Brevet FR2381054A1 — publié le 19780915

La présente invention concerne de nouveaux composés azotés hé. térocycliques qui présentent des actions pharmacologiques intdres- santes, ainsi que des procédés pour les préparer. Tout spécialement elle concerne des pyrazolo-oxazépines et pyrazolo-thiazépines qui possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes, en particulier des propriétés hypouricemiantes et analgésiques, antiphlogistiques et des activités sur la cireulation sanguine et le coeur, ainsi que des propriétés psychotropes. La présente invention a pour objet des pyrazolo-oxazépines et pyrazolo-thiazépines de formule I dans laquelle s X représente nn atome d'oxygène ou de soufre, Ri représente l'hydrogène ou bien un ou plusieurs substituants identiques ou différents pouvant être en l'une quelconque des positions possibles du radical phényle; de tels substituants sont par exemple les radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, en alkylmer- capto C1 -C4, les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, nitro, carboxy, alcoxy(C1-C4)-carbonyle, di alkyl(C1-C4) amino ou amidino, le groupe -SO2NH2 et -CH2-COOR', dans lequel R' représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 C5, R représentant un radical alkyle en C1-C4 cycloalkyle en C1-C7, benzoyle ou phényle, le radical phényle pouvant être substitué par ses radicaux tels que définis pour R1, R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1 -C4, cycloalkyle en C5-C7, un radical benzoyle ou phényle pouvant être substitué par des substituants tels que définis pour R, R4 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4, pouvant être substitué par un groupe dialkyl(C1-C4) amino, carboxy, alcoxy (C1-C4) carbonyle, nitrile ou le groupe imidazeline-2-yle, ou bien un radical imidazoline-2-yle, ou un radical acyle de formule (-CO(CH2)nR5, dans laquelle n= 0,1,2 et dans laquelle R5 est du chlore, un radical alkyloxy en C1-C4, dont le groupe alkyle peut être substitué par un groupe dialkyl(C1-C4) amino ou bien dans laquelle R5 est un groupe amino, hydrazino ou hydrazino alkylé ou acylé, ou bien dans laquelle, R5 représente le radical dans lequel R et R7 sont identiques ou différents, et représentent l'hydrogène, ou un radical alkyle en C1-C6 pouvant être substitué par un groupe hydroxy et/ou par des groupes monoalkyl(C1.C4) amino ou di-alkyl(C1-C4)amino , et où les radicaux alkyles peuvent aussi former un cycle à 5 à 8 chaînons en combinaison avec l'atome d'azote et où un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxy- gène, de soufre ou d'azote, et où atome d'hydrogène de ce dernier peut être remplacé par un groupe alkyle en C1-C4 qui peut être substitué par les groupes hydroxy, éthylène-dioxy ou triméthylène-dioxy ou par le groupe phényle, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. Des substituants préférés sont pour R : l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, chloro, méthoxy, méthoxy-carbonyle, amidino, -SO2NH2, -CH2COOH et -CH2 COOCH3; pour R : les groupes alkyle en C1-C4, spécialement le groupe méthyle ou éthyle, phényle, benzyle et cyclohexyle; pour R3 : l'hydrogène, les groupes alkyle en C1 -C4, spécialement le groupe méthyle, éthyle ou isopropyle et phényle; pour R4 : l'hydrogène, les groupes carboxyméthyle, cyanométhyle, imi dazoline-2-yl.méthylé, imidazoline-2-yl, les groupes alky les en C1 -C4, spécialement les groupes alkyles en C2 et C3 qui sont substitués par des groupes dialkylamino, par exem ple par 2-diméthyl-amino., 2-diéthylaminoéthyle, 3-diméthyl aminopropyle ou 3-diéthylaminopropyle, les radicaux acyles de formule -CO(CH2)nR5, n = 0,1,2, dans lesquels R5 est du chlore, par exemple chloroformyle, chloroacétyle, 3-chloro propionyle;; ou dans lesquels, si n = 0, R5 représente un groupe en C1 -C4 qui est substitué par des radicaux dialkylamino, par exemple 2-didthyl- aminoéthyloxy-carbonyle, 3-diméthylaminopropyloxy-carbonyle, ou dans lesquels R5 représente un groupe hydrazino, par exemple hydrazino. carbonyle, diméthylhydrazino-carbonyle, ou dans lesquels R5 représente un radical hydrazino acylé, par exemple octanoylhydrazinocarbonyle; ou bien dans lesquels n est, 0, 1, 2 et R5 représente le radical dans dans lequel R et R7 sont de l'hydrogène, par exem- ple carbamoyle, ou R6 est de l'hydrogène et R7 est un radical alkyle en C1 -C4 pouvant être substitué par un groupe hydroxy et/ou par des groupes azotes, par exemple 2-méthylamino-éthylcarbonyle, 3-isopropylamino-2-hydroxy-propylaminocarbonyle, ou dans lequel R6 et R7 représentent des radicaux alkyles en C1 -C4, par exemple diméthylaminométhylcarbonyle, 2-diméthylaminoéthylcarbonyle, ou dans lequel R6 et R7, en combinaison avec l'azote, peuvent former un cycle à 5 - 8 chaînons, dont un des atomes de carbone peut être remplacé par de l'oxygène ou de l'azote, l'hydrogène de ce dernier pouvant être remplacé par des groupes alkyles substitués ou non, par exemple pyrrolidino-, pipéridinométhyl-, hexaméthylèneiminoéthyl-, morpholino méthyle morpholinoéthyl-, 4.méthylpiprazino., 4-méthylpipérazinométhyle, 4-méthyl-pipérazinoéthyl-, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino-, 4-(2-hydroxyéthyl) pipérazinométhyl. ou 4.