Brevet FR2358148A1 — publié le 19780210

La présente invention concerne la mise en solution conjointe de sulfamides et de 2,4 - diamino pyrimidines dans le but d'obtenir un médicament injectable sous la forme d'une solution aqueuse neutre et stable, et un médicament buvable administré directement ou dilué dans 11 eau d'abreuvement des animaux. Un aspect particulier de cette invention consiste en la préparation de nouveaux dérivésde 2,4 - diamino pyrimidines, obtenus d'une manière remarquablement facile et présentant comme propriété principale et originale d'être des substances solubles a l'eau. Il est bien connu que les activités chimiothérapeutîques, en particulier les propriétés antibactériennes des sulfamides et de certaines 2,4 - diamino pyrimidines se renforcent mutuellement. Ces dernieres substances augmentent l'activité bactéricide des sulfamides et sont appelées potentiateurs. Cette potentialisation est une conséquence directe du blocage de toute une série de réactions enzymatiques qui conduisent a la synthese de novo des coenzymes F. Cette potentialisation peut être montrée aussi bien in vitro, que dans le cas d'in- fections expérimentales chez la souris. Des procédés de préparation de médicaments a base de sulfamides et de potentiateurs ont fait l'objet de nombreux dépôts de brevets tant en France qut 11 étranger et entre autre un procédé de préparation de solutions injectables décrit dans le brevet français Fr n0 I 523 606 de la Société F. HOFFMANN-LA ROCHE, ainsi qu'un procédé de préparation de suspensions injectables décrit dans le brevet français Fr nO 2 085 703 de la Société WELLCOME FOUNDATION Limited. Dans le premier brevet cité, la demanderesse décrit des solutions injectables dans lesquelles les sulfamides sont dissoutes en milieu aqueux sous forme de sel alcalin, tandis que les potentiateurs sont dissouts dans des solvants organiques a caractere basique tels que la diméthylacétamide, la diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, associés a des glycols ou polyglycols comme par exemple le 1,2 - propylene glycol, le di (1,2 - propylene glycol), 1,3 - butylene glycol, le polyglycol 400, le glycérine formal. De telles solutions contiennent un pourcentage d'eau extremement faible et possedent un pH compris entre 8 et 11. Un autre inconvénient de ce type de préparations est qu'il n'est pas possible d'accroître les concentrations des principes actifs sans être limité par les solubilités respectives et sans augmenter la viscosité.Enfin, la mise en oeuvre de ces solutions fait appel à des moyens techniques importants, ainsi qu'à de grandes quantités de solvants organiques, d'où une grande incidence sur le prix de revient de ces compositions pharmaceutiques. Le second brevet fran çais décrit des procédés de préparations de médicaments injectables, dans lesquels la sulfamide est mise en solution aqueuse alcaline, et le potentiateur est suspendu dans l'eau sous forme de microparticules. Il va sans dire que de telles préparations font intervenir de nombreuses manipulations (micronisation du potentiateur, soit par broyage mécanique, soit soit par reprécipitations). De plus, cette forme de médicament présente généralement des problemes tant du point de vue galénique, que thérapeutique. Il ressort donc, quten ltetat actuel de la technique, il était jusqut présent impossible de préparer des solutions aqueuses injectables neutres et stables, contenant en une composition unique en même temps des sulfamides et des potentiateurs. C'est pourquoi on a trouve qu'il était possible de synthétiser d'une fa çon tres simple de nouveaux dérivés de 2,4 - diamino pyrimidines possédant un certain nombre d'avantages et notamment une solubilité dans l'eau remarquable tout en conservant par ailleurs leur activité antibactérienne et leur pouvoir potentiateur. Ces nouveaux dérivés sont obtenus en fixant sur les deux fonctions amines en position 2 et 4, des groupements hydrophylles. D'une manière générale cette fixation se réalise en consensant un composé bisulfitique de formule génie rale I sur une 2,4 - diamino pyrimidine de formule générale II. En principe, le composé bisulfitique du type I peut résulter de la condensation du bisulfite de sodium sur n'importe quel type de molécule organique possédant une fonction aldéhydique. Cependant, on peut citer plus particulièrement 10) Les aldéhydes aliphatiques saturées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 4 atomes de carbone. 20) Les aldéhydes aliphatiques insaturées du type vinylique, substituées ou non en alpha de la liaison éthylénique de formule Z - CH = CH - CHO dans laquelle Z correspond à l'hydrogène, aux groupements alkyles saturés linéaires ou ramifiés, aux noyaux aromatiques tels que le benzène et ses dérivés, ainsi qu'aux hétérocycles aromatiques. 30) Les polyhydroxyaldéhydes de formule U0CH2 - (CHOH) n - CHO (n prenant les valeurs 3 ou 4) dont on peut citer entre autre le glucose, le galactose, le ribose. Parmi les 2,4 - diamino pyrimidines, on utilise de préférence les composes répondant à la formule générale II dans laquelle les symboles R1, R2, R3, R4 représentent des groupements identiques ou différents, qui peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle, alcoxy ou benzyloxy. Parmi ces composés, on peut citer de préférence les potentiateurs suivants : la 2,4 - diamino - 5 - (3', 4', 5' - trimethoxybenzyl) pyrimidine ou TRIMETHOPRIME, la 2,4 - diamino - 5 - (3', 4' - dimétboxybenzyl) pyrimidine ou DIAVERIDINE, la 2,4 - diamino - 5 - (3', 4', 6' - triméthoxybenzyl) pyrimidine, la 2,4 - diamino - 5 - (4'- chlorobenzyl) 6 - éthyl pyrimidine, la 2,4 - diamino - 5 - (2' - méthyl 4', 5' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou ORMETHOPRIME, la 2,4 - diamino - 5 - (3', 4' - diméthoxy 5' - bromobenzyl pyrimidine). Les nouveaux dérivés de 2,4 - diamino pyrimidines correspondent à la formule générale III dans laquelle les symboles R1, R2, R3, R4 représentent les groupements précédemment décrits et R appartenant aux trois catégories d'aldehydes précitées. On peut cependant indiquer à titre d'exemple : le N2, N4 - bis éthane sulfonate sodique de la 2,4 - diamino - 5 - (3', 4', 5' - triméthoxybenzyl) pyrimidine ou TRIMETHOPRIME bis éthane sulfonate