Brevet FR2368278A1 — publié le 19780519

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRE et à la réalisation de laquelle ont participé Mme COURET, MM. FAURE, PATURET, PITET, STENGER et Mme CHARVERON, concerne l'application en thérapeutique de dérivés triaziniques 1-2-4, utiles notamment dans le traitement des algies diverses et les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. L'invention vise également de nouveaux composés chimiques utiles dans le domaine ci-dessus défini. Les composés chimiques.répondent à la formule générale dans laquelle n=O, 1, 2, 3 X et Y semblables ou différents et situés indifféremment en position ortho, méta ou para peuvent être l'hydrogène, un halogène, un alcoyl inférieur linéaire ou ramifié, un alcoxy, un alcényl, un nitro, un hydroxy, un méthylène dioxy. Une double liaison existe entre les atomes 2-3 ou 3-3' ; lorsque la double liaison se trouve en position 3-3' le groupe R peut être un hydrogène, un alcoyl inférieur, un aryl, un alcenyle. A représente un soufre ou un oxygène. R' peut être un hydrogène, un alcoyl quand la double liaison se trouve en 2-3. Parmi les trois classes de triazines Triazine 1-2-3 triazine 1-2-4 triazine 1-3-5 ou V-triazine ou as triazine ou S-triazine la plus étudiée est celle des triazines symétriques qui comporte des composés ayant un intérêt biologique (antiseptiques, diurétiques, etc...). Les triazines disymétriques recoivent une application dans le domaine du traitement de la malaria ou de la tuberculose. La diphényl-5-6 as triazinone-3 préparée à partir du benzile et du chlorhydrate de semicarbazide en milieu acétique a été décrite par : H. BLITZ, T. ARND et C. STELLBAUM, Ann. Chem (1905) 339, 243, à 294. M. POLONOVSKI, M. PESSON et P. RAJZMAN, Bull. Soc. Chim. (1955), 240. Ce dérivé existe sous forme lactime et sous forme lactame M. POLONOVSKI et Coll. - Compte Rendus Acad. Sci. Scéance du 24 novembre 1952. Cette méthode de préparation a été reprise par KLOSA J. (Arch. pharm. 1955, 288, 465) avec le thiosemicarbazide pour préparer des mercapto triazines. Les dérivés as triazines objet de l'invention sont obtenus par un procédé tenant compte de la technique connue dans ce domaine. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Par commodité, ils sont désignés par un numéro de code afin de faciliter l'exposé des résultats des expérimentations auxquelles ils ont été soumis. Exemple 1 Préparation de mercapto-3 di (para méthoxy phényl)-5-6 as triazine (ST 673) (Y = X = oeH3 ; A = S ; R' = H) Schéma réactionnel En traitant 400 g de diméthoxy-4-4' benzile par 173 g de thiosemicarbazide au reflux dans l'acide acétique on obtient après traitement habituel (lavages, filtration, séchage,...) 300 g de dérivé ST 673 (rendement 63 %). Caractéristiques physicochimiques Cristaux orangés Insolubles dans l'eau, l'éther, benzene. Soluble dans les bases diluées. Point de fusion : 255 C (littérature 255a) Ce produit est décrit dans la littérature, toutefois, il n'avait jamais à ce jour fait l'objet d'une étude pharmacologique quelconqué et n recevait aucune application. Ont été obtenus selon le même procédé les dérivés suivants : Exemple 2 : Mercapto-3 diphény-5-6 as triazine (ST 662) (v = X = H ; A = S . R' = H) Cristaux orangés. Point de fusion instantané : 240 (littérature 224=C) Soluble dans les bases diluées. A partir des dérivés mercapto en traitant par lteau oxygénée en milieu alcalin on obtient quantitativement les dérivés oxygénés correspondants qui peuvent aussi être préparés