Brevet FR2359841A1 — publié le 19780224

La présente invention est relative à des composés à activité pharmaceutique, à des procédés pour préparer ces composés, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés pour bloquer les récepteurs d'histamine H2 par l'administration des composés en question. Les composés conformes à la présente invention existent normalement sous la forme de sels d'addition d'acides mais, pour des raisons de commodité, on se ré fermera dans le présent mérqoire et les revendications qui le terminent aux composés de base. Nombreuses sont les substances physiologiquement actives dont les actions biologiques steftectuent par leur interaction sur des sites spécifiques connus sous le nom de récepteurs. L'histamine est une substance de ce genre et exerce plusieurs actions biologiques. Les actions biologiques de l2histamine qui sont inhibées par des substances médicamenteuses couramment appelées "anti- histaminiques ", dont la méDyramine, la diphénydramine et la chlorphéniramine constituent des exemples, s1 effectuent par l'intermé diaire de récepteurs d'histamine H1 (Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 427 (1966)). Cependant, d'autres actions biologiques de l'histamine ne sont pas inhibées par (les "antihistiaminiques" et des actions de ce tpye, qui sont inhibées par un composé décrit par Black et coll. (Nature, 236, 385 (1972)) et appelé burimamide, s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs que Black et coll. ont définis comme étant des récepteurs dthis- tapine H2. Par conséquent, les récepteurs d'histamine H2 peuvent se définir comme étant les récepteurs d'histamine qui ne sont pas bloqués par la mépyramine mais qui le sont par le burimamide. Les composés qui bloquent les récepteurs d'histamine H2 sont appelés: antagonistes des récepteurs d1histamlne H2. Le blocage des récepteurs d'histamine H2 est d'un grand intérêt pour l'inhibition des actions biologiques de l'histamine qui ne sont pas inhibées par des "antihistaminiques". Les anta- gonistes des récepteurs 'histamine H2 sont, par conséquent, intéressants, par exemple comme inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique, comme agents antiphlogistiques et comme substances qui agissent sur le système cardiovasculaire, par exemple comme inhi- biteurs des effets de l'histamine sur la pression sanguine. Une combinaison d'antagonistes des récepteurs d'histamine H1 et H2 est intéressante pour le traitement de certains états, par exem- ple des inflammations, et pour inhiber les actions de l'histamine sur la pression sanguine. Les composés conformes à l'invention sont des antagonistes des récepteurs d'histamine H2. Ces composés sont représentés par la formule de structure générale 1 suivante: Formule 1 dans laquelle Het représente un noyau pyridyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyrimidyle, pyrazinyle ou pyridazinyle, lequel noyau est éventuellement substitué par des halogènes, des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, hydroxy ou amino;Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkyle inférieur et X représente un atome de soufre, un groupe CHN02 ou NY', où Y' représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, cyano ou CONH2; W représentè le groupe NH ou bien, lorsque NY et X représentent tous deux des radicaux NH, w représente un atome de soufre; q est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 12; n est égal à 2 ou à 3 et m est égal à 0, 1 ou 2, de telle manière que la somme de m et de n soit égale à 3 ou 4 ou bien la somme de m et de n est égale à 2 lorsque X représente un groupe nus NOH, NCONH2 ou N(alkyle inférieur) et Het' représente un noyau imidaw zolyle, pyrazolyle ou triazolyle; z représente un atome de sou fre ou le radical méthylène;Het' représente un noyau hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chaînons, tel qu'un noyau imidazolyle, pyridyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle ou pyridazinyle, lequel noyau est éventuellement substitué par des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, hydroxy, amino ou des atomes d'halogène. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides phardmaceutiquement acceptables des composés précités. Il est bien évidont que la structure lllustrée par la forraule 1 ne donne qutune seule des diverses représentations possibles des composés en question et que la portée de la présen- te invention s'étend aux autres formes tautomères de ces derniers. La portée de l'invention s'étend également aux hydrates, aux sels pharmaceutiquement acceptables et aux sels pharmaceutiquement acceptables hydratés des composés de la formule 1. Il est préférable que W représente le radical Nil et que Y représente un atome d'hydrogène. Il est tout particulièrement avantageux que NY et X représentent tous deux des radicaux Nil. Un groupe préféré de composés conformes à l'invention est celui formé par les substances dans lesquelles q est une valeur qui varie de 6 à 10 et NH et X représentent tous deux des redicaux NH. Il est préférable que Het soit choisi parmi les noyaux 2-pyridyle éventuellement substitués par des radicaux hydroxy, méthoxy, du chlore ou du brome, 2-thiazolyle ou 3-isothiazolyle. Il est préférable que Z représente un atome de soufre. De préférence, m est égal à 1 et n est égal à 2. De préférence, Het' est choisi parmi les noyaux 4-imidazolyle éventuellement substitués par des radicaux méthyle ou du brome, 2-pyridyle éventuellement substitués par des radicaux hydroxy, méthoxy, du chlore ou du brome, 2-thiazolyle ou 3-isothiazolyle. Comme exemples de composés spécifiques conformes à la présente invention, on peut citer les substances suivantes: 1 bis-g N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)gzanidino,70ctane et 1-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)guenidino]8-[N'(3-(2-thiazolyl)-propyl)-guanidino]octane Les composés de la formule 1, dans laquelle W représente le radical NH et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et X représente un atome de soufre, un groupe CHNO2, Nil, N(alkyle inférieur), NCN ou NCONH2, peuvent se préparer par mise en oeuvre d'un procédé esquissé dans le schéma 1 annexé au présent mémoire. Dans le schéma, Het? W, n, m et Het' possèdent les significations leur attribuées à propos de la définition de la formule 1, Y2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un radical protégeant la fonction guanidine, tel qu'un groupe benzoyle, benzyloxycarbonyle ou éthoxycarbonyle et X' représente un atome de soufre, un radical CHNO2 NY 7 73 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, alkyle infé rieur ou un radical protégeant la fonction guanidine, tel qu'un groupe benzoyle benzyloxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. Lors de la mise en oeuvre de la voie A du schéma, Y2 ne représente, de préférence, ni hydrogène ni groupe alkyle inférieur, à moins que le groupe Het'-(CH2)m2(CH2)n ne soit identique au groupe net-(CH2)3-, Les composés de la formule 1, dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène et X représente le groupe WH et le groupe Het-(CH2)mZ(CH2)n n'est pas identique au groupe CH2)3, peuvent se préparer par l'hydrolyse acide de composés de la formule 5,dans laquelle Y2 représente un groupe CN ét X' représente un troupe NCN, ou par l'enlèvement des groupes possédant la fonction guanidine des composés de la formule 5, dans laquelle Xl représente un groupe NY et v2 e-t Y représentent des groupes protégeant la fonction guanidine. Les composés de la formule 1 dans laquelle X' représente un groupe NCONH2 peuvent se préparer par l'hydrolyse, réalisée dans des conditions acides modérées, de la cyanoguanidine correspondante. Lors de la mise en oeuvre de la voie A du schéma, la suite des réactions peut être inversée, c'est-à-dire que l'on peut traiter un composé de la formule 4 par une amine de la formule NH2(CH2)qNH2 et traiter ensuite le produit obtenu par un composé de la formule 2. De manière sim-ilaire, la suite des réactions faisant partie de la