de sodium, le N2, N4 - bis méthane sulfonate sodique de la 2,4 - diamino - 5 - (3', 4' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou DIAVERIDINE bis méthane sulfonate de sodium, le N2, N4 - bis isopropane sulfonate sodique de la 2,4 - diamino - 5 - (2' - méthyl 4', 5' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou ORMETHOPRIME isopropane sulfonate de sodium, le N2, N4 - diglucosyl sulfonate sodique de la 2,4 - diamino - 5 - (4', 5' - triméthoxybenzyl) pyrimidine ou TRIMETHOPRIME diglucosulfonate de sodium, le N2, N4 digalactosyl sulfonate sodique de la 2,4 - diamino - 5 - (2' - méthyl 4', 5' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou ORMETHOPRIME digalactosulfonate de sodium, le N2, N4 - bis (3 - phényl 3- sulfonyl) propane sulfonate disodique de la 2, 4 - diamino - 5 (3', 4' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou DIAVERIDINE bis phényl propanol disulfonate disodique, le N2, N4 - bis éthane sulfonate sodique de la 2, 4 - diamino - 5 - (3', 4' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou DIAVERIDINE bis éthane sulfonate de sodium, le N2, N4 - bis méthane sulfonate de la 2, 4 - diamino - 5 - (3', 4', 5' - triméthoxybenzyl) pyrimidine ou TRIMETHOPRIME bis méthane sulfonate de sodium. D'une manière générale, il est possible de substituer chacune des fonctions amines de la molécule de potentiateur sur n'importe quel type de combiné bisulfitique. Cependant, il va de soit que les dérivés obtenus doivent correspondre à un certain nombre de critères, ce qui limite par conséquent, le nombre et la nature du combiné bisulfitique utilisé. C'est ainsi qu'on peut retenir 3 raisons principales, à savoir 1") L'obtention-d!un dérivé soluble à l'eau à des concentrations importantes. 2") Le poids moléculaire du dérivé synthétisé ; en effet, l'activité bac téricide et le pouvoir potentiateur sont liés à la structure benzyl pyrimidinique et lors de compositions pharmaceutiques, la quantité de dérivé sulfonate sodique doit être exprimée en poids de matière active. 30) Le prix de revient et la difficulté d'obtention de certains combinés bisulfitiques. Les nouveaux dérivés répondant à la formule générale III, sont obtenus en une seule étape avec des rendements pratiquement quantitatifs et en utilisant des techniques de fabrication simples et connues. Dans le principe, il s'agit de réaliser la combinaison bisulfitique de l'aldéhyde sélectionné, ce qui se fait généralement d'une façon très simple, et ensuite de la mettre en réaction avec la 2,4 - diamino pyrimidine. Les quantités de réactifs mises en oeuvre sont celles de la stoechiométrie bien que dans certains cas un léger excès du combiné bisulfitique permette un rendement plus élevé. Le solvant utilisé lors de la réaction est généralement de l'eau mais l'on peut également procéder dans des solvants organiques miscibles à l'eau tels que 1'éthanol, 1-' éther éthylique, le méthanol, l'acétone. Cependant il est évident que le milieu aqueux est de loin le plus avantageux. En effet, le potentiateur initial est insoluble à l'eau, alors que le produit de la réaction l'est ; il est donc aisé de suivre l'avancement dè la réaction. En ce qui concerne la durée et la température du reflux, la première dépend de la nature des réactifs, mais l'on a constaté que les durées allant de 4 à 16 heures etaient suffisantes dans la plupart des cas pour que la réaction soit totale ; la température du reflux dépend nécessairement du ou des solvants utilisés et elle varie de 250 C à 1050 C. A partir du mélange réactionnel, l'extraction du produit formé s'effectue soit directement par atomisation, soit par les techniques habituelles d'extraction. En fonction des techniques utilisées, le produit formé peut être soumis à une purification soit par recristallisation, soit par lavage avec des solvants organiques anhydres comme par exemple l'éthanol absolu, le méthanol absolu, l'éther ethylique, l'acétone. Une variante de ce mode de préparation consiste à mettre directement en réaction le potentiateur, l'aldéhyde sélectionné et le bisulfite de sodium. Cette technique conduit à des rendements analogues à ceux obtenus par la première méthode et présente l'avantage de simplifier les manipulations, ce qui la rend intéressante pour des fabrications à l'échelle industrielle. Il faut cependant remarquer que cette technique ne peut s'appliquer que pour des aldéhydes se présentant à l'état solide ou sous forme de liquide à haut point d'ébullition ; ceci étant du au caractère très exothermique de la réaction lors du mélange. Pour la synthèse des dérivés du type méthane, éthane, propane, isopropane sulfonate, cette méthode est à déconseiller.Dans les exemples de 1 à 8, il sera fait mention des quelques applications de cette méthode générale de synthèse ainsi que des propriétés physico-chimiques de quelques dérivés sulfonatessodiques de 2,4 - diamino pyrimidines. Les produits obtenus conformément à la présente invention, possèdent un certain nombre d'avantages tant du point de vue physico-chimique, que thérapeutique. En effet, ces produits sont très solubles à l'eau et en particulier les dérivés obtenus à partir des combinaisons bisulfitiques d'aldéhydes tels que I'acétaldéhyde, le formaldéhyde, le n - propanal, l'isopropanal ; de sucres aldéhydiques tels que le glucose, le galactose ; d'aldéhydes vinyliques tel que l'aldéhyde cinnamique. Avec/ces composés, il est très facile d'obtenir des solutions aqueuses contenant jusqu'à 50 Z en poids de dérivé sulfonate sodique. Les produits obtenus sont en général des poudres microcristallines blanches à légère- ment jaune, parfois hygroscopiques.Les solutions aqueuses réalisées sont stables et se présentent sous la forme de liquides transparents, incolore à jaune paille. Les valeurs de pH sont toujours proches de celles de la neutralité et varient de 6 à 7,5. Du point de vue de l'activité pharmacologique, les nouveaux dérivés de 2,4 - diamino pyrimidines montrent des résultats tout à fait comparables à ceux des potentiateurs initiaux. Les études pharmacologiques réalisées l'ont été par comparaison avec les potentiateurs base comme par exemple le triméthoprime, la diavéridine. Ces recherches ont porté d'une part sur la toxicité et la tolérance d'autre