Brevet FR2384778A1 — publié le 19781020

On obtient des 7-alcoxy-3 -chlorométhyl-3 -céphèmes- au moyen d'un nouveau procedé comprenant la réaction d'un 3 méthylênecéphame avec un sel de métal alcalin d'un alcool primaire inférieur en présence d'un hypochlorite de tert-butyle à une température comprise entre -80 et OOC. Les 3-chlorométhyl céphèmes obtenus grâce à l'invention sont des intermédiaires utiles pour la préparation d'antibiotiques connus constitués par des céphalosporines. Les 3-halomzthylcéphèmes sont connus dans la chimie de la céphalosporine et se sont révélés comme étant des intermédiaires utiles pour la préparation, par déplacement nucléophilede l'atome d'halogène, de nombreux composés antibiotiques apparentes constitués par des céphalosporines. Les 3-halométhylcéphèmes ont été obtenus jusqu'à maintenant par halogénation allylique des désacétoxycephalosporines correspondantes (brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3.637.678 et 3.705.897) et par halogénation des désacétylcéphalosporines correspondantes (brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.658.799). Plus récemment, on a préparé des 3-halométhylcéphèmes par scindement de 3-acétoxyméthyl- céphèmes et 3-carbamoyloxyméthylcéphèmes par des hydracides. Dans le brevet britannique nO 1.407.348, on décrit une préparation de 3-halométhylcéphèmes en faisant d'abord réagir un 3-méthylènecéphame avec un halogène libre et en faisant ensuite réagir le 3-halo-3-halométhylcéphame intermédiaire avec une base. Koppel et Koehler, J. Am. Chem. Soc. 95, 2403-04 (1973) décrivent la méthoxylation en 7 de 3-acétoxyméthylcéphèmes avec du méthylate de lithium et de l'hypochlorite de tert-butyle. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de preparation d'un 3-chlorométhylcéphème de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-méthylènecépharne de formule avec 1 à 5 équivalents d'une base qui est un sel de métal alcalin d'un alcool primaire en C1-C7 de formule R1OH en présence de 1 à 5 équivalents d'hypochlorite de tert-butyle dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -80 et OOC ; où, dans les formules ci-dessus, q est égal à 1 ou 0 ; R est un groupe de protection d'acide carboxylique R1 est un groupe alkyle primaire en C1 à C6 ou benzyle R, est un groupe amido de formule où R3 est (a) un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, halométhyle, 3- (2-chlorophényl) -5-méthylisoxazol- 4-yle ou 4-amino protégé-4-carboxybutyle protégé (b) un groupe benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 2,2,2 trichloroéthoxy, tert-butoxy ou 4-méthoxybenzyloxy; (c) le groupe R" où R" est un groupe 1,4-cyclohexa diényle, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment dans le groupe consistant en halogène, hydroxy protégé, nitro, cyano, trifluoromethyle, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C7 ;; (d) un groupe arylalkyle de formule R"-(O)m-CH2- IV où R" a la signification indiquée ci-dessus et m est égal à 0 ou 1 (e) un groupe arylalkyle substitué de formule où R''' représente R" comme défini ci-dessus, un groupe 2-thiényle ou 3-thiényle et W est un hydroxy protégé ou un amino protégé ; ou (f)un groupe hétéroarylméthyle de formule R""-CH2- VI où R"" est un groupe 2-thiényle, 3-thiényle, 2 furyle, 2-thiazolylz, 5-tétrazolyle, l-tétrazolyle, ou 4-isoxazolyle. Dans la définition ci-dessus du procédé de la présente invention, l'expression "alkyle en C1-C3" désigne un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. L'expression "alcoxy en C1-C7" désigne des groupes tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, cyclohexyloxy et benzyloxy. L'expression "alkyle primaire en C1-C6" désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, npentyle et n-hexyle. Comme exemples d'un "sel alcalin d'un alcool primaire en C1-C7,, on peut mentionner le méthylate de lithium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le butylate de lithium, le benzylate de sodium et le n-propylate de sodium. Lorsque dans la définition ci-dessus, R" représente un groupe phényle substitué, R" peut être un groupe mono-halophényle ou di-halophényle, tel qu'un groupe 4-chlorophényle, 2,6dichlorophényle, 2,5-dichlorophényle, 3, 4-dichlorophényle, 3chlorophényle, 3-bromophenyle, 4-bromophényle, 3,4-dibromophényle, 3-chloro-4-fluorophenyle et 2-fluorophényle ; un groupe hydroxyphényle protégé tel que 4-benzyloxyphényle, 3-benzyloxyphényle, 4-tert-butoxyphényle, 4-tétrahydropyranyloxyphényle, 4-(4 nitrobenzyloxy)phényle, 2-phénacyloxyphényle, 4-benzhydryloxyphényle et 4-trityloxyphényle ; un groupe nitrophényle tel que 3-nitrophényle ou 4-nitrophényle ; un groupe cyanophényle, par exemple 4-cyanophenyle ; un groupe mono alkylphényle ou dialkylphényle tel que 4-méthylphényle1 2t4-dimethylphenyle, 2éthylphényle, 4-isopropylphényle, 4-èthylphényle et 3-n-propylphényle ; un groupe monoalcoxyphényle ou dialcoxyphényle, par exemple 2,6-diméthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 3-éthoxyphényle, 4-isopropoxyphényle, 4-tert-butoxyphényle et 3-éthoxy-4-méthoxyphényle.En outre, R" représente des groupes phényle disubstitués où les substituants peuvent être différents, par exemple les groupes 3-méthyl-4-rnéthoxyphényle, 3-chloro-4-benzyloxyphényle, 2-méthoxy-4-bromophényle' 4-éthyl-2-méthoxyphényle, 3-chloro 4-nitrophényle, 2-méthyl-4-chlorophényle et des groupes phényle disubstitués similaires portant différents substituants. L'expression "amino protégé telle qu'elle est utilisée dans la définition ci-dessus désigne un groupe amino substitué par l'un des groupes de blocage de la fonction amino couramment utilisés, tels que le groupe tert-butoxycarbonyle ; le groupe benzyloxycarbonyle , le groupe 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, le groupe 4-nitrobenzyloxycarbonyle ou le groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle. Des groupes classiques de protection de la fonction amino comme décrits par J.W. Barton dans "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F. W. Mc Omie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y. ,1973, Chapitre 2, seront reconnus comme étant appropriés. L'expression "hydroxy protégé" désigne les groupes pouvant être aisément scindés formés avec un groupe hydroxy tels que le groupe formyloxy, le groupe chloracétoxy, le groupe benzyloxy, le groupe benzhydryloxy, le groupe trityloxy, le groupe 4-nitrobenzyloxy, le groupe triméthylsilyloxy, le groupe phénacyloxy, le groupe tert-butoxy, le groupe méthoxyméthoxy et le groupe tétrahydropyranyloxy. D'autres groupes de protection de l'hydroxy comprenant ceux décrits par C. B. Reese dans "Protective Groups in Organic Chemistry", référence ci-dessus, chapitre 3, seront considérés comme -étant couverts par l'expres- sion "hydroxy protégé" telle qu'elle est utilisée dans la présente description. L'expression "carboxy protégé" désigne un groupe carboxy ayant été protégé par l'un des "groupes de protection d'acide carboxylique" couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique pendant qu'on effectue les réactions où interviennent d'autres positions fonctionnelles du composé. Ces groupes carboxy protégés sont remarquables en raison de leur facilité de scindement au moyen d'une hydrolyse ou d'une hydrogénolyse avec obtention de l'acide carboxylique correspondant. Comme exemples de groupes de protection formant des esters d'acide carboxylique, on peut mentionner les groupes méthyle, tert-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alcanoyloxyméthyle ex: C2-C6, 2-iodoéthyle, 4-nitrobenzyle, diphénylméthyle (benzhydryle),phénacyle, 4-halophénacyle, 2,2,2-trichloroéthyle, succinimidométhyle, tri(alkyl CI-C3) silyle et les groupes analogues formant des esters. D'autres groupes classiques connus de protection du carboxy tels que ceux décrits par E. Haslam dans tprotective Groups in Organic Chemistry, référence cidessus, chapitre 5, seront reconnus comme étant appropriés.La nature de ces groupes formant des esters n'est pas critique dans la mesure où l'ester particulier forme est stable dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessous. Comme groupes préférés de protection formant des esters d'acide carboxylique, on peut mentionner les groupes tert-butyle,4-méthoxybenzyle, benzhydryle, 4-nitrobenzyle, et 2,2,2-trichloroethyle. Dans les définitions précédentes, les groupes de protection des fonctions hydroxy, amino et carboxy ne sont pas définis de manière exhaustive. Le rôle de ces groupes est de protéger les groupes fonctionnels réactifs pendant la préparation des produits désirés et d'etre ensuite éliminés sans rompre le restant de la molécule. Un grand nombre de ces groupes protecteurs sont bien connus dans la technique et l'utilisation d'autres groupes identiquement applicables au procédé et aux composés, la présente invention sera reconnue comme etant appropriée. De même, la nature du groupe constituant la chaîne latérale R2 n'est pas critique en ce qui concerne le procédé de la présente invention, c'est-à-dire le procédé de transformation d'un 3-méthylenecéphame en un 3-chlorométhylcéphème. Bien que certaines chaînes latérales, notablement celles contenant un groupe thiényle ou furyle, ont été décrites comme étant sensibles à la chlcrration sur le groupe hétéroaryle, dans les conditions du présent procédé, on n'a pas constaté de produits résultant d'une telle chlcratzon. de la chaîne latérale.Comme indiqué en détail ci-dessous