Brevet FR2362839A1 — publié le 19780324

La présente invention concerne des composés hétéro- cycliques, leur synthèse, des médicaments les renfermant et leur emploi en médecine. Les dérivés d'hydantoine de formule (I) définie ci-après se sont révélés présenter des propriétés pharmacologiques apparentées à celles des prostaglandines naturelles, comme le montre leur capacité de produire ou d'inhiber les effets physiologiques des prostaglandines naturelles dans diverses préparations biologiques. En particulier, certains composés de formule (I) se sont révélés présenter de façon très active les propriétés d'inhibition de l'agglutination des plaquettes de la prostaglandine E1. Dans la formule (I) Z est l'hydrogène ou un alkyle et parmi Z et Z, l'un est un groupe -CH2 -X-X-X ; dans lequel X représente un groupe phénylène, -C=C-, cis ou trans -CH=CH- ou -CH2-CQ2-, chacun des symboles Q désignant indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle ou bien les deux Q formant ensemble un radical alkylène pouvant avoir 4, 5 ou 6 atomes de carbone X1 représente une liaison covalente ou une chai ne alkylène droite ou ramifiée ayant de 1 a 6 atomes de carbone et dont l'un des groupes méthylène peut être facultativement remplacé par un atome d'oxygène à condition qu'un atome de carbone au moins sépare cet atome d'oxygène d'un groupe -C=C-, -CH=CH- ou -CO- ; et x2 est choisi parmi les groupes 5-tétrazolyle, carboxyle, carboxamido et hydroxyméthylène et des groupes alcoxycarbonyles ; tandis que parmi Z et Z2, l'autre représente un groupe ~y~yl y2 ; dans lequel Y est un groupe -CR2-CH2-, chacun des symboles R représentant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un méthyle ; y1 est un groupe carbonyle, ou un groupe méthylène éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou bien par un groupe hydroxyle et par un groupe alkyle ;Y représente und liaison covalente ou une chaîne alkylène droite ou ramifiée pouvant avoir de 1 à 7 atomes de carbone et pouvant être facultativement substituée sur le carbone voisin de yl par un ou deux groupes choisis indépendamment parmi des aikyles, des cycloalkyles et des bicycloalkyles ; et Y3 représente l'hydrogène, un hydroxy, un alcoxy en C1-C7, de préférence en C1-C4, un cycloalkyle ou bicycloalkyle, un phényle, un benzyle, un phénoxy ou un benzyloxy, chacun des groupes phényle, benzyle, phénoxy et benzyloxy pouvant être substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, nitro, amino, acylamino, un alcényle, un alcoxy, un phényle ou un alkyle pouvant lui-même être substitué par un ou plusieurs halogènes ; ou bien Y représente une liaison ou un groupe -CH2- ou -CH2-CH2- et yl, Y2 et Y3 forment ensemble un groupe hydroxycycloalkyle avec de préférence trois atomes de carbone le séparant du cycle d'hydantolne. Sauf indications contraires, dans la formule (I) et les autres formules de la présente description, les parties alkyliques sont choisies parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle, y compris tous leurs isomères. Par exemple, dans les définitions de yl et Y2, les radicaux alkyles sont de préférence des radicaux méthyles et la partie alkylique du radical alcoxycarbonyle est avantageusement le radical méthyle ou éthyle. De façon semblable, les radicaux alcényles comportent 2 à 4 atomes de carbone et sont par exemple le radical vinyle. Dans un composé de formule (I) le radical phénylène divalent peut être lié en position ortho, méta ou para et le radical oxa(oxyqène)est de préférence adjacent au radical phénylène ou, lorsque X est autre qu'un radical phénylène, X1 peut être le groupe -CH2-O-CH2-. Parmi les composés de formule (I) figurent les sels correspondant aux acides carboxyliques et aux tétrazoles si X2 est respectivement un radical carboxy ou tétrazolyle, ainsi que les sels qui peuvent être formés lorsque Z est un atome d'hydrogène. Des sels particulièrement utiles en médecine sont ceux ayant un cation convenant en pharmacie tel que le cation ammonium ou un cation d'un métal alcalin tel que le sodium et le potassium, d'un métal alcalino-terreux tel que le calcium ou le magnésium, ou d'une base organique, en particulier une amine telle que ltéthanolamine. Les sels ayant des cations ne convenant pas en pharmacie entrent dans le cadre de l'invention comme intermédiaires utiles pour la synthèse des sels convenant en pharmacie ou des acides ou esters de formule (I). Sauf indications contraires précises, la formule (I) et les autres formules de la présente description englobent tous les stéréo-isomères. En particulier, ces formules englobent les formes énantiomères, les mélanges racémiques et les diastéréoisomères. Les composés de formule (I) où Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle ou butyle ; un des symboles Z1 et z2 représente -CH2-X-X1-X2-, où X et X1 forment ensemble un radical alkylène comportant 3 à 7 et en particulier 5 atomes de carbone et X2 représente un radical alcoxycarbonyle, carboxy ou un sel correspondant ; et l'autre des symboles Z1 et Z représente un radical -Y-Y -, où Y, yl et y2 ont le mêmes définitions que précédemment et Y3 est un atome d'hydrogène, un cycloalkyle en C4-C7 ou un radical phényle ou benzyle, se sont révélés posséder des propriétés particulièrement intéressantes, apparentées celles des prostaglandines. Cette définition englobe la sous-classe des composés où Z est un atome d'hydrogène et Z un groupe -CHJ2-X-X-X- tel que précédemment défini. On peut synthétiser les composés de formule (I) selon un procedE quelconque connu de synthèse des composés de structure analogue. Par exemple, on peut les préparer à partir des dérivés correspondants de l'acide hydantolque de formule (II) où G représente un radical càrboxy ou un dérivé correspondant tel qu'un amide ou un ester, en particulier un ester alkylique, et chacun des symboles Z, Z1 et z2 a la même définition que dans la formule (I), par cyclisation en conditions acides ou par simple chauffage. On peut effectuer la réaction en l'absence d'un solvant mais si on le désire on peut utiliser un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure tel que l'essence.Sinon lorsque G représente un radical alcoxycarbonyle, on peut effectuer la cyclisation en présence d'une base appropriée, par exemple d'un alcoolate tel que l'éthylate de sodium. On prépare de façon pratique les composés de formule (II) à partir d'un dérivé d'amino-acide de formule (III) où G, zl etsZ2 ont les mêmes définitions que dans la formule (I), sous réserve que G peut également représenter un groupe nitrile, par réaction avec l'acide cyanique ou un isocyanate d'alkyle, selon respectivement que Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Lorsqu'on utilise l'acide cyanique on produit de façon pratique cet acide in situ en utilisant un cyanate de métal alcalin tel que le cyanate de potassium et un acide qui peut être présent sous forme d'un sel d'addition d'acide du composé de formule (III) ou d'un acide libre de formule (III) où un et/ou deux des symboles R et X2 représentent un atome d'hydrogène. Sinon on peut ajouter au mélange réactionnel une quantité équivalente d'un acide minéral ou organique. La réaction peut s'effectuer en l'absence d'un solvant mais il est souhaitable d'utiliser un solvant inerte qui est de préférence polaire, tel que l'eau ou un mélange d'eau et d'acétone, de diméthylformamide, de diméthyl-sulfoxyde ou un alcanol inférieur tel que l'éthanol, un hydrocarbure, un éther ou un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme. Si on le désire, par exemple lorsqu'on opère sans solvants, on peut activer la réaction par chauffage des composés réagissants. On peut utiliser des conditions réactionnelles semblables avec un isocyanate d'alkyle si ce n'est qu'il est inutile d'ajouter aux composés réagissants une quantité équivalente d'acide tel qu'un sel d'addition d'acide ou autres. Au lieu d'utiliser un cyanate ou un isocyanate, on peut faire réagir un composé de formule (III) avec l'urée, la nitro-urée ou une N-alkyl-uree comme approprié. Un solvant n'est pas indispensable mais si on -le desire on peut utiliser un solvant inerte tel que ceux précédemment indiqués et on effectue de préférence la réaction à température élevée, par exemple entre 100 et l250C, bien qu'on puisse utiliser des températures atteignant 1500C. Dans la synthèse précédemment décrite, il n'est pas nécessaire d'isoler du mélange réactionnel les intermédiaires de formule (II) et on peut les transformer directement en composés de formule (I) dans les conditions reactionnelles décrites. On peut de façon pratique préparer un intermédiaire de formule (III) par réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) où G, z1 et z2 ont la même définition que dans la formule (III) un des symboles Q1 et Q2 représente unradical amino et l'autre représente un radical halogéno, de préférence bromo. On peut effectuer la réaction par chauffage en l'absence de solvants ou en présence d'un solvant inerte tel que l'éthanol. On peut également préparer les intermédiaires de formule (III) où Z représente -Y-Y-Y-Y où Y représente un radical carbonyle, en faisant réagir une amine de formule (IV) où Q1 représente un radical amino avec une cétone insaturée de formule (VI) CR2=CH.CO.Y.Y (VI) où Y et Y ont la même signification que dans la formule (III) on effectue la réaction en présence ou non d'un solvant inerte et à la température ordinaire ou éventuellement à chaud. On peut également préparer les hydantolnes de formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (VII) où Z, zl et z2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et G1 représente un radical carboxy ou un dérivé réactif correspondant tel qu'un radical alcoxycarbonyle, par exemple le radical éthoxycarbonyle. On peut cycliser des composés de formule (VII) dans des conditions semblables à celles utilisés dans le cas d'un composé de formule (II) et de façon pratique on choisit un procédé de préparation d'un composé de formule (VII) tel que les conditions réactionnelles permettent une cyclisation spontanée. Par exemple on peut préparer les intermédiaires de formule (VII) en faisant réagir un composé de formule (V) avec un composé de formule (VIII) où un des symboles Q1 et Q2 représente un radical halogéno, de préférence chloro ou bromo, et l'autre représente un radical amino et chacun des symboles z, Z1, z2 et G1 a la même définition que dans la formule (VII). On peut effectuer la réaction en mélangeant les composés réagissants ou éventuellement utiliser un solvant inerte et chauffer le mélange. Des solvants appropriés sont des alcanols, des éthers, des hydrocarbures et des hydrocarbures halogénés. On peut préparer les composés de formule (VIII) en faisant réagir un dérivé d'acide carbamique approprié, par exemple un ester