Brevet FR2361102A1 — publié le 19780310

La présente invention concerne la prévention et la lutte contre les infections mammaires chez les animaux domestiques, et plus particulièrement le traitement de la mastite bovine causée par une infection bactérienne. On a constaté depuis longtemps que l'apparition de la mastite chez les vaches laitières en lactation a pour conséquence la mise au rebut de quantités de lait considérables. A titre d'exemples d'organismes qui provoquent de façon courante la mastite bactérienne, on peut citer E. Coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis et Streptococcus agalactiae. Auparavant, les moyens les plus efficaces de traitement de la condition clinique ont reposé sur l'administration intramammaire d'agents antibiotiques tels que des pénicillines, de la Streptomycine, des céphalosporines et des tétracyclines. Toutefois, on a constaté que certains bovins deviennent réfractaires à une telle thérapeutique. Dans certains cas, ceci est dd au fait que l'organisme qui est la cause de la maladie est une souche résistant aux antibiotiques.Dans d'autres cas, on constate que, bien que la bactérie qui est la cause de la maladie ne soit pas de façon inhérente résistante lorsqu'elle est isolée, elle crée in vivo une condition infectieuse telle que, bien qu'elle puisse entre ramenée à un taux subclinique, elle va réapparattre constamment chez l'animal un certain temps après l'interruption du traitement. I1 semble que ce type de condition soit dA au moins en partie au fait que l'organisme provoquant la maladie se loge dans les sinusoTtés du pis, ou dans les cellules, et devient physiquement inaccessible pour les antibiotiques. Lorsque la condition obtenue résulte d'une infection par un organisme résistant, même un traitement prolongé avec des antibiotiques 9 large spectre peut ne pas être efficace. Lorsque l'infection est du type récurrent, la condition peut être combattue par une thérapeutique normale aux antibiotiques, mais la vache ne peut jamais être entièrement débarrassée de la maladie. Quand une vache souffre d'une telle infection non seulement elle est une productrice de lait incertaine, mais elle représente également une menace d'infection constante pour les autres animaux du troupeau. Cette condition ne peut jamais être résolue de façon satisfaisante, et éventuellement la vache doit être abattue. Dans les cas précités, à cause de la dose requise pour traiter des micro-organismes même non résistants, un taux élevé persistant d'antibiotique résiduel demeure dans le pis et est à son tour transmis au lait. En conséquence, des quantités de lait considérables doivent être jetées après la fin du traitement, avant que le taux d'antibiotique dans le lait ne soit ramené à un niveau acceptable pour la consommation par l'homme. Ainsi, le lait est gâché non seulement du fait de la maladie, mais également à cause du traitement. Afin de réduire cette perte de production de lait au minimum, il est extrêmement important d'éviter ou de supprimer de telles infections à des doses subcliniques pendant la lactation. Pour réduire le taux d'infection général dans un troupeau, et pour tenter d'éliminer toute infection avant le vêlage, il est possible d'utiliser une thérapeutique intramammaire préventive aux antibiotiques pendant les périodes de "tarissement" de l'animal. Un tel traitement n'assure toutefois qu'une protection limitée pendant la lactation. A titre d'autres mesures préventives, certains antibiotiques administrés oralement sont parfois ajoutés à la ration alimentaire des animaux.Toutefois, à cause du poids élevé du corps des animaux laitiers et de la quantité élevée de produits constituant leur ration alimentaire, des quantités relativement importantes d'antibiotiques doivent etre administrées afin de maintenir des taux d'antibiotiques efficaces chez l'animal. Ici encore, cette méthode n'assure qu'une protection limitée. Du fait des considérations qui précèdent, on cherche constamment d améliorer les moyens de traitement de la mastite et à trouver de nouveaux moyens de traitement. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont permis de découvrir que certaines améliorations importantes dans le traitement de la mastite peuvent être obtenues par l'administration intramammaire de certains polynucléotides à double chaste, de sorte qu'il est maintenant possible de traiter des mastites réfractaires. I1 semble que les polynucléotides exercent leur effet au moins en partie par suite de leur faculté de stimuler le mécanisme de défense naturelle présent dans le pis. L'invention est matérialisée en conséquence dans un appareil comprenant une seringue et une canule, convenant à une utilisation pour la prophylaxie et le traitement de la mastite bactérienne chez les animaux laitiers, caractérisé en ce que la canule est du type convenant à une administration intramammaire et la seringue contient une dose unitaire d'une composition comprenant un acide ribonucléique à double-chane, un dérivé à double-chaine de celui-ci ou un complexe de cet acide avec une poly-base. Lorsquil est utilisé dans cette description, le terme "à double-chaine" appliqué aux acides ribonucléiques se rapporte à la caractéristique selon laquelle deux molécules d'acides ribonucléiques sont associées par des liaisons hydrogne s'étendant entre des bases complémentaires de chaque molécule. Les ARNdc qui peuvent être utilisés selon l'invention peuvent être d'origine synthétique ou naturelle. Les ARNdc synthétiques utilisables selon cette méthode sont les Poly I: Poly C ; Poly A:Poly U ; Poly G:Poly C ; en particulier le Poly I:Poly C. Les complexes formés entre des acides ribonucléiques à double-chaine synthétiques et des poly-bases qui peuvent être utilisés sont par exemple le complexe formé entre le Poly I:Poly C ou le Poly A:Poly U et le DEAE-Dextrane, le bromure de diméthrine, les protéines à charge positive et les polyaminoacides comme l'histone, la polyarginine, la polylysine et le polyornathine, décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n' 3 679 654 et 3 725 545. Toutefois, il est préférable d'utiliser un acide ribonucléique à double-chane d'origine naturelle, ou bien un dérivé à double-charne de celui-ci, ou encore un complexe de celuici avec une poly-base. L'expression "acide ribonucléique à double-chaine d'origine naturelle" utilisée ici désigne n'importe quel acide ribonucléique à double-charne qui peut être isolé à partir d'une source de production naturelle, et elle exclut les acides ribonucléiques à double-chaine synthétiques tels que ceux spécifiés ci-dessus. Parmi les sources spécifiques naturelles d'ARNdc, on peut citer à titre d'exemples les particules virales que l'on trouve chez des champignons infectés par des virus comme les Penicillia, par exemple P. Chrysoqenum, brevet britannique n' 1 170 929 ; P. Stoloniferum, Bankes et autres, Nature, 223, 155, 1968 ; et les Asperqilli, par exemple A. niger et A. foetidus ; le 3-viron du réovirus et la forme constituant la réplique du coliphage MS 2 et du coliphage mutant MU G. L'expression "dérivé à double-chatne d'un acide ribonucléique à double-chaine d'origine naturelle" désigne n'importe quel acide ribonucléique à double-chaRne d'origine naturelle qui a été soumis à une transformation chimique ou biochimique (par exemple enzymatique) modifiant la structure primaire et (ou) secondaire et (ou) tertiaire, par exemple les N-oxydes décrits dans le brevet britannique nO 1 284 150 ou les ARNdc modifiés par un alcalin du brevet britannique n0 1 356 263, ou encore les ARNdc modifiés par le formaldéhyde décrits dans le brevet britannique n' 1411748, à condition que le dérivé résultant conserve un degré notable de couplage des bases entre des channes complémentaires. Les complexes formés entre des ARNdc d'origine naturelle et des poly-bases qui conviennent ici sont, par exemple, ceux formés entre des polymères d'ammonium quaternaire décrits dans le brevet britannique nO 1 410 013, parmi lesquels les plus ju- dicieux sont les complexes solubles dans l'eau" décrits dans ce brevet, en particulier le complexe qui est dénommé dans celuici C3. Les autres complexes formés entre les ARNdc d'origine naturelle et des poly-bases sont ceux décrits dans le brevet belge n' 834 859, qui sont formés entre les ARNdc et la polyarginine. Parmi ceux-ci, un complexe convenable est celui décrit dans ce brevet dans lequel le poids moléculaire de la polyarginine est d'environ 6.500. Une autre classe encore de complexes convenant à une utilisation pour la mise en oeuvre de l'invention est décrite dans le brevet belge nO 824 947. Lorsqu'un complexe est utilisé, il est préférable d'employer le complexe formé entre ARNdc dérivé de P. chrvsoqenwn et la polyarginine. Toutefois, il est préférable d'utiliser un ARNdc d'origine naturelle, en particulier celui obtenu à partir de P. Chrysoqehum. Cet appareil peut être utilisé pour traiter le bétail contractant la mastite, pendant la période de lactation ou pendant le tarissement. Suivant une variante, le traitement peut être appliqué à la vache apparemment non infectée pendant la pé- riode sèche. Le médicament est administré directement au pis, par l'intermédiaire du canal de lait. Quand la vache est en cours de lactation, le médicament est administré après la traite. Pour le traitement de la condition clinique, une poso logie correspondant à la méthode selon l'invention comprend essentiellement l'administration quotidienne de 0,1 à 50 mg inclus d'ARNdc ou d'un dérivé ou complexe de celui-ci, par jour, au quartier infecté ou à chaque quartier infecté du pis. On entend par 50 mg d'un complexe d'ARNdc la quantité de complexe contenant 50 mg d'ARNdc. Le plus judicieusement, la dose quotidienne d'ARNdc est comprise entre 5 et 30 mg par quartier du pis, mais elle est de préférence de 20 mg par quartier. La quantité précise d'ARNdc, de dérivé ou de complexe de celui-ci qui doit être administrée à l'animal et la durée du traitement dépendent du degré de l'infection et de l'inflammation du pis. L'administration des polynucléotides mentionnés et de leurs dérivés et complexes provoque une certaine inflammation locale à une dose approchant 50 mg par quartier. Cette inflammation est visible pour une personne administrant la substance. Il est par conséquent préférable d'administrer des doses plus faibles pendant un laps de temps plus long qu'une dose importante pendant un court laps de temps, afin de ne pas aggraver de façon inutile une inflammation quelconque causée par l'infection. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce que le pis donne un lait non infecté normal. Dans le cas de la mastite clinique, il est souvent inutile de maintenir l'administration pendant toute la durée du temps pendant lequel les symptames de la maladie sont présents. En général, l'administration d'ARNdc pendant une durée de trois jours va etre suffisante pour provoquer la diminution ou rémission de la maladie. Pour la prophylaxie ou le traitement de la condition subclinique, une dose comprise entre 0,1 mg et 50 mg inclusivement, mais comprise le plus judicieusement entre 0,1 et 20 mg, est administrée quotidiennement à chaque quartier du pis pendant au moins une partie, mais le plus judicieusement pendant la totalité de la période sèche. D'une façon plus judicieuse, cette administration est réalisée par l'emploi d'une formule à retard, comme indiqué ci-après. En vue d'une telle administration, l'ARNdc est présenté sous forme d'une solution aqueuse, ou d'une suspension pour infusion, ou bien sous forme d'une pommade liquide ou semi-liquide, pour permettre l'extrusion dans le pis. Pour effectuer une infusion, la composition est présentée dans de l'eau non pyrogène stérile, dans du sérum physiologique non pyrogène, ou dans un tampon non pyrogène acceptable en vue d'une administration intramammaire. Pour l'extrusion, la composition est présentée dans une huile ou dans un ester huileux convenant à une administration intramammaire, par exemple dans un di- ou triglycéride d'un acide gras en C8 à C10 ou, selon une variante, un milieu non aqueux tel que du propylène-glycol, convenant à un tel mode d'administration peut également être employé.Si désiré, la composition aqueuse ou huileuse peut également contenir des agents solubilisants, de mise en suspension, de dispersion, de protection, de stabilisation, émulsionnants ou des agents tampons. A des fins prophylactiques, l'ARNdc, son dérivé ou son complexe est présenté judicieusement dans une pommade visqueuse ou sous forme d'un granulé à effet