Brevet FR2372170A1 — publié le 19780623

La présente invention concerne un procédé de préparation de composés nouveaux l'acide 0-méthylpropynyl-l-phosphonique et ses sels ainsi que les propriétés antibilharziennes de ces composés. La présente invention concerne également un procédé de préparation de dérivés de l'acide époxy-1,2 propylphosphonique. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation d'anhydrides de l'acide époxy-S2 propylphosphonique répondant à la formule dans laquelle M# et M'# identique ou différents sont choisis parmi l'ion hydrogène et les cations inorganiques organiques;; A est choisi parmi - les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou branchés ayant de 1 à 8 atomes ae carbone et pouvant comporter au moins un substituant constitué par un pont époxy ou choisi parmi les radicaux alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, amino, alkylamino, nitrile, - les radicaux aryle, aralkyle arylcoxy substitués ou non substitués. On notera que M# et M'# peuvent être considérés ensemble, un cation divalent tel que par exemple un cation alcalino-terreux; de plus lorsque A comporte un substituant amino, celui-ci peut être un groupe ammonio et, dans ce cas, ledit groupe peut également jouer le roule de cation (M ou M'). Le procédé selon l'invention permet d'aboutir aux dérivés de formule (III) lévogyre, dextrogyre et racémique. Le procédé selon l'invention est essentiellement caractérisé en ce que l'on-effectue une hydrogénation d'un composé de formule en vue d'obtenir un composé de formule que l'on oxyde par la suite en vue d'obtenir le composé de formule (il). En vue notamment de synthétiser le composé intermédiaire IX, la présente invention vise un procédé de synthese des sels d'ammonium quaternaires d'ester méthylique de l'acide propynyl-l phosphonique de formule dans laquelle R, R', R" et R"' identiques ou différents représentent un radical alkyle inférieur en C1-C5. Les composés (I) peuvent être obtenus avec de bons rendements en une seule étape, en faisant réagir pendant quelques heures à des températures comprises entre 50 et 1000C, un mélange de triméthylphosphite, d'alcool propargylique et d'amine tertiaire. La réaction peut être réalisée en présence ou en absence de solvant lorsque la triméthylamine est utilisée, le sel de tétraméthylammonium (I) (R = R' = R" ~ R"' = Me) formé sous forme solide est iso par simple filtration suivie d'un lavage avec un solvant organique. La réaction s'effectue selon l'équation suivante A partir du composé (I) on peut accéder aux anhydrides mixtes (III), par les voies a,b,c et d selon les schémas de réactions suivantes Voie (a) La voie (a) comporte les quatre étapes essentielles suivantes 1) A partir de (I), on prépare facilement l'acide propynyl-l phosphonique (IV) - soit par chloration de (I) au moyen de PC15 par exemple suivie de la réaction du dichlorure de l'acide propynyl-l phosphonique (V) avec 2 molécules de phényl-l éthanol, - soit en faisant réagir (I) avec un excès de triméthylchlorosilane puis en traitant le composé (VI) avec la quantité théorique d'eau. - soit en traitant directement (I) par un hydracide en milieu anhydre ou aqueux. 2) i;a condensation de (IV) avec le réactif (VII) ou avec les phosphoramides (VIII) conduit aux anhydrides (IX). 3) Le passage de (IX) à (X) peut être réalisé par hydrogénation. 4) Enfin l'époxydation de (X) conduit aux anhydrides mixtes (III). L'époxydation du composé (X) peut être effectuée partoute méthode appropriée, par exemple par action de l'eau oxygénée en présence de catalyseurs tels que l'oxodipéroxoaquohexaméthylphosphoramidotungstbne Ew(02)2o], H.M.P.T.H2O, ou le tungstate de benzyltriméthylammonium (Triton B) par exemple. Voie (b) Les composés intermédiaires (IX) peuvent être aussi préparés selon la voie (b) qui consiste à préparer le dérivé monochloré (XI) par action d'une molécule de PCl5 sur une molécule de (I) dans le CC14, la réaction, de la dimethylamine sur (XI) donne le phosphoramide (XII), qui après de méthyla- tion par la triméthylamine conduit au sel de tétraméthylammonium (XIII). Enfin, la réaction de (XIII) avec un dérivé monosubstitué (XIV) donne l'anhydride (IX). voie (c) La synthèse des anhydrides (X) peut être réalisée facilement selon la voie (c). L'hydrogénation catalytique (I) conduit aux sels d'ammonium quaternaire d'ester méthylique de l'acide cis-propényl-l phosphonique (XV) qu'on transforme en chlorure de l'acide O-méthyl-cis-propényl-l phosphonique (XVI) par action d'une molécule de PCl5 sur une mole de (XV) en milieu CCl4. Enfin, en faisant réagir successivement (XVI) avec un excès de triméthylamine dans l'acétonitrile puis avec un dérivé monosubstitué (XIV) on obtient le composé (X). Voie (d) La voie(d) utilise des sels des acides cis époxy-1,2 propylphosphonique (II) comme intermédiaires. A partir de (XV) on prépare facilement l'acide cis-propényl-lphosponique (XVII) - soit par chloruration suivie de la réaction du chlorure de l'acide propényl-l phosphonique (XVIII) avec deux molécules de phényl-l éthanol. - soit en faisant réagir (XV) avec un exces de triméthylchlorosilane puis en traitant le dérivé (XIX) avec la quantité théorique d'eau - soit en traitant directement (XV) par un hydracide en milieu anhydre ou aqueux. L'acide cis-propényl-1 phosphonique (XVII) peut être aussi obtenu par hydrogénation de l'acide propynyl-l phosphonique (IV). L'époxydation de (XVII) en présence de la (-) phényl-l éthylamine permet d'isoler le (+) époxy-1,2 propylphosphonate de (-) phényl-l éthylammonium. De même, l'utilisation de la (+) phényl-l éthylamine conduit au (-) cis-époxy-l,2 propylphosphonate de (+) phényl-l éthylammonium. La condensation de (II) sous forme racémique ou sous forme d'isomères optiques avec les chlorures d'acide (VII) ou avec les phosphoramides (VIII) conduit aux anhydrides mixtes dissymétrique(III) soit sous forme racémique soit sous forme d'isomères optiques. Les composés (I), (III), (VI), (IX), (X), (XI), (XII) (XIII), (XV), (XVI), (XIX) sont nouveaux et font aussi partie de ltinvention. il en est de même pour les composés intermédiaires (XXIV) produits par la réaction de la triméthylamine avec les chlorures d'acide (VII) et (XVI). Les exemples suivants illustrent l'invention; les parties sont en poids. Exemple 1. Propynyl-l phosphonate de methyle et de tetramethylammonium 1.1 On fait réagir, dans un autoclave pendant une nuit entre 80-900C,une solution de 124 parties en poids de triméthylphosphite dans 60 parties d'alcool propargylique et de 100 parties de triméthylamine dans 300 parties d'acétonitrile. Après avoir refroidi le milieu réactionnel, on isole le produit formé par filtration, puis le seche sous vide sur P205. On récupere le produit soluble dans le filtrat de la manière suivante : on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'éther, filtre le précipité puis recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 172 parties d'un solide blanc très soluble dans veau, dans l'alcool, légèrement soluble dans l'acétonitrile, le nitrométhane et insoluble dans le benzène, l'éther. Rdt : 83 % F : 1800C. 1.2 On opere-comme dans l'exemple 1.1 en absence de solvant et en chauffant le mélange réactionnel pendant 48 h entre 70-750C. Le propényl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium formé sous forme solide est isolé par lavage avec l'acétone. Rdt : 80 % F. : 1800C. Exemple 1 bis. Le sel de sodium de l'acide O-méthylpropynyl-l phosphonique, par exemple, peut être obtenu quatitativement en faisant passer une solution aqueuse de propynyl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium sur une colonne de résine AMBERLITEIR 120 Na Exemple 2. Propynyl-1 phosphonate de méthyle et de triéthylméthylammonium On fait réagir pendant quelques heures vers 1000C (au reflux) sous atmosphère d'azote, une solution de 124 parties de triméthylphosphite, de 60 parties d'alcool propargylique et de 130 parties de triéthylamine. Le produit formé, peu soluble dans le milieu réactionnel se sépare sous forme d'huile visqueuse au fond du réacteur. La réaction terminée (mélange homogène, disparition d'odeur du triméthylphosphite) on chasse les produits volatils sous vide et obtient un résidu visqueux très soluble dans l'eau, l'alcool, le chloroforme, l'acétone, l'acétonitrile... insoluble dans le benzène, l'éther, le cyclohexane. Exemple 3. Propynyl-1 phosphonate de di-(triméthylsilyle) On fait réagir pendant une nuit vers 800C un mélange de 20,7 parties de propynyl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium, de 32,5 parties de triméthylchlorosilane dans 30 parties d'acétonitrile. On élimine le chlorure de tétraméthylammonium par filtration, le lave avec du benzène. On évapore le filtrat sous vide puis purifie le produit par distillation. On obtient 21,2 