Brevet FR2381766A1 — publié le 19780922

La présente invention concerne de nouveaux 1-oxydes de 4-tertio-amino-2,6-diaminopyridines et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, répondant à la formule I dans laquelle R est l'un des radicaux diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino et N-méthylpipérazino. L'expression "sel addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée dans le présent mémoire désigne la forme sel d'un 1-oxyde de 4-tertio-amino-2,6-diamino- pyridine répondant à la formule de base I et obtenue par combinaison avec des acides minéraux ou organiques.Des acides avantageux à utiliser pour former des sels d'addition diacides acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les acides qui sont relativement-non toxiques sous leur forme anionique, tels que les acides sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, bromhydrique, iodhydrique, sulfamique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, acétique, lactique, succinique, maléique, mucique, tartrique, citrique, gluconique, benzoSque, cinnamique, iséthionique, fumarique et les acides apparentés. Les sels dXaddi- tion d'acides sont préparés d'une manière classique, par traitement de la base de formule I dans un solvant organique convenable tel que ltéthanol, le benzène, l'éther, le chloroforme, etc., avec au moins un équivalent moléculaire de l'acide.On isole le sel par des opérations classiques. Par exemple, la solution acidifige est concentrée ou bien le produit est précipité par l'addition d'un co-solvant tel que 11 éther, l'éther isopropylique, l'acétate d'éthyle, etc., dans lequel le solvant a une solubilité limitée. Les sels d'addition formés avec 1 et avec 2 molécules d'acide sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente invention. Les 1-oxydes de 4-tertio-amino-2,6-diaminopyridines de formule I sont obtenus par réaction d'un composé de formule II (dans laquelle X est un halogène) avec une amine secondaire de formule R-H dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus. te déplacement de l'atome d'halogène (de préférence un atome de chlore ou de brome) par l'amine R-H s'accompagne d'une aminolyse des groupes éthoxycarbonylamino dans la position 2,6 au niveau de la liaison "C-N" pour former les composés de formule I. En plus des composés de formule I, des mono- et des bis-uréides correspondant aux formules III et respectivement "r dans lesquelles R a la définition donnée ci-dessus, sont obtenus par suite de l'interaction de l'amine R-H avec les groupes 2,6-éthoxycarbonylamino.Les composés de formules III et IV sont intéressants à utiliser comme composés intermédiairestans la préparation des composés de formule I Le cas échéant, le produit de formule I peut entre isolé du mélange réactionnel contenant les composés des formules III et IY par des opérations classiques, par exemple par cristallisation du mélange réactionnel concentré ou par une séparation chromatographique. Toutefois, le mode opératoire que l'on recommande consiste à transformer les composés des formules III et IV obtenus à la suite du déplacement de l'halogène en le produit désiré de formule I par hydrolyse du mélange réactionnel concentré avec une base alcaline telle que l'hydroxyde de potassium. Le déplacement de l'atome d'halogène de la matière première de formule II avec l'amine secondaire R-H est effectué dans une gamme de température de 100 à 2000C et de préférence dans la gamme de 125 à 17500. En raison des réactions concurrentes mentionnées ci-dessus qui entraînent la formation de composés de formules III et IV en même temps que les composés désirés de formule I, on utilise au moins 3 équivalents moléculaires de l'amine R-H par rapport au composé chloré de formule II. De préférence, on utilise une quantité suffisante de l'amine R-H pour obtenir un mélange homogène lorsque les corps réactionnels sont mélangés et chauffés. Le traitement des mono-uréides de formule III avec un acide dilué entrasse une hydrolyse de l'uréide et une cyclisation avec formation des nouvelles oxadiazolones de formule V dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus Les composés de formule V sont faciles à transformer en composés de formule I par une hydrolyse alcaline, et ce sont donc des composés intermédiaires intéressants. Des exemples de composés de l'invention,préparespar1es procédés décrits ci-dessus comprennent les composés suivants 1-oxyde de 2, 6-diamino-4-(1 -pipéridinyl)pyridine, 