Brevet FR2358896A1 — publié le 19780217

La présente invention concerne de façon genérale une solution ophtalmique convenant à l'usage humain. Plus particulièrement 7'in- vention concerne une solution ophtalmique qui est capable d'être adsorbée par la cornée et en même temps d'être adsorbée par une lentille de contact adjacente à la cornée On peut en particulier utiliser la solution ophtalmique de l'invention avec des lentilles de contact dures. On peut également l'utiliser comme solution d' humidification de la cornée et comme larmes artificielles pour le traitement de patients présentant une insuffisance des larmes naturelles ou de leurs composants, ce qui constitue un syndrome que 1' on appelle couramment "sécheresse de l'oeil11. Les solutions ophtalmiques destinées à être utilisées avec des lentilles de contact sont bien connues. On sait utiliser divers polymères dans les solutions ophtalmiques pour accroître leur effi cacité et permettre leur adsorption par une lentille de contact. Par exemple le brevet des Etats-Unis d'riRérique nO 3 311 77 décrit une solution ophtalmique destinée à être utilisée sous l'eau avec des lentilles de contact de plongeur sous-marin. On indique egalement que ces compositions sont utiles avec des lentilles de contact. Les compositions de ce brevet renferment un polymère choisi parmi la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la propylmethyl- -cellulose, l'hydroxyethylcellulose, 1 'hydroxypropylcellulose, 1' hydroxypropylmethylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, un polyglycol alcalin et l'alcool polyvinylique.- Généralement l'emploi d'un polymere dans une solution ophtal- mique a pour but d'accroître la viscosité de la solution ophtalmique. On pensait que l'accroissement de la viscosité prolongerait la rétention de la solution ophtalmique sur l'oeil et accroîtrait l'efficacité de cette solution.On pensait également que l'accroissement de la viscosité d'une solution ophtalmique était souhaitable pour obtenir un effet d'amortissement lorsqu'on utilise la solution ophtalmique avec des lentilles de contact dures ou en gel ou pour soulager la gêne après une lésion traumatique ou une intervention chirurgicale. L'invention repose sur la découverte que des solutions ophtalmiques renfermant un premier polymère qui est adsorbé sélectivement par la cornée et un second polymère qui est adsorbé sêlectivement par une lentille de contact rigide constituent des solutions ophtalmiques améliorées qui demeurent au contact de la cornée et des lentilles de contact rigides pendant une durée prolongée. L'invention a pour objets - une solution ophtalmique d'emploi général par application àl'oeil de l'homme et des animaux domestiques - une solution ophtalmique utile pour soulager l'irritation associée au port des lentilles de contact dures - une solution ophtalmique adhérant à la fois à la surface de la cornée et à la surface des lentilles de contact dures placées sur l'oeil d'un utilisateur ; et - une solution ophtalmique servant de larmes artificielles qui demeurent sur l'oeil par adhérence à la surface de la cornée. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui suit. De façon générale l'invention concerne une solution ophtalmique qui est une solution aqueuse d'un premier polymère, qui est un polysaccharide particulier et d'un second polymère, qui est l'al coel polyvinylique (APV). La solution ophtalmique renferme également du chlorure de benzalkonium et de préférence des sels renfermant un cation monovalent à une concentration suffisante pour que la solution soit isotonique et ne renferme pas de sels de cations divalents ctui gênent les phénomènes d'adsorption et par conséquent le pouvoir mouillant double de la solution ophtalmique. La solution ophtalmique de l'invention est particulièrement utile aux porteurs de lentilles de contact dures en polyméthacrylate de méthyle. Le premier polymère, qui est un polysaccharide, est présent dans la solution ophtalmique à une concentration d'environ 0,001% à environ 5% et de préférence d'environ 0,01% à environ 28. Le second polymère, qui est l'alcool polyvinylique, est présent dans la solution ophtalmique à une concentration d'environ 0,5% à environ 5% et de préférence d'environ 1% à environ 3%. Le chlorure de benzalkonium est présent dans la solution ophtalmique à une concentration d'environ 0,001% à environ 0,1% en poids et de préférence d'environ 0,0048 à environ 0,02% en poids. Les polysaccharides particûliers qu'on utilise dans les solutions ophtalmiques de l'invention sont choisis parmi les dextranes et les arabinogalactanes. Les dextranes sont des polysaccharides ramifiés à base de glucose, synthétisés par des bactéries à partir de solutions de saccharose. Les dextranes sont essentiellement