Brevet FR2362127A1 — publié le 19780317

L'invention concerne des acides dihydro-oxo-nico- tiniques répondant à la formule générale I qui, soit sous forme des composés libres, soit sous forme de leurs sels ou esters physiologiquement acceptables, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Dans la formule générale, R représente un groupe alkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; un groupe alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; un groupe cycloalkyle, cycloalcényle, alkylcycloalkyle, alkylcycloalcényle, cycloal kylallyle, cycloaleénylalkyle, alkylcycloalkylalkyle ou alkylcyclo- alcénylalkyle ayant chacun de 5 à 9 atomes de carbone; un groupe alooxyalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, dans lequel la partie alkyle contient au moins 2 atomes de carbone: un groupe motho- xycyclohexyle; un groupe chlorocyclohexyle; un groupe bicycloheptyle; un groupe bicycloheptényle; un groupe bicycloheptylméthyle; un groupe bicyclohepténylméthyle; un groupe notricyclyle; un radical de formule dans laquelle Y représente un radical alkylène ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone; un halogène ou un groupe trifluoro-méthyle ou bien représente ensemble avec R5 ou R6, le groupe méthylène dioxy, R5 et R6 représentent l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; un radical de formule dans laquelle Y représente un radical alkylène ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou al coxy ayant chacun de I à 4 atomes de carbone, un halogène, un groupe trifluorométhyle, et R8 représente 11 hydrogène, un groupe aikyle ou alcocy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; un radical de formule où R9 Représente un radical de formule ou un radical naphtylméthyle; et R1, R2 et R3 peuvent représenter chacun l'hydrogène, un groupe al kyle ayant de i à 4 atomes de carbone ou un halogène, et être iden tiques ou différents. Les composés dans lesquels R4, R5, et R6 représen tent l'hydrogène, ont déjà été décrits (J. Orge chez. 28, 1443 (1963) ). Mais on n'a pas signalé d'activité pharmacologique pour ces composés. L'invention a donc pour objet des acides dihydro oxonicotiniques de formule I, leurs sels et esters physiologique ment acceptables et également des procédés pour les préparer. L'in vention à également pour objet des préparations pharmaceutiques qui sont constituées par ou contiennent, un composé de formule I ou un composé de formule Ia dans laquelle R1, R2, et 1l3 ont les significations précitées et R représente un radical de formule dans laquelle Y a la signification précitée, ou leurs sels ou esters, ainsi que leur emploi comme médicaments ou dans les médicaments. Conformément à l'invention, on préfère les composés dans lesquels R représente un radical benzyle ou phényléthyle substitud R1, R2, et R3 représentent de préférence l'hydrogène et également un radical méthyle. Le procédé de préparation des acides pyridone carboxyliques de formule générale I est caractérisé en ce que a) On fait réagir une amine de formule générale II RNH2 II dans laquelle R a la signification précitée, avec un dérivé de l'acide malonique de formule générale III ou son produit de cyclisation de formule générale IV dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun llhydrogène ou le groupe allyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on cyclise évantuellement l'ester aminoallylidène malonique formé et on halogène le cas échéant le composé obtenu, ou b) on condense une amine de formule générale II ci-dessus, RNH2, avec un dérivé de l'acide malonique de formule générale V dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un semi-gnide malonique de formule VI on fait réagir ce dernier avec l'acétal du diméthylformamide et on halogène le cas échéant le composé obtenu, ou c) on fait réagir un acide pyridone carboxylique de formule générale VII ou ses sels ou esters avec un composé de formule générale RX dans laquelle I représente un atome d'haLogène, de préférence le chlore ou un radical sulfonyloxy, ou d) dans un dérivé de pyridone de formule générale VIII dans laquelle R, R1, R2, et R3 ont les significations précitées