Brevet FR2371926A1 — publié le 19780623

La présente invention concerne une composition pharmaceutique à base d'insuline pour usage rectal et plus particulièrement une composition pharmaceutique pour usage rectal comprenant essentiellement de l'insuline, une base pour usage rectal et un agent spécifique accélérant l'absorption. L'insuline est un médicament particulièrement utile comme agent hypoglycémique et est maintenant largement utilisée. L'insuline est administrée en pratique seulement par injection et, de ce fait, la majorité des diabétiques qui doivent avoir une administration d'insuline doivent subir chaque jour une administration d'insuline par injection. L'administration d'insuline par injection est très astreignante pour les médecins et les patients et engendre en particulier pour les malades des troubles graves tels que des souffrances d'ordre mental et physique, etc. Pour remédier aux difficultés ci-dessus provoquées par l'injection d'insuline, des compositions pharmaceutiques d'insuline pour administration par voie rectale ont été récemment étudiées. Cependant afin d'obtenir l'effet hypoglycémique recherché par administration rectale des compositions pharmaceutiques d'insuline la dose d'insuline doit etre beaucoup plus importante que celle administrée par injection comme cela sera décrit ci-après. De plus du fait que la quantité nécessaire d'insuline diffère grandement pour chaque diabètique, ce type d'administration ne convient pas pour administrer quelque soit le cas une composition pharmaceutique à base insuline correspondant à un nombre élevé d'unités et un tel mode d'administration est très dangereux du fait qu'il est possible de provoquer une hypoglycémie lorsque, par suite d'une circonstance quelconque, une grande quantité d'insuline est absorbée.De plus l'insuline elle-même est très chère et, de ce fait, les compositions pharmaceutiques conventionnelles d'insuline qui doivent être utilisées sous de grandes quantités ne sont pas économiques. De ce fait, les compositions pharmaceutiques conventionnelles d'insuline pour usage rectal n'ont pas été utilisées en pratique à cause des défauts mentionnés ci-dessus. Par exemple, Y.Matsubara a effectué des expériences en essayant l'effet hypoglycémique par administration par voie rectale à un lapin d'une composition pharmaceutique préparée en mélangeant de l'insuline, de l'eau, de l'huile d'olives et un ester oléique de polyoxyéthylène (Emanone 4115 Q ) (Tokyo Idai Zasshi 21, 135 (1963)) et Y.Nishioka et autres ont effectué des expériences en essayant l'effet hypoglycémique résultant de l'administration par voie rectale à un lapin d'une composition pharmaceutique préparée en melangeant de l'insuline, de l'eau, de l'huile d'olives (ou une hase soluble à l'eau et soluble dans l'huile) et un dérivé de polyoxyéthylène et d'huile de ricin hydrogénée (Produit vendu sous la margue HC0-60) (présumé de lecture : volume IV, 196 (1975) dans la 95ème Conférence annuelle de Nippon Yakugaku Kai) Le premier a indiqué que lorsque de l'insuline était administrée avec un dosage de 30 unites d'insuline/kg, la diminution du glucose dans le sang était de 30 à 40% chez le lapin et le second a indiqué que lorsque de l'insuline était administrée avec un dosage de 100 unités d'insuline/kg, la diminution de glucose dans le sang était de 40% chez le lapin. En d'autres termes, il est indiqué que lorsque de.l'insuline est injectée à un lapin sous une dose de 0,1- unité d'insuline/kg, la réduction du glucose dans le sang du lapin est de 40-60%.A savoir l'insuline-dosee pour administration rectale est environ 30 à 300 fois plus importante dans le premier cas et environ 100 à 1000 fois plus importante dans le second cas que la dose d'insuline administrée par injection. A la suite de diverses recherches conduites à partir de cet art connu, on a découvert que lorsqu'une composition pharmaceutique comprenant de l'insuline, une base pour usage rectal et une quantité spécifiée d'un