Brevet FR2371422A1 — publié le 19780616

La présente invention concerne des peptides et leurs dérivés, la préparation de ces composés, les médicaments ou compositions pharmaceutiques qui en contiennent comme matières actives et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire. Plus spécialement, cette invention concerne des peptides et leurs dérivés qui ont une action semblable à celle de la morphine, dite action agoniste à la morphine, c'est-à-dire une action biologique qui ressemble à celle de l'alcaloïde naturel. Les propriétés pharmacologiques et les utilisations thérapeutiques de la morphine ont été bien décrites dans la littérature, voir par exemple "The Pharmacological Basic of Therapeutics", Goodman, L.S. et Gilman, A. eds., publié par The MacMillan Company, New York, 3ème édition (1965), en particulier au chapitre 15, pages 247 à 266 et -"Martindale : The Extra Pharmacopoeia", Blacow, N.W. ed., publié par The Pharmaceutical Press, Londres, 26ème édition (1972), en particulier aux pages 1100 à 1106. Comme cela est bien connu cependant (Goodman, L.S. et al., loc. cit, chapitre 16), une administration de morphine peut provoquer chez le receveur un asservissement au médicament et conduire à une accoutumance et à la tolérance vis-à-vis de ses effets, et aux symptômes de frustration en cas d'interruption.C'est pourquoi depuis de nombreuses années des recherches ont été entreprises en vue d'obtenir une substance ayant le spectre d'activité de la morphine sans en avoir ses inconvénients. La presente invention a précisément pour objet de nouveaux peptides de formule générale (I) ci-dessous R-(x1) -(X2) -X3-X4-X5-X6-R1 (I) m n ainsi que leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides et sels d'addition d'acides de ceux-ci,coposés qui ont une activité agoniste à celle de la morphine, aussi bien dans les essais in vitro que dans les essais in vivo. Dans la formule I x1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun le radical d'un amino-acide basique (D ou L), X3 est un radical D ou L de formule dans laquelle R2 est le radical phényle ou 1,4-cyclohexadiène-l-yle, a le nombre 0, 1 ou 2, b le nombre 0 ou 1, parmi W et W1, l'un est un groupe -NR3 - et l'autre l'hydrogène, avec les conditions que W soit toujours un groupe -NR si b = o et que si R est le radical 1,4-cyclo hexadiène-l-yle, a soit toujours égal a 1 et b toujours égal à 0, R3 étant l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, carboxy-alkyle, carboxyalcényle ou carboxyalcynyle, et R peut avoir facultativement un ou plusieurs substi tuants choisis parmi les groupes hydroxy,alcoxy, alcanoyloxy, aikyles, nitro, trifluorométhyle, amino, N-alkylamino, les halogènes, des groupes N,N-dialkyl-amino et le groupe benzyloxy dont le cycle phénylique peut avoir un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, les halogènes, les groupes aikyles, nitro, trifluoromethyle, amino, N-alkylamino et N,N-dialkylamino, X4 est un radical D choisi parmi les radicaux C-propargyl-glycyle, alanyle;; ot-alkyl-alanyles, valyle, norvalyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, prolyle, hydroxypropyle, tryptophyle, asparaginyle et glutaminyle, chacun de ces radicaux pouvant être facultativement N2 substitué par un groupe alkylique, X5 est le radical glycyle, ou bien un radical D ou L choisi parmi les radicaux C-propargyl glycyle, alanyle , i-alkyl-alanyles, t -alanyle, valyle, norvalyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, prolyle, hydroxypropyle, tryptophyle, asparaginyle et glutaminyle, chacun de ces radicaux pouvant être facultativement N2-subs titué par un groupe alkylique, x6 est pris parmi le radical glycyle, un radical D ou L choisi parmi les radicaux méthionyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, valyle, norvalyle, prolyle, hydroxy-prolyle, alanyle et histidyle, et les radicaux indiqués ci-dessus pour X3, R peut être l'hydrogène ou bien un radical aral kyle, alkyle, alcényle, alcynyle, carboxyalkyle, carboxyalcényle ou carboxyalcynyle, R1 est l'hydroxyle du groupe l-carboxyle du radical d'amino-acide C-terminal ou bien un groupe rem plaçant ce groupe l-carboxyle, à savoir un 4 P5 groupe -CH20R4, R4 étant l'hydrogène ou un radical alcanoyle, ou un groupe 5-tetrazolyle éventuellement substitué à la position 1 ou 2 par un radical alkyle ou par le radical benzyle, et m et n sont chacun le nombre 0 ou 1, à l'exception des amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides et de lours sels d'additon d'acides, dans lesqueis X6 est un radical D ou L de formule étant l'hydrogène ou un alkyle. Les abréviations qui sont utilisées dans le présent mémoire descriptif pour les amino-acides et leurs radicaux sont les abréviations habituelles que l'on peut trouver par exemple dans l'ouvrage Biochemistry, 11, 1726 (1972), et toutes références se rapportent aux L-amino-acides et à leurs radicaux, sauf dans le cas du glycocolle et à moins d'indication contraire. Par "amino-acide basique" on entend ici un acide aminé ayant deux fonctions basiques et un groupe carboxylique, et comme exemple de radicaux X et X, on peut indiquer les radicaux lysyle (D et L), homoarginyle (D et L), ornithyle (D et