Brevet FR2359817A1 — publié le 19780224

La présente invention concerne des peptides, un procédé à plusieurs variantes permettant de les obtenir ainsi que des compositions thérapeutiques qui les contiennent. L'invention offre des composés de formule RRTyr-B-Gly-Phe-W (dans laquelle est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, alcényle en C1 à C10, par exemple al- cényle en C3 à C5, propargyle, cycloalkylméthyle en C4 à C8 ou phényl (alkyle en C1 à C3) ; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 ; W est un groupe NR8R9 ou un groupe A-R ;; R8 est un groupe alkyle en C1 à C10, cycloalkyle en C3 à C6, -CH(CH20H)alkyle en C1 à C5, (cyclo alkyle en C3 à C6)-(alkyle en C1 à C5), phényle, phényl-(alkyle en C1 à C5), -CpH2pXCqH2q+1 (où p est égal à 2-6, q est égal à t-5 et X est un atome d'oxygène ou de soufre) ou un groupe R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C10, phényle ou phényl-(alkyle en C1 à C6 > ou bien NR R peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou pipé razino, ces groupes pouvant être substitués par un radical alkyle en C1 à C3 ou phényle A est un résidu de L-méthionine, -L-leucine, L-iso leucine, L-norleucine ou L-valine ;; R est un groupe OR4, NR4R5, L-proline-OR4 ou L-pro line-NR R5 (où R4 et R5 sont des atomes d'hydro gène ou des radicaux alkyle en C1 à C3) ; B représente, lorsque W est le groupe NR8R9, un résidu de D-sérine ou de D-thréonine ou son éther d'alkyle en C1 à C4, ou un résidu de D-proline, de D-tryptophane, D-phénylalanine ou D-méthionine ou le groupe-NH-CR6R7-CO (dans lequel R6 est un radical alkyle en C1 à C5 et R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle), le groupe ayant de préférence la configuration D,ou bien un groupe de formule (où n est égal à 2-5) B représente, lorsque W est le groupe A-R3, un rési du de D-méthionine, de D-sérine, de D-thréonine ou d'acide D-a-aminobutyrique ; le groupe Phe pou vant éventuellement être substitué par un radical méthyle sur l'atome d'azote) et leurs sels d'ad dition d'acides. Selon l'un de ses aspects, l'invention concerne des composés de formule I (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, alcényle en C3 à C5, propargyle ou cycloalkylméthyle en C4 à C8 ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 ; 89 3 W est un groupe NR R9 ou un groupe A-R3 R8 est un radical alkyle en C3 à C6 ou (CH2)3SCH3 9 R est un atome d'hydrogène A est un résidu de L-méthionine, de L-leucine, de L-isoleucine, de L-norleucine ou de L-valine R est un groupe OR4, NR4R5, L-proline-OR4 ou L proline-NR4R5 (où R4 et R5 sont des atomes d'hy drogène ou des radicaux alkyle en C1 à C3 B représente, lorsque W est le groupe NR R , un ré sidu de D-sérine, D-thréonine, D-proline, D-phényl alanine ou D-méthionine ou le groupe -NH-CR6R7-CO (où R6 est un radical alkyle en C1 à C5 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), le groupe ayant de préférence la configuration D, ou bien un groupe de formule (où n est égal à 2-5) B représente, lorsque W est le groupe A - R3, un résidu de D-méthionine, de D-sérine, de D-thréo nine ou d'acide D--aminobutyrique) et leurs sels d'addition d'acides. Selon un aspect avantageux, l'invention concerne des composés de formule I répondant plus particulièrement à la formule (dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 àC4, alcényle en C3 à C5, propargyle, .cyclo alkylméthyle en C4 à C8 ou phényl-(alkyle en C1 à C3) ;; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C B est un résidu de D-sérine ou de D-thréonine ou son éther d'alkyle en C1 à C4 ou un résidu de D proline, de D-phénylalanine ou de D-méthionine ou le groupe -NH-CR6R7-CO (dans lequel R6 est un radical alkyle en C1 à C5 et R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle), le groupe ayant de préférence la configuration D, ou bien le groupe de formule (où n est égal à 2-5) R est un radical alkyle en C1 à C10, cycloalkyle en C3 à C6, -CH(CH2OH)-(alkyle en C1 à C5),(cyclo- alkyle en C3 à C6)-(alkyle en C1 à C5), phényle, phényl-(alkyle en C1 à C5), CpH2pXCqH2q+1 (où p est égal à 2-6, q est égal à 1-5 et X est un atome d'oxygène ou de soufre) ou -CH(CH2OH) (CH2)2SMe ;; R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C10, phényle ou phényl-(alkyle en C1 à C6) ou bien NR8R9 peut être un groupe pyrrolidino, pipéri dino, morpholino, thiomorpholino ou pipérazino, chacun de ces groupes pouvant être substitué par un radical alkyle en C1 à C3) et leurs sels d'ad dition d'acides. Selon un aspect très avantageux, l'invention offre des composés de formule Ia (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, allyle, diméthylallyle ou phénéthyle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle B est un résidu de D-alanine, de D-leucine, de D valine, d'acide D-a-aminobutyrique ou d'acide a aminoisobutyrique ou le groupe de formule (où n est égal à 2-5) R8 est un radical alkyle en C1 à C8 phényle, phényl (alkyle en C1 à C5)ou -CpH2pXCqH2q+1 (où g est égal à 3-6, q est égal à 1-4 et X est un atome d'oxygène ou de soufre) 9 R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C5, phényle ou phényl-(alkyle en C1 à C5)) et leurs sels d'addition d'acides. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des composés de formule (dans laquelle R a est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe alcényle en C1 à C10 tel qu'allyle, un groupe alcynyle en C1 à C4 tel que propargyle ou un groupe benzyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 B est un résidu de D-alanines de D-oe-alkylalanine, de D-valine, de D-norvaline, de D-leucine, de D isoleucine, de D-norleucine, de D-proline ou un résidu de D-tryptophane ; R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C10 ; R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C10 ; ou bien NR8R9 peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; le groupe Phe pouvant éventuellement être substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle en C1 à C1O) et leurs sels d'addition d'acides. Les symboles utilisés dans le présent mémoire pour des dérivés d'amino-acides sont ceux que l'on utilise ordinairement dans la chimie des peptides, comme indiqué dans "Biochem. J." 126, 773 (1972). Tous les résidus d'amino-acides ont la configuration naturelle ou-configuration L, sauf spécifica- tion contraire. L'invention concerne également des compositions thérapeutiques contenant un composé de formule I ou un sel de ce composé en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de l'invention déploient une activité pharmacologique lorsqu t ils sont testés dans la préparation de canal déférent de souris, à stimulation transmurale, comme décrit par G. Henderson, J. Hughes, H. Kosterlitz, "Brit. J. Pharmacol." 46t 764-766 (1-972). Les types de médicaments qui déploient une activité dans ce test comprennent les anesthésiques locaux, les médicaments abaissant l'activité du muscle lisse, les agents de blocage adrénergique des neurones, les stimulants présynaptiques des a-récepteurs, les ss-stimulants et les agonistes des narcotiques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en médecine humaine pour les cas nécessitant ces types de médicaments. En outre, attendu que ces composés sont des peptides, on peut les utiliser comme intermédiaires dans la préparation d'autres peptides qui renferment ces séquences d'amino-acides. Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés classiques de la chimie des peptides. Ainsi, on peut les obtenir par couplage en série, habituellement à partir d'un atome terminal de carbone, d'aminoacides convenablement protégés et activés, par des opérations classiques en solution ou en phase solide ou par combinaison des fragments formés de peptides convenablement protégés. Des détails concernant le choix des groupes protecteurs et de leurs procédés d'incorporation ainsi que le choix de conditions réactionnelles convenables pour la formation de liaisonsamidiques peptidiques)et l'élimination de groupes protecteurs, peuvent être trouvés dans les références bibliographiques suivantes (a) Houben Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Volume 16 parties I et Il, "Synthese von Peptiden" (Thieme 1974) (b) Schröder et Lübke, "The Peptides" Academic Press (1965). Ainsi, les composés de formule I peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule Il Y - M a - OH (II) (dan laquelle Y est un groupe convenable protégeant la fonction amino et M1 est un résidu d'amino-acide ou de peptide convenablement protég6s avec un composé de formule III H - M2 - Q (III) (dans laquelle M2 est un résidu d'amino-acide ou de peptide convenablement protégé et Q représente un mode convenable de protection du groupe carboxy. La combinaison des composés Il et III peut etre réalisée par des procédés classiques dans la synthèse des peptides avec ou sans isolement du composant activé correspondant au composé de formule II. L'élimination de l'un ou l'autre des groupes protecteurs Y ou Q du produit souple donne un autre composé analogue, respectivement, à la formule III ou à la formule Il, que ltofl peut encore coupler avec un composé respectif de formule II ou III. Ce procédé est ensuite répété jusqu'3 ce que le peptide désiré soit réalisé. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatifs, dans lesquels les températures sont exprimées en degrés centigrades. On a utilisé dans ce qui suit les abréviations suivantes : BOC tertio-butyloxycarbonyle But tertio-butyle Z benzyloxycarbonyle ONSu N-hydroxysuccinimido DCCI dicyclohexylcarbodiimide DCU dicyclohexylurée HONSu N-hydroxysuccinimide NMM N-méthylmorpholine DMF diméthylformamide DCHA di cyclohexyl amine DME 112-diméthoxyéthane i-Am isoamyle Tos tosylate TMG tétraméthylguanidine Les divers composés et intermédiaires ont été examinés par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice "GF254" en utilisant les systèmes suivants 7B acétate d'éthyle, pyridine, acide acétique, eau 60:20:6:11 7C acétate d'éthyle, pyridine, acide acétique, eau 120:20:6:11 7D acétate d'éthyle, pyridine, acide acétique, eau 240:20::6:11 8A chloroforme, isopropanol 3:1 3A chloroforme, méthanol, acide acétique, eau 60:18:2:3 Exemple 1 L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanine-3-méthyl butyl amide On prépare ce composé conformément au schéma suivant L-Tyr D-Ala Gly L- Phe Z ONSU H OH Z- ~ . -OH (J But BOC--ONSu H OH Z- N H i-Am t (III) t O- t / Bu (i) ) 1 BOO - -OH Tos H2 NH t-Arn (I) $ (I t BOC - . . - NH i-A m (V) \1 H - . - NH i-Am (V') (a) N-tertio-butyloxycarbonyl-O-tertio-butyl-L tyrosyl-D-alanine (I) On dissout 2,5 g de BOC-Tyr(But)-OH dans du DME, on refroidit la solution au bain de glace et de sel, puis on ajoute 0,853 g de HONSu et 1,53 g de DCCI. On laisse le mélange réactionnel s'équilibrer avec la température ambiante puis on l'agite pendant environ 16 heures. On enlève la DCU par filtration et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 5 ml de DMF et on ajoute la solution, à la température ambiante, à une