Brevet FR2372157A1 — publié le 19780623

La présente invention a pour objet un procédé de synthèse stéréospécifique de N-alkyl-pyrrolidines optiquement actives répondant aux formules générales symétriques I (R) et I (S). dans lesquelles R représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène. Les N-alkyl-pyrrolidines I racémiques sont des intermédiaires de synthèse connus pouvant servir, par exemple, à la préparation de benzamides actifs sur le système nerveux central et répondant à la formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R' est un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro, un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou alcanoylamino, un radical acyle de 1 à 5 atomes de carbone, le radical cyano, un radical sulfamoyle, alkylsulfamoyle ou dialkyl-sulfamoyle, un radical alkylsulfonyle, un radical trihalogéno-méthyle, un radical alkylthio, un radical polyfluoro-alkyle ou un-radical polyfluoro-alkylsulfonyle. Les composés II sont en effet obtenus par condensation de lamine I avec un acide o-alcoxy-benzolque correspondant ou un de ses dérivés. Les amines optiquement actives I (R) et I (S) conduisent par condensation avec les acides o-alcoxy-benzolques aux benzamides optiquement actifs. La configuration absolue des énantiomères de formule I (R) et I (S) a été établie par filiation continue entre le L-prolinol dont o n t la c o n f i g u r a t i o n absolue est connue et l'énantiomère lévogyre I (S) (-). Le L-prolinol possède une configuration absolue (S) (sinister) d'après la règle de Cahn, Ingold et Prélog, puisque dérivant de la L-proline dont la configuration (S) a été déterminée par une étude aux rayons X (Buckingham et all. Comm. 1969, 583). La suite des réactions chimiques,n'intervenant pas sur la configuration absolue du carbone asymétrique et son appellation (R) ou (S) dans le cadre des règles Cahn, Ingold et Prélog, ne peut donc conduire qu'à l'énantiomère I (S) qui mènera lui-même au dérivé (II) (S) dont le pouvoir rotatoire est lévogyre. La Demanderesse a mis au point un procédé de synthèse stéréospécifique qui permet d'obtenir les énantiomères (R) ou (S) de formules I et II. Le procédé de l'invention consiste à préparer les composés (I) par synthèse stéréospécifique à partir d'un acide aminé, acide glutamique ou proline (R) ou (S), ou d'un composé issu de ces derniers (acide pyroglutamique, prolinol) par le passage d'intermédiaires pyrrolidines comportant un carbone asymétrique en c Les variantes de synthèse sont présentées dans les schémas réactionnels suivants. La méthode A part du prolinol, composé obtenu à partir de la - proline. La méthode B part de l'acide glutamique. La méthode C part de la proline. Méthode A Dans les formules ci-dessus, R a la meme signification que dans la formule générale I et X représente un halogène, en particulier le chlore. La réduction (5ème étape ) est effectuée de préférence à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut obtenir l'amine correspondante (R) selon le même schéma réactionnel en utilisant à la place du prolinol (S) le prolinol (R) obtenu > - partir de l'acide glutamique (S) par cyclisation, racémisation, puis dédoublement en acide pyroglutamique (R) et réduction de ce dernier, ou par cyclisation et réduction de l'acide glutamique (R). Méthode B Dans les formules ci-dessus, R a la même signification que dans la formule générale I(R) et R1 représente un alkyle inférieur, tel le méthyle ou l'éthyle. Les composes entre parenthèses ne sont pas isolés de sorte que la 1ère étape comporte 3 parties effectuees en continu. La réduction, au cours de cette première étape est de préférence catalytique (sur palladium par exemple) et la réduction de la 4ème étape est avantageusement réalisée par action de l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut préparer de la même manière l'amine I (S) en partant de l'acide glutamique (S). Méthode C Dans ces formules R a la même signification que dans la formule I. La réduction est effectuée de préférence à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut obtenir de la même manière l'amine I (R) en partant de la proline (R). Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la réalisation de l'invention. Les points de fusion sont mesurés sur un appareil de Tottoli. DMF = diméthylformamide. EXEMPLE I - METNODEA Ethyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine I (S) FR son son oxalate Etape 1.@Acétyl-1 acetoxymethyl-2 pyrrolidine (S) (-). Dans une fiole d'Erlenmeyer de 1 1, on introduit 44 g (0,435 mole) de prolinol (S) et 60 g (0,435 mole) de carbonate de potassium en suspension dans 600 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte à froid en agitant 78,5 g (1 mole) de chlorure d'acétyle, puis on chauffe à la temperature du reflux pendant 8 heures. La suspension est alors filtrée et le solide minéral lavé avec le même solvant. Les filtrats réunis sont évaporés et le résidu est repris par de l'éther et agité en présence de noir animal. Après filtration, la solution est évaporée et le résidu-est distillé; l'huile obtenue cristallise ensuite spontanément. C'est le dérivé di-acétylé (amido-ester). p = 56 g ; Rdt = 69,5 % ; Eb, = 113-115 F T = 44-6 C Ce produit est suffisamment pur pour la suite de la synthèse. Dans le but de l'analyse, on en reprend un échantillon entre l'eau et l'éther, décante la phase aqueuse, concentre et soumet le résidu à une seconde distillation. Analyses - Chromatographie sur couche mince(silice, acétone) : 1 tache unique - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure propose. - Pouvoir rotatoire : 25= ~ 53,20 (c = 4,65 , DMF) - Microanalyse : C H N calculé % 58,36 8,16 7,56 trouvé % 58,00 8,31 7,53 57,82 8,28 7,58 Etape 2 Acétyl-l hydroxyméthyl-2 pyrrolidine (S) (+) A une solution refroidie de 50 g (0,27 mole) de l'amido-ester précédent dans 50 ml d'ethanol, on ajoute goutte à goutte 270 ml de potasse alcoolique 1N (0,27 mole). On laisse ensuite réagir 24 h à température ordinaire puis évapore à siccité et reprend plusieurs fois le résidu avec de l'éther sous agitation. La phase éthérée est concentrée et l'huile résultante soumise à une distillation sous pression réduite. On obtient l'amido-alcool recherché. p = 34,5 g ; Rdt = 89 % , Eb0,01 = 95-60C. Ce produit n'est pas parfaitement pur mais sa purification totale longue et délicate n'est pas nécessaire à la réussite de la suite de la synthese. Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, acétone) : 1 tache importante associée à des traces d'impuretés. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure attendue. - Pouvoir rotatoire : [&alpha;]D25 = + 51 (c = 1, DMF) Etape 3 Acétyl-l chloromethyl-2 pyrrolidine (S) (-) I) Préparation du chlorhydrate A une solution, refroidie à moins de 100, de 28,8 g (0,20 mole) de l'amido-alcool précédent dans 200 ml de chloroforme contenant quelques gouttes de pyridine, on ajoute goutte à goutte une solution de 21,7 ml (0,3 mole) de chlorure de thionyle dans 50 ml de chloroforme. On agite de milieu réactionnel pendant 4 h à une température inférieure à 100 puis concentre sous pression réduite sans chauffer. Le résidu est repris par le chloroforme, puis on y ajoute de la triéthylamine jusqu'à neutralité. On concentre de nouveau à siccité, reprend le résidu par de l'éther en présence de noir animal, agite, filtre et concentre le filtrat.Le résidu huileux est distillé sous pression réduite. p = 27 g , Rdt = 83 % ; Ebl = 90-4 