Brevet FR2369841A1 — publié le 19780602

La présente invention concerne de nouvelles prépara tions pharmaceutiques qui contiennent comme principes pharmaceutiquement actifs le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-2 prcpanol ou le 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino- 2-propanol ou un sel utilisable en pharmacie de ces corps, et un dérivé benzodiazépinique actif comme "tranquillisant minour". Les nouvelles préparations pharmaceutiques conviennent avant tout au traitement prophylactique et thérapeutique des états d'anxiété et de tension, en particulier de ceux qui se traduisent par des manifestations cardio-vasculaires. te 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ou le 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phéoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ou leurs sels utilisables en pharmacie (A) protègent efficacement le système cardio-vasculaire contre les stimulations adre- nergiques excessives et par conséquent contre les effets du stress du à l'environnement ou notionnel. il s'ensuit que le coeur travaille de manière plus tranquille et économique, et que la fréquence de pulsation et l'excitabilité du muscle cardiacue sont diminuées. On parvient ainsi à faire disparaitre les tachycardies et à régulariser certaines formes d'arythmie ou d'extrasystoles.En outre, d'autres conséquences indésirables des surcharges adrénergiues sont également diminuées, par exemple l'é lévation de la lipidémie sérique et les modifications de 1'ECG conditionnées par le stress. te dérivé benzo-diazépinique actif comme "tranquillisant mineur" (B) agit en particulier comme anxiolytique, c'està-dire qu'il fait disparaCtre l'excès d'angoisse, la peur et la tension de situation. I1 peut en outre avoir une action de répression centr:le et/cu périphérique, et/ou anti-convulsive, par exemple de relaxation musculaire, grâce à laquelle les états de tension musculaire provoqués par le stress sont atténués. L'application combinée des deux composants actifs (A) et (B) permet d'augmenter substantiellement les chances de succès thérapeutique. En fait, l'action des deux composants se complète de manière surprenante, de façon que l'effet de la combinaison des principes actifs selon cette invention correspond au moins à celui de l'addition des effets des composants isolés.La combinaison de principe actif selon cette invention permet de briser le cercle vicieux typique des états pathologiques de cette sorte, à savoir que les états d'anxiété primaire, par exemple conditionnés par le stress, se manifestent par des symptûmes somatiques qui de leur côté aboutissent à des états d'anxiété secondaires, ce qui produit dans l'ensemble une augmentation-de l'anxiété; ceci se produit à deux niveaux, celui du système nerveux central, et celui de l'influence sur la stimulation des récepteurs p. Comme autre avantage de la combinaison de principes actifs selon cette invention s'ajoute le fait que le dérivé benzodiazépinique actif comme "tranquillisant mineur" peut être moins dosé que pour une monothrrapie, et que ses effets secondaires connus, en particulier la possibilit d'accoutumance et/ou l'excès de sédation peuvent être évités ou du moins atténués. On a ainsi à sa disposition une préparation tout à fait adaptée aux objectifs pratiques de traitement prophylactique et thérapeutique des états d'anxiété et de stress, en particulier de ceux qui présentent des manifestations cardio-vasculaires; cette préparation témoigne d'une bonne compatibilité à long terme et ne provoque pas d'effets secondaires dommageables; elle représente de par la combinaison de deux principes d'action de différentes sortes un progrès très net et important dans la thérapeutique des états d'angoisse à manifestation somatique Comme sels utilisables en pharmacie du 1-(o-allyloxy- phénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (A1) ou du 1-(p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy)-3-isopropyl-amino-2-propanol (À) il faut mentionner leurs sels d'addition acides, comme ceux qui sont formés avec des acides inorganiques appropriés, avant tout avec des acides halohydriques, par exemple l'acide bromhydrique ou en particulier l'acide chlorhydrique, ou encore l'acide nitrique, l'acide sulfuri(-ue ou avec l'acide phosphorique, ou en second lieu ceux qui sont formés avec des acides organiques appropriés, comme les acides carboxyliques organiques, entre autres les -acides alcane infrieur- ou alcène inférieur-carboxyliqfles contenant éventuellement un hydroxy, par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide méthyl maléfique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique ou l'acide citrique, ou les acides aryl-, arylalcane inférieur-, arylalcène inférieur- cu hétérocyclyl-carboxyliques, par exemple l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mendélique, l'acide salicylique, l'acide 4-amino-salicylique, l'acide 2-phénoxybenzoïque, l'acide 2-acétoxy-benzoïque, l'acide embonique, l'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique, ou les acides sulf c- niaues organiques, comme les acides alcane înfC--rîeur-sulfoniques contenant éventuellement un hydroxy, par exemple l'acide méthane sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 2-hydroxy-éthane sulfonique ou l'acide éthane-1,2-disulfonique, ou les acides arylsulfoniques, par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-méthyl-benzènesulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique. Comme dérivés benzodiazépiniques (B) actifs comme "tranquillisants mineurs", on trouve en particulier les