Brevet FR2387957A1 — publié le 19781117

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. On a déjà utilisé le p-chlorophénoxy-isobutyrate d'éthyle ("chlofibrate") pour son activité hypolipémiante et hypocholestérolémiante. On connais enfin les sels de calcium et d'aluminium de cet acide, ces composés ne présentant toutefois pas d'activité hypolipémiante ni hypocholestérolémiante. Le nouveau dérivé d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique selon l'invention est un ester qui répond à la formule (C27 H27 NO6 C 2 Ce composé,qui sera désigné plus brièvement ci-après par "A-50", présente une activité hypolipémiante et hypocholestérolémiante et permet donc de lutter contre l'hyperlipidémie, ltinfarctus du myocarde, l'artériosclérose et autres maladies liées à l'hyperlipidémie. L'activité de ce nouveau composé dans ce domaine est supérieure à celle du "chlofibrate" et sa toxicité aigus est très inférieure. Ces deux-avantages se retrouvent lors d'une comparaison avec l'acide p-chlorophénoxyqsobutyrique lui-même. La di(hydroxymethyl)-2,6 pyridine, ou pyridinediméthanol-2 ,6, de formule est le produit de départ fondamental de la synthèse de composes permettant de lutter contre l'artériosclérose, en raison de ses effets dynamiques sur la paroi vasculaire, de son action d'amélioration de l'irrigation de la paroi vasculaire par les vaisseaux vasorum, de la prévention et de la neutralisation de la réaction artérielle oedémateuse et de son action de régénération des fibres des muscles lisses de la paroi vasculaire lésée. te nouveau composé selon l'invention est donc préparé par réaction entre la pyridinediméthanol-2,6 et un halogénure de l'acide p-chlorophenoxybutyrique, après quoi on peut préparer le chlorhydrate de l'ester obtenu, de formule (c27 H28 NO6 C13) par passage de gaz chlorhydrique HC1 dans une solution de l'ester dans un solvant approprié. L'halogénure d'acide utilisé peut être préparé de manière classique et la réaction entre cet halogénure et la pyridinediméthanol-2,6 peut être effectuée dans un milieu inerte, par exemple dans le benzène ou le toluène ou un solvant analogue. L'action hypolipémiante et hypocholestérolémiante des nouveaux produits a été déterminée chez des souris de race Sprague-Dawley. Dans un premier essai, on a déterminé cet effet chez des souris qui n'avaient pas reçu de traitement préalable. Les résultats obtenus ont été les suivants Action sur les lipides totaux a - Chlorhydrate du A-50 Dose Avant traitement Après traitement Différence Diminution (mg/kg) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (%) 100 281,25 177,50 104,00 36,98 200 340,62 167,50 173,12 50,82 b - p-Chlorophénoxy-isobutyrate d'éthyle ("Chlofibrate"). Dose Avant traitement Après traitement . Différence Diminution (mg/kg) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (%) 100 296,84 217,50 79,34 26,75 200 250,00 152,50 97,50 39,00 Action sur le cholestérol total a - Chlorhydrate du A-50 Dose Avant traitement Après traitement Différence Diminution (mg/kg) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (%) 100 189,09 123,00 66,09 34,95 200 192,36 120,00 71,66 37,25 b - Chlofibrate ------------------------------------------------------------------------------------ Dose Avant traitement Après traitement Différence Diminution (mg/kg) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (mg/100 ml) (%) ------------------------------------------------------------------------------------ 100 177,35 144,00 33,35 18,80 ------------------------------------------------------------------------------------ 200 204,88 136,50 68,40 33,38 ------------------------------------------------------------------------------------ On a déterminé ensuite l'effet chez des souris Sprague-Dawley des deux sexes, qui avaient été préalablement traitées avec le composé "Triton WR-1339", par voie intrapéritonéale (i.p.), à une dose de 200 mg/kg durant trois jours, selon la méthode décrite dans "Drugs. Affecting Lipid Metabolium", édite par S. Garattini et R. Paoletti, pour déclencher une hyperlipidémie et une hypercholestérolémie chez la souris. Les résultats relatifs obtenus ont été du même ordre que ceux décrits ci-dessus. On a réalisé aussi une étude histopathologique sur l'action du chlorhydrate de A-50 et du "Chlofibrate", sur la cholestérolose expe- rimentale chez des lapins de race Néozélandaise. Dans le tableau ci-dessous, on a rassemblé les résultats globaux (sur 60 jours). Animaux Animaux soumis à un régime ali Animaux Soumis à un mentaire contenant 2% de choles témoins régime ali- térol et 50 mg/kg (voie orale) :: mentaire con tenant 2% de du "Chlofibrate" du A-50, HCl cholestérol Athérogénèse 1,6 92% 53% 36,5% ---------------------------------------------------------------------------- Lipïdose (sclérotique) 0 3,2 3,6 1,4 ---------------------------------------------------------------------------- Lipoïdose 0,25 4 4 2,6 I O 3 3 > 6 2 > 5 (rate) Lipdidose 3 2,1 1,9 (reins) 0 t ipoidose (surrénale) 1 4,5 5,96 2,3 Ces résultats montrent que le composé A-50, HCl a une activité supérieure à celle du "Chlofibrate", notamment dans le domaine de la prévention de l'athérogénèse aortique et de la lipoidose de la sclérotique. te nouveau composé est efficace chez les êtres humains pour lutter contre l'hyperlipidémie, l'artériosclérose, l'infarctus du myocarde et les- maladies liées à l'hyperlipidémie, ou pour prévenir ces maladies, à la dose de 500 à 2 000 mg/j par voie orale pour un adulte. L'administration peut également être effectuée par voie intraveineuse, intramusculaire, ou rectale. La toxicité aiguë du nouveau composé est supérieure à 5 000 mg/kg chez des rates -de souche Sprague-Dawley. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Obtention de l'halogénure de l'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique Dans un réacteur de 500 mi, on introduit 50 g d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique et 150 mi de chlorure de thionyle en maintenant au reflux et sous agitation. On distille ensuite l'excès de chlorure de thionyle au moyen d'une trompe à eau. De cette façon, on obtient 60 ml environ de l'halogénure de l'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique qui est un liquide dtaspect visqueux, de couleur jaunatre et d'odeur caractéristique: (rendement : environ 50 g). EXEMPLE 2 Obtention de l'ester (A-50) A 17 g de pyridinediméthanol-2,6, on ajoute 31,2 g de l'halo- génure d'acide obtenu selon le premier exemple. Le mélange ainsi obtenu est laissé à une température de 40 C environ au bain-marie et sous agitation durant 1 h. Ensuite, on verse ce mélange dans un bécher avec 400 ml d'eau distillée à ébullition; on obtient une suspension à laquelle on ajoute progressivement du bicarbonate de soude jusqu'à la formation de deux couches; on met ensuite le tout dans une ampoule à brome et on décante l'ester A-50. Cet ester est lavé plusieurs fois avec de l'eau distillée jusqu'à ce que l'eau de lavage soit neutre. Ensuite, l'ester est dissous dans de l'éther éthylique -exempt de peroxydes et séché sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre le sulfate de sodium, on le porte à siccité au moyen d'un évaporateur rotatif sous vide et on obtient 48 g de l'ester. L'ester ainsi obtenu est un liquide de couleur jaune et d'aspect visqueux qui correspond à la formule indiquée ci-dessus. Poids moléculaire 531,9 Formule empirique C27H27NO6Cl2 Viscosité 373,5 cP à 15 C Densité 1,232 Indice de saponification 234 Couche mince sur chromatoplaques de Silicagel 60 F254 (Art. 5715 de Merck). Eluant Valeur Rf Chloroforme-méthanol (85:20) 0,88 Chloroforme-méthanol-eau (118:12:1) 0,95 Révélateur : vapeurs d'iode ou chambre U.V. à # = 270 nm. Solubilité Insoluble dans l'eau et l'éther de pétrole froid et chaud. Soluble à froid dans : éthanol, méthanol, isopropanol, acétone, benzène, toluène, dioxanne, éther éthylique, chloroforme, xylène et tétrahydrofuranne. Soluble à chaud dans : hexane et heptane. EXEMPLE 3 On prend les 40 g de l'ester obtenu selon l'exemple 2 et on les dissout dans 200 ml d'éther éthylique; on fait passer ensuite un courant de gaz HCl durant approximativement 20 min. On laisse au repos au réfrigérateur durant 12 h, ce qui conduit à la formation d'un précipité. On filtre le produit solide et on le lave avec suffisamment d'isopropanol froid. Ce produit est recristallisé dans environ 150 ml d'isopropanol. S'il ne reste pas suffisamment blanc, on peut le traiter par du charbon actif dans le même isopropanol. De cette façon, on obtient une poudre blanche cristalline qui correspond au chlorhydrate de l'ester cherché. Point de fusion 103-107 C Formule empirique C27H28N06C13 Poids moléculaire 568,35 Solubilité Insoluble à chaud dans : éther éthylique, heptane et hexane. Légèrement soluble à chaud dans : eau. Soluble chaud dans : isopropanol, benzène, acétate d'éthyle, xylène et toluène. Légèrement soluble à froid dans : méthanol, éthanol, acétone, chloroforme, té trahydro furanne. Analyse élémentaire : C R N C1 Calculée 57,00% 4,9% 2,46% 18,71% 57,44% 5,12% 2,41% 18,78% Trouvée 57,41% 4,97% 2,55% 18,82% REVENDICATIONS 1 - Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le dérivé d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique de formule et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 2 - Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le chlorhydrate dudit dérivé. 3 - Procédé de préparation des nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir la di(hydroxyméthyl)-2,6 pyridine de formule sur un halogénure de l'acide p-chlorophénoxy-isabutyrique, de préférence le chlorure, pour obtenir l'ester que l'on isole et que l'on transforme ensuite éventuellement en un sel d'acide 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à 40"C environ, au bain-marie et sous agitation, en 1 h, pour obtenir l'ester. 5 - Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que lton soumet l'ester obtenu à un traitement par le gaz HC1 pour obtenir le chlorhydrate selon la revendication 2. 6 - Nouveaux médicaments utiles notamment pour traiter les maladies liées à une hyperlipidémie,caractérisés en ce qu'ils contiennent un nouveau composé selon la revendication 1 ou 2. 7 - Nouveaux médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour l'administration par voie orale, intraveineuse, intramusculaire ou rectale. 8 - Nouveaux médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour l'administration par voie orale à la dose de 500 à 2 000 mg/j pour un adulte.