Brevet FR2390959A1 — publié le 19781215

La présente invention est relative à un médicament comprenant en association un dérivé de la pyrimido-pyrimidine et l'acide acétylsalicylique ou l'un de ses sels dont l'activité se manifeste au niveau des plaquettes Les dérivés de la pyrimido-pyrimidine et en particulier le Bis LSis (hydroxy2 thym) aminol - 2,6 dipipéridino - 4,8 pyrimido %3j4dJ pyrimidine encore appel Dipyridamole sont bien connus. Ces composes ont été utilisés tout d'abord comme vaso-dilatateur périphriqus puis dans le traitement de l'insuffisance circulatoire coronarienne où leur action se manifeste par une augmentation du débit coronarien ce qui permet d'améliorer l'irrigation sanguine et l'apport d'oxygène. Les principales indications thérapeutiques de ce type de composé concernent le traitement de l'insuffisance coronarienne dans l'infarctus du-myocarde ou dans l'angor chronique et le traitement de I'insuffisance cardiaque du coeur sénile. L'utilisation en particulier du dipyridamole dans le traitement des infarctus a eu pour conséquence de développer l'étude des phénomènes provoquant la formation d'une trombose ainsi que sur le moyen permettant soit de la résorber soit de la prévenir. Le phénomène de formation d'un thrombus est bien connu et a été étudié en particulier par W.R. PITNEY, GETON et ARKER. C'est ainsi que la formation du thrombus à partir d'une lésion de l'endothélium vasculaire peut être représentée schématiquement de la façon suivante LES ION DE L'ENDOTHELIUM VASCULAIRE 1 adhésion | | activation de plaquettaire la la coagulation libération d'ADP I I agrégation | | formation de la uettaire thrombine L I agrégation plaquettaire I fibrine irréversible o I thrombus fibrino- la | Les deux processus se déroulent parallèlement pour aboutir dans l'artère à la formation d'un thrombus fibrinoplaquettaire à prédominance plaquettaire qu'on appelle également thrombus blanc se caractérisant par une consommation accrue de plaquettes dont la vie se trouve raccourcie et par des taux de fibrinogène et de plasminogbne inchangés. La relation existant entre le raccourcissement de la durée de la vie des plaquettes et l'apparition d'accidents thrombo-embolique a été établie également par GENTON et HARKER. Le mécanisme d'action sur la plaquette du dipyridamole a été mis en évidence gracie à l'adénosine marquée au carbone 14 qui a montré que le dipyridamole bloquait sélectivement le transport de l'adénosine à travers la membrane plaquettaire sans modification de l'adénosine désaminase plaquettaire. Le dipyridamole inhibe également la phosphodiestérase thrombocytaire et la captation du glucose et de la sérotonine par le thrombocyte. Enfin, à très faible dose, il potentialise l'action inhibitrice de l'adénosine et de la prostaglandine E 1 sur l'agrégation plaquettaire. L'acide acétylsalicylique et ses dérivés sont des substances utilisées depuis longtemps en thérapeutique pour leurs propriétés anti-algiques et antipyrétique. L'action anti-agrégante de l'acide acétylsalicylique a été établie récemment. Son mécanisme d'action se situe essentiellement au niveau de la libération de l'ADP et il inhibe l'enzyme endopéroxydique qui transforme l'acide arachidonique en Prostaglandine E2 et par acétylation des sites protéiques de la membrane plaquettaire, il empêche l'action des agents inducteurs de l'excitation. On a constaté, par ailleurs, que chez un malade présentant un risque important de thrombose il est acquis que sa tunique vasculaire présente déjà des lésions et chaque lésion peut être le point de depart d'un thrombus. De plus, à partir de 11 instant où il se forme dans la lumière vasculaire un amas de plaquettes à la faveur d'une lésion de l'endothélium, le processus se développe en channe jusqu'à la formation du thrombus fibrino-plaquettaire irréversible. Ceci implique la présence de façon continue des principes anti-agrégants dans la circulation ce qui n'est pas le cas pour les formes galéniques classiques soumettant l'organisme à une succession de sur-et de sous-dosages et qui n'assurent que de façon discontinue un taux sanguin thérapeutiquement efficace. Le demandeur a découvert maintenant, ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'action des dérivés de la pyrimido-pyrimidine était potentialisée par les dérivés de l'acide salicylique. On constate, en effet, une amélioration de la réduction de la durée de vie plaquettaire en associant aux dérivés de la pyrimido pyrimidine un dérivé d'acide acétylsalicylique. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique con tenant au moins un dérivé de la pyrimido pyrimidine et de l'acide acétylsalicy lique ou ses sels. D'autres objets de la présente invention résulteront de la description qui suit. Les compositions selon l'invention sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elle contiennent au moin un dérivé de la pyrimido pyrimidine crépon dans k la formule dans laquelle :R1 et R3 désignent indépendamment l'un de l'autre un groupement aminc éventuellement substitué par un radical aicoyle ou hydroxyalcoyle, R2 et R4 désignent indépendamment l'un de l'autre un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alcoyle ou hydroxyalcoyle, l'atome d'azote dudit groupement amino pouvant faire partie d'un hétérocycle à 5 ou 6 chainons comportant, éventuellement, un autre hétéroatome tel que le soufre ou l'oxygene ; et les sels pharmaceutiquement acceptables, de ces composés et de l'acide acétylsalicylique ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les dérivés de la pyrimido pyrimidine plus particulièrement préférés dans les buts de la présente invention, sont ceux dans lesquels R1 et R3 désignent simultanément un groupement amino disubstitué par un groupement hydroxyalcoyle et R2 et R désignent simultanément un groupement pipéridino. Parmi ces composés celui donnant les résultats les plus remarquables est le bis tbis (hydroxy-2 éthyl)aminoJ dipipéridino-4,8 pyrimidoD,4-b7 pyrimidine plus connu sous le nom de Dipyridamole, terme qui sera utilisé dans la suite de la description. Les proportions en composé de formule I et en acide acétylsalicylique ou ses sels peuvent varier entre 1 à 2 et 1 à 15. Les principes actifs des compositions selon la présente invention, sont utilisés sous forme de microgranules qui sont mélangés dans les proportions susindiquées. Selon une mise en oeuvre plus particulièrement préférée de l'invention on conditionne le dipyridamole sous forme d'administration retard. On prépare à cet effet des microgranules d'un diamètre d'environ de 1 mm, comportant essentiellement, trois couches concentriques, la première couche intérieure étant constituée par un excipient inerte, la seconde couche étant constituée par le composé de formule I et la troisième couche extérieure étant constituée par un excipient actif formant une enveloppe insoluble dans l'eau et comprenant des micropores fonctionnant comme une membrane dialysante. Suivant un mode de réalisation avantageux de cette forme retard la couche intérieure d'excipient inerte est formée d'au moins deux composants pris dans le groupe qui comprend le saccharose, l'amidon, l'acide stéarique, le lactose et le talc. La couche extérieure d'excipient actif est forie de préférenc d'au moins deux composants pris dans le groupe comprenant les polymères naturels et/ou synthétiques tels que la gélatine, la gomme arabique, la gomme laque, l'acétophtalate de cellulose, l'éthylcellulose, le polyoxyéthylèneglycol, un copolymère styrène acrylonitrile, la polyvinylpyrrolidone, les polyanères méthacryliques. Une forme de réalisation particulièrement avantageuse de cette forme retard, comprend une couche extérieure d'excipient actif formée d'environ 80 à 90 7. de polyoxyéthylèneglycol, d'environ 5 à 10 % de polymère méthacrylique et d'environ 1 à 5 Z de gomme laque Ces microgranules conformes à l'invantion, sont préparés suivant un procédé essentiellement caractérisé par le fait qu'au cours d'une première étape on prépare des microgranules neutres constitués uniquement par l'excipient inerte, qu'au cours d'une deuxième étape une certaine quantité de ces microgranules neutres est enrobée de principes actifs en plusieurs fois par couches successives et qu'au cours d'une troisième étape les microgranules enrobés de principes actifs sont enrobés