Brevet FR2368273A1 — publié le 19780519

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés du phényl-2 éthanol présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes, à un procédé pour les préparer, et à un médicament les contenant à titre de principe actif. On a déjà décrit des dérivés de l'acide phénylacétique possédant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires et répondant à la formule dans laquelle R est un hydrogène ou un groupe alcoyle, et A représente soit le groupement (Demande française 72/29436 du 17 Aott 1972), soit le groupement (Demande française 73/33276 du 17 Septembre 1973). Les nouveaux dérivés faisant l'objet de la présente invention répondant à la formule dans laquelle R est un hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente les groupements et --- désigne la présence d'une simple ou une double liaison. Ces dérivés possèdent des propriétés analgésiques et antiinflammatoires comparables à celles des acides correspondants, mais présentent sur ces derniers l'avantage d'être mieux tolérés, en particulier par les muqueuses gastrique et duodénale, ce qui les rend mieux aptes à être utilisés en thérapeutique humaine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule XI précités caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, b) on fait réagir le composé de formule ainsi obtenu avec du formaldéhyde ou un donneur de formaldéhyde et une amine secondaire de formule dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ou forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hé térocycles c) on fait réagir sur le composé de formule ainsi obtenu une base anhydre et du sulfate de méthyle, puis on cyclise la cétone acrylique ainsi obtenue par réaction avec l'acétyl acétate d'éthyle suivie d'une hydrolyse pour obtenir le composé de formule dans laquelle R est tel que défini pour la formule XI, et d). le cas échéant 1) on transforme le dérivé de formule IV en un cyclohexanol de formule par hydrogénation catalytique et, le cas échéant, on transforme le dérivé de formule V par oxydation en cyclohexanone de formule ou 2) on transforme le dérivé de formule IV en une cyclohexanone de formule par hydrogénation catalytique sélective de la double liaison, ou 3) on transforme le dérivé de formule "r en un cyclohexénol de formule par réduction avec un borohydrure de métal alcalin, ou 4) on transforme le dérivé de formule IV en oximes de formule par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu alcalin, 5) et, le cas échéant, on transforme le cyclohexanone de formule VI en une oxime de formule VII par réaction avec à chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu alcalin. Le procédé de préparation suivant 1 invention des composés de formule XI est illustre à titre d'exemple par le schéma cidessous ( tS CH-CH20coCH3 ( I ) R + CH,COC1 ou (CH3CO )2 ) ou (CH3C0)20 ) + AlCI3 CH3CORC1HCH20COCH3 R (11) 1NH , HCl NH, HC1 + (HCHO)n n R2 N-CH, -CH2 -CO- - CH-CH20COCHg HC1 (111) 3/ 'R3 R 1R , HCl (III) + + S04(CH)2 + C2H50Na CCH2=CH-CO eCH-CH20COCH3 ] 1) CH3COCH2COOC2H5 + C2H50Na 2) CO Na + H20 2OCH-CH20H > (IV) 1 metal alealin \t$ ciialyseur / 29H-CH20H no 9H-CH20H NH20H / (VIII) R (V) \;dant 9O CH-CH2 OH CH-CH2 OH 1 OH NH20H C > Q- t3CH-CH20H NOH R (vii) Le stade (a) consiste à faire réagir sur un composé de formule I du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, tel que le chlorure d'alu minium. La cétone de formule Il ainsi obtenue est ensuite transformée au stade (b) par réaction avec du formaldéhyde ou une source de formaldéhyde telle qu'un polymère de formaldéhyde et un chlo hydrate d'amine secondaire tel que le chlorhydrate de pipéridine, selon une réaction de Mannich. On peut notamment effectuer la réaction dans un solvant tel que l'éthanol ou l'acide acétique à une température d'environ 80 à 1000C. Le sel d'amino cétone de formule III ainsi obtenu est trans. formé au stade (c) par réaction avec une base anhydre, telle