Brevet FR2383155A1 — publié le 19781006

La présente invention concerne la préparation d'acides 2aryle propioniques optiquement actifs. Certains acides 2-arylpropioniques sont connus pour avoir des propriétés biologiques intressantes et, en particulier, des propriétés anti-inflammatoires. On pense que, avec certains acides 2-arylpropioniques, l'activité biologique de l'un des isomères optiques est supérieure à celle de son énantiomorphe et il est souhaitable de disposer d'un procédé simple permettant d'obtenir la prédominance d'un énantiomère. Les techniques classiques de dédoublement comprenant la sépa- ration d'un mélange de sels diastéréoisomères d'un acide sont géné- ralement très fastidieuses car elles nécessitent souvent plusieurs recristallisations et également la racémisation de l'énantiomère indésirable pour améliorer les rendements. La Demanderesse a maintenant découvert qu'on pouvait obtenir un énantiomère désiré d'un acide 2-arylpropionique à partir d'un mélange de sels diastéréoisomères, d'une manière simple impliquant des étapes généralement moins nombreuses que dans les techniques classiques de dédoublement. La présente invention fournit un procédé permettant d'accroitre la proportion d'un énantiomère désiré d'un acide 2-arylpropionique, qui consiste à chauffer à une température d'au moins 800 C un mélange comprenant un diluant organique liquide inerte et un sel de l'a- cide 2-arylpropionique avec un énantiomorphe d'une base azotée organique chirale, la base et le diluant étant tels que le sel de l1aci- de racémique att une solubilité de 0,1 à 10 % poids/volume dans le diluant à la température opératoire, procédé dans lequel une proportion du sel est non dissoute dans le diluant, grâce à quoi une proportion d'un isomère optique du constituant acide du sel est transformée en son énantiomère, et à recueillir le sel dont le composant acide renferme une proportion accrue et prédominante de cet énantiomère. L'acide 2-arylpropionique est généralement un acide dans lequel le groupe aryle répond à la formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4, de préférence i ou 2, et les groupes Q sont identiques ou différents, et sont choisis parmi les groupes alkyle en C1 à C4, par exemple méthyle; araikyle, par exemple benzyle; cycloalkyle, notamment de 5 à 7 atomes de carbone, et en particulier cyclohexyle; cycroalkyle à substituant alkyle, par exemple monométhyl- et monoéthyl-cyclohexyle; aryle, par exemple phényle et phényle substitué, par exemple par 1 ou 2 groupes alkyle, de préférence alkyle en a1 à C4, alkoxy, de préférence al koxy en C1 à C4, alkylthio, de préférence alkylthio en C1 à C4, cyano ou halogène; alkoxy, de préférence en C1 à C43 cycloalkoxy, par exemple cyclohexyloxy; aryloxy, par exemple phénoxy et phénoxy substitué par exemple par 1 ou 2 atomes-dthalogène, par exemple de chlore ou de fluor; alkylthio, de préférence en Ci à C4; aralkylthio; cycloalkylthio; arylthio, par exemple phénylthio;-arylcarbonyle, par exemple benzoyle et thénoyle; cycloalcényle, par exemple cyclohexé- nyle; trifluorométhyle; halogène, par exemple fluor ou chlore; furyle; pyrrolidinyle; pyrrolyle; pyrrolinyle, thiényle; ou I-oxo-2-isoindolinyle; ou bien deux groupes Q forment- ensemble un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques et pouvant être substitués.Des exemples de groupes formés par deux groupes Q avec le benzène auquel ils sont rattachés comprennent les groupes naphtyle et naphtyle substitué, en particulier alkoxynaphtyle, fluorényle, benzoxazolyle, éventuellement substitué+ par exemple par un groupe p-chlorophényle, carbazoyle éventuellement substitué par du chlore, benzothiazolyle éventuellement substitué par un groupe phényle, phénothiazinyle éventuellement substitué par un groupe alkoxy et alkyle, benzofurannyle éventuellement substitué par un groupe phényle, benzopyranno-[ 2,5-b-pyridinyle et 