Brevet FR2390431A1 — publié le 19781208

La présente invention concerne des dérivés du pyrrole, un procédé pour leur préparation et des compositions les contenant. La tolmétine qui est un agent anti-inflammatoire et analgésique utilisé cliniquement, répondant à la formule (I) possède comme indiqué dans J. Pharmacol. Exptl. Therap. 1973, 185, 127-138 une activité anti-inflammatoire. La tolmétine et les composés s'y rattachant ont été décrits dans le brevet britannique 1.195.628. On a constaté toutefois que la tolmétine provoque une irritation gastrique chez les animaux testés à des doses qui ne dépassent pas fortement la dose thérapeutique. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont permis de trouver un groupe de composés à effet anti-inflammatoire et analgésique ayant une tendance réduite à provoquer l'irritation gastrique. Ces composés peuvent ainsi être utilisés dans des compositions pharmaceutiques pour le traitement de conditions inflammatoires ou douloureuses telles que les rhumatismes, l'arthrite ou analogues. L'invention est matérialisée dans des composés de formule (II) : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle Ar est un groupe phényle, ou un groupe phényle substitué par un ou deux groupes choisis parmi les atomes de fluor, de chlore ou de brome ou les groupes methyle, méthoxy ou trifluorométhyle, ou bien est un groupe thiényle ; X est un groupe CO ou CHOH et les composés donnant naissance aux composés précédents dans l'organisme. De façon judicieuse, Ar est un groupe phényle ou phé- nyle substitué. De façon plus judicieuse, Ar est un groupe phényle ou un groupe phényle mono-substitué. Comme groupes particulièrement judicieux, on peut citer les groupes phényle, méthylphényle, trifluorométhyle, chlorophényle et méthoxyphényle. Un groupe Ar préféré est le groupe phényle. Un autre troupe Ar préféré est le groupe 4-méthylphényle. Un autre groupe Ar également préféré est le groupe 4-chlorophényle. Encore un autre groupe Ar préféré est le groupe 4-fluorophényle. Un autre groupe Ar préféré encore est le groupe 4-méthoxyphényle. D'autres significations intéressantes pour Ar comprennent un groupe phényle dihalogéné tel que di-chlorophényle, par exemple 2,4-dichlorophényle. Judicieusement, Ar est un groupe thiényle. Un groupe Ar préféré est le groupe 2-thiényle. Un autre groupe Ar préféré est le groupe 3-thiényle. De façon convenable, R1 dans les composés précédents représente un atome d'hydrogène. Egalement de façon convenable, R1 dans les composés précédents représente un groupe méthyle. Judicieusement, X dans les composés précédents est un groupe CO. De façon judicieuse également, X dans les composés précédents est un groupe CHOH. Lorsqu'il est utilisé ici, le terme "composé donnant naissance aux composés de l'invention dans l'orgånisme" désigne un composé qui est métabolisé in-vivo pour donner un composé de formule (II) ou en passant par un composé de formule (II). Les composés donnant naissance aux composés de l'invention vont être des dérivés du groupe X, par exemple ceux dans lesquels la chaîne latérale en position 2 répond aux formules (a) - (d) ci-apres Voir formules page suivante dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R2 est un groupe CO.R6 où R6 est le reste d'un acide carbo xylique pharmaceutiquement acceptable ayant jusqu'à 9 atomes de carbone de formule R6COOH ; R3 est un groupe alcoyle en C 4 ou un groupe CO.R6 ; R4 est un groupe méthyle, éthyle ou propyle et R5 est un groupe méthyle, éthyle ou propyle, ou bien R5 est relié à R4 de telle sorte qu'ils représentent ensemble un groupe CH2CH2 ou CH2CH2 CH2. Une chaine latérale en position 2 préférée dans les composés qui précèdent est le groupe CH2.CH2.CO.CH3. Une autre chaine latérale en position 2 préférée dans les composés qui précèdent est le groupe CH2.CH2. CHOCH.CH3. D'autres chaines latérales préférées en position 2 sont celles de formule CH2.CH2.CH(O.CO.R6)CH3 dans laquelle R6 a la même signification que dans le cas de la formule (a). Des significations intéressantes pour R6 comprennent les groupes phényle, alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe phényle, ou bien un groupe faisant partie des groupes précités substitué par un groupe hydroxy, acétoxy, méthoxy, acétamido, amino ou alcoylamino éventuellement salifié, ou carboxyle éventuellement