que l'éthylate de sodium, et du sulfate de méthyle en un sulfo-méthylate instable qui se transforme en cétone acrylique. En pratique, cette cétone acrylique n'est pas isolée et est directement cycliséE par réaction avec de l'acétylacétate d'éthyle en présence d'éthylate de sodium. Le produit ainsi obtenu peut être ensuite soumis à une hydrolyse alcaline douce, par exemple au moyen de carbonate de sodium en solution aqueuse,pour obtenir un composé de formule TV, c'est-à-dire un composé de formuleXidans laquelle A est le groupe et - représente une double liaison. Les autres composés de formule XI peuvent être obtenus à partir de ce composé de formule IV.Ainsi, par hydrogénation catalytique d'un composé de formule IV en présence par exemple de platine ou de palladium, on obtient un composé de formule V, c'est-à-dire un composé de formule Xi dans laquelle et - est une simple liaison Par hydrogénation catalytique sélective, on peut n'effec- tuer que l'hydrogénation de la double laison, c'est-à-dire obtenir un composé de formule VI (composé de formule Xi dans laquelle A est le groupe et - représente une simple liaison). En variante, on peut également obtenir un composé de formule VI par oxydation d'un composé de formule V. Par réduction d'un composé de formule IV avec un brohydrure de métal alcalin, on peut obtenir un composé de formule VIII (composé de formuleXI dans laquelle une double liaison). et - représente Enfin, par réaction d'un composé cétonique de formule IV ou VI avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu alcalin, on obtient respectivement un composé de formule IX ou de formule VII. Les exemples suivants illustrent la préparation des compo- sés de formule XI. EXEMPLE 1 Préparation [(oxo-3 cyclohéxèn -1 yl)-4 phényl]-2 propanol-1 (Formule IV - :. = 10) Acétylation selon Friedel-Crafts de l'acétate de phényl-2 propyle. A 62,6 g (0,47 mole) d'AlCl3 en suspension dans 105 cm3 de sulfure de carbone, à 0 C, on ajoute 15,9 cm3 (0,224 mole) de chlorure d'acétyle, puis en maintenant la température au-dessous de 0 C, 38 g (0,213 mole) d'acétate de phényl-2 propyle. Après 3 heures à -20C, on hydrolyse par une solution aqueuse d'HC1 à OOC. La phase organique est décantée, extraite à l'éther, et lavée à HC1. Les solvants sont évaporés, et le résidu, constitué du produit de formule II dans laquelle R = CH3, est distillé: Eb 0,3 mm = 112-116 C Rendt: 38,2 g (81 %) Pour C13H16O3 C H Cslc. % 70,88 7,32 Trouvé % 71 7,5 20) Préparation de l'amino-cétone de formule III (R = CH3) par la réaction de Mannich. On dissout 17,8 g (0,1 mole) du produit obtenu en 10) avec 12,15 g (0,1 mole) de chlorhydrate de pipéridine, 6 g (0,2 mole) de trioxyméthylène et 0,2 cm3 d'HCl concentré dans 75 cm3 d'acide acétique. On chauffe le tout pendant 30 mn à 1000C, puis l'acide acétique est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris par l'eau, lavé a l'éther, puis alcalinisé par NaOH. L'aminocétone obtenue est extraite à l'éther, séchée sur CO3K2, et transformée en chlorhydrate par HCl anhydre. endt: 2?,3 g (78 %) F : 1550C (déc.) Le chlorhydrate brut, peu stable, est utilisé tel quel pour la suite des réactions. 3 ) Préparation de la cyclohexénone de formule IV (R = CH5) Une solution éthanolique d'éthylate de sodium est préparée à partir de 4,85 g (0,21 at.g) de sodium tans 120 cm3 d'éthanol. On y ajoute 26,2 g (0,2 mole) d'acétylacétate d'éthyle puis 35,4 g (0,1 mole) de l'aminocétone obtenue en 2 ). Dans le mélange refroidi à OOC, on introduit en 45 mn 28,7 g (0,228 mole) de sulfate de méthyle, on agite pendant 1 h à + 5 C, puis pendant 20 h à température ordinaire. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le residu est repris par l'éther et lavé à l'eau. Le résidu d'évaporation de l'éther est porté à reflux avec 200 crn3 d une solution aqueuse à 10 % de CO3Na2, pendant 20 h. Après refroidissement, 1'extraction à l'éther fournit une huile dont la distillation donne 9 g de produit, Eb 0,3 mm 183-1860C qui cristallise. On le purifie par trituration avec de l'oxyde d'isopropyle. F : 67-680C Rendt : 5 g (22 %) Pour C15H18O2 C H Calc. % 78,23 7,88 Trouvé % 77,9 7,85 EXEMPLE 2 Préparation de l'[(oxo-3 cyclohexèn -1 yl)-4 phényl]-2 éthanol (Formule IV - R = H) 10) A partir de l'acétate de phényl éthyle (Formule I, R = H), on procède à l'acétylation, à la réaction de Mannich, et à la cyclisation en cyclohexénone comme à l'exemple 1. L'huile obtenue après hydrolyse alcaline par la solution aqueuse de CO3Na2 est distillée sous pression réduite Eb 0,3 mm : 175-212 C, et elle cristallise spontanément. Les cristaux sont triturés dans l'éther à OOC, puis recristallisés dans un mélange oxyde dtisopropyle-isopropanol (6/1) F : 60-610C Rendement global : 20 % Pour C14H16O2 C H Calc. % 77,74 7,45 Trouvé ffi 77 > 9 7,35 EXEMPLE 3 Préparation de l'[(hydroxy-3 cyclohexyl)-4 phényl]-2 propanol-1 (Formule V - R = CH3) 19,5 g (0,084 mole) du composé (IV) décrit dans l'exem- ple 1 sont hydrogénés dans 250 cm3 d'éthanol, en présence de platine sur charbon à 60 C et sous pression normale dthydrogène. Après filtration du catalyseur et distillation de méthanol, on obtient par distillation 13,9 g d'huile (70 %) Eb0,1 mm = 185-188 C qui cristallise. Le produit est un mélange des deux isomères cis et trans.Par recristallisation dans l'éther éthylique, on isole l'i- somère cis pur (OH équatorial) F : 120-122 C Rendement : 26 % Pour C15H2202 C H Calc. % 76,88 9,46 Trouvé % 76,75 9,5 EXEMPLE 4 Préparation de l'[(hydroxy-3 cyclohexyl)-4 phényl]-2 propanol-1 (Formule VI - R = CH3) 21,1 g (o, 092 mole) du composé (IV) décrit dans l'exemple 1 sont hydrogénés dans un mélange de 440 cm3 d'éthanol, 55 cm3 d'eau et 55 cm3 de méthylamine, en présence de charbon palladié à 5 %. L'hydrogénation est effectuée à température et pression ordinaires, jusqu'à absorption du volume théorique d'hydrogène. Après filtration du catalyseur et évaporation à sec, le résidu est repris par 150 cm3 de méthanol et chauffé à reflux perdant 2 h avec 0,15 mole de réactif T de Girard de formule (CH3)3 N CH2 CONHNH2, Cl (Girard et Sandulesco Helv. Chim.Acta 1936, 2, 1095 ou Synthèses organiques 1949, vol coll. II, 253). Le méthanol est évaporé et le résidu, repris par 150 cm3 d'eau est extrait plusieurs fois par l'acétate d'éthyle qui entraîne une petite quantité de composé alcoolique formé au cours de l'hydrogénation. La cétone cherchée est libérée de sa combinaison avec le réactif T par acidification à pH 1, extraite à l'éther, lavée à l'eau, et distillée : Eb0,2 mm: 178-180 C. On obtient 11 g de produit qui cristallise. F : 45-47 C Rendement : 52 % Pour C15H20 2 C H Calo. % 77,54 8,67 Trouvé % 77,35 8,7 EXEMPLE 5 Préparation de l'[(hydroxy-3 cyclohexyl)-4 phényl]-2 éthanol (Formule V - R = H) Ce composé est préparé à partir du composé (IV) décrit dans l'exemple 2, selon le procédé de l'exemple 3. Le mélange d'isomères cis et trans, cristallisé, est obtenu avec un rendement de 82 %. Par cristallisation dans l'éther à OQC, on isole l'isomère "cis" pur (OH équatorial) F : 76-77 C Rendement : 37 % Pour C14H2002 C H Calc. % 76,32 9,15 Trouvé % 76,3 9,0 EXEMPLE 6 Préparation de 1' Ztoxo-3 cyclohexyl ) -4 phényl]-2 éthanol (Formule VI - R = H) Ce composé est préparé par hydrogénation sélective du composé (IV) décrit dans l'exemple 2, selon le procédé de l'exemple 4. Eb0,1 mm : 178-182 C Rendement : 51 % Pour C14H18O2 C H Calc. % 77,03 8,30 Trouvé % 76,95 8,4 EXEMPLE 7 Préparation de l'[(hydroxiamino-3 cyclohexyl)-4 phényl]-2 propanol-1 (Formule VII - R = CH3) 9,4 g (40,5 mmoles) du composé (VI) décrit dans l'exemple 4 sont dissous dans 55 cm3 de méthanol avec 5,64 g (81 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 66 cm3 de soude N. Après 20 h à température ordinaire, le méthanol est évaporé et le résidu,neutralisé, est extrait par l'acétate d'éthyle. Le produit résultant de l'évaporation du solvant est cristallisé