Brevet FR2367067A1 — publié le 19780505

La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine représentés par la formule générale I ci-dessous (dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur insaturé, un groupe furyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être susbtitués par un groupe alcoxy inférieur, R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente un atome dlhydrogEne ou un groupe méthyle, méthoxy ou hydroxy, X représente un atome d'oxygène, un groupe carbonyle, carbonyloxy ou CR4R5 (R4 étant un hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe acyloxy inférieur ou un groupe hydroxy et R5 un hydrogène ou un groupe phényle) ou.encore un groupe NCOR6 (R6 étant un groupe alkyle inférieur), et n est un entier de 1 à 3 (si X est un oxygène ou un groupe carbonyloxy, n est le nombre 2 ou 3 et, si X est un groupe carbonyle ou CH2, n est le nombre 1 ou 3), ainsi que leurs sels d'addition utilisables en pharmacie. Ces nouveaux composés peuvent étire avantageusement utilisés comme analgésiques et ils sont caractérisés par une action analgésique qui ne s'accompagne pas d'effets secondaires comme c'est le cas pour les analgésiques ayant aussi un effet narcotique. Les présents composés peuvent être facilement préparés par des méthodes connues, les schémas réactionnels suivants représentant ces modes de préparation. Réaction A. Dans cette réaction A, des pipérazines substituées à la position i (II) sont traitées avec un dérivé réactif d'acide carboxylique (III) pour former les 4-acylpipérazines de formule I. Dans cette réaction, on utilise de préférence un halogénure d'acides, chlorure ou bromure, mais on peut aussi choisir l'anhydride comme réactif (III). Le composé (II) peut être traité avec une proportion équimoléculaire ou bien avec un excès du dérivé réactif (III), dans un solvant à une température de O à 1000C. Si l'on emploie un halogénure d'acides, on peut ajouter de la triéthylamine, de la pyridine, du carbonate de sodium ou de potassium ou bien de l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou une autre base semblable pour lier l'hydracide halogène libéré, et l'on peut employer comme solvants le benzène, le toluène, le chloroforme, le dichloro- méthane, l'éther diéthylique etc..., en opérant à une température de O à 500C. Dans le cas où l'on emploie un anhydride, on peut utiliser comme solvants le benzène, le toluène ou autres et opérer à une température de 30 à 100 C. Réaction B. (X': groupe carbonyle (n : 2 Dans cette réaction B, il est préférable d'utiliser comme formaldéhyde de la formaline, c'est-à-dire une solution aqueuse de formaldéhyde, ou bien du paraformaldéhyde. Dans cette réaction, le composé (IV) ou un sel de celui-ci est traité avec une proportion équimoléculaire ou un excès du composé (V) et un très grand excès de formaldéhyde dans un solvant inerte, par exemple de l'éthanol anhydre, du méthanol, de l'isopropanol avec ou sans eau etc..., à la température du reflux. Réaction C. (X': groupe carbonyle) (n : 2 hydrogénation (I) ou + réactif de Grignard (I) Dans le cas d'une hydrogénation, on peut utiliser comme agent d'hydrogenatior. un composé complexe d'un hydrure de métal, par exemple le borohydrure de sodium ou autres, ou bien on peut aussi opérer une hydrogénation catalytique du composé (I') en présence de noir de platine ou de noir de palladium. Dans la réaction ci-dessus, le composé (I') est traité dans un solvant tel que par exemple le méthanol, l'éthanol ou le tétrahydrofuranne, à la pression atmosphérique ou sous pression, à une température comprise entre 0 et 1200C. Si l'on emploie un réactif de Grignard, celui-ci pourra être de préférence le bromure de phénylmagnésium et on peut choisir comme solvant l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou autres, en opérant à la température ordinaire ou à la température de reflux du solvant, et l'on peut aussi ajouter de l'iode. (X": CR4R5 (R4: groupe hydroxyle (R5: hydrogène ou groupe ( phényle (n : 2 acylation (I) ou alkylation (I) L'agent d'acylation peut être par exemple un halogénure d'acide ou un anhydride, c'est-à-dire un dérivé d'un acide carboxylique aliphatique en C1 à C4, et la réaction peut se faire comme dans le cas de la réaction A. Agent alkylant peut être par exemple le sulfate de diméthyle ou de diéthyle ou un autre agent semblable et la réaction peut se faire dans de l'eau ou de l'méthanol aqueux ou dans un autre solvant, à la température ordinaire ou à chaud, en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium ou autres. Comme le montre la formule des composés selon cette invention, ceux-ci ont un atome d'azote basique pouvant réagir avec des acides avec formation de sels d'addition d ces acides, sels que l'on peut facilement préparer par addition de proportions stoechiométriques de la base voulue et de l'acide choisi dans un solvant mutuel. Des exemples d'acides appropriés sont des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique et autres, ainsi que des acides organiques tels que par exemple l'acide acétique, propionique, lactique, benzolque, maléique, citrique ou autres. Certains des présents composés ont un ou deux centres d'asymétrie et ils peuvent donc exister sous les formes diastEréo-isomères. L'action analgésique et la toxicité de certains des composés selon cette invention sont indiquées au tableau I ci-après. L'effet analgésique des présents composés est de 0,25 à 2,6 fois plus élevé que celui de la pentazocine dans l'essai de crispation à la douleur par l1acide acétique chez la souris. Ils sont intéressants comme puissants analgé- siques non-narcotiques car leur action analgésique n'est pas antagonisée, ou à peine, par le pré-traitement avec un antagoniste narcotique comme le lévallorphan. De plus, leur toxicité aiguë étant inférieure à celle de la pentazocine, la marge de sécurité est plus grande. TABLEAU I Exemple Effet analgésique Toxicité aiguë Marge de sécurité N De50 (mg/kg, s.c.) DL50 (mg/kg, s.c.) DL50/DE50 1 1,6 800 500 2 16,4 3 3,0 300 100 4 9,5 5 5,5 6 8,4 7 9,6 8 1,7 850 500 9 6,2 Morphine 0,9 Pentazocine 4,2 167 39,8 Les exemples suivants décrivent la préparation des composés,selon l'invention, et de leurs sels. EXEMPLE 1 1-(4-Phénylbutyl)-trans-2,5-diméthyl-4-(2-furoyl) pipérazine, chlorhydrate. On ajoute goutte à goutte, 1,5 g de chlorure de 2-furoyle à une solution de 2,4 g de l--phXnylbutyl)-trans- 2,5-diméthyl-pipérazine dans 100 ml de benzène, tout en agitant, puis on continue à agiter pendant 30 minutes, on ajoute alors 20 ml d'une solution à 10 % de K2C03 et on agite le mélange à la température ordinaire pendant encore 30 minutes. On sépare ensuite la couche benzénique, on la lave à l'eau et on extrait avec une solution aqueuse d'HCl. On alcalinise l'extrait avec une solution aqueuse de NaOH puis on extrait avec du benzène, on lave la couche benzénique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on lui ajoute une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et on évapore, ce qui laisse une matière huileuse, qui se solidifie par addition d'un mélange d'acétone et d'éther.Une recristallisation dans de l'acétone donne 3,4 g, soit un rendement de 92 %, d'aiguilles incolores, fondant à 83-850C. Analyse pour C21 H28N2 02 HCl . 