Brevet FR2373548A1 — publié le 19780707

La présente invention concerne des perfectionnements re latins à des composés céphalosporiniques et, plus particulièrement, une nouvelle classe de dérivés de la céphalosporine possédant des -propriétés antibiotiques intéressantes. Dans le présent mémoire, les dérivés de la céphalosporine sont dénommés par référence au "céphame " selon J. Amer. Chez. Soc., 84 (1962), 3400, le terme "céphème " se rapportant à-la structure céphame de base, comportant une double liaison. Les antibiotiques céphalosporiniques sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes, tant chez les êtres humains que chez les animaux, et conviennent particulièrement au traitement de maladies provoquées par des bactéries résistantes à l'action d'autres antibiotiques, comme les dérivés de la pénicilline, et pour le traitement de patients sensibles à la pénicilline. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d'utiliser un antibiotique céphalosporinique, qui est efficace aussi bien vis-à-vis des micro-organismes gram-positifs que vis-à-vis des micro-organismes gram-négatifs; des recherches étendues ont eu pour objet la mise au point de divers types d'antibiotiques céphalosporiniques à lar ge- spectre d'activité. A l'heure actuelle, un intérêt considérable est accoraé au développement d'antibiotiques céphalosporiniques à large spectre d'activité vis-à-vis des micro-organismes gram-négatifs, étant donné que les antibiotiques ss-lactamiques actuellement disponibles sur le marché ne possèdent qu'use activité relativement faible vis-à-vis de certains micro-organismes gram-négatifs, tels que les micro-organismes producteurs de B-lactamase, qui constituent pourtant une source. d'infection de plus en plus courante chez les êtres humains, tandis que les applications thérapeutiques pratiques des antibiotiques du genre aminoglucoside tels que la gentamicine, qui sont efficaces pour combattre les micro-organismes gram-négatifs, sont limitées par la toxicité élevée de ces antibiotiques.Il existe par conséquent un besoin certain pour des antibiotiques céphalosporiniques peu toxiques à large spectre d'activité, englobant les micro-organismes gram-négatifs tels que les souches d'Escherichia coli. L'invention a pour objet des acides 7ss-acylamidocéph- 3-ème-4-carboxyliques et leurs dérivés non toxiques à activité antibiotique, dont la fraction acylamido possède la formule générale dans laquelle le symbole R représente un groupe phényle, thiényle ou furyle; les symboles Ra et Rb, qui peuvent entre identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en C1 à C4, un radical alcényle en C2 à C4, un groupe cyclo-alcoyle en C3 à C7, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, carboxyle, alcoxy-carbonyle en C2 à C5 ou cyano, Ra et Rb pouvant en outre former avec l'atome de carbone adjacent un groupe cyclo alcoylidène ou cyclo-alcénylidène en C3 à C7; les symboles R c et R , qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle éventuellement substitué, Rc et Rd pouvant former en outre avec l'atome d'azote adjacent un noyau bétérocyclique saturé ou non composé de 5 à 7 chat- nons et pouvant contenir le cas échéant d'autres hétçro atomes, tels que des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre substitué par des radicaux alcoyle inférieurs; le symbole R e désigne un atome d'hydrogène-ou un radical alcoyle en C1 à C4; m peut valoir 0 ou 1 et n peut valoir 0 ou 1, la somme m + n valant O ou 1. Dans les définitions ci-dessus, les radicaux alcoyle en C1 à C4 peuvent etre des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et butyle, les radicaux alcényle en C2 à C4 entre autres un radical vinyle ou allyle, les groupes cyclo-alcoyle en C3 å C7 peuvent autre choisis parmi les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, le groupe alcoxy-carbonyle peut entre autres être un groupe éthoxy-carbonyle et comme groupe cyclo-alcoylidène, on peut employer entre autres un groupe cyclo-butylidène, cyclo-pentylidène ou cyclo-hexylidène. Les antibiotiques, qui font l'objet de l'invention, sont par conséquent des composés de formule générale dans laquelle R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, m et n possèdent les significations définies et le symbole Y représente le reste d'un composé nucléophile oxygéné ou soufré défini plus loin, ou des dérivés atoxiques de-ces composés. Ces composés sont des isomères syn ou se présentent sous forme de mélanges d'isomères syn et anti avec une proportion d'isomère syn d'au moins 75 et de préférence d'au moins 90do. Les antibiotiques de la formule générale'I peuvent être employés pour le traitement d'un grand nombre d'affections provoquées par des bactéries pathogènes, chez 1'homme aussi bien que chez les animaux, telles que des infections du système respiratoire et du système urinaire. Ces composés possèdent un large spectre d'activité, ils sont efficaces vis-à-vis des micro-organismes producteurs de p-lac- tamase et sont très stables vis-à-vis des ss-lactamases produites par toute une série de micro-organismes gram-négatiSs. La demanderesse a trouvé que les antibiotiques de l'invention sont efficaces vis-à-vis de divers micro-organismes de la famille des Enterobacteriaceae, en particulier des souches d'Escherichia coli, Kiebsiella aerogenes et Proteus mirabilis. Les composés de la formule 1, dont l'un au moins des substituants Ra et Rb n'est pas l'hydrogène, possèdent en outre une activité vis-à-vis des micro-organismes du genre Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa. Les composés conformes à l'invention peuvent se définir comme présentant la forme isomère syn eu égard à la configuration du groupe par rapport au groupe carboxamido. Dans le présent mémoire, la structure de la configuration syn se représente de la manière suivante: cette configuration étant attribssée sur base des travaux de Ahmad et Spenser, publiés dans Can. J. Chem., 553, (1961), 1340. Comme indiqué plus haut, les composés peuvent-exister sous forme de mélanges d' isomères syn et anti, à condition que la proportion de l'isomère syn atteigne au moins 75% et de préférence au moins 90% du mélange. Les isomères syn, sensiblement exempts de l'isomère anti correspondant, sont cependant préférés. L'expression "dérivés atoxiques ", employée dans le présent mémoire, désigne des dérivés physiologiquement acceptables aux doses normalement administrées. Ces dérivés peuvent être entre autres les sels, les esters physiologiquement acceptables, les 1-oxydes et les solvates, en particulier les hydrates, des composés de la formule I. il y a lieu de noter que suivant que l'un des substituants Ra et Rb ou les deux représentent un radical carboxyle, des dérivés tels que des sels ou esters peuvent être obtenus par la réaction de l'un ou des deux radicaux carboxyle présents dans les composés de la formule I. Comme sels atoxiques des composés de la formule générale I, on peut citer les sels de bases minérales tels que les sels de métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium; les sels de bases organiques telles que la procaïne, la phényléthylbenzylamine, la dibenzyl-éthylène-diamine, l'éthanol-amine, la diéthanol-amine, la triéthanol-amine et la N-méthyl-glucosamine; ou encore les sels d'addition d'acides tels que les sels d'addition de l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique J trifluoracétique, -toluène sulfonique et méthane sulfonique. Les sels peuvent en outre se présenter sous forme de résinates, entre autres drune résine de polystyrène ou d'une résine d'un copolymère de polystyrène et de divinylbenzène réticulé à groupes amino ou amino quaternaire, le cas échéant à groupes acide sulfonique ou d'une résine à groupes carboxyle, telle qu'une résine d'acide polyacrylique.L'utilisation de composés de la formule I sous forme de sels de bases fortement solubles, par exemple de sel d'un métal alcalin tel que le sodium, est généralement avantageuse pour les applications thérapeutiques, étant donné que ces sels parviennent rapidement dans toutes les parties de l'organis- me. Pour certaines applications particulières, par exemple pour l'utilisation sous forme de préparations dépôt, l'emploi de sels insolubles des composés de la formule I, entre autres ceux d'amines organiques appropriées, peut etre avantageux. Comme dérivés biologiquement acceptables et métaboliquement labiles du type ester des composés de la formule I, on peut citer entre autres les esters acyloxyméthyliques tels que les esters alcanoyl(inférieur)-oxyméthyliques comme l'ester acétoxyméthylique, acétoxyéthylique ou pivaloyloxyméthylique. Dans les composés de la formule générale I, dont les substituants Ra et Rb sont différents, l'atome de carbone qui porte ces substituants constitue un centre d'asymétrie; ces composés forment par conséquent des diastéréoisomères qui, individuellement et en mélange, entrent dans le cadre de l'invention. Le symbole Y dans la formule générale (I) représente le reste d'un composé nucléophile oxygéné ou soufré. Comme exemples de composés nucléophiles soufrés, on peut citer les tnio-urées aliphatiques, aromatiques, araliphatiques, alicycliques et hétérocycliques, les dithiocarbamates, les thioamides aromatiques, aliphatiques et cycliques tels que le thioacétamide et le thiosemicarbazide, les thiosulfates, thiols, thiophénols, thio-acides comme l'acide thio-benzolque et l'acide thio-picolinique, et les dithio-acides. Une classe particulière de composés nucléophiles soufrés est celle des composés de la formule R-S(O)nH, dans laquelle R désigne un radical aliphatique tel qu'un radical alcoyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle ou n-propyle), un groupe alicyclique tel qu'un groupe cyclo-alcoyle inférieur comme le groupe cyclohexyle ou cyclopentyle, un groupe aromatique tel qu'un groupe aryle carbo-mono-ou carbo-bi-cyclique en C6 à C12 comme le groupe phényle ou naphtyle, un groupe araliphatique tel qu'un groupe phEnyl-alcoyle phényle à radical alcoyle en C1 à C4 comme le groupe benzyle ou un groupe hétérocyclique, n valant Q, 1 ou 2. Parmi ces composés nucléophiles soufrés, sont particulièrement préférés les composés de la formule R2SH, dans laquelle R désigne un radical aliphatique, tel qu'un radical alcoyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle ou n-propyle) ou un radical alcanoyle inférieur comme le radical acétyle, un groupa araliphatique tel qu'un groupe Dhényl-alcoyle à radical alcoyle inférieur éventuellement substitué comme le groupe benzyle ou phénéthyle, un groupe alicyclique tel qu'un groupe cycloalcoyle comme les groupes cyclopentyle et cyclohexyle, un groupe aromatique tel que le groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique, comportant au moins un noyau à 5 ou 6 chatons et un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi les atomes oxygène, d'azote et de soufre.Ces groupes hétérocycliques R2 peuvent être substitués et comme exemples de tels groupes hétérocycliques substitués1 on peut citer les groupes thiadiazolyle, tels que 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle, les groupes diazolyle, triazolyle, tels que triazol-4-yle, tétrazolyle tels que 1-méthyltétrazol-5- yle, 1-éthyltétrazol-5-yle, 1-phényliétrazol-5-yle et 1-carboxyméthyltétrazol-5-yle, thiazolyle, thiatriazolylet oxazolyle, oxadiazolyle tels que 2-phényl-1,3,4-oxadiazol-5-yle, pyridyle tels que N-méthylpyrid-2-yle, pyrimidyle, les systèmes hétérocycliques condensés tels que les groupes benzimidazolyle, benzoxazol yle, benzothiazolyle, comme benzothia;;zol-2-yle, triazolpyridyle et purinyle, et leurs dérivés substitués tels qu'entre autres les groupes nitrobenzothiazol-2-yle comme les groupes 5- et 6-nitrobenzothiazol-2-yle. Comme exemples de composés nucléophiles oxygénés, dont peut dériver le reste Y, on peut citer l'eau, les alcools, en particulier les alcanols tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol, et les acides alcanoiques et alcénoSques inférieurs. L'expression "composé nucléophile oxygéné " englobe -par conséquent les composés de la formule R OH, dans laquelle le symbole R3 désigne un radical alcoyle inférieur (méçl1yle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle); un radical alcényle inférieur (par exemple allyle), un radical alcynyle inférieur (par exemple propynyle), un groupe cyclo-alcoyle inférieur (par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), un groupe cycloalcoyl-alcoyle à radicaux alcoyle inférieurs (par exemple cyclopropyl-méthyle, cyclopentyl-méthyle ou cyclohexyl-éthyle), un groupe aryle (par exemple phényle ou naphtyle), un groupe syl alcoyle (infé rieur) comme le groupe benzyle, un groupe hétérocyclique, entre autres choisi parmi ceux cités dans la définition du sym- bole R2, entre autres un groupe N-méthyl-pyrid-2-yle, un groupe hétérocyclique-alcoyle (inférieur2 comme le groupe furfuryle, ces radicaux et groupes pouvant le cas échéant entre substitués par un ou plusieurs radicaux alcoxyle inférieurs (par exemple méthoxy ou éthoxy), alcoyl(inférieur)-thio (par exemple méthyl-thio ou éthylthio), atomes d'halogène (chlore, brome, iode ou fluor), radicaux alcoyle inférieurs(par exemple méthyle vu éthyle), radicaux hydroxy, carboxyle, carbalcoxyle, alcoyl(inférieur)-carbonyle ou groupes nitro, acyloxy, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, alcoxy(inférieur) sulfonyle, amino, alcoyS(inférieur)-amino ou acyl-amino. Lorsque le composé-nucléophile choisi est l'eau, on obtient les dérivés 3-hydroxyméthyl-céphalosporiniques qui, de m8me que leurs dérivés atoxiques, peuvent posséder une activité antibactérienne, qui peuvent entre des métabolites de composés de la formule générale II,/pour lesquels le symbole Y représente un radical acétoxy, et qui peuvent entre acylés en dérivés comprenant un groupe de l'une des formules 3-CH@-O-CO-R4 ou 3-CH2-o-Co-AR5, dans lesquelles le symbole R désigne un groupe organique, le symbole R5 un atome d'hydrogène ou un groupe organique et le symbole A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe La fraction R4CO- ou R5A-CO des groupes ci-dessus peut être choisie dans la vaste classe de tels groupes, décrits dans la littérature et pouvant comporter jusqu'à 20 atomes de carbone. Chacun des symboles R4 et R5 peut par conséquent représenter un groupe hydrocarboné éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes, radicaux ou groupes, choisis entre autres parmi les groupes énumérés ci-après (énumération non exhaustive): (a) les groupes CnH2n+1, dans laquelle n est un nombre entier valant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4, à channe droite ou ranifiée, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ou de sou fre ou un groupe imino ou substituéaper des groupes cyano, carboxyle, alcoxy(inférieur)-carbonyle, hydroxy, carboxy-carbonyle HOOC-CO- ou amino ou atomes d'halogène (chlore, brome ou iode); comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, butyle secondaire et 2-chloréthyle;; (b) les groupes de la formule CnH2n-1, 12 dans laquelle n est un nom- bre entier valant 2 à 7, à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement interrompue par un atome d1oxygène ou de soufre ou un groupe imino, tel qu'entre autres le groupe vinyle et le groupe propényle; (c) les groupes de la formule R6, choisis parmi les groupes aryl carbocycliques mono- ou bicycliques en C6 à C12, les groupes aryle hétérocycliques à 5 ou 6 charnons, comportant au moins un hétéro atome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, les groupes cyclo-alcoyle à radical alcoyle inférieur, aryle et cycloalcoyle substitués; comme -exemples de ces groupes, on peut citer le groupe phényle et les groupes phényle substitués tels que le groùpe hydroxyphényle, chlorophénylé, fluorophényle, tolyle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle et méthylthiophényle, les groupes thién-2-yle et thién-3-yle, pyridyle, cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle, sydnone, naphtyle et naphtyle substitué comme le groupe 2-éthoxy-naphtyle; (d) les groupes de la formule R6(CH2)m, dans laquelle le symbole R6 possède l'une des significations définies sous c et m est un nombre entier valant 1 à 4; comme exemples de ces groupes, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle et butyle substitués par l'un des groupes R6 énumérés sous c, entre autres les groupes cyclo-alcoyl alcoyle à radicaux alcoyle inférieurs en C1 à Ces aryl 1 carbocyclique, ou hétérocyclique alcoyle à radicaux alcoyle en C1 a' C4 comme le groupe benzyle et les groupes benzyle substitué5 de manière appropriée. Font pâr conséquent partie des substituants en position 3 du type ci-dessus les groupes alcanoyl(inférieur)-oxyméthyle tels que les groupes acétoxyméthyle et isobutyryloxyméthyle, les groupes alcénoylinférieur)-oyméthyle tels que le groupe crotonyloxyméthyle, les groupes aroyloxyméthyle comme le groupe benzoyloxy métnyle, les groupes carbamoyloxyméthyle, N-alcoyl(inférieur)- carbamoyloxyméthyle comme le groupe N-méthyl-carbamoyloxyméthyle, et les groupes N-halo-alcyl(inférieur)-carbamoyloxyméthyle comme le groupe N-(2-chlor-éthyl)-carbamoyloxyméthyle. Dans le cadre du présent mémoire, l'aåjectif "inférieur", employé pour qualifier les groupes aliphatiques, indique que ceux-ci, sauf indication contraire, peuvent contenir jusqu'à 6 atomes de carbone, tandis que les groupes cyclo-aliphatiques inférieurs peuvent contenir de 3 à 7 atomes de carbone. Une classe particulière de céphalosporines à activité antibiotique suivant l'invention sont les composés de la formule générale dans laquelle R possède l'une des