produits par des bactéries appartenant aux genres Leuconostoc, Streptococcus et Acetobacter. Les dextranes sont semblables auxglycogène et à l'amylopectine, mais ils en diffèrent par le fait que la liaison principale entre les motifs d'anhydroglucose des dextranes est de type 1,6 tandis que celles du glycogène et de'lu amylopectine sont de type 1,4 ou 1,3. On peut se procurer dans le commerce des dextranes dont les poids moléculaires sont compris dans des gammes diverses.Les dextranes utiles dans les solutions ophtalmiques de l'invention ont un poids moléculaire compris dans la gamme d'environ 10 000 à environ 1 000 000 et, de préférence, d'environ 20 000 à environ 200 000. Les arabinogalactanes utiles dans l'invention sont des sucres dérivant du bois extraits du mélèze et on les appelle également "gommes de mélèze". Les arabinogalactanes sont des polymères complexes très ramifiés d'arabinose et de galactose dans un rapport d'environ 1/3 à environ 1/10. Les arabinogalactanes utiles dans les solutions ophtalmiques de l'invention ont un poids moléculaire compris dans la gamme d'environ 10 000 à environ 250 000 et ils sont commercialisés sous le nom de "Stractan". Le terme "alcool polyvinylique" englobe toutes les résines produites par hydrolyse de l'acétate de polyvinyle. Leurs propriétés varient selon le poids moléculaire de l'acétate depolyvinyle d'origine (qui peut être compris dans la gamme d'environ 10 000 à environ 600 000) et l'importance de l'hydrolyse. On peut représenter la structure de l'alcool polyvinylique obtenu par hydrolyse eomplè- te par la formule -CH2CHOH(CH2CHOH)n~, où n dépend du poids moléculaire de la résine d'origine.Lors de l'hydrolyse partielle, des quantités proportionnelles de radicaux CH3COO- résiduels sont réparties le long de la chaîne à la place des radicaux -OH, et le pourcentage de ces radicaux acétates par rapport à la quantité totale des radicaux acétates de la résine d'origine constitue la teneur en acétate. Pour les alcools polyvinyliques du commerce, 1' expression "faible teneur en acétate" couvre la gamme allant jusqu' à 15% ; l'expression "teneur moyenne en acétate" couvre la gamme de 15 à 45% et l'expression "teneur élevée en acétate" couvre la gamme supérieure à 45%. Les alcools polyvinyliques utiles dans 1' invention ont un poids moléculaire compris dans la gamme d'environ 22 000 à environ 220 000 et une teneur en acétate d'environ 17 à environ 24%. Une solution renfermant 2% en poids d'un alcool poly -vinylique utile dans l'invention a une viscosité à 200C comprise dans la gamme d'environ 2 centipoises à environ 25 centipoises. Le terme "chlorure de benzalkonium" est une dénomination courante de composés de type chlorure de moncalkydiméthylbenzyl- ammonium de formule générale BC6H5CH2N(CH3)2R C1 J, où R représente un mélange de radicaux alkyles comportant 8 à 18 atomes de carbone. Le chlorure de benzalkonium conforme à la pharmacopée des Etats Unis d Amerique renferme un mélange particulier de radicaux alkyles. Dans la présente description, le terme chlorure de benzalkonium englobe tout dérivé de benzyl-ammonium quaternaire renfermant 1 ou 2 radicaux alkyles à chaîne longue en C8-C18. L'incorporation de chlorure de benzalkonium à diverses solutions ophtalmiques comme antiseptique est connue. La demanderesse a cependant découvert que le chlorure de benzalkonium est un composant capital des solutions ophtalmiques de l'invention, car il se combine et/ou se complexe d'une certaine façon avec le premier polymère polysaccharidique, si bien que ce polysaccharide demeure adsorbé à la surface de la cornée et que le film de larmes à la surface de la cornée est stabilisé. Donc l'emploi du premier polymère polysaccharidique en combinaison avec le chlorure de benzalkonium dans les solutions ophtalmiques de l'invention provoque une adsorption désirée à la cornée.La présence du chlorure de benzalkonium fait que le polysaccharide adhère et demeure adhérent à la surface de la cornée et le polysaccharide réduit apparemment la tendance que présente le chlorure de benzalkonium à déstabiliser le film de larmes normales à la surface de la cornée. On sait que la cornée est hydrophobe. Les larmes naturelles, qui renferment de la mucine, sont adsorbées à la surface de la cornee, ce qui rend cette surface hydrophile et par conséquent compatible avec les composants aqueux du film de larmes Les premiers polymères polysaccharidiques utiles dans l'invention ne sont pas capables en soi d'être adsorbés à la surface de la cornée et ils ne peuvent donc la rendre hydrophile pendant une durée prolongée quelconque. On sait que le chlorure de benzalkonium est adsorbé par la cornée.Cependant le chlorure de benzalkonium peut avoir un effet nuisible sur la stabilité du film de