Brevet FR2380245A1 — publié le 19780908

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de cyclobutane analogues des prostaglandines, un procédé pour les pré- parer et leur application. Les prostaglandines naturelles possèdent un squelette carboné ayant en général 20 atomes de carbone. Comme elles exercent simultanément un grand nombre d'actions physiologiques et ne posté dent qu'une courte durée de demi-vie dans l'organisme, leur application en thérapeutique est limitée. La recherche d'analogues des prostaglandines ayant une durée de vie plus longue et une action spécifique revêt donc une importance croissante. On connaît des composés du cyclobutane analogues des prostaglandines de formule R = -CO2H, R' = H A. Guzman, J.M.Michouski et M.A.Vera, R = -CH2 -OH, R' = H Chem. Ind. (London) 1975, 884 R = ,...OH, A.E. Greene, J.P.Deprès, M.C.Meana R, R' = =0 et P. Crabbé, Tetran. Lett. 1976, 3755 La présente invention a pour objet des dérivés du cyclobutane analogues des prostaglandines répondant & la formule dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé en C1 à C12, un radical hydrocarboné cycloaliphatique en C4 à C8 ou un radical hydrocar boné araliphatique en C7 à C9' X désigne de l'hydrogène, un halogène ou un radical hydrocar boné linéaire en C1 à C3 qui peut être substitué par un halo gène, X pouvant être présent à la position m ou P; ainsi que les sels de métaux ou d'amines physiologiquement accepta bles des acides libres. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation de dérivés du cyclobutane de formule I, caractérisé en ce que a) on fait réagir un aldéhyde de formule dans laquelle R2 désigne un radical aliphatique saturé ayant de 1 L 5 atomes de carbone, avec un phosphonate de formule dans laquelle R3 désigne un radical alkyle linéaire en C1 à C4 et R4 désigne un radical alkyle ramifié ou non en C1 à Cg, ce qui donne un composé de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule Il et R4 a la signification donnée pour la formule III. b) On réduit l'ester de formule IV en un composé de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule Il, c) on oxyde l'alcool de formule V en un aldébyde de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule II, d) on fait réagir l'aldéhyde de formule VI avec un composé organo nétallique de formule dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I, obtenant ainsi un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée & la formule I, e) on convertit la fonction acétal dans un composé de formule VIII dans des conditions acides en une fonction lactol, ce qui donne un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I, f) on fait réagir le lactol IX obtenu en présence d'une base avec un ylure de formule e (R5)3P=cH-(CH2)3-co2 Me X dans laquelle R5 désigne des radicaux alkyle linéaires en C1 a C4 identiques ou différents ou des radicaux phényle et Me représente un cation de métal alcalin, obtenant ainsi un composé de formule I, et on prépare le cas échéant les esters ou les sels de métaux ou d'amines physiologiquement acceptables de l'acide libre. On préfère les substituants suivants Parmi les significations mentionnées pour R1 on citera l'hy- drogène; des radicaux alkyle saturés en C1 à C12, de préférence des radicaux alkyle linéaires en C1 & C12' des radicaux cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et des radicaux araîkyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone, particulièrement le radical benzyle; tandis que parmi les significations mentionnées pour X on citera l'hydrogène, le chlore, le fluor et le radical trifluorométhyle. Les aldéhydes de formule II utilisés comme composés de départ dans le procédé de l'invention peuvent être préparés conformément à la demande de brevet en France N 77 31 075 du 14 octobre 1977. Selon ce procédé on traite un composé de formule en présence d'un alcool aliphatique de formule R2-OH XII dans laquelle R2 désigne un radical alkyle ayant de I à 5 atomes de carbone, de préférence le méthanol, en un seul stade réactionnel, d'abord par l'ozone à une température comprise entre -80 et -60 OC, puis par un acide, par exemple une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène, tout en chauffant ensuite & une température comprise entre 50 et 70 OC, ce qui conduit à un ester de formule qui est transposé en présence d'une base, par exemple dans un alcoolate de métal alcalin dans l'alcool correspondant, en l'ester de formule L'ester obtenu est enfin réduit avec un hydrure d'aluminium complexe dans un solvant aprotique, par exemple avec de l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans du toluène, afin de donner l'aldéhyde de formule L'endo-bicyclo[3,20]heptène-(2)-ol-(6) de formule XI utilisé comme produit de départ dans ce procédé est connu et peut être obtenu par réduction de la bicyclo/3,2,0/heptène-(2)-one-(6) [H.L. Dryden. Jr., J. Amer. Chem. Soc. 76, 2841 (1954); H.L.Dryden, Jr. et B.E. Burgert, J. Amer. Chem. Soc. 77, 5633 (1955); M.V. Evans et H.C. Lord, J.Amer. Chem. Soc. 83, 3409 (1961); B. Adler, Ch. Duschek, R. Ehrig, G.Esser, H. Kasper et W. Pritzkou, Prakt. Chem. 315, 657 (1973); J. Alberti, R. Siegfried et W. Kirise, Liebigs Ann Chem. 1974, 16057. La réaction des phosphonates de formule III avec l'aldéhyde II peut être effectuée dans les conditions habituelles de la réaction de Wittig-Horner-Emmons, par exemple dans des éthers à la tempé- rature ambiante. Comme éthers, on utilise de préférence 11 éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le diméthoxyéthane. Un mode de mise en oeuvre préféré de la réaction consiste & préparer un sel de métal alcalin du phosphonate avec de l'hydru- re de sodium dans du diméthoxy-ethane a la température ambiante, ou avec du n-butyl-lithium et/ou du diisopropylamidure de lithium dans du dimAthoxy-éthane, & une température allant de -50 à -70 OC, puis & ajouter un aldéhyde de formule II et & faire réagir pendant de 30 minutes à 6 heures & la température ambiante. On isole ensuite le produit réactionnel de formule IV du mélange réactionnel par des procédés habituels et on le purifie par chromatographie sur colonne.Les phosphonates de formule III sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue & des procédés connus. La réduction des composés de formule IV en des composés de formule V peut s'effectuer avec tous les réducteurs permettant la réduction sélective d'esters X insaturés en alcools allyliques. Un composé particulièrement avantageux pour cette réaction est l'hydrure de diisopropyl-aluminium dans du toluène à une température comprise entre -60 et -70 OC (voir M. Hayashi, S.Kori, H. Wakasuka, O. Takatsuki, M.N. Kawamura et Y.T. Konishi, demande publiée de brevet de la R.F.A. DIS N 25 15 703). L'oxydation des composés de formule V en composés de formule VI s'effectue au moyen d'oxydants utilisables pour l'oxydation d'alcools aliphatiques en aldéhydes, par exemple selon des méthodes décrites dans Houben-Weyl, vol. 7/1, page 159. Comme autres oxydants appropriés, on citera les complexes formés à partir de tbioéthers tels que le sulfure de diméthyle ou le thioanisol avec le chlore ou le N-chlorosuccinimide [voir E.J. Corey, C.U. Kim, J. Org. Chem. 38, 1233 (1973); E.J. Corey, C.U. Kim, J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972)2. On peut en outre utiliser une oxydation avec le diméthyl sulfoxyde dans les conditions les plus diverses ZW.W.Epstein, F.W. Sweat, Chem. Rev. 67, 247 (1967)?. Un procédé particulièrement préféré est l'oxydation par le complexe trioxyde de chrome-pyridine (J.C.Collins, Tetrahedron Letters 1968, 3363). On prépare d'abord le complexe dans un solvant inerte de préférence le chlorure de méthylène, puis on ajoute à une température de -10 & +10 OC une solution du composé de formule