retard. Des pommades convenables pour une administration intramammaire pendant la période sèche des vaches sont connues pour la thérapeutique aux antibiotiques en période sèche ou de tarissement. De telles pommades sont présentées pour permettre une libération lente et entretenue du médicament. Lors d'une présentation sous l'effet d'un granulé à effet retard, clest-à-dire à libération lente du médicament, l'ARNdc est dispersé dans une substance cireuse non irritante acceptable pour une administration parentérale, par exemple dans de la cire de Carnauba, de la cire de Montagne, de la cire d'abeilles et des glycérides comme de l'huile de ricin hydrogéné ou de l'axonge hydrogénée. Ces granules peuvent être préparés par des méthodes connues. Selon une technique de granulation convenable (d'après Lachman et autres., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febieger, 1970, C h. 12, p.322) un liant tel que défini ci-dessus et le médicament sont mélangés dans un malaxeur planétaire ou à lame en Z, et un solvant organique convenable est ajouté de façon à produire un mélange ayant une consistance permettant la granulation, qui est envoyé à travers un granulateur rotatif. Les granules résultants sont séchés au four et broyés au broyeur à marteaux jusqu'à la dimension requise.D'autres méthodes pour la production de granules consistent à effectuer un séchage par pulvérisation (Lachman et autres "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febieger 1970, p.403-5), une évaporation par pulvérisation, un séchage par pulvérisation à basse température ou une précipitation (Lachman et autres, "The Theory-and Practice of Industrial Pharmacy", 1970, p. 393 ; et Ranney M.W., Microencapsulation Technology, 1969, Noyes Data Corpocation, New Jersey, U.S.A.). Les granules peuvent etre enrobAs à laide d'un agent d'enrobage classique et ils sont judicieusement administrés dans une suspension ou une émulsion huileuse. Toutes ces formules sont introduites dans les conditionnements à seringue pour l'administration intramammaire, ctest-à-dire avec un embout formant canule, permettant une infusion directement dans la glande mammaire, à travers le canal de lait. Suivant une variante, ltARNdc ou les dérivés à doublechanne ou les complexes formés avec une poly-base peuvent entre fournis en vue d'une utilisation sous forme d'une poudre séchée par lyophilisation, convenant à une dissolution ou suspension dans un véhicule parentéral aqueux ou autre acceptable, en particulier dans du sérum physiologique non pyrogène. Dans de tels cas, l'utilisateur va disposer d'un conditionnement ou d'une seringue en deux parties, ou bien d'un bossage double, dans lequel une partie renferme une quantité prédéterminée d'ARNdc, du dérivé ou du complexe de celui-ci, tandis que la seconde contient une quantité prédétermnée du véhicule aqueux.La première partie va contenir judicieusement une dose unitaire du médicament, comme indiqué précédemment, tandis que la seconde partie va contenir une quantité de véhicule aqueux. Une quantité convenable suffit pour que, lors du mélange, on obtienne une concentration d'ARNdc ou de dérivé ou de complexe de celui-ci comprise entre 0,1 mg et 10 mg mi L'invention convient également-pour augmenter l'efficacité d'ensemble d'une thérapeutique normale aux antibiotiques. On a constaté qu'il est particulibrement efficace de combiner un traitement par les polynucléotides avec un traitement aux antibiotiques au lieu d'utiliser les traitements de façon séparée. En vue de ce traitement combiné, le polynucléotide peut être administré sous une forme indépendante ou combinée. Pendant la période sèche, l'acide ribonucléique à double-chaine ou bien son dérivé à double-charne ou son complexe avec une poly-base et l'antibiotique vont être administrés simultanément. Pendant la période de lactation, chaque médicament peut être administré en alternance, ou simultanément après la traite. La dose d'antibiotique convenable est celle normalement administrée dans le cas de la mastite clinique. Principalement, les antibiotiques utilisés en combinaison avec les polynucléotides sont la pénicilline G et les sels de celle-ci, en particulier le sel de