Brevet FR2376137A1 — publié le 19780728

Il est déjà connu que des esters de l'acide dihydro-1,4 pyridine-dicarboxylique-3, présentent des propriétés qui influent sur la circulation sanguine. Ainsi, par exemple, l'ester diméthylique de 1' acide diméthyl-2,6 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1 ,4 pyridine-dicarboxylique-3,5 (Nifedipin, voir le brevet allemand No 1 607 827) est connu en tant que composé capable de produire une dilatation du système coronaire et des vaisseaux. Or, il a été constaté à présent de manière surprenante que dans ces dérivés de la dihydropyridine la substitution d'un groupe nitrile au groupe ester d'acide carboxylique en position 3 conduit à des composés dont l'action de dilatation des vaisseaux, en particulier des vaisseaux du cerveau, se trouve accentuée. Ainsi, il a été mis en évidence que ces esters de l'acide dihydro1,4 pzridine-carboxylique-5 substitués par un groupe cyano en position 3 exercent une nette action de dilatation des vaisseaux dans le système coronaire, dans la zone de l'artère fémorale et en particulier dans les vaisseaux sanguins du cerveau, ceci ayant pour effet d'améliorer l'irrigation du cerveau. En conséquence, la présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la dihydro-1,4 pyridine répondant à la formule suivante dans laquelle R1 signifie un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 3 à 12 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué par un radical alcQxy, phényle ou pyridyle, ou bien représente un radical dans lequel A est un groupe alcoylène inférieur renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et R2 et R3 peuvent être un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aralcoyl ou bien le groupe NR2R3 signifie un noyau pentagDnal, hexagonal ou heptagonal qui comporte éventuellement encore d'autres hétéro-atomes tels que 0, S, NH ou un groupe N-alcoyle. Les nouveaux composés cérébrodilatateurs présentent par exemple, lorsqu'ils sont administrés à des chiens anesthésiés à des doses de 0,01 à 1 mg par kg de poids corporel, une augmentation du flux sanguin du cerveau de 25 à 40 i. Compte tenu du fait que la circulation sanguine dans le cerveau est notoirement difficile à influencer, les nouveaux composés représentent donc un enrichissement indubitable de la pharmacologie. Les nouveaux composés peuvent être fabriqués de manière connue en soi en faisant réagir de l'o-nitrobenzaldéhyde et du nitrile d'acide aminocrotonique avec des acéto-acétates répondant à la formule dans laquelle R a la signification indiquée plus haut, ou avec des aminoesters insaturés répondant à la formule dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut, dans des solvants organiques comme par exemple des alcools, du dioxane, de l'acétate d'éthyle, de l'acide acétique glacial, du diméthylformamide ou de l'acétonitrile, de préférence dans un mélange de solvants composés d'alcool et d'acide acétique glacial. Les températures de réaction peuvent varier entre 20 et environ 1500C. On opère de préférence à la température d'ébullition du solvant. Les matières premières utilisées sont le plus souvent des composés connus ou bien elles peuvent être fabriquées par des procédés connus. Comme exemples d'acétoacétates susceptibles de réagir avec l'o-nitrobenzaldéhyde et le nitrile d'acide aminocrotonique il convient de citer : l'acéto-acetate de propyle, 1' acéto-acétate d'isopropyle, 1' acéto-acétate de tertiobutyle, l'acéto-acétate de n-hexyle, l'acéto-acétate de n-dodécyle, l'acéto-acétate dep -méthoxyéthyle, l'acéto-acétate de -éthoxyéthyle, 1' acéto-acétate de benzyle, 1' acéto-acétate deot -pyridylméthyle, l'acéto-acétate de ss -pyridylméthyle, l'acéto-acétate de des -diméthylaminoéthyle, 1' acéto-acétate de ss -diéthylaminoéthyle, l'acéto-acétate de ss -(N,Nméthylbenzylamino)-éthyle, 1' acéto-acétate de -(N-morpholino) éthyle, 1' acéto-acétate de de ss-(N-pipéridino)éthyle, 1' aceto- acétate de B -(N-thiomorpholino)éthyle et 