Brevet FR2367488A1 — publié le 19780512

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de nitrosourée présentant une forte activité contre la leucémie et les tumeurs et une faible toxicité et qui sont par conséquent utiles dans le traitement thérapeutique des affections précitées. Elle concerne aussi un procédé de préparation de ces dérivés et leur utilisation à des fins thérapeutiques. De nombreux produits chimiques présentant une activité inhibitrice à ltégard de la leucémie et des tumeurs ont déja été proposés et sont connus, mais ils ne donnent pas satisfaction, soit parce qu'ils manquent d'efficacité, soit à cause de leur degré de toxicité, soit pour ces deux raisons à la fois. Or, il a été constaté dans le cadre de l'invention que certains dérivés nouveaux de la nitrosourée presentent une activité inhibitrice très forte contre la leucémie et les tumeurs tout en ayant une faible toxicité, ainsi que le démontrent, par exemple, des essais effectués in vivo. Suivant un de ses aspects, l'invention consiste donc en de nouveaux dérivés de nitrosourée ayant pour formule dans laquelle A représente un groupe cyclohexyle hydroxy-substitué, n est i, R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur halo-substitué. Le premier groupe de composés préférés de formule (I) est représenté par la formule (Ia) dans laquelle A1 représente un groupe cyclohexyle hydroxylsubstitué et R représente un groupe alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyle halo-substitué ayant de i à 4 atomes de carbone. Dans les composés de formule (Ia), le groupe cyclohéxyle hydroxyl-substitué peut être, par exemple, un groupe monohydroxy- cyclohexyle, comme le groupe hydroxy-2, hydroxy-3 ou hydroxy-4 cyclohexyle, un groupe dihydroxy-cyclohexyle colline le groupe dihydroxy-2,3 ou 2,4 ou 2,5 ou 2,6 ou 3,4 ou 3,5 cyclohexyle, un groupe trihydroxy-cyclohexyle, comme le groupe trihydroxy-2,3,4 ou 2,3,5, ou 2,3,6 ou 3,4,5 ou 3,4,6 cyclohexyle, ou un groupe tétrahydroxy-cyclohexyle, comme le groupe 2,3,4,5 ou 2,3,4,6 ou 2,3,5,6 cyclohexyle. Comme exemples typiques des composés de formule (Ia), on peut citer (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-1 méthyl-3 nitroso-3 urée, et (chloro-2 éthyl)-1 (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-3 nitroso-1 urée. Le deuxième groupe de composés préférés de formule (I) est représenté par la formule (Ib) dans laquelle A2 représente le groupe pentahydroxycyclohexyle et R2 represente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyle halo-substitué ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples.typiques des composés de formule (Ib), on peut citer (chloro-2 éthyl)-1 nitroso-1 (1N-pentahydroxy-3,5/2,4,6 cyclohexyl) -3 urée. I1 a été démontré que les nouveaux dérivés de nitrosourée de formule (I) selon l'invention présentent une forte activité inhibitrice à l'égard de la leucémie et de tumeurs tout en ayant une faible toxicité. Sous un autre de ses aspects, l'invention consiste en une composition pharmaceutique contenant un dérivé de nitrosourée de formule (I) associe à un support ou diluant pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut se présenter sous n'importe quelle forme connue en pharmacie.-Ainsi, la nature de la composition et du support ou.diluant pharmaceutique dépendra évidemment du mode d'administration, par exemple, suivant qu'elle est orale ou parentérale. En général, la composition peut se présenter sou une forme convenant à l'injection ou à l'administration orale, par exemple sous forme d'ampoules, de capsules, de comprimés, de poudre , de granules et autres formes convenables. L'invention embrasse aussi une méthode pour le traitement thérapeutique d'affections leucémiques et de tumeurs chez l'homme et les animaux, qui consiste à administrer aux patients, à intervalles appropriés, une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de nitroso-urée de la formule (I). On comprendra que la quantité réellement administrée des dérivés de nitrosourée varie suivant le composé utilisé, la composition préparée pom l'administration, le