Brevet FR2375191A1 — publié le 19780721

la présente invention concerne un nouveau procédé ds préparation de peptides utilisant des supports, ainsi que les nouveaux acides aminés ou composés-peptide-support et leur préparation, et en outre les nouveaux composés supports ainsi que leur préparation. les supports sont, au sens le plus large de la définition, des groupes protecteurs au moyen desquels des groupes fonctionnels, par exemple dans les acides aminés ou les peptides, sont protégés de manière que ces groupes ne prennent pas part aux réactions, par exemple à l'allongement d'une chaîne peptidique, ou ne puissenttas être modifiés dans les conditions de telles réactions. Au contraire des groupes protecteurs proprement dits, les supports sont à l'origine des propriétés de solubilité attachées à ces acides aminés assemblés ou à ces peptides, propriétés qui dépendent avant tout du genre de support et ensuite, à un moindre degré, de la qualité des acides aminés ou des peptides. les supports les plus connus jusqu a présent sont les supports solides, qui. sont à l'origine de la propriété d'inso- lubilité des acides aminés et des peptides qui y sont attachés la synthèse peptidique sur des supports solides, insolubles (appelée synthèse de Merrifield), par exemple sur la base de copolymères polystyrène-divinylbenzène et de leurs différents développements ultérieurs (voir entre autres la demande de brevet allemand DÂS nO 1 593 995), a pris de plus en plus d'importance par rapport aux méthodes classiques de la synthèse peptidique. les avantages de la synthèse au moyen des supports solides tiennent avant tout à ce qu'il est facile de séparer les produits de départ et les réactifs en excès, ou encore les produits secondaires, comme les produits d'hydrolyse, par exemple les acides aminés et les autres composés moléculaires inférieurs, des peptides et des produits intermédiaires de peptides attachés aux supports. l'inconvénient le plus grave du procédé de Merrifield tient sans doute à ce que la réaction de couplage des peptides doit s'effectuer dans un milieu hétérogène. La réaction se dé compose donc en deux phases, à savoir la diffusion des composants de la réaction dans la phase solide et la réaction de couplage proprement dite. En outre, les groupes réactifs des polymères de Merrifield ne sont équivalents, à cause de la complication de la structure de ces polymères, ni par leur réactivité chimique, ni du point de vue stérique. Pour les raisons mentionnées ci-dessus, les synthèses sur les supports de Merrifield ne s'effectuent jamais jusqu'à saturation quantitative de tous les groupes réactifs, et le déroulement des étapes isolées de la réaction ne peut être suivi d'une manière univoque, car la cinétique de la réaction est très complexe.Cette hétérogénéité ne permet pas d'observer analytiquement d'étape en étape les conditions de la réaction et de les optimiser de la manière désirée. Un autre inconvénient du procédé de Merrifield tient à ce qu'on ne peut pas purifier après chaque étape les peptides et les produits intermédiaires de peptides attachés aux supports insolubles, et, en particulier, qu'on ne peut pas les séparer des produits secondaires de peptides indésirables à séquence tronquée ou inexacte. Ces substances indésirables sont plutôt entraSnées d'un bout à l'autre de la réaction, consomment des réactifs et ne se laissent séparer de ces corps dans l'étape finale, après départ du support, qu'avec difficulté et avec des déchets, ou pas du tout, à cause de leur grande ressemblance avec le peptide recherché. En outre, les peptides préparés selon le procédé de Merrifield ne peuvent être séparés du support qu'au moyen de quelques méthodes de séparation peu utilisées et dans des conditions drastiques, comme le traitement avec l'acide fluorhydrique. On ne peut utiliser certains procédés qui se déroulent dans des conditions douces, comme l'hydrogénolyse ou l'hydrolyse, pour séparer le peptide du support. Par conséquent, les rendements effectifs en peptides vraiment purs selon le procédé de Merrifield sont la plupart du temps faibles, et le procédé ne répond pas à l'exigence d'être universellement applicable et automatisable. (WUnsch, Ange*, Chem., Vol. 83, pp 775-779 (1971). les défauts du procédé de Merrifield décrit ci-dessus n'ont été récemment surmontés par l'utilisation de supports so lubles pour la synthèse peptidique que dans la mesure ou--ces derniers permettaient d'effectuer la réaction en phase homogène. premiers supports de cette sorte sont des polystyrènes solubles à molécules relativement petites et dont le poids molaire est compris entre 200 000 et 250 000 (Shémyakin et Orchinikov, Tetrahedron Letters, Vol. 1965, p. 2323, ainsi que Green et Garson, J. Chem. Soc. (C), Vol. 1969, p 401). Les composés peptide-support de cette sorte peuvent être précipités après la fin de la réaction, par exemple en ajoutant de l'eau, et séparés de cette façon des produits de la réaction à petites molécules, non-solubles, liés au support. Ceux-ci, ainsi que les supports solubles développés plus tard sur la base de polyglycols, par exemple avec des poids moléculaires voisins de 20 000 (Bayer et al., demande de brevet allemand DOS n 2 047 413; Angew. Ghem, Vol. 83, p 883 (1971); Thèse de Geckeler (Université de Tübingen ; 1971) et Gatfield (Université de Tübingen ; 1975)) ou de polystyrènes ayant un poids molaire voisin de 20 000 (Andreatta et Rink, IREZ Chim. Acta, Vol. 56, p 1205 (1973)) possèdent cependant comme avant les inconvénients les plus graves du procédé de Merrifi e ld. Ces supports solubles ne sont pas non plus uniformes du point de vue chimique; en particulier, leur poids molaire n'est pas uniforme, mais ne peut etre défini que statistiquement; ils sont polyvalents, ce qui aboutit à une cinétique complexe; les réactions ne se déroulent ni régulièrement ni surtout quantitativement à cause de l'inéquivalence chimique ou stérique de leurs groupes réactifs, présente dès le départ ou apparaissant au cours de la réaction; le déroulement de la réaction ne peut s'observer de manière incontestable, et les produits de la réaction ne se laissent pas saisir analytiquement ni caractériser de manière simple et sûre. les étapes intermédiaires peptidesupport qui apparaissent ne se laissent pas bien purifier, de par leur manque d'homogénéité, par les procédés de purification habituels, par exemple par cristallisation ou chromatographie, y compris la chromatographie sur gel, et leur degré de pureté ne peut se contrôler que statistiquement. Elles n'ont pas de point de fusion défini et possèdent tout un intervalle de valeurs de Rf à la chromatographie. Ces étapes intermédiaires, de même que les états intermédiaires peptidiques dissous servant à contrôler le support lors de la synthèse de Merrifield, ne se laissent analyser qu'avec une précision de + 2 Só. Cette marge d'erreur est cependant trop grande pour obtenir une synthèse assurée de substances naturelles peptidiques comportant plus de 15-esters d'acides aminés; elle devrait être d'un ordre de grandeur de t 0,1 % (Wùnsch, loc. cit., p. 775). Etant donné les circonstances que l'on vient de décrire, la plupart des synthèses de support connues jusqu'ici ont un faible rendement en produits purs, si bien que leur utilisation technique, bien qu'elle soit en principe intéressante, n'est possible que dans certaines conditions. Les autres doivent leur possibilité de réalisation technique à la circonstance heureuse que des produits intermédiaires importants, ou le produit final, peuvent facilement être purifiés à cause de propriétés physiques particulièrement favorables. Lors d'une comparaison des rendements en peptides que l'on obtient selon différents procédés, la pureté des produits est un deuxième critère de décision, Les peptides obtenus d'après le procédé de. Merrifield se présentent avec une pureté variable ou inconnue, souvent assez faible. On décrit par exemple pour la préparation de peptides à chaste courte, comme l'oxytocine ou la vasopressine, qui contiennent 9 éléments acides aminés, selon le procédé de Merrifield, des rendements de 10 à 15 %, et pour les peptides supérieurs, par exemple la somatostatine, des rendements totaux normalement inférieurs à 1 0/o. On a donc besoin d'un procédé universellement applicable de synthèse de peptides au moyen de supports, qui n'aurait pas les inconvénients ci-dessus mentionnés. Un des procédés de ce genre est celui qui, selon l'invention, permet la synthèse des peptides. il ne possède pas les inconvénients ci-dessus mentionnés, parce qu'il utilise des supports qui sont mono-fonctionnels et chimiquement uniformes et qui se laissent analytiquement définir de manière univoque. La construction des peptides à l'aide de ces corps peut se suivre sans contestation possible d'étape en étape de manière analytique et cinétique. les réactions homogènes se déroulent avec un haut rendement et les phases intermédiaires peptide-support ne se laissent pas seulement facilement séparer des produits d'accompagnement et des produits secondaires à faible poids moléculaire, mais également purifier, si nécessaire ou si on le désire, à chaque étape par des procédés simples et classiques, par exemple par cristallisation, chromatographie, comme la chromatographie sur colonne ou la chromatographie sur gel, åus- qu'à pureté analytique et caractériser par analyse élémentaire, points de fusion, valeurs du Rf pour différents éluants et propriétés optiques. Les rendements en produits purs se situent en règle générale à plus de 90 % de la valeur théorique, si bien que l'on peut également procéder à des synthèses peptidiques nécessitant de nombreuses étapes avec un rendement global élevé. le procédé de préparation de peptides selon l'inven- tion en faisant réagir un composé acide aminé-support ou peptidesupport ou un dérivé réactif d'un tel composé acide aminé-support ou peptide-support avec un acide aminé éventuellement protégé ou un peptide éventuellement protégé, ou avec un dérivé réactif d'un tel acide aminé ou d'un tel peptide consiste à utiliser un composé acide aminé-support-ou peptide-support, ou un dérivé réactif d'un tel composé acide aminé-support ou peptide-support qui contient comme radical-support-À1 2 un groupe de formule -A1-Ar1-(A2-Ar2)a-(A3-Ar3-Ar4)b-(A4-Ar5)C-H (I) où chacun des groupes Ar1 Ar2, Ar3, Àr4 et Ar5 représente un radical aryle éventuellement substitué, où les radicaux Àr3 et Ar4, outre leur liaison directe, peuvent être également liés l'un à l'autre