Brevet FR2387227A1 — publié le 19781110

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzofuranne portant en position 5 une chaîne (p. hydroxyphényl - 3 hydroxy - 1) propyle et en position 6 un enchaînement amino - 2 éthoxy, leur application en thérapeutique, et leur procédé de préparation. Les composés selon l'invention répondent plus précisément a la formule générale (I) dans laquelle R représente - soit un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comportant de I à 3 atomes de carbone ; - soit un groupe cyclopropyle. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R est différent du groupe méthyle consiste à hydrogenolyser le groupe henzyloxy des composés de formule (II) dans laquelle R représente - soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 2 ou 3 atomes de carbone'; - soit un groupe cyclopropyle. De préférence, cette hydrogénolyse sera effectue par le palladium sur charbon a 5 %, et en milieu méthanolique. Les composé de formule (II), eux aussi nouveaux. sont obtenus en réduisant la chaîne cinnamoyle du composé de formule (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (II), notamment par le complexe borohydrure de sodium-pyridine, en milieu éthanolique. Les composés de formule (III), quant a eux, sont nouveaux et résultent de la condensation du composé de formule (IV) avec les amines de formule (V) RNH2 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (11). On opère de préférence en milieu toluène et en autoclave. Le composé de formule tIV), nouveau lui aussi, est obtenu en alcoylant le composé de formule (VI).: pour le dibrmo - 1,2 éthane, cette réaction se faisant par exemple dans l'acétone ou l'acétonitrile et en présence de carbonate de potassium. Le composé de formule (VI) enfin, est également nouveau et résulte de la condensation de la khellinone de formule (VII) avec la parabenzyloxybenzaldéhyd e de formule (VIII) Cette condensation s'effectue par exemple en milieu éthanolique et en présence de soude aqueuse, de préférence a 50 %. Le procédé de preparation selon l'invention du composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe méthyle consiste a hydrogénolyser le groupe benzyloxycarbonyle du composé de formule (IX) de préférence par le palladium sur charbon à 'O Z, en milieu méthanolique et en présence d'acide acétique. Le composé de formule (IX), lui aussi nouveau, est obtenu par réduction de la chaîne cinnamoyle du composé de formule (X) de préférence par le complexe borohydrune de sodium-pyridine, en milieu éthanolique. Le composé de formule (X), nouveau lui aussi, est obtenu par condensation du composé de formule (XI) avec le p-hydroxybenzaldéhyde de formule (XII) cette condensation s'effectuant de préférence en présence de soude aqueuse à 50 Z, en milieu éthanolique. Enfin, le composé de formule (XI) est également nouveau et résulte de l'alcoylation de la khellinone de formule (VII) par le N-(chloro-2 éthyle) N-méthyle carbamate de benzyle de formule (XIII) : la réaction s'effectuant de préférence dans l'acétone ou l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : diméthoxy-4,7 (p-hydroxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 (éthylamino-2") éthoxy-6 benzofuranne. Numéro de code : 76.0797 . 1ère étape : p-benzyloxycinnamoyl-5 diméthoxy-4,7-hydroxy-6 bezofuranne numéro de code : 76.0588 On ajoute lentement une solution de 480 g de soude (12 moles) dans 480 ml d'eau à une suspension de 283,4 g (1,2 mole) de khellinone et de 254,8 g (1,2 mo mole) de p.benzyloxybenzaldehyde dans 3 litres d'éthanol. Puis on laisse en contact 20 heures, neutralise par une solution d'acide chlorhydrique 4N, filtre et recristallise dans le butanol. On obtient ainsi 456 g du produit attendu. - Rendement : 88 5 - Point de fusion : 1460 C - Formule brute : C26H2206 - Poids moléculaire : 430,43 - Analyse élémentaire ------------------------------------- C H Calculé (%) 72,55 5,15 Trouvé (%) 72,06 5,00 ------------------------------------- . 2ème étape : p.benzyloxycinnamoyl-5 (bromo-2') éthoxy-6 diméthoxy-4,7 b enzofuranne numéro de code : 76.0541 On porte à reflux pendant 15 heures un mélange de 304 g (0,7 mole) de p.benzyloxycinnamoyl-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne, préparé à l'étape précédente, de 263,2 g (1,4 mole) de dibromo-1 ,2 éthane et de 386,4 g (2,8 moles) de carbonate de potassium dans 5 litres d'acétone.Puis on filtre, évapore le solvant et chromatographie le produit brut sur une colonne de silice. Elués par l'éther isopropylique, on obtient 250 g du composé attendu. - Rendement : 66 Z - Point de fusion : 800 C - Formule brute C28H25Br06 - Poids moléculaire : 537,38 - Analyse élémentaire C H Calculé (%) 62,58 4,69 Trouvé (%) 62,81 4,78 . 