Brevet FR2389625A1 — publié le 19781201

La présente invention à la réalisation de laquelle ont par ticipé .I. Julien WARNANT, André PARCILLI et Italo ISEDICI a pour objet un nouveau procédé de préparation de produits pentacycliques, racémiques ou optiquement actifs, du groupe de l'acide apovincaminique, ainsi que l'application de ces produits à la synthèse de produits du groupe de l'apovincamine. L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation des produits pentacycliques de formule générale I Parmi les produits représentés par la formule I, les produits dans lesquels la jonction des cycles D et E est cis, c'està-dire les produits dans lesquels l'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 sont cis l'un par rapport à l'autre correspondent à l'acide apovincaminique et à son isomère optique, leur mélange constituant l'acide apovincaminique racémique. Le produit de formule I dans lequel l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 sont tous les deux en position , correspond à l'acide apovincaminiqle de la série naturelle. L'acide apovincaminique a été décrit par de nombreux auteurs. Il a été préparé à partir de la (+) vincamine isolée, de plusieurs espèces du genre vinca. Cette préparation consiste d'abord à deshydrater la vincamine pour obtenir l'apo-vincamine puis à saponifier l'apo-vincamine obtenue par les méthodes usuelles pour obtenir l'acide apovincaminique. L'apovincamine possède des propriétés intéressantes dans le domaine des vaso-dilatatreurs périphériques (Europ.J.Med.Chem, 1972,7,235). L'acide apovincaminique ne semble pas lui-meme posséder de propriétés pharmacologiques intéressantes. Par contre, l'acide apovincaminique est l'intermédiaire de la synthèse de l'apovincaminate d'éthyle dont la préparation et les propriétés pharmacologiques intéressantes sont décrites dans Arzneimittel Forschung, 26, 10a, 1976. La source d'acide apovincaminique était donc jusqu'alors uniquement d'origine végétale. Il était donc par conséquent d'un grand intérêt de pouvoir disposer d'une source d'acide apovincaminique à partir de produits obtenus par synthèse, La présente invention a donc principalement pour objet de présenter un procédé permettant l'obtention, avec de bons rendements, de l'acide apovincaminique, et par voie de conséquence des produits auxquels il permet d'accéder, à partir de composés obtenus par synthèse. Ces composés ne nécessitent pas une matière première d'origine végétale dont l'approvisionnement est souvent coûteux et aléatoire. La présente demande a donc pour objet un procédé de préparation de produits racémiques ou optiquement actifs pentacycliques, du groupe de l'acide apovincaminique, de formule I et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite par un acide fort un produit de formule II, racémique ou optiquement actif, ou un sel de ce produit, pour obtenir le sel correspondant à l'acide fort utilisé du produit racémique ou optiquement actif de forrule I, que l'on traite éventuellement par une base pour obtenir le produit de formule I correspondant. Les sels des produits de formule Il utilisés éventuellement au départ du procédé peuvent être par exemple, le sulfate, le chlorhydrate ou le phosphate. Les acides forts que l'on peut utiliser sont par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique. L' action éventuelle d'une base pour obtenir le produit de formule I à partir du sel d'acide fort est effectuée de telle sorte que l'on aboutisse à une neutralisation du milieu. On emploie donc une solution stoechiométrique de base. Un exemple d'une telle neutralisation est donné plus loin dans la partie expérimentale. La transformation des produits de formule II en produits de formule I n'affecte pas la conformation de la molécule. C'est ainsi que si l'on part d'un produit de formule II de configuration cis (jonction des cycles D et E) on obtient un produit I de configuration cis. De mSme si l'on part d'un produit II optiquement actif, on obtient un produit de formule I optiquement actif. La présente demande a plus particulièrement pour objet le procédé décrit ci-dessus conduisant à l'acide apovincaminique et à ses sels et caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de formule II