Brevet FR2364216A1 — publié le 19780407

La présente invention est relative à de nouveaux -lactames et à leur procédé de production. Dans la demande de brevet de la République Fédérale allemande n 2 604 697, la demanderesse a décrit l'isolement de l'acide clavulanique et de ses sels, à l'état pur, à partir de fermentations de Streptomyces clavuligerus. Les composés bicycliques dont il est question dans le présent mémoire sont dénommés par référence au "clavame" appellation qui a été attribuée à l'hétérocycle de la formule (A) qui suit par analogie au terme "céphame" utilisé pour la dénomination de composés du type des céphalosporines dans l'ouvrage J. Amer. Chem. Soc, 1962, 84, 3400. La demanderesse a réussi la préparation de dérivés de l'acide clavulanique répondant à la formule (I) suivante dans laquelle R représente un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié et R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle éthérifié, un groupe hydroxyle acylé ou le reste d'un nucléophile contenant du soufre, ainsi que les sels des composés dans lesquels R représente un groupe carboxyle. Les sels conformes à l'invention comprennent des sels avec des bases inorganiques, tels que les métaux alcalins, par exemple le sodium, le potassium et le lithium ; les sels avec des métaux alcalino-terreux, par exemple le calcium et le magnésium ; et les sels d'ammonium, comme aussi des sels avec des bases organiques, par exemple avec des amines. Le groupe R1 peut représenter un radical hydroxyle éthérifié -oR2 où iQ2 représente un groupe hydrocarbyle non substitué ou substitué, par exemple un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique ou un groupe hétérocyclique attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone.Ainsi, par exemple R2 peut représenter un groupe alcynyle, alcényle ou alkyle non substitué, qui peut contenir de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkyle en C1-C6 portant un groupe hydroxyle substitué, acyle (par exemple alcanoyle en C2-C6), carboxyle, carboxyle estérifié, (par exemple alcoxycarbonyle en C2-C6) ou un groupe cyano ; un groupe hydroxyalkyle possédant de 2 à 6 atomes de carbone ; un groupe aralkyle dont le radical alkyle peut comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, les groupes aryle et aralkyle en question étant, de préférence, monocycliques et portant éventuellement un ou plusieurs halogènes, ou un ou plusieurs groupes nitro ou alcoxy en C1-C4 à titre de substituants ; un groupe cycloalkyle qui peut posséder de 3 à 7 atomes de carbone ou un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, saturé ou insaturé, attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant, par exemple, un atome d'oxygène, comme des noyaux cycloalkyle ou hétérocycliques portant éventuellement un groupe alcoxy en C1-C4, de préférence, fixé à l'atome de carbone lié à la fonction éther. A titre d'exemples illustratifs de radicaux R2, on peut citer les groupes suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, allyle, propargyle, hydroxyéthyle, 1-éthoxyéthyle, acétonyle, 4-nitrobenzyle, cyanométhyle, carboxyéthyle, éthoxycarbonylméthyle, phényle, benzyle, phénéthyle, cyclohexyle, 1-méthoxycyclohexyle et tétrahydropyrannyle. Les radicaux hydroxyle substitués auxquels on se réfère ci-dessus comprennent les radicaux hydroxyle acylés et éthérifiés. En général, les radicaux hydroxyle acylés répondent à la formule R CO2 dans laquelle R représente un groupe hydrocarbyle tel que défini à propos de R2, les radicaux R relativement simples, tels que les radicaux alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, étant préférés, tandis que les groupes hydroxyle éthérifiés peuvent répondre à la formule R30, des radicaux R simples, tels que des groupes alkyle en C1 -C4, par exemple méthyle ou éthyle, étant ici également préférés. R peut aussi être un groupe silyle possédant jusqu'à 24 atomes de carbone, qui peut porter trois groupes hydrocarbyle. Les groupes en question qui peuvent etre identiques ou différents, peuvent etre choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle, aralkyle et aryle. De tels groupes sont, de préférence, les radicaux alkyle en C1-C4, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle. A titre d'exemples illustratifs de groupes silyle convenables, on peut citer les radicaux triméthylsilyle et t-butyldiméthylsilyle. Le groupe R peut aussi représenter un radical hydroxyle acylé -OR4 où R4 représente de préférence un groupe acyle R5CO- où R représente un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple un radical alkyle en C1-C8, alcényle en C2 C, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C12, aryl (C4-C15)- alkyle (C1-C6) ou aryle en C4-C15, qui peut être substitué, par exemple, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alcoxy en C1 C4, phénoxy ou cyano, ou un groupe amino ou un groupe amino mono- ou di- substitué ou un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié.Le radical R peut également représenter un groupe amino ou amino mono- ou di- substitué, faisant ainsi du groupe R1 un radical carbamoyloxy qui peut, par exemple, être représenté par la formule -O.CO.NR6R7 dans laquelle R6 et R7 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène; des radicaux alkyle en C1-Cf ou alcanoyle en C2-C6, qui peuvent être substitués, par exemple par des atomes d'halogène ; des radicaux aralkyle, par exemple benzyle ; ou aryle, par exemple phényle, ou bien R6 et R7 peuvent, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, former un noyau hétérocyclique possédant, de préférence, de 5 à 7 chaînons, qui peut éventuellement contenir un autre hétéroatomey par exemple un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre. R1 peut en outre être représenté par la formule suivante : O.CS.NHR6 dans laquelle R6 possède les significations précitées autres que l'hydrogène. A titre d'exemples illustratif s des radicaux R5, on peut citer les groupes suivants méthyle, éthyle, propyle1 isopropyle, butyle, amyle, allyle, propényle, propargyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, adamantyle, benzyle, thiénylméthyle, phényle, thiényle, amino, méthylamino, anilino, a-benzyloxy- carbonylbenzyle, &alpha;-phénoxycarbonylbenzyle, aminométhyle ou a-aminobenzyle. Le groupe R peut également représenter le reste d'un nucléophile contenant du soufre, par exemple un groupe acylthio ou thioacylthio, un groupe thioéther ou un dérivé sulfoné ou sulfoxydé d'un tel groupe thioéther ou un groupe thiol. En général, ces restes peuvent etre représentés par l'une des formules suivantes:: -SH, -SR8, -SO.R8 et -SO2R8 (dans lesquelles R8 représente un groupe aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique) ou par la formule -SC=Y.R9 (dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et R9 représente un grope tel que défini Plus haut à propos de R8 ou un groupe OR8 ou SR8 où R8 possède les significations précitées ou un groupe NR10R11 où R10 et R11 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique). Ainsi, par exemple, R8, R9, R10 et R11 peuvent chacun représenter un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle, qui peut contenir de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe araîkyle dont le radical alkyle peut comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, les radicaux aryle et aralkyle précités -étant, de préférence, monocycliques ; un groupe cycloalkyle qui peut posséder de 3 à 7, de préférence 5 à 6 atomes de carbone ; ou un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, attaché par l2intermé- diaire d'un atome de carbone, contenant r ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires, choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, et peut porter un ou plusieurs groupes alkyle qui peuvent comporter de 1 à 6 atomes de carbone.De tels groupes peuvent eux-memes porter des substituants, comme des radicaux hydroxyle ou hydroxyle substittés, carboxyle ou carboxyle substitués, amino ou amino substitui ou cyano. A titre d'exemples illustratifs des groupes R8, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle, propargyle, 2-aminoéthyle, cyanométhyle, hydroxyéthyle, éthoxyéthyle, phényle, benzyle, cyclohexyle et pyridyle. Comme groupes R9 C-Y illustratifs, on peut citer les radicaux éthoxythio- carbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, diméthylthiocarbamoyle, thiobenzoyle, benzoyle, thioacétyle et acétyle. Lorsque NR10ss11 représente un noyau hétérocyclique, celui-ci peut, par exemple, contenlr de 5 à 7 atones cycliques, comprenant un ou plusieurs autres hétéroatomes, par exemple des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et peut entre, par exemple un noyau pipéridino, pipérazino, morpholino ou thiamorpholino. Les radicaux hydroxyle substitués comprennent des radicaux hydroxyle acylés et éthérifiés ainsi qu'on l'a décrit plus haut. Les groupes carboxyle substitués peuvent répondre à la formule suivante -COOR12 dans laquelle R12 représente un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique tel que défini plus haut, tandis que les radicaux amino substitués peuvent répondre à la formule suivante : NR10R11 telle que définie plus haut, l'un des substituants R10 et R11 étant différent de l'hydrogène. Les groupes R10, R11 et R1 préférés sont des radicaux alkyle en C1 C4, par exemple méthyle. Les composés conformes à la présente invention peuvent être des esters dans lesquels le groupe R représente un radical carboxyle estérifié qui dérivé commodément d'un alcool (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol ou dtun stannanol. Un tel alcool, phénol ou stannanol, utilisé pour estérifier le groupe carboxyle, ne continent, de préférence, pas plus de 24 atomes de carbone. Ainsi, le groupe R peut etre représenté par la formule COOR13 dans laquelle Ri3 représente un groupe alcényle ou alkyle, substitué ou non substitué, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, possédant de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, secbutyle, tert-butyle ou allyle, des substituants souhaitables étant, par exemple, des radicaux alcoxy, par exemple méthoxy des halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome ou 1 iode ; les radicaux cyano ; acyloxy, par exemple alcanoyloxy, tel qu'acétoxy ou pivaloyloxy ; acyle par exemple p-bromobenzoyle et alcoxycarbonyle, par exemple éthoxycarbonyle un groupe aralkyle possédant jusqu'à 20 atomes de carbone, en particulier, un groupe arylméthyle, par exemple benzyle ou benzyle substitué, des substituants du noyau appropriés étant des halogènes, par exemple le chlore ; des radicaux nitro, par exemple o- ou p-nitro ; des radicaux sulfonyle ; cyano; alkyle, par exemple p-méthyle ou alcoxy, par exemple p-méthoxy ;des groupes diphénylméthyle ou ce s groupes triphénylmétnyle ou des groupes fur-2-ylméthyle, thién-2-ylméthyle ou pyridylméthyle, dont les noyaux hétérocycliques peuvent également être substitués, par exemple par un groupe aryle inférieur, de préférence méhyle; un groupe aryle possédant jusqu'à 12 atmes de carbone, par exemple un groupe phényle ou phényle substitué, des substituants convenables étant les halogènes, par exemple le chlore des groupes nitro, par exemple o- ou p-nitro ; cyano ; alkyle, par exemple méthyle ou alcoxy, par exemple p-méthoxy un groupe cycloalkyle ne contenant pas plus de 12 atomes de carbone, par exemple un radical adamantyle; un groupe hétérocyclique ne contenant pas plus de 12 atomes de carbone, l'hétéroatome étant, par exemple, un atome d'oxygène, commue c'est le cas des radicaux tétrahydropyrannyle et phthalidyle ou un groupe stannyle possédant jusqu'à 24 atomes de carbone, par exemple un groupe stannyle portant 3 substituants qui peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, alcoxy et aralcoxy. De tels groupes comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, phényle et benzyle. Les esters qui seront utilisés lorsque'il est souhaitable de préparer finalement un acide carboxylique ou un sel de ce dernier sont avantageusement ceux qui peuvent etre scindés dans des conditions qui n'entraînent pas l'apparition de réactions secondaires indésirables. Les esters appropriés à cette fin comprennent les esters arylméthyliques, par exemple p-nitrobenzy tiques et benzhydryliques ; de tels esters peuvent etre scindés par réduction, par exemple., par hydrogéro1yse, par exemple en se servant d'un catalyseur à base d'un métal noble. On a constaté que les composés conformes à la présente invention possédaient l'aptitude d'inhiber les ss-lactamases engendrées tant par des organismes gran-positifs que par des organismes gram-négatifs, comme des souches des organismes suivants protes mirabilis, Eschericnia coli, Staphylococcus aureus; Proteus morganti, Klebsiella aerogenes, Salmonella typhimurium, Shigella sonnet, Haemophilus influenzae, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, espèces de Proteus indole-positives et Bacteroides fragilis. Par conséquent, les composés conformes à l'invention ont l'aptitude de protéger des antibiotiques p-lactamiques