Brevet FR2383949A1 — publié le 19781013

La présente invention a pour objet des composés répondans à la formule générale (I) ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. Dans cette formule R représente, soit de l'hydrogène, soit un radical alcoyle comportant de 1 6 atomes de carbone linéaires ou ramifiés substitués ou non par un groupement hydroxy. Les dérivés I présentent des propriétés hypotensives intéressantes. L'invention vise également l'utilisation de ces dérivés en thérapeutique. On prépare les dérivés I en faisant réagir l'hydrate d'hydrazine ou une hydrazine N-alcoylee sur 1'oxayohimbane 16-carboxylique acide-16,17-didéhydro 10,11-di méthoxy-l9-méthyl 3ss,15&alpha;, 20d-méthyl ester ou l'un de ses sels. La réaction s'effectue commodément en mettant les deux réactifs en solution dans un alcool, tel que l'éthanol ou l'iosooropanol et faisant refluer 24 heures environ. EXEMPLE : oxayohimbane 16-carboxylique acide 16,17-didéhydro 10,11-dimethoxy 19&alpha;-méthyl 3ss ,15t , 20-hydrazide (formule I : R = H ) (OC-350) 34 g d'oxayohimbane 16-carboxylique acide 16,17-didéhydro 10,11-diméthoxy 19&alpha;-méthyl 34,15t,20t-méthyl ester sont mis en suspension dans un mélange de 34 ml d'hydrate d'hydra zine à 99-100 % et 34 ml d'éthanol absolu. On chauffe reflux sous argon pendant 17 heures sous agitation puis on évapore entièrement à sec. Le résidu est repris dans un minimum de méthanol et dilué à l'eau.Cette solution est extraite par le chlorure de méthylène puis concentrée pour donner 26 g de produit qui est recristallisé dans l'isopropanol. Fus. : 2000C Spectre I.R. (KBr) : bandes à 3000 et 3600, 1600, 1490, 1300, 1205, 1160, 835 cm 1. Spectre U.V. > max. : 224, 303. Spectre de masse : principaux ions à m/e 412, 411, 307, 285, 283, 269, 267, 244, 230, 190. Spectre R.M.N. : singulet NH indolique à 10,43 ppm singulet H17 vinylique à 7,57 ppm 2 singulets Hg et H12 à 6,90 et 6,83 ppm massif NH-NH2 entre 5,2 et 6,6 ppm singulet 6H des deux OCH3 en 10 et 11 à 3,77 ppm doublet 190( méthyle à 1,05 ppm Les résultats d'essais pharmacologiques et toxicologiques mettent en évidence les propriétés très intéressantes du dérivé selon la présente invention. Avec une DL50 de 235 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris, 1'OC-350 est moins toxique que le chlorhydrate de dimethylaminoethylreserpilinate. (DL50 iv = 155 mg/kg). Sur des chats mâles pesant + 3 kg sous narcose au chloralose, 80 mg/kg iv, l'OC-350 à la dose de 0,5 mg/kg a provoqué une chute de la pression carotidienne de l'ordre de 60-100 mm Hg, pendant environ 30 minutes. Dans les mêmes conditions et à la même dose, le chlorhydrate de diméthylaminoethylréserpilinate n'a provoqué qu'une hypotension fugace de 15-25 mm Hg. L'OC-350 à faible dose de l'ordre de 1/500 de la DL50 possède des propriétés hypotensives nettes, supérieures au dérivé de la réserpiline à la même dose tout en lui étant moins toxique. On peut envisager son application thérapeutique comme hypotenseur. Il résulte de ces essais que les dérivés peuvent être étudiés avec profit comme principe actif de médiments hypotenseurs. Ces dérivés peuvent etre administrés par voie générale orale ou parentérale. La posologie du médicament est de 15 à 60 mg de principe actif par 24 heures. On donne ci-dessous, des exemples non limitatifs de formulations convenables. Comprimés Principe actif : 0,015 g Excipient : talc ester d'acide gras QSP un comprimé DSP un comprimé amide de pomme de terre écarlate G.N. Ampoules injectables Principe actif : 0,il5 g Solution "pro injectione"QS Bien entendu diverses modifications peuvent être apportée par l'homme de l'art aux détails qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs-sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale dans laquelle R représente soit de l'hydrogène soit un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires ou ramifiés, substitués ou non par un groupement hydroxy ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'oxayohimbane 16-carboxylique acide 16,17-did8hydro 10,11-dimethoxy 19 -méthyl 36 , 15cd, 200( -hydrazide. 3. Procédé de préparation des composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydrate d'hydrazine ou une hydrazine N-alcoylée sur l'oxayohimbane 16-carboxylique acide 16, 17-didéhydro 10,11 diméthoxy-19&alpha; -méthyl 3 , 15 , 20 -méthyl ester ou l'un de ses sels, avantageusement en solution dans un alcool tel que l'ethanol ou l'isopropanol et en faisant refluer le mélange réactionnel 24 heures environ. 4. Composition pharmaceutique hypotensive contenant comme ingrédient actif au moins un composé ou un sel de composé tel que défini dans la revendication 1 avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4 administrable par voie générale orale ou parentérale à raison de 15 à 60 mg de principe actif par 24 heures. 6. Composition pharmaceutique suivant l'une quel conque des revendications 4 et 5, caractérisée en ce que l'in grédient actif est constitué par l'oxayohimbane 16-carboxylique acide 16,17-didéhydro 10,lî-diméthoxy 19&alpha; -méthyl 3ss , 15&alpha; ,20X hydrazide. 7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, sous forme de comprimés ou d'ampoules injectables contenant 15 mg de principe actif.