Brevet FR2369232A1 — publié le 19780526

La présente invention concerne, à titre de produit industriel nouveau, un acide N-carbéthoxy[a-aminophénylacétique] optiquement actif, clest-à-dire dextrogyre ou lévogyre, son procédé d'obtention et son utilisation pour 1 obtention de l'acide D(-) ou B(+)-alpha-aminopllénylacétique correspondant. L'acide D(-)-alpha-aminophénylacétique est une matière première importante de la fabrication des pénicillines synthétiques. Or les procédés de synthèse de l'acide alpha-aminophénylacétique fournissant, comme tous les procédés chimiques, ce composé sous sa forme racémique, il est donc nécessaire de le dédoubler par la suite avant son utilisation pour la préparation des pénicillines. On connaît d'une manière générale un certain nombre de méthodes de dédoublement des aminoacides racémiques que lton peut classer sommairement en méthodes biochimiques et en méthodes chimiques. Des procédés appartenant à ces deux types de méthodes ont été préconisés pour dédoubler l'acide alpha-aminophénylacétique. les méthodes biochimiques, faisant intervenir l'action d'une enzyme, sont délicates à mettre en oeuvre et nécessitent, pour entre économiques, la récupération de l'enzyme. lies méthodes chimiques consistent essentiellement à séparer les énantiomères soit par combinaison avec des composés optiquement actifs (acides ou amines), soit par cristallisation sélective de l'amino-acide lui-meme ou d'un de ses dérivés. lias techniques utilisant la combinaison avec des composés optiquement actifs mettent en jeu des acides ou des amines optiquement actifs qui sont des produits relativement coûteux pour lesquels se pose le problème de la ré-cu-pération et de la pureté. La cristallisation sélective par entratnement ne présente pas cet inconvénient. Elle consiste essentiellement à faire cristalliser un seul des antipodes optiques par ensemencement avec des cristaux de ltantipode en question, d'une solution sursaturée de racémique ou mieux d'une solution sursaturée du-racémique contenant en solution un excès de l'antipode que lton veut faire cristalliser. Le principe de cette dernière méthode est décrit dans la littérature [G. AMIARD - Experientia. Vol. XV/1,1959, p.38]. Les procédés utilisant ce type de méthode ne présentent pas les inconvénients des méthodes précédentes puisqu'ils ne nécessitent pas l'intervention de composés actifs autres que ceux que l'on veut séparer ; ils supposent par contre qu'à la température ou lton effectue la cristallisation, l'antipode dont on provoque la cristallisation soit moinssoluble dans le solvant que le racémique ou que les mélanges partiellement dédoublés. Cette condition est toujours remplie lorsque le racémique cristallise sous forme de conglomérat, c'est-à-dire d'un mélange de deux phases solides représentant -des quantités équimoléculaires des deux molécules énantiomères. Cette propriété se rencontre assez rarement parmi les aminoacides eux-m8mes; c'est pourquoi on a généralement recours à des dérivés des amino-acides aisément accessibles à partir de ceux-ci et susceptibles de les régénérer facilement après dédoublement. L'acide DE-alpha-aminophénylacétique ne cristallise pas sous forme de conglomérat, mais on connaît certains de ses dérivés qui possèdent cette propriété et peuvent donc être séparés par cristallisation sélective. C'est le eas des sels dlammonium ou d'amines de l'acide N-acétyl - [DL-alpha-aminophénylacétique] (brevet français 70 III57 et demande japonaise 73 29715) et de l'acide N-benzoyl-[DL-alpha-aminophénylacétique] (demande de brevet français 72 44931). Toutefois, les sels d'ammonium ou d'amines de l'acide N-acétyl-[DL-alpha-aminophénylacétique] nécessitent pour leur préparation à partir de l'acide DL-alpha-aminophényl- acétique, une acétylation, la séparation du dérivé N-acétylé, pais sa transformation en sel. Quant a l'acide N-benzoyl-[DL- alpha-aminophénylacétique7, il comporte un radical benzoyle relativement lourd et coûteux qui est perdu lors de l'hydro- lyse conduisant a' l'acide alpha-aminophénylacétique correspondant. On a maintenant trouvé que l'acide tE-carbéthoxy-[DL- alpha-aminophénylacétique] possédait la propriété de cristalliser sous forme de conglo mérat et pouvait donc être facilement dédoublé par cristallisation par entrainement. Il en résulte quril permet d'obtenir les acides alpha-aminophénylacétiques optiquement actif s. Du fait du faible prix de revent et de la facilité d'obtention de l'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique], ainsi que du poids relativement faible du substituant sur l'azote, l'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] permet le dédoublement de l'acide DEalpha-aminophénylacétique d'une manière plus simple et plus économique que les autres dérivés de cet acide préconisés jusqu'à présent. Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de prévoir quels composés racémiques cristallisent sous forme de conglomérats, et les dérivés de acide alpha-aminophénylacetique connus jusqu'à présent comme présentant cette propriété étaient des dérivés N-acylés sous forme d'acide libre ou de sels ; il n'était donc pas prévisible que l'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] permettrait le dédoublement de l'acide DI-alpha-aminophénylacétique. La cristallisation de l'acide r;-carbéthoxy-rDEalpha- aminophénylacétique] sous forme de conglomérat peut entre mise en évidence par exemple par la comparaison de son spectre IR sous forme solide (pastilles de XBr) avec le spectre de ses antipodes optiques. Ces spectres sont identiques, ce qui implique que les structures cristallines sont identiques. Par ailleurs, ainsi qutil apparaîtra plus loin, la forme racémique est environ deux fois plus soluble que chacun des énantiomères dans les solvants servant au dédoublement, ce qui est également une propriété connue des conglomérats (règle de Meyerhoffer). Selon l'invention, on provoque la cristallisation sélective de l'un des énantiomères en ensemençant avec une quantité minime de cristaux de cet énantiomère une solution sursaturée d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] dans un solvant approprié, inerte vis-à-vis de ce composé, ou mieux, dans une solution sursaturée du mélange racémique contenant, également en solution, une certaine quantité de lténan- tiomère que lton veut faire cristalliser. Dans ces conditions, il se produit une cristallisation de lténantiomère ayant servi à l'ensemencement et on recueille une quantité de cristaux de cet énantiomère supérieure à la quantité éventuellement dis soute dans la solution du racémique. Après la séparation des cristaux, la solution contient l'autre énantiomère en excès correspondant à la quantité de racémique qui a été dédoublé. Il suffit alors de sursaturer cette solution avec du mélange racémique pour obtenir, après ensemencement avec des cristaux de l'énantiomère en excès, une cristallisation de ce dernier. Le processus peut ensuite être poursuivi de la même façon en faisant cristalliser successivement chacun des énantiomères jusqu'à épuisement de la quantité de mélange racémique à dédoubler. Suivant les conditions opératoires, et notamment la durée de cristallisation, on obtient un énantiomère pratiquement pur ou un mélange de ce dernier avec du racémique. Du fait de la grande différence de solubilité entre le racémique et les énantiomères, il est toujours possible de purifier ces mélanges par cristallisation dans les solvants utilisés pour le procédé selon l'invention. Par un choix judicieux de la quantité d'énantiomère dissoute au début du processus dans la solution sursaturée du mélange racémique, on peut obtenir par cristallisation une quantité d'énantiomère double de la quantité ajoutée. Il suffit alors, après séparation des cristaux, d'ajouter à la solution une quantité de racémique égale à la quantité d'énantiomère séparé pour se retrouver dans les mêmes conditions de concentration du racémique qu'au début du processus, mais cette fois avec l'autre énantiomère en excès. Un tel mode opératoire facilite l'exploitation industrielle du procédé. A partir des acides