Brevet FR2363331A1 — publié le 19780331

La présente invention est relative à un nouvel excipient destiné principalement à etre employé dans les industries pharmaceutique et cosmétique. Comme on le sait, ltexcipient joue dans ces domaines un rôle très important : il doit donner au médicament etSou au produit cosmétique la consistance voulue, jouant tantôt le rôle d'un diluant, tantôt d'un liant1 d'un désintégrant ou d'un lubrifiant, tantôt plusieurs rôles à la fois. I1 ne doit pas réagir avec les principes actifs, et doit demeurer parfaitement inerte lors de l'application thérapeutique ou cosmétique des produits dans lesquels il entre. Pour résoudre le problème des excipients, les industries pharmaceutique et cosmétique ont mis au point un grand nombre d'excipients qui proviennent soit du règne minéral, soit du règne animal ou végétal.On peut ainsi citer le lactose, le saccharose, les celluloses, les amidons, les phosphates dicalciques et tricalciques, les oxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux etc ... Dernièrement, deux nouvelles exigences sont apparues, principalement dans l'industrie pharmaceutique, rendant inéluctable la recherche d'un excipient pour ainsi dire "idéal". Ces deux nouvelles exigences sont les suivantes - l'excipient doit être aussi blanc que possible, de manière à éviter la nécessité d'un enrobage des comprimés contenant les excipients, tout en assurant au produit fini la plus grande blancheur possible r afin de pouvoir llutiliser en pharmacie galénique dans les cas où cela peut s'avérer ne- cessaire, - l'excipient doit pouvoir également constituer un réseau, une matrice inerte complètement insoluble dans les liquides de l'organisme, dans laquelle les médicaments seront inclus et à partir de laquelle les médicaments seront libérés progressivement à la suite de la diffusion des liquides de l'organisme dans le réseau poreux de la masse du produit fini contenant le médicament ;en d'autres termes, cet excipient doit permettre de réaliser une forme galénique à libération progressive par rétention par matrice inerte et la libération par diffusion et/ou extraction.C'est ainsi, par exemple, que l'on a proposé l'utilisation comme excipient, de substances physiologiquement inertes comme les silicates mixtes naturels de magnesium ou d'aluminium, les silicates mixtes sodiques, les phospha tes de calcium, le sulfate de baryum etc ..., lesquelles substances ont plus ou moins apporté la solution soit en ce qui concerne les formes galéniques à libération progressive, étalée dans le temps, soit en ce qui concerne la couleur parfaitement "blanche" des comprimés, pilules ou autres formes administrables par voie orale, sans que l'on soit cependant parvenu jusqu 'a présent à satisfaire les deux exigences à la fois. La présente invention stest en conséquence donné pour but de pourvoir à un nouvel excipient pour les industries pharmaceutique et cosmétique, qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les excipients antérieurement connus, notamment en ce qu'il est totalement neutre, d'une qualité parfaitement reproductible car obtenu synthétiquement, en ce qu'il est parfaitement blanc rendant superflu l'enrobage des comprimés et en ce qu'il constitue une matrice inerte complètement insoluble dans les humeurs et liquides de l'organisme, à partir de laquelle le médicament diffuse progressivement suivant une cinétique prédéterminée. La présente invention a pour objet un nouvel excipient pour les industries pharmaceutique et cosmétique caractérisé en ce qu'il est constitué par du silicate de titane synthétique SiO4Ti, nHzO ( n étant compris entre 3 et 5 ). Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de la présente invention, on ajoute à l'excipient une petite quantité d'un liant. Suivant une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le liant ajouté est insoluble dans l'eau et est pris dans le groupe qui comprend la cellulose et les dérivés de la cellulose. Suivant une autre disposition avantageuse de l'objet de la présente invention, le liant ajoute est soluble ou partiellement soluble dans l'eau. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de l'excipient conforme à l'invention, caractérisé en ce que l'on fait agir une solution de silicate d'un métal alcalin sur un sel de titane soluble, en ce que l'on sépare le gel formé, en ce qu'on le lave jus qu a disparition des sels mineraux solubles et en ce que l'on sèche le précipité lavé, neutre, obtenu, à une température inférieure à i000 C. La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de formes galéniques à libération progressive, caractérisé en ce que l'on mélange le ou les principes actifs avec l'excipient conforme à l'invention et en ce que l'on ajoute un agent liant, en ce que l'on granule le mélange humecté préalablement par un solvant aqueux ou non, à travers un tamis d'ouverture de maille voulue, en ce que l'on sèche les granulés, en ce que l'on broie les granulés secs, et en ce qu'on les lubrifie et comprime. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra etre mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de préparation du nouvel excipient conforme à l'invention, à des exemples de préparation de médicaments contenant cet excipient et à des résultats pharmacologiques relatifs d'une part aux tests de toxicité du nouvel excipient, et d'autre part aux tests de libération progressive d'un médicament contenu dans la matrice constituée par ledit excipient Il doit etre bien entendu toutefois que ces exemples et résultats sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. Préparation du silicate de titane Exemple l On mélange 503 g de silicate de soude dosé entre 28 et 28,5 % en Si02 à 660 g de lessive de soude dosée à 48 % en NaOH, et 2 litres d'eau refroidie à une température inférieure à 50 COn ajoute sous agitation une solution de 940 ml dloxy- chlorure de titane dosé à 20 % en TiO2 et 2 litres d'eau refroidie à une température inférieure à 50C. On mélange pendant une heure et on amène le pH de la suspension à 4,5 avec de la lessive de soude. On laisse une heure au repos, on essore le gel et on le lave en essoreuse ou en filtre-presse jusqu a élimination des ions chlorure. Le gâteau recueilli est séché sur plateaux en couches minces à 900 C. On obtient environ 500 g de silicate de titane. Exemple 2 On mélange 503 g de silicate de soude dosé entre 28 et 28,5 % en SiO à 1150 g de lessive de soude dosée à 2 48 % en NaOH et 3 litres d'eau refroidie à une température inférieure à 50 ; on ajoute sous agitation une solution de 700 g de sulfate de titanyle dosé à 27% en Tin2,400 g d'acide sulfurique et 3 litres d'eau refroidie à une température inférieure à 50C. On mélange pendant une heure et on amène le pH de la suspension à 4,5 avec de la lessive de soude. On laisse une heure au repos; on essore le gel et on le lave en essoreuse ou en filtre-presse jusqu'à élimination des ions sulfate . Le gâteau recueilli est séché sur plateaux en couches minces à 9o C.On obtient environ 500 g de silicate de titane. Préparation de médicaments associés au nouvel excipient conforme à l'invention Exemple 3 On mélange 10 g de réserpine avec 3QQ g de silicate de titane et 400 g de fécule de pomme de terre,en procédant par dilutions successives. On additionne ensuite ce mélange de 30 g de talc et 10 g de stéarate de magnésium. Le mélange final est réparti en capsules dures de manière à obtenir un poids réparti de 75 mg correspondant à 1 mg de réserpine. Exemple 4 On mélange 100 g de sécobarbital sodique avec 200 g de silicate de titane et 40 g de carboxyméthylfécule sodique. On ajoute ensuite 1 g de silice colloïdale et 9 g de talc. On répartit le mélange final en capsules dures de manière à obtenir des gélules contenant 100 mg de sécobarbital sodique. ExemPle 5 On mélange 250 g de chlorhydrate de tétracycline avec 10 g de silicate de titane et 25 g de fécule de pomme de terre desséchée. On prépare un empois avec 10 g de fécule dans une quantité suffisante d'eau et procède au mouillage du mélange précédent, par addition de celui-ci. On granule, sèche, broie et lubrifie par addition de 5 g de stéarate de magnésium. La compression est ensuite effectuée de manière à obtenir des comprimés d'un poids final de 0,300 g qui se délitent en 15 minutes. Exemple 6 On mélange 30 g de chlorhydrate de fenfluramine avec 110 g de silicate de titane et 10 g d'amidon de blé. On mouille ce mélange avec une solution aqueuse de gélatine, granule, sèche, broie et lubrifie par addition de talc et de stéarate de magnésium. On comprime ensuite le mélange de manière à obtenir des noyaux d'un poids de 0,160 g contenant 30 mg de principe actif. Ces comprimés sont,si l'opérateur le désire, enrobés suivant les procédés et règles classiques de dragéification. Exemple 7 On mélange 50 g de chlorhydrate d'éphédrine avec 159,5 g de silicate de titane et mouille avec une solution aqueuse de gélatine. Après granulation, séchage et broyage sur tamis de manière à obtenir une poudre granuleuse, le mélange est additionné de 80 g d'amidon de mais, 6g de talc et 1,50 g de stéarate de magnésium. La compression s'effectue ensuite sur une machine adaptée de manière à obtenir des comprimés d'un poids de 150 mg. Le délitement effectué classiquement est obtenu en trois minutes environ. Exemple 8 - Poudre pour bébés On mélange 150 g de silicate de titane avec 150 g de triglycérides d'acides gras en poudre fine, et 610 g de talc neige. Par ailleurs, on mélange également 50 g de stéarate de magnésium avec 20 g d'oxyde de zinc et 20 g de carbonate de magnésium. Ces deux mélanges sont ensuite incorporés l'un à 1' autre et l'ensemble tamisé finement. On obtient ainsi une poudre isolante et protectrice. Exemple 9 On mélange 120 g de chlorhydrate de fenfluramine avec 30 g d'éthylcellulose et 446 g de silicate de titane. On humecte le mélange avec une quantité suffisante d'alcool industriel, afin d'obtenir une masse se prêtant à la granulation à travers un tamis d'ouverture de maille de 1 mm. On sèche à l'étuve à air à une température de 45-509C Le granulé est ensuite broyé et lubrifié par addition de 4 g de stéarate de magnésium. La compression est ensuite effectuée de manière à obtenir des comprimés d'un poids de 0,300 g. COMPTE-RENDU D'EXPERIMENTATIONS PHRMACOLOGIQUES A. Détermination de la DL 50 La toxicité du silicate de titane conforme à 1 'inven- tion a été déterminée sur un lot de 20 souris mâles d'un poids moyen de 20 g. La DL 50 est supérieure à 25 g/kg de souris. B. Détermination de la libération progressive du Principe actif La méthode utilisée a été celle décrite dans le "National Formulary" XIV (Timed release tablets and capsules in vitro test procedure). Deux séries de produits ont été testées (chacune des séries comportant cinq essais différents). Première série : le produit conforme à l'invention tel que décrit dans l'exemple 7. Deuxième série : le même produit, mais on a remplacé le silicate de titane par l'oxyde de titane. Les résultats sont exposés dans la figure I. La courbe a représente la libération du témoin (oxyde de titane) et la courbe b représente la libération du principe actif telle que revendiquée dans la présente invention. L'abscisse représente le temps (en heures) et l'ordonnée le pourcentage du principe actif libéré. il en résulte clairement que la libération du principe actif est plus régulière et plus étalée dans le temps qu'avec l'oxyde de titane. Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient des excipients répondant parfaitement aux exigences les plus sévères des pharmacopées, mais qui,en plus, présentent le très précieux avantage de constituer une matrice parfaitement inerte à partir de laquelle les médicaments, se libèrent dans le milieu ambiant d'une ma n i é r e progressive et prédéterminée. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite dans ce qui précède; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée,de la présente invention. REVENDICATIONS I Nouvel excipient pour les industries pharmaceutique et cosmétique, caractérisé en ce qu'il est constitué par une association de silicate de titane synthétique SiO4Ti,nH20 (où n est compris entre 3 et 5) avec un liant. 20- Nouvel excipient selon la Revendication 1, caractérisé en ce qutil comporte 85 à 99,5 % de silicate de titane et 0,5 à 15 % du liant. 30- Nouvel excipient selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le liant utilisé est pris dans le groupe constitué notamment par la cellulose et ses dérivés, les gommes naturelles ou synthétiques, les cires naturelles ou synthétiques et les amidons, ainsi que les liants équivalents. 40- Procédé de préparation d'excipients selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait agir une solution de silicate d'un métal alcalin sur un sel de titane soluble, en ce que l'on sépare le gel formé, en ce qu'on le lave jusqu'à disparition des sels minéraux solubles et en ce que l'on sèche le précipité lavé, neutre, obtenu, à une température inférieure à 100 C, et en ce que l'on ajoute ensuite de 0,5 à 15 % poids/poids du liant approprié. 5 - Formes galéniques à libération progressive, caractérisées en ce que l'on mélange le ou les principes actifs avec l'excipient selon la Revendication 1, en ce que l'on granule le mélange humecté préalablement par un alcool, à travers un tamis d'ouverture de maille voulue, en ce que l'on sèche les granulés, en ce que l'on broie les granulés secs, et en ce qu'on les lubrifie et comprime. 60- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent l'excipient selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3. 7 - Médicaments à action progressive et étale dans le temps, caractérisés en ce qu'ils sont présents sous une forme galénique selon la Revendication 5. 8 - Médicaments selon l'une quelconque des Revendications 6 ou 7, caractérisés en ce qu'ils sont administrables par voie orale. 90- Médicaments selon l'une quelconque des Revendications 6 ou 7, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de crème et/ou pommade et sont administrables par voie topique. 10 - Produits cosmétiques caractérisés en ce qu'ils contiennent l'excipient selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3.