Brevet FR2375240A1 — publié le 19780721

La présente invention concerne-de nouveaux antibiotiques du type Lactame, leur procédé de préparation et des médicaments qui les contiennent, notamment comme agents antibactériens, ainsi que leur application à l'activation de la croissance et à l'amélioration de l'assimilation des aliments chez les animaux. On connaît déjà l'activité antibactérienne de certaines a-timidazolidin-2-oxo-1-yl-carbonylamino)-benzyl- pénicillines Revoir les brevets belges N 767 647 et N 767 648 ainsi que le -brevet des Pays-Bas N 71 14 254 et le brevet français N 72 37 484 ou brevet belge N 790 441J. Les nouveaux antibiotiques du type lactame de l'invention se distinguent du point de vue chimique des composés connus, principalement par le fait que le groupe CO du reste imidazolidinone est remplacé par un groupe S02 Les nouveaux antibiotiques du type lactame répondent à la formule I dans laquelle A est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle un groupe aryle ou le groupe R1-X'- dans lequel X' est le groupe -CO- ou le groupe -S02- et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, thiényle, furyle, amino, monoalkylamino, dialkylamino, pyrrolidyle ou pipéridyle éven tuellement substitué et R1 peut en outre repré senter un groupe alkoxy lorsque X est le groupe -CO- ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe OCH3, B est un groupe phényle, méthylphényle, chloro phényle, hydroxyphényle, furyle ou le reste x X représente S, O, SO,' S02 ou -CH2- ; et Y représente les groupes dans lesquels l'atome de carbone qui porte le groupe carboxyle est lié à l'atome d'azote du noyau de P-lactame et T est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle-CO-O-, pyridinium, aminopyridinium, carbamoyloxy, azi do, cyano, hydroxy, le groupe -S-phényle qui peut etre substitué ou le groupe -S-Het dans lequel Het est un noyau pentagonal ou hexagonal hétérocyclique éventuellement substitué), ces composés pouvant exister par rapport au centre de chiralité C* avec les deux configurations R et S possibles et sous la forme de mélanges des diastéréo-isomères qui en résultent, ainsi que sous la forme de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces composés sont doués de propriétés antibactériennes prononcées et ont en outre la propriété d'activer la croissance et d'améliorer l'assimilation des aliments chez les animaux. La Demanderesse a en outre découvert un procédé de préparation des nouveaux antibiotiques du type P-lactame de formule I, procédé qui consiste à faire réagir des composés de formule Il avec des composes de formule III (dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus et W est un halogene, un groupe azido ou un autre groupe partant nucléofuge, en présence d'un solvant et, le cas échéant, d'un accepteur d'acide à des températures d'environ -20 à environ +500C et à transformer éventuellement les antibiotiques du type lactame obtenus en leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique ou à préparer éventuellement les acides libres à partir des sels obtenus. Il est surprenant de constater que les composés de l'invention ont une activité antibactérienne bien plus forte et surtout à spectre bien plus large, c'est-à-dire une activité contre plusieurs familles bactériennes parmi les bactéries Gram-négatives, que par exemple des antibiotiques du type p- lactame connus. Les substances conformes à l'invention représentent donc un enrichissement du domaine pharmaceutique. Si l'on utilise par exemple la D-x-aminobenzyl- pénicilline et le 1,1-dioxyde de 5-chlorocarbonyl-2-méthyl- 1,2,5-thiadiazolidine comme composés de départ, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant Dans les formules générales, un groupe alkyle A ou R1 éventuellement substitué désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tertio-butyle éventuellement substitués. Les restes allyle et alcényle A et R1 peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, de préférence 1 à 5, notamment 1 à 3.Des exemples de substituants comprennent un halogène, de préférence le fluor, le chlore, le brome et l'iode, notamment le fluor, le chlore ou le brome ; un groupe cyano ou un groupe nitro. A titre d'exemples de groupes alkyle et alcényle A et R1 substitués, on mentionne les groupes chlorométhyle, fluorométhyle, trifluorométhyle, chlorodifluorométhyle, ,,P- trifluoréthyle, pentafluorethyle, cyanométhyle, p-cyanéthyle, t-cyanopropyle, nitrométhyle, P-nitro-éthyle,r-ni tropropyle ; allyle et butényle-2.Le reste alkyle R1 peut en outre porter un groupe R2-SO- dans lequel R2 est un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée ayant 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tertio-butyle. Un groupe alkyle ou alcényle A éventuellement substitué est de préférence un groupe méthyle, éthyle, cyanométhyle ou p-cyanéthyle et un groupe alkyle ou alcényle R1 éventuellement substitué est un groupe méthyle, éthyle, cyanométhyle, cyanéthyle, trifluorométhyle, pentafluoréthyle ou méthylsulfonylméthyle ainsi qu'un groupe allyle. Les restes aryle A et R1 sont des restes phényle ou naphtyle, de préférence le reste phényle. Les restes monoalkylamino et dialkylamino R1 contiennent de préférence 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone par groupe alkyle. On mentionne à titre d'exemples les restes méthylamino, diéthylamino, diméthylamino et méthyléthylamino. On préfère les groupes méthylamino, éthylamino ou diméthylamino. Les groupes pyrrolidyle et pipéridyle R1 sont de préférence attachés à X' par l'atome d'azote. Lorsque X' désigne le groupe CO, R1 peut aussi être un groupe alkoxy. Un groupe alkoxy R1 est un groupe alkoxy à chaine droite ou ramifiée ayant de préférence 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et tertio-butoxy On préfère le groupe méthoxy. Les groupes thiényle et furyle R1 sont de préférence attachés en position 2. Dans les- groupes méthylphényle, chlorophényle et hydroxyphényle B, les radicaux méthyle, chloro et hydroxy peuvent se trouve en position ortho, para ou méta par rapport à la liaison du noyau phénylique. On préfère la position para. Dans la définition de T, le radical alkyle dans alkyle-CO-O- est de préférence un radical alkyle ayant 1 à 4, et notamment 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les radicaux méthyleet éthyle, notamment le radical méthyle. Le noyau hétérocyclique Het dans -S-Het comprend 5 ou 6 chainons et renferme 1 à 4, de préférence 1 à 3 hétéroatomes identiques ou différents, les hétéro-atomes étant des atomes d'oxygène, de soufre et d'azote. De préférence, le noyau hétérocyclique n'est pas saturé et renferme très avantageuse ment deux doubles liaisons. Le noyau hétérocyclique peut porter un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux, notamment un seul.A titre d'exemples de substituants, on mentionne un halogène tel que fluor, chlore7 brome et iode, de préférence chlore et brome, un groupe amino, alkylamino inférieur, di-(alkyle inférieur)-amino, alkyle inférieur, cycloalkyle (ayant 3 à 7, et de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkylique), alkyloxy inférieur (voir cidessus la définition de "alkyle inférieur"), trifluorométhyle, phényle, benzyle ou acylamino ayant de préférence 2 à 5, et notamment 2 ou 3 atomes de carbone.Les groupes -S-Het sont très avantageusement les groupes suivants Le reste -S-phényle dans la définition de T peut porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, de préférence 1 à 3, notamment 1 ou 2, les substituants étant de préférence ceux qui ont été indiqués ci-dessus comme