Brevet FR2380030A1 — publié le 19780908

La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de la gitoxine comme ingrédient actif. Plus particulièrement, l'invention a trait à des compositions pharmaceutiques contenant de la gitoxine, administrables par la voie buccale. On sait que la gitoxine est un glycoside possédant potentiellement de bonnes propriétés cardiotoniques, que l'on peut utiliser pour le traitement d'états congestifs de la fonction cardiaque, la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire, la tachycardie supra-ventriculaire et les extrasystolesprématurées. Cependant, la résorption de la gitoxine, lorsqu'elle est utilisée sous forme de comprimés classiques ou sous une autre forme solide contenant les excipients habituels, est très mauvaise, la résorption maximale de la gitoxine n'étant que d'environ i5 à 135 in vivo chez le chien. Ceci signifie que la bio-disponibilité de la gitoxine est médiocre. Cette médiocre bio-disponibilité de la gitoxine constitue un inconvénient important. La dose d'un agent cardiotonique doit etr maintenue dans des limites déterminées. Si un patient reçoit une quantité de cet agent cardiotonique qui est supérieure à la limite maximale, des effets toxiques dangereux peuvent se manifester, tandis que si la dose est inférieure à la limite minim.ale, le médicament est dépourv d'efficacité e-t ceci constitue aussi un inconvénient sérieux pour les patients souffrant dtune maladie cardiaque grave. On a constaté à présent que la médiocre résorption qui est au maximum d'environ 15 à 18 de gitoxine peut etre amenée à environ 95 à 100V3, lorsque ce glycoside particulier est aministré à-des entres humains sous forme d'une solution liquide comprenant au moins un solvant organique et éventuellement de l'eau ou sous forme d'une solution solide qui constitue un mélange intime de gitoxine avec des excipients solides particuliers choisis parmi les saponines. Ceci signifie que le rapport de la bio-disponibilité da la gitoxine sous forme solide connue à celle de la gitoxine sous forme de solution liquide ou solide suivant la présente invention est d'environ 1/5 à 1/6. Cette découverte est surprenante, car la résorption d'un autre glycoside spécifique, en l'occurrence la digoxine, n'augmente que dans un rapport d'environ 1/2, lorsque ce produit st administré sous forme liquide. En raison du caractère inattendu de l'augmentation de la bio-disponibilité de la gitoxine en solution liquide ou solide suivant la présente invention, il devient à présent possible d'utiliser efficacement ce puissant agent cardiotoniquee qui n'était pas utilisable et n'était d'ailleurs pas utilisé jusqu'à présent. On a constaté, par ailleurs, que, lorsqu'elle est administrée en solution liquide ou solide suivant la présente invention, la gitoxine est éliminée à raison d'environ 21% par le système urinaire, alors que la digoxine est éliminée à raison d'environ 70% par la meme voie. Cette différence constitue également un avantage substantiel de la gitoxine, car de nombreux patients souffrant de maledies de coeur souffrent en même terris d'insuffisance rénale. Dans ces conditions, les effets toxiques saut bien moins à craindre avec la gitoxine qu'avec la digoxine. Un autre avantage de la gitoxine réside dans le fait que la demie-vie de ce glycoside est d'environ 24 heures,alors que ceiui de la digoxine est d'environ 35 heures. Cette deni-vie plus courte de la gitoxine est également très favorable, pour éviter les effets toxiques dus à l'accumulation de ce médicament dans le corps du patient. L'inventio concerne, dès lors, une composition cardiotonique contenant une solution liquide ou une solution solide de gitoxine comme ingrédient actif. La solution liquide comporend, de préférence, un solvant organique pharmacologiquement acceptable, tel que 1' éthanol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou la Nméthyl-2-pyrrolidone, et éventuellement de l'eau. Lorsque la solution liquide contient de l'eau, on préfère en utiliser une quantité aussi faib'e que possible, mais néanmoins suffisante pour permettre la dIssolution de la gitoxine dans le mélange de solvant organique et d'eau.La quantité en pids d'eau est généralement inférieure à la quantitité de solvant organique, le repport pondéral du solvant organique à l'eau étant, de préférence, d'environ 2:1 à 1:1 La composition contenant une solution liquide de gitoxine suivant la présente invention peut aussi avantageusement contenir au moins un glycol liquide sous forme de monomere ou de