et Z représente un radical transformable en groupe carboxyle o9 convertit celui-ci en un groupe carboxyle, et on estérifie ou on convertit éventuellement en sels les acides obtenus selon les modes opératoires ( a à d) ou on saponifie les esters obtenus. Les esters alcoxyallylidène maloniques utilisés selon le mode opératoire a) pour la préparation des composés selon l'invention sont obtenus par condensation de l'ester malonique avec l'acétal de l'aldéhyde malonique, puis conversion selon un procédé connu en le produit intermédiaire par réaction avec les amines R-NH2, et conversion de ce dernier en les acides pyridone carboxyliques, de préférence par des bases. Au lieu des esters alcoxyallylidène maloniques utilisés, les dérivés correspondants de l'acide pyronique substitués IV, qui sont également obtenus selon un procédé connu à partir des esters alcoxyallylidène maloniques, peuvent être convertis en les composés selon l'invention par chauffage avec les amines 2 Les groupes alkyle que portent les composés des formules III, IV et V, peuvent entre choisis de façon quelconque, car ils peuvent; séparés au cours de la réaction. Dans la préparation suivant le mode opératoire b) on convertit l'ester malonique substitué en le semi-amide de l'ester malonique par chauffage avec l'amine RNH2 Le semi-amide est cyclisé en le dérivé de l'acide pyridone carboxylique par réaction avec 1' acétal du diméthyl-formamide, de préférence en présence de bases. Selon le mode opératoire c), l'acide pyridone carboxylique non-substitué sur l'azote est utilisé sous forme d'un sel ou d'un composé dont le groupe carboxyle est protégé, et il réagit en présence d'agents de fixation des acides avec l'halogénure RI ou un ester sulfonique de l'alcool ROH. Pour effectuer la synthèse selon le mode opératoire d), on peut transformer le radical Z de façon connue par hydrolyse ou oxydation en groupe carboxyle. Les radicaux qui peuvent être convertis par hydrolyse en un groupe carboxyle, sont de préférence le groupe nitrile ou le groupe carbamoyleO La saponification peut avoir lieu aussi bien en milieu acide qu'en milieu alcalin, éventuellement en passant par l'iminoéther intermédiaire. Par voie oxydante, les groupes hydroxyméthyle, aminométhyle, formyle et acyle par exemple peuvent être convertis en un groupe carboxyle par l'action d'oxydants, de préférence du permanganate, d'un chro zate ou d'un hypochlorite et également de l'oxyde d'argent ou de l'oxygène de l'air. Les nitriles utilisés sont obtenus par condensation de cyanacétamides N-R-substituées avec des 1,5-dicétones. Un autre moyen de préparer les nitriles consiste à alkyler les nitriles de 1 l'acide 1,2 - dihydro-2-oso-nicotinique non-substitués sur l'azote. Selon les modes opératoires a) et b), on obtient des composés qui ne contiennent pas d ' halogène dans le noyau pyridone. On peut introduire l'halogène (le chlore) par réaction avec un halogène ou des agents d'halogénation tels que SO2 Cl2. Les composés selon l'invention peuvent être transformés en sels physiologiquement acceptable. Ces sels sont des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des sels d'amines appropriées. La préparation de ces sels se fait de façon connue en soi, par exemple par réaction avec les bases libres ou des carbonates. Les acides pyridone carboxyliques peuvent également être convertis en esters selon un procédé connu. Pour l'esté- rification, conviennent en principe tous les alcools, mais on utilise de préférence les alcools inférieurs tels que le méthanol, Méthanol, le propanol et également le glycol, l'éthanolamine ou 1' éther glycolique. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés thérapeutiques interessantes et se caractérisent par une action hypolipidémiante. L'action hypolipidémiante peut être vérifiée sur différents modèle expérimentaux. Dans un test standard, pendant 8 jours, on administre avec une sonde buccale une dose de 100 mg/kg de la préparation à des rats mâles ayant une teneur normale en lipides dans le sang. Avant et après le traitement, on fait une prise de sang et on détermine la concentration de cholestérine dans le sérum selon la méthode de Lauber er Richterich et les triglycérides selon la méthode de Eggstein et Kreutz. Les valeurs obtenues sont comparées avec les concentrations de départ et également avec un groupe témoin. Quelques-uns des composés montrent en outre une action hypoglycémiante dans le sang. L'action hypoglycémiante dans le sang, des composés selon l'invention, peut entre vérifiée en administrant les composés en doses de 100 mg/Et à des lapins nourris normalement et en déterminant le taux de sucre dans le sang sur une longue durée selon la méthode connue de Hagedorn-Jensen ou par llauto-analyseur. Les composés selon l'invention servent de préf é- rence à préparer des compositions administrales par voie orale avec une action hypolipidémiante pour le traitement des-troubles du métabolisme des lipides et/ou du diabète sucré, et peuvent outre appliqués tels que, ou sous forme de leurs sels ou de leurs esters, ou en présence de substances qui servent à former des sels. Les nouveaux composés peuvent être utilisés seuls, ou mélangés avec des véhicules pharmacologiquement acceptables. On préfère à cet effet une forme pour administration orale. Gomme préparations médicinales, on préfère des comprimés qui, en plus des produits selon l'invention, contiennent des véhicules et additifs usuels tels que le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium. Une préparation qui contient les composés décrits comme principes actifs, par exemple un comprimé ou une poudre avec ou sans additifs, est mise commodément sous une forme dosée appropriés. On doit choisir comme dose, celle qui correspond à l'efficacité de l'agent actiF utilisé et à l'effet souhaité. La dose unitaire est commodément de 0,1 à 2 g. de préférence de 0,5 à 1 g, mais on peut utiliser également des doses unitaires plus faibles ou plus fortes, qui, éventuellement avant l'administration peuvent 8tre divisées ou réunies0 Les acides dihydro-oxo-nicotiniques selon l'invention peuvent aussi bien entre utilisés seuls qu'associés avec d'au tres agents.Comme substances appropriées pour une telle association, on peut citer: les médicaments de la circulation au sens le plus large, mais surtout des vaso-dilatateurs coronatiens tels que le Chromonar ou la prénylamine, et des substances hypotensives telles que la réserpine, l'alpha-méthyl dopa ou la clonidine, d'autres hypolipidémiants, ou des médicaments pour la gériatrie, la psychopharmacie, tels que par exemple le chlordiazépoxyde, le diazépam ou le méprobamate ainsi que les vitamines. Pour,le traitement du diabète sucré, on utilise comme autres substances actives non seulement des sulfonylurée hypoglycémiantes, mais également des composés de différentes constitutions chimiques, tels que par exemple des biguanides, en particulier la phényléthyl-biguanide ou la diméthyl-biguanide. Les exemples non-limitatiBs suivants illustrent quelques-unes des nombreuses variantes des procédés qui sont utilisables pour la synthèse des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 Acide i -(4-chlorobenzvl)-1. 2-dikydro-2-ozo-nicotinique On dissout 18,1 g d'ester diéthylique de l'acide 3-éthoxy-allylidène-malonique dans 30 ml méthanol absolu et on traite à la température ambiante par 10,6 g de 4-chloro-benzylamine La température augmente un peu, puis après une heure environ on observe un début de précipitation de cristaux. Après repos pendant une nuit, on essore et on sèche. On transfère l'ester diéthylique de l'acide 3-(4-chloro-benzylamino)-allylidène-malonique obtenu (point de fusion 117 - 1190C) dans une solution d'éthylate de so dium préparée à partir de 250 ml d'méthanol absolu et de 8 g de so- dium.On obtient une solution transparente et peu de temps après le produit de réaction se sépare. Après un repos de plusieurs heu res > on essore, on dissout la substance dans l'eau, on filtre la solution et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après essorage, traitement à l'amoniaque diluée et recristallisation dans le méthanol-diméthylformamide (DMF), on obtient l'acide 1- (4-chlorobenzyl)-I,2- dihydro-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 191-193 C. De la même façon, on obtient: l'acide 