Brevet FR2383942A1 — publié le 19781013

La présente invention concerne des benzoylpipéridylalkyl indoles et des composés apparentés doués de propriétés tranquillisantes, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. De plus, certains composés de l'invention sont également doués de propriétés anti-hypertensives et analgésiques. A la connaissance de la Demanderesse, les composés de la présente invention n'ont pas encore été décrits jusqu'à présent. Le brevet des Etats-Unis d' Amérique N0 3 527 761 publie en 1970 decrit des dérivés indoliques ayant une activité sur le système cardiovasculaire. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 188 313 et N03.2l7 011. publiés en 1965 décrivent des dérivés de 1-(1,2 et 3-indolyl)-alkyl-inferieur piperazine et des l-(indolylglyoxayl)pipéridines, respectivement, comme étant doués d'une grande activité biologique.De plus,-le brevet des Etats Unis d'Amérique N 3 821 387 publié en 1974 décrit des 3-[oméga-(alkyl subs titue)7-indoles utile dans le traitement de la maladie de Parkinson. Cependant, les composés de la présente invention présentent des différences de structure importantes par rapport à la technique antérieure. La présente invention a pour objet des composés de formule générale dans laquelle X représente C=O ou CHOH; R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu' 5 atomes de carbonate, un radical alkoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, hydroxy, phénoxy ou phényle; R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy; n est égal à 1 ou 2; ainsi que les sels d'addition de ces composés obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Des acides intéressants pour la préparation des sels d'ad dition selon l'invention comprennent des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et l'acide perchlorique, ainsi que des acides organiques tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide oxalique. Les composés selon l'invention se préparent par ltune ou l'autre des deux séquences de réactions décrites ci-apr, dans lesquelles R, R1, R2, R3, R4 et n ont les définitions données précédemment. Les composés de départ, à savoir les 4-benzoyl-pipéridines, sont préparées å partir de l'acide N-acétylisonipécotique ou du 1acétylisonipécotamide par les modes opératoires décrits par Robert L. Duncan, Jr., et collaborateurs, dans "J. Med. Chem.", 1, 1,(1970). Les 4-(hydroxybenzoyl)pipéridines se préparent par un procédé légèrement différent. On fait réagir le chlorure de l'acide N-a c étyl-isonipécotique avec un alkoxy-benzène substitue dans des conditions de Friedel-Crafts pour obtenir une l-acétyl-4-(alkoxybenzoyl)-pipéridine. La réaction de cette pipéridine avec de l'acide bromhydrique provoque l'hydrolyse du groupe acétyle et la désalkylation du groupe alkoxy en donnant une 4-(hydroxybenzoyl)pipéridine correspondante. En outre, on peut préparer une benzoylpipéridine par le procédé à trois étapes indiqués ci-aprQs 1- On produit une 4-benzoyl-l-mé thylpipéridine par la réaction d'un benzonitrile de formule avec un réactif de Grignard préparé à partir de N-méthyl-4-chloro- pipéridine à une température comprise entre 15 OC et le point d'ébullition du solvant, éventuellement utilisé, pendant 1 à 15 heures. Un mode opératoire préféré consiste à utiliser le tétrahydrofuranne comme solvant et à laisser le mélange réagir au reflux pendant 2 heures, puis jusqu'au lendemain à la température ambiante. 2 - La réaction d'une pipéridine ci-dessus avec un chloroformiate substitué tel que le chloroformiate de phényle ou un chlo roformiate d'alkyle en présence d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant pendant une durée de quelques minutes a 12 heures-donne un composé N-carbonylé de formule dans laquelle Y représente un radical phényle ou alkyle. Le chloroformiate préféré est le chloroformîate de phényle. 3 - On prépare une benzoylpipéridine-en clivant le radical carbonyle du composé N-carbonylique ci-dessus. Un procédé préféré de clivage consiste à dissoudre un composé N-carbonylé dans une solution aqueuse de 30 à 50 % dthydroxyde de potassium et d'un solvant organique tel que l'éthanol, et à laisser la solution réagir à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant pendant 1 heure à 60 heures. PROCEDE I A- On fait réagir un 3-(ur-bromalkyl )indole avec une 4-benzoylpipéridine de formule en présence d'un solvant organique convenable tel que le diméthylformamide, le n-butanol ou le diméthylsulfoxyde avec ou sans accepteur d'acide tel que le carbonate de potassium, la triéthylamine ou le bicarbonate de sodium, A une température comprise entre 20 OC environ et le point d'ébullition du solvant pendant 30 minutes A 120 heures pour donner un composé selon l'invention répondant A la formule B- Ces benzoylpipéridylalkylindoles peuvent etre réduits pour donner un composé de formule Dans un mode opératoire préféré, on utilise le borohydrure de so dium comme agent réducteur. PROCEDE II A - On fait réagir un indole de formule dans un solvant tel que de l'éther anhydre avec un chlorure d'oxalyle & une température comprise entre -15 et +15 pendant deux-minutes à une heure pour donner un mélange d'un chlorure de 3-indoleglyoxyloyle correspondant dans le solvant qui est ensuite ajouté à une solution refroidie de 4-benzoylpipéridine dans un solvant organique convenable tel que le chloroforme contenant éventuellement un accepteur d'acide tel que le carbonate de potassium; on laisse réagir le mélange à une température comprise entre 150 et 40 C pen- dant quelques minutes à 12 heures pour obtenir une4-benzoyl-l-(in- dol-3-ylglyoxyloylpipéridine de formule B - On réduit une (indol-3-ylglyoxyloyl)pipéridine obtenue ci-dessus pour produire un arylhydroxymêthylpipéridyléthylindole qui est un composé selon l'invention ayant la formule représentée au "Procédé I, Etape B" où n est égal à 1. Un mode préféré de réalisation utilise de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, le tétrahydrofuranne comme solvant, le point d'ébullition du solvant comme température de réaction, e-t une durée de réaction comprise entre quelques minutes et 5 heures. Les composés de l'invention sont utiles comme tranquillisants en raison de leur action dépressive sur le système nerveux central chez les mammifères. Cette activité a été mise en évidence dans la méthode d'observation de la souris, une méthode classique d'essai des agents dépressifs du système nerveux central (Psychopharmacologia, 9, 259 (1966). Ainsi, par exemple, la dose efficace minimale (DEM) à laquelle le chlorhydrate de 3- 53- i-(4-fluorobenzoyl)piperi- dyll propyl indole exerce des -effets appréciables sur le comportement et une diminution des réflexes, avec relaxation musculaire, est de 1 mg/kg de poids corporel.De même, les DEM des autres composés sont