voie B du schéma i peut être inversée, cest-à-dire que l'on peut d'abord traiter le composé de la formule 5 par l'amine de la formule Het(CH2)3NH2 et traiter ensuite le produit sinsi obtenu par l'amine de la formule Het(CH2)3NH2. L'étape 1 de la voie A peut se mettre en oeuvre en présence ou en l'absence d'un solvant. De préférence, on réalise cette réaction en utilisant un excès de l'amine NH2(CH2)qNH2 comme solvant. De préférence, on réalise l'étape 2 de la voie A en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant polaire, tel qu'un alcool inférieur ou la pyridine. De préférence, on réalise cette réaction à une température élevée, par exemple 100 C. Lorsque le groupe Het'(CH2)mZ(CH2)n est identique au groupe Het(CH2)3 et que NY et X sont identiques, on peut réaliser simultanément les étapes 1 et 2 des voies A et B, sans procéder au préalable à l'isolement des composés intermédiaires des formules ou 7. De préférence, on réalise les dsux étapes de la voie B dans un solvant polaire, tel qu'un alcool inférieur ou la pyridine et à une température élevée, par exemple 1000C. Lorsque le groupe Het'(CH2)mZ(CH2)n n'est pas identique au groupe Het(CH2)3-, on utilise, de préférence, un équivalent de l'amine de la formu- le Het(CH2)3NH2 au cours de la mise en oeuvre de la première étape de la voie B et on utilise un excès de l'amine de la formule Het?(CH2)mZ(CH2)nNH2 au cours de la mise en oeuvre de la seconde étape de la voie B. On peut préparer les amines de la formule Het'(CH2)mZ(CH2)nNH2 par mise en oeuvre des procédés décrits dans les brevets britanniques n 1305547, 1338169 et 14211999 et dans la demande de brevet allemand DOS n 2 654 433. On peut préparer les composés- de la formule dans laquelle W représente un atome de soufre et NP et X représentent tous deux des radicaux NH, par alkylation d'une thiourée de la formule Het(CH2)3NHCSNH2 ou Het'(CH2)mZ(CH2)nNHCSNH2 avec un dihaloalcane de la formule Hal-(CH2)q-Hal, dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et par traitement du produit ainsi obtenu par une thiourée de la formule Het'(CH2)mZ(CH2)nNHCSNH2 ou Het(CH2)3NHCSNH2 respectivement. De préférence, on réalise la réaction sur un sel d'addition d'acide de la thiourée. De préférence, Hal représente un atome de brome et on réalise la réaction dans un solvant, tel que l'éthanol. De préférence, on utilise un excès du composé de la formule Hal-(CH2)p-Hal lors de la mise en oeuvre de la première étape de la réaction. Les composés de formule 1 bloquent les récepteurs d'histamine H2, c'est-à-dire qu'ils inhibent les actions biologiques de l'histamine qui ne sont pas bloquées par-des "antihistamini- ques" comme la mépyramine, mais qui sont bloquées par le burimami de, Par exemple, on a con-staté que les composés conformes à la présente invention inhibaient la sécrétion d'acide gastrique stimu- lée par l'histamine dans les estomacs soumis à perfusion sous incision de rats anesthésiés à l'uréthanne, à des doses de 0,5 à 256 micromoles par kilogramme, par la voie intraveineuse. Ce procédé est décrit dans 11 article susmentionné de Ash et Schild.De même, l'activité de ces composés à titre d'antagonistes des réc p- teurs d'histamine H2 est démontrée par leur aptitude à inhiber d'autres actions de l'histamine dans lesquelles, conformément à l'article susmentionné de Ash et Schild, les récepteurs d'histamine H1 n'interviennent pas. Par exemple, ils inhibent les actions de l'histamine sur l'oreillette isolée du cobaye et s'z l'utérus du rat isolé. Les composés conformes à l'invention inhibent la sécré tion d'acide gastrique de base et ainsi celle stimulée par la pentagastrine ou par des aliments. Au surplus, on peut également démontrer que les composés conformes à la présente invention ont un effet inhibiteur sur l'activité vasodilatatrice de l'histamine, par mise en oeuvre d'un test classique, tel que la mesure de la pression sanguine chez le rat anesthésié. Le degré d'activité des composés conformes à l'invention est illustré par la dose efficace