Brevet FR2388558A1 — publié le 19781124

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de solutions injectables qui consiste à mettre en solution dans un milieu solubilisant une association d'un sulfamide sous la forme de l'un de ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables, notamment la sulfaméthoxypyridazine et d'un potentiateur à réaction alcaline approprié, notamment le triméthoprim. La sulfaméthoxypyridazine et le triméthoprim sont tous deux des agents anti-bactériens bien connus On sait par ailleurs que les associations de ces composés montrent un effet de synergie intéressant et qu'elles peuvent être utilisées, notamment en thérapeutique- vétérinaire, comme agents anti-bactériens à large spectre. Il est toutefois extrêmement difficile de préparer des solutions injectables claires et limpides à base de ces associations, en concentrations élevées, en raison des solubilités très particulières de chacun des constituants desdites associations. On connaît déjà des procédés de préparation de solutions injectables à base d'associations sulfamidé-potentiateur, mais aucune de celles-ci ne concerne l'association particulière sulfaméthoxypyridazine-triméthoprim. De plus, ces solutions injectables ne contiennent l'association sulfamide-potentiateur qu'à des concentrations relativement faibles, ce qui oblige des injections répétées. La présente invention a donc pour but de remédier aux inconvénients précités et pour ce faire, elle propose un procédé qui se caractérise en ce que le milieu solubilisant des principes actifs, à savoir la sulfaméthoxypyridazine, et-le triméthoprim, est constitué par un mélange d'eau, de 1,2-propylèneglycol et de diméthylacétamide. I1 a été constaté en effet que le choix particulier d'un tel milieu, qui peut en fait être considéré comme une solution aqueuse de deux solvants organiques miscibles à l'eau, permet la préparation de solutions injectables claires et limpides et de concentrations très élevées en sulfaméthoxypyridazine et en triméthoprim puisqu'elles peuvent être respectivement de 5 à 40 X oids/volume) et de 1 à 8 % (poids/volume). -De préférence, la concentration en sulfaméthoxypyridazine sera de 20 ; (poids/volume), et celle en triméthoprim de 4 % (poids/volume). Il est à noter que la teneur en eau dans les solutions injectables peut varier de 12 à 35 Z (volume/volume), la teneur en 1,2 - propylèneglycol et diméthylacétamide pouvant varier entre 60 à 80 % (volume/volume). Plus précisément, les solutions injectables selon l'invention contiennent de 10 à 60 % (volume/volume) de diméthylacétamide et de 15 à 70 Z (volume/volume) de 1,2propylèneglycol. Comme cela ressort des exemples donnés ci-aprds, il est possible de réaliser la formation du sel de sulfaméthoxypyridazine en même temps que l'on réalise les opérations de dissolution, la base utilisée étant une base soluble dans l'eau et physiologiquement acceptable, comme par exemple les hydroxydes de métaux alcalins et en particulier l'hydroxyde de sodium. Les différentes opérations de dissolution sont de préférence réalisées sous chauffage modéré. Il est bien entendu possible d'ajouter aux solutions injectables selon l'invention différents additifs, comme par exemple, de l'alcool benzylique qni joue le rôle de conservateur et d'anesthésique local, du chlorhydrate de ligno- caine, qui joue également un rôle anesthésique local, de la triéthanolamine, qui est une substance tampon, ou encore du maléate de chlorphéniramine (antilistami- nique) ou de dihydroxypropylthiophylline (eupnéique). Comme indiqué précédemment, les associations sulfaméthoxypyridazine- triméthoprim préparées selon le procédé de l'invention manifestent une activité anti-bactérienne efficace, ainsi que cela ressort des essais an laboratoire in vive et in vitro sur des bactéries pathogènes, telles que Staphylecoccus, Streptococcus, etc ... Ces associations sont notamment indiquées en thérapeutique vétérinaire dans le traitement des maladies infectieuses pulmonaires ou digestives Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention EXEMPLE I On prépare une première solution, en dissolvant à 30" C, 4 g de trimé- thoprim dans 50 ml de diméthylacétamide et une seconde solution an dissolvant à 80 C, 20 g de sulfaméthoxypyridazine et 2,6 g de soude dans 10 ml de 1,2propylèneglycol et 15 ml d'eau distillée. Puis on associe les deux Nolutions ainsi obtenues, complète à 10U ml par addition de 1,2-propylèneglycol et filtre sur plaques stérilisantes. EXEMPLE 2 On dissout au bain-marie à 500 C, 1 à 8 g de triméthoprin dans 10 a 60 ml de -diméthylacétamide. Après dissolution, on ajoute et dissout, 600 C an bain- marie et sous agitation, 1 à 30 g de sulfaméthoxypyridazxine. Une fois qu'une solution homogène est obtenue, on ajoute 15 à 70 ml de 1,2-propyleneglycol puis 2 à 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 25 % (poids/volume), 1 à 30 ml d'eau distillée et I ml d'alcool benzylique, on complète à ïoe ml avec du 1,2-propyleneglycol et filtre sur plaques stérilisantes. Il est à noter qu'il est possible d'ajouter un certain nombre d'additifs avant l'introduetion de la soude. Plus précisément, il peut s'agir soit de D,50 g de maléate de chlorphéniramine et de 1 g de dihydroxypropylthéophylline, soit de 0,10 g de chlorhydrate de lignocaine, soit eneore de 0,3 g de triéthanolamine. EXEMPLE 3 On dissout à 600 C, 4 g de triméthoprim dans un mélange de 50 nil de diméthylacétamide et 17 ml de propylèneglycol. Après dissolution, on ajoute et dissout, toujours à 609 C, 20 g de sulfaméthoxypyridazine. A la solution ainsi obtenue, on additionne ensuite 11,2 ml d'une solution de soude a 25 %, 2,75 ml d'eau distillée, 1 ml d'alcool benzylique, complète à 100 ml avec du 1,2-propyleneglycol et filtre sur plaques stérilisantes REVENDICATIONS 1-. Procédé de préparation d'une solution injectable qui consiste à mettre en solution, dans un milieu solubilisant, une association sulfaméthoxy- pyridazine - triméthoprim, caractérisé en ce que le milieu solubilisant est constitué par un mélange d'eau, de 1,2-propylèneglycol et de diméthylacétamide 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que les concentrations de la sulfaméthoxypyridazine et du triméthoprim sont respectivement comprises dans les intervalles allant de 5 à 40 % (poids/volume) et de 1 à 8-% (poids/volume). 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que la concentration de la sulfaméthoxypyridazine dans la solution injectable est de 20 % (poids/volume), la concentration de trlméthoprim dans cette meme solution étant de 4 S (poids/volume). 4. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution injectable contient de 12 à 35 % (volume/volume) d'eau et de 60 à 80 % (volume/volume) de 1,2-propyleneglycol et de diméthylacétamide. 5. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solution injectable contient de 10 à 60 % (volume/volume) de diméthyl- acétamide et de 15 à 70 Z (volume/volume) de 1,2-propylèneglycol. 6. A titre de produit industriel nouveau, la solution injectable obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes.