Brevet FR2387966A1 — publié le 19781117

La présente invention concerne, à titre de nouveaux composés, les 5-cycloalkylthio et oxy-2-carbalcoxyaminobenz imidazoles ainsi que de nouveaux procédés et de nouvelles com positions faisant appel à ces benzimidazoles pour produire une activité anthelmintique.-Les composés conformes à l'inven- tion se distinguent par le fait qu'ils comportent un groupe cycloalkylthio ou oxy en position 5 du noyau benzimidazole. Des brevets antérieurs ont prouvé que certains 2-carbalcoxyaminobenzimidazoles non substitués ou substitués sur le noyau benzimidazole possédaient une activité anthel mintique (voir brevets des E.U.A. n 3 574 845 et 3 682 952). Parmi les substituants du noyau cités à la ligne 40 de la colonne 1 du brevet 3 682 952, les plus proches des nouveaux substituants des composés conformes à l'invention sont les groupes ITaîkyl inférieur thio " et "alcoxy inférieur' qui y sont cités.On n'y cite pas de substituants du noyau con tenant des groupes cycloalkyle, La demanderesse a découvert à présent que les 2-carbalcoxyaminobenzimidazoles comportant un groupe cyclo aikyl thio ou oxy en position 5, plutôt qu'un groupe alcoxy ou alkyl thio à chaSne ouverte, étaient extremement actifs, en particulier les composés du type trio. Par le terme "cycloa Ikyle" tel qu'utilisé dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent, on entend désigner des grou pes alicycliques à 3-8 atomes de carbone, contenant une structure cyclique à 3-6 chaînons, comme le groupe cyclo propyle, cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclohexySéthyle ou cyclopentylméthyle. Comme composés représentatifs qui illustrent les nouveaux 5-cyclo alkylthio- ou oxy-2-carbalcoxyaminobenz imidazoles de l'invention, on peut citer les substances ro- pondant à la formule suivante: dans laquelle R représente un groupe cycloalkyle possédant de 3 à 6 chainons, n est un nombre entier dont la valeur varie de O à 5, le groupement R(CH2)n possédant de 3 à 8 atomes de carbone, la partie cyclique ayant, de préférence, 3, 5 ou 6 chaînons. La chaîne alkylène, si elle est présente, ne comporte qutun chaînon, à savoir, le groupe méthylène, pour des raisons de commodité. Les composés contenant des radicaux cyclohexylthio et cyclopentylthio sont exceptionnellement actifs. On peut substituer d'autres radicaux carbalcoxyamino au radical 2-carbométhoxyamino présent dans les composés de la formule I en n1 obtenant cependant que peu d'avantages par rapport aux composés carbométhoxy simples. Il suffit de voir à ce propos, par exemple, le brevet des E.U.A. nO 3 682 952 où le Groupe a1k1e, du-radical 2arbaloeainino est décrit comme étant un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle possédant de 3 à 10 atomes de carbone, alcényle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes'de carbone, alcynyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone, phényle ou naphtyle. On peut préparer les composés conformes à ltinven- tion selon des procédés similaires à ceux décrits dans le présent mémoire ou dans le brevet des Etats-Unis dtAmérique nO 3 682 952, en utilisant des phénols ou mercaptans connus comme matières de départ. Le mode de synthèse préférable consiste à faire réagir une 4-cycloalkylthio- ou oxy-ophénylènediamine sur le cyanocarbamate de méthyle, engendré à partir de cyanamide et de chloroformiate de méthyle. La formation du benzimidazole s'effectue habituellement dans un système solvant miscible à 11 eau, en présence d'un alcali, tel qu'un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin.Les systèmes solvants les plus intéressants sont constitués par l'acétone, le méthanol, ltéthanol, la pyridine, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et analogues. La réaction s'effectue à des températures