Brevet FR2373283A1 — publié le 19780707

La presente invention concerne des sels de l'acide 5-mthylisoxazole-3-carboxylique, leur préparation et les compositions les oentenant. Elle concerne plus spécialement des sels de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, ou alcoxyalcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un groupe cyclohexyle. Judicieusement, R1 et R2 sont des groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou des groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone substitues par un groupe hydroxyle, méthoxyle, éthoxyle, propoxyle ou butoxyle. Des groupes R2 particulièrement judicieux sont les groupes méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle et 2-méthoxyéthyle. Un groupe R1 préféré est le groupe méthyle. Des groupes R1 particulièrement judicieux -sont les groupes methyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle et 2-étho méthyle. Un groupe R2 préféré est le groupe 2-hydroxyéthyle. I1 ressort de ce qui précède qu'Un composé particulièrement judicieux de formule (I) est constitué par le 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylate de 7-/3-(N-méthyl-N-2-hydroxyéthyl)amino- 2-hydroxy-propyl7-théophyllinyle. Les composes suivant l'invention sont produits par réaction de 1,3-diméthyl-xanthines substituées de façon appropriée de formule (II) : dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) avec l'acide S-méthyl-isoxazole-3-carboxylique. La réaction est effectuée judicieusement à une température de 40 à 1000C, et de préférence à.la température d'ébullition du solvant. La réaction de préparation est effectuée normalement dans un solvant organique tel que des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et les butanols, éventuellement en combinaison avec des solvants comme les esters acétiques ou l'eau, en petite quantité. Normalement, on utilise des quantités sensiblement équimolaires de la base et de l'acide. Normalement, on emploie la base pure et l'acide pur, de sorte qu'on peut obtenir un produit de pureté acceptable. Les composés de formule générale (I) ainsi obtenus sont de préférence recristallisés dans un solvant tel que des alcools inférieurs comme le méthanol, -l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le butanol, éventuellement en présence d'autres solvants comme l'eau, l'acide acétique, l'acétone ou le dioxanne. L'invention concerne en conséquence également une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (I) tel que défini ci-avant et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions suivant l'invention peuvent être présentées sous des formes convenant à une administration-orale ou parentérale, mais les formes pouvant être administrées par voie orale sont préférées. Les compositions suivant l'invention peuvent être présenties de toute manière appropriée, par exemple sous forme de capsules ou gélules, de comprimés, etc... Les véhicules utilisés peuvent être des agents de charge classiques, des agents de désintégration, des lubrifiants, des agents de protection, etc..., de tels agents étant bien connus des techniciens spécialisés dans la formulation pharmaceutique. Les formes posologiques unitaires vont généralement renfermer de 0,5 à 20 mg, par exemple de 1 à 10 mg de substance active, et elles peuvent être administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 4 fois par jour, de sorte que la dose quotidienne pour un adulte de 70 kg va habituellement être comprise entre 2 et 50 mg. Il a été souligné par Gerritsen et Dulin (Excerpta Med. No. 74, 80, 1964) que les dérivés de l'isoxazole possèdent la capacité d'abaisser le taux des acides gras libres dans le plasma. Les composés suivant l'invention se distinguent par une activité d'inhibition de la lipolyse et d'abaissement du taux de glycérides. Ces propriétés permettent l'utilisation des composés considérés comme médicament pour le traitement de lthyperlipé- mie. Un effet particulièrement favorable est obtenu avec le 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylate de 7-/ 3-(N-méthyl-N-2-hydroxy- éthyl)-amino-2-hydroxy-propyl7-théophylline. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE 1 5-Héthyl-isoxazole-3-carboxylate de 7-/-3-(N-méthyl-N-2-hydroxy- éthyl) -amino-2-hvdroxypropyl7-théophylline. On fait dissoudre 62,2 g (0,2 mole) de 7-/-3-(N-méthyl- N-hydroxyéthyl)-amino-2-hydroxypropyl7-ls3-diméthylXanthine (pure à la chromatographie sur couche mince) dans 200 ml d'alcool absolu, et on ajoute goutte à goutte à cette solution à l'ébullition, tout en agitant, une solution saturée de 25,4 g (0,2 mole) d'acide 5-méthyl-isoxazole-carboxylique-3 (pur à la chromatographie sur couche mince). Une fois l'addition terminée, on laisse la solution claire refroidir jusqu'à la température ambiante. Des cristaux incolores se séparent et ils sont éliminés par aspiration. On obtient une autre fraction cristallisée à partir de la liqueur-mère (obtenue par aspiration sous vide, en laissant reposer au réfrigérateur), on la combine avec la première fraction et on recristallise dans le méthanol avec addition d'une petite quantité dtisopropanol. Rendement 72,1 g, F.p. 124I25,5C. /Analyse : calculé C - 49,31 %, H = 5,98 %, N = i9,17 X, O = 25,54 %. trouvé C = 49,45 %, H = 5,97 %, N . 18,78 X, O = 25,74 X70 EXEMPLE 2 A 8 Les autres composés de formule générale (I) indiqués dans le tableau ci-après sont produits par le processus décrit dans l'exemple 1. Numéro R1 R2 Point de fusion Rendement de (comme dans la formule I) en "C % par rap l'exem- (comme dans la formule I) Solvant de re- port à la ple crystallisation. théorie. 2 CH2-CH2-CH2-CH3 CH2-CH2 134,5-135,0 89 ester d'acide acétique/éthanol. 3 CH3 C-CH3 CH2-CH2OH 146,5-147,5 66 ester ester d'acide CH3 acétique/éthanol. 4 H CH2-CH2-OCH3 154,0-155,0 82 n-butanol/étha nol. 5 H CH2-CH2-O-(CH2)3-CH3 137,0-138,0 89 ester d'acide acétique/éthanol. 6 CH2-CH2-OH CH2-CH2-OH ?48,0~149,0 75 éthanol 7 H CH2-CH2-OH 151,0-152,0 85 éthanol 8 CH3 141,0-142,0 72 dioxanne/éther. EXEMPLE 9 On constate que le 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylate de 7-/3- (N-méthyl-N-2-hydroxyéthyl ) amino-2hydroxypropyl7-théo- phylline réduit la teneur en acides gras libres du sang de rats à jeun pendant 24 heures, une heure après l'administration, à des doses ne dépassant pas 1 mg/kg/poids du corps. Par comparaison, l'acide 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylique n'a aucun effet notable à une dose de 5 mg/kg/poids du corps au cours d'un test de ce type. On constate également que le même composé selon l'invention réduit la teneur en triglycérides du sang de rats à jeun pendant 24 heures, une heure apres l'administration, à des doses ne dépassant pas 10 mgYkg et a également des effets sur les taux de cholestérol du sérum et les taux de sucres à des doses de 300 mg/kg/poids du corps. RvVENDICATIONS 1.- Composés constitués par des 5-méthyl-isoxazole-3 cerboxylates de 7( 3-amino-2-hydroxu-propyl )-thtSophyllinyle substitués de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un groupe cyclohexyle. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont des groupes méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle ou 2-éthoxyéthyle. 3.- Composes suivant la revendication 1 ou 2, caractérises en ce que R1 est un groupe méthyle. 4.- Composés suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que R2 est un groupe- 2-hydroxyéthyle. 5.- 5-Méthyl-isoxazole-3-carboxylate de 7/ 3-(N-méthyl- N-2-hydroxyéthyl ) amino2-hydroxy-propyl7-théophyllinyle. 6.- A titre de médicaments, composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quiconque des revendications 1 à 5, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 8.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle renferme le composé suivant la revendication 5. 9.- Procédé pour la préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide 5-méthyl-isoxazole-3-carboxylique et un composé de formule (il) dans laquelle R1 et R? ont la même signification que dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 10-.- Composé suivant la revendication 1, préparé par le procédé suivant la revendication 9.