Brevet FR2378795A1 — publié le 19780825

La présente invention concerne de nouveaux composés, des procédés pour les préparer et des compositions en contenant. Les nouveaux composés de l'invention sont les sels formés avec des aminosucres basiques ou des aminoacides basiques (c'est-à-dire ceux comptant plus d'un radical amino) par les composés de formule I: où Rl, R2, R3, Ri, R5 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkoxy, alkoxy phényle, acyle carboxylique, amino, acylamino carboxylique, alkényle ou alkyle, étant entendu qu'au moins l'un d'entre R1, R2, R3 et R7 ne.représente ni un atome d'hydrogène ni un radical hydroxyle ou deux d'entre Rl, R2, R3 et R7. en position adjacente représentent un radical hydroxyle et an radical 3-(N,N-dialkylamino)acryloyle ou ensemble une chaîne -COCH=CH-O-, X représente une chaine hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de cal- bone portant éventuellement un radical hydroxyle, et E représente un radical carboxyle ou tétrazolyle. Les composés de l'invention ont des propriétés pharmacologiques. En particulier, ce sont des antagonistes de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie ou de ses effets pathogènes,comme leur montre leur activité dans l'essai décrit dans l'exemple A. Ces composés antagonisent aussi les effets de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie exercés pendant l'irritation antigénique de l'iléus de.coba.ye isolé par du tissu pulmonaire haehé sensibilisé que décrit l'exemple A. Ces composés ont la même utilité a.ux mêmes doses que les composés mentionnés dans la demande de brevet des Pays-Bas n 68-1~740. Ces composés sont donc indiqués pour le traitement des troubles dont la substance à réaction lente de l'anaphylaxie est un facteur, pa.r exemple les atteintes dermiques, le rhume des foins et les maladies obstructives des voies respiratoires, comme l'asthme. Aux fins envisagées ci-dessus, les doses administrées varient évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et l'effet recherché. Néanmoins, des résultats satisfaisants sont, en règle générales obtenus par administration d'une dose quotidienne d'environ 1 à 10 mg/kg de poids du corps,de préférence à répartir en 2 à 4 prises par jour ou sous une forme à libération étalée. Pour les mammifères de taille supérieure, la dose quotidienne totale est d'environ 50 à 700 mg et les formes dosées se prêtant à l'administration comprennent environ 12 à 350 mg du composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide. Ces composés peuvent etre adminisstrés pendant ou avant l'attaque du trouble à traiter. Ces composés peuvent etre administrés en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition choisie dépendant de nombreux facteurs, dont la nature du trouble à traiter. Les composés peuvent être administrés par voie parentérale, par inhalation ou par voie topique, mais de préférence par inhalation. En vue de l'inhalation, ils sont avantageusement présentés sous forme de solutions aqueu- ses ou de poudres. Ces poudres peuvent contenir avec avantage du lactose comme véhicule. I1 est préférable qu'au maximum trois d'entre R1, R 2, R3 et R ne représentent pas des atomes d'hydrogène. Des significations préférées pour R1, R2, R3 > R4, R5 et R7 sont les atomes d'hydrogène et d'halogène (c'est-à-dire de chlore,de brome ou d'iode)et les radicaux hydroxyle, alkoxy inférieurs, alkoxy inférieurs phénylés, acyle inférieurs(par exemple alkzmoyle inférieurs ou alkénoyle inférieurs) ou alkénoyle inférieurs portant un radical amino ou mono- ou di(al- kyl inférieur)amino, amino, acylamino inférieurs (par exemple al- kanoylamino inférieurs), alkényle inférieurs ou alkyle inférieurs. Des exemples spécifiques de significations pour R1 R2, R3, R4, R5 et R7 sont les atomes d'hydrogène et radicaux hydroxyle, méthoxy, benzyloxy, acétyle, diméthylaminoacryloyle, amine, acétylamino, allyle, méthyle, éthyle, n-propyle et- n-butyle. Les composés préférés de formule I sont ceux où représente un atome d'hydrogène, RW représente un atome d'hydrogène ou un radical n-propyle ou allyle, R7 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, R2 représente un radical hydroxyle et R3 repré sente un radical acétyle. I1 est préférable que X représente un radical alkylène en chaste droite comptant, par exemple, 3 à 7 atomes de carbone et portant éventuellement un radical hydroxyle. Les sels d'aminosucres et d'aminoacides des composés ci-après sont spécialement préférés: 1 l'acide 7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy]-4-oxo 4H-l-benzopyranne-2-carboxylique 2 l'acide 8-allyl-7-[5-(4-acétyl-2-allyl-3-hydroxyphénoxy) pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 