Brevet FR2366841A1 — publié le 19780505

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques destinées à entre appliquées au traitement de maladies prolifératives de la peau. Ces compositions peuvent être appliquées topiquement ou par injection, par exemple sur le site de la lésion, par voie intradermique ou par voie sous-cutanée. Le traitement peut être thérapeutique ou prophylactique. Les maladies prolifératives de la peau sont répandues dans le monde entier et atteignent des millions d'8tres humains et d'animaux que L'homme a domestiqués.L'invention offre des compositions pharmaceutiques qui permettent de traiter ces maladies. L'expression "maladies prolifératives de la peau" utilisée dans le présent mémoire désigne des maladies prolifératives bénignes et malignes de la peau, qui sont caractérisées par une division accélérée des cellules de ltépiderme, du derme ou de leurs appendices, parfois en association avec une différenciation incomplète des tissus.Ces maladies comprennent le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite non spécifique, la dermatite primaire due à un contact irritant, la dermatite allergique de contact, les carcinomes basocellulaires et squameux des cellules de la peau, les verrues, l'ichtyosenlamellaire, lthyperkératose épidermolytique, la kératose pré-maligne due aux rayons solaires, la kératose non maligne, L'amené et la dermatite séborrhéique chez les êtres humains, ainsi que la dermatite atopique, les verrues et la gale chez des animaux domestiques. Jusqutà présent, les maladies prolifératives de la peau ont été généralement admises par 11 homme comme un mal évolutif ayant des degrés de gravité variables avec le temps, avec les caractères héréditaires de la peau et des facteurs externes, mais elles ont toujours été considérées comme des maladies malsaines, douloureuses et affligeantes. Au cours de lthistoire de l2humani- té, dtinnombrables médications et de très nombreux traitements ont été proposés, expérimentés et utilisés avec divers degrés de succès.Toutefois, aucun traitement imaginé jusqu'à présent ni au cime composition pharmaceutique utilisée n'ont eu un succès entier dans le large spectre des maladies spécifiques couvertes par ltex- pression "maladies prolifératives de la peau". Les traitements actuels de nature commerciale qui sont prescrits et utilisés pour le traitement de maladies prolifératives de la peau sont de trois types différents : (I) applications topiques : dérivés de goudron de houille, anthraline, 5fluoro-uracile, acide de la vitamine A, glucocorticorides à forte dose (dépassant la limite admise de concentration), bains d'huile et crèmes et pommades émollientes non spécifiques ; (2) l'administration systémique : glucocorticoSdes et agents anti-cancéreus classiques,par exemple les méthothrexate, hydroxyurée, azaribine, cyclophosphamide ; (3) modalités physiques : lumière ultraviolette, irradiation par les rayons X et,dans les cas graves, chirurgie. Bien que ces traitements permettant, dans certains cas,une certaine rémission des symptômes originels, chaque traitement a ses défauts, par exemple une atténuation temporaire et incomplète des symptômes, une réapparition rapide de la maladie lorsque l'atténuation est terminée, une altération grave et parfois irréversible (atrophie) résultant de l'application topique de glucocorticoSdes pendant des périodes prolongées, une suppression aiguë de moelle osseuse et l'apparition d'une cirrhose du foie résultant de l'administration massive de méthothrexate qui peut avoir une issue fatale pour le patient, et le développement d'un cancer par l'administration de médicaments anti-cancéreux et par lrexposition aux rayons X et aux rayons ultraviolets. Conformément à la présente invention, on vient de découvrir que des maladies prolifératives de la peau sont soulagées, ctest-à-dire que les symptômes de ces maladies sont notablement atténués ou pratiquement supprimés par le traitement du patient ou de l'animal atteint avec une ou plusieurs des compositions pharmaceutiques décrites en détail dans ce qui suit. Aux fins du présent mémoire, on considère qu'unie maladie proliférative de la peau est atténuée lorsqu'il y a une ré duletion notable de l'épaisseur d'une lésion à la palpation, avec ou sans rougeur résiduelle, ou une légère dilatation résiduelle des vaisseaux sanguins ou un reste dthyperpigmentation ou d'hypopigmentation. Aux fins de la présente invention, le psoriasis est soulagé lorsqu'unie lésion psoriasique est -notablement réduite en épaisseur ou notablement mais incomplètement effacée ou totalement effacée. L'association d'un composé de formule I ou II comme défini ci-après, avec un glucocorticoide anti-inflammatoire, offre une amélioration inattendue de l'indice