V. L'oxydation est rapide et est habituellement terminée au bout de 5 à 30 minutes. On peut utiliser l'aldéhyde de formule VI sans purification ultérieure pour le stade opératoire suivant. Le cas échéant, ôn le purifie par chromatographie sur colonne. Les composés de formule VIII peuvent être préparés à partir de composés de formule VI par un traitement avec un composé organométallique de formule VII. On obtient les composés organo-lithiques VII peu stables de la manière suivante On traite des éthers chlorométhyl-phényliques substitués et/ou insubstitués que l'on obtient facilement (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962. vol. 5/3, pages 922-923) dans un solvant inerte, tel que éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane, avec un iodure de métal alcalin (Houben-Weyl, méthoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag 1960, vol. 5/4, pages 595 et seq.) et fait directement réagir les composés iodométhyliques qui se forment, en présence des aldéhydes VI, avec du butyllithium & une température comprise entre -700 et -80 OC; au cours de ce processus il se forme d'abord par trans-métallisation les composés organo-lithiques VII qui se fixent alors par addition sur la fonction aldéhyde.Une hydrolyse suivante, par exemple avec de l'eau ou une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, fournit les composés VIII qui peuvent être purifiés facilement par chromatographie sur colonne, L'élimination du radical R2 des composés de formule VIII s'effectue par une hydrolyse acide ménagée au moyen d'acides organiques, ou mieux minéraux, aqueux (voir par ex. E.J. Corey, et R. Noyori, Tetrah. Lett. 1970, 311). La réaction est aidée par addition d'un agent favorisant la dissolution comme l'acétonitrile ou le diméthoxyéthane. Un mode de réalisation préféré de l'hydrolyse consiste å utiliser de l'acide chlorhydrique O,lN dans l'acétonitrile (acétonitrile/eau = 2/1). Les températures de réaction sont habi tuellerent de O & 60 OC, de préférence de 40 & 50 QC, et les durées de réaction sont de 1-) 24 heures. Les produits se présentent souvent sous une forme suffisamment pure pour pouvoir être utilisés directement au stade suivant de la réaction. Si une purification est nécessaire, celle-ci s'effectue avantageusement par chromatographie sur colonne. Le lactol de formule IX obtenu peut être mis A réagir selon Wittig avec un ylure de formule X pour donner un acide carboxyle que de formule I. Le mode de réalisation préféré a été décrit dans son principe par R. Greentald, M. Chaykovsky et E. Corey, J. Org. Chem. 28, 1128 (1963). Les composés de formule I (R1 = H) peuvent le cas échéant être transformés par les procédés habituels en sels de métaux ou d'amines physiologiquement acceptables ainsi qu'en esters. Les mélanges de diastéréoisomères se formant lors de la synthèse peuvent être séparés par exemple par cristallisation de déri- vés cristallisant facilement, mais en particulier à l'aide de procédés chromatographiques; on peut envisager ici tant des procédés de chromatographie d'absorption que des procédés de chromatographie de partage. Les racémates peuvent être séparés en leurs antipodes optiques par des procédés connus, tels que décrits dans la littérature. On préfère une séparation par voie chimique. C'est ainsi qu'on peut faire réagir une base optiquement active avec le groupe carboxyle d'un composé de formule I. On peut par exemple former des sels diastéréoisomères avec des amines actives, telles que la quinine, la cinchonidine, la brucine, la cinchonine, 1'hydroxyhydrinamine > la morphine, la l-phEnyléthylamine, la l-naphtyléthylamine-, la phényloxynaphtylméthylamine, la quinidine, la strychnine ou des amino-a- cides basiques, tels que la lysine, l'arginine et des esters d'ami- no-acides.On peut préparer de la même manière des esters diastéréoisomères par estérification d'acides carboxyliques de formule I (R1 = H) avec des alcools optiquement actifs tels que le bornéol, le menthol, ltoctanol-2. Les sels diastéréoisomères qui se forment sont séparés par cristallisation et les esters diastéréoisomères sont de préférence séparés par des procédés chromatographiques. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments & activité spasmogène, hypotensive et diurétique, à activité prophylactique et thérapeutique dans le cas des thromboses, à activité de déclenchement de l'accouchement, comme produits abortifs, contraceptifs, comme agents inhibiteurs de a sécrétion de suc gastrique et comme agents contre les ulcères de l'estomac, ainsi que contre l'asthme. Les composés selon l'invention conviennent en particulier comme agents contraceptifs pour utilisation chez les êtres humains et aussi pour la synchronisation des chaleurs dans diverses espèces animales. Ils peuvent être utilisés sous forme d'acide libre, sous forme de sels minéraux ou organiques physiologiquement acceptables des acides ou sous forme d'esters avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques. Comme sels, on peut par exemple envisager des sels de benzylammonium, de triéthyîammonium ou de tris-hydroxyméthyl-aminométhane et de morpholine, ainsi que des sels de métaux alcalins; comme esters, on prendra de préférence les esters d'alcools aliphatiques inférieurs saturés, linéaires ou ramifiés, tels que les esters méthyliques, éthyliques, propyliques, isopropyliques, butyliques, isobutyliques ou pentyliques, ainsi. que les esters benzyliques. Les acides, comme les sels ou esters, peuvent être utilises sous forme de leurs solutions ou suspensions aqueuses ou encore sous forme de solutions dans des solvants organiques phamacologi quement acceptables, tels que des mono- ou polyalcools, le dimé thyl-sulfoxyde ou le diméthylformamide, en présence également de supports polymères pharmacologiquement acceptables tels que le polyéthylène-glycol 400. Comme préparation, on peut utiliser des solutions pour injections intraveineuses ou pour perfusions et des comprimés usuels en pharmacie galénique, ainsi que des préparations pour application locale telles que des crèmes, émulsions, suppositoires ou aérosols. Les composés peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances pharmacologiquement actives telles que des diurétiques ou des antidiabétiques. Les composés de formules IV, V, VI, VIII et IX sont de nouveaux intermédiaires intéressants pour la préparation des composés de formule I. Comme dose unitaire, on peut utiliser de 0,05 à 0,5 mg, et comme dose journalière de 0,5 à 25 mg. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 3-Méthoxy-6-[2-éthoxycarbonyl-(E)-1-éthèn-yl(1)]-2-oxabicyclo [3.2.0]heptane; $(1&alpha; 3&alpha; ss; $5&alpha; 6 ss et 1 ss; 3&alpha;, ss; 5 ss; 6&alpha;) A -70 C on ajoute, goutte à goutte, 1,96 g i10 millimoles) de (éthoxycarbonylméthyl-phosphonate de diméthyledans 6 ml de diméthoxyéthane absolu & une solution de Il mmoles de diisopropylami dure de lithium préparé à partir de 11 mmoles de diisopropylamine et 11 mmoles de butyl-lithium dans de l'hexane à O C) dans 25 ml de diméthoxyéthane absolu.Après avoir agité le tout pendant 15 minutes, on ajoute à -70 C en 10 minutes 1,56 g (10 mmoles) de 3-méthoxy-6-formyl-2-oxabicyclo[3.2.0]-heptane (1&alpha;-3&alpha;, ss; 5&alpha; 6ss et 1 ss; 3 , ss; 5 ss; 6&alpha;) dissous dans 10 ml de diméthoxyéthane absolu. On continue à agiter pendant 15 minutes à -70 C et pendant 30 à 45 minutes & la température ambiante. Puis on ajuste la valeur du pH du mélange & 7 à l'aide d'acide acétique 2N à O OC. On évapore les solvants organiques sous vide et on dissout le résidu dans de l'é- ther diéthylique. Après lavage & l'eau, on sèche l'éther sur du sulfate de sodium et l'élimine par distillation sous vide. On purifie le produit réactionnel par chromatographie sur colonne (gel de silice, éther