Brevet FR2359149A1 — publié le 19780217

La présente invention concerne un nouvel alcalotde du type vincamine et les sels de celui-ai ainsi qu'un procédé pour la préparation desdits composés. La demanderesse a découvert que parmi les produits de décomposition de la vinoamine aloalotde connu, il y a encore des composée ayant des activités physiologiques valables qui n'ont pas été décrits jusqu'ici dans la biographie. Un de ces nouveaux oompo sés actifs thérapeutiques est la vinoamdnine ayant la formule struo- turelle I : ce composé est l'antipode optique de l'éburnaménine connue qui est un alcalolde d'origine naturelle. Selon la présente invention, la vincaménine de formule I et ses sels et ses composés moléculaires sont préparés en soumettant un composé de formule générale Il, dans laquelle ANB désigne un des groupes (a), (b), (c) ou (d), à un traitement thermique et si nécessaire, en transformant le produit obtenu en un sel, et/ou en libérant la base de son sel obtenu, et/ou en la transformant en un autre sel, de préférence en un sel d'addition d'acide ou en sel quaternaire ou en un composé molécu- lalre,acceptables en.pharmacie, Les matières de départ du procédé de la présente , invention peuvent titre préparées de la façon suivante :: Le composé de départ de formule générale II dans lequel ANB est le groupe (a), c'est-à-dire le composé acide vincaminique, est préparé à partir de la vincamine par simple saponification, tel que décrit dans la demande de brevet allemande publiée n 22 53 750. Le composé de départ de formule générale Il dans lequel AsB est le groupe (b), c'est-à-dire le composé acide apovincaminique, est préparé à partir de l'acide apovincaminique par saponification, tel que décrit dans le brevet allemand n0 1 958 514. Les composés de départ de formule générale II, dans lesquels A#B est le groupe (c) et/ou (d), c'est-à-dire les composés vincanol et/ou épivincanol, sont préparés à partir de la vincamine par réduction avec lthydrure aluminium-lithium, tel que décrit dans le brevet allemand n 1 795 146. Selon un procédé approprié pour effectuer la présente invention, la vincamine de formule I est préparée en chauffant le composé de formule générale II dans lequel ArB est le groupe (a), c'est-à-dire l'acide vipcaminique. Le traitement thermique est effectué de préférence à 1500 - 300 C pendant plusieurs heures, de préférence pendant 1/2 heure à 4 heures. Durant ce traitement thermique, l'acide vincaminique est déshydraté et décarboxylé. Ces stades réactionnels ont lieu soit simultanément, soit successivement , le produit ultime est dans les deux cas la vincaménine. La réaction est effectuée de préférence dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. Le produit de la réaction peut autre traité ultérieurement, de manière connue en soi, par exemple en dissolvant le produit dans un solvant organique non miscible avec l'eau, par exemple dans un éther ou dans un hydrocarbure, et la solution organique obtenue est extraite avec une solution aqueuse d'une base pour enlever l'acide vincaminique n'ayant pas réagi. Après cette extraction, la solution organique est séchée et évaporée. t'huile obtenue comme résidu d'évaporation est la vincaménine désirée ; coproduit est obtenu de cette façon avec une grande pureté et avec un rendement presque quantitatif. D'autres opérations de purification ne sont pas nécessaires. Selon une autre réalisation de la présente invention, la vincamine de formule I est préparée en chauffant l'acide apovincaminique, c'est-à-dire le composé de formule générale Il dans lequel AsB est le groupe (b} Le traitement thermique est effectué de préférence à une température comprise entre 200 C et 300 C pen- dant une durée de plusieurs heures, de préférenee pendant 1/2 heure à 4 heures. Durant ce traitement thermique, l'acide apovincaminique est décarboxylé et la vincaménine est obtenue. La réaction est effectuée de préférence en atmosphère