Brevet FR2383184A1 — publié le 19781006

La présente invention est relative à un procédé de préparation d'éthers. On a décrit entre autres dans le brevet français n 76-30455 (qui correspond au brevet belge n 847.045) des éthers de l'acide clavulanique de formule (I) où R1 est un groupe tel que C02Rt soit un groupe ester, et R2 est un groupe organique inerte ayant jusqu'a' 18 atomes de carbone. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (II) : où R1 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I), R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 est un groupe tel que le groupe CR3R4R5 soit un groupe organique inerte ayant jusqu 18 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (III) : où R1 a la signification indiqués en ce qui concerne la formule (II), avec un composé de formule (IV) : (voir formule page suivante) où X est I, Br ou Cl, et R3, R4 et R5 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (II) ; en présence d'une source d'ions argent. Facultativement, un oxyde de métal alcalino-terreux peut aus ei être présent. De préférence, l'oxyde est l'oxyde de calcium. De préférence également, cet oxyde est en poudre. La source préférée d'ions argent est constituée par de ltoxy- de d'argent. En général, on utilise environ 1 à 2 équivalents par équivalent de composé de formule (III). Lorsque de l'oxyde de calcium est également présent, il est en général utilisé dans la proportion d'environ t à 2 équivalents par équivalent de composé de formule (III). Comme significatioll5 appropriées de R3, on peut mentionner 1'atome d'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et nbutyle. Comme significations appropnées de R4, on peut mentionner lL atome d'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle. Comme signification préférée de R3, on peut indiquer l'atome d'hydrogène, et comme signification préférée de R4, également l'atome d'hydrogène, de sorte qu'on comprendra que certains procédés préférés selon l'invention sont capables de fournir des composés de formule (II) où le groupe CR3R4R5 est un groupe CH2 R1, où CH2R1 est un groupe organique inerte ayant jusqu'à 18 ato- mes de carbone. Comme signification appropriée de R5, on peut mentionner 1'atome d'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, nbutyle, n-pentyle, isopropyle, vinyle, phényle, p-méthoxybenzyle et les groupes analogues. Comme significations particulièrement appropriées de R5, on peut mentionner l'atome d'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, benzyle, phényle et vinyle. Comme significations préférées de R5, on peut mentionner 1'atome dthydrogène et les groupes méthyle et éthyle. Une signification qu'on préfère tout particulièrement pour R5 est l'atome d'hydrogène. Une autre signification qu'on préfère tout particulièrement pour R5 est le groupe méthyles Les procédés selon l'invention qu'on préfère sont ceux convenant à la préparation des composés de formule (II) où CR3R4R5 est un groupe méthyle ou dans laquelle CR3R4R5 est un groupe éthyle. Comme esters appropriés des composés de formule (II), on peut mentionner les esters dans lesquels Rt est un groupe A ou CHA A , où A est un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, facultativement substitué par un halogène ou un groupe de formule OA4, OCOA4, SA41 SOYA4 où A est un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ;A2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle facultativement substitué par un halogène ou par un groupe A5ou OA5, où A5 est un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; et A est un groupe phényle facultativement substitué par un halogène ou par un groupe A5 ou OA5, où A5 est un groupe alcoyle. D'autres esters appropriés sont constitués par les composés de formule (Il) où R1 est un groupe alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. Comme exemples de tels esters, on peut mentionner les esters allyliques. Les esters selon l'invention sont de préférence hydrolysables in-vivo. Comme esters appropriés, on peut mentionner ceux décrits dans le