dans le trichloréthylène. F : 106-108 C Rendement : 68 % Pour C15H21NO2 C H N Calc. % 72,54 8,52 5,66 Trouvé % 72,0 8,45 5,6 EXEMPLE 8 Préparation de l'[(hydroxiamino-3 cyclohexyl)-4 phényl]-2 éthanol (Formule VII - R w H) Ce composé est préparé à partir du composé (VI) décrit dans l'exemple 6, selon le procédé de l'exemple 7. Le produit est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. F : 143-147 C Rendement : 62 % Pour C11H19N02 C H N Calc. % 72,07 8,20 6,00 Trouvé % 71,9 8,25 5,85 EXEMPLE 9 Préparation de l'[(hydroxy-3 cyclohexèn -1 y)-4 phényl]-2 éthanol (Formule VIII - R = H) 9 g f41,5 mmoles) du composé (IV) décrit dans l'exemple 2 sont dissous dans 80 cm3 dtisoprocanol, et agités avec 1,75 g (46 mmoles) de borohydrure de sodium, à température ordinaire pendant 18 h. après hydrolyse par addition de 700 c: d'eau, et extraction à l'acétate d'éthyle, le produit d'évaporation du solvant est distillé sous pression réduite. Eb0,2 mm = 170-175 C), et cristallisé dans l'éther éthylique. F : 95-103 C Rendement : 37 % Pour C14H18O2 C H Calc. % 77,03 8,31 Trouvé % 76,8 8,35 EXEMPLE 10 Préparation de l'[(hydroxiamino-3 cyclohexèn -1 y)-4 phényl]-2 propanol-l (Formule IX - R = CH3) Ce composé est préparé à partir du composé (IV) décrit dans l'exemple 1, selon le procédé de exemple 7. Le produit est cristallisé dans l'acétonitrile, puis l'acétate d'éthyle. F : 160-162 C Rendement : 47 % Pour C15H19NO2 C H N Cal c. 73,44 7,80 5,71 Trouvé % 73,2 7,65 5,65 EXEMPLE Il Préparation de l'[(hydroxiamino-3 cyclohexèn -1 y)-4 phényl]-2 éthanol (Formule IX - R = H) Ce composé est préparé à partir du composé (IVj décrit dans l'exemple 2, selon le procédé de l'exemple 7. F : 165-168 C Rendement : 74 St Pour C14H17NO2 C H N Calc. % 72,70 7,41 6,o5 Trouvé % 72,7 7,5 6,0 Les dérivés de formule générale XI possèdent des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques qui sont mises en évidence chez l'animal au moyen des tests pharmacologiqtes classiques suivantes, et les résultats des essais sont donnés au Tableau I ciaprès. 1 - Action anti-inflammatoire a) oedème à la carragénine chez le rat, mesuré 3 h après injection sous-cutanée plantaire de carragénine, et 4 h après absorption buccale du produit étudié. (cf. WINTER, RISLEY et MUSS Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544). b) érythème par rayons ultraviolets chez le cobaye, évalué 1 h après administration buccale du produit (cf. WINTER, Arch. Inter. Pharmacdyn. 1958, 116, 261). 2 - Action analgésique test de KOSTER chez la souris (cf. KOSTER et ANDERSON, Feder. Proceed., 1959, 18, 412) Le pouvoir ulcérogène a été évalué chez le rat après administration orale du produit étudié, les rats étant sacrifiés 24 h après. Les ulcérations gastriques sont cotées de O à ++++ (++++ = ulcères perforés, pratiquement jamais obtenus). T A B L E A U I Produit Oedème à la carragénine Erythème aux U.V. Analgésie Action ulcérogène de (en 3 h) Dose % DA40 Dose % DA50 DA50 Dose Ulcères l'ex. (mg/kg p.o.) protec- (mg/kg p.o.) protec (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o) (mg/kg p.o) n tion tion 1 1 1,2 25 10 0 30 + 2 (33 45 30 30 42 40 15 100 + 100 68 3 1 71 30 54 20 ( 1 0 3 # 4 3 91 30 72 70 10 + (+) 5 3 29 7 30 70 > 100 ( 30 0 10 52 100 + 6 10 31 20 30 69 > 100 ( 10 0 33 71 100 # 8 10 48 10 > 100 30 + 30 72 9 10 40 20 47 30 0 30 58 10 3 58 30 81 75 3 0 10 + 11 33 25 50 30 56 #30 > 100 100 0 100 71 Les composes de Formule XI présentent par rapport aux acides correspondants: a) des activités anti-inflammatoires et analgésiques sensiblement équivalentes, ou légèrement inférieures, b) des effets ulcérogènes peu marqués, aux doses actives, et en conséquence, des marges thérapeutiques supérieures entre dose active et dose ulcérogène. C'est le cas en particulier pour les produits des exemplues DA40 carragénine/Dose minima ulcérogbne Exemple 1 10 exemple 5 4 Exemple 6 5 Leur toxicité générale est très faible : les doses