les suivantes: Composés DEM (mg/kg) 34 2-[4-(4-fluorobenzoyl)-pipéridyl] éthyl -4 indole 10 3- [2-(4-benzoylpipéridyl)éthyl] indole 20 3- {2-[4-(4-toluoyl)pipéridyl] éthyl} indole 40 Certains composés de l'invention sont également intéressants à utiliser comme agents anti-hypertensifs en raison de leur aptitude à abaisser la pression sanguine chez les mammifères. L'activité anti-hypertensive a été mesurée sur le rat hypertendu par la métho- de indirecte du manchon de la queue, décrit par A. Schwartz, Ed., "Methods in Pharmacology", Volume I, page 135, Appleton-Century Crofts, New York, 1971.Dans cette-méthode, un groupe de cinq animaux reçoivent par voie orale 100 mg du composé par kg de poids corporel et est comparé à un groupe témoin se composant du même nombre d'animaux. L'activité anti-hypertensive, dans cet essai, de certains des composés de l'invention est illustrée dans le Tableau I. TABLEAU I Composé Jour 1 Jour 3 mm Hg mm Hg 3- [2-(4-benzoylpipéridyl)éthyl] indole -53,8 -79,7 3- {2-[4-(4-toluoyl)pipéridyl] éthyl} indole -63,6 -61,0 3- {2-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridylj éthyle indole -39,0 -67,8 3-{2-[4-(4-bromobenzoyl)-pipéridyl)éthyle indole -15,8 -57,2 Les composés de l'invention sont utiles comme analgésiques en raison de leur aptitude à soulager la douleur chez les mammifè- res. L'activité de ces composés a été mise en évidence par l'essai de contorsions induites par la 2-phényl-1,4-benzoquinone chez les souris, un essai classique de détermination de l'effet analgésique (Eroc. Soc. Exptl. Biol.Med., 95, 79 (1957). Par exemple, à des doses de 4,4, 11, 15, 20 et 35 mg/kg de poids corporel, le chlorhydrate de 3- 3-{3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridyl]propyl} - indole, le 3 {2-[4-(4-toluoyl)pipéridyl]éthyl indole, le chlorhydrate de 3 [4-(4-fluorobenzoyl)pipéridyl] éthyl]indole, le 3- [2-(4-benzoylpipéridyl)éthyl]indole et le 3-{2-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine] éthyle indole, respectivement, exercent une inhibition des contorsions d'environ 50 S. Les résultats ci-dessus révèlent que les composés de la présente invention sont utiles comme tranquillisants et pour le traitement de l'hypertension ainsi que pour soulager la douleur lorsqu'ils sont administrés à des mammifères à des doses de 0,1 à 100 mg/kg. Des exemples des composés de l'invention sont les suivants 3-{2-[4-(4-hydroxybenzoyl)-pipéridyl]éthyl} indole; 3- 2- 4-(4-éthylbenzoyl)pipéridylX éthyle indole; 3 2-[4-(4-n-butylbenzoyl)pipéridyl] éthyl indole; 3- {2- [4-(4-éthoxybenzoyl)pipéridyl]éthyl } indole; 3- t2- C4-(4-trifiuorométhylbenzoyl)pipériayl 4 éthyl 7 indole; 3- p2- r4-(2-bromo-4-éthylbenzoyl)pipériclyl3 éthyle indole; 3- {2- [4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridyl] éthyl}indole; 3- {2- [4-(4-chlorophénylhydroxyméthyl)pipéridyl]éthyl}indole; 3- {2- [4-(4-isopropylphénylhydroxyméthyl)pipéridyl]éthyl} indole 5-méthoxy-3-{3- [4-(3-méthoxybenzoyl)pipéridyl]propyl} indole;; 5,6-diméthoxy-2-méthyl-3-{3-[4-(4-trifluorométhylphényl hydroxyméthyl)pipéridyll propylX indole. Les composés de la présente invention peuvent être administrés à un malade par toute voie appropriée, par exemple par voie orale, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée ou intrapérito- néale. Le mode préféré d'administration est la voie orale, par exemple avec un diluant inerte ou avec un véhicule comestible, ou dans des capsules de gélatine ou des comprimés. En vue de leur administration thérapeutique par voie orale, les composés actifs de la présente invention peuvent être incorpo- rés avec des excipients et- utilisés sous la forme de comprimés, de pastilles, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de cachets, de gomme à mâcher, etc.. Ces préparations doivent contenir au moins 0,5 % de composé actif, mais les concentrations peuvent varier selon la forme particulière et peuvent commodément se situer entre 7 % et 70 % environ du poids de l'unité. La quantité de composé actif de ces compositions est telle-qu'on obtienne une dose convenable. Les compositions et préparations préférées selon la présente invention sont prêparées de manière qu'une forme dosée unitaire pour la voie orale contienne entre 1 et 200 mg de composé actif. Les comprimés, pilules, capsules, pastilles, etc...,peuvent également renfermer les ingrédients suivants : un liant tel que la gomme adragante ou de la gélatine; un excipient tel que l'amidon ou le lactose, un agent de désagrégation tel que l'acide alginique, l'amidon de pomme de terre, etc.; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; et un agent édulcorant tel que le saccharose ou la saccharine, ou un agent aromatisant tel que la menthe poivrée, le salicylate de méthyle, un aromatisant & l'orange. Lorsque la forme unitaire est une capsule, celle-ci peut contenir, en plus Ses matiè- res du type ci-dessus, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. D'autres formes unitaires peuvent contenir d'autres substances modifiant la forme physique de la dose unitaire, par exemple comme dans les enrobages. Ainsi, les comprimés et zens pilules peuvent êtte revêtus de sucre, de gomme laque, ou des deux. Un sirop peut contenir; en plus des composés actifs, du saccharose comme agent édulcorant, et certains agents de conservation, des colorants et des aromatisants. Les matières utilisées pour préparer ces diverses compositions doivent être pharmaceutiquement pures et non toxiques en les quanti-tés utilisées. En vue de leur administration thérapeutique par voie parentérale, les composés actifs de l'invention peuvent être incorporés dans une solution ou suspension. Ces préparations doivent contenir au moins 0,1 % de composé actif, mais la teneur peut varier de preférence entre 0,5 et 30 % du poids de la préparation. i;a quantité de composé actif que renferment ces compositions est telle qu'on obtienne une dose convenable. Les compositions et préparations préférées selon la présente invention sont préparées de manière qu'une dose unitaire parentérale contienne 0,5 å 100 mg de composé actif. Les solutions ou suspensions peuvent également contenir les composants suivants : un diluant stérile tel que de l'eau pour injection, une solution saline, des huiles fixées, des polyéthylène- glycols, de la glycérine, du propyléne-glycol ou autres solvants synthétiques; des agents .antibactériens tels que l'alcool benzylique oux les parenbens de medhyle;des antioxydants tels que l'acide ascorbique ou le bisulfite de sodium; des agents de chélation tels que l'acide éthy lènediaminetétraacétique; des tampons tels que-les acétates, citrates ou phosphates; et des agents d'ajustement de la. tonicité tels que le chlorure de sodium et le dextrose.La préparation pour voie parentérale peut être renfermée dans des ampoules, seringues à jeter après usage ou dans des fioles pour doses multiples, en verre ou en matière plastique. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants EXEMPLE I A. Une solution de 51,6 g d'acide isonipécotique dans 200 ml d'anhydride acétique est chauffée au reflux pendant 2 heures puisest soumise à agitation à la température ambiante pendant 16 heures. La solution est concentrée et le résidu résultant est trituré à l'éther. Le solide est recueilli par filtration et recristallisé dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther diisopropylique en donnant l'acide l-acétyl-isonipécotique sous la forme d'un solide blanc. B. Un échantillon de 65,4 g d'acide 1-acétylisonipécotique est dissous dans 400 ml de chlorure de thionyle. Le chlorure d'acide précipite de la solution et on ajoute 1 litre d'éther de pétrole On filtre le mélange, on lave le résidu solide à plusieurs reprises avec de l'éther de pétrole et on le sèche pourtobtenir le chlorure de 1acétyl-isonipécotoyle sous la forme d'un solide blanc. C. On ajoute lentement 70 g de chlorure de l-acétylisonipécotoyle à un mélange sous agitation de 93,0 g de chlorure dtaluminium dans 150 ml de fluorobenzène. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé au reflux pendant une heure puis il est versé sur de la glace, et les deux phases résultantes se séparent. La phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme et les extraits sont ajoutés au fluorobenzène qui s'est séparé précédemment. On sèche la solution organique et la concentre sous pression réduite pour obtenir un solide cristallin blanc. On recristallise le solide dans un mélange de ligrotne et éther diisopropylique, pour obtenir la l-acétyl4-(4-fluorobenzoyl)-pipéridine. D. Une solution de 70,6 g de l-acétyl-4-(4-fluorobenzoyl)-pipéridine dans 200 ml de HC1 6N est chauffée-au reflux pendant 2 heures-. On extrait la solution refroidie à deux reprises à l'éther, on alcalinise la solution aqueuse à l'hydroxyde de sodium puis on extrait au benzène. On sèche les extraits benzéniques, on les filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissolut l'huile résiduelle dans l'éther et on fait barboter HC1 gazeux dans la solution tout en agitant. On recueille le sel par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche. On recristallise le sel dans l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine solide fondant entre 222 et 224 C. E. On chauffe au reflux sous azote pendant trois heures un mélange sous agitation de 10,1 g de 3-(2-bromoéthyl)-indole, 15,2 g de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine et 15,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml de n-butanol. On refroidit le mélange, on le filtre, et on ajoute lentement de l'éther au filtrat pour précipiter un solide blanc, la pipéridine de départ, que l'on sépare par filtra tion. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un solide mon de couleur orangée. On dissout le solide dans 1' éthanol absolu, on refroidit la solution, et on fait barboter HCl gazeux dans la solution. Après un repos de 5 minutes, le sel précipite sous forme d'aiguilles d'un blanc sale.On recristallise les aiguilles dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir des aiguilles d'un blanc légèrement sale, fondant entre 267 et 269 C (déc.), de chlorhydrate de 3- {2-[ t4-(4-fluorobenzoylwplpéridylj éthyle indole. Analyse : C % H % N % Calculé pour C22H23FN2O.HCl : 68,29 6,25 7,24 Trouvé : 68,08 6,49 7,32 En suivant le mode opératoire de l'étape E, on prépare le 3-{2-[4-(3-trifluorométhyl)pipéridyl] éthyl} indole en remplaçant la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine par la 4-(3-trifluorométhylbenzoyl) -pipéridine. On prépare la 4-(3-trifluorométhylbenzoyl)pipéridine de la manière suivante : On ajoute goutte à goutte une solution de 102,5 g de 3-bromo-benzotrifluorure dans 25 ml d'éther à un mélange sous agitation de 11,5 g de tournures de magnésium dans 300 ml d'éther anhydre pour maintenir un reflux modéré A la fin de l'addition, on agite le mélange foncé ainsi obtenu pendant 1 heure & la température ambiante. On ajoute lentement une solution de 60,0 g de l-acétyl4-cyanopipéridine dans 100 ml de tétrahydrofuranne à ce mélange, et on agite le mélange pendant 16 heures. On ajoute un excès d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 3 heures. On laisse le mélange refroidir, on extrait au benzène et on sèche les extraits combinés On chasse le solvant et on dissout le résidu dans méthanol et l'alcalinise à l'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution alcaline pendant 3 heures, on la refroidit, et ltextrait au benzène. On sèche les extraits benzéniques combinés et on chasse le benzène pour obtenir huile, à savoir la 4-(3-trifluorométhylbenzoyl)pipéridine, que l'on transforme en chlorhydrate, ayant un point de fusion de 196 198 OC. EXEMPLE 2 On ajoute goutte à goutte une suspension de 2,8 g de f4-(4-fluorobenzoyl)pipéridyll éthyle indole, base libre de l'Exem- pIe 1 (E), dans 180 ml d'isopropanol à un mélange sous agitation de 102 g de borohydrure de sodium dans 75 ml d'isopropanol à 5 C. A la fin de l'addition, on laisse le mélange atteindre la température ambiante, et on l'agite pendant 4,5 heures. On verse la solution dans de l'eau, on extrait la solution aqueuse au chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile jaune. On agite l'huile énergiquement en présence d'hexane, et on la cristallise sous forme d'un solide blanc. On recristallise le solide dans l'acétonitrile puis dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir une poudre blanche, fondant entre 188 et 190 C, de 3-{2[4-(4-fluorophénylhydroxyméthyl)-pipéridyl] éthyl} indole. Analyse C % H % N % F % Calculé pour C22H25FN20 74,96 7,15 7,95 5,39 Trouvé : 74,85 7,22 8,02 5,05 EXEMPLE 3 A. En suivant les modes opératoires décrits ci-dessus à 1'E- xemple 1(C) et (D), on fait réagir 37,4 g de chlorure de l-acétylisonipécotoyle (Exemple 1(B) et 40 g de chlorure d'aluminium dans 90 ml de chlorobenzène pour obtenir le chlorhydrate de 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine. Ou recristallise le sel & trois reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir un produit blanc fondant entre 233 et 235 C. B. On agite & la température ambiante pendant 42 heures une solution de 13,0 g de chlorhydrate de 4-(4-chlorobenzoyl)-pipéridi- ne, 10,7 g de triéthylamine et 9,8 g de 3-(2-bromoéthyl)-indole dans 350 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte de l'eau à la solution pour précipiter un solide jaune pale. On recueille le solide, on le lave à l'eau et on le sèche. On recristallise le solide dans l'isopropanol pour obtenir des paillettes d'un blanc sale, fondant entre 174 et 176 C, de 3-{2-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéri dyl]éthyl} indole. Analyse : C % H % N % C1 % Calculé pour C22H23ClN2O 72,01 6,31 7,63 9,66 Trouvé : 72,14 6,26 7,51 9,76 EXEMPLE 4 A. On ajoute par portions 32,0 g de chlorure de l-acétylisonipécotoyle, Exemple 1(B), & un mélange sous agitation de 45,3 g de chlorure d'aluminium, 28,3 g de bromobenzène et 120 ml de dichlorure d'éthylène. On agite la solution pendant 16 heures, on la verse sur de la glace, on recueille la phase organique et on extrait la phase aqueuse au chloroforme. On rassemble les solutions organiques, on les sèche et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile jaune qui cristallise sous forme d'un solide mou. On triture le solide å l'éther, on le recueille et on le sèche pour obtenir la 1-acétyl-4-(4-bromobenzoyl)pipéridine. B. On chauffe au reflux pendant 6 heures dans HC1 6N, un échantillon de 30,9 g de 1-acétyl-4-(4-bromobenzoyl)pipéridine, on refroidit et on recueille le sel insoluble ainsi obtenu. On recristallise le sel dans un mélange d'éthanol et d'éther, puis dans l'isopropanol, pour obtenir des cristaux d'un blanc sale, fondant entre 225 et 227 OC, de chlorhydrate de 4-(4-bromobenzoyl)pipéridine. C. On traite un échantillon de 14,6 g de chlorhydrate de 4-(4- bromobenzoyl)pipéridine conformément au mode opératoire décrit cidessus à l'Exemple 3(B) pour obtenir un solide jaune. On recristallise le solide dans l'méthanol à 95 % (traitement au charbon) puis dans un mélange de toluène et de cyclohexane pour obtenir un solide d'un blanc sale, fondant entre 178 et 180 C, de 3-{2-[4-(4-bromobenzoyl) -pipéridylg éthyl indole. Analyse : C % H % N % Br % Calculé pour C22H23BrN20 64,23 5,64 6,81 19,43 Trouvé : 64,08 5,55 6,61 19,34 EXEMPLE 5 A. En suivant les modes opératoires décrits ci-dessus aux Exemples 1(C) et (D), on fait réagir le chlorure de l-acétylisoni- pécotoyle, Exemple 1(B), du toluène et du chlorure d'aluminium pour obtenir le chlorhydrate de 4-(4-toluoyl)pipéridine. On recristallise le sel à trois reprises dans un mélange de méthanol et d'éther (traitement au charbon) pour obtenir des aiguilles incolores fondant entre 2750 et 277 OC (déc.). B. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus à l'Exemple3 (B), on traite 11,2 g de 4-(4-toluoyl)pipéridine, 6,1 g de triéthylamine et 11,2 g de 3-(2-bromoéthyl)indole pour obtenir un solide blanc. On recristallise le solide dans de méthanol à 95 s (traitement au charbon) pour obtenir des paillettes blanches fondant entre 157,5 et 159 OC, de 3-{2-[4-(4-toluoyl)pipéridyl] éthyle indole. Analyse : C % H % Calculé pour C23H26N20 79,72- 7,36 6,08 Trouvé : 79,69 7,55 8,02 EXEMPLE 6 A. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus à l'Exemple 4(A), on ajoute 32,0 g de chlorure de l-acétylisonipécotoyle, Exemple 1(B), à une solution sous agitation de 30,6 g d'éther diphénylique et 45,3 g de chlorure d'aluminium dans 100 ml de dichlorure d'éthylène pour obtenir une huile jaune de l-acétyl-4-(4-phénoxyben- zoyl)-pipéridine. B. On chauffe au reflux pendant 6 heures dans HCl 6N un échantillon de 48,8 g de 1-acétyl-4-(4-phénoxybenzoyl)pipéridine. Après refroidissement, un solide blanc précipite de la solution. On le recueille, le lave & l'eau, puis à l'acétone et le sèche. On extrait le filtrat à l'éther, on alcalinise la phase aqueuse avec de l'hy- droxyde de sodium et on l'extrait au benzène. On sèche le benzène, et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un solide qui est transformé en un chlorhydrate. On recristallise le sel dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir un solide blanc, fondant entre 219 et 220 C, de chlorhydrate de 4-(4-phénoxybenzoyl) pipéridine. C. On traite selon le mode opératoire décrit ci-dessus à l'E- xemple 3(B) une solution de 10,3 g de 3-(2-bromoéthyl)indole, 14,5g de chlorhydrate de 4-(4-phénoxybenzoyl)pipéridine et 10 g de triéthylacine dans 350 ml de diméthylformamide pour obtenir un solide jaune. On recristallise le solide trois fois dans un mélange de benzène et d'hexane (traitement au charbon) pour obtenir une matière cristalline d'un jaune pâle, fondant & 180 OC, de phénoxybenzoyl)pipéridyl) éthyle indole. Analyse : C % H % N % Calculé pour C28H28N2O2 79,22 6,65 6,60 Trouvé : 79,07 6,65 6,52 EXEMPLE 7 A. On traite un échantillon d'anisole selon les modes opéra toires décrits ci-dessus à l'Exemple 1(C) et (D) pour obtenir le chlorhydrate de 4-(4-méthoxybenzoyl)pipéridine qui, après recrilisation dans l'isopropanol, a un point de fusion de 251-256 C. B. On traite selon le mode opératoire décrit ci-dessus à l'E- Exemple 3(B) une solution de 11,4 g de 4-(4-méthoxybenzoyl)pipéridine, de 10,1 g de 3-(2-bromoéthyl)indole et de 5,6 g de triéthylamine dans 500 ml de diméthylformamide pour obtenir un solide blanc. On recristallise le solide à deux reprises dans l'méthanol à 95 % (un traitement au charbon) pour obtenir des paillettes d'un blanc argenté,fon- dans entre 175 et 177 C, de 3-{2-[4-(4-méthoxybenzoyl)pipéridyl] éthyle indole. Analyse s Q% H% Calculé pour C23H26N202 76,20 7,23 7,73 Trouvé : 76,27 7,32 7,83 EXEMPLE 8 A. On chauffe au reflux un échantillon de 18,0 g de l-acétyl- 4-(4-méthoxybenzoyl)pipéridine, intermédiaire de l'Exemple 7(A), avec 300 ml d'acide bromhydrique à 48 % sous azote pendant 4 heures. On laisse la solution reposer pendant 16 heures à 5 C, ce qui provoque la précipitation d'un solide blanc. On recueille le solide, on le lave parfaitement & à l'acétone et on le sèche. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient des aiguilles incolores, fondant en- tre 273 et 275 OC, de bromhydrate de 4-(4-hydroxybenzoyl)pipéridine. B. On agite pendant 16 heures sous azote à 50 C, un mélange de 9,7 g de bromhydrate de 4-(4-hydroxybenzoyl)pipéridine, 6,4 g de bicarbonate de sodium et 7,0 g de 3-(2-bromoéthyl)indole dans 90 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on ajoute de lteau goutte à goutte, pour précipiter un solide brun gommeux. On sépare par décantation la solution surnageante du splide, on triture à liteau, on recueille et on sèche. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient un solide d'un blanc sale, fondant entre 212 et 2140 (déc.), de 3-{2-[4-(4-hy- droxybenzoyl)pipéridyl]éthyl} indole. Analyse : C % Calculé pour C22H24N202 75,83 6,94 8,04 Trouvé : 75,61 6,85 7,90 EXEMPLE 9 A. On traite un échantillon de benzène selon les modes opératoires décrits ci-dessus aux Exemples 1(C) et (D) pour produire le chlorhydrate de 4-(benzoyl)pipéridine. On recristallise le sel dans l'isopropanol. On obtient un point de- fusion de 223 - 225 C. B. On agite à la température ambiante pendant 16 heures, une. solution de 10,4 g de 4-(benzoyl)pipéridine, 6,1 g de triéthylamine et 11,2 g de 3-(2-bromoéthyl)indole dans 350 ml de diméthylformamide. On ajoute de lteau goutte Â goutte, ce qui provoque la précipitation d'un solide d'un blanc sale que l'on recueille, qu'on lave & l'eau et à l'éther de pétrole de bas point d'ébullition, et qu'on sèche. On recristallise le solide dans de méthanol à 95 %, on obtient des paillettes blanches, fondant â 145 - 147 OC, de 3-[2-(4-benzoylpipé- ridyl) é thyl7indoîe. Analyse : C % H % Calculé pour C22H24N20 79,48 7,28 8,43 Trouvé : 79,51 7,33 8,49 EXEMPLE 10 A. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus à l'Exemple 4(A), on ajoute 25 g de chlorure de l-acétylisonipécotoyle à une suspension sous agitation de 25 g de chlorure d'aluminium et de 14 g de m-fluorotoluène dans 220 ml de dichlorure d'éthylène pour obtenir une huile, à savoir la 1-acétyl-4-(2-fluoro-4-méthylbenzoyl)-pipé ridine. B. On chauffe au reflux un échantillon de 17,1 g de 1-acétyl4-(2-fluoro-4-méthylbenzoyl)pipéridine dans 200 ml de HCl 6N pendant 24 heures, puis on agite pendant encore 6 heures à la température ambiante. On extrait la solution à l'éther, on alcalinise la phase aqueuse avec NaOH 6N, on extrait au benzène, on sèche et on chasse le solvant sous pression réduite. On obtient une huile jaune. L'huile est additionnée d'acide chlorhydrique en solution éthérée et on recueille le précipité résultant, on le lave parfaitement à l'éther et on le sèche. On recristallise le solide dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient un solide final, fondant entre 220 et 221 C, de chlorhydrate de 4-(2-fuoro-4-méthylbenzoyl)pipéridine, C.On agite à la température ambiante pendant 64 heures une solution de 15,5 g de 3-(2-broaoéthyl)indole, 17,5 g de chlorhydra te de 4-(2-fluoro-4-méthylbenzoyl)pipéridine et 19 g de triéthylamine dans 500 ml de diméthylformamide. On ajoute de l'eau goutte à goutte, ce qui forme un précipité. On recueille le précipité par filtration, on le lave soigneusement à l'eau et on le sèche. On recristallise le solide dans un mélange de méthanol et d'éther et dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir des paillettes d'un blanc sale, fondant entre 117 et 118 OC, de 3- {2-[ 4-(2-fluoro-4-méthylbenzoyl)pipé- ridyl ]éthyl} indole. Analyse : C % H % F % N % Calculé pour C23H25FNO2 : 75,79 6,92 5,21 7,69 Trouvé : 75,96 7,07 5,15 7,57 EXEMPLE 11 A. On traite un échantillon de o-xylène selon les modes opératoires décrits ci-dessus à l'Exemple 1(C) pour obtenir la l-acétyl4-(3,4-diméthylbenzoyl)pipéridine B. On chauffe au reflux 21,3 g de 1-acétyl-4-(3,4-diméthyl- benzoyl)pipéridine dans 100 ml d'éthanol à 95 % et 100-ml d'hydroxyde de potassium b 35 %, pendant 6 heures, puis on agite à la température ambiante jusqu'au lendemain. On extrait la phase aqueuse avec du benzène, on rassemble les extraits organiques et on les sèche. On chasse le solvant sous pression réduite ce qui donne une huile jaune. On dissout l'huile dans 1'éther et on fait barboter de l'acide chlorhydrique dans la solution. On recueille le solide précipité résultant, on le lave soigneusement à l'éther et on le sèche. On recristallise le solide à trois reprises dans un mélange d'isopropanol et d'éther pour obtenir le sel, fondant à 258 - 259 OC, à savoir le chlorhydrate de 4-(3,4-diméthybenzoyl)pipéridine, C. On traite selon le mode opératoire décrit à 1' Exemple 3(B) une solution de 9,6 g de 3-(2-bromoéthyl)indole, 11,5 g de chlorhydrate de 4-(3,4-diméthylbenzoyl)pipéridine et 10,1 g de triéthylamine dans 300 ml de diméthylformamide pour obtenir un indole que l'on purifie sur une colonne de gel de silice, qu'on élue avec un mélange à 5 % de méthanol et de benzène et qu'on recristallise dans un mélange d'ethanol et d'eau pour obtenir le 3- I 2-J4-(3, 4-diméthyl- benzoyl)pipéridyl éthyl ]indole} solide fondant à 172 - 173 C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C24H28N20 79,96 7,83 7,77 Trouvé : 79,95 7,90 7,71 EXEMPLE 12 A. On ajoute par portions 19,1 g de chlorure de l-acétylisonipécotoyle, Exemple 1(B), à une suspension sous agitation de 13 g de t-butylbenzène et de 27 g de-chlorure d'aluminium dans 175 ml de dichloréthane. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure, on le refroidit-, et on le verseFsur de la glace. On sépare la phase organique et on extrait laphase aqueuse au chloroforme. On rassemble les phases organiques, on les sèche et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 11 huile, à savoir la l-acétyl-4 (4-butylbenzoyl)pipéridine. B. On chauffe au reflux un échantillon de 27,6 g de l-acétyl 4-(4-t-butylbenzoyl)pipéridine dans 100 mi d'éthanol et 100 ml d'une solution aqueuse à 35 % d'hydroxyde de potassium pendant 6 heures, puis on agite à la température ambiante pendant 62 heures. On extrait la solution au benzène, sèche les extraits benzéniques, et on chasse le benzène sous pression réduite pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans éther et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. On recueille le précipité résultant de couleur beige et on le sèche. On recristallise le précipité dans la 2-butanone pour obtenir le chlorhydrate de 4-(-4-t-butylbenzoyl) pipéridine solide fondant à 230 - 231 C. C. On traite selon le mode opératoire décrit & l'Exemple 3(B) une solution de 9,4 g de 3-(2-bromoéthyl)indole, 11,7 g de chlorhydrate de 4-(4lt-butylbenzoyl)piperidine et 9 g de triéthylamine dans 350 ml de diméthylformamide pour obtenir un solide jaune. On recristallise le solide dans un mélange de méthanol et d'eau (traitement au charbon) puis deux fois dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir l'indole de couleur blanc sale fondant & 173 - 174 OC, à savoir le 3-{2-[4-(4-t-butylbenzoyl) -pipéridyl]éthyl} indole. Analyse : C % H % N % Calculé pour Cg6H32N20 80,37 8,30 7,21 Trouvé : 80,15 8,47 7,07 EXEMPLE 13 A. Ou ajoute lentement 16,5 g de chlorure de l-acétylisonipécotoyle, Exemple 1(B), d un mélange sous agitation de 60 ml de m-diméthoxybenzène et je 20,0 g de chlorure d'aluminium. On poursuit l'agitation pendant l heure à la température ambiante, puis pendant une heure de plus à 100 C environ. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante, on le verse sur un mélange de glace et d'eau, et on l'extrait au chloroforme. On sèche les extraits rassemblés et on chasse le chloroforme pour obtenir une huile jaune. On triture cette huile à l'hexane pour obtenir un solide blanc que l'on recueille et quton sèche. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des aiguilles incolores, fondant à 138 - 140 OC, de 1-acétyl-4-(2-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)pipéridine Analyse : CI H % N % Calculé pour C15HlgN04 64,96 6,90 5,05 Trouvé : 65,05 6,98 4,92 B. On traite un échantillon de l-acétyl-4-(2-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)pipéridine selon le mode opératoire décrit ci-dessus à l'E- xemple 1(D) pour obtenir la 4-(2-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)pipéridine. C. On agite à la température ambiante pendant 42 heures, et à 60 C pendant 6 heures de plus, un mélange de 4,0 g de 4-(2-hydroxy4-méthoxybenzoyl)-pipéridine, 3,3 g de 3-(2-bromoéthyl)indole et 1,4g de bicarbonate de sodium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On laisse le mélange réactionnel refroidir jusqu'à & la température ambiante et on ajoute de l'eau goutte à goutte pour obtenir un précipité brun gommeux. On recueille oe précipité et on le triture. avec de l'éthanol pour obtenir un solide blanc que l'cn recristallise deux fois dans 1'ethanol(un traitassent au charbon) pour obtenir des paillettes d'un blanc argent, fondant à 150 - 152 OC, de 3- {2-[4-(2-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)pipéridyl]éthyl] indole. Analyse : C % H % N % Calculé pour C23H26N203 72,99 6,92 7,40 Trouvé : 73,23 6,92 7,32 EXEMPLE 14 A. On ajoute lentement 18,7 g de chlorure de 1-acétyl-isonipé- cotoyle, Exemple 1(B), à un mélange sous agitation de 40,0 g de m-diméthoxybenzène et de 19,2 g de chlorure d'aluminium dans 75 nl de sulfure de carbone. On agite le mélange réactionnel à la température an- biante pendant une heure, on le verse sur un mélange de glace et d' eau, et on l'extrait au chloroforme. On sèche les extraits rassemblés et on chasse le chloroforme pour obtenir une huile jaune.On triture cette huile avec de l'éther pour obtenir un solide blanc que l'on recristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la 1 acétyl-4-(2,4-diméthoxybenzoyl)pipéridine solide pure fondant à 132 - 134 OC, Analyse : CI Calculé pour C16H21N04 65,95- 7,26 4,80 Trouvé : 65,86 7,30 4,63 B. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus à l' Exemple 1(B), on traite 7,4 g de 1-acétyl-4-(2,4-diméthoxybenzoyl)pipéridine dans 250 ml de HCl 6N pour obtenir un chlorhydrate que l'on recristallise une fois dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient le chlorhydrate de 4-(2,4-diméthoxybenzoyl)-pipéridine fondant & 198 200 OC. Analyse C % H % N % C1 % Calculé pour C14HlgNO3HCl 58,84 7,05 4,90 12,41 Trouvé : 58,97 7,02 5,11 12,54 C. A une solution sous agitation de 8,0 g de chlorhydrate de 4-(2,4-diméthoxybenzoyl)pipéridine et de 6 ml de triéthylamine dans 250 ml de diméthylformamide, on ajoute une solution de 6,4 g de 3 (2-bromoéthyl)indole dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 72 heures, puis on ajoute goutte à goutte 500 ml d'eau et on l'ex- trait au chloroforme. On sèche les extraits-rassemblés et on chasse la plus grande partie du chloroforme pour obtenir une huile de couleur foncée. On soumet l'huile & une chromatographie sur colonne de gel de silice et on élue avec une solution à 3 % de méthanol dans le chloroforme pour obtenir le 3-{2-[4-(2,4-diméthoxybenzoyl)pipé- ridyl]éthyl } indole. On recristallise l'indole trois fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir l'indole pur fondant & 110 112 OC. Analyse : C % H % Calculé pour C24H28N203 73,44 7,19 7,14 Trouvé : 73,42 7,31 7,18 EXEMPLE 15 A. On ajoute quelques gouttes de bromure d'éthyle à une suspension, sous agitation et sous azote, de 3,2 g de tournures de magnésium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque la réaction a commencé, on ajoute goutte à goutte 17,7 g de N-méthyl-4-chloropipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne tout en maintenant un reflux modéré. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure et on ajoute lentement 15,2 g de 3-tolylnitrile dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures supplémentaires et on le maintient sous agitation à la température ambiante pendant 16 heures.On verse le mélange réactionnel dans une solution de 35 g de chlorure d'ammonium dans 500 ml d'un mélange de glace et d'eau, et on chauffe sur un bain de vapeur pendant 3 heures, on refroidit et on extrait au benzène. On sèche les extraits benzéniques rassemblés et on chasse la plus grandepartie du benzène pour obtenir une huile de couleur orangée. On dissout cette huile dans de l'éther et on prépare l'oxalate par addition d'une solution d'acide oxalique anhydre dans l'isopropanol. On recristallise deux fois l'o- xalate de couleur blanche dans l'éthanol pour obtenir, comme produit, l'oxalate de 1-méthyl-4-(3-toluoyl)pipéridine fondant à 183 - 185 C. Analyse : C % Calculé pour C14H19N.(CO2H)2 62,53 6,89 4,55 Trouvé : 62,32 7,01 4,52 B. On ajoute goutte à goutte 18,8 g de chioroformiate de phényle à une solution de 21,3 g de l-méthyl-4-(3-toluoyl)pipéridine, base libre du sel ci-dessus, dans 100 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange réactionnel & la température pendant 16 heures puis on chasse le solvant pour obtenir un semi-solide-brun foncé. On met en suspension le semi-solide dans 500 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait à l'éther. Une partie de la matière désirée précipite dans la phase aqueuse et est recueillie.On sèche extrait éthéré et on chasse éther sous pression réduite-pour obtenir un solide brun que l'on agite dans une solution aqueuse à 50 % de méthanol et à 2 % de carbonate de potassium à la température ambiante pendant 16 heures. Par filtration du mélange, on obtient davantage du produit désiré. Les produits combinés sont recristallisés deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau en donnant la-l-phénoxycarbonyl-4-(3-toluoyl)pipéridine fondant à 127 - 130 QC. Analyse s C % H % N % Calculé pour C12H2lNO3 74,28 6,54 4,33 Trouvé : 74,35 6,62 4,29 C. On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de ll,9g de 1-phénoxycarbonyl-4-(3-toluoyl)pipéridine et de 75 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'éthanol, puis on agite à la température ambiante pendant 36 heures supplémentaires. On ajoute 100 il d'eau, on chasse partiellement l'éthanol, on extrait le mélange résultant avec de l'éther et on extrait les extraits éthérés combinés avec HCl 1N.On alcalinise la solution aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on l'extrait & BR Analyse : C % H % N% Cl % Calculé pour C13H17NOHCl 65,13 7,57 5,83 14,79 Trouvé s 64,90 7,59 5,73 14,65 D. On ajoute 4,2 g de carbonate de potassium à une solution sous agitation de 3,8 g de chlorhydrate de 4-(3-toluoyl)pipéridine dans 400 ml de diméthylformamide. Ou agite le mélange à la température ambiante pendant I heure, puis on introduit une solution de 3,4 g de 4-(2-bromoéthyl)indole dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 120 heures, on le filtre et on ajoute goutte goutte 1,5 1 d'eau pour provoquer une précipitation. On recueille le précipité et on le recristallise trois fois dans l'éthanol (un traitement au charbon) pour obtenir l'indole fondant à 171 - 173 C, à savoir le 3-{ 2- [4-(3-toluoyl) pipéridyl]éthyl} indole. Analyse s C% H % N % Calculé pour