(2-hydroxyéthyl) pipérazi noéthyl-carbonyle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 5-halogéno-pyrazole-4-carbaldéhyde de formule II dans laquelle Hal est du chlore ou du brome, R2 et R3 ont la signification indiquée dans la formule I, avec un o-aminophénol (x=o) ou avec un o-aminothiophénol (x=s) de formule III dans laquelle R1 a la signification donnée pour la formule I. il se forme comme produit réactionnel, lorsqu'on utilise des o-aminophénols de formule III (X=O), le composé déhydro de formule IV (X=O) que l'on transforme par réduction en un composé de formule I, à l'aide d'une deuxième étape de réaction. lorsqu'on utilise des o-aminothiophénols III (X=S) il se forme en général directement le produit de condensation I. Dans ce mode opératoire on utilise les produits de départ II et III de préférence en quantités équivalentes ou avec un excès pouvant aller jusqu'à 20 % d'un des réactifs. Des solvants qui peuvent éventuellement être utilisés pour la réaction sont des solvants organiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le trichlorobenzène, le diozanne, le té trahydrofuranne, le 1,2-diméthoxy-éthane, l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, le N',N-diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide, le 1-méthyl-2-pyrrolidone, des alcools tels que le méthanol et l'éthanol, des glycols tels que î'é- thylène-glycol et le propylène-glycol ou l'acide acétique glacial. la réaction est effectuée en général à des températures allant de O à 1800 C de préférence entre 60 et 1200 C. Afin d'accélérer l'élimination de ECl, il est avantageux, surtout lorsqu'on utilise comme produits de départ des o-aminophénols III (X=O), d'ajouter une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, à raison d'une quantité au moins équivalente. les produits de condensation I ou IV peuvent être isolés directement sous forme des chlorhydrates, ou, au cas où l'on utilise des amines tertiaires, sous forme de bases libres que l'on peut transformer après la réaction en sels d'addition avec des acides en ajustant le pH de manière appropriée. La réduction de la liaison du type base de Schiff dans les composés IV, en donnant des composés I, est effectuée avec des agents de réduction tels qu'ils sont décrits dans la littérature (F. Mollet et R. Schroter, Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl-tome XI/1, page 602, sq., Georg Thieme-Verlag Stuttgart 1957), par exemple avec de lthydrogène activé par catalyseur, du sodium en présence d'alcools, des hydrures métalliques tels que liA1H4 ou Nabi4, et de préférence avec du borhydrure de sodium en présence de méthanol. les composés de formule I obtenus selon ce procédé et dans lesquels R4 représente l'hydrogène, sont ensuite transformés en d'autres composés de l'invention, suivant des méthodes connues. Ainsi, le groupe amine secondaire, si nécessaire après conversion en un dérivé métallique, peut être aikylé à l'aide des agents d'alkylation YR8, dans lesquels Y représente le chlore ou le brome; et R8 représente un groupe alcoxy (C1 -C4) carbonyle en un groupe alkyle en C1-C4, qui peut être substitué par un groupe dialkyl (C1 -C4) aminé, par un groupe carboxy, un groupe alcoxy (C1-C4)carbonyle en C1-C4, un groupe cyano ou un groupe imidazoline-2-yle, ou bien on transforme le groupe amine en un composé cyano-méthyle (I, R4 = CH2CE) à l'aide de formaldéhyde/cyanure de potassium, qui par réaction avec 1,2-diaminoéthane, conduit à un composé de formule I ayant un groupe 5-imidazoline-2-yl-méthyle.De manière analogue, il est possible de transformer par exemple un composé de formule I tR4 = H) avec l'isothiocyanate de benzoyl en une benzoyl-thio-urée et de transformer cette dernière de manière connue en un composé de formule I, dans lequel R4 est le groupe imidazoline-2-yle. De manière analogue, la fonction d'amine secondaire peut être acylée, par exemple avec des chlorures acides ou des anhydrides d'acides réactifs ou encore avec du phosgène.Dans les composés de formule I obtenus par réaction avec des dérivés d'acides bifonctionnels, par exemple avec du phoagène, le chlorure de chloroacétyle ou le chlorure de l'acide ss -chloropropionique, dans lesquels R4 représente un radical acyle -CO(CH2)= Cl, n étant 0, 1, 2 on peut faire réagir de manière connue le chlore avec l'hydrazine, l'ammoniac, des alcools ou des amines dans lesquelles R9 et R ont la signification donnée pour R6 et R7. Lesdites réactions sont effectuées suivant des méthodes classiques, par exemple en présence ou en absence de solvants, des catalyseurs ou d'agents de condensation et/ou sous des atmosphères inertes ainsi qu' des températures basses, ambiantes ou élevées. les composés selon l'invention sont isolés sous forme libre ou de sels, suivant les conditions réactionnelles. On peut transformer des sels en les bases libres par des méthodes usuelles, par exemple à l'aide de substances alcalines ou d'échangeure d'ions. Par réaction avec des acides minéraux ou organiques, les bases libres peuvent être transformées en des sels physiologiquement acceptables. De tels acides appropriés sont par exemple les acides chlorhydrique ou bromhydrique, les acides phsphorique, sulfurique, nitrique, des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, tels que les acides formique, acétique, propionique, succinique, tartrique, glycolique, lactique, maléique, fumarique, mucique, benzoïque, salicylique, citrique, oxalique, malique, ascorbique, aminosalicylique, nicotinique, méthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, benzène-sulfonique ou bien des résines synthétiques renfermant des groupes acides. les composés de l'invention sont des composés nouveaux qui conviennent bien comme produits intermédiaires et comme médicaments. L'utilisation de certains composés de l'invention comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés de l'invention a déjà été décrite ci-dessus. Comme médicaments, les composés selon l'invention produisent des effets