Brevet FR2381041A1 — publié le 19780915

La présente invention concerne des hydroxyacides et, en particulier, des hydroxyacides qui ont des propriétés curatives à l'égard des ulcères. Elle a pour objet un hydroxyacide de formule: où l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C16 ou un radical phényle portant éventuellement un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle en C1-4, alkoxy en C1'4, nitro, amino et alkanoylamino en C14 et l'autre des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 4 et l'autre des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène et soit le symbole R5 représente un atome d'hydrogène, le symbole R6 représente un ra.dical hydroxyle et les symboles R7 et R8 représentent ensemble une liaison directe, soit les symboles R5 et R6 représentent une liaison directe, le symbole R7 représente un atome d'hydrogène et le symbole R8 représente un radical hydroxyle; ou un ester alkylique en C1 + d'un tel acide; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un hydroxyacide de formule I défini ci-dessus ou d'un ester alkylique en C1 W d'un tel acide. La stéréochimie relative est indiquée par la formule I. Il convient de noter que la configuration absolue d'un hydroxyacide de formule I peut être l'image spéculaire de celle que représente la formule I. I1 convient de noter que les hydroxya.cides de formule I comprennent au moins deux et, suivant la nature des substituants R1, R2, R3 et R4, jusqu'à quatre atomes de carbone asymétriques. Un hydroxyacide de formule I peut donc être isolé sous des formes racémiques et des formes optiquement actives. L'invention concerne toute forme racémiqué ou optiquement active d'un hydroxyacide de formule I qui manifeste les utiles propriétés indiquées, la façon d'obtenir une forme optiquement a.ctive par résolution ou synthèse à partir de composés optiquement actifs et la façon de déterminer les propriétés biologiques des isomères optiques, par exemple au moyen de l'essai décrit ci-après,appartenant au domaine des connaissances courantes. I1 convient de noter qu'un hydroxyacide de formule I tel que défini ci-dessus dont les deux symboles R5 et R7 représentent des atomes d'hydrogène et les deux symboles R6 et R représentent des radicaux hydroxyle peut exister sous d'autres conformations que celle illustrée par la formule I. En particulier, une rotation est possible autour de la liaison entre l'atome de carbone portant le radical -CO.R6 et celui portant le radical -oR7. I1 convient néanmoins de noter que dans aucune des conformations, il n'est possible que les deux radicaux -OR7 et -CR3R4.COR8 soient en configuration cis et que les radicaux -CR1R2.0R5 et -CO.R6 soient aussi en configuration cis. Par conséquent, il convient d'apprécier qu'un hydroxyacide de formule I où les symboles R5 et R7 représentent des atomes d'hydrogène peut former une monolactone de formule: ou une monolactone de formule: étant entendu que dans les formules II et III, R1, R2, R3 et R4 ont les memes significations que précédemment, mais que ni les monolactones de formule II ou III, ni l'hydroxyacide de formule I défini immédiatement ci-dessus ne permettent la. forma.tion d'une dilactone stable qui peut être isolée. L'invention concerne spé- cifiquement les hydroxyacides de formule I qui ne peuvent former de telles dilactones. Les monolactones de formules II et III définies ci-dessus correspondent aux hydroxyacides de formule I où les symboles R5 et R6 représentent ensemble une liaison directe et aux hydroxyacides deformuleloù les symboles R7 et R8 représentent ensemble une liaison directe, respectivement, et constituent, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et esters a.lkyliques en deux classes particulières d'hydroxyacides de l'invention. Pour la commodité de la notation, R1 et R sont indiqués ci-après comme se trouvant en configuration)3 et R2 et R3 comme se trouvant en configuration et les autres radicaux en configuration i ouf en conformité avec la formule I. Une signification particulière pour R1 ou R2 représentant un radical alkyle en C1 6 est, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou hexyle et, en particulier, par préférence un radical alkyle en C1 6 en chaine droite, comme un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou n-hexyle. Une signification particulière pour R3 ou R4 représentant un radical alkyle en C14 est, par exemple, un radical méthyle ou éthyle. Une signification particulière pour un substituant éventuel sur un radical phényle représenté par R1 ou R2 est, par exemple, pour un radical alkyle en C1 4 un radical méthyle ou éthyle; pour un radical alkoxy en C1,4, un radical méthoxy ou éthoxy; pour un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore ou de brome et pour un radical aikanoylamino en C1 , un radical acétamido. Une signification particulière pour R1 ou R2 représentant un radical phényle portant éventuellement un substituant est, par exemple, un radical phényle, tolyle, méthoxyphényle, fluorophényle, bromophényle, chlorophényle, nitrophényl e, aminophényle ou acétamidophényle. Un sel pharmaceutiquement acceptable particulier est, par exemple, un sel d'addition de base, comme un sel d'ammonium, un sel de métal alcalin ou métal alcalino-terreux tel qu'un sel de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium,ou un sel d'aluminium ou bien un sel de base organique comme un sel d'amine aliphatique ou cycloaliphatique telle que la mégluminesla diéthylamine, la triéthylamine ou la morpholine; ou dans le cas d'un composé de formule I ou d'un ester alkylique en C1-4 correspondant lorsque R, représente un radical phényle portant un radical amino, un sel d'addition d'acide formé, par exemple, avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique. Un ester alkylique en C14 particulier est, par exem ple > un ester méthylique7 éthylique, propylique ou butylique, l'ester méthylique étant préféré. I1 convient de noter que différents composés particuliers qui font l'objet de l'invention satisfont à la définition générale ci-dessus, à savoir les composés de formule I où l'un des symboles R1, R, R3 et R4 a l'une des significations particulières définies ci-dessus, tandis que les autres des symboles R1, R2, R3 et Ri et les symboles R5 > R6, R7 et R8 ont l'une quelconque des significations générales ou particulières ci-dessus,outre leurs sels pharmaceutiquement acceptables et esters alkyliques en C1-4.Toutefois, des classes spécifiques de composés de formule I offrant un intérêt particulier sont celles comprenant les composés de formule II ou III définis ci-dessus et satisfaissant à l'un des critères supplémentaires suivants: (a) l'un des symboles R1 et R2 représente un radical alkyle en C16 ou phényle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; ou (b) l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant éventuellement un substituant choisi parmi l'atome de chlore et les radicaux nitro, amino, acétamido, méthyle et méthoxy, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; ou (c) l'un des symboles R1 et R2 représente un radical butyle et spécialement un radical n-butyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; et/ou (d) l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; de même que leurs esters alkyliques en C14 et sels pharmaceutiquement acceptables. Les exemples ci-après décrivent des composés particuliers faisant l'objet de 1' invention, parmi lesquels ceux offrant un intérêt spécial sont l'acide 2-(5&alpha;-n-butyl-4ss-hydroxy-2-oxo- tétrahydrofuranne-3&alpha;-yl)-2&alpha;-méthylacétique, l'acide 3ss-méthyl 5ss-(1'ss-hydroxybenzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxyli- que et l'acide 3&alpha;-méthyl-5ss-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétra- hydrofuranne-lt o( -ylcarboxylique, de meme que leurs esters méthyliques et sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention peuvent etre préparés par des procédés connus pour la synthèse de composés chimiquement analogues. Ces procédés sont illustrés ci-après, à titre d'exemple, R1, R2, R3, R , R5, R6, R7 et R8 ayant l'une quelconque des significations ci-dessus. (a) Cyclisation d'un composé