Brevet FR2368268A1 — publié le 19780519

ta présente invention concerne la fabrication et le conditionnement de solutions nutritives, notamment administrables par voie parentérale. ta physiologie de la nutrition comprend deux étapes principales, qui sont l'laboration du "nutriment" ( ou élément nutritif pouvant être directement absorbé ou assimilé par l1organisme), qui pénètre ensuite dans l'organisme, et l'utilisation de ce nu triment à des fins énergétiques. L'intestin a pour fonction d'assurer la première étape. Ltorsque,pour une raison ou une autre,le système digestif ne peut assurer totalement ou partiellement ses fonctions essentielles, il est nécessaire d'utiliser un mode artificiel de nutrition empruntant d'autres voies. C'est par une nutrition artificielle que l'on tente de rétablir et d'assurer l'équilibre nutritionnel et métabolique, tant que le malade ne peut pas s'alimenter normalement. On réalise ainsi de nos Jours la substitution ou la suppléance intestinale en apportent les nutriments,artifi ciellement,au niveau du tube digestif ou même dans le système vasculaire.La nutrition artificidle peut se faire par vote entéra- le ou par voie parentérale,et il peut être nécessaire de la maintenir sur de longues périodes. Pour réaliser une nutrition artificielle de façon chronique ou quasi-chronique, il ne pouvait etre envisagé de recourir à autant de voies d'apport qu'il y a de nutriments et on s'est donc orienté vers une administration des éléments nutritifs sous forme de mélanges. Pour faire suite aux tubes nutritifs historiquement élaborés les premiers à cette fin, il a été proposé, et maintenant généralisé,d'utiliser une "prothèse nutritiven,qui convient pour une nutrition artificielle aussi bien entérale que parentérale. Actuellement,les prothèses nutritives couramment utilisées sont composétsd'une poche en matière plastique,en forme de U, extensi- ble et dépressible,d'une contenancZpouvant en pratique varier entre 500 ml et 3 l;ladite poche est avantageusement réalisée en matière synthétique cmmercialisée sous la dénomination Scurasil" par Rhône Pouleno; cette société commercialise des poches de ce type sous la dénomination P.N.0974 FR. A la partie médiane de la convexité de la poche se trouve une ligne de perfusion, comportant deux corps de pompe; l'un pour une pompe portative autonome, 1'autre pour une pompe sur secteur.La ligne de perfusion elle 1 mêias se termine à son extrémité libre par un connecteur approprié pour permettre le verrouillage du raccord entre la ligne de perfusion et le tube nutritif. Cette prothèse est complétée par un ca théter, placé à demeure dans une veine profonde du malade. En service, la pompe, qui est en pratique une pompe péristaltique miniaturisée et à vitesse variable,pouzse continuellement le mélange nutritif liquide dans le système sanguin du malade. Ce procédé de nutrition artificielle mettant en oeuvre une prothèse nutritive est couramment utilisée à l'heure actuelle et il présente de nombreux avantages par rapport aux moyens jusqu'alors habituellement utilisés; en particulier: - il permet une nutrition équilibrée en besoins énergéti ques et vitaminiques, constante et réglable à la demande; - il laisse au malade la possibilité de se déplacer sans inconvénients particuliers; - il préserve la faculté de remplacer la prothèse par une autre, sans incident traumatique pour le malade. La difficulté fondamentale rencontrée à l'heure actuelle réside dans la fabrication des mélanges nutritifs liquides et dan le remplissage des prothèses, et cela à l'échelle industrielle. On doit en effet respecter des normes précises et impérati- ves, tout au long des nombreuses opérations successives, qui doivent être réalisées dans des conditions très strictes, principalement en ce qui concerne la température, la stérilité et l'apyrogénéité Il importe en outre que les mélanges des divers compoants du liquide nutritif soient réalisés rapidement et avec une trba grande précision. Or, jusqu'à présent, la réalisation de ces prothèses est artisanâle et ne répond que très rarement aux normes exigées. Ainsi, F. Deligne avait notamment zouligné dans Alimentation Artificielle par voie Parentérale: les lipides" (Etudes chimiques XXème congrès Français d'Anesthésiologie, Montpellier, 1962), que: -la stabilité du mélange nutritif, comprenant une phage aqueuse et une phase huileuse est difficile à obtenir et à mainte- nir dans le temps -la atérilité de ce mélange ne peut itr garantie ai dos précautions et des mesures impératives ne sont pas prises, -la conservation dudit mélange à moyen et à long terme n'est pas sans risques, at des altérations se produisent en pratique, et ~l'absence de procédé et d'appareillage véritablement industrieL pour la réalisation de prothèses nutritives ne permet pas. de répondre à la demande,du point de vue tant des quantités à préparer dans des conditions de totale stérilité que de la di vertité des formules de mélanges nutritifs devant permettre de faire face à des besoins nutritionnels personnalisés. Par a11leur,dans une thèse intitulée nsuffisance Diges- ve de l'Adulte, Nutrition Artificielle (Montpellier, 1975), M. Yzicoun a rappelé ces difficultés et, bien que proposant une réalisation artisanale de prothèses nutritives,i1 a -confirmé qu'une certai- ne instabilité pouvait apparaître lors de la conservation des mélanges nutritifs préparés par le procédé connutmalgré des préau tions certainement très grandes et bien que peu de cas soit fait du facteur temps lors de remplissages typiquement artisanaux),que les soltions d'acides aminés mises en oeuvre pouvaient se décomposer dans le mélange nutritif ( apparition de cystine non présente à l'origine) et que l'administration de solutions séparément ou en parallèle serait donc toujours préférable à celle des mélanges commerciaux,dont il est dit par cet auteur qu'ils ne possèdent pas toutes les qualités nécessaires et suffisantes pour une nutrition parentérale de longue durée, il s'avérait donc utile de pouvoir disposer d'un procédé et d'un appareillage