de gaz inerte, par exemple dans l'azote. Le traitement ultérieur du mélange réactionnel est effectué de la même manière que celle dans laquelle on utilise l'acide vincaminique comme matière de départ. Selon encore une réalisation de la présente invention la vincaménine de formule I est préparée en chauffant le vincanol ou ltépivincanol ou un mélange des deux, c'est-à-dire les compo sés de formule générale II dans lesquels AuB est le groupe (c) et/ou (d). Dans ce cas, le traitement thermique peut être effectué à une température comprise entre 1700C et 3000C pendant plusieurs heures, de préférence pendant 1/2 heure à 4 heures.Le traitement thermique peut titre effectué de préférence en atmosphèrede gaz inerte, mieux dans l'azote. Durant ce traitement thermique, le vincanol et/ou ltépivincanol sont déshydratés et la vincamine est formée de cette façon. Après le traitement thermique, le produit est obtenu sous forme d'une masse fondue qui est ensuite traitée avec un solvant organique inerte pour obtenir la vincaménine pure. De préférence un liquide organique du type éther, comme l'éther diéthylique, ou un hydrocarbure halogéné, comme le chloroforme ou le dichlo rométhane, est utilisé comme solvant pour cette opération. A la place du vincanol pur, également le vincanol brut renfermant des quantités importantes d'épivincanol, peut être utilisé comme matière de départ ; tous les deux sont transformésde la meme façon en vincaménine. La déshydratation des composés de formule générale II dans lesquels AuB est le groupe (c) et/ou (d), c'est-à-dire du vincanol et/ou de l'épivincanol, par traitement thermique, peut titre effectuée également en présence d'un catalyseur de déshydratation. De préférence un excès, par exemple de 2 à 6 fois la quantité d'alu- mine, est utilisé comme catalyseur de déshydratation. En utilisant ces catalyseurs, le produit ultime est débarrassé par purification des sous-produits contaminant non désirés, et la déshydratation peut titre effectuée b une température inférieure, de 40 à 8o0,c, à la température de la réaction non catalysée. Une fois la réaction terminée, la vincaménine ob tenue peut astre séparée du catalyseur alumine par extraction avec un solvant organique inerte. D'une autre façon la déshydratation du vinoanol et/ou de 1'épivincanol peut titre effectuée également en faisant bouillir les composés de départ dans un excès, de préférence 3 à 12 fois la quantité d'anhydride acétique, pendant une durée de plusieurs heures, de préférence pendant 1/2 heure à 3 heures. Dans le cas de ce procédé de réalisation, la déshydratation peut autre effectuée à des températures encore plus basses que celles utilisées dans le cas des procédés décrits précédemment. Dans le traitement ultérieur du mélange réactionnel, le solvant est partiellement dvaporé, la solution résiduelle concentrée est verse dans de l'eau glacée, le mélange est rendu alcalin en ajoutant une solution diluée d'une base, par exemple d'hydroxyde de sodium, et la solution aqueuse alcaline est extraite Jusqutà épuisement avec un solvant organique inerte non miscible avec l'eau, par exemple avec un hydrocarbure halogéné, de préférence avec un hydrocarbure aliphatique chloré, par exemple avec le dichlorométhane ou le chloroforme. La déshydratation du vincanol et/ou de l'dpivinca- nol peut être effectuée également en faisant bouillir le composé de départ dans acide formique à 80% à la place de l'anhydride acétique. Le traitement ultérieur du mélange réactionnel est effectué de la mme façon que dans le cas où on opère par ébullition avec l'anhydride acétique. te produit obtenu est toutefois contaminé par certains sous-produits ; afin d'obtenir la vincaménine pure, le produit huileux brut est dissous dans un solvant organique inerte, de préférence du type éther, par exemple dans l'éther diéthylique, le précipité est séparé par filtration et la vincaménine pure, est isolée à partir du filtrat. La