Brevet FR2358156A1 — publié le 19780210

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean-Bernard CHAZAN et Jean-Claude GASC concerne un nouvel analogue de la désoxy streptamine et ses sels, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments, L'invention a pour objet la 4-0/2',6'-diamino 2', 3, 6', tridésoxy &alpha;,D ribohexopyranosyl/6-0-/3"-N-méthylamino 3"-désoxy &alpha;,D-glucopyranosyl/2-désoxy streptamine, de formule : ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. De tels sels peuvent par exemple être un chlorhydrate, un bromhydrate, un nitrate, un sulfate, un phosphate, un acétate, un formiate, un benzoate, un maléate, un fumarate, un succinate, un tartrates un citrate, un oxalate, un benzylate, un glyoxylate, un aspartate, un alcanesulfonate ou un arylaulfonate. Les sels précédents peuvent être obtenus par neutralisation totale ou partielle des cinq fonctions aminées du produit de formule I par l'acide correspondant. L'invention a plus particulièrement pour objet le sulfate de 4-0/2',6'-diamino 2', 3', 6'-tridésoxy ,D ribohesopyranosyl/6-0- /3"-N-méthylamino 3"-désoxy ,D glucopyranosyl/2-dsoxy streptamine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du produit de formule I et de ses sels caractérisé en ce que lton fait réagir le produit de formule avec un halogénure d'allyle, en présence d'une base, pour obtenir le produit de formule que l'on traite par un halogénure de méthylène, en présence d'une pour obtenir le produit de formule que l'on traite par l'acide acétique et l'anhydride acétique pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par un mélange composé d'acide acétique,d'anhy- dride acétique et d'un acide fort pour obtenir le produit de formule :: que l'on traite par l'acide chlorhydrique et le chlorure d'acétyle pour obtenir le produit de formule : que l'on fait réagir sur un produit de formule : en présence d'un catalyseur pour obtenir un mélange d'anomères cr et ss de formules : mélange dont on sépare le produit de formule IX,produit que l'on traite, d'abord, soit par une base forte, soit par un acide fort, soit par un sel de métal de transition pour isomériser le radical 2"-0-allyle en radical 2"-0-propényle, puis par un acide minéral en présence d'eau pour hydrolyser le radical propényle, enfin par une base pour libérer les fonctions aminées et les fonctions hydroxyles estérifiées,pour obtenir le produit de formule I :: produit de formule I que l'on peut salifier par action d'un acide minéral ou organique. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, l'halogénure d'allyle que l'on fait réagir sur le produit de formule II est de préférence le bromure. On peut cependant utiliser le chlorure ou l'iodure. On opère en présence d'une base qui est de préférence la baryte. On peut également utiliser la soude, la potasse ou la lithine. L'halogénure de méthyle que l'on fait agir sur le produit de formule III est de préférence l'iodure. On peut cependant utiliser le chlorure ou le bromure. La réaction a lieu en présence d'une base forte qui est de préférence l'hydrure de sodium. On peut utiliser une autre base forte telle que le terbutylate de sodium ou de potassium ou un autre alcoolate de métal alcalin. L'acide fort que l'on utilise en mélange avec l'acide acétique et l'anhydride acétique pour obtenir le produit de formule VI est de préférence l'acide sulfurique. On peut cependant utiliser l'acide paratoluène sulfonique ou un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium ou le trifluorure de bore. La condensation entre les produits de formulesVII et VIII est une réaction du type habituellement désigné sous le nom de réaction deKOENIGS-ENORR, elle est donc réalisée en présence d'un catalyseur qui est avantageusement constitué par du cyanure mercurique, mais on peut également utiliser un autre sel de mercure, un sel d'argent ou de cadmium ou une amine tertiaire telle que la collidine par exemple. La séparation des produits de formules IX et IX' peut être réalisée par les méthodes habituelles ; on utilise avantageusement la chromatographie sur silice, mais on peut également utiliser la chromatographie sur alumine, sur cellulose, sur silicate de magnésium ou encore la cristallisation fractionnée ou la méthode dite de séparation à contre-courant. On utilise pour mener à bien de telles séparations différents solvants ou mélanges de solvants organiques purs ou aqueux. Pour transformer le produit de formule IX en produit de formule I, on isomérise d'abord le radical 