Brevet FR2358149A1 — publié le 19780210

La présente invention concerne de nouveaux dérives de l'(hydroxy-2 éthyl)-7 théophylline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent à la formule genérale (I) dans laquelle R représente - soit un atome d'hydrogène - soit un groupe de formule -CORI dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste a condenser l'(hydroxy-2 éthyl)-7 théophylline de formule (II) avec le chlorure d'acide d'un dérivé de l'acide tropique de formule (III) dans laquelle R' représente un groupe de formule -CORI où R1 a la même signification que dans la formule (I), puis éventuellement a libérer la fonction alcool du groupe tropyle par action de l'acide chlorhydrique en milieu alcoolique. Les exemples ci-après sont donnés a titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXENPLE I : O-acétyl tropate de i' (hydroxy-2 éthyl)-7 théophylline (composé A) A un mélange de 115 mi de pyridine anhydre et de 430 ml de benzène anhydre, préalablement porté a I'ébullition, on ajoute 86 g d'(hydroxy-2 éthyl)-7 théophyl line finement pulvérisée. Puis, sous agitation continue, on additionne au mélange obtenu une solution de 75 g de chlorure de l'acide O-acétyl tropique dans 200 ml de benzène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 3 heures et on porte le mélange à l'étuve à 400 C pendant 24 heures.Après élimination de la pyridine et du benzène, le résidu repris par l1éthanol cristallise en donnant des cristaux incolores que l'on purifie par cristallisation fractionnée. Point de fusion : 900 C . Rendement : 60 z . Formule brute : C20H22N406 Analyse élémentaire C H N N -1 Calculé (%) 57,965,31 13,52 Trouvé (Z) 57,955,35 13,46 EXEMPLE 2 : Tropate de l'(hydroxy-2 éthyl)-7 théophylline (composé B) A 50 g d'0-acétyl tropate de l'(hydroxy-2 éthyl)-7 théophylline préparé conformément à l'exemple 1, dissous à chaud dans 250 ml d'éthanol ou de méthanol à 100 %, sont additionnes, après refroidissement, 6 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,19).On maintient le mélange ainsi obtenu à 370 C pendant 48 heures, puis on le refroidit à 40 C, L'ester tropique cristallise et on le purifie par recristallisation. Point de fusion : 120,50 C ..Rendement : 70 % . Formule brute : C18H20N405 . Analyse élémentaire : C N Calculé (%) 58,05 5,65 15,29 Trouvé (Z) 57,89 5,65 15,29 Les dérivés de formule (I) ont été synthétisés dans un but essentiellement thérapeutique. En effet, les méthyl-xanthines ont la propriété de provoquer une augmentation du taux des acides gras libres par le blocage des phosphodiestérases qui indirectement intervient dans le métabolisme de l'A.M.P. cyclique. Or, il semble que ce taux constitue une information métabolique importante pour les structures nerveuses qui interviennent dans le contrôle -de la faim et de la satiété. D'autre part, dans 11 obésité un excès de rétention de liteau est de règle. C'est pourquoi les demandeurs ont pensé qu en réunissant dans la même molécule les effets de la théophylline qui, en plus de son pouvoir, en tant que méthyl-xanthine, de favoriser la formation des acides gras libres circulants, possède une action diurétique importante, et les effets oligodipsiques et diurétiques de l'acide tropique, on obtiendrait des substances susceptibles d'etre utilisées en thérapeutique -antipondérale, sans présenter les effets secondaires indésirables des dérivés amphétaminiques actifs dans le même domaine pharmacologique. Les tests effectués sur le rat avec les dérivés de formule (I) ont prouvé le bien-fondé de cette opinion, puisque administrés par voie orale, ils ont montré des propriétés anorexiantes, oligodipsiques et diurétiques mises en évidence respectivement, par une diminution de la quantité de nourriture ingérée, par une diminution de la consommation d'eau et par le fait que malgré la diminution de l'absorption d'eau, la diurèse n'a pas été sensiblement modifiée. Le tableau ci-après répertorie les résultats obtenus avec les composés A et B. Activité Activité Activité anorexiante oligodipsique diurétique Composé Dose --------------- ----------- - testé administrée Diminution de la Diminution de la (mg/kglp O') quantité de consonination Diurese nourriture d'eau ingérée (%) (Z) A 50 15 20 - pratiquement pas modifiée B 50 35 10 Il est encore a noter que les dérivés selon l'invention n'ont pas d'influence sur l'activité spontanée des animaux testés et ne modifient pas leur tracé électro-corticographique. Par ailleurs, les dérivés de formule (I) sont peu- toxiques puisque la dose léthale 50 de ces dérivés est supérieure à 2 000 mg/kg/p.o. Il en resulte que, pour les dérivés selon l'invention, l'écart entre les doses pharmacologîquement actives citées ci-dessus et les doses léthales est suffisant pour permettre l'application de ces dérivés en thérapeutique. Ces derniers sont indiqués en thérapeutique antipondérale, et notamment dans le traitement des syndromes hyperphagiques. Ils seront administrés par voie orale (dragées, gélules, gouttes) a raison de 300 mg par Jour (en 2 a 3 prises). REVENDICATIONS 1.- A titre de,produits industriels nouveaux, les dérivés de l'(hydroxy-2 éthyl)-7 théophylline repondant à la formule dans laquelle R représente - soit un atome d'hydrogène ; - soit un groupe de formule -COR1 dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.- A titre de produit industriel nouveau, le dérivé selon la revendication 1, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 3.- A titre de produit industriel nouveau, le dérivé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe acétyle. 4.- A titre de médicaments, utilisables notamment dans le traitement des syndromes hyperphagiques, les dérivés selon l'une quelconque des revendications précédentes. 5.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'(hydroxy-2 éthyl)-7 théophylline de formule (II) : avec le chlorure d'un dérivé de l'acide tropique de formule (III) dans laquelle R' représente un groupe de formule -COR1 où R1 a la même signification due dans la formule (I), puis éventuellement à libérer la fonction alcool du groupe tropyle. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la libération de la fonction alcool du groupe tropyle se fait par action de l'acide chlorhydrique en milieu alcoolique.