vincamdnine huileuse de formule I peut autre transformée en divers sels d'addition d'acide en la faisant réagir avec les acides approprldss éventuellement en présence d'un solvant. Ces sels-d'addition d'acide sont pour la plupart des substances cristallines, qui peuvent Autre facilement identifiées. Un quelconque des acides minéraux ou organiques classiques, peut titre utilisé pour la préparation de ces sels par exemple les hydracides hélogénés, - comme l'acide chlorhydrique > également l'acide picrique, l'acide tartrique, etc. Les alcools aliphatiques préférés, par exemple l'éthanol, sont utilisés comme milieux solvants pour la réaction formant ces sels. La vincaménine de formule I peut autre transformée également en sels quaternaires de vincaméninium. Pour cela on fait réagir la vincaménine de préférence avec un halogènure d'alkyle, par exemple le iodure de méthyle ; cette réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte par exemple dans une cétone aliphatique, telle que l'acétone. Les sels quaternaires de vincaméninium sont en général des produits facilement cristallisables. La vincaménine de formule I peut former également des composés moléculaires avec des composés organiques appropriés, par exemple avec acide picrolonique. Les produits préparés selon la présente invention, ctest-à-dire la vincaménine et ses sels ont une activité thérapeutique valable. L'effet hémodynamique du chlorhydrate de vincaménine est examiné sur huit chiens endormis par doses i.v. de 30 mg/kg de pentobarbital. La substance est administrée par voie intraveineuse en des doses de 1 mg/kg, et les paramètres suivants sont enregistrés pression sanguine artérielle (MADP), vitesse du pouls (HR),débit sanguin dans la carotide interne et la résistance de omette artère (CBF et CVR respectivement), débit sanguin dans l'artère fémorale et résistance de cette artère (FBF et FVR, respectivement). Les valeurs des paramètres ci-dessus sont mesurées avant le traitement avec le médicament, puis au bout de 3, 5, 10 et 15 minutes après l'administration de celui-ci. Les valeurs moyennes des huit expériences et l'écart en % de ces valeurs sont indiqués dans le tableau ci-après Minute 3 5 10 15 M#BP +1,32,5 +2,43,1 +5,8+6,1 +2,92,1 89+4,3 -8t8+4r4 -9rO+3r8 -6s5+3tl CBF +0,33,7 -1r7+3to -4,8-1,7 -4,82,5 CVR +0,73,5 +3,13,5 +4,7+1,7 +6,23,0 FBF +21,410,0 +18,649,4 +16i4+8i5 +1513+6*9 13?QtT,1 -l2t9+6t2 -7,96,3 -lQ.7+5j1 On peut voir d'après les résultats ci-dessus que la substance diminue légèrement la vitesse du pouls et a un effet vaso-dilatatoire marqué (15 à 21%) dans la région du vaisseau sanguin fémoral. Les doses quotidiennes efficaces de ces substances sont comprises entre 1 et 5 mg/kg, administrées en une seule fois, ou bien divisées en plusieurs doses égales. Les doses réelles sont à déterminer dans chaque cas en se basant sur les besoins du patient et de l'expérience du médecin, selon les circonstances du cas donné. Il faut noter toutefois que l'échelle des doses mentionnées ci-dessus ne peut pas etre considérée comme des limites de la présente invention ou à l'utilisation de celle-ci. La vincaménine de formule (I) préparée selon la présente invention et ses sels peuvent être utilisés comme principe actif dans les compositions pharmaceutiques classiques pour administration parentérale ou entérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent titre préparées de la façon classique en mélangeant la substance active avec les véhiculeurs pharmaceutiques classiques, solides ou liquides, inerte, non toxiques et/ou des matières auxiliaires. Par exemple eau, gélatine, laetose, amidon, pectine, stéarate de magnésium, acide stéarique, talc, huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile d'olive, etc, gomme arabique, polyéthylèneglycol, vaseline, etc. peuvent astre utilisés comme véhiculeurs.Les compositions peuvent Etre préparées sous las formes pharmaceutiques classiques, par