alkylique, avec un composé de formule (IV) selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Dans un procédé apparenté à ceux précédemment décrits, on peut préparer les hydantoines de formule (I) en faisant réagir un composé de formule (IX) : où chacun des symboles Z, Z1 et z2 a la même signification que dans la formule (I) avec un dérivé d'acide carbonique. On peut utiliser un dérivé d'acide carbonique quelconque que l'homme de l'art sait etre approprié, par exemple le phosgène, le carbonate de diphényle ou un haloformiate d'alkyle tel que le chloroformiate d'éthyle. I1 est souhaitable d'effectuer la réaction en présence d'une base, par exemple d'une amine telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine et d'utiliser un solvant inerte aprotique tel que le toluène, le diméthylformamide ou un éther tel que l'éther éthylique.On peut effectuer la réaction à la température ordinaire mais si on le désire on peut chauffer le mélange réactionnel. On peut préparer les intermédiaires de formule (IX) selon des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule (III). On peut également préparer les hydantoines de formule (I) où Z représente un radical alkyle, par alkylation, en utilisant un agent d'alkylation qui peut être un ester réactif d'un alcool J3.OH, d'un composé de formule (X) où J représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, J1 représente un atome d'hydrogène ou Z1, J2 représente un atome d'hydrogène ou z2 et J3 représente un radical alkyle, Z1 ou Z2 sous réserve qu'un des symboles J, J1 et J2 représente un atome d'hydrogène et que J3 n'ait pas la même signification que J, J1 ou J2 ; dans la définition de J1, J2 et J3, chacun des symboles zl et z2 a la même signification que dans la formule (I).Des esters réactifs appropriés sont des chlorures, bromures, iodures et sulfonates tels que les p-toluènesulfonates, méthanesulfonates et benzènesulfonates. On peut effectuer l'alkylation en utilisant des conditions réactionnelles que l'homme de l'art sait être appropriées, par exemple en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin ou un alcoolate de'métal alcalin, de façon typique l'hydrure de sodium ou un alcoolate de sodium tel que le méthylate de sodium. De façon pratique on effectue la réaction dans un solvant inerte. qui se comporte simplement comme un diluant des composés réagissants, tel que le toluène, le dioxanne, l'éther, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile et lorsque la base est un alcoolate de métal alcalin on peut utiliser l'alcanol qui lui correspond. I1 convient de noter que les intermédiaires de formule (X) où J représente un atome d'hydrogène sont également des composés de formule (I) et qu'on peut les préparer selon l'un des procédés précédents. On peut de plus préparer les composés de formule (X) par adaptation de procédés connus dans l'art (voir par exemple Chemical Reviews (1950) 46, p.403-425). Une autre préparation des composés de formule (1) consiste à réduire un composé insaturé correspondant de formule (XI) où Z représente =CR-CH2-Y-Y-Y et Z4 représente -CH2-X-X-X, ou Z3 représente =CH-X-X1-X2 et Z4 représente -Y-Y-Y -Y où chacun des symboles R, X à X2 et Y à Y3 a la même définition que dans la formule (I), avec un agent réducteur approprié. Un agent réducteur approprié est le chlorure stanneux que l'on peut utiliser en solution aqueuse, éventuellement en présence d'un acide minéral dilué ; on peut également effectuer une hydrogénation catalytique en présence par exemple de nickel de Raney, de platine, de palladium, de ruthénium ou de rhodium. Le choix de l'agent réducteur dépend dans chaque cas de la présence des autres groupes réactifs dans la molécule qui peuvent eux-memes être susceptibles d'être réduits. On peut préparer les intermédiaires de formule XI selon la série de réactions suivante Dans les formules ci-dessus Z, Z3, Z4 et G ont respectivement les mêmes significations que dans les formules (XI) et (III), G représente un radical alkyle, par exemple un 4 - radical butyle, et G représente un radical es halogéno tel que bromo. La formation du composé (XIII) est analogue à la cyclisation portant sur un composé de formule (Il) et pour prépa- rer les composés de formule (XIV) on utilise un acide minéral concentré tel que l'acide chlorhydrique. .On peut préparer les tétrazoles de formule (I) a partir des composés correspondants où le radical -X2 est remplacé par le dans lequel X3 et X4 forment ensemble une liaison (nitrile) ou bien X3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et X4 un radical alcoxy (imido-ester), alkylthio (imidothio-ester), -NH-NH2 (amidrazone) ou amino (amidine), ou encore X est un hydroxy et X4 un amino(amidoxime). On effectue de préférence la réaction dans un milieu liquide aprotique polaire tel que le diméthylformamide, en utilisant un sel de l'acide azothydrique, par exemple l'azoture de sodium. Cependant, lorsque X2 est remplacé par une amidine ou une amidrazone, l'acide nitreux constitue un réactif approprié.Si l'on fait réagir une amidine avec l'acide nitreux il est nécessaire de réduire le produit intermédiaire de nitrosation, en l'isolant préalablement ou non, avec par exemple de l'amalgame de sodium, pour obtenir le tétrazole correspondant. On peut obtenir le précurseur du tétrazole selon des procédés bien connus, par exemple on peut obtenir le nitrile par déshydratation de l'amide correspondant. On peut également obtenir les alcools de formule (I) où X2 représente un radical hydroxyméthylène par réduction avec un agent réducteur approprié de l'acide, ester, halogénure d'acide, anhydride d'acide ou aldéhyde correspondant. L'agent réducteur approprié dépend du substrat particulier, mais on peut utiliser le sodium dans l'éthanol. On peut par exemple en particulier transformer un acide carboxylique en l'anhydride mixte correspondant avec du chloroformiate d'éthyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, puis réduire ensuite en alcool par le borohydrure de sodium. De façon semblable on peut réduire un ester en l'alcool avec l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans un solvant inerte tel que l'éther ou un hydrocarbure tel que l'hexane ou le benzène. On peut également préparer ces alcools par hydrogénation catalytique. On peut aussi préparer l'alcool de formule (I) où X2 représente un radical hydroxyméthylène par hydrolyse d'un halogénure correspondant avec un composé réagissant approprié. Pour cela on peut utiliser un hydroxyde, par exemple un alcali aqueux ou une suspension d'oxyde d'argent dans l'eau. Dans la synthèse des hydantolnes de formule (I) comportant un radical hydroxy dans une chaîne latérale, il peut être souhaitable de protéger ce radical lors de la réaction. On peut facilement effectuer cette protection de façon connue en utilisant un groupe protecteur tel qu'un radical acyle, aroyle, tétrahydropyranne-2-yle, l-éthoxyéthyle ou aralkyle, par exemple benzyle. On peut éliminer les groupes protecteurs selon des procédés appropriés connus de l'homme de l'art, par exemple on peut éliminer un radical acyle par hydrolyse acide ou basique et éliminer un radical benzyle par coupure par réduction. De plus on peut transformer une cétone de formule (I) où y1 représente un radical carbonyle en l'alcool secondaire correspondant par réduction avec un agent réducteur approprié tel que le borohydrure de sodium. On peut également oxyder un alcool de formule (I) où Y représente -CH.OH- en la cétone correspondante avec le réactif de Jones, un bichromate acide ou un autre agent oxydant approprié. De même, si les composés de formule (I) ont un groupe -C=C- ou,-CH=CH, on peut les transformer selon des techniques d'hydrogénation classiques, avec par exemple un catalyseur de type Lindlar ou Adams, en les composés éthyléniques ou saturés appropriés correspondants. Les hydantoines de formule (I) ont un atome de carbone asymétrique en position 5, et un autre centre d'asymétrie dans le cas où Y1 comporte un radical hydroxy. Ces alcools existent donc sous quatre formes isomères, que l'on peut séparer, par chromatographie en couche mince ou chromatographie liquide à haute efficacité, en deux diastéréo-isomères constitués chacun d'un mélange racémique de deux isomères.Lorsqu'on sépare les diastéréomères, on peut transformer l'un en un mélange des quatre isomères par traitement avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, puis effectuer à nouveau une séparation pour obtenir deux diastéréomères, et la répétition de cette technique permet une conversion efficace d'un diastéréomère en l'autre, ce qui peut être souhaitable lorsqu'on préfère un diastéréomère à l'autre en raison de son activité biologique. les alcools correspondants de formule (III) existent également sous quatre formes isomères. Si on le désire, on peut les séparer en deux diastéréomères qui, lorsqu'on les cyclique en un composé de formule (I), conservent leur configuration stéréo-chimique. Dans toutes les opérations chimiques précédentes, il est bien évident que le choix des réactifs dépend en partie des groupes fonctionnels présents dans le substrat, et que si cela est nécèssaire on doit utiliser des réactifs ayant une action sélective appropriée. Les hydantolnes de formule (I) sont utiles car elles présentent des propriétés pharmacologiques apparentées à celles des prostaglandines naturelles, c'est-à-dire qu'elles produisent ou inhibent les effets biologiques des prostaglandines (PG) A, B, C, D, E et F. Par exemple, les hydantoines de formule (I) se sont révélées produire l'effet d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines de la PGE1 et inhiber les contractions des muscles lisses de l'estomac du rat, du côlon de rat, du rectum de poulet et de la trachée de cobaye, produites par la PGE2 ou la PGF2.De façon générale, on a observé des propriétés antagonistes et non mimétiques lorsqu'on utilise des doses importantes des hydantolnes. Le profil pharmacologique, c'est-à-dire les activités mimétiques ou antagonistes relatives par rapport à celles des prostaglandines naturelles, varie selon l'hydantoine particulière considérée. En raison de leurs propriétés apparentées à celles des prostaglandines, les hydantoines de formule (I) sont utiles pour la caractérisation pharmacologique et la différenciation des activités biologiques des prostaglandines naturelles et de leurs "récepteurs". Une meilleure compréhension du rôle physiologique des prostaglandines est bien sûr utile dans le domaine de la recherche de nouvelles substances thérapeutiques améliorées. Les hydantoines de formule (I) sont également utiles comme agents thérapeutiques. En particulier, les hydantoines telles que celles précédemment décrites qui présentent un effet puissant d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines, sont