Brevet FR2360574A1 — publié le 19780303

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzo[c,d]indolyl-l-guanidine, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant a la formule I dans laquelle R1 est situé en position 3 ou 5 du cycle benzo [c, d] indolique et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à l'une des formules -NH-CO-R3 et -NR4R5 dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient-de 1 à 5 atomes de carbone, le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogêne et R5 représente un groupe cycloalkyle contenant de 5 d 7 atomes de carbone, ou bien R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de 11 autre, un atome d'hydrogêne ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste -COR6 où R6 a la même signification que R3, les groupes R3 etR6 pouvant être identiques ou différents, le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un atome d'hydrogène ou un feste - CORI6 oû RI6 sigifié l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque R1 -désigne un halogène en position 5 du cycle benzo [c,dJ indolique, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les groupes alkyle et alcoxy éventuellement présents dans la molécule contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de -carbone. Lorsqu'un substituant désigne un atome d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome, en particulier du chlore. Le substituant R1 est avantageusement situé en position 5 du cycle benzo [c,d] indolique. I1 représente de préférence un reste -NH-CO-R3 ou un atome d'halogène, en particulier un reste -NHCOR3. Lorsque R1 représente un reste hétérocyclique, il s'agit avantageusement d'un groupe furyle, thiényle ou pyridyle. Lorsque R1 représente un reste -NR4R5, R4 et R5 signifient de préférence, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Le substituant R2 représente de préférence un reste -CORs. Les groupes R3 et/ou R6 représentent avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou cycloalkyle, ou un groupe phénylalkyle éventuellement monosubstitué, de préférence un groupe alkyle, alcoxy ou cycloalkyle, en particulier un groupe alkyle ou alcoxy et tout particuîière?aent un groupe alkyle. Lorsque R3 et/ou R6 representent un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence de 3 ! 6 atomes de carbone et désigne en particulier le groupe cyclopropyle. Lorsque R3 et/ou R6 représentent ou contiennent un groupe phényle disubstitué, les substituants en question sont de préférence identiques. Pour préparer les composés de formule I conformémen au procédé de l'invention, on substitue le groupe-amino libre en position 1 des composés de formule il dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, par un groupe de formule -C(=NH)-NHR2 où R2 a la signification déjà donnée. La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour préparer des dérivés de la guanidine de ce type par substitution d'amines primaires correspondantes. On fait par exemple réagir les composés de formule II avec des composés de formule III dans laquelle, soit R2 a la signification déjà donnée, Y représente un groupe susceptible d'être éliminé et R7 signifie l'hydrogène, soit R2 signifie l'hydrogène et Y et R7 forment ensemble une liaison supplémentaire. Le symbole Y représente de préférence un groupe susceptible d'etre éliminé par aminolyse, par exemple un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de càrbone, un groupe l-pyrazolyle portant éventuellement sur un atome de carbone au moins un substituant inerte, tel qu'un groupe mono- ou dialkyl (inférieur)-l-pyrazolyle, out en particulier, un groupe alkylthio contenant de 1 a 4 atomes de carbone. On effectue avantageusement la réaction une température comprise entre environ 20 et 1700 et dans un solvant, par exemple un solvant aprotique tel que le chloroforme ou, lorsque Y représente un groupe alcoxy ou alkylthio, de préférence un alcool tel que llisopropanol. Lorsque Y forme avec R7 une liaison supplémentaire, c'est- -dire lorsqu'on prépare des composés de formule I où R2 signifie l'hydrogène en utilisant le cyanamide comme composé de formule III, on opère de préférence sans solvant par simple fusion des corps participant à la réaction, par exemple a une température comprise entre 80 et 1700. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés a l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addiction d'acides, selon les méthodes hibituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou iodhydrique, ou des acides organiques tels que~l'acide méthane-sulfonique ou naphtalène1,5-disulfonique; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les produits de départ de formules II et III sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues a celles décrites dans la présente description, partir de composés connus. C'est ainsi par exemple que les composés de formule II où R1 représente un reste acylamino ou alkylamino peuvent être préparés par acylation ou alkylation du 5-amino-1,2,6,7,8 Ba-hexahydro-1-nitroso-benzo [c,d] indole, et réduction subséquente du groupe nitroso. Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades et données non corrigées. Exemple 1 N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo lc,dlindolyl)guanidine A un mélange de 15,3 g de 1-amino-1,2,6,7,8,8a- hexahydro-5-propionamido-benzo[c,d]indole et 181 ml d'isopro panol on ajoute par petites portions, en l'espace d'une heure et sous agitation, 14,2 g de méthanesulfonate de l-acétyl-2-méthyl-isothiourée, tout en maintenant le mélange réactionnel 30-35 et en y faisant passer un courant d'azote afin d'éliminer le méthanethiol formé. On continue d'agiter pendant 22 heures, puis on filtre le précipité cristallin qui s'est formé, on le traite par du charbon et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'isopropanol.On obtient ainsi le méthanesulfonate du composé du titre qu'on sèche sous vide poussé pendant 18 heures à 200 et pendant 8 heures a 100 . I1 fond à 184-186 (avec décomposition). Le 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamidobenzo[c,d]indole, utilisé comme produit-de départ, peut être préparé comme décrit ci-après a) Tout en agitant et en refroidissant à 10-200 avec de la glace, on ajoute goutte a goutte 51,9 g de chlorure de propionyle a 34 g de 5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-l- nitroso-benzo[c,diindole dans 340 ml de pyridine. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 16 heures a la température ambiante, puis on y ajoute 850 ml d'eau et on extrait a 4 reprises avec du chloroforme. On lave les extraits organiques réunis avec de 1 acide acétique 2N, puis avec une solution à 10% de bicarbonate de potassium, et on les sèche sur sulfate de magnésium.On évapore à siccité et on élimine les traces de pyridine par distilla tion azéotrope avec du toluène. On obtient ainsi le 1,2,6j 7,8,8a-hexahydro-1-nitroso-5-propionamido-benzo[c,d] indole ; après recristallisation dans l'acide acétique et séchage sous vide poussé a 800 pendant 17 heures, il fond à 201-204 . b) A une température de 10-200 et sous agitation on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de 21,4 g de 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-nitroso-5-propionamido- benzo[c,d]indole dans 109 ml d'acide acétique à un mélange de 24,75 g de poudre de zinc et 35 ml d'eau. On continue d'agiter pendant une heure, puis on filtre. On évapore le filtrat à siccité b 909 et on traite le résidu par 400 ml d'ammoniaque concentré. On extrait ce mélange en continu avec de l'éther, pendant 2 jours. Après évapora tion de extrait éthéré, on obtient le 1-amino-1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-5-propionamido-benzo [c,d] indole ; il fond à 184-187 après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. En procédant comme decrit à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composés de formule I du tableau I suivant T A B L E A U K 1 Ex. R1 R2 Point de fusion 2 5-NHCOCH3 -COOC2H5 180-18201)2) 3 5-NH2 -COCH3 230-23201)2) 4 5-NHCOCH3 -COC6H5 205-20801)2) 5 3-NHCOCH3 -COOC2H5 2170 3) 6 3-NH2 -COCH3 222-22402) 7 5-NH-CO-C6H5 -COCH3 252-25502) 8 5-N(CH3)2 -COCH3 2820 4) 9 5-NHCOCH3 -COCH3 216-21901)2) 10 3-NHCOCH3 -COC6H5 15502) 11 5-NHCOCH3 H 186-l890l) 12 5-NHCOC2H5 H - 2680 1)5) 13 5-NHCHO H 280-28301)5) 14 5-NHCOOC2H5 H - 2670 1)5) ~ 15 5-NHCOC6H5 H 200-22"3) 16 5-Br -COC6H5 25725901)2) 17 3-C1 -COOC2H5 191-193 18 5-C1 -COC,H 206-209o2) 19 3-C1 H 6 5 24701)5) 20 5-NHCOC2H5 -COOC2H5 15301)6) 21 5-NHCOC2H5 -COC(CH3)3 153-1560 1)6) a 22 5-NHCOC2H5 -CO-CH2 D 1970 1)6) ~ 23 5-Br -c00C2H5 191-19301)2) 24 5-C1 CooC2H5 187-1890 1) : avec décomposition 2) : iodhydrate 3) : base libre 4) : naphtalène-1,5-disulfonate 5) : chlorhydrate 6) : méthanesulfonate Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu' a présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par une action salidiurétique et antihypertensive. On a déterminé l'action salidiurétique des composés de formule I chez le rat. On opère selon la méthode décrite par E. Flückiger et colt, dans Schweiz.med.Wschr.93, 12321237 (1963). On hydrate les animaux par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel. Deux heures plus tard, on administre par voie orale la substance a essayer dissoute dans 5 ml d'une solution a 0,9% de chlorure de sodium pour 100 g de poids corporel. Au bout de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la vessie et la teneur en sodium, en potassium et en ion chlorure de l'urine, et on compare les résultats avec ceux obtenus avec des animaux non traités.Dans cet essai,on observe une nette action salidiurétique apres administration des-composés de formule I à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg, se traduisant par une forte augmentation du volume d'urine et de la teneur en sodium et en ion chlorure. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques. Ils seront prescrits a des doses quotidiennes comprises entre 5 et 50 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 1 à 25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. L'action antihypertensive des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A.Grollmann dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 57, 102(1944). On détermine la pression sanguine sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle, Administrés par voie orale ou sousrcutanée a des doses comprises entre 0,01 et 50 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action antihypertensive. C'est ainsi par exemple qu'une demi-heure, 3 heures et 7 heures après administration par voie sous-cutanée de 0,1 mg/kg de N-acétyl-N'-(1,2, 6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamìdo-1-benzo[c,dlindolyl)guanidine on observe, pour une pression sanguine initiale de 231 mm Hg, une diminution de 33, 27 et 20 mm Hg respectivement. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 20 et 100 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 5 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée notamment chez la souris et le rat. Avec la N-acétyl N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzotc,drindolyl) guanidine, par exemple, la DL50 est de 138 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris et 68 mg/kg par voie intraveineuse chez le rat. Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, intertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...; pour des sirops: liteau, le saccharose, le sucre inverti, le glukcose etc... ; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique : comprimée Méthanesulfonate de la N-acetyl-N'- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-l benzotc,dlindolyl)guanidine 12,9 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Polyvinylpyrrolidone 4,0 mg Talc 5,0 mg Amidon de mas 10,0 mg Lactose 165,1 mg Huile de diméthylsilicone 0,5 mg Polyéthylèneglycol 6000 1,5 mg Pour un comprimé pesant 200 mg *) Ce qui correspond a 10 mg de base libre On mélange a sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active (calculée comme base libre). REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la benzoflc,diindolyl-1- guanidine, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule X dans laquelle R1 est situé en position 3 où 5 du cycle benzo [c,d] indolique et represente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant a l'une des formules -NH-CO-R3 et -NR4R5 dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique a 5 ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient de 1 à 5 atomes de carbone, le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe cycloalkyle contenant de 5 a 7 atomes de carbone, ou bien R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste -COR6 od R6 a la même signification que R3, les groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou différents, le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un atome d'hydrogane ou un reste -CORI6 où R6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, lorsque R1 désigne un halogène en position 5 du cycle benzo tc,dlindolique, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la benzoSc,dlindolyl-l- guanidine, caractérisés en ce qu'ils répondent å la formule I dans laquelle R1 est situé en position 3 ou 5 du cycle benzo [c,d] indolique et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant a la formule -NH-CO-R3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de î à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique 5 ou 6 chainons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylene contient de 1 à 5 atomes de carbone, le noyau benzénique de ces deux der niers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et R2 represente un reste -COR6 où R6 a la même signification que R3, les groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou piffé rents, le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un reste -CORI6 où RI6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, lorsque R1 désigne un halogène en position 5 du cycle benzo [c,d] indolique, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la benzo[c,d]indolyl-l- guanidine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-acétamido-1benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-amino-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-benzoyl-N' (1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-5-acétamido-l-benzo [c, d) indolyl) guanidine, la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3acétamido-1-benzo[c,d] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2, 6,7,8,8a-hexahydro-3-amino-1-benzo [c,d,] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-benzamido-1-benzo[c,d] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5diméthylamino-1-benzo [c,d] indolyl) quanidine, la N-acétyl-N' (1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-5-acétamido-l-benzo [c ,dJ indolyl) guanidine, la N-benzoyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3-acétamido1-benzo [c,d,] indolyl) quanidine, la N-benzoyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexanhydro5-bromo-1-benzo [c,d] indolyl) quanidine, la N0éthoxycarbonyl-N' (1,2,6,7 ,8,8a-hexahydro-3-chloro-l-benzo[c,d) indolyl)guanidine, la N-benzoyl-N!- (1,2,6,7,8 ,8a-hexahydro-5-chloro-l-benzo[c,dJ indolyl)guanidine, la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexa- hydro-5-propionamido-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la Npivaloyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-(2,6-dichlorobenzylcarbonyl)-N' (1,2,,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, le 5-acétamido-1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzo [c,d] indole, le 5-propionamido-1-guanidino-1,2,6,7,8,8ahexahydro-benzo [c,d] indole, le 5-formamido-1-guanidino-1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-benzo [c,d] indole, le 5-éthoxycarbonylamino-1 guanidino-l,2,6,7 ,8,8a-hexahydro-benzb[c,diindole, le 5benzamido-1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d] indole et le 3-chloro-1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo [c,d] indole, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La N-acétyl-N' (1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-5-pro pionamido-l-benzotc,dlindolyl)guanidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5. - Un procédé de préparation des dérivés de la benzo[c,dlindolyl-l-guanidine répondant la formule I dans laquelle R1 est situé en position 3 où 5 du cycle benzo[c,d]indolique et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant a l'une des formules -NH-CO-R3 et -NR4R) dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone, un reste héterocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient de 1 a 5 atomes de carbone, le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de i à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe cycloalkyle contenant de 5 a 7 atomes de carbone, ou bien R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste -COR6 où R6 a la même signification que R3, les groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou différents, le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un atome d'hydrogène ou un reste -CORI6 Où RI6 signifié l'hydrogèbne ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque R1 désigne un halogène en position 5 du cycle benzo lc,d3indolique, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on substitue le groupe amino libre en position 1 des composés de formule Il dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, par un groupe de formule -C(=NH)-NHR2 où R2 a la signification déjA donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- L'application en thérapeutique des dérivés de la benzo[c,djindolyl-l-guanidine spécifiés a l'une quelconque des revendications 1 à 4, titre de principes actifs de médicaments. 7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo[c,dlindolyll-guanidine répondant a la formule I dans laquelle R1 est situé en position 3 ou 5 du cycle benzotc,d]indolique et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à l'une des formules -NH-CO-R3 et -NR4R5 dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant-de 3 a 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique a 5 ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient de 1 a 5 atomes de carbone, le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe cycloalkyle contenant de 5 a 7 atomes de carbone, ou bien R4 et R5 représentent chacun, independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste -COR6 où R6 a la même signification que R3, les groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou différents, le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un atome d'hydrogène ou un reste -CORI6 où RI6 signifié l'hydrogèe ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, lorsque 31 désigne un halogène en position 5 du cycle benzo [c,d]indolique, à l'état de base libre ou sous gomme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament caraÇtéris8 en ce qu'il contient, titre de principe actif, un dérivé de la benzoCc,d]indolyl- l-guanidine répondant 9 la formule I dans laquelle R1 est situé en position 3 ou 5 du cycle benzo[c,dindolique et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à la formule -NH-CO-R3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogèe, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant un hétêroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie aikylène contient de 1 a 5 atomes de carbone, le noyau benzénique de ces deux der niers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 9 4 atomes de carbone, et R2 représente un reste COR6 où R6 a la même signification que R3, les groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou diffé rents, le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un reste I I -COR6 où R6 signifie l'hydrogene ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, lorsque R1 désigne un halogene en position 5 du cycle benzoCc,dlindolique, a l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, å titre de principe actif, un dérivé de la benzotc,d]indolyl- l-guanidine choisi parmi la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-acétamido-1benzo [c,d] indoly) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-amino-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-benzoyl-N' (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-acétamido-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3acétamido-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2, 6,7,8,8a0hexahydro-3-amino-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-benzamido-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5diméthylamino-1-benzo [c,d] indolyl) guanidine, la N-acétyl-N' (1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-5-acétamido-l-benzo [c ,d) indolyl) guanidine, la N-benzoyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3-acétamido1-benzo [c,d] indolyl) quanidine, la N-benzoyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro 5-bromo-l-benzo [c,d3 indolyl) guanidine, la N-éthoxycarbonyl-N' (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3-chloro-1-benzo [c,d] indolyl) quanidine, la N-benzoyl-N' - (1,2,6,7,8 ,8a-hexahydro-5-chloro-l-benzo [c,di indolyl)guanidine, la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexa- hydro-5-propionamido-1-benzo [c,d] indolyl) quanidine, la Npivaloyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo [c,d] indolyl) quanidine, la N-(2,6-dichlorobenzylcarbonyl)-N' (1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-5-propionamido-l-benzo Ic ,dlindolyl) guanidine, le 5-acétamido-1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro benzotc,dlindole, le 5-proplonamido-l-guanidino-1,2,6,7,8,8a- hexahydro-benzo [c,d] indole, le 5-formamido-1-guanidino-1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-benzo [c,d] indole, le 5-éthoxycarbonylamino-1 guanidino-l1 2,6,7,8, 8a-hexahydro-benzo Ec ,diindole, le 5benzamido-1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo [c,d] indole et le 3-chloro-1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo [c,d] indole, et les sels pharmaceutiquement acceptables que forment ces composés. 10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8ahexahydro-5-propionamido-1-benzo [c,d] indolyl) quanidine, à l'état de base libre ou sous forme dtun sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés a l'une quelconque des revendications 7 a 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.