Brevet FR2389633A1 — publié le 19781201

la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de I'aminopropane-2-ol, leur préparation et leur application en thérapeutique* Ces composés répondent à la formule suivante dans laquelle R représente un groupe alcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone , éventuellement monosubstitué par un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe ol,, d -dialcoylpropynyle ou 6, d -dialcoylallyle contenant chacun de 5 à 9 atomes de carbone, un radical aralcoyle, notamment phényalcoyle, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe hydroxyalcoyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone. Par groupe inférieur, on entend un groupe de t à 12 et mieux de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques et des dérivés d'ammonium quaternaires des dérivés de formule (I) ainsi que les formes optiquement actives. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que lton condense l'(époxy-2,3 propoxy)-4 phényltriméthylsilane (II) (R.G. NEVILLE, J.Org.Chem., 1960, 25, 1063) avec une amine de formule RNH2 dans laquelle R a les mêmes significations que précédemment. On effectue la réaction avantageusement avec un excès d'amine allant de 2 à 20 fois la quantité stochiométrique, en présence d'un solvant, notamment d'un alcanol en chauffant pendant 1 à 24 heures au reflux. les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 7 : isopropylamino-1 p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. (Dérivé nO 1). R = isopropyle. On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 22,2 grammes (0,1 mole) d'poxy-2,5 propoxy)-4 phényltriméthylsilane, 50,6 grammes (0,7 mole) d'isopropylamine dans 250 cm3 d'éthanol. L'excès d'amine et le solvant sont éliminés par évaporation sous vide. le résidu huileux est traité par une solution éthanolique chaude d'acide oxalique (0,1 mole). les cristaux blancs d'oxa- late sont filtrés, rincés à l'éther et recristallisés dans un mélange acétone-isopropanol F = 1120C, rendement : 57 %. Ont été préparés selon le même mode opératoire Exemple 2 : Tertiobutylamino-1 p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. (Dérivé nO 2). R = butyle tertiaire. Maléate : cristaux blancs, F = 17100 (isopropanol), rendement: 59 %. Exemple 3 : Benzylamino-1 p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. (Dérivé n0 3). R = benzyle. Oxalate : cristaux blancs, F = 17600 (éthanol), rendement: 12 %. Exemple 4 : Phénéthylamino-1 p-triméthylsilylphénoxy3 propanol-2. (Dérivé nO 4). R 2 phénéthyle. Oxalate : cristaux blancs, F = 165 OC (isopropanol), rendement: 20%. Exemple 5 : (Diméthoxy-3,4 phénéthylamino)-1 p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. R = diméthoxyphénéthyle. (Dérivé nO 5). Oxalate : cristaux blancs, F = 16600 (isopropanol),rendement:tO*. les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les propriétés des dérivés de l'invention, notamment une très faible toxicité et une excellente tolérance, ainsi que des activités inhibitrice sur les récepteurs -adrénergiques, hypocholestérolémiante, normolipémiante et anti-baetérienne. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités inhibitrice sur les récepteurs p-adrénergiques, hypocholestérolémiante, normolipémiante et anti-bactérienne, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule I, ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou un dérivé d'ammonium quaternaire. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi la Dl 50t24H/ Kg d'animal, calculée chez la souris, selon la méthode de Miller et teinter pour la voie orale est supérieure à 400 mg pour tous les dérivés. Pour la voie intraveineuse, en ce qui concerne le dérivé n0 1, par exemple, la Dl 50 est de 70 mg. les essais effectués sur la toxicité aiguë, chronique, subchronique et retardée chez différentes espèces animales n'ont pas permis de mettre en évidence une quelconque réaction locale ou générale, une perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, une anomalie dans les examens microscopiques ou macroscopiques pratiqués en fin d'expérimentation. Il - ETUDE PHARMACOLOGIQUE. 10) Effet inhibiteur sur les récepteurs -adréner- gigues. Cette étude a été effectuée sur l'oreillette isolée de cobaye battant spontanément, selon la méthode décrite par K. Saameli dans Helv. Physiol. Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30 C, dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'amplitude, Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de l-adrénaline contenant 2,5mi moles par ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode. 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et, au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de l-adrénaline. On peut déterminer ainsi d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-à-dire leur activité inotrope, d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-àdire l'action inhibitrice qu'ils exercent vis-å-vis de l'adrénaline au niveau deys récepteurs P-adrénergiques, Ajoutes à des concentrations comprises entre environ 0,3 et 60 jig par ml à un bain dans lequel est fixée une oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, les composés de formule I déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. On a rassemblé dans le tableau suivant les ré sultats obtenus avec les composés testés. Les valeurs indiquées représentent - pour l'action inotrope (négative) : la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de 10 % l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance ; - pour l'activité de blocage -adrénergique: la concentration calculée de substance qui,après 20 minutes d'action, inhibe de 50 * l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est- à-dire qui diminue de 50 % l'amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule. Action de blocage Action inotrope né Fadrénergique gative (diminution substance (inhibition de 50% de de 10% de l'apli- l'action de l'adréna- tude line sur l'amplitude) en pg/ml en )rg/ml dérivé n 1 3 10 dérivé n0 2 5 12 dérivé n 3 4 13 dérivé n 4 3 11 dérivé n 5 5 11 L'effet de blocage sur les récepteurs -adréner- giques exercé par les composés de formule I a également été mis en évidence chez le chien. L'épreuve est effectuée sur des chiens maintenus sous narcose par un mélange uréthane-chloralose; on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de 30 minutes au cours de laquelle on administre à nouveau de l'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs t-adrénergiques inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui auraient nor malement dû se produire si l'isoprénaline avait été administrée seule.Administrés à des chiens narcotisés à des doses comprises entre environ 0,05 et 3,00 mg/Kg, les composés de l'invention inhibent fortement la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoquées par l'isoprénaline. 20) Action hypocholestérolémiante et normolipémiante. les produits de l'invention ont été adminis trés par tubage gastrique à des rats de souche Wistar, pendant plusieurs jours, les doses administrées étant comprises entre 1,5 mg et 6 mg. les dosages ont été effectués et les résultats obtenus consignés au tableau ci-après, représentent la moyenne arithmétique d'un lot de 5 animaux. Sont également consignés les résultats obtenus sur des animaux témoins non traités. ANIMAUX TEMOINS RATS TRAITES PAR LE RATS TRAITES PAR LE b DERIVE DE l'EXEMPlEi?2 RIVE DE L'EXEMPLE n05 Cholestérol lipides doses ad- cholés- lipides doses ad- cholés- lipides gel g/l ministrées térol g/l ministrées térol g/l mg/Eg g/i mg/Kg g/l 0,94 3,52 1,5 0,70 2;;80 1,5 0,67 2,90 0,86 3,74 3,0 0,53 2,58 3,0 6,52 2,41 0,98 3,68 6,0 0,42 1,64 6,0 0,37 1,75 L'examen de ce tableau illustre l'action particulièrement importante des dérivés de l'invention tant sur le taux de cholestérol que sur celui des lipides sanguins. 30) Action antibactérienne. Les composés à tester sont solubilisés et la solution est ramenée à un pH voisin de la neutralité. A l'aide de cette solution et du milieu de culture (bouillon rouge de phénol), on constitue des séries de tubes contenant chacun respectivement une concentration différente du dérivé à tester 500 pg / ml 250 jig / ml 125 g / ml 62,5 pg/ ml 31 g / ml 15,5 g/ ml 7 g / ml 3,5 g / ml les tubes sont alors ensemencés avec une culture de 18 heures du germe test ajusté au spectrophotomètre de façon à obtenir un inoculum constant.Les tubes sont placés à l'étuve à 370C pendant 48 heures au bout desquelles on note les résultat Les tubes qui sont restés rouges sont indemnes de tout développement microbien, alors que les tubes qui ont viré au jaune montrent un développement des germes0 Si le produit n'a pu être solubllisé, mais se dissout dans un solvant volatil, tel que l'acétone, on imprégne un disque de papier filtre stérile de la solution ainsi constituée et on place le disque sur milieu gélosé ensemencé avec le germe