Brevet FR2381021A1 — publié le 19780915

I. présente invention concerne de nouveaux dérivés de la diphinyl-propylamine et, plus exactement, des 3-ortho(ou para) bydroxyphényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) -propylamines et leurs sels ainsi qu'un médicament les contenant à titre de principe actif. Les nouveaux composés de l'invention, à savoir les 3-ortho (ou para)hydroxphényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) propyluminea sont caractérisés par une activité biologique et, en particulier, par un effet vasso-dilatataur, et ils sont utilisables en tant que produit actif pour des médicaments destinés au traitement des Mladies dues à des troubles fonctionnels du système cardiovasculaire et du système nerveux sympathique. On connaît déjà différents dérivés de la diphénylpropyla mine, par exemple les composés de formule où R=H, CH3 ou OCH3; et leurs sels qui ont une activité biologique. Le plus actif entre eux est le lactate de 3,3-diphényl-N-(phénylisopropyl) propylamine (ségontine) qui est utilisée en médecine pour le traitement de l'insuffisance coronarienne chronique. On connaît divers procédés de fabrication des composés précités dont l'un est une synthèse à base d'acide diphénylpro- pionique dont le chlorure est condensé avec de la phényliso- propylamine, et l'amide obtenu est réduit jusqu'à obtention de l'amine correspondante (Certificat d'Auteur d' U.R.S.S. N0 2o3694, A.X.Midjoïan, E.A.Markarïan, et A.V.Kazarïan, Revue chimique arménienne, 22, 321/1969). Les composés de la présente invention, à savoir les 3ortho (ou para) hydroxyphényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) pro - pyleaines et leurs sels ne sont pas décrits dans la littérature. L'invention a pour objet des 3-ortho(ou para)-hydroxy phényl-3-phényl-J (phénylisopropyl) propylamines, et leurs sels répondant à la formule suivante: dans laquelle X est Cl, Br, HOOCHC w CHCOO ou OOC-CH(OH)CH(OR)OOOH L'introduction dans la structure des composés précités, en position ortho ou para, du groupe hydroxy leur donne une haute activité biologique. Les 3-orthotpara)hydroxgphEnyl-5-phényl-N-(phfinylisopro- pyl) propylamines se présentent sous forme de substances huileuses bien solubles dans les solvants organiques tels que l'éther éthylique et le benzène. Leurs sels sont des substances blanches cristallines, stables à lait, difficilement solubles dans l'veau et les solvants organiques polaires. La pureté et la structure des composés précités sont prouvées par les données de la chromatographie en couche mince. Les composés manifestent, dans le spectre infrarouge, l'absorption caractéristique des -OB et associé s dans la bande comprise entre 3000 et 3500 cm? et la présence de la liaison hydrogène intermoléculaire pour les composés contenant le groupe hydroxy dans la position ortho. Comme décrit ci-dessus, ces composés sont caractérisés par une action pharmacodynamique et, notamment, par un effet dilatateur des coronaires. Leur activité a été étudiée et expérimentée sur les animaux. Les plus actifs sont le chlorhydrate de 3-ortho-hydroxy phényl-3-phényl-N-(phénylisopropyl) propylamine et le chlorhydrate de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phénylisopropyl) propylamine. Les données relatives à l'activité sympatholytique et adrénolytique d'une préparation de chlorhydrate de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) propylamine obtenues par des expérimentations sur le canal déférent du rat sont groupées dans le tableau 1 ci-dessous TABLEAU 1 Action sympatholytique Action adrénolytique (décroissement des contractions (décroissement des contractions du canal dues à l'excitation dues à l'excitation par l'atransmurale, % par rapport aux drénaline, % par rapport aux données témoin) données témoin) Après 10 mn Après 60 mn