Brevet FR2362630A1 — publié le 19780324

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'alkylènediamines répondant a la formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables et leur procédé de préparation Dans cette formule n représente le nombre 2 ou 3 et R représente . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupe protecteur de l'azote, en particulier le radical benzyle, . soit le radical benzoyle ou furoyle, . soit, enfin, un radical COOR1, R1 étant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en médecine humaine ou vétérinaire, notamment dans le domaine cardiovasculaire. Ceux pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de l-'azote sont moins actifs que les autres, mais ce sont, en plus, des intermédiaires de synthèse. Les composés préférés sont la N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2 diméthyl N2 -(furoyl-2)propylènediamine, la N1 -(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzoyl Nl,N2-diméthyl propylènediamine, la N1-(amino-4 diméthoxy -6,7 quinazolyl-2) NIN2-diméthyl N2-(furoyl-2) éthylènediamine et la N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl N2-éthoxycarbonyl éthylènediamine. Les composés de l'invention sont préparés par application de méthodes connues et, notamment, par réaction d'un dérivé halogéné avec une amine selon deux méthodes possibles Méthode 1 Méthode 2 Dans ces formules, n et R possèdent les significations données ci-dessus et X représente un halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome. Les composés pour lesquels R est H de formule qui sont, à la iois, intermédiaires et produits finals, peuvent également etre obtenus par élimination d'un groupe protecteur de l'azote N2. Les exemples non limitatifs, ci-après, illustrent l'invention. EXEMPLE 1 - N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzyl N1N2-diméthyl éthylènediamine et son monochlorhydrate. [(I) ; n = 2 ; R = C6H5CH2 ; numéro de code du monochlorhydrate SL.75-0690 On chauffe pendant une heure à 135-1400C un mélange de 4,80 g (0,02mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline, de 7,13 g (0,04 moles de Nl-benzyl N1, N2-diméthyl éthylènediamine et de 1,6 g (0,02 mole) de pyridine. Après refroidissement, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène, on essore et on rince le résidu avec de l'éther. On recristallise finalement deux fois dans l'alcool isopropylique renfermant un peu d'éthanol et d'acide chlorhydrique. On recueille 4,4 g (rdt : 52,7%) du chlorhydrate de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzyl N1,N2-diméthyl éthylènediamine qui fond à 2120C. La base, obtenue selon la méthode classique, fond à 120 C. Analyse de la base Calc. % : C C 66,11 H 7,13 N 18,35 Tr. % : 66,17 7,24 18,15 66,14 7,34 18,24 Les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure. EXEMPLE 2 - N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzyl N1N2-diméthyl propylènediamine. (I) ; n = 3 ; R =-CH2-C6H5 ; numéro de code de la base SL.75-088 } De manière similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 1, on obtient le conr posé SL.75-088 qui fond à 1280C. Analyse de la base Calc. % : C 66,81 H 7,39 N 17,70 Tr. % : 66,97 7,56 17,57 66,97 7,59 17,58 * Les spectres I.R. et R.M.N. sont en accord avec la structure. EXEMPLE 3 - N1-(amino-2 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl éthylène diamine et son dichlorhydrate. l(I) ; n = 2 ; R = H ; numéro de code du dichlorhydrate SL.75-129.] On met dans un autoclave de 500 ml, 8 g (0,0176 mole) de monochlorhydrate de N1(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzyl N1N2-diméthyl éthylènediamine obtenu selon la description de l'exemple 1, 250 ml de methanol, 5,2 ml d'acide chlorhydrique 3,4 N dans l'éthanol et 3 g de palladium à 10% sur charbon. On hydrogène sous une pression de 20 kg/cm à 4000. L'absorption d'hydrogène est très rapide. Après refroidissement, on extrait avec du méthanol à 70% dans l'eau, on filtre le catalyseur. On évapore le solvant et on remet deux