sensibles aux -lactamases d'une hydrolyse par les ss-lactamases. Les composés conformes à l'invention ont prouvé qu'ils inhibaient la ss-lactamase produite par Enterobacter cloacae P 99, une enzyme qui n'est pas sensible à l'inhibition par un certain nombre de dérivés de acide clavulanique. Les composés conformes à la présente invention conviennent également comme intermédiaires pour la production d'autres ss-lactames. En particulier, on peut utiliser certains d'entre eux pour la préparation d'esters de diènes de la formule (II) dans laquelle R représente un groupe carboxyle estérifié, ainsi qu'il sera décrit plus particulièrement dans la suite du présent mémoire. Ces diènes sont décrits dans la demande de brevet français n 77 19 463 et constituent des composés intermédiaires de valeur pour la préparation, entre autres, d'antibiotiques et de thio-dérivés inhibiteurs de ss-lactamases ae l'acide clavulanique du type indiqué dans la demande de brevet de la République Fédérale allemande (DOS) n 2 708 330 ; on a également rapporté que ces esters de diènes possédaient une activité inhibitrice des ss-lactamases. On peut préparer les composés de la formule (I) de diverses manières. Ainsi, selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de-la formule (I) à partir de composés de la formule (III) suivante dans laquelle Ri possède les significations précitées et R représente un groupe carboxyle estérifié, par traitement d'un tel composé, à température élevée, par une base, de manière à obtenir un composé de la formule (I), ce traitement étant suivi, Si on le souhaite, d'une scission du groupe carboxyle estérifié lorsque l > on souhaite obtenir un acide libre et d'une fondation de sel subséquente lorsque lton souhaite obtenir un sel. Les bases préférées à utiliser pour la mise en oeuvre de cette réaction sont des bases organiques tertiaires, par exemple, des amines tortiaires. De telles amines possèdent avantageusement la formule suivante : RxRyRzN, dans laquelle Rx Ry et RZ, qui peuvet être identiques ou différents, peuvent représenter chacun un. groupe aliphatique, araliphatique ou aro matique, par exemple des groupes alkyle possédant Jusqu'à 8 atomes de carbone ; des groupes aralkyle dont le radIcal alkyle comporte jusqu'à 6 atomes de carbone ou des groupes aryle, les groupes aryle et aralkyle étant avantageusement monocycliques et comprenant également des groupes cycloaliphatiques, par exemple cycloalkyle en C3 à C7, ou dans laquelle deux des symboles Rx Ry et RZ forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, contenant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi, par exemple, parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, comme c'est le cas d'un groupe pipéridîno ou morphàlino, ou dans laquelle les symboles Ex, Ry et RZ forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un système polycyclique, par exemple un système hétérocyclique bicyclique non aronatique, par exemple un noyau quinuclidine. On peut avantageusement réaliser la réaction dans un solvant inerte convenable. De tels solvants possèdent, de préférence, un certain degré de polarité et comprennent des esters, par exemple, 1' acétate d'éthyle, des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne, des cétones, par exemple l'acétone, des amides, par exemple le diméthylformamide, ou des hydrocarbures halogénés, par exemple le 1,2-dichloréthane ou le chloroforme. La réaction sera avantageusement réalisée au reflux, une température de 50 à 100 C étant préférable. On peut également préparer les composés de la formule (I) par élimination du groupe NRXRYRZ de composés qui répondent à la formule (IV)qui suit dans laquelle R possède les significaitons précitées, Rz, Rx et RY possèdent les significations précitées ou peuvent additionnellement former, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique aromatique, tel qu'un groupe pyridinium et R représente; un groupe carboxyle estérifié, ou de sels d'addition d'acides de tels composés de la formule (IV). L'élimination du groupe NRXRYRZ peut, par exemple, se réaliser par chauffage, par exemple, à des températures de 50 à 1000C, de préférence, au reflux, dans un milieu liquide convenable. Lorsque 1'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (Il), il peut etre avantageux d'incorporer au milieu liquide un agent fixant les acides.Le milieu liquide est, de préférence, un liquide inerte.à bas point d'ébullition, par exemple, un ester, tel que l'acétate d'éthyle, un hydrocarbure halogéné, tel que le 1,2-dichloréthane ou le chloroforme, un hydrocarbure, tel que le benzène, une cétone, telle que l.'acétone ou un éther, tel que le tétrahydrofuranne. On peut également utiliser des liquides à points d'ébullition supérieurs, tels que des amides, par exemple le diméthylformamide. Des sels d'addition d'acides que l'on peut utiliser comprennent ceux fornés avec des acides organiques ou des acides inorganiques. Les acides organiques convenables comprennent les acides carboxyliques, par exemple les acides citrIques, formiques, tartriques et acétiques ou les acides sulfoniques,. par exemple l'acide p-toluène sulfonique. Les acides inorganiques appropriés comprennent les acides minéraux, par exemple les acides nitriques, chlorhydriques, sulfuriques et perchloriques. On peut aisément obtenir les composés de la formule (IV) et leurs sels d'addition d'acides à partir de composés de la formule (III,) par une réaction d'ouverture du cycle en utilisant une amine de la formule RxRyRzN dans laquelle Rx, Ry, et Rz possèdent mes significations précitées à propos du composé (IV). Lorsque NRxRyRz est le reste d'une base faible, comme la pyridine, il peut etre possible de réaliser l'ouverture du cycle par réaction sur la base faible en présence d'une quantité cataly- tique d7une base forte. Dans les deux réactions précitées, 1' utilisation de triaikylamines simples, par exemple, dont chaque groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone, comme c'est le cas particulier-des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle, est préférable, la triméthylamine ou la triéthylamine étant les trialkylamines tout particulièrement avantageuses. Les composés de la formule (IV) seront en général des mélanges d'épimères en position 4 de l'azétidine-2-one et constitueront également, en solution, un mélange d'isomères géométriques autour de la double liaison dans la chaîne latérale en position 1, en raison de la possibllité d'équilibre provenant des tautoméries céto-énol, bien que la substance cristalline puisse normalement exister sous la forme de l'un ou de l'autre des isomères z et Z possibles. On peut réaliser la réaction dans un solvant non hydroxylé approprié, par exemples un ester, tel que l'acétate d'éthyle, un amide, tel que le diméthylformamide, un hydrocarbure halogéné, tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, une cétone, telle que l'acétone, ou un éther tel que l'éther diéthylique. L'amine peut aussi servir elle-meme de solvant. Il est préférable d' utiliser l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide comme solvant. On peut réaliser la réaction à une température qui varie de -40 à +300C, une température de +10 à +200C étant préférée ; dans certains cas, il peut être avantageux d'opérer un refroidissement subséquent afin de faciliter l'isolement du produit de la formule (I) à l'état pur. On peut aisément séparer les composés de la formule (IV) à partir du mélange réactionnel par mise en oeuvre de techniques de séparation et d'isolement classiques. Les composés de la formule (IV) sont des bétoines et cristallisent normalement aisément dans certains des solvants susmentionnés. il arrive fréquemment que les composés de la formule (1v) cristallisent de la solution réactionnelle en laissant reposer cette dernière pendant une certaine période de temps mais, si une huile se formait, par exemple, on pourrait aisément obtenir un produit solide par mise en oeuvre de techniques de purification simples, par exemple en procédant à une trituration avec du solvant frais.Pour la préparation de sels d' addition d'acides des composés de la formule (IV), il est préférable de dissoudre la bétaïne isolée dans un solvant convenable, tel que le diméthylformamide ou l'eau et d'ajouter un équivalent de l1 acide approprié. Les composés conformes à l'invention peuvent eux-memes aisément transformés en composés de la formule (IV) par traitement avec une base aminée de la formule RxRyRzN telle que définie à propos de la formule (IV) dans un solvant convenable. -Cette transformation peut généralement se faire en~utilisant une base plus faible que celle qui est nécessaire àla transformation des composés de la formule (II) en composés de la formule (IV). Ainsi, par exemple, on peut utiliser avec succès à cette fin une base tertiaire aromatique, telle que la pyridine, seule. La valeur de ce procédé, à savoir la conversion des composés de la formule (i). en composés de la formule (IV) et vice-versa, réside dans le faut que les composés de la formule (lV) sont des béta"nes qui engendrent fréquemment une substance cristalline à partir de laquelle on peut aisément régénérer les composés conformes à l'invention avec un état de pureté élevé. Les composés de la formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir de diènes de la formule- (II) par réduction, par exemple, par hydrogénation catalytique modérée. Le catalyseur -d'hydrogé nation est normalement un catalyseur à base d'un métal noble, par exemple le palladium, le platine ou le rhodium. Le catalyseur peut être supporté, par exemple, sur du charbon de bois ou du Kieselguhr ; le catalyseur est constitué, de préférence, de palladium, par exemple sous forme de charbon de bois supportant 10% de palladium.Les solvants qui conviennent à l'hydrogénation comprennent les éthers, tel que le tétrahydrofuranne ; des esters, tels que l'acétate d'éthyle ; des cétones, telles que l'acétone ; des amides, tels que le diméthylformamide ; ou des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène. Lorsque l'ester du diène utilisé comme matière de départ est susceptible de subir une hydrogénolyse catalytique, on obtien- dra l'acide libre. Ce dernier, peut, si on le soubaite, être sounis à une réestérification ou une resalification par mise en oeuvre de procédés décrits dans la suite du présent mémoire. Le produit initial obtenu lors de la r!liEe en oeuvre des procédés décrits plus haut est normalement un ester de la formule (I) et lorsque l'on souhaite obtenir un acide ou un sel, cet acide ou ce sel est obtenu par désestérification suivie, si on le souhaite d'une formation de sel. A cette fin, on préfère utiliser des esters pouvant entre aisément scindés, par exemple, les esters arylméthyliques qui peuvent être scindés par réduction, par exemple, par hydrogénolyse. La scission des esters arylméthyliques peut se réaliser par mise en oeuvre de procédés similaires à ceux décrits plus haut à propos de l'hydrogénation catalytique des esters de diènes de la formule (II). Lorsqu'il est souhaitable d'engendrer un sel du composé de la formule (I), on peut faire réagir un acide initialement formé en solution dans un solvant organique approprié, sur une base convenable, de préférence, dans des conditions qui favorisent la précipitation du sel. Lors de la formation de sels de métaux alcalins, par exemple, le sel de sodiun ou de potassium, un alcanoate constitue la base préférée, par exemple, on peut se servir d'un 2-éthylhexanoate. Lorsque l'on souhaite obtenir un ester de la formule (I) différent de celui initialement obtenu, on peut soumettre l' ester initialement pro duit à une désestérification, réalisée de la manière décrite plus haut et on peut ensuite soumettre l'acide libre ainsi obtenu à une estérification par mise en oeuvre de - procédé s décrits dans la suite du présent mérxoire à propos de a préparation des esters de la formule (III), l'utilisation d' un diazoalcane ou d'un diazoaralcane étant préférée. Selon une forme de réalisation particulière du procédé selon l'invention, on peut préparer le composé de la formule (I) dans laquelle R1 représenté un groupe hydroxyle et R représzEe un groupe carboxyle estérifié, in situ, à partir du composé de la formule (IV) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle et R représente un groupe carboxyle estérifié et on peut ensuite transformer directement ce composé en ester diénique de la formule (II) selon des procédés décrits dans le présent mémoire, de préférence en passant par un composé du type mésyloxy. Les composés de la formule (III) d'où proviennent à la fois les composés nonformes à l'invention et les composés de la formule (IV) peuvent eux-memes être préparés de diverses manières à partir de l'acide clavulanique ou de ses esters ou sels et de leurs dérivés réactifs, comme des dérivés halogénés (ctest-à- dire les composés de la formule III dans laquelle R1 représente un atome d'halogène). Ces dérivés halogénés sont décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale allemande (DOS) n 2 687 081. Les composés