Brevet FR2366020A1 — publié le 19780428

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux agents carcinostatiques. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent également etre utilisés comme mutagènes et, enfin, comme agents de lutte contre les parasites. Les dérivés d'acide thiophosphoriques de certains alcalotdes sous forme des bases libres sont déj connus. A titre d'exemples de ces dérivés connus, on peut citer le thiophosphorodi-(éthylèneimido)-N-berbérinoléthylamide, le thiophosphoro-tri-(N-sanguinarinol)-éthylamide, ainsi que les thiophosphoramides dérivés des alcalotdes totaux des systèmes condenses dtisoquinoléine du grand chélidoine. Tous ces composés possèdent une activité cytostatique ; ils ont cependant l'inconvénient de nitre que très difficilement solubles dans l'eau et qu'ils doivent donc Stre dissous dans des solvants organiques pour l'utilisation pharmacologique. On peut citer comme particulièrement approprié pour leur dissolution un mélange solvant de 1,5 partie d'eau, 1,5 partie de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 et 2 parties de diméthylsulfoxyde. Outre le fait que l'utilisation de l'eau comme solvant, en particulier pour la préparation de solutions injectables, doit toujours entre préférée à l'utilisation de solvants organiques pour la même application, on a constaté récemment que le diméthylsulfoxyde, enparticulier, n'est pas approprié pour l'utilisation à des fins pharmaceutiques, car il développe des activités toxiques. I1 est apparu de façon surprenante que l'on peut facilement transformer les substances actives précitées en une forme soluble dans l'eau sans qu'elles perdent leur activité cytostatique ou qu'il se produise des actions secondaires indésirables, lorsqu'on les transforme en leurs sels d'acides compatibles pour l'utilisation pharmaceutique. La demanderesse a en outre découvert que pratiquement tous les alcalotdes se combinent avec les agents carcinostatiques habituels, par exemple agents alkylants, antimétabolites, etc., pour donner des substances définies qui présentent une activité thérapeutique plus élevée et une toxicité notablement plus faible que les substances de départ. L'invention a- donc pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux agents carcinostatiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcalose, qui peut éventuellement avoir lui-m8me une activité carcinostatique, avec un autre agent carcinostatique, de préférence du groupe des agents alkylants, antimétabolites et antibiotiques, ainsi que d'autres substances organiques azotées, et on transforme éventuellement le produit obtenu en un sel utilisable en pharmacie, à l'exception du thiophosphorotri (N-sanguinarinol)-éthylamide base, du thiophosphoro-di-(éthylèneimido)-N-herbé- rinol-éthylamide base ainsi que des dérivés N,N',N"-triéthylènethiophosphoroamides bases des alcaloses à systèmes condenses d'isoquinoléîne du grand chélidoine. Comme composants alcaloses particulièrement appropriés, on peut citer les suivants : coptisine, stylopine, berbérine, protopine, allokryptopine, spartéine, corysamine, chélidimérinea oxysanguinarine, sanguinarine, dihydroxysanguinarine, chélidonine, homochélidonine, méthoxychélidonine, chélérythrine, chélilutine, vinblastine, colchicine, cholchicéine, désacétyl N-méthyl-colchinine. On peut citer en particulier comme agents carcinostatiques pour la réaction selon l'invention les composés suivants tris(ss-chloroéthyl)amine, cyclophosphamides, triamcichone, chlorambucil, busulfan, nitomine, mannitol-tris(ss-chloroéthyl)amine, améthoptérine, 6-mercaptopurine, 5-fluorouracile, cytosine-arabinoside, vincaleucoblastine, vincristite, podophylline, actinomycine C, actinomycine D, mithramycine, mitomycine, adriamycine, bléomycine, asparaginase, ibenzméthycine, C1I,CflCICII,-N(CII,CII,CI N+NII, N lhyF ; F No (xxIU, Hss et CH3 ' dans laquelle-R = R ou CH3 (xxiv) R L'invention concerne également un procédé pour la réparation de nouveaux dérivés phosphorés d'alcalotdes de formule générale dans laquelle R, R et R représentant chacun indépendamment un atome d'hyrogène ou un groupe méthoxy, ou bien R et R ou R et R pris ensemble représentent également un groupe méthylènedioxy; R4 et R5, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, forment un groupe benzo ou naphto,éventuellement totalement ou partiellement hydrogéné, qui peut à son tour être substitué par des groupes hydroxy, méthoxy ou méthylènedioxy R7 représente H ou 0, ou bien le même système cyclique lié par une chaîne -CH2-CO-CH2- ;R6 est un groupe CH3 et les liaisons 1, 2 et/ou 7, 8 peuvent être des liaisons doubles ; ou bien R6 et R7 pris ensemble avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont liés forment un noyau pyrido ou quinolo, éventuellement partiellement hydrogéné, qui peut etre substitué à son tour par des restes méthoxy, oxo, méthyle ou méthylènedioxy, la liaison C-N en position 1, 2 pouvant entre absente et R et R5 représenter des atomes d'hydrogène ;R8 + R9 et R11+ R12 représentent un reste -CH2-CH2 3 et, lorsque Y = S, X = N et p = 2 R2 représente un groupe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- ou ; lorsque Y = S, X = N, n = 2, R2 représente -CH2-CH2-, , lÀ) , (-C H ) /N\ M' N 2 S 2' '--NCOOC2H5, NCOOCH2-(o) ; lorsque Y = S, X = 0, 0 n = l, R est O-1P,-N ; lorsque Y = O, X = N, n = 1, R3 est -CO ; lorsque Y = O, X = N, n = 2, R2 est ; et, lorsque CH3 Y = O, X = O, n = 1, R8 et R9 représentent chacun un groupe -CH2-CH2-Cl, Rll est l'hydrogène et R10 + R12 représentent un groupe -CH2-CH2 ou -CH2-CH2-CH2-, lorsque Y = S, X = N, p = 1, R est un groupe -CH2-CH2à l'exception du thiophosphoro-tri-(N-sangurinarinol)-éthylamide base, du thiophosphoro-di-(éthylèneimido)-N-berbérinol-éthylamide base et des dérivés N,N',N"- triéthylènethiophosphoramido bases des alcaloses à systèmes condensés isoquino léine du grand chélidoine, mais aussi de leurs sels avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, ledit procédé étant caractérisé en ce que lorsqu'on fait réagir l'alcalotde de formule générale dans laquelle les substituants R1 à R7 sont tels que définis ci-dessus ou un de ses sels, avec un composé de formule générale dans laquelle X, Y, p et les substituants R8 à R12 sont tels que définis ci-dessus, et éventuellement, on transforme le produit de réaction en son sel. La salification peut entre effectuée avec pratiquement n'importe quel acide non toxique pour l'usage pharmaceutique qui est lui-meme bien soluble dans l'eau et donne des sels suffisamment solubles dans l'eau pour des raisons économiques, on utilise de préférence l'acide chlorhydrique, avec formation des chlorhydrates correspondants. Les nouveaux sels de thiophophoramidesd'alcaloidesobtenus selon l'invention ne se distinguent pas des bases correspondantes par leur activité cytostatique et, par conséquent, pharmacologique ; on peut cependant les doser plus facilement et de manière plus exacte en raison de leur solubilité dans l'eau bien meilleure et l'on n'observe aucun des effets secondaires gênants attribuables aux solvants organiques nécessairement utilisés jusqu'à présent. Parmi les sels d'alcalotdesde formule (II), on peut également citer les sels, en particulier le chlorhydrate, de la berbérine, de la sanguinarine, et enfin les sels des alcaloïdes du grand chélidoine. On met en oeuvre le procédé selon l'invention par réaction des sels d'alcalotdesavec l'agent cytostatique, avantageusement à température élevée dans un solvant ou mélange solvant ; mais on peut aussi faire réagir d'abord l'alcalotde base avec le thiophosphoramide, le produit de réaction pouvant ensuite être transformé en sel. La réaction du composé de l'alcalotde avec le cytostatique avec l'acide désiré s'effectue avantageusement dans un solvant organique ; après salification, le sel correspondant précipite, ou bien on peut l'extraire dans la solution aqueuse par agitation avec de l'eau ou un acide aqueux dans la solution aqueuse. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On dissout 160 mg (0,453 millimole) de chélidonine ou 2-méthyl-3'-hydroxy-7,8,6',7'-bis-méthylènedioxy-1,2,3,4,3',4'-hexahydro (naphto-1',2',3,4-isoquinoléine) (F. 1350C) et 120 mg (0,534 millimole) de thiophosphoramide dans 65 ml de benzène et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore le mélange obtenu par le charbon actif et on élimine le solvant. On lave soigneusement à 11 éther le résidu séché pour éliminer les produits de départ non transformés. On obtient 500 mg de thiophosphoro-tri-(N-chélidoninol)- éthylamide sous forme d'une substance cristalline jaune. Rendement 17,86 % en poids (gar rapport à la théorie) ; F. 121-1230C. (3 moles de chélidonine + 1 mole de thiophosphoramide) Analyse élémentaire : Calculé pour C66H75NO18PS : C 60,82 H 5,79 N 6,44 P 2,37 S 2,45 Z Trouvé : C 61,14, 61,32 H 5,76, 5,77 N 5,94, 5,83 S 2,39, 1,89 % P 2,40, 2,29 % EXEMPLE 2 On dissout 950 mg (2,6 millimoles) de chélérythrine et 120 mg (0,634 millimole) de thiophosphoramide dans 50 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore le mélange obtenu par le charbon actif et on élimine le solvant. On lave s igneusement à l'éther le résidu seche pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. On obtient 300 mg de thiophosphorotri-(N-chélérythrinol)-éthylamide sous forme d'un solide brun.Rendement 28,04 Z en poids de la théorie) 3 moles de chélérythrine + 1 mole de thiophosphoramide Analyse élémentaire : Calculé pour C69H9NO15PS : C 64,48, R 5,40, N 6,54, P 2,41, S 2,49 Z Trouvé : C 64,92, 65,17 H 5,37, 5,35 N 6,22, 5,69 P 2,37, 2,49 Z S 2,35, 2,10 Z F. 65-750C Trouvé après recristallisation dans l'éther : C 62,69 H 5,37 N 6,95 F. 75-790C (3.1). EXEMPLE 3 On fait bouillir pendant 2 h 50 mg (0,15 millimole) de coptisine et gO mg (0,48 millimole) de thiophosphoramide dans 70 ml de dioxanne anhydre dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore le melange obtenu par le charbon actif et on élimine le solvant sous 10 mmHg. On lave à l'éther et au chloroforme le résidu séché et on obtient 27 mg de thiophosphoro-di-(éthylèneimido)-N-berbérinoléthylamide sous forme d'une substance cristalline jaune blanchatre. Rendement 22,5 % de la théorie. Analyse élémentaire Calculé pour C25H27N6O5PS : C 57,02 H 5,16 N 10,64 P 5,88 S 6,08 % Trouvé : C 56,98 H 5,11 N 10,37 P 5,64 S 6,00 % EXEMPLE 4 On fait bouillir pendant 2 h 300 mg (0,709 millimole) de L-spartéine et 105 mg (0,555 millimole) de thiophosphoramide dans 21 ml de benzène dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On élimine le solvant. On lave soigneusement à l'éther le résidu séché pour éliminer les substances de depart n'ayant pas réagi. On obtient 20 mg d'une résine jaune. Rendement 4,94X en poids de la théorie. 