ragent spécifique d'accélération de l'absorption est administrée par voie rectale avec une dose d'insuline presque équivalente à celle administrée par injection, l'insuline est absorbée rapidement dans le corps par voie rectale pour assurer une concentration d'insuline élevée dans le sang, égale à ou supérieure à celle résultant d'une administration d'insuline par injection, et de ce fait réduire remarquablement la teneur en glucose du sang.A savoir lorsque la composition pharmaceutique de la présente invention est administrée par voie rectale à un lapin sous forme d'une dose d'insuline de 0,5 à 5 unités d'insuline/kg, la réduction du glucose dans le sang est de 40 à 60% chez le lapin et, de ce fait, la composition pharmaceutique pour usage rectal de la présente invention peut donner un effet hypoglycémique remarquable avec une dose d'insuline presque équivalente à la dose d'insuline mise en oeuvre par injection. A savoir, le premier but de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique à base d'insuline pour usage rectal qui peut être utilisée en pratique sans se heurter aux difficultés mentionnées ci-dessus rencontrées dans le cas de l'injection d'insuline. Conformément à la présente invention, la composition pharmaceutique à base d'insuline pour usage rectal comprend (1) de l'insuline , (2) une base pour usage rectal et (3) un mélange d'un composé choisi parmi (a) les agents tensioactifs non ioniques du type éther de polyoxyéthylène présentant une valeur HLB (Balance lipophile-hydrophile) de 6 à 19 dans lesquels le nombre moyen d'unités de polyoxyéthylène est de 4 à 30 , (b) les agents tensio-actifs anioniques, (c) les agents tensio-actifs cationiques , (d) les agents tensio-actifs ampholytiques , avec soit (e) les acides biliaires ou (f) des sels de métaux alcalins d'acides biliaires sous une quantité en poids égale à 0,001 à 0,5 fois celle de la base. En fait, les esters d'acide oléique de polyoxyéthylène et les dérivés de polyoxyéthylène-huile de ricin hydrogénée utilisés comme agents accélérant l'absorption dans les rapports mentionnés ci-dessus de Y. Matsubara et de Y. Nishioka et autres respectivement sont des types d'agents tensioactifs non ionique mais , dans la présente invention, des agents tensio-actifs non ioniques spécifiques, autres que les agents tensio-actifs non ioniques mentionnés ci-dessus , sont utilisés. Toute insuline présentant une activité hypoglycémique par administration parentérale telle que, par exemple , l'insuline obtenue à partir des bovins , des porcins, des baleines etc. peut être utilisée comme insuline dans la présente invention. De plus un complexe métallique d'insuline tel qu'un complexe du zinc de l'insuline aussi bien que de l'insuline de zinc-protamine et de l'insuline de zinc-globine peuvent être aussi utilisées comme insulines dans la présente invention. La base pour usage rectal utilisée dans la présente invention englobe les bases habituellement utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques pour usage rectal telles qu'une base huileuse (grasse) , une base aqueuse et de l'eau. Les bases huileuses (grasses) utilisées dans la présente invention peuvent comprendre l'huile de sésame l'huile d'olives, l'huile de soja , l'huile de colza , l'huile de coton , l'huile de riz , l'huile Tsubaki (provenant du Camelia japonais L) , l'huile de mais , l'huile d'arachide l'huile de noix de coco , le beurre de cacao , l'Isocacao MO-5 (marque de la Société KAO-SOAP Co., Ltd ; triglycéride d'acide gras saturé supérieur) , le beurre de laurier , le suif de boeuf , 1 l'axonge , la lanoline , etc. , les matériaux qui peuvent être obtenus par modification des graisses et huiles mentionnées ci-dessus par un procédé tel qu'une hydrogénation , une inter-estérification , une acétylation , une extraction fractionnée etc. , les huiles minérales telles que la vaseline , la paraffine , des huiles de silicone , etc. ; des esters d'acides gras présentant de 6 à 30 atomes de carbone avec du glycérol , tel que le palmitate de glycéryle le laurate de glycéryle , le stéarate de glycéryle , le myristate de glyceryle , etc. des cires , des esters d'acides gras présentant 6 à 30 atomes de carbone avec des alcools présentant 2 à 8 atomes de carbone , par exemple le myristate d'isopropyle marque Nikkol IMP de (EX) Nikko Chemicals Co., Ltd3 etc. , des acides gras supérieurs présentant de 6 à 30 atomes de carbone , par exemple l'acide stéarique l'acide oléique , etc. des bases artificieiles pour suppositoires Çpar exemple le "Witepsol" (Marque-de la Dynamit Nobel Aktiengesellschaft : triglycéride d'acides gras végétaux saturés avec des mons-glycerides)J etc.Ces bases huileuses (grasses) peuvent être employées soit seules, soit sou forme de mélanges de deux ou plusieurs bases. Les bases huileuses (grasses) particulièrement préfé- rées sont l'huile de mais et l'huile d'olives. Les bases aqueuses sont représentées par le polyéthylèneglycol (Macrogol dans la pharmacopée japonaise) des types 300 400 , 1000 , 1500 , 4000 et 6000 , la méthylcellulose (par exemple le Mathocel SM , de la Shinetsu Kagaku Co., Ltd) la carboxyméthylcellulose de sodium ( par exemple le Celogen PR de la Daiïchi Kogyo Co., Ltd) , la glycérogélatine , etc. Ces bases aqueuses peuvent être utilises soit seules , soit sous forme de melanges de deux ou plusieurs bases. La base aqueuse que l'on préfère en particulier est un mélange de polyéthylèneglycols 1500 et 6000. L'eau utilisée comme base peut aussi être employée soit seule, soit sous forme de mélanges d'eau et d'une base huileuse (grasse) ou aqueuse. De même il n'y a aucune limitation particulière en ce gui concerne la quantité de base utilisée dans la présente invention mais la quantité de celle-ci est habituellement com-prise entre 0,5 et 4 g , de préférence 1 - 3 g par unité pour un adulte. Comme mentionné ci-dessus, l'agent accélérant l'absorption utilisé dans la présente invention est un mélange d'un composé choisi parmi les agents tensio-actifs non ioniques du type éther de polyoxyéthylène , les agents tensioactifs anioniques , les agents tensio-actifs cationiques les agents tensio-actifs ampholytiques , avec soit les acides biliaires ou les sels de métaux alcalins d'acides biliaires. Les agents tensio-actifs non ioniques du type éther de polyoxyéthylène (ci-après appelés POE) utilisés dans la présente invention ont une valeur HLB (bilan hydrophile lipophile) de 6 à 19 et le nombre moyen d'unités POE (ciaprès appelé n) est de 4 à 30et ils sont constitués par des éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène dans lesquels l'alcool supérieur comporte de 6 à 22 atomes de carbone, des éthers d'alcoylphénols supérieurs de polyoryethylène dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 6 à 18 atomes de carbone, des éthers d'alcoyles supérieurs de polyoxypropylène (ci-après appelés POP) et polyoxyéthylène dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 6 a 22 atomes de carbone et le nombre moyen d'unités POP (ci-après appelé m) est compris entre 1 et -16 et des copolymères blocs d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène. Des exemples pratiques de tels éthers d'alcool supérieurs de polyoxyéthylène sont l'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 8,0 , n = 4,2), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 9,5 , n = 6), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 9), l'éther laurylique de polyoxyéthylène CHLB = 15,5 , n = 21), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 16,5 , n = 25), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (HLB = 10,5 , n = 5,5), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 7), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (HLB = 13,5 , n =-10), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (HLB = 15,5 , n = 15), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (HLB = 17,7 , n = 20), l'étherstéarylique de polyoxyéthylène (HLB = 7,5 , n = 4), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 10), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (HLB = 18,0 , n = 20), l'éther oléylique de polyoxyéthylène (HLB = 10,5 , n = 7), l'éther oléylique de polyoxyéthylène (HLB = 14,0 , n = 10), l'éther oléylique de polyoxyéthylène (HLB = 16,0 , n = 15), l'6ther. oléylique de polyoxyéthylène (HLB = 17,0 , n = 20), l'éther octylique de polyoxyéthylène (HLB = 15,8 , n = 15), etc..Des exemples pratiques d'éthers d'alcoylphénols supérieurs de polyoxyéthylène sont l'éther nonyl phénylique de polyoxyéthylène (HLB = 8 , n = 5), l'éther nonyl phénolique de polyoxyéthylène (HLB = 14 , n = 7,5), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène ( HILB = 16,5 , n = 10), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 18,0 , n = 15), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 19,0 , n = 18), l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (HLE = 11,5 , n = 10), l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 13,5 , n = 15), l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (HLB = 17,0 , n = 30), etc. Des exemples pratiques d'éthers d'alcoyles supérieurs de polyoxy propylène-polyoxyethylene sont l'éther cétylique de polyoxypropylène-polyoxyéthylène (HLB = 8,7 , m = 4 , n = 5), l'éther cétylique de polyoxypropylène-polyoxyéthylène (HLB = 10,6 , m = 4 n = 10), l'éther cétylique de polyoxypropylene-polyoxyethylene (HLB = 16,4 , m = 8 , n = 20), l'éther cétylique de polyoxypropylènepolyoxyéthylène (HLB = 9,0 , m = 8 , n = 5), l'éther cétylique de polyoxypropylène-polyoxyéthylène (HLB = 9,9 , m = 8 , n = 10), l'éther cétylique de polyoxypropylène-poîyoxyéthylène (HLB = 12,5 m = 8 , n = 20), etc..Des exemples pratiques de copolymères blocs d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène sont les produits vendus sous les marques Pluronic L44 , L61 , L62 , L64 , F68 , F88 (Produits de la Wyandotte Chemical Co.) , etc.. Des agents tensio-actifs anioniques utilisés dans la présente invention sont des sulfates d'alcoyles supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des sulfates d'éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène (n = 1-6) dans lesquels l'alcool supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des sulfates d'éthers d'alcoylphénols supérieurs de polyoxyéthylène (n = 1 à 6) dans lesquels llalcoyle supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des sulfonates dlalcoyl- benzènes supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des sulfonates d'alcoylnaphtalènes supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 3 à 10 atomes -de carbone, des sulfusuccinates de dialcoyles supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 4 à 10 atomes de carbone, des phosphates d'alcoyles supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des phosphates d'éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène (n = 2 à 15) dans lesquels l'alcool supérieur comporte de 8 à 18 atomes de carbone, des phosphates d'éthers d'alcoylphénols supe- rieurs de polyoxyéthylène (n = 2 à 15) dans lesquels l'alcoyle supérieur comporte de 8 à 12 atomes de carbone et des dérivés d'acides aminés.Des exemples pratiques d'agents tensio-actifs anioniques sont le lauryl sulfate de sodium, le décylsulfate de sodium, le laurylsulfate de potassium, le myristylsulfate de potassium, le laurylsulfate d'ammonium, le cêtylsulfate de triéthanolamine, le laurylsulfate de triéthanolamine, le cétylsulfate de sodium, le sulfate de sodium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate d'ammonium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de triéthanolamine de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de potassium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de sodium de l'éther myristylique de polyoxyéthylène (n=2 > , le sulfate de sodium de l'éther cétylique de polyoxyéthylène con= 2), le sulfate de sodium de l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (n = 2) , le