part sur l'activité antibactérienne et le pouvoir potentiateur. Dans les différentes études décrites dans la suite de cette invention, il faut noter que les quantités de chacun des nouveaux derives sulfonates sodiques sont calculées de façon telle, qu'elles correspondent au poids exprimé en base de la 2, 4 - diamino pyrimidine soumise à comparaison. C'est ainsi par exemple que 1,89 g de Triméthoprime bis éthane sulfonate de sodium contient 1 g de Triméthoprime base. De plus, il faut noter que les résultats indiqués ici ont été obtenus à partir de potentiateurs sulfonates sodiques les plus représentatifs de l'ensemble des molécules décrites dans cette invention. Du point de vue de toxicité immédiate, il ressort que les 2, 4 - diamino pyrimidines sulfonates sodiques sont très peu toxiques et surtout nettement moins que les potentiateurs base. Les valeurs des doses léthales (DL50) obtenues par administration orale (OS), par voie intraveineuse (IV) et par voie intrapé ritonéale (IP) chez la souris, sont tres élevées. Les valeurs comparatives rassemblées dans le tableau I sont exprimées en mg par kilo et proviennent de mesures réalisées sur des lots homogènes de souris albinos femelles type IOPS à- gées de 4 semaines et d'un poids moyen de 20 g. TABLEAU I DERIVES Triméthoprime Triméthoprime Diavéridine Diavéridine 2,4 bis éthane 2,4 glucosyl 12,4 bis éthane 2,4 diglucosyl sulfonate de sulfonate de i sulfonate de sulfonate de DL50 sodium E;odium sodium sodium Per OS..,......... 10 000 9 000 8 500 8 000 Voie I. M. ....... 1 000 900 800 Voie I. P. ....... 2 000 1 800 1 600 1 700 Dans le tableau II il est indiqué les valeurs comparatives des DL50 entre le Triméthoprime et le Triméthoprime bis éthane sulfonate de sodium. TABLEAU II I -1 DL 50 PRODUITS PER OS VOIE I.M. VOIE I.P. Erimethoprime 2 000 200 400 rriméthoprime bis éthane sulfonate de sodium.......................... sodium 10 000 1 000 2 000 Il ressort de ce tableau que le triméthoprime bis éthane sulfonate de sodium est pratiquement 5 fois moins toxique que le triméthoprime. Au niveau de la toxicité chronique, des résultats similaires sont observés. De cette différence de toxicité, il est bien évident que les produits conformes à l'invention présentent un grand avantage au niveau des possibilités d'administration chez les humains et chez les animaux, et peuvent de plus, prêter à des traitements intensifs de longue durée. Au niveau de la tolérance locale, celle-ci a été testée par des adminis trations par voie intramusculaire chez des cobayes. Pour des concentrations iderr tiques (200 mg/kg) en potentiateur base et en dérivé sulfonate sodique, on ne remarque dans les deux cas aucune intolérance locale ni réaction inflammatoire au niveau de l'injection. Il faut néanmoins indiquer que les dérivés de l'invention ont été dissouts dans de l'eau physiologique alors que pour les 2,4 - diamino pyrimidines il a été nécessaire d'opérer dans des solvants organiques comme des mélanges de diméthyl acétamide et de propylène glycol. L'activité bactéricide in vitro a été testée en déterminant les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) sur différents germes. Les valeurs comparatives entre les C. M. I. du Triméthoprime (TMP) et les C. M. I. du Triméthoprime bis éthane sulfonate sodique (TMP E.S.) ainsi que le rapport R : CMI - TMPES/CMI - TMP sont rassemblées dans le tableau III. TABLEAU III GERMES SOUCHES CMI-TMPES CMI-TMP R Proteus vulgaris HS 106 0,8 0,8 1 Proteus vulgaris HS 105 0,9 0,8 1,12 Proteus mirabilis HS 142 1,6 1,6 1 Escherichia coli HS 5 0,3 0,4 0,75 Escherichia coli HS 35 1 0,2 0,2 1 Staphylococcus aureus HS 142 0,5 0,4 1,25 Staphylococcus aureus HS 146 0,4 0,4 1 Klebsiella pneumoniae HS 81 0,8 0,7 1,14 Corynebacterium curtis - 1,6 1,2 1 1,33 Les concentrations minimales inhibitrices sont exprimées en yg/ml et ont été calculées par la méthode des disques. Le milieu de culture employé est le "oxoid sensitive test agar" (Oxo Ltd). Les résultats du tableau III montrent que le triméthoprime éthane sulfonate de sodium présente in vitro un spectre et une activité antibactérienne com parables au triméthoprime. Les expériences menées avec d'autres dérivés sulfonates sodiques font apparaître des résultats similaires. Des expériences sur le pouvoir potentialisateur ont été menées in vitro. On a utilisé pour cela, la méthode d'imprégnation des bandelettes disposées suivant les 4 côtes d'un carré sur un milieu de culture solide. Chaque bandelette disposée vis-à-vis est imprégnée du meme produit. L'estimation qualitative de la potentialisation se mesure par l'accroissement de la surface de l'inhibition de la culture aux sommets des côtés du carré par rapport à la surface d'inhibition des côtés. Ces expériences ont été menées en utlisant quatre type de germes Staphylococcus aureus, Corynebacterium pyogenes, Klebsiella pneumoniae et Bordetella bronchiseptica. Le milieu de culture utilisé est le "oxoid sensitive test agar".Les sulfamides employées sont les suivantes : la sulfaméthoxazole, la sulfadimidine, la sulfaméthoxypyridazine, la sulfadiméthoxine associées avec le triméthoprime bis ethane sulfonate de sodium et la diaveridine bis éthane sulfonate de sodium, ainsi qu'à titre comparatif avec le triméthoprime et la diavéridine. La comparaison des résultats de huit combinaisons avec les dérivés sulfonates sodiques, avec ceux des potentiateurs base ne fait apparaître aucune difference significative, seule l'utilisation des germes influe sur les variations de la potentialisation. Par ailleurs, les études portant sur l'activité antibactérienne in vivo montrent une parfaite similitude avec les résultats des études réalisées in vitro. Les tests d'activité ont été menés sur des lots homogènes de 20 souris albinos femelles type IOPS âgées de 4 semaines. L'infection est réalisée par une souche virulente de Klebsiella pneumoniae de façon à 'ce que le lot témoin présente un taux de mortalité voisin de 100 X, 12 heures après l'injection. Les différentes substances antibactériennes sont administrées par voie intrapérito néale au temps tO, tO + 6 heures, tO + 24 heures. L'expérience est menée pendant 7 jours consécutifs. Les études comparatives sont effectuées simultanément en utilisant d'une part toujours la même quantité de germes virulents soit 0,5 ml d'un bouillon de 7 heures contenant 108 germes/ml, et d'autre part les susbtances soumises a comparaison sont injectées en même temps à des concentrations identiques soit 3 mg/souris. Le tableau IV rassemble les résultats obtenus avec le triméthoprime (TMP), le triméthoprime bis éthane sulfonate de sodium (TMP-ES), la diavéridine (DMP) et la diavéridine bis éthane sulfonate de sodium (DMP-ES). TABLEAU IV SUBSTANCES Z de survivants au bout de x jours 0 1 2 3 5 7 TMP , 100 100 95 90 85 80 TMP - ES ................................. 