9-oxoxanthényle. Au lieu entre un groupe phényle substitué, le groupe aryle peut être un groupe hétéroaryle, par exemple benzothiazolyle, pyrrolyle ou thiényle, ces groupes pouvant Qtre substitués par des groupes désignés pour Q ci-dessus. Des composés particulièrement préférés sont ceux dont le groupe aryle répond à la formule dans laquelle m est 0 ou 1, et R3, R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor et un groupe hydroxy ou méthoxy. On apprécie en particulier les composés dans lesquels m est égal à 0. D'autres groupes aryle préférés comprennent le groupe 2-(6-méthoxy-2-naphtyle) et ceux dans lesquels n est égal à 1 et Q est en position 3 et représente un groupe benzoyle ou phénoxy, ou bien est en position 4 et représente un groupe i-oxo-2-isoindolinyle. L'invention est particulièrement applicable à l'acide 2-(2fluoro-4-biphényle)propionique et en particulier pour l'obtention d'une prédominance de l'isomère (+).- L'invention peut être mise en oeuvre en utilisant un acide 2-arylpropionique racémique, soit I'énantiomère d'un acide 2-arylpropionique, soit des mélanges contenant une prédominance de l'un ou l'autre énantiomère. Selon les sels partieuliers considérés, le procédé peut assurer une augmentation de l'un ou l'autre énantiomère de l'acide. L'utilisation d'acide racémique assure la formation d'un sel contenant une prédominance d'un énantiomère de l'acide.Le procédé ne transforme pas la matière pour donner le sel d'un énantiomère de l'acide exclusivement dans tous les cas en sorte qu'il est souvent souhaitable de traiter la matière obtenue jusqu'à un nombre minimal (généralement pas plus de deux) d'étapes de recristallisation classiques, ou autre moyen de purification. L'acide désiré peut être isolé du sel par des moyens classiques, par exemple par acidification du sel avec un acide minéral dilué puis extraction du mélange aqueux avec un solvant organique convenable. Une recristallisation de l'acide peut encore augmenter la pureté optique. On se rendra compte que le choix de la base dépend de l'acide 2-arylpropionique. Le choix du diluant dépend de l'acide 2-arylpropionique et de la base. En général, la base est une alkylamine substituée en alpha, et de préférence une alpha-éthylamine, en particulier une alpha-phényléthylamine dans laquelle le noyau phényle peut entre substitué par un ou plusieurs groupes tels que alkyle, notamment alkyle en C1 à C4 en particulier isopropyle; halogène, par exemple chlore ou fluor; alko:y, par exemple- alkoxy en C1 à C4, en particulier méthoxy.- Des bases particulièrement préférées sont la (-)-alpha-méthylbeneylamine et la (-)-alpha-(2-méthoxyphényl)éthylamine. D'autres bases convenables comprennent la (-)-alpha-(4-isopropylphényl) éthylamine, la (-)-alpha-(3-chlorophényl)éthylamine, la (-)-alpha-(4-fluorophényl) éthylamine, la (-)-alpha-(3-fluorophényl)-éthylamine, la (-)-alpha (2-fluorophényléthylamine, la (-)-alpha-(2-chlorophényl)éthylamine, la (+)-alpha-(2-méthoxyphényl)éthylamine, la (-)-alpha-(2,6-dimétho xyphényl)-éthylamine, et également la (+)-alpha-cyclohexyléthylamine. Le mélange de diluant et de sel est de préférence chauffé à une température de 90 à 1500 C, par exemple de 95 à 1300 C. Le chauffage est généralement poursuivi pendant 1 heure au moins, par exemple 8 à 96 heures. il est préférable que le rapport du sel au diluant se situe entre 1:1 et 1:100 en poids/volume, par exemple entre 1:5 et 1:15 en poids/volume. On préfère que la solubilité du sel de l'acide racémique dans le diluant à la température opératoire soit comprise entre 0,5 et 2 % en poids/volume. De préférence, 50 à 98 ffi en poids du sel, notamment 80 à 95 %, ne sont pas dissous dans le diluant à la température opératoire. Le diluant inerte est un liquide à la température à laquelle le mélange est chauffé et il peut comprendre un ou plusieurs composés organiques. Généralement, le diluant est de faible