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(4-morpholinyl)pyridine, 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(pyrrolidino)pyridine, 1-oxyde de 2, 6-diamino-4-(diéthylamino )pyridine, 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(thiomorpholinopyridine, 1-oxyde de 2, 6-diamino-4-(N-méthylpipérazino )pyridine, que l'on obtient par réaction du 1-oxyde de 4-chloro-2,6-bis (éthoxyearbonylamino)-pyridine avec les amines secondaires respectives, à savoir la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la diéthylamine, la thiomorpholine et la N-méthylpipérazine. Les 1-oxydes de 4-tertio-amino-2, 6-diaminopyridines de formule I, leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et les composés de formule V sont doués de propriétés hypotensives et anti-hypertensives et,par conséquent, on peut les utiliser utilement pour traiter, chez des mammifères, des troubles sensibles à l'administration de ces agents. Ils agissent par voie orale et par voie parentérale. Des tests pharmacologiques classiques peuvent être utilisés pour mettre en évidence l'activité hypotensive et anti-hypertensive des composés de l'invention.Par exemple, l'administration intraveineuse du 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)pyridine à un chien anesthésié de tension normale, dans une gamme posologique de 0,1 à 10 mg par kg de poids corporel, produit un abaissement de la pression sanguine en rapport avec la dose. Chez le rat présentant une hypertension spontanée, l'administration orale de 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)pyridine à la dose de 2,5 mg/kg de poids corporel produit un abaissement de la pression sanguine de 50 mm de mercure. Les effets anti-hypertensifs avantageux ne sont pas accompagnés de toxicité. Les composés de l'invention permettent donc de réduire la pression sanguine d'un animal nécessitant un tel traitement, par administration systémique à l'animal d'une dose sensiblement non toxique, efficace pour réduire la pression sanguine, de 0,1 à 10 mg par kg de poids corporel d'un composé de formule I ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, ou d'un composé de formule V. L'expression "administration systé- mique utilisée dans le présent mémoire désigne les voies orale et parentérales d'administration telles que les voies intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale et sous-cutanée. La posologie varie à un certain degré avec la forme d'administration et le composé particulier que l'on choisit.Généralement, le composé est administré à une dose sensiblement inférieure à la dose du composé que l'on suppose être efficace. Ensuite, conformément à des méthodes thérapeutiques reconnues, la dose est élevée par petites portions jusqu'à ce que 11 effet anti-hypertensif ou hypotensif recherché ait été atteint. Les 1-oxydes de 2,6-diaminopyridines substituées en position 4 de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être formulés conformément à la pratique pharmaceutique classique, en vue d'obtenir des compositions pharmaceutique sous la forme posologique unitaire. Ces compositions comprennent des formes posologiques solides ou liquides telles que des comprimés, des capsules, des poudres, des pilules, des granulés, des émulsions, des suspensions, des sirops, des élixirs, des suppositoires, des dispersions stériles dans l'eau ou dans une huile végétale, etc. Pour la plupart des applications, il convient d'utiliser des formes posologiques unitaires contenant 5 à 500 mg de l'un des composés de formule I, avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique. On prépare des poudres en subdivisant l'ingrédient actif en particules de diamètre convenable et en mélangeant ces particules avec un diluant subdivisé de la même façon. Le diluant peut consister en un glucide comestible tel que l'amidon. Des édulcorants et des substances modifiant le goat peuvent être associés le cas échéant avec les poudres. Les comprimés sont préparés à partir d'un mélange en poudre par granulation ou par agglomération, avec addition d'un lubrifiant ; le mélange ainsi traité est ensuite transformé en comprimés. Le mélange en poudre est préparé en agitant l'ingrédient actif sous. une forme subdivisée convenable avec un diluant ou une base, par exemple l'amidon, le lactose, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, etc. Le mélange en poudre peut être granulé par mouillage avec un liant tel qu'un sirop, une solution de gélatine, une solution