Brevet FR2393001A1 — publié le 19781229

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la thiazolo /2,3'b7 quinazoline, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un halogène,notamment un chlore, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino ou trifluorométhyle. - R2 et R3 peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle inférieur notamment phénylalcoyle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5, 6 ou 7 chainons comportant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle notamment phényle, qui peut être lui-même éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. - X est l'hydrogène quand Y et Z forment ensemble une liaison supplémentaire de valence (composés Ia), tandis que Z est l'hydro- gène lorsque X et Y forment ensemble une liaison supplémentaire de valence (composés Ib). Par radical inférieur on entend dans le présent mémoire un radical linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Les cycloalcoyles ont de préférence de 4 à 12 et mieux de 5 à 8 atomes de carbone cycliques. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement com patibles. Lt invention vise par ailleurs le mode d'obtention des composés de formule (I) ainsi définis. Le procédé consiste à condenser un ester anthranilique substitué de formule (A) dans laquelle R1 a les significations précédentes et R est un radical alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou éthyle, avec un isothiocyanate de formule (B) dans laquelle R2 et R3 ont les significations données précédemment, obtenant ainsi les composés (Ia) La réaction est effectuée en chauffant les réactifs à reflux pendant 1 à 48 heures dans un solvant inerte notamment un alcanol inférieur, tel que l'éthanol ou le méthanol. Les composés (Ia) sont isomérisés par chauffage à reflux pendant 1 à 48 heures dans un acide, notamment halohydrique, tel que l'acide bromhydrique, par exemple à 48 %, en composés (Ib) Les anthranilates de départ sont des produits commerciaux ou décrits dans la littérature. Les isothiocyanates (B) ont été préparés comme indiqués dans le brevet français n 73 17 698 ou selon G. FERRAND, J.P. MAFFRAND, et F. ELOY, Eur.J.Med.Chem., 1975, 10(6), 549. Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1 : ss-diéthylaminoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo [2,3-b] quinazolinone-5. (Ia) R1=H, NR2R3= N(C2H5)2. On ajoute, goutte à goutte, une solution d'isothiocyanato-1 diéthylamino-4 butyne-2 (préparé comme indiqué dans les références citées, à partir de 0,1 mole de diéthylamino-4 butynyl-2 amine) dans 30 cm3 d'éthanol à une solution, agitée et portée à reflux, de 13,6 g (0,09 mole) d'anthranilate de méthyle dans 200 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est maintenu à reflux pendant 7 heures, refroidi et évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique N et extrait plusieurs fois à l'éther. La phase aqueuse est basifiée par addition de soude 2 N.Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché sous vide et recristallisé dans le cyclohexane : cristaux blancs, F = 930C, rendement : 45 t. De nombreux autres dérivés répondant à la formule (I) ont été synthétisés par le procédé suivant l'invention, notamment Exemple 2 : ss-diméthylaminoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo [2,3-b] quinazolinone-5. (la) : R1 = H, NR2R3 = N(CH3)2 Chlorhydrate : cristaux blancs, F > 260 C (éthanol-méthanol), rendement : 23 t. Exemple 3 : ss-pipéridinoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo Ê2,3-U quinazolinone-5. (la) : R1 = H, NRR = pipéridino Cristaux beiges : F = 840C (cyclohexane), rendement : 50,5 t. Exemple 4 : ss-morpholinoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo /2,3-bl quinazolinone-5. (Ia) : R=H, NRR = morpholino. Cristaux blancs : F = 1590C (isopropanol), rendement : 47 t. Exemple 5 : ss-diméthylaminoéthylidène-2 méthyl-7 dihydro-2,3 