Brevet FR2370474A1 — publié le 19780609

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale : ou R et et R1 représentent un groupe alcoyle de 3 à 5 atomes de carbone, quand R est égal à R1, ou des groupes alcoyles de 1 à 5 atomes de carbone quand R et R1 sont différents, sauf dans les cas ou R représente le groupe éthyle et R1 le groupe méthyle ou que R représente le groupe méthyle et R1 le groupe éthyle, ainsi que leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables I1 est admis dans la littérature que la (diméthoxy-3',4' benzyl)-l dimethoxy-6,7 isoquinoleine ou "papavérine " est utilisée en thérapeutique pour ses propriétés spasmolytiques et vasoactives tant au niveau cérébral que coronaire et périphérique.Cependant, elle présente l'inconvénient majeur de provoquer un accroissement du travail et des besoins énergétiques du coeur, ce qui la classe parmi les produits dits " malins " ( Rf : DUCHÊNE-MARULLAZ et coll., J. Pharmacol. (Paris), 1975, 6 , 63 ) Les dérivés qui forment le sujet de la presente invention possèdent, par rapport à la papaverine, un ensemble de propriétés pharmacologiques nettement plus favorables En effet, au même titre que la papavérine, ils exercent des activités hypotensives et spasmolytiques.Toutefois, l'action spasmolytique est générale- ment plus marquee que celle de la papavérine Ils presentent en outre, l'avantage capital, contrairement à la papaverine, de ne pas augmenter voir même de tendre, dans de nombreux cas, à diminuer la fréquence cardiaque et la force de contraction du ventricule gauche, de telle sorte que leur effet vasoactif s'accompagne d'une baisse du travail cardiaque et, par conséquent, des dépenses et des besoins énergétiques du coeur. Ils apparaissent ainsi dénués du caractère de 'lmalignitê cardiaque" qui a éte souligne pour la papavérine De plus, ils assurent au niveau du myocarde une redistribution préféren- tielle de l'apport sanguin au profit des territoires ischemiés, contrairement à certains " vasodilatateurs coronaires " tel que le dipyridamole(WINBURY MM. et coll, J. Pharm. exp. Ther.( 1969) 168 , 70) ou le carbochromène .1. ( LACROIX P. et coll. 7 éme Eur, Cong. Cardiol. Abstract Book II, p, 303 (1976) qui provoquent une spoliation coronarienne au détriment des régions ischémiées. En outre la toxicité aiguè des dérivés de la présente invention est voisine ou inférieure à celle de la papavérine. Quelques-uns sont toutefois légè- rement plus toxiques, mais comme ils ont une activité nettement supérieure, leur "indice thérapeutique expérimental ", c'est-à-dire le rapport activité/ toxicité est plus favorable que celui de la papavérine Enfin, la plupart des dérives salifiés de l'invention sont plus solubles et dans certains cas plus stables en solution dans l'eau que le chlorhydrate de papavérine ce qui rend leur emplo et leur diffusion plus aisés Les nouveaux composés de la présente invention sont préparés conformément au schéma réactionnel ci-après dans lequel R et R1 possèdent les mêmes significations que dans la fo@@@ général . Les sels des composés de la présente invention qui sont décrits dans les exemples, en particulier les chlorhydrates, les citrates, les hémisuccinates et les alpha-glycérophosphates monoacides sont des composés stables et solubles dans l'eau Les isoquinoléines objets de la presente invention sont préparées en faisant réagir une phénétylamine du type E sur un ester du type F, de préfé- rence en l'absence de solvant et à une température comprise entre 120 et 210 C pour conduire à un amide de type G . L'amide est cyclisé en dihydro-3,4 isoqui noléine par chauffage à reflux de sa solution dans un solvant non polaire, de préférence le benzene, en présence d'oxytrichlorure de