Brevet FR2383939A1 — publié le 19781013

La présente .yenton concerne de nouveaux acides phénoxyacétiques et leurs sels pharmacologiquement acceptables, ainsi que leur procédé de préparation et leur application en thExapeutique humaine,. en particulier a titre d'agents diurétiques, salurétiques, uricosuriques et hypotenseurs. Selon l'invention, les composés répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle de 1 a 6 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont préparés par action d'un alcool de formule II dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, sur un halogénure d'alkyle RX en présence d'une base forte ou sur un alcool ROH en présence d'un acide fort, opération suivie, si nécessaire d'une hydrolyse de l'ester formé. Dans ces formules les groupes alkyles représentés par R sont le mentes que dans la formule I et X représente un atome d'halogène. - Le composé de formule II est déja connu [ Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 9 (6) 625-33 (1974)/. L'utilisation en thérapeutique de ces produits comme diurétiques et salurétiques est d'autant plus intéressante que leur-effet diurétique ne s'accompagne pas, comme il est fréquent, d'une rétention d'acide urique, mais au contrat- re ces composés sont uricosuriques et suppriment ainsi le ri;- que de crise de goutte dans les traitements a long terme. En outrez par rapport au médicament diurétique et uricosurique,- l'acide tiénilique de formule III : ; les nouveaux composés de l'invention présentent L'avantage de pouvoir etre administrés, dans les cas d'urgence, par voie parentérale sous une forme pharmaceutique simple, c'est- -dire sous forme d'une solution aqueuse isotonique de leurs sels alcalins, a une dose allant de 50 mg a 250 mg. Dans les autres cas, ils peuvent être administrés par voie orale en 2 4 fois par jour a des doses quotidiennes comprises en- tre 100 et 1000 mg. Ces composés peuvent être aussi administrés en combinaison avec un second ingrédient thérapeutiquement actif pour le traitement des hypertensions, des hyperuricémies ou des oedèmes dont ils viendraient compléter l'action spécifique. Dans ce qui suit, la-préparation de certains composés est décrite a titre d'illustration de l'invention. Les composés sont obtenus sous forme de leur melange racémique, et la séparation des stéréoisomères peut être effectuée selon des méthodes connues, telle que la recristallisation de leurs sels avec des amines optiquement actives. EXEMPLE 1 Acide t dichîoro-2,3 (méthoxy thienyl-2) méthyl-4] phénoxyacétique A. L dichloro.-2-,-3 - (méthoxy thiényl-2) méthyl-4] phé noxyacetate de méthyle On dissout 24 g d'acide Ldichloro-2,3 (hydroxy thiényl-2) méthyl-47phénoxyacétique dans 160 ml de méthanol anhydre et vers 50C sature le milieu d'acide chlorhydrique. On laisse revenir le milieu a température -ambiante et l'y maintient sous agitation pendant 24 heures. On évapore alors le solvant sous pression réduite et l'huile résiduelle est décolorée, si nécessaire, par passage de sa solution benzénique sur un absorbant tel que charbon. actif, silicates. On obtient ainsi 23 g d'ester. nD20 = 1,580. B. L'hydrolyse de 23 g de l'ester méthylique précé dent en solution dans 200 ml de méthanol est effectuée par action de 3,56 g d'hydroxyde de potassium à température am biante ; l'agitation du mélange est effectuée durant 6 heu res, au cours desquelles le sel de potassium de l'acide final précipite. 17 g de ce sel, dont le point de fusion est de 2660C, sont isoles par filtration. L'acide est obtenu par acidification, au moyen d'acide chlorhydrique a 10%, d'une solution aqueuse concentrée des 17 g du sel, maintenue vers 5 C ; on obtient 13 g d'acide fondant à 1330C après recristal lisation dans le benzène. EXEMPLE 2 Acide t dichloro-2,3 (butoxy thiényl-2) methyl-47 phenoxyacétique On prépare le L dichloro-2,3 (butoxy thiényl-2) 20 methyl-4] phénoxyacétate de butyle, composé huileux n D = 1,542, par action du butanol chlorhydrique sur l'acide de formule II, en appliquant le mode opératoire décrit a l'exemple 1.On effectue l'hydrolyse de l'ester par action du carbonate de potassium sur l'ester en solution dans le méthanol aqueux (50/50) . on dissout 4,5 g d'ester et l g de carbonate de potassium dans 70 ml de méthanol, après 2 heures a 40QC, on évapore l'alcool et acidifie la phase aqueuse par addition d'acide minéral ; on extrait l'acide dans le -chlorure de méthylène. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux (50/50), il fond a 1100C. EXEMPLE 3 Acide t dichloro-2,3 (propoxy thiényl-2) methyl-47 phénoxyacétique On prépare le t dichloro-2,3 (propoxy thiényl-2) méthyl-4? phénoxyacétate de propyle en maintenant 4 heures a température ambiante une solution de 7 g d'acide t dichloro-2,3 (hydroxy thienyl-2) méthyl-4/ phénoxyacétique dans 100 ml de propanol contenant 2 g d'acide chlorhydrique. C'est une huile 20 d'indice n 20= 1,553. On peut effectuer son hydrolyse comme suit ; dans une solution de 8 g de l'ester précédent, dans 50 ml de méthanol, on introduit 1,12 g de potasse et laisse a température ambiante 12 heures. On refroidit alors a o0c et filtre le pré cipité de sel de potassium de l'acide qui s'est formé, de point de fusion supérieur a 2600 C. On dissout alors ce sel dans le minimum d'eau et on acidifie la solution par addition d'un acide minéral, de préférence en présence d'un second solvant non miscible a l'eau ; on concentre la solution organique de l'acide pour permettre d'isoler ce dernier pur avec 50% de rendement. F = 1210C. EXEMPLE 4 Acide [dichloro-2,3 (éthoxy thienyl-2) méthyl-4] phénoxy-ctique . On prépare le L dichloro-2,3 (éthoxy thiOnyl-2) méthyl-47 phénoxyacétate-.d' éthyle par action du bromure d'éthyle sur l'acide t dichloro-2,3 (hydroxy thiényl-2) mé thyi-4/ phénoxyacétique ; on dissout 6,6 g d'acide dans 60 ml de diméthylformamide, on introduit 1,92 g d'hydrure de sodium en suspension huileuse a 50% et 4,36 g de bromure d'éthyle. Lorsque le milieu est neutre, on verse la solution dans deux volumes doleau et extrait dans l'éther éthylique l'ester qui est hydrolysé par action de KOH dans le méthanol pour donner l'acide fondant a 740C, Les nouveaux composés ont sur l'animal des acti vités uricosuriques, diurétiques et antihypertensives, qui ont été mises en évidence lors d'essais pharmacologiques, dont le protocole et des résultats représentatifs sont donnés ci-dessous; l'ensemble des composés nouveaux selon l'invention, ont montré les mêmes activités pharmacologiques, Activité diurétique de l'acide g dichloro-2,3 (méthoxy thiéyI-2) méthyl-47phénoxyacétique L'activité diurétique et salurétique de ce composé dont la DL50, déterminée par- la méthode de BLISS Quart. J. Pharm. Pharmacol. (1938) 2 192-216, est voisine de 800 mg/kg, a été étudiée sur des souris. Le pouvoir diurétique du produit a la dose de 300 mg/kg, mesuré au bout de 4 heures, est de 1,25. Dans le même temps, il y a une augmentation, par rapport aux animaux témoins, de 76% du sodium excrété, ainsi qu'une augmentation de la quantité de sodium par rapport à celle de potassium excrété de 51%. Activité uricosurique de l'acide [ dichloro-2,3 (nethosy thienyl-2) méthyl-4/phénoxyacétique On a étudié les concentrations dans le sang, en fonction du temps, de rouge phénol, injecté à des rats qui ont reçu ou non les produits a étudier. On sait que l'administration préalable, d'un agent uricosurique à l'animal, diminue la vitesse de disparition du rouge phénol de son sang. Dans le tableau ci-dessous, figurent les résultats obtenus, en pourcentage relatif des concentrations trouvées dans le sang des animaux traités par rapport à-celles des témoins. Dose Après 15 Après 30 Après 45 mi- Après 60 mi minutes minutes nutes nutes 100 mg/kg + 10% + 19% + 45% + 26% 200 mg/kg + 4% + 35% + 83% + 78% Activité antihypertensive de l'acide L dichloro-2,3 (méthoxy thiényl-2) méthyî-47phénoxyacétique Cette activité a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu, de souche Okamoto. Après injection par voie orale d'une dose correspondant a 200 mg/kg, on constate une baisse de la pression artérielle de l'animal statistiquement significative, de 18,5 cmEg a 16 cmHg, baisse qui se maintient plusieurs heures. REVENDICATIONS 1. Acides phénoxyacétiques répondant a la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle de 1 a 6 atomesde carbonetainsi queleurssels pharmacologiquement acceptables. 2. Acide t dichloro-2,3 (methoxy thiényl-2) méthyl-47 phénoxyacétique et ses sels alcalins. 3. Procédé de préparation des composés de formule I de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur le composé de formule Il : dans laquelle R' représente H ou un groupe alkyle, un halogénure d'alkyle Licou un alcool ROH, dans lesquelles X représente unthalogene et R a la même signification que dans la formule I, opération suivie, si nécessaire, d'une hydrolyse de l'ester forme. 4. Médicament utile notamment pour le traitement de la goutte, de l'hypertension et de l'oedème caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une des revendications 1 ou 2. 5. Composition pharmaceutique caractérisée ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'un au moins des composés spécifiés dans la revendication 1 ou la revendication 2.