Brevet FR2383667A1 — publié le 19781013

L'invention concerne un nouveau médicament pour le traitement efficace de l'acné et, en particulier, de l'acné juvénile. Les difficultés de guérison de l'acné sont bien connues. Les diver-ses médications anciennes, à base de soufre, de vitamines et en particulier vitamine B6, de mOme que les associations de corticordes avec des antibiotiques, ont conduit à des déceptions ; leur efficacité s'est en effet révélée très aléatoire. Jusqu'à présent, les meilleurs résultats ont été obtenus, d'une part, par l'administration orale de la tétracycline et, d'autre part, par celle des compositions anticonceptionnelles ; cependant, chacune de ces deux médications présente des inconvénients sérieux, bien connus. Au cours des dernières années, on a trouvé que 1 'ingestion de ltérythromycine donnait des résultats comparables à ceux que procure la tétracycline, sans les inconvénients de cette dernière. On a constaté ensuite que Il application topique de l'érythromycine permet d'agir très efficacement contre l'acné, car cet antibiotique inhibe l'action de la lipase du corynebacterium acnes, empêchant ainsi l'hydrolyse des triglycérides et la mise en liberté des acides gras, responsables de l'inflammation. L'érythromycine présente le grand avantage de ne pas donner lieu à des accidents allergiques, contrairement à ce que font d'autres antibiotiques en application topique. La présente invention résulte de la constatation que l'application de l'érythromycine sur la peau peut donner d'excellents résultats contre l'acné, si cet antibiotique est utilisé en présence de substances hydratantes, ou/et lipémiantes, permettant à l'antibiotique de bien pénétrer dans les follicules cébacés. Ainsi, les nouvelles compositions suivant l'invention sont constituées par un excipient hydratant ou/et lipémiant, renfermant de ltérythromycine sous la forme de base ou de sel, au moins en partie soluble dans cet excipient. Suivant un premier trait de l'invention, la composition est une solution ou une suspension d'érythromycine, base ou sel, dans un solvant non déshydratant pour la peau, par exemple diméthylsulfoxyde, chloroforme ou un ester alkylique, additionné d'un composé hydratant tel que glycérine, un glycol ou autre polyalcool. Ces compositions peuvent étre additionnées d'une certaine proportion d'eau, de préférence ne dépassant pas 50% en poids, dans la mesure où l'érythromycine reste en solution ou bien ne précipite qu'en partie sous une forme extrêmement divisée, encore efficace contre l'acné. Suivant un autre trait de l'invention, la la composition se présente sous la forme d'un gel obtenu à partir d'une solution ou suspension de l'antibiotique, additionnée d'un polymère approprix. Un tel gel peut Qtre obtenu avantageusement par dissolution de l'érythromycine dans un solvant, notamment chloroforme ou diméthyl-sulfoxyde, cette solution étant mélangée ensuite avec un gel aqueux de polymère utilisable en pharmacie, par exemple polyvinylpyrrolidone ou mucopolysaccharides. Le gel aqueux constitue généralement 40 à 80% du volume total de la composition. Une troisièine forme d'exécution de l'invention consiste à dissoudre ou/et disperser un sel d'érythromycine dans un excipient huileux. On peut ainsi prendre un sel d'acide gras, de préférence en C12 à C8 dans une huile naturelle ou synthétique, dd- rivée également d'un tel acide gras.