phosphore et sous atmos phère d'azote.La dihydro-3,4 isoquinoléine du type H ainsi obtenue est déshydrogénée en solution dans un solvant aprotique non polaire tel que le tetrahy- dro-1,2,3,4 naphtalêne, par chauffage à une température comprise entre 180 et 200 C., en présence de charbon palladie L'amide peut aussi être prépare à partir d'un acide du type F' que l'on transforme en son chlorure d'acide par l'action du chlorure de thionyle. Il est ensuite condensé sur une phénétylamine du type E en solution dans un solvant aprotique polaire tel que l'éther éthylique et en présence d'une amine tertiaire, de préférence la triéthylamine.Le nitrile de type D est en général prépare à partir du dihydroxy-3,4 benzaldéhyde en quatre étapes successives : - Condensation du dihydroxy-3,4 benzaldéhyde avec un halogénure d'alkyle dans un solvant polaire aprotique, de préférence le diméthylformamide, en présence d'un agent alcalin comme l:e carbonate de potassium et à une température comprise entre 40 et 1200 C. - Réduction du dialkoxy-3,4 benzaldéhyde obtenu en l'alcool correspondant par l'hydrogène sous pression, de préférence sous 3 a 4 kg/cm2 et à ./. température ambiante, en opérant en solution dans un alcool tel que le methanol, en presence d'un catalyseur métallique, de préférence le charbon palladié - Passage au chlorure de dialkoxy-3,4 benzyle par action d'acide chlorhydrique sur l'alcool dialkoxy-3,4 benzylique en solution dans un mélange de solvants non polaires, en particulier le benzène et l'hexane, à une température comprise entre -200 C et 0 C - Enfin condensation d'un cyanure alcalin de préférence le cyanure de potassium sur le chlorure de dialkoxy-3,4 benzyle dans un solvant polaire, de préférence le diméthylformamide L'amine de type E est préparée à partir du dialkoxy-3,4 phênylacétonitri- le correspondant par réduction avec de l'hydrogène en presence d'un catalyseur métallique, de préférence le nickel-Raney, La réaction étant effectuée en solution dans un solvant polaire protique comme le méthanol saturé en ammoniac à 0 C et en chauffant le mélange à 110 C sous une pression de 100 kg/cm. L'ester dialkoxy-3,4 phenylacétate d'éthyle de type F est préparé à partir du nitrile correspondant par action d'alcool éthylique et d'un acide, de préfé- rence l'acide chlorhydrique suivie d'une hydrolyse de l'iminoester formé Enfin l'acide de type Fi est préparé par hydrolyse hydro-alcoolique du nitrile correspondant en présence d!un agent basique, de préférence la soude. Les exemples suivants non limitatifs illustrent l'invention. Les composes intermédiaires mentionnés sont des produits nouveaux Exemple I: Diéthoxy-6,7( diisopropoxy-3',4' benzyl )-l isoquinoléine Introduire successivement dans un ballon tricol de 2 1.31,6 g ( 0,071 mole) de N-L( diethoxy-3,4 phényl)-2 éthyl3diisopropoxy-3,4 phénylacétamide, 500 ml de benzène et 14,5 g ( 0,0946 mole) d'oxytrichlorure de phosphore . Placer le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et chauffer au reflux pendant 2 heures . Refroidir à la température ambiante, ajouter 100 ml d'une solution aqueuse de soude 3N, décanter, en restant sous atmosphère d'azote la solution organique et laver deux fois avec 60 ml d'eau. Eliminer sous atmosphère d'azote environ la moitie du benzène par distillation et reprendre la solution résultante dans un ballon tricol de 500 ml sous atmosphère d'azote . Chasser par distillation la majeure partie du benzene restant et ajouter 75 ml de tétrahydro- 1,2,3,4 naphtalène. Chauffer sous agitation à 1800 C, ajouter 1,02 g de charbon palladié à 5 % et maintenir dans ces conditions pendant 5 heures. Essorer le mélange réactionnel, laisser refroidir la solution, ajouter 300 ml de pentane et refroidir