salifié. Comme significations préférées pour R6, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, t-butyle, phényle, benzyle, phényléthyle, acétoxyméthyle, méthoxyméthyle, hydroxyméthyle, aminoéthyle éventuellement salifié, -acétoxy- phényle, 4-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, et 3,4,5-tri- méthoxyphényle. Comme significations particulièrement judicieuses pour R6, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, benzyle, 2-méthoxyphényle, phényle et 3,4,5-triméthoxyphényle. Un groupe R6 préféré est le groupe méthyle. On comprend à la' lecture de ce qui précède qu'une autre chaine latérale en position 2 préférée est le groupe CH2.CH2.CH(O.CO.CH3 )CH3. Un groupe de chaine latérale en position 2 préféré est celui de formule CH2CH2XCH3, ou X est un groupe CO, CHOH ou CHOCOR7, où R7 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Le plus judicieusement R7 est un groupe méthyle. Les composés de formule (il) dans lesquels R1 est un groupe méthyle peuvent se présenter sous la forme d'un isomère optique isolé ou bien d'un mélange d'isomères, par exemple sous la forme R, S ou RS. Les composés de formule (II) dans lesquels X est un groupe CHOH ou CHOR2 peuvent se présenter sous la forme d'un isomère optique isolé ou bien sous la forme d'un mélange d'isomères, par exemple sous la forme R, S ou RS. Certains composés particulièrement efficaces suivant l'invention comprennent çeux de formule (IV) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X est un groupe CO, CHOH ou CH.OCOCH3. Dans les composés de formule (IV), R1 est judicieusement un atome d'hydrogène. Dans les composés de formule (IV), R1 est judicieusement aussi un groupe methyle. Dans les composés de formule (IV), X est judicieusement un groupe CO. Dans ces composés de formule (IV), X peut aussi être judicieusement un groupe CHOH. Dans les composés de formule (IV), X peut encore être judicieusement un groupe CHOCOCH3. Certains autres composés particulièrement efficaces suivant l'invention comprennent ceux de formule (V) : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X désigne un groupe CO, CHOH ou CH.O.CO.CH3. Dans les composés de formule (V), R1 est judicieusement un atome d'hydrogène. Dans ces composés de formule (V), R1 peut également être judicieusement un groupe méthyle. Judicieusement, dans les composés de formule (V), X est un groupe CO. De façon judicieuse, dans ces composés de formule (V), X peut également être un groupe CHOH. Judicieusement, dans les composés de formule (V), X peut aussi être un groupe CHOCOCH3. Certains autres composés particulièrement efficaces suivant l'invention comprennent ceux de formule (VI) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X est un groupe CO, CHOH ou CHOCOCH3. Dans les composés de formule (VI), R1 est judicieusement un atome d'hydrogène. Dans ces composés de formule (VI), R1 peut aussi être judicieusement un groupe méthyle. Dans les composés de formule (VI), X est judicieusement un groupe CO. Dans ces composés de formule (VI), X peut aussi être judicieusement un groupe CHOH. Dans les composés de formule (VI), X peut encore être judicieusement un groupe CHOCOCH3. On peut citer, comme composés particulièrement judicieux suivant l'invention les composés ci-après 4- (1-méthyl-5-p-t'oluoyl-2-pyrryl ) butan-2-one 2-acétoxy-4-(1-méthyl-5-p-toluoyl(-2-pyrryl)butane 4- 4-(1-méthyl-p-cholorobenzoyl-2-pyrryl)butan-2-ol 2-acétoxy-4-(1-méthyl-5-p-chlorobenzoyl-2-pyrryl > butane 4-(1-méthyl-5-thién-2 '-oyl-2-pyrryl)butan-2-one 4-(1-méthyl-5-thién-2'-oyl-2-pyrryl)butan-2-ol 2-acétoxy-4-(1-méthyl-5-thién-2'-oyl-2-pyrryl)-butane 4-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butan-2-ol. Suivant un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (II) et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositionstsuivant l'invention sont utilisables pour traiter les conditions rhumatismales et arthritiques à cause de leurs propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. Ces compositions peuvent être adaptées en vue d'une administration par voie orale, rectale ou par injection, mais étant donné que les compositions suivant l'invention n'irritent pas de façon excessive la voie gastro-intestinale, il est préférable de les adapter en vue d'une administration orale. Les compositions suivant l'invention peuvent renfermer des diluants, des