Brevet FR2389609A1 — publié le 19781201

L'invention concerne un procédé nouveau de préparation du l-méthyl-2-( carbamoyoxyméthgl)-5-nitroimidaeole de la formule Le composé (I), ("ronidazole"), connu pour ses intéressantes caractéristiques antimicrobiennes, se prépare à partir du 1- méthyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole de la formule : selon divers procédés dont aucun n'est toutefois entièrement satisfaisant du point de vue technique. En effet, il est connu, d'après la demande de brevet hollandais publiée n 66 09 553, que l'on peut arriver à (I) en faisant réagir (II) avec du chloroformiate de phényle et ensuite avec de l'ammoniac, selon le schéma La réaction se déroule avec de bons rendements mais implique l'utilisation de phosgène pour la préparation du chloroformiate de phényle à un coft supportable.Un autre procédé lié à l'usage du phosgène est celui qui est décrit dans la demande de brevet hollandais publiée n 66 09 552 et qui est caractérisée par le schéma suivant également, le procédé selon le brevet britannique nO 1 183 990 comporte, bien qu'indirectement, l'utilisation de phosgène; il prévoit en effet de faire réagir (II) avec du chloroformiate de méthyle (ou du chiorothioformiate de méthyle), puis sur l'ammoniac : où x représente O ou S. Â part ces considératlaiis, les rendements de la réaction ci-dessus sont faibles et l'utilisation méme du chloroformiate (ou du chlorothioformiate) de méthyle est liee à des problèmes de toxicité et de pollution atmosphérique. En opérant selon d'autres procédés, on évite à vrai dire le recours plus ou moins direct au phosgène; toutefois, ces procédés présentent des inconvénients ou risques non moins graves. Ainsi, selon la demande de brevet hollandais nO 66 09 552 précitée, on peut passer de (II) au produit désiré par réaction sur du cyanate de sodium en présence d'acide trifluoracétique cofteux et toxique; un procédé analogue est celui du brevet des E,U.A. nO 3 450 710, selon lequel la réaction entre (II) et le cyanate de sodium est catalysée par du HF liquide.C'est tout simplement au fluorure de carbamyle, NX2-COF, qu'a recours d'autre part le brevet britannique nO 1 183 970 : il est presque superflu de souligner qu'un procédé ainsi conçu est techniquement impraticable. On peut faire des remarques analogues, toujours à cause de l'agressivité et du caractère dangereux du réactif proposé, au sujet du procédé du brevet britannique no 1 203 959 que l'on peut schématiser comme suit Le brevet des E.U.A, n 3 459 764, ainsi que la demande de brevet hollandais n 66 09 552 précitée, décrivent la préparation de I -méthyl-2- ( carbaniyloxyméthyl) -5-nitroimidazole par réaction du dérivé hydroxyméthylé correspondant sur le carbamate d'éthyle (II) + NH2-COOC2H5 ( + C21150H Dans le brevet des E.U.A. cité ci-dessus, la réaction est catalysée par 11 oxyde de dibutylétain; la réaction comporte l'utilisation d'un grand excès de carbamate d'éthyle non récupérable, avec des rendements peu élevés quand on passe à l'échelle industrielle, et avec obtention d'un produit notablement impur. Les rendements de la réaction et la pureté du produit deviennent encore moins bons si l'on a recours, selon la demande de brevet hollandais nO- 66 09 552 précitée, à la catalyse par des alcoolates; cela concorde avec l'insrabilité connue des 5-nitroimidazoles vis-à-vis des agents alcalins. Enfin, le brevet britannique n 1 184 680 décrit l'utilisation d'urée comme agent de carbamylation mais les rendements de la réaction sont médiocres et le produit obtenu est impur. De façon surprenante, on a trouvé maintenant que l'on peut obtenir (I) avec des rendements presque quantitatifs, à un état de pureté élevée et en évitant le recours à des réactifs toxiques ou agressifs, si l'on utilise comme agent de carbamylation un 1-carbamylimidazole répondant à la formule (III) où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en à à C4, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. La préparation des composés (III) se fait facilement et de manière connue à partir de l'imidazole correspondant (IV) et d'un cyanate de métal alcalin, en présence d'acide, ainsi qu'il est décrit dans Journal of the Chemical Society (1956), 4667. La réaction entre le 1-méthyl-2-hydroxyméthyl-5- nitroimidazole (II) et l'agent de carbamylation (III) s'effectue dans des solvants de préférence à caractère d'éther comme le dioxane ou le diméthoxyéthane, à la température de reflux, pendant des temps variables de 2 à 20 heures. On isole le produit de réaction en concentrant la solution sous vide et en recristallisant le résidu dans de l'eau; à partir des eauxmères, on récupèrel'imidazole (IV) par distillation sous pression réduite. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on n'isole pas le 1-carbamylimidazole (III) : on fait réagir, dans du dioxane, du diméthoxyéthane ou un autre solvant analogue, des quantités pratiquement équimolaires d'un imidazole (IV), de cyanate de sodium ou de potassium et d'acide acétique, au reflux pendant 1 à 2 heures, puis on ajoute une quantité de (II) comprise entre 0,5 et 1 mole par mole de (IV) et on procède comme indiqué plus haut. L'invention est illustrée par les exemples non lim- tatifs suivants. EXENriE I Dans 600 ml de dioxane, on chauffe au reflux, pendant 10 heures, 157 g (1 mole) de I-méthyl-2-hydroxyméthyl 5-nitroimidazole et 111 g (I mole) de 1-carbamylimidazole , 1-carbamylimidazole, préparé selon J.C.S. (1956), 4667. On distille le dioxane sous un vide de trompe à eau, on dissout le résidu dans de l'eau bouillante en filtrant la solution à chaud - si nécessaire avec addition de charbon. De la solution refroidie, le 1-méthyl 2-( carbamyloxyméthyl) -5-nitroimidazole cristallin précipite, point de fusion 172-173 C, rendement 177 g (93% du rendement théorique). A partir des eaux-mères, par distillation sous 40 torr, on récupère 55 g d'imidazole (80,8% du rendement théorique). EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le 1-carbamylimidazole par 125 g de 1-carbamyl-2-méthyl- imidazole. On obtient 180 g (94% du rendement théorique) de 1-méthyl-2-(carbamyloxyméthyl)-5-nitroimidazole, point de fusion 171-173 C. La récupération du 2-méthylimidazole est de 83%. EXEMPLE 3 Dans un litre de diméthoxyéthane, on chauff e au reflux 82 g (1 mole) de 1-méthylimidazole, 81 g (1 mole) de cyanate de potassium et 60 g (1 mole) d'acide acétique glacial. Au bout d'une heure d'ébullition, on ajoute 118 g (0,75 mole) de 1-méthyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole. On fait bouillir au reflux pendant 12 heures, on évapore le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau bouillante, on traite par du charbon et on filtre à chaud. On obtient 127g (89%) de 1-méthyl-2-(carbamyloxyméthyl)-5-nitroimidazole, point de fusion 172-173 C. REVENDICZIONS 1. Procédé de préparation du~1-méthyl-2-(carbamyl- oxyniéthyl)-5-nitroimidazole de la formule caractérisé en ce que l'on fait réagir du 1-méthyl-2-hydroxy méthyl-5-nitroimidazole (II) sur un 1-carbamylimidazole (III) selon le schéma: ou R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction dans des solvants à caractère d'éther. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est le dioxane. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est le dinéthoxyétharLe. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction à la température d'ébullition du mélange pendant un temps de 2 à 20 heures. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'après avoir obtenu le carbamylimidazole (III) par un procédé en lui-m8me connu à partir de l'imidazole correspondant (IV) et d'un cyanate alcalin, on n'isole pas cet intermédiaire et on ajoute directement, à la solution qui a servi à l'obtenir, du 1-méthyl-2-hydroxyméthyl5-nitroimidazole (II).