le 14-oxo-15-hydroxyimino 3,16a (20)E-homo éburnane ou l'un de ses sels. La présente demande a plus particulièrement pour objet le procédé tel que décrit ci-dessus caractérisé en ce que l'acide fort utilisé pour transformer le produit de formule II en produit de formule I est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, en ce que la base que l'on utilise éventuellement pour obtenir le produit de formule I à partir du sel d'acide fort du produit de formule I est la soude ou la potasse, et en ce que le traitement par un acide fort est réalisé à chaud. On opère en effet ce traitement de façon avantageuse à une température de l'ordre de 850C. Parmi les bases que l'on peut utiliser, on peut également citer l'acétate de sodium, la triéthylamine ou un tampon faiblement basique. L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de prnparation de l'acide apovincaminique et de son chlorhydrate caractérisé en ce que l'on traite à chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 5a,16 (20)E-homo éburnane par l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de l'acide apovincaminique, que lTon traite éventuellement par une quantité stoe chiométrique de soude ou de potasse pour obtenir l'acide apovincaminique, et un procédé de préparation du chlorhydrate de l'acide apovincaminique caractérisé en ce que l'on traite à chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 3a,16a (20)E-homo éburnane par 11 acide chlorhydrique. La transformation des produits de formule II en sels de produits de formule I par la seule action d'un acide fort n'est pas évidente. En effet, il est inattendu que l'action d'un réactif aussi simple qu'un acide fort puisse donner naissance, avec de bons rendements et sans isoler de produits intermédiaires aux sels des produits de formule I, et cela sans que la configuration de la jonction des cycles D et E ne soit modifiée. L'invention a également pour objet une application des produits de formule I telle que définie ci-dessus et de leurs sels d'acidesforts,à la préparation des produits pentacycliques du groupe de l'apovincamine de formule III racémiques ou optique ent actifs, caractérisé en ce que l'on soumet les produits de formule I ou leurs sels d'acides forts à l'action d'un réactif de formation des esters méthyliques, et, dans le cas où l'on utilise un sel d'un produit de formule I, à l'action d'une base pour obtenir les produits de formule III. Les réactifs de formation des esters méthyliques utilisés préférentiellement sont le diazométhane, le sulfate de méthyle ou le méthanol en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide paratoluène sulfonique. La base que l'on utilise éventuellement est de préférence la soude ou la potasse. L'invention a plus particulièrement pour objet la préparation de la (+) apovincamine caractérisé en ce que l'on traite le chlorhydrate de l'acide apovincaminique par le diazométhane en présence de potasse Les produits de formule II utilisés au départ du procédé ont été décrits par la demanderesse dans lesbrevets français 2.081.593 et 2.104.959. Les sels des produits de formule II utilisés éventuellement au départ du procédé peuvent être préparés selon les méthodes usuelles à partir des produits de formule II. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Chlorhydrate de l'acide apovincaminique. On place 50 g de chlorhydrate de 14-oxo 15-hydroxyimino 3, 16 (20)E homo-éburnane dans 250 cm3 d'eau déminéralisée, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 220 Bé. On chauffe à 850. Après 25 minutes le milieu se solubilise puis recristallise. On laisse en tout 1 heure à 850 sous agitation. On refroidit à 20-25 C puis agite 30 minutes à cette température. On essore, lave deux fois avec 25 cm3 d'eau à 20-250.0n sèche à 8O0C et obtient 41,6g de produit attendu. F = 280-30O0C. Spectre ultra-violet dans l'éthanol. max : 224 nm E1 = 814 max : 264 nm E1 = 365 # = 13100 inflexion 303 nm E1 = 177 max : 312 nm E1 = 210 # = 7500 Dans l'éthanol, acide ahlorhydrique N/10. max : 222 nm E1 = 928 max : 267 nm E1 = 350 inflexion 304 nm E1 = 168 max : 313 nm E1 = 206 # = 7400 Le chlorhydrate de 14-oxo 15-hydroxyimino 3a,16 (20)E-homoéburnane utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit A une solution de 208,8g de 14-oxo 15-hydroxyimino 3&alpha;, 16&alpha; (20)Ehomo éburnane dans 500 cm3 de toluène, on ajoute 2 litres d'acétone, puis on introduit sous agitation et sous argon en 10 à 15 minutes et à une température de 20-21 C : 58 cm3 d'acide chlorhydrique 220 Bé (soit 42,8g d'acide chlorhydrique pour 100 cm3) ce qui revient à introduire 24,8g d'acide pur. Dés le début, le chlorhydrate cristallise. En fin d'addition on a une suspension jaune. Cn agite une heure à 200C, essore, lave par empatage 2 fois de suite avec à chaque fois 150 cm3 d'a cétone. On séche à 400 en étuve sous vide pendant 16 heures. On obtient 219,8gde chlorhydrate attendu, soit un rendement de 95 = 1% dans la pyridine)=+ 77 # 2 . Exemple 2 : Acide apovincaminique. On place 3,58g de chlorhydrate d'acide apovincaminique obtenu selon l'exemple 1 dans un mélange de 20 cm3 d'eau et de 20 cm3 de soude normale. On observe une solubilisation progressive.On rajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique normal, le produit attendu précipité. Après une nuit de repos, on essore, lave et obtient 2,6g d'acide libre attendu. L'analyse du produit révèle une absence de chlore et un indice d'acide égal à l'indice thérorique soit 174. Exemple 3 : (+) Apovincamine. On prépare 40 cm3 d'une solution aqueuse de potasse à 200g pour 100 cm3 soit 8g de potasse, puis ajoute 40 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit sous agitation à 0 +5 . On introduit ensuite par petites fractions 2g de N-méthyl N-nitro N- nitroso guanidine. On agite ensuite pendant 15 minutes, puis dzeante. On recueille une solution titrant environ 1,5g de diazométhane par 100 cm . On ajoute la solution précédente à 1,5g de chlorhydrate d'acide apovincaminique tel que préparé à l'exemple 1. Le milieu se solubilise. On agite 30 minutes à 10-15 C. On distille à sec sous vide, reprend avec 5 cm3 de méthanol. Le produit cristallise. On amène à sec, empote le produit dans 10 cm3 de méthanol. On maintient 15 minutes à 18-20 C. On essore et lave au méthanol. On obtient finalement 1,05g de produit attendu. F = 161 C (&alpha;D) = + 122 (à 1% dans la pyridine). REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de produits racémique ou optiquement actifs pentacycliques, du groupe de l'acide apovincaminique, de formule I et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite par un acide fort un produit de formule Il, racémique ou optiquement actif, ou un sel de ce produit, pour obtenir le sel correspondant à l'acide fort utilisé du produit racémique ou optiquement actif de formule I, que l'on traite éventuellement par une base pour obtenir le produit de formule I correspondant. 2 - Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide apovincaminique et de ses sels, caractérisé en ce que l'on utilise comne produit de formule II le 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16u (20) E-homo éburnane ou l'un de ses sels. 3 - Procédé selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'acide fort utilisé pour transformer le produit de formule II en produit de formule I est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. 4 - Procédé selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que la base que l'on utilise éventuellement pour obtenir le produit de formule I à partir du sel d'acide fort du produit de formule I et la soude ou la potasse. 5 - Procédé selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la traitenent par un acide fort est réalisé 'i chaud. 6 - Procédé selon les revendication. 1 ou 2 de préparation de l'acide apovincaminique et de son chlorhydrate caractérisé en ce que l'or. traite à chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 3&alpha;, 16a (20) E-homo éburnane par l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de l'acide apovincaminique, que l'on traite éventuellement par une quantité stoechiométrique de soude ou de potasse pour obtenir l'acide apovincaminique. 7 - Procédé selon les revendications 1 ou 2 de préparation du chlorhydrate de l'acide apovincaminique caractérisé en ce que l'on traite N chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 3&alpha;, 16&alpha; 20) E-homo éburnane par l'acide chlorhydrique.