1 mole de L-spartéine + 2 moles de thiophosphoramide Analyse élémentaire Trouvé C 40,89 H 6,51 N 9,99 S 9,66 Z EXEMPLE 5 On fait bouillir pendant 2 h 300 mg (0,709 millimole) de L-sparteine et 50Q mg (1,791 millimole) de N,N-bis-(2-chloroéthyl)-N',O- propylènephosphorodiamidate dans 65 ml de chloroforme dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore le mélange obtenu par le charbon actif et on élimine le solvant. On lave soigneusement à l'éther le résidu séché, pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. On obtient 280 mg d'un solide blanc. Rendement 35 % en poids de la théorie. 1 mole de L-spartéine + 2 moles de N,N-bis-(2-chloro- éthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire Trouvé : C 38,29, 38,24 H 7,01, 7,01 N 8,76, 8,74 P 8,41, 8,52 % Produit soluble dans le méthanol, F. 37 0C. EXEMPLE 6 On dissout I g d'alcaloïdes totaux de Chélidonium maius (poids moléculaire moyen 353,67) et 1 g de N,N-bis-(2-chloroéthyl)-N',O- propylènephosphorodiamidate dans 50 ml de chloroforme et on fait bouillir pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore par le charbon actif le produit obténu et on élimine le solvant. On lave soigneusement à l'éther le résidu séché pour éliminer les produits de départ n'ayant pas réagi. On obtient 300 mg de produit final solide brun clair. Rendement 15 % en poids ; F. 60-65 C, 156-1600C. (1-) 1 mole d'alcalotdes totaux de Chelidonium maius + 1 mole de N,N-bis-(2-chloroéthyl)-N',O-propylène- phosphorodiamidate Analyse élémentaire : Calculé : N 6,64 P 4,89 C1 11,20 % Trouvé : C 48,70, 48,46 ;H 5,34, 3,58; N 5,71, 5,74; P 3,95, C1 19,06 7. EXEMPLE 7 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 6 avec 2500 mg (7,15 millimoles) de sanguinarine (F. 267 C) et 3230 mg (11,57 millimoles) de N,N-bis-(2-chloroéthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate. On obtient 1090 mg de produit final solide brun. Rendement 33,74 7. en poids ; F. 274-276 C. (1-1)1 mole de sanguinarine + 1 mole de N,N-bis-(2-chloroéthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire Calculé pour C27H32N308PC12 : C 51,60 R 5,13 N 6,69 P 4,93 C1 11,29 % Trouvé : C 50,1, 50,3 H 5,10, 5,12 N 6,51, 6,47 P 4,81, 4,72 % C1 14,2, 13,8 % EXEMPLE 8 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 6 avec 2580 mg (7,30 millimoles) de chélidonine et 1550 mg (5,55 millimoles) de N)N-bis-(fi-chloroethyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate. On obtient 2300 mg de produit final cristallin jaunâtre. Rendement : 55,69 Z en poids ; F. 270-274 C. (1-1) 1 mole de chélidonine + 1 mole de N,N-bis-(ss-chloro- éthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire : Calculé pour C67H74N5O18PCl2 C 49,85 H 5,88 N 6,45 P 4,76 C1 10?90 Z Trouvé : C 50,72, 50,21 H 5,31, 5,24 N 5,41, 5,37 P 3,81, 3,67 Z CI 7,20, 7,35 Z EXEMPLE 9 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 6 avec 500 mg (1,415 millimole) de protopine et 491,66 mg (1,762 millimole) de N,N-bis-(ss-chloroéthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate On obtient 610 mg de produit final cristallin jaunatre. Rendement 61,513 % ; F. 239-240 C. (2-1) 2 moles de protopine + 1 mole de N,N-bis-(ss-chloro- éthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire Calculé pour C47H55N 013PC12 : C 55,24 H 5,81 N 5,48 P 3,03 C1 6,93 Z Trouvé : C 56,14, 55,89 K 5,25, 5,22 N 4,85, 4,69 P 2,98, 2,95 Z C1 9,10, 8,21 70 EXEMPLE 10 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 6 avec 650 mg (1,779 millimole) de chélérythrine et 491,6 mg (1,762 millimole) de N,N-bis-(ss-chloroéthyl)-N',0-propylènephosphorodiamidate. On obtient 520 mg d'un solide brun. Rendement 45,547 % en poids ; F. 185-190 C. (1-1) 1 mole de chélérythrine + 1 mole de N,N-bis-(ss- chloroéthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire Calculé pour C28R36N3O8PC12 : C 52,18 H 5,63 N 6,51 P 4,80 C1 11,0 % Trouvé : C 50,98, 51,67 H 5,24, 5,31 N 6,06, 6,22 P 4,95 C1 13,10 % EXEMPLE 11 On effectue la reaction de manière analogue à l'exemple 6 avec 700 mg (1,895 millimole) d'allokryptopine et 566,6 mg (2,03 millimoles) de N,N-bis-(ss-chloroethyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate. On obtient 650 mg de produit final cristallin jaunâtre. Rendement 51,31 Z en poids ; F. 155-16O0C. (2-1) 2 moles d'allokryptopine + 1 mole de N,N-bis-(ss- chloroéthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire Calculé pour C49H63N4013PC12 : C 57,81 H 6,23 N 5,50 P 3,04 C1 6,96 % Trouvé : C 58,25, 54,84 H 6,27, 6,16 N 5,40, 5,62 P 2,53, 2,51 % C1 7,41, 5,26 % EXEMPLE 12 On fait réagir 50 mg (0,156 millimole) de coptisine et 150 mg (0,537 millimole) de N,N-bis-(ss-chloroéthyl)-N',O-propylènephosphoro- diamidate. On obtient 23 mg d'un produit final cristallin blanc. Rendement 11,5 Z en poids. (2-1) 2 moles de coptisine + 1 mole de N,N-bis-(ss-chloro- éthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire Calculé pour C45H75N4PC12011 : C 58,76 R 4,93 N 6,09 P 3,36 Cl 7,70% Trouvé : C 58,52 H 4,79 N 6,00 P 3,11 Cl 7,98 % EXEMPLE 13 On dissout 70 mg (0,175 millimole) de colchicine et 45 mg (0,237 millimole) de thiophosphoramide dans 20 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballbn muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore au charbon actif le mélange obtenu et on élimine le solvant. On lave