Brevet FR2361903A1 — publié le 19780317

L'administration de nombreux composés doués d'activité pharmaceutique,en médecine humaine et en médecine vétérinaire, pose un problème du fait que ces composés ne restent pas assez longtemps a' l'endroit où ils doivent exercer leur effet. Des composés qui doivent agir par voie interne peuvent naturellement être formulés en diverses compositions à libération lente, par exemple par encapsulage dans des polymères qui ne se dissolvent que lentement dans l'intestin ou dans l'ex- tomae, mais ces compositions à libération lente ne peuvent pas être utilisées pour de nombreuses applications pharmaceutiques, notamment pour des applications topiques. Beaucoup de composés doués d'activité pharmaceutique sont des composés basiques aptes à former des sels. De nombreux composés de ce type sont généralement utilisés sous la forme diun sel, ordinairement avec un seul acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide nitrique. Gela est dû au fait que la forme de sel est généralement plus stable que la forme basique. Le s-el est aussi plus hydrosoluble. Gela peut être avantageux pour certaines applications, mais présente le gravé inconvénient que le composé est assez rapidement éliminé de l'endroit où il doit exercer son effet.A titre dlexem- ple illustrant ce problème, la pilocarpine est un médicament intéressant à utiliser dans le traitement des troubles oculaires et le mode classique d'administration de ce composé consiste à appliquer une solution ou une pommade de nitrate de pilocarpine qui est rapidement éliminée de la surface de l'oeil par l'effet de lavage exercé par le liquide lacrymal. Le brevet des gtats-Unis d'Amérique N 3 630 200 décrit une pastille /rapportee oculaire laissant diffuser un médicament, qui comprend un noyau intérieur renfermant le médicamentj entouré d'une couche extérieure de matière hydrophile à travers laquelle la pilocarpine se diffuse lentement dans l'oeil. Toutefois, l'utilisation d'-une telle pastille présente divers inconvénients. Par exemple, la pastille risque toujours de se rompre en libérant brusquement le médicament à un taux très élevé. Un autre inconvénient inhérent, par exemple, à la plu- part des médicaments tels que les anesthésiques et les analgési- ques, et divers autres encore,est qu'il existe un taux mini mal de concentration an-dessous duquel a substance ne produit par l'effet recherché et un taux maximal de concentra- tion au-dessus duquel des effets secondaires de toxicité commencent à apparaître, et il est désirable de maintenir la concentration du médicament aussi près que possible du taux efficace minimal.Normalement, lorsque ces médicaments soeit administrés dans des supports classiques, s'ils sont apjli- qués à un taux proche du taux minimal efficace, leur concentration s 1abaisse rapidement, en sorte que très vite après leur application, ils n'exercent pas l'effet désiré. Pour prolonger l'action d'un médicament, il est donc normal de l'appliquer considérablement au-dessus du taux minimal efficace, mais cela accroît le risque d'apparition d'effets secondaires toxiques. En conséquence, la présente invention a pour but de parvenir à appliquer un composé à effet pharmaceutique formant un sel à l'organisme d'un être humain ou d'un animal à une vitesse qui est plus uniforme et/ou pendant une période plus longue que lorsque le composé est appliqué d'une manière classique, par exemple sous la forme d'un nitrate ou d'un chlorhydrate. L'invention concerne donc un sel d'un polymère renfermant des groupes acides, qui est soluble ou dispersible dans l'eau ou dans les solvants organiques usuels, avec un composé efficace du point de vue pharmaceutique et capable de former un s sel. L'expression "solubles ou dispersibles dans l'eau ou dans les solvants organiques usuels" utilisée à propos du polymère signifie que ce dernier est capable de se dissoudre ou de s'émulsifier en formant une phase liquide dans l'eau ou dans un solvant organique usuel. Les solvants