Brevet FR2390964A1 — publié le 19781215

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques constituées de prostacycline ou de son dérivé dihydro ou de leurs sels, en association avec un inhibiteur de phosphodiestérase. La prostacycline (PGX ou PGI2) et son dérivé dihydro (9-désoxy-63,9&alpha;-époxy prostaglandine F1) et leurs sels, y compris leurs sels de sodium (que l'on appelle ciaprès "composés actifs") ont un effet antiagglutinant puissant sur les plaquettes sanguines et ils sont doc particulièrement utiles comme agents antithrombotiques pour le traiter ment et/ou la prophylaxie chez les mammifères, y compris l'homme. On peut utiliser également ces composés actifs chez les mammiferes, y compris l'homme, pour réduire et limiter une sécrétion gastrique excessive et ainsi réduire ou éviter la formation d'un ulcère gastro-intestinal et accélérer la cicatrisation des ulcères présents dans les voies gastro-intestinales. Cas composes actifs interviennent -également au niveau de la coopération biochimique entre les plaquettes et l'endothélium vasculaire, qui contribue à lacicatrisation des lésions de l'endothélium vasculaire. Donc les composés actifs sont également utiles pour la cicatrisation des plaies chez les mammifères, y compris l'homme. Ces composés actif s sont utiles chaque fois que l'on-désire inhiber l'agglutination des plaquettes ou provoquer une dissociation d'agrégats plaquettaires (ces effets de même nature sur l'agglutination des plaquettes étant considérés en soi comme équivalents dans la présente description et les revendications). Les composés actifs réduisent également l'adhésivité des plaquettes et on les utilise pour le traitement ou la prévention des thrombus chez les mammifères, y compris l'homme.Par exemple ces composés sont utiles pour traiter ou prévenir l'infarctus du myocarde, traiter ou prévenir les thromboses post-opératoires,-accroitre la perméabilité des greffes vasculaires chirurgicaIes et traiter les complications de l'artériosclérose et d'états tels que l'athé rosclérose r les altérations de la coagulation sanguine due à une lipémie et d'autres états cliniques dont l'êtiologie sous jacente est associée a un déséquilibre lipidique ou a une hyperlipidémie . Ces composés actifs sont particulièrement utiles comme additifs du sang, des dérivés du sang, des succédanés du sang et d'autres liquides utilisés dans la circulation artificielle extra-corporelle et les perfusions d'une partie isolée de l'organisme, par exemple un membre ou un organe, qu'ils soient unis à l'organisme d'origine, séparés et conservés ou préparés pour une transplantation, ou transplan tés sur un autre organisme. Lors de ces circulations et perfusions, les agrégats plaquettaires tendent å obturer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil de circulation. La présence de ces composés actifs permet d'éviter cette obturation. Pour cela on peut ajouter le composé progressivement ou en une ou plusieurs portions au sang circulant, au sang de l'animal donneur, a la partie de l'organisme perfusée, qu'elle soit libre ou fixée è un organisme, au receveur ou à deux ou plus de ces sites d'administration, de façon è obtenir une dose totale en régime constant comprise entre 0,001 et 10 mg/l de liquide circulant. L'emploi dé ces composés chez les animaux de laboratoire tels que le chat, le-chien, le lapin, le singe et le rat, est intéressant pour la mise au point de nouvelles techniques de transplantation des organes ou des membres. En plus des effets précédemment décrits, ces composés actifs possèdent également une action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins. Dans de nombreux cas ils serait souhaitable de pouvoir bénéficier des autres effets précédemment décrits (notamment les effets antiagglutinants) tout en réduisant ou supprimant l'effet vasodilatateur des composés actifs, par exemple dans le traitement ou la prévention de l'infarctus du myocarde ou lors de l'emploi comme additif dans une circulation extra-corporelle. L'invention concerne la réduction ou la suppression de cet effet vasodilatateur indésirable. La demanderesse a en effet trouvé que, de façon surprenante, les