exemple sous forme d'unités de dosages solides, comme les comprimés ronds ou angulaires, les dragées, les capsules, par exemple les cap -suies de gélatine dure, les pilules, les suppositoires etc. ou bien sous forme liquida comme les solutions, les suspensions, les émulsions huileuses ou aqueuses, les sirops, les capsules en gélatine molle, les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables, etc. La quantité des véhiculeurs solides dans lesdites unités de dosage peut varler entre de larges limites. Lesdites compositions peuvent contenir également les matibres auxiliaires pharmaceutiques classiques, comme les agents de conservation, les stabilisants, les substances odoriférantes, etc. Egalement d'autres composés valables thérapeutiquement peuvent titre ajoutés auxd-ites compositions. La forme des unités de dosage peut Autre ehoisie selon la voie choisie pour l'admi- n istrat ion. Le procédé de préparation desdites compositions pharmaceutiques comprend les opérations technologiques classiques telles que broyage, tamisage et mélanges des ingrédients, granulation, compression ou dissolution. Les produits peuvent être soumis également à d'autres opérations pharmaceutiques classiques par exemple la stérilisation. Les autres composés connus thérapeutiquement valables, qui peuvent autre incorporés éventuellement dans les compositions pharmaceutiques, sont par exemple les suivantes : théophylline, barbiturate de phényle, aspirine, vitamines, comme la vitamine E, vitamine P, qui peuvent exercer un effet synergétique remarquable, également la vitamine C, c'est-à-dire l'acide ascorbique et ses sels et ses complexes, qui activent la résorption, par exemple dans le cas de l'administration orale et accélèrent l'effet de la substance active. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir le composé actif également sous forme de sel pamoIque, exer çant une action prolongée, ou bien sous forme de sel dioctylsulfonate ou laurylsulfate ; l'utilisation de ce dernier dans les compositions pour administration orale élimine le goût amer du produit. Les compositipns peuvent contenir encore de sels minéraux comme le phosphate monoammonique ou les phosphates monoalcalins, qui activent la formation de solutions stables dans la composition pour l'administraZ tion orale. Le composé actif de la présente invention peut autre utilisé également sous forme d'un sel alkylsulfonate ou 2-cétoglutarate dans les compositions pharmaceutiques. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs non limitatifs ci-après qui donnent encore des détails sur la présente invention. Exemple 1 3,4 g (0,01 mole) d'acide vincaminique sont chauffés à 2600C dans un ballon pour sulfuration, placé dans un bain d'huile ou de métal, sous atmosphère d'azote et la masse-fondue est maintenue pendant 1 à 2 heures. Au point de fusion de l'acide vincaminique, il s'échappe instantanément du gaz carbonique ; le chauffage ultérieur à ladite température de 2400-260aC, est effectué afin de compléter la réaction. La formation de la vincaménine, c'est-à-dire la transf or- mation de l'acide vincaminique en vincaménine est suivie par chromatographie en couche mince sur gel de silice, en utilisant 100 parties en volume de chloroforme et 14 parties en volume de méthanol, comme agent d'entratnement. Une fois que la tache de l'acide vincaminique a disparu, la réaction est considérée comme terminée.Le résidu est dissous dans un solvant organique non miscible avec l'eau, par exem ple dans l'éther, le benzène ou le dichloréthane, et la solution organique est agitée une ou deux fois avec 10 ml d'une solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium, puis avec 10 ml d'eau distillée. Cette opération est faite afin d'éliminer tout l'acide vincaminique résiduel. Les phases alcalines aqueuses combinées sont ensuite agi tees une QU deux fois avec une demi-partie en volume de l'un des solvants organiques mentionnés