Brevet FR2381040A1 — publié le 19780915

La présente invention se rapporte à des dérivés de l'acide phénylpentanoïque et plus spécialement à des dérivés de I1 acide phénylpentanoïque favorisant la guérison des ulcères. L'invention a pour objet un dérivé d'acide phénylpenta nique de formule où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, amino et alkanoylamino de 1 à 4 atomes de carbone, cependant que l'autre des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène; l'un des symboles R3 et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, cependant que l'autre des symboles R et R4 représente un atome d'hydrogène; soit R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un radical hydroxyle, soit Ri et R6 forment ensemble une liaison directe; et soit R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un radical hydroxyle, soit R7 et R représentent ensemble une liaison directe; et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Il convient de noter que les dérivés d!acide phénylpenta nique de formule I contiennent au moins trois atomes de carbone asymétiques et peuvent en comprendre jusque quatre suivant la nature des substituants R3 et R Il est donc possible d'isoler les composés de formule I sous la forme de racémiques ou sous les formes optiquement actives. La présente invention se rapporte tant aux racémiques qu'aux formes optiquement actives des composés de formule I manifestant les utiles propriétés ci-dessus, le mode d'obtention d'un isomère optiquement actif par résolution ou synthèse au départ d'un composé optiquement actif et le mode de détermination des propriétés biologiques des isomères optiques, par exemple suivant l'essai décrit ci-après,étant classiques. Il convient de noter que i'invention ne se rapporte qu'aux composés de formule I ayant la stéréochimie relative indiquée au niveau des atomes de carbone portant respectivement le radical -OR7 et le radical -CO.R.6 Il convient également de noter que la configuration absolue d'un composé de formule I peut en fait entre énantiomorphe de celle illustrée à la formule I. Pour la commodité de la notation dans le présent mémoire, les atomes d'hydrogène portés par les atomes de carbone qui portent les radicaux -oR7 et -CO.R6 à la formule I, de même que les radicaux R2 et R3 sont représentés dans toutes les formules sous la configuration z. Les radicaux R1 et R4 ont donc la configuration p. Un groupe particulier de composés de l'invention comprend les composés de formule I où Ri et R7 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, c'est-à-dire les acides phényldihydroxypentanoïques de formule où R1, R2, R3 et R ont les significations indiquées précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. I1 convient de noter que les autres composés de l'invention sont des dérivés des deux mono-Y-lactones et de la di-Y-lac- tone que peut former un acide phényldihydroxypentanoïque de l'invention. Ainsi, un second groupe particulier de composés de l'invention comprend les composés de formule I où R5 et R6 représentent ensemble une liaison directe et R7 représente un atome dthydrogène, c'est-à-dire les monolactones de formule où R1, R2, R3 et Ri ont les significations indiquées précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un troisième groupe particulier de composés de l'invention comprend les composés de formule I où R7 et R8 représentent ensemble une liaison directe et Ri représente un atome d'hydrogè- ne, c1 est-à-dire les monolactones de formule où R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un quatrième groupe particulier de composés de l'invention comprend les composés de formule I où Ri et R6 ensemble, de même que R7 et R8 ensemble, représentent des liaisons directes, c'est-à-dire les dilactones de formule où R1, R2, R3 et R ont les significations indiquées précédemment, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés dans la formule desquels R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino. Une signification particulière pour un substituant que peut porter le radical phényle représenté par R1 ou R2 est, par exemple, dans le cas d'un radical alkyle de 1 å atomes de carbone, un radical méthyle ou éthyle, dans le cas d'un radical alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy ou éthoxy, dans le cas d'un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore ou de brome et dans le cas d'un radical alkanoylamino de 1 à i atomes de carbone, un radical acétamido ou propionamido. Une signification particulièrement appropriée pour R1 ou représentant un radical phényle substitué est, par exemple, un radical 3-méthylphényle, -méthylphényle, '4-méthoxyphényle, 3-chlorophényle, ±chlorophényle, 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, '4-nitrophényle, 2,4-dinitrophényle, 4-acétamidophényle ou 2-aminophényle. Une signification particulière pour R3 ou R représentant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone est, par exemple, un radical méthyle ou éthyle. Un sel pharmaceutiquement acceptable particulier est, par exemple, pour un composé de formule I où R6 et/ou R8 représentent des radicaux hydroxyle, un sel d'addition de base comme un sel d'ammonium,. un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-ter reux tel qu'un sel de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ou un sel d'aluminium, ou encore un sel formé avec une base organique, comme une amine aliphatique ou cycloaliphatique telle que la méglumine, la diéthylamine, la triéthylamine ou la morpholine; ou bien, pour un composé de formule I où R1 ou R représente un radical phényle portant un radical amino, un sel d'addition d'acide obtenu, par exemple, avec un acide organique, comme l'acide acétique, ou avec un acide minéral, comme