3ème étane : p.benzyloxycinnamoyl-5 diméthoxy-4,7 (éthylamino-2') éthoxy-6 benzofuranne On laisse à température ambiante, en autoclave, un mélange de 13 g (0,025 mole) de p.benzyloxycinnamoyl-5 (bromo-2') éthoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne obtenu à l'étape précédente, et de 11,2 g, soit 16 ml (0,25 mole) d'éthylamine. Puis on évapore le solvant, dissout le résidu obtenu dans l'éther, filtre le précipité, lave le filtrat à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant.On dissout la base brute ainsi otbenue dans l'alcool isopropylique et ajoute de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre et recristallise dans l'acétate d'éthyle, puis on met le chlorhydrate ainsi obtenu en suspension dans le chloroforme et ajoute de la soude aqueuse jusqu'à pH basique. On décante et évapore la phase chloroformique. On obtient ainsi le composé attendu. - Rendement : 32 Z - Produit huileux à l'état brut - Formule brute : C30H31N06 - Poids moléculaire : 501,56 - Spectre rR : bande (CO-CH=CH)-1640 cm . 4ème étape : (p.benzyloxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 diméthoxy-4,7 (éthyl-amino-2") éthoxy-6 benzofuranne numéro de code : 76.0776 On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de 16 g (0,031 mole) de p. benzyloxycinnamoyl-5 diméthoxy-4,7 (é thylamino-2') éthoxy-6 benzofuranne obtenu à l'étape précédente, de 4,7 g (0,124 mole) de borohydrure de sodium, de 9,7 g (0,124 mole) de pyridine et de quelques gouttes de soude concentrée dans 200 mI d'éthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'ethyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et cristallise dans l'éther isopropyliqua. On obtient ainsi 7 g du benzofuranne désiré. - Rendement : 44 X - Point de fusion : 670 C - Formule brute : C30H35NO6 - Poids moléculaire : 505,59 - Analyse élémentaire H N Calculé (%) 71,26 6,98 2,77 Trouvé (%) 71,15 7,01 2,51 . 5ème étape : diméthoxy-4,7 (p-hydroxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 (éthylamino-2") éthoxy-6 benzofuranne. numéro de code : 76.0797 On hydrogène à température ambiante pendant 4 heures et en autoclave sous une pression de 2 à 3 kg, un mélange de 10,3 g (0,02 mole) de (p.benzyloxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 diméthoxy-4,7 (éthylamino-2") éthoxy-6 benzofuranne préparé à l'étape précédente et de 1 g de palladium sur charbon à 5 % dans 400 ml de méthanol. On filtre, évapore le solvant, cristallise dan l'éther et recristallise dans l'acétate d'éthyle. n obtient ainsi 4 g du composé attendu. - Rendement : 48 Z - Point de fusion : 1160 C - Formule brute : C23H29NO6 - Poids moléculaire : 415,47 - Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 66,49 7,04 3,37 Trouvé (%) 66,43 7,20 3,31 EXEMPLE 2 : diméthoxy-4,7 (p-hydroxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 (méthylamino-2") éthoxy-6 benzofuranne. Numéro de code : 76.0331 1ère étape : Acétyl-5 (N-benzyloxycarbonyl méthylamino-2') éthoxy-6 d imé thoxy-4, 7 benzofuranne numéro de code : 76.0218 On porte à reflux pendant 15 heures, sous azote, un mélange de 40 g (0,17 mole) de khellinone, de 27 g (0,119 mole) de N-méthyl N-(chloro-2) éthyl carbamate de benzyle et de 55 g (0,4 mole) de carbonate de potassium dans 400 ml d'acétonitrile. On filtre, évapore le solvant, dissout dans l'éther lave avec une solution aqueuse de soude 5N, sèche, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elués au toluène, on obtient 24,2 g du composé attendu. - Rendement : 50 Z - Produit huileux - Formule brute : C23H35N 7 - Poids moléculaire : 427,44 - Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 64,62 5,90 3,28 Trouvé (Z) 64,72 6,19 3,24 . 