larmes, comme décrit ciaprès, en raison de son caractère très tensio-actif, ce qui provoque une déstabilisation du film de larmes la surface de la cornée On pense que le premier polymère polysaccharidique utilisé dans l'invention se combine en solution avec du chlorure de benzal -konium par attraction électrostatique pour former un agrégat complexe de nature macromoléculaire qui présente une distribution appropriée des charges électroniquesr si bien que la macromolécule est adsorbée à la surface de la c I1 est surprenant que lorsqu'on combine le second polymère, qui est un alcool polyvinylique au premier polymère polysaccllaridi- que et au chlorure de benzalkonium, il ne se produise pas d'altéra- tion des propriétés d'adssrption de la cornée. I1 est également surprenant que la présence du premier polymère polysaccharidique et du chlorure de benzalkonium ne gêne pas la capacité de dialcool polyvinylique à être adsorbé à la surface des lentilles de contact ou à adhérer à cette surface lorsque les lentilles sont mises en place sur l'oeil d'un utilisateur.La solution ophtalmique de l'invention présente la caractéristique remarquable être capable de mouiller sélectivement la surface cornéenne de l'oeil et, également5 de mouiller sélectivement la surface des lentilles de contact sans que ces pouvoirs mouillants sélectifs interfèrent entre eux. Comme indiqué par M. Lemp et coll, dans Investigative Ophthalmology, mars 1975, on a utilisé diverses techniaues pour étudier le temps de rétention d'une solution sur l'oeil. Si on empêche le clignement normal, le film de larmes à la surface de la cornée se rompt et forme des taches sèches disposées au hasard. L'intervalle entre le dernier clignement complet et l'apparition de la première tache sèche est appelé temps de rupture du film de larmes et on a constaté qu'il est anormalement court dans le syndrome de sécheres- se de l'oeil, ce qui reflète une diminution de la stabilité du film de larmes.Dans la publication précitée, on indique que le temps normal de rupture du film de larmes des patients étudies est de 15 à 25 secondes et que si l'on ajoute à l'oeil une solution dont on veut étudier les propriétés éventuelles de larmes artificielles et qu'on constate un allongement du temps de rupture du film de larmes, on peut interprêter ce résultat comme un accroissement de la stabilité du film de larmes. De plus si cet accroissement du temps de rupture du film de larmes se prolonge, cette prolongation indique une bonne adsorption de la solution ophtalmique par la cornée.Si le temps de rupture du film de larmes est amélioré au départ, mais que cette amélioration diminue rapidement au cours du temps, cette diminution indique que la solution ophtalmique n'est pas suffisamment adsorbée par la cornée. Les premiers polymères polysaccharidiques de l'invention sont présents dans la solution ophtalmique à une concentration d'environ 0,001% a environ 5% en poids et le second polymère, qui est l'alcool polyvinylîque, est présent à une concentration d'environ 0,5 à environ 5%. Pour ces concentrations, les solutions ophtalmiques ont généralement une viscosité comprise dans la gamme d'environ 1 cPo à environ 25 cPo à 250C. On mesure la viscosité des solutions ophtalmiques avec un microviscosimètre Wells-Brookfield (cône et plaque) modèle LVT.Les solutions ophtalmiques de l'invention ne présentent aucune propriété de gel et leur viscosité est faible par rapport à celle des autres solutions ophtalmiques renfermant des polymères que l'on a mises au point comme larmes artificielles. Cependant on peut régler les viscositédans la gamme indiquée en incorporant des additifs de viscosité solubles dans l'eau. Des additifs de viscosité appropries sont des gommes naturelles, telles que la gomme de guar et la gomme adragante ; la gelatine ; des dérivés d'amidon des glycols polymères ; et des polymères cellulosiques, tels que 1 'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxymathylcellulose. Les additifs de viscosité, lorsqu'on les utilise, sont présents dans les solutions ophtalmiques de l'invention à une concentration d'environ 0,001% à environ 1Z0% en poids. Le pourcentage exact dépend du poids moléculaire du polymère utilisé et de la viscosité désirée, et sa détermination est de la compétence du spécialiste. Lorsqu'on utilise un additif de viscosité, la viscosité de la solution ophtalmique peut être comprise entre environ 1 cPo et environ 25 cPo, de préférence entre environ 3 cPo et environ 15 cPo. Dans la plupart des cas, le chlorure de benzalkonium présent dans la solution ophtalmique apporte l'effet de conservation antiseptique désire Cependant on peut incorporer, si on le désire, des antiseptiques additionnels. Par exemple, il est généralement souhaitable d'incorporer un