Brevet FR2359840A1 — publié le 19780224

La présente invention est relative à des composés à activité pharmaceutique, à des procédés pour préparer ces composés, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés pour bloquer les récepteurs d'histamine H2 par l'administration des composés en question. Les composés conformes à la présente invention existent normalement sous la forme de sels d'addition d'acides mais, pour des raisons de commodité, on se référera dans le présent mémoire et les revendications qui le terminuent, aux composés de base. Nombreuses sont les substances physiologiquement actives dont les actions biologiques s'effectuent par leur interaction sur des sites spéciìques connus sous le nom de récepteurs. L'histamine est une substance de ce genre et exerce plusieurs actions biologiques. Les actions biologiques de l'histamine qui sont inhibées par des substances médicamenteuses couramment appelées nanti- histaminiques" dont la mepyramine, la diphénydramine et la chlorphéniramine constituant des exemples, s'effectuent par l'intermédiaire de récepteurs dthistanine H1 (sh et Schild, Bris. J. Pharmac. Chemother. 27 427 (1966)). Cependant d'autres actions biologiques de l'histamine ne sont pas inhibées par des 1,anti- histaminiques " et des actions de ce type qui sont inhibées par un composé décrit par Black et coll. (Nature, 236, 385 (1972)) et appelé burimamide, stexercent par l'intermédiaire de récepteurs que Black et coll. ont définis comme étant des récepteurs d'histamine H2. Par conséquent, les récepteurs d'histamine H2 peuvent se définir comme étant les récepteurs d'histamine qui ne sont pas bloqués par la mépyramine mais qui le sont par le burimamide. Les composés qui bloquent les récepteurs d'histamine H2 sont appelés: antagonistes des récepteurs d'histamine H2. Le blocage des récepteurs d'histamine H2 est d'un grand intérêt pour l'inhtbition des actions biologiques de l'histamine qui ne sont pas inhibées par des "antihistaminiques". Les antagonistes des récepteurs d'histamine H2 sont, par conséquent, intéressants, par exemple comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique, comme agents antiphlogistiaues et comme substances qui agissent sur le système cardiovasculaire, par exemple, comme inhibiteurs des effets de llhistamine sur la pression sanguine. Une combinaison d'antagonistes des récepteurs d'histamine H1 et H2 est intéressante pour le traitement de certains états, par e7em- ple des inflammations et pour inhiber les actions de l'histamine sur la pression sanguine. Dans la demande de brevet allemand (DOS) 2 504 794, on a décrit et revendiqué, entre autres, des antagonistes des récepteurs d'histamine H2 de la formule 1: FORMULE 1 dans laquelle X et X représentent un atome de soufre, un groupe CHNO2 ou NY où Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, alkyle inférieur, cyano ou CONH2; W représente un groupe NH ou bien, lorsque X1 et X2 représentent tout deux des groupes NH, W représente un atome de soufre, R1 et R2 représentent des groupes hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylthioaLkyle et q représente un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 8. La demanderesse a découvert à présent, non sans surprise, que certains composés apparentés dans lesquels q était supé- rieur à 8 constituaient également des antagonistes des récepteurs d'histamine H2 intéressants et ce sont ces composés auxquels la portée de la présente invention s t étend. L'invention a donc plus particulièrement pour objet des composés de la formule 2 qui constituent des antagonistes des récepteurs d'histamine H2: FORMULE 2 dans laquelle X et X4 qui peuvent etre identiques ou dinférents, représentent chacun un atome de soufre, un groupe CHNO2 ou NY où Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, alkyle inférieur, cyano ou CONH2, R3 et R4 qui peuvent entre identiques ou différents représentent chacun un groupement de la structure représentée par la formule 3:: Het-CH2)mZ(CH2)n FORMULE 3 dans laquelle Net représente un noyau 2- ou 4- imidazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur (de préférence méthyle), un halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe trifluorométhyle ou hydroxyméthyle, ou bien Het représente un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur (de préférence méthyle), un halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe amino, hydroxy ou alcoxy inférieur (de préférence méthoxy), ou bien Het représente un noyau 2-thiazolyle, un noyau 3-isothiazolyle éventuellement substitué par du brome, ou bien Het représente un noyau thiadiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou un radical amino; Z représente un atome de soufre ou un groupe méthylène; m est égal à 0, 1 ou 2 et n est égal à 2 ou 3, avec la condition que la somme de m et de n soit égale à 3 ou à 4, ou que, quand X ou X4 représente un atome de soufre, un groupe CHNO2 ou NCN, la somme de m et de n dans la chaîne latérale voisine R et R puisse également être 2; W représente un groupe NH et, lorsque X3 et X4 représentent tout deux un groupe NH, W peut également représenter un atome de soufre, p est un nombre entier dont la valeur varie de 9 à 12, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. il est bien évident que la structure illustrée par la formule 2 ne donne qu'une seule des diverses représentations possibles des composés en question et que