Brevet FR2384754A1 — publié le 19781020

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1,3-dimercapto-benzène, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés du 1,3-dimercapto-benzène de formule générale (où B représente un groupe OH ou NH-CH2CH2-OH) et leurs esters ; et, b) leurs sels d'addition d'acides lorsque B comporte un groupe basique. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de principes réactionnels classiques. Le procédé préconisé selon ltinvention consiste à faire réagir le 1,3-dimercapto-benzène de formule avec le 2-chloroéthanol, en milieu alcalin, pour former un composé de formule puis, si nécessaire, à faire réagir le composé Ia ainsi obtenu avec un agent de chloruration, notamment le chlorure de thionyle, pour former un composé de formule que l'on fait réagir avec le 2-amino-éthanol pour obtenir le composé de formule Les composés de formule I peuvent être estérifiés pour transformer les groupes OH en groupes acyloxy, selon une méthode connue en soi. Les composés de formule I et leurs esters peuvent être salifiés, quand B comporte un groupe basique, avec des acides minéraux ou organiques, pour donner les sels d'addition d'acides correspondants. Les composés de formule I, leurs esters et les éventuels sels d'addition d'acides sont utiles en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies cardiovasculaires, en tant qu'agents hypolipidémiants et anti-agrégants des plaquettes sanguines. On préconise des compositions thérapeutiques renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I, un de ses esters ou l'un des sels d'addition d'acides non toxiques. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. EXEMPLE 1 1,3-bis-(2-Hydroxyéthyl-thio)-benzène n" de code : CRL 40161 a) Préparation du 1,3-dimercapto-benzène, On chauffe au reflux (1100C) un mélange de 44,5 g (1,430 mole) de phosphore rouge, 2,15 g (0,017 mole) d'iode et 180 ml d'acide acétique. On arrête le chauffage et on charge par fractions (en 1 heure), 82,5 g (0,30 mole) de 1,3-(dichloro-sulfonyl)-benzène de façon à maintenir le reflux, tout en évitant l'échappement des vapeurs d'iode produites. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux ensuite 2 h 30 mn supplémentaires, puis refroidi par un bain glace-acétone. On coule alors lentement 150 ml d'eau et on chauffe la suspension rouge obtenue 1 h au reflux. - Le dimercapto-benzène formé est entraîné a la vapeur d'eau, puis extrait de la phase aqueuse par de l'éther pour donner après évaporation du solvant 38,6 g d'une huile jaune pâle. Après purification de cette huile, sous pression réduite, on obtient 34,9 g d'une huile limpide légèrement jaune qui cristallise au refroidissement. Ebq mm Hg : 92-93 C 4 mm Hg Rendement : 82,2%. b) Obtention du CRL 40161. On coule en 10 mn 22 ml (0,22 mole) de lessive de soude comptée 10 N, au sein d'une solution de 14,2 g (0,10 mole) du produit précédent et de 17,7 g (0,22 mole) de 2-chloro-éthanol dans 100 ml d'éthanol, et on chauffe 1 h au reflux. On chasse le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'eau. On obtient après extraction de l'insoluble par de l'éther et évaporation du solvant 23 g d'une huile gélatineuse jaune. 20 g de cette huile sont purifiés par distillation sous pression réduite, pour donner 16 g d'une huile blanchâtre opalescente. Eb : Z05-207 C 1,5 5 mm Hg Rendement du stade b) : 80% Rendement total : 65,7%. EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de 1,3 -bis-(2-(2-hydroxyéthyl-amino)-éthylthio]-benzène n" de code : CRL 40162 a) Préparation du 1,3-bis- (2-chloroéthylthio-benzène Au sein d'une solution de 10,4 g (0,045 mole) de 1,3-bis-(2-hydroxy-éthylthio)-benzène (CRL 40161) dans 50 ml de benzène anhydre, on coule en 8 mn 7,8 ml (0,108 mole) de chlorure de thionyle pur. On chauffe ensuite 1 h au reflux et on amène le milieu réactionnel d siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'éther et lavé d l'eau, pour donner après séchage et évaporation du solvant 12 g d'une poudre blanche insoluble dans l'eau. Finst (Kdfler) = 51"C. inst b) Obtention du CRL 40162 On chauffe vers 150 C pendant 1 h un mélange de 12 g (0,045 mole) de 1, 3-bis- (2-chloroéthylthio)-benzène et de 27,4 g (0,450 mole) de 2-amino éthanol. On alcalinise le milieu réactionnel par de la lessive de soude jusqu' pH 14, et on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est repris par CHC13. L'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est séché en présence de sulfate de sodium sec puis évaporé. Le nouveau résidu ainsi obtenu est traité, à l'ébullition, avec de 1'éthanol chlorhydrique. La suspension chaude ainsi obtenue est filtrée, pour donner après séchage une poudre blanche (9,5 g) insoluble dans l'alcool et soluble dans l'eau à 200 g/l. Finst (Köfler) : 186 C Rendement : 54,2%, Les essais pharmacologiques, qui ont été entrepris, ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des agents hypocholestérolémiants, hypolipidémiants et anti-agrégants des plaquettes sanguines. Les essais cliniques ont confirmé les essais pharmacologiques et ont permis de préciser notamment que leur indication thérapeutique est le traitement des maladies cardiovasculaires. REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires caractérisés en ce qu'ils sont des dérivés du 1,3-dimercaptobenzène choisis parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés répondant à la formule générale (où B représente un groupe OH ou NH-CH2CH2-OH) et leurs esters ; et, b) leurs sels d'addition d'acides non toxiques lorsque B comporte un groupe basique. 2. Nouveau médicament selon la revendication I caractérisé en ce qu'il s'agit du 1,3-bis-(2-hydroxyéthyl-thio)-benzène. 3. Nouveau médicament selon la revendication I caractérisé en ce qu'il s'agit:du l,3-bis-L 2-(2-hydroxyéthyî-amino)-éthylthio7-benzene et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1,3-diGercapto- benzene de formule avec le 2-chlorodthanol, en milieu alcalin, pour former un compose de formule puis, si necessaire, à faire réagir le composé Ia ainsi obtenu avec un agent de chloruration, notamment le chlorure de thionyle, pour former un composé de formule que l'on fait reagir avec le 2-amino-ethanol pour obtenir le composé de formule : 5. Composition thérapeutique, caractérisée en ce quelle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.