Brevet FR2377370A1 — publié le 19780811

La présente invention concerne un nouveau procédé pour l'obten- tion de l'acide (d)-2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, dont la formule structurelle est la suivante Ce composé possède des applications thérapeutiques intéressantes, notassent par son utilisation comme anti-inflanimatoire, anti-pyrétique et analgésique. On connatt de nombreuses voies de synthèse de ce composé, dont beaucoup ne sont pas rentables à l'échelle industrielle et leur intérêt est purement théorique. Parmi les voies les plus viables industriellement, méritent une attention spéciale, celles dont l'étape finale consiste dans l'oxydation de l'aldéhyde correspondant. Au sujet de cette voie de synthèse, il est permis de faire deux distinctions : celles qui se réfèrent au procédé d'oxydation utilisable pour passer de l'aldéhyde à l'acide, et celles se rattachant à l'obtention d'un produit à rotation optique d'un signe déterminé. Les procédés d'oxydation appliqués jusqu'ici utilisent des agents oxydants tels que l'oxyde d'argent et le permanganate lesquels, outre une élévation importante du coGt du procédé et la nécessité de mettre en oeuvre des méthodes accessoires de récupération d'*- léments chers, tels que l'argent et le manganèse, sont également très contaminants en ce qui concerne les résidus industriels qu' ils produisent. Le fait que le produit est un énantiomère entraîne toujours une résolution d'un racémique dans quelque phase du procédé. Dans le cas présent (oxydation de l'aldéhyde à l'acide), on a besoin soit de la résolution de l'acide résultant, soit de la résolution de l'aldéhyde de départ, pourvu que le procédé d'oxydation utilisé ne produise pas de racémisation. On a effectué des études tendant à obtenir l'acide dextrogyre à partir de l'aldéhyde dextrogyre, précédemment séparé du mélange racémique, qui est le produit de départ industriellement accessible. Grâce aux recherches systématiques des procédés idoines, on a découvert que l'oxydation de l'aldéhyde se réalise à haut rendement et, en outre, nettement, en utilisant comme oxydant le chlorite sodique en présence d'acide sulfamique, méthode qui, de nos jours, s'est révélée comme une des méthodes de prédilection pour l'oxydation sélective des aldéhydes et qui a été appliquée, par exemple, à l'oxydation de la vanilline (Scand, Chem. Acta, 27, (1973) nO 3, pages 888-890).On a constaté, en outre, que cette oxydation a lieu sans qu1il ne se produise de racémisation lorsque l'aldéhyde de départ a une rotation optique d'un signe déterminé, ce qui constitue une autre base fondamentale de cette invention. D'autre part, on a recherché également la résolution de l'aldé- hyde racémique de départ dans ses antipodes optiques. Ces antipodes ne sont pas de nouveaux produits, car ils sont décrits dans la bibliographie comme étant obtenus par la réduction des acides optiquement actifs correspondants. Par contre, est nouveau, le procédé de résolution de l'aldéhyde racémique, auquel on est parvenu par des recherches basées sur la technique décrite pour la résolution des isomères optiques de la méthyl-cyclohexanone (J. Org. Chue. 15, 42 (1950) ). Des variantes essentielles de la technique en question ont permis d'obtenir la résolation de l'aldéhyde et, par conséquent, cela constitue une autre partie importante duprésent brevet d'invention.Un aspect intéressant de cette résolution est qu'il est très simple de récupé- rer 11 isomère lévogyre pour l'intégrer dans le cycle, après la racémisation. Conformément à ce qui a été exposé ci-dessus, le procédé faisant ltobjet de la présente invention consiste dans la réalisation des opérations schématisées ci-après On part du (d,1)-2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propanal (d,1 I), que l'on fait réagir avec la (d)-5( a -phényl-ethyl )-semioxaaacide (d II) en présence d'iode comme catalyseur, pour former le