effets antiagglutinants mais non les effets vasodilatateurs de ces composés actifs sont potentialisés par des composés chimiques ayant une activité pharmacologique particulière. Cette découverte permet de dissocier les effets antiagglutinants des effets vasodilatateurs des composés actifs. L'invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant (a) de la prostacycline, de la dihydroprostacy dinde ou un de leurs sels convenant en pharmacie et (b) un inhibiteur de pho-sphodiestérase. Cette association accrot l'effet antiagglutinant sur les plaquettes sanguines. L'emploi en combinaison d'un composé actif et d'un inhibiteur de phosphodiestérase abaisse le seuil antiagglutinant (quantité minimale de composé actif nécessaire pour que l'on observe des effets antiagglutinants) sans prati quement modifier le seuil vasodilatateur. Donc l'administration d'un composé actif à une concentration inférieure & son seuil vasodilatateur, mais supérieure au nouveau seuil antiagglutinant abaissé, avec un inhibiteur de la phosphodiestérase, permet d'obtenir des effets antiagglutinants sans effets vasodilatateurs. On sait que les composés actifs peuvent stimuler la production dans les plaquettes sanguines d'AMP cyclique et l'on a suggéré que les effets antiagglutinants des composés actifs puissent être attribués à la formation d'AMP cyclique. Les inhibiteurs de phosphodiestérase inhibent la dégradation de 1'AMP cyclique, si bien qu'il se peut que la potentialisation des effets antiagglutinants soit due au fait qu'en présence d'un inhibiteur de la phosphodiestérase on peut obtenir une concentration antiagglutinante appropriée d'AMP cyclique avec une concentration plus faible de composé actif. Le mécanisme par lequel les composés actifs ma- nifestent leurs effets vasodilatateurs n'est pas connu, bien que l'on ait suggéré pour d'autres composés qu'il existe une relation entre la concentration de l'AMP cyclique et l'actif vité vasodilatatrice. La découverte que les effets vasodilatateurs des composés actifs utilisés dans l'invention ne sont pas potentialisés par les inhibiteurs de la phosphodiestérase suggère que l'AMP cyclique n'est pas impliqué dans l'effet vasodilateur des composés actifs. On peut citer comme inhibiteurs de phosphodiesté rase utilisables pour potentialiser les effets antiagglutinants des composés actifs des dérivés de la xanthine tels que la théophylline, {3,7-dihydro-1,3-diméthyl-1H-purine-2,6-dione} et ses sels, la 3-isobutyl-l-méthyl-xanthine, la caféine {3,7-dihydro-1,3,7-triméthyl-1H-purine-2,6-dione} et ses sels, et l'aminophylline, {produit d'addition de la théophylline et de la 1,2-éthane-dimaine (2/1 On peut citer comme inhibiteurs de la phosphodiestérase autres que les dérivés de xanthine, que l'on peut utiliser dans les combinaisons de l'invention, tels quels ou sous forme de sels convenant en pharmacie (a) des dérivés de l'isoquinoléine tels que par exmple : la papavérine, {1-[(3,4-diméthoxyphényl)méthyl]-6,7-diméthoxy isoquinoléinez et ses sels, et la 6,7-diéthoxy-1-(4,5-diéthoxybenzyl)isoquinoléine ou ses sels, par exemple le chlorhydrate (b) des dérivés de la pyrimido[5,4-d]pyrimidine, par exemple le dipyridamole, 2,2' , 2", 2" '- (4 ,8-dipipéridino-pyrimido[5,4-d] pyrimidine-2,6-diyldinitrilo)tétra-éthanol) et ses sels ; le 2,2',2",2"'-[[4-(1-pipéridinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine 2,6-diy7dinitri o tétrakis-éthanol et ses sels ; et le 2,4,6-tri-4-morpholinylpyrimido[5,4-d]pyrimidine, et ses sels (c) des dérivés de thiéno3,2-dJpyrimidine, par exemple la N-[4-(4-morpholinyl)thiéno]3,2-d[pyrimidine-2-yl]-1,2éthanediamine. (d) des dérivés de pyrazolo[3',4':2,3]pyrido [4,5-b] [1,5]benzodiazépine-6-(3H)-one, par exemple : la 3-éthyl-7,12-dihydro-7,12-diméthylpyrazolo-[4',3':5,6]pyrido[4,3-b]-[1,5]benzodiazépine-6-(3H)-one ; la 3-éthyl-7,12-dihydro-9-méthoxy-7,12-diméthyl-pyrazolo [3',4':2,3]pyrido[4,5-b] [1,5]benzodiazépine-6-(3H)-one ; et la 10-chloro-3-éthyl-7,12-diméthyl-7,12-dihydro-pyrazolo [4',3':5,6]pyrido[4,3-b] [1,5]benzodiazépine-6-(3H)-one ; (e) des dérivés de 1H ou 2H-pyrazolot3,4-b7 pyridine, par exemple le 4- (butylamino) -l-éthyl-lH-pyrazolo/3 , 