Brevet FR2370473A1 — publié le 19780609

ta présente invention concerne des compositions pharma celtiques comprenant un composé pharmaceutiquement actif ayant pour formule générale où R1 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 3 à 18 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 15 atomes de carbone, du 1-adamantyle, du 2-adamantyle, du benzhy- dryle, du benzyle, du dihydroxybenzyle, du dialcoxybenzyle, du dibenzyloxybenzyle, du 3-(5-&alpha;-cholestanyl) ou 3-(17-oxy-5&alpha;; androstanyl)- t R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, du benzyle ou du tolyle et R3 et R4 repré- sentent indépendamment de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un sel d'addition acide , elle se rapporte de plus à l'utilisation de ces composés dans le traitement du psoriasis et à certains nouveaux composés ayant la formule I ci-dessus. Les groupes alcoyle indiqués ci-dessus comprennent à la fois les radicaux à channe droite et ramifiée. Ces groupes sont représentes par le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le butyle tertiaire, le pentyle, l'hesy- le, l'isohexyle, l'heptyle, le 3,7-diméthyl-1-octyle, le 8 pentadécyle, le 1-hexadécyle, et le 1-octadécyle. Les groupes cycloalcoyle représentant R1 comprennent des groupes tels que le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle et le cyclopentadécyle. Les groupes alcoxy indiqués ci-dessus contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et sont représentés par un méthoxy, un éthoxy, un propoxy, un butoxy, et les isomères à channe ramifiée correspondants. S'il y a une possibilité de variation de position dans les noyaux substitués en phényle ci-dessus, l'invention est destinée à incorporer cette variation. Ainsi, le tolyle comprend le o-tolyle, le m-tolyle et le p-tolyle et le dihydroxybenzyle, le dialcoxybenzyle et le dibenzyloxybenzyle comprennent les disubstitutions en 2,3-, 2,4-, 2, 5-, 2,6-, 3,4- et 3, 5-, Certains des composés de formule I sont connus : le brevet U.S. N 3.929.765 décrit des composés où R1 représente de l'hydrogène ou un résidu d'un hydrocarbure aliphatique, alicyclique ou aromatique ;R2 représente des résidus acides d'oxy qne et de soufre organiques comme des résidus d'acide sulfonique et R3 et R4 sont indépendamment de l'hydrogène ou un groupe alcoyle Ces composes sont révélés comme intermédiaires dans la présente description. De même, des composés de formule I où R1 représente du cyclohexyle, R3 et R4 représentent tous deux de l'hydrogène et R2 représente un alcoyle ou un acyle sont décrits comme intermédiaires dans le brevet belge NO 745.172. De plus, la publica- tion de la demande de brevet japonaise N 72/13500 décrit des composés de formule I (comme intermédiaires) où R1 est un groupe hydrocarbure ayant de 1 à 15 atomes de carbone, R2 est un groupe hydrocarbure et R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène. Par ailleurs, le brevet britannique N 1.264.253 (et le brevet belge N 745.173) décrit des composés de formule I où R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène, R1 représente un radical hydrocarbure ayant de 4 à 13 atomes de carbone et R2 est un alcoyle ou un acyle. Ces composés sont indiqués comme ayant un effet sédatif. Cependant, les composés de formule I où R1 représente 3-(5 &alpha;-cholestanyl) ou 3-(17-ory-5 6-androstanyl) sont de nouveaux composés gui n'ont pas encore été décrits. Les composés préférés de ce groupe sont ceux où R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 18 atomes de carbone, de préférence du méthyle, et R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène. Dans le cadre de la présente invention font également partie les sels d'addition acides des composés de formule I. Ces sels sont facilement formés en amenant ensemble le composé et un acide acceptable en pharmacie, comme acide maléigue, l'aci- de acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide sulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, acide phosphorique et 7'acide bromhydrique.Ces sels d'addition acides sont généralement révélés dans une per- tie de lSert antérieur ci-dessus mentionne' Les sels d'addi- tion -acides préférés selon l'invention SOilt ces obtenus a'Jec l'acide maléique, et les composés particulièrement utiles sont le maléate et l'hémimaléate de 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxy azétidine. Dans le groupe de composés de formule I où R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 3 ou 14 à 18 atomes de carbone, R2 représente un groupe alcoyle ayant 1 à 18 atomes de carbone, du benzyle ou du tolyle et