composés de formule où R1 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphaticue éventuellement substitué, R2 représente un hydrogène ou un hydroxy éventuellement estérifi par un acide alcanoïque éven- tuellement substitué et R3 représente un hydrogène ou un halogène, ainsi que les sels de ces corps utilisables en pharmacie. Les radicaux hydrocarbonés aliphaticues sont par exemple les radicaux alcynyle, alcényle ou en particulier alcoyle, de préférence les radicaux à chaîne droite de la catégorie men tienne, ci prbsentent jusqu'à 4, et, au cas où il s'agit d'un alcényle ou d'un alcynyle, surtout 3, et, au cas où il s'agit d'un alcoyle, jusqu'à 2 atomes de carbone. Comme exemples dé radicaux hydrocarbonés aliphatiques non substitués, il faut mentionner en particulier le propargyle et avant tout le méthyle. Les radicaux hydrocarbonés aliphatiques substitués sont par exemple des radicaux alcoyle, surtout en position ss, à chaîne droite électro-négativement substitués ayant jusqu'à 4, et surtout jusqu'à 2 atomes de carbone. Comme substituants élec tro-négatif s il faut mentionner par exemple l'amino tertiaire, comme le dialcoylamino avec à chaque fois jusqu'à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle, par exemple le diméthylamino, l'alcanesulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanesulfonyle, l'hydroxy ou un halogène, par exemple le fluor. On y trouve, à l'exception du fluor, qui substitue trois fois le radical alcoyle ci-dessus mentionné, principalement à chaque fois l'un des substituants électro-négatifs ci-dessus mentionnés.Comme exemples de radicaux hydrocarbonés aliphatiques substitués, il faut mentionner avant tout le ss-diméthylaminoéthy- le, le t3-méthanesulfonyléthyle, le ss-hydroxyéthyle et le ss,ss,ss- trifluoroéthyle. Les acides alcanoiques éventuellement substitués sont par exemple les acides alcanoiques à chaîne droite éventuellement simplement substitués ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, pour lesquels il faut mentionner avant tout comme substituant l'amine tertiaire, comme le dialcoylamino avec à chaque fois jusqu'à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle ou l'alcylèneamino interrompu par un hétéro-atome, comme le soufre, l'azote ou avant tout l'oxygène avec de 5 à 7 atomes de carbone, par exemple le diméthylamino ou le morpholino, ou le carboxy. Comme exemples d'hydroxy estérifié par des acides de la catégorie mentionnée, il faut mentionner avant tout le glutaryloxy, le 4-morpholino- butyryloxy et le N,N-diméthylcarbamyloxy. L'halogène est par exemple un halogène en position o dont le numéro atomique est in rieur ou égal à G7, comme le chlore. Les sels utilisables en pharmacie de composés de formule I sont par exemple des sels d'addition acides de ces corps avec des acides protonioues suffisamment forts, comme des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhy drique, ou l'acide sulfurique, les acides sulfoniques organicues, par exemple l'acide méthanesulfonique, ou les acides carboxyliques forts, par exemple l'acide fumarique ou l'acide maléique, les sels internes ou les sels d'ammonium avec l'amsoniac ou les amines, comme l'hydroxy- ou les mono- ou dialcoylamines, par exemple le triméthylamine, la triéthylamiae ou la di-(ss-hydroxy- éthyl)-amine ou les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de magnésium ou de calcium, ou, dans le cas des composés où R2 présente un groupe carboxy ou représente un hydroxy, les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium ou de potassium. Indpendamment de la définition donnée ci-dessus, il faut particulièrement prendre en considération pour les com posées connus de formule I, par exemple ceux qui sont utilisés comme principes actifs dans des préparations pharmaceutiques, les sels que l'on trouve habituellement. Cette invention concerne avant tout les préparations pharmaceutiques qui contiennent comme principe pharmacologique- - ment actif, outre le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-2- propanol ou le 1-(p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy)-3-isopropylamino- -propanol, de préférence sous la forme de son chlorhydrate, un composé de formule I, où R1 représente un hydrogène ou un alcoyle ::ventuellement substitué en position finale par un groupe diméthylamino, hydroxy ou méthanesulfonyle ou par trois atomes de fluor, cet alcoyle ayant jusqu'à 2 atomes de carbone, comme le méthyle ou l'éthyle substitué comme il est dit cidessus, R2 représente un hydroxy éventuellement estérifié par l'acide succinique ou l'acide diméthylcarbamique, et R3 un hydrogène ou un chlore en position o, et/ou un sel utilisable en phar macie, en particulier un sel d'addition acide ou éventuellement un sel métallique de ces corps. Cette invention concerne en tout premier lieu les pré parations pharmaceutiques qui contiennent comme principe phar macologifuement actif outre le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol ou le 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-iso- propylamino-2-propanol, de préférence sous la forme de son chlore hydrate, un composé de formule I ou R1 représente un hydrogène ou un alcoyle ayant jusqutà 2 atomes de carbone, comme le mé méthyle, R2 est un hydroxy et R7 représente un hydrogène ou un chlore en position o, ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie, notamment la 7-chloro-1,3-dihydroxy-3-hydroxy-5-phényl2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy 5-(o-chlorophényl) -H-1,4-benzodiazépin-2-one, ou un sel d'ad- dition acide de ce corps utilisable en pharmacie, par exemple