Brevet FR2361882A1 — publié le 19780317

L'invention concerne de nouveaux bydrazides de l'acide (2-oxo-pyrrolidino-I )-acétique. Ces hydracides ou les 1,2-bishydracides offrent des avantages particuliers en tant que substances de départ dans la préparation de piracétame. En outre, ces hydrazides ont par eux-mêmes une activité pharmacologique supérieure, par exemple comme drogues psychothérapiques (substances nootropes). La substance (2-oxo-pyrrolidino-1 )-acétamide est utilisée depuis quelque temps, sous le nom générique "piracétame", comme médicament contre la cinétose, pour le traitement de l'involution sénile (A.J. Stegink, Arzneimittelforschung 22, 1972, n 6, pp. 975-977) et comme agent nootrope qui exerce une influence favorable sur l'aptitude à apprendre (W. Strehl, A. 3rosswitz, Thérapiewoche 36, 1972, p. 2975). D'après les résultats publiés par J. Charbaut et al. (non. Méd.-Psychol. 1 (1973), 281-286), on n'a pu déceler une amélioration que chez 45 % des patients gérontologiques, contre 40 % qui n'ont manifesté aucune amélioration. On connatt, d'après la demande de brevet allemand publiée avant examen DOS n 1 620 608, le procédé de préparation du (2-oxo-pyrrolidino-1 )-acétamide à partir d'ester éthylique d'acide (2-oxoyrrolidino-i )-acétique pas amidation avec l'ammoniac. Mais avec ce procédé, on n'obtient que des produits très impurs qui doivent être recristallisés à plusieurs reprises en vue de leur purification; non seulement cela entraine des frais industriels élevés, mais cela aboutit aussi à des pertes de rendement. En outre, on a besoin, pour appliquer ce procédé, d'excès extra mement importants d'ammoniac, à savoir plus de dix fois la quantité de 3% qui est nécessairestoechiométriquementpour la réaction. Aussi faut-il ensuite que plus de 9 moles d'ammoniac par mole de (2-osoSpyrrolidino-1 )-acétamide soient extraites et traitées et/ou éliminées à grands frais. De plus, ce procédé connu nécessite des quantités très considérables de solvant; cela aboutit également à un surcroît notable de traitements et de frais. D'autres obstacles à l'exécution du procédé connu, notamment en ce qui concerne l'entretien de l'appareillage et la pollution de l'environnement, résultent du fait qu'au cours de la réaction, l'ammoniac est introduit en permanence sous forme gazeuse. L'un des buts de l'invention est de mettre au point des composés qui possèdent une activité supérieure comme médicaments psychothérapiques, ainsi que des procédés pour leur préparation. Un autre but de l'invention consiste à mettre au point des composés chimiques qui, lors de leur transformation en les acétamides correspondants, permettent une simplification des réactions et de l'entretien de l'appareillage, tout en évitant la mise en oeuvre de grandes quantités en excès ie substances prenant part à la réaction. D'après l'invention, ces buts sont atteints au moyen des nouveaux hydrazides de l'acide (2-oxo-pyrrolidino-I )-acétique de formule où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule Pour praparer ces nouveaux hydrazides, on fait réagir un ester d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique de formule où RZ représente un groupe alcoyle inférieur à 1-4 atomes de carbone, avec l'hydrazine ou avec un dérivé de lthydrazine de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, il est prévu, dans le cadre de ce procédé, qu'on utilise un ester d'acide (2-ozo-pyrrolidino-1)-acétique de formule III dans laquelle R2 représente -C2HE; Un avantage particulier de ce procédé tient au fait que l'ester éthylique d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique, mis en oeuvre par exemple comme substance de départ, peut être utilisé dans sa qualité industrielle, c'est-à-dire sous sa forme brute, tel qu'il se présente à la fin du traitement appliqué pour sa préparation.En effet, si l'on veut utiliser des esters d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique jusqutici connus, on constate que ceux-ci ne sont disponibles que sous forme très contaminée et que leur purification ne peut être effectuée que difficilement et à grands frais en raison de leurs points d'ébullition élevés. L'impureté de ces esters d'acide acétique ne joue aucun role dans le procédé de l'invention, car la formation des hydrazides se produit toujours facilement et on obtient des hydrazides très purs. La réaction de l'ester d'acide (2-oxo-pyrrolidino-I)- acétique de formule III avec l'hydrazine se déroule