Brevet FR2364652A1 — publié le 19780414

L'invention concerne une composition pour le traitement de l'alcoolisme et pour contribuer à combattre l'intoxication alcoolique chez des êtres humains. On s'est récemment beaucoup intéressé à ltétude de l'alcoolisme et il y a eu pour cela des recherches et investigations dans le domaine de la biologie, de la psychologie et de la sociologie. Des publications comme les divers "Proceedings of the... Annual Alcoholism Conference" (Travaux de la Conférence de l'Année... sur l'Alcoolisme) et "Recent Advances in Studie- of Alcoholis (Progrès récents dans les études sur l'Alcoolisme), que l'on peut obtenir en s'adressant su service du "Superintendent of Documents", Service des impressions du gouvernement des Etats Unis d'Amérique, Washington, D.C. 20402, indiquent les investigations et recherches scientifiques assez poussées dans ce domaine. Certaines de ces études concernent l'effet produit sur un hôte par certains produits chimiques en combinaison avec de l'alcool. Un article de E. B. Truitt et M. J. Walsh, paru aux pages 100 et suivantes de "Proceedings of the First Annual Alcoholism Conference of the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism" (Travaux de la Première Conférence Annuelle sur l'Alcoolisme de l'institut National d'Etudes de l'abus de l'alcool et de l'alcoolisme3, Dhew Publication NO (NIH) 74-675 (1973) décrit un certain nombre de produits chimiques et de drogues pour la totalité desquels on a indiqué que ces produits et drogues ont des effets anti-alcool.Dans cette liste, il y a également du "disulfiram" (disulfure de tétraéthylthiurame ; voir également le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 2 567 814) et du carbimide de calcium (voir également le brevet des Etats Unis d'Amérique NO 2 998 350), etc., ainsi que des thiocyanates qui ont servi de façon spécifique en raison de leurs propriétés anti-alcool. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 860 719 décrit l'utilisation du chlorhydrate de 2-/;C3,4-dichlorophénoxy) méthyl7-2-imidazoline (fenmetozole HCL) pour combattre l'intoxication des mammifères par ltéthanol. Cependant, un article de H. B. McNamee et Collaborateurs "Fenmetozole in Acute Alcohol Intoxication in Man" (le fenmétozoïe dans l'intoxication alcoolique aiguë de l'être humain), Clinical Pharmacology and Therapeutics", Vol. 17,. N06, pages 735-737, conclut -que, dans le cadre de l'étude en cause, le fenmétozole n' exerce pas un effet antagoniste des effets aigus de l'intoxication alcoolique chez les être humains ou qu'il n'en modifie pas nettement ces effets aigus. Une autre publication, intitulée "Testing For d "Sobering Pill"" (Essai d'une pilule pour rendre sobre), DOT HS-801 288 (1974), disponible chez National Technical Information Service, Springfield, Virginia 22151 (Etats-Unis d'Amérique) indique que l'on a étudié du nikethamide, du propanolol, de la (L) dopa, du pipradrol, de l'aminophylline, de l'éphédrine, "Sted-eze" et du chlorure d'ammonium pour déterminer leur pouvoir de blocage ou de neutralisation de l'effet de l'alcool sur un cerveau humain. On a trouvé que l'agent le plus efficace pour lutter contre une intoxication du type kawaisme est la L-dopa. Dans un article intitulé "Drug-Induced Attenuation of Alcohol Consumption" (Atténuation, provoquée par une drogue, de la consommation d'alcool), Quart. J. Stud. Alc. 34 : 444-472 (1973), J. L. Mottin a notamment étudié l'utilisation des composés suivants pour cette atténuation : le disulfiram, des cyanamides calciques citratés et du méthronidazole. Le Certificat d'invention russe NO 187 250 décrit l'utilisation des préparations thioliques "unitol' et "dicaptol" pour le traitement de l'alcoolisme. L'ouvrage "Merck Index" (Huitième Edition) indique que le dicaptol (BAL ou"British Anti Lewisite") est le 2,3-dimercaptopropanol, qui est vendu sous forme d'une solution à 10 Ó dans de l'huile d'arachide avec 20 de benzoate de benzyle. I1 est affirmé en outre qu'en Union Soviétique, une forme hydrosoluble est disponible sous la désignation "Unithiol" ou "Unitiol" et qu'il s'agit du 2,3-dimercaptol-propanol-sulfonate de sodium. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 2 799 619 décrit des compositions comprenant certaines phénothiazines comme étant efficaces pour le traitement des alcooliques, cependant que le brevet britannique NO 1 399 992 révèle que des compositions comprenant certains éthers organiques sont utiles pour le traite ment de l'alcoolisme. La présente invention concerne des compositions destinées à traiter l'alcoolisme ou à contribuer à combattre l'intoxication alcoolique chez des êtres humains, en administrant par voie interne une composition produite en chauffant certains composés à insaturation allylique en présence d'une quantité d'oxygène suffisante pour augmenter très nettement le titre en peroxyde. Les compositions peuvent être administrées au patient par les diverses méthodes d'injection connues ou par voie orale, sous forme de comprimés ou de capsules. I1 est souhaitable de pouvoir disposer d'une composition pour traiter ou pour contribuer à traiter I'alcoolise chez un être humain en maîtrisant et combattant le besoin d'absorption de l'alcool, pour maîtriser et combattre le syndrome d'abstinence ou pour contribuer à maîtriser et combattre l'intoxication alcoolique chez les êtres humains. I1 est souhaitable en outre de disposer d'une composition permettant de combattre une intoxication alcoolique chez une personne non alcoolique en diminuant ou en éliminant l'intoxication due à l'alcool, avant ou après l'ingestion de l'alcool. La présente invention concerne une composition que l'on peut administrer par voie interne à un être humain pour un tel traitement. La composition a été produite par oxydation, par exemple en faisant barboter de l'air dans le mélange réactionnel d'un acide gras ou d'un ester gras dont la structure se caractérise par la présence de l'insaturation allylique seulement. L'acide ou l'ester gras peut comprendre un amorceur classique de radicaux libres comme du peroxyde de tertiobutyle au cours de l'étape de chauffage. Le composé à insaturation allylique est de préférence un ester gras naturel comme une huile animale, végétale ou de poisson. L'huile de sésame est une huile végétale consistant dans une large mesure en des triglycérides et elle s'est avérée être jusqu'à présent la composition la plus avantageuse pour la mise en oeuvre de la présente invention. Pour rendre les compositions utiles selon l'invention, ces compositions doivent de préférence contenir un pourcentage important de fragments allyliques ayant les structures partielles suivantes -CH=CH-CH2-CH=CH- et/ou -CH=CH-CH=CH-CH2 Comme indiqué, 1' insaturation peut être conjuguée ou non conjuguée, mais la composition doit contenir un atome d'hydrogène de groupe méthylène allylique. Selon le cas, ces compositions doivent être oxydées ou chauffées en présence d'oxygène à une température se situant entre environ 1100C et environ 1500C. L'oxygène peut être obtenu par simple chauffage de la composition à l'air libre mais, de préférence et de façon avantageuse, la source de l'oxygène est un gaz tel que l'air injecté dans une huile chaufféecomme de l'huile de sésame. L'air injeeté sert également de source d'agitation. En outre, un lot antérieur de l'huile oxydée, comportant un amorceur de radicaux libres couramrnent connu et disponible comme du peroxyde de tertiobutyle, peut avantageusement être présent au cours d'une portion au moins de la période de chauffage. I1 convient de maintenir la température dans l'intervalle compris entre environ 1100C et environ 15DOC et de préfé-rence, dans/l'intervale compris entre environ 1200C et environ 1400C. Il apparaît que la région voisine de 127 C est optimale pour la production des produits d'oxydation. On conduit le traitement thermique pendant une période d'environ 15 minutes à environ 2 heures. Si un amorceur de radicaux libres est présent ou si une composition choisie contient de façon inhérente une quantité importante de l'amorceur, le traitement thermique peut être conduit pendant une période de temps relativement plus brève. La naturiprécise de la composition résultant du traitement décrit ci-dessus ou l'identité du constituant ou des constituants efficaces ne sont pas actuellement