par action du semi-carbazide au iieu de thiosemi-carbazide sur les aryl dicétones. Atitre d'exemple non limitatif, on peut citer Exemple 3 Hydroxy-3 diparaméthoxy phénvl-5-6 as triazine (ST 674) Schéma d'obtention Cristaux jaunes. Point de fusion : 269 C (littérature 261 C) Soluble dans les bases diluées. Exemple 4 : Hydroxy-3 diphényl-5-6 as triazine (ST 660) Cristaux jaunes Point de fusion : 225 C (produit décrit) Soluble dans les bases diluées. Les dérivés ainsi décrits (ST 660-662-673-674)-servent de matière première pour préparer les dérivés N-substitués, dont certains sont nouveaux, de formule générale Ont été obtenus à titre non limitatif:: GODE Y=X A-R' R P F C ST 661 H O CH3 154 ST 675 H S CH3 172 ST 676 OCH3 O CH3 137 ST 684 OCH3 S CH3 161 ST 708 Cl O CH3 164 ST 710 Cl S CH3 143 A titre d'exemple la préparation de l'un de ces dérivés est décrite Exemple 5 Obtention d'oxo-3 méthyl-2 diparaméthoxy phényl-5-6 as triazine (ST 676) Le ST 674 est traité par le sulfate de méthyle en solution alcaline diluée. La position de méthylation en 2 peut être confirmée en préparant le témoin chimique par action de méthyl-2 semi-carbazide sur le diméthoxy-4-4! benzile la réactivité est moins bonne et la condensation plus difficile. Le témoin obtenu confirme la méthylation en position 2 pour le ST 676. Les dérivés substitués en position 3 ne peuvent pas être obtenus directement et nécessitent la préparation intermédiaire de chloro-3 diphényl triazine. Les dérivés mercapto-3 substitués en position 2 sont préparés à partir de leurs équivalents oxygénés par action de P2S5. Dérivés O-substitués en position 3 Ils ont été préparés selon le schéma suivant : Le dérivé chloré obtenu par action de POUR3 sur l'équivalent hydroxylé est traité par le méthylate de sodium dans le méthanol Exemple 6 : Méthoxy-3 diphényl-5-6 as triazine (ST 682) (x= Y = H) Cristaux prismatiques rosés Insoluble dans l'eau. Soluble dans l'éthânoî, le benzène, le chlorure de méthylène. Point de fusion : 75 C (littérature 77"C) Exemple 7 Méthoxy-3 di (para méthoxy phényl)-5-6 as triazine (ST 694) (x = Y = OMe) Ce produit n'est pas, à notre connaissance, décrit dans la littérature. I1 se présente sous la forme de : Cristaux prismatiques marron clair Insoluble dans l'eau, les bases et les acides dilués. Soluble dans l'alcool, le benzène, le chlorure de méthylène, l'éther. Point de fusion : 137"C. Autres dérivés synthétisés Exemple 8 2-méthyl 3-oxo di(3,4 méthylène dioxyphényl)-5-6 as triazine (ST 698) Cristaux primatiques jaunes Insolubles dans l'eau, les bases et les acides dilués Soluble dans les alcools, benzène et chlorure de méthylène Point de fusion : 193"C Exemple 9 Mercapto-3 di(3,4 méthylène dioxyphényl)-5,6 as triazine (ST 704) urlslaux oranges Insoluble dans l'eau et les acides dilués Soluble dans les bases diluées Peu soluble dans les alcools, le benzène et le chlorure de méthylène Point de fusion :: 240"C (litterature 225-226"C) Exemple 10 Méthyl thio-3, di(3,4 méthylène dioxy phényl)-5,6 as triazine (ST 700) Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau , les acides et les bases diluées Peu soluble dans l'alcool et le benzène Soluble dans le chlorure de méthylène Point de fusion : 203"C Obtenu en traitant le ST 704 par le sulfate de méthyle Exemple 11 : Hydroxy 3, di(3,4 méthylène dioxyphényl)5,6 as triazine (ST 701) Cristaux jaunes Insolubles dans l'eau et les acides dilués aqueux, le benzène et l'éther. Soluble dans les bases diluées, l'alcool et le chlorure de méthylène. Point