brevet belge n" 827.926 comme étant hydrolysables in-vivo lorsqu'ils sont fixés sur l'acide clavulanique. Comme esters hydrolysables in-vivo particulièrement appropriés, on peut mentionner les esters acétoxyméthylique, oL-acétoxyéthy- lique, pivaloyloxyméthylique, phtalidylique, éthoxycarbonyloxyméthylique, éthoxycarbonyloxyéthylique, et les esters analogues. Le plus judicieusement, le groupe ester est un groupe aisément convertible en un sel correspondant au composé de formule (II) par une hydrolyse douce ou une hydrogénolyse, comme décrit dans les brevets précités. Comme esters particulièrement appropriés, on peut mentionner les esters benzylique, p-méthoxybenzylique, méthylique et méthoxyméthylique. Les esters nitrobenzyliques, par exemple les esters p-nitrobenzyliques, conviennent également. La réaction d'éthérification est en général effectuée en mi lieu inerte à des températures non extrdmes. Comme solvants appropriés pour la réaction, on peut mentionner les solvants hydrocarbonés tels que le benzène, le toluène et les solvants analogues, et d'autres solvants classiques tels que l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétone et les solvants analogues. La réaction peut le mieux être effectuée à une température comprise entre environ 10 et environ lOOeC, par exemple entre 30 et AC. il est désirable que le milieu réactionnel soit maintenu à l'état anhydre. Lorsque la réaction est terminée ( ce qui par exemple est révélé par chromatographie sur couche mince ), on laisse le mélange refroidir, on filtre pour éliminer les solides en suspension et ensuite on évapore. Si désiré, on peut purifier la matière résultante par des modes opératoires classiques, tels qu'une chromatographie sur colonne. Dans les cas où le produit obtenu par la réaction est un com posé de formule (II) où R1 est un groupe CR3R4R5, la matière de départ peut titre un sel de laide clavulanique -si la réaction peut cotre considérée comme passant par la formation dtun ester de l'acide clavulanique, suivie par une éthérification. Normalement, une telle réaction est effectuée en présence d'un éther couronne pour solubiliser le sel de l'acide clavulanique. Ceci constitue un mode de réalisation moins avantageux de l'invention. Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'invention plus en détail. Exemple 1 O-Ethylclavulanate de p-méthoxybenzyle On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de clavulanate de p-méthoxybenzyle (3o19 g), d'oxyde de calcium en poudre (4,0 g)* d'oxyde d'argent (4,0 g) et d'iodure d'éthyle (6 ml) dans du benzène (50 ml). On filtre le mélange réactionnel refroi di et on évapore le filtrat avec obtention d'une huile qu'on chromatographie sur un gel de silice (30 g). Par élution de la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle-cyclohexane (1:4), on obtient le composé indiqué dans le titre (0,74 g) sous une forme pure identique à un échantillon authentique. (Comparaisons de IR et de R.M.N. de tH). On peut obtenir un résultat similaire en remplaçant l'iodure d'éthyle par du bromure d'éthyle et en effectuant la réaction à 40 C pendant une période plus longue. L'éther méthylique correspondant peut aussi être préparé en remplaçant l'iodure d'éthyle ci-dessus par de l'iodure de méthy leO Exemple 2 O-Benzylclavulanate de p-méthoxybenzyle On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de clavulanate de p-méthoxybenzyle (3,19 g), d'oxyde de calcium en poudre (4,0 g), d'oxyde d'argent (4,0 g) et de bromure de benzyle (5 ml) dans du benzène (50 ml). On filtre le mélange réactionnel refroidi et on évapore le filtrat avec obtention d'une huile qu' on chromatographie sur gel de silice (30 g).Par élution de la colonne au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle-cyclohexane (1:4), on obtient le composé indiqué dans le titre (1,0 g). Mmax (pellicule liquide) 1810, 1750, 1700, 1310, 1250, 1180, et 1040 cm , S (CDC13), 7,22 (5H, s, ArH), 7,19 (2H, ds J 5 9Hz, ArH), 6,76 (2H, d, J = 9Hz, ArH), 5,58 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH en 5), 