thiazolor2,3-quinazolinone-5, (la) ; R1 = 7-CH3, NR2R3 = N(CH2)2 Cristaux olivatres : F = 1130C (isopropanol-éther diisopropylique), rendement : 36 t. Exemple 6 : Méthyl-7 ss-morpholinoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo [2,3-b]quinazolinone-5. (la) : R 7-CH3, NR2R3 = morpholino Cristaux blancs : F = 1710C (méthanol-éthanol), rendement : 62 %. Exemple 7 : Chloro-7 ss-diméthylaminoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5. (Ia) : R = 7-Cl, NRR = N(CH3)2 Cristaux blancs : F = 161 C (éthanol), rendement 26 %. Exemple 8 : Chloro-7 [(pyrrolidinyl-1)-2 éthylidène] -2 dihydro-2,3 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5. (Ia) : R = 8-Cl, NRR = pyrrolidinyl-1 Cristaux blancs : F = 139 C (éthanol), rendement : 31 %. -- Exemple 9 : Chloro-7pipéridinoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo [2,3-b]quinazolinone-5. (Ia) : ru = 7-Cl, NRR = pipéridino Cristaux blancs : F = R140 C (isopropanol), rendement : 54 %. Exemple 10 : ss-morpholinoéthyl-2 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5. (lob) : R = H, NRR = morpholino. On chauffe à reflux pendant 48 heures, sous atmosphère d'azote, une solution de 22,5 g (7,13,10-2 mole) de ss-morpholinoéthyli- dène-2 dihydro-2,3 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5 (exemple 4), dans 400 cm3 d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement, on verse sur glace et basifie par addition de soude concentrée. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide. Cristaux beiges : F = 1580C, rendement : 48 %. Les composés suivants ont été obtenus de façon analogue: Exemple 11 : ss-pipéridinoéthyl-2 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5. (Ib) : R = H, NRR = pipéridino. Chlorhydrate : cristaux blancs : F = 2250C (méthanol-éthanol), rendement : 24 %. Exemple 12 : ss-diméthylaminoéthyl-2 méthyl-7 thiazolo [2,3-b] quinazolinone-5. (IB) : R = 7-CH3, NRR = N[CH3)2 Cristaux beiges : F = 1220C, rendement : 27 %. Exemple 13 : Méthyl-7 ss-morpholinoéthyl-2 thiazoloE2,3-biquina- zolinone-5. (Ib) : R1 = 7-CH3, NR2R3 = morpholino Cristaux blancs, F = 1810C (méthanol-éthanol) rendement : 87 %. Exemple 14 : Chloro-7 p-(pyrrolidinyl-1)éthyl-2 thiazolo[2,3-b] quinazolinone-5. (Ib) : R1=7-Cl, NR R = pyrrolidinyl-1 Cristaux beiges : F = 1650C (méthanol-diméthylformamide), rendement : 55 %. Exemple 15 : Chloro-7 4-pipéridinoéthyl-2 thiazoloS ,3- quina- zolinone-5. (Ib) : R1 =7-Cl, NR2R3 = pipéridino. Cristaux blanc-grisâtre : F - 153 C(méthanol), rendement : 39 t. Exemple 16 : Chloro-7morpholinoéthyl-2 thiazolo[2,3-b]quina- zolinone-5. (Ib) : R1 = 7-Cl, NR2R3 = morpholino. Cristaux blancs : F = 1720C (acétate d'éthyle), rendement : 23 %. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés, ci-après, mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment antiinflammatoire et sédative. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Les dérivés de l'invention ont une DL 50/24h/Kg qui oscille entre 40 mg et 120 mg quand ces dérivés sont administrés par voie endoveineuse à des souris de souche Swiss pesant entre 20 et 22 g. C'est ainsi qu'à titre indicatif, cette DL 50, calculée d'après la méthode de MILLER et TAINTER, est de 49,8 mg pour le dérivé 1, de 44,8 mg pour le dérivé 2, de 40,5 mg pour le dérivé 3, de 88,2 mg pour le dérivé 4, de 119,5 mg pour le dérivé 6, de 52,7 mg pour le dérivé 10, de 58,9 mg pour le dérivé 11, de 83,5 mg pour le dérivé 12, de 46,5 mg pour le dérivé 13 et de 81,8 mg pour le dérivé 14. Au cours des essais, de toxicité chronique ou retardée pratiqués sur le rat et le lapin, les dérivés de l'invention ont été bien tolérés. Cette bonne tolérance s'est traduite par l'absence de réactions locale ou générale, l'absence de perturbation dans les contrôles biologiques et l'absence de perturbation dans l'évolution du poids corporel par rapport aux animaux témoins. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1. activité anti-inflammatoire 1.1. méthode de I'oedème localisé à l'ovalbumine Le produit de l'invention testé à titre préventif vis-à-vis de l'agent phlogogène (ovalbumine), est administré en 3 fois pour chacune des doses employées par tubage gastrique, 16 heures, 1 heure 30 et 30 minutes avant l'injection unique de 0,20 ml d'ovalbumine fraîche, non diluée, dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure de rats Wistar. L'épaisseur de la patte est mesurée à l'aide du micromètre de ROCH, après l'administration du produit préventif et avant l'injection de l'agent phlogogène; l'action anti-oedémateuse et anti-inflammatoire est suivie à l'aide de cette mesure, d'heure en heure, pendant 6 heures. Les résultats obtenus qui sont consignés dans le tableau ci-dessous, montrent que les dérivés de l'invention sont doués d'une bonne activité anti-inflammatoire et anti-oedémateuse vis-à-vis de l'oedème localisé à 1 'ovaîbumine. LOTS TRAITEMENT 30 mn 1h 30 3 h 4h 30 6 h A tats) témoins 105 92 77 68 49 (@@ rats) derive n@ @ @@mg/kg @@ @@ @@ @@ @@ (20 rats) témoins 105 92 77 68 49 n (10 rats) dérivé nO 1 20mg/Kg 79 75 67 58 44 C D (10 rats) dérivé 14 40mg/Kg 83 79 69 60 45 1.2 methode de ltoedème localisé de la Eatte de la carragenene Le même protocole expérimental que précédemment a été suivi à l'exception, toutefois, de l'agent phlogogène et de la durée de 1 essai. - agent phlogogène : on a administré 0,10 ml dune suspension aqueuse de carragénine dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieur de l'animal; - durée de l'essai : l'épaisseur de la patte a été mesurée à l'aide du micromètre de ROCH et après l'injection de la carragénine, pendant 4 heures (au temps 2 heures, 3 heures et 4 heures). Les résultats moyens obtenus au cours de cet essai sont consignés dans le tableau suivant. Ils sont en faveur d'une bonne activité anti-oedémateuse et anti-inflammatoire des dérivés de l'invention. LOTS TRAITEMENTS 2 heures 3 heures 4 heures A (20 rats) témoins 55 66 60 B (10 rats) dérivé n" 3 20mg/Kg 43 53 50 C (10 rats) dérivé n" 5 20mg/Kg 45 51 48 D (10 rats) dérivé n0 li 3Omg/Kg 45 55 49 1.3 méthode de ltoedème généralisé à ltovalbumine Le protocole expérimental a été le suivant chaque rat de souche Wistar pesant entre 100 et 110 g a reçu, par voie intra-péritonéale 1 ml d'ovalbumine fraîche non diluée, ce qui provoque une réaction oedémateuse généralisée. Il a été également administré simultanément par la même voie 0,5 ml d'une solution de bleu d'EVANS, cette injection ayant pour but de mieux apprécier la localisation et l'intensité de la réaction oedémateuse. Arbitrairement, la valeur 5 a été attribuée à l'oedème généralisé (animal complètement coloré en bleu) et la valeur 1 à l'oedème localisé au scrotum. Les valeurs intermédiaires ont été attribuées aux oedèmes des pattes, des oreilles et du museau. Chaque animal a reçu, comme traitement, 2 administrations-par tubage gastrique du produit de l'invention, la première 2 heures avant l'administration d'ovalbumine, la seconde en même temps que cette dernière. L'intensité de la réaction oedémateuse a été appréciée pendant 5 heures. Les résultats consignés ci-dessous, montrent que les dérivés de l'invention sont doués de bonne propriétés anti oedémateuses et anti-inflammatoires. LOTS TRATIEMENT 1 heure 2 heure 3 heure 4 heure 5 heure (15A rats) témoins 0,6 2,3 3,7 4,2 4,6 (10B rats) dérivé n 2 0,2 1,1 2,8 3,2 3,6 23mg/Kg (10c rats dérivé n 10 0,1 0,9 2,5 3,0 3,5 26mg/Kg (10D rats) dérivé n 13 0,2 0,8 2,7 3,3 3,7 22mg/Kg 2. Activité sédative WITT (Arz. Forsch., 1956, 6, 359-364) et BOISSIER (Thérapie, 1958, 13, 1074-118) ont montré qu'il était indispensable de tenir compte du comportement de l'animal au cours de l'étude de substances dites "tranquillisantes". 2.1. Etude du comportement des animauxt Les dérivés de l'invention ont été administré par tubage gastrique, en suspension dans de l'eau distillée additionnée d'une goutte de Tween 80 pour 10 ml de solution. 