entraidant une inhibition de 50% de la sécrétion d'acide gastrique chez le rat anesthésié et par la dose provoquant une inhibition de 50aso de la tachycarcie induite à l'histamine dans l'oreillette isolée du cobaye. Pour l'utilisation thérapeutique, on administre normalement les composés à activité pharmaceutique conformes à la présente invention sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'un ou de l'ingrédient actif essentiel, au moins un des composés en question sous la forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable et en association avec un excipient pharmaceutique approprié. Des sels d'addition de ce genre englobent ceux obtenus avec les acides ohlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique et maléique et peuvent commodément se préparer à partir des bases correspondantes de la formule 2 selon des procédés classiques, par exemple en traitant la base par un acide dans un alcanol inférieur ou en faisant appel à des résines échangeuses dotions pour former le sel voulu, soit directement à partir de la base, soit à partir d'un sel d'addition différent. La présente invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un excipient pharmaceutique et un composé de la formule 2 ou un sel d'addition d 'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, ainsi que des procédés de blocage des récepteurs d'histamine H2, caractérisés en ce que l'on admisistre un composé de la formule 2 ou un sel d'addition pharmaceu tiquement acceptable de ce dernier à un animal. L'excipient pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, l'amidon de neis ou la fécule de pomme de terre ou des amidons modifiés, le phosphate dicalcique, la terre alba, le succharose, dDs celluloses, le talc, la gélatine, la silice microfine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exemples d'excipients liquides on peut citer les sirops, l'huile d'erachide, l'uile d'olive, l'alcool, le propylène glyool, les polyéthylène glycols, l'eau et analogues. On peut utiliser les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sous diverses formes. Ainsi, si l'on fait appel à un excipient solide, la préparation peut être transSor- mée en comprimés, introduite dans une capsule en gélatine dure, sous la forme d'une poudre ou de granules, ou se présenter sous la forme de tablettes ou de pastilles. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais de préférence entre environ 25 mg et environ 1 g. Si l'on fait appel à un véhicule liquide, la préparation peut se présenter sous la forme dtun sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide stérile injectable que l'on peut introduire dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse.Les compositions conformes à l'invention peuvent également comprendre d'autres addi tifs, tels que des conservateurs, par exemple des agents anti- oxydants ou des agents antibactériens etlou des agents aromati- sants ou colorants. On peut également présenter les formes liquides des compositions conformes à l'invention sous la forme de microcapsules ou de capsules en gélatine molle. Les solutions stériles peuvent être introduites dans des ampoules, des fioles à doses multiples ou des seringues à jeter après emploi contenant une dose unitaire de la solution en question.La préparation peut également se présenter sous une forme semi-solide, telle qutune crème, une pive, un onguent ou un gel ou encore un liquide ou un aérosol convenant à l'administration topique. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention se préparent selon des techniques classiques, impliquant des procédés comme le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des ingrédients selon les besoins appropriés à la préparation voulue. L'ingrédient actif est présent dans les compositions conformes à l'invention en une quantité efficace pour bloquer les récepteurs d'histamine H2. Le mode d'administration peut être buccal ou parentéral. De Frrnce, chaque dose unitaire copient l'ingré- dient actif en une quantité d'environ 50 mg à environ 250 mg. L'ingrédient actif est de préférence administré de une à six fois par jour. La dose quotidienne varie, de préférence, d'environ 150 mg à environ 1500 mg. La composition peut avantageusement se présenter sous une forme convenant au mode d'administration souhaité, par exemple la composition peut se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une solution injectable ou sous la forme d'une crème ou d'un onguent destiné à l'application topique. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette derniere. Dans ces exemples, toutes les températures figurent en degrés Celsius. EXEMPLE 1 a) On a agité un mélange de N-cyanodithioimidocarbonate de diméthyle (6,0 g), de 1,8-diaminooctane (2,85 g) et d'éthanol (50 ml) à la température ambiante pendant 5 heurs. On a ajouté de l'eau et on a filtré le mélange afin d'obtenir le 1,8-bis [N'-cyano-S-méthylthiouréido ]octane, P.F. 193-195 Trouvé: C 49,4; H. 7,2; N. 24,5; S 18,7; C14H24N6S2 exige : C 49,4; H 7,1; N 24,7; S. 18,2%. b) On a traité du dichlorhydrate de 3-(2-thiazolyl)propyl- amine (15,0 g) par un excès d'une solution aqueuse à 40% d'hy- droxyde de sodium et on a extrait le mélange à l'aide de chlo roforme'et on a séché les extraits chloroformiques pour les éva porer ensuite jusqu'à obtenir un résidu. On a ajouté du 1,8-bis- [N'-cyano-S-méthylthiouréido ]octane (ii,o g) à ce résidu et on a porté le mélange à 1400 pendant 3 heures. On a chromatographié le mélange sur du gel de silice en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol (4:1) de façon à obtenir le 1,8-bis-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)-N "-cyano guanidino ]octane, P.F. 93-94 . c) On a porté le 1,8-bis-[N'-(3-2-thiazolyl)propyl)-N "- cyanoguanidino ]-octane au reflux avec de l'acide chlorhydri que concentré, pendant 24 heures et on a chassé l'acide chlor hydrique par évaporation de façon à obtenir le tétrachlorhy- drats de 1,8-bis-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)-guanidino ] octane que l'on peut purifier en passant par le dérivé du type dipicrate. EXEMPLE 2 a) On a porté un m mélange de 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthylamine (3,25 g), de 1,8-bis[N'-cyano-S-méthylthio uréido ]-octane (6,8 g) et de pyridine (50 ml) au reflux pendant 12 heures. On a chassé la pyridine par évaporation et on a purifié le résidu par chromatographie sur du gel de silice en procédant à l'élution avec de ltacétate d'éthyle de façon à ob tenir le 1 -[N'-cyano-N "-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthylguanidino ]-8-[N'-cyano-S-méthylthiouréido ]-octane P,F. 65-720, b) On a porté la 3-(2-thiazolyl)propylamine et le 1-[N'- cyano-N "-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylgruanidino ] 8-[N'-cyano-S-méthylthiouréido ]octane ensemble au reflux dans de la pyridine.On a chassé la pyridine par évaporation et on a purifié le résidu par chromatographie sur du gel de silice de façon à obtenir le 1-[N'-cyano-N "-(2-(5-mébhyl-4-imida- zolylméthylthio)éthyl ]guanidino ]-8-[N'-cyano-N "-[(3-(2 thiazolyl)propyl)guanidino ]octane. c) On a porté le 1-[N'-cyano-N "-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl médthylthio)éthyl)guanidino ]-8-[N' -cyano-N '' - (3- (2-thiazolyl)- propyl)-guanidino7octane au reflux avec de l'acide chlorhydri que concentre de façon à obtenir le 1-[N'-(2-(5-méthyl-4- imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino ]-8-[N'-(3-(2-thiazolyl) propyl)guanidino ]octane. EXEMPLE 3 La substitution des arsines suivantes: (a) 2-(2-imidazolylméthylthio)éthylamine (b) 2-(4-imidazolylméthylthio)éthylamine (c) 2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (d) 2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (e) 2-(5-hydroxyméthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (f) 2-(2-pyridylméthylthio)éthylamine (g) 2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (h) 2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (i) 2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthylamine (j) 