5,08 (2H, s, -CH2Ar), 5,00 (1H, large 5 CH en 3), 4,80 (1H, large t, J = 8Hz, CH en 8), 4,38 (2H, s, -CH2Ar), 4,05 (2H, large d, J = 8Hz, CH2 en 9), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,40 (1H, dd, J = 17 Hz, J' x 2,5Hz, CH en 6oC) et 2,96 (1H, d, J = 17 Hz, CH en 6)3). Exemple 3 0-Al lylclavulanate de p-méthoxybenzyle (voir exemple page suivante ) On agite à la température ambiante pendant 66 heures un mélange de clavulanate de p-méthoxybenzyle (3,19 g), d'oxyde de calcium en poudre (4,0 g), d'oxyde d'argent (4,0 g) et de bromure d'allyle (4 ml) dans du benzène (30 ml). On filtre le mélange et on évapore le filtrat avec obtention d'une huile qu'on chromatographie sur gel de silice (20 g).Par élution de la colonne au moyen d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4:1), on obtient le composé indiqué dans le titre (0,65 g), Vmax (pellicule liquide) 3020, 1810, 1750, 1700, 1310, 1255, 1080 et 1040 cm , (CDCl3), 7,30 (2H, d, J = 9Hz, ArH), 6,86 (2H, d, J = 9Hz, ArH) 5,95 (tH, m, C - CH), 5,67 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH en 5), 5,32 (2H > m, C=CH), 5,13 (2H, s, -CH2Ar), 5,06 (1H, s, CH en 3), 4,83 (1H, large t, J = 8Hz, CH en 8), 4,06 (2H, large d, J = 8Hz, CH2 en 9) 3,92 (2H, m, -OCH2 -CH=CH2), 3,80 (3H, s, OCH3), 3,50 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 2, 5Hz, CH en 6 ) et 3,00 (1H, d, J = 17 Hz, CH en 68 ). Exemple 4 O-Méthylclavulanate de benzyle On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de clavulanate de benzyle (8,67 g), d'oxyde de calcium (12 g), d'oxyde d'argent (12 g) et d'iodure de méthyle (15 ml) dans du benzène (50 ml). On laisse le mélange refroidir, on filtre et on évapore le filtrat avec obtention d'une huile qu'on chromatographie sur gel de silice (50 g), en éluant au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/4 ; on obtient le composé indiqué danse titre (2,81 t). Exemple 5 0-Nonylclnatedebenzle On chauffe au reflux en agitant du clavulanate de benzyle (2,89 g) dans de acétate d'éthyle (10 ml) et de l'iodononane (12,7 g), en présence dioxyde d'argent (4 g) et d'oxyde de calcium (4 g), pendant 3 heures. Une chromatographie sur couche mince indique une zone se déplaçant rapidement et une zone très diminuée due à la matière de départ. On filtre le mélange, on lave les matières insolubles à l'acétate d'éthyle (50 ml) et on évapore le filtrat sous pression réduite avec obtention d'une huile foncée.On soumet celle-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane dont les mélanges s'échelonnent de 1:10 à 1:2 comme éluants- Les fractions après élution de l'iodure de nonyle contiennent le produit recherché, qu'on isole sous forme d'une huile jaune pâle par évaporation des solvants ; rendement 0,64 ç (I.R. (lof) 1805, i750, 1695 cm RMN (CDCl3)! : 0,86- (3H, t, J 7Hz, CH3), X,25 (14H, m, O-Ch (CH2)j CH3), 2,98 (1H, d, J 17 Hz CHen 6)3), 3,31 (2H, t, 7Hz, OCH2 (CH2)7), 3,43 (1H, dd, J 17Hz et 3Hz, CH en 6 ), 3,98 (2H, dt J 7Hz, CH2CH=), 4,78 (1H, t, J 7Hz, CH=), 5,02 (1H, s, CH en 3), 5,12 (2H, s, PhCH2), 5,61 (1H, d, J 3Hz, CH en 5) et 7,27 (5H, s, C6H5). Exemple 6 (DL)-0-2-Butylclavulanate de benzyle On chauffe au reflux en agitant du clavulanate de benzyle (2,89 g) dans de l'acétate d'éthyle (7 ml) et du 2-iodobutane (9 g) en présence d'oxyde d'argent (4 g) et d'oxyde de calcium (4 g), pendant 2,5 heures. On filtre les matières insolubles, on concentre le filtrat sous vide avec obtention d'une huile jaune qu'on soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane selon des mélanges qui s'échelonnent dans des rapports allant de 1:10 à 1:2. On élue l'éther après le 2-iodobutane. On évapore sous vi de les fractions contenant l'éther (décelé par chromatographie sur couche mince) avec obtention du composé recherché (0,57 g) sous forme d'une huile jaune pale. I.R. (I/f) 1808, 1753, 1698 cm . RM & (CDC13) 0,84 (3H, t, J 7Hz, CH2CH3), 1,07 (3H, d, J 7Hz, CH-CH3), 1,26 - 1,63 (2H, m, CH2CH3), 2,96 (1H, d, J 17Hz,CH en 6ss), 3,26 (1H, qt, J, 7Hz, OCH), 3,41 (OH, dd, J 17Hz, 3Hz, CH en 6 ), 3,8 - 4,25 (1H, m, C H2 en 9), 4,77 (1H, t, J 8Hz CH en 8), 5,20 (1H, s, CH en 3), 5,12 (2H, s, CH2Ph), 5,90 (1H, d, J 3Hz, CH en 5), 7,28 (5H, s, C6H5) Exemple 7 O-t-AmYl clavulanate de benzyle On agite à la température ambiante du clavulanate de benzyle (2,89 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et du 2-iodo-2-métylbutane (6,5 ml, 9,9 g), en présence d'oxyde argent (4 g) et d'oxyde de calcium (4 g), pendant 3 heures. On filtre la matière insoluble, on lave à l'acétate d'éthyle (50 ml) et on évapore le filtrat sous pression réduite avec obtention d'une huile foncée qu'on soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, on élue avec des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle dont les rapports s'échelonnent de 10:1 à 3:1 et on obtient 0,43 g du produit indiqué dans le titre sous forme d'une huile jaune pale. I.R. 1805, 1755, 1698 cm ; (pellicule liquide) RMN. (CDC13)2 0,83 (3H, t, J 7Hz, CH2CH3), 1,11 (6H, s, (CH3)2), 1,46 (2H, q, J 7hz, CH3CH,), 2,96 (1H, d, J 17 Hz, CH en 3,40 (1H, dd, J 17 et 3 Hz, CH en 6 ), 3,6 - 4,3 (2h, m, = CHCH2); 4,74 (1H, dt, b 7 et~ 2Hz, CH=), 5,0 (1H, d, J J~2Hz, CH en 3), 5,12 (2H, s, PhCH2), 5,59 (1H, d, J 3Hz, CH en 5), 7,27 (5H, s, C6H5). Exemple 8 9-0-(2-Propyl) clavulanate de benzyle Le procédé utilisé pour la préparation du composé indiqué dans le titre (0,47 g) est tel que décrit dans l'exemple 6, mais en remplaçant l'iodobutane par du 2-iodopropane (5 ml). I.R. 1805, 1750, 1698 cml RMN (CDCl3)# : 1,10 (6H, d, J 7Hz), 2,96 (1H, d, J 17 Hz), 3,40 (1H, dd, J t7Hz et 3Hz), 3,51 (1H, dq, J 7Hz), 3,80 - 4,30 (2H, m), 4,77 (1H, t, J 7z), 5,02 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,59 (1H, d J 3Hz), 7,26 (5H, s). Exemple 9 9-0-n-Butylclavulanate de benzyle On chauffe et on agite au reflux pendant 2,5 heures un mélange de clavulanate de benzyle (2,89 g), d'oxyde d'argent (4 g), d'oxyde de calcium (4 gj, et de l-iodobutane (5,7 ml), dans l'a- cétate d'éthyle (7 ml). Après ce laps de temps, une chromatographie sur couche mince (cyclopentane/acétate de méthyle 2:1) indique un mélange de la matière de départ et du produit recherché. On filtre les matières insolubles et on lave à l'acétate d'éthyle (i0 ml).On évapore le filtrat sous pression réduite a- vec obtention d'une huile orangée qu'on soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant des mélanges de cylohexane et d'acétate d'éthyle dont les proportions sont échelonnées de 10:1 à 1:1 comme éluants. On recueille les fractions contenant l'éther (décelé par chromatographie sur couche mince), on combine et on évapore sous pression réduite avec obtention d'une huile jaune pâle, le rendement étant de 0,34 g d'éther pur et de 0,4 g de matière légèrement moins pure. I.R. 1805, 1750, 1695 cml RMN (CDC13) : 0,90 (3H, t, J 6,5 Hz, CH2CH3), 1,12 - i,70 (4H, in, (CH2)2CH3), 2,99 (1H, d, J 17 Hz, CH en 6ss ), 3,33 (2H, t, J 6,5 Hz, OCH2CH2), 3,44 (1H, dd, J 17 Hz et 3 Hz, CH en 60r), 3,83 -4,19 (2H, m, C~2en 9), 4,66-4,91 (1H, m, CH en 8), 5,05 (1H, s, CH en 3), 5,15 (2H, s, CH2Ph), 5,63 (1H, d, J 3Hz, CH en 5) et 7,29 (5H, s, CH2C6H5)- Exemple 10 9-0-n-Hexelclavulanate de benzyle On prépare le composé indiqué dans le titre (0,4 g) sous forme d'une huile par le procédé de l'exemple 9, en remplaçant le l-iodobutane par du l-iodohexane (10,6 g). -1 I.R. 1805, 1757, 1698 cm ; R.M.N. (CDCl3)4 0,88 (3H, t, J 6Hz), 1,12-1,50 (8H, large m), 2,99 (1H, d, J 17Hz), 3,32 (2H, t, J 6Hz), 3,43 (1H, dd, J 17 et 3 Hz), 4,02 (2H, large d, J Hz), 4,79 (1H, t, J 7Hz), 5,05 (1H, s), 5,15 (2H, s), 5,64 (1H, large s) et 7,29 (5H, s). Exemples 11 à 13 On répète les réactions décrites dans les exemples 1 à 3, mais sans utiliser d'oxyde de calcium. On obtient les composés désirés dans chaque cas, mais avec des rendements quelque peu réduits. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un composé de formule (II) : où R1 est un groupe tel que CO2R1 soit un groupe ester, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 est un atome dthydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R5 est un groupe tel que le groupe CR3R4R5 soit un groupe organique inerte ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de forumule où R1 a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (II) avec un composé de formule (IV) : où X représente I, Br ou Cl et R3, R4 et R5 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (II) ; en présence d'une source d'ions argent. 2.- Procédé suivant la revendication t, caractérisé en ce qu'un oxyde de métal alcalino-terreux est également présent. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que cet oxyde est de l'oxyde de calcium. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications t à 3, caractérisé en ce que la source d'ions argent est de l'oxyde d'argent. 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise de 1 à 2 équivalents d'ions argent par équivalent de composé de formule (ici). 6.- Procédé suivant l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise de 1 à 2 équivalents d'oxyde de calcium par équivalent de composé de formule (III). 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications t à 7, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle. 9.- Procédé suivant lune quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le groupe CR3R4R5 est un groupe CH2R1, où CH2R1 est un groupe organique inerte ayant jusqu'à 18 atomes de carbone. 10.- Procédé suivant ltune quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle, vinyle, benzyle ou p-méthoxybenzyle. 11.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, adapté à la préparation d'un composé deformule (II) telle que définie dans la revendication t, caractérisé en ce que CR3R4R5 est un groupe méthyle ou éthyle. 12,- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que R1 est un groupe A1 ou CHA2A3, où A1 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, facultativement substitué par un halogène ou un groupe de formule oA4, oCoA4, SA4, S02A4, où A4 est un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ;A est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle facultativement substitué par un halogène ou par un groupe A5 ou oA5, où A5 es un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de 3 carbone ; et A est un groupe phényle facultativement substitué par un halogène ou un groupe A ou OA , où A est un groupe al- cotyle. 13.- Procédé suivant lune quelconque des revendications t à 11, caractérisé en ce que R1 est un groupe alcényle ayant jus qutà 8 atomes de carbones 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que R1 est un groupe allyle. 15. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est adapté à la préparation d'un ester hydrolysable in-vivo de formule (il). 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'ester hydrolysable in-vivo est l'ester acétoxyméthylique, -acétoxyéthylique, pivaloyloxyméthylique, phtalidylique, éthoxy carbonyloxyméthylique ou éthoxycarbonyloxyéthyliqueO 17.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est adapté à la préparation d'un es ter benzylique, p-méthoxybenzylique, méthylique ou méthoxyméthy Jique de formule (il). 18.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il est adapté à la préparation d'un es ter p-nitrobenzylique de formule (il). 19.- Procédé suivant lune quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un mi lieu inerte à une température non extrtme. 20.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que le solvant est du benzène, du toluène, de l'acétate d'éthyle, du tétrahydrofuranne ou de l'acétone. 21.- Procédé suivant lune quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une tempé rature comprise entre 10 et 1000 C, notamment entre 30 et 800 C. 22.- Procédé suivant lune quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est pré paré in-situ par estérification d'un sel de l'acide clavulanique. 23.- Composé de formule (II) telle que définie dans la re vendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par le pro cédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 22.