solution de 0,66 g de D-alanine dans 5 ml de DMF et 1 ml d'eau en présence de 0a86 g de TMG.On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures, on évapore le solvant et on traite le résidu avec 100 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie à un pH égal à 4 avec de l'acide citrique à 10 %. On extrait le mélange avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques rassemblés avec de l'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de réaction acide et on les déshydrate (Wa2SO4). Par évaporation de ce solvant, on obtient une gomme qui cristallise dans l'acétate d'éthyle en donnant le dérivé dipeptidique (I) (1,3 g > 43 %) fondant à 186187C. Rf7C = 0,65 Rf8A - 0,25. (b) Benzyloxycarbonylglycyl-L-phénylalanine (II) On ajoute 20 g de Z-Gly-ONSu à une solution de 12,36 g de phénylalanine dans 50 ml de DMF et 5 ml d'eau en présence de 8,69 g de TMG et on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On traite le mélange réactionnel de la manière décrite en (a) ci-dessus On fait cristalliser le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir le dérivé dipeptidique (II) (22 g, 95 %) fondant à 123,5-124 ; Rf7D = 0,3. (c) Benzyloxycarbonyglycyl-L-phénylalanine-3-méthyl butylamide (III) On dissout 2 g de Z-Gly-Phe-OH et 0,588 g dtiso- amylamine dans 15 ml de DMF et on refroidit la solution dans un bain de glace et de sel, puis on ajoute 1,42 g de HONSu et 1,28 g de DCCI et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. Après agitation pendant 18 heures, on sépare la DCU par filtration et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x 50 ml), une solution d'acide citrique à 10 X (3 x 50 ml) et finalement avec de l'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'acidité, puis avec une saumure saturée. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant une substance solide qui est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.; le composé (III) (1,7 g, 70 %) fond à 128-129 . (d) N-tertio-butyloxycarbonyl-O-tertio-butyl-L tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanine-3-méthyl butylamide (V) (i) On hydrogénolyse 1,5 g de Z-Gly-Phe-NH-i-Am à la température ambiante dans 15 ml de DMF pendant environ 16 heures en présence de 0,67 g de monohydrate d'acide paratoluènesulfonique et de 9,175 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone. Lorsque le catalyseur a été enlevé par filtration, le solvant est évaporé et le résidu est trituré avec de l'eau froide. Le tosylate (IV) est filtré et déshydraté sur du pentoxyde de phosphore sous vide ; il fond à 125 . (ii) On dissout 0,53 g de BOC-Tyr (But)-D-Ala-OH et 0 6 g de Tos e Gly e -Phe-NH-i-Am dans 3 ml de DMF et on refroidit la solution dans un bain de glace et de sel et on ajoute 0,328 g de HONSu et 0,29 g de DCCI puis 0,131 g (1,31 ml de solution à 10 % dans DMF) de NMM. On laisse le mélange réactionnel s'équilibrer avec la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures, puis on sépare la DCU par filtration et on chasse le solvant par évaporation. On suit le traitement décrit pour le composé (III). On fait recristalliser le composé (V) dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Rendement : 0,68 g (77 %) ; P.F. = 180-1820. (e) L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-Phénylalanine-3 méthylbutylamide (VI) On traite 0,65 g de BOC-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-NH-1-Am à la température ambiante avec de l'acide chlorhydrique 4M dans l'acétate d'éthyle (5 ml) pendant 45 minutes, puis on évapore le solvant. On triture le résidu avec de l'éther et on le filtre (0,53 9). Par chromatographie sur une colonne de silice (48 cm