Brevet FR2373530A1 — publié le 19780707

Cette invention concerne des diesters de N-propylnorapomorphine, utiles comme agents anti-parkinsoniens. Le brevet des E.U.A. N 3.717.643 décrit la N-propylnorapomorphine utile comme agent émétique, hypotenseur et stimulant du système nerveux central. La demande de brevet allemande NO 2.154.162 publiée le 3 mai 1973 décrit diverses O,O-diacylapomorphines utiles comme agents anti-parkinsoniens. Atkinson et al dans J. Pharm. Sci. 65(11), pp. 1682-1685 (nov. 1976) décrivent le diacétate de N-propylnorapomorphine. L'invention concerne les dialcanoates, dibenzoates et dicyclopropanecarboxylates de N-propylnorapomorphine, utiles comme agents anti-parkinsoniens, de formule ob R est un groupement alcanoyle de 3 à 2Q atomes de carbone, benzoyle ou cyclopropanecarbonyle. Lorsqu'on l'utilise ici, le mot alcanoyle désigne un groupement aliphatique saturé provenant d'un acide alcanolque monocarboxylique, qui peut être ramifié ou linéaire, et qui contient de trois a vingt atomes carbone, par exemple, mais sans limitation, les groupements propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle (c '-est-a-dire yaléroyle), 2,2-diméthylpropanoyle (c'ést- a-dire pivaloyle), décanoyle, hexadécanoyle et eicosanoyle. Le groupement benzoyle peut être non substitué ou subs tituéparde un trois atomes d'halogène (comprenant le fluor, le chlore et le brome) ou par un à trois groupements méthyle ou méthoxy. On prépare les esters de N-propylnorapomorphinede formule I par réaction de la N-propylnorapomorphine correspondante avec au moins deux équivalents molaires d'un halogénure d'alcanoyle, de benzoyle ou de cyclopropanecarbonyle approprié ou de l'anhydride d'acide correspondant, en présence d'un accepteur d'acide, par exemple la pyridine, la triéthylamine, la diéthylaniline, etc... On effectue de préférence la réaction à une température comprise entre environ -100C et environ +500C et on peut l'effectuer avec ou sans solvant. Les solvants appropriés quand on en utilise sont la pyridine, le benzène, le toluène, le dichlorure d'éthylène, etc.. I1 est préférable d'effectuer la réaction dans un excès de pyridine qui sert à la fois de solvant et d'accepteur d'acide. Les nouveaux composés de la présente invention sont les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide. Les composés de formule I sous forme base libre sont transformés en sel d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même manière, on peut régénérer les bases libres à partir du sel d'addition d'acide de manière classique, c'est-a-dire en traitant les sels par des bases aqueuses faibles froides, par exemple des carbonates de métal alcalin et des bicarbonates de métal alcalin. Les bases ainsi régénérées peuvent ensuite réagir avec le même acide ou un acide différent pour redonner un sel d'addition d'acide. identique ou différent. Ainsi, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acide sont facilement transformables les uns en les autres. On verra que la formule I non seulement représente la configuration structurale des bases de formule I mais représente également l'entité de structure qui est commune à toutes les formes des composés de formule I, qu'ils soient sous forme de base libreou sous forme des sels d'addition d'acide des bases. On a trouvé qu'en raison de cette entité structurale commune, les bases et leurs sels d'addition d'acide ont une activité pharmacologique inhérente d'un type que l'on décrira plus complètement ci-dessous.Cette activité pharmacologique inhérente peut être appréciée sous forme utile pour les besoins pharmaceutiques, en utilisant les bases libres elles-memes ou les sels d'addition d'acide formés a partir d'acides pharmaceutiquement acceptables, c1est-à-dire des acides dont les anions sont inoffensifs pour ltorganisme animal aux doses efficaces des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques inhérentes à l'entité structurale commune représentée par les bases libres ne soient pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Lorsqu'on utilise cette activité pharmacologique des sels de l'invention, on préfère évidemment utiliser des sels acceptables sur le plan pharmaceutique. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée ou l'absence de caractère cris tallin puissent rendre certaines espèces de sel particulières non appropriées ou moins indiquées pour l'utilisation telles quelles dans une application pharmaceutique donnée, les sels toxiques ou insolubles dans l'eau peuvent être transformés en bases pharmaceutiquement acceptables correspondantes par décomposition du sel par une base aqueuse comme expliqué précédemment, ou bien ils peuvent être transformés en un quelconque sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par des réactions de double décomposition intéressant l'anion, par exemple par des modes opératoires d'échange d'ion. En outre, en dehors de leur utilisation dans les applications pharmaceutiques, les sels sont utiles pour caractériser ou identifier les dérivés des bases libres ou dans des modes opératoires d'isolement et de purification. Comme tous les sels d'addition d'acide, ces dérivés de caractérisation ou de purification peuvent si on le désire être utilisés pour régénérer les bases libres acceptables sur le plan pharmaceutique par réaction des sels avec une base aqueuse, ou bien ils peuvent être transformés en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par exemple par des modes opératoires d'échange d'ion. On verra d'après ce qui précède que tous les sels d'addition et toutes les nouvelles bases sont des composés intéressants et utiles, indépendamment des considérations de solubilité, de toxicité, de forme physique, etc.., et ils font donc partie du domaine de la présente invention. La nouvelle caractéristique des composés de cette invention réside alors dans le concept des formes basique et cationique des nouveaux diesters de N-propylnorapomorphine et non dans un quelconque groupement ou anion acide particulier associé aux formes sels des composés ; en fait les groupements ou anions acides qui peuvent être associés aux formes sels ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et il peut donc s'agir d'un quelconque anion acide ou d'une quelconque substance acide pouvant former des sels avec les bases. En fait, en solutions aqueuses, la forme base ou la forme sel d'addition d'acide soluble dans l'eau des composés de l'invention possèdent toutes deux un cation protoné ou un ion ammonium commun. Ainsi, les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux provenant de divers acides comme les acides formique, acétique, isobutyrique, a-aminobutyrique, alpha-mercaptopropionique, malique, fumarique, succinique, succinamique, tartrique, citrique, lactique, benzoïque, 4-méthoxybenzoique, phtalique anthranilique, 1naphtalènecarboxylique, cinnamique, cyclohexanecarboxylique, mandélique, tropique, crotonique, acétylènedicarboxylique, sorbique, 2-furanecarboxylique, cholique, pyrènecarboxylique, 2pyridinecarboxylique, 3-indole-acétique, quinique, sulfamique, méthanesulfonique, iséthionique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, benzènesulfinique, butylarsonique, diéthylphosphonique, p-aminophénylarsinique, phénylstibnique, phénylphosphineux, méthylphosphonique, phénylphosphinique, fluorhydrique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, perchlorique, nitrique, sulfurique, phosphorique, cyanhydrique, phosphotungstique, molybdique, phosphomolybdique, pyrophosphique, arsénique, picrique, picrolonique, barbiturique, le