mode d'application, celui de l'administration etc..De nombreux facteurs modifiant l'action du médicament seront pris en considération par l'homme de l'art, par exemple, l'age, le poids, le sexe, le régime alimentaire, la durée d'administration, le mode d'administration, le taux de métabolisme ou la combinaison de médicaments, les sensibilites, la gravité ou l'état de la maladie. La dose optimale pour une série donnée de conditions peut être déterminée par l'homme de l'art en utilisant les épreuves traditionnelles de détermination du dosage en tenant compte des lignes générales ci-dessus. L'effet chimiothérapeutique d'une variété de dérivés de nitrosourée de formule (I) selon l'invention sur la leucémie L1210 chez la souris a été étudié en utilisant le procédé et les matériels ci-après : Composés essayés Composé N0 Nom 1 (chloro-2 éthyl)-1 (2N-dihydroxy-1, 3 cyclohexyl)-3 nitroso-1 urée 2 (chloro-2 éthyl) -I nitroso-1 (1N-pentahydroxy-3,5/2, 4,6 cyclohexyl)-3 urée 3 Daunomycine (Référence 1) 4 (ss-D-glucopyranosyl)-1 méthyl-3 nitroso-3 urée (Référence 2) 5 N-carbamoyl-N'-méthyl-N'-nitroso-D-glucosaminol (Référence 3). Animaux utilisés pour les essais souris BDF1 (âge : environ 6 semaines, poids : 22 # 1g) : chaque groupe expérimental est composé de 2 mâles. B souris BDF1 (âge : environ 7 semaines1 poids 21 - 2 g) ; chaque groupe expérimental est composé de 3 mâles. C souris BDF (âge environ 7 semaines, poids : 22 + 2 g); chaque groupe expérimental est composé de 2 mâles. D souris BDF (âge : environ 6 semaines, poids 21 + 2 g) ; chaque groupe expérimental est composé de 3 mâles. E souris BDF1 (âge : environ 6 semaines, poids 20 ± 1g); chaque groupe expérimental est composé de 3 femelles. F souris BDF1 (âge : environ 6 semaines, poids 21 + Ig); chaque groupe expérimental est composé de 3 mâles. Cellules de tumeurs inoculées pour les essais A Cellules de leucémie L1210 (2,1 x 106 cellules/0,05 ml/ souris) ; innoculation intrapéritonéale. B Cellules de leucémie L1210 (1,9 x 106 cellules/0,05 ml/ souris) ; inoculation intrapéritonéale. C Cellules de leucémie L1210 (1,2 x 106 cellules/0,05 ml/ souris) ; inoculation intrapéritonéale. Manières de procéder A -On fait dissoudre le composé essayé dans une solution saline physiologique et on l'administre intrapérito néalement à raison de 0,1 ml par souris. L'administra .tion a lieu une fois par jour pendant 3 jours en commençant 24 heures après l'inoculation intrapérito néale de cellules L 1210. L'effet du composé essayé est évalué en jours moyens de survie des souris, en pourcentage d'augmentation de l'espérance de vie, et en constatations anatomiques impliquant le volume de l'ascite. B Même manière de procéder qu'en A, sauf que l'adminis tration du médicament se poursuit pendant 5 jours. C Même manière de procéder quten A, sauf que le composé essayé est mis en suspension-dans une solution CMC à 0,5 ,' et que l'administration du médicament s'effectue sur 5 jours. D Même manière de procéder qu'en A, sauf qu'on fait dissoudre le composé essayé dans de l'eau distillée pour des injections. Les résultats des essais sont consignés au Tableau 1. Le pourcentage d'augmentation de l'espérance de vie (ILS) est calculé de la manière'suivant,e : Pourcentage d'augmentation de l'espérance de vie (ILS) = T - C x 100 C T : nombre moyen de jours de survie des animaux traités C : nombre moyen de jours de survie des animaux de référence non traités. Tableau 1 Composé Manière de Dose jours de survie ILS Volume de l'ascite Animaux Tumeur N procéder mg/kg traité/référence % traité/référence 16 13,0/10,3 26,2 0/2,7 1 B B A 8 > 59,3/10,3 > 475,7 0/2,7 4 > 60,0/10,3 > 482,5 0/2,7 2 22,0/10,3 113,6 0,8/2,7 30 11,6/9,7 19,6 0/1,5 20 > 61,1/9,7 > 529,9 0/1,5 10 15,5/9,7 59,8 0/1,5 2 A A A 8 16,0/9,7 64,9 2,5/1,5 6 14,0/9,7 44,3 2,0/1,5 4 13,0/9,7 34,0 2,8/1,5 2 12,5/9,7 28,9 4,0/1,5 1 12,0/9,7 23,7 4,5/1,5 (à suivre) Tableau 1 (suite) Composé de Dose Jours de survie ILS Volume d'ascite Animaux Tumeur N Procéder mg/kg traité/référence (%) traité/référence 2 13,6/8,5 60,0 3 C C C 1 12,6/8,5 48,3 