Brevet FR2364889A1 — publié le 19780414

Cette invention concerne de nouveaux pentapeptides représentés par la formule H-Tyr-X-Gly-Phe-Met-Y où X est un acide aminé de la série D choisi parmi le groupe constitué par la D-alanine, la D-leucine, la D-isoleucine, la D-valine, la D-phénylalanine, la D-tyrosine, le D-tryptophane, la D-sérine, la D-thréonine, la D-méthionine, l'acide D-glutamique, la D-glutamine, l'acide D-aspartique, la D-asparagine, la D-lysine ou la D-arginine ; et Y représente NH2 ou OH, et les sels de ces corps utilisables en pharmacie ; les intermédiaires utilisés pour préparer les nouveaux composés ; et les compositions pharmaceutiques et les procédés employant les nouveaux composés. Bien que l'on dispose actuellement d'un cértain nombre d'agents analgésiques pour soulager les douleurs, depuis les plus légères jusqu'arc plus importantes, la recherche d'analgésiques améliorés est permanente étant donné les nombreux problèmes que posent les agents actuellement utilisés. L'aspirine et les salicylates apparentés sont considérés comme des agents analgésiques non-narcotiques utiles pour soulager les douleurs faibles à modérées, outre leur utilité comme agents anti-inflammatoires et anti-pyrétiques. Cependant, l'ingestion d'acide salicylique ou des salicylates apparentés peut provoquer un malaise épigastrique, de la nausée et des vomissements.Cette classe très employée d'agents analgésiques non-narcotiques peut également provoquer une ulcération gastrique et même une hémorragie chez les animaux de laboratoire et chez l'homme. On a noté une exacerbation des symptômes de l'ulcère peptique aussi bien que de la gastrite érosive chez des malades suivant un traitement fortement dosé, à savoir des malades arthritiques. L'aspirine est également une des principales causes d'empoisonnement médicamenteux chez les jeunets enfants, et peut être gravement toxique si elle est mal employée. L'acétaminophène est également considérée comme un agent analgésique non-narcotique-utile pour traiter les douleurs légères associées à un mal de tête simple, les douleurs musculaires communes, etc. Bien que l'acétaminophène soit particulièrement utile pour les malades qui ne peuvent pas prendre de l'aspirine, à savoir les malades ulcéreux, son emploi est contre-indiqué chez les personnes qui y ont manifesté des signes de sensibilité. Outre leurs inconvénients si l'on considère leurs effets secondaires potentiels, les agents analgésiques non-narcotiques légers ne sont pas suffisamment puissants pour soulager les douleurs importantes associées à la chirurgie, au cancer, etc. Malheureusement, les agents analgésiques puissants capables de soulager des douleurs aussi importantes sont aussi des agents narcotiques et on court le risque, en les utilisant, d'obtenir une dépendance physique et quelquefois psychologique. On ne connaît pas actuellement d'agents efficaces contre les douleurs importantes qui soient entièrement dénués de cet inconvénient. Il y a donc un urgent besoin d'agents analgésiques améliorés qui puissent traiter à la fois les douleurs légères et importantes. La présente invention fournit de tels agents. Outre le besoin d'agents analgésiques améliorés, il existe également un besoin d'agents psychotropes améliorés pour remplacer la thérapeutique actuelle ou pour y fournir une alternative. Les composés de cette invention, outre leur activité analgésique, ont également une activité anti-dépressive. Leur utilité comme agents analgésiques est ainsi améliorée, car beaucoup de malades qui souffrent de douleurs montrent également divers stades d'anxiété et de dépression. Un pentapeptide recemment identifié, l'encéphaline à la méthionine, possède la structure suivante : H-Tyr-Gly-Gly-Phe Net-OH (voir Hughes et al., Nature, 258, 577 (1975)). Ce peptide se trouve en de nombreux endroits du cerveau, où il semble agir comme un neuro-transmetteur ou un neuro-modulateur dans un système central de suppression de la douleur. Le peptide naturel se lie de manière stéréospécifique à des sites récepteurs, partiellement puriMbs, des