R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène, on préfère les composés où R1 est un groupe alcoyle ayant 3 atomes de carbone et R2 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, et de préférence le méthyle. te composé tout à fait préféré est le 1-i sopropyl -3-méthane sulfonoxyazétidine. Dans le groupe de composés de formule I où R1 représente un groupe alcoyle ayant de 4 à 13 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 15 atomes de carbone, du 1-adamantyle, du 2-adamantyle, du benzhydryle, du benzyle, du dihydroxybenzy- le, du dialcoxybenzyle ou du dibenzyloxybenzyle, R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, du benzyle ou du tolyle et R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène, on pré- fère ceux où R2 représente du méthyle. Les composés de cette invention peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple décrites dans les brevets indiqués ci-dessus. En conséquence, les composés peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale II avec le chlorure de sulfonyle de formule III approprié Cl-SO2-R2 (III) et dans les formules R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis cidessus, en présence d'un accepteut d'acide approprié. La réaction est de préférence3 entreprise dans un solvent organique inerte comme du benzène, du toluène, de l'éther éthy lique ou du tétrahydrofurane. L'accepteur d'acide peut être une base orcanique comme de la pyridine ou de la triéthylamine, ou une base inorganique comme du potassium ou de l'hydrure de lithium. La méthode est généralement applicable et est préférée pour la préparation de composés comme : 1-benzyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(2,3-diéthoxybenzyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(3,4-diméthoxybenzyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(3,4-dihydroxybenzyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-isopropyl-3-(p-toluènesulfonoxy)azétidine, 1-isopropyl-3-(&alpha;;-toluènesulfonoxy)azétidine, 1-t-butyl-3-(p-toluènesulfonoxy)azétidine, 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(2-butyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-t-butyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-isopropyl-3-isop-opaneméthanesulfonoxyazétidine, 1-isopropyl-3-éthanesulfonoxyazétidine, 1-isopropyl-3-(1-hexadécanesulfonoxy)azétidine, 1-(8-pentadécyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(2-pentyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-cyclohexyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-cyclopentadécyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(1-adamantyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(2-adamantyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-(3-hexyl)-3-(p-toluènesulfonoxy)azétidine, 1-isopropyl-2,4-diméthyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-isopropyl-2-méthyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1,2-diisopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-benzhydryl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-benzhydryl-3-hexanesulfonoxyazétidine, Par ailleurs, les composés selon la présente invention peuvent ttPe préparés par réaction d'un composé de formule IV où R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec la cétone ou aldéhyde approprié en présence d'un agent réducteur. Le composé de formule IV peut être utilisé sous forme de son sel, respectivement l'atome d'hydrogène en position 1 de la formule IV peut être remplacé par un groupe facile à enlever qui est éliminé pendant la réaction.L'agent réducteur peut-être de l'hydrogène ou un catalyseur, c'est-à-dire du palladium, du palladium sur charbon ou de l'hydroxyde de palladium sur charbon t ou d'autres agents réducteurs connus dans la technique chimique, par exemple du cyanoborohydrure de sodium. Cette réaction est de préférence entreprise dans un solvant organique comme du méthanol, de l'éther éthylique ou du tétrahydrofurane Cette méthode est préférée pour 1a préparation des composés tels que 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-cholestane, 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-androstan-17-one, 3ss-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-androstan-17-one, 3ss-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-cholestane, 3-(3-p-toluènesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-cholestane, 3-[3-(1-hexanesulfonoxy)-1-azétidinyl]-5&alpha;-cholestane, 3-[3-(1-octanesulfonoxy)-1-azétidinyl]-5&alpha;-cholestane, 3&alpha;[3-(1-hexadécanesulfonoxy)-1-azétidinyl]-5&alpha;;-cholestane, 