le chlorhydrate. La présente invention a en outre pour objet l'utilisation de préparations pharmaceutiques dans le traitement des états d'anxiété et de tension, préparations qui contiennent comme principes pharmaceutiquement actifs le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ou le 1-[p-(2-méthoxy éthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ou un sel d'addition acide de ces corps utilisable en pharmacie, en particulier le chlorhydrate, et un drivé benzodiazépinique actif comme "tran quillisant mineur", comme un composé de la formule I ci-dessus, en particulier un de ceux qui sont décrits ci-dessus comme pré férues, comme la 7-chloro-1,3"dihydro-3-hydroxy-5-phényl-ZH-1,4- benzodiazépin-2-one ou la 7-chloro-1,3-dicydro-3-hydroxy-5-(o chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, ou un sel de ces corps utilisable en pharmacie, comme un sel d'addition acide, en particulier le chlorhydrate. Dans les nouvelles préparations pharmaceutiques, on détermine la proportion de 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol (A1) ou de 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3- isopropylamine-2-propanol (A2) ou de son sel utilisable en pharmacie par rapport au dérivé benzodiaz pinique (B) actif comme "tranquillisant mineur" selon les composants 3 à utiliser selon cette invention; cette proportion peut donc varier dans des intervalles très larges. On envisage gênéralement un rapport pondéral A,:B ou A2:B d'environ 15:1 à environ 2:1, de préférence de 5:1 à environ 1:1 comme particulièrement approprié. Dans les combinaisons, envisageables comme objets préférés de cette invention, de chlorhydrate de 1-. o-allyloxyphCnoxy)-3- isopropylamino-2-propanol (A@) ou de chlorhydrate de 1-[p-(2méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol (A2') et de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one (B') ou de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl) 2H-1,4-benzodiazépin-2-one (B"), les proportions optimales des composants peuvent être définies de manière plus exacte. te rapport pondéral À1,:B' ou A-':B" se situe de préférence dans l'intervalle d limité par les valeurs approximatives 5:1 et 2:1, par exemple 4:1 à 3:1, parmi lesquelles l'intervalle allant d'environ 3,5:1 à environ 3::1 est considéré comme particulièrement favorable. Le rapport pondéral À2,:B' ou A,':B" s'élève de pré férence d'environ 5:, à environ 2:1,, et l'intervalle allant d'environ 4,5:1 à environ 3,5:1 est considéré comme particulièrement avantageux te dosage absolu des deux composants actifs A1 ou A2 et B peut également varier dans de larges limites. Il dépend, non seulement de la dose active des composants individuels B à utiliser à chaque fois selon cette invention, mais surtout de la sensibilité individuelle aux composants A1 ou A2 et au composant B isolé.Généralement les nouvelles préparations contiennent d'environ 0,025 à 0,25 g de A1 ou A2, par exemple d'environ 0,08 à 0,16 g de A1 ou d'environ 0,10 a environ 0,20 g de A2 et d'environ 0,005 à 0,05 g, de préférence d'environ 0,015 à 0,030 g du composant B. Ainsi, les préparations pharmaceutiques préférées qui ont comme principes actifs le chlorhydrate de 1-(p-allyloxy- phénoxy)-3-isoproylamino-propan-2-ol (A1') d'une part et la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one (B') ou la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)- 2-H-1?4-benzodiazépin-3-one (B'l) d'autre part, contiennent de préférence environ 0,08 g du composant A1 et environ 0,015 g à environ O,C30 g, par exemple 0,025 g du composant B' ou B" ou 0,16 g du composant A1 et environ 0,03 à 0,06 g, par exemple 0,05 g duc empesant B' ou B". De manière analogue, les préparations pharmaceutiques préférées qui ont comme principes actifs le chlorhydrate de 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol (A2') et l'un des composés B' ou B", contiennent de préférence environ 0,10 g du composant À2, et environ 0,015 à environ 0,030 g, par exemple C-,Cc5 g du composant B' ou B" ou 0,20 g du composant A' et environ 0,03 à environ 0,06, par exemple 0,C5 g du compo sant B' ou B". Les nouvelles préparations pharmaceutiques conviennent en particulier à l'administration entérale, avant tout orale. il s'agit de préférence de comprimés, de dragées ou en second lieu de capsules, qui contiennent rrgulièrement, outre les principes actifs à utiliser selon cette invention, des adjuvants et des supports habituels dans ce mode d'administration, qui favorisent l'incorporation des principes actifs dans les préparations selon cette invention et qui permettent une libération contrôlée des substances actives.A cet effet, les nouvelles preparations se caractérisent en ce qu'elles garantissent, par une formulation galénique appropriée, que le 1-(o-allyloxyphéno- xy)-3-isopropylamino-2-propanol ou le 1-([p-(2-méthoxyéthyl)- phnoxy3-3-isopropylamino-2-propanol ou un sel utilisable en pharmacie, par exemple le chlorhydrate, de ces corps, est diffuse de manière lente et continuelle après administration. Les nouvelles préparations pharmaceutiques représentent de préférence des comprimés ou des dragées à point. Ceux-ci sont constitués en principe d'un noyau de comprimé ou de dragée contenant le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ou le 1-[p (2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ou un sel de ces corps utilisable en pharmacie, noyau à partir duquel ce corps diffuse lentement et continuellement; ils sont constitués en outre d'un "point" contenant le dérivé benzodiazépinique à utiliser, appliqué sur le noyau de manière à être