Brevet FR2357549A1 — publié le 19780203

La présente invention concerne de nouveaux triazoles, des procédés pour leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. La demanderesse a recherché des composés possédant un effet thérapeutique sur les états d'hypertension. De nombreux agents hypotenseurs sont connus depuis fort longtemps. On sait que ces agents exercent leur action par des mé- canismes différents. Beaucoup de ces agents, actuellement utilisés, ont des effets secondaires ayant des implications cliniques très importantes. Un exemple bien connu de tels effets secondaires est l'augmentation de la tension artérielle pendant une durée plus ou moins longue après l'administration et avant le déclenchement de la chute de tension recherchée. Un autre exemple est l'effet sédatif de ces agents,pouvant conduire à des conséquences graves chez des sujets exerçant une activité qui exige de la présence d'esprit, par exemple la conduite de véhicules. Les brevets suédois n 7.308.305-1 et 7.415 579-7 décrivent des triazoles substitués possédant des effets hypotenseurs. On a maintenant constaté que certains composés substitués apparentés aux 3-benzylidène-hydrazino-1,2,4-triazoles avaient ia tension arterielie. la propriété d'abaisser/chez les animaux non anesthésiés souffrant d'hypertension provoquée, à des doses d'administration par voie orale qui ne sont pas accompagnées de sédation ni d'autres effets secondaires. Ces triazoles substitués répondent à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 ,identiques ou différents,représentent chacun un atome d'hydrogène, un gronpe nitro, alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle ou un atome d'halogène, R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcnxy ou nitro ment et n est égal à 1 ou 2. L'invention compren5/les sels. pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les groupes alkyle représentés éventuellement par R1 et R2 sont de préférence des groupes alkyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone mieux encore jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, n-, sec. -, iso- et tert.-butyle. Les groupes alcoxy représentés éventuellement par R1 et R2 sont de préférence des groupes alcoxy inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone mieux encore jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n- et iso-propoxy, n-, sec.-, iso et tert.-butoxy. Les groupes alcoxyalkyle représentés éventuellement par Rl et R2 sont de préférence des groupes alcoxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 7, ou mieux encore jusqu'S 4,atomes de carbone dans chacun des fragments alkyle, par exemple les groupes méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, méthoxy-n-propyle, éthoxyméthyle, éthoxy éthyle, éthoxyisopropyle, tert.-butoxyméthyle et méthoxy-tert. butyle. Les halogènes représentés éventuellement par R et R sont des atomes de brome, d'inde, de chlore ou de fluor. Lorsque R représente un groupe alkyle, les observations faites ci-dessus relativement à R1 et R2 restent valables. Les halogènes rapràsentés éventuellement par R sont les mêmes que ceux représentés par R et R. Lorsque R3 représente un groupe alcoxy(alkyl-O-) il s'agit de préférence d'un groupe alcoxy contenant jusqu'à 7 atomes de carboneJou mieux encore jusqu'à 4 atomes de carbone,par exemple des groupes méthoxy,ethoxy, n- et iso-propoxy,n- et tert.-butoxy. Le groupe nitro représenté éventuellement par R3 est le groupe -NO2. Parmi les composés de l'invention les plus appréciés,on peut citer les suivants: 1)3-(2,6-diméthylbenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazoole, 2)3-(2,4,6-triméthoxybenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, 3)3-(2-bromo-6-chlorobenzylidènchydrazino)-1,2,4-triazole, 4)3-(2,6-dichlorobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, 5)3-(3,4-dichlorobenzylidènehydrazino) 1,2,4-triazole, 6)3-(2,5-diméthoxybenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, 7)3-(4-fluoro-2-nitrbenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, 8)3-(4,5-diméthoxy-2-nitrobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, 9)3-(2,4,6-triméthylbenzylidènechydrazino)-1,2,4-triazole. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par l'un des procédés analogues ci-après: a) on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R1, R2, R et n ont les significations indiquées cidessus, avec un composé de formule (III) dans laquelle R et RD ont les significations indiquées ci-dessus. b)on fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle R, R2, R3 et n ont les significations indiquées ci-dessus,avec un composé de formule V et c) on diazote un composé de formule VI: dans laquelle R@, R , R@ et n ont les significations indiquées ci-dessus. Dans les trois cas, on obtient un composé de formule I. Selon les conditions opératoires et la nature des produits de départ produit final est obtenu a l'état de base libre ou de sel formé par addition avec un acide ces deux formes entrant dans le cadre de l'invention. On peut ainsi obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes2 ainsi que des hbmi-amino, sesquiou poly-hydrates.Les sels des composés de formule I et d'acides peuvent etre transformés de manière connue en soi en bases libres à l'aide de réactifs basiques tels que -des alcalis ou par une opération d'échange dotions. De leur coté, les bases libres peuvent être transformées en sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux, Lorsqu'on prépare des sels d'acides, on utilise de préférence des acides qui donnent des sels thérapeutiquement accéptables.On peut citer en particulier les acides halogènhydriques, les acides sulfoniques, l'acide phosphorique, l'acide nitrique et l'acide perchlorique, les acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques et hétérocycliques comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, pyruvique, phénylacétique, benzoique, p-aminobenzoique, anthranilique, p-hydroxybenzoique, salicylique ou p-aminosalicylique, embonique, méthane-sulfoniqlue,éthane- sulBonique, hydroxyéthane-sulfonique,éthylbne-sulfonique,halogéno- benzène-sulfonique, toluène-sulfonique, naphtylsulfonique ou sulfanilique; on peut citer encore la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels des composés de formule I ou d'autres sels,par exemple les picfiates, peuvent servir à la purification des bases libres. On peut former des sels des bases libres, séparer ces sels de la solution et récupérer la base libre sous une forme plus pure à partir d'une nouvelle solution du sel. La parenté entre les composés de formule I à l'état de bases libres et leurs sels justifie évidemment que ces derniers soient compris dans le cadre de l'invention. Les produits de départ de la préparation des composés de formule I et de leurs sels sont connus ou, lorsqu'ils sont nouveaux, peuvent etre préparés par des procédés connus en soi. Pour l'usage clinique, les composés selon l'invention sont administrés par voie orale ou rectale ou par injection,sous forme de compositions thérapeutiques contenant un composant actif à l'état de base libre ou de sel d'acide non toxique pharmaceuti quement acceptablebpar exemple de chlorhydrate, de lactate, d'acétate, de sulfamate, en combinaison avec un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique. Ce dernier peut être un diluant solide2 semi-solide ou liquide ou consister en une capsule. Ces compositions thérapeutiques font également l'objet de l'invention.Habituellement, la concentration du composé actif dans la composition thérapeutique est de 0,1 à 99% en poids, de 0,5 à 20% en poids dans les compositions pour injection et de 2 à 50% en poids dans les compositions pour administration orale. Pour préparer des compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention sous forme de doses unitaires pour l'administration orale, on peut mélanger le composé actif choisi avec un véhicule solide pulvérulent tel que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, l'amylopectine, un dérivé de la cellulose ou la gélatine, ainsi qu'avec un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium,le stéarate de calcium ou une cire de polyéthyîène-glycol. Le mélange est ensuite mis sous forme de comprimés.Si l'on désire des comprimés enrobés,on peut appliquer sur un noyau préparé comme décrit ci-dessus un enrobage d'une solution concentrée de sucre qui peut contenir de la gomme arabique, de la gélatine, du talc, du bioxyde de titane, ou un revêtement d'un vernis dissous dans un solvant organique volatil ou un mélange de tels solvants. A ce revêtement,on peut ajouter des colorants variés permettant entre autres de distinguer des comprimés contenant des composés actifs différents ou des proportions différentes du composé actif. On peut préparer des capsules de gélatine molle contenant un mélange du ou des composés actifs selon l'invention et d'huile végétale. Des capsules de gélatine dure peuvent contenir des granules du composé actif en combinaison avec un véhicule solide pulvérulent tel que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol,l'amidon de pommes de terre ou de niais2 1'amyîopectine, des dérivés de la cellulose ou de la gélatine Les doses unitaires pour l'administration rectale peuvent être préparées sous forme de suppositoires contenant la substance active en mélange avec une base grasse neutre ou sous forme de capsules de gélatine rectales contenant la substance active en mélange avec une huile végétale ou de l'huile de paraffine. Les compositions liquides pour l'administration orale peuvent être préparées sous la forme de sirops ou de et par exemple de solutions contenant de 0,2 à 20% en poids du constituant actif 2 le solde consistant en sucre et un mélange d'e- thanol,d'eau, de glycérol et de propylène-glycol. Ces compositions liquides peuvent éventuellement contenir des colorants, des substances aromatisantes, de la saccharine et, comme agent épaississant, de la carboxyméthylcellulose. Les solutions pour administration parentérale par injection peuvent être préparées sous la forme de solutions aqueuses dun sel pharmaceutiquement acceptable et soluble dans lteau,du composé actif,de préférence à une concentration de 0,5 à 10% en poids. Ces solutions peuvent également contenir des stabilisants et/ou des substances tampons et peuvent être logées dans des ampoules représentant des doses unitaires différentes. Les comprimés pharmaceutiques pour administration orale sont préparés comme suit:on broie les substances solides ou on les tamise jusqu'à une dimension de particule déterminée,on homo généise le liant et on le met en suspension dans un solvant approprié. On mélange les composants actifs et les produits auxiliaires avec la solution du liant. On humidifie le mélange de manière à former une suspension uniforme ayant la consistance de la neige mouillée. L'humidification provoque une légère agglomération des particules: on presse la masse sur un tamis d'acier inoxydable à ouverture de maille d'environ 1 mm. On sèche des couches du mélange dans des chambres de séchage étroitement surveillées pendant 10 heures environ au bout desquelles on:parvient à la dimension de particule et à la consistance voulues.On tamise les granules du mélange sec afin d'éliminer les fines éventuelles. On ajoute au mélange des agents désagregeants,lubrifiants et anti-adhérence. Finalement, on presse le mélange en comprimés sur une machine équipée des poinçons et matrices appropriés à la dimension voulue. La pression appliquée a une influence sur la dimension du comprimé, sa résistance mécanique et sa vitesse de dissolution dans l'eau. Habituellement,on comprime à une pression comprise dans l'intervalle de 0,5 à 5 tonnes. Les comprimés sont fabriqués à raison de 20.000 à 200.000 à l'heure. Les comprimés, spécialement ceux qui sont irréguliers ou ont un goût amer, peuvent être enrobés d'une couche de sucre ou d'une autre substance alimentaire. Ils sont ensuite emballés à l'aide de machines équipées de dispositifs de comptage électronique Les différents types d'emballage consistent en pommadiers en verre ou en matière plastique, boîtes, tubes et emballages adaptés à-un dosage particulier. La posologie quotidienne type de substance active varie selon les besoins indiziduels et le mode d'administration. En géné- ral, les posologies quotidiennes vont de 100 à 1 000 mg par voie orale et de 5 à 40 mg par voie intraveineuse. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentage s'entendent en poids, sauf-mention contraire. EXEMPLE 1 On dissout 9,6 g de dichlorhydrate du 3-hydrazino-1,2,4triazole dans 10 ml d'eau et 95 ml d'éthanol -à 96% à chaud. On ajoute à la solution, peu à peu, 9,8 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde et on porte au reflux pendant la nuit. On refrcidi et on dilue par un volume égal d'éther isopropylique puis on filtre.On chauffe les cristaux obtenus dans l'éthanol, on refroidit,on filtre et on lave à l'éther isopropylîque. La recristallisation finale est effectuée dans l'eau. On obtient le chlorhydrate du 3-(2,6-dichlorobenzylidène hydrazino)-1,2,4-triazole fondant à 1940C. EXEMPLE 2-(mode opératoire b) On dissout 17,5 g de dichlorobenzaldéhyde et 12,6 g de N,N'-diaminoguanidine dans 100 nil d'éthanol à 99% et on porte au reflux pendant une nuit. On évapore le solvant et on redissout le résidu dans 100 ml d'acide formique à 98% puis on porte au reflux pendant une 1/2 heure. On laisse refroidir à 500C environ, on ajoute 100 ml d'HCl 6N et on porte au reflux pendant encore 30 mn. Au refroidissement,le composé recherché, le chlorhydrate de 3-(2,6-dichlorobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, cristallise. On filtre les cristaux, on les lave à et on les sèche. Rendement: 65% de produit fondant à l'éthanol EXEMPLE 3(mode opératoire c) On dissout lOg de 184 C. hydrazino)-l,2,4-triazole dans 125 ml de méthanol et 1 ml d'HCl concentré. On ajoute goutte à goutte, entre -5 et O5C, une solution de 2,2g de 1-amino-3-(2,6-dichlorobenzylidène- dans 25 ml d'eau. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On évapore le solvant et on alcalinise le résidu à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium. Après filtration de la substance solide, on la redissout dans I'éthanol et on acidifie par NaNO2 concentré; le chlorhydrate précipite par addition d'éther isoprppylique. Finalement, on recristallise le chlorhydrate de 3-(2,6-dichlorobenzyli dènehydrazino)-1,2,4-triazole dans l'eau. Rendement: 59% de produit fondant à 194 C. Les composés identifiés dans le tableau I ci-après ont été préparés par un mode opératoire analogue à celui de 1' exemple 1. Les points de fusion indiqués sont ceux des bases Exemple n R R R P.F. C 4 H H H 250 5 F NO2 H 204 6 CH3O- CH3O- 4-CH3O- 223 7 Cl F H 224 8 CH30- CH3O- H 186 9 CH3 CH3 H 220 10 Br Cl H 212 11 Cl CH3O- H 230 12 Br Br H 203 13 Cl H 3-C1 240 14 H H 3-Cl,4-C1 246 15 CH3O- H 5-CH30- 228 16 CH3- CH3- 4-CH3O- 230 17 NO2- H 4-F 250 18 NO2- H 4-CH30 255 5-CH30 19 CH3- CH3- 4-CH3 246 20 CH3- CH3O- 4-CH3 230 21 H H 3-Cl,5-Cl 250 EXEMPLE 22 On prépare un sirop à 20 g/l de composé actif à partir des constituants ci-après:: 3-(2,6-dichlorobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole,HCl- 2,0g saccharine 0,6g sucre 30,0 g glycérine 5,0 g substance aromatisante 0,1 g éthanol à 96% 10,0 ml eau distillée complément à 100 ml On dissout le sucre, la saccharine et le sel actif dans 60 g d'eau chaude. Après refroidissement,on ajoute la glycérine et une solution de la substance aromatisante dans ltéthanol.Finale- ment,on complète à volume final de 100 ml par de l'eau. La substance active utilisée dans cet exemple peut être remplacée par d'autres sels formés par addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. EXEMPLE 23 On mélange 250g du chlorhydrate de 3-(2,6-diméthoxybenzy- lidènehydrazino)-1,2,4-triazole avec 175,8 g de lactose, 169,7g d'amidon de pommes de terre et 32g de silice colloidale. On humidifie par une solution de gélatine à 10% et on passe au tamis à 1,4 mm d'ouverture de maille. Après séchage, on ajoute 160g d'amidon de pommps de terre, 50g de talc et 5g de stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés (10 000) contenant chacun 25 mg de substance active. On peut préparer des comprimés qui contiennent une proportion quelconque de substance active. EXEMPLE 24 On prépare des granules à partir de 250g de chlorhydrate du 3- (2, 6-diméthylbenzylidènehydrazino)-l, 2,4-triazole, 175,9 g de lactose et 25g d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone. Après séchage,on mélange les granules avec 25g de talc,40g d'amidon de pommes de terre et 2,50g de stéarate de magnésium et on presse en comprimés (10 000). Ces comprimés sont tout d'abord enrobés d'une solution alcoolique à 10% de gomme-laque puis d'une solution aqueuse à 45% de saccharose, 5% de gomme arabique,4% de gélatine et 0,2% de colorant. Après ces premiers revêtements,on saupoudre de talc et de sucre en poudre. On recouvre ensuite d'un sirop de sucre à 66% et on polit à l'aide d'une solution de cire de carnauba à 10% dans le tétrachlorure de carbone. EXEMPLE 25 On dissout lg de chlorhydrate de 3-(2-bromo-6-chlorobenzy- lidènehydrazino)-1,2,4-triazole, 0,8 g de chlorure de sodium et 0,1 g d'acide ascorbique dans une quantité d'eau distillée suffisante pour compléter à 100 ml . Cette solution,qui contient lOmg/ ml de substance active,est logée en ampoules qu'on stérilise par un chauffage de 20 min. à 1200C. Effets biologiques L'effet hypotenseur du composé de l'exemple 1 a été étudié sur des rats non anesthésiés, non imités dans leur activité, souffrant d'hypertension spontanée. Pour permettre un enregistrement de la tension artérielle,on a implanté un cathéter dans l'aorte des animaux par l'intermédiaire de l'artère carotide. On a administré le composé de l'exemple 1 à 6 rats, en 3 doses orales consécutives de 5, 20 et 100 micromoles par kg