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-isopropyl-3-hexadécanesulfonoxyazétidine, et 1-(3,7-diméthyl-1-octyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine. Les composés de départ des formules II et IV sont soit des composés connus ou ils peuvent être préparés par des méthodes bien connues. Ainsi, si le groupe de la formule IV est remplacé par un groupe hydroxy, alors la réaction décrite ci-dessus donne un composé de départ de formule Il. Une procédure synthétique utile pour la production de certains des intermédiaires de formule Il comporte la réaction de 3-hydroxyazétidine (ou son sel) avec un chlorure acide ayant pour formule où R6 est un groupe alcoyle-contenant de 2 à 17 atomes de carbone, en présence d'un accepteur d'acide. Un accepteur d'a- cide particulièrement utile est la pyridine, étant donné son double rôle de solvant et d'accepteur d'acide, mais on peut également utiliser d'autres bases organiques et inorganiques. Le composé résultant de formule VI est alors soumis à une réduction avec un agent réducteur approprié pour donner l'intermédiaire de formule Il où R1 est un groupe alcoyle contenant de 3 à 18 atomes de carbone. Un agent réducteur particulièrement approprié est le diborane dans du tétrahydrofurane. Les séquences synthétiques utilisant des intermédiaires du type des formules V et VI sont particulièrement utiles pour la préparation de 1-octadécyl-3-(1-hexadécanesulfonoxy)azétidine, 1-octadécyl-3-p-toluènesulfonoxyazétidine, 1-hexadécyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-octadécyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-tétradécyl-3-méthanesulfonoxyazétidine, 1-octadécyl-3-(1-hexanesulfonoxy)azétidine, et 1-hexadécyl-3-(1-octanesulfonoxy)azétidine. L'activité contre le psoriasis ou antipsoriatique des composés selon l'invention peut être déterminée par des mesures de l'effet du composé essayé dans un essai histologique de quatre jours pour l'activité antiépidermique et dans un essai de synthèse de la protéine in vitra. Dans les deux essais, on a employé l'épiderme de l'oreille du cobaye où une liaison psoriaforme avait été produite par mise à nu et pre-traitement à l'acide rétinoique Dans ces essais, les composés représenta- tifs de l'invention, c'est-à-dire la 3snethanesulfono2Nyazétidi- ne, la 1-(1-adamantyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine, la 1 isopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine et le 3&alpha;-(3-méthane- sulfonoxyazétidinyl)-5&alpha;-cholestane sont actifs pour réduire ou éliminer les symptômes psoriatiques à une dose de 4 mg par application ou moins. tes compositions selon la présente invention comprennent un composé de formule I en une quantité antipsoriatique avec un véhicule pharmaceutique approprié. Une quantité antipsoriatique est définie comme la quantité du composé nécessaire pour provoquer une rémission des symptômes psoriatiques, c'est-à-dire les lésions psoriatiques. Dans le cours habituel de la thérapie, le composé actif est incorporé dans un véhicule acceptable pour former une composition pour une administration topique à la zone affectée, ou sous une forme appropriée pour une injection sous-cutanée qui est appliquée juste en dessous de la couche épidermique. Les compositions pour une application topique peuvent être représentées par des onguents, crèmes, lotions, solutions, suspensions, aérosols, gels, shampooings, savons ou poudres. Ces compositions sont normalement basées sur des véhicules standard comme des huiles végétales acceptables en pharmacie, et de la gélatine, des gommes et du pétrolatum.D'autres ingrédients des compositions selon la présente invention peuvent être des conservateurs, des agents colorants, aromatisants édulcorants, épaississants, de suspension, dispersants, émulsifiants, gonflants, stabilisants et tampons selon ce qui est requis par la formulation spécifique, Il est envisagé que ces compositions contiennent l'ingrédient actif à raison de 0,0005-2% et de préférence 0,01-0,1% en poids, Les compositions appropriées à une application sous-cutanée ont également des formules standard bien connues dans la pratique. Le dosage quotidien requis peut être administré en@@@ seule dose ou en doses divisées. La dose exacte à adminis@@@ dependra bien entendu du composé particulier employé, de l'âge et du poids du sujet et de la reponse individuelle du patient. En se basant sur des essais sur des animaux et des comparaisons avec des agents actifs connus, les doses typiques des composés de formule I pour une administration topique pour le traitement du psoriasis, de mycoses fungoides et de vitiligo pourraient être de l'ordre