vers 0 C . Essorer le précipite et laver avec du pentane.On obtient 9,5 g de diethoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',41 benzyl)- 1 isoquinoléine Rendement : 31,6 % Fk = 90 C Analyse : C26 H 33 N04 = 423,6 Calculé : 73,73 7,85 3,31 Trouve : 73,52 7,49 3,28 Exemple II : alpha-glycérophosphate monoacide de diéthoxy-6,7 ( diisopropoxy3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine Dissoudre 8,9 g (0,021 mole) de diethoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)1 isoquinoléine dans 250 ml d'ethanol et ajouter 275 ml ( 0,021 mole) d'une solution aqueuse d'acide alpha-glycerophosphorique. Eliminer le solvant sous pression réduite et recristalliser dans 100 ml d'acétone, On obtient 11,1 g d'alphacglycerophosphate monoacide de diethoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine Rendement : 89 % Fk = 1250 C Analyse : C26 H33 NO4; C3 H9O6P = 595,6 C % H % N % P % Calculé : 58,48 7,11 2,35 5,20 Trouvé ; 58,66 6,86 2,44 5,22 Exemple III :Dipropoxy-6,7 (dipropoxy-3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine Procéder comme dans l'exemple I en utilisant 13,4 g ( 0,0284 mole) de N-[(dipropoxy-3,4 phenyl)-2 ethyl 3 dipropoxy-3,4 phénylacétamide, 200 ml de benzène et 2,5 mO d'oxytrichlorure de phosphore . Purifier par recristallisation dans l'éthanol, puis par chromatographie sur alumine basique . On obtient 3,3 g de dipropoxy-6,7 ( dipropoxy-3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine. Rendement : 26 % Fk = 930C Analyse : C28 H37 NO4 = 451,6 C % H % N % Calculé : 74,47 8,26 3,10 Trouvé : 74,67 8,31 3,25 Exemple IV : Citrate diacide de dipropoxy-6,7 ( dipropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine Dissoudre 2,25 g ( 0,0050 mole) de dipropoxy-6,7 ( dipropoxy-3',4'benzyl)- 1 isoquinoléine dans 30 ml d'acétone et ajouter 0,96 g ( 0,0050 mole) d'acide citrique en solution dans 10 ml d'acétone. Eliminer le solvant par distilla- tion sous pression réduite . On obtient ainsi le citrate diacide de dipropoxy6,7 ( dipropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine sous forme d'un solide de couleur beige fondant a environ 80 C. Analyse : C28 H37 NO4:, C6H8O7 = 643,7 C % H % N % Calculé : 63,43 7,05 2,17 Trouvé : 63,01 7,21 2,34 Exemple V : Diisopropoxy-6,7 (diméthoxy-3',4' benzyl)-1 isoquinoléine Procéder comme dans l'exemple I en utilisant 20 g (0,048 mole) de N-[(diisopropoxy-3,4 phényl)-2 éthyl] diméthoxy-3,4 phénylacétamide, 350 ml de benzène et 9,8 g ( 0,064 mole) d'oxytrichlorure de phosphore. Purifier par chromatographie sur silice et recristalliser dans l'hexane.On obtient 12,81 g de diisopropoxy-6,7 ( dimethoxy-3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine Rendement : 67,5 % Fk = 75,7 C Analyse : C24 H29 NO4 = 395,5 C % H % Calculé 72,89 7,89 3,54 Trouvé : 72,98 7,80 3,62 Exemple VI : Citrate diacide de diisopropoxy-6,7 ( diméthoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine Proceder comme dans l'exemple IV en utilisant 1,64 g ( 0,00414 mole) de diisopropoxy-6,7 ( dimethoxy-3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine en solution dans l'acétone et en ajoutant 0,797 g ( 0,00414 mole) d'acide citrique en solution dans l'acétone.On obtient 1,7 g de citrate diacide de diisopropoxy-6,7 (dimé- thoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine sous Torme d'une mousse jaune solide fondant entre 100 et 1300 C Analyse : C24 H29 NO4; C6H8O7 = 587,6 C % H % N % Calculé : 61,32 6,35 2,38 Trouvé : 60,71 6'47monoacide2'55 Exemple VII alpha-glycérophosphate de dissopropoxy-6,7 (diméthoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine Procéder comme dans l'exemple II en utilisant 10 g ( 0,0253 mole de diisopropoxy-6,7 ( diméthoxy-3',4' benzyl)-1 isoquinoléine en solution dans 200 ml d'êthanol et ajouter 211 ml ( 0,0253 mole) d'une solution aqueuse d'acide alpha-glycérophosphorique 0,24 N .On obtient 10,8 g d'alpha-glycero- phosphate monoacide de diisopropoxy-6,7 ( diméthoxy-31,4'benzyl)-l isoquinole- ine Fk = 900 C Analyse: C24 H29 NO4 ; C3 H9 O6 P = 567,6 Calculé : 57,14 6,75 2,47 5,46 Trouvé : 56,76 6,84 2,33 5,06 Exemple VIII ( Diéthoxy-3',4' benzyl)- 1 diisopropoxy-6,7 isoquinoléine Procéder comme dans l'exemple I en utilisant 24,6 g ( 0,0555 mole) de N-[(diisopropoxy-3,4 phényl)- 2 éthyl] diéthoxy-3.4 phénylacétamide, 400 ml de benzene et 11,3 g ( 0,0737 mole) d'oxytrichlorure de phosphore Purifier par recristalllisation dans l'hexane Rendement : 69 % Fk = 92 - 4 C Analyse :C26 H33 NO4 = 423,6 C % H % N % Calculé : 73,73 7,85 3,31 Trouvé 73,55 7,92 3,25 Exemple IX : alpha-glycerophosphate monoacide de ( diéthoxy-3',41 benzyl)-1 diisopropoxy-6,7 isoquinoléine Procéder comme dans l'exemple II en utilisant 5,83 g ( 0,0138 mole) de (diéthoxy-3',4' benzyl)-l diisopropoxy-6,7 isoquinoléine en solution dans 100 ml d'éthanol et ajouter 112 ml ( 0,0138 mole) d'une solution aqueuse dXaci- de alpha -glycerophosphorique 0,246 N On obtient l'alpha-glycérophosphate monoacide de (diethoxy-3',4' benzyl)-l diisopropoxy-6,7 isoquinoléine sous forme d'un solide blanc crème cristallise Fk = 111 - 4 C Analyse : C26 H33 NO4; C3H9O6P = 595,6 C % H % N % P % Calculé : 57,61 7,17 2,31 5,12 Trouve : 57,06 7,01 2,34 5,45 Exemple X : Diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-1 isoquinoléine Proceder comme dans l'exemple I en utilisant 23 g 1 0,049 mole) de N-[(diisopropoxy-3,4 phényl)-2 éthyl] diisopropoxy-3,4 phénylacétamide, 350 ml de benzène et 10 g ( 0,0653 mole) d'oxytrichlorure de phosphore . Purifier par chromatographie sur silice et recristalliser dans le mélange pentanehexane ( 100 - 20) . On obtient 16,06 g de diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine Rendement : 73 % Fk = 900C Analyse :C28 H37 NO4 = 451,6 C % H % N % Calculé : 74,47 8,26 3,10 Trouvé : 74,61 8,17 3,05 Exemple XI = Citrate diacide de diisopropoxy - 6,7 t diisopropoxy-3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine Procéder comme dans l'exemple IV en utilisant 4,5 g (0,01 mole) de diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinolêine en solution dans 30 ml d'acétone et ajouter 1,9 g ( 0,01 mole) d'acide citrique en solution dans 20 ml d'acétone .On obtient le citrate diacide de diisopropoxy-6,7 (diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine sous forme d'un solide jaune clair cristallisé F = 950C ( avec décomposition ) ; Analyse : C28 H37 NO4; C6 H8 O7 = 643,7 C % H % N % Calculé : 63,43 7,05 2,17 Trouvé : 63,11 7,16 2,30 Exemple XII : Hémisuccinate de diisopropoxy-6,7 (diisopropoxy-3',4' benzyl)1 isoquinoléine. Reprendre5591 g ( 0,013 mole) de diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine en solution dans 50 ml d'éthanol et ajouter 1,55 g ( 0,0131 mole) d'acide succinique en solution dans 30 ml d'éthanol . Eliminer le solvant sous pression réduite .On obtient l'hémissucinate de diisopropoxy6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine sous forme dun solide blanc cristallisé Fk = 126 - 70 C Analyse : C28 H37 NO4; C4 H6 O4 = 569,7 C % H % N % Calculé : 67,46 7,61 2,46 Trouvé : 67,29 7,70 2,33 Exemple XIII : alpha-glycérophosphate monoacide de diisopropoxy-6,7 (diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine , Proceder comme dans l'exemple II en utilisant 3 g ( 0,007 mole) de diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinolé ine en solution dans 100 ml d'éthanol et ajouter 92,1 ml ( 0,007 mole) d'une solution aqueuse d'acide alpha-glycérophosphorique. Après distillation du solvant, faire cristalliser le residu par trituration dans l'éther isopropylique.On obtient 3,3 g d'alpha glycérophosphate monoacide de diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine Fk = 114 C Analyse : C26 H33 N04 ; C3 Hg 6 P = 595,6 N % Calculé : 57,61 7,17 2,31 5,12 Trouve : 57,06 7,01 2,34 5,45 Exemple XIV : ( Diisopropoxy-3',4' benzyl)- 1 dimethoxy-6,7 isoquinoléine Introduire successivement dans un ballon tricol de 1 1. 