Brevet FR2361874A1 — publié le 19780317

Le propoxyphène ou diméthylamino-4 méthyl-3 diphényl-1,2 propionyloxy-2 butane a une structure voisine de celle de la méthadone et répond a la formule Propoxyphène Le composé existe sous la forme de quatre stéréoisomères. Le diastéréoisomère le moins soluble est dénommé isomOre et le plus soluble isomère ss. Les diastéréoisamères a, dl et a, d ont une activité analgésique marquée. Le diastéréoisomère a,l n'a pas d'effet analgésique,mais possède une activité antitussive. Les ss-diastéréoisomères sont sensiblement inactifs. Dans The United States Dispensatory, 26e édition page 963, il est indiqué que l'a,dextro-isomre, le chlorhydrate d'a,d-propoxyphène, est aussi efficace chez l'homme que le phosphate de codéine dans le soulagement de la douleur.D'autre part, lwa,dl-raceSmate a environ la moitié du pourvoir analgésique de la codéine, ce qui est dû sans doute la présence de 50% en poids de l'a,lévo-isomèresinactif comme analgésique. En ce qui concerna l'isomère a,lévo, on indique dans The Unjted Statas Dispensatory que, contraitement au propoxyphène, le l-propophène possède une activité antitussive intéressante en thérapeutique, mais pas d'action analgésique. L'a,d-propoxyphène ne produit, si c'est le cas, que peu d'accoutumance, et il est utilisé pour le soulagement de la douleur légère moyenne, qu'elle soit aigu, chronique ou récurrente. Elle tend a produire moins d'effets gastro-intestinaux secondaires que la codéine, mais elle n'est pas suffisamment puissante pour soulager la douleur grave et elle n'a que peu d'utilité comme antitussif. Plusieurs compositions de chlorhydrate d'a,d-propoxyphène sont disponibles dans le commerce. Goodman et Gilman, dans The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 3e édition, indiquent que l'a,d-propoxyphne produit l'analgésie par action sur le système nerveux central. Des doses orales de l'ordre de 65 a 100 mg sont & peu près aussi efficaces que des doses orales de 65 mg de codéine. Cependant, des doses plus sigles, par exemple 32 mg, ne sont parfois pas plus efficaces qu'un placébo. A cause de son activité relativement faible, sauf a des doses assez élevées, on a soumis l'a,d-propoxyphène a des recherches en vue d'améliorer son efficacité. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 845 192 indique que l'addition a l'a,d-propoxyphene de l'un ou des deux tranquillisants suivants, chlordiazépoxyde et diazépam, même à des doses inférieures a celles auxquelles les benzodiazépines présentent des effets tranqutlisants donne une analgésie améliorée, notablement un seuil de douleur plus élevé. Il n'y a pas de référence à d'autres benzodiazépines. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 749 797 suggère des combinaisons d'a,d-propoxyphène et de namoxyrate et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 800 041 suggère des combinaisons d'&alpha; , d-propoxy- phene et d'indométhacine, chacune des combinaisons donnant un effet analgésique amélioré. Dans toutes ces combinaisons, l'un au moins des constituants, et dans le cas des deux derniers brevets mentionnés, les deux constituants, sont des analgésiques. Certaines benzodiazépines ont un effet dépresseur sur le système nerveux central (qui peut se manifester lui-même comme une action tranquillisante ou hypnotique). L. de Angelis, U. Traversa et R. Vertua dans un article intitulé "Structure-activity relationships within the class of 1,4-benzodiazepines : presence of chlorine and central nervous system activities" publié dans Current Therapeutic Research, 16, n 4, pages 324-337 (1974), indiquent que la présence de substituants 7-chloro (comme dans le chlordémethyl-diazépam) confère le pouvoir le plus élevé a la molécule. D'autre part, l'absence de ce radical (comme dans le déchloro-déméthyl-diazépam) entraîne virtuellement une perte complète d'activité. Ainsi, le DDD-azépam répondant a la formule est pharmacologiquement inerte. Cependant, la présence d'un substituant 7-chloro ne garantit pas l'activité pharmacologique. Sternbach, qui a découvert le ehlordiazépoxyde (Librium), le diazépam (Valium) et de nombreuses autres benzodiazépines, indique dans The Journal of Organic Chemistry 26, page 1111 (1961) que le N4 -oxyde d'aminoéthylamino-2 phényl-5 chloro-7 benzodiazépine, répondant b la formule suivante dénommé en abrégé"composé 3", est pharmacologiquement inactif, ne possède pas de propriétés tranquillisantes et hypnotiques et n'est pas utilisé en médecine. La demanderesse a découvert selon l'invention que des combinaisons d'a,d-propoxyphène et/ou d'a,l-propoxyphène avec une ou plusieurs benzodiazépines choisies manifestent une activité analgésique accrue, supérieure à celle de l'a,d-propoxyphène ou de l'a,l-propoxyphène ou de la benzodiaépine seule.Les combinaisons d'a,-lévopropoxyphène, le stéréoisomère non analgésique de l'&alpha; , d-jpropoxyphène, avec une ou plusieurs benzodiazépines, exercent une activité analgésique qui n'est pas inférieur à celle de combinaisons semblables d'&alpha; , d-propoxyphène avec le chlôrdiasépoxyde ou le diazépam, qui