Brevet FR2386526A1 — publié le 19781103

La présente invention concerne de nouveaux dérives d'acide 2-oxo--hénylbutanoPque ayant une activité anti-inflammatoire et une faible toxicité, et elle concerne egalement un procédé de production de ces dérivés. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'au moins l'un de ces dérivés. Jusqu'a présent on savait que certains dérivés de l'acide phénylacétique et certains dérivés de l'acide phénylpropanoique avaient une activité anti-inflammatoire et analgésique, et en fait certains d'entre eux ont été utilisés pratiquement. Cependant, il n'avait pas été indiqué que certains dérivés de l'acide 2-oxo-phénylbutanolque , tels que représentéspar la formule générale suivant (Z), avaient des activités antiinflammatoires et analgésiques, et de ce fait aucun d'entre eux n'avait été utilisé en pratique comme agent anti-inflammatoire. dans laquelle X' est un groupement amino ou hydroxy ; R1 est un atome d'hydrogène ou un certain substituant, et R2 est un groupement alkyle inférieur. Dans ces circonstances, la demanderesse a étudié et a trouvé que les dérivés de l'acide 2-oxo-3-4-(1-oxo-2-isoindoli- nyl)phényl)butanoique de formule générale (I) dans laquelle X est un groupement amino, hydroxy ou alcoxy inférieur, ont des activités anti-inflammatoires et analgésiques et une faible toxicité. Ainsi, le but principal de la présente invention est de fournir de nouveaux composés de formule (I) qui sont utiles comment agents anti-inflammatoires, et de fournir une composition pharmaceutique contenant au moins un des composés de formule (I). En outre, on a trouvé que d'un point de vue industriel, le procédé décrit ci-après est un procédé avantageux qui permet de produire les composés de formule (I) par des opérations simples avec un rendement élevé. Ainsi, un autre but de cette invention est de fournir un procédé réalisable pour la production des composes de formule (I). Notamment, on prépare le composé de formule générale (I) par des étapes qui consistent à soumettre la N-phénylphtalimidine de formule (II) à une acétylation pour obtenir la 4-(1-oxo-2-isoindolinyl)acéto- phénone de formule (III) à faire réagir le composé (III) avec un ester de l'acide cyanoacétique pour former l'ester de 11 acide 2-cyano-3-[4-(1-oxo-2- isoindolinyl)phényl]-2-buténoïque de formule générale (IV) tans laquelle R est un groupement alkyle inférieur, à soumettre le composé (IV) à une oxydation pour obtenir l'ester de l'acide 2-carbamoyl-3-methyl-3-G4-(l-oxo-2-isoindolinylophenyl3- oxiranecarboxylique de formule générale (V) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, à traiter le composé (V) par une substance alcaline pour obtenir le sel de métal alcalin de l'acide 2-carbamoyl-3-méthyl-3-[4-(1-oxo-2- isoindolinyl)phényl]oxiranecarboxylique de formule générale (VI) dans laquelle M est un métal alcalin, puis à soumettre le composé (VI) à une décarboxylation, puis si on le désire à soumettre le composé obtenu à une hydrolyse, et si on le désire a soumettre ensuite le produit de l'hydrolyse à une estérification. Le groupement alcoxy inférieur représenté par le symbole X dans la formule générale (I) peut être représenté par la formule -OR' où R' est un groupement alkyle inférieur. Comme groupement alkyle inférieur R', on peut citer par exemple les groupements alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et butyle. Le groupement alkyle inférieur représenté par le symbole R dans les formules générales (IV) et (V) est le même groupement alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone que ceux représentés par le symbole R'. On peut résumer comme suit le procédé de cette invention composé de formule I où X est un groupement alcoxy inférieur -OR') où R et M ont les mêmes significations que précédemment et R' est un groupement alkyle inférieur. On effectue l'étape (A) en acétylant le composé (II). L'acétylation du composé (II) dans les conditions de la réaction de Frisdel-Crafts donne sélectivement le composé (III) avec un rendement élevé. On fait réagir la N-phénylphtalimidine (II) avec un agent d'acétylation en présence d'un solvant approprié et d'un acide de Lewis pour obtenir le composé (III). Comme agent d'acétylation, on peut utiliser un dérivé réactif de l'acide acétique comme un halogénure d'acétyle (par exemple le chlorure d'acétyle, le bromure d'acétyle), l'anhydride acétique. La quantité d'agent d'acétylation est généralement 1 à 2 moles par mole de composé (II). Comme acide de Lewis, on peut utiliser un quelconque acide utilisable dans la réaction de Friedel-Crafts. Des exemples types des acides de Lewis sont le chlorure d'aluminium, le chlorure de titane, le triflorure de bore, le chlorure stannique et le chlorure de zinc. Comme solvant, on peut utiliser un quelconque solvant pourvu qu'il ne gêne pas la réaction, et on peut citer comme exemple le chlorure de méthylène, le 1,2dichloroéthane, le chloroforme, le disulfure de carbone, le nitrométhane et le nitrobenzène. Parmi ceux-ci, on préfère particulièrement le disulfure de carbone et le 1,2-dichloroéthane. La température de réaction est comprise entre environ -100C et +1500C, mais on effectue généralement la réaction à une température comprise entre la température ambiante et 800C. La durée de réaction est généralement d'environ 5 à 72 heures. On peut isoler le composé produit (III) et le purifier par des procédés classiques en eux-mêmes comme une recristallisation avec un solvant approprié (par exemple le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le benzène, l'acide acétique), ou une chromatographie sur colonne. On effectue l'étape (B) en faisant réagir la 4-(1-oxo-2-iso indolinyl)acétophénone (III) avec un ester de l'acide cyanoacétique en présence d'un catalyseur, comme un mélange de benzylamine et d'acide acétique, et en présence d'un solvant. Comme ester de l'acide cyanoacétique, on peut utiliser par exemple un ester alkylique inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone comme l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique et l'ester butylique de l'acide cyanoacétique. La quantité d'ester est généralement 1 à 2 moles par mole de composé (III). Comme catalyseur, un mélange de benzylamine et d'acide acétique est le plus approprié pour la réaction de cette étape, cependant en dehors de ce mélange, on peut utiliser un mélange d'acétate d'ammonium et d'acide acétique, des sels d'acide organique d'amine comme l'acétate de pipéridinium, le benzoate de pipéridinium ; et des sels d'acide organique (par exemple acétate et benzoate) de certaines amines comme la pipéridine, la morpholine, la triéthylamine, l'aniline et la