variant de la température ambiante au point d'ébullition du mélange réactionnel ou bien, si le solvant possède un point d'ébullition élevé, à la température d'ébullition de l'eau. La nouveauté de l'activité des composés conformes à l'invention est démontrée par le fait qu'au cours d'essais contre des nématodes chez le mouton, le composé contenant le groupe cyclohexylthio tue Haemonchus contortus à raison de 99,7 %, à la dose de 15 mg/kg absorbée par la voie orale. Les 5-cycloalkylthio et oxy-benzimidazoles de la formule I possèdent des propriétés anthelmintiques générales intéressantes, c'es-à-dire qu'ils possèdent une activité à large spectre contre des parasites d'animaux à sang chaud, qutil s'agisse des formes mature ou immature des parasites en question.En particulier, ces composés ont une activité élevée contre diverses infections helmintiques du tractus intestinal d'animaux économiquement importants, alliée à une faible toxicité organique vis-à-vis de l'animal hôte, Par exemple, les composés conformes à l'invention sont généralement efficaces pour débarrasser des souris infestées de vers, à dés fins -de laboratoire, entre autres des vers suivants: Syphacia obvelata et Âspicularis tetraptera, Nematospiroides dibius et des formes migratrices de Ascaris suum. D'autres vers sensibles aux composés conformes à l'invention comprennent Toxocara canis présent chez les chiens naturelnementinfestés. Ancylostoma canium, Trichuris vulpis et Physalaptera sPp. sont également des parasites du chien que l'on peut combattre à l'aide des composés selon l'invention. Les composés de l'invention sont efficacesscontre des parasites des porcs, comme les formes migratrices de Ascaris suum et empêchent ainsi le développement~de la pneumonie vermineuse. Les composés de la formule I sont des pluseffica- ces pour combattre la gastroentérite-parasitaire chez le mouton, telle que provoquée par les parasites suivants: Haemonchus contortus, Ostertagia spP ., Trichostrongvlus spp., Nematodirus spp., Trichuris ovis, Cooperia spp,, et Strongyloides papîllosus e Bunostomum trigonocephalum et Oesophagostomum spp. sont d'autres parasites importants du mouton que lion peut combattre à l'aide des composés conformes à l'invention. On traite les animaux de faible poids par des doses unitaires non supérieures à quelaues milligrammes, tandis que les animaux à poids corporel élevé, comme les ruminants, exigent des doses unitaires proportionnellement plus importantes pouvant s'élever jusqu'à plusieurs grammes. De préférence, on administre quotidiennement une seule dose d'un composé conforme à 11 invention pour chaque espèce animale, sur la base du poids de l'animal concerné. La quantité d'ingrédient administrée dépend du poids de l'hEte, mais fluctue habituellement entre environ 1 mg/kg et 100 mg/kg de poids du corps et par jouir, Chez le mouton infesté de nématodes, environ 1 à 25 mg/kg de composé conforme à ltinvention débarrassent le tractus intestinal de sensiblement tous les vers. Les composés de la formule I ont sensiblement au moins le même spectre que le parbendazole de la technique antérieure, les composés préférés conformes à l'invention étant cependant plus actifs, c'est-à-dire qu'ils sont actifs en plus faibles doses. En pratique, on incorpore habituellement un composé actif de la formule I à un support ou excipient non toxique afin d'obtenir des compositions anthelmintiques conformes à l'invention. Le support peut entre un récipient ingérable par la bouche, convenant à l'ingrédient actif, par exemple, une capsule en gélatine dure ou molle, ou bien ce peut entre un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable de la nature normalement utilisée pour la production de médicaments, pret à l'emploi, par exemple, l'amidon de mats, la terra alba, le lactose, le saccharose, le phosphate de calcium, la gélatine, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la dextrine, la gélose, la pectine ou la gomme d'acacia. Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer l'huile dt- arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De manière similaire, l'excipient ou diluant peut comprendre une matière retardatrice de la libération de la substance active, comme le monostéarate -de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou en mélange à une cire. On peut utiliser toute une série de formes phaima- ceutiques des composés conformes à l'invention. Ainsi, si l'on utilise un support solide, la préparation peut être transformée en comprimés, introduite dans une capsule en gélatine dure ou présentée sous la forme d'une tablette ou d'une pastille. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites, mais fluctue, de préférence, d'environ 25 mg à envi- - ron 3 g. Si on fait appel à un excipient liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'une suspension dans un liquide, ou bien on peut l'introduire dans une ampoule. Les compositions se présentent le plus fréquemment sous une forme convenant à l'administration par la voie orale et peuvent, par consequent, se présenter sous la forme d'un liquide, par exemple, d'une émulsionou d'une solution ou d'une suspension dans de-l'eau, de lthuile, telle que l'huile d' arachide, ou dans tout autre liquide. Les compositions se présentent avantageusement sous la forme de doses unitaires adaptées au mode d'administration souhaité. Ainsi, pour l'administration préférée par la voie orale, la dose unitaire peut se présenter sous la forme d'une suspension, d'un comprimé, d'une poudre emballée, d'un bol ou d'une poudre encapsulée. La quantité d'ingrédient actif dans chaque dose unitaire est telle qu'une ou plusieurs unités sont nécessaires pour chaque adm:-nistration thérapeutique. Comme on l'a mentionné précédemment, les composés de la formule I possèdent une activité anthelmintique générale et, par conséquent, une des caractéristiques supplémentaires et des plus importantes de la présente invention réside dans un procédé de traitement d'un animal infesté de vers, caractérisé en ce qu'onlui administre, habituellement par la voie orale en une dose atoxique mais efficace, un composé anthelmintique répondant à la formule I, généralement sous la forme d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire telle que précédemment décrite, La dose quotidienne varie habituellement d'environ 1 mgtkg à environ 300 mg/kg, de préférence, environ 3 mgtkg à 50 mg/kg, en fonction de l'espèce d'hôte et du régime adopté. On préfère adopter l'administration d'une dose par jour mais, si on le souhaite, on peut administrer jusqu'à cinq doses unitaires telles que décrites plus haut. La gamme des doses quotidiennes est identique à la gamme des doses unitaires. Lorsque l'on fait appel à des comprimés, ces derniers peuvent être enrobés de méthacrylate de méthyle de manière à former un enrobage entérique, c'est-à-dire un enrobage sensiblement insoluble dans la sécrétion gastrique, mais sensiblement soluble dans les fluides intestinaux. Les compositions ainsi préparées s'administrent > habituellement par la voie orale, à un hôte infesté de vers ou susceptible de l'être, de 1 à 5 fois par jour, afin d'obtenu nir une activité anthelmintique curative ou prophylactique. Les exemples qui suivent illustrent la manière de réaliser les compositions conformes à l'invention7 étant bien entendu que ces exemples ne limitent l t invention en aucune manière. EXEMPLE 1 Bol type pour bétail 5-cyclohexylthio-2-c arbométhoxy- aminob enzimidazo le 0,25 g phosphate de calcium 2,5 g amidon de mais 0,54 g talc -0,14 g gomme arabique 0,15 g stéarate de magnésium 0, 5 g