procaIne ; les pénicilli nesmhémi-synthétiques, par exemple l'ampicilline, l'amoxycilline, la carbénicilline, la cloxacilline, la flucloxacilline, la ticarcilline, la talampicilline, la nafcilline, la dicloxacilline, l'oxacilline, la méthicilline, la carfécilline ; et des mélanges de ces pénicillines, par exemple l'ampicilline/cloxa- cilline, l'amoxycilline/cloxacilline ou la ticarcilline/flucloxacilline, et leurs sels et esters acceptables en médecine vétérinaire ; les céphalosporines, par exemple le céphalonium ou le céphoxazole, ainsi que leurs sels et esters acceptables en médecine vétérinaire. Les sels convenables des pénicillines et des céphalosporines ci-dessus sont les sels de sodium, de potassium, de benzathine et de procane. Des pénicillines particulièrement utiles sont normale ment l'ampicilline, la cloxacilline, 1' ampicilline/cloxacilline, l'amoxycilline/cloxacilline, et leurs sels de sodium et de potassium. Une céphalosporine particulièrement utile est le cépho- gazole. En vue d'un tel traitement, il est extrêmement avantageux de présenter les médicaments sous une forme combinée. En vue d'une administration intramammaire, la combinaison de polynucléotide et d'antibiotique est présentée selon des formules intramammaires standards, comme indiqué précédemment. Les mêmes considérations concernant les ARNdc préférés, leurs dérivés à double-chaine et leurs complexes avec des polybases, ainsi que les antibiotiques, s'appliquent à ces compositions et au traitement de la mastite en utilisant les constituants de façon individuelle. Parmis les combinaisons possibles d'antibiotiques et de polynucléotides, on a constaté que ceux renfermant une pénicilline semi-synthétique, notamment de la cloxacilline, ou une céphalosporine semi-synthétique, notamment du céphoxazole, et l'ARNdc dérivé de P. chrysoqenum comme indiqué précédemment sont préférables. Ainsi, l'invention concerne également les compositions vétérinaires convenant à une administration intramammaire, comprenant une pénicilline hémi-synthétique ou une céphalosporine hémi-synthétique et l'ARNdc dérivé de P. chrysoqenum selon le brevet britannique nO 1 170 929 mentionné ici, en combinaison avec un véhicule acceptable convenable en médecine vétérinaire. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre l'invention. Afin de faciliter la compréhension des exemples ciaprès, on soulignera que le lait produit par des animaux renferme un certain nombre de cellules blanches analogues à celles que l'on trouve dans le sang. La présence d'une irritation ou d'une infection locale du pis provoque une augmentation du nombre des cellules blanches produites dans le lait et fournit une mesure du taux d'infection présent. Dans le cas de la mastite causée par des micro-organismes, le nombre des neutrophiles est particulièrement augmenté, mais le nombre des autres types de cellules (par exemple des macrophages) est également accru ceci peut faire partie du mécanisme de défense de l'hôte. Les exemples 1 à 6 illustrent le traitement de la mastite avec un acide ribonucléique à double-chafne purifié extrait de Penicillium chrysoqenum ATCC 10002, contenant une grande quantité de particules virales, comme décrit dans le brevet britannique nO 1 170 929. EXEMPLE 1 Une vache de Jersey présentait des symptômes de mastite dans son quartier arrière gauche. Ce quartier était gonflé et chaud au toucher. Le lait produit contenait des caillots. L'examen bactérien du lait a révélé que l'infection était due à la bactérie Streptococcus uberis. On a infusé 20 mg d'ARNdc dans le quartier infecté, dans 5 ml de sérum physiologique non pyrogène par jour, pendant 3 jours successifs. Les résultats bactériologiques sont indiqués dans le tableau 1. (Voir tableau 1 page suivante). On peut voir que le traitement ci-dessus a provoqué la réduction de l'infection et a supprimé la condition clinique. Le 4ème jour après la troisième infusion, les échantillons de lait TABLEAU 1 Jour Dose d'ARNdc dans 5 ml de Bactériologie du lait provenant sérum physiologique non du quartier arrière gauche. pyroqène. -2 Strep. uberis intense -1 Strep. uberis intense 0 20 mg. Strep. uberis intense 1 20 mg. Strep. uberis, très