1/2- H2O calculé : C 65,35 H 7,84 N 7,26 (%) trouvé : C 65,32 H 7,97 N 7,21 (%). EXEMPLE 2 1-(2-Benzoyléthyl)-trans-2,5-dimEthyl-4-(2-furoyl3 pipérazine, chlorhydrate. A un mélange de 7,2 g d'acétophénone, 12 g de chlorhydrate de 1-(2-furoyl)-trans-2,5-diméthyl-pipérazine et 100 ml d'isopropanol on ajoute 1,8 g de paraformaldéhyde puis on chauffe au reflux pendant 2 heures. On recommence ensuite trois fois l'addition de 1,8 g de paraformaldéhyde suivie d'un chauffage au reflux pendant 2 heures, puis on refroidit le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on sépare le produit cristallisé. Une recristallisation dans de l'isopropanol donne 10 g, soit un rendement de 60 %, d'aiguilles incolores, fondant à 1120C. Analyse pour C20H24N203 . HCl calculé : C 63,75 H 6,69 N 7,43 (%) trouvé : C 63,63 H 6,75 N 7,51 (%) EXEMPLE 3 1-(3-Hydroxy-3-phénylpropyl)-trans-2,5-diméthyl-4 (2-furoyl) pipérazine. On dissout 1,9 g du composé de l'exemple 2 dans 50 ml de méthanol, on alcalinise la solution à pH 10 avec une solution à 50 % de NaOH puis on ajoute 1 g de borohydrure de sodium tout en agitant, à la température ordinaire, et on continue ensuite à agiter pendant 3 heures. On acidifie alors le mélange à pH 3 avec une solution à 10 % d'HCl, on élimine le méthanol sur un évaporateur rotatif et on alcalinise le mélange restant avec une solution à 10 % de NaOH puis on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore, ce qui laisse une matière hui leuse dont la chromatographie donne 1,7 g, soit un rendement de 84 %, de produit huileux incolore. Analyse pour C20H26N203 calculé : C 70,15 H 7,65 N 8,18 (%) trouvé : C 70,01 H 7,87 N 8,09 (%). EXEMPLE 4 : 1- (3-Acétoxy-3-phénylpropyl) -trans-2, 5-diméthyl-4- (2-furoyl) pipérazine, chlorhydrate. On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,7 g du composé de l'exemple 3, 1 ml d'anhydride acétique et 20 ml de benzène, et après refroidissement on extrait avec une solution à 10 % d'HCl. On alcalinise la solution acide avec une solution à 10 % de NaOH puis on extrait au benzène, on sèche l'extrait sur d; sulfate de sodium anhydre, on lui ajoute ensuite une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et on évapore, ce qui laisse une matière huileuse qui se solidifie par addition d'un mélange d'acétone et d'éther. Une recristallisation dans de l'acétone donne 1,8 g, soit un rendement de 90 %, d'aiguilles incolores fondant à 206-209 C. Analyse pour C22H28N2O3. HCl calculé : C 62,77 H 6,94 N 6,66 (%) trouvé : C 62,83 H 6,99 N 6,67 (%). Les composés des exemples 5 à 15 du tableau II ci-après ont été préparés par les mêmes procédés que dans les exemples 1 à 4. (voir tableau II page suivante) T A B L E A U II Ex. Substituants Formule PF Analyse Calculé N R3 X(CH2)n R1 R2 R C Trouvé C % H % N% 5 H O(CH2)3 2-CH3 5-CH3 CHCH3 C19H30N2O3 172-175 61,52 8,42 7,55 OCH3 HCl 61,25 8,50 7,48 6 H (CH2)4 2-CH3 5-CH3 CHCH3 C20H32N2O2 117-120 63,55 9,07 7,41 OCH3 HCl.1/2H2O 63,87 9,01 7,39 7 H O(CH2)3 2-CH3 3-CH3 2-furyle C20H26N2O3 Huile 70,15 7,65 8,18 70,01 7,92 8,05 8 H CH9CH2)2 2-CH3 5-CH3 C2H5 