utiles lorsqu'on désire empecher cette agglutination ou réduire le caractère adhésif des plaquettes, et on peut donc les utiliser pour le traitement ou la prévention de la formation de caillots chez les mammifères, y compris l'homme.Par exemple, ces composés sont intéressants pour le traitement et la prévention des infarctus du myocarde, le traitement et la prévention des thromboses, l'amélioration de la perméabilité de greffes vasculaires à la suite d'opérations chirurgicales et le traitement des complications de 11 artériosclérose et d'affections telles que l'athérosclérose, les troubles de la coagulation sanguine dus à une lipémie anormale et d'autres états cliniques dont l'étiologie sous-jacente est liée à un déséquilibre des lipides ou à une hyperlipidémie. On peut également utiliser de tels composés comme additifs au sang et autres liquides utilisés pour la circulation artificielle extracorporelle et la perfusion de parties d'organismes isolées. Un groupe de composés-qui se sont révélés particulièrement avantageux comme inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes est constitué par ceux de formule (I) où Z est un atome d'hydrogène ; Z1 un radical carboxyalkylène dont la partie alkylénique comporte 3 à 9 atomes de carbone ; et Z un radical -(CH2)2.CH.OH.Y.Y , Y étant un radical alkylène ramifié comportant un atome de carbone tertiaire adjacent au carbone hydroxy-substitué e Y ayant la même définition que dans la formule (I). Dans ce groupe de composés, ceux où Z représente un radical carboxyhexyle et Y est un radical cycloalkyle comportant 4 à 7 atomes de carbone se sont révélés particulièrement actifs. On a également constaté que les hydantoines de formule (I) provoquent un relàchement des muscles lisses des vaisseaux, comme le font les prostaglandines des séries A et E. On peut citer comme exemples de tells composés la 5-(6-carboxy heXyl)-l-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)hydantolne et la 5- (6-carboxyhexyl) -1- (3-hydroxy-4 ,4-diméthyl-5-phénylpentyl) hydantoine. Les composés produisant un relâchement des muscles lisses des vaisseaux sont capables de provoquer une vasodilatation et par conséquent ils ont des propriétés antihypertensives et sont intéressants pour abaisser la tension sanguine de mammifères, y compris l'homme, et on peut les utiliser seuls ou associés avec un bloqueur des récepteurs adrénergiques ç ou une autre substance antihypertensive pour le traitement d'hypertensions de toute sorte, telles que l'hypertension essentielle, l'hypertension maligne et l'hypertension secondaire. La 5- (6-carboxyhexyl) -1- (3-hydroxy-4 ,4-diméthyl- octyl)hydantoine produit également les effets d'antagonisme de la bronchoconstriction provoquée par l'histamine, de la PGE1. On peut utiliser les hydantolnes de formule (I) possédant cette propriété dans le traitement ou la prophylaxie de l'asthme et de la bronchite, pour réduire la bronchoconstriction liée à ces affections. Les hydantolnes de formule (I) telles que la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoîne, la 5-(6-carboxyhexyl)-3-méthyl-1-(3-oxo-octyl) hydantoîne, la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-oxo-octyl)hydantoîne et la 5-(6carboxyhexyl)-1-(4-phénoxybutyl)hydantoîne, qui inhibent la sécrétion acide gastrique provoquée par la pentagastrine et réduisent la formation de lésions gastriques induites par l'aspirine chez le rat, sont avantageuses pour diminuer les sécrétions gastriques excessives, réduire et éviter la formation d'ulcères gastro-intestinaux et accélérer la cicatrisation des ulcères déjà formés dans les voies gastro-intestinales, que ces ulcères soient spontanés ou fasse partie du syndrome de l'adénome multiglandulaire. La perfusion intraveineuse à des chiens de certaines hydantotnes de formule (I), en particulier de la 5-(6-carboxy hexyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoine, accrolt le volume des urines, ce qui est l'indication d'un intérêt potentiel comme agents diurétiques susceptibles d'être utilisés pour letraitement des oedèmes, en particulier de l'oedème associé aux insuffisances cardiaques, hépatiques ou rénales, de l'homme et d'autres mammifères. Les hydantoInes de formule (I) qui exercent les effets de la PGE2 et de la PGF2 sur les muscles lisses de l'utérus peuvent également etre employées comme agents contraceptifs, en particulier comme abortifs. La quantité d'un composé de formule (I) nécessaire pour obtenir l'effet biologique désiré dépend bien entendu de nombreux facteurs, par exemple du composé particulier choisi, de l'emploi auquel on le destine, du mode d'administration et du receveur. En général on peut considérer que la posologie journa hère est comprise dans la gamme de 1 pg à 20 mg par kg de poids corporel. Par exemple la posologie pour l'administration par la voie intraveineuse peut être comprise dans la gamme de 5 pg à 1 mg/kg et on peut de façon pratique administrer en perfusions ou injections lentes, à raison de 0,01 à 50 ,ug/kg par mn. Les liquides pour perfusions convenant à cet effet peuvent renfermer 0,001 à 100, par exemple 0,01 à 10 pg/ml. Les doses unitaires peuvent renfermer 10 pg à 100 mg d'un composé de formule (I), par exemple les ampoules injectables peuvent renfermer 0,01 à 1 mg et les doses unitaires orales, sous forme de comprimés ou de capsules, peuvent en renfermer 0,1 à 50, par exemple 2 à 20 mg. Plus particulièrement lorsqu'on utilise un composé de formule (I) pour inhiber l'agglutination des plaquettes, il est généralement souhaitable d'obtenir une concentration dans le liquide approprié, qu'il s'agisse du sang d'un patient ou d'un liquide de perfusion, d'environ 1 pg à 10 mg, par exemple de 10 pg à 1 mg par litre. Les posologies précitées concernent les acides, amides, esters, alcools et tétrazoles de formule (I) ; lorsqu'on utilise un sel, la posologie doit être adaptée à l'anion correspondant. Pour le traitement ou la prophylaxie des états précédemment indiqués, bien qu'on puisse utiliser les dérivés de l'hydantoine sous forme du produit chimique tel quel, on préfèré généralement les associer à un support ou véhicule approprié sous forme d'une formule pharmaceutique. Le support doit bien entendu être convenable, c'est-à-dire compatible avec les autres ingrédients de la formule et ne pas avoir d'effets nuisibles sur le receveur. Le support peut être solide ou liquide et de préférence il est associé à un composé de type hydantoine sous forme d'une composition unitaire, par exemple un comprimé, pouvant renfermer 0,05 %.d 95 % en poids du composé de type hydantoine.Comme précédemment indiqué, les formules de l'invention peuvent renfermer d'autres substances douées d'activité pharmacologique. On peut incorporer les dérivés de l'hydantoine aux formules sous forme de l'acide ou d'un sel ou ester correspondants et on peut préparer les compositions selon les techniques pharmaceutiques bien connues qui consistent essentiellement à mélanger les composants de la formule. Parmi les formules figurent celles convenant pour l'administration orale, rectale, locale (buccale, par exemple sublinguale), parentérale (c'est-à-dire sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse), bien que la voie la mieux appropriée à un cas particulier dépende de la nature et de la gravité de l'état à traiter ainsi que de la nature du dérivé d'hydantoine. On peut présenter les formules pour l'administration orale sous forme de doses unitaires telles que des capsules, des cachets, des pastilles ou des comprimés renfermant une quantité prédéterminée du dérivé d'hydantoine ; sous forme de poudre ou de granules ; sous forme de solutions ou de suspensions dans des liquides aqueux ou non aqueux ; sous forme d'une émulsion huile dans l'eau ; ou sous forme d'une émulsion liquide eau dans l'huile. On peut préparer ces compositions selon une technique pharmaceutique quelconque, toutes ces techniques comportant un stade d'association du composé.de type hydantoine et du support qui est constitué d'un ou plusieurs ingrédients annexes.En général on prépare ces formules en mélangeant de façon uniforme et intime le dérivé d'hydantoîne avec le support qui est sous forme d'un liquide ou d'un solide finement divisé ou des deux et s'il est nécessaire on façonne le produit pour obtenir la présentation désirée. Par exemple, on peut préparer un comprimé par compression ou moulage d'une poudre ou de granules du dérivé d'hydantoine, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients annexes. On peut préparer des comprimés par pressage dans une machine appropriée du composé de type hydantoine sous une forme fluide telle qu'une poudre ou des granules, éventuellement en mélange avec un ou plusieurs avents tels qu'un liant, un lubrifiant, un diluant--inerte, un agent tensio-actif ou un agent dispersant.On peut préparer des comprimés moulés par moulage dans une machine appropriée du dérivé d'hydanto1ne en poudre, humidifié avec un diluant liquide inerte. Parmi les formules convenant pour l'administration buccale (sublinguale) on peut citer des pastilles-constituees d'un composé de type hydantolne dans une base aromatisée qui est généralement du saccharose et de la gomme arabique ou de la gomme adragante ; et des pastilles constituées d'un composé de type hydantoine dans une base inerte telle que la gélatine, la glycérine, le saccharose ou la gomme arabique. Les formules de l'invention pour l'administration parentérale sont de façon pratique des préparations aqueuses stériles du dérivé d'hydantoine, ces préparations étant de préférence isotoniques au sang du receveur. On les administre de préférence par la voie intraveineuse, bien qu'on puisse également les administrer par injection sous-cutanée ou intramusculaire. On peut de façon pratique, pour réaliser ces préparations, mélanger le dérivé d'hydantoIne avec de l'eau, puis rendre le produit stérile et isotonique avec le sang. Les formules pour l'administration rectale sont de préférence sous forme de suppositoires unitaires. On peut, pour les préparer, mélanger-le dérivé d'hydantoine avec un ou plusieurs excipients ou bases solides ordinaires, par exemple du beurre de cacao, et mouler le mélange. Ainsi, la présente invention comprend notamment (a) les nouveaux composés de formule (I) précédemment définie (b) la préparation de ces composés (c) une formule pharmaceutique constituée d'un composé de formule (I) d'un véhicule pharmaceutique et la prépara tion de ces formules (d) un moyen pour abaisser la pression sanguine chez les mammifères, y compris l'homme, qui consiste à lui adminis trer une quantité non toxique et hypotensive d'un composé de formule (I) (e) un moyen pour le traitement ou la prophylaxie des thromboses de mammifères ou de tissus de mammifères, y compris l'homme, qui consiste