thérapeutique, ctest-à- dire une réponse plus rapide au traitement, une plus grande efficacité, moins d'effets secondaires et une reprise plus lente des lésions. Les composés contenus dans la composition pharmaceutique de l'invention sont des analogues connus de cycloheximide de formule I ou II formule 1 formule 2 dans laquelle R1 est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou d'un halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy dont le radical alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone, un groupe dans lequel R8 est un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe CH2CH2C02H, -CH=CH-C6H5 ; R3 est un atome d'hydrogène ou s'associe avec R2 pour former un atome d'oxygène ;R4 et R7 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle ; R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acetoxy ; X1 et X2 sont choisis entre de l'hydrogène et des groupes hydroxy, acétoxy, pipéridino-, ou bien X1 et X2 s'associent pour former un atome d'oxygène ou un groupe =NOH, =N-NHCH3, 2 -C6H5, à condition en outre que lorsque R1 et R3 représentent de l'hydrogène, R2 un groupe hydroxy, R4 et R7 des groupes méthyle, l'un des symboles R5 et R6 ne soit pas un atome d'hydrogène ;R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R10 est un groupe méthyle ou Parmi ces composés, on mentionne à titre d'exemples les composés suivants acétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2hydroxyéthyl]glutarimide ; oxyde de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; semioarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthylcycloheXyl)- éthyl]glutarimide 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl]glutarimide diacétate de 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthyl- cyclohexyl)éthylJglutaruniae - méthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 1,1-diméthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohoxyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)éthyl]glutarimide ; acétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2hydroxyéthyl]glutarimide ; thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo- hexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; succinate acide de 2-[(2,4-diméthyl-2-oxocyclohexyl)- 2-hydroxyéthyl]glutarimide ; acétylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)méthyl] glutarimide benzoylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]glutarimide . 3-(2-hydroxy-3,5-diméthylphénéthyl)glutarimide ; oxime de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl]glutarimide ; 3-E(1-bromo-3,5-diméthyl-2-oxocyclohesylcarbonyl)- méthylzglutarimide ; ester méthylique du 3-oxoglutarate de 3-[2-(3,5-di- méthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; semicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl]glutarimide ; thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexylidène) éthyl]glutarimide ; bis(méthanesulfonate) de 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy3,5-diméthylcyclohexyl)éthyl]glutarimide ; benzoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; salicyloylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ;; azine de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxy éthyl]glutarimide phénylacéthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; einnamoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-L2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-diméthyl-2-osocyclo- hexyl)éthyl]glutarimide ; sel de sodium de l'oxime de 3-112-(3,5-diméthyl-2-oxo cyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluoréthyl] glutarimide acétate de N-[bis(2-chloréthyl)aminométhyl]-3-[2- hydroxy-2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)éthyl]glutarimide ; méthylcarbamate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ;; D-E2-(3,5-diméthyl-2-pipéridinocyclohexyl)-2-hydroxy- éthylzglutarimide ; et 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-(triméthyl siloxy)éthylgglutarimide. Les compositions peuvent être appliquées topiquement ou par injection, par exemple par injection intradermique, dans la lésion ou autour de la lésion ou par injection sous-cutanée. Le terme "topique" utilisé dans le présent mémoire désigne l'utilisation de l'ingrédient actif incorporé à un support pharmaceutique convenable et son application sur le site de la maladie pour y exercer une action locale. En conséquence, ces compositions topiques comprennent les formes pharmaceutiques dans lesquelles le composé est appliqué extérieurement par contact direct avec la surface de la peau à traiter. Des formes pharmaceutiques classiques que l'on peut utiliser à cette fin comprennent des solutions, suspensions, pommades, lotions, pattes, gelées, compositions pulvérisables, aérosols, bains