de fusion : 255 C (littérature pas de constantes) Exemple 12 Thio 3, di (3,4 méthylène dioxyphényl)-5,6 as triazine (ST 699) Cristaux rouges Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués, le benzène et l'éther. Soluble dans l'alcool et le chlorure de méthylène. Point de fusion = 215"C Exemple 13 Méthoxy 3, di (3,4 méthylène dioxyphényl) 5, 6 as triazine (ST 715) Cristaux bruns Insoluble dans eau, les acides et les bases dilués. Soluble dans l'elcoo.i, le benzène, le chlorure d méthylène et l'éther. Point de fusion = 145 C Exemple 14 Méthylthio 3 di (parachlorophényl) 5,6 as triazine (ST 711) (X = Y = Cl A = S R' = Me Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués, l'éther. Soluble dans l'alcool, le benzène et le chlorure de méthylène Point de fusion = 139 C Exemple 15 Hydroxy-3 di (parEdichlorophényl) 5,6 as triazine (ST 706) (X = Y = C1 A = O R' = H) Cristaux jaune pâle Insoluble dans l'eau et les acides dilués et l'éther. Soluble dans les bases diluées, l'alcool et le chlorure de méthylène. Point de fusion = 241 C Exemple 16 Mercapto 3 di (orthochlorophényl) 5,6 as triazine (X = Y = Cl A = S R' = H) Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les acides dilués et l'éther. Soluble dans les bases diluées et le chlorure de méthylène. Point de fusion = 1900C Exemple 17 Oxo-3 méthyl-2 di (orthochlorophényl)-5,6 as triazine(ST 712) (x = y = C1 A = O R = CH3) Cristaux beiges Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués l'éther Soluble dans l'alcool, le benzène t le chlorure de méthylène. Point de fusion = 149 C Exemple la Mercapto-3 di (3,4-diméthoxy phényl)-5,6 as triazine (Yn = Xn = OMe n = 2 A = S R' = H) Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les acides dilués et l éther. Soluble dans les bases diluées et les alcools Point de fusion - 236 C Exemple 19 Hydroxy-3 di (3,4 diméthoxy phényl)-S,6 as triazine (ST 723) (Yn = Xn = OMe n = 2 A = 0 R' = H) Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les acides dilués et l'éther. Soluble dans les bases diluées, l'alcool, le benzène et le chlorure de méthylène. Point de fusion = 220 C Exemple 20 Oxo-3 méthyl-2 di (3,4 diméthoxyphényl)-5,6 as triazine (ST 724) (Yn = Xn = OMe n = 2 A= O R = CH3) Cristaux jaunes -Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués, le benzène et l'éther. Soluble dans l'alcool et le chlorure de méthylène. Point de fusion = 181 C Exemple 21 Thio-3 méthyl-2 di (3,4 diméthoxyphényl)-5,6 ,6 as triazine (ST 732) = = Xn = OMe n = 2 A = S R = CH3) Cristaux oranges Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués, et l'éther. Soluble dans l'alcool, le benzène et le chlorure de méthylène. Point de fusion = 212 C Exemple 22 Mercapto-3 (para méthoxy phényl)-5 (ortho chloro phényl)-6 as triazine (ST 743) (Y = Cl X = OMe A = S R' = H) Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les acides dilués et l'éther Soluble dans les bases diluées, l'alcool et le chlorure de méthylène. Point de fusion = 254 C Exemple 23 Hydroxy-3 (paraméthoxyphényl)-5 (ortho chloro phényl)-6 as triazine (ST 742) (Y = C1 X = OMe A = O R' = H) Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les acides dilués et l'éther Soluble dans les bases diluées, l'alcool et le chlorure de méthylène Point de fusion = 266 C Exemple 24 Oxo-3 méthyl-2 (paraméthoxy phényl)-5 (ortho chloro phényl)-6 as triazine (ST 741) (Y = Cl X = OMe A = 0 R = CH3) Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués et l'éther. Soluble dans l'alcool et le chlorure de méthylène Point de fusion = 152"C Exemple 25 Oxo-3 méthyl-2 di (orthométhoxy phényl)-5,6 as triazine (ST 744) (X = Y = CMe A = O R = CH3) Cristaux beiges soluble dans MeOH, EtOH Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués et dans l'éther. Point de fusion = 176 C Exemple 26 N-allyl-2, cxo-3, diXparaméthoxy phényl)-5,6 as triazine (ST 750) Cristaux jaunes Point de fusion : 100"C Insoluble dans l'eau Soluble dans le benzène, le chlorure de méthylène Obtenu par action du bromure d'allyle sur la triazine correspondante après sodation sur l'azote en 2. Résumé des schémas d'obtention des dérivés substitués EXPERIMENTATIONS Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des essais toxicologiques et pharmacologiques qui ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés antalgiques. Par commodité les composés chimiques sont des ignés par leur numéro de code. A) Toxicologie L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelie pesant environ 20 g. Les substances ont été administrées par voie orale et intrapéritonéale. La DL50 est calculée suivant la méthode de Miller et Tainter. A titre d'exemple, des résultats sont rapportés os ns le tableau I ci-après. TABLEAU I COMPOSES DL 50 Voie orale DL 50 Voie i.p mg/kg mg/kg ST 659 > 1000 > 500 660 > 1000 > 500 661 > 1000 500 662 > 1000 > 500 673 > 1000 > 500 674 > 1000 > 500 675 > 1000 > 500 676 > 1000 370 682 > 1000 684 > 1000 690 > 1000 400 691 > 1000 > 500 693 > 1000 694 > 1000 697 > 1000 > 500 698 > 1000 699 > 1000 700 > 1000 > 300 701 > 1000 > 300 704 > 1000 > 300 706 > 1000 > 300 707 > 1000 > 300 708 > 1000 > 300 759 > 1000 > 300 B) Pharmacodynamie Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis les composés chimiques objet de l'invention ont permis de mettre en évidence une activité antalgique, étudiée selon la technique de Siegmund et Coll. (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 1957, 119, 453). Les composés sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'injection de phényl benzoquinone. Composés DE50 mg/kg Glafénine 36 Aspirine 100 ST 684 24 ST 676 34 ST 694 36 ST 682 80 ST 750 10 Cette activité a été confirmée par le test de la stimulation électrique de la pulpe dentaire chez le lapin selon J, CHESSOL et Coll. Therapie 1959, 14, 350. Ces dérivés sont dépourvus d'effet ulcérigènes chez le rat soumis à la contrainte durant 7 heures comparativement aux animaux témoins d'après l'indice calculé selon les critères de P. FEIFFER (Arch. Int. Pharmacodyn. 1971, 190, 6-13). C) Applications thérapeutiques Compte tenu de la parfaite tolérance et de l'absence d'effets secondaires, il a été procédé à des essais cliniques, pour certains composés chimiques, objet de l'invention. Ils peuvent être utilisés pour traiter les algies rebelles notamment celles justiciables de traitement prolongé. Les compositions pharmaceutiques contenant l'un quelconque de ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale, parentale, rectale et locale. Pour l'administration par voie orale peuvent être utilisés des gélules, comprimés et/ou élixirs. La dose par unité de prise est comprise entre 50 et 500 mg avec une posologie quotidienne maximale de 2000 mg. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Quelques exemples de préparations pharmaceutiques contenant des principes actifs objet d'expérimentations sont donnés ci-après à titre indicatif et non limitatif. a) Comprimés ST 694 150 mg excipient : lactose b) Gélules ST 676 100 mg méprobamate 100 mg c) Comprimé ST 684 100 mg L-arginine 150 mg par comprimé dragéifié d) Ampoules injectables Hydroxo cobalamine base 10 mg ST 684 50 mg Solution indépendante tampon phosphate pour 2 ml. e) Suppositoires enfants ST 750 150 mg Glycérides semi-synte'tiques q. s. p. pour 1 suppositoire de 1 g. REVENDICATIONS 1) A titre de médicaments nouveaux utilisables notamment dans le traitement d'algies rebelles, les composés chimiques répondant à la formule générale dans laquelle : X et Y semblables ou différents et situés indifferemment en position ortho, méta ou para peuvent être l'hydrogène, un halogène, un alcoyl inférieur linéaire ou ramifié, un alcoxy, un alcényl, un nitro, un hydroxy, oxy méthylène oxy. n = 1 2 ou 3. Une double liaison existe entre les atomes 2-3 ou 3-3 lorsque la double liaison se trouve en position 3-3' le groupe R peut être un hydrogène, un alcoyl inférieur, un aryl, un alcényle. A représente un soufre ou un oxygène. R' peut être un hydrogène, un alcoyl quand la double liaison se trouve en 2-3. Quand A R' représente un OH ou O-alcoyl, les substituants X et Y ne peuvent pas ètre un hydrogène. 2) A titre de médicaments nouveaux selon la revendication 1, un composé choisi parmi - Méthyl thio-3 diphényl-5,6 as triazine - Hydroxy-3 diphényl-5, 6 as triazine - Oxo-3 méthyl-2 diphényl-5, 6 as triazine - Mercapto-3 diphényl-5,6 as triazine - Mercapto-3 di (paraméthoxy phényl)-5, 6 as triazine - Hydroxy-3 di (paraméthoxy phényl)-5,6 as triazine - Thio-3 méthyl-2 diphényl-5,6 as triazine - Méthoxy-3 diphényl-5,6 as triazine - Méthyl thio-3 di (para méthoxy phényl)-5,6 as triazine - Hydroxy-3 di (3-4 méthylène dioxy phényl)-5,6 as triazine - Mercapto-3 di (3-4 méthylène dioxy phényl)-5,6 as triazine. 3) Mes composés chimiques nouveaux répondant à la formule générale de la revendication 1), choisis parmi : - Oxo-3 méthyl-2 di (paraméthoxyphényl)-5,6 as triazine - Thio-3 méthyl-2 di (paraméthoxyphényl25,6 as triazine - Méthoxy-3 di (paraméthoxyphényl)-5,6 as triazine - Oxo-3 méthyl-2 di(3,4-méthylène dioxyphényl)-5,6 as triazine - Thio-3 méthyl-2 di(3,4 méthylène dioxyphényi)-5,6--es triazine - Méthyl thio-3 di (3,4 méthylène dioxyphényl)-5,6 as triazine - Hydroxy-3 di (para chlcro phényl)-5,6 as triazine - Oxo-3 méthyl-2 di (para chloro phényl)-5,6 as triazine - Thio-3 méthyl-2 di (para chloro phényl)-5,6 as triazine - Méthyl thio-3 di (para chloro phényl)-5,6 as triazine - Oxo-3 méthyl-2 di(ortho chloro phényl)-5,6 as triazine - Méthoxy-3 di (3,4-méthylène dioxyphénylX5,6 as triazine - Hydroxy-3 di (3,4 diméthoxy phényl)-5,6 as triazine - Oxo-3 méthyl-2 di(3,4 diméthox phényl)-5*6 as triazine - Thio-3 méthyl-2 di(3,4 diméthoxy phényl)-5,6 as triazine - Oxo-3 méthyl-2 (paraméthoxy phényl)-5 (ortho chloro phényl)-6 as triazine - Hydroxy-3 (paraméthoxy phényl)-5 kortho chloro phényl)-6 as triazine - Mercapto-3 (paraméthoxy phényl)-5 (ortho chloro phényl)-6 as triazine - Oxo-3 méthyl-2 di (ortho méthoxy phényl)-5,6 as triazine - N-allyl-2, oxo-3, di (paraméthoxy phényl)5-6 as triazine 4) A titre de médicaments, les composés chimiques objet de la revendication 3). 5) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un produit selon les revendications 1), 2), 3) et 4) dans lesquelles peuvent être associés d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques. 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5), dans lesquelles aux produits selon la revendication 1) à 4), peuvent être associés d'autres principes actifs venant compléter leurs actions thérapeutiques,