sang, pendant le traitement des intoxications aiguesnpermettent d'affirmer que l'hémosorption sur ce sorbant est la méthode la plus convenable à l'heure actuelle, permettant,9 l'encontre des autres méthodes de traitement, de diminuer la mortalité des malades en coma barbiturique grave du 3e ou 4e stade. Le charbon activé, compatible avec le sang, a été également employé pour éliminer la créatinine et l'acide urique présents dans le sang des malades atteints d'insuffisance rénale chronique. Comme les essais cliniques l'ont montré, l'hémosorption de deux heures d'après la quantité de substances excrétées (la créatinine et l'acide urique) ainsi que d'après l'effet clinique a été équivalente à une séance d'hémodialyse de 6-8 heures, ce qui permet d'utiliser l'hémosorption sur le charbon activé compatible avec le sang, en qualité de procédure d-'hémodialyse complémentaire pour les malades avec une insuffisance rénale chronique, se trouvant sur une hémodialyse courante. Au cours de l'hémosorption sur le charbon activé compatible avec le sang, on n'a pas mis en évidence de modification importante du taux de thrombocytes, de leucocytes et d'érythrocytes dans le courant sanguin total (le taux d'hémoglobine libre reste sans modification) ; les incidents secondaires n'ont pas été observés. Les sorbants obtenus suivant le procédé proposé ne détruisent pas les éléments figurés du sang et ne provoquent pas d'incidents secondaires au cours de l'hémosorption (chute de la tension arterielle, frisson, sensation d'inconfort) La réticulation chimique de l'albumine sur la surface active des sorbants, à raison de 40-60 mg par 1 g de sorbant, assure sa fixation stable sur les sorbants, ce qui exclut l'solution de l'albumine dans le sang et permet d'éviter des réactions pyrogènes au cours de l'hdmo- perfusion. L'utilisation des aldéhydes a une concentration de 4 à 6 % en poids donne la possibilité de préparer des sorbants stériles immédiatement après la synthèse.Une stérilisation additionnelle des sorbants compatibles avec le sang peut être réalisée dans l'autoclave (pour les échangeurs de cations) ainsi que par irradiation gamma à une dose jusqu'd 3 Mrads (pour les échangeurs de cations, d'anions, les polyampholytes, les charbons activés, les copolymères, ne contenant pas de groupements ionogènes). Le procédé de préparation des sorbants compatibles avec le sang ne modifie pratiquement pas leur structure poreuse de départ et la dimension de la surface ne donne pas de revêtement continu, ce qui assure un processus très efficace de la sorption selon certains métabolites a masse moléculaire moyenne (par exemple, d'après la bilirubine). Ainsi, une colonne de 150 ml, contenant un échangeur d'anions compatible avec le sang, peut extraire dans le sang jusqu'à 70 mg de bilirubine (concentration initiale en bilirubine dans le sang d'environ 20 % mg, durée d'hémoperfusion de 45 mn).Une colonne de 200 ml, contenant un échangeur de cations compatible avec le sang, extrait dans le sang jusqu'à 30 milliéquivalents d'ions potassium ou jusqu 2 milliéquivalents d'ions ammonium Une colonne de 150 ml, contenant un charbon activé compatible avec le sang, extrait du sang jusqu'à 110 mg d'un mélange de dérivés d'acide barbiturique après 40 mn d'hémosorption à une concentration initiale d'environ 8 mg % ou jusqu'à 280 mg de luminal après 40 mn d'hémosorption une concentration de départ d'environ 10 mg %. Une colonne de 400 ml chargée de charbon activé modifié peut extraire dans le sang en 40 mn d'hémosorption jusqu 440 mg de créatinine à une concentration initiale d'environ 13 mg % et jusqu'à 260 mg d'acide urique à une concentration