2-(3-amino-2-pyridylméthylthio)éthylamine (k) 2-(3-hydroxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (l) 2-(3-isothiazolylméthylthio)éthylamine (m) 2-(4-bromo-3-isothiazolylméthylthi@)-éthylamine (n) 2-(3-(1,2,5-thiadiazolylméthylthi@)-éthylamine (o) 2-(4-chloro-3-(1,2,3)-thiadiazolylméthylthio)éthylamine (n) 2-(5-amino-2-(1S3S4)-thiadiazolyl.rléthylthio)ébhylSalue à la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthi o)éthylani-ine dans le mode opératoire décrit à l'exemple 2 (a) et le traitement des produits ainsi obtenus selon le mode opératoire général de l'exemple 2 (b et.c) a permis d'obtenir les guanidines respectives suivantes:: (a) 1-[N' -(2-(2-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino] -8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (b) 1-[N'-(2-(4-imidazolylméthylthio)éthyl)-guanidino] -8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (c) 1-[N'(2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio)éthyl)-guanidino] -8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (d) 1-[N'-(2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolyl-méthylthio) éthyl)guanidino]-8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propylguanidino)] octane 1-[N'-(2-(5-hydroxyméthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]-8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (f) 1-[N' (2-(2-pyridylméthylthio)éthyl)-guanidino) 8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (g) 1-[N'-(2-(3-méthyl-2-pyridylméthylthio)éthyl)-guanidno] 8-[N'-3-(2-thiazolyl)pripylguanidino)]octane (h) 1-[N'(2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)-guanidino] 8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (i) 1-[N'(2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthyl)-guanidino] 8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (j) 1-[N' (2-(3-amino-2-pyridylméthylthio)éthyl)-guanidino] 8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (k) 1-[N'-(2-(3-hydroxy-2-pyridylméthylthio)éthyl)-guanidino] 8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (l) 1-[N'-(2-(3-isothiazolylméthylthio)éthyl)-guanidino] 8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (m) 1-[N'(2-(4-bromo-3-isothiazolylméthylthylthio)-éthyl)] guanidino -8-[N' -3-(2-thiazolyl)propylguanidino)] octane (n) 1-[N'-(2-(3-(1,2,5)-thiadiazolylméthylthio)-éthyl) guanidino]-8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)]octane (o) 1-[N'-(2-(4-chloro-3-(1,2,5)-thiadiazolyl-méthylthio) éthyl)guanidino]-8-[N'-3-(2-thiazolyl)propylguanidino)] octane (p) 1-[N'(2-(5-amino-2-(1,3,4)-thiadiazolyl-méthylthio)éthyl) guanidino]-8-[N' -3-(2-thiazolyl)propylguanidino)] octane. La substitution de la 3-(2-pyridyl)propylan lyl)propylamine dans le procédé décrit à l'exemple 2(b et c) donne le 1-[N'-(2(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino ]-8 [N'-(3-(2-pyridyl)propyl)-guanidino) ]ootane. EXEMPLE 5 La substitution des composés suivants: (a) 1,2-diaminoéthane (b) i ,6-diaminohexane (c) i, 12-diaminododécane au 1,8-diaminooctane dans le procédé décrit à l'exemple 1 a permis d'obtenir les tétrachlorhydrates des trois substances suivantes: (a) 1,2-bis-[N'(3-2-thiazolyl)propyl)guanidin]éthane (b) 1,6-bis- g N'-(5-(2-thiazolyl)pronyl)guanidino 7hexane (o) 1,12-bis-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino]dodécane. EXEMPLE 6 On a ajouté une solution de 8-méthyl-N-[2-((4-méthyl- 5-imidazolyl)méthylthio)éthyl ]dithiocarbamate (5 g) dans de l'éthanol absolu (50 ml) à une solution de sodium (0,3 g) dans de l'éthanol (100 ml) et, après filtration, on a ajouté une solution d'un exces de 1,8-diaminooctane (1,4 g) dans de l'éthanol (30 ml) et on a porté le mélange au reflux pendant 24 heures.La concentration de ce mélange réactionnel 2 engendré la N-(8-aminooctyl)- N'-[2-((4-méthyl-4-imidazolyl)méthylthio)éthyl]thiourée qui, lorsqu'on l'a d'abord fait réagir sur le N-benzoyldiméthyldithio- imidocarbonate et ensuite sur la 3-(2-thiazolyl)propylamine, dans les conditions décrites à l'exemple l(b), a donné le 