Brevet FR2378520A1 — publié le 19780825

La présente invention a pour objet des dérivés de méthoxy- 2 benzamides, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui contiennent ces composés en tant que principes actifs. Ces composes répondent a la formule (1). dans laquelle R1 représente soit un atome de chlore, soit un radical SO2Rg dans lequel R 8 est un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical SO2NR6R7 dans lequel R6 et R7 qui sont identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, a l o o x y d e 1 à 4 atomes de carbone ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, a l c o x y de 1 a 4 atomes de carbone ot alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Le radical benzyle des composés de l'invention peut porter deux ou trois substituants. Les positions préférées pour deux substituants sont les positions 3 et 4. Les composés de l'invention possèdent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous la forme de racémates ou d'isomères optiques qui font partie de l'invention. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des affections nerveuses et psychosomatiques. On peut préparer les composés de l'invention par application de méthodes connues. On peut par exemple faire réagir un halogénure d'acide méthoxy-2 benzoïque substitué de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III) Dans les formules (II) et (III) ci-dessus R1,R2,R3,R4,R5 possèdent les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un halogène, notamment le chlore ou le brome. Cette réaction est effectuée de préférence a température peu élevée (-50 å +300), au sein d'un s o 1 v a t tel qu'une cétone et en présence d'un carbonate alcalin. Une variante possible quand R2 représente un radical alkyle, consiste a préparer tout d'abord l'amide et a fixer ensuite le radical A2 sur l'azote par alkylation. Une autre variante consiste a fixer le sur l'azote du noyau hétérocyclique par réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V) (X = atome de chlore ou de brome). Les composés de départ (III) sont préparés de la même manière que dans le brevet n 74 41718 a partir de la butyrolactone. Les composés de départ (IV) sont préparés par débenzylation du composé N-benzylé obtenu, lui, par condensation entre le chlorure de méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et la N-benzyl aminométhyl-2 pyrrolidine. Les composés de départ (V) s o n t o b t e n u s à partir de benzènes substitués de manière correspondante par une série de réactions. Par exemple, le chlorure de trifluorométhyl-3 fluoro-4 benzyle est obtenu a partir du méthyl-3 fluoro-4 benzène selon le schéma réactionnel représenté page suivante. Les composés de l'invention possèdent un carbone asymétrique. Le dédoublement des composés de l'invention est effectué selon une méthode classique : on additionne au racémate un acide optiquement actif, judicieusement choisi et on sépare les sels ainsi obtenus grâce a leur différence de solubilité dans un solvant approprié. On peut également réaliser la synthèse stéréospécifique des composés de la manière décrite par la Demanderesse dans son brevet n 76 23910 . Ce procédé consiste à synthétiser de maniere stéréospécifique un des isomères optiquesd'une pyrroli dine(III) et a le condenser avec un halogénure 'de méthoxy-2 benzoyle. L'exemple 3 ci-après illustre cette méthode. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés sur un appareil de Tottoli. Les numéros de code correspondent aux méthane sulfonates. EXEMPLE 1 N n {[(chloro-4 trifluorométhyl-3 benzyl)-l pyrrolidi- hyl-2] -méthyl} méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthane-sulfonate ER1 = SO2 H2 R2 = H R3 = 3 - CF3 R4 = 4-C1 R5 = H n de code SLE 212] A une solution agitée au reflux de 12,5 g (0,04 mole) de N (pyrrolidinyl-2) méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide dans 600 ml d'acétone, on ajoute 7,5 g de K2CO3, 1 cristal de XI, puis lentement, en I heure, 9,2 g (0,04 mole) de chlorure de trifluorométhyl-3 chloro-4 benzyle dans 150 ml d'acétone. Puis on continue le chauffage au reflux en agitant pendant 3 heures. On filtre à chaud et lave le précipité plusieurs fois à l'acétone. Après évaporation à sec de l'acétone, on entraine sur fritté avec de l'éther de pétrole, lave par deux fois avec 150 ml d'éther et on essore au maximum. On