initiale d'environ 8 mg c~. Pour mieux faire comprendre la présente invention on donne ci-après des exemples concrets de réalisation du procédé de préparation de sorbants compatibles avec le sang pour extraire les toxines exo- et endogènes EXE#MPLE 1 Pour préparer tin échangeur d'anions compatible avec le sang, on traite le copolymère de styrène contenant 20 % en poids de divinylbenzène, ayant une surface spécifique de 100 m/g et obtenu en présence de 80 % en poids d'iso-octane, par l'éther chlorométhylique et on le soumet à l'amination par la triméthylamine (capacité d'échange statique dans HC1 O,lN 4,5 milliéquivalents par gramme).On lave l'échangeur d'anions avec l'eau distillée, une solution aqueuse à 3 % de HCI, liteau distillée, on extrait ensuite avec l'alcool éthylique (5 l/kg d'échangeur d'anions), on lave avec l'eau distillée et une solution aqueuse 93 % de NaOH. L'échangeur d'anions est additionné de 2 litres d'une solution aqueuse à 1,2 % d'albumine et agité à la température ambiante et a un pH de 10 à 11 pendant 6-8 heures. On ajoute ensuite au mélange 0,3 litre d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et on agite pendant 20 heures à la température ambiante et à un pH de 10 à 11. La réaction terminée, on sépare le sorbant de la phase liquide et on lave par le sérum physiologique stérile jusqu'a la disparition du formaldéhyde dans les eaux de lavage et jusqu'a un pH de l'éluat égal à 7,4. - L'échangeur d'anions obtenu suivant le procédé décrit possède une compatibilité élevée#avec le sang. En effet la quantité de thrombocytes dans le courant sanguin total n'est pratiquement pas modifiée au cours de llhémosorption sur des chiens avec le modèle de L'insuffisance hépatique aigue : 40000 par mm3 avant l'hémosorption et 44000 par mm3 après 45 mn de l'hémoperfusion. Après 60 mn d'hémosorption, le niveau de thrombocytes dans le courant 3 sanguin total chez le chien sain estmodifié de 84000 jusqu'à 79000 par mm3. Le sorbant a été employé dans le traitement des malades atteints de jaunisse mécanique et d'insuffisance hépatique. Les résultats des essais cliniques ont confirmé les données expérimentales : le taux de thrombocytes dans le courant sanguin total chez les malades avant l'hémosorption est de (en milliers) 131+27 après 45 mn dthémoperfusion il est égal à 110+30 (chez 6 malades). Une colonne de 150 ml absorbe jusqu'à 70 mg de bilirubine dans le sang après 45 mn d'hémosorption. Le taux d'érythrocytes et de leucocytes dans le courant sanguin total chez les malades n'est pratiquement pas modifié au cours de lthémosorption. EXEMPLE 2 Pour préparer un échang#eur de cations compatible avec le sang, le copolymère de styrène est de 20 % en poids de divinylbenzène, 2 ayant une surface spécifique de 100 m /g et obtenu en présence de 80 7. en poids d'iso-octane avec un traitement ultérieur par le trichlorure de phosphore, hydrolyse et oxydation du produit de réaction par l'acide nitrique (la capacité d'échange statique dans NaOH 0 > lN étant de 7,6 milliéquivalents/g), est lavé avec l'eau distillée, une solution aqueuse à 3 Z de NaOH et l'eau distillée. On extrait l'échangeur de cations avec l'éthanol (5 l/kg de sorbant), on lave avec l'eau distillée et une solution aqueuse a 3 % de HCL. On ajoute une solution aqueuse à 1,4 Z d'albumine à l'échangeur de cations (2 l/kg de sorbant) et on agite à la température ambiante et a un pH de 3 à 4 pendant 6-7 heures.On coule 0,36 litre d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde dans le mélange réactionnel, on-porte la température jusqu'à 380C et on agite pendant 9-10 heures en maintenant un pH de 3 4. La réaction