polymère, tel que le propylène glycol (glycérol) et/ou du polyéthylène glycolwcomme le polyéthylène glycol 400. La composition contenant une solution liquide de gitoxine dans un solvant suivant l'invention peut aussi contenir un agent édulcorant, tel que du sucre, et/ou un agent aromatisant. La composition contenant une solution liquide de gitoxin suivant l'invention peut se présenter sous forme d'une solution ou d'un sirop ou sous toute autre forme liquide à administrer par la voie buccale, bien qu'elle puisse aussi se présenter sous la forme d'une solution à administrer par la voie intraveineuse. Comme on l'a déjà signalé, l'invention concerne aussi des compositions cardiotoniques contenant une solution solide de gitoxine dans un excipient solide spécifique choisi parmi les saponines. Parmi les saponines utilisables dans le cadre de la présente invention pour former une solution solide avec la gitoxine, on préfère la digitonine, l'aescine, le sel de sodium de l'aescine et des saponines analogues. L'invention concerne dès lors aussi des compositions pharmaceutiques contenant de la gitoxine intimement mélangée à une saponine de manière à former une solution solide de gitoxine et de saponine, cette solution solide étant mélangée à des excipients pharmaceutiques classiques. Selon une particularité de 1' invention, les proportions de gitoxine et de saponine dans la solution solide penvent varier entre des limites étendues, c'est-à-dire entre 1:3 et 5:100 en poids, de préférence entre environ 1:4 et 1:40. Les compositions pharmaceutiquss suivant- l'invention, dans lesquelles la gitoxine est présente sous forme d'une solution solide, peuvent se présenter sous la forme de n'importe quelle composition à administrer par la voie buccale, par exemple sous forme de compositions solides, telles que comprimés, dragées, pastilles, pilules, granules, poudres, capsules molles, capsules dures, pastilles et analogues, ainsi que sous forme de compositions liquides, telles que suspensions, émulsions et analogues. Outre de la gitoxine et de la saponine, les compositions suivant la présente invention peuvent contenir des excipients pharmaceutiques classiques, tels que des charges, liants, lubrifiants, agents neutralisants, agents édulcorants, colorants, agents d'enrobage et analogues. Les compositions suivant la présente invention peuvent également contenir une solution solide de gitoxine et de saponine, en suspension dans un liquide lipophile ou hydrophile. L'invention a également trait à un procédé pour la préparation des nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de la gitoxine en solution solide. Ce procédé comprend une première phase consistant à coprécipiter de la gitoxine avec une saponine, en dissolvant la gitoxine dans un solvant organique ou dans un mélange de tels solvants, en dissolvant la saponine dans le même solvant ou mélange de solvants ou dans un solvant ou mélange de solvants différent, en mélangeant la solution de gitoxine à la solution de saponine, en évaporant le mélange jusqu'à siccité et en séchant finalement le coprécipité obtenu. Divers solvants organiques peuvent etre utilisés, notamment des alcanols inférieurs, comme le méthanol ou ltéthanol, du chloroforme et du dîchlorométhane. Un mélange approprié de solvants est un mélange de chloroforme et de méthanol contenant, par exemple, 8 parties en volume de chloroforme pour 2 panties en volume de méthanol. La seconde phase du procédé de préparation des compositions pharmaceutiques suivant la présente invention contenant une solution solide gitoxine-saponine consiste à préparer des compositions solides ou liquides, telles que des comprimés, des capsules, des suspensions et analogues, par les procédés classiques, impliquant le mélange de la slJ7-ution solide de gitoxine obtenue dans la première phase avec des excipients pharmaceutiques classiques. La dose unitaire de gitoxine à administrer à des patients varie selon l'état de ceux-ci en-tre environ 0,1 à 3 milligrammes. Cette dose peut être admInz trée une ou deux fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les exemples 1 à 4 concernent la préparation de solutions liquides de gitoxine. Les exemples 5 à 7 décrivent la préparation de solutions solides de gitoxine. Quant aux exemples suivants, ils décrivent diverses compositions pharmaceutiques contenant de telles solutions solides. Exemple 1 Solution liquide de gitoxine dans éthanol-t > ronylène glycol. Gitoxine 0,025% Ethanol 35% Propylène glycol 35 % Rau 30% Les solutions doiven-t de