x 2}5 cm) avec le système de solvant 7C, on obtient un résidu qu'on dissout dans 15 ml d'acide chlorhydrique 1M et qu'on lyophilise ; rendement - 0,4 g ; P.F. 156-161 ; Rf7C = 0,4. Exemple 2 N-méthyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phénylalanine-3 méthylbutyl amide On prépare ce composé conformément au schéma suivant L-MeTyr D-Ala Gly Phe .But /BU BOC --ONSu H OH But oct, BOC - OH Tes H2-- ---------- - NH i-Am But BOC - / . NH i-Am H . : ~ NH i-Am (a) N-méthyl-N-tertio-butyloxycarbonyl-O-tertio butyl-L-tyrosyl-D-alanine On prépare ce dipeptide (par le procédé de l'exemple 1 (a)) en transformant 2,5 g de N-Me-N-BOC-Tyr(But)-OH en son ester actif de ONSu qu'on combine ensuite avec la D-alanine (0,731 g) en présence de 0,954 g de TMG.Le dipeptide est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ; rendement = 2 g ; P.F. = 109-110 ; Rf7D = 0,50. (b) N-méthyl-N-tertio-butyloxycarbonyl-L-tyrosyl D-alanylglycyl-L-phénylalanine-3-méthylbutyl amide On prépare ce composé (par le procédé décrit dans l'exemple 1 (d) (ii)) par couplage de 0,846 g de N-Me-N-BOC-Tyr(But)-D-Ala-OH avec 0,928 g de Tos #Gly#-Phe-NH- iso-amyle dans du DMF en utilisant 0,454 g de DCCI et 01506 g de HONSu en présence de NMM (0,202 g, 2,à2 ml d'une solution à 10 X dans DMF). Après le traitement, on obtient une gomme qui se solidifie par trituration avec de l'eau glacée ; rendement = 1,2 g. (c) N-méthyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalani ne-3-méthylbutylamide on traite 0,6 g de N-Me-N-BOC-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe NH-iso-amyle à la température ambiante avec un excès de solution de gaz chlorhydrique 4M dans l'acétate d'éthyle pendant 40 minutes, puis on évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (45 cm x 2s5 cm) en utilisant le système de solvants 7C. On lyophilise le résidu pour obtenir une substance solide blanche (0,28 g) fondant à 90-94 Rf7B = 0,50. Le tableau suivant donne des détails sur d-'autres composés de formule I que l'on peut préparer par les procédés des exemples ci-dessus ou par d'autres techniques bien connues dans la chimie des peptides, les valeurs de Rf ayant été déterminées en utilisant les systèmes de solvants 7B, 7C ou 3A. TABLEAU Ne de Compose Rf P.F. l'exem ple ~~~~~~~ S H Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)i-amyle 7B: 0,4 159 4 Me Tyr oeAla Gly Phe N(Me)i-amyle 7B: 0,35 1850 5 H Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)2Ph 7B 0,4 1500 6 Me Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)2Ph 7B: 0,4 1220 7 H Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3SMe 7C: 0,35 148 8 Me Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3SMe 7C: 0,55 1250 9 H Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3Ph 7C: 0,2 138-140 10 Me Tyr D-Al Gly Phe NH(CH2)3Ph 7C: 0,62 124-131 13 Cpm ryr D-Ala Gly Phe NH i-amyle 7C: 0,5 1600 14 Allyl Tyr D-Ala Gly Phe NH i-amyle 7C: 0,35 16 H Tyr D-Met Gly Phe NH i-amyle 7B: 0,89 17 H Tyr D-Ala Gly Phe NH Me 7B: 0,21 18 H Tyr D-Abu Gly Phe Met NH2 3A: 0,46 19 H Tyr D-Ala Gly Phe N(i-amyl)2 20 Cpm Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2)3SMe 21 H Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)(CH2)3SMe 22 Me Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)(CH2)3SMe 23 H Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)(CH2)3Ph 24 Cpm Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3Ph 25 H Tyr D-Ala Gly Phe NH CH(CH2OH)(CH2)2SMe 26 H Tyr D-Ala Gly Phe NH CHMe(CH2)2SMe 27 H Tyr D-Ala Gly Phe NH CHMeCH2CH2Me2 TABLEAU (Suite) H H Tyr Aib Gly Phe NH(CH2)3SMe 29 H Tyr Aib Gly Phe NH i-amyle 30 Me Tyr D-Ala Gly MePhe N(Me) i-amyle 31 H Tyr Aib Gly Phe NH(CH2)2Ph 32 Me2 Tyr D-Ala Gly Phe NH i-amyle 33 Ph(CH2)2 Tyr D-Ala Gly Phe NH i-amyle 34 Propargyl Tyr D-Ala Gly Phe NH i-amyle 35 H Tyr D-Ala Gly Phe NH Pr 36 H Tyr D-Ala Gly Phe NH n-octyle 37 H Tyr D-Ala Gly Phe NH cyclo pentyle 39 H Tyr D-Ser Gly Phe NH i-amyle 40 H Tyr D-Ser (O-Me) Gly Phe NH i-amyle 43 H Tyr D-Phe Gly Phe NH i-amyle 44 H Tyr Ala Gly Phe NH CH(CH2OH)i-butyle 45 H Tyr D-Met Gly Phe Met NHPr 46 H Tyr Met Gly Phe Met Pro NH2 47 H Tyr D-Ser Gly Phe Leu Pro NHPr 48 H Tyr D-Thr Gly Phe Nie Pro O Me 49 H Tyr D-Met Gly Phe lie NH2 50 H Tyr D-Abu Gly Phe Leu Pro N Me2 51 Me Tyr OSer Giy MePhe NH i-amyle (Tableau suite) Abu = acide D-a-aminobutyrique Les points de fusion sont ceux des chlorhydrates Cpm , cyclopropylméthyle Aib = acide a-aminoisobutyrique Dans le test de Henderson et collaborateurs mentionné ci-dessus, des mâles de souris albinos (souche "OLA MFI") sont sacrifiés par un choc asséné sur la tête et les canaux déférents sont prélevés et plongés dans un bain pour organes isolés, d'un volume de 2,5 ml.Une convulsion est produite en réponse i une stimulation à basse fréqùence (0w1 Hz) avec des impulsions rectilignes de 0,1 milliseconde. La réponse est atténuée par un grand nombre de substances différentes douées d'activité pharmacologique (anesthésiques locaux, agentsabais- sant l'activité du muscle lisse, agents de blocage adrénergique des neurones, stimulants présynaptiques des a-rcepteurs, p-stimulants et agonistes des narcotiques), mais il est possible de faire la différence entre l'atténuation de la convulsion produite par les agonistes de narcotiques et l'atténuation produite par d'autres mécanismes, en répétant le test en présence de naloxone (antagoniste des narcotiquesEil a été démontré que ce test constitue une méthode extrêmement spécifique de détection de l'activité agoniste et antagoniste envers les narcotiques (J. Hughes, H. Kosterlitz, F M. Leslie, "Brit. J. Pharmacol." 51, 139-140)]. Un composé d'essai est dissous dans de l'eau distillée pour produire une solution-mère de concentration égale à 1 mg/ml. Des dilutions en série sont effectuées en utilisant la solution de Krebs pour produire des concentrations de 10 g, 1 g et 0,1 Fg/ml. Le composé est test par addition de 0,1 à 0w3 ml des solutions au bain de conservation d'organes. Une courbe de réponse à la dose est ensuite tracée et comparée avec celle qui est obtenue pour la dihydromorphine. Dans ce test, le composé H Tyr D-Ala Gly Phe NH i-Am a environ 11 fois l'activité de la dihydromorphine, calculé sur base pondérale, tandis que le composé Me Tyr D-Ala Gly Phe NH i-Am a à peu près 9 fois cette activité. Les composés de l'invention ont également été soumis à des essais d'activité antidiarrhéique conformément à la méthode de A.L.A. Boura, A.E. Fitzgerald, "Brit. J. Pharmac.", 26; 307 Ci966). Dans ce testt le composé Tyr D-Ala Gly Phe NH iamyle administré par voie intraveineuse à des souris a une dose DE50 de 4,7 mg/kg, tandis que le composé Me Tyr D-Ala Gly Phe NH i-amyle a une dose DE50 de 0,39 mg/kg. Les compositions thérapeutiques peuvent être sous une forme qui convient pour l'administration orale ou sous une forme qui convient pour l'administration parentérale. Ces compositions orales peuvent être présentées sous la forme de capsules, comprimés, granulés ou préparations liquides tels que des élixirs, des sirops ou des suspensions. Les compositions destinées a l'administration parentérale peùvent être sous la forme de préparations stériles telles que des solutions dans l'eau ou dans une solution de chlorure de sodium. Pour la précision de la prescription posologiquet les compositions sont