permettant la réalisation de prothèses nutritives selon les normes en vigueur à la pharmacopée, et cela à grande échelle, étant donné lintérèt croissant qui est manifesté à ltégard de cette thérapeutique. On a maintenant trouvé et mis au point un procédé et un appareillage pour la fabrication et le conditionnement industriels de mélanges nutritifs liquides,notamment administrables par voie parentérale. L'invention a pour premier objet un procédé pour la fabrica- tion et le conditionnement industriels de mélanges nutritifs liquides,notamment administrables par voie parentérale,comprenant, dans des conditions stériles et apqTogènes, (1) l'ouverture, séparément, d'au moins un flacon de chacune des solutions de matières premières en solution aqueuse destinées à composer lesdits mélanges, (2) éventuellement le transfert, la réception et le stockage intermédiaire des contenus séparément des flacons de chacune desdites matières premières,(3) la fabrication d'un mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matin res premières, avec éventuellement apport d'eau distillée et/ou de tous autres compléments nutritifs en solution,(4) l'introduction dans une chambre stérile du mélange thérapeutique primaire, (5) dans ladite chambre stérile, l'ouverture d'au moins un flacon contenant une émulsion huileuse lipidique,la réalisation du mélange thérapeutique définitif comprenant ladite émulsion lipidique et le conditionnement dudit mélange ddfinivir, en particulier dans des prothèses nutritives, et (b) le lavage, la dépyrogénation et la stérilisation des prothèses nutritives avant leur remplissage avec lesdits mélanges nutritifs liquides et d'une manière générale de tout le matériel entrant en contact avec les composants des mélanges nutritifs. En variante,le procédé selon l'invention comprend,en tant qu'étapes (3) (4) , l'introduction séparément dans la chambre stérile de chacune des solutions de matières premières rentrant dans la composition du mélange thérapeutique définitif et la réalisation,dans la chambre stérile,d'un mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matières premières. l'invention a également pour objet un appareillage pour la fabrication et le conditionnement industriels de mélanges nutritifs liquides,notamment administrables par voie parentérale, comprenant,mis en oeuvre dans des conditions stériles et apyrogènes, (i) des moyens pour l'ouverture, séparément,d'au moins un flacon de chacune des solutions de matières premières en solution aqueuse destinées à composer lesdits mélanges,(2) éventuellement des moyens pour le transfert, la réception et le stockage interné;; diaire des contenus séparément des flacons de chacune desdites matières premières,(3)des moyens pour la fabrication d'un mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matières premières, et éventuellement des moyens pour un apport d'eau distillée et/ou de tous autres compléments nutritifs en solution,(4)des moyens pour l'introduction dans une chambre stérile du mélange thérapeutique primaire, (5) dans ladite chambre stérile,des moyens pour l'ouverture d'au moins un flacon contenant une émulsion huileuse lipidique,des moyens pour la réalisation du mélange thérapeutique définitif comprenant ladite émulsion lipidique,et des moyens pour le conditionnement dudit mélange définitif,en particulier dans des prothèses nutritives,et (6)des moyens pour le lavage,la dépyrogénation et la stérilisation des prothèses nutritives avant leur remplissage avec lesdits mélanges nutritifs liquides et d'une manière générale de tout le matériel entrant en contact avec les composants des mélanges nutritifs. En variante,l'appareillage selon l'invention comprend, en tant que moyens (3) (@), des moyes pour l'introauction séparée dans la chambre stérile de chacune des solutions de matières premières rentrant dans la composition du melange thérapeutique définitif,et des moyens pour la realisaton3darss la chambre stérile,d'un mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matières premières. Selon une variante préférée de ltappareillage selon l'invention,le moyen (1) pour l'ouverture des flacons de solutions de matières premières consiste en un nombre approprié d'aiguilles à double tubulure, destinées à perforer le bouchage des facons > et dont l'une des tubulures reçoit en fonctionnement un courant d'azo te stérile > tandis que l'autre tubulure et reliée à un collecteur, en acier inoxydable,qui achemine la solution aqueuse provenait du flacon jusqu'au moyen de rédeption ou de stockage irtermddiaire (2) approprié.Avantageusement, lesdites ai & illes à double tubulure comportent en outre une vant électromagnétique ou pneumatique libérant l'arrivée d'azote et dont l'ouverture est commandée par le contact entre le bouchon à perforer et l'aiguille,ainsi qu'un clapet anti-retour destiné à obturer la tubulure de sortie de liquide. Les moyens (2) selon l'invention sont en pratique composés de récipients de contenance intermédiaire entre celles des flacons de matières premières et celle des récipients de stockage, lesdits récipients servant à la réception des solutions provenant du moyen (1) auquel ils sont connectés,et de récipients de stockage, de grande contenance, leur faisant suite et destinés à permettre l'alimentation des moyens (3) dans des conditions convenables industriellement. De préférence,un moyen de stérilisation,en pratique un filtre stérilisant,par exemple du type commercialisé sous la ddnomination\MilliporeP doit être prévu entre les réei- pients de réception susdits et les récipients de stockage. En pratique,les moyens (3) sont composés d'un réacteur en matériau inerte,tel que le verre,ayent une capacité fonction du lot de production désiré et comportant un dispositif d'agitation interne et un système de détection de niveau,entre autres éléments. 