Brevet FR2388812A1 — publié le 19781124

La présente invention concerne la préparation d'amides désoxyvin caminiques a partir de la tabersonine et les composés intermédiaires utilisés à cette fin. Le procédé de l'invention consiste å préparer les amides répondant à la formule dans laquelle soit R' et R" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical phényl alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical cycloalkyl alkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit B' et R" forment avec l'atome d'azote-un radical hétérocyclique pouvant comporter de 4 à-6 atomes de carbone et/ou un autre hétéroatome 0, S ou N et pouvant porter un atome d'hydrogène ou un alkyle sur l'autre atome d'azote. Ces composés ont fait l'objet de plusieurs brevets de la Demanderesse nO 72 46386, 74 21210, 74 32095, 75 17670 et 75 18691. Les amides désoxyvincaminiques sont thérapeutiquement actifs dans le domaine cérébrovasculaire. Ces amides peuvent exister sous deux structures éçimeres l'une de l'autre selon la position des radicaux et H sur l'atome de carbone en position 14. L'épimérisation de l'épimère non désiré en epimere désiré fait partie de l'invention. Selon le procédé de l'invention, on part de la tabersonine, sous forme de racémate ou d'isomère optique, on la transforme en amide et on soumet cet amide a un réarrangement. Le schéma de la réaction est donné ci-après. Selon l'invention, on hydrolyse la tabersonine en acide tabersoninique (II), on transforme cet acide en amide (IV) par amidification classique, (soit sar conversion de l'acide en halogénure d'acide et réaction de ce dernier avec de l'ammoniac ou une amine adéquate, toit par conversion de l'acide en un ester réactif, tel que l'ester pentachlorophénylique, et réaction de ce dernier avec l'ammoniac ou une amine adéquate) t puis soit on soumet un sel de cet amide (IV) à un réarrangement oxydatif qui conduit aux composés (V) et (VI), après avoir déshydraté le composé (VI) en composé (V), on transforme ce composé (V) en amide désoxyvincaminique par hydrogénation, soit on soumet directement l'amide à un réarrangement oxydatif qui conduit aux N-oxydes des composés ) et (VI) ,après avoir déshydraté le N-oxyde du composé (VI) en N-oxyde du composé (V),on transforme ce dernier en N-oxyde d'amide désoxyvincaminique par hydrogénation et enfin on élimine le groupe N-oxyde par réaction avec la triphénylphosphine. On obtient un mélange des deux isomères (VII) et (VIII) épimères l'un de l'autre. On effectue l'épimérisation en l'isomère désiré. - L'hydrolyse de la tabersonine a lieu dans une solution alcoolique et/ou aqueuse d'hydroxyde de potassium, - la transformation en halogénure d'acide est effectuée par réaction avec un réactif usuel;la transformation en ester réactif est effectuée par réaction avec le composé approprié; - l'amidification est réalisée de manière classique par réaction du dérivé actif d'acide avec l'amine adéquate HNR'R", - le réarrangement du sel de l'amide (IV) (par exemple le sel obtenu par réaction avec l'acide perchlorique) en composés (V) et (VI) ou de l'amide lui-même (IV) est effectué à l'aide d'un peroxyde, par exemple, l'acide métachloroperbenzolque, - la déshydratation du composé (VI) en (V) est obtenue par dissolution du mélange des deux composés dans de l'acide acétique et chauffage en présence d'acétate de sodium, - l'hydrogénation du composé (V) en composés (VII) et (VIII) se fait catalytiquement sous pression et à température élevée (par exemple : 100 kg/cm2 et 1000C), - l'épimérisation est réalisée par chauffage de l'isomère non désiré dans du diméthylformamide en présence d'amidure sodique. L'exemple ci-après illustre l'invention. SYNTHESE DU DESOXYVINCAMINAMIDE II, VIII -R' = R" = H ] . Les composés obtenus dans cet exemple correspondent à la stéréochimie 3 S, 16 S. I - OBTENTION DE L'ACIDE TABERSONIXIQUE (II), DE SON CHLORURE D'ACIDE (III) E? DE L'AMIDE (IV) On dissout 4,6 g (0,137 mmole)de (-) tabersonine dans de l'hydroxyde de potassium éthanolique (0,5 N - 900 ml) et on chauffe à reflux pendant deux heures et demi. On ajoute alors de l'eau distillée (700 mi) et on poursuit le reflux pendant encore 45 minutes. On élimine alors l'éthanol sous pression réduite et on extrait la solution aqueuse résultante avec de l'éther (par 4 fois 300 ml). On ajuste le pH de la solution aqueuse refroidie à SOC à 7,8 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 N et on extrait rapidement le mélange avec du chlorure de méthylène (par 3 fois 300 ml). On lave les phases organiques combinées avec de l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on réduit le volume à 500 ml sous pression réduite à 400C. On utilise la solution d'acide tabersoninique (II) directement dans l'étape suivante. On ajoute à la solution de l'acide une solution de chlorure d'oxalyle (8,5 ml) fraichement distillé dissout dans du chlorure de méthylène (30 ml). Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on fait barboter delammoniac anhydre dans la solution pendant 30 minutes. On lave la solution de chlorure de méthylène avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite. On obtient une huile (35 g) que l'on chromatographie sur gel de silice. On élue avec un mélange chloroforme/méthanol 98/2. On obtient 10 g (rdt 23 %) de carbamoyl-16 déméthoxycarbonyl-16 tabersonine (IV) caractériséesous la forme de son chlorhydrate. F = 1840C (décomposition) [&alpha;]25D =-220 [c=1,07 EtOHj D La micro-analyse et les spectres IR et RMN confirment la structure. II - OBTENTION DU (3 Sj 14 Sa 16 S)-D.ESOXIVINCAMINAMIDE ET DU (3 , 14 R, 16 S)DEsOx7vINCAMINAMIDE A une solution de 3,27 g (0,0093 mole) de carbamoyl-16 déméthoxycarbonyl-16 tabersonine (IV) dans 60 ml de méthanol, on ajoute 0,9 ml d'acide perchlorique à 70 %. Anrès 15 mn d'agitation, on ajoute 0,01 mole d'acide métachloroperbenzoSque à 85%.On agite le mélange à la température ambiante et dans l'obscurité sendant24h. On décompose l'excès de peroxyde par addition de bisulfite de sodium aqueux (20 %) et on dilue le mélange avec de l'eau (300 ml). Après élimination du méthanol sous pression réduite, la solution est alcalinisée àl'aided'une solution d'ammoniac à 28 % puis extraite par 4 fois 300 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques rassemblés avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 2,46 g d'une huile constituée par un mélange des composés (V) et (VI). La déshydratation du composé I) en composé (V) est effectuée par dissolution de l'huile obtenue dans de l'acide acétique (30 ml) et chauffage de la solution à 1100C pendant 5 heures en présence d'unequantitécatalytique d'acétate de sodium. On refroidit alors le mélange réactionnel, on dilue avec de l'eau (30 ml) et on ajoute 1 g de charbon palladié à 10 %. On hydrogène le mélange sous une pression de 100 kg/cm et à 1000C. Après 5 heures, on filtre la solution refroidie à travers de la célite et on évapore le liquide surnageant. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution résultante avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On obtient 1,6 g (rdt 54 %) d'un mélange des isomères (VII) et (VIII) de l'amide désoxyvincaminique. Ces isomères sont séparés par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant (mélange chloroforme/methanol 98/2). Les isomères du désoxyvincaminamide sont caractérisés sous la forme de leurs oxalates. oxalate du (3 S, 14 R, 16 S)désoxyvincaminamide oxalate du (3 S, 14 S, 16 S)-désoxyvincaminamide Les micro-analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure. III - EPIMERISATION DU COMPOSE (VII) EN (VIII) On dissout 150 mg du composé (VII) dans 10 ml de diméthylformamide sec et on ajoute 40 mg d'amidure sodique par portions. On chauffe le mélange agité à 950C pendant une heure. On dilue ensuite le mélange réactionnel refroidi avec de l'eau (100 ml) et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait organique avec de l'eau distillée saturée de NaCl, on sèche et on élimine le solvant. On obtient une huile (140 mg). La chromatographie en couche mince et l'analyse spectrale (IR et RMN) confirment qu'il stagit du composé (VIII)c'est-a~dire du (3 S, 14 R, 16 S)-désoxyvincaminamide Revendications Procédé d'obtention des amides désoxyvincaminiques répondant à la formule dans laquelle soit R' et R" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical phénylalkyle, un radical cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R' et R" forment avec -l'atome d'azote un radical hétérocyclique pouvant comporter de 4 à 6 atomes de carbone et/ouunautre hétéroatome 0, S ou N et pouvant porter un atome d'hydrogène ou un alkyle sur l'autre atome d'azote, procédé caractérisé en ce qu'on hydrolyse la tabersonine sous forme de racémate ou d'isomère optique en acide tabersonini-ue(II) on transforme cet acide en un dérivé réactif(III)pour obtenir l'amide tIVl- par amidification classique,-puis soit on soumet cet amide (IV) à un réarrangement oxydatif qui conduit aux composés (V) et (VI), après avoir déshydraté le composé (VI) en comoosé(V), on transforme ce composé (V).en amide désoxyvincaminique par hydrogénation selon le schéma réactionnel suivant, soit on soumet directement l'amide à un réarrangement oxydatif qui conduit aux N-oxydes des composés (V) et (VI), après avoir déshydraté le N-oxyde du composé (VI) en N-oxyde du composé.(V),on transforme ce dernier en N-oxyde d'amide désoxyvincaminique par hydrogénation et enfin on élimine le groupe N-oxyde par réaction avec la triphénylphosphAne. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réarrangement du sel de l'amide (IV) en mélange des composés (V) et (VI) est effectué à l'aide de peroxydes. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le peroxyde utilisé est l'acide métachloroperbenzoTque. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, carac térisé en ce que l'hydrogénation du composé (V) en amide déso xyvincaminique est effectuée catalytiquement sous pression. 5. Procédé selon l1une quelconque des revendications 1 à 4, carac térisé en ce qu'on effectue l'épimérisation de l'isomère non désiré en isomère désiré de l'amide désoxlrvincaminique par chauffage de l'isomère non désiré dans du diméthylformamide en présence d'amidure sodique. 6. Composés utiles comme intermédiaires dans le procédé d'obtention d'amides désoxyvincaminiques de la revendication 1, composés sous la forme de racémate ou d'isomère optique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la--sormule dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un groupe ester réactif ou un radical NR'R" dans lequel soit R' et R" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical phénylalkyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R' et R" forment avec l'atome d'azote un radical hétérocycli que pouvant comporter de 4 à 6 atomes de carbone et/ou un autre hétéroatome 0, S ou N et pouvant porter un atome d'hydrogène ou un alkyle sur l'autre atome d'azote.