préférence contenir au moins 35% en poids d'éthanol et au maximum 30% en poids d'eau. Exemple 2 Solution liquide de gitoxine dans de l'éthanol- glycérine. Gitoxine 0,025 50 Ethanol 50 % Glycérine 20 % Eau 30 % Les solutions doivent de préférence contenir au moins 50% de glycérine et au maximum 30% reçu. Exemple 3 Solution liauide de gitoxine dans du diméthylacétamide Gitoxine 0,025 % Diméthylacétamide 40 % Propylène glycol 40 o Eau 20 % Les solutions doivent de préférence contenir au moins 40% en poids de diméthylacétamide et au maximum 20% en poids d'eau. Exemple 4 Solution liquide de gitoxine dans de la T-méthyl-2- pyrrolidone. Gitoxine 0,025 % N-méthyl-2-pyrrolidone 35 5 Propylène glycol 35 Fó Eau 30 % Les solutions doivent de préférence contenir au moins 35% en poids de SJ-méthyl-2-pyrrolidone et au maximum 30% en poids d'eau. Exemple 5 Solutions solides gitoxine /digitonine (1) 100 mg de gitoxine e-t 1 g de digitonine sont dissous dans 40 ml d'un mélange 8:2 de chloroforme et de méthanol. La solution obtenue est évaporée jusqu'à siccité dans un évaporateur -rotatif sous vide à 400C. La solution solide obtenue (lot 770629) est séchée dans un séchoir sous vide. (2) Des solutions solides de gitoxine et de digitonine contenant diverses proportions des deux constituants soelt prépa rées de la manière décrite dans le paragraphe (1). Les coprécipités obtenus sont indiqués par leur numére de code dans le tableau I suivant TABLEAU I Rapport en poids Numéro de code gitoxine/digitoinine 1:10 770625 1:4 770730 1:4 770719 1:3 770726 1:2 770713 1:1 770715 10:1 770714 Exemple 6 Préparatio de solutions solides gitogine/asscie (1) 100 mg de gitoxine sont dissous dans 40ml d'un mélange 8:2 de chloroforme et de méthanol, 903 mg d'aeseine sont dissous dans 20 ml de méthanol.Après avoir élangé la solution de gitoxine à la solution d'aescine, la solution totale obtenue est évaporée jusqu'à siccité à l'aide d'un évaporateur rotatif sous vide à 50 C. La solution colide obtenue est séchée sous vide dans un séchoir. (2) Des solutions solides de gitoxine et d'aescine contenant diverses proportions des deux constituants sont prépa res de la manière décrito dans le paragraphe (i). Les solutions solides obtenues sont Indiquées par leur numéro de code (lot) dans le tableau II suivant TABLEAU II Rapport en poids gitoxine/aescine NUméro de code 1:9 770913 1:4 770920 1:3 771095 1:2 771004 1:1 770926 Exemple 7 Préparation d'une solution solide gitoxine/sel de sodium de l'aescine. 500 mg de gitoxine et 2 g de sel de sodium d'aescine sont dissous dans 100 millilitres d'un mélange 8:2 de chloroforme et de méthanol. La-solution obtenue est evaporée jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif sous vide à 400C. La solution solide obtenue (lot 771025) est séchée sous vide. - Exemple 8 Comprimé contenant une solution solide gitoxinedigitoxine (teneur en gitoxine : 200 pg) (lot 770831) Solution solide (lot 770629) 2,2 mg Lactose 75 mg Amidon de pomme de terre 20,8 mg Silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Exemple 9 Comprimé contenant une solution solide gitoxineaescine (teneur en gitoxine : 200 gg) (lot 770927) Solution solide (lot 770920) I mg Lactose 77 mg Amidon de pomme de terre 20 mg Silice colloldale 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Exemple 10 Comprimé contenant une solution solide gitoxine sel de sodium de l'aescine (teneur en gitoxine : 200 pg) (lot no. 77 K 07). Solution solide (lot 771025) 1,1 mg Lactose 76,9 mg Amidon de pomme de terre 20 mg Silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium I mg Exemple Il Suspension contenant une solution solide de gitoxine (teneur en gitoxine : 0,04%). Solution liquide de gitoxine 200 mg Cire 10 g Lécithine 200 mg Huile d'arachide ad 100 g Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la gitoxine ont été étudiées chez l'homme, en utilisant la composition liquide suivanX qui a été administrée à quatre patients, par voie orale et par voie intraveineuse. Gitoxine 1,5 mg Ethanol 5 ml Glycérine 2 ml Eau distillée ad 10 ml Quatre patients en bonne santé et ayant un électro- cardiogramme normal ont été choisis. Les données biométriques des patients étaient les suivantes Patient Age Poids Taille Sexe années kilogrammes cm PT 49 76 177 masculin PH 23 55 560 féminin VL 20 112 193 masculin 23 50 167 féminin Chaque patient a reçu 1,5 mg de gitoxine (à l'exception du patient JT3 qui a reçu 1,2 mg) à un intervalle de 4 semaines, par voie orale et par voie intraveineuse. Les électrocardiogrammes