Brevet FR2378761A1 — publié le 19780825

La présente invention à trait à la préparation de certains acides 3-indolylacétohydroxamiques thérapeutiquement utiles, ayant la dans laquelle R peut être un radical p-chlorobenzoyle benzyle : allyle : CH2=CH-CH2 cu bien un atome d'hydrogène. Ces composés ont été décrits dans Le brevet dee Etats-Unis d'Amérique N 3.624.103 de la Demanderesse et présentent d'excellentes activi- tés anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. Cependant, le procédé de préparation décrit dans le dit bre- vet des Etats Unis d'Amérique est d'une exécution difficile et fournit des rendements peu satisfaisants. Le but principal de la présente invention est donc de fournir un procédé qui soit simple et qui fournisse des rendements elevés, d'au moins 75% par rapport au rendement théorique et meme plus. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé dans lequel soit évitée l'utilisation de matériels qui pourraient être nocifs pour le personnel chargé de la fabrication, en particulier en ce qui concerne les solvants utilisés. D'autres buts et avantages de la présente invention seront mis en évidence au cours de la description suivante. Selon l'invention, les acides 3-indolylacetohydroxamiques de formule (I) peuvent etre préparés de façon avantageuse à l'i1rne d'un procédé caractérisé par les étapes suivantes (a) - on prépare une solution d'un aldéhyde correspondant ayant la formule (dans laquelle R a la signification indiquée auparavant) et de benzène-sulfone-hydroxylamine:: dans un solvant organique inerte miscible avec l'eau, dans -la proportion d'une mole d'aldéhyde pour deux moles de benz-ne- sulfore-hydroxylamine (III); (b) - on ajoute à cette solution, à une température de 0 -8 C et sous agitation, une solution aqueuse de lTaGI ayant un titre d'au moins 1,5 N, en réglant l'addition et l'agitation de façon que le pH d la solution ne dépasse pas 8, la quantité totale de moles de NaOH ainsi ajoutée étant égale au nombre de moles de la dite amine contenue dans la solution, de sorte que, à la fin de la réaction, les produits de réaction contenus dans la solution consistent essentiellement en sel sodique du dit acide et en benzène-sulfinite de sodium: (c) - on libère le dit acide (I) du dit sel sodique (IV) au moyen d'un traitement avec un équivalent d'acide soluble dans l'eau pour chaque mole d'aldéhyde (II) utilisée dans l'étape (a); (d) - on précipite l'acide (I) par addition d'eau à la solution. Le solvant utilisé dans l'étape (a) doit être inerte vis-à-vis des réactifs et de la réaction qui se développe sous l'effet de NaOH. Ainsi, par exemple les solvents alcooliques ne seraient pas appropriés, comme l'acétone. Les solvants particulière- ment indiqués sont le sulfoxyde de diméthyle (DMSO), la diméthyl formamide (DMFA), le dioxane et le tétrahydrofurane (THF). Le sol vant ne doit pas etre nécessairement anhydre. Au contraire, le lkSO et le trioxane seraient solides à la température de réaction si on ne leur ajoutait pas une faible quantité d'eau; cependant, cette quantité ne doit pas dépasser environ 15% en poids par rap- port au solvant organique, étant donné que la dissolution de l'al- déhyde (II) serait alors empéchée. La température dans l'étape (b) est de préférence de 0 C à 4 c. te- titre de- la solution aqueuse de NaOH utilisée dans lléta- pe (b) est avantageusement maintenu à une valeur allant de 2N à 4N, de. préférence 2N. Avec un titre inférieur à 1,5 N on introduirait trop d'eau dans le milieu de réaction.Avec un titre supérieur à 4N, on risque de porter le pli de la solution à une valeur supé- rieure à 8 dans la zone d'introduction de NaOH, meme dans le cas d'une agitation vigoureuse avec pour conséquence une diminution du rendement. En utilisant une solution 2 de NaOH, l'exécution de l'étape (b) devient extrêmement facile et sure; il est suffisant d'effectuer l'addition lentement sous agita- tien modérée. n est également bon de noter que, tandis qu'un léger excès éventuel de benzène-sulfone-hydroxylamine (III) par rapport à la proportion indiquée auparavant n'est pas préJudiciable (bien qu'inutile), un excès de NaOH par rapport à la proportion indiquée auparavant mène facilement à la formation de produits de dégradation Lorsque l'addition de la solution aqueuse de NaOH est terminée, il est préférable de maintenir le mélange de réaction sous agitation (a i3 température indiquée) pour permettre à la réaction d'aller à son terme; par exemple, au bout d'une heure il est sur que la réaction est terminée. Autrement, on peut observer le changement de couleur dû à la disparition de l'aldéhyde (II). les produits de la réaction contenus dans la solution sont alors essentiellement constitués par le sel sodique (IV) et par le benzène-sulfinite de sodium (V). Pour l'étape (c) on peut utiliser un très grand nombre d'acides, minéraux ou organiques, a condition qu'ils soient solubles dans l'eau. Ainsi, on peut utiliser les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phospho rique, l'acide perchlorique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide tartrique et de nombreux autres. De façon usuelle, comme dans beaucoup d'autres procédés, on préfère l'acide chloridriquea -en l'utilisant à raison d'un équivalent pour chaque mole d'aldéhyde (II) dissoute dans l'étape (a). L'acide réagit de façon préférentielle avec le sel sodique (IV), en laissant pratiquement inaltéré le sulfi- nite (v).Dans cette étape également, la masse de réaction est maintenue de préférence sous refroidissement, même si la limite supérieure de 80C n'est plus aussi critique que dans l'étape (b). En autre, de préférences l'acide utilisé dans l'étape (c) ne devrait pas être trop dilue, pour ne- pas -introduire de façon préma- turée dans le mélange de réaction des quantités d'eau telles que l'on provoque la précipitation de l'acide 3-indolylacétohydroxa- mi-que (I) qui se libère à partir de son sel.sodique (IV). De pré- férence, le titre de l'acide ajouté devrait être d'au moins 2N. Cn peut au choix ajouter l'acide de façon plus ou moins rapide. La réaction est pratiquement instantanée. Dans l'étape suivante (d), l'eau utilisée est de préférence pré-réfroidie, de façon avantageuse à 0 -5 C. Pour obtenir une précipitation pratiquement complète de l'acide (I) il convient d'utiliser au moins un volume d'eau pour chaque volume de solution obtenue dans l'étape (c); on utilise de préférence environ 2 volumes. Etant donné qu'une faible partie du sulfinite de sodium (V) a également tendance à précipiter en même temps que l'a- cide (I), il est préférable de maintenir la masse sous agitation pendant quelques minutes afin de redissoudre les particules de sulfinite. L'acide (I) ainsi précipité peut être séparé par filtration suivie d'un lavage à l'eau et d'un séchage. Pour éliminer les éven truelles impuretés insolubles ds l'eau, le précipité séché peut etre à nouveau lavé, ave par exemple du benzène ou du chloroforme. Exemple 1 Préparation de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- indolyl-3-acétohydroxamique. L'aldéhyde utilisé dans cet exemple est l'aldéhyde 1 (P-chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-méthoxyindolyl-3-acétique: décrit par exemple dar.s J.Med.Chem. 16, 176,1973; Le point de fusion de cet aldéhyde, après recristallisation à l'aide du tert. butanol, est de 120-123 C. 4@@ (0,693 g) de benzène-sulfone-hydroxylamine et 2 mM (0,680 g) d'aldéhyde (II') sont dissoutes dans un mélange constitué par 20 ml de DMSO et 2 ml d'eau, utilisant un ballon de verre muni d'un agitateur et d'un thermomètre, On obtient une solution ayant une