Brevet FR2362634A1 — publié le 19780324

La présente invention se fonde sur deux observations bien établies, Une carie risque davantage de se produire lorsque le pH de la boche tombe au-dessous d:un certain niveau critique, qui dépend de la résistance de la personne individuelle et de la durée pendant laquelle le niveau critique est dépassé. la seconde observation est la reconnaissance du fait que la salive elle-mee exerce sur les facteurs précités de la carie un effet salutaire comportant un moyen d'élever le pH de la bouche, Il est clair depuis un certain temps que lorsqutil y a dans la bouche abondance d'hydrates de carbone, en particulier du sucre, des condltlons tavorxsant la production d'un p11 cide dans la plaque dentaire sont sûrement présentes0 La micro-flore de la plaque forme de l'acide à partir des hydrates de carbone exogènes ou endogènes.On a observé que ltéquili- brage de neutralisation de cette production d'acide s'effectue grce à la production de substances alcalines qui neutralisentles acides cariogéniques provenant des hydrates de carbone et font revenir le pH des surfaces dentaires à un niveau su périrez à celui auquel des caries se produiront0 La présente invention concerme un moyen pour amplifier les défenses naturelles de l'organisme contre la carie lorsque cette dernière est le résultat d'une attaque exerce sur les dents par les acides cariogéniques. L'nrvention vise en outre le remplacement de la fonction naturelle protectrice de la salive (ou un apport complémentaire à cette fonction naturelle) lors que celle-ci est diminuée par une atrophie des glandes salivaires ou par d'autres troubles qui diminuent la sécretion de la salive ou son pouvoir protecteur. Un but de la présente invention consiste à proposer un remplacement de la portion de salive responsable de la protection contre la carie ou un apport complémentaire à cette portion, Un autre but consiste à diminuer ou à éliminer la carie chez des personnes sujettes par ailleurs à c-ette carie, grâce à la fourniture de sources appropriées de composés d'ajus- tement du pH ou de leurs précurseurs. Un autre-but de la présente invention concerne ltuti- lisaticn de précurseurs de l1arginine, en particulier des peptides oligomères comportant 2 à 4 motifs dtamino-acides dont un ou plusieurs sont constitues par de l'arginine, commue moyen de producticn d'une substance alcaline, Il a été observé que la plaque dentaire, qui est la matière organique spongieuse fortement adhérente qu'on trouve sur les surfaces des dents, accepte au sein de sa matrice des molécules ayant certaines caractéristiques de dimensions et de forme.Des oligomères de peptides figmrent parmi les coL1:o- sés pouvant pénétrer dans la plaque0 Il a été montré que ces composés pénètrent dans des bactéries présentes dans la bouche. Il a été découvert que la matière qui combat le plus facilement l'acide produit lorsqu'il y a beaucoup d'hydrates de car- bone, en particulier du sucre, dans la bouche est l'aminoacide qu'est l'arginine. De façon surprenante, il a été déterminé qu'un peptide oligomère comportant 2 à 4 motifs d'aminoacides dont-au moins un est constitué par de l'arginine, est encore plus efficace pour faire revenir le pH de la bouche à un niveau ne provoquant pas de carie. Il a été déterminé quten-général, une carie provenant d'un pH acide se produit presque invariablement lorsqu'un pH d'environ 5 ou 5,1 existe pendant une période suffisante de temps, alors qu'une carie ne se produira que de façon rare et exceptionnelle si le pH est maintenu à une valeur égale ou supérieure à 6,1. L'influence de la durée de l'exposition de l'émail à un pH inférieur à 5 environ varie selon les individus, mais on a observé certaines règles générales. On peut admettre deux schémas d'activité. Dans le premier, la bouche est exposée à une quantité limitée d'hydrates de carbone fermentescibles, habituellement du sucre, après quoi les bactéries présentes dans la plaque transforment les hydrates de carbone en des acides, principalement les acides acétique, lactique et propioniqueO Dans ce cas, le pH diminue à mesure de la production des acides précités et une lente production d'amines alcalines agissant en sens contraire se produit lorsque des peptides ou des protéines sensibles libèrent des amino-acides qui sont décarboxylés par d'autres bactéries de la bouche. les deux réactions