Après 10 mn après 60 mn 93(84,1 à 101,9) 100 85(65,7 à 104,3) 100 Comme il découle des résultats illustrés dans le tableau, le composé de l'invention possède une activité adrénolytique et sympatholytique accusée et prolongée; 60 minutes après son introduction à une concentration de 0,05 mole/ml dans le bol, pour les organes prélevés, les réactions du canal déférent à l'excitation transmurale électrique et à l'excitation par l'adrénaline prise à la concentration de 1.10-6 g/ml sont complètement sup- primées (100%). L'étude de l'activait d'une préparation de chlorhydrate de 3-para-hydrophényl-3-phényl-N-(phénylisopropyl) propylamine, prise à la dose de 25 mg/kg (per os), sur la teneur en noradré- naline du tissu du coeur du rat a été effectuée par comparaison avec une solution témoin (solution de carboxyméthyl-cellulose à 0,5%) qui a été utilisée en tant que solvant pour la préparation essayée de l'invention. Les données sont réunies dans le tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Teneur en noradrénaline du tissu du coeur exprimée en kg/g après l'administration de la préparation. (Entre parenth*- ses, on indique le nombre d'animaux utilisés dans la série donnée de l'expérience). après 3h Après 7h Après 16h Après 24h GABTRtU 2 (suite) Après 3 h Après 7 h Après 16h Après 24h Témoin 0,70+0,01 0,88+0,05 0,65+0,05 0,71+0,05 (20) (12) (30) (23) Préparation de 0,44+0,06 0,54+0,003 0,34+0,03 0,60+0,033 l'invention (6) (9) (10) (14) P 0,05 P étant la probabilité de véracité par comparaison avec les résultats témoins. Comme le montre le tableau ci-dessus, la préparation de l'invention provoque une dévastation prolongée des réserves de catécholamines endogènes du coeur. L'étude de l'action de la préparation de chlorhydrate de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N- Shénylisoprcpyl) propylamine sur les vaisseaux coronaires a été effectuée par comparaison avec l'action d'une préparation de ségontine dans des expérimentations sur des chats narcotisés et sur des rats. On a réalisé les expérimentations sur 22 chats des deux sexes ayant un poids compris entre 2,5 à 3 kg, les animaux étant narcosés à l'uréthane avec chloralose.On a mesuré le volume de sang refluant du sinus coronaire par unité de temps avant et après l'administration de la préparation. On a introduit les préparations dans la veine fémorale par doses de 0,2 mg/kg et per os (à travers une sonde stomacale) par doses de 9 mg/kg. Les résultats des expériences sont donnés dans le tableau 3 ci-deg- sous. Les chiffres indiquent les données moyennes d'augmentation du flux sanguin coronaire exprimé en % par rapport aux données de contrôle. TaBLEAU 3 Préparations Nombre Dose Après des (mg/kg) 5Jn 15mn 30mn 60mn 9Omn 120mn animaux et voie d'admin. Préparation 6 0,2 de l'invention I.V. 15 46 70 116 140 140 Ségontine 6 I.V. 38 73 69 80 67 43 Préparation 3,0 1 28 45 66 52 30 a. l'invention 5 Orale Ségontine 5 Orale 4 18 36 57 58 42 Le tableau montre que la préparation de l'invention et la ségontine augmentent le reflux sanguin du sinue coronaire. Vu qu'aprôs l'administration des préparations aux doses indiquées la tension artérielle systémique non seulement ne s'élève pas mais baisse, on peut en conclure que l'augmentation du reflux sanguin du sinus coronaire est conditionnée par l'action dilatatrace ooronaire des préparations.Dans ce cas, lorsque la préparation est introduite par voie intraveineuse (I.V.) l'action de la préparation de l'invention se manifeste quelque peu plus len tement que l'action de la ségontine, mais avec le temps elle devient plus accusée et plus prolongée. À l'administration par voie orale les deux préparations manifestent presque le meme effet dilatateur coronaire. On a étudié, par la méthode de détermination de l'activité de la phosphatase aciae, l'état du