la portée de la présente invention s'étend aux autres formes tautomeres de ces derniers. I1 faut également bien comprendre qu'en raison de la symétrie de la structure moléculaire, les significations de R3 et de R4 et de X3 et X4 peuvent être interchangées. La portée de l'inven tion s'étend également aux hydrates, aux sels pharmaceutiquement acceptables et aux sels pharmaceutiquement acceptables hydratés des composés de la formule 2. Dans la totalité du présent mémoire et dans les revendications qui le terminent, l'expression "alkyle inférieur" désigne des radicaux alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et l'expression "alcoxy inférieur " désigne des radicaux alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans un groupe préféré de composés conformes à l'inven- tion, Ra et R4 sont identiques. R3 et/ou R4 représentent de préférence un groupe Het-CH2S(CH2)2- et il est tout particulièrement souhaitable que Het représente un noyau 4-imidazolyle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un halogène,.un noyau 2-thiazolyle, un noyau 3-isothiazolyle ou un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par un radical méthyle méthoxy, du chlore ou du brome. De préférence, x3 ou X4 représente un groupe NH et, plus avantageusement encore, X et X4 représentent tout deux des radicaux NH. p est de préférence égal à 9 ou 10. Comme exemples de composés spécifiques conformes à la présente invention, on peut citer les substances suivantes:: 1,9-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]nonane 1,9-bis-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]nonane 1,10-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]décane 1,12-bis-(N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) f 4thy1)guanidinoJdodcane 1,10-bis-[N'-(2-(2-thiazolylméthylthio)éthyl) guanidino]décane Les composés de la formule 2 dans laquelle W représente un groupe NH et X3 et X4 représentent un atome de soufre, un groupe CHNO2, NH, N(alkyle inférieur), NCN ou CONH2, peuvent se préparer par mise en oeuvre du procédé esquissé dans le schéma, Dans le schéma , A représente un groupe alkyle inférieur, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, possèdent les significations leur attribuées à propos de la définition de la formule 2 et X5 et X6 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes de soufre, des radicaux CHNO2, NH, N-(alkyle inférieur), NCN ou YN' où Y' représente un groupe protégeant la fonction guanidine, tel qu'un radical benzoyle, benzyloxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. Dans le schéma. X5 ne représente de préférence pas un groupe NH ou N(alkyle inférieur), à moins que R soit identique à Des Des composés de la formule 2 dans laquelle X3 et X4 représentent tous deux des groupes NH et R3 n'est pas identique à R4, peuvent se préparer par l'hydrolyse acide de composés de la formule 6 dans laquelle X5 et X6 représentent des radicaux NCN ou N-benzoyle. Les composés de la formule 2 dans laquelle X et/ou X4 représentent des radicaux CONH2, peuvent se préparer par l'hydrolyse, réalisée dans des conditions acides modérées, de la cyanoguanidine correspondante de la formule 6 dans laquelle X5 et/ou x6 représentent des radicaux NCN. L'étape 1 de la voie d'obtention A peut se réaliser en présence ou en l'absence d'un solvant. On réalise de préférence cette réaction en utilisant un excès de l'amine NH2(CH2)@NH2 comme solvant. On réalise de préférence l'étape 2 de la voie d'obtention A en l'absence d'un solvant ou en présence d'un sol valet polaire, tel qu'un alcool inférieur ou la pyridine. On réalise de préférence cette réaction à une température élevée, par exemple 100 C. Lorsque R3 et R4 sont identiques et cue X5 et X6 sont identiques, l'étape 1 et l'étape 2 de la voie d'obtention A peuvent se réaliser simultanément, sans isolement de l'intermédiaire de la formule 5. On effectue de préférence les deux étapes de la voie d'obtention B dans un solvant polaire, tel qu'un alcool inférieur ou la pyridine et à une température élevée, par exemple 1000C. Lorsque R3 ntest pas identique à R4, on utilise,de préférence un équivalent de l'amine 23NH2 pour la mise en oeuvre de la première étape de la voie d'obtention B et un excès de l'amine R4NH2 pour la mise en oeuvre de la seconde étape de la voie d'obtention B. On peut préparer les composés de la formule R NH2 par mise en oeuvre des procédés décrits dans les brevets britanniques n 1 305 547, 1 338 169 et 1 421 999, ainsi que dans la demande de brevet allemand (DOS) 2 634 433. Les composés de la formule 4 dans laquelle X5 représente un atome de soufre peuvent se préparer à partir d'une amine de la formule R NH2 par réaction successive sur du sulfure de carbone et un agent d'alkylation, tel que l'iodure de méthyle. Les composés de la formule 4 dans laquelle X5 représente un groupe CHNO2, N-benzoyle ou NCN, peuvent se préparer en traitant un composé de la formule 9 (AS)2C=X5 FORMULE 9 dans laquelle X5 représente un groupe CHNO2, N-benzoyle ou NCN et A représente un groupe alkyle, par une quantité équivalente d'une amine de la formule R NH2.Cette réaction se réalise comme dément dans un solvant, tel que l'éthanol. Les composés de la formule 4 dans laquelle X5 représente un groupe C:HN02 peuvent également se préparer en traitant du 1-méthylsulfinyl-1-méthyl- thio-2-nitroéthylene (décrit dans la demande de brevet allemand DOS 2 634 430) par une quantité équivalente d'une amine de la formule R NH Les composés de la formule 4 dans laquelle X5 représente un groupe NH se préparent commodément par l'alkylation d'une thiourée de la formule R NHCSNH2. Ces thiourées peuvent se préparer en traitant une amine de la formule R NH2 par de l'isothiocyanate de benzoyle et en hydrolysant le produit ainsi obtenu dans des conditions alcalines. Les composés de la formule 7 peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés analogues à ceux décrits à propos de la préparation des composés de la formule 4. Les composés de la formule 2 dans laquelle X3 et/ou X4 représentent des groupes NY et Y représente un radical hydroxy ou alkyle inférieur, peuvent se préparer à partir de thiourées correspondantes de la formule 2 dans laquelle X3 et/ou X4 représentent du soufre et ni X3, ni X4 ne représentent un groupe I par alkylation de la thiourée, par exemple par traitement avec de 11 acide chlorhydrique dans du méthanol ou avec de l'iodure de méthyle et par traitement subséquent de l'isothiourée ainsi obtenue par de l'hydroxylamine ou une alkyl inférieur amine respectivement. Les composés de la formule 2 dans laquelle X3 et/ou X4 représentent des radicaux NCN, peuvent aussi se préparer à partir des thiourées correspondantes de la formule 2 dans laquelle X3 et/ou X4 représentent des atomes de soufre et ni X3 ni X4 ne représente des groupements NH, par alkylation et traitement du produit ainsi obtenu par du cyanamide et une base forte, comme le t-butylate de potassium. On peut également préparer les composés de la formule 2 dans laquelle X3 ou H représente un groupe NCN à partir des composés correspondants de la formule 2 dans laquelle jazz ou X4 représente un atome de soufre, par réaction de ce dernier composé sur un sel de métal lourd du cyanamide, comme le cyanamidure de plomb, de mercure ou de cadmium, dans un solvant, tel que l' acétonitrile et/ou le diméthylformamide. On peut préparer les composés de la formule 2 dans laquelle W représente du soufre et X3 et X4 représentent tout deux des groupements 2UH par l'alkylation d'une thiourée de la formule R3NHCSNH2 dans laquelle R3 possède les significations lui attribuées à propos de la définition de la formule 2, avec un dihalbalcane de la formule Hal-(CH2)p-Hal dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. De préférence, on réalise la réaction sur un sel d'addition d'acide de la thiourée. De préférence, Hal représente un atome de brome et on réalise la réaction dans un solvant, tel que l'éthanol. Lorsque R n'est pas identique à R4, on réalise cette réaction en deux étapes.De préférence, on emploie un excès du composé de la formule Hal-(CH2)p-Hal au cours de la première étape de la réaction. Les composés de formule 2 bloquent les récepteurs dthistamine H2, c'est-à-dire qu'ils inhibent les actions biologiques de lthistamine qui ne sont pas bloquées par des "antihistamini- ques ", , comme la mépyramine mais qui sont bloquées par le burimami- de. Par exemple, on a constaté que les composés conformes à la présente invention inhibaient la sécrétion d'acide gastrique stimulée par l'histamine dans les estomacs soumis à perfusion sous incision de rats anesthésiés à l'uréthanne, à des doses de 0,5 à 256 micromoles par kilogramme, par la voie intraveineuse.Ce procédé est décrit dans l'article susmentionné de Ash et Shîld. De même, l'activité de ces composés à titre d'antagonistes des récepteurs d'histamine H2 est démontrée par leur aptitude à inhiber d'autres actions de l'histamine dans lesquelles, conformément à l'article susmentionné de Ash et Schild, les récepteurs d'hista- mine H1 n'interviennent pas. Par exemple, ils inhibent les actionsde l'histamine sur l'oreillette isolée du cobaye et sur l'utérus du rat isolé. Les composés conformes à l'invention inhibent la sécrétion d'acide gastrique de base et aussi celle stimulée par la pentagastrine ou par des aliments. Au surplus, on peut également démontrer que les composés conformes à la présente invention ont un effet inhibiteur sur l'activité vasodilatatrice de l'histamine, par mise en oeuvre d'un test classique, tel que la mesure de la pression sanguine chez le rat anesthésié. Le degré d'activité des composés conformes à l'invention est illustré par la dose efficace entraînant une inhibition de 50% de la sécrétion d'acide gastrique chez le rat anesthésié et par la dose provoquent une inhibition de 50% de la tachycardie induite à lthistamine dans l'oreillette isolée du cobaye. Pour l'utilisation thérapeutique, on administre normalement les composés à activité pharmaceutique conformes à la présente invention, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'un ou de l'ingrédient actif essentiel, au moins un des composés en question sous la forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable et en association avec un excipient pharmaceutique approprie. Des sels d'addition de ce genre englobent ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique et maléique et peuvent commodément se préparer à partir des bases correspondantes de la formule 2 selon des procédés classiques, par exemple, en traitant la base par un acide dans un alcanol inférieur ou en faisant appel à des résines échangeuses d'ions pour former le sel voulu, soit directement à partir de la base, soit à partir d'un sel d'addition différent. La présente invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un excipient pharmaceutique et un composé de la formule 2 ou un sel d'-addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable de ce dernier, ainsi que des procédés de blocage des récepteurs d'histamine H2, caractérisés en ce que l'on administre un composé de la formule 2 ou un sel d'addition pizanuaceu- tiquement acceptable de ce dernier à un animal. L'excipient pharmaceutique utilisé peut entre, par exemple, un solide ou un liquide. Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, l'amidon de mais ou la fécule de pomme de terre ou des amidons modifiés, le phosphate dicalcique, la terra alba, le saccharose, des celluloses, le talc, la gelatine, la silice microfine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'aciee stéarique et analogues. Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer les sirops, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'alcool, le propylène glycol, les polyéthylène glycols, l'eau et analogues. On peut utiliser les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sous diverses formes. Ainsi, Si l'on fait appel à un excipent solide, la préparation peut être transformée en comprimés, introduite dans une capsule en gélatine dure, sousla frime dune poupe ou de granules, ou se présenter sous la forme de tablettes ou de pastilles. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais de préférence entre environ 25 mg et environ 1 g.Si l'on fait appel à un véhicule liquide, la préparation peut se présenter sous la fonte d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide stérile injectable que l'on peut introduire dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions conformes à l'invention peuvent également comprendre d'autres additifs, tels que des conservateurs, par exemple des agents antioxydants ou des agents antibactérlens et/ou des agents aromatisants ou colorants. On peut également présenter les formes liquides des compositions conformes à l'invention sous la forme de microcapsules ou de capsules en gélatine molle.Les solutions stériles peuvent entre introduites dans des ampoules, des fioles à doses multiples ou des seringues à jeter après emploie contenant une dose unitaire de la solution en question. La préparation peut également se présenter sous une forme semi-solide, telle qu'une crème, une pate, un onguent ou un gel ou encore, un liquide ou un aérosol convenant à l'administration topique. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention se préparent selon des techniques classiques, impliquant des procédés comme le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des ingrédients selon les besoins appropriés à la préparation voulue. Llingrédient actif est présent dans les compositions conformes à 11 invention en une quantité efficace pour bloquer les récepteurs d'histamine H2. Le mode d'administration peut etre buccal ou parentéral. De préférence, chaque dose unitaire contient l'ingrédient actif en une quantité d'environ 50 mg à environ 250 mg. L'ingrédient actif est de préférence administré de une à six fois par jour. La dose quotidienne varie, de préférence, d'environ 150 mg à environ 1500 mg. La composition peut avantageusement se présenter sous une forme convenant au mode d'administration souhaité, par exemple, la composition peut se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une solution injectable ou sous la forme d'une crème ou d'un onguent destiné à-l'applicåtion topique. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière Dans ces exemples, toutes les températures figurent en degrés Celsius. EXEMPLE 1 1,10-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]décane (a) On a maintenu une solution de N-[2-(5-méthyl-4-imida- zolylméthylthio)-éthyl]thiourée (2,29 g) et d'iodure de mé thyle (1,55 g) dans du méthanol (5 ml) à la température ambian te pendant 18 heures, de manière à obtenir de l'iodure de S-méthyl-N-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)isothiouro nium (2,3 g), P.F. 128-131 . (b) On a ajouté du 1,10-diaminodécane (1,72 g) à une solu tion d'iodure de S-méthyl-N-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)-éthyl]isothiouronium (7,44 g) dans de l'eau (25 ml) et on a porté le mélange au reflux pendant 2 heures. Après concentration, on a transformé le résidu en dipicrate à l'ai- de d'une solution aqueuse de picrate de sodium. La recristal lisation dans de l'éthanol a permis d'obtenir le composé indi qué dans le titre sous la forme de son dipicrate (4,79 g) P.F. 1041050. (Trouvé: C, 43,65; H, 5,4; N, 21,1; S, 6,0; C26H48N10S2(C6H3N3O7)2.H2O exige: C, 43,8; H, 5,4; N, 21,5; S, 6,2%) On a dissous le dipicrate dans du méthanol aqueux et on traité la solution par une résine échangeuse d'ions IRA 400 (Cl-) de façon à obtenir le dichlorhydrate du composé indiqué dans le titre. EXETLE 2 1,12-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)-guanidino 7dodécane La substitution du 1,12-diaminododécane au 1,10-diamino- décane dans le mode opératoire décrit à l'exemple 1(b) a permis la préparation du picrate du composé indiqué dans le titre, P.F. 68-70 . (Trouvé: C; 45,75; t 5,6; N, 20,75; S, 6,0 C28H52H10S2(C6H3N3O7)2 exige: C, 45,7; M, 5,6; N, 21,3; S, 6,1%). On a dissous le dipicrate dans du méthanol aqueux et on a traité la solution par une résine échangeuse d?ions IRA 400 (Cl-) de façon à obtenir le dichlorhydrate du oor.rnosé indiqué dans le titre. EXEMPLE 1,9-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)-guanidino]nonane La substitution du 1,9-nonane au 1,10-diaminodécane dans le mode opératoire décrit à exemple l(b) a permis la préparation du dipicrate du composé indiqué dans le titre, P.F. 90-93 . On a dissous ce dipicrate dans du méthanol aqueux et on a traité la solution ainsi obtenue par une résine échangeuse d'ions IRA 400 (Cl ) de façon à obtenir le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre. EXEDIPLE 4 1,10-bis-[N'-(2-(2-thiazolylméthylthio)éthyl)-guanidino]-décane a) On a chauffé un mélange de S-méthyl-N-cyano-N'-(2-(2- thiazolylméthylthio)éthyl)-isothiourée (2,72 g), de 1,10-dia minodécane (0,9 g) et d'éthanol (5 ml)- au bain de vapeur pen dant 20 heures et on a chromatographié le mélange sur du gel de silice, en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol (5:1)o On a recristallisé le produit brut dans de l'éthanol aqueux de façon à obtenir du 1,10-bis- [N'-byano-N "-(2-(2-thiazolylméthylthio)éthyl)-guanidino] décane (0,49 g) P.F. 74-75 . Trouvé: C, 50,15; H, 6,6; N, 22,7; S, 20,7; C26H40N10S4 exige: C, 50,3; H, 6,5; N, 22,6; S, 20,7% b) On a porté du 1,40-bisL-N'-cyano-N "-(2-(2-thiazolyl- méthylthio)éthyl)-guanidino]décane (2,0 g) au reflux avec de l'acide chlorhydrique concentré (25 ml) pendant 24 heures et on a évaporé le mélange jusqu'à siccité On a trituré le rési du avec de l'éthanol glacé, on a séparé le chlorure d'ammonium formé par filtration et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre que l'on a transfor mé en dipicrate par traitement à 11 aide d'un excès d'une so lution de picrate de sodium. On a recristallisé le dipicrate dans du nitrométhane et le produit possédait alors un point de fusion de 155-157 . Trouvé: C, 41,55; H,-4,8; N, 19,1; S, 11,8; C24H42N8S4.(C6H3N3O7)2 exige: C, 42,0; H, 4,7; N, 19,1; S, 12,5% On a transformé le dipicrate en tétrachlorhydrate du composé indiqué dans le titre par traitement avec de l'IRA 400 (Cl-) et acidification jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. EXEMPLE 5 1,9-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)-thiouréido]nonane On a porté un mélange de S-méthyl-N-g2-(5-méthyl-4- imidazolylméthylthio)éthyl]dithiocarbamate, de 1,9-diaminononane et d1isopropanol à l'ébullition au reflux pendant 24 heures et on a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a purifié le produit par-chromatographie sur du gel de silice de façon à obtenir le le produit indiqué dans le titre. EXEMPLE 6 1,9-bis-[1-(2-((5-méthyl-4-imidazolyl)méthylthio)6thylamino)2-nitrovinyl-1-amino]nonane On a chauffé une solution de 1-nitro-2-méthylthio- 2-[2-((5-méthyl-4-imidazolyl)méthylthio)éthylamino]éthylène (1,15 g) et de 1,9-diaminononane (0,31 g) dans de l1éthanol (15 ml) au reflux pendant 2 heures. On a purifié le produit sur une résine échangeuse d'ions (CG 50(H+)) et ensuite sur du gel de silice de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 7 a) On a traité du 1,9-diaminononane par deux moles de N cyanodithiocarbamate de diméthyle dans de l'éthanol, à la tem pérature ambiante, de façon à obtenir le 1,9-bis(N1-cyano-S- méthylthiouréido)nonane. b) On a traité le 1,9-bis-(N'-cyano-S-méthylthiouréido)no- nane par un équivalent de 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)- éthylamine et on a porté le mélange au reflux dans de la pyri dine pendant 12 heures. On a chassé la pyridine par évaporation et on a purifié le résidu par chromatographie sur du gel de si lice de façon à obtenir le 1-(N'-cyano-S-méthylthiouréido)-9- [N'-cyano-N "-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]nonane. c) 1-(N'-cyano-S-méthylthiouréido)-9-[N'-cyano-N "-(2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]-nonane par par 2 moles de 2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamine et on a porté le mélan ge au reflux dans de la pyridine pendant 12 heures. On a chas sé la pyridine par évaporation et on a purifié le résidu par chromatographie e sur du gel de silice de façon à obtenir 7e 2-[N'-cyano-N "-(2-(2-thiazolylméthylthio)éthyl)guanidino] 9-[N'-cyano-N "-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino 7-nonene. On a porté cette guanidine au reflux avec de l'acide chlorhydriaue concentré pendant 24 heures de façon à obtenir le tétrachlorhydrate de 1-[N'-(2-(2-thiazolylméthylthio) éthyl)guanidino]-9-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]nonane. d) La substitution d'une des amines suivantes: (a) 2-(2-imidazolylméthylthio)éthylamine (b) 2-(4-imidazolylméthylthio)éthylamine (c) 2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio) éthylamine (d) 2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolylméthyl j thio)ethylamine (e) 2-(5--hydroxyméthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthylamine (f) 2-(2-pyridylméthylthio)éthylamine (g) 2-(3-méthyl-2-pyridylméthylthio)éthylamine (h) 2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (i) 2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthylamine (j) 2-(3-amino-2-pyridylméthylthio)éthylamine (k) 2-(3-hydroxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (l) 2-(3-isothiazolylméthylthio)éthylamine (m) 2-(4-bromò-3-isothiazolylméthylthio) éthylamine i (n) 2-(3.-(1,2,5) -thiadiazolylméthglth io)- éthylamine (o) 2-(4-chloro-3-(1,2,5)-thiadiazolylméthyl thio)ethylamine (p) 2-(5-amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylméthyl thio)éthylamine à la 2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamine dans le mode opéra toire (c) susmentionné, a permis d'obtenir les composés sui vants: (a) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino] 9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]nonane (b) 1-[N'-cyano-N"-(2-(4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-(N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (c) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-(N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (d) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane (e) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-hydroxyméthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4 imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane (f) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-pyridylméthylthio)éthyl)guanidino] 9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]nonane (g) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-méthyl-2-pyridylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (h) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)éthyl guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (i) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-(N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (j) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-amino-2-pyridylméthylthio)éthyl guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (k) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-hydroxy-2-pyridylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-(N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (l) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-isothiazolylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]nonane (m) 1-[N'-cyano-N"-(2-(4-bromo-3-isothiazolylméthylthio) éthyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]nonane (n) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-(1,2,5)thiadiazolylméthylthio) éthyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)ethyl)guanidino]nonane (o) 1-[N'-cyano-N"-(2-(4-chloro-3-(1,2,5)-thiadiazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane (p) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-amino-2-(1,3,4)-thiadiazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane et l'hydrolyse acide a permis d'obtenir les guanidines N,N'- substituées correspondantes. Le traitement des amines susmentionnées par l'isothio- cyanate de benzoyle et l'hydrolyse des produits ainsi obtenus a donné les thiourées correspondantes qui, substituées à la N-[2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]thiourée dans le mode opé ratoire décrit à l'exemple 1, peuvent être transformées en bisguanidinodécanes. EXEMPLE 8 (i) La réaction de la 2-chloro-3-nitropyridine sur le 2 (2-cyanoéthyl)malonate de diéthyle et l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne, a permis d'obtenir le 1-(3-nitro-2-pyri- dyl)-1,1-bis-(carbéthoxy)butyronitrile, P.F. 93,5-94,5 qui, après hydrolyse alcaline et acidification, a donné le chlor hydrate de 2-(3-cyanopropyl)-3-nitropyridine (142-145,5). La réduction à l'aide d'hydrogène et de palladium sur charbon de bois a permis d'obtenir la 3-aino-2-(3-cyanopropyl)pyrldi- ne, et lé traitement de cette dernière par le nitrite de sodium et ltacide sulfurique et un chauffage subséquent ont engendré la 2-(3-cyanopropyl)-3-hydroxypyridine. La méthylation par 11 ioduré de méthyle et l'éthylate de sodium dans le suroxyde de diméthyle et la réduction subséquente par l'hydrure de li thium aluminium ont permis d'obtenir la 4-(3-méthoxy-2-pyri- dyl)butylamine. La réduction de la 3-amino-2-(3-cyanopropyl)- 3-hydroxypyridine par l'hydrure de lithium aluminium a donne la 4-(3-amino-2-pyridyl)-butylamine. La diazotation de la 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamine à un pH de 1 et le traitement par du chlorure cuivreux ou du bromure cuivreux ont permis d'obtenir la 4-(3-chloro-2-pyridylbutylamine et la 4-(3 bromo-2-pyridyl)butylamine, respectivement. (ii) La substitution des amines suivantes: (a) 4-(4-imidazolyl)butylamine (b) 4-(3-methoxy-2-pyridyl)- butylamine (c) 4-(3-chloro-2-pyridyl) butylamine (d) 4-(3-bromo-2-pyridyl)butylamine ke) 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamine à la 2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamine dans le mode opéra toire décrit à exemple 7(c), a permis d'obtenir les substances suivantes: (a) 1-[N'-cyano-N"-(4-(4-imidazolyl)butyl)guanidino] 9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) e'thy1)guanidinononane. (b) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-méthoxy-2-pyridyl)butyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]nonane. (c) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-chloro-2-pyridyl)butyl) guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl mgthylthio)thyl)guanidinoJnonane. (d) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-bromo-2-pyridyl)butyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl mthylthio)éthyl)guanidinolnonane. (d) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-amino-2-pyridyl)butyl). guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4imidazlylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane. et l'hydrolyse acide a donné les guanidines N,N'-substituées correspondantes. Le traitement des amines susmentionnées par 1'isothio- cyanate de benzoyle et l'hydrolyse des produits ainsi obtenus ont permis d'obtenir les