recristallise le produit dans l'acétone avec traitement au charbon végétal. On redissout dans l'acétone, ajoute 5ml d'ammoniaque concentrée et un gros excès d'eau. Le produit précipite. On essore, lave à l'eau, essore au maximum et sèche à l'étuve jusqu'à poids constant. On termine en recristallisant une fois dans le méthanol et une fois dans l'acétone. On lave à l'éther et sèche au dessicateur chauffant. Le produit attendu fond à 197-80C. Les spectres IR et RMN confirment la structure. Méthane sulfonate On ajoute à la base en solution dans l'acétone, une quantité stoechiométrique d'acide méthanesulfonique. Le sel précipite. On l'essore, le lave à l'éther et le recristallise dans du méthanol. On sèche au dessicateur chauffant. F = 214 - 50C. EXEMPLE 2 : N - E(fluoro-4 trifluorométhyl-3 benzyl)-l pyrrolidinyl-2] -méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthane-sulfonate = SO2NH2 R2 = H R3 = 3-CF3 R4 = 4-F R5 = H n de code SLE 211] On fait réagir le N-(pyrrolidinyl-2)-méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide chlorure trifluoromethyl-3 fluoro-4 benzyle dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. On obtient le composé attendu dont le point de fusion est de 188-90C. Le méthanesulfonate a un point de fusion de 233-4 C. Les spectres IR et RMN confirment la structure. EXEMPLE 3 : N - {[(trifluoromethyl-3 fluoro-4 benzyl)-l pyrroli dinyl- (2)] - méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (R) (+) et son méthane-sulfonate (R) (-) ER1 = SO2NH2 R2 = H R3 = 3-CF3 R4 = 4-F R5 = H code code Synthèse stéréospécifique. Schéma réactionnel (voir page suivante) Etape 1 : Acide (trifluorométhyl-3 fluoro-4 benzyl)-1 oxo-2 pyrrolidine carboxylique -5 (R) (-) Dans un erlenmeyer, on introduit 27,6 g (0,187 mole) d'acide glutamique (R)et187 ml de NaOH (2N). Sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 36 g (0,187 mole) de fluoro-4 trifluorométhyl-3 benzaldéhyde dans le méthanol. On agite à la température ambiante une journée et on laisse reposer une nuit. On hydrogène la solution sous pression atmosphérique et à la température ambiante avec du Pd/C comme catalyseur. Lorsque le volume théorique d'hydrogène a été absorbé, on filtre le catalyseur et évapore le méthanol. On recueille la solution aqueuse et l'extrait à l'éther. On ajoute à la solution aqueuse de l'acide chlorhydrique (IN) jusqu'à pH = 4. On filtre le solide blanc qui a précipité. On place ce solide dans de l'eau et ajuste le pH à 2,5. On chauffe à 1000C durant deux heures. On laisse refroidir. Le produit cristallise. On le filtre, le dissout dans du chloroforme et le sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la phase organique et recueille une huile que l'on cristallise dans le cyclohexane.On essore et sèche. On obtient le produit recherché qui fond à 100-1010C. Les spectres IR et RMN confirment la structure. [&alpha;]365 = - 41,8 [c = 2, DMF] Le schéma réactionnel de l'étape I est représenté ci-après. Seul le produit finai, l'acide recherché, est isolé. Etape 2 : (trifluorométhyl-3 fluoro-4 benzyl) - 1 oxo-2 pyrrolidine-carboxylate-5 de méthyle (R) (+) Dans un erlenmeyer, on introduit 40 g (0,131 mole) d'acide (fluoro-4 trifluorométhyl-3 benzyl)-1 oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5 (R)et 100 ml de méthanol. On chauffe à 400C et introduit goutte à goutte 18,7 g (0,157 mole) de chlorure de thionyle. On chauffe à reflux durant quatre heures. On évapore à sec et recueille un résidu huileux que l'on distille. Eb0,05 = 130 C. L'huile distillée cristallise à température ambiante. F = 60,5 - 61 C. [&alpha;]D = + 20,30 Ec = 2, DMF] Le spectre RMN confirme la structure. Etape 3 : (trifluorométhyl-3 fluoro-4 benzyl) - 1 oxo-2 pyrrolidine-carboxamide-5 (R) (-) Dans un erlenmeyer de 1 litre, on introduit 400 ml de méthanol et on sature la solution avec de l'ammoniac tout en refroidissant dans la glace. On introduit 35,8 g (0,112 mole) de (fluoro-4 trifluorométhyl-3 benzyl)-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylate-5 de méthyle(R) et on agite durant huit heures à la température ambiante. On evapore à sec et recueille un solide que l'on recristallise dans l'acétone. F = 204,5 - 2050C. [&alpha;365 = - 209,5 [c = 2, DMF] Le spectre r confirme la structure. Etape 4 : (trifluorométhyl-3 fluoro-4 benzyl)-l aminométhyl-2 pyrrolidine (R) Dans