Brevet FR2374908A1 — publié le 19780721

La présente invention a pour objet un médicament constitué par l'association en proportion optimale d'une substance vagomimétique,le salicylate d'amino-oxyde d'ésérine,et de chlorhydrate d'acide glutamique dans le but d'obtenir une facilité de lu digestion en potentialisant la sécrétion gastrique. On sait que le salicylate d'amine-oxyde d'ésérine, inhibiteur de l'acétyl-choline estérase est un stimulant vagal. Il excite la sécrétion chlorhydropeptique de l'estomac. On sait également que l'excitation chimique de l'antre, par les aliments en particulier, entraîne la libération de gastrine. La gastrine stimule également intensément la sécrétion chlorhydropeptique de l'estomac. La secrétion chlorhydropeptique de l'estomac dépend donc du tonus vagal et du taux de gastrinémie sanguine. Un fait a également été récemment mis en évidence l'inhibition de la sécrétion de gastrine antrale par l'acidité gastrique elle-mEme. Cette observation rend illusoire les interprétations de donnnées expérimentales qui sont recueillies en dehors des repas. En effet, la sécrétion gastrique acide non tamponnée par les aliments inhibe la sécrétion de gastrine, la diminution de la sécrétion de gastrine entraînant secondairement une diminution du débit acide. De plus, les taux de gastrinémie basale et postprandiale sont plus élevés chez les patients dyspeptiques ou gastriques. Il paratt donc nécessaire d'établir le rapport d'efficacité thérapeutique optimal dans ce domaine au cours de repas tests chez les animaux d'expérience et d'étudier l'effica- cité des traitements proposés chez les patients atteints d'affection digestive et non chez les individus normaux. Conformément à l'invention le médicament se compose de salicylate d'amine-oxyde~d'ésérine et de chlorhydrate d'acide glutamique en proportion convenable. Suivant une autre caractéristique de l'invention, le médicament contient de 1 à 4 parties en poids de salicylate d'amine-oxyde d'ésérine pour 66 à 132 parties en poids de chlorhydrate d'acide glutamique. ExPérimentation animale. Chez dix chiens, porteurs d'une poche fundique innervée (poche de Pavlov réalisée selon la technique de Gregory), on a pratiqué six tests au cours desquels on a administré un repas de 150 g de viande. Dans un cas, ce repas fut administré seul, dans un cas il fut accompagné de l'administration orale de salicylate d'amine-oxyde d'ésérine, dans les autres cas, il fut accompagné de l'administration orale de salicylate d'amineoxyde d'ésérine et de doses variables de cElorhydbate d'avide glutamique. Au cours de ces repas tests furent pratiquée des dosages sanguins de gastrine et des dosages de l'acide sécrété dans la poche fundique. Les résultats de ces expérimentations sont repris dans le tableau I. Ils montrent une augmentation du débit acide, du débit intégré de gatrine et du pic de gastrinémie par le salicylate d'amine-oxyde d'ésérine (2) et une potentialisation de son effet par le chlorhydrate d'acide glutamique (3), (4), (5). Par contre, une dose élevée de chlorhydrate d'acide glutamique (6) oue un rôle inhibiteur. (Voir tableau I *ge 4). Etude de la sécrétion gastrinique chez l'homme. On a testé des patients accusant des troubles dyspeptiques et gastriques chez lesquels le débit chlorhydropeptique était inférieur à la normale au cours de l'épreuve maximale & la pentagastrine. Chez ces patients, le taux de gastrinémie basal était également supérieur aux valeurs normales Vingt patients ont subi onze repas tests. Le repas consiste à absorber 150 mg de viande hachée cuite non grasse. Au début du repas les patients ont reçu per os ou le salicylate d'amine-oxyde d'ésérine ou cette drogue associée à des doses variables de chlorhydrate d'acide glutamique. Au cours de ces repas les paramètres étudiés ont été : le débit intégré de gastrine et le pic gastrinique maximal. Les résultatssont repris dans le tableau II. Ils permettent d'observer un effet stimulant de la sécrétion de gastrine du salicylate de l'amine-oxyde d'ésérine et une potentialisation très intense de cet effet par le chlorhydrate d'acide glutamique (4), (5) et (8),(9). Cet effet de potentialisation est moins marqué pour l'administration de dosee fortes de chlorhydrate d'acide glutamique (6) et (10). Et 1'augmentation des doses de chlorhydrate d'acide glutamique entraine enfin un effet nettement inhibiteur (-7) et (11). Cette observation est en accord avec les observations effectuées chez l'animal. Les effets de potentialisation optimale sur la sécrétion de gastrine sont obtenus par des doses de salicylate d'amineoxyde d'ésérine comprises entre 3 et 6 mg par prise associée à des doses de 200 à 400 mg de chlorhydrate d'acide