terminée, on sépare le sorbant du mélange réactionnel et on lave par le sérum physiologique stérile exempt des ions ammonium jusqu'à un pH de l'élut égal à 7,4 et l'absence du formaldéhyde. Les essais sur les chiens avec le modèle de l'insuffisance hépatique ont montré l'absence -de destruction des thrombocytes au cours de 3 3 l'hémosorption (68000 par mm avant l'hémosorption et 64000 par mm après 60 mn d'hémosorption). Une colonne de 200 ml extrait en 60 mn jusqu'a 2 milliéquivalents d'ions ammonium dans le sang. Le sorbant est très efficace pour l'extraction des ions calcium dans le sang. Une colonne de 200 ml adsorbe 30 milliéquivalents d'ions calcium. EXEMPLE 3 Pour préparer un échangeur d'anions compatible avec le sang, le copolymère de 4-vinylpyridine avec 10 % en poids de divinylbenzène 2 et 80 % d'iso-octane, ayant une surface spécifique de 30 m /g, est introduit dans la réaction avec l'iodure de méthyle (capacité d'échange stat#ique dans l'ion S04 , 8 milliéquivalents/g), est lavé à l'eau distillée, une solution aqueuse à 3 % de HC1 et l'eau distillée. On extrait ensuite avec l'alcool éthylique (6 litrespar kg d'échangeur d'anions), on lave avec l'eau distillée et une solution aqueuse à 2 7 de bicarbonate de sodium. On coule une solution aqueuse à 1,3 % d'albumine dans l'échangeur d'anions (2 litre par kg d'échangeur d'anions) et on agite à un pH de 8,5 à 9 pendant 9-10 heures. On ajoute ensuite au mélange 0,35 litre d'une solution aqueuse à 25 Z d'aldéhyde glutSrique et 55 g de glycine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 8-9 heures en maintenant un pH de 8,5 a 9. La réaction terminée, on sépare le sorbant de la masse réactionnelle et on lave avec du sérum physiologique stérile jusqu'à un pH de l'élut de 7,4. Les essais sur des chiens avec le modèle de l'insuffisance hépatique aigue montrent l'absence de destruction des thrombocytes durant le contact du sang avec le sorbant obtenu suivant le procédé décrit (20000 par mm3 avant l'hémoperfusion et 24000 par mm3 après 50 mn de 1 'hêmoperfusion). EXEMPLE 4 Pour préparer un échangeur d'anions compatible avec le sang, le copolymère de styrène avec 20 % en poids de divinylbenzène et 80 % en poids d'iso-octane, ayant une surface spécifique de 120 m2/g, est traité par l'éther chlorométhylique et aminé par la diméthyléthanolamine (capacité d'échange statique dans HC1 0,lN, 3,0 milliéquivalents par g), puis lavé à l'eau distillée. On extrait ensuite avec l'alcool éthylique (4 litres par kg d'échangeur d'anions), on lave de nouveau avec l'eau distillée et une solution-aqueuse à 3 % de NaOH. On ajoute une solution aqueuse à 1,2 % d'albumine à l'échangeur d'anions (2 l/kg de sorbant), on agite à un pH de 9 10 pendant 10-12 heures et on ajoute au mélange 0,3 litre d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde.On agite la masse réac- tonnelle pendant 12-14 heures, en maintenant un pH de 9,5 a 10,5. On sépare le sorbant, on lave avec du sérum physiologique stérile jusqu'à un pH égal à 7,4 et jusqu'a l'absence du formaldéhyde dans l'éluat. L'utilisation de l'échangeur d'anions obtenu dans le courant sanguin total chez les chiens avec le modèle de l'insuffisance hépatique aigue nta pas montré au cours de l'hémosorption la réduction du niveau de thrombocytes (12000 par mm3 avant l'hémoperfusion et 15000 par mm3 après 60 mn de l'hémoperfusion). EXEMPLE 5 Pour préparer un échangeur de cations compatible avec le sang, le copolymère de styrène avec 20 % de divinylbenzène et 80 7. d'iso octane (surface spécifique de 100 m2/g) subit la sulfonation avec l'acide sulfurique (capacité échange statique dans NaOH 0,lN 