polarité et il peut comprendre par-exemple un ou plusieurs hydrocarbures. Le diluant est de préférence un mélange d'hydrocarbures qui sont en ma jeure partie aliphatiques et il prés-ente de préférence un point d'ébullition dans la gamme de 110 à 1350 C. Le diluant peut contenir des composés polaires en proportions pouvant atteindre par exemple 1 %. On préfère que le diluant soit tel que la réaction puisse être effectuée dans des conditions de reflux. il peut être avantageux, pour éviter la formation de sous-produits, d'effectuer le chauffage sous atmosphère inerte, par exemple d'azote. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, le flurbiprofène est ltacide (-)-2-(2-luoro-4- biphénylyl)propionique.-Sauf indication contraire, les rotations spécifiques sont mesurées dans ltéthanol à une concentration de 1 ffi en poids/volume et à la température ambiante. Exemples I à 31 On agite et on chauffe divers mélanges contenant un sel d'amine d'un acide 2-arylpropionique et un diluant consistant en un ou plusieurs composés organiques liquides. A la fin du chauffage, les mélanges chauds sont filtrés sur un entonnoir de Büchner chauffé à la vapeur d'eau, les sels sont lavés avec le diluant chaud, séchés sous vide, acidifiés avec de l'acide sulfurique ou chlorhydrique dilué, et les mélanges d'acides sont extraits à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les déshydrate et les évapore pour obtenir les acides 2-arylpropioniques ayant une activité optique différente du composant acide du sel provenant du début de l'essai. Les détails et résultats des divers Exemples sont indiqués au Tableau I. TALBEAU I Diluant Solubilité du Tempéra Durée de Rendement [&alpha;]D de l'aci (ml) par sel de l'acide ture de réaction du sel Exem- gramme (#) dans le di- de récupéré Acide Amide Diluant réaction (heures) (%) ple N de sel luant à la tem- ( ) ( ) pérature de réaction (ml/g) 1 A2 G R 10 110 115 24 58,0 + 23,6 2 A2 G R 10 110 115 72 71,0 + 35,3 3 A1 G R 10 110 115 72 80,0 + 31,3 4 A1 H R 10 85 115 72 61,2 + 34,2 5 A1 J R 10 100 115 72 61,3 + 29,3 6 B G R 10 100 115 72 71,0 + 34,9 7 C G R 10 90 115 72 69,0 + 27,9 8 A1 G S 10 26 117 72 73,3 + 33,4 9 A1 G T 10 15,5 117 72 74,5 + 33,0 10 A1 G U1 10 68,4 113 72 75,3 + 33,4 11 A1 G R 10 186 108 72 76,5 + 25,5 12 A1 G R 10 352 97 72 77,0 + 15,8 13 A3 G V 10 72 115 72 66,5 + 27,6 14 A1 K R 10 33 115 72 49,0 + 37,0 15 A1 G W 10 124 125 8 71,0 + 22,5 16 A1 G W 10 124 125 96 73,5 + 33,6 17 A1 G X 10 57 126 72 70,0 + 35,4 18 A1 G Y 10 114 115 72 76,0 + 32,4 19 A1 L1 R 14,4 160 115 72 84,3 - 41,45 TALBEAU I (suite) Diluant Solubilité du Tempéra- Durée de Rendement [&alpha;]D de l'aci (ml) par sel de l'acide ture de réaction du sel de récupéré Exem- gramme (#) dans le di- réaction (heures) (%) Acide Amide Diluant ( ) ple N de sel luant à la tem- ( C) pérature de réaction (ml/g) 20 A1 M R 9,4 94 115 72 64,0 + 37,3 21 A4 G R 10 110 115 72 80,5 + 35,0 22 A1 G U2 10 57 112 72 66,0 + 32,4 23 D G R 6,7 58 115 72 67,7 + 27,3 24 A1 G T 3 15,5 117 72 87,0 + 33,3 25 A1 G S 5 26 117 72 79,0 + 35,4 26 A1 N R 6 66 115 72 69,5 + 35,2 27 A1 L2 R 15,2 160 115 72 80,1 + 42,1 28 A1 O R 4 40 115 72 57,6 + 37,6 29 A1 P R 6 59 115 72 58,0 + 34,9 30 E G R 3 28 115 72 65,4 + 12,6 31 F G Z 7 90 115 72 57,7 + 32,3 Remarques concernant le Tableau I Acides 2-arylpropioniques A1 = acide (#)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique Isomères optiquement purs A2 = acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique ayant une rotation [&alpha;]D=-30 de rotation [&alpha;]=+ ou -44,7 A3 = acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique de rotation [&alpha;]D=-44,7 A4 = acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique de rotation [&alpha;]D=+8,9 B = acide (#)-2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)propionique : isomère (+) optiquement pur de [&alpha;]D=+50,3 C = acide (#)-2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionique : isomère (+) optiquement pur de [&alpha;]D=+35,9 D# = acide (#)-2-(6-méthoxy-2-naphty)propionique : isomère (+) optiquement pur de [&alpha;]D=+66 E = acide (#)-2-[4-(2-fluorophénoxy)phénylyl]propionique : isomère (+) optiquement pur de [&alpha;]D=+42,0 F = acide (#)-2-(2-hydroxy-4-biphénylyl)propionique : isomère (+) optiquement pur de [&alpha;]D=+47,6 # Les rotations spécifiques de cet acide sont mesurées dans le chloroforme à une concentration de 1 % en poids/volume. Remarques concernant le Tableau I (suite) Amines G = (-)-alpha-méthylbenzylamSne R = (-)-alpha-(4-isopropylphényl) éthylamine J = (+)-alpha-cyclohexyléthylamine K = (-)-alpha-(3-chlorophényl)éthylamine L1 = (+)-alpha-(2-méthoxyphényl)éthylamine L2 = (-)-alpha-(2-méthoxyphényl)éthylamine M = (-)-alpha-(4-fluorophényl)éthylamine N = (+)-alpha-(2-fluorophényl)éthylamine O = (-)-alpha-(2-chlorophényl)éthylamine P = (-)-alpha-(3-fluorophényl)éthylamine Solvants (Diluants) R = fraction de pétrole, point d'ébullition initial de 1120 C S = (-)-alpha-pinène T = myrcène U1 = 85 % R + 15 fio toluène U2 = 67 % R + 33 % de toluène V = fraction de pétrole bouillant dans la gamme de 120 à 160 C W = fraction de pétrole ayant un point d'ébullition initial de 1250 C X = octane Y = fraction de pétrole ayant un point d'ébullition initial de 1150 C contenant 1 46 de n-butanol Z = Toluene Exemple 32 On mélange 4,75 kg de flurbiprofène avec 48 litres de fraction de pétrole bouillant à 1250.C et on agite le mélange sous azote et le chauffe pour former une solution On ajoute 2,35 kg de (-)-alphaméthylbenzylamine dans 27 litres du mgme pétrole tout en agitant, et on chauffe ensuite le mélange au reflux sous azote pendant 72 heures. La température interne est de 125 C. On filtre alors le mélange et on lave le sel avec du pétrole chaud et on le deshydrate pour obtenir 5,4 kg (rendement de 76 %) du sel de (-)-alpha-méthyl- benzylamine de l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique. On aci- difie une petite partie de ce sel pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro 4-biphénylyl)propionique de [&alpha;]D = + 33 On recristallise la partie restante dans l'isopropanol et on en acidifie une partie pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl) propionique de zip [&alpha;]D = +41 . On mélange le reste du sel recristallisé (4,3 kg) avec 35 litres de pétrole léger de point d'ébullition 102-120 C et 37 litres d'eau, et on agite le mélange sous azote. On ajoute t kg d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On sépare la phase organique chaude, on la lave à l'eau, la filtre, la refroidit et on recueille le produit par filtration, le lave à l'hexane et le sèche pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-bi- phényl)propionique de [&alpha;]D=+43,7 représentant une pureté optique de 98 %. Le filtrat, après le chauffage initial de 72 heures du sel, ainsi que le solide séparé des liqueurs-mères provenant de la recristallisation dans l'isopropanol du sel et de la cristallisation au pétrole de l'acide sont recyclés en vue d'un traitement avec une quantité supplémentaire de flurbiprofène. Le sel d'amine de l'acide racémique a une solubilité dans la fraction de pétrole de 124 ml/g à 1250 C. Exemple 73 On mélange 1 partie en poids-du sel de (-)-alpha-méthyl-benzyl- ammonium de flurbiprofène avec 10 parties en volume de pétrole léger bouillant entre 40 et 600 C et on chauffe à 1160 C dans un autoclave clos pendant 72 heures. On refroidit ensuite le melange et on le filtre, puis on lave le sel avec du pétrole léger et le sèche sous vide pour obtenir, en un rendement de 93,5 %, un sel qui donne l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique de [&alpha;]D=+21,9 Revendications 1 - Procédé pour augmenter la proportion d'un énantiomère désiré d'un acide 2-arylpropionique, caractérisé