Brevet FR2359146A1 — publié le 19780217

La présente invention est relative à un ensemble de dérivés nouveaux possédant le squelette de la vincamine. Ces dérivés pourvus en particulier d'un substituant oxygéné en position 14 répondent à la formule générale I donnée ci-après. L'invention concerne également la préparation de ces dérivés de formule t Dans la formule I, R représente un hydrogène ou un groupement méthoxyle et A un atome d'hydrogène ou bien un groupement acyle dérivé soit d'un acide aliphatique linéaire ou ramifié comportant de 2 à 5 atomes de carbone, soit d'un acide aromatique, soit d'un acide nicotinique. Les dérivés nouveaux répondant à la formule générale I et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques marquées et sont susceptibles d'être utilisés dans le domaine de la circulation cérébrale. Les matières premières utilisées répondant à la formule générale II de type vincadifformine sont obtenues selon le brevet belge 838.448 du 11.2.1976 pour le dérivé 14p et pour le dérivé a selon la demande de brevet belge 0/168861 déposée Je 13 juillet 1976. Dans la formule générale II, R et A ont les mêmes significations que celles précisées pour la formule I. Le réarrangement oxydatif conduisant ces molécules de formule II (R et A ayant l'une des significations précitées) à leurs analogues (R et A ayant la même signification que celle de la molécule II de départ) revendiqués de formule I est effectué par le procédé décrit dans les brevets belges 761g628 du 15 janvier 1971, No. 765.427 du 7 avril 7971 et No. 765.795 du 15 avril 1971. Le procédé consiste, dans son principe, à traiter une molécule de formule générale II de type vincadifformine par 2,2 molécules d'un peroxyde. Le résidu est alors traité avec 1,5 équivalent'de triphénylphosphine ou avec un autre agent réducteur du groupement N-oxyde dans un milieu acide pour donner la vincamine substituée en position 14. Le passage des molécules de formule Il aux produits analogues nouveaux de formule I peut encore être réalisé par une variante du procédé précédent décrite dans le brevet belge No. 837.049 du 24 dUceSbrel975 et dont le principe consiste à traiter le sel d'une molécule de formule générale Il par 1,1 équivalent de peroxyde. Le dérivé obtenu est réarrangé en milieu acide pour donner la vincamine substituée en position 14. Selon une variante de l'invention, les produits nouveaux I comportant un groupement ester (A = acyl) peuvent au lieu d'entre obtenus directement à partir d'un ester II(comportant le meme reste acyl A) être préparés en deux stades en transformant d'abord un alcool de formule II (A 5 H) en l'alcool correspondant de formule I (A = H) puis en acylant ce dernier alcool I (A = H) avec un anhydride ou un chlorure d'acide. Cette invention s'applique aussi bien aux vincadifformines lévogyres de configuration absolue représentées en II pour atteindre les produits nouveaux I qu'à leurs antipodes dextrogy- res pour conduire dans ce dernier cas aux vincamines de configuration absolue inverse de celle représentée en I. L'invention s'applique également aux mélanges racémiques. Sans en limiter la portée, les exemples suivants illustrent l'invention, explicitent le procédé et précisent les caractères physico-chimiques des produits nouveaux obtenus. EXEMPLE 1 : Préaration de l'hvdroxv-14 ss vincamine I (R=H. A=H) pSr réarrangement oxvdatif à tartir de Il (R=H : A--H) Aune solution de 50 ml de benzène sec contenant 3,54g dthydroxy-14 p vincadifformine II (R=A=H) sont ajoutés progressivement 4,02 g d'acide paranltroperbenzorelue, L'agitation est poursuivie