sulfate de sodium de l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfate de sodium de l'éther nonyl phénylique de polyoxyéthylène (n = 4) , le sulfonate de sodium de dodécylbenzène, le sulfonate de sodium de tétradécylbenzène, le sulfonate de sodium de l'hexadécylbenzène, le sulfonate de sodium de tert-butylnaphtalène, le sulfosuccinate de sodium de diamyle, le sulfosuccinate de sodium de diisobutyle, le sulfosuccinate de sodium de dioctyle, le laurylphosphate de sodium, l'oléylphosphate de sodium, le phosphate d'éther oléylique de polyoxyethylène (n = 12) ,-le phosphate d'éther stéarylique de polyoxyéthylène (n = 8) , le phosphate d'éther cétylique de polyoxyéthylène (n =10), le phosphate d'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 12) , le phosphate de sodium de l'éther oléylique de polyoxyéthylène (n = 8), le phosphate de sodium de l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (n = 6) , le phosphate de sodium de l'éther cétylique de polyoxyéthylène (n = 5) , le phosphate de sodium de l'éther laurylique de polyoxyéthylène (n = 10) , le phosphate de sodium de l'éther laurylique de dipolyoxyéthylène (n = 10) , le phosphate de sodium de l'éther oléylique de dipolyoxyéthylène (n = 6) , le phosphate de l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (n = 8) , le phosphate de triéthanolamine de l'éther octylphénylîque de polyoxyéthylène (n = 4) , le phosphate de sodium de l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (n = 2) , le phosphate de l'éther nonyl phénylique de dipolyoxyethylène (n = 4)- , le N-lauroyl-L-glutaminate monosodique, le N-stéaroyl-L-glutaminate monosodique , le N-lauroyl-L-glutaminate de monotriéthanolamine, le N-stéaroyl-L- glutaminate disodique, le N-lauroyl-sarcosinate de sodium, le N-myristoyl-sarcosinate de sodium, le N-palmitoyl-sarcosinate de sodium, etc. Les agents tensio-actifs cationiques utilisés dans la présente invention comprennent les triméthylammonium halogènures d' alcoyles supérieurs, les diméthylammonium halogènures de dialcoyles supérieurs, les dimethyl-benzyl-ammonium-halogenures d'alcoyles supérieurs, les pyridinium-halogènures d'alcoyles supérieurs, des alcoylamines supérieures de polyoxyéthylène (n = 1 à 20) et des amides d'acide gras de polyoxyéthylène (n = 1 à 20) (l'alcoyle supérieur comportant-de 6 à 18 atomes de carbone et l'acide gras comportant de 12 à 18 atomes de carbone).Des exemples pratiques d'agents tensio-actifs cationiques sont le chlorure d'octyl- triméthyl-ammonium, le chlorure de décyl-triméthyl-ammonium, le chlorure de lauryl-triméthYl-ammonium, le chlorure de palmityl trimethyl-ammonium, le bromure d'octyl-trimethyl-ammonium, le bromure de lauryl-triméthyl-ammonium, le bromure de myristyltriméthyl-ammonium, le chlorure de dioctyl-diméthyl-ammonium, le chlorure de didécyl-diméthyl-ammonium, le chlorure d'octyl-lauryl diméthyl-ammonium, le chlorure de dilauryl-dimethyl-ammonium, le chlorure de dimyristyl-diméthyl-ammonium, le chlorure de dipalmityl diméthyl-ammonium, le chlorure de distéaryl-diméthyl-ammonium, le bromure de dioctyl-diméthyl-ammonium, le bromure de didécyldiméthyl-ammonium, le bromure d'octyl-lauryl-diméthyl-ammonium, le bromure de dilauryl-dimethyl-ammonium, le chlorure d'hexyldiméthyl-benzyl-ammonium, le chlorure d'octyl-diméthyl-benzyl- ammonium, le chlorure de décyl-diméthyl-benzyl-ammonium, le chlorure de lauryl-diméthyl-benzyl-ammonium, le chlorure de myristyl diméthyl-benzyl-ammonium, le chlorure de palmítyl-diméthyl-benzyl- ammonium, le chlorure de stéaryl-diméthyl-benzyl-ammonium, le bromure d1 hexyl-diméthyl-benzyl-ammonium, le bromure d'octyl- diméthyl-benzyl-ammonium, le bromure de décyl-diméthyl-benzyl- ammonium, le bromure de lauryl-diméthyl-benzyl-ammonium, le bromure de myristyl-diméthyl-benzyl-ammonium, le bromure de palmityl- diméthyl-benzyl-ammonium, de bromure de stéaryl-diméthyl-benzylammonium, le chlorure d'octyl-pyridinium, le chlorure de décylpyridinium, le chlorure de lauryl-pyridinium, le chlorure de myristyl-pyridinium, le chlorure de cétyl-pyridinium, le chlorure de stéaryl-pyridinium, le bromure de décyl-pyridinium, le bromure de lauryl-pyridinium, le bromure de myristyl-pyridinium, le bromure de cétyl-pyridinium, bromure de stéaryl-pyridinium; la stéarylamine de polyoxyéthylène (n = 5), la stéaryl-amine de polyoxyéthylène (n = 10), la stéaryl-amine de polyoxyéthylène (n = 15), l'oléyl-amine de polyoxyéthylène (n = 10), l1oléyl-amine de polyoxyéthylène (n = 15), l'amide d'acide stéarique de polyoxyéthylène (n = 4), lsamide d'acide stéarique de polyoxyéthylene (n = 10), l'amide d'acide stéarique de polyoxyéthylène (n = 15), l'amide d'acide oléique de polyoxyéthylêne (n = 5), l'acide d'acide stéarique de polyoxyéthylène (n = 10), et l'amide d'acide oléique de polyoxyéthylène (n - 15), etc. Les agents tensio-actifs ampholytiquffl utilisés dans la présente invention comprennent les propionates de sodium des S-alcoyl- amines supérieurs, les bétaines d'acidesalcoyles-supérieurs diméthyl-amino-acétiques, les chlorhydrates d' alcoyles-supérieurs- diamino-éthyl-glycines, et les bétaïnes d'alcoyles-supérieurs-2-Ncarboxyméthyl-N-hydroxy-éthyl-imidazolinium (les alcoyles supérieurs comportant de 6 à 18 atomes de carbone).Des exemples pratiques d'agents tensio-actifs ampholytiques sont le ss-décylamino- propionate de sodium, le ss-laurylamino-propionate de sodium , le ss-myristyl-amino propionate de sodium, le 6-palmitylamino- propionate de sodium, le ss-stéarylamino-prop-ionate de sodium, la bétoine d'acide décyl-diméthyl-amino-acétique, la bétoine d'acide lauryl-diméthyl-amino--acétique, la bétoine d'acide myristyldiméthyl-amino-acétique, la bétoine d'acide palmityl-diméthyl amino-acetique, la bétoine d'acide stéaryl-diméthyl-amino-acétique, le chlorhydrate de décyl-diamino-éthyl-glycine, le chlorhydrate de lauryl-diamino-éthyl-glycine, le chlorhydrate de myristyl-diamino ethyl-glycine, le chlorhydrate de palmityl-diamino-ethyl-glycineg le chlorhydrate de stéaryl-diamino-éthyl-glycine, la bedaine de décyl-2-N-carboxyméthyl-N-hydroxy-éthyl-imidazolinium, la bétoine de lauryl-2-N-carboxymethyl-N-hydroxy-éthyl-imidazolinium, la bétane de myristyl- 2-N- carboxyméthyl-N-hydroxy-éthyl-imidazolinium, la bétaine de palmityl-2-N-carboxyméthyl-N-hydroxy-éthyl-imidazolinium, et la bétaïne de sté aryl- 2-N- carboxyméthyl-N-hydroxy-éthyl- imidazolinium. Des exemples pratiques d'acides biliaires utilisés dans la présente invention sont l'acide cholique, l'acide désoxy- cholique, l'acide chénodésoxycholique, l'acide taurocholique, l'acide taurochénodésoxycholique, l'acide glycocholique, l'acide glycochénocholique, l'acide monohydroxy-313-cholique, l'acide lithocholique, l'acide hydroxy-3a-keto-12-cholique, l'acide hydroxy-3ss-keto-12-cholique, l'acide dihydro-12&alpha;-3ss-cholique et l'acide ursodésoxycholique. Des exemples pratiques de sels de métaux alcalins-d'acides biliaires utilisables dans la présente invention sont les sels de sodium et les sels de potassium, des acides biliaires mentionnes ci-dessus. La quantité d'agent d'accélération d'absorption à utiliser est comprise entre 0,001 et 0,5 fois, de préférence 0,005 à 0,1 fois le poids de la base. I1 est aussi possible d'incorporer un ou plusieurs ingrédiants additionnels tels que des anti-oxydants, (par exemple de l'hydroxy-toluène-butylé), des agents de chelation (par exemple l'acide éthylene-diamine-tétraacétique), des préservatifs (par exemple le mêthylparabène, le propylparabène) et similaires sous une quantité convenable. Les formes de dosage qui peuvent être adoptées dans la mise en pratique de la présente invention comportent les suppositoires qui sont solidés à température ambiante mais fondent à la température du corps. De même une pommade ou une composition du type lavement formées par l'insuline et l'agent d'accélération d'absorption dispersés dans de l'eau distillée ou une base liquide peuvent être administrées dans des capsules souples pour administration rectale ou au moyen de dispositifs dtinjection pour administration rectale.Ces formes de dosages peuvent être préparées selon les processus qui sont suivis de manière habituelle pour la composition des pommades, suppositoires et similaires en mélangeant ou dissol vant, ensemble avec la base, l'agent d'accélération d'absorption et en dispersant uniformément l'insuline dans le mélange ou solution résultant et Si nécessaire en moulant la composition obtenue. La quantité d'insuline dans la composition pharmaceutique est de 2 à 200 unités d'insuline, de préférence 5 à 150 unités d'insuline par unité de poids (gramme) de la quantité totale de l'agent d'accélération d'absorption et de la base pour utilisation rectale. On décrira maintenant des exemples illustrant en pratique des compositions pharmaceutiques d'insuline pour usage rectal conformes à la présente invention dans lesquelles les dosages d'insuline employéssont donnés pour l'homme. ESSAI 1 Niveaux de l'insuline à réaction immunisante (I.R.I.) dans le sérum et réduction de la teneur en glucose du sang. 1.Processus de l'essai. Des lapins mâles à jeun pendant 28 heures pesant environ 2 kg chacun (un groupe comportant cinq lapins) ont été utilisés pour examiner l'insuline à réaction immunisante (I.R.I.) dans le sérum et les niveaux du glucose dans le sang après administration rectale ou administration intramusculaire ou intraveineuse d'insu- line. De l'insuline de boeuf cristalline (potentiel 24 unités d'insuline/mg) a été utilisée, celle-ci étant fournie par la Société Sigma Chemical Company. Un premier examen a été effectué en administrant l'insuline sous forme de- composition pour usage rectal à savoir la composition d'insuline à être introduite dans le rectum à une profondeur de 3 cm à partir de l'anus avec une petite seringue d'injection.L'examen suivant a été effectué, en injectant l'insuline par voie intramusculaire dans la cuisse ou par voie intraveineuse dans l'oreille du lapin. Des échantillons de sang ont été prélevés à l'oreille à certains intervalles de temps. Le niveau d'insuline dans le sérum a été mesuré par un essai de radio-immunité en utilisant le système à deux anticorps de Morgan et Lazarow (Morgan, C.R. & Lazarow, A. Diabètes, 12, 115 (1963)). Le niveau du glucose dans le sang a été évalué par une méthode d'oxydase du glucose (Schmidt F.H > Internistor 4, 554 (1963) ). Chague valeur représente la moyenne de réduction du pourcentage glucose dans le sang. Les résultats sont donnés dans le Tableau I. 2.Compositions utilisées dans l'Essai : Dispersions d-'insuline dans une base pour usage rectale avec un mélange d'un agent tensio-actif non ionique du type éther de polyoxyéthylène, avec un acide biliaire (la présente invention : Essai NO 1) : Dispersion de l'insuline dans une base pour usage rectal (contrôle : Essai NO 2 ) dispersions d'insuline dans une base pour usage rectal avec un agent tensio-actif non ionique (par exemple esters d'acide gras de polyoxyéthylène et huile de ricin hydrogénée-polyoxyéthylène) autre que les agents d1accélération d'absorption de la présente invention (contrôle : Essai NO 2 à 9) Solution obtenue en ajoutant l'insuline dans de l'eau distillée (contrôle 4 Essais NO 10 - 11). Les compositions des essaisNO 1 à 9 sont des compositions du type pommade ou lavement. TABLEAU I Pourcentage de réduction Essai .du.glucose.dans le sang Formulation N 30 min 60 90 120 Composition de la présente invention usage rectal 1. insuline 1 U.I./kg éther laurylique de POE 0,25% -26,9 -42,3 -28,9 -19,1 (HLB = 11,5 , n = 9) acide cholique 1 % Huile de mais 98,75 % Contrôle usage rectal 2. insuline 5 U.I./kg +2,7 -0,3 +1,3 -1,5 Huile de maïs 100 % 3. insuline 5 U.I./kg oléate de POE 3 % (HLB = 13,4 , n = 15) -13,3 -8,3 +2,3 0 Huile de mals 97 % 4. insuline 5 U.I./kg mono-oléate de sorbitane 3 % +3,6 +9,1 +0,1 -2,7 POE (HLB = 15 , n = 20) Huile de mais 97 % 5. insuline 5 U.I./kg dérivé huile de ricin 3 % -3,5 +1,1 -1,0 -3,6 hydrogénée POE (HLB = 14,1 , n = 60) Huile de mals 97 % 6. insuline 5 U.I./kg lanoline POE 3 % +11 > 7 +17 > 4 +14 > 0 (HLB = 14,2 , n = 3Q) Huile de mais 97 % 7. Insuline 5 U.I./kg mono-stéarate de glycéryle (HLB = 4,5) 3 % +15,8 +17,8 +29,4 +18,0 Huile de mais 97 % 8. insuline 5 U.I./kg ester de sucrose d'acide gras (HLB = 11) Huile de mais 97 % 9.Insuline 5 U.I./kg hexaoléate de sorbitol 3 % +29,9 +36,0 +30,7 +28,3 POE (HLB = 10,2 , n = 30) Huile de niais 97 % Contrôle intramusculaire 10. insuline 0,5 U.I./kg diluant pour 100 % -15,6 -39,5 -51,7 -53,2 insuline * intraveineuse 11. insuline 0,5 U.I./kg diluant pour 100 % -41,3 -47,2 -34,0 -33,2 insuline * * Pharmacopée japonaise Comme cela est évident d'après les résultats figurant dans le Tableau I, la réduction du pourcentage du glucose dans le sang lorsque les compositions pharmaceutiques (Essai NO 1) de la présente invention ont été administrées par voie rectale aux lapins avec des doses d'insulines de 1 à 5 unités d'insuline par kilog était presque équivalente à celle obtenue lorsque l'insuline a été administrée aux lapins par injection intramusculaire et injection intraveineuse avec une dose de 0,5 unité d'insuline par kilog (Essais NO 10 et 11). C::est- -dire que les compositions pharmaceutiques pour usage rectal de la présente invention peuvent faire décroître remarquablement les niveaux du glucose dans le sang comme dans le cas d'une administration d'insuline par injection avec une dose d'insuline presquleglxivalente à celle par injection. D'autre part, les compositions pharmaceutiques pour usage rectal (Essais NO 2 à 9) ne contenant aucun des agents d'accélération d'absorption de la présente invention (contenant d'autres agents tensio-actifs non ioniques que ceux de la présente invention) ne peuvent abaisser suffisamment les niveaux du glucose dans le sang avec des doses d'insuline pres.qu'équivalentes à celles par injection. EXEMPLE 1 Dans 145,5 g d'huile de mais ont été dissous 3 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 9) et apres dispersion sous brassage de 1,5 g de taurocholate de sodium et de 8.000 unités d'insuline dans la solution, des quantités aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été utilisées pour remplir des capsules souples pour application rectale. EXEMPLE 2 Après dispersion sous un bon brassage de 0,5 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (HLB = 11,5 , n = 9) , de 2 g d'acide cholique et ensuite de 8.000 unités d'insuline dans 197,5 g d'huile de mais, des quantités aliquotes de 2 g de la dispersion ont été versées dans des tubes pour application rectale. REVENDICATIONS 1.- Une composition pharmaceutique pour. usage rectal carac térisée en ce qu'elle comprend de l'insuline, une base pour usage rectal et un mélange d'un composé choisi parmi les agents tensioactifs non ioniques du type éther de polyoxyéthylêne présentant une valeur HLB de 6 à 19 et dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthylènes est compris entre 4 et 30, les agents tensioactifs anioniques, les agents tensio-actifs cationiques ou les agents tensio-actifs ampholytiques , avec soit les acides biliaires soit les sels de métaux alcalins d'acides biliaires sous une quan tité en poids de 0,001 à 0,5 fois par rapport à la base. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la base pour usage rectal est une base huileuse. 3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la composition comprend de l'insuline, une base huileuse pour usage rectal et un mélange d'agent tensio-actif non ionique du type éther de polyoxyéthylène présentant une valeur HLB de 6 à 19 dans lesquels le nombre moyen d' unités polyoxyéthylènes est compris entre 4 et 30 et d'acide biliaire. 4.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'éther d'alcool supérieur de polyoxyéthylène est l'éther laurylique de polyoxyéthylène présentant une valeur HLB d'environ 11,5 et en ce que l'acide biliaire est.l'acide cholique.