Brevet FR2377201A1 — publié le 19780811

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, concerne une nouvelle composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et vasculotrope. I1 convient de rappeler ici que l'inflammation est un phénomène complexe qui est commun à divers états pathologiques cliniques. Ainsi, à l'opposé des maladies rhumatismales chroniques où des perturbations du tissu conjonctif et des phénomènes immunologiques interviennent et où il faut utiliser des médicaments très actifs mais toxiques corticostéroTdes, immunodépresseurs, sels d'or, D Pénécillamine, anti-paludéens et anti-inflammatoires non stéroidiens), il existe divers états pathologiques inflammatoires où le phénomène essentiel est la formation d'un oedème (choc traumatique, suites opératoires, hémorroSdes, angiopathies diverses etc.). Cet oedème peut apparattre brutalement par exemple lors d'un choc traumatique ou post opératoire. Mais -il peut être la résultante de phénomènes beaucoup plus lents au cours desquels le système capillaire joue un r81e déterminant. Ainsi, certaines perturbations hémodynamiques ou certaines atteintes des capillaires ont pour conséquence une augmentation pathologique de la perméabilité capillaire au plasma et à ses protéines, ce qui à la longue entrasse la formation d'un oedème. Lorsqu'on note en clinique l'apparition brutale d'un oedème, les enzymes protéolytiques sont des médicaments efficaces. Pour les perturbations plus lentes au niveau des capillaires et qui se traduisent donc par une augmentation de leur perméabilité, les produits vasculotropes sont utilisés. Cependant les enzymes protéolytiques ne réduisent pas les phénomènes d'augmentation de la perméabilité capillaire tels que décrits ci-dessus. D'autre part, les médicaments vasculotropes sont généralement inactifs vis-à-vis de l'oedème constitué. La présente invention a donc pour but de fournir une composition pharmaceutique susceptible d'agir selon ce double aspect. La nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention, dotée d'une activité anti-inflammatoire et vasculotrope, comprend, à titre de principes actifs, un complexe enzymatique protéolytique à propriétés anti-inflammatoires ainsi qu'un mélange ou association à propriétés vasculotropes à base d'un extrait de Ruscus Aculeatus L et de facteursvitaminiquesP. Selon une autre caractéristique de l'invention, ledit complexe enzymatique protéolytique est constitué par un complexe enzymatique de pancréas titré en activité chymotrypsique et en activité trypsique. Selon une autre caractéristique de l'invention l'extrait de Ruscus Aculeatus L est constitué par des hétérosides stéroliques obtenus à partir de rhizomes de Ruscus Aculeatus L. Selon une caractéristique préférentielle de l'invention, ladite association à propriétés vasculotropes contient * des hétérosides stéroliques de Ruscus Aculeatus L * de l'hespéridine-méthyl-chalcone ; * de l'acide ascorbique, et * du méthyl-4 esculétol monoéthanoate de sodium D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparattront à la lecture de la description faite ci-après. La présente invention consiste donc en une combinaison, dans une même composition pharmaceutique, d'un complexe enzymatique protéolytique et dlun mélange ou d'une association de substances à propriétés vasculotropes, cette combinaison présentant, comme cela va être démontré ci-après, une remarquable synergie d'action entre les différents principes actifs qu'elle contient. Parmi les enzymes protéolytiques à activité anti-inflammatoire susceptible d'être utilisées on peut citer à titre d'exemples les enzymes d'origine animale telles que la chymotrypsine, la trypsine, la ribonucléase, ltélastase et la lysozyme, les enzymes d'origine végétale telles que la bromélane, la papaSne, et la ficine, ainsi que les enzymes d'origine bactérienne ou fongique telles que la streptokinase, ou encore tout mélange de ces différentes enzymes. Dans la pratique, il s'est avéré particulièrement satisfaisant de faire appel à un complexe enzymatique de pancréas titré en activité chymotrypsique et en activité trypsique. Il convient tout particulièrement de citer un tel type de complexe titré à environ 15000 U de chymotrypsine et à environ 10500 U de trypsine (unités NF). D'autre part, l'association à propriétés vasculotropes