Brevet FR2375217A1 — publié le 19780721

Les 2-phénylimino-imidazolidines suscitent depuis longtemps un intérêt marqué en raison de leurs propriétés pharmacologiques remarquables. Des composés de ce type sont par conséquent décrits à différentes reprises dans la littérature et par exemple dansles brevets BE nO 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 et 705 944.Dans ces documents figurent également les principaux procédés de préparation des 2-phénylimino-imidazoli dindes, L'invention a pour objet une nouvelle substance, à savoir la 2-bromo-3-chloro-N-2-i.midazolidinylîdene-benzamine de formule ainsi que ses sels d'addition avec des -acides physiologiquement supportables ; ce composé présente de précieuses propriétés thérapeutiques, en particulier des propriétés antihypertensivesO La préparation du nouveau composé de formule I peut etre effectuée par l'un des procédés suivants a) Réaction d'une isothiourée de formule générale ou de ses sels d'addition avec des acides, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone, avec ltéthylene-diamine ou ses sels. La réaction est effectuée à des températures comprises entre 100 et 2500C. Les solvants utilisés peuvent être polaires protiques, polaires aprotiques ou non polaires. La réaction peut également entre effectuée sans utiliser de solvant, à des températures plus élevée, La durée de la réaction se situe entre quelques minutès et plusieurs heures0 b) Réaction d'un composé de formule dans laquelle.Xreprésente un atome de chlore ou un groupe amino, avec l'éthylènedîamine. Si X représente un atome de chlore, la réaction est effectuée à des températures comprises entre OOC et la température ambiante. Comme solvants on peut utiliser des solvants inertes comme l'éther, les cétones, les esters ou les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. Si X représente un groupe amino, on utilise de préférence les sels d'addition avec des acides des composés de formule III ou de l'éthylènediamine. La réaction s'effectue à des tempé rature plus élevées, de préférence à la température de reflux0 Les solvants utilisés peuvent être polaires protiques, polaires aprotiques, ou non polaires0 c) Réaction d'une cyanamide de formule avec l'éthylènediamine ou ses sels d'addition avec des acides. La réaction a lieu à des températures comprises entre 100 et 25o0C0 Les solvants utilisés peuvent titre polaires protiques, polaires aprotiques ou non polaires. De préférence, les partenaires la réaction sont amenés à réagir à la température de reflux du solvant utilisé. d) Clivage du radical acyl à partir d'un composé de formule dans laquelle Acyl représente un groupe acyle, au moyen d'alcools aliphatiques ou d'acides dilués e) Réaction de la 2-bromo-3-chloro-aniline avec l'éthylèneurée en présence d'oxychlorure de phosphore. La réaction a lieu de préférence à des températures de 100 à 200 C. Comme solvants on peut utiliser des hydrocarbures aromatiques inertes, De préférence, on fait réagir les partenaires de la réaction aux températures de reflux. f) Cyclisation d'un composé de formule générale dans laquelle R' représente un groupe sulfhydryle ou 2-bromo-3chlorophényl-amino, à des températures de 150 à 250 C. Par réaction de la 2-bromo-3-chloro-aniline avec le thiocyanate de potassium et le chlorure de benzoyle et saponification subséquente au moyen de lessive de potasse, on forme la thiourée correspondante de formule II, laquelle peut être transformée en sel d'isothiouronium de formule II au moyen d'unagent d'alcoylation tel qu'un halogénure d'alcoyle ou un disulfate d'alcoyle. On peut ensuite, par élimination de l'acide au moyen i lessive de soude, préparer la S-alcoyl-isothiourée de formule IIo Le dichlorure d'isocyanure de rormule III peut être obtenu par réaction de la 2-bromo-3-chloro-aniline avec l'acide formique et réaction subséquente du formanilide formé avec un mélange de chlorure de thionyle et de chlorure de sylfuryle. La guanidine de formule III résulte de la fixation d'ammoniac sur la cyanamide de formule IVo Cette cyanamide peut être obtenue par clivage de H2S à partir de la thiourée de formule II au moyen de sels de mercure ou de plombe Les produits de départ de formule V sont préparés par réaction de la 2-bromo-3-chloro-aniline avec les N-acyl-imidazolidinone (2) en présence d'oxychlorure de phosphore, Les composés de départ de formule VI peuvent être obtenus par réaction de l'isothiocyanate de N-(2-bromo-3-chlorophényle) ou de la N ,N' -di-( 2-bromo-3-chlorophényl) -carbodiimide avec l'éthy- lènediamineO Le composé