cependant, on peut utiliser des precautions spéciales comprenant l'utilisation d'agents d'arrêt brusque de la réaction d'halogénation de préférence conjointement à des températures réactionnelles inférieures afin de réduire au minimum la possibilité d'une halogénation simultanée de la chaîne latérale pendant la transformation à laquelle est destiné le présent procédé. Etant donne que les chaînes latérales sur le produit obtenu au moyen du procédé de 11 invention et sur des composés obtenus à partir de ces produits sont souvent scindés ensuite et que les esters nucléaires résultants sont alors réacyles, une halogénation éventuelle de la chaîne latérale n influence pas l'utilité du procédé de l'invention. Comme exemples du groupe amido de formule III comme défini ci-dessus, on peut mentionner les groupes formamido, acétamido, propionamido, butyramido, 2-penténoylamino, chloroacétamido, bromoacétamido et 5-tert-butohyc bonylamino-5-tert- butoxycarbonylvaléraiwido. Comme exemples du groupe amido particulier de formule III où R3 représente R", on peut mentionner les groupes benzamido, 2,6-diméthoxybenzamido, 4-chlorobenzamido, 4-méthylbenzamido, 3,4-dichlorobenzamido, 4-cyanobenzamido, 3-bromobenzamido et 3nitrobenzamido. Comme exemples du groupe amido de formule III où R3 est un groupe de formule IV et m est égal à 0, on peut citer les groupes cyclohexa-1,4-diénylacétamido, phénylacétamido, 4chlorophénylacétamido, 3-méthoxyphénylacétamido, 3-cyanophénylacétamido, 3-méthylphénylacétamido, 4-bromophénylacétamido, 4-éthoxyphénylacétamido, 4-nitrophénylacétamido et 3,4- t diméthoxyphénylacétamido ; et lorsque m est égal à 0, on peut mentionner comme exemples de groupes amido, les groupes phénoxyacétamido, 4-cyanophénoxyacétamido, 4-chlorophénoxyacétamido, 3,4-dichlorophénoxyacétamido, 2-chlorophénoxyacétamido, 4méthoxyphénoxyacétamido, 2-éthoxyphénoxyacétainido, 3 ,4-diméthyl- phénoxyacétamido, 4-isopropylphénoxyacétamido, 3-cyanophénoxy acétamido et 3-nitrophénoxyacétamido, Comme exemples du groupe amido de formule III, lorsque R3 est un groupe arylalkyle substitué de formule V et lorsque W est un hydroxy protégé, on peut mentionner les groupes 2formyloxy-2-phénylacétamido, 2-benzyloxy-2-(4-méthoxyphényl)- acétamido, 2-(4-nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorophenyl)acetamido, 2-chloroacétoxy-2- (4-méthoxyphényl) acétamido, 2-benzyloxy-2phénylacétamido, 2-triméthylsilyloxy-2- (4-chlorophényl) acétamido et 2-benzhydryloxy-2-phénylacétamido. Comme exemples de tels groupes lorsque W est un amino protégé, on peut mentionner les groupes 2-(4-nitrobenzyloxyearbonylamino)-2-(2-thiényl)acétamido, 2-(2/2,2-trichloroethoxyearbonylamino)-2-phenylacetamido, 2chloroacétamido-2- (1,4-cyclohexadiène-1-yl) acétamido, 2- (4- méthoxybenzyloxycarbonylamino) -2- (4-méthoxyphényl) acétamido, 2-benzhydryloxycarbonylamino-- (3-thiényl) acétamido et 2- (4- nitrobenzyloxycarbonyl)amino-2-phenylacetamido. Comme exemples du groupe amido de formule III lorsque R3 est un groupe hétéroarylméthyle de formule VI, on peut citer les groupes 2-thiénylacétamido, 3-thiénylacétamido, 2-furylaceta- mido, un groupe 2-thiazolylacétamîdo de formule un groupe 1-tetrazolylacétamido de formule un groupe 5-tétrazolylacétamido de formule ou un groupe 3-(2-chlorophényl)-5-méthylisoxazol-4-ylamido- de formule Comme groupes amido préférés de formule III on peut mentionner les groupes formamido, acétamido, 4-nitrobenzyloxycarbonylamino, I?hénoxyacétamido, phénylacétamido et 2-thiényl acétamido. On préfère tout particulièrement les groupes phényl acétamido et phénoxyacétamido. La nature du substituant alcoxy en 7 sur les céphèmes obtenus est déterminée par la base particulière utilise dans le procédé. Ainsi, lorsqu'on utilise par exemple de l'éthylate de lithium, on obtient un 7-ethoxy-3-chloromethylcephème. Les matières de départ du procédé de la présente invention, c'est-à-dire les 3-exométhylènecéphames, ont d'abord été décrites comme une classe générique dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n" 3.275.626. Les 7-amino-3-exométhylènecéphames et les 7-acylamino-3-exométhylènecéphames peuvent être préparés par électroréduction (pH 2-7) des céphalosporines correspondantes ayant un groupe méthyle substitué en 3 tel qu'un acyloxyméthyle, un acylthiométhyle ou méthylammonium quaternaire (brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 3.792.995). En variante, les matières de départ de la présente invention constituées par des exométhy- lènecéphames peuvent être préparées conformément au mode opératoire de R.R. Chauvette et P.A. Pennington dans Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973), où on prépare des 3-méthylène céphames à partir d'acides