couleur jaune paille, qui est refroidie par immersion du ballon dans un mélange d'eau et de glace. Lorsque la température est stabilisée à 0 C, on additionne goutte à goutte 4 mEq de solution aqueuse 2 de NaCR, sous agitation vigoureuse la solution dans le ballon prend une couleur rouge brique. On continue à refroidir sous agitation pendant environ une heure, et de toute façon jusqu'au moment où la solution dans le ballon reprend la couleur jaune paille. A ce moment, on ajoute 2 mEq de HCl (acide chloridrique pur pour analyse; concentration 2N), toujours sous agitation Le volume de la solution dans le ballon est à cet instant d'environ 25 ml. on ajoute à cette solution 50 ml d'eau préalablement refroidie à environ 0 C et on continue à agiter encore pendant 2 minutes. On filtre sur filtre à aspiration, recueillant un pré capité microcristallin ayant une couleur jaune paille. Le précipité est lavé plusieurs fois à l'eau et ensuite séché. Le précipité sec est agité pendant quelques minutes dans 8 ml de benzène, de façon à éliminer l'aldéhyde (II') n'ayant pas réagi et les traces éventuelles d'acide benzène-sulfonique qui seraient présentes. Enfin, on filtre sur Euchner. On obtient 0.595 g ds produit, ce qui correspond à un rendement d'environ 30% par rapport au rendement théorique. Le produit, contrôlé par chromatographie en couche mince (plaques Merck DC Kieselgel 60 F254 0,25 mm, éluent benzène:dioxane 80;40), est constitué par l'acide 1-(p-chlo robenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxyindolyl3-acétohydroxamique pratiquement pur, avec des traces de l'aldéhyde de départ. Ce dernier est éliminé par recristallisation à l'aide de dioxane chaud (ou bien d'un mélange DMFA: acétone 1:5). Point de fUsion : 182-1840C (déc.). Analyse élémentaire pour C19H17Cl N2O4 Calculé p : C 61,21; H 4,60; N 7,51; Cl 9,61 Trouvé % : C 61,26; H 4,58; N 7,46; Cl 9,70. Les spectres RMN et IR correspondent au spectre caractéristique du même produit préparé selon le brevet des Etats Unis d'Amérique mentionné auparavant. Selon une caractéristique ultérieure de la présente invention, l'acide 1-(P-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxyindolyl-3acétohydroxamique obtenu de la façon décrite ci-dessus peut être avantageusement transformé en acide 2-méthyl-5-méthoxyindolyl3-acétohydroxamique (formule I, dans laquelle R = H)par débenzoylation. Cette dernière peut être effectuée par traitement à l'aide de NaOH ou KOH en solution aqueuse, alcoolique, hydro-alcoolique ou hydroacétonique, en faisant ensuite précipiter le produit par neutralisation à l'aide d'un acide hydrosoluble (un des acides déjà indiqués). Cet aspect particulier de l'invention est illustré dans l'exemple 2 suivant. Exemple 2 4 mM (1,49 g) d'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy indolyl-3-acétohydroxamique sont mis/es en suspension dans 20 ml d'eau à température ambiante dans un becker de 100 ml. Si on le désire? on peut utiliser à la place de l'eau le méthanol, l'éthanol, l'acé- tone ou un mélange de ces produits avec lteau. A la suspension, maintenue sous agitation, on ajoute 8 ml de solution aqueuse de NaOH Si (16 mM). On observe en une période de 15-20 minutes la dissolution de la phase solide, avec formation d'une solution limpide dé couleur jaune paille. Cn poursuit l'agitation pendant une heure, et on ajoute ensuite 8,2 ml de solution aqueuse de HCl 2N.Après 5 minutes supplémentaires d'agitation, le précipité qui stest formé est recueilli par filtration, lave de fa çon répétée à l'aide d'eau jusqu'à la disparition des chlorures (test avec AgR03) et finalement séché sous vide. Ce résidu (1,45 g) est constituté par l'acide désiré et par acide p-chlorobenzoïque en proportion 6:4. Pour éliminer l'acide p-chlorobenzoïque, le dit résidu est mis en suspension