trifluorure de bore, etc... On prépare les sels d'addition d'acide par réaction de la base libre et de l'acide dans un solvant organique et par isolement du sel directement ou par concentration de la solution. Dans un mode opératoire d'essai pharmacologique classique, on a trouvé que les composés de formule I possèdent une activité anti-parkinsonienne et sont donc utiles comme agents antiparkinsoniens. On détermine un indice de l'activité anti-parkinsonienne en utilisant l'essai sur les souris à lésions caudées decrit par Lotti, Life Sci., 10, 781-789 (1971). On observe immédiatement après l'opération les souris ayant des lésions unilatérales du noyau caudé, préparées selon le procédé de Lotti cidessus, pour déterminer des asymétries posturales fortes dirigées du même côté que la lésion. Quand on n'observe pas cette asymétrie, on écarte les souris. On laisse les souris opérées se reposer pendant au moins 14 jours avant l'essai des médicaments.On teste les souris ayant subi des lésions avec de l'apomorphine en utilisant 1,7 mg/kg de la base administrée par voie intrapéritonéale sous forme d'une suspension à 1% dans la gomme adragante. On observe les souris en domaine ouvert, pour déterminer les asymétries posturales et les mouvements d'encerclement du même côté que le côté blessé , 10, 15 et 20 minutes après l'injection d'apomorphine. Seules les souris qui se tordent ou s'enroulent vers-le côté blessé dans les trois périodes d'essa-i après l'injection d'apomorphine sont retenues pour un autre essai de médicament. On administre tous les médicaments d'essai dans une suspension à 1% dans de la gomme adragante à un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel. Les doses sont exprimées en mg/kg de base libre.Si la souris à lésions caudées répond par une asymétrie posturale ou par des mouvements d'encerclement du même côté que le côté opéré au moins une fois pendant l'une des trois périodes d'observation après médication, la souris est enregistrée comme ayant présenté une réponse positive. Les composes de la présente invention quand on les utilise comme agents anti-parkinsoniens, fournissent un avantage par rapport au diacétate de N-propylnorapomorphine connu en ce qu'ils sont hydrolysés à une vitesse beaucoup plus lente dans le plasma sanguin humain et qu'ils fournissent donc une période d'action plus longue que ce dernier. Les composés de l'invention sont de préférence administrés par voie orale et peuvent être prépares pour l'utilisation par incorporation dans une forme posologique unitaire comme des comprimés ou des capsules pour l'administration par voie orale, soit seuls soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc... En outre encore, les composés peuvent être préparés pour l'administration par voie orale dans des solutions dans un alcool aqueux, un glycol ou une huile ou des émulsions huile-eau de la même manière que l'on prépare les substances médicales classiques. Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribuées sur la base de l'étude de leurs spectres infrarouge, ultra-violet et RMN, et confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire. Les exemples suivants illustreront le meilleur mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention. Tous les points de fusion sont non corrigés. EXEMPLE 1 On refroidit dans un bain de glace une solution de 9,96 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine (brevet des E.U.A. NO 3.717.643) dans 50 ml de pyridine absolue, on purge le ballon de réaction avec de l'azote et on traite la solution goutte à goutte en dix minutes par 11,1 g (0,12 mole) de chlorure de propionyle. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on le filtre et on lave le produit filtré solide une fois avec de la pyridine. On ajoute les filtrats réunis à 600 ml d'éther diéthylique et on dissout le précipité résultant dans du chloroforme. On extrait la solution une fois avec de l'eau contenant un peu d'acide chlorhydrique, une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec une saumure, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre à siccité pour obtenir 13 g d'une huile jaune épaisse qui cristallise lentement. On recristallise cette dernière dans l'isopropanol et l'on obtient deux récoltes de produit totalisant 7,55 g que l'on réunit et que l'on recristallise une fois encore dans 70 ml d'isopropanol, ce qui donne 6,3 g de dipropionate de N-propylnorapomorphine, p.f. 1121130C. On transforme un petit échantillon de la base libre en chlorhydrate à l'aide de chlorure d'hydrogène méthanolique et on recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique pour obtenir le chlorhydrate correspondant, p.f. 2092110C. EXEMPLES lA-îM En suivant un mode opératoire similaire a celui décrit dans l'Exemple 1 ci-dessus, on prépare également les composés suivants de formule I 1A - Dibutanoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 88-890C (8,9 g dans l'hexane), par réaction de 9,96 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 7,46 g (0,07 mole) de chlorure de butyryle dans 50 ml de pyridine 1B - Diisobutyrate de N-propylnorapomorphine, p.f. 119-1200C (8,0g dans l'isopropanol), par réaction de 9,96 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 9,6 g (0,09 mole) de chlorure d'isobutyryle dans 50 ml de pyridine 1C - Dipivaloate de N-propylnorapomorphine, p.f. 144-1460C (8,7 g dans l'isopropanol), par réaction de 9,96 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 18,0 g (0,15 mole de chlorure de pivaloyle dans 50 ml de pyridine 1D - Dihexàdécanoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 60,5-62,50C (15,5 g dans l'acétone), par réaction de 13,28 g (0,04 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 27,5 g (0,1 mole) de chlorure d'hexadécanoyle dans 75 ml de pyridine 1E - Chlorhydrate du dibenzoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 170-1750C (9,5 g dans un mélange méthanol/éther diéthylique) par réaction de 9,96 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 16,9 g (0,12 mole) de chlorure de benzoyle dans 50ml de pyridine ; 1F - Bis-4-chlorobenzoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 168-1690C (6,0 g dans un mélange isopropanol/n-butanol), par réaction de 7,5 g (0,023 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 15,8 g (0,09 mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 40 ml de pyridine 1G - Bis-2-méthylbenzoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 120-1210C (6,5 g dans l'ethanol), par réaction de 6,64 g (0,02 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 9,24 g (0,06 mole) de chlorure de 2-méthylbenzoyle dans 50 ml de pyridine 1H - Bis-4-méthylbenzoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 157-158 C (3,0 g dans l'acétone), par réaction de 3,33 g (0,01 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avçc 9,28 g (0,06 mole) de chlorure de 4-méthylbenzoyle dans 100 ml depyridine ; 1J - Bis-4-méthoxybenzoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 1881900C (9,0 g dans l'acétate d'éthyle), par réaction de 9,96 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 20,4 g (0,1-2 mole) de chlorure de 4-methoxybenzoyle dans 50 ml de pyridine; 1K - Chlorhydrate du bis-3,5-diméthoxybenzoate de N-propylnorapo morphine, p. 223-2250C (5,5 g dans un mélange éthanol/éther diéthylique), par réaction de 6,64 g (0,02 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 