en une ou plusieurs fois d'excipients actifs. Les microgranules sont de préférence séchés, tamisés et homogénéisés avant chaque opération d'enrobage. Les microgranules ainsi préparés peuvent ensuite être mélangés à des microgranules neutres non enrcbés dans des proportions voulues afin d'obtenir un titre prédéterminé précis en principes actifs. L'invention a donc également pour objet la nouvelle forme galénique d'administration du dipyridamole et/ou de ses dérivés ayant la structure telle que définie ci-dessus. L'acide acétylsalicylique ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, est également utilisé sous forme de microgranules ayant, de préférence, un diamètre inférieur à 500 microns. Ces microgranules comprennent de préférence un noyau d'acide acétylsalicylique ou de ses sels recouvert d'une enveloppe insoluble dans l'eau présentant des micropores et fonctionnant comme une membrane dialysante. Suivant un mode de réalisation particulierement avantageux de cette nouvelle forme utilisable dans les buts de la présente invention, le microgranule central est composé uniquement d'acide acétylsalicylique ou de pes sels et la couche externe est composée, de préférence, d'éthylcellulose dans une proportion d'environ 1,5 99 du poids total de microgranules. Le choix chimique de la membrane ainsi que sa surface qui est fonction du diamètre du microgranule de la dimension des pores, ont été déterminés pour obtenir une dialyse débutant 20 mn après l'absorption et assurant environ 50 Z de la libération de l'acide acétylsalicylique en une heure. Ces microgranules utilisés selon l'invention peuvent Entre préparés suivant un procédé essentiellement caractérisd par le fait que dans une première étape on produit des microgranules B partir d'un mélange a 3 phases non mictbluz comportant une phase liquide, une phase acide acétylsalicylique et une phase éthylcellulose qu'on dépose dans une deuxième étape de l'éthylcellulose sur l'acide acétylsalicylique ou sels et qu'on solidifie dans une troisième étape, la membrane d'éthylcellulose. Les microgranules ainsi préparés sont mélanges suivant des procédés connus en vue de préparer des formes galéniques pouvant se présenter sous forme de gélules, de comprimés, de suppositoires, de sirop, de granulés ou de poudre. Les formes galéniques adoptées pour les composés de formule I et l'acide acétylsalicylique ou ses sels permettent d'éviter en ce qui concerne les composés de formule I et, en particulier, le dipyridamole un pic plasmatique important et donc d'assurer un taux sanguin efficace et prolongé. On supprime ainsi les céphalées intenses provoquées par l'absorption des dérivés de formule I et, en particulier, du dipyridamole sous une forme non retard. La forme galénique adoptée pour l'acide acétylsalicylique ou sels dans des compositions suivant la présente invention entraine une meilleure tolérance, essentielle, du fait que les compositions selon l'invention, devront être administrées pendant de longues périodes de temps et que l'action de ces composés sur les muqueuses stomacales et intestinales pourrait avoir des effets néfastes.On amis, en effet, en évidence une particule non dissoute d'acide acétylsalicylique au centre de la zone nécro hémorragique sur la muqueuse gastrique. Un effet epithéliolytique entraînant une desquamation rapide en une demi heure a été montré par les travaux de gastrocopistes. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant la limiter. EXEMPLE 1 Préparation du microgranule de dipyridamole On granule de l'amidon, du sucre et de l'acide stéarique, puis on tamise et on place les grains dans une turbine que l'on fait tourner longuement de manière à rendre les grains bien Sphdriques. On tamise à nouveau et on sèche à l'étuve. On prélève une certaine quantité de ces microgranules, on les mouille avec de l'alcool éthylique puis on les enrobe en turbine avec le Dipyridamole. On ajoute une petite quantité de talc et de l'acide stéarique pour faciliter l'en- robage. Les grains sont ensuite séchés dans une étuve à ventilation. Cette opération d'enrobage est recommencée plusieurs fois par couches successives avec tamisage