Brevet FR2377405A1 — publié le 19780811

La présente invention N, @ pour derivés comme composés nouveaux des esters aminoéthyliques N-disubstitués/de la lO-hydroxy ajmalicine de formule générale (I) ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec des acides minérauxet organiques pharmaceutiquement acceptables. Dans cette formule R1 et R2 représentent des radicaux alcoyles ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un noyau hétérocycle du type morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle. Ces esters utilisables en thérapeutique peuvent être obtenus par différents procédés 1. au départ d'acide 10-hydroxy ajmalicinique, obtenu par hydrolyse alcaline de la lO-hydroxy ajmalicine, par condensation avec un halogénure d'aminoéthane substitué ; 2. au départ de la lO-hydroxyajmalicine par transestérification. Les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention. EXEMPLE 1 : Acide lO-hydroxy ajmalicinique 30 g de lO-hydroxy ajmalicine sont chauffés au bainmarie sous argon dans 120 ml de lessive de soude à 30 %. Lorsque le produit est entièrement dissous, on dilue la solution avec 250 ml d'eau. On ajoute ensuite sous agitation de l'acide acétique dilué au demi jusqu'à précipitation totale. Le précipité est filtré et séché sous vide puis recristallisé dans le méthanol. On obtient 24 g d'acide. Fus. : 239-2410C ( C)D : + 100 (C = 1, pyridine) Spectre I.R. (KBr) : 3200, 3000, 1645, 1635 cm Spectre U.V. &gamma;max nm : 226, 278 EXEMPLE 2 : ~ ester diméthy1aminoéthyque On chauffe à reflux, sous agitation magnétique et sous atmosphère inerte une suspension de 10 g d'acide lO-hydroxy ajmalicinique dans 200 ml d'alcool isopropylique anhydre en présence de 8,5 g de carbonate de potassium anhydre. Après 10 minutes d'ébullition, on ajoute 4,23 g de chlorhydrate de diméthylaminochloroéthane. On poursuit le reflux pendant 1 heure. On filtre à chaud et on concentre le filtrat à sec. Le résidu est repris par le chlorure de méthylène et la solution organique est lavée à l'eau bicarbonatée, a l'eau, séehée sur sulfate de magnésium. Par concentration de la solution organique et addition de méthanol chlorhydrique, on obtient 9;2 g de produit qui recristallise dans le méthanol. Chlorhydrate Fus. : 311-3120C (déc) (&alpha;)D 'D : 22,50 (C = 0,2, MeOH, 3 e H20) Spectre I.R. (KBr) : 1615, 1715 cm- Spectre U.V. &gamma; max nm : 218, 221, 275 Base Spectre de masse : calculé 425 ; trouve M = 425 Spectre ZeQ : 7,60 ppm singulet H17 ; 7,15 ppm doublet H12 6,83 ppm doublet Hg ; 6,65 ppm doublet H11 4,25 ppm triplet COOCH2 ; 2,32 ppm singulet -N (CH3)2 ; 1,13 ppm doublet 3H18 Analyse : calculé pour C24H31N304 (425,532) % C % H %N Calculé 67,74 7,34 9,88 Trouvé 67,76 7,28 9,79 EXEMPLE 3 : ester, pyrrolidinoéthylique A une solution de 1,16 g de pyrrolidinoéthanol dans 100 ml de benzène sec, on ajoute 0,23 g de sodium.On ajoute ensuite 3,68 g de 10-hydroxy ajmalicine et l'on porte à reflux sous atmosphère d'argon et à l'abri de la lumière pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, lavé à l'eau. La phase benzénique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est repris par le chlorure de méthylène et acidifié par du méthanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est recristallisé