avantageusement utilisées sous une forme posologique unitaire. REVENDICATIONS 1. Des composés de formule : RRTyr-B-Gly-Phe-W (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à à C4, alcényle en C1 à C10, par exemple al- cényle en C3 à C5, propargyle, cycloalkylméthyle en C4 à C8 ou phényl-(alkyle en C1 à C3) ; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 ; W est un groupe NR8R9 ou un groupe A-R3 R8 est un groupe alkyle en C1 à C10, cycloalkyle en C3 à C6, -CH(CH2OH)alkyle en C1 à C5, (cyclo alkyle en C3 à C6)-(alkyle en C1 à C5), phényle, phényl-(alkyle en C1 à C5), -CpH2pXCqH2q+1 (où p est égal à 2-6, q est égal à 1-5 et X est un atome d'oxygène ou de soufre) ou un groupe -CH(CH2OH) (CH2)2SMe ou un atome d'hydrogène;; est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C10, phényle ou phényl-(alkyle en C1 à C6) ou bien NR8R peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou pipé razino, ces groupes pouvant être substitués par un radical alkyle en C1 à C3 ou phényle ; A est un résidu de L-méthionine, L-leucnet L-iso leucine, L-norleucine ou L-valine R3 est un groupe OR4, NR4R5, L-proline-OR4 ou L-pro line-NR4R5 (où R4 et R5 sont des atomes d'hydro gène ou des radicaux alkyle en C1 à C3) ;; B représente, lorsque W est le groupe NR8R9, un résidu de D-sérine ou de D-thréonine ou son éther d'alkyle en C1 à C4, ou un résidu de D-proline, D-tryptophane, D-phénylalanine ou D-méthionine ou le groupe -NH-CR6R7-CO (dans lequel R6 est un radical alkyle en C1 à C5 et R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle), le groupe ayant de préférence la configuration D, ou bien un groupe de formule (où n est égal à 2-5) B représente, lorsque W est le groupe A-R3, un rési du de D-méthionine, de D-sérine, de D-thréonine ou d'acide D-a-aminobutyrique ; le groupe Phe pou vant éventuellement être substitué par un groupe alkyle en C1 à C10 tel que méthyle) ou leurs sels d'addition d'acides. 2. Des composés de formule : RRTyr-B-Gly-Phe-W (dans laquelle : R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, alcényle en C3 à C5, propargyle ou cycloalkylméthyle en C4 à C8 R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle An C1 à C4 W. est un groupe NR R9 ou un groupe A-R3 R8 est un radical alkyle en C3 à C6 ou (CH2)3SCH3 9 R9 est un atome d'hydrogène A est un résidu de L-méthionine, de L-leucine, de L-isoleucine, de L-norleucine ou de L-valine R est un groupe OR4, NR4R5, L-proline-OR4 ou L proline-NR4R5 (où R4 et R5 sont des atomes d'hy drogène ou des radicaux alkyle en C1 à C3 B représente, lorsque W est le groupe NR@R@, un ré- sidu de D-sérine, D-thréonine, D-proline, D-phényl alanine ou D-méthionine ou le groupe -NH-CR6R7-CO (où R6 est un radical alkyle en Ca à C5 et -7 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), le groupe ayant de préférence la configuration D, ou bien un groupe de formule (où n est égal à 2-5) B représente, lorsque W est le groupe A - R , un résidu de D-méthionine, de D-sérine, de D-thréo nine ou d'acide D-&alpha;-aminobutyrique) ou leurs sels d'addition d'acides. 3. Des composés de formule (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, alcényle en C3 à C5, propargyle, cyclo alkylméthyle en C4 à C8 ou phenyl-(alkyle en à C3) ; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 i B est un résidu de D-sérine ou de D-thréonine ou son éther d'alkyle en C1 à C4 ou un résidu de D proline, de D-phénylalanine ou de D-méthionine 6R7-CO (dans lequel R6 ou le groupe e en C1 à C5 (dans lequel à est un radical alkyle en C1 à C5 et R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle), le groupe ayant de préférence la configuration D, ou bien le