réseau capillaire du ventricule gauche du myocarde du rat normal, sous l'effet de l'adré- naline dosée à 3 mg/kg (par voie intramusculaire) et sous l'effet de l'adrénaline au bout d'une heure après l'administration par voie intrapéritonéale de la préparation de l'invention et de la ségontine dosées à 25 mg/kg. Les données obtenues figurent au tableau 4. sT.RsU 4 Préparations Diamètre des Longueur totale Surface d'é- (entre parenthèses capillaires, des change des le nombre total 9 capillaires, capillaires, des animaux utili- mm mm2 sés) 1. Solution physio- 5,57+0,15 2662+177 47,69+3,25 logique (5) 2. Adrénaline (6) 6,8 +0,13 1986+147 42,37+3,6 3. Adrénaline sous 6,7+0,1 2805+107 66,56+4,24 l'action de la préparation de l'in vention (11) 4.Adrénaline sous 6,42+0,12 2840+149 57,25+2,81 l'action de la ségontine (6) Comme il résulte du tableau, la préparation de l'invention supprime l'action de l'adrénaline sur toute la longueur des capillaires, ce qui a pour effet une augmentation considérable de la surface d'échange des capillaires. L'action de la ségontine est analogue à celle de la préparation de l'invention toutefois en ce qui concerne leur influence sur la surface d'échange des capillaires, la ségontine est moins active que la préparation de l'invention. L'action de la préparation de l'invention et de la ségontine sur le système périphérique adrénergique a été étudiée par des expérimentations sur des chats narcosés et sur les canaux déférents du rat. Dans des expériences sur 6 chats narcosés avec de l'hexénal, la préparation de l'invention et la ségontine administrées par voie intraveineuse aux doses de 1 et de 10 mg/kg ne provoquent aucun changement de la réaction de la paupière nictitante par suite de l'excitation des nerfs cervicaux sympathiques préet post-ganglionaires. A l'inverse de la préparation de l'invention, la ségontine prise aux doses indiquées provoque une élé- vation de la tonicité de la paupière nictitante. Lors des expérimentations sur les canaux déférents prélevés du rat on a étudié l'action de la préparation de l'invention et de la ségontine sur les contractions provoquées par une excitation transmurale électrique et par l'adrénaline prise à la concentration de 1,10-6 g/ml. En tant qu'étalon on a utilisé des analyseurs pharmacologiques connus: la guanétidine (ism*- line) sympatholytique et te pipéroxane (933 F) adrénolytique. Toutes les préparations ont été ajoutées dans le bol pour les organes prélevés jusqu'à obtenir une concentration finale de O,05 mole/ml. Les données obtenues sont réunies dans le tableau 5. TABLEAU 5 Préparations Action sympatholytique Action adrénolytique (diminution des contrac- (diminution des contrac tions du canal déférent tions du canal déférent provoquées par excita- provoquées par excita- tion transurrale, % par tion à l'adrénaline, rapport aux données % par rapport aux don témoins) nées témoins) Après 10mn Après 60mn Après 10mn Après 60sn Préparation 96(89,7 à 102,3) 100 100 de l'inven- 96(91,6 à 100,4) tion P 0,5 P 0,5 Ségontine 85(81 à 89) 96(90,6 à 101,4) 70(53,3 à 90(74,7 86,5) à 105) Gtianétidine 57(50,7 à 63,3) 84(75,7 à 92,3) +185(34,6 +134(107 à 335,4) & 161) Pipéroxane 28(20,6 à 35,4) 16(5,7 à 26,3) 81(67 à 38(16 à 95) 60) Chaque préparation a été essayée sur 5 ou 6 canaux, P étant le niveau de probabilité de l'hypothèse zéro à la comparaison des données de la préparation de l'invention et de la sêgontine. Comme le montre le tableau, la préparation de l'invention manifeste une action sympatholytique st adrénolytique prononcée supérieure (surtout durant les premières minutes après l'adri- nistration) à celle de ségontine. L'action sympatholytique de la préparation de l'invention est supérieure à celle de guanétidine, tandis que l'action adrénolytique de la préparation est supérieure à celle du pipéroxane. L'action de la préparation de l'invention et de la ségontine sur la teneur en catécholamines dans les organes a été étudiée par des expérimentations sur des rats. Compte tenu des données publiées dans la littérature spécialisée relative à l'action dévastatrice que la ségontine produit sur les réserves des catécholamines, on a réalisé dans les expérimentations sur les rats une étude comparative de ces propriétés pour la préparation de l'invention et la ségontine. La teneur en adrénaline, noradrénaline et en do famine a été déterminée au bout de 3, 7, 16 et 24 heures après l'introduction de la préparation par la voie orale à la dose de 25 mg/kg. On a déterminé les catécholamines par la méthode au trioxyindole sur un spectrofluorimètre Hitachi. Les préparations ont été dissoutes dans une solution de carboxyméthylcellulose à 0,5%. On a administré aux témoins le solvant mentionné au lieu des préparations indiquées ci-dessus. il a été établi que la préparation de l'invention et la ségontine n'influent sensiblement pas sur la teneur en catécholamines dans le cerveau et sur la teneur en adrénaline et en dofamine dans le coeur. La ségontine,provoque un abaissement accusé et prolongé de la teneur en noradrénaline dans le coeur. L'action de la préparation de l'invention sur les réserves de noradrénaline dans le coeur n'est que faible. Les résultats de ces expérimentations sont représentés dans le tableau 6 ci-dessous. TABLEAU 6 Préparations Teneur en noradrénaline dans le tissu du coeur exprimée en g/g après l'administration des pré parations Après 6 h Après 7 h Après 16 h Après 24 h Témoin 0,7+0,01 0,88+0,05 0,65+0,05 0,71+0,05 (20) (12) (30) (23) Préparation 0,56+0,02 0,68+0,06 0,43+0,C8 0,63+0,08 de (12) (6) (5) (8) l'invention P 0,1 P) 0,05 P > 0,5 Ségontine 0,34+0,05 0,45+0,04 0,28+0,03 0,67+0,09 (5) (6) (7) (9) P 0,5 PO,0O1 P Les chiffres expriment les résultats moyens avec leurs limites de véracité. nitre parenthèses, on a indiqué le nombre d'animaux utilisés dans la série donnée de l'expérience. P est la probabilité de véracité en comparaison avec les résultats témoins. La toxicité aiguë de la préparation de l'invention et de la ségontine a été étudiée dans des expérimentations sur des souris blanches ayant un poids compris entre 18 et 22 gc Les préparations ont été administrées par voie intrapéritonéale sous la forme de solution colloïdale à 3% (solution à 5% de carboxy- méthylcellulose). Les résultats sont donnés dans le tableau 7. TABLEAU 7 Préparations doses Etat 24 h auprès l'administration des prépa- mg/kg rations par voie intrapéritonéale Nombre d'animaux Nombre d'animaux morts ayant survécu Préparation 200 6 0 de 225 4 2 l'invention 250 4 2 300 2 4 350 1 5 400 o 6 Ségontine 50 5 o 75 4 1 100 6 5 150 2 9 200 o 6 La DL50 du médicament de l'invention calculée suivant la méthode de Litnfild-Wilcockson est égale à 260 (240 à 306,8) mg/kg, tandis que la DL, de la ségontine est égale à 110 (88 à 137,5) mg/kg. Les calculs ont démontré que la différence de toxi cité entre le médicament de l'invention et la ségontine est valable du point de vue statistique pour P = 0,05. On a étudié aussi l'action du médicament de l'invention par rapport à celle de la ségontine sur la tension artérielle, la respiration, les réflexes vasculaires, la conductibilité ner veuse-musculaire, l'action somnifère des narcotiques et sur la toxicité phénaminique des animaux groupés. Dans cette étude la préparation de l'invention ne diffère pas de la ségontine. Ainsi donc, les données obtenues témoignent de ce que le médicament de l'invention possède une activité dilatatrice coronaire sélective. Il provoque une dilatation prolongée des vaisseaux coronaires lorsqu'il est pris à des doses qui n'influent sensiblement pas sur les autres organes et système. Des