Brevet FR2388803A1 — publié le 19781124

La présente invention a pour objet de nouvelle hydroxyméthyl-5 oxazolidinones-2, leur procédé de préparation et leur application a la préparation de composés utilisables en thérapeutique pour leur action psychotrope. Les composés selon l'invention répondent plus précisément a la formule générale dans laquelle R représente soit un groupe nitro, soit un groupement alkoxy comportant de I à 3 atomes de carbone à l'exception du groupement p.OCH3, soit un groupement thioalkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, soit un groupement acyle comportant de 2 à 4 atomes de carbonate, soit un atome de brome ou plusieurs groupements alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R ne pouvant toutefois être situé en position ortho. Le procédé de préparation de ces composés consiste à cycliser par action du carbonate d'éthyle, une phénylamino-3 propanediol-1,2 de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Les phénylamino-3 propanediol-1,2 de formule (II) dont certains sont également originaux, résultent de la condensation des anilines de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) avec le glycidol de formule cette réaction étant effectuée dans le méthanol a une température comprise entre la température ordinaire et celle du reflux. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : Métaméthylmercaptophényl-3, hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2 Numéro de code : 75.0745 1ère étape : métaméthylmercaptophénylamino-3 propanediol-1,2 numéro de code : 75.0730 A une solution de 278 g (2 moles) de métaméthylmercaptoaniline dans 800 ml de méthanol, on ajoute en 20 minutes, 74 g (1 mole) de glycidol. On porte ensuite à reflux pendant 3 heures. Après évaporation du méthanol et de l'aniline en excès, on distille le résidu. Le produit recristallise auprès distillation. - Point d'ébullition : 210 - 2200 C (0,01 mmHg) - Point de fusion : 72 C - Rendement : 45 % - Formule brute : C10H15NO2S - Analyse élémentaire Calculé (%) 56,31 7,09 6,57 Trouve (Z) 56,23 7,12 6,38 I 2ème étape : métaméthylmercaptophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 numéro de code : 75.0745 On chauffe à 1000 C, sous courant d'azote, en distillant l'alcool formé, un mélange de 44 g (0,2 mole) de métaméthylmercaptophénylamino-3 propanediol-1,2 préparé à l'étape précédente, de 29,5 g (0,25 mole) de carbonate d'éthyle et de 5 à 6 gouttes d'une solution à 5 % de méthylate de sodium dans le méthanol, dans 200 ml de toluène.Lorsque l'éthanol ne distille plus, on refroidit, essore le précipité formé et recristallise dans l'alcool isopropylique. - Point de fusion : 1100 C - Rendement : 72 % - Formule brute : C1lHl3NO3S - Analyse élémentaire C H N Calculé (X) 55,215,48 5,85 Trouvé (Z) 54,92 5,60 5,65 EXEMPLE 2 : Métaacétylphénylamino-3 propanediol-1,2 Numéro de code 75.0947 On porte à reflux une solution de 67,6 g (0,5 mole) d'amino-3 acétophénone dans 300 ml de méthanol, puis additionne goutte à goutte 39 g (0,5 mole) de glycidol. L'addition terminée, on laisse au reflux pendant 7 heures. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, le solvant d'élution étant le chloroforme/acetone (80/20). Rendement : 36 Z Formule brute : C11H15N03 Spectre RMN : - singulet, 2,52 ppm : 3 protons (CH3 CO) - multiplet centré sur 3,4 ppm : 5 protons (CH - CH 2 - CH2) - triplet centré sur 4,64 ppm : 1 proton (OH primaire) - doublet centré sur 4,80 ppm : 1 proton (OH secondaire) - multiplet centré sur 5,65 ppm : 1 proton (NH) - multiplet centré sur 7,10 ppm : 4 protons aromatiques Le tableau I ci-après répertorie un certain nombre de composés de formule (I) préparés selon le mode opératoire de l'exemple 1. TABLEAU I Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de R Formule brute molé- de Rendement code culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 75 0341 3,4 di-CH3 C12 H15 NO3 221,25 129 73 65,14 6,83 6,33 65,15 6,80 6,32 75 0599 3 CH3 O C11 H13 NO4 223,22 120 88 59,18 5,87 6,28 59,02 5,92 5,98 74 0511 3 NO2 C10H10N2O5 238,19 140 75 50,42 4,23 11,76 50,54 4,33 11,81 75 0710 3 Br C10H10Br NO3 272,89 100 78 44,14 3,70 5,14 44,21 3,94 5,20 75 0427 3 COCH3 C12 H13 NO4 235,23 120 65 61,27 5,57 5,95 61,09 5,69 6,13 Comme cela a été indiqué précédemment, les composés de formule (I) trouvent leur application dans la synthèse de composés à action psychrotrope utilisables en thérapeutique. En effet, en faisant réagir les composés de formule (I) selon l'invention, avec un isocyanate d'alkyle de formule R1 - NCO (V) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, en autoclave, dans un solvant aromatique et à une température comprise entre 50 et 1500 C, on obtient des composés actifs répondant à la formule dans laquelle - R a la même signification que dans la formule (I) ; et - R1 