test. le diamètre dtinhibiton, permet alors, après incubation de 48 heures, de mettre en évidence l'activité de la dilution du produit à tester. On détermine ainsi l'activité bactériostatique. les germes utilisés ont été les suivants streptococus 10541 streptococus 2754 staphylocoque doré staphylocoque 6538 P escherichia coli 10536 proteus morgani S 27 klebsiella penumo 10031 salmonella enteritidis E N V T pasteurella multocida IP pseudomonas aerugionosa les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention possèdent une activité anti-bactérienne importante. Ainsi le dérivé nO 2 est actif sur tous les germes à la concentration de 13,5 pg/ml sauf le staphylocoque doré à 62 > ig/ml et le pseudomonas aeruginosa à 125 bg/ml le dérivé nO 3 est actif sur tous les germes à 31 pg/ml sauf le pseudomonas aeruginosa, le dérivé ho 4 est actif à 31 jigimi sur tous les germes, sauf le pseudomonas à 250 pg/ml. le médicament de l'invention peut entre présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéfiés, capsules, gouttes, sirop et soluté buvable en ampoules. Il peut aussi être présenté, pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable et pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires. Chaque dose unitaire de 0,100 à 1 gramme contient avantageusement de 0,010 grammes à 0,500 gramme de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 gramme à 1,0 gramme de principe actif selon l'âge du patient et l'affection traitée. On donnera ci-après à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES dérivé n 2 ................ 0,125 g excipient : amidon de mais, lactose, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone q.s.p. 1 comprimé 2. COMPRIMES DRAGEFIES dérivé n 1 ................ 0,100 g excipient : lactose, stéarate de magnésium, kaolin, talc, gomme laque, colophane, amidon de blé, oxyde de titane q.s,p. l comprimé dragéfié. 3. GELURES dérivé n 5 ............... 0,075 g excipient : stéarate de magnésium, talc q.s.p. 1 gélule. 4. AMPOULES BUVABLES dérivé n 3 ............... 0,500 g excipient sucré et aromatisé..q.s.p. 1 ampoule de 10 mi 5. AMPOULES INJECTABLES dérivé n 1 ................ 0,250 g solvant isotonique ......... q.s;p. 5 ml 6. SUPPOSITOIRES dérivé n 4 ................ 0,250 g excipient triglycérides semi-synthtiques.. .q.s.p. 1 suppositoire de 2 g. les études qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité du médicament de l'invention et sa bonne tolérance ainsi que ses intéressantes activités0 Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier, de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. Par leurs propriétés anti-bactériennes, ils sont très actifs contre de nombreux germes et ils peuvent être utilisés dans les infections aiguës et chroniques, quel que soit leur étiologie - Grâce à son action hypocholestérolémiante et hypo lipémiante, il abaisse et normalise les taux de cholestérol et de lipides ; il est administré dans les manifestations athéroscléreuses et les troubles du métabolisme lipidique.. REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone , éventuellement mono substi tué par un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe, t -dialcoylpropynyle ou i, Oc-dialcoylallyle contenant chacun de 5 à 9 atomes de carbone, un radical aralcoyle, notamment phényalcoyle, éventuellement substitués sur le noyau aromatique par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieurouin groupe hydroxyalccyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone et leurs sels. 2. Isopropylamino-1 p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. 3. Tertiobutylamino-1 p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol2. 4. Benzylamino-1 p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. 5. Phénéthylamino-t p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. 6. (Diméthoxy-3,4 phénéthylamino)-i p-triméthylsilylphénoxy-3 propanol-2. 7. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser ltépoxy-2, 3 propoxy)-4 phényltriméthylsilane sur une amine de formule RNH2, R ayant la signification indiquée à la revendication 1. 8. Composition inhibitrice sur les récepteurs -adrénergiques, hypocholestérolémiante, normolipémiante et anti-bactérienne, caraetérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un composé suivant l'une des revendications 1 à 6. 9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour l'administration de OS010 gramme à 1,0 gramme de principe actif par 24 heures.