le chlorure d'hydrogène. Il convient de noter que les définitions générales ci-dessus englobent divers groupes particuliers distincts de dérivés d'acide phénylpentanoïque- de l'invention, à savoir les composés de formule I où l'un des radicaux R1, ss , R3 et R a l'une des significations particulieres ci-dessus, Ri, R6, R7 et R8 ont l'une quelconque des significations particulières ci-dessus et les autres des symboles R1, R2, R3 et RW ont l'une quelconque des significations particulières ou générales ci-dessus, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés lorque la chose est possible. Cependant, des groupes spécifiques de.compo- sés de l'invention spécialement intéressants comprennent les composés de formule II, III, IV ou V comme défini ci-dessus, où (a) R1 ou r représente un radical phényle portant un atome de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy, ou (b) R1 ou R2 représente un radical phényle portant un ou deux radicaux-nitro, ou bien (c) R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino ou acétamido, et/ou (d) R3 ou R4 représente un radical méthyle cependant que les autres des symboles R1, R, R , et R4 ont l'une quelconque des significations générales ou particulières ci-dessus; de meme que, dans chaque groupe, les sels pharmaceutiquement acceptables comte défini plus haut, si la chose est possible. Des composés particuliers faisant l'objet de l'invention sont décrits dans les exemples ci-après. Les composés de l'invention peuvent être obtenus par les procédés classiques pour la préparation de composés analogues. Des exemples de tels procédés sont donnés ci-après, les symboles R1, R2, R3, Ri, Ri, R6, R7 et R8 ayant les significations indiquées précédemment,sauf indication contraire. (a) Pour préparer un composé de formule I où Ri, R6, R7 et R ont les significations indiquées plus haut, étant entendu qu'au moins l'un des symboles Ri et R7 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé de formule II, III ou IV, on hydrolyse un composé de formule I où Ri, R6, R7 et R ont les significations indiquées plus haut, étant entendu qu'au moins l'un des symboles R5 et R7 ne représente pas l'atome dthydrogène, c'est-à-dire un composé de formule III, IV ou V, en milieu basique. le composé de départ est de préférence une dilactone de formule V, auquel cas le produit obtenu précisément au terme de l'hydrolyse, c'est-à-dire la monolactone de formule III ou IV ou l'acide phényldihydroxypentanoïque de formule II comme défini plus haut, dépend des conditions basiques choisies.En règle générale, pour une dilactone particulière de départ, les conditions pour l'obtention d'une monolactone de formule III ou IV comme défini plus haut doivent être moins basiques que pour l'obtention de l'acide correspondant de formule II. Ainsi, alors que l'hydrolyse d'une dilactone de formule V au moyen d'un excès d'une solution 3 N d'hydroxyde de sodium à 20 - 2500 pendant 2 à 3 heures donne l'acide phényldihydroxypentanoïque correspondant de formule II, l'hydrolyse réalisée à un pH de 9 à 10 pendant 1 heure donne les monolactones correspondantes de formules III et IV respectivement la réaction peut être effectuée, par exemple, à une tem pérature de O à 6000,mais de préférence de O à 30 C. La réaction est avantageusement exécutée dans un solvant organique polaire, comme l'acétone, l'acétonitrile, le méthanol ou l'éthanol aqueux. les conditions basiques sont avantageusement assurées, par exemple1 au moyen d'une base inorganique, comme un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Be pH est de préférence de 9 à 10 lorsqu'on désire obtenir une monolactone de formule III ou IV. Lorsque le composé de départ est lui-même une monolactone de formule III ou IV, on réalise la réaction dans les mêmes conditions basiques que celles décrites plus haut. Bes composés de départ de formule III, IV ou V peuvent être obtenus suivant les autres procédés décrits ici, cependant que les dilactones de formule V peuvent être obtenues suivant le même mode opératoire général que ceux décrits dans le brevet anglais nO 1.489.412 à partir du réactif de Grignard phénylacétylénique substitué convenable et de 2,3-diméthoxycarbonylacrylate de méthyle. (b) Pour préparer un composé de formule I où l'un des symboles R1. et R2 représente un radical phényle portant au moins un radical nitro, et l'autre des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, on soumet à la nitration le composé phénylé corresponpondant de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle et l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène. La nitration peut être effectuée dans les conditions habituelles, par exemple au moyen de nitrate de potassium et d'acide sulfurique, d'acide nitrique fumant ou de nitrate cuivrique et d'anhydride acétique et est de préférence menée à une température,par exemple,de U à 30 C, éventuellement en présence d'un solvant ou diluant organique inerte, comme l'acide acétique. (c) Pour préparer un composé de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant au moins un radical amino et l'autre de ces symboles représente un atome d'hy hydrogène, on réduit le composé correspondant de formule I où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant au moins un radical nitro et l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène. La réduction peut être effectuée au moyen d'agents réducteurs classiques, comme le dithionite de sodium,ou par hydrogénation catalytique à l'aide d'un système catalytique au platine ou au palladium et est avantageusement menée dans un solvant ou diluant organique inerte, comme l'éthanol, par exemple à une tempéra ture de 0 à 50C. (d) Pour préparer un composé de formule I où RS et R6 ensemble et R7 et R8 