études parallèles ont prouvé que la ségontine administrée par voie intraveineuse est moins bonne que le médicament de l'invention en ce qui concerne l'action dilatatrice coronaire, l'action de blocage sur les perturbations provoquées par l'adrénaline du côté de la surface d'échange des capillaires du myocarde, et l'acti vité sympatholytique et adrénolytique. A l'inverse de la ségontine, le médicament de l'invention exerce une faible influence sur les réserves endogènes des catécholamines et sur la température du corps. Le médicament de -l'invention est presque deux fois moins toxique que la ségontine. Les 3-ortho- (ou para) -hydroxyphényl-3-phényl-N- (phényliso - propyl) propylamines et leurs sels sont obtenus suivant le schéma réactionnel suivant: soav soc 3 CHCH2COOR ---- CH-CE2Cs ≈ Hi CHÇH2CH9 pyridine I=I CH-CH, CII, Oit - / 7 ' T - CE3 off OH se trouvant dans la position ortho ou para, et X étant Cl, Br, OOCGE = CH COOH ou OOC CH(OH) CH(OH)COOH. Les 3-ortho - (ou para) hydroxyphényl-3-phényl-N- (phényliso propyl) propylamines sont purifiées par distillation. Pour obtenir les sels des composés précités, ces derniers sont traités par des solutions des acides respectifs. Il est avantageux d'obtenir les acides de départ (acide 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-propionique et acide 3-para hydroxyphényl-3-phényl-propionique) suivant le schéma réactionnel ci-aprè: où R - H ou OH; R' - alcoyle L'ester alcoylique de l'acide cinnamique est condensé avec du phénol ou l'ester alcoylique de l'acide n-hydroxycinnamique est condensé avec du benzène. Les esters obtenus des acides 3 ortho- (ou para) -hydroxyphényl-3-phénylpropioniques sont saponifiés et ensuite on libère les acides respectifs. Les exemples non limitatifs de mise en oeuvre du procédé de fabrication des 3-ortho- (ou para)-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phénylisopropyl) propylamines et leurs sels sont donnés à titre dtillustration de l'invention. Exemple 1 Un mélange de 4,5 g d'acide 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl- propionique, de 3,1 g de chlorure de thionyle et 150 g de benzène absolu est chauffé pendant 4 à 5 heures à une température comprise entre 50 et 6000. Ensuite, on effectue la distillation du solvant et du chlorure de thionyle n'ayant pas réagi et on verse goutte à goutte dans le chlorure d'acide 3-ortho-hydroxyphényl 3-phénylproDionique 2,4 g de phénylisopropylamine et 1,42 g de pyridine dissous dans 50 ml de benzène absolu. On agite à la température ambiante pendant une demi-heure, puis on chauffe pendant 4 heures à une température de 50 à 600C et on refroidit. On ajoute de l'eau, on extrait la couche aqueuse avec du benzène, et on rince l'extrait avec une solution d'acide chlorhydrique à 5%. On élimine le solvant, on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et on recristallise dans le benzène. On obtient 6 g de phénylisopropylamide d'acide 3-ortho-hydroxphényl-3-phénylpropionique ayant une température de fusion comprise entre 142 et 1430C (90,3% en poids). Analyse élémentaire. Trouvé, % en poids: C 80,10 ; 11 7,25; N 3,70. Calculé pour C241125N02, % en poids: C 80,19 ; H 7,01; N 3,88. Les 6 g de phénylisopropylamide de acide 3-ortho-hydro xyphényl-3-phénylpropionique sont dissous dans 300 ml d'éther diéthylique absolu et on ajoute goutte à goutte à 400 ml d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther. Le mélange est chauffé pendant 6 à 7 heures à faible ebul- lition de l'éther puis refroidi; on décompose avec 40 ml d'eau. On filtre et le dépôt est rincé sur le filtre par de l'éther éthylique. La solution d'éther est séchée par du sulfate de sodium; le solvant est extrait par distillation et le résidu est distillé sous vide en isolant le produit bouillant à une température comprise entre 245 