1' acéto-acétate de ss-(N,N'-méthylpipérazinyl)éthyle. -En tant qu'esters aminocarboxyliques insaturés, il convient d'utiliser pour cette réaction notamment le ss -aminocrotonate de propyle, let -aminocrotonate d'isopropyle, let -aminocrotonate de tertiobutyle, let -aminocrotonate de n-hexyle, le ss-aminocrotonate de n-dodécyle, le ss -aminocrotonate de méthoxyéthyle-2, le ss -aminocrotonate d'éthoxyéthyle-2, le B -aminocrotonate de benzyle, le -aminocrotonate de pyridylméthyle-2, lep -aminocrotonate de pyridylméthyle-3, le ss -aminocrotonate de diméthylaminoéthyle-2, lep -aminocrotonate de diéthylaminoéthyle-2, le -aminocrotonate de (N-morpholino)2 éthyle et lee -aminocrotonate de (N,N' -benzylméthylamino)-2 éthyle. L'invention est expliquée ci-dessous à l'aide de quelques exemples concernant la fabrication des nouveaux dérivés de la dihydropyridine. EXEMPLE 7 Ester propylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro2' phényl)-4 dihydro-1 .4 pyridine-carboxylique-5 10 g de nitro-2 benzaldéhyde, 5,4 g de nitrile de l'acide aminocrotonique et 9,5 g d'ester propylique de l'acide aminocrotonique sont chauffés ensemble à reflux pendant une heure dans 30 ml d'éthanol en ajoutant environ 5 ml d'acide acétique glacial. Après refroidissement, le produit est obtenu à l'état cristallisé. Pour l'épurer, il est recristallisé à partir d'éthanol. Son point de fusion se situe entre 185 et 1900C et le rendement est de 9,4 g (42 h). EXEMPLE 2 Ester isopropylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3(nitro- 2' phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine-carboxylique-5 Le composé est obtenu de manière analogue à l'exemple 1 à partir de 10 g de nitro-2 benzaldéhyde, 5,4 g de nitrile de l'acide aminocrotonique et 9,5 d'ester isopropylique de l'acide aminocrotonique dans 30 ml d'éthanol en ajoutant environ 5 ml d'acide acétique glacial. Le produit obtenu présente un point de fusion compris entre 169 et 17100 (éthanol) et le rendement est de 6,8 g (30 %). EXEMPLE 3 Ester tertiobutylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-?' phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine-carboxylique-5 4,?6 g de nitro-2 benzaldéhyde, 2,55 g de nitrile de l'acide aminocrotonique et 5 g d'acéto-acétate de tertiobutyle sont chauffés à 1000C pendant deux heures dans 29 ml d'éthanol en ajoutant 5 ml d'acide acétique glacial. On permet ensuite au produit de cristalliser dans une armoire frigorifique et procède ensuite à son épuration par chromatographie sur colonne (Al203, chloroforme/acétate d'éthyle 4,5 : 1). Le point de fusion du produit obtenu est compris entre 186 et 1890C (éthanol) et le rendement est de 2 g (20 %). De manière analogue on obtient l'ester n-hexylique de l'acide dyméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine-carboxylique-5 et l'ester n-dodécylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine-carboxylique-5. EXEMPLE 4 Esters -méthoxyéthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1 ,4 pyridine-carboxylique-5 Le composé est obtenu de manière analogue à l'exemple 1 à partir de 10 g de nitro-2 benzaldéhyde, 5,4 g de nitrile de l'acide aminocrotonique et 10,6 g d'aminocrotonate de ss- 3-méthoxyéthyle dans 30 ml d'éthanol en ajoutant environ 5 ml d'acide acétique glacial. Le point de fusion du produit obtenu est compris entre 164 et 1680C (étnanol) et le rendement est de 11,3 g (48 %). De manière analogue on obtient l'ester -éthoxyéthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1 ,4 pyridine-carboxylique-5. EXEMPLE 5 Ester benzylique de l'acide diméthyl-2 6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-I '4 pyridine-carboxylique-5 10 g de nitro-2 benzaldéhyde, 5,4 g de nitrile d'acide aminocrotonique et 12,7 g d'acéto-acétate de benzyle sont chauffés à 1000C pendant 2 heures dans 30 ml d'éthanol en ajoutant 5 ml d'acide acétique glacial. Le produit cristallise à basse température et est ensuite épuré par recristallisation d'abord à partir de l'acide