Brevet FR2369252A1 — publié le 19780526

La pressente invention concerne des composés du type a,a-difluoroaikylbenzène substitué ainsi qu'un procédé d'obtention de certains d'entre eux. les composés du type ci-dessus sont stables et sont notamment utilisables comme produits intermédiaires en synthèse organique, en particulier dans le domaine de l'industrie pharmaceutique. Conformément à l'invention, ces composés répondent à la formule générique dans laquelle X qui peut se trouver en position ortho, méta ou para (de préférence en position para ou méta) désigne un substituant -CN, -NOo, -F, -Cl, -COOH, -GOC1, -CH20H, -CONH2, -CHO, -COOR', -CONR'2, CO-R" -NHCOOR', -CH2NH2, -COO(CH2)nNR'2 (avec n=2ou 3 et R' un radical alkyleou aryle, R" désignant une amine hétérocycliqne du type morpholine), R désigne un groupe alLyle ou aryle et peut désigner aussi de 1'hydrogène dans le cas où X ne représente pas -N02,-F, -01, -COOR'-CTTO, -NHCOOR', ou Le Demandeur a en effet découvert que le substituant X, dans ce type de composé, a pour effet de stabiliser la molécule et, qutà cet effet, il est de préférence constitué par un groupe électrophile. Dans son brevet français NO 2 109 416, le Demandeur a décrit un procédé de fabrication de composés organique s fluorés contenant le groupe difluorométhylène, à partir de composés contenant au moins une fonction carbonyle. Ce procédé, applicable à l'obtention des composés selon l'invention, consiste à faire réagir, à la température ambiante et à la pression atmos phérique, les composés organiques contenant la fonction carbonyle avec de l'hexafluorure de molybdène, en milieu solvant anhydre, en présence de BF3 ou de tott autre acide de Lewis fluoré plus fort que BF3. Dans le cas des a,a-difluoroalkylbenzènes substitués, dans lesquels le substituant est un groupe CONH2 ou -COOH, le procédé selon l'invention consiste à préparer tout d'abord le composé cyané correspondant, en milieu anhydre, au moyen du procédé mentionné ci-dessus, puis à l'hydrolyser en milieu alcalin. L'hydrolyse totale suivie d'une acidification du milieu, conduit au composé carboxylé -COOH, tandis que l'hydrolyse par tielle en milieu alcalin conduit au composé aminé CONS2. Dans le cas des a,a-difluoro alkyl benzènes substitués dans lesquels le substituant est un groupe -COC1, le procédé selon l'invention consiste à faire réagir le composé carboxylé décrit au paragraphe précédent avec du chlorure de thionyle à 600C pendant 2 h, à évaporer le chlorure de thionyle en excès et à distiller le résidu obtenu après évaporation. En ce qui concerne les a,a-difluoro alkyl benzènes substitués dans lesquels le substituant est un groupe -CONR'2 le procédé selon l'invention consiste à faire réagir le chlorure d'acide décrit ci-dessus avec deux fois la quantité théorique d'amine secondaire R'2NH. Il se forme un précipité de chlorhydrate d'amine insoluble dans le solvant organique (éther). le précipité est filtré et la solution organique est évaporée.L'évaporation conduit à l'obtention du dérivé amidé désiré -CORR'2 Quant aux dérivés a,a--difluoro alkyl benzènes substitués dans lesquels le substituant est un groupe -CHO, le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un dérivé cyané, précédemment décrit avec l'hydrure d'aluminium LiAlH(OC2H5)3, à hydrolyser le mélange par de l'acide sulfurique 6N et à évaporer la solution organique, en particulier l'éther, pour obtenir le dérivé aldéhydique désiré -CHO. Pour obtenir les dérivés a,a-difluoro alkyl benzènes, substitués dans lesquels le substituant est un groupe -NHCOOR' le procédé consiste à faire réagir l'amide correspondant avec du brome et un alcool en milieu alcoolate alcalin. Pour obtenir les dérivés a,a-difluoro alkyl benzènes substitués dans lesquels le substituant est un groupe -CH2OH, on fait réagir l'acide correspondant avec du LiAlH4. Pour obtenir les dérivés a,a-difluoroalkylbenzènes substitués dans lesquels lasubstituånt est un groupe CH2NH2 on fait réagir le nitrile correspondant avec du LiAlH4 en excès. Pour les amino esters du type on fait réagir l'acide avec du ClCOO(CH2)n NR1'2 (avec n = 2 ou 3). En ce qui concerne les dérivés a,a-difluorotoluènes substitués, la molécule de base est le a,a-difluorométhyl benzonitrile (ortho, méta, para) qui, par les procédés usuels déjà mentionnés, conduit aux dérivés suivants les réactions générales pour l'obtention