ensemble représentent des liaisons directes, c'est-à-dire un composé de formule générale V, on soumet à une cyclisation réductrice un composé de formule où Ri représente un radical phényle de configuration a ou p portant un ou deux substituants tels que défini plus haut à propos de R1 lorsque celui-ci ne représente pas l'atome dthydrogène. I1 convient de noter que les composés de formule VI peuvent également exister en tout ou partie sous une autre forme tautomère que celle représentée à la formule VI, à savoir sous la forme d'un cétoacide de formule : et les intermédiairesdeformule VI sont avantageusement isolés et purifiés sous la forme des sels de ce cétoacide, par exemple sous la forme du sel formé avec la dicyclohexylamine. La cyclisation réductrice peut être effectuée au moyen, par exemple, d'un hydrure métallique complexe, comme un cyanoborohydrure de métal alcalin ou tris-s-butylborohydrure de métal alcalin dont le métal alcalin est le lithium, le sodium-ou le potassium et, lorsqu'elle est effectuée à l'aide d'un tel hydrure métallique complexe, la réaction est avantageusement menée à'une température, par exemple, de -70 à 300C en présence d'un solvant ou diluant organique, comme le tétrahydrofuranne.En variante, la cyclisation réductrice peut être effectuée, par exemple, dans les conditions de Meerwein-Ponndorf, par exemple au moyen d'une solution d'isopropylate de diisobornyloxyaluminium dans du toluène, et dans ce cas la réaction est avantageusement menée à une température, par exemple > de 40 à 1000C. La disposition stéréochimique relative des substituants R et R2 dans le composé de formule V peut etre imposée dans une certaine mesure par les conditions de la cyclisation réductrice.Ainsi, lorsqu'un composé de formule VI o; R9 représente un radical o-tolyle, R3 représente un radical méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène est soumis à la cyclisation réductrice au moyen de tri-s-butylborohydrure de lithium comme agent réducteur, le produit de formule V a la configuration relative a (c'est-à-dire que R2 représente le radical o-tolyle et R1 représente un atome d'hydrogène), cependant que lorsqutun composé de formule VI où R9 représente un radical m-tolyle est soumis à la cyclisation réductrice au moyen de cyanoborohydrure de sodium comme agent réducteur, le produit de formule V a la configuration relative p (c'est-à-dire que R2 représente l'atome d'hydrogène et El représente un radical m-tolyle). Les composés de départ de formule VI peuvent avantageusement etre obtenus par réaction d'un anhydride de formule avec un réactif organométallique approprié, par exemple le réactif de Grignard convenable de formule R9 MgBr où R9 a la signification indiquée précédemment, et à une température, par exemple,de -70 à 25 C dans un solvant ou diluant organique, comme le tétrahydrofuranne ou l'éther. Les anhydrides de formule VII peuvent s'obtenir par déshydratation des diacides correspondants de formule par exemple par réaction avec l'anhydride trifluoroacétique comme décrit dans les exemples. Les diacides de formule VIII où R3 représente un radical alkyle de I à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène peuvent eux-mêmes être obtenus avantageusement à partir de l'anhydride succinique portant en position 2 un radical alkyle de 1 a' 6 atomes de carbone, comme illustré dans les exemples ci-après dans le cas où R3 représente un radical méthyle.En variante, tous les diacides de formule VIII peuvent s obtenir par la succession de réactions suivantes au départ de 2-méthoxycarbonylsuccinate de diméthyle (e) Pour préparer un composé de formule I où Rl ou R2 représente un radical phényle portant un radical alkanoylamino de 1 à + atomes de carbone, on fait réagir un composé de formule I où R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino avec un agent d'acylation issu d'un acide alcanoîque de 1 à i atomes de carbone. l'agent d'acylation est de manière particulièrement avan tageuse un anhydride, un bromure ou un chlorure d'acide alkanolque de 2 à 4 atomes de carbone, comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, le chlorure d'acétyle ou le bromure de propionyle. Un agent d'acylation particulièrement approprié issu de l'acide formique est, par exemple, l'orthoformiate de triéthyle ou de trimethyle. La réaction est de préférence effectuée à une température, par exemple,de 0 à 100 C, mais plus avantageusement égale à la température ambiante ou proche de celle-ci. La réaction est avantageusement menée dans un solvant ou diluant organique, comme le chloroforme ou l'acide aîkanoique de 1 à '4atomes de carbone dont est issu l'agent d'acylation ou bien, dans le cas d'un orthoformiate, le méthanol ou l'éthanol. Be composé aviné de départ peut avantageusement être obtenu et acylé in situ par exécution du procédé (c) ci-dessus en même temps que le procédé (e). (f) Pour préparer un composé de formule I où R3 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de formule I où '4 R représente un atome d'hydrogène avec un acide. Be procédé est de préférence effectué à une température élevée, par exemple de 50 à 1200G, et dans un solvant ou diluant organique, comme l'acide acétique. Un acide convenable est, par exemple, le chlorure ou le bromure d'hydrogene. Ensuite, lorsqu'on désire obtenir un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable, on neutralise un composé de formule II, III ou IV au moyen d'une base appropriée, cependant que,Iorsqu'on désire obtenir un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, on fait réagir un composé de formule I où R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino, avec l équivalent d'un acide convenable suivant les techniques classiques. Comme mentionné précédemment, les