acétique glacial et ensuite à partir d'éthanol. Le point de fusion du produit se situe entre 178 et 1800 et le rendement est de 7,5 g (30 /. EXEEPL 6 Ester -pyridylméthylique de 1' acide diméthyl-2,6 cyano3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1 ,4 pyridine-carboxylique-5 Le composé est obtenu de-manière analogue à l'exemple 5 à partir de 14,3 g de nitro-2 benzaldéhyde, 7,64 g de nitrile d'acide aminocrotonique et 18,2 g d'aminocrotonate d' -pyridylméthyle dans 40 ml d'éthanol en ajoutant environ 5 ml d'acide acétique glacial. Le produit obtenu présente un point de fusion de 2200C et le rendement est de 7 g (19 %). EXEMPLE 7 Ester-(N-morpholino) éthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1,4 Pyridine-carboxylique-5 10 g de nitro-2 benzaldéhyde et 5,4 g de nitrile d'acide am nocrotonique sont chauffés pendant 2 heures à reflux en présence de 14,2 g d'acéto-acétate de--(N-morpholino) éthyle dans 30 ml d'éthanol en ajoutant environ 5 ml d'acide acétique glacial.Après refroidissement le solvant est distillé sous pression réduite, le résidu est mis dans du chloroforme et soumis à une extraction par de l'acide chlorhydrique a. La phase aqueuse est rendue basique au moyen de lessive de soude 2N et est soumise à une extraction par GHC13. L'extrait est séché (Na2S04) et condensé, puis le résidu est mélangé avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Le produit est ensuite amené à précipiter avec de l'éther. Le point de fusion du produit (chlorhydrate) se situe entre 262 et 2640C et le rendement est de 11,7 g (39,9 %). On obtient de manière analogue du chlorhydrate de ltesterss -pipéridinoéthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3(nitro-2' phényl)-4 dihydro-1 ,4 pyridine- carboxylique-5 et du chlorhydrate de l'ester l'ester t-(N,N-benzylméthylamino)éthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine-carboxylique-5. Pour fabriquer les médicaments les nouveaux composés de type ester sont mis dans des capsules ou mis en forme de comprimés ou dragées à l'aide de substances auxiliaires usuelles, auquel cas ils sont utilisés à raison de 30 à 60 mg par dose individuelle. Ils peuvent éventuellement aussi être combinés avec d'autres principes actifs favorisant l'irrigation sanguine, par exemple avec de l'acide nicotinique ou ses dérivés comme par exemple le pyrîdylcarbinol ou le nicotinate d'inositol ou avec des dérivés de la théophylline. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de la dihydro-l,4 pyridine répondant a la formule suivante dans laquelle R signifie un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 3 a 12 atomes C, ce radical comportant éventuellement comme substituant un radical alcoxv, phénvle ou pyridile, ou représente un radical od A est un groupe alcoylène inférieur comportant jusqu'à 4 atomes C et R2 et R3 R2 et R3 peuvent être chacun un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes C ou un radical aralcoyle ou bien le groupe NR R représente un noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui renferme éventuellement encore d'autres hétéroatomes tels que 0, S, NH ou un groupe N-alcoyle. 2 - ProCédé pour la fabrication de dérivés de la dihydro-l,4 pyridine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir de manière connue en soi de l'o-nitrobenzaldéhyde et du nitrile d'acide aminocrotonique avec des acéto--acetates répondant à la formule dans laquelle R1 ala signification donnée plus haut. 3 - Procédé pour la fabrication de dérivés de la dihydro-l,4 pyridine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir de manière connue en soi de l'o-nitrobenzaldéhyde et du nitrile d'acide aminocrotonique avec des aminoesters insaturés répondant I la formule : dans laquelle Rl a la signification donnée plus haut, dans un solvant organique. 4 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent des dérivés de la dihydro-l,4 pyridine conformes à la revendication 1 ainsi que des substances pharmaceutiques auxiliaires usuelles.