3 l'acide 8-allyl-7-[5-(4-acétylphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H 1- benzopyranne-2-carboxyîique 4 l'acid 8-allyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy] 4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique 5 l'acide 8-allyl-7-/5-(4-acétylaminophénoxy)pentyloxy7-4-oxo- 4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 6 l'acide 7-[5-(4-acétylphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzo pyranne-2 carboxylique 7 l'acide 7-[5-(3-méthxyphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzo pyranne-2-carboxylique 8 1 l'acide 7-[5-(3-benzyloxyphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-ben- zopyranne-2-carboxylique 9 l'acide 7-[5-(2-acétyl-4-allyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy] 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 10 l'acide 4-oxo-7-[5-(2-propylphénoxy)pentyloxy]-4H-1-benzo pyranne-2-carboxylique 11 l'acide 7-[5-(2-t-butylphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzo pyranne-2-carboxylique 12 l'acide 8-alyl-7-[3-(4-acétyl-2-allyl-3-hydroxyphénoxy)-2 hydroxypropoxy/-i-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique 13 l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxypropoxy] 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 14 1' acide 8-aîlyl-7-/3- (4-acétyl-3-hydroxyphénoxy) -2-hydroxy- propoxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 15 l'acide 7-[3-(4-acéthyl-3-hydroxy-2-allylphénoxy)-2-hydroxy propoxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 16 l'acide 8-propyl-7-/3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy) 2-hydroxypropoxy/-4-oso-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique 17 l'acide 4-oxo-8-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxypro poxy]-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 18 l'acide 4-oxo-7-[3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4H l-benzopyranne-2- carboxylique 19 l'acide 7-[3-(2-allylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1 benzopyranne-2- carboxylique 20 l'acide 7-/3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxy propoxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 21 1' acide 7-/3- (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) -2-hydroxy- propOx2/-4-oxo-6-p-ropyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique 22 l'acide 4-oxo-6-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxypro poxy]-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 23 l'acide 7-[2-hydroxy-3-(2,4-diméthylphénoxy)propoxy]-4-oxo 4H-l- benzopyranne-2- carboxylique 24 l'acide 7-[3-(2,4-di-t-butylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4 oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique l'acide 7-[3-(2-t-butylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H l-benzopyranne-2-carboxylique 26 l'acide 7-[5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-7-yloxy)pentyloxy]-4 oxo-4H-1-benzoyranne-2-carboxylique 27 l'acide 7-[3-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-7-yloxy)-2-hydroxypro poxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 28 l'acide ,-/3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propox2/- 4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 29 l'acide 4-oxo-8-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-1 benzopyranne-2 carboxylique 30 l'acide 4-oxo-6-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-1 benzopyranne-2- carboxylique 31 l'acide 8-[3-(2-t-butylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H 1-benzopyranne-2-carboxylique 32 l'acide 8-[2-hydroxy-3-(2-iodophénoxy)propoxy]-4-oxo-4H-1 benzopyranne-2-caxboxylique 33 l'acide 8-L3- (2--butylphénoxy) -2-hydroxypropoxy/-4-oxo-4H- l-benzopyranne-2-carboxylique 34 l'acide 8-[2-hydroxy-3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H l-benzopyranne-2-carboxylique 35 l'acide 8-[3-(2-n-butylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H-1-benzo pyranne-2--carboxylique 36 l'acide 4-oxo-8-[7-(2-n-propylphénoxy)heptyloxy]-4H-1-benzo pyranne-2-carboxylique 37 l'acide 4-oxo-7-[7-(2-n-propylphénoxy)heptyloxy]-4H-1-benzo pyranne-2 carboxylique 38 l'acide 6-[2-hydroxy-3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H l-benzopyranne-2-carboxylique 39 l'acide 5-[2-hydroxy-3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H l-benzopyranne-2 -carboxylique l'acide 4-oxo-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-1-benzo pyranne-2-carboxylique 41 le 5-ss-oxo-7-/3-(2-propylphénoxy)propomZ H-l-benzopyranne- 2-yJltétrazole, 42 l'acide 8-éthyl-4-oxo-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-1 