et séchage en étuve à ventilation entre chaque couche. Lorsque l'enrobage par le Dipyridamole est terminé on pulvérise une solution de gomme laque, de polyoxyéthylène glycol et de polymère méthacrylique. Les microgranules sont séchés ensuite pendant 2 à 4 jours dans une étuve à ventilation. On procède ensuite au titrage en Dipyridamole, des microgranules actifs et on incorpore en mélangeant soigneusement, pour ne pas altérer l'enrobage, 18 quantité nécessaire de granules neutres non enrobés pour arriver b un titre final du mélange de 400 à 450 milligrammes de Dipyridamole par gramme de microgranulçs. Les microgranules neutres sont préparées suivant des procédés du type susdéfini en utilisant du saccharose, de l'amidon, de l'acide stéarique et des adjuvants de fabrication tels que l'eau distillée, l'éthanol à 96 , l'acétone. EXEMPLE 2 Préparation des microgranules d'acide acétylsalicylique. On réalise un mélange de 3 phases chimiques non miscibles comprenant du cyclohexane, de l'acide acétylsalicylique, de l'éthyîcellulose. L'éthylcellulose se dépose autour de l'acide acétylsalicylique par absorption à l'interface acide acétylsalicylique/cyclohexane. Le dépôt se continue par la réduction de l'énergie libre à l'interface dcl à la diminution de la quantité d'éthylcellulose et forme une membrane. La membrane est fixée par un chauffage qui provoque une polymérisation de l'éthylcellulose, EXEMPLE 3 Détermination de la dimension des pores de la membrane dialysante. Le principe de fonctionnement de l'enveloppe formant la membrane dialysante est le suiVant : dans un premier temps le milieu extérieur passe à travers la membrane puis dans un deuxième temps il se produit une dilution et une solubilisation du principe actif formant la couche intermédiaire et enfin dans un troisième temps la solution ainsi obtenue passe à travers la membrane. I1 en résulte qu'en choisissant la grosseur des microgranules, la constitution physicochimique de la membrane, les caractéristiques chimiques des constituants de l'excipient actif, la surface de la membrane ainsi que le diamètre des micropores, on obtient la vitesse de passage désirée du dipyridamole à travers la membrane, on peut ainsi programmer la libération du principe actif dans le temps. La dimension des pores de l'enveloppe extérieure constituée par l'excipient actif est choisie de manière à assurer la libération du dipyridamole conformément au schéma ci-après 1 heure libération entre 50 et 60 X 2ème heure superieure à 75 Z 4ème heure libération supérieure à 90 Z. Ces contrôles sont effectués dans des conditions bien déterminées reprodui sant les conditions rencontrées dans l'organisme. Ainsi la libération de la première heure est testée avec un suc gastrique artificiel à pH 5 et au terme de la première heure le suc gastrique est remplacé et les microgranules sont plongés dans un suc intestinal artificiel à pH 7,2. Chaque fabrication de microgranules est constamment contralée et l'enrobage modifié en conséquence. L'appareil utilisé permet de maintenir une agitation constant et une température comprise entre 36150C et 37,50C Pour l'acide acétylsalicylique la dimension des pores de la membrane dialysante est choisie de manière à assurer une libération du principe actif supérieure à 50 Z au bout d'une heure avec une demi heure de contact en milieu gastrique artificiel à pH5 suivie d'une demi heure de contact en milieu intestinal artificiel à pH 7,2. EXEMPLE 4 Procédé de fabrication d'une gélule. La densité des microgranules de Dipyridamole étant différente de celle des microgranules d'acide acétylsalicylique on pratique le remplissage des gélules en deux temps. On distribue dans chaque gelule 166 milligrammes de microgranules ce qui correspond à 75 milligrammes de dipyridamole, ces microgranules contenant 450 milligrammes de dipyridamole par gramme puis on réintroduit dans chaque gélule 265 milligrammes de microgranules d'acide acétylsalicylique ce qui correspond à 250 milligrammes d'acide acétylsalicylique, le microgranule contenant 950 milligrammes d'acide acétylsalicylique par gramme. Chaque telle a donc un contenu pesant 431 milligrammes et renfermant 