mortelles chez le rat sont toutes supérieures à 200 mg/kg par voie buccale. En outre, les dérivés de formule (XI) sont obtenus avec des rendements supérieurs à ceux des acides correspondants et possèdent sur ces derniers l'avantage d'un prix de revient nettement inférieur, pour une posologie à peu près équivalente. Les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques des composés de formule XI sont utilisables en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des algies diverses et en particulier des douleurs d'origine rhumatismales. Le médicament suivant l'invention peut être administré - par voie orale sous forme de comprimés, gélules ou toute autre forme pharmaceutique convenable, avec les excipients habituels. La dose administrable est en moyenne de 10 à 500 mg d'ingrédient actif, par jour. - sous forme de suppositoires, aux doses moyennes de 10 à 500 mg par jour d'ingrédient actif - sous forme de solutions injectables dans des solvants non aqueux tels que glycols, huiles ou tout autre solvant inerte injectable, à raison de 2 à 200 mg par jour d'ingrédient actif - sous forme de lotions ou pommades destinées à des applications locales, à la conentration de 1 à 10 % dans un solvant ou an excipient usuel permettant l'ibsorption cutanée. Les doses unitaires du médicament pour Les voies orale, parentérale ou rectale, peuvent varier de 1 à 850 mg de principe actif, suivant 1 formulation pharmaceutique adoptée et le mode d'administration à utiliser. REVENDICATIONS Composés de formule c ans laquelle w est un hydrogène o un groupe alcoyle ayant ae 1 a 4 atomes de carbone, A représente les groupements et --- désigne la présence d'une simple ou une double liaison. 2. L'[(oxo-3 cyclohexen-1-yl)-4 phényl]-2 éthanol 3. L'[(oxo-3 cyclohexen-1-yl)-4 phényl]-2 propanol 4. L'[(hydroxy-3 cyclohexyl)-4 phényl]-2 propanol-1 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R a la signification donné à la revendication 1 avec du chlo- rure d'acétyle ou de l'anhydride acétique en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, b) on fait réagir le composé de formule ainsi obtenu avec c- formaldéhyde ou un dcnneur de formaldéhyde et une amine secondaire de formule NH HC1 dans laquelle R2 et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ou forment ensemble et; avec l'atome d azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle, c, on fait réagir sur le composé de formule ainsi obtenu une base anhydre et du sulfate de méthyle, puis on cyclise la cétone acrylique ainsi obtenue par réaction avec 1 'acé- tyl acétate d'éthyle suivie d'une hydrolyse pour obtenir le composé de formule dans laquelle R est tel que défini pour la formule XI, et d) le cas échéant 1) on transforme le dérivé de formule iv en un cyclohexanol de formule par hydrogénation catalytique et, le cas échéant, on transforme le dérivé de formule V par oxydation en cyclohexanone de formule ou 2) on transforme le dérive de formule IV en une cyclohexanone de formule par hydrogénation catalytique sélection de la double liaison, ou 3) on transforme le dérivé de formule IV en un cyclohexé nol de formule par réduction avec un borohydrure de métal alcalin, ou 4) on transforme le dérivé de formule IV en oxime de formule par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu alcalin, j et, le cas échéant, on transforme le cyclohexanone de Formule VI en une oxime de formule VII par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu alcalin. 6. Composition tiérapeutique ayant notamment des propriétés anti-inflammatoires ec analgésiques, caractérisée en ce qu'elle contient a titre de princïpe actif un composé selon la revendica- tion 1. 7. Composition thérapeutique suivant la revendication 6 présentée sous forme de doses unitaires pour 'administration orale, parentérale ou rectale. 8. Composition thérapeutique suivant la revendication 7, caractérisée en ce que cnaque dose unitaire contient de 1 à 250 mg de principe actif.