0,5 12,8/8,5 50,6 0,25 10,2/8,5 20,0 200 16,6/8,0 107,5 1,4/3,1 4 D A A 150 14,1/8,0 83,4 1,9/3,1 100 13,9/8,0 80,7 4,6/3,1 50 12,0/8,0 55,6 2,8/3,1 400 13,4/10,7 25,0 3,4/2,5 5 F B D 200 15,0/10,7 40,0 4,0/2,5 100 13,9/10,7 30,0 3,0/2,5 Des résultats indiqués au Tableau, il ressort clairement que les nouveaux dérivés de nitrosourée selon l t invention augmentent considérablement l'espérance de vie dans le traitement thérapeutique de la leucémie lorsqu'on les compare a' la daunomycine qui a été utilisée cliniquement pour le traitement de cette maladie, et que l'accumulation d'ascite est nulle ou très faible. Les nouveaux dérivés de nitrosourée selon l'invention se distinguent en outre par leur faible toxicité1 ce qui permet leur application pratique au traitement des affections leucémiques et des tumeurs. Les nouveaux dérivés de nitrosourée selon l'invention se préparent simplement en nitrosant les dérivés d'urée correspondants, d'une manière cbnnue en soi. Sous un autre de ses aspects, l'invention consiste donc en un procédé pour la préparation de dérivés de nitrosourée de formule dans laquelle A représente un groupe cyclohexyle hydroxy-substitué, n est égal à 1, et R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur halo-substitué, procédé qui consiste à traiter un composé de formule dans laquelle A, R et N ont les mêmes définitions qu'a' la formule précédente, avec un agent nitrosant. Dans le procédé selon l'invention, la réaction de nitrosation peut s'effectuer de façon connue en soi en utilisant comme agent nitrosant un nitrite de métal alcalin, l'anhydride azoteux, le peroxyde d'azote et autres similaires. Le nitrite de métal alcalin est de préférence un nitrite de sodium ou de potassium. La réaction peut s'effectuer habituellement à une température comprise entre -100C et 300C environ et, de préférence, dans des conditions acides, par exemple à une valeur de pH comprise entre 1 et 3. Dans ces conditions, le temps de réaction convenable est compris entre 1 et 12 heures environ. On peut avantageusement utiliser comme milieu réactionnel de I 'eau, un acide alcanoque inférieur comme l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique ou un mélange de ces acides. Une fois terminée la réaction de nitrosation, le produit de la réaction peut, si on le désire, être purifié d'une manière traditionnelle, par exemple en utilisant une résine cationique, puis lyophilisé et ensuite recristallisé avec un solvant approprié pour obtenir le produit désiré à l'état très pur. Les composés de formule (II) devant être utilisés comme substances de départ dans le procédé selon l'invention sont euxmêmes des composés nouveaux et ils peuvent être préparés généralement en faisant réagir un composé de formule A - NH2 (III) dans laquelle A a la même définition que plus haut, avec un isocyanate d'alkyle inférieur ou d'alkyle inférieur halo-substitué de formule R - N = C = O (IV) dans laquelle R a la même définition que plus haut. Avant la reaction, les groupes hydroxy alcooliques contenus dans le groupe A peuvent, si cela est nécessaire, être protégés par une variété de groupes hydroxy-protecteurs connus en soi, par exemple le groupe acétyle. Comme composés de formule IV, on peut utiliser une grande variété d'isocyanates Comme exemples typiques des isocyanates de formule (IV), on peut citer les isocyanates de méthyle, méthyle, de n-propyle, d'isobutyle, de n-butyle, d'îso-propyle, de secbutyle, de tert-butyle, de chlorométhyle, de 0-chloréthyle, de &gamma;-chloropropyle, de -chloropropyle, de & chlorobutyle et de -brométhyle. Les composés de départ de formule (II) qui doivent être utilisés pour la préparation des composés de formule (Ia) où A1 représente un groupe cyclohexyle hydroxy-substitué peuvent être préparés en faisant simplement réagir une cyclohexylamine hydroxysubstituée avec un isocyanate de formule (IV). La cyclohexylamine hydroxy-substituee peut être préparée par un procédé connu [T. Suami et S. Ogawa ; Full. Chem. Soc. Japon, 37, 194 (1964)3. Les composés de départ de formule (ici) devant être utilisés