une nuit. Le benzène est alors évaporé sous pression réduite à température ordinaire puis 250 ml d'acide acétique contenant 10 % et 3,93 g de triphénylphosphine sont ajoutés. L'agitation magnétique est poursuivie à température ordinaire, à l'abri de la lumière pendant 48 heures.Après addition d'eau, la solution est extraite 3 fois par le benzène pour éliminer le triphénylphosphine oxyde. La solution aqueuse est alors alcalinisée par le bicarbonate de sodium jusqu'à pH 10, puis extraite par le chlorure de méthylène. La solution organique est filtrée sur alumine t après élimination de la première fraction renfermant des traces de triphénylphosphine, les fractions suivantes éluées par le même solvant fournissent un résidu de 2,5 g qui par cristallisation dans l'acétone donne 2,3 g dXhydroxy-14 p vincamine I (R = A = H). Fus. : 2500C (&alpha;)D : + 18 (pyridine) Spectre U.V. : > max nm : 228, 275 Spectre I.R. r (KBr) : 3450, 1735, 1450 cm Spectre de masse : principaux ions à m/e 370, 352, 322, 310, 284, 268, 253, 224, 218. Spectre R.M.N. : massif entre 5,2 et 5,8 ppm (OH) un singulet (3H) à 3,82 ppm un triplet (3H) centre sur 0,92 ppm Analyse : calculé pour C21H2604N2 = 370,45 % C % H % N Calculé 68,08 7,07 7,56 Trouvé 67,97 7,12 7,51 EXEMPLE 2 : PréDaration de 1' acétoxy-14 ss vincamine I (R = H : A = COal3) par réarrangement oxvdatif à Partir de II (R = H :A = COCH3) Par une technique identique à celle décrite à l'exem- ple 1, 3,96 g d'acétoxy-14 ss vincadifformine il (R = H t A = COCH3) ont fourni un résidu de 2,6 g qui donne 2,3 g d'acétoxy-14 P vincamine I ( R = H : A = COCH3), sous forme d'huile. (&alpha;)D = + 60 (R = 1, pyridine) Spectre U.V. t > max nm : 228, 263 Spectre I.R. (CC14) r 3450, 1250 Spectre de masse M 412 - principaux ions à m/e 394, 365, 353, 352, 336, 307, 305, 277, 266, 224, 208, 182, 140, 323 Spectre R.M.N. singulet (3H) à 3,84 ppm singulet (3H) à 1,93 ppm triplet (3H) centré sur 0,92 Analyse : calculé pour C23H2805N2 = 412,48 % C % H % N Calculé 66,97 6,84 6,79 Trouvé 66,91 6,81 6,73 EXEMPLE 3 : Prénaration de l'hvdroxv-l4 a vincamine I (R ~ H. A = H) nar réarrangement oxvdatif à partir de l > hvdroxv-l4 a vincadifformine Il (R = H, A = H) 4,1 g d'hydroxy-14 a vincadifformine II (R=A=H) sont dissous dans 70 ml de benzène. 5 g d'acide p-nitroperbenzoi- que sont ajoutés progressivement à la solution. L'agitation est poursuivie une nuit. Le benzène est alors évaporé sous pression réduite, à température ordinaire, puis 300 ml d'acide acétique contenant 10 % d'eau et 5 g de triphénylphosphine sont ajoutés. L'agitation magnétique est poursuivie à température ordinaire, à l'abri de la lumière pendant 48 heures. Après addition d'eau, la solution est extraite 3 fois par le benzène pour éliminer le triphénylphosphine oxyde.La solution aqueuse est alors alcalinisée par le bicarbonate de sodium jusqu'à pH 10 puis extraite par le chlorure de méthylène. La-solution organique est filtrée sur alumine, après élimination de-la première fraction renfermant des traces de triphenylphosphine, les fractions suivantes éluées par le même solvant fournissent un résidu de 3 g unitache sous forme d'huile dahydroxy-14 a vincamine (R = A = H). (a) = +450 (c = 1, pyridine) Spectre U.V. : > max nm : 227, 273 Spectre I.R. : (CCl4) : 3400 - 3300, 1735, 1450 cm-I Spectre de masse r principaux pics à m/e 370, 352, 322, 311, 310, 284, 268, 224, 183, 167 Spectre R.M.N. : un singulet (3H) à 3,81 ppn un singulet (2H) à 2,15 ppm un triplet (3H) à 0,98 ppn Analyse t calculé pour C21H2604N2 = 370,45 % C % H % N Calculé -68,08 7,07 7,56 Trouvé 68,12 