Brevet FR2370475A1 — publié le 19780609

La présente invention concerne des dérivés de lrhomoacridane et de la pipéronyl-pipérazine L'invention vise également le procédé pour la préparation de ces dérivés ainsi que leurs applications thérapeutiques. L'homoacridane répond à la formule suivante : L'homoacridane ne possede en soi aucune propriété théra- peutique. On connaît toutefois des dérivés de l'homoacridane parmi lesquels on peut citer par exemple, la perlapine, l'élantrine et la morphanthridine qui pressentent des propriétés thérapeutiques. Ces propriétés diffèrent selon la nature du substituant de l'homo- acridane On connaît également des dérivés de la piperonyl-piperazine qui possèdent une large gamme de propriétés thérapeutiques. Parmi les dérivés connus de la pipéronyl-pipérazine, on peut citer par exemple, la méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamidopipéronylpipérazine qui possède d'intéressantes propriétés tranquilisantes. Les Demandeurs ont découvert selon la présente invention des composés dérivés à la fois de l'homoacridane et de la pipéronyl- pipérazine utilisables en thérapeutique en tant que médicaments antidépresseurs et sédatifs. Suivant l'invention, les dérivés de l'homoacridane et de la piperonyl-piperazine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante : dans laquelle A est un radical où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl possédant un nombre d'atomes de carbone inférieur ou égal à 4. Les dérivés préférés selon l'invention sont constitués par le 1-(2' pipéronylpipérazino-éthanoyl3 1 aza -82,3 : 5,6) dibenzocycloheptadiène (A = - COCH2-) et par le 1-(2 pipéronylpipérazino- propionyl)l aza-(2,3 : 5,6) dibenzocycloheptadiène L'invention concerne également les sels d'acide pharmaceutiquement acceptables des dérivés précités. Le dichlorhydrate du dérivé dans lequel A est un radical - CO CH2 - fond à 206 C. Par contre, le dichlorhydrate du dérivé dans lequel A est un radical se décompose à une température voisine de celle precitee. Les dérives conformes à l'intention sont identifiables par leur spectre d'absorption infra-rouge qui présente en particulier une bande caractéristique du groupement CO du radical A, vers 1670 - 1690 cm-1. L'invention vise egalement le procédé pour la préparation des dérivés conformes à l'invention. Selon une version préférée de ce procédé, on fait réagir le chlorure d'acide chlore de formule: dans laquelle R répond à la définition précitée, sur l'homoacridane et on fait réagir le composé ainsi obtenu sur la pipéronylpipérazine. Les réactions mises en jeu dans ce procédé s'écrivent Etape 1 Etape 2 : De préférence, on opère dans la première étape à basse température et, en présence d'un solvant chloré inerte et d'un aecepteur d'hydracide, tel qu'une amine tertiaire. De préférence également, on opère dans la seconde étape à reflux et en présence d'un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène, ou en présence d'un solvant organique basique possédant un point d'ébullition supérieur a celui du composé obtenu selon la première étape, comme par exemple, le diméthylformamide. On donne ci-apres, des exemples non limitatifs, illustrant la mise en oeuvre du procéde conforme à l'invention. Exemple i : Préparation du 1-(2' pipéronylpipérazino-propionyl) 1 aza -(2,3 : 5,6) dibenzocycloheptadiène Dans un réacteur de 500ml contenant 30ml de chlorure de méthylène, on place 12,7g de chlorure de 2 chloropropionyle. On refroidit aux environs de 50C avec de la glace et on coule dans le réacteur une solution de 19 Lia d'homoacridane dans 12,1g de dimethylaniline et 300ml de CH2CI2. On agite pendant 12 heures environ à 50C puis pen- dant 2 heures à température ambiante.On évapore le CH2Cl2. On reprend à l'éther et on lave successivement avec de acide chlorhydrique à 10%, avec une solution saturée de bicarbonate de soude puis avec de l'eau. On sèche puis on évapore le solvant. On obtient ainsi 23,5g d'un composé intermédiaire (voir composé I du schéma réaetîonnel précité) dont le point de fusion est égal a 85 C. Le rendement de la synthèse est par conséquent de 82,5% Le spectre infra-rouge de ce composé intermédiaire présente une bande d'absorption à 1690 cm-1 caractéristique du groupement C = O. Dans la seconde étape, on place dans un réacteur, 5g du composé intermédiaire précité ainsi que 4g de pipéronylpipérazine, 3g de bicarbonate de soude et 40ml de diméthylformamide. On chauffe à reflux