dihydroxylé de formule: où le symbole A représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C14, par exemple un radical méthyle ou éthyle, en milieu acide aqueux. Cette cyclisation est avantageusement exécutée dans un solvant organique, par exemple, un éther organique tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne > ou un acide organique tel que l'acide acétique ou formique à une température qui est, par exemple, de 20 à 100 C. L'acidité du milieu est avantageusement établie par addition d'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique ou sul furiqueaou par l'acidité propre du solvant lorsque celui-ci est un acide organique, comme l'acide acétique ou formique. Les composés de départ nécessaires peuvent etre obtenus par oxydation d'un composé non saturé de formule: où le symbole A1 a la signification ci-dessus, à l'aide d'un oxydant capable de convertir une liaison éthylénique en un radical 1,2-dihydroxyéthylène.Par exemple, le tétroxyde d'osmium (qui conduit à un produit dont les radicaux hydroxyle sont en configuration cis l'un par rapport à l'autre), ou un peracide tel que l'acide performique (qui conduit à un produit dont les radicaux hydroxyle sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre) peut etre utilisé avec succès comme oxydants avantageusement dans un solvant organique polaire, comme l'acide acétique ou formique ou l'acétone en présence d'eau, à une température qui est, par exemple, de O à 50 OC. Souvent et spécialement lorsque A représente un atome d'hydrogène, le composé dihydroxylé de formule IV tend à la cyclisation dans les conditions de l'oxydation. Cette oxydation est donc, de préférence, exécutée in situ immédiatement avant le procédé (a). Les composés de départ de formule V peuvent s'obtenir à partir des triesters correspondants de formule: où le symbole R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 4 et le symbole A représente un radical alkyle en C1-4, par hydrolysea puis décarboxylation en un diacide de formule: qui est le diacide de formule V où les deux symboles A1 représentent des atomes d'hydrogène. Ce diacide de formule Va peut etre estérifié de manière classique-lorsquZil est nécessaire de disposer d'un composé de formule V où le symbole A1 représente un radical alkyle en C1-4. En variante, le composé dîhydroxylé de formule IV peut s'obtenir par hydrolyse d'un oxyranne de formule: où le symbole A1 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, lui-même obtenu par oxydation d'un composé de formule V en milieu non hydrolytique, par exemple au moyen d'acide m-chloro perbenzoique dans le chlorure de méthylène. Les composés de départ de formule VI peuvent eux-mêmes s'obtenir par le procédé décrit de façon générale dans le brevet anglais n 1.489.412, c'est-à-dire par réaction d'un réactif de Grignard acétylénique convenable sur le 2,3-diméthoxycarbony1- acrylate de méthyle, puis par hydrogénation partielle et,au cas où il faut disposer de composés dans la formule desquels le symbole R9 représente un radical alkyle en C1 par alkylation, par exemple au moyen d'hydrure de sodium et d'un iodure d'alkyle en C1 4. En variante encore, les composés dihydroxylés de départ de formule IV où le symbole Al représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus aisément par hydrolyse, sous l'effet catalytique d'une base, d'un composé de formule I obtenu suivant l'un quelconque des procédés définis ci-après. En règle générale, le procédé (a) convient particulièrement pour la préparation d'un composé de formule III tel que défini ci-dessus au départ d'un composé de formule IV où le symbole A1 représente un atome d'hydrogène. (b) Pour la préparation d'un hydroxyacide de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant au moins un radical nitro, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, la nitration du composé phénylé correspondant de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle et l'autre représente un atome d'hydrogène. Cette nitration peut être exécutée dans les conditions habituelles à cette fin, par exemple au moyen de nitrate de potassium et d'acide sulfurique ou de nitrate cuivrique et d'anhydride acétiqueXet et est effectuée, de préférence, à une température qui est, par exemple, de O à 50 C, éventuellement en présence d'un solvant ou diluant organique inerte comme l'acide acétique. (c) Pour la préparation d'un hydroxyacide de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portait au moins un radical amino, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, la réduction du composé correspondant de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant au moins un radical nitro, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène. Cette réduction peut etre exécutée au moyen de réducteurs classiques, comme le dithionite de sodium,ou par hydrogénation catalytique et est effectuée avantageusement dans un diluant ou solvant organique inerte, par exemple l'éthanol,à une température qui est, par exemple, de O à 500C. (d) Pour la préparation d'un hydroxyacide de formule I où le symbole R1 représente un radical n-butyle, le symbole R2 represente un atome d'hydrogène,. les symboles R7 eut 8 reVrésentent ensemble une liaison directe, l'un des symboles R3 et Ri représente un radical méthyle et l'autre représente un atome d'hydrogène, la réduction de l'acide hydroxyisocanadensique . Cette réduction est exécutée, avec avantage, dans un solvant organique, par exemple un acide organique comme l'acide acétique l'aide d'un métal en poudre comme le zinc en poudre servant de réducteur. Cette réduction est avantageusement exécutée-à une température qui est, par exemple, de 40 à 100oC. L'acide hydroxyisocanadensique répond à la formule: et a été décrit par T.P. Roy, thèse de doctorat, Université de Glasgow, 1970, comme étant un solide cristallin fondant à llt70C, isolé comme produit du métabolisme d'un bouillon de fermentation de Penicillium canadense. (e) Réaction d'un ester alkylique en C14 doun composé de formule I avec une base. Une base particulièrement appropriée est, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, et le procédé est exécuté, de préférence, en présence d'eau et éventuellement en présence d'un solvant miscible à l'eau comme l'acétonitrile. Ce procédé implique une interconversion des monolactones comme illustré ci-après: + alK.OH Note : alk. représente un radical alkyle en C1-4 et M# représente un cation de métal alcalin. I1 est à considérer comme probable que le processus comprend l'hydrolyse du cycle de monolactone conduisant à un sel de métal alcalin d'un ester acide, par exemple à un composé de formule: à partir d'un composé de formule IX et que cet ester acide perd alors en quantité molaire l'alkanol en C14 en donnant naissance à un nouveau cycle de lactone sous l'effet catalytique d'une base. I1 est dès lors préférable d'imposer la quantité de base mise en oeuvre afin que le pH du mélange de rédaction n'excède pas ll et que l'hydrolyse directe du radical ester préférentiellement à l'hydrolyse du cycle de lactone soit réduite au minimum. De meme, il est préférable d'effectuer la réaction à une température relativement basse, par exemple de O à 30 C. I1 est évident que le produit initial du procédé (e) est un sel d'addition de base d'un composé de formule I. Néanmoins, ces sels peuvent etre convertis aisément en les acides libres de formule I par acidification. Lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un ester alkylique en C14 d'un composé de formule I, il est possible d'obtenir l'ester par estérification de l'acide correspondant de formule I de façon classique. Des procédés d'estérification classiques particuliers qui conviennent sont, par exemple: (i) la réaction d'un sel de métal alcalin,comme un sel de sodium, d'un hydroxyacide de formule I avec un bromure ou iodure d'alkyle en C1 4, de préférence à une température de 15 à 400C ,dans un solvant inerte, comme le diméthylformamide, et (ii) la réaction d'un hydroxyacide de formule I avec un diazoal kane en C1-4lcOmme le diazométhane, de préférence pris en ex cès dans un solvant inerte, par exemple l'éther à une tempé rature qui est, par exemple, de 15 à 40oC. Ensuite, lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus, un hydroxyacide de formule I est mis à réagir avec une base appropriée suivant des techniques classiques et lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, un hydroxyacide de formule I où le symbole R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino est mis à réagir avec un acide approprié suivant des techniques classiques. Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention ont des propriétés curatives contre les ulcères. Ces propriétés peuvent etre mises en évidence par administration par voie orale ou sous-cutanée d'un composé à examiner à des rats chez lesquels une ulcération du duodénum a été provoquée par une application d'acide acétique dans le duodénum. L'activité est appréciée sur la base d'une réduction sensible de la dimension ou de la fréquence des ulcères du duodénum par comparaison avec les ulcères observés sur les témoins non traités. Les composés de l'invention manifestent lors d'un tel essai une activité pour une dose quotidienne de 50 mg/kg sinon moins. L'essai est poursuivi pendant 14 à 21 jours au cours desquels aucun signe évident de toxicité n'est observable pour aucun des composés de l'invention en dose active. En vue du traitement d'un ulcère chez un homéotherme, un composé de l'invention est administré en une dose quotidienne orale ou sous-cutanée de 50 mg/kg sinon moins et de préférence de 1 à 10 mg/kg répétée, si nécessaire, à intervalles de 4 à 5 heures. Chez l'homme, cette dose est l'équivalent de 50 à 500 mg quatre fois par jour. Les composés de l'invention sont utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule Iséventuellement à l'état d'ester ou de sel pharmaceutiquementac- ceptable, outre un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques font également l'objet de l'invention. Une composition particulièrement appropriée peut être présentée sous une forme propre à l'administration par voie orale par exemple sous forme de comprimés,de de capsules,de de suspensions laqueuses, de solutions ou suspensions huileuses,d'émulsionsXde poudres à disperser,de de granules,de sirops ou d'élixirs ou se prêtant à l'administration par voie parentérale,par exemple sous forme des solutions ou suspensions aqueuses stériles à injecter ou de solutions ou suspensions huileuses ou se pretant à l'administration par voie rectale sous forme de suppositoires. Les compositions peuvent être préparées au moyen des excipients habituels et suivant les techniques classiques.Une dose unitaire commode pour l'administration par voie orale ou sous-cutanée comprend 5. à 200 mg d'un composé de formule I ou la quantité équive.lente d'un ester alkylique en C1 W ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant. En plus des composés de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre un ou plusieurs agents dont on sait qu'ils sont utiles pour le traitement des ulcères et compatibles avec le composé de l'invention. Par exemple, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre en plus d'un composé de l'invention un ou plusieurs agents choisis parmi les antiacides, comme le trisilicate de magnésium, les agents antimousses, comme la siméthicone, les inhibiteurs de la sécrétion gastrique, comme la cimétidine et les dérivés de prostaglandine spécialement de la série E. Un composé de l'invention peut aussi être combiné avec avantage dans une composition pharmaceutique avec un agent anti-inflammatoire, comme l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine ou le naproxène, du fait qu'il est bien connu que les agents anti-inflammatoires ont, comme effet secondaire, d'induire des irritations et ulcérations du tractus gastro-intestinal. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après parmi lesquels les exemples 1 à 5, 7 à Il et 13 à 27 concernent la préparation de composés de l'invention, l'exemple 28 concerne la préparation de compositions de l'invention et les exemples 6 et 12 concernent la préparation de composés de départ, étant entendu que dans les exemples: (i) l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 800C est appelé éther de pétrole"; (ii) le spectre de résonance magnétique nucléaire est relevé à 90 à 100 MHz en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne, les résultats étant exprimés au moyen des abrévia tions classiques pour les interactions complexes, par exem ple, m: multiplet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet ; (iii) ITCA symbolise l'isocyanate de trichloroacétyle; (iv) pour la chromatographie en couche mince, le système solvant dit système A est un mélange 95:3:2 en volume de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique et le système B est un mélan ge 95:4:1 en volume de chloroforme, d'acétone et d'acide acé tique, tandis que la phase adsorbante est du gel de silice; (v) toutes les évaporations sont effectuées sous pression réduite à l'évaporateur rotatif à une température du bain de 20 à 30 C; (vi) les rendements éventuellement mentionnés sont donnés à titre uniquement illustratif et ne sont pas représentatifs du ma ximum qu'il est possible d'atteindre dans le procédé illus tré. EXEMPLE 1. On agite au bain d'huile à 400C jusqu'à dissolution, à savoir pendant 2 heures, une suspension de 1,7 g d'acide 29 méthyl-3 -carboxynone-cis-4-énoïque dans 25 ml d'acide formique à 98% en volume et 1,56 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% en volume. Après encore i heure de chauffage à 400C,on refroidit la solution à 20-250C et on l'évapore. On dissout le résidu dans -25 ml d'éther et on extrait la solution trois fois avec 10 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On ajuste à 11 le pH des extraits bicarboniques en y ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium 3N, puis on laisse reposer les extraits à pH 11 pendant 5 minutes.On acidifie la solution alors prudement jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait la solution trois fois avec 30 ml d'éther à chaque reprise, puis on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans 2 ml d'éther et on y ajoute suffisamment d'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin qu'on sépare et qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.On obtient ainsi avec un rendement de 47% l'acide 3ss-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2- oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylique fondant à 99lOOCC; donnant un ion M+ de poids 230 et ayant un Rf dans le système A de 0,59 et dans le système B de OXl9ainsi que le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:: T A B L E A I Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal 6 Type zabre Constante 6 Type Constante e de de s rot couplage couplage (Hz) (Hz) n a 1 iii m m 9 0,9G m 5P HO-C- t 1,70 1,80 H J ~ n-7u J1=7,0 J1=2,0 5/3- HO-C-1 ''68 dt 1 J2=225 5,12 dt J2=2,25 5)3{H0nÀ} 3 > 68 dt 1 J1=7,0 J1 =2,0 3X-H 2,92 dq 1 J1=7 2,60- m t F2-ll 3xo 2 3,0 T A B L E A U I (suite) Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type Nbre Constante Type Constante # de de # de Prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 1,26 d 3 J1=7 1,35 d J=7 5&alpha;-H 4,44 dd I F1=2,25 4,70 dd J1=2,25 J2=8,5 J2=8,5 4J3-H 3,13 dd 1 J1=11 3,20 dd J1=11 J2=8,5 J2=8,5 EXEMPLE 2. En opérant comme dans l'exemple 1, mais au départ d'acide 2&alpha;-méthyl-3&alpha;-carboxyone-cis-4-énoique, on obtient avec un rendement de 46% l'acide 3&alpha;-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo- tétrahydrofuranne-4&alpha;;-ylcarboxylique fondant à 112-113 C, donnant un ion M+ de poids 230 et a.yant un Rf dans le système A de 0,+9 et dans le système B de 0,13 et le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant: T A B L E A U II Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type S re Constante Type Constante g e de 6 de rot rot couplage 6 couplage (Hz) (Hz) nu 0,80- m 9 0 > 8 m t}D C i 4 1,70 1,87 T A B L E A U II (suite) Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal 6 Type Nbre Constante Type Constante de de de prot. couplage 6 couplage (Hz) (Hz) 5 5ss- zut 1 3,70 dt 1 J2=7' 5,12 dt J2--7' 3,10 J dt I J2=7 > 0 5, 12 dt J2= 7, 0 3J$-H 3,10 