organiques usuels que l'on préfère sont, comme cela est bien connu, des composés aliphatiques tels que des alcanols inférieurs, contenant par exemple 1 à 4 atomes de carbone (tels que le methanol, l'éthanol ou llisopropanol), des cétones inférieures contenant par exemple 1 à 6 atomes de carbone (par exemple l'acétone ou la méthyl-éthyl-cétone), le diméthylformamide, des hydrocarbures inférieurs halogénés en C1 à Cq, par exemple le chloroforme, des mélanges de ces solvants et des mé langes d'un ou plusieurs d'entre eux avec l'eau. Gomme conséquence de l'utilisation d'un polymère qui est soluble ou dispersible dans l'eau ou dans un solvant organique usuel, il est possible de former le sel par une réaction entièrement en phase liquide, et cela est très avantageux. Ainsi, le polymère sous la forme d'une solution Ou d'une émulsion est mélangé avec le composé pharmaceutique pour former un sel qui,normalenient,est lui-aussi soluble ou dispersibl-e dans l'veau ou dans des solvants organiques usuels. En fait, il est préférable que le sel soit hydrosoluble ou puisse gonfler dans l'eau, c'est-à-dire que pendant une période comptée en heures ou en jours, le sel se dissout dans l'eau ou gonfle sensiblement,par exemple pour former un gel. Toutefois, le sel d'une base pharmaceutique avec le composé acide polymère est évidemment bien moins soluble et bien moins apte à se diffuser à travers les membranes corporelles que ne l'est un sel formé avec un acide monomère simple tel que l'acide chlorhydrique. Le polymère peut etre un homopolymère d'un monomère qui contient un groupe acide et qui est donc généralement hydrophile, ou bien il peut s'agir d'un copolymère de mono- mères différents, dont certains ou la totalité contiennent des groupes acides. Les monomères sont de préférence des monomères vinyliques. Habituellement, plus de 10 %, de préférence plus de 25 %, et en particulier plus de 40 % en poids des monomères à partir desquels le polymère est formé, contiennent un groupe acide. En général, il est préférable d'utiliser 10 à 100 %, notamment 25 à 100 % en poids de monomères hydrophiles, et 0 à 90 %, notamment 0 à 75 % en poids,de monomères hydrophobes. Naturellement, le choir particulier des monomères dépend de la solubilité ou de la dispersibilité désirée du polymère et de la résistance désire à l'eau, de la lenteur de la libération et des autres propriétés que doit avoir le sel dans la formulation particulière dans laquelle il doit être appliqué.Outre l'influence exercée sur ses propriétés par le choix approprié de l'équilibre entre les monomères hydrophiles et les monomères hydrophobes, les propriétés peu vent aussi être influencées par la réticulation, par exemple en incluant une petite quantité d'un monomère trifonctionnel apte à une réticulation dans le mélange de monomères à partir duquel le polymère est préparé La quantité de monomère apte à la réticulation est en général faible, par exemple comprise entre 1 et 15 % en poids, et de préférence entre 1 et 10 % en poids. Les polymères que l'on préfère utiliser dans la présente invention sont exempts d'agent de réticulation et comprennent à la fois des monomères hydrophiles et des monomères hydrophobes.Ils contierment de préférence 10 à 75 %, et notamment 10 à 55 % de monomères hydrophiles et 20 à 80 %, notamment 30 à 60 % de monomères hydrophobes. Des exemples avantageux de monomères hydrophiles comprennent des acides monomères tels que les acides acrylique, méthacrylique, itaconique, crotonique, vinyl-sulfonique, maléique, angélique, oléique ou alpha-chloracrylique, ou le méthacrylate de sulfoéthyle et la vinyl-pyrrolidone. Tous ces monomères, à l'exception de la vinyl-pyrrolidone, peuvent eAtre utilisés comme seul monomère hydrophile, ou bien on peut en utiliser deux ou plus de deux ensemble. Naturellement, des acides dicarboxyliques tels que l'acide maléique peuvent être introduits sous la forme de l'anhydride Des monomères hydrophobes avantageux à utiliser comprennent des acrylates