d'huile, etc.Le terme "pommade" couvre des formulations (y compris des crèmes) renfermant des bases oléagineuses du type à absorption, du type hydrosoluble et du type en émulsion, par exemple la vaseline, la lano line, les polyéthylène-glycols, de même que leurs mélanges. Une injection "intradermique" désigne l'introduction de la composition dans Irépaisseur du derme par injection à laide dune aiguille ou par injection à l'air comprimé. Une injection "dans et autour de la lésion" signifie l'introduction de la composition dans la lésion ou dans le tissu adjacent à la lésion. Des pommades topiques peuvent être préparées en dispersant la substance active dans une base convenable pour pommade telle que la vaseline, la lanoline, des polyéthylène-glycols, leurs mélanges, etc. Le composé est avantageusement divisé en fines particules au moyen d'un broyeur à colloïdes, en utilisant de la vaseline liquide légère comme agent de délayage avant la dispersion dans la base pour pommade. Des crèmes et lotions topiques sont préparées en dispersant le composé dans la phase huileuse avant ltémulsification de ladite phase dans lteau. Pour l'injection, on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant le composé actif et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. Le composé, selon la forme de la concentration que l'on utilise, peut être en suspension ou en solution dans le véhicule. Pour préparer des solutions, on peut dissoudre une-forme hydrosoluble du composé dans de liteau pour injectables et stériliser la solution sur un filtre avant de l'intro- duire dans une fiole ou une ampoule convenable qu'an ferme ensuite. On peut dissoudre avantageusement dans le véhicule des adjuvants tels qutun anesthésique local, un agent préservateur et un tampon.Pour améliorer la stabilité, on peut congeler la composition après qu'elle a été introduite dans la fiole et éliminer l'eau sous vide. La fiole contenant la poudre anhydre lyophilisée est ensuite fermée et une fiole d'accompagnement contenant de l'eau pour injectables est fournie en vue de la reconstitution du liquide avant l'usage. On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le même mode opératoire, à la différence que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'être dissous et qu'unie stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. Le composé peut etre stérilisé par exposition à de oxyde d'éthylene avant la mise en suspension dans le véhicule stérile.Un agent tensio-actif ou un agent mouillant est avantageusement inclus dans la composition pour faciliter ltobtention d'une distribution uniforme. L'expression "forme posologique unitaire" utilisée dans le présent mémoire désigne des unités physiquement distinctes qui conviennent comme doses unitaires pour des sujets humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de substance active calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule pharmaceutique requis.Les spécifications concernant les nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par des critères dont elles dépendent directement, à savoir (a) les caractéristiques remarquables de la substance active et l'effet thérapeutique particulier recherché ; et (b) les limitations inhérentes à la technique de formulation de la substance active en question en vue de son administration à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire, conformément à la présente invention. Un composé de formule I ou II est formulé avec un véhicule pharmaceutique convenable sous une forme posologique unitaire, en vue d'une administration pratique et efficace. Dans les formes avantageuses de réalisation de l'invention, les unités posologiques contiennent un composé de formule I ou II en quantités de 0,1, 0,5, 1 et 5 'Yo en poids/poids pour un traitement local ou étendu en surface ; et 0,1 à 15 % en poids/poids pour une injection. La concentration du cortlcostéroide anti-inflammatoire doit entre déterminée en fonction de la posologie usuelle de chacun de ces ingrédients. L'expression "glucocorticoSdes anti-inflammatoires" désigne un produit naturel du cortex surrénal, ou bien un analogue de synthèse doué d'activité anti-inflammatoire et ayant une activité minéralocorticode ou stéroide sexuelle minimale ou nulle. Parmi les glucocorticoïdes naturels, on peut utiliser, par exemple, lthydrocortisone ou les glucocorticoldes de synthèse tels que l'acétate de 6&alpha;-méthylprednisolone, la prednisone ou la triamcinolone. D'autres exemples comprennent le prednival, ltaupré- val, le 17-valérate de fluprednisolone, le difluprednate, le cloprednol, le valérate de bêtaméthasone, le dipropionate de b8ta- méthasone, le dipropionate de béclométhasone, le 17-benzoate de béclométhasone, le diacétate de