et 247 C (sous 0,7 nm Hg). Le taux d'extraction de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phénylisopropyl) propylamine est de 3,3 g (58% en poids). Le spectre infrarouge donne # NH -OH dans la bande comprise entre 3300 et 3500 cm1 et la présence d'une liaison hy rogne intermoléculaire. Analyse élémentaire. Trouvé, % en poids: C 83,75; H 7,49; N 4,20. Calculé pour C24H27NO, % en poids: C 83,41; H 7,87; N 4,05. Exemple 2 1 g de 3-ortho-hydrohényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) propylamine, obtenu comme décrit à l'exemple 1, est traité par une solution de chlorure d'hydrogêne A la température de OOC dsns l'éther diéthylique jusqu'à obtenir une réaction acide. Le précipité de chlorhydrate de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phénylisopropyl) propylamine est filtré, rincé à l'éther dié- thylique et séché. Lors de la recristallisation de ce dernier dans l'alcool absolu on obtient deux isomères.Le premier (tem- pérature de fusion 215 C) précipite à partir d'alcool absolu et le second (température de fusion 250 à 2520 C) est insoluble dans l'alcool absolu. Le taux d'extraction du chlorhydrate de 3-orthohydrohényl-3-phényl-N- -(phénylisopropyl) propylamine est de I g (91% on poids). Analyse élémentaire. Premier isomère: Trouvé, % en poids: N 3,47; Cl 9,21. Calculé pour C24H27NO.HCl, % en poids: N 3,27; Cl 9,28. Second isomère: Trouvé; % en poids: N 3,45; Cl 9,22; Calculé pour C24H27NO.HCl, % en poids: N 3,27; Cl 9,28. Les spectres infrarouges des chlorhydrates diastéréo isomériques ci-dessus sont complètement identiques. Exemple 3 1 g de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phénylisopropyl) propylamine, obtenu comme décrit à l'exemple 1, est traité par une solution de bromure d'hydrogène à la température de OOC, dans l'éther diéthylique jusqu'à obtenir une réaction acide. Le précipité de bromhydrate de 3-ortho-hydroxyphényl-3 phényl-N-(phénylisopropyl) propylamine est filtré, rincé à l'éther diéthylique et séché. Le taux d'extraction du bromhydrate de 3-ortho-hydroxy phényl-3-phényl-N-(phénylisopropyl) propylamine est de 1 g (82* en poids). La température de fusion est de 240 à 24200. Analyse élémentaire. Trouvé, % en poids: N 3,25, Br 18,6. Calculé pour C24E2780.EBR, % en poids N 3,05; Br 18,77. Exemple 4 1 g de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) propylamine, obtenu comme décrit à l'exemple 1, est traité par une solution d'acide tartrique dans l'éther diéthylique 9 la température de OOC, jusqu'à obtention d'une réaction acide. Le précipité de tartrate de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phényl- isopropyl) propylamine est rincé à l'éther diéthylique et séché. Le taux d'extraction du tartrate de 3-ortho-hydroxyphényl-3- phény'-N-(phénylisopropyl) propylamine est de 1,1 g (80% en poids), la température de fusion étant de 225 à 22800. Analyse élémentaire. Trouvé, % en poids; N 3,00. Calculé pour C24H2 fflO.EOOCCH(OH)CH(OH)COOH., * en poids: N 2,82. Exemple 5 1 g de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N-(phEnylisopropyl) propylamine, obtenu comme décrit à l'exemple 1, est traité par une solution d'acide maléique dans l'éther éthylique, à la tem- pérature de OOC, jusqu'à obtenir une réaction acide. Le précipité de maléate de 3-ortho-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phényliso- propyl) propylamine est filtré, rincé à l'éther diéthylique et séché. Ive taux d'extraction du maléate de 3-ortho-hydroxyphényl -3-phényl-N-(phénylissopropyl) propylamine est de 1 g (80% en poids), la température de fusion étant de 156 à 15800. Analyse élémentaire. Trouvé, * en poids: N 3,25; Calculé pour C24H2 0 COOHCH = CH COOH, % en poids: N 3,00. Exemple 6 un mélange composé de 4,5 g d'acide 3-para-hydroxyphényl- 3-phOnylpropionique, de 3,1 