de méthylcellulose ou un mucilage de gomme arabique et en pressant le mélange formé à travers un tamis.Dans une variante du procédé de préparation de granulés par voie humide, le mélange en poudre peut être aggloméré (c' est- à-dire traité dans une pastilleuse mécanique) et les grandes pastilles résultantes peuvent être subdivisées en granules. Les granules sont encore lubrifiés de manière qu'ils n'adhèrent pas aux matrices de formation des comprimés, par addition d'acide stéarique, d-'un sel d'acide stéarique, de talc ou d'une huile minérale. Le mélange lubrifié est ensuite transformé en comprimés. Le cas échéant, les comprimés peuvent être enrobés d'une couche protectrice formée d'une couche étanche de gomme laque, d'un revetement de sucre et de méthylcellulose et d'une couche finale de cire Carnauba. On produit des capsules en préparant un mélange en poudre comme indiqué ci-dessus et en chargeant ce mélange dans des capsules de gélatine de forme donnée. Des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de magnésium et le stéarate de calcium peuvent être ajoutés au mélange en poudre avant l'opération de remplissage. Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser une forme posologique unitaire telle que sirop ou élixir, dont chaque cuillerée à café contient une quantité prédéterminée d'ingrédient actif. On prépare un sirop en dispersant l'ingrédient actif dans une solution aqueuse de saccharose avantageusement additionnée d'un parfum. De même, on prépare un élixir en utilisant un véhicule aqueux-alcoolique. Dans la préparation de formes posologiques unitaires à administrer par voie parentérale, on place une quantité connue d'ingrédient actif dans une ampoule qu'on stérilise avec son contenu puis qu'on ferme. Les composés de la présente invention et leurs procédés de préparation sont illustrés en détail dans les exemples qui suivent et qui ont été donnés à titre non limitatif. Dans l'analyse spectrale par résonance magnétique nuclé- aire, dont les résultats sont donnés ci-après, le tétraméthylsilane a été utilisé comme pic interne de référence et les valeurs delta du déplacement chimique sont exprimées en parties par million. On a utilisé les notations de multiplicité indiquées ci après : 9 = singulet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet (centre indiqué), q = quintuplet, ls = large singulet. Exemple 1 Chlorhydrate hydraté du 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(4-morpholinyl)- pyridine (a) On agite à 700C pendant 3 heures un mélange de 148,0 g (0,51 mole) de 4-chloro-2,6-bis-(éthoxycarbonylamino)- pyridine, 296 ml d'acide acétique et 250 ml d'acide peracétiquô b 40 %. On verse la solution chaude dans 4 1 d'eau glacée et on obtient ainsi une substance solide que l'on recueille, qu'on lave à liteau et qu'on sèche à l'air. Par cristallisation de la substance solide séchée dans 3 1 d'éthanol à 95 %, on obtient 118,0 g (rendement 76 %) de 1-opyde de 4-chloro-2,6-bis-(éthoxycarbonyl- amino)pyridine fondant à 146-1490C.Par recristallisation de cette substance dans de l'méthanol à 95 %, on obtient le 1-oxyde de 4-chloro-2,6-bis-(éthoxycarbonylamino)pyridine analytiquement pur fondant à 149,5-150,50C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C11 H14C1N305 43,50 4,65 13,84 11,67 Trouvé 43,61 4,55 13,77 11,76 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : 1,31 (t, 6H, 7,0 Hz) 4,28 (q, 4H, 7,0 Hz) ; 7,84 (s, 2H) ; 8,80 (ls, 2H). (b) Un mélange de 10,0 g (0,03 mole) de 1-oxyde de 4-chloro-2,6-bis-(éthoxycarbonylamino)pyridine et de 60 ml de morpholine est chauffé au reflux sous agitation en atmosphère d'azote pendant 24 heures et concentré à sec. Le résidu ainsi obtenu est repris dans 200 ml d'éthanol absolu et 24,0 g (0,36 mole) d'hydroxyde de potassium à 85 %. Après agitation à la température de reflux pendant 16 heures, on ajoute 200 ml d'éthanol absolu et on continue de chauffer au reflux pendant 30 heures. Par concentration à sec de la solution de base, on obtient un résidu qui, par agitation avec de l'eau, donne 4,4 g (rendement 69 %) de 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(4-morpholinyl)pyridine sous la forme de la base libre fondant à 315-325 0C en se décomposant. La base libre est reprise dans l'éthanol absolu et acidifiée par addition dtune solution éthanolique de gaz chlorhydrique. Par addition d'acétate d'éthyle à la solution éthanolique acidifiée puis refroidissement, on obtient le produit que l'on recueille et