1-[N'-((2- (4-méthyl-5-imidezolyl)méthylthio)éthyl)thiouréido]-8-[N'benzoyl-N "-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino]octane. Finalement, 11 élimination par hydrolyse du groupe N-benzoyle a permis d'obte- nir le 1-[N'-((2-(4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthyl)thio uréido ]-8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guadinidino]-octane. EXEMPLE 7 (a) L'addition d'une solution de 3-(2-thiazolyl)propylamine dans de l'éthanol à du sulfure de carbone sous agitation et à la température ambiante a permis d'obtenir l'acide N-[3-(2-thia zolyl)propyl 7dithiocarbamique. Le traitement de cet acide dithiocarbamique par l'iodure de méthyle dans du méthanol a donné l'iodhydrate de S-méthyl-N-[3-(2-thiazolyl)propyl]dithiocarbamate (b) La réaction de la N-(8-aminooctyl)-N'-[2-((4-méthyl-5 imidazolyl)-méthylthio)éthyl ]thiuorée (voir exemple 6) sur le Sméthyl-N-[3-(2-thiazolyl)propyl ]dithiocarbamate donne le 1-[N' (2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthyl)thiouréido ]-8-[N'-(3 (2-thiazolyl)propyl)thiouréido]octane. (c) Lorsque l'on a fait barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution de ltoctane susmentionné dans du méthanol à 800 et que l'on a ensuite chassé le solvant, on a obtenu le 1-[N'-(2- ((4-méthyl-5-imidazolyl)étmylthio)éthyl)-S-méthylisothiouréido ]8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)-S-méthylisothiouréido ]octane comme produit. (d) Le trai-tement du i--/-N' - (2- ( (4-méthyl-5-imidazolyl)méthyl- thio)éthyl)-S-méthylisothiouréido ]-8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl) S-méthylisothiouréido ]octane par au moins deux équivalents de chlorhydrate d'hydroxylamine a donné le 1-[N'-hydroxy-N "-(2-((4- méthyl-5-imidazolyl)éthylthio)éthyl)guanidino ]-8-[N'-hydroxy N "-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino]octane. EXEMPLE 8 La réaction du 1-[N'-(2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthyl)-S-méthylisothiouréido ]8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl) S-méthylisothiouréido7octane (voir exemple 7(c)) maintenu au reflux au bain de vapeur pendant 3 heures, sur une solution à 33% d'au moins deux équivalents de méthylamine dans de l'éthanol, a permis d 'obtenir le 1-[N'-méthyl-N " -(2- ( (4-méthyl-5-imidazolyl)- méthylthio)éthyl)guanidino ]-8-[N'-méthyl-N ''-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino ]octane. EXEMPLE 9 La réaction de la 3-(2-thiazolyl)propylamine dans du méthanol sur une quantité équimolaire de N-benzoyldiméthyldithioimido- carbonate a donné la N-benzoyl-S-méthyl-N'-[3-(2-thiazolyl)propyl] isothiourée qui, par reaction sur un excès de 1,8-diaminooctane, a engendré la N-benzoyl-N'-(8-aminooctyl)-N ''-[3-(2-thiazolyl)propyl ]guanidine. Le chauffage au reflux de ce composé dans de l'éthanol avec le 1-nitro-2-méthylthio-2-[4-méthyl-5-imidazolyl méthylthio)éthylamino ]éthylène a donné le 1-[N'-benzoyl-N "-(3 (2-thiazolyl)propyl)guanidino ]-8-[1-(2-(4-méthyl-5-imidazolylméthylthio)éthylamino)-2-nitrovinyl-1-amino ]octane. Finalement, l'élimination par hydrolyse du groupe N-benzoyle a permis d'obtenir le 1-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino ]-8-[1-(2-(4-méthyl-5-imidazolylméthylthio)éthylamino)-2-nitrovinyl-1-amino ] octane. EXEMPLE 10 L'hydrolyse de la M-benzoyl-M'-(8-aminooctyl)-N "-[3 (2-thiazolyl)-propyl ]guanidine (voir exemple 9) done la N-(8aminooctyl)-N'-[3-(2-thiazolyl)propyl ]guanidine qui, par réaction sur la N-cyano-S-méthyl-N'-[2-(4-méthyl-5-imidazolylméthyl)éthyl]-isothiourée engendre le 1-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino]-8-[N'-cyano-N"-(2-(4-méthyl-5-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino 7-octane. L'hydrolyse modérés de ce composé avec de l'acide chlorhydrique dilué, à 400, a permis d'obtenir le 1-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino ]-8-[N'-carbamoyl-N " (2-(4-méthyl-5-imidazolylméthylthio)éthyl)-guanidino]octane. EXEMPLE 11 On a porté une solution du bromhydrate de N-[3-(2-thia