-Les huiles les plus recommandables sont les triglycérides des acides gras en C12 à C18, mais on peut également employer des esters gras d'alkyles, par exemple les laurate, linoléte, myristate, oléate, etc., d'éthyle, Pour donner à la composition une efficacité suffisamment élevée et pour maintenir en suspension la fraction non dissoute d'érythromycine, il est bon d'incorporer à l'huile un épaississant de type connu, comme l'oléate, linoléate ou stéarate d'aluminium, de zinc ou/et de calcium. La composition suivant l'invention peut aussi se pré senter sous la forme d'une crème, c'est-à-dire d'une émulsion d'une huile avec de peau renfermant un sel d'érythromycine, au moins en partie soluble dans l'huile utilisée ; ce sel peut titre avantageusement à base d'un acide gras. L'émulsion contient, bien entendu, un agent tensioactif, qui peut titre du type ionique ou non ionique ; des esters et éthers de polyoxyéthylène sont particulièrément utiles ; c'est le cas, par exemple, du stéarate de tris(poly oxyéthylène)sorbitol, connu sous la dénomination de Tween 60.Conviennent également des agents tensioactifs, tels que laurate ou stéarate de polyéthylène glycol, monolaurate de sorbitol, le thioéther de tert-dodécyl-polyéthylène glycol (Nonionique 218), etc Les compositions suivant l'invention contiennent de préférence une faible proportion, notamment de l'ordre de 0,005 à 0,05% d'un stabilisant de ltérythromycine ; les stabilisants antioxydants, en particulier de type phénolique, conviennent à cet effet ; on peut employer, par exemple de la tert-butyl-hydroxy-4 anisole connue dans le commerce sous la dénomination BHA. Comme indiqué plus haut, l'invention peut etre réalisée par l'application de l'érythromycine base ou d'un sel de cette base. Etant donné que la forme prdférée de l'invention consiste en 1' emploi de compositions hydratantes, il est bon que celles-ci renferment-de liteau. Llérythromycine base est très peu soluble dans l'eau, mais sa solubilité, forte dans du diméthyl-sulfoxyde, est encore acceptable lorsque ce solvant contient un peu d'eau, en particulier 10 à 20%, ce qui suffit pour augmenter I'effet hydratant de la composition. De la mdme manière, il est possible d'employer d'autres solvants miscibles à l'eau.Ainsi peut-on utiliser des solutions d'érythromycine base dans des polyols ou leurs esters seuls ou additionnés d'une faible proportion d'eau ; de tels polyols ou esters sont par exemple la glycérine, le mono-acétate de glycérine, l'éthylène-glycol, ses mono- et diacétate etc. Différents sels d'érythromycine à anions pharmaceutiquement acceptables conviennent bien à la réalisation de la présente invention. Ils ont en général l'avantage autre beaucoup plus solubles dans des solvants organiques et dans ces solvants additionnés d'eau. Ainsi peut-on utiliser, par exemple, les sels des acides tels qu'acétique, propionique, lactique, succinique, tartrique, lauryl-sulfurique etc., ces indications étant nullement limitatives. En partic\ilier, des solutions d'acétate à plus de 4% d'érythromycine exprimé en base, peuvent dtre obtenus dans un mélange de 1 volume de dimdthyl-sulfoxyde avec 1 volume d'eau, ou dans de la glycérine renfermant 35% d'eau. I1 est mdme possible d'employer 11 eau seule comme solvant, donc un milieu hautement hydraté, lorsque l'érythromycine est prise sous la forme de ses sels avec certains- acides polyhydro xylés, par exemple gluconique, saccharique (glucarique) et surtout glucoheptonique. Bien que la concentration en érythromycine, dans les compositions suivant l'invention, puisse varier selon la nature des composants et suivant la gravité de l'acné à traiter, elle est en général de l'ordre de 1 à 6% exprimé en base active ; les concentrations préférées s'échelonnent entre 2,5 et 5% de base active qui peut être prise sous la forme d'un sel. Les exemples non limitatifs, qui suivent, illustrent la préparation des compositions suivant l'invention. EXEMPLE 1 46 g d'érythromycine base active sont agités avec 380 ml de diméthylsulfoxyde, jusqu'à dissolution complète de la base. Au liquide obtenu, an ajoute 