pour. la. préparation des composés de formule (Ib) peuvent être préparés de la. manière qui vient d'être décrite, notamment en faisant réagir une inosamine avec un isocyanate de formule (IV) dans un solvant organique inerte tel que le méthanol. Comme inosamine, on peut utiliser divers isomères de celle-ci, comme la scyllo-, l'allo-, la myo-, la muco-, la cis-, la néo-, la chiroet l'épiinosamine. Comme variante, on peut utiliser des désoxyinosamines comme la mono-, di-, tri- et tétradésoxyinosamine pour la réaction avec un isocyanate de formule (IV). Les nouveaux dérivés de nitrosourée selon l'invention sont également utiles comme produits intermédiaires dans la préparation de certains autres produits chimiques à usages thérapeutiques. Les dérivés nouveaux de nitrosourée représentés par la formule (I) peuvent être aisément transformés en dérivés acétyles correspondants en les traitant avec un mélange de pyridine et d'anhydride acétique. L'invention sera mieux comprise en se référant aux exemples suivants, qui n'ont aucun caractère limitatif Exemple 1 (a) (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-1 méthyl-3 urée On fait dissoudre 378 mg dt 2 &alpha;-1 ss ss ,3 -cyclohexanediol dans 10 ml d'eau et on ajoute ensuite 0,35 ml (équivalent 2 mol) d'isocyanate de méthyle en agitant et en refroidissant avec de la glace. Une fois l'addition terminée, on continue l'agitation pendant 1,5 heure. On concentre ensuite le mélange reactionnel sous pression réduite et en recristallisant le résidu avec de l'éthanol on obtient 368 mg du composé désiré sous forme d'aiguilles. Point de fusion : 169 à 172 C. Rendement total : 464 mg, soit 86 5'. (b) (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-1 méthyl-3 nitroso-3 urée. On fait dissoudre 308 mg (1,6 mmol) de (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-1 méthyl-3 urée et 190 mg (2,8 mmol) de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau et on ajoute ensuite 1 ml d'acide acétique glacial en agitant et en refroidissant avec de la glace. Après avoir agité pendant encore i heure en refroidissant à la glace, on laisse reposer le mélange réactionnel toute une nuit dans un réfrigérateur. On recueille par filtration les cristaux de couleur jaune pâle qui se déposent dans le mélange réactionnel et l'on obtient 65 mg du composé désiré. Point de fusion 65 à 670C (avec décomposition). On traite le filtrat avec Amberlite-IR-120 (forme H+) pour éliminer le cation sodium, puis on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant utilisé. Il reste un résidu cristallin qu'on met à digérer avec de l'éthanol et l'on obtient une nouvelle quantité (203 mg) du composé désiré sous la forme de cristaux de couleur jaune pale. Point de fusion : 64 à 650C (avec décomposition) Rendement total : 268 mg (75 > 4 %). Spectre IR (en cm 1) : 1715 (amide I), 1545 (amide II), 1475 (N-No). Analyse élémentaire Calculé pour C8HL5N304 : C 44,23 H 6,96 N 19,.34 % Trouvé C 44,61 H 6,96 N 18,77 % (c) (di-0-acétyl-1,3 2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-1 méthyl-3 nitroso-3 urée On fait dissoudre 105 mg de (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-1 méthyl-3 nitroso-3 urée dans un mélange de 1 ml d'anhydride acétique et de 1 ml de pyridine et on laisse reposer le mélange obtenu toute une nuit à la température ambiante. Après avoir traité le mélange réactionnel comme en (b), exemple 1, on met à digérer avec de l'éther ordinaire le résidu cristallin obtenu et on obtient ainsi 123 mg du composé désiré, soit un rendement de 84,5 %. Point de fusion: 119 à 120 C (avec décomposition). Exemple 2 (a) (chloro-2 éthyl)-1 (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-1 urée On met en suspension 557 mg de 2 &alpha;-amino-1 ss,3ss-cyclohexane diol dans 30 ml de méthoxy-2 éthanol contenant du méthyl cellosolve et on ajoute au mélange 1 ml (équivalent 2,7 mol) de chloro-2 éthyl isocyanate par petites portions, en agitant et en refroidissant avec de la glace. On continue à agiter pendant 1,5 heure et on obtient une solution transparente qui est ensuite concentrée