visible de l'extérieur, et si nécessaire des couches de séparation, de couverture et/ou de protection habituelles. Le noyau contenant le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-iso- prepylamine-2-prepanel ou le 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3- isopropylamino-2-propanol ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie et à partir duquel ce corps diffuse lentement et con- tinuellement est compose de preSQrence de ce principe actif ou d'un mélange principe actif-adjuvant qui le contient et d'adju- vants, de supports et/ou de produits d'enrobage provoquant la libération continue du principe actif. Un mélange principe actif-adjuvant est par exemple un granulé correspondant, adapté à l'administration en comprimés, drages ou capsules. Un tel granulé contient, outre le principe actif, entre autres des diluants ou des matières de remplissage, conne aes sucres, par exemple le lactose ou la saccharose, ou des alcools sucrés, par exemple le mannitol ou le sorbitol, des préparations cellulosiques et/ou des phosphates de calcium, par exemple le phosphate tricalcicue ou le phosphate acide de cal cium, oU encore des régulateurs de viscosité, comme le talc ou l'acide silicique colloïdal, des laxatifs, des lubrifiants ou des anti-aggrégants, comme l'acide stéarique ou des sels de ce corps, par exemple le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylèneglycol, ou encore des glycérides, comme la graine de coton hydrogénée ou l'huile de ricin hydrogénée. Un tel granulé peut etre préparé de manière classique, éventuellement en utilisant des agents humidif ants, comme l'eau ou des solvants or ganiques, par exemple l'éthanol, ou des mélanges de ces corps. Pour ralentir la libration du principe actif tout en la maintenant continue, il faut diminuer cette libération par addition de et/ou traitement avec des adjuvants, supports et/ou produits d'enrobage appropriés. Ces produits sont avant tout des matières formant es pellicules d'enrmbement ou des couches externes, des agents gonflants ayant la propriété de former des gels pour retarder la diffusion, des structures permettant les inclusions, en particulier les lipides, ou encore les produits de synthèse ayant des propriétés thermoplastiques ou les échangeurs d'ions, et l'on ne peut utiliser pour obtenir une diffusion ralentie et continue du principe actif qu'une sorte d'adjuvants ou encore une combinaison de ces corps. On utilise généralement, comme matière formant la pellicule, surtout des adjuvants insolubles dans l'eau, par exemple des éthers ou des esters insolubles dans l'eau, comme les alcoyl inférieur-éthers cellulosiques correspondants, par exemple l'6thylcellulose, ou les esters cellulosiques insolubles dans l'eau comportant des groupes hydroxy estérifiés par des acides alcane inforieur-carboxylicues ou dicarboxyliques, par exemple l'acétate de cellulose insoluble dans l'eau ou l'acétate-ph.talate de cellulose, les polymères ou copolymères d'esters aliphatiques insaturés d'acides carboxyliques avec des alcocls, comme les polymères ou copolymères d'esters d'acides alcane inférieur- carboxyliques avec 5es alcénols infériours, ppr exemple l'acé- tate de polyvinyle, ou les polymères ou copolymères d'esters d'acides alcène inférieur-carboxyliques avec des alcanols inférieurs, par exemple les copolymères d'ester éthylique de l'acide acrylique et d'ester méthylique de l'acide acrylique (par exemple dans un rapport d'environ 70 parties d'ester éthylique de l'acide acrylique et d'environ 30 parties tester méthylique de l'acide méthacrylique), ou encore la schellac. Les substances formant la pellicule, qui constituent d'environ 1 ' à environ 10 ,, de préférence d'environ 2 , à environ 6 % du poids total de la préparation, sont avant tout utilisées pour enrober les particules de principe actif ou de préférence les granulés, ou encore comme additifs au: granulés, que l'on peut éventuellement transformer en comprimés. On peut les ajouter sous forme diluée, à l'aide de solvants organiques, par exemple d'alcools, comme l'éthanol, ou éventuellement d'hydrocarbures aliphatiques chlorés, comme le chlorure de méthylène, ou de cétones, par exemple l'acétone, ou de mélanges de ces corps, ou sous forme de dispersions, comme de dispersions aqueu- ses coagulables. Comme agents gonflants il faut mentionner en premier lieu les éthers cellulosiques à haut degré de viscosité, comme les alcoyl inférieur-cellulose: correspondantes et en particulier la méthylcellulose avec un degré moyen de substitution d'environ 1,8, et que l'on ajoute de préférence sous forme de poudre au principe actif ou en particulier à un granulé de ce corps. Les mélanges ainsi obtenus sont alors transformés en comprimés. On obtient ainsi des préparations pharmaceutiques qui gonflent par contact avec l'eau en formant un gel, opération pendant laquelle il se forme une barrière de diffusion indépendante du pif. Les lipides, qui conviennent comme structures insolubles dans l'eau, sont entre autres les alcocls gras, en particulier le alcanols supérieur^ ayant plus de 3, en particulier de 16 à 2C atomes de carbone, par exemple l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique, ainsi que les mélanges de ces corps; ces lipides peuvent etre utilisés dans la libération du principe actif indépendante du ph. Les autres produits lipidiques appre- priés sont les acides gras, qui permettent d';btenir une libération du principe actif dépendante du ph, en particulier les acides alcane carboxyliques supérieurs ayant plus de ,3, en particulier de 16 à 20 atomes de carbone, par exemple