opiacés, situés dans le cerveau (voir par exemple Bradbury et al., Nature, 260,793(1976)), est très actif dans les biodosages de l'activité des opiacés, mais n'est qu'un agent analgésique faible de durée assez courte lorsqu'il est injecté directement dans le cerveau du rat (voir par exemple Belluzzi et al., Nature, 260, 625 (1976)). Les demandeurs ont trouvé de façon inopinée que lorsque l'on substitue l'encéphanine à la méthionine en position 2 avec un acide aminé de la série D, on obtient des agents analgésiques puissants. Outre leur activité analgésique, les composés ont une excellente activité anti-dépressive. Les composés de cette invention sont représentés par la formule I H-Tyr-X-Gly-Phe-Met-Y (I) où X est un acide aminé de la série D choisi parmi le groupe constitué par la D-alanine, la D-leucine, la D-isoleucine, la D-valine, la D-phénylalanine, la D-tyrosine, le D-tryptophane, la D-sérine, la D-thréonine, la D-methionine, l'acide D-glutamique, la D-glutamine, l'acide D-aspartique, la D-asparagine, la D-lysine ou la D-arginine ; et Y représente NH2 ou OH, et les sels de ces corps utilisablesen pharmacie. Tous les résidus acides aminés chiraux identifiés ici sont en configuration naturelle ou L sauf indications contraires. Le terme "sels utilisables en pharmacie", tel qutil est utilisé ici se rapporte à des sels non toxiques de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'ammonium communément utilisés dans l'industrie pharmaceutique, y compris les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, de barium et d'ammonium préparés par des procédés bien connus des spécialistes. Le terme inclut aussi les sels d'addition acides non toxiques que l'on prépare généralement en faisant réagir les composés de cette invention avec un acide organique ou inorganique approprie.Les sels représentatifs comprennent le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le bisulfate, l'acétate, lsoxalate, le valérate, l'oléate, le laurate, le borate, le benzoate, le lactate, le phosphate, le tosylate, le citrate, le maléate,le fumarate, le succinate, le tartrate, le napsylate, etc. Sot également considérés comme relevant de la présente invention les intermédiaires de formule II R3-Tyr(R2)-X-Gly-Phe-Met-R (II) où R est choisi dans le groupe constitué par NH2, OH, ou un support en résine de polystyrène insoluble transformé en l'un de ses dérivés et représenté par les formules III ou IV cidessous R2 est un groupe protecteur du groupe hydroxyle phénolique de la tyrosine choisi parmi l'ensemble constitué par le tétrahydropyranyle, le tert-butyle, le trityle, le benzoyle, le 2,4-dichlorobenzyle, le benzyloxycarbonyle, et le 2-bromobenzyloxycarbonyle (2-Br-Z). On préfère ce dernier. R2 peut également être un atome d'hydrogène, ce qui signifie qu'il n'y a pas de groupe protecteur sur la fonction hydroxyle phénolique ; R3 est un groupe protecteur que l'on utilise aussi dans la synthèse en phase solide des peptides (I) choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes protecteurs du type acyle, les groupes protecteurs aromatiques du type uréthane, les groupes protecteurs cycloalcoyl-uréthanes, les groupes protecteurs du type du thiouréthane, les groupes protecteurs du type alcoyle, les groupes trialcoylsilane ou les groupes protecteurs uréthanes aliphatiques; X est un acide aminé de la série D tel que défini dans la formule (I). Lorsque X est un acide aminé de la série D avec une channe térale fonctionnelle, on considère les groupes protecteurs suivants : La D-tyrosine ; même chose que R2 ici décrit. La D-sérine, la D-thréonine; un groupe protecteur pour les fonctions hydroxyles alcooliques, de préférence un groupe benzyle. L'acide Dglutamique, l'acide D-aspartique ; un groupe protecteur pour les reactions acides carboxyliques, de préférence le benzyle ou le tert-butyle. La D-lysine ; un groupe protecteur pour la fonction née, de préférence soit le benzyloxycarbonyle ou le 2-chlorobenzyloxycarbonyle. La D-arginine ; un groupe protecteur pour la fonction guanidino, de préférence soit le tosyle, soit le nitro. Le