de la formule (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent avantageusement se préparer par hydrogénolyse catalytique, réalisée de la manière décrite dans le brevet de la République Féaérale allemande (DOS) n 2 657 C81 et le brevet sud-africain n 76/1953. Les composés de la formule (III) dans laquelle R représente un groupe hydroxyle éthérifié peuvent se préparer par éthérification d'un ester de l'acide clavulanique. L'éthérification peut se réaliser, par exemple, par réaction de l'ester hydroxyle de départ sur un agent d'éthérification, par exemple un diazoalcane. La température réactionnelle varie, de préférence, de -70 à +70 C. Selon une variex'e du procédé en question, on peut faire réagir lester hydroxylé sur un diazoalcane servant d'agent éthérifiart. Cette réaction se réalise, de préférence, en présence dtun acide de Lewis, coImle le triflorure de bore, le trichiorure d'aluminium ou le chlorure de zinc On peut réaliser la réaction dans un solvant, tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un hydrocarbure2 par exemple une fraction de pétrole légère ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme.On préfère utiliser une faible température réactionnelle, par exemple, une température qui varie de -15 à +150C. Ce procédé est d'une mise en oeuvre préférable pour la production d'éthers dans lesquels R1 représente un groupe alkyle en C1-C4. L'ester de départ peut, si ongle souhaite, être formé à partir de 1' acide clavulanique par réaction sur le réactif du type diazoalcane, réalisée in situ avec des réactifs supplémentaires en même temps qu'avec un acide de Lewis, par exemple du BF3, de manière à obtenir l'éthérification souhaitée. On peut également réaliser l'éthérification par la réaction de l'hydroryester sur un éther vinylique. Ce procédé convient tout particulièrement bien à la production d'éthers tétrahydropyraqnnyliques, en utilisant un dihdropyranne comme réactif, ou d'éthers 1-alcoxyalkyliques, tels que l'éther 1éthoxyalkylique, en utilisant un éther alkylvinylique comme réactif. La réaction se réalise avantageusement en présence d'un catalyseur du type acide fort, par exemple un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, ou un acide sulfonique organique, comme l'acide p-toluène sulfonique, dans un solvant non hydroxylé, sensiblement exempt d'eau.Comme exemples de solvants appropriés, on peut citer un éther, par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un hydrocarbure, par exemple une fraction de pétrole légère, ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme. La température réactionnelle varie, de préférence, de -15. à +359C. On peut préparer des éthers silyliques en utilisant l'halogénure de silyle approprié, par exemple le chlorure de triméthylsilyle ou le chlorure de t-butyldiméthylsilyle. On peut préparer les composés de la formule (III) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle acylé -OCOR5 où R5 possède les significations précitées, par la réaction de l'acide clavulanique ou d'un ester de cet acide sur un composé de la formule R5COY (dans laquelle R5 possède les significations précitées et Y représente un groupe hydroxyle ou un substituant facile à -éliminer). on peut avantageusement réaliser la réaction dans des conditions modérées afin d'empêcher la rupture du noyau bicyclique.On préfère par conséquent travailler dans des condI- tions neutres ou modérément acides ou basiques, à des températures variant de -70 à +350 C. Lorsqu'un acide carboxylique est initia lement produit, ce dernier peut être transformé en ester par mise en oeuvre des procédés décrits dans la suite du présent mémoire. Ainsi, on peut faire réagir l'acide clavulanique ou un ester de ce dernier sur un dérivé réactif de l'acide carboxylique, par exemple un halogénure ou un smhydride, par exemple, un chlorure d'acide. Dans ce cas, on peut réaliser la réaction en utilisant l'acide carboxylique antibiotique libre ou, plus avantageusement, un ester de ce dernier, de préférence dans des conditions basiques modérées, par exemple en présence d'une base pyridinique, dans un solvant, tel qu'un éther, par exeraple le tétrahydroduranne ou le dioxanne, ou un ester, par exemple acétate d'éthyle, ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, ou un amide substitué, par exemple le diméàthylacétamide. On peut aussi préparer un thiocarbamate ou un carbamate mono-N-substitué en utilisant un isocyanate de la formule R6HCO ou un isothiocyc-.nate de la formule RCS, formules dans lesquelles R6 possède les significations précitées. On réalise avantageusement la réaction en faisant réagir un ester de l'acide clavulanique sur un isocyanate ou un isothiocyanate, éventuellement en présence d'une base organique modérée, par exemple la pyridine, de façon à engendrer le dérivé acylé du composé de la formule (III).On peut préparer des carbamates disubstitués par réaction d'un ester de l'acide clavulanique sur un halogénure de carbamoyle de la formule R6R7NCoX (dans laquelle R6 et R7 possèdent les significations précitées autres que l'hydrogène et X représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore), de préférence, en présence d'une base faible, comme un accepteur d'acide halogéné hydrique. On peut préparer l'halogénure de carbamoyle par réaction d'un dihalogénure de carbonyle, comme le phosgène , sur une amine secondaire. On peut aussi faire réagir un ester de l'acide clavulanique sur un dîhalogénure de carbonyle, cette réaction étant suivie de la réaction sur une amine secondaire. Les composés de la formule (III) dans laquelle R1 représente le reste d'un nucléophile sulfuré, peuvent aisément se préparer par la réaction d'un ester d'un dérivé halogéné de l'acide clavulanique, sur un nucléophile sulfuré, de la minière décrite dans la demande de la République Fédérale -allemande (DOS) n 2 708 330. D'autres procédés de préparation de tels composés sulfurés sont également décrits dans la demande précitée. Les composés de la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle éthérifié ou acylé peuvent se préparer à partir de composés de la formule (I) dans laquelle R9 représente un groupe hydroxyle, par éthérification ou acylation, réalisée de la manière décrite plus haut à propos des composés de la formule (III). Comme décrit plus haut7 on peut transfOrmer les composés de la formule (I) en composés de la formule (IV) par réaction avec des bases, par exemple de la formule RxRyRzN par conséquent,- on évite de préférence l'utilisation de telles bases au cours des réactions d'éthérification et d'acylation susmentionnées. Par conséquent, lorsque la présence d'un agent fixant es acides est souhaitable, e, cet agent fixant les acides ne sera de préférence pas une base telle que décrite plus haut, à propos de la transformation ae composés e la forlle (i) en composés de la formule (IV). Cone agents fixant les acides convenables, on peut citer les amides, par exemple, les amides carboxyliques, tels que les acétamides, les carbonates de métaux, par exemple le carbonate de calcium, les oxirannes, par exemple l'oxyde de propylène ou les tamis moléculaires. a réaction se réalisera de préférence dans un solvant inerte, par exemple, un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène. On peut préparer les esters de la formule (III) à partir des acides correspondants ou de leurs dérivés réactifs par réaction avec un alcool, un phénol ou un sannanol ou un dérivé réactif d'un tel composé, de façon à engendrer l'ester souhaité. La réaction se réalise avantageusement dans des conditions modérées, afin d'empecher la rupture du noyau bicyclique. L'utilisation de conditions neutres ou modérément acides ou basiques, à des températures variant de -70 à +35 C, est préférable. Les esters aikyliques, alcoxyalkiliques et aralkyliques simples peuvent etre préparés par la réaction d'un acide de la formule (III) sur le diazoalcane ourle diazoaralcane approprié-, par exemple le diazométhane ou le diphényldiazométhane. La réaction se réalise généralement dans un éther, un ester ou un halohydrocarbure servant de solvant, par exemple l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane. En général, on préfère utiliser des températures réduites, variant, par exemple de -15 à +15 C, avantageusement des températures voisines de la température ambiante. Les esters provenant d'alcools peuvent être produits par la réaction d'un dérivé réactif de l'alcool, par exemple, un halogénure tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure, ou d'un dérivé hydrocarbylsulfonylique, tel qu'un ester mésylique ou tosylique, sur un sel d'un acide de la formule (III), par exemple un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, comme le sel de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de baryum ou un sel d'amine, par exemple de triéthylammonium. Cette réaction se réalise, de préSérence, dans un solvant du type sulfoxyde substitué ou amide, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide ou lthexaméthylphosphoramide. On peut commodément former les esters stannyliques par la réaction d'un acide carboxylique de la formule (III) ou d'un sel de ce dernier sur des composés d'étain tétravalent réactifs. On préfère les oxydes de trialkyl étain pour la synthèse de composés d'étain en raison de leur disponibilité et de leur faible toxicité. La préparation des composés de la formule (III) se traduit fréquemment par la production de faibles quantités de l'isomère E, c'est-à-dire où le groupe-CH2R1 est en position trans par rapport à l'atome d'oxygène cyclique, le produit principal étant llisomère Z. Par conséquent, la matière de départ de la formule (III) peut être constituée d'un mélange des isomères E et Z, mais le glissement de la double liaison lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention rend cette caractéristique sans importance. On peut également préparer les composés de la formule sous sous leur forme isomère E, directement à partir des isomères d'acide clavulanique par mise en oeuvre de procédés analogues à ceux décrits plus haut. Comme on l'a indiqué plus haut, on peut transformer-les composés de la formule (I) dans-laquelle R1 représente un groupe hydroxyle en composés de la formule (II) par traitement avec un réactif capable de remplacer le groupe hydroxyle par un substituant aisément éliminable qui subit une élimination en présence d'une base, de façon à obtenir le diène souhaité. La base peut être présente au cours du remplacement du groupe hydroxyle ou peut etre ultérieurement ajoutée. La base sera avantageusement une base organique tertiaire, par exemple une amine tertiaire (y compris des bases aromatiques hétérocycliques). Comme amines appropriées, on peut citer des amines portant des groupes aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques, par exemple des groupes alkyle possédant jusqu'à 8 atomes de carbone, des groupes araikyle dont le radical alkyle comporte 3usqutà 6 atomes de carbone ou des groupes aryle, les groupes aryle et aralkyle en question étant avantageusement monocycliques.Conviennent également des amines portant des radicaux cycloaliphatiques, par exemple cycloalkyle en C) à C7, ou des amines dans lesquelles l'atome d'azote fait partie d'un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, contenant éventuelliement un hétéroatome supplémentaire par exemple, les N-alkylpipéridines ou les N-alkylmorpholines. Des bases hétérocycliques aromatiques convenables comprennent les bases pyridiniques, par exemple, la collidine. Comme bases préférées, on peut citer les trialkylamines dont chaque groupe alkyle comporte, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les triméthyl-, triéthyl-, tripropyl- ou tributylamines, la triéthylamine étant tout particulièrement avantageuse. La réaction se réalise généralement dans un solvant inerte convenable. De tels solvants possèdent de préférence un certain degré de polarité et comprennent des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne, des cétones, Far exemple l'acétone, des amides, par exemple le (liméthylforma- mide, où des hydrocarbures halogénés, par exemple le dichlorométhane ou le 1,2-dichloréthane. On peut réaliser la réaction à des températures variant de -300C à +1000 C. La gamme préférée des températures pottr la réaction du composé de la -formule (i) varie de +2O0C à +100 C. Le réactif capable de remplacer le groupe hydroxyle par un substituant facile à éliminer est avantageusement un agent d' halogénation, tel qu'un halogénure de thionyle ou un agent de sulfonylation, par exemple un agent mésylation ou-un agent de- tosylation, en présence ou en l'absenoe d'ions halogénure. Comme agents de sulfonylation appropriés, on peut eiter les agents de mésylation et les agents de tosylation, le chlorure de mésyle étant tout particulièrement. avantageux à cette fin. On décrira à présent la présente invention plus en détail à l'aide des préparations et des exemples qui suivent mais qui ne limitent l'invention en aucune manière. Les preparations qui suivent illustrent les techniques de préparation des matières de départ permettant d'obtenir les composés conformes à l'invention. Dans les préparations et exemples qui suivent, les températures figurent en degrés Celsius et l'abréviation "DMSO" désigne le sulfoxyde de diméthyle. Préparation 1 (3R,5R,Z)-2-éthylidèneclavame-3-carboxylate de méthyle On a acidifié une suspension-de (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxy- éthylidène)clavame-3-carboxylate de lithium dans un mélange d'une saumure (50 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml) avec de l'acide chlorhydrique 2N (15ml) et on a secoué ie tout. On a ensuite soumit la phase aqueuse séparée à une extraction à l'aide d'acétate déthyle et on a séché et filtré les solutions organiques réunies. On a hydrogéné la solution de l'acide libre dans l'acétate d'éthyle ainsi obtenue à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur du carbone supportant 5% de palladium (6,0 g).On a termine 1' hydrogénation après 3 minutes, une fois la rapide prise initiale d'hydrogène (environ 630 ml) cessée. On a filtré le mélange à -travers du Kieselguhr et on a lavé la solution organique, successivement avec de l'eau et une saumure et on l'a séchée. On a filtré la solution. on l'a concentrée par évaporation jusqu'à un volume d'environ 50 mi, on l'a refroidie jusqu'à 0 et on 11a traitée, goutte à goutte, par un exces de diazométhane éthéré. L'évaporation des solvants a donné une huile que l'on a chromatographiée sur une colonne seche de gel de silice et que l'on éluée dans un mélange d'éther et de pétrole (P.F. 40-60 ) (1:2). On a réuni les fractions sur base de l'examen par chromatographie en couche mince et on les a évaporées de façon à recueillir une huile incolore que l'on a redissoute dans du chloro- forme, la solution chloroformique étant évaporée afin de donner l'ester indiqué dans le titre (1,42 g) qui contenait environ 15% de l'isomère E correspondant, [&alpha;]D + 97,8 (c 0,8 ; DMSO), #max (CHBr3) 1788 cm-1 (ss-lactame) ; veleurs pour l'isomère Z englobent #(CDCl3) 4,35 (d, J 2Hz, C-5 H), 6,23 (s, ester méthylique), 8,32 (dd, J i et 7 Hz, C=C-CH3), valeurs #(CDCl3) pour l'isomère E englobent 4,90 (m, C-5H). Préparation 2 (3R,5R,Z)-2-éthylidèneclavame-3-carboxylate de 4-nitrobanzyle On a refroidi une solution agitée de (3R,5R,Z)-2-éthyli- dène-clavame-3-carboxylate de sodium (3,0 g) dans du N,N-diméthyl- formamide (40 ml) dans de la glace et on l'a traitée par du bromure de 4-nitrobenzyle (3,1-6 g). On a agité la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 2 heures et on 1 'a ensuite répartie entre de l'acétate d'éthyle et une saumurez On a lavé la solution organique successivement avec une saumure, de l'eau et une saumure et on l'a ensuite séchée. L'évaporation a permis d' obtenir une huile qui cristallisa par repos.La reçristallisation dans un mélange d'éther et de pétrole (P.E. 40-60 ) a permis d' obtenir l'ester indiqué dans le titre (2,67 g) qui contenait moins de 2% d'isomère E, P.F. 81,6 , [&alpha;]D + 73 (c 0,7 DXSO) #ETOHmax 263 mm (# 10,200, #max (CHBr3) 1780 cm-1 (ss-lactama), valeurs #(CDCl3) onglogbent 4,35 (d, J 2Hz, C-5 @), 8,36 (dd, J 1 et 7 Hz, Préparation 3 (3R,5R,Z)-2-(2-benzoyloxyéthylidène)clavane-3-carboxylate de 4 nitrobenzyle On a refroidi une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxy- éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (2,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (40 ml) jusqu'à 0 , on l'a agitée et traitée par de la pyridine (3,22 ml) et du chlorure de benzoyle (1,39 ml). On a laissé le mélange atteindre la température ambiante, on l'a agité pendant une heure et on l'a ensuite réparti entre de acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 0,5 N. On a lavé la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 0,5N et de l'eau. On a séché la solution sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée jusqu'à siccité en présence de gel de silice chro- matographique (7 g)9 On a introduit la poudre ainsi obtenue au sommet d'une colonne sèche de gel de silice et on l'a éluée avec des mélanges d'essence de pétrole (P.E. 40-60 ) et d'éther.On a recueilli les fractions et on les a réunies sur base d'un examen par chromatographie en couche mince et on les a évaporées de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (2,267 g). [&alpha;]D (c 0,43 DMSO) + 18 , #max (EtOH) 260 nm (# 12.360), #max (CHBr3) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent environ 1,95 et environ 2,5 (m, COPh), 4,21 (d, J 3Hz, C-5H). Préparation 4 : 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyle)1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-éthyli dèneclavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,0 g) et de triéthylamine (0,84 ml) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml), à la tem- pérature ambiante, pendant 24 heures.On a brisé la masse cristalline ainsi obtenue, on l'a recueillie, on l'a lavée à acétate d'éthyle et à l'éther et on l'a ensuite séchée sous vide de façon à obtenir le sel indiqué--dans le titre (0,812 g), P.F. 110-112 , [&alpha;]D 0 + 10 (c 1,0, H2O), #max (tampon à pH 6) 273,5 nm (# 29.800), #max (Nujol) 1770 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) pour un mélange environ 1:1 d'isomères englobent 4,48 + 4,90 (obscuci) m, C-4 H azétidinyle), 7,2 à 7,7 (m, CH2CH3), 8,82 + 8,90 (t, J8Hz, N(CH2CH3) ) et 9,06 + 9,08 (t, J 8 Hz, CH2CH3). On a recristallisé une partie du produit (0,2 g) dans de l'eau (3 ml), de façon à obtenir une substance (0,066 g) possé- dant un point de fusion de 116-118 et des caractéristiques spectrales similaires à celles qui figurent ci-dessus. Préparation 5 1-banzyloxycarbonyl -1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)-but i -ène-2-oiate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2- éthylidèneclavame-3-carboxylate de benzyle (0,547 g) et de triéthyl- amine (0,55 ml) dans du diméthylformamide (1 ml) à la température ambiante pendant 18 heures et on l'a ensuite diluée à l'aide d' éther.On a trituré l'hyile ainsi obtenue avec de l'acétate d'éthyle de façon à engendrer un solide que l'on a recueilli et séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,358 g), P.F. 107 , #max (tampon à pH6) 272,5 nm (# 19.100), #max (Nujol) 1762 cm (ss-lactame) valeurs # (D20) pour le mélange dtisomnres englobent 4,42 + 4,78 (m; C-4 H azétidinyle), 7,0 et 7,4 (m, CH2CH3), 8,59 + 8,76 (t, J 7Hz, CH2CH3) et 8,88 (t, J 7Hz, N (CH2 CH3)3). Préparation 6 1-méthoxycarbonyl -1-(2-oxo-4-triéthylammonicazétidine-1-yl)-but1-ène-2-olate on a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-éthyli- dèneclavame-3-carboxylate de méthyle (0,5 g) et de triéthylamine (0,7 mi) dans du diméthylformamide (0,5 ml) à la température ambiante pendant 4 heures et on l'a ensuite diluée à l'aide d'acétate d'éthyle. On a recueilli le précipité cristallin ainsi obtenu, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthylo et avec de l'éther et on l'a ensuite séché sous vide de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,398 g) P.F. 109-109,5 , #max (tampon àpH 6) 270 nm (# 20,500), #max (Nujol) 1767 cm-1 (ss-lactame) valeurs # (DMSO-d6) pour un mélange environ 1:1 d'isomères englobent 4,48 + 4,80 -m, C-4 H azétidinyle), 6,30 (s, C02CH), 7,1 à 7,7 (m, CH2CH3), 8,78 (t, J 7Hz, N (CH2CH3)3) et 9,06 + 9,08 (t, J 7Hz, CH2CH3). Préparation 7 4-benzoyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylamonio azétidine-1-yl)-but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2- benzoyloxyéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,657g) et de triéthylamine (3,03 g) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml), à la température ambiante, pendant 5 heures On a décanté la couche su@nageante du produit solide déposé que i on a ensuite lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther. on a séché le solide sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,502 g) P.F. 133-4 . #max (Nujol) 1784 (ss-lactame) ; 1712 cm-1 (-OCOPh), valeurs # (DMSO-d6) pour un mélange d'isomères 4,44 + 4,80 (m, C-4 rl azétidinyle), 5,50 (CH2OCOPh), env. 6,64 (protons C-3 azétidinyliques et N(CH2CH3)3), 8,84 + 8,90 (t, N(CH2CH3)3). Préparation 8 4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonio azétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a agité une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyéthyl- idène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,334 g) ét de triéthylamine (0,27 mi) dans de l'acétate méthyle 10 ml), à la température ambiante, pendant 5 heures, période au cours de laquelle une huile se déposa. On a laissé reposer le mélange pendant 18 heures supplémentaires et on a ensuite décanté la couche surnageante de huile La trituration de l'huile avec de l'acétate d'éthyle a donné un solide que l'on a-recueilli, lavé avec de l'éther et séché sous vide, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,261 g), [&alpha;]D 0 # 1 (c 1,0, H2O) #max (tampon à pH 6) 274,5 nm (# 25.000), #max (Nujol) 1764 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) pour un mélange environ 1:1 d'isomères englobent 4,50 + 4,65 (m, C-4 H azétidinyle), et 8,81 + 8,88 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)3). Préparation 9 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triméthylammonioazétidine1-yl)-but-1-ène-2-olate On a traite une solution de (3R,5R,Z)-2-éthylidène- clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (2,5 ml) par une solution de triéthylamien dans de 1' acétate d'éthyle (1,3 N), (2,5 ml). Une huile commença bientôt à se séparer et on dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on l'a laissé reposer à la température ambiante pendant 2Zt heures.On a recueilli le solide cristallin ainsi obtenu, on l'a lavé avec de l'acétate méthyle et avec de l'éther et on l'a ensuit séché sous vide de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (0,39 g), P.F. 131 (déc.), #max (H2O) 273 nm (27.400), #max valeurs # (DMSO-d@) pour un mélange environ 1:1 d'isomères englobent 4,64 + 4,95 m, C-4 H azetidinyle), 6,78 (s, N(CH3)3) et 9,04 (t, J 7 Hz, CH2CH3). Préparation 10 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine1-yl)but-1-ène-2-ol-4-toluénesulfonate On a ajcuté de l'acide 4-toluène sulfonique monohydraté (0,095 g) à une solution de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo- 4-triéthylammonioaz6tidine-1-yl)but-1-ène-2-olate (0,205 g) dans du diméthylformamide (1 ml). Après 10 minutes, on a dilué la solution avec de l'éther et on a décanté la couche surnageante de 1huile déposée.La trituration de cette huile avec de l'éther a permis d'obtenir un solide que l'on a recueilli, lavé avec de éther et séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,150 g) #max (tampon à pH 6) 273,5 nm (# 27.300) #max (Nujol) 2640 (OH), 1790 (ss-lactame), 1032 cm-1 (sO3), valeurs #(DMSO-d6) englobent 2,50 et 2,90 (doublets, J 9 Hz, O3SC6H4CH3), 6,2 à 6,9 (m, C-3 protons, N(Ch2CH3)3, et CH2CH3), 7,50 (s, -O3SC6H4CH3), 8,82 et 8,88 (multiplets, N(CH2CH3)3 et CH2CH3). Préparation 11 1-(4-nirtrobenzylexycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine1-yl)-4-phénylthiobut-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2- phénylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,548g) et de triéthylamien (0,35 ml) dans de l'acétate d'éthyle (2 mi) à la température ambiante, pendant 1 heure, et on a ensuite décanté la couche surnageante de l'huile déposée La trituration de cette huile avec de l'acétate d'éthyle a donné un solide que l'on a recueilli, lavé avec de l'éther et séché sous vide, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,272 g), [&alpha;;]D 0 T 10 (c 1,0, H2O), #max (Nujol) 1768 cm-1 (ss-lactame), valeurs (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 2,5 à 2,9 (m, SPh), 4,48 + 4,90 (obscurci), (m, C-4H azétidinyle), 8,82 ±8,89 (t, J 7Hz, N(CH2CH3). Préparation 12 4-méthylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonic azétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2- méthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (2,263 g) et de triéthylamine (1,73 ml) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) à 230, pendant 1,5 heure.On a trituré l'huile précipitée avec de l'éther de façon à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (1,97g), P.F. 91,0 (Mettler), #max (Nujol) 1772 cm-1 (ss-lactame) valeurs # (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,46 + 4,61 (m, C-4 M azétidinyle), 7,95 (s, SMe), 8,79 + 8,86 (t, J préparation 13 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioaétidine 1-yl)-4-tétrahydropyranne-2-yloxy)but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2- t2 [(2RS)-tétrahydropyranne-2-yloxy] éthylidène}clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (5,73 g) et de triéthylamine (2,76 g) dans de l' acétate d'éthyle (30 mî), à la température ambiante, pendant 16 heures.On a trituré l'huile ainsi obtenue avec de l'éther,de manière à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché sous vide,de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (3,29 g), #max (tampon à pH 6) 274 nm (e 23.400), #max (Nujol) 1774 cm (-lactame), valeurs #(CMSO-d6) pour un mélange 1:1 d'isomères englobent 4,52 + 4,62 (m, C-4H azétidinyle), 5,48 (m, C-2 H tétrahydropyrannyle), 8,1 à 8,7 (m, pretons C-3, C-4 et C-5 tétrahydropyrannyliques), 8,82 et 8,89 (t, J 7Hz, N(CH2CH3)3). Prénaration 14 (3R,5R,Z)-2-(2-tert-butyldiméthylsilyoxyéthyldène)-clavame-3 carboxylate de 4-nitrobenzyle On a ajouté une solution d'imidazole (1,67 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) à une solution agitée de (3R,5R,Z)-2-( 2-hydroxyéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (8,44 g) dans de l'acétate d'éthyle (125 ml) contenant du chlorure de tert butyldiméthylsilyle (3,69 g). Après 30 minutes, on-a filtré-le mélange et on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité et on l'a ensuite soumis à-un fractionnement dans une colonne de gel de silice.On a réuni les fractions appropriées et on les a évaporées de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (6,5 g), #max (CHBr3) 1798 (ss-lactame), 1752 (ester), 1522 et 1348 cm-1 (NO2), (CDCl3) 1,79 et 2,51 (doublets J 9 Hz, protons aromatiques), 4,33 (d, J 3 Hz, C-5H), 4,73 (s, protons benzyliques), 4,90 (d, J 1 Hz, C-3H), 5,18 (dt, J 7 et 1 Hz, protons oléfiniques), 5,73 (d, J 7 Hz, C=C-CH2), 6,49 et 6,96 (dd, J 17 et 3 Hz, et d, J 17 Hz, protons C-6) 9,11 (s, Si(CH3)2-C(CH3)3; 9,91 (s, Si(CH3)2-C(CH3)3. préparation 15 (3R,5R,Z)-2-(2-acétoxyéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a traité une solution agitée de (3R,5R,Z)-2-(2hydroxyéàthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle(1,0g)dans de l'acétate d'éthyle (95 ml) , à 00, par de la pyridine (1,61 ml),ce traitement étant suivi d'un traitement au chlorure d'acétyle (0,43 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 3 heures et demie et on l'a ensuite répqarti entre de l'ac6tate d'éthyle et de 1' acide c'niorhydrique 0,5N. On a lavé la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de sodium.L'évapora tion du solvant a donné une huile qui cristallisa par repos de manière à donner l'ester indiqué dans le titre (1,19 g), P.F. 62,5-63,5 , [&alpha;]D + 42 (c 0,96 ; DMSO) #mzax (EtOH) 264,5 nm (# 11.000), #max (CHBr3) 1792 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,27 (d, J 2,5 Hz, C-5H), 5,33 (d, J 7 hz, -CH2OCOCH3), 7,95 (s, CH3). Préparation 16 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-N,N,N-benzyldiméthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2- éthylidéneclavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (320 mg) et de N,N-diméthylbenzylamine (0,29 ml) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml), à la température ambiante, pendant 18 @heures et une huile se déposa. La trituration de cette huile a donné un solide que l'on a recueilli, lavé et séché de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (180 mg) #max (tampon à pH 6) 274 nm (s 31.700), #max(Nujol) 1778 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,62 (m, C-4H azétidinyle), 2,46 (s, Ph). Préparation 17 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-N-méthylpipéridinioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2- éthylidèneclavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (320 mg) et de méthylpipéridine (0,245 ml) dans de l'acétate d@éthyle (10 ml), à la température ambiante, pendant 18 heures On a recueilli le solide ainsi formé, on l'a lavé et séché de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (290 mg), vmax (tampon à pH 6) 273,5 nm (# 27.300), vmax (Nujol) 1780 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,60 (m, C-4H axetidinyle), 6,75 et o,95 (singlets, N-CH3). Préparation 18 Chlorure de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonio azéthidine-1-yl)but-1-ène-2-ol On a lyophilisé un mélange de 1-(4-nitrobenzyloxy- carbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2olate (210 mg) dans de l'eau (10 ml) et de l'acide chlorhydrique O,iN (5 ml) et on a trituré le résidu avec de l'éther de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (220 mg), vmax (Nujol) 1790 cm-1 (ss-lactame) valeurs # (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,50 (m, C-4H azétidinyle), 6,3-6,8 (m, NCH2), 6,7-7,3 O'.' C-CH2-). Préparation 19 Nitrate de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-ol On a lyophilisé un mélange de 1-(4-nitrobenzyloxy- carbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2 olate (210 mg) dans de l'eau (10 ml) et de acide nitrique I,ON (0,5 ml) et on a trituré le résidu avec de l'éther de façon a obtenir le sel indiqué dans le titre. (240 mg), vmax (CHBr3) 1794 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CMSO-d6) pour le mélanges englobent 4,50 (m, C-4H azétidinyle), 6,7-7,4 OH (m, =C=CH2-). Préparation 20 Citrate de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonio azétidine-1-yl)but-1-ène-2-ol On a lyophilisé une solution de 1-(4-nitrobenzyloxy- carbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)-but-1-ène-2olate (18C mg) et d'acide citrique (90 mg) dans de l'eau (10 nil) et on a trituré le résidu avec de l'éther de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (260 mg), vmax (Nujol) 1784 (ss-lactame), 1720 et 2650 (CO2H) et 1580 cm-1 (CO2-), valeurs # (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,50 (m, C-4H azétidinyle), 7,32 (CH2 citrate). Préparation 2i 4-ac6toxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)-but-1-ène-2-olate On a traité une solution agitée de 4-hydroxy-1.-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl) but-1-ène-2-olate (4CO mg) dans du diméthylformamide (2Q ml), à 0 par de la triéthylamine (0,131 ml) ce traitement étant suivi d'un traitement au chlorure d'acétyle (0,72 ml). Après 10 minutes, on a versé la mélange réactionnel dans de l'éther agité (environ 400 ml) et on l'a dilué à l'essence de pétrole onviron 100 ml, P.F 40-60 ). On a trituré la gomme déposée de manière à obtenir un solide que l'on a recueilli, lavé à l'éther et séché.On a lavé le produit (483 mg) avec de l'eau (environ 5 ml) et on a recueilli le résidu insoluble de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (102 mg), #max (tampon à pH 6) 273 nm (# 22.700), vmax (Nujol) 1768 (ss-lactame) et 1720 cm-1 (OAc), les valeurs # (DMSO-d6) ressemblent à celles décrites à l'exemple 33. Préparation 22 4-N-méthylcarbamoyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a traité une solution agitée de 4-hydroxy-1-(4 nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1yl)but-1-ène-2-olate (400 mg) dans du diméthylformamide (10 ml) par de l'isocyanate de méthyle (0,06 ml). On a ajouté des franctions supplémentaires d'isocyanate de méthyle (0,1 ml) après 30 minutes et après 3 heures supplémentaires. On a agité le mélange pendant 1 heure après l'addition finale et on l'a finalement versé dans de l'éther.On a trituré la gomme qui s'était déposée avec de I' éther frais de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (256 mg), #maqx (tampon à pH 6), 274,5 nm (# 26.250), vmax (Nujol) 3320 (NH), 1770 (ss-lactame), 1706 et 1512 cm-1, (OCONH), valeurs #(DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 3,24 (n, GCONH), 4,50 (m, C-4H azétidinyle), 7,44 et 7,48 (OCONHCH3). Préparation 23 4-tert-butyldiméthylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl0but-1-ène-2-olate On a laissé reposer-une solution de (3R,5R,Z)--2-tertbutyl-diméthylsilyloxyéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4nitrobenzyle (1,346 g) dans de l'acétate méthyle (4 ml) conterant de la triéthylamine (0,61 g), à la température ambiante, pendant 18 heures. On a recueilli le solide ainsi formé et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (1,10 g) P.F. 109,0 (mettler), vmax (Nujol) 1764 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,56 (m, C-4H azétidinyle), 8,85 + 8,93 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)3), 9,16 (s, OSi (CH3)2-C(CH3)3), 10,0 (s, OSi-(CH3)2-C(CH3)3). Préparation 24 1-acétylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-1-triéthylammonino azétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-N, N-diméthylthiocarbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,044 g)et de triéthylamine (0,03 ml) dans de l' acétate d'éthyle (1 ml), à la température ambiante, pendant 1 heure et on l'a ensuite diluée avec de l'éther. On a trituré l'huile ainsi formée avec de l'éther de façon à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché sous vide pour obtenir le sel indiqué dans le titre (0,04 g) #max (Nujol) 1772 cm-1 (ss-lactame), valeurs #. (DMSO-d6) pour un mélange environ 1:1 d'isomères englobent 4,50 + 4,90 (obscurci) (m, C-4 n- azétidinyle), 8,82 + 8,90 (t,J7Hz N(CH2CH3)3) Préparation 25 4-mercapto-1-(4-nitrobeny\zyloxycar azétidine-1-yl)-but-1-ène-2-olate On a ajouté de la triéthylamine (0,Q85 ml) à une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-mercaptoéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4nitrobenzyle (0,105 g) dans de l'acétate d'6thyle (3 ml) contenant du N,N-diméthylformamide ( 0,5 ml). Après une heure, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther de pétrole (40-60 ) (50 ml) et on a recueilli le solide précipité et on l'a séché sous vide de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,06 g), #max (Nujol) 1774 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,52 + 4,66 (m, C-4 H azétidinyle), 8,81 + 8,89 (m, N(CH2CH3)3). Préparation 26 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2- [(1RS)-1-éthóxyéthoxy] éthylidène} clavame-3-carboxylate de 4nitrobenzyle (9,92 g) et de triéthylarline (6,81 ml) dans de 1' acétate d'éthyle (20 ml), à la température. ambiante, pendant 18 heures.On a recueilli le solide ainsi formé et on l'a lavé à l' éther, puis on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (8,66 g), #max (tarpon à pH 6), 273,5 nm, (# 27.600), vmax (Nujol) 1758 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(DMSO-d6) pour le mélange d'isomères englobent 4,52 l 4,86 (n, C-4 H azéti- dinyle), 5,40 (1, J 5 Hz, O-CH(CH3)OEt), 8,82 + 8,90 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)3), 8,90 (partiellement obscurci) (m, OCH(CH3)OEt). Exemple 1 2-éthylelav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une solution de (3R,5R,Z)-2-éthylidèneclavame- 3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (5,0 g) et de triéthyamine (4,3 ml) dans. de l'acétate d'éthyle (100 ml), au reflux, pendant 1 heure 1/4. On a évap oré le mélange refroidi sous vide de façon à obtenir une huile que l'on a redissoute dans un petit volume d'acétate d'éthyle la solution étant diluée à l'éther. On a séparé une petite quantité de matière insoluble par filtration et on a ensuite concentré le filtrat de façon à obtenir un précipité cristallin. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'éther et séché sous vide de façon à obtenir lester indiqué dans le titre (2,3 g). Les caractéristiques physiques et spectrales du produit étaient semblables à celles décrites cidessous à l'exemple 4. Exemple 2 2-(2-hydroxyéthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle Une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyéthylidène)clavame- 3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,5 g) et de triéthylamine- (0,45 mi) a été chauffée dans de l'acétate d'éthyle (40 ml) au reflux pendant 12 minutes, et on a ensuite laIssé s'évaporer cette solution de façon à obtenir une huile. On a-redissous l'huile en question dans de l' acétate d'éthyle et on a de nouveau éliminé le solvant par évaporation. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on a dilué la solution avec un excès d'éther. On a séparé une petite quantité de matière insolùble par filtration et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (environ 0,3 g), Vmax (CHBr3) 1808 cm-1 (ss-lactame), valeurs (DMSO-d6) englobent 3,87 (d, J 3 Hz, C-S H), 6,30 (t, J 7 Hz, Ch2OH), 7,11 (q, J 7 Hz, CH2CH20H). Exemple 3 Acide 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylique On a hydrogéné une solution de 2-éthylclav-2-èn.