liants, des charges, des agents de désintégration, des agents aromatisants, des agents colorants, des agents lubrifiants, des agents de préservation et analogues, de la manière classique. Ces excipients classiques peuvent être utilisés d'une manière conventionnelle, par exemple comme pour la préparation des compositions de cétoprofène, d'indométhacine, de naproxène, d'acide acétylsalicylique et d'autres agents analgésiques et anti-infiammatoires. Le plus judicieusement, la composition suivant l'invention va être sous la forme d'une dose unitaire, par exemple d'un comprimé, d'une capsule ou gélule, ou de poudre reconstituable contenue dans un sachet. De telles doses unitaires vont généralement renfermer de 20 mg à 1000 mg, plus judicieusement de 30 mg à 500 mg environ, et par exemple 50 mg à 250 mg de substance active, et par exemple environ 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou 500 mg. Ces compositions peuvent être administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3 ou 4 fois par jour, de sorte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg va habituellement être comprise entre 200 et 4000 mg et le plus souvent entre 300 et 3000 mg, et va représenter par exempte de 500 à 2000 mg. Suivant une variante, la dose unitaire peut renfermer de 2 à 20 mg de substance active et peut être administrée de façon multiple si cela est désirable pour l'administration de la dose quotidienne précitée. Une forme préférée de la composition suivant l'invention est une capsule en gélatine dure contenant la substance active. Cette substance active peut se présenter sous la forme d'une poudre, d'un granulé ou analogue, et peut avantageusement être mélangée intimement à un lubrifiant tel que du stéarate de magnésium. Une autre forme préférée de la composition suivant l'invention est un comprimé renfermant la substance active. Cette substance active peut se présenter sous la forme d'un granulé qui a été recomprimé et qui est formé par la substance active en mélange intime avec un lubrifiant comme du stéarate de magnésium, une charge telle qu'une cellulose microscristalline et un agent de désintégration tel que l'amidon-glycollate de sodium. L'invention permet le traitement de conditions inflammatoires et (ou) douloureuses chez les mammifères par l'administration quotidienne de 200 à 4000 mg d'un composé suivant l'invention, et le plus souvent de 300 à 3000 mg, par exemple de 500 à 2000 mg d'un composé suivant l'invention. Les mammifères pouvant être ainsi traités comprennent les êtres humains, ainsi que les animaux domestiques comme les chiens, les chats ou les chevaux. Le plus judicieusement, le médicament va être administré oralement à raison de 2, 3 ou 4 doses par jour selon la posologie indiquée précédemment. Souvent l'affection traitée va être l'arthrite. L'invention concerne également un procédé pour la préparation d'un composé de formule (II) ou d'un composé donnait naissance à celui-ci dans l'organisme, ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule (VII) Ar.CO.Cl (vII) ou son équivalent chimique, formule dans laquelle Ar a la même signification que dans le cas de la formule (if), avec un composé de formule (IX) dans laquelle Q est un groupe de formule (a) - (d) comme défini ci-dessus ou un groupe de formule (e) -CHR?-CH2-CO-CH3 (e) où R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; puis si désiré à réduire le carbonyle présent dans un groupe de formule (e) en un groupe CHOH. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation des composés de formule (II) consistant à faire réagir un composé de formule (VII) Ar.CO.Cl (vII) ou son équivalent chimique, formule dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (II), avec un composé de formule (X) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (II), puis si désiré à réduire le groupe carbonyle en un groupe CH0H et (ou) à convertir le groupe CO ou CH0H en un composé donnant naissance au composé désiré dans l'organisme. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation de composés donnant naissance dans l'organisme aùx composés de formule (II), ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule (VII) telle que définie ci-avant ou son équivalent chimique avec un composé de formule (XI) dans laquelle Q est un groupe de formule (a) - (d) telle que définie ci-avant. A titre d'équivalents chimiques convenables des composés de formule (VII), on peut citer le bromure, l'anhydride et les composés correspondants analogues, par exemple l'azide ou l'anhydride mixte correspondant. La réaction des composés de formules (VII) et (IX), (X) ou (XI) a lieu dans un solvant inerte ou bien dans des conditions classiques d'acylation de Friedel-Crafts, par exemple dans un solvant inerte et éventuellement en présence d'un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium. La réaction d'acylation est effectuée normalement à une température non extrême, par exemple entre 5 C et 500C environ et le plus souvent entre 100C et 30"C environ si un acide de Lewis est utilisé. Si aucun catalyseur n'est utilisé, la réaction d'acylation est normalement effectuée à une température plus élevée, par exemple à 100"C. Comme solvants convenables pour effectuer l'acylation, on peut citer le tétrachloréthylène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le chlorobenzène ou analogue, ou bien le benzène, le toluène, le nitrobenzène ou analogue. Le système solvant pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention va être homogène et va avantageusement renfermer un constituant inerte et une amine tertiaire. En général, le constituant inerte va prédominer et va représenter par exemple de 60 % à 90 % vzv du système total, et le plus souvent de 80 % à 92 % v/v. Le toluène et le tétrachloréthylène sont les solvants inertes préférés. Comme amines tertiaires convenables, onopeut citer les amines tertiaires faibles comme la pyridine et analogues. Quand le système solvant utilisé renferme une amine tertiaire, il est fréquemment avantageux de ne pas employer de catalyseur formé par un acide de Lewis, étant donné que les rendements acceptables sont obtenus en l'absence de ce catalyseur. Cette forme de réaction peut avoir lieu à une température basse, ambiante ou élevée, mais en général il est préférable d'utiliser une température un pfu élevée afin d'avoir la certitude que la réaction va être terminée en un laps de temps raisonnablement court. Ainsi, par exemple, une température de 40 à 140"C convient généralement, et cette température peut être par exemple de 80 à 1200C. Le produit obtenu par acylation en présence d'un acide de Lewis peut être isolé de manière usuelle, par exemple par dilution avec un acide aqueux, extraction dans un solvant organique, lavage et séchage de la phase organique, puis évaporation du solvant. La dicétone résultante peut ensuite être purifiée par chromatographie et (ou) recristallisation. Le produit obtenu par acylation en l'absence d'un acide de Lewis peut souvent être obtenu par simple évaporation des solvants. Si le produit résultant doit être obtenu sous une forme plus pure, il peut normalement être encore purifié par chromatographie d'une manière classique. Les dicétones de formule (II) peuvent être converties en composés correspondants où X est un groupe CH0H par réduction effectuée avec soin à l'aide d'un hydrure complexe comme le borohydrure de sodium. Le composé résultant peut être séparé par des méthodes classiques de chromatographie en colonne par rapport à tout agent de contamination résultant de la réduction de la cétone aromatique. Les composés dans lesquels X est un groupe CH0H peuvent être acylés de manière classique, par exemple par réaction avec l'acide R2C02H en présence d'un agent favorisant la condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, ou par réaction avec un halogénure d'acyle, en présence d'un accepteur d'acide comme la pyridine. Les composés classiques donnant naissance dans l'orsa- nisme aux composés de formule (II) peuvent être préparés à partir de ces composés de formule (II) d'une manière conventionnelle. Ainsi, par exemple, les composés contenant une chaine latérale de formule (a) peuvent être préparés par acylation d'un composé correspondant contenant une chaîne latérale de formule (e) : Des méthodes d'acylation convenables comprennent celles décrites dans le brevet belge n" 854.429. Par exemple également, les composés renfermant une chaine latérale de formule (b), (c) ou (d) peuvent être préparés par acylation énolique ou éthérification énolique d'un composé correspondant contenant une chaîne latérale de formule (f) : Des méthodes convenables d'acylation énolique ou d'éthérification énolique