glutamiqué-. (Voir tableau II, page 5). étude clinique chez l'hone. On a traité quatre séries de dix patients dyspeptiques ou gastritiques dont le débit acide était inférieur aux valeurs normales par des associations en proportion variable de salicylate d'amine-oxyde d'ésérine associé au chlorhydrate d'acide glutamique. On a, après un mois de traitement, pratiqué des épreuves de contrôle. Les résultats sont repris dans le tableau III. Les différences sont significatives pour les groupes 1 et 3. Ces observations confirment la nécessité d'un rapport optimal entre le salicylate d'amine-oxyde d'ésérine et le chlorhydrate d'acide glutamique pour obtenir au cours du traitement une gugmentation du débit acide maximal des patients traités.. (voir tableau III, page TABLEAU I Expérimentation chez dix chions Débit Hcl en mEq Débit intégré de Pic de gastrinémie pendant une heure gastrine en p g/ml 1 Repas pendant une heure seul 150 g viande 5,52 s = 0,42 420 s = 17 117 s = 14 2 Repas + 0,05 mg/kg salicylate 6,21 s = 0,52 485 s = 24 225 s = 21 amine-oxyde d'ésérine 3 Repas + 0,05 mg/kg S A O E + 1,5 mg/kg Chlorhydrate d'acide glutamique 7,42 s = 0,64 612 s = 31 315 s = 28 4 Repas + 0,05mg/kg S A O E + 3mg/kg C A G 7,52 s = 0,59 624 s = 29 307 s = 34 5 Repas + 0,05 mg/kg S A O E + 6mg/kg C A G 7,34 s = 0,42 630 s = 42 321 s = 32 6 Repas + 0,05 mg/kg S A O E + 20 mg/kg CAG 5,81 s = 0,34 458 s = 22 124 s = 20 Valeurs moyennes da dix valeurs expérimentales Les différences entre (1) et (2) ; (3) ; (4), (5) sont significatives au seuil p paramètes, La différence entre (1) et (6) n'est pas significative pour aucun des trois paramètres, La différence entre (2) et (3), (4), (5) sont significatives au seuil p La différence entre (5) et (6) est significative au seuil p TABLEAU II Etude chez l'homme (20 patients dyspeptique et gastritiques) Débit intégré de gastrine Pic de gastrinémie pendant une heure. en pg/ml. 1 Repas 810 s = 44 3250 s = 151 2 Repas + 3mg S A O E 875 s = 39 3425 s = 179 3 Repas + 3mg S A O E 904 s = 42 3710 s = 195 4 Repas + 3mg S A O E + 200 mg C A G 1107 s = 61 3912 s = 210 5 Repas + 3mg S A O E + 400 mg C A G 1215 s = 72 4250 s = 292 6 Repas + 3mg S A O E + 1000 mg C A G 1025 s = 64 3600 s = 194 7 Repas + 3mg S A O E + 2000 mg C A G 612 s = 27 2910 s = 165 8 Repas + 6mg S A O E + 200 mg C A G 1217 s = 81 3915 s = 217 9 Repas + 6 mg S A O E + 400 mg C A G 1309 s = 90 4395 s = 235 10 Repas + 6mg S A O E + 1000 mg C A G 1004 s = 72 3674 s = 198 11 Repas + 6mg S A O E + 2000mg C A G 534 s = 38 2910 s = 171p 2 Repas + 3mg S A O E Valeurs moyennes de 20 valeurs expérimentales Les différences entre (1) et (2), (8) sont significatives au seuil p Les différences entre (1) et (4), (5), (6) sont significatives au seuil p Les différences entre (4) et (6) et entre (5) et (6) sont significatives au seuil p Les différences entre (1) et (8), (9) (10) sont significatives au seuil p Les différences entre (9) et (10) sont significatives au seuil p Les différences entre (1) et (7) et entre (1) et (11) sont significatives au seuil p Débit Hcl Débit Hcl avant traitement après traitement mEq/1H mEq/1H Groupe 1 3 mg S A O E 200 mg C A G 11,2 s = 3,1 17,2 mEq s = 4,3 p Groupe 2 3 mg S A O E 12,4 s = 2,9 13,2 mEq s = 3,1 n.s n = 10 1000 mg C A G Groupe 3 6 mg S A O E n = 10 400 mg C A G 10,8 s = 2,5 16,7 mEq s = 2,9 p Groupe 4 6 mg S A O E 13,1 s = 4,1 14,3 mEq s = 2,1 n.s n = 10 1000 mg C A G Evolution des débits acides au cours de l'épreuve à la pentagastrine 6mg/kg/H au cours du traitement per os oral pendant un mois par des doses variables de S A O E et de C A G. Les différences sont significatives pour les groupes 1 et 3 REVENDICATIONS 1 - Médicament pour faciliter la digestion en potentialisant la sécrétion gastrique, caractérisé en ce -qu'il est composé de salicylate d'amine-oxyde d'ésérine et de chlorhydrate d'acide glutamique en proportion convenable. 2 - Médicement suivantla revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient de 1-à 4 parties en poids de salicilate d'amine-oxyde d'ésérine pour 66 à 132 parties en poids de chlorhydrate d'acide glutamique. 3 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient de 3 à 6 mg de salicylate d'amine-oxyde d'ésérine et de 200 à 400 mg de chorhydrate d'acide glutamique et si nécessaire un excipient en quantité suffisante comme complément véhiculaire. 4 - Médicament destiné à traiter les insuffisances sécrétoires gastriques et les troubles cliniques qu'elles engendrent, à savoir : lourdeurs, brûlures épigestriques, ballonnements suivant l'une des revendications 1 à 3, présenté sous toute forme pharmaceutique acceptable et en particulier sous forme pour l'administration par voie orale.