ceffiphalosporaniques en traitant d'abord les acides céphalosporaniques avec des agents nucléophiles soufrés choisis tels que la thiourée, l'acide thiobenzoique, l'éthyl -xanthate de potassium et le thiosulfate de sodium et en réduisant ensuite le produit respectif, c'est-à-dire les 3thiométhylcéphèmes, soit avec du nickel de Raney dans de l'êthanol aqueuxr soit avec du zinc dans un mélange d'acide formique diméthylformamide. Des dérivés d'acide céphalosporanique ont également été transformés en 3-exométhylènecéphames par traitement avec des sels de chrome bivalent en milieu aqueux. Les matières de départ constituées par les sulfoxydes de 3-exométhylènecéphame du procédé de la présente invention sont préparées par oxydation des sulfures correspondants avec une quantité équivalente d'acide métachloroperbenzoique. Bien que le mode de combinaison des réactifs du procédé de l'invention ne six pas critique, on préfère tout particulièrement que la base ne soit pas mise en contact avec la matière de départ constituant l'exométhylènecéphame sans que l'agent d1 halogénation ne soit présent. Il y a lieu de remarquer, cependant, que les bases utilisées dans le procédé de l'invention réagissent avec l'exométhylènecéphame en l'absence d'agents d'halogénation à des vitesses variables suivant la température réactionnelle, avec obtention de désacétoxyméthylcéphalosporines. De telles transformations ont été décrites dans la littérature chimique LR.R. Chauvette et P.A. Pennington, Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973)].Si l'on combine la base et l'exométhylène- céphame,on préfère de ce fait que l'agent de chloration soit présent dans le mélange ou qu'il soit ajouté immédiatement ensuite. La transformation de 3-exométhylènecéphames en 3 chlorométhyicéphèmes est effectuée de manière typique par addition d'une solution de 3-exométhylènecéphame à une solution agitée d'un sel de métal alcalin d'un alcool primaire en C1-C7 et d'hypochlorite de tert-butyle dans un solvant organique inerte. On peut utiliser un solvant quelconque parmi une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu pour le pro-cédé d'halogénation de l'invention. Par "solvant organique inerte",on entend un solvant organique qui, dans les conditions du procédé,ne réagit pas de manière appréciable, soit avec les réactifs, soit avec les produits obtenus. On préfère un solvant organique sec neutre. On peut tolérer des traces d'eau telles que celles qu'on rencontre dans les solvants séchés industriellement ; cependant1 on préfère en général que le procédé de l'invention soit effectué dans des conditions anhydres.Comme solvants appropriés on peut par exemple mentionner les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le chlorobenzène, le toluène, l'éthylbenzène et le xylène ; les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (chlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloréthane et le l,l-dibromo-2-chloro- éthane; les nitriles aliphatiques tels que l'acétonitrile ou le propionitrile ; les esters tels que l'acétate d'éthyle et 1 acétate de butyle, les éthers tels que 3e 1,4-dioxane , le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique et le diméthoxyéthane ; les amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique (AHMP) ; et d'autres solvants appropriés neutres quelconques. Comme solvants préférés ou mélanges de solvants, on peut citer ceux qui ont un point de congélation inférieur à environ -100C. Les solvants qu'on préfère en particulier pour le procédé de la présente invention sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2dichloréthane et le tétrahydrofurane. On préfere tout particuliérement le tétrahydrofurane. Comme bases appropriées qui peuvent être utilisées pour effectuer l'halogénation du procédé de l'invention, on peut citer les sels de métaux alcalins d'alcools primaires en C1-C7. L'expression "sels de métaux alcalins d'alcools primaires en C1 C7 " inclut les sels de sodium, potassium et lithium d'alcools primaires en C1-C7 tels que le méthanol, ltethanol, le n-propanolt l'alcool benzylique et le n-hexanol. Comme exemples de telles bases constituées par des alcoolates, appropriées au procédé de l'invention,on peut mentionner le méthylate de lithium, le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le benzylate de sodium, l'éthylate de lithium, le n-propylate de sodium et les sels similaires de sodium, lithium et potassium d'alcools primaires en C1-C7.Les bases préférées parmi celles mentionnées ci-dessus à utiliser dans le procédé de 1 t invention sont les sels de métaux alcalins du méthanol ou de l'éthanol. On favorise davantage les sels de lithium de ces alcools ; on préfère tout particulièrement le méthylate