zolyl)propyl]-thiourée dans de l'éthanol au reflux avec du 1,3-dibromopropane de façon à obtenir le 1,3-bis-[S-(N-(3-(2thiazolyl)propyl)isothiouréido]propane. X3 12 Ingrédients Quantités 1,8-bis-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino]octane 150 mg saccharose 75 mg amidon 25 mg talc 5 mg acide stéarique 2 mg On tamise les ingrédients, on les mélange et on les introduit dans une capsule en gélatine dure. B C H E U A Voic A REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la formule de structure générale suivante: dans laquelle net représente un noyau pyridyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle isoxazolyle, thiadiazolyle, pyrimidy7e, pyrazinyle ou pyridazinyle, lequel noyau est éventuellement substitué par des halogènes, des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, hydroxy ou amino; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkyle inférieur et X représente un atome de soufre, un groupe CHNO2 ou NH, où Y' représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, cyano ou CONH2;W représente le groupe NH ou bien, lorsque NY et X représentent tous deux des radicaux NH, W représente un atome de sou fre; q est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 12; n est égal à 2 ou à 3 et m est égal à 0, 1 ou 2, de telle manière que la somme de m et de n soit égale à 3 ou 4 ou bien la somme de m et de n est égale à 2 lorsque X représente un groupe Nil, NOH, iXCOllH2 ou N(alkyle inférieur) et Het représente un noyau imidazolyle, pyrazolyle ou triazolyle; Z représente un atome ae scufre ou le radical méthylène;Het' représente un noyau hétérocy- clique azoté à 5 ou 6 chaînons, tel qu'un noyau imidazolyle, pyridyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle ou pyridazinyle, lequel noyau est éventuellement substitué par des radicaux allyle inférieurs, alcoxy inférieurs, hydroxy, anino ou des atomes d'halogène, ainsi que les sels d'additions dtacides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que W représente le groupe NH. 3.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, ceractérisés en ce que Y représente un atome d'hydrogène. 4. - Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que X représente le groupe liN. 5. - Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que q a une valeur variant de 6 à 10. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Het représente des noyaux 2-pyridyle éventuellement substitués par des radicaux hydroxy, méthoxy, du chlore ou du brome, 2-thiazolyle ou 3-isothiazolyle. 7. - Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Z représente un atome de soufre, m est égal à 1 et n est égal à 2. 8.- Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Het' représente des radicaux 4-imidazolyle éventuellement substitués par des radicaux méthyle ou du brome, 2-pyridyle éventuellement substitués par des radicaux hydroxy, méthoxy, du chlore ou du brome, 2-thiazolyle ou 3-isothiazolyle. 9. - 1,8-bis-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino ]octane. 10. - 1-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino ]-8-[N'-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino ]octane. 11.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elle comprend au moins un compose suivant l'une qulconque des revendications précédentes, en combinaison avec un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 12.- Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on ait réagir un composé de la formule suivante: Het(CH2)3NHE, dans laquelle z représente de 1 thydrogène, un groupe A représente un groupe alkyle inférieur; Y représente de l'hydrogène, un groupe alkyle infe- rieur ou un groupe protégeant la fonction guanidine; et X' représente un atome de soufre, un groupe CHNO2 ou wÉ, où Y3 représente de l'hydrogène, un groupe cyano, alkyle inférieur ou un groupe p@@tégent la f@nction guenidine, sur le composé complémentaire approprié de la formule suivante: G MH(CH2)n Z(CH2)mHet', dans laquelle G represente un atome d'hydrogène ou un groupe