mélan- ge diastéréoisomérique des semioxamazones (d,d III + l,d III. La réaction s'effectue au reflux dans du benzène anhydre et le produit précipite par refroidissement avec un rendement quantitatif. Le mélange diastéréoisomérique obtenu est décomposé par cristallisations dans du dioxane : la phase cristalline consiste dans l'isomère d,d III pur, et la solution contient l'isomère l,d III impurifié avec un peu de d,d III. La solution est retenue pour la récupération de l'aldéhyde lévogyre lequel, après la racémisation, entre de nouveau dans le cycle.La semioxamazone d,d III obtenue est traitée avec une solution d'acide sulfurique afin de régéné- rer l'aldéhyde dextrogyre (d I) lequel, oxydé avec du chlorite en présence d'acide sulfamique dans un milieu benzénique, fournit 1' acide désiré dans sa forme dextrogyre pure. a = + 66b (C = 1. Cloroforme). Pour la récupération de l'aldéhyde lévogyre, on évapore jusqu'à sécheresse, la solution dioxanique contenant l'isomère I, d III, et le résidu est traité avec l'acide sulfurique d'une manière analogue à celle pour l'obtention de l'aldéhyde dextrogyre. L'aldéhy- de lévogyre obtenu (1 I) est racémisé par l'entremise de l'énaii- ne, ainsi qu'il est décrit ci-dessous dans l'exemple pratique de réalisation de l'invention. La (d)-5( û phényl-éthyl)-semioxamacide (d II) utilisée pour la formation du mélange diastéréoisomérique de semioxamazones (d,d III + l,d III)par condensation avec l'aldéhyde racémique de départ ( d I + 1 I), peut s'obtenir par réaction entre la (d)- a -phényléthyl-amine, l'oxalate d'éthyle et l'hydrazine. Dans le traitement avec l'acide sulfurique pour régénérer l'aldéhyde à partir des semioxamazones correspondantes (d,d III ou l,d III), se produit une libération de (d)- a -phényl-éthyl-amine, qui peut entrer de nouveau dans le cycle. Exemple pratique de réalisation da procédé faisant l'objet du présent brevet d'invention. a) Condensation du (d,1)-2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propanal (d,l I) avec la (d)-5( a -phénil-éthyl)-semioxamacide (d II) pour obtenir le mélange diastéréoisomérique de semioxamazones (dd III + ld IIIh A une suspension de 214 g (1 mole) de d,l I et 220 g (1, 06 mole) de d II dans 1500 ml de benzène anhydre, on ajoute une quantité catalytique d'iode et on chauffe au reflux jusqu'à la complète dissolution. Par refroidissement à la température ambiante, se produit la précipitation avec un rendement presque quantitatif d'un solide cristallin constitué- par le mélange des diastéréoisomères d,d III + l,d III. b) Résolution du mélange diastéréoisomérique (d,d III + l,d III) pour obtenir l'isomère d,d III pur On dissout 400 g du mélange diastéréoisomérique (d,d III + l,d III), à 11 ébullition, dans 5 litres de dioxane et on laisse cristalliser à la température ambiante. Au moyen de cristallisations ultérieures dans le dioxane, on obtient l'isomère d,d III pur, ayant une température de fusion de 212-2130C. et un pouvoir rotatoire [#]D= + 94 9 (chloroforme). On évapore les eaux mères des cristallisations jusqu'S sécheresse et le residu (l,d III) est retenu pour la récupération de l'aldéhyde lévogyre (1 I) et de la (d)- a -phényl-éthyl-amine, ainsi qu'on le décrit au paragraphe d). c) Hydrolyse de la semioxanazone (d,d III) au (d)-2(6-méthoxy-2naphtyl)-propanal (d I) On chauffe au reflux 150 g de dd III dans 2200 ml d'acide sulfurique à 20 X pendant 15 minutes. On refroidit, on filtre le sul- fate d'hydrazine séparé, et on extrait le filtrat deux fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits méthyléniques obtenus sont lavés une fois avec de l'eau et séchés sur du sulfate sodique anhydre. Par l'évaporation du solvant, on obtient l'aldéhyde dextrogyre (d I) pur, avec un rendement presque quantitatif, ayant une température de fusion de 72-730C. après la recristallisation dans du chlorure de méthylène-hexane. a oe D= t 1500 (dioxane). d) Oxydation