de 0,1-5 mg/kg par jour. Cette quantité quotidienne peut être administrée en une seule dose ou en doses divisées. Les exemples qui suivent décrivent en détail des composés et des compositions illustrant la présente invention, ainsi que les procédés qui ont été étudiés pour leur préparation. Il sera apparent à ceux qui sont compétents en la matière que de nombreuses modifications, aussi bien des matériaux que des méthodes, peuvent être mises en oeuvre sans se départir du cadre et du but de la présente invention. Exemple 1 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl0-5&alpha;-cholestane Hydrogéner dans un shaker Parr à 3,5 - 442 kgXcm2 et à la température ambiante, un mélange de 8,14g de 1-benzhydryl3-hydroxyazétidine, de 2,04 g d'acide acetique et de 0,5 g de Pd(oH)2/C à 20% dans 120 ml de méthanol jusqu'à ce que 7'azéti- dinol de départ ne soit plus détectable par chromatographie en couche mince (silice, EtOAc)O Ajouter 13,17 g de 5&alpha;;-cholestan- 3-one, 0,3 g de Pd(OH)2/C à 20% et 90 ml de méthanol et continuer l'hydrogénation à 3,5 - 4,2 cm2 et à la température ambiante jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince (silice, CHCl3) ne montre plus de cétone.Filtrer le catalyseur et enlever sous vide le solvant du filtrat. Dissoudre le résidu résultant dans t)0 ml de benzène et traiter avec 1, 2 g d'ammo- niac liquide Filtrer et enlever sous vide le solvant du filtrat pour obtenir un mélange de 3&alpha; et 3ss-(3-hydroxy-1-azétidinyl) -5 ex -chol restante A une solution de 13,1 g d'un mélange des 3ot- et 3- épimères et de 2,17 g de triéthylamine dans 210 ml r2e benzène sec à 50C, ajouter goutte à goutte une solution de 2, 45 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 2 ml de benzène sec.Agiter le mélange réactionnel pendant une heure et demie à 50C puis pendant encore une heure et demie à deux heures à la température ambiante. Ajouter 500 ml d'éther éthylique et filtrer les solides. Ajouter rapidement le filtrat à une solution agitée de 2,5 g d'acide maléique dans 150 ml d'éther éthylique. Filtrer et laver le précipité résultant avec de l'éther éthylique pour obtenir le sel d'hemimaléate du produit cite en titre. Dissoudre le sel dans 100 ml de chloroforme et agiter avec 25 ml de bicarbonate de soude aqueux à 1,1 M. Séparer la phase organique, sécher sur du sulfate de sodium anhydre et agiter.Enlever le solvant sous vide pour obtenir le produit indiqué en titre, point de fusion : 136,0 -136,5 C, [&alpha;]26 = +22,3 (CHCl3, 0,8%). Exemple 2 3ss-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-cholestane A une suspension sous agitation de 3,50 g du sel de mésylate de 3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion : 111,5 - 1130C avec décomposition) et de 5,46 g d.e 5&alpha;-cholestan-3- one dans 100 ml de méthanol anhydre maintenu à la température ambiante sous une atmosphère d'azote, ajouter 1,74 g de cyano- borohydrure de sodium par portions sur une période de 20 minutes. Agiter pendant 30 minutes à la température ambiante, verser dans 600 ml d'eau, ajouter au mélanqe, 100 ml de bica-rbonate de soude aqueux à 1,1 M et extraire trois fois avec de l'éther éthylique.Combiner les extraits dans l'éther, sécher sur des tamis moléculaires 3A et enlever le solvant sous vide pour donner un mélange de &alpha;- et ss-mésylates. Une chromatographie de ce mélange sur 150 g de silice du type Stahl en utilisant de l'acétate éthylique donne le produit pur cité en titre (composant se déplacant plus lentement), point de fusion 135,5 C avec décompostion, [&alpha;]26 = +12,1 (CHCl3, 0,4 %). Exemple 3 3-(3-p-toluènesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-cholestane A une suspension sous agitation, refroidie à la glace, sous une nappe d'azote, de 1,08 g d'hydrure de potassium à 35% dans l'huile minérale dans 58 ml de tétrahydrofurane sec et de 2-3 ml de triglyme, ajouter 3,49 g de 3-(3-hydroxy-1-azétidinyl) 5&alpha;-cholestane (un mélange des 3&alpha;- et 3ss-épimères). Continuer à agiter le mélange pendant 5 jours à la température ambiante, en ajoutant 80 ml de plus de tétrahydrofurane sec après les premières 24 heures. Au bout de 5 jours, ajouter une solution de 1,52 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 10 ml de tétrahydrofurane et agiter une heure.Détruire l'hydrure de potassium en excès par addition précautionneuse d'environ 70 ml d'éther éthylique saturé d'eau , puis ajouter 350 ml d'eau et saturer avec du chlorure de sodium. Extraire une fois avec 300 mi d'éther éthylique puis deux fois avec des portions de 150 mi d'éther éthylique. Combiner les extraits dans l'éther, sécher sur du sulfate de sodium anhydre, et acidifier la solution avec une solution de 0,93 a d'acide maléique dans 50 ml d'éther éthylique. Filtrer le sel de maléate brut et triturer avec 150 mi d'hexane. Dissoudre la substance triturée dans 20 ml de chlorure de méthylène et traiter la solution avec du carbone décolorant. Filtrer le carbone et diluer le filtrat avec 250 ml d'isopropyl éther. Concentrer la solution sous vide jusqu'à ce qu'un précipité commence à se former Filtrer le précipité pour obtenir le sel de maléate du composé cité en titre, point de fusion : 105 - 1090C avec décomposition (un mélange des 3&alpha;- et 3ss-épimères). Exemple 4 -(3-hexadécanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-cholest A une suspension sous agitation de 1,5 g de 3&alpha;-(3- hydroxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-cholestane (préparée comme décrit à l'exemple 1 et purifiée par chromatographie en colonne, point de fusion : 191,5 - 195,5 C) et de 0,34 g de triéthylamine dans 3n ml de benzène sec, ajouter une solution de 0,78 g de chlorure d'hexanedécanesulfonyle à 98% dans 7 mi de benzène sec Agiter la solution trouble résultante à la température ambiante pendant 20 jours.Concentrer le mélange réactionnel sous vide à environ un tiers de son volume d'origine et filtrer le préci- pité résultant. Enlever le solvant du filtrat sous vide. Dissoudre le résidu résultant dans 80 mi d'éther éthylique et filtrer à travers une colonne de 45 - 50 g de gel de silice en gluant avec de l'éther éthylique supplémentaire selon la néeessité pour donner le composé cité en titre, point de fusion : 64,5 - 68,0 C. Exemple 5 3ss-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-androstan-17-one et 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;-androstan-17-one Hydrogéner à 4,2 kg/cm et à la température ambiente, un mélange de 4,33 g de 5&alpha;-androstane-3, 17-dione, de 8,15 g du sel de mésylate de 3-méthanesulfonoxyazétidine, et de 0,5 g de 20% d'hydroxyde de palladium sur carbone dans 400 ml de métha- nol jusqu'à ce que la chromatographie en couche-mince (silice, 1:9 acétate éthylique-chloroforme) ne montre plus de dione restant. Retirer le catalyseur en le filtrant et enlever le solvant du filtrat, sous vide.Triturer le résidu avec 200 mi d'éther éthylique, décanter et agiter le résidu avec une solution de 40 ml de bicarbonate de soude aqueux à 1,1 M dans 325 ml d'eau. Extraire trois fois avec des parties de 200 ml de chlo- rure de méthylène, combiner les extraits et chauffer sur du sulfate de sodium anhydre. L'enlèvement du solvant sous vide donne un mélange, qui est séparé par chromatographie sur 120 g de silice du type Stahl en utilisant de l'acétate éthylique comme solvant d'élution, pour donner les composés purs cités en titre.L'épimère 3&alpha;(composant se déplaçant le plus rapideent) fond à 179,5 - 181 C, avec décomposition, en tant que base libre, et 121 - 122, Soc avec décomposition enttant que sel d'hemimaléa- te. L'épimère 3 ss (composant se déplaçant le plus lentement) fonG à 150,5 - 151 C en tant que sel d'hemimaléate, avec décomposition. Exemple 6 1-octadécyl-3-hexadécanesulfonoxyazétidine A. 1-octadécanoyl-3-hydroxyazétidine Agiter une suspension de 6,31 g d'acétate de 3-hydroxy azétidine dans 150 ml de pyridine sèche jusqu'à ce qu'il en résulte une solution. Ajouter 15,8 g de chlorure de stéaroyle à la température ambiante pendant d minutes et agiter pendant 21 heures à la température ambiante. Verser dans 450 m. d'un mélange d'eau et de glace et extraire une fois avec 300 mi d'éther éthylique puis deux fois avec des parties de @@ ml de chloroforme. Laver les extraits combinés avec trois partres de 150 ml d'eau, sécher sur du sulfate de sodium anhydre et ent les solvants sous vide.Agiter le résidu dans 250 mi d'he@ane et filtrer le solide résultant. une recristallisation dans l'hexane donne de la 1-octadécanoyl-3-hydroxyazétidine, point de fusion : 86 - 87,5 C. B. 1-octadécyl-3-hydroxyazétidine A une solution sous agitation de 85 mi de diborane à- 0,98 M dans du tétrahydrofurane, maintenue à environ 10 C sous une atmosphère d'azote, ajouter une solution de 8,16 g de 1octadécanoyl-3-hydroxyazétidine dans 420 mi de tétrahydrofurane sec sur une période de 1,5 heure Agiter pendant une heure à la température ambiante puis chauffer pendant 1,5 heure à 55 - 60 C. Laisser le mélange réactionnel refroidir à la température am- biante et acidifier précautionneusement avec 30 mi d'acide chlorhydrique aqueux à 6 M. Soumettre au reflux pendant une heure et distiller sous vide jusqu'à ce qu'environ 150 ml du solvant soient enlevés Diluer le résidu avec 450 mi d'eau et rendre basique avec 20 mi de sonde aqueuse à 50%.Extraire trois fois avec des parties de 150 mi d'éther éthylique, sécher les extraits combines dans l'éther sur du sulfate de sodium anhydre, et extraire le solvant sous vide Dissoudre le résidu dans 150 ml d'éthanol contenant 12 ml d'acide chlorhydrique éthéré à 1,9 M et soumettre au reflux sous de l'azote pendant une demiheure. Enlever le solvant sous vide et triturer le résidu avec 280 ml d'éther éthylique pour obtenir du chlorhydrate de 1octadécyl-3-hydroxyazétdine, point de fusion : 108,5 - 115 C. Agiter ce sel de chlorhydrate avec 120 mi d'eau, 10 ml de soude à 2,5 M et 40 ml de chlorure de méthylène pendant une heure. Séparer les couches et extraire la couche aqueuse trois fois avec des parties de 100 ml de chlorure de méthyl e' ne. combiner la couche organique et les extraits, sécher sur du sulfate de sodium anhydre et enlever les solvants sous vide pour obtenir de la 1-octadécyl-3-hydroxyazétidine, point de fusion : 75,5 78 C. C. 1-octadécyl-3-hexadécanesulfonoxyazétidine Ajouter rapidement à la température ambiante une solution de 3,06 g de chlorure d'hexadécanesulfonyle dans 16 ml de teazène sece à une solution de 3,0 g de 1-octadécyl-3-hydroxy- azétidine et 1,67 g de dicyclohexylamine dans 250 mi de benzène sec. Agiter pendant environ 20 heures à 35 - 40 C. Concentrer le mélange réactionnel en enlevant le solvant sous vide, diluer avec 250 mi d'éther éthylique et filtrer le précipité résultant. Traiter le filtrat avec une solution de 1,15 g d'acide maléique dans 50 mi d'éther éthylique et filtrer le solide résultant Une recristallisation de ce solide dans l'acétate éthylique donne de l'hemimaléate de 1-octadécyl-3-hexadécanesulfonoxyazétidine, point de fusion : 91 - 970 c. Un traitement du sel d'hemimaléate avec de la soude aqueuse (comme dans l'étape B ci-dessus) donne de la 1-octadécyl-3-hexadécanesulfonoxyazéti dine, point de fusion : 73,5 - 750C. En suivant les processus décrits ci-dessus, en utilisant les matières premières appropriées, on obtient les composés qui suivent : 1-(adamantyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hemimaléate : 147,5 - 148 C, avec décomposition) 1-cyclohexyl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point dé fusion du sel d'hémifumarate : 110 - 111 C) t 1-benzhydryl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hemimaléate : 117 - 118 c avec décomposition) 1-(2-adaantyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hemimaléate : 109 - 110,50C avec décomposition) 1-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hemimaléate : 132,5 - 134 C, avec décomposition) 1-(2-butyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate ; 92,5 - 94,5 C) ; 1-(3,7-diméthyl-1-octyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 122 - 122,50c) ; 1-(8-pentadécyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 94,5 - 95, 50C avec décomposition > 1-cyclopentadécyl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 123, S - 124, Soc, avec décomposition) 1-octadécyl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 108,5 - 111,5 C) 1-hexadécyl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 106,5 - 109 C) ; 1-t-butyl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel de maléate : 115 - 116 C) , 1-t-butyl-3-(p-toluènesulfonoxy)-azétidine (point de fusion du sel de maléate : 110 - 1110C) ; 1-benzyl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 108 - 109, SOC) ; 1-(3,4-diméthoxybenzyl)~3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémifumarate : 138,5 - 139,50C, avec décomposition) ; 1-(3,4-dihydroxybenzyl)-3-méthanesulfonoxyazétidine (en tant que sulfate de méthyle, hygroscopique) 1-benzhydryl-3-hexadécanesulfonoxyazétidine (point de fusion du méthanesulfonate : 112,5 - 1140C) 1-octadécyl-3-(p-toluènesulfonoxy)-azétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate avec 3/4 H20 : 92,5 - 95 C) , 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion de l'hémimaléate : 121 - 122 C, avec décomposition) ; 3-méthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel de méthyl sulSonate : 111,5 - 113,5 C, avec décomposition) ; 1-isopropyl-3-éthanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 113,5 - 114,5 C, avec décomposition) 1-isopropyl-3-isopropanesulfonoxyazétidine (point de fusion du p-toluènesulfonate : 148 - 149,5 C) 3-hexadécenesulfonoxyazétidine (roint dr fusion du sel de méthanesulfonate : 102 - 103,5 C) ; 1-isopropyl-3-hexadécanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel de méthanesulfonate : 77,5 - 79 C) ; 1-isopropyl-3-(p-toluènesulfonoxy)-azétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 116 - 116,5 C) ; 1-isopropyl-3-(&alpha;-toluènesulfonoxy)-azétidine (point de fusion du sel d'hémimaléate : 118 - 119,5 C ; 1-isopropyl-3-isopropanesulfonoxyazétidine (point de fusion du sel de toluènesulfonate : 148 - 149,5 C). FORMULATIONS Formulation en onguent Ingrédients Quantité hémimaléate de 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine micronisé- 0,05 - 20,0 mg Huile minérale, USP 50,0 mg Pétrolatum blanc, USP pour faire 1,0 g ?rocessus On chauffe à 65 C une quantité pondérée de pétrolatum blanc et d'huile minérale et on mélange uniformément. Le mélange est refroidi à 50 - 55 C sous agitation. L'ingrédient actif indiqué qui a ét dispersé dans une partie de l'huile minérale et broyé, est ajouté au mélange ci-dessus sous agitation. L'on- guent est refroidi à la température ambiante. Formulation en lotion Ingrédients Quantité hémimaléate de 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine mioronisé 0,05 - 20,0 mg Monostéarate d'aluminium 50,0 mg Myristate d'isopropyle pour faire 1,0 g Processus Chauffer environ 90% du myristate d'isopropyle requis jusqu'à 60 C. Ajouter du monostéarate d'aluminium en agitant et maintenir la chaleur pour dissoudre le monostéarate d'aluminium. dissoudre l'ingrédient actif indiaué dans la quantité restante du myristate d'isopropyle. Ajouter sous agitation la solution de l'ingrédient actif indiqué à la solution épaissie de monostéara- te d'aluminium dans le myristate d'isorpopyle antérieurement refroidi à 45 C. La lotion est refroidie à la température ambianto sous agitation, Formulation en gel Ingrédients hémimaléate de Quantité 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxyazétidine micronisé 0,05 - 20,0 mg Polyéthylènes et copolymères (A-C8) 100,0 mg Huile minérale, légère pour faire 1,0 g Processus Introduire une portion d'huile minérale (environ 90%) dans un récipient approprié. chauffer à environ 80 C. Ajouter du polyéthylène (A-C8) à l'huile minérale.Le mélange est agité lentement tandis qu'il est chaud jusqu'à ce que tout le polyéthylène soit dissous Refroidir rapidement le mélange ci-dessus en plaçant le récipient dans un bain de refroidissement à 10 - 15 C et reprendre l'agitation à la vitesse normale. Quand le contenu du récipient atteint environ 45 C, ajouter une solution de l'ingrédient actif indiqué qui avait été dissous dans l'huile minérale restante à 45 C, à la solution ci-dessus du polymère. Laisser le mélange refroidir à l'air avec une lente agitation. Cela donne un gel, Formulation en onguent Ingrédients Quantité hémimaléate de 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)- 5&alpha;-cholestane, mîcronisé 1 - 20,0 mg Huile minérale, USP 50,0 mg Pétrolatum blanc, USP pour faire 1,0 g Processus On chauffe une quantité pondérée de pétrolatum blanc et d'huile minérale à 65 C et on mélange uniformément. Le mélange est refroidi à 50 - 55 C sous agitation. L'ingrédient actif indiqué qui a été dispersé dans une portion de l'huile minérale et broyé, est ajouté au mélange ci-dessus sous agitation. L'onguent est refroidi à la température ambiante. Formulation en lotion Ingrédients Quantité hémimaléate de Quantite 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)- 5&alpha;-cholestane micronisé 9 - 50,0 mg Monostéarate d'aluminium 50,0 mg Myristate d'isopropyle pour faire 1,0 y Processus Chauffer environ 90% du myristate daisopropyle requis à 60 C. Ajouter le monostéarate d'aluminium. Dissoudre l'ingrédient actif indiqué dans la quantité restante de myristate d'isopropy le. Ajouter sous agitation, la solution de l'ingrédient actif indiqué à la solution épaissie de monostéarate d'aluminium dans le myristate d'isopropyle, antérieurement refroidie à 450C, ha lotion est refroidie jusqu'à la température ambiante sous agitation. Formulation en gel Ingrédients Quantité hémimaléate de 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)- 5 a-dholestane micronisé 150,0 mg Polyéthylènes et copolymères (A-C8) 180, mg Huile minérale légère pour faire 1,0 g Processus Introduire une portion d'huile minérale (environ 90%) dans un récipient approprié. Chauffer à environ 800 C. Ajouter du polyéthylène (A-C8) à l'huile minérale. he mélange est lentement agité tandis qu'il est chaud jusqu'à ce que tout le polyéthylène soit dissous. Refroidir rapidement le mélange ci-dessus en pla çant le récipient dans un bain refroidissant à 10 - 15 C et reprendre l'agitation à la vitesse normale. Quand le contenu du récipient atteint environ 450C, ajouter, à la solution du polymère ci-dessus, une solution de l'ingrédient actif indigué dissous dans l'huile minérale restante à 450C, Laisser le mélange refroidir à l'air avec une lente agitation. Cela produit un gel. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinuaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition pharmaceutique, caractérisé en se qu'elle se compose d'un composé actif en pharmacie ayant pour formule générale où R1 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 3 à 18 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 15 atomes de carbone, du 1-adamantyle, du 2-adamantyle, du benzhydryle, du benzyle, du dihydroxybenzyle, du dialcoxybenzyle, du dibenzyloxybenzyle, du 3-(5&alpha;-cholestanyl) ou 3-(17 oxy-5&alpha;-androstanyl);; R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes, du benzyle on du tolyle et R3 et R4 représentent indépendamment de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou son sel d'addition acide. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif de formule I précité est mélange à des véhicules et/ou excipients appropriés. 3. Composition selon lune quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle a une forme utile pour une application topique. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle a la forme d'un onguent d'une crème, d'une lotion, d'une solution, d'une suspension, d'un aérosol, d'un gel, d'un shampooing, d'un savon ou d'une poudre. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce quelle comprend un composé de formule I où R1 représente 3-(5&alpha;-cholestanyl) ou 3-(17-oxy 5&alpha;-androstanyl) et R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, ou son sel d'addition acide. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule T où R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 5 et R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène, ou son sel d'addition acide. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé 3&alpha;-(3-méthanesulfonoxy-1- azétidinyl)-5&alpha;-cholestane, ou son sel d'addition acide. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I où R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant 3 ou 14 à 18 atomes de carbone, R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, du benzyle ou du tolyle et R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène ; ou bien R1 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 3 à 18 atomes de carbone un group --ycloal- coyle ayant de 5 à 15 atomes de carbone, du 1-adamantyle @ du 2-adamantyle, du benzhydryle, du benzyle, du dihydroxybenzyle du dialcoxybenzyle ou du dibenzyloxybenzyle, R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, du benzyle ou du tolyle et lXun de R3 et R4 représente un alcoyle infé- rieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, t autre représentant de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou son sel d'addition acide. 9. , Composition selon la revendication 8, caractéri- sée en ce qu'elle comprend un composé de formule I ou R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant 3 atomes de carbone, R2 est tel que défini à la revendication 8 et R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène, ou son sel d'ad dition acide. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I où R1, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 9 et R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, ou son sel d'addition acide. 11. Composition selon la revendication 10, carac térisé en ce qu'elle comprend de la 1 1-isopropyl-3-méthanesul- fonoxyazétidine; ou son sel d'addition acide. 12. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce quelle comprend un composé de formule I où R1 représente un groupe alcoyle ayant de 4 à 13 atomes de carbone un groupe cycîoalcoyle ayant de 5 à 15 'atomes de carbone, du 1-adamantyle, du 2-adamantyle, du benzhydryle, du benzyle, du dihydroxybenzyle, du dialcoxybenzyle, ou du dibenzyloxybenzyle, R2 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, du benzyle ou du tolyle et R3 et R4 représentent tous deux de l'hydrogène; ou son sel d'addition acide. 13. Composés de formule I selon la revendication 7, caractérisés en ce que R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 7 et R1 représente du 3-(5&alpha;-cholestanyl) ou du 3-(17-oxy-5s androstanyl); et leurs sels d'addition acides. 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il est du 3&alpha;-(3méthanesulfonoxy-1-azétidinyl)-5&alpha;- cholestane ou son sel d'addition acide. 15. Composé caractérisé en ce qu'il est le sel de maléate let d'hémimaléate de 1-isopropyl-3-méthanesulfonoxy- azétidine.