l'acide stéarique, et ces lipides peuvent être utilisés sous forme de poudre ou sous forme fondue.Comme lipides il faut également mentionner les glycCrides appropriés, en particulier les huiles végétales hydrogénées, comme l'huile de graine de coton ilydro- génée ou l'huile de ricin hydrogénée, ou encore les mono-, diou triesters de la glycérine avec l'acide palmitique ou l'acide stéarique ou de préférence des mélanges de ces corps; ceux-ci sont utilisés généralement sous forme de poudre et peuvent âtre employés simultanément comme lubrifiants, comme il a été mentionné ci-dessus. Les produits de synthèse ayant des propriétés thermoplastique s, qui peuvent être utilisés comme structures insolubles dans 11 eau, sont en particulier les polymères ou les copolymères d'halogénures aliphatiques insaturés, comme ceux de chlorure d'alcényles inférieurs, par exemple le chlorure de polyvinyle, ou d'esters aliphatiques insaturés, comme d'esters d'acides alcane inférieurs-carbcxylikues avec des alcénols inftrieurs, par exemple l'acétate de polyvinyle. Les agents gonflants et les agents structurels, cue l'en utilise en quantités allant d'environ 5 % à environ 7G ', de préférence d'environ 10 k à environ 40 % du poids total de la préparation, sont nralement mélangés avec le principe actif ou de préférence avec un mélange principe actif-adjuvant, comme un mélange évantuellement granulé et, éventuellement après addition d'autres adjuvants, comme les laxatifs et les lubrifiants, transformés en comprimés ou en capsules. Les échangeurs d'ions, qui provoquent une libération lente et continue du principe actif contrôlée par le pH, sont les résines acides, de préférence les résines échangeuses de cations réticulées avec un degré de réticulation d'environ 1 % environ 0 %, de préférence d'environ 2 % à environ 6 i, et une eranulom trie comprise dans un intervalle allant d'environ 1 à environ 15C, en particulier d'environ 5 à environ 8G microns. elles cui convien@ent particulièrement sont les résines corres Pondanres ayeat des groupes acides sulfoniques, comme des résines d'acides culfonicues aromatiques fortement acides, par exemple l'acide polystyrènesulfonique, ou ayant des groupes acides carbo xyliques, comme des résines d'acides carboxyliques aliphatiques faiblement acides, par exemple l'acide polyméthacrylique. Gné- ralement le principe actif est alors adsorbé sur l'échangeur d'ions sous forme d'une base libre, tandis qu'on le traite avec une solution appropriée de la base du principe actif et que l'on utilise de préférence la préparation ainsi obtenue à la préparation de capsules, qui sont appropriées sous cette forme à l'administration lente et continue du principe actif. te point contenant selon cette invention le dérivé benzodiazépinique à utiliser est composé outre cela de supports et d'adjuvants appropriés à la forme d'administration décrite ci-dessus et à l'adjonction du point au noyau décrit ci-dessus. Comme supports il faut mentionner par exemple : les sucres, par exemple le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol, les préparations cellulosiques habituelles, les phosphates de calcium, par exemple le phosphate tricalcique ou le phosphate acide de calcium, les liants, comme les empois d'amidon, par exemple à base de maïs, de blé, de riz ou de pomme de terre, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxy méthylcellulose sodique et/ou le polyvinylpyrrolidène, ou encore les carboxyméthylamidons, la polyvinylpyrrolidone réticulée, lagar-agar, l'acide alginique ou un alginate, par exemple l'alginate de sodium. Les adjuvants sont avant tout les régulateurs de viscosité et/ou les lubrifiants, par exemple l'acide silicique, le talc, l'acide stéarique ou un sel de ce corps, par exemple le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylèneglycol. En tant que produits admis en pharmacie, les dérivés benzodiazépiniques actifs comme "tranquillisants mineurs sont utilisés de préférence formulés dans les comprimés ou dragées que l'on trouve habituellement dans le commerce. Les deux composants contenant chacun un principe actif à utiliser selon cette invention (noyau et point-) des pr5para- tions pharmaceutiques préférées sont préparés de manière connue, par exemple au moyen de procédés classiques de mélange, de granulation et de compression.On peut ventuellement munir les comprimés-points obtenus de couches extérieures de comprimés ou de dragées éventuellement résistantes au suc gastrique, pour lesquelles on utilise des solutions sucrées concentrées, qui contiennent éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylèneglycol et/ou du dioxyde de titane, des solutions de laque dans des solvants organiques appropriés ou des mélanges de solvants ou, pour préparer des couches externes résistantes au suc gastrique, des solutions de préparations cellulosiques appropriées, comme le phtalate d'acétylcellulose ou le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose. On peut ajouter aux couches externes de comprimés ou de dragées des colorants ou des pigments, par exemple aux fins dlidentifica- tion ou de caractérisation de différentes combinaisons de doses de principe actif. Comme il a été exposé ci-dessus, les préparations pharmaceutiques administrables selon cette invention par voie entérale, de préférence orale, sont préparées de manière classique; cette prc-paration sera mieux explicitée dans les exemples qui suivent. Exemple 1 On prépare des comprimés-point contenant 0,08 g de chlorhydrate de 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-propan2-ol sous une forme appropriée à