connues de la Demanderesse. Cependant, bien que la Demanderesse ne souhaite pas que l'invention soit limitée par l'expose théorique suivant, il existe certains signes indiquant que l'on peut produire, selon la présente invention, une composition efficace pour le traiter ment de l'alcoolisme ou pour maîtriser et combattre l'intoxication alcoolique chez un être humain. En particulier, il apparaît qu'une corrélation exis- te entre une composition utile pour le but en cause et sa Lenteur présumée en peroxyde ou en hydroperoxyde. I1 a été trouvé qLJ on mettant en oeuvre le procédé de la présente invention, on produit des compositions efficaces présentant un titre important en peroxyde lorsqu'on les suit par une analyse iodométrique classique dont les résultats sont exprimés, par exemple,en termes de micro-équivalents par gramme. Par un titre important en peroxyde, on entend indiquer une valeur obtenue qui est plus grande que cellipouvant être présente de façon inhérente dans le composé ou la composition initiale non traitée. Dans le cas des triglycérides, qui contiennent l'insaturation de type allylique comme décrit ci-dessus, on pense que l'espèce oxydée résultante est un hydroperoxyde représenté par la structure partielle suivante selon l'interprétation obtenue par analyse spectroscopique dans l'ultraviolet, notamment. Quelle que soit la nature de l'espèce oxydée, elle semble pouvoir être suivie par une analyse iodométrique classique, avec ou sans addition de soufre. I1 semble que l'activité de la composition coïncide avec la présence de peroxydes ou d'hydroperoxydes. Cependant, l'agent efficace ne doit pas nécessairement provenir directement de ces classes. il peut en fait s'agir d'espèces dérivant de radicaux résultant de la décomposition de composés de cette classe et cela peut impliquer la réaction avec d'autres molécules, présentes par exemple dans les huiles comportant des triglycérides, ce qui comprend des produits de polymérisation de la double liaison oléfinique et/ou des produits, à plus faible masse moléculaire, de la décomposition des huiles. Comme mentionné ci-dessus, il semble que les compositions les plus efficaces sont celles ayant un titre en peroxyde relativement élevé.Des comparaisons concernant le titre respectif en peroxyde d'une huile de grainelde sésame traitée par de l'air, avec d'autres triglycérides ou avec des huiles contenant des triglycérides, notamment de l'huile de maïs, de l'huile de graines de coton et de la trioléine, indiquent une tendance à ce que les niveaux ou titres en peroxyde concordent avec la bio-activité observée sur des personnes alcooliques. Une telle tendance à la bio-activité correspond bien en général avec les résultats d'une analyse de détermination des peroxydes dans le cas des huiles identifiées ci-dessus à l'état non traité et lorsqu'elles sont oxydées dans des conditions semblables, comme suit Analyse du taux de peroxyde (meqjkq) Huile uti- "A" "B" "B-A" lisée Huile saturée Huile traitée* Différence du taux (analyse par du soufre par du soufre de peroxyde du peroxyde) ~~~~~~~~~~~~~ et de l'air ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Graines de sésame(10,2) 18,8 35,7 16,9 Huile de mais (6,8) 11,3 34,9 3,6 Huile de graine de coton (7,3) 10,9 10,2 Huile d'olive (5,9) 12,4 13,8 1,4 Trioléine (7,2) 8,6 8,5 *Traitement de chauffage à 127cl durant une demi-heure avec addition de 90 1 d'air par minute et agitation mécanique rapide ; l'huile contient 1,0 m en poids de soufre élémentaire. **Dans les limites des erreurs expérimentales. On pense qu une plus faible bio-activité et un titre plus faible en peroxyde, caractérisant l'huile de grainez de coton, sont dus à la présence d'anti-oxygène naturels. L'élimination des anti-oxygène des huiles, comme l'huile de maïs et l'huile de graines de coton, ou l'utilisation de composés à insaturation allylique relativement purs ou de leurs mélanges,produiront un titre en peroxyde très fortement accrû lorsqu'on effectue un traitement selon la présente invention. La trioléine ne contient que des fragments acide oléique qui se caractérisent par le groupe à insaturation allylique -CH=CH-CH2- et, par conséquent, elle est très difficile à oxyder (J. Sci, Fd Agric. 1975, 26, 1353-1356), en particulier lorsqu'on la compare à l'huile de graine de sésame qu'on préfère. Une valeur du titre en peroxyde de 35 meg/kg (t = (35,7 -18,8) = 16,9) a été atteinte pour la composition de l'huile de sésame traitée par le soufre et l'oxygène, alors que de l'huile (de graine) de sésame sans soufre, oxydée à 1370C, donne une valeur de 63,3 meg/kg (A = (63,3 - 10,2) = 53,1). En général, une différence importante pour la valeur du titre en peroxyde peut se définir comme étant une différence allant det = 3 à en-virond= = 100 lorsque du soufre est incorporé dans la composition et une différence allant d'environ t = 3 à environs = 400 lorsque l'huile est oxydée seule ou en l'absence de soufre. On détermine les valeurs du titre en peroxyde que l'on étudie et que l'on indique ici en plaçant un échantillon (2 g) de la composition dans un flacon purgé à l'azote et en y ajoutant 2 ml d'acide acétique concentré et 0,5 g de KI. On ferme bien le flacon contenant le mélange pour exclure l'air et on laisse ce mélange reposer à l'obscurité durant 30 minutes pour achever la réaction. On fait ensuite couler le minimum d'eau pour mouiller les parois latérales du flacon et l'on y ajoute environ 1 à 2 ml d'un empois à 2 uÓ d'amidon. Puis l'on titre immédiatement la solution jusqu'au virage avec une solution 0,007N de Na2S2 02 Le point de virage est le blanc lorsqu'il y a présence de faibles quantités de peroxyde et il est légèrement jaune lorsqu'il y a présence de plusgrandes quantités des peroxydes. I1 convient d'utiliser peu après leur préparation les compositions préparées selon le procédé de la présente invention, car des signes indiquent que les valeurs du titre en peroxyde et l'efficacité des compositions diminuent lors d'un vieillissement. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer une composition utile pour traiter l'alcoolisme en contribuant à maîtriser le besoin d'alcool ou en contribuant à maîtriser et à combattre les symtômes et le syndrome d'abstinence ou de manque ou en contribuant à combattre d'intoxication d'un etre humain par l'alcool et notamment les symptômes de gorge sèche, de bouche pâteuse et de tête lourde, le procédé étant caractérisé en ce qu'on oxyde une composition liquide contenant de l'insaturation allylique du- type -CH=CH-CH2-CH=CH- et/ou -CH=CH-CH=CH-CH2d'acides gras, d'esters gras ou de leurs mélanges,pendant une période de temps suffisante pour produire un titre en peroxyde nettement supérieur au titre du composé ou de la composition n'ayant pas fait l'objet de ce traitement. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en chauffant la composition pendant qu'on met cette composition au contact de l'air ou de l'oxygène. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que cette composition est une huile animale ou végétale ou une huile de poisson. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite l'huile par de l'oxygène en présence d'un amorceur de radicaux libres. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en chauffant la composition en présence d'oxygène pendant une période de temps se situant entre environ 15 minutes et environ 2 heures. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on injecte de l'air dans l'huile ; la période de chauffage se situe entre environ une demi-heure et environ 1 heure et la température se situe entre environ 1200C et environ 1300C. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la période du temps de chauffage se situe entre environ une demi-heure et environ 1 heure, et la température se -situe entre environ 1200C et environ 1300C. 8. A titre de médicament, une composition liquide, obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, cette composition pouvant, par administration en quantité suffisante par voie interne, contribuer à combattre le besoin d' ingestion d'alcool ou contribuer à combattre le syndroac d'abstinence ou contribuer à maîtriser et à combattre l'intoxication alcoolique d'une personne ou contribuer à combattre la sensation de gorge sèche, de bouche pâteuse, de tête lourde ressentie après certains excès,