Brevet FR2387982A1 — publié le 19781117

La presente invention; à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel FAR Yves LE GOFF et Gilbert POIGET, concerne de nouveaux drivés de la nitro-l0 oxo-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine de formule générale : éventuellement leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole R représente un radical alcoyle droit ou ramifie. substitué sur l'atome-de carbone terminal par un radical dialcoylaminométhyle dont les radicaux alcoyle peuvent éventuellement former, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés et éventuellement avec un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygene ou le soufre, un hétéro- cycle saturé a' 5 ou 6 charnons éventuellement N-méthylé, étant entendu que les différents radicaux et portions alcoyle contiennent t à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent Btre obtenus par nitration de Lto o-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine correspondante, de formule générale : dans laquelle R est défini comme ci-dessus. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 0 et 10 C en utilisant comme agent de nitration un acide nitrique titrant au moins 50 % poids. Le dérivé de l'oxo-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine de formule genérale (II) peut être préparé par action d'un dérivé du tétrahydrofuranne de formule générale dans laquelle R6 représente un radical méthyle ou éthyle, sur un dérivé de l'amino-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est défini comme ci-dessus. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 90 et 100qu, Le dérivé de l'amino-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale (IV) peut etre préparé par réduction d'un dérivé de la nitro-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est défini comme ci-dessus. I1 est particulièrement avantageux d'utiliser le borohydrure de sodium en présence de palladium. On opère généralement sous atmosphère d'azote, à une température comprise entre 20et 300C, dans un mélange hydroalcôolique tel que le mélange eau-méthanol. I1 n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu pour le faire réagir avec le produit de formule générale (III). le dérivé de la nitro-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale (V) peut être préparé par nitration d'un dérivé de la carboxy-4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est défini comme ci-dessus. On utilise avantageusement comme agent de nitration le nitrate de pOtassium dans Acide sulfurique concentré, et l'on opère à une température comprise entre 0 et 25ssC. Le dérivé de la carboxy-4 isoquinoléine de formule générale (VI) peut etre préparé par action d'un alcool de formule générale R - OH (vil) dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence d'une base alcaline telle que la potasse ou la soude, sur la chloro-l éthoxycarbonyl-4 isoquinoléine. La réaction s'effectue avàntageusement à une température comprise entre 100 et llO4C. La chloro-l ethoxycarbonyl-4 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par M.D. NAIR et P.A. MALIK, indican J. Chem.,10, 341 (1972 > . Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement votre purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisatin ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon ltinvention peuvent éventuellement entre transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des produits sur des acides, dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I), et éventuellement leurs sels, sont particulièrement actifs comme antimicrobiens et antifongiques. De plus ils sont très peu toxiques. La toxicité aigre de ces produits a été étudiée principalement chez la souris, elle est comprise entre 750 mg/kg et une dose supérieure â 1000 mgfkg par voie orale. ils manifestent une-activité in vitro sur les germes Crampositifs. Ils se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 0, 1 et 2 Ag/cm3 sur Staphylococcus aureus 209 P. La plupart d'entre eux manifestent également une activité in vitro sur les germes Gram-négatifs. ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 20 pg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod, a' des doses comprises entre 0,25 et 30 pg/cm3 sur Proteus vulgaris et à des doses comprises entre 2 et 60 FgZcm3 sur Pseudomonas aeruginosa. Comme antifongiques ils se sont montrés actifs en particulier a' des doses comprises entre i et 125 pglcm3 sur Saccharomyces pastorianus. L'exemple suivant donné à -titre non limitatif montre comment l'invention peut & re mise en pratique. Exemple A 18,2 cm3 d'acide nitrique à environ 50 % en poids (densité 1,33) refroidi par un bain d'eau glacée, on ajoute 5,20 g de (diéthylamino-2 éthoxy)-4 oxo-7 7H-indolizino U,6,Sde] isoquinoléine. Après dissolution, le nitrate de la base précipite et l'on obtient une épaisse bouillie cristalline. On coule alors goutte à goutte, en maintenant la température du milieu réactionnel vers 20 C, un mélange de 10,3 cm3 d'acide nitrique de densité 1,33 et 10,3 cm3 d'acide nitrique à environ 97 % en poids (densité 1,52). A la fin de l'addition, qui a duré 20 minutes, on obtient une solution limpide rouge-orangé. On agite encore durant 1 heure 20 en maintenant la température à 20 C, puis on ajoute, goutte à goutte, 30 cm3 d'eau en veillant à ne pas dépasser cette température. On essore les cristaux brun-orangé qui ont précipité. On les lave avec 3 fois 5 cm3 d'eau distillée puis les sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 204C. On obtient ainsi 5, i g de (diéthylamino-2 éthoxy)-4 nitro-tO oxo-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine à l'état de nitrate. On agite énergiquement ce sel avec 240 cm3 d'acétate d'éthyle et 24 cm3 de soude normale. Après avoir filtré un léger insoluble on décante la phase organique puis on la lave successivement avec 50 cm3 de soude 0,2 N puis 3 fois 50 cm3 de solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium. On sèche ensuite cette solution sur du sulfate de magnésium calciné puis évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 20aC. Le résidu cristallin jaune-ocre est mis en suspension dans 20 cm3 d'éther isopropylique puis essore et lavé avec 3 fois 5 cm3 de ce solvant. Après séchage sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 45 C on obtient 2,928 de (diéthylamino-2 éthoxy)-4 nitro-tO oxo-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine fondant à 102 C. La (diéthylamino-2 éthoxy > -4 oxo-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine peut titre préparée de la façon suivante : On agite durant 10 minutes entre 95 et 1000C une solution de 7,4 g de diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne et de lamine brute provenant de la réduction de 15,51 g de nitro-5 carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l isoquinoléine dans 70,5 cm3 d'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 20 C puis le verse dans 350 cm3 d'eau glacée. On ajoute la solution brune ainsi obtenue, 120 cm3 de lessive de soude 10 N (densité 1,33). On essore les cristaux jaunes qui. se sont séparés, les lave avec 4 fois 25 cm3 d'eau puis les sèche. sous pression réduite On obtient ainsi 4,81 g de (diéthylamino-2 éthoxy) -4 oxo-7 7H-indo - lizino [7,6,5-de] isoquinoléine-fondant à 1714C. i1amino-5 carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante A un mélange agité et maintenu sous azote de 0,8 g de catalyseur à 3 % de palladium déposé sur noir- de carbone, 3,52 g de borohydrure de sodium et 155 cm3 d'eau on ajoute, en 1 heure, une solution de carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l nitro-5 isoquinoléine dans 155 cm3 de méthanol et 51,5 cm3 de soude 1 N. Durant l'addition on maintient la température entre 270C et 300C. On poursuit l'agitation, entre 250C et 270C, durant 2 h 30 après la fin de lwaddition. On filtre le catalyseur puis évapore les solvants sous pression réduite (0,5 mm de mercure), à une température d'environ 204C. On obtient ainsi une meringue friable jaun tre qui est un mélange du sel de sodium de l'amino-5 carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l isoquinoléine et de sels minéraux. Ce mélange est utilisable tel quel dans la phase suivante de la synthèse. La carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l nitro-5 isoquinoléine peut entre préparée de la façon suivante A 156,6 cm3 d'acide sulfurique concentré on ajoute peu à peu 26,1 g de dichlorhydrate de carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l isoquinoléine. Quand le dégagement d'acide chlorhydrique est terminé on obtient une solution brunâtre que l'on refroidit jusqu'à 204C. A cette solution on ajoute goutte à goutte, en minutes, et en maintenant la température du milieu entre 15 et 200C, une solution de 7,3 g de nitrate de potassium dans 58,4 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après 16 heures de contact on verse la solution jaunâtre sur 430 g de glace pilée. On alcalinise lentement au moyen de 750 cm3 d'ammoniaque Il N (densité 0,92). On essore ieg cristaux jaune-pale qui ont précipité puis on les lave avec 3 fois 30 cm3 d'eau glacée. Après séchage sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 50oC, on obtient 17,82 g de carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l nitro-5 isoquinoléine fondant à 205C. Le dichlorhydrate de carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l isoquinoléine peut etre préparé de la façon suivante On agite à 100sC durant 6 heures un mélange de 20 g de chloro-l étho-xycarbonyl-4 isoquinoléine, 160 cm3 de diéthylamino-2 éthanol et in, 45 g de potasse en pastilles. Après refroidissement jusqu'à 200C on filtre les sels minéraux qui ont précipité puis on lave le gâteau de filtration avec 2 fois 20 cm3 d'éthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite (1 mm de mercure) à 70 C. Le résidu sirupeux brun-orangé est dissous dans 160 cm3 d'éthanol puis additionné de 70 cm3 d'une solution 5 N acide chlorhydrique dans éther. On essore ensuite le précipité cristallin puis on le lave avec 3 fois 30 cm3 d'un mélange d'éthanol et d'éther (3/1 en volumes puis 2 fois 50 cm3 d'éther. Après séchage sous pression réduite (0,5 mm de mercure), on obtient 26,13 g de dichlorhydrate de carboxy-4 (diéthylamino-2 éthoxy)-l isoquinoléine sous la forme de cristaux crème fondant, avec décomposition, à 227oC. La chloro-l éthoxycarbonyl-4 isoquinoléine peut entre préparée selon le procédé décrit par M.D. NAIR et P.A. MALIK, Indican. J. Chem., 10, 341 (1972). Actifs par contact, les produits de formule générale (I) et leurs sels non toxiques trouvent une app.lication de choix comme antiseptique local. Ils peuvent être utilisés en dermatologie, ophtalmologie, gynécologie, urologie, oto-rhyno-laryngologie, stomatologie ou chirurgie. La présente invention concerne également les compositions médicinales qui contiennent les produits de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage. Ces compositions peuvent etre employées en application locale. Les compositions liquides pour application locale les plus fréquentes sont les émulsions pharmaceutiquement acceptables, les solutions et les suspen Sions contenant des diluants tels que l'eau ou l'alcool. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemples. des produits mouillants, produits colorants ou parfums. Les compositions semi-solides pour application locale les plus fréquentes sont les pommades et les crèmes. Ces compositions peuvent contenir outre le produit antiseptique, des-agents mouillants, des agents colorants, des parfums, des sels minéraux tels que le carbonate de calcium ou de magnésium ou le phosphate tricalcique et des diluants tels que l'amidon ou le talc. Les compositions solides pour application locale les plus fréquentes sont les poudres. Ces compositions peuvent contenir, outre le-produit antiseptique, des diluants, des produits colorants ou des parfums. Généralement ces poudres sont utilisées après dissolution ou mise en suspension dans un liquide stérile tel que liteau ou l'alcool, ou directement en poudrage. Dans ces compositions, la teneur en produit actif est généralement comprise entre 0,01 % et 0,5 % Exemple On prépare selon les procédés habituels une solution contenant 0, 50 70 de produit act-if et ayant la composition suivante - méthanesulfonate de la (diéthylamino-2 éthoxy)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine ... 0,64 g - solvant ... ml R E V E N D I C A T I O N S i.- Un nouveau dérivé de la nitro-l0 oxo-7 7H-indolizino t7,6s5-de] isoquinoléine de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié, substitué sur l'atome de carbone terminai par un radical dialcoylaminométhyle dont les radicaux alcoyle peuvent éventuellement former, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés et éventuellement avec un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement N-méthylé(étant entendu que les différents radicaux et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone) à l'étant de base ou de sel d'additionavecun acide. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication l,carac- térisé en ce que l'on effectue la nitration de ltoxo-7 7H-indolizino [7,6,5-de] isoquinoléine de formule générale : dans laquelle R est défini selon la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.