substituants possibles du reste -S-Het. On préfère tout particulièrement les composés de l'invention dans lesquels C se présente avec la configuration D = R. Toutes les formes cristallines et les formes hydratées des composés de l'invention de formule générale I ainsi que de leurs sels sont, de la même façon,douées d'activité antibactérienne. Un halogène W est un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de brome ou de chlore, notamment un atome de chlore. On entend désigner par groupes partants nucléofuges dans la définition de W tous les groupes nucléofuges habituellement utilisés en chimie organique et principalement ceux qui sont décrits dans "Angewandte Chemise", 81 (969), page 543. Des sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I sont des -sels de ces composés formés avec des bases minérales et organiques sur le groupe carboxyle acide ou sur les groupes acide carboxylique et acide sulfonique. On peut alors utiliser comme bases toutes les bases d'emploi classique en chimie pharmaceutique, notamment dans la chimie des antibiotiques. A titre d'exemples de bases minérales, on mentionne des hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, des bicarbonates de métaux alcalins, par exemple les hydroxydes de sodium, potassium, calcium et magnesium, les carbonates de sodium et potassium, le carbonate de calcium, les bicarbonates de sodium et de potassium ; l'hydroxyde d'aluminium et l'hydroxyde d'ammonium.Comme amines organiques, on peut utiliser des amines aliphatiques primaires, secondaires et tertiaires insi que des amines hétérocycliques. On mentionne à titre d'exemples des dialkylamines et trialkylamines à groupes alkyle inférieurs, par exemple la diéthylamine, la triéthylamine, la tri-p-hydroxy- éthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la N,N1-dibenzyl- éthylènediamine, la N-benzyl-P-phényléthylamine, la N-méthylet la N-éthylmorpholine, la l-éphénamine, la déhydroabiéthylamine, la N,N'-bis-déhydroabiéthyléthylènediamine ou une N (alkyle inférieur)-piperidine. On peut aussi utiliser avantageusement comme bases des amino-acides dits basiques tels que la lysine ou l'arginine. Les sels de sodium constituent des sels particulièrement avantageux. Les composés de formule générale II utilisés comme composés de départ sont déjà connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus. Toutes les formes cristallines, les formes hydratées et des sels des composés de formule générale II peuvent être utilisés comme composés de départ dans le procédé de l'invention. On mentionne- à titre d'exemples l'a-aminobenzylpénicilline, l'&alpha;-amino-p-hydroxybenzylpénicilline, l'&alpha;-amino- p-méthylbenzylpénicilline, l'&alpha;-p-chlorobenzylpénicilline, l'acide 6-[2-amino-2-(1,4-cyclohexadién-1-yl)-acétamido]pénicillanique, l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)-3-méthyl-céph3-em-4-carboxylique, l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)-3-acé- toxyméthyl-céph-3-em-4-carboxylique et l'acide 7-(&alpha;-amino-4- hydroxyphénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-céph-3-em-4-carboxyli- que. Les composés de formule générale III utilisés comme composés de départ peuvent être obtenus, par exemple par réaction conformément au schéma suivant A titre d'exemples de composés de départ de formule III que l'on peut utiliser conformément à l'invention, on mentionne les composés suivants t dioxyde de 2-méthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5thiadiazolidine 1,1-dioxyde de 2-éthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5- thiadiazolidine 1,1-dioxyde de 2-allyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5thiadiazolidine 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-5-chlorocarbonyl1,2, 5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde de 2-méthylsulfonyl-5-chlorocarbonyl1,2, 5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde de 2-phénylsulfonyl-5-chlorocarbonyl1,2, 5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde de 2-furylcarbonyl-5-chlorocarbonyl1,2, 5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde de 2-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine. Les composés de formule générale III dans laquelle W est un groupe azido sont obtenus de manière classique, par exemple à partir des composés III correspondants dans lesquels W est un halogène, par réaction par exemple avec des azotures de métaux alcalins. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on peut utiliser comme diluants l'eau ainsi que tous les solvants organiques inertes, de préférence ceux qui sont miscibles à l'eau. Ce sont principalement des dialkylcétones inférieures telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne ; des nitriles tels que l'acétonitrile ; des dialkylformamides inférieurs tels que le diméthylformamide ; des alcanols inférieurs tels que l'éthanol et l'isopropanol ainsi que le diméthylsulfoxyde. Les solvants peuvent aussi être utilisés en mélange les uns avec les autres de même que sous la forme de mélanges quelconques d'un ou plusieurs de ces solvants avec de l'eau. Le procédé de l'invention peut donc être mis en oeuvre en présence (a) exclusivement d'eau, (b) exclusivement d'un ou plusieurs solvants organiques ou (c) d'eau et d'un ou plusieurs solvants organi- ques. Si une mesure du pH est possible pendant la réaction de l'invention par suite de la présence d'eau, le pH du mélange réactionnel est maintenu de préférence entre 6,5 et 7,5 par addition de base ou par l'utilisation de mélanges tampons. Le procédé de l'invention peut, toutefois, très bien être mis en oeuvre également dans une autre plage de pH, par exemple entre 4,5 et 9,0 ou entre 2,0 et 4,5. I1 est en outre possible de conduire la réaction dans des solvants non miscibles à l'eau, tels que des hydrocarbures halogénés, par exemple le chloroforme ou le chLorure dé méthylène, avec addition de bases organiques, de préférence des alky-lamines inférieures telles que la tri éthyl amine, la diéthylamine ou des bases cycliques telles que la N-éthylpipéridine.La réaction peut en outre être conduite dans un mélange d'eau et d'un solvant non miscible à l'eau choisi,par exemple, entre des- éthers alkyliques inférieurs tels que l'éther diéthylique, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme et le chlorure de méthylène ; le sulfure de carbone ; l'isobutylméthylcétone ; des esters tels que l'acétate d'éthyle ; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, et il est alors avantageux d'agiter énergiquement et de maintenir le pH entre 4,5 et 9,0 ou, par exemple, entre 2,0 et 4,5 par addition d'une base ou en utilisant des solutions tampons classiques, par exemple un tampon au phosphate, à l'acétate ou au citrate.Mais on peut également conduire la réaction dans de liteau seulement, en l'absence de solvants organiques et en présence d'une base organique ou minérale, ou en ajoutant des tampons classiques. On peut utiliser comme accepteurs d'acides tous les accepteurs d'emploi classique dans la chimie des antibiotiques. Ce sont des bases minérales et des bases organiques, qui sont par exemple difficiles à acyler en raison d'un empêchement stérique. Des exemples de bases minérales comprennent les hydroxy- des de sodium et de potassium. Comme bases organiques,on peut utiliser toutes les amines à chaîne ouverte ou cycliques non acylables ou difficiles à acyler ainsi que des bases hétéroaromatiques. A titre d'exemples de bases, on mentionne des amines tertiaires, de préférence des alkylamines inférieures telles que la triéthylamine, et/ou des bases cycliques telles que la pyridine, et comme exemples d'amine secondaire difficile à acy ler, on mentionne la dicyclohexylamine. Dans le procédé de l'invention, l'addition d'une base n'est nécessaire que lorsque des composés acides sont formés pendant la réaction, par exemple lorsque W est un halogène ou un groupe azido. Les températures de réaction peuvent varier dans une assez large plage. En général, on opère entre environ -20 et environ +50"C, de préférence entre O et +20"C. Toutefois, comme dans la plupart des réactions- chimiques, on peut aussi utiliser en principe des températures plus hautes ou plus basses. La réaction peut être conduite à la pression normalte, mais aussi sous pression réduite ou sous pression élevée. En général, on opère à la pression normale. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les proportions des partenaires réactionnels de formules II et III peuvent varier entre'de larges limites, sans que le rendement en soit altéré. Les composés de départ peuvent être amenés à réagir ensemble, par exemple en quantités équimolaires. Toutefois, il peut être avantageux d'utiliser l'un des deux partenaires réactionnels en excès, afin de faciliter la purification ou l'obtention à l'état pur de la pénicilline désirée et d'accroître le rendement. Par exemple, les partenaires réactionnels de formule générale II peuvent être utilisés avec un excès de 0,1 à 0,3 équivalent molaire, ce qui permet d'obtenir une plus faible décomposition des partenaires réactionnels de formule générale III dans un mélange aqueux de solvants. L'excès des partenaires réactionnels de formule générale II est facile à éliminer lors du traitement du mélange réactionnel, en raison de la bonne solubilité dans des acides minéraux aqueux. Mais d'autre part, il peut être avantageux d'utiliser les partenaires réactionnels de formule générale III avec un excès de, par exemple, 0,1 à 1,0 équivalent molaire. De ce fait, les partenaires réactionnels de formule générale II sont mieux exploités et la décomposition des partenaires réactionnels de formule générale III qui a lieu comme réaction secondaire dans des solvants contenant de l'eau est compensée. Etant donné que les comlosésde formule générale III ajoutés en excès se transforment rapidement dans l'eau en hétérocycles azotés neutres qui sont faciles à éliminer, la pureté des antibiotiques est ainsi peu altérée. La quantité des bases éventuellement utilisées est déterminée, par exemple par le maintien désiré d'un pH déterminé. Lorsqu'on n'effectue pas de mesure ni de rég-lage du pH ou lorsque ces opérations ne sont paspossibles en raison de l'absence de quantités suffisantes d'eau dans le diluant ou lorsqu'elles ne sont pas rationnelles, on ajoute de préférence deux équivalents molaires de base Le traitement des mélanges réactionnels pour l'ob- tention des composés conformes à I'invention ainsi que de leurs sels est effectué d'un bout à l'autre de la manière généralement connue pour de tels corps.De même, l'isolement et la purification des composés de l'invention ainsi que la libération des acides de leurs sels ou la transformation des acides libres en sels sont effectués par des opéra-tions- classiques de la chimie organique, qui sont courantes pour--l'homme de l'art. Les composés de formule générale 5 sous la forme de l'acide libre sont tout aussi doués d'activité antibactérienne,tant à l'état cristallin qu'à l'état amorphe et aussi bien sous la forme anhydre que sous diverses formes hydratées. De même, les composés de formule -générale I sous la forme de leurs sels, par exemple les sels de sodium, sont tout-.aussi doués d'activité antibactérienne tant à l'état cristallin qu'à l'état amorphe et aussi bien -sous la forme anhydre que sous la forme contenant de l'eau, par exemple sous la forme. d'un hydrate. A titre d'exemples de nouvelles substances actives, on mentionne les composés suivants (formules IV et V) A ~ ~ B G\ H- o CH3 C 2 s CH2=CH-CH2 (CH3) 3C CH3CO I Ir /-CO- II CH3S02 ffi ,. SO2 I' (CH3)3c~ A B T H- tX -OCOCH3 .. .. CH3 3 C2H5 CH2=CH-CH2 (CH3)3C- ,. CH3CO 3-CO- II II CH3S02. CH3S02 wS02 (CH3) .. HO-È/ - X te-N N1 CH3 Les substances actives conformes à l'invention déploient une grande activité antimicrobienne à large spectre, tout en ayant une faible toxicité. Ces propriétés permettent de les utiliser comme substances chimiothérapeutiques en médecine ainsi que pour la conser-vation de matières minérales et organiques, notamment de matières organiques de toutes sortes, par exemple des polymères, des lubrifiants, des couleurs, des fibres, le cuir, le papier et le bois, des aliments ainsi que l'eau. Les substances actives conformes a' l'invention exercent leur activité contre un très large spectre de microorganismes. Elles permettent de combattre des bactéries Gramnégatives et Gram-positives et des micro-organismes analogues à des bactéries, ainsi que de prévenir, d'atténuer et/ou de guérir des maladies dues à ces agents pathogenes. Les substances actives conformes à l'invention sont particulièrement efficaces contre les bactéries et les micro-organismes analogues à des bactéries. I1 est donc particulièrement avantageux de les utiliser pour la prophylaxie et la chimiothérapie, en médecine humaine et en médecine vétérinaire, d'infections locales et généralisées qui sont dues à ces agents pathogènes. Par exemple, on peut traiter et/ou prévenir des maladies locales et/ou généralisées qui sont occasionnées par les agents pathogènes suivants, individuellement ou en associations .Des Micrococcaceae, par exemple des staphylocoques tels que Staphylococcus aureux, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes et Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus). Des Lactobacteriaceae, par exemple des streptocoques tels que Streptococcus pyogenes, des streptocoques hémolytiques a et p, des streptocoques non hémolytiques (T), Str. viridans, Str. facecalis (entérocoques), Str.agalactiae, Str. lactis, Str.equi, Str.anaerobis et Diplococcus pneumoniae (pneumocoques) (-Str = Streptococcus). Des Neisseriaceae, par exemple des neisseries tels que Neisseria gonorrhoeae (gonocoques), M.meningitidis (méningocoques), N.catarrhalis et N.flava (N.=Neisseria). Des Corynebacteriaceaet par exemple des corynebactéries telles que Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtherioides, C.acnes, C.parvum, C.bovis. Des Enterobacteriaceae, par exemple des bactéries de la famille des Escherichiae du groupe Coli : bactéries du genre Escherichia, par exemple Escherichia coli, bactéries du genre Enterobacter, par exemple E.aerogenes, E.cloacae, bactéries du genre Klebsiella, par exemple K.pneumoniae, K.ozaenae des Erwiniae, par exemple Erwinia spec., bactéries du genre Serratia, par exemple Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), bactéries de la famille des Proteae du groupe Proteus : genre P-roteus, par exemple Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis-, bactéries du genre Providencia, par exemple Providencia sp. (Pr. = Proteus), des Salmonelleae : bactéries du genre Salmonella, par exemple Salmonella paratyphi A et B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), bactéries du genre Shigella, par exemple Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh. flexneri, Sh.boydii, -Sh.sonnei (Sh. = Shigella). Des Pseudomonadaceae, tels que des bactéries du genre Pseudomon-as, par exemple Pseudomonas aeruginosa, Ps. pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), des bactéries du genre Aeromonas, par exemple Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. = Aeromonas). Des