fois le résidu en suspension dans de l'méthanol bouillant. On recueille 6,63 g (rdt : 94%) du dichlorhydrate de la N1-(amino-2 diméthoxy6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl éthylènediamine, qui fond à 236 C. Analyse du sel (teneur en eau = 2%) Calc. % : C 45,24 H 6,45 N 18,84 Cl 19,07 Tr. % : 45,07 6,68 18,74 19,55 45,07 6,83 18,49 19,37 EXEMPLE 4 - N1-(amino-2 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl propylène diamine et son dichlorhydrate. t(I) ; n = 3 ; R = H ; numéro de code du dichlorhydrate SL.75-130j De façon similaire à ce qui est décrit dans l'exemple 3, on prépare le dichlorhydrate de la N1-(amino-2 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl propylènediamine, qui fond à 24000. Analyse du sel (teneur en eau = 1 1,53%) Calc. % : C 46,89 H 6,73 N 18,23 C1 18,45 Tr. % : 46,92 6,90 17,79 18,46 47,18 6,83 - 18,48 EXEMPLE 5 - N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl N2-(furoyl-2) propylènediamine et son monochlorhydrate. [(i) ; n = 3 numéro de code du monochlorhydrate SL.75-1331 A une solution de 5,7 g (0,015 mole) de dichlorhydrate de N1-(amino-2 diméthoxy -6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl propylènediamine (cf. exemple 4) dans 30 ml dteau et 30 ml de méthanol, on ajoute 3 ml d'hydroxyde de sodium 10 N (0,03 mole). On évapore les solvants, on met le résidu en suspension dans 50 ml de chlo roforme et on ajoute 2,1 g (0,016 mole) de chlorure de furoyle-2. On agite pendant 3 heures à 200C, puis on ajoute 50 ml d'éthanol et on laisse au repos pendant une nuit. Après évaporation des solvants, on réprend le résidu par du chloroforme et on ajoute de l1hydroxyde de sodium 5N. On sépare la phase aqueuse que l'on extrait par deux fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, puis évaporés. On obtient ainsi la N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2- diméthyl N2-(furoyl-2) propylènediamine qui ne cristallise pas. On la transforme en son chlorhydrate par réaction avec l'acide chlorhydrique en solution dans l'éthanol et l'alcool isopropylique. On recristallise le sel obtenu dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène. On obtient le monochlorhydrate avec un rendement de 78%. Le sel fond à 163 C. Analyse du sel (teneur en eau = 2,87%): -Calc. % : C 53,52 H 6,16 N 15,60 C 1# 7,90 Tr. % : 53,60 6,23 15,39 7,94 53,50 6,16 15,54 8,05 Les spectres I.R. et R.M.N. sont en accord avec la structure. EXEMPLE 6 - N1-(amino-4 diméthoxy 6,7 quinazolyl-2) N1N2-diméthyl N2-(furoyl-2) éthylènediamine et son monochlorhydrate. i (I) ; n = 2 ; R R numéto de code du monochlorhydrate SL.75-131] On prépare le composé en référence da façon similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 5. .Le monochlorhydrate fond à 2624C. L'analyse et les spectres confirmant sa structure. EXEMPLE 7 - N1-(amino-4 diméthoxy 6,7 quinazolyl-2) N2-benzoyl N1 N2-diméthyl propylènediamine et son monochlorhydrate. [(1) ; n = 3 ; R = numéro de code du monochlorhy- drate SL.76-176] Dans une fiole d'Erlermeyer de 250 nil, munie d1un agitateur électromagnétique, on chauffe au reflux, pendant 6 heures, un mélange de 5,9 g (0,0247 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline, de 10,2 g (0,0494 mole) de N1-benzoyl N1 N2-diméthyl propylènediamine et de 150 ml d'alcool isoamylique. On évapore le solvant à siccité, sous pression réduite, on traite le résidu par du carbonate acide de sodium-en solution dans l'eau, et on extrait cette solu tion par du chloroforme. Après plusieurs traitements successifs par l'eau et 1 par le chloroforme, on sèche sur sulfate de magnésium l'extrait chioroformique et on évapore le solvant On recueille ainsi la N1-(amino-4 diméthoxy 6,7quinazolyl-2) N2-benzoyl N1 N2-diméthyl propylènediamine que l'on transforme en son monochlorhydrate. On recueille, apres deux recristallisations dans l'alcool isopropylique, 5,8 g du sel (rdt : 52,7%) qui fond à 218-2200C. Analyse: Calc. Z : C 59,25 Il 6,32 N 15,70 Tr. % : 59,36 6,51 15,81 59,20 - 15,60 La