de poids corporel, à intervalles de 2 heures. A 6 rats formant un groupe témoin,on a administré uniquement le véhicule (Methocel à 5% dans l'eau, 5 ml/kg de poids corporel) aux mêmes intervalles de temps. Les valeurs de la tension artérielle avant administration et deux heures après chaque dose sont rapportées dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU .2 Tension artérielle, mm Hg exemple 1 Témoins avant administration 156 t 4 158 t 4 2 heures après administration de 5 moles/kgx) 140 # 5 144 # 4 25 moles/kgz) 123 # 4 144 # 4 125 umoles/kgx) 109 t 4 149 + 5 24 heures après administration 150 + 6 166 + 8 x) dose cumulée. I1 est évident que le composé de l'exemple 1 abaisse la tension artérielle dans une mesure qui est fonction de la dose, et que la durée de 1'effet hypotenseur dépasse 2 heures. Aux doses administrées, le composé de l'exemple 1 est dépourvu d'effets secondaires apparents sur la vivacité,l'activité motrice,etc. Certains résultats obtenus avec d'autres composés de l'invention sont rapportés dans le tableau 3 ci-après. Le mode opératoire d'essai est le même que ci-dessus. TABLEAU 3 Composé Différence de tension artérielle (%) à la dose de 125 micromolesvkg Exemple 4 -10 Exemple 5 -10 Exemple 6 -30 Exemple 7 -25 Exemple 9 -40 Exemple 10 -30 Exemple 14 -20 Exemple 15 -20 Exemple 17 -15 Exemple 18 -15 Exemple 19 -15 -REVENDICATItNS- l.ComposXs répondant à la formule 1 2 dans laquelle R et R ,identiques ou différents ,représentent chacun un atome d'hydrogène,un groupe nitro,alkyle, alcoxy,alcoxyalkyle ou un atome d'halogène; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène, ou un groupe alcoxy ou ni trooet n est égal à 1 ou 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication l,pris dans le groupe formé par le 3-(2,6-dimAthylbenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, le 3-(2-bromo-6-chlorobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, le 3-(2,4,6-triméthoxybenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, le 3-(2,6-dichlorobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, le 3-(3,4-dichlorobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, le 3-(2,5-diméthoxybenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, le 3-4-fluoro-2-nitrobenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole, le 3-(4,5-diméthoxy-2-nitrobenzylidènethydrazino)-1,2,4-triazolo, le 3-(2,4,6-triméthylbenzylidènehydrazino)-1,2,4-triazole et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication l,caracterisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle les symboles utilisés ont les significations indiquées dans la revendication l,avec un composé de formule III: 4. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication l,caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule IV: dans laquelle les symboles utilisés ont les significations indiquées dans la revendication l,avec un composé de formule V 5.Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication l,caractérisé en ce que l'on diazote un composé de formule VI dans laquelle les symboles utilisés ont les significations indiquées dans la revendication 1. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5caractérisé en ce que l'on transforme les bases libres obtenues en sels pharmaceutiquement acceptables ou les sels obtenus en les bases libres correspondantes. 7. Procédé selon la revendication 3,caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2,6-dichlorobenzaldéhydr, le 2,6-diméthyl- benzaldéhyde, le 2,4,6-triméthoxybenzaldéhyde, le 2-bromo-6-chlorobenzaldéhyde,le 3,4-dichlorobenzaldéhyde,le 2,5-diméthoxybenzal déhyde,le 4-fluoro-2-nitrobenzaldéhyde, le 4,5-diméthoxy-2-nitro- benzaldéhyde ou le 2,4,6-triméthylbenzaldéhyde avec le 3-hydrazino-1,2,4-triazole. 8. Compositions thérapeutiques,caractérisées en ce qu'elles contiennent,comme constituant actif,un composé selon les revendications 1 ou 2. 9. Compositions selon la revendication s , caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,1 à 99%, de préférence d'environ 0j5 à 20% , en poids, du composé actif. 10, Compositions selon la revendication 8 pour l'administration parentérale,caractérisées en ce qu'elles consistent en solutions aqueuses d'un sel hydrosoluble du constituant actif à une concentration d'environ 0,5 à 1D% du poids de la composition. 11. Compositions selon la revendication8 pour l'administration orale,caractérisées en ce qu'elles contiennent environ 2 à 50% en poids du composé actif.