100 100 100 90 85 85 DMP .......................................... 100 100 90 80 75 75 DMP - ES ................................. 100 100 90 80 75 75 Témoin........................................ 10 0 - - - Ces résultats montrent un parallèlisme très net entre les 2, 4 - diamino pyrimidines et les dérivés sulfonates sodiques.Le pourcentage de survivants est tout à fait conforme avec l'activité de telles molécules, qui sont en réalité des agents antibactériens peu puissants. Quoiqu'il en soit, les résultats des différentes études pharmacologiques effectuées entre les 2, 4 - diamino pyrimidines et les nouveaux dérivés de l'in vention, montrent que ces derniers présentent une activité tout à fait comparable à ceux des pyrimidines de base. Cependant, il faut remarquer deux points pour lesquels les nouveaux dérivés sont supérieurs : d'une part la toxicité (immédiate et chronique) et d'autre part la tolérance locale au niveau du point d'injection. La présente invention concerne par ailleurs, la préparation de formes médicamenteuses, comprenant d'une part les nouveaux dérivés de 2, 4 - diamino pyrimidines et d'autre part les dérivés solubles de sulfamides. Le choix de ces deux types de dérivés permet l'association en solution aqueuse d'une sulfamide et d'un potentiateur et d'obtenir un médicament injectable ou buvable, neutre et stable. Parmi les dérivés solubles de sulfamides, la littérature fait mention d'alcanes sulfonates sodiques de sulfamides solubles à lteaut et donnant des solutions à pH voisin de la neutralité. De tels dérivés sont décrits dans le brevet français nO 892 554 de la Société A/S A. BENZON. D'autres dérivés sont obtenus par la condensation de la sulfamide avec un sucre aldéhydique et sont décrits dans le brevet français no 842 726 de 1 Société SCHERING A. G.Un certain nombre de ces dérivés sont actuellement commercialiés ; on peut citer entre autre la sulfadimidine N4 - bis éthane sulfonate sodique ou SULFADIMERAZOL, la sulfaméthoxypyridazine N4 - phényl sulfonyl propane sulfonate disodique, la diaminodiphényl sulfone N4, N'4 diglucosyl sulfonate sodique ou GLUCOSULFONE, la diaminodiphényl sulfone N4, N'4 digalactosyl sulfonate sodique ou GALACTOSULFOND En ce qui concerne d'autres types de sulfamides, on peut montrer que l'ob- tention de tels dérivés solubles est relativement aisée. C'est ainsi que la présente invention cite des dérivés sulfonates disodiques obtenus par exemple avec le sulfaméthoxazole, la sulfadiméthoxine, la sulfaméthoxypyridazine. D'une fa çon générale, ces dérivés sont obtenus en utilisant des techniques connues ou légèrement modifiées en fonction de la nature et de la réactivité de la sulfamide. Du point de vue pharmacologique, de nombreuses études décrites dans la littérature montrent que les dérivés sulfonates disodiques de sulfamides pos sèdent une activité identique à celle des sulfamides base. Dans ce qui suit, il sera fait mention de la mise en solution simultanée de la sulfamide et du potentiateur. Les exemples de 9 à 16 illustrent la tech nique ainsi que les diverses possibilités d'associations conformément à cette invention. D'une façon générale, les nouvelles compositions médicamenteuses sont des tinées pour les administrations parentérales (voie intramusculaire ou intraveineuse) aussi bien chez les humains que chez les animaux. Ce type de préparation injectable présente un certain nombre d'avantages. En effet, les solutions aqueuses obtenues sont stables et possèdent un pH voisin de la neutralité et généralement compris entre 6,0 et 7,5. De plus, la réalisation pratique du médicament s'effectue avec des techniques simples et courantes et sans faire appel à du matériel sophistiqué. La stérilité des solutions est obtenue soit par filtration sur membrane stérilisante, soit par passage à l'autoclave. Enfin, ce type de composition pharmaceutique élimine de par ses propriétés tout risque de réaction inflammatoire ou d'intolérance locale, et peut permettre, de ce fait, des traitements de longue durée. Une autre application conformément à la présente invention consiste à utiliser ces solutions pour des administrations par voie orale. Cette forme de traitement étant particulièrement utilisée chez les animaux et notamment les volailles.Les solutions médicamenteuses sont administrées directement ou diluées dans l'eau de boisson dans le cas de traitement de grands effectifs d'animaux. Ces préparations restant stables même à des dilutions infinies, il n'y a aucun risque d'obturation des clapets de canalisation, ni de reprécipitation des principes actifs ce qui nuirait à l'efficacité du traitement. Les quantités de chacun des principes actifs contenues dans les compositions pharmaceutiques telles que revendiquées, peuvent varier dans une grande proportion. Cependant, il est bien evident que les concentrations les plus intéressantes sont celles qui permettent d'administrer la quantité de principes actifs nécessaire à l'efficacité du traitement, contenue dans un volume de solution compatible avec les techniques d'administration. C'est ainsi que pour les traitement effectués chez les hommes, une à deux injections intramusculaires par jour de 5 ml de solution médicamenteuse, doivent apporter la quantité de principes actifs nécessaires pour combattre l'infection. Par contre, pour le traitement des animaux, la concentration en prinéipes actifs la plus adaptée est celle qui permet d'appliquer une posologie simple pour un éventail élevé d'animaux. Par ailleurs, divers travaux dans la littérature font état d'un rapport pondéral bien défini entre la sulfamide et le potentiateur, afin d'obtenir un maximum d'efficacité