significations définies, les symboles Rf et.Rj, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical methyle ou forment avec l'atome de carbone adjacent un groupe cyclopentylidène, et les symboles Rg et Rh, qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, tandis que le symbole W peut Aetre un groupe a c é t o x y m é thyle,oarbamoyloxyméthyle, N-méthyl-carbamoyloxyméthyle ou un groupe de la formule -CH2SRW, dans laquelle RW peut hêtre un groupe pyridyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle o'x oxadiazolyle éventuellement substituéS par des radicaux alcoyle inférieurs, carboxyméthyle ou phényle, tel qu'un groupe N-méthylpyrid-2-yle, '1-méthyltétrazol5-yle, 1-phényltétrazol-5-yle, 1-carboxyméthyl-tétrazol-5-yle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle ou 5-phényl-1,3,4-ov:adiazol-2-yle, ou un dérivé atoxique correspondant. Les composés suivant l'invention peuvent etre préparés par des procédés connus en soi, entre autres par des techniques analogues à celles décrites dans le brevet britannique 1 399 086. Conformément à l'invention, les composés à activité antibiotique de la formule générale I et leurs dérivés non toxi ques peuvent être préparés par llun des procédés ci-après: (A) la condensation d'un composé de la formule dans laquelle Y possède l'une des significations définies, B est # S ou # S # O (&alpha; ou ss) et R7 représente un atome d'hydro- ne ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exenple le reste d'un alcool aliphatique ou araliphatique formant ester, d'un phénol, silanol ou stannanol estérogène de préférence en C1 à C20 ou un groupe anhydride symétrique ou tnixte dérivé d'un acide approprié, la ligne interrompue entre les positions 2,3 et 4 indiquant que le composé est un dérivé céph-2-ème ou céph-3-ème, ou un sel d'addition d'un acide comme un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, méthane-sulfonate ou tosylate ou un dérivé N-silylé d'un tel composé, avec un acide de la formule -dans laquelle R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, m et n possèdent les signi-fications définies, ou avec un agent acylant y correspondant; (B) la réaction d'un- composé de la formule dans laquelle B, X, Ra, Rb, Ric, Rd, Re, R7, m, n et la ligne interrompue possèdent les significations définies et Y' représente le reste d'un groupe nucléophile, tel qu'un radical acétoxy, dichloracétoxy, oxhydryle ou atome d'halogène (chlore, brome ou iode) avec un composé nucléophile oxygéné ou soufré tel que défini plus haut;; (C) la réaction d'un composé de la formule dans laquelle B, R, R7, Y et la ligne interrompue possèdent les significations définies, avec un composé de la formule dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd R e m et n possèdent les significations définies et T représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy, en particulier un groupe mésyloxy ou tosyloxy, de préférence en présence d'une base et -en particulier d'une base non nucléophile; ces réactions pouvant le cas échéant être suivies de ou-de plusieurs des réactions ci-après dans l'ordre appropié: a) la transformation d'un isomère A2 en isomère #3; b) la réduction d'un composé avec B en compo-sé avec B = # S; c) la désacylation d'un dérivé 3-acyloxyméthyle en dérivé 3 hydroxyméthyle; d) l'acylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3-acyloxy méthyle; e) la carbamoylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3 carbamoyloxyméthyle substitué ou non; f) l'élimination des groupes bloquant les fonctions carboxyle; le composé recherché de la formule générale I ou le dérivé non toxique d'un tel composé étant pour finir isolé, et si besoin, les isomères séparés. Des dérivés atoxiques des composés de la formule générale I peuvent être obtenus par l'une des techniques habituelles connues des spécialistes. C'est ainsi qu'un sel d'acide céphalosporinique et d'une base peut être obtenu par la réaction de l'acide avec le 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium. Un ester physiologiquement acceptable peut être obtenu à l'aide d'un agent d'estérification usuel, un 1-oxyde par la réaction du sulfure de la. céphalosporine correspondante avec un oxydant approprié, par exemple un peracide comme l'acide métaperiodique, l'acide peracétique, l'acide monoperphtalique ou l'acide m-chloroper benzoSque, ou avec l'hypochlorite de tertiobutyle, ce dernier oxydant étant de préférence utilisé en présence d'une base faible telle que la pyridine. Comme agents d'acylation pour la préparation des composés de la formule I, on peut employer les halogénures diacide, en particulier les chlorures et bromures. Ces agents d'acylation peuvent être préparés en faisant réagir un acide de la formule XV ou un sel d'un tel acide avec un agent d'halogénation, en particulier le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle et le chlorure droxalyle. La réaction du chlorure d'oxalyle sur le sel de sodium, de potassium ou de triéthyl-ammonium d'un acide de la formule IV est particulièrement avantageuse, parce que celle-ci donne lieu à une isomérisation minimale. Les réactions d'acylation avec un halogénure d'acide peuvent être réalisées dans un milieu- réactionnel aqueux ou non, avantageusement entre -50 et +50 et surtout entre -20 et +300C, éventuellement en présence d'un fixateur'd'acide, Comme milieu réactionnel, on peut utiliser une solution aqueuse d'une cétone. comme l'acétone, d'un ester comme l'acétate d'éthyle, d'un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, d'un amide comme le diméthyl-acétamide, d'un nitrile comme l'acétonitrile et leurs mélanges. Comme fixateur pour l'acide halo-hydrique libéré pen dant la réaction d'acylation, on peut employer une amine tertiaire comme la triéthyl-amine ou la diméthyl-amidine, une base minérale comme le carbonate de calcium ou l'hydrogénocarbonate de sodium ou un oxiranne tel qu'un oxyde de 1,2-alcoylène inférieur, par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de- propylène. Les acides de la formule IV peuvent eux-mêmes servir d'agents d'acylation pour la préparation des composés de la formule I. Dans ce cas, la réaction d'acylation est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation, tel qu'un car bodiimide comme le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide, avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, en particulier le chlorure de méthylène, le diméthyl-formamide ou l'acétonitrile. L'acylation peut en outre être réalisée à l'aide d'autres dérivés des acides de la formule IV, capables de former des amides, tels qu'un anhydride symétrique ou un anhydride mixte, entre autres de l'acide pivalique ou dérivé d'un haloformiate, en particulier d'alcoyle inférieur. L'anhydride symétrique ou mixte peut être formé in situ, par exemple au départ de la Néthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléin La préparation de composés de la formule I, pour lesquels Ra ou Rb représente un radical carboxyle, exige souvent la protection de ce radical carboxyle, par exemple à l'aide d'un groupe bloquant la fonction carboxyle, entre autres-un groupe défini plus haut à propos du symbole R7. Les réactions (C), dont question plus haut, sont généralement réalisées dans des conditions alcalines afin dsobtenir une déprotonation du groupe hydroxy-imine du composé de la formule VI, c'est-à-dire en présence d'une base organique telle qu1une amine tertiaire comme la triéthyl-amine-, le 1,5-diazabicyclo- #4,3,0#-non-5-ène et le 1,5-diazabicyclo-#5,4,0#-indéc-5-ène, ou d'une base minérale telle qu'un hydrure de métal, en particulier de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple l'hydrure de sodium, l'hydrure de îithium et lthydrure de calcium, d'un alcoyl-métal, en particulier d'un alcoyl(inférieur)-métal alcalin comme le butyl-lithium ou un sel de métal d'une amine tel qu'un sel de lithium du di-isopropyl-amide ou du di-(triméthyl-xylyl)amide. Il est en outre possible d'employer un sel d'ammonium quaternaire du composé de la formule VI avec R7 = H tel qu'un sel de bis-tétra-alcoyl-ammonium comme le sel de bis-tétra-n butyl- ammonium. La réaction des composés des formules VI et VII est normalement réalisée dans un solvant aprotique, tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne- et l'éther diméthylique du diéthylène glycol (diglyme), un amide comme le diméthyl-form2mide, le dimé- thyl-ccétamide et l'hexaméthyl-phosphoramide, un sulfoxyde comme le diméthyl-sulfoxyde ou une sulfone comme le sultolanne, à une température comprise entre -15 et +50 et de préférence entre 0 et 350C. Un mode opératoire particulièrement préféré pour la réaction (C) des composés des formules VI et VII consiste à procéder à la température ordinaire dans le diméthyl-formamide comme solvant en présence de triéthyl-amine. Les remplacements éventuels des substituants en position 5 pour l'obtention d'un composé déterminé de la formule I peuvent être réalisés par des techniques décrites dans la littérature. C'est ainsi que les dérivés de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe éther ou thio-éther, peuvent être préparés de la manière décrite dans les brevets britanniques 1 241 656, 1 241 657, 1 277 415 et 1 279 402. Les composés de la formule I, dans laquelle Y représente le reste d'un groupe nucléophile, peuvent également être préparés en faisant réagir un dérivé de 3-acétoxyméthyl-céphalosporine avec un composé nucleophile, en particulier l'un des nucléophiles minéraux ou capables de réaliser une liaison soufrée, décrits dans les brevets britanniques 1 012 943, 1 059 562, 1 101 423 et 1 206 305.Les composés de la formule I, dans laquelle Y représente le reste d'un groupe nucléophile, peuvent en outre être préparés en faisant réagir une 3-halométhyl-céphaiosporine avec l'un des nucléophiles décrits dans les brevets ci-dessus, suivant le procédé du brevet britannique 1 241 657 ou en faisant réagir un sulfoxyde de 3-halométhyl-céphalosporine par le procédé du brevet britannique 1 326 531 avec l'un des nucléophiles décrits dans les références ci-dessus. Les composés, dont le substituant en position 3 est un groupe -CH2Y avec Y = OH peuvent être préparés par les procédés décrits dans les brevets britanniques 1 121 308, 1 399 086 et 1 474 519. Pour la carbamoylation des dérivés 3-hyGroxyméthyliques, on peut mettre en oeuvre une technique classique quèlconque, entre autres la réaction avec un isocyanate de la formule Rk-NCO, dans laquelle R représente un substituant labile ou un radical alcoyle conduisant à un dérivé avec un substituant en position 3 de la formule -CH2O-CONHRk.Des groupes Rk labiles, c'est-à-dire faciles à cliver par la suite, entre autres par hydrolyse, pour l'obtention d'un groupe 3-carbamoyloxyméthyle, sont le groupe chloro sulfonyle, le groupe bromosulfonyle, les groupes alcanoyle inférieurs halogénés tels que le groupe dichloracétyle et trichloracétyle, ainsi que les groupes alco.xy-carbonyle inférieurs halogénés tels que le groupe 2,2,2-trichloréthoxy-carbonyle. Le clivage de ces groupes par hydrolyse est généralement catalysé par un acide ou une base, entre autres par l'hydrogénocarbonate de sodium. Un composé du type cépn-2-ème peut également être oxydé en 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, entre autres par l'un des peracides mentionnés plus haut, le sulfoxyde obtenu pouvant le cas échéant être réduit en sulfure de céph-3-ème. Lorsqu'on obtient un composé avec B = # S S +0, celui-ci peut être transformé en sulfure correspondant, par exemple par réduction du sel d'acyloxy-sulfonium ou d'alcoyloxysulfonium correspondant, préparé par exemple in situ par la réaction- du chlorure d'acétyle-dans le cas d'un sel d'acétoxy-sulnonium, par le dithionate de sodium ou un iodure tel que l'iodure de potassium en solution dans un solvant miscible à l'eau comme l'acide acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthyl-acétamide, la température réactionnelle étant normalement comprise entre -20 et +50 C. Lorsque le composé de la formule-I est obtenu sous forme dtun mélange de diastéréoisomères, l'isomère syn peut entre autres être isolé par cristallisation ou chromatographie. -Les acides de la formule IV, leurs halogénures et ~aShydrides sont de nouveaux composés. Ces composés, employés comme substances de départ pour la préparation de composés de la formule générale I suivant l'in Invention, sont de préférence mis en oeuvre dans leur forme isomère svn ou en tant que mélanges d'isomères syn et anti avec une proportion égale ou supérieure à 90% de l'i-somère syn. Les acides de la formule IV peuvent etre préparés par réaction d'un composé de la formule générale dans laquelle Ra, Rb, RC, Rd, Re, m et n possèdent les significations définies et T' représente un atome d'halogène (de chlore, de brome ou d'iode), ou un groupe sulfonate tel qu'un groupe tosylate, avec un acide de la formule dans laquelle R possède l'une des significations définies. Cette réaction d'éthérification est avantageusement réalisée dans un solvant organique tel que le diméthyl-sulfoxyde, un éther cyclique comme le tétrahydrofuranne ou te dioxanne ou un amide N,N-disubstitué comme le diméthyl-formamide, en présence d'une base telle que le tertiobutoxyde de potassium ou l'hydrure de sodium. Dans ces conditions réactionnelles, le 'groupe oximino n'est pratiquement pas modifié. Le mode opératoire ci-dessus est surtout intéressant pour la préparation d'acides de la formule IV, dans laquelle Ra = Rb = H. - La séparation des isomères peut être réalisée à un stade quelconque de la réaction, soit avant, soit après l'êthé- rification. Les acides de la formule IV peuvent en outre être préparés en faisant réagir un acide glyoxylique de la formule R.CO.COOH (IX), dans laquelle R possède l'une des significations définies, avec un composé de la formule dans laquelle Ra, Rb, RC, Rd, Re,m et n possèdent les significations définies, les isomères syn et anti étant le cas échéant sépares dans le mélange réactionnel Les acides de la formule IV peuvent être transformés - de manière classique en halogénures et anhydrides correspondants. Les groupes R7, destinés à bloquer la fonction carboxyle pendant la préparation des composés de la formule I ou de certains composés intermédiaires sont avantageusement des groupes aisés à éliminer dans un stade approprié quelconque de la suite des réactions, généralement pendant le dernier. Dans certaines circonstances, il peut être indiqué d'employer des groupes bloquant la fonction carboxyle biologiquement acceptables et métaboliquement labiles, tels que le groupe acétoxyméthyle, acétoxyéthyle ou pivaloyloxyme-thyle qui donnent comme produit final un ester biologiquement acceptable deux composé de la formule le Les groupes capables de bloquer la fonction carboxyle sont bien connus des spécialistes et une énumération non limitative de ceux-ci figure dans le brevet belge 783 449.Parmi les groupes carboxyle bloqués, sont particulièrement avantageux les groupes arylalcoxy (inférieur)-carbonyle tels qu'un groupe p-méthoxy- benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy- carbonyle, les groupes alcoxy(inférieur)-carbonyle comme le radical tertio-butoxycarbonyle et les groupes haloalcoxy(inférieur)" carbonyle comme le groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle.Comme déjà indiqué plus haut, le groupe bloquant la fonction carboxyle peut être éliminé-à un moment approprié quelconque par l'une des techniques décrites dans la littérature, entre autres par une hydrolyse catalysée par un acide, une base ou une enzyme, ou par réduction0 Les composés à activité antibiotique suivant l'invention, c'est-à-dire les composés de la formule I et leurs dérivés atoxiques, peuvent être administrés d'une manière analogue aux autres antibiotiques' sous forme de compositions pharmaceutiques, convenant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire et préparéés à l'aide des véhicules et excipients pharmaceutiques usuels. Leurs solutions à injecter peuvent se présenter en ampoules contenant une dose unitaire ou dans des récipients contenant des doses multiples et-un agent de conservation. Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suspension, de solution ou d'émulsion dans un véhicule aqueux ou huileux, contenant des additifs habituels pour la mise en suspension, la stabilisation et(ou) la dispersion0 L'ingrédient actif peut en outre se présenter sous forme d'un produit pulvérulent, à dissoudre au moment de l'emploi dans un véhicule-approprié, par exemple de l'eau stérile apyrétogène Les composés à activité antibiotique suivant l'inven- tion peuvent également servir à la préparation de compositions destinées à une administration par voie gastro-intestinale, façonnées comme comprimés ou en capsules. Une autre présentation possible est celle sous forme de suppositoires, préparez és à l'aide de bases habituelles telles que le beurre de cacao ou tout autre glycéride. Des compositions destinées à la médecine vétérinaire peuvent entre autres se présenter soùs forme de préparations intramammaires dans des bases à libération lente ou rapide de la substance médicamenteuse. Ces compositions'peuvent contenir 0,1% et plus, par exemple.0,1 à 99% et de préférence 10 a 60% de substance active en fonction du mode d'administration prévu. Les doses unitaires contiennent de préférence entre 50 et 1500 mg d'ingrédient actif, la posologie journalière variant normalement entre 500 et 5000 mg suivant le mode et la fréquence d'adiministration, certaines'infec- tions nécessitant cependant des doses journalières plus élevées. Les composés. à activité antibiotique suivant l'invention peuvent être administrés en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques tels que autres antibiotiques comme les' - pénicil- lines et d'autres céphalosporines. La préparation dès composes suivant l'invention est illustrée par les exemples non limitatifs de modes opératoires préférés ci-après. La structure des composés préparés â été véri- fiée par leur spectre de résonance magnétique protonique et infrarouge. Préparation 1 Chlorure de 1-bromocyclopentanecarbonyle Le mélange de 6,4 g d'acide 1-bromocyclopentanecarboxylique et de 6 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 40 mn. Par élimination du chlorure de thionyle en excès et distillation du mélange réactionnel, on obtient 5,6 g de chlorure d'acide, d'un point d'ébullition sous 17 mm de Hg de 85-87 C; #CS2 : 1780 cm-1 (COCl); # (CDCl3): # 7,2-8,4 (cyclopentyle). Prépara-tion 2 1-bromo-1-uréidocarbonylcyclopentane Le mélange de 5,5 g de chlorure de 1-bromocyclopentane- carbonyle et de 3,15 g d'urée est agité à 800C pendant 30 mn. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'eau, puis ajuste le pH à 7. Le précipité solide est séparé par filtration et recristallisé à deux reprises dans l'éthanol. On obtient 0,75 g d'acylurée, d'un point de fusion de 189-181 C; # max (Nujol): 3420, 3300, 3220 (NH, NH2); 1702, 1690 et 1585 cm (CONH, CONH2); #(DMSO d6): # 0,2 (NH), #2,4 et #2,6 (NH2); #7,3-8,5 (cyclopen- tyle). PréParation 3 Triphénylméthoxyiminofur-2-yl-acétate de triéthylammonium (isomère syn) A la suspension de 3,10 g de isomère syn d'acide hydroxyiminofur-2-yl-acétique dans 30 ml de dichloroéthane anhydre, on ajoute sous agitation 5,05 g (6,9 mi) de triéthylamine. Le composé solide se dissout rapidement, puis le sel de triéthyl-amine se sépare en partie. A la suspension obtenue, on ajoute la solution de 6,15 g de chlorotriphényl-méthane dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, on agite pendant 60 mn, puis évapore à siccité sous pression réduite.Le résidu solide est repris dans 100 ml-d'eau, agité pendant 60 mn, séparé par filtration, séché, agité dans 50 ml éther, la filtration et un séchage donnant 8,95 g du composé indiqué en t8te; #(DMSO d6 ; 60 MHz): 2,34 et 3,48 #protons 2-furyle (syn)#; 2,63 (m, protons phényle); 6,95 (q, J 7 Hz; N-CH2-CH3) et 8,80 (t, J 7 Hz; N-CH2CH3). Préparation 4 (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-(hydroxyiminofur-2-ylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn) A la solution de- 5,0 g de l'isomère syn du triphénylméthoxyiminofur-2-yl-acétate de triéthyl-ammonium dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, contenant une goutte de diméthylformamide, refroidie entre -5 et -10 C, on ajoute 0,86 ml de chlorure d'oxaiyle, ce mélange étant agité pendant 45 mn, la température revenant vers OOC. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à pression réduite, pour finir -sous un vide poussé à une température inférieure à OOC. Le résidu solide obtenu est trituré dans environ 80 ml d'éther anhydre, filtré aussi rapidement que possible et le filtrat évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient une mousse résiduelle, qui est triturée dans du pétrole anhydre, d'une gamme d'ébullition de 40 à 600C, l'évaporation a siccité sous un vide poussé donnant 4,8 g de chlorure d'acide sous forme d'une masse cristalline. Ces 4,8 g de chlorure d'acide sont redissous dans 40 ml de dichlorométhane anhydre, cette solution étant ajoutée goutte à goutte, en agitant à -5 C et en l'espace de 20 mn,à la solution de 5,15 g de (6R,6R)-7-amino-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle dans 60 ml de dichlorométhane anhydre et 5 ml de 1,2-époxypropane. En l'espace de 20 mn, on laisse revenir le mélange réactionnel à OOC, puis pendant les 30 mn suivantes à la température ordinaire. Après une agitation du mélange réactionnel avec une solution diluée d'hydrogéno- carbonate de sodium, on sépare la phase organique et élimine par filtration une petite quantité d'une matière amorphe.La phase organique est ensuite lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau. Le résidu obtenu par séchage et évaporation à siccité sous pression réduite de la solution est trituré dans environ 30 ml d'éther anhydre, la filtration permettant d'obtenir 6,29 g d'ester cristallisé.Par recristallisation d'un échantillon dans le benzène, on obtient l'isomère syn du (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-(triphénylméthoxy-iminofur-2-yl acétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle , diun point de fusion de 178 C (avec décomposition); # (DMSO) d6; 100 MHz): -0,05 (d J 8 Hz; -CONH); 3,97 (d,d J 4 et 8 Hz; C-7 H); 2,27 et 3,40 (2-furyle et NH2); 3,06 (s, -CHPh2); 2,69 (protons phényle4; 4,67 (d, J 4 Hz;C-6 H); 5,15 et 5,38 (quartet AB; J 13 Hz; -GH20) et 6,39 (large s, C-2 H2)e En refroidissant sur de la glace et en agitant, on ajoute 25 ml d'acide trifluoracétique à 4,0 g de l'ester cidessus dans 8 mi d'anisole. La solution brun-foncé formée est agitée pendant 30 mn à la température du bain de-glace, puis on y ajoute environ 50 ml d'eau refroidie à la température de la glace. Le-mélange réactionnel est ensuite concentré sous un vide poussé à volume réduit, le résidu étant dissous dans de l'acétate d'éthyle et agité avec un excès d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. L'extraitalcalin est lavé à deux reprises à l'acétate méthyle, puis acidifié sous une couche d'acétate d'éthyle au pH de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique. Les phases organiques réunies sont séchées et évaporées à siccité sous pression réduite. On obtient une mousse résiduelle, qui est triturée dans l'éther, la filtration et un lavage à l'éther donnant 1,817 g de l'acide indiqué en tête. On ajoute 10 ml a'acétone à 0,50 g de cet acide, puis 0,15 ml d'eau pour obtenir une solution limpide. L'addition d'une solution de 215 mg de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans 6 ml d'acétone provoque la formation d'un précipité floculeux, qui est sépa- ré par filtration après une agitation de 30 mn, le lavage à l'acétone donnant 343 mg du sel indiqué en tête;# (D2O; 100 MHz): 2,32; 3,13 et 3,35 (protons 2-furyle syn); 4,14 (d, J 4 Hz; C-7 H); 4,76 (d, J 4 Hz; C-6-H); 6,29 et 6,61 (quartet AB; J 17 Hz; C-2-H2). EXEMPLE 1 Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7- g Z-2-(fur-2-yl)-2-(2-uréido- carbonylprop-2-yloxyimino)-acétamido#-céph-3-ème-4-carboxylique A la solution de 1,13 g de (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7 #Z-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacétamido#-céph-3-ème-4-carboxylate de sodium et de 0,73 ml de triéthyl-amine dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant 1,65 g de 2-bromo-2-méthyl-pro- pionyl-urée. Après une agitation de 48 heures, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle, lave à trois reprises avec 30 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis extrait à trois reprises avec 30 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium.Les extraits aqueux réunis sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis extraits à trois reprises avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés à siccité. Par dissolution du résidu dans un volume réduit d'acétone- et addition goutte à goutte de cette solution sous agitation à 150 ml d'éther de pétrole d'une gamme d'ébullition de 40 à 600C, on obtient 0,87 g du composé indiqué en tête; #&alpha;#25 = +840 (c 1, DMSO); #max (EtOH): 275 nm (# 15 700); #max (Nujol): 3700-2100 (OH lié); 3420, 3300, 3280 (NH, NH2); 1784 (ss-lactame); 1735 (acétate); 1710 (CO2H); 1565 cm-1 (CONH, CONHCONH2);# (DMSO d6): 0,1 (CONH); 0,68; 2,25 et 2,7 (CONHCONH2); 2,18; 3,21; 3,38 (a-furyle); 4,78 (6 H); 4,09 (7H); 4,98; 5,3 (3 -CH2); 6,28, 6,5 (2 -CH2); 7,92 (OCOCH3); 8,55 (CMe2). EXEMPLE 2 Acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-uréido- carbonylprop-2-yloxyimino)-acétamido#-céph-3-ème-4-carboxylique En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec la 2-bromo-2-méthylpropionyl-urée et le (6R,7R)-3-carbamoyloxy- méthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacétamido#-céph-3-ème-4 carboxylate de sodium, on obtient le composé indiqué en tête avec un rendement de 52%; #max (EtOH): 274 nrn (E 15 300); Zmax (Nujol): 3420, 3300, 3100 (-NH-, NH2); 3700-2100 (OH lié); 1782 (ss-lactame); 1680, 1565, 1545 (-CONH, CONHCONH2); 1705 cm-1 (CO2H, -OCONH2); # (DMSO d6): 2,2; 2,62 (NHCONH2); 1,62 (CONHCO); 8,5 (C(Me)2); ; 3,19; 3,3; 2,1 (fur-2-yle); 4,1 (7); 4,72 (6 H); 6,69; 6,49 (2 CH2); 5,02; 5,32 (3 CH2); 3,4 (OCONH2). EXEMPLE 3 Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-(1-uréido- carbonylcyclopent-1-yloximino)-acétamido#-céph-3-ème-4-carbo xylique En répétant le mode opératoire de l'exemple 2 avec le 1-bromo-1-uréidocarbonyl-cyclopentane et le (6R,7R)-3-acétoxy méthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacétamido#-céph-3-ème- 4-carboxylate de sodium, on obtient avec un rendement de 85% le composé indiqué en tête; #&alpha;#22 = + 95 (c 0,55;DMSO); #max (EtOH): 275 nm (# 16 500); #max (Nujol): 3420, 3300 (NH, MH2); 3700-2100 (OH lié); 1788 (ss-lactame); 1735 (acétate); 1710, 1690, 1565, 1550 cm-1 (CONH, CONHCONH2);# (DMSO d6): 7,92 (OAc); 4,95; 5,28 (dd J 13) (3 -CH2); 6,23; 6,49 (dd, J 18) (2 -CH 2); 4,71 (d, J = 5) (6 H); 4,09 (dd J = 5, 8) (7 H); 0,02 Cd, J = 8) (CONH); 2,11; 3,19; 3,32 (furyle); 7,9-8,3 (cyclopentyle); 0,65 (CONHCO); 2,17; 2,64 (CONH2). EXEMPLE 4 Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-iZ-2-(fur-2-yl)-2- 2-(3-méthB uréidocarbonyl)-prop-2-yloxyimino#-acétamido}-céph-3-ème-4-car- boxylique En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec la 1-(2-bromo-2-méthylpropionyl)-3-méthyl-urée et le (6R,7R)-3 acétoxyméthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacétamido#-céph 3-ème-4-carboxylate de sodium, on obtient avec un rendement de 76% le composé indiqué en tête; #&alpha;#22 = + 84,6 (c 0,65; DMSO); #max (EtOH): 274 nm (# 16 900); #max (Nujol): 3340 (NH), 37002100 (OH lié); 1790 (ss-lactame); 1740 (OCOCH3); 1700 (CO2H); 1690, 1540 cm-1 (-CONH-, -CONHCONH-); # (DMSO d6): 2,25; 3,2; 3,35 (fur-2-yle); 8,51; 8,52 (C(Me)2): 0,5 (-CONHCO); 1,75 (CONHME); 7,28 (CONHMe); 4,1 (7 H); 4,75 (6 H); 6,28; 6,50 (2 CH2); 4,97; 5,29 (3 CH2); 7,9 (OCOCH3). EXEMPLE 5 Acide (6R,7R)-3-acétoxméthyl-7-gE-2-(hién-2-yl)-2-(2-uréido- carbonylprop-2-yloxyimino)-acétamido#-céph-3-ème-4-carboxylique En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec la 2-bromo-2-méthylpropionyl-urée et le (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7- #E-2-hydroxy-imino-2-(thién-2-yl)-acétamido#-céph-3-ème-4- carboxylate de sodium hydraté, on obtient avec un rendement de 83% le composé indiqué en tête; #&alpha;#23 = 1000 (c 0,75;DMSO); #max (EtOH): 263,5 nm (# 13 800);#max (Nujol) 3420, 3280 (NH, NH2); 3700-2000 (OH lié); 1782 (ss-lactame); 1700 (-CO2H); 1560 (-CONH, CONHCONH2); 1735 cm-1 (OCOCH3);#(DMSO d6): -0,01 (CONH); 4,Q (7 H); 4,7 (6 H); 6,22; 6,43 (2-CH2); 0,55 (-CONHCO-); 4,91; 5,22 (3 CH2); 7,95 (OCOCH3); 2,22; 2,68; 2,8 (thién-2-yle); 8,45 (C(Me)2); 2,2; 2,6 (-CONH2). EXEMPLE 6 Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-uréidio-carbonyl méthoxyiminoacétamido#-céph-3-ème-4-carboxylique En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec 1 'iodo-acétyl-urée et le (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#Z-2 (fur 2-yl)-2-hydroxylminoacétamido~7-céph-3-eme-4-carboxylate de sodium, on obtient avec'un rendement de 34% le composé indiqué en tête; #max (EtOH): 274 nm (# 17 300);#max (Nujol) 3420, 3260 (-NH-, -NH2); 3700-2100 (OH lié); 1780 (ss-lactame); 1720 (-CO2H, acétate); 1700, 1570, 1545 cm-1 (CONH, CONH2);#(DMSO d6): 2,11; 3,3; 3,18 (furyle); 5,28 (-0-CH2-); 0,09 (-CONHCO-); 2,5 (CONH2); ); 0,11 (CONH); 4,1 (7 H); 4,78 (6 H); 6,29; 6,51 (2-CH2); 4,95; 5,28 (3 -CH2); 7,93 (CH3CO-). EXEMPLE 7 a) 1-(2-Bromo-2-méthylpropionyl)-3,3-diméthyl-urée A la suspension de 3,4 g de 1,1-diméthyl-urée dans 25 ml de dichlorométhane, contenant 16 ml de triéthyl-amine, on ajoute goutte à goutte à 00C et en agitant la solution de 8,9 g de bromure de 2-bromo-2-méthyl-propionyle dans 20 ml de dichlorométhane. Après une agitation de 4 heures à 220C, on évapore le solvant, agite le résidu avec 40 ml d'une solution- saturée d'hydro- génocarbonate de sodium,.puis extrait à trois.reprises avec 20 ml d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont séchés et évaporés, le résidu est agité. dans 50 ml d'éther de pétrole d'une gamme d'ébullition de 40 à 600 C, le produit insoluble est séparé par filtration, mis en suspension dans une solution dthydrogéno- carbonate de sodium, puis extrait à deux reprises avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés et évaporés et on obtient 1,04 g du dérivé d'urée indiqué en tete sous forme d'un solide brun pâle, d'un point de fusion de 89-100 C; #max (Nujol): 3400, 3370 (NH); 1742, 1685 cm-1 (-CONH.CON-); #(DMSO d6): 8,05 (C(Me)2); 7,01 (-N(Me)2); 1,6 (-CONHCO-). b) Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#Z-2-{2-(3,3-diméthyl- uréidoc arbonyl) -prop-2-yloxylminof -2- (ur-2-yl)-acétaiaido7 céph-3-ème-4-carboxylique En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec la 1-(2-bromo-2-méthylpropionyl)-3,3-diméthyl-urée et le (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacétami- do#-céph-3-ème-4-carboxylate de sodium, on obtient avec un rendement de 50% le composé indiqué en tête; #max (EtOH): 275 nm (# 16 500); #max (Nujol): 3260 (NH); 3700-2100 (OH lié); 1788 (ss-lactame); 1735 (acétate); 1720 (-C02H); 1670, 1540 cm-1 (-CONH); #(DMSO d6): 7,09 (N(Me)2); 0,97 (-CONHCO-); 8,5 (C(Me)2); 2,06; 3,28; 3,16 (furyle): 0,18 (CONH); 4,01 (7 H); 4,71 (6 H) 6,25; 6,46 (2-CH2-); 4,97; 5,29 (3-CH2-); 7,98 (CH3CO). ExLE 8 a) Z-2-Hydroxyimino-2-phénylacétate de méthyle ta méthylation de 4,0 g d'acide Z-2-(hydroxyimino)-2- phényl-acétique dans 50 ml d'éther est réalisée par addition d'un faible excès de diazométhane dans de l'éther. Après destruction de ltexcès de diazométhane par l'acide acétique, la solution est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée; on obtient 4,16 g de l'ester indiqué en tête; #max (CHBr3): 3600 (OH); 3300 (OH lié); 1722 cm-1 (-CO2R); (DMSO d6); -2,0 (-OH); 6,08 (-CH3); 2,47 (phényle)-. b) i:-2-Phényl-2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acétate de méthyle A la solution de -2,6 g de Z-2-hydroxyimino-2-phényl- acétate de méthyle dans 10 ml de benzène et 8 ml de diméthyl -formamide, on ajoute 0,44 g d'hydrure de sodium sous forme d'une dispersion à 80- dans l'huile. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 mn, puis on ajoute 3,0 g de 2-bromo-2-méthylpropionylurée et continue l'agitation pendant 20 heures. Après addition de 50 ml d'eau, la solution est extraite à quatre reprises avec 25 ml d'acétate d'éthyle, les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés.Le résidu obtenu est purifié par une chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mé lange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole dune gamme d'ébullition de 40 à 60 C. On obtient 3,3 g de l'ester indiqué en tête sous forme d'un solide blanc; #max (Nujol): 3400, 3270, 3240, 3140 (-NH; -NH2); 1748, 1728, 1703 cm-1 (-CO2R, -CONHCONH2); #(DMSO d6): 2,3-2,5 (phényle); 6,0 (méthyle); 8,42 (C(Me)2); 0,9 (CONHCO); 2,0-2,8 (CONH2). c) Acide Z-2-phényl-2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino acétique A la suspension de 1,0 g de Z-2-phényl-2-(2-uréido carbonylprop-2-yloxyimino)-acétate de méthyle dans 25 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte à 0 C et en agitant 6,6 ml d'une solution aqueuse iN d'hydroxyde de sodium. Après une agitation de -18 heures à 250C, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 7 et élimine le méthanol par évaporation.Le résidu obtenu est dissous dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, qui est lavée à l'acétate d'éthyle, acidifiée avec une solution 2N d'acide chlorhydrique, puis extraite à trois reprises avec 15 ml d'acétate d1éthyîe. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de sodium, évaporés et le lavage du résidu avec 10 ml de tétrachlorure de car bone donne 170 mg de l'acide indiqué en tete; #max (EtOH): 252 nn (e 11 800); gmax (Nujol): 3600-2100 (OH lié); 3430, 3280 (NH, NH2); 1720 (-CO2H); 1652, 1613, 1580 cm-1 (-CONHCONH2); # (DMSO d6) 2,47 (phényle); 8,47 (C(Me)2); 2,0 (CONHCO); 2,2-2,8 (-CONH2). d) (6R,7R)-3-(1-méthyltétrazol-5-yl-thiométhyl)-7-#Z-2-phényl- 2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acétamido#-céph-3-ème- 4-carboxylate de diphénylméthyle A la solution de 370 mg de dicyclohexyl-carbodiimide et de 790 mg de (6R,7R)-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-7-amino- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 10 ml de dichloro méthane et 3 ml de diméthyl-formamide, on ajoute lentement et en agitant la solution de 460 mg d'acide Z-2-phényl-2-(2-uréido- carbonylprop-2-yloxyimino)-acétique dans 6 ml de dichlorométhane et 2 mi de diméthylformamide.- Après une agitation de 20 heures; la solution est filtrée; ; le filtrat est évaporé et le résidu est dissous dans 50 mi d'acétate d'éthyle. Après filtration, on iave à deux reprises avec 15 ml d'une solution 2N d'acidî cillorhydricue, à deux reprises avec 15 ml d'une solution saturée d'hydrogéno carbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore.Par solution du résidu sur une colonne de gel de silice à l'aide alun mélange 1:1 a'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on obtient 580 mg de l'ester indiqué en tête; $ #max (Nujol): 3400, 3280 (NH, NH2); 1788 (ss-lactame); 1720, 1710 (-CO2R); 1685, 1670 cm-1 (-CONHCONH2, -CONH-);# (DMSO d6): 0,60 (-CONHCO-); 8,59 (-C(Me)2-); 2,0-2,9 (phényle); -0,06 (-CONH-); 3,87 (7 H); 4,62 (6H); 5,9; 6,5 (2-Cii2-); 5,59; 5,79 (3-CH2-); 6,09 (-N-Me); 3,0 (-CH Ph2). e) Acide (6R,7R)-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-7-#Z-2- phényl-2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino)acétamido#-céph-3- ème-4-carboxylique Le mélange de 580 mg de (6R,7R)-3-(1-méthyltétrazl-5- yl-thiométhyl)-7-#Z-2-phényl-2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxy- imino#-acétamido#-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, de 6 ml d'acide trifluoracétique et de 4-ml d'anisole est agité pendant 10 mn, puis la solution est versée dans 60 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, qui est extraite à trois reprises avec 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse séparée est acidifiée et extraite à son tour à trois reprises. avec 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés. et évaporés. Le résidu gommeux est dissous dans un petit volume d'acétone, cette solution étant ajoutée lentement et en agitant vigoureusement à 100 ml d'éther de pétrole d'une gamme d'ébullition de 40 à 60 C. On obtient 180 mg de l'acide indi4ué en tête sous forme d'une poudre jaune; #max (EtOH): 257,5 nm (# 15 100); #max (Nujol): 3400, 3280 (NH, NH2); 3700-2100 (OH lié); 1782 (ss-lactame); 1700 (-CO2H); 1685, 1675, 1560 cm-1 (-CONH-, -CONH2); # (DMSO d6): 2,42 (phényle); 8,5 (-C(Me)2-); 0,6 (-CONHCO-); 2,0-2,8 (-CONH2); 0,0 (-CONH-); 4,01 (7 H); 4,75 (6 H); 6,21 (2-CH2--); 5,62 (3-CH2-); 6,0 (N-CH3). EXEMPLE 9 a) 1-(2-Bromo-2-méthylpropionyl)-1,3-diméthyl-urée En répétant le mode opératoire de l'exemple 7a avec le bromure de 2-bromo-2-méthylpropionyle et la 1,3-diméthylurée, on obtient le composé indiqué en tête avec un rendement de 38% sous forme d'une huile jaune; #max (Nujol) :3330(NH); 1730, 1700 cm-1 (CON. CON); #(DMSO d6): 6,44 (NMe); 7,13 (d,J 5; NHMe); 7,95 (CMe2). b) Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7- g Z-2-X1,3-diméshyluréido- carbonylprop-2-yloxyimino}-2-(fur-2-yl)-acétamido#-céph-3-ème-4- carboxylique Fn répétant le mode opératoire de exemple 1 avec la 1-(2-bromo-2-méthylpropionyl)-1,3-diméthyl -urée et le (6R,7R)-3 acétoxyméthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacétamido#-céph- 3-ème-4-carboxylate de sodiun, on obtient avec un rendement de 73% le composé indiqué en tête; #max (EtOH): 274 nm (# 12 500); #max (Nujol): 3300 (NH); 3700-2100 (OH lié); 1789 (P-lactame); 1730 (CO2H); 1685, 1535 (CONH); # (DMSO d6): 0,18 (CONH); 2,11; 3,28; 3,31 (furyle); 4,11 (7H), 4,77 (6H); 4,97; 6,29 (3-CH2); 6,29; 6,49 (2-CH2); 6,75 (NMe); 7,28 (NHMe); 7,93 (OAc); 8,41 (CMe2). EXEMPLE A A titre d'exemple non limitatif, on décrit l'utilisa- tion d'un dérivé de céphalosporine suivant l'invention pour la préparation de solutions injectables. (a) Dérivé de céphalosporine soluble-dans l'eau sous forme d1un produit pulvérulent stérile. Du (6R,7R)-3-acétoxy-méthyl-7-#Z-2-(fur-2-yl)-2-(1- uréidicarbonylcyclopent-1-yloxymino)-acétamido#-céph-3-ème-4- carboxylate de sodium -stérile est réparti à raison de 500 mg ou de 1,0 g de manière aseptique, sous atmosphère d'azote, dans des ampoules en verre, qui sont fermées à l'aide de disques ou de tampons de caoutchouc maintenus par des bagues d'étanchéité en aluminium de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute pénétration de micro-organismes. Une solution injectable peut être préparée au moment de l'emploi par dissolution de la poudre dans de l'eau ou un autre véhicule approprié stérile. (o) Solution pour injection intramammaire (à administrer aux vaches en période de lactation) Ingrédients (pourcentages en poids): sel de sodium de'la céphalosporine utilisée sub (a): 8,33 véhicule de la composition ci-dessus pour faire 100,00 Tween 60 3,00 cire d'abeilles 6,00 huile d'arachides 91,00. Le véhicule est préparé en chauffant le mélange des trais ingrédients pendant 60 mn à 1500C, puis en le refroidissant sous agitation jusqu'à la température ordinaire. L'antibiotique stérile en fine poudre est ensuite ajouté aseptiquement à ce véhi- cule, le mélange étant homogénéisé dans un agitateur à grande vitesse. La composition est ensuite répartie aseptiauer.ent dans des récipients stériles tels que des tubes en aluminium comprimables ou des seringues en matière plastique à raison de 3,0 g , contenant 250 mg du sel de sodium de 11 acide céphalosporinique. Cette cor..po- sition peut être injectée dans la glande mammaire par le canal du trayon. Des essais biologiques effectués sur certains composés de l'invention ont donné les résultats rapportés aux tableaux 1 à 3 suivants. Les composés d'essais sont identifiés par leur numéro d'exemple. Résultats d'essais biologiques réalisés sur les dérivés de céphalo- sporines l - Détermination des concentrations inhibitrices minimales - (C I M) -- Tableau -1 Des séries de dilutions d'un facteur 2 de solutions d'essai fralchement préparées sont réalisées dans de la gélose-casitone avec ou sans enrichissement et versées dans des toltes de Petri. Des plaques sont inoculées à l'aide d'un appareil d'inoculation multipoint, avec un inoculum contenant approximativement 105 unités formant colonies de l'organisme indiqué au tableau 1, ces' organismes étant isolés cliniquement. La CIM en g/ml est lue 18 heures aprës incubation à 37 C, comme la concentration la plus faible irshibant la croissance. C I M ( g/ml) - TABLEAU 1 N DI N I H 'r' 'o + I N H O . 'o H ~I fiW o Z W O 8 8 Q" 9 w 1-11% N H H z0 H- ' H'r' H H flo N N H - w N HN N- o o o o > . -o' I - zoe Dc i i Q U 0u CE b H H Z ot ux 14 bi m Pi Hz wu - H N w w N N N N w :1:: l 2 l 16 8 8 8 8 8 8 4 2 2 2 0Z,5 16 16 8 8 8 8 16 8 4 5 3 1 0.5 16 8 8 8 8 8 8 4 2 4 l 1 16 8 8 8 8 8 1 4 8 5 2 l 16 16 16 16 8 16 16 31 4 I 6 0,5 0,5 4 4 4 2 '8 16 1 8 250 7 ~ 2 1 16 8 8 8 8 16 8 4 16 8 2 1 62 62 31 31 62 62 62 62 16 2 2 2 - Stabilité vis-à-vis de la p-lactamase - Tableau 2 Les valeurs indiquées sont déterminées spectrophotométriquement en réglant 1'absorption U.V. sur le noyau ss-lactame (normalement dans la région 260-265 nm) et sont exprimées par rapport à la céphaloridine (à qui on donne une valeur de stabilité de l pour chaque organisme). Stabilité vis-à-vis de la ss-lactamase - TABLEAU 2 Stabilité à la ss-lactamase Es. Préparation enzymatique E. Coli n P99 TEM KI 1 30 30 30 2 30 30 30 3 30 30 30 4 30 30 30 5 30 30 30 6 30 30 30 7 30 30 30 8 30 30 30 3 - Toxicité - TABLEAU 3 Les composés des exemples indiqués lorsqu'ils sont administrés par voie intrapéritonéale à des souris, donnent les DL50 indiquées au tableau 3. Toxicité pour une dose unique de 500 m,/ka I.P. - TABLEAU 3 Ex. n DL50 mg/kg 1 500 3 500 4 500 REVENDICATIONS 1.- composés céphalosporiniques à activité antibiotique de la formule générale dans laquelle le symbole R représente un groupe phényle, thiényle ou furyle; les symboles-Ra et Rb, qui peuvent etre identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en C1 à C4, un radical alcényle en C2 à C4, un groupe cyclo-alcoyle en C3 à C7, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, carboxyle, alcoxy-carbonyle en C2 à C5 ou cyano, Ra et Rb pouvant en outre former avec l'atome de carbone adjacent un groupe cycloalcoylidène ou cyclo-alcénylidène en C3 à C7; les symboles Rc et qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène'ou un groupe alcoyle éventuellement substi tué, c et Rd pouvant former en outr.e avec l'atome d1azote adja- cent un noyau hétérocyclique saturé ou non composé de 5 à 7 chaî- nons et pouvant contenir le cas échéant d'autres hétéro-atomes, tels que des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et peut-être substitué par des radicaux alcoyle inférieurs; le symbole Re désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C4; m peut valoir O ou 1 et.n peut valoir O ou 1, la somme m + n valant O ou- 1-, le symbole Y désignant le reste d'un composé nucléophile choisi parmi les groupes ci-après: a) les groupes de la formule - (O)nR1 cane laquelle le symbole R1 désigne un radical alcoyle inférieur ou c,-cloalcoyle inférieur ou un groupe phényl-alcoyle (inférieur) un groupe aryle mono ou bi-carboxylique ou hétérocyclique en C6 a C12 et" n vaut 0, 1 ou 2; b) les groupes de la formule -OR3, dans laquelle le symbole R3 désigne un atome d'hydrogène, un rad- cal alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcymyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur ou un groupe cycloalcoyl-alcoyle à radicaux alcoyle inférieurs, aryle,aryl-alcoyle (inferieur), hétéro- cyclique, hétérocyclique-alcoyle (inférieur) ces radicaux et groupes pouvant le cas