On mélange intimement le phosphate de calcium et le composé anthelmintique et on broie le mélange de manière à conférer à ses particules un calibre inférieur à 0,250 mm. Après l'addition d'environ la moitié de l'amidon, sous la - forme d'une pâte aqueuses on granule le mélange obtenu. On fait passer les granules à travers un tamis à mailles de a,0 mm et on les sèche à 43-550C pendant environ 8 heures. On fait ensuite passer la matière séchée à travers un tamis à mailles de 1,19 mm. On ajoute la gomme arabique et le reste de l'amidon et on malaxe intimement le mélange. Finalement, on ajoute le reste des ingrédients et on mélange intimement la masse entière pour la comprimer ensuite en un bol. Le stearaae de magnésium, le talc et la gomme arabique ont une granulométrie telle que leurs particules passent à travers un tamis à mailles de 2,00 mn. EXEMPLE 2 Potion type ~ Parties en poids 5-cyclopropylthio-2-carbométhoxy- aminobenzimidazole 60 terra alba,pharmacopée anglaise 35;5 gomme adragante,- pharmacopée des E.U.A. 3,0 lauryl sulfate de sodium 1,5 eau On mélange intimement les constituants solides précités, de manière à obtenir une poudre dispersible dans l'eau. On peut directement mélanger cette poudre à de l'eau en concentrations de l'ordre de 10,5 g de poudre pour 5 cc d'eau. EXEMPLE 3 Nouvelle potion pour moutons 5-cyclopentyloxy-2-carbométhoxy- aminobenzimidazole 2g solution de HCl O,RN quantité pour obtenir 1 litre EXEMPLE 4 On a ajouté une solution de 2,64 g (0,04 mole) d'hydroxyde de potassium (85 Sb) dans 50 ml d'eau à 2,3 g (0,02 mole) de cyclohexylméthylthiol (97 %) dans 20. ml d'éthanol. On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux. Après 25 minutes, on a ajouté, goutte à goutte, 4,28 g de 2-nitro-5-chloroacétanilide dans 40 ml dréthanol. On a porté le mélange réactionnel au réflux pendant heures. Le repos jusqu'au lendemain a permis d'obtenir la 2-nitro-2cyclohexylméthylthioaniline souhaitée. On a hydrogéné un mélange de 3,7 g (0,015 mole) êi composé du type thio dans 150 ml d'éthanol, de 3 ml (0,035 mole) d'acide chlorhydrique concentré et de 0,5 g de charbon de bois supportant 5 % de- palladium, sous une pression d'hydrogène, de 3,71 kg/cm2.On a ajouté le filtrat provenant du mélange d'hydrogénation goutte à goutte à de carbométhoxycyanamide obtenu 50C et en l'espace de 45 minutes, au mélange/en niaisant préalablement réagir 2,52 g (0,06 mole) de cyanamide dans 5 ml d'eau sur 5,87 g (0,06 mole) de chloroformiate de méthyle dans 10 ml d'acétone, à une température de 5 à 100C, qui avait été neutralisé à l'aide de-2,4 g d'hydroxyde de sodium, Une fois la réaction achevée, on a chassé le solvant volatil et on a chauffé le mélange pendant 1 heure à 850C. On a ajouté de l'eau afin de séparer le 5-cyclohexylméthylthio-2- carbométhoxyamlnobenzimidazole. EXEMPLE 5 La répétition de la réaction décrite à l'exemple 4 en utilisant 10,0 g de cyclohexylétbylthiol a donné la 2-nitro-5-cyclohexyléthylthioaniline. On a réduit le composé du type nitre. On a fait réagir le mélange de réduction sur du carbométhoxycyanamide, de la manière décrite plus haut, afin d'obtenir le 5-cyclohexyléthylthio-2-carbométhoxy- aminobenzimidazole. L'utilisation de l'-cyclobutyléthylthiol donne le 5-cyclobutyléthylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole; le cyclopentyluéthylthiol donne le '5-cyclopentylméthylthio- 2-carbométhoxyamlnobenzimidazole; le cyclohexylthiol donne le 5-cyclohexylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole, P.F. 224-230 déc. avec gaz, immergé à 2000C; le cyclopentyl thiol donne le 5-cyclop entylthio-2-carbométhoxyaminobenzimi- dazole. EXEMPLE 6 On a agité un mélange de cyclohexanol (0,03 mole) dans 75 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, tout en a;joutant, par fractions, de