variés, par exemple des activités analgésiques et antiphlogistiques, antidépressives et des activités sur la circulation sanguine et le coeur, principalement une activité antiarythmique. les propriétés hypouricemiantes sont particulièrement intéressantes. les composés selon l'invention ont des effets uricosuriques et aussi uricostatiques, qui peuvent être liés, dans certains cas, avec une activité diurétique, de sorte qu'ils conviennent bien à des traitements thérapeut-iques de l'hyperuricémie d'origines variées. les produits réactionnels de formule IV dans laquelle X est égal à l'oxygène sont également nouveaux et possèdent un effet analgésique et antiphlogistique. En outre, ils servent de produits intermédiaires à la préparation d'autres composés selon l'invention. La dose unitaire pour l'administration des composés de l'invention est de 20 à 300 mg, de préférence de 50 à 200 mg. Des doses quotidiennes possibles sont comprises entre 20 mg et 1 g, de préférence entre 100 mg et 500 mg. les nouveaux composés peuvent être administrés seuls ou en mélange avec des adjuvants ou des véhicules physiologiquement acceptables, On peut les administrer par voie orale, parentérale ou intraveineuse. Pour une administration par voie orale, les composés actifs sont mélangés avec des véhicules convenant pour ce mode d'administration et transformés par des méthodes habituelles en des formes appropriées, telles que des comprimés, capsules de gélatine dure, des suspensions aqueuses, alcooliques ou huileuses ou bien des solutions aqueuses, alcooliques ou huileuses. On peut utiliser comme véhicules inertes, par exemple du carbonate de magnésium, du lactose ou de l'amidon de malus, et on peut ajouter d'autres substances telles que du stéarate de magnésium. La préparation peut partir d'un granulé sec ou humide.Comme véhicules ou solvants huileux on peut surtout utiliser des huiles végétales ou animales telles que l'huile de tournesol ou de foie de morue. Comme solvants convenables des sels physiologiquement accepta bles correspondants des composés actifs en vue d'une administration par vole intraveineuse on peut utiliser par exemple l'eau, le sérum physiologique ou des alcools tels que méthanol, le propane-diol ou le glycérol, mais aussi des solutions de sucre telles que des solutions de glucose ou de mannitol, ou encore un mélange de plusieurs des solvants précités. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: Exemple 1 3-méthyl-1-phényl-benzo-bl-1H-pyrazolofi4,3-l-l1,42-osazépine Un mélange constitué de 265 g (1,2 moles) de 5-chloro-3-méthyl1-phényl-pyrazole-4-carbaldéhyde, 157 g (1,44 moles) d'o-aminophénpl et 2,4 1 de toluène est chauffé au reflux pendant une heure et demie, tout en agitant. On ajoute ensuite 216 ml de triéthyl-amine et on continue l'agitation pendant 15 heures à 800 C. La solution re froidie est versée dans un mélange de 2 l d'eau et 2 1 d'acide chlorhydrique concentré et le tout agité pendant 1 heure. a phase organique est séparée, la phase aqueuse lavée deux fois avec des portions de 600 ml de toluène chacune.Ensuite on rend la phase aqueuse alcaline à l'aide de lessive de soude aqueuse, et l'on obtient le composé recherché sous forme de précipité. On essore, lave à neutralité avec de l'eau et recristallise dans l'alcool; on obtient des cristaux jaunettes du point de fusion de 115-1160 C. Un échantillon de la base libre est dissoute dans l'acétone et mélangé d'un faible excès d'une solution (à 20 0) d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. La matière solide précipitée, qui représente le mono- chlorhydrate, est essorée, lavée à l'acétone et séchée, et elle fond à 1500 C environ avec décomposition. exemple 2 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo [b]-1H-pyrazolo[4,3-f] [1,4]-oxazépine On ajoute goutte à goutte pendant une heure, tout en refroidissant et agitant, une solution de 130 g de borhydrure de sodium dans 500 ml d'eau à une suspension de 275 g (1 mole) de T-méthyl-1-phényl- benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f)-[1,4]-oxazépine dans 2,5 1 de méthanol. La température monte à 400 C au maximum, accompagné d'un fort dégagement gazeux. On continue l'agitation pendant 1 heure, puis on ajoute 1 litre d'eau et on essore la matière solide précipitée au bout de 3 heures. On lave à neutralité avec de l'eau et le produit à l'état encore humide est recristallisé dans l'alcool. On obtient des cristaux jaunStres du point de fusion de 116-117 C. le chlorhydrate fond à 160 C environ avec décomposition. Exemple 3 7-chloro-3-méthyl-1-phényl-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4] oxazépine Un mélange constitué de 220 g (1 mole) de 5-chloro-3-méthyl-1- phényl-pyrazole-4-carbaldéhyde, 145 g (1 mole) de 2-amino-4-chlorophénol, et 2 l de toluène est chauffé pendant une heure au séparateur d'eau, au reflux et avec agitation. Pendant cette opération passent 18 ml d'eau. On refroidit, 150 ml (t,1 mole) de triéthylamine sont ajoutés et l'on agite pendant 22 heures à 650 C. Ensuite on introduit la solution orangée dans un mélange constitué de 1 litre d'acide chlorhydrique concentré et de 1,5 1 d'eau. La matière solide jaune qui précipite est essorée, lavée plusieurs fois avec du toluène, puis avec de lteau,glacée et séchée.On obtient ainsi le monochlorhydrate du composé recherché, point de fusion 202-204 C (décomposition). On obtient la base libre sous forme d'une matière solide jaune, de point de fusion 132133o C (d partir d'éther: éther diisopropylique 1:1), par dissolution dans du méthanol, addition de lessive de soude dilué en excès et extraction avec