21,2 g ( 0,051 mole) de N-t (diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl 3 diisopropoxy-3,4 phénylacétamide, 350 ml de benzène et 10,4 g ( 0,068 mole) d'oxytrichlorurede phosphore sous atmosphère d'azote. Porter à la température de reflux sous agitation pendant 2 heures en maintenant l'atmosphère d'azote. Refroidir le mélange jusqu'à 250 C.Ajouter environ 100 ml de chlorure de méthylène puis 100 ml d'une solution aqueuse de soude 3 N Séparer par decantation la phase aqueuse. Laver la solution 3 fois avec 50 ml d'eau et reprendre dans un ballon tricol de 1 1. Distiller la majeure partie du solvant sous atmosphère d'azote et ajouter 75 ml de tétrahydro-1,3,3,4 naphtalène. Eliminer les dernières traces de benzène, chauffer jusqu' l90 C et ajouter 0,73 g de charbon palladié à 5% en suspension dans 25 ml de tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène . Maintenir sous agitation le mélange réactionnel à 1900 C pendant 5 heures Séparer le catalyseur et éliminer le solvant sous pression réduite . Purifier le résidu huileux obtenu par chromatographie sur silice en eluant avec le mëlange chloroformeacétate d'etyle ( 1-1).On obtient 7,9 g de (diisopropoxy-3',4' benzyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine sous forme d'huile qui cristallise lentement Rendement : 39 % Fk = 940C Analyse : C24 H29 NO4 = 395,5 C % H % N % Calculé : 72,88 7,39 3,54 Trouvé : 72,67 7,47 3,60 Exemple XV : aipha-glycérophosphate monoacide de ( diisopropoxy31,4' benzyl)1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine. Procéder comme dans l'exemple II en utilisant 5,96 g ( 0,0147 mole) de diisopropoxy-3',4' benzyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine en solution dans 100 ml d'éthanol et ajouter 85 ml ( 0,0147 mole) d'une solution aqueuse d'acide alpha-glycérophosphorique . On obtient l'alpha-glycérophosphate monoacide de (diisopropoxy-3',4' benzyi)- 1 dimethoxy-6,7 isoquinoleine sous forme d'un solide jaune orangé cristallisé Fk = 1200 C Analyse : C24 H29 NO4; C3 H9 O6 P = 567,6 ./. C % H % N % P % Calculé : 57,14 6,75 2,47 5,46 Trouvé 57,59 6,97 2,54 5,72 Exemple XVI : Dibutoxy-6,7 (dibutoxy-3',4' benzyl)-1 isoquinoléine Procéder comme dans l'exemple I en utilisant 12,47 g ( 0,0236 mole) de N-[(dibutoxy-3,4 phényl)-2 éthyl] dibutoxy-3,4 phénylacétamide, 170 ml de benzène et 2,9 ml ( 0,031 mole) d'oxytrichlorure de phosphore. Purifier par chromatographie sur alumine neutre en éluant avec du chlorure de méthylène puis recristalliser dans 60 ml d'hexane .On obtient 5,2 g de dibutoxy-6,7 (dibuto xy-3', 4' benzyl)-l isoquinoléine Rendement : 43,5 % Fk = 91 C Analyse : C32 H45 NO4 = 507,7 C % H % N N% Calculé : 75,70 8,93 2,76 Trouvé : 75,91 8,79 2,80 INTERMEDIAIRES Les intermédiaires (B) (D) (E) et (F') sont préparés en utilisant les procédés décrits par SHEPARD ( E.R.) et NON ( J.F.) J. Am. Chem.Soc., 195D, 72, 4364 (B) - L'alcool dibutoxy-3,4 benzylique est préparé à partir du dibutoxy-3,4 benzaldéhyde suivant le procédé de préparation de l'alcool diéthoxy-3,4 benzylique Rendement 94 % Eb0,2 = 138 - 40 c F = 25 C (capillaire) Analyse C15 H24 3 = 252,3 C% H% Calculé : 71,39 9,59 Trouvé : 71,33 9,45 (D) - Le dibutoxy-3,4 phénylacétonitrile est préparé à partir de