1s chambre stérile dans laquelle doivent se situer les moyens (4) et (5),et sur laquelle doivent déboucher directement les moyens(6) est de préférence une chambre stérile de classe 100 dans laquelle le poste de travail se trouve sous une hotte à flux laminaire horizontal. Les moyens (4) pour l'introduction dans cette chambre stérile du mélange thérapeutique primaire comprennent avantageusement, outre les conduites d'amenée de liquide,un récipient intermédiaire dans lequel,toujours bien entendu dans des conditions stériles et apyrogènes, sont vidangés les contenus successifs du réacteur (3),ainsi que, faisant suite audit récipient intermédiaire,un moyen de stérijisation,qui est en pratique un filtre stérilisant, par exemple de type Millipore.De ce moyen de stérilisation, le mélange thérapeutiquo primaire est envoyé,au travers de la paroi de la chambre stérile,dans un réacteur où est réalisé le mélange thérapeutique définitif et dans lequel on envoie également,directe ment,à faible vitesse et sous agitation lente,le contenu de flacons d'émulsion huileuse lipidique qui sont ouverts et vidés au moyen d'un dispositif avantageusement semblable à ceux référencés "moyen (1)" ci-dessus. Pour compléter ce moyen (5) ,qui comprend le réacteur susdit et le dispositif d'ouverture des flaconsd'émulsion huileuse lipidique,il faut également prévoir des postes de remplissage, connectés audit réacteur et alimentés en prothèses nutritives vides.Selon un mode de mise en oeuvre particulièrement avantageux de l'opération de remplissage réalisée à ce poste,on utilise,pour éviter de soumettre l'émulsion huileuse à des frottements mécaniques, soit une pompe à soufflet ou à poche,Ronctionnant à l'azote stérile, soit un récipient intercalé entre le réacteur contenant le mélange thérapeutique définitif et les prothèses à remplir et dans lequel on décharge le réacteur par mise sous pression d'azote stérile de celui-ci et que l'on vidange ensuite dans les prothèses à remplir en le mettant sous une pression d'azote stérile. Les moyens de lavage, de dépyrogénation et de stérilisation (6) sont des moyens connus de l'homme de l'art et classiques pour le but qui leur est assigné. On ne détaillera donc pas ici les produits et le matériel qu'il convient de mettre en oeuvre à cette fin; l'homme de l'art sera parfaitement à mème de les dAterminer dans chaque cas d'espèce. Touterois,il saut noter qu un moyen de lavage parfaitement original et très avantageux a été mis au point dans le cadre de la présente invention. Il s'agit d'un dispositif pour le lavage rationnel de prothèses nutritives neuves ou ayant déSà servi, avant leur remplissage, ledit dispositif comprenant,entre une vanne amont et une vanne aval,une rampe double dont les conduites portent,sur le dessus, des aJutages situés en regard et éventuel- liement munis de robinets d'arrêt et qu on coiffe en service avec les orifices ouverts des prothèses à laver,qui sont posées a califourchon sur un dispositif,comportant des alvéoles appropriées en correspondance avec les ajutages,et lui-mème rendu solidaire des rampes de lavage qu'il surmonte. Une variante tout particulièrement attractive de l appareil- lage selon 1-' invent' on e adaptée pour de petites unités de production est celle dans laquelle les moyens (2), (5) et 4) sont ramenés, tout en conserT::ant leur pleine eficacitê de fonctionnement, à leur plus simple expression,à savoir des conduites de transfert des solutions aqueuses extraites des flacons ouverts grâce au moyen (1) acheminant lesdites solutions dans au moins un récipient de stockage relié au réacteur du moyen (5) dans la chambre stérile, avec interposition,de préférence hors de la chambre stérile, d'un moyen de stérilisation,en pratique un filtre stérilisant, par exemple de type Millipore. Les prothèses nutritives préparées selon l'invention répondent à toutes les exigences de la pharmacopée et peuvent être utilisées facilement par des malades, soit en hopital soit même à domicile; elles permettent de réaliser une nutrition artificielle,notamment par voie parentérale,même sur longue période et avec le minimum de complications. Il convient simplement que le praticien, ou l'utilisateur îui-meme,se conforme strictement aux protocoles qui régissent l'utilisation de ces prothèses nutritives et qui ont été codifiés , par exemple par M. Yakoun ( cp. cité),et par Eroviac j.W et Scribner B.H. dans Prolonged parentéral Nutrition in the Home; Surgery, Gynecology. L'invention est maintenant décrite plus en détail dans une de ses formes de réalisation possibles et non limitatives,en référence aux dessins annexés,dans lesquels: Fig.l est un schéma général d'ensemble de l'appareillage mis en oeuvre selon l'invention; Fig.2 est une vue schématique,eoupe, d'une aiguille à double tubulure faisant avantageusement partie du moyen (1) selon l'invention, et Piges est une vue latérale d'un dispositif de lavage des prothèses et Figer est une vue en coupe selon AA de ce même dispositif selon l'inventions Pour mettre en oeuvre le procédé selon 1 'invention,on est tout d'abord conduit à réaliser un stock de matières premières diverses, directement utilisable pour la préparation des mélanges envisagés, et cela dans des conditions de stérilité absolue,tout en conservant au produit une qualité et une apyrogénéité convena bleus. Dans la pratique,on peut étre amené à utiliser des solutions gluc-idiques, des solutions protidiques, des solutions vitaminiques, des solutions électrolytiques, un apport complémentaire d'eau distillée stérile ou tous autres constituants entrant dans la formule considérée, et également des émulsions huileuses lipidiques. Pour simplifier, on considrera,dans la suite, qu'on met en oeuvre essentiellement une solution glucidique (dénommée "gluco- se") et une solution protidique en début de fabrication des mélanges destinés à remplir les prothèses nutritives, et > dans la cham bre stérile, une émulsion huileuse lipidique. Deux matières premières sont donc utilisées en début de fabrication. Ces matièrs premières sont livrées stériles et apyrogènes dans des flacons type perfusion 1. Leur conservation se fait habituellement à + 40C dans leur emballage, mais il est également possible de les stocker dans ledit emballage à la température ordinaire. Ces flacons