le chlorure de méthylène. Exemple 4 7-chloro-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo [4,3-f]-[1,4]-oxazépine Ce composé est obtenu à partir de 201 g (0,65 mole) de 7-chloro3-méthyl-1-phényl-benzo[b]-1H-kpyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine dans 2 1 de méthanol et 100 g de borhydrure de sodium dans 400 ml d'eau en opérant comme à l'Exemple 2. La solution réactionnelle est extraire trois fois avec des portions de 500 ml chacune de dichlorure de méthylène ,le solvant est évaporé sous vide. le résidu cristallin est mis en suspension avec de l'éther diisopropylique, essore et lavé à l'éther diisopropylique. On obtient des cristaux jaune-bruns de point de fusion 139-140 C. Le chlorhydrate fond à 1900 C environ avec décomposition. Suivant le procédé décrit dans les Exemples 1 et 3 on prépare les benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépines Â du Tableau 1 à partir des quantités équimolaires des 5-chloro-pyrazole-4-carbald8- hydes et d'o-aminÉphénol, que l'on transforme selon l'Exemple 2 en composés dihydro B. TABLEAU T A B Exemple R2 @3 Chlorhydrate Chlorhydrate Pt. de fus. oC Pt. de fus. C 5 CH3 C6H5 160/décomp. 1 85/décomp. 6 C6H5 H 175/décomp. 195/décomp. 7 C6H5CH2 CH3 168/décomp. 175/décomp. 8 C2H5 C2H5 173/décomp. 165/décomp. 9 6E11 (CH3)2CH 143/décomp 155/décomp. Exemple 10 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f] î ,4J-thiazépine Un mélange constitué de 220 g (1 mole) de 5-chloro-3-méthyl-1- phényl-pyrazole-4-carbaldéhyde, 125 g (1 mole) d'o-amino-thiophénol et 2 litres de toluène est chauffé jusqu'à ébullition pendant 30 minutes, tout en agitant. La pâte cristalline jaune qui a précipité est essorée après refroidissement, lavée au toluène et séchée. Cette pâte est le monochlorhydrate du composé recherché; point de fusion 148-150 C, avec décomposition. La base libre est préparée à partir du chlorhydrate d'une manière analogue à l'Exemple 3. On obtient des cristaux jaunes, de point de fusion 103-104 C après recristallisation dans l'éthanol. Exemple il 5-[2-(diéthylamino)-éthyl]-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo [b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine Un mélange constitué de 21 g (0,075 mole) de 3-méthyl-1-phényl- 4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine, 7,5 g d'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale, 0,15 mole) et 150 ml de dioxanne est agité à 500 C pendant 2 heures. On ajoute alors 20g (0,147 mole) de chlorure de diéthylaminoéthyle et l'on chauffe au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement on introduit la suspension lentement, tout en agitant, dans un mélange constitué de 500 ml d'eau, 200 ml d'isopropanol et 500 ml de dichlorure de méthylène, la phase organique est séparée et lavée à neutralité avec de l'eau. Après élimination du solvant, on obtient le composé recherché sous forme d'huile. Cette huile est dissoute dans 100 ml d'isopro panol, à la solution chaude on ajoute une solution de 7,6 g d'acide oxalique dans 15 ml d'isopropanol et on la maintient an reflux pendant 5 minutes. Après l'addition de 700 ml d'acétone il se sépare une pâte cristalline incolore (oxalate) qui est essorée et lavée à l'acétone. Point de fusion de 168-170 C. 'les benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépines (X=O) ou -thiazépines (X=S) alkyles du Tableau 2 sont préparées suivant le procédé de l'Exemple 11 à partir des composés non substitués (R4=H) et des chlorures de dialkylaminoalkyle correspondants. TABlEAU 2 4 Oxalate, Point de Exemple X R fusion C 12 û -CH2CH2CH2N(CH3)2 184-187 13 S -CH2CH2N(C2H5)2 2120 14 S -CH2CH2CH2N(CH3)2 203 Exemple 15 Acide (3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f] -[1,4]-thiazépine-5-yl)-acétique Un mélange de 44 g (0,15 mole) de 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihy drobenzorbJ-1H-pyrazolofi4,3-f7-P1,47-thiazépine, 9 g d'hydrure de sodium et 400 ml de dioxanne est maintenu à 90 C une heure durant; on ajoute alors 50 g (0,3 mole) de bromoacétate d'éthyle et on maintient le tout au reflux pendant 12 heures.On effectue un traitement ultérieur suivant l'Exemple 11; le résidu résineux de la phase orga- nique qui représente l'ester éthylique du composé recherché est ensuite dissout dans 250 ml d'éthanol et, après l'addition d'une solution de 50 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml d'eau, on agite à la température ambiante pendant 17 heures. La solution est neutralisée à l'aide d'acide chlorhydrique diluée, l'acide précipite alors. On essore, lave plusieurs fois à l'eau et à l'éther, et l'on sèche On dissout dans du méthanol un échantillon de l'acide, on ajoute une quantité équimolaire de sodium dans du méthanol, on mélange et l'on concentre. Le sel sodique précipite sous forme de cristaux d'un jaune clair que l'on essore et lave à l'éther. Point de fusion 2000 C/ décomposition. Exemple 16 3-méthyl-1-phéynl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4] thiazépine-5-carboxylate de méthyle Un mélange constitué de 6 g(20millimoles) de 3-méthyl-1-phényl ,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine, 3,2 ml de pyridine et 70 ml de chloroforme est mélange à Co C avec une solution de 3,2 ml (30 millimoles) de chloroformiate de méthyle dans 20 ml de chloroforme. On agite à 400 C pendant 5 heures, on lave ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec l'eau, on chasse le solvant sous vide et l'on recristallise le résidu de la phase organique dans de l'alcool. On obtient des cristaux incolores, point de fusion 173-174 C. Exemple 17 