selon l'invention de formule I peut être transformé de manière habituelle en ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Parmi les acides convenant à la formation de sels, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide caproique, l'acide valérique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide benzorque, l'acide p-HydroxybenzoSqueX l'acide p-aminobenzoSque, 1 'acide phtalique, l'acide cinnamique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, 1 'acide méthanesulfonique, 1 'acide éthanephosphoni que, l'acide 8-chlorothéophyllinique et les acides analogues. Le nouveau composé ainsi que ses sels d'addition avec des acides présentent de précieuses propriétés hypotensives et peuvent par conséquent être utilisés dans le traitement de différentes manifestations de l'hypertonie chez les humains. Le composé de formule générale I et ses sels peuvent être administrés par voie entérale ou parentérale. La posologie est de 0,05 à 30 mg, de préférence de 0,1 à 10 mg. De manière surprenante, avec le composé selon l'invention, à savoir la 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène benzamine, la durée de l'activité hypotensive est plus longue pour un même dosage que dans le cas de la clonidine qui est un antihypertonique agissant avec une force équivalente, comme il résulte du tableau qui figure plus loine L' activité hypotensive a été déterminée chez des lapins sous narcose à l'uréthane. La mesure de la tension a été effectuée sur l'artère carotide au moyen d'un manomètre à mercure, La DE2o est la dose pour laquelle la tension baisse de 20 mm Hg après administration. Composé Hypotension lapins Durée d'activité DE20 (mg/kg) chlorhydrate de clonidine 0,01 80 monochlorhydrate de 2-bromo-3-chloro-N-2 imidazolidinylidène benzamine 0,035 180 Toxicité du composé selon l'invention Les valeurs trouvées pour la DL50 sont rassemblées dans le tableau qui suit Animal testé Voie d'administration Valeur de la DL50 en mg/kg rat I.V. 65 rat per os 215 souris per os 345 Le composé de formule I et ses sels d'addition avec des acides peuvent également être utilisés avec des substances actives d'une autre natures Les formes d'administration galéniques- appropriées sont par exemple les comprimés, les capsules, les suppositoires, les solutions ou les poudres pour la préparation de ces formes d'administration on peut utiliser les adjuvants, excipients, agents de désintégration ou lubrifiants utilisés habituellement ou des substances permettant d'obtenir un effet retard, Les exemples suivants non limitatifs servent à illustrer l'invention. Exemple 1 Monochlorhydrate de 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidene- benzamine (procédé a) 31,6 g (0,0777 mole) d'iodure de N-(2-bromo-3-chlorophényl)-Sméthyl-isothio-uronium sont chauffés au reflux sous agitation pendant 6 heures avec 7,8 ml d'éthylènediamine (à 150%) dans 93 ml de n-butanol. Puis on concentre sous vide jusqu'à siccité, le résidu est dissous dans un peu de méthanol et on filtre la solution. Le filtrat est alcalinisé au moyen de lessive de potasse à 50 % sous addition de glace et d'éther de pétrole; la base imidazolidine précipite alors. On l'essore, on la lave à l'eau et à l'éther de pétrole et on la sèche. Rendement : 15,2 g correspondant à 71,3 de la théorie. pF : 132 - 134 C. On obtient le chlorhydrate de point de fusion 223-2249C par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique à une solution éthérée de la base imidazolidine jusqu'à réaction acide au rouge congo. Ci-après sont donnés les poids moléculaires et les points de fusion d'autres sels d'addition avec des acides : Chlorhydrate : C9H9BrC1N3 x HC1 poids molg: 311,01 pF : 223 - 224 C Bromhydrate : C9H9BrC1N3 x HBr poids mol,: 355,47 pF : 238 - 2400C Nitrate : C9H9BrClN3 x HN03 poids mol.: 337,57 pF : 165 C (décomp.) Maléate : , C9H9BrClN3 x HOOC-CH=CH-COOH (C4H404) poids mol.: 390,62 pF : 167 - 170 C Oxalate :C9H9BrClN3 x HOOC-COOH (C2H204) poids mol.: 364,59 pF : 110 - 115 C (décomp.) 8-chlorothophyllinate: C9H9BrClN3 x C7H7ClN402 poids mol.: 489,17 pP : 241 - 2430C Tosylate : C9H9BrClN3 x C7H803S x H20 poids mol.: 464,77 pF : 162 - 165 C Benzoate : C9H9BrClN3 x C7 H602 poids mol,: 396,68 pF : 177 - 1780C Tartrate : C9H9BrClN3 x C4H606 poids mol.: 424,64 pF : 99 - 1050 (décomp.) Méthanesulfonate :C9H9BrClN3 x CH403S poids mol.: 370,66 pF : 217 - 2210C Citrate : C9H9BrClN3 x C6H807 poids mol.: 466,68 pF : 97 - l050C (décomp.) Exemple 2 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinelidène-benzamine (procédé b). 