Brevet FR2360582A1 — publié le 19780303

La présente invention concerne un procédé de préparation de 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine qui possède une activité synergique avec les sultonamides pour lutter contre la coccidiose de la volaille et qui est déjà disponible sur le marché, notamment sous la dénomination commerciale ORMETOPRIM. On connaît déjà un procédé de préparation de ce composé par (a) condensation de 2-méthyl-4,5-diméthoxybenzaldéhyde avec le ss-méthoxypropionitrile en présence de méthylate de sodium dans le méthanol et la conversion de l'a-(2-méthyl-4, 5-diméthoxy-benzy- lidène)-ss-méthoxy-propionitrile ainsi obtenu par ébullition dans le méthanol avec du méthylate de sodium pendant 24 heures pour obtenir ainsi l'&alpha;-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-ss,ss-diméthoxypro- pionitrile ce qui donne, par condensation avec la guanidine, le produit ORMETOPRIM (brevet NL 6.514.178);; (b) conversion de l'acétylthymine par bromation avec le N bromosuccinimide dans le chloroforme en présence de peroxyde de benzyle pour obtenir ainsi la 2,4-diacétoxy-5-bromométhyl-pyrimi- dine que lton condense avec le 4-méthylvératrole en présence de HgC12 dans le nitrobenzène pour obtenir la 2, 4-dihydroxy-5- (2-mé- thyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. Par chloration du composé obtenu avec POCl3 en présence de N,N-diméthylaniline, on obtient le dérivé 2,4-dichloro que lton convertit en ORMETOPRIM par traitement avec une solution alcoolique d'ammoniac (brevet NI. 6.514.743). la demanderesse a maintenant trouvé que si l'on condense, l'ester éthylique de l'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)cyano- acétique ou l'ester diéthylique de l'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxy- benzyl)iùalonique avec la guanidine ou l'urée, on obtient les composés de formule générale I : dans laquelle X et Y représentent OH et/ou NH2. Les groupes amino libres sont protégés par traitement avec l'anhydride acétique et on obtient ainsi les composés de formule générale I dans laquelle X et Y représentent OH et/ou NHCOCH3, lesdits composés étant convertis en composés de formule générale II par chloration avec de l'oxychlorure de phosphore ou des chlorures de phosphore. dans laquelle Z et W représentent C1, NH2 et/ou NHCOCH. On convertit les composés obtenus par amination avec de l'ammoniac en 2,4- diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-chloropyrimidine que l'on transforme par déchloration hydrogénolytique avec de l'hydro- gène et en présence de Pd/C en 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-dimétho- xybenzyI)pyrimidine. La condensation de l'ester éthylique de l'acide (2-méthyl-4,5- diméthoxybenzyl)cyano-acétique ou de l'ester diéthylique de l'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-malonique airec de la guanidine ou de l'urée est réalisée par ébullition dans un alcool inférieur en présence d'alcoolate de sodium. On effectue la chloration avec de l'oxychlorure de phosphore ou des chlorures de phosphore en présence de N,N-diméthylaniline (catalyseur) au sein d'un solvant organique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, au point d'ébullition du mélange de réaction pendant une durée de 2 à 4 heures. Après l'achèvement de la réaction, on élimine l'excès d'oxy- chlorure de phosphore et le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on soutire par aspiration le précipité de composés de formule II dans laquelle Z et W représentent C1 et/ou NH2. On obtient les composés dans lesquels Z et W représentent C1 et/ou NHCOCH3 par addition d'eau avec refroidissement à une température de O à 5 après avoir éliminé par distillation le solvant et POOl3. On effectue l'amination dans de l'ammoniac aqueux concentré dans un autoclave à une température de 100 à 1500C. On a constaté qu'on obtient le meilleur rendement en présence d'un excès molaire quadruple d'ammoniac et en effectuant la réaction pendant 5 à 7 heures. On effectue la déchloration avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 5 bars en présence de charbon de bois palladié à 5% dans du méthanol ou de l'éthanol dilué et en présence d'un fixateur d'acide servant à lier l'acide chlorhydrique formé, par exemple l'hydroxyde ou l'acétate de sodium ou de potassium. On réalise ainsi des rendements sensiblement quantitatifs en ORMETOPRIM. I.es avantages du procédé selon l'invention sont que les réactions sont très simples et donnent des rendements très élevés les produits intermédiaires sont des substances bien cristallisées; et le rendement global représente environ 65% du rendement théorique calculé sur l'ester éthylique d'acide (2-méthyl-4,5diméthoxy-benzyl)cyano-acétique. las exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 On chauffe à ébullition pendant 3 heures un mélange de 9, 56g (0,0784 mole) de nitrate de guanidine, une solution éthanolique d'éthylate de sodium (préparée en dissolvant 4,37g de sodium dans 