C. Cette huile dissoute dans de l'éther anhydre est traitée par un excès de gaz chlorhydrique anhydre et donne naissance à un solide blanc hygroscopique mais bien cristallisé, le chlorhydrate de l'acétyl-l chlorométhyl-2 pyrrolidine. p = 25 g ; Rdt = 63 % ; ET = 125-6 C. Analyses - Spectrographie : le spectre IR est en accord avec la structure proposée. - pouvoir rotatoire : ] D = - 54,20 (c= 0,5, DMF) - Microanalyse C H N C1 Calculé % 42,44 6,62 7,07 35,79 Trouvé % 42,60 6,73 7,13 35,84 42,68 6,73 7,13 35,58 2)Obtention de l'acétyl-1 chloromethyl-2 pyrrolidine (S) (-). Le chlorhydrate précédent est traité par une solution de triéthylamine dans l'éther en excès. Le chlorhydrate de triéthylamine est essoré et le filtrat évaporé et distillé soigneusement. On recueille l'acétyl-1 chlorométhyl-2 pyrrolidine liquide. p = 14,6 g , Rdt = 45 % ; Ebl = 90-1 C. Analyses - Chromatographie sur couche mince (Silice, acétone) : 1 tache unique. - Spectrographie : les -spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. - Pouvoir rotatoire : 0d] D25 = -61,8 (c = 0,5, DF) Etape 4 Acétyl-1 azidomethyl-2 pyrrolidine (S) On chauffe pendant 8 h à 1100 une suspension de 14,3 g (0,0885 mole) du composc obtenu dans l'étape 3, 11,5g (0,177 mole) d'azoture de sodium et 1,5 g (0,009 mole) d'iodure de potassium dans 200 ml de diméthyl-formamide. On évapore ensuite sous pression réduite le plus possible de DMF, reprend le résidu avec du chloroforme, filtre l'insoluble et concentre à siccité le filtrat. I1 reste une huile qui n'est pas purifiée. C'est le dérivé azido désiré. p = 14,9 g ; Rdt = 100 % Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle) 1 tache unique. Etape 5 Ethvl-l aminométhyl-2 pyrrolidine et son oxalate I (S) (-) 1) Diamine Dans une ballon à 3 tubulures muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant à reflux, placé sous courant d'azote, on introduit 20,2 g (0,532 mole) d'hydrure double de lithium et dalumi- nium dans 500 ml d'éther sec. On refroidit et sous bonne agitation on verse goutte à goutte 14,9 g (0,0886 mole) de l'azide précédent. On chauffe ensuite 8 h à la température du reflux, puis on hydrolyse à froid par addition lent de 38,2 ml de solution aqueuse à 10 % de tartrate double de sodium et potassium. Après 1 h d'agitation supplémentaire pour achever l'hydrolyse, la suspension est filtrée et le solide minéral lavé par 3 fois 200 ml d'éther chaque fois. Les phases éthérées réunies sont concentrées et conduisent à un résidu qui est distille sous pression réduite. L'éthyi-1 amino methyl-2 pyrrolidine obtenue est un liquide incolore. p = 7,5 g , Rdt = 66 % Eb25 = 78-80 C Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol-ammoniaque): 1 tache unique de même Rf que l'énantiomere R (+). - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. - Pouvoir rotatoire : [st] D25 - 86,10 (c= 0,6, DMF) - Microanalyse : C H N Calculé % 65,57 12,58 21,85 Trouve % 65,73 12,36 21,69 2) Oxalate On prépare l'oxalate par action de 0,256 g de cette diamine avec 0,18 g d'acide oxalique dans le méthanol. Le sel cristallise rapidement, on l'essore, le lave au méthanol bouillant, l'essore et le sèche. p = 0,35 g , Rdt = 80 % ; FT = 174-5 C. Analyses - Pouvoir rotatoire : [cc] 25 = ~ 36,30 (c = 0,6, H20) - Microanalyse : C H N H20 Calculé % 49,53 8,31 12,83 Calculé hydraté % 49,22 8,32 12,75 Trouvé % 49,08 8,16 12,74 G,61 48,95 8,37 12,53 EXEMPLE Il - METHODE B. Ethyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine I (R) (+) F = CH3 et son oxalate. tape 1 Acide éthyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5(RX-). Dans une fiole d'Erlenmeyer on introduit, sous courant d'azote, 20 g (0,135 mole) d'acide glutamique(R) (-)et 135 ml de soude 2 N. Tout en