par un pont d'oxygène de formule -O- qui-relie les atomes de carbone des noyaux en position 0,0', où A1 représente un radical bivalent dérivé d'un alcane inférieur, pù chacun des radicaux e , A3 et A4 représente un alcoylène inférieur dans lequel un radical méthylène peut être éventuellementiempla- cé par un oxygène, où a représente 0, 1 ou 2, b 1 ou 2, et c, 1, 2 ou 3. Dans la formule I, un radical aryle Ar1, Ar2, Ar3, Àr4 ou Ar5, de préférence non-substitué, mais pouvant être également substitué, représente un radical aryle carbocyclique polycyclique, par exemple bicyclique, mais avant tout monocyclique et représente en particulier le phénylène et surtout le 1,4-phégylène;; mais il peut être également un radical 1,2- ou encore 1,3-phénylène ainsi qu'un radical naphtylène bivalent, par exemple le 1,2- ou le 2,3-naphtylène. les substituants des radicaux aryle éventuellement substitués Ar1, Ar2, Ar3, Àr4 et/ou Ar5 sont entre autres les alcoyles inférieurs, par exemple le méthyle, l'éthyle, le u-propyle, l'isopropyle, le n-butyle ou le tert-butyle, les alcoxy inférieurs, comme le méthoxy, l'éthoxy, l'isopropyloxy ou le n-butyloxy, les halogènes comme le fluor, le chlore ou le brome, et/ou le groupe nitro. les radicaux Ar3 et Àr4 éventuellement liés une deuxième fois par un pont d'oxygène forment ensemble un radical dibenzofuranylène, en particulier un radical 3,7-dibenzofuranylène, dont le radical benzo- peut être éventuellement substitué, par exemple par les substituants donnés ci-dessus. le radical bivalent h dérivé d'un alcane inférieur contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et est soit un alcoylidène inférieur, soit un alcoylène inférieur, auquel cas il représente de préférence le méthylène, mais également le 1,1-éthylidène, l'éthylène ou le 1-méthyl-1,2-propylène. les radicaux alcoylène inférieurs A2, A3 ou À4 représentent un alcoylène inférieur qui contient de préférence Jus qu'à 4 atomes de carbone et peut être droit ou ramifié, où un chaînon, en particulier un groupe méthylène, peut être éventuellement remplacé par un oxygène. Ces radicaux, que séparent par un nombre quelconque de chaînons, par exemple 1 ou 3, mais de préférence 2, les radicaux aryle qui y sont liés, représentent avant tout l'éthylène, mais également le 1- ou le 2-méthyl- éthylène, le 1,2-diméthyl-éthylène ou le 1- ou 2-oxa-éthylène. Comme radicaux-supports -A1-T de formule I, on préfère ceux où Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 et Ar5 représentent chacun un 1,4phénylène qui est de préférence non-substitué, ou qui peut être éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, par exemple le méthyle, où A1 représente par le méthylène, 4, A3 et A4 chacun l'éthylène ou encore le 1-oxa-éthylène, et a O ou 1, k 1 et c 1 ou 2 et avant tout les radicaux-supports de cette sorte décrits dans les exemples suivants. Le support est utilisé de préférence comme radical estérifiant du groupe carboxyle de l'acide aminé ou du peptide, mais peut être également employé comme radical estérifiant d'un groupe N-acyle, où acyle représente le radical correspondant, estérifié par le groupement-support -À1-T, d'un hémiester de l'acide carbonique. le support peut en outre être relié par l'intermédiaire d'un; groupement acide aminé- ou peptide-amide, ou -acylhydrazide, où acyle représente le radical correspondant estérifié par le groupement support --T d'un hémiester de l'acide carbonique, au groupe carboxyle de l'acide aminé ou du peptide. les radicaux acides aminés sont en particulier les radicaux C- ou N-teiminaux d'acides aminés présentant éventuellement des groupes -fonctionnels protégés, ou encore d'autres, comme les acides aminés, et avant tout les radicaux C- ou Nterminaux des acides L-a-aminés présents dans la nature, présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés ou encore des acides D- et Dl-a-aminés contenant éventuellement des groupes fonctionnels protégés, ainsi que les radicaux C- ou W-terminaux d'acides L-, D- et Dl-a-amines qui ne sont pas présents dans la nature et qui présentent éventuellement des groupes fonctionnels protégés, ou encore les radicaux C- ou N-terminaux d'acides L-, D- et Dl-'3-aminés présentant éventuellement des groupes protégés ou d'autres acides aminés. Comme radicaux peptidiques il faut mentionner les radicaux C- ou N-terminaux de -peptides présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés et composés des acides aminés mentionnés ci-dessus, avant tout des acides L-a-aminés présents, ou encore non-présents dans la nature, ou encore des acides Det Dl-a-aminés correspondants, ou de peptides, qui contiennent des acides I-, D- et/ou DL-a-aminés, et/ou qui contiennent d'autres acides aminés parmi ceux qui ont été mentionnés ci-dessus. L'invention concerne avant tout la préparation de peptides utilisant des composés acide aminé-support et peptidesupport de formule ou encore de formule où -À1 -T a la signification donnée ci-dessus, en particulier la signification décrite comme préférée et avant tout la signification donnée dans les exemples, R1 représente un hydrogène ou le radical substituant en position a de l'acide aminé directement lié avec le support et R1a un hydrogène, ou R1 et R1 ensemble forment un radical bivalent, R2 un hydrogène, un groupe protecteur aminé éventuellement séparable dans les conditions de la synthèse peptidique ou le radical C-terminal d'un acide aminé présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés ou d'un peptide présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés, et R3 représente un hydroxy éventuellement fonctionneliement modifié ou un groupe amino éventuellement substitué, ou le radical N-terminal d'un acide aminé présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés, ou d'uni peptide présentant des groupes fonctionnels éventuellement protégés. Les composés acide aminé-support ou peptide-support ci-dessus peuvent ici contenir, selon le nombre des groupes substituables ou protégeables par un radical-support -A1-2 qui sont présents, un ou plusieurs radicaux-support -A1-T, semblables ou différents entre eux. Le groupe R1, au cas où il n'est pas un hydrogène, représente en particulier un alcoyle inférieur éventuellement substitué, de préférence ayant jusqu'à 7, et surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle ou le n-butyle, où les substituants peuvent être un hydroxy ou un mercapto éventuellement fonctionnellement modifiés, en particulier éthérifiés, comme l'hydroxy, le mercapto ou l'alcoyle inférieur-thio, par exemple le methylthio, 1' amino éventuellement substitué, comme 1' amino substitué par l'amidino, par exemple 1' amino ou le guanidino, le carboxy éventuellement fonctionnellement modifié, par exemple le carboxy ou le carbamoyle, le phényle éventuellement substitué, par exemple par un hydroxy, comme le phényle ou le 4-hydroxyphényle, ou un hétérocyclyle, en particulier le monoaza- ou le diazaaryle mono- ou bicyclique, relié par l'intermédiaire d'un atome du noyau, comme le 4-imidazolyle ou le 3-indolyle. Le groupe R1 est avant tout un hydrogène. Relié à R1, il peut former par exemple un radical hydrocarbure aliphatique bivalent, éventuellement substitué, par exemple par un hydroxy, comme un alcoylène inférieur éventuellement substitué, contenant par exemple un hydroxy, comme le 1,3-propylène ou le 2-hydroxy 1 ,3-propylène. L'hydroxy fonctionnellement modifié ou l'amino éventuellement substitué forment, reliés au groupement carbonyle un groupe carboxyle fonctionnellement modifié qui se présente par exemple sous forme ester, anhydride ou amide. Un tel groupe carboxyle modifié peut ici se présenter sous forme protégée, mais également sous forme réactive.Dans les groupes carboxyle estérifiés réactifs de formule -C(=O)-R3 (IIb), R3 représente de préférence un groupe hydroxy estérifié réactif, comme un hydroxy estérifié avec un acide halohydrique, c'est-à-dire un halogène, par exemple le chlore ou le brome; un hydroxy estéri- fié par l'acide hydrazoique, c'est-à-dire un azido, un hydroxy estérifié par un semi-dérive de l'acide carbonique, comme l'alcoxy inférieur-carbonyloxy ou par un acide alcane inférieurcarboxylique éventuellement substitué, par exemple par un halogène, par exemple l'acide pivalique, un hydroxy estérifié comme l'alcanoyloxy inférieur, ou un groupe hydroxy éthérifié correspondant, comme un alcoxy inférieur éventuellement substitué, par exemple par un cyano, ou éventuellement un phényloxy substitué par un halogène, par exemple par un chlore ou un nitro. Comme groupes protecteurs, en particulier des groupes amino ou carboxyle, ou encore des groupes hydroxy, mercapto ou guanidino éventuellement présents, ainsi que comme radicaux Cou N-terminaux d'acides aminés comportant des groupes fonctionnels éventuellement protégés, il faut mentionner les groupes protecteurs que l'on utilise habituellement, en particulier dans la chimie des acides aminés et des peptides, ainsi que les radicaux C- ou N-terminaux d'acides aminés et de peptides que l'on trouve habituellement dans la chimie des acides aminés et des peptides. En considération du fait que la synthèse des peptides est généralement faisable à l'aide des nouveaux composés acide aminé-support ou peptide-support, il est inutile d'énumérer les acides aminés et les peptides utilisables, comportant éventuellement des groupes fonctionnels protégés, ainsi que les peptides que l'on peut préparer selon l'invention. On renverra donc à ce sujet, par exemple à Schröder et Lübke, The Peptides, Vol. I et II (Àcademic Press; 1965), Lübke, Schroder et Gloses, Chemie und Biochemie der Mainosauren, Peptide und Proteine, Vol.I et II (Editions Georg Thieme, Stuttgart; 1974) et Wünsch, Synthese von Peptiden, Vol. XV/1 de Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Editions Georg Thieme, Stuttgart; 1974). Dans ces publications, ainsi que dans d'autres, se trouvent décrits de façon détaillée les acides aminés et les peptides que l'on peut utiliser dans le procédé de cette invention ci-dessus, et les peptides que l'on peut préparer selon cette invention, ainsi que les groupes protecteurs mentionnés pour les groupes fonctionnels. Dans les formules IIa, IIb, lic et IId ci-dessus, R1 représente de préférence un alcoyle inférieur, ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un hydroxy, un mercapto, un alcoyle inférieur-thio, par exemple le méthylthio, un amino, un guanidino, un carboxy, un aminocarbonyle, un phényle, un hydroxy-phényle, par exemple le 