terme "groupes protecteurs du type acyle" se rapporte à des groupes qu'illustrent le formyle, le trifluoroacétyle, le tosyle, le nitrosulfényle, etc, mais qui n'y sont pas limités. Le terme "groupes protecteurs aromatiques du type de l'uréthane" est représenté par des groupes comme le benzyloxycarbonyle, le p-méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-biphényl-isopropyloxycar onyle, le 2,5-diméthoxyphényl-isopropyl-oxycarbonyle, etc. Le terme "groupe prtecteur cycloalcoyl-uréthane" tel qu'il est utilisé ici, se rapporte à des groupes comme le cyclopentyloxycarbonyle, 1' adatnntyloxycarbonyle, le cyclohexylcarbonyle, I'isoboronyloxycarbor-s, etc. Les "groupes pro-tecteurs du type de l'uréthane"comprennent, mais ne se limitent tas, à des groupes le phénylthiocarbonyle. Les "groupes protecteurs du type alcoyle" sont ceux qui sont communément utilisés par les;écialistes comme le trityle. Les "groupes trialcoylsilane" comprennent les composés comme le triméthylsilane, le triéthylsilane, le tributylsilane, etc. Les groupes protecteurs préférés, les "groupes protecteurs uréthanes aliphatiques" comprennent le tert-butyloxycarbonyle, le diisopropyloxyearbonyle, l'isopropyloxycarbonyle, l'allyloxy- carbonyle, etc. Le support en résine de polystyrène est de préférence un copolymère de styrène avec environ 1-2 % de divinylbenzène comme agent de liaison transversie qui rend le polymère de polystyrène complètement insoluble dans la plupart des solvants organiques. Dans la formule III, est un phényle. En choisissant un groupe protecteur de channe latérale particulier à utiliser dans la synthèse des peptides de formule I, il faut remplir plusieurs conditions : (a) le groupe protecteur doit être stable vis-à-vis du réactif et dans les conditions de la réaction choisie pour enlever le groupe protecteur alpha amine à chaque étape de la synthèse ; (b) le groupe protecteur doit garder ses propriétés protectrices et ne pas Être chimiquement modifié ; et (c) le groupe protecteur de chaste latérale doit pouvoir etre enlevé à la fin de la synthèse en phase solide dans des conditions réactionnelles qui n'altéreront pas la channe peptidique. On prépare les pentapeptides de formule (I) et (II) en utilisant des techniques en phase solide classiques. La synthèse commence par 11 extrémité C-terminale du peptide en utilisant une résine protégée par un alpha-amino. On peut préparer un produit de départ convenable en attachant par exemple une méthionine protégée par un alpha-amino à une résine chlorométhylée, une résine hydroxyméthylique, ou une résine benzhydrylaminée. L'une de ces résines chlorométhylées est vendue sous le nom commercial de Bio-beads SX-1 par les laboratoires Bio Rad, Richmond, Californie, et la préparation de la résine hydroxyméthylique est décrite par Bodonszky et al., Chem. Ind (dondon) 7597 (1966). La résine benzhydrylaminée a été décrite par Pietta et Marshall, Chem. Commun., 650 (1970) et on peut s'en procurer chez Beckman Instrument, Palo Alto, Californie. Dans la préparation des composés de cette invention, la méthionine alpha-amino protégée est couplée à la résine chlorométhylée à l'aide, par exemple, d'un catalyseur au bicarbonate de césiurn, selon le procédé décrit par Gisin, Helv. Chim. Acta, 56, 1476 (1973). Après le couplage initial, on enlève le groupe protecteur alpha-amino par un choix de réactifs comprenant l'acide trifluoroacétique ou des solutions d'acide chlorhydrique dans des solvants organiques à la température ambiante.Après avoir enlevé le groupe protecteur alpha-amino, on couple par étapes les acides aminés protégés restants dans l'ordre désiré pour obtenir les composés de formule (II). On fait généralement réagir chaque acide aminé protégé dans un excès de 3 fois en uti lisant un activateur à groupe carboxyle approprié comme le dicylclohexylcarbodiimide en solution dans, par exemple, des mélanges chlorure de méthylène-diméthylformamide. Après avoir obtenu la séquence d'acide aminé désirée, on enlève le peptide désiré du -support en résine par traitement avec un réactif comme l'acide