composés de formule I favorisent la guérison des ulcères. Cette propriété peut etre mise en évidence lors de l'administration par voie orale ou sous-cutanée d'un composé soumis à l'essai à des rats chez lesquels une ulcération du duodénum a été provoquée par application d'acide acétique sur le duodénum. L'activité est évaluée sur la base d'une diminution sensible de la dimension ou de la fréquence des ulcères du duodénum en comparaison avec les ulcères apparaissant chez les animaux d'un groupe témoin ne recevant pas le médicament. Au cours de l'essai, les composés de formule I manifestent une activité en une dose quotidienne de 50 mg/kg ou moins. L'essai est réalisé sur une durée de 21 jours durant lesquels on n'observe, à la dose active, aucun signe de toxicité évidente pour aucun des composés de formule I. Pour guérir les ulcères chez les animaux homéothermes, on administre les composés de formule I en une dose quotidienne par voie orale ou sous-cutanée de 50 mg/kg au maximum et de préférence de 1 à 10 mg/kg, avec plusieurs prises si nécessaire à intervalles de 4 à 5 heures. Chez l'homme, ceci équivaut à une dose de 50 à 500 mg de composé, quatre fois par jour. Les composés de formule I sont utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule I et un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques font également l'objet de l'invention. Une composition particulièrement appropriée peut se présenter sous une forme convenant pour l'administration par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de suspensions aqueuses, de solutions ou suspensions huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables, de granules, de sirops ou d'élixirs, ou bien se prêtant à l'administration parentérale, par exemple sous la forme d'une solution ou suspension aqueuse ou d'une solution ou suspension huileuse stérile à Injecter., ou encore se prêtant l'administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires. Bes compositions peuvent être obtenues au moyen des excipients habituels et suivant les techniques courantes, si ce n' est qu'il est préférable d'éviter un chauffage à une température beaucoup supérieure à 25 C. Bes doses unitaires commodes pour l'administration par voie orale ou sous-cutanée contiennent 10 à 200 mg de composé.de formule I ou une quantité équivalente d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Outre le composé de formule I, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir un ou plusieurs agents connus qui sont utiles pour le traitement des ulcères et sont compatibles avec le composé de formule I. Ainsi, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir, en plus du composé de formule I, un ou plusieurs agents choisis parmi les antiacides, comme le trisilicate de ma magnésium, les antimousses, comme la siméthicone, les inhibiteurs de la sécrétion gastrique, comme la cimétidine, et les dérivés de prostaglandines, spécialement de la série E. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants, dans lesquels (i) - sauf indication contraire, toutes les évaporations sont effectuées à l'évaporateur rotatif sous une pression ré duite, à une température égale ou inférieure à '4O0C, (ii) - l'éther de pétrole est de l'éther de pétrole bouillant de 60 à 800C, (iii) - les spectres de résonance magnétique nucléaire sont rele vés à 100 z avec le tétraméthylsilane comme étalon in terne, les abréviations habituelles étant utilisées pour identifier les interactions complexes, par exemple m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet. (iv) - ITCA = isocyanate de trichloroacétyle et (v) - les rendements, lorsqu'ils sont mentionnés, ne le sont qu'à titre informatif et ne correspondent en aucune ma manière au maximum qu'il est possible. d'atteindre dans le procédé illustré. EXEMPLE 1. On ajoute en 15 minutes à 20-250C à 1 ml d'acide sulfurique 100 mg de C-+)-6a-phényl-3 3aa , 6, 6aa-tétrahydrofuro [3 ,'4-b ifu- rans-2,4-dinone. On ajoute alors à la solution 30 mg de nitrate de potassium. On laisse reposer le mélange à la température am- biante pendant 30 minutes, puis on le verse sur 50 g de glace. On sépare le solide cristallin formé à raison de 70 mg et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole pour obtenir la (-+)-6a-p-nitrophényl-3, 3au,6,6a&alpha;-tétrahydro[3,4-b]- furanne-2,4-dione fondant a 131-1330C. EXEMPLE 2. On ajoute du cyanoborohydrure de sodium à une solution de 2,2 g de 6-(3-tolyl)-6-hydroxy-3-méthyl-3,3aa,6e6aa-tétrahy- drofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à 20 - 250C pendant 16 heures On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange dont on évapore alors le tétr & ydrofuranne sous pression réduite. On ajoute 30 ml d'eau au résidu et on agite le mélange à 20 - 250C pendant 1 heure.On sépare par filtration-le solide résultant qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle de manière à obtenir 0,9 g de (#)-6ss-(3-tolyl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;,6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne- 2,4-dione fondant à 167 - 168 C. On prépare le furo[3,4-bfuranne de départ de la manière suivante. On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de Grignard prèparée à partir de 0,016i mole de 3-bromotoluène et de 0,0165 mole de magnésium dans 25 ml de tétrahydrofuranne à un mélange agité de 0,015 mole d'anhydride d'acide (2)-3&alpha;-méthyl- 2-oxo-tétrahydroforanne-4ss,5ss-yldicarboxylique et de 25 ml de tétrahydrofuranne en entretenant une température de -70 C et une atmosphère d'argon durant l'addition. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à OOC, puis on y ajoute 5 mi d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on ajoute au résidu 30 ml d'eau. On extrait alors le mélange avec trois fractions de 30 ml d'éther.On sèche le mélange des extraits éthérés sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore pour obtenir 2,2 g de (#)-6-(3-tolyl)-6-hydroxy-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;, 6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne fondant à 130-132 C, après recristallisation dans le toluene. On obtient l'anhydride d'acide (#)-3&alpha;-méthyl-2-oxo-té- trahydrofuranne-4ss,5ss-yldicarboxylique de départ de la manière suivante. On chauffe sous agitation jusqu'à 12000 un mélange de 138 g de trichloroacétaldéhyde, de 109 g d'anhydride a-méthylsuccinique, de 156 g d'acétate de sodium anhydre et de 10 ml d'anhydride acétique, ce qui fait débuter une réaction exothermique amenant la température jusqu'à 140 C. On laisse refroidir le mélange Jusqu'à 100 C. on y ajoute 3 litres d'eau chaude et on filtre le nouveau mélange. Au filtrat, on ajoute 20 g de charbon activé, puis on filtre la suspension résultante et on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu a un volume de 2 litres. Par acidification du résidu au moyen de 130 ml d'acide chlorhydrique concentré, on obtient 125 g d'un solide qu'on sépare par filtration et qu'on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir l'acide (#)-3&alpha;-méthyl-5&alpha;-trichlorométhyl-2-oxo-tétrahydro- furanne-4p-Ylcarboxyliau-e fondant à 209 - 2110C. On conserve à 600C pendant 30 minutes une solution de 35 g d'acide (#)-3&alpha;-méthyl-5&alpha;-trichlorométhyl-2-oxo-tétrahydro- furanne-4ss-ylcarboxylique ci-dessus dans 400 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N, puis on refroidit le mélange jusqu'à 20 - 2500 et on l'acidifie à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On évapore alors la solution et on extrait le résidu avec six fractions de 150 ml d'acétate d'éthyle à l'ébullition. On évapore le mélange des extraits dans l'acétate d'éthyle et on recristallise le résidu solide dans acétate d'éthyle pour obtenir 13,5 g d'acide (#)-3a-méthyl-2-oxo-tétrahydrofuranne-48,5ss-yldi- carboxylique fondant à 193 - 19500. On ajoute 3,6 g d'anhydride trifluoroacétique à une 50 lution de 2,9 g de l'acide (#)-3&alpha;-méthyl-2-oxo-tétrahydrofuranne- 4ss,5ss-yldicarboxylique ci-dessus dans 230 ml d'éther anhydre et on agite le mélange à 20 - 25 C pendant 30 minutes. On sépare alors par filtration le solide résultant pour isoler 2,4 g d'anhydride d'acide (#)-3&alpha;-méthyl-2-oxo-tétrahydrofuranne-4ss,5ss-yl- dicarboxylique fondant à 169 - 171 C. EXEMPLE 3. En appliquant un mode opératoira semblable à calui décrit à l'exemple 2, on prépare la (#)-6ss-(4-méthoxyphényl)-3&alpha;-mé- thyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione fondant à 190 - 19100 (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle) et la ()-6ss-(3-chlorophényl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;,6,6a&alpha;-tétrahydrofuro- [3,4-b]furanne-2,4-dione fondant à 185 - 187 C (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle), à partir de ()-6-(4-méthoxyphé nyl)-6-hydroxy-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furan- ne-2,4-dione et de (#)-6-(3-chlorophényl)-6-yldroxy-3&alpha; ;-méthyl- 3,3aa,6,baa-tétray.drofuro[3,4-blfuranne-2 rt-dione, respectivement. On utilise les composés de départ sans autre purification et on les obtient par réaction du réactif de Grignard préparé à partir de 4-bromoanisole et de 3-bromochlorobenzène, respectivement, avec l'anhydride d'acide (#)-3&alpha;-méthyl-2-oxo-tétrahydro- furanne-4ss,5ss-yldicarboxylique d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 1. EXEMPLE 4. On agite à -70 C. en atmospnère d'argon une solution de 0,6 g de 6-(2-tolyl)-6-hydroxy-3a-méthyl-3,3aa,6,6az-tétrahydro- furo[3,4-b]furane-2,4-dione dans 50 ml de tétrahydrofuranne, cependant qu'on y ajoute goutte à goutte 7 ml d'une solution 1 M de tris-butylborohydrure de lithium dans du tétrahydrofuran ne. On maintient la solution à -70 C pendant encore 30 minutes, puis on y ajoute 2 ml d'acide acétique glacial et on laisse le mélange se réchauffer jusque 20 - 25 C. On évapore le mélange et on acidifie le résidu au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On conserve le mélange résultant à 20 - 250C pendant 2 heures, puis on 11 extrait avec trois fractions de 30 ml d'éther. On mélange les extraits éthérés et on seche le mélange sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore. On. triture le résidu en présence d'éther et on cristallise le solide obtenu à raison de 0,12 g dans un mélange de toluene et d'éther de pétrole pour isoler la (#)-6&alpha;-(2-tolyl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]fu- ranne-2,4-dione fondant à 126 - 12900. On obtient le composé 6-(2-tolyl)-6-hydroxylé de départ sous la forme d'un solide d'une manière analogue à celle décrite à propos du dérivé 6-(3-tolyl)-6-hydroxylé dans l'exemple 2, mais en prenant le réactif de Grignard préparé à partir de 2-bromoto luène. EXEMPLE 5.