structure est confirmee par les spectres R.M.N. et I.R. EXEMPLE 8 - N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-bensoyl N1 N2-diméthyl éthylènediamine et son oxalate. t(I) ; n = 2 numéro de code de l'oxalate SL.75-0363 On chauffe à 1350C, pendant 1 heure 30 minutes, un mélange de 2,4 g (0,01 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline, de 3,85 g (0,02 mole) de N1-benzoyl N1 N2-diméthyl éthylènediamine et de 0,8 g (0,01 mole) de pyridine. Le produit réactionnel est dissout dans du chloroforme. On lave cette solution avec de l'hydroxyde de sodium 5 N, puis on évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'eau; on extrait de nouveau avec du chloroforme. L'extrait est séché et évaporé. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzoyl N1 N2-diméthyl éthylènediamine est transformée en son oxalate par réaction de la base avec l'acide oxalique, au sein de l'éthanol. Le sel fond à 2200C. Le rendement est de 35%. Analyse du sel Calc. % : C 56,90 H 5,60 N 14,42 0 23,07 Tr. % : 56,96 5,60 14,46 23,35 Les spectres I.R. et R.M.N. sont en accord avec la structure. EXEMPLE 9 - N1-(amino-4 dimethoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2-diméthyl N2-éthoxycarbonyl éthylènediamine et son monochlorhydrate. t numéro de code du mono chlorhydrate SL. 75-0683 On chauffe pendant 30 minutes à 1350C un mélange de 4,8 g (0,02 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline, de 6,4 g (0,04 mole) de N1-éthoxycarbonyl N1 N2-diméthyl éthylènediamine et de 2 ml de pyridine. On ajoute ensuite du chloroforme et de l'hydroxyde de sodium dilué, on extrait la phase aqueuse avec du chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques réunis sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi la N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2-diméthyl Nzéthoxycarbonyl éthylènediamine brute. Cette base est transformée en son mono chlorhydrate par réaction avec acide chlorhydrique au sein d'éthanol et d'alcool isopropylique. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, le sel fond à 2600C. Rendement 3,9 g = 46%. Analyse du sel (teneur en eau : 0,97%): Calc. % : C 50,56 H 6,60 N 17,34 Cl# 8,77 Tr. Z : 50,71 6,-39 17,23 8,09 50,92 6,51 17,24 8,76 Les spectres I.R. et R.M.N. confirment la structure. EXEMPLE 10 - N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2-diméthyl N2-éthoxycarbonyl propylènediamine. et son monochlorhydrate. t (I) ; n = 3 numéro de code du mono chlorhydrate SL.75-087 On prépare ces composés de façon similaire à ce qui a été décrit dans l'exem- ple 9. Le sel, obtenu avec un rendement de 48,3%, fond à 2460C. L'analyse, les spectres R.M.N. et I.R. sont en accord avec la structure. Les composés de l'invention ont été souims à une série d'essais pharmacologiques qui révèlent leurs intéressantes propriétés dans le domaine cardiovasculaire, notamment comme antihypertenseurs et/ou anti-agrégants plaquettaires. De façon générale, les dérivés de la propylènediamine sont plus spécialement des anti-hypertenseurs et les dérivés de l'éthylènediamine sont plus spécialement des inhibiteurs de l'agrégation des thrombocytes. Mais le SL.75-133, entre autres, possède ces deux activités de façon marquée. La toxicité des composés (I) est faible : par voie orale,. chez le rat mâle CDI (Charles River) de 100 à 120 g, tenu à jeun depuis 18 heures, la dose létale 50% (DL50) est toujours supérieure à 500 mg/kg. L'activité anti-hypertensive est évaluée chez le Rat vigile, génétiquement hypertendu (souche Okamoto) selon la méthode de Gerold et Tschirky (Arzneim Forsch.1968, 18, 1285). La pression systolique est mesurée par captage du pouls au niveau de l'artère caudale. A la dose de 10 mg/kg, par voie orale, on observe des diminutions de la pression sanguine allant jusqu'à 25% pour les deux composés SL.75-133 et SL.76-176, et durant le plus souvent au minimum quatre heures. L'effet inhibiteur sur l'agrégation thrombocytaire est évalué in vitro selon la technique de Born (J. Physiol. 