Brevet FR2389614A1 — publié le 19781201

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de diamino2,4 quinazolines, répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur méthode de préparation et les médicaments qui en renferment a titre de principe actif. Dans cette formule n représente 3 ou 4 et X représente -soit un radical O ou l'un de ses dérivés, tel que oxime, acétal en particulier -soit un radical CHOH ou l'un de ses dérivés, tel qu'ester, éther ou alcoxyéther, en particulier (R représente un radical alkyle de 1 a 3 atomes de carbone et m est 1, 2 ou 3), -soit le radical Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire notamment dans le domaine cardiovasculaire. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment, par réaction d'une amino-4 diméthoxy-6,7 halogéno-2 quinazoline (II) avec un dérive aminé (III), selon le schéma: Des variantes sont possibles par exemple -obtention tout d'abord des composés (I) avec puis hydrolyse en composés (I) avec X = CO, ou bien, -obtention tout d'abord des composés (I) avec puis estérification ou éthérification. Les exemples non limitatifs ci-dessous illustrent la réalisation de l'invention. Les analyses et spectres IR et RMN confirment la structure. Exemple 1 : N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl (phényl-2 dioxolan-1,3 yl-2) -4 n-butylamine et son a) Chloro-l (phényl-2 dioxolan-1,3 yl-2) -4 n-butane. On maintient pendant 1 jour a la température du reflux un mélange de 34 g (0,173 mole) de chloro-5 valérophénone, de 15 g (0,243mole) d'éthylène-glycol, de 0,56 g (0,0032 mole) d'acide p-toluènesulfonique et de 250 ml de benzène dans une fiole d'Erlenmeyer munie d'une colonne de Dean-Stark. Après évaporation a siccité, on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 34 g de dérivé attendu (rdt 83%) qui bout à 120-1240 sous une pression de 0,1 mm de mercure. b) N-méthyl (phe-nyl-2 dioxolan-1,3 yl-2) -4 n-butylamine. On prépare une solution de 17,5 g (0,56 mole) de méthylamine dans 100 ml d'hexaméthylène-phosphotriamide, ou hexamétapol (HMPT) et on la maintient dans un bain de glace. On y ajoute lentement, en 1 heure, une solution de 34 g de dérivé chloré préparé sous a) dans 50 ml dlHMPT. Après repos de 4 jours et 4 nuits, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée. On observe une cristallisation et on extrait le mélange avec de l'éther. Après lavage à l'eau de l'extrait éthéré, on le sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. On recueille 24 g de l'amine (rdt 72%) Eb = 120-124 /0,1 mm Hg. c) N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl (phényl-2 dioxolan-1,3 yl-2) -4 n-butylamine. On maintient pendant 8 heures à la température du reflux 11,75 g (0,05 mole) de l'amine précédente, 10,78 g (0,045 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline et 100 ml d'alcool isoamylique. Après refroidissement, on essore, on lave avec de l'alcool isoamylique puis de l'éther. On sèche à itétuve. On recueille ainsi 20 g (rdt 94%) de chlorhydrate de N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl (phényl-2 dioxolan-1,3 yl-2) -4 n-butylamine qui fond à 2280C après recristallisation dans le methanol. Exemple 2 : N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl benzoyl-4 n-butylamine et son méthane-sulfonate [n = 4, X = CO] Dans une fiole d'Erlenmeyer, on soumet pendant 4 heures à une agitation magnétique 15 g (0,0315 mole) de N- (amino-4 diméthoxy6,7 quinazolyl-2) N-méthyl (phényl-2 dioxolan-1,3 yl-2)-4 nbutylamine préparée selon l'exemple 1, 300 ml d'acide chlorhydrique 6N et 30 ml d'eau. Après une nuit de repos, on alcalinise la solution avec de la soude concentrée, et l'on extrait par du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, sèché sur sulfate de sodium, essoré et évaporé. Le résidu est trituré avec de l'éther jusqu'à cristallisation. On recueille ainsi 11 g (rdt 88%) de N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl benzoyl-4 n-butylamine qui fond à 1080C. On prépare le méthanesulfonate par réaction de l'amine avec de l'acide méthane-sulfonique 2N dans le méthanol. Le sel fond à 2240C. Exemple 3 : N;(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl diphényl-4,4 n-butylamine et son chlorhydrate On maintient pendant 8 heures à la température du reflux un mélange de 13,5 g (0,056 mole) de N-méthyl diphényl-4,4 n-butylamine, de 12,18g (0,0508 mole) d'amino-4 chloro-2 dimêthoxy-6,7 quinazoline et de lOO ml d'alcool isoamylique. Après refroidissement, on essore le précipité formé, on le lave avec de l'alcool isoamylique, puis de l'éther et on le sèche. On obtient 21 g de chlorhydrate de N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl diphényl-4,4 n-butylamine qui, après recristallisation dans un mélange de propanol et d'eau, fond à une température supérieure à 2600. La base est obtenue par traitement du sel avec de l'hydroxyde de sodium. Elle fond en se décomposant à sensiblement 115 Oc. Exemple 4 : N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl méthoxy-5 phényl-5 n-pentylamine. a) N-benzyl N-méthyl hydroxy-5 phényl-5 n-pentylamine. On maintient à 1000 pendant 1 nuit et 1 jour le mélange suivant 28g (0,14 mole) de chloro-5 phényl-l pentanol, 33,88g (0,28 mole) de N-benzyl N-méthyl amine et 84 ml de HMPT. Après refroidissement on verse la masse réactionnelle dans de l'eau glacée. On extrait plusieurs fois avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite, puis on distille 1' amine obtenue. Elle bout à 170-180V sous 0,05mm de Hg. On en obtient 33g soit un rendement de 82%. b) N-benzyl N-méthyl méthoxy-5 phényl-5 n-pentylamine. A une suspension de 1,60g(0,33 mole) d'hydrure de sodium à 50% dans la vaseline et 30 ml de diméthylformamide (DMF) séchés sur tamis, on ajoute, à 45-50 environ, une solution de 9g (0,032 mole) de l'amine obtenue sous a) dans 30 ml de DMF,tout en contrôlant le dégagement d'hydrogène. Par addition d'un excès d'hydrure de sodium, on arrive à faire dégager le volume théorique de H2. On refroidit alors le mélange au bain de glace. On ajoute 2,1 ml (0,0337 mole) d'iodure de méthyle en 1/2h à 100, en présence de lOml de DMF, puis on laisse revenir la solution à la température ordinaire; on la jette sur de l'eau glacée et on l'extrait plusieurs fois à l'aide d'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de sodium; on évapore l'éther et distille l'huile résiduelle sous pression réduite. Par fractionnements successifs on obtient un rendement total de 6,8g (71,5%) de N-benzyl N-méthyl methoxy-5 phényl-5 n-pentylamine. c) N-méthyl méthoxy-5 phényl-5 n-pentylamine On dissout 6,3g (0,021 mole) de l'amine N-benzylée obtenue en b) dans 50 ml de méthanol. On ajoute 1,3g (0,0216 mole) diacide acétique et 0,7g de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène dans l'appareil de Parr sous 3,5 atmosphères à la température de 450 environ pendant 1/2 journée. Après filtration du catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite, alcalinise le résidu à la soude diluée et extrait plusieurs fois avec de l'éther. On sèche sur sulfate de sodium et évapore la solution. On recueille 3,7 g (rendement 84%) d'amine débenzylée sous forme d'huile que l'on utilise sans redistillation. d) N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl méthoxy-5 phényl-5 n-pentylamine. On maintient pendant 7 heures à la température du reflux 3,0g (0,0173 mole) de l'amine obtenue sous c),3,75g d'amino-4 chloro-2 diméthoxy 6,7 quinazoline et 35 ml d'alcool isoamylique. On laisse la solution obtenue refroidir lentement pendant une nuit. On essore le précipité, le lave avec de l'alcool isoamylique et de l'éther. On obtient 6,1 g de chlorhydrate du dérivé de quinazoline. On prépare la base par action de soude diluée au sein de l'éther et on la transforme en méthane-sulfonate dans un mélange d'éthanol et d'éther, On recueille ainsi 4,7g du sel qui fond à 2390caprès recristallisation dans l'éthanol avec noir animal. Rendement 54%. Exemple 5 : N-(amino-4 méthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl (métho xy-2 éthoxy) -5 phényl-5 n-pentylamine a) N-benzyl N-méthyl (méthoxy-2 ethoxy)-5 phényl-5 n-pentylamine Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml, on place 4,3g (0,089 mole) d'hydrure de sodium en suspension dans la vaseline et 70ml de DMF séché sur tamis moléculaire. On porte à 500 dans un bain d'eau chaude et on ajoute lentement 24,33g t0,086 mole) de N-benzyl N-méthyl hydroxy-5 phényl-5 n-pentylamine, préparée selon l'exemple 4, dans 60ml de DMF, tout en agitant magnétiquement. On recueille 1,8 1 d'hydrogène (théorie 1,951). Par addition de 0,4g d'hydrure de sodium et agitation d'une heure de plus à 500, on recueille finalement le volume théorique d'H2.On refroidit alors le ballon au bain de glace, on ajoute en 1/2 heure une solution de 20,24g (0,088 mole) de tosylate de méthoxy-2 éthyle dans 30ml de DMF et on agite pendant lh30; on chauffe ensuite lentement à 450 et maintient le mélange 1h à cette température et laisse finalement au repos pendant une nuit. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée, et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait sur du Na2SO4 et évapore le solvant. L'huile résiduelle (29g) est dissoute dans du chloroforme et passée. sur une colonne de silice (500 g) avec élution par chloroforme-méthanol (48:2) On sépare facilement le produit possédant la Rf supérieure qui reste sous forme huileuse. On recueille ainsi 22,4g (rendement 76,4%) de l'amine substituée attendue. b) N-mêthyl (méthoxy-2 éthoxy)-5 phényl-5 n-pentylamine 22,4 g d'amine benzylée obtenue sous a) sont dissous dans 200ml de méthanol et 4,4g d'acide acétique. On hydrogène à 45-50 sous 3,5 atmosphères, dans l'appareil de Parr, en présence de 2,2g de Pd/c à 108. Après filtration du catalyseur, on évapore le solvant, on alcalinise le résidu avec de la soude concentrée et on l'extrait deux fois avec de l'éther. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé. On recueille 15,7g (rendement 95%) d'amine débenzylée qui n'est pas distillée. c) N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N-méthyl (méthoxy-2 ethoxy)-5 phényl-5 n-pentylamine. On maintient au reflux pendant 5 heures 7g (0,027 mole) d'amine obtenue sous b), 6g (0,025 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy6,7 quinazoline et 70 ml d'alcool isoamylique et on abandonne ensuite pendant une nuit. On essore. On lave avec de l'alcool isoamylique et avec de l'éther et sèche le solide obtenu à I'étuve. On recueille 10,5g (rendement 86%) du dérivé de quinazoline attendu sous forme de chlorhydrate qui fond à 196 C après recristallisation dans un mélange éthanol/ éther. Dans le tableau I sont rassemblés les composés obtenus. TABLEAU I Composé n n X Caractères F ( C) 1 (ex1) 4 # HCl 228 2 (ex2) 4 CO base 108 méthane sulfonate 224 3 3 # base # 115 HCl > 260 4 3 # HCl 262 5 3 CO base 153 méthane sulfonate 210 6 4 - CHOH - HCl 261 7 (ex3) 4 # méthane sulfonate 239 8 (ex4) 4 # HCl 196 HCl 116 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques. Les doses létales 50% (DL 50), déterminées graphiquement après administration des composés au Rat par voie intrapéritonéale, démontrent une très faible toxicité des composés. La DL 50 est comprise entre 300 et 500 mg/Kg. On a recherché l'activité antihypertensive chez des rats mâles spontanémént hypertendus, âgés d'au moins 14 semaines. La pression systolique a été mesurée selon la technique décrite par Gerold et Tschir.ky (ArzneimForsch. 1968, 18, 1285). Les composés ont été administrés par voie orale à la dose de 10 mg/k.g. A cette dose, les composes de l'invention diminuent la pression sanguine de 11 à 37% et l'effet dure au moins 2 heures ; il se prolonge même souvent pendant 4 heures et même 24 heures (composés des exemples 1 et 3, notamment). Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs comme antihypertenseurs. Ils sont donc utilisables comme médicaments en thérapeutique humaine et vétérinaire, dans le traitement des diverses formes d'hypertension essentielle, périphérique ou secondaire. 'l'invention comprend les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé I en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, mais aussi par voie parentérale ou endorectale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 400 mg. Revendications 1) Dérivés de diamino-2,4 quinazolines répondant à la formule générale (I) dans laquelle - n représente 3 ou 4 et - X représente -soit un radical CO ou l'un de ses dérivés tel que oxime, acétal en particulier -soit un radical CHOH ou l'un de ses dérivés tel qu'ester, éther, ou alcoxyéther, et , en particulier ou (R représente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone et m est 1, 2 ou 3) -soit le radical ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés selon la revendication 1, pour lesquels X représente et leurs sels. 3) Composés selon la revendication 1, pour lesquels X représente -CO- et leurs sels. 4)La N-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N méthyl diphényl4,4 n-butylamine et ses sels. 5) Composés selon la revendication 1, pour lesquels X représente -CHOH-, et leurs sels. 6) Médicament destiné à la thérapeutique humaine ou vétérinaire renfermant comme principe actif l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7)Procédé. de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une amino-4 halogèno-2 diméthoxy-6,7 quinazoline avec une amine X et n ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 8)Variante du procédé de préparation selon la revendication 8, variante caractérisée en ce que dans le cas où X = CO, on part du dérivé correspondant dans lequel que l'on hydrolyse. 9) Variante du procédé de préparation selon la revendication 8, variante caractérisée en ce que dans le cas où (R étant un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone et m 1,2 ou 3) on part du dérivé correspondant dans lequel X =-CHOH- , que l'on éthérifie. 10) Intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés répondant à la formule I dans laquelle X représente qui répondent à la formule dans laquelle n est 3 ou 4 et X est (R est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone et m est 1,2 ou 3).