2.1.1. étude chez la souris Des souris de souche Swiss, également réparties entre les deux sexes et de poids moyen voisin de 20 grammes ont été utilisées. Pour chaque dose étudiée, il a été utilisé 30 animaux. Un lot de 30 souris également n'a pas reçu de traitement; il a servi de témoin. Les critères d'observation suivants ont été retenus - apparition de l'effet tranquillisant : observation du comportement général des animaux : déplacements à l'intérieur de la cage, curiosité, réflexes de fuite, réaction d'évitement, etc... - action sur la relaxation musculaire : ou acti vité musculo-relachante - action sur la respiration : il a été tenu compte du rythme respiratoire des animaux qui subit une modification au cours de l'essai. - action sur le sommeil : on a recherché la dose à laquelle les animaux subissaient une action hypnotique sous l'effet des produits testés. - effets secondaires : il a été tenu compte de l'apparition de I'hyperesthésie, des tremblements, de la piloérection et de l'ataxie locomotrice. Les résultats suivants ont été obtenus Apparition de l'effet tranquillisant A la dose de 1Smg/Kg, le dérivé n" 1 provoque un effet tranquillisant immédiat net, Action sur la relaxation musculaire Il a été observé une action musculo-relachante à la dose de 50 mg/Kg du dérivé n" 6. Action sur la respiration Avec le dérivé nO 4, il a été noté une accélération de la respiration dès l'administration d'une dose de 60 mg/ Kg et également à des doses supérieures. Néanmoins, la respiration reprend un rythme normal (identique à celui des témoins) 3 heures environ après l'administration du produit testé. Action sur le sommeil Il n'a pas été observé d'activité hypnotique jusqu'à la dose de 50 mg/Kg du dérive nO 12. Effets secondaires Des phénomènes d'hyperesthésie, de piloérection et des tremblements apparaissent après administration d'une dose de 60 mg/Kg du dérivé n" 6. 2.1.2. Etude chez le rat Des rats de souche Wistar, également répartis entre les deux sexes et de poids moyen compris entre 110 et 140 grammes ont été testés. Pour chaque dose étudiée, il a été utilisé 20 animaux. Un lot de 20 rats également n'a pas reçu de traitement il a servi de témoin. Les mêmes critères d'étude que pour l'essai effectué sur la souris ont été retenus. Les resultats obtenus sont consignés ci-après Apparition de l'effet tranquillisant A partir de 40 mg/Kg, le dérivé n 4 provoque un effet tranquillisant. Les animaux reprennent une activité normale et identique à celle des animaux témoins 24 heures après l'administration des produits étudiés. Action sur la relaxation musculaire A partir de 40 mg/Kg, le dérivé nO 12 possède des propriétés musculorelachantes. Action sur la respiration Avec le dérivé n" 12 on observe une accélération du rythme respiratoire à la dose de 40 mg/Kg. A des doses su périeures on constate, chez la moitié des animaux traités, une dépression de ce rythme. La respiration reprend ensuite un rythme normal en 24 heures. Action sur le sommeil Une activité hypnotique du dérivé nO 6 a été observee chez quelques animaux, à partir de 70 mg/Kg. Effets secondaires Parmi les animaux traités par le dérivé nO 1, quelques cas de piloérection deviennent plus fréquents à partir d'une dose de 30 mg/Kg. 2.2. Etude de l'activité locomotrice spontanee et de l'activité locomotrice provoquee l'activité locomotrice spontanée a été étudiée par trois méthodes a) l'épreuve de la planche à trous, b) le test de la cage tremblante, c) le teste de l'évasion 2.2.1. Epreuve de la planche à trous Il a été tenu compte des travaux de BOISSIER et SIMON (Arch. Int. Pharmacodyn., 1964, 147, 3-4, 372-387) et de BOISSIER, SIMON et LWOFF (Thérapie, 1964, 19, 571-589). Des souris de souche Swiss, également réparties entre les deux sexes et pesant en moyenne entre 21 et 25 grammes ont été utilisées. Les animaux ont été groupés