échéant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux alcoyle inférieurs, alcoyle inférieurs, hydroxy, carboxyle, alcoxy(inférieur)-carbonyle ou groupes alcoyl (inférieur)-tiiio, nitro, acyloxy, alcoyl(inférieur)- carbonyle, alcoyl (inférieur)-sulfonyle, alcoxy(inférieur)-suifo- nyle, amino, alcoyl(inférieur)-amino ou acylamino; c) les groupes de la formule -o.Co.R4, dans laquelle. le symbole R4 désigne un radical alcoyle en C1 à C7, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou substitué par des atomes d'halogène, radicaux hydroxy ou carboxyle, groupes alcoxy(inférieur)-carbonyle, carboxycarbonyle, cyano ou amino; un radical alcényle en C2 à C7, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe iniino; un radical cyclo-alcoyle inférieur, un groupe aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par des atomes d'halogène, des radicaux hydroxy ou alcoyle inférieurs ou des groupes nitro, amino ou alcoyl(inférieur)-thio; un groupe cyclo-alcoyl-alcoyle à radicaux alcoyle en C1 à C4 ou un groupe aryle carbocyclique ou hétérocyclique- alcoyle ayant un radical alcoyle en C.1 à C4, et d) les groupes de la formule -O.CO.A R5, .dans laquelle. le sybole-R5 désigne un atome d'hydrogène ou un des groupes définis pour le symbole R4 et le symbole A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH, ainsi que les dérivés non toxiques de ces composés'. 2.- Composé de la formule générale 1 suivant la revendication 1 sous forme de isomère syn, substantiellement exempt de l'isomère anti. 3.- Composé de la formule générale I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole Y représente un groupe de la formule -sR2, dans laquelle R2 représente un groupe diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxaaiazolyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazolyle, benzoxazo1yle, benzothiazolyle, triazolopyridyle ou purinyle. -* 4.- Composé de la formule générale 1 suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole Y désigne un groupe acétoxy ou carbamoyloxy. 5.- Composé suivant la revendication 1 de la formule générale dans laquelle le symbole R possède l'une des significations définies dans la revendication i, les symboles R et Rj, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle ou forment avec l'atome de carbone adjacent un groupe cyclopentylidène, les symboles Ri et Rh, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et le symbole W représente: a) le radical acétoxyméthyle, b) le groupe carbamoyloxyméthyle, c) le groupe N-méthyl-carbamoyloxyméthyle ou d) un groupe de la formule CN2SRv, dans laquelle le symbole Rw représente un groupe pyridyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle ou oxadiazolyle, éventuellement substitués par des radicaux alcoyle inférieurs, carboxy-méthyle ou phényle, ainsi que ses dérivés non toxiques. 6. - Composé suivant la revendication 5, caractérisé ce que le symbole W représente un groupe ce la fot:,;le -CH2SRw, dans laquelle Rw représente un groupe 1-méthyl-tétrazol-5-yle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle ou 1-carboxyméthyl-tétrazol-5-yle. 7.- Composés selon la revendication 1, choisis parmi : -l'acido (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-(fur-2-yl)-2 (2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acétamido#-céph-3-ème-4- carboxylique (isomère syn). - l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-#2-(fur2-yl)-2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acétamido#-céph-3- ème-4-carboxylique (isomère syn). - l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#2-(fur-2-yl)- 2-(1-uréidocarbonylcyclopent-1-yloxymino)-acétamido#-céph-3- ème-4-carboxyliaue (isomère syn). - l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-{2-(fur-2-yl)-2 #2-(3-méthyluréidocarbonyl)-prop-2-yloxyimino#acétamido}céch-3- ème-4-carboxylique (isomère syn). - l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#2-(thién-2yl)-2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino)-acétamido#-céph-3- ème-4-carboxylique (isomère syn). - l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#2-(fur-2-yl)-2- uréido-carbonylméthoxyiminoacétamido#-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). - l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#2-{2-(3,3- diméthyluréide-carbonyl)-prop-2-yloxyimino}-2-(fur-2-yl)-acétamido#- céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). -l'acide (6R,7R)-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthio méthyl)-7-#2-phényl-2-(2-uréidocarbonylprop-2-yloxyimino)- acétamido#-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). - l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-#2-{1,3-diméthyl- urédiocarbonyl-prop-2-yloxyimino}-2-(fur-2-yl)-acétemido#-céph- 3-ème-4-carboxylique (isomère syn). 8 - Procédé de préparation d'un composé à activité antibiotique de formule I suivant la revendication 1 ou d'un dérivé non toxique d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on réalise la condensation d'un composé de formule dans laquelle Y possède l'une des significations définies. B est # S ou #S#O (&alpha; ou ss), la ligne interrompue entre les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est un dérivé céph- 2-ème ou céph-3-ème, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, un sel ou un dérivé N-silylé, avec un acide de le formule dans laquelle R, Ra, Rb, RC, Rd, Re, m et n possèdent les signi- fications définies, ou avec un agent acylant correspondant; cette réaction pouvant le cas échéant être suivie de l'une ou de plusieurs des réactions ci-apres dans un ordre approprié: a) la transformation d'un isomère # en isomère b) la réduction d'un composé avec B - = en composé avec B = # S; c) la désacylation d'un dérivé 3-acyloxyméthyle en dérivé 3 hydroxyméthyle; d) l'acylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3-acyloxy méthyle; e) la carbamoylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3 carbamoyloxyméthyle substitué ou non; f) l'élimination des groupes bloquant les fonctions carboxyle;; le composé recherché ae la formule générale I ou le dérivé non toxique d'un tel composé étant pour finir isolé, et besoin, les isomères séparés. 9 - Procédé de préparation d'un composé à activité antibiotique de formule I suivant la revendication 1 ou d'un dérivé non toxique d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction d'un composé de formule dans laquelle 3, R, Ra, Rb, RC, Rd, Re, R7, m et n et la ligne interronVue possèdent les significations définies dans la reven- dication 1 et Y' représente le reste d'un composé nucléophile, avec un composé nucléophile oxygéné ou soufré; cette réaction pouvant le cas échéant être suivie de l'une ou ae plusieurs des réactions ci-aprs dans un ordre approprié: a) la transformation d'un isomère # en isomère b) la réduction d'un composé avec 5 = en composé avec 3 =~=S; c) la désacylation d'u dérivé 3-acyloxyméthyle en dérivé 3 hydroxyméthyle; d) l'acylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3-acyloxy méthyle; e) la carbamoylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3 carbamoyloxyméthyle substitué ou non; f) l'élimination des groupes bloquant les fonctions carboxyle; le composé recherché de la formule générale I ou le dérivé non toxicue d1un tel composé étant cour'finir isolé, et si besoin, les isomères séparés. 10 - Procédé de préparation d'un composé à activité antibiotique de formule I suivant la revendication 1 ou d'un dérivé non toxique d'un tel composé, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction d'un composé de formule dans laquelle B, R, R7, Y et la ligne interrmpue possèdent Is significations définies dans la revendication 1, avec un composé de la formule dans laquele Ra, Rb, Rc, Rd, Re, m et n possèdent les signifi cations définies dans 7a revendication 1 et T représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy; ces réactions pouvant le cas échéant être suivies de l'une ou de plusieurs des réactions ci-après dans un ordre approprié: a) la transformation d'un isomère # en isomère # ; b) le réduction d'un composé avec en composé avec c) la désacylation dtun dérivé 3-acyloxyméthyle en dérivé s- hydroxyméthyle; d) l'acylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3-acyloxy- méthyle; e) la carbamoylation d'un dérivé 3-hydroxyméthyle en dérivé 3 carbamoyloxyméthyle substitué ou non; f) l'élimination des groupes blcouant les fonctions carboxyle; le composé recherché de la formule générale I ou le dérivé non toxique d'un tel composé étant pour finir isolé, et si besoin, les isomères séparés. 11 - Composition pharmaceutique ayant notamment une activité antibiotique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de prir cipe actif un composé suivant la revendication 1, éventuellement en association avec des véhicules ou excipients usuels.