fluorhydrique qui non seulement sépare le peptide de la résine, mais sépare également tous les groupes protecteurs de chaines latérales restants. LOrsque l'on utilise la résine chlorométhylée, le traitement à l'acide fluorhydrique produit les acides peptidiques libres de formule I (Y=OH). Lorsque l'on utilise la résine benzhydrylaminée, le traitement à l'acide fluorhydrique produit directement les peptides amides libres de formule I (Y=NH2). On peut encore, lorsque l'on utilise la résine chlorométhylée, séparer le peptide protégé par une chaîne latérale par traitement du peptide-résine avec de l'ammoniac pour donner l'amide protégé par une chaîne latérale désiré. La protection des channes latérales est alors enlevée de la manière habituelle par traitement avec de l'acide fluorhydrique pour donner les amides de formule I. Le procédé en phase solide exposé ci-dessus est bien connu des spécialistes et a été essentiellement décrit par J.M.Stewart, "Solid Phase Peptide Synthesis" : (Freeman and Co.,San Francisco, 1969). Les composés de formule I sont utiles comme agents analgésiques et anti-dépressifs lorsqutils sont administrés aux mammifères à des doses allant de C,001 à 10 mg/kg de poids corporel par Jour, de préférence en plusieurs fois. Les composés sont administrés de préférence par des voies parentérales, c'est-àdire par administration intra-veineuse, intra-péritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Les composés peuvent également être administrés par diverses autres voies y compris oralement ou par voie sublinguale, ou vaginale, rectale, ou nasale. En conséquence, un des aspects de la présente invention comprend des compositions pharmaceutiques adaptées à de tels modes d'administration. L'activité analgésique des composés de formule I a été établie dans le test du pincement de la queue du rat par D'Amour et Smith, J.Pharmac. Exp. Ther, 72, 74 (1941). L'agent analgésique actuellement préféré est l'encéphaline à la D-Ala2-méthionine (X=D-alanine ; Y=OH) qui est considérablement plus puissante que ltencéphaline à la méthionine ou que la morphine. L'activité anti-dépressive a été établie dans le test de potentiation de la DOPA décrit par Everett, compte-rendus du 1er Colloque International sur les médicaments anti-dépresseurs, Excer. Ned. Vint. Cong. Ser. n 122,164 (1966). Les exemples suivants illustrent encore la présente invention : Exemple 1 Préparation du 0-2-bromobenzyloxycarbonyl-L-tyro svl-D- alantl-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionyl-o-c-H2-résine On met de la résine tert-butyloxycarbonyl-méthionine-O-CH2 (1,08 g, 0,50 mmole), préparée selon le procédé de Gisin, Helv. Chim. Acta, 56, 1476 (1973) dans le vase à réaction d'un synthétiseur automatique de peptides de Beckman Modèle 990, programmé pour effectuer le cycle suivant de lavage et de réaction : (a) chlorure de méthylène ; (b) acide trifluoroacétique à 33 % dans le chlorure de méthylène (2 fois pour 2,5 et 25 mn chacun); (c) chlorure de méthylène ; (d) éthanol ; (e) chloroforme ; (f) triéthylamine à 10 96 dans le chîbroforme (2 fois pour 5 mn chacune); (g) chloroforme ; et (h) chlorure de méthylène. On agite alors la résine déprotégée avec de la tert-butyloxycarbonyl- (t-Boc) phénylalanine (400 mg, 1,5 mmole) dans le chlorure de méthylène, et on y ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (1,5 mmole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures puis on lave la résine peptidique successivement avec du chlorure de méthylène (3 fois), de l'éthanol (3 fois), et du chlorure de méthylène (3 fois). On déprotège l'acide aminé fixé avec de l'acide trifluoroacétique à 33 % dans le chlorure de méthylène (2 fois pour 2,5 et 25 mn chacun) puis on effectue les étapes (c) à (h) comme il est décrit dans le lavage ci-dessus. On couple alors les acides amines suivants (1,5 mmole) par le même cycle d'événements ; t-Boc-Gly ; t-Boc-D-Ala t-Boc-Tyr (2-Br-Z). On lave la résine pentapeptidique achevée avec du méthanol (3 fois) et on la sèche sous une pression réduite, ce qui donne 1,04 g de produit. Exemple 2 