ont en pratique un volume qui peut varier de 125 ml à 2 1 et ils sont obturés d'ordinaire par un bouchon en caoutchouc standard, donc toujours as même diamètre. Le moyen pour l'ouverture de ces flacons, dénommé "table de déconditionnement", comprend des aiguilles à double tubulure 21,ayant leur pointe dirigée vers le haut. On injecte dans l'une des tubulures 22 de azote stérile sous 0,5 bar, l'autre tubulure 23 étant reliée à un collecteur inerte et stérile, en acier inoxydable,comportant sur son parcours,par exemple, 2 à 10 aiguilles. On retourne- le flacon, bouchon en bas, et on le perfore par ltai- guille . Le contact entre le bouchon et l'aiguille provoque l'ou- verdure d'une vanne électromagnétique ou pneumatique,libérant ainsi automatiquement le passage d'azote . Le liquide s'écoule alors dans la deuxième tubulure et dans le collecteur stérile. On a en effet stérilisé au préalable, à l'autoclave, les aiguilles et le collecteur, tandis qu'on a décontaminé le bouchon au moyen d'une solution iodée classique. Une fois le flacon7idé, il suffit de le retirer de l'aiguille, ce qui coupe le passage de l'azote , et un clapet anti-retour obture la canalisation par où s'coule le liquide à la sortie de l'aiguille.Ce déconditionnement est très rapide et permet de conserver la solution utillste parfaitement stérile Par mesure de précaution, on envoie le liquide ainsi extrait des flacons, par le collecteur,dans un récipient intermédiaire 2 qu'on dénommera ci-après Wnourricelt),dont le volume dépend de l'importance de la fabrication souhaitée, mais est en tous cas supérieur à celui des flacons de matières premières. Cette "nourri ce est en acier inoxydable j elle est égalent stérile, ainsi que tous ses raccordements.Cette nouer ce comporte en pratique un évent, muni d'un robinet et d'un filtre absolusqui est en service pendant le remplissage. Elie est munie d'ligne arrivée d'azote stérile, par exemple à 1,5 bar, et d'un tubs plongeant qui est raccordé de manière stérile à u filtre stérilisant 3, par exemple de type Millipore, muni d'une membrane ne permettant aucun passage microbien,c'est-à-dire ayant habituellement des pores de 0,22 micron. Lorsque la nourrice est pleine,on détourne le liquide du collecteur, par une dérivation et un robinet,sur une deuxième nourrice identique 2'. On ferme ensuite l'évent et on laisse passer de l'azote, à 1,5 bar de préférence,sur la nourrice.On raccorde le filtre 3 à un conteneur en acier inoxydable 4,stérilisé à l'autoclave. Ce conteneur est muni d'un évent identique à celui de la nourrice et d'une arrivée de liquide au point haut,mais avec un tube plongeantpour éviter une formation de mousse. Il est également muni d'une tubulure au point bas,permettant de le vidanger. La capacité de ce conteneur peut varier et ne dépend que de l'importance des lots de fabrication envisagés. On renouvelle cette opération Jusqu'd épuisement de la matière première qu'il est prévu d'utiliser, et on la répète de même pour chaque matière première mise en oeuvre en vue de la réalisation des mélanges,avec pour chaque matière première différente, une table de déconditionnement,deux nourrices et un conteneur (d titre d'exemple non limitatif) ces opérations sont habituellement,pour une fabrication importante, à prévoir la veille de la fabrication définitive. I1 faut remarquer que,si la nature de la matière première l'exige,les conteneurs de réception et de stockage peuvent être thermostatés à la température désirée pour une meilleure conservation;cela est habituellement réalisé au moyen d'une double enveloppe, ou d'un serpentin véhiculant un liquide ayant une température calculée de telle sorte que le produit à conserver soit maintenu à la température voulue. En opérant de la sorte, -on réalise un déconditionnement rapide et parraitement stérile des matières premières, -on respecte la stérilité par une filtration en tête du conteneur, -on n'a qu'un stockage de courte durée et à la température optimale de conservation des produits, -on empe"che toute contamination croisée entre les diverses matières premières, -on évite toute oxydation des matières premières, et -on empoche tout développement de pyrogènes pendant le stockage. On réalisa ensuite le mélange thérapeutique primaire, c'est- à-dire le mélange au poids médicinal des composants en solution limpide répartis auivant une formule pré-établie par les cliniciens. On est à ce stade excluzivement en présence de sclutions vraies (glucidique, protidique, éventuellement vitaminique, etc) ayant la propriété d'être st6rilisables à la température ordinaire, @vanta- geusement par filtration sur des membranes stérilisanteq. Pour ce raison prévoit un réacteur on verre 5, dont la a-pa- cl; est fonction du lot de production envisagé. Ce réacteur doit être gradué en volume ou comporter tout autre moyen de détection de niveau, ou encore 8tre dispos de belle sorte qu'il puisse autre pesé vide et plein.Dans la pratique, ce réacteur 5 est clos par un couvercle et il doit être muni: -d'un agitateur, de préférence à vitesse variable, -d'un évent, par exemple du Bei. type que ceux dos nourrices et du conteneur, -d'une ou plusieurs arrivées de matière première liquide, d'une arrivée d'axote stérile, sous par exemple environ 0,3 bar, -d'une vanne de vidange,avantageusement en verre. Ce réacteur doit pouvoir ëtre stérilisé efficacement, soit par de la vapeur fluante propre, filtrée de préférence sur de l'acier inoxydable fritté, soit par une solution aqntiseptique, avec rinçage a 1 eau distillée stérile Les cnteneurs de matière première stérile 4 sont avanta geusemen; situés largement au-dessus des réacteurs de fabrica tion,avar.t de permettre de délivrer les quantités voulues de solution par gravite'.En variante,il peut tre préférable, du fait de difficultés d'emplacement,de mettre les conteneurs sous pression a'azote stérile,de façon à provoquer un écoulement forcé ae la solutIon dans le réacteur. En ouvrant la vanne de ond de cuve du conteneur choisi, ainsi que 1 t évent de celui-ci,on on délivre la quantité de solution qu'on désire On procède de la meme façon avec les différents conteneurs selon la formule à réaliser,près avoir mis en marche l'agitateur du réacteur 5 pour obtenir une bonne homogénéité de la solution préparative. Il est souvent indispensable de completer le volume final avec de liteau distillée stérile et apyrogène,conte nue dans un récipient 6,et ayant la même température que celle des autres constituants.A cet effet, il est préférable de procéder comme suit:i'eau distillée en provenance du distillateur est stockée dans une banche à + 80 C, ce qui lui procure une bonne conser vation,e elle est mise en circulation permanente dans une boucle qui lui permet d'ètre distribuée aux endroit; d'utilisation, tandis que le récipient 6 susdit est avantageusement un conteneur à double paroi muni d'un filtre stérilisant et convenablement réfrigéré. Pour réaliser le mélange thérapeutique définitif, on opère ensuite dans une salle stérile, en pratique de classe 100. Cette salle stérile est généralement équipée: -d'une table de déconditionnement de flacons stériles 7 contenant l'émulsion lipidique,iadite table étant placée de préférence sous une hotte à flux laminaire horizontal, -de réacteurs en verre 8, identiques aux précédents, -d'au moins un poste de remplissage des prothèses ll,également sous hotte à flux laminaire horizontal, -d'un sas de déshabillage du personnel, -d'un sas d'habillage dudit personnel en tenue stérile, -d'un sas pour le matériel,permettant la décontamination de celui-ci, -d'un autoclave à double entrée, -d'un sas pour l'évacuation hors de la chambre stérile de la production terminée. Outre cet équipement de base, le sas de sortie des produits finis donne généralement sur un sas dit de oécontaminatjon,rs sur un sas de sortie qui donne lui-mème sur une chambre froide a * 4oC; cette dernière sert à la conserration ces émulsions huileuses lipidiques en tant cue matière première et au stockage des des prothèses nutritives terminées. Le mélange primaire,une fois terminé,doit en pratique subir une filtration stérilisante Pour ce aire,on vidange le recteur 5 contenant ledit mélange dans une nourrice 9 du type de celle qui a servi lors de la stérilisation des matières premières. Cette nourrice q est mise sous pression d'azote, par exemple à 1,5 bar, et elle alimente un filtre du type Millipore 10. La sortie du filtre est reliée, à travers la cloison de la salle stérile,au réacteur 8 situé à l'intXrieur de ladite salle stérile. Une fois que tout le mélange primaire est ainsi filtré, on s'assure que la membrane stérilisante a bien conservé ses propriétés, par exemple par examen visuel après démontage ou de préférence par la méthode bien connue du "point de bulle". On peut réaliser toutes ces opérations, depuis le début du déconditionnement des matières premières, de façon entièrement automatique > en-remplaçant par exemple les vannes manuelles par des vannes électriques, et on peut relier lesdites opérations automatisées à un tableau synoptique, surmontant la console de commandes. Dans la chambre stérile,on réalise le déconditionnement de l'émulsion huileuse lipidique sur la "table" installée à cet effet, sous une hotte à flux laminaire horizontal,idite table se trouvant reliée directement au réacteur 8 qui est à l'intérieur de la chambre stérile et dans lequel on a fait passer le mélange primaire. On fait en sorte que l'émulsion lipidique arrive lentement, sous agitation douce,dans ledit réacteur. L'agitation dans le réacteur 8 est maintenue constante pendant toute la durée de la réalisation du mélange définitif et du remplissage des prothèses nutritives il. Les flacons contenant l'émulsion lipidique sont stockés avant usage dans une chambre froide à + 40C. La veille au soir du jour de remplissage des prothèses nutritives, on place dans le sas de décontamination la quantité nécessaire desdits flacons, dans une solution antiseptique et sous UV germicide. Les flacons sont ensuite repris le lendemain par le personnel,depuis la chambre stérile. Pour le remplissage des prothèses nutritives, une fois le mélange thérapeutique définitif ralis, on raccorde la vanne de fond du réacteur 8 contenant ledit mélange à une lyre alimentant les différents postes de remplissage situés sous la hotte à flux laminaire horizontal. On approvisionne les postes de remplis- sage en prothèses vides stériles et apyrogènes. Pour ce remplissage, deux procédés sont avantageusement utilisés, qui l'un et l'autre évitent les frottements mécaniques au contact de ltémulsion huileuse. Le premier consiste à mettre en oeuvre une pompa à soufflet ou à poche ,par exemple, entièrement stérilisable à 1209C et fonctionnant à l'azote stérile. Cette rompe est alimentée par le réacteur et est reliée au cathéter d'une prothèse à remplir. On établit en pratique une pssion qavantageusement réglée d 1 bar et la pompe délivre le volume ( à 2% grès) du mélange nutritif définitif à introduire dans la prothèse. Pour que les prothèses puissent être remplies uniformément,il convient de les placer à califourchon sur un chevalet muni d'étranglements de section sensiblement semi-circulaire > ou alvéoles,destinés à recevoir chacun une prothèse dont le diamètre d'une section droite lui correspond. Lorsque le volume pré-réglé de liquide est passé dans la prothèse, on déconnecte celle-ci de la pompe .On évacue alors tout l'air résiduel qui se trouve dans ladite prothèse et dans le catéter. On place les prothèses remplies sur un ratelier qui est lui-même replacé en chambre froide à +40C en fin de production. Le deuxième procédé de remplissage comprend, on variante, la mise en oeuvre d'un récipient supplémentaire,qui peut être mis, une fois qu'on y a fait passer le mélange issu du réacteur 8,sous une pression d'azote stérile de 1 bar. On met le réacteur 8 sous pression,par exemple de 0,3 bar,etledit réacteur alimente ledit récipient. Le volume à introduire dans la prothèse est alors repéré en pratique par un système à conductance ou par une cellule photoélectrique. Lafin du procédé est la même que pour le premier procédé ci-dessus. Tout le matériel de remplissage est avantageusement trait entièrement à l'autoclave à 120 C. Les prothèses nutritives vides, qu'elles aient ou non déj servi,ainsi que tout le matériel entrant en contact avec le liquide nutritif > peunt aisément > dans le procédé et l'appareillage selon l1invention,et doivent même, avantageusement, être lavés, dépyrogénés et stérilisés,selon des techniques connues de l'homme de l'art Selon l'invention touterois,o & réalisé une rampe de lavage des prothèses particulièrement adaptée au but et au produit à traiter en cause et décrite sur les figures 3 et 3A. Il s'agit d'un dispositif pour le lavage rationnel et simultané de plusieurs prothèses nutritives neuves ou ayant déjà servi,avant leur remplissage.Ledit-dispositif de lavage comprend, entre une vanne amont 31 et une vanne aval 32,une rampe double dont les conduites 33 portent. sur le dessus,des ajutages 34 situés en regard et avantageusement munis de robinets d'arrêt et qu'on coiffe en service avec les orif i. ces ouverts des prothèses à laver,que l'on pose à califourchon sur un dispositif 35,comportant des alvéoles appropriées 36 en correspondance avec lesdits ajutages, et lui-même rendu solidaire des rampes de lavage 33 qu'il surmonte. Selon une variante de mise en oeuvre de ce procédé, adaptée aux petites productions de prothèses nutritives,onmodifie l'appareillage susdit,dans le sens d'une grande simplification, en supprimant les conteneurs de matières premières,ainsi que les réacteurs 5 situés hors chambre stérile. Avec un tel appareillage, on procède comme suit:le jour de la fabrication envisagée,on déconditionne les matières premières à utiliser,excepté l'émulsion lipidique,hors chambre stérile,la table de déconditionnement étant à proximité immédiate de cette dernière . Le liquide ainsi déconditionné est placé dans une nourrice qui est reliée,une fois remplie, à un filtre de type Millipore stérile,qui filtre le liquide à travers la paroi de la chambre stérile et remplit ainsi le réacteur 8 dans ladite chambre stérile.La suite du procédé est conforme à la description donnée plus haut. Dans cette variante,on met avantageusement en oeuvre deux nourrices de filtration, dont l'une fonctionne en filtration tandis que l'autre est en remplissage. Pour plus de détails,on décrit ci-après l'invention en rérd- rence d deux exemples illustratirs,qui ne limitent en rien l'invention et donnent tous les détails pratiques de mise en oeuvre de deux cas concrets de réalisation pratique. EXEMPLE 1 Pour préparer des prothèses nutritives au Jour J, on a conçu la formule suivante: Glucose 10 450 1 Lipides 20% 100 1 Protides à 6,25 g 50 1 Les matières premières disponibles étaient: Glucosé 50g en flacons de 2 1 Lipides 20% en flacons de 500 ml Protides à 25 g en flacons de 1 1. Au jour J-l,l) on a sorti de la chambre froide à + 40C 205 flacons de lipides à 20fi, qu'on a placés dans un sas de décon- tamination. Chaque flacon était plongé dans une solution antiseptique et égoutté dans un panier, Jusqu'au matin du jour J, sous lumière U V. Le personnel de la chambre stérile a sorti les flacons le matin du jour J et les a placés dans la chambre stérile,près de la table de déconditionnement. 2)0n a sorti de leur emballage 48 flacons de 2 1 de glucosé à 50%, on les a placés sur le dispositif pour le déconditionnement (ouverture des flacons) des glucides,on a filtré sur filtre de type Millipore et on a envoyé les solutions glucidiques dans un conteneur stérile de 200 1, à la température ambiante. 3)0n a sorti de leur emballage 14 flacons de protides à 25 g;on les a placés sur le dispositif pour le déconditionnement des protides, on a filtré sur filtre de type Millipore et on a envoyé le produit extrait de ces flacons dans un conteneur stérile de 50 l,à la température ambiante > doncnon thermostaté. 4) On a placé 600 1 d'eau distillée apyrogène à 800C dans un conteneur à eau distillée,après stérilisation sur cartouche. Ledit conteneur était muni d'une double enveloppe avec circulation d'eau froide pour procurer le lendemain une eau distillée apyrogène et stérile à 200C environ. Ce meme jour J-l,on a -rempli de Decon 90tddtergent puissant,ni corrosif ni toxi que, commercialisd par Prolabo)stérilisé à 1200C pendant 30 minutes le conteneur prévu pour le détergent destiné à la rampe de lavage, -rempli de 100 1 d'une solution de Merthiolate de Na à 0,19 le conteneur prévu pour un antiseptique, -placé sur le banc de lavage 205 prothèses en Scurasil du commerce, à raison de 50 par lot,afin quelles soient rincées d l'eau déminéralisée,puis au détergent, et à l'eau distillée. Ces prothèses ont ensuite reçu chacune environ 100 ml d'une solution de perhydrol à 0,5 fi et elles ont été portées à l'autoclave à 1200 pendant 30 minutes. On les a ensuite replacees sur les ra;s s du banc de lavage et rincées à l'eau distillée stérile. On/a , après cela, empaquetées individuellement en poche plastique soudée et on les a placées et portées à 1200C pendant 30 minutes dans l'autoclave à double entrée de la chambre stérile, -réservé un deuxième passage à l'autoclave pour les vEte- ments stériles et le petit matériel. On avait testé la chambre stérile au Jour J-3,u point de vue stérilité, gracie à un appareil de type Sartorius,mesurant le nombre de bactéries par m3 d'air,après qu'on avait, au jour J-6, traité ladite chambre stérile avec, par exemple,du formol. La matin du jour J de la fabrication, on a réservé 3 réacteurs de 250 1, en salle propre,pour réaliser le mélange primaire. Dans chacun d'eux, on a introduit 31 1 de "glucose", mesurés exactement gracie aux graduations dudit réacteur,prélevés dans le conteneur des glucides. Fuis on a placé dans chacun de ces réacteurs 4,3 1 de la solution contenue dans le conteneur des protides. Au moyen du conteneur d'eau distillée,on a complété chacun de ces 3 réacteurs à 206, 600 1, et on a mis les agitateurs en marche pour obtenir une agitation conférant un mélange homogène. On a vidé les 3 réacteurs, progressivement et successivesent, par passage en nourrice et filtration stérile à travers la paroi de la chambre stérile, dans les 3 réacteurs de ladite chambre stérile. Cette opération terminée,on a testé le filtre pour en contrôler la qualité. Fuis on a soigneusement relevé le volume contenu dans chaque réacteur. On a alors pu procéder au déconditionnement des lipides en salle stérile et faire couler ceux-ci dans lesdits réacteurs,sous agitation douce. On a, de temps en temps, arreté l'agitation pour mesurer le volume exact à rajouter, de telle sorte qu'on ait une quantité de lipides équivalente selon la formule initiale. Une fois ce mélange terminé et soigneusement agité,on l'a envoyé dans les oanalisations alimentant des pompes de répartition. Pour un programme normal,la répartition dure 3 heures et il est dans ce cas'indispensable d'avoir 6 postes de répartition, si l'on accepte un temps de remplissage de 5 minutes par prothèse. Chaque réacteur alimentait alors 2 postes de répartition. On a purgé les pompes et les circuits de l'air qu'ils contenaient. On a réglé les pompes au débit voulu; on a opéré un prélè- vement pour contrôle avec le liquide servat à purger les pompes, en prévoyant d'effectuer un autre prélèvement en fin d'opération. On a purgé les prothiseswune fois remplies,de tout l'air qu'elles contenaient et on les a stockées, en fin de fabrication, en chambre froide à + 40C. Un tel procédé selon l'invention présente comme avantages indéniables d'assurer une fabrication sure, stérile et apyrogène, et de permettre, si on le désire, d'effectuer, sur des prélève- ments réels,des contrôles de stérilité, d'apyrogdnéit6, de dosage des sucres,de dosage de l'azote total et autres, ainsi qu'un eramen de la bonne tenue de l1émulsion,au microscope à contraste de phase. EXEMPLE 2 On prévoyait de devoir remplir 30 prothèses de 2 1 dans la journée du jour J et on disposait pour ce faire d'une petite installation simplifiée selon l'invention. La fabrication devait correspondre à une formule dite H4 soit: Glucose 50% 20 1 Protides à 25 g 20 1 Lipides 20 20 1 On possédait un stock: Glucosé 50% flacons de 500 ml Lipides 20 flacons de 500 mi Protides à 25g flacons de 2 1. L'installation comprenait: -un petit bloc stérile contenant: -une rampe de déconditionnement stérile à deux aiguilles, -une hotte à flux laminaire horizontal,munie de deux pompes doseuses, -deux réacteurs,11un de 100 1 et l'autre de 40 1 de capacité, tous deux gradués. -extérieurement et à proximité dudit bloc stérile: -une rampe de déconditionnement pour les solutions vraies, -un filtre de type Millipore,muni d'une membrane de 0,22 micron stérile, -deux nourrices de 30 1 stériles. Tout ce matériel,ainsi que la chambre stérile,avait servi,au jour J-1 ,à deux autres préparations. Le soir du Jour J-l,on a placé 41 flacons de lipides dans un sas de décontamination;on a lavé et stérilisé comme décrit plus haut,dans l'exemple 1, 32 prothèses en Scurasil;on a lavé un réacteur da 100 1 avec une solution stérile de tween 80", puis on a rincé à l'eau distillée stérile. Le matin du jour J,on a fait passer sur la rampe de déconditionnement 6 flacons de glucosé à 50%. Le liquide s'écou- lait directement dans une nourrice. Une rois celle-ci remplie, on l'a-mise sous pression pour alimenter le filtre stérilisant, dont la sortie était directement reliée, à travers la paroi du bloc stérile, au réacteur. Pendant ce temps,auivant le même processus de dcondltionnement,une deuxième nourrice recevait le liquide protidique,la rampe de déconditionnement mise en oeuvre pour ce faire (la même que précédemment) devant vidanger 12 fla- cons de 2 1. Une fois que le préparateur,qui se trouvait en bloc sté- -rile, avait obtenu 23 1 de ssolutlon glucosée" stérile dans le réacteur de 100 l,on a barrit la fabrication et on a vidangé le filtre. On a alors mis sous pression la deuxième nourrice, remplie de solution protidique,pour alimenter le même filtre et on a barrit cette opération lorsque le réacteur contenait 46 1 de cette dernière solution. On a mis on marche l'agitateur du réacteur. A l'extérieur de la chambre stérile, on s'est assuré que la membrane du filtre avait conservé toutes ses qualités. A l'intérieur do la chambre stérile, on a alors commencé à déconditionner les 41 flacons de lipides rampe de décndi- tionnement du bloc stérile étant reliée direotomont au réacteur. On a arrêté l'arrivée de la solution lipidique lorsque le volume do 69 1 était atteint dans le réacteur. Après 10 minutes d'agitation, on a procédé aux purges de l'air do la canalisation de la pompe devant servir au remplissage dos prothèses nutrltives,ainsl qu'au réglage du volume de 2 1 à répartir dans chacune de ces prothèses. On a rempli les prothèses selon le mode opératoire indiqué dans exemple I ec on a également purgé d'air chaque prothèse, comme décrit dans cet exemple. On a évacué les prothèses nutritifs ves de la chambre stérile en tin de production et on les a conservées dans une armoire thermostatée à +4oc. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la fabrication et le conditionnement industriels de mélanges nutritifs liquides, notamment administra~ bles par voie parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend, dans des conditions stériles et apyrogènes, (1) l'ouverture, séparément, d'au moins un flacon de chacune des solutions de matières premières en solution aqueuse destinées à composer lesdits mélanges, (2) éventuellement le transfert, la réception et le stockage intermédiaire des contenus séparément des flacons de chacune desdites matières premières, (3) la fabrication dtun mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matières premières, avec éventuellement apport d'eau distillé et/ou de tous autres compléments nutritifs en solution, (4) l'introduction dans une chambre stérile du mélange thérapeutique primaire, (5) dans ladite chambre stérile, l'ouverture d'au moins un flacon contenant une émulsion huileuse lipidique,. la réalisation du mélange thérapeutique définitif comprenant ladite émulsion lipidique et le conditionnement dudit mélange définitif, en particulier dans des prothèses nutritives, et (6) le lavage, la dépyrogénation et la stérilisation des prothèses nutritives avant leur remplissage avec lesdits mélanges nutritifs liquides et d'une manière générale de tout le ma- tériel entrant en contact avec les composants des mélanges nutritifs 2.Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend, en tant qu'étapes (3)-(X), l'introduction séparément dans la chambre stérile de chacune des solutions de matières premières rentrant dans la composition du mélange thérapeutique définitif et la réalisation, dans la chambre stérile, d'un mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matières premières. 3. Appareillage pour la fabrication et le conditionnement industriels de mélanges nutritifs liquides, notassent administrables par voie parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend, mis en oeuvre dans des conditions stériles et apyrogènes, (1) des moyens pour l'ouverture, séparément, d'au moins un flacon de chacune des solutions de matières premières en solution aqueuse destinées à composer lesdits mélanges, (2) éventuellement des moyens pour le transfert, la réception et le stockage intermédiaire des contenus séparément des flacons de chacune desdites matières premières, (3) des moyens pour la fabrication d'un mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matières première et éventuellement des moyens pour un apport d'eau distillé et/ou de tous autres compléments nutritifs en solution, (4) des moyens pour l'introduction dans une chambre stérile du mélange thérapeuique primaire, (5) dans ladite chambre stérile, des moyens pour ltouver- ture d'au moins un flacon contenant une émulsion huileuse lipidique, des moyens pour la réalisation du mélange thérapeutique définitif comprenant ladite émulsion lipidique, et des moyens pour le conditionnement dudit mélange définitif, en particulier dans des prothèses nutritives, et (6) des moyens pour le lavage, la dépyrogénation et la stérilisation des prothèses nutritives avant leur remplissage avec lesdits mélanges nutritifs liquides et d'une manière générale de tout le matériel entrant en contact avec les composants des mélanges nutritifs. 4. Appareillage selon la revendication 3, carrctérisé en ce qu'il comprend, en tant que moyens (3)-(4), wes moyens pour l'introduction séparée dans la chambre stérile de chacune des solutions de matières premières rentrant dans la csxposition du mélange thérapeutique définitif, et des moyens pour la réalisation, dans la cham- bre stérile, d'un mélange thérapeutique primaire constituant une solution vraie à partir desdites solutions de matières premières. 5. Appareillage selon l'une des revendications 3 ou 4, ca caractérisé en ce que le moyen (1) pour l'ouverture des flacons de solutions de matières premières consiste en un nombre approprié dtai- guilles à double tubulure, destinées à perforer le bouchage des flacons, et dont l'une des tubulures reçoit en fonctionnement un courant d'azote stérile, tandis que l'autre tubulure est reliée à un collecteur, en acier inoxydable, qui achemine la solution aqueuse provenant du flacon jusqu' au moyen de réception ou de stockage intermédiaire (2) approprié. 6. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que lesdites aiguilles à double tubulure comportent en outre une vanne électromagnétique ou pneumatique libérant 1'- arrivée d'azote et dont l'ouverture est commandée par le contact entre le bouchon à perforer et l'aiguille, ainsi qu'un clapet antiretour destiné à obturer la tubulure de sortie de liquide. 7. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend aux endroits appropriés des moyens de stérilisation, notamment des filtres stérilisants, en particulier de type Millipore. 8. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que les moyens (3) et (5) comprennent des réacteurs munis d'un agitateur interne approprié et d'un système de détection de niveau. 9. Appareillage selon l'une quelconque des revendication: 3 à 8, caractérisé en ce que lat er chambre stérile est une chambra stérile de classe 100 dans laquelle le poste de travail se trouve sous une hotte à flux laminaire horizontal. 10. Appareillage selon l'une quelconque des revendicationc 3 à 9, caractérisé en ce que le moyen (5) comprend, en vue du remplissage des prothèses nutritives, un dispositif choisi parmi une pompe à soufflet ou à poche, fonctionnant à l'azote stérile, et un récipient intercalé entre le réacteur contenant le mélange thérapeu tique définitif et les prothèses à remplir et dans lequel on déchar ge le réacteur par mise sous pression d'azote stérile de celui-ci e que l'on vidange ensuite dans les prothèses à remplir en le mettant sous une pression d'azote stérile. 11. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend un moyen (6) de lavage des prothèses nutritives neuves ou ayant déJà servi, avant leur remplis. sage, consistant en un dispositif comprenant, entre une vanne amont et une vanne aval, une rample double dont les conduites portent, suz le dessus, des ajutages situés en regard et éventuellement munis de robinets d'arrêt et qu'on coiffe en service avec les orifices ouvert des prothèses à laver, qui sont posées à califourchon sur un disposi tif, comportant des alvéoles appropriées en correspondance avec les ajutages, et lui-même rendu solidaire des rampes de lavage qutil surmonte. 12. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 3 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend, en tant que moyens (2), (3 et (4), des conduites de transfert des solutions aqueuses extraites des flacons ouverts grace au moyen (1) acheminant lesdites solutions dans au moins un récipient de stockage relié au réacteur du moyen (5 dans la chambre stérile, avec interposition, en amont de celle-ci, d'un moyen de stérilisation, notamment d'un filtre stérilisant, en particulier du type Millipore. 13. Prothèses nutritives renfermant des solutions nutritives préparées et conditionnées par le procédé selon l'une des revendications 1 ou 2.