16 g (0,08 mole) de chlorure de 3,5-diméthoxybenzoyle dans 50 ml de pyridine 1L - Chlorhydrate du bis-3,4,5-triméthoxybenzoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 230r23l0C (16,5 g dans un mélange éthanol/éther), par réaction de 9,96 g (0,03 mole) du chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 16,2 g (0,07 mole) du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 50 ml de pyridine ; et 1M - Bis-cyclopropanecarboxylate de N-propylnorapomorphine, p.f. 119-1200C (6,6 g dans l'acétate d'éthyle), par réaction de 9,96 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine avec 7,31 g (0,07 mole) de chlorure de cyclopropanecarbonyle dans 50 ml de pyridine. EXEMPLE 2 On purge avec de l'azote une solution de 20 ml d'anhydride acétique dans 50 ml de pyridine absolue puis on le traite en une fois par 2,3 g (0,0069 mole) de chlorhydrate de N-propylnorapomorphine. On agite le mélange pendant environ 48 heures, puis on le filtre, on le concentre sous vide et on le concentre à nouveau deux fois avec un mélange de benzène et d'hexane. On reprend le résidu dans du chloroforme, on le lave une fois avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué, une fois avec de l'eau, une fois avec une saumure puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution et on la concentre à siccité, ce qui donne une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther.On obtient ainsi 1,9 g de produit brut que l'on recristallise dans l'hexane et l'on obtient deux récoltes totalisant 1,6 g de diacétate de N-propylnorapomorphine, p.f. 136,5-137,50C qui est connu d'après l'article de Atkinson et al mentionné précédemment. EXEMPLE 2A Selon un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 2 ci-dessus, on prépare le chlorhydrate du dipentanoate de N-propylnorapomorphine, p.f. 181-1830C(10,5 g dans l'éther), par réaction de 22,3 g (0,12 mole) d'anhydride pentanoique (c'est à-dire d'anhydride valérique), avec 9,96 g (0,03 mole) du chlorhydrate de N-propylnorapomorphine dans 50 ml de pyridine. EXEMPLES 3A-3B En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 1, on peut préparer les composés suivants de formule I 3A - Bis-4-fluorobenzoate de N-propylnorapomorphine, par réaction de la N-propylnorapomorphine avec au moins deux équivalents molaires de chlorure de 4-f luorobenzoyle dans la pyridine ; et 3B - Bis-4-bromobenzoate de N-propylnorapomorphine, par réaction de la N-propylnorapomorphine avec au moins deux équivalents molaires du chlorure de 4-bromobenzoyle dans la pyridine. RESULTATS DES ESSAIS BIOLOGIQUES On donne dans le tableau ci-dessous les résultats de l'utilisation dans l'essai sur la souris à lésions caudées décrit précédemment, obtenus pour les composés de l'invention identifiés dans chaque cas par les numéros des exemples précédents décrivant leurs préparations. Les données correspondantes pour les diesters d'apomorphine de référence décrits dans la demande de brevet allemande No 2.154.162 sont données côte à côte pour un certain nombre d'espèces. Les composés de référence appelés Réf. 1, Réf. 1B, Réf. 1C, Réf. 1D, Réf. lE, Réf. 1F, Réf. 2 et Réf. 2A correspondent respectivement aux composés de l'invention identifiés par les Exemples 1, 1B, lC, lD, lE, 1F, 2 et 2A et diffèrent seulement de ces derniers en ce qu'ils ont un groupement méthyle sur l'atome d'azote de l'apomorphine au lieu d'un groupement N-propyle comme dans les présents composés. A titre de comparaison, on teste de la meme manière dans le même essai le composé phénolique libre correspondant, la Npropylnorapomorphine décrite dans le brevet des E.U.A. N 3.717.643, et l'on trouve que la DE50 par administration par voie orale est 0,0032 mmole/kg. Durée d'observation