à administrer une quantité antithrombotique non toxique d'un composé de formule (I) (f) un moyen pour provoquer une vasodilatation chez les mammi fères, y compris l'homme, qui consiste à lui administrer une quantité vasodilatatrice non toxique d'un composé de formule (I) (g) un moyen pour le traitement ou la prophylaxie des lésions gastriques de mammifères, y compris l'homme, qui consiste à lui administrer une quantité prophylactique ou thérapeu tique non toxique d'un composé de formule (I) (h) un moyen pour provoquer une bronchodilatation chez les mammifères, y compris l'homme, qui consiste à lui administrer une quantité bronchodilatatrice non toxique d'un composé de formule (I) (i) un moyen pour le traitement ou la prophylaxie d'états allergiques chez les mammifères, y compris l'homme, qui consiste à lui administrer une quantité prophylactique ou thérapeutique non toxique d'un composé de formule (I) (j) un moyen pour provoquer l'avortement de mammifères, y compris chez l'homme, qui consiste à lui administrer une quantité abortive non toxique d'un composé de formule (I) (k) un moyen pour provoquer l'infécondité d'un mammifère, y compris l'homme, qui consiste à lui administrer une quantité contraceptive non toxique d'un composé de formule (I) (1) un composé de formule où deux des symboles J, J et J sont respectivement identiques aux symboles Z, Z et Z précédfemment définis pour la formule (I) et l'autre représente un atome d'hydrogène ; Z, Z3, Z4 et G3 ont respectivement la même définition que dans les formules (XI) et (XII) ; et où M1 représente -Q1, tel que défini pour la formule (VIII), ou -NH-Z2, et Z, Z1, Z et G1 ont les mêmes significations que dans la formule (VII), sauf que G1 peut également être un atome d'hydrogène. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Préparation de la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy- 4,4-diméthyl-5-phénylpentyl)hydantoîne A - 2-Aminononane-dioate de diéthyle On dissout dans l'éthylate de sodium éthanolique (préparé à partir de 1,51 g de sodium et 30 ml d'éthanol absolu), 16,7 g d'acetamidomalonate de diéhyle et 16,6 g de 7-bromoheptanoate d'éthyle et on porte le mélange à reflux pendant 27 heures. On verse la solution refroidie dans de l'eau glacée, on extrait le produit par l'éther et on évapore l'extrait séché pour obtenir 1 'acétamido- (6-éthoxycarbonyl- hexyl)malonate de diéthyle brut sous forme d'une huile jaune pâle , 62,2 (3H, singulet, -COCH3), 4,17 (6H, multiplet, 3 x -OCH2-CH3).On porte cet amide à reflux avec 111 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5,5 heures, on lave la solution refroidie à l'éther, on décolore la couche aqueuse avec du charbon activé et on évapore à sec sous vide. On dissout le produit vitreux incolore résiduel dans le minimum d'éthanol absolu et on ajoute la solution goutte à goutte à un mélange agité refroidi à -100C de 125 mol d'éthanol absolu et 15,7 g de chlorure de thionyle. On laisse reposer la solution à la température ordinaire pendant 1 heure, on porte à reflux pendant 1,5 heure, on refroidit, on verse dans l'eau glacée, puis on ajuste le pH à 9 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange par l'éther et on concentre l'extrait séché, puis on le distille pour obtenir le 2-aminononane-dioate de diéthyle (rendement 55 %) sous forme d'une huile incolore, p.ê. 114-1150C/0,02-03 mmHg. B - 2-((4,4-Diméthyl-3-oxo-5-phénylpentyl)amino)nonane-dioate de diéthyle A 5,18 g de 2-aminononane-dioate de diéthyle, on ajoute goutte à goutte 3,95 g de 4,4-diméthyl-5-phénylpent-1- ène-3-one en refroidissant et en agitant. On laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant 21 heures pour obtenir le 2-((4,4-diméthyl-3-oxo-5-phénylpentyl)amino)nonanedioate de diéthyle. C - 2-((3-Hydroxy-4,4-dimXthyl-5-phénylpentyl)amino)nonane- dioate de diéthyle. On dissout 5,1 g de la cétone brute précédente dans 70 ml d'éthanol absolu et on agite la solution au bain-marie glacé pendant qu'on ajoute progressivement 380 mg de borohydrure de sodium. On agite la solution au bain-marie glacé pendant encore 10 minutes, puis on laisse reposer à la température ordinaire pendant 5 heures. On évapore la majeure partie de l'alcool, on ajoute de l'eau et on acidifie la solution à pH 6. On extrait l'huile insoluble par l'éther et on sèche la solution éthérée puis on l'évapore pour obtenir le 2-((3-hydroxy4,4-diméthyl-5-phénylpentyl)amino)nonane-dioate de diéthyle sous forme d'une huile jaune pâle que l'on utilise sans purification complémentaire; D - 5-(6-EthoxYcarbonyl-hexyl)-l-(3-hydroxy-4t4-diméthyl-5 phénylpentyl) hydantorne et l'acide correspondant On agite et on refroidit par la glace une solution de 8,45 g de l'alcool précédent dans 37,6 ml d'éthanol et 18,8 ml d'acide chlorhydrique 2N et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,05 g de cyanate de potassium dans 5,6 ml d'eau.On laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant 18 heures, puis on évapore l'alcool, on ajoute de l'eau et on extrait l'huile insoluble par l'éther. On évapore la solution éthérée séchée pour obtenir une huile visqueuse que l'on chauffe au bain-marie bouillant pendant 6 heures pour obtenir la 5-(6-éthoxycarbonyl-hexylJ-1-(3-hydroxy-4,4-dimethyl- 5-phénylpentyl)hydantolne sous forme d'une huile jaune pâle visqueuse. On ajoute l'ester à un mélange de 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 60 ml d'eau et on laisse la solution trouble obtenue reposer à la température-ordinaire pendant 2 heures. On lave la solution à l'éther et on acidifie la solution alcaline limpide avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait par l'éther l'huile précipitée. On évapore la solution éthérée séchée pour obtenir 6,8 g dtune huile visqueuse qu'on chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-phénylpentyl) hydantoine sous forme d'une huile visqueuse incolore qui se solidifie (p.f. environ 1150C, contraction à partir d'environ 9O0C) qui est un mélange des diastéréo-isomères. On recristallise plusieurs fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger (p.e. 60-80 C) pour obtenir les diastéréo-isomères sous forme de petites aiguilles, p.f. 135-137 C. Exemple 2 Préparation de la 5- (6-carboxyhexyl) -1- (3-hydroxy- octyl)hydantolne. A - 2- (3- (Tétrahydropyranne-2-yloxy) octylamino) nonane-dioate de diéthyle On ajoute goutte à goutte de l'acide bromhydrique dans l'éther anhydre préparé à partir de 200 ml d'éther et de 26,8 g d'acide bromhydrique, à OOC, à une solution agitée de 19,15 g d'acroléine dans 100 ml d'éther refroidie à -250C. On maintient le mélange agité à cette température pendant une heure, on laisse revenir à OOC, on agite pendant une heure à OOC, puis on ajoute goutte à goutte le mélange à du bromure de pentyl-magnésium dans l'éther (préparé à partir de 54 g de l-bromopentane, 8,8 g de magnésium et 120 ml d'éther) en maintenant un reflux constant.On décompose le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par l'éther, puis on concentre l'extrait séché et on le distille pour obtenir le l-bromo-3-hydroxy-octane sous forme d'une huile incolore ; p.e. 68,5-72,50C/0,08 mm Hg. On traite une solution de 20,9 g de ce bromo-alcool dans 17,0 g de dihydropyranne avec 500 mg d'acide p-toluènesulfonique dans un peu d'éther, on laisse séjourner à la température ordinaire pendant 18 heures, puis on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On fait percoler la couche organique à travers de la silice dans un mélange 1/9 d'éther et d'hexane et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le l-bromo-3 (tétrahydropyranne-2-yloxy)octane sous forme d'une huile incolore,tf 0,88 (3H, triplet, -CH3) et 4,62 (1H, large, -su-CHR-O-). On porte à reflux pendant 18 heures une solution de 15,0 g de cet intermédiaire tétrahydropyrannylique et 13,0 g de 2-aminononane-dioate de diéthyle dans 100 ml d'éthanol absolu, on chasse méthanol sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau contenant un léger excès de carbonate de sodium.On extrait le mélange avec du dichlorométhane, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on évapore, puis on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice dans un mélange 1/4 d'hexane et d'éther pour obtenir le 2- (3- (tétrahydropyranne-2-yloxy) octylamino) nonane-dioate de diéthyle sous forme d'une huile visqueuse incolore, cf 0,88 (3H, triplet, -CH3), 2,28 (2H, triplet, -CH2-C02C2H5) , 2,61 (2H, multiplet, -CH2-N), 3,20 (1H, triplet, N-CHR-C02C2H5), 4,13 (4H, multiplet, 2 x -O-CH2-CH3), 4,60 (1H, large, -O-CHR-O-). On peut aussi préparer l'aminodiester ci-dessus de la façon suivante. On mélange lentement à 0 C et en agitant 10,40 g de 2-aminononane-dioate de diéthyle et 5,04 g d'oct-1-ene-3-one et on laisse reposer à la température ordinaire pendant 3 heures pour obtenir le 2-(3-oxo-octylamino)nonane-dioate de diéthyle sous forme d'une huile incolore, d' 2,3 (4H, multiplet, -CH2-C02C2H5 et NCH2CH2CO-), 3,16 (1H, triplet, H5C202C-CHR-N), 4,11 (2H, quadruplet, -O-CH2-CH3), 4,17 (2H, quadruplet, -O-CH2-CH3). On traite goutte à goutte une solution agitée de 13,5 g de cette cétone dans 140-ml d'éthanol absolu avec 665 mg de borohydrure de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu, puis onmaintient pendant 3,5 heures à la température ordinaire et on concentre sous vide à 400C.On dissout le résidu dans l'eau, on porte le pH à 5 avec de 11 acide chlorhydrique N et on extrait à fond par le chloroforme, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir le 2-(3-hydroxy-octylamino)nonanedioate de diéthyle sous forme d'une huile incolore. Sans purification complémentaire on dissout ce produit dans 14,0 ml de dihydropyranne, on traite avec 10 ml d'éther puis 6,72 g d'acide p-toluènesulfonique par portions et on laisse reposer à la température ordinaire pendant 18 heures.On dilue la solution réactionnelle avec de l'éther, on lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis de l'eau, on sèche et on évapore, puis on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice dans un mélange 1/4 d'hexane et d'éther pour obtenir le 2-(3-(tétrahydropyranne-2-yloxy)octylamino)nonanedioate de diéthyle dont le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre infrarouge et la chromatographie mixte en couche mince donnent les mêmes résultats que pour le produit préparé précédemment. B - 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-(tétrahodropyranne-2-yloxy)octyl) hydantoîne A une solution de 7,8 g de 2-(3-(tétrahydropyranne-2yloxy)octylamino)nonane-dioate de diéthyle dans 32 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 3,0 g de cyanate de potassium dans 6 ml d'eau. On agite la suspension et on refroidit en ajoutant progressivement 16;7 ml d'acide chlorhydrique 2N. On laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant 22 heures, on évapore la majeure partie de 1'éthanol, on ajoute de l'eau et on extrait par l'éther l'huile insoluble. On lave la solution éthérée à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore.On dissout l'huile jaune ainsi obtenue (8,0 g) dans du pétrole léger (p.e. 60-80 C), on porte la solution à reflux pendant 4 heures, on évapore à sec et on chauffe l'huile résiduelle au bain-marie bouillant pendant 2 heures pour obtenir 7,3 g de 5-(6-éthoxy-carbonylhexyl)-1-(3-(tétrahydro- pyranne-2-yloxy)octyl)hydantolne sous forme d'une huile jaune qu'on utilise sans purification complémentaire. On laisse reposer à la température ordinaire pendant 2,5 heures une solution de 6,2 g de l'ester dans 80 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 N, puis on lave la solution à l'éther, on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait l'huile précipitée par l'éther. On évapore l'extrait éthéré lavé et séché pour obtenir la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-(tétrahydropyranne-2-yloxy)octyl) hydantolne sous forme d'une huile jaune. C - 5- (6-Carboxyhexyl) -1- (3-hydroxyoctyl) hydantoine On dissout 3,55 g du composé de type tétrahydropyrannyloxy dans 28 ml de tétrahydrofuranne et 7 ml d'acide chlorhydrique 5N et on laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant 3,5 heures, puis on la porte à reflux pendant 30 minutes. On évapore la majeure partie du solvant, on ajoute de l'eau et on extrait l'huile insoluble par l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 3,15 g d'une huile jaune visqueuse. On purifie l'huile par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant tout d'abord avec du chloroforme, puis avec un mélange 19/1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoîne sous forme d'une huile très visqueuse presque incolore, # 0,89 (3H, triplet, -CH3), 2,34 (2H, triplet, -CH2-C02H), 2,9-4,2 (4H, complexe, -CH2-N, CH-N, CH-OH),~%nviron 5,6 (2H, large, échangeable, -C02H, -OH), environ 9,0 (1H, large, échangeable, NH). On prépare également l'hydantoine ci-dessus selon le procédé de l'exemple 1 par l'intermédiaire du 2-((3-hydroxyoctyl)amino)nonane-dioate de diéthyle correspondant. D - Séparation des diastéréo-isomères L'hydantoine obtenue selon les procédés précédemment décrits est une huile visqueuse que l'on sépare en deux diastéréo-isomères constitués chacun de petites aiguilles incolores ayant respectivement un point de fusion de 76-780C et 63-650C, par chromatographie liquide à haute efficacité, sur une colonne de silice, avec comme solvant un mélange 97/2,5/0,5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique. On prépare les mêm & diastéréo-isomères par cyclisation des diastéréo-isomères correspondants de formule (III). Pour cela on dissout le mélange des diastéréo-isomères du 2-((3 hydroxyoctylEamino)nonane-dioate de diéthyle préparé comme dans l'exemple 1 et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On évapore la solution à sec pour obtenir le mélange des chlorhydrates diastéréo-isomères sous forme d'une huile visqueuse qui se solidifie partiellement par repos. On ajoute de l'éther, on agite la masse et on la refroidit pour obtenir un solide cristallin que l'on recueille, qu'on lave à l'éther, puis qu'on sèche. On cristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir de petites tables incolores, p.f. 95-96,5QC d'un chlorhydrate pur. On met ce sel en suspension dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on agite avec de l'éther, puis on lave la solution éthérée séparée, on la sèche et on l'évapore pour obtenir un des diastéréo-isomères (A) du 2-((3-hydroxyoctyl)amino)nonane-dioate de diéthyle sous forme d'une huile incolore On évapore le filtrat éthéré demeurant après la séparation du chlorhydrate solide d'origine pour former un résidu huileux du chlorhydrate que l'on transforme en la base, comme précédemment décrit, pour obtenir le second diastéréo-isomère (B) pratiquement pur du 2-((3-hydroxyoctylEaminoUnonane- dioate de diéthyle sous forme d'une huile incolore. On reprend le procédé décrit dans l'exemple 1 pour transformer le diastéréo-isomère (A) ci-dessus en un diastéréoisomère unique de la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxyoctyl) hydantolne qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger (p.e. 60-80"C) sous forme de petites aiguilles incolores ; p.f. 63-650C. De façon semblable, on transforme le diastéréoisomère (B) ci-dessus en le second diastéréo-isomère de la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoîne qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger (p.e. 60-800C) sous forme de petites aiguilles incolores, p.f.76-780C. E - Interconversion des diastéréo-isomères On laisse séjourner à la température ordinaire pendant 19 heures une solution de 100 mo de 5-(6-carboxyhexyl) -1-(3-hydroxyoctyl)hydantolne (diastéréo-isomère ayant un point de fusion de 76-780C) dans 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium N. On acidifie la solution et on extrait par l'éther, puis on lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir une huile visqueuse. Par chromatographie liquide haute performance on sépare cette huile en les deux diastéréoisomères de la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoïne, p.f. 76-780C identique à la matière de départ (environ 40 mg) et p.f. 63-650C (environ 40 mg) identique au diastéréo-isomère (A) précédemment décrit. De façon semblable on transforme le diastéréoisomère de p.f. 63-65"C en un mélange de quantités approximativement égales de lui-même et du diastéréo-isomère de p.f. 76-780C et on isole les diastéréo-isomères purs par chromatographie liquide haute performance. Exemples 3 à 27 Selon une série de réactions analogues à celles décrites dans l'exemple 1 et en partant des vinylcétones appropriées, on a préparé les composés suivants 3a) diéthyl 2-(3-oxopentyl)amino)nonane-dionte ; 4a) diéthyl 2-(3-oxo-4,4-diméthylpentyl)amino)nonane dioate 5a) diéthyl 2-(3-oxo-4-méthylpentyl)amino)nonane-dioate ; 6a) diéthyl 2-((3-oxononyl)amino)nonane-dioate ; 7a) diéthyl 2-(3-oxo-4-méthylcotyl)amino)nonane-dioate 8a) diéthyl 2- ( (3-oxodécyl) amino) nonane-dioate. 9a) diéthyl 2-(3-oxo-4,4-diméthylcotyl)amino)nonane dioate 10a) diéthyl 2-(3-cyclobutyl-3-oxopropyl)amino)nonane11a) diéthyl 2-((3-cyclobutyl-3-oxopropyl)amino)nonane dioate 12a) diéthyl 2-(3-((cyclopentyl-3-oxopropyl)amino)nonane dioate 13a) diéthyl 2-(3-oxo-4,4-diméthyl-5-(3-trifluorométhyl phényl)pentyl)aminoZnonane-dioate ; 14a) diéthyl 2- ( 2-((3-cyclohexyl-3-oxoprpyl)amino)nonan dioate ; 15a) diéthyl 2-((3-cycloheptyl-3-oxopropyl)amino)nonane- dioate ; 16a) diéthyl 2-(3-((3-oxo-3-phénylpropyl)amino)nonane-dioate 17a) diéthyl 2-((3-oxo-4-phénylbutyl)amino)nonane-dioate ; 18a) diéthyl 2-((3-oxooctyl)amino)pentane-dioate ; 19a) diéthyl 2-((3-oxooctyl)amino)undécane-dioate ; 20a) éthyl 2-((3-oxooctyl)amino)-3-(3-éthoxycarbonyl méthoxyphényl)propionate ; 21a) éthyl 2-((3-oxo-4,4-diméthylpentyl)amino)-3-(3-éthoxy- carbonyl-méthoxyphényl)propionate ; 22a) éthyl 2-(3-oxo-oxtylamino)-3-(3-(2-éthoxycarbonyl éthyl)phényl)propionate ; 23a) éthyl 2-(3-cyclobutyl-3-oxopropylamino)-3-(3-(2 éthoxyoarbonyléthyl)phényl)propionate ; 24a) éthyl 2-(3-cyclopentyl-3-oxopropylamino)-3-(3 (2-éthoxycarbonyléthyl)phényl)propionate ; 25a) éthyl 2-(3-cyclohexyl-3-oxopropylamino)-3-(3 (2-éthoxycarbonyléthyl)phényl)propionate ; 26a) diéthyl 2-(3-oxocotylamino)-7-oxanonane-dioate ; et 27a) diéthyl 2-(3-cyclopentyl-3-oxopropylamino)-7- oxanonane-di-oate qui sont convertis en composés hydroxyliques correspondants suivants 3b) diéthyl 2-((3-hydroxypentyl)amino)nonane-dicate 4b) diéthyl 2-((3-hydroxy-4,4-diméthylpentyllamino) nonane-dioate 5b) diéthyl 2- ( (3-hydroxy-4-méthylpentyl)amino)nonane- dioate 6b) diéthyl 2-((3-hydroxynonyl)amino)nonane-dioate ; 7b) diéthyl 2-(3-hydroxy-4-méthyloctyl)amino)nonane dioate 8b) diéthyl 2- ( 2-((3-hydroxydécyl)amino)nonane-dioate ; 9b) diéthyl 2-((3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)amino) nonane-dioate ; 10b) diéthyl 2-((3-hydroxy-4-éthylhexyl)amino)nonane dioate llb) diéthyl 2- nonane-dioate 12b) diéthyl 2- nonane-dioate ; 13b) diéthyl 2-((3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(3-trifluoro méthylphényl)pentyl)amino)nonane-dioate ; 14b) diéthyl 2-((3-cydroxy-3-hydroxypropyl)amino) nonane-dioate ; 15b) diéthyl 2-((3-cycloheptyl-3-hydroxypropyl)amino) nonane-dioate 16b) diéthyl 2- ( 2-((3-hydroxy-3-phénylpropyl)amino) nonane-dioate 17b) diéthyl 2-((3-hydroxy-4-phénylbutyl)amino)nonane dioate 18b) diéthyl 2-((3-hydroxyoctyl)amino)pentane-dioate ;; 19b) diéthyl 2-((3-hydroxy)amino)undécane-dioate 20b) éthyl 2- carbonylméthoxyphényl)propionate ; 21b) éthyl 2-((3-hydroxy-4,4-diméthylpentyl)amino)-3 (3-éthoxy-carbonylméthoxyphényl)propuionate ; 22b) éthyl 2-((3-hydroxyoctylamine)-3-(3-(2-éthoxy carbonyléthyl) phényl)propionate ; 23b) éthyl 2-((3-cyclobutyl-3-hydroxypropylamino)-3 (3-(2-éthoxy-carbonyléthyl)phényl)-propionate ; 29b) éthyl 2-((3-cyclopentyl-3-hydroxypropylamino-3 (3-(2-éthoxy-carbonyléthyl)phényl)propionate ; 25b) éthyl 2- (3-cyclohexyl-3-hydroxypropylamino) -3- (3-(2-éthoxycarbonyléthyl)phényl)propionate ; 26b) diéthyl 2-(3-hydroxyoctylamino)-7-oxanonane-dioate ;et 27b) diéthyl 2- (3-cyclopentyl-3-hydroxypropylamino) -7-oxa-nonane-dioate ; à partir desquels on a préparé les hydantoines ci-après de formule (I) qui, lorsque cela est indiqué, ont été séparées par chromatographie en phase liquide à haute efficacité en deux diastéréo-isomères ayant les points de fusion donnés 3c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxypentyl)hydantoîne, huile incolore, diastéréomères : 71-73 et 56-58 4c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthylpentyl) hydantoîne, diastéréomères : 114-115 et 144-146 5c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4-méthylpentyl) hydantoîne, p.f. ~ 70-80 , diastéréomères 73-76 et 110-111 ; 6c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxynonyl)hydantoîne, huile visqueuse 7c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4-méthyloctyl) hydantoine, huile visqueuse 8c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxydécyl)hydantoine, huile visqueuse, diastéréomères : 68-70 et 82-83 9c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl) hydantoine, cristaux, en incolores p.f.90-980, un diastéréomère isolé par cristallisation dans l'acétate d'éthyle p.f. 103-104 ; 10c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4-éthylhexyl) hydantoine, p.f.70-80 , diastéréomères 82-84 et 120-122 ; llc) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-cyclobutyl-3-hydroxypropyl) hydantoîne, diastéréomères 114-116 , et 103-105 12c) 5- (6-carboxyhexyl) -1- (3-cyclopentyl-3-hydroxypropyl) hydantoine, diastéréomères 