Spi=rillaceae-, par exemple des bactéries du genre Vibrio telles que Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), des bactéries du genre Spirillum, par exemple Spirillum minus. Des Parvobacteriaceae ou Brucellaceae, par exemple bactéries du genre Pasteurella telles que Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Past.tularen- sis (Past. = Pasteurella), bactéries du genre Haemophilus, par exemple Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H. aegypticus (H. = Haemophilus), bactéries du genre Bordetella, par exemple Bordetella pertussis, B.bron-chisept-ica (B. = Bordetella). Des Bacterioidaceae, par exemple des bactéries du genre Bacteroides telles que Baeteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), bactéries fusiformes, par exemple Fusobacterium fusiforme, bactéries du genre Sphaerophorus, par exemple Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus). Des Bacillaceae, par exemple bacilles sporogènes aérobies tels que Bacilles anthracis (3.subtilis, B.cereus) (3. = Bacillus), chlostridies sporogènes anaérobies, par exemple Clostridium perfringens, Cl.septiciuma Cl.oedematiens, C1. histolyticum, Cl.tetani, Cl. botulinum (Cl. = Clostridium). L'énumération d'agents pathogènes ci-dessus n'est donnée qu'a' titre d'exemple et ne doit nullement être considérée comme limitative. Comme maladies qui peuvent être prévenues, atténuées et/ou combattues par les substances conformes à l'invention, on mentionne à titre d'exemples Maladies des voies respiratoires et du pharynx otite, pharyngite, pneumonie, péritonite, pyélonéphrite, cystite, endocardite, infections généralisées, bronchites, arthrite, infections locales. L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques qui contiennent,en association avec des supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique,une ou plusieurs nouvelles substances ou qui sont constituées par une ou plusieurs substances de l'invention, ainsi que l'obtention de ces préparations. L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques sous la forme d'unités posologiques. Cela signi-fie que les préparations sont sous la forme d'éléments individuels tels que comprimés, dragées, capsules, pilules, suppositoires et ampoules dont la teneur en substance active correspond à une fraction ou à un multiple d'une dose individuelle. Les unités posologiques peuvent contenir, par exemple une, deux, trois ou quatre doses individuelles ou la moitié, le tiers ou le quart d'une dose individuelle. Une dose individuelle contient de préférence la quantité de substance active qui est administrée en une application et qui correspond habituellement à la totalité ou à la moitié, au tiers ou au quart d'une dose quotidienne. On entend désigner par supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique des diluants, des charges et des adjuvants de formulation solides, semisolides ou liquides de toutes sortes. Des préparations pharmaceutiques avantageuses sont des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des granulés, des suppositoires, des solutions, suspensions et émulsions, des pâtes, des pommades, des gels, des crèmes, des lotions, des poudres et des compositions pulvérisables. Des comprimés, dragées, capsules, pilules et granulés peuvent contenir la ou les substances actives en association avec les substances auxiliaires classiques telles que (a) des charges et des diluants, par exemple des amidons, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol et la silice, (b) des liants tels que lia carboxyméthylcellulose, des alginates, des gélatines, la polyvinylpyrrolidone, (c) des agents fixant l'humidité, par exemple le glycérol, (d) des agents de désintégration tels que la gélose, le carbonate de calcium et le carbonate de sodium, (e) des retardateurs de dissolution tels que la paraffine et (f) des accélérateurs de'résorption tels que des composés d'ammonium quaternaire, (g) des agents mouillants tels que l'alcool cétylique, le monostéarate de glycérol, (h) des agents adsorbants tels que le kaolin et la bentonite et (i) des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de calcium et le stéarate de magnésium et des polyéthylèneglycols solides ou des mélanges des substances énumérées en (a) à (i)-. Les comprimés, dragées, capsules, pilules et granulés peuvent être pourvus de revêtements et d'enveloppes classiques contenant éventuellement des agents opacifiants et peuvent aussi être réalisés de manière qu'ils ne libèrent la ou les substances actives que dans les voies intestinales ou de préférence dans une partie-déterminée de ces voies, le cas échéant avec un effet de retard, et on peut alors utiliser comme matières d'enrobage, par exemple des polymères et des cires. La ou les substances actives peuvent aussi, le cas échéant, exister sous la forme micro-encapsulée, en association avec une ou plusieurs des substances auxiliaires indiquées ci-dessus. Des suppositoires peuvent contenir,en plus de la ou des substances activesîles supports classiques solubles ou insolubles dans l'eau tels que des polyéthylène-glycols, des graisses, par exemple le beurre de cacao, et des esters supérieurs (par exemple l'ester d'alcool en C14 et d'acide gras en C16) ou des mélanges de ces substances. Des pommades, des pâtes, des crèmes et des gels peuvent contenir la ou les substances actives en association avec les supports classiques tels que des graisses animales et végétales, des cires, des paraffines, l'amidon, la gomme adragante, des dérivés cellulosiques, des polyéthylène-glycols, des silicones, la bentonite, la silice, le talc et l'oxyde de zinc ou des mélanges de ces substances. Des poudres et des compositions pulvérisables peuvent contenir la ou les substances actives en association avec les supports classiques tels que lactose, talc, silice, hydroxyde d'aluminium, silicate de calcium et polyamide en poudre ou des mélanges de ces substances. Des compositions pulvérisables peuvent en outre contenir les propulseurs classiques tels que des hydrocarbures chlorofluorés. Des solutions et émulsions peuvent contenir la ou les substances actives en association avec les supports classiques tels que des solvants, des solvants auxiliaires et des émulsifiants, par exemple l'eau, méthanol, l'isopropanol, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylène-glycol, le 1,3-butylèneglycol, le diméthylformamide, des huiles, notamment l'huile de graines de cotonnier, huile d'arachide, l'huile de germe de mars, l'huile d'olive, l'huile de ricin et l'huile de sésame, le glycérol, le formal du glycérol, le tétrahydrofurfurol, des polyéthylène-glycols et des esters d'acides gras du sorbitanne, ou des mélanges de ces substances. Pour l'administration parentérale, les solutions et émulsions peuvent aussi exister sous la forme stérile et isotonique. Des suspensions peuvent contenir la ou les substances actives en association avec des véhicules classiques tels que des diluants, par exemple l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, des agents de nise en suspension, par exemple des alcools isostéaryliques éthoxylés, des esters polyoxyéthyléniques de sorbitol et de sorbitanne, des celluloses microcristallines, le métahydroxyde d'aluminium, la bentonite, la gélose et la gomme adragante ou des mélanges de ces substances. Les formulations mentionnées peuvent aussi contenir des colorants, des préservateurs et des additifs améliorant l'odeur et le goût, par exemple l'essence de menthe poivrée et l'essence d'eucalyptol, et des édulcorants tels que la saccharine. Les composés doués d'activité