325 milligrammes de principe actif. Le demandeur a constaté que l'association,selon la présente invention, permettait de raccourcir la durée de vie plaquettaire. La présence d'acide acétylsalicylique qui à priori n'a aucune influence sur la durée de vie plaquettaire potentialise l'action du Dipyridamole. Ainsi des travaux effectués sur le singe montrent que la durée de vie plaquettaire raccourcie à 2,5 jours par l'implantation d'une canule artério- veineuse est reportée à 5,5 jours par l'administration quotidienne de 100 milligrammes de dipyridamole. Le même effet s'obtient en associant le quart de cette dose, c'est-à-dire 25 milligrammes à 300 milligrammes d'acide acétylsalicylique, On constate, par ailleurs que l'administration d'acide acétylsalicylique seul n'exerce aucune influence sur la durée de vie plaquettaire. Cette association peut être administrée par voie orale à une posologie de 4 à 6 gelules par jour en deux fois ce qui correspond environ à 300 à 450 milligrammes de dipyridamole et à 1 g à 1,50 g d'acide acétylsalicylique par jour. Les contre indications sont essentiellement celles de l'acide acétylsalicylique c'est-à-dire des ulcères gastro-duodénaux, le problème se trouvant cependant très atténué par la forme galénique adoptée dans l'association selon la présente invention. La présence du dipyridamole n'entratne pas de contre indication spéciale si ce n'est les intolérances manifestées par l'apparition de céphalées que la forme galénique retenue dans l'association selon la présente invention permet de réduire très sensiblement. Des études de pharmacologie clinique ont montré l'existence d'un effet de synergie entre le dipyridamole et l'acide acétylsalicylique. A. Agrégabilité plaquettaire L'étude de l'agrégabilité plaquettaire a été réalisée avec le produit dipyridamole-acide acétylsalicylique comparativement au dipyridamole et à l'acide acétylsalicylique seuls. Les essais ont été pratiqués in vivo sur des malades hospitalisés pour des troubles vasculaires périphériques et présentant une hyper agrégabilité. Les malades, du sexe masculin, au nombre de 14 ont été répartis en 2 lots Lot A malades traités par une composition-eomprenant 1 g. d'acide acétyl salicylique en microgranules + 0,30 g. de dipyridamole en microgranules. Lot B malades traités par 1 g. d'acide acétylsalicylique en microgranules. L'appareil utilisé pour mesurer l'agrégation plaquettaire est l'gré gomètre de Mustard qui est un spectrophotomètre avec agitation magnétique continue dans la cuve d'observation. Les variations de densité optique qui sont fonction de la transmission lumineuse, liées au nombre de plaquettes, sont enregistrées sur papier en continu. L'agent inducteur retenu est le collagène qui donne une agrégation immédiate et dont les chiffres normaux moyens sont 63 Z. Les malades ont reçu chaque jour Lot A : une composition comprenant 0,30 g. de dipyridamole en microgranules et 1 g. d'acide acétylsalicylique en microgranules sur 7 malades, Lot B : I g. d'acide acétylsalicylique en microgranules sur 7 maladies. Le traitement a été appliqué pendant 15 jours et l'étude de l'agrégation a été faite au début du traitement et à la fin au 15 ème jour. Résultats ETUDE DE L'AGREGABILITE PLhQUETTAIRE LOT --------- Avant traitement Après traitement Chiffres normaux (moyenne) (moyenne) (oyenne) A 76 Z 61 % 63 7e 75 75% 68 63% Après 15 jours de traitement, la normalisation de l'agrégabilité est appréciable chez les malades traités par l'acide acétylsalicylique alors qu'elle est totale chez les malades traités par la composition selon l'invention. Cette constatation est d'autant plus remarquable que le dipyridamole administré seul à la dose quotidienne de 0,30 g. n'avait, dans un essai préalable, montré qu'unie activité anti-agrégante pratiquement nulle. ETUDE DE L'A L'AGRECABILITE PLAQUETTAIRE DU DIPYRIDAMOLE à 0,30 g. sur 5 MALADES Inducteur = Collagène Avant traitement Après traitement Chiffre normal (moyenne) (moyenne) (moyenne) 75 7 71 % 64 % Le dipyridamole agit donc indirectement en potentialisant l'activité anti-agrégante de l'acide acétylsalicylique. B. Durée de vie plaquettaire Les essais ont