parties d'un liquide incolore. Eb0,1 : 80 C nD20:1,4368 Rdt : 80 % Exemple 4. Dichlorure de l'acide propynyl phosphonique On ajoute par petites portions à 700C et sous agitation 41,7 parties de pentachlorure de phosphore à un mélange de 20,7 parties de propynyl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium, de 4,2 parties de chlorure de lithium dans 60 parties d'oxychlorure de phosphore. L'addition terminée, on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 4 h à 700C. Après refroidissement, on élimine le solide par filtration, le lave avec du CCl4, le filtrat est évaporé sous vide puis le résidu est purifié par distillation. Ebl : 50"C Rdt : 82 % Exemple 5. Acide propynyl-l phosphonique 5.1 On alite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 15,7 parties de dichlorure de l'acide propynyl-lphosphonique, et 26 parties de phényl-l éthanol dans 30 parties de benzène. L'acide formé peu soluble dans le milieu réactionnel, précipite sous forme d'huile puis se solidifie après l'élimination du solvant sous vide. On lave le produit avec du cyclohexane et obtient 9,6 parties d'un solide blanc fondant vers 92"C. Rdt: 80 % 5.2 L'acide -propynyl-l phosphonique peut etre obtenu quantitativement en traitant à la température ambiante et sous vide 26,42 parties de propynyl-l phosphonate -de di(triméthylsilyle) par 3,6 parties d'eau. Exemple 6. Diméthylamidopropynyl-l phosphonate de méthyle On solubilise à chaud 20,85 parties de pentachiorure de phosphore dans 200 parties de CCl4, puis laisse le mélange revenir à la température ambiante. On ajoute ensuite 20,7 parties de propynyl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium, puis on fait agiter le mélange réactionnel pendant une nuit a la température ambiante. On élimine le chlorure de tétraméthylammonium par filtration, chasse le solvant et les produits volatils sous vide. Le résidu huileux obtenu est ensuite ajouté lentement sous agitation vers 0 C à une solution de 5 parties de diméthylamine et de 10,5 parties de triéthylamine dans 110 parties de benzène. L'addition terminée, on continue l'agitation quelques heures a la température ambiante puis abandonne la préparation une nuit à la tempd- rature ambiante. On élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration, chasse le solvant sous vide puis purifie le produit par distillation. Ebg : 880C nD20: 1,4698 0,1 nD : 1,4098 Rdt : 68% Exemple 7.- Diméthylamidopropynyl-1 phosphonate de tétraméthylammonium On fait réagir pendant quelques jours entre 80 et100 C un mélange de 16,1 parties de diméthylamidopropynyl-l phosphonate de méthyle de 12 parties de triméthylamine et de 50 parties dlacétonitrile. On isole le produit formé par filtration, le lave avec de l'acétone et le sèche sous vide sur P205. On obtient 20,24 parties d'un solide blanc fondant vers 236 C. Exemple 8. Propynyl-1 phosphonate de diméthyle On fait réagir sous agitation pendant quelques heures vers 60-800C un mélange de 20,7 parties de propynyl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium, 13 parties de bromure de méthyle dans 100 parties d'acétonitrile On élimine le bromure de tétramêthylammonium par filtration, chasse le solvant sous vide; on reprend le résidu avec de l'éther, filtre de nouveau, chasse l'éther sous vide puis purifie le produit par distillation. Eb1 :76 C nD20 : 1,447 Rdt: 80 % Exemple 9. Cis-propényl-l phosEhonate de diméthyle On introduit dans un réacteur a hydrogéner 14,8 parties de propynyl-l phosphonate de diméthyle, 0,4 partie de palladium à 5 % sur charbon, 0,2 partie de quinoléine et 25 parties de benzène. L'appareil étant purgé avec de l'azote puis avec de l'hydrogène, on ajoute en agitant fortement à la température ambiante et sous la pression atmosphérique la quantité théorique d'hydrogene. On filtre le catalyseur, chasse le solvant sous vide puis purifie le produit par distillation. Eb0,5 : 630C 20 n Rdt : 90% Exemple 10. Cis-propényl-1 phosphonate de méthyle et du tétraméthylammonium On introduit dans un réacteur à hydrogéner, 20,7 parties de propynyl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium, 0,5 partie de palladium à 5 % sur charbon, 0,3 partie de quinoléine et 60 parties de méthanol. L'appareil étant purgé avec de l'azote puis avec de l'hydrogène, on ajoute en agitant fortement à la température ambiante et sous la pression atmosphérique la quantité théorique d'hydrogène. On filtre