N-carbéthoxy-ralpha-amino- phénylacétiques7 optiquement actifs isolés, il est possible d'obtenir par hydrolyse les acides alpha-aminophénylacétiques correspondants. Cette hydrolyse est de préférence conduite dans des conditions évitant la racémisation. Suivant l'acide alpha-aminophénylacétique que l'on veut obtenir, il est avantageux de racémiser l'acide M-carbéthoxy-/ alpha-amino- phénylacétique7 optiquement actif non désiré, puis de dédoubler le mélange racémique obtenu par le procédé selon l'invention, et ainsi de suite. La racémisation peut etre obtenue par des procédés connus et notamment par chauffage à température modérée en mIlieu aqueux alcalin. La température a laquelle on effectue les cristallisations n'a en principe pas d'importance, pourvu qu a cette température, le racémique soit suffisamment soluble pour permettre une conduite économique du procédé. Pour des raisons de commodité, il est cependant préférable d'opérer à une température voisine de la température ambiante. Les solutions sursaturées en mélange racémique peuvent etre obtenues par tous procédés connus tels que refroidissement d'une solution contenant une quantité de racémique supérieure à la solubilité, concentration d'une solution, addition d'un tiers solvant, etc. La dissolution de l'énantiomère que l'on ajoute éventuellement à la solution de racémique peut être effectuée dans le solvant avant, en même temps, ou après la dissolution de ce dernier. Les solvants utilisables sont tous les solvants inertes vis-à-vis de l'acide N-carbéthoxy-[alpha-aminophényl- acétique7 dans lesquels le racémique est suffisamment soluble, par exemple les esters comme l'acétate de butyle ou les cétones comme la méthyléthylcêtone. Les solubilités des différentes formes de l'acide N-carbéthoxy-[alpha-aminophénylacétique] sont données cidessous dans l'acétate de butyle et la méthylisobutylcétone en g/lO0 g de solvant à différentes températures. SOLVANT FORME 50 C 26 C 20 C Acétate de butyle D.L. 21,55 8,90 8,20 Eb. 760 = 126,50C D(-) 9,55 4,50 4,20 M-:-'thylisobutylcétone D,L. 32,30 11,80 10,40 Eb. 760 = 1170C D(-) - 6 75 5 60 L'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] peut aisément être préparé à partir de l'acide DL-aminophénylacétique par action du chloroformiate d'éthyle en milieu faiblement alcalin (BASTERFIELD, WRIGHT. J. Am. Chem.Soc. 48, 2369) ou mieux, on peut le synthétiser directement et avec de bons rendements à partir du benzène par action sur ce dernier, en milieu sulfurique, de l'acide alpha-éthoxycarbonylamino- glycolique produit d'addition d'une molélécule de carbamate d'éthyle avec une molécule d'acide glyoxylique, ainsi que le dcmontrent les exemples qui suivent. On peut également pour la synthèse à partir du benzène, utiliser, mais de façon moins avantageuse, au lieu de l'acide alpha éthoxycarbonylaminoglycolique, l'acide bis(éthoxycarbonylamino)acétique, produit de réaction de 2 molécules de carbamate d'éthyle avec 1 molécule d'acide- glyoxylique (demande de brevet allemand 2553689). Points de fusion et pouvoirs rotatoires de l'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] et de ses antipodes optiques Points de fusion DL 117 - 1180C D(-) 145 - 1460C L(+) 145 - 1460C Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 (C - 1 dans le méthanol) D(-) # - 152 L(+) = + 152 Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, l'acide Ncarbéthoxy-[D(-)-alpha-aminophénylacétique] est utilisé pour 11 obtention par hydrolyse de l'acide D(-)-alpha-aminophényl- actique, matière première de la fabrication des pénicillines synthétiques. Les exemples suivants illustrent le procédé de l'in- vention. EXEMPLE 1 - Préparation de l'acide alpha-éthoxycarbonylamino- glycolique CHOU - NE - COOC2H5 , H20 COOH On déshydrate par entraînement azéotropique 148 g de solution aqueuse d'acide glyoxylique à 50 % (1 mole) au moyen de 1256 g (1 litre) de dichloréthane. Après 1 heure à 76-790C, on a distillé 56 g d'eau et l'acide glyoxylique est à 80 %. On refroidit à 200C, on ajoute 89 g de carbamate d'éthyle (1 mole) et on agite pendant 4,5 heures à 200C. Après fil-tration et séchage en lit fluidisé à 20 C, on obtient 175 g de produit fondant à 61-62 C, sort un rendement de 96 %. EXEMPLE 2 - réparation de l'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha- aminophénylacétique] A 125 g d'acide sulfurique à 94 % (1,25 mole) refroidi à 10 C, on ajoute en 15 minutes 45,2 g (0,25 mole) d'acide alpha-éthoxycarbonylamino-glycolique; la température monte à 1700. On refroidit à 1500 et on ajoute 39 g (0,5 mole) de benzène. On laisse sous agitation pendant 16 heures sans refroidir (température maximale atteinte 31 C). La solution obtenue est coulée sur 200 ml d'eau; il se sépare une huile que l'on extrait avec 400 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée avec 200 ml d'eau (pH final environ 3), séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.On obtient 52,5 g de produit brut (rendement 94 %) que l'on recristallise dans 260 ml de toluène pour obtenir 44 g (rendement 79 %) de produit fcndant à 117-118 C. EXEMPLE 3 - Cristallisation par entrainement d'acide N-carbétho xy-[D(-)-alpha-aminophénylacétique] Dans 100 g d'acétate de n-butyle, on dissout à 500C 10 g d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] et 0,570 g d'acide N-carbéthoxy-[D(-)-alpha-aminophénylacétique]. On refroidit à 20 C dans un bain thermostaté, et on ensemence la solution avec 0,0'0 g de cristaux d'acide N-carbéthoxy [D(-)-alpha-aminophénylacétique]. Après 3 heures à 20 C sous agitation, on sépare par filtration les cristaux, on les lave avec 10 ml d'éther de pétrole, puis on les sèche à 400C sous 20 torr.On obtient ainsi 1,17 g de produit présentant les caractéristiques suivantes Pouvoir rotatoire [alpha]D20=-151,9 (C = 1 % dans le méthanol) Pureté optique 100 % EXEMPLE 4 - Cristallisation par entraînement d'acide N-carb éthoxy-[L(+)-alpha-aminophénylacétique] Une solution dans 100 g d'acétate de n-butyle de 10,240 g d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] et 0,350 g d'acide N-carbéthoxy-[L(+)-alpha-aminophénylacétique] est ensemencée à 23 C avec 0,020 g de cristaux d'acide Ncarbéthoxy-[L(+)-alpha-aminophénylacétique]. Après 3 heures 1/2 de cristallisation sous agitation @ 23 C, on filtre le précipité formé, on le lave avec 10 r(ll d'éther de pétrole et l, sèche sous vide à 40 C. On obtient ainsi 1,178 g de produit ayant les caractéristiques suivantes : Pouvoir rotatoire [alpha]D20 = +147,5 (C = 1 % dans le méthanol) Pureté optique 97 % Le procédé selon l'invention permet donc bien de séparer les antipodes optiques de l'acide N-carbéthoxy [DL-alpha-aminophénylacétique]. EXEMPLE 5 - Racémisation de l'acide N-carbéthoxy-[L(+) alpha-aminophén;y lacétiquc7 On maintient à 4000 une solution de 1 g d'acide L(+) [alpha]D20= +151 (C = 1 % dans le méthanol) dans 40 g d'eau et 6 g de soude, solution de pouvoir rotatoire à l'origine de + 9,55 , et on suit la racémisation par mesure du pouvoir rotatoire. On trouve ainsi Temps en heures O 1 2 3 4 5 % de racémisation O 47,5 70 81 85 90 soit un temps de 1/2 réaction d'environ ] h 10 Après racémisation, la solution amenée à pH 1,5 est extraite à l'acétate d'éthyle; l'extrait évaporé à sec fournit 0,65 g de mélange racémique. EXEMPLE 6 Une solution dans 556 g d1acétate de butyle de 74,2 g d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] et 6,8 g d'acide N-carbéthoxy-[D(-)alpha-aminophénylacétique] est en semencée à 20 C avec 300 mg d'acide N-earbéthoxy- D(-)-alpha- aminophénylacétique] pur. On laisse cristalliser à 20 C pendant 49 minutes, puis on filtre les cristaux et on les lave avec 15 ml d'acétate de butyle.Après séchage, on obtient 16,2 g de produit ayant les caractéristiques suivantes Pouvoir rotatoire [alpha]D20=-135 (C = 1 % dans le méthanol) Fureté optique 89 ,ó On rassemble la solution mère et l'acétate de butyle de lavage soit 625 g de solution à laquelle on ajoute 35 g d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] en solution dans 100 g d'acétate de butyle, de façon à se retrouver dans les mêmes conditions de