C23H26N2 79,93 7,56 8,09 Trouvé : 79,85 7,71 8,17 EXEMPLE 16 A. En suivant le mode opératoire indiqué & l'Exemple 1S(A), on traite un échantillon de 2-fluorobenzonitrile pour obtenir un chlorhydrate que l'on recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir des cristaux d'un blanc sale, fondant à 167169 OC, de chlorhydrate de 4-(2-fluorobenzoyl)-1-méthylpipéridine. Analyse : H I NI Calculé pour C13Hl6FNO HC1 60,58 6,65 5,43 7,37 Trouvé : 60,30 6,78 5,43 7,59 B. On ajoute 47,0 g de chloroformiate de phényle à une solution sous agitation de 57,5 g de 4-(2-fluorobenzoyl)-1-méthyl-pipéridine dans 750 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, on le refroidit jusqu'à la température ambiante, on le filtre, et on chasse le solvant pour obtenir une huile légèrement colorée. On triture cette huile avec de l'hexane pour obtenir une matière cristalline que lton recristallise deux fois dans un melange d'éthanol et d'eau et une fois dans l'éthanol pour obtenir le composé ayant un point de fusion de 95 - 96 OC, à savoir la l-phénoxycarbonyl-4-(2-fluorobenzoyl)pipéridine. Analyse : C % H % Calculé pour C19H18FN03 69,71 5,54 4,28 5,18 Trouvé s 69,45 5,67 4,13 6,10 C. On agite à une température légèrement inférieure à la température de reflux, pendant 16 heures, une solution de 40,5 g de 1- phénoxycarbonyl-4-(2-fluorobenzoyl)pipéridine dans 500 ml d'éthanol et 500 mi d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de potassium, puis on la laisse refroidir jusqu'à la température ambiante, on la dilue à l'eau et on chasse partiellement l'éthanol sous pression réduite. On extrait d l'éther la suspension aqueuse résultante, on extrait les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique 1N et on alcalinise la solution acide aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution basique à l'éther, on sèche les extraits éthérés combinés et on chasse l'éther sous pres sion réduite pour obtenir une huile de couleùr foncée. On dissout cette huile dans une quantité minimale d'éthanol et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique éthéré pour provoquer une précipitation. On recueille le précipité par filtration, on le sèche et on le recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir un solide blanc fondant & 185 - 187 OC, à savoir le chlorhydrate de 4-(2-fluorobenzoyl)pipéridine. Analyse : C % H % N % F % Calculé pour C12H14FNO. HCl 59,14 6,20 5,74 7,80 Trouvé : 58,90 6,36 5,50 7,56 D. On ajoute une solution de 9,1 g de 3-(2-bromoéthyl)indole dans 100 ml de diméthylformamide à une solution sous agitation de 11,2 g de chlorhydrate de 4-(2-fluorobenzoyl)pipéridine et 13 g de carbonate de potassium dans 400 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heure, puis on ajoute goutte à goutte 800 mi d'eau, ce qui donne un précipité de couleur foncée.On agite de nouveau ce mélange à la température ambiante pendant 24 heures et on le filtre pour obtenir une matière cristalline jaune que lton recristallise trois fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir une matière cristalline d'un blanc sale fondant à 106 - 108 OC, à savoir le 3- {2-[4-(2-fluorobenzoyl) pipéridyl méthyle indole. Analyse : C % Calculé pour C22H23FN2O 75,40 6,62 7,99 Trouvé : 75,41 6,59 8,03 EXEMPLE 17 On traite selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3(B) une solution de 11,8 g de 3-(2-bromoéthyl)-2-méthylindole, 20,3 g de 4-(4-toluoyl)pipéridine (Exemple 5(A3 dans 500 mi de diméthylformami de pour obtenir un solide d'un blanc sale fondant à 192 - 194 OC, à savoir le 2-méthyl-3-{2- [4-(4-toluoyl)pipéridyl]éthyl} -indole après cristallisation dans l'éthanol. Analyse : C % Calculé pour C24H28N2O 79,96 7,83 7,77 Trouvé : 79,82 7,80 7,9 EXEMPLE 18 A. En suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 15(A), (B) et (C), on traite le 2-tolylnitrile pour obtenir le chlorhydrate de 4- ( 2-toluoyl )pipéridine. B. On ajoute à une solution sous agitation de 4,2 g de chlorhydrate de 4-(2-toluoyl)pipéridine et de 4,0 g de triéthylamine dans 150 ml de diméthylformamide, 3,8 g de 3-(2-bromoéthyl)-indole. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 70 heures et on continue d'agiter tout en ajoutant goutte à goutte 500ml d'eau. I1 apparat une huile que l'on extrait de la solution au chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques combinés et on chasse l'excès de chloroforme, ce qui donne une huile qui cristallise au repos. On recristallise le produit dans le cyclohexane puis deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir des paillettes de 3 {2-[4-(2-toluoyl)-pipéridyl]-éthyl} indole fondant à 111 - 112 OC. Analyse : Calculé pour C23H26N O 79,73 7,56 8,09 Trouvé : 79,83 7,69 8,14 EXEMPLE 19 On ajoute une solution de 8,8 g de 3- 3-(2-bromoéthyl)-5-méthoxy- indole dans 100 ml de diméthylformamide à un mélange sous agitation de chlorhydrate de 4-(4-toluoyl)pipéridine (Exemple 5(A) et de lO,lg de carbonate de potassium dans 400 ml de diméthylformamide, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 80 heures, puis à 50 C pendant 10 heures supplémentaires. On le refroidit jusqu'à la température ambiante, on le filtre et on ajoute gout- te à goutte 2 litres d'eau pour former un précipité. On triture le précipité avec de l'éther et on l'élue avec une solution à 5 % de méthanol dans le benzène sur une colonne de gel de silice.On recristallise le précipité dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir des cristaux d'un blanc sale, fondant à 131 - 133 OC, de 5-méthoxy 3 62-t4-(4-toluoyl)pipéridylj éthyle indole. Analyse : C H H % Calculé pour C24H28N202 76,56 7,50 7,44 Trouvé : 76,36 7,45 7,19 EXEMPLE 20 A. En suivant les modes çpératoires indiqués dans les Exemples 1(A), (B), (C) et (D), on traite un échantillon de biphényle pour obtenir la 4-(4-phénylbenzoyl)pipéridine. B. On traite une solution de 10,4 g de 4-(4-phénylbenzoyl)-pipéridine, 8,8 de 3-(2-bromoéthyl)indole et 4,5 g de triéthylamine dans 300 ml de diméthylformamide, selon le mode opératoire indiqué dans l'Exemple 3(B) pour obtenir le 3- 2-04-(4-phénylbenzoyl)pipé- ridyl]éthyl} indole. On recristallise deux fois l'indole dans un mélange d'éthanol et d'eau (un. traitement au charbon), trois fois dans un mélange de pyridine et d'eau, et deux fois dans un mélange dtacé tone et d'eau pour obtenir le produit fondant à 189 - 192 OC. Analyse : C % Calculé pour C28H28N20 82,32 6,91 6,85 Trouvé : 81,90 7,09 6,80 EXEMPLE 21 A. On ajoute goutte à goutte 8,7 g de chlorure d'oxalyle à une solution sous agitation, refroidie A -10 OC, de 12,0 g de 5,6diméthoxy-2-méthylindole dans 250 ml éther. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes, pour former un précipité de couleur orangé brillant de chlorure 5,6-diméthoxy2-méthyl-3-indole glyoxyoyle que l'on utilise immédiatement pour l'é- tape suivante. B. On ajoute par portions la suspension dans l'éther ci-dessus de chlorure de 5,6-diméthoxy-2-méthyl-3-indoleglyoxyloyle à un mélange sous agitation et refroidi de 4-benzoylpipéridine (Exemple 9 (A) ), 150 ml d'eau, 150 ml. de chloroforme et 25 g de carbonate de potassium. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, on sépare la phase organique et on chasse le solvant pour obtenir une huile brune que l'on triture avec du cyclohexane et qu' on agite ensuite pendant 16 heures avec de l'éther. On obtient ainsi un solide blanc que l'on recueille, que iton sèche et que lton recristallise trois fois dans le méthanol pour obtenir la 4-benzoyl-l (5,6-diméthoxy-2-méthylindol-3-yl-glyoxyloyl)pipéridine fondant à 188-190 OC. Analyse : C % Calculé pour C25H26N205 69,10 6,03 6,45 Trouvé : 68,98 6,20 6,38 C. On ajoute goutte à goutte une suspension de 20,2 g de 4-benzoyl-1-(5,6-diméthoxy-2-méthylindol-3-ylglyoxyloyl)-pipéridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne à une solution sous agitation, sous azote et au reflux, de 9,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 210 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation et le chauffage au reflux pendant 3 heures, on refroidit le mélange dans un bain de glace et on détruit l'excès d'hydrure avec de liteau. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite, pour obtenir une mousse d'un blanc sale que l'on triture avec du cyclohexane pour obtenir une poudre d'un blanc sale. On prépare l'oxalate en dissolvant la base libre dans l'isopropanol et en ajoutant lentement une solution d'acide oxalique dans I'isopropanol. On recueille l'o- xalate insoluble et on le recristallise dans méthanol pour obtenir des cristaux blancs, fondant à 152 - 154 OC, d'oxalate de 5,6-dimé thoxy-2-methyl-3- [2-(4-phénylhydroxyméthylpipéridyl)éthyl 3 indole. Analyse : C % H % Calculé pour C25H32N O3.(CO2H)2 65,04 6,87 5,62 Trouvé : 65,02 6,87 5,61 EXEMPLE 22 On agite sous atmosphère d'azote à 50 C pendant 16 heures, un mélange de 6,2 g de 3-(3-bromopropyl)indole, de 5,8 g de 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine, base libre de 1' Exemple 1(D), 3,8 g de carbonate de potassium dans 65 ml de diméthylformamide. On agite le mélange tout en le laissant refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on ajoute lentement 180 ml d'eau pour provoquer la séparation d'une huile jaune. On sépare par décantation la solution aqueuse surnageante de l'huile et on reprend l'huile dans l'éther, on lave la solution éthérée à l'eau et on sèche, puis on élimine l'éther sous vide pour obtenir un solide blanc.On dissout ce solide dans 1 'éthanol absolu, et on fait barboter HCl gazeux dans la solution pour produire un sel. L'addition d'éther à la solution provoque la précipitation du sel. On recristallise le sel dans l'isopropanol pour obtenir un solide blanc, fondant à 211-213 OC, de chlorhydrate de 3- {3- [4-(4-fluorobenzoyl)-pipéridyl]propyl] indole. Analyse : C % H % % N % C1 % Calculé pour C23H25FNO2.HCl 68,69 6,54 6,99 8,84 Trouvé: 68,84 6,60 6,90 8,65 EXEMPLE 23 On réduit un échantillon de 3- {3-[4-(4-fluorobenzoyl)-pipéri dyl]propyl} indole, base libre de Exemple 22 , et on le traite par le procédé décrit à l'Exemple 2 pour pbtenir le 3-{3-[4-(4-fluorophénylhydroxyméthyl)pipéridyl]propyl}indole. EXEMPLE 24 On traite un échantillon de 3-(3-bromopropyl) -6-méthoxy-2- méthylindole et de 4-(3-fluorobenzoyl)pipéridine selon le procédé décrit à l'Exemple 1 (E) pour obtenir le chlorhydrate de 6-méthoxy2-méthyl-3- {3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridyl] propyl3 indole. EXEMPLE 25 On réduit un échantillon de 6-méthoxy-2-méthyl-3-{3-[4-(4- fluorobenzoyl)pipéridyl]propyl} indole, base libre de l'Exemple 24, et on le traite par le procédé décrit à l'Exemple 2 pour obtenir le 6-méthoxy-2-méthyl-3-{3-[4-(4-fluorophénylhydroxyméthyl)-pipéridyl] propylS indole. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule -: dans laquelle X est ou -CHOH-; R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle à channe droite ou ramifiée ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, hydroxy, phénoxy ou phényle; R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy; n est égal à 1 ou 2; et les sels addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluor, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy,-éthoxy, trifluorométhyle, hydroxy, phénoxy ou phényle. 3 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que n est égal à 1. 4 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que n est égal à 2. 5 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. 6 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que n est égal à 1. 7 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que n est.égal à 2. 8 - Composés selon la revendication 1, qui sont le (4-fluorobenzoyl)pipéridyl]éthyl}indole le 3-(2-(4-benzoylpip8ridyl)éthyl~7indole, le 3-{2-[4-(4-toluoyl)pipéridyl]éthyl} indole, le 3-t2-ffi4-(4-chlorobenzoyl)pipéridyxZéthylj indole, le 3-{2-[4-(4-fluorophénylhydroxyméthyl)pipéridyl]éthyl} indole, le 3-{2-[4-(4-bromobenzoyl)pipéridyl]éthyl} indole, le 3- r {2-[4-(3, 4-diméthylbenzoyl )pipéridyl éther indole, le 3-{2-[4-(2-fluoro-4-méthylbenzoyl)pipéridyl] éthyl} indole, le 3-{2-[4-(2-fluorobenzoyl)pipéridyl]éthyl} indole, le 3-{2-[4-(2-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)pipéridyl]éthyl} indole, le 3-{3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridyl]propyl} indole et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 9 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient 0,5 à 70 % en poids environ d'un composé selon la revendication 1, à titre d'ingrédient actif, le reste étant constitué par un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un brosoalkyl)indole de formule dans laquelle R, R3, R4 et n ont les significations données à la revendication 1, avec une 4-benzoylpipéridine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée à la revendication 1, pour former un composé de formule I, dans laquelle X repré-sente -CO- et à réduire éventuellement ce composé pour former un composé de formule I, dans laquelle X représente -CHOH-. 11 - Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signlfieation que dans la revendication 1,.X représente CHOH, et n est égal à 1, procédé caractérisé en ce quvil consiste à faire réagir un indole de formule dans laquelle R, R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1, avec un halogénure d'oxalyle pour former un chlorure de 3-indole-glyoxyloyle correspondant et à faire réagir ce dernier avec une 4-benzoyl-pipéridine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, pour former une 4-benzoyl-1-(indole-3-ylglyoxyloyl)-pipéridi ne correspondante, puis à réduire cette dernière.