g de chlorure de thionyle et de 150 ml de benzène absolu est chauffé pendant 4 à 5 heures à une température de 50 à 600 C. On extrait par distillation le solvant et le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi et on ajoute goutte à goutte une solution composée de 2,4 g phénylisopropylamine, 1,42 g de pyridine et de 50 ml de benzène absolu dans le chlorure d'acide 3-para-hydroxyphényl-3-phénylpropionique restant. On agite le mélange pendant une demi-heure à la température ambiante, puis on le chauffe pendant 4 heures à une température de 60 a 70 C; ensuite, on le refroidit et on ajoute de l'eau.On extrait la couche d'eau par du benzène, on rince l'ex- trait avec une solution d'acide chlorhydrique à 5*. On élimine le solvant, on recristallise le résidu dans un mélange benzène éther de pétrole. On obtient 6 g (84,28* en poids) de phénylpropylamide d'acide 3-para-hydroxyphényl-3-phénylpropionique. La température de fusion est de 80 à 820 C. Analyse élémentaire. Trouvé, * en poids: C 79,90; H 7,25; N 4,02. Calculé pour C24H25N02, ffi en poids: C 80,19; H 7,01; N 3,88. 5,6 g de phénylisopropylamide d'acide 3-para-hydroxyphényl 3-phénylpropionique sont dissous dans 300 ml d'éther diéthylique absolu, ajoutés goutte à goutte à 400 ml de solution d'hyduure de lithium et d'aluminium dans l'éther et chauffé pendant 6 à 8 heures à une température de 50 à 60 C. Ensuite, on refroidit, on décompose avec 40 ml d'eau, on filtre et on rince le dépôt avec de l'éther diéthylique. On sèche la solution d'éther par du sulfate de sodium, on extrait par distillation le solvant, on distille le résidu dans le vide, et on isole le produit bouillant à une température comprise entre 178 et 180 C (sous 2 mm Hg). Le taux d'extraction de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phénylisopropyl) propylamine est de 3,0 g (52,?% en poids). Le spectre infrarouge se caractérise par une large bande d'absorption entre 3300 et 3500 cm Analyse élémentaire. Trouvé, % en poids: C 83,65; H 8,0; N 4,25. Calculé pour C24112?N0, % en poids: C 83,41; H 7,87; N 4,05. Exemple 7 1 g de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) propylamine, obtenu comme décrit à 11 exemple 6, est traité par une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique à la température de OOC, jusqu'à obtenir une réaction acide. Le précipité de chlorhydrate de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N (phénylisopropyl) propylamine est filtré, rincé à l'éther diéthylique et séché. Le taux d'extraction du chlorhydrate de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N-(phenylisopropyl) propylamine est de 1 g (91% en poids). Analyse élémentaire. Trouvé, % en poids: N 3,80; Cl 9,26. Calculé pour C24H2 fflO.Hal, * en poids: N 3,66; C 19,28. Exemple 8 1 g de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phénylisopropyl) propylamine, obtenu comme décrit à l'exemple 6, est traité par une solution d'acide tartrique dans l'éther diéthylique à la température de OOC, åusqu'à obtention d'une réaction acide. Le précipité de tartrate de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N- (phényl- isopropyl) propylamine est filtré, rincé à l'éther diéthylique et séché. Le taux d'extraction du tartrate de 3-para-hydroxyphényl-3-phényl-N-(phénylisopropyl) propylamine est de 1, 2 g (85% en poids). La température de fusion est de 185 à 18600. Analyse élémentaire. Trouvé, % en poids: N 2,92; Calculé pour C24H27NO.COOHCH(OH)CH(OH)COOH , * en poids: N 2,82. REVENDICATIONS 1.- 3-ortho(ou para) hydroxyphényl-3-phényl-N- (phényliso- propyl)-propylamines, et leurs sels de formule: dan. laquelle I est C1; Br; ou OOC-CH(OH)CE(OE)COOH 2.- Médicament ayant notamment une activité vaso-dilatatrice, caractérise en ce qu'il contient à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1.