2"-O-allyle en radical 2"-0-propényl. On utilise de préférence à cet effet l'azodiformiate d'éthyle mais on peut également utiliser une autre base forte telle qu'un alcoolate ou un amidure de métal alcalin. On peut également utiliser un acide fort tel que l'acide sulfurique ou un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium ou le trifluorure de bore. On peut enfin utiliser un sel de métal de transition tel qu'un chlorure de palladium ou de rhodium. On hydrolyse ensuite le groupement propényle. On utilise de préférence l'acide chlorhydrique aqueux mais on peut également utiliser un autre acide minéral aqueux. On libère enfin les fonctions aminées et les fonctions hydroxyles. On utilise avantageusement la baryte dissoute dans une solution hydroalcoolique mais on peut utiliser d'autres bases aqueuses comme, par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium. La salification du produit de formule I peut être réalisée par les méthodes usuelles. Bulle peut ventre obtenue par action sur ce produit d'acides tels que par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phsophorîque, acétique, formique, benzoïque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, benzylique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques et arylsulfonîques. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que liteau, l'éther éthylique, le méthanol ou 11 acétone. Le produit de formule II utilisé au départ du procédé est préparé selon le procédé décrit dans Carbohydrate Researcxl 1971 (18) 3 p. 373. Le produit de formule VIII utilisé dans le procédé de l'invention peut être préparé selon un procédé décrit par la société demanderesse dans une demande de brevet déposée en Rance le 13 Novembre 1974 et portant le numéro 74-37374. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule avec le chlorure de tosyle, en présence d'une base organique, pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par un iodure alcalin pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir le produit de formule : que l'zon traite par l'anhydride acétique en présence d'une base organique pour obtenir le produit de formule que l'on fait réagir avec un agent acide pour obtenir le produit de formule VIII. Le produit de formule I et ses sels d'addition avec les acides possèdent une très intéressante activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram telles que les Staphylocoques, les Streptocoques et notamment les Staphylocoques pénicillino-résis tants, et d'autre part sur les bactéries gram- et notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella et les proteus. Ces propriétés rendent aptes le produit de formule I, ainsi que ses sels thérapeutiquement compatibles, à être utilisés à titre de médicaments, notamment dans le traitement des staphylococcies telles que septicémies à- staphylocoques, staphylococ- cies malignes de la face, staphylococcies cutanées, pyodermites, plaies septiques et suppurantes, anthrax, phlegmons, érésypèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires et collibacilloses. Les produits de formule I peuvent également être utilisés dans le traitement des infections à Klebsiella, à Pseudomonas et à Enterobacter. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, le produit de formule I et ses sels thérapeutiquement compatibles et en particulier le sulfate. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un au moins des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les ffi-queuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actSS peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffîniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'adminis- tration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 50 mg et 200 mg par jour chez l'homme par voie parentérale pour le produit de l'exemple 2. L'invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux,notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires pour la préparation du produit de formule I, les produits de formule : dans laquelle R représente un radical méthoxy, un radical O-C-CH3 O pe ou un atome de chlore et le trait ondulé indique que R ut se trouver en position &alpha; ou ss du cycle, ainsi que les produits de formule : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. Exemple 1 : 4-0-/2',6'-diamino 2', 3', 6'-tridésoxy &alpha;,D-ribohexo- pyranosyl/6-0/3"-N-méthylamino 3"-désoxy &alpha;,D glucopyranosyl/2désoxy streptamine. Stade A : méthyl 2-0-allyl 3-éthoxycarbonylamino 3-désoxy 4,6benzylidène &alpha;,D glucopyranoside. On mélange 23,5 g de méthyl 4,6 benzylidène 3-éthoxy carbonyl amino -3-désoxy &alpha;, D glyeopyranoside,300 cm3 de diméthyl formamide, 30 g de baryte anhydre et 15 g de baryte hydratée. On amène à 50C et introduit goutte à goutte 18,4 cm3 de bromure d'allyle On laisse revenir à température ambiante, dilue à l'eau glacée, filtre, rince au chloroforme, lave la phase organique à l'eau, sèche, évapore à sec et obtient 23,5 g de produit attendu. F = 256 C. Stade B : méthyl 2-0-allyl 3-éthoxy carbonyl N-méthylamino 3désoxy 4,6-benzylidène &alpha;,D glucopyranoside. On introduit 23 g de produit obtenu au Stade A dans 800 cm3 de diméthylformamide. On agite jusqu'à dissolution puis ajoute 6,6 g d'hydrure de sodium à 50 ,. On ajoute ensuite 150 cm d'iodure de méthyle et agite pendant 1 heure. On détruit l'excès d'hydrure en ajoutant du méthanol, filtre, évapore à sec et obtient 25 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune pale. Stade C : méthyl 2-0-allyl 3-éthoxy carbonyl N-méthylamino 4,6 di-0-acétyl &alpha;,D glucopyranoside. On introduit 25 g de produit obtenu au Stade B dans 600 cm3 d'acide acétique, porte à 800C pendant une heure un quart. On évapore à sec, reprend par 600 cm3 de pyridine et rajoute 200 cm3 d'anhydride acétique en refroidissant dans un bain de glace. On laisse revenir 6 heures à température ambiante. On évapore à sec, reprend par du chloroforme, lave à l'eau, chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acetate d'éthyle 8-2 . On obtient 24,9 g de produit attendu de Rf = 0,63. Stade D : Tri-0-acétyl 1,4,6, 2-0-allyl 3-éthoxy carbonyl Nméthylamino 3-désoxy D glycopyranose. On introduit 24 g de produit obtenu au Stade C dans 350 cm3 d'une solution acide acétique-anhydride acétique-acide sulfurique 1-10,5 . On refroidit au bain de glace puis laisse revenir à température ambiante et laisse en contact pendant 7 heures. On étend à l'eau glacée, neutralise à pH 6-7 avec de la soude. On extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche, évapore à sec et obtient 20 g d'huile jaune que l'on chromatographie sur sili ce en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle 8-2. On obtient 17,6 g de produit de Rf = 0,63. Stade E : 1-chloro 2-0-allyl 3-éthoxy carbonyl N-méthylamino 3- désoxy 4,6-di 0-acétyl D glucopyranose. Dans une solution de 200 cm3 de dioxanne à 10 % d'acide chlorhydrique anhydre, on introduit 50 cm3 de chlorure d'aeétyle et 10,4 g de produit préparé au Stade D. La réaction est terminée en 6 heures 30 à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite. On reprend le produit dans 25 cm3 de dioxanne, ctest cette solution que l > on utilise au stade suivant. Stade F : 4-0-/2',6'-di N-méthoxycarbonylamino 4'-0-acétyl 2',3', 6'-tridésoxy &alpha;,D-ribohexopyranosyl/6-0-/2"-0-allyl 3"-N-éthoxy carbonyl N-méthylamino 3"-désoxy 4" 6" di-0-acétyl &alpha; glucopyra nosyl/1,3-diméthoxy carbonyl 2-désoxy streptamine. On place 6,9 g de 4'-acétyl 3'-désoxy tétra-N-carbométhoxy néamine et 11,86 g de cyanure mercurique dans 200 cm3 de dioxanne. On distille 40 cm3 de dioxanne et ramène la température à 60 C. On introduit le produit obtenu au Stade E dans -25 cm3 de dioxanne. On laisse 72 heures à 600 C. On ramène à température ambiante, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, lave à 11 eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie sur silice avec un éluant constitué de chloroforme et d'acétone (6-4). On recueille 2,12 g de l'isomère &alpha; attendu. Stade G : 4-0-/2',6'-diamino 2',3',6'-tridésoxy &alpha;,D-ribohexopyra nosyl/6-0-/3"-N-méthylamino 3"-désoxy &alpha;,D glucopyranosyl/2-désoxy streptamine. On place 1 g de produit obtenu au Stade F dans 15 cm de benzène et 0,66 g d'azodiformate d'éthyle On porte une nuit à reflux. On évapore à sec sous pression réduite, reprend à l'acé- tone et ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N ; on porte au reflux 3 heures, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie sur silice avec comme éluant un mélange chloroforme-ac- tone 1-1. On recueille 400 mg de produit . On reprend dans 2,4 cm3 d'éthanol absolu, 3,6 cm3 d'eau, 3,1 g de baryte hydratée et porte à 900C sous azote pendant 3 heures. On ramène à température ambiante, ajuste à pH 2 avec de l'acide sulfurique N.On filtre le sulfate de barium puis neutralise avec une résine échangeuse d'ions, On filtre, évapore à sec, et chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol- ammoniaque 2-2-10 On recueille 70 mg de