8,62 g (0,0*3 mole) de dichlorure d'isocyanure de 2-bromo-3chloro-phényle préparéà partir de 2-bromo-3-chloro-formanilide (pF : 139 - 1410C)par réaction avec un mélange de chlorure de thionyle et de chlorure de sulfuryle, sont mis à réagir avec 9,Qg (500 %)d'éthylènediamine dans 75 ml d'éther absolu à 50C sous agitation. Après addition complète dichlorure d'isocyanure, on agite encore pendant 5 à 10 minutes à 5 C. On laisse la température remonter jusqu la température ambiante et on agite encore pendant 30 minutes à cet-te température. Le mélange réactionnel est concentré sous vide jusqu'à siccité et le résidu est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué.Pour purifier, on extrait avec de l'éther à une valeur de pH 7 (établie au moyen de lessive de soude diluée) et on jette la phase éthérée. Ensuite on alcalinise avec NaOH dilué et on essore la base imi dazolidineprécipitea' on lave à l'eau jusqu'à neutalite'etcnsèch La 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine restante n'est que faiblement souillée (contrôle par chromatographie en couches minces) et peut, en vue d'une purification plus poussée, être chromatographiée sur gel de silice avec comme éluant un mélange méthanol : acétone : chloroforme = 6 : 3 : 15. Rendement : 6, 3 g correspondant à 76,5 % de la théorie. pF : 132,0 à 134,00C, Exemple 3 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinyîide'ne-benzamine (procédé c) 6,1 g (0,026 mole) de 2-bromo-3-chloro-phénylcyanamide sont chauffés au reflux sous agitation pendant 5 heures avec 8,4 g (150 %) de monotoluénesulfonate d'éthylènediamine dans environ 50 ml d'alcool amylique. On laisse refroidir pendant unenuit le mélange réactionnel clair et on le concentre sous vide. Le résidu est repris dans HC1 lN,on sépare les particules insolubles par filtration et la solution chlorhydrique fractionnée à des valeurs de pHcroissante (alcalinisation au moyen de lessive de soude 2N) est extraite à ltéther. De l'ensemble des fractions éthérées (environ 10) on réunit celles qui ne renferment que le nouveau dérivé dtimidazo (contrôle par chromatographie en couches minces). Après séchage des extraits éthérés réunis, l'éther est chassé sous vide. La base imidazolidine restante cristallise completement après un certain temps. Rendement : 0,8 g correspondant à 11,1% de la théorie. pF : 135 à 1390C. La substancé obtenue est identique à un authentique. Exemple 4 2-bromo-3-chloro-N-2-îmidazolidinylide'ne-benzamine (procédé d) 2,85 g (0,01 mole)de chlorhydrate'de N-(2-bromo-3-chlorophényl)- guanidine sont chauffés au reflux pendant 20 heures en agitant bien avec 0,68 ml (0,01 mole) d'éthylènediamine dans 25 ml d'alcool amylique. Le mélange réactionnel est concentré sous vide jusqu'à siccité et le résidu est dissous dans HC1 2N et de l'eau. On extrait à l'éther de façon fractionnée à des valeurs de pH croissantes (addition de NaOH 2N) et on réunit les fractions éthérées qui, selon la chromatographie en couches minces, ne renferment qu'un seul produit. Après séchage sur sulfate de calcium anhydre, on concentre sous vide jusqu'à poids constant. Le dérivé d'imidazolidine résultant précipite alors sous forme d'huile pour cristalliser complètement après quelque. temps. La substance se révèle comme étant identique à la 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine de pF 132,0 à 134,O!C dans différents systèmes de chromatographie en couches minces. Rendement : I,0 g correspondant à 36,42 0 de la théorie. Exemple 5 2-brorio-3-chîoro-N-2-imidazoîidinylidène-benzamine (procéde d) a) Préparation de la 1-acétyl-2-(2-bromo-3-chlorophényl-imino)- imidazolidine. 8,25 g (0,04 mole) de 2-bromo-3-chloroaniline sont chauffés à une température de 55"C sous agitation pendant environ 10 heures dans 58 ml d'oxychlorure de phosphore avec 5,64 g (0,044 mole) de 1-acétyl-imidazolidine-2-one. On élimine ensuite sous vide l'oxychlorure de phosphore en excès. Le résidu est -aussitôt introduit en agitant dans environ 180 ml d'eau glacée. Après filtration, le filtrat est alcanilisé au moyen de lessive de soude 5N en refroidissant par de la glace; la 1-acétyl-2-(2-bromo-3-chloro-phénylimino > timidazolidine précipite alors. On essore, on lave à liteau jusqu neutra lité et l'on sèche. Rendement : 8,4 g correspondant à- 66,34 Ç de la théorie. pF : 140 - 1460C. b) Saponification de la 1-acétyl-2-(2-bromo-3-chlorophénylimino)- imidazolidine en 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène- benzamine. 