diisopropylique). RF1 = 0,53, RF2 = 0,62 (éther diisopropylique) RMN(CDCî3): # = 3,30 et 3,40 (OCH3), 5,26 (O-CH-O), 4,50 - 4,70 (O-#), 7,05 (C-CH=), 5,75 (=CH-CO), 4,17 (C-CH2-C), 1,27 (O-C-CH3) ppm JHC-CH= =7 Hz, JCH2-CH3 = 7Hz EXEMPLE 2 3-Méthoxy-6-[3-hydroxy-(E)-1-propèn-yl(1)]-2-oxabicyclo[3.2.0]- hep tane; (1&alpha; 3&alpha;, ss; 5&alpha;, 6 ss et 1 ss; 3&alpha; ss; 5 ss; 6&alpha;) On introduit 2,25 g (10 mmoles) de 3-méthoxy-6-[2-éthoxycar- bonyl-(E)-1-éthèn-yl(1)[-2-oxabicylcol[3.20]heptane (1&alpha; 3&alpha;, ss; 5&alpha; 6 ss et 1 ss; 3&alpha; ss; 5ss; 6&alpha;) dans 40 ml de toluène absolu.En 60 minutes on ajoute, goutte & goutte, & -70 C, 21 moles d'hydrure de diisobutyl-aluiminium dissous dans du toluène absolu (1,36 molaire). On continue & agiter le tout pendant 1 heure à -70 OC. Pour la suite du traitement, on ajoute à -70 OC, 4 ml d'isopropanol et, à -20 OC, 6 ml d'eau. Puis on ajoute 5 g d'adjuvant de filtration Clarcel DIC et, pour le séchage, du sulfate de sodium. Après essorage du prFci- pité on concentre le filtrat sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice, éther diisopropylique). RFl = 0,62, RF2 = 0,67 (éther diisopropylique : acétate d'éthyle = 1 : 1) RMN (CDCl)3; = 3,30 et 3,40 (OCH3), 5,20 - 5,30 (OCHO), 4,45 - 4,75 (O-#), 5,78 (C-CH=), 5,56 (=CH-C-O), 4,06 (=C-CH2-0) ppm J=CH-CH2- =5 Hz EXEMPLE 3 3-Méthoxy-6-[2-formyl-(E)-1-éthène-yl(I)]-2-oxabicylclo[3.2.0]-hep tane; (1&alpha; 3&alpha; 5&alpha; 6 ss et 1 ss; 3alpha;, ss; 5ss; 6&alpha; A la température ambiante, on introduit 20,2 g (201,9 mmoles) de trioxyde de chrome par portions dans une solution bien agitée de 32,5 ml (403,7 mmoles) de pyridine dans 300 ml de chlorure de méthylène absolu.On continue à agiter pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on refroidit à 0 C et ajoute en 10 minutes, goutte à goutte, une solution de 4,5 g (24,3 mmoles) de 3-méthoxy6-[3-hydroxy-(E)-1-propèn-yl(1)]-2-oxabicyclo[3.2.0]heptane (1&alpha; 3&alpha;, ss; 5&alpha; 6 ss et 1 ss; 3&alpha;, ss; 5ss; 6&alpha;) dans 30 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'encore 30 minutes à O C on ajoute 182 ml d'acide sulfurique 2N; on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. Pour la purification, on dissout l'aldéhyde dans de l'éther diisopropylique et le filtre sur du gel de silice. RFI = 0,74, RF2 = 0,79 (éther diisoorooylique : acétate d'éthyle=1:1) RMN(CDCl3): # = 3,32 et 3,43 (OCH3), 4,50-4,80 (O-#), 5,20 - 5,35 (O-CH-O), 6,93 (C-CH=), -.-8 (=CH-C-O) 9,52 (-CH=O) ppm JH C=C H = 16 Hz, J=CH-CH=O =8 Hz EXEMPLE 4 3-Méthoxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4-phénoxy-(E)-1-butène-yl)]-2-oxabicyclo [3.2.0]heptane; $(1&alpha; 3&alpha; ss; 5 &alpha; 6 ss et 1ss ; 3&alpha;, ss; 5 ss; 6&alpha;) On introduit 9 g (60 mmoles) d'iodure de sodium dans 60 1.1 de diméthoxyéthane absolu. On ajoute alors 7 g (50 noies) d'éther chlorométhyl-phénylique et continue & agiter le tout pendant 30 mi- nutes à la température ambiante.Puis on dilue la solution avec 50 ml d'éther diéthylique absolu et ou refroidit & -70 C; on ajoute ensuite 1,83 g (10 mmoles; de 3-méthoxy-6-[2-formyl-(E)-1-éthèn- yl(1)]-2-oxabicyclo[3.2.0]heptane (1&alpha; 3&alpha;ss; 5&alpha; 6 ss et 1 ss; 3&alpha;,ss; 5 ss; 6 &alpha;) dissous dans 20 ml d'éther diéthylique absolu et on ajoute & -70 C goutte a goutte, en 15 minutes, 50 mmoles de butyllithium (à 15 % dans de l'hexane). On continue & agiter le mélange pendant 30 minutes à -70 C. Pour la suite du traitement on ajoute 20 ml de méthanol à -70 C. on réchauffe à 0 C et ajuste le pH du mélange à une valeur de 4 à 5 avec de l'acide sulfurique 2N. On évapore les solvants organiques sous vide et extrait le résidu plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Afin d'élininer le phénol se formant dans une réaction secondaire, on lave la solution de chlorure de méthylène avec NaOH 2N Après le