léger 2 Deux colonies de Strep. uberis 3 20 mg. Deux colonies de Strep. uberis 4 Strep. uberis, très léger 5 Une colonie de Strep. uberis Une colonie de E. coli 6 Une colonie de Strep. uberis Une colonie de E. coli 7 Stérile 8 Stérile 9 Stérile sont devenus stériles et leur aspect était normal. EXEMPLE 2 Une vache de Jersey ayant vêlé récemment a présenté, 4 jours après le vêlage, une infection de coliforme non hémolytique dans le quartier avant droit. Les symptômes étaient la présence d'un petit nombre de caillots dans le lait et l'apparition de Escher coli par examen sur lamelle. On a infusé dans le quartier avant droit, par le canal du pis, 20 mg d'ARNdc dans du sérum physiologique non pyrogène (C.T. 3243), de façon quotidienne pendant 3 jours successifs, après la traite du soir. Le compte de cellules et la bactériologie sont indiqués dans le tableau 2. Après la première infusion, les caillots ont disparu du lait. Le nombre élevé de cellules blanches, égal à 40.000.000, trouvé dans le lait avant l'infusion a immédiatement diminué jusqu'à devenir normal au treizième jour. Le taux de l'infection par E. coli a diminué jusqu'à dis parattre complètement lors de la 6ème traite auprès la dernière infusion (5ème jour), le lait étant devenu stérile. (Voir tableau 2 page suivante). EXEMPLE 3 Une vache avait des symptômes de mastite dans son quartier arrière droit, causés par une infection par Staphylococcus TABLEAU 2 Jour Dose d'ARNdc dars 10 ml Compte de cellules Bactériologie de sérum physiologique non pyrogène 0 20 mg. > 40.000.000 ++++ E. Coli 1 20 mg. > 22.000.000 +++ E. Coli 2 20 mg. 12.620.000 ++ E. Coli 3 7.280.000 ++ E. Coli 4 2.080.000 ++ E. Coli 5 2.480.000 Stérile 6 2.000.000 Stérile 7 1.080.000 Stérile 8 680.000 Stérile 9 580.000 Stérile 10 620.000 Stérile Il 560.000 Stérile 12 620.000 Stérile 13 260.000 Stérile 14 220.000 Stérile +ve à la coagulase hémolytique, et on a infusé trois doses quotidiennes d'ARNdc dans du sérum physiologique non pyrogène par le canal du pis.Le compte des celluleset la bactériologie sont indiqués dans le tableau 3. TABLEAU 3 Jour Dose d'ARNdc dans 5 ml Compte de cellules Bactériologie de sérum physiologique non pyrogène -4 Staph + ve coag. hém. modérée -1 420.000 Staph + ve coag. hém. faible 0 20 mg. 1 million Staph + ve coag. hém. très faible 1 20 mg. 2 million Stérile 2 20 mg. Stérile 3 Stérile EXEMPLE 4 Une vache présentait des symptômes de mastite dans son quartier avant gauche, causés par une infection par E. coli hé molytique, et on l'a traitée par infusion avec des doses d'ARNdc dans du sérum physiologique non pyrogène par le canal du pis. Les résultàts obtenus sont indiqués dans le tableau 4. TABLEAU 4 Jour Dose d'ARNdc Compte de cellules Bactérioloie -1 7,4 x 1o6 E. Coli hémolytique, infection moyenne ~ Stérile O 20 mg. 1 129 mg. 4,9 x 106 Stérile 2 12 mg. 3,4 x 106 Stérile 3 1,3 x 106 Stérile 4 180.000 Stérile 5 300.000 Stérile 6 140.000 Stérile 7 160.000 Stérile 8 20.000 Stérile 9 100.000 Stérile EXEMPLE 5 On a infusé les formules ci-après a) ARNdc (20 mg) et céphoxazole (250 mg), b) complexe C3 soluble dans l'eau du brevet britannique n' 1 410 013 (200 mg) et cloxacilline (200 mg), c) Poly I:Poly C (20 mg) et cloxacilline (200 mg), dans 5 ml de sérum physiologique non pyrogène, une fois à chaque quartier du pis d'une vache non infectée. On a effectué des décomptes de cellules blanches avant et après les infusions. Les résultats sont indiqués dans le tableau 5. TABLEAU 5 Jour Compte de cellules R.F. R.H. L.F. L.H. -3 620.000 980.000 40.000 320.000 -2 420.000 670.000 100.000 390.000 -1 360.000 410.000 80.000 210.000 O A B Non traité C 1 A B Non traité C 2 A B Traité avec C Céphoxazole 3 3.800.000 8.760.000 380.000 5.240.000 R.F. t quartier avant droit R.H. = quartier arrière droit L.F. w quartier avant gauche L.H. - quartier arrière gauche. Il s'agissait d'une vache normale sans mastite, et on voit å partir du compte de cellules blanches que les trois traitements ont produit une réponse spectaculaire du mécanisme de défense du corps, par suite de l'augmentation importante du nombre des cellules blanches disponibles pour combattre l'infection. EXEMPLE 6 On a choisi trois