sous pression réduite et donne un résidu cristallin. La recristallisation avec un mélange de méthanol et de n-propanol donne le composé désiré (670 mg). Rendement : 67 %. Point de fusion: 125 à 126,5 C (avec décomposition). (b) (chloro-2 éthyl)-1 (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-3 nitroso-1 urée On fait dissoudre 426 mg (1,8 mmol) de (chloro-2 éthyl)-1 (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-3 urée dans 6 ml d'acide formique à 99 5' et on ajoute ensuite 204 mg (3,0 mmol) de nitrite de sodium en agitant et en refroidissant avec de la glace, puis on agite le mélange obtenu pendant deux heures encore en refroidissant à la glace. Le produit de la réaction est une solution jaune transparente et sa chromatographie en couche mince sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'éthanol (6/1 en volume) comme éluant ne donne pas de tache à Rf 0,51, ce qui correspond à la substance de départ, mais une tache principale à Rf 0,71. On ajoute au mélange réactionnel 2 ml d'eau et, après l'avoir laissé reposer pendant 5 minutes, on traite le nouveau mélange obtenu avec Amberlite IR-120 (forme H+) pour éliminer le cation sodium, puis on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant utilisé. Il reste un résidu qui, recristallisé avec un mélange d'éthanol et d'éther ordinaire, donne 281 mg du composé désiré sous la forme de cristaux de couleur jaune pale. Rendement 58,7- 5'. Point de fusion : 125 à 125,50C (avec décomposition). Spectre IR (en cm 1) : 1700 (amide I), 1555 (amide II), 1500 (N-NO). Analyse élémentaire Calculé pour CgH16N304Cl : C 40,68 H 6,07 N 15,82 C1 13,34 % Trouvé C 40,51 H 5,87 N 15,70 Cl 13,13 % (c) (chloro-2 éthyl)-l (di-0-acétyl-1,3 2N-dihydroxy-1,3 cyclo hexyl)-3 nitroso-1 urée On fait dissoudre 116 mg de (chloro-2 éthyl)-1 (2N-dihydroxy1,3 cyclohexyl)-3 nitroso-1 urée dans un mélange de 1 ml d'anhydride acétique et de 1 ml de pyridine et on laisse reposer le mélange ainsi obtenu toute une nuit à la température ambiante. On distille ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant utilisé et il reste un résidu cristallin qui, digéré avec de l'éthanol, donne 132 mg du composé désiré, soit un rendement de 86,4 5'. Point de fusion : 151 à 1520C (avec décomposition). Exemple 3 (a) (chloro-2 éthyl) -1 (1N-pentahydroxy-3,5/2,4,6 cyclohexyl 3 urée On refroidit dans un bain de glace une solution de 551 mg de scyllo-inosamine dans 20 ml d'eau. On ajoute a la solution froide 0,6 ml (équivalents 2,3 mol) d'isocyanate de chloro-2 éthyle par petites portions en refroidissant à la glace et en agitant: On continue d'agiter pendant 2 heures le mélange obtenu pour que la réaction soit complète. Il se dépose un produit cristallin quton sépare du mélange réactionnel par filtration et qu'on lave avec de l'éthanol pour obtenir 432 mg du composé désiré sous la forme de cristaux ayant un point de fusion compris entre 195 et 1970C (avec décomposition). On concentre ensuite le filtrat dont le produit cristallin a été séparé en évaporant le solvant sous pression réduite et le résidu obtenu est digéré avec un volume d'éthanol. -(Sn obtient ainsi 357 mg supplémentaires du composé désiré. Rendement total 90 % (789 mg). Spectre IR (dans KBr) : 1625 (C=O) et 1580-cm (NH, amide II) Analyse élémentaire: Calculé pour C9H17N206Cl : C 37,97 H 6,02 N 9,84 Cl 12,45 % Trouvé C 37,96 H 5,78 N 9,76 Cl 12,71 74 (b) (chloro-2 éthyl)-1 nitroso-1 (1N-pentahydroxy-3,5/2,4,6 cyclohexyl)-3 urée On fait dissoudre 741 mg (2,6 mmol) de (chloro-2 éthyl)-1 (1Npentahydroxy-3,5/2,4,6 cyclohexyl)-3 urée de formule dans 25 ml d'acide formique à 99 % et on ajoute à la solution ainsi obtenue 262 mg (3,8 mmol) de nitrite de sodium par petites portions. On agite le mélange qui en résulte pendant 2 heures en refroidissant avec de la glace pour que s'effectue la nitrosation. On ajoute au mélange réactionnel 2 ml d'eau et, après avoir mélangé, on laisse reposer pendant 5 minutes, puis on traite avec Amberlite IR-120 pour éliminer le cation sodium. On concentre le mélange ainsi traité jusqu'a siccité par