benzopyranne-2- carboxylique 43 l'acide 5-[3-(2-acéthyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxypropoxy] 4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique 44 l'acide 5-[3-(4-oxo-1-benzopyranne-5-yloxy)-2-hydroxypro poxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, et 45 l'acide 5-[3-[2-(3-diméthylaminoacryloyl)-3-hydroxyphénoxy] 2-hydroxypropoxZ7-4-oxo-$H-l-benzopyranne-2 carboxylique. Aux fins de l'invention, on qualifie d'inférieur un radical comptant jusqu'à 6,c'est-å-dire 1 à 6, ou, si nécessaire, 2 à 6 ou 3 à 6 atomes de carbone Les aminoacides préférés formant les sels. sont la lysine, l'ornithine et l'arginine,de même que leurs dérivés N alkylés et spécialement N-méthylés-. Les aminosucres préférés sont la glucamine, la N-méthylglucamine et la glucosamine. Les aminosucres et aminoacides utilisés peuvent se trouver sous forme optiquement active ou racémique. Des sels particulièrement préférés sont les sels d'ornithine et d'arginine et spécialement le sel de lysine de l'acide 8-propyl-7-g-(W-acétyl-3-hydroxy-2-prop ylphénoxy)-2-hy- droxypropoxy7-4-ozo-WH-l-benzopyranne-2-carboxylique. Les sels d'aminoacides et d'aminosucres faisant l'objet de l'invention sont étonnament plus solubles que les sels de métaux alcalins correspondants. L'augmentation de solubilité permet, entre autres, l'administration de l'agent actif en concentrations plus élevées au patient. En outre, les sels de l'invention évitent un autre inconvénient de l'administration des sels correspondants de métaux alcalins,à savoir la turbidité que leurs solutions manifestent lorsqu'elles sont mises à reposer pendant quelque temps. Outre qu'elle- confère un aspect inacceptable, la turbidité,qui est provoquée par la précipitation des sels de calcium et de magnésium moins solubles,peut provoquer un colmatage des distributeurs d'aérosols et nébuliseurs.Bien que cette tur bidité puisse être supprimée par filtration, eile ne s'établit que très lentement et peut donc réapparaître même après filtration. Avec les sels faisant l'objet de l'invention, la précipitation est immédiate et la filtration rend les solutions livides de façon permanente. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un sel d'aminosucre ou d'aminoacide d'un composé de formule I, suivant lequel on fait réagir un composé de formule I avec l'aminosucre basique ou l'aminoacide basique requis. Pour une administration par voie parentérale, il est nécessaire que la composition comprenant un composé quelconque soit stérile et apyrogène et ces propriétés sont désirables également lorsqu'elle est destinée à l'inhalation. Normalement, ce résultat peut entre atteint simplement par l'utilisation de constituants apyrogènes lors de la préparation d'une solution ou suspension du composé qui est alors stérilisée,habituellement à l'autoclave. Néanmoins, dans le cas des sels de benzopyranne faisant l'objet de l'invention, les solutions sont instables mAeme à la température ambiante et se décomposent au-delà d'environ 40 oc, qui est une température trop basse pour la stérilisation. La Demanderesse a mis au point un procédé permettant de préparer sous forme stérile et apyrogène, les sels de benzopyranne précités. Suivant un autre aspect, l'invention a pour obJet un procédé de préparation d'un sel d'aminosucre basique ou d'aminoacide basique pharmaceutiquement acceptable d'ure composé de formule I sous forme stérile et apyrogène, suivant lequel on lave un échantillon du composé de formule I avec de l'eau distillée apyrogène, éventuellement et de préférence, on met le sel lavé en suspension dans de l'eau distillée apyrogène, on ajoute à l'acide ou à sa suspension une solution de l'aminosucre basique ou de l'aminoacide basique dans de l'eau distillée apyrogène, on sépare les insolubles éventuels, on filtre en milieu stérile la solution résultante, éventuellement et de préférence, on laisse le filtrat reposer et on le filtre une nouvelle fois en milieu stérile, puis onle ly^U-ohilise en milieu stérile. La base est avantageusement ajoutée à l'acide ou à sa suspension en quantité stoechiométrique ou,à défaut,en quantité laissant subsister un petit excès de l'acide. Si, comme il est préféré, la solution formée du sel désiré est mise à reposer, les sels insolubles sue le composé de formule I forme avec les cations métalliques en présence précipitent et peuvent être séparés aisément lors de la filtration en milieu stérile. La lyophilisation est exécutée avantageusement dans des ampoules stériles apyrogènes qui sont scellées aseptiquement et dont le sel de benzopyranne peut être prélevé suivant les besoins pour etre dissous dans de