dans 11,6 ml de dioxane à température ambiante et secoué pendant 5-10 minutes. Note : - Le volume de dioxane à utiliser est calculé sur la base d'une proportion de 2 mi pour 100 mg d'acide p-chlcro benzoïque à éliminer. la suspension est filtrée et le résidu est lavé sur filtre avec 2-3 ml de dioxane. Ce résidu est constitué par l'acide 2méthyl-5-méthoxyindolyl-3-acétchydroxamique qui est désiré. D'autres cristaux blancs de ce produit sc séparent spentanément du filtrat dans un laps de tenps d'environ 30-40 minutes, ces cristaux sont récupérés par filtration, lavés avec 1-2 ml de dioxane et ajoutés au résidu précédent. Point de fusion :172-174oC. Moyenne du rendement total 700-750 mg, correspondant à 75-85% du rendement théorique. L'analyse élémentaire pour C12H14N2O3: C% 61,60 (calc.61,52) H% 5,90 (calc. 6,02) N% 11,91 (calc.11,96) et le spectre RMN confirment qu'il s'agit de l'acide 2-méthyl5-métoxyindolyl-3-acétohydroxamique. Revendications 1. Procédé pour la préparation d'un acide 3-indolylacétohydro- xamique ayant la formule dans laquelle R est un radical p-chlorobenUoyle, benzyle ou allyle ou bien un atome d'hydrogène, caractérisé par les étapes suivantes: (a) on prépare une solution de l'aldéhyde correspondant , ayant la formule et de benzène-sulfone-hydroxylamine:: dans un solvant organique inerte miscible avec 11 eau, dans une proportion d'une mole d'aldéhyde pour 2 moles de la dite amine; (b) on ajoute à cette solution, à une température de 00-80C et sous agitation, une solution aqueuse de NaOH ayant un titre d'au moins 1,5 N, en réglant l'addition et l'agitation de façon à ce que le pH de la solution ne dépasse pas 8, la quantité tota- le de moles de NaCR ainsi ajoutéeétant égale au nombre de moles de la dite amine présentes dans la solution, de sorte que, à la fin de la réaction, les produits de la réaction contenus dans la solution sont constitués essentiellement par le sel sodique du dit acide et par du benzene-sulfirate de sodium;; (c) on libère le dit acide 3-indolylacétohydroxamique du dit sel sodique par traitement à l'aide d'un équivalent d'un acide soluble dans l'eau pour chaque mole d'aldéhyde dissoute dans l'étape (a); (d) on précipite le dit acide 3-indolylacetohydroxamique par addition d'eau à la solution. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température dans l'étape tb) est de 0 C à 40C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le titre de la solution aqueuse de NaOH utilisée dans l'éta- pe (b) est de 2N à 4N, de préférence 2N. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précé dentes, caractérisé en ce que le solvant organique est le sulfo- xyde de diméthyle, la diméthylformamide, le dioxane ou le tétrahydrofurane. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise du sulfoxyde de diméthyle ou du dioxane contenant de l'eau ajoutée en proportion ne dépassant pas 15% en poids. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications préoé- dentes, caractérisé en ce que le dit acide 3-indolylacétohydro- xamique est l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxyindolyl-3-acétohydroxamique, et en ce que le dit aldéhyde a la for- mule 7. Procédé selon la revendication 6 , caractérisé en ce que l'étape (d) est suivie par les opérations suivantes : (e) on sépare l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthoxy- indolyl-3-acétohydrotamique obtenu dans l'étape (d); (f) on transforme l'acide ainsi séparé en acide 2-méthyl-5 méthoxyindolyl-3acetohydroxamique par debenzoylation. a Procédé selon la revendication 7, , caractérisé en ce que la débenzoylation est effectuée par traitement à l'aide de NaOH ou KOR en solution aqueuse, alcoolique, hydroalcoolique ou hydroacéto nique, suivi d'une précipitation du produit par traitement à l'aide d'un acide hydre-soluble.