ci-dessus, les phases organiques sont combinées avec la solution organique initiale, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées, et le filtrat est évaporé sous vide. 2,70 g de vincaménine (presque le rendement quantitatif) sont obtenus sous forme d'un résidu huileux jaune pale. Le rendement est quelque peu plus faible si la décarboxylation est effectuée en des quanti tés beaucoup plus grandes, et dans ce cas il atteint 85 à 90%. L'hui le jaune pâle obtenue peut tre distillée seulément sous vide poussé et à très hautes températures, son point d'ébullition étant de 2080- 210 C sous 1,33 x 10-4 millibar. Son angle de rotation optique est ÇaJ 20 = 1800 (c = 1%, chloroforme). Le picrate de vincaménine est un composé facilement cristallisable, p.f. 1700-1720C. Le picrolonate de vincaménine fond à 218 -220 C. L'analyse pour C19H22N3 est la suivante caloulé : C 82,02%, H 7,80%, N 9,95% ; trouvé : C 82,37%, H 7,83%, N10,07%. Exemple 2 Le procédé de l'exemple 1 est répété, avec la dif férence toutefois quton continue le chauffage pendant 3 heures. On obtient 2,50 g de vincam8nne huileuse. Cette huile a une couleur un peu plus sombre que le produit de l'exemple 1. Rendement: 90%. Exemple 3 3,24 g (0,01 mole) d'acide apovincaminique sont chauffés dans un ballon pour sulfuration, placé dans un bain d'huile ou de métal, sous atmosphère d'azote jusqu'au point de fusion du com posé. Le produit obtenu est maintenu à 250 -260 C pendant encore une heure.Le produit Rondu-est ensuite dissous dans un solvant organique non miscible avec l'eau, par exemple dans l'éther, le benzène ou le dichlùréthane et la solution est agitée une ou deux fois avec 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N pour éliminer tout i acide apovincaminique n'ayant pas réagi, de la façon décrite dans l'exemple 1. et la solution organique est ensuite laves avec 10 mi d'eau pour enlever l'alcali résiduel.Les eaux de lavage alcalines aqueuses sont combinées et agitées avec un demi volume du solvant organique utilisé dans l'opération précédente, les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre puis évaporées sous vide. On obtient 2,10 g de vincaménine comme résidu d'évaporation sous forme d'une huile jaune pile. Rendement 76%. Le picrate du produit obtenu est identique au picrate de vincaménine obtenu dans l'exemple 1, p.f. 1720C. Exemple 4 Le procédé de l'exemple 3 est répété sauf que la matière de départ est chauffee pendant 3 heures à 2500-2600C. On obtient 2,00 g du mEme produit huileux. Exemple 5 1,48 g (0,005 mole) de vincanol est chauffé sous atmosphère d'azote pendant une heure à 2200-2500C. Le produit fondu obtenu est dissous dans l'éther. La solution éthérée est traitée ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 1,98 g du produit huileux. Rendement 93%. Le produit obtenu est transformé en le sel picrique qui est identique au picrate de vincaménine obtenu dans l'exemple 1. Exemple 6 On répète le procédé de l'exemple 5, sauf que la matière de départ est chauffée pendant trois heures. On obtient 1,25g du mOme produit huileux. Rendement : 95% Exemple 7 1,48g (0,005 mole) de vincanol brut est chauffé pendant une heure sous atmosphère d'azote à 2200-2500C. Le produit fondu obtenu est dissous dans le chloroforme. La solution chloroformique est traitée encore comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 1,20 g du meme produit huileux. Rendement : 87%. Le produit obtenu est transformé en le sel picrique qui est identique au picrate de vincaminine obtenu dans' l'exemple 1. Exemple 8 On répète le procédé de l'exemple 7j sauf que la matière de départ est chauffée pendant trois heures. On obtient 1,25 g du même produit huileux. Rendement : 95fui. Exemple 9 On répète le procédé de l'exemple 5, sauf que l'on utilise du dichîcréthane comme solvant à la place de l'éther. On obtient 1,25 g du mme produit huileux. Rendement 95%. Exemple 10 1,48 g(0,005 mole) de