Brevet FR2379505A1 — publié le 19780901

L'invention a pour objet de nouveaux produits doués notamment de propriétés thérapeutiques, un procédé de préparation de ces produits ainsi que les médicaments renfermant au moins l'un des susdits produits à titre de substance active. Les produits conformes à l'invention sont constitués par des acides qui répondent à la formule Ar - X - Y - COOH (i) dans laquelle - Itr représente un groupe de formule dans laquelle les substituants R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, occupent des positions quelconques sur le noyau phényle, et; représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoxy comportant; un ou deux atomes de carbone, ou lorsqu'ils sont en position ortho l'un par rapport à l''sutre, forment ensem- ble un homocycle , - X représenté un groupe ou - CH2 -, et - Y représente un groupe hydrocarbone sature ou non, comportant deux eu trois atomes de carbone, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle comportant un ou deux atome de carbone, deux de ces radicaux alcoyle pouvant former avec au moins deux atomes de carbone du groupe hydrocarboné un homocycle saturé, ce dernier étant lui-même, le cas échéant, substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle L'invention vise également les composés racémiques et isomères optiques, de même que les isomères géométriques, auxquels certains au moins des produits peuvent donner lieu. L'invention vise en outre les dérivés notamment les sels physiologiquement acceptables de ces produits, obtenus par sali-. fication de leur fonction acide carboxylique. Un groupe préféré de produits s Dans l'une des familles préférées de ce groupe Ar représente un radical phényle substitué en position para par un radical méthoxy ou êthoxy, et; Y représente un radical cyclopentanyle ou cyclohexanyle éventuellement substitué. Dans une autre famille préférée du susdit groupe, Ar est; un radical phényle substitué par un radical méthoecy en position para et Y est une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, comportant trois atomes de carbone. Dans les produits de cette famille, le substituant X est avantageusement constitué par le groupe # C = 0. Une autre famille préférée de produits selon l'invention est caractérisée par la formule I sus-visée, dans laquelle Ar est un radical tétrahydronaptyle, et Y est un radical cyclo- pentanyle ou cyclohexanyle le cas échéant substitué. Ces produits sont en particulier constitués par des dérivés dans lesquels X est un groupe - o. Les susdits produits et leurs sels présentent dès propriétés thérapeutiques de grand intérêt, mises à profit dans les médicaments selon l'invention. D'une manière surprenante ces dérivés sont notament doués de propriétés anorexigènes. De telles propriétés anorexigènes sont tout à fait inattendue. chez des composés du type sus-indiqué qui ne renferment que du carbone, de l'hydrogène et de l'oxygène étant donné que les composés à erfet anorexigène connus jusqu'à ce jour renferment tous de l'azote. En ce qui concerne le procédé de préparation, conforme à l'invention, des susdits produits, il est caractérisé par le fait que pour obtenir dans une ;oremière étape les produits de formule I dans lesquels X X est un groupe carbonyle, cn fait réagir, suivant une condensation du type de Friedel et Crafts, en présence de chlorure d'aluminium comme catalyseur, un dérivé aromatique de formule ArH (II) avec un anhydride de diacide de formule Ar et Y présentant dans ces formules les significations susindiquées. Dans cette première étape, on ajoute lentement, et goutte à goutte, un mange homogène d'anhydride d'acide et du dérivé aromatique rnis en oeuvre au chlorure d'aluminium. Pour obtenir le susdit mélange homogène, il peut être nécessaire d'utiliser un solvant organique. Des solvants tels que le nitrobenzène, le tétrachloréthane -sont appropriés à cet effet. Les conditions de durée et de température de cette opération dépendent de la nature des produits de départ et seront aisément mises au point par l'homme de l'art en la matière. -Pour obtenir les produits de formule I dans lesquels X est un groupe - CHp -, on soumet les dérivés Ar-CO-Y-COOH obtenus à l'étape précédente à une hydrogénation énergique. A cet effet, on fait avantageusement réagir à reflux, suivant une réaction du type de c-elle de CLEMMENSEN, les dérivés en question avec un mélange de zinc amalgamé -et d'acide chlorhydrique jusqu'à la dis pariti.on complète du zinc; Des caractéristiques supplémentaires de l'invention appa rateront encore au cours de la description des exemples qui suit. Pour chacun des produits dont la synthèse est rapportée ci-après, on a mesuré les points de fusion au banc de Kofler et cristallise les produits jusqu'à l'obtention d'un point de fusion constant. La pureté et la structure des produits synthétisés ont été vérifiées par chromatographie en couche mince, dosage titrimétrique de la fonction acide des dérivés, microanalyse des éléments (C, H et O), et également au moyen de la spectrométrie infra-rouge et do la R.M.N. E,:EMPLE 1 Préparation de l'acide (méthoxy-4'-benzoyl)-3, triméthyl1,2,2 cyclopentane carboxylique lévogyre. On agite jusqu'à dissolution 10 g (0,055 mole) d'anhydride dcamphorique [&alpha;D20 C = - 3 ,2] dans 162 g (1,5 mole) de méthoxybenzène. ajoute alors à température ambiante sous agitation, et par fractions,- 14,6 g (0,11 mole) de Al Cl. Après maintien de l'agita- tion pendant 2 heures, on décomposé le mélange réactionnel par de la glace et de l'acide sulfurique dilué (solution à 10 s). On extrait à l'éther et après lavage avec de l'eau, on traite les solutions éthérées (environ 350 ml) par 100 ml d'une solution aqueuse de soude à 2 %. Par acidification à pH 3, à l'aide par exemple d'acide chlorhydrique, des solutions alcalines réunies, isole le produit brut et on le recristallise dans du benzène. On obtient 10 g de produit, sous forme de cristaux blancs, présentant les constantes physiques suivantes P.F. = 1760c [&alpha;]D20 C = - 20 ,2 (l = 1 , c = 3, chloroforme) bandes principales d'absorption dans l'infra-rouge en cm-1 (pastille KBr) : 2960, 1690, 1650, 1590, 1235, 1170, 840, 600. EXEMPLE 2 : Préparation de l'acide (méthoxy-4'-benzoyl)-3, triméthyl1, 2, 2 cyclopentane carboxylique racémique. On opère eomme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'anhydride camphorique lévogyre par le dérivé racémique correspondant. On obtient 10 g de produit sous forme de cristaux blancs, qui après recristallisation dans le benzène présente un P. F. = 165166 C. EXEMPLE 3 : Préparation de l'acide (éthoxy-4'-benzoyl)-3, triméthyl1, 2, 2 cyclopentane carboxylique. On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le méthoxybenzène par de l'éthoxybenzène et lorsque l'addition de AlCl3 est terminée, on continue l'agitation pendant 4 heures à la tem pérature ambiante. On obtient 3 g d'acide, sous forme de cristaux blancs. Ce produit présente les carctéristiques physiques suivantes : P. F. 122 C (recristallisation toluène-heptane (1/50)) [&alpha;]D25 C = - 21 ,2 (l = 1, c = 2,5, chloroforme) bandes principales d'absorption dans l'infra-rouge en cm-1 (pastille KBr) : 2960, 1690, 1655, 1590, 1235, 1170, 840, 600. EXEMPLE 4 : Préparation de l'acide (3', 4', diméthoxy-benzoyl)-3-triméthyl-1, 2, 2 cyclopentane carboxylique. On opère comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le mé- thoxybenzène par du diméthoxy-1,2 benzène et, en laissant le mélange réactionnel obtenu pendant 10 heures à température ambian- te après l'addition d'AlCl3. On obtient 13,3 g d'acide, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : P. F. = 154 C (recristallisation toluène) [&alpha;]D20 C = - 20 ,4 (l = 1, c = 2,5, chloroforme) bandes prLncipales d'absorption dans l'infra-rouge en-cni1 (pastille KBr) : 2960, 1690, 1660, 1580, 1505, 1260, 1160, 1020, 800, 760. EXEMPLE 5: Préparation de l'acide (ss-cssetotétrahydronaphtalène)-3 triméthyl-1, 2, 2 cyclopentane carboxylique. On repond le mode opératoire de l'exemple 1, mais on met en oeuvre du tétrahydronaphtalène à la place dii mssethoxy- benzène. On obtient ainsi i g d'acide lévogyre sous forme de cristaux blancs. Les caractéristiques physiques de ce produit sont les suivantes : P. F. = 152 C (alcool éthylique). [&alpha;]D20 C = - 21 ,7 (l = 1 ; c = 2,5, chloroforme) bandes principales d'absorption adns l'infra-rouge en cm-1 (pastille KBR) : 2930, 1685, 1660, 1595, 1240, 1150, 1115, 790, 755. EXEMPLE 6 : Préparation de l'acide (méthoxy-4'-benzoyl)-3 propionique. On dissout 21,6 g (0,2 mole) de méthoxybenzène, et 20 g (0,2 mole) d'anhydride succinique dans 200 ml de tétrachloréthane et 50 ml de nitrobenzène. A cette solution refroidie de 0 C à - 5 C, on ajoute par fractions 56 g (0,42 mole) de Al Cl. On abandonne le mélange réactionnel 72 