Preparation de la L-tyrosyl-D-alanyl-L-glycyl-L- phénylalanyl-t-mé thionine, On effectue l'enlèvement du groupe protecteur et la séparation du pentapeptide de la résine obtenue selon le procédé de exemple 1 en traitant 1,04 g du peptide-résine avec de l'acide fluorhydrique (20 ml) et de l'anisol (2 ml) à Oc pendant 45 mn. On enlève l'acide fluorhydrique sous une pression réduite et on enlève l'anisol en lavant avec de L'acétate d'éthyle. On purifie le peptide brut par filtration sur gel à travers une colonne (2,5 x 95 cm) de Sephadex G-15 par solution avec de l'acide acétique 0,2 molaire, et on rassemble les fractions qui se révèlent contenir un grand pic par absorption uv à 280 nm et on fait évaporer jusqu'à siccité. On fait passer l'huile résiduelle à travers une colonne (2,5 x 95 cm) de Sephadex G-25, auparavant équilibrée avec la phase inférieure suivie par la phase supérieure du système solvant n-butanol : acide acétique : eau (4:1:5). L'éluvion avec la phase supérieure donne un grand pic symétrique et on fait évaporer jusqu'à siccit du produit qui en provient, puis on lyophilise à partir d'une solution diluee acétique pour donner une poudre légère blanche (119 mg) ; (&alpha;)D26 = + 40, 40 (C = 0,69, 0,1 M EOAc). Le produit est homogène par chromatographie en couche mince dans 4 systèmes de solvants séparés sur gel de silice lorsque l'on applique des charges de 20 g que l'on visualise par exposition à un réactif à la ninhydrine suivi par un réactif au chlore/iodure d'amidon potassé. On obtient les valeurs de Rf suivantes (A) l-butanol : acide acétique : eau (4:1:5 phase supérieure), 0,52 ; (B) acétate d'éthyle : pyridine : acide acétique : eau (5:5:1:3) 0,81 t (C) 2-propanol : acide acétique 1M (2:1), 0,69 ; (D) l-butanol : acide acétique : eau, acétate d'éthyle (1:1:1 :) ; 0,66. Exemple 3 Préparation du 0-2-bromobenzyloxyearbonyl-L- tryrosyl-D-leucyl-L-glycyl-L-phénylalanyl -L méthionyl-O-CH2-résine En utilisant les conditions décrites dans l'exemple 1, on couple successivement les dérivés t-Boc de Phe, Gly, D-Leu, et Tyr (2-Br-Z) à un Met-O-CH2-résine (0,63 g, 0,50 mmole). Le pentapeptide-résine achevé, sec, pese 1,07 g. Exemple 4 Préparation de la L-tyrosyl-D-leucyl-L-giycyl-L- phénylalanyl-L-méthionine On prépare le composé ci-dessus nommé en déprotgeant et en séparant le peptide désiré du support résineux de l'exemple 3 dans les conditions décrites dans l'exemple 2. On purifie le peptide brut par filtration sur gel à travers une colonne (2,5 x 95 cm) de Sephadex G-15 par élution avec de l'acide acétique 2,0 molaire suivie par une chromatographie de partage comme il est dit dans l'exemple 2. On obtient le pentapeptide sous forme d'une poudre légère blanche (138 mg) ; (&alpha;)D26= + 39,960 (c = 1,05, 50 % HOAc). Le produit est homogène par chromatographie en couche mince en utilisant les réactifs pulvérisés et les systèmes solvants décrits dans l'exemple 2 : (A), 0,71 ; (B), 0,79 ; (C) 0,70 ; (D), 0,75. L'analyse des acides aminés donne : Tyr, 0,99 ; Leu, 0,99 ; Gly, 1,00 ; Phe, 1,00 ; Met, 0,94. Exemple 5 Préparation du 0-2 -bromobenzyloxycarbonyl-L- tyro syl-D-phénylalanyl-phénylalanyl-L- méthionyl-O-CH9 -résine En utilisant les conditions décrites dans l'exemple 1, on couple successivement les dérivés t-Boc de Phe, Gly, D-Phe, et Tyr (2-Br-Z) à un Met-O-CH2-résine (0,63g, 0,50 mmole) pour donner le peptide-résine désiré qui, une fois séché, pèse 1,08g. Exemple 6 Préparation de la L-tyrosyl-D-phénslalanYl-L- glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine On déprotège le pentapeptide et on le sépare du support résineux de l'exemple 5 dans les conditions décrites dans l'exem- ple 2. On purifie le peptide brut par filtration sur gel à travers une colonne (2,5 x 95 cm) de Sephadex G-75 par élution avec de l'acide acétique à 50 5' suivi par une chromatographie de partage comme il est dit dans l'exemple 2. Le pentapeptide est obtenu sous forme d'une poudre légère blanche (230 mg) ; [&alpha;]D26 = 8,6 (C = 1,04, 50 % HAOc). Le produit est homogène par chromatographie en couche mince utilisant