Brevet FR2365342A1 — publié le 19780421

La présente invention concerne a titre de médicaments nouveaux les dérivés de la guaifénésine ou (méthoxy-2 phénoxy)-3 propanédiol1,2 de formule dans laquelle R est soit un atome d'hydrogène, soit représente un radical thiophene-2 carboxyle. Les deux dérivés ainsi préparés sont : le monoester thiophène-2 carboxylate de l'éther de la guaifénésine, et le diester soit le dithiophène-2 carboxylate de la guaifênésine. Ces nouveaux dérivés, objets de l'invention, ont montré lors de l'expérimentation pharmacologique une toxicité relativement faible, puisque la DL 50 n'a pas été atteinte à 3 g/Kg chez la souris, par voie orale, pour les deux composés testés, donc nettenlent supérieure à celle de la guaifénésine seule qui est de 1,75 g/Kg. Les propriétés pharmacologiques intéressantes de la guaifénésine, antiseptique pulmonaire et expectorante, sont complétées et renforcées par une action trophique au niveau alvéolaire, qui se révèle par une fluidification du mucus, attribuable à la présence du groupe thiophene-2 carboxylique. La valeur thérapeutique de ces propriétés est apparue dans le traitement d'affections bronchopulmonaires. Les résultats sont remarquables par exemple dans la trachéite, les toux spasmodiques, la bronchite chronique, avec des posologies de 0,10 à 1 g par 24 heures. L'excellente tolérance autorise m8me le dépassement de cette dernière dose ainsi que l'usage de ces nouveaux produits en pédiatrie et en gériatrie, en adaptant la posologie à l'age et à l'état physiopathologique du sujet. Préparation du monoester de guaifénésine Dans un ballon contenant 9,9 g de guaifénésine dans 50 rnl de pyridine, on ajoute goutte à goutte entre 0 et 100C, 7,5 g de chlorure de l'acide thiophene-2 carboxylique. On agite 3 heures à température ambiante et abandonne une nuit. On verse le mélange dans l'eau glacée. Après addition d'acide chlorhydrique concentré a 0 - 5 C, jusqu'd pH 1, on extrait la solution huileuse à l'éther. On lave, sèche et évapore à sec. On obtient le produit désiré sous forme d'une huile jaunâtre dont le pE0,3 mmEg est de 205 - 2070C avec un rendement de 60 %. Préparation du diester de guaifénésine Dans un ballon contenant 9,9 g de guaifénésine dans 50 ml de pyridine on ajoute peu a peu 15 g de chlorure de l'acide thiophène -2 carboxylique. On obtient 19 g d'huile rouge brun qui est chromatographiée sur colonne de Florisil en utilisant le toluène comme gluant. On obtient une huile jaune très visqueuse qui cristallise très lentement au sein de l'éther isopropylique. Après recristallisation dans le système toluène-éther de pétrole on obtient le produit désiré ayant un point de fusion de 680C, avec un rendement de 60%. Les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux produits peuvent être administrées notamment par voie orale, transpulmonaire, rectale et percutanée. Dans certains cas l'effet théra- peutique recherché peut être obtenu avec es produits employé seul, dans d'autres cas une association à d'autres principes actifs est préférable. Des exemples non limitatifs- de compositions pharmaceutiques sont indiqués ci-dessous. - Comprimé pour 1 comprimé: . Dithiophène-2 carboxylate de guaifénésine 0,200 g Amidon de blé 0,150 g . Lactose 0,108 g . Polyvinyl pyrrolidone 0,010 g Talc 0,025 g . Silice colloidale 0,002 g . Stéarate Mg 0,005 g - Capsule pour 1 capsule Thiophène-2 carboxylate de guaifénésine 0,200 g . Huile végétale 0,250 g . Huile végétale hydrogénée 0,030 g . Lécithine soja 0,005 g . Cire blanche 0,015 g - Suppositoire pour 1 suppositoire : . Mono ou diester de guaifénésine 0,200 g . Glycérides semi-synthEtiques q.s.p. 2,000 g - Aérosol . Mono ou diester de guaifénésine- 5 g . Acétate d'éthyle 10 g . Alcool éthylique 45 g Propulseur Fréon q.s.p. 100 g - Solution à usage externe .Mono ou diester de guaifénésine 5 g . Benzilidène acétone 2 g . Camphre 2 g . Essence d'eucalyptus 2 g . Essence de lavande 2 g . Acétate d'éthyle 10 g . Propylène glycol 10 g . Alcool éthylique q.s.p. 100-g - Sirop . Thiophene-2 carboxylate de guaifénêsine 2 g . Tween 20 4 g . Tween 80 6 g . Alcool éthylique 5 g . Chlorhydrate de prométhazine 0,040 g . Chlorhydrate de papavérine 0,040 g . Extrait pur-sirop Tolu 5,000 g . Sorbitol 10,000 g . Sorbate de potassium 0,200 g . Arôme q.s.p. . Sirop simple q.s.p. 100 g - Suspension . Dithiophène-2 carboxylate de guaifénésine 2 g . Chlorhydrate de prométhazine 0,040 g . Chlorhydrate de papavérine 0,040 g . Cellulose micro-cristalline 1,000 g . Carboxy méthyl cellulose sodique 0,500 g Tween 20 1,000 g Sorbitol 10,000 g . Sorbate de potassium 0,200 g . Extrait pur sirop Tolu 5,COO g . Arôme q.s. . Sirop simple q.s.p. 100 g - Suppositoire pour 1 suppositoire . Mono ou diester de guaifénesine 0,200 g . Paracétamol 0,400 g . Pholcodine 0,015 g Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 2 g REVENDICATIONS 1 - Le monoester appelé thiophène-2 carboxylate de guaifénésine 2 - Le diester appelé dithiophene-2 carboxylate de guaifénésine 3 - A titre de médicaments utiles dans le traitement des affections brochopulmonaires, les dérivés revendiqués en 1 et 2