Brevet FR2377994A1 — publié le 19780818

La présente invention se rapporte à la synthèse des aci des diarylcarboxyliques et concerne, plus précisément, un composé nouveau à savoir l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique, et son procédé de préparation. Le nouveau composé qu'est l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique trouve des applications dans la synthèse organique et sert de réactif de départ dans la synthèse de plu sieurs composés biologiquement actifs, notamment de 1'o-hydroxy- phényl-3 phényl-3 - N (diphénylpropyl) propylamine ou de l'o hydoxyphényl-3 phényl-3 Nt(diméthoxy-3,4 phényl) ethyl] propy lamine. Ces composés sous forme de hydrochlorhydrates ont été testés au point de vue de leur action sympatholytique ou adréno lytique à des concentrations de 0,05 micromole/ml sur les con tractions d'un canal déférent isolé du Rat. Les résultats des essais sont résumés dans le tableau ci-après. TÂ3IU Nom du composé Réduction de l'amplitude Réduction de l'amplitu des contractions du canal de des contractions du provoquées par l'excita- canal provoquées par tion transmurale par le l'adrénaline (concen courant électrique % par tration de 1.10-5 g/ml) rapport au témoin par rapport au témoin Au bout de Au bout de Au bout de Au bout de 10 minutes 60 minutes 10 minutes 60 minutes o-hydroxyphényl 3 phényl-3 N -(diphénylpropyl) -propylamine 90 73 81 37 o-hydroxyphényl 3 phényl-3 N E diméthoxy-3-4 phénol 1] propylamine 72 82 1 1 On connaît déjà le composé diphényl-3,3 N(phénylisopropyl) propylamine dont le procédé de préparation consiste à réduire le produit de condensation du chlorure d'acide diphénylpropio nique sur la phénylisopropylamine par l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le composé suivant l'invention, l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique noa pas été décrit dans la littérature chimique. Suivant l'invention l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique répond â la formule suivante l'acide o-hydroxyphény1-3 phényl-3 propionique est un corps cristallin, de coloration brun-jaunâtre, ayant une odeur caractéristique. Point de fusion de l'acide 95 - 969C. Dans son spectre infra-rouge on a trouvé des bandes d'absorption à 1700 cm-1 caractéristiques du groupement carbonyle et au voisinage de 2500 - 2750 cm -1 des bandes caractéristiques du groupement hydroxyle. On a effectué sa chromatographie sur plaque "Silutol" avec phase mobile benzène-acétone 1:1. On a détecté une tache de Rf = 0,56. Le procédé de préparation de l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique suivant l'invention consiste A faire réagir un ester alcoylique d'acide cinnamique sur le phénol en présence de trichlorure d'aluminium au sein d'un solvant inerte, à une température de 60 à 90 C avec séparation subséquente de l'ester de l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique, avec saponification dudit ester et isolement du produit visé. A titre de einnamate d'alcoyle il est avantageux d'utiliser le cinnamate de méthyle ou le cinnamate d'éthyle. Dans les réactions d'arylation il est recommandé d'utiliser à titre de solvant inerte le nitrobenzène, car il ne réagit pas avec les réactifs et sert de bon solvant pour le complexe avec le trichlorure d'aluminium qui se forme au cours de la réaction. Afin d'obtenir le rendement maximal en produit visé on conduit les opérations à une température de 70 à 80 C. On réalise le procédé suivant l'invention de préparation de l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique de la manière suivante: On place dans un réacteur le catalyseur qu'est le trichlorure d'aluminium, un solvant inerte et on ajoute ensuite le cinnamate d'alcoyle et le phénol. On porte le mélange pendant 8 à 10 heures à une température de 60 à 9000. La réaction se déroule selon le schéma suivant: où R est un alcoyle. On utilise à titre de cinnamate d'alcoyle, le cinnamate d'éthyle, le cinnamate de propyle, le cinnamate de méthyle. Il est recommandé d'utiliser le cinnamate d'éthyle ou le cinnamate de méthyle. Â titre de solvant inerte on utilise n'importe quel solvant capable de servir dans ce procédé, notamment le nitrobenzène car il ne réagit pas et sert de solvant efficace pour les produits de la réaction et le complexe intermédiaire qui se forme avec le trichlorure d'aluminium et le phénol. Pour obtenir le rendement maximum en produit visé on conduit les opérations à une température de 70 à 80 C. Il n'est pas avantageux de conduire les opérations à une température supérieure à 900C étant donné qu'il y a une forte résinification des produits de la réaction. On sépare par distillation sous vide (1 mm de Hg) les réactifs de départ qui n'ont pas réagi de l'es- ter de l'acide ovhy^.ror=~h nol- 3 phényl-3 propionique. On soumet ce dernier à la saponification par une solution aqueuse à 15% de soude caustique à une température de 800 C. La réaction se déroule schématiquement de la façon suivante R étant un alcoyle Ensuite en effectuant l'extraction par de l'éther diéthylique on sépare l'ester de l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique non entré en réaction et on précipite l'acide ophydrophényl-3 phényl-3 propionique par une solution diluée d'acide chlorhydrique (1:1) jusqu'à une réaction acide. On fait cristalliser le produit visé qui se sépare sous forme d'un fluide huileux dans le benzène et on le dessèche. Le rendement en produit visé est de 80% au maximum du rendement théorique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description des exemples de réalisation suivants de synthèse de l'acide o-hydroxyphényl3 (phényl-3 propionique). Exemple I On ajoute à 8 grammes de trichlorure d'aluminium dans 50 em3 de nitrobenzène à la température ambiante et sous agitation 5,6 grammes de phénol dans 50 cm3 de nitrobenzène et 10 cm3 de cinnamate de méthyle. On porte le mélange pendant 8 heures à une température de 700C. Ensuite on ajoute en refroidissant 25 grammes de glace, on brasse pendant une demi-heure et on ajoute une-solution diluée (1:1) d'acide chlorhydrique jusqu'à dissolution du précipité. On extrait la masse réactionnelle à l'éther diéthylique. On sèche l'extrait en présence de sulfate de sodium, on chasse par distillation le solvant et on distille le résidu sous vide en recueillant le produit passant entre 190 et 193 C (Hg = 3 à 4 mm). On ajoute à 9 grammes d'ester méthylique d'acide o-hydro Xyphény1-3 phényl-3 propionique 3,2 grammes de soude caustique dans 18 cm3 d'eau. On porte pendant 2 à 4 heures à une température de 800 C. Après refroidissement on ajoute au mélange réactionnel 40 cm3 d'eau. On extrait à l'éther diéthylique l'ester méthylique d'acide o-hydro+Jyhényl-3 phényl-3 propionique, on précipite dans la solution aqueuse par une- solution diluée (1:1) d'acide chlorhydrique. Onfait cristalliser dans le benzène le produit final qui s'est séparé sous forme d'huile et on le dessèche. Le rendement en acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique est de 6,4 grammes (76,3% en poids). Point de fusion 95 à 9600. Analyse: trouvé, % en poids:C 74,60; H 6,00; C15H1405 calculé, % en poids: o 74,38; H 5,78. On a trouvé dans le spectre infra-rouge des bandes d'absorption au voisinage de 1700 cm-1 caractéristiques du groupement carbonyle et au voisinage de 2500 - 2750 cm' des bandes caractéristiques du groupement hydroxyle. Exemple 2 On effectue les opérations d'une façon analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1, sauf qu'à titre de cinnamate d'alcoyle on prend le cinnamate d'éthyle. Le rendement en acide hydroxyphényl-3 phényl-3 propioI:.i- que est de 72% en poids. Point de fusion 95-960C. Analyse: trouvé, % en poids: C 74,52, H 5,90, C15H1403 calculé, % en poids: C 74,38; R 5,78. On a trouvé dans le spectre infra-rouge des bandes-d'absorption caractéristiques du groupement carbonyle au voisinage de 1700 cm-1 et au voisinage de 2500-1750 cm-1 des bandes caractéristiques du groupement hydroxyle. Exemple 3 On applique le procédé d'une façon analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1, mais à titre de cinnamate d'alcoyle on prend le cinnamate de propyle. Le rendement en acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique et de 72% en poids. Point de fusion 95 - 960C. Analyse: trouvé, % en poids; C 74,45; H 5,85; C15H1403 calculé, % en poids C 74,38; H 5,78. On a découvert dans le spectre infra-rouge au voisinage de 1700 cm-1 des bandes d'absorption caractéristiques du groupement carbonyle et au voisinage de 2500 - 2750 cm des bandes caractéristiques du groupement hydroxyle. Exemple 4 On effectue les opérations d'une façon analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1, sauf que la température au cours de la réaction du cinnamate de méthyle sur le phénol est de 60 C. le rendement en acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique est de 72% en poids. Point de fusion 95 à 960C. Analyste: trouvé, % en poids: C 74,48; H 5,65; C15H1403 calculé, % en poids: C 74,38; H 5,78. On a découvert dans le spectre infra-rouge des bandes d'absorption au voisinage de 1700 cm , caractéristiques du groupement carbonyle et au voisinage de 2500 - 2750 cm-1 des bandes caractéristiques du groupement hydroxyle. Exemple 5 On réalise les opérations d'une façon analogue à celles de l'exemple 1 sauf la température lors de la réaction du cinnamate de méthyle sur le phènol, est de 90 C. Le rendement en acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique est de 79% en poids. Point de fusion 95 à 96 C. Analyse: trouvé, % en poids: C 74, 56; H 5,70; C15H14O3 calculé, % en poids: C 74,38; H 5,78. On a déterminé dans le spectre infra-rouge des bandes d'absorbtion au voisinage de 1700 cm-1 caractéristiques du groupement carbonyle et au voisinage de 2500 à 2750 cm-1 des bandes caractéristiques du groupement hydroxyle. REDI0ATIONS 1.- L'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique répon dant à la formule suivante 2.- Procédé de préparation de l'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un cinnamate d'alcoyle sur le phénol, en présence de trichlorure d'aluminium au sein d'un solvant-iner- te, à une température de 60 à 90 C avec séparation subséquente de l'ester alcoylique d'acide o-hydroxyphényl-3 phényl-3 propionique obtenu, saponification dudit ester et séparation du produit visé. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prend à titre de cinnamate d'alcoyle le cinnamate de méthyle ou le cinnamate d'éthyle. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 et ou 3, caractérisé en ce que l'on prend comme solvant inerte le nitrobenzène. 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé à une température de 70 à 80 C.