des composés selon l'invention sont résumées ci-dessous. a) pour X = -CN, -NO2, -F, -Cl, -COOR', et R = alkyle ou aryle b) pour X = -COOH ou -CONH2 et R = alkyle ou aryle (1) : hydrolyse partielle (2) : hydrolyse totale d) pour X = COCl et-R = H, aIkyle ou aryle e) pour X = CHO et R = alkyle ou aryle f) pour X = -CONR'2 et R = H, alkyle ou aryle g) pour X = NHCOOR' et R = alkyle ou aryle h) pour X = -CH2OH et R = H, alkyle ou aryle i) pour R = H, alkyle ou aryle et X = CH2NH2 j) pour R = H, alkyle ou aryle et X = COO(CH2)nNR' 2 Les exemples suivants, donnés à titre illustratif mais nullement limitatif, feront mieux saisir la portée et l'intérêt de l'invention. Exemple 1 - para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl-nitrobenzène Dans un ballon de 500 mi muni d'un agitateur, d'une entrée de gaz, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on introduit 200 mi de CH2Cl2 fratchement distillé sur P205 et 17 ml de MoF6 soit 0,2 mole. On refroidit la solution jaune ainsi obtenue a 0 C. On fait passer dans le mélange un courant de BF3 gazeux que l'on maintient pendant toute la durée de l'opération. On se place ensuite à -15 C et l'on verse goutte à goutte 34 g de p-CH3COC6H4NO2, soit 0,2 mole dans 100 ml de chlorure de mé thylène. La solution devient rouge foncé. On laisse revenir à température ambiante.On traite alors par 20 g de NaF sec et l'on agite encore pendant une heure.On filtre ; le filtrat fortement coloré en bleu est décoloré par agitation avec du SiC2. On évapore la solution et l'on soumet le résidu jaune obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice d'activité 2-3 pour séparer les constituants. On utilise le benzène comme éluant .En tête de colonne, on récupère 41 % de Exemple 2 - para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl-cyanobenzène Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'une entrée de gaz, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on introduit 150 ml de CH2Cl2 sec et 6 ml de MoF6, soit 0,07 mole. On refroidit à 0 C 34 on fait barboter un courant de BF3 dans la solution. On refroidit à -15 C et on introduit 15,8 g de p-CH3COC6H4CN dans 50 mi de CH2C12 sec. La solution devient rouge.On ramène à la température ambiante puis l'on traite le mélange par 20 g de NaF sec et l'on décolore la solution bleue obtenue, par SiO2. le résidu obtenu après évaporation peut être soit chromatographié sur colonne (gel de silice activité 2-3, éluant CH2Cl2) soit distillé. On obtient 42 % de nD20 = 1,4835 Exemple 3 - méta-a,a difluoroéthyl-nitrobenzene On opère comme dans l'exemple 1, avec 12 ml de MoF6 et 24 g de m-CH3-COC6H4NO2. On obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice d'activité 2-3 (éluant benzène) avec un rendement de 15 % PF : 480C. Exemple 4 - ortho-&alpha;,&alpha; difluoroéthylnitrobenzène On opère comme dans l'exemple 1 avec 11 ml de MoF6 et 22 g de 0-CH3COC6H4NO2. On sépare par chromatographie sur colonne (éluant benzène 80 - hexane 20) et on obtient un liquide incolore de formule avec un rendement de 5,6 So. Exemple 5 On opère comme dans l'exemple 1 avec 10 mi de MoF6 et 20 g de p-CH3COC6H4N(CO)2C6H4. On obtient par séparation chromatographique (éluant CH2Cl2) PF : 205 C, avec un rendement de 4 %. Exemple 6 - para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl-fluorobenzène On opère comme dans l'exemple 2 avec 11 ml de MoF6 et 19 g de p-CH3COC6H4F. On obtient par distillation 9 % de la quantité théorique de Eb10 = 700C ; n20 = 1,4355 Exemple 7 - para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl-chlorobenzène On opère comme dans 11 exemple 2, avec 14 ml de MoF6 et 26 g de p-CH3COC6H4Cl. On obtient par distillation 2 % de la quantité théorique de Eb8 = 90 C. Exemple 8 - para-a,a-difluoroéthyl benzoate d'éthyle On opère comme dans l'exemple 1, avec 7 ml de MoF6 et 13,6 g de p-CH3-COC6H4COOC2H5. On obtient après chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2) 12,5 % de la quantité théorique de sous la forme d'un liquide incolore. Exemple 9 - para-&alpha;,&alpha;-difluoropropyl-cyanobenzène On opère comme dans l'exemp e 1 avec 4,5 ml de MoF6 et 8 g de p-C2H5-COC6H4CN. On obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant benzène 50 - hexane 10) un liquide de formule n20-1 n20 = @@@@@@@ avec 16,5 0 de rendement. Exemple 10 - méta-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl-cyanobenzène