par lots de 5 dans des cages et suivant les conseils de BOISSIER, tous les animaux dont le comportement ou la démarche paraissaient anormaux, ont été éliminés. Les animaux ont été placés au moins une heure avant l'essai dans la pièce où devait se dérouler ltexpérimentation afin de les habituer à l'environnement; Le matériel utilisé au cours de cet essai a consisté en une planche en contre-plaqué latté de 40 cm x 40 cm et de 1,8 cm d'épaisseur. On y a percé 16 trous de 3 cm de diamètre, régulièrement espacés. La planche est disposée sur les 4 pieds d'un tabouret renversé de manière à ce que les trous apparaissent, pour les animaux, comme des trous sans fin.Les bords de la planche ont été placés à une distance minimale de 30 cm de toute cloison. Les tests ont été pratiqués dans une pièce de 2 x 3 m environ, éclairée à la lumière artificielle; la température de la pièce a été maintenue à une température constante de 220 + 1; cette pièce n'était pas insonorisée, elle se trouvait placée de manière telle qu'elle se trouvait en dehors de tout bruit anormal. Un silence absolu a été observé et les opSra- teurs sont restés rigoureusement immobiles durant tout la durée de l'essai. Le test a été pratiqué de la manière suivante 1 heure après le traitement, chaque souris est déposée au centre de la planche : on a alors compté le nombre de fois où la souris plonge la tête dans un des trous. Si l'animal plonge plusieurs fois la tete dans le même trou, on ne compte plusieurs unités que lorsqu'il y a un déplacement de la souris dans l'intervalle. Le nombre des trous explorés est relevé toutes les 60 secondes pendant 5 minutes consécutives. Les moyennes sont alors calculées pour chaque minute et pour l'ensemble des 5 minutes. Les résultats obtenus ont été groupés dans le tableau ci-dessous. Leur étude montre qu'en ce qui concerne les dérivés de l'invention la curiosité des animaux subit un net fléchissement par rapport aux souris témoins. produits Moyenne du nombre de trous explorés total administrés et en doses mg/Kg en 1ère mn 2ème mn 3ème mn 4ème mn 5ème mn 5 mn témoin 8,2 7,2 7,6 5,2 4,8 33,0 n 1 6,8 4,7 3,9 2,7 3,0 21,1 20 mg 20 mg 6,7 3,4 3,5 2,6 2,2 18,4 n 7 20 mg 6,5 4,8 3,7 2,2 2,1 19,3 dérivés n 10 de 20 mg 6,8 3,7 3,2 2,6 2,0 18,3 n 12 6,7 4,8 3,0 2,9 2,2 19,6 l'inven- 20 mg tion n 16 20 mg 6,5 4,8 3,8 2,8 2,2 20,1 2.2.2. Etude du test de la cage tremblante : La cage qui sert à pratiquer cet essai est suspendue à des ressorts et l'enregistrement des mouvements donnés à cet- te cage par un rat qui s'y trouve est obtenu grâce à un stylet fixé à la cage ; ce stylet reproduit fidèlement tout mouvement de celle-ci sur le tambour enfumé d'un kymographe. Les dérivés de l'invention ont été administrés par tubage gastrique à des rats Wistar en solution aqueuse addtionnée d'une goutte de Tween 80 pour 10 ml de solution. Les animaux traités ont été introduits dans la cage tremblante une heure après avoir reçu le produit étudie. L'enregistrement graphique de la mobilité du rat a été pratiqué de la 65ème à la 75ème minute après l'administration. Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau suivant. Leur étude montre que les dérivés de l'invention ont une bonne action tranquillisante. produits et doses pourcentage d'animaux et administrés/Kg leur comportement 20 p. 100 comportement normal dérivé n 1 - 25 mg 80 p. 100 diminution de 60 p. 100 de la motilité 40 p. 100 très légère diminution de la motilité dérivé n 6 - 60 mg 40 p. 100 diminution de 80 p. 100 de la motilité 20 p. 100 arrêt complet de la motilité 2.2.3. Etude du test de l'évasion Ce test a été décrit par BOISSIER (Arch. Int. Pharmacol., 1961, 133, 1-2, 29-49) : il eonsiste à déposer des souris par lots dé 10 dans une boîte parallélépipédique comportant un plan incliné grillagé permettant aux animaux de s'évader de l'enceinte. Les souris non traitées sortent toutes en moins de 5 minutes. Si les