Brevet FR2361108A1 — publié le 19780310

Les L-aminoacides, éventuellement en association avec les analogues hydroxy et/ou céto correspondants, les hydroxy- et/ou céto-aminoacides, et leur utilisation pour le traitement de différentes affections ont pris de plus en plus d'importance. Ces composés sont en particulier utilisés pour le traitement des affections rénales, par exemple des insuffisances rénales, et des affections du foie, par exemple hépatite aiguë et chronique, cirrhose du foie et coma hépatique, mais également å la suite d'opérations,par exemple pour abaisser la teneur postopératoire trop élevée en urée dans le sérum. Dans ce but, on utilise principalement les huit L-aminoacides essentiels, qui sont la L-isoleucine, la L-leucine, la L-lysine, la L-méthionine et/ou la L-cystéine et/ou la L-cystine, la L-phénylalanine, la L-thréonine, le L-tryptophane et la L-valine, quelques-uns de ces composés, par exemple L-isoleucine, L-leucine, L-méthionine, L-phénylalanine et/ou L-valine pouvant être remplacés par les céto- et/ou hydroxyaminoacides correspondants, ces acides étant éventuellement complétés par quelques L-aminoacides devenus essentiels, c'est- & dire L-aminoacides que l'orga nåsme ne peut plus former lui-meme en raison de l'affection considérée. Dans quelques cas, on utilise également des mélanges de L-aminoacides essentiels et non essentiels. Ces mélanges-de L-aminoacides, dans lesquels les L-aminoacides et/ou les hydroxy- et/ou céto-aminoacides se trouvent soit à l'état libre soit sous forme de sels pharmacologiquement acceptables, se présentent habituellement sous forme d'une poudre homogène, et, pour l'utilisation, on dissout cette poudre dans la quantité appropriée d'un liquide, et on administre ensuite au patient par sonde ou per os, ou bien l'on administresous forme de comprimés. Les affections telles que les affections hépatiques et rénales chroniques, pour lesquelles on utilise ces mélanges de L-aminoacides, nécessitent, si l'on veut obtenir un résultat, une administration relativement importante desdits mélanges, durant une période prolongée. Llutilisation de ces quantités relativement importantes desdits mélanges d'aminoacides a l'état de solution, sur une période prolongée, est rendue difficile par le goût propre désagréable desdits mélanges de L-aminoacides, cego0t désagréable ne jouant aucun rtle que dans le cas dJune administration par une sonde; cependant, dans le cas d'une administration per os, qui est beaucoup plus simple et plus douce, ce gott mauvais devient si désagréable avec le temps que le traitement doit dans la plupart des cas être interrompu prématurément. On a essayé d'utiliser les mélanges de L-aminoacides sous forme de comprimés enrobés, et le godet désagréable des mélanges d'aminoacides peut effectivement être masqué, mais cependant l'administration nécessaire d'environ 10 g de mélange d'aminoacides par jour, qui correspond, en tenant compte de la dimension des comprimés, qui doivent pouvoir être avalés convenablement, et des adjuvants classiques pour comprimés, à l'administration de 20 comprimés par jour devient rapidement insupportable pour le patient, qui doit habituellement recevoir d'autres médicaments, en plus de ces comprimés. Des modifications de la forme des comprimés n'ont apporté aucune amélioration de cet état de fait. L'invention permet de résoudre de maniere simple les problèmes qui se posent lors d'une administration per os de mélanges de L-aminoacides ; les mélanges de L-aminoacides sous forme de poudre sont mélangés à une température supérieure à 30"C à un mélange de composantsgras fondus puis on laisse refroidir à une température inférieure à 300C, et, durant ce refroidissement, on broie de manière connue et on transforme en granulés. L'avantage des granulés contenant les aminoacides ainsi obtenus selon l'invention est le suivant : les mélanges de L-aminoacides se trouvent dans les granulés sous une forme présentant un goût neutre, et par conséquent ne présentent plus le gout désagréable initical, et ces granulés peuvent être plus facilement