5-cyanométhyl-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazo lo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine On ajoute à une solution de 29,3 g (0,1 mole) de 3-méthyl-1- phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine dans 90 ml d'acide acétique, 3,3 g (0,11 mole) de paraformaldéhyde, la suspension ainsi formée est agitée pendant 15 minutes. Tout en continuant l'agitation et en refroidissant on ajoute alors à 13-15 C une solution de 7,8-g (0,12 mole) de cyanure de potassium dans 15 ml d'eau. On chauffe lentement à 500 C ce qui donne une solution limpide que l'on laisse reposer à 500 C 7 heures durant. Le refroidissement achevé, on ajoute 5 ml d'une solution (à 35 ? ) de formaldéhyde et, goutte à goutte, 50 ml d'eau.Une huile se sépare qui se solidifie. La natière solide est essorée au bout de 24 heures, lavée à neutralité avec de l'eau et recristallisée dans l'alcool. Point de fusion 136-137 C. Exemple 18 5-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine Un mélange constitué de 16,6 g (O,e6 mole) de 3-méthyl-1-phényl- 4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine, 18 g(0,3 mole) de 1,2-diaminoéthane et 0,3 ml de sulfure de carbone est chauffé à reflux pendant une heure. On refroidit à 800 C, ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle, la bouillie cristalline qui précipite est essorée au bout de 3 heures, lavée à l'eau et à l'acétate d'éthyle et séchée. Point de fusion t83-185 C. Le monochlorhydrate est préparé à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique dans l'acétone comme solvant, suivant l'Exemple 1. On obtient des cristaux incolores, point de fusion 241-243 C (décomposition). Exemple 19 5-(2-imidazoline-2-yl)-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b] 1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine a) On prépare une solution de 0,11 mole d'isothiocyanate de benzoyle en ajoutant goutte à goutte 13 ml (0,11 mole) de chlorure de benzoyle à la solution de 8,5 g (0,11 mole) de thiocyanate d'ammonium dans 30 ml d'acétone et en chauffant à reflux pendant 5 minutes. A cette solution, à une température de 500 C, on ajoute alors goutte à goutte une solution de 29,3 g (0,1 mole) de 3-méthyl-1phényl-4,5-dihydrobenzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine dans 50 ml d'acétone, et le mélange est maintenu à reflux encore 20 minutes durant.On dilue à liteau, extrait au dichlorure de méthylène, cet extrait est lavé à l'eau et évaporé sous vide. le résidu est trituré avec du méthanol, essoré et séché, et l'on obtient le N-benzoyl-5- méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thia zépine-5-carbothioamide du point de fusion 133-135 C. b) On chauffe au reflux pendant 4 heures 45,7 g (0,1 mole) du thioamide obtenu suivant le procédé a), 240 ml de lessive de soude 2N- et 100 ml de propylène-glycol; au bout de 30 minutes commence la séparation d'un précipité cristallin. On refroidit, la matière solide est essorée, lavée à l'eau et séchée; on obtient le 3-méthyl-1-phényl- 4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine-5-carbothio amide de point de fusion 113-115 C après recristallisation dans l'éthanol. c) 35,2 g (0,1 mole) du produit obtenu suivant le procédé b) et 28,4 g (0,2 mole) du iodure de méthyle sont chauffés au reflux pendant 70 minutes dans 200 ml de méthanol. le solvant est éliminé sous vide, le résidu cristallin est trituré avec de l'acétate d'éthyle, essoré et lavé à l'acétate d'éthyle; on obtient quantitativement le 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4] thiazépine-5-thiocarboximidate de methyle-iodhydrate de point de fusion de 224-226 C. d) 49,4 g (0,1 mole) du iodhy@rate obtenu suivant le procédé c) et 30 ml (0,56 mole) de 1,2-diaminoéthane sont chauffés à 1300 C. Le dégagement de gaz est terminé après 15 minutes et la solution se solidifie à un mélange partiellement cristallin. On maintient ce dernier à 1300 C encore 15 minutes durant, ensuite on triture à l'eau, essore et lave plusieurs fois à l'eau; on obtient quantitativement le composé recherché de point de fusion 215-216 C. Le monochlorhydrate fond à 310-311 C avec décomposition. Exemple 20 Chlorure de 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo [4,3-f]-[1,4]-oxazépine-5-carbonyle Une suspension de 55,4 g (0,2 mole) de 3-méthyl-l -phényl-4,5- dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3 ,3-fj-/I ,4J-oxazépine dans 1 litre d'acétate d'éthyle est saturée au phosgène à 150 C, tout en agitant, puis chauffé au reflux pendant 15 minutes. te solvant est éliminé sous vide, le résidu cristallin est lavé plusieurs fois à l'eau et une fois à l'acétate d'éthyle, puis séché. Point de fusion 173-1740C. Exemple 21 Chloture de 7-chloro-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzonb7-1H- pyrazolo-[4,3-f]-[1,4]-oxazépine-5-carbonyle il est préparé à partir de 31 g (0,1 mole) de 7-chloro-3-méthyl- 1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine et du phosgène en opérant comme à l'Exemple 20, point de fusion 129 1300 C. Exemple 22 Chlorure de 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzofbl-1H-pyrazolo- [4,3-f]-[1,4]-thiazépine-5-carbonyle il est préparé à partir de 55,2 g (0,2 mole) de 3-méthyl-1phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine et de phosgène en opérant comme à semple 20, Point de fusion 1911920 C. Exemple 23 5-chloroacétyl-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyra zolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine 113 g (I mole) de chlorure de chloroacétyle sont ajoutés goutte à goutte à un mélange constitué de 138 g (0,5 