2ème étape : p-hydroxycinnamoyl-5 (N-benzyloxycarbonyl methylamino-2') éthoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. numéro de code : 76.0249 A une solution de 24 g (0,0562 mole) d'acétyl-5 (N-benzyloxycarbonyl méthylamino-2') ethoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne préparé à l'étape précedente et de 6,9 g (0,0562 mole) de p.hydroxybenzaldéhyde dans 170 ml d d'éthauol, on ajoute lentement une solution de 32 g de soude dans 35 ml d'eau. Puis on laisse en contact 24 heures, neutralise par de l'acide chlorhydrique normal, extrait au chloroforme, sèche, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur colonne de silice, Après élution au chloroforme et cristallisation dans l'éther isopropylique et recristallisation dans l'éthanol, on isole 16,7 g du composé attendu. - Rendement : 57 Z - Point de fusion : 1350 C - Formule brute : C30H29N08 - Poids moléculaire : 531,54 - Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 67,78 5,50 2,64 Trouvé (Z) 67,82 5,72 . 2,57 . 3ème étape : (p-hydroxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 (N-benzyloxycarbonyl méthylamino-2") éthoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne numéro de code : 76.0330 On porte 24 heures au reflux une solution de 8,5 g (0,016 mole) de (N-benzyloxycarbonyl méthylamino-2') éthoxy-6 diméthoxy-4,7 p.hydroxycinnamoyl-5 benzofuranne préparé à l'étape précédente, de 8 g de borohydrure de sodium et de 0,5 g (0,016 mole) de soude dans I50 ml d'éthanol.Puis on évapore le solvant, reprend par l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle, lave avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, sèche et évapore. On isole ainsi 8 g du composé attendu. Il est employé brut pour la suite de la synthèse. . 4ème étape : diméthoxy-4,7 (p-hydroxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 (méthylamino-2") éthoxy-6 benzofuranne. numéro de code : 76.0331 On agite pendant 15 heures à température ambiante, en autoclave sous 5 kg de pression d'hydrogène, un mélange de 6 g (0,0112 mole) de (N-benzyloxycarbonyl méthylamino-2") ethoxy-6 diméthoxy-4,7 (p-hydroxyphényl-3' hydroxy-1') propyl-5 benzofuranne préparé à l'étape précédente, de 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % et de 0,1 ml d'acide acétique dans 600 ml de méthanol. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave par une solution saturée de bicarbonate de soude > sèche et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'éther et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient de cette manière 1,1 g du benzofuranne attendu. - Rendement : 25 X - Point de fusion : 1300 C - Formule brute : C22H27NO6 - Poids moléculaire : 401,44 - Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 65,82 6,78 3,49 Trouve (%) 65,45 6,94 3,36 Les dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe différent du groupe méthyle, et répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparés selon un mode opératoire analogue a celui de l'exemple 1. TABLEAU I Point Numéro Formule Poids de Rende- Analyse élmentaire de R Forme brute molé- fusion ment Calculé (%) Trouvé (%) code culaire ( C) (%) C H N C H N 76.0543 -C3H7 iso oxalate C26H33NO10 519,53 115 38 60,10 6,40 2,70 59,80 6,70 2,77 76.0666 -C3H7 n base C24H31NO6 429,49 111 50 67,11 7,28 3,26 66,98 7,44 3,23 76.0615 # méthane C25H33NO9S 523,58 154 76 57,34 6,35 2,68 57,09 6,48 2,52 sulfo nate Les caractéristiques des intermédiaires de synthèse de formule (II) obtenus par mise en oeuvre d'un mode opératoire analogue à celui de la quatrieme étape de l'exemple 1 sont consignées dans le tableau II ci-après. Les intermédiaires de synthèse de formule (III) dans laquelle R représente un groupe isopropyle, n-propyle et cyclopropyle ont, quant à eux, été obtenus par mise en oeuvre d'un mode opératoire analogue à celui de la troisième etape de l'exemple I et présentent tous dans leur spectre IR la bande CO - CH = CH = 1640 cm-1. TABLEAU II Poids Point Numéro Formule molé- de Rende- Analyse élmentaire de R Forme brute culaire fusion ment Calculé (%) Trouvé (%) code ( C) (%) C H N C H N 76.0614 -C3H7 iso base C31H37NO6 519,61 104 17 71,65 7,18 2,70 71,66 7,39 2,61 76.0564 -C3H7 n base C31H37NO6 519,61 77 22 71,65 7,18 2,70 71,62 7,35 2,60 76.0566 # base C31H35NO6 517,59 89 28 71,93 6,82 2,71 71,85 7,06 2,53 Les dérivés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antihypertensives: Ces propriétés sont mises en evidence chez le rat génétiquement hypertendu (souche Okamoto), en administrant les dérivés selon l'invention par voie orale. La chute de pression artérielle est mesurée à l'artère caudale au moyen d'un élec trosphygnomanomètre (Narcobiosys tème). Les résultats obtenus, ainsi que ceux d'un témoin de référence, l'Aldomet, sont rassemblés dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV Activité antihypertensive Composés testés Dose Baissa de la pression (mg/kg/p.o.) artérielle (%) 76.0331 100 57 76.0797 100 64 76.0543 100 100 76.0666 200 43 76.0615 100 70 Aldomet 100 30 Par ailleurs, les dérivés selon l'invention sont relativement peu toxiques comme cela ressort du tableau V ci-apres. TABLEAU V Dérivés testés DL 50 (souris) (mg/kg/p.o.) 76.033] > 800 76.0797 > 800 76.0543 800 + 66 76.0666 > 500 76.0615 625 + 50 Comme cela ressort des résultats exprimés dans le tableau IV précédent, les dérivés de formule (I) ont une activité antihypertensive supérieure à celle du composé de référence, et l'écart entre leurs doses pharmacologiquement actives et leurs doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation de ces dérivés en thérapeutique. Ils sont notamment indiqués dans le traitement des troubles de l'hypertension et seront administré par voie orale sous forme de comprimes, dragées, gélules contenant 50 mg de principe actif (deux prises par jour) ou par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant 10 mg de principe actif (une fois par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du benzofuranne répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente - soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; - soit un groupe cyclopropyle. 2.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement des troubles de I'hypertension, les dérives selon la revendication 1. 3.- Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle R est différent du groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogénolyser le groupe benzyloxy des composés de formule (Il) : dans laquelle R représente - soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 2 ou 3 atomes de carbone ; - soit un groupe cyclopropyle. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrogé- nolyse est effectuée par le palladium sur charbon à 5 Z et en milieu méthanolique. 5.- Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogenolyser le groupe benzyloxycarbonyle du composé de formule (IX) 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction d'hydrogénolyse est effectuée par le palladium sur charbon à 10 Z, en milieu méthanolique et en présence d'acide acétique. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que le compose de formule (IX) est obtenu par réduction de la chaîne cinnamoyle du composé de formule (X) : 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par le complexe borohydrure de sodium-pyridine, en milieu éthanolique. 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8,caractérisé en ce que le composé de formule (X) est obtenu par condensation du composé de formule (XI) : avec le p-hydroxybenzaldéhyle de formule (XII) 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la condensation est réalisée en présence de soude aqueuse à 50 X, en milieu éthanolique. 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, carac térisé en ce que le composé de formule (XI) résulte de l'alcoylation de la khellinone de formule (VII) par le N-(chloro-2 éthyl) N-méthyle carbamate de benzyle de formule (XIII) 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction d'alcoylation est réalisée dans l'acétone ou l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium. 13.- A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la préparation des derivés de formule (I) dans laquelle R est différent du groupe méthyle, les composés de formule (II) : dans laquelle R représente - soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 2 ou 3 atomes de carbone - soit un groupe cyclopropyle. 14.- A titre d'intermédiaires de synthese, nécessaires à la préparation des composés de formule (II) selon la revendication 13, les composés de formule (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (11). 15.- A titre d'intermédiaire de synthèse, nécessaire à la préparation des composés de formule (III) selon la revendication 14, le composé de formule (IV) 16.- A titre d'intermédiaire de synthèse, nécessaire à la préparation du composé de formule (IV) selon la revendication 15, le composé de formule (VI) : 17.- A titre d'intermédiaire de synthèse, nécessaire à la préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle R est un groupe méthyle, le compose de formule (IX) : : 18;- A titre d'intermédiaire de synthèse, nécessaire à la préparation du composé de formule (IX) selon la revendication 17, le composé de formule (X) 19.- A titre d'intermédiaire. de synthèse, nécessaire à la préparation du composé de formule (X) selon la revendication 18, le composé de formule (XI)