4-kydroxy-phényle, le 4-imidazolyle ou le 3-indolyle, où les groupes fonctionnels, en particulier l'hydroxy, le mercapto, l'amino, le guanidino et le carboxy peuvent se présenter sous forme protégée, et R1a repré- sente un hydrogène, ou R1 et Ra ensemble représentent un 1,3propylène éventuellement substitué par un hydroxy, par exemple le 2-hydroxy-1,3-propylène, où l'hydroxy peut éventuellement se présenter sous forme protégée, alors que R2 représente un hydrogène ou le radical C-terminal d'un acide aminé ou d'un peptide, et R un hydroxy, un radical formant avec le radical carbonyle un groupe carboxyle estérifié réactif, ou le radical N-terminal d'un acide aminé ou d'un peptide, et le groupe -A1-T a les significations données ci-dessus, de préférence celles qui ont été mentionnées ci-dessus comme préférées et surtout celles qui sont données dans les exemples. La réaction d'un nouveau composé acide aminé-support ou peptide-support, où les groupes fonctionnels qui ne participent pas à la réaction sont éventuellement- protégés, ou d'un dérivé réactif de ces corps avec un acide aminé éventuellement substitué ou un peptide éventuellement substitué ou un dérivé réactif de ces corps s'effectue de la manière habituelle dans la chimie des peptides.Voir entre autres les publications cidessus mentionnées de Schröder et Sübke, Dübke, Schroder et Alors, ou PJünsch, On peut donc préparer entre autres des peptides en utilisant les composés acide aminé-support et peptide-support selon l'invention selon le procédé dit de l'anhydride, en utilise sant en particulier des anhydrides mixtes, ou encore des anhydrides symétriques, par exemple avec des acides inorganiques comme des halogénures d'acide, en particulier les chlorures d'acide (que l'on peut obtenir par exemple par traitement- de l'acide avec du chlorure de thionyle, du pentachlorure de phosphore ou du chlorure d'oxalyle;; procédé du chlorure d'acide), des azothydrures (que l'on peut obtenir par exemple à partir d'un ester d'acide en passant par l'hydrazide correspondant que l'on -traite avec de l'acide nitreux; procédé de l'azothydrure), des anhydrides avec des semi-dérivés de l'acide carbonique, comme les hémi-esters alcoyle inférieurs de l'acide carbonique (que l'on obtient par exemple par traitement de l'acide avec des alcoyle inférieur-esters d'halogène de l'acide chloroformique; procédé des anhydrides mixtes de l'acide O-alcoylcarbonique), ou des anhydrides de l'acide phosphorique dihalogéné, en particulier dichloré (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec de l'oxychlorure de phosphore; procédé de 1 l oxychlorure de phosphore), ou des acides organiques, comme les anhydrides mixtes d'acide carboxylique (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec du chlorure de l'acide phénylacétique, de acide pivalique ou de l'acide tri- fluoroacétique; procédé des anhydrides mixtes d'acide carboxylique), ou des anhydrides symétriques (que l'on peut obtenir par exemple par condensation de l'acide en présence d'un carbodiimide ou de 1-diéthylamino-propine ; procédé des anhydrides symétriques) Un autre procedé, généralement utilisable, de préparation de peptides en employant les composés acide aminé-support ou peptide-support de la présente invention est la méthode des esters activés, en utilisant en particulier des esters insaturés sur l'atome de liaison du radical estérifié, par exemple du type du vinylester comme les vinylesters proprement dits (que l'on peut obtenir par exemple par estérification de report avec de l'acétate de vinyle; procédé du vinylester activé), des carba- moylvinylesters (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec un réactif à l'izoxazole ; procédé du 1,2oxazole ou de Woodward), ou des 1-alcoxy inférieur-vinylesters (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec un alcoxy inférieur-hydrocarbure acétylénique; procédé éthoxyacétylénique), ou des esters du type de l1amidino, comme les amidino-esters N,N'-disubstitués (que l'on peut obtenir par traitement de l'acide, que l'on peut introduire par utilisation d'un sel d'addition acide, par exemple du chlorhydrate, des composants aminés, et également sous forme d'un sel, comme un sel d'ammonium, par exemple le sel de benzyltriméthylammonium, avec un carbodiimide N, N'-disubstitué approprié; procédé du carbodiimide), ou des amidinoesters N,N-disubstitués (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec un cyanamide N,N-disubstitué; procédé du cyanamide), dlarylesters (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec un phénol substitué d'une manière appropriée par un substituant électrophile, par exemple le 4-nitrophénol, le 4-méthyl- sulfonyl-phénol, le 2,4,5-trichlorophénol, le 2,3,4,5,6-penta chloro-phénol, ou le 4-phényldiazo-phénol, en présence d'un agent de condensation comme le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide ;; procédé de l'arylester activé), des cyanométhylesters (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec du chloracétonitrile en présence d'une base; procédé du cyanométhylester), des thioesters (que l'on peut obtenir par traitement de l'acide avec des thio-phénols éventuellement substitués, par exemple par un nitro, entre autres à l'aide du procédé de l'anhydride ou du carbodiimide; procédé du thioester activé), ou des aminoesters (que l'on peut par exemple obtenir par traitement de l'acide avec un composé N-hydroxy-amino, par exemple le N-hydroxy-succinimide, la N-hydroxy-pipéridine ou le N-hydroxyphtalimide, par exemple selon le procédé de l'anhydride du carbodiimide; procédé du N-hydroxyester activé). On peut en outre préparer des peptides au moyen des composés acide aminé-support -ou peptide-support de la présente invention selon le procédé de l'amide cyclique, en utilisant en particulier des amides avec des diazacycles à 5 chaînons de ca ractère aromatique, comme des imidazolides (que l'on peut obtenir par exemple par traitement de l'acide avec du N,N'-carbonyl- diimidazole; procédé dé l'imidazolide), ou des pyrazolides (que l'on peut obtenir par exemple en passant par l'hydrazide acide par traitement avec l'acétyl-acêtone; procédé du pyrazolide). Après avoir procédé à la synthèse peptidique, on peut séparer de manière classique les groupes-support -À1 -T du composé peptide-support obtenu selon l'invention, et ces procédés sont choisis en fonction du type de composé peptide-support, ainsi que de la liaison du peptide avec le support, ou encore du peptide ou du dérivé peptidique désiré.Dans les peptides que l'on peut obtenir selon l'invention, et qui comportent un groupe carboxyle estérifié par un radical-support -A1-T, le groupe carboxyle estérifié est libéré par solvolyse, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence d'un agent alcalin, comme un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, par alcoolise, par exemple par traitement avec un alcool de caractère aliphatique, comme un alcanol inférieur, par exemple le méthanol on l'éthanol, de préférence en présence d'un agent basique comme une base organique, par exemple une base pyridinique ou d'une alcoyle inférieur-amine comme une trialcoyle inférieur-amine, par exemple la triéthylamine, par acidolyse, par exemple par traitement avec un acide carboxylique organique fort, comme l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique, ou un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou par aminolyse ou hydrazinolyse, par exemple par traitement avec de l'hydrazine hydraté; selon les cas, ce groupe carboxyle estérifié peut être également transformé en un groupe carboxyle fonctionnellement modifié,comme un groupe carboxyle simplement estérifié, ou un groupe carbamoyle ou carbazoyle. Dans les composés peptide-support, où le groupe carboxyle est estérifié au moyen d'un support -A1-T de caractère benzylique, ce groupe carboxyle peut également être transformé en groupe carboxyle libre par hydrogénolyse, par exemple par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation, comme un catalyseur au palladium. Dans un peptide que l'on obtient selon l'invention, où un groupe amino est acylé au moyen de l'hémiester de l'acide carbonique avec le support -A1-T comme radical estérifiant, un tel groupe amino peut être libéré de manière analogue au groupe carboxyle estérifié au moyen du support --T, c'est-à-dire par solvolyse, comme par exemple par hydrolyse, alcoolyse, ammonolyse ou hydrazinolyse, ou encore, avec un support relié par une liaison benzylique, par hydrogénolyse. Dans un peptide que l'on obtient selon l'invention, qui est relié à un support -À1 -T par l'intermédiaire de la forme amidée d'un groupe carboxyle qui est lié benzyliquement à l'atome d'azote du groupe carboxyle amidé, et dont le radical aryle du groupement benzylique est lié avec le reste du support par l'in- termédiaire d'un atome d'oxygène, le peptide-amide peut être libéré du support par acidolyse, de préférence à l'acide fluorhydrique, cependant qu'un peptide-hydrazide, qui est lié à un support AI-T par l'intermédiaire de la forme acyl-hydrazinée du groupe carboxyle, peut être libéré de manière analogue au groupe carboxyle estérifié, ctest-à-dire par solvolyse ou hydrogénolyse. L'invention concerne également les composés acide aminé-support et peptide-support qui comprennent comme support -A1-2 un groupe de formule I où Àrî, Àr2, Ar3, Ar4, Ar5, s, À2, A3, A4, a, b et c possèdent les significations données ci-dessus, en particulier celles qui sont décrites comme préférées, comme par exemple les composés acide aminé-support et peptide-support de formule lic et Ild, en particulier de formule Iib et surtout de formule IIa, où R1, R1a, , R2 et R3 ainsi que -A1-T ont les sl- gnifications données ci-dessus, en particulier celles qui sont décrites comme préférées et avant tout celles qui sont présentées dans les exemples. L'invention comprend également un procédé de préparer tion de composés acide aminé-support et peptide-support ou de dérivés de tels composés acide aminé-support ou peptide-support, utilisables selon l'invention, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide aminé ou un peptide avec un groupe carboxyle, carbamoyle ou carbazoyle libre ou modifié de manière à le rendre réactif ou avec un groupe amino libre ou réactif substitué et éventuellement avec d'autres groupes fonctionnels éventuellement protégés avec un composé de~formule XÂ1-T (III), où I représente un hydroxy éventuellement fonctionnellement modifié, et -A1-? représente le radical de