souris reçoivent par tubage gastrique les produits testés une heure avant leur introduction dans la bote et si elle ne se sont pas évadées après un laps de temps de 5 minutes, on peut les considérer comme "tranquillisées". Les dérivés de l'invention ont été administrés par tubage gastrique en solution aqueuse additionnée d'une goutte de Tween 80 pour 10 ml. Les résultats groupés dans le tableau suivant montrent que les dérivés de l'invention sont doués d'une bonne activité tranquillisante. produits et doses administrés/Kg pourcentage de souris doses administres/Kg pourcentage de s@ tranquillisées n 3 - 20 mg 20 dérivés nO 4 - 45 mg 30 de n" 10 - 26 mg 60 l'inven- tion n 12 - 42 mg 80 nO t4 - 40 mg 80 Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées montrent que les composés de l'invention sont doués d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activités anti-inflammatoires et sédatives. Il résulte de ce qui précède que les dérivés de l'invention et leurs sels non toxiques peuvent être utilisés avec profit en médecine. Ils interviennent efficacement dans la réaction inflammatoire pour diminuer ou prévenir l'oedeme, l'hypersé- crétion et l'exsudation. Ils sont indiqués dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques, rhumatismes dégénératifs, affections abarticulaires, dans les inflammations aigües et subaigles de la sphère oto-rhino-laryngologique, en chirurgie réparatrice et plastique et en rééducation fonctionnelle. Ils interviennent également comme anxiolytiques respectant la vigilance, l'activité musculaire volontaire et réflexe. Ils sont indiqués dans le traitement de l'anxiété et de I'inquiétude,de l'anxiété accompagnant les affections organiques ou psychosomatiques, de l'anxiété des états névrotiques et de l'anxiété des états dépressifs, Dans ces indications, le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. Il peut aussi être présenté, pour l'administra tion rectale, sous forme de suppositoires et, pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. Dans ces présentations de formulations, le principe actif est associé à un excipient ou véhicule solide ou liquide stérile et/ou aromatisé sous forme de doses unitaires, le principe actif représentant de 0,01 à 80 % en poids de la formulation. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 gramme à 0,500 gramme de principe actif, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de 0,050 gramme à 1,50 gramme selon la gravité de l'affection traitée et l'age du patient. On donnera,ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - COMPRIMES dérivé n 1........................................ 0,050 g lactose............................................ 0,020 g méthyl cellulose calcique 0,005 g cellulose microcristalline 0,010 g amidon de blé..................................... 0,025 g stéarate de magnésium 0,015 g 2 - COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 6....................................... 0,100 g lactose 0,025 g Noyau amidon de maïs.............................................. 0,005 g stéarate de magnésium..................... 0,005 g gomme laque......................................... 0,001 gomme arabique 0,005 g talc 0,010 g Enrobage cire de carnauba 0,003 g oxyde de titane...................................... 0,010 g sucre blanc officinal q.s.p 1 comprimé dragéifié 3 - CAPSULES dérivé n 11.......................................... 0,150 g amidon de maïs........................................ 0,030 g stéarate de magnésium 0,005 g 4 - SIROP dérivé n 14............................................ 2,5 g excipient sucré et aromatisé., 100 ml 5 - SOLUTE INJECTABLE dérivé n 2............................................. 0,125 g solute isotonique injectable... .q.s.p.. 5 ml 6 - SUPPOSITOIRES dérivé n 13 , 0,150 g triglycérides semi-synthétiques..q.s.p. 1 suppositoire REVENDICATIONS 1. Dérivés de la thiazolo ,3-b7quinazoline de formule dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un halogène,notamment un chlore, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino ou trifluorométhyle. - R2 et R3 peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentant un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle inférieur,notamment phénylalcoyle inférieur, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5, 6 ou 7 chaînons comportant éventuellement, a titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle, notamment phényle, qui peut être luimême éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. - X est l'hydrogène quand Y et Z forment ensemble une liaison supplémentaire de valence, tandis que Z est l'hydrogène lorsque X et Y forment ensemble une liaison supplémentaire de valence, et leurs sels. 2. Dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène ou un atome de chlore. 3. Dérivés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que NR2R3 représente un noyau pipéridino, morpholino ou pyrrolidino. 4. Dérivés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 et R3 sont alcoyle inférieur. 5. Dérivés suivant la revendication 1 qui sont a) la -diéthylaminoéthylidène-2 dihydro-2,3, thiazolo ,3-b7 quinazolinone-5 et ses sels; b) la ss-diméthylaminoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo[2,3-b] quinazolinone-5 et ses sels; c) la -pipéridinoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo[2,3-b] quinazolinone-5 et ses sels; d) la gJ-morpholinoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo[2,3-b] quinazolinone-5 et ses sels; e) la ss-diméthylaminoéthylidène-2 méthyl-7 dihydro-2,3 thia zolo[2,3-b]quinazolinone-5 et ses sels; f) la méthyl-7 ss-morpholinoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo [2,3-b] quinazolinone-5 et sels sels; g) la chloro-7 ss-diméthylaminoéthylidène-2 dihydro-2,3 thiazolo [2,3-b] quinazolinone-5 et ses sels; h) la chloro-7 gpyrrolidinyl-1)-2 éthylidène] -2 dihydro-2,3 thiazolo-,3b~/quinazolinone-5 et ses sels; i) la chloro-7 7-pipéridinôéthylidène-Z dihydro-2,3 thiazolo /2,3-b/quinazolinone-5 et ses sels; il la ss-morpholinoéthyl-2 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5 et ses sels; k) la ffi-pipéridinoéthyl-2 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5 et ses sels; 1) la ss-diméthylaminoéthyl-2 méthyl-7 thiazol01/2,3-b7quinazoli- none-5 et ses sels; m) la méthyl-7 /3-morpholinoéthyl-2 thiazol quinazolinone-5 et ses sels; n) la chloro-7 ss-(pyrrolidinyl)éthyl-2 thiazolo[2,3-b] quinazolinone-5 et ses sels; o) la chloro-7 ss-pipéridinoéthyl-2 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5 et ses sels; p) la chloro-7 ss-morpholinoéthyl-2 thiazolo[2,3-b]quinazolinone-5 et ses sels. 6. Procédé de préapration des dérivés de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un anthranilate substitué de formule dans laquelle R a les s-ignifications indiquées à la revendication 1 et R est un alcoyle inférieur, et un isothiocyanate de formule S= C =N- CH2 -C C- CH2 -NR2R3 R2 et R3 ayant les significations indiquées à la revendication 1 pour obtenir les composés (Ia) dans lesquels X est l'hydrogène et Y et Z forment ensemble une liaison supplémentaire de valence et, pour obtenir les composés dans lesquels Z est l'hydrogène alors que X et Y forment ensemble une liaison supplémentaire de valence, à isomériser les composés (Ia) en les traitant par un acide. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la condensation par chauffage au reflux dans un solvant inerte. 8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'isomérisation par chauffage au reflux dans un acide. 9. Médicament, notamment anti-inflammatoire et sédatif, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5. 10. Médicament suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est formulé pour l'administration de 0,05 à 1,50 grammes environ de principe actif par 24 heures.