dans la potentialisation. C'est ainsi que le rapport sulfamide/potentiateur : 5/1 est en général considéré comme celui apportant le meilleur effet thérapeutique. Il est cependant évident que le rapport pondéral sulfamide/potentiateur dépend à la fois de l'activité bactéricide et de la du rée de vie dans l'organisme des deux constituants. C'est ainsi que dans certains cas il est favorable d'élever ce rapport jusqu'à 20, ou au contraire de l'abaisser jusqu'à 0,5 voire parfois 0,1. Cependant, dans les compositions pharmaceutiques habituelles ce rapport varie entre 2 et 10. Les résultats des études pharmacologiques rassemblés ci-après montrent la validité et l'efficacité des nouvelles compositions pharmaceutiques et justifient leur utilisation à des fins thérapeutiques. Ces études ont été effectuées par comparaison avec certaines spécialités pharmaceutiques ou en utilisant les compositions réalisées suivant les protocoles opératoires décrits dans le brevet français Fr 1 523 606 de la Société HOFFMANN LA ROCHE. Dans tous les cas, comme indiqué précédemment, les quantités en sulfamide sulfonate sodique et en potentiateur sulfonate sodique sont calculées de façon à correspondre à leur équivalent en matière active. L'étude de l'activité bactéricide in vitro a été effectuée sur divers germes, en utilisant la méthode des disques sur milieu de culture solide et en mesurant l'activité par l'importance du diamètre d'inhibition. Dans le tableau V sont rassemblés les résultats comparatifs entre les solutions à base de sulfamides et de potentiateurs sulfonates sodiques et les solutions contenant les 'principes actifs base" . Les concentrations minimales inhibitrices sont exprimées en pg/ml et obtenues par la combinaison pondérale optimale. Le milieu de culture utilisé est le "oxoid sensitive test agar". TABLEAU V Germe Souche Sulfamide Potentiateur G.M.I. G.M.I. Sulfamide Potentiateur P. vulgaris CN 329 SDMX ES TMP-ES 0,25 0,5 SDMX TMP 0,25 0,5 SMXZ ES TMP-ES 0,25 0,5 SMXZ TMP 0,5 1 S. aureus CN 314 SMPZ ES TMP-ES 5 1 SMPZ TMP 4 0,5 B. coli CN 314 SDMD ES TMP-ES 0,25 0,8 SDMD TMP 0,25 0,8 SMXZ ES TMP-ES 0,3 0,5 SMXZ TMP 0,4 0,7 K. pneumoniae CN 2374 SDMD GS TMP-ES 2 0,5 SDMD TMP 2 0,5 SDMX ES DMPES 2 0,5 SDMX DMP 2 0,5 SDMX ES : sulfadiméthoxine bis éthane sulfonate de sodium SDMX : sulfadiméthoxine SMPZ ES : sulfaméthoxypyridazine bis éthane sulfonate de sodium SMPZ : sulfaméthoxypyridazine SMXZ ES : sulfaméthoxazole bis éthane sulfonate de sodium SMXZ : sulfamêthoxazole SDMD ES : sulfadimidine bis éthane sulfonate de sodium SDMD : sulfadimidine SDMD GS : sulfadimidine diglucosyl sulfonate de sodium Les résultats montrent une très bonne similitude de l'activité bactéricide in vitro entre les différents types de compositions pharmaceutiques. Les études in vivo ont été menées sur des lots homogènes de 20 souris albinos femelles type IOPS âgées de 4 semaines et d'un poids moyen de 20 g. L'infection est provoquée par une souche virulente de Klebsiella pneumoniae, et ce, dans des conditions expérimentales identiques à celles décrites précédemment. Chacune des compositions pharmaceutiques à tester à été injectée par voie intrapéritonéale aux temps tO, tO + 6 heures et tO + 24 heures. L'expérience est menée pendant 7 jours consécutifs. Dans chacune des expériences les quantités en principes actifs sont identiques et correspondent à 0,3 mg/souris en potentiateur base et 1,5 mg/souris en sulfamide base. Les résultats de ces expériences sont rassemblés dans le tableau VI. TABLEAU VI ASSOCIATIONS (x) % de survivants au bout de x jours 0 1 3 5 7 TMP ES - SMXZ ES 100 100 100 100 100 TMP - SMXZ 100 100 100 100 100 TMP ES - SDMS ES 100 100 100 100 100 TMP - SDMD 100 100 100 95 95 TMP ES - SDMX ES 100 100 100 100 100 TMP - SDMX 100 100 95 95 95 DMP ES - SMXZ ES 100 100 95 95 95 DMP - SMXZ 100 100 95 95 95 DMP ES - SMPZ ES 100 100 90 85 80 DMP - SMPZ 100 100 90 90 85 Témopins 5 0 - - (x) Les abréviations sont celles indiquées dans le tableau V. Comme l'indiquent les résultats de ce tableau, il n'apparaît aucune varia tion significative entre chaque groupe d'expérimentations. Les seules différences proviennent, pour la majeure partie, de la nature des sulfamides, et en particulier de leur demi-durée de vie et de leur métabolisme. Enfin, par des expériences in vivo, on peut montrer que l'utilisation de 2,4 - diamino pyrimidines sulfonates sodiques et de sulfamides sulfonates sodiques n'influe pas sur le pouvoir potentiateur. Ces expériences ont été menées dans les mêmes conditions que précédemment. Chaque lot de souris a été traité par des quantités identiques de principes actifs et dans l'association le rapport pondéral a été choisi égal à 5. TABLEAU VII PRINCIPES ACTIFS (1) % de survivants au bout de x jours 0 1 3 5 7 SMXZ ES 20 20 10 10 0 SMEXZ ES - TMP ES 100 100 100 100 100 SDMX ES 30 10 0 - SDMX ES - TMP ES 100 100 100 95 95 SMPZ ES 10 0 - - SMPZ ES - TMP ES 100 95 95 90 85 SDMD ES 30 30 20 15 10 SDMD ES - TMP ES 100 100 100 100 95 SDZ ES 10 10 0 - SDZ ES - TMP ES 95 90 85 80 80 SDMD GS 30 25 15 5 5 SDMD GS - TMP ES 95 90 90 90 90 SMPZ PPS (2) 10 0 - - SMPZ PPS - TMP ES 95 95 85 80 80 (1) Les abréviations sont celles indiquées dans le tableau V. (2) SMPZ PPS = sulfaméthoxypyridazine phényl propanol sulfonate sodique. Il ressort à l'évidence que l'utilisation de sulfamides solubles et de potentiateurs conformes à l'invention ne provoque aucune altération dans les possibilités de potentialisation. Les exemples qui suivent ne servent qu'à illustrer la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Exemples de synthèse de 2, 4 - diamino pyrimidines sulfonates sodiques. Esemple n 1 : N2, N4 - bis éthane sulfonate sodique de la 2, 4 - diamino - 5 - (3', 4', 5' triméthoxybenzyl- pyrimidine ou triméthoprime bis éthane sulfonate de sodium. - Dans un réacteur d'un litre muni d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant à eau, d'une ampoule à additionner et d'une prise de température, on introduit 145 g soit 0,5 Mole de triméthoprime mis en suspension dans 350 ml d'eau. Le mélange est chauffé jusqu'à environ 500 C. On additionne alors goutte à goutte 400 ml d'une solution contenant 163 g environ soit 1,1 Mole de combinaison bisulfitique de