On opère comme dans l'exemple 1 avec 5 ml de MoF6 et 6 g de m-CH3COC6H4CN. On obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant benzène 80 - hexane 20) avec 33 % de rendement, un liquide de formule nD20 = 1,4825 Exemple il - difluorophényl [4-cyanophényl], méthane On opère comme dans l'exemple 1 avec 5 ml de MoF6 et 6 g de On obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant benzène) 27 % de la quantité théorique de PF : 400C Exemple 12 - méta-a, a-difluoro-cyanotoluène On opère comme dans l'exemple 1 avec 5 ml de MoF6 et 7 g de méta-cyanobenzaldéhyde.On sépare par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant benzène) un liquide de formule avec 20 % de rendement. Exemple 17 - acide para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl benzoîque On fait réagir 7 g de 4 g de soude et 100ml d'eau à 80-90 C pendant environ. 24 h. Un obtient une solution limpide. On arrête le chauffage quand il ne se produit plus de dégagement d'ammoniac. A froid, on acidifie par HC1 concentré. il se forme un précipité blanc qu'on lave à l'eau et que l'on sèche sous vide. On obtient ainsi 7 g de PF : 182 C, rendement 90 %. Exemple 14 - para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl benzamide On fait réagir à 60 C pendant 4 heures, 5 g/p-CH3CF2C6H4CN, 200 ml d'eau oxygénée à 3 % et 10 mi de NaOH à 25 %. il se forme progressivement un précipité blanc. On refroidit, filtre, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient 5,5 g de PF : 1700C, rendement 99 %. Exemple 15 (para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl phenylcarbamate de methyle) Dans un mélange de 1,7 g de dans 10 ml alcool méthylique absolu on ajoute une solution, obtenue à partir de 0,46 g de sodium et 15 ml d'alcool méthylique. On ajoute ensuite 1,6 g de brome et on chauffe 10 minutes à 60 C. On neutralise la solution incolore par de l'acide acétique. On soumet à 11 évaporation sous vide et on lave le résidu à l'eau pour enlever les traces de bromure de sodium qutil contient. On obtient le rendement théorique en PF : 95 C 950(3 Exemple 16 - para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl benzaldéhyde Dans le mélange obtenu à partir de 1,15 g de LiAlP4, 2,2 g de CH3COOC2H5 et 70 ml d'éther anhydre (réaction exothermique) on verse lentement 5 g de p-CH3-CF2C6H4CN dans 10 mi d'éther. la réaction est légèrement exothermique. On traite ensuite avec précaution par 70 ml d'acide sulfurique 6N. La couche éthérée lavée à l'eau, décantée est séchée et donne par évaporation, avec un rendement de 20 %, un liquide jaune de formule qui cristallise très lentement. Exemple 17 - acide méta-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl benzoïque On opère comme dans l'exemple 13 avec 0,5 g de p-CH3-CF2C6H4CN. On obtient 0,5 g de solide blanc. PF : 109-1100C de formule: Exemple 18 - chlorure de l'acide para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl benzoîque On fait réagir 7 g de CH3-CP2- -COOH avec 30 ml de SOC12 à 600C pendant 2 h. La solution obtenue est évaporée sous vide. Le résidu est distillé pour donner 5 g de Eb0,1 = 45 C. Exemple 19 On verse 4 g de dans une solution de 3,5 g de morpholine dans 50 ml d'éther anhydre. il se forme un précipité de chlorhydrate de morpholine. On filtre et on évapore la solution obtenue. On lave le résidu à l'eau et le sèche ; on obtient ainsi 4 g de PF : 128 C que l'on peut recristalliser dans l'alcool. Exemple 20 - On opère comme dans l'exemple 13 avec 0,5 g de et on obtient 0,5 g de PF : 128 -129 C. Exemple 21 - alcool para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl benzylique On dissout 1,8 g de p-CH3CF2C6H4COOH dans 25 ml d'éther et on laisse réagir, pendant une heure, à la température ambiante, avec une suspension de 0,5 g de LiAlH4 dans 25 ml d'éther. On hydrolyse l'excès de LiAlH4 par de l'acide chlorhy drique dilué ; après décantation, on lave à l'eau la couche éthérée, on la sèche sur Na2S04 et l'évapore. On chromatographie le résidu liquide sur une colonne de gel de silice (éluant benzène). On obtient 0,8 g d'un liquide.jaune dont la formule est : p-CH3 CF2 (36114 CH20H. Rendement : 48 %. Exemple 22 - para-a,a-difluoroéthylbenzoate de diisopropyl aminoéthanol On fait réagir 1,9 g de p-CH3CF2C6H4COOH avec 1,6 g de ClCH2CH2N(l-C3H7)2 dans 50 ml d'alcool isopropylique (i-C3H7OH). On fait