et carotidogrammes ont été enregistrés aux temps suivants : O (référence), 3 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures et 72 heures, en v-ue de calculer le LVETI en msec selon l'équation suivante LVETI = LVET + 1,6 v dans laquelle LVETI = index de temps d'éection du sang du ventricule gauche LVET = temps d'éjection du sang du ventricule gauche v = fréquence cardiaque. Des prélèvements de sang ont été effectués à divers intervalles de temps. Les urines ont été recueillies quantitativement pendant 1 semaine. L'analyse de la gitoxine dans le plasma sanguin et dans les urines a été effectuée par une méthode radioimmunologique (Gitoxitest- marque déposée). Le principe de ce test est basé sur une comparaison entre le composé cardiotonique à titrer et un composé compétiteur standard titré possédant une activité spécifique élevée pour le même anticorps spécifique du composé cardiotonique a' titrer. Le complexe composé cardiotonique-anticorps formé au cours d'une incubation est séparé de la fraction libre, par absorption de cette dernière sur un mélange de charbon de bois et de dextrane. Après centrifugation, les parties surnageantes sont calculées à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (Lesne et Dolphen, Arch. Int. Physiol. Biochim.,83, 1975, pages 136-138). Les figures 1 à 4 des-dessins ci-annexés montrent l'effet de la gitoxine sur le LVETI des quatre patients (PT, PH, VL et i), après administration par la voie buccale (o) et par la voie intraveineuse (A). le temps en heures étant indiqué en abscisse, tandis que le ALVETI en msec est indiqué en ordonnée. Les figures 5 à 8 des dessins ci-annexés montrent les concentrations en gitoxine (en mg/ml en ordonnée) dans le plasma sanguin des. quatre patients, en fonction du temps (en jours en abscisse). Les figures 9 à 12 des dessins ci-annexés montrent les concentrations en gitoxine (Ut de gitoxine en ng en ordonnée) dans les urines des quatre patients, en fonction du temps (en jours en abscisse). Il ressort clairement des figures 1 à 4 que la gitoxine administrée sous forme liquide (aussi bien par la voie buccale que par la voie intraveineuse) augmente sensiblement le LVETI. Ceci signifie que la gitoxine a un effet cardiotonique très prononcé. Cet effet atteint un maximum 6 à 12 heures après l'administration du produit, après quoi il diminue très rapidement. Quant aux figures 5 à 8 elles révèlent que la répartition de la gitoxine dans le plasma sanguin a une durée d'environ 6 heures et que, après administration par la voie buccale, la résorption est très rapide et atteint des taux. sanguins très élevés ; dans un cas (patient VL) la concentration sanguine était légèrement moins élevée, mais l'administration du produit n'a vaitpeseu lieu à jeun. Ces chiffres montrent aussi que la résorption de la gitoxine est pratiquement de 100% lorsqu'elle est administrée par la voie buccale. Cette découverte est contraire à toute attente, car la littérature indique que la gitoxine n'est pas résorbée, lorsouElle est administrée par la voie buccale. Des figures 9 à 12, il ressort que l'élimination de la gitoxine par le système urinaire n'excède jamais environ 20%. Les conclusions suivantes peuvent etre tirées des essais décrits ci-dessus 1. lorsqu'elle est administrée par la voie buccale, sous forme de solution liquide de gitoxine suivant l'invention, la gitoxine est résorbée complètement et rapidement 2. la répartition de la gitoxine dans le corps a lieu en l'espace d'environ 6 heures 3. à une dose- unique de 1,5 mg, la gitoxine a un effet cardiotonique remarquable, comme le révèle la modification remarquable du LVETI entre la troisième et la vingt-quatrième heures après l'administration 4. une petite fraction seulement (environ 205o') de la gitoxine non modifiée peut être retrouvée dans les urines pendant 1 semaine après l'administration ; ceci signifie que contrairement à d'autres glycosides digitalîques, l'élimination de la gitoxine du corps dépend moins de la fonction rénale; 5. la demi-vie de la gitoxine est d'environ 24 heures. L'amélioration de la solubilité de la gitoxine, lorsqu'elle est utilisée sous forme de solution solide suivant l'invention, qui-révèle l'augmentation de la biodisponibilité de la gitoxine, a été démontrée par les essais de dissolution selon Levy et Hayes (New England J. Içed. 262, 1053, 1950 Finholt P et Solvang S, J. Pharm. Sci. 57, 1322, i968), en utilisant comme milieu d'essai 250 ml d'acide chlorhydrique 0,1N contenant 12,5 mg (0,005%) de Tween 80, la quantité