- On ajuste à 10 le pu d'un mélange de 117 mg de tolyl-37alpha;-méthyl-3,3a&alpha;,6,6a&alpha;-tétrahydrorfuro[3,4-b]furanne-2,4- dione, de 4 ml d'acétonitrile et de 50 ml d'eauà 25 C par addi- tion d'une solution aqueuse 0,1 M d'hydroxyde de sodium.On ajuste le pH du mélange à 10 pendant 30 minutes par d'autres additions de la solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium. On acidifie alors le mélange jusqu'à pH 6 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 0,1 M, puis on l'évapore. On dissout le résidu dans un mélange de 3,07 ml d'une solution aqueuse 0,1 M d'acide citrique et de 1,93 ml d'une solution aqueuse 0,2 M de phosphate disodique pour obtenir une solution qu'on extrait avec trois fractions de 10 mi d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d' éthyle et on sèche le mélange sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore et on triture le résidu en présence d'éther.On filtre le mélange résultant et on dilue le filtrat avec de l'éther de pétrole pour obtenir l'acide (#)-3&alpha;-méthyl-6ss-(m-tolyl)hydroxy méthyl-2-oxo-tétrahydrofurane-4ss-ylcarboxylique fondant à 166 168 C avec ramollissement à 1400C qui présente le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique indiqué au tableauci-après et répond à la formule F Signal d6-acétone d6-acétone + ITCÂ v 6 Cppm) fflype Nombre Cons- 6 Cppm) Type Cons de tante tante protons de cou- de cou plage paa Rz) 3a-CH, 1,26 d 3 J = 7 3p-H 3,2 - m 2 3,2 - n 3,6 3,7 '4a-ll 5-H 4,83 m 1 5,07 dd J1=2 ;2=9 cH Sp- F 5,2 d S "J = 2 6,2 d J = 2 HO Protons 7,06 - m 4 7,1 aromatiques 7,25 7,3 EXEMPLE 6. On agite à 20 - 250C pendant 3 heures un mélange de 80 mg de (#)-6ss-m-tolyl-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;,6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]fufu- ranne-2,4-dione et de 1 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N.On ajuste à 2 le pH de la solution résultante au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 5 N et on extrait le mélange avec trois fractions de 5 m1 d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits qu'on sèche sur du sulfate de sodium, puis qu'on évapore à 250C et on triture le résidu en présence d'éther.On sépare par filtration le solide obtenu à raison de 40 mg qu'on dissout dans l'acétone, puis on agite la solution et on la dilue avec de l'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin d'acide (#)-3ss-carboxy-4ss,5ss-di- hydroxy-2&alpha;-méthyl-5ss-tolypentanoïque fondant à 165 - 167 C avec ramollissement à 1350C,qui présente le spectre de résonance ma gnétique nucléaire caractéristique indiqué au tableau ci-après et répond à la formule Signal d6-acétone 6 (ppm) Type Nombre de Constante de de couplage ; protons (Hz) 2 -CH3 1,20 0 d 3 J = 7 CH 2,33 s 3 2,76 2,76 dd 1 JazzJîr3ï2=9 3,01 dq 1 J1=91J2=7 3,91 dd 1 L-------- J =3 1 Signal d6-acétone 6(ppm) Type Nombre Constante de de coulage protons (Hz) 5a-H 4,72 d 1 J = 6,5 Protons aromatiques 7,04 - m 4 7,3 EXEMPLES 7 A 9.- En appliquant un mode opératoire semblable à celui décrit à l'exemple 5, on obtient les monolactones de formule IV ci-après par hydrolyse des dilactones correspondantes de formule V. Exem- P.F. C Conditions de puri ple R R R R4 fication 7 4-méthoxy- H CH3 H 181-183 cristallisation dans phényle éther/éther de pétrole 8 3-chloro- H CH3 H 180-182 cristallisation dans phényle éther/éther de pétrole 9 4-nitro- H H CH3 154-156 chromatographie * phényle cristallisation dans acétone/éther de pétrole * = Chromatographie préparative sur couche de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 85:10:5 en volume de chloro forme, d'acétone et d'acide acétique (Rf = 0,3). Les monolactones ont les spectres de résonance magnétique nucléaire caractéristiques ci-après EXEMPLE 7 Signal 1 Signal d6-acétone d6-acétone + ITCA 6 (ppm) Type Nombre Conswn- 6(ppm) Xype Cons de te de tante protons coujsme de cou (Hz) plageCHz) 3"-CR3 1,27 d 3 J = 7 1,26 d J = 7 3H 1 3,2 - m 2 3,2 - m t 3,6 3,8 3a-H J 3,6 3,8 0DaH 3,8 s 3 3,8 s 5a-H 4,78 m 1 5,o4 dd q = 2 a2 = 8 0CR 3 Sp- 5,18 d I J = 2 6,16 d J = 2 Ho Protons aroma- 6,88 d 2 J 2 9 6,90 d J = 9 tiques I 7X33 d 2 J =-9 7,35 d J = 9 EXEMPLE 8 Signal* 6 (ppm) Type Nombre Constante de cou de plage (Hz) protons 3a-CE3 1,27 d 3 J = 7 3p-H 1 3,2 - m 2 3,6 \4a-H 5a-H 4,86 dd 1 J1 2 J2-- 8 L Sp- ;;I 5,26 d 1 J = 2 HO Protons aromatiques 7,2 - m 4 7,5 * = dans d6-acétone. EXEMPZE 9 6(ppm) : 1,18 (3 protons, méthyle en 3p); 2,9-3,3 (2 protons, en 3a et 4a); 4,8 (1 proton, en 5a); 5,2 [1 proton, -CH en 5p); 7,7 (2 protons aromatiques); 8,22 ( 2 protons aromatiques) dans d6-acétone. EXEMPLE 10. En appliquant un mode opératoire semblable à celui décrit à l'exemple 5, on obtient à partir de la dilactone correspondante de formule V l'acide (#)-2-[5ss-(3-nitrophényl)-4ss-hydroxy-2-oxo- tétrahydrofuranne-3ss-yl]-2ss-méthylacétique fondant à 172 - 174 0C (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'é- ther), qui a le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après dans la d6-acétone et répond à la formule Signal* 6 6(rpm) Type Nombre Constante de cou de plage chez) protons H 3p-9-COOH 1,28 d 3 J = 7 = 3ss-C-COOH 2,76 dq 1 J1 = 7 J2 = 10 CH3 3a-H 3,3 dd 1 J1= 10 J2 = 4 4a-H 4,73 dd 1 J1 = 4 J2 = 3 5a-H 5,74 d 1 J = 3 Protons aromatiques 7,6 - m 4 8,3 * = d6-acétone EXEMPLE 11. En appliquant un mode opératoire semblable à celui décrit à l'exemple 4, on prépare la (+)-6a-(3-tolyl)-3a-méthyl-3,3aa,6, 6a&alpha;-tétrahydrofurole,4-b]furanne-2,4-dione fondant à 89 - 900C après cristallisation dans l'éthanol,à partir de la (+)-6-(3-to- lyl)-6-hydroxy-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne- 2,4-dione. EXEMPLES 12 A 14. On conserve à la température ambiante pendant 18 heures une solution de 1,6 g de (#)-6ss-phényl-3ss-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-té- trahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione dans 15 ml d'acide nitrique concentré, puis on verse la solution sur 150 g de glace. On collecte le précipité cristallin qu'on chromatographie sur une colonne contenant 180 g de gel de silice dans du chloroforme avec élution successivement au moyen de 300 ml de chloroforme, de 1.500 ml d'acétone à 5% en volume dans le chloroforme, puis de 1.500 ml d'acétone à 10% en volume dans le chloroforme.On mélange les fractions éluées au moyen d'acétone à 5% en volume dans le chloroforme et on évapore le mélange, puis on cristallise le résidu dans l'acétonitrile pour obtenir 0,25 g de (-)-6p-(2-nitrophényl)- 3p-méthtl-33a66aa-tétrahydrofuroE34-bjfuranne-24-dione exemple 12) fondant à 233 - 2350C avec décomposition. On mélange les fractions éluées au moyen d'acétone à 10% en volume dans le chloroforme et on évapore le mélange, puis on cristallise le résidu dans l'acétonitrile pour obtenir 0,88 g de (#)-6ss-(4-nitrophényl)-3ss-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]- furanne-2,-dione exemple 13) fondant à 224 - 2260C avec décompo sition On évapore les liqueurs mères à siccité et on cristallin se le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la (+)-6p-(3-ni- trophényl)-3ss-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4- dione (exemple 14) fondant à 182 - 1850C avec décomposition. EXEMPLES 15 ET 16. On conserve à la température ambiante pendant 18 heures une solution de 1,0 g de (#)-6ss-phényl-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétra- hydrofuro[3,4-bjfuranne-2,4-dione dans 10 ml d'acide nitrique fumant, puis on verse le mélange sur 100 g de glace. On sépare le précipité cristallin résultant qu'on chromatographie sur une colonne contenant 120 g de gel de silice dans l'acétone à 5% en volume dans le chloroforme avec élution au moyen du même mélange solvant en collectant des fractions de 100 ml. On mélange les fractions n 7 à 9 qu'on évapore et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,05 g de (+)-6p-(2,4-dinitrophényl)- 3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione (exem- ple 15) fondant à 215 - 21800 avec décomposition. On mélange les fractions n 11 à 16 qu'on évapore et on cristallise le résidu dans l'acétonitrile pour obtenir 0,36 g de (#)-6ss-(4-nitrophényl)-3&alpha;-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]- furanne-2,4-dione exemple 16) fondant à 245 - 2470C avec décomposition. EXEMPTE 17. On ajoute 5 mg de charbon palladié à 5% à une solution de 70 mg de (+)-6 nitrophényl)-3ss-méthyl-3,3a ,6,6aa-tétra- hydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione dans un mélange de 10 ml d'acide acétique glacial et de 0,5 ml d'anhydride acétique, puis on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique Jusqu'à absorption de 20 ml d'hy drogène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité. On purifie le résidu par chromatographie préparative sur plaque de gel de silice de 20 cm x 40 cm x 0,5 mm avec élution au moyen d'un mélange 1:3 en volume d'acétone et de chloroforme. On préiève la bande ayant un Rf de 0,2 qu'on élue avec de l'acétone pour obtenir 25 mg de (#)-6ss-(4-acétamidophényl)-3ss-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;- tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione fondant à 199 - 2010C après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. EXEMPlE 18. On ajoute une suspension de 70 mg de (#)-6ss-(2-nitrophé- nyl)-3ss-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione dans 10 ml d'acide acétique glacial à un mélange de 10 mg du catalyseur de Adams et de 5 il d'acide acétique glacial qu'on a préalablement saturé d'hydrogène. On agite alors le-mélange en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à absorption de 18 ml d'hydrogène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité.On cristallise le résidu dans l'acétonitrile pour obtenir la (#)-6ss-(2-ami- nophényl)-3ss-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4- dione fondant à 248 - 2500C avec décomposition. EXEMPLE 19. On évapore à siccité les liqueurs mères résultant de la cristallisation de la (#)-6ss-(4-méthoxyphényl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6, 6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione de l'exemple 3. On purifie alors 1,0 g du résidu par chromatographie préparative sur plaque de silice de 40 cm x 20 cm x 0,5 mm avec élution au moyen d'un mélange 90:5:5 en volume de chloroforme, d'acétone et d'acide formique. On élue alors avec de l'acétone la bande ayant un Rf de 0,65. On évapore l'éluat cétonique pour obtenir la 6&alpha;-(4-méthoxyphényl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]- furanne-2,4-dione fondant à 112 - 1140C après cristallisation dans un mélange d'acétat-e d'éthyle et d'éther de pétrole. On conserve à 1000C pendant 48 heures, puis on évapore une solution de 100 mg de (#)-6ss-(p-nitrophényl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha; 6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione dans 10 ml de bromure d'hydrogène à 20A en volume dans l'acide acétique. On purifie le résidu par chromatographie préparative sur plaque de-gel de silice de 40 cm x 20 cm x 0,5 mm avec élution au moyen d'un mélange 85:10:5 en volume de chloroforme, d'acétone et d'acide acétique. On élue alors à l'acétone la bande ayant un Rf de 0,5 et on évapo- re l'éluat acétonique à siccité pour obtenir îS mg de (+)-6p-(p- nitrophényl)-3ss-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro[3,4-b]furanne- 2,4-dione fondant à 224 - 2260C après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. EXEMPLE 21. - On agite convenablement un mélange de 50 parties en poids de (#)-6ss-(4-méthoxyphényl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;-tétrahydrofuro- [3,4-b]furanne-2,4-dione, de 27 parties en poids de lactose et de 20 parties en poids d'amidon de mais, puis on ajoute une pâte formée de 2 parties en poids d'amidon de mais et de 40 parties en poids d'eau et on mélange intimement le tout. On fait passer la masse résultante dans un tamis à mailles de 1 mm, puis on sèche le produit à 690C jusqu a poids constant et on le fait passer dans un tamis à mailles de 0,77 mm. On ajoute alors 1 partie en poids de stéarate de magnésium et on presse le mélange résultant en comprimés de manière classique. On obtient ainsi des comprimés qui pèsent chacun 100 mg et contiennent 50 mg d'agent actif et qui se prêtent à l'administration par voie orale à l'homme à des fins thérapeutiques. D'une manière semblable, on obtient des comprimés contenant 10 mg, 20 mg, 100 mg ou 200 mg d'agent actif. I1 est possible de même de remplacer l'agent actif ci-dessus par tout autre composé décrit aux exemples 1 à 20. REVEN I) I CAT ION S 1.