vaches souffrant de mastite chronique due à un staphylococcus positif à la coagulase hémolytique. On savait que chacune de ces vaches était réfractaire à une thérapeutique combinée par ampicilline et cloxacilline. Un examen bactériologique a montré que la première vache présentait des infections par staphylococcus dans le quartier avant droit et arrière droit et dans le quartier arrière gauche du pis ; la seconde vache présentait la même infection dans les quartiers avant droit et arrière gauche du pis ; la troisième vache présentait une infection dans le quartier arrière gauche du pis seulement. On a administré de façon successive à chacun des pis infectés, pendant trois jours successifs, une dose de 20 mg d'ARNdc dans l'eau stérile et de 200 mg de cloxacilline de sodium dans liteau stérile (1 ml). Les infections ont diminué et, 10 jours après l'infusion, l'examen bactériologique a révélé que les quartiers arrière droit et arrière gauche de la première vache présentaient un faible taux d'infection. Tous les autres quartiers étaient guéris. EXEMPLE 7 On a préparé comme suit une formule d'ARNdc à base huileuse. On a dispersé une portion d'ARNdc correspondant à 300 mg de substance active dans 45 g d'une base huileuse. La base huileuse renfermait : Thixcine R (12~hydroxystearine) 1 % Monostéarate de glycéryle 0,5 % Hydroxy-amisole butylé 0,02 X Huile d'arachides à 100 %. On a introduit des portions de 3 g de la composition dans des seringues destinées à être jetées après emploi, chacune contenant 20mg de substance active. TOXICITE On a administré à des babouins adultes une dose de 20 mg kg 1jour d'ARNdc pendant 28 jours au cours d'un premier test, et de 10 mg kg-1 jour -1 - pendant 28 jours au cours d'un second test, et on n'a pas noté de morts. Au cours d'un troisiè- me test, on a administré à des babouins 0,2mg kg'l jour -1 sans effet nocif apparent. On a administré à des vaches pesant 200 kg une quantité allant jusqu'à 50mg/kg d'ARNdc, par voie intrapéritonéale. On n'a observé que des effets secondaires minima et aucune mort ne s'est produite. -VENDICATI0NS 1.- Appareil comprenant, en combinaison, une seringue et une canule, caractérisé en ce que la canule est du type convenant à une administration intramammaire et en ce que la seringue contient une dose paritaire d'une composition renfermant un acide ribonucléique à double-chaîne, ou un dérivé à doublechaîne de celui-ci, ou In complexe de cet acide avec une polybase. 2.- Appareil comprenant, en combinaison, une seringue et une canule, caractérisé en ce que la canule est du type convenant à une administration intramammaire et en ce que la seringue contient une dose unitaire d'une composition convenant à l1admi- nistration intramammaire à du bétail pour la prophylaxie et le traitement de la mastite bactérienne, et renfermant un acide ribonucléique à double-chaine, ou un dérivé à double-chaine de celui-ci, ou encore un complexe de cet acide avec une poly-base, et un antibiotique. 3.- Appareil suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la composition renferme l'acide ribonucléique à double-chaine Poly I:Poly C. 4.- Appareil suivant la revendication t ou 2, caractérisé en ce que la composition renferme un acide ribonucléique à double chaîne d'origine naturelle, ou un complexe entre une poly-base et un acide ribonucléique à double-chaîne d'origine naturelle, ou un dérivé à double-chatne d'un acide ribonucléique à doublechaîne d'origine naturelle. 5. Appareil suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide ribonucléique à double-chaîne est dérivé de P. chrysopenum. 6.- Appareil suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le complexe est formé entre une polyarginine ayant un poids moléculaire d'environ 6.500 et l'acide ribonucléique à double-chaine dérivé de P. chrysoqenum. 7. Appareil suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que l'antibiotique est une pénicilline hémi-synthétique ou une céphalosporine hémi-synthétque. 8.- Appareil suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'antibiotique est de la cloxacilline. 9. Appareil suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'antibiotique est du céphoxazole.