été pratiqués sur des malades hospitalisés après un infarctus du myocarde qui provoqua une hyperconsommation plaquettaire. Les malades du sexe masculin, au nombre de 12, ont été répartis en 2 lots de 6. Lot A : malades recevant du dipyridamole retard seul, Lot B : malades recevant la composition selon l'invention. La méthode de HARRER et GENTON utilisée est une méthode indirecte par centrifugation d'une ponction de sang veineux on élimine les hématies et on obtient un plasma riche en plaquettes. Les plaquettes sont marquées au Chrome 51 et réinjectées au malade. Les prélévements sanguins effectués les jours suivants permettent par la mesure de leurs radioactivités, de déterminer le quotient d'élimination des plaquettes marquées, par conséquent leurs durées de vie. Lot A (6 malades) : 0,30 g. de dipyridamole en microgranules, Lot B (6 malades) : composition comprenant 0,15 g. de dipyridamole en microgranules et 0,50 g. d'acide acétylsalicylique en microgranules. La durée de traitement est de 15 jours. Par ailleurs, la méthode a été appliquée à 5 sujets sans traitement, pour avoir des chiffres de référence. ETUDE DE LA DUREE DE VIE PLAQUETTAIRE LOT Avant traitement Après traitement Chiffre normal (moyenne) (moyenne) (moyenne) A 4,5 jours 9 jours 4,8 jours 9,1 jours 9,5 jours La durée de vie plaquettaire se retrouve à 9 jours, donc pratiqués ment normale dans les 2 lots. Sachant que l'acide acétylsalicylique n'a aucune action sur la durée de vie plaquettaire, on peut en déduire qu'il n'agit que comme facteur synergique. Les deux études pratiquées : agrégabilité plaquettaire et durée de vie plaquettaire montrent l'action synergique des deux produits l'un envers l'autre : le dipyridamole sur l'acide acétylsalicylique dans l'activité anti-agrégante et l'acide acétylsalicylique sur le dipyridamole dans la durée de vie plaquettaire. C. Toxicité aigus L'étude de la toxicité aigus, par voie orale, faite avec la composition contenant 0,30 g. de dipyridamole sous forme retard et 1 g. d'acide acétyl salicylique sous forme retard, sur des rats WISTAR d'un poids moyen de 130 g., a permis d'établir que la DL 50 était de 2,15 g/Kg. D. Etude des taux sanguins L'étude des taux sanguins a été faite chez l'homme avec l'acide acétyl salicylique forme retard à la dose de 1 g. et avec i diyjridamole forme retard à la dose de 25 mg en 2 essais séparés pour ne pas perturber les dosages. Dans chaque essai, la forme retard a été comparée avec la forme nor male. Les dosages qui ont été pratiqués à la 1ère aemi heure, ibère, 2ème, 3ème, 4ème, 6ème et 8ème heure montrent (figures 1 et 2) que la forme retard supprime le pic sanguin et assure une biodisponibilité efficace beaucoup plus importante que a forme normale. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un dérivé de la pyrimido-pyrimidine répondant à la formule dans laquelle R1 et R3 désignent indépendamment l'un de l'autre un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alcoyle ou hydroxyalcoyle et R2 et R désignent indépendamment l'un de l'autre un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alcoyle ou hydroxyalcoyle et où l'atome d'azote peut former un groupement hetérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre et l'acide acétylsalicylique ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un dérivé de la pyrimidopyridine de formule 1 dans laquelle R1 et R3 identiques désignent un groupement hydroxyalcoyle et R2 et R4 désignent un groupement pipéridino. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le dérivé de la pyrimido-pyrimidine est le Bis Ll;is(hydroxy-2 .dthyl) amini7 - 2,6 dipipéridino - 4,8 pyrimido 5,4-d7 pyrimidine. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que ledit dérivé de la pyrimido pyrimidine et l'acide acétylsalicylique ou ses sels sont présents dans une proportion comprise entre 1 à 3 et 1 à 6. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que ledit dérivé de la pyrimido pyrimidine se présente sous forme d'une microgranule à 3 couches concentriques, la première couche intérieure étant constituée par un excipient inerte la seconde couche étant constituée par ledit dérivé de la pyri mido-pyrimidine et la troisième couche extérieure étant constituée par un excipient actif formant une enveloppe comprenant des micropores fonctionnant comme une membrane dialysante. 