L), histidyle (D et L), , -diaminobutyryle (D et L) et arginyle (D et L). Dans la formule I, les substituants alkyliques éventuels des radicaux X4 et X5, ainsi que la partie alkylique d'un radical 4 -alkyl alanyle X4 ou X5 auront avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2, tandis que sur le cycle phényle ou 1,4-cyclohexadiène-1-yle R du radical X , de même que sur son substituant benzyloxy éventuel, les halogènes de substitution peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode et les substituants alkyliques et alcoxy éventuels, ainsi que la partie alkylique d'un substituant alcanoyloxy, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino auront avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2. Si le cycle phényle ou cyclohexadiène-l-yle du radical X3 a 1 ou 2 substituants, ceux-ci occuperont avantageusement la position 3 ou 4 du cycle. Un groupe alkyle R, un groupe R3 du radical X3 ou la partie alkylique d'un groupe carboxyalkyle R ou R3 pourront avoir en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple 1 ou 2, mais ils pourront avoir aussi par exemple de 1 à 10 atomes de carbone ou même de 1 à 20, et de même un groupe alcenyie ou alcynyle R ou R3 ou encore la partie alcénylique ou alcynylique d'un groupe carboxyalcényle ou carboxyalcynyle R ou R pourront avoir en particulier de 2 à 4 atomes de carbone, mais pourront avoir aussi par exemple de 2 à 10 ou même de 2 à 20 atomes de carbone, et commue exemples particuliers de tels groupes alcényles et alcynyles, on peut indiquer respectivement le groupe allyle (&alpha; , tou ) et le groupe propargyle. Si R est un radical aralkyle, ce pourra être par exemple un radical benzyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs substituants choisi parmi ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos du substituant benzyloxy éventuel du groupe R du radical X . Si R est un groupe -CH2OR4 dans lequel R4 est un radical alcanoyle, la partie alkylique de ce radical alcanoyle aura avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2, tandis que si R1 est un groupe 5-tétrazolyle, son substituant alkylique éventuel aura avantageusement de 1 à 5 atomes de carbone et son substituant benzylique éventuel pourra être lui-même facultativement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs substituants choisis parmi ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos du substituant benzyloxy éventuel du groupe R du radical X . Parmi les esters des peptides de formule I on peut mentionner les esters alkyliques et les esters aryliques. Les esters alkyliques comprennent en particulier ceux dont le groupe alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les esters méthyliques, éthyliques et t-butyliques, mais le groupe alkyle de l'ester pourra aussi avoir de 1 à 10 ou même de 1 à 20 atomes de carbone. En ce qui concerne les esters aryliques, ils comprennent les esters phényliques, par exemple les esters halogénophényliques dont l'halogène peut être par exemple le chlore, comme dans l'ester p-chlorophénylique. Dans les N-alkyl- et N,N-dialkylamides des peptides de formule I, les groupes alkyliques peuvent avoir en particulier de 1 à 5 atomes de carbone, mais aussi par exemple de 1 à 10 ou même de 1 à 20, et dans les N,N-dialkylamides, les groupes alkyliques peuvent être identiques ou différents. Les amides des peptides comprennent non seulement ceux qui dérivent de l'ammoniac mais aussi ceux- qui dérivent de bases hétérocycliques comme la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine, c' est-à-dire les pyrrolidides, les pipéridides et les morpholides. Ainsi, une sous-catégorie des amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides des peptides de formule I peut être représentée par la formule dans laquelle R5 et R6 et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe amino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino, dans les deux derniers cas les groupes alkyles ayant toujours de 1 à 20 atomes de carbone. Dans les sels d'addition d'acides des peptides de formule I et de leurs dérivés ci-dessus, l'activité biologique réside dans la base et la nature de l'acide est moins importante, mais pour des utilisations thérapeutiques, il est préférable que le sel soit pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable pour le receveur. Des exemples d'acides appropriés comprennent (a) des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, métaphosphorique, nitrique et sulfurique, et (b) des acides organiques tels que des acides tartrique, acétique, citrique, malique, lactique, fumarique, benzolque, glycolique, gluconique, gulonique, succinique et arylsulfoniques, par exemple l'acide p-toluènesulfonique.Les sels diacides pharmaceutiquement et pharmacologiquement acceptables mais aussi ceux qui ne le sont pas, par exemple de l'acide fluorhydrique ou de l'acide perchlorique, peuvent servir pour isoler et purifier les bases, et naturellement les sels qui ne sont pas acceptables sont aussi intéressants pour préparer des sels acceptables par les techniques bien connues. Enfin, les peptides et leurs dérivés qui ont plusieurs griupes amino libres peuvent être obtenus sous une forme salifiée une fois ou plusieurs fois ou encore sous forme de mélanges de sels de plusieurs acides. De même, dans les sels des peptides dont c'est le peptide qui constitue l'anion carboxylate, avec un cation, la nature du cation est moins importante, mais là encore, pour une utilisation thérapeutique, il est preférable que. le cation soit pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable pour le receveur. Des exemples de cations appropriés sont le sodium et le potassium. Les propriétés semblables à celles de la morphine, (proprietés antagonistes) des peptides de formule I et de leurs dérivés comprennent les suivantes, qui ne sont indiquées qu'à titre purement illustratif et nullement limitatif. (A) In vitro (1) Inhibition des contractions neuro-induites du canal déférent isolé de la souris dans l'essai par la méthode de Hugues et al (Brain Research, 88 (1975) 296) (pulsations à 0,1 Hz), inhibition-qui est abolie par l'antagoniste narcotique connu qu'est la naloxone (l-N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxy normorphinone). (2) Réduction des contractions électro-induites de I'iléum isolé du cobaye préparé pour la stimulation par la méthode de Paton (Brit. J. Pharmacol., 12 (1957) 119-127). Chaque segment intestinal est empalé par l'anode et suspendu avec une charge de 2 à 3 g. Les -paramètres du stimulus sont fréquence : 0,1 Hz, durée : 0,4 mn, tension (supramaximale) 30-40 V ; les contractions sont transmises isotoniquement. (B) In vivo (1) Les présents composés ont une action analgésique par exemple, ils se montrent efficaces sur la souris dans l'essai normalisé dit "de la plaque Chaude", exécuté suivant une modification de la méthode d'Eddy, N.B. et al. (J. Pharm. Exp. Therap. 107, 385 (1953)), les composés étant administrés par une injection intracérébroventiculaire, et cette action est abolie par la naloxone. (2) Les présents composés ont une action antitussive, par exemple dans l'essai sur le cobaye par la méthode de Boura et al. Brit. J. Pharmacol. 39 (1970) 225. (3) Les présents composés ont aussi une action antidiarrhéique, par exemple ils diminuent efficacement chez le rat les diarrhées provoquées par l'huile de ricin. Comme sous-catégories, des peptides de formules (I) et de leurs dérivés on peut indiquer les composés dans lesquels (1) m et n sont tous deux le nombre 0, (2) R est l'hydrogene, (3) X3 est le radical L-tyrosyle, (4) X4 est le radical D-alanyle, (5) X5 est le radical glycyle, (6) X6 peut être le radical L-phénylalanyle, L-4-chlorophénylalanyle ou L-4-nitrophénylalanyle, de préférence le radical L-4-chlorcphénylalanyle ou L-4-nitrophénylalanyle, et mieux encore le radical L-4-nitrophénylalanyle, et (7) R représente 1'hydroxyle du groupe l-carboxyle du radical d'amino acide C-terminal. Une autre sous-catégorie des peptides de formule (I) et de leurs dérivés que l'on peut indiquer, est constituée par les composés de formule H.Tyr.D-Ala.Gly.X6.R dans laquelle X6 est le radical L-phénylalanyle, L-4 chlorophénylalanyle ou L-4-nitrophénylalanyle, et R1 représente l'hydroxyle du groupe l-carboxyle du radical d'amino acide C-terminal. Des esters préférés de cette sous-catégorie sont les esters alkyliques dont le radical alkyle a de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 et mieux encore 1 ou 2, tandis que les N-alkylamides et N,N-dialkylamides préférés sont ceux dont le ou les radicaux alkyles ont de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2. Les peptides de formule générale I et leurs dérivés peuvent être préparés suivant toutes les méthodes connues pour la préparation de composés ayant une structure chimique analogue, par exemple par enchaînements successifs des acides amines appropriés, par les méthodes habituelles de synthèse des peptides ou par des méthodes en phase solide, ou bien en commençant par former les sous-unités peptidiques qui sont ensuite combinées entre elles. Ces réactions peuvent se faire par exemple par activation du groupe carboxylique de l'amino-acide à faire réagir, tout en protégeant les groupes amino et carboxyliques ne devant pas réagir, techniques qui sont habituelles dans la synthese des peptides. On trouvera dans les références suivantes de la littérature, qui sont données à titre de simples exemples nullement limitatifs, des détails sur des groupes activants et protecteurs appropriés ainsi que sur les conditions réactionnelles appropriées, aussi bien pour les réactions d'enchaînement que pour l'élimination des groupes protecteurs, donnant lieu à une racémisation minimale (a) Brevets britanniques N 1.041.487, 1.048.086 et 1.281.383. (b) Schroder et Lüebke, "The Peptides" (Academic Press) (1965). (c) Bellean et Malek, J. Am. Chem. Soc., 90, 165 (1968). (d) Tilak, Tetrahydron Letters, 849 (1970). (e) Beyerman, Helv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973). (f) Stewart et Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" (W.H. Freeman and Co.) (1969). Suivant les conditions de la réaction, les peptides de-formule (I) et leurs dérivés sont obtenus sous la forme des bases libres ou sous la forme de sels d'addition d'acides ou encore, dans le cas des peptides eux-mêmes, sous forme de sels des fonctions acides de ceux-ci. Les sels d'addition peuvent être transformés en bases libres ou en sels d'autres acides, et les bases peuvent être transformées en sels d'addi- tion, par les techniques bien connues. De même, les peptides peuvent être convertis en sels de leurs propres fonctions acides, et les sels eux-mêmes convertis en peptides non sali fiés- ou en d'autres sels, également par les techniques connues. Les peptides de formule (I) et leurs dérivés et sels d'addition d'acides de ceux-ci peuvent être ainsi préparés par condensation d'un réactif (II) R - y1 - OH (II) dans lequel Y est le radical (x1 m de la formule (I) ou représente une séquence partielle de radicaux comportant le radical (Xlm à son extrémité N-terminale, correspondant à la formule I, avec un réactif (III) H - Y (III) Y correspondant à la partie restante de la molécule du produit cherché, les réactifs (II) et (III) pouvant être éventuellement protégés et/ou activés à l'endroit et de la manière voulus, puis, si cela est nécessaire et selon le cas, on déprotège le produit et/ou on le transforme éventuellement en base ou sel ou en un sel d'addition d'acide de ceux-ci. Les spécialistes de la chimie des peptides verront facilement que le radical arginyle (D ou L) et le radical homoarginyle (Har) (D ou L) peuvent non seulement être incorporés dans la chaîne peptidique de la manière qui vient d'etre décrite, mais qu'ils peuvent aussi être formés dans la chaîne assemblée elle-meme, ou dans une sous-unité de cette chaîne, par guanidation d'un radical ornithyle (D ou L) ou lysyle (D ou L) respectivement, au moyen d'un réactif tel que le l-guanyl-3 , 5-diméthylpyrazole. On peut voir aussi que d'autres conversions in situ des peptides de formule I et de leurs dérivés sont également possibles. Ainsi, les amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides peuvent être obtenus par exemple par réaction d'un ester alkylique du peptide comme 1'ester méthylique avec l'ammoniac, une base hétérocyclique ou une mono- ou dialkylamine, selon les cas, et les esters de peptides peuvent être formés à partir des peptides par les méthodes d'estérification habituelles, esters qui peuvent etre transformés en peptides par saponification.Le ou les substituants hydroxyliques du groupe R du adical X peuvent être convertis en groupes alcoxy ou benzyloxy au moyen du diazoalcane approprié, par exemple le diazométhane pour former des groupes méthoxy, tandis qu'un substituant benzyloxy ou alcanoyloxy du groupe R du radical X peut être éliminé pour obtenir un groupe hydroxy par hydrogénolyse dans du méthanol avec du charbon palladié à 10 % comme catalyseur ou bien par hydrolyse en milieu alcalin, respectvement, les groupes hydroxy pouvant être transformés en groupes alcanoyloxy par les méthodes habituelles d'alcanoylation. Toutes ces techniques sont usuelles dans la synthèse des peptides et on pourra trouver dans les références qui ont été données plus haut des détails sur les conditions réactionnelles et sur les méthodes appropriées de protection et de deprotec- tion. Par suite de leur action analogue à celle de la morphine (action agoniste) qui a déjà été indiquée, les peptides de formule I ainsi que leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides et leurs sels d'addition d'acides, utilisables à des fins thérapeutiques, peuvent être employés dans le traitement de mammifères aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire, dans tous les cas ol est indiqué un agent ayant un effet semblable à celui de la morphine, des exemples d'utilisation pouvant être mentionnés étant par exemple les suivants (1) Soulagement de la douleur (analgésie), par exemple de douleurs dues à des spasmes des muscles lisses comme dans la colique néphrétique ou la colique hépatique, douleurs dans des maladies commele cancer ou dans des périodes postopératoires et douleurs obstétricales. (2) Apaisement, par exemple dans les médications pré-anesthésiques, tranquillisation et emploi comme somnifère, en particulier lordque les insomnies sont dues à des douleurs ou à la toux, et soulagement de l'angoisse en général. (3) Suppression de la toux. (4) Soulagement de la dyspnée, par exemple due à une insuffisance ventriculaire gauche aiguë ou à un oedème pulmonaire. (5) Induction de la constipation, par exemple en cas d'iléostomie ou de colostomie, et traitement de la diarrhée et de la dysenterie. (6) Création d'états d'euphorie et traitement d'états dépressifs, par exemple en liaison avec le soulagement de la douleur dans des maladies comme le cancer. Pour chacune de ces indications, la quantité nécessaire du peptide ou de son dérivé ou sel (qui sera appelé dans la suite ingrédient actif) varie avec la voie dladminis- tration ainsi qu'avec la gravité de l'état à traiter, et la dose sera déterminée par le médecin ou le vétérinaire. En général cependant, pour les utilisations indiquées, la dose pourra être de 0,0025 pg à 40 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de 0,025 pg à 4,0 mg/kg et mieux encore de 0,25 à 400 ug/kg, toutes les doses étant rapportées au peptide base. Les ingrédients actifs peuvent être donnés par toutes les voies appropriées à l'état à traiter, par exemple