antagonistes se produisent à des vitesses telles que la chute du pH, qui s'effectue en une période comprise entre environ 5 et 15 minutes, atteindra habituellement le niveau de p11 critique pour la formation d 'une carie à moins que le facteur d'élévation du pH, que lton a trouvé être de l'arginine et ses précurseurs, ne soit présent et ne soit mis en action par des bactéries de la bouche de sorte que la diminution du pH soit réduite et que le pH revienne à la normale au bout d'environ 45 minutes à.une heure selon la bouche particulière. Un second cas est représenté par la disponibilité de plus grandes quantités hydrates de carbone fermentescibles, qui sont présents pendant une plus longue période de temps. Dans ce cas, le rH de la bouche descend au-dessous de 5, ce qui conduit à la formation d'une carie au bout de 15 minutes environ, et ce p11 reste dans ce domaine alors que ltexcès des hydrates de carbone fermentesxbles es t encore disponible. Cela peut se produire pendant une période égale ou supérieure à 2 heures. C'est dans ces conditions qu'une attaque plus grave de production de carie s'effectue mais, en présence du facteur d'élévation du p11, la durée est réduite. Des expériences ont été effectuées in vitro en utilisant de la salive surnageanteO La salive a été obtenue sur des donneurs quelconques dont les sécretions salivaires ont été stimu- lées à l'aide de blocs de paraffine. Les salives ainsi prélevées peuvent être regroupées avant ou après l'enlèvement des sédiments le peptide oligomère efficace et qu'cn trouve naturellement dans la salive présente la disposition glycine-glycinelysine-arginine avec des groupes terminaux amino et carboxyle. La synthèse de ce composé a été effectuée par des méthodes classiques et il s'est avéré efficace aux fins de la présente invention. C'est le facteur préféré d'élévation du pH, car c'est le composé qui se produit naturellement. Il constitue le premier choix, mais un pepside oligomère comportant deux ou plusieurs motifs arginine peut s'avérer encore plus efficaces Le peptide contenant de itarginine entre rapidement dans la plaque et il pénètre aussi dans les bactéries ellesmêmes. le peptide oligomère s'y conserve ; il est protégé de la dilution et constitue une source potentielle de matières alcalines pour combattre la formation des ac-ides, l'activation étant due à la présence des hydrates de carbone alimentairess Cette capacité de conservation ou d'entreposage suggère llinclu- sion du (poly)-peptide, facteur d'élévation du pH, dans des produits courants pour les soins dentaires comme des pâtes dentrifices,des poudres dentifrices des eaux dentifrices pour les lavages de bouche etc. Il a été trouvé en outre que les peptides oligomères constituent un facteur efficace d'élévation du pH même lorsqutils sont fournis à la bouche en meAme temps que des substances du type hydrate de carbone sur lesquelles agissent les bactéries de la plaque dentaire pour produire des acides. L'addition du facteur d'élévation du pH à des substances du type hydrates de carbone constitue un moyen efficace pour apporter un compl6- ment aux défenses naturelles de l'organisme contre la carie0 les peptides oligomères contenant de l'arginine conviennent particulièrement bien pour servir dtadditifs alimentaires, du fait que de nombreux peptides oligomères de ce genre sont des produits naturels, en particulier les peptides que l'on préfère pour la présente invention. Ce sont des substances thermo-stables, sans goût, inodores et solubles en des quantités excsdant leur proportion efficace. Telles qu'on les utilise, leur présentation est ac ceptable. On peut réduire à leur minimum les différences de dans les bouches des sujets présentant une tendance à la carie et des sujets sans carie,en ajoutant un complément de facteur d'élévation du pH pour les sujets tendant å9/ies caries. Ce facteur est efficace en proportion des quantités du peptide oligomère contenant de ltarginine qu'on fournit. On obtient un effet significatif avec aussi peu que 0,05 mmole cependant qutune quantité égale ou supérieure à trois mmoles continue à montrer de l'amélioration. On peut avoir une coopération particulièrement intéressante entre le facteur d'élévation du pH et l'ion fluorure. En général, l'ion fluorure présent en des quantités mineu.res, comme environ 5 ppm, réduit la solubilité de la dent. Il inhibe en