sont décrites dans la demande de brevet allemand P 26 47 966.3. Les exemples donnés ci-après permettront de mieux comprendre l'invention. Description 1 4- ( 1-Méthyl-2-pyrryl ) -butan-2-one On effectue l'hydrogénation d'un mélange de 4-(1-méthyl2-pyrryl)-but-3-én-2-one (2,98 g) et de palladium à 10 % sur charbon (0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) à la température ambiante et à la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et on laisse l'huile résultante pendant une nuit au réfrigérateur pour sa solidification. On lave les longues aiguilles incolores qui se sont formées avec de l'éther de pétrole (60-80 ) froid, ce qui donne la 4-(l-méthyl-2-pyrryl)-butan-2-one (2,46 g). Exemple 1 4-(1-Méthe1-5-P-toluoyl-2-pyrryl)butan-2-one On ajoute à une solution de 4-(l-méthyl-2-pyrryl)-butan- 2-one (2,46 g) dans le dichloréthane (10 ml) à la température ambiante, en 40 minutes, une solution de dichloréthane (10 ml) contenant du chlorure d'aluminium (2,17 g ; 0,016 mole) et du chlorure de p-toluoyle (2,,52 g ; 0,016 mole). Après encore 20 minutes, on traite le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué (5 N, 10 ml) et on extrait avec du dichlorométhane (50 ml). On lave la couche organique avec de l'eau (20 ml), de la dimé- thyléthylènediamine asymétrique aqueuse (20 %, 20 ml), de l'acide chlorhydrique dilué (1N, 20 ml) et finalement de la saumure (20 ml). Après séchage (Na2S04), on concentre le mélange, ce qui donne une huile foncée qui est ensuite chromatographiée sur de l'alumine (150 g) en utilisant du benzène comme agent d'élution. Une recristallisation de la fraction solide dans l'éther de pétrole (60-80 ) donne la 4-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)-butan- 2-one pure, Fp : 103-4". R.M.N. (CDCl3) X = 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17 (2H, d, J 8 Hz), 6,6 (1H, d, J = 4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,0 - 2,7 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,17 (3H, s). Exemple 2 4- ( 1-Méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl )butan-2-one On fait dissoudre de la 4-(1-méthyl-2-pyrryl)-butan-2- one (15 g) et du chlorure de p-toloyle (37,5 ml) dans du toluène (200 ml) et de la pyridine (30 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat (50 C, 15 mm/Hg), ce qui laisse une huile. On extrait l'huile 'dans de l'éther de pétrole chaud (60-800C) (4 X 250 ml) et on refroidit la solution (-3O0C) ce qui provoque la précipitation d'un solide. On purifie ce solide par chromatographie en colonne (détection par chromatographie sur couche mince en utilisant le spectre ultraviolet), ce qui donne après évaporation du solvant la 4-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butan-2-one désirée (rendement 40 %) sous forme d'un solide blanc, Fp 103-104 C. R.M.N. comme décrit dans l'exemple 1. (Le système chromatographique utilisait 300 g de silice et l'élution a été effectuée avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80 . Le solvant d'élution initial contenait 10 % d'acétate d'éthyle et a entraîné l'impureté formée par la benzophénone. En augmentant la concentration d'acétate d'éthyle à 20 %, on a ensuite obtenu le produit désiré). Exemple 3 4-(1-Méthyl-5-p-chlorobenzoyl-2-pyrryl )butan-2-one On prépare le composé du titre par le procédé décrit dans l'exemple 2, mais en utilisant du chlorure de p-chlorobenzoyle comme agent d'acylation et du tétrachloréthylène comme solvant. On purifie le produit brut par passage à travers de l'alumine, en utilisant du chlorure de méthylène comme solvant, suivi d'une recristallisation dans le tétrachlorure de carbone, ce qui donne la 4-(1 méthyl-5-p-chlorobenzoyl-2-pyrryl)-butan- 2-one pure sous forme d'aiguilles incolores, Fp : 108-109"C. R.M.N. (CDC13) X s 7,7 (2H, d, J n 9 Hz), 7,35 (2H, d, J . 9Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,0 - 2,7 (4H, m), 2,15 (3H, s). Exemple 4 4-(1-Méthyl-5-thién-2 '-oyl-2-pyrryl)butan-2-one On prépare le composé du titre par le procédé décrit dans l'exemple 3, mais en utilisant du chlorure de thién-2-oyle comme agent d'acylation. Une recristallisation dans l'éther diéthylique donne la 4-(1,-méthyl-5-thién-2 '-oyl-2-pyrryl)butan- 2-one pure sous forme de cristaux rhombiques. Fp. 78-79"C. R.M.N. (CDCl3) / X 8,1-6,9 (4H, m), 6,92 (1H, d, J - 4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,0-2,7 (4H, m), 2,19 (3H, s). Exemple 5 4-(1-Méthvl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butan-2-ol On agite pendant une heure un mélange de 4-(1-méthyl-5p-toluoyl-2-pyrryl)-butan-2-one (2,35 g), de borohydrure de sodium (0,4 g) et d'éthanol (350 ml) à la température ambiante, avant traitement par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (20 ml). On concentre ce mélange et on répartit ensuite entre de l'eau (50 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml). On extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène (3 X 50 ml) et on lave ensuite les couches organiques combinées avec de l'eau (50 ml), on sèche (Na2S04) et on concentre, ce qui donne un peu de 4-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl) butan-2-ol brut sous forme d'une huile pourpre pale (2,06 g). Exemple 6 2-Acétoxy-4-(l-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butane On reprend le produit de l'exemple 5 dans du toluène (100 ml) contenant de la pyridine (4 ml), on traite goutte à goutte à 50C avec du chlorure d'acétyle (2 ml), puis on agite à la température ambiante pendant une heure. On ajoute le mélange résultant à de l'eau froide (100 ml) et on extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 100 ml). On lave les couches organiques combinées avec HCl 1N (50 ml) et avec de l'eau (2 x somib on sèche (Na2SO4) et on concentre, ce qui donne une huile pourpre pâle qui se solidifie lentement lorsqu'on la laisse reposer. La recristallisation de ce solide dans l'éther diéthylique donne le 2-acétoxy-4-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butane pur sous forme d'aiguilles incolores, Fp. 8889C. R.M.N. (CDC13) /= 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,2 (2H, d, S X 8 Hz), 6,64 (1H, d, J a 4 Hz), 5,94 (1H, d, J 3 4 Hz), 4,97 (1H, q, J = 6 Hz), 3,91 (3H, s), 2,9-1,7 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6 Hz). Exemple 7 2-Méthyl-2-[2-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)éthyl]-1,3- dioxolane On chauffe un mélange de 4-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2pyrryl)butan-2-one (1,0 g), d'éthylène-glycol (6 ml), d'acide p-toluène-sulfonique (49 mg) et de benzène (100 ml) au reflux pendant 5 heures, tout en assurant une séparation constante d'eau à l'aide d'un collecteur de Dean-Stark. On refroidit le mélange à la température ambiante, on rend basique avec une solution de bicarbonate de sodium 1N (20 ml) et on extrait avec du chloroforme (3 x 50 ml). On lave la couche organique avec de l'eau (2 x 50 ml), on sèche (Na2S04) et on concentre, ce qui donne une huile pourpre. On chromatographie celle-ci sur de l'alumine en utilisant e l'éther comme agent d'élution, ce qui donne du 2-méthyl-2-/2-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)éthyl/ 1,3-dioxolane pur sous forme d'une huile incolore. R.M.N. (CDC13) / = 7,69 (2H, d, J n 8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 3,99 (4H, s), 3,95 (3H, s), 3,0-1,8 (4Hr m), 2,40 (3H, s), 1,39 (3H, s). Exemple 8 Compositions (a) On peut préparer des comprimés ayant la composition sui vante 4-(1-Méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butan-2-one 25 mg Cellulose microcristalline 123 mg Stéarate de magnésium 2 mg (b) On peut préparer des capsules de gélatine dure contenant la composition suivante 4-(1-Méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butan-2-one 50 mg Lactose 75 mg Laurylsulfate de sodium 5 mg Exemple 9 Compositions (a) On peut préparer des comprimés ayant la composition sui vante 4-(l-Méthyl-5-p-chlorobenzoyl-2-pyrryl)butan-2-one 25 mg Cellulose microcristalline 123 mg Stéarate de magnésium ' 2 mg (b) On peut préparer des capsules de gélatine dure contenant la composition suivante 4-(1-Méthyl-5-thién-2 '-oyl-2-pyrryl) butan-2-one 50 mg Lactose 75 mg Laurylsulfate de sodium 5 mg (c) On peut préparer des capsules d Lactose 25 mg Laurylsulfate de sodium 5 mg Démonstration 1 a. Lorsqu'on soumet à un test d'état douloureux induit par de la phénylquinone classique, pour déterminer l'activité anal gésique, le composé de l'exemple 1 et la tolmétine fournis sent les valeurs DE50 ci-après lors d'une administration orale à des souris COMPOSE DE50 (mg/kg) Test A Test B Composé de l'exemple 1 6,7 5,3 Tolmétine 4,3 2,3 Ces résultats indiquent que le composé de l'exemple 1 