dans le méthanol et donne 3,5 g de produit. Chlorhydrate Fus. : 311-312 C (&alpha;)D : + 11 (C = 1, H20) Spectre I.R. (KBr) : 1625, 1715 cml Spectre U.V. &gamma;max nm : 224, 274 Base Spectre de masse : calculé 451 ; trouvé M+ 451 Spectre RMN : 8,60 ppm singulet NH ; 7,53 ppm singulet H17 ; 7,00 ppm doublet H12 ; 6,70 ppm doublet Hg 6,60 ppm doublet H11 ; 1,00 ppm doublet 3H18. Analyse : calcul6 pour C26H33N3O4 (451,578) % C % H % N Calculé 69,16 7,37 9,31 Trouvé 69,25 7,31 9,27 Les composés suivants ont été préparés par l'une quelconque des méthodes décrites ci-dessus. EXEMPLE 4 : enter - N-méthylpipérazino éthylique Chlorhydrate Fus. : 274-2780C (déc) (d D : 100 (C = 0,2, MeOH 3 % H20) Spectre I.R. (KBr) : 1615, 1710 cm 1 Spectre U.V. &gamma;max nm : 219, 274 Base Spectre de masse : calculé 480 ; trouvé M = 480 Spectre RMN : 8,20 ppm singulet-NH ; 7,55 ppm singulet H17 7,00 ppm doublet H12 ; 6,77 ppm doublet H9 6,63-ppm doublet H11 ; 4,30 ppm triplet COOCH2 ; 2,2 ppm singulet N-CH3 ; 1,08 ppm doublet 3H18. Analyse : calculé pour C27H36N404 (480,620) %C % H % N Calculé 67,48 7,55 11,66 Trouvé 67,41 7,50 11,69 EXEMPLE 5 : ester pipéridinoéthylipue Chlorhydrate Fus. : 299-3000C (&alpha;)D :-17,9 (c = 0,5, MeOH 3 % H2O) Spectre I.R. (KBr) : 1620, 1710 cm Spectre U.V. &gamma; max nm : 225, 274 Base Spectre de masse : calculé 465 ; trouvé M+ = 465 Spectre RMN : 8,40 ppm singulet NH ; 7,53 ppm singulet H17 ; 7,00 ppm doublet H12 ; 6,72 ppm doublet Hg ; 6,60 ppm doublet H11 ; 4,38 ppm triplet COOCH ; 1,10 ppm doublet 3H18. Analyse : calculé pour C27H35N3O4 (465,604) % C % H % N Calculé 69,15 7,58 9,03 Trouvé 69,70 7,60 8,98 EXEMPLE 6 : ester morpholinoéthylique Chlorhydrate Fus. : 307-310 C (&alpha;)D : : + 7,50 (C = 0,4, H20) -l Spectre I.R. (KBr) : 1620, 1720 cm Spectre U.V. &gamma; max nm : 218, 273 Base Spectre de masse : calculé 467 ; trouvé + = 467 Spectre RMN : : 7,57 ppm singulet H17 ; 7,17 ppm doublet H12 ; 6,82 ppm doublet H9 ; 6,68 ppm doublet H11 ; 4,30 ppm triplet COOCH2 ; 4,20 ppm multiplet H15 ; 3,77 ppm triplet -CH2-O-CH2 ; 1,13 ppm triplet 3H18. Analyse : calculé pour C26H33N3O5 (467,578) % C % H % N Calculé 65^-79 7,11 8,99 Trouvé 66,75 7,15 8,93 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art à l'invention qui vient d'être décrite uniquement a titre d'exemple non limitatif. REVENDICATIONS - - - - detive%q 1. Esters aminoéthyliques / de la 10-hydroxy ajmalicine de formule dans laquelle R, et R2 représentent des radicaux alcoyles ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un noyau hétérocyclique du type morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou pyrrolidinyle. dérivés 2. Procédé de préparation des esters aminoéthyliques derives de la 10-hydroxyanmalicine tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue au choix l'une des deux opérations suivantes : a) condensation de l'acide lO-hydroxy ajmalicinique avec un halogénure d'aminoéthane substitué ou b) transestérification de la 10-hydroxy ajmalicine. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé ence que l'acide 10-hydroxy ajmalicinique est obtenu par hydrolyse alcaline de la lO-hydroxy ajmalicine. 4. Les sels d'addition formés par les esters suivant la revendication-l avec des acides minéraux et organiques.