sont les combinaisons d ti brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 845 192. I1 est tout fait remarquable que ces combinaisons aient une activité analgésique accrue, du fait de l'absence d'activité analgésique appréciable de l'a,l-propoxyphène et de la benzodiazépine.Alors que l'on pouvait s'attendre que des combinaisons contenant de l'a,d-propoxyphène auraient au moins l'activité analgésique de l'a,d-propoxyphène, one ne pouvait pas s'attendre que des combinaisons contenant la fois l'a,d-propoxyphène et la benzodiazépine auraient une activité.analgésique accrue, dans la mesure où les benzodiazépines ne sont pas des analgésiques.Certaines des benzodiazépines efficaces dans les combinaisons selon l'invention sont en réalité pharmacologiquement inertes et ne sont même pas des tranquillisants. En outre, alors que lton pouvait s'attendre que des combinaisons contenant l'a,d-propoxyphène auraient au moins l'activité analgésique de l'a,d-propoxyphène, on n'aurait pas pu s'attendre que des combinaisons contenant lévopropoxyphène auraient une quelconque activité analgésique, dans la mesure où le lévopropoxyphène n'est pas un analgésique et les benzodiazépines ne sont pas non plus des analgésiques, mais des tranquillisants. Les benzodiazépines dont on peut utiliser une et, si on le désire, 2 ou 3 ou davantage, dans des combinaisons avec l'a,d-propoxy- phene, sont définies par la formule générale dans laquelle R, est un atome d'hydrogène ou un groupe ou un groupe alkylamino du type dans lequel R et R' représentent chacun un atome d'hydrogene, un groupe alkyle inférieur en C1-C3, ou bien R et R' pris ensemble représentent un groupe alkylène en C2-C4 formant avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique ; R2 est un reste oxo =0 ou un groupe hydroxy OH ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou carboxy R est un groupe dans lequel X est un atome de fluor ou de chlore ; et R5 est un atome d'hydrogène,de de fluor ou de chlore. Les benzodiazépines caractéristiques de formule ci-dessus que l'on peut utiliser sont les suivantes R1 R2 R3 R4 R5 Oxazépam H =O OH 4,CH Cl Clorazépate H OH COOR kCH Cl Flurazépam g C2X5 =0 H ≈> C-F Cl -CR2CH2N C2H5 Lorazépam R =O OH ++C-Cl Cl Prazépam -CH2 =0 H WCH C1 DDD-azépam H =O H ≈> CH H Les benzodiazépines dont au moins une etl si on le désire, 2, 3 ou plusieurs peuvent être utilisées dans des combinaisons avec l'a,l-propoxyphbne sont définies par la formule suivante dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, amino ou alkylamino du type dans lequel R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C3, ou bien R et R' pris ensemble représentent un groupe alkylène en C2- C4 qui forme avec l'azote un novau hétérocyclique T R est un atome d'hydrogène ou un reste oxo - ou un groupe hydroxy, alkyle, amino ou alkylamino du type dans lequel R et R sont tels que définis ci-dessus ;; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou carboxy ; R4 est un groupe dans lequel X est un halogène, ou un reste dans lequel R et R' sont tels que définis ci-dessus ; et R5 est un atome d'hydrogène ou d'halogene, par exemple chlore ou brome, ou un groupe nitro. Des benzodiazépines caractéristiques de formule ci-dessus comprennent les composés suivants R1 R2 R3 R4 R Chlordiazépoxyde H NHCH3 H H C1 Diazépam CH3 =0 H tCH Cl Oxazépam H =0 OH > .CH C1 Clorazépate H OH COOH vCH C1 Flurazépam /c2H5 =0 H -C-F Cl \c2R5 LorazBpam H =0 OH 9kC"C1 Cl Nitrazépam. H =0 H ft.H NO2 Médazépam CH3 H H aCH C1 Bromazsspam H - =0 H - > N Br Prazépam -CH2 =O H H Cl DDD-azdpam H =O H > H R L'a,d- et l'a,l-propoxyphane et la benzodiazépine peuvent être utilisés sous forme de base libre ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un sel pharmaceutiquement acceptable est un sel dont la toxicité n'est pas notablement supérieure a celle de la base libre. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont préparés facilement par réaction de l'amine libre avec un acide organique ou inorganique donnant un anion pharmaceutiquement acceptable.On peut utiliser n'imposte quel sel pharmaceutiquement acceptable comprenant, par exemple, les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, salicylates, valérates, oléates, phénates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates et napsylates. Ordinairement, le lévopropoxyphène est utilisé sous forme de chlorhydrate ou de napsylate, et la benzodiazépine est normalement utilisée sous la forme du chlorhydrate. Dans les combinaisons selon l'invention, l'a,d et l' ,l-propoxyphène donnent un effet analgésique efficace en une seule dose orale donnant une quantité d'environ 0,5 à 30 mg de propoxyphène par kg de poids corporel de l'animal. On peut,bien entendu,faire varier les doses selon l'espèce animale traitée, ltétat particulier qui est traité, la voie d'administration et d'autres facteurs, comme il est bien connu de l'hone de l'art. Si l'espèce est sensible, il suffira d'une dose orale inférieure, par exemple pour une seule dose orale, une quantité de propoxyphène d'environ 0,5 k 5 mg par kg de poids corporel. Dans l'administration parentérale, les doses sont de 1/5 1/3 de la quantité utilisée pour les doses orales. Pour les applications médicales, on consultera The Physician's Desk Reference To Pharmaceutical Specialties and Biologicals, 27e édition (1973) Medical Economics, Inc., page 875. On utilise la benzodiazépine en quantité propre k conférer l'activité analgésique l'&alpha; , 1-propoxyphène non analgésique et uné activité analgésique accrue a l'a,d-propoxyphène analgésique, cette quantité constituant en conséquence une dose de potentialisation. La dose de potentialisation varie avec la benzodiazépine et également avec l'espèce d'animal, l'état vétérinaire ou médical k traiter, la voie d'administration et d'autres facteurs connus. En général, on obtient un effet analgésique en utilisant l'une quelconque des benzodiazépines aux doses normales pour la benzodiazépine particulière lorsqu'on l'utilise comme tranquillisant. Les doses tranquillisantes pour les benzodiaépines sont indiquées dans The Physician's Desk Reference of Pharmaceutical Specialties and Biologicals, 27e édition (1973), Medical Economics, Inc., pages 537, 1169, 1178, 1192 et 1567 ou dans des publications semblables, telles que Martindale, The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, Londres, 27e édition (1972). On peut cependant utiliser des doses plus faibles, pourvu que les proportions relatives de berzodiazépine et de propoxyphène dans les combinaisons selon l'invention soient choisies pour donner un effet analgésique. Les proportions relatives dépendent bien entendu de la benzodiazépine particulière utilisée, de l'animal, de l'état vétérinaire ou médical traité, la voie d'administration et d'autres facteurs connus. En général, cependant, le rapport pondéral propoxyphène/benzodiazépine est compris entre 100:5 et 2:1. Les compositions selon l'invention ne créent pas d'addiction et en conséquence, l'administration des compositions peut être répétée par intermittence ou répétition, en quantités régulieres ou irrégulières, selon le besoin. On administre donc à un animal à sang chaud les ingrédients selon l'invention, a ,d et/ou a,l-propoxyphène et une benzodiazépine, séparément,'.c'est-8-dire l'un après l'autre, ou ensemble, en quantités donnant ensemble chez l'animal un effet analgésique. En général, on administre convenablement les compositions et on les prépare habituellement en combinaison avec des adjuvants inertes appropriés pour la combinaison particulière et la voie d'administration choisie. La voie d'administration préférée est la voie orale. Les compositions pour l'administration orale peuvent prendre l'une quelconque des formes normales, telles que tablettes, capsules, suspensions, élixirs, poudres et gelées. Les compositions peuvent également être administrées par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée, au moyen de techniques classiques, ou sous.la forme de suppositoires rectaux. Dans les combinaisons avec des adjuvants et des diluants inertes, les compositions peuvent avoir n'importe quelle concentration désirée des ingrédients actifs, par exemple le propoxyphène et la benzodiazépine. On peut préparer une composition plus concentrée pour la dilution avant usage par l'eau ou un autre liquide inerte. Habituellement, cependant, il convient que la composition soit disponible sous une forme de dose unitaire, c'est-à-dire une quantité pour unité de dosage telle qu'une portion de la composition fournisse la dose normalement désirée. On peut obtenir des doses plus élevées en combinant des unités et des doses plus faibles en subdivisant les unités, ce qui est facilité par un trait de cassure de type classique. Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre des ingrédients actifs supplémentaires pour apporter un complément d'effet analgésique, comprenant par exemple l'aspirine, l'acide acétylsalicylique, l'acétylphénétadine, l'acétylaminophène, la codéine et des constituants analogues. Selon la pratique médicale habituelle, on peut fournir les combinaisons selon l'invention en dose unitaire comprenant environ 25 å 200 mg du propoxyphène (calculé en base libre) et environ 0,5 k 25 mg de la ou des benzodiazépine(s) (calculée(s) en base libre. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois limiter la portée. Dans ces exemples, on évalue l'effet des compositions selon l'invention en utilisant un essai d'analgésie normalisé "à la plaqua chaude" comme décrit par Nathan B. Eddy et Dorothy Lineback, The Journal of Pharmacological and Experimental Therapy, 1074 page 385 (1953). On admet généralement que cet effet mesure l'action analgésique et que les résultats obtenus sont applicables k tous les types d'animaux à sang chaud, y compris l'homme. Les résultats de l'essai peuvent être extrapolés k l'homme de manière relative ou qualitative, mais non quantitative. On effectue l'essai en plaçant des souris sur une plaque chaude dont la température est maintenue entre 55 et 55,50C et on détermine le temps de réaction de l'animal d'essai à la sensation de chaleur, mis en évidence par le soulèvement de la patte avant et le secouement de la patte arrière. Le temps de réaction moyen normal pour la souris, avant l'administration de la composition analgésique selon l'invention, est de 9,51 + 1,02 s, avec plus de 90 % des souris dans l'intervalle de 6 à 13 s. L'aLongement du temps de réaction å un intervalle donné, après l'administration d'une substance, est une mesure de l'effet analgésique. On ne laisse aucune souris sur la plaque chaude pendant plus de 30 s pour éviter des lésions ; l'absence de réaction en 30 s est donc considérée comme analgésie complète. Dans l'essai normalisé, on note le temps de réaction des souris a intervalles de 10 mn, pendant 1 h, après l'administration de la composition analgésique étudiée. Cependant, dans les exemples ci-après, les données rassemblées dans les tableaux I et II ci-après concernent seulement les résultats au bout de 30 mn et 60 mn après l'administration. La composition est administrée chaque fois par voie intrapéritonéale. La dose d'essai est indiquée dans les tableaux. Groupe A : Comt > ositions d'a.d-propoxyphene EXEMPLEs 1 à 15 On prépare un certain nombre de combinaisons d'a,dpropoxyphène avec les benzodiazépines indiquées dans le tableau I ci-après. Dans certains cas, on utilise plusieurs doses et, dans d'autres, une seule dose. Les résultats de l'essai sont indiqués dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Nombre de souris Temps de réaction présentant l'anal Nombre 30 mm 60 mu gésie totale Morts Dose de après administra- 30 mn 60 mn Exemple n Composé (mg/kg) souris tion après administration Témoin A Non traité 32 10,7 10,5 0 0 0 Témoin B 1 &alpha; d-propoxyphène (Darvon) 25 32 13,6 11,0 0 0 0 B 2 40 56 15,2 12,5 8 2 0 B 3 60 16 23,6 17,7 11 2 6 B 4 80 16 -- -- 7 3 6 Témoin C 1 Oxazépam (Serax) 25 8 10,7 10,8 0 0 0 1 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 25 Oxazépam (Serax) 25 8 16,3 14,5 0 0 0 Témoin C 2 Oxazépam (Serax) 50 16 16,5 18,7 1 0 0 2 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 25 Oxazépam (Serax) 50 16 23,8 25,5 3 5 0 3 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 40 Oxazépam (Serax) 50 16 27,9 25,4 12 10 0 Témoin D Flurazépam (Dalmane) 50 8 15,4 13,7 0 0 0 4 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 25 Flurazépam (Dalmane) 50 8 25,6 21,7 4 4 0 5 (&alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 40 Flurazépam (Dalmane) 50 8 28,6 23,9 7 3 0 Témoin E 1 Clorazépate (Tranzène) 50 8 17,6 15,6 1 1 0 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 25 6 Clorazépate (Tranxène) 50 8 27,1 24,4 5 4 0 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 40 7 Clorazépate (Tranxène) 50 8 23,6 21,8 5 4 0 TABLEAU I(suite 1) Nombre de souris Temps de réaction présentant l'anal Nombre 30 mn 60 mn gésentant l'anal- Morts Exemple n Composé Dose de après administra- 30mn 60 mn (mg/lg) souris tion Témoin E 2 Clorazépate (Tranxène) 100 8 14,4 16,5 2 0 0 8 &alpha;,d-propoxyphène (Darvon) 25 Clorazépate (Tranxène) 100 8 30,0 30,0 8 8 0 9 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 40 Clorazépate (Tranxène) 100 8 29,4 26,9 7 7 0 Témoin F 1 Prazépam 25 8 12,3 9,5 0 0 0 10 Prazépam 25 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon)25 12 23,0 20,9 7 4 0 11 Frazépam 25 &alpha; , d-propophène (Darvon) 40 8 30 25,2 8 5 0 Témoin F 2 Prazépam 50 8 15,9 21,3 1 1 0 12 Prazépam 50 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon)25 8 25,6 28,2 3 6 0 Témoin G Lorazépam 25 8 11,6 13,8 0 0 0 13 Lorazépam 25 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 25 8 25,4 12,5 5 0 0 14 Lorazépam 25 &alpha; d-propoxyphène (Darvon) 40 8 29,9 20,0 6 3 0 Témoin H DDD Azépam 50 8 21,9 19,3 3 2 0 15 DDD Azépam 50 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon 25 8 30,0 27,1 8 6 0 TABLEAU I (suite 2) Temps de réaction Nombre de souris Nombre 30 mn 60 mn présentant l'anal Dose de après administra- gésie totale Morts Exemple n Composé (mg/kg) souris tion après administration Témoins I A Composé 3 50 16 10,4 9,4 0 0 0 I B Composé 3 100 8 7,6 6,8 0 0 0 I C (Composé 3 et 50 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 25 8 9,1 9,9 0 0 0 I D Composé 3 et 50 &alpha; , d-propoxyphène (Darvon) 50 8 11,2 11,3 0 0 0 L'Oxazépam (Serax) essayé seul à 25 mg/kg (témoin C 1) ne donne pas d'augmentation du temps de réaction. Cependant, lorsqu'il est combiné avec l'a,d-propoxyphène (Darvon)- k 25 mg/kg (exemple 1), le temps de réaction s'accroît jusqu'a 16,3 s après 30 mn et 14,5 s après 60 mn. I1 est évident que le Serax a la dose de 5 mg/kg est inefficace en lui-même, mais, avec 25 mg/kg de Darvon, il présente un effet synergique par rapport au Darvon seul à cette teneur (comparer avec le témoin B 1). L'Oxazépam (Serax) k la dose de 50 mg/kg,utilisé seul (témoin C 2), donne une augmentation nette du temps de réaction, tant après 30 mn qu'après 60 mn. En combinaison avec 25 mg/kg d'a,d-propoxy- phène (Darvon) k cette teneur d'Oxazépam (Serax) (exemple 2), on constate une amélioration sensible du temps de réaction. Cependant, pour obtenir les meilleurs résultats, la dose d'a,dtpropoxylène (Darvon) doit être accrue jusqu'a 40 mg/kg (exemple 3). Douze des seize souris présentent une analgésie complète dans l'essai 9 30 mn et dix dans l'essai à 60 mn. Cependant, la dose de 40 mg/kg pour l'a,d-propoxyphène (Darvon) peut être considérée comme dangereusement élevée, puisque l'on observe des morts k la teneur de 60 mg/kg (témoin B 3). I;e Flurazépam (Dalmane), essayé seul à 50 mg/kg (témoin D), donne une nette augmentation du temps de réaction jusqu'à 15,4 et 13,7 s. Lorsqu'on le combine avec l'a,d-propoxyphène (Darvon) a 25 mg/kg (exemple 4), le temps de réaction est accru jusqu'à 25,6apour l'essai a 30 mn et 21,7 s pour l'essai a 60 mn. Il est évident que le Dalmane avec 25 mg/kg de Darvon présente un effet synergique par rapport au Darvon seul à cette dose (voir témoin B 1). Cependant, pour obtenir les meilleurs résultats, la dose d'a,d-propoxyphène (Darvon) doit être accrue jusqu'à 40 mg/kg (exemple 5). Sept des huit souris présentent chacune une analgésie totale dans l'essai a 30 mn et trois dans l'essai à 60 mn. Le Clorazépate (Tranxène) à 50 mg/kg (témoin El) donne également une nette augmentation du temps de réaction, tant dans l'essai à 30 mn que dans l'essai à 60 mn. En outre, on obtient l'analgésie totale avec une souris dans les deux essais. En ajoutant 25 mg/kg de Darvon (exemple 6), on obtient une augmentation sensiblement plus nette du temps de réaction et on observe l'analgésie totale chez plus de la moitié des animaux dans les essais a 30 mn et la moitié dans les essais a 60 mn. L'augmentation de la dose de Darvon à 40 mg/kg (exemple 7) produit une diminution du temps de réaction, bien que le nombre de souris présentant l'analgésie totale soit inchangé. Cette diminution peut être attribuée a une erreur expérimentale, probablement en raison des variations des réactions spécifiques chez les souris individuelles. L'augmentation de la dose de Tranxène 100 mg/kg (témoin E 2) ne donne pas d'augmentation du temps de réaction lorsque le Tranxène est utilisé seul. Cependant, lorsqu'on ajoute du Darvon 25 mg/kg (exemple 8), toutes les souris présentent l'analgésie totale. L'augmentation de la dose de Darvon à 40 mg/kg avec le Tranxène à 100 mg/kg (exemple 9) donne une légère diminution du temps de réaction. Le Prazépam,utilisé seul à 25 mg/kg (témoin F 1), ne donne pas d'augmentation notable du temps de réaction. Cependant, lorsqu'il est combiné avec l'a,d-propoxyphène (Darvon) à 25 mg/kg (exemple 10), le temps de réaction s'accroît à 23 s pour l'essai à 30 mn et 20,9 s pour l'essai å 60 mn. I1 est clair que le Prazépam A 25 mg/kg avec le Darvon a 25 mg/kg présente un effet synergique par rapport au Darvon seul à cette dose (voir témoin B 1). Le Prazépam la dose de 50 mg/kg, utilisé seul (témoin F 2), donne une nette augmentation du temps de réaction, tant après 30 mn qu'après 60 mn. Lorsqu'on le combine cette mEme avec propoxyphène (Darvon) à 25 mgÎkg (exemple 12), on observe une nette amélioration du temps de réaction jusqu'a 25,6 et 28,2 s. Cependant, comme le montre l'exemple 11, pour obtenir de meilleurs résultats, on doit agumenter la dose d'o,d-propoxyphène (Darvon) jusqu'à 40 mg/kg. La totalité des huit souris présente l'analgésie totale dans l'essai à 30 mn et cinq dans l'essai à 60 mn. Le Lorazépam,essayé seul à 25 mg/kg (témoin G), ne donne pas d'augmentation notable du temps de réaction. Cependant, lorsqu'on le combine avec l'a,d-propoxyphene (Darvon) à 25 mg/kg (exemple 13), le temps de réaction s'accroît jusqu'a 25,4 s pour l'essai a 30 mn, mais régresse à 12,5 s pour l'essai a 60 mn. Comme il est clair, le Lorazépam avec 25 mg/kg de Darvon présente un effet synergique par rapport au Darvon seul à cette dose (voir témoin B 1). Cependant, pour obtenir de meilleurs résultats, on doit augmenter la dose d'a,d-propoxyphène (Darvon) jusqu'à 40 mg/kg (exemple 14). Six des huit souris présentent l'analgésie totale dans l'essai à 30 mn et trois dans l'essai à 60 mn. Les résultats de l'exemple 15 indiquent que le DDD Azépam augmente nettement l'action analgésique de 1'a,d-propoxyphène. Ceci est intéressant parce qu'on saint que ce composé n'a pas de propriétés tranquillisantes ou hypnotiques et n'est pas utilisé en médecine. -Les témoins I A, B, C et D montrent que le composé 3, également pharmaceutiquement inerte, administré lui-même à des doses atteignant 100 mg/kg, n'augmentent pas le temps de réaction des souris sur la plaque chaude5 ni n'exercent d'effet potentialisateur sur l'action analgésique de 1'a,d-propoxyphène (Darvon). Ce composé est étroitement voisin par sa structure des benzodiazépines utilisées selon l'invention, mais s'en distingue en ce qu'il n'augmente et ne potentialise pas l'action analgésique de l'a,d-propoxyphène. Ces résultats pour le DDD Azépam et le composé 3 montrent que l'effet potentialisateur d'une benzodiazépine sur l'activité analgésique du Darvon n'est pas lié une autre activité ou inactivité pharmacologique. Mème les benzodiazépines qui ne sont pas utilisées cliniquement,parce qu'elles ntont pas d'action tranquillisante, anxiolytique ou hypnotique, peuvent etre efficaces selon l'invention. Un tel composé inactif peut potentialiser comme le DDD Azépam ou non, comme le composé 3, l'action analgésique de l'a,d-propoxyphène (Darvon). On ne peut pas prédire d'après ce que l'on sait sur les benzodiazépines si une benzodiazépine augmentera ou non par synergie l'action analgésique de l'a,d-propoxyphène (Darvon). On donne ci-après des exemples de compositions pour unités de dosage ou d'autres formes d'application selon l'invention. Tablettes Ingrédients Quantité par tablette Composés actifs 15 parties Lactose 86 parties Amidon de mats (séché) 45,5 5 parties Gélatine 2,5 parties Stéarate de magnésium 1,0 partie On réduit en poudre le composé et on le passe au tamis, et on le mélange bien avec le lactose et 30 mg de l'amidon de mats. On combine les poudres mélangées avec une solution tiède de gélatine préparée par agitation de la gélatine dans l'eau et chauffage pour former une solution à 10 0 en poids, on granule par passage au tamis de 1,405 mm et on sèche les granules humides à 400C. On granule b nouveau les granules séchés et on ajoute le complément de ltamidon et le stéarate de magnésium et on mélange bien. On presse les granules en tablettes pesant chacune 150 mg. Tablettes Ingrédients Quantité par tablette Composés actifs 100 parties Lactose 39 parties Amidon de mats 66chu) 40 parties Gélatine 4,0 parties Stéarate de magnésium 2,0 parties La technique de préparation est identique i celle utilisée ci-dessus sauf qu'on utilise 60 parties d'amidon dans le procédé de granulation et 20 parties pendant la formation des tablettes. Capsules Ingrédients Quantité par capsule Composés actifs 250 parties Lactose 150 parties On passe les composés actifs et le lactose au tamis et on mélange bien les poudres ensemble avant de remplir des capsules de gélatine dure de taille appropriée de manière que chaque capsule contienne 400 mg de mélange. Suppositoires Ingrédients Quantité par suppositoire Composés actifs 50 parties Beurre de cacao 950 parties On réduit les composés en poudre et on les passe au tamis et on triture avec du beurre de cacao fondu à 450C pour former une suspension uniforme. On agite bien le mélange et on le verse dans des moules ayant chacun une capacité nominale de 1 g pour produire des suppositoires. Cachets Ingrédients Quantité par cachet Composés actifs 100 parties Lactose 400 parties On fait passer les composés au tamis, on mélange avec le lactose préalablement tamisé et on remplit avec le mélange des cachets de taille appropriée de manière que chacun contienne 500 Suspension pour injection intramusculaire (véicule aqueux) Ingrédients Quantité Composés actifs 10 parties Citrate de sodium 5,7 parties Carboxyméthylcelluîose de sodium (qualité de faible 2,0 parties viscosité) Parahydroxybenzoate de méthyle 1,5 partie Parahydroxybenzoate de propyle 0,2 partie Eau pour injection q.s.p. 1,0 ml On mélange le citrate de sodium et la carboxyméthylcellulose de sodium avec suffisamment d'eau pour injection a 90 G. On refroidit le mélange a 500C et on ajoute les parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle, puis le médicament préalablement broyé et tamisé A o,05 mm. Après refroidissement, on ajuste le volume et on stérilise par chauffage å l'autoclave. Groupe B : compositions dla l-propoxyphene EXEMPLES 16 29 On prépare un certain nombre de combinaisons de lévopropoxyphène avec les benzodiazépines indiquées dans le tableau II ci-apres. Dans certains cas, on utilise un certain nombre de doses et, dans d'autres, me seule dose. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau II ci-après. TBLEAU II Temps de réaction Nombre de souris Dose Nombre 30 mn 60 mn présentant l'anal de après administra- gésie totale Exemple n Composé (mg/kg) souris tion 30 mn 60 mn après administration Témoin A Non traité 32 10,7 10,5 0 0 Témoin B 1 Lévopropoxyphène (Novrad) 25 16 9,2 8,9 0 0 B 2 40 24 12,5 11,6 1 1 B 3 50 16 11,3 11,2 0 0 B 4 60 8 19,5 8,3 2 0 B 5 80 8 B 6 100 8 Témoin C Chlordiazépoxyde (Librium) 50 8 14,2 11,7 0 0 16 Lévopropoxyphène (Novrad) 25 Chlordiazépoxyde (Librium) 50 16 20,4 22,5 5 6 17 Lévopropoxyphène (Novrad) 50 Chlordiazépoxyde (Librium) 50 16 25,6 20,9 8 5 18 Lévopropoxyphène (Novrad) 60 Chlordiazépoxyde (Librium) 50 16 27,1 28,1 11 13 Témoin D Diazépam (Valium) 25 8 18,1 16,9 0 0 19 Lévopropoxyphène (Novrad) 25 Diazépam (Valium) 25 24 29,1 23,1 12 8 20 Lévopropoxyphène (Novrad) 40 Diazépam (Valium) 25 16 29,1 23,4 4 8 Témoin E 1 Oxzépam (Serax) 25 8 10,7 10,8 0 0 21 Lévopropoxyphène (Rovrad) 25 Oxazépam (Seraz) 25 8 27,6 29,4 5 7 TABLEAU II (suite) Nombre de souris présen Nombre de Tempos de réaction tant l'analgésie totale Dose souris 30 mn 69 mn 30 mn 60 mn après adiministration après adiministration Exemple n Composé (mg/kg) Témoin E 2 Oxazépam (Serax) 50 8 16,5 18,7 1 0 22 Lévopropoxyphène (Novrad) 25 Oxazépam (Serax) 50 8 27,3 25,2 4 4 23 Lévopropoxyphène (Novrad) 50 Oxazépam (Serax) 50 8 27,1 27,6 4 6 Témoin F Flurazépam (Dalmane) 50 8 15,4 13,7 0 0 24 Lévopropoxyphène (Novrad) 25 Flurazépam (Dalmane) 50 8 22,1 17,8 4 1 25 Lévopropoxyphène (Novrad) 40 Flurazépam (Dalmane) 25 8 25,8 26,4 5 3 26 Lévopropoxyphène (Novrad) 40 Flurazépam (Dalmane) 50 8 28,2 29,4 6 6 Témoin G 1 Glorazépate (Tranxene ) 50 8 16,9 15,6 1 1 27 Lévopropoxyphène (Novrad) 50 Clorazépate (Tranxène) 50 8 26,8 23,6 5 4 Témoin G 2 Clorazépate (Tranxène) 100 8 14,4 16,5 2 0 28 Lévopropoxyphène (Novrad) 50 Chlorazépate (Tranxène) 100 8 26,0 27,7 4 7 Témin H Lorazépam (Tavor) 50 8 18,9 13,2 3 1 29 Lévopropoxyphène (Novrad) 50 Lorazépam (Tavor) 50 8 25,7 23,5 6 5 I1 apparaît d'après les témoins B 5 et B 6 qu'a des doses de plus de 60 mg/kg la limite de toxicité de lévopropoxyphène est dépassée. En conséquence, la dose maximale utilisée dans ces essais avec les souris est de 60 mg/kg. I1 apparat également d'après le témoin non traité A et les témoins B 1 - B 4 que le lévopropoxyphène n'est pas efficace combine analgésique par lui-mEme. Certaines des benzodiazépines dans les témoins C H manifestent un effet minime, mais jamais un effet analgésique aussi grand que pour les combinaisons des exemples 16 å 29. Les résultats montrent une synergie véritable qui est d'autant plus remarquable qu'aucun de ces composés pris séparément ne présente de propriétés analgésiques. On décrit ci-après des exemples de compositions pour unités de dosage pour d'autres formes d'application selon l'invention. Tablettes Ingrédients Quantité par tablette Composés actifs 15 parties Lactose 86 parties Amidon de mats (séché) 45,5 parties Gélatine 2,5 parties Stéarate de magnésium 1s0 partie On réduit le composé en poudre et on le passe au tamis puis on le mélange bien avec le lactose et 30 mg de l'amidon de mats. On combine les poudres mélangées avec une solution, tiède de gélatine préparée par agitation de la gélatine dans l'eau et chauffage pour former une solution à 10 % en poids, on granule par passage au tamis de 1,405 mm: et on sèche les granules humides à 400C. On granule a nouveau les granules sèches et on ajoute le complément de l'amidon et le stéarate de magnésium et on mélange bien. On presse les granules en tablettes pesant chacune 150 mg. Tablettes Ingrédients Quantité par tablette Composés actifs 100 parties Lactose 39 parties Amidon de mats (séché) 5 80 parties Gélatine 4,0 parties Stéarate de magnésium 2,0 parties La technique de préparation est identique a celle utilisée ci-dessus sauf qu'on utilise 60 parties d'amidon dans le procédé de granulation et 20 parties pendant la formation des tablettes. Capsule Ingrédients Composé actifs Quantité par capsule 250 parties Lactose 150 parties On passe les composés actifs et le lactose au tamis et on mélange bien les poudres ensemble avant de remplir des capsules de gélatine dure de taille appropriée de manière que chaque capsule contienne 400 mg de mélange. Suppositoires Ingrédients Quantité par suppositoire Composés actifs 50 parties Beurre de cacao 950 parties On réduit les composés en poudre et on les passe au tamis et on triture avec du beurre de cacao fondu à 450C pour former une suspension uniforme. On agite bien le mélange et on le verse-dans des moules ayant chacun une capacité nominale de 1 g pour produire des suppositoires. Cachets Ingrédients Quantité par cachet Composés actifs 100 parties Lactose 400 parties On fait passer les composés au tamis, on mélange avec le lactose préalablement tamisé et on remplit avec le mélange des cachets de taille appropriée de manière que chacun contienne 500 mg de mélange. Suspension pour inlection intramusculaire (véhicule aqueux) Ingrédients Quantité Composés actifs 10 parties Citrate de sodium 5,7 parties Carboxyméthyîceîlulose de sodium (qualité de faible 2,0 parties viscosité) Parahydroxybenzoate de méthyle 1,5 partie Parahydroxybenzoate de propyle 0,2 partie Eau pour injection q.s.p. 1,0 ml On mélange le citrate de sodium et la carboxyméthylcellulose de sodium avec suffisamment d'eau pour injection à 90"C. On refroidit le mélange a 500C et on ajoute les parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle, puis le médicament préalablement broyé et tamisés à 0,0 5 min. Après refroidissement, on ajuste le volume et on stérilise par chauffage a l'autoclave. I1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisations décrites et l'homme de l'art pourra y apporter diverses modifications, sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composition analgésique ayant une activité analgésique élevée, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédients actifs analgésiques l'&alpha; , d-propoxyphène et/ou l'a,l-propoxyphène ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et au moins une benzodiazépine ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, conférant ou augmentant chacun l'activité analgésique, par rapport au propoxyphène et i la benzodiazépine administrés séparément, ladite benzodiazépine répondant a la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou amino ou un groupe alkylamino dans lequel R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C -C ou bien R et R' fondent ensemble un radical atkylène en C2-C4 formant avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique, avec la condition que, lorsque le propoxy phène est l'isomère a,d, d > le groupe alkyle est un groupe h-butyle ;R2 est un atome d'hydrogène ou un reste oxo ou un groupe hydroxy, alkyle, amino ou un groupe alkylamino dans lequel R et R' sont tels que définis ci-dessus avec la condition que, lorsque le propoxyphène est l'isomère a, d, R2 est un reste oxo ou un groupe OH ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou carboxy ;R4 est un groupe dans lequel X est un halogène ou un reste dans lequel R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec la condition que, lorsque le propoxyphène est l'isomère a,d, R4 est un reste dans lequel X est un atome de chlore ou de fluor, et R5 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro avec la condition que, lorsque le propoxyphène est l'isomère a,d, R5 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor. 2. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le propoxyphène est l'a,l-propoxyphène et la benzodiazépine est choisie parmi le chlordiazépoxyde, le diazépam, l'oxazépam, le clorazépate, le flurazépam, le lorazépam, le nitrazépam, le médazépam, le bromazépam, le prazépam et le DDD-azépam. 3. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R; est un groupe méthyle et le propoxyphène est 1'&alpha; , l-propoxyphène. 4. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est un reste et le propoxyphène est 1'&alpha; , l-propoxyphène. 5. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est un atome d'hydrogène et le propoxyphène est l'a,l-propoxyphtne. 6. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est un reste et le propoxyphène est l'a,l-propoxyphène. 7, Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est un reste NHCH3 et le propoxyphène est l'a,l-propoxyphène. 8. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est un reste oxo et le propoxyphène est 1'&alpha; , l-propoxyphène. 9. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est un groupe OH et le propoxyphène est 1'&alpha; , l-propoxyphène. 10. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R3 est un troupe OH et le propoxyphène est l'a,l-propoxyphèno 11. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R3 est un groupe COOH et le propoxyphène est 1'&alpha; , 1-propoxyphène. 12. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R5 est un atome de chlore et le propoxyphène est 1'&alpha; , 1-propoxyphène. 13. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R5 est un atome de brome et le propoxyphène est I' a,1-propoxyphèns. 14. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R4 est un groupe et le propoxyphène est 1'&alpha; , 1-propoxyphène. 15. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R4 est un groupe et le propoxyphène est l'a ,1-propoxyphène. 16. Composition analgésique selon la revendication 1, dans laquelle le propoxyphène est l'a,d-propoxyphène et la benzodiazépine est choisie parmi l'oazépam, le chlorazépate, le flurazépam, le lorazépam, le prazépam, et le DDD-azépam. 17. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est l'hydrogène et le propoxyphène est l'a,d propoxyphène. 18. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisee en ce que R1 est un groupe et le propoxyphene est 1'&alpha; , d-propoxyphèe. 19. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est un reste et le propoxyphène est l'&alpha; , d-propoxyphène. 20. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est un reste oxo et le propoxyphène est l'a, d -propoxyphène. 21. Composition analglque selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est un groupe OH et le propoxyphène est l'a,dpropoxyphène. 22. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R3 est un groupe OH et le propoxyphène est l'a,dpropoxyphène. 23. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R3 est un groupe COOH et le propoxyphène est l'a,d propoxyphène. 24. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R3 est l'hydrogène et le propoxyphène est l'a,dpropoxyphène. 25. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un reste et le propoxyphène est l'a,d- propoxyphène. 26. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R4 est un groupe et le propoxyphène est l'a, d-propoxyphène. 27. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R4 est un groupe et le propoxyphène est 1' a, d-propoxyphène. 28. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R5 est un atome de chlore et le propoxyphène est l'a, d-propoxyphène. 29. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que R5 est un atome d'hydrogène et le propoxyphène est l'&alpha; , d-propoxyphène. 30. Composition analgésique selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, caractérisée en ce que le rapport propoxyphène/benzodiazépine est compris entre 100:5 et de 2:1. 31. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions analgésiques selon l'une quelconque des revendications 1 a 30, caractérisées en ce qu'elles se présentent en doses unitaires pour l'administration orale contenant 25-200 mg de propoxyphène (base) et 0,5-25 mg de benzodiazépine(a) (base).