Brevet FR2367489A1 — publié le 19780512

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des esters de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione. Elle concerne également le procédé de synthèse de ces nouveaux produits et leur application en thérapeutique notamment comme agents anticoagulants utiles pour la prévention et le traitement des thromboses. On sait que la pindione (qui répond à la nomenclature systématique de 2-phényl-1 > 3-indanedione) et que son dérivé 2-hydroxyméthyle (à savoir la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione) sont des agents anticoagulants qui ont déjà été préconisés en thérapeutique. On sait que la pindione et son dérivé 2-hydroxyméthyle présentent l'inconvénient d'avoir des effets secondaires gênants tels que : hémorragie, agranulocytose et hépatite. Un des buts de l'invention est de proposer de nouveaux produits appartenant à la famille de la 2-phényl-1,3-indanedione.pour lesquels les effets secondaires et notamment lteffet hépatotoxique sont, soit atténués, soit supprimés. Les nouveaux produits selon l'invention sont des esters de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle le groupe acyle COR est le reste d'un acide carboxylique, R étant notamment choisi parmi l'ensemble constitué par - a) un groupe phényle éventuellement mono- ou polysubstitué, - b) un groupe phénylalkyle-de formule où A est un reste hydrocarboné aliphatique en C1-C5 à chaîne Linéaire ou ramifiée et où le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué;; - c) un groupe phénoxyalkyle de formule où A est défini comme ci-dessus et le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué - d) un groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou polysubstitué - e) un groupe héterocyclique-alkyle de formule A-Het où A est défini comme ci-dessus et Het représente un groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou polysubstitué ; et - f) un groupe de formule où R' est H, phényle, phényle substitué, Het, A-Het (où A et Het sont définis comme ci-dessus). Parmi les substituants des groupes phényle entrant dans la définition de R, on peut notamment citer les atomes dthalogène, les groupes alkyle inférieur, OH > acyloxy. Parmi les groupes hétérocycliques inclus dans la définition R, conviennent notamment les groupes 2-, 3- et 4-pyridyle, l-théobrominyle, 7-théophyllinyle, tocophéryle et les groupes qui sont homologues à ce dernier et notamment décrits dans la demande de brevet français n" 75/19267 du 19 Juin 1975. D'une manière générale le groupe tocophéryle et les groupes qui lui sont homologues peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle R'1, R'2 et R'3 identiques ou différents représentent chacun H ou CH3 et Y représente CH2CH(CH3) ou CH=C(CH3), et où la liaison est réalisée en position 6. Dans la formule (Ia) sont inclus les restes des tocol et &alpha;-, ss-, &gamma;-, #-, #-, #1-#, #2- et #-tocophérols. Selon l'invention sont notamment inclus dans la définition de R les groupes : Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de principes réactionnels classiques. Le procédé préféré selon l'invention consiste à estérifier la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide dans un solvant .organique tel que notamment le dioxanne, l'éther, le benzène, le chlorure de méthylène, en présence d'une base organique tertiaire ou de tout accepteur d'acide. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule (I). D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1.2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule, on introduit (en atmosphère anhydre) 0,1 mole de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione dans du chlorure de méthylène et 0,11 mole de triéthylamine anhydre. On ajoute lentement 0,11 mole de chlorure de 2-(p-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle dans du chlorure de méthylène. On chauffe une heure au reflux. Après refroidissement, on reprend par de liteau, décante la solution, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et recristallise le solide obtenu dans l'éthanol. On obtient des cristaux blancs crème. F = 850C. Rendement : 65 %. Exemple 2.2-acétylsalicylate de 2-92-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle Dans un ballon muni d'un réfrigérant, on introduit 0,5 mole de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione, On ajoute du benzène anhydre et 0,5 