dq 1 J1=7,0 J2=lO,o J2=lO,o 3 -CH3 1,15 d 3 =7 1,18 d J=7 5J-H 4,53 dd 1 J1=2 > 5 4,84 dd J1=2,5 J2=W,25 J2=4,25 4ç 3,46 dd 1 Jl=10,O 3,43 dd Jl=10,O J2=4,25 J2=4,25 EXEMPLE . On agite pendant 60 heures, une solution de 0,75 g d'acide 2ss-méthyl-3&alpha;-carboxynone-cis-4-énoique dans 25 ml d'éther avec 1,0 g de tétroxyde d'osmium. On sature le mélange de sulfure d'hydrogène, puis on le filtre sur de la terre de diatomées. On lave le résidu noir trois fois avec 50 ml d'éther à chaque reprise, puis on combine les filtrats et on les évapore.On dissout le résidu dans 50 ml d'éther et on sature la solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On extrait cette solution trois fois avec 25 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On combine les extraits bicarboniques et on les acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on les extraits trois fois avec 25 ml d'éther à chaque reprise. Après séchage sur du sulfate de sodium, on éva.pore les extraits éthérés combinés. On triture l'huile résultante dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir,avec un rendement de 12%, des cristaux d'acide 3ss-méthyl-5-(1&alpha;-hydroxy-n-pentyl)-2 oxo-tétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylique fondant à 95-960C, donnant un ion M+ de poids 230 et aya.nt un Rf dans le système A de 0,56 et dans le système B de 0 > 15 et le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:: T A B L E A U III Acétone hexadeutérée 0 Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type Note Constante Type Constante e Pe de 6 de fprot. prot couplage de (Hz) - (Hz) H sp- Ho-ç 0,80- m 9 0,80- m n-Bu 1 > 70 1,80 5f 3,8 n 1 5,40 m I Sor-H 2,87 d4 1 51=7 2,8c; m 2,87 1 J1=7 2,80 ni J2=ll 3,1 3p-CH3 1,30 d 3 J=7 1,35 d J=7 54 -E 4,52 dd 1 J1=3,7 4,80 dd J1=3,5 J2=7,O J2=7,O 4p-H 3,12 dd 1 Jl=ll 3,0- m J2=7,O 3,3 EXEMPLE 4.- On agite pendant 72 heures à 20-250C, une solution de 3,2 g d'acide 2&alpha;-méthyl-3&alpha;-carboxynone-cis-4-énoique dans 75 ml d'éther avec 4,5 g de tétroxyde d'osmium. On agite alors le mélange de réaction avec 25 ml d'une solution saturée de chlorate de potassium jusqu'à limpidité de la couche éthérée (environ 4 heures).On sépare ensuite la couche éthérée qu'on dilue avec un supplément de 200 ml d'éther, puis qu'on sature de sulfure d'hydrogène. On sépare par filtration sur terre de diatomées le précipité noir résultant. On concentre le filtrat éthéré jusqu'à 50 mi, puis on le sature de chlorure d'hydrogène. On extrait cette solution alors trois fois avec 25 ml de solution aqueuse sa turée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On acidifie les extraits bicarboniques jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on les extraits trois fois avec 30 ml d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore.On dissout le résidu résultant dans le volume minimum de chlorure de méthylène et on l'absorbe par évaporation du solvant sur 5 g de gel de silice pour chromatographie préala.blement désactivé avec 12% en poids d'eau, puis mis à l'équilibre avec un mélange 95:4:1 en volume de chloroforme, d'acétone et d'acide acétique. On dépose le gel de silice portant le résidu au sommet d'une colonne sèche de 60cm x 2,5 cm de gel de silice pour chromatographie préparé comme ci-dessus. On élue la colonne alors a.vec un mélange 95:4:1 en volume de chloroforme, d'acétone et d'acide acétique. On recueille des fractions de 25 ml qu'on analyse par chromatographie en couche mince au moyen du système A. On combine et on évapore les fractions 40 à 54.On triture le résidu avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir, avec un rendement de 5%,des cristaux a' acide 2-(5&alpha;-n-butyl-4ss-hydroxy- 2-oxotétrahydrofuranne-3&alpha;-yl)-2&alpha;-méthylacétique fondant à 112113 C, donnant un ion M+ de poids 230 et aya.nt un Rf dans le système A de 0,57 et dans le système B de 0,17 et le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:: T A B L E A U IV Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type zabre Constante Type Constante # de de # de prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5&alpha;-n-butyle 0,80- m 9 0,8- m 1,8 1,94 5ss-H 4,1 m 1 4,33 m T A B L E A U IV (suite) Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type Nbre Constante . Type Constante de de 6 de prot. Jprot,l-,,uplage couplge (Hz) (Hz) CH, -{-X$C02E iI 2,85 &verbar; m &verbar; l l J23- -C-CD2H c 2,85 m 1 3,12 dq J1=7' t H 1,28 d 3 J=7 1 > 38 d J=7,5 i -H 4,1 m 1 5 > 22 t J=7 > 5 3p-H 2,85 m 1 3,32 dd J1= 11 J2=7,5 EXEMPLE 5. En opérant comme dans l'exemple 4, on obtient par trituration du résidu des fractions 56 à 80 de la colonne décrite dans l'exemple 4 > avec un rendement de 15%, de l'acide 3 -méthyl 5-(1&alpha;-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;;-ylcarboxylique sous la forme d'une huile qu'on cristallise par traitement a.vec un mélange de tétrachlorure de carbone et d'acétone pour isoler le composé fondant à 97-101 C dont le Rf est de 0,56. Par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient l'acide fondant à 101-102 C et ayant un Rf dans le système A de 0,56 et dans le système B de 0,14 et le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:: TABLEAU V Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type brie Constante Type Constante S de de 6 de prot couplage couplage (Hz) (Hz) H 1 0,8G m 9 0,80- m 5JL- H nvtBsu S 1 68 1,80 91 5 HO~ m > 3,72 ni 1 5,22 m n-2u J 3 H 3,03 dq 1 J1 7 3,1 J1=7 J2=10 J2=10 3s-CH3 1,15 d 3 J1=7 1,18 d J=7 5d-H J 4,45 t 1 J1=3 > 8 4,80 dd J1=3,6 J2=4,8 9-H 3,W4 dd 1 ;ru=10 . 3,53 dd 5=10 ~ J2=3,8 ' J2=4,8 EXEMPLE 6. On prépare comme décrit ci-après les acides 3-carboxynone-cis-4-énoiques de départ pour les exemples 1 à 5. On agite en atmosphère d'argon jusqu'à fin du dégagement d'hydrogène, à savoir pendant 2 heures, une solution de 31 g de 2,3-(diméthoxycarbonyl)none-cis-4-énoate de méthyle dans 250 ml de diméthylformamide contenant 5,4 g d'hydrure de sodium (obtenu à partir d'une dispersion dans l'huile minérale par élimination de celle-ci au moyen d'éther de pétrole). On ajoute alors 60 ml d'iodure de méthyle et on chauffe la solution à 400C pendant 90 minutes. On verse alors la solution dans 3 litres de solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on extrait le mélange trois fois.avec 1. litre d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 28 g d'une huile. on agite les 28 g d'huile alors avec une solution de 18 g d'hydroxyde de sodium dans 450 ml d'eau pendant 2 heures à 20-250C, puis à 800C jusqu'à dissolution, à savoir pendant 3 heures. On refroidit la solution alors à OOC et on y ajoute 200 ml d'éther. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré au mélange agité jusqu'à ce que la couche aqueuse devienne acide au papier au tournesol. On sépare la couche éthérée qu'on sèche sur du sulfate de sodium et qu'on évapore pour obtenir 23 g d'une huile A. On chauffe les 23 g d'huile A au reflux avec 250 ml de xylène jusqu'à dissolution, à savoir pendant 3 heures.On chasse ensuite le xylène par évaporation à C sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On chauffe le résidu huileux au reflux avec 100 ml d'eau pendant 2 heures, puis on refroidit le mélange aqueux jusqu'à 2G-250C et on l'extrait trois fois avec 30 ml d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium, puis on les- évapore pour obtenir 16 g d'une huile. Par trituration de l'huile dans de l'éther de pétrole on obtient, avec un rendement de 13k, des cristaux d'acide 2ss-méthyl-3&alpha;-carboxynone-cis-4-énoique fon- dant à 143-146 C avec resolidification et refusion à 165-167 C et ayant un Rf dans le système A de 0,40 et dans le système B de 0,32. Par évaporation du filtrat d'éther de pétrole obtenu lors de la trituration, on isole 12 g d'une huile qu'on dissout dans 15 ml d'éther de pétrole fraiss puis on laisse cristalliser la solution pour obtenir avec un rendement de 39%de l'acide 21(-méthyl-3c-carboxynone-cis-4-énoïque fondant à 82-840C et ayant un Rf dans le système A de 0,28 et dans le système B de 0,21. L Note: Au cours d'un expérience ultérieure, l'huile A cristallise lentement pour donner de l'acide 2-méthyl-2,3-dicarboxynone-cis4-énoique fondant à 135-138 C après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole]. EXEMPLE 7. On ajoute à une solution de 1 g d'acide 3&alpha;-méthyl-5- (1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylique dans 5 ml d'éther peu à peu une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce qu'une coloration jaune permanente du mélange de réaction indique la présence d'un excès de diazométhane. Après 30 minutes à 20-25 C, on chasse le diazométhane inchangé en chauffant le mélange de réaction à 95-100 C jusqu'à ce que la solution devienne incolore.On évapore ensuite le reste de l'éther pour obtenir, avec un rendement sensiblement quantitatif, le 3&alpha;-méthyl-5- (1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylate de méthyle sous la forme d'une huile ayant un Rf de 0,55 dans le système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: T A B L E A U VI Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA I I I Signal Type Nbre Constante Type Constante 6 de de & de prot. couplage couplage (Hz) ~ 5r- 0,8- mi 0,8- m H n-Bu n-Bu m 1 * 5, 5 dt J1=2 > 5 3,7 4 HO-- t 3,7 J2=7,0 3p-H 3,08 dq 1 J1=10,0 2,9- m J2=7,0 3,3 3e'.-CH3 1,2 d 3 J=7,O 1,2 q J=7 > O 5oL-H 4,66 dd 1 J1=6,0 4,88 dd J1=6,0 J2=2,5 J2=2,5 WJLH 3,57 dd 1 J1=lO,0 3,42 dd J1=10,0 J2=6,O J2=6 > 0 OCH3 3,7 s 3 3,72 s EXEMPLE 8. -En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'acide 3ss-méthyl-5-(1&alpha;-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;;- ylcarboxylique, on obtient, avec un rendement sensiblement quantitatif, le 3ss-méthyl-5-(1&alpha;-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne- -ylcarboxylate de méthyle sous la forme d'une huile A ayant un Rf de 0,56 dans le système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: T A B L E A U VII Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal S Type jure Constante Type Constante e r de S 1 de rot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5- 1'60 0 > 8 ni 9 1,60 ni 1,60 1,60 3,5i- ni 1 5,1- ni 5P- HO-t 3,8 5,25 n- 2,q0 dq I =6, 2,q0 dq 3H 2,90 dq I J1=6,5 2,90 dq J1=6,5 J2=9,8 J2=10,0 3P-CH7 1,28 d 3 J=6, 5 1 > 26 d J=6,5 50 -H l 8 4,48 dd 1 Jî=7 > 5 4,60 dd J1=8X0 J2=4,o J2=4 > o 4-H 3,10 dd 1 J1=7,5 3,12 da J1=8,0 J2=9,8 J2=10,0 -OCH3 3,71 s 3 . 3,71 s Note: Au cours d'une autre expérience, l'huile A cristallise en un solide blanc fondant à 97980C. EXEMPLE 9. En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'acide 3ss-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;- ylcarboxylique, on obtient,avec un rendement sensiblement quantitatif, le 3ss-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne 4-ylcarboxylate de méthyle sous la forme d'une huile ayant un Rf de 0,60 dans le système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: T A B L E A U VIII Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal 6 Type Nbre Constante de Type de pro t. couplage couplage (Hz) (Hz) 1 ni m 9 1,70 m 1,70 1,8 n-u 3,80- m 1 5,12 at J1=6 > 2 5y3 HO-C- . 3,95 . J2=2,6 3p-CH3 1,25 d 3 J=6,6 1,28 d J=6,6 3-H 2,90 dq 1 J1=6,6 2,78- m J2--10,8 3,12 4?-H 3,17 da I J1=l0,8 2,78- m J2=8, O 3,12 5-H 4,42 dd 1 J1=8,0 4,68 da J1=8,0 J2=2,6 J2=2,6 -OCH3 3,68 s 3 3,70 s EXEMPLE 10. On agite à 5O0C pendant 2 jours, puis on refroidit et on évapore une suspension de 1,16 g d'acide 2ss-méthyl-3&alpha;-car- boxy-5-phénylpent-cis-4-énoique dans 20 ml d'acide formique à 98% en volume et 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% en volume. On dissout le résidu dans 10 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et, après 5 minutes, on acidifie la solution jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait trois fois avec .10 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle trois fois avec 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On acidi fie les extraits bicarboniques combinés, puis on les extrait trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise.On sèche les extraits dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on les évapore, puis on cristallise le résidu dans un mélange 4:1 en volume d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 0,48 g d'acide 3ss-méthyl-5-(1'sshydroxybenzyl)-2-oxotétrahydro- furanne-4&alpha;-ylcarboxylique fondant à 142-143 C, donnant un ion de poids 250 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: T A B L E A U IX Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal g Type bre Constante 6 Type Constante e de de rot. coupiage couplage (Hz) (Hz) 5ss-PhCH(OH) 7,2- ni 5 7,2- m 7,6 7,6 5p-PhCH(OH) 4,93 d 1 J=3,0 6,0 d J=3,8 3ss-CH3 1,25 d 3 J=7,0 1,25 d J=7,0 3&alpha;-CH 2,90 dq 1 J1=7,0 J2=10,2 6,6- m 4ss-CH 3,15 dd 1 J1=10,2 7,3 I 5&alpha;-CH 5,25 dd 1 J1=8,4 4,85 dd J1=3,8 J2=3,0 J2=8,4 EXEMPLE 11. En opérant comme dans l'exemple 10, mais au départ d'acide 2&alpha;-méthyl-3&alpha;;-5-phényl-pent-cis-4-énoïque, on obtient, avec un rendement de 26%, l'acide 3&alpha;-méthyl-5-(1'ss-hydroxy- benzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylique fondant à 184 1860C, donnant un ion M de poids 250 et a.yant le spectre de réso- nance magnétique nucléaire caractéristique suivant: TABLEAU X Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal # Type Nbre Constante # Type Constante de de de prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5ss-Ph.CH(OH) 7,2- m 5 7,3- m 7,5 7,54 5ss-Ph.CH(OH) 4,96 d 1 J=3,7 6,3 d J=4,0 3&alpha;-CH3 1,13 d 3 J=7,2 1,16 d J=7,2 3ss-CH 2,85 dp 1 J1=7,2 3,1 dq J1=7,2 J2=10,0 J1=10,0 4ss-CH 3,5 dd 1 J1=10,0 3,52 dd J1=4,0 J2=3,7 J2=10,0 5&alpha;-CH 4,82 t 1 J=3,7 5,0 t J1=4,0 EXEMPLE 12. On prépare les acide 2-méthyl-3-carboxy-5-phénylpentcis-4-énoïques de départ pour les exemples 10 et 11 de la façon suivante. On agite pendant 3 jours en atmosphère d'argon, un mélange de 10 g de 2,3-(diméthoxycarbonyl)-5-phénylpent-cis-4- énoate de méthyle, de 20 ml d'iodure de méthyle et d'une quantité suffisante de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone sèche. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. On soumet le résidu à un partage entre 100 ml d'éther et 50 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir un résidu huileux qu'on hydrolyse et décarboxyle comme dans l'exemple 6 pour recueil lir 6,2 g d'un mélange huileux de diacides.On cristallise ce mélange dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole pour obtenir 1,3 g d'acide 2&alpha;-méthyl-3&alpha;-carboxy-5-phénylpent-cis-4-énoique fondant à 168-170 C. On évapore les liqueurs mères, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on l'adsorbe par évaporation du solvant sur 30 g de gel de silice pour chromatographie qu'on a préalablement désactivé avec 12% en poids d'eau et mis à l'équilibre avec le système B, après quoi on dépose le gel de silice portant le composé adsorbé au sommet d'une colonne d'un diamètre de 5 cm garnie de 2 kg de gel de silice pour chromatographie sec désactivé et mis à l'équilibre comme ci-dessus. On élue la colonne avec le système B et on en recueille des fractions de 25 ml qu'on analyse par chromatographie en couche mince au moyen du système B.On combine les fractions contenant une matière dont le Rf est de 0,5 et on les évapore. On cristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole pour recueillir 0,41 g d'acide 2ss-méthyl-3&alpha;-carboxy-5-phénylpent-cis 4-énoique fondant à 175-1780C. On combine et on évapore aussi les fractions contenant une matière ayant un Rf de 0,43 pour obtenir encore 0,76 g d'acide 2&alpha;-méthyl-3&alpha;-carboxy-5-phénylpent-cis- 4-énoique. EXEMPLE 13. En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'acide 3ss-méthyl-5-(1'ss-hydroxybenzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;- ylcarboxylique et en prenant du méthanol au lieu d'éther comme solvant, on obtient, avec un rendement sensiblement quantitatif71e le 3ss-méthyl-5-(1'ss-hydroxybenzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcar- toxylate de méthyle sous la forme de cristaux blancs fondant à 127-128 C, donnant un ion M+ de poids 264 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:: T A B L E A U XI Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal 6 