est essentiellement à base d'extrait de Ruscus Aculéatus et d'un facteur vitaminique P. Ledit extrait est constitué par des hétérosides stéroliques de Ruscus Aculeatus L (également appelé petit houx"), ces hétérosides pouvant être obtenus à partir de rhizomes de Ruscus Aculéatus L par extraction liquide, par exemple selon le procédé décrit en détail dans le brevet français nO 74 02195 de la demanderesse. A titre de facteur vitaminique P on utilisera par exemple des dérivés hydrosolubles chalconisés et alcoylés de glucosides flavanoniques, et-de préférence l'éther méthylique de l'hespé radine chalcone, connu sous le nom d'hespéridine-méthyl-chalcone. Cet éther méthylique peut être obtenu par la mise en oeuvre d'un procédé décrit dans le brevet français nO 72 17064 de la demanderesse. De façon avantageuse, l'association à propriétés vasculotropes comprend également de l'acide ascorbique, ainsi que du méthyl-4 esculétol monoéthanoate de sodium ou perméthol qui répond à la formule suivante et qui peut par exemple être obtenu par un procédé du type décrit dans Bull.Soc.Pharm. Bordeaux, 1961, 100,133-138, Il convient de rappeler ici que l'existence de deux phases chronologiques dans le mécanisme de l'inflammation aiguë a été établie ; il s'agit respectivement a) d'une phase précoce à participation vasculaire au cours de laquelle se manifeste une augmentation de la perméabilité capillaire, et b) d'une phase plus tardive à participation principalement cellulaire. Il est classiquement admis en pharmacologie que la première phase a) stétudie par le test de la papule histaminique. Dans ce test les produits vasculotropes sont actifs, alors que les substances anti-inflammatoires non stéroidiennes ne le sont pas. D'autre part, la seconde phase b) s'étudie par le test de oedème à la carragénine. Dans ce test les substances antiinflammatoires non stéroidiennes sont actives, alors que les produits vasculotropes ne le sont pas. Il convient par ailleurs de rappeler que le test de oedème au dextran est considéré comme relevant d'une participation vasculaire avec augmentation de la perméabilité capillaire et formation d'oedème. Dans ce test onserve que, aux doses où les anti-inflammatoires non stéroidiens sont actifs sur l'oedème à la carragénine et les vasculotropes sont actifs sur le test de la papule histaminique, ces deux classes de produits ne sont que très faiblement ou pas actives du tout sur l'oedème au dextran. On notera enfin que ces trois types de tests sont couramment utilisés et-sont par exemple décrits dans les publications suivantes : - Papule histamine Lefebvre P., Salmon J., Lecomte J., Van CauwembergeM.: C.R. Soc. Biol., 1962,156-183. . Udaka K., Takhuchi Y., Movat : Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1970,133,1384. - Oedème localisé au dextran . Parratt J.R., -Jest G.B. Brit. J. Pharmacol., 1958, 13,65 . Selye Anaphylactoid Edema Ed. Warren H. Green, 1968,p.18 - Oedème localisé à la carragénine tinter C., Risley E., Musts G. Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1962, III, 544. Les tableaux figurant ci-après consignent un certain nombre de résultats comparatifs relevés au cours de ces différents tests réalisés sur divers produits connus et sur la composition pharmaceutique selon l'invention. TABLEAU I Action sur les phases de l'inflammation aiguë Papule à Oedème local Oedème à la Tests l'Histamine au Dextran Carrag énine Participation Perméabilité Perméabilité Oedème Capillaire capillaire + + Participation Oedème Leucocytaire Activité des anti-inflamma- 0 # ++ toires non sté roïdiens Vasculotropes ++ # 0 O : pas d'activité + : activité faible ou nulle + : activité significative ++ : activité hautement significative TABLEAU II Etude des produits vasculotropes administrés par voie digestive chez le rat Oedème à la Oedème local Papule à Produits Doses carragénine au dextran l'histamine Diosmine 600 mg/kg - 4 % NS 0 - 13 % HS Folescutol 400 mg/kg 0 - 8 % NS - 20 % HS Dobésilate de 500 mg/kg 0 0 - 15 % HS calcium Etamsyate 500 mg/kg - 6 % NS 0 - 15 % HS Extrait de ginkgo 21 mg/kg Eiloba Hetaminol 600 mg/kg 0 - 5 % NS - 21 % HS Trihydroxyéthyl rutoside 450 mg/kg Rutine propyl sulfonate de sodium 150 mg/kg Citroflavonoïdes 150 mg/kg 0 - 13 % NS - 12 % HS Acide ascorbique 600 mg/kg Anthocyanosides de 600 mg/kg 0 0 Vaccinium