1-(4-Méthyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 163 - 165 (dans Méthanol-DMF) l'acide 1-(3-4 dichloro-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 219 - 2200 (dans éthanol-DNF) EXEMPLE 2 Acide 1-(4-méthoxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique On dissout 18,1 g d'ester diéthylique de l'acide 3-éthoxy-allylidène malonique dans 30ml d'éthanol absolu et on traite par 9,1 g de 4-méthoxy-benzylamine. La température augmente un peu jusque vers 400C, puis la précipitation des cristaux commence. On laisse reposer quelques heures, on essore et on sêche. On transfère le 3-(4-méthoxy-benzylamino)-allylidène malonate d'éthyle (point de fusion 122 - 123 C) dans une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 8 g de sodium et de 150 ml méthanol Après un repos de plusieurs heures, on dilue à l'eau le mélange réactionnel, on filtre, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué et on essore le produit précipité et on recristallise dans le méthanol0 L'acide 1 -(4-méthoxybenzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique obtenu fond à 14I-1420C. De la même façon on obtient: l'acide 1-(2-Chloro-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 165 - 1670 (dans l'isopropanol dilué) l'acide 1-(3-Méthyl-benzyl)1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 186 - 188 (dans l'Ethanol dilue) l'acide 1-(3-Chloro-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 191 - 1930 (dans l'méthanol dilue) l'acide 1-(2 -Ethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 168 - 1700 (dans l'Ethanol) EXEMPLE 3 Acide 1-(1-phényl-éthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique On traite 18,1 g d'ester diéthylique de l'acide 3-éthoxy-allylidène malonique dans 30 ml méthanol absolu par 9 g d'alpha-phényléthylamine0 Après une brève augmentation de la température et plusieurs heures de repos, on traite la solution avec une solution de 7 g de sodium dans 250 ml d'éthanol absolu et on laisse de nouveau au repos pendent quelques heures. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite, on traite le résidu à l'eau on filtre, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on essore le produit précipité.Après traitement par l'ammoniaque diluée et recristallisation dans le méthanol, l'acide 1-(1-phénylé- thyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique obtenu fond à 126-128 C De façon analogue on obtient: l'acide 1-(2-méthoxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion t27-129 (dans l'éthanol dilue), l'acide 1-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 102 - 1030C (dans l'éthanol) l'acide 1-Hexyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 86 - 880C (dans l'éthanol) l'acide 1-(2- -éthyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinique point de fusion 165 - 16600 (dans léthanol) l'acide 1-(cyclohexylméthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 18900 (dans l'éthanol) l'acide 1-cyclohéxyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 18200 (dans l'éthanol) l'acide 1-tert.-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 12900 (dans ltéthnnol) l'acide 1- (2 -éthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotini que point de fusion 164 C (dans l'éthanol) l'acide 1-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 1190C (dans l'éthanol) l'acide 1-(4-méthyl-cyclohepyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 1630C (dans l'éthanol) l'acide 1 - Isopropyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 11700 (dans l'éthanol) l'acide l-Octyle-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 75 - 770C (dans l'éthanol) l'acide 1-(2 -éthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique. point de fusion 1900C (dans l'éthanol) l'acide 1-Allyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 1200C (dans l'éthanol) l'acide 1-Norbornylméthyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 960C (dans I'éthanol) l'acide 1-(2- -éthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique. point de fusion 2200C (dans l'éthanol) l'acide 1-(3-Phényl-propyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 1070C (dans l!