diéthylamine. Comme catalyseur, on peut également utiliser un amino-acide comme la glycine ou l'alanine.Comme solvant, on peut utiliser un quelconque solvant pour autant qu'il ne gêne pas la réaction et on peut citer comme exemple le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme et le cyclohexane. Il est préférable d'effectuer la réaction de cette étape en éliminant l'eau qui est produite pendant la réaction sous forme d'un mélange azéotrope avec le solvant utilisé. La durée de réaction est généralement de 1 à 48 heures. On peut effectuer la réaction de préférence au voisinage du point d'ébullition du solvant utilisé. A la fin de la réaction, on peut isoler ie dérivé d'acide 2-cyaao- 3- L- (1-oxo-2-isoindolinyl) phényl) -2-buténoique de formule générale (IV) que l'on a obtenu et le purifier par des procédés classiques comme la recristallisation ou la chromatographie sur colonne. Dans la réaction de cette étape, le composé (IV) est produit sous forme d'un mélange de ses isomères géométriques, cependant on peut utiliser un quelconque isomère ou leur mélange comme substance de départ dans la réaction de l'étape suivante foc) . On effectue l'étape (C) en soumettant le composé (IV) à une oxydation. La réaction d'oxydation est généralement effectuée en présence d'un solvant et d'un agent oxydant. Comme agent oxydant, on peut utiliser une combinaison de a) peroxyde d'hydrogène et b) un sel de métal alcalin de l acide tungstique, de l'acide molybdique ou de l'acide phosphorique (par exemple le tungstate de sodium, le tungstate de potassium, le phosphate monosodique, le phosphate disodique, le phosphate trisodique, le molybdate de sodium, le molybdate de potassium) ; une combinaison de 1) acétonitrile, 2) peroxyde d'hydrogène et 3) d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un carbonate de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium, carbonate de potassium) ; et un peracide organique comme l'acide perbenzolque, l'acide peracétique, l'acide perphtalique et l'acide percamphorique. La quantité d'agent oxydant est générale ment de 1 à 20 moles, de préférence 10 moles par mole de composé (IV). Comme solvant, on peut utiliser un quelconque solvant pour autant qu'il ne gêne pas la reaction, mais on prefère des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol. La température de réaction est comprise entre 0 et 2000C, de préférence entre 20 et 100 C. Dans la réaction de cette étape (C), on obtient généralement l'ester de l'acide 2-carbamoyl-3-méthyl-C4- (l-oxo-2-isoindolinylAphenyq oxiranecarboxylique (V) sous forme de carboxylate. On effectue l'étape (D) en traitant le composé (V) par une substance alcaline. On effectue l'étape CD) en soumettant le composé (V) à une hydrolyse pour obtenir le sel de métal alcalin correspondant de l'acide carboxylique, c'est-à-dire le composé (VI). On effectue généralement la réaction d'hydrolyse en présence d'un agent d'hydrolyse et d'un solvant. Comme agent d'hydrolyse, on peut utiliser une substance alcaline comme un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium) ou un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium). Comme solvant, on peut utiliser l'eau, les alcools et leurs mélanges. Parmi ceux-ci, on préfère les alcools comme le méthanol, l'méthanol et le propanol. La quantité d'agent d'hydrolyse est généralement de 1 à 2 moles par mole de composé (V). On effectue de préférence la réaction à une température comprise entre 0 et 1500C, mieux encore entre la température ambiante et 100 C. On obtient les produits de réaction des étapes (C) et (D) sous forme de mélanges des stéréoisomères du composé (V) et du composé (VI) respectivement. Cependant, on peut utiliser l'un quelconque des isomères du composé (V) ou leur mélange et l'un quelconque des isomères du composé (VI) ou leur mélange comme substance de départ pour les étapes suivantes (D) et (E) respectivement. Les composés (IV) à (VI) obtenus dans les étapes (B) à (D) sont des composés nouveaux. On effectue l'étape (E) en soumettant le composé (VI) à une décarboxylation. On effectue la réaction de décarboxylation en chauffant le composé (VI) en présence d'un acide. La température de réaction est comprise entre 50 et 2000C, de préférence entre 80 et 1500C. Comme acide, on peut utiliser un acide organique comme l'acide acétique, l'acide propanolque et l'acide butanolque ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique.Dans la réaction, il n'est pas nécessaire d'utiliser un solvant, mais comme solvant on peut éventuellerrent utiliser un mélange de l'acide et d'un solvant comme les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol) et les hydrocarbures (par exemple le benzène, le xylène, le toluène). On effectue de préférence la réaction en présence d'acide acétique au reflux. La durée de réaction est d'environ 30 minutes à 10 heures, de préférence environ 4 heures. La réaction de l'étampe (E) donne le 2-oxo-3-114-( l-oxo-2-isoindolinyl) phényil butanamide (I'), qui est un composé de formule générale (I) où X est un groupement amino. Si on le désire, on peut transformer le composé (I') en composé (I") qui est un composé de formule générale (I) dans laquelle X est un groupement hydroxy, par hydrolyse selon l'étape (F). On effectue l'étape (F) en soumettant le composé (I') à l'hydrolyse. On effectue généralement la réaction d'hydrolyse en présence d'un solvant et d'un agent d'hydrolyse. Comme agent d'hydrolyse, on peut utiliser un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium), un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium), ou un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique3. Comme solvant, on peut utiliser un quelconque solvant pour autant qu'il ne nuise pas à la réaction, et ce peut être l'eau, des alcools comme le méthanol, méthanol et le propanol, ou leurs- mélanges.La température de réaction est comprise entre 0 et 200,0C, de préférence entre la température ambiante et 1000C.La durée de réaction est généralement de 10 minutes à 5 heures. Si l'on se réfère aux composés ( et (I") qui sont les produits de réaction des étapes (E) et (F) respectivement, ce sont les isomères optiques des composés (I') et (I") respectivement. Une fois terminées les réactions des étapes (C) à (F), on peut isoler et purifier le produit de réaction correspondant parades procédés classiques en eux-mêmes comme la recristallisation et la chromatographie-sur colonne. Le composé (I") peut être transformé en ses sels pharmaceutiquement acceptables comme un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium), le sel d'aluminium, le sel de calcium et les sels de trialkylamine inférieur (par