Brevet FR2365569A1 — publié le 19780421

Cette invention concerne de nouveaux acides carboxyle ques pyrimido(1,2a) hétérocycliques de formule générale I et les isomères optiquement actifs de ces corps où m vant 0, 1, 2 ou 3, xi vaut 0, 1, 2 ou 3 R représente un alcoyle ayant de i à 6 atomes de carbone, R est un Hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de @arboe, X est un atome d'oxygène ou de soufre. Cette invention concerne également un procédé de préparation de nouveaux acides carboxyliques pyrimido(1,2a) hétérocycliques de formule générale I et les isomères optiquement actifs de ces corps, où m, n, R, R1 et x ont la signification donnée ci-dessus. Les composés de formule générale I sont utiles comme agents anti-inflammatoires et analgésiques, possèdent des activités d'inhibition de l'agglutination des thrombocytes, antiartériosclérotique, tranquillisante et d'autres activités sur le SNC, et ont un effet favorable sur la circulation sanguine et l'oxygénation des tissus. La présente invention inclut donc des compositions pharmaceutiques comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'un composé de formule générale r. On peut-utiliser les composés de cette invention comme intermédiaires utiles dans la préparation d'autres composés pharmacologiquement actifs. Le procédé de cette invention implique : a) - de traiter un composé quaternaire correspondant de formule générale II ou un isomère optiquement actif de ce corps où m, n, R, R1 et x ont la signification donnée ci-dessus et Â représente un anion - avec une base, ou b) - d'hydrolyser un composé quaternaire correspondant de formule générale III ou un isomère optiquement actif de ce corps où m3 n, R, R1, X et A ont la signification donnée ci-dessus, et R est un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et si on le désire, c) - de dédoubler le racémate de formule générale I obtenu de manière classique Dans la méthode a) on peut dissoudre dans l'eau le sel quaternaire ou un isomère optiquement actif de ce corps, et traiter ensuite la solution avec une base, de préférence une base inorganique, ou avec un sel d'une base et un acide faible, de préférence d'une base ixorganique et d'un acide faible, sur- tout avec du bicarbonate de sodium, du carbonate de sodium, du bicarbonate de potassium, etc.. Généralement, l'acide carboxylique pyrimido(1,2a) hétérocyclique de formule générale I ou un isomère optiquement actif de ce corps précipite à partir de la solution et peut être séparé par filtration.Lorsqu'il n' a pas de précipitation ou que la précipitation est incomplète, on peut agiter la solution avec un solvant organique non miscible a l'eau, de préférence le benzène ou le chloroforme Après avoir fait évaporer le solvant organique, de préférence sous une pres sion réduite, il reste le produit recherché, sous forme pratiquement pure. Lorsque l'on prépare des acides carboxyliques pyrimi do(1,2a) hétérocycliques ou des isomères optiquement actifs de ces corps & partir d'un sel quaternaire de formule générale II ou d'un isomère optiquement actif de ce corps, dans un solvant protique, de préférence l'eau, des alcools, ou des mélanges des solvants énumérés, on obtient dans une première étape l'acide carboxylique pyrimido(1,2a) hétérocyclique de formule générale IP où p, m, R, R1 et X ont la signification donnée ci-dessus et où R est un hydrogène ou un alcoyle.L'intermédiaire instable formé est transformé immédiatement en l'acide carboxylique pyrimido(1,2a) hétérocyclique correspondant de formule générale I ou en un isomère optiquement actif de ce corps dans les conditions réactionnelles habituelles, et R -OH est libéré. Si la réaction s'effectue dans un solvant aprotique, par exemple le benzène, on obtient directement l'acide carboxy- lique pyrimido(i,2a) - hétérocyclique de formule générale I ou un isomère optiquement actif de ce corps. L'hydrolyse de la méthode b) s'effectue de préférence à un pH inférieur à 7; Selon un schéma réactionnel apprécié, on hydrolyse un composé quaternaire de formule générale III ou un isomère optiquement actif de ce corps dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique tout en