exothermiquement de façon générale et elle débute donc spontanément lors du mélange des composants. Dans ces conditions, la vitesse de la réaction dépend entre autres de la réactivité des groupements ester. On peut élever la température du mélange, dont la réaction débute déjà par exemple à la température ambiante, soit par le dégagement de la chaleur propre de la réaction, soit par adduction supplémentaire de chaleur extérieure. De la sorte, on règle la vitesse de la'réaction sur la réactivité des composants. L'utilisation d'ester méthylique d'acide (2-oxo-pyrroli dino-1 )-acétique est préfèrable en raison de la réactivité de cet ester. Mais on peut aussi utiliser de la meme manière l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique ou les esters butyliques. il convient que l'on utilise en plus pour cette réaction un solvant, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'isopropanol. Par l'emploi d'un solvant, on peut contrôler encore plus précisément la réaction et régler l'élévation de la température jusqu'à un niveau déterminé. L'emploi supplémentaire d'un solvant a une influence sur la distribution de la chaleur dans le mélange réactionnel, sur la vitesse de la réaction et, par suite, sur la durée totale de la réaction. Si, à la suite du mélange des composants (par addition goutte à goutte de l'ester), on élève la température jusqu'à l'ébullition du solvant, on peut aussi régler avec précisåon cette température par le choix du solvant.C'est ainsi par exemple que, dans le cas de laréaction avec l'ester méthylique d'acide acétique dans le méthanol ou l'isopropanol, on chauffe encore quelques heures au reflux à la suite du mélange des composants. Puis l'hydrazide voulu est extrait à l'état cristallin du mélange réactionnel refroidi et peut être facilement récupéré, soumis à un lavage ultérieur avec un solvant et séché à la température ambiante. Pour la réaction de l'ester de formule III avec l'hydrazine, on a besoin, pour la formation de l'hydrazide de cette manière, de rapports approximativement molaires, c'est-à-dire de 1 mole d'ester pour 1 mole d'hydrazine. Toutefois, il est opportun de procéder avec un léger excès d'hydrazine, par exemple avec 1,1 ou 1,2 mole d'hydrazine par mole d'ester. En procédant ainsi, on peut utiliser l'hydrate d'hydrazine usuel, disponible industriellement. Si l'on fait intervenir des solvants qui contiennent de faibles proportions d'eau et/ou un hydrate d'hydrazine, l'eau est de toute façon éliminée d'abord et facilement par distillation azéotropique, si bien qu'elle ne pas. Si l'on utilise moins de 1 mole d'hydrazine par mole d'ester, par exemple 0,9 mole d'hydrazine, il n'en résulte aucun inconvénient, en dépit de l'excès théorique d'ester dans le mélange réactionnel. En cas d'excès d'ester, l'hydrazide de formule I (où R1 représente un atome d'hydrogène) qui est formé tout d'abord réagit de nouveau avec l'ester, ce qui donne l'hg- drazide de formule I dans laquelle R1 représente un groupe de formule II. Lorsqu'il est formé côte à cote les deux hydrazides de cette manière, il n'y a aucune difficulté à séparer ces substances l'une de 11 autre. L'hydrazide de formule I où R1 représente un hydrogène est soluble par exemple dans le méthanol chaud ou l'isopropanol chaud; par contre, l'hydrazide de formule I où R1 représente un groupe de formule II n'est soluble que dans le méthanol chaud. Cela veut dire qu'on peut séparer nettement l'un des composés en utilisant d'abord l'isopropanol chaud. La formation de l'hydrazide de formule I oW R1 représente un groupe de formule II, c'est-à-dire l'hydrazide d'acide 1,2-bis (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique, s'effectue en général à une température plus élevée (supérieure à 500C, de préférence comprise entre 1000 et 1800C), avec seulement de faibles quantités de solvant où sans utilisation de solvant et avec un excès correspondant d'ester, lorsqu'on part d'hydrazine comme second composant de la réaction ou par réaction directe entre l'hydrazide d'acide (2-oto-pyrrolidino-1)-acétique et 1' ester d'acide (2-oxo-pyrro- lidino-1)-acétique.Si l'on utilise comme solvants des substances à point d'ébullition assez élevé et par exemple dans d'assez petites quantités, notamment des butanols, l'isobutanol ou des mélanges de ces substances, on peut accroître la formation du 1,2-bis-hydrazide avec des proportions correspondantes des substances de départ. Dans ce cas, l'utilisation