exemple le sel de triéthylamine) par des procédés classiques en eux-mêmes. Si on le désire, on peut transformer le composé (i") en composé (I''')qui est un compose de formule générale (I) dans laquelle X est un groupement alcoxy inférieur représenté par la formule -OR' où R' est un groupement alkyle inférieur, par l'estérification selon l'étape (G). On effectue l'étape (G) en soumettant le composé (il') à une estérification. On effectue généralement cette estérification en faisant réagir le composé (I") avec un alcool aliphatique inférieur en présence d'un solvant par un procédé classique en lui-même. Comme alcool aliphatique inférieur, on peut utiliser des alcools correspondant au groupement alkylique inférieur représenté par R' et on peut citer comme exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et le butanol. Comme solvant, on peut utiliser de préférence un excès de l'alcool mais on peut utiliser un autre solvant sous forme d'un mélange avec les alcools. Comme autre solvant, on peut citer par exemple le benzène, le toluène, le xylène et le chloroforme. La température de réaction est comprise entre 0 et 250qC, de préférence entre la température ambiante et 1500C. La durée de réaction est de 30 minutes à 5 heures. On effectue de préférence l'estérification en présence d'un catalyseur. Comme catalyseur on peut citer par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide bromhydrique.La quantité d'acide minéral est une mole ou plus par mole de composé (i"). Selon des procédée classiques en eux-mêmes, on peut effectuer l'estérification en transformant d'abord le composé (I") en son halogénure d'acide à l'aide d'un agent d'halogénation, puis en faisant réagir l'halogénure d'acide obtenu avec les alcools aliphatiques inférieurs décrits ci-avant. Comme agent d'halogénation, on peut citer par exemple le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore et le trichlorure de phosphore. Comme solvant, on peut utiliser les mêmes solvants que ceux utilisés dans la réaction entre le composé (I") et les alcools aliphatiques inférieurs décrits ci-avant. La température de réaction est comprise entre -200 et +1500C, de préférence entre 0 et 1000C.On effectue de préférence cette estérification en présence d'amines organiques comme a pyridine. Tout autre procédé d'estérification classique peut etre appliqué à l'estéri- fication de l'étape (G). Une fois terminée l'estérification de l'étape (G), on peut isoler le composé obtenu (I") et le purifier par des procédés classiques comme la recristallisation et la chromatographie sur colonne. Le composé (i''') existe sous forme des isomères optiques. On peut obtenir par un procédé classique en lui-même la phénylphtalimidine de formule (II) L. Butula, D. Kolbah et I. Butula, Croat. Chem. Acta, 44 (4), 481, (1972),3, qui est la substance de départ du procédé de cette invention. Par exemple, on prépare de préférence le composé (II) avec un rendement élevé en chauffant de l'aniline et de l'anhydride phtalique en l'absence de solvant pour obtenir le N-phénylphtalimide avec un rendement presque quantitatif, puis en soumettant le N-phénylphtalimide obtenu à une réduction par le zinc et l'acide acétique. Le derivé d'acide 2-oxo-3-t4- C 1-oxo-2-isoindolinyl) phényl) - butanoque aini obtenu de formule générale (I) ou ses sels ont des activités anti-inflammatoires et analgésiques sans effets secondaires indésirables comme des troubles gastriques, et sont utilisables comme médicaments, par exemple comme agents antiinflammatoires et/ou agents analgésiques. Le composé (I) a une toxicité moindre que les agents anti-inflammatoires connus. Ainsi, le composé de formule générale (I) est utilisé sans risque comme agent anti-inflammatoire et/ou agent analgésique. Les résultats des essais des activités anti-inflammatoires et analgésiques, de toxicité et d'apparition de troubles gastriques pour les composés de formule générale (I) sont les suivants. Expérience I Activité anti-inflammatoire (administration par voie orale). Effet inhibiteur sur l'oedème dû à lacarraghénine. (I) Méthode On effectue l'expérience selon une méthode se conformant à celle de Van Arman, C.G. et al tThe Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 150, 328 (1965)1 . On administre par voie orale chaque composé d'essai en suspension dans une solution à 0,3% de carboxyméthylcellulose sodique (abrégée ciaprès en CMC-Na), à 5 rats mâles dans chaque groupe (souche Sprague-Dawley) pesant 150 à 200 g, à raison de 1,0 ml par 100 g de poids corporel. Une heure après l'administration du composé d'essai, on injecte par voie souscutanée 0,1 ml d'une solution à 1 % de carraghénine dans la solution saline physiologique dans la surface plantaire de la patte arrière droite des rats.Une heure après l'injection de la carraghénine, on mesure le volume de la patte ayant subi l'injection, toutes les heures pendant 4 heures. On calcule le pourcentage de l'inhibition de l'oedème due à la carraghénine par comparaison avec le volume de la patte des rats d'un groupe témoin auxquels on a administré par voie orale seulement la solution à 0,3 % de CMC-Na. Le pourcentage de l'inhibition de l'oedème est calculé selon la formule suivante : Volume de l'oedème) - (Volume de l'oadème % d'inhi- du groupe témoin ) du groupe d'essai bition Volume de l'oedème du groupe témoin x 100 (2) Résultat Les résultats sont donnés dans le tableau 1-(1) Tableau 1-(1) Composé d'essai Dose inhibition de l'oedème dû à la (mg/kg) carraghénine (%) 3 h a) 4 ha) 2-oxo-3-[4-(1-oxo- 12,5 29,2 + 6,4 29,3 + 4,4 2-isoindolinyl) 25 29,2 t 9,0 26,6 + 8,2 phényle butanamide 50 35,6 + 3,9 34,1 + 1,2 100 51,0 t 8,6 42,8 + 6,9 Phénylbutazone 12,5 12,0 + 5,5 19,9 + 3,7 25 9,6 + 8,3 14,3 + 4,7 50 27,1 + 6,9 25,1 t 5,6 100 54,3 + 2,0 50,7 + 6,0 ibuprofène 50 19,2 + 22,0 23,5 + 14,2 100 42,2 t 0,3 33,7 + 3,1 200 43,9 t 1,0 37,1 t 4,7 Remarque a) : nombre d'heures après administration du composé d'essai La valeur de la DE40 des composés d'essai que l'on calcule en se basant sur le pourcentage d'inhibition de l'oedème 3 heures après l'administration du composé d'essai, est la suivante Tableau 1-(2) Composé d'essai DE40 (mg/kg) 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phényl]butanamide 48 Phénylbutazone 62 Ibuprofène 90 Selon le même procédé que précédemment, on calcule comme suit le pourcentage d'inhibition donné par l'acide 2-oxo-3-t4-(1- oxo-2-isoindolinyl)phényl]butanoïque, qui est comme suit 22,5 % à une dose de 50 mg/kg, et 53,2 % à une dose de 100 rng/kg 3 heures après I1 administration du composé d'essai. Expérience 2 Activité anti-inflammatoire (administration par voie orale) Inhibition