1962 b, 162, 67) sur des plaquettes de lapin ou des plaquettes humaines. Les C A 50 (concentrations actives 50%) exprimées enykg/ml de plasma, sont comprises entre 24 et 270, quelles que soient les plaquettes utilisées et que celles-ci soient soumises à l'agrégation par l'ADP (10M/1) ou le collagène (50pwg/ml). Les composés les plus actifs sont le SL.75-131, le SL.75-068 et, dans une moindre mesure, le SL.75-036 et le SL.75-133. Les résultats des expériences pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont utilisables comme médicaments, dans le domaine cardiovasculaire, comme anti-hypertenseurs et/ou anti-agrégants plaquettaires. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire, dans la prévention des athéromes et dans le traitement des artérioscléroses, surtout si celles-ci sont compliquées par un état hypertensif. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant au moins l'un des composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, principalement par voie orale, mais aussi par voie endorectale ou parentérale. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 10 et 200 mg, et la posologie quotidienne entre 10 et 400 mg en ce qui concerne l'effet anti-hypertensif, et-entre 200 et 800 mg en ce qui concerne l'effet anti-agrégant. Pour l'administration par voie endorectale, on utilise des suppositoires constitués par une suspens ion de principe actif dans une base usuelle pour suppositoires, le poids unitaire de principe actif et la posologie quotidienne étant similaires à ceux pour la voie orale. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 10 ml, 2 à 40 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 10 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne, par voie parentérale peut varier entre 2 et 100 mg en ce qui concerne l'effet anti-hypertensif et, entre 40 et 200 mg en ce qui concerne l'effet anti-agrégant. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'alkylènediamines, répondant à la formule générale (I) : dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3 et R représente . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupe protecteur de l'azote, en particulier le radical benzyle, . soit le radical benzoyle ou furoyle, . soit, enfin, un radical COOR1, R1 étant un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. La N1(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) Nt N2-diméthyl N2-(furoyl-2) propylènediamine et ses sels, notamment son monochlorhydrate. 3. La N1(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzoyl N1 N2-diméthyl propylènediamine et ses sels, notamment son monochlorhydrate. 4. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-benzoyl N1 N2-diméthyl éthylènediamine et ses sels, notamment son oxalate. 5. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1 N2-diméthyl N2-(furoyl-2) éthylènediamine et ses sels, notamment son chlorhydrate. 6. Composés selon la revendication 1. pour lesquels R représente le radical éthoxycarbonyle et leurs sels, notamment leurs chlorhydrates. 7. Composés selon la revendication 1. pour lesquels R représente le radical benzyle et leurs sels, notamment leurs chlorhydrates. 8. Médicament renfermant, comme principe actif, l'un au moins des composés se lon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé halogène avec une amine. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amino-4 diméthoxy-6,7 halogèno-2 quinazoline avec une alkylènediamine substituée de formule R et n possédant les mêmes significations que dans la revendication 1. 11. Procédé selon la revendication 9. caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé de quinazoline dérivé halogéné X - R, n et R possédant les mêmes significations que dans la revendication 1, (à l'exception de R = H) et X représentant un atome d'halogène. 12. Procédé selon la revendication 11. caractérisé nar le fait aue le dérivé de quinazoline est obtenu par élimintation d'un groupe R protecteur de l'azote, notamment par élimination du groupe benzyle par hydrogénation catalytique.