mole) de 3-méthyl-1- phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine, 1,5 1 de tétrahydrofuranne et 137 ml de triéthylamine. Pendant cette opération la température monte à 550 C. On continue l'agitation pendant 1 heure, on verse alors dans l'eau glacée et l'on extrait au dichlorure de méthylène. Le résidu est lavé à l'eau, évaporé sous vide et recristallisé dans l'alcool. On obtient des cristaux incolores du point de fusion de 151-152 C. Exemple 24 5-chloroacétyl-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyra zolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine Ce composé est préparé à partir de 147 g (0,5 mole) de 3-méthyl1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine et du chlorure de chloroacétyle en opérant comme à l'Exemple 23. On obtient des criataux incolores, point de fusion 214-215 C. Exemple 25 5-(3-chloropropionyl)-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b] 1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 163 g (1,3 mole) de chlorure de l'acide 3-chloropropionique à un mélange constitué de 138 g (0,5 mole) de 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyra- zolo[4,3-f]-[1 ,47-oxazépine et 1,2 1 de toluène. La température monte à 600 C pendant le dégagement d'acide chlorhydrique gazeux. On continue de chauffer à reflux pendant 10 minutes encore, on refroidit, évapore sous vide, et le résidu est recristallisé dans l'alcool. On obtient des cristaux incolores de point de fusion de 118-119 C. Exemple 26 5-(3-chloropropionyl)-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b] 1H-pyrazolo [4,3-f]-[1,4]-thiazépine Ce composé est préparé à partir de 147 g (0,5 mole) de 3-méthyl1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine et de chlorure de 3-chloropropionyle dans du toluène en opérant comme à l'Exemple 25. La solution réactionnelle est concentrée sous vide à 200 ml, le précipité est essoré, lavé au toluène et séché. Point de fusion de 175-176 C. Exemple 27 7-chloro-5-(3-chloropropionyl)-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro- benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine Ce composé est obtenu à partir de 18,7 g (0,06 mole) de 7-chloro-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydrobenzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]osazépine et de chlorure de 3-chloropropionyle dans du toluène en opérant comme à l'Exemple 25.On obtient des cristaux jaunâtres, point de fusion de 76-78 C /décomposition (après recristallisation dans du méthanol) Exemple 28 3-méthyl-5-morpholincacétyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine Un mélange constitué de 17,7 g (0,05mole) de 5-chloroacétyl-3méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxazépine, 26 g (0,3 mole) de morpholine et 150 ml de dioxanne est chauffé jusqu à ébullition pendant une heure et demie. Be mélange refroidi est versé dans de l'eau glace, extrait trois fois au chlorure de méthylène, l'extrait est lavé à l'eau et évaporé soas vide. Be résidu cristallin est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion 2120 C. Un échantillon est dissout dans l'acétone, un faible excès d'une solution (à 20 %) d'acide chlorhydrique dans l'éthanol est ajouté, on évapore deux fois avec l'acétone, essore et sèche, et l'on obtient le monochlorhydrate qui fond à une température supérieure à 1600 C avec décomposition. lies composés des Exemples 29 à 43 du Tableau 3 sont préparés en opérant comme à l'Exemple 28 à partir des composés chlorés des Exemples 20, 22, 23, 24, 25 et 26 et des bases HR correspondantes. On obtient les composés diméthylamino des Exemples 45 à 48 et les composés monométhylamino (Exemples 49,50) avec un excès de base (10 fois) dans du tétrahydrofuranne comme solvant et réaction dans l'autoclave à 600 C pendant 12 heures. TABLEAU III Exemple X n R5 Base, Pt de fus. C, Sel (Pt de fus. C) N (recristallisée dans) 29 O 1 # 126 (cyclohexane) Chlorhydrate > 160 (Décompos.) 30 O 1 # Résine Dichlorhydrate 108-210 (Décomp.) 31 O 1 # Résine Dichlorhydrate (Décomp.) > 220 ) 32 O 2 # 70-72 (Hexane) Chlorhydrate (Décompos. > 130 ) 33 O 2 # 139 (Acétate d'éthyle) Chlorhydrate (Décompos. > 144 ) TABLEAU III (suite) Exemple X n R5 Base, Pt de fus. C, Sel (Pt de fus. C) N (recristallisée dans) 34 O 2 # Résine Dichlorhydrate (Décomp. > 190 ) 35 O 2 # Résine Dichlorhydrate (Décomp. > 180 ) 36 S 1 # 215 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate (Décomp.170 - 172 ) 37 S 1 # 77 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate (Décomp. > 260 ) 38 S 1 # 106-108 (C2H5CH/H2O) Dichlorhydrate (Décomp. > 210 ) 39 S 1 # Résine Dichlorhydrate (Décomp. > 200 ) 40 S 2 # 168 (toluène) Chlorhydrate (Décomp. > 200 ) 41 S 2 # 163 (éther diisopropy- Chlorhydrate lique) (Décomp. > 240 ) TABLEAU III (suite) Exemple X n R5 Base, Pt de fus. C, Sel (Pt de fus. C) N (recristallisée dans) 42 S 2 # Résine Dichlorhydrate (Décomp. > 170 ) 43 S 2 # Résine Dichlorhydrate (Décomp. > 190 ) 44 S 0 # Résine Chlorhydrate (Décomp. > 160 ) 45 O 1 -N(CH3)2 137-138 Chlorhydrate (acétate d'éthyle) (décomp. 254 ) 46 O 2 -N(CH3)2 126-128 Chlorhydrate (cyclohexane) (décomp. 