116-117 et 97-99 ; 13c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-m trifluorométhylphénylpentyl)hydantoïne, diastéréomères 118-120 et 145-147 ; 14c) 5-(6-carhoxyhexyl)-1-(3-cyclohexyl-3-hydroxy- propyl)hydantoine, diastéréomères 96-98 et 124-1260 15c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-cyclcheptyl-3-hydroxy propyl)hydantolne, p.f. - 70-76 , diastéréomères 107-109 et 107-109 ; 16c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-phénylpropyl) hydantoine, diastéréomères formant tous deux des huiles visqueuses incolores 17c) 5-(6-corboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4-phénylbutyl) hydantolne, diastéréomères 102-104 et 61-63 18c) 5-(3-carboxypropyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoîne, diastéréomères formant tous deux des huiles visqueuses incolores 19c) 5-(8-carboxyoctyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoîne, diastéréomères : 57-60 et 69-71 ; 20c) 5-(3-carboxyméthoxybenzyl)-1-(3-hydroxyoctyl) hydantoîne meringue, incolore, 21c) 5-(3-carboxyméthoxybenzyl)-1-(3-hydroxy-4,4 diméthylpentyl)hydantoïne ; diastéréomères des esters éthyliques correspondants : p.f.100-1030 et 151-154 ; 22c) 5-(3-(2-carboxyéthylbenzyl)-1-(3-hydroxyoctyl) hydantoïon ; un diastéréomère ; p.f. 82-86 23c) 5-(3-(2-carboxyéthylbenzyl)-1-(3-cyclobutyl-3 hydroxypropyl)hydantoine , un diastéréomère p.f. 118-121 ; 24c) 5-(3-(2-carboxyéthylbenzyl))-1-(3-cyclopentyl-3 hydroxypropyl)hydantoïne ; un diastéréomère : p.f. 140-143 ; 25c) 5-(3-(2-carboxyéthylbenzyl))-1-(3-cyclobexyl-3 hydroxypropyl)hydantoIne ; 26c) 5-(4-carboxyméthoxybutyl)-1-(3-hydroxyoctyl) hydantolne ; et 27c) 5-(4-carboxyméthoxybutyl)-1-(1-cyclopentyl-3 hydroxypropyl)hydantolne qui ont toutes été obtenues par l'intermédiaire de l'ester éthylique correspondant. On a préparé de la façon suivante les matières de départ utilisées dans les méthodes ci-dessus. A - Exemples 18 et 19 On reprend le procédé décrit dans l'exemple 1A pour préparer le 2-aminopentane-dioate de di-éthyle, p.e. 93-960C/ 0,02 mm Hg, n24D = 1,4425 et le 2-amino-undécane-dioate de diéthyle, p.e. 160 C/0,1 mm Hg que l'on utilise respectivement dans les exemples 18 et 19. B - 2-Amino-3- (3-éthoxycarbonylméthoxyphényl) propionate d1 : On dissout 2,60 g d'acétamidomalonate de diéthyle et 2,39 g de 3-(chlorométhyl)phénoxyacétate d'éthyle (Robertson, J. Chem. Soc. (1933), 492 ; brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.933.895) dans de l'éthylate de sodium dans méthanol (préparé à partir de 230 mg de sodium et 10 ml d'éthanol absolu) et on porte le mélange à reflux pendant 19 heures.On verse la solution refroidie dans de l'eau glacée, on extrait le produit par l'éther et on évapore l'extrait séché. On cristallise la gomme résiduelle dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 1' acétamido- (3-éthoxycarbonylméthoxyphényl) malonate de diéthyle sous forme de prismes blancs ; p.f. 98,5-101,5 C. On porte à reflux 1,90 g de ce dérivé avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % pendant 3,5 heures et on évapore la solution refroidie à sec sous vide. On dissout le solide blanc résiduel dans le minimum d'éthanol absolu et on ajoute goutte à goutte la solution à un mélange agité et refroidi à -lO0C de 15 ml d'éthanol absolu et de 1,64 g de chlorure de thionyle.On laisse reposer la solution obtenue à la température ordinaire pendant 18 heures, on porte à reflux pendant une heure, on refroidit et on verse dans de l'eau glacée, puis on ajuste le pH à 9-10 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange par l'éther et on concentre l'extrait séché pour obtenir le 2-amino3-(3-éthoxycarbonylméthoxyphényl)propionate d' éthyle sous forme d'une huile incolore qu'on utilise sans purification complémentaire dans les exemples 20 et 21. c - 2-Amino-3-(3-(2-éthoxycarbonyléthyl)phényl)propionte d'éthyle : On traite pendant 5 minutes une solution de 4,04 g de diisopropylamine et 25 ml de butyl-lithium 1,60 M dans l'hexane dans 40,0 ml de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à -780C sous atmosphère d'azote sec, avec 4,64 g d'acétate de tert-butyle. On ajoute à cette solution en 5 minutes une solution de 11,60 g d' A, Ot'-dibromo-m-xyldne et 1,42 g d'hexaméthyl- phosphoramide anhydre dans 8,0 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution jaune obtenue à -780C pendant 0,5 heure, puis on la laisse se réchauffer à la température ordinaire en 3 heures. On ajoute un excès d'eau glacée, on extrait le mélange par l'éther et on lave l'extrait avec 60 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis de l'eau. On concentre sous vide l'extrait séché pour obtenir une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange 1/1 d'éther et d'hexane pour obtenir le 3-(3-bromométhylphényl)propionate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore. On reprend le mode opératoire décrit dans le dernier paragraphe précédent pour transformer ce composé en l'ester diéthylique désiré qu'on utilise dans les exemples 22 à 25. D - 2-Amino-7-oxa-nonane-dioate de diéthyle On prépare ce composé à partir du 4-bromobutoxy acétate d'éthyle (demande de brevet DOS N 2 354 085 déposée en République Fédérale d'Allemagne) selon une série de réactions analogues à celle décrite au paragraphe B ci-dessus et on obtient une huile incolore, p.e. 120-1210C/0,005 mm Hg. On utilise ce produit dans les exemples 26 et 27. Exemple 28 Préparation de la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(5-phénylpentyl)hydantoïne: On chauffe dans un bain à 1000C pendant 3 heures un mélange de 25,9 g de 2-aminononane-dioate de diéthyle et 22,7 g de bromure de 5-phényl-pentyle. Après refroidissement, on ajoute au mélange 100 ml d'éther et on laisse reposer pendant 2 heures à OOC. On recueille et on sèche les matières solides incolores (21,95 g) qui cristallisent. Ces -cristaux de bromhydrate de 2-((5-phénylpentyl)amino)nonane-dioate de diéthyle fondent à 70-720C. On refroidit dans la glace une solution de 4,86 g de ce bromhydrate dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite pendant qu'on ajoute progressivement une solution de 1,62 g de cyanate de potassium dans 5 ml d'eau, puis on laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant 18 heures. On évapore l'alcool, on ajoute de l'eau, on extrait l'huile insoluble par l'éther, on seche l'extrait éthéré et on l'évapore pour obtenir une huile jaune pâle. On chauffe cette matière au bain-marie bouillant pendant 6 heures pour obtenir la 5- (6-éthoxycarbonylhexyl) -1- (5-phénylpentyl) hydantoine. On hydrolyse 4,0 g de l'ester précédent en le traitant avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on purifie le produit par chromatographie sur du gel de silice pour obtenir la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(5-phénylpentyl)hydantoïne qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger (p.e. 60-800C) sous forme d'aiguilles prismatiques incolores, p.f. 90-920C. Exemples 29 à 35 Selon une serie de réactions analogues à celles décrites dans l'exemple 28, on a préparé les corps suivants à partir des halogénures d'alkyles appropriés 29a) diéthyl 2-octylaminononane-dioate 30a) diéthyl 2-(4-propoxybutyl)aminononane-dioate ; 31a) diéthyl 2-(4-phénoxybutyl)aminononane-dioate ; 32a) diéthyl 2-(4-m-trifluorométhylphénoxybutyl)amino) nonane-dioate 33a) diédthyl 2-(3-m-tolyloxypropyl)aminononane-dioate 34a) diéthyl 2-(3-hydroxypropyl)aminononane-dioate ; et 35a) diéthyl 2-(3-hydroxy-3-méthyloctyl)aminononane dioate qui ont été convertis en hydantoines cherchées 29b) 5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-1-octylhydantoïne, p.f. 46480 29c) 5-(6-carboxyhexyl)-1-octylhydantoïne, p.f. 88-89 30b) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(4-propoxybutyl)bydantoïne, p.f. 72-74 ; 31b) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(4-phénoxybutyl)hydantoïne, p.f. 88-9O ; 32b) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(4-m-trifluorométhylphénoxy butyl)hydantoine, p.f. 51-54 33b) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-m-tolyloxypropyl)hydantoine, huile visqueuse incolore 34b) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxypropyl)hydantoïne, p.f. 111-113 ; et 35b) 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-méthyloctyl) hydantoine, huile visqueuse. Exemple 36 Préparation de la 1-(6-carboxyhexyl)-5-octyl hydantolne On ajoute par portions en agitant 16,0 g d'acide 2-aminodécanoîque (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 450) à un mélange refroidi à -100C de 70 ml d'éthanol absolu et de 6 ml de chlorure de thionyle. On laisse reposer cette solution pendant 2 heures à la température ordinaire, on porte à reflux pendant une heure, on refroidit, on verse dans de l'eau glacée et on ajuste le pH de la solution à 9 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange par l'éther, on sèche l'extrait, on le concentre puis on le distille pour obtenir le 2-amino- décanoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore ; p.e. 82-40C/0,2 mm Hg avec un rendement de 75 t. On porte à reflux pendant 24 heures une solution de 18 g de l'amino-ester ci-dessus et 20 g de 7-bromoheptanoate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol absolu, puis on évapore l'éthanol. On ajoute de l'éther pour précipiter le bromhydrate fondant à 980C qu'on dissout dans un peu de dichlorométhane, qu'on traite avec une quantité équivalente de triéthylamine, qu'on lave à fond à l'eau et qu'on sèche pour obtenir, après élimination du solvant, le 2-(6-éthoxycarbonylhexylamino)décanoate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse incolore ; p.e. 142-4C/0,001 mm Hg avec un rendement de 52 %. On fait réagir 7,4 g de 2-(6-éthoxycarbonylhexyl- amino)décanoate d'éthyle avec du cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique pour obtenir la 1- On hydrolyse 4,0 g de cet ester avec une solution d'hydroxyde de sodium pour obtenir la l-(6-carboxyhexyl)-5octylhydantolne qui cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger (p.e. 60-800C) sous forme d'aiguilles incolores ; p.f. 65-66 C. Exemple 37 Préparation de la 5- (6-carboxyhexyl) -3-méthyl-l-octylhydantotne On laisse reposer à la température ordinaire pendant 48 heures une solution de 742 mg de 2-octylaminononane-dioate de diéthyle et 120 mg d'isocyanate de méthyle dans 7,5 ml d'éther anhydre, puis non évapore l'éther pour obtenir 800 mg d'une huile jaune pâle. On chauffe l'huile au bain-marie bouillant pendant 2 heures pour obtenir la 5-(6-éthoxycarbonyl)-3-méthyl-l octyîhydantoine sous forme d'une huile jaune. On hydrolyse 650 mg de l'ester en les laissant séjourner en solution dans 2,4 ml d'éthanol et 0,6 ml d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium pendant 3 heures à la température ordinaire. Après évaporation de 1'éthanol, on isole le produit acide par extraction par l'éther, puis on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir la 5- (6-carboxyhexyl) -3-méthyl-l-octylhydantoine sous forme d'une huile incolore. Exemple 38 Préparation de la 5- (6-carboxyhexyl) -3-méthyl-l- (3-hydroxy- octyl)hydantoine : On laisse réagir le 2-((3-oxo-octyl)amino)nonane- dioate de diéthyle (exemple 28) avec l'isocyanate de méthyle, comme décrit dans l'exemple 37,-pour obtenir la 5-(6-éthoxy carbonylhexyl)-3-méthyl-1-(3-oxo-octyl)hydantoine qu'on hydrolyse en 5-(6-carboxyhexyl) -3-méthyl-l- (3-oxo-octyl) hydantoine qui est une huile incolore. On dissout 1,23 g de ce céto-acide dans 15 ml d'une solution 0,25 N d'hydroxyde de sodium et on agite la solution au bain-marie glacé pendant l'addition de 63 mg de borohydrure de sodium. Après 3 heures d'agitation à la température ordinaire on acidifie la solution et on l'extrait par l'éther. On évapore l'extrait éthéré, lavé et séché pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol (50/1) pour obtenir la 5-(6-carboxyhexyl)-3-méthyl-1-(3-hydroxyoctyl) hydantoine sous forme d'une huile visqueuse incolore. Exemple 39 Préparation de la 1- 1-(6-carboxyhexyl)-3-méthyl-5-octyl- hydantolne : On reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 37 pour transformer le 2- 2-(6-éthoxycarbonylhexylamino)décanoate d'éthyle (exemple 36) en la 1-(6-éthoxycarbonylhexyl)-3-méthyl-5- octylhydantoine que l'on hydrolyse en l-(6-carboxyhexyl)-3 méthyl-5-octylhydantolne, qu'on isole sous forme d'une huile incolore. Exemple 40 Préparation de la 3-butyl-5-(6-carboxyhexyl)-1-octylhydantoïne A une solution de 30B mg de sodium dans 40 ml d'éthanol on ajoute la 5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantoine (voir exemple 29b), puis 1,8 g de bromure de butyle et on porte la solution à reflux pendant 24 heures. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau et on extrait l'huile insoluble par l'éther. On évapore l'extrait lavé et séché pour obtenir la 3-butyl-5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-1-octylhydantoine. On dissout 3,2 g de cet ester dans 15 ml d'éthanol et 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on laisse séjourner à la température ordinaire pendant une heure. On isole le produit acide par extraction par l'éther et on le purifie par chromatographie sur gel de silice pour obtenir la 3-butyl-5-(6-carboxy- hexyl)-l-octylhydantoine sous forme d'une huile incolore. Exemple 41 Préparation de la 3-butyl-1-(6-carboxyhexyl)-5-octylhydantoïne On reprend le mode opératoire de l'exemple 40 pour transformer la 1-(6-éthoxycarbonylhexyl)-5-octylhydantoïne (voir exemple 36) en la 3-butyl-l-(6-éthoxycarbonylhexyl)-5octylhydantolne, que l'on hydrolyse pour obtenir la 3-butyl-l (6-carboxyhexyl)-5-octylhydantolne sous forme d'une huile incolore, Exemple 42 Préparation de la 5- 5-(6-carboxy-hex-2-ynyl)-1-(3-hydroxyoctyl) hydantoine Dans les conditions réactionnelles décrites dans l'exemple 1A, on fait réagir ltacétamidomalonate de diéthyle et le 7-bromohept-5-ynoate de méthyle pour obtenir l'acétamido- (6-méthoxycarbonylhex-2-ynyl)malonate de diéthyle sous forme d'une huile jaune On hydrolyse ce produit brut par ébullition avec l'acide chlorhydrique 5N et on réestérifie le produit pour obtenir le 2-aminonon-4-yne-dioate de diéthyle qu'on distille pour obtenir une huile incolore, p.e. 1160/0,01 mm Hg, '7 nD = 1,4703. On fait réagir le composé aminé précédent avec l'oct-1-ène-3-one pour obtenir le 2-((3-oxo-oactyl)amino)-non-4- yne-dioate de diéthyle que l'on réduit par le borohydrure de sodium en 2-(3-hydroxyoctyl)amino)-non-4-yne-dioate de di-éthyle. En traitant ce composé avec du cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique et en hydrolysant l'ester d'hydantoïne ainsi formé, on obtient une huile brun clair. Par purification par chromatographie sur une colonne de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (30/1) comme éluant, on obtient la 5-(6-carboxyhex-2-ynyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantolne sous la forme d'une huile incolore (mélange des diastéréo-isomères) présentant en chromatographie en couche mince sur silice deux taches correspondant aux Rf de 0,38 et 0,44, en développant avec un mélange 90/5/5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique.Par chromatographie en phase liquide à haute efficacité on isole un des diastéréo-isomère (Rf 0,38 dans la chromatographie en couche mince) sous la forme d'une huile incolore RMN (CDCl3) # 0,89 (3B, triplet, -CH3), 2,2-2,4 (6B, multiplet, -CH2.C=C.CH2- + -CH2.C02H), 3,54 (2H, triplet, N.CH2-), environ 3,6 (1H, multiplet, ) CH.OH > , 4,11 (1H, triplet > N.CH.CO-). On soumet ce composé à une hydrogénation catalytique pour former la 5- 5-(6-carboxyhex-2-ényl)-1-(3-hydroxyoctyl) hydantoine- puis le composé saturé correspondant, qui se révèle être identique au composé final obtenu dans l'exemple 2. Exemple 43 A - Ester éthylique du.2-(dibutoxyméthyl)alycocolle : On soumet l'ester éthylique du N-formylalycocolle à une C-formylation en utilisant un procédé fondé sur celui décrit par Harman et Hutchinson dans J. Org. Chem. 1975, 40, 3474 et on transforme le composé obtenu en l'ester éthylique du 2-(dibutoxyméthyl)glycocolle selon le procédé décrit dans "Chemistry of Penicillin", Edt., H.T. Clarke et coll, publié par Princetown University Press, New Jersey, 1949, p.517. B - 1-(6-Carboxyhexyl)hydantoïne-5-carboxaldéhyde On chauffe sous azote dans un bain à 1000C pendant 3 heures, un mélange de 2,0 g de l'ester éthylique du 2- (valeurs théoriques pour CllHl6N205 : C = 51,56 ; H = 6,29 N = 10,93 % valeurs trouvées : C - 51,86 ; H = 6,66 ; N = 10,62 % Dans le diméthylsulfoxyde-d6, ce composé existe essentiellement sous forme de l'aldéhyde masqué, la l-(6-carboxyhexyl)-5 hydroxyméthylène-hydantoine. C - 1- (6-Carboxyhexyl) -5- ((E) -3-oxo- octylidène)hydantoine On chauffe sous azote à 1000C pendant 35 minutes un mélange de 20 mg de l-(6-carboxyhexyl)hydantoine-5- carboxaldéhyde avec 59 mg de 2-oxo-heptylidène- triphénylphosphorane (voir J. Org. Chem. (1972) 37, 1818) et une goutte de benzène, puis on reprend la gomme obtenue dans l'acétate d'éthyle. On extrait le produit dans une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, on lave l'extrait à l'acétate d'éthyle et on acidifie jusqu'à-virage du rouge Congo avec une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique et on extrait à l'éther l'acide carboxylique libéré.On lave la solution éthérée à liteau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore, ce qui laisse 25 mg d'une matière gommeuse qui est identifiée par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire protonique (signaux caractéristique à # :5,72 (1H, triplet, =CH-) et 3,93 12H, doublet, =CH-CH2-CO) avec J = 7,1 Hz, dans le deutérochloroforme) comme étant la l-(6-carboxyhexyl)-5-((E)-3-oxo-octylidene)hydantolne. D - 1- (6-Carboxyhexyl) -5- ((E) -3-hydroxyoctylidène) hydantoine On traite avec 5 mg de borohydrure de sodium une solution agitée de 20 mg de 1- E - 1-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-hydroxYoctyl)hydantolne : On réduit le produit décrit au paragraphe C en 1 (6-carboxyhexyl)-5-(3-oxo-octyl)hydantoïne puis en produit désiré, qui sont identiques aux produits finals de l'exemple 45 ci-après et de l'exemple 2-, respectivement. Exemple 44 Préparation de la 5-(6-carboxyhex-2z-ène-yl)-1-(3-cyclohexyl 3-hydroxy-propyl) hydantoine. On fait réagir le cis-7-bromohept-5-ène-oate de méthyle (préparé par la méthode du brevet britannique N 1.355.991) avec 1'acétamido-malonate de diéthyle dans les conditions décrites à l'exemple 1A, pour obtenir l'acétamido-(6-méthoxy- carbonylhex-2-ène-yl)-malonate de diéthyle, sous la forme d'une matière huileuse jaune. On hydrolyse ensuite ce produit brut par ébullition avec de l'acide chlorhydrique 5N et on estérifie le produit de la manière décrite dans l'exemple 1A, ce qui-donne le 2-amino-non-4ène-dioate de diéthyle sous la forme d'une matière huileuse incolore, ébullition 118-123 .0,05 mm, n19,5D = 1,4620. La réaction de ce composé aminé avec la l-cyclohexyl prop-2-ène-one comme dans l'exemple 2B, et la réduction au moyen de borohydrure de sodium du 2-((3-cyclohexyl-3-oxopropyl)amino)non-4-ène-dioate de diéthyle ainsi formé, comme dans l'exemple 2c, donnent le 2-((3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)amino)-non-2-ènedioate de diéthyle. Par traitement de ce composé avec le cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique puis hydrolyse de l'hydan toine-ester formé comme dans l'exemple 2D, on obtient la 5- (6 -carboxyhex - 22-ène-yl) -1- ( 3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl ) hydantoîne sous la forme d'une matière huileuse jaune ayant tendance à se solidifier.Par chromatographie liquide HP (HPLC) on a séparé cette substance en ses diastéréomères dont l'un forme de petits prismes incolores, p.f. 95-97 , et l'autre des aiguilles incolores, p.f 108-1100, Exemple 45 Préparation de la 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-oxo-octyl)hydantoïne On traite 7,7 g de 2-(3-oxo-octylamino)nonane- de diéthyle préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1B avec du cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique pour obtenir la 5- 5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-1-(3-oxo-octyl)hydantolne. On hydrolyse cet ester avec une solution d'hydroxyde de sodium pour obtenir la 5- 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-oxo-octyl)hydantoïne sous forme d'une huile visqueuse qui cristallise sous forme d'un solide à bas point de fusion. Dans les exemples suivants, les hydantoïnes ont les désignations ci-sprès : Composé 2 : 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoïne Composé 4 : 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthylpentyl) hydanto ine, Composé 6 : 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-hydroxynonyl)hydantoïne Composé 9 : 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl) hydantolne, Composé 11: 5- (6-Carboxyhexyl) -1- (3-hydroxy-3-cyclobutylpropyl) hydantoine, Composé 12: 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl) hydantoïne, Composé 14: 5- (6-Carboxyhexyl) -1- (3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl) hydantolne, Composé 38: 5-(6-Carboxyhexyl)-3-méthyl-1-(3-oxooctyl)hydantoine. Lorsqu'on utilise un diastéréo-isomère particulier, cela est indiqué par la mention du point de fusion. Exemple A Effets cardiovasculaires chez le rat On anesthésie au chloroforme des rats mâles normotendus de la souche Wistar (Charles River) pesant 250'à 350 g, avant de placer une canule dans la veine fémorale gauche et on maintient l'anesthésie par administration intraveineuse de chloralose (60 