Myrtillus Catéchines 2000 mg/kg - 12 % NS 0 Hétérosides de ruscus 60 mg/kg Hespéridine méthyl chalcone 300 mg/kg 0 - 16 % S - 15 % HS Perméthol 60 mg/kg Acide ascorbique 600 mg/kg NS : non significatif S : significatif HS : hautement significatif TABLEAU III Etude des anti-inflammatoires non stéroïdines et des enzymes portéclytiques. administrés par voie digestive chez le rat Oedème à la Oedème local Papule à Produits Doses Doses carragénine au dextran l'histamine Acide flufénemique ED50 : 13,5mg/kg 50mg/kg 0 10mg/kg 0 100mg/kg - 13 N.S. Acide méfénamique ED50 : 26 mg/kg 100mg/kg 0 50mg/kg - 4 N.S. Acide métiazinique ED50 : 40 mg/kg 50mg/kg 0 50mg/kg 0 Indométacne ED50 : 4,5mg/kg 5mg/kg 0 25mg/kg - 7 N.S. Kétoprofène ED50 : 9 mg/kg 10mg/kg 0 10mg/kg 0 30mg/kg - 3 % N.S. Phénylbutazone ED50 : 57 mg/kg 100mg/kg 0 200mg/kg 0 Enzymes protéoly- 76 500 unités NF : 76 500 -20 % 76 500 U/kg 0 tiques - 23 % S. U/kg 8 ED50 = dose capable de réduire de 50 5 l'cedème témoin N.S. = non significatif TABLEAU IV Action de la composition pharmaceutique selon l'invention et de ses constituants administrés par voie digestive chez le rat sur la base de 3 comprimés/kg Oedème à la Oedème local Papule à Produits Doses carragénine au dextran l'Histamine Hétérosides de Ruscus Aculeatus 60 mg/kg Hesp/éridine-méthyl-chalcone 300 mg/kg 0 N.S. - 16 % S. - 15 % H.S. Perméthol 60 mg/kg Acide ascorbique 600 mg/kg Enzymes protéolytiques titrées en : - activité chymotrypsique 45 000 U/kg - 23 % S. - 20 % S. 0 N.S. - activité trypsique 31 500 U/kg Enzymes protéolytiques titrées en : - activité chymotrypsique 45 000 U/kg - activité trysique 31 500 U/kg Hétérosides de Ruscus Aculeatus 60 mg/kg Hespéridine-méthyl-chalcone 300 mg/kg - 39 % H.S. - 38 % H.S. - 15 % H.S. Perméthol 60 mg/kg Acide ascorbique 600 mg/kg N.S. = non significatif U = Unités NF S. = significatif H.S. = hautement significatif L'analyse des divers résultats expérimentaux consignés dans les tableaux I à IV conduit à la constatation que l'in- térêt de la nouvelle composition pharmaceutique de l'invention réside dans les trois points suivants 1/ L'association des facteurs vasculaires et vitaminiques provoque une synergie des effets. En effet, seule parmi les huit vasculotropes testés, l'association (extrait de Ruscus + hespéridine-méthYl-chalcone+ perméthol + acide ascorbique) produit à des doses équivalentes un effet statistiquement significatif sur le test de l'oedème au dextran (voir tableau II). 2/ L'association des facteurs vasculotropes au complexe enzymatique provoque une synergie significative des effets sur le test de l'oedème au dextran (voir tableau IV). Statistiquement l'effet de l'association est significativement plus grand que. celui produit par l'association du facteur P ( t = 3,30 - 0,001 Vp CO,013 ou que celui produit par le complexe enzymatique ( t = 2,11 - 0,02 3/ Parmi les huit vasculotropes et les six anti-inflammatoires testés, l'association des facteurs vasculotropes au complexe enzymatique est seule à provoquer des effets statistiquement significatifs à la fois sur les trois tests utilisés (voir tableaux II,III et IV). En conclusion, il apparat clairement que la composition pharmaceutique, objet de la présente invention, est la seule possédant un spectre d'activité complet sur les diverses phases de l'inflammation aiguë. De façon avantageuse, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être présentée sous la forme de comprimés à double noyau, dans lesquels le complexe enzymatique protéolytique à propriétés anti-inflammatoires constitue le noyau interne de préférence à enrobage entérique et l'association à propriétés vasculotropes constitue la couche externe. Un tel comprimé peut par exemple avantageusement avoir la composition suivante A - Noyau interne à enrobage entérique Principe actif Compbxe enzymatique de pancréas titré en - activité chymotrypsique .* 15 000 U - activité trypsique..................... 10 500 U Excipients Amidon de mais ..................... 9 mg Lactoglobuline-lactose ....................... 10 mg Silice colloïdale.........................) 0 ) Q.S. un compri Polyoxyéthylène glycol 600................) mé de poids Stéarate de magnésium ...................... ) moyen 0,092 g Acide Acide stéarique ) Enrobage Acétophtalate de cellulose ............. ) ) Q.S. un noyau Phtalate d'éthyle.........................) à enrobage enté Acétone .......................... ) rique de poids ) moyen voisin Ethanol...................................) 