éthanol) l'acide 1-(2,4-Diméthoxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 13700 (dans l'éthanol) l'acide 1-(2-Méthoxy-éthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 920C (dans l'éthanol) l'acide 1-(3,4,5-Triméthoxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 200 C (dans l'éthanol/diméthylformamide) l'acide 1-(2- -éthyl)1,2-dihydro-2 oxo-nicotinique point de fusion 187-188 C (dans l'éthanol) l'acide 1-(4-Fluoro-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 2-13- - 21 214 C (dans 1' ltéthanol/Diméthylformamide), l'acide 1-(3,5-Diméthyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinigue, point de fusion 229 - 2300C (dans l'éthanol/Diméthylformamide) l'acide 1-(4-tert, Butyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 146 - 14800 (dans l'éthanol) l'acide 1-(3,4-Méthylènodioxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 17300 (dans l'éthanol/Diméthylformamide) l'acide 1-(2-Naphthyl-méthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 192- 1930C (dans l'éthanol/Diméthylformamide) l'acide 1-(4-Trifluorméthyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 19200 (dans l'éthanol) l'acide 1-(2-Thyényl-méthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion -125 - 126 C (dans l'éthanol) l'acide 1-(Diphénylméthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, point de fusion 16300 (dans l'éthanol) l'acide 1-(4-Méthylphényl-phénylméthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique Point de fusion 16300 (dans l'éthanol) l'acide 1-(Phényl-pyrid-4-yl-méthyl)-1,2-dShydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 13500 (dans l'éthanol) l'acide 1-(4,4i-Diehloro-diphénylméthyl)-1,2-dihydro-2-o7:o-nicoti- nique point de fusion 2280C (dans l'éthanol) l'acide 1-(Phényl-pyrid-3-yl-méthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 13800 (dans l'éthanol) l'acide 1-(Phényl-pyrid-2-yl-méthyl)-1,2-dihydro-2-oz::o-nicotinique point de fusion 16700 (dans l'éthanol) l'acide 1-(4,4'-diméthoxy-diphénylméthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 17600 (dans l'éthanol) l'acide 1-(1-Naphthyl-méthyl)-1,2-dShydro-2-oso-nicotinique point de fusion 1730C (dans l'éthanol) l'acide 1-(3,4-Diméthyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique point de fusion 223-2240C (dans ltéthanol). EXEMPLE 4 Ester éthylique de l'acide 1-(4-chloro-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo- nicotinique On porte à ltébullition sous reflux pendant 6 heures 1 0g d'acide 1-(4chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique dans 150 ml d'éthanol avec 2 ml d'acide sulfurique concentré. La substance, non dissoute d'abord, passe lentement en solution. On concentre sous pression réduite, on traite le résidu par une solution de bicarbonate de sodium et on cristallise dans l'éthanol dilué. L'ester éthylique de l'acide 2-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique obtenu fond à 83 - 85 C. EXEMPLE 5 Acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique a) Nitrile de l'acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl- 2-oxo-ni cotinique On chauffe au reflux pendant 5 heures 28 g de 4chlorobenzylamide de l'acide cyanacétique (préparé en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide cyanacétique avec la 4-chlorobenzylamine; point de fusion 127 - 12800 (dans ltéthanol)), 13,5 g de pentane-2,4-dione et 7 ml de pipéridine dans 900 ml d'éthanol. Après refroidissement, on essore et on obtient le nitrile de l'acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dShydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 171-172 C. b) Acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotini que. On chauffe à 1000C pendant 6 heures, en agitant, 5 g de nitrile de l'acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-4,6-dimé- thyl-2-oxo- nicotinique dans une solution de 100 ml d'acide sulfurique concentré dans 50 ml d'eau. Après refroidissement, on coule sur de la glace, on dissout le solide séparé dans une solution d'ammoniaque dilué, on filtre, et on acidifie la solution avec de l'acide dhlorhydrictue dilué. On fait cristalliser dans méthanol l'acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique ainsi obtenu, qui fond à 168 - 1690 C. De façon analogue, on obtient: à partir du 2-phényléthylamide de l'acide cyanacétique (point de fusion 93 - 950a) et de la pentane-2,4-dione, le nitrile de l'acide 1-(2-phényléthyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 18300 (dans l'éthanol) et par saponification l'acide 1-(2-phényléthyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 144 - 1450C (dans l'éthanol) à partir du butylamide de l'acide cyanacétique (point de fusion 680C) et de la pentane-2, 4-dione, le nitrile de l'acide 1-butyl-1, 2-dihydro-4,6diméthyl-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 970C (dans l'éthanol), et par saponification l'acide i-butyl-1.2 dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 90 - 9100 (dans l'éthanol) à partir du 4-méthylbenzylamide de l'acide cyanacétique (point de fusion 128 - 1290C) et de la pentane-2,4-dione, le nitrile de l'aci- de 1-(4-méthyl-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 1600C (dans l'éthanol), et par saponification l'acide 1-(4-méthyl-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxonicotinique avec un point de fusion de 185 - 18700 (dans l'éthanol) EXEMPLE 6 Acide 5-bromo-1-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique On dissout 10 g d'acide I-butyl-1,2-dihydro-2-oxo- nicotinique dans 100 ml d'acide acétique et à température ambiante on ajoute goutte à goutte 3 mi de brome, Après un repos de plusieurs heures, on chauffe 1 heure à 4000.On dilue la suspension à l'eau, on essore le précipité et on fait cristalliser dans 1' éthanol. L'acide 5-bromo-1-butyl-1,2-dihydro- 2-oxonicotinique fond à 151 Co De la mme façon, on obtient: l'acide 5-bromo-1-butyl-1,2-dihydro-4,6-diméthyl-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 9300 (dans méthanol dilué). EXEMPLE 7 Acide 1-héxyl-1,2-dihydro- 2-oxo-nicotinique On traite 6,9 g d'acide 1,2-dihydro-2-oxo-niooti- nique dans 100 ml de tétrahydrofurane et 100 ml de diméthylformami de par 3,6 g dthydrure de sodium ajoutée par portion, Après une brève agitation, on ajoute goutte à goutte 16,5 g de bromure de n hezyle et on agite pendant 3 heures sous reflux. Après concentration sous vide, on ajoute 50 ml de lessive de soude 2 N et 50 ml d'éthanol et on saponifie l'ester formé par ébullition sous reflux pendant 3 heures. Après séparation de l'alcool, on acidifie la phase aqueuse et on fait cristalliser le produit précipité dans un mélange toluène éther diisopropylique. L'acide 1-hexyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique fond à 85 - 8700. De la même façon on obtient; à partir de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique, l'acide 1-butyl1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique avec un point de fusion de 102 1030C (éthanol) à partir de l'acide 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-nicotinique, l'acide 1-butyl-1,2-dihydro-6-méthyl-nicotinique avec un point de fusion de 81 - 820C (acétate d'éthyle). EXEMPLE 8 Acide 1-butyl-1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-nicotinique Pendant 4 heures, en agitant, on chauffe sous reflux 4,75 g de nitrile de l'acide 1-butyl-1,2-dihydro-6-méthyl- 2-oxo-nicotinique (préparé par réaction du nitrile de l'acide 1,2dihydro-6-méthyl-2-oxo-nicotinique avec le bromure de n-butyle dans le DMF/THF (tétrahydrofurame ) avec addition de carbonate de calcium; (point de fusion Si - 52 C)) dans un mélange de 50 ml de lessive de soude 2 N et de 50 ml d'éthanole Après distillation de l'alcool, on dilue à l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.On essore l'acide 1-butyl-1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo- nicotinique ainsi précipité et après séchage on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu fond à 96-985C. EXEMPLE 9 Acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinique On conserve pendant 3 jours à température ambiante 1 g de 1-(4-chlorobenzyl)-i ,2-dihydro-2-oio-hydroxyméthyl-pyridine (point de fusion 115 - 117 C) dans une solution de 4 g de bichromate de potassium dans 5,5 ml d'acide sulfurique coneentré et 10 ml d'eau. Après dilution de l'eau, on extrait