concentration qutinitialement, mais cette fois avec 11 isomère L(+) en excès. On chauffe à 50 C puis refroidit à 200C. On ensemence avec 300 mg d'acide L(+) pur et on laisse cristalliser 45 minutes. Après filtration, lavage avec 15 ml d'acétate de butyle puis séchage, on obtient 16,9 g d'acide N-carbéthoxy [L(+)-alpha-aminophénylacétique] ayant les caractéristiques suivantes : 20 Pouvoir rotatoire [alpha]D20 = +1360 (C = 1 % dans le méthanol) Pureté optique 89,5 % Les 16,5 g d'isomère D(-) obtenus précédemment sont dissous dans 50 ml d'acétate de butyle à l'ébullition, on laisse ensuite cristalliser 3 heures à 20 C, on filtre, lave avec 10 ml d'acétate de butyle et sèche. On obtient 14,2 g d'acide N-carbéthoxy-[D(-)-alpha-aminophénylacétique] pur de pouvoir rotatoire [alpha]D20=-152 (C = 1 % dans le méthanol. EXEMPLE 7 : Hydrolyse de l'acide N-carbéthoxy-[D(-)-alpha-amino- phénylacétique On fait bouillir pendant 15 minutes 2,23 g d'acide N-carbéthoxy-[D(-)-alpha-aminophénylacétique] dans 3,45 ml de solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 ?,6. On ajoute ensuite 10 ml d'eau et, après refroidissement, on amène la solution obtenue à pH 6. lie précipité formé est filtré, lavé et séché. On obtient 1,17 g d'acide D(-)-alpha-aminophénylacétique de pureté optique : 98-100 %, soit un rendement de 77 %. I1 va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ciaprès. REVENDICATIONS 1. Acide N-carbéthoxy-Lalpha-aminophénylacétique7 optiquement actif. 2. Acide selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'acide N-carbéthoxy-li(-alpha-aminophényl acétique7. 3. Procédé de fabrication d'un acide N-carbéthoxy-/alpha- aminophénylacétique7 optiquement actif selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on prépare une solution sursaturée d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] dans un solvant inerte vis-à-vis de cet acide, que l'on provoque dans cette solution la cristallisation sélective de l'un des énantiomères par addition de germes cristallins dudit énantiomère et qu'après cristallisation on sépare les cristaux formés d'acide dont l'activité correspond à celle de l'énantiomère ajouté. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'après la première cristallisation on sursature de nouveau la solution avec de l'acide N-carbéthoxy-/DL-alpha-amino- phénylacétique7, on ensemence cette nouvelle solution avec des germes cristallins de l'autre énantiomère, après cristallisation on sépare les cristaux formés et on poursuit le processus jusqu'à épuisement de la quantité d'acide N-carbéthoxy-/DL-alpha- aminophénylacétique7 à dédoubler. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisé par le fait que la solution sursaturée d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique]de départ contient également en dissolution une certaine quantité de l'énantiomère dont on veut provoquer la cristallisation. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé par le fait que la solution sursaturée d'acide N-carbéthoxy-[DL-alpha-aminophénylacétique] est préparée par refroidissement d'une solution saturée. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé par le fait que le solvant inerte est l'acétate de butyle. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé par le fait que le solvant inerte est la méthylisobutylcétone. 9. Procédé selon lrune quelconque des revendications 3 à 8, caractérisé par le fait que les cristaux séparés de la solution, lorsqu'ils n'ont pas une pureté optique suffisante, sont recristallisés dans le même solvant que celui à partir duquel ils ont été obtenus. 10. Application de l'acide optiquement actif obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 9 à la fabrication de l'acide alpha-aminophénylacétique optiquement actif correspondant. 11. Application selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'on hydrolyse ledit acide N- > arbéthoxy- /alpha-aminophénylacétiquv . 12. Application selon la revendication 11, caractérisée par le fait que l'hydrolyse est conduite en présence d'acide bromhydrique.