agent chélatant approprié pour accroître l'effet de conservation du chlorure de benzalkonium.Des agents chélatants appropriés sont les éthylènediaminetetra-acétates de di-, tri- ou tétrasodium également connus sous le nom de sels d' EDTA, et l'agent préféré est le sel disodique de 1'ENTA. D'autres antiseptiques qu'on peut éventuellement incorporer à la solution ophtalmique sont d'autres amines quaternaires, des composés mercu- riels, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, l'alcool phényl -éthylique et l'acide sorbique. Dans la plupart des utilisations ophtalmiques il est souhait2- ble que la solution ophtalmique soit isotonique. Habituellement on rend les solutions ophtalmiques isotoniques en ajoutant des sels appropriés, par exemple du chlorure de sodium, du chlorure de potassium, du chlorure de calcium et divers nitrates, citrates, acétates, etc. A ce jour on considérait que le choix des sels par- ticuliers avait peu d'importance et qu'on pouvait choisir indifféremment des sels monovalents ou divalents.Contrairement à la pratique habituelle, la demanderesse a découvert que les sels particuliers utilisés pour rendre isotonique la solution ophtalmique de llinvention sont-importants et que, pour obtenir l'adsorption dési-rée à la cornée, qui se manifeste par la stabilité du film de larmes, la solution doit être essentiellement dépourvue de cations divalents. Des études du temps de rupture du film de larmes, comme décrit ci-après, portant sur des solutions renfermant des cations divalents, c'est-à-dire du chlorure de calcium ou du chlorure de magnésium, montrent une stabilité moindre du film de larmes et 1' absence de rétention de la solution sur la cornée. Au contraire, des solutions identiques ne renfermant pas de cations divalents présentent une amélioration de la stabilité du film de larmes, et cet effet utile se maintient pendant des durées prolongées.Par conséquent, les sels utilisés pour établir l'isotonicité doivent être monovalents, tels que par exemple le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, ou leurs mélanges. Généralement on ajoute les sels monovalents en une quantité suffisante pour obtenir un abaissement du point de congélation ou une pression osmotique équivalent à une solution à 0,5% à -1,5% de chlorure de sodium. En plus de leur utilité comme solutions ophtalmiques pour lentilles de contact et comme larmes artificielles, les solutions ophtalmiques de l'invention sont utiles comme supports de médicaments ophtalmiques, par exemple de mydriatiques tels que le tropicamide, l'atropine et l'épinéphrine ; de myotiques tels que la pilocarpine et le carbachol ; de cycloplégiques tels que le cyclopentolate ; d'anti-inflammatoires tels que la dexamethasone et la prednisolone ; d'anti-infectieux tels que le sulfacétamide, la polymyxine et d'autres antibiotiques ; et de vasoconstricteurs tels que la phényléphrine et la naphazoline. Les médicaments peuvent être présents sous forme de leurs sels ou esters convenant en pharmacie. Si on le désire on peut ajuster le pH des solutions ophtalmiques de l'invention en utilisant un ou plusieurs des acides ou bases connus comme utiles dans les solutions ophtalmiques. On peut maintenir les solutions ophtalmiques en conditions acides, basiques ou neutres en utilisant des tampons couramment utilisés dans les solutions ophtalmiques. L'emploi d'acides, de bases et de systèmes tampons appropriés pour établir un pH compris dans la gamme d'environ 3,0 à environ 8,5 est bien connu et ne nécessite pas de description complémentaire. De façon typique, le pH des solutions ophtalmiques de l'invention est compris entre environ 5,0 et 8,0 et de préférence entre environ 5,5 et environ 7,0. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 On prépare des solutions ophtalmiques selon l'invention correspondant aux compositions indiquées dans le tableau I ci-après. Les compositions nO 1, 2, 3, 6, 7 et 8 ne renferment pas de chlorure de benzalkonium. On prépare d'autres solutions ophtalmiques selon des compositions connues, renfermant des polymères autres que les poly -saccharides de l'invention. Ces compositions figurent dans le tableau II ci-après. Tableau I pages 9 et 10 TABLEAU I Ingrédients N des compositions et concentrations (% en poids) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Premier polymère polysaccharide 1 1 1 1 1 1 Dextrane 3 0,1 0,5 - 0,5 - 0,5 - - 0,1 0,5 Arabinogalactane - - 0,5 - 0,5 - 0,1 0,5 - Second polymère (APV) 2,0 - - - - 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Chlorure de benzalkonium - - - 0,01 0,01 - - - 0,01 0,01 Ethylènediaminetétracétate disodique - - - - - - - - - Chlorure de sodium 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 Chlorure de potassium - - - - - - - - - Hydroxypropylméthyl -cellulose - - - - - - - - - Eau qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs 1 Poids moléculaire = 200 000 2 Poids moléculaire = 70 000 3 Commercialisé sous le nom de STRACTAN par Stein Hall Company 4 Commercialisé sous le nom de POLYOX WSR 301 par Union Carbide Company TABLEAU I (suite) N des compositions et concentrations (% en poids) Ingrédients 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Premier polymère polysaccharide 1 1 1 2 Dextrane 3 - - 0,1 0,5 - - 0,1 0,1 Arabinogalactane 0,1 0,5 - - 0,5 0,5 - - 0,1 Second polymère (APV) 2,0 2,0 2,0 2,0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Chlorure de benzalkonium 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 Ethylènediamine tétracétate disodique - - 0,10 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Chlorure de sodium 0,9 0,9 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 Chlorure de potassium - - 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 Hydroxypropylméthyl -cellulose - - - - - - 0,3 0,3 0,3 Eau qs qs qs qs qs qs qs qs qs 1 Poids moléculaire = 200 000 2 Poids moléculaire = 70 000 3 Commercialisé sous le nom de STRACTAN par Stein Hall Company 4 Commercialisé sous le nom de POLYOX WSR 301 par Union Carbide Company TABLEAU II NO des compositions et teneur en g par 100 ml Ingrédients 20 21 22 23 24 Polyéthylèneglycoll O,1 0,1 -- -- - Oxyde de polyéthylène -- -- 0,1 0,1 0,5 APV -- -- 2,0 2,0 - Chlorure de benzalkonium 0,01 -- -- 0,01 0,01 Thimérosal -- 0,01 -- -- - NaCl 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 Eau qs qs qs qs qs Carbowax 4000 de Carbide and Carbon Chemicals Company 2polyox WSR 301 de Union Carbide Company On a mis au-point un procédé pour mesurer l'adsorption des polymères en solution à la surface de la cornée. On peut déterminer selon ce procédé les propriétés d'adsorption des solutions ophtalmiquesetdela mucine. Ce procédé consiste à réaliser des montages de cornées de lapin et à mesurer l'angle de contact d'une goutte de solution saline à la surface des montages cornéens dans diverses conditions. Ce procédé est decrit par Lemp et coll, dans Arch. Ophtalmol., Vol 93, p. 134, Février 1975. Dans ce procédé on utilise des yeux de lapin fraîchement prélevés. Dans les 30 minutes qui suivent le prélèvement, on place les yeux dans des capsules de bouchage à vis percées d'un trou central de 11 mm à travers lequel la cornée fait saillie. On verse de la paraffine liquide au verso de l'oeil pour remplir la capsule. On refroidit la paraffine et, après durcissement de la paraffine, on dévisse le bloc de paraffine renfermant le globe. Le montage de la cornée dans le bloc de paraffine isole de façon efficace la cornée de la conjonctive environnante et pérmet d'effectuer les mesures à la surface de la cornée, sans qu'il y ait de contamination par les éléments producteurs de mucine de la conjonctive. En utilisant les montages cornéens, on mesure 4 angles de contact pour établir si le polymère d'une solution ophtalmique a été adsorbé par la cornée et, dans le cas positif, quelle est 1 'impor- tance du maintien de l'adsorption. La première mesure qui concerne un angle de contact de rBféren- ce consiste à déterminer l'angle de contact d'une goutte de solution salée (chlorure de sodium à 0,98 dans l'eau distillée) sur la surface de la cornée propre et dépourvue de mucine. Cette mesure figure dans le tableau III ci-dessous pour toutes les solutions ophtalmiques dans la colonne C1 On place une goutte de chaque solution ophtalmique sur la surface propre de la cornée dépourvue de mucine On mesure l'angle de contact de cette goutte de la solution ophtalmique et les résultats figurent dans le tableau III ci-dessous dans la colonne C2. On retourne la cornée et on met la surface de la cornée en suspension dans une solution ophtalmique à etudier pendant 15 minutes en agitant constamment la solution Après la période d'adsorption de 15 mines, on retire la cornée, on la trempe dans le soluce salé pour éliminer leces de solution et on sèche dans un environnement dépourvu de poussière dsun emplacement de travail à écoulement d'air laminaire et périphérique. Après séchage (environ 30 minutes), on détermine l'angle de contact d'une goutte de soluté salé sur la surface de la cornée que l'on a mise au contact de la solution de polymère.Cet angle figure dans le tableau III ci-dessous dans la colonne C3 Après détermination de l'angle de contact du soluté salé normal sur la surface de la cornée que l'on a mise au contact de la solution de polymère, on place le montage cornéen 2 mm en dessous de la pointe d'une burette et on rince avec du soluté salé normal pendant 60 secondes en utilisant un débit constant de 50 ml/60 se condes On mesure ensuite l'angle de contact d'une goutte de soluté sale normal sur la surface de la cornée. Cette valeur figure dans le tableau III ci-après, dans la colonne C4. Tableau III page suivante TABLEAU III Angle de contact avec la cornée ( ) Angle de contact avec le PMAM N des compositions C1 C2 C3 C4 P1 P2 P3 P4 1. 