évaporation du solvant sous pression réduite et il en résulte un résidu cristallin. Ce résidu est digéré avec de l'éthanol et l'on obtient 636 mg du composé désiré sous la forme de cristaux de couleur jaune pale. Rendement : 77,9 5'. Point de-fusion : 140 à 1420C (avec décomposition). Spectre IR : 1705 (amide I), 1555 (amide II) et 1500 chez (N-NO). Analyse élémentaire : Calculé pour C9H16N3O7Cl : C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30 % Trouvé C 34,66 H 5,15 N 11,50 Cl 11,50 % (c) (chloro-2 éthyl)-1 nitroso-1 (penta-0-acétyl-2,3,4,5,6 lN-penta- hydroxy-3,5/2,4,6 cyclohexyl)-3 urée. On acétyle 116 mg de (chloro-2-éthyl)-1 nitroso-1 (1N-penta hydroxy-3,5/2,4,6 cyclohexyl)-3 urée en procédant comme en (b) de l'exemple 1, par réaction avec l'anhydride acétique dans la pyridine. On cristallise le produit de l'acétylation dans l'méthanol et l'on obtient 171 mg du composé désiré sous la forme de cristaux de couleur jaune pâle. Rendement : 88,3 5'. Point de fusion : 205,5 à 209 C (avec décomposition). Analyse élémentaire : Calculé pour C19H26O12N3Cl : C 43,56 H 5,00 N 8,02 Cl 6,77 % Trouvé : C 43,58 H 4,97 N 7,79 Cl 6,75 % - REVENDICATIONS 1. - Nouveaux dérivés de nitroso-urée, caractérisée en ce qu'ils ont pour formule générique dans laquelle A représente un groupe cyclohexyle hydroxy-substitué n est égal à 1, et R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur halo-substitué. 2. - Nouveaux dérivés selon la revendication i, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule commune dans laquelle A1 représente un groupe cyclohexyle hydroxy-substitué et R2 représente un groupe alkyle ayant de i a 4 atomes de carbone ou un groupe alkyle halo-substitué ayant de i à 4 atomes de carbone. 3. - Nouveaux dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le groupe cyclohexyle hydroxy-substitué est un groupe mono-, di-, tri- ou tétrahydroxycyclohexyle. 4. - Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule commune 2 dans laquelle A- représente le groupe pentahydroxycyclohexyle et R représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyle halo-substitué ayant de i à 4 atomes de carbone. 5. - Nouveaux dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le groupe comprenant la (2N-dihydroxy-1,3cyclohexyle)-1 méthyl-3 nitroso-3 urée et la (chloro-2 éthyl)-1 (2N-dihydroxy-1,3 cyclohexyl)-3 nitroso-l urée. 6. - Nouveau dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est la (chloro-2 éthyl)-l nitroso-1 (iN-pentahydroxy-3,5/ 2,4,6 cyclohexyl)-3 urée. 7. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce quelle comprend un dérivé de nitrosourée selon la revendication 1, associé à un support ou un diluant pharmaceutique. 8. - Procédé pour le traitement thérapeutique d'affections leucémiques et de tumeurs chez lthomme et les animaux, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer aux patients, à intervalles appropriés, une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de nitrosourée selon la revendication 1. 9. - Procédé de préparation des dérivés de nitrosourée selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé de formule qu' dans laquelle A, R et n ont les mêmes définitions/à la formule (I) de la revendication 1 avec un agent nitrosant. 10. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent nitrosant est un nitrite de métal alcalin. 11. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent nitrosant est l'anhydride azoteux ou le peroxyde d'azote. 12. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la nitrosation s'effectue à une température comprise entre -1O0C et 3O0C. 13. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la nitrosation a lieu à un pH compris entre 1 et 3. 14. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la nitrosation a lieu dans un solvant inerte. 15. - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le solvant inerte est l'eau, un acide alcanolque inférieur ou un mélange de ceux-ci. 16. - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que acide alcanolque inférieur est l'acide formique, acétique ou propionique.