de gitoxine utilisée étant de 1 mg. Les tableaux III à VI montre les résultats de ces essais. Ils indiquent le pourcentage de gitoxine dissoute dans le milieu d'essai en fonction du temps. Le tableau III montre la vitesse de dissolution de solutions solides contenant divers rapports gitoxine/ digitonine. Les solutions solides utilisées dans ces essais sont celles de l'exemple 5. La dissolution très rapide de la gitoxine (environ 100%) est montrée pour des solutions solides dans lesquelles le rapport gitoxine/digitonine est inférieur à 1:3. Le tableau IV montre les résultats des essais effectués avec des solutions solides de gitoxine et d'aescine. Pour ces essais, les diverses solutions solides décrites dans ltexemple 6 ont été utilisées. Lorsque les rapports gitoxine/ fascine sont supérieurs à 1:3, les pourcentages de gitoxine dissoute diminuent fortement. Le tableau V montre les résultats des essais effectués avec une solution solide de gitoxine et d'aescinate de sodium dans un rapport 1:4. Ce tableau montre que plus de 85,' de gitoxine sont dissous en 30 minutes et qu'après 80 minutes, 100,' de gitoxine sont dissous. Le tableau VI montre les résultats d'essais effectués avec divers comprimés pharmaceutiques contenant de la gitoxine, notamment ceux des exemples 8,.9 et 10, en comparaison avec un essai effectué avec des comprimés contenant de la gitoxine, qui n'a pas été dissoute pour former une solution solide, ces derniers comprimés ayant été simplement obtenus par trituration des constituants pour avoir la composition suivante (lot 770608 gitoxine : 200 g ; amidon de pomme de terre : 20 mg ; lactose: 59,8 mg ; talc : 18 mg ; talc siliconé : 2 mg). Le tableau VI montre l'augmentation surprenante de la dissolution in vitro de la gitoxine, lorsqu'elle est dissoute dans~une saponine (solution solide) en comparaison d'une gitoxine non traitée contenue dans un comprimé obtenu par simple trituration des ingrédients. TABLEAU III (gitoxine-digitonine) RapTemps en poids 75 so 45 0 90 120 95,3 99,2 98,6 97,2 98,3 101,4 1:4 91,9 96,1 96,8 97,6 99,4 - 99,5 1:3 79,0 79,3 79,8 80,3 82,9 87,8 1:2 58,4 61,8 65,3 68,1 - 70,9 73,0 1:1 27,4 29,2 30,4 32,9 35,5 38,1 10::1 13,8 18,4 19,5 20,9 23,9 33,0 TABLEAU IV (gitoxine-aescine) Temps min | Rapport X 15 3o 45 60 90 120 en 94,3 poids 75 106,4 104,9 en 87 > 9 94, 3 100, 2 104,Lt 10, 4 104,9 1:4 76,8 96,8 104,0 104,6 107,9 110,0 1:3 76,1 85,0 86,7 90,7 90,0 94,1 1:2 44,4 50,1 52,4 54,7 55,7 -54,1 1:1 17,1 18,? 20,0 21,8 27,6 31,2 TABLEAU V (gitoxine-aescine de sodium) Temps Rapport min. 15 1 0 Rapport en poids 1:4 76,9 90,0 96,0 : 99,0 98,0 98,O TABLEAU VI (Comprimés) \ Temps X min. 15 30 45 60 90 120 Lot nO 770831 83,2 64 > 9 84,6 1 88,2 91,8 93, 5 770927 71,7 80, 1 86, 9 ' 92, 1 9S, 6 95, 7 77K07 85, 0 92, 1 94, 2 , 95, 8 97, 2 97, 8 770608 14,2 23, 2 28, 6 1 35, 7 45,2 50,9 L'excellente bio-disponibilité des solutions solides de gitoxine et de saponine a été confirmée par des examens pharmacologiques sur le chien après administration par la voie buccale des compositions suivantes - mélange de gitoxine pure avec du lactose dans une capsule dure, - comprimé de l'exemple 8, - comprimé de l'exemple 9, .- comprimé de l'exemple 10. Six chiens de sexe mEXe de race Beagle dlun poids moyen de 16 kilogrammes ont été choisis. A chaque animal, 40 g de gitoxine par kg ont été administrés à un intervalle d'une semaine entre chaque administration. Des échantillons de sang ont été prélevés à différents moments pendant 48 heures. L'analyse de la gitoxine dans le plasma sanguin a été effectuée par le test radioimmunologique (Gitoxitestmarque déposée). Le tableau VII suivant montre l'évolution de la teneur en gitoxine dans le plasma sanguin (en ng/ml) en fonction du temps en heures, après administration de 40 g de gitoxine par kg au chien (moyenne sur 6 animaux), compte tenu des variations standards de la moyenne. Le tableau VII prouve qu'après administration par la voie buccale, la résorption de la gitoxine a partir de la solution solide gitoxine-saponine est beaucoup plus rapide et atteint des concentrations beaucoup plus élevées qu'à partir de gitoxine mélangée à du lactose. Le tableau VII montre aussi que la demi-vie de la gitoxine est environ 10 heures, alors que celle d'un autre glycoside bien connu, en l'occurrence la digoxine, est d'environ 35 heures. Cette demi-vie plus courte de la gitoxine est également très favorable pour éviter les effets toxiques dus à l'accumulation du médicament dans l'or- ganisme du patient. Le tableau VIII montre, d'une part, la surface sous la courbe de concentration sanguine, déterminée par la règle trapézoïdale et exprimée en ng.hr. ml et, 'autre part, la biodisponibilité calculée en comparant ces surfaces et exprimée en %, par rapport aux surfaces calculées apyres administration par la voie intraveineuse. la différence entre les surfaces sous les courbes de concentration sanguine obtenues après administration par la voie buccale des compositions des exemples 8, 9 et 10 n'est pas statistiquement significative au seuil P = 0,05. La gitoxine sous forme d'une solution solide avec une saponine est rapidement résorbée à plus de 803s. Le taux de résorption des capsules dures de gitoxine et de lactose n'atteint qu'une valeur de 20C,ö. Les essais sur chiens permettent de constater que - la gitoxine sous forme de compositions pharmaceutiques contenant des solutions solides de gitoxine et d'une saponine est plus rapidement résorbée qu'une capsule dure de gitoxine et de lactose - la répartition dans le sang a lieu dans les six premières heures - la demi-vie (phase d'élizination) est de 10 heures. TABLEAU VII TEMPS I.V. DIGITONINE AESCINE SODIUM GITOXLNE heuras AESCINATE PURE 0,5 80,1#4,4 19,2#8,6 26,4#11,8 32,2#10,5 0,2#0,2 1 72,4#5,1 44,6#8,7 55,1#10,4 48,2#10,6 1,1#0,5 2 58,1#2,6 53,6#5,7 58,5#9,0 53,9#10,1 3,5#1,0 3 55,0#3,1 49,8#5,7 45,5#5,2 50,7#7,1 4,3#1,4 4 49,9#4,2 43,5#3,5 43,4#5,2 43,8#6,1 4,6#1,6 6 37,2#2,1 34,0#3,5 28,1#3,0 34,5#3,0 4,6#1,8 8 29,8#2,4 25,0#2,7 21,9#2,2 28,4#4,2 4,2#1,6 24 11,8#2,4 9,6#1,9 9,0#1,8 9,8#1,2 3,6#0,6 32 17,3#2,6 6,2#1,0 5,1#0,7 4,8#0,6 3,0#0,6 48 3,2#1,5 1,6#0,5 1,5#0,2 1,3#0,3 1,3#0,4 TABLEAU VIII FORME SURFACE BIO-DISPO- P = 0,05 ng-nr.ml NIBILITS % DIGITONIME 708#77 82,2#10,6 NS ARSCINE 650#62 75,8#8,4 NS AESCINATE DE SODIOUM 733#96 86,6#3,5 NS GITOXINE LACTOSE 153#21 18,4#3,6 S Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la gitoxine ont également été étudiées chex l'homme, en utilisant les acompositions suivantes : 1.Compositio liquide contenant 1,5 mg de gitoxine, 5 ml d'éthanol, 2 ml de glycérine et de l'eau distillée (ad 10ml). La solation liquide de gitoxine est prise comme s-andard dans ce-t essai, car elle est bien résorbée en comparaison de la forme asministrée par voie- ntraveineuse. 2. Comprimés contenant 0,2 mg da gitoxine préparés par trituration (lot 770,608). 3. Comprimés contenant 0,2 mg de gitoxine et d' aescinate de sodium de l'exemple 10. Cina patients en bonne santé et ayant u électrocar- diogramme normal ont été choisis. Les données biométtriques de ces patients étaient les suivantes Patient Age Poids Taille Sexe (années) (kilogrammes) (cm) F.B. 25 58 163 FEMININ S.B. 57 55 176 MaSCULIN O.H. 34 72 181 MASCULIN M.L. 28 70 185 MASCULIN C.U. 34 69 174 MASCULIN Chaque patient a reçu 1,5 mg de gitoxine par voie buccale sous les diverses formes (à l'exception du patient F.B. pour les comprimés préparés par trituration) à un intervalle de quatre semaines. Le tableau IX suivant montre la teneur en plasma de gitoxine exprimée en ng/ml après aministration de 1,5 mg de gitoxine par voie buccale, sous forme d'uns solution buvable (gitoxine 7,5 mg ; éthanol 5 ml ; glycérine 2 ml ; eau distillée ad 10 ml). TABLEAU IX TEMPS PATIENT PATIENT PATIENT PATIENT PATIENT heures BR BU HA LO UR 0,25 63,9 47,3 82,5 2,9 69,7 0,5 73,8 64,9 76,3 27,7 64,0 1 71,7 56,8 80,3 76,6 65,9 1,5 67,7 58,8 65,2 67,7 65,4 2 64,8 54,1 60,6 50,9 47,8 2,5 72,8 54,7 59,4 49,7 72,2 3 65,8 49,7 52,7 43,6 49,0 4 65,8 48,6 48,6 35,5 49,0 6 54,8 40,9 49,4 37,3 38,3 12 39,6 24,2 47,7 30,2 31,3 24 23,9 7,7 25,6 17,9 15,8 48 8,9 6,2 11,9 9,4 6,3 72 3,8 3,5 6,6 4,1 3,4 96 2,3 2,4 3,5 2,7 1,8 Le tableau X montre la teneur du plasma en gitoxine en ng/ml après administration de 1,5 mg de gitoxine par voie buccale sous la-forme de comprimés obtenus par trituration (lot 770608). TABLEAU X TEMPS PATIENT PATIENT PRAIENT PaTIENT heures BU HA LO UR 0,25 4,3 1,3 1,8 7,4 0,5 5,6 3,8 3,8 8,4 1 9,8 6,5 13,0 10,3 1,5 -12,3- 12,6 8,1 10,6 2 13,3 13,3 13,9 10,8 2,5 15,5 15,7 17,5 10,5 3 14,0 18,5 t7,3 10,0 4 52,0 22,5 16,8 10,2 6 11,7 20,0 15,7 8,0 12 9,4 24,2 17,1 9,3 24 7,4 14,2 9,6 8,2 48 6,5 10,7 10,6 4,1 72 4,8 5,7 4,7 1,6 96 3,1 2,7 2,3 1,1 Le tableau XI suivant montre la teneur du plasma en gitoxine exprimée en ng/ml après administration de 1,5 mg de gitoxine par la voie buccale, sous forme de comprimés contenant une solution solide de gitoxine et d'aescinate de sodium (lot 77 K 07). TABLEAU XI TEMPS PATIENT PRATIENT PATIENT PATIENT PATIENT