208 ) 47 S 1 -N(CH3)2 120-121 Chlorhydrate (acétate d'éthyle) (257-285 ) 48 S 2 -N(CH3)2 142-143 Chlorhydrate (acétate d'éthyle) (décomp. > 160 ) 49 S 2 -NHCH3 Résine Chlorhydrate (224-226 ) 50 O 2 -NHCH3 Résine Chlorhydrate (décomp. > 130 ) Exemple 51 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1, oxazépine-5-carbohydrazide On ajoute 3,1 g d'hydrazine (à 80 %) d'un seul coup à une sus pension, sous agitation, de 3,4 g(10millimoles) de chlorure de 3méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-oxa zépine-earbonyle dans 20 ml d'alcool. Il se forme une solution limpide, accompagnée dune augmentation de température jusqu'à 400; après peu de temps un précipité se sépare. On ajoute 20 ml d'eau, essore, lave à l'alcool et seche. Point de fusion 144-146 C. On obtient les composés des Exemples du Tableau 4, en opérant comme à l'Exemple 51 , à partir des chlorures de 5-chlorocarbonyle (Exemples 20,21,22). et d'ammoniac, d'hydrazine ou de N,N-diméthylhy drazine. On prépare les composés de N-octanoyl (Exemples 56 et 57) par réaction des hydrazides avec le chlorure de l'acide caprylique dans un mélange chloroforme/pyridine. TABLEAU 4 Exemple I R1 R Point de fusion C 52 S H NH2 2380 57 S H -NHNH2 158-1590 54 O H -NHN(CH3)2 174-175 chlorhydrate (168-170 ) 55 o X-Cl -NHNH2 203-204 56 S H -NHNHCO(CH2)6CH3 92- 940 57 O 7-Cl -NHNHCO(CH2)6CH3 183-184 Exemple 58 5-(3-isopropylamino-2-hydroxy-propylaminocarbonyl)-3-méthyl-1- phenyl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine Un mélange de 7,1 g (20 millimoles) de chlorure de 3-méthyl-1- phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine-5carbonyle, 3,3 g (25 millimoles) de 3-isopropylamino-2-hydroty-pto- pylamine, 5,5 ml (40 millimoles) de triéthylamine et 50 ml de dioxanne est agité à 900 C pendant une heure. Le mélange est soumis à un traitement ultérieur à l'eau et au dichlorure de méthylène, l'extrait organique est lavé à neutralité avec de l'eau et évaporé sous vide. Le résidu est dissout dans l'acétone et l'on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dans méthanol. Le précipité formé est essoré, lavé à l'acétone et séché. Ce monochlorhydrate du composé recherché fond à 234-235 C. Exemple 59 Acide de 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo [4,3-f]-[1,4]-thiazépine-5-carboxylate de 2-diéthyl-aminoéthyle On ajoute par portion un total de 1,8 g d'hydrure de sodium (suspension à 60 % dans l'huile minérale) à une solution de 8,8 g (75 millimoles de 2-diéthylamino-éthanol dans 50 ml de dioxanne. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute petit à petit un total de 8,9 g (25 millimoles) de chlorure de 3-méthyl-1-phényl-4,5- dihydro-benzo][b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4]-thiazépine-5-carbonyle et l'on continue l'agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est versé dans de l'eau glacée, on extrait trois fois avec le dichlorure de méthylène, et la phase organique est lavée à neutralité avec de l'eau. Après avoir éliminé le solvant sous vide, il reste un résidu huileux qui est dissout dans l'éther. Après addition d'un excès d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol il se sépare un précipité solide que l'on essore et lave à l'éther. Après séchage le chlorhydrate du composé recherché fond à une température supérieure à 1500 C, avec décomposition. Exemple 60 8-chloro-3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b]-1H-pyrazolo [4,3-f]-[1,4]-xazépine-7-yl-sulfonamide Un mélange constitué de 3,62 g (16 millimoles) de 3-amino-4 hydroxy-6-chloro-benzène-sulfonamide et 5,5g (25 millimoles) de 5 chloro-3-méthyl-1-phényl-pyrrole-4-carbaldéhyde dans 70 ml d'éthanol est chauffé au reflux pendant 20 heures. On agite ensuite à température ambiante pendant 5 heures, on essore le précipité jaunâtre, on lave à l'éthanol et l'on sèche. le produit est mis en suspension dans un mélange de 70 ml de méthanol et 30 ml d'eau et l'on ajoute goutte à goutte une solution de 4 g de borhydrure de sodium dans 20 mi d'eau, tout en agitant et en refroidissant de façon que la température ne dépasse pas +50 C. On continue l'agitation à 200 C 30 minutes durant, on ajoute 30 g de glace, le précipité est essoré, lavé à neutralité avec de l'eau et séché. On obtient le composé recherché sous forme de cristaux incolores, de point de fusion 246-247 C. Exemple 61 Acide 3-méthyl-1-phényl-benzo[b]-1H-pyrazolo[4,3-f]-[1,4] exazépine-7-yl-acétique Un mélange constitué de 18,4 g (0,1 mole) de l'acide 3-amino4-hydroxy-phényl-acétique et de 26,4 g (0,12 mole) de 5-chloro-3méthyl-1-phényl-pyrazole-4-carbaldéhyde dans 300 ml de toluène est chauffé dans un séparateur pendant 3 heures. On refroidit ensuite à 900 C, on ajoute 30 ml de triéthylamine et l'on agite à 900 C pendant 24 heures. Après le refroidissement on élimine le solvant sous vide, le résidu est mis à digérer avec de l'éthanol froid, le pré cipité jaunâtre non dissous est essoré, lavé à méthanol et séché. On dissout dans 100 ml de lessive de soude 2N afin d'éliminer des impuretés neutres, on extrait deux fois à l'aide des portions de 50 ml de dichlorure de méthylène chacune et on ajuste la phase aqueuse à un pH de 4 à l'aide de l'acide chlorhydrique 2N. Be précipité qui se sépare est essoré, lavé à l'eau et séché. Be point de fusion du composé recherché de couleur jaune claire est de 203-204 C. Exemple 62 Acide 3-méthyl-1-phényl-45-dihydro-benzozbJ-1H-pyrazoloD43- f -[1,4]-oxazépine-7-yl-acétique A une suspension de 13,3 g (0,05 mole) de l'acide 3-méthyl-1phényl-benzo[b] 1H-pyzazolo [4,3-f]-[1,4]-oxazépine-7-yl-acétique dans 100 ml de méthanol et 30 ml d'eau on ajoute, tout en agitant et refroidissant, une solution de 8 g de borhydrure de sodium dans 50 ml d'eau; cette addition est effectuée goutte à goutte, de façon que la température ne dépasse pas +150 C. On continue l'agitation à 150 C une heure durant, ajoute 300 ml d'eau et extrait la solution deux fois avec des portions de 100 ml de dichlorure de méthylène chacune.Le produit qui reste dans la phase alcaline aqueuse est ensuite précipité