l'eau distillée apyrogène immédiatement avant l'administration. La lyophilisation est de préférence effectuée aussitôt que possible après la dernière filtration en milieu stérile. A tous les stades, la. température est de préférence maintenue au-dessous de 400C et plus avantageusement au-dessous de 250C. L'eau distillée apyrogène contient de préférence moins de 2 ppm dé zinc et moins de 0,04 ppm de magnésium. L'invention est davantage illustrée sans etre limitée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont en poids. EXEMPLE A On applique le mode opératoire décrit ci-après pour apprécier l'efficacité d'un composé comme antagoniste de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie. Cet essai est basé sur l'effet agoniste (de contraction) de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie sur l'iléum de cobaye isolé. On peut obtenir une préparation satisfaisante de substance à réaction lente de l'anaphylaxie à partir de cobayes sensibilisés à l'albumine d'oeuf.Après la troisième semaine après la sensibilisation, on prélève les poumons chez les cobayes, on les débarrasse du sang par perfusion et on les hache. On irrite alors le tissu pulmonaire lavé haché au moyen d'une solution d'albumine d'oeuf (antigène). Le liquide surnageant récolté 15 minutes après l'addition de l'antigène contient de l'histamine et de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie et peut être utilisé en présence d'un antihistaminique pour induire les effets dus à la substance à réaction lente de l'anaphylaxie. On suspend un segment disséqué de la partie terminale de l'ildum de cobaye dans de la solution de Tyrode contenant du sulfate d'atropine 10 6M (700 /ug/litre) et du maléate de nrépyra- mine 10 6S (400 /ug/litre). Le sulfate d'atropine est ajouté pour atténuer l'activité spontanée de la préparation d'iléum et exclure les effets des agents cholinergiques possibles. Le maléate de mépyramine est ajouté pour exclure les effets de l'histamine. La solution de Tyrode comprend, par litre d'eau distillée,8,0 g de NaCl, 0,2 g de KCl, 0,2 g de CaCl2, 0,1 g de MgCl2, 1,0 g de NaHC03, 0,05 g de NaH2PO@@.2H@O et 1,0 g de dextrose. Un bain d'organe de 2 ml est préféré pour l'économie de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie et 1a tension exercée sur le tissu doit etre d'environ 600 mg, la température du bain étant de 37 C. On choisit une dose de substance à réaction lente de l'anaphylaxie non purifiée qui induit des contractions submaximales répétées semblables de l'iléum. On enregistre chaque contraction pendant 90 secondes,au terme desquelles on lave le tissu pour permettre la relaxation. On laisse s'écouler 5 minutes entre des doses successives de substance à réaction lente de l'ana phylaxie. On ajoute le composé à examiner au bain d'organe 30 secondes avant une dose de substance à réaction lente de l'anaphylaxie. On choisit un intervalle de concentrations en composé à examiner permettant d' établir un diagramme du logarithme de la concentration en fonction de la réponse d'inhibition. A partir du diagramme, on calcule la concentration en composé qui inhiberait de 50% (CIo) la contraction de l'iléum provoquée par la substance à réaction lente de l'anaphylaxie. EXEMPLE 1. Sel de (-)-lysine d'acide 7-/3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphé- noxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2 carboxylique On lyophilise une solution de 10,5 parties d'acide 7-[3-(4-acéthyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-oxo 8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique et de 2,92 parties de (-)-lysine dans 500 parties d'eau distillée pour obtenir 12,0 parties d'un sel incolore. Analyse pour C33H44N2O11 Calculé: C, 61,4; H, 6,8; N, 4,3, Trouvé : C, 61,0; F, 7,1; N, 4,2% EXEMPLE 2. Sel de L-1:rsine d'acide 7-[3-(4-acéthyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- 2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxy lique On lave 367 g d'acide 7-/3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-pro- pylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2 carboxylique avec de grandes quantités (20 litres) d'eau distillée apyrogène, puis on met l'acide en suspension dans encore 9.000 ml d'eau distillée apyrogène. On y ajoute alors sous agitation une solution de 100 g de L-lysine dans 500 ml d'eau distillée apyrogène.On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution de l'acide en suspension. On sépare par filtration en milieu stérile l'insoluble qui subsiste éventuellement, puis on laisse reposer la solution résultante pendant 16 heures en milieu stérile, après quoi on le filtre en milieu stérile