heures BR BU UA LO UR 0,25 3,5 - - 56,2 30,2 113,9 0,5 20,0 11,7 84,2 87,7 105,9 0,75 58,7 28,7 - 99,5 88,5 90,4 1 64,1 43,6 121,4 82,7 89,0 1,5 60,8 44,0 103,3 75,4 78,2 2 63,0 42,4 104,2 96,8 80,5 3 68,8 44,3 91,6 79,3 78,2 4 58,7 38,3 81,1 71,9 63,5 6 61,9 25,2 75,6 61,2 48,6 9 - 44,0 22,9 64,3 48,4 43,9 12 38,0 18,3 57,9 40,3 33,4 TABLEAU XI (suite) TEMPS PATIENT PATIENT PATIENT PaTIENT PaTIENT heures BR BU HA LO UR 24 21,4 7,9 33,0 24,2 16,7 48 9,1 3,3 13,8 8,9 3,9 72 6,1 2,8 5,0 4,8 - 96 2,7 - 3,1 3,3 Les tableaux IX, X et XI prouvent clairement que la distribution de la gitoxine dans la plasma sanguin prend environ 6 heures et qu'après administration par la voie buccale d'une composition contenant une solution solide suivant la présente invention, la résorption est très rapide et atteint des taux sanguins très élevés avec la solution solide gitoxinesaponine en comparaison des comprimés de gitoxine contenant les excipients usuels. Ces tableaux montrent aussi que la résorption de la gitoxine atteint prasque 100% avec les solutions solides suivant l'invention, en comparaison du standard (1), lorsqu elles sont administrées par la voie buccale.Cette découverte est contraire à toute attente, car la litérature enseigne que la gitoxine n'est pas résorbée, lorsquelle est administrée par la vo ie buccale. TABLEAU XII Comparaison des surfaces sous les courbes pour les 5 patients. Solution liquide Comprimé s gitoxine- Comprimés obtenus Partient (1) aescinate de sodium par trituration (3) (2) Surface % sol Surface % sol Surface % sol (ng.j/ml) (ng.j/ml) (ng.j/ml) F.B. 72,41 100% 70,36 97,16% S.B. 46,86 100% 30,63 65,4% 29,32 62,50% O.H. 80,53 100% 100,99 125,4% 46,18 57,31% M.L. 59,20 100% 78,14 131,9% 38,28 64,66% C.U. 54,76 100% 53,54 97,8% 21,37 39,0% Noyenne 62,75 100% 66,73 103,5% 33,78 55,86% Ce tableau XII montre clairement qu'en comparaison de la solution liquide, le pourcentage moyen de résorption obtenu avec les comprimés préparés par trituration (non conformes à la présente invention) est de 55,9,, alors qu'il es-t de 103,5% avec les comprimés contenant une solution de gitoxine et d'aescinate de sodium. Le tableau XIII montre l'effet inotrope positif exercé par la gitoxine, lorsqu'elle est administrée par la voie buccale sous forme de comprimés contenant 1,5 mg de gitoxine (7,5 comprimés contenant chacun 0,2 mg de gitoxine) et de 1' aescinate de sodium à cinq patients volontaires, les valeur étant exprimes en ALVETI (en m-sec). TABLEAU XIII- TEMPS PATIENT PATIENT PATIENT PATIENT PATIENT BR BU HA LO UR LVETI-O 418 383 398 414 405 (n-sec) # LVETI 3h 27 7 11 18 1 9 # LVETI 6h 27 18 11 25 17 # LVETI 9h 39 16 12 1 22 32. A LVETI 12h t8 14 20 16 12 # LVETI 24h 0 5 6 0 2 Comme on l'a déjà signalé, l'avantage de la gitoxine, lorsqu'elle est administrée à des patients souffrant à la fois de maladies cardiaques et d'insuffisance rénale, est remarquable. Des essais cliniques ont été effectués sur 7 patients souffrant d'insuffisance rénale , an vue d'étudie la deti:i- dur6s dj'excrétion de la gitoxine en cas d'insuffisance rénale L'étude de la pharmacocinétique de la gitoxine chez l'être humain normal a déjà démontré (voir figures 9 à 12) que la gitoxine n'est que faiblement éliminée par la voie urinaire. Il était dès lors intéressant de vérifier cette particularité an mesurant la purification du plasma au point de vue de gitoxine administrée par la voie intraveineuse à une dose de 1,5 mg en solution contenant 5 ml d'éthanol, 2 ml de glycérine et 3 ml d'eau, à des patients ne souffrant que d'insuffisance rénale sérieuse. Les résultats obtenus avec 7 patients sous donnés dans le tableau XIV suivant. TABLEAU XIV Patient Sexe Age Poids Clearance Demi-vie plas (années) (kg) à la matique de la créatinine gitoxine (inter valles de confienoe (heures) FE FEM. 48 65 5 33,0(29,4-37,6) JA FRT. 49 67,8 23,5 33,5(26,6-45,3) LA MASC. 22 58,6 7,5 30,8(29,1-32,6) CR MARC. 48 69 6,5 29,5(27,9-31,3) RU MASC. 50 63 5 32,7(29,6-36,7) DI MASC. 25 70 15 27,4(24,7-30,6) GO MASC. 68 66 15 31,9(28,6-36,0) La demi-vie plasmatique de la gitoxine chez l'homme normal est d'environ 26 heures - 3,6 heures. Les résultats du tableau XIV confirment que l'élimi- nation de la gitoxine a lieu principalement par voie non rénale, étant donné que l'insuffisance rénale sévère a peu d'influence sur cette élimination. Le taux de fixation de composés cardiotoniques sur les protéines du plasma aux concentrations thérapeutiques de la gitoxine (86%) a été déterminé, en comparaison de la concentration