Type Nbre Constante Type Constante de de # de pro couplage couplage (Hz) (Hz) 5ss-Ph.CH(OH) 7,22 m 5 7,3 m I 7 > 6 5ss-Ph.CH(OH) 4,62- m 1 6,3 a 4,92 3ss-CH3 1,22 d 3 J=7, 1,25 d J=6,6 3A-CH 2,65- m 1 2,90 dq J1=6,6 3,1 J2=10,8 4ss-CH 3,1 dd 1 J1=10,5 3,15 dd J1=10,8 J2=8,4 J2=9,0 5&alpha;-CH 4,62 m 1 4,87 dd J1=9,0 4,92 J2=5,4 4&alpha;-CO2CH3 3,54 s 3 3,5 s EXEMPLE 14. En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'acide 3&alpha;-méthyl-5-(1'ss-hydroxybenzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;- ylcarboxylique et en prenant du méthanol au lieu d'éther comme solvant, on obtient, avec un rendement sensiblement quantitatif, le 3&alpha;-méthyl-5-(1'ss-hydroxybenzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;;-ylcar- boxylate de méthyle sous la forme de cristaux blancs fondant à 124-125 C, donnant un ion M+ de poids 264 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant: T A B L E A U XII Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type Nbre Constante Type Constante # de de # de prot couplage couplage (Hz) (Hz) 5ss-Ph.CH(OH) 7,2- m 5 7,3- m 7,45 7,5 5J3-Ph.CH(OH) 4,7- m 1 6,08 a J=4, 5 5,0 3&alpha;-CH3 1,04 d 3 J=7,0 1,14 d J=7,0 3ss-CH 2,70 m 1 3,2 dq J1=7,0 3,1 J2=10,0 4ss-CH 3,1- m 1 3,5- m 3,6- 3,7 5&alpha;-CH 4,7- m 1 5,07 t J=4,5 5,0 4&alpha;-CO2CH3 3,62 s 3 3,62 s EXEMPLE 15. On dissout 984 mg dé 3&alpha;-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)- 2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylate de méthyle dans 26 ml d'acétonitrile et 600 ml d'eau.On ajuste à 10,6 le pH de la solution et on le maintient à cette valeur pendant 70 minutes par addition goutte à goutte de 43 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,05N. On ajuste le pH à 7 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3N, après quoi on évapore la solution à siccité à 20-250C sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau, puis on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On extrait la solution alors trois fois avec 15 ml d'ether à chaque reprise, puis on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore.On dissout le résidu dans 2 ml d'éther et on ajoute à la solution suffisamment d'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin qu'on sépare et qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi, avec un rendement de 51%, l'acide 2-(5ss-n-butyl-4ss hydroxy-2-oxotétrahydrofuranne-3&alpha;-yl)-2&alpha;-méthylacétique fondant à 113-114 C, donnant un ion M+ de poids 230 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: T A B L E A U XIII Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal 6 Type bre Constante . Type Constante e ré de S de prot couplage couplage (Hz) (Hz) 5J-n-butyle 0,80- m 9 O,80- m 1,80 1,90 5oLH 440 m 1 4,80 dt J1=7 4,70 J2=6 > 2 9H3 2,80 ni 1 2 > 92- ni 3d- -C-CO2H 3 > 08 3 > 4 3d 2 1 > 30 d 3 J=7 1,38 a J=7 H 4-H lut,40 m 1 56 dd J1=6,2 1' J2=4 3J;-H 42'97 1 2,92- m m 3,4 EXEMPLE 16; En opérant comme dans l'exemple 15, mais a.u départ de 3&alpha;;-méthyl-5-(1'ss-hydroxybenzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcar boxylate de méthyle, on obtient,avec un rendement de 30%, l'acide 2-(5ss-phényl-4ss-hydroxy-2-oxo-tétrahydrofuranne-3&alpha;-yl)-2&alpha;-méthyl- acétique fondant à 137-139 C, donnant un ion M+ de poids 250 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: T A B L E A U XIV Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type re Constante i ype Constante e zen de 6 de rot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5J3-Ph 7 > 34 s 5 7,34 s ss-H 5,62 d 1 J=6,0 5, 70- m 5,95 CH3 2, 82- m 1 3, 3 m -CC1O2H 3,1 3,4 0 J 36 -G 1 2H 1,38 d 3 J=7, 1,46 d 7 > 0 H I I W-H 4 > 75 da 1 J1=6,0 5,70- m 5 > 95 3f-H 2,82- m 1 i 35xgo35- m 3,1 74 EXEMPLE 17. En opérant comme dans l'exemple 15, mais au départ de 3ss-méthyl-5-(1'ss-hydroxybenzyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha; ;-ylcar- boxylate de méthyle, on obtient, avec un rendement de 30%, l'acide 2-(5ss-phényl-4sshydroxy-2-oxotétrahydrofuranne-3&alpha;-yl)-2ss-méthyl- acétique fondant à 151-152 C, donnant un ion M+ de poids 250 et ayant le spectre de résonance ma.gné-tique nucléaire caractéristi- que ci-a.près: T A B L E A U XV Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal / i Type de Constante Type Constante e de de rot. couplage couplage (Hz) (Hz) 513-Ph 7,34 s 5 7,34 s 56-H 5,66 d 1 J=5 > 7 5,8- m 6,0 3et- -C-C02H 0 3, 5 p 1 J=7 > 0 3X - m 30- -C-CO-H , 3,05 p 1 J=7,o 3,0- m 3et{C02Hd 1,36 d 3 J=7, 1,36 d J=7,0 4 -H 4,72 dd 1 J1=4 > 8 5 > 8-m J2= ,7 6,0 3p-H 2,82 dd 1 J1=4,8 3 > 0- m J2=7,O 5 EXEMPLE 18. On dissout 531 mg de 3ss-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)- 2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;;-ylcaroxylate de méthyle dans un mélange de 16 ml d'acétone et de 400 ml d'eau, puis on y ajoute lentement 23 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium O,lN jusqu'à ce que le pH soit égal ou inférieur à 10,6. On ajuste ensuite la solution à pH 7 au moyen d'acide chlorhydrique 2N et on l'évapore à siccité. On dissout le rédisu dans 10 ml d'eau et on acidifie la solution jusqu'à un pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, après quoi on extrait la solution trois fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise. On lave les extraits avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 481 mg d'une huile jaune pâle.On dissout cette huile dans 10 ml de chlorure de méthylène, puis on l'adsorbe par évaporation du solvant sur 30 g de gel de silice pour chromatogra.phie préalablement désactivé avec de l'eau et mis à l'équilibre avec le système B, comme décrit dans l'exemple 12, après quoi on dépose le gel de silice portant le composé adsorbé au sommet d'une colonne sèche de 60 cm x 2,5 cm de gel de silice pour chromatographie désactivé et amené à l'équilibre comme ci-dessus. On élue la colonne ensuite avec le système B et on recueille des fractions de 25 ml qu'on analyse par chromatographie en couche mince au moyen du système B.Par évaporation des fractions 28 à 41, on obtient 250 mg d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir, avec un rendement de 26%, l'acide 2-(5ss-n-butyl-4ss-hydroxy-2-oxotétrahydrofuranne-3&alpha; yl)-2ss-méthylacétique fondant à 970C, donnant un ion M+ de poids 230 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:: T A B L E A U XVI Acétone hexadeutérée Acétone hexadeuterée + ITCA Signal s Type Nbre Constante Type Constante e de # de rot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5ss-n-butyle 0,8- m 9 0,80 m 1,85 1,90 5&alpha;-H 4,40 m 1 4,82 q J=6 4,65 T A B L E A U XVI (suite) Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type brie Constante 6 Type Constante e I de I de rot. couplage couplage (Hz) (Hz) 0 2,95 p 1 J=7 > 0 3 > 0- ni CH3 CH 3,4 1,34 -c-co p 1,34 d 3 J=7 > 0 1,38 a J=7 4d-H 4, m 1 5,65 da J1=6 4,65 J2=3,8 3j5-H 2,73 dd 1 J1=7 > 0 2,95 dd Je=3' 8 J2=3 > 8 52=6,o Par évaporation des fractions 16 à 22, on obtient 230 mg d'une huile qu'on cristallise pour recueillir 140 mg d'acide 3p-méthyl-5-(lsshydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne 4&alpha;-ylcarboxylique identique au produit de l'exemple 1. EXEMPLE 19. On agite pendant 72 heures à 20-250C une solution de 4,0 g de 2ss-méthyl-3&alpha;-(méthoxycarbonyl)-non-cis-4-énoate de méthyle (A) dans 150 ml d'éther avec 5,0 g de tétroxyde d'osmium. On sature le mélange de réaction ensuite de sulfure d'hydrogène et on le filtre sur de la terre de diatomées. On lave le résidu soigneusement avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on évapore le tout pour obtenir un solide huileux qu'on redissout dans de l'éther. On sature la solution éthérée de chlorure d'hydrogène, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir 3,5 g d'une huile. On adsorbe celle-ci sur 50 g de gel de silice préalablement désactivé avec 12, en volume d'eau et mis à l'équilibre avec un mélange 96:3:1 de chloroforme, d'acon et d'acide acétique après quoi on dépose le gel de silice ainsi traité au sommet d'une colonne sèche de 50 cm x 3,8 cm de gel de silice désactivé et amené à l'équilibre comme ci-dessus. On élue la. colonne avec le mélange de solvants indiqué ci-dessus et on recueille des fractions de 50 ml qu'on analyse par chromatographie en couche mince au moyen du système A.On combine les fractions 18 à 26 et on les évapore pour obtenir 1,6 g de 3ss-méthyl-5ss-(1&alpha;-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo- tétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylate de méthyle sous la forme d'une huile qu'on cristallise dans l'éther de pétrole pour recueillir un solide blanc fondant à 97-980C dont le spectre de résonance ma gnétique nucléaire est satisfaisant. On obtient le 2ss-méthyl-3&alpha;-(méthoxycarbonyl)-non-cis- 4-énoate de méthyle de départ sous la forme d'une huile à partir du diacide correspondant décrit dans l'exemple 6 en l'estérifiant à l'aide d'un excès de diazométhane dans l'éther, suivant le mode opératoire général de l'exemple 13. On prépare le diester de départ (A) par estérification classique au moyen de diazométha.ne du diacide correspondant, luimême décrit dans l'exemple 6. EXEMPLE 20. On dissout 1,6 g de 3ss-méthyl-5-(1&alpha;-hydroxy-n-pentyl) t étrahydro furanne-44-ylcarboxylate de méthyle dans un mélange de 20 ml d'acétone et de 180 ml d'eau. On ajoute alors tel 1 ml d'une solution 0,5N d'hydroxyde de sodium en 1 heure pour atteindre un pH inférieur ou égal à 10,6. On ajuste ensuite la solution à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'évapore. On dissout le résidu dans 10 ml d'eau, on ajuste la solution à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis on l'extrait trois fois avec 10 ml d'éther à chaque reprise. On combine les extraits éthérés, on les lave à la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. On purifie l'huile obtenue en quantité de 1,6 g en la faisant passer comme dans l'exemple 12 sur une colonne de chromatographie sèche qu'on élue avec le système B en recueillant des fractions de 50 ml.Par évaporation des fractions 92 à 122 combinées, on obtient 0,73 g d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir, avec iui rendement de 33%, l'acide 2-(5&alpha;-n-butyl-4ss-hydroxy-2-oxotétrahydro furanne-3&alpha;-yl)-2ss-méthylacétique fondant à 116-l170C > donnant un ion M+ de poids 230 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant: T A B L E A y XVII Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal ~ Type Nbre Constante Type Constante 5 de de S de prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5-n-butyle 0,8- m 9 0,80- m 1,8 1,95 1 4,o5 dt 1 J1=4 > 8 4, 38 dt J1=5,2 H J2=7 > 2 J2=8,O J1=4 > o 3,02 ni 3&num; 3 > 15 dq 1 J1=4,0 3,02- m CH, J2=8, o 3,22 H: 3d- -C02H 1 > 36 t 3 J=8,0 1,34 d J=7 > 4 CH3 -H 4,28 dd 1 J1=7 > 2 5,5 dd J1=8 > 0 J2=8 > 0 2 3p-H 2,84 dd 1 J1=4,0 3,02 m J2=8,0 3,22 Par évaporation des fractions 58 à 86 combinées, on obtient de même 0,50 g d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour recueillir, avec un rendement d'ensemble de 26%, de l'acide 3ss-méthyl-5-(1&alpha;-hydroxy-n- pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylique identique au produit de l'exemple 3. EXEMPLE 21. On ajoute 15 mg de nitrate de potassium à une solution agitée à 0 C de 30 mg d'acide 2-(5ss-phényl-4ss-hydroxy-2-oxoté- trahydrofuranne-3&alpha;-yl)-2ss-méthylacétique dans 1 ml d'acide sulfu rique concentré. Après i minutes, on verse le mélange de réaction dans 10 ml d'eau glacée, puis on extrait le nouveau mélange deux fois avec 5 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 30 mg d'une huile qu'on cristallise par trituration dans l'éther.On recristallise le solide résultant dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole pour obtenir 25 mg d'acide 2-[5ss- (p-nitrophényl)-2-oxotétrahydrofuranne-3&alpha;-yl]-2ss-méthylacétique fondant à 216-218 C, donnant un ion M+ -18 de poids 277 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:: T A B L E A U XVIII Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal s Type Nbre Constante Type Constante 9e de & t de prot couplage ~ couplage (Hz) (Hz) 5F- (4-No 2 Ph )7 8,25 d 2 J=8,4 8,25 d J=8,4 (3 ,5 -) 7, 62 d 2 > 5 -H) 5p-(4-N02-Ph) 7,62 d 2 J=8 > 4 7262 d j=8 > 4 (2 ,6 > 6 -H) 5-H 1 5,84 d 1 J=6,0 6 > 15 d J=6,0 2H -C-C02Ht 3,1. p 1 J=6,9 3,1- m CH3 J 3,4 40- 1,36 a 3 J=6,9 1,40 a J=6,6 4,82 ni 2 5,96 da J =6,0 top 4,82 ni J2=3,6 2 T A B L E A U XVIII (suite) Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal # Type Nbre Constante de S Type onstante de de # de prot couplage couplage (Hz) (Hz) 3ss-H 2,8 dd 1 J1=6,9 3,0- m J2=3,6 3,3 EXEMPLE 22. On dissout 5 mg d'acide 2-[5ss-(4-nitrophényl)-4ss-hy- droxy-2-oxotétrahydrofuranne-3&alpha;yl]-2ss-méthylacétique dans 1 ml d'hydroxyde de sodium 3N pour obtenir une solution du sel disodique du diacide. Après 5 minutes, on amène la solution à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait deux fois avec 2 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore.On triture les 5 mg d'huile résiduelle dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir, avec un rendement de 95%,1'acide 3ss-méthyl- 5- (1 'fl-hydroxy-4-ni tro benzyl ) -2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-ylcar- boxylique fondant à 215-217 C et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: T A B L E A U XIX Acetone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal # Type Nbre Constante # Type Constante de de de prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5-(1'ss-hy droxy-4-nitro benzyl) 8,23 d 2 J=8,6 8,25 d J=9,0 (3,5-H) 5ss-(1'ss-hy droxy-4-nitro benzyl) 7,72 d 2 J=8,6 7,76 d J=9,0 (2 ,6 -H) 5ss-(1'ss-hy droxy-4-nit benzyl) ro- 5 > 13 ni 1 6,22 a J=3 (1'&alpha;-H) 3&alpha;;-H 2,93 dq 1 J1=6,3 2,97 dq J1=6,3 J2=11,0 J2=11,2 3ss-CH3 1,27 a 3 J=6,3 1,34 d J=6,3 5&alpha;-H 4,78 dd 1 J1=9,4 4,88 dd J1=3,0 J2=3,0 J2=9,0 4ss-H 3,14 dd 1 J1=9,4 3,27 dd J1=9,0 J2=11,0 EXEMPLES 23 ET 24. On mélange une solution de 580 mg d'acide hydroxyisocanadensique dans 25 ml d'acide acétique glacial avec 500 ml de poudre de zinc, puis on chauffe le mélange à 1000C pendant 2 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le mélange. On évapore le filtrat et on dissout le résidu dans 100 ml d'éther. On extrait la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On combine les extraits aqueux, on les acidifie jusqu'à pH 2 et on les extrait en retour avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir 396 mg d'une huile qui se révèle être formée par un mélange de deux constituants lors d'un examen par chromatographie en couche mince avec le système B. On sépare les composés par chromatographie en couche mince préparative sur des plaques de 40 cm x 20 cm x 0,5 mm de gel de silice qu'on élue avec le système B. On recueille le composé organique avec un mélange de 10% en volume de méthanol dans du chloroforme. On dissout le composé le moins polaire, qui est un solide blanc recueilli en quantité de 178 mg,dans de l'éther et on ajoute du charbon à la solution, puis on filtre le mélange et on ajoute de l'éther de pétrole au filtrat jusqu'à début de turbidité. On obtient ainsi 121 mg d'acide (-)-3p-méthyî-5-(lfl-hydro xy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-+ -ylcarboxylique (exemple 23) en aiguilles fondant à 949.50C ayant un pouvoir rotatoire [&alpha;]# de -24, 60 (C = 1,49 dans le méthanol) et le même spectre de résonance magnétique nucléaire que le composé de l'exemple 1. Le composé le plus polaire, qui est un solide gommeux recueilli en quantité de 90 mg,étant encore impur, on le soumet à nouveau à une chromatographie préparative en couche mince comme décrit précédemment. On dissout dans de l'éther le constituant majeur recueilli sous la forme d'un solide blanc en quantité de 64 mg. On ajoute du charbon à la solution, on filtre le tout et on ajoute de l'éther de pétrole au filtrat jusqu'à début de turbidité. On obtient ainsi 51 mg d'acide (-)-3&alpha;-méthyl-5-(1ss-hy- droxy-n-pentyl) -2-oxo-tétrahydrofuranne-4o(-ylcarboxyîique (exemple 24) sous forme d'aiguilles fondant à 114-116 C après ramollissement à 105-107 C et ayant un pouvoir rotatoire @@@23 de -66,40 (C = 1,005 dans le méthanol) et le même spectre de résonance magnétique nucléaire que le produit de l'exemple 2. EXEMPLE 25.