le catalyseur, évapore le solvant sous vide, puis lave le solide obtenu avec de l'acétone. On obtient 17,8 parties d'un solide blanc fondant vers 161 C qui après recristallisation dans l'acétonitrile possède un point de fusion de 1670C. Exemple 11. Chlorure de l'acide Acide cis-propényl-1 phosphorique 11.1 On solubilise à chaud 20,85.parties de PCl5 dans 200 parties de CCl4, puis on laisse le mélange revenir à la température ambiante. On ajoute ensuite 20,9 parties de cis-propényl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium, puis on fait agiter le-mélange réactionnel pendant 6 h à la température ambiante. On élimine le solide par filtration, chasse le solvant et POCl3 sous vide,on obtient 12 parties d'une huile jaunatre qu'on purifie par distillation. 20- Eb3 : 620C nD : 1,4630 11.2 On opère comme dans l'exemple 11.1 en remplaçant les 20,9 parties de cispropényl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium par 15 parties de cis-propényl-l phosphonate de diméthyle et en prolongeant la réaction pendant 20 h å la température ambiante.0n chasse le solvant et purifie le produit par distillation. Rdt : 90 % Exemple 12. Dichlorure de l'acide cis-propényl-l phosphoniqu-e On opère comme dans l'exemple 4 en remplaçant les 20,7 parties de propynyl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium par 20,9 parties de cis-propényl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium. 20 Ebl0 : 700C nD : 1,487 Rdt : 72 % Exemple 13. Cis-propényl-l phosphonate de di-(triméthylsilyle) On fait réagir pendant un jour vers 800C une solution de 20,9 parties de cis-propényl-l phosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium et de 32,5 parties de triùéthylchlorosilane dans 50 parties d'acétonitrile. On filtre le chlorure de tétraméthylammonium, élimine les produits volatils sous vide, puis purifie le résidu obtenu par distillation. Eb0,05 : 71oC nD : 1,4298 Rdt : 83 % Exemple 14 Acide cis-propényl-1 phosphonique. On introduit dans un réacteur à hydrogéner 13,2 parties de propynyl-l phosphonate de bis-(trimétnylsilyle), 1,8 partie d'eau, 0,6 partie de palladium à 5 % sur charbon, 0,3 partie de quinoléine et 30 parties d'acétonitrile. L'appareil étant purgé avec de l'azote, puis avec de l'hydrogène, on ajoute, en agitant fortement à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, le volume d'hydrogène correspondant à 0,1 partie d'hydrogène. On filtre le catalyseur, chasse les produits volatils sous vide et obtient 6,1 parties d'un résidu visqueux dont le spectre infrarouge possède une bande d'absorption #C = C : 1620 cm REIN (H) CDCl3 - DMSO deutérié a(m) # = 1,7 ppm b,c,(m)##5,1 à 6,9 ppm Exemple 15 15.1 (+) Cis époxy-1, 2 propylphosphouate de (-) phényl-l éthylammonium. A une solution de 7,36 parties en poids d'acide cis-propénylphosphonique de 4,84 parties de (-) phényl-l éthylamine dans 35 parties de n-propanol, on ajoute une solution de 0,05 partie de tungstate de sodium et de 0,02 partie d'acétate de sodium. On ajuste le pli de la solution à 5,8 à l'aide de la triéthylamine, puis on ajoute lentement sous agitation et à 50 C 6,5 parties d'eau oxygénée à 110 volumes. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant 1 heure à 50 C; on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante puis le refroidit: pendant 2 heures à -5 C et filtre. Le solide obtenu est recristallisé dans 45 parties de n-propanol et on obtient 5,2 parties de sel de (-) phényl-l éthylamine d'acide (+) cis époxy-1,2 propylphosphonique fondant vers 135 C. (monohydrate) [&alpha;]40528 + 2,8 (C = 5 , H2O) 15.2(+) Cis-époxy-1,2 propylphosphonate de sodium (SAB 75221) Le sel monosodique de l'acide (+) cis-époxy-1,2 propylphosphonique est obtenu quantitativement par passage du (+) cis-époxy-1,2 propylphosphonate de (-) phényl-l éthylammonium sur une colonne de résine Amberlite IR 120 forme Na La forme dextrogyre du sel monosodique de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique est caractérisée par ses spectres infrarouges, de R.M.N. et son activité optique. La solution aqueuse dévie a droite, c"est-à-dire dans le sens des aiguilles d'une montre, la lumière polarisée [&alpha;]40528 13,1 (C=5,H2O) Exemple 16. (-) Cis-époxy-1,2 propylphosphonate de (+) phényl-1 éthylammonium On opère comme dans l'exemple 15 en remplaçant la (-) phényl-1 éthylamine par la (+) phényl-l éthylamine, on obtient le sel de (+) phényl-l