difluorosone, le propionate de clobétasol, le pivalate de fluméthasone, la dexaméthasone, l'acétate de corméthasone, la 16a-hydroxyhydrocortisone, la 16-hydroxy- prednisolone, l'acétomide de fluocinolone, l'acétomide de triamcinolone, le flunisolide, lthalcinomide, le désonide, la fluandrénolone, le fluocinonide, l'acétate de flunisolide, l'amcinafel, l'amunafide, le tralonide, le triclonide, l'acétomide de fluclorolone, la fluocortolone, le pivalate de clocortolone, le pivalate de difluocortolone, le formocortal, le fluanzocort et le cortinazol. Un traitement auxiliaire avantageux à appliquer en même temps que le traitement de la présente invention consiste en une irradiation ultraviolette. Par exemple, le patient atteint de psoriasis doit être traité au niveau de lésions localisées ou étendues à tout l'orga- nisme par exposition à une ou plusieurs doses minimales d'érythème de rayons ultraviolets, selon un programme comportant des expositions hebdomadaires multiples et un ordre décroissant de fréquences d'expositions hebdomadaires jusqu'à ce que les lésions sSamé- liorent ou disparaissent. La durée des périodes d'exposition et leur intensité (c'est-à-dire le nombre de doses minimales d'érythème) peuvent être augmentées pendant le traitement conformément à la tolérance dont fait preuve le patient. Le spectre d'exposition à la lumière ultraviolette peut aller de 295 à 400 nanomètres, une gamme de 320 à 400 nanomètres étant préférable. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif Exemple X Solution parentérale Une solution aqueuse stérile destinée à être administrée dans la lésion, contenant par cm3 75 mg de 3-t2-hydroxy-2- (5-hydroxy-3,5-diméthyl-2-oxocyclohegyl)éthyl]glutarimide et 50 mg de succinate d'hydrocortisone, est préparée à partir des ingrédients dont la nature et les quantités sont indiquées ci-après 3-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy 3, 5-diméthyl-2-oxocyclo- hexyl)éthylgglutarimide 75 g Succinate d'hydrocortisone 50 g Méthylparaben 2,5 g Propylparaben 0,17 g Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 cm Les ingrédients sont dissous dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration. La solution stérile est introduite dans des fioles et les fioles sont scellées. Cette composition est intéressante pour le traitement du psoriasis par administration dans la lésion à la dose de 0,1 cm3 quatre fois par jour. Exemple 2 Solution parentérale Une solution aqueuse stérile à usage intradermique, contenant, par cm , 5 mg de 3-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-diméthyl 2-oxocyclohexyl)éthyl]glutarimide et 5 mg de succinate d'hydrocortisone, est préparée à partir des ingrédients dont la nature et les quantités sont indiquées ci-après 3-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy 3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexyl)éthyl]glutarimide 5 g Succinate d'hydrocortisone Solution de chlorure de sodium à 10 %, quantité suffisante 5 g Eau pour injhectables, quantité 3 suffisante pour 1000 cm Le 3-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexyléthyl]glutarimide et le succinate d'hydrocortisone sont ajoutés à l'eau et une solution suffisante de chlorure de sodium est ajoutée pour former une solution isotonique, puis la solution obtenue est stérilisée par filtration. La solution stérile est administrée par voie intradermique par injection sous haute pression pour le traitement du psoriasis. Exemple 3 Pommade topique Qn prépare 1000 g de pommade à 0,25 % à partir des ingrédients dont la nature et les quantités sont indiquées ciaprès : Acétate de 3-112-(3,5-diméthyl- 2-oxocyclohexyl)-2-hydroxy éthylJglutarimide 2,5 g Rydrocortisone 2,5 g Vaseline liquide (dense) 250 g Lanoline 200 g Vaseline blanche, quantité suffisante pour 1000 g La vaseline blanche et la lanoline sont fondues et 100 g de vaseline liquide sont ajoutés à la masse fondue. L'acétate de 3-L2-(D,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]gluta- rimide et l'hydrocortisone sont ajoutés à la vaseline liquide restante et le mélange est broyé jusqu'à ce que la poudre soit finement divisée et uniformément dispersée.Le mélange en poudre est incorporé sous agitation au mélange de vaseline blanche et I'agitation est poursuivie jusqu'à ce que la pommade se prenne en masse. Cette pommade est intéressante à utiliser avant l'application topique à la peau d'animaux pour le traitement de la gale. Exemple 4 Crème On prépare 1000 g d'une crème topique à partir des ingrédients dont la nature et les quantités sont indiquées ciaprès Acétate de 3-112-(3,5-diméthyl- 2-oxocyclohyexyl)-2-hydroxy éthyl]glutarimide 50 g Hydrocortisone 50 g "Tegacid Regular"* 150 g Spermaceti 100 g Propylène-glycol 50 g "Polysorbate 80" 5 g Méthylparaben