- On ajoute 0,2 ml d'iodure de méthyle redistillé à une solution de 0,1 g de 3&alpha;-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxoté- trahydrofuranne-4&alpha;-ylcarboxylate de sodium dans 2 ml de diméthylformamide sec à 20-250C. Après 1 heure, on évapore le mélange. On dissout le résidu dans un mélange de 5 ml d'eau et de 5 ml d'éther. On sépare la couche éthérée qu'on sèche sur du sulfate de sodium et qu'on évapore pour obtenir 0,09 g de l'ester, à savoir le 3&alpha;-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-yl- carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit de l'exemple 7. On prépare le sel de sodium nécessaire en neutralisant une solution acétonique de l'acide carboxylique avec 1 équivalent molaire d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5M, puis en évaporant le mélange à siccité. On obtient ainsi le sel de sodium sous la forme d'un solide blanc qu'on utilise sans autre purifieation. EXEMPLE 26. En opérant comme dans 1' exemple 25, on obtient à partir du sel de sodium correspondant (lui-même obtenu sous la forme d'un solide blanc de la façon décrite dans l'exemple 25) le 2-(54-n- butyl-4ss-hydroxy-2-oxotétrahydrofuranne-3&alpha;-yl)-2ss-méthylacétate de méthyle sous la forme d'une huile avec un rendement de 85%. L'ester méthylique a le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: TABLEAU XX Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type Nbre Constante Type Constante de de de pro t. couplage couplage (Hz) (Hz) 5s-n-butyle 0,8- m 9 0,8- m 1,9 2,0 5eH 3 > 9- m 1 4,35 dt J1=6,0 ,2 J2=?,8 I 2,7- m 1 2,9- m 2,7- ~H-C02CH3 Hz ni 1 23,92-5 m GH, H: 3de -C-C02CH3 1,29 d 9 ;~7 lX2g d J=7 T A B L E A U XX (suite) Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal # Type Nbre Constante # Type Constante de de de prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 4,1- m 1 5,41 dd J1=6,0 4,3 J2=6,6 3f-H 2,7- m 1 2,91- m 3,1 3,25 -CO2CH3 3,6 s 3 3,6 s EXEMPLE 27. En opérant comme dans l'exemple 3, mais au départ d'acide 3-carboxynone-cis-4-énoïque (s'obtenant comme décrit par Kato et alii dans J. Org.Chem., 1975, 40, 1932), on isole, avec un rendement de 12%, l'acide 2-(&alpha;-n-butyl-4ss-hydroxy-2-oxotétra hydrofuranne-3&alpha;-yl) acétique fondant à 127-129 C et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant: T A B L E A U XXI Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal # Type Nbre Constante # Type Constante de de de prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 5&alpha;-n-butyle 0,8- m 9 0,85- m 1,7 1,9 T A B L E A U XXI (suite) Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal # Type Nbre Constante # Type Constante de de de prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 3&alpha;-(CH2CO2H) 2,6 m 3 0,29- m + 3,0 3,2 4&alpha;-H 5,38 t J=7,0 + 3,9- m 2 5ss-H 4,3 4,32 dt J1=7,0 J2=6,6 EXEMPLE 28. On fait passer à travers un tamis à mailles de 0,5 mm un mélange de 200 parties en poids d'acide 3,-méthyl-5-(lp-hy- droxybenzyl) -2-oxoeétrahydrofuranne-40(-ylcarboxyliq et de 800 parties en poids de cellulose microcristalline. On ajoute alors 10 parties en poids de stéarate de magnésium d'une granulométrie de 0,25 mm et après incorporation intime, on façonne le mélange résultant en comprimés. On obtient ainsi des comprimés contenant 200 mg d'agent actif et se prêtant à l'administration par voie orale à l'homme à des fins thérapeutiques. On prépare de même des comprimés contenant 10, 20, 50, 100 ou 150 mg d'agent actif. L'agent actif utilisé dans le procédé ci-dessus peut être remplacé par tout autre acide ou ester décrit dans l'un quelconque des exemples 1 à 5, 7 à 9, 11 et 13 à 27. REVENDICATIONS 1.- Hydroxyacide de formule:. où l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C16 ou un radical phényle portant éventuelle- ment un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle en C1 , alkoxy en C14;; nitro, amino et alkanoylamino en C14 et l'autre des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydro gène, l'un des symboles R et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 et l'autre des symboles R et R4 représente un atome d'hydrogène et soit le symbole R5 représente un atome d'hydrogène, le symbole R6 représente un radical hydroxyle et les symboles R7 et R8 représentent ensemble une liaison directe, soit les symboles R5 et R6 représentent une liaison directe, le symbole R7 représente un atome d'hydrogène et- le symbole R8 repré sente un radical hydroxyle;; 2.- Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou hexyle ou un radi cal phényle portant éventuellement un substituant choisi parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les radicaux méthy le, éthyle, méthoxy, éthoxy, nitro, amino et acétamido, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène et l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2 dans la formule duquel l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical'méthyle, éthyle, propyle, n-butyle ou nhexyle ou un radical phényle, tolyle, méthoxyphényle, fluorophényle, bromophényle, chlorophényle, nitrophényle, aminophényle ou acétamidophényle, tandis que l'autre représente un atome d'hydro gène. 4.- Composé suivant la revendication 1, 2 ou 3 dans la formule duquel les symboles R5 et R6 représentent ensemble une liaison directe le symbole R7 représente un atome d'hydrogène et le symbole R représente un radical hydroxyle. 5.- Composé suivant la revendication 1, 2 ou 3 dans la formule duquel le symbole R5 représente un atome d'hydrogène, le symbole R6 représente un radical hydroxyle et les symboles R7 et R8 représentent ensemble une liaison directe. 6.- L'acide 2-(5&alpha;-n-butyl-4ss-hydroxy-2-oxotétrahydro- furanne-3&alpha;-yl)-2&alpha;-méthylacétique, l'acide 3ss-méthyl-5ss-(1'ss-hy droxybenzyl)-2-oxotétrahDrdrofuranne-Lsi-ylcarboxylique et l'acide 3&alpha;-méthyl-5ss-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxotétrahydrofuranne-4&alpha;-yl- carboxylique. 7.- Ester alkylique en C14 d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8.- Sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications â à 6. g.- Procédé de préparation d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que: on cyclise un composé dihydroxylé de formule: où le symbole Al représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-4, en milieu acide. 10.- Procédé de préparation d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que pour préparer un hydroxyacide de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant au moins un radical nitro, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, on nitre le composé phénylé correspondant de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène. 11.- Procédé de préparation d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que pour préparer un hydroxyacide de formule I où le symbole R représente un radical n-butyle, le symbole R représente un atome d'hydrogène, les symboles R6 et R7 représentont ensemble une liaison directe et l'un des symboles R3 et R4 représente un radical méthyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, on réduit l'acide hydroxyisocanadensique. 12.-rrocédé de préparation d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester alkylique en C1-4 d'un composé de formule I avec une base, étant entendu que les symboles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 13- Procédé de préparation d'un ester alkylique en C1 4 suivant la revendication 7, caractérisé en ce que: (a) on fait réagir un sel de métal alcalin d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 avec un bromure ou iodure d'alkyle en C1,4, ou (b) on fait réagir un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 a.vec un diazoalkane en C1-4. 140'- Procédé de préparation d'un sel d'addition de base suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendi cations 1 à 6 avec une base convenable comme défini ci-dessus. 15. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydroxyacide de formule I ou un ester lky- lique en C14 correspondant ou un sel pharmaceutiquement accepta ble d'un tel composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, outre un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.