mole de pyridine anhydre. On verse ensuite une solution de 0,5 mole de chlorure de l'acide 2-acétylsalicylique dans du benzène. On chauffe à 40 C pendant 2 h puis on laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate de pyridine obtenu puis on évapore le benzène sous vide. On obtient une huile qui triturée avec de l'isopropanol donne des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol. F = 1460C. Rendement : 78 %. Exemple 3 Nicotinate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule (en atmosphère anhydride), on introduit 1 mole de 2-hydroxyméthyl2-phényl-1,3-indanedione et 1,1 mole de chlorure de l'acide nicotinique sous forme de chlorhydrate. On ajoute environ 1 litre de chlorure de méthylène. On obtient une patte sur laquelle on verse goutte à goutte environ 3 moles de pyridine. La pate devient jaune citron et se solubilise au reflux du chlorure de méthylène avec formation de chlorhydrate de pyridine, en maintenant le reflux pendant 30 à 60 mn. On laisse refroidir on filtre le chlorhydrate de pyridine. Après évaporation du filtrat, on obtient un résidu que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient des cristaux blancs. F : 131 C. Rendement : 80 %. Exemple 4. Picolinate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle Dans un ballon,on introduit(en atmosphère anhydre) 0,10 mole de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione et 0,11 mole de chlorhydrate de chlorure de l'acide picolinique. On ajoute ensuite du dioxanne anhydre et 0,25 mole de pyridine. On chauffe pendant 3 h à 600C. On filtre à froid le chlorhydrate de pyridine obtenu. Après évaporation du filtrat, on obtient un résidu que l'on reprend par de l'isopropanol et que l'on recristallise ensuite dans l'éthanol. On obtient ainsi des cristaux blancs. F : 143 C. Rendement : 75 %. Exemple 5.7-théophyllinylacétate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 0,10 mole de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione dissous dans du chlorure de méthylène sec. On ajoute ensuite 0,11 mole de pyridineanhydre. On ajoute ensuite 0,12 mole de chlorure de l'acide 7-théophyllinylacétique dans du chlorure de méthylène sur 30 mn et on chauffe au reflux pendant 2 h 30 mn. Apres évaporation. du solvant on obtient une pâte. On ajoute de l'isopropanol et on obtient ainsi des cristaux blancs que l'on recristallise dans le propanol. F : 177 C. Rendement : 70 %. Exemple 6. Hémisuccinate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle Dans un ballon, on introduit de la 2-hydroxyméthyl-2-phényl1,3-indanedione et un grand excès d'anhydride succinique. On ajoute une petite quantité de 4-diméthylaminopyridine et du chlorure de méthylène anhydre. On chauffe au reflux du chlorure de méthylène pendant 12 h. Après traitement, on recristallise le solide obtenu dans de l'isopropanol. F : 137 C. Rendement : quantitatif. Exemple 7. Succinate de 3-pyridylméthyle et de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle a) On prépare en premier lieu le chlorure d'acide du produit de ltexemple 6. Dans un ballon rodé muni d'un réfrigérant, on introduit 7 g (0,02 mole) d'hémisuccinate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle en solution dans du chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml de chlorure de thionyle et on chauffe jusqu'à cessation du dégagement de vapeurs acides. On évapore ensuite le solvant et le chlorure de thionyle en excès et recristallise le solide obtenu dans du benzène. F : 1150C. Rendement : 94 %. Selon un autre mode de synthèse en remplaçant le chlorure de méthylène par le benzène, on peut éviter l'évaporation du solvant et le produit souhaité précipite dans le benzène après refroidissement. b) Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 2 moles de 3-pyridineméthanol dissous dans du chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte à cette solution le chlorure d'acide obtenu en (a) (1 mole) dissous également dans du chlorure de méthylène. La réaction est exothermique; il se forme un précipité. On chauffe encore pendant quelques minutes pour terminer la réaction puis on refroidit, on filtre le précipité obtenu, on évapore le solvant on lave le solide obtenu et on sèche. F : 130 -131 C. Rendement : 77 %. Exemple 8. Succinate de tocophéryle et de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle On prépare en premier lieu le chlorure d'acide de llhémi- succinate de tocophéryle en faisant réagir dans l'éther anhydre l'hémisuccinate de tocophéryle avec le chlorure de thionyle, ce dernier réactif étant introduit goutte goutte dans le milieu réactionnel; on chauffe ensuite au reflux jusqu'à cessation du dégagement des vapeurs acides; on évapore et on lave plusieurs fois pour obtenir ledit chlorure d'acide qui se présente sous la forme d'une huile et que l'on additionne à la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3- indanedione en présence de pyridine dans le benzène.On chauffe au reflux pendant 2 h, on laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate de pyridine, on lave plusieurs fois à l'eau et on évapore le benzène. On obtient une huile jaune que l'on lave plusieurs fois au méthanol à chaud. .Le produit de l'exemple 8 peut encore hêtre préparé à partir du chlorure d'acide de l'exemple 7a) et du tocophérol en présence de pyridine. On a résumé ci-après une partie des essais pharmacologiques qui ont été entrepris chez le lapin avec les produits selon l'invention et des substances de référence : la pindione et la 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3- indanedione, afin de déterminer - Q, le temps de quick (en secondes) - TCK, le temps de céphaline kaolin (en secondes) - II, le facteur II (taux de prothrombine) - VII-X, et X (où VII et X représentent le taux de proconvertine et le facteur de Stuart). La dose administrée est équivalente,en fonction du poids moléculaire de chaque produit, à 26,4 mg/kg de pindione. Les résultats ont été consignés dans le tableau I ci-après dans lequel les pourcentages sont exprimés par rapport à un plasma témoin. TABLEAU Produit et dose Q* TCK II VII-X X Pindione 26,4 mg/kg 26 s 55 s 15 % 12 % 41 % 2-Hydroxyméthyl-2-phényl-1,3 indanedione 24 s 60 s 13 % 15 % 40 % 30 mg/kg Exemple 1 53 mg/kg 27 s 50 s 11 % 9 % 47 % Exemple 2 50 mg/kg 26 s 51 s 20 % 18 % 54 % Exemple 3 42 mg/kg 34 s 52 s 5 % 5 % 25 % Exemple 4 42 mg/kg 37 s 85 s 6 % 3 % 17 % Note : * Temps de quick après dilution au 1/3 D'une manière générale les composés selon l'invention présentent une activité anticoagulante particulièrement intéressante et sont par suite utiles pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique. Les essais cliniques ont permis de déterminer que la dose quotidienne varie entre 25 et 200 mg/jour, le mode d'administration étant la voie orale. Au cours de ces essais le produit de l'exemple 8 s'est avéré très efficace. REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3- indanedione caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans -laquelle R est un groupe choisi parmi l'ensemble constitué par a) un groupe phényle éventuellement mono- - ou polysubstitué, b) un groupe phénylalkyle de formule où A est un reste hydrocarboné aliphatique en Cl-C5 à chaîne linéaire ou ramifié et où le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué, c) un groupe phénoxyalkyle de formule où A est défini comme ci-dessus et le groupe phényle est éventuellement mono- ou polysubstitué; d) un groupe hétérocyclique éventuellement monoou polysubstitué; e) un groupe hétérocyclique-alkyle de formule A-Het où A est défini comme ci-dessus et Het représente un groupe hétérocyclique éventuellement mono- ou polysubstitué; et f) un groupe de formule où R' est H, phényle, phényle substitué, Het, A-Het (où A et Het sont définis comme ci-dessus). 2. Nouveaux esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est où Y est CH2CH(CH3) ou CH=C(CH3), R'1, R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent chacun H ou CH3. 3. 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle. 4. 2-acétylsalicylate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo indanyl ) -méthyle. 5. Nicotinate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle, 6. Picolinate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)-méthyle. 7. 7-théophyllinylacétate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo- indanyl)-méthyle. 8. Hémisuccinate de 2-(2-phényl-1,3-dioxo-indanyl)- méthyle. 9. Succinate de 3-pyridylméthyle et de 2-(2-phényl-1,3- dioxo-indanyl)-méthyle. 10. Succinate de tocophéryle et de 2-(2-phényl-1,3-dioxo- indanyl)-méthyle. 11. Composition thérapeutique caractérisée en ce quelle. renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un ester de 2-hydroxyméthyl-2-phényl-1,3-indanedione selon l'une quelconque des revendications I à 10.