de lithium. Dans le présent procédé nouveau, la chloration en 3' et l'alcoxylation sur le C7 ont lieu simultanément. La transformation est réalisée en faisant réagir la matière de départ constituée par l'exométhylènecêphame de formule II avec 1 à 5 équivalents d'un sel de métal alcalin d'un alcool primaire ou secondaire en C1-C7 en présence de 1 à 5 équivalents d'hypochlorite de tert-butyle. De préférence, on effectue la réaction en utilisant 3 équivalents de la base et 3 équivalents d'hypochlorite de tert-butyle par équivalent de matière de départ constituée par ltexomethylenecephame. Le procédé de la présente invention est effectué à une température comprise entre -80 et OOC. De préférence le procédé est effectué entre -80 et -20 C ; cependant1 lorsque la chaîne latérale du céphame est également sensible à la chloration , le procédé de l'invention est de préférence effectué à une température inférieure a -400C. Comme chaînes latérales de ce genre sur le C7, réagissant avec l'halogène, on peut mentionner les groupes 2-thiénylacétamîdo, 3-thiénylacétamido et 2-furylacétamido.En outre, du fait qu'on effectue le procédé de l'invention à une température inférieure lorsque la matière de départ comporte de tels substituants réagissant avec l'halogène1 il est préférable qu'on ajoute également un agent d'arrêt brusque de la réaction d'halogénation au mange réactionnel avant qu'on ne le laisse se réchauffer au-dessus d'environ 0 C. L'agent d'arrêt brusque de l'halogénation est ajouté pour détruire tout excès d'agent d'halogénation à la température réactionnelle inférieure en éliminant ainsi ou en diminuant sensiblement 1 probabilité de réactions secondaires indésirables entre un excès quelconque d'agent d'halogénation et des chaînes latérales réagissant avec l'halogène, présentes sur les matières de départ et les 7-alcoxy3-chlorométhylcéphèmes obtenus. L'expression "agent d'arrêt brusque de l'halogénation" telle qu'elle est utilisée ci-dessus dans la description du procédé de l'invention désigne des réactifs qui ne réagissent pas avec les céphames de départ, ni avec les céphèmes obtenus par le procédé de l'invention, mais qui sont capables de réagir avec l'agent d'halogénation en supprimant ainsi la réaction de cet agent d'halogénation ou d'une manière plus précise d'un excès quelconque de cet agent d'halogénation avec les 3-halométhylcéphèmes obtenus par le procédé de l'invention.De manière typique, les agents d'arrêt brusque de l'halogénation utilisés dans le procédé de l'invention sont des agents réducteurs de l'halogène ; cependant, d'autres agents d'arrêt brusque de l'halogénation avec lesquels l'excès d'agent d'halogénation réagira de préférence (à une réaction ultérieure avec les 3-chlorométhylcéphèmes obtenus) sont appropriés. Comme agents d'arrêt brusque appropriés, on peut citer les sulfures de di(alkyle C1-C6) les phosphites de tri (alkyle en C1-C6), des oléfines et les acétylènes. De même, on peut utiliser avec succès des solutions aqueuses de sels inorganiques réducteurs connus tels que les sels constitués par les bisulfites, les métabisulfites, les thiosulfates et les dithionites. Comme exemples d'agents d'arrêt brusque de l'halogénation constitués par des sulfures et des phosphites, utilisables dans le procédé de la présente invention,on peut mentionner le sulfure de diméthyle, le sulfure de dl-n-propyle, le sulfure de dicyclohexyle, le sulfure de méthyle etd'éthyle, le phosphite de triméthyle, le phosphite de triéthyle et le phosphite de trin-butyle. Comme exemples des oléfines et des acétylènes pouvant être utilisés comme agents d'arrêt brusque de l'halogénation dans le procédé de l'invention, on peut citer Itacétylène dicarboxylate de diéthyle ; les ethers vinyliques comprenant le méthyl vinyl éther, l'éthyl vinyl éther et les alkyl vinyl éthers analogues ; et les esters vinyliques tels que l'acétate de vinyle.Comme exemples de sels inorganiques réducteurs appropriés, on peut mentionner le bisulfite de sodium, le bisulfite de potassium, le métabisulfite de sodium, le thiosulfate de potassium, le dithionite de sodium et les sels réducteurs analogues. Les agents d'arrêt brusque dl'halogénation sont de manière typique ajoutés au mélange réactionnel après terminaison de la réaction d'alcoxylation-chlc ration , comme décelée par exemple au moyen d'une chromatographie comparative sur couche mince et de préférence avant qu'on ne laisse le mélange réactionnel se réchauffer au-dessus de OOC. Lorsqu'on utilise des solutions aqueuses des sels inorganiques réducteurs décrits ci-dessus comme agents d'arrêt brusque de l'halogénation, leur addition constitue de manière typique le premier stade dans le traitement de séparation du mélange