- Acide phénylpentanoique de formule où l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, amino et alkanoylamino de 1 à 4 atomes de carbone, cependant que l'autre de ces symboles R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène; l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et l'autre de ces symboles R et R4 représente un atome d'hydrogène ; soit R5 représente un atome d'hydrogèhne et R6 représente un radical hydroxyle, soit R et R6 représentent ensemble une liaison directe; et soit R7 représente un atome d'hydrogène et R représente un radical hydroxyle, soit R7 et R8 représentent ensemble une liaison directe, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composé suivant la revendication 1,dans la formule duquel l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, nitro, amino, acétamido et propionamido et l'autre des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'un des symboles R3 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical 4 méthyle où éthyle et l'autre des symboles R3 et R représente un atome d'hydrogène. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2,dans la formule duquel l'un des symboles R1 et R2 représente un radical 3-méthylphényle, 4-méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, 4-nitropliényie, 2,4-dinitrophényle, 2-aminophényle ou 4-acétamidophényle et l'autre des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène. 4.- Composé suivant l'une quelconque des revendications i à 3, dans la formule duquel l'un des symboles R et R2 représente un radical phényle portant un atome de chlore ou un radical méthyle ou méthioxy et; l'autre des symboles R et R2 représente un atome d'hydrogène. 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3,dans la formule duquel l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant un ou deux radicaux ni-tro et l'autre des symboles R et R2 représente un atome d'hydrogène. 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3,dans la formule duquel l'un des symboles R1 et R2 représente un radical phényle portant un radical amino ou acétamido et l'autre des symboles R et R représente un atome d'hydrogène. 7.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6,dans la formule duquel l'un des symboles R3 et R4 représente un radical méthyle et l'autre des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène. 8. - La (#)-6ss-(4-méthoxyphényl)-3&alpha;-méthyl-3,3a&alpha;6,6a&alpha;- tétrahydrofuro[3,4-b]furanne-2,4-dione. 9.- Procédé pour produire un composé de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que pour préparer un composé de formule I où au moins l'un des symboles H7 et R7 représente un atome d'hydrogène, on hydro- lyse un composé de formule I où au moins l'un des symboles R5 et ne ne représente pas un atome d'hydrogène, après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel d'addition ce base pharmaceutiquement acceptable, on neutralise un composé de formule I ou au moins l'un des symboles R6 et R8 représente un radical hydroxyle avec une base convenable et, lorsqu'on désire obtenir un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, on fait réagir un composé de formule I où R ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino avec 1 équivalent d'un acide approprié, tant entendu que sauf indication contraire R1, R2, R, R4, R5, R6, R7 et R8 ont, dans les formules, les significations indiquées dans l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10.-Procédé pour produire un composé de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé 6 en ce que pour préparer un composé de formule I où R5 et R ensemble ainsi que R7 ét R8 ensemble représentent des liaisons directes, on soumet à une cyclisation réductrice un composé de formule où 1 9 représente un radical phényle de configuration a ou p qui porte un ou deux substituants tels que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 à propos de It1 lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène et, lorsqu'on désire obtenir un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, on fait réagir un composé de formule I où R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino avec 1 équivalent d'un acide approprié, étant entendu que sauf indication contraire R1, R2, R3, R4, R5, R6 7 et R8 ont, dans les formules, les significations indiquées dans l'une quelconque des revendications 1 à 7. 11.-Procédé pour produire un composé de formule I suivant l'une'quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que pour obtenir un composé de formule I ou R3 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir avec un acide un composé de formule I où R4 représente un atome d'hydrogène, après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable, on neutralise un composé de formule I où au moins l'un des symboles R6 et R8 représente un radical hydroxyle avec une base convenable et, lorsqu'on désire obtenir un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, on fait réagir un composé de formule I où R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino avec 1 équivalent d'un acide approprié, étant entendu que sauf indication. contraire R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7 et R8 ont, dans les formules, les significations indiquées dans l'une quelconque des revendications 1 à 7. 12. -Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.