4-b7pyridine-5-carbo- xylate d'éthyle~ le 4-(butylamino}-lH-pyrazolot3,4-b7pyridine-6-carboxylate d'éthyle le 4-chloro-1-éthyl-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-5acétonitrile ; le 1-éthyl-4- (isopropylidène-hydrazLno) -3-méthyl-lH-pyrazolo t3,4-b7pyridine-5-carboxylate d'éthyle et ses sels tels que le chlorhydrate hemihydraté ; la 2-méthyl-6-phényl-4-(1-pipéridinyl)-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridine ou ses sels tels que le chlorhydrate. (f-) des dérivés de SH-furo-L3, 4-/pyridine-5-one, par exemple la 4-(butylamino)-1-éthyl-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-[3,4-e] pyrazolot3,4-b7pyridine-5-one ; et (g) des dérivés de 1(2H)-naphtalénone, par exemple la 2 [(diméthylamino)méthyl]-3,4-dihydro-7-méthoxy-1(2H)-naphta lene-one ou ses sels, par exemple le monochlorhydrate. La quantité de composé actif nécessaire à l'effet thérapeutique varie non seulement avec le composé particulier et la voie d'administration, mais également avec l'inhibiteur particulier de la phosphodiestérase utilisé et sa quantité, c'est-à-dire le degré-de potentialisation produit. La quantité de composé actif est cependant inférieure å la quantité nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique donné en l'absence du potentialisateur et également inférieure å la quantité produisant un effet vasodilatateur non négligeable. De façon générale une dose appropriée du composé actif en l'absence d'un potentialisateur est comprise dans la gamme de 0,01 à 200 ru par kg de poids corporel du receveur. Dans l'invention où l'on utilise un inhibiteur de phosphodiestérase, une dose appropriée du composé actif est généralement inférieure ou voisine de la moitié de la dose nécessaire en l'absence de potentialisateur, et elle est par exemple comprise dans la gamme de 0,002 è 100 eg par kg de poids corporel. Pour préparer une combinaison selon l'invention, on mélange un composé actif et un inhibiteur de la phosphodiestérase. En général on administre le compose actif et l'inhibiteur de la phosphodiestérase dans un rapport pondéral de 1 partie du composé actif al 1 å 200 partie de l'inhibiteur de la phosphodiestérase. Bien que l'on puisse administrer un composé actif et un inhibiteur de la phosphodiestérase sous forme des composés chimiques seuls, on préfère les présenter sous forme de formules ou compositions pharmaceutiques. Une dose unitaire d'une composition peut comprendre 0,1 mg à 20 mg, par exemple 0,2 à 16 mg du composé actif, et 100 à 400 mg, par exemple 250 à 350 mg de l'inhibiteur de la phosphodiestérase. Lorsqu'on incorpore l'inhibiteur de phosphodies térase à une composition de l'invention, cette composition destinée à l'usage humain ou vétérinaire est constituée d'un composé actif et d'un inhibiteur de la phosphodiestérase en association avec un ou plusieurs véhicules appropriés et éventuellement un ou plusieurs autres ingrédients thérapeutiques, Lorsqu'on désire administrer le composé actif et l'inhibiteur de la phosphodiestérase séparément, la composition contenant la prostacycline ou la dihydroprostacycline (ou leur sel) est constituée du composé actif en association avec un ou plusieurs véhicules appropriés et éventuellement un ou plusieurs autres ingrédients thérapeutiques et la composition contenant l'inhibiteur de la phosphodiestérase peut être constituée d'une composition classique contenant un tel composé. Le support doit être approprié, c'est-à-dire compatible avec les autres ingrédients de la composition, et ne pas avoir d'effets nuisibles sur le receveur. Les compositions peuvent convenir à l'administra- tion orale, rectale vaginale ou parentérale (y compris l'injection sous-cutanée ou lrinjection lente, intranusculaire ou intraveineuse) ou l'administration intrapulmonaire, bien que la voie la mieux appropriée à chaque cas dépende du composé actif. On peut de façon pratique présenter les compositions sous des formes unitaires et les préparer selon les procédés pharmaceutiques habituels. Dans tous ces procédés on associe le composé actif et l'inhibiteur de la phosphodiestérase au support qui est constitué d'un ou plusieurs ingrédients annexes. En général, pour