éthylamine d'acide (-) cis-époxy-1,2 propylphosphonique. F : 138 C. [Ó]40528 -2,84 (C = 5,G2O) Exemple 17. Sel mixte de tétraléthylammonium et de diméthylammonium de l'anhydride p -méthylphosphorique, p2-propynyl-l phosphonique. On fait réagir une nuit vers 70-80 C et sous agitation un mélange de 12 parties diacide propynyl-l phosphonique, 22 parties de diméthylamidophosphate de méthyle et de tétraméthylammonium dans 80 parties d'acétonitrile On isole le produit par filtration et le sèche sous vide sur P205; on obtient 30,5 parties d'un solide blanc hygroscopique fondant vers 120 C, très soluble dans l'eau, l'alcool, peu soluble dans l'acétone, l'acétonitrile et insoluble dans le benzène, l'éther... Le produit peut être purifié par passage sur une colonne d'alumine (éluant méthanol : 90, Et3N:10) Le dosage par acidimétrie (absence d'acidité faible) et le spectre de R.M.N (H) montrent que le produit possède la structure indiquée. Exemple 18. Sel diammonique de l'acide p1-méthyle p2-propynyl-1 pyrophosphonique On introduit dans un réacteur étanche 29 parties de triméthylamine et 60 parties d'acétonitrile : on ajoute ensuite lentement vers 0 C une solution de 12,85 parties de chlorure de l'acide O-méthylmethylphosphonique dans 15 parties d'acétonitrile. Le sel de tétramethyl- ammonium du chlorure de l'acide méthylphosphonique formé précipite sous forme de solide blanc. L'addition terminée, on continue l'agitation une heure à la température ambiante puis ajoute au mélange réactionnel 12 parties d'acide propynyl-l phosphonique. On continue l'agitation une nuit à la température ambiante. On élimine le chlorure de tétraméthylammonium par filtration puis on fait barboter de m'ammoniaque dans le filtrat. On filtre le sel d'ammonium obtenu, le lave avec l'acétone et le sèche sous vide; on obtient 16,25 parties d'un solide blanc. Le dosage par acidimétrie (absence d'acidité faible) et le spectre de R.M.N. (H) montrent que le produit possède la structure indiquée. F = 212 C avec décomposition. Exemple 19. Sel mixte de diméthylammonium et de tétraméthylammonium de l'acide p1-méthyle, p2-propynyl-1 pyrophosphonique A un mélange de 10,57 parties de propynyl-l phosphonate de di-(triméthylsilyle), 7,81 parties de diméthylamidométhylphosphonate de tétraméthylammonium dans 25 parties d'acétonitrile, on ajoute à la température ambiante et en agitant 1,44 partie d'eau puis on continue l'agitation une nuit à 500C. On chasse le solvant puis on purifie par passage sur une colonne d'alumine (éluant méthanol:90, triéthylamine:10). Exemple 20. Sel disodique de l'anhydride p1-méthylphosphorique, p2-cis-propényl-1 phos pliot que On introduit dans un réacteur à hydrogéner, 3,32 parties du dérivé acétylénique préparé selon l'exemple 17, 0,5 partie de palladium à 5 % sur CaCo3, 0,2 partie de quinoléine et 20 parties d'isopropanol. L'appareil étant purgé avec de l'azote puis avec de l'hydrogène, on ajoute, en agitant fortement à la température ambiante, un volume correspondant à 0,019 partie dthydrogène sous la pression atmosphérique. On filtre le catalyseur, chasse le solvant sous vide, reprend le résidu avec un peu d'eau puis on fait passer la solution aqueuse sur une colonne de résine Amberlite + IR 120 (Na). On chasse l'eau, on reprend le résidu avec du méthanol à chaud, on filtre, on sèche et on obtient un solide blanc qu'on purifie par dissolution dans un peu d'eau puis par reprécipitation avec de l'acétone. Les spectres IR et R.M.N (H) montrent que le produit répond à la structure indiquée. IR -l 1625 cm -l 935 cm Exemple 21.- a) Pl-méthyle, p2-cis-propényl-1 pyrophosphonate d'anmonium On introduit dans un réacteur à hydrogéner 2,32 parties de pl-méthyle, p2-propynyl-l pyrophosphonate d'ammonium,0,23 partie de palladium à 5 7 sur terre d'infusoires, 0,2 partie de quinoléine, 10 parties de méthanol et 4 parties d'eau. On fait l'hydrogénation sous forte agitation à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On arrête la réaction lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on filtre le catalyseur, on chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu avec de l'acétone puis on isole le solide formé par filtration. On obtient 1,9 partie d'un solide blanc qu'on purifie par dissolution dans un peu d'alcool, puis reprécipitation avec de l'acétone. IR -1 1625 cm -1 935 cm Exemple 22. p-methyle, p2-cis-propényl-l pyrophosphonate de sodium On introduit dans un réacteur étanche 29 parties de triméthylamine et 60 parties d'acétonitrile; on ajoute ensuite lentement en agitant et en maintenant la température du milieu réactionnel vers 00C une solution de 15,45 parties de chlorure de l'acide O-méthyl-cis-propényl-l phosphonique dans 15 parties d'acétonitrile. On observe un dégagement de chaleur et la formation du sel de tétraméthylammonium sous forme de solide blanc. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant 2 h à la température ambiante,puis on ajoute au mélange réactionnel 9,6 parties d'acide méthylphosphonique. On continue l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le chlorure de tétraméthylammonium par filtration, on chasse le solvant, on reprend le résidu avec le minimum de méthanol puis on traite la solution méthanolique avec une solution de 8 parties de soude dans le méthanol. On isole le produit par filtration, le lave avec de l'alcool puis avec de l'acétone et on le sèche sous vide sur P205. On obtient 14,64 parties d'un solide blanc très soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool. Rdt : 60 %. Exemple 23. Sel d'ammonium de l'anhydride p1-n-heptylphosphorique, p2-cis-propényl-1 phosphonique a) Acide n. heptylphosphorique. On fait réagir pendant quelques jours a la température ambiante un mélange de 23,2- parties de dichlorure de l'acide n-heptylphosphorique et de 32 parties de phényl-l éthanol. La réaction est terminée lorsque le dosage par la soude donne 2 virages équivalents. b) On introduit dans un réacteur étanche 29 parties de triméthylamine et 60 parties d'acétonitrile; on ajoute ensuite lentement en agitant et en maintenant la température du milieu réactionnel vers 0 C une solution de 15,45 parties de chlorure de l'acide O-méthyl-cis-propényl-l phosphonique dans 15 parties d'acétonitrile. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant 2 h a la température ambiante puis on ajoute au mélange réactionnel la solution d'acide n. heptylphosphorique préparée précédemment. On continue llagitation pendant 48 h à la même température. On élimine le précipité par filtration puis on fait barboter de l'ammoniaque dans le filtration filtre le sel d'ammonium obtenu, on le lave avec l'acétone et on le sèche sous vide; on obtient 28,4 parties d'un solide blanc qu'on purifie par passage sur une colonne d'alumine activé (éluant MeOH:90, Et3N:10). Exemple 24. Sel d'ammonium de l'anhydride p1-phénylphosphorique p2-cis-propényl-1 phosphonique On opère comme dans l'exemple 23 en remplaçant la solution d'acide n-heptylphosphorique par 17,4 parties d'acide phénylphosphorique, on obtient 23 parties d'un solide blanc qu1on purifie par passage sur une colonne d'alumine activé (éluant MeOH:90 Et3N:90). Exemple 25 + p1-méthyle p2(+)-cis-époxy-1,2-propylphosphonate d'ammonium On agite pendant une nuit b la température ambiante un mélange de 2,32 parties de p1-méthyle, p2-cis-propényl-l pyrophosphonate d'ammonium, de 0,05 partie de tungstate de sodium, de 0,02 partie d'acétate de sodium, de 1,34 partie d'eau oxygénée a 85 % et de 6,5 parties de méthanol. Après avoir extrait le solvant avec de 11 éther, on ajoute en agitant au résidu visqueux obtenu de l'acétone pour précipiter le composé époxydé. On isole le produit par filtration et on obtient 1,8 partie d'un solide blanc qu'on purifie par passage sur une colonne d'alumine activée (éluant MeOH:90, Et3N;10) identifié par les spectres (IR, R.M.N) Exemple 26. Sel disodique de l'anhydride p1-méthylphosphorique, p2(+)-cis-époxy-1,2 propylphosphonique. On fait réagir pendant 3 h à 700C et sous agitation un mélange de 2,59 parties de (+)-cis-époxy-1,2 propylphosphonate de (-) phényl-l éthylammonium, de 2,59 parties de diméthylamidophosphate de méthyle et de tétraméthylammonium, de 2,29 parties d'acide-picrique et de 25 parties de p1,Ó-diméthylbenzylalcool. On élimine le précipité par filtration et extrait le produit avec de l'eau; on lave la phase aqueuse avec du chloroforme et avec l'éther, puis on la fait passer sur une colonne de résine AmberlitelR 120 (Na). Après avoir évaporé l'eau sous vide, on reprend le résidu avec de l'éthanol à chaud, on isole le solide par filtration. On obtient 2,2 parties d'un solide blanc ayant le pouvoir rotatoire [Ó]40528# 5(C=5, H2O). Exemple 27. p1-méthyle, p2 C-)cis-époxy-l,2 propylpyrophosphonate de sodium Dans un réacteur étanche, on ajoute lentement et en maintenant la température du lieu réactionnel vers OOC, 12,85 parties de chlorure de l'acide O-méthylméthylphosphonique à une solution de 29 parties de triméthylamine dans 70 parties d'acétonitrile. Après l'additipn, on continue l'agitation pendant 2 h à la température ambiante, puis on ajoute au mélange réactionnel 25 parties de (-)cis-époxy-1,2 propylphosphonate de (+) phényl-l éthylammonium. On continue ensuite l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le précipité par filtration, chasse le solvant sous vide puis on purifie le produit parptssage sur une colonne d'alumine (éluant méthanol 90, triéthylamine 10). Après avoir évaporé les solvants, le résidu obtenu est repris avec de l'eau; la solution aqueuse est passée sur une colonne de résine + Amberlite IR 120 (Na). On chasse l'eau sous vide, on reprend le résidu avec de l'acétone, on filtre le précipité et on obtient 19,5 parties d'fun solide blanc. Lors d'essais parasitologiques, les composes de l'invention se sont révélés posséder des proprietés antibilharziennes. La bilharziose ou schistosomcse est la seconde maladie mondiale Elle est causée par des Trématodes, les sehistosomes. On distingue la bilharziose intestinale, due Schistosoma mansoni, la bllhar- ziose artério-veineuse ( S. japonicum ) et la bilharziose uro-génitale ( S. haematobium ). L'arrêt de la progression de la maladie peut être obtenu soit par le traitement curatif des malades au moyen des médicaments, soit par rupture du cycle épidémiologique au stade de la pénétration ces cairienne, par analogie avec la protection obtenue avec la chloroquine contre l'hématozaire du paludisme. La thérapeutique de la bilharziose fait appel à la déhydroémétine, aux drivés organo-antimoniés, aux dérivés de la thioxanthone mais surtout au niridazole ( Ambilhar R ) dérivé du nitrothia- zole. I1 s'agit essentiellement d'une thérapeutique curatie, les medicaments n'agissant que sur les formes adultes et non pas sur les formes larvaires infestantes, les schistosoules. D'autre part ces medicaments et en particulier, les dérivés du nitrot-hiazole provoquent fréquemment des intolérances digestives et engendrent parfois des. troubles neurologiques pouvant aller jusqu'aux manifestations psychiatriques aiguës ou à la crise d'épilepsie, imposant une surveillance médicale au cours du traitement ou même l'arrêt de la thérapeutique. Il serait donc d'une grande importance de disposer d'un médicament actif par voie orale présentant les avantages d'agir curativement sur le stade adulte de la parasitose et de présenter une toxicité aussi basse que possible. Les composés de l'invention répondent à ces conditions. TOXICITE Les composés de l'invention sont extrêmement peu toxi que s. A titre d'exemple, la toxicité (dose létale 50 ou DL 50) déterminée par la méthode de Karber et Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharm. 177, 1935, page 379) chez la Souris Evic Ceba v Swiss EOPS NMRI Han de 24-26 g, du sel de sodium de l'acide O-méthylpropynyl-l phosphonique (SAB 76234 exemple 1 bis) est.de 10 g/kg par voie orale. ACTIVITE ANTIBILHARZIENNE CURATIVE SUR LE STADE ADULTE Les conditions xpérimentales suivies sont en accord avec les travaux de - WARREN K.S. et PETERS P.A. : Comparison of penetration and maturation of Schistosoma mansoni in the hamster, mouse, guinea pig and rat. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1967, 16, 718-722. - SMITH S.R. et TERRYR.J. The infection of laboratory hosts with cercariae of S. mansoni and the recovery of adult worms. Parasitology, 1965, 55, 695-7Q0. - STIREWALT M.A., KUNTZ R.E. et EVANS A.S. : The relative susceptibilities of commonly used laboratory mammals to infection by S. mansoni. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1966, 31, 57-82. La souche de S. mansoni a été isolée à Madagascar en 1966, importée en France en 1968 et entretenue par passages successifs sur hamsters (45 jours) et sur le mollusque vecteur Biomphalaria pfeifferi (à 23"C, émission de cercaires en 45 jours) Les cercaires sont lavées et dénombrées après leur émission. Les souris sont infestées par voie sous-cutanée en injectant sous la peau du flanc 100 cercaires dans 0,25 ml d'eau par souris, On infeste les souris à raison de 20 par lot ainsi que les 20 souris d'un lot témoin. Le produit à essayer est administré par voie orale aux souris, au moyen d'une sonde gastrique, au moins 40 jours après leur infestation. Les doses administrées ont été soit de 1 mg, soit de 2 mg de produit par souris et par jour pendant 5 jours, soit au total 5 mg ou 10 mg par souris. L'examen des souris est effectué soit immédiatement après la fin du traitement ou après un délai supplémentaire de quelques jours. Les péritoines et les foies sont lavés selon la technique de Smith et les sehistosomes adultes mâles et femelles dénombres. L'examen anatomo-pathologique du foie, de la rate et de l'intestin des souris est pratiqué. Dans ces conditions, nous retrouvons chez les souris témoins par lavage du foie et du péritoine entre 40 et 60 schistosomes adultes pour 100 cercaires injectées. Voici, à titre d'exemple, les résultats obtehus avec le SAB 76234 qui a été administré du 59ème au 63ème jours après l'infestation, l'examen etant pratiqué le 68ème jour. TABLEAU i I: Effets curatifs obtenus en administrant pendant 5 jours, 2mg de SAB 76234 Nombre de vers chez Nombre de vers chez les souris témoins les souris traitées ( au 58ème jour ) ( au 68ème jour ) # # # # Foie 7 8 0 0 Intestin 28 8 4 2 Total 35 16 4 2 L'examen révèle que les quelques vers dénombrés chez les souris traitées sont morts. Les oeufs sont lysés. CONCLUSION Les dérivés de l'invention administrés par voie orale a partir du 40ème jour de l'infestation de la souris par les cercaires de S. mansoni ont la propriété de lyser les vers adultes et de lyser également les oeufs du parasite dans les tissus. Ainsi, il apparaît que ces nouveaux dérivés possèdent la remarquable propriété d'agir sur l'agent de la bilharziose S. mansoni. Compositions pharmaceutiques Ces nouveaux dérivés phosphonylés sont administrables sous des formes pharmaceutiques orales ou parentérales. Pour l'administration par voie buccale, on utilisera de préférence les dérivés sous forme de sels de calcium mais pour la voie parentérale (voies intramusculaire ou intraveineuse) les sels de sodium seront préconisés. La posologie chez l'adulte est de 1 à 6 g par 24 heures par voie buccale a répartir dans la journée (comprimés, gélules suspensions, granulés etc ...). Des formes a effet prolongé (formes dites "retard") permettent de réduire l'administration à 1 ou 2 prises journalières. L'exemple suivant, donné a titre non limitatif illustre une composition selon l'invention. Exemple -: on prépare selon la technique habituelle des comprimés répondant a la composition suivante - SAB 76234 500 mg - silice colloïdale 10 mg - talc 50 mg - amidon 40 mg R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'anhydrides de l'acide époxy-1,2 propylphosphonique répondant à la formule dans laquelle M # et M' identiques ou différents sont choisis parmi l'ion hydrogène et les cations inorganiques et organiques A est choisi parmi - les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou branchés ayant de 1 à 8 atomes de carbone et pouvant comporter au moins un substituant constitué par un pont époxy ou choisi parmi les radicaux alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbones, alcoxycarbonyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, amino, alkylamino, nitrile, - les radicaux aryle, aralkyle, arylcoxy substitués ou non substitués, ledit procédé etant caractérisé en ce que l'on effectue une hydrogénation d'un composé de formule en vue d'obtenir un composé de formule que l'on oxyde par la suite en vue d'obtenir ledit composé de formule (III). 2. Procéde selon la revendication 1, caractérisé en ce que le passage du composé de formule (IX) au composé de formule (X) se fait par hydrogénation. 3. Procedé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on epoxyde le composé de formule (X) en vue d'obtenir l'anhydride mixte de formule (III). 4. Procédé selon la l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anhydride de formule (IX) est obtenu par condensation de l'acide propynyl-l phosphonique de formule avec un réactif choisi parmi un composé de formule dans laquelle A a la même signification que ci-dessus. et un composé de formule dans laquelle A a la même signification que ci-dessus. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un sel d'ammonium quaternaire de l'ester méthylique de l'acide propynyl-l phosphonique de formule dans laquelle R, R', R" et R"' identiques ou différents représentent un radical alkyle inferieur en C1-C5 en vue d'obtenir l'acide propynyl-l phosphonique de formule: