Brevet FR2358888A1 — publié le 19780217

La présente invention concerne des dérivés de l'acide arachidonique. Plus particulièrement, les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 est un radical alkyle en C1-C7 inclus, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-G7 inclus et les lignes en pointillé représentent des doubles liaisons facultatives. On préfère plus particulierement les composés répondant A la formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. Les radicaux alkyle designés dans les formules précédentes sont illustrés par les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et leurs isomères ramifiés. On prépare les composés selon l'invention par une alkylation en deux stades d'un composé de formule dans laquelle R2' est un radical alkyle en C1-C7 inclus, avec un iodure d'alkyle en présence d'une base telle qu'une amine secondaire et un nalkyllithium tel que le n-butyllithium, à basse température. De manière caracteristique, on ajoute l'arachidonate d'éthyle å l'isopropylcyclohexylamine contenant du n-butyllithium à une basse température, par exemple -780C et ensuite on ajoute de l'iodure de méthyle pour obtenir le méthyl-2 arachidonate d'éthyle On répète ensuite le mEme mode opératoire avec le méthyl-2 arachidonate d'éthyle au lieu de l'arachidonate d'éthyle pour obtenir le diméthyl-2,2 arachidonate d'éthyle.On peut couper le groupe ester par l'iodure de lithium dans une amine aromatique par exemple la collidine pour obtenir l'acide correspondant. Par exemple, le diméthyl-2,2 arachidonate de méthyle traité par l'iodure de lithium dans la collidine, donne l'acide diméthyl-2,2 arachidonique. Les composés selon l'invention sont utiles comme agents pharmacologiquesen raison de leur aptitude inattendue à inhiber la lipogénèse. L'inhibition de la lipogénèse est déterminée dans l'essai suivant. On administre à des rats males Charles River (160-200 g) ayant librement accès à la nourriture et à liteau, un aliment standard contenant 2 % de DEAE cellulose (résine échangeuse d'anion de la Société Reeve Angel pendant 5 jours). Ensuite on sacrifie les rats et on retire immédiatement leurs foies. On homogénéise les foies dans un milieu consistant en phosphate de potassium 0,1 M pH 7,4; MgC12 0,004 m;et nicotinamide 0,03 M et on obtient par centrifugation la fraction de cytosol microsomal. On fait incuber 2,0 ml de cette fraction à 370C pendant 90 minutes pour la mesure des acides gras et de la biosynthèse du cholestérol, dans le mélange d'essai normalisé contenant 10 micromoles d'acétate de sodium contenant 0,1 microcurie de C14-2-acétate, 2 micromoles de nicotinamideadéninedinucléotide, 2 micromoles de nicotinamideadéninedinucléotidephosphate et 20 micromoles de glucose-6-phosphate et on ajoute le composé essayé, initialement a la concentration 0,001 M. On effectue tous les essais en double avec l'essai sans addition du composé essayé comme témoin.Le produit d'homogénéisation inactivé par la chaleur sert d'essai à blanc à la fois pour les systèmes témoins et d'essai. On détermine la vitesse de réaction par unité de temps par la quantité de traceur C14 incorporé dans la fraction de lipide A partir de l'acétate radioactif. Les résultats sont indiqués en % d'inhibi- tion, c'est-B-dire la valeur donnée par la formule Taux de réaction pour le composé essayé Taux de réaction pour le composé témoin x 100 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples les quantités de substances sont en partiesen poids sauf indication de parties en volume. La relation entre les parties en poids et les parties en volume est la mEme qu'entre les grammes et les millilitres.Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont déterminés sur un instrument fonctionnant a 60 NHz avec le tétraméthylsilane comme étalon interne et les valeurs portées en abcisse sont indiquées en partie par million (). EXEMPLE I A une solution de 1,7 partie d'isopropylcyclohexylamine dans 15 parties en volume de tétrahydrofuranne a -78 C, on ajoute 5,5 parties en volume d'une solution de n-butyllithium 2,4 N dans le n-hexane. On ajoute ensuite goutte b goutte 3 parties d'arachidonate d'éthyle dans 150 parties en volume de tétrahydrofuranne en 2 heures -78 C. On ajoute ensuite 1,5 partie en volume d'iodure de méthyle et on laisse réchauffer le mélange a la température ambiante. On concentre la solution en évaporant le tétrahydrofuranne puis on extrait par l'éther pour obtenir le methyl-2- arachidonate d'éthyle. Ce composé est caractérisé par les pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire a environ vrl,12(doublet), & ,22(triplet), #2,78(multiplet), ot4,1(quartet) et 5,3(multiplet). EXEMPLE 2 On répètQle mode opératoire de exemple 1 en remplaçant l'arachidonate d'éthyle par le méthyl-2 arachidonate d'éthyle pour obtenir le dimethyl-2,2 arachidonate d'éthyle. Ce composé est caractérisé par des pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire a environ rl,2(sin- gulet), J 1,22(triplet), # 2,78(multiplet), 84,1(quartet) et #5,3 (mul- tiplet). EXEMPLE 3 En procédant comme décrit dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant l'arachidonate d'éthyle par une quantité équivalente d'arachidonate de méthyle, on obtient le dimethyl-2,2 arachidonate de méthyle. Ce composé est caractérisé par des pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire A environ w 1,2(singulet), s2,78(multi~ plet), g3,66(singuSet) et 2 ,3(multiplet). EXEMPLE 4 On chauffe A 1700C pendant 3 heures un mélange de 300 parties de dimethyl-2,2 arachidonate de méthyle et 300 parties d'iodure de lithium dans 5 parties en volume de collidine. On recueille l'acide diméthyl-2,2 arachidonique désiré par chromatographie préparative sur couche mince; Ce composé est caractérisé par des pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à environ 51,2(singulet), 52,7(multiplet) et ;5,3(multiplet). EXEMPLE 5 En remplaçant dans le mode opératoire des exemples 1 et 2 l'iodure de méthyle par une quantité équivalente d'iodure d'éthyle on obtient le diéthyl-2,2 arachidonate d'éthyle. Ce composé est caractérisé par les pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire a environ #0,6-2,2(multiplet), g2,78(multiplet),224,1(quartet) et g 5,3(multiplet). EXEMPLE 6 En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2 le méthyl-2 arachidonate de méthyle par une quantité équivalente de méthyl-2 tétrahydro-5,6,8,9 6 > 8 > 9 arachidonate de méthyle, on obtient le diméthyl-2,2 tétrahydro-5,6,8,9 arachidonate de méthyle. Ce composé est caractérisé par des pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à environ 51,2(singulet), # 2,77(multiplet), # 3, 68(singulet) et # 5,36(multiplet). EXEMPLE 7 En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 4 le diméthyl-2,2 arachidonate de méthyle par une quantité équivalente de diméthyl-2,2 tétrahydro-5,6,8,9 arachidonate de méthyle, on obtient l'acide diméthyl-2,2 tétrahydro-5,6,8,9 arachidonique. Ce composé est caractérisé par des pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à environ Sl,2(singulet), # 2,77(multiplet) et e(5,36(muItiplet). EXEMPLE 8 En remplaçant dans le mode opératoire de i'exemple 2 le méthyl-2 arachidonate d'éthyle par une quantité équivalente de méthyl-2 dihydro-5,6 arachidonate de méthyle, on obtient le dimdthyl-2,2 dihydro-5,6 arachidonate de méthyle. Ce composé est caractérisé par des pics dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à environ 51,2- (singulet), # 2,78(multiplet), & 3,66(singulet) et S5,4(multiplet). EXEMPLE 9 On décrit dans le présent exemple des compositions pharmaceutiques caractéristiques contenant les ingrédients actifs selon l'invention. TABLETTES Quantité Ingrédient (mg/tablette) Composé selon l'invention (par exemple 800 acide diméthyl-2,2 arachidonique) Lactose 118 Amidon de mats 240 Polyvinylpyrrolidone- 36 Stéarate de magnésium 6 On mélange l'ingrédient actif avec le lactose et on humecte avec de l'alcool isopropylique. On seche le mélange à l'air et on le fait passer au tamis de 0,42 mm. On ajoute l'amidon de mats et la polyvinylpyrrolidone sur le mélange ingrédient actif-lactose, on mélange bien et on passe au tamis de 0,42 mm. On granule ensuite le mélange avec l'alcool isopropylique, on l'étale sur des plateaux et on sèche a 490c pendant 16 heures. On tamise ensuite les granulés séchés. On mélange bien avec le stéarate de magnésium et on presse le mélange en tablettes. D'autres supports acceptables pour l'usage pharmaceutique que l'on peut utiliser dans la préparation des tablettes sont illustrès par les sucres, tels que lactose, saccharose, mannitol et sorbitol; les amidons tels qu'amidon de mats, amidon de tapioca, ou amidon de pomme de terre, les dérivés de cellulose, tels que carboxyméthylcellulose de sodium, éthylcellulose ou méthylcellulose; la gélatine; les phosphates de calcium tel que phosphate dicalcique ou phosphate tricalcique; le sulfate de sodium; le sulfate de calcium; la polyvinylpyrrolidone; l'alcool polyvinylique; l'acide stéarique; les stéarates de métaux alcalino-terreux tels que le stéarate de magnésium; les huiles végétales contenant de l'acide stéarique, telles que l'huile d'arachide, huile de graine de coton, huile de sésame, huile d'olive, huile de mats; des tensioactifs (non ioniques, cationiques, ou anioniques);les polymères d'éthyleneglycol; la B-cyclodextrine; les alcools gras, les solides de céréales hydrolysées; ainsi que d'autres charges,liants, désagrégeants et lubrifiants compatibles non toxiques couramment utilisés dans les préparations pharmaceutiques. SUPPOSITOIRES Quantité Quantité Ingrédient (mg/suppositoire) Composé selon l'invention (par exemple 800 acide diméthyl-2,2 arachidonique) Huile de théobroma (beurre de cacao) 200 On fait fondre le beurre de cacao de préférence au bain-marie ou au bain de vapeur pour éviter une surchauffe locale et puis on émulsifie ou on met en suspension l'ingrédient actif dans la masse fondue. On verse ensuite dans des moules métalliques refroidis chromés et le suppositoire se solidifie facilement. D'autres supports pharmaceutiques acceptables pour suppositoires sont illustrés par -les triglycérides d'acides oléique, palmitique et stéarique (beurre de cacao), l'huile de graine de coton partiellement hydrogénée, les alcools gras saturés, ramifiés, tels que la b a s e G pour suppositoiresj les triglycérides d'acides gras en C12-Cl8 de l'huile de coco hydrogénée les véhicules dispersibles dans l'eau tels que les polyéthylèneglycols, le glycérol, la gélatine, les polyoxyl-40- stéarates et les monostéarates de polyéthylène-4-sorbitanne et les substances qui peuvent augmenter le point de fusion de la base pour suppositoires telle que la cire d'abeilles, le spermacéti, etc. PREPARATION PARENTERALE Quantité Ingrédient (mg/5 ml) Composé selon l'invention (par exemple 800 acide diméthyl-2,2 arachidonique) Ethanol o,5 Huile de sésame q.s.p. 5 ml On dissout l'ingrédient actif dans l'alcool éthylique et l'huile de sésame, on filtre la solution et on en remplit des ampoules que l'on scelle. On stérilise les ampoules par un mode opératoire approprié de stérilisation. D'autres supports pharmaceutiques acceptables pour les préparations parentdrales sont illustrées par les huiles végétales, telles qu'huiles d'arachide, de mais, de graine de coton, de sésame, alcool benzylique, sérum physiologique, tampon au phosphate, eau, polymère d'éthylèneglycol, urée, diméthylacétamide, Triton, dioxolannes, carbonate d'éthyle; lactate d'éthyle, glycérolformal, myristate d'isopropyle, tensioactifs (non ioniques, cationiques et anioniques), polyalcools, et méthanol. Dans les compositions du type décrit ci-dessus, les nouveaux composés selon l'invention sont présents en quantité prevue pour produire l'effet désiré. Bien qu'une quantité de 800 mg par dose unitaire soit souvent convenable, on peut incorporer beaucoup plus ou moins dringredients actifs dans chaque unité de dosage si on le désire. La dose quotidienne de ces composés dépend de divers facteurs tels que le composé particulier utilisé, l'état pour lequel le composé est administré et la réponse individuelle du patient. il est entendu que l'invention n' est pas limitée aux formes de réalisations décrites et l'homme de l'art pourra y apporter diverses modifications, sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide arachidonique, caractérisés en ce qu'ils répondent å la formule générale dans laquelle R1 est un radical alkyle en C1-C7 inclus et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C7 inclus et les lignes en pointillé représentent des doubles liaisons facultatives. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide diméthyl-2,2 arachidonique. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en diméthyl-2,2 arachidonate de méthyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en diméthyl-2,2 arachidonate d'éthyle. 5. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à une alkylation en deux stades un composé de formule générale dans laquelle R2' est un radical alkyle en C1-C7 inclus, avec un iodure d'alkyle en présence d'une base et d'un n-alkyllithium a basse température, l'alkylation étant facultativement suivie de la coupure du reste ester si l'on désire l'acide libre. 6. Procédé selon la revendication 5 pour la préparation de l'acide diméthyl-2,2 arachidonique, caractérisé en ce que l'on effectue l'alkylation en deux stades de l'arachidonate de méthyle par l'iodure de méthyle en présence d'isopropylcyclohexylamine et de n-butyllithium å basse température, puis on coupe le reste ester. 7. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation du diméthyl-2,2 arachidonate de méthyle, caractérisé en ce que l'on effectue l'alkylation en deux stades de l'arachidonate de méthyle par l'iodure de méthyle en présence d'isopropylcyclohexylamine et de n-butyllithium à basse température. 8. Procédé selon la revendication 5 pour la préparation du diméthyl-2,2 arachidonate méthyle, caractérisé en ce que l'on effectue l'alkylation en deux stades de l'arachidonate d'éthyle par l'iodure de méthyle en présence d' isopropylcyclohexylamine et de n-butyllithium a basse température. 9. Nouveaux médicaments utiles en médecine humaine ou vétérinaire, notamment comme hypolipémiants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédients actifs au moins un médicament selon la revendication 9. 11. Compositions vétérinaires, caractérisées en ce quelles contiennent comme ingrédients actifs au moins un médicament selon la revendication 9. 12. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 10 ou 11, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes, capsules, pastilles, dragées, pilules, poudres, solutions, suspensions, sirops, émulsions ou pommades dosés A environ 800 mg de l'ingrédient actif par unité de dosage.