46 57 46 54 70 58 37 25 2. 48 39 43 59 69 66 67 68 3. sans benzalkonium 49 52 61 67 69 68 56 69 6. 47 37 26 34 69 55 9 70 7. 49 48 51 49 68 59 11 69 8. 47 46 51 47 68 58 9 65 4. 51 29 18 20 68 52 67 68 5. 48 41 25 24 69 56 67 67 9. 0,01% en poids de 46 38 15 15 71 43 33 27 10. benzalkonium 57 53 27 31 68 41 9 71 11. 48 39 42 41 70 46 30 19 12. 47 36 22 25 68 40 10 28 13. 51 40 34 32 68 46 9 67 14. 49 37 19 24 67 42 8 26 15. 53 50 31 44 68 41 8 68 16. 53 44 31 44 67 38 8 69 17. 51 35 16 16 68 43 44 31 18. 48 21 15 25 69 42 37 25 19. 48 37 15 18 69 41 35 21 20. 53 31 15 35 69 69 64 66 21.Compositions de l' 50 43 18 16 68 66 60 64 22. art antérieur 47 49 31 65 72 60 43 26 23. 47 46 30 30 70 49 30 26 24 51 42 31 42 69 48 64 68 L'angle de contact C1 est un témoin. I1 représente l'angle de contact du solute salé normal sur une surface cornéenne propre, avant tout contact avec une solution ophtalmique. Cet angle varie entre 4 et 50 selon la cornée de lapin particulière utilisée. Si un polymère est adsorbé à la surface de la cornée pendant la période d'exposition, l'angle de contact des colonnes C3 et C4 est inférieur à l'angle de contact témoin. Dans la colonne C2 figure l'angle de contact formé par une goutte de la solution de polymère sur la surface de la cornée. Une faible valeur indique que la solution ophtalmique s'étale rapidement. Si la solution ophtalmique forme un angle de contact important (450 ou plus), il peut exister une résistance à l'étalement ou une légère gêne, car la paupière doit étaler mécaniquement la solution ophtalmique. Lorsque des zones ou taches sèches sont présentes à la surface de la cornée, la solution ophtalmique doit être rapidement étalée sur les taches sèches, car sinon elle ne convient pas comme larmes artificielles. Les valeurs de la colonne C3 indiquent si le polymère de la solution ophtalmique est adsorbé ou non à la surface de la cornée. Plus l'angle indiqué dans cette colonne est faible, plus l'adsorption du polymère est importante. L'angle de contact indiqué dans la colonne C4 correspond à la mesure la plus importante. Il constitue une indication de la résis- tance à l'élimination par rinçage ou de la force d'adsorption du polymère à la surface de la cornée. Comme précédemment décrit, après qu'on a effectue la mesure correspondant à la colonne C3, on rince la cornée avec du soluté salé pour éliminer tout polymère n' ayant pas éte adsorbé. Si le polymère est totalement éliminé de la surface de la cornée, l'angle de contact d'une goutte du soluté salé diffère de la valeur indiquee dans la colonne C3 et reprend la valeur indiquée dans la colonne C1. Si la valeur de la colonne C4 est supérieure à celle de la colonne C1, le polymère peut avoir provoqué une destruction de la surface de la cornée.Les polymères dont l'adsorption physique est importante sont retenus et l'angle de contact indiqué dans la colonne C4 est semblable à l'angle de contact indiqué dans la colonne C3. Exemple Il On établit un modèle pour évaluer l'adsorption d'un polymère sur des surfaces de polyméthacrylate de méthyle et la force apparente de l'adsorption. On utilise de petits rectangles de poly méthacrylate de methyle (PMAM) de qualité -optique du commerce pour simuler des lentilles de contact. Les résultats de cette étude figurent dans le tableau III. Pour chaque rectangle de PMAM utilisé, on effectue une mesure de référence en déterminant l'angle de contact d'lme goutte de soluté salé sur le PMAM propre. Cette valeur figure dans la colonne P1 du tableau III. Dès qu'on a établi cet angle de contact de référence, on mesure un second angle de contact (P2 dans le tableau alI) qui est l'angle de contact obtenu avec la solution experimentale sur le rectangle propre et sec de PMAM. Après cette mesureS on suspend le rectangle de PMAM dans une solution du polymère à étudier que l'on agite de façon constante pendant 15 minutes.Après cette période d'adsorption de 15 minutes, on retire le rectangle de PMAM, on le fait tremper dans le soluté sale pour éliminer l'excès de solution et -on sèche dans un environnement sans poussière d'un poste de travail à écoulement d'air laminaire -et/ou périphérique. Après le séchage (environ 30 minutes), on effectue la mesure de 1' angle de contact avec un goniomètre en utilisant des gouttes sessiles de soluté sale sur le rectangle de PMAM que l'on a mis au contact de la solution de polymère (P3 dans le tableau III). Après détermination de l'angle de contact du soluté salé normal sur cette