que l'on fait cristalliser dans de l'éthanol absolu, ce qui donne 2,8 g du chlorhydrate hydraté de 1-oxyde de 2,6-diamino-4 (4-morpholinyl)pyridine analytiquement pur, fondant à 203,5206,50C en se décomposant (valeurs corrigées). Analyse C% H % N % Calculé pour C9H14N402.HCl. HO 40,84 6,47 21,16 Trouvé 41,10 6,67 21,40 Résonance magnétique nucléaire (DMBO-d6): 3,23 (m, 4H) 3,68 (m, 4H) ; 5,67 (s, 2H); 7,22 (ls, 4H). Exemple 2 1-osyde de 2,6-diamino-4-(l-pipéridinyl)pyridine (a) On chauffe dans un tube scellé à 1350C pendant 48 heures 10,0 g (0,03 mole) de 1-oxyde de 4-chloro-2,6-bis (éthoxycarbonylamino)pyridine obtenu conformément au mode opératoire décrit dans le paragraphe (a) de l'exemple 1 et 60 mi de pipéridine. On concentre le mélange réactionnel à sec et on reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et de carbonate de sodium en solution aqueuse à 10 %. Après séparation de la fraction organique et de la fraction aqueuse, on lave la phase aqueuse au chloroforme, on rassemble les fractions chloroformiques et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium.L'extrait chloroformique déshydraté est concentré à un volume d'environ 100 ml, refroidi et filtré en donnant 0,52 g (rendement 8 %) de l-oxyde de 2,6-diamino-4-(1-pipéridinJrl)pyridine fondant à 249-265 0C en se décomposant. (b) Le filtrat chloroformique venant du paragraphe (a) de l'exemple 2 est concentré et chromatographié sur une colonne d'alumine, l'éluant choisi étant le chloroforme. Par concentration de l'effluent chloroformique, on obtient une matière résiduelle qui donne, par cristallisation dans l'éther isopropylique, 2,2 g (rendement 17 %) de 1-oxyde de 4-(1-pipéridinyl)-2,6-bis [(1-pipéridinylcarbonyl)amino]-pyridine (1 pipéridinylcarbonyl)amino]-pyridine fondant à 125-1 370C. Par une recristallisation de cette substance dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 1-oxyde de 4-(1-pipéridinyl)-2,6-bis [(1 -pipéridinylcarbonyl)amino]-pyridine analytiquement pur fondant à 1360C en donnant une masse trouble qui se clarifie à 159,50C. Analyse C % H % N % Calculé pour C22H34N603 61,37 7,96 19,52 Trouvé 61,05 8,01 19,44 Résonance magnétique nucléaire (CDCl3) : 1,64 (m, 18H) ; 3,53 (m, 12H) ; 7,50 (s, 2H) ; 9,66 (ils, 2H). (c) La colonne chromatographique, éluée au chloroforme, indiquée dans le paragraphe (b) de l'exemple 2 est encore éluée avec un solvant consistant en un mélange de chloroforme et de méthanol à 9:1. Par concentration de l'effluent chloroformiqueméthanolique, on obtient 6,5 g d'une substance solide qui donne par cristallisation dans l'éthanol à 95 % et l'acétate d'éthyle le 1-oxyde de 2-amino-4-(1 pipéridinyl)-6-(l-pipéridinylcarbonyl)- amino-pyridine analytiquement pur fondant à 248,5-249,5 C en se décomposant. Analyse C % H % N %~ Calculé pour C16H25N502 60,17 7,89 21,92 Trouvé 59,99 7,90 21,93 Résonance magnétique nucléaire (CDC1 : 1,63 (m, 12H) ; 3,26 (m, 4H) ; 3,54 (m, 4H) ; 5,56 (ls, 2H) ; 5,75 (d, 1H, 3,0Hz) 7,32 (d, 1H, 3,0 Hz) ; 9,90 (ls, 1H). * (d) On dissout 5,37 g (0,017 mole) de 1-oxyde de 2-amino4-(1-pipéridinyl)-6-[(1-pipéridinylcarbonyl)amino]pyridine dans 100 ml d'acide chlorhydrique 3N. Après agitation du mélange acide pendant 0,5 heure à la température ambiante, on laisse refroidir ce mélange et on le neutralise par addition d'hydroxyde de sodium à 50 %, ce qui donne une substance solide.On recueille cette substance solide, on la lave à l'eau et on la fait sécher à l'air, ce qui donne 3,7 g d'oxadiazolone brute fondant à 2830C en se décomposant. On parfait la purification en dissolvant le produit brut dans 300 ml de méthanol et en traitant la solution par addition de charbon activé. Par concentration de la solution méthanolique à un volume d'environ 125 ml puis refroidissement, on obtient 2,9 g (rendement 73 %) de 5-amino-7-(t-pipéridinyl)-2H- [1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyridine-2-one fondant à 246,50C en se décomposant (valeur corrigée). Analyse 0% H% Calculé pour C11H14N402 56,40 6,02 23,92 Trouvé 56,52 6,1 4 23,92 Résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) : 1,59 (m, 6H) ; 3,37 (m, 4H) ; 5,61 (d, 1H, 3,0 Hz) ; 5,88 (d, 1H, 3,0 Hz); 7,15 (ils, 2H). (e) On fait refluer un mélange de 3,4 g (0,014 mole) de 5-amino-7-(1 -pipéridinyl)-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyridine- 2-one et de 5,6 g d'hydroxyde de potassium dans 85 mi d'éthanol absolu pendant une période de 6 heures puis on.le concentre