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que l'acide acétylsalicylique ou ses sels pharmaceutiquement acceptables se présente sous forme de microgranule à deux couches concentriques, la première couche en noyaux étant constituée par l'acide acétylsalicylique ou ses sels eut la secondé couche s tant constituée par un excipient actif formant une enveloppe comprenant des microores fonctionnant comme une membrane dialysante. 7. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la pyrimido-pyrimidine répondant à la formule dans laquelle R1 et R3 désignent indépendamment l'un de l'autre un groupement amino éventuelle pilent substitué par un groupement alcoyle ou hydroxyalcoyle et R2 et R4 désignent indépendamment l'un de l'autre un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alcoyle ou hydroxyalcoyle et où l'atome d'azote peut former un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre, caractérisé par le fait qu'eile se présente sous forme d'une microgranule à 3 couches concentriques, la première couche intérieure étant constituée par un excipient inerte, la seconde couche étant constituée par ledit dérivé de la pyrimido-pyrimidine et la troisième couche extérieure étant constituée par un excipient actif formant une enveloppe comprenant des micropores fonctionnant comme une membrane dialysante. 8. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait que le dérivé de la pyrimido-pyrimidine est le Bis 9 is(hydroxy-2 éthyl) grains - 2,6 dipipéri dino - 4,8 pyrimido g5,4-dt pyrimidine. 9. Composition pharmaceutique contenant de l'acide acétylsalicylique ou ses sels, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de microgranule à deux couches concentriques, la première couche en noyau étant constituée par l'acide acétylsalicylique ou ses sels et la seconde couche étang constituée par un excipient actif formant une enveloppe comprenant des micropores fonctionnant comme une membrane dialysante. 10. Composition selon la revendication 5 ou 7, caractérisée par le fait que la couche intérieure d'excipient inerte est formée d'au moins deux composants choisis parmi le saccharose, l'amidon, l'acide stéarique, le lactose et le talc. Il. Composition selon la revendication 5, 7 ou 10, caractérisée par le fait que la couche extérieure d'excipient actif est formée d'au moins deux composants choisie parmi les polymères naturel et/ou aynthétiques tels que la gélatine, la gomme arabique, la gomme laque, l'acétophtalate de cellulose, l'éthylcellulose, le polyoxyéthylèneglycol, le copolymère styrène acrylonitrile, les polymères méthacryliques, la polyvinylpyrrolidone. 12. Composition selon 11 une quelconque des revendications 5, 7, 10 et 11, caractérisée par le fait que la couche extérieure d'excipient actif est formée d'environ 80 à 90 % de polyoxyéthylène glycol, d'environ 1 à 5 % de gomme laque et d'environ 5 à 10 % de polymèresméthacryliques. 13. Composition selon la revendication 6 ou 9, caractérisée par le fait que la couche extérieure d'excipient actif est formée d'éthylcellulose. 14. Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 13 et qu'il se présente sous forme de suppositoire, de sirop, de granulés, de poudre, de gelule. 15. Procédé de préparation d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que l'on mélange des microgranules contenant le composé de formule I préparés suivant un procédé consistant à produire des microgranules constitués par un excipient inerte, à en enrober un certain nombre par le composé de formule I et à enrober le produit résultant par un excipient actif formant une enveloppe insoluble dans l'eau et comprenant des micropores fonctionnant comme une membrane dialysante avec des microgranules d'acide acétylsalicylique ou ses sels préparés suivant un procédé consistant à produire un noyau d'acide acétylsalicylique ou ses sels et à le recouvrir d'une enveloppe insoluble dans l'eau présentant des micropores fonctionnant comme une membrane dialysante.