Brevet FR2358881A1 — publié le 19780217

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique active sur le système nerveux central, qui renferme, en association avec des bases usuelles de médicaments un composé gabamimétique, tel que décrit dans le brevet français 75 24065 du ler aoat 1975 et son addition n 76 21922 du 19 juillet 19760 et un composé neuroleptique. Les composés gabamimétiques du brevet français n 75 24065 du ler août 1975 et de son addition n 76 21 922 du 19 juillet f976, appartenant å la Demanderesse, répondent à la formule dans laquelle XIX2 et X3 , qui sont identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, un radical méthyle ou un radical méthoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 10, et R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH(CH2)3 -COOH, -NH(CH2)3 - COOM, (M représentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium), NH(CH2)3 -COOC2H5 , NH - cycloelkyle, NH - phényle, NH - benzyle (le radical benzyle pouvant porterun ou plusieurssubstituants choisis parmi les atomes d'halogène et le radical trifluoromthyle), NH - alkyle , N -(alkyl) - (benzyl) , N-(alkyl)2 les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de I è 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyles ayant de 3 è 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel X1 et X3 représentent tous deux un atome d'hydrogène, X2 représente un atome de chlore en position 5, n est égal 1 et R est un radical OH. Parmi les composés de formule (I), les préférés sont ceux pour lesquels X1 = 5 - F, X2 = X3 = H, n = 3, R = ONa (n0 de code SLD - 010) X1 = 5 - F, X2 = H, X3 = 4 - F, n = 3, R = NH2 (n de code SLD - 166) X1 = 5 - F, X2 = X3 = H, n = 3, R - NH2 (n de code SLD - 167) X1 t S - F, X2 = H, X3 = 4 - C1, n ~ 3, R = NH2 n de code SLE - 002). Le compose neuroleptique est choisi dans le groupe constitué par le halopéridol, la chlorpromazine,la thioridazine, le sulpiride et les dérivés de l'acide méthoxy2 benzotque qui répondent à la formule (II) ci-dessous et qui sont décrits dans le brevet n 74 41718 du 18 décembre 1974 et ses certificats d'addition n 75.31334 du 14 octobre 1975 et n 75 34570 du 13 novembre 1975, appartenant tous trois a la demanderesse, ces composés étant considérés sous forme de leur racémate ou de leurs isomères optiques. dans laquelle - n représente un nombre entier éRal à 1 ou 2 - R1 représente . soit un reste cycloalkyl - alkyle soit un reste phénylalkyle dans lesquels m représente un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal a 5, A est une chaine alkylène linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par les halogènes, en particulier le fluor et le chlore, le reste trifluorométhyle, et les radicaux alkyle ou alcoxy renfermant I à 3 atomes de carbone ;; , soit un radical CNCH2 -CH2-, soit un radical CH#C-CH2 . soit un radical soit un radical F - R2 représente . soit un atome de chlore, , soit un groupement S02R5, R5 étant un radical alkyle renfermant 1 a 4 atomes de carbone, , soit un groupement S02NR6R7, R6 et R7# qui sont identi ques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer mant L a 4 atomes de carbone ;; et R3 représente soit un atome d'hydrogene, soit un radical alkyle renfer niant 1 å 4 atomes de carbone Dans cette strie, le composé préféré est le N - [(p-fluorobenzyl)-1 pyrrolidinyl - (2) méthyl# méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide sous forme de racémate ou d'isomère optique (numéro de code SLC - 205), Les associations de gabamimétiques et de neuroleptiques selon l'invention sont des medicaments utilisables en thérapeutique humaine dans le domaine psy- chiatrique et, notamment, dans le traitement des psychoses (par exemple la schizophrénie) ou en thénspeutique vétérinaire. II a été montré : 10 qu'il existe un -contrble inhibiteur GABAergique des neurones dopaminergiques mésolimbiques (K,FUXE et roll. Med.Biol. 1975, 53-, 177-183; M. PEREZ de la MORA et coll. Neurosc. Let. 1975, 1, 109-114) 20 que les neuroleptiques, en particulier le halopéridol, bloque ur s des récepteurs dopaminergiques centraux, inhibent le recaptage de l'acide g -aminobutyrique (GABA) (L.L. IVERSEN et coll. .J. Neurochem. 1971, 12, 19391950) et augmentent le "turn over" du GABA (G.G.S. COLLINS Biochem. Pharmacol, 1973, 22, 101 - 111 30 que le GABA supprime les effets de la dopamine ou de 1'apomorphine injectée directement dans le noyau caudé du chat (A.R.COOLS et colt. J. Pharm. Pharmacol. 1976, 28, 70 - 74) et 40 que les inhibiteurs de la GABA-transaminase potentialisent l'activité cataleptique des neuroleptiques chez le Rat (W. HAEFELY et col 1. Psycho-pharmacol. Bull. 1975, 11, n 4, 58-59; H.H. KELLER et colt. Arch. Pharmacol.1976, 293, 34 R 9). On a recherché si les dérivés gabamimétiques correspondant à la formule générale (I) potentialisaient l'activité cataleptigène des neuroleptiques cités ci-dessus. A titre d'exemple, on donnera ci-apres les résultats obtenus avec les associations de halopéridol et respectivement, des composés SLD - 010, SLD - 166, SLD - 167 et SLE - 002. Le protocole expérimental utilisé est une modification de celui décrit par D.H. TEDESCHI et coll. (Arch. int. Pharmacodyn., 1959, 122, 129-143). Les rats reçoivent soit le solvant (solution à 1 X de polysorbate 80 dans de l'eau distillée) (lot témoin), soit le GABAmimétique étudie, par voie i.p. Immédiatement après, les animaux reçoivent une dose cataleptigène liminaire de halopéridol. 60 minutes plus tard, on recherche la présence (observations positives) ou l'absence de catalepsie par la méthode dite des "bouchons". On détermine alors le pourcentage moyen d'observations positives pour chaque dose de produit. Les résultats obtenus wec les SL D-010, SL D-166 > SL D-167 et SL E-002 sont rapportés dans le tableau ci-dessous. Potentialisation par les dérivés GABAmimétiques de la catalepsie induite par le halopéridol chez le rat (1) % d'animaux cataleptiques m # esm Doses Produits mg/kg halopéridol produits SL produits SL ip (n) 150 g/kg ip + halopéridol (H) (P) (H + P) SL D -010 300 (30) 6,4 # 4 0 66 # 9 XXX SL D -166 100 (18) 0 0 42 # 4 XX SL D -167 100 (30) 6,4 # 4 0 40 # 8 XX SL E -002 30 (12) 0 0 33 # 17 X 100 (12) 8 # 8 0 50 # 0 X (1) Résultats relevés 1 heure après l'injection des produits å étudier. XP XXP XXXP (H + P) vs (H) + (P) (n) : nombre d'animaux utilisés par dose. Les résultats rapportés ci-dessus mettent en évidence une potentialisation de l'effet des neuroleptiques par les composés GABAmimétiques de formule générale (I). L'association selon l'invention permet donc de réduire la dose de neuroleptique. Chez l'animal, en effet, on observe une activité cataleptique nette des associations étudiées, malgré l'utilisation- d'une dose cataleptigène liminaire du neuroleptique. Les associations de CABAmimétiques de formule (I) et de neuroleptiques sont présentées, pour l'administration humaine ou vétérinaire, sous des formes appropriées à l'utilisation par voie orale, entérale ou parentérale. REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique renfermant en association. avec des bases usuelles de médicament, - un composé gabamimétique, répondant à la formule générale (I) ans laquelle X1 X2 et X3 , qtti sônt identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, un radical méthyle ou un radical méthoxy, n est un nombre entier. allant de 1 à, 10 et R représente un radical hydroxyle, OM, NH, NH(CH2)3 -COOH, -NH(CH2)3-COOM, (M représentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium), NH(CH2)3 -COOC2H5, NH - cycloalkyle, NH - phényle, NH - benzyle (le radical benzyle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle) NE - alkyle, N-(alkyl)2 , -N -(alkyl)-(benzyl) les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloakyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone à. l'exception du composé pour lequel X1 et X3 représentent tous deux un atome d'hydrogène, X2 représente un atome de chlore en position 5, n est égal à 1 et R est un radical OH, - et un composé neuroleptique choisi dans le groupe constitué par le halopéridol, la chlorpromazine, la thioridazine, le sulpiride et les dérivés de l'acide méthoxy-2 benzoique qui répondent à la formule (II) ci-dessous et qui sont décrits dans le brevet n 74-41718 du 18 déccmbre 19,74 et ses certificats d'addition no 75 31334 du 14 octobre 1975 et n 75 34570 du 13 novembre 1975, appartenant tous trois à la Demanderesse, ces composes étant considérés sous forme de leur racémate ou de leurs isomères optiques, - n représente un nombre entier égal à 1 ou -2 ;; f - R1 représente . soit un reste cycîoalkyl - alkyle soit un reste phénylalkyle dans lesquels m représente un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal à 5,.A A est une channe alkylène linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par les halogènes, en particulier le fluor et le chlore, le reste trifluorométhyle, et les radicaux alkyle ou alcoxy renfer- mant 1 à 3 atomes de carbone ;; . soit un radical CNCH2 - CH2 . soit un radical CH = C - CH2 soit un radical soit un radical - R2 représente . soit un atome de chlore, . soit un groupement S02R5, R5 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, . . soit un groupement SO2NR6R7 , R6 et R7 , qui sont identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone ; - et R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle-renfer niant 1 à 4 atomea de carbone. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1; dans laquelle le com- posé neuroleptique est le halopéridol. 3) Composition pharmaceutique caractérisée par le fait que le composé gabamimétique est choisi dans le groupe des composés de formule I pour lesquels n=3, X1 est 5-F, X2 est H, X3 est H ou 4-F ou 4-Cl et R est ONa u NH2 4) Composition pharmaceutique caractérisée parle fait quelle contient en association le halopéridol et le N-[&alpha; -phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényJ amino-4 butyrate de sodium. 5) Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient en association le halopéridol et le N-[&alpha;-(fluoro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl] amino-4 butyramide. 6) Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient en association le halopéridol et le N-[&alpha;-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl] amino-4 butyramide. 7) Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient en association le halopéridol et le N- 8 -(4-chloro-phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl] amino-4 butyramide.