apres médication (h) Dose/kg Nombre de souris affectées/nombre de Rapport de puissance souris testées DE50 Présente invention/ Ex./Réf. R mmole 1/2 1 2 4 6 24 Total molaire référence Ex. 2 (Base) CH3CO 0,026 2/2 2/2 - 1/2 2/2 1/2 2/2 #16 0,052 1/4 1/4 - 1/4 3/4 0/4 3/4 0,104 2/4 3/4 - 1/4 2/4 2/4 3/4 Ref. 2 CH3CO 0,208 0/4 0/4 - 0/4 0/4 1/4 1/4 (Base) 0,416 1/4 2/4 - 3/4 3/4 1/4 3/4 Ex. 1 C2H5CO 0,0052 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0,01 10 (Base) 0,013 3/4 3/4 3/4 3/4 2/4 0/4 3/4 0,026 4/4 4/4 3/4 3/4 1/4 0/4 4/4 Ex.1 C2H5CO 0,0065 1/4 1/4 0/4 0/4 0/4 NT 1/4 0,0094 10 (HCl) 0,13 3/4 2/4 0/4 0/4 0/4 NT 3/4 0,26 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 NT 4/4 Ref. 1 C2H5CO 0,026 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0,098 (HCl) 0,052 1/4 1/4 0/4 0/4 0/4 NT 1/4 0,104 5/12 5/12 0/12 0/12 0/12 NT 5/12 0,208 4/4 4/4 4/4 2/4 0/4 0/4 4/4 Ex. 1A CH3(CH2)2CO 0,026 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 (Base) 0,132 2/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 Ex. 1B (CH3)2CHCO 0,026 0/4 1/4 - 2/4 2/4 0/4 2/4 > 8 (Base) 0,052 1/3 1/3 - 1/3 0/3 0/3 1/3 Ref. 1B (CH3)2CHCO 0,208 0/4 0/4 - 1/4 0/4 0/4 1/4 (Base) Durée d'observation après médication (h) Nombre de souris affectées/nombre de Dose/kg souris testées DE50 Rapport de puissance Ex./Ref.R mmole 1/2 1 2 4 6 24 Total molaire Présente invention/ référence Ex. 2A CH3(CH2)3CO 0,026 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 (HCl) 0,132 2/4 3/4 3/4 3/4 3/4 3/4 3/4 Ref. 2A CH3(CH2)3CO 0,208 0/4 0/4 - 0/4 0/4 0/4 0/4 (Hcl) 0,416 1/3 0/3 - 0/3 0/3 0/3 0/3 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fx. 1C (CH3)3CCO 0,026 0/2 0/2 - 2/2 2/2 0/2 2/2 # 16 (Base) Ref. 1C (CH3)3CCO 0,208 0/4 0/4 - 0/4 0/4 0/4 0/4 (Base) 0,416 0/3 1/3 - 2/3 2/3 0/3 0/3 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Ex. 1D CH3(CH2)14DO 0,052 0/4 0/4 - 1/4 1/4 0/4 1/4 # 8 (Base) 0,132 0/3 0/3 - 3/3 0/3 1/3 3/3 Ref.1D CH3(CH2)14CO 0,208 0/4 0/4 - 0/4 0/4 0/4 0/4 (Base) 0,416 0/4 0/4 - 0/4 0/4 0/4 0/4 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Ex. 1E C6H5CO 0,052 0/3 0/3 - 2/3 1/3 0/3 2/3 # 8 (HCl) Ref. 1E C6H5CO 0,416 0/4 0/4 - 0/4 0/4 0/4 0/4 (Base) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Durée observation après médication (h) Nombre de souris affectées/nombre de Rapport de puissance Dose/kg souris testées DE50 Présente invention/ Ex./Ref.R mmole 1/2 1 2 4 6 24 Total molaire référence Ex. 1F 4-ClC6H4CO 0,132 0/4 1/4 - 0/4 1/4 0/4 1/4 # 3 (Base) 0,208 1/3 0/3 - 2/3 3/3 1/3 3/3 Ref. 1F 4-CIC6H4CO 0,416 0/4 0/4 - 0/4 0/4 0/4 0/4 (Base) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Ex. 1G 2-CH3C6H4CO 0,026 1/4 2/4 2/4 2/4 2/4 0/4 2/4 0,026 (Base) Ex. 1H 4-CH3C6H4CO 0,026 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0,07 (Base) 0,094 4/4 3/4 3/4 3/4 3/4 3/4 4/4 Ex. 1J 4-CH3OC6H4CO 0,0065 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0,013 (Base) 0,026 2/4 4/4 3/4 2/4 2/4 0/4 4/4 Ex. 1K 3,5-(CH3O)2- 0,0016 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 (Base) C6H3CO 0,0032 0/4 1/4 2/4 2/4 0/4 0/4 2/4 0,006 0/4 0/4 3/4 3/4 2/4 0/4 3/4 0,026 2/4 4/4 2/4 2/4 2/4 0/4 4/4 Ex. 1L 3,4,5-(CH3O)3- 0,0052 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0,015 (HCl) C6H2CO 0,026 3/4 3/4 4/4 4/4 4/4 0/4 4/4 Ex. 1M C3H5CO 0,013 2/4 2/4 2/4 1/4 0/4 0/4 2/4 0,013 (Base) 0,026 4/4 3/4 3/4 3/4 3/4 0/4 4/4 0,132 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 On établit comme suit les vitesses d'hydrolyse relatives des présents composés par rapport au diacétate connu A. Modes opératoires d'incubation Dans les études sur le plasma humain, on prélève environ 50 ml de sang hépariné chez des volontaires mâles à jeun. On sépare le plasma, on le réunit et on en place 3,5 ml dans douze tubes qui sont refroidis jusqu'à ce qu'on ajoute le composé. On enlève à ce moment un demi-millilitre de plasma et l'on fait incuber le tube. On prélève des échantillons supplémentaires 10, 20, 40 et 60 minutes après le début de l'incubation. On ajoute les échantillons à un tampon et on les congèle rapidement comme précé- demment. On dissout les divers composés dans le diméthylsulfoxyde pour l'addition au plasma. Avec les exceptions indiquées ci-dessous, on dissout tous les composés à une concentration de 10 mmoles/ml, de sorte qu'un centième puisse être ajouté au plasma pour obtenir une concentration finale de 0,1 mmole/ml. Plusieurs des composés d'essai ne peuvent pas être totalement dissous à cette concentration dans le diméthylsulfoxyde et sont donc préparés à une concentration plus diluée, et on ajoute un volume plus grand de solution au plasma pour obtenir la même concentration finale de composés d'essai. Les concentrations des substances moins solubles sont Exemple 1B (5 mmoles/ml), Exemple 1C (5 mmoles/ml), Exemple 1E (5 mmoles/ml) et Exemple 1H (3,3 mmoles/ml).Le composé de l'Exemple 2 ne se dissout pas même à 2 mmoles/ml, mais on ajoute cinq parties de cette suspension a 100 parties d'échantillon de plasma. Une analyse ultérieure indique que la concentration finale dans le plasma est au moins 0,01 mmole/ml. Comme on compare toutes les vitesses d'hydrolyse à un échantillon direct à partir de la même solution de diméthylsulfoxyde, on peut encore calculer le pourcentage d'hydrolyse même avec le composé de l'Exemple 1D. Les échantillons pour l'analyse directe sont prélevés de la solution de dlméthylsul'foxyde en même temps et placés directement dans 4 ml d'acide chlorhydrique 1,0N pour comparaison avec les échantillons que l'on fait incuber. B. Modes opératoires d'analyse On décongèle l'échantillon de plasma-tampon et on l'extrait dans un tube de centrifugeuseà bouchon de verre de 50 ml, avec 12 ml de chloroforme qualité réactif. On centrifuge le tube, on soutire et on rejette la majeure partie de la phase aqueuse et l'on transfère 10 ml de la couche organique dans un tube à centrifugeuse à bouchon de verre de 15 ml. On ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique l,0N et on agite le tube pendant plusieurs minutes. Après centrifugation, on pipette 3,0 ml dans un tube a essai de 15 ml et on ajoute 0,4 ml d'éthylènediamine a 99%. On agite les tubes, on les chauffe au bain-marie pendant 20 minutes à 50-550C, on les refroidit jusqu'a la température ambiante et on mesure la fluorescence à 536 mp en utilisant une longueur d'onde d'activation de 312 m. Aux témoins de référence directs, on ajoute 0,5 ml d'éthylènediamine et l'on procède comme précédemment au chauffage et aux mesures de fluorescence. C. Résultats et conclusions Les résultats donnés dans le Tableau I présentent les vitesses d'hydrolyse en pourcentage de N-propylnorapomorphine libre par rapport à l'étalon de référence direct. Après correction pour les parties aliquotes prélevées, la récupération est de 80 à 91% avec le plasma humain et l'on fait les corrections appropriées. On fait incuber de la N-propylnorapomorphine à la concentration habituelle de 0,1 mmole/ml parallèlement aux esters, et elle ne présente aucune tendance significative à se dégrader en dépit de son oxydation facile à pH neutre ou basique. Les résultats sont également exprimés dans la dernière colonne du tableau en vitesse d'hydrolyse, micromole/ml/h de plasma, comme grossièrement calculés à partir des vitesses initiales d'hydrolyse. On notera que le diacétate, le composé de l'Exemple 2 de la technique antérieure, est totalement hydrolysé en dix minutes, alors que les esters dipropionyliques, dibutyryliques et dipentanoyliques de l'invention sont moins rapidement dégradés dans cet ordre. Les esters aliphatiques ramifiés comme l'ester di-isobutyrylique ou di-t-butyrylique (pivaloylique) ainsi que les esters cycIopropanecarbonyliques sont plus résistants à l'action de l'estérase.Les esters aromatiques sont encore plus résistants. TABLEAU I Vitesse d'hydrolyse des esters de N-propylnorapomorphine dans le plasma humain Vitesse initiale Partie Concentration* Pourcentage d'hydrolyse après (mn) estimée Ex, No. acyle M/ml 0 10 20 40 60 d'hydrolyse N-Propyl- aucune 0,1 99 105 102 99 96 norapomorphine 2 diacétyl 0,1 6 97 85 88 88 0,60 1 di-n-propionyl 0,1 1 39 73 93 93 0,24 1A di-n-butyryl 0,1 0 31 51 69 85 0,18 2A di-n-pentanoyl 0,1 0 17 28 48 65 0,10 1M di-cyclopropyl 0,1 0 8 19 45 58 0,07 carboxyl 1B di-isobutyryl 0,1 0 3 8 21 37 0,03 1E dibenzoyl 0,1 0 1,4 4,6 14 26 0,02 1L di-3,4,5,-tri- 0,1 0 0,4 0,8 1,3 2,1 0,002 methoxy benzoyl 1C di-pivaloyl 0,1 0 0 0 0 0 0 1H di-p-toluyl 0,1 0 0 0 0 0 0 1D di-hexadecanoyl 0,01+ 0 0 0 0 0 0 * 35 ul d'une solution de 10 m/ml de la plupart des composés dans le diméthylsulfoxyde ajoutés à 3,5 ml de plasma ; on utilise 70 ul des composés des Exemples 1B, 1C et 1E à 5 m/ml, et 105 ul du composé de l'Exemple 1H à 3,3 umoles/ml. On prélève un demi-millilitre d'échantillon aux moments appropriés. + 175 ul d'une solution saturée du composé de l'Exemple 1D sont ajoutés à 3,5 ml de plasma. La concentration finale est voisine de 0,01 m/ml, à l'analyse. D'après les résultats précédents on voit que les esters de N-propylnorapomorphine décrits dans la présente invention sont de 3 à plus de 16 fois plus actifs comme agents anti-parkinsoniens par rapport aux esters de norapomorphine correspondants. Bien que le diacétate de N-propylnorapomorphine connu soit légèrement plus actif sur une base poids/poids que ne l'est son plus proche homologue dans la présente invention, c'est-à-dire le dipropionate de l'Exemple 1, les deux esters sont hydrolysés en N-propylnorapomorphine libre dans le sang, c'est-à-dire en composé du brevet des E.U.A. NO 3.717.643, et comme indiqué par les données suivantes et le graphique représentant les taux d'hydrolyse en fonction de l'incubation, la vitesse d'hydrolyse du diacétate est plus de trois fois plus rapide que celle de son homologue le plus proche, c'està-dire le dipropionate. Ainsi le diacétate a une durée d'action beaucoup plus courte que le dipropionate ou que l'un quelconque des autres homologues supérieurs où R est un groupement alcanoyle, benzoyle ou cyclopropanecarbonyle. REVENDICATIONS 1. Composé de formule I où R est un groupement alcanoyle de 3 à 20 atomes de carbone benzoyle ou benzoyle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un à trois groupements méthyle ou méthoxy ; ou cyclopropanecarbonyle ; ou un de ses sels d'addition d'acide. 2. Chlorhydrate de dipropionate de N-propylnorapomorphine. 3. Dibutanoate de N-propylnorapomorphine. 4. Di-isobutyrate de N-propylnorapomorphine. 5. Chlorhydrate de dipentanoate de N-propylnorapomorphine. 6. Dipivaloate de N-propylnorapomorphine. 7. Dihexadécanoate de N-propylnorapomorphine. 8. Chlorhydrate de dibenzoate de N-propylnorapomorphine. 9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un composé correspondant où R est un atome d'hydrogène avec au moins deux équivalents molaires d'un halogénure d'alcanoyle, de benzoyle ou benzoyle substitué ou de cyclopropanecarbonyle de formule RCOX ou un anhydride d'acide fournissant R,.en présence d'un accepteur d'acide, et si on le désire à transformer un composé basique obtenu en un de ses sels d'addition d'acide. 10. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, et un support pharmaceutique.