vincanol est mélangé aveo environ une quantité triple d'alumine (4,50 g) et le mélange est chauffé pendant une heure à 1850-2000C. Le produit refroidi est ensuite extrait par le benzène, ltéther, le chloroforme, le dichlo réthane ou un autre solvant organique, non miscible avec l'eau. L'extrait organique est séché avec du sulfate de sodium anhydre, filtré, et le filtrat est évaporé à siccité. On obtient 1,20 g de produit huileux. Le pricrate du produit obtenu est identique au picrate de vincaménine obtenu dans l'exemple 1. Exemple 11 On répète le procédé de l'exemple 10, sauf que 7,50 g d'alumine sont utilisés à la place de 4,50 g. On obtient 1,10 g du mQme produit huileux. Exemple 12. 1,48 g (0,005 mole) de vincanol dans 7,50 ml d'anhydride acétique est chauffe au reflux pendant une heure L'excès du solvant est évaporé partiellement sous vide et la solution résiduelle est versée dans de l'eau glacée. La solution est ajustée à pH 8-9 avec une solution d'hydroxyde de sodium à 20, puis la solution basique est agitée quatre ou cinq fois avec un volume égal (ou au moins la moitié) de dichlorométhane. La solution de dichlorométhane est agitée avec une petite quantité d'eau pour enlever l'alcali résiduel, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé sous vide. On obtient 1,26 g de vinoaménine brute sous forme d'une huile. Rendement 92%. te picrate du produit ei-dessus fond à 1700-1720C et est identique au picrate de vincaménine décrit dans l'exemple 1. Exemple 13 On répète le procédé de l'exemple 12, sauf que 14,8 g d'anhydride acétique sont utilisés à la place des 7,35 g et l'extraction est effectuée aveo du chloroforme au lieu du dichlo rométhane. On obtient 1,21 g du mQme produit huileux. Exemple 14 1,47 g (0,005 mole) de vincanol est dissous dans 8 g d'acide formique à 80% et la solution est chauffée au reflux pendant une heure. L'excès d'acide est chassé sous vide, et le ré- sidu est versé dans l'eau glacée. Le mélange réactionnel est traité ensuite comme décrit dans l'exemple 12. On obtient 1,25 g du mEme produit huileux. Le produit huileux obtenu dans cette réaction n'est pas de la vincaménine pure, il contient en partie aussi du vincane. Ce mélange huileux brut de vincaménine et de vincane est dissous dans deux parties en poids d'acétone et refroidis dans un réfrig4- rateur ; une partie importante du vincane se sépare par cristallisation d'avec la solution. Exemple 15 1,47 g (0,005 mole) de vincanol dans 8 g d'acide formique à 80% est chauffé au reflux pendant huit heures. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 14. On obtient 1,20 g du même produit huileux ; le rapport du vincane à la vincaménine est approximativement, le m8me que dans l'exemple 14. Exemple 16 2,78 g (0,01 mole) de vincaménine sont dissous dans 9 ml d'éthanol absolu. Une quantité équivalente d'une solution étha- nolique à 36,5 % d'acide chlorhydrique (1 ml) est. ajoutée à 1 solut ion et on ajoute goutte à goutte environ 5 fois la quantité d'éther, ce qui faitprécipiter le chlorhydrate de vincaménine de la solution. Le sel chlorhydrique précipité initialement sous forme huileuse, cristallise seulement apres repos dans le réfrigérateur. On obtient 2,70 g de chlorhydrate de vincaménine. p.f. 2460-2470C ; valeur de la rotation optique [&alpha;]D20 20 = 5oo (1 , dans le chloroforme). Analyse pour C19H22N2,HCl (poids moléculaire 316.83) : calculé : C 72,15X, H 7,98 , N 9,10%, Cl 10,7 ; trouvé : C 72,02% , H 7,94%, N 9,83, Cl 11,5% s Exemple 17 1,39g (0,005 mole) de vincaménine est dissous dans 8 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 0,375 g d'acide tartrique-D dans 2 ml d'éthanol. Le tartrate de vincaménine se sépare de cette solution, sous forme d'une huile. Ce produit huileux est facilement soluble dans l'eau. Exemple 18 0,277 g (0,001 mole) de vincaménine est dissous dans 1,0 ml d'acétone et on ajoute 0,5 ml (1,15 g, 0,008 008 mole) de iodure de méthyle à la