l'alcool dibutoxy-3,4 benzylique en utilisant le procédé de préparation de l'éthoxy-3 métho- xy-4 phénylacétonitrile. Rendement : 67 % Eb0,2 = 140 C Fk = 25 - 7 C Analyse : C16 H23 N02 = 261,4 C % H% Calculé : 73,53 8,87 5,37 Trouvé : 73,40 B,96 5,51 (E) - La (dibutoxy-3,4 phényl)-2 éthylamine est préparée à partir du dibutoxy3,4 phénylacétonitrile en utilisant le procédé de préparation de l'(éthoxy-4- methoxy-3 phényl)-2 éthylamine Rendement : 73 % Eb1 = 144 - 60C Analyse : C16 H27 NO2 = 265,4 C % H % N % Calculé : 72,41 10,25 5,28 Trouve : 72,49 10,36 5,41 (F') L'acide dibutoxy-3,4 phénylacétique est préparé a partir du dibutoxy-3,4 phénylacétonitrile en utilisant le procédé de préparation de l'acide éthoxy-4 méthoxy-3 phénylacétique Rendement : 73 % Fk = 68 C. Analyse : C16 H24 04 = 280,4 C % Calculé : 68,54 8,63 Trouvé : 68,72 8,49 (G) N-[(dibutoxy-3,4 phényl)- 2 éthyl] dibutoxy-3,4 phénylacétamide Introduire successivement dans un erlenmeyer de 100 mî 9,6 g (Q,0332 mo- le) d'acide dibutoxy-3,4 phénylacétique, 40 nil de benzene et 5,95 g (0,050 mo le) de chlorure de thionyle . Agiter la solution pendant 2 heures à 200 C et éliminer la majeure partie du solvant sous pression réduite . Reprendre le résidu huileux obtenu, en solution dans 40 mi d'éther éthylique dans un ballon tricol de 1 litre et refroidir a 0 C.Ajouter successivement 8,97 g (0,0332 mole) de (dibutoxy-3,4 phenyl)-2 éthylamine en solution dans 250 ml d'éther éthylique et 3,36 g ( 0,0332 mole) de triéthylamine et maintenir pendant 15 heures sous agitation a 20 - 5 C. Eliminer le solvant sous pression rédui te, reprendre dans du chlorure de méthylène, laver successivement avec de l'eaU, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N et a nouveau avec de l'eau. Se- cher la solution organique sur sulfate de sodium et éliminer le solvant sous pression réduite . Laver le résidu solide obtenu avec 50 ml de pentane et re cristalliser dans 40 ml d'heptane puis 100 ml de méthanol .On obtient 13,5 g de N- tdibutoxy-3,4 phényl)-2 éthyl ] dibutoxy-3,4 phénylacétamide Rendement : 77 % Fk = 900 C. Analyse : C32 H49 NO5 = 527,8 C % H % N % Calculé : 72,83 9,36 2,65 Trouvé : 72,97 9,27 2,45 Exemple XVII : Hémisuccinate de dibutoxy-6,7 (dibutoxy-3',4' benzyl)-1 isoqui noléine. ./. Procéder comme dans l'exemple XII en utilisant 4,60 g ( 0,00906 mole) de dibutoxy-6,7 ( dibutoxy-3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine en solution dans l'éthanol et ajouter une solution éthanolique de 1,07 g ( 0,00906 mole) d'acide succinique. Apres élimination du solvant sous pression réduite, on obtient l'hémisuccinate de dibutoxy-6,7 ( dibutoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine sous forme d'un solide blanc cristallisé Fk = 1300 C. Analyse : C32 H45 NO4, C4 H6 O4 = 625,8 C % H % N % Calculé : 69,09 8,21 2,23 Trouvé : 68,85 8,11 2,30 Exemple XVIII : alpha-glycérophosphate monoacide de ditutoxy-6,7 (dibutoxy-3', 4' benzyl)-1 isoquinoléine. Procéder comme dans l'exemple II en utilisant 1,9 g ( 0,00374 mole) de dibutoxy-6,7 ( dibutoxy-3',4' benzyl)- 1 isoquinoléine en solution dans 80 ml d'éthanol et ajouter 41,3 mi ( 0,00374 mole) d'une solution aqueuse d'acide alpha-glycérophosphorique 0,191 N. On obtient l'alpha-glycérophosphate monoacide de dibutoxy-6,7 ( dibutoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine sous forme d'un solide blanc cristallise Fk = 118 C. Analyse : C32 H45 N04 , C3 Hg O6 P = 679,8 C7o H% N% Calculé : 61,84 8,00 2,06 4,55 Trouvé : 62,00 7,97 2,10 4,50 PHARMACOLOGIE A) Tests utilisés : 1. Toxicité aiguë : Le calcul de la dose léthale 50 p. 100 ( DL 50) et de ses limites de confiance (p = 0,05) est effectué selon LITCHFIELD et WILCOXON ( J. Pharmacol. 