soigneusement à l'éther le résidu séché pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. On obtient 5,2 mg de thiophosphoro-bis-(ethylène- imido) -N-colchieinoléthylamide sous forme d'un solide jaunatre. Rendement 45,217 Z en poids de la théorie. (1-1) 1 mole de colchicine + 1 mole de thiophosphoramide Analyse élémentaire Calculé pour C28H37N4O6PS : C 57,13 H 6,33 N 9,51 P 5,26 S 5,44 Z Trouvé : C 57,23, 57,14 H 6,38, 6,31 N 9,59 9,48 P 6,00, 5,70 Z S 6,01, 5,69 % EXEMPLE 14 On dissout 60 mg (0,15 millimole) de colchicine et 150 mg (0,54 millimole) de N,N-bis-(ss-chloroéthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate dans 25 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On decolore au charbon actif le mélange obtenu et on élimine le solvant. On lave soigneusement à l'éther le résidu séché pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. Dn obtient 90 mg d'un produit final cristallin blanc.Rendement 42,86 N. en poids ; fraction soluble dans l'éther ; F. 39-41 C. (1-1)1 mole de colchicine + 1 mole de N,N-bis-(ss-chloro- éthyl)-N',O-propylènephosphorodiamidate Analyse élémentaire Calculé pour C29R42N3PC1209 ; C 51,32 H 6,23 N 6,19 P 4,59 C1 10,44 % Trouve : C 51,10 H 6,20 N 6,14 P 4,09 C1 11,36 % EXEMPLE 15 On dissout 400 mg de sulfate de L-spartéine dans 25 ml dleau distillee et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On lave soigneusement le résidu séché par l'éther et par le chloroforme. On obtient 1300 mg d'un produit final cristallin blanc. Rendement 93 % en poids de la theorie ; F.y 2400C (décomposition). Le spectre IR est représenté dans les figures 1 (2,5-8,0 p) et 2 (5,0-16,0 ) du dessin annexe Analyse élémentaire Trouvé : C 19,85 H 4,34 N 11,43 % Fraction soluble dans CHCî3 Fraction soluble dans CHCî et dans H20 3 C 55,04 69,71 H 8,15 9,85 N 11,72 10,86 F. 275 C EXEMPLE 16 On fait réagir 700 mg d'alcaloïdes totaux (poids moléculaire 353,67) de Chélidonium maius et 250 mg de 5-fluorouracile sous forme du sel de tris-(hydroxyméthyl) -aminométhane. On obtient 190 mg d'un produit final cristallin brun doré. Rendement 20 % en poids de la théorie. Analyse élémentaire Trouvé : C 29,24 H 2,51 N 12,87 Z F. 185-220 C. EXEMPLE 17 On fait reagir 700 mg de chlorhydrate de chélidonine et 250 mg de 5-fluorouracile sous forme du sel de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane. On obtient 250 mg d'un produit final cristallin jaunatre. Rendement 26,3 Z de la théorie) Analyse élémentaire Trouvé : C 37,99 H 3,31 N 8,01 Z Fraction soluble dans CHCl3 : C 56,04 H 4,78 N 3,18 Z F. 118-119 C. EXEMPLE 18 On fait réagir 500 mg de protopine et 250 mg de 5-fluorouracile sous forme du sel de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane. On obtient 480 mg d'un produit final cristallin blanc. Rendement 64 7. en poids de la théorie. Analyse élémentaire Trouve : C 35,57 H 2,88 N 11,04 % Soluble dans CHCl3 : C 59,11 H 4,98 N 4,38 % F. 195-197 C. EXEMPLE 19 On fait réagir 100 mg de désacétyl-N-méthylcolchinine et 250 mg de 5-fluorouracile sous forme du sel de tris-(hydroxyméthyl)-amino méthane. On obtient 340 mg d'un produit final cristallin rose. Rendement : 97 Z en poids de la théorie. Analyse élémentaire Trouvé : C 21,25 H 2,02 N 11,60 Z F. 2750C. EXEMPLE 20 On dissout 750 mg de 5-fluorouracile sous forme du sel de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane et 1650 mg de chlorhydrate de sanguinarine dans 25 ml d'eau distillée et on fait bouillir- le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On évapore le mélange de réaction et on lave soigneusement le résidu séché à l'éther et au chloroforme. On obtient 850 mg d'un produit cristallin gris que l'on traite par l'eau. On obtient A) par évaporation de la solution chloroformique, un compose donnant l'analyse suivante C 62,77 H 4,48 N 3,58 % - F. 107 C B) par évaporation de la solution aqueuse un composé donnant l'analyse suivante C 32,64 H 5,58 N 13,4 % - F. 1350C; 23O0C. C) un résidu insoluble dans le chloroforme et dans l'eau donnant l'analyse suivante C 36,23 H 5,33 N 11,33 Z EXEMPLE 21 On dissout 750 mg de 5-fluorouracile sous forme du sel de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane et 1750 mg de chélérythrine dans 25 ml d'eau distillée et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On lave soigneusement le résidu séché à l'éther et au chloroforme. On obtient 1400 mg d'un produit cristallin foncé, que l'on traite par l'eau. On obtient les fractions suivantes A) produit soluble dans le chloroforme Analyse élémentaire : trouvé : C 67,1 H 4,74 N 4,02 Z F. 1800C B) produit soluble dans l'eau Analyse-elementaire : trouvé : C 37,41 H 6,54 N 14,83 Z EXEMPLE 22 On dissout 750 mg de 5-fluorouracile sous forme du sel de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane et 1800 mg de chlorhydrate de berbérine dans 35 ml d'eau distillée et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On lave soigneusement le résidu séché par l'éther et le chloroforme puis par l'eau. -On obtient les fractions suivantes A) produit soluble dans l'eau: Analyse élémentaire trouvé : C 36,77 H 6,68 N 10,78 Z F. 116-118 C B) produit insoluble Analyse élémentaire : trouvé : C 53,81 H 4,87 N 3,16 % F. 198-2000C C) produit soluble dans le chloroforme et dans l'eau: Analyse élémentaire : trouvé : C 36,03 H 6,48 N 11,85 Z D) produit soluble seulement dans le chloroforme Analyse élémentaire : trouvé : C 48,53 H 7,7 N 7,4 Z F. 125-127 C EXEMPLES 23 à 33 Dans ces exemples, on procède comme décrit plus haut on indique dans ce qui suit les réactifs et le solvant. Les proportions concernent les rapports dans lesquels les composés ont réagi, d'après l'analyse élémentaire. 