mq/kg). On enregistré les pulsations sanguines au niveau de l'artère fémorale gauche avec un transducteur électronique (Bell et Howell, type 4-327 L221) et on mesure le rythme cardiaque intégré avec un cardiotachymètre sensible aux ondes de la pression artérielle. On administre les composés à étudier en solution dans du sérum physiologique par injection intraveineuse par l'intermédiaire de la canule fémorale. On laisse les réponses enregistrées s'annuler jusqu'à retour aux valeurs précédant l'injection avant d'effectuer les administrations suivantes. Des injections du véhicule seul en des volumes équivalents à ceux des solutions médicamenteuses ne produisent pas d'hypotension. Composé Dose Abaissement mayen de la pression sanguine (mmHg) PGE2 4 pg/kg 28 16 pg/kg 44 Composé 2 10 pg/kg 14 " 1 mg/kg 42 Composé 6 3 mg/kg 40 Composé 9 3 mg/kg 22 Exemple B Inhibition de l'agglutination des plaquettes On étudie l'agglutination des plaquettes de 1 mi de plasma humain frais riche en plaquettes, avec un appareil de Born. On ajoute le composé à étudier au plasma riche en plaquettes à la concentration désirée, on fait incuber le mélange à 370C pendant 1 minute puis on stimule l'agglutination des plaquettes en ajoutant de l'adénosine diphosphate (ADP) à la concentration de 5 pM. On évalue l'effet anti-agglutinant du composé étudié en déterminant le degré d'inhibition % de l'agglutination des plaquettes en présence du composé par rapport à l'agglutination en son absence. Composé Concentration Inhibition de l'agglutination (%) PGE1 15 ng/ml 33 20 ng/ml 47 30 30 ng/ml 63 40 40 ng/ml 69 Composé 12 0,5 ng/ml 25 (p.f. 116-117 ) n 1,0 ng/ml 51 n 2,0 ng/ml 79 n 4,0 ng/ml 94 Par des comparaisons semblables, on a mis en évidence les activités relatives suivantes par rapport à la PGE1. Composé 2 (p.f.76-780C), 12,5 x ; Composé 4 (p.f. 144-1460C), 0,05 x Composé 11 (p.f. 114-1160C), 5,2 x ; Composé 12 (p.f.116-117 C), 12,5 x ; et Composé 14 (p.f. 96-980C), 16 x. Exemple C Le composé 38 réduit les ulcérations gastriques provoquées par l'aspirine chez le rat : une dose orale de 1 mg/kg donne une protection de 80 *. Exemple D Une dose intraveineuse de 30 pg/kg du composé 2 inhibe totalement la sécrétion acide gastrique induite par la pentagastrine chez le rat. Exemple E Une injection intraveineuse de 50 pg/kg du composé 9 inhibe totalement la bronchoconstriction provoquée par l'histamine chez le cobaye anesthésié. avoir exemple F page suivante) Exemple F Des perfusions intraveineuses du composé 2 (p.f. 76-780C) à la dose de 250 pg/mn réduisent des thromboses artérielles électro-induites chez des lapins anesthésiés. Exemple G Comprimé Pour un comprimé Composé 12 (p.f. 116-117 ) 5,0 mg Lactose Pharmacopée 82,0 mg Amidon Pharmacopée 10,0 mg Povidone Pharmacopée 2,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg On mélange le composé 12 avec le lactose et l'amidon, on granule la poudre avec une solution de la povidone dans de l'eau purifiée, on sèche les granules, on leur ajoute le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés de 100 mg chacun. Exemple H Capsule Pour une capsule Composé 12 (p.f. 116-1170) 10 mg Lactose 79 mg Amidon 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg Onmélange les poudres dans un mélangeur approprié et on met le mélange dans des capsules de gélatine dure à raison de 100 mg par capsule. Exemple I Solution injectable à 1 pg/ml Composé 12 (p.f. 116-1170) 100 Eau pour injection pour 100 ml On dissout le composé 12 dans l'eau, on stérilise la solution par filtration sur un filtre à membrane à pores de 0,22 micron, en recueillant le filtrat dans un récipient stérile, et dans des conditions aseptiques on met la solution dans des ampoules en verre stériles à raison de 1 ml par ampoule. On scelle les ampoules par fusion du verre. Exemple J Solution injectable à 10 pg/ml Composé 12 (p.f. 116-117 ) 1 mg Alcool éthylique 10 ml Propylène glycol 30 ml Eau pour injection pour 100 ml On dissout le composé 12 dans l'alcool éthylique, on ajoute le propylène glycol et on dilue au volume voulu avec l'eau. On stérilise la solution par filtration sur un filtre à membrane à pores de 0,22 micron, en recueillant le filtrat dans un récipient- stérile, et dans des conditions aseptiques on met la solution dans des fioles en verre stériles à raison de 10 ml par fiole. On ferme avec un bouchon de caoutchouc stérile, que l'on fixe au moyen d'un collier en aluminium. Exemple K Dose injectable unitaire de 100 pg, lyophilisée Composé 12 (p.f. 116-117 ) 10,0 mg Mannitol 2,5 g Solution décinormale d'hydroxyde qs pour pH 10,0 de sodium Eau pour injection pour 100 ml On met le compose 12 en suspension dans 20 ml environ de l'eau, on ajoute une quantité suffisante de la solution d'hydroxyde de sodium pour porter le pH à 10 et on agite pour dissoudre le composé actif, puis on ajoute et on dissout le mannitol et on dilue au volume avec l'eau. On stérilise la solution en la faisant passer à travers un filtre à membrane à pores de 0,22 micron et on la répartit aseptiquement dans des fioles stériles à raison de 1 ml par fiole. On lyophilise ensuite les solutions et on ferme les fioles aseptiquement au moyen de bouchons en caoutchouc. Chaque fiole contient 100 pg du composé 12 à l'état de sel sodique lyophilisé. Exemple L Suppositoire Composé 12 (p.f. 116-1170) 3 mg Massa Esterinum C pour 2 g On fond la base aux environs de 400C, on incorpore peu à peu le corps actif en poudre fine et on mélange jusqu'à homogénéité puis on verse dans des moules et on laisse solidifier. Massa Esterinum C est une base pour suppositoires du commerce consistant en un mélange de mono-,di-et triglycérides d'acides gras saturés d'origine végétale, qui est vendue par Henkel International, Dusseldorf. Exemple M Toxicité aiguë Après administration à cinq souris d'une dose de 200 mg/kg du composé 14 (p.f. 96-980), on n'a constaté la mort d'aucune de ces souris, c'est-à-dire que la DL50 est supérieure à 200 mg/kg. REVENDICATIONS 1 - Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels, formule dans laquelle Z est l'hydrogène ou un alkyle et parmi Z et Z l'un est un groupe -CH-X-X-X ; dans lequel X représente un groupe phénylène, -C=C-, cis ou trans -CH=CH- ou -CH2-CQ2-, chacun des symboles Q désignant indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle ou bien les deux Q formant ensemble un radical alkylène pouvant avoir 4, 5 ou 6- atomes de carbone ; X représente une liaison covalente ou une chaîne alkylène droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone et dont l'un des groupes méthylène peut être facultativement remplacé par un atome d'oxygène à condition qu'un atome de carbone au moins sépare cet atome d'oxygène d'un groupe -CzC-, -CH=CH- ou -CO- ; et X2 est choisi parmi les groupes 5-tétrazolyle, carboxyle, carboxamido et hydroxyméthylène et des groupes alcoxycarbonyles tandis que parmi Z1 et z2, l'autre représente un groupe -Y-Y-Y-Y ; dans lequel Y est un groupe -CR2-CH2-, chacun des symboles R représentant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un méthyle ; yl est un groupe carbonyle, ou un groupe méthylène éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou bien par un groupe hydroxyle et par un groupe alkyle ; Y représente une liaison covalente ou une chaîne alkylène droite ou ramifiée pouvant avoir de 1 à 7 atomes de carbone et pouvant être facultativement substituée sur le carbone voisin de yl par un ou deux groupes choisis indépendamment parmi des alkyles, des cycloalkyles et des bicycloalkyles; ;et Y3 représente l'hydrogène, un hydroxy, un alcoxy en C1-C7, de préférence en C1-C4, un cycloalkyle ou bicycloalkyle, un phényle, un benzyle, un phénoxy ou un benzyloxy, chacun des groupes phényle, benzyle, phénoxy et benzyloxy pouvant être substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, nitro, amino, acylamino, un alcényle, un alcoxy, un phényle ou un alkyle pouvant lui-même être substitué par un ou plusieurs halogènes ; ou bien Y représente une liaison ou un groupe -CH2 - ou -CH2 -CH2 - et Y, Y et Y forment ensemble un groupe hydroxycycloalkyle avec de préférence trois atomes de carbone le séparant du cycle d'hydantoine. 2 - Composé selon la revendication 1 dans lequel Z est l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 : parmi Z et Z, l'un est un groupe -CH2-X-X-X, X et X formant ensèmble un radical alkylène en C3 à C7 et X2 étant un groupe alcoxycarbonyle ou bien un groupe carboxyle éventuellement salifié ; tandis que l'autre est un groupe Y-Y1-Y2-Y3 dans lequel Y, yl et Y2 ont les significations indiquées et-Y3 est l'hydrogène, un phényle ou un benzyle, ou bien Y2 et Y3 forment ensemble un groupe cycloalkyle en C4 à C7. 3 - Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel x et X forment ensemble un radical n-pentylène ; Y est un groupe -CH,OH ou -C.CH3.OH- ; et Y est un radical alkylène avec un atome de carbone tertiaire voisin de yl ou bien Y2 et Y3 forment ensemble un groupe cycloalkyle en C4 à C7. 4 - Compos6 selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Z est un groupe -CH2-X-X-X tel que défini. 5 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Z est l'hydrogène. 6 - Composé selon la revendication 1, choisi parmi les suivants 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxyoctyl)hydantoïne, 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthylpentyl} hydantolne, 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxynonyl)hydantoine, 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-4,4-diméthyl octyl) hydantoîne, 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-cyclobutyl propyl)hydantoïne, 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-cyclopentyl propyl)hydantoïne, 5-(6-carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-cyclohexyl propyl)hydantoïne, et 5-(6-carboxyhexyl)-3-méthyl-1-(3-oxooctyl) hydantolne, ou un sel ou un ester de ce composé. 7 - Médicament comprenant un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, avec un véhicule pharmaceutique. 8 - Médicament selon la revendication 7 sous la forme d'une solution injectable stérile. 9 - Médicament selon la revendication 7 sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'un cachet ou d'un suppositoire. 10 - Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II dans laquelle G est un groupe carboxyle ou un dérivé de ce groupe et Z, Z et Z ont le mêmes significations que dans la formule I. 11 - Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule VII dans laquelle G1 est un groupe carboxyle ou un dérivé de ce groupe et z, Z1 et z2 ont les mêmes significations que dans la formule I. 12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide carbonique avec un composé de formule (IX) dans laquelle Z, Z1 et z2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).