thérapeutique doivent être présents dans les préparations pharmaceutiques mentionnées ci-dessus, de préférence à une concentration d'environ 0,1 à 99,5 % en poids du mélange total, de préférence entre environ 0,5 et 95 zen poids. Les préparations pharmaceutiques indiquées cidessus peuvent contenir, en plus des substances actives de 1 'in- vention,d'autres substances douées d'activité pharmaceutique. Pour obtenir les préparations pharmaceutiques indiquées ci-dessus, on utilise de façon classique des procédés connus ; on mélange,par exemple, la ou lessubstances actives avec le ou les supports. Les substances actives conformes à l'invention et des préparations pharmaceutiques qui contiennent une ou plusieurs de ces substances peuvent être utilisées en médecine humaine et en médecine vétérinaire pour prévenir atténuer et/ou combattre les maladies indiquées ci-dessus. Les substances actives ou les préparations pharmaceutiques qui les contiennent peuvent être administrées localement ou par voie orale, parentérale, intrapéritonéale et/ou rectale, de préférence par voie orale ou parentérale, par exemple par voie intraveineuse ou intramusculaire. En général, il est apparu avantageux tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire d'administrer la ou les substances actives de l'invention en quantités totales d'environ 5 à environ looo, de préférence 20 à 200 mg/kg de poids corporel par 24 heures, le cas échéant en plusieurs prises individuelles, pour l'obtention des ré-sultatsdésirés. Une prise individuelle contient la ou les substances actives de l'invention, de préférence en quantités d'environ 1 à environ 250 mg/kg de poids corporel, notamment 10 à 100 mg/kg.Toutefois, il peut être avantageux de s'écarter des doses mentionnées, à savoir en fonction de l'espèce et du poids corporel de l'animal à traiter, de la nature et de la gravité de la maladie, du mode de préparation et d'administration du médicament ainsi que de l'instant ou de l'intervalle de temps où l'administration est effectuée. Ainsi, dans quelques cas, il peut être suffisant d'utiliser une quantité de substance active inférieure à la quantité mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la quantité indiquée de substance active doit être dépassée. La détermination de la dose optimale et du meilleur mode d'administration des substances actives selon le cas est facile à déterminer pour l'homme de l'art, sur la base de son expérience. Lorsqu'on les utilise comme additifs nutritionnels pour animaux, les nouveaux composés peuvent être ajoutés aux concentrations usuelles et sous les formes classiques à la nourriture ou à des aliments préparés ou à l'eau de boisson. I1 est ainsi possible de prévenir, d'atténuer et/ou de combattre une infection due à des bactéries Gram-négatives ou Grampositives, tout en activant la croissance et en améliorant l'assimilation des aliments. Les nouvelles pénicillines et céphalosporines se caractérisent par une activité antibactérienne prononcée qui a été démontrée in vivo et in vitro. Les pénicillines et céphalosporines de l'invention peuvent.être associées,en vue d'élargir leur champ d'activité et d'accroitre leur effet, en particulier dans le cas de bactéries formant une p-lactamase, avec d'autres substances douées d'activité antimicrobienne, par exemple des pénicillines qui résistent particulièrement aux pénicillinases. Une telle association serait possible, par exemple avec l'oxacilline ou la dicloxacilline. Les pénicillines et céphalosporines conformes à l'invention peuvent être associées, pour élargir leur champ d'action et accroitre leur activité, avec des antibiotiques du type aminoglucosidique, par exemple la gentamycine, la kanamycine, la sisomycine, l'amikacine ou la tobramycine. L'activité des antibiotiques du type lactame de l'invention peut être démontrée à titre d'exemples par les tests suivants conduits in vitro et in vivo. 1. Tests in vitro Les composés des exemples 6.2 et 6.3 qui peuvent être considérés comme des représentants caractéristiques des composés de l'invention ont été dilués avec le bouillon nutritif de buller Hilton à une teneur de 100 pg/ml. La solution nutritive contenait dans chaque cas 1 x 105 à 2 x loS bactéries par ml. Cn fait incuber les tubes pendant 24 heures chacun, puis on détermine le degré de turbidité. L'absence de trouble est l'indice d'une activité.A la dose de 100 jg/ml, les cultures bactériennes suivantes n'ont pas présenté de trouble (sp. = species = espèce) Klebsiella pneumoniae ; Enterobacter aerogenes sp. ; Providencia ; Serratia marcescens ; E.coli BE ; Salmonella sp. ; Shigella sp. ; Proteus, à réaction négative ou positive de production d'indole ; Pasteurella pseudotuberculosis ; Brucella sp. ; Haemophilus influenzae ; Bordetella bronchiseptica ; Staphylococcus aureus 133 ; Neisseria catarrhalis sp. ; Diplococcus pneumoniae sp. ; Streptococcus pyogenes W. Enterococcus sp. ; Lactobacillus sp. ; Corynebacterium diphteriae gravis ; Corynebacterium pyogenes M ; Clostridium tetani Pseudomonas aeruginosa sp. 2. Tests in vivo Le tableau I-suivant fait ressortir l'effet de l'un des composés de l'invention contre toute une série de bactéries dans un test portant sur la souris blanche. Les souris blanches de souche CF1 ont été infectées par voie intrapéritonéale avec l'espèce bactérienne indiquée dans chaque cas. TABLEAU I Tests sur la souris blanche Détermination de la dose DE100 au bout de 24 heures Germe Dose en mg d'antibiotique du type lactame des exemples 6.2 et o.3 par kg de poids corporel (voie sous-cutanée) Klebsiella 63 2 x 150 Traitement : deux fois par jour : 30 et 90 minutes après l'in- fection. La dose DE100 est la dose à laquelle 100 des animaux infectés sont encore vivants au bout de 24 heures. Le procédé de l'invention est illustré par les exemples suivants. L'a-aminobenzylpénicilline utilisée dans les exemples qui suivent contient environ 13 % d'eau, mais on peut aussi utiliser tout aussi bien une a-aminobenzylpénicilline anhydre (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 144 445). L'acide 7-(a-aminophénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-céph-3-em-4-carboxylique utilisé dans les exemples contient 8 d'eau, mais on peut tout aussi bien utiliser l'acide 7-(u aminophénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-céph-3-em-4-carboxylique anhydre. La teneur en eau des composés de départ est sans importance pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Le terme "ampicilline" désigne l'a-aminobenzylpénicilline dont la chaine latérale a la configuration D = R. Le Le terme "céphaloglycine" désigne l'acide 7-(a- aminophénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-céph-3-en-4-carboxylique qui a la configuration D = R dans les chaînes latérales. Les spectres de résonance magnétique nucléaire des composés conformes à l'invention ont été enregistrés sauf spécification contraire dans une solution dans CD30D. Les abréviations placdes entre parenthèses ont les définitions suivantes s -= singulet d = doublet t = triplet q = quadruplet m = multiplet AB = système AB Les spectres infrarouges des composés de l'invention ont été enregistrés, sauf spécification contrairé, sur des suspensions dans l'huile de paraffine. Le terme "éther" désigne l'éther diéthylique. La "température ambiante" est une température d'environ 20 C. Les indications de rendement (%) sont les rendements en de la théorie. Exemple 1 1,1-dioxyde de 2,5-di-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine On -ajoute goutte à goutte en 10 minutes à une solution refroidie à 5O- de 