a la meme signification que dans la formule (V). A titre d'exemple, la métaméthylmercaptophényl-3, N-méthyl carbamoyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (numéro de code 75.0758) est obtenue suivant le mode opératoire ci-après. On chauffe 3 heures à 100 C, en autoclave, un mélange de 18 g (0,075 mole) de métaméthylmereaptophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 préparée à l'exemple 1 et de 8 ml (0,12 mole) d'isocyanate de méthyle dans 250 ml de benzène. On évapore le solvant et recristallise dans un mélange alcool isopropylique/éther isopropylique (1/3). . Rendement : 77 % Point de fusion : 840 C Formule brute : C13H16N204S Analyse élémentaire C t H N Calculé (%) 52,69 5,44 9,45 Trouvé (z) 52,89 5,74 9,33 Le tableau II ci-après répertorie un certain nombre de composés de formule (VI) préparés selon le mode opératoire ci-dessus et à partir des composés de formule (I) selon l'invention. TABLEAU II Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 Formule brute molé- de Rendement code culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 75.0453 3,4 di-CH3 CH3 C14H18N2O4 278,30 122 67 60,42 6,52 10,07 60,46 6,61 9,82 75,0454 3 COCH3 " C14H16N2O5 292,28 134 55 57,53 5,52 9,59 57,43 5,65 9,46 75.0726 3 Br " C12H13BrN2O4 329,15 90 71 43,79 3,98 8,51 43,89 4,08 8,36 75,0466 3 NO2 " C12H13N3O6 295,25 174 59 48,81 4,44 14,23 49,03 4,38 13,97 75.0626 3 CH3O " C13H16N2O5 280,27 73 71 55,71 5,75 10,00 55,41 5,84 9,98 Les propriétés psychotropes des composés de formule (VI) ont été mises en évidence chez l'animal de laboratoire, les méthodes d'étude de ces propriétés étant les suivantes 1.- Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé 1 heure après une injection intra veineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris ; 2.- Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé 4 heures après une injection intra péritonéale (2 mg/kg) de reserpine chez la souris 3.- Antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie observée 4 heures après dne injection intrapéritonéale (2 mg/kg) de réserpine chez la souris 4.- Antagonisme des pointes ponto-géniculo-occipitales (P.G. 0.) provoquées par une injection intraveineuse (0,5 mg/kg) de réserpine chez le chat ; 5.- Potentialisation des mouvements stéréotype~s provoqués par une injection intrapéritonéale (3 mg/kg) de sulfate d'amphétamine chez le rat ; 6.- Potentialisation des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de 5-hydroxytryptophane chez la souris ; 7.- Antagonisme de l'effet cataleptisant provoqué par une injection intrapéri tonéale (20 mg/kg) de prochlorpérazine mis en évidence par le test du croisement homolatéral des pattes chez le rat. L'écart entre les doses pharmacologiquemeht actives et les doses léthales est suffisamment grand pour que les composés de formule (VI) puissent être utilisés en thérapeutique. Les composés de formule (VI) sont indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimes, dragées, gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de solution contenant 0,5 à 5 Z du principe actif (20 à 60 gouttes - 1 à 3 fois par jour), ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 150 mg de principe actif (1 à 3 fois par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les hydroxyméthyl-5 oxazolidinones-2 répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe nitro, un groupement alkoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone à l'exception du groupement p.OCH3, un groupement thioalkyle comportant. de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle comportant 2 à 4 atomes de carbone, un atome de p - brome ou plusieurs groupements alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R ne pouvant toutefois être situé en position ortho. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, dans lesquels R est choisi parmi les radicaux suivants m-, p- diméthyle ; mméthoxy ; s-nitro ; m-acétyle ; mthiométhyle. 3.- A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule dans laquelle R représente soit un groupement thioalkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, soit un groupement acyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone. 4.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés selon la revendication 3 dans lesquels R représente un radical choisi parmi les suivants mthiométhyle ; nracétyle. 5.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, une phénylamino-3 propanediol-1,2 de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est obtenu par condensation d'une aniline de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) avec le glycidol de formule 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la condensation est effectuée dans le méthanol à une température comprise entre la température ordinaire et celle du reflux.