Brevet FR2371925A1 — publié le 19780623

La pressente invention, a la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Miche BARREAU, Clade COTREL et: CLaude JEANSMART, concerne de nouveaux derives- du dithiole-t,2 de formule générale leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant la 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contiant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone. - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon ltune des méthodes suivantes 1) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrimidine de formule générale dans laquelle X est defini comme precedemment et R represente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la pyridine, le benzene, le toluène, les xylenes ou le chlorobenzène à une température comprise entre 50 et 200 C. Le dérivé de la pyrimidine de formule générale (II) peut être obtenu par action d'un acétate de formule générale CH3 - COOR (III) dans laquelle E est défini comme précédemment sur un dérivé de la pyrimidine de-formule générale : dans laquelle X est défini comme précédemment et R1 represente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la reaction de Claisen pour la préparation des p-cétoesters. Plus particulièrement, la condensation est effectuee à une température comprise entre 10 et 1000G en présence dtun alcoolate tel que l'éthylate de sodium et en opérant éventuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène) en éliminant l'alcool formé au cours de la réaction par distillation. Ii- est aussi possible d'effectuer la condensation en opérant en présence d'hydrure de sodium dans l'éther éthylique. Le dérivé de la pyrimidine de formule générale (IV) peut etre obtenu par application de la méthode décrite par J.L. WONG, J. Org. Chem., 30, 2398 (1965). 2) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrimidine de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant inerte visi-vis du pentasulfure de phosphore (benzène, toluène, xylènes, chlorobenzène) à une température comprise entre 50 et 200oC. Le dérivé de la pyrimidine de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin peuvent btre obtenus par action du sulfure de carbone en présence d'un alcoolate alcalin sur une acétylpyridimidine de formule générale : dans laquelle X est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le benzène ou le toluène à une température comprise entre -20 et +1000C. Le dérivé de la pyrimidine de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome d'hydrogène peut être obtenu à partir d'un dérivé de la pyrimidine de formule générale (V) pour lequel les symboles Rt représentent chacun un atome de métal alcalin,par hydrolyse en milieu acide. Généralement, on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse a une température voisine de 200C. te dérivé de la pyrimidine de formule générale (v) pour lequel les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut être obtenu, lorsque les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par action d'un ester réactif de formule générale R" - Z (vil) dans laquelle Rtl représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Z représente un atome d'halogène ou un reste tester sulfurique ou sulfonique,(ou bien lorsque les symboles R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action dtun diester réactif de formule générale Z - A - Z (voie) dans laquelle les symboles Z sont définis comme précédemment et A représente un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone) sur un dérivé de la pyrimidine de formule générale (V), pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin, éventuellement préparé in situ. La réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol) ou un hydrocarbure aromatique (benzène) à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'acétylpyrimidine de formule générale (VI) peut & re préparée par application de la methode décrite par M. Robba, Ann. Chim. (Paris), 5, 380-414 (1960) ou par F. Zymalkoweki et E. Reimann, Arch. Pharm., 299, 362-7 (1966). les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils ont par ailleurs une faible toxicité : par voie orale, chez la souris, la dose létale 50 % (DL50) est voisine ou supérieure à 1000 mg/kg. L'activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises en 500 et 1000 mgtkg par jour pendant 5 jours par voie orale ou sous-cutanée. l'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'Invention peut etre mise en pratique. Exemple A une solution de 73 g de pentasulfure de phosphore dans 760 cm3 de pyridine chauffée à une température voisine de lOOaC on ajoute en 2 minutes une solution de 55,4 g de (pyrimidinyl-43-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de pyridine. Le chauffage du mélange à une température voisine de 11000 est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 400C le mélange réactionnel est versé dans 8000 cm3 d'eau distillée contenant 75 g d'adjuvant de filtration. On obtient une suspension marron qui est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20ex. L'insoluble est sépare par filtration et lavé avec-1500 cm3 dreau distillée.Après séchage le résidu obtenu est agité pendant 2 heures avec 2500 cm3 de dichloro-1,2 éthane au reflux, La suspension bouillante est filtrée'et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène pur et la solution résultante est filtrée sur 70 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre. On élue ensuite avec 700 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat résultant est évaporé à sec sous pression réduite. Après recristallisation dans 140 cm3 de dichloro-1,2 éthane on obtient 2,3 g de (pyrimidinyl-4)---5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 214au. Le (pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'méthyle peut entre préparé en ajoutant en 1 heure, à une température voisine de 40 C, une solution de 52 g de (pyrimidinyl-4) carboxylate de méthyle et de 56,5 g dwacétate d'méthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre, à une suspension de 40 g dtéthylate de sodium dans 200 cm3 de toluène anhydre. le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 80 C pendant 7 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20ex, on ajoute 1700 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et est acidifiée à pH 5 par addition due 28 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N.On ajoute ensuite 800 g de chlorure de sodium cristallisé puis la phase aqueuse est lavée par décantation avec 4 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 55,9 g de (pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Le pyrimidinyl-4 carboxylate de méthyle peut & re préparé selon la méthode décrite par J.L. WONG, J. Org. Chem., 30, 2398 (1965). La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et éventuellement avec d'autres produits compatibles et physiologiquement actifs. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules, ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon ltinvention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un Lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions Liquides pour administration orale, peuvent entre utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent Entre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive , ou des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent egalement contenir des adjuvants entarticulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fanons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, ou par chauffage. Elles peuvent etre également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent autre dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon L'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de la bilharziose. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de lteffet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 25 et 100 mg/kg par jour par voie orale pour un adulte et entre 5 et 25 mg,kg par jour par voie parentérale. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple : On prépare selon la techl.ique habituelle des comprimés dosés à 200 mg de produit actif ayant la composition suivante : - (pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3 ... 200 mg - amidon de blé ... î00 mg - silice précipitée ... 45 mg 5 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg REVENDICATIONS 1. Un nouveau dérivé du dithiole-I,2 caractérise en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication l caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrimidine de formule générale : dans laquelle X est défini comme dans la revendication 1 et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication l caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrimidine de formule générale : dans laquelle X est défini comme dans la revendication let les symboles Rl, qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle contient comme principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et éventuellement un ou plusieurs produits eux-mEmes physiologiquement actifs et compatibles.