en ce qu'on chauffe, à une température d'au moins 800 C, un mélange constitué d'un diluant organique liquide inerte et d'un sel de l'acide 2-arylpropionique avec un énantiomère d'une base azotée organique chirale, la base et le diluant étant tels que le sel de l'acide racémique présente une solubilité de 0,1 à 10 % en poids/volume dans le diluant à la température opératoire, une proportion du sel étant non dissoute dans le diluant, grâce à quoi une partie d'un isomère optique du composant acide du sel est transformée en son énantiomère, et on recueille le sel dont le composant acide présente une proportion accrue prépondérante de cet énnntiomère. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide 2-arylpropionique est un acide dans lequel le groupe aryle répond à la formule : dans laquelle m est O ou 1, et R3, R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi des atomes d'hydrogène, de chlore, de fluor et des groupes hydroxy et méthoxy. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide 2-arylpropionique est choisi parmi l'acide 2-(2-fluoro-4biphényl)propionique, l'acide 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)propionique, l'acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphenylyl)propionique, l'acide 2-(2-hydroxy-4-biphényl)propionique et l'acide 2-4-(2-fluoro phenoxy)phénylS propionique. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide 2-arylpropionique est l'acide 2-(6-mé,thoxy-2-naphtyl)propio nique. 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la base azotée organique chirale est une alkylamine alpha-monosubstituée. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alkylamine alpha-monosubstituée est une éthylamine alpha-monosubstituée. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'éthylamine alpha-monosubstituée est une alpha-phényléthylamine dans laquelle le noyau phényle peut etre substitué par nn ou plusieurs groupes alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, ou halogènes. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'énantiomère de l'alpha-phényléthylamine est choisi parmi la (-)alpha-méthylbenzylamine, la (-)-alpha-(2-méthoxyphényl)-éthylamine, la (-)-alpha-(4-isopropylphényl)éthylamine, la (-3-alpha-3-(chloro- phényl)éthylamine, la (-)-alpha-(4-fluorophényl)éthylamine, la (-)alpha-(3-fluorophényl)éthylamine, la (-)-alpha-(2-fluorophényl)éthylamine et la (-)-alpha-(2-chlorophényl)éthylamine. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le mélange est chauffé à une température comprise entre 90 et 1500 C, et notamment entre 95 et 1300 C. 10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le mélange est chauffé pendant 8 à 96 heures. 11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le rapport du sel au diluant est compris entre 1:1 et 1:100 en poids/volume, notamment entre 1:5 et 1:15 en poids/ volume. 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendicationI à il, caractérisé en ce que la solubilité du sel de l'acide racémique est comprise entre 0,5 et 2 % en poids/volume. 19 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que de 50 à 98 % en poids du sel, et notamment de 80 à 95 % en poids du sel, ne sont pas dissous dans le diluant à la température opératoire. 14 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le diluant est un liquide à la température à laquelle le mélange est chauffé et est de faible polarité. 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le diluant est un mélange d'hydrocarbures gui sont à prédominance aliphatique et présente un point d'ébullition compris entre 110 et 1350 C. 16 - Sels d'un acide 2-arylpropionique formés avec une base azotée organique optiquement active lorsqu'ils sont obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15. 17 - Un acide 2-arylpropionique avec prépondérance d'un énantiomère, lorsqu'il est obtenu à partir d'un sel selon la revendication 16.