Brevet FR2364917A1 — publié le 19780414

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide dichloro-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique,acide tienilique, agent diurétique et uricosurique utilisé en thérapeutique humaine. Par rapport aux procédés décrits dans les brevets français Nos 2 068 403 et 2 115 042, ce procédé est particulièrement intéressant car il permet d'obtenir l'acide tiénilique avec d'excellents rendements. Conformément a ce procédé on hydrolyse le dichloro-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétonitrile Cette hydrolyse, qui peut entre effectuée soit en milieu aqueux acide, soit-en milieu aqueux ou hydroalcoolique basique, conduit au composé recherché avec au moins 90 * de rendement. Par ailleurs, le dichloro-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétonitrile peut étre prépare avec un rendement pratiquement quantitatif selon le schéma suivant Cette préparation du dichloto-2, 3 (thénoyl-2) -4 phénoxyacétonitrile, utilisé comme intermédiaire de synthèse d'un tétrazole, est décrite dans le brevet français NO 2 262 518. On peut mettre en oeuvre la réaction d'hydrolyse du nitrile selon les techniques classiques, par exemple en maintenant au reflux pendant plusieurs heures une suspension du nitrile dans une solution aqueuse d'un acide. Par exemple on maintient au reflux pendant au moins 4 heures une suspension du nitrile dans une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On peut également effectuer cette hydrolyse L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE On introduit dans 250 ml de butanone-2 68,25 g (0,25 mole) de (dichloro-2,3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2) cétone, 24,15 g (0,175 mole) de carbonate de potassium, 18,9 g (0,25 mole) de chioracétonitrile et 0,1 g d'iodure de potassium. On maintient le mélange à la température de reflux du solvant durant 4 heures, puis on le filtre à chaud. On verse la solution dans 3 volumes d'eau froide. 77,8 g de dichloro-2,3 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétonitrile précipitent ; point de fusion mesuré sur banc Köfler : 129 C. On maintient au reflux pendant 6 heures une suspension de 5 g du nitrile prépare ci-dessus dans 50 ml d'une solution aqueuse 10 N d'acide chlorhydrique. On sépare le solide, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. La masse moléculaire du solide obtenu , déterminée par potentiométrie, correspond à la formule brute de l'acide tiénilique et aucune impureté.n'est révélée par chromatographie en couche mince. Le rendement est de 98 %. On peut toutefois, afin d'obtenir un état cristallin parfaitement homogène et faciliter la mise en forme pharmaceutique, le recristalliser dans le dichloro-1,2 éthane. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de l'acide dichloro-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en milieu aqueux acide ou aqueux ou hydroalcoolique basique le dichloro-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétonitrile. 2.- Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'on maintient au reflux pendant au moins 4 heures une suspension du dichloro-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétonitrile dans une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir à 1000C environ en milieu aqueux un équivalent d'hydroxyde alcalin sur le nitrile. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on prépare le dichloro-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétonitrile par réaction du chloracétonitrile avec la (dichloro-2,3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2) cétone.