thérapeutique de 23% de la digoxine et de 97% de la digitoxine. Le tableau XV suivant montre la comparaison entre la gitoxine et les deux autres composés cardiotoniques. TABLEAU XV Demi-vie biologique (heures) Fonction rénale normale Insuffisance rénale très sévère digoxine 33-36 hO 85 h gitoxine 26 h 31 h digitoxine 110-120 hO 144-160 hO : valeurs publiées dans la littérature. L'étude de ce tableau fait ressortir clairement que pour la digoxine, l'insuffisance rénale sévère fait augmenter d'un facteur 2,5 la demi-vie biologique, ce qui entraïne irrémédiablement une intoxication iatrogène si la posologie n'est pas adaptée. Par contre, pour la gitoxine, l'accroissement de la demi-vie n'est que d'un facteur 1,2, ce qui peut être négligé en pratique médicale courante. D'autre part, l'élimination de la gitoxine étant rapide, elle n'est pas susceptible de s'accumuler dans l'organisme, comme le fait la digitoxine, et - dès lors d'entraîner des intoxications iatrogènes dues à cette accumulation. La figure 13 des dessins ci-annexés (clearance à la créatinine : en abscisse en ml.m 1 ; perte journalière en en ordonnée) ràsume l'influence de l'insuffisance arénale sur l'élimination comparée de ces trois agents cardiotoniques. Tous les essais décrits plus haut prouvent que la gitoxine est supérieure à la digoxine, parce que sa vitesse d' élimination est très peu influencée par 1' insuffisance rénale, et à la digitoxine parce qu'elle ne s'accumule pas dans l'orga- nisme. En outre, contrairement aux concepts admis jusqu'ici, la gitoxine administrée per os à l'homme, fait l'objet d'une excellente résorption tant sous forme d'une solution liquide que sous forme d'une solution solide suivant la présente invention. REVENDI CATI ON S 1. Composition cardiotonique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédienv acAif soit une solution liquide de gitoxine dans un solvant organique, soit une solution solide de gitoxine dans une saponine, conjointement avec des excipients ou véhicules liquides ou solides usuels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition cardiotonique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de la gitoxine dissoute dans un solvant organique et éventuellement de liteau. 3. Composition cardiotonique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le solvant organique est choisi parmi ltéthanol, le diméthylIormamide, la dimétjhylacétamide et la N-2-méthylpyrrolidone 4. Composition cardiotonique suivant l'une ou 1' autre des revendications 2 et 3, caractérisée en ce que la quantité pondérale d'eau est inférieure à la quantité de solvant organique. 5. Composition cardiotonique suivant l'une @@@@@@@ des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient en outra un glycol liquide sous forme monomère ou poijmère. 6. Composition cardiotonique suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre du glycérol. 7. Composition cardiotonique suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un polyéthylèneglycol liquide. 8. Composition cardiotonique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de la gitoxine dissoute dans une saponine solide choisie parmi la digitonine, l'aescine, le sel de sodium de l'aescine et des saponines analogues. 9. Composition cardiotonique suivant la revendication 8, caractérisée en ce que les proportions de gitoxine et de saponine sont comprises entre 1:3 et 1:100 en poids. 10. Composition cardiotonique suivant la revendication 9, caractérisée en ce que les proportions de gitoxine et de saponine sont comprises entre 1:4 et 1:10 en poids. 11. Procédé de préparation de nouvelles compositions cardiotoniques contenant de la gitoxine dissoute dans une saponine, caractérisé en ce que l'on dissout de la gitoxine dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques, on dissout une saponine dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants identique ou différent, on mélange la solution de gitoxine à la solution de saponine, on évapore le mélange obtenu jusÇà siccité et on sèche le co-précipité obtenu, des excipients ou vébicyles pharmaceutiques usuels étant alors ajoutés au co-précipité solin de la solution solide de gitoxine et de saponine. 12. Procédé suivant la revendication 11, caracterisé en ce que la saponine est choisi parmi la digitonine, 1' aescine, l'aescinate de sodium et des asaponines analogues. 13. Procédé suivant la revendication en ce que le ou les solvants organiques sont choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le chlorofome et le dichlorométhene.