bouillir à reflux pendant 1 heure. On évapore l'alcool isopropylique sous vide. On lave le résidu à l'éther pour éliminer les traces des produits de départ. On traite par une solution de Na2a03 à 5 % les cristaux de chlorhydrate insolubles dans l'éther, puis on entrait à l'éther. On sèche ensuite la solution éthérée sur Na2S04. On évapore l'éther et on recueille 1,9 g d'un liquide jaune légèrement visqueux de formule p-CH3CF2C6H4COOCH2CH2N(i-C3H7)2 Rendement : 60 %. Exemple 23 - amine para a,a-difluoroéthylbenzylique On verse 1,67 g (1/100 mole de et 25 ml d'éther anhydre, dans un mélange de 0,5 g de LiAlH4 et de 25 ml d'éther anhydre. La réaction est légèrement exothermique. On chauffe à reflux pendant 8 h. On détruit ensuite l'excès de LiAlH4 par de l'eau distillée. On lave à l'eau la couche éthérée et on sèche sur Na2S04. On précipite le chlorhy drate de l'amine en faisant passer dans la solution éthérée un courant de HC1 gazeux jusqu'à saturation. On lave à l'éther le précipité de chlorhydrate ainsi obtenu et on sèche sous vide. On obtient 1,25 g de Exemple 24 - amine para difluorométhylbenzylique Comme dans ltexemple 23, on fait réagir 4,6 g de avec 2 g de LiAlH4 dans 50 ml d'éther. On obtient ainsi 2,6 g d'un produit blanc correspondant à la formule Exemple 25 Dn onère comme dans l'exemple 1 avec 5 ml de et 7 g de On obtient, par chromatographie sur colonne de gel de silice (eluant CHCl3) 1,65 g de 10 @@@@@@@@@@@@. Exemple 26 On opère comme dans l'exemple 13 avec 0,5 g de et on obtient 0,45 g de P.F. 208 C. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini dans les revendications ci-après. REVENDICATIONS 1. Composés du type a,a-difluoroalkylbenzène substitué, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générique dans laquelle X qui peut se trouver en position ortho, méta ou para (de préférence en position para ou méta) désigne un substituant 0CIBR;2M CI0R", -NHCOCR', -CH2NH2, -COO(CH2)nNR'2 (avec n = 2 ou 3 et R' un radical alkyle ou aryle, R" désignant une amine hétérocyclique du type morpholine), R désigne un groupe alkyle ou aryle et peut désigner aussi de l'hy- drogène dans le cas où X ne représente pas -NHCOOR', ou 2.Composés selon la revendication 1, caracté- risés par le fait que -ce sont notamment les para-a, a- difluoroéthylphényl-carbamate de méthyle, para-&alpha;,&alpha;-difluoroéthyl-benzoate de diisopropyl- aminoéthanol, amine para-a,a-difluoroéthylbenzylique, amine paraa,a-difluorométhylbenzylique ainsi que les composés de formules 3. Brocede de rabricatlon de composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans la formule desquels X représente et R représente un groupe alkyle ou aryle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, à la température ambiante et à la pression atmosphérique, les composés organique s substitués correspondants contenant une fonction carbonyle (RCO), avec de l'hexafluorure de molybdène, en milieu solvant anhydre, en présence de BF3 ou de tout autre acide de Lexis fluoré plus fort que BF3. 4. Procédé de fabrication de composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans la formule desquels X est un groupe (3ONR'2 (où R' est un radical alkyle ou aryle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le chlorure diacide correspondant avec une amine secondaire (R'2NH). 5. Procédé de fabrication de composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans la formule desquels R est un radical alkyle ou aryle et X est un groupe -NHCOOR' (où R' est un radical aikyle ou aryle), caractérisé par le fait outil consiste à faire réagir le composé amide correspondant avec du brome et un alcool R'OH en milieu alcoolate alcalin. 6. Procédé de fabrication de composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans la formule desquels R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et X est un groupe -COO(CH2)nNR'2 (avec n = 2 ou 3 et R' un radical alkyle ou aryle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le composé carboxylé correspondant (X = COOH) avec du Cl(CH2)nNR'2. 7. Procédé de fabrication des composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans la formule desquels R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et X est un groupe -CH2NH2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le composé correspondant dans la formule duquel X représente le groupe -C-N avec LiAlH4.