les systèmes de réactifs pulvérisés et de solvants décrits dans exemple 2. (A), 0,65 ; CBY, 0,80 ; (C), 0,66 ; (D), 0,78. L'analyse des acides aminés donne : Tyr, 0,99 ; Phe, 1,99 ; Gly, 1,01 Met, 1,00. Exemple 7 Préparation du O-2-bromobenzyloxycarbonvl-L- tyrosyl-D-alanyl-L-nhénslalanyl-L-méthionyl- benzhydrvlamine-résine En utilisant les conditions décrites dans l'exemple 1, on couple les dérivés t-Boc de Met, Phe, Gly, D-Ala, et Tyr (2-Br-Z) à un benzhydrylamine-résine (0,63 g, 0,5 mmole) que l'on peut se procurer chez Beckman Instruments, Palo Alto, Californie. Le pentapeptide-résine complet, sec, pèse 1,14 g. Exemple 8 Préparation de la L-tyrosyl-D-alanyl-L- glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine-amide On déprotège le pentapeptide-amide et on le sépare du support résineux de l'exemple 7 dans les conditions décrites dans l'exemple 2. On purifie le produit brut par filtration sur gel et chromatographie de partage comme il est dit dans exemple 2 pour donner une poudre blanche légère (17 mg) ; [&alpha;]D26= + 37,040 (C = 0,27S HOAc 1 M). Le produit est homogène par chromatographie en couche mince utilisant les réactifs pulvérisés et les systèmes de solvant décrits dans l'exemple 2. (A), 0,56 ; (B), 0,82 ; (C), 0,-56 ; (D), 0,62. L'analyse des acides aminés donne > Tyr, 0,99 ; Ala, 1,04 ; Gly, 1,00 ; Phe, 1,00 ; Met, 0,95 , NH3, 0,95. L'étendue de la présente invention comprend les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un des composés de formule I associé avec un support ou un diluant pharmaceutique0 Les composésde cette invention peuvent Outre administrés par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, rectale ou sublinguale et peuvent etre formulés dans des formes médicamenteuses appropriées à chaque mode d'administration. Les formes médicamenteuses solides pour l'administration orale comprennent les capsules, les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans ces formes médicamenteuses solides le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte comme le saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces formes médicamenteuses peuvent également contenir, comme dans la pratique normale, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Dans le cas des capsules, des comprimés et des pilules, les formes médicamenteuses peuvent également comprendre les agents tampons. Les comprimés et les pilules peuvent en outre être préparés avec des revêtements entériques. Les formes médicamenteuses liquides pour l'adminis tration orale comprennent les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs utilisables en pharmacie contenant des diluants inertes communément utilisés par les spécialistes, comme l'eau. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent également inclure des adjuvants, comme des agents mouillants, des émuleifiants et des agents de suspension, ainsi que des agents adoucissants, des aromates et des parfums. Les préparations selon cette invention destinées à l'administration parentérale comprennent des solutions, des suspensions ou des émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou de véhicules non aqueux, on trouve le propylèneglycol, le polyéthyièneglycol, les huiles végétales, telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme 1'oléate d'éthyle. Ces formes médicamenteuses peuvent également contenir des adjuvants comme des agents de conservation, des agents mouillants, des émulsifiants, et des agents de dispersion. Elles peuvent etre stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation des compositions, ou par chauffage des compositions.Elles peuvent également etre fabriquées sous la forme de compositions solides stériles que 1'on peut dissoudre dans 1'eau stérile, ou dans quelque autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'usage. Les compositions destinées à l'administration rectale ou vaginale sont de préférence des suppositoires qui peuvent contenir, outre le principe actif, des excipients comme le beurre de cacao ou une cire suppositoire. Les compositions destinées à l'administration