formule I et, si on le désire, en ce que l'on transforme dans un composé acide aminé-support ou peptide-support obtenu les groupes fonctionnels protégés ventuellement présents en groupes fonctionnels libres, et/ou en ce que, si on le désire, on transforme les groupes fonctionnels libres éventuellement présents en groupes fonctionnels modifiés. Un groupe hydroxy X fonctionnellement modifié est avant tout un groupe hydroxy estérifié, en particulier un groupe hydroxy estérifié réactif qui est estérifié avec un acide fort, comme un acide inorganique fort, en particulier avec un acide minéral, en premier lieu un acide halohydrique, comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ou avec un acide organique fort, comme un acide sulfonique correspondant, entre autres un acide alcane inférieur-sulfonique, par exemple l'acide méthane-sulfonique, ou un acide aryl-sulfonique, par exemple l'acide 4-méthyl phényl-sulf oui que ainsi qu'avec un acide carboxylique organique fort, par exemple l'acide trifluoro-acétique. le groupe X peut également être un groupe hydroxy estérifié par un hémi-dérivé réactif de 11 acide carbonique, comme un hémi-halogénure de l'acide carbonique, par exemple l'hémi-chlorure de l'acide carbonique, ainsi que par un hém-ester de l'acide carbonique, comme un alcoyle inférieur-hémi-ester de l'acide carbonique, par exemple l'hémi-ester éthylique de l'acide carbonique. lies composés préférés de formule III sont donc ceux où AIT a les significations données ci-dessus, en particulier celles qui sont décrites comme préférées et avant tout celles qui sont données dans les exemples et où X représente en particulier un hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié, de préférence un halogène, en particulier un halogène dont le nO atomique est supérieur à 9, par exemple le chlore ou le brome, ou encore l'alcoyle inférieursulfonyloxy, par exemple le méthyl-sulfonyloxy, ou arylsulfonyl oxy, par exemple 4-méthylphényl-sulfonyloxy, ainsi qu'un halogène-carbonyloxy, par exemple le chloro-carbonyloxy, ou encore l'alcoxy inférieur-carbonyloxy, par exemple ltéthoxycarbonyloxy. Comme autres groupes X fonctionnellement modifiés indiqués dans les composés de formule III, on trouve les groupes métaloxy, comme métal-alcalin-oxy ou métal-alc alino-terreux-oxy, par exemple sodium-oxy ou potassium-oxy. Le procédé ci-dessus de préparation des composés acide aminé-support et peptide-support selon l'invention effectue au moyen de méthodes généralement connues, par exemple de méthodes d'estérification, d'acylation et de substitution,- pour lesquelles on choisit selon le produit de départ et le produit désiré les composés de formule III appropriés et les conditions réactionnelles, ainsi que les groupes appropriés pour protéger les groupes fonctionnels supplémentaires éventuellement présents dans l'acide aminé ou dans le peptide. On peut ainsi par exemple relier le groupe carboxy par un procédé connu avec le radical-support -A1-D dans un acide aminé ou dans un peptide comportant un groupe carboxy réactif, éventuellement fonctionnellement modifié et des groupes fonctionnels supplémentaires éventuellement protégés, par exemple dans un composé de formule où R1, R1a et R2 ont les significations données ci-dessus et où le radical Ra forme avec le groupement carbonyle un groupe car a boxy réactif éventuellement fonctionnellement modifié, ctest-à- dire le transformer par un procédé connu d'estérification en un groupe carboxy estérifié par le radical - . On peut par exemple faire réagir l'acide aminé ou le peptide comportant le groupe-carboxyle fonctionnellement modifié, éventuellement réactif, avec un composé de formule III, où x représente un hydroxy ou avec un alcoolats métallique cornespondant, comme un alcoolate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potas sivan, et l'on utilise comme dérive réactif du produit de dép t acidè, de préférence un anhydride mixte réactif, comme un halo- génure, par exemple un chlorure, un azothydrure ou un anhydride d'acide O-alcoyle inférieur carbonique, un ester réactif, comme ltester vinylique, l'amidinoester N,N'-disubstitué ou le phénylester substitué de manière appropriée, par exemple le 4 nitro-phénylet le 2,3,4,5,6-pentachlorophenyle ou le 4-méthyl- sulfonyl-phénylester, ou un amide réactif de ces corps, comme l'imidazolide, et on travaille selon des procédés connus, men- tionnés par exemple ci-dessus à propos de la synthèse des pep tides en utilisant les composés acide aminé-support et peptidesupport selon l'invention.Si nécessaireS la réaction s'effectue en présence d'un agent de condensation approprié, par exemple en utilisant un anhydride d'acide aminé ou de peptide, en présence d'une base, comme une base organique, par exemple la triéthylamine, la diéthyl-isopropylamine ou la pyridine, pour neutraSser l'acide qui se forme. On peut en outre faire réagir un acide aminé ou un peptide de formule IVa comportant un groupe carboxyle présent sous forme de,sel7 par exemple sous forme de sel de métal alcalin, comme de sodium ou de pr6férence de potassium ou avant tout de césium, et des groupes fonctionnels supplémentaires éventuellement protégés, avec an composé de formule III où X représente un groupe hydroxy réactif estérifié comme un halogène, par exemple le chlore ou le brome. On peut ensuite, dans un acide aminé ou dans un peptide comportant un groupe amino réactif éventuellement substitué et des groupes fonctionnels supplémontaires éventucllement protégés, par exemple dans un composé de formule oU R On peut en outre dans un acide aminé ou un peptide comportant un groupe carboxyle se présentant sous la forme d'un groupe carbamoyle ou carbazoyle, et des groupes fonctionnels supplémentaires éventuellement protégés, par exemple dans un composé de formule où R1, R1a et R2 ont les significations données ci-dessus, relier un tel groupe carbamoyle ou carbazoyle de maniere classique par l'intermédiaire du groupement amino ou hydrazino avec un radicalsupport -À1-T, un groupe carbamoyle par exemple par réaction de l'amide d'acide aminé ou du peptide-amide, de préférence d'un composé métallique, comme de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, un composé de ces corps avec un composé de formule III, où X représente un hydroxy estérifié réactif, en particulier un halogène, par exemple le chlore ou le brome, et un groupe carbazoyle par exemple en faisant réagir l'hydrazide de l'acide aminé ou l'hydrazide peptidique avec un composé de for mule III, où X représente un hydroxy, en présence d'un.diester approprié de l'acide carbonique, comme le dialcoyle inférieur-, par exemple le diéthylester, ou de préférence en présence d'un halogénure de l'acide carbonique, par exemple le phosgène, ou avec un composé de formule III, où X représente un halogènecarbonyloxy, par exemple le chloro-carbonyloxy, ou encore un alcoxy inférieur-carbonyloxy, par exemple i 'éthoxycarbonyloxy. Les-réactions ci-dessus s'effectuent de manière classique, par exemple en présence ou en l'absence de solvant ou de diluant, en refroidissant ou en chauffant, dans un récipient fermé et/ou dans une atmosphère d'azote. La présente invention comprend également les nouveaux composés-support, c'est-à-dire les composés de formule X-A1-T (III), où -A1- et X ont les significations données cidessus, en particulier les composés de formule X-A1-Ar1-(A2-Ar2)a-(A3-Ar3-Ar4)b-(A4-Ar5)c-H (IIIa) où Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, AI , A2 , A3 4 A4 , a, b et c ont les significations données ci-dessus, en particulier celles qui sont décrites comme préférées et en premier lieu celles que l'on trouve dans les exemples, et où X représente un groupe hydroxy éventuellement fonctionnellement modifié, ainsi que la prepara- tion de ces composés-support. Un groupe hydroxy fonctionnellement modifié est avant tout un groupe hydroxy estérifié réactif, comme un groupe hydroxy estérifié par un acide inorganique fort, par exemple un acide minéral, ou par un acide organique fort, comme un acide sulfonique ainsi que carboxylique correspondant, ou encore un groupe hydroxy estérifié par un hémi-dérivé approprié de l'acide carbonique, comme un hémi-halogénure ou un alcoyle inférieur-hémiester de l'acide carbonique. le radical X représente donc avant tout un hydroxy, un hydroxy estérifié. réactif, en particulier un halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou encore un alcoyle inférieur-sulfonyloxy, par exemple le méthylsulfonyloxy, ou un arylsulfonyloxy, par exemple le 4-méthylsulfonyloxy, ou un halogène-carbonyloxy, par exemple le chloro-carbonyloxy, ainsi qu'un alcoxy inférieur-carbonyloxy, par exemple l'éthoxyearbonyl- oxy, ou encore un métaloxy, comme le métal alcalin- ou un métal alcalino-terreux-oxy, par exemple le sodium-oxy ou le potassium oxy. les radicaux X préférés sont l'hydroxy, les halogènes dont le numéro atomique est supérieur à 9, par exemple le chlore ou le brome, et l'halogène-carbonyloxy, où l'halogène a un numéro atomique supérieur à 9, par exemple le chlorocarbonyloxy. On peut obtenir les nouveaux composés-support de formule III par exemple en transformant dans un composé de formule Y-T (IV) où Y représente un radical transformable en le groupe le - , le le groupe Y en un groupe X-A1- et, si on le désirs, dans un composé de formule III obtenu un groupe X en un autre groupe X. Comme groupe Y, on préfère un groupe acyle, en partir culier le radical acyle d'un hémi-dérivé de l'acide carbonique, en premier lieu un groupe carboxyle éventuellement estérifie comme l'alcoxy inférieur-carbonyle ou l'éthoxycarbonyle, ' encore un alcanoyle inférieur, par exemple l'acétyle Ces groupes Y peuvent être transformés de manière réductrice, par exemple par traitement avec un agent réducteur hydrure aproprie'1 comme un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, par exemple l'hy- drure de lithium et d'aluminium, ou un borohydrure, y compris un borohydrure de métal alcalin, par exemple le borchydrure de sodium, en groupes X-A1- , où X représente un hydroxy et un méthyle éventuellement substitué. La réaction de réduction s'effectue selon des procédés connus, de préférence en présence d'un solvant et d'un diluant appropriés, généralement éthérés, comme le tétrahydrofuranne, et si nécessaire en refroidissant ou de préférence en réchauffant et/ou dans une atmosphère de gaz inerte. On utilise pour cette réduction un groupe carboxyle esterifié, de préférence un hydrure de métal alcalin et d'aluminium et, pour