0,100 g B - Couche externe Principe sctif Hétérosides stéroliques de Ruacus Aculeatus correspondant à 0,040 g d'extractif titré à 50 % ................................... 0,020 g Acide ascorbique ........................... 0,200 g Hespéridine-méthyl-chalcone v 0,100 g Méthyl-4-esculétol-monoéthanoate de sodium .. 0,010 g Excipients :: Lactose.................................... 0,125 g Kaclin..................................... 0,070 g Amidon de blé ....................... 0,075 g Cellulose microcristalline (Avicel) ) Q.S. un comprimé ) double noyau nu Polyoxyéthylène glyciol 6000 ..............) de poids moyen Stéarate de magnésium ......................... ) Solution de métabisulfite de sodium à 1,5 g.. P. 1000 ml Q.S.P. mouillage .......... 0,799 g Enrobage Oxyde de titane..........................) Talc ) Cellulose microcristalline (Elcema) ....... ) Polyoxyéthylène glycol 6000 ;,...........,,. Ethylglycol.............................. ) Q.S. un ) comprimé pel Ethylvanilline........................... ) @@@@@@ Ether du méthacrylate de diméthyl amino @@@@@@@@ éthanol................................... Chlorure de méthylène.....................) Isopropanol dénaturé......................) Coccine nouvelle . ) ) Indigotine................................) ) Eau pruifide..............................) Une telle composition peut donc entre utilisée en médecine humaine et/ou vétérinaire, principalement pour le traitement de troubles fonctionnels liés à l'insuffisance veineuse et à la fragilité capillaire lorsqu'il y a participation inflammatoire. En particulier, la composition selon l'invention peut être utilisée en proctologie pour le traitement des crises hémorroIdaires et de leurs éventuelles complications, en traumatologie pour le traitement des troubles vasculaires post-traumatiques et des oedèmes post-tracumatiques, ainsi qu'en gynécologie pour le traitement des phénomènes congestifs et douloureux du petit bassin et des divers troubles liés à la contraception orale et/ou intra-utérine. Chez l'homme, pour le traitement de crises hémorroidaires aiguës, la posologie sera par exemple de quatre comprimés par jour. En traumatologie et en gynécologie la posologie sera par exemple de 2 à 3 comprimés par jour. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et vasculotrope, caractérisée par le fait qu'elle comprend, à titre de principes actifs, un complexe enzymatique protéolytique à propriétés anti-inflammatoires ainsi qu'une association à propriétés vasculotropes incorporant un extrait de Ruscus Aculeatus L et au moins un facteur vitaminique P. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ledit complexe enzymatique protéolytique est constitué par un complexe enzymatique de pancréas titré en activité chymotrypsique et en activité trypsique. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le complexe enzymatique de pancréas, est titré à environ 15 000 U de chymotrypsine et à environ 10 500 U de trypsine (unités NF). 4.- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que 11 extrait de Ruscus Aculeatus L est constitué par des hétérosides stéroliques obtenus à partir de rhizomes de Ruscus Aculeatus L. 5.- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait q ledit facteur vita- minique P est constitué par des dérivés hydrosolubles chalconisés et alcoylés de glucosides flavanoniques. 6.- Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée par le fait que ledit facteur vitaminique P est constitué par de l'hespéridine-méthyl-chalcone. 7.- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que 11 association à propriétés vasculotropes contient en outre de ltacide ascorbique. 8.- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que l'association à propriétés vasculotropes contient en outre du méthyl-4 esculetol monoéthanoate de sodium. 9.- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme de comprimés ou dragées dans lesquels le complexe enzymatique protéolytique à propriétés anti-inflammatoires est présent sous la forme d'un noyau interne à enrobage entérique et l'association à propriétés vasculotropes est présente sous la forme d'une couche externe.