i g Eau désionisée, quantité suffisante pour 1000 g * Mono stéarat e de glycéryle auto-émulsifiant de la firme Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y. Le "Tegacid" et le Spermaceti sont fondus ensemble à une température de 70 à 80 C. Le méthylparaben est dissous dans 500 g d'eau environ et le propylène-glycol, le "Polysorbate 80", l'acétate de 3-L2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]- glutarimide et lthydrocortisone sont ajoutés successivement, en maintenant la température à 75-80 C. Le mélange contenant le méthylparaben est ajouté lentement à la masse fondue de "Tegacid" et de Spermaceti sous agitation constante. L'addition dure au moins 30 minutes sous agitation ininterrompue jusqu'à ce que la température se soit abaissée à 40-45 C. le pH de la crème finale est ajusté à 3,5 par l'addition de 2,5 g d'acide citrique et de 0,2 g de phosphate disodique dissous dans 50 g d'eau environ.On ajoute enfin une quantité suffisante d'eau pour ajuster le poids final à 1000 g et on agite la préparation pour la maintenir homogène jusqu'à ce qu'elle soit refroidie et prise en masse. Cette composition est intéressante à utiliser pour le traitement du psoriasis par application aux lésions, sous un bandage de protection. Exemple 5 En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4 précédents, on prépare des compositions intéressantes à utiliser pour le traitement du psoriasis en remplaçant 11 acétate de 3-[2 (3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide par une quantité égale de chacun des composés suivants oxyde de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide semicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthylcyclohexyl) éthyl]glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl]glutarimide diacétate de 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthyl cyclohexyl)éthylgglutarimide ; ; méthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 1,1-diméthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxo cyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-C2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyléthyl3glutarimide ; acétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2hydroxyéthyl] glut arimid e thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; succinate acide de 2-C ( 2,5-diméthyl-2-oxo cyclohexyl)- 2-hydroxyéthyl]glutarimide ; acétylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]glutarimide - 3-[(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)méthyl]- glutarimide benzoylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl] glutarimide ;; 3-(2-hydroxy-3,5-diméthylphénéthyl)glutarimide ; oxime de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl]glutarimide ; 3-[(1-bromo-3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylcarbonyl) méthyl]glutarimide . ester méthylique du 3-oxoglutarate de 3-112-(3,5-di- méthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; semicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyli dène)éthyl}glutarimide . thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexylidène)éthyl]glutarimide bis(méthanesulfonate)de 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5diméthylcyclohexyl)éthyl]glutarimide ; benzoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; salicyloylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; azine de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; phénylacétylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; cinnamoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) éthyl] glutarimide sel de sodium de l'oxime de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ;; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluoréthyl] glutarimide acétate de N-[bis(2-chloréthyl)aminométhyl]-3-[2hydroxy-2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)éthyl]glutarimide ; méthylcarbamate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-pipéridinocyclohoxyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; et 3-[2-(3,5-diméthyl-2-osocyclohexyl)-2-(triméthyl- siloxy) éthyl] glutarimide. Exemple 6 En suivant le mode opératoire des exemples 3 à 5 précédents, on prépare des compositions intéressantes à utiliser dans le traitement du psoriasis en remplaçant l2hydrocortisone par une quantité égale de l'un des composés suivants acétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2 hydroxyéthyl]glutarimide ; oxyde de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxy éthyl]glutarimide ; semicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-C2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthylcyclohexyl)éthyl]glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl] glutarimide diacétate de 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthylcyclohexyl)éthyl]glutarimide ;; méthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)- 2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 1,1-diméthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxo cyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-L2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)éthyl]glutarimide ; acétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2hydroxyéthyl]glutarimide ; thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; succinate acide de 3-[(2,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2hydroxyéthyl]glutarimide ; acétylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)méthyl] glutarimide benzoylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-(2-hydroxy-3,5-diméthylphénéthyl)glutarimide ;; oxime de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène) éthyl]glutarimide ; 3-[(1-bromo-3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylcarbonyl) méthyl]glutarimide ; ester méthylique de 3-oxoglutarate de 3-112-(3,5- diméthyl2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide semicarbazone de 3-C2-(7,5-diméthyl-2-oxocyclohexyli- dène)éthyl]glutarimide; thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl]glutarimide ; bis (méthanesulfonate) de 3-L-hydroxy-2-(2-hydroxy- 3,5-diméthylcyclohexyl)éthyl]glutarimide ; benzoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexyl)-2-hydroxyéthyI]glu;arimide ; salicylolyhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ;; azine de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; phénylacéthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; cinnamoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)éthyl]glutarimide ; sel de sodium de oxime de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxo- cyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]glutarimide; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluoréthyl] glutarimide acétate de N-[bis(2-chloréthyl)aminométhyl-2-[2 hydroxy-2-( 3' 5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) éthyl] glutarimide méthylcarbamate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]glutarimide ; 3-C2-(,5-diméthyl-2-pipéridinocycioex éthyl]glutarimide ;; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-(trim siloxy)éthyl]glutarimide. Exemple 7 La composition de l'exemple 6 précédent est appliquée à des lésions psoriasiques trois fois par jour, sans bandage protecteur. Les lésions sont exposées saune lampe chauffante en quartz (arc de mercure sous haute pression), en commençant par une exposition quotidienne de 30 secondes et en portant progressivement la durée de l'exposition quotidienne à 15 minutes par jour. A titre de variante, on peut utiliser une lampe solai- re formée de tubes fluorescents (arc de mercure à basse pression), avec une durée similaire d'exposition. Exemple 8 Les compositions préparées dans les exemples 1 à 6 précédents peuvent être administrées de la même façon pour le traitement de la dermatite atopique, de la dermatite non spécifique, de la dermatite primaire par contact irritant, de la dermatite allergique de contact, des carcinomes basocellulaires et des cellules squameuses de la peau, des verrues, de l'ichtyose lamellaire, de l'hyperkératose épidermolytique, de la kératose pré-maligne due aux rayons solaires, de la kératose non maligne, de l'acné et de la dermatite séborrhéique chez les êtres humains ainsi que de la dermatite atopique,des verrues et de la gale chez les animaux domestiques. REVENDICATION Composition pharmaceutique destinée à être appliquée à la peau, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule (dans laquelle R1 est choisi entre un atome dthydrogène et un radical alkyle ayant i à 3 atomes de carbone, R2 est choisi entre un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alkoxy dont le radical alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone, un groupe dans lequel R8 est un radical alkyle ayant 1- à 3 atomes de carbone, un groupe OH2CH2C02H, -GH=OH-C6H5 ; R3 est un atome d'hydrogène ou s'associe avec R2 pour former un atome d'oxygène ; R4 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acétoxy ; X1 et X2 sont choisis entre de lrhydrogène et des groupes hydroxy, acétoxy et pipéridino, ou bien X1 et X2 s'associent pour former un atome d'oxygène ou un groupe =NOH, ##########, =N=NHCH3, à condition en outre que lorsque R1 et R3 représentent de l'hydrogène, R2 un groupe hydroxy, R4 et R7 des groupes méthyle, l'un des symboles R5 et R6 ne soit pas un atome d'hydrogène ; et R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy), et R10 est un groupe méthyle en association avec un véhicule topique, et un glucocorticoïde anti-inflammatoire en association avec un support pharmaceutique.