du (d)-2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propanal (d I) à lla- cide (d)-2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique Dans un réacteur de 20 litres, on met 1070 g de d I (5 moles), 631 g (6,5 moles) d'acide sulfamique, 5 litres d'eau et 7 litres de benzène. On agite, on refroidit et on dégoutte pendant deux heures 2416 g de chlorite sodique à 24 . Après l'addition, on laisse le mélange sous agitation et on décante la phase aqueuse. De la phase organique, on extrait l'acide formé avec solution de bicarbonate sodique, et la solution alcaline se porte à pH = 1, ce qui fait précipiter l'acide (d)-2(6-a!éthoxy-2-naphtyl)-propio- nique, qui est filtré et séché. On obtient 862 g de produit ayant une température de fusion de 152 C-153 C et a 1 = + 660 (C = 1, chloroforme), Rendement : 75 %. e) Récupération de l'aldéhyde lévogyre (1 I) et de la (d) - a - phényl-éthyl-amine. La semioxamazone (1d III) récupérée des eaux mères dioxaniques, est hydrolysée avec l'acide sulfurique à 20 %, suivant la même technique décrite au paragraphe c) et 1aldéhyde lévogyre (1 I) obtenu est racémisb par l'entremise de l'énamine : par chauffage au reflux dans du benzène en présence d'une quantité équimoléculaire d'une amine secondaire, telle que la morpholine et la pipé- ridine, en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluensulfonique, en séparant azéotropiquement l'eau formée, on obtient l'énamine correspondante, qui s'hydrolyse dans un milieu acide pour donner l'aldéhyde racémique (d,l I), qui est utilisé de nouveau pour sa résolution. La (d)- a phényl-éthyl-amine, produit de départ pour la préparation de- la (d)-5( a -phinyl-6thyl)-sexioxaxacide (d II), peut etre récupérée des eaux mères sulfuriques, après le filtrage du sulfate d'hydrazine, par alcalinisation avec l'hydroxyde sodique et des extractions répétées avec chloroforme. L'intérêt et les avantages de l'invention ressortent bien de l'exposé qui précède. Entrent également dans le cadre de ladite invention, les modifi- cations ou substitutions susceptibles d'être apportées, par l'hom- me de part, au procédé décrit et qui sans en altérer les dispositions originales n'en seraient que de simples variantes. REVEND I CAT IONS 1. - Procédé pour l'obtention de l'acide (d)-2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, caractérisé par la réalisation de la suite d'opérations suivantes : a) Condensation du -2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propanal racémique avec la 5( a -pkényl-éthyl)-semîoxamacide dextrogyre, dans un milieu benzénique anhydre et en présence diode comme catalyseur, pour former le mélange diastéréoisomérique de semioxamazones: b) Résolution du mélange diastéréoisomérique de semioxamazones obtenu, au moyen de recristallisations dans le dioxane, pour séparer l'isomère d,d III pur, en retenant les eaux mères contenant l'isomère l,d III pour sa récupération, si on le désire ; c) Hydrolyse de l'isomère d,d III séparé sous l'action de l'acide sulfurique à 20 %, pour libérer l'isomère dextrogyre du 2(6-métho xy-2-naphtyl )-propanaî d) Oxydation de l'aldéhyde dextrogyre obtenu, en utilisant comme oxydant une solution de chlorite sodique en présence d'acide sulfamique, pour obtenir le produit final souhaité (acide 2(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique dextrogyre). 2. - Procédé pour l'obtention de l'acide (d)-2(6-méthoxy-2-naph- tyl)-propionique, suivant la revendication 1, caractérisé par la récupération de la formule lévogyre du 2t6-méthoxy-2-naphtyl)- propanal au moyen du traitement avec une solution d'acide sulfurique, de la semioxamazones l,d III contenue dans les eaux mères dioxaniques de séparation de l'isomère dd III ; l'aldéhyde lFvo- gyre récupéré pouvant être utilisé de nouveau comme produit de départ, après la racémisation par l'entremise de l'énamine, au moyen de réaction avec une amine secondaire.