l'hydrure de sodium (0,03 mole) à 55 % dans une huile, A la fin du dégagement d'hydrogène, on a ajouté de la 2-nitro-5-chlor6aniline (0,025 mole) sous agitation. On a chauffé le mélange à 75 800C pendant 1 heure, puis on l'a versé sur 6 volumes d'une suspension de glace.On a recristallisé le produit saturé dans de l'eau de façon à obtenir des cristaux rouges de ltéther nitroaminoblphénylique. Après hydrogénation et réaction sur le carbométhoxycyanamide de la manière décrite plus haut, on a obtenu le 5-cyclohexyloxy-2-carbométhoxy- aminobenzimidazole comme produit. La répétition de ce mode opératoire avec le cyclopentanol, le cyclopentyléthanol et le cyclopropylpro panol a donné les benzimidazoles correspondants. EXEMPLE 7 On a mélangé un mélange- chauffé de 7,6 g de thiourée et de 40 mi d'éthanol à 13,3-g de bromure de cyclopropylméthyle, en 5 fractions. Après une réaction exothermique, on a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures. On a évaporé le mélange contenant le bromure de 5-cyclopropylméthylthio uranium. On a mélangé le résidu à 150 mi d'éthanol aqueux et à 33 g (5 équivalents molaires) d'hydroxyde de potassium à 85 %.On a ensuite fait réagir la solution chaude, au reflux, sur 20 g de 3-chloro-6-nitroacétanilide, pendant 4 heures. - - On a catalytiquement réduit la nitroaniline produite, possé dant un P.F. de 88,5-99,50C, sous une faible pression d'hydrogène, en utilisant de ltoxyde de platine dans une solution de toluène-éthanol. Après la séparation du catalyseur, on a acidifié la liqueur-réactionnelle à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique de façon à séparer le dichlorhydrate de 4-cyclopropylméthylthiophénylène diamine (déc. au-dessus de 750C). On a porté un mélange de la diamine (2,55 gt de 3 g de pseudo thiourée, de 2 équivalents de bicarbonate de sodium dans 75 ml de méthanol à 50 %, au reflux, pendant 3 heures. Après filtration et lavage du produit, le 5-cyclo propyiméthylthio-2-c arbométhoxyaminobenzimidazole a graduellement fondu à 220,5-222,5 C, immergé à 2000C. En utilisant la diamine dans la réaction au cyanamide préférée décrite plus haut, on a obtenu le même produit final, à savoir le - 5-cyclopropyliéthyltnio-2-carbométhQxyamino- benzimidazole. La répétition de ce-procédé avec le bromure de cyclopropyle a permis d'obtenir le 5-cyclopropylthio-2- carbométhoxyaminobenzimidazole. D'autres halogénures peuvent s'utiliser dans la même réaction, tels que le bromure de cyclobutyléthyle, le chlorure d'a-cyclopentylpropyle, et d'autres encore. - REVENDICATIONS 1. - Composés chimiques répondant à la formule de structure générale suivante : dans laquelle R représente un groupe cycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, n a une valeur qui varie de O à 5 et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, le groupe R(CH2)n comportant de 3 à 8 atomes de carbone. 2. - 5-Cyclohexylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole. 3. - 5 -Cyclopropylméthylthio -2 carbométh o x yaminobenzimidazole. 4. - Compositions anthelmintiques, caractérisées en ce quelles comprennent un support ou excipient et une quantité atoxique mais efficace du point de vue anthelminthique d'un composé suivant la revendication 1, la quantité variant, par dose unitaire, de 1 à 100 mg/kg. 5. - Compositions suivant la revendication 4, caractérisées en ce que le composé est celui de la revendication 2. 6. - Compositions suivant la revendication 4, caractérisées en ce que le composé est celui de la revendication 3. 7. - Compositions suivant la revendication 5, caractérisées en ce que la composition se présente sous la forme d'un bol ou potion vétérinaire. 8. - Compositions suivant la revendication 5 caractérisées en ce que la quantité du composé varie, par dose unitaire, de 1 à 25 mg/kg.