nasale ou sublinguale sont également préparées avec des excipients standards bien connus des spécialistes. Le dosage d'ingrédient actif dans les compositions de cette invention peut varier ; cependant, il est nécessaire que la quantité de l'ingrédient actif soit telle que l'on obtienne une forme médicamenteuse appropriée. Le dosage choisi dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration, et de la durée du traitement. Généralement, on administre des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg de poids corporel par jour aux mammifres pour obtenir un soulagement effectif de la douleur ou pour soulager la dépression. Les exemples qui suivent sont une illustration supplé- ment aire des compositions pharmaceutiques caractéristiques de cette invention0 Exemple 9 On formule des comprimés pesant 200 mg et ayant la composition suivante Composition L-tyrosyl-D-alanyl-L-glycyl-L- phénylalanyl-L-mé thionine 50 Amidon 120 Silice colloïdale 27 Stéarate de magnésium 3 Exemple 10 On peut préparer des ampoules stériles de 10 mi contenant 10 mg/ml de L-tyrosyl-D-alanyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-mssthio- nine-amide, 0,1 ffi de bisulfate de sodium, 0,7 * de chlorure ds sodium, et 0,5 * de chlorobutanol comme agent de conservation. Exemple 11 On formule des formulations aqueuses topiques pour l'administration par gouttes nasales ou par pulvérisations nasales contenant 1 mg de L-tyrosyl-D-leucyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L- méthionine, 3,8 mg de glycérine, 40 mg de sorbitol, 0,02 mg de chlorure de benzalconium et de l'eau purifiée qsp 1 ml. Les composés suivants illustrent des composés supplémentaires de formule I qui sont préparés selon les procédés des exemples 1 à 8 la L-tyrosyl-D-isoleuoyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl-D-tyrosy1-L-glycyl-L-phinylalanyl-Lmathionine la L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl-D-sérinyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl-D-thréonyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl-D-méthionyl-L-glycyil-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl D-glutamyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl-D-aspartyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine r. L-tyrosyl-D-asparaginyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine 1 L-tyrosyl-D-lysyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl-D-arginyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine la L-tyrosyl-D-glutaminyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine le L-tyrosyl-D-isoleucyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-tyrosyl-L-glycyl-L-phenylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-sérinyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-thréonyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-méthionyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-glutamyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-mssthionine amide le L-tyrosyl-D-aspartyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-asparginyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-ss-lysyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tyrosyl-D-arginyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide le L-tryosyl-D-glutaminyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide. Selon la nomenclature standard des peptides, les abréviations des résidus acides aminés chiraux ont été utilisées ici comme il est dit ci-dessous Try - L-tyrosine Gly - L-glycine Phe - L-phénylalanine Net - L-methionine D-Ala - D-alanine D-Leu - D-leucine D-Phe - D-phénylalanine L'exception à la précision permettant de savoir si le residu acide amine chiral est en corSiguration naturelle (L) ou en configuration D se trouve dans les analyses d'acides aminés mentionne ce dans les exemples 2, 4, 6 et 8. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule H-Tyr-X-Gly-Phe -Net -Y où X est un acide aminé de la série D choisi parmi le groupe constitué par la D-alanine, la D-leucine, la D-isoleucine, la D-valine, la D-phénylalanine, la D-tyrosine, le D-tryptophane, la D-sérine, la D-thréonine, la D-méthionine, l'acide D-glutamique, la D-glutamine, l'acide D-aspartique, la D-asparagine, la Dlysine ou la D-arginine ; et Y représente NH2 ou OH, ou un de ses sels utilisables en pharmacie. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil s'agit de l'un des composés suivants s La L-tyrosyl-D-alanyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine La L-tyrosyl-D-leucyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine La L-tyro syl-D-phénylalanyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine Le L-tyrosyl-D-aianyl-L-glycyî-L-phénylalanyl-L-mé thionine amide. 3. Une composition pharmaceutique adaptée à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, vaginale ou sublinguale, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule H-Tyr-X-Gly-Phe-Met-Y où X est un acide aminé de la série D choisi parmi le groupe constitué par la D-alanine, la D-leucine, la D-isoleucine, la D-valine, la 1)-phénylalanine, la D-tyrosine, le 1 > -tryptophane, la D-séflne, la D-thréonine, la D-méthionine, l'acide D-glutamique, la D-glutamine, l'acide D-aspartique, la D-asparagine, la Dlysine ou la D-arginine ; et Y représente NH2 ou OH, ou un de ses sels utilisables en pharmacie, et un support ou un diluant utilisable en pharmacie. 4. Un procédé de soulagement de la douleur chez les mammifères malades qui en souffrent, impliquant l'administration audit malade d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule H-Tyr-X-Gly-Pho-Met-Y ou X est un acide aminé de la série D choisi parmi le groupe constitué par la D-alanine, la D-leucine, la D-isoleucine, la D-valine, la 1 > -phénylalanine, la D-tyrosine, le D-tryptophane, la D-sérine, la D-thro'onine, la D-mBthionine, l'acide Dglutamique, la D-glutamine, l'acide D-aspartique, la D-asparagine, la D-lysine ou la D-arginine ; et Y représente NH2 ou OH, ou un de ses sels utilisables en pharmacie. 5. Le procédé de la revendication 4, caractérisé en ce que le composé est l'un des composés suivants La L-tyrosyl-D-alanyl-L-glycyl-L-phénylalanylLméthionine La L-tyrosyl-D-leucyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine La L-tyrosyl-D-phénylalanyl-L-glycyl-L-phssnylalanyl-L-méthionine Le L-tyrosyl-D-phénylalanyl-L-glycyl-L-phénylalanylLméthionine amide. 6. Un procédé de traitement des malades présentant les symptômes de la dépression, et impliquant d'administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule H-Tyr-X-Gly-Phe-Met-Y où X est un acide aminé de la série D choisi parmi le groupe constitué par la D-alanine, la D-leucine, la D-isoleucine, la Dvaline, la D-phénylalanine, la D-tyrosine, le D-tryptophane, la D-sérine, la D-thrionine, la D-méthionine, l'acide D-glutamique, la D-glutamine, l'acide D-aspartique, la D-asparagine, la Dlysine ou la D-arginine ; et Y représente NH2 ou OH, ou un de ses sels utilisables en pharmacie. 7. Le procédé de la revendication 6, caractérisé en ce que le composé est l'un des composés suivants La L-tyrosyl-D-alanyl-L-glyeyl-L-phénylalanyl-L-méthionine La 1.-tyro syl-D-leucyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-Lméthionine La L-tyrosyl-D-phénylalanyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine Le L-tyrosyl-D-phénylalanyl-L-glycyl-L-phénylalanyl-L-méthionine amide. 8. Un composé de formule R3-Tyr (R2)-X-Gly-Phe-Met-R1 (11) où R1 est OH, NH2 ou un support en polystyrène insoluble transformé en l'un de ses dérivés, de formule R2 est un groupe protecteur choisi parmi ltensemble constitué par le tert-butyle, le tétrahydropyranyle, le trityle, le benzoyle, le 2,4-dichlorobenzyle, le benzyloxycarbonyle ou le 2-brome- benzyloxycarboxyle ; R3 est un hydrogène ou un groupe protecteur acide aminé ; et X est un acide aminé de la série D choisi parmi l'ensemble constitué par la D-alanine, la D-leucine, la D-isoleucine, la D-valine, la D-phénylalanine, la D-tyrosine, le D-trytophane, la D-sérine, la D-thréonine, la D-méthionine, l'acide D glutamique, la D-glutamine, l'acide D-aspartique, la D asparagine, la D-lysine ou la D-arginine.