réactionnel.Cependant, lorsque la température réactionnelle est inférieure à -20 C, les agents organiques précités d'arrêt brusque de l'halogénation peuvent être ajoutés au mélange réactionnel avant le début de la réaction d'halogénation. Ainsi, on peut par exemple préparer du 7- (2-furylacétamido) -7-méthoxy-3-chlorométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle en ajoutant une solution de 1 équivalent de 7- (2-furylacétamido) -3-méthylènecéphame-4- carboxylate de 4'-méthoxybenzyle dans du tétrahydrofurane à une solution de 3 équivalents de méthylate de lithium, 3 équivalents d'hypochlorite de tert-butyle, et 3 équivalents de phosphite de triméthyle dans du tétrahydrofurane à -60 C. Le phosphite de triméthyle ne réagit pas avec l'agent d'halogénation à la température réactionnelle inférieure, mais lorsqu'on laisse le mélange réactionnel se réchauffer au-dessus de la température réactionnelle après terminaison de la méthoxylation-chloration , le phosphite de triméthyle réagit alors uniquement avec l'excès d'hypochlorite de tert-butyle dans le mélange. On obtient généralement des rendements supérieurs'en. 3halométhylcéphèmes lorsqu'on utilise de tels agents d'arret brusque de l'halogénation dans le présent procédé. De ce fait, on utilise typiquement des agents d'arrêt brusque de l'halogé- nation dans le procédé de la présente invention, même lorsque lèxométhylènecéphame de départ ne comporte pas de chaîne latérale réagissant avec l'halogène. L'utilisation générale d'agents d'arrêt brusque de l'halogénation dans le procédé de l'invention est de ce fait préférée. On préfère également dans le procédé de l'invention ajouter un excès d'acide à proton au mélange réactionnel avant qu'on ne le laisse se réchauffer au-dessus de 0 C. Ce mode opératoire facultatif mais préféré sert à empêcher des réactions secondaires indésirablet quelconques entre le 7-alcoxy-3-chloro méthylcéphème obtenu et l'excès de base dans le mélange réactionnel. Les acides organiques et inorganiques à proton sont appropriés. Comme exemples de tels acides on peut mentionner l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoracétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et les acides organiques et inorganiques à protons similaires. La -durée réactionnelle est en général comprise entre 5 minutes et 1 heure, cette durée réactionnelle étant dépendante dans une certaine mesure des réactifs particuliers, des solvants utilisés et de la température à laquelle on effectue la réaction. Habituellement, la réaction sera terminée après que les réactifs ont . été maintenus en contact aux températures préférées pendant 5 à 15 minutes. Le mélange réactionnel peut être aisément contrôlé, par exemple au moyen d'une chromatographie comparative sur couche mince, afin de déterminer le moment où la réaction est terminée. Comme exemples des transformations effectuées en utilisant le procédé de la présente invention, on peut citer 7-Phénylacétamido-3-méthylènecéphame-4-carboxylate de tert -butyle en 7-phénylacétamido-7-éthoxy-3 -chlorométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de tert-butyle en utilisant de l'éthylate de lithium et de l'hypochlorite de tert-butyle 7- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -3-méthylènecéphame-4- carboxylate de benzyle en 7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-7 méthoxy-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzyle en utilisant du méthylate de lithium et de l'hypochlorite de tertbutyle 1-Oxyde-7-acétamido-3-méthylènecéphame-4-carboxylate de 4 '-nitrobenzyle en 1-oxyde-7-acétamido-7-n-propoxy-3-chlorométhyl- 3-cépheme-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant de l'hypochlorite de tert-butyle et du n-propylate de sodium 7- (2-phényl-2-benzyloxyacétamido) -3-methylènecéphame- 4-carboxylate de 2', 2', 2'-trichloroéthyle en 7-(2-phényl-2 benzyloxyacétamido) -7-méthoxy-3-chlorométhyl-3-céphème-4- carboxylate de 2',2',2'-trichloroethyle en utilisant de l'hypo- chlorure de tert-butyle et du iéthylate de sodium 7-Formamido-3-méthylènecéphame-4-carboxylate de benzhy-dryle en 7-formamido-7-mEthoxy-3-chloromethyl-3-cépheme-4- carboxylate de benzhydryle en utilisant de l'hypochlorite de tert-butyle et du méthylate de lithium 7- (2-Formyloxy-2-phénylacétamido) -3-méthylènecéphame- 4-carboxylate de 2' -iodoéthyle en 7- (2-formyloxy-2-phénylacéta- mido)-7-benzyloxy-3-chlorométhyl-3-cepheme-4-carboxylate de 2'iodoéthyle en utilisant de l'hypochlorite de tert-butyle et du benzylate de lithium 7-Phénoxyacétamido-3-méthylènecéphame-4-carboxylate de 4'méthoxybenzyle en 7-phénoxyacétamido-7-méthoxy-3-chlorométhyl-3céphème-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle en utilisant du