solution à la température ordinaire. Après un repos de courte durée, des gouttes huileuses s s'accumulent à la surface de la solution claire. Après une courte agitation, ce produit commence à se cristalliser. Le mélange est laissé au repos dans un réfrigérateur pendant un jour ; la cristallisation se termine pendant ce temps. Les cristaux -obtenus sont séparés par filtration, lavés avec une petite quantité d'acétone et séchés. On obtient 0,42 g de métho-iodure de vincaméninium, (rendement 71%), p.f.2750C. Ce produit est recristallisé dans l'éthanol. La valeur de rotation optique du produit recristallisé est gag 20 D -155". Analyse pour C19H22N2.CH3I (poids moléculaire 420) calculé : C 57,38X, H 5,80% trouvé : C 57,20%, H 5,73 ; Exemple 19 Comprimés contenant du chlorhydrate de vincaménine. Les ingrédients suivants sont utilisés pour préparer cette composition pharmaceutique chlorhydrate de vincaméhine 5 mg gélatine 3 mg stéarate de magnésium 2 mg talc 5 mg fécule de pommes de terre 40 mg lactose 95 mg. La matière aotive est mélangée avec les 3/4 de la fécule de pommes due terre et avec le lactose. Le mélange homogène obtenu est pétri avec la solution aqueuse de gélatine, la masse obtenue est -granulée et séchée. Les granulés secs obtenus sont mélangés avec le talc, le 1/4 restant de la fécule de pommes de terre et avec le stéarate de magnésium, et ce mélange est transformé en comprimés par moulage sous presse. Si on le désire, les comprimés peuvent Entre pourvus de rainures de division pour faciliter le dosage. REVENDICATIONS 1. Vincaménine de formule et ses sels et ses composés moléculaires-, pharmaceutiquement acceptables. 2. Chlorhydrate de vincaménine. 3. Procédé pour la préparation de vincaménine de formule : ~~~ et de ses sels et de ses composés moléculaires, caractérisé par le fait qu'on soumet un composé de formule dans laquelle A#B représente un des groupes (a), (b), (c) ou (d). à un traitement thermique, et si on le désire, on transforme le produit obtenu en un sel et/ou on libère la base à partir de son sel obtenu, et/ou on la transforme en un autre sel, de préférence en un sel d'addition d'acide, ou en un sel quaternaire ou en un composé moléculaire pharmaceutiquement acceptables. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisê par le fait que l'acide vincaminique est utilisé comme manière d9 départ de formule Il. 5. Procédé selon la revendication 3, caractEris par le fait que l'acide apovincaminique est utilise comme matière de départ de formule II. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le vincanol et/oul'épivincanol sont utilises comme matières de départ de formule II. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le traitement thermique est effectué à une température comprise entre 800C et 500 C pendant 1/2 heure à 4 heures . su Procédé selon la revendication 3, caractérsé par le fait que le traitement thermique est effectué à une tempdra- ture comprise entre 100 C et 26O0C, pendant 1 à 3 heures. 9. Procédé selon la revendication -3, caractéri e par le fait que le traitement thermique est effectué dans une atmosphère da gaz inerte. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'azote est utilisé comme gaz inerte. 11. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le traitement thermique est effectué en présence d'un catalyseur de déshydratation. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'alumine est utilisée comme catalyseur de déshydra tation. 13. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le -traitement thermique est effectué en présence d'un agent fixant l'eau. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que l'anhydride acétique est utilisé comme agent de fixation de l'eau. 15. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le traitement thermique est effectué dans un solvant. 16 Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'acide formique est utilisé comme solvant.