de l'arthrite due à un adjuvant. (1) Méthode Selon une méthode se conformant à Fujihira et al COyo Yakuri, 5, 169, (1971)], on injecte par voie souscutanée une suspension dans la paraffine liquide de Mycobacterium butiricum (abrégé ci-après en adjuvant) dans la patte arrière droite de rats mâles (souche Sprague-Dawley) pesant 150 à 170 g, à raison de 0,3 mg/ 0,05 ml/rat. 14 jours après l'injection de l'aduvant, on choisit les rats dont les pattes ont gonflé à un degré similaire et on les répartit en groupes. A partir du 15ème jour après l'injection de l'adjuvant, on administre par voie orale chaque composé d'essai en suspension dans une solution à 0,3 z de CMC-Na, une fois par jour pendant 7 jours, aux 7 rats de chaque groupe selon la dose indiquée dans le tableau 2 suivant. Le 16ème, le 19ème et le 22ème jours après l'injection de l'adjuvant, on mesure le volume de la patte arrière gauche (c'est-à-dire la patte non traitée par l'adjuvant) des rats et leur poids corporel. On calcule le pourcentage d'inhibition de l'arthrite (oedème) selon la même équation que celle utilisée dans l'Expérience 1, et l'on calcule la valeur de la DE40 en se basant sur le pourcentage d'inhibition. Puis on sacrifie les rats avec de l'éther et l'on mesure le poids de leur thymus, de leurs glandes surrénales et de la rate. (2) Résultat : Les résultats sont donnés dans le tableau 2. Tableau 2 Composé d'essai Dose Nombre Augmentation Inhibition de l'arthrite Poids des organes (mg/kg) de rats du poids cor- due à l'adjuvant (%) (mg/100 g de poids corporel) porel (g) ler jour 4ème jour 7ème jour 7ème jour Glandes Thymus Rate (b) surrénales [Témoin (1)]a) - 6 41,1 - - - 8,1 # 0,3* 155,5 # 12,7* 227,6 # 11,5* Groupe d'arthrite - 7 - 4,0 - - - 18,4 # 2,8 93,0 # 16,6 434,8 # 22,5 due à l'adjuvant. [Témoin (2)]a) 2-oxo-3-[4-(1- 25 7 28,4 24,0 25,1 35,2 12,5 # 1,3 146,0 # 7,3* 441,1 # 39,6 oxo-2-isoindo- 100 7 40,7 32,7 34,5 45,3 11,5 # 0,7* 147,2 # 15,6* 414,2 # 28,8 butanamide Phénylbutazone 25 7 30,9 32,2 28,8 38,3 13,2 # 1,9 141,6 # 12,5* 441,7 # 29,9 100 7 31,4 34,3 37,9 51,6 12,0 # 1,0 146,2 # 14,8* 444,0 # 39,6 Ibuprofène 25 7 26,7 25,6 15,7 32,0 13,7 # 0,9 143,3 # 8,9* 420,5 # 34,9 100 7 16,0 28,1 37,3 53,4 15,3 # 1,7 127,8 # 20,7 438,0 # 40,0 Remarques * : Différence significative pa a) : Aux rats du groupe témoinistré par voie orale seulement la solution à 0,3 % de CMC-Na sans injection d'adjuvant. Aux rats du groupe témoin (2), on a administré par voie orale seulement la solution à 0,3 % de CMC-Na avec injection d'adjuvant. b) : Nombre de jours après administration des composés d'essais. Expérience 3 Activité analgésique (administration par voie orale) Méthode de Randall et Selitto (1) Méthode Selon la méthode cte Randall, L.O. and Selitto, J.J. [Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, 111, 409, (1957)), on injecte par voie souscutanée 0,1 ml d'une suspension à 10 % de levure de brasserie dans le sérum physiologique, dans la surface plantaire de la patte arrière droite de 5 rats mâles dans chaque groupe (souche Sprague-Dawley) pesant 90 à 110 g. Deux heures après l'administration de la suspension de levure, on administre par voie orale aux rats chaque composé d'essai en suspension dans la solution à 0;3 ode CMC-Na, à raison de 1,0 ml pour 100 g de poids corporel. 30 minutes, 60 minutes et 120 minutes après l'administration des composés d'essai, on mesure le seuil de douleur des pattes arrière gauche et droite des rats à l'aide d'un dispositif de pression électrique fabriqué par Daiwa Kinzoku Co., Ltd. (Japon). On obtient le changement de seuil en comparant le seuil de douleur obtenu dans un groupe après l'injection de levure avec celui obtenu avant l'injection de levure, dans le même groupe que ci-dessus.On calcule le pourcentage d'augmentation du seuil de douleur du composé d'essai en se basant sur les changements moyens du seuil du groupe d'essai et de celui du groupe témoin. Aux rats des groupes témoins, on administre par voie orale seulement la solution à 0,3 % de CMC- (2) Résultat Les résultats sont donnés dans le tableau 3-(1) Tableau 3-(1) Composé d'essai Dose % d'augmentation du seuil de douleur (% > mg/kg 30 60 120 (minutes) @@ 2-oxo-3-[4-(1- 25 15,6 # 10,3 14,1 # 13,7 22,1 # 18,5 oxo-2-isoindol inyl)phényl] 50 46,9 # 4,6** 32,7 # 5,9 48,6 # 9,0** butanamide 100 46,1 + 6,6n 32,4 t 7,0 39,0-+ 7,3** 200 57,3 + 14,8 39,7 + 8,9 39,6 + 6,5n Remarques * : Différence significative par rapport au témoin (P Différence significative par rapport au témoin (P a) : Nombre de-minutes après administration du composé d'essai. Selon la méthode de Litchfield-Wiîcoxon CThe Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 96, 96, (1949)3, on calcule la DE50 comme suit en se basant sur les pourcentages d'augmentation du seuil de douleur Tableau 3-(2) Composé d'essai DE5 (mgykg) 2-oxo-3- 4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phényl)butana- 100 mide Phénylbutazone 250 Ibuprofène 130 On n'observe pas d'augmentation du seuil de douleur pour l'étape auquelle on n'a pas injecté de suspension de levure. Expérience 4 Activité analgésique (administration par voie orale) Méthode des convulsions (1) Méthode On effectue l'expérience selon la méthode de Poster R. et al tFederation Proceedings 18, 412, (1960) . On administre par voie orale chaque composé d'essai en suspension dans une solution à 1 % de gomme arabique à 10 souris mâles dans chaque groupe (souche ddY), pesant 20 à 25 g, que l'on a fait jeûner pendant 18 heures avant l'expérience, à raison de 0,1 ml pour 10 g de poids corporel. 30 minutes apres l'administration du composé d'essai, on injecte par voie intrapéritonéale aux souris une solution aqueuse à 0,6 % d'acide acétique à raison de 0,1 ml par 10 g de poids corporel, puis on compte pendant 20 minutes la fréquence du syndrome de convulsions dues à l'acide acétique. On calcule le pourcentage d'inhibition du syndrome de convulsion en comparant la fréquence du syndrome de convulsions pour les souris d'un groupe témoin auquel on a administré par voie orale seulement la solution à 1 % de gomme arabique. (2) Résultat Les résultats sont donnés dans le tableau 4. Tableau 4 Composé d'essai Dose Inhibition du syndrome de (mg/kg) convulsion (%) 2-oxo-3-4-(1-oxo-2- 100 4 isoindolinyl) phényl) 200 33 butanamide 400 62 Phénylbutazone 100 10 200 15 400 61 Aspirine 100 0 200 43 400 70 Comme le montre le Tableau 4, le 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2- isoindolinyl)phényl]butanamide présente une relation claire entre la dose et la réaction dans un intervalle de dose de 100 à 400 mg/kg. Expérience 5 Activité antipyrétique (administration par voie orale) (1) Méthode Selon une méthode correspondant à celle de Winter, C.A. et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 133, 117, (1961)3, on injecte par voie souscutanée une suspension de levure de brasserie à 20 % dans du sérum physiologique, à 5 rats mâles dans chaque groupe (souche Sprague-Dawley) pesant 200 à 250 g, à raison de 1,0 ml pour 100 g de poids corporel. Après avoir maintenu les rats à jeun pendant 18 heures, on administre par voie orale aux rats chaque composé d'essai en suspension dans une solution à 1 % de gomme arabique, à raison de 1,0 ml pour 100 g de poids corporel. Puis on prend la température rectale des rats. Aux rats du groupe témoin, on administre par voie orale seulement la solution à 1 % de gomme arabique. (2) Résultat L'activité antipyrétique du 2-oxo-3-C4-(I-oxo-2-isoindolinyl) phényl]butanamide à une dose de 250 mg/kg est montrée par une chute de 10C de la température fébrile du rat. En ce qui concerne l'aspirine, on observe une chute de 10 de la température fébrile du rat à une dose de 30 mg/kg. Expérience 6 Comportement général (1) (administration par voie orale) (1) Méthode On met en suspension du 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phényl]butanamide à une concentration de 20 % dans une solution à 1 % de gomme arabique. On administre par voie orale la suspens ion à 20 % du composé dans la gomme arabique à 5 souris mâles dans chaque groupe (souche ddY), pesant 20 à 25 g. Les doses de composé sont 500, 1000, 2000 et 4000 mgtkg. Selon une méthode se conformant à la méthode d'observation multidimensionnelle d'Irwin Ànimal and Clininal Pharmacological Techniques in Drug Evaluation page 36, (1964) Year Book Medical Publishers3, on observe le comportement global des souris pendant 4 heures après l'administration du composé. On administre par voie orale aux souris du groupe témoin seulement la solution à 1 % de gomme arabique. (2) Résultat Pour toutes les doses de 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg, on n'observe pas de comportement anormal comme une dépression de l'activité spontanée, une perte du réflexe de redresiement, es tremblements, des convulsions, une démarche anormale, la perte du réflexe du pavillon de l'oreille, la perte du réflexe cornéen et une respiration anormale. I1 n'y a pas de difference substantielle entre le comportement global des souris du groupe d'essai et celui des souris du groupe témoin. Expérience 7 Comportement global (2) (administration par voie orale) (I) Méthode Dans une solution à 0,3 % de CMC-Na on met en suspension à une concentration de 20 % du 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phényl)butanamide. On administre par voie orale la suspension à 20 % dans la CMC-Na à 3 rats mâles dans chaque groupe (souche Sprague-Dawley), pesant 150 à 200 g. La dose du composé est 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg. De la même manière que dans l'Expérience 6, on observe le comportement des rats pendant 4 heures après l'administration du compose. Aux rats du groupe témoin on a administré par voie orale seulement la solution à 0,3 % de CMC-Na. (2) Résultat Pour toutes les doses de 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg, on n'observe pas de comportement anormal comme la dépression de l'activité spontanée, la perte du réflexe de redressement, les tremblements, les convulsions, la démarche anormale, la perte du réflexe du pavillon de ltoreille, la perte du réflexe cornéen et une respiration anormale. I1 nty a aucune différence substantielle entre le comportement des rats du groupe d'essai et celui des rats du groupe témoin. Expérience 8 Toxicité aigüe (1) (administration par voie orale) (1) Méthode Dans une solution à 1 % de gomme arabique, on met en suspension à une concentration Cle 20 % du 2-oxo-3-4-(1-oxo-2-iso- indolinyl)phénylbutanamide. On administre par voie orale la suspension à 20 % du composé dans la gomme arabique à 10 souris mâles dans chaque groupe (souche ddY), pesant 20 à 25 g. La dose du composé est 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg. Après administration du composé, on observe le nombre de souris qui meurent pendant les 7 jours qui suivent et l'on détermine la DL50 en se basant sur la mortalité. (2) Résultat Aux doses de 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg, on n'observe pas de comportement anormal, d'inhibition de l'augmentation du poids corporel et de décès des souris du groupe d'essai. Donc la DL50 de ce composant chez les souris est supérieure à 4000 mg/kg. Après l'observation de 7 jours, on sacrifie les souris avec de l'éther et l'on observe au point de vue macroscopique les organes de la tête, du thorax et de la cavité abdominale des souris. On n'observe aucun caractère anormal. Expérience 9 Toxicité aigüe (2) (administration par voie orale) (1) Méthode Dans une solution à 0,3 % de CMC-Na, on met en suspension à une concentration de 20 % du 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phenyljbutanamide. On administre par voie orale la suspension à 20 % dans la solution de CMC-Na à 5 rats mâles dans chaque groupe (souche Sprague-Dawley) pesant 150 à 200 g. Les doses de composé sont 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg. Après administration du composé, on note le nombre de rats qui meurent dans les 7 jours et on calcule la DL50 en se basant sur la mortalité. (2) Résultat Pour les doses de 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg, on n'observe pas de comportement anormal, d'inhibition de l'augmentation du poids corporel et de décès des rats dans le groupe d'essai. Donc, la DL50 du composé chez les rats est supérieure à 4000 mg/ kg. Après l'observation de 7 jours, on sacrifie les rats avec de l'éther, et on observe macroscopiquement les organes de la tête, du thorax et de la cavité abdominale des rats. On n'observe aucun aspect anormal. Expérience 10 Effet sur la muqueuse gastrique (1) administration par voie orale) (1) Méthode On administre par voie orale chaque compose d'essai en suspension dans une solution à 1 % de gomme arabique, à 10 souris mâles dans chaque groupe (souche ddY), pesant 20 a 25 g, que l'on a fait jeûner pendant 18 heures avant ltexperience, à raison de 0,1 ml pour 10 g de poids corporel. Quatre heures après l'administration, on sacrifie les souris avec de l'éther et on enlève leur estomac. On traite l'estomac avec de la formaline à 5 % pendant 3 minutes et on observe la muqueuse gastrique sous un microscope stéréoscopique. Quand on trouve une lésion gastrique dans la muqueuse, on mesure la longueur de chaque lésion.On calcule le degré de dommagesgastriques(c'est-à-dire DG50, valeur correspondant à la fréquence relative de 50 e sur le papier à échelle normale (Gaussienne) en fonction de la longueur des lésions gastriques de chaque souris) en se basant sur la longueur de la lésion pour chaque souris. (2) Résultat Les résultats sont donnés dans le tableau 5 Tableau 5 Composé d'essai Dose Degré de dommages gastri (mg/kg) ques (DG50) 2-oxo-3- -(1-oxo-2-iso- 100 1,0 indolinyl-phénya butanamide 200 7,0 400 2,5 Phénylbutazone 100 5,2 200 10,0 282 13,0 Aspirine 100 2,0 200 16,1 282 18,6 400 31,2 Expérience Il Effet sur la muqueuse gastrique (2) (administration par voie orale) (1) Méthode On administre par voie orale chacun des composés d'essai en suspension dans une solution à 0,3 % de CMC-Na, à 5 rats mâles dans chaque groupe (Sprague-Dawley) pesant 150 à 200 g, que l'on a fait jeûner pendant 18 heures avant 11 expérience, à raison de 1,0 ml pour 100 g de poids corporel. 