Brevet FR2377407A1 — publié le 19780811

L'invention concerne, à titre de composé chimique nouveau, la 8-iodo-1-méthyl-6-o-chlorophényl-4H-s-triazoloE3,4c] thié- nor2,3eJ1,4-diazépine répondant à la formule et ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Le nouveau composé et ses sels formés par addition avec des acides peuvent être obtenus par l'un des procédés ci-après a) On fait réagir un composé répondant à la formule dans laquelle X représente un groupe HS-, NH2-, alcoxy inférieur ou alcoylmercapto inférieur ou un atome d'halogène, avec l'hydrazide de- l'acide acétique ; ou bien b) On fait réagir la 2-hydrazino-7-iodo-5-o-chlorophényl-4H-striazolo3[3,4c]thiéno[2,3e]1,4-diazépine avec un dérivé fonctionnel approprié de l'acide acétique ; ou bien c) On convertit la 8-iodo-1-méthyl-6-o-chlorophényl-thiénoIÎ2,3f1 triazolop3,4aJ4,1-oxazépine répondant à la formule en la thiénoÇ2,3e triazoloL3,4c1 5,6-dihydro-1,4-diazépine correspondante et on Soumet cette dernière à déshydrogénation. Le composé de formule I obtenu par l'un des procédés a), b) ou c) ci-dessus peut être ensuite converti en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. Le procédé aj peut être mis en oeuvre à des températures comprises entre 100 et 2500C, sans solvant ou dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le xylène ou leurs mélanges, sans catalyseur ou en présence d'un catalyseur acide (tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzène-sulfonique ou l'acide toluène-sulfonique) ; en gé néral, on poursuit la réaction jusqu'au produit final recherché sans isoler le produit intermédiaire répondant à la formule Toutefois, en travaillant dans des conditions ménagées (par exemple à température ambiante), on peut isoler ce produit intermédiaire sans difficulté. Le procédé b) est mis en oeuvre à l'aide d'un dérivé fonctionnel approprié de l'acide acétique, par exemple un orthoester de formule H3C-CtOR')3, un imino-ether de formuleH3C-C(=NH)-OR', un ester de formule H3C-COOR" (par exemple un ester méthylique, éthylique ou nitrophénylique), l'anhydride acétique ou un halogénure de l'acide acétique. Dans les formules données en dernier, R' représente un groupe alcoyle inférieur et R" le radical d'un alcool aliphatique, araliphatique ou aromatique. Les imino-éthers sont habituellement mis en oeuvre à l'état de sels d'acides minéraux, par exemple de chlorhydrates. Les conditions de réaction peuvent être réglées en fonction du dérivé d'acide particulier mis en oeuvre. D'une manière tout à fait generale, on peut opérer sans solvant ou avec solvant (par exemple dans le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène ou leurs mélanges), sans catalyseur ou en présence d'un catalyseur acide (tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzène-sulfonique ou l'acide toluène-sulfonique). La présence d'une base telle que le 2-méthylimidazole peut également exercer des effets catalytiques.La température de réaction se situe entre o et 3000C, de préférence entre 20 et 180 C, Partant de la 8-iodo-1-méthyl-6-o-chlorophényl-thiéno E2,3ftriazolo3,4a]4,1-oxazépine de formule III, on obtient le composé final recherché de formule I selon le schéma ci-après Pratiquement, on ouvre d'abord le cycle oxazépine du composé de formule III au niveau de l'atome d'oxygène par traitement à l'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentre. En général, il suffit de laisser le composé au repos à température ambiante pendant une duree de quelques minutes à quelques heures dans une solution fortement chlorhydrique ou bromhydrique.L'halohydrate du composé de formule IIIa qui se forme dans cette réaction est extrait à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau, de préférence un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à froid à partir de la solution réactionnelle et, avantageusement, après évaporation du solvant d'extraction, additionné d'un halogénure de phosphore ou de soufre, par exemple le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore. La température de réaction est alors de o à 40 et de préférence d'environ 200C. Après distillation de l'halogénure en excès et, le cas échéant, du solvant restant, on fait réagir le résidu qui consiste en un di-halogénure de formule IIIb avec l'ammoniac ou une substance libérant de l'ammoniac comme l'hexaméthylène-tétramine. Les solvants qui conviennent pour la réaction avec l'ammoniac sont les alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et les hydrocarbures inertes tels que le benzène et ses homologues ; toutefois, on peut également utiliser l'ammoniac liquéfié. La température de réaction se situe entre OOC et le point d'ébullition du solvant ; toutefois, la réaction est de préférence effectuée à l'autoclave. On obtient les composés de formule IIIc avec d'excellents rendements. La réaction avec un halogénure de phosphore ou de soufre peut également être effectuée non pas sur le composé de formule IIIa mais sur le composé dihydroxylé correspondant, répondant à la formule Ce composé est obtenu par chauffage de la solution fortement acide du composé de formule III ; on peut ltextraire de la so lution de réaction comme décritpour le compose de formule Illa. Pour convertir le composé de formule IIIc en le composé recherché de formule I par déshydrogénation, on fait appel a des agents déshydrogénants appropriés, par exemple des halogènes ou encore des composes du chrome ou du manganèse aux stades d'oxydation les plus forts, par exemple les chromates, bichromates et permanganates. Pour la réaction avec un halogène, on peut utiliser comme solvant un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène ; avantageusement, on opérera en présence d'une base organique tertiaire, telle que la pyridine, qui servira à neutraliser l'hydracide halogéné forme dans la reaction. L'oxydation par les composés du chrome ou du manganèse mentionnés est effectuée dans des solvants tels que l'acétone, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Selon la nature de l'agent oxydant, la température de réaction se situe en général entre 00 et le point d'ébullition du solvant utilisé. Si on le désire, on peut convertir le composé final de formule I en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique selon les techniques habituelles. Les acides qui conviennent pour la formation des sels sont par exemple les hydracides halogénés, acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide citrique, 11 acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide formique, l'acide salicylique, l'acide méthane-sulfonique ou l'acide toluène-sulfonique et les acides analogues. Les composés de formule Il sont eux-mêmes avantageusement preparés par un mode opératoire analogue à celui qui a servi à préparer les composés décrits dans la demande de brevet allemand pu bliée avant examen DOS 2.217.157, par iodation de la thiéno-diazépine-3-one répondant à la formule effectuée de la manière habituelle, le composé iode obtenu étant ensuite mis à réagir avec le pentasulfure de phosphore dans un solvant tel que la pyridine, le diméthylformamide, le tetrahydrofuranne ou leurs mélanges. Les températures utilisées peuvent aller de la température ambiante à la température de reflux du mélange de réaction.On obtient le composé correspondant portant l'atome de soufre en position 3-, lequel peut être converti de la manière habituelle, sans isolement préalable, après transformation en un sel correspondant à l'aide d'un agent métallisant, tel que le méthylate de sodium ou l'amidure de sodium dans un solvant, en le dérivé méthylsulfuré correspondant, l'aide d'agents alcoylants tels que l'iodure de méthyle. On peut préparer la 3-hydrazino-8-iodo-S-o-chlorophényl- 4H-s-triazoloF3,4c3thiénoF2,3eJî,4-diazépine en faisant réagir un composé de formule II avec l'hydrazine. Cette réaction peut être effectuée dans l'un des solvants mentionnés ci-dessus, et eventuellement en présence de l'un des catalyseurs acides également men tionnés ci-dessus. La température se situe avantageusement entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. Le composé de départ III est décrit dans la demande de brevet DTOS 2531679; on peut l'obtenir par exemple de manière connue en soi par réaction de la 7-iodo-5-(o-chlorophényl)-thiéno 52,3fXoxazepine-2-thione avec l'hydrate d'hydrazine et un orthoester acétique. Le composé de formule I et ses sels formés par addition avec des acides ont des propriétés thérapeutiques intéressantes. Dans divers modes opératoires d'essais pharmacologiques, ils ont manifesté des activités anxiolytiques, décontractantes et sédatives s'accompagnant en outre d'une activité anti-convulsive intense. Ils ont en outre la propriété d'augmenter dans une mesure consi arable l'absoprtion d'aliments chez les jeunes animaux, Leur toxicité est extrêmement faible. Le composé selon- l'invention et ses sels sont utilisables en thérapeutique notamment en tant ou'anxiolytiques et agents inducteurs de sommeil. La dose unitaire est de 0,05 à 50, de préférence de 0,1 à 25 mg par voie orale et la posologie uotidienne de 5 à 150 mg. Essais pharmacoloques : Ces essais ont été effectués avec le compos selon l'in- vention a l'étant de base. - Pour ces essais on a utilisé des souris de type albinos (NMRI) pesant 20-25 g ou des rats albinos (F 49) pesant 140-200 g. La substance testée était en suspension dans de l'huile d'olive et a dans tous les cas, et introduite dans l'estomac au moyen d'une sonde oesophagienne. 1. Antagonisme aubentétrazole : Dans cet essai on a déterminé la dose pour laquelle l'acti vité letale de 125 mg/kg de pentylenetetrazole administrés par voie intrapéritonéale 1heure apres la prise de la subs tance à essai, est supprimée chez 50 % des animaux [M.I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 7, 721 (1965)]. 2. Electrochoc : Dans cet essai on a déterminé lactose pour laquelle le spasme maximal d'extension provoque par un électrochoc (électrodes dans les yeux) de 90 volts/30 mAmp.J50 Hertz (Sinus)/1 seconde est inhibé chez 50 , des animaux. [J.E.P. Tomann, E.A. Sulin- yard et L.S. Goodmann, J. Neuro-physiol. 9, 231 (1946)3. 3. Situation conflictuelle (Inhibition de la dérobade passive"). Dans cet essai on a déterminé la dose pour laquelle des animaux se trouvant dans une situation conflictuelle poussent dix fois un bouton pour obtenir une pilule d'aliment bien qu'un signal introduit en même temps montre qu'avec la pilule alimentaire il se produit un châtiment sous forme d'un choc électrique. [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149,243 (1964)]. 4. Test du "combat de souris" (combat induit par l'isolement). Dans cet essai on a déterminé la dose pour laquelle lsagres- sivité,à 11 égard de jeunes souris mâles, de males ayant terminé leur croissance,maintenus isolés dans l'obscurité pendant 3-4 semaines, est inhibée chez 50 % des animaux. [Wirth, Gösswald, Horlein, Risse et Kreiskott, Arch. Int. Pharmacodyn, 115 : i 31 (1958)3. 5. DL50 : C'est la dose pour laouelle 50 % des animaux survivent. CLitchfield et Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 , (1949)]. Toutes les valeurs figurant dans le tableau qui suit ont été déterminées graphiquement. 1 1 2 3 4 5 4+5 (souris) (rat) (rat) (rat) (souris) (souris) DL50/DE50 1,01,7132,4 0,7 > 3000 > 15000 1 : antagonisme au pentétrazole - DE50 mg/kg p.o. 2 : électrochoc 3 : situation conflictuelle - DT1o mg/kg. p.o. 4 : test du "combat de souris". DE50 mgXkg. p.o. 5 : DL50 mg/kg. p.o. 4 + 5 : DL50/DE50 - p.o. - Test du "combat de souris". Détermination de l'indice thérapeutique. Les composes obtenus selon l'invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres substances actives selon l'invention, le cas échéant également en combinaison avec d'autres substances manifestant une activité pharmacologique, par exemple des spasmolytiques ou des agents bloquants de beta-récep- teurs. Parmi les formes d'administration qui conviennent, on citera par exemple les comprimés, les capsules, les suppositoires, les solutions, les sirops, les émulsions et les poudres dispersables. On peut former par exemple des comprimés en mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des agents desagrégeants tels que l'amidon de mais ou l'acide alginique, des liants tels que l'amidon ou la gelatine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc et/ou des agents permettant de parvenir a un effet retard, comme le carboxypolymethylène, la carboxyméthylcellulose, l'acéto- phtalate de cellulose ou l'acétate de polsinyle. Les comprimes peuvent également consister en plusieurs couches de produits. On peut salement former des dragées par revêtement de noyaux préparés comme les comprimes avec les produits habituellement utilisés à cet effet, par exemple la préparation de polyvinylpyrrolidone commercialisée sous le nom de Yollidon ou la gomme- laque, la gomme arabique, le talc, le bioxyde de titane ou le sucre. Pour parvenir à un effet retard ou Éviter des incompatibilités, on peut également former le noyau en plusieurs couches. De même, en vue de parvenir a un effet retard, on peut former l'enveloppe des dragées en plusieurs couches en se servant éventuellement des adjuvants mentionnés en référence aux comprimés. Des sirops contenant les substances actives selon 1'in- vention ou des combinaisons de substances actives peuvent encore contenir un agent édulcorant tel que la saccharine, le cyclamate, le glycérol ou un sucre, et éventuellement des additifs correcteurs de goût, par exemple des substances aromatiques telles que la vanilline ou ltextrait d'orange. Ils peuvent en outre contenir des produits auxiliaires de suspension ou des agents épaississants tels que la carboxyméthylcellulose sodique, des agents mouillants, par exemple des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène sur des alcools gras, ou des préservateurs tels que des p-hydroxybenzoates. Les solutions pour injections sont préparées de la ma nière habituelle, par exemple avec adjonction de préservateurs tels que des p-hydroxybenzoates ou de stabilisants tels que les sels alcalins de l'acide éthylène-diamine-téracétique, et introduites ensuite dans des flacons ou ampoules pour injections. Les capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou une combinaison de substances actives peuvent être préparées par exemple par mélange des substances actives avec des excipients inertes tels que le lactose ou le sorbitol, le mélange étant ensuite introduit dans des capsules de gélatine. On prépare des suppositoires par exemple en mélangeant les substances actives avec les excipients habituels tels que des graisses neutres, du polyéthylène-glycol ou ses dérivés. Les exemples suivants illustrent llinvention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 8-iodo-1-méthyl-6-o-chlorophényl-4H-s-triazolo F3 , 4c1 thiéno P2, 3e 1,4-diazepine. On dissout à température ambiante8,8 g, soit 20 millimoles, de 8-iodo-6- (o-chlorophényl) -1-méthyl-thiéno F2,3f} triazolo 3,4aJ4,1-oxazepine par 30 mn d'agitation dans 200 ml d'acide bromhydrique concentré à température ambiante. On coule la solution dans 400 ml d'eau glacée, on neutralise à l'ammoniaque, on extrait avec du chlorure de méthylène et on lave à l'eau. On obtient 9,7 g, soit 92 % de la théorie, de tl-iodo- 2- (5-méthyl-3-hydroxy-méthyl-triazolyl-4) thényl o-chlorophényl- bromométhane fondant à 205-2080C. On dissout 8 g, soit 15 millimoles, de ce composé dans 200 ml de chlorure de méthylène et on fait bouillir au reflux pendant 30 mn avec 10 ml de SOC12. On lave ensuite le mélange rraction- nel à l'eau glacée puis à l'ammoniaque diluée. Après séchage et Fvaporation, on triture le résidu avec de l'éther isopropylique et on essore le produit brut. On le redissout dans 200. ml de méthanol et on injecte du gaz ammoniac jusqu'à pression manométrique constante de 5 atmosphères. On chauffe alors 30 mn à 40 C, on essore la solution sur gel de silice et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne.On obtient 5,9 g, soit 88 z de la théorie, de 8-iodo-5,6-dihydro-6-o-chlorophényl-1-méthyl- thieno[2,3e]triazolo-[3,4c] r 1,4-diazépine. On dissout 2 g de ce composé dans 200 ml d'acétone et on agite pendant 20 heures à température ambiante avec 1 g de 4nO4 en poudre. On essore le bioxyde de manganèse, on évapore la solution et on fait cristalliser le résidu dans l'éther Rendement : 1,7 g, soit 85 % de la théorie, de produit fondant à 255-257 C. La 8-iodo-6-(o-chloropheny1) -1-méthyl-thiéno [2,3f]tria- zolo[3,4a]4,1-oxazepine utilisée au départ peut elle-même être préparée de la manière suivante a) 7-iodo-5-(o-chlorophényl)-thiéno[2,3f]oxazpine-2-one. On dissout 13,5 g, soit 48 millimoles, de 5-(o-chloro phényl) -thiéno r2,3f oxazépine-2-one dans 500 mi de chloroforme et on ajoute en 10 à 15 mn sous agitation à température ambiante 13 g d'iode et 8,8 g d'HgO (rouge). On agite encore 80 mn, puis on essore le mélange réactionnel sur gel de silice et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec une solution de thiosulfate de sodium. On sèche la phase chioroformique, on l'évapore et on fait cristalliser le résidu. Les cristaux débarrassés du solvant sont lavés avec un peu de chlorure de méthyle. On obtient 15 g, soit 77 % de la theorieZ du compose recherché fondant à 230-232 C. b) 7-iodo-5-(o-chlorophényl)-thiéno[2,3f]oxazépine-2-thione. On met en suspension 15 g, soit 37 millimoles, de lloxa- zépine-2-one dans 80 ml d'éther diméthylique du glycol ; après addition de 6,6 g de P2S5 et de 6 g de bicarbonate de sodium, on chauffe pendant 5 mn environ à 550C. On coule ensuite le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau, on essore le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche sous vide à SOOC, Rendement : 14 g, soit 90 % de la théorie, du composé recherché fondant à 1450C (déc.). cj 8-iodo-6-(o-chlorophényl) -1-méthyl-thiéno[2,3f]triazolo[3,4a] 4, 1-oxazépine On dissout 2,1 g, soit 5 millimoles, de la thione dans 40 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 0,5 mi d'hydrate d'hydrazine. Quelques minutes plus tard, la réaction est terminée ; on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on évapore à nouveau la solution séchée et on fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 30 mn avec 20 ml d'éthanol et 20 ml d'ortho-acétate de triéthyle. On essore, on évapore la solution et on fait cristalliser au moyen d'éther. Rendement : 1,6 g, soit 75 % de la théorie, du composé recherché fondant à 196-1980C. EXEMPLE 2 8-iodo-l-méthyL-6-o-chlorophényl-4H-s-triazolo[3,4c]thiéno [2,3e] 1, 4-diazépine. On agite pendant une heure à température ambiante 5,5 g de 7-iodo-5- (o-chlorophényl) -3H[2,3e]thiéno-1,4-diazépine-2-thione avec 120 ml de tétrahydrofuranne et 2,3 g d'hydrate d'hydrazine. On essore les cristaux sous vide et on recristallise dans l'éther. On obtient 4,8 g, soit 96 % de la théorie, de 7-i.odo-5- Co-chiorophényl) -2-hydrazino-3H E2, 3e thiéno-1 , 4-diazépine fondant à 1450C (déc. > . On chauffe au reflux sous agitation pendant 2 heures 4,8 g de ce composé avec 50 ml dialcool absolu et 30 ml d'orthoacétate de triéthyle, on évapore le mélange de réaction sous vide, on élue le résidu sur gel de silice par le chlorure de méthylène à 5 % de méthanol et on recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 4,6 g, soit 90,2 9o de la théorie, du composé recherché fondant à 254-2560C. Le composé utilise au départ a été obtenu comme suit a) On met en suspension 5 g de 5-to-chlorophényl)-3H[2,3eJ thiéno-1,4-diazépine-2-one dans 200 mi de chloroforme, puis on introduit, par portions alternatives, 3,3 g d'HgO et 4,9 g d'iode au total. Après 15 mn d'agitation à température ambiante, on essore les cristaux formés et on les lave jusqu'à neutralité avec du bicarbonate de sodium et du thiosulfate de sodium. L'évaporation et la recristallisation du résidu dans l'alcool donnent la 7-iodo-5-(ochlorophényl)-3H[C2,3e]3thiéno-1,4-diazépine-2-one fondant à 222-2240C avec un rendement de 6,4 g, soit 87,7 d de la théorie. b) On chauffe pendant 4 heures à 70-800C sous agitation 6,4 g du composé iodé en position 7 dans 100 ml de pyridine et 6,2g de P2S5. On décompose ensuite le mélange réactionnel dans 200 ml d'une solution de chlorure de sodium et de la glace. On lave les cristaux obtenus à l'éther. On obtient 6,1 g, soit 92,4 % de la théorie, de 7-iodo 5- (o-chlorophenyl)-3H -3H[2,3e]thiéno-1,4-diazépine-2-thione fondant à 2020C. EXEMPLES DE FORMULATIONS a) Dragées. Un noyau de dragée contient Substance active selon l'invention : 1,0 mg Lactose : 28,5 mg Amidon de mals : 19,0 mg Gélatine : 1,0 mg Stéarate de magnésium : 0,5 mg 50,0 mg Préparation On met le mélange de 7a substance active, du lactose et de l'amidon de malus avec une solution aqueuse de gélatine à 10 % à l'état de granulés par passage au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1 1rn, on sèchs à 400C et on passe à nouveau au travers d'un tamis. On melange les granules obtenus avec du stéarate de magnésium et on forme les noyaux par compression. Les noyaux obtenus sont revêtus de la manière habituelle d'une envelcppe appliqu8e à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, de bioxyde de titane, de talc et de forme arabique. Les dragées finies sont polies à la cire d'abeille. Poids final des dragées : 100 mg. b) Comprimés. Substance active selon l'invention : 3,5 mg Lactose : 50,0 mg Amidon de mais : 43,5 mg Amidon soluble : 5,0 mg Stéarate de magnésium : 1,0 mg 100,0 mg mg Préparation On met la substance active et le stéarate de magnésium à l'état de granulé à l'aide d'une solution aqueuse de l'amidon soluble, on sèche les granulés et on mélange intimement avec le lactose et l'amidon de mals. Le mélange est ensuite mis à l'état de comprimés de 100 mg contenant chacun 0,5 mg de substance active. c) Suppositoires. Substance active selon 1 t invention : 5,0 mg Masse pour suppositoires : 1.695,0 mg 1.700,0 mg Préparation La substance active à l'état de poudre fine est introduite sous agitation, à l'aide d'un homogénéiseur plongeant dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie à 400C. La masse est ensuite coulée à 35QC dans des moules légèrement refroidis au préalable. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. La 8-iodo-1-méthyl-6-o-chlorophényl-4H-s-triazolo [3,4c]thiéno[2,3e]1,4-diazépine et ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 2. Procede de préparation de la 8-iodo-1-methyl-6-o- chlorophényl-4H-s-triazolo[3,4c]thiéno[2,3e]1,4-diazépine et de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé repondant à la formule dans laquelle X représente un groupe SH-, NH2-, un groupe alcoxy inférieur ou alcoylmercapto inférieur ou un atome d'halogène, avec l'hydrazide de l'acide acétique, et, le cas echeant, on convertit le composé de formule I obtenu en sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 3. Procédé de préparation de la 8-iodo-1-méthyl-6-o- chloropllenyl-4H-s-triazolot3,4c}thienog2,3enl,4-drazepine et de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-hydrazino-7-iodo-5-ochlorophényl-4H-s-triazolo[3,4c]thiéno[2, 3e]1,4-diazépine avec un dérivé fonctionnel approprié de l'acide acétique et, le cas échéant, on convertit le composé de formule I obtenu en un sel d'addition physiologiquement supportable aec un acide. 4. Procédé de preparation de la 8-iodo-1-methyl-6-o- chlorophényl-4H-s-triazolo [3,4c] thiéno [2,3e] 1,4-drazepine et de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables1 caractérisé en ce que l'on convertit la 8-iodo-1-méthyl-6-o-chloro- phényl-thiéno E2 , 3f3 triazolo [3,4a]4, 1-oxazepine répondant à la formule en la thiéno2,3e?triazoloF3,4c]5,6-dihydro-1,4-diazépine correspondante, on soumet cette dernière à déshydrogénation de manière connue en soi et le cas échéant, on convertit le composé de formule I obtenu en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide. 5. Médicament, utile notamment entant qu'anxiolytique, décontractant et spasmolytique, caractérisé en ce qu'il renferme dans sa substance active au moins un composé selon la revendication 1. 6. Compositions thérapeutiques se présentant notamment sous forme de comprimés, capsules, suppositoires, solutions, sirops, émulsions, poudres dispersibles et contenant, en tant que substance active, le composé selon la revendication 1 à l'état de base libre ou de sel d'addition avec un acide, en combinaison avec des excipients et/ou adjuvants habituels. 7. Utilisation du médicament selon la revendication 5 ou des compositions thérapeutiques selon la revendication 6, caractérisée en ce que la dose unitaire est de 0,05 à 50 mg et la dose journalière est de 5 à 150 mg.