-e-3- carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,10 g) dans de l'acétate d'éthyle (7 ml) pendant environ 1 minute, à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur- du carbone supportant 10% de palladium (0,10 g). On a séparé le catalyseur par filtration, à travers du Kieselguhr et on l'a lavé avec de l'acétate méthyle (10 mi). On a extrait les solutions organiques réunies, avec un tampon à pH 7 ( 2 x 10 ml).On a lavé l'extrait aqueux avec de l'éther et on l'a amena å un volume de 100 ml avec un tampon à pH 7 afind 'obtenir une solution de l'acide indiqué dans le titre. Une fraction de la solution ci-dessus fraichement préparée, diluée dans la propertion de 1 à 10 avec un tampon à p i 7, présentait un##@@@ , 263 rira avec une absorbance de 1,49 dans une cellule de 1 cm. Exemple 4 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a rapidement chauffé une suspension de 1-(4-nitro- benzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but1-ène-olate (4,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) au reflux, pendant 2 minutes afin de provoquer la dissolution. On a concentré la solution refroidie jusqu'à un volume d'environ 20 ml, on l'a dilué avec de l'éther et on l'a laissé cristalliser.On a brisé la masse cristalline ainsi obtenue, on lta recueillie, lavée avec de l'éther et séchée sous vide de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (2,65 g), P.F. 116-118 , [&alpha;]D 0 # 1 (c, 1,0 DMSO), #max (Nujol) 1806 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(DMSO-d6) englobent 3,96 (m, C-5 H), 7,1 à 7,5 (m, CH2CH3) et 8,90 (t, J 7 Hz, CH2CH3). Exemple 5 2-éthylclav-2-ène-3-carboxylate de benzyle On a porté une suspension de 1-benzyloxycarbonyl-1-(2-oxo- 4-triéthylammonioazétidine-1-yl)-but-1-ène-2-olate (0, 187 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) au reflux, pendant 5 minutes. On a filtré le mélange réactionnel et on a évaporé la solution ainsi obtenue de façon a recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,117 g) vmax (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(CDCL3) englobent 4,09 (d, J 3 Hz, C-5 H), 7,0 à 7,5 (m, CH2CH3) et 8,84 (t, J 7 Hz, CH2CH3). Exemple 6 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de méthyle On a chauffé une solution de 1-méthoxycarbonyl-1-(2-oxo-4- triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate (1,0 g) dans de 1' acétate d'éthyle (75 ml) jusqu'à dissolution. On a évaporé la solution sous vide de façon à recueillir une huile que l'on a redissoute dans de l'éther. On a filtré la solution éthérée et on l'a évaporée de façon à obtenir une huile que l'on a cristallisée par réfrigération de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,61 g), [&alpha;]D 0 # 1 (c 1,0, DMSO), vmax (CHBr) 1810 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englobent 3,96 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,26 (s, CO2CH3), 7,1 à 7,5 (m, CH2CH3) et 8,89 (t, J 7 Hz, CH2CH3). Exemple 7 2-(2-benzoyloxyéthyl)clay-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-benzoyloxy-1-(4-nitobenzyl. oxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2 date (0,215 g3 dans de l'acétate méthyle (3C ml) au reflux, pendant 5 minutes. On a décanté la solution d'un peu de solide residuei que l'on a ensuite chauffé avec de l'acétate d'éthyle frais (40 ml) pendant 5 minutes.On a ensuite évaporé les solutions à l'acétate d'éthyle réunies, sous vide, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,101 g), Vmax (CHBr3) 1808 @@-1 (ss-lactame), valeurs (CDCl3) englobent 4,00 (m, C-S H)s 5,40 (t, J 6 Hz, CH2CH2OCOAr), et 6,76 (m, CH2CH2OCOAr). Exemple 8 2-(2-hydroxyéthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-hydroxy-t-(4-nitrobenzyl- oxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène2-olate (0,25-g) dans du chloroforme (10 ml,exempt d'éthenol) au reflux, pendant 2 minutes, de façon provoquer la dissolution. On a évaporé le solvant de manière à obtenir une huile dont le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge ont montré qu'elle contenait l'ester indiqué dans le titre et décrit à l'exemple 2. Exemple 9 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 1-(2-oxo-4-triméthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate (0,05 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) jusqu'à dissolution. On a élimimé le solvant par évaporation de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,035 g). Les caractéristiques spectrales du produit étaient similaires à celles décrites dans l'exemple 4, Exemple 10 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé au reflux une suspension de 1-(4-nitro benzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-pyridiniumazétidine-1-yl)but-1-ène-2olate (O,05 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml), pendant 5 minutes, afin de provoquer la dissolution.On a évaporé la solution de manière à obtenir une huile qui cristallisa par trituration avec de l'éther de façon à donner l'ester indiqué dans le titre (0,035 g). Les caractéristiques spectrales du produit étaient similaires à celles décrites dans l'exemple 4 Exemple Il 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonio-azétidine1-yl)but-1-ène-2-olate On a traité une suspension agitée de 2-éthylclav-2- ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,)2 g) dans de l'acétate d' éthyle (3 nlr par de la triéthylamine (0,27 ml).On a agité le mélange pendant 18 heures et on a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther et on l'a ensuite séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,363 g). Les caractéristiques physiques et spectrales du produit étaient similaires à celles de la préparation 4 ci-dessus. Exemple 12 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-pyridiniumazétidine-1-yl) but-1-ène-2-olate On a laissé reposer une solution de 2-éthylcalv-2-ème-3- carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,69 g) et de pyridine (0,37 ml) dans de l'acétate d'éthyle (9 ml),---à la température ambiante, pendant 3 heures et une huile se déposa. On a séparé 'a couche surnageante et 011 a trituré huile avec de 1 l'ac6tate d'éthyle de façon à obtenir un solide.On a recueilli le Solide en-ouestion, on lta lavé à l' acétate d'éthyle et à l'éther et on la ensuite séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre. (0,44 g), #max (tampon à pH 6) 272 nm (#25.100), #max (Nujol) 1781 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englobent 3,53 (m, C-4 H azétidinyle), 6,37 et 6,69 (dd, J 17 et 4Hz, et d, J. 17Hz, protons C-3 azétidinyliques et 9,09 (t, J 7Hz, CH2CH3). Exemple 13 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrob On a chauffé au reflux modéré une suspension de 1-(4-. nitobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl) but-1-ène-2-ol-4-toluènesulfonate (0,041 g) dans de l'acétate d' éthyle (30 ml), pendant 5 minutes. On a refroici le mélange ainsi obtenu jusqu'à 25 et on l'a ensuite filtré. On a évaporé le filtrat de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,032 g) dont les caractéristiques spectrales étaient similaires à celles décrites à à l'exemple 4. Exemple 14 2-(2-phénylthioéthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une solution de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) 1-(2-oxo-4-triéthylammoinioazétidine-1-yl)-4-phénylthiobut-1-ène-2 olate (0,053 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) au reflux modéré, pendant 15 minutes. On a refroidi la solution ainsi obtenue jusqu'à 250 et on l'a ensuite évaporée de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,041 g), vmax (CHBr3) 1810 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDClj3 englobent 2,6 à 2,8- (m, SPh), 4,16 (m, C-S H), 6,8 à 7,0 (m, -CH2CH2SPh). Exemple 15 2-(2-méthylthioéthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-méthylthio-1-(4-nitrobenzyl- oxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-ène-2-olate (0,140 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) au reflux modéré, pendant 5 minutes. On a refroidi la solution ainsi obtenue jusqu'à la température ambiante et on l'a ensuite évaporée des façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,075 g), vmax (CHBr3) 1805 cm-1 (ss-lactame), valeurs (CDCl3) englobent 4,05 (m, C-5 H), 6,8 à 7,4 (m, CH2CH2SCH3), 7,92 (s, SCH3) Exemple 16 2- 2-(tétrahydropyranne-2-yloxy)éthyl clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)-4-(tétrahydropyranne-2 yloxy)but-1-ène-2-olate (3,20 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) au reflux modéré, pendant 10 minutes. On a évaporé la solution ainsi obtenue de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (2,50 g) vmax (CHBr3) 1806 cm-1 (ss-lactame), valeurs (CDCl3) englobent 4,00 (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,40 (m, C-2 H tétrahydropyrannylique), 7,20 (m, -cH2CH20-), 8,1 à 8,7 (m, protons C-3, C-4 et C-S tétrahydro- pyrannyliques). Exemple 17 2-vinylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé au reflux une solution de 4-hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1yl)but-1-ène-2-olate (0,435 g) dans du chloroforme (25 ml d éthanol se libérèrent), au reflux, pendant 12 minutes. Ltexamen par chromatographie en couche mince à ce moment a indiqué une conversion complète en 2-(2-hydroxyéthyl0clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle.On a traité la solution par de la triéthylamine (0,101 g), ce traitement étant suivi d'un traitement au chlorure de mésyle (0,1 mi) et on a ensuite poursuivi le reflux pendant 5 minutes supplémentaires. On a dilué la solution refroidie avec de l'essence de pétrole (environ 225 ml) et on a séparé par filtration une certaine quantité de solide précipité.On a lavé le filtrat avec une saumure, on 1 a sécné sur du sulfate de sodium et on l'a concentré de manière a obtenir un solide crîstallin On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'essence de pétrole et on l'a séché sous vide de manière à obtenir 1,ester indiqué dans le titre (0,112 g), [&alpha;]D 0 # 1 (c, 1,0, DMSO). vmax (CHBr3) 1810 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 2,94 (dd, J 10 et 17 Hz, -CH = CH2), 4,01 (dd, J2 et 3 Hz, C-5H), 4,03 (dd, J2 et 17 Hz, proton oléfinique) 4,32 (dd, J2 et 10 Hz, proton oléfinique). Exemple 1S 2-viny lolav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une solution de (3R,5R,Z)-2(2-hydroxy éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,501 g) et de triéthylamine (0,415 ml) dans de l'acétate d'éthyle (35 ml) au reflux, pendant 20 minutes. L'examen par chromatographie en couche mince, pratiqué à ce moment, a indiqué une transformation pratiquement com plète de l'ester de départ en 2-(2-hydroxyéthyl)clav-2-ème-3- carboxylate -de 4-nitrobenzyle. On a ajouté, du chlorure de mésyle (0,12 ml) et on a porté le mélange au reflux pendant 5.minutes supplé mentaires.On a dilué la solution refroidie à l'éther, on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de: sodium. L'évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile que l'on a triturée avec de l'éther de manière à engendrer un solide cristallin. On a recueilli ce solide, on l'a lavé avec de l'essence de pétrole et on l'a séché sous-vide de façon-à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,195 g) [&alpha;]D + 10 (c 1,0 ; Les caracteristiques spectrales du produit étaient similaires à celles décrites à l'exemple 17. Exemple 19 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de méthyle On a hydrogéné du 2-vinylclav-2-ème-3-carboxylate (ml), de 4-nitrobenzyle (0,316 g) -dans de l'acétate d'éthyle (25 1' en 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylique. espace de 3 minutes, sur du carbone supportant 5,%' de palladium, à température ambiante et à la pression atmosphérique. On a séparé le catalyseur par filtration de façon à obtenir une solution contenant de l'acide finalement On a traité la solution par un excès de diazométhane éthéré à 00. On a éliminé l'excès de diazométhane en faisant passer un courent d'azote à travers la solution pendant 5 minutes et on a ensuite lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique 0,5 et avec une saumure, pour (0,101 la sécher sur du sulfate de magnésium et l'évaporer de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre valeurs # g) (CDCl3) englobent 4,12 (d, J 3 Hz, C-5H,) 6,20 (S, CO2CH3), 7,13 - 7,42 (m, CH2CH3) et 8,83 (t, J 7 Hz, CH2CH3). Exemple 20 2 -vinylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle A une solution agitée de triéthylamine (0,027 ml) dans du tétrahydrofuranne (2 ml), à 200, on a ajouté du (5R)-2-vinylclav- 2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,316 g, a D t9 dans DMSO). On a agité le mélange pendant 20 minutes à 200 et on l'a ensuite versé dans de l'éther. On a lavé la solutinn avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et avec de l'eau et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de magnésium. La concentration de la solution par évaporation a permis d'obtenir une suspension des cristaux que l'on a recueillis et séchés sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,17 g), a D + 10 (c, 1,0 ; Dlqso). Les caractéristiques spectrales du produit étaient similaires à celles décrites à exemple 17. Exemeple 21 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle -On a chauffé une suspension de 1-(4-nitobenzyloxy- carbonyl)-1-(2-oxo-4-N,N,N-benzyldiméthylammonioazétidine-1-yl)-but l-ène-2-olate (120 mg) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) au reflux, pendant 10 minutes, afin de provoquer la dissolution. L'évaporation du solvant a donné une huile que l'on a triturée avec de éther de façon à recueillir l'éster indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin (80 mg). Les caractéristiques spectrales du produit étaient similaires à celles décrites à l'exemple 4. Exemple 22 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrogbenzyle On a chauffé une suspension de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-1-(2-oxo-4N-méthyl-pipéridinioazétidine-1-yl)but-1-ène 2-olate (200 mg) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) au reflux, pendant 10 minutes. L'évaporation de la solution ainsi obtenue et la trituration du résidu avec de l'éther ont permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (150 mg). Les caractéristiques spectrales du produit étaient similaires à celles décrites à l'exemple 4. Exemple 23 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a dissous du chlorure de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) 1-(2-oXo-4-triéthylaemonioazétidine-1-yljbut-1-ène-2-ol (40 mg) dans du diméthylformamîde (environ 0,25 ml) et on a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle (10 ml). On a chauffé le mélange au reflux pendant 10 minutes. L'évaporation de la solution et la trituration du résidu avec de l'éther ont permis d'obtenir l'aster indiqué dans le titre (20mg). Les caractéristiques spectrales du produit étaient similaires à celles décrites à l'exemple 4. Exemple 24 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a dissous du nitrate de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-- 1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-ol (40 mg) dans du diméthylformamide (environ 0,25 fl) ) et on a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle (10 ml). On a chauffé la suspension ainsi obtenue au reflux pendant 3 minutes. L'évaporation de la solution et la trituration du résidu avec de l'éther ont permis d'obtenir 1' ester indiqué dans le titre (25 mg). Les caractéristiques'spectrales du produit étaient similaires à celles décrites dans l'exemple 4. Exemple 25 2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On-a dissous du citrate de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-ol (100 mg) dans du diméthylformamide (environ- 0,25 ml) et on a dilué la solution à l'acétate d'éthyle (10 ml). On chauffé la suspension- ainsi obtenue, reflux pendant 3 minutes. L'évaporation de la solution et la trituration du résidu avec de l'éther ont donné un solide contenant 1' ester indiqué dans le titre (40 mg). Les caractéristiques spectrales du produit ressemblaient à celas décrites à l'exemple 4. Exemple 26 2-(2-acétoxyéthyl i clav-2-eme -3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-acétoxyéthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (100 mg) et d triéthylamien (0,08 ml) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) au reflux, pendant 10 minutes. L'évaporation du solvant a donné un résidu que l'on a redissous dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) avec de la triethylamine (0,03 ml) et on a chauffé la solution au reflux pendant 3 minutes supplémentaires. On a évaporé le solvant de manière à obtenir une gomme dont le spectre i.r. et le spectre de résonance magnétique nucléaire ont révélé qu'il contenait l'ester indiqué dans le titre. Exemple 27 2-(2-acétoxyéthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-acétoxy-1-(4nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but 1-ène-2-olate (100 mg) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) au reflux, pendant 5 minutes. On a évaporé la solution ainsi obtenue de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile, vmax (CHBr3) 1810 (p-lactame) et 1732 cm-1 (OAc), valeurs t (DMSO-d6) englobent 4,01 (m, C-5H), 5,82 (t, J 7 Hz, CH2OAc), 8,09 (s, OCOCH3). Exemple 28 2 2-N-méthylcarbamooloxyméthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4nitrobenzyle On a chauffé une solution de 4-N-méthylcarbamoyloxy1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1 yl)but-1-ène-2-olate (150 mg) dans du 1,2-dichlroéthane (10 ml) au reflux, pendant 2 minutes. On a concentré la solution, on l'a filtre et évaporée de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (108 mg), vmax (CEBr3) 3460 (NH), 1806 (ss-lactame), 1715 et 1518 cm-1 (OCONH), valeurs # (DMSO-d6) englobent 3,90 (m, C-5H), 5,80 (t, j 7 Hz, CH2OCONHCH3), 7,45 (s, CH3). Exemple 29 2-(2-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-tert-butyldiméthylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate (0,55 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) à l'ébullition modérée, pendant 2 minutes. On a refroidi la solution de teinte jaune pâle ainsi obtenue jusqu'à 250 et on I' a ensuite évaporée jusqu'à obtenir une huile.La trituration de- cette huile avec de l'éther a donné un solide que l'on a recueilli et séché sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,325 g), P.F. 105,9 (Mettler), vmax (CHBr3) 1806 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,11 br (d, -j 3 Hz, -C-5H), 6,28 et 6,61 (dd, J 17 et 3 Hz, et d,-J 17 Hz ; protons C-6) 9,20 (s, OSi-C(CH3)2- C(CH3)3), 10,02 (s, OSi-(CH3)2-C(CH3)3). Exemple 30 2-(2-acéthylthioéthyl)clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-acétylthio-I-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl) but-1-ène-2-olate (100 mg) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) au reflux, pendant 5 minutes. On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (90 mg) max (CHBr3) 1808 (ss-lactame) 1690 cm-1 (SCOCH3), valeurs #(CDCl3) englobent 4,05 (m, C-5H), 7,73 (s, CH3). Exemple 31 2- 2-(1-éthoxyéthoxy)éthyl clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1 (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl) but-1-ène-2-olate (0,507 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) au reflux modéré, pendant 2 minutes. On a refroidi la solution ainsi obtenue jusqu'à 250 et on l'a ensuite évaporée de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre (0,4 g) Vmax (CHBr3) 1800 cm (ss- lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,09 (m,C-5H) 5,34 (q, J 5 Hz, OCH(CH3)OEt), 6,20 et 6,58 (dd, J 17 et 3 Hz) et d, J 17 Hz, protons C-6), 6,2 à 6,7 (m, OCH2CH3) 8,82 (d, J 5 Hz, OCH(CH3OEt), 8,86 (t, J 8 Hz, OCH2CH3). Exemple 32 2-(2-mercapteéthyl) clav-2-ème-3-earboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une suspension de 4-mercapto-1-(4nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl) but-1-ène-2-olate (90 mg) dans du 1,2-dichloréthane (10 ml) au reflux, pendant 2 minutes.On a décanté la solution d'une certaine quantité d'huile et on l'a évaporée de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre vmax (CHBr3) 1805 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,12 (m, C-5H), 6,8-7,4 (m, CH2CH2), 8,78 (t, J 7 Hz, 5H). - Exemple 33 2-(2-méthoxyéthyl)-clav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a chauffé une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-méthoxy- éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (3,48 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) contenant de la triéthylamine (2,77 ml) au reflux modéré, pendant 7 minutes. L'évaporation a donné l'ester indiqué dans le titre sousla forme d'une huile instable (3,5 g).,- vmax (CHBr3) 1802 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,07 (dd, J 3-et 1,5 Hz, C-5H), 6,21 et 6,53 (dd, J 16 et 3 Hz ; et dd, J 76 et 1,5 Hz, protons C-6), 6,69 (s, OCH3). Exemple 34 (5R)-2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de potassium - On a hydrogéné. une solution de (5R)-2-vinylclav-2- ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle {1,26 g, [&alpha;]D +8,50 (d, 1,63, DMSO)} dans de l'acétate d'éthyle AR (50 ml, hors alumine basique), pendant 10 minutes, à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (1,26g). On a separé le catalyseur par filtration à travers du Kieselgubr et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle AR (hors alumine basique). On a traité le filtrat par une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (0,243 g) dans de l'acétate d'éthyle AR (5 m,hors alumine basique), puis on a procédé à une concentration du filtrat jusqu'à faible volume (environ 2ml) et on a dilué le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre de manière à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,16 g), +84 (c, 1,34, H2O) #max (H2O) 261,5 nm (#5,600), #max (Nujol) 1772 (Q-lactame), 1616 cm-1 (CO2-), # (D20) 4,17 (d, J 3 Hz, C-5H), 6,24 et 6,60 (dd, J 17 et 3 Hz, et d, J 17 Hz, protons C-6), 7,36 (m, CH2CH3) 8,92 (t, J 7 Hz, CH2CH3) exemple 35 (5RS)-2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de potassium On a hydrogéné une solution de (5R)-2-vinylcalv-2-ème- 3-carboxylate de 4-nitrobenzyle {0,316 g, [&alpha;]D + 9,3 (c, 1,04, DMSO)} dans de l'acétate d'éthyle AR (30 mi) pendant 10 minutes, à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (0,32 g). On a séparé le catalyseur par filtration à travers du Kieselguhr et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle AR.On a traité le filtrat par une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (0,06 g) dans de l'acétate d'éthyle AR (5 ml), puis on l'a concentré jusqu'à un faible volume (environ 2 ml) et on a dilué le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre pour donner un solide que l'on a recueilli et séché sous vide de manière a obtenir le sel indiqué dans le titre (0,07 g), [&alpha;]D0#1 (c, 1,02, H2O) #max (H2O) 260,5 nm (# 5.800), vmax (Nujol 1772 (ss-lactame), 1570 cm-1 (CO2-), # (D2O) 4,17 (d, J 3 Hz, C-5H) 6,24 et 6,60 (dd, J 17 et 3 Hz, et d, J 17 Hz, protons C-6), 7,36 (m, CH2CH3), 8,92 (t, J 7 Hz, CH2 CH3). Exemple 36 (5RS)-2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de potassium On a hydrogéné une solutinn de 2-éthylclav-2-ème-3- carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,30 g) dans de l'acétate d'éthyle AR (50 mi) sur du charbon de bois supportant 10% de palladium (1,30 g) pendant 5 minutes. Le traitement est réalisé de la manière décrite à exemple 36 a permis le sel indiqué dans le titre (0,16 g), [&alpha;]D 0 # 1 (c, 1,02, H20) dont les propriétés spectroscopiques ressemblaient à celles décrites à l'exemple 35. Exemple 37 2-(2-N-éthylcarbarbamoyloxyéthyl)clay-2-ème-3-carboxylate de 4 nitrobenzyle On a traité une solution de 2-(2-hydroxyéthyl)-clav- 2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) par de l'isocyanate d'éthyle (0,5 ml), puis par de l'oxyde de bis tri-n-butylétain (0,1 ml) et on a ensuite agité le tout pendant 1 heures On a dilué le mélange avec de l'éther et on en a séparé une faible quantité de substance insoluble par filtration. On a concentré le filtrat et on l'a fait passer à travers une courte colonne de gel de silice en procédant à l'élution avec un mélange d'essence de pétrole et d'ac6tate d'éthyle (1:1) et ensuite avec de l'acéte d'éthyle. On a réuni les fractions et on les a évaporées de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (170 mg) vmax (CHBr3) 1804 (ss-lactame), 1720 et 1520 cm01 (OCONHR), valeurs # (CDCl3) englobent 4,08 (d, J 2 Hz, C-5H), 5,72 (t, J 6 Hz, CH2OCONH), 8,94 (t, J 7 Hz, CH2CH3). REVENDICATIONS 1.Composés répondant à la formile (I) suivante : dans laquelle R représente un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié et R représenté un atome d'.hydrogène,un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle éthjérifié, un groupe hydroxyle acylé ou le reste d'un nucléophile contenant du soufre, ainsi que les sels des composés en question. 2. Composés suivant la revendicartion 1, caractérisés en ce que R représente un groupe hydroxyle éthérifié-OR où R représente un groupe alcynyle, alcényle ou alkyle non substitué, contenant de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkyle en C1 à C6 portant un groupe hydroxyle acylé ou éthérifié, un groupe acyle, un groupe carboxyle, un groupe carboxyle estérifié ou un groupe cyano ; un grouse hydroxyalkyle possédant de 2 à 6 atomes de carbone; un groupe aralkyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, les groupes aryle et aralkyle en question étant monocycliques et portant éventuellement un ou plusierur radicaux nitro, atomes d'halogène ou radicaux alcoxy en C1-C4 ; un groupe cycloalkyle possédant de 3 à 7 atomes de carbone ou un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, saturé ou insaturé, fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ces radicaux cycloalkyle ou hétéro- cycliques portant éventuellement un groupe alcoxy en C1-C4 ;; ou bien R représente un groupe hydroxyle acylé -OR4 Où R4 représente un groupe acyle R5 CO- où R5 représente un groupe alkyle en C1-C8, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C12, aryl (C4-C15)-alkyle (C1-C6) ou aryle en- C4-C15, lequel groupe peut être substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alcoxy on C1-C4, phénoxy,@@cyan@ ou un groupe amino ou amino monoou di- substitué, ou un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié ou bien R1 peut représenter un grouse O.CO.NR@R@ où R6 et R7 qui peuvet être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène; des radicaux alkyle en C1-C5 ou alcanoyle en C2-C6, lesquels groupes peuvent être substitués par des atomes d halogène; des radicaux aralkyle ou aryle, ou aryle, ou bien R6 et R7 forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, contenant éventuellement un atome d' oxygène, d'azote ou de soufre supplémentaire; ou bien R peut représenter un groupe O.CS.NHR@ où R6 possède les sig@ifications précitées autres qu'un atome d' hydrogène ; ou bien -R1 représente le reste d'un nucléophile contenant du soufre représenté par l'une des formules suivantes : -SH, -SR8, -SO.R8, -SO2R8 et -S.C=Y.R9 dans lesquelles R8 représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C1-C6 ; un groupe aralkyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, de tels groupes aralkyle et aryle étant monocycliques ; un groupe cycloalkyle. en C3-C7 ; ou un noyau hétérocyclique à- 5-7 chaînons fixé par l' intermédiaire d'un. atome de carbone, contenant un ou plusieurs hétéroatomes et portant éventuellement un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6, tous ces groupes R8 n'étant pas substitués ou étant substitués par un groupe hydroxyle ou hydroxyle substitué, carboxyle ou carboxyle substitué, amino ou amino substitué, ou cyan et R9 représente un groupe tel que défini à propos de R8 ou repésente un groupe -OR8 ou -SR8 ou -NR10R11 où R10 et R11, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou de sraicaux alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aralkyle et aryle, tels que derfinis plus haut à propos de R8 OU forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches, un noyau hétérocyclique contenant de 5à 7 atomes cycliques ; et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien R représente un groupe hydroxyle silylé OR ou R2 représente un groupe trihydrocarbyl silyle possédant jusqu'à 24 atonies de carbone. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe hydroxyle estérifié -OR oùR2 représente un groupe alcynyle, alcényle ou aryle non substitué contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe allyle en C1-C6 portant un groupe hydroxyle acylé ou éthérifié ; un groupe hydroxy- alklyle en C2-C6 ; un groupe araikyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, un tel groupe aryle ou aralkyle étant monocyclique ; un groupe cycloalkyle en ou un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, saturé OU insaturé, attaché par l@intermédiaire d'un atome de carbone ; ou bien R représente un groupe hydroxyle acylé -OR4 où R4 représente un groupe acyle R5CO où R5 représente ungroupe alkyle en C1-C8, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3 C12, aryl (C4-C15)-alkyle (C1-C6) ou aryle en C4-C15, lequel groupe peut être substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alcoxy en C1-C4, phénoxy, cyano, ou un groupe amino ou un groupe amino monoou di- substitué, ou bien R peut représenter un groupe O.CO.NR@R@ où R6 et R7 qui peuvent être id entiques ou différents, repr6sentent des atomes d'hydrogène; des groupes alkyle en C1-C5 ou alcanoyle en C2-C6, lesquels groupes peuvent être substitués par des atomes d' halogène; des radicaux aralkyle ou aryle, ou bien R6 et R7, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, formaent un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons contenant éventuellement un atome d' oxygène, d'azote ou de soufre supplémentaire ; eu bien R représente le reste d'un nucléophile contenant du soufre représenté par l'une des formules suivantes : -SR8, -SO.R8, -SO2R8 et -S.C=Y.R9 dans lesquelles R8 représante un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C1-C6 ; un groupe aralkyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle, un tel groupe aralkyle ou aryle étant monocyclique ; un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe hétérocyclique en C5-C7, fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant un ou plusieurs hétéroatomes et portant éventuellement un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6, tous ces groupes R8 n'étant pas substitués ou étant substitués par un groupe hydroxyle ou hydroxyle substitué, carboxyle ou carboxyle substitué cu ariMno ou amino substitué ;; et R9 représente un groupe tel que défini à paropos de R8 ou représente un groupe -OR8, -SR8 ou -NR10 R11 où R10 et R11 qui peuvent etre identiques ou différents, représentent des atonies d'hydrogène ou des groupes alkyle, alcényle, alcynyule, cycloalkyle aralkyle ou aryle tels que définis plus haut à propos de R8 ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique contenant de 5 à 7 atones cycliques et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. 4. Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que R représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle, propargyle, hydroxyéthyle, éthoxyéthyle, phényle, benzyle, phénéthyle, cyclohexyle ou tétr@hydropyran@yl@ ; ou bien R5 roprésente un groupe alkyle en C1-C4, un groupe benzyle, un groupe phényle ou un groupe méthylamino ou aniline ; ou bien R8 représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, alkyle, propargyle, hydroxyéthyle, éthoxyéthyle, phényle, benzyle, cyclohexyle ou pyridyle ou bien R9 C=Y représente un groupe éthoxythiocarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, diméthylthiocarbamoyle, benzolye, thioac6tyle, ou ac6tyle. 5. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R2 représente un groupe t-butyldiméthylsilyle ou 1-méthoxy- cyclohexyle. 6. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4, caractérisés en ce que R représente un groupe -COOR12 où R12 représente un groupe aloényle ou alkyle en C1-C8 substitué ou non. substitué, un groupe araikyle possédant Jusqu'à 20 atomes de carbone, un groupe aryle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle possédant jusqutà 12 atomes do carbone et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes dans le système cyclique, ou un groupe stannyle possédant jusqu'à 24 atomes de carbone. 7. Composés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que R12 représente un groupe arylméthyle. 3. Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R12 représente un groupe p-nitrobenzyle ou benzyle. 9. Sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou d'an monium d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4. 10. Sels de sodium, de lithium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium ou d'ammonium substitué, d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4. Il. Composés suivant l'une quelconque des revendications 6 10, caractérisés en ce que R1 est tel que défini dans la revendication 2. 12. Acide (5R)-2-éthylclav-2-ème-3-carboxylique et ses sels. 13. Procédé de préparation d'un composé de la formule ( telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de la formule (III) qui suit (dans laquelle R1 possède les significations indiquées dans la revendication 1 et R représente un groupe carboxyle estérifiéç par une base, de manière à obtenir un composé de la formule (I), ce traitement étant suivi, si on le souhaite, d'une scission du groupe carboxyle estérifié lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre et d'une formation de sel subséquente lorsque i4on souhaite obtenir 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire répondant à la formule suivante RXRYRZN, dans laquelle RX, RY et RZ qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle. possédant jusqu'd 8 atomes de carbone ; des groupes araîkyle dont le radical alkyle comporte jusqu'à 6 atomes de carbone ; ou des groupes aryle, les groupes araîkyle et aryle en question étant monocycliques ; ou des groupes cycloalkyle en C3-C7, ou bien deux des substituants RX, RY et RZ forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, contenant éventuellement un hétéroatome supplémentaire. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que RX, R et RZ qui peuvent etre identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle en C1-C6. 16. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que RX, RY et RZ forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un système polycyclique, 17. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 13 a 16, caractérisé en ce que l'on effectue le le traitement à une température variant de +50 C a +1000C. 18. . Procédé de préparation d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de la formule (IV) qui suit dans laquelle R représente un groupe carboxyle estérifié, R possède les significations indiquées dansla revendication 1 et Rx, Ry et Rz sont tels que définis dans ls revendication 14 ou représentent additionnellement un groupe hétérocyclique aromatique, ou un sel d' addition d'acide d'un tel composé, ce- chauffage étant suivi, Si on le souhaite, d'une scission du groupe carboxyle estérifié lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre et d'une formation de sel subséquante lorsque l'on souhaite obtenir un sel. 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le chauffage s'effectue à une température variant de +50 C à +100 C. 20. Procédé suivant l'une quelcomque des revendication 18 et 19, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de la formule (IV) par une réaction d'ouverture de cycle à partir d'un composé de la formule (III) telle que définie dans la revendication 13 en utilisant une amine de la formule RxRyRzN dans laquelle Rx, Ry et Rz possèdent les significations indiquées dans la revendication 18. 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que l'ouverture du cycle s'effectue à une température qui varie de -40 à +30 C 22.. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I), caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de la formule (iv) dans laquelle R et R1 possèdent les significations indiquées dans la revendication 18 et Rx, Ry et Rz forment, ensemble avec l'atome d' azote auquel ils sont attachés, un système polycyclique. 23. Procédé de purification d'un composé d la formule (I) telle que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on le traite par une base aminée de la formule RxRyRzN telle que définie dans la revendication 14, on isole la substance cristalline de la formule (IV) qui se forme et on régénère le composé de la formule (I) par misa en oeuvre du procédé suivant la rcv-ndi- cation 14 24.Procédé de préparation d'un composé de la formule (II) qui suit dans laquelle R représente un groupe carbo-yle estérifié, caractérisé en ce que l'on traite un composé de la formule (I) telle cue définie dans la revendication 1, dans laquelle R représente un radical hydroxyle, par un réactif capable de remplacer le groupe hydroxyle par un substituant facile à éliminer que l'on soumet à une élimination en présence d'une base, de manière à obtenir un composé de la formule (II). 25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que le réactif capable de remplacer. le groupe hydroxyle r-ar un substituant facile à éliminer est un agent d'halogénation cu un agent de sulfonylation, utilisé en présence ou en l'absence d'ions halogénure. 26. Procédé suivant la revendication 25, caract6risé en ce que le réactif est le chlorure de mésyle. 27. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 24 a 26, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire qui porte des groupes alkyle possédant jusqu'a 8 atomes de carbone, des groupes aralkyle dont le radical alkyle comporte jusqu'a 6 atomes de carbone, ou des groupes aryle, de tels groupes aryle ou aralkyle étant avantageuse- ment monocycliques, ou des groupes cycloalkyle en C3C7 ; ou bien l'atome d'azote de l'amien fait partie d'un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 charnons, contenant éventuellement un hétéroatome supplémentaire et qui peut être aromatique. 28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que l'amine est une trialkylamine dont chaque groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone. 29. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 24 A 28, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température de + 200C à +1000C. 30. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle esters fié et ,R1 représente un groupe hydroxyle éthérifié OU un groupe acylé, caractérisé en ce que l'on éthérifie un ester de formule (I) dans laquelle R représente un groupe hydroxyle, ou bien on acyle un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe hydroxyle, cette opération étant suivie, si on le souhaite, d'une désestérification et/ou d'une formation de sel. 31. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, et R représente un groupe carboxyle estérifié, caractérisé en ce que l'on estérifie un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle ou un dérivé réactif de celui-ci. 32. Procédé de préparation d'un composé de la formule (T) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et Ft représente un groupe carboxyle, caractérisé en ce que l'on déses- térifie un composé de la formule (I) danslaquelle R représente un groupe carboxyle estérifié. 33. Procédé suivant la revendication 32, caractérisé en cc que l'on effectue la désestéri.fication par hydrogénation catalytique. 34. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) dans laquelle R repr?--.sente un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié, ou un sel d'un tel composé et R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé duo la formule (II) telle que définie dans la revendication 24, cette réduction étant suivie d'une désestérification et/ou d'une formation de sol Si on le souhaite.