l'acétaldéhyde. Après addition, on porte le mélange à reflux pendant 8 heures. Pendant cette période de reflux, le triméthoprime en suspension se dissout lentement et au bout de 8 heures la solution est totalement limpide. Le mélange est concentré sous vide-à l'évaporateur rotatif jusqu'à l'obtention d'une poudre blanche hygroscopique. Cette poudre est remise en suspension dans un mélange d'éthanol absolu/éther éthylique (50 : 50), puis filtrée sous vide et séchée dans une étuve à vide. On obtient 250 g d'une poudre blanche microcristalline, soit 90,9 Z de ret dement. Un contrôle par chromatographie sur couche mince (support : plaque de verre recouverte d'un gel de silice avec indicateur de fluorescence. Eluant chloroforme/méthanol/eau, 40 : 18 : 4) montre que le produit présente un léger spot correspondant au triméthoprime de départ. Un lavage par un mélange éthanol absolu/éther ethylique 60 : : 50) permet d'obtenir un produit pur à 98 Z qui fond en se décomposant à 1850 C. L'étude des spectres infra-rouge, ultra-violet et RMN confirme la structure du produit. L'analyse centésimale correspondant laformulebruteC18H24N409S2Na2 donne les résultats suivants : théorique C % : 39,27 H % ; 4,36 N % : 10,18 S % : 11,63 Na % : 8,36 Trouvé C Z : 39,1 H Z : 4,4 N Z : 9,9 S Z : 11,5 Na Z : 8,2 Exemple nO 2 : N2, N4 - bis éthane sulfonate sodique de la 2, 4 - diamino - 5 - (3', 4' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou diavéridine bis éthane sulfonate de sodium. Dans le même appareillage décrit dans l'exemple 1, on introduit 130 g soit 0,5 Mole de diavéridine suspendue dans 350 ml d'eau. On additionne goutte à goutte 500 ml d'une solution contenant 222 g soit 1,5 Mole de la combinaison bisulfitique de l'acétaldéhyde. Après addition, on porte le mélange à reflux pendant 12 heures, jusqu'à dissolution complète de la diavéridine. La solution est concentrée et la poudre obtenue traitée comme dans l'exemple précédent. On obtient 225 g de produit soit 86,5 Z de rendement. La pureté du produit est contrôlée par chromatographie sur couche mince comme dans l'exem- ple précédent. Son point de fusion est compris entre 2000 C et 2050 C. Les analyses spectrophotométriques UV, IR et RMN confirment la structure du produit obtenu. L'analyse centésimale correspondant à la formule brute : C17H2208N4S2Na2 donne les résultats suivants Théorique : C Z : 39,23 HZ : 4,23 N % : 10,76 S % : 12,30 Na % : 8,84 Trouvé : C % : 38,9 H% : 4,4 N % : 10,6 S Z : 12,1 Na % : 8,7 Exemple n 3 ; N2, N4 - bis méthane sulfonate sodique de 2,4 - diamino - 5 - (3', 4', 5' - triméthoxy benzyl0 pyrimidine ou triméthoprime méthane sulfonate sodique. On utilise le même appareillage que dans les exemples précédents. On disperse 145 g soit 0,5 Mole de triméthoprime dans 350 ml d'eau. On additionne goutte à goutte 400 ml d'une solution contenant 201 g (1,5 M) du combiné bisulfitique du formaldéhyde. On laisse la réaction se poursuivre à reflux pendant 6 heures. La solution limpide est traitée comme précédemment. On obtient 230 g soit 88,1 % de rendement d'une poudre blanche microcristalline très hygroscopique. La pureté du produit est contrôlée par chromatographie sur couche mince dans les mêmes conditions décrites dans l'exemple 1. Sans recristallisation, on obtient un produit pur à 90 %. Après purification, la poudre possède un point de fusion compris entre 160 et 1650 C. Les analyses spectrophotométriques IR, UV, RMN confirment la structure du produit formé. Les résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute suivante C16H20N409S2Na2 sont les suivants Théorique : C % : 36,78 u Z : 3,83 N % : 10,72 S % : 12,26 Na % : 8,81 Trouvé : C % : 36,6 H % : 3,89 N % : 10,7 S % : 12,1 Na % : 8,9 Exemple n 4 : Diglucosyl sulfonate sodique de la 2,4 - diamino - 5 (3', 4', 5' triméthoxybenzyl) pyrimidine ou triméthoprime diglucosulfonate sodique. Dans un réacteur de 2 litres muni d'une agitation mécanique, aucun réfri gérant à eau, d'une prise de température, on introduit 1,2 Mole de glucose, soit 216 g, 600 ml de méthanol et 100 ml d'une solution de bisulfite de sodium à 80 Z. On chauffe légèrement (environ 400 C) sous agitation, puis on introduit 0,5 Mole de triméthoprime soit 145 g. On porte le mélange à reflux. On constate que la température s'elève progressivement au cours de l'avancement de la réaction, pour se stabiliser au cours de quelques heures vers 700 C. Au bout de 12 heures de reflux, le mélange prend une teinte légèrement jaune. On évapore sous vide l'azéotrope méthanol - eau et l'excès de bisulfite de sodium. La pâte obtenue est remise en suspension dans un mélange éthanol-éther éthylique 50 : 50. Après filtration, la-poudre obtenue présente en chromatographie sur couche mince (support : plaque de verre recouverte d'un gel de silice avec indicateur de fluorescence ; eluant : acétate d'éthyle 13, mélange n - butanol - eau 7 dans le rapport 2 - 1) aucun spot correspondant au triméthoprime base (révélation : lampe W de courte longueur d'onde) et 2 spots (révélation par l'aldéhyde anisique) correspondant l'un à'excès de glucose, l'autre au produit attendu. La teneur en triméthoprime glucosyl sulfone que l'on détermine par dosage de l'azote total est de 85 Z. La teneur en glucose libre ntex- cède pas 10 Z. La poudre microcristalline de couleur jaune pâle obtenue après atomisation ne renferme qu environ 1 Z de glucose libre. Le rendement calculé sur le produit pur est d'environ 70 Z. L'analyse infra-rouge sur le produit purifié, ainsi que le spectre ultra-violet confirment la structure du produit. L'analyse centésimale pour une formule brute : C26H40N4019S2Na2 donne les résultats suivants Théorique : C Z : 37,95 H Z : 4,86 N Z : 6,81 S Z : 7,78 Na Z : 5,59 Trouvé : C % : 37,8 H Z : 4,9 N Z : 6,9 S % : 7,8 Na % : 5,5 Exemple n 5 : bis N2, N4 propane sulfonate sodique de la 2,4 - diamino - 5 - (3', 4' diméthoxybenzyl) pyrimidine ou diavéridine bis propane sulfonate. La réaction se déroule comme dans les exemples 1, 2 et 3. Les quantités molaires de diavéridine par rapport à celles de la combinaison bisulfitique du n - propanol sont plus faibles de moitié. Le produit obtenu avec un rendement de 80 à 85 % se présente sous forme de poudre cristalline blanchie, qui fond en se décomposant entre 210 et 2150 C. La pureté du produit est au minimum de 95 %. Les analyses par spectrophotométrie IR et W ainsi que la RMN sont conformes. L'analyse centésimale pour la formule brute C19H26N408S2Na2 donne les résultats suivants Théorique : C % : 41,60 H Z : 4,74 N Z : 10,21 S Z : 11,67 Na 0 : 8,39 Trouvé : C Z : 41,2 H Z : 4,8 N z : 10,1 S Z : 11,7 Na % : 8,4 Exemple n" 6 : Triméthoprime bis éthane sulfonate sodique. Cette méthode de fabrication est une variante de l'exemple 1 et se distingue par l'utilisation du solvant. On utilise le méthanol pour dissoudre le triméthoprime puis on introduit la quantité nécessaire de réactif. La réaction se poursuit au reflux du méthanol puis au reflux de l'azeotro- pe méthanol - eau, l'eau provenant de la réaction de condensation. Si le mélange réactionnel est refroidi au bout de quelques heures, il se forme un précipité blanc constitué par le triméthoprime bis éthane sulfone sodique. Le produit directement obtenu est pur à 99 Z mais la quantité de produit formé correspond à un rendement d'environ 70 %. La solution méthanol - eau peut être épuisée en produit suivant les techniques déjà décrites. Exemple nO 7 : Une variante également des exemples précédents (exemples 1, 2, 3, 5, 6) consiste à mettre en réaction simultanément, l'aldéhyde, le bisulfite de sodium et la 2, 4 - diamino pyrimidine. Dans ce cas, les conditions de température au moment du mélange sont importantes ; la température du réacteur doit être comprise entre O et + 50 C et un réfrigérant très efficace doit être utilisé. D'une façon générale, on procède de préférence en introduisant en premier la quantité nécessaire de bisulfite de sodium en solution ; on refroidit cette solution vers 00 C, puis on introduit lentement l'aldéhyde à condenser : la vitesse d'addition de l'aldéhyde est fontion de l'élévation de la température ; enfin lorsque tout l'aldéhyde est condensé, on introduit la 2, 4 - diamino pyrimidine. La suite des opérations se déroule comme précédemment décrite. Exemple nO 8 : bis (3 - phényl, 3 - sulfonyl) propane sulfonate disodique de la 2, 4 - diamino - 5 - (3', 4' - diméthoxybenzyl) pyrimidine ou diavéridine bis phénylpropanol disulfonate disodique. La réaction se réalise dans un appareillage identique à celui utilisé dans l'exemple 1. A 130 g, soit 0,5 Mole de diavéridine mis en suspension dans l'eau on ajoute 158,4 g soit 1,2 Mole d'aldéhyde cinnamique. On laisse le mélange à reflux pendant 6 heures. Puis l'on ajoute un excès de bisulfite de sodium en so lutin à 80 %, soit environ 300 ml. L'addition est exothermique et l'on poursuit l'agitation pendant 1 heure encore. La solution jaune d'or obtenue est ensuite evaporée ; la poudre obtenue est traitée comme indiqué dans les exemplesprécé- dents. On obtient 360 g d'une poudre cristalline jaune d'or soit 80 Z de rendement et qui fond en se décomposant vers 2250 C. Les analyses spectrophotométriques UV, IR et RMN sont-conformes. Les résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C31H30N4014S4Na4 sont donnés ci-après. Théorique : C % : 41,24 H Z : 3,32 N Z : 6,20 S % : 14,19 Na % : 10,19 Trouvé : C Z : 41,3 H Z : 3,5 N % : 6,1 S Z : 14,0 Na Z : 10,1 Exemples de compositions pharmaceutiques. Exemple n 9 : Solution injectable. On utilise les substances suivantes - Triméthoprime bis éthane sulfonate de sodium 3,8 grammes (soit 2 g de triméthoprime base) - Sulfaméthoxypyridazine bis éthane sulfonate de sodium 19,3 grammes (soit 10 g de sulfaméthoxypyridazine base) - Métabisulfite de sodium ...........,....... 0,1 gramme - Ethylène diamine tétracétique disodique ................... 0,1 gramme - Eauk pour injection ..................................qsp 100 ml Dans la moitié environ du volume final de l'eau, on dissout les deux agents conservateurs puis on introduit à froid les deux principes actifs. Après dissolution complète, on ajuste le volume final avec de liteau. Le pH final est de l'ordre de 6,5. La stérilisation est obtenue par filtration. Il est également possible d'introduire des agents conservateurs bactériostatiques et fungicides, tels que le para hydroxybenzoate de méthyle, le para hydroxybenzoate de propyle, alcool benzylique, alcool phényl éthylique. Exemple n 10 : Solution injectable On utilise les substances suivantes - Triméthoprime bis éthane sulfonate de sodium 3,8 grammes (soit 2 g en base) - Sulfaméthoxazole éthane sulfonate de sodium 20,2 grammes (soit 10 g en base) - métabisulfite de sodiumm ................................ 0,1 gramme - Ethylènediamine tétraacétique disodique ................. 0,1 gramme - Eau injectable ....................................... qsp 100 ml On procède comme dans ltexemple 9. Le pH final de la solution est de 6,6. Exemple n 11 : Solution injectables On utilise les substances suivantes dans les quantités indiquées ; pour 100ml - Triméthoprime ES (x) 3,8 g 5,7 g 7,6 g soit en base 2 g 3 g 4 g - Sulfadiméthoxine ES 18,5 g 27,75 g 37 g soit en base 10 g 15 g 20 g Dans ces trois compositions, on ajoute comme précédemment du bisulfite de sodium à raison de 1 O/oo, et de l'éthylène diamine tétraacétique disodique à raison de 0,8 0/oc. (x) Le symbole ES signifie : bis éthane sulfonate sodique. Exemple n 12 : Solutions injectables On utilise les substances suivantes dans les quantités indiquées pour 100 ml - Triméthoprime ES 3,8 g 5,7 g 7,6 g soit en base 2 g 3 g 4 g - Sulfadimidine ES 19,3 g 28,9 g 38,7 g soit en base 10 g 15 g 20 g On procède comme dans l'exemple 9. Exemple n0 13 : Solutions injectables On utilise les substances suivantes dans les quantités indiquées pour 100 ml : - Diavéridine ES 4 g 6 g 8 g soit en base 2 g 3 g 4 g - Sulfaméthoxazole ES 20,2 g 30,3 g 40,4 g soit en base 10 g 15 g 20 g On procède comme dans l'exemple 9. Exemple n 14 : solutions buvables - Triméthoprime ES ............................. 76 grammes (soit 40 g en base) - Sulfaméthoxypyridazine ES....................... 39,6 gramms (soit 200 g en base) - p. hydroxybenzoate de méthyle 0,9 gramme - p. hydroxybenzoate de propyle 0,1 gramme - Métabisulfite de sodium......................... 1 gramme - Ethylène diamine tétraacétique disodique. 0,5 gramme - Eau................................................qsp 1 000 ml La solution est préparée comme précédemment en dissolvant les agents conservateurs puis les deux principes actifs. Après dissolution totale, la solution est filtrée puis répartie en flacons plastique. Exemple n 15 : Solutions buvables On utilise les substances suivantes dans les quantités indiques pour I litre : - TriméthoprineES 38 g 57 g 76 g soit en base 20 g 30 g 40 g - Sulfaméthoxazole ES 202 g 303 g 404 g soit en base 100 g 150 g 200g Les solutions sont préparées comme précédemment en ajoutant les mimes quantités d'agents conservateurs. Exemple n 16 : Solutions buvables On utilise les susbtances suivantes dans les quantités indiquées pour 1 litre - Diavéridine ES 40 g 60 g 80 g soit en base 20 g 30 g 40 g - Sulfadiméthoxine ES 185 g 277,5 g 370 g soit en base 100 g 150 g 200 g Les solutions sont préparées comme dans l'exemple 14. REVENDICATIONS 1. Dérivés de la 2, 4-diamino-pyrimidine rep6ndant à la formule générale (III) dans laquelle : R1, R2, R3 et R4 représentant des groupements identiques ou différents qui peuvent entre chacun un atome d'hydrogène ou d'halOgè- ne ou un groupement alkyle, alcoxy ou beuzyloxy, et R est le reste d'un aldéhyde R-CHO choisi parmi les aldéhydes aliphatiques saturés linéaires ou ramifies comportant de I a 4 atomes de carbone, ou bien représente le radical Z - CH = CH dans lequel Z représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle saturé linéaire ou ramifiés un noyau aromatique tel que celui provenant du benzène ou de ses dérivés ou un noyau hdte- rocyclique aromatique ou bien encore in : présente le radical HO CH2 -(CHOH) - dans lequel n a pour valeur 3 ou 4. 2. Dérivés de la 2,4-diamino-pyrimidine choisi dans le groupe constitué par le N2,N4-bis ethane sulfonate sodique de la 2,4-diamino-5-(3', 4', 5'-triméthoxybenzyl) pyrimidine ou TRI METHOPRIME bis éthane sulfonate de sodium, le N2, N4-bis méthane sulfonate sodique de la 2,4-diamino-5-(3',4'-diméthaxyacnyl pyrimidine ou DIAVERIDINE bis méthane sullotiate de sodium, le N2, N4-bis isopropane sulfonate sodique de la 2,4-diamino-5-(2'- mStkyl-4",5'-diméthoxybenzyl) pyrimidine ou ORMETHOPRINE isopropane sulfonate de sodium, le N2, N4-diglucosyl sulfonate sodique de la 2,4-diamino-5-(3', 4', 5'-triméthoxybenzyl) pyrimidine ou TRIMETHKOPRIME diglucosulfonate de sodium, le N2, N4-digalactosyl sulfonate sodique de la 2,4-diamino-5-(2' - méthyl-4', 5'-diméthoxy- benzyl) pyrimidine ou ORMETHOPRIME digalactosulfonate de sodium, le N2, N4-bis (3-phényl-3-sulfonyl) propane sulfonate sodique de la 2,4-diamino-5-(3', 4'-diméthoxybenzyl) pyrimidine ou DIAVE RIDIME bis phényl propanol disulfonate disodique, le N2,N4 bis éthane sulfonate sodique de la 2,4-diamino-5-(3', 4'-diméthoxyben- zyl) pyrimidine ou DIAVERIDINE bis éthane sulfonate de sodium, le N2,N4-bis méthane sulfonate de la 2,4-diamino-5-(3',4',5'-triméthoxybenzyl) pyrimidine ou TRIMETHOPRIME bis éthane sulfone te de sodium0 3.Procédé de préparation du dérivés de la 2,4-diaminopyrimidine selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, en une seule étape, un comtiné bisulfitique du sodium ae formule : dans laquelle R est défini comme précédemment et qui est obtenu par action du bisulfite de sodium sur l'aldéhyde de formule R CHO correspondant, sur une 2,4-diamino-pyrimidine de formule : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction se déroule en milieu aqueux, à la température de reflux de l'eau et endarit une durée de 4 à 16 heures. 5. Procédé selon la revendication 3, caract.risé en ce que la réaction se déroule dans un solvant organique tel que le métha nol, l'éthanol, l'acétone ou l'éther éthylique, à la temperature de reflux du solvant et pensant une dure de 4 à 16 heures 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications s a 5, caractérisé en ce que la combinaison bisulfitique de l'aldéhyde est dbtenue in situ et en présence de la 2 > 4-diamino-pyrimidine de départ. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il renferme dans sa substance active au moins un dérivé de 2,4-diamino-pyrimidine selon la revendication l ou 2. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une solution aqueuse à un pH voisin de la neutralité renfermant en tant que substances actives au moins un dérivé de 2,4-diamino-pyrimidine selon la revendication 1 ou 2, associe à un dérivé soluble de sulfamide. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce que le drivé soluble de sulfamide est choisi parmi les alcanes sulfonates sodiques et les polyhydroxy-sulfonatus sodiques de sulfamides et que le pH a une valeur de 6 à 7S5. 10. dicament selon la revendication 9, caractérisé en ce que le dérivé soluble de sulfamide est choisi dans le groupe constitué par le N4-bis éthane sulfonate sodique de la sulfadimé thoxine, le N4-bis éthane sulfonate sodique de la sulfadimidine, le N4-bis éthane sulfonate sodique du sulfaméthoxazole, le N4-bis éthane sulfonate sodique de la sulfaméthoxypyridazine, le N4-bis éthane sulfone sodique de la sulfadiazine, le N4-diglucosyl sulfonate sodique de la sulfadimidine, le N4-phényl propanol sulfonate sodique de la sulfaméthoxypyridazine sodiqu@@le N4-diglu cosyl sulfonate sodique du sulfaméthoxazole. 11. Médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'il renferme entre 1 et 50 7o en poids de principes actifs. 12. Médicament selon l'une quelconque des ravedications 8 à 11, caractérisé en ce que le rapport pondéral entre le dérivé soluble de sulfamide et ledérivé de 2,4-diamino-pyrimidine est compris entre 20 et 0,1 13. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce que le rapport pondéral entre le dérivé soluble de sulfamide et le dérivé de 2,4-diamino-pyrimidine e::t compris entre 2 et 10. 14. Médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisé en ce qu'il se présente sous des formes galéniques permettant l'administration parentérale (par voie intramusculaire et/ou intraveineuse) pour le traitement des infections bactériennes chez les mammifères et/ou chez les oiseaux. 15. Médicament selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisé en ce qu'il se présente sous des formes galé- niques permettant l'administration par voie orle pour le traitement des infections bactériennes chez lesmemmifères t/ou les oiseaux,