refroidissant à -200, on ajoute goutte à goutte 5,99 g (0,135 mole) d'acetaldéhyde dans le méthanol. On agite une heure à cette même température. On hydrogène ensuite cette solution sous pression atmosphérique et à une température voisine de 00 avec du palladium sur charbon à 10 % comme catalyseur. Lorsque le volume théorique d'hydrogène a été absorbé on filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On recueille une solution aqueuse à laquelle on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH = 2,5. On chauffe à 1000 durant 2 heures, évapore à sec et extrait le résidu avec du chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et la concentre. On recueille une huile qui est l'oxo-acide recherché. p = 9,6 g Rdt = 45 % Analyses - chromatographie sur couche mince (silice, méthanol) : 1 tache unique. - spectrographie : les spectres IR et N sont en accord avec la structure proposée. - pouvoir rotatoire : [&alpha;]36525 = - 45,10 (c = 2, DMF). Etape 2. Ethyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylate-5 de méth le (R) (-) Une solution de 3,5 g (0,022 mole) de l'acide précédent dans 30 ml de méthanol est chauffée à 400 et on y introduit goutte à goutte 3,1 g (0,0267 mole) de chlorure de thionyle. On chauffe à la température du reflux durant 8 heures, évapore à sec la solution et recueille l'ester sous forme d'un résidu huileux que l'on distille: p = 3 g ; Rdt = 81 % , Eb0,05 = 1100 C. Analyses - Chroma-tographie en couche mince (silice, acétone) = 1 tache unique - Spectrographie les spectres IR et RD4N sont en accord avec la structure attendue. - Pouvoir rotatoire : [&alpha;] 36525 = - 11,90 (c = 2, DMF) - Microanalyse : C H N Calculé % 56,13 7,65 8,18 Trouvé % 55,94 7,46 8,21 55,90 7,67 8,37 Etape 3 Ethyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxamide-5 (R) (-) On prépare une solution saturée, à froid, de gaz ammoniac dans 400 ml de méthanol. On y introduit ensuite goutte à goutte 23,5 g (0,137 mole) de l'ester précédent et agite à température ambiante durant 8 heures. On évapore la solution à sec et recueille un solide que l'on sèche sous vide sur anhydride phosphorique. On le recristallise dans l'acétate d'éthyle puis le chloroforme. L'amide obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche. p = 14,2 g ; Rdt = 67 % FT = 153,5 - 1540 C. Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, acétone) :1 tache unique. -- Spectrographie : les spectres-IX et RDlS sont en accord avec la structure attendue. - Pouvoir rotatoire : [&alpha;] 36525 = ~ 117,5 (c = 2, DMF) - Microanalyse : C H N Calculé % 53,83 7,74 17,94 Trouve % 53,93 7,68 17,81 53,91 7,79 17,85 Etape 4 Ethyl-1 aminométhyl-2 pyrrolidine I (R) (+) 1) Diamine Dans un ballon à 3 tubulures muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, placé sous courant d'azote, on introduit 300 ml d'éther anhydre et 21,3 g (0,56 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On chauffe à la température de reflux du solvant et introduit par petites quantités 21,9 g (0,14 mole) de l'amide précédent et maintient le reflux durant 16 heures. On hydrolyse ensuite à froid par une solution aqueuse à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium.On filtre le solide minéral, -le lave plusieurs fois à l'éther, réunit les phases éthérées et les concentre. On recueille une huile que l'on soumet à la distillation. L'éthyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine obtenue est un liquide incolore. p = 12,5 g ; Rdt = 69 % Eb = 800 C. 30 Analyses - Chromatographie en couche mince (silice, méthanol--ammoniaque): 1 tache unique de même Rf que le produit racémique commercial. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure attendue. - Pouvoir rotatoire : Lsi D = + 88,80 (c = 0,6, DMF) - Microanalyse : C H N Calculé % 65,57 12,58 21,85 Trouvé % 65,46 12,22 21,57 2) Oxalate On prépare l'oxalate par réaction de 0,351 g (3,89 mmoles) d'acide oxalique avec 0,5 g (3,89 mmoles) de la diamine dans le méthanol. Le sel cristallise rapidement. On l'essore et le lave dans du méthanol à reflux. C'est un solide blanc. p = 0,75 g ; Rdt = 90 % ; FT = 173,5-174,5 C. Analyses - Pouvoir rotatoire : [&alpha;]D25 = + 38,8 (c = 0,6, H2O) - Microanalyse : C H H N Calculé % 49,53 8,31 12,84 Trouvé % 49-,52 8,10 12,90 49,49 8,31 12,85 EXEMPLE III - METHODE C Ethyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine I (S) (-) ER = CH3 Etape 1 Chlorhydrate de la méthoxycarbonyl-2 pyrrolidine (S) On refroidit à -5 C une solution de 57,57 g (0,5 mole) de proline (S) dans 500 ml de méthanol et on y verse goutte à goutte 65 ml de chlorure de thionyle à une vitesse telle que la température se maintienne entre - 7 et - 30, puis on agite pendant 3 h à la température ambiante et-porte au reflux du solvant pendant 2 h.Le solvant volatil est évaporé à siccité, le résidu repris par 125 ml de méthanol est à nouveau évaporé à siccité. Cette opération est encore réalisée deux fois de suite, puis le résidu est séché sous guide. L'huile visqueuse résultante est triturée dans 200 ml d'éther sec et laissée au réfrigérateur pendant 24 h. Le solide cristallisé apparu est brisé sous éther puis essoré très rapidement sous azote car il est très hygroscopique. On le sèche au dessicateur sous vide en présence d'anhydride phosphorique pendant 24 h. Le compos obtenu est une poudre blanche. p = 82,1 g , Rdt = 99,14 % Du fait de son avidité pour l1humidité ce produit ne sera pas analysé. Référence : GUTTt2NN - Helv. Chim. Acta 44, 721-44 (1961) Etate 2 Carbamoyl-2 pyrrolidine (S) (-) Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 13 g (0,078 mole) du chlorhydrate précédent, 30 ml de méthanol et 7,9 g (0,078 mole) de triéthylamine. On agite et ajoute à nouveau 200 ml d'éther. On refroidit dans la glace et agite pendant 1 h. On essore le chlorhydrate de triéthylamine et évapore à siccité la phase organique. Le résidu est dissous dans du méthanol et versé goutte à goutte dans 300 ml de méthanol saturé en ammoniac. On agite pendant 4 h et laisse -reposer une nuit, puis évapore à siccité et recristallise le résidu deux fois dans le benzène. On obtient l'amide. p = 4,5 g ; Rdt = 51 % FT = 990 C. Analyses - Chromatographie en couche mince (silice, méthanol) : I tache unique. - Spectrographie : le spectre RtE est en accord avec la structure proposée. - Microanalyse : C H N Calculé % 52,61 8,83 24,54 Trouve 8 52,39 8,82 24,60 52,23 8,98 24,62 - Pouvoir rotatoire : [&alpha;] D25 = ~ 75,90 (c = 1, eau). Etape 3 AcEtyl-l carbamowl-2 pyrrolidine (S) (- > Dans une fiole d'Erlenmeyer, on introduit 3 g (0,026 mole) de l'amide précédent et 50 ml d'acide acétique, puis ajoute 2,68 g (0,026 mole) d'anhydride acétique. On chauffe à reflux durant deux heures, puis évapore à siccité et triture l'huile résiduelle dans l'éther à reflux. Le solide obtenu est recristallise dans l'acétone. p = 3 g ; Rdt = 75 % , FT = 144-144,50 C. Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol) : 1 tache unique. - Spectrographie : les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. - Microanalyse : C H N Calculé 53,83 7,74 17,94 Trouvé % 53,61 7,96 18,04 53,72 18,09 - Pouvoir. rotatoire :rrCI 25 = - 100,50 (c = 1, eau) Etape 4 Ethyl-l aminomethyl-2 pyrrolidine I (S) (-) Dans une fiole d'Erlenmeyer munie d'un agitateur magnétique contenant 100 ml d'éther anhydre, sous courant d'azote, on introduit 2,45 g (0,064 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On y .ajoute ensuite par petites quantités 2,5 g (0,016 mole) du composé précédent, puis on chauffe au reflux de l'éther pendant 16 h. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par une solution aqueuse à 10 % de tartrate double de sodium et potassium. Le solide est filtré et le filtrat concentré. L'huile résultante est soumise à une distillation sous pression réduite.On obtient l'éthyl-1 aminométhyl-2 pyrrolidine. p = 1,3 ; Rdt = 65 % Eb40 = 800 C. Analyses - Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol--ammoniaque) 1 tache unique de même Rf que l'amine S (-) déjà préparée précédem- ment. - Spectrographie :- les spectres IR et RMN sont superposables avec ceux de ce même produit déjà obtenu. - Microanalyse : C H N Calculé % 65,57 12,58 21,85 Trouve % 65,45 12,69 22,11 65,35 12,37 22,03 - Pouvoir rotatoire : pt1D5 = - 87;30 (c = 0,64, DMF). Application des pyrrolidines I obtenues Les pyrrolidines optiquement actives I (R) et I (S) conduisent par condensation avec des acides o-alcoxy-benzoSques substitues ou leurs dérivés aux benzamldes correspondants. A titre d'exemple, ltethyl-l aminométhyl-2 pyrrolidine I(S) (-) ou l'éthyl-1 aminomethyl-2 pyrrolidine (I) (R) (+) , par condensation avec le chlorure de l'acide méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque, de préférence en milieu acétonique alcalinisé par un carbonate basique, conduit aux méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamides (II) de structure respectivement (S) (-) ou R (+). Les deux N- Féthyl-1 pyrrolidinyl-2 3 -méthyl méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamides obtenus fondent à 185-186 C. Le dérivé (S) (-) a un pouvoir rotatoire [&alpha;]D25 = - 66,80 , tandis que le dérivé (R) (+) possède un pouvoir rotatoire l > ]D5 = + 67,4 . Dans les deux cas : Lc = 0,5, DMF ] Les analyses et les spectres IR et RMN confirment leur structure. REVENDICATIONS 1) Procédé de synthèse stéréospécifique de N-alkyl-pyrrolidines optiquement actives répondant aux formules générales symétriques I (R) et I (S) dans lesquelles R représente un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce qu'on part d'un acide aminé, acide glutamique ou proline (R) ou (S) , ou d'un composé issu de ces derniers (acide pyroglutamique, prolinol), et que par une série de condensations, estérifications-, saponifications, cyclisations et réductions, on passe par des pyrrolidines intermédiaires comportant un carbone asymétrique en cC d'un groupe aminé. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on part du prolinol (R) ou (S), on le traite par un chlorure d'acide RCOC1 (R ayant la signification donnée dans la revendication 1), on saponifie la fonction ester de l'amido-ester obtenu, on transforme l'acyl-l hydroxyméthyl-2 pyrrolidine obtenue en dérivé halogéné que l'on traite par de l'azoture de sodium et on réduit l'azide obtenu en N-alkyl aminométhyl-2 pyrrolidine I (R) ou (S). 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on part de l'acide glutamique (R) ou (S), on le cyclise en acide alkyl-l oxo-2 pyrrolidine-carboxylique-5 par traitement successif avec un aldéhyde RCHO, réduction et cyclisation acide, on estérifie l'acide obtenu, on transforme l'ester obtenu en amide et on réduit ce dernier en N-alkyl aminométhyl-2 pyrrolidine I (R) ou (S). 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on part de la proline (S) ou (R), on l'estérifie, puis on transforme l'ester en amide, on acyle sur l'azote la carbamoyl-2 pyrrolidine obtenue en acyl-l carbamoyl-2 pyrrolidine que l'on réduit en N-alkyl aminométhyl-2 pyrrolidine I (S) ou (R). 5) Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé par le fait que les réductions finales sont effectuées à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium.