Brevet FR2385396A1 — publié le 19781027

L'invention concerne l'application comme médicament, ayant notamment une activité anti-anoxique, d'une association à effet synergique de l'amide primaire de l'acide éthyl-2-hexanoïque de formule et de la (cyclohexylidèneméthyl)méthylsulfone, de formule L'action anti-anoxique de l'association selon l'invention a d'abord été reconnue sur des souris Swiss moles et-femelles d'après le test suivant : les souris sont placées dans un caisson où l'on crée une dépression qui simule une ascension à une vitesse de 70 mètres/seconde jusqu'à un plafond maintenu à 11.400 mètres.Dans ces conditions les souris témoins meurent en un temps qui varie de trois à quatre minutes, alors que les souris traitées par injection intrapéritonéale d'une émulsion de l'asso-ciation précitée à des doses qui seront indiquées ci-après, ont une survie qui peut atteindre deux heures. A la sortie du caisson, ces souris retrouvent rapidement un comportement normal dans une atmosphère normale. D'après ce test, l'amide primaire de l'acide éthyl-2 hexanoïque donne des résultats positifs pour des doses égales ou supérieures à 200 mg/kg/souris. A la dose de 100 mg/kg dans -les conditions experimen- tales décrites, on n'observe pas d'action anti-anoxique. A la dose de 100 mg/kg, la (cyclohexylidèneméthyl)méthyl sulfone, ci-dessous dénommée CMVS, donne chez la souris des convulsions et un phénomène de Straub. A la dose de 75 mg/kg, on n'observe que des tremblements, mais à cette dose l'activité anti-anoxique est très faible. En utilisant un mélange contenant 100 mg/kg de l'amide ethyl-2 hexanoïque et 50 mg/kg de CMVS, on obtient une action anti-anoxique remarquable et constante malgré ces conditions expérimenteles extrêmement sévères, et ceci sans effet toxique secondaire. La même action synergique des deux produits a pu entre constatée pour des associations contenant de 1 à 40 parties de CMVS pour 99 a 60 parties d'amide. L'activité anti-anoxique de ces produits a été étudiée dans des conditions plus proches de celles que l'on peut rencontrer en pathologie et en particulier lueurs propriétés protectrices ont été étudiées et découvertes sur le myocarde en hypoxie. Si l'on it respirer à des rats Wistar de 250 g, adultes, mâles, un mélange appauvri en oxygène pendant des temps indiqués ci-dessous, la souffrance du myocarde par défaut d'oxygénation se traduit par une chute de l'acide adénosyltriphosphorique (A.T.P.), de l'acide créstine- phosphorique (C.P.) et une augmentation de l'acide lactique, ce qui témoigne d'une tentative d'adaptation du tissu à un métabolisme énergétique anaérobie qui entraîne rapidement, on on le soit, des lésions graves et irréversibles du muscle cardiaque. Les chiffres du tableau I ci-après montrent la protection exercée par l'association dont l'application thérapeutique fait l'objet de l'invention. Le rétablissement au moins partiel de la teneur du muscle cardiaque an A.T.P. et C.P. a conduit à rechercher une éventuelle protection par cette association vis-b-vis des phénomènes qui se déoulent au #l'halothane, cours du syndrome dit d'hyperthermie maligne On sait que, par suite d'une tare génétique chez certaines personnel, se déclenche au cours d'une anesthésie quelconque, mais plus particulièrement avec 43 , un syndrome dit d'hyperthermie au cours duquel on constate entre autres une ascension thermique difficilement dominée pouvant aller au-dela de l'A.T.P. un état d'acidose, de la raideur musculaire traduisant la montée de l'acide lactique, conséquence de la chute de se et de la C.P. TABLEAU I Anoxie obtenue par inhalation d'un mélange d'azote (97 %) et d'oxygène (37.). A.T.P. C.P. M/g de coeur M/g de coeur Témoins normaux (n = 18) 5,0 t 0,1 6,3 # 0,5 Témoins anoxiques (n = 28) Inhalation du mélange + # pendant 30 secondes 4,3 - 0,3 3,3 - 0,1 Rats traités avec une association de 100 mg/kg de l'amide et 50 mg/kg + + de la C.M.V.S., voie I.P., 5,0 - 0,2 5,2 - 0,5 30 mn avant l'inhala tion (n = 27) n = nombre d'animaux de chaque essai A.T.P. = acide adényltriphosphorique C.P. = acide créatine phosphorique M - micromole. Chez des porcs Pietrain le syndrome d'hyperthermie maligne qui se déclenche entre autres par l'halothane est actuellement connu. On a expérimenté l'association selon l'invention sur des porcs Pietrain de 16 a 25 kg, porcs qui avaient été préalablement testés comme étant sensibles à l'halothane. Chez les témoins intubés après injection de Kétamine et soumis à une inhalation continue d'un mélange contenant 2 % d'halothane pour un débit de 6 litres d'oxygène à la minute, on constate une ascension thermique qui débute au bout de 10 minutes et qui, partant de 39 7, sest élevée jusqu'à 4205. La raideur musculaire suivait, dès les premières minutes de l'inhalation d'halothane. La mort a été enregistrée à des temps variant de 48 à 56 minutes. Les variations moyennes d'A.T.P et de C.P. et d'acide lactique dans les biopsies musculaires sont les suivantes TABLEAU II Porcs non traités. A.T.P. C.P. Acide )IH/g muscle PM/g muscle lactique XM/g muscle Avant l'inhalation d'halothane 5,8 11,3 7,5 Après 20 mn d'inhalation 3,6 4 372) 3,2 (s 717 20,8 (;X177% Premortem 1,4 (s.67%) 1,8 (L 83X) 21,6 (3 188Z Si l'on traite les porcs une heure avant l'inhalation d'halothane, par des doses variables de l'association, la chute de I'A.T.P. et de la C.P. d'une part, et l'augmentation de l'acide lactique d'autre part, sont nettement réduites, dans le muscle, comme le montrent les résultats réunis dans les tableaux III et IV ci-après. TABLEAU III Porcs traités avec 50 mg/kg d'amide ethyl-2 hexanoïque et 2 mg/kg de C.N.V.S. per os, une heure avant inhalation d'halothane. A.T.P. C.P. Acide > 1M/g muscle pM/g muscle lactique pM/g muscle Avant l'inhalation 4,8 9,2 6 Apres 20 mn d'inhalation 4,1 (nul5%) 3,9 (58X) 13 ( ou113%) Prémortem 2 ( ('r57%) 2,5 ( t (iwl9Mb) A noter que la mort est survenue au bout de 90 minutes en moyenne et par conséquent ces animaux ont subi une anesthésie de bien plus longue durée que les témoins. Les comparaisons doivent donc Stre faites entre les chiffres trouvés après 20 mn d'inhalation: TABLEAU IV Porcs traités avec 190 mg/kg dtamide ethyl-Z hexanolque et 2 mg/kg de C.M.V.S. per os une heure avant l'inhalation d'halothane. A.T.P. C.P. Acide pM/g muscle FM/g muscle lactique uN/g muscle Avant inhalation 4,4 12, 8 Après 20mn d'inhalation 4 ( s107o) 6,3 (\4970) 9,7 (i^21%) Prémortem 3,2 2770) 5,4 (456fi) 11,2 (4o%) D'après ces résultats pharmacologiques, l'étude clinique a montré que l'association synergique de l'amide Ethyl-2 hexanoSque avec la vinylfulone de formule (II) ci-dessus peut etre utilisée dans le traitez ment prophylactique ou curatif de toute anoxie quel que soit le niveau où elle se manifeste et quelle que soit la cause qui la provoque. En particulier, les médicaments selon l'invention peuvent etre appliqués au traitement préventif des risques d'hyperthermie maligne déclenchée par une anesthésie. Ils sont utiles également dans le traitement préventif de infarctus du myocarde,(car leur activité entraine une économie d'oxygène et l'on sait que l'infarctus est la conséquence d'une activité myocardique trop élevée, compte tenu de l'apport de sang dans les coronaires), dans la protection contre l'hypoxie cérébrale et contre l'épilepsie. RE VEND I CATI ON S 1. A titre de médicament utile notamment dans le traitement de l'anoxie, l'association synergique de l'amide éthyl-2 hexanoïque de formule : et de la (cyclohexylidèneméthyl) méthylsulfone de formule.: 2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 40 parties en poids de (cyclohexylidèneméthyl)- méthylsulfone - et 99 à 60 parties en poids de l'amide ethyl-2 hexanoIque. 3. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'association selon l'une des revendications 1 et 2 comice produit actif, avec un véhicule convenable pour l'administration par voie orale.