produit (Rf = 0,15) que l'on chromatographie sur résine échangeuse d'ions en éluant à l'ammoniaque 0,15 N. On recueille 40 mg de produit attendu. La 4'-acétyl 3'-désoxy tétra-N-carbométhoxy néamine utilisée au départ du Stade F a été préparée comme suit Stade A : 5,6-0-cyclohexylidène 3'-0-tosyl tétra-N-carbométhoxy néamine : On dissout 100 g de 5,6-0-cyclohexylidène tétra-N-carbométhoxy néamine (préparée selon J. of Antibiotics, 1971, p, 711) dans 2 litres de pyridine. On refroidit à OOC et on ajoute par fractions en une heure 150 g de chlorure de tosyle. On laisse revenir à température ambiante et on agite 18 heures à 24 C. On ajoute alors en trois heures, 52,5 g de formiate de sodium. On concentre sous pression réduite et on verse le résidu yuans l'au. On extrait au chloroforme, lave la phase organique à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et séchage sous vide à 40 C, on obtient 112 g de 5,6-O-cyclohe2yli- dène 3'-0-tosyl tétra-N-carbométhoxy néamine cristallisée utilisable dans le stade suivant. Ce produit peut être recristallisé à l'aide d'un mélange acétate d' éthyle-éther. Chromatographie en couche mince (silice, chloroforme-méthanol 95-5) : Rf = 0,3. Stade B : 5,6-0-cyclohexylidène 3'-désoxy 3'-iodo tétra-N-carbométhoxy néamine : On mélange 393 g d'iodure de sodium et 790 ml de diméthylformamide. On chauffe à 95 C et on ajoute à la solution obtenue 76 g du produit obtenu au stade précédent. On chauffe à 1030C pendant 16 heures puis, après refroidissement, on ajoute 2,5 1 de chlorure de méthylène. On essore le solide présent que l'on rince au chlorure de méthylène. On lave le filtrat à liteau et évapore à sec la phase organique. On reprend le résidu cristallin obtenu par du chlorure de méthylène, lave deux fois la solution chlorométhylènique à l'eau et la.sèche sur sulfate de magnésium.On évapore à sec le chlorure de méthylène et on obtient 50,2 g de 5,6-0-cyclohesylidène 3'-désoxy 3'-iodo tétra N-carbométhoxy néamine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant. Chromatographie en couche mince (silice, chloroforme-méthanol 95-5) Rf = 0,4. Stade C : 5,6-0-cyclohexylidène 3'-désoxy tétra-N-carbométhoxy néamine : On mélange 47,7 g du produit obtenu au stade précédent, 1,5 l de méthanol, 95 cm3 de triéthylamine et environ 300 cm3 d'une suspension aqueuse de nickel de Raney. On fait barboter dans le mélange précédent agité, un lent courant d'hydrogène pendant 4 heures. On purge alors le mélange en faisant barboter de l'azote et filtre, en rinçant le produit retenu sur le filtre avec du méthanol. On évapore le filtrat à sec, reprend le résidu obtenu au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec, On obtient ainsi 50 g de 5,6-0-cyclohexylidène 3'désoxy tétra-N-carbométhoxy néamine qu'on peut utiliser telle quelle pour le stade suivant. Un échantillon chromatographié sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (95-5) a les caractéristiques suivantes : Analyse : (C26U42N4013) Calculé : C % 50,5 H % 6,85 N % 9,06 Trouvé : 50,1 6,9 8,7 /&alpha;/D20 = + 30 (c = 0,85 , chloroforme). Chromatographie en couche mince (silice, chloroforme-méthanol 95-5) Rf = 0,25. Stade D : 5,6-0-cyclohexylidène 4'-acétyl 3'-désoxy tétra-N-carbo- méthoxy néamine On dissout 50 g du produit obtenu au stade précédent dans 500 cm3 de pyridine contenant 250 cm3 d'anhydride acétique. Au bout de 5 heures à température ambiante, on évapore à sec en éliminant totalement les liquides présents à l'aide de toluène. On obtient ainsi 55 g de 5,6-0-cyclohexylidène 4'-acétyl 3'-désoxy tétra-N-carbométhoxy néamine que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. Chromatographie en couche mince (silice, chloroforme-méthanol 95-5) : Rf = 0,45. Stade E : 4'-acétyl 3'-désoxy tétra-N-carbométhoxy néamine On dissout 55 g du produit obtenu au stade précédent dans 500 cm3 d'acide acétique contenant 20 ffi d'eau On chauffe pendant 3 heures à 60 C puis, après refroidissement, évapore à sec sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (96-4). On obtient 23 g de 4'-acétyl 3'-désoxy tétra-N-carbométhoxy néamine, /&alpha;/D20 = = + 6005 (c = 0,55 %, chloroforme). Chromatographie en couche mince (silice, chloroforme-méthanol 95-5) Rf = 0,30. Exemple 2 : sulfate de 4-0-/2',6'-diamino 2',3',6'-tridésoxy &alpha;,D ribohexopyranosyl/6-0/3"-N-méthylamino 3"-désoxy &alpha;,D glucopyranosyl/2-désoxy streptamine. On dissout 20 mg du produit obtenu à exemple 1 dans 10 cm d'eau distillée. A l'aide d'une solution décinormale d'acide sulfurique, on amène à pli 3,3 en suivant la neutralisation à l'aide d'un pi mètre. On filtre la solution, concentre sous vide jusqu'à un volume de 1 cm3, rajoute du méthanol, filtre les cristaux de sulfate obtenus. On sèche et obtient 25 mg de produit attendu de formule : C19H39N5O9, 5/2 H2s04. /&alpha;/D = = + 830 (c = 0,6 %, eau). Exemple 3 On a réalisé une préparation pour injection de formule - Produit décrit à l'exemple 2 .... 50 mg -Excipient aqueux stérile.............................. 1 cm Etude pharmacologique du produit décrit à l'exemple 2. Activité antibactérienne in vitro. L'activité antibactérienne a été mesurée in vitro par la méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une me- me quantité de bouillon nutritif. On distribue des quantités croissantes de l'antibiotique étudié puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après une incubation de 24 ou 48 heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance bactérienne est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) du produit exprimées ici en g/cm de base. On n obtenu les résultats suivants : C.M.I. en g/cm SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus UC 1061 Pen-Sensible 0,4 0,4 Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-Résistant 0,4 0,4 Staphylococcus aureus Exp. No. 54146 0,2 0,2 Staphylococcus aureus 1015 0,4 2 Res. à la céphalexine Staphylococcus aureus ATCC 6538 0,05 01, à 0,2 Staphylococcus pyrogènes A 561 0,2 0,2 Bacillus subtilis ATCC 6 633 # 0,02 # 0,02 Escherichia Coli ST UC 1 020 2 2 Escherichia Coli RT UC 1 261 2 2 Escherichia Coli TO26B6 0,6 1 Klebsiella pneumoniae 52 145 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 R 0,6 2 Proteus mirabilis (Indol-) A 235 1 2 Proteus vulgaris (indol+) A 232 5 5 Salmonella typhimurium 420 5 20 Enterobacter cloacae 681 0,4 0,4 Pseudomonas aeruginosa 3 935 Exp. SG. 0,4 0,4 REVENDICATIONS 1. La 4-0/2',6'-diamino 2',3',6'-tridésoxy &alpha;,D ribohexopyranosyl/ 6-0-/3"-N-méthylamino 3"-désoxy &alpha;,D glucopyranosyl/2-désoxy streptamine de formule ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2. Le sulfate de 4-0/2',6'-diamino 2',3',6'-tridésoxy &alpha;,D ribohexopyranosyl/6-0-/3"-N-méthylamino 3"-désoxy ,D glucopyranosyl/2-désoxy streptamine. 3. Procédé de préparation du produit de formule I et de ses sels, tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule : avec un halogénure d'allyle, en présence d'une base, pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par un halogénure de méthyle, en présence d'une base forte, pour obtenir le produit de formule que l'on traite par l'acide acétique et l'anhydride acétique pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par un mélange composé d'acide acétique d'anhydride acétique et d'un acide fort pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par l'acide chlorhydrique et le chlorure d'acétyle pour obtenir le produit de formule :: que l'on fait réagir sur un produit de formule : en présence d'un catalyseur pour obtenir un mélange d'anomères oc et ss de formules : CH z CO ss e &verbar; F CO ss e C oye H JHCO,ile I Cli2-0-- 9 IX JFH-YO XJ CO t t CfI o et mélange dont on sépare le produit de formule IX, produit que l'on traite, d'abord, soit -par une base forte, soit par un acide fort, soit par un sel de métal de transition pour isomériser le radical 2"-0-allyle en radical 2"-0-propényle, puis par un acide minéral en présence d'eau pour hydrolyser le radical propényle, enfin par une base pour libérer les fonctions aminées et les fonctions hydroxyles estérifiées pour obtenir le produit de formule I : produit de formule I que l'on peut salifier par action d'un acide minéral ou organique. 4. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le produit de formule I de la revendication 1 et par ses sels thérapeutiquement compatibles. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit défini à la revendication 2. 6. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médica ments tels que définis à l'une des revendications 4 ou 5. 7. A titre de produits intermédiaires nécessaires pour la préparation du produit de formule I, les produits de formule dans laquelle R représente un radical méthoxy, un radical O-i-C ou un atome de chlore et le trait ondulé indique que R peut se trouver en position ar ou ss du cycle. 8. À titre de produits intermédiaires nécessaires pour la préparation du produit de formule I, les produits de. formule : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.