heures à 0 C, puis on décompose par de la glace et de l'acide chlorhydrique. On isole des solutions organiques, après traitement habituel, un acide brut qui est recristallisé dans l'alcool éthylique. On obtient 15 g d'acide sous forme de cristaux blancs de P. F. = 149 C. EXEMPLES 7 et 8 : Préparation des acides (méthoxy-4'-benzoyl)-2-cyclohexane carboxylique cis et trans. On opère conformément à l'exemple 6, mais en mettant en oeuvre, en tant qu'anhydrrde, respectiver.ent l'anhydride de l'acide cyclohexanedicarboxylique -1,2 cis ou l'isomère trans. On effectue la réaction dans 200 ml de nitrobenzène et après addition du Al Cl3, on chauffe à 50 C pendant 30 minutes. On obtient 21 g d'acide cis et il g d'acide trans de P.F. respectifs 114 C et 151 C (éther de pétrole). EXEMPLE 9 : Préparation de l'acide (méthoxy-4'-benzoyl)-4 buténique-2. En opérant comme dans l'exemple 6 l'anhydride mis en oeuvre étant toutefois constitué dans ce cas par de ltanhydride maléique et le solvant par du nitrobenzelle, et la réaction étant effectuée à température ambiante, on obtient 12,3 g de produit sous forme de cristaux jaunes de P.F. 138-139 C (benzène). EXEMPLE 10 : Préparation de l'acide (méthoxy-4-'benzyl)-3, triméthyl 1, 2, 2 cyclopentane carboxylique. On prépare du zinc amalgamé à partir de 12 g de mousse de zinc et de 1,2 g de HgCl2 en présence d'acide chlorhydrique dilué puis on décante. Sur ce zinc amalgamé, on verse 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dilué (70/30 v/v) et 0,016 mole d'acide (méthoxy-4'-benzoyl)-3, triméthyl-1, 2, 2 cyclopentane carboxylique. On porte le mélange- réactionnel au reflux jusqu'à disparition complète du zinc, en ajoutant toutes les 6 heures 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 48 heures de réaction, on refroidit le né lange réactionnel, on extrait à l'éf,her, puis on lave les extraits éthérés réunis avec 200 mi d'eau. On traite les extraits éthérés par 100 tnl de solution de soude à 2 %. On acidifie les eaux alcalines ce qui conduit à un précipité qui, après essorage, est recristallisé dans du benzène. On obtient 4 g d'acide , sous forme de cristaux blancs, présentant les caractéristiques physiques suivantes P. F. = 140 C [&alpha;]D20 C = + 72 ,0 (l = 1 ; c = 2,5 chloroforme) bandes principales d'absorption dans l'infra-rouge en cm 1 (pastille KBr) : 2960, 1685, 1605, 1550, 1235, 1035, 800, 720. Les acides et leurs sels selon l'invention présentent de remarquables propriétés thérapeutiques, notamment anorexigènes, ainsi qu'il ressort des expérimentations réalisées à l'aide de ces substances. On rapporte ci-après les résultats obtenus lors des essais efféctués sur les animaux d'expérience tels que le chien le rat. Dans le cadre de ces essais, on a étudié l'effet des dérivés selon l'invention, en déterminant par peste la quantité de nourriture ingérée licr les animaux. I a) Essais réalisés chez le chien On a comparé l'action d'un dérivé selon l'invention à savoir l'acide (méthoxy-4'-benzoyl)-3, triméthyl- 1, 2, 2 cyclopentane carboyxlique lévogyre ou A, à celle d'un dérivé à effet anorexigène connu à savoir le chlorhydrate de diéthylpropion (amfépramone), ou B, en procédant comme suit On place dans des ces individuelles des chiens Beagle de sexe femelle d';un poids moyen de 10 kg. Ces chiens sont habitués à consommer .leur nourriture quotidienne, qui représente environ 1,8 kg, en une heure. Les animaux sont répartis en deux lots, pesés, et reçoivent quotidiennement per os après la pesée les doses minima de A et de B nécessaires pour observer un effet anorexigène. L'expérience a montré qu'une dose de 100 mg/kg de A convenait, mais que dans le cas de B pour éviter l'apparition de perturbations importantes on ne devait pas utiliser de dose supérieure à 5 mg/kg,cette dose s'avérant d'ailleurs suffisante pour obtenir un effet anorexi- gène.Trente minutes après l'administration de ces produits, on pré sente pendant une heure la nourriture aux animaux Au berme de-ce temps, on calcule par pesée la quantité de nourriture consommée. Les résultats obtenus montrent que A exerce une action anorexigène comparable à celle. de B, mais que, par contre, cette action n'est pas accompagnée des effets secondaires indésirables qui, mSme aux faibles doses utilisées, apparaissent avec B. Ainsi après pesée, on constate que la quantité de nourriture consommée par les animaux traités avec A ou B est de