au chlorure de méthylène. on sèche cette solution et on concentre, on fait cristalliser le résidu dans du méthanol-DMF. L'acide 1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihy dro-2-oxo-nicotinique ainsi obtenu fond à 191-193 C. REVENDIFICATIONS 1 - Acides dihydro-oxo-nicotinique de formule dans laquelle R représente un groupe allyle ayant 3 à 8 atomes de carbone; un groupe alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; un groupe cyclo all yle, cycloalcényle, alkylcycloalkyle, aikylcycloalcényle , cycloalkylalkyle, cycloalcénylalkyle, alkylcyclcalkylalkyle ou alkyl cyclo-alcénylalkyle ayant chacun de 5 à 9 atomes de carbone; un groupe alcoxyalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, dans lequel la partie allyle contient au moins 2 atomes de carbone; un groupe méthoxycyclohexyle; un groupe chlorocyclohexyle; un groupe bicycloheptyle; un groupe bicycloheptényle; un groupe bicycloheptylméthyle; un groupe bicyclohepténylméthyle; un groupe notricyclye; un radical de formule dans laquelle Y représente un radical alkylène ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun de I à 4 atomes de carbone, un halogène ou un groupe trifluorométhyle ou bien représente ensemble avec R5 ou R6, le groupe méthylène dioxy, R5 et R6 représentent l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun de 7 à 4 atomes de carbone ou un halogène; un radical de formule dans laquelle Y représente un radical aikylène ayant de i à 9 atomes, R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, un groupe trifluo ro-méthyle, et R8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy airant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; un radical de fonaale où R9 représente un radical de formule ou un radical naphtyméthyle; et R, R et R3 peuvent représenter chacun lthydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, et être identiques ou différente et leurs sels et esters physiologiquement acceptables0 2 - Procédé de préparation des acides dihydronicotiniques selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on fait réagir une amine de formule générale II RNR2 dans laquelle R a la signification précitée, avec un dérivé de l'acide malonique - de formule générale III ou son produit de cyclisation de formule générale IV dans laquelle R1, R2, F R3 représentent chacun l'hydrogène ou le groupe ankyle ayant de 1 à 4 atomes de earbone, on cyclise éventuellement l'ester aminoallylidène malonique formé et on halogène le cas échéant le composé obtenu, ou b) on condense une amine de formule générale II ci-dessus, RNE2, avec un dérivé de l'acide malonique de formule générale V dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atome de carbone pour obtenir un semi-aOde malonique de formule VI on fait réagir ce dernier avec l'acétal du diméthylformamide et on halogène le cas échéant le composé obtenu ou c) on fait réagir un acide pyridone carboxylique de formule générale VII ou ses sels ou esters avec un composé de formule générale RX dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou un radical sulfonyloxy ou d) dans un dérivé de pyridone de formule générale VIII dans laquelle R, R1, R2, et R3 ont les significations précitées et Z représente un radical transformable en groupe carboxyle, on convertit celui-ci en un groupe carboxyle, et on estérifie ou on convertit éventuellement en sels les acides obtenus selon les modes opératoires (a) à (d) ou on saponifie les esters obtenus0 3 - Médicament présentant notamment une activité hypolipidémiante.et utilisable pour le traitement de troubles du métabolisme, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou contient à titre de principe actif, un acide dihydro-oxo-nicotinique de formule I selon la revendication .1 ou de formule la dans laquelle R1, R2, et R3 ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R réprésente un radical de formuleII où Y à. la signification donné à la revendication 1 ou un de leurs sels ou de leurs esters thérapeutiquement administrable 4 - Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le principa actif est associé à un véhicule ou récipient pharmaceutiquement acceptable0