C24H32N2O 177-180 71,89 8,30 6,99 C6H5 .HCl 71,80 8,37 6,86 9 H (CH2)2 2-CH3 5-CH3 2-furyle C19H24N2O2 136-138 65,41 7,22 8,03 .HCl 65,38 7,34 7,98 10 H CO2(CH2)2 2-CH3 5-CH3 C2H5 C18H26N2O3 196-199 60,92 7,67 7,89 .HCl 60,66 7,74 7,69 11 H CO2(CH2)2 2-CH3 5-CH3 2-furyle C20H24N2O4 190-193 60,45 6,47 7,05 .HCl.1/4H2O 60,48 6,53 6,73 12 H CO2(CH2)2 2-CH3 5-CH3 C2H5 C18H26N2O2 185-186 63,80 8,03 8,27 .HCl 63,91 8,18 8,21 T A B L E A U II (suite & fin) Ex. Substituants Formule PF Analyse Calculé N R3 X(CH2)n R1 R2 R C Trouvé C % H % N% 13 H CH(CH2)2 2-CH3 5-CH3 C2H5 C18H28N2O2 Huile 71,01 9,27 9,20 OH 70,83 9,54 9,03 14 H CH(CH2)2 2-CH3 5-CH3 C2H5 C20H30N2O3 Huile 69,33 8,73 8,09 OCOCH3 69,07 9,00 7,85 15 H O(CH2)3 2-CH3 5-CH3 C2H5 C18H28N2O2 166-169 63,42 8,58 8,22 .HCl 63,55 8,88 8,15 R E V E N D I C A T I O N S 1.- Les 4-acyl-pipérazines substituées à la position 1, de formule générale I (dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur insaturd, un groupe furyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe alcoxy inférieur, R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy ou hydroxy, X représente un atome d'oxygène, un groupe carbonyle, carbonyloxy ou CR4R5 (R4 étant un hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe acyloxy inférieur ou un groupe hydroxy et R5 un hydrogène ou un groupe phényle) ou encore un groupe NCOR6 (R6 étant un groupe alkyle inférieur),et n est un entier de 1 å 3 (si X est un oxygène ou un grouge carbonyloxy, n est le nombre 2 ou 3 et, si X est un groupe carbonyle ou CH2, n est le nombre 1 ou 3), ainsi que leurs sels d'addition utilisables en pharmacie. 2.- 1-(4-Phénylbutyl)-trans-2,5-diméthyl-4-(2furoyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 3.- 1-(2-Benzoyléthyl)-trans-2,5-diméthyl-4-(2furoyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 4.- 1-(3-Hydroxy-3-phénylpropyl)-trans-2,5diméthyl-4-(2-furoyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 5.- 1-(3-Acétoxy-3-phénylpropyl)-trans-2,5diméthyl-4-(2-furoyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 6.- 1-(3-Phénylbutyl)-trans-2,5-diméthyl-4 (2-mEthoxypropionyl)piperazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 7.- l-t4-Phénylbutyl)-trans-2,5-diméthyl-4- (2-méthoxypropionyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 8.- I-(3-Phénoxypropyl)-trans-2,3-diméthyl-4 (2-furoyl)piperazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 9.- 1-(3,3-Diphénylpropyl)-trans-2,5-diméthyl-4 (2-furoyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 10.- 1-(2-Phényléthyl)-trans-2,5-diméthyl-4-(2furoyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 11.- 1-(2-Benzoyloxyéthyl)-trans-2,5-diméthyl-4 (2-furoyl)pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 12.- 1-(2-Benzoyloxyéthyl)-trans-2,5-diméthyl-4propionyl-pipérazine, chlorhydrate,selon la revendication 1. 13.- 1-(2-Benzoyléthyl)-trans-2,5-diméthyl-4propionyl-pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 14.- 1-(3-Hydroxy-3-phénylpropyl)-trans-2,5 diméthyl-4-propionyl-pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 15.- 1-(3-Acétoxy-3-phénylpropyl)-trans-2,5diméthyl-4-propionyl-pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 16.- 1-(3-Phénoxypropyl)-trans-2,5-diméthyl-4 propionyl-pipérazine, chlorhydrate, selon la revendication 1. 17.- Médicament contenant comme matière active un dérivé de la pipérazine selon l'une quelconque des revendications précédentes.