voie orale, rectale, nasale, locale (buccale), vaginale ou parentérale (cette dernière comprenant les voies sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse). Naturellement, la voie préférable dépend de l'état à traiter et par exemple, pour soulager des douleurs d'origine obstétricale, une administration directe dans la moëlle épinière peut être avantageuse. Il est possible de-donner les ingrédients actifs tels quels, c'est-à-dire les substances chimiques pures, mais il est préférable de les présenter dans une préparation pharmaceutique. Les formules selon l'invention, aussi bien pour la médecine humaine que pour la médecine vétérinaire, comprennent l'ingrédient actif avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques et le eas échéant d'autres- agents thérapeutiques, le ou les véhicules devant être "acceptables", c'est-à-dire compatibles avec les autres ingrédients de la formule et sans nocivité-pour le receveur. Il est souhaitable que les compositions ne comprennent pas d'agents oxydants ni d'autres subs- tances connues pour être incompatibles avec les peptides. Les diverses formules comprennent celles qui conviennent pour une administration orale, rectale, nasale, locale, buccale, vaginale ou parentérale (sous-cutanée, intra-- musculaire ou intraveineuse), mais la voie la meilleure pour chaque cas donné dépend par exemple de l'ingrédient actif choisi ainsi que de l'état à traiter. Les formules peuvent être avantageusement présentées sous forme d'unités de prise et préparées suivant toutes les méthodes bien connues de la pharmacie galénique, qui consistent d'une manière générale à associer les ingrédients actifs avec le véhicule pouvant comprendre un ou plusieurs ingrédients auxiliaires. D'une maniere générale, les formules sont preparees par mélange homogène et intime de 11 ingrédient actif avec des véhicules liquides ou des véhicules solides finement divisés ou les deux à la- fois, et le cas échéant on donne au mélange la forme voulue. Les formules selon l'invention pour une administration orale peuvent être présentées sous forme d'unités séparées telles que capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité déterminée de l'ingrédient actif, sous forme de poudres ou de granules, en solution ou en suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou encore sous forme d'émulsions huile-dans-l'eau ou eau-dans-llhuile. Les ingrédients actifs peuvent aussi être présentés sous forme de bols, d'électuaires ou de pates. Les comprimés peuvent être formés par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires, la compression se faisant dans une machine appropriée, l'ingrédient actif à l'état fluent, par exemple en poudre ou en granules, pouvant être éventuellement mélangé avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent surfactif ou un agent dispersant, et le moulage se faisant dans une machine appropriée, sur un mélange du composé en poudre humecté d'un diluant liquide inerte. Les formules pour l'administration rectale peuvent être présentées en suppositoires avec les bases usuelles comme le beurre de cacao, tandis qu'une formule propre à l'administration nasale est constituée par des gouttes comprenant l'ingrédient -actif en solution aqueuse ou huileuse. Des formules pour une application locale dans la bouche sont par exemple des pastilles comprenant l'in grédient actif dans un véhicule inerte éventuellement parfumé comme la gélatine ou le glycérol, le saccharose et la gomme arabique ou la gomme adragante. Les formules pour une administration vaginale peuvent être des pessaires, des crèmes, pâtes ou produits à pulvériser, contenant avec l'ingrédient actif les véhicules connus. Les formules propres aux administrations parentérales pourront comprendre avantageusement des solutions aqueuses stériles de l'ingrédient actif, de préférence rendues isotoniques avec le sang du receveur. Ces formules peuvent être préparées par dissolution de l'ingrédient actif solide dans de l'eau de manière à obtenir une solution aqueuse que l'on rend stérile et isotonique, et elles peuvent être présentées sous forme de doses unitaires ou dans des récipients à plusieurs doses, par exemple en ampoules ou fioles scellées. Les formules pour administration nasale dans lesquelles le véhicule est une matière solide comprennent une poudre grossière, par exemple en particules de 20 à 500 microns, qui est prise comme le tabac à priser, c'est-à-dire par inhalation rapide, le récipient contenant la poudre etant maintenu près du nez. Naturellement, en plus des ingrédients indiqués, les présentes formules peuvent contenir aussi un ou plusieurs autres ingrédients tels que des diluants, des agents de tamponnage, des parfums, liants, agents surfactifs, épaississants, lubrifiants, agents de conservation (y compris les antioxydants), etc... Si le médicament, que ce soit pour une utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, est présenté en unités de prise , par exemple celles qui ont été indiquées plus haut, chacune d'elles pourra avantageusement contenir l'ingrédient actif à raison de 0,125 pg à 2 g, de préférence de 1,25 pg à 200 mg et~mieux encore de 12,5 pg à 20 mg, toutes quantités qui