4,8-milliéquivalents/g), est lavé avec l'eau distillée, une solution aqueuse à 3 % de NaOH et l'eau distillée. On extrait ensuite avec l'alcool éthylique (7 l/kg d'échangeur de cations), on lave avec l'eau distillée et une solution aqueuse 9 3 % de- HCl. On #ajoute à l'échangeur de cations une solution b 1,4 % d'albumine (2 litres par kg de sorbant) et on agite à un pH de 3 à 4 pendant 7-1 heures. On charge ensuite 130 grammes de paraformaldéhyde, on porte la température jusqu'à 400C et on agite le mélange pendant 10-12 heures en maintenant un pH de 3 à 4. On sépare le sorbant de la masse de réaction et on lave au sérum physiologique stérile jusqu'à un pH de 7,4 et l'absence du formaldéhyde dans les eaux de lavage. Lors des essais sur des chiens avec le modèle de l'insuffisance rénale et de l'hyperkaliémie, la destruction des thrombocytes au cours de lthémosorption (114000 par mm3 avant l'hémoperfusion et 3 iODOOO par sm après 60 mn de l'hémosorption) n'a pas été observée. Une colonne de 200 ml absorbe jusqu'à 30 milliéquivalents d'ions potassium dans le sang des chiens. EXEMPLE 6 Un échangeur de cations sulfoné sous forme de H est extrait et préparé comme à l'exemple 5. On ajoute à l'échangeur de cations une solution à 1 % d'albumine (1,5 l/kg de sorbant) et on maintient à la température ambiante pendant 12 heures. On décante la solution d'albumine, on lave l'échangeur de cations avec une solution a 10 I de NaCl (3 llkg de sorbant), on décante ensuite la solution et on ajoute une solution 10 7 de NaCl (2 1/kg de sorbant) chauffée jusqu'à la température de 900C et on maintient sous agitation dans cette solution pendant 5 heures. Lors de l-'hémoperfusion pendant une heure la modification des thrombocytes chez un chien aux uretères liés a constitué Z0+15 Z sur 3 le fond de 185000 par EXEMPLE 7 Pour préparer un échangeur de cations compatible avec le sang, le copolymère d'acide méthacrylique avec 10 7 en poids de divinyl benzène (capacité d'échange statique dans NaOH à O,IN de 10 milliéquivalents par grange, surface spécifique de 20 m2/g) est lavé avec de l'eau distillée, uae solution aqueuse à 3 % de NaOH, de l'eau distillée et extrait avec l'alcool éthylique (5 I/kg d'échangeur d'ions).On lave ensuite l'échangeur de cations avec une solution aqueuse à 3 % de HC1 et on y ajoute une solution aqueuse à 1,4 % d'albumine (2,0 l/kg d'échangeur d'ions) et on agite à la température ambiante et å un pH de 3-4 pendant 14-16 heures. On ajoute à la masse réactionnelle 1,5 litre d'une solution aqueuse a 10 7. d'acétal- aldéhyde; on porte la température jusqu'à 380C et en maintenant un pH de 3 à 4 on agite le mélange pendant 9-10 heures. On sépare ensuite le sorbant obtenu et on lave au sérum physiologique stérile jusqu'à un pH égal à 7,4 et l'absence d'acétaldéhyde dans les eaux de lavage. L'échangeur de cations obtenu suivant le procédé décrit 3 ne détruit pas les thrombocytes au cours de l'hémoperfusion (90000 par mm avant l'hémoperfusion et 92000 dans le courant sanguin total du chien sain après 1 'hémoperfusion). EXEMPLE 8 Pour préparer un sorbant compatible avec le sangs le copolymère de styrène avec 20 % en poids de divinylbenzène et 80 % en 2 poids d'iso-octane, ayant une surface spécifique de 80 m2/g,est extrait avec l'alcool éthylique (4 litres par kg de sorbant) et lavé avec une solution aqueuse à 3 % de HC1. On ajoute au sorbant une solution aqueuse à 1,2 % d'albumine (2 litres par kg de sorbant) et on maintient l'agitation à la température ambiante et un pH de 9-#10 pendant 12-14 heures. On ajoute ensuite 100 g de monoéthanolamine, on agite pendant 30 mn, on ajoute 0,3 litre d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et on maintient l'agitation à la température ambiante et un pH de 9-10 pendant 16-18 heures. On sépare le sorbant #obtenu de la masse réactionnelle et on lave au sérum physiologique stérile jusqu'à absence de formaldéhyde dans l'élut et pH 7,4. Le sorbant synthétisé suivant le procédé en question ne provoque pas la destruction des thrombocytes au cours de llhémosorption chez les chiens avec le modèle de l'insuffisance hépatique aigue durant 3 le contact avec le sang (teneur en thrombocytes initiale 38000 par mm et 3 40000 par mm après 90 mn d'hémoperfusion). EXEMPLE 9 Le copolymère de styrène avec 15 % en poids de divinylbenzène et 100 % en poids d'iso-octane ayant une surface spécifique de 100 m/g, est extrait avec l'alcool éthylique (3 litres par kg de sorbant). On ajoute au copolymère une solution aqueuse à 1 X-d'albumine (3 litres par kg de sorbant) et on l'agite pendant 10 heures à la température ambiante et a un pH de 8 à 9 On ajoute ensuite 0,2 litre d'une solution à 37 % de formaldéhyde (aqueux) et 100 g de monoéthanolamine par kg de copolymère et on l'agite à la température ambiante pendant 20 heures. On lave le sorbant obtenu à l'eau distillée jusqu'à l'absence de formaldéhyde et avec le sérum physiologique stérile jusqu'à un pH de l'élut égal à 7,4+0,1. Le sorbant synthétisé ne provoque pas la modification des éléments figurés du sang dans les essais sur les chiens lors de la perfusion d'une heure à travers une colonne chargée de 150 ml de sorbant, à une vitesse de 80 ml/mn. 3 Le fond de départ des thrombocytes constitue 82000 par mn après l'hémosorption il atteint 84000 par mm3. Le sorbant extrait du sang des hydrocarbures chlorés et des alcools supérieurs. EXEMPLE 10 Le copolymère de styrène avec 5 % en poids de divinylbenzène et 15 % en poids d'iso-octane, ayant une surface spécifique de 50 m2/g, est traité comme dans l'exemple 9. La perfusion sur les chiens a montré l'absence de la modification des thrombocytes. Au cours d'une perfusion durant une heure la modification des thrombocytes constitue 10+10 %, avec une probabilité de 0,95. EXEMPLE 11 Pour préparer un sorbant compatible avec le sang, le charbon activé, obtenu à base d'écale de noix de coco avec activation par la vapeur d'en plume total de pores 0,816 cm3/g ; volume de micropore 0,461 cm3/g ; e de pores transitoires 0,054 cm3 /g ; volume de macropores 0,301 cmX t débat ssé des poussières, par lavage å l'eau du robinet et à l'e Jn extrait ensuite le charbon par l'alcool éthylique (3 liti de charbon), on le plonge dans une-solution aqueuse à 1 % d'a (1 l/kg de charbon) et on agite à la température ambiante et à un p à 10,5 pendant 12-14 heures. On ajoute ensuite au mélange 0,2 lit solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde, et on agite à la température ambiante pendant 20-22 heures, en maintenant un pH de 10 à 11. La réaction terminée, on sépare le sorbant et on le lave au sérum physiologique stérile jusqu'a pH 7,4 et absence de formaldéhyde dans l'éluat. Le charbon activé modifié, obtenu suivant le procédé décrit, est doué d'une bonne compatibilité avec le sang. Au cours de l'hémosorption sur les chiens avec le modèle de l'insuffisance hépatique aigue, la quantité de thrombocytes dans le courant sanguin total est pratiquement cons 3 3 tante : 180000 par mn avant l'hémosorption et 160000 par mm après 45 mn- de 1 t hémoperfusion. Le sorbant a été utilisé dans le traitement des malades souffrant d'intoxications barbituriques aigres et d'insuffisance rénale chronique.- Le niveau de thrombocytes dans le courant sanguin total avant 3 îthémosorption et après# 40 mn d'hémosorption est de 62000 et 60000 par mm respectivement. Une colonne de 150 ml absorbe durant 40 mn jusqu'à 100 mg de barbiturates du sang (mélanges de dérivés de l'acide barbiturique) une colonne de 400 ml absorbe jusqu'à 390 mg de créatinine et jusqu'à 210 mg d'acide urique. La teneur en érythrocytes et leucocytes dans le courant sanguin total des malades au cours de l'hémosorption reste pratiquement sans modification. EXEMPLE 12 Pour préparer un sorbant compatible avec le sang, le charbon activé, obtenu à partir de la tourbe avec activation par le sulfure 3 de potassium (volume global de pores 1,11 cm /g ; volume de micropores 3 3 0,60 cm /g ; volume de pores transitoires 0,28 cm /g ; volume de macro 3 pores 0,23 cm /g) débarrassé des poussières par lavage à l'eau du robinet et à l'eau distillée On extrait ensuite le charbon par l'alcool éthylique (5 litres par kg de sorbant), on le plonge dans une solution aqueuse à 1 % d'albumine (1 litre par kg de charbon) et on agite à la tem pérature ambiante et à un pH de 9,5 à 10,5 pendant 12-14 heures.On ajoute ensuite au mélange 0,2 litre d'une solution aqueuse à 25 % d'aldéhyde glutarique, on porte la température jusqu'à 380C et on conduit la réaction sous agitation pendant 8-lO heures, en maintenant un pH de 8,5 à 9. On sépare le sorbant synthétisé de la masse de réaction et on le lave au sérum physiologique stérile jusqu pH 7,4 et absence d'aldéhyde gluta rique dans les eaux de lavage. Le sorbant obtenu suivant le procédé décrit est doué d'une haute compatibilité avec le sang. Au cours de l'hémosorption sur les chiens sains la quantité de thrombocytes dans le courant sanguin total est pratiquement sans modification, de 60000 par mm3-avant l'hémo- 3 sorption et 65000 par mm après 40 mn d'hémosorption, Le charbon activé modifié a été employé pendant le trai tement de malades souffrant d'intoxication par des mélanges de barbiturates et de malades souffrant d'insuffisance rénale chronique.Les essais cliniques ont confirmé les résultats des essais : le niveau des thrombocytes chez chez les malades avant l'hémosorption étaitde 110000par mm ; après 40 mn d'hémosorption, il restait sans modification, à 110000 par mm3. Une colonne de 150 ml absorbe après 40 mn d'hémosorption jusqu'à 110 mg de barbiturates (mélanges de dérivés de l'acide barbiturique) du sang une colonne de 400 ml absorbe jusqu'à 440 mg de créatinine et jusqu'à 260 mg d'acide urique. La quantité d'érythrocytes et de thrombocytes dans le courant sanguin total du malade au cours de l'hémosorption est pratiquement sans modification. EXEMPLE 13 Pour préparer. un sorbant compatible avec le sang, le charbon activé obtenu à base du noir graphitique activé à une tempéra ture de 30000C, ayant une surface spécifique BET (selon la méthode Brunauer, 2 Emmet et Teller) égale d 20 m 2/g, est lavé à l'eau distillée. On extrait ensuite le charbon par l'alcool éthylique (300 ml par 100 g de charbon), on le plonge dans une solution aqueuse à 1 % d'albumine (100 ml par 100 g de charbon) et on agite pendant 10 heures à la température ambiante et à pH 10. On ajoute ensuite au mélange 0,2 litre d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et on agite pendant 20 heures à la température ambiante et à pH 10. La réaction terminée, on sépare le sorbant et on le lave au sérum physiologique stérile jusqu'à pH 7,4 et absence de formaldéhyde dans l'éluat. Le charbon activé modifié obtenu selon le procédé décrit est doué d'une compatibilité satisfaisante avec le sang. Au cours de I1hémo- sorption sur les chiens avec le modèle de ltinsuffisance rénale aigue la teneur en thrombocytes dans le courant sanguin