portant à ébullition, on ajuste le pH à neutralité, on agite le mélange réactionnel avec un solvant organique, de préférence le benzène ou le chloroforme, puis on sèche le solvant organique et on le fait évaporer sous une pression réduite; On obtient l'acide carboxylique pyrimido (1,2a) hétérocyclique correspondant de formule générale I ou un isomère optiquement actif de ce corps!0 La réaction d'hydrolyse peut également s'effectuer en présence d'un autre acide inorganique, par exemple d'acide sulfurique. L'acide carboxylique pyrimido(i,2a) hétérocyclique racémique de formule générale I peut eAtre dédoublé de façon classique. On peut procéder en traitant le mélange racémique avec un acide optiquement actif, de préférence l'acide tartrique optiquement actif, l'acide dibenzoyl-tartrique, l'acide camphoro-sulfonique, etc.. et l'on obtient un sel avec l'azote en 1 du noyau pyrimidine. On sépare les paires de sels diastéréoisomériques de manière classique, par exemple par cristallisation. On peut aussi préparer les paires de sels diastéréoisomériques en utilisant une base optiquement active, par exemple la 1-phényl-éthylamine, le 2-amino-1-(4-nitro-phényl)-propane-diol1,3, et l'on obtient le sel du groupe 3-carboxylique du noyau pyrimidine. Les deux méthodes a) et b) peuvent s'effectuer à une température comprise entre -15 C et 20C. Comme il a déjà été dit, les composés de formule génie rale I possèdent une activité pharmacologique intéressante et sont des intermédiaires utiles dans la synthèse de nombreuses autres substances pharmacologiquement actives. L'activité pharmacologique des composés selon cette invention est illustrée par les données que 'on trouve dans le Tableau 1. T A B L E A U 1 Résultats expérimentaux pour l'acide 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a) pyrimidine-3-carboxylique racémique (+)et (-) Toxicité Activité analgésique Composé (souris) Test de la "plaque Test de l'"écriture" Effet de poten DL50 intra- chauffante" (rats) (souris) tiation des parco veineuse ED50 intraveineuse ED50 aous-cutanés tique (rats) ED50 intraveineuse mg#kg mg/kg mg/kg mg/kg PROBONR 220 27 108 72 "A" 360 27 82 34 "B" 380 14 71 24 "C" 380 23 75 28 Dans le Tableau : "A" et l'acide (+) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a) pyrimidine-3-carboxylique ; et "B" et "C" sont les isomèras (+) et (-) optiquement actifs de ce corps. L'activité analgésique et de potentiation des aarcotiques des composés-témoins a été comparée aux données obtenues pour un composé analgésique standard, le PROBONR. Le tableau indique que les données concernant la toxicité, l'effet analgésique et l'effet de potentiation des narcotiques des composés expérimentés sont plus favorables que les données correspondantes pour le composé standard. Les composés de cette invention, lorsqu'ils sont utilisés dans un but thérapeutique, peuvent entre formulés en compositions comprenant un composé de formule générale I ou un isomère optiquement actif de ce corps mélangé avec un support utilisable en pharmacis. Le support peut être solide ou liquide et la composition peut se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de dragées, de suppo sitoires etc.., sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions inectables, de suspensions ou d'émulsions. Les supports que l'on peut utiliser dans la préparation des produits de cette invention sont des produits classiquement employés dans ce but, comme par exemple le talc, le stéarate de magnésium, etc... Les compositions peuvent contenir, si on le désire, les excipients classiques, comte par exemple les agents émulsi filants, les produits de désintégration, etc... Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent cette inventiont. - EXEMPLE 1 - On dissout dans 1 litre d'eau 334 g de méthylaulfate de 3-carboxy-1,6-diméthyl-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido (1 ,2a)pyriiidine et on ajoute 120 g de bicarbonate de sodium. Des cristaux précipitent à partir de la solution jaune. On agite le mélange réactionnel avec trois fractions de 600 il de chloroforme. On sèche l'ensemble des extraits de chloroforme sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer sous une pres sinon réduite. On obtient 168,0 g d'acide 1,6-diméthyl-4-oxo- 1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)-pyrimidine-3-carboxylique Jaune, qui fond entre 1740C et 17500 après recristallisation à partir de l'éthanol. Analyse pour la formule C11H14NO3 Calculé : C 59,45% H 6,35% N 12,60% Trouvé : C 59,37% H 6,36% N 12,59% - Exemple 2 En partant du méthylsulfate de (-) 3-carboxyl-1,6- diméthyl-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine (Pf 1760C à 177 C, [&alpha;]20 = -30 , c = 2, méthanol) on obtient selon l'Exemple 1 l'acide (+) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique qui fond entre 130 C et 132 C. Rendement : 65%; [&alpha;]20 = +103,7 (c = 2, mé- thanol). Analyse pour la formule C11H14N2O3 Calculé : C 59,45% H 6,35% N 12,60% Trouvé : C 59,50% H 6,36% N 12,55% - EXEMPLE 3 En partant du méthylsulfate de (+) 3-carboxy-1,6-di méthyl-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine (Pf 176 C à 177 C, [&alpha;]20 = +31,2 ; c = 2, méthanol) et en procédant comme il est dit dans l'Exemple 1, on obtient l'acide (-) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimi dine-3-carboxyîique. Rendement : 72% ; Pf 131 à 13300 ; [&alpha;]20 = -103,7 (c = 2, méthanol). Analyse pour la formule C11H14N2O3 : Calculé : C 59,45% H 6,35% N 12,60% Trouvé : C 59,41% H 6,40% N 12,71%. - EXEMPLE 4 On dissout 34,8 g de méthosulfate de 3-éthoxycarbonyl- 1-méthyl-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine dans 100 ml d'une solution acide chlorhydrique à 15% en poids. On porte le mélange à ébullition pendant 25 mn, on le refroidit à la température ambiante et on ajuste le pH à 7,5 avec une solu tion aqueuse de carbonate de sodium. On agite le mélange aqueux obtenu avec 4 fractions de 100 ml de chloroforme, on mélange les extraits de chloroforme, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer -sous une pression réduite. On recristallise le résidu à partir de l'éthanol. On obtient ainsi l'acide 1-méthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)-pyri midine-3-carboxylique qui fond entre 211 et 213 C. Analyse pour l-a formule C10H12N2O3 Calculé : C 57,69% R 5,81% N 13,45% Trouvé : C 57,72% H 5,85% N 13,40% - EXEMPLE 5 On dissout 724 g de méthylsulfate de 3-éthoxycarbonyl- 1,6-diméthyl-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine dans 2 l d'une solution d'acide chlorhydrique à 15% en poids. On porte le mélange à ébullition pendant 20 mn, puis on le refroidit à la température ambiante et on ajuste le pH à 7,5 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium-à 20% en poids. On agite le mélange aqueux avec 4 fractions de 1000 ml de chloroforme, on mélange les extraits de chloroforme, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer sous une pression réduite. On obtient 320 g d'acide 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8- tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. Pf : 173 C à 17400 (après recristallisation à partir de l'éthanol). Le point de fusion du produit ne diminue pas lorsqu'on le mélange avec le produit de l'Exemple 1. EXEMPLE 6 En partant du méthosulfate de (-) 3-éthoxycarbonyl-1,6- diméthyl-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine (Pf 16300 à 16400 ; [&alpha;]20 = -31,20, (c = 2, méthanol) et en procédant comme il est dit dans l'Exemple 5 on obtient l'acide (+) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)-pyrimidine-3-carboxylique qui-fond entre 130 C et 132 C. Rendement : 60% 2 [&alpha;]20 = 103,70 (c = 2, méthanol). Le point de fusion du produit ne diminue pas lorsqu'on le mélange avec le produit de l'Exemple 2. - EXEMPLE 7 En partant du méthosulfate de (+) 3-éthoxycarbonyl1,6-diméthyl-4-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine (Pf 163 C à 164 C ; [&alpha;]20 = +31,20, (c = 2, méthanol) et en procédant comme est dit dans l'Exemple 5, on obtient l'acide (-) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a) pyrimidine-3-carboxylique qui fond entre 13200 et 133 C. Rendement, 58% ; [&alpha;]20 = -103,7 (c = 2, méthanol). Le point de fusion-du produit ne diminue pas lorsqu' on le mélange avec le produit de l'Exemple 3. REVENDICATIONS 1) Un procédé de préparation d'acides carboxyliques pyrimido(1,2a) hétérocycliques de formule générale I et les isomères optiquement actifs de ces corps où m vaut 0, 1, 2 ou 3, n vaut 0, 1, 2 ou 3, R représente un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R1 est un hydrogène ou un alcoyle eyant de I à 6 atomes le car bone, Z est un atome d'oxygène ou de soufre qui implique : - de traiter un composé quaternaire correspondant de formule générale Il ou un isomère optiquement actif de ce corps où m, D, R, R1 et I ont la signification donnée ci-dessus et A représente un anion - avec une base. 2) Un procédé de préparation diacides carboxyliques pyrimido(1,2a) hétérocycliques de formule générale I et les isomères optiquement actifs de ces corps, qui implique : - d'hydrolyser un composé quaternaire correspondant de formule générale III ou un isomère optiquement actif de ce corps où m, n, R, R1, X et A ont la signification donne ci-dessus, et R2 est un alcoyle ayant de i à 6 atomes de carbone. 3) Un procédé de préparation d'acides carboxyliques pyrimido(l,2a) hétérocycliques de formule générale I et les isomères optiqueinent actifs de ces corps, qui implique - de dédoubler un racémate de formule générale I obtenu de manière classique. 4) Un procédé selon la revendication 1, qui implique d'effectuer la méthode en présence d'un solvant. 5) Un procédé selon la revendication 4, où ledit solvant est l'eau. 6) Un procédé selon l'une des revendications let 4 et 5, qui implique d'utiliser conne base dans la méthode une base inorganique ou un sel d'une base inorganique avec un acide faible. 7) Un procédé selon la revendication 2, qui implique d'effectuer l'hydrolyse par la méthode à un pH inférieur à 7. 8) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 7, qui implique d'effectuer l'hydrolyse dans la méthode . avec un acide inorganique dans un milieu aqueux. 9) Un procédé selon l'une des revendications 2, 7 et 8., qui implique d'utiliser comme acide inorganique dans la méthode. - un halogénure acide aqueux ou l'acide sulfurique. 1p) Un procédé selon la revendication 9 où ledit halogénure acide aqueux est une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 11) Un procédé selon la revendication 3, qui implique d'effectuer la méthode, avec un acide optiquement actif. 12) Un procédé selon la revendication 9W, qui implique d'effectuer la méthode avec une. base optiquement active. 13) Un procédé selon l'une des revendications 1 à 12, qui implique d'effectuer la réaction à une température comprise entre -15 C et 200 C. 14) Un composé de formule générale I lorsqu'il est preparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 15) Les composés de formule générale I tels qu'ils sont définis dans la revendication 1, et les isomères optiquements actifs de ces corps. 16) L'acide 1-méthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. 17) L'acide 1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7-tétrahydro-pyrrolo (1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. 18) L'acide 1-méthyl-4-oxo-1,4,6,7,8,9-hexahydroazépino-(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. 19) Biacide (+) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro 4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. 20) L'acide (#) 1-éthyl-6-méthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrido(1,2)pyrimidine-3-carboxylique. 21) L'acide (+) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro- 4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. 22) L'acide (+) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. 23) L'acide (-) 1,6-diméthyl-4-oxo-1,6,7,8-tétrahydro4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylique. 24) Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'une des revendications 14 à 23 et un support utilisable en pharmacie. 25) Les conpositions pharmaceutiques selon la revendication 24 comprenant le composé d'une des revendications 16 à 23. 26) Les compositions pharmacatiques selon l'une des revendications 24 et 25 sous forme de comprimes oraux, de dragées, d'inJection parentérales, de suppositoires, à usage thérapeutique.