méthylate de lithium et de l'hypochlorite de tert-butyle 7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamidol] 3-méthylênecéphame-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle en 7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido] propoxy-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de 2' ,2',2' - trichloroéthyle en utilisant du propylate de lithium et de 1' hypochlorite de tert-butyle ; 7- (2-furylacétamido) -3-méthylènecéphame-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en 7- (2-furylacétamido) -7-méthoxy-3-chlorométhyl- 3-céphème-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant de l'hypochlorite de tert-butyle, du méthylate de lithium et du phosphite de triméthyle 7- (4-chlorophénylacétamido) -3-méthylènecéphame-4- carboxylate de tert-butyle en 7-(4-chlorophénylacétamido)7-éthoxy-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle en utilisant de l'éthylate de lithium et de l'hypochlorite de tert-butyle ; et 7-Chloroactamido-3-methylenecephame-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle en 7-chloroacétamido-7-éthoxy-3-chlorométhyl- 3-céphème-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle en utilisant de l'éthylate de lithium et del'hypochlorite de tert-butyle. Les produits obtenus conformément au procédé de l'invention peuvent être isolés et purifiés en utilisant des techniques expérimentales classiques. Parmi celles-ci, on peut citer la séparation chromatographique, la filtration, la cristallisation et la recristallisation. Les 3-chlorométhylcéphèmes obtenus au moyen du procédé de l'invention sont utiles comme intermédiaires dans la préparation d'antibiotiques. Les sulfoxydes peuvent être réduits au moyen de modes opératoires connus, de manière typique avec du tribromure de phosphore ou du trichlorure de phosphore dans du diméthylformamide avec obtention des 3-chlorométhylcéphèmes correspondants. Des esters de 3-chlorométhylcéphème sont transformés en des antibiotiques actifs par coupure de la fonction ester (brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.658.799). La désestérification peut être réalisé suivant la nature du groupe ester, au moyen d'un mode opératoire quelconque parmi les divers modes opératoires reconnus comprenant (1) le traitement par un acide tel que l'acide trifluoracetique, l'acide formique ou l'acide chlorhydrique ; (2) le traitement avec du zinc et un acide tel que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique ; ou (3) l'hydrogénation en présence de palladium, de platine, de rhodium ou d'un de leurs composés, en suspension ou sur un support tel que du sulfate de baryum, du charbon ou de l'alumine. En variante, les 7-alcoxy-3-chlorométhylcéphèmes peuvent être transformés en d'autres 3-methylcephèmes à groupe méthyle substitué par déplacement nucléophile du groupe chloro. Il s'agit d'un mode opératoire reconnu par les hommes de métier pour préparer une grande variété de 3-hétéroarylthiométhylcéphèmes actifs connus. -Les 7-alcoxy-3-chlorométhylcéphèmes de formule I sont en outre des intermédiaires clés pour la prepara- tion d'antibiotiques connus constitués par des céphèmes importants au point de vue clinique. Ainsi, on peut par exemple faire réagir le, 7- (2-thiénylacétamido) -7-méthoxy-3-chlorométhyl-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle avec du carbamate de calcium et le groupe ester peut être éliminé avec obtention de l'antibiotique connu constitué par la céfoxitine. Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'invention plus en détail. Dans les exemples suivants, les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été obtenus sur un spectromé- tre T-60 de Varian Associates en utilisant du tétraméthylsilane comme étalon de référence. Les déplacements chimiques sont exprimés en valeurs 6 en parties par million (ppm) et les constantes de couplage J sont exprimées en cycles par seconde. Exemple 1 7 Thienylacetamido)-7-methoxy-3-chloromethyl-3-cepheme- 4-carboxylate de benzhydryle A une solution de 2 ml de méthyllithium 1,85 M dans 25 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -800C dans un bain de et on ajoute 0,15 ml d'hypochlorite de tert-butyle.Ensuite, on ajoute une solution de 0,504 g de 7-(2-thiénylacétamido)- 3-méthylènecéphame-4-carboxylate de benzhydryle dans 4 ml de tétrahydrofurane Après 20 minutes à -800C, on ajoute 3 ml d'acide acétique et ensuite on laisse le mélange se réchauffer à 0 C. On évapore le mélange réactionnel sous vide à siccité on dissout le résidu ainsi obtenu dans du chlorure de méthylène. On lave successivement la solution de chlorure de méthylène avec une solution à 5 % d'acide chlorhydrique, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide à siccité avec obtention du produit indiqué dans le titre RMN (CDCl3) # 3,38 (large, 2, C2-H), 3,46 (s, 3, C7-OCH3), 3,82 (s, 2, CH2 chaîne latérale), 4,34 (s, 2, C3-CH2Cl), 5,04 (s, 1, C6-H) et 6,8-7,6 (ArH). Exemple 2 7-Phénoxycétamido-7-méthoxy-3-chlorométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle On prépare le composé indiqué dans le titre à partir de 7-phénoxyacétamido-3-méthylènecéphame-4-carboxylate de 4' - nitrobenzyle conformément aux modes opératoires décrits dans l'exemple 1. RMN (CDCl3) 6 3,52 (s, 5, C7-OCH3 plus C2-H), 4,52 (m, 2, C3-CH2Cl), 4,61 tus, 2r CH2 chaîne latérale), 5,10 (s, 1, C6-H), 5,37 (s, 2, CH2 ester) , et 6,9-8,2 (ArH). R E V E N D I C A T I O N S REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un 3-chlorométhylcéphème de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-methylenecephame de formule avec 1 à 5 équivalents d'une base qui est un sel de métal alcalin d'un alcool primaire en C1 -C7 de formule R1OH en présence de 1 à 5 équivalents d'hypochlorite de tert-butyle dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -80 et OOC, où dans les formules ci-dessus q est égal à 1 ou 0; R est un groupe de protection d'acide carboxylique R1 est un groupe alkyle primaire en C1-C6 ou benzyle ; et R9 est un groupe amido de formule où R3 est (a) un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, halométhyle, 3-(2-chlorophényl)-5-méthylisoxazol-4-yle ou 4 amino protégé-4-carboxybutylenrotégé (b) un groupe benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloro- éthoxy, tert-butoxy ou 4-méthoxybenzyloxy (c) le groupe -R" où R" est un groupe 1,4-cyclohexa diényle, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment dans le groupe consistant en halogène, hydroxy protégé, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C ; (d) un groupe arylalkyle de formule R"- (0) mCH2 IV où R" a la signification indiquée ci-dessus et m est égal à 0 ou 1 ;; (e) un groupe arylaîkyle substitué de formule où R''' représente R" comme défini ci-dessus, un groupe 2-thiényle ou 3-thiényle, et W est un groupe hydroxy protégé ou amino protégé ; ou (f) un groupe hétéroarylméthyle de formule R""-CH2- VI où R"" est un groupe 2-thiényle, 3-thiényle, 2 furyle, 2-thiazolyle, 5-têtrazolyle, 1-tétrazolyle, ou 4-isoxazolyle. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R dans les formules I et II est un groupe méthyle, tert-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alcanoyloxyméthyle en C2-C6, 2-iodoéthyle, 4-nitrobenzyle, benzhydryle, phénacyle, 4-halophénacyle, 2,2,2-trichloréthyle, tri(alkyl C1-C3) silyle ou succinimidométhyle. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que q est égal à zéro. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, carac térisé en ce que la base est un sel de lithium. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la base est un sel de lithium du méthanol oudeltethanol. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 dans les formules I et II est un groupe formamido, acétamido, 4-nitrobenzyloxycarbonylamino, phényl acétamido, phénoxyacétamido ou 2-thienylacetamido. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, carac merise en ce qu'on effectue la réaction en utilisant 3 équivalents d'hypochlorite de tert-butyle et 3 équivalents de méthylate de lithium par équivalent de matière de départ constituée par le 3-méthylènecéphame de formule II. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en outre en ce qu'on ajoute un acide à proton avant qu'on ne laisse le mélange réactionnel se réchauffer à une température supérieure à OOC. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 8, carac térisé en outre en ce qu'on ajoute un agent d'arret brusque de l'halogénation avant qu'on ne laisse le mélange réactionnel se réchauffer à une température supérieure à OOC. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent d'arrêt brusque de l'halogénation est un sulfure de di(alkyle C1-C6), un phosphite de tri(alkyle en C1-C6),de l'acétylène dicarboxylate de diéthyle, du méthyl vinyl éther, de l'éthyl vinyl éther, de l'acétate de vinyle ou un sel constitué par un bisulfite, un métabisulfite, un thiosulfate ou un dithionite. 11. Composés de formule I, caractérisés en ce qu'ils sont préparés au moyen du procédé suivant l'une des revendications 1 à 10. 12. 7- (2-Thiénylacétamido) -7-méthoxy-3-chlorométhyl-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle,caractérisé en ce qu'il est préparé au moyen du procédé suivant l'une des revendications 1 à 10. 13. 7-Phénoxyacétamido-7-méthoxy-3-chlorométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, caractérisé en ce qu'il est préparé au moyen du procédé suivant l'une des revendications 1 à 10.