80 ml d'éthanol) et 16,70g (0,0602 mole) d'ester éthylique d'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)cyano-acétique, on élimine le solvant par distillation sous pression rdduite,on ajoute de l'eau au résidu et on acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On aspire le précipité extrait, on/lave avec de l'eau et on obtient ainsi 16,7g (rendement 95,5%) de 2,4-diamino-5-(2-mdthyl-4,5-dlm- thoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidine, P.F. 277-278 C (EtOH-DMF#). # diméthylformamide. EXEMPLE 2 On chauffe à ébullition pendant 2 heures un mélange de 16,7g (0,0575 mole) de 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6- hydroxypyrimidine, 9,5 ml (0,118 mole) de pyridine et 72 ml d'anhydride acétique. On évapore le solvant et on met le résidu en suspension dans l'eau, puis on acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On aspire le précipité,on lave avec de l'eau et on sèche. On obtient ainsi 20,50g (rendement 96,2%) de 2,4-diacétamido-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidine, P.F. 2802810C (Et0H-DMF). EXBMPIE 3 On chauffe à ébullition pendant 2 heures un mélange de 20,5g (0,0547 mole) de 2,4-diacétamido-5-(2-meth r1-4,5-diméthoxybenzyl)- 6-hydroxypyrimidine, 2 ml de N,N-diméthylaniline, 20,5 ml de POC13 et 145 ml de benzène. On évapore sous pression réduite l'excès de POCl3 et le benzène, on ajoute de l'eau au résidu et on aspire le précipité séparé.On obtient ainsi 15,25g (rendement 90,1%) de 2,4- diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-chloropyrimidine, P.F. 2280C (EtOH-DMF). EXEMPLE 4 On chauffe à ébullition pendant 2 heures un mélange de 10,37g (0,032 mole) d'ester diéthylique d'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)malonique,4,27 g (0,055 mole) de nitrate de guanidine et 67 ml (0,067 mole) d'une solution normale d'éthylate de sodium, on évapore l'éthanol, on ajoute 50 ml d'eau au résidu et on acifi- fie par addition d'acide chlorhydrique. On aspire les cristaux séparés et on les lave aveo de l'eau.On obtient ainsi 7,57g (rendement 81,5%) de 2-amino-4,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxy- benzyl)pyrimidine, P.F. 298-3000C (EtOH-DMF). On prépare l'ester diéthylique de l'acide (2-méthyl-4,5-dimé- thoxybenzyl)malonique en chauffant d'abord 7,2g (0,05 mole) de 2méthyl-4,5-diméthoxybenzaldéhyde, 6,72g (0,042 mole) d'ester diéthylique d'acide malonique, 0,54 ml de pipéridine et 25 ml d'éthanol pendant 20 heures à la température d'ébullition, en évaporant ensuite le solvant, en éliminant la pipéridine avec l'acide chlorhydrique et en recristallisant le résidu dans de l'éthanol à 96% pour obtenir ainsi 10,5g (rendement 82,0%) d'ester diéthylique d'acide (2-méthyl-4,5-aiméthoxybenzylid ine)malonique, P.F. 85-860C. On dissout ce composé dans 50 ml d'éthanol à 96% et on hydrogène sous une pression de 2 bars à une température de 500C en présence de lg de charbon de bois palladié à 5%, jusqu'à consommationda la quantité équivalente d'hydrogène. On obtient ainsi 10,37g (rendement 98,1%) d'ester diéthylique d'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)maloni- que, P.F. 43-450C (éther de pétrole). EXEMPLE 5 On chauffe pendant 2 heures jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction un mélange de 7,57g (0,026 mole) de 2-amino4,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine, 7,95g (0,078 mole) d'anhydride d'acide acétique et 6,28 ml (0,078 mole) de pyridine. On évapore la suspension résultante à siccité,on met le résidu en suspension dans l'eau, on aspire les cristaux séparés et on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient ainsi 7,85 g (rendement 90,5%) de 2-acétyl-amino-4,6-dihydroxy-5-(2-mé thyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. P.F. 310-3150C (DMF-H20). EXEMPLE 6 On chauffe à la température d'ébullition du mélange de réaction pendant 2 heures un mélange de 7,85g (o, 0236- mole) de 2-acétamido-4,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine, 12,6g (0,0825 mole) de POCl3, 3,92 ml (0,0306 mole) de N,N-di méthylaniline et 118 mi de benzène. On décompose le POC13 qui n'a pas réagi en ajoutant de la glace, on sépare la couche benzénique et on re-extrait la couche aqueuse à deux reprises avec du benzène. On lave les extraits combinés avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, on évapore le solvant et on obtient 7,07g (rendement 91,5%) de 2-amino-4,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-dimétho- xy-benzyl)pyrimidine, P.F. 238-240 C (EtOH). EXEMPLE 7 On chauffe pendant 2 heures à la température d'ébullition du mélange de réaction un mélange de 5,0g(0,015 mole) de 2-acétamido4,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine, 8,02g (0,0525 mole) d'oxychlorure de phosphore, 2,5 ml (0,0196 mole) de N,N-diéthylaniline et 75 ml de benzène, puis on évapore à siccité sous pression réduite, on met le résidu en suspension dans l'eau tout en rerroidissant,on aspire les cristaux séparés