Brevet FR2378025A1 — publié le 19780818

La presente invention à la réalisation de laquelle ont participé messieurs André ALLAIS, François CLEMENCE et Roger DERAEDT, concerne ae nsaveaux dérivés de la benzophénone, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet les composés de formule I dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, m représente un nombre entier pouvant varier de i à 10, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, Y en position 2, 3 ou 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, un groupement trifluorométhoxy, un groupement trifluorométhylthio, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides. Dans la formule I, les substituants Xi et X2 peuvent être en position quelconque sur le noyau benzénique. Lorsque Xi ou Y représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle. Lorsque X2 ou Y représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de fluor. Lorsque X2 ou Y représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy ou éthoxy, m représente de préférence le nombre i, 2, 3, 4, 5 ou 6, n représente de préférence le nombre 2, 3 ou 4. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou des acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique. Parmi les composés de l'invention, on peut citer ceux pour lesquels X2 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels 12 représente un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et notamment ceux pour lesquels X2 représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, cete for esquels Xi représente un atome d'hydro0zène aIn- cue leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels Xi représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et notamment ceux pour lesquels X1 représente le radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. On peut également citer les composés de formule I pour lesquels m représente le nombre 1, ceux pour lesquels n représente le nombre 2 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ainsi que ceux pour lesquels Y représente un radical trifluorométhyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement - le 3-(4-chlorobenzoyl)2-méthyl benzène acétate de 2-/4-(3trifluorométhylphényl)1-pipérazinyl/éthyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides et notamment son chlorhydrate. L'invention a également pour objet un procédé de préparationdes composés de formule I caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle Xi, 12 et m conservent la même signification que précédemment, et alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'action d'un alcool de formule III : dans laquelle n et Y conservent la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule I correspondant que lton soumet, si désiré, à-l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, la réaction de transestérification entre les composés de formules Il et III est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel un hydrure comme par exemple l'hydrure de sodium, tel un amidure comme par exemple l'amidure de sodium ou de potassium ou tel un alcoolate alcalin comme par exemple I'éthylate de sodium. La réaction a lieu de préférence au sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 2000C. Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont en général connus, ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé indiqué dans le brevet français 2.085.638. Les composés de formule III utilisés comme produits de départ sont également connus, ils peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans le brevet français 20141.526. Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et no tamisent une activité analgésique remarquable, qui justifient leur utilisation en thérapeutique. L'invention a donc pour objet les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, thérapeuticuement compatibles, à titre de médicament. Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, le médicament défini ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommadez, les crèmes, les sels et les préparationsen aérosols, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de ma- gnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou énulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple i : chlorhydrate du 3-(4-chlorobenzoyl)2-méthyi benzène acétate de 2-/4-(3-trifluorométhylphényl)1-pipérazinyl/éthyle. Qn mélange 6 g de 3-(4-chlorobenzoyl)2-méthyl benzène acétate de méthyle, 100 cm3 de toluène anhydre et 7,1 g de (3-trifluorométhylphényl) pipérazinyl éthanol. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure avec recyclage du toluène après passage sur une colonne remplie de siliporite. On laisse tiédir, ajoute 100 mg d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 50 5; puis porte à nouveau au reflux dans les mêmes conditions que précédemment pendant trois houres. On refroidit, ajoute quelques gouttes d'acide acétique, amène à sec sous pression réduite, reprend à l'éther anhydre, filtre l'insoluble, évapore l'éther à sec, On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène qu'on lave abondamment à l'eau. On séche la phase chlorométhylénique, évapore à sec, reprend la gomme dans de l'éther et précipite par de l'alcool chlorhydrique. On filtre, séche en étuve, F = 1970 Microanalyse : C29H29Cl2F2N2O3 : 581,47 Calculé : C % 59,9 H % 5,02 F % 9,8 Cl % 12,19 N % 4,81 Trouvé : 60,1 5,2 10,1 12,2 4,8. Exemple 2 : Etude pharmacologique du produit de l'exemple 1. Etude de l'activité analgésiaue. Le test utilisé est basé sur le fait signalé par R.KOSTER et Colt. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéri tonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements rénétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les amalgésiques préviexment ou dininuent ce syn drome qui peut aonc être considéré comte l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/ g, soit 100 mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observés t comptés pour chaque souris, pendant une période l'observation de quinze minutes commençant aussitôt après 11 injection d'acide acétique. Le résultat exprimé au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins, a été le suivant DA50 : 3,5 mg/kg. Exemple 3 Exemple de compositions pharmaceutiques0 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 1... i .. 50 mg Excipient q.s. : pour un comprimé terminé à............ 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). R E V E N L I C A T I O ; S 1. Les composés de formule I dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de i à 5 atomes de carbone, X2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, m représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 10, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, Y en position 2, 3 ou 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, un groupement trifluorométhoxy, un groupement trifluorométhylthio, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides. 2. Les composés de formule I tels que définis à la revendication t, pour lesquels X2 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3. Les composés de formule I tels que définis à la revendication i ou 2 pour lesquels 12 représente un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4. Les composés de formule I tels que définis à la revendication 3 pour lesquels 12 représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 5. Les composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels Xi représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 6. Les composés de formule I tels que définis à l'une queicon- que des revendications 1 à 5, pour lesquels X1 représente un radical alcoyle renfermant de i à 5 atones de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 7. Les composés de formule I tels que définis à la revendication 6, pour lesquels X1 représente le radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 8. Les composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 7, pour lesquels m représente le nonbre 1. 9. Les composés de forrule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour lesquels n représente le nombre 2 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides0 100 Les composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour lesquels Y représente un radical trifluorométhyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 11. Le 3-(4-chlorobenzoyl)2-méthyl benzène acétate de 2-/4-(3 trifluorométhylphényl)1-pipérazinyl/éthyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 12. Procédé de préparation des composés de formule T tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réair un composé de formule II dans laquelle Xi, X2 et m conservent la même signification que dan la revendication 1 et alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'action d'un alcool de formule III dans laquelle n et Y conservent la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir e composé de formule T correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 13. A titre de médicament, les composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement compatibles. 14. A titre de médicament, le composé défini à la revendication 11 ainsi que ses sels d'addition avec les acides thérapeutiquement compatibles. 15. Les compositions pharmaceutiques renfermant comne principe actif au moins un médicament défini à la revendication 13 ou 14.