l'ordre dc 500 g par jour au maximum. Cette quantité s'est révélée suffisante pour maintenir la stabilité ponclérale des animaux, et de ce fait, aussi bien A que B se montrent plus efficaces sur la diminution de la quantité de nourriture prise par les animaux que sur la perte de poids de ceux-ci. Mais cet effet anorexigène s'accompagne dans le cas des animaux traités avec B, d'une hyperexitation, et des perturbations suivantes: - forte augmentation du taux de l'urée sanguine traduisant soit une atteinte rénale soit une insuffisance circulatoire, -augmemtation de la glycémie s'expliquant par l'action sympathomiméthique de B et augmentation de la glycogénolyse, - augmentation du taux de cholestérol, - hypoprotéinémie, - augmentation du sodium et diminution du potassium' par effet sympathomimétique entraînant une vasoconstriction et par suite une diminution du flux sanguin rénal ce qui conduit à l'ap- partition d'aldostéroisme, - augmentation de la teneur en transaminases SGO-T et SGP- T (transaminases glutamino-oxalacétique e t glutamique pyruvique dans le sérum sanguin) traduisant soit une atteinte hépatique soit une atteinte cardiaque. Par contre, A qui est toujours bien toléré par les animaux, n'induit aucune modification de leur comportement et constitue par conséquent un-anorexigène d'un grand intêret. b) Essais réalisés chez le rat On rapporte ci-après les résultats des essais effec- tues avec les dérivés selon l'invention décrits dans les exemples. On répartit des rats mules de souche Wistar, d'un poids moyen de 150 g, en lots de 10 animaux et on place chaque animal dans une cage ndividuelle. Durant les deux jours précédant l'essai, on détermine par pesée la quantité de nourriture consommée par les animaux pendant 24 heures. Puis pendant 5 jours, on répète le mAerne traitement qui comprend à 9 h : la pesée. des animaux, à 9 h 30 : l'administration per os de 1 ml/100 g de rat d'une solution à 1 % des différents produits et du même volume d'eau distillée pour les animaux témoins. à 10 h : le calcul de la quantité de nouritture consommée en 24 heures par pesée de la nourriture restante. Dès le prémier jour de traitement on observe une diminu- tion du poids de nourriture ingérée ; le poids corporel des ani- maax diminue dès le 3ème jour de traitement. Dans le tableau ci-après on a rassemblé les résultats obtenus au quatrième jour de traitement en exprimant la diminution de la prise de nourriture et de poids corporel en pourcentage par rapport à celle observée avec les témoins. produits de 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 l'exemple diminution de 42 50 45 5 20 15 25 5 30 48 la prise de nourriture en % diminution du poids corporel 96 100 93 18 45 15 41 11 60 100 en % Les résultas obtenus mettent en évidence l'importance de l'effet anorexigène exercé dès le 3ème jour dc traitement par les produits selon l'invention, notamment en ce qui concerne le poids des animaux traites. L'action anorexigène observée est particulièrement remarquable avec les produits des exemples 1, 2, 3 et 10, à savoir respectivement les acides (méthoxy-4'-benzoyl)-3, trimé thyi-1,2,2 cyclopentane carboxylique lévogyre et racémique, l'acide (éthoxy-4'-benzoyl)-3, triméthyl-1, 2, 2 cyclopentane carboxylique, et l'acide (méthoxy-4'-benzyl)-3, triméthyl- 1, 2, 2 cyclopentane carboxylique. L'intêret des dérivés conformes à l'invention est encore accru du fait de ieur faiblc toxicité. Les essais toxicologiques ont été réalisés chez la souris. On donne ci-après les valeurs de la DL50 obtenues en traitant les animaux avec A, comparées á celles obtenues par traitement des animaux avec B. nL50 A B per os 5 g/kg 600 mg/kg I. P. 500 mg/kg 175 mg/kg I. V. 125 mg/kg 100 mg/kg L'ensemble de ces résultats montre les propriétés avantageuses des produits selon l' l'invention. Ces derniers peuvent 'etre utilises notamment dans le traitement de tous les types d r obésité simple ou compliquée et dans le cas de surcharges pondérales. Les médicaments conformes à l'invention peuvent être admi nistrês à l'homme de préférence par voie orale sous forme de com- primés, ou de gélules ou d'ampoules buvables. La dose posologique unitaire est de 0,500 g de préférence de 0,250 g et la dose posologique quotidienne de 0,200 g à 1g. Dans les formulations pharamceutiques les acides ou leurs sels selon l'invention, qui constituent le principe actif des médicaments, peuvent être