outre la chute du pH lorsque le pH diminue au-dessous d'environ 5. Lorsqu'il y a beaucoup de sucres disponibles, la chute du pH vers 4,8 est maintenue à 5,1 lorsque 5 ppm de lion fluo rure sont présentes. Cela est presque aussi élevé que si les ions fluorure seuls pouvaient faire revenir le pH. Lorsque le facteur d'élévation du pH est également présent, le fluorure inhibe encore la chute du pH mais le pH revient à des niveaux sûrs plus tôt que lorsqu'il nry a pas présence de ce facteur. L'exemple non limitatif suivant est indiqué à titre illustratif et nullement limitatif. Exemple Dans 4 groupes de trois tubes à essai de 10 x 75 mm, on place 0,2 ml d'une solution aqueuse de glucose, (8,4 mmoles). le groupe I contient 0,2 ml de salive regroupée surnageante. Le groupe II contient 0,2 mi de (poly)peptide oligomère glycine-glycine-arginine (9,9 mmoles). le groupe III contient 0,2 ml d'arginine 9,9 mmoles et le groupe IV contient 0,2 ml dteau distillée. On ajoute succesivement à chaque tube à essai 0,2 mi d'une suspension aqueuse 50:50 de bactéries de la bouche. On maintient le tube à essai ainsi préparé dans un bain-marie à 37 C. On effectue des lectures du pH au temps zéro, lorsqu'on ajoute les bactéries, et au bout de 15 minutes, 30 minutes 45 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 180 minutes et 240 minutes. Voici les valeurs de-pH o Temps 0 15 30 45 60 90 120 180 240 (min.) groupe I 7,4 6,2 5,9 6?1 6.!3 6t4 , 6,5 6,6 groupe II7,4 6,8 6,6 6,4 6,6 6,6 6,7 7,2 7,6 groupe 7,3 5,8 5,4 5,2 4,9 5,0 5,0 5,3 5,8 III groupe 7,3 5,8 5,2 4,9 4,7 4,6 4,5 4,5 4,5 IV Il est clair que la salive surnageante et un complé ment d'arginine ralentissent la chute du pH dans un milieu com portant des hydrates de carbone. Il est envident aussi qu'un peptide oligomère contenant de l'arginine est plus efficace que l'arginine isolément. Dans des expériences semblables, un com plément apportant du peptide oligomère contenant de l'arginine a pour rôle de modérer la chute dv pH plus que la salive seule ou l'arginine seule, et de restaurer-le pH à son niveau ini tial ou de le faire parvenir à une valeur encore meilleure. L'identification du facteur d'élévation du pH suggère dtautres domaines dans lesquels on pourrait utiliser des pep- tides oligomères contenant de l'arginineO Ces composéspour- raient servir à la régulation de nombreux processus impliquant des micro-organismes, comme des fermentations bactériennes, la vinification, la production d'antibiotiques, la formation de l'acide citrique etc. l'invention npa été décrite qu'à titre illustratif mais non limitatif, et elle est susceptible de recevoir diverses variantes entrant dans son cadre et dans son esprits REVENDICATIONS lo Procédé pour contribuer à augmenter la résistance de l'organisme à la carie, ee procédé étant caractérisé en ce qu'on fournit à la bouche une quantité efficace d'un facteur d'élévation du pH (pour combattre la carie, qui est un peptide oligomère comportant au moins un motif arginineO 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le facteur dSélévation du p11 est fourni en des concentrations d'environ 0,05 mmole à environ 3 mmole. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le facteur d2élévation du pH est fourni en combinaison avec un produit dentifrice ou pour les soins dentaires0 4o Procédé selon la revendication 1, caraetérisé en ce que le facteur d'élévation du pH est fourni dans un produit alimentaire. 5. Composition destinée à venir au contact de la cavité buccale, cette composition étant caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d1un-facteur -d'élévation du pH pour combattre la carie et qui est un (poly)peptide oligomère comportant au moins un motif arginineO 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient suffisamment d'un facteur d'élévation du pH pour libérer dans la cavité buccale environ 0,05 à environ 3 mmoles de ce facteur. 7o Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la proportion majeure de la composition est consti- tuée par un produit dentifrice ou pour les soins dentaires. 8o Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le constituant majeur de la eomposition est un produit alimentaire. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le produit dentifrice ou pour soins dentaires contient une quantité d'ions fluorure pouvant efficacement jouer un r81e anti-carie.