surface de PMAM que l'on a mise au contact de la solution de polymère, on place le rectangle de PMAM, 2 mm en dessous de la pointe d'une burette et on rince avec du soluté salé normal pendant 60 secondes en utilisant un débit constant de 50 ml/60 secondes. On détermine à nouveau l'angle de contact avec un goniomètre sur la surface de PENSUM, après séchage, en utilisant une goutte sessile de soluté salé normal. La valeur obtenue est représnetée en P4 dans le tableau III. Comme le montre l'examen des tableaux ci-dessus, les compositions préparées selon l'invention (compositions renfermant du chlorure de benzalkonium) donnent des angles de contact faibles avec le soluté salé, comme indiqué dans les colonnes C3 et P3 et présentent également une bonne rétention du polymère sur la cornee et le PM2}I, comme le montrent les angles de contact indiqués dans les colonnes C4 et P. Ces valeurs sont aussi bonnes ou meilleures que celles obtenues avec des solutions ophtalmiques de l'art anterieur. De plus les solutions ophtalmiques de la présente invention présentent des angles de contact intrinsèques faibles, comme indiqué dans les colonnes C2 et P2, ce qui montre qu'elles s'étalent facilement sur la surface de la cornée. Exemple III On met au point un second modèle pour déterminer l'adsorption des solutions de polymère sur le PMAM. Après immersion de cylindres de PMAM de qualité optique dans un mélange de glace et d'azote liquide, pour les fragiliser, on broie les cylindres de PMAM en une poudre fine que l'on micronise avec un Jet Micronizer Mill en une poudre très fine convenant aux études d'adsorption. On place ensuite la poudre de Pt dans un appareil Orr-BET et on détermine sa surface spécifique par adsorption de l'azote.On place des poudres de PMAM de mêmes surfaces spécifiques, dans diverses compositions de polymères et on détermine 1'adsorption de ces diverses compositions sur le PMAM après des intervalles de temps divers, en mesurant la différence de l'indice de réfraction de la solution de polymère et en utilisant une courbe d'étalonnage de la variation de l'indice de réfraction en fonction de la variation de la concentration de la composition de polymère. On utilise pour ces mesures le réfractometre différentiel de Hilger et Watts. On peut exprimer les résultats par l'adsorption relative en fonction du temps ou en milligrammes de polymère adsorbés par gramme de poudre de PMAM en fonction du temps. On effectue toutes les expériences à 370C. Le tableau IV indique les diverses formules étudiées selon ce modèle. Le tableau V indique les adsorptions relatives de ces compositions après 24 heures d'exposition. Tableau IV page suivante TABLEAU IV N des compositions et (%) Ingrédients 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Premier polymère polysaccharidique Dextrane 70 000 2,0 - - - - - - - 0,1 0,1 0,1 Dextrane 200 000 - 2,0 - - - - - - - - Second polymère APV 20-60 - - 2,0 - - - - - - - APV 20-90 - - - 1,5 - - - - - - 1,5 Polymères de l'art antérieur Hydroxypropylméthylcellulose - - - - 0,4 - - - - - 0,8 Polyvinylpyrrolidone - - - - - 2,0 - - 0,5 0,5 Polyox WSR 301 - - - - - - 0,5 - - - Carbowax 4000 - - - - - - - 2,0 - - Chlorure de benzalkonium - - - - - - - - - 0,01 0,01 Ethylènediaminetétracétate disodique - - - - - - - - - 0,05 0,05 Chlorure de sodium - - - - - - - - 0,9 0,9 0,80 Chlorure de potassium - - - - - - - - - - 0,12 Eau qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs TABLEAU V Adsorption relative de la N de la composition composition sur le PMAM (mg/g après 24 heures) 27 0,00 28 0,00 29 0,10 30 0,60 31 0,40 32 0,64 33 0,03 34 0,17 35 0,12 36 0,20 37 0,36 Comme le montrent les études expérimentales, les compositions 27 et 28 renfermant le premier polymère polysaccharidique sans le second polymère qu'est l'alcool polyvinylique, ne présentent pas d1 adsorption au PMAM. Ceci est également illustré dans le tableau III pour un autre modèle d'adsorption. Lorsqu'on ajoute le second polymère, l'alcool polyvinylique, (composition 37) la valeur de l'ad- sorption correspond à celles des autres solutions mouillant le PMAM connues qui ne renferment pas le premier polymère polysaccharidique, qui, comme le montre le tableau III, sont adsorbées par la cornée. Une telle composition est adsorbe sur le PMAM comme les autres so- lutions connues mouillant le PMAM, mais de plus,elle présente uneadsorption accrue par la cornée. De plus les premiers polymères polysaccharidiques utilisés dans l'invention pour conférer une adsorption à la cornée, sont sélectifs. vis-à-vis de la cornée et ne sont pas adsorbés sur le PMAM.Ils ne gênent pas le mouillage normal du PMAM par le second polymère Exemple IV On prépare des solutions utiles. avec des lentilles de contact ou comme larmes artificielles, ayant