1949, 96 , 99) apyres administration des substances à essayer par voie intraveineuse (i.v*) ou par voie orale chez la souris ( CD, mâles 18 a 24 g) . La mortalité est notée 7 jours après administration . Les résultats obtenus sont exprimés en milligrammes /kg de poids corporel ( mg/Rg) 2. Spasmolyse in vit Les essais sont effectués sur l'iléon isolé de Cobaye en survie dans le liquide de Tyrode, aéré et maintenu à 37 C. Les produits sont ajoutés 30 secondes avant affusion de chlorure de baryum utilisé comme agent contracturant. 3. Activité cardiovasculaire Chez le Chien anesthésié au chloralose et placé sous respiration artifi cielle, les paramètres suivants sont enregistrés : pression aortique moyenne, fréquence cardiaque et force contractile ventriculaire gauche . Les produits sont injectés par voie veineuse à une dose comprise entre 1/15 ème et 1/30 ème de la DL 50 i.v. precédemment déterminée chez la souris 4. Etude des phénomènes de redistribution sanguine intramyocardique après infarctus ancien chez le Chien anesthésié. Le protocole expérimental suivi est celui de ( LACROIX P et coîl. 7e Eur. Cong. Cardiol. Abstract book II, p. 303 ( 1976) Les produits sont injectés rapidement par voie veineuse à une dose comprise entre le 1/15 ème et le 1/30 ème de la DL 50 précédemment déterminée chez la souris B) R6sultats : 1. et 2. : Toxicité aiguë et spasmolyse in vitro : Les résultats sont rassemblés dans les tableaux I et II 3 :Activité cardiovasculaire : Alors que la papavérine provoque une hypotension fugace accompagnée de tachycardie et d'une augmentation de la force contractile ventriculaire, les dérivés essayés produisent - soit une hypotension fugace ( composés des exemples II, VII, IX, XIII, XV), soit aucune variation significative de la pression artérielle ( composé de l'exemple IV) - soit une bradycardie ( composés des exemples II, XIII, XV) , soit aucune variation significative de la fréquence cardiaque ( composes des exempkes IV, VII, IX) - soit une diminution, marquée ( composes des exemples Il, VII, IX, XIII, XV) de la force contractile ventriculaire , soit aucune variation significative de la force des contractions du ventricule gauche ( composés de l'exemple IV) TABLEAU I TOXICITE AlGUE Produit DL 50 (mg/kg) et limites p = 0,05 Papavérine Hcl 40 (34,5 à 46,5) i.v. Exemple II 64 ( 52 à 78,4 ) i.v. Exemple IV superieur a 50 i.v. Exemple VII 100 (78,1 à 127) i.v. TABLEAU I (suite) Exemple IX 34 ( 31,3 à 37 ) i.v. Exemple XIII 25 ( 22 à 29,5) iv. Exemple XV 90 ( 77 à 105,3) i.v. Exemple XVIII > 2000 p.o. TABLEAU II SPASMOLYSE IN VITRO Produit CE50 (moles/litres) Pavavérine HCl 3,8 x 10 Exemple II 9 x 10 Exemple IV non déterminée : produit insoluble Exemple VII 7 x 10-5 Exemple TX 2,5 x Exemple XIII 1,5 X 10-5 Exemple XV 1,8 x 4. Etude des phénomènes de redistribution sanguine intramyocardique après infarctus ancien chez l3e Chien anesthésié. L'injection des produits selon l'invention (Ix et XV et à moindre degré II et VII) entraîne des augmentations du rapport des pressions et surtout des débits accompagnes d'une diminution du rapport des résistances, ces effets favorables persistant au moins 10 à 15 minutes après ltinjection veineuse Ceci traduit une redistribution sanguine préférentielle au profit des territoires ischémiés; cet effet de redistribution se rapproche ainsi de celui que provoquent les dérivés nitres et en particulier la nitroglycerine ( TAKENAKA F et coll. Arch int., Pharmacodyn, 214, 75 ( 1975) ; FAM, M et Mac GREGOR M.Circ, Res. 15, 355 (1964) C) Formes pharmaceutiques et posologie : Les produits objets de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique sous toute forme pharmaceutique compatible avec leurs solubilites et leurs stabilités A titre d'exemples non limitatifs, nous donnons ci-apres les formules de deux préparations parmi les plus courantes, l'une pour la voie orale, l'autre pour la voie parenterale 1) Gélules - alpha-glycérophosphate monoacide de (diisopropoxy-3',4' benzyl)-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine........................................0,100 g - Séarate de magnésium ................................. 