une diffusion lente et continue dans le noyau et 0,02 à 0,03 g de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy- 5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chlore-I ,3-dihydro- 3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans le point de la manière suivante Composition (pour un comprimé) Noyau * chlorhydrate de 1-(o-allyloxyphénoxy)- 3-isopropglamino-propan--ol 80 mg Hydroxyméthylcellulose tabasse viscosité 5 mg Ruile de graine de coton hydrogénée 12,5 mg Dioxyde de silicium colloidal 1,0 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Lactose 149 mg Point : 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl 211-1 ,4-benzodiazêpin-2-one ou 7-chloro 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl 2H-1,4-benzodiazépin-2-one 20-30 mg Amidon de blé 10 mg Talc 2,5 mg Stéarate de magnésium C,5 mg Lactose 17 mg Préparation Pour préparer 10 000 noyaux on transforme en une masse humide un mélange de 800 g de chlorhydrate de 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, 1430 g de lactose, 110 g d'acide silicique colloldal et 50 g d'hydroxyméthylcellulose avec 150 g d'eau déminéralisée. On granule cette masse à traver. un tamis de 3 mm d'ouverture de maille, on sèche à 450 pendant 30 minutes et on granule encore à travers un tamis de 0,6 à 0,8 mm d'ouverture de maille.Après mélange avec 125 g d'huile de graine de coton hydrogénée (sous forme de poudre) et 25 g de stéarate de magnésium, on prépare des comprimés-noyaux faiblement biconvexes d'environ 9-11 mm de diamètre. Pour préparer 10 OOC points on mélange 200 g de 7chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophcnyl)-2H-1,4- benzodiazépin-2-one avec le lactose finement moulu et une partie de l'amidon de blé et on fait passer le mélange à travers un tamis de faible ouverture de maille. On transforme le reste de l'amidon de blé en un empois dans un bain d'eau avec une quantité d'eau 5 fois supérieure et on pétrit le mélange pulvérisant obtenu selon les indications précédentes avec cette eau pour obtenu nir une masse plastique.On granule la masse ainsi obtenue à travers un tamis de 3 mm d'ouverture de maille, on sèche, on fait passer à travers un tamis de 0,6-0,8 mm d'ouverture de maille, on mélange intimement avec le talc et le stéarate de magnésium et on transforme en pré-comprimés-points. Pour préparer le comprimé-point on applique ensuite par compression le pré-comprimé-point sur le noyau avec un outil à moulage par compression convexe muni d'un poinçon de diamètre approprié. De manière analogue on peut galement préparer des comprimés-points contenant une quantité double d'ingrédients en doublant les apports cités ci-dessus et en utilisant des appareils correspondants de dimensions plus grandes. Exemple 2 On peut préparer des comprimés enrobés, contenant dans le noyau C,C8 g de chlorhydrate de 1-(o-allyloxgphénoxy)-3-iso- propylamino-propan-2-ol sous une ferme adaptée å une diffusion lente et continue et 0,02-0,03 g de 7-chloro-1,3-dihydro-3- hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chloro-1,3dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans le point par exemple comme suit On dispose 5000 g do comprimés obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 dans une cuve de dragéification de 45 cm de diamètre et on les munit d'une laque protectrice constituée d'une dispersion de 750 g d'un copolymérisat d'ester éthylique de l'acide acrylique et d'ester méthylique de l'acide méthacrylique (70::3C) dans l'eau déminéralisée contenant t05 g de lactose et 105 g de talc. Dans cette opération, on pulvérise cette laque protectrice en continu pendant 30 minutes et on sèche simultanément avec de l'air chaud à 800. Exemple 3 Gn peut préparer des dragées contenant 0,08 g de 2chlorhydrate de 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-propanol dans le noyau et 0,02 à 0,03 g de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy- 5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chloro-1,3-dihydro- 3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans le point de là façon suivante : On dragéifie 1000 g de comprimés laqués obtenus par exemple selon l'exemple 2 de manière habituelle en 2 étapes avec un sirop sucré. On obtient ainsi dans la première étape un sirop composé d'une partie de sucre et de deux parties d'eau en ajoutant du talc (18 %), de polyvinylpyrrolidone (1,5 %) et du polyéthylèneglycol 6000 (1 %), et on utilise dans la deuxième étape un sirop sucré pur. Exemple 4 Comprimés-points contenant 0,16 g de chlorhydrate de 1-(o-allyloxy-phcnoxy)-g-isopropylamino-propan-L-ol, sous une forme appropriée à une diffusion lente et continue, dans le noyau, et I,C5 g de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy 5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. Composition (pour I comprimé) Noyau : chlorhydrate de 1-(o-allyloxyphenyl)- 3-isopropylamino-propan-2-ol 160 mg Lactose 250 mg Dispersion aqueuse du copolymérisat ester-éthylique de l'acide acrylique ester méthylique de l'acide méthacry lique 70:30 (Eudragit E 30 D) 40 mg Stéarate de magnésium 2 mg Mélange de mono-, di- et triesters de glycrine avec l'acide palmitique et l'acide stéarique (Précirol) 9 mg Dioxyde de silicium colloïdal (Aerosil 200) 4 mg Point : 7-chloro-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl ZH-1,4-benzodiazepin-2-one ou 7-chloro 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl) 211-1 ,4-benzodiazépin-2-one 50 mg Amidon de blé 20 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg Lactose 34 mg La préparation de 20 000 comprimés peut s'effectuer de la manière suivante On granule par pulvérisation un mélange de 3200 g de chlorhydrate de 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-propan 2-el et 500C g de lactose avec 800 g de la dispersion aqueuse du copolymérisat ester éthylique de l'acide acrylique-ester méthylique de l'acide méthacrylique 70::30 (Eudragit E 30 D) puis on sèche à environ 300 C. Afin dthomogénéiser la granulométrie on fait passer le granulé séché à travers un tamis, on le mélange avec 40 g de stéarate de magnésium, 180 g du mélange de mono-, di- et triesters de glycérine avec l'acide palmitique et l'acide stéarique (Précirol) et 8G g de dioxyde de silicium colloidal (Aerosil 200) et le mélange obtenu peut être transformé en comprimés pesant juste C,5 g. Sur les noyaux de comprimés obtenus par exemple comme il a été dit on applique ensuite par pression un point de la manière habituelle, et cui peut être préparé par analogie avec ce qui a été dit dans exemple 1 en utilisant à chaque fois une quantité double d'ingrédients. Exemple 5 On prépare de la manière suivante des comprimés-points contenant 0,10 g de chlorhydrate de 1-Lp-(2-méthoxyéthyl)-phéno- xyl -3-isopropylamino-propan-2-ol , sous une forme approprie à une diffusion lente et continue, dans le noyau, et 0,02 à 0,03 g de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin- 2-one ou de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)- 211-1 ,4-benzodiazépin-2-one dans le point Composition (pour un comprimé) Noyau : chlorhydrate de 1-[p-(2-méthoxyéthyl) phénoxy]-3-isopropylamino-propan-2-ol 100 mg Hydroxyméthylcellulose à basse visco sité 5 mg Huile de graine de coton hydrogénée 12,5 mg Dioxyde de silicium colloïdal 1,0 mg stéarate de magnésium 2,5 mg Lactose 149 mg Point : 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5- phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy- 5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzo diazépin-2-one 20-30 mg Amidon de blé 10 mg Talc 2,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Lactose 17 mg Préparation Pour préparer 10 000 noyaux on transforme en une masse humide un mélange de 1000 g de chlorhydrate de 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-propan-2-ol, 1430 g de lactose, 110 g d'acide silicique colloïdal et 50 g d'hydroxyméthylcellulose avec 150 g d'eau déminéralisée.On granule cette masse à travers un tamis de 3 mm d'ouverture de maille, on sèche à 4500 pendant 30 minutes puis on broie encore à travers un tamis de O,6 à G,8 mm d'ouverture de maille. Après avoir ajouté en mélangeant 1 Pour préparer 10 000 points on mélange 200 g de 7chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chloro-n,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)-2ho-1,4- benzodiazépin-2-one avec le lactose finement moulu et une partie de l'amidon de blé et on fait passer le mélange à travers un tamis à faible ouverture de maille. On transforme en empois dans un bain d'eau le reste de l'amidon de blé avec une quantité d'eau 5 fois supçrieure et on pétrit le mélange pulvérulent obtenu selon les indications préc-édemment données avec cet empois pour donner une masse plastique.On granule la masse ainsi obtenue à travers un tamis de 3 mm d'ouverture de maille, on sèche, on fait passer à travers un tamis de 0,6-0,8 mm d'ouverture de maille, on mélange intimement avec le talc et le stéarate de magnésium et on transforme en comprimés-points. Pour préparer le comprimé-point on applique ensuite par compression le pré -c omprimé-p oint sur le noyau avec un outil à moulage par compression convexe muni d'un poinçon de diamètre appropri é. De manière analogue on peut également préparer des comprimés-points contenant une quantité double d'ingrédients en doublant les apports cités ci-dessus et en utilisant des appareils correspondants de dimensions plus grandes. Exemple 6 On peut préparer des comprimés enrobés, contenant dans le noyau 0,10 g de chlorhydrate de 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy] -3-isopropylamino-propan-2-ol sous une forme adaptée à une diffusion lente et continue et 0,02-0,03 g de 7-chloro-1,3-dihydro-3hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chloro-1,3dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans le point par exemple comme suit On dispose 5000 g de comprimés obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 5 dans une cuve de dragéification de 45 cm de diamètre et on les munit d'une laoue protectrice constituée d'une dispersion de 350 g d'un copolymérisat d'ester éthylique de l'acide acrylique et d'ester méthylique de l'acide méthacrylique (70:30) dans l'eau déminéralisée, contenant 105 g de lactose et 105 g de talc. Dans cette opération, on pulvérise cette lacue protectrice en continu pendant 30 minutes et on sèche simultanément avec de l'air chaud à 600. Exemple 7 On peut préparer des dragées contenant 0,10 g de 2-chlorhydrate de 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-propanol dans le noyau et 0,C2 à 0,03 g de 7-chloro-1,3dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazé pin-2-one dans le point par exemple de la façon suivante On dragéifie 1000 g de comprimes enrobés obtenus par exemple selon l'exemple 6 de manière habituelle en deux étapes avec un sirop sucré. On obtient dans la première étape un sirop composé d'une partie de sucre et de deux parties d'eau en ajoutant du talc (18 %), de la polyvinylpyrrolidone (1,5 5'-) et du polyéthylèneglycol 6000 (1 %) et on utilise dans la deuxième étape un sirop sucré pur. Exemple 8 Comprimés-points contenant 0,20 g de chlorhydrate de 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-propan-2-ol sous une forme appropriée à une diffusion lente et continue, dans le noyau, et O,C5 g de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H- 1,4-benzodiazépin-2-one ou de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5 (o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. Composition (pour un comprimé) Noyau : Chlorhydrate de 1-p-(2-méthoxyéthyl) phénoxy]-3-isopropylamino-propan-2-ol 200 mg lactose 250 mg Dispersion aqueuse du cepolymérisat ester éthylique de l'acide acylique-ester méthyle lique de l'acIde méthacrylique 70:3C -(Eudragit E 30 D) 4G mg Stéarate de magnésium 2 mg Mélange de mono-, di- et tri-eesters de glycérine avec l'acide palmitique et l'acide stéarique (Précirol) 9 mg -ic;yde de silicium colloïdal (Aerosil 200) 4 mg Point : 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5 phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(o chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 50 mg Amidon de blé 20 mg Talc 5 mg tarare de magnésium 1 mg Lactose 34 mg La pr paration de 20 OOG comprimés peut s'effectuer de la manière suivante On granule par pulvérisation un mélange de 4000 g de chlorhydrate de [p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino propan-2-el et 5000 g de lactose avec 800 g de la dispersion aqueuse du copolymérisat ester éthylique de l'acide acryliqueester méthylique de l'acide méthacrylique 70: :30 (Euiragit E 30 D) puis on sèche à environ 300 C. Afin d'homogénéiser la granulométrie on fait passer le granulé séché à travers un tamis, on le mélange avec 40 g de stéarate de magnésium, 180 g du mélange de mono-, di- et triesters de glycérine avec l'acide palmitique et l'acide stéarique (Précirol) et 80 g de dioxyde de silicium colloïdal (Aérosil 200) et le mélange obtenu peut être transfor m en comprimés pesant d'environ 0,5 g à 0,6 g. Sur les noyaux de comprimés obtenus par exemple comme il a été dit on applique ensuite par pression de la manière habituelle un point qui peut être préparé par analogie avec ce qui a été dit dans- l'exemple 5 en utilisant à chaque fois une quantité double d'ingrédients. - REVENDICATIONS 1 - Les préparations pharmaceutiques qui contiennent comme principes pharmacologiquement actifs le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ou le 1-[p-(2-méthoxyéthyl) phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie et un dérivé benzediazépinique actif comme "tranquillisant mineur 2 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme dérivé benzodiazépinique un dérivé de formule où Ri représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique éventuellement substitué, R2 représente un hydrogène ou un hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcanoïque éventuellement substitué et R représente un hydrogène ou un halogène, ainsi que les sels de ces corps utilisables en pharmacie. 3 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce quelles contiennent comme dérivé benzodiazépinique un composé de formule I, où R1 représente un hydrogène ou un alcoyle ayant jusqu'à 2 atomes de carbone, comme le méthyle, et R2 est un hydroxy et R3 représente un hydrogène ou un chlore en position o, ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie. 4 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 1, caracterisees en ce qu'elles contienent comme dérivés benzodiazépiniques la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl 2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou les préparations pharmaceutiques selon la revendication 2 contenant la 7-chloro-1,3-dihydro-3hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ou un sel de ce corps utilisable en pbarmacie. 5 - tes préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le principe actif qu'elles contiennent sous forme de sel utilisable en pharmacie se présente sous forme de sel d'addition acide, de préférence sous forme de chlorhydrate. 6 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le rapport pondéral du 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ou du 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol ou du sel de ce corps à utiliser, au dérivé benzodiazépinique actif comme "tranquillisant mineur" s'élève d'environ 5:1 à environ 2:1. 7 - tes préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le rapport pondéral du 1-[p-(2-méthoxyéthyl) -phénoxyl -3-i s opropylamino-2-ropanol ou du sel de ce corps à utiliser au dérivé benzodiazépinique actif comme "tranquillisant mineur" s'élève d'environ 4,5:1 à environ 3,5:1. 8 - les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le rapport pondéral du 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol ou du sel de ce corps à utiliser au dérivé benzodiazépinique actif comme "tranquillisant mineur'1 s'élève d'environ 3,5:1 a' environ 3:1. 9 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce qu'elles contiennent d'environ 0,025 à environ 0,25 g de 1-[p-(2-méthoxyéthyl)-phéno xyj-I-isopropylamino-2-propanol ou de 1-(o-allyloxyphénoxy)-3- isopropylamino-2-propanol ou d'un sel de ce corps utilisable en pharmacie et d'environ 0,005 à environ 0,05 g du dérivé benzodiazépinique actif comme "tranquillisant mineur". 10 - les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisées en ce qu'elles contiennent le 1-Ep-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ou le 1-(o-allyloxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie dans une formulation galénique diffusant le principe actif lentement et continuellement. 11 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme de comprimés-points ou dragées-points.