sont rapportées au peptide base. I1 ressort de ce qui précède que la présente invention comprend notamment (a) Les peptides de formule (I) ainsi que leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,N-diaîkylamides et sels d'addition d'acides de ceux-ci. (b) Les méthodes qui ont été décrites pour la préparation de ces peptides et de leurs dérivés et sels. (c) Les medicaments ou formules pharmaceutiques comprenant un peptide de formule I ou un sel, ester, amide, N-alkylamide ou N,N-dialkylamide-de ce peptide, un sel d'addition d'acide de ceux-ci , pharmacologiquement.et pharmaceutiquement acceptable, avec un véhicule pharmaceutique. (d) La préparation de ces médicaments. (e) L'utilisation des substances chimiques ou médicaments ci-dessus pour le traitement, chez des mammifères, d'états dans lesquels est indiqué un agent ayant un effet semblable à celui de la morphine, notamment pour le traitement d'états tels que ceux qui ont été énumérés en particulier cidessus en (1), (2),(3), (4), (5) et . Dans les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention et donnés seulement pour décrire celle-ci plus en détail, toutes les températures indiquées sont données en degrés Celsius. - Partie expérimentale Les abréviations suivantes ont été utilisées partout HOBT l-hydroxybenzotriazole DCCI dicyclohexylcarbodiimide DMF diméthylformamide BOC radical butyloxycarbonyle tertiaire Bzl radical benzyîe Les peptides obtenus ont été examinés par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silide Merck, avec les solvants suivants 1) méthyl-éthyl-cétone 2) n-butanol : acide acétique : eau (3:1:1) 3) chloroforme : méthanol : acide acétique à 32 % (12:9:4) 4) chloroforme : méthanol : ammoniaque à 32 % (12:9:4) 5) acétate d'éthyle : n-butanol : acide acétique : eau (1:1:1:1) 6) chloroforme : méthanol (8:1) 7) chloroforme : méthanol : acide acétique à 32 % (120:90:5) 8) chloroforme : méthanol : ammoniaque à 32 % (120:90:5). Les pouvoirs rotatoires optiques ont été déterminés au moyen d'un polarimètre automatique Bendix NPL. Les compositions en amino-acides des hydrolysats des peptides (HCl6N à 1100 pendant 24 heures dans des tubes scellés sous vide) ont été déterminées au moyen d'un analyseur d'amino-acides Beckman-Spinco modèle 120C ou Rank Chromostak. Les méthodes générales suivantes ont été appliquées pour toutes les synthèses des peptides. a) Les combinaisons d'acides aminés sont faites dans du DMF en présence de DCCI. b)- Les chlorhydrates d'esters d'amino-acides sont transformés en esters libres par addition d'une base tertiaire, triéthyl amine ou N-méthyl morpholine-. c) On ajoute du HOBT au stade de la combinaison quand la- conden sation de fragments met en jeu un peptide comportant un amino-acide terminal à groupe carboxylique optiquement actif. d) Les combinaisons sont effectuées pendant 24 heures en chambre froide à + 40C. e) Après la condensation, la purification se fait par lavage avec un acide et une base pour éliminer les réactifs inalté rés. f) Les saponifications alcalines sont effectuées dans du métha nol aqueux avec titrage automatique à pH 11,5 - 12,0 au moyen de NaOH N. g) Les groupes protecteurs benzyloxycarbonyles sont éliminées par hydrogénolyse dans un mélange de-méthanol et d'acide acétique en présence de charbon palladié à 10 % h) Les sels de l'acide acétique résultant de l'hydrogénolyse ci-dessus sont transformés en chlorhydrates correspondants par une addition de chlorure d'hydrogène méthanolique. i) Les groupes benzyles protecteurs sont eliminés par hydro génolyse dans du méthanol en présence de charbon palladié à 10 %. j) Les groupes protecteurs butyles tertiaires et butyloxy carbonyles tertiaires sont éliminés au moyen de chlorure d'hydrogène normal dans de l'acide acétique en présence d'anisole comme fixateur, la réaction de séparation étant poursuivie pendant 60 90 minutes. Les peptides finalement obtenus ont été isolés à l'état de chlorhydrates,qui ont été lyophilisés à partir d'une solution aqueuse. EXEMPLE 1 H. Tyr. D-Ala. Gly. Phe OH Ce peptide est préparé suivant le schéma du tableau I ci-après. Le produit obtenu, à l'état de chlorhydrate, présente les caractéristiques suivantes après lyophilisation à partir d'une solution aqueuse Rf : 0,41 ; 0,66 ; 0,238 25 D : + 64,6 (C = 0,5 dans le méthanol). EXEMPLE 2 H. Tyr. D-Ala. Gly. Phe. OMe Ce peptide a été préparé à partir du produit de l'exemple 1 par réaction avec du chlorure d'hydrogène en solution méhanolique. L'ester obtenu, à l'état de chlorhydrate, présente les caractéristiques suivantes après lyophilisation en solution aquense : Rf : 0,572 : 0,883 : 0,635 [a] D25 : + 57,2 (C = 0,5 dans le méthanol). Le même produit, avec des caractéristiques identiques, résulte du traitement du produit du stade 5 du tableau I ci-après de la manière suivante TABLEAU I Les peptides ci-après, dont les caractéristiques respectives sont également indiquées, ont été préparés suivant les méthodes normales de la chimie des peptides, analogues à celles des exemples précédents. Les dérivés C-terminaux sont écrits suivant la convention, c'est-à-dire -OMe : ester méthylique -OHeptyle (n) : ester n-heptylique -NHEt : éthylamide. (voir tableau page suivante) Ex. N C o m p o s é Rf [a] 9dans le méhanol) 3 H. Tyr. D-Ala. Gly. D-Phe. OH 0,605 ; 0,447 4 H. Tyr. D-Ala. Gly. Phe(4Cl). OH 0,417 +55,9 (c = 0,3) 5 H. Tyr. D-Ala. D-Ala. Phe.OH HCl 0,723 ; 0,675 6 H. Tyr. D-Ala. Gly. Phe. Oheptyl (n) HCl 0,652 +46.1 (c = 0,2) 7 H. Tyr. D-Ala. Gly. Phe(4NO2).OMe HCl 0,607 ; 0,548 +59,4 (c = 0,5) 8 H. Tyr. D-Ala. Gly. Phe(4NO2). NHEt HCl 0,532 ; 0,687 ; 0,618 +36,9 (c = 0,5 9 H. Tyr. D-Ala. Gly. Phe(4NO2).OH HCl 0,432 ; 0,497 ; 0,558 +66,3 (c = 0,5) - Activités pharmacologiques Les peptides obtenus dans les exemples pré cédents ont été étudiés pour déterminer les actions suivantes, par les méthodes pharmacologiques normalisées. (A) Analgésie chez la souris dans l'essai de la plaque chaude (modification de la méthode d'Eddy, N.B. et al., J. Pharm. Exp. Therap. (1953) 107, 385, le peptide étant administré par injection intracérébroventiculaire). (B) Action antidiarrhéique chez le rat. Dans cet essai, on fait jeûner les rats pendant 24 heures puis on leur administre le peptide par la voie sous-cutanée et 15 minutes après on donne à chaque rat par la voie orale 1 ml d'huile de ricin. D'après les résultats obtenus on calcule les DE50 respectives,c'est-à-dire les doses nécessaires pour obtenir l'effet voulu chez 50 % des animaux traités, doses qui sont exprimées en poids du peptide base par souris ou par rat. Peptide de Analgésie (souris : Action antidiarrhéique l'exemple plaque chaude) (rat) DE50 i.c.v. DE50 s.c. (mg/kg) (g/souris) l 0,7 5,0 2 0,2 0,7 4 5,0 1,0 6 3,0 3,0 7 0,5 0,3 8 0,07 0,3 9 1,0 0,5 - Formules pharmaceutiques A) Formule de comprimés (20 mg par comprimé) Composé de formule (I) 20 mg Lactose S 76 mg Amidon de mais 10 mg Gélatine 2 mg Stéarate de magnésium 2 mg. On mélange le corps actif avec le lactose et l'amidon, on granule avec une solution aqueuse de la gélatine puis on sèche les granules, on leur ajoute le stéarate de magnésium et on comprime le mélange pour former des comprimés de 110 mg. B) Suppositoires (dosés à 5 mq par unité) Composé de formule (I) 250 mg Base pour suppositoires (Massa Esterinum C) pour 100 g. On fond la base à 40 C, on lui incorpore progressivement le corps actif en poudre fine et on mélange pour former une masse homogène que l'on verse dans des moules appropriés à raison de 2 g par moule, où on la laisse solidifier. Le produit Massa Esterinum C est une base pour suppositoires du commerce formée d'un mélange de mono, di, et triglycérides d'acides gras saturés d'origine végétales de Henkel International, Düsseldorf. C) Pessaires (dosés à 5 mg par unité) Composé de formule (I) 5 mg Lactose 400 mg Povidone 5 mg Stéarate de magnésium 5 mg. On mélange le corps actif avec le lactose, on granule avec une solution de la Povidone dans de l'éthanol aqueux à 50 %, on sèche les granules puis on leur ajoute le stéarate de magnésium et on comprime sur des matrices de forme appropriée pour former des pessaires de 415 mg chacun. D) Préparation lyophilisée injectable dosée à 100 mg par flacon Composé de formule (I) 100 mg Eau pour inyecti-ons pour 2,0 ml. On dissout le corps actif dans l'eau, on stérilise la solution par passage sur une membrane filtrante à pores de 0,2-pm, en recueillant le filtrat dans un récipient stérile; puis on répartit la solution dans des flacons en verre stériles à raison de 2 ml par flacon, dans des conditions aseptiques, et on lyophilise. On ferme les flacons avec des bouchons de caoutchouc stériles, que l'on fixe au moyen d'un collier d'aluminium. La préparation injectable est reconstituée avant l'administration par addition d'un volume approprié d'eau pour injections ou de .soluté physiologique normal stérile. Dans tous les exemples précédents de préparations galéniques, le poids du corps actif (I) est toujours calculé en peptide base. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Les peptides de formule générale I R-(X)m-(X)n-X -X4-X5-X6-R (I) ainsi que leurs sels, esters, amides, N-alkylamide et N,N-dialkylamides et les sels d'addition d'acides de ceux-ci, formule dans laquelle X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun- le radical d'un mono-acide basique (D ou L);; X est un radical D ou L de formule dans laquelle R2 est le radical phényle ou 1,4-cyclohexadiène-1-yle, a le nombre 0, 1 ou 2, b le nombre O ou 1, parmi W et W1, l'un est un groupe -NR3 - et l'autre l'hydro- gène, avec les conditions que W soit toujours un groupe -NR - si b = o et que si R2 est le radical l,4-cyclohexadiène-l-yle, a soit toujours égal à l et b toujours égal à 0, R3 etant l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, carboxyalkyle, carboxyalc6nyle ou carboxyalcynyle, et R peut avoir facultativement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, alkyles, nitro, trifluorométhyle, amino, N-alkylamino, les halogènes, des groupes N,N-dialkylamino et le groupe benzyloxy dont le cycle phénylique peut avoir un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, les halogenes, les groupes alkyles, nitro, trifluorométhyle, amino, N-alkylamino et N,N--dialkylamin9, X4 est un radical D choisi parmi les radi caux C-propargyl-glycyle, alanyle, ct-alkyl-alanyles, valyle, norvalyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, -prolyle, hydroxypropyle tryptophyle, asparaginyle et glutaminyle, chacun de ces radicaux pouvant être facultative ment N2- substitué par un groupe alky lique, X5 est le radical glycyle, ou bien un ra dical D ou L choisi parmi les radicaux C-propargyl-glycyle, alanyle, ct-alkyl- alanyles, e-alanyle, valyle, norvalyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, pro lyle, hydroxypropyle, tryptophyle, asparaginyle et glutaminyle, chacun de ces radicaux pouvant être facultative ment N2-substitué par un groupe alky lique, X6 est pris parmi le radical glycyle, un radical D ou L choisi parmi les radi caux méthionyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, valyle, norvalyle, prolyle, hydroxy-prolyle, alanyle et histidyle, et les radicaux indiqués ci-dessus 3 pour X R peut être l'hydrogène ou bien un radi cal aralkyle, aikyle, alcényle, alcyny le, carboxyalkyle, carboxyalcényle ou carboxyalcynyle, R1 est l'hydroxyle du groupe l-carboxyle du radical d'amino-acide C-terminal ou bien un groupe remplaçant ce groupe 1-carboxyle, à savoir un groupe -CH2OR4, R4 étant l'hydrogène ou un radical alcanoyle, ou un groupe 5-tétrazolyle éventuellement substitué à la position 1 ou 2 par un radical alkyle ou par le radical benzoyle, et m et n sont chacun le nombre O ou 1, l'exception des amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides et de leurs sels d'addition d'acides, dans les quels X6 est un radical D ou L de formule R3 étant l'hydrogène ou un alkyle. 2.- Peptide et ses dérivés selon la revendication 1 ou leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels m et n sont chacun le nombre 0. 3.- Peptide et ses dérivés selon la revendication 1 ou 2 ou leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels R est l'hydrogène. 4.- Peptide et ses dérivés selon l'une quelconquedes revendications 1 à 3 ou leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels X3 est le radical L-tyrosyle. 5.- Peptide et ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels X4 est le radical D-alanyle. 6.- Peptide et ses dérivés selon l1une quelconque des revendications 1 à 5 ou leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels X5 est le radical glycyle. 7.- Peptide et ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels X6 est le radical .L-phénylalanyle, L-4-chlorophénylalanyle ou L-4-nitrophényîalanyle. 8.- Peptide et ses dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels R1 est l'hydroxyle du groupe l-carboxyle du radical d'amino-acide C-terminal. 9.- Peptide et ses dérivés selon la revendication L ou leurs sels d'addition d'acides, de formule H.Tyr.D-Ala.Gly.X6.R dans laquelle X6 est le radical L-phénylalanyle, L-4-chloro phénylalanyle ou L-4 -nitrophénylalanyle, et R1 représente l'hydroxyle du groupe l-carboxyle du radical d'amino acide C-terminal. 10.- Composé selon la revendication 1 et le cas échéant ses sels, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, pris parmi les suivants H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.OH H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.OMe H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe(4Cl).OH H.Tyr.D-Ala.Gly.PheOheptyl(n) H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe(4NO2). OMe H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe(4N02).NHEt H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe(4NO2).OH 11.- Sels ou sels d'addition d'acides pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables des peptides ou de leurs dérives selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12.- Procédé de préparation des peptides et de leurs dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et de sels d'addition d'acides de ceux-ci, procédé selon lequel on condense un réactif (II) R-Y-OH (II) dans lequel yl est le radical (X1 m de la formule (I) ou représente une séquence partielle de radicaux comportant le radical (X1) m à son extremite N-terminale, correspondant à la formule I, avec un réactif (III) H - y2 (III) Y2 correspondant à la partie restante de la molécule du produit cherché, les réactifs (Il) et (III) pouvant être éventuellement protégés et/ou activés à l'endroit et de la manière voulus, puis, si cela est nécessaire et selon le cas, on déprotège le produit et/ou on le transforme éventuellement en base ou sel ou en un sel addition d'acide de ceux-ci. 13.- Composition pharmaceutique comprenant comme matiere active un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un sel, ester, amide, N-alkylamide ou N,N-dialkylamide de ce peptide, ou un sel d'addition d'acide pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, avec un véhicule pharmaceutique, de préférence une telle composition propre à l'administration par la voie orale, rectale, vaginale ou parentérale, en particulier qui comprend la matière active en solution dans un milieu aqueux. 14.- Composition selon la revendication 13 sous forme de doses unitaires (unités de prise), chaque unité contenant de préférence une proportion de matière active de 0,125 ug à 2 g, calculée en peptide base. 15.- Composition selon la revendication 13 sous forme de comprimés pour l'administration par la voie orale.