4 0,005 g pour une gélule Mélanger mécaniquement et intiuiement le principe actif avec-le sté@@@@ répartir en gélules No. 3 2) Soluté injectable - Aipha-glycérophosphate monoacide de (diéthoxy-3',4' benzyl)-l diisopro poxy-6,7 isoquinoléine ................................ 20 mg - Eau pour préparations injectables q.s.p.............. 1 ml Dissoudre le principe actif dans l'eau, Stériliser par filtration sur membrane Millipore. Repartir aseptiquement sous azote en ampoules préalable ment stérilisées. Sceller les ampoules L'injection peut se faire soit par voie intramusculaire, soit par voie intraveineuse Selon les cas traités, les produits utilises et la voie d'administration choisie, la posologie quotidienne varie entre 20 et 200 mg REV EN DI CA TONS 1.- Composés représentés par la formule générale ou R et R1 représentent un groupe alcoyle de 3 à 5 atomes de carbone quand R est-égal à R1, ou des groupes alcoyles de 1 à 5 atomes de carbone, quand R et R1 sont différents, les cas où R représente le groupe éthyle et R1 le groupe méthyle et ou R représente le groupe méthyle et R1 le groupe éthyle étant exclus, ainsi que leurs sels d'acides mineraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables , l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique étant exclu 2.- A titre de produits nouveaux z - La diéthoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine et ses sels notamment l'alpha-glycérophosphate monoacide - La dipropoxy-6,7 (dipropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine et ses sels, notamment le citrate diacide - La diisopropoxy-6,7 (dimethoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine et ses sels, notamment le citrate diacide, l'alpha-glycérophosphate monoacide - La (diethoxy-3',4' benzyl)-l diisopropoxy-6,7 isoquinoléine et ses sels; notamment 1 'alpha-glycérophosphate monoacide - La diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoleine et sessels, notamment le citrate diacide, l'hémisuccinate et l'alpha-glycero- phosphate monoacide - La (diisopropoxy-3',4' benzyl)-l dimethoxy-6,7 isoquinoléine et ses sels, notamment 1'alpha-glycérophosphate monoacide - La dibutoxy-6,7 ( dibutoxy-3',4' benzyl)-1 isoquinoléine et ses sels, notamment Ithémisuccinate et l1alpha-glycérophosphate monoacide 3.- A titre de médicaments - La diéthoxy-6,7 (diisopropoxy-3',4' benzyl)1 isoquinoléine et ses sels, notamment l'alpha-glycérophosphate monoacide - La dipropoxy-6,7 (dipropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine et ses sels, notamment le citrate diacide - La diisopropoxy-6,7 (diméthoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine et ses sels, notamment le citrate diacide , l'alpha glycérophosphate monoacide - La (diéthoxy-3',4' benzyl)-l diisopropoxy-6,7 isoquinoleine et ses sels, notamment 1 'alpha-glycérophosphate monoacide - La diisopropoxy-6,7 ( diisopropoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine et ses sels, notamment le citrate diacide, l'hémisuccinate et 1'alpha-glycérophospha- te monoacide - La ( diisopropoxy-3',41 benzyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine et ses sels, notamment l'alpha-glycérophosphate monoacide - La dibutoxy-6,7 ( dibutoxy-3',4' benzyl)-l isoquinoléine et ses sels, notamment l'hémisucccinate et l'alpha-glycérophosphate monoacide