alkyliques, des mothacrylates alkyli- ques,des éthers vinyliques, l'acrylonitrile, un hydroxymétha- crylate, le styrène et l'acétate de vinyle.Les groupes alkyle des acrylates et méthacrylates alkyliques contiennent habituellement 1 à 4 atomes de carbone, et sont par exemple des groupes éthyle, méthyle ou butyle, mais on peut utiliser des groupes à channe plus longue, contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, par exemple le groupe lauryle. En particulier, lorsqu'un monomère hydrophobe est présent, une partie au moins de ce monomère peut consister en un monomère plastifiant dans une proportion de 5 à 20 % en poids, de préférence environ 10 %. Des exemples de monomères plastifiants avantageux comprennent des esters à longue chaîne d'acide acrylique ou mé thacrylique, par exemple l'acrylate diéthyl-hexyle. Des polymères particulièrement avantageux sont des copolymères de monomères hydrophiles choisis entre l'acide acrylique, la vinyl-pyrrolidone, l'acide méthacrylique et l'anhydride maléique, et de monomères hydrophobes choisis entre le méthacrylate de méthyte, le méthacrylate de butyle, le méthacrylate de lauryle, l'acrylate de méthyl , l'acrylate de 2-éthyl-hexyle et le styrène. En particulier, le polymère contient de l'acide acrylique avec ou sans vinylpyrrolidone. On préfère notamment des polymères qui contiennent 20 à 55 % en poids d'acide acrylique. Par le choix convenable des monomères et de leurs proportions, il est facile de formuler, avec tout composé basique particulier doué d'activité pharmaceutique, toute une série de sels allant de sels entièrement solubles a des sels entièrement insoluble dans l'eau. I1 est également possible de concevoir le polymère de manière a obtenir des com positions auto-émulsifiantes. On y parvient en neutralisant partiellement le polymère avec le médicament sous la forme basique et en poursuivant la neutralisation avec une base organique ou minérale telle que T l'ammoniac ou l'hydroxyde de sodium qui, en fait, transforme le polymère en un émulsifiant. La polymérisation des monomères peut être effectuée par la technique usuelle,en masse, en solution, en émulsion ou en dispersion, en utilisant des catalyseurs tels que ceux qui sont bien connus dans la pratique. On préfère choisir la polymszrisation en émulsion ou en solution. D'autres ingrédients qui peuvent être inclus avant ou.après la polymérisation comprennent des plastifiants, des émulsifiants, des stabilisants et des humidifiants. Les sels de l'invention sont préparés de la meilleure façon par simple mélange avec le polymère du composé doué d'activité pharmaceutique et capable de former un sel, le polymère étant en phase liquide et constituant; la phase liquide d'une émulsion ou d'une solution. La quantité de base pharmaceutique peut être stoechiométrique, en sorte que les groupes acides sont neutraljsés sensiblement en totalité par la base à effet pharmaceutique,mais on en utilise souvent moins que la quantité stoechiométrique, en sorte que le sel résultant contient un excès de groupes acides.L'excès peut par exemple être d1au moins 20 %, et de préférence d'au moins 50 %. Ces groupes acides en excès peuvent être neutralisés au moins partiellement, comme mentionné ci-dessus, ou laisse libres. On peut utiliser, conformément à l'invention, une grande variété de composés doués d'activité pharmaceutique et capables de former un sel. On préfère des anesthésiques locaux formant un sel, attendu qu'ils portent en général un groupe amino hydrophile attaché par un groupe interrédiaire à un résidu aromatique lipophile, et des matières analgésiques aptes à former un sel, qui contiennent en général un groupe amino. Dans l'art antérieur, ces matières ont généralement été formulées à l'état de chlorhydrate, sulfate, borate, tartrate, bromhydrate, citrate, lactate ou benzoate, ou d'un sel simi- laire d'un acide minéral ou organique, la partie active de la molécule étant la base libre, qui est libérée in situ par l'hydrolyse du sel.Des exemples