les compositions suivantes Tableau page suivante Ingrédients NO des compositions 38 39 40 Dextrane 70 0,1% 0,1% 0,1% APW -- -- 1,5% Chlorure de benzalkonium 0,01% 0,01% 0,01% Sel disodique de 1'EDTA 0,05% 0,05% 0,05% Chlorure de sodium 0,58% 0,77% 0,77tu Chlorure de potassium 0,075% 0,12 0,12% Chlorure de calcium 0,048% -- - Chlorure de magnésium 0,03% -- - Acétate de sodium 0,39% -- - Citrate de sodium 0,178 -- - Hydroxyde de sodium qs pH 7,0 qs pH 7,0 qs pH 7,0 Hydroxypropylméthylcellulose -- 0,3% 0,3t Eau purifiée qs qs qs On utilise chacune des compositions chez l'homme pour dXtermi-- ner le temps de rupture du film de larmes -et la durée de l'effet en instillant les compositions sur l'oeil. Les résultats de ces essais sont les suivants Nombre de Composition patients Stabilité du film de larmes Durée 38 4 Effet stabilisant négatif 35-40 mn 39 8 Effet stabilisant positif 90-100 mn 40 8 Effet stabilisant positif 45-60 mn L'effet négatif de stabilisation du film de larmes de la composition 38 qui renferme des sels divalents se traduit par un temps de rupture du film de larmes inférieur en présence de la solution de larmes artificielles qu'en son absence.L'effet positif de stabilisation du film de larmes des compositions 39 et 40 ne renfermant pas de sels divalents se traduit par un temps de rupture du film de larmes accru. De plus les compositions 39 et 40 provoquent une amélioration de la stabilité du film de larmes. Ceci indique que les compositions ne renfermant pas de cations divalents stabilisent de façon efficace le film de larmes et en même temps sont retenues de façon efficace par adsorption sur la cornée. Dans un stade final, on compare des compositions entrant dans le cadre de l'invention à des solutions mouillant les lentilles de contact de l'art antérieur ne renfermant pas un système polymère particulier destiné à être adsorbé par la cornée. On a étudié la composition 40 chez 200 porteurs de lentilles de contact comparativement à un produit couramment utilisé, renfermant des polymères mouillant uniquement les lentilles de contact dures. La nouvelle solution de l'invention pour mouiller les lentilles de contact et la cornée, 1. mouille de façon plus prolongée les lentilles de contact pour 40% des utilisateurs, 2. améliore le confort du port des lentilles de contact pour 40% des utilisateurs, 3. est supérieure ou aussi bonne que la solution mouillante habituelle pour 86% des utilisateurs. La solution ophtalmique selon l'invention, utile notamment comme larmes artificielles convenant à l'administration à l'homme et aux animaux domestiques, na pas d'effets nuisibles ni d'effets secondaires et est dépourvue de toxicité dans ses applications. I1 y a pas de contre-indications particulières à signaler à son sujet. REVENDICATIONS 1. Solution ophtalmique a double action utile comme solution pour mouiller les lentilles de contact ou comme larmes artificielles, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une solution aqueuse d'un premier polymère polysaccharidique choisi parmi le dextrane et I'arabinogalactane, d'un second polymère qui est l'alcool polyvinylique, de chlorure de benzalkonium et d'eau. 2. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polysaccharide est le dextrane. 3. Solution ophtalmique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le dextrane a un poids moléculaire compris dans la gamme d'environ 10 000 à environ 1 000 000. 4. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polysaccharide est l'arabinogalactane. 5. Solution ophtalmique selon la revendication 4, caractérisée en ce que lrarabinogalactane a un poids moléculaire d'environ 10 000 à environ 250 000. 6. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polysaccharide est présent a une concentration d'environ 0,001 à environ 5%. 7. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérise en ce que l'alcool polyvinylique a un poids moléculaire de 22 000 à 220 000. 8. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcool polyvinylique est présent à une concentration d' environ 0,5 a environ 2,0% en poids. 9. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en- ce que le chlorure de benzalkonium est présent à une concentration d'environ 0,001 à environ 0,1% en-poids. 10. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme de plus un ou plusieurs sels à cations monovalents à une concentration suffisante pour que la solution soit isotonique. 11. Solution ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme de plus un additif de viscosité. 12. Solution ophtalmique selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'additif de viscosité est choisi parmi les gommes naturelles, la gélatine, les dérivés d'amidon, les glycols polymères et les polymères cellulosiques.