préparer les compositions, on effectue une association uniforme et intime, par exemple par mélange, du composé actif et de l'inhibiteur de la phosphodiestérase et d'un véhicule liquide et/ou d'un véhicule solide finement divisé, puis s'il est nécessaire on met la composition sous la forme voulue. On peut présenter les compositions selon l'inven- tion convenant à l'administration orale sous forme d'unités separées telles que des capsules, des cachets, des pastilles ou des comprimés contenant chacun une quantité prédéterminée du composé actif et de l'inhibiteur de phosphodiestérase, sous forme d'une poudre ou de granules ; ou sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou sous forme d'une émulsion huile dans l'eau ou d'une émulsion liquide eau dans l'huile. On peut conditionner une composition selon l'invention, convenant à l'administration parentérale, dans une ampoule pouvant contenir une quantité déterminée de liquide convenant à la préparation d'une solution pour perfusion. Par exemple une telle composition poor l'aiministration parenté- rale peut être le produit de la lyophilisation d'une solution du composé actif, de inhibitear de la phosphodiesté- rase et d'un tampon de glycine à pH 10,5. On peut préparer des comprimes par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients annexes. On peut façonner des comprimés par compression à la machine du composé actif et de l'inhibiteur de la phosphodiestérase sous forme fluide telle qu'une poudre ou des granules, en mélange éventuel avec un liant, un lubrifiant, un diluant pharmaceutique inerte, un agent tensio-actif ou un dispersant. On peut également préparer des comprimés par moulage à la machine d'un mélange d'une poudre du composé actif et'd'un inhibiteur de la phosphodiestêrase avec un support approprié humidifié par un diluant liquide, inerte du point de vue pharmaceutique. On peut présenter les compositions pour l'administration rectale sous forme d'un suppositoire contenant un support classique tel que du beurre de cacao. On peut présenter les compositions convenant a l'administration vaginale sous forme d'un ovule, d'une crème, d'une pate ou d'une composition à pulvériser contenant, en plus du composé actif et de l'inhibiteur de la phosphodiestérase, des supports appropriés classiques. De façon pratique les compositions convenant à l'administration parentérale sont constituées d'une préara- tion aqueuse stérile du composé actif et de l'inhibiteur de la phosphodiestérase, de préférence isotonique au sang du receveur. Comme le composé actif peut être absorbé par le sang du receveur à travers la peau, on peut l'administrer en applications locales. On peut administrer l'inhibiteur de phosphodiestérase selon une autre voie, sauf s'il peut être absorbé par le sang à travers la peau, auquel cas on peut l'administrer par voie locale. Pour le traitement des plaies cutanées ou voisines de la peau, l'admnistration locale des compositions contenant ou non l'inhibiteur de la phosphodiestera- se, est particulièrement appropriée. Bien entendu, en plus des ingrédients précités, les compositions de l'invention peuvent renfermer un ou plusieurs ingrédients additionnels, tels qu'un diluant, un tampon, un lubrifiant ou un conservateur (y compris un antioxydant). L'invention s'applique donc également à divers procédés thérapeutiques tels que (a) Un procédé pour éviter ou réduire au minimum l'agglutination des plaquettes dans le sang, un dérivé du sang ou un succédané du sang, qui consiste à mettre le sang, le dérivé du sang ou le succédané du sang en contact avec :: (1) la prostacycline, la dihydroprostacycline ou un de leur sels convenant en=pharmacie, et (2) un inhibiteur de phosphodiestérase ; (b) un procédé semblable au procédé (a) utile par exemple pour le traitement ou la prophylaxie des thromboses, qui consiste à administrer de façon simultané ou successive à un mammifère, y compris l'homme, ou à un tissu d'un tel mammifère (1) de la prostacycline, de la dihydroprostacycline ou un de leurs sels convenant en pharmacie, en quantité insuffisante pour produire une vasodilatation, et (2) un inhibiteur de phosphodiestérase ;; (c) un procédé utile en association avec les procédés (a) ou (b), qui consiste à administrer simultanément ou successivement à un courant extracorporel de sang, d'un dérivé du sang ou d'un succédané du sang, (1) la prostacycline, la-dihydroprostacycIine ou un de leurs sels convenant en pharmacie, et (2) un inhibiteur de phosphodiestérase (d) un procédé selon le procédé (a) ou (c), dans lequel on traite le sang, un dérivé du sang ou un succédané du sang contenant la prostacycline, la dihydroprostacycline ou un de leurs sels avec l'inhibiteur dé la phosphodiestérase, selon une méthode de séparation cellulaire, pour recueillir au moins une partie des cellules du sang, du dérivé du sang ou du succédané du sang (e) un procédé pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une lésion gastrique chez un mammifère, y compris l'homme, qui consiste à administrer simultanément ou successivement un composé actif en une quantité insuffisante pour provoquer une vasodilatation, et un inhibiteur de la phosphodiestérase ; et (f) un procédé pour traiter les plaies d'un mammifère, y compris l'homme, qui consiste à administrer si multanément ou successivement un composé actif en une quantité insuffisante pour provoquer une vasodilatation, et un inhibiteur de la phosphodiestérase. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On provoque des thrombus dans l'artère carotide de lapins selon le procédé décrit par R.G. Herrman et W.B. Halefield, dans "Effects of antithrombotic drugs in in- vivo experimental thrombosis, S. Sherry et A. Scriabine (eds), Platelets and Thrombosis, University Park Press, Londres 1974. Après formation du thrombus, on effectue une injection intraveineuse lente d'un inhibiteur de phosphodiestérase seùl ou d'une combinaison d'un composé actif et d'un inhibiteur de phosphodiestérase, en 30 minutes dans le cas d'un composé unique, ou 30 minutes après le début de l'injection lente du composé actif dans le cas d'une combinaison, puis on prélève l'artère carotide que l'on ouvre pour noter la taille du thrombus selon une échelle arbitraire (+ a +++). On note l'absence de thrombus par -. Dans le cas où l'on utilise une combinaison dwun composé actif et d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, on commence l'injection intraveineuse lente de l'inhibiteur de la phosphodiestérase 3 minutes avant l'injection lente du composé actif. On injecte le composé actif à une concentration inferieure au seuil (ctest- - dire une concentration insuffisante lorsqu'on utilise le composé actif seul pour qu'il ait des effets antiagglutinants). Les résultats obtenus figurent dans le tableau It On suit la pression sanguine des animaux Fendant les expériences. On n'observe pas d'effet sur la pression sanguine. TABLEAU 1 Composé actif et Inhibiteur de la phos- Taille Artère caroconcentration phodiestérase et con- des tide droite CD) centration thrombusou gauche (G) Prostacycline Néant +++ G à 3-isobutyl-1-méthyl 50 ng/min/kg xanthine à 10 g/min/kg + D Prostacycline Néant . ++ G à 3-isobutyl-1-méthyl - D 25 ng/min/kg xanthine à 50 g/min/kg Prostacycline Néant +++ G à théophylline à - D 25 ng/min/kg 125 g/min/kg Prostacycline Néant +@ D à théophylline à 10 ng/min/kg 125 g/min/kg - G Prostacycline Néant . ++ G à théophylline à + D 25 ng/min/kg 125 g/min/kg Prostacycline Néant ++ G à théophylline à D 10 ng/min/kg 200 g/min/kg + Néant Néant +++ G Prostacycline théophylline + D à à 10 ng/min/kg 200 g/min/kg TABLEAU i (suite) Composé actif et Inhibiteur de la phos- Taille Artere coconcentration phodiestérase et con- des ratide centration thrombus Droite (D) ou gauche (G) Néant Néant +++ théophylline à +++ G 200 g/min/kg Dihydroprostacy- Néant cline à 50 ng/min/kg Dihydroprosta- Néant + (2 cycline à expé100 ng/min/kg riences) Dihydroprosta- Néant cycline à 250 ng/min/kg Dihydroprosta- Néant ++ G cycline à théophylline à ++ D 50 ng/min/kg 200 g/min/kg Dihydroprosta- Néant +++ G cycline à théophylline à + D 50 ng/min/kg 200 g/min/kg Dihydroprosta- Néant +++ G cycline à théophylline à - D 50 ng/min/kg 200 g/min/kg t Délai de 1h15 mn avant le début de l'injection lente du com posé actif. EXEMPLE 2 On anesthésie des lapins avec de-la