112,0 9 (0,65 mole) de N,N'-di tertio-butyléthylènediamine (W.R. Boon, "J.Chem.Soc." [Londre], 19-47, 307) dans 400 ml de chloroforme absolu, une solution de 39,5 g (0,29 mole) de chlorure de sulfuryle fraichement dis tillé dans 200 ml de chloroforme absolu. On agite pendant en core 90 minutes sans refroidir et le mélange réactionnel se réchauffe à la température ambiante ; on le concentre, on l'ex trait plusieurs fois par secousses avec au total 2 litres d'eau, on sépare la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate de sodium.Le résidu restant après concentration est repris dans environ 50 ml d'éthanol, décoloré avec un peu de charbon actif et refroidi à environ -40 ; le produit se sépare sous la forme de cristaux. Lescristaux sont rapidement filtrés à la trompe et lavés au cyclohexane. On obtient 11,0 g (16,2 % par rapport au chlorure de sulfuryle) de composé fondant à 121-123 . Spectre de masse -: m/e 234 (poids moléculaire 234,4) Analyse C % H % N % 5 % Calculé : 51,27 9,46 11-,95 13,68 Trouvé : 51,3 9,5 12,2 13,6 Spectre infrarouge (KB) : i280, 120Q, 1-135, 1035 cm Résonance magnétique nucléaire (CDC13) : 3,30 (s,4H), 1,40 (s, 18H). Exemple 2 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine et 1,1 dioxyde de 1,2,5-thiadiazolidine On dissout 14,0 9 (58,3 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2,5-di-tetio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine dans 140 ml d'acide trifluoracétique et on maintient la solution pendant 17 heures à la température ambiante. Ensuite, on concentre la solution à l'évaporateur rotatif et on élimine les derniers restes d'aci de trifluoracétique en 1 heure sous un-vide de 0,5 mm de mer cure. ,On reprend le résidu avec un mélange de 40 ml de chloro forme absolu et de 20 ml d'acétate d'éthyle et on- le maintient àenviron 5 pendant environ 16 heures, ce qui entraîne la cris tallisation de 2,90 g de 1,1-dioxyde de 1,2,5-thiadiazolidine fondant à 52,5-54,0 .On concentre la liqueur-mère et on la chromatographie sur 200 g de gel de silice (0,063-0,200 mm, Merck/Darmstadt). En utilisant un mélange de chloroforme et d'éther de rapport allant de 9:1 à 1:9, on élue tout d'abord le 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine (2,51 g 23,6 % ; P.F. 95-97 ), puis le 1,1-dioxyde de 1,2,5-thiadiazolidine (1,56 g ; 61,2 % au total). 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine. C6H14N2O2S (178,3) Spectre de masse : m/e 178 Analyse : C % H % N % S % Calxulé : 40,41 7,92 15,71 17,98 Trouvé : 40,6 7,6 15,7 18,0 Spectre infrarouge (KBr) : 3420, 3230, 1290, 1140 cm Résonance magnétique nucléaire (d6-acétone) : 5,8 (NH), m entre -3,3 et 3,5 (4H), 1,35 (s,9H) ppm (6). 1,1-dioxyde de 1,2,5-thiadiazolidine C2HsN202S (122,2) Spectre de masse : m/e 122 Analyse H % N % S % Calculé : 19,66 4,95 22,93 26,24 Trouvé : 20,0 5,0 23,7 26,4 Spectre infrarouge (KBr) : 3210, 3080, 1310, 1160 chez RMN (d6-acétone) : 5,6 (2NH), 3,50 (s,large,4H) ppm (8). Exemple 3.1 1,1-dioxyde de 2-méthyl-5-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine On ajoute 5,0 g (28,1 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine à une solution de 2,3 g (57,5 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'éthanol absolu, et on obtient une solution claire. On ajoute ensuite 20 ml (= 45,5 g, 322 mmoles) d'iodure de méthyle. Après repos pendant 46 heures à la température ambiante, on-concentre et on reprend le résidu avec de l'eau et de l'éther. La phase aqueuse est extraite par secousses deux fois à l'éther. Les phases d'éther rassemblées sont agitées par secousses avec 20 ml de solution de sulfite de sodium en vue de leur décoloration, puis elles sont/déshydratées sur du sulfate de sodium. Après concentration, on obtient une huile incolore qui se prend en masse en quelques minutes.Par recristallisation dans éther (refroidissement subséquent à -60 ), on obtient 4,4 g (81,5 %) de 1,1-dioxyde de 2-méthyl-5-tertio-butyl-1,2,4-thiadiazolidine fondant à 55,0-56,5 . Spectre infrarouge (KBr) : 1285, 1135,- 7102 675 cm RMN (CDCl3) m centré sur 3,30 (4H), s 2,68 (3H), s 1,42 (9H)S. Spectre de masse : m/e 192 Poids moléculaire : 192,3 Analyse S % Calculé : 43a72 8,39 14,57 16,67 Trouvé : 43,6 8,3 14,9 16,8 Exemple 3.2 1,1-dioxyde de 2-méthyl-1,2,5-thiazolidine On dissout 2,9 g de 1,1-dioxyde de 2-méthyl-5tertio-butyl-1,2,5-thiazolidine dans 15 ml d'acide trifluoracétique et on maintient la solution pendant 24 heures à la température ambiante. On la concentre et on distille le résidu sous un vide poussé dans un réfrigérant à boules. On obtient 1-,6 g (66,5 ) d'une huile incolore de point d'ébullition Eb0,08 égal à 145-155 . -1 Spectre infrarouge (pellicule) : 3260, 1290, 1140 cm - RMN (d6-acétone) : m 3,4 (4H + 1NH), s 2,60 (3H) #. Spectre de masse : m/e 136 Poids moléculaire : 136,2 Analyse : C % H % N % S % Calculé : 26,45 5,92 20,57 23,55 Trouvé : 25,4 6,0 20,3 23,4 Exemple 3.3 1,1-dioxyde de 2-méthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine On dissout 2,6 g (19,1 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-méthyl-1,2,5-thiadiazolidne dans 80 ml de tétrahydrofuranne absolu et en opérant à 0 , -on ajoute 2,0 g (22,0 mmoles) de phosgène. Après agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on fait-passer de l'azote anhydre pendant 1 heure dans la solution que l'on concentre. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on précipite le produit au n-hexane. On obtient 2,4 g (63,2 %) de produit fondant à 87-89 Spectre infrarouge (KBr) : 1727(COCl), 1335, 1295, 1165, 1140 cm-1 RMN (CDC13) : t 4,08(2H), t 3,47(2H), s 2,90 Poids moléculaire : 196,6 Analyse C % H % N % S % Cl % Calculé : 24,18 3,55 14,10 16,14 17,85 Trouvé : 24,2 3,5 14,0 16Z0 17,3 Exemple 3.4 6-ED-a-E(2-méthyl-1E2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde)- carbonylamino]-phénylacétamido}-pénicillanate de sodium On met en suspension 2,3 g (5,7 mmoles) de trihydrate d'ampicilline dans 50 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 80 % et, en opérant à 50, on ajoute de la lessive de soude à 4 % jusqu'àun pH constant de 8,1. Ensuite, on ajoute 1,0 g (5,1 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-méthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5- thiadiazolidine et on ajoute goutte à goutte de la lessive de soude à 2 % jusqu'à un pH constant de 7,5. On enlève par filtration à la trompe un peu de matière non dissoute et on extrait le filtrat par secousses deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle.On superpose à la phase aqueuse 100 ml d'acétate d'éthyle, on la refroidit à 5 et on y ajoute de l'acide chlorhydrique décinormal jusqu'à un pH de 1,5. On extrait la phase aqueuse par secousses 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois ; on déshydrate les phases d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on les concentre. On dissout le résidu dans 20 ml de méthanol absolu, on y ajoute la quantité équivalente de solution de 2-éthylhexanoate de sodium 1M (dans le méthanol) et on verse le mélange dans 100 ml d'éther contenant 5 t0 de méthanol. Le précipité blanc de sel de sodium est filtré à la trompe, lavé à l'éther et déshydraté sur du pentoxyde de phosphore.On obtient 1,8 g (60,0 %) de composé se décomposant à 1771870, de teneur en lactame égale à 94 %. Spectre infrarouge (KBr) : 3360, 1765, 1665, 1605, 1510, -1 1315, 1140 cm RMN (CD30D) : m 7,37(5H) s-5,56 (1H), AB 5,46 (2H), s 4,17 (1H), t 3,86 (2H), t 3,40 (2H), s 2,76 (3H), s 1,56 (3H), s 1,50 (3H) . Exemple 3.5 7- D-a-E(2-méthyl-1,2:5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde)- carbonylamino]-phénylacétamido]-céph-3-em-3-acétoxyméthyl-4 carboxylate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 3.4 2,75 g (7,56 mmoles) de dihydrate de céphaloglycine dans 100 mi de tétrahydrofuranne aqueux à 80 % avec 1,00 g (5,04 mmoles) de 1,1dioxyde de 2-méthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine. On obtient 2,5 g (84,3 %) de composé se décomposant à 152-159 , contenant 85 % de lactame. Spectre infrarouge (KBr) : 1764, 1671, 1605, 1510, 1349, 1231, 1157, 1028 cm-1 RMN (CD30D) :- m à 7,34 (5H), d 5,70 (1H.), t 3,85 (2H), s 2,75 (3H), s 2,00 (3H) ; les autres signaux sont mas qués par le signal de l'eau ainsi que par celui du solvant. Exemple 4.1 1,1-dioxyde de 2-éthyl-5-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine On ajoute 5,3 g (29,8 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine à une solution de-2,9 g (72,6 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute 38,8 g (environ 20 ml) (249 mmoles) d'iodure méthyle. Après repos pendant 2 jours à la température ambiante, on concentre et on traite le résidu comme dans l'exemple 3.1. Par distillation sous un réfrigérant à boules, on obtient 5,3 g (86,2 %) d'une huile incolore de point d'ébullition Eb0,05 à 110-115 . Spectre infrarouge (pellicule) : 1398, 1377, 1291, 1260, 1213, 1178, 1146, 1079 cm RMN (CDCl3) : A2B2-q 3,37 et 3,29 (4H), q 3,07 (2H), s 1,43 (9H), t 1,26 (3H) #. Analyse C % H % N % S % Calculé : 45,57 8,79 13,58 15,54 Trouvé : 46,4 8,6 13,6 15,3 Exemple 4.2 1,1-dioxyde de 2-éthyl-1,2,5-thiadiazolidine On dissout 4,9 g (23,6 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-éthyl-5-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine dans 25 ml d'acide trifluoracétique et on maintient la solution à la température ambiante pendant 24 heures. Ensuite, on la concentre et on distille le résidu sous vide poussé, au réfrigérant à boules. On obtient 2,9 g (81,5 %) d'huile incolore de point d'ébullition Eb0,05 égal à 125-130 . Spectre infrarouge (pellicule) : 3258, 1721, 1296, 1149 cm RMN (d6-acétone) : s(large), 5,4 (1H), s 3,44 (4H), q 3,00 (2H), t 1,20 (3H) ainsi que s 1,38 (25 H) # L'échantillon contient encore environ 5 5 de composé de départ, d'après le signal obtenu pour le groupe tertiobutyle. On n'élimine pas ce composé, attendu qu'il ne gêne pas dans la réaction subséquente. Exemple 4.3 1,1-dioxyde de 2-éthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine On dissout 1,4 g (8,10 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-éthyl-1,2,5-thiadiazolidine dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute 0,8 g (8,20 mmoles) de phosgène et on traite le mélange comme dans l'exemple 3.3. On obtient 1,6 g (83,5%) de chlorure d'acide fondant à 82-840, que l'on ne parvient pas à purifier totalement. Spectre infrarouge (huile de paraffine) : 1725, 1330, 1155, 1030 cm Exemple 4,4 6-{D-&alpha;-[2-éthyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde)carbonylaminoJ-phénylacétamido-pénicillanate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 3.4 2,1 g (5,10 mmoles) de trihydrate d'ampicilline et 0,8 g (3,37 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-éthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiaåiazolidine. On obtient 1,5 g (81,2 %) de composé ayant une teneur en p- lactame de 90 %. Spectre infrarouge (KBr) : 1765, 1665, 1605, 1515, 1320, -1 1140 cm RMN (CD30D) : m 7,40 (5H), s 5,58 (1H), AB 5,48 (2H), s 4,18 (1H), t 3,87 (2H), t 3,47 (2H), q 3,17 (2H), s 1,59 (3H), s 1,52 (3H), It 1,29 (3H) # Exemple 4.5 7-{D-&alpha;-[(2-éthyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde)- carbonylamino]-phénylacétamido}-céph-3-em-3-acétoxyméthyl-4carboxylate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 3.4 2,00 g (4,53 mmoles) de dihydrate de céphaloglycine dans 100 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 80 % avec 0,7 g (2,86 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-éthyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine. On obtient 1,6 g (93,0 %) de composé se décomposant à 150 1580, ayant une teneur en ss-lactame de 91 %. Spectre infrarouge (KBr) : 1757, 1671, 1608, 1514, 1332, 1235, -1 1151, 1069, 1027 cm RMN (CD30D) : m vers 7,37 (5H), d 5,60 (1H), t 3,84 (2H), t 3,44 (2H), q 3,16 (2H), s 2,01 (3H), t 1,25 (3H) 8 ; les autres signaux des protons sont cachés par le pic de -l'eau et du solvant. ExemDle 5.1 1,1-dioxyde de 2-allyl5-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine On ajoute 3,2 g (18,0 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine à une solution de 1,2 g (30,0 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute 20,0 g (166 mmoles) de bromure d'allyle. Après repos pendant o jours à la température ambiante, on concentre et on traite comme indiqué dans l'exemple 3.1. La phase d'éther concentrée est distillée sous un réfrigérant à boules on obtient 3,3 g (84,2 %, d'une huile incolore de point d'ébul- lition Eb0,05 égal à 115-120 . Spectre infrarouge (pellicule) : 1398, 1376, 1367, 1299, 1207, 1147, 1065, 1005 cm RMN (CDCl3) : m de 6,30-5,05 (3H), d 3,60 (2H), sextuplet A2B2 3,30 (4H), s 1,44 (9H) # Analyse C % H % N % S Calculé : 49,51 8,31 12,83 14,69 Trouvé : 49,2 8,2 12,6 14,5 Exemple 5.2 1,1-dioxyde 2-allyl-1,2,5-thiadiazolidine On dissout 2,9 g (13,3 mmoles) de 1ss1-dioxyde de 2-allyl-5-tertio-butyl-1,25-thiadiazolidine dans 20 ml d'acide trifluoracétique et on maintient la solution pendant 24 heures à la température ambiante. Ensuite, on la concentre et on la distille sous un vide poussé, au réfrigérant à boules.On obtient 1,4 9 (64 %) d'une huile jaunâtre de point d'ébullition Eb0,08 égal à 135-140 -1 Spectre infrarouge (pellicule) : 3261, 1643, 1301, 1162 cm RMN (CDCl3) : m-allylique 6,2-5,5 (3H), s(large) 4,6 (1H), d 3,60 (2H), m centré à 3,40 (4H), s 1,38 (9 H)S. Le produit contient encore environ Il % de composé de départ (groupe tertio-butyle à 1,38 ), ), que l'on n'élimine toutefois pas, attendu qu'il ne gêne pas dans la réaction subséquente. Exemple 5.3 1,1-dioxyde de 2-allyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine On dissout 1,3 g (8,2 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-allyl-1,2,5-thiadiazolidine dans SO ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute à 0 0,9 g (9,0 mmoles) de phosgène et on traite comme décrit dans l'exemple 3.3. On obtient 1,7 g (94,5 %) de chlorure d'acide que l'on util-ise directement dans les réactions subséquentes. Spectre infrarouge (huile de paraffine) : 1720, 1290, 1250, 1180, 1120, 1090, 980, 940, -1 790 cm Exemple 5.4 6-{D-&alpha;[2-allyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde) carbonylamino]-phénylacétamido}-pénicillanate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 3.4 2,30 g (5,68 mmoles) de trihydrate d'ampicilline dans 100 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 80 % avec 0,85 g (3,78 mmoles) de 1,1dioxyde de 1-allyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine. On obtient 1,0 g (47,0 %) de composé de teneur en ss-lactame égale à 88 %. Spectre infrarouge (KBr) : 1767, 1670, 1603, 1513, 1323, 1153 cm RMN (KBr) : m vers 7,37 (5H), m-allylique entre 6,2-5,2 (3H), s 5,53- (1H), pseudo-q 5,43 (2H), s 4,15 (1H), t 3,75 (2H), t et d allyllque (superposition du signal du solvant) vers 3,4 (2H + 2H),s 1,56 (3H), s 1,49 (3H) Exemple 5.5 7-{D-&alpha;[(2-allyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde)- carbonylamino]-phénylacétamido}-céph-3-em-3-acétoxyméthyl-4 carboxelate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 3.4 2,00 g (4,53 mmoles) de céphaloglycine dihydratée dans 100 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 80 S avec 0,85 g (3,73 mmoles) de 1,1dioxyde de 2-allyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine.On obtient 1,00 g (43.1 %) de composé se déxomposant à 150-158 , ayant une teneur en lactame de 85 %. Spectre infrarouge (KBr) : 1763, 1677, 1609, 1510, 1333, 1233, 1155, 1032 cm RMN (CD30D) : m vers 7,35 (5H), d 5,50 (1H), s 5,53 (1H), m vers 4,9 (3H), superposition partielle du pic de liteau, t 3,75 (2H), m (d et t avec superposition du pic du solvant) vers -3,4 (2H + 2H), s 2,00 (3H) # ExemDle 6.1 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadiazolidine On dissout 2,5 g (14,0 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidine dans 40 ml de tétrahydrofuranne absolu et en opérant à 0 , on ajoute 1,5 g (15,0 mmoles) phosgène puis on traite comme dans l'exemple 3.3. On obtient 2,0 g (58,0 %) de composé fondant à 166-168 . Spectre infrarouge (KBr) : 1745, 1315, 1155 cm RMN (CD3CN) : t 3,91 (2H), t 3,45 (2H), s 1,40 (9H) # Exemple 5.2 6-{D-&alpha;[(2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde)- carbonylamino]-phénylacétamido}-pénicillanate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 3.4 3,7 g (9,2 mmoles) de trIhydrate d'ampicilline et 2,0 g (8,3 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thia- diazolidne. On obtient 3,9 9 (41,@ i) de composé se décomposant à 186-193 , dont la teneur en lactame est égale à 95 %. Spectre infrarouge (KBr) : 3360,1760, 1660, 1600, 1510, -1 1310 cm RMN (CD30D) : m vers 7,32 (5H), s 5,50 (1H), AB 5,40 (2H), s 4,12 (1H), t 3,72 (2H), t 3,47 (2H), s 1,55 (3H), s 1,48 (3H), s 1,44 (9H) # Exemple 6.3 7-{D-&alpha;-[(2-tertio-butyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxydel- carbonylamino]-phénylacétamido}-céph-3-em-3-acétoxyméthyl-4carboxylate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 3.4 8,0 g (18,0 mmoles) de dihydrate de céphaloglycine dans 150 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 80 % avec 4,3 g (18,0 mmoles) de 1,1-dioxyde de 2-tertio-butyl-5-chlorocarbonyl-1,2,5-thiadia zolidine. On obtient 8,2 g (72,6 %) de composé se décomposant à 160-167 , de teneur en p-lactame égale à 93 %. Spectre infrarouge (KBr) : 3370, 1760, 1670, 1600, 1510, 1315, 1225 cm RNM (CD3OD): m vers 7,35 (5H), d 5,70 (1H), s 5,50 (1H), AB 5,00 et 4,92 (2H), d 4,90 (1H), t 3,78 (3H), t 3252 (2H), AB 3,43 et 3,30 (2H), s 2,04 (3H), s 1,45 (9H) # REVENDICATIONS 1. Nouveaux antibiotiques du type lactame, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (dans laquelle A est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle un groupe aryle ou le groupe R1-X'- dans lequel X' est le groupe -CO- ou le groupe -S02- et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, thiényle, furyle, amino, monoalkylamino, dialkylamino, pyrrolidyle ou pipéridyle éven tuellement substitué et R1 peut en outre repré senter un groupe alkoxy lorsque X est le groupe -CO- R est un atome d'hydrogène ou un groupe OCH3, B est un groupe-phényle, méthylphényle, chloro phényle, hydroxyphényle, furyle ou le reste X représente S, O, SO, S02 ou -CH2- ; et Y représente les groupes dans lesquels l'atome de carbone qui porte le groupe carboxyle est lié à l'atome d'azote du noyau de lactame et T est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle-CO-O-, pyridinium, aminopyridinium > carbamoyloxy, azi do, cyano, hydroxy, le groupe -S-phényle qui peut être substitué ou le groupe -S-Het dans lequel Het est un noyau pentagonal ou hexagonal hétérocyclique éventuellement substitué), ces composés pouvant exister par rapport au centre de chiralité C* avec les deux configurations R et S possibles et sous la forme de mélanges des diastéréo-isomères qui en résultent, ainsi que sous la forme de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. L'acide 6-{D-&alpha;[(2-méthyl-1,2,5-thiadiazolindin 5-yl-1,1-dioxyde)-carbonylamino]-phénylacétamido}-pénicillanique, l'acide 7-ED-a- (2-méthyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1- dioxydej-carbonylamino3-phénylacétami-céph-3-em-j-acétoxy- méthyl-4-carboxylique, l'acide 6-{D-&alpha;[(2-éthyl-1,2,5-thiadia- zolindin5-yl-1,1-dioxyde)-carbonylamino]-phénylacétamido}-pénicillanique, l'acide 7-{D-&alpha;[(2-éthyl-1,2,5-thiadiazolindin-5- yl-1,1-dioxyde)-carbonylamino]-phénylacétamido}-céph-3-em-3acétoxyméthyl-4-carboxylique, l'acide 6-{D-&alpha;[(2-méthyl-1,2,5- thiadiazolindin-5-yl-1,1-dioxyde)-carbonylamino]-phénylacétamido -pénicillanique, l'acide 7-{D-&alpha;;[(2-allyl-1,2,5-thiadiazo- lidin-5-yl-1,1-dioxyde)-carbonylamino]-phénylacétamido}-céph3-en-3-acétoxyméthyl-4-carboxylique, l'acide 6-{D-&alpha;[(2-tertio- butyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl)-1,1-dioxyde)-carbonylamino]phénylacétamido -pénicillanique ou l'acide 7-pDw (2-tertio- butyl-1,2,5-thiadiazolidin-5-yl-1,1-dioxyde)-carbonylamino] phénylacétamido}-céph-3-em-3-acétoxyméthyl-4-carboxylique. 3. Les sels de sodium des composés suivant l'une des revendications 1 et 2. 4. Procédé de préparation d'antibiotiques du type lactame de formule I (dans laquelle A est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle un groupe aryle ou le groupe R2-X'- dans lequel X' est le groupe -CO- ou le groupe -S02- et et est un atome d'hydrogène un groupe alkyle, aryle, phényle, furyle, amino, monoalkylamino, dialkylamano-, pyrrolidyle ou pipéridyle éven tuellement substitué et R1 peut en outre repre- senter un groupe alkoxy lorsque X est le groupe -CO- R est un atome d'hydrogène ou un groupe OCH3, B est un groupe phényle, méthylphényle, chloro phényle, hydroxyphényle, furyle ou le reste X représente S, 0, SO, SO2 ou -CH2- ; et Y représente les groupes dans lesquels l'atome de carbonate qui porte le groupe carboxyle est lié à l'atome d'azote du noy-au de lactame et T est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle-CO-O-, pyridinium, aminopyridinium, carbamoyloxy, azi do > cyano, hydroxy, le groupe -5-phényle qui peut être substitué ou le groupe -S-Het dans lequel Het est un noyau pentagonal ou hexagonal hétérocyclique éventuellement substitué), ces composés pouvant exister par rapport au centre de chiralité C* avec les deux configurations R et S possibles et comme mélanges des diastéréo-iso:neres qui en résultent ; et de leurs sels non toxiques acceptables du-point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir les composés de formule Il avec des composés de formule III (dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus et W est un halogène, le groupe azido ou un autre groupe partant nucléofuge) en présence d'un solvant et, le cas échéant, d'un accepteur d'acide, à des températures d'environ -20 à environ +50"C, à transformer les antibiotiques du type lactame obtenus > le cas échéant, en leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique ou à préparer éventuellement les acides libres à partir de sels obtenus. 5. Médicament destiné au traitement préventif ou curatif de maladies bactériennes, caractérisé par le fait qu'il contient au.moins un antibiotique du type lactame suivant l'tune quelconque des revendications 1 à 3. 6. Médicament suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qutil contient en outre des supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. Utilisation de composés suivant l'une auelcon- que des revendications 1 à 3 à l'activation de la croissance et à l'assimilation de la nourriture chez les animaux. 8. Aliment ou mélange préalable pour animaux, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3.