à tra-vers une membrane filtrante à pores de 0,22 /u pour l'introduire directement dans des ampoules apyrogènes stériles. On lyophilise alors la solu tion-imEnédiatement en milieu stérile et on scelle les ampoules au terme de la lyophilisation en opérant dans des conditions aseptiques. EXEMPLE 3. On prépare les sels de l'acide 8-propyl-7-/3-(4-acétyl3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1-benzo pyranne-2 carboxylique par réaction de l'acide, comme dans l'exemple I, avec, respectivement, l'ornithine, l'arginine, la glucamine, la N-méthylgulcamine et la glucosamine. EXEMPLE 4. - En opérant comme dans l'exemple 2, on prépare les sels de L-lysine des composés ci-après qui, avec l'acide de formule I utilisé dans l'exemple, constituent une classe de composés préférés: 1 l'acide 8-allyl-7-[5-(2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy] 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 2 l'acide 8-allyl-7-[3-(4-acétyl-2-allyl-3-hydroxyphénoxy)-2 hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 3 1'GC de LF-oZo-o-propyl-7-/3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxypro- poxy]-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique 4 l'acide 7-[3-(4-acéthyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxy propoxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique et 5 l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy] oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Sel formé avec un aminosucre basique ou aminoacide basique par un composé de formule: où R1, R2, R3, R4, R5 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkoxy, alkoxy phénylé, acyle carboxylique, amino, acylamino carboxylique, alkényle ou alkyle, étant entendu qu'au moins l'un d'entre R1, R2, R3 et R7 ne représente ni un atome d'hydrogène ni un radical hydroxyle ou deux d'entre R1, R2, R3 et R7 en position adjacente représentent un radical hydroxyle et un radical 3-(N,N-dialkylamino). acryloyle ou ensemble une chaîne -COCH=CH=O-, X représente une chaine hydrocarbonée de 2 a 10 atomes de carbone portant éventuellement un radical hydroxyle, et E représente un radical carboxyle ou tétrazolyle. 2.- Sel suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1, R2, R3, R+, R5 et R7 représentent chacun un atome d'hy hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxyle, alkoxy en C1-C6, alkoxy en-C1-C6 phénylé, alkanoyle en C2-C6, alkénoyle en C3-C6 portant éventuellement un radical amino, mono (alkyl en C1-C6)amino ou di(alkyl en C1-C6)amino, amino, alkanoyl- amino en C2-C6, alkényle on C2-C6 on alkyle en C1-C6. 3.- Sel suivant la revendication 2,dans la formule du quel R5 et R7 représentent des atomes d'hydrogène, R1 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux n-propyle ou allyle, R2 représente un radical hydroxyle, R3 représente un radical acétyle et X représente un-radical alkylène en chaise droite eu C3-C7 portant éventuellement un radical hydroxyle. 4. - Sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3,dont le composé de formule I est spécifiquement tel que décrit. 5.- Sel suivant la revendication 4, dont le composé de formule I est l'acide 8-propyl-7-/3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n- propylphénoxy) -2-hydroxypropox7-\4-oxo-4H-l-benzopyranne2 carboxylique. 6.- Sel suivant l'une quelconque des revendicatIons 1 à 5, dont l'aminosucre basique est la N-méthylglucamine, la glucanine ou la glucosamine ou dont l'aminoacide basique est la lysine, l'arginine ou l'ornithine ou un de leurs dérivés N-alkylés. 7.- Sel de lysine de l'acide 8-propyl-7-/3-(4-acétyl-3 hydroxy-2-n-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1-benzo pyranne-2 carboxylique. 8.- Procédé de préparation d'un sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule I suivant la revendication 1 avec un aminosucre basique ou un aminoacide basique. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on lave une certaine quantité du composé de formule I avec de l'eau distillée apyrogène, on met éventuellement le composé lavé en suspension dans de l'eau distillée apyrogène, on ajoute à l'acide ou à sa suspension une solution de l'aminosucre basique ou de l'aminoacide basique dans de l'eau distillée apyrogene, on sépare l'insoluble éventuel, on filtre en milieu stérile la solution résultante, on laisse éventuellement le filtrat reposer, puis on le filtre une nouvelle fois en milieu stérile et on le lyophilise dans des eonditions stériles. 10.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce quelle comprend un ou plusieurs composés suivant les revendications 1 à 7 en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.