séchage du solvant avec du sulfate de sodium et évaporation sous vide on obtient le composé désiré comme résidu. La purification s'effectue par chromatographie sur colonne (gel de silice, éther diisopropylique). RF1 = 0,30, RF2 = 0,38 (éther diisopropylique) RMN(CDCl3): 8 = 3,28 et 3,39 (OCH3), 5,15 - 5,30 (O-CH-O) 4,35 - 4,80 (O-CH), 5,95 (C-CH=), 5,48 (=CH-C-D) 4,35 - 4,80 (=C-CH-O), 3,80 - 4,10 (CH2-O-Ar) 6,80 - 7,35 (composé aromatique) ppm JHC-CH= 7 Hz, J = CH-CH-O= 7 Hz EXEMPLE 5 3-Méthoxy-6[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(H)-1-butèn-yl (1)] -2-oxabicyclo[3.2.0]heptane ; (1&alpha; ; $alpha ; , ss ; 5 &alpha; 6 ss et 1 ss ; 3&alpha;, ss ; 5ss, 6&alpha;) On l'obtient d'une manière analogue à celle de l'exemple 4 en utilisant de l'éther chlorométhyl-(3-chlorophénylvlique). RF1 = O, 25, RF2 = 0,32 (éther diisopropylique) RMN(CDC13): = 3,32 et 3,41 (OCH3) , 5,15 - 5,30 (O-CH-O), 4,20 - 4,80 (o-CH), 5,97 (C-CH=), 5,48 (=CH-C-C), 4,20 - 4,80 (=C-CH-O), 3,80 - 4,10 (C-O-CH2), 6,65 - 7,30 (composé aromatique) ppm = CH/CH-O= @ Hz EXEMPLE 6 3-Méthoxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-(E)-1butèn-yl(1)[-2-oxabicyclo[3.2.0]-heptane ; (1&alpha; 3&alpha;,ss ; 5&alpha; 6ss et 1 ss ; 3 &alpha; , ss ; 5 ss ; 6 &alpha; ) On l'obtient d'une manière analogue à celle de l'exemple 4 en utilisant de l'éther chlorométhyl-(3-trifluorométhylphénylique). RF1 = 0,29, RF2 = 0,38 (éther diisopropylique) RMN(CDC13): = 3,32 et 3,42 (OCH3), 5,15 - 5,30 (O-CH-O), 4,30 - 4,80 (O-CH), 5,95 (C-CH=), 5,52 (=CH-C-O), 4,30 - 4,80 (=C-CH-O), 3,80 - 4,20 (C-O-CH2-), 7,00 - 7,50 (composé aromatique) ppm EXEMPLE 7 3-Hydroxy-6-[3- (RS)-hydroxy-4-phénoxy-(B)-1-butèn-yl (1)/-2oxabicyclo[3.2.0]heptane ; (1&alpha; 3&alpha; ss; 5 &alpha; 6ss et 1 ss; 3 &alpha; ss ; 5 ss ; 6 &alpha; ) On chauffe 2,1 g (7,25 mmoles) de 3-méthoxy-6-f)-(RS)-hydro- xy-4-phénoxy-(E)-1-butèn-yl(1)]-2-oxabicyclo[3.2.0]heptane (1&alpha; 3 &alpha; , ss ; 5 &alpha; 6ss et 1ss; 3 &alpha; ss; 5 ss ; 6 &alpha; )dans 30 ml d'acétonitrile et 15 ml diacide chlorhydrique 0,1 N pendant 45 minutes & 50 OC. On élimine ensuite le solvant organique par distillation sous vide et on extrait le résidu plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène une fois avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le chlorure de méthylène sous vide.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice, éther diisopropylique : acétate d'éthyle = 1 : l) 1) RF = 0,53 (éther diisopropylique:acétate d'éthyle = 1 : 1) RMN(CDC13) : g = 5,70 - 5,85 (O-CH-O), 4,30 - 4,80 (0-CH-3, 5,97 (C-CH=), 5,50 (=CH-C-O), 4,30 - 4,80 (=C-CH-O), 3,75 - 4,10 (C-O-CH2-), 6,80 - 7,40 (compose aromatique) ppm EXEMPLE 8 3-Hydroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl (1)]-2-oxabicyclo[3.3.0]heptane (1&alpha; ; 3&alpha; ss ; 5 &alpha; , 6ss et 1 ss ; 3 &alpha; , ss ; 5 ss ; 6&alpha; ) On l'obtient d'une manière analogue à celle de l'exemple 7 & partir de l'acétal de l'exemple 5. i1 - 0,62 (éther diisopropylique : acétate d'éthyle = 1 : 1) IR (CH2Cl2) : #=3300 - 3550 (OH) cm EXEMPLE 9 3-HYdroxy-6-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-(E) 1-butèn-yl(1)]-2-oxabicyclo[3.2.0]-heptène ; (1&alpha; 3&alpha; , ss ; 5 &alpha; , 6ss et 1 ss ; 3 &alpha; ss; 5 ss ; 6 &alpha; On l'obtient d'une manière analogue à celle de l'exemple 7 à partir de 1'acétal de l'exemple 6. RF = 0,54 (éther diisopropylique : acétate d'éthyle = 1 : 1) IR(CH2Cl2): #= 3 300 - 3 550 (OH) cm- EXEMPLE 10 1-Hydroxy-2-[6-carbohydrox-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy-4phénoxy-(E)-1-butèn-yl(1)]-cyclobutane (1&alpha; , 2&alpha; , 3ss et 1 ss, 2 ss, 3 &alpha; ) On introduit 0,72 g (30 mmoles) d'hydrure de sodium dans 40 ml de diméthyl sulfoxyde absolu et on chauffe le tout pendant 45 minutes à une température comprise entre 75 et 80 C. Puis on ajoute & la température ambiante une solution de 4,4 g (10 mmoles) de bromure de 1 l'acide 5-triphénylphosphonium-pent anoïque dans 15 ml de diméthyl sulfoxyde absolu, on continue à agiter le tout pendant 15 minutes à la température ambiante et on ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 2,76 g (10 mmoles) de 3-hydroxy-6-[3-(RS) -hydroxy-4-phénoxy-(E)-1-butène-yl(1)]-2-oxabicyclo[3.2.0]heptane (1&alpha; , 3&alpha; , ss ; 5 &alpha; 6 ss et 1 ss ; 3 &alpha; ss 5 ss ; 6 &alpha; ) (de l'exemple 7) dans 10 ml de diméthylsulfoxyde absolu & la température ambiante. Après avoir agité le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on verse la solution réactionnelle sur de la glace, on acidifie avec de l'acide sulfurique 2N et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur du sulfate de sodium et les évapore sous vide. Pour une purification préalable on dissout le résidu huileux dans de l'éther diéthylique et on l'agite vigoureusement avec 25 & 30 ml de solution de carbonate de sodium 2N; on rejette la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse, après acidification avec de l'acide sulfurique 2N à un pH de 2, plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. Après sechage et évaporation du solvant on obtient comme résidu l'acide cyclobuta ne-cawboxylique indiqué ci-dessus qui est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle). RF = 0,44 (acétate d'éthyle) IR (CH2Cl2) : # = 3 000 - 3 500 (OH), 1 700 (C = 0) cm-1 EXEMPLE 11 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-92)-2-hexène-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy-4 (3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-cyclobutane (1 &alpha; , 2 &alpha; , 3ss et 1 ss, 2 ss, 3 &alpha; ) On l'obtient d'une manière analogue à celle de l'exemple 10 à partir du lactol de l'exemple 8 R F = 0,39 (acétate d'éthyle) -I IR(CH2Cl2) : 3 - 3 000 - 3 550 (OH), 1 700 (C = 0) cm EXEMPLE 12 1-Hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy -4-(3-trifluorométhylphénoxy)-(E)-1-butèn-yl-(1)]-cyclobutane ; (1 &alpha; 2-, 3 et 1 ;, 2 ss, 3 &alpha;) On l'obtient d'une manière analogue à celle de l'exemple 10 à partir du lactol de l'exemple 9. RF = 0,44 (acétate d'éthyle) RMN(CDCl3): # = 5,20 - 6,10 (oléfine), 6,95 - 7,50 (composé aromat.) 5,20 - 5,60 (CO2H, =C-C-OH, -C-OH), 4,20 - 4,60 (=C-CH-O), 3,80 - 4,10 (C-O-CH2-) ppm EXEMPLE 13 1-Hydroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy4-phénoxy-(E)-1-butèn-yl(1)]-cyclobutane ; (1 &alpha; , 2&alpha; , 3 ss et 1 ss, 2 ss, 3 &alpha; ) A 3,6 g (10 mmoles) de 1-hydroxy-2-[6-carbohydroxy-(Z)-2-he- xèn-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy-4-phénoxy-(E)-1-butèn-yl(1)]-cyclobutane ( 1 &alpha; , 2 &alpha; , 3 ss et 1 ss, 2 ss, 3 4) dans 50 ml de chlorure de mé thylène on ajoute & O C 40 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther 0,5 molaire et on maintient le mélange réactionnel pendant 30 minutes à O C puis pendant 60 minutes à la température ambiante. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous vide, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice, chloroforme : acétate éthyle = 1 : 1) RFl = 0,45, RF2 = 0,52 (chloroforme : acétate d'éthyle = I : 1) RME (CDCl3) : # = 3,61 (OCH3), 4,20 - 4,60 (O-CH), 4,20 - 4 , 60 (=C-CH-O), 3,80 - 4,00 (C-O-CH2), 5,20 - 6,04 (oléfine 6,80 - 7,35 (compos aromatique) ppm EXEMPLE 14 1-HYdroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy-4 (3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-cyclobutane (1&alpha; , 2, 3 ss et 1 ss, 2 ss, 3 &alpha; ) On l'obtient de manière analogue & celle de l'exemple 13 à partir de l'acide carboxylique de l'exemple 11. RF1 = 0,47, RF2 = 0,53 (chloroforme : acétate d'éthyle = 1 : 1) RMN(CDCl3) | = 3,62 (OCH3), 4,20 - 4,60 (O-CH), 4,20 - 4,60 (=C-CH.O), 3,70 - 4,00 (C-O-CH2-) 5,20 - 6,03 (dléfine), 6,70 - 7,80 (composé aromatique ppm EXEMPLE 15 1-HYdroxy-2-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hécèn-yl(1)]-3-[3-(RS)-hydroxy 4-(3-trifluorométhylphénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-cyclobutane (&alpha; , 2 &alpha; 3 B et 1 B 2 ss 3 ) On l'btient de manière analogue à celle de l'exemple 13 à partir de l'acide carboxylique de l'exemple 12. RF1 = 0,48, RF2 = 0,58 (chloroforme : acétate d'éthyle = 1:1) RMN(CDC13) : # = 3,62 (OCH3), 4,25 - 4,65 (O-CH-), 4,25 - 4,65 (=C-CH-O) 3,85 - 4,10 (C-O-CH2-), 5,20 - 6,10 (oléfine), 6,90 - 7,50 (composé aromatique) ppm REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle Ra désigne de l'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé en C1 à à C12, un rad cal hydrocarboné cycloaliphatique en C4 à C8 ou un radical hy. drocarboné araliphatique en C7 à Cg, X désigne de l'hydrogène, un halogène ou un radical hydrocarboné linéaire en Cl a' C3 qui peut être substitué par un halogène X pouvant être présent à la position m ou p; ainsi que les sels de mêtaux ou d'amines physiologiquement acceptables des acides libres. 2 - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un aldéhyde de formule dans laquelle R2 désigne un radical aliphatique saturé ayant de 1 à 5 atomes de carbone, avec-un phosphonate de formule dans laquelle R3 désigne un radical alkyle linéaire en C1 à C4 et R4 désigne un radical alkyle ramifié ou non en C1 à C5, ce qui donne un composé de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule II et R4 a la signification donnée pour la formule III, b) on réduit l'ester de formule IV en un composé de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule II, c) on oxyde l'alcool de formule V en un aldéhyde de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule II, d) on fait réagir l'aldéhyde de formule VI avec un composé or gano-métallique de formule dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I, obtenant ainsi un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée à la formule I, e) on convertit la fonction acétal dans un composé de formule VIII dans des conditions acides en une fonction lactol, ce qui donne un composé'de formule dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I, f) on fait réagir le lactol IX obtenu en présence d'une base avec un ylure de formule E (R5)3P=CH-CH2)3.C02 Me X dans laquelle R5 désigne des radicaux alkyle linéaires en C1 & C4 identiques ou différents ou des radicaux phényle et Me+ représente un cation de métal alcalin, obtenant ainsi un com posé de formule I, et on prépare le cas échéant les esters ou les sels de métaux ou d'amines physiologiquement acceptables de l'acide libre. 3 - A titre d'intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2, un composé de formule dans laquelle R2 désigne un radical aliphatique saturé ayant de 1 & 5 atomes de carbone et R4 de signe un radical alkyle ramifié ou linéaire ayant de 1 à 5-atomes de carbone. 4 - A titre d'intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2, un compose de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV dans la revendication 3. 5 - A titre d'intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2, un composé de formule dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV dans la revendication 3. 6 - A titre d'intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2, un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I dans la revendication 1. 7 - A titre d'intermédiaire pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2, un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I, dans la revendication 1. 8 - Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par, ou contient & titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1. 9 - Médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le principe actif est associé & des supports et/ou stabilisants pharmaceutiques habituels et présenté sous une forme appropriée pour l'administration en thérapeutique.