représentatifs d'agents anesthésiques que l'on peut utiliser conformément à ltinven- tion comprennent la procaine, le bénoxinate, la butéthamine, la chloroprocalne, la cocaïne, la cyclométhycaine, la dibucaine, la diméthisoquine, l'hexylcaïne, la lidocaine, la mépivacaïno, la naepaine, la phénacaine, la pipérocaine, la pramoxine, la prilocaine, la proparacaine, la tétracaine, ainsi que tous autres représentants de cette classe de composés.Des exemples représentatifs d'agents analgésiques que l'on peut utiliser dans la présente invention comprennent les alcanoldes de l'opium, à savoir la morphine, la codéine, l'héroïne, la nalorphine antagoniste et des analgésiques synthétiques tels que la mépéridine, la méthadone, le lévophane, la phénazocine, le propoxyphène, l'éthoheptazine et la penta zocine. Les substances anesthésiques et analgésiques peuvent être utilisées dans les formulations de l'invention seules ou en des associations contenant deux ou plusieurs des substances actives. I1 est également possible de modifier la durée d'activité des médicaments en les utilisant en associations avec un vasoconstricteur, tel que l'épinéphrine, l'éphédrine ou des médicaments similaires qui forment également des sels de polymères dans ces conditions d'application. I1 y a lieu de remarquer que beaucoup de ces composés sont des alcaloïdes et il est généralement préférable que le composé à effet pharmaceutique soit un alcaloïde. Un alcaloïde particulièrement avantageux est la pilocarpine, que l'on peut utiliser pour le traitement de troubles oculaires. D'autres exemples d'alcaloïdes et autres composes que l'on peut utiliser conformément à l'invention comme composés doués d'activité pharmaceutique et aptes à former un sel comprennent la réserpine, l'éphédrine, la colchicine la caféine, l'atropine, la scopalamine, la benzocaïne, la dibucaine, ltépinéphrine , les amphétamines, la phénoxybenzamine, lthistamåne, le batazol, les diphénylhydramines, la pyrilamine, la cyclizine,les phénothiazines telles que la chlorpromazine et la méthadone, et des chlordiazépoxides tels que le produit "Librium". On peut aussi utiliser des sulfamides tels que la sulfadimétoxine. En général, on peut utiliser conformément à l'invention tout composé doué d'activité pharmaceutique (y compris vétérinaire) et ayant un site basique capable de former un sel avec un acide polymère. La composition peut être sous une forme solide, par exemple sous la forme d'une pellicule préalablement formée avant d'être appliquée à l'organisme de l'être humain ou de l'animal, ou bien il peut s'agir dtun corps solide d'une tre forme, par exemple une pastille rapportée oculaire ou un-/ chirurgical qui peut être mis en place dans une positicn particulière déterminée dans le corps de manière à n'assureur une libération lente que dans cette position seulement. Une telle composition est en général uniquement formée du sel de polymère.D'autres compositions comprennent des formulations pharmaceutiques classiques, y compris les formulations vétérinaires, telles que poudres ou autres compositions solides, et des huiles ou crèmes ou autres-compositions liquides. Des compositions en poudre contiennent le sel de polymère sous la forme de poudre, éventuellement en association avec un support tel que le talc. Des crèmes, huiles et autres compositions liquides consistent en une solution ou émulsion du sel de polymère en présence éventuelle de véhicules classiques pour compositions liquides. Les compositions peuvent être formulées pour l'application orale, topique ou systémique, de préférence topique. Du fait de l'association chimique du composé à effet pharmaceutique avec le polymère, on obtiens; une forme stable de ce composé, attendu que de tels composés sont en général plus stables que-ne l'est la base libre,et ltinven- tion permet d'influer largement sur la vitesse dthydrolyse du sel.Ainsi, on peut régler cette vitesse en jouant sur les caractéristiques du polymère, par exemple sur le rapport entre ses composants hydrophiles et hydrophobes et sur leur nature et leur poids moléculaire, ainsi qu'en faisant varior la forme physique du produit, c'est-à-dire en le formulant comme solution, suspension, émulsion, pellicule ou autre corps de forme, suppositoire ou pommade, et il est ainsi possible de dominer bien mieux la vitesse de libération, notamment dans des applications topiques, que cela n1 a généralement été possible jusqu'à présent. L'invention offre un intérêt particulier lorsqu'elle est appliquée au traitement à la pilocarpine de troubles oculaires. Ainsi, conformément à l'invention, un implant oculaire peut être formé d'un sel de pilocarpine avec un polymère contenant des groupes acides, comme décrit ci-dessus. De préférence, le polymère et le sel sont formulés de manière que le sel absorbe lentement de l'eau en de nombreuses heures et gonfle en formant un gel. Cela laisse assez de temps au médicament pour être absorbé par les tissus oculaires, cependant que la partie polymère est évacuée par les canaux oculaires et nasaux.A titre de variante, le sel et le polymère peuvent être formulés de manière que , bien que l'irnplant gonfle et soit suffisamment hydrophile pour libérer la pilocarpine dans 11 oeil, il ne disparaisse pas entièrement et nécessite, au contraire, d'être enlevé après la période désirée de traitement. De telles pastilles peuvent être réalisées par exemple en coulant une solution du sel désiré. Une autre composition particulièrement avantageuse de la présente invention, offrant un intérêt spécial pour le traitement d'un glaucome, est une émulsion d'un sel de pilocarpine d'un polymère contenant des groupes acides, que l'on peut ensuite introduire dans l'oeil sous forme de gouttes. I1 y a lieu de remarquer que dans une publication récente (M.C. Makoid et collaborateurs, "J. Pharm. Sci." 65, 150 (1976), il est fait mention de ce que l'absorption cornéenne du nitrate de pilocarpine est bien inférieure a ce que l'on pensait jusqu'à présent, la fraction de substance absorbée n'étant que de 0,002 à 0,003.La majeure partie du médicament est perdue dans l'aire pré-cornéenne. En utilisant la forme de médication décrite dans la présente invention, on prolonge beaucoup la durée de contact, on réduit la perte dans l'aire pré-cornéenne et on améliore considérablement l'efficacité générale et la durée d'action. Un avantage particulier des émulsions de sel de pilocarpine d'un polymère, et en fait de tourtes les compositions pharmaceutiques de l'invention, réside dans le fait qu'il est possible de formuler une composition à plus forte teneur en composés doués d'activité pharmaceutique que cela n' a été possible jusqu'à présent avec les mêmes composés. Par exemple, une solution ophtalmique de chlorhydrate de pilocarpine contient en général 075 à 10 % de sel, tandis qu'une solution ophtalmique de nitrate de pilocarpine renferme en général 2 à 6 % de sel et les compositions à base de pilocarpine administrées sous forme de gouttes en contiennent géne- ralement jusqu'à 5 %. En pratique, très peu de compositions à base de pilocarpine contiennent plus de 6 % de cette substance.Comme le montrent les exemples qui suivent, des résultats tres satisfaisants peuvent être obtenus conformément à l'invention en utilisant des compositions contenant plus de 10 % et ordinairement plus de 12 % d'ingrédient actif. Par conséquent, des émulsions très satisfaisantes contenant 12 96 de pilocarpine base (équivalant à 14,1 % de chlorhydrate et à 15,6 % de nitrate) peuvent être fornulées et utilisées de façon très satisfaisante, et il est facile de formuler des compositions contenant de plus grandes quantités de pilocarpine et d'autres composés doués d'activité pharmaceutique. Quelques exemples sont donnés ci-après. Dans tous ces exemples, les pourcentages sont exprimes en poids, sauf spécification contraire. On a préparé une série de polymères par polymérisation classique en solution ou en émulsion de monomères vinyliques , en utilisant des catalyseurs classiques tels que l'alpha,alpha'-azodiisobutyronitrile. Le solvant ou le milieu d'émulsification utilisé dans le procédé, la concentration des matières solides dans le solvant ou le milieu émulsifiant, et les proportions de monomères que l'on a utilisées pour les divers polymères sont indiqués sur le tableau qui suit. TABLEAU Procédé de Monomère hydrophile Monomère hydrophobe Polymère préparation Acide acry- Vinyl- Autre Méthacry- Acrylate de Autre lique pyrroli late de méthyle méthyle 1 Solution à 50 % dans 1'éthanol 55 - - 35 - 10 EHA 2 " 40 - - 40 20 EHA 3 " 40 - - 60 4 " - - 40 MAA - 60 5 " 42 - - - 58 6 " 20 30 - - 50 7 " 10 30 - - 45 15 EHA 8 " 10 10 - - 80 9 " 10 - - 59 51 Solation dars 10 l'acétone 35,6 - - 64,4 - TABLEAU (suite) Procédé de Monomère hydrophile Monomère hydrophobe Polymère préparation Acide acry- Vinyl- Autre Méthacry- Acrylate de Autre lique pyrrolidone late de méthyle déthyle 11 Solution dans l'acétone 25 - - - 75 LMA 12 " - - 48,5MAn - - 51,5 styrène 13 Solution dans 75 - - - - 25 l'éthanol styrène 14 Solution dans 40 - - 60 - l'éthanol 15 Solution dnas 22 - - - - 78 BMA l'acétone 16 Solution dans l'éthanol 10 40 - 50 - 17 " 20 35 - 45 - 18 " 21 - - - - 79 EHA 19 " 25 - - - - 75 EMA 20 " - - 40 MAA 60 - 21 Solution dans 25 - - - - 75 l'éthanol styrène Sur ce tableau : MAA = acide méthacrylique MAn = anhydride maléique EHA - acrylate de 2-éthyl-hexyle L-MA - methacrylate de lauryle BMA = = méthacrylate de butyle. Exemple 1 On ajoute de la pilocarpine base aux aolutions des polymères 1 à 4 en une quantité donnant une teneur en pilocarline base de 4 à 10 %, calculée par rapport à a quantité totale de matières solides. En particulier, lorsqu'on utilise la solution du polymère 2, la teneur en pilocarpine est de 6 % sur la base des matières solides totales. Cette solution particulizre est coulée en une pellicule de 0,3 mm d'épaisseur. Des portions lenticulaires découpées dans cette pellicule sont disposées dans les yeux de lapins. La myose est obtenue après une période de 40 heures. Lé polymère se gélifie et disparaît.On n'observe pas d'irritation ni d'autre effet toxique quelconque. Exemple 2 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on prépare des sels de pilocarpine contenaiït; 6 % de pilocarpine à partir de chacun des polymères 5 à 9. Des pastilles rapportées/ res formées à à partir des sels des polymères 5, 6 et 7 se dissolvent dans les yeux de lapins au bout d'environ 4 heures, en maintenant un effet myotique pendant 6 à 8 heures, tandis que des pastilles oculaires produites à partir des polymères 8 et 9, expérimentés chez des patientes humains, produisent un effet; myotique pendant environ 24 heures sans se dissoudre dane l'oeil. Exemple 3 La solution du polymère 10 est partiellement neutra- lisée avec de la nilocarpine base en donnant une émulsion finale contenant 8 % de base. Cette émulsion est utilisée chez des patients humains atteints de glaucome. Une goutte permet d'influencer correctement la pression intra-oculaire pendant une période de 8 a 20 heures, selo-n le patient. Exemple 4 La solution du polymère 11 est neutralisée partielle- ment avec la pilocarpine base en donnant une tenoun liqate en pilocarpine de 12 %. Une goutte de cette matière, apnli- quée à des patients humains atteints de glaucome, permet d'influencer correctement la pression intra-oculaire peniant des périodes de 12 à 40 heures. Exemple 5 On prépare des émulsions a introduire sous forme de gouttes dans les yeux par extraction du polymère 12 ou 13 de sa solution, dispersion dans l'eau et neutralisation le 100 g du polymère avec 72 ou respectivement 45 g de pilocarpine base pour former une émulsion stable dans l'eau. Exemple 6 Le polymère 14 est précipité dans la solution dan laquelle il a été préparé par addibion d'éther de pétrole, puis il est dissous dans une solution acétonique de lidocaine base. lorsque le sel de lidocaine du polymère s'est tol;alement dissous, de Il eau est ajoute goutte a goutte, en agi- tant. L'acétone est chassée sous vide. On obtient une érnl1- sion stable contenant 10 96 de lidocaine base ,ous la forme du sel de polymère.Cette émulsion est expérimentée sur le nerf sciatique de rats, le chlorhydrate de lidocaïne étant utilisé comme témoin. Le nerf est soumis a des impulsions électriques et les réactions convulsives des muscles distaux sont onregistrées. Le seuild'anesthésie est le même, c'est-àdire de 5 minutes, lorsqu'on utilise l'émulsion de sel de lidocalne du polymère et la solution du chlorhydrate de lidocaïne. Mais la durée maximale d'inhibition est de 2,5 heures pour le chlorhydrate et de plus de 5 heures pour l'émulsion de sel de lidocaine du polymère. En opérant comme ci-dessus, on peut obtenir une émulsion d'un sel de 7 % de lidocaine base avec le polymère 15. Exemple 7 On prépare une pommade en mélangeant 1 partie de l'émulsion obtenue dans l'Exemple 6 et en utilisant le sel du polymère 14, avec 1 partie d'une solution à 4 % d'une hydroxyéthylcellulose produite sous la marque "Natrosol" 250HRR par la firme Hercules Corporation. La pommade résultante est claire et épaisse, et contient 5 % de la base sous la forme de son sel de polymère. Exemple 8 Le polymère 16 est précipité dans sa solution et aéché de la manière décrite dans l'Exemple 6. On dissout 80 g de ce polymère dans de l'éthanol et on ajoute à etto solution 20 g de solution acétonique de lidocaine base. Le sel obtenu donne une solution limpide à partir de laquelle on coule une pellicule qui, après séchage, contient 20 96 de lidocaine base sous ia forme du sel de polymère. En procédant de façon similaire, on peut former @ partir du polymère 17 un sel contenant 20 % de lidocaine base. La pellicule séchéo résultante est cas est; et peut êtro broyée en une poudre fine. Exemple 9 Une émulsion du polymère 15 contenant 14 % de lidocaïne base est formée comme dans Exemple 6. On injecte à des souris , par voie sous-cutanée, 400 mg de lidocaine sous la forme du sel de polymère décrit ci-dessus. Au bout de deux heures, toutes les souris sont encore vivantes, tandis que dans le groupe des souris témoius, recevant la même quantité de lidocaine sous la forme du chlorhydrate, 80 96 des souris sont mortes. Exemple 10 On précipite le polymère 18 dans sa solution par l'addition d'éther de pétrole, puis en sèche le précipité. Le polymère purifié est redissous dans l'acétone, la solution est amenée a réagir avec de la lidocaine bas pis telle est coulée sous la forme d'une pellicule contenant 38 % de la base à l'état du sel de polymère. Cette matière est utilisée sous la forme de bandes buccales, pour une anesthésie locale dans la bouche. Elle assure deux heures d'anesthésie totale plus une heure d1 engourdissement. En suivant sensiblement le mode opératoire de l'Exemple 6, on peut obtenir des émulsioio' de lidocalne avec les polymères 19, 20 et 21. De même, dans l'un quelconque des Exemples 6 à 10, la lidocaïne peut être remplacée par tout composé efficace du point de que pharmaceutique ayant un groupe basique, notamment un groupe amino. Ainsi, dans d'autres exemples de l'invention, des émulsions, des poudres ou d7autres formes des sels sont préparées par les procédés dé crits ci-dessus à la différence que la lidoeaïne est remplacée par d'autres anesthésiques locaux et analgésiques, par exemple la morphine, 7a cocaïne, la dibucaïne, ainsi que d' autres produits tels que tous ceux qui ont été émmérés ci-dessus en tant que produits aptes à être utilisés conformément à l'invention. Exemple 11 On prépare une solution acétonique de polymère en utilisant comme monomères 72 % de méthacrylate de méthyle, 13 % d'acide acrylique et 15 % d'acrylate de d2-éthyl-hexyle. On mélange la solution avec la sulfadimétoxine en une quantité suffisante pour neutraliser 50 % de la teneur en acide. Après 3 heures d'agitation, on obtient une solu tion claire. On coule cette solution en une -pellicule qui, après séchage, est agitée par secousses dans la solution de "Sörensen" (0,9 % de chlorure de sodium, pli 7,2). Au bout d'un jour, la pellicule libère 1,3 % de sa teneur en sulfamide, et au bout de 5 jours, 13,3 %. Ce type de substance convient particulièrement dans des applications vétérinaires. R E V E N D I C A T I O N S l.Un sel d'un polymère contenant des groupes acides et soluble ou dispersible dans l'eau ou dans les solvants organi que usuels, avec un composé efficace du point de vue pharmaceutique et capable de former un sel. 2. Sel suivant la revendication I, caractérisé par le fait que le polymère contient 10 à 100 % de groupes hydrophiles et 0 à 90 % de groupes hydropiobes. 3. Polymère suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que les groupes hydrophiles sont choisis entre l'acide acrylique, la vinyl-pyrrolidone, l'acide méthacrylique et l'anhydride unléique et les groupes hydrophobes sont choisis entre le méthacrylate de méthyle, le méthaerylate de bll- tyle, le méthaorylate de latiryle, l'acrylate de méthyle, l'acrylate de 2-éthyl-hexyle et le styrène. 4. Sel suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que i s monomères à partir desquels le polymère est préparé comprennent l'acide acrylique ou la vinyl-pyrrolidone, ou les deux. 5. Sel suivant; l revendication T, caractérisé par le fait que les monomères comprennent 20 à 55 % d'acide acrylique. 6. Sel suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il ent sol uble ou peut gonfler dans l'eau. 7. Sel suivant l'une quelconque les revendications précédentes, caractérisé par le fait que le polymère ntest pas réticulé. 8. Sel suivant l'une quelconque des revenlications précédentes, caractérisé par le fait que le compose à effet pharmaceutique est un alcaloïde. 9. Sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le composé à effet pharmaceutique est la pilocanpine. 10. Sel suivant l'une quelcoque des revendications 1 a; 7, caractérisé par le fait que le comp-osé à effet pharma- ceutique est la cocaïne, la dibucaine ou la morphine. 11. Sel suivant l'une quelcouque les revenlication 1 à 7,- caractérisé par le fait que le composé à effet pharma- ceutique est un anesthésique local. 12. Sel suivant l'une quelconque des pevendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le composé à effet: pharma- ceutique est un analgésique. 13. Sel suivant la revendication 12, caractérisé pa- le fait que le composé est la lidocaine. 14. Sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le composé à effet pharma- ceutique est un sulfamide. 15. Sel suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que le composés est la sulfadimétoxine. 16. Un produit pharmaceutique sous la forme d'un sel suivant l'une quelconque des gevendications 1 à 11, en poudre ou de forme géométrique donnée. 17. Un produit pharmaceutique suivant la revendication 16, sous la forme d'une pastille rapportée oculaire formée d'un sel de pilocarpine soluble ou gonflant dans l'eau avec un polymère contenant des groupes acides. 18. Un produit pharmaceutique comprenant un sel suivant l'une quelconque des revendications 1 a 11, en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharma- ceutique. 19. Un produit pharmaceutique suivant la revendication 18, dans lequel le véhicule est un liquide et: qui présente sus la forme d'une émulsion. 20. Un produit pharmaceutique sous la forme d'un sel suivant l'une quelconque des revendication~ 12 à 15, en poudre ou de forme géométrique' donnée. 21. Un produit pharmaceutique comprenant un sel suitant l'une quelconque des revendications 12 à 15, et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 22. Un produit pharmaceutique suivant la revendication 21, dans lequel le véhicule est un liquide et qui est sous la forme d'une émulsion. 23. Un produit pharmaceutique suivant la revendication 19, comprenant une émulsion d'u sel de pilocarpine avec un polymère contenant des groupes acides. 24. Un produit obarmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 16 à 23, contenant plas de 10 % du composé doué d'activité pharmaceutique.