900 ml de glycérine à 80%, c'est-àdire renfermant 20% d'eau. Après une nouvelle agitation énergique, on verse la solution dans des flacons en verre fumé. EXEMPLE 2 43 g dtérythrosycine-base active sont dissous dans 500 ml de chloroforme ; la solution est ensuite additionnée de 600 mi d'éthylaneglycol et de 400 mi de polyéthylène glycol, de masse moléculaire d'environ 380 à 420. Après agitation, on enferme le liquide dans des flacons en verre bleu. EXEMPLE 3 50 g d'érythromycine base active sont dissous dans 600 ml de diméthyl-sulfoxyde. D'autre part, on prépare 150 ml d'un gel aqueux de 15 g de polyvinylpyrrolidone, de poids moléculaire d'environ 1000. Les deux solutions sont mélangées, ce qui donne, à froid, un gel renfermant ltérythromycine en partie dissoute et en partie sous la forme de suspension. Ce gel est chargé dans des tubes à joint DAREX. EXEMPLE 4 A 920 g d'huile de palme, on ajoute 6 g dtoléate d'érythromycine et 20 g d'oléate d'aluminium, et l'on agite le tout énergiquement, pendant 2 h, à une température- d'environ 40 . La composition huileuse, ainsi obtenue, très visqueuse, est prête à l'ap- plication topique ; on la conserve dans des pots ou tubes opaques. EXEMPLE 5 A 500 g d'huile de spermaceti(blanc de baleine) Codex, on ajoute 55 g de laurate d'érythromycine et l'on agite vigoureusement à 40 C, jusqu'à dissolution d'au moins la majeure partie du laurate. La solution huileuse obtenue est ensuite additionnée de 4 g d'émulsifiant, constitué par du stéarate de tris-(polyoxyéthy lène)sorbitol et 500 ml d'eau ; le mélange est agité jusqu'à formation d'une émulsion stable. Celle-ci est conservée dans des récipients opaques. EXEMPLE 6 Une solution dans de l'eau distillée est préparée avec du glucoheptonate d'érythromycine de façon à titrer 4,4% exprimé en érythromycine base active. La solution aqueuse obtenue est additionnée de 0,3% d'agent tensioactif TWEEN 601t et de 0,01% de stabilisant constitué par de la tert-butyl-hydroxy-4 anisole (BHA). EXEMPLE 7 La solution de l'exemple 6 est rendue très visqueuse par adjonction de 5% d'alcool polyvinylique. Le gel, ainsi formé, est chargé dans des tubes à joint DAREX. EXEMPLE 8 Dans un mélange de 500 ml d'eau avec 500 ml de diméthylsulfoxyde on dissout une quantité d'acétåte d'érythromycine correspondant à 39 g de base active. La solution est additionnée de 0,1 % d'agent tensioactif (monolaurate de sorbitol) et de 0,012 % de stabilisant -BHA0 EXEMPLE 9 La solution de l'exemple 8 est transformée en une pSte par dispersion de 43 g de mucopolysaccharides dans cette solution. EXEMPLE 10 Dans de la glycérine pure on disperse 3,8 % en poids d'érythromycine base active et 0,01 % de stabilisant. Une partie de l'antibiotique passe en solution, une-autre reste en suspension stable. La composition obtenue est conservée dans des flacons en céramique opaque. EXEMPLE 11 Une quantité de propionate d'érythromycine, correspondant à 4,1 g d'érythromycine base, est dissoute dans un mélange de 70 ml de glycérine avec 30 ml d'eau. La solution est additionnée de stabilisant et d'agent tensioactif comme dans l'exemple 8. EXEMPLE 12 Du saccharate de 3,8 g d'érythromycine base active est dissous dans un mélange de 65 ml d'éthylène-glycol avec 35 ml d'eau. A la solution obtenue on ajoute du stabilisant et de l'agent ten sioactif comme dans 1'exemple 8. ESSAIS CLINIQUES - - Sur 10 sujets dttge s1 échelonnant entre 15 et 21 ans, qui ont subi sans succès des traitements aux composés à base de soufre, on a appliqué la composition suivant l'exemple 1. A chacun des patients, on humectait, une fois par jour, 6 boutons d'acné. Dans presque tous les cas, on a commencé à observer une réduction des boutons à partir de la 6ème application. Les résultats d'ensemble ont été les suivants: - chez 4 patients, les boutons ont complètement dis paru après 13 jours ; - chez 3 patients, la disparition était pratiquement complète après 17 jours ; - chez 2 patients, les boutons étaient en voie de disparition après 20 jours t - chez 1 patient, malgré une réduction visible, les boutons persistaient après 4 semaines. Dans aucun cas, il ne stest produit une sensibilisation de type allergique. " 2'- Des applications similaires ont été pratiquées avec l'émulsion de l'exemple 5. Les résultats étaient sensiblement les mOrnes, sauf que la disparition des boutons après 13 jours s' est produite chez 5 patients, alors que chez 2 sujets, les résultats n'étaient-pas encore atteints, après 25 jours. L'application des compositions, suivant l'invention, est effectuée de préférence I ou 2 fois par jour, notamment matin et soir. Dans le cas de grosses pustules ou groupes de boutons étendus, il est recommandable de recouvrir avec un pansement la surface traitée avec la composition. Là, non plus, aucune allergie ne fflt constatée. REVENDICATIONS 1. Composition médicamenteuse contre l'acné, à base d'érythromy cine, pour application topique, caractérisée en ce que l'éry- thromycine, sous la forme de base ou d'un sel, est dissoute ou/et dispersée dans un excipient hydratant ou/et lipémiant. 2. COmposition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ltexcipient comprend un solvant non déshydratant vis-à-vis de la peau et une ou plusieurs substances hydratantes. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le solvant est du dimdthylsulfoxyde ou du chloroforme la sub stance hydratante étant un polyol. 4. Composition suivant la revendication 1, constituée par un gel dans lequel est dispersée ltérythromycine, caractérisée en ce que celle-ci se trouve en solution et/ou dispersion dans un solvant non déshydratant, le gel étant formé par une solution d'un polymère, en particulier polyvinylpyrrolidone, alcool po lyvinylique, ou mucopolysaccharides dans de l'eau. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'érythrômycine est sous la forme d'un sel d'acide gras, 1' excipient étant constitué par une huile, de préférence addition née d'un épaississant. 6. COmposition suivant la revendication i, caractérisée en ce qu' elle est sous la forme d'une émulsion formée par une solution ou/et dispersion d'un sel d'acide gras de l'érythromycine dans une huile, émulsionnée avec de l'eau en présence d'un agent tensio-actif. 7. Composition suivant la revendication 1 caractérisée en ce qut un polyol, en particulier la glycérine,constitue à la fois le solvant ou/et dispersant de l'érythromycine ou d'un sel de cet antibiotique, la concentration, exprimée en base active, étant d'environ 1 à 6%, le polyol pouvant renfermer jusqu'à 50% d'eau. 8. Composition suivant une des revendications i à 3, caractérisée en ce que le solvant peut contenir de l'eau ou être constitué entièrement par de l'eau, lorsque la solubilité du sel d'éry thromycine utilisé,- dans ce milieu aqueux est d'au moins envi ron 1%. 9. Composition suivant une des revendications- précédentes, caracté risée en ce que l'érythromycine est sous la forme d'un sel d'a cide carboxylique, en particulier acétique, propionique, lac tique, succinique, tartrique ou/et lauryl-sulfurique. i0.Composition suivant une des revendications 1 à 4, 7 et 8, ca ractérisée en ce que l'érythromycine est prise sous la forme d'un sel d'acide polyhydroxylé, en particulier gluconique, sac charique et plus particulièrement glucoheptonique. 11.Traitement topique de l'acné au moyen de l'érythromycine ou d'un sel de cet antibiotique, caractérisé en ce qu'aux boutons d'acné, on applique, tous les jours, la composition suivant une des revendications 1 à 10.