6,3 g (0,020 mole) de 1-acétyl-2-(2-bromo-3-chlorophénylimino) -imtdazolidine sont chauffés au reflux sous agitation pendant 6 heures dans 80 ml de méthanol avec 1,5 ml d'acide chlorhydri que concentré. Le dérivé d'imidazolidine résultant de cette opération se révèle identique à la 2-bromo-3-chloro-N-2-imida zo.lidinylidène-benzamine de pF : 132,0 à 134, 00C dans diffé rents systèmes de chromatographie en couches minces, par exem ple dans le mélange benzène : dioxanne : ammoniaque concentrée: méthanol = 50 : 40 : 5 : 5. Le Rf est alors de 0,75. Exemple 6 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine (procédé a) 2,0 g (0,0075 mole) de N-(2-bromo-3-chlorophényl)-isothiourée sont chauffés pendant 30 minutes à environ 165"C avec 0,75 ml (150 %) d'éthylenediamine. Le mélange réactionnel est dissous dans de l'acide chlorhydrique 1 N. La solution est extraite à l'éther de façon fractionnée à des valeurs de pH croissantes (addition de NaOH 2N). Les extraits éthérés qui selon la chromatographie én couches minces ne renferment qu'un seul produit sont réunis, séchés sur MgS04 et concentrés sous vide. I1 reste 0,45 g (correspondant à 21,85 % de la théorie) de 2-bromo-3-chloro-N-2 imidazolidinylidène-benzamine de point de fus;ion 129 à 1340C. La substance est identique --au matériau authentique. Exemple 7 2-bromo-3-chloro-X-2-imidazolidinylidène-benzamine (procédé e) 8,25 g (0,04 mole) de 2-bromo-3-chloro-aniline sont chauffés au reflux sous agitation pendant douze heures dans 25 mldetoluer' absolu avec 3,44 g(0,04 mole) d'éthylèneurée et 25 ml d'oxychlorure de phosphore. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité. Le dérivé d'imidazolidine résultant de ce processus se révèle comme étant identique à la 2-bromo-3-chloro-N-2-imida zolidinylidène-be zamine de pF : 132,0 à 1340C dans différents système de chromatographie en couches minces, par exemple dans le système benzène : dioxanne : ammoniaque concentrée~ éthanol = 50 : 40 : 5 : 5. (Rf = 0,75). Exemple 8 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine (procédé f) On ajoute lentement sous agitation (refroidissement par de la glace) à une température de 20 à 25"C, 8,82 g (0,021 mole) de N, N@-di-(2-bromo-3-chlorophényl)-carbodiimide, dissous dans 10 ml de benzène absolu au mélange de 1,27- g (0,021 mole) d'é thylène~diamine dans 30 ml de benzène absolu. On laisse ensuite réagir à la température du reflux, pendant 9 heures et on concentre le mélange réactionnel sous vide.On obtient 10 9 (correspondant à 99,0 % de la théorie) du produit intermédiaire de formule sous forme d'une huile visqueuse brunâtre. 10 g de l'huile visqueuse sont chauffés à 2200C pendant une heure sous le vide de la trompe à eau. La cyclisation en 2-bromo-3-chloro-N-2zmida- zolidinylidène-benzamine se fait alors. Pour traiter le produit de la réaction, on ajoute du méthanol et on élimine les particules insolubles par filtration. La solution méthanolique est concentrée sous vide.Le dérivé d'imidazolidine résultant de ce processus se révèle comme identique à la 2-bromo-3-chloro N-2-imidazolidinylidène-benzamine de pF : 132,0 - 1340C dans différents systèmesde chromatographie en couches minces, par exemple dans le système benzène : dioxanne :ammoniaque concentrén: méthanol = 50 : 40 : 5 : 5. (Rf = 0,75). Exemple 9 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinvlidène-benzamine (procédé f) On ajoute lentement sous agitation (refrodissement par de la glace) à une température de 20 à 250C, 1p5 g (0,0051 mole) d'isothiocyanate de N-(2-bromo-3-chlorophényle) dissous dans 2 ml de benzène absolu à un mélange de 0,31g (0,0051 mole) d'éthylène diamine dans 5 ml de benzène absolu. On laisse ensuite réagir à la température ambiante pendant 2 heures et on concentre le mélange réactionnel sous vide. On obtient un produit intermédiaire blanc. Celui-ci est chauffé pendant 30 minutes à environ 165 C. On dissout le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique 1 N peton extrait de façon fractionnée à l'éther à des valeurs de pH croissantes (addition de NaOH 2N). Les extraits éthérés qui selon la chromatographie en couchès minces ne renferment qu'un seul produit sont réunis, séchés sur MgS04 et concentrés sous vide. I1 reste 0,1S g (correspondant à 10,71 , de la théorie) de 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine de point de fusion 128 à 132"C. La substance est identique au matériau authentique. Exefnples les de formulations- Exemple 10 Substance active selon l'invention 0,15 mg Amidon de mats 160,00 mg Phosphate de calcium sec. 250,QO mg Stéarate de magnésium- 9,85 mg Total : 420,00 mg Préparation : Les différents constituants sont mélangés intensivement les uns avec les autres et le mélange est granulé de façon habituelle. Les granulés sont pressés en comprimés de 420 mg renfermant chacun 5 mg de substance active. Exemple Il : Capsulesen gélatine Le contenu des capsules se compose comme suit Substance active selon l'invention 0,3 mg Amidon de mats 199,7 mg 200,0 mg Préparation : Les constituants du contenu de la capsule sont mélangés intensément et des portions de 200 mg du mélange sont introduites dans des capsules en gélatine de taille appropriée. Chaque capsule renferme 0,3 mg de la substance active. Exemple 12 Solution pour injections La solution est prépare à partir des constituants suivants Substance active selon l'invention 1,5 parties Sel de sodium de l'acide éthylènedi mine- tétracétique 0,2 partie Eau distillée qsp 100,0 parties Préparation La substance active et le sel de sodium de l'acide éthylène diamine-tétracétique sont dissous dans la quantité d'eau suffisante et amenews! au volume désirs avec de l'eau. La solution est filtrée pour en éliminer les particules en suspension et introduite dans des ampoules de 2ml dans des conditions aseptiques. Enfin on stérilise les ampoules et on les ferme. Chaque ampoule renferme 20 mg de substance active. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spZciale- ment envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS La La 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine et ses sels d'addition avec des acides. 2. Procédé de préparation de la 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine et-de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que on fait réagir une isothiourée de formule générale ou ses sels d'addition avec des acides, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone, avec ltéthylènediamine ou ses sels d'addition avec-des acides; et en ce qu ' on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 Procédé de préparation de la 2-bromo-3-chloró-N-2-imidazolidinyle dène-benzamine et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule dans laquelle X représente un atome de chlore ou un groupe amino, avec l'éthylène,diamine; et en ce que l'on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu en un sel d'additionavec un acide. 4. Procédé de préparation de la 2-bromo-3-chloro-N-2-imida zolidinylidène-benzamine et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que on fait une réagir une cyanamide de formule avec l'éthylènediamine; et en ce qu'on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide. 5. Procédé de préparation de la 2-bromo-3chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que : on clive, au moyen d'alcools aliphatiques ou d'acides dilués, le radical acyle à partir d'un composé de formule dans laquelle "Acyl" représente un groupe acyle; et en ce qu'on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide. 6. Procédé de préparation de la 2-bromo-3-chloro-N-2imidazolidinylidène-benzamine et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que on fait réagir la 2-bromo-3-chloro-aniline avec l'éthylèneurée en présence d'oxychlorure de phosphore, et en ce qu'on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide. 7. Procédé de préparation de la 2-bromo-3-chloro-N-2 imidazolidinylidène-benzamine et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que on cyclise, à des températures de 150 à 2500C, un composé de formule générale dans laquelle R' représente un groupe sulfhydryle ou le groupe 2-bromo-3-chlorophénylamino; et en ce qu'éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide. 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active, de la 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidiny lidène-benzamine ou ses sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides. 9. Procédé de préparation du médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on formule la 2-bromo-3-chloro N-2-imidazolidinylidène-benzamine ou ses sels d'addition avec des acides avec des adjuvants, excipients, agents de désintégration ou lubrifiants ou substances pour obtenir un effet retard habituels pour préparer des comprimés, des capsules, des suppositoires, des solutions ou des poudres. 10. Application de la 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine ou de ses sels d'addition avec deys acides au traitement de l'hypertonie. 11. AppliCation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la 2-bromo-3-chloro-N-2-imidazolidinylidène-benzamine est utilisée à une dose de 0,05 à 30, de préférence 0,1 à 10 mg.