4 heures après l'administration, on sacrifie les rats avec de l'éther et on enlève leur estomac. On traite l'estomac par de la formaline à 5 % pendant 3 minutes et l'on observe la muqueuse gastrique avec un microscope stéréoscopique. Quand on trouve des lésions gastriques dans la muqueuse, on compte le nombre de lésions dans la muqueuse. (2) Résultat Les résultats sont donnés dans le tableau 6. Tableau 6 Composé d'essai Dose Nombre moyen de lésions (mg/kg) gastriques 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-iso- 50 o indolinyl > phényl) butana- 100 0 mide 200 0,3 400 1,6 800 0,4 Acide 2-oxo-3-ç4-(1-oxo-2- 25 0 isoindolinyl)phénylj 50 0 butanoique 100 1,0 Phénylbutazone 50 0,2 100 4,2 200 9,6 Aspirine 12,5 1,0 25 1,0 50 5,4 100 15,0 Dans les Expériences 1 à 11, le terme "%" signifie "pourcent en poids". Les composés de formule générale (I) ont des activités antiinflammatoire s et analgésiques et sont utilisables comme médicaments pour guérir ou prévenir une maladie qui est dûe à l'inflammation chez les mammifères comprenant les souris, les rats et l'homme. Les composés de formule générale (I) sont utilisés sans risque comme agent anti-inflammatoire chez les mammifères pour empêcher ou guérir l'inflammation des maladies comme l'arthrite, la pulpite, les douleurs post-opératoires et les douleurs après extraction d'une dent. Quand on utilise le composé (I), par exemple, comme agent anti-inflammatoire, on peut utiliser le composé (I) sans entraîner d'effets secondaires substantiels, qui semblent être dus à des troubles gastriques, comme une gastrite, des ulcères peptiques et des saignements de l'estomac. Quand on utilise le composé (I) comme agent anti-inflammatoire, la dose de composé de formule générale (I) varie selon l'importance de la maladie et le type du composé (I) à utiliser et est généralement comprise entre environ 1 à 100 mg/kg par jour, de préférence 2 à 40 mg/kg/jour pour un humain adulte. On administre le composé (I) par voie orale ou parentérale sous formes solides ou liquides décrites ci-après et l'on préfère Iradministration par voie orale. L'administration parentérale se fait de préférence par administration rectale. Les composés (I) sont stables et parmi ceux-ci les composés (I') et (11t) sont plus stables. Par exemple, quand on conserve les composés (I) à une température de 500C et une humidité de 70 % pendant un mois, on n'observe pas de changement substantiel de l'aspect et de la valeur de l'analyse quantitative et on ne détecte aucun produit de décomposition par chromatographie sur couche mince.On prépare ainsi les composés de formule (I) sous forme pour administration ou sous forme de compositions pharmaceutiques selon des procédés classiques en eux-mêmes dans le domaine, et il est possible de préparer une composition pharmaceutique qui contient une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'au moins un composé de formule générale (I) comme ingrédient actif, c'est-8-dire une composition anti-inflammatoire, sous une forme solide (par exemple comprimés, granulés, poudres,capsules, suppositoires), et sous forme liquide (par exemple émulsion, suspension). Dans ce cas, comme support, véhicule, solvant ou dispersant, on peut utiliser un quelconque composé connu dans le domaine.On peut citer comme exemple l'eau, l'amidon, le lactose, la cellulose cristalline, le stéarate de magnésium, llhydroxy- propylcellulose, le mannitol, la carboxyméthylcellulose, le glycol, l'éthanol, l'huile de mais, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, le beurre de cacaor le stéarate de polyoxyéthylène. A ces supports, véhicules, solvants ou dispersants,on peut ajouter des agents supplémentaires connus en eux-mêmes comme stabilisants, agents de conservation, agents émulsifiants et solutions tampon, et d'autres substances connues actives sur le plan pharmaceutique. Par une oxydation connue en soi, on peut transformer les composés (I) en leurs dérivés correspondants d'acide phénylacétique et ils sont donc utilisables comme intermédiaires pour la préparation de ces dérivés. Pour une explication plus détaillé de la présente invention, on donne les exemples et les références suivants, où le terme "parties' désigne les parties en poids et la relation entre une partie et une partie en volume correspond à celle qui existe entre le gramme et le millilitre. Référence 1. N-phénylphtalimide On chauffe à 140-1450C pendant 50 minutes un mélange de 19 g d'anhydride phtalique et de 14 g d'aniline, et au mélange réactionnel on ajoute 50 ml d'eau. On recueille par filtration la poudre résultante, on la lave avec 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium et avec 5 ml d'eau et on la seche pour obtenir une poudre incolore (28 g, 97 %). La recristallisation dans l'acide acétique donne des aiguilles incolores. p.f 214-2150C, RMN (d6 - DMSO) ; :: 7,3 à 8,1 (9H, multiplet, H aromatiques) Référence 2. N-phénylphtalimidine On chauffe à reflux pendant 5,5 heures en agitant un mélange de 100 g de N-phenylphtalimide, de 147 g de poudre de zinc et de 700 ml d'acide acétique. Après refroidissement, on filtre le mélange et on lave le solide insoluble avec 100 ml d'acide acétique chaud. On concentre le filtrat et le liquide de lavage réunis pour obtenir des cristaux (72 g, 78 %). La recristallisation dans le benzène donne des écailles incolores. p.f. 166-1670C RMN (CDC13) b 4,8 (2H, singulet, CH2N) 7,1 à 8,1 (9H, multiplet, H aromatiques) KBr -1 IRa marx cm 1 : 1670 (C=0). Exemple 1 4-(1-oxo-2-isoindolinyl)acétophénone A une suspension agitée de 20,9 g de N-phénylphtalimidine dans 400 ml de disulfure de carbone, on ajoute 13,3 g de chlorure d'acétyle à la température ambiante et on agite vigoureusement le mélange tout en ajoutant 39,9 g de chlorure d'aluminium en petites portions. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures, on le laisse reposer pendant une nuit puis on le chauffe à nouveau à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on élimine par décantation la couche organique et on verse l'huile rougeâtre résultant dans 300 ml d'acide chlorhydrique à 10 g en refroidissant avec de la glace.On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les sèche, ce qui donne des cristaux. La recristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme donne des aiguilles jaune pâle (20,6 g, 82 %). p.f. 243-2440C Analyse élémentaire calculée pour C16H13NO2 : C, 76,47 ; H, 5,22 ; N, 5,57 Trouvé : C, 76,25 ; H, 5,24 ; N, 5,61 RMN (CDC13) z : 2,60 (3H, singulet, CH3) 4,93 (2H, singulet, CH2N) 7,5 à 8,2 (8H, multiplet, H aromatiques) Spectre de masse (m/e) : 251 (M+) Exemple 2. 2-Cyano-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]-2buténoate d'éthyle On chauffe à reflux pendant 23 heures un mélange de 17,6 g de 4-(1-oxo-2-isoindolinyl)acetophenone, de 15,8 g de cyanoacétate d'éthyle, de 7,5 g de benzylamine, de 50 ml d'acide acétique et de 200 ml de toluène, en éliminant liteau produite pendant la réaction à l'aide d'un appareil Dean-Stark. On lave le mélange réactionnel refroidi avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, on le sèche sur Na2SO4 et on l'évapore pour obtenir des cristaux jaunes.Le lavage avec de l'éther éthylique donne des cristaux (20,6 g, 85 %) d'un mélange de la forme E et de la forme Z du composé recherché (E:Z = 5,7:1). (Z = cis et E = trans) RMN (CDCl3) # 1,20 et 1,40 (3H, triplet chaque, J=7Hz, CH2CH3) 2,60 et 2,72 (3H, singulet chaque, CH3) 4,17 et 4,38 (2H, quartet chaque, J=7Hz, CH2CH3) 4,90 (2H, singulet CH2N) 7,2 à 8,3 (8H, multiplet, H aromatiques) Une autre recristallisation du mélange précédentdans l'éthanol donne la forme E pure du composé sous forme d'aiguilles jaune-p le. p.f. : 163 - 1650C Analyse élémentaire calculée pour C21H18N203 : C, 72,82 ; H, 5,24 ; N, 8,09 Trouvé : C, 72,62 ; H, 5,23 ; N, 7,89 RMN (CDCl3) # 1,40 (3H, triplet, J=7Hz, CH2CH3) 2,72 (3H, singulet, CH3) 4,38 (2H, quartet, J=7Hz, CH2CH3) 4,90 (2H, singulet, CH2N) 7,2 à 8,3 (8H, multiplet, H aromatiques) Exemple 3. 2-Carbamoyl-3-méthyl-3- 14-( l-oxo-2-isoindolinyl) - phénylDoxiranecarboxylate d 'éthyle On chauffe à 700C pendant 4 heures un mélange de 2-cyano-3- t4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phényl]-2-buténoate d'éthyle (14,0 g d'un mélange de la forme E et de la forme Z), de 5,0 g de phosphate trisodique, de 50 ml de peroxyde d'hydrogène à 28 % et d'éthanol.Après refroidissement, on verse le mélange dans de la glace et de l'eau. On recueille par filtration les cristaux incolores qui précipitent, ce qui donne des cristaux sous forme d'un mélange de la forme E et de la forme Z (14,9 g, 97 %). On recristallise ces cristaux dans l'éthanol et l'on obtient la forme E pure du composé sous forme d'aiguilles incolores. Point de fusion : 2200C Analyse élémentaire calculée pour C21H20N2O5 : C, 66,30 ; H, 5,30 ; N, 7,37 Trouvée : C, 66,22 ; H, 5,35 ; N, 7,62 RMN $d6 - DMSO) # 1,32 (3H, triplet, J=7Hz, CH2CH3) 1,70 (3H, singulet, CH3) 4,37 (2H, quartet, J=7Hz, CH2CH3) 5,03 (2H, singulet, CH2N) 7,2 à 8,2 (8H, multiplet, H aromatiques) On évapore la liqueur mère et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chloroforme comme éluant pour obtenir la forme Z pure du composé. La recristallisation dans l'isopropanol donne des aiguilles incolores. p.f. : 197 - 198 C Analyse élémentaire calculée pour C21H20N2O5 : C, 66,30 ; H, 5,30 ; N, 7,37 Trouvée : C, 66,06 ; H, 5,13 ; N, 7,04 RMN (d6 - DMSO) 0,87 (3H, triplet, J=7Hz, CH2CH3) 1,77 (3H, singulet, CH3) 3,90 (2H, quartet, J=7Hz, CH2CH3) 5,03 (2H, singulet, CH2N) 7,2 à 8,2 (8H, multiplet, H aromatiques) Exemple 4. 2-Carbamoyl-3-méthyl-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]oxiranecarboxylate de sodium A une suspension de 2-carbamoyl-3-méthyl-3-[4-(1-oxo-2- isoindolinyl)phényl]oxiranecarboxylate d'éthyle (4,0 g d'un mélange de la forme E et de la forme Z) dans l'éthanol, on ajoute 0,5 g d'hydroxyde de sodium éthanolique et on chauffe le mélange à 700C pendant 2 heures.On recueille par filtration les cristaux incolores qui ont précipité et l'on obtient des cristaux sous forme d'un mélange de la forme E et de la forme Z du compose désiré (3,9 g, 99 %). Dans les mêmes conditions que précédemment, on traite la forme E du 2-carbamoyl-3-méthyl-3-(4-(1-oxo-2- isoindolinyl)phenylj oxiranecarboxylate d1 éthyle par de l'hydroxyde de sodium éthanolique pour obtenir le carboxylate de sodium de la forme E du composé. p.f. : 2550C (décomposition) Analyse élémentaire calculée pour C19H15N2O5Na.0,5H2O : C, 59,53 ; H, 4,21 ; N, 7,31 Trouvée : C, 59,17 ; H, 3,97 ; N, 7,03 RMN (d6 - DMSO) : 1,57 (3H, singulet, CH3) 5,03 (2H, singulet, CH2N) 7,2 à 8,3 (8H, multiplet, H aromatiques) De même, on traite le forme Z du 2-carbamoyl-3-méthyl-4-(1-oxo- 2-isoindolinyl)phényl]oxiranecarboxylate d' éthyle par l'hydroxyde de sodium éthanolique pour obtenir le carboxylate de sodium de la forme Z du composé sous forme d'une poudre incolore. p.f. : 212 C (décomposition) RMN (d6 - DMSO) z : 1,57 (3H, singulet, CH3) 5,02 -(2H, singulet, CH2N) 7,0 à 8,7 (8H, multiplet, H aromatiques) Exemple 5. 2-oxo-3- C4-( l-oxo-2-isoindolinyl) phényl) butanamide On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 2-carbamoyl3-méthyl-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]oxiranecarboxylate de sodium (8,0 g d'un mélange de la forme E et de la forme Z)et de 50 ml d'acide acétique, et on concentre le mélange réactionnel pour obtenir des cristaux. La recristallisation dans un mélange d'acide acétique et d'acétate d'éthyle donne le produit désiré sous forme d'aiguilles jaune-pâle (5,5 g, 83 %). p.f. : 220 à 2200C Analyse élémentaire calculée pour C18H16N2O3 : C, 70,11 ; H, 5,23 ; N, 9,09 Trouvée : C, 69,75 ; H, 5,08 ; N, 8,90 RMN (d6 - DMSO) C 1,37 (3H, doublet, J=7Hz, CH3) 4,76 (1H, quartet, J=7Hz, CH) 5,03 (2H, singulet, CH2N) 7,1 à 8,2 (8H, multiplet, H aromatiques) IR # KBrmax cm- : 1720, 1680, 1660 (C=O) Spectre de masse (m/e) : 308 (M Chromatographie sur couche mince Rf : 0,48 (benzène : chloroforme : éthanol = 5:5:2) Exemple 6. Acide 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]- butanolque On chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 0,30 g de 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]butanamide et de 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium.Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait avec du chloroforme la couche acidifiée et on lave à l'eau la couche chloroformique, on la sèche (Na2SO4) et on l'évapore. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'on obtient des écailles incolores (0,23 g, 76 %). p.f. : 216 - 2190C Analyse élémentaire calculée pour C18Hl5NO4 : C, 69,89 ; H, 4,89 ; N, 4;53 Trouvée : C, 69,70 ; H, 4,90 ; N, 4,43 RMN (d6 - DMSO) ? 1,47 (3H, doublet, J=7Hz, CH3) 4,55 (1H, quartet, J=7Hz, CH) 4,92 (2H, singulet, CH2N) 7,2 à 8,1 (8H, multiplet, H aromatiques) Spectre de masse (m/e) : 309 (M+) Exemple 7 : 2-oxo-3- (4- C1-oxo-2-isoindolinyl) phényl3 butanoate d'éthyle On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 309 mg d'acide 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]butanoique et de 10 ml d'éthanol saturé de gaz chlorhydrique. Après élimination du solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange avec du chloroforme.On lave à l'eau la couche chloroformique, on la sèche sur Na2SO4 et on l'évapore. La recristallisation du résidu dans le tétrachlorure de carbone donne des aiguilles incolores (306 mg, 91 %). p.f. : 122 à 1230C Analyse élémentaire calculée pour C20H19NO4 : C, 71,20 ; H, 5,68 ; N, 4,15 Trouvée : C, 70,93 ; H, 5,65 ; N, 4,15 RMN (CDC13) g 1,26 (3H, triplet, J=7Hz, CH2CH3) 1,48 (3H, doublet, J=6Hz, CHCH3) 4,27 (2H, quartet, J=7Hz, CH2CH3) 4,56 (1H, quartet1 J=6Hz, CHCH3) 4,91 (2H, singulet, CH2N) 7,2 à 8,0 (8H, multiplet, H aromatiques) IR # max ci : 1720, 1675 (C=O) Exemple 8. On mélange selon la composition suivante de l'acide 2-oxo-3- 4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phényl3 butanoque, du lactose et de l'amidon. On granule le mélange avec une solution aqueuse d'hydroxypropylcellulose, on le sèche et on le tamise pour obtenir des granulés. Composition Acide 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phényl]butanoique 100 parties en poids Lactose 67 parties en poids Amidon 30 parties en poids Hydroxypropylcellulose 3 parties en poids -200 parties en poids Exemple 9 On mélange selon la composition suivante du 2-oxo3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]butanamide, de la cellulose cristalline, de l'amidon et du lactose. On granule le mélange avec une solution aqueuse d'hydroxypropylcellulose, on le sèche et on le tamise pour obtenir des granulés, et on mélange les granulés avec du stéarate de magnésium. On comprime les granulés résultants dans une machine appropriée pour obtenir des comprimés. Composition 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phényl] butanamide 100 parties en poids Cellulose cristalline 40 parties en poids Amidon 30 parties en poids Lactose 27 parties en poids Hydroxypropylcellulose 2 parties en poids Stéarate de magnésium 1 partie en poids 200 parties en poids (200 mg/comprimé) Exemple 10. On mélange selon la composition suivante du 2-oxo 3-t4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényg butanoate d'éthyle, de la cellulose cristalline, de l'amidon et du lactose. On granule le mélange avec une solution aqueuse d'hydroxypropylcellulose, on le sèche et on le tamise pour obtenir des granulés et on mélange des granulés avec du stéarate de magnésium. Puis on comprime les granulés résultants avec une machine appropriée pour obtenir des comprimés. Composition 2-oxo-3-t4-(1-oxo-2-isoindolinyl)- phényl)butanoate d'éthyle 100 parties en poids Cellulose cristalline 40 parties en poids Amidon 30 parties en poids Lactose 27 parties en poids Hydroxypropylcellulose 2 parties en poids Stéarate de magnésium 1 partie en poids 200 parties en poids (200 mg/comprimé) Exemple 11. On mélange selon la composition suivante du 2-oxo3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]butanamide, de la cellulose cristalline, de l'amidon, du lactose et du stéarate de magnésium. On introduit le mélange dans une machine d'emplissage de capsules pour obtenir des capsules dures. Composition 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl) phényl] butanamide 100 parties en poids Cellulose cristalline 30 parties en poids Amidon 28 parties en poids Lactose 40 parties en poids Stéarate de magnésium 2 parties en poids 200 parties en poids (200 mg/capsule) Exemple 12. On fond à 40-700C pendant 20 minutes 100 parties en poids de 2-oxo-3- (4- C l-oxo-2-isoindolinyl) phényl) butanamide et 1 100 parties en poids de "Witepsol" (préparé par Dynamit Nobel Aktiengesellschaft) et on verse le mélange résultant en agitant dans un moule ayant un diamètre inférieur de 7 mm et une longueur de 32 mm et on laisse reposer pour refroidir. Ce mode opératoire donne des suppositoires (1 200 mg/suppositoire). REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) dans laquelle X est un groupement amino, hydroxy ou alcoxy inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, où le composé est le 2-oxo-3- 14-( l-oxo-2-isoindolinyl) phényil butanamide de formule générale (I) où X est un groupement amino. 3. Composé selon la revendication 1, où le composé est l'acide 2-oxo-3-C4- (l-oxo-2-isoindoliny1) phényl) butanoIque de formule générale (I) où X est un groupement hydroxy. 4. Composé selon la revendication 1, où X est un groupement alcoxy inférieur. 5. Composé selon la revendication 1, où le composé est le 2-oxo-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phényl]butanoate d'éthyle de formule générale (I) où le groupement alcoxy inférieur est un groupement éthoxy. 6. Procédé de production d'un composé selon la revendication 1, qui consiste à soumettre un composé de formule générale (VI) où M est un métal alcalin, à une décarboxylation, puis si on le désire à soumettre le composé produit à une hydrolyse et ensuite si on le désire à soumettre le produit de l'hydrolyse à une estérification. 7. Procédé selon la revendication 6, où on obtient le composé de formule générale (VI) où M est un métal alcalin, en soumettant la N-phénylphtalimidine de formule (II) à une acétylation pour obtenir la 4-(l-oxo-2-isoindolinyl)acéto- phénone de formule (III) en faisant réagir le composé (III) avec un ester de l'acide cyanoacétique pour obtenir un ester de l'acide 2-cyano-3-t4-(1- oxo-2-isoindolinyl)phényl]-2-buténoïque de formule générale (IV) dans laquelle R est un groupement alkyle inférieur, en soumettant le composé (IV) à une oxydation pour obtenir un ester de l'acide 2-carbamoyl-3-méthyl-3-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)- phényloxiranecarboxylique de formule générale (V) dans laquelle R a la même signification que précédemment, et en traitant le composé (V) par une substance alcaline. 8. Composition pharmaceutique qui contient une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'au moins un composé selon la revendication 1.