thiourées correspondantes qui, substituées à la N-L2- (5-méthyl-4-imidazolylméthyl)-éthyl] thiourée dans le mode opératoire décrit à l'exemple 1, peuvent etre transformées en bis-guanidinodécanes. EXEMPLE 9 La substitution des amines suivantes: (a) 2-(2-(4-imidazolyl)éthylthio) éthylamine (b) 3-(4-imidazolylméthylthio) propylamine (c) 3-(2-thiazolyl)propylamine à la 2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamine dans le mode opératoire de l'exemple 7(c), a permis d'obtenir les substances suivantes: (a) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-(4-imidazolyl)éthylthio)éthyl) guanidinog -9-tN -cyano-Ntt-(2-(5-methyl-4-imidazolyl- méthylthio)éthyl)guanidino]nonane (b) l-[N'-cyano-N"-(3-(4-imidasolylmethylthio)propyl)- guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]nonane. (c) 1-[N'-cyano-N"-(3-(2-thiazolyl)propyl)guanidino]- 9-[ N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]nonane et l'hydrolyse acide des deux premiers produits a donné les guanidines N,N'-substituées correspondantes. EXEMPLE 10 On a porté le bromhydrate de N-[(2-(5-méthyl-4-imida- zolylméthylthio)éthyl]thiourée au reflux avec le 1,9-dibromononane dans l'éthanol de manière à obtenir le tétrabromhydrate de 1,9-bis-[S-(N-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl))isothiouréido]nonane. EXEMPLE 11 Le trai tement du 1,9-bis[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4 imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane par l'acide chlorhy crique dilué à 400 a permis d'obtenir le 1,9-bis[N'-carbamoyl-N 'I- (2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane. EXEMPLE 12 1) on a fait barboter de l'acide chlorhydrique à travers une solution de 1,9-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)-éthyl) thiouréeido7nonane dans du méthanol à 800 pendant 12 heures et on a chassé le solvant de façon à obtenir le tétrachlorhydrate de 1,9-bis[S-méthyl-N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) isothiouréido]nonane. 2) On a traité ce dernier produit par (a) le chlorhydrate d'hy- droxylamine et de bicarbonate de potassium dans le diméthylfor- mamide sec ou (b) la méthylamine dans l'éthanol, de façon à obtenir les substances suivantes:: (a) 1,9-bis-[N'-hydroxy-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]nonane, ou (b) 1,9-bis-[N'-méthyl-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]nonane EXEMPLE 13 On a ajouté a N-cyano-N'-[2-((5-méthyl-4-imidazolyl- méthylthio)éthyl]-S-méthylisothiourée à un excès de 1,9-diamino- nonane et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 15 neures pour ltextraire ensuite par de 11 éther. On a purifié le résidu par chromatographie sur du gel de silice, en procédant à l'élution avec de l'isopropanol de façon à obtenir la N-cyano-N1- (9-aminononyl)-N"-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]guanidine.On a porté cette aminononyl guanidine au reflux dans de l'méthanol avec les substances suivantes: (a) iodhydrate de S-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)-éthyl]-thiourée (b) iodhydrate de S-méthyl-N'-[2-(2-thiazolylméthylthio)éthyl]- thiourée (c) 1-nitro-2-méthylthio-2-[2-((5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio) éthylamino]éthylène (d) S-méthyl-N-[2-((5-méthyl-4-imidazlyl)méthylthio)éthyl] dithiocarbamate, de façon à obtenir les composés suivants: (a) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl thio)éthyl)guanidino]-9-[N'-[2-(5-méthyl-4 imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidino]nonane. (b) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]- 9-[N'-[2-(2-thiazolyl méthylthio)éthylguanldinoT1 nonane (c) 1-[N'-cyano-N"-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl] guanidino]-9-[1-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthylamino)-2-nitrovinyl-1-amino]nonane (d) 1-[N'-cyano-N"-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl] guanidino]-9-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)thiouréido]nonane et l'hydrolyse de ces derniers produits a permi composés suivants:: (a) 1,9-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]nonane (b) 1-[N'-(2-(5-methyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-[N'-(2-(2-thiazolylméthylthio)éthyl) guanidino]nonane (c) 1-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-[1-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) Iethylamino)-2-nitrovinyl-l-amino nonane (d) 1-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl) guanidino]-9-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)thiouréido]nonane EXEMPLE 14 Ingrédients Quantités dichlorhydrate de 1,9-bis-[N'-(2 (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl) guanidino7nonane 150 mg saccharose 75 mg amidon 25 mg talc 5 mg acide stéarique 2 mg On a tamise les ingrédients, on les a mélangés et on les a introduits dans une capsule en gélatine dure. EXEMPLE 15 En dissolvant 50 mg de dichlorhydrate de 1,9-bis- -(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl)guanidino]nonane dans 2 ml d'eau stérile, d'une solution saline normale ou d'une solution saline tamponnée, on peut préparer une compositions pharmaceutique convenant à l'administration parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent s'administrer à des sujets aux doses susmentionnées afin de bloquer les récepteurs d'histamine H2. S C H E M A Formule 7 Formule 8 REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la formule de structure générale suivante: dans laquelle X3 et X4 qui peuvent être identiques ou-différenvs, représentent chacun un atome de soufre, un groupe CHNO2 ou NY où Y représente un atome d'hydrog8ne, un radical hydroxy, alkyle inférieur, cyano ou CONH2, R et R qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un groupement de la structure représentée par la formule :: Het-(CH2)mZ(CH2)n dans laquelle Met représente un noyau 2- ou 4-imidazolyle éven tellement substitué par un groupe alkyle inférieur (de préférence méthyle), un halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe trifluorométhyle ou hydroxyméthyle, ou bien Met représente un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur (de préférence méthyle), un halogène (de préférence chlore ou brome), un groupe amino, hydroxy ou a7coxy inférieur (de préférence méthoxy), ou bien Met représente un noyau 2-thia- azotyle, un noyau 3-isothiazolyle éventuellement substitué par du brome, ou bien Het représente un noyau thiadiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou un radical amino; Z représente un atome de soufre ou un groupe méthylène; m est égal à 0, 1 ou 2 et n est égal à 2 ou 3, avec la condition que la somme de m et de n soit égale à 3 ou à 4, ou que, quand X ou X4 représente un atome de soufre, un groupe CHNO2 ou NCN, la somme de m et de n dans la chaîne latérale voisine R3 et 4 également être 2; W représente un groupe NH et, lorsque X et X4 représentent tous deux un groupe NM, W peut également représenter un atome de soufre, p est un nomDre entier dont la valeur varie de 9 à 12, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 2- Composes suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R7 et R4 sont identiques4 3.- Composés suivant l'une quelconque des revendica tions 1 et 2, caractérisés en ce que R3 représente un groupement Het-CH2S (CM2)2-. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Met représente un noyau 4-imida zolyle éventuellement substitué par un radical méthyle ou un halogène, un noyau 2-thiazolyle, un noyau 3-isothiazolyle ou un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy, du chlore ou du brome. 5.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X3 ou X4 représente un groupe NH. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X3 et X4 représentent tout deux des groupes NH. 7.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que p est égal à 9 ou à 10. 8.- Composé choisi parmi les composés suivants a) 1,9-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]nonane b) 1,9-bis-[N'-cyano-N"-(2-(5-méthyl-4-imidazolyl méthylthio)éthyl)guanidino]nonane c) 1,10-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidino]décane d) 1,12-bis-[N'-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl)guanidinoldodécane e) 1,10-bis-[N'-(2-(2-thiazolylméthylthio)éthyl) guanidino]décane 9.- Composition pharmaceutique , caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, en combinaison avec un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 10.- Composition pharmaceutique , caractérisée en ce qu'elles comprend au moins un composé suivant l'une euelcon- que des revendications 1 à 8, sous une forme que l'on peut admi bistrer par la voie parentérale. 11. Procédé de production d'un composé suivant la reven dication 1, dans lequel W représente un groupe DiH et X et x4 représentent chacun un atome de soufre, un groupe CHNO2, NH, NCN ou N-(alkyle inférieur), caractérisé en ce que lion traite un composé de la formule R NHE dans laquelle E représente un atome d'hydrogène ou (où A représente un groupe alkvle inférieur, X5 représente X ou un groupe -NY' où Y' représente un groupe protégeant la fonction guanidine, tel qu'un radical benzoyle, benzyloxycarbonyle ou éthoxvcarbonvle). par un composé de la formule GNHR4 où G représente un groupe lorsque E représente un atome d'hydrogène et où G représente un groupe lorsque E représente un groupe (où A et, X@ possèdent les significations précitées et X6 représente X4 ou un groupe -NY' où Y' possède les significations précitées), de manière à éliminer un mercaptan de la formule ASH, et, lorsque X5 ou X6 représente un groupe -NY', on élimine les groupes protégeant la fonction guanidine de manière à obtenir les composés dans lesquels X ou X4 représentent un groupe NH. 12.- Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel W représente un atome de soufre et X3 et X4 représentent tout deux des groupes -NH, caractérisé en ce que l'on traite un composé de la formule Hal-(CH2)@-Hal, où Hal représente un atome de chlore, de brome ou diode, par une thiourée de la formule R NHCSNH2 ou bien, lorsque R3 n'est pas identique à des on procède à des traitements successifs par des thiourées des formules R NHCSNH2 et R4NHCSNH2. 13. - Procédé de production d'un composé suivant la revendi cation 1 dans lequel W représente un groupe -NH et X3 et X4 représentent tout deux des radicaux =NH (où Y représente un groupe hydroxy ou alkyle inférieur), caractérisé en ce que l'on traite une isothiourée de la formule (où A représente un groupe alkyle inférieur), par un composé de la formule YNH2 où Y représente un groupe hydroxy ou alkyle inféri eur. 14.- Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1 dans lequel X ou X4 représente le groupe =NCONH2, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule: dans laquelle X3 ou X4 représente un groupe NCN, à une hydrolyse modérée.