associées aux excipients pharmaceutiques et supports habituels. REVENDICATIONS 1 - Produit caractérisé par le fait qui répond à la formule Ar - X - Y - COOH (I) dans laquelle - Ar représente un groupe de formule dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, occupent des positions quelconques sur le noyau phényle, et représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoxy comportant un ou deux atomes de carbone, ou forment ensemble, lorsqu'ils sont en position ortho l'un par rapport à l'autre, un homocycle, - X représente le groupe CH2, et - Y représente un groupe cycloalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle comportant un ou deux atomes de carbone, sous réserve que Y ne représente pas un groupe cyclopentane substitué par plusieurs groupements- alcoyle lorsque l'un des radicaux R1 ou R2 représente un radical méthoxy en para et l'autre représente un atome d'hydrogène, et que Y'ne représente pas un groupe cyclohexane lorsque l'un des radicaux R1 ou R2 représente un radical méthoxy ou éthoxy en para et l'autre représente un atome d'hydrogèneo ainsi que les isomères géomé- triques dudit produit, les isomères optiques -et les racémiques et les dérivés notamment les sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables. 2 - Médicament caractérisé par le fait qu'il renferme dans sa substance active, en association avec un vehicule pharmaceutique approprié1 au moins un dérivé de formule Ar - X - Y' - COOH (I') dans laquelle - Ar représente un groupe de formule dans laquelle les substituants -R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autres occupent des positions quelconques sur le noyau phényle, et représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoxy comportant un ou deux atomes de carbone, ou forment ensemble, lorsqu'ils sont en position ortho l'un par rapport à l'autre, un homocycle, - X représente le groupe CHz, et - Y' représente un groupe hydrocarboné saturé ou non, comportant deux ou trois atomes de carbone, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle comportant un ou deux atomes de carbone, deux de ces radicaux alcoyle pouvant former avec au moins deux atomes de carbone du groupe hydrocarboné un homocycle saturé, ce dernier étant lui-même, le cas échéant, substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, sous réserve que Y' ne représente pas une chaîne aliphatique saturée à 2 ou 3 atomes de carbone ou une chaîne aliphatique insaturée à 2 atomes de carbone lorsque l'un des radicaux R1 ou R2 représente un radical alcoxy en para et l'autre représente un atome d'hydrogène; ainsi que les isomères géométriques dudit dérivé, les isomères optiques et les racémiques et les dérivés notamment les sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables. 3 - Médicament selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il renferme une quantité efficace d'un dérivé de formule I' dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy ayant un ou deux atomes de carbone, ou bien un radical phényle comportant un cycle adjacent, et Y' représente un radical cyclanyle le cas échéant substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant un ou deux atomes de carbone. 4 - Médicament selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'il renferme une quantité efficace d'un dérivé de formule I' dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué en position para par un radical méthoxy ou éthoxy,-et Y' représente un radical cyclopentanyle ou cyclohexanyle éventuellement substitué. 5 - Médicament selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il renferme une quantité efficace d'acide (méthoxy 4' - benzyl) - 3, triméthyl-l, 2, 2 cyclopentane carboxylique. 6 - Médicament, notamment à effet anorexigène, selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait qu'il est administré à des doses unitaires de 0,100 g à 0,500 g et à des doses quotidiennes de 0,200 g à i g. 7 - Procédé de préparation de produits de formule générale Ar - X - Y - COOH dans laquelle Ar, X et Y presentent les significations données dans la revendication Il caractérisé par le fait qu'on fait réagir suivant une condensation du type de celles de Friedel et Crafts, en présence de chlorure d'aluminium comme catalyseurs un hydrocarbure aromatique de formule Arli avec un anhydride de diacide de formule Ar et Y présentant dans ces formules les significations susindiquées.