Brevet FR2364453A1 — publié le 19780407

La présente invention a pour objet un dispositif électronique permettant la mesure, par un procédé optique, du temps de formation d'un caillot de plasma sanguin, sous l'action de divers réactifs notamment calciques, que l'anticoagulant utilisé lors du prélèvement soit un citrate ou un oxalate. Dans les appareils simples existant sur le marché, un chronomètre automatique couplé à une cellule photo électrique permet de mesurer le temps qui s'écoule entre l'injection du plasma à étudier dans le réactif approprié, et la variation ( faible ) de densité optique causée par la coagulation. Si l'anticoagulant utilisé lors du prélèvement est un citrate, il n'apparatt aucune difficulté. Par contre, si l'anticoagulant est un oxalate, les ions oxalate excédents se combinent aux ions calcium contenus dans le réactif, formant un précipité d'oxalate de calcium qui produit une assez forte variation de densité optique, laquelle stoppe prématurément le chronomètre, ce qui rend ces appareils simples inutilisables en cas de prélèvement oxalaté. Le dispositif objet de l'invention permet de surmonter cette difficuité sans modifier ni les réactifs, ni le mode opératoire, ce qui rend l'appareil pratiquement universel. Le fonctionnement du dispositif en question ne peut être exposé sans analyser au préalable les phénomènes qui régissent la variation de densité optique au cours des réactions de coagulation en milieu oxalate Lors de l'injection du plasma oxalaté dans un réactif contenant des ions calciques, il se produit tout d'abord une forte perturbation due au mélange des deux suspensions. Ce phénomène est d'ailleurs habituellement mis à profit pour provoquer automatiquement le départ du chronomètre de l'appareil. n est à noter que l'on prend- ordinairement la précaution de supprimer l'action de la cellule photoélectrique sur les circuits connectés à la suite, pour éviter d'enregistrer ces perturbations, pendant les quelques secondes qui suivent l'injection. Puis il apparat rapidement un précipité d'oxalate de calcium qui entrain une opacification du mélange; cette réaction commence presque immédiatement, et se termine au bout d'une quinzaine de secondes. C'est le phénomène dont il s'agit d'éliminer les conséquences. En ce qui concerne la réaction de coagulation proprement dite, qu1il s'agit d'examiner, une infinité de cas peuvent se présenter, selon l'état de santé du patient et/ou le traitement qu'il subit. Pour l'expli cation, deux cas types seront retenus, dénommés "normal" et "pathologique" flans le cas "notmalns la coagulation, c' est-à-dire la polymérisation du fibrinogène contenu dans le plasma entraine une faible variation de densité optique qui se superpose à celle occasionnée par le précipité d'osalate de calcium, selon les explications ci-dessus.Cette coagulation commence 10 à 15 secondes apres l'injection du plasma, et c'est la mesure de ce temps qui permet le dosage des facteurs de coagulation. Ce cas est illustré par les figures Ia, Ib, et Ic, qui représentent l'évolution en fonotion du temps, de la première, deuxième, et troisième dérivée respectivement, de la densité optique lue par la cellule photoélectrique. Le debout de la coagulation est indiqué par une flèche portée sur les courbes. ( On notera que, conformément à ce qui a été expliqué plus haut, le signal en provenance de la oellule photoélectrique est atténué dans de grandes proportions pendant les 5 secondes suivant l'injection, pour éviter l'arrêt intempestif du chronomètre pendant cette période.) Dans le cas "pathologique", la polymérisation en question se produit avec un certain retard ( jusqu'à 40 s et plus ), et incomplètement ce qui fait que la variation correspondante de densité optique ne se superpose plus à celle occasionnée par le précipité d'oxalate de calcium. Ce cas est illustré par les figures 2a, 2b, et 2c, dans les mêmes conditions et avec les mêmes remarques que dans le cas précédent. Le problème à résoudre réside en ce que dans le premier cas la coagulation se manifeste par un -accroissement de la pente de la courbe de la dérivée première, sans que cette pente ne se soit jamais annulée, et que dans le second cas, cette coagulation se manifeste par un retour à une valeur positive de cette pente après qu'elle se soit annulée, puis inversée, puis annulée à nouveau. Sn tirant les dérivées successives du signal délivré par la cellule photoélectrîque, on remarque que, Si l'on commande l'arrêt du chronomètre sous la double condition que les dérivées deuxième et troisième soient simultanément positives, et après que la dérivée troisième soit passée une fois par valeur négative, on obtient un fonctionnement correct dans les deux cas, c'est à dire que l'on mesure effectivement le temps scoule entre l'injection du plasma, et le début de la coagulation. L'intuition indique, et l'expérience confirme que le fonctionnement est correct dans tous les cas intermédiaires. La double condition énoncée ci-dessus pourrait être remplacée par celle que la dérivée troisième soit d'abord négative, puis positive, et que l'on commande ensuite l'arrêt du chronomètre par le passage à zéro de la dérivée quatrième ( donc au 2e maximum de la dérivée troisième ). Ce mode de fonctionnement n'a pas été retenu pour les essais en raison de la complication supplémentaire d'un quatrieme ensemble dérivateur, mais constitue une variante de la présente invention Le dispositif objet de la présente invention a comme conséquence auxiliaire d'écarter les mesures entachées d'erreurs qui pourraient résulter de perturbations diverses ( telles que : agitation intempestive du liquide pendant la mesure, formation de bulles au sein du mélange par suite d'une injection brutale ) parceque ces perturbations entrainent des successions différentes d'évènements qui ne peuvent entraîner l'arr8t dn chronomètre. Etant donné la complexité des circuits électroniques en général, il peut exister une grande variété d'agencements possibles d'éléments électroniques qui soient susceptibles de déterminer un fonctionnement conforme à la description précédente. Un exemple de réalisation est donné sous forme synoptique par la figure 3 cet exemple ntest qu'une illustration du procédé, et ne saurait entre considéré de façon restrictive comme constituant en lui-même l'objet de la présente invention. Le fonctionnement de la réalisation est le suivant : le signal délivré par la cellule photoélectrique est dérivé trois fois de suite par les circuits figurés sur le synoptique par des rectangles dans lesquels est inscrite la fonction correspondante. Le sens des connections de la cellule photoélectrinue est tel que l'augmentation de densité optique occasionne un signal positif à la sortie du premier dérivateur. Le départ du chronomètre ( étudié de telle sorte qu'il ne se produise qu'après remise à zéro ) est obtenu par la première dérivée du signal dQ à l'injection du plasma, ainsi qu'il a été expliqué plus haut. L1atténu- ateur situé entre le premier et le deuxième dérivateur a pour r8le d'evi- ter que les perturbations suivant l'injection n'agissent prématurément sur les circuits suivants, cet atténuateur commandé transmet le signal normalement dès que le chronomètre a dépassé 5 s. ( Le chronomètre est évidemment agencé pour délivrer un signal de commande approprié.) La troisième dérivée du signal actionne un détecteur de valeurs négatives, qui commande une mémoire par l'intermédiaira d'un filtre passe bas destiné à éviter la mémorisation d'un signal parasite éventuel. Cette mémoire comporte une entrée "effacement't destinée à la remettre à zéro en même temps que le chronomètre. Un circuit remplissant la fonction logique ET, à trois entrées, et pour tensions positives uniquement, permet d'élaborer un signal d'arrêt pour le chronomètre dès que et seulement st les dérivées deuxième et troisième sont positives simultanément, et que la mémoire a enregistré une valeur négative de la dérivée troisième depuis la 5e seconde suivant l'injection. Un circuit intégrateur intercalé permet de n'arrêter le chronomètre que Si ces conditions se maintiennent pendant 0.5 s au moins, ce pour éviter les arrêts intempestifs dûs à des signaux parasites. Cet intégrateur est calculé pour se remettre automatiquement à zéro en l'absence de signal. Le chronomètre utilisé pour les essais était un dispositif les tromécanique commandé par une logique électronique, comptant de O à 99.9 s Le fonctionnement du dispositif peut Entre rétabli en cas d'utilisé sation d'un plasma citraté ( lequel ne provoque pas de précipité ) par un inverseur ( figurant sur le synoptique ) qui permet de substituer au signal de sortie de la mémoire, absent dans ce cas, un signal positif permanent permettant l'arrêt du chronomètre dès la première augmentation de densité optique, qui est dans ce cas l'unique, celle qui est provoquée par la coagulation. Le dispositif objet de l'invention permet dono la réalisation relativement simple d 'un appareil destiné à analyser divers facteur intervenant dans la coagulation sanguine, fonctionnant quel que soit 1 1anti- coagulant utilisé, ce qui permet son emploi dans les laboratoires d'analyses ou de recherches médicales n'effectuant pas tous leurs prélèvements eux-mêmes * et appelés à traiter de ce fait des plasmas de provenances diverses. REVENDICATIONS Dispositif électronique, associé à une cellule photoélectrique, permettant la mesure de temps de coagulation de plasmas sanguins, aussi bien oxalatés que citrates, Caractérisé par une organisation de nature à faire apparaître les trois premières dérivées de la densité optique, et à examiner par une logique appropriée la succession dans le temps des signes de ces dérivées, pour actionner un chronomètre