groupe de formule :: (où n est égal à 2-5) R8 est un radical alkyle en C1 à C10, cycloalkyle en C3 à C6, -CH(CH2OH)-(alkyle en C1 à C5), (cyclo alkyle en C3 à C6)-(alkyle en C1 à C5), phényle, phényl-(alkyle en C1 à C5), -CpH2pXCqH2q+1 (où p est égal à 2-6, q est égal à 1-5 et X est un atome d'oxygène ou de soufre) ou -CH(CH2OH) (CH2)2SMe ; R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C10, phényle ou phényl-(alkyle en C1 à C6),ou bien NR8R peut être un groupe pyrrolidino, pi péridino, morpholino, thiomorpholino ou pipérazi no, chacun de ces groupes pouvant être substitué par un radical alkyle en Ca à C3) ou leurs sels d'addition d'acides. 4.. Des composés de formule : (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, allyle, diméthylallyle ou phénéthyle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle B est un résidu de D-alanine, de D-leucine, de D valine, d t acide D-a-aminobutyrique ou d'acide a aminoisobutyrique ou le groupe de formule (où n est égal à 2-5) R8 est un radical alkyle en Ca à Ce, phényle, phényl (alkyle en C1 à C5 ou -CpH2pXCqH2q+1 (où p est égal à 3-6, g est égal à 1-4 et X est un atome d'oxygène ou de soufre) 9 R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C5 > phényle ou phényl-(alkyle en -C1 à C5) ou leurs sels d'additions d'acides. 5. Des composés de formule (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 > un groupe alcényle en C1 à C10 tel qu'allyle, un groupe alcynyle en C1 à C4 tel que propargyle ou un groupe benzyle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ; B est un résidu de D-alanine, de D-a-alkylalanine, de D-valine, de D-norvaline, de D-leucine, de D isoleucine, de D-norleucine, de D-proline ou un résidu de D-tryptophane R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C10 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à C10 ; ou bien NR8R9 peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; le groupe Phe pouvant éventuellement être substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle en C1 à C10) ou leurs sels d'additions d'acides. 6. Le L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanine-3méthylbutylamide, le L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanine3-thiométhylpropylamide, le~N-méthyl -L- tyrosyl -D-a lanyl glycyl - L-phénylalanine-3-méthylbutylamide, le N-méthyl-L-tyrosyl-Dalanylglycyl-L-phénylalanine-3-thiométhylpropylamide, le L tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanine-N'-méthyl-N'-3-méthyl- butylamide, le L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanine-N'méthyl-N'-3-thiométhylpropylamide, le N-méthyl-L-trosyl-D alanylgly.cyl-L-phénylalanine-N '-méthyl-W '-3-méthylbutylamide ou le N-méthyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phénylalanine-Nt- méthyl-N'-3-méthylbutylamide suivant la revendication 1. 7. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications t à 5, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un composé de formule Y - M1 - OH II (dans laquelle M1 est un résidu d'amino-acide ou de peptide et Y est un groupe protégeant la fonction amino) avec un composé de formule H - M2 - Q III (dans laquelle M2 est un résidu d'amino-acide ou de peptide et Q indique un moyen convenable de protection du groupe carboxy), le composé II étant éventuellement activé, puis à éliminer le groupe protecteur du produit résultant. 8. Un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5t pouvant être obtenu par un procédé suivant la revendication 7. 9. Composition thérapeutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 ou un sel d'addition d'acide de ce composé en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.