présente approximativement la moitié du pouvoir de la tolmé tine à titre d'agent analgésique. b. On laisse des groupes de 10 rats jeûner pendant une nuit, puis on leur administre par voie orale le composé testé en suspension dans la méthylcellulose à 0,7 %. Après un temps de contact de 4 heures, on tue les animaux et on prélève les estomacs, on les gonfle avec une solution à 0,9 % de sérum physiologique, on sectionne après 30 minutes et on examine pour déterminer les érosions. On obtient les résultats ci après, exprimés en nombre d'animaux de chaque groupe présen tant des signes d'attaque Dose (mg/kq) Nombre d'animaux présentant des érosions Tolmétine 90 10 30 6 10 2 Composé de l'exemple 1 270 1 90 1 30 0 Ce test indique que la tolmétine est probablement au moins dix fois plus agressive, du point de vue irritation gastrique, que le composé de l'exemple 1. c. Lors d'un test classique sur l'oedème induit par la carra gheenine pour déterminer l'activité anti-inflammatoire, le composé de l'exemple 1 est considéré comme actif à des doses de 10 mg/kg par voie orale chez le rat (par comparaison avec 5 mg/kg pour la tolmétine). d. On n'a pas pu observer de mort provoque'e par le médicament avec le composé de l'exemple 1 lors d'un test sur des rats à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg par jour pendant 6 jours. Le composé ne réduit pas l'augmentation du poids du corps à cette dose et il n'augmente pas le poids du thymus. Démonstration 2 Lors d'un test sur le granulome induit par une boulette de coton de type classique! on a pu obtenir les résultats ciaprès. Au cours de ce test, on a utilisé de l'hydrocortisone (HC) comme témoin positif. Composés Doses Inhibition a. Composé de l'exemple 3 10 mg/kg 42 X HC 10 mg/kg 43 % b. Composé de l'exemple 4 10 mg/kg 24 X HC 10 mg/kg 43 % c. Composé de l'exemple 6 50 mg/kg 34 % HC 10 mg/kg 43 % d. Composé de l'exemple 7 50 mg/kg 43 % HC 10 mg/kg 43 % On n'a pas constaté pour les composés des exemples 3, 4, 6 et 7 des effets toxiques évidents pendant les tests ; on n'a pas observé par exemple, comme indiqué précédemment, de mort provoquée par le médicament, non plus que de réduction du gain de poids du corps ou de variation du poids du thymus. REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (II) : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle Ar est un groupe phényle ou est un groupe phényle substitué par un ou deux groupes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et les groupes méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, ou est un groupe thiényle ; et X est un groupe CO ou CHOH ; ou composé donnant naissance au composé précité dans l'organisme. / 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényle mono-substitué. 3.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényle, méthylphényle, fluorophényle, chlorophényle, méthoxyphényle, dichlorophényle, 2-thiényle, 3-thiényle, 4-méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 4-chlorophényle ou 4-fluorophényle. 4.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la chaîne latérale en position 2 est un groupe de formule (a) - (d) dans lesquelles Rt est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 est un groupe CO.R6 où R6 est le reste d'un acide carboxylique pharmaceutiquement acceptable ayant jusqu'à 9 atomes de carbone de formule R6COOH ; R3 est un groupe alcoyle en C 1-4 ou un groupe CO.R6 ; R4 est un groupe méthyle, éthyle cu propyle et R5 est un groupe méthyle,*éthyle ou propyle, ou bien R5 est relié à R4 de telle sorte qu'ils représentent ensemble un groupe CH2CH2 ou CH2CH2CH2. 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la chaîne latérale en position 2 est un groupe CH2.CH2.CO.CH3, CH2.CH2.CHOH.CH3, ou bien CH2.CH2.CH(O.CO.R6)CH3 où R6 a la même signification que dans la revendication 4. 6.- Composé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que R6 est un groupe phényle, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe phényle, ou bien l'un des groupes précités substitué par un groupe hydroxy, acétoxy, méthoxy, acétamido, amino ou alcoylamino éventuellement salifié, ou carboxyle éventuellement salifié. 7. Composé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que R6 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, t-butyle, phényle, benzyle, phényléthyle, acétoxyméthyle, méthoxyméthyle, hydroxyméthyle, aminoéthyle éventuellement salifié, oC-acétoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle ou 3,4,5-triméthoxyphényle. 