pentobarbitone t30 mg/kg ; voie intraveineuse) et on injecte de l'héparine (2 500 UI/kg ; par voie intraveineus-e) immédiatement avant le prélèvement du sang. On prélève en continu le sang artériel de l'artère carotide des lapins à un débit de 3 ml/mn avec une pompe à galet et on l'utilise pour perfuser des bandes de collagène prélevées surale tendon d'Achille d'un autre lapin. On fixe le fragment de tendon à un capteur auxotonique (voir Paton W.D.M. J. Physiol., 1957, 137, 35P) dont les signaux de sortie dépendent du poids du tendon et sont affichés sur un enregistreur à plume à canaux multiples. Pendant la perfusion, les plaquettes et éventuellement d'autres cellules collent aux fragments de tendon et accroissent leur poids. On enregistre les variations de poids dues à l'agglu tiation et/ou à l'adhésion des plaquettes, la déviation des plumes étant calibrée en mg. Après perfusion des tendons, on renvoie le sang par voie intraveineuse au lapin sous l'effet de la pesanteur. On observe un accroissement du poids 'des fragments de tendon par accumulation d'agrégats cellulaires pendant 35 à 40 minutes après le début de la perfusion de sang. Ensuite on n'observe plus d'accroissement du poids ; l'accroissement moyen du poids est de 193 + 15 mg ; n= 19 (n est le nombre d' expériences)-. Dans les expériences suivantes, on laisse les fragments de tendon perfusés comme ci-dessus atteindre un accroissement de poids par dépit des cellules jusqu'à une valeur constante. Toute diminution ultérieure du poids indique une dissociation des agrégats cellulaires. On dissout le sel de sodium de la prostacycline [voir Johnson, R.A., Lincoln, F.H., Thompson, J.L., Nidy, E.G., Mizsak, S.A., Axen, U.J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 4 1827 dans dru tampon Tris (50 mM pH 7,4) et on l'injecte à raison de 0,1-1 ng/ml;de sang pendant 3 minutes dans le sang baignant les fragments de tendon. La dissociation des agglutinats cellulaires est liée à la dose et réversible ; 0,1 ng/ml de prostacycline dans le sang artériel provoque une dissociation des agrégats de 26 + 3 mg (n = 10) et 1 ng/ml provoque une dissociation des agrégats de 86 + 6 mg (n = 6). On injecte du dipyridamole dans le sang de perfusion des tendons et on observe également une dissociation réversible des agglutinats liée à la dose. On injecte ensemble du dipyridamole et de la prostacycline dans-le sang de perfusion des tendons et on obser-ve une synergie nette des effets individuels de dissociation des agglutinats. Les concentrations de la prostacycline sodique et du pyridamole utilisées figurent dans le tableau 2 ainsi que les dissociations des agglutinats obtenues, exprimées en pourcentage de la dissociation maximale que l'on pourrait théoriquement obtenir (c'est-à-dire la différence de poids entre le tendon présentant l'agglutination maximale et le poids initial du tendon). TABLEAU 2 Injection lente de pros- Inhibiteur de la désagrégation Nombres tacycline sodique à la phosphodiestérase (%) des agglu- d'expé concentration sanguine et concentration tinats cellu- riences (ng/ml) de : laires dans le sang artériel # erreur type de la moyenne néant Dipyridamole 10 # 1 14 (1 g ml-) dose unique 0,05 néant 2 8 Dipyridamole (1 g ml-) dose unique 28 # 2 6 0,1 néant 15 # 1 10 Dipyridamole (1 g ml-) dose unique 38 # 5 6 0,5 néant 22 # 2 10 Dipyridamole (1 g ml-) dose unique 45 # 3 6 EXEMPLE 3 Pour préparer une composition lyophilisée, on dissout 1 mg du sel de sodium de la dihydroprostacycline et 300 mg de dipyridamole dans de l'eau injectable [pharmacopée européenne) tamponnée par de la glycine (0,025 M) et du chlorure de sodium (0,025 M). On ajuste le pH de la solution à 10,5 avec de l'hydroxyde de sodium, faisant partie du tampon, puis on lyophilise. Juste avant l'emploi, on reconstitue le produit lyophilisé dans de l'eau injectable et on l'administre par injection lente ou éventuellement injection ordinaire. EXEMPLE 4 On opère comme dans l'exemple 3, si ce n'est qu'on remplace le milligramme du sel de sodium de dihydroprostacycline par 8 mg du sel de sodium de d & hydroprostacy- dinde. EXEMPLES 5 et 6 On opère respectivement comme dans les exemples 3 et 4, si ce n'est qu'on remplace le sel de sodium de la dihydroprostacycline par un poids égal du sel de sodium de la prostacycline. REVENDICATIONS 1. Association mêdicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle comprend (a) de la prostacycline, de la dihydroprostacy dinde ou un de leurs sels convenant en pharmacie, et (b) un inhibiteur de phosphodiestérase. 2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel est le sel de sodium de la prostacycline ou de la dihydroprostacycline. 3. Association selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est un dérivé de la xanthine. 4. Association selon la revendication 3, caractérisée en ce que le dérivé de xanthine est la 3-isobutyl-l- méthyl xanthine ou la céféine ou un de leurs sels convenant en pharmacie. 5. Association selon la revendication 3, caractérisée en ce que le dérivé de xanthine est la théophylline ou l'aminophyline ou un de leurs sels convenant en pharmacie. 6. Association selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la phosphodiestérase est un dérive de l'isoquinoléine, de la pyrimido t5,4-d7 pyrimidine, de la thiéno[3,2-d]pyrimidine, de la pyrazolo 4':2,3]pyrido[4,5-b] [1,5-]benzodiazépine-6-(3H)-one, de la 1H- ou 2H-pyrazolo-L3,4-b/pyridine, de la 5H-furo-L3,4-e7 pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-one ou de la 1-(2H)-naphtalOnone. 7. Association selon la revendication 6, caractérisée en ce que le dérivé est - la papaverine,2 (3,4-dimethoxyphenyl)methyl7-6,7-dimffithoxy- isoquinoléine}; - la 6,7-diethoxy-1-(4,5-diEthoxybenzyl)isoquinolXine ou son chlorhydrate ; - le dipyridamole, {2,2',2",2"'-(4,-dipipéridino[5,4-d] pyrimidine-2,6-diyldinitrilo)tétraéthanol} ; - le 2,2',2",2"', - [[4-(1-pipéridinyl)pyrimido-[5,4-d]pyrimi dine-2,6-diyl]dinitrilo] tétrakis-éthanol ; - la 2,4,6-tri-4-morpholinylpyrimido[5,4-d]-pyrimidine ; - la N-[4-(4-morpholinyl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-2-yl]-1,2 éthane-diamine ; - la 3-éthyl-7,12-dihydro-7,12-diméthylpyrazolo-[4',3':5,6] pyrido[4,3-b]-[1,5]benzodiazépine-6-(3H)-one ; - la 3-éthyl-7,12-dihydro-9-méthoxy-7,12-diméthyl-pyrazolo [3',4'::2,3]pyrido[4,5-b] [1,5]benzodiazépine-6-(3H)-one ; - la 10-chloro-3-éthyl-7,12-diméthyl-7,12-dihydropyrazolo [4',3':5,6]pyrido[4,3-b] [1,5[benzodiazépine-6-(3H)-one ; - le 4-(butylamino)-l-éthyl-lH-pyrazolog3,4-b7-pyridine-5- carboxylate d'éthyle ; - le 4-chloro-1-éthyl-3-méthyl-1H-pyrazolo-[3,4-b] pyridine-5-acéto-nitrile - le 1-éthyl-4-(isopropylidène-hydrazino)-3-méthyl-1H pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle ; - le 4-butylamino-lH-pyrazolot3,4-b7pyridine-6-carboxylate d'éthyle ;; - la 2-methyl-6-phenyl-4-(1-piperidinyl)-2H-pyrazolo/3,4-b7 pyridine - la 4-(butylamino)-1-ethyl-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-ùro- [3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-one - la 2Z(dimethylamino)methyl7-3,4-dihydro-7-methoxy-1-(2H)- naphtalène-one ou un de leurs sels: convenant en pharmacie. 8. Association selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est le dipyridamole. 9. Procédé de préparation d'-une association selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger la prostacycline, la dihydroprostacycline ou un de leurs sels convenant en pharma -cie avec l'inhibiteur de phosphodiestérase. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une association selon l'une quelconque des rovendications 1 à 8 et un véhicule solide ou liquide convenant en pharmacie. 11. Composition selon la revendication 10 propre à une administration orale, parentérale, rectale, vaginale ou intrapulmonaire. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme lyophilisée pour l'administration parentérale, dans une ampoule pouvant recevoir une quantité déterminée de liquide pour former une solution pour injection lente. 13. Composition selon la revendication 10, carac terisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés. 14. Composition selon l'une quelconque des re vendicatio;ns 10 à 13, scus la forme d'unités de prise pouvant contenir notamment 0,1 à 20 mg du composé (a) selon la revendication 1 et 100 à 400 mg de l'inhibiteur de phosphodiesté rase.