la réduction d'un alcanoyle inférieur, également un borohydrure.On peut transformer de manière analogue d4autres groupes Y, qui contiennent un groupe acyle comme radical transformable de manière réductrice en groupe carbonyle en un radical X-A1-, où où X représente un hydroxy. Dans un composé de formule III que l'on obtient ainsi, en particulier dans un composé de formule IIIa, où = représente un hydroxy, ce dernier peut etre transformé de manière classique en un groupe hydroxy estérifié X, par exemple par traitement avec un dérivé réactif, en particulier avec un anhydride éven- tuellement mixte d'un acide correspondant, avant tout avec un agent halogénant approprié, en particulier l'halogénure d'un acide contenant du soufre ou du phosphore, comme un halogénure de thionyle, par exemple le chlorure de thionyle, ou un trihalogénure de phosphore, par exemple le tribromure de phosphore, ou encore avec un halogénure, par exemple le chlorure, d'un acide sulfonique organique fort, par exemple le chlorure de l'acide méthane-sulfonique ou le chlorure de l'acide 4-méthylphényl-sulfonique, ou l'anhydride d'un acide carboxylique organique fort, par exemple l'anhydride de l'acide trifluoro-acétique, ou avec un ester ou un anhydride approprié de l'acide carbonique, comme un dialcoyle inférieur~carbonate, par exemple le diéthylcarbonate, ou de préférence avec un dihalogénure de l'acide carbonique, par exemple le phosgène. La réaction d'estérification s'effectue de manière classique, par exemple en présence d'un solvant ou d'un diluant approprié et, si nécessaire, en présence d'un agent de neutralisation des acides, en refroidissant ou en réchauffant, dans un récipient approprié et/ou dans une atmosphère de gaz inerte. On peut également obtenir par exemple les composés de formule IIIa, où par exemple le groupement X-A1-Ar1 est lié au radical de la molécule de support par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène du groupe A2 , en faisant réagir-un phénol de formule X-A1-Ar1-OH (V), où X représente de préférence un hydroxy, avec un ester réactif d'un alcool de formule Z~(A2~Ar2)a~(A3~Ar3~Ar4)b-(Ar4-Ar5)o H , , où Z représente un groupe hydroxy réactif, en particulier un halogène, par exemple le brome et A2 représente un radical oxa-alcoylène inférieur A2 rétréci autour de l'atome d'oxygène, en présence d'une base qui peut lier les acides, comme un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, et on travaille de préférence en présence d'un solvant ou d'un diluànt et, si nécessaire, en refroidissant ou en réchauffant et/ou dans une atmosphère-de gaz-inerte. On peut préparer selon des méthodes classiques les produits de départ que l'on utilise dans la préparation des composés-support selon l'invention, et on part généralement d'un composé substitué approprié de formule Za-Ar3-Ar4-Zb (V) où Za et Zb représentent des radicaux alcoyle inférieurs fonctionnalisés, par exemple des groupes O,O-dialcoyle inférieurphosphonométhyle, qui permettent l'élaboration des radicaux alcoyle inférieur, par exemple des groupes A3 et A4* A cette occa- sion il se forme d'abord de préférence les groupes alcénylène inférieurs insaturés correspondants, par exemple par réaction avec un réactif approprié, par exemple utilisable dans la réaction dite de Wittig, comme un aldéhyde, qui sont alors transformés de façon réductrice, par exemple par hydrogénation catalytique, pour donner les radicaux alcoylène inférieurs recherchés. Si l'on utilise pour allonger la chaîne le mélange d'un élément de la réaction fonctionnalisé de manière appropriée et d'un élément qui n'est pas fonctionnalisé, par exemple d'un aldéhyde substitué de manière appropriée et d'un aldéhyde non-substitué, de préférence aromatique, on obtient un mélange de produits non-fonctionnalisés, mono-fonctiounalisés ou di-foncti onnalisés non-saturés. Ce mélange se sépare, généralement après réduction des radicaux alcénylène inférieurs formés en groupes alcoylène inférieurs. Selon ce qu'on désire, on peut transformer directement le produit mono-fonctionnalisé en le composé-support de formule III et utiliser le produit difonctionnalisé comme produit intermédiaire pour un allongement ultérieur de la channe. les procédés de préparation des produits intermédiaires et des produits de départ sont illustrés de manière approfondie dans les exemples. L'invention est illustrée dans les exemples suivants, mais elle ne s'y limite pas. lies températures sont données en degrés Celsius; comme abréviations, par exemple pour désigner les acides aminés, les peptides, les groupes protecteurs, etc, 3n utilise celles qui sont habituellement rassemblées, par exemple celles de la Synthese von Peptiden (Directeur de publication : E. Wunsch), Vol. XV de Methoden der org. Chemie (Houben-Weyl) (1974; G. Thieme, Stuttgart). I. Préparation des composés-supPort exemple 1 1.1. On mélange une suspension de 122,3 g de 4,4'-bis-(0,0 diméthylphosphonométhyl)-biphényle (DOS 1 793 482) dans 400 ml de diméthylformamide en agitant et dans une atmosphère d'azote avec 29,8 g de benzaldéhyde et 52,25 g de 4-éthoxy-carbonyl- benzaldéhyde; on mélange, en plusieurs fois, l'ensemble à 400 pendant 20 minutes avec 33,5 g de méthylatede sodium, puis on agite pendant trois heures à 45-50 , on refroidit à 10 , on verse dans 1000 ml d'eau et on neutralise avec de l'acide acétique. On filtre le précipité, on le met en-suspension dans le méthanol, on filtre à nouveau et on sèche.La poudre jaune obtenue, que l'on utilise dans l'étape suivante 1.2 du procédé, se compose de trois produits, qui présentent sur chromatogramme en couche mince (système chlorure de méthylène/n-hexane 2:1) les valeurs de Rf 0,22, 0,41 et 0,68. Le composé dont la valeur du Rf est 0,41 correspond au 4-(4-éthoxycarbonyl-styryl)-4'-styryl- biphényle et peut être obtenu par purification sur une colonne de gel de silice et par élution avec un mélange 2:1 de chlorure de méthylène et de n-hexane. 1.2. On hydrogène une suspension de 64,3 g du mélange de produits provenant de l'étape 1.1. du procédé, contenant entre autres le 4-(4-éthoxycarbonylstyryl) -1C' -styryl-bipOényle, dans 700 ml de dioxanne, à la température ambiante en présence-de 6,0 g d'un catalyseur au palladium-sur-charbon à 10 % jusqu'à consommation-de la quantité théorique d'hydrogène (deux moles). On sépare le catalyseur par filtration; on concentre la solution claire jusqu'au trouble sous une pression réduite, et on dilue avec 400 ml d'eau. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, on sèche et on sépare comme suit le mélange cristallin blanc; on fait passer une solution de 22 g du pro-duit brut dans 150 ml de chlorure de méthylène à travers une colonne de gel de silice (6,0 x 110 cm; gel de silice N 60 de la Maison Merck, Darmstadt) et on élue avec du chlorure de méthylène. Après un distillat de tête de 2000 ml, que l'on jette, on retire à une vitesse d'élution de 750 ml par heure des fractions de 25 ml.Les fractions 1-44 contiennent le 4,4'-bis-(2-phényléthyl)-biphényle, Pf 148-149 et les fractions 82-2G6 le 4-L2-(4-ethoxyearbonyl- phényl)-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle pur, Pf 161-162 , cependant qu'après la fraction 300 on élue le 4,4'-bis-L2-(4éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-biphényle pur, Pf 1811820. Le contrôle de pureté s'effectue sur un chromatogramme en couche mince (gel de silice), pour lequel on utilise trois éluants. lies trois composés présentent dans le mgme ordre les valeurs suivantes du Rf : 0,73, 0,56 et 0,33 (système du chlorure de méthylène); 0,56, 0,25 et 0,13 (système chlorure de méthylène/ n-hexane 1 : 1) et 0,65, 0,33 et 0,15 (chlorure de méthylène/ n-hexane 2 : 1). 1.3. On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 21,8 g de 4-[2-(4-éthoxycarbonylphényl)-éthyl]-4'- (2-phényléthyl)-biphényle dans 450 ml de tétrahydrofuranne absolu à une suspension de 7,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après la fin de cette addition, on maintient encore le mélange réactionnel au reflux pendant. 4 heures, on le refroidit à 50 et on le mélange goutte à goutte avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium, opération pendant laquelle on maintient en refroidissant la température en-dessous de 150. On ajoute ensuite 100 g de gel de silice, on filtre le mélange réactionnel et on lave trois fois le résidu avec à chaque fois 200 ml de tétrahydrofuranne. On concentre jusqu'à siccité L'ensemble des filtrats, on dissout le résidu dans 150 ml de dioxanne chaud et on cristallise en ajoutant 300 ml d'eau. Le 4-l2-(4-hydroxgméthyl-phényl)- éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle de formule ainsi obtenu fond à 173-175 et présente sur chromatogramme en couche mince (gel de silice) les valeurs de R f suivantes 0,15 (système du chlorure de méthylène), 0,28 (système du chloro forme), 0,20 (système : chlorure de méthylène/chloroforme 1 : 1), et 0,26 (système : chlorure de méthylène/chloroforme 1 : 2). Exemple 2 Dans une solution de 1,96 g de 4-[2-(4-hydroyméthyl- phényl)-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle dans 60 ml d'un mélange 1:1 de dioxanne et de benzène, on introduit du phosgène jusqu'à saturation et on laisse reposer dans des récipients fermés à la température ambiante, puis on concentre jusqu'à siccité sous une pression réduite et on-sèche sur hydroxyde de sodium solide sous une pression réduite.On recristallise le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane; on obtient ainsi le 4-[2-(4-chlorocarbonyloxyméthylphényl) éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle sous forme d'aiguilles blanches, Pf 139l400; Chromatogramme sur couche mince (gel de silice) : Rf = 0,76 (système du chlorure de méthylène) et 0,48 (système : chlorure de méthylène/n-hexane i : 1). Exemple 3 A une suspension de 3,93 g de 4-L2-(4-hydroxyméthyl- phényl)-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle dans 50 mi de benzène sec, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 2,7 g de tribromure de phosphore dans 10 mol de benzène. Après la fin de cette addition on agite pendant 15 minutes à la température ambiante et pendant 1 heure à la température d'ébullition, puis on refroidit à la température ambiante et on dilue goutte à goutte avec 25-ml d'eau en remuant fortement. On sépare la phase benzénique et on la lave jusqu'à neutralité avec de l'eau; on extrait à plusieurs reprises la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On lave jusqu'à neutralité l'ex trait de chlorure de méthylène, on le réunit avec l'extrait benzénique et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre.Après évaporation du solvant on obtient le 4-[2-(4-bromométhyl-phényl) éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle cristallin, qui fond à 155-154 après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,72 (système du chlorure de méthylène) et 0,43 (système : chlorure de méthylène/n-hexane ExemPle 4 4.1.On fait bouillir au reflux pendant 2 heures une solution de 3 g de 4-[2-(4-bromométhyl-phényl]-4-(2-phényl- éthyl)-biphényle dans 50 ml de triméthylphosphite puis on le refroidit à 00. après addition de 100 ml d'hexane on filtre le précipité et on le lave avec beaucoup de n-hexane, on le sèche et on le recristallise à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane. Le 4-[2-(4-0,0'-diméthylphosphonométhyl-phényl)éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle fond à 137-138 ; chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice) : Rf = 0,30 (système : benzène/acétone 7 : 3). 