8.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la chaîne latérale en position 2 est un groupe CH2.CH2.CH(O.CO.CH3).CH3, ou bien encore un groupe CH2CH2.X'CH3 où X' est un groupe CO, CHOH ou CHOCOR7, où R7 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 9.- Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (IV) : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X est un groupe CO, CHOH ou CH.OCOCH3. 10.- Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (V) : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X est un groupe CO, CHOH ou CH.O.CO.CH3. 11.- Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (VI) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X est un groupe CO, CHOH ou CHOCOCH3. 12.- Composé suivant la revendication 1, choisi parmi le groupe de composés ci-après 4-( 1-Méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl )butan-2-one, 4-(1-Méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butan-2-ol, 2-Acétoxy-4-(1-méthyl-5-p-toluoyl-2-pyrryl)butane, 4-(1-Méthyl-5-p-chlorobenzoyl-2-pyrryl)butan-2-one, 4-(1-Méthyl-5-p-chlorobenzoyl-2-pyrryl)butan-2-ol, 2-Acétoxy-4-( 1-méthyl-5-p-chlorobenzoyl-2-pyrryl )butane, 4-(1-Méthyl-5-thién-2'-oyl-2-pyrryl)butan-2-one, 4-(1-Méthyl-5-thién-2 '-oyl-2-pyrryl)butan-2-ol, 2-Acétoxy-4-(1-méthyl-5-thién-2'-oyl-2-pyrryl)butane. 13.-tomposé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 8, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényle dihalogéné. 14.- Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que Ar est un groupe dichlorophényle, notamment un groupe 2,4-dichlorophényle. 15.- A titre de médicament, composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14. 16.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15 ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 17.- Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est présentée en vue d'une administration orale. 18.- Composition suivant la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dose unitaire renfermant de 20 à 1000 mg, notamment de 30 à 500 mg et plus spécialement de 50 à 250 mg d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15. 19.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (II) suivant la revendication 1 ou d'un composé donnant naissance au composé précédent dans l'organisme, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (VII) : Ar.CO.Cl (VII) ou son équivalent chimique dans lequel Ar a la signification indiquée à propos de la formule (II) avec un composé de formule (IX) dans laquelle Q est un groupe de formule (a) -(d) suivant la revendication 4 ou un groupe de formule (e) : / -CHRl-CH2-CO-CH3 (e) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle puis si désiré on réduit le carbonyle présent dans un groupe de formule (e) en un groupe CHOH. 20.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (VII) : Ar.CO.Cl (VII) ou son équivalent chimique dans lequel Ar a la même signification que dans le cas de la formule (II) avec un composé de formule (X) : dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (II), puis si désiré on réduit le groupe carbonyle X en un groupe CHOH et (ou) on convertit ensuite le groupe CO ou CHOH en un composé donnant naissance au composé précité dans l'organisme. 21. - Procédé suivant la revendication 19 pour la préparation de composés donnant naissance aux composés de formule (II) dans l'organisme, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (VII) suivant la revendication 19 ou son équivalent chimique avec un composé de formule (XI) : où Q1 est un groupe de formules (a) - (d) suivant la revendication 4. 22.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation à une température de 5 C à 50 C en présence d'un acide de Lewis. 23.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en l'absence d'un acide de Lewis, à une température supérieure à 50 C. 24.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 21 et 23, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant constitué par un solvant organique inerte et une amine tertiaire. ' 25.- Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que l'amine est la pyridine. 26.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 25.