un erlenmeyer, on introduit 300 ml d'éther anhydre et sous courant d'azote on ajoute 12,5g (0,328 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On introduit ensuite 25 g (0,0821 mole) de l'amide précédent par petites quantités et on chauffe à reflux durant 16 heures. On hydrolyse avec une solution à 10 % de tartrate double de sodium et potassium. On filtre le solide et le lave à l'éther. On joint les phases éthérées et on évapore. On recueille une huile que l'on distille - Eb0,05 = 880C. Les spectres IR et RMN confirment la structure. Etape 5: N-{[(trifluorométhyl-3 fluoro-4 benzyl)-1 pyrrolidi nyl-2]-méthyl}méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide(R) et son méthanesulfonate (R) Dans un erlenmeyer, on introduit 13 g (0,054 mole) de l'amine précédente, 7,5 g (0,054 mole) de carbonate de potassium et 100 ml d'acétone. Tout en refroidissant (t#10 C) et sous courant d'azote, on introduit goutte à goutte 13,4 g (0,054 mole) de chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoique dans l'acétone. On agite à cette même température durant deux heures. On évapore à sec, reprend le résidu par l'eau et l'éther et filtre l'insoluble. On dissout l'insoluble dans le chloroforme et sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec et on recueille le composé recherché que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique /alcool isopropylique. Après solution à l'acétate d'éthyle sur colonne de silice, on recueille après évaporation un solide que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique/alcool isopropylique.F = 144-1450C. Les spectres IR et RMN confirment la structure. [&alpha;]25 = + 82 [c = 0,6, DMF] Méthane-sulfonate Dans un erlenmeyer, on introduit 2,6 g (0,0053 mole) de base dans l'acétone et on ajoute 0,5 g (0,0053 mole) d'acide méthanesulfonique. Au bout de quelques minutes le sel précipite, on le lave à l'acétone, le sèche. F = 182,5 - 1830C. [&alpha;]25 = - 21,8 [c = 0,5, DMF] EXEMPLE 4 : N-{[(dichloro-3, 4 benzyl)-1 pyrrolidinyl-2] méthyl} méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthane sulfonate [R1 = SO2NH2 R2 = H R3 = 3-Cl R4 = 4-Cl R5 = H n de code SLE-266J La base est obtenue par réaction entre le chlorure de dichloro-3, 4 benzyle disponible dans le commerce et le N- r(pyrrolidinyl-2]-methyl] méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide, dans l'acétone et en présence de carbonate de potassium. A une suspension agitée au reflux de 12,5 g (0,04 mole) de N- (pyrrolidinyl-2)-méthylj méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide, dans 600 ml d'acétone contenant 7,5 g de K2CO3 et un cristal de KI, on ajoute en 2 H 30 une solution de 8 g de chlorure de dichloro-3, 4 benzyle dans 200 ml d'acétone. On porte 2 heures au reflux, filtre à chaud et lave le précipité avec de l'acétone bouillant. On éva pore à sec et entraine le résidu sur fritté avec de 11 éther de pétrole. On le lave à l'éther de pétrole et sèche à l'étuve. On redissout le précipité dans 350 ml d'acétone et 75 ml d'ammoniaque concentrée. On traite au charbon végétal, filtre et concentre jusqu'à 250 ml environ. On complète le volume à 1200 ml avec de l'eau. Le produit précipite. On le filtre sur fritté, lave à l'eau, essore et sèche à l'étuve. On le redissout dans 450 ml d'alcool bouillant, traite au charbon, filtre et concentre jusqu'à un volume de 200 ml. Le produit cristallise. On le filtre sur fritté, le lave à l'alcool et à l'éther, essore et sèche à l'étuve. F = 180 - 1810C. Les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure. Méthane-sulfonate A 7,6 g-de base en solution dans 600 ml de chloroforme et 50 ml de méthanol, on ajoute 1,6 g.d'acide méthanesulfonique. Le sel cristallise. On essore sur fritté, essore et sèche à l'étuve. On recristallise dans le méthanol, lave à l'éther, essore et sèche au dessicateur chauffant. F = 201 - 2020C. Dans le Tableau I ci-dessous sont rassemblées les données relatives aux composés des exemples. TABLEAU I Composé n Exemple R1 R2 R3 R4 R5 Caractéristiques C SL E-212 1 SO2NH2 H 3 - CF3 4 - Cl H base F = 197 - 8 méthane-sulfonate F = 214 -5 SL E-211 2 SO2NH2 H 3 - CF3 4 - F H méthane-sulfonate F = 233 -4 SL E-286 3 SO2NH2 H 3 - CF3 4 - F H méthane-sulfonate F = 182,5-183 (R) (-) SL E-266 4 SO2NH2 H 3 - Cl 4 - Cl H base F = 180 - 181 méthane-sulfonate f = 201 - 202 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés psychotropes. Les composés sont administrés sous la forme de leurs méthanesulfonates. La toxicité aiguë a été évaluée chez des souries mâles Swiss CD 1, d'un poids moyen de 20 g. L'activité neuropharmacologique a été étudiée à l'aide des deux tests suivants 1) antagonisme vis-à-vis des redressements induits par l'apo- morphine chez la Souris mâle Swiss CD 1 d'un poids moyen de 20 g, selon la méthode de Puech A. (Europ. J. Pharmacol. 