sous forme de cristaux incolores par addition d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 4. On essore, lave à l'eau et sèche. Le point de fusion est de 168-169 C. Exemple 63 3-méthyl-1-phényl-4,5-dihydro-benzo[b] 1H-pyrazolo [4,3-f] [1,4]-oxazépine-7-yl-acétate de méthyle 0,92 g (5 millimoles) de 3-amino-4-hydroxy-phénylacétate de méthyle et 1,15 g (5,2 millimoles) de 5-chloro-3-méthyl-1-phényl pyrazole-4-carbaldéhyde dans 15 ml de toluène sont maintenus à ébullition dans un séparateur pendant 3 heures, ensuite on ajoute 1 ,4 ml de triéthylamine et on agite à 800 C 20 heures durant. Le solvant est éliminé sous vide, le résidu renfermant le produit de condensation primaire de formule IV est dissout dans 70 ml de méthanol et, tout en agitant et refroidissant à 10-15 C, on ajoute petit à petit un total de 25 g de borhydrure de sodium. Au bout d'une heure on ajoute 100 ml d'eau glacée, la solution est extraite trois fois avec des portions de 50 ml de chlorure de méthy- le ne chacune. Après 11 élimination du solvant il reste un résidu cristallin qui est recristallisé dans 10 ml d'éthanol. On obtient le composé recherché sous forme de cristaux incolores de point de fusion de 1280 C, Revendications I - Composés de formule dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente l'hydrogène ou bien un ou plusieurs substituants identiques ou différents, qui peuvent être en l'une quelconque des positions possibles du radical phényle, choisis parmi les radicaux alkylène en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alkylmercapto en C1-C4, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, nitro, carboxy, alcoxy (C1-C4)carbonyle, di-alkyl (C1--C4)amino ou amidino, le groupe -SO2NH2 et -CH2-COOR', dans lequel R' représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C5, R représentant un radical alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C5-C7, benzyle ou phényle, le radical phényle pouvant être substitué par ses radicaux tels que définis pour R;R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C5-C7, un radical benzyle ou phényle pouvant être substitué par des substituants tels que définis pour R: R4 est de l'hydrogène ou un groupe aikyle en C1 -C4, pouvant être substitué par un groupe dialkyl(C1-C4) amino, carboxy, alcoxy (C1-C4)carbonyle, nitrile ou le groupe imidazoline-2-yle, ou bien un radical imidazoline-2-yle, ou un radical acyle de formule -CO(CH2)nR5, dans laquelle n= 0,1,2 et dans laquelle R5 est du chlore, un radical alkyloxy en C1 -C4, dont le groupe alkyle peut être substitué par un groupe dialkyl (C1-C4) amino, ou bien dans laquelle R5 est un groupe amino, hydrazino ou hydrazino aikylé ou acylé. ou bien dans laquelle R5 représente le radical dans lequel R6 et R7 sont identiques ou différents, et representent l'hydrogène, ou un radical alkyle en C1-C6 pouvant être substitué par un groupe hydroxy et/ou par des groupes monoalkyl (C1 -C4) amino ou di-alkyl (C1-C4)amino, et où les radicaux alkyles peuvent aussi former un cycle à 5 à 8 charnons en combinaison avec l'atome d'azote et où un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, et où l'atome d'hydrogène de ce dernier peut être remplacé par un groupe alkyle en C1 -C4 qui peut être substitué par les groupes hydroxy, éthylènedioxy ou triméthylène-dioxy ou par le groupe phényle, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation de composés de formule I, telle que définie à la revendication I et dans laquelle R4 est l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir (a) un 5-halogéno-pyrazole4-carbaldéhyde de formule II dans laquelle Hal est du chlore ou du brome, R2 et R3 ont les significations données pour la formule I avec un o-aminophénol (X=O) ou un O-aminothiophénol (X=S) de formule III dans laquelle R1 a la signification donnée pour la formule I et l'on réduit si nécessaire le produit ainsi obtenu. 3 - Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie à la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I dans laquelle R4 = H avec un composé de formule YR8, dans laquelle Y est du chlore ou du brome et R8 est un groupe alcoxy (C1-C4)carbonyle ou un groupe alkyle en C1 -C4, pouvant être substitué par un groupe dialkyl (C1 -C4) amino, un groupe carbo xy, alcoxy (C1-C4)carbonyle, un groupe cyano ou imidazoline-2-yle. 4 - Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R4 est un groupe 5-imidazoline-2-yl-méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un eomposé de formule I dans laquelle R4 = H avec du formaldéhyde cyanure de potassium pour obtenir un composé cyanométhyle et l'on fait réagir le composé obtenu avec du 1,2-diaminoéthane. 5 - Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle R4 est un groupe imidazoline-2-yle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I dans laquelle R = E, de l'isothiocyanate de benzoyle, de façon à obtenir une benzoyl thiourée que l'on transforme d'une manière connue en un composé possédant un groupe imidazoline-2-yle. 6 - Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I dans laquelle R4 = H avec des chlorures d'acides, des anhydrides acides ou du phosgène, ce qui donne avec des dérivés d'acides bifonctionnels de formule V (avec n = 0, 1 ou 2), et l'on fait réagir ces composés avec de l'am monial. de l'hydrazine, des alcools ou des amines dans laquelle R9 et R10 ont la signification donnée pour R6 et R7. 7 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé de formule I telle que définie dans la revendication 1. 8 - Composé de formule IV dans laquelle R1? R2 et R3 ont la signification indiquée pour la formule I.