total a été modifiée de 220000 par mm3 avant l'hémosorption à150000 parmm3 après 40 mn de l'hémo- perfusion. q EXEMPLE 14 Pour préparer un échangeur de cations compatible avec le sang, le copolymère de styrène avec 20 % en poids de divinylbenzène, obtenu en présence de 80 % d'iso-octane, est soumis à la sulfonation avec l'acide sulfurique (capacité d'échange statique dans NaOH 0 > lN : 5;0 milliéquivalents 2 par gramme ; surface spécifique : 50 m /g), lavé avec l'eau distillée, une solution aqueuse à 3 % de NaOH et à l'eau distillée. On extrait ensuite avec l'alcool éthylique (5 litres par kg d'échangeur dotions), on lave avec l'eau distillée et une solution aqueuse'à 3 % de HCL. On ajoute à l'échangeur de cations une solution aqueuse à 1,2 % d'albumine (2 litres par kg d'échangeur de cations), et on agite pendant 12-14 heures à la température ambiante et à un pH de 3 à 4. On dissout 40 g de nitrite de sodium dans 0,5 litre d'eau distillée et on verse progressivement la solution dans le mélange réactionnel en contrôlant le pH. On conduit la réaction sous agitation à une température de 10 C, pendant 18-20 heures, en maintenant le pH à 3-4. On sépare le sorbant obtenu du mélange réactionnel et on le lave au sérum physiologique stérile jusqu pH 7,4 et absence d'ions nitrite dans ltéîuat. Le sorbant synthétisé a été testé dans les essais sur des chiens avec le modèle d'hyperkaîiémie et dtinsuffisance rénale. Une colonne de 200 ml extrait du sang jusqu'à 25 milliéquivalents de potassium sans détruire les thrombocytes (teneur en thrombocytes initiale dans le 3 courant sanguin total du chien avant lthémosorption 142000 par mm et 151000 après 120 mn d'hémosorption). EXEMPLE 15 Pour préparer un échangeur de cations compatible avec le sang, le copolymère de styrène avec 20 % en poids de divinylbenzène et 80 % en poids d'iso-octane, ayant une surface spécifique de 100 m2/g, est traité par le trichlorure de phosphore, le produit de la réaction est hydrolysé (capacité d'échange statique 3,8 milliéquivalents par gramme dans O,lN de NaOH) puis lavé à l'eau distillée, avec une solution aqueuse à 3 % de NaOH, l'eau distillée et extrait à l'alcool éthylique (5 litres par kg d'échangeur d'ions). On lave 11 échangeur de cations avec l'eau distillée, une solution aqueuse à 3 % de HC1, on y ajoute une solution aqueuse à 1,2 % d'albumine (2 litres par kg d'échangeur d'ions) et on agite le mélange a la température ambiante pendant 6-8 heures, en maintenant un pH de 3 à 4. Ensuite on introduit progressivement dans la masse réactionnelle 0,5 litre de solution aqueuse a 8 % de nitrite de sodium et on conduit la réaction à 380C pendant 16-18 heures, en maintenant un pH de 3 a 4. On sépare le sorbant obtenu et on lave le sérum physiologique stérile jusqu'à pH 7,4 et absence d'ions nitrite dans l'éluat. Le sorbant synthétisé a subi les essais sur des chiens avec le modèle d'insuffisance hépatique. Une colonne de 200 ml extrait du sang jusqu'à 3,2 milliéquivalents d'ions ammonium ; on n'a pas observé la 3 destruction de thrombocytes (96000 par mm avant l'hémosorption et 92000 3 par mm après lthémosorption) après 60 mn d'hémoperfusion. EXEMPLE 16 Pour préparer un sorbant compatible avec le sang, le charbon activé à base de poussière carbonifère et de goudron de bois, 3 activé par la vapeur d'eau (volume global de pores - 0,70 cm /g, de micropores pores - 0,33 cm3/g, de pores transitoires - 0,07 cm3/g, de macropores 3 - 0,30 cm /g)est débarrassé de la poussière avec l'eau de robinet et lavé à l'eau distillée. On extrait ensuite le charbon à l'alcool éthylique (5 I/kg de charbon), on y ajoute une solution aqueuse à 1 % d'albumine 1 l/kg de charbon) et on agite pendant 12-14 heures à la température ambiante et à pH 3-4.Ensuite on ajoute progressivement au mélange 0,4 litre d'une solution aqueuse à 8 % de NaN02 et on agite à la température ambiante pendant 20-22 heures, en maintenant un pH de 3 - 4. La réaction terminée, on sépare le sorbant et on lave au sérum physiologique stérile jusqu'a pH 7,4 et absence d'ions nitrite dans 1'élut. Le charbon activé modifié obtenu par ce procédé est doué d'une haute compatibilité avec le sang. La quantité de thrombocytes dans le courant sanguin total au cours de l'hémosorption sur le chien sain ne 3 se modifie pratiquement pas : 260000 par trin avantl'hémosorptionet 3 240000 par mm après 40 mn d'hémoperfusion. Le charbon activé modifié a été employé dans le traitement des malades souffrant d'intoxications barbituriques aigus et d'insuffisance rénale chronique. Le niveau de thrombocytes dans le courant sanguin total 3 du malade avant l'hémosorption. était de 200000 par mm et après 40 mn d'hémo 3 sorption il était de 180000 par mm , Une colonne de 150 ml absorbe dans 40 mn jusqu'à 80 mg de barbiturates (mélanges de dérivés de l'acide barbiturique) du sang. Une colonne de 400 ml absorbe jusqu'a 350 mg de créatinine et jusqu'à 160 mg d'acide urique. Le niveau d'érythrocytes et de leucocytes dans le courant sanguin total des malades reste pratiquement sans modification au cours de l'hémosorption. EXEMPLE 17 Pour préparer un polyampholyte compatible avec le sang, le copolymère de styrène et de 2,5-méthylvinylpyridine dans un rapport molaire de 60/40 avec 20 parties en volume de divinylbenzène et 80 parties 2 en volume d'iso-octane, ayant une surface spécifique de 30 m /g,est soumis à la phosphorylation et lavé comme dans l'exemple 2 (capacité d'échange statique dans NaOH O,lN : 3 milliéquivalents/gramme ; capacité d'échange statique dans HCl O,lN : 1,3 milliéquivalent/gramme). On ajoute au polyampholyte 2 litres d'une solution à 1,3 % d'albumine (par kg de polyampholyte) et 0,35 litre d'une solution à 25 % d'aldéhyde glutarique et 50 g de glycine. On agite la masse réactionnelle à une température de 300C pendant 8-9 heures. On laveensute au sérum physiologique stérile jusqu' un pH de 7,4 à la sortie de la colonne, Au cours de la perfusion d'une heure sur les chiens avec le modèle de l'insuffisance hépatique aigue la teneur en thrombocytes dans 3 3 le sang artériel était de 102000 par mm avant la perfusion et 95000 par mm après la perfusion. Il est entendu que diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits sans sortir du cadre de l'invention, REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de sorbants compatibles avec le sang pour l'extraction des toxines exo- et endogènes, caractérisé en ce qu'on absorbe l'albumine de sérum sanguin sur un sorbant de départ ayant une surface spécifique d'au moins 20 m2/g, notamment un échangeur d'anions, un charbon activé ou un copolymère de styrène et de divinylbenzène, avec polycondensation subséquente à une température de 10 900C. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que sorbant de départ des copolymères de styrène et de divinylbenzène ayant ayant une surface spécifique supérieure à 50 m 3. Procédé suivant la revendication 1 dans lequel on effectue la polycondensation en présence d'un agent de réticulation, à savoir un aldéhyde ou l'acide nitreux, à une température de 10a 400C. 4. Procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on effectue la polycondensation avec des aldéhydes en présence d'activateurs, notamment l'éthanoîamine ou les acides aminés, en quantité de 1 à 5 g par g d'albumine.