et on lave avec de l'eau.On obtient ainsi 4,54g (rendement 79,0%) de 2-acétylamino-4,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine, P.F. 203-2050C (EtOH). EXEMPLE 8 On ajoute goutte à goutte en deux heures et à la température d'ébullition une solution d'éthylate de sodium préparée en dissolvant 3,66g de sodium dans 72 ml d'éthanol à une solution de 20,0g (0,0722 mole) d'éther éthylique de l'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxy benzyl)cyano-acétique et 6,48g (0,108 mole) d'urée dans 54 ml d'éthanol absolu, puis on poursuit le chauffage pendant 6 heures de plus. On évapore l'alcool, on ajoute de l'eau au résidu et on acidifie en ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué. On aspire le précipité séparé, on lave avec de l'eau,on sèche et on obtient 20,67g (rendement 98,5%) de 4-amino-2,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5- diméthoxybenzyl)pyrimidine, P.F. 289-290 C (EtOH-DMF). EXEMPLE 9 On chauffe à la température d'ébullition pendant 7 heures un mélange de 20,67g (0,071 mole) de 4-amino-2,6-dihydroxy-5-(2-mé- thyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine, 22,2 ml (0,235 mole) d'anhydride de l'acide acétique et 85 ml ( 1,055 mole) de pyridine. Après évaporation à siccité sous pression réduite,on met le réside en suspension dans de acide chlorhydrique dilué, on aspire le précipité résultant, on lave avec de l'eau, on sèche et on obtient 23, 15g (rendement 97,9%) de 4-acétylamino-2,6-dihydroxy-5-(2-mé thyl-4,5-diméthoxy-benzyl)pyrimidine, PF. 268-269 C (EtOH-DMF). EXEMPTE 10 En procédant comme dans l'exemple 6, on obtient aveo un rendement de 71,1% de la 4-amino-2,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-dimétho- xybenzyl)pyrimidine, P.F. 195-1970C (EtOH-DMF) à partir de 4-acétamido-2,6-dihydroxy-5-(2-méthyl -4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. EXEMPLE 11 On chauffe à ébullition pendant 2 heures un mélange de 20,0g (0,0615 mole) d'ester diéthylique d'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)malonique, 4,05g (O, 0671 mole) d'urée et 67,1 ml (0,0761 mole) d'une solution éthanolique normale d'éthylate de sodium, on évapore l'éthanol, on dissout le résidu dans 60 ml d'eau et on acidifie par addition d'acide chlorhydrique. On aspire les cristaux séparés, on les lave dans de l'eau et on obtient ainsi 13,6g (rendement 75,9%) d'acide 5-(2-méthyl-4,5-diméthoxy-benzyl)-barbitu- rique, P.F. 185-187 C oEtOH). EXEMPLE 12 Par la même technique que dans l'exemple 6, on obtient avec un rendement de 61,2% de la 2,4,6-trichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine, P.F. l59-l600C (EtOH) à partir de l'acide 5-(2méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)barbiturique. EXEMPLE 13 On chauffe avec agitation en autoclave à 130 C pendant 6 heu res un mélange de 7,07g (0,0215mole)de 2-amino-4,6-dichloro-5- (2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine et 50 ml d'une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde d'ammonium. Après refroidissement à OOC, on aspire le produit séparé, on lave avec de l'eau et on obtient ainsi 6,0g (rendement 90,4%) de 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-chloropyrimidine, P.F. 2280C (EtOH à 80%). EXEMPLE 14 En procédant comme dans l'exemple 13, on obtient avec un rendement de 89% de la 2,4-diamino-5-(2-méthgl-4,5-diméthoxybenzyl3-6- chloropyrimidine, P.F. 2280C (EtOH à 80%) à partir de la 2-acéty lamino-4,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. EXEMPLE 15 En procédant comme dans ltexemple 13, on obtient avec un rendement de 79,1% de la 2,4-diamino-5- (2-méthyl-4, 5 -diméthoxybenzyl) -6-chloropyrimidine, P.F. 2280C (EtOH-DMF) à partir de la 4-amino2,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. EXEMPLE 16 En procédant comme dans l'exemple 13, on obtient avec un rendement de 82,4% la 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6- ohloropyrimidine, P.F. 228 C (EtOH-DMF) à partir de la 2,4,6-trichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. IMPIE 17 On soumet à l'hydrogénation pendant 3 heures à 700C et sous une pression de 4 bars un mélange de 5,0g (0,0162 mole) de 2,4-diamino5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-chloro-pyrimidine, 300 ml d'éthanol à 80%, 1,3 g (0,0325 mole) d'hydroxyde de sodium et 1,0 g de charbon de bois activé palladie à 5%. Après refroidissement, on aspire le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité par distillation sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans l'eau et on aspire le précipité qui est la 2,4-diamino-5-(2-méthyl- 4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. On obtient 4,0g (90,0% de rendement) du produit, P.F. 234 C (EtOH à 80%). EXEMPLE 18 En procédant comme dans l'exemple 7, on obtient à partir de la 2,4-diacétamido-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-pyrimidine le dérivé 6-chloro correspondant. EXEMPLE 19 En procédant comme dans l'exemple 7, on obtient à partir de la 4-acétamido-2,6-dihydroxy-5-(diméthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine le dérivé 2,6-dichloro correspondant. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5 diméthoxybenzyl)pyrimidine, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'ester éthylique de l'acide (2-méthyl-4,5-diméthoxy- benzyl)cyano-acétique ou l'ester diéthylique de l'acide (2-méthyl4,5-diméthoxybenzyl)malonique avec de la guanidine ou de l'urée pour obtenir ainsi les composés de formule générale I dans laquelle X et Y représentent OH et/ouE2 ; à protéger les grou pes amino libres par traitement avec l'anhydride acétique pour ob tenir ainsi les composés de formule générale I dans lesquels X et Y représentent OH et/ou NHCOCH3 ; à convertir ces composés en com posés de formule générale II par chloration avec de l'oxychlorure de phosphore ou des chlorures de phosphore dans laquelle Z et W représentent C1, NH2 et/ou NHCOCH3; à convertir ce dernier composé par amination avec de l'ammoniac en 2,4diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-chloro-pyrimidine; et finalement à déshalogéner catalytiquement ce dernier composé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue les condensations dans un alcool inférieur en présence d'alcoolate de sodium à la température d'ébullition du mélange de réaction pendant 2 à 6 heures; on évapore le solvant; et on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir l'acide 5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)barbiturique, la 2-amino-4,6 dShydroxy-5-(2-méthyl-4,5-dimdthoxybenzylpyrimidine, la 4-amino 2,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine et la 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidine. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'acétylatiôn en présence de pyridine en chauffant le mélange de réaction à la température d'ébullition pendant 2 à 7 heures; on évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite; et on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 2-acétamido-4,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5-di méthoxybenzyl)pyrimidine, la 4-acétamido-2,6-dihydroxy-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine et la 2,4-diacétamido-5-(2méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)6-hydroxypyrimidine. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la chloration avec de l'oxychlorure de phosphore, du trichiorure de phosphore ou di pentachlorure de phosphore dans le benzène, le toluène ou le xylène en présence de N,N-diméthyl- aniline (catalyseur) en chauffant le mélange de réaction à la température d'ébullition pendant 2 heures. 5. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'après l'achèvement de la réaction de chloration, on décompose l'excès de l'agent de chloration par addition de glace, puis on chauffe le mélange à une température de 15 à 200C, on lave la couche du solvant organique avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et, après évaporation du solvant, on obtient la 2,4,6-trichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine et la 2-amino4,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. 6. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'après l'achèvement de la réaction de chloration,on évapore ltoxychlorure de phosphore qui n'a pas réagi et le solvant organique, on ajoute de l'eau au résidu et on aspire le précipité séparé pour obtenir ainsi la 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxy- benzyl)-6-chloro-pyrimidine et la 4-amino-2,6-dichloro-5-(2-méthyl4,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. 7. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'après l'achèvement de la réaction de chloration, on évapore le mélange de réaction siccité sous pression réduite, on ajoute de la glace au résidu, on maintient la température du mélange au-dessous de OOC, on aspire les cristaux séparés et on obtient la 2-acétamido-4,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine, la 2ss4-diaeétamido-f-(2-méthyl-4 5-diméthoxybenzyl)-6-chlor rimidine et la 4-aeétamido-2,6-dichloro-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxy- benzyl )pyrimidine. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on soumet à une amination les produits obtenus selon les revendications 3, 4 et 5 en utilisant une solution aqueuse concentrée d'ammoniac, dans un autoclave à une température de 100 à 1500Cpendant 6 heures en présence d'un excès molaire quadruple d'ammoniac. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet à une déshalogénation la 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-dimé- thoxybenzyl)-6-chloropyrimidine en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de charbon de bois palladié à 5%, à une température de 20 à 800 C, sous une pression de 1 à 5 bars, dans méthanol, éthanol ou propanol dilué etenprésence d'un agent permettant de lier l'acide chlorhydrique formé, par exemple l'hydroxyde ou l'acétate de sodium ou de potassium.