administrés que les comprimés enrobés, l'administration nécessaire d'environ 10 g de mélange d'aminoacides ne correspondant qu'à environ 4 cuillères à thé de granulés selon l'invention, que le patient avale sans difficultés. L'invention propose donc des granulés à goût neutre, contenant des L-aminoacides, qui sont caractérisés en ce qu'ils contiennent d'environ 3 à 95 parties en poids de L-aminoacides, pouvant etre partiellement remplacés par des céto-aminoacides et/ou hydroxyaminoacides,et/ou leus sels, et 97 à 5 parties en poids d'un composant gras à goût neutre, pharmacologiquement acceptable, et/ou subissant le métabolisme enzymatique des graisses, présentant un point de ramollissement compris entre environ 30 et environ 70"C. Les granulés à goût neutre selon l'invention contiennent comme composant du type aminoacide soit les L-aminoacides purs, soit des mélanges contenant outre les L-aminoacides, des hydroxy- et/ou cétoaminoacides, c'est-8-dire des aminoacides dans lesquels les groupes a-amino ont été remplacés par un groupe a-hydroxy ou a-céto, ces composés analogues pouvant remplacer partiellement les L-aminoacides. En dehors du composant du type aminoacide, les granulés selon l'invention peuvent contenir également des vitamines et/ou des sels minéraux comme par exemple le chlorure de sodium ou de potassium. Comme L-aminoacides pouvant Entre partiellement remplacés par les hydroxy- et/ou céto-aminoacide8 correspondants, on utilisera selon l'invention les aminoacides essentiels éventuellement en association avec les aminoacides non essentiels. La teneur en L-aminoacides et éventuellement en cétoaminoacides dans les granulés achevés doit etre comprise entre environ 3 et 95, de préférence environ 20 et 90, et mieux encore environ 50 et 80 parties en poids. Le composant gras des granulés selon l'invention doit être pharmacologiquement acceptable et/ou surbir le métabolisme enzymatique des graisses et/ou pouvoir filtre facilement émulstfie, Ce composant peut consister en un ou plusieurs acides gras, de préférence en C16-Cl8 esters d'acides gras et/ou leurs sels, par exemple acide stéarique, acide palmitique, acide oléique, acide linoléique, etc., et/ou un ou plusieurs des mono-, di- ou triglycérides,par exemple monostéarate de glycérine, distéarate de glycérine, palmitostéarate de glycérine alcool cétyl-stéarylique.Comme composant gras, on peut également utiliser des matières synthétiques pharmacologiquement compatibles et/ou subissant le métabolisme enzymatique, comme un polyméthacrylate, dont la solubilité dépend du pR > en particulier un tel composant dans le domaine de pH d'environ 8 å environ 3. La proportion du composant gras représente environ 5 à 97, de préférence 5 & 20 parties en poids, par rapport au mélange total. Le point de fusion du composant gras doit se trouver entre 30 et environ 700C, de préférence entre environ 37 et environ 560C. Au-dessous de 300C, le composant gras doit être à l'état solide. Pour les préparations destinées aux Tropiques, on préférera- un composant gras pré- sentant un point de fusion compris entre environ 45 et environ 700C. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On prépare un mélange des aminoacides suivants ou de leurs sels L-alanine 2,71 g L-arginine 3,81 g L-asparagine (1 H20) 9,27 g L-glutamine 7,03 g Glycocolle 2,34 g Chlorhydrate de L-histidine (1 H20) 2,11 g L-isoleucine 3,21 g L-leucine 4 > 84 g Chlorhydrate de L-lysine 5,11 g L-méthionine 2,81 g Di-L-aspartate de monomagnésium 9,36 g L-glutamate monosodique (1 H20) 4,04 g L-phénylalanine 3,30 g L-proline 2,94 g L-sErine 3,17 g L-thréonine 2,88 g L-tryptophane 1,29 g Chlorhydrate de l'ester éthylique de 3,89 g L-tyrosine L-valine 4,13 g Total 76,37 g Ce mélange est incorporé a 900C dans 40 g d'une matière grasse, consistant essentiellenient en un mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras présentant une chatne carbonée en C16-Cl8, et principalement en acide stéarique, palmitique, oléique, et linoléique. Cette matière grasse se présente à l'état liquides 900C. Après le mélange, on laisse celui-ci refroidir sous agitation constante, jusqu'à une température inférieure à 300 30 C, et, durant le refroidissement, et éventuellement ultérieurement, on réduit la dimension jusqu'a l'obtention de granulés présentant un diamètre compris entre 0,5 et 3 mm. EXEMPLE 2 On prépare un mélange homogène des aminoacides sui- vants L-isoleucine 5,9 g L-leucine 8,9 g Acétate de L-lysine 10,5 g L-méthionine 5,2 g L-phénylalanine 6, g L-thréonine 5,3 g L-tryptophane 2,3 g L-valine 7,5 g L-histidine 3,8 g L-tyrosine 3,0 g Total 55,8 g Ce mélange est incorporé à 60-700C à 40 g d'une matière grasse liquide à cette température, consistant essentiellement en mono-, di- et triglycérides d'acides gras en C16-C18. Sous agitation constante, on laisse le mélange refroidir a une température inférieure à 30"C, et, durant le refroidissement, et éventuellement ultdrieurement, on réduit à la dimension souhaitée de granulé. On obtient ainsi un produit granulé à goût neutre. EXEMPLE 3 On prépare un mélange des aminoacides suivants ou des sels suivants de cétoaminoacides Sel de calcium de la céto-isoleucine 6,2 g Sel de calcium de la céto-leucine 9,0 g Acétate de L-lysine 10,5 g Sel de calcium de la céto-méthionine 5,3 g Sel de calcium de la céto-phénylalanine 6,2 g L-thréonine 5,3 g L-tryptophane 2,3 g Sel de calcium de la céto-valine 7,7 g L-histidine 3,8 g L-tyrosine 3,0 g Total 59,3 g Ce mélange est incorporé à 50-60 > C à 25 g d'une graisse liquide à cette température. Sous agitation constante on laisse le mélange refroidir à une température inférieure å 30 C, avec réduction de la dimension des granulés. On obtient ainsi un produit granulé à goût neutre. EXEMPLE 4 On prépare un mélange des aminoacides suivants ou des sels suivants de céto- et hydroxy-aminoacides Sel de calcium de la ceto-isoleucine 6,2 g Sel de calcium de la céto-leucine 9,0 g Acétate de L-lysine 10,5 g Sel de calcium de l'hydroxymethionine 5,3 g Sel de calcium de la céto-phénylalanine 6,2 g L-thréonine 5,3 g L-tryptophane 2,3 g Sel de calcium de la céto-valine 7,7 g L-histidine 3,8 g L-tyrosine 3,0 g Total 59,3 g Ce mélange est incorporé a 50-60 C dans 25 g d'une graisse liquide à cette température. Sous agitation constante on laisse le mélange refroidir à une température inférieure à 300C, avec réduction de la dimension des granulés. On obtient ainsi un granulé å goût neutre. REVEND I CA T 10 N S I. Granulés à goût neutre contenant des L-aminoacides, caractérisés en ce qu'ils contiennent environ 3 à 95 parties en poids de L-aminoacides pouvant être partiellement remplacés par des céto-aminoacides et/ou hydroxyaminoacides, et/ou leurs sels, et 97 à 5 parties en poids d'un composant gras a goût neutre, pharmacologiquement acceptable et/ou subissant le métabolisme enzymatique des graisses, présentant un point de ramol- lissement compris entre environ 30 et environ 70 C. 2. Granulé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu 'il contient comme composant gras des acides gras, leurs esters et/ou leurs sels. 3. Granulés selon la revendication 1 ou 2, carac térisés en ce qu'ils contiennent comme composant gras l'acide stearique, l'acide palmitique, l'acide oléique, l'acide linoléique, leurs mono-, diou triglycérides et/ou leurs sels. 4. Granulés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme composant gras une matière synthétique. 5. Granulés selon l'une quelconque des revendications 1 4 caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus des additifs tels que des vitamines et/ou des produits minéraux. 6. Procédé pour masquer le goût désagréable des mélanges de L-aminoacides et/ou de céto- ou hydroxyaminoacides, et/ou de leurs sels, caractérisé en ce que l'on incorpore ces mélanges, à une température supérieure à 30"C, à un composant gras fondu, et on laisse refroidir l'ensemble jusqu'à une température inférieure à 300C, tandis que lton transforme le mélange en granulés, lesquels présentent un goût neutre. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il conduit aux granulés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.