de petites quantités de solvant a pour avantage qu'il se forme, en suspension dans le solvant, un magma cristallin qui peut être facilement traité. On peut aussi mélanger par exemple, comme composants de départ, de l'hydrazide d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique et de lester méthylique d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique sans solvant, les chauffer et récupérer le 1,2-bis-hydrazide pur par redissolution dans le méthanol. L'ester méthylique d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique est préparé par réaction d'ut composé (2-oxo-pyrrolidino-1)- métallique de formule où Nereprésente un atome de métal alcalin, avec un ester d'acide acétique monohalogéné, auquel cas on utilise, comme ester d'acide acétique monohalogéné, un ester méthylique d'acide acétique monohalogéné. De préférence, on utilise l'ester méthylique d'acide monochloracétique et/ou monobromacétique. Les composés métalliques préférés de formule IV sont le (2-oxo-pyrrolidino-1) lithium, le (2-oxo-pyrrolidino-1)-sodium ou le (2-oxo-pyrrolidino- 1)-potassium. La réaction est menée avantageusement dans un solvant organique non polaire ou faiblement polaire ou dans des mélanges de ces solvants. Les solvants préférés sont par exemple le benzène, le toluène et/ou l'hexane. L'ester méthylique d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1 )-acétique ainsi obtenu convient beaucoup mieux pour des transformations ultérieures sur le groupement ester. Cet ester méthylique a un point d'ébullition inférieur d'environ 120C à celui de l'ester éthylique correspondant; en conséquence, il peut être purifié plus facilement et dans des conditions très douces par distillation. Cela revête une importance particulière, car le noyau pyrrolidine peut être ouvert par des sollicitations thermiques intenses, ce qui donne lieu à des impuretés résineuses noir foncé qui nuisent considérablement au rendement. Par ailleurs, la mise en oeuvre de l'ester méthylique d'acide acétique donne lieu, lors de réactions ultérieures, à des rendements espace-temps plus favorables.L'acétamide obtenu de cette manière par l'intermédiaire de l'hydrazide correspondant ou d'un dérivé de l'hydrazide est aussi nettement plus pur que celui qu'on obtient d'autre part lorsqu'on partde l'ester éthylique d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)- acétique. le composé (2-oxo-pyrrolidino-1)-métallique de formule IV est préparé à partir de pyrrolidone de formule dans un solvant organique, avec par exemple un amide alcalin, comme l'amide de sodium, ou avec un alcoyl-métal alcalin, comme par exemple le butyl-lithium. A la place d'amide de sodium ou de butyl-lithium, on peut aussi prendre les dérivés analogues des autres métaux alcalins ou d'autres alcoyles. La préparation des composés (2-oxo-pyrrolidino-1)-métalliques s'effectue de façon connue en soi.A partir des solutions ainsi obtenues des composés (2-oxo-pyrrolidino-1)-métalliques, on n'a pas besoin d'isoler tott d'abord les composés métalliques correspondants et ces solutions peuvent être mises en oeuvre directement pour la réaction ultérieure avec l'ester méthylique d'acide acétique monohalogéné : cela représente un avantage particulier du procédé de l'invention, puisqu'on peut poursuivre l'opération en continu dans le même appareillage. Ainsi, il ne se produit aucune perte de rendement à l'isolement de produits intermédiaires; la diminution des frais d'appareillage représente aussi un avantage particulier. Les hydrazides d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique de formule I peuvent être convertis en (2-oxo-pyrrolidino-1 )- acétamides sous forme extrêmement pure par réduction ou hydro génation. Pour cette réaction les hydrazides de formule I peuvent être utilisés aussi bien sous la forme où R1 représente un hydrogène que sous l'autre forme où R1 représente un groupe de formule il. On peut aussi utiliser des mélanges de ces deux substances, sans qu'il en résulte le moindre inconvénient. En conséquence, les hydracides selon l'invention, qu'il est certes possible de préparer à l'état isolé sous forme très pure, n'ont pas besoin d'être isolés dans le cas où ils sont produits en mélange par suite de l'adoption d'une variante du procédé (solvant, température, rapport molaire, etc.) Par le procédé de l'invention, on obtient les hydrazides avec des rendements que l'on peut qualifier de quantitatifs. Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont manifesté, dans les essais sur animaux, une activité nootrope plus forte que le piracétame connu dans l'état actuel de la technique et, pour cette raison, ils représentent un enrichissement de la pharmacopée. Aux fins de la comparaison pharmacologique entre. le composé de l'invention hydrazide d'acide 1,2-bis-(2-oxo-1-pyrrolidino)-acétique et le piracétame, on a utilisé des rats maIes pesant 150 à 200 g qui ont été répartis en trois groupes de dix animaux chacun à l'aide d'une-table de nombre aléatoires. Après s'être assuré, en un essai préalable, que les rats placés dans un labyrinthe d'eau (méthode basée sur C. Giurgea et al., J. Pharmacol. (Paris) 3 (1972), 17-30) n'étaient pas en mesure de trouver la sortie du labyrinthe en l'espace de 5 mn, on a soumis les groupes d'animaux, quatre jours sucessifs et le septième jour, à une hypoxie pour provoquer des lésions cérébrales avant l'essai proprement dit. Pour ce faire, on a fait passer de l'azote dans un exsiccateur après balayage préalable de l'air. Les animaux étaient maintenus dans le récipient jusqu ce qu ils se couchent sur le c8té avec des convulsions anoxémiques.Chaque fois, 50 mn avant d'8tre introduits dans l'atmosphère d'azote, les différents groupes recevaient respectivement, par animal et par voie intrapéritonéale, 100 mg/kg d'hydrazide d'acide 1,2-bis-(2-oxo-1-pyr rolidino)-acétique, 100 mg/kg de piracétame et, dans le groupe témoin, un volume correspondant d'une solution physiologique de chlorure de sodium. Les jours choisis pour les tests de passage à travers le labyrinthe d'eau, les animaux étaient placés dans le labyrinthe après avoir été extraits de l'atmosphère d'azote et on enregistrait le nombre d'erreurs qu'ils faisaient avant d'atteindre la sortie du labyrinthe et, respectivement, le nombre d'animaux qui ne trouvaient pas la sortie pendant la durée du test. Les essais ont été menés d'après la méthode des essais aveugles simples, c'est-à-dire que la laborantine qui surveillait l'épreuve n'était pas informée de l'appartenance des animaux aux différents groupes. Les figures 1 et 2 ci-annexées sont relatives à ces tests de passage à travers le labyrinthe d'eau, les animaux ayant été soumis à unehypoxie. D'après le tracé des courbes de 1a figure 1, on peut voir que le piracétame n'a pas influé sur la fréquence des erreurs commises par les animaux d'essai, c' est-à-dire que les animaux témoins et les animaux traités au piracétame ont fait autant d'erreurs, alors que les animaux traités au composé de l'invention en ont fait nettement moins; à l'exploitation des courbes d'après le test "t", on a obtenu, en des points individuels des courbes, une fiabilité statistique avec une probabilité d'erreur inférieure à 5 %. Sur la figure 2 a été porté en ordonnées le pourcentage des animaux qui n'ont pas trouvé la sortie du labyrinthe en une certaine unité de temps. Avec ce mode d'exploitation, on a pu démontrer également que le piracétame n'agissait pas sur le comportement des animaux, alors que plus d'animaux du groupe traité par le composé de l'invention ont atteint la sortie du labyrinthe. Il convient de souligner que ces résultats ont été obtenus avec des doses égales du composé de l'invention et du piracétame, à savoir avec 100 mg/kg de poids de 11 animal. Or, étant donné que les poids molaires de l'hydrazide d'acide 1,2-bis-(2-oxo-1- pyrrolidino)-acétique et du piracétame sont dans le rapport 2 : 1, on a pu montrer par les essais que le composé de l'invention est plus de deux fois aussi actif que le piracétame. Pour apporter une nouvelle preuve de la supériorité pharmacologique des composés de l'invention sur le piracétame, on a administré à des lapins, tout d'abord de l'hydrazide d'acide (2-oxo-pyrrolidino-I )-acétique et, une heure plus tard, afin de produire une intoxication artificielle, le sel sodique de l'acide 5-éthy1-5-(1-méthylbutyl)-barbiturique. Du piracétame et de l'hydrazide d'acide (2-oxo-pyrroliX dino-1)-acétique ont été administrés à raison de 100 mg/kg une heure avant l'administration d'acide 5-éthyl-5- (1 métbylbutyl) - barbiturique (pentobarbital-sodium, 40 mg/kg i.v.) et on a obtenu les résultats suivants. Létalité : Témoins (NaCl i.v.) 3/7 = 43 % Pîracétame 2/5 = 40 % Hydrazide de l'acide 0/5 = O % (2-os:o-pyrrolidino-1 )- acétique il est donc apparu que le composé de l'invention a empêché entièrement la survenue de décès. La présente invention concerne en outre des préparations pharmaceutiques qui contiennent la substance active selon l'invention, outre les excipients inertes et non toxiques qui conviennent pharmaceutiquement, ainsi que des procédés pour l'obtention de ces préparations. La présente invention concerne également des préparations, pharmaceutiques en unités posologiques. Cela veut dire que la préparation se présente sous forme d'éléments individuels, par exemple de comprimés, de dragées, de capsules, de pilules, dont la teneur en substance active correspond à une fraction ou à un multiple d'une dose unitaire. Les unités posologiques peuvent contenir par exemple 1, 2, 3 ou 4 doses unitaires ou 1/2, 1/3 ou 1/4 d'une dose unitaire. Une dose unitaire contient de préférence la quantité de substance active qui est administrée en une application et qui correspond habituellement à une dose quotidienne ou à une moitié, un tiers ou un quart d'une dose quotidienne. Par le terme "excipient inertes et non toxique qui conviennent pharmaceutiquement", il y a lieu d'entendre des diluants, des charges et des adjuvants de formulation solides, semi-solides ou liquides de tous genres. En tant que préparations pharmaceutiques préférées, on mentionnera les comprimés, dragées, capsules, pilules, granulés, solutions, suspensions et émulsions ainsi que poudres. Les comprimés, dragées, capsules, pilules et granulés peuvent contenir la substance active, outre les excipients usuels, tels que charges et diluants, liants, agents de maintien de l'hu- midité, fragilisants, retardateurs de dissolution, accélérateurs de résorption, agents dispersants, adsorbants, lubrifiants ou mélanges des substances citées. Les comprimés, dragées, capsules, pilules et granulés peuvent & re garnis des revêtements et gaines usuels, contenant éventuellement des agents destinés à les rendre opaques. La substance active peut aussi se présenter sous forme micro-encapsulée, le cas échéant avec l'un ou plusieurs des excipients mentionnés ci-dessus. Les composés à activité thérapeutique seront présents, dans les préparations pharmaceutiques décrites ci-dessus, de préférence dans une concentration d'environ 0,1 à 99,5 k, de préférence d'environ 0,5 à 95 % en poids du mélange total. Les préparations pharmaceutiques décrites ci-dessus peuvent contenir d'autres substances à activité pharmaceutique, en plus de la substance active selon l'invention. La fabrication des préparations pharmaceutiques décrites ci-dessus s'effectue de la manière usuelle par des procédés connus, par exemple par mélange de la substance ou des substances actives avec l'excipient ou les excipients. Entre églament dans le cadre de la présente invention l'utilisation de la substance active selon l'invention ainsi que de préparations pharmaceutiques qui contiennent la substance active selon l'invention, en médecine humaine et vétérinaire, pour la prévention, l'amélioration et/ou la guérison de maladies qui peuvent survenir dans le domaine des fonctions cérébrales. Dans cette catégorie, on peut citer par exemple : des altérations chroniques de la fonction cérébrale, comme la sclérose cérébrale, des déficiences de la mémoire à la suite de troubles d'irrigation en conséquence de l'alcoolisme ou de traumatismes. De façon générale, il s'est révélé avantageux d'administrer la substance active selon l'invention en quantité totale d'environ 1,2 à 2,4 g par 24 h, le cas échéant en plusieurs prises, pour l'obtention des résultats voulus. Une prise contient de préférence la substance active de l'invention dans des proportions d'environ 100 à 500 mg, notamment de 200 à 400 mg. il peut être toutefois nécessaire de s'écarter de la posologie indiquée, et cela en. fonction du type et du poids corporel du sujet à traiter, ainsi que du genre et de la gravité de la maladie. L'invention pourra être bien comprise à l'aide des exemples qui suivent. Exemple 1 Préparation d'hydrazide d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1 )- acétique. Dans une solution de 38 g d'hydrazine dans 200 ml d'isopropanol, on inleoduit goutte à goutte sous agitations 157 g (1 mole) d'ester méthylique d'acide (2-ozo-pyrrolidino-1)-acétique. La réaction se déroule exothermiquement; la vitesse de l'addition goutte à goutte est adaptée à la quantité de chaleur ainsi produite. En agissant de l'extérieur et par la vitesse d'addition goutte à goutte, on peut veiller à ce que la température s'élève lentement à 500C environ. Puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 h encore. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel. A partir du mélange réactionnel refroidi, l'hydrazide se sépare sous forme de cristaux incolores. Le magma cristallin est filtré à la trompe, soumis à un lavage ultérieur à deux reprises avec de l'isopropanol froid et séché à la température ambiante. le rendement en hydrazide s'élève à 142,9 g (91 ffi de las théorie); le point de fusion se situe à 58oC. Le dosage de l'azote donne les résultats suivants Ncalculé : 26,74 % Ntrouvé : 26,87 % La liqueur mère sous forme non modifiée est utilisée de nouveau dans l'opération immédiatement suivante, ce qui élève légèrement le rendement à 96 % de la théorie. Exemple 2 Préparation d'hydrazide d'acide I ,2-bis- (2-oxo-pyrro- lidino-1)-acétique. Un mélange de 157 g (t mole) d'hydrazide d'acide (2-oso- pyrrolidino-1)-acétique et de 157 g (1 mole) d'ester méthylique d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique est chauffé pendant 24 h sous agitation à une température comprise entre 1500 et 1700C. Puis on laisse le mélange réactionnel refroidir. Le mélange réactionnel refroidi à la température ambiante est ensuite chauffé au reflux sous agitation, avec 400 ml de méthanol, jusqu'à dissolution complète. Au refroidissement, il se sépare des cristaux incolores qui sont filtrés à la trompe, lavés à l'isopropanol et séchés à 500C. On obtient lthydrazide voulu avec un rendement de 234,3 g (83 % de la théorie); le point de fusion se situe à 2030C. Le dosage de l'azote donne les résultats suivants Ncalculé : 19,85 % Ntrouvé 1 19,84 % La liqueur mère peut astre utilisée de nouveau, sous forme non modifiée, pour plusieurs opération, d'où il résulte que le rendement s'élève à 94 %. Exemple 3 Préparation de (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétamide. 157 g (1 mole) d'hydrazide d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)- acétique sont mis en solution dans 400 ml de méthanol anhydre et hydrogénés avec 10 g de nickel Raney sous 20 atm rel. dans un récipient fermé à 100-1200C, jusqu'à l'achèvement de la fixation d'hydrogène. Après l'ouverture du récipient de pression, on sépare le produit encore chaud du catalyseur par filtration; le catalyseur peut être réutilisé pour une nouvelle opération. Le filtrat est concentré; le produit de concentration encore chaud est mélangé avec 400 ml dtisopropanol; puis le mélange est agité à froid. On obtient, après filtration à la trompe et lavage à l'isopropanol, 140 g de (2-oxo-pyrrolidino-1)- acétamide (89 % de la théorie) sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion se situe à 15t C. La liqueur mère peut être utilisée de nouveau, sous forme non modifiée, pour plusieurs opérations, d'où il résulte que le rendement s'élève à 96 %. Un dosage de l'azote dans le cas de l'acétamide a donné les résultats suivants N calculé : 19,72 % Trouvé : 19,73 % - R E V E N D I C A T I O N S - 1. Hydrazides de l'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique de formule dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un groupe de formule 2. Procédé pour la préparation d'bydrazides de l'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acétique de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule caractérisé en qu'on fait réagir un ester d'acide (2-oxo-pyrroli dino-1)-acétique de formule dans laquelle R2 représente un groupe alcoyle inférieur à 1-4 atomes de carbone, avec lthydrazine ou avec un dérivé de l'hydrazine de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un ester d'acide (2-oxo-pyrrolidino-l)-acétique de formule III dans laquelle R2 représente -CH3 ou -C2HS. 4.- Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on mène la réaction en présence d'un solvant. 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on mène la réaction a une température élevée. 6.- Application des composés de formule I selon la revendication 1 à la préparation de (2-oxo-pyrrolidino-l)-acéta- mide de formule par réduction d'un composé de formule I ou d'un groupe de composés de formule I. 7.- Application selon la revendication 6, caractériséeen ce qu'on effectue la réduction par hydrogénaticn sous pression avec de l'hydrogène moléculaire et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 8.- Préparation pharmaceutique contenant, en tant que substance active, un composé selon la revendication 1, le cas échéant en coinbinaison avec des excipients et adjuvants inertes pharmaceutiquement.