7,02 7,60 EXEMPLE 4 t Prénaration de laacétoxv-14 a vincamine I (R = H. A = COCH3) par acétvlation de l'hvdroxv-14 a vinca mine I (R = H. A = H). A) 2 g d'hydroxy-14 a vincamine sont dissous dans 20 ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 50 ml d'anhydride acétique. La solution est laissée sous agitation magnétique à température ordinaire pendant 8 heures. Après dilution avec 300 ml d'eau et alcalinisation, la solution est extraite par le chlorure de méthylène. Après lavage, séchage et évaporation, on obtient 1,7 g de dérivé unitache sous forme d'huile. (a) D = -80 (pyridine, c = 1) Spectre U.V. t # max nm : 227, 272 Spectre I.R. t (CCl4) : 1740, 1240 cm"l Spectre de masse s principaux pics à m/e 412, 394, 365, 352, 310, 305, 277, 266, 224 Spectre R.M.N. : 3,85 (s, 3p) t 2,13 (s, 3p) r 0,85 (3p) Analyse s calculé pour C23H2805N2 = 412,48 % C % H % N Calculé 66,97 6,84 6,79 Trouvé 66,99 6,87 6,71 B) Par une technique identique à celle décrite dans l'exemple 3, l'acétoxy-14 a vincadifformine fournit l'acétoxy-14 a vincamine. Les constantes sont identiques à celles de l'exemple 4 A. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'être décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, des dérivés possédant le squelette de la vincamine possédant en particulier un substituant oxygéné en position 14, de formule générale dans laquelle R représente un hydrogène ou un groupement méthoxyle et A un atome d'hydrogène ou bien un groupement acyle dérivé soit d'un acide aliphatique linéaire ou ramifié comportant de 2 à 5 atomes de carbone, soit d'un acide aromatique, soit d'un acide nicotinique sous leurs différentes formes optiquement actives et racémiques. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par lthydroxy-14 p vincamine (formule I s R = H, A = H). 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acétoxy-14 P vincamine (formule I : R = z 2 A = COCH3). 4. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'hydroxy 14 a vincamine (formule I : R = H, A = H). 5. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acdtoxy-14 a vincamine (formule I : R = H t A r H). 6. Procédé de préparation de produits tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qutonsoumet à un réarrangement oxydatif des composés de type vincadifformine répondant à la formule dans laquelle R et A ont les significations données plus haut en traitant le composé de formule II par 2,2 molécules de peroxyde de manière à obtenir le dérivé N-oxyde correspondant et en traitant ensuite ce dernier avec 1,5 équivalent d'un agent réducteur du groupement N-oxyde en milieu acide, tel que la triphénylphosphine. 7. Procédé de préparation de produits tels quedéfi- nis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite sous forme de sel un composé de formule dans laquelle R et A ont les significations données plus haut, à l'aide de 1,1 équivalent de peroxyde et en ce qu'on effectue, en milieu acide, le réarrangement du dérivé obtenu de cette façon, pour obtenir le composé de formule I désiré. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que le composé de départ est un-com- posé de formule II où A représente un atome d'hydrogène, en sorte que l'on obtient un composé de formule I où A a la meme signification et on effectue ensuite l'acylation de ce dernier en composé de formule I où A représente un groupe acyle. 9. Procédé selon lune quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'il s'applique aux composés de for mule II dextrogyres, lévogyres ou racémiques et conduit aux composés de formule I de configuration appropriée.