à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu, trituré avec de l'eau, donne 1,5 g (rendement 51 %) de produit fondant à 280-2830C en se décomposant. Par cristallisation de cette substance dans un mélange d'acétate éthylique et d'éthanol, on obtient le 1-oxyde de 2, 6-diamino-4-( 1 -pipéridinyl )pyridine analytiquement pur fondant à 2770C en se décomposant (valeur corrigée). Analyse 0% H % N % Calculé pour C OH1 6N40 57,67 7,74 26,90 Trouvé 57,53 7,89 26,70 Résonance magnétique nucléaire (DMBO-d6) : 1,53 (m, 6H) ; 3,10 (m, 4H) ; 5,58 (s, 2H) ; 6,31 (ils, 4H). (f) Le mélange réactionnel concentré obtenu par réaction du l-oxyde de 4-chloro-2, 6-bis-( éthoxycarbonylamino )pyridine et de pipéridine dans le paragraphe (a) de l'exemple 2, hydrolysé avec de l'hydroxyde de potassium dans ltéthanol conformément au mode opératoire décrit en (b) dans l'exemple 1, donne le'l-oxyde de 2, 6-diamino-4-(1 -pipéridinyl)pyridine. Par acidification du 1-oxyde de 2, 6-diamino-4-( 1 -pipéridinyl)pyridine dans l'éthanol, avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate du 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl) pyridine. En remplaçant la morpholine par la pipéridine dans le mode opératoire du paragraphe (b) de I'exemple 1, on obtient le 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)pyridine. Exemple 3 Compositions pharmaceutiques Les 1-otydes de 2,6-diamino-4-tertio-aminopyridines caractérisés par la formule I sont formulés avec des véhicules acceptables du point de vue pharmacologique pour former des compositions intéressantes à utiliser dans la présente invention. Des exemples représentatifs de compositions pharmaceutiques sont donnés ci-après (a) Comprimés Les 1-oxydes de 2,6-diamino-4-tertio-aminopyridines de formule I sont formulés en comprimés conformément à l'exemple suivant. Ingrédient Quantité 1-oxyde de 2,6-diamino-4 (1-pipéridinyl)pyridine 50,0 g Stéarate de magnésium 1,3 g Amidon de mais 12,4 g Amidon de mais pré-gélatinisé 1,3 g Lactose 1 185,0 g Les ingrédients indiqués ci-dessus sont mélangés dans un mélangeur à tonneaux jumelés puis ils sont granulés et transformés en comprimés pesant chacun 200 mg. Chaque comprimé contient 40 mg 'ingrédient actif. Un comprimé peut être cassé en quatre parties égales, en sorte qu'une dose de 10 mg d'ingrédient actif peut être commodément obtenue (b) Capsules Les 1-oxydes de 2,6-diamino-4-tertio-aminopyridines sont formulés en capsules conformément aux proportions indiquées ci-après Ingrédient Quantité Ingrédient actif 25,0 mg Lactose 246,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg Les composants indiqués ci-dessus sont mélangés dans un mélangeur à tonneaux jumelés puis le mélange est chargé dans des capsules de gélatine dure NO 1. Chaque capsule contient 25 mg d'ingrédient actif. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule (ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé), formule dans laquelle R est choisi entre des radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, diéthylamino, thiomorpholino et N-méthylpipérazino. 2. Le 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)- pyridine suivant la revendication 1. 3. Le chlorhydrate du 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(1 pipéridinyl)pyridine suivant la revendication 1. 4. Le 1-oxyde de 2, 6-diamino-4-( 4-morpholinyl )- pyridine suivant la revendication 1. 5. Intermédiaires nécessaires à la préparation d'un composé selon la revendication 1, ayant comme formules dans laquelle R est un radical diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou N-méthylpipérazino. 6. La 5-amino-7-(pipéridinyl)-2H-1 > 2,4-oxadiazolo- 2,3-a-pyridine-2-one suivant la revendication 5. 7. Composition pharmaceutique sous la forme posologique unitaire, destinée à l'administration systémique à un mammifère, caractérisée par le fait qu'elle est constituée d'un support acceptable du point de vue pharmaceutique contenant 5 à 500 mg d'un ingrédient actif choisi entre des composés de formule (ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique),formule dans laquelle R est un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, diéthylamino, thiomorpholino ou N-méthylpipérazino. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que l'ingrédient actif est le 1-oxyde de 2,6-diamino-4-(l-pipéridinyl)pyridine. 9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que l'ingrédient actif est le chlorhydrate de 1-oxyde de 2, 6-diamino-4-( 1 -pipéridinyl)pyridine.