23 190 mg d'aconitine et 45 mg de triéthylènethiophosphoramide 'Thiotepa") dans 20 ml de chloroforme. 2:1 cristauxblancs, F. 197-200 C Analyse élémentaire : trouvé : C 60,30 H 7,22 N 4,38 P 2,09 S 2,16 Z 1:1 cristaux jaunes, F. 210-2110C Analyse élémentaire : trouvé : C 57,54 H 7,12 N 6,71 P 3,6 S 3,73 Z aiguilles, F. 190-192 C Analyse élémentaire : trouvé : C 54,83 H 6,98 N 8,74 % 24 130 mg de brucine et 45 mg de Thiotepa dans 11 ml de chloroforme. 3:1 F 245-2460C Analyse élémentaire trouvé : C 47,98 H 6,57 N 9,08 P 2,2 S 2,23 % cristaux blancs, F. 231-233 C Analyse élémentaire trouvé : C 50,17 H 5,54 N 8,44 P 2,85 Z cristaux incolores, F. 240-243 C Analyse élémentaire : trouvé : C 48,22 H 5,33 N 7,91 P 3,25 % 25 150 mg de cinchonine et 45 mg de Thiotepa dans 12 ml de chloroforme. F. 240-258 C Analyse élémentaire trouvé : C 55,01 H 6,85 N 16,28 P 9,03 S 9,47 F. 45-46 C Analyse élémentaire trouvé : C 45,73 R 6,64 N 19,21 P 12,73 % 26 320 mg de narcotine et 45 mg de Thiotepa dans 10 ml de chloroforme. 1:1 F. 225-2260C Analyse élémentaire : Trouvé : C 55,34 H 5,69 N 9,52 P 4,98 S 5,29 % 27 180 mg de vératrine et 45 mg de Thiotepa dans 9 ml de chloroforme 1:1 F. 116-120 C Analyse élémentaire : trouvé : C 57,02 H 7,91 N 6,98 P 3,8 S 4,0 % F. 108-120 C Analyse élémentaire trouvé : C 56,72 K 7,50 N 5,79 P 3,25 % F. 104-1060C Analyse élémentaire trouve : C 53,40 H 6,82 N 5,41 P 2,65 % 28 200 mg de chlorhydrate de pilocarpine et 50 mg de méthotrexate de Na, ou N-{p- benzoyl}-glutamate, dans 7,5 ml d'eau. Réaction à la température ambiante. Analyse élémentaire trouvé : C 53,61 H 6,76 N 12,28 Z ; F. 175-1800C, C 52,22 H 6,70 N 12,22 % ; F. 147-157 C, soluble dans le chloroforme, C 48,72 H 6,41 N 10,49 Z ; F. 189-1970C, soluble dans l'eau C 50,77 H 6,24 N 10,56 % ; f. 147-167 C, soluble dans l'éther. 29 700 mg de curine et 500 mg d'Endoxan dans 15 ml de chloroforme. 1:2 Analyse élémentaire trouvé : C 53,06 H 6,20 N 7,06 P 5,3 Cl 11,67 % ; F. 268-2700C. 30 360 mg de narcotine et 500 mg d'Endoxan dans 9 ml de chloroforme. Analyse élémentaire : trouvé : C 47,50 H 5,67 N 6,86 P 5,96 Cl 14,51 Z ; F. 143 C, soluble dans le chloroforme trouvé : C 46,02 H 5,52 N 7,14 P 6,11 C1 16,02 % ; F. 780C, soluble dans l'éther. 31 100 mg de chlorhydrate de chélidonine et 50 mg de méthotrexate dans 7 ml d'eau. On fait bouillir pendant 3 h et on sépare le précipité par filtration. Analyse élémentaire trouvé : C 59,86 K 5,16 N 5,13 % ; F. 260-265 C. 32 60 mg de protopine et 45 mg de Thiotepa dans 12 ml de chloroforme. Rendement 36 mg = 34,3 % de la théorie. Analyse élémentaire trouvé : C 44,72 H 6,30 N 17,77 P 14,04 S 12,71 ; F. 45-470C 33 50 mg d'allotryptopine et 45 mg de Thiotepa dans 9 ml de chloroforme. Rendement 32 mg = 33,7 % de la theorie. Analyse élémentaire trouvé: C 45,22 H 6,36 N 17,42 %; F. 85-86 C, C 57,11 H 6,28 N 10,69 Z ; F. 115-ll80C, aiguilles. EXEMPLE 34 On dissout 80 mg (0,22 millimole) de chélidonine et 40 mg (0,12 millimole) de Djpinum, ou 1,4-bis-[N,N-(diéthylène)-phosphoramido]- pipérazine, dans 12 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore au charbon actif le mélange obtenu et on lave soigneusement le résidu par ltéther pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. On obtient 30 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé pour C92H108N10P2O26 : C 60,32 H 5,94 N 7,64 P 3,38 % Trouvé: C 61,11 H 5,92 N 7,18 P 3,29 Z EXEMPLE 35 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 1 avec 80 mg (0,22 minimoles de chélérythrine et 40 mg (0,12 millimole) de Dipinum. On obtient 32 mg de produit final. Analyse élémentaire Calculé pour C96H100N10P2O22 : C 63,78 H 5,57 N 7,74 P 3,42 % Trouvé : C 62,15 H 5,12 N 7,08 P 3,02 % EXEMPLE 36 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 34 avec 80 mg (0,23 millimole) de sanguinarine et 40 mg (0,12 millimole de Dipinum. On obtient 36 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé pour C92R84N10P2022 : C 63,37 H 4,85 N8,03 P 3,55 % Trouvé : C 63,34 R 4,81 N 8,10 P 3,21 Z EXEMPLE 37 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 34 avec 120 mg (0,34 millimole) d'alcaloïdes totaux de Chélidonium majus L (poids moléculaire-moyen 353) et 40 mg (0,12 millimole) de Dipinum. On obtient 27 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé : N 69,33 P 30,66 % Trouvé : N 67,03 P 28,92 % EXEMPLE 38 On dissout 120 mg (0,32 millimole) de chélidonine et 70 mg (0,18 millimole) de Thiodipinum dans 12 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore au charbon actif le mélange obtenu et on élimine le solvant. On lave soigneusement à l'éther le résidu séché pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. On obtient 36 mg de produit final. Analyse élémentaire Calculé pour C92H108N10P2S2O24 : C 59,28 H 5,84 N 7,51 P 3,32 S 3,44 % Trouvé : C 59,02 H 5,79 N 7,27 P 3,03 S 3,01 Z EXEMPLE 39 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 5 avec 120 mg (0,33 millimole) de chélérythrine et 70 mg (0,18 millimole) de Thiodipinum. On obtient 49 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé pour C96H100N10P2S2O20 : C 62,66 H 5,47 N 7,61 P 3,36 S 3,48 % Trouvé: C 61,87 H 5,12 N 7,36 P 3,04 S 3,17 % EXEMPLE 40 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 5 avec 120 mg (0,34 millimole) de sanguinarine et 70 mg (0,18 millimole) de Thiodipinum. On obtient 31 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé pour C92H84N10P2S2O20 : C 62,22 R 4,76 N 7,88 P 3,48 S 3,61 % Trouvé : C 62,02 H 4,71 N 7,80 P 3,37 S 3,52 % EXEMPLE 41 On effectue la réaction de manière analogue 9 l'exemple 5 avec 160 mg (0,45 millimole) d'alcalotdes totaux de Cheîidonium majus L (poids moléculaire moyen 353) et 70 mg de Thiodipinum. On obtient 25 mg de produit final Analyse élémentaire Calculé : N 52,62 P 23,27 S 24,09 % Trouvé : N 50,16 P 20,97 S 21,99 % EXEMPLE 42 On dissout 120 mg (0,32 millimole) de chélidonine et 96 mg (0,41 millimole) de Benzétéphum dans 12 ml de chloroforme et on fait bouillir pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux; On décolore au charbon actif le produit obtenu et on élimine le solvant.On lave soigneusement le résidu séché par ltéther pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. On obtient 37 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé pour C51H56N5PO13 : C 62,63 H 5,77 N 7,16 P 3,16 Z Trouvé : C 62,12 H 5,69 N 6,98 P 2,97 % EXEMPLE 43 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 9 avec 120 mg (0,33 mole) de chélérythrine et 96 mg (0,41 millimole) de Benzé- téphum. On obtient 42 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé pour C53H52N5POll : C 65,89 H 5,42 N 7,24 P 3,20 % Trouvé : C 64,71 H 5,09 N 6,92 P 2,96 % EXEMPLE 44 On effectue la réaction de manière analogue a l'exemple 9 avec 120 mg (0,34 34 millimole). de sanguinarine et 96 mg (0,41 millimole) de Benzétéphum. On obtient 49 mg de-produit final. Analyse élémentaire Calculé pour C51H74N5PO11 : C 63,53 H 7,73 N 7,26 P 3,21 % Trouvé : C 62,17 H 7,07 N 7,01. P 2,99 Z EXEMPLE 45 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 9 avec 170 mg (0,48 millimole) d'alcaloïdes totaux de Chélidonium majus -L (poids moléculaire moyen 3533 et 96 mg (0,41 millimole) de Benzétéphum. On obtient 21 mg de produit final. Analyse élémentaire Calculé: N 69,33 % P 30,66 % Trouvé : N 67,49 % P 28,87 % EXEMPLE 46 On dissout 40 mg (0,107 millimole) de chélidonine et 20 mg (0,086 millimole) de triamciquone (1,2,4-triaziridinobenzoquinone) dans 12 ml de chloroforme et on fait bouillir pendant 2 h dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore au charbon actif le produit obtenu et on élimine le solvant. On lave soigneusement à l'éther le résidu séché pour éliminer les substances de départ n'ayant pas réagi. On obtient 18 mg de produit final. Analyse élémentaire Calculé pour C72R76N6020 : C 64,27 % H 5,69 Z N 6,24 % Trouvé : C 64,20 Z H 5,65 % N 6,10 Z On peut aussi effectuer la réaction avec d'autres solvants, par exemple le benzène. EXEMPLE 47 On effectue la réaction comme à l'exemple 15 avec 40 mg (0,114 millimole) de chélérythrine et 20 mg (0,086 millimole) de Triamcichon. Onobtient 16 mg de produit final. Analyse élémentaire Calculé pour Cj5H70N6017 : C = 67,86%; H = 5,31% ; N= 6,33% Trouvé : C = 67,12% ; H - 5,12% ; N = 5,98%. EXEMPLE 48 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 15 avec 40 mg (0,114 millimole) de sanguinarine et 20 mg (0,086 millimole) de Triamcichon.On obtient 17 mg de produit final. Analyse élémentaire : Calculé pour C72H58N6O17 : C = 67,59% ; H = 4,56% ; N = 6,56% Trouvé : C = 67,10% ; H = 4,49% ; N = 5,47%. EXEMPLE 49 On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 35 avec 40 mg (0,113 millimole) d'alcanotdes totaux de grand chélidoine (poids moléculaire moyen : 353) et 20 mg (0,086 millimole) de Triamcichon. On obtient 18 mg de produit final. Analyse élémentaire : N (%) Calculé : 6,51 Trouvé: 6,12 EXEMPLE 50 150 mg de narcéine C23H27NO8 35 mg de Thiotepa C6H12N3PS 12 ml de chloroforme. Analyse élémentaire Calculé pour 3 moles de C23H27NO8,3 R20 + 1 mole- de C6H12N3PS = C75H111N6O33PS C = 53,37% ; H = 6,62% ; N = 4,97% ; P = 1,83% ; S = 1,89% Trouvé : C = 53,7 Z ; H = 5,70% ; N = 4,00% ; P = 2,35% ; S = 2,7% C = 53,31% ; H = 6,60% ; N = 4,81% ; P = 1,57% C = 57,39%; H = 4,88% ; N = 3,38% ; P = 3,49%. EXEMPLE 51 250 mg de pilocarpine C11H16N2O2 45 mg de Thiotepa C6H12N3PS 10 ml de chloroforme Analyse élémentaire : Calculé pour 3 moles de C11H16N2O2 + 1 mole de C6H12N3PS = C39N60N9O6PS C = 57,55% ; H = 7,43%; N = 15,48% ; P = 3,80% ; S = 3,93% Trouvé : C - 57,48% ; H = 7,39% ; N = 15,12% ; P 1 3,74% ; S P 3,5% C = 55,86% ; H = 7,50% ; N = 13,35% ; P = 1,54%. EXEMPLE 52 180 mg de bromhydrate de scopolamine C17H22BrNO4 45 mg de Thiotepa C6H12N2PS 12 ml de chloroforme. Analyse élémentaire : Trouvé = C = 37,26% ; H = 5,05% ; N = 5,81% ; P = 3,15% EXEMPLE 53 9 mg (0,036 millimole) d'ellipticine 15 mg (0,079 millimole) de Thiotepa On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 1 ; on utilise le chloroforme comme solvant organique. Analyse élémentaire Trouvé : C = 70,21% ; H = 5,67% ; N = 13,64%. EXEMPLE 54 7 mg (0,021 millimole) de stylopine 15 mg (0,079 millimole) de Thiotepa. On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 1 en utilisant le chloroforme comme solvant organique. On obtient un produit blanc jaunâtre. Analyse élémentaire : Trouvé : C = 56,17% ; H = 5,52% ; N = 10,98% EXEMPLE 55 7 mg (0,006 millimole) de chélidimérine 15 mg (0,079 millimole) de Thiotepa, On effectue la réaction de manière analogue à l'exemple 1 en utilisant le chloroforme comme solvant organique. Analyse élémentaire : Trouvé : C = 66,18% ; H = 4,54% ; N= 6,83%. EXEMPLE 56 On fait bouillir 200 mg (1,029 millimole) de caféine et 45 mg (0,237 millimole) de thiophosphorotriéthylèneimide pendant 4 heures dans 7 ml de chloroforme. On décolore au charbon actif le mélange obtenu et on évapore le solvant. On lave à ltéther le résidu et on obtient 190 mg de thiophosphorotris(N-caféinéthylamide) sous forme d'un produit blanc. F.110-112 C ; 215-216 C ; rapport caféine/thiophosphorotriéthylèneimide = 3 : 1. Analyse élémentaire : Calculé pour C30H42N15PSO6 : C = 46,68% ; H = 5,48% ; N = 27,22% ; P = 4,01% S = 4,15% Trouvé : C = 47,37% ; H = 5,44% ; N = 27,25%: P = 4,02% S = 4,15%. EXEMPLE 57 On fait bouillir 100 mg (0,164 millimole) de réserpine et 90 mg (0,475 millimole) de thiophosphorotriéthylèneimide pendant 2 heures Dans 5 ml de chloroforme. On décolore le mélange obtenu par le charbon actif et on évapore le solvant. On lave à l'éther le résidu et on le recristallise dans le benzène. F. 110-120 C. Rapport réserpine/thiophosphorotriéthylèneimide 2 : 1 ; F. 110-120 C. C72H92N7PS018 Analyse élémentaire : Calculé : C = 61,4g% ; H = 6,59%; N = 6,97% ; P = 2,2%; ; S = 2,27%. Trouvé : C = 59,89% ; H = 6,62% ; N = 6,82%; P = 2,21% ; S = 2,26%. EXEMPLE 58 On fait bouillir 14 mg (0,041 millimole) de coptisine (F.300 ) et 45 mg (0,237 millimole) de thiophosphorotriéthylèneimide pendant 2 heures dans 5 ml de benzène. On décolore le mélange obtenu par le charbon actif et on évapore le solvant. On lave le résidu à l'éther et on obtient 12 mg de thiophosphorobis(éthylèneimido)-N-coptisiéthylamide, sous forme d'un produit brun, F. 44-45 C. Rapport coptisine/thiophosphoroéthylèneimide 1 : 1. C25H27N4PS05 Analyse élémentaire : Calculé : C = 57,02% ; K = 5,16% ; N = 10,64% ; P = 5,88% ; S = 6,08%. Trouvé : C = 55,94% ; H = 5,12%; N = 11,10%; P = 5,89% ; S = 6,10%. EXEMPLE 59 On laisse reposer pendant 2 mois un mélange de 200 mg de chlorhydrate de chélidonine et 1 ml de POCl3 et on recristallise le promit final dans ltéthanol. F.115-120 C. Analyse élémentaire : Trouvé : C = 29-75% ; H = 4,41% ; N = 1,69%. EXEMPLE 60 On laisse reposer pendant 2 mois un mélange de 100 mg de chlorhydrate de chélidonine et 1 ml de PSCl3. F. 60-62 C. Analyse élémentaire Trouvé : C = 18,12% ; H = 4,24% ; N = 1,01%. On fait réagir des composés d'alcanoïdesqui peuvent éventuellement avoir eux-mêmes une activité carcinostatique, avec d'autres agents carcinostatiques ou d'autres substances organiques azotées et on transforme le produit obtenu en un sel utilisable en pharmacie. On citera à titre d'exemples d'alcalotdes : les alcaloïdes de la série de la bisbenzylisoquinoléine, les alcaloïdes de la série de l'aporphine-benzylisoquinoléine, les alcaloïdes de la série de l'iboga, les alcaloïdes de la série de l'indole-indoline, les alcaloses de la série de la trobolone, les alcaloïdes de la série de l'isoquinoléine, les alcaloses de la série de l'indole-isoquinoléine, les alcaloïdes de la série de l'indole, les alcaloïdes de la série de la quinoléine-indolizidine, les alcaloïdes de la série de la pyrroline, les alcaloses de la série de la pyrrolizidine, les alcaloses de la série de l'acridine, les alcaloïdes de la série de la phénantroindolizidine, les alcaloses de la série de l'imidazole, les alca loties de la série de la quinolizidine, les alcaloïdes de la série de la quinazolone, les alcaloïdes de la série de la benzazépine, les alcaloïdes de la série des stéroSdes, les diaminoamides aliphatiques et d'autres alcaloïdes. EXEMPLE 61 On dissout 20 mg de sulfate de vincaleucoblastine (sulfate de vinbiastine) et 45 mg de thiophosphoramide (Thiotepa) dans 7 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange pendant 2 heures dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux; on filtre le mélange encore chaud et on laisse reposer jusqu'à ce que le chloroforme soit totalement évaporé. On lave ;oigneusement le résidu séché par l'éther puis par le benzène et ensuite à nouveau par l'éther. On dissout le résidu dans 1 ml de chloroforme et on précipite des cristaux en ajoutant goutte à goutte de l'éther. On sépare les cristaux par filtration et on les lave soigneusement au benzène et à l'éther. On obtient 12 mg d'un produit final cristallin blanc. Rendement : 18,48% en poids. F. 245-250 C. Coloration et décomposition à 320-3300 C; Analyse élémentaire Trouvé : C = 55,11% ; H = 6,51Z ; N = 8,76% ; P = 2,74%. Calculé pour C52H74N7O14PS2 C = 55,8%; H = 6,66% ; N = 8,76; ; P = 2,76%. On fait réagir 1 mole de vincaleucoblastine avec n mole de thiophosphoramide (n = 1,2,3,4). On recristallise dans le benzène, F. 155-156 C, Analyse C = 58,36 ; H = 6,62 ; N = 7,37%. EXEMPLE 62 On dissout 70 mg de curine et 45 mg de thiophosphoramide dans 12 ml de chloroforme et on fait bouillir le mélange pendant 2 heures dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux. On décolore ensuite le mélange par le charbon actif, on filtre à chaud et on élimine le solvant. On lave soigneusement le résidu séché par l'éther pour éliminer le Thiotepa n'ayant pas réagi. Après décantation de l'éther, on dissout le résidu dans le benzène et on le recristallise. On obtient 22 mg de thiophosphorotris-(N-curine)-éthylamide sous forme d'une substance cristallisée blanc jaunâfre. Rendement : 19,13% en poids. F. 165-172 C. Analyse élémentaire : Soluble dans le benzène Trouvé : C = 68,96% ; H = 6,34%; N = 6,27% ; P = 1,79% ; S = 1,63% Calculé pour C114H126N9O18PS C = 69,36% ; H = 6,38% ; N = 6,38% ; P = 1,57% ; S = 1,62%. Soluble dans le chloroforme ; F. 220-231 C ; 265-270 C Trouvé ; C = 64,28% ; H = 6,16% ; N = 6,77% ; P = 2,39% ; S = 2,41% ; S = 2,42% ; Cl = 1,30%. Soluble dans l'éther ; F. 255-262 C Trouvé : C = 56,22% ; H = 6,31% ; N = 10,63%. Soluble dans le méthanol et l'alcool ; F. 256-2600C Trouvé : C = 56,59% ; H = 5,77% ; N = 7,48% ; P = 3,39%. Insoluble ; F. 260-2750C Trouvé : C = 57,27% ; H = 5,83% ; N = 7,74% Soluble dans l'alcool Trouvé : C = 54,07%; H = 5,54% ; N = 6,91% ; P = 3,47Z ; S = 3,36% ; S = 3,35% Cl=1,73%. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois l'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé pour la préparation de nouveaux agents carcinostatiques, caractérisé en ce que l?on fait réagir un alcaloïde, qui peut éventuellement avoir une activité carcinostatique, avec un autre agent carcinostatique, de préférence du groupe des agents alkylants, des antimétabolites et des antibiotiques ainsi que d'autres substances organiques azotées, et on transforme éventuellement le produit obtenu en un sel utilisable en pharmacie, exception faite des bases choisies parmi le thiophosphorotri(N-sanguinarinol)éthylamide, le thiophosphorobis (éthylêneimido)-N-herbérinol-éthylamide ainsi que des dérivés N,N',N"- triéthylène thiophosphoramides des alcaloïdes du grand chélidoine a système condensé dtisoquinoléine 2.Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l1alcalotde utilisé est choisi parmi la coptisine, la stylopine, la berbérine, la protopine, l'allo-kryptopine, la spartéine, la corysamine, la chélidimérine, l'oxysanguinarine, la sanguinarine, la dihydroxysanguinarine, la chélidonine, lthomo-chélidonine, la méthoxychélidonine, la chélérythrine, la chélilutine, la vinblastine, la colchicine,la colchicéine, et la désacétyl-N-méthyl-colchinine. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme autre agent carcinostatique l'un des composés suivants tris(ss-chloroéthyl)amine, cyclophosphamides, triamcichon, chlorambucil, busulfan, nitomine, mannitoi-tris(P-chloroéthyî)amine, améthoptérine, 6-mercaptopurine, 5-fluorouracile, cytosine-arabinoside, vincaleucoblastine, vincristine, podophylline, actinomycine C, actinomycine D, mithramycine, mitomycine C, adriamycine, bléomycine, asparaginase,-ibenzméthycine, dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3. Procedé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de nouveaux dérivés phosphorés d'aîcalotdes répondant a la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou bien R1 et R2 ou R2 et R3 pris ensemble peuvent également représenter un groupe méthylènedioxy ;R et R5 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un groupe benzo ou naphto éventuellement, totalement ou partiellement hydrogéné qui peut à son tour être substitué par des groupes hydroxy, méthoxy ou méthylène- dioxy, R7 est un atome d'hydrogène on bien un système cyclique identique lié par une chaîne CH2-CO-CH2, R6 est un groupe méthyle et les liaisons 1, 2 et/ou 7, 8 peuvent être des liaisons doubles; ou bien R6 et R7 pris ensemble avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont liés forment un système cyclique benzoou naphto,éventuellement partiellement hydro gênés qui peut à son tour autre substitué par des restes méthoxy, oxo, méthyle ou méthylènedioxy, la liaison C-N en position 1, 2 pouvant être absente et R4 et R5 représentent l'hydrogène ;R8 + R9 et R11 + R12 représentent un reste -CH2-CH2- et, lorsque Y = S, X =N et p = 2, R2 est un groupe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-N-CH2-CH2 CH3 ; lorsque Y = S, X = N, n=2, R23 représente un groupe lorsque Y = S, X = 0, n = 1, R est un groupe lorsque Y = O, X = N, n = 1, R est un groupe ; lorsque Y = O, X = N, n = 2, R2 est un groupe et lorsque Y = O, X = O, n = 1, R8 et R9 représentent chacun un reste -CH2-CH2-Cl, R11 est un atome d'hydrogène et R + 12 représentent un groupe -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-; lorsque Y = S, X = N, p = 1, R3 =-CH2-CH2-, à l'exception des bases du thiophospohorotris(N-sanguinarinol)éthylamide, du thiophosphorobis(éthylèneimido) -N-berbérinol-éthylamide ainsi que des dérivés N,N',N"-triéthylènethiophosphoramides, des alcaloses à système condensé isoquinoléine du grand chélidoine, ainsi que leurs sels d'acides utilisables en pharmacie, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir l'alca lotie de formule générale dans laquelle les substituants R1 à R7 sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels, avec un composé de formule générale dans laquelle X, Y, p et les substituants R8 à R sont tels que définis ci-dessus, et on transforme éventuellement le produit de réaction en un sel. 5. Nouveaux composés chimiques, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme agents carcinostatiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 5 et leurs sels utilisables en pharmacie. 7. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 6. 8. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 7.