environ 150 C) pendant 5 heures On précipite dans l'eau et on essors le précipité obtenu On obtient ainsi 6,6g de dérivé conforme à l'invention, soit avec un rendement de 80%. Le dérivé ainsi obtenu peut être converti en dichlorhydrate ou en tout autre sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable tel que maléate, iodométhylate, propanesulfonate. Le spectre infra-rouge du dichlorhydrate présente des bandes d'absorption caractéristiques à 3400cm-1 et à 1675cm-1. Exemple il Le dérivé dans lequel A est un radical - CO - CH2 - peut être préparé en opérant comme dans 11 exemple I, en remplaçant dans la premiere étape, le chlorure de 2 chioropropionyle par du chlorure de chloro- éthanoyle. D'autres dérivés conformes à l'invention peuvent encore être obtenus, en opérant comme dans l'exemple I, en utilisant dans la premiere étape, un chlorure d'acide chloré de formule dans laquelle le radical R est un radical éthyle, propyle ou butyle. L'invention vise également les applications thérapeutiques des derivés conformes à l'invention. On donne ci-après les résultats de l'étude pharmacologique effectuée sur le dichlorhydrate de 1-(2'pipéronylpipérazino-propio nyl) 1 aza-(2,3 : 5,6) dibenzocycloheptadiène qui s'est révélé être le plus intéressant des dérivés conformes a l'invention. La toxicité aiguë (DL 50) du dérive ci-dessus est égale - chez la souris par voie sous cutanée a : 1240mg/kg - chez la souris par voie orale a : 435mg/kg - chez le rat par voie orale à 1059 mg/kg L'étude de la toxicité subaiguë à doses croissantes selon Limm (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1961, 130, 336) montre, qu'après un mois d1administration, la DL chez le rat par voie orale est 50 de 1168mg/kg et qu'il nty a donc ni accoutumance, ni accumulation. L'administration chronique par voie orale au Rat, pendant 6 mois, aux doses de 25 et 100mg/kg n'a fait apparaître que des signes de toxicité mineurs : baisse de l'azotémie et de la cholestérolimie à la dose forte, augmentation du poids du foie et des surrénales Les propriétés pharmacologiques sont les suivantes 1) Activité anti-réserpine chez la Souris (Voir BOISSIER et SIMON, Thérapie, 1966, 21, 109) Après administration du dérivé conforme à l'invention, on constate une réduction de 60% du ptosis réserpinique an bout de la première heure et de 33% jusqu'à la troisième heure. On observe d'autre part une diminution de 1,6 C de l'hypothermie réserpinique au bout de la deuxième heure après l'administration du dérivé et une diminution de 3,70C au bout de la vingt quatrième heure. 2) Antagonisme de la catalepsie induite par la clorpromazine chez le rat Le score selon BOISSIER (Thérapie, 1963, 18, 1257) est de 27 pour les témoins et de 18 pour les animaux recevant lOOmg/kg de dérivé par voie intrapéritonéale. 3) Potentialisation du mâchonnement provoqué par l'apomorphine chez le rat (JANSSEN, Arz. Forsch., 1960, 10, 1003) Le pourcentage d'animaux présentant ce signe est de 33% chez les témoins et de 66% chez les animaux traités 'a la dose de 160ms/Rg de dérivé injecte par voie sous cutanée. 4) Diminution de l'activité motrice de la Souris mise en armoire actimétrique de BOISSIER La DE50 par voie orale est de 128mg/kg. 5) Potentialisation de la toxicité de l'amphétamine chez la Souris groupée (BOISSIER, Thérapie, 1966, 21, 799) Deux heures après a'injection, aucun animal n'est mort dans le lot recevant le stimulant seul, alors que 8 sur 10 des sujets traités en plus, par 160mg/kg de dérivé ont péri. 6) Action adrénolytique (COU-RVOISIER, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1953, 52, 305) Les résultats de cet essai sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Traitement Délai moyen d'apparition Délai moyen des convulsions de la mort Strychnine 6mn 39s 9mn 13s Strychnine + adrénaline 14mn 35s 17mn 47s Strychnine + adrénaline + dérivé à la dose 5mn 5mn 54s de 160mg/kg Ces résultats montrent que le dérivé conforme 'a à l'invention annule l'effet vasoconstricteur de l'adrénaline. 7) Action anti-cholinergique périphérique Elle est mise en évidence par le pourcentage de Souris présentant une sialorrhée au cours des 30 minutes suivant l'injection sous cutanée du dérivé à la dose de 160mg/kg. - Témoins traités à l'oxotrémorine : 72,5% - Souris traitées par le dérivé 15 mn avant 30% - Souris traitées par le dérivé 1 heure avant : 20% 8) Potentialisation de la narcose barbiturique chez le Rat - prolongation de la durée du sommeil provoquée par le pentobarbital sous l'effet du dérivé (160mg/kg administré 1 heure avant par voie orale) Témoins : 107,5mn Traités : 230,0mn - durée moyenne du réendormissement induit par le dérivé (160mg/kg par voie intra-péritonéale) injecté au réveil d'une narcose au pentobarbital Sur 7 animaux testés, 5 sont réendormis pendant un délai variant de 55mn à plus de 3 heures. Des résultas précités, il ressort que le dérivé conforme a l'invention présente le profil d'un antidépresseur sédatif parti culièrement intéressant. En raison de la faible toxicité et des propriétés pharmaco logiques du dérivé conforme à l'invention, ce dernier est particulièrement indiqué pour le traitement des affections ou états patho- logiques suivants : - dépressions endogènes : dépression d'involution dépressions psychogènes : dépressions réactionnelles et d'épuisement - névrose obsessionnelle à composante dépressive. Pour le traitement de ces affections, la posologie journalière est comprise en général entré 75 et 150mg de substance active. Cette posologie peut être par exemple de 150mg en traitement d'attaque et de 73mg en traitement d'entretien. Le médicament est présente de préférence sous forme de comprimés, dragées ou pilules dosés à 25mg de substance active. On donne ci-dessous un exemple de cas clinique : - Madame B, 43 ans, présente des troubles d'allure dépressive : désintérêt affectif, crises de larmes, diminution de l'appétit, perturbations du sommeil, et irrégularités des règles. La malade se plaint surtout d'une asthénie considérable qui l'a obligée dit-elle à plusieurs reprises à arrenter son travail. Les troubles durent depuis maintenant plus de deux mois et n'ont réagi à aucun traitement sédatif. La malade est en bon état général : taille : 7 65m poids : 57kg tension artérielle : 12-70 Son examen neurologique est normal, de meme que son électroencépha- logramme. Des examens biologiques sont entrepris, à la recherche d d'une insuffisance surrénalienne, d'une tuberculose pulmonaire, d'un diabète ou d'un trouble hormonal ovarien. Tous les examens effectués sont dans des limites normales L'entretien psychiatrique révèle que la malade souffre d'une depression réactionnelle à une situation conflictuelle : mésentente avec le mari, liaison tumultueuse ayant abouti a une rupture peu de temps auparavant. En raison de son asthénie, la malade reçoit quotidiennement et pendant 14 jours 6 dragées dosées à 25mg de substance active, à raison de deux dragées à chacun des trois repas. La tolérance tant clinique que biologique a été excellente. Le résultat a été très favorable : diminution de l'asthénie, e, d'une partie des manifestations cénesto-pathiques. REVENDICATIONS 1. Dérivés de llhomoacridane et de la pipéronyl-pipérazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante dans laquelle A est un radical où R est un atome d'hydro- gène ou un groupement alkyl possédant un nombre d'atomes de carbone inférieur ou égal à- 4. 2. Dérivé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que A est un radical - CO - CH2- 3. Dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que À est un radical 4. Procédé pour la préparation d'un dérivé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé - en ce qu'on fait réagir le chlorure d'acide chloré de formule : dans laquelle R répond à la définition précitée, sur l'homoacridane, - et en ce qu'on fait réagir le composé ainsi obtenu sur la pipéronyl- pipérazine. 5. Procédé conforme à la revendication 4, caractérisé en ce qu on opère dans la première étape à basse température et, en présence d'un solvant chloré inerte et d'un accepteur d'hydracide. 6. Procédé conforme à ltune quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on opère dans la seconde étape à - reflux et en présence d'un solvant aromatique. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 Ou 5, caractérisé en ce qu'on opère dans la seconde étape à reflux et en présence d'un solvant organique basique possédant un point d'ébullition supérieur à celui du compos obtenu selon la première étape. 8. Médicament antidépresseur sédatif, caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active un dérivé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 9. Médicament conforme à la revendication 8, caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active un sel d'acide pharmaceutiquement acceptable du dérivé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3.