1976, 36, 439). 2) effet cataleptigène chez le Rat mâle Sprague Dawley (Charles River) d'un poids de 130 g, selon la méthode de Tedeschi et Coll. (Arch. Intern. Pharmacodyn. 1959, 122, 129) (activité prévisionnelle d'éventuels troubles neurologiques d'origine extrapyramidale chez l'homme). Dans ces deux épreuves, les résultats sont exprimés par les doses actives 50 % (DA 50). Les résultats sont rassemblés dans le Tableau suivant II. TABLEAU II Toxicité Anti-Redressements Effet cataleptigène aiguë Produits rat souris apomorphine souris DA 50 (mg/kg) DL 50 (mg/kg) DA 50 (mg/kg) ip ip po ip po 76-211 > 2000 48 35 > 600 > 1000 76-212 > 2000 > 100 70 > 300 76-266 925 65 . > 400 76-286 460 7 14 > 200 sulpiride 170 20 100 > 100 L'examen des résultats précédents montrent que les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement de diverses affections psychosomatiques, telles que les ulcères gastro-duodénaux, la migraine, les vertiges, dans des troubles dépressifs et psychiques, notamment de la sénescence et, à doses plus fortes, dans les psychoses, en raison de leurs propriétés neuroleptiques dépourvues des effets secondaires. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Toutes les formes pharmaceutiques appropriées aux voies orale, endorectale ou parentérale conviennent. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 300 mg. REVENDICATIONS 1) Dérivés de méthoxy-2 benzamides, sous la forme de racémates ou d'isomères optiques, répondant à la formule (I) R1 représente soit un atome de chlore soit un radical SO2R3 dans lequel R8 est un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical S02NR6R?, dans lequel R6 et R7 qui sont identiques ou différents, représentent, indé pendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, ai c o x 7 de 1 à 4 a tomes de carbone ou alkyle de l à 4 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, al c o x y de l 3 4 atomes de carbone ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est SO2NH2 , R2 est H, R3 est le radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène en position 3, R4 est un atome de fluor ou de chlore en position 4 et R5 est H. 3) Le N{[(chloro-4 trifluorométhyl-3 benzyl)-1 pyrrolidinyl-2] -méthylj méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthane sulfonate. 4) Le N -{[(fluoro-4 trifluorométhyl-3 benzyl)-l pyrrolidinyl-23 -méthyl #méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son méthane sulfonate. 5) Le N - {[(trifluorométhyl-3 fluoro-4 benzyl)-l pyrrolidinyl-2 -méthylg méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (R)(+) et son métha ne-sulfonate (R) (-). 6) Le N-{[(dichloro-3, 4 benzyl)-l pyrrolidinyl-23 méthyl j méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide et son mEthane-sulfonate. 7) Médicament caractérisé en ce qu'il renferme comme principe actif l'un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de méthoxy-2 benzoyle de formule II avec une amine de formule III R1, R2, R3, R4 et R5 ayant les significations données dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène, et si on le désire, lorsque R2 est un atome d'hydrogène, on peut préparer les dérivés alkylés par alkylation du dérivé obtenu. 9) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzamide de formule IV avec un composé de formule V R1, R2, R3, R4 et R5 ayant les significations données dans la revendication 1 et X est un atome de chlore ou de brome. 10) Procédé de synthèse -stéréospécifique des isomères optiques des composés de la revendication 1, procédé caractérisé en ce que qu'on fait réagir un halogénure de méthoxy-2 benzoyle de formule II avec l'isomère optique adéquat de l'amine de formule (III) obtenue elle-meme par synthèse stéréospécifique à partir d'un acide aminé, acide glutamique ou proline ou d'un composé issu de ces derniers acide (R) ou (S) pyroglutamique, prolinol).