4.2. On chauffe à 600 dans une atmosphère d'azote un mélange de 1,8 g de 4-[2-(4-0,0'-diméthyl-phosphonométhyl-phényl)éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle et de 0,72 g de 4-éthoxy carbonyl-bensaldéhyde dans 50 mi de diméthylformamide et on le mélange en agitant avec 0,40 g, puis après 3 heures et encore après 1 heure supplémentaire avec à chaque fois encore 0,40 g de méthylate de sodium. On maintient le mélange à 600 pendant au total 6 heures, on le refroidit ensuite à 0 et on le dilue avec 100 ml l'eau. On filtre le précipité blanc, on le lave à l'eau et on le sèche.On met en suspension le produit brut, qui contient encore du produit de départ, dans 15 mi de chlorure de méthylène afin d'en séparer les composants; on fait passer la suspension à travers une colonne de gel de silice (2 x 30 cm). On élue avec environ 1000 ml de chlorure de méthylène le [4-(4-éthoxycarbonyl-styryl)-phényl]-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)biphényle sous forme presque pure. Après une seule recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane il se forme le produit chromatographiquement unique de point de fusion 228-232 , chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice) : Rf = 0,82 (système du chlorure de méthylène) et 0,83 (système : chloroforme/méthanol 95:5). Avec un mélange benzène/acétone on élue ensuite le produit de départ inchangé. 4.3. On hydrogène complètement un mélange de 0,7 g de 4 {2-[4-(4-éthoxycarbonyl-styryl)-phényl]-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle dans 50 ml de dioxanne en présence de 0,1 g d'un catalyseur au palladium-sur-charbon à 10 %. On sépare le catalyseur par filtration; on concentre le filtrat sous une pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane. lie (4-éthoycarbonyl-phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle fond à 197-200 ; chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice) : Rf = 0,47 (système : chlorure de méthylène/hexane 2:1) et 0,51 (système : chloroforme/n-hexane 3:1). 4.4. On mélange goutte à goutte pendant 10 minutes en agitant une suspension de 0,266 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 mi de tétrahydrofuranne sec avec une solution de 0,744 g de 4-{2-{4-[2-(4-éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-phényl}éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures; après refroidissement à 50 l'excès est décomposé sur de l'hy- drure de lithium et d'aluminium en ajoutant goutte à goutte avec soin 6,5 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium.On mélange l'ensemble de la réaction avec 15 g de gel de silice et 50 ml de tétrahydrofuranne, on malaxe bien, on filtre et on extrait le résidu de filtration avec 2 fractions de 50 ml de tétrahydrofuranne chaud et de 100 ml d'ester éthylique de l'acide acétique. On concentre jusqu'à siccité les solutions organiques réunies; on dissout le résidu solide dans 25 ml de dioxanne bouillant et on dilue la solution en ajoutant 80 ml d'eau. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche ; le 4-{2-{4-[2-(4-hydroxyméthylphényl)-éthyl]-phényl} éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle de formule ainsi obtenu fond à 210-213 ; chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice) :. Rf = 0,45 (système du chloroforme). Exemple 5 5.1. On réduit et on purifie une suspension de 17,225 g du 4,4'-bis-[2-(4-éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-biphényle (Pf 181-182 ) obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1.2. dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec de manière analogue au procédé décrit dans exemple 1.3. à 300 au maximum par traitement avec 11,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Le 4,4'-bis-[2-(4-hydroxyméthyl-phényl) éthyli-biphényle obtenu après évaporation des solutions réunies de tétrahydrofuranne fond après recristallisation à partir du dioxanne à 235238o; chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice) : Rf = 0,28 (système : chloroforme/méthanol 95:5). 5.2. On mélange une suspension de 12,7 g de 4,4'-bis-2-(4- hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-biphényle dans 100 ml de benzène avec une solution de 16,2 g de tribromure de phosphore dans 25 ml de benzène, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante puis on fait bouillir au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à la température ambiante, on dilue le mélange avec 100 mi d'eau et 100 ml de benzène et on secoue fortement; on lave la phase benzénique avec une solution aqueuse I N de carbonate acide de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.On extrait 6 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène, et on lave pour redonner les extraits de chlorure de méthylène ainsi que la phase benzénique; on sèche les solutions organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre Le 4,4'-bis-[2-(4-bromométhyl phényl)-éthylj-biphényle obtenu fond après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane puis à partir du chlorure de méthylène à 194-198 , chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice); Rf = 0,80 (système chloroforme/méthanol 95:5) et 0,73 (système du chloroforme3. 5.3. On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de 11,5 g de 4,4'-bis-[2-(4-bromométhyl-phényl)-éthyl]-biphényle dans 100 ml de triméthylphosphite, on refroidit et on concentre sous une pression réduite à 600. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane et on se sert du 4,4'-bis-[2-(4-0,0'-diméthylphosphonométhyl- phényl)-éthyl3-biphényle, Pf 152-155 , obtenu sans plus de purification.Aux fins de caractérisation, on peut dissoudre le produit dans un mélange 95:5 de chloroforme et de méthanol, le filtrer à travers une colonne de gel de silice et ensuite le recristalliser à partir d'un mélange chlorure de méthylène-n-hexane, Pf 158I59o; chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice): Rf = 0,50 (système : chloroforme/méthanol 95:5). 5.4. On mélange sous une atmosphère d'azote une suspension de 13,68 g de 4,4' -bis-[2-(4-0,0' -diméthylphosphonométhyl- phényl)-éthylj-biphényle dans 100 ml de dimethylformamide en agitant avec 4,25 g de 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde et 2,54 g de benzaldéhyde, suivis par 2,86 g de méthylate de sodium. On réchauffe le mélange à 300 et on l'agite pendant 3 heures à cette température, puis on le refroidit à 0 C, on le dilue avec 300 ml d'eau ét on le neutralise en ajoutant de l'acide acétique concentré.On filtre le résidu, on le lave et on le sèche à fond avec de l'eau puis avec de méthanol. La poudre jaune montre au chromatogramme en couche mince (gel de silice : système benzène/ acétone 7:3) outre des impuretés polaires, non-migrantes, trois taches nettement séparables, positives en lumière ultra-violette, avec des valeurs de Rf de 0,45, 0,66 et 0,96 respectivement. lie 4-{2-[4-(4-éthoxycarbonyl-styryl)-phényl]-éthyl}-4'-[4-styryl phényl)-éthyl-biphényle correspondant à la tache de Rf = 0,66 peut être obtenu pur par purification à travers une colonne de gel de silice, dégagement avec de l'acétone et élution avec un mélange 7:3 de benzène et d'acétone. Dans l'étape suivante du procédé on utilise le-mélange de produits non-séparé. 5.5. On hydrogène complètement à 50 en présence d'1 g d'un catalyseur au palladium-sur-charbon à 10 % une suspension de 10,6 g du mélange de trois produits obtenu selon l'étape précédente 5.4. du procédé, contenant le 4-{2-[4-(4-éthoxy- carbonyl-styryl)-phényl]-éthyl}-4'-[2-(4-styryl-phényl)-éthyl]biphényle, dans 200 ml de dioxanne. On filtre le mélange, on le concentre et on recristallise une fois le résidu à partir d'un mélange chlorure de méthylène-n-hexane.La poudre cristalline blanche contient à côté du 4,4'-bis-{2-{4-[2-(4-éthoxycarbonyl phényl)-éthyl-phényJ~)-éthyl(-biphényie également le 4-(2-(4- 4 [2-(4-éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-{2-[4-(2phényléthyl)-phényl]-éthyl}-biphényle ainsi que le 4,4'-bis-{2 [4-(2-phényléthyl)-phényl]-éthyl}-biphényle, qui ont au chromato- gramme en couche mince (plaques de gel de silice; système chlorure de méthylène/hexane 2:1) des valeurs de Rf de 0,15, 0,50 et 0,82, respectivement. La séparation peut s'effectuer par chromatographie, par exemple en appliquant une solution de 3 g du mélange dans 75 ml de chlorure de méthylène sur une colonne de gel de silice (4,5 x 90 cm) et en éluant au chlorure de méthylène, opération au cours de laquelle on recueille des fractions de 15 ml.Le 4-{2-{4-[2-(4-éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-phényl} éthyl}-4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl]-éthyl}-biphényle et contenu dans les fractions 64-114 et fond après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane à 21O215C, pendant qu'avec les fractions 27-44 on obtient le 4,4'-bis-{2-[4-(2-phényl-éthyl)-phényl]-éthyl} biphényle pur et apres la fraction 250 le 4,4'-bis-{2-{4-[2-(4- éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-biphényle pur, qui, après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane, fondent à 2OC-202 et 225-2300, respectivement. 5.6. On verse goutte à goutte un mélange de 0,76 g de 42-{4-[2-(4-éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-{2 4-(2-phényl-éthyl)-phényl]-éthyl}-biphényle dans 25 ml de tétrahydrofuranne pendant 20 minutes dans une suspension de 0,23 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml de tétrahydrofuranne; on fait bouillir au reflux le mélange réactionnel pendant 4 heures, puis on le mélange goutte à goutte en agitant avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium puis avec 10 g de gel de silice. On filtre; on extrait par ébullition le résidu de filtration et on filtre. Cn concentre les filtrats réunis jusqu'à siccité, Après recristallisation à partir du dioxanne, le 4-{2-{4-[2-(4-hydroxyméthyl-phényl)- éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl]-éthyl}biphényle de formule fond à 238-239 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) Rf = 0,25 (système du chlorure de méthylène) et 0,69 (système chloroforme/méthanol 95:5). Exemple 6 On mélange une suspension de 6 g de hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-{2-[4-(2-phényl éthyl)-phényl]-éthyl}-biphényle dans 120 ml de benzène absolu avec 10C ml d'une solution 0,1 molaire de tribromure de phosphore dans le benzène et on fait bouillir au reflux pendant 30 minutes, puis on refroidit à la température ambiante. Après avoir ajouté 20 ml d'eau, on libère le mélange sous une pression réduite de la plus grande partie du benzène; on extrait le résidu aqueux avec 3 fractions de 200 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous une pression réduite. On absorbe le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, on le fait passer une colonne de gel de silice d'une contenance de 1000 ml et on élue au chlorure de méthylène. On concentre les éluats et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane. le 4-{2-{4-[2-(4-bromo- méthyl-phényl}-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-{2-[4-(2-phényléthyl)phényl]-éthyl}-biphényle fond à 223-225 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,90 (système du chlorure de méthylène). Exemple 7 De manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 6, on obtient à partir de 0,497 g de 4-(2-(4-t2-(4-hydroxyméthyl- phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle (exemple 4.4.) et de 10 ml d'une solution 0,1 molaire de tribromure de phosphore dans le benzène, le 4-(2-(4-l2-(4-bromo- méthyl-phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle. Après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane, le produit fond à 177-180 ; chromatogramme en couche mince (plaques de gel de silice) : Rf = 0,73 (système du chlorure de méthylène). Exemple 8 - On réunit un mélange de 19,6 g de 4-tc-(4-hydroxy- méthyl-phényl)-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle (exemple 1.3.) dans 1000 ml de chlorure de méthylène, tout d'abord avec 20 ml, au bout d'une heure encore une fois avec 20 ml et après 2 heures de plus avec encore 10 ml de chlorure de thionyle, puis on concentre. On sèche le résidu sous une pression réduite sur de l'hydroxyde de sodium solide et on le purifie par chromatographie (gel de silice), opération pendant laquelle on utilise le chlorure de méthylène comme solvant et comme éluant.Comme première fraction on obtient le 4-[2-(4-chlorométhyl-phényl)- éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle, Pf 143-14401 pratiquement pur, après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane; chromatogramme en couche mince (pla- ques de gel de silice) : R f = 0,70 (syste'me du chlorure de méthylène). exemple 9 9.1. On mélange une solution de 2,73 g de 4-[2-(4-bromo- méthyl-phényl)-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle (exemple 3) et de 1,49 g d'alcool 2-hydroxy-benzylique dans 60 ml d'acétone avec 1,65 g de carbonate de potassium et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 18 heures dans un milieu anhydre. On refroidit à la température ambiante, on fait évaporer le solvant sous une pression réduite et on absorbe le résidu dans un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol. On fait passer la suspension à travers une colonne de gel de silice (3 x 60 cm); on élue avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol. On jette la première fraction ae 200 ml, puis on recueille des fractions de 15 ml chacune. On élus le 4-{2-[4-(2-hydroxyméthyl-phényloxyméthyl)-phényl]-éthyl} 4 '-(2-phénylé thyl) -biphényle de formule désiré avec les fractions 5 à 12; on réunit ces dernières et on les concentre sous une pression réduite.On recristallise le residu à partir d'un mélange de dioxanne et d'eau, P! 134-136 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,42 (système du chlorure de méthylène) et 0,73 (système : chlore forme/méthanol 95:5). Exemple 10 On mélange goutte à goutte une suspension de 2,85 g de 4-{2-[4-(2-hydroxyméthyl-phényloxyméthyl)-phényl]-éthyl} 4l-(2-phenyléthyl)-biphényle dans 20 ml de benzène sec avec 1,55 g de tribromure de phosphore, et on fait bouillir au reflux le mélange réactionnel pendant I heure. Après refroidissement à la température ambiante, on mélange en agitant avec 50 ml d'eau, puis on fait évaporer le solvant organique sous une pression réduite. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche, puis on le dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène. On fait passer la solution à travers une colonne de gel de silice (3 x 60 cm); on élue au chlorure de méthylène et on recueille des fractions de 50 ml chacune.On élue le 4-{2-[4-(2-bromométhyl-phényloxyméthyl)-phényl]-éthyl} 4'-(2-phényléthyl)-biphényle avec les fractions 6 à 9; on réunit ces dernières et on les concentre, et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,78 (système du chlorure de méthylène). Exemple Il 11.1. On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de 20,0 g de 3,7-bis-bromométhyl-dibenzofuranne et de 100 ml de triéthyl-phosphite dans une atmosphère dépourvue d'humidité. Après refroidissement à la température ambiante on dilue avec 60 ml de n-hexane, on filtre le précipité qui s'est formé, on lave avec beaucoup d'hexane et on recristallise à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole. Le 3,7-bis-(0,0'- diéthylphosphonométhyl)-dibenzofuranne fond à 98,5-99,5 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,48 (système : chloroforme/méthanol 95:5). Il .2. On mélange une solution de 23,8 g de 3,7-bis-(0,0'- diéthyl-phosphonométhyl)-dibenzofuranne dans 150 ml de diméthylformamide, en agitant et dans une atmosphère d'azote, avec 5,83 g de benzaldéhyde et 9,79 g de 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde et on réchauffe le mélange à 400. On ajouttendant 20 minutes en plusieurs fois 6,5 g de méthylate de sodium; on agite pendant 2 heures à 40 , on refroidit alors à 100 et on verse sur 300 ml d'eau glacée.On neutralise le mélange aqueux avec de l'acide acétique; on filtre le résidu qui s'est formé, on le lave à fond avec de l'eau et du méthanol et on le sèche. lie produit pulvérulent jaune obtenu se compose d'après le chromatogramme en couche mince (gel de silice; système : chlorure de méthylène/n-hexane 2 2 1; taches positives en lumière ultraviolette) à côté d'impuretés polaires, restant pres du point de départ, de trois composants, le 3,7-bis-(4-éthoxycarbonyl-styryl)-dibenzo- furanne de Rf = 0,29; le 3-(4-éthoxy-carbonyl-styryl)-7-styryl- dibenzofuranne de i Rf = 0,39; et le 3,7-bis-styryl-dibenzofuranne de Rf = C,90. On utilise le mélange obtenu sans plus de purification dans l'étape suivante du procédé. Il .3. On hydrogène une suspension de 5,5 g du mélange, obtenu selon le procédé 11.2., de 3,7-bis-(4-éthoxycarbonyl styryl)-dibenzofuranne, de 3-(4-éthoxycarbonyl-styryl)-7-styryl dibenzofuranne et de 3,7-bis-styryl-dibenzofuranne dans 100 ml de dioxanne à la température ambiante en présence de 0,6 g d'un catalyseur au palladium-sur-charbon à 10 ffi jusqu a ce qu'on ne puisse plus trouver de produit de départ. On filtre le catalyseur, on concentre le filtrat jusqu'à siccité et on sèche le résidu.D'après le chromatogramme en couche mince (gel de silice; système du chlorure de méthylène) ce résidu se compose, outre les impuretés de départ qui sont restées, des trois composés attendus (taches positives en lumière ultraviolette à 254 nm) avec des valeurs de Rf de 0,28, 0,52 et 0,74. On chromatographie une solution du mélange dans 30 ml de chlorure de méthylène sur une colonne de gel de silice (4 x 70 cm), et dans cette opération on élue avec du chlorure de méthylène (vitesse de migration : 420 ml/heure) et, après les têtes de 150 ml, on recueille des fractions de 28 ml. les fractions 16 à 24 contiennent le 3,7-(2-phényléthyl)-dibenzofuranne pur, Pf 1650, chromatogramme en couche mince (gel de silice) :Rf = 0,74 (système du chlorure de méthylène); les fractions 38-67 le 3-[2 (4-éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-7-(2-phényléthyl)-dibenzofuranne, Pf 1320, chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,52 (système du chlorure de méthylène3; et l'éluat recuilli après la fraction 100 (environ 1000 ml), le 3,7-bis-L2-(4- éthoxycarbonyl-phényl)-éthyl]-dibenzofuranne, Pf 1570, chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,28 (système du chlorure de méthylène) légèrement impur, et on concentre périodiquement jusqu'à siccité les fractions réunies, puis on recristallise les résidus à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane. 11.4. On ajoute une solution de 1,65 g de 3-[p-(4-éthoxyear- bonyl-phényl)-éthyl3-7-(2-phényléthyl)-dibenzoruranne dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec goutte à goutte pendant 30 minutes à une suspension de 1,40 g d'hydrure de lithium et aluminium dans 50 ml de tétranydrofuranne. On fait bouillir au reflux le mélange réactionnel pendant 4 heures puis on le refroidit à 50, On ajoute avec precaution, en refroidissant à 0 , 20 nil d'une solution aqueuse saturée de sulfate d1 ammonium, en maintenant la température en-dessous de 150. On ajoute 20 g de gel de silice et on malaxe bien, on filtre et on lave avec une grande quantité de tétrahydrofuranne. On concentre jusqu'à siccité les filtrats réunis et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de dioxanne et d'eau. Le 3-[2-(4-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-7- (2-phényl-éthyl)-dibenzofuranne de formule ainsi obtenu fond à 172-174 , chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,13 (système du-chlorure de méthylène). Les composés-support décrits dans les exemples 1 à Il contiennent les radicaux-support suivants 4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl}-benzyle exemples 1-3 et 8. 4-{2-{4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl}-phényl} éthyl )-benzyle : : exemples 4 et 7. 4-(2-[4-{2-{4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl]-éthyl}-4-biphényl yl}-éthyl}-phényl]-éthyl)-benzyle : exemples 5 et 6. 2-{4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl}-benzyloxy}benzyle : exemples 9 et 10. 4-{2-[7-(2-phényléthyl)-3-dibenzofuranyl]-éthyl}-benzyle : exemple 11. Dans les exemples suivants, on utilise les abréviations suivantes en-liaison avec les définitions des groupessupport T4 : 4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl}-phényle de formule (voir exemples 1-3 et 8) T5 : 4-{2-{4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl} (voir exemples 4 et 7). T6 : 4-(2-[4-{2-{4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl]-éthyl}-4 biphénylyl}-éthyl}-phényl]-éthyl)-phényle de formule (voir exemples 5 et 6). Il. Préparation de composés acide aminé-support Exemple 12 12.1. On mélange une solution de 12,6 g de N-tert-butyloxy- carbonyl-glycine dans 200 ml de chlorure de méthylène en agitant avec 7,42 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Au bout de 15 minutes on filtre à partir de la N,N'-dicyciohexyluree qui s'est séparée et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 120 ml de tétrahydrofuranne, et on mélange la solution avec 7,08 g de 4-[2-(4-hydroxy-méthyl-phényl)-éthyl]- 4'-(2-phényléthyl)-biphényle (hydroxyméthyl-T4 ; exemple 1.3.) et 10 ml de pyridine. Au bout de 4 heures on concentre le mélange jusqu'à siccité; on dissout le résidu dans 200 mi de chlorure de méthylène et on lave successivement la solution avec à chaque fois 3 fractions de 100 ml d'acide citrique aqueux 2 N, avec une solution aqueuse 2 N de carbonate acide de potassium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre jusqu'à siccité. On recristallise le résidu solide, d'abord à partir d'un mélange de dioxanne et d'eau, puis à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane. On obtient ainsi l'ester méthylique du N-tert-butyloxycarbonyl-glycine-T4 sous forme de cristaux blancs, F 130-131 .Le composé est homogène du point de vue de la chromatographie en couche mince (plaques de gel de silice) R f 0,47 (système du chloroforme), Rf = X73 (système: chloroforme/méthanol 95:5) et Rf = 0,28 (système : chlorure de méthy lène/chloroforme 2:1); rendement : 9,38 g (-88,5 % de la quantité théorique). De manière analogue on peut obtenir les composés suivants 12.2. A partir de 10,61 g de N-tert-butyloxycarbonul- phénylalanine dans 70 ml de chlorure de méthylène, 6,2 g de N,Ndicyclohexylcarbodiimide et 3,95 g d'hydroxyméthyl-T4 , l'ester méthylique du N-tert-butyloxycarbonyl-phénylalanine-T4, Pf 127,5-128,5 ; [&alpha;]# = 0 (c = 1 dans le chloroforme) ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,44 (système du chloroforme); rendement 5,65 g (88 % de la quantité théorique). 12.3. Â partir de 8,60 g de N-tert-butyloxycarbonyl-proline dans 70 ml de chlorure de méthylène, 6,20 g de N,N'-dicyclohexyl- carbodjimide et 3,95 g d'hydroxyméthyl-T4, l'ester méthylique du N-tert-butyloxy-carbonyl-proline-T4, Pf 120-121 ; [&alpha;]# = -27 + 1 (c = 1,2 dans le chloroforme) ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,40 (système du chloroforme); rendement 5,42 g (92 % de la quantité théorique). 12.4. Â partir de 1,736 g de N-tert-butyloxycarbonyl-valine dans 25 ml de chlorure de méthylène, 0,825 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,785 g d'hydroxyméthyl-T4, l'ester méthylique du N-tert-butyloxycarbonyl-valine-T4, qui comme produit brut après recristallisation à partir du dioxanne fond à 97-101 . Exemple 13 13.1. On maintient pendant 6 heures à 400 une solution de 0,726 g du sel de césium de la N-tert-butyloxycarbonyl-leucine et de 0,411 g de 4-[2-(4-chlorométhyl-phényl)-éthyl]-4'-(2 phényléthyl)-biphényle (chlorométhyl-T4 ; exemple 8) dans 20 mi de diméthylformamide, puis on refroidit à la température am biante et on mélange avec 100 ml d'eau. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le dissout encore dans 5 ml de chlorure de méthylène. On filtre la solution à travers une colonne de gel de silice (2 x 30 cm); on concentre le filtrat et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane.L'ester méthylique du N-tert- butyloxycarbonyl-leucine-T4 ainsi obtenu fond à 115-116 ; [&alpha;]# = 9,00. (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,25 (système du chlorure de méthylène) et Rf = 0,37 (système : chloroforme/méthanol 95:5); rendement 0,423 g (70 % de la quantité théorique). De manière analogue on peut obtenir les composés suivants 13.2. A partir du sel de césium de la N-tert-butyloxycarbo nyl-phényl-alanine, que l'on obtient par réaction de 0,53 g de N-tert-butyloxy-carbonyl-phénylalanine dans 2 ml d'éthanol aqueux à 50 % avec 1,8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de césium 1 N, concentration et séchage, dans 20 ml de diméthylformamide et 0,411 g de chlorométhyl-T4 (en agitant pendant 15 heures à 400 et en purifiant comme en 13.1.), l'ester méthylique du N-tert-butyloxycarbonyl-phénylalanine-T4, Pf 128,5129,5 ; [&alpha;]# = -1 # 1 (c = 1,3 dans le chloroforme) ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) :Rf = 0,26 (système du chlorure de méthylène), rendement : 0,60 g C94 * de la quantité té théorique). 13.3. A partir du sel de césium de la N-tert-butyloxycarbonyl- glycine, que l'on obtient à partir de 5,256 g de N-tert-butyl oxyearbonyl-glycine dans 45 ml d'un mélange 2::1 méthanol et d'eau et addition d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de césium jusqu'à pH 7,0, concentration et séchage, dans 120 ml de diméthylformamide et 8,22 g de chlorométhyl-T4, pendant 6 heures à 400, avec la différence que l'éluat provenant de la colonne de gel de silice est recueilli en fractions de 500 ml, parmi lesquelles les fractions 19 et 20 contiennent l'ester méthylique du N-tert-butyloxycarbonyl-glycine-T4 sous forme pure, Pf 129-130 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,47 (système du chloroforme), Rf = 0,73 (système : chloroforme/méthanol 95:5), et Rf = 0,28 (système : chlorure de méthy lène/chlorof orme 1:2), rendement, 8,62 g (78 % de la quantité théorique). Exemple 14 On maintient, tout en agitant, pendant 1 heure 1/2 à 400 une suspension de 0,233 g de sel de césium de N-tert- butyioxycarbonyl-leucine et 0,18 g de 4-{2-{4-[2-(4-bromométhyl- phényl)-éthyl]-phényl}-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle (bromométhyl-T5; exemple 7) dans 10 ml de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le mélange avec 10 ml d'eau. On filtre le produit brut cristallin qui s'est séparé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le dissout dans 2 ml de chlorure de méthylène pour séparer les impuretés polaires et les petites quantités du composésupport qui n'ont pas réagi. On introduit la solution dans une colonne remplie de gel de silice; on élue avec du chlorure de méthylène, et on recueille des fractions de 4 mi. L'ester méthy- lique du N-tert-butyloxycarbonyl-leucine-T5 est contenu dans les fractions 8 à 40, que l'on purifie et que l'on concentre. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane, Pf 154-155 ; [&alpha;]# = -7 + 10 (c = 1,0 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice), Rf = 0,16 (système du chlorure de méthylène), rendement : 0,195 g. exemple 15 De manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 14 on obtient à partir du sel de césium de la N-tert-butyloxycarbo- nyl-leucine et du 4-{2-{4-[2-(4-bromométhyl-phényl)-éthyl]- phényl}-éthyl}-4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl]-éthyl}-biphényle (bromométhyl-T6 ; exemple 6), l'ester méthylique du N-tertbutyloxycarbonyl-leucine-T6, Pf 192-197 ; [&alpha;}# = -7 # 1 (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice) - Rf = 0,20 (système du chlorure de méthylène) et Rf 0,70 (système : chloroforme/méthanol 95:5). Exemple 16 On mélange une suspension de 1,66 g de 4-[2-(4-chloro- carbonyloxyméthyl-phényl)-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle (chlorocarbonyl-oxyméthyl-T4 ; exemple 2) dans 45 ml d'éther diéthylique avec une solution de 0,30 g de glycine dans 7,5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium; on secoue fortement le mélange pendant 16 heures, et on le dilue avec å chaque fois 2X mi de diéthyléther et d'eau.On sépare la phase éthérée; on lave la phase aqueuse avec du nouveau diéthyl- éther puis on l'acidifie en ajoutant de l'acide chlorhydrique I X en excès. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'un mélange de tétrahydrofuranne et de n-hexane. La N-T4-méthoxycarbonyl-glycine ainsi obtenue fond à 193-196 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,53 (système : tétrahydrofuranne/chlorure de méthylène 1:1) et Rf = 0,85 ('système du tétrahydrofuranne). Exemple 17 On mélange une suspension de 2,53 g de bromométhyl-phényloxyméthyl)-phényl]-éthyl}-4'-(2-phényléthyl) biphényle (2-bromométhyl-phényloxyméthyl-T4 ; exemple 10) dans 20 mi de diméthylformamide avec 3,27 g du sel de césium de la N-tert-butyloxycarbonyl-laucine, et on maintient le mélange pendant 3 heures tout en agitant. Après refroidissement à la température- ambiante, on dilue avec 50 ml d'eau; on filtre le résidu, on le lave à l'eau, on le sèche puis on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane.Le N-tert-butyloxycarbonyl-leucine-2-(T4-méthoxy)benzylester ainsi obtenu fond à 98-994; [&alpha;]# = 60 + 10 (c = 1,4 dans le chloroforme), chromatogramme sur couche mince (gel de silice) : Rf = 0,27 (système du chlorure de méthylène) et Rf = 0,80 (système : chioroforme/méthanol 95:5); rendement 2,86 g (89 % de la quantité théorique). Exemple 18 18.1. On mélange une solution de 3,20 g d'ester méthylique de N-tert-butyloxycarbonyl-phényl-alanine-T4 (exemple 12.2) dans 15 mi de dioxanne avec 60 ml d1une solution 4,2 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne, et il se sépare des cristaux blancs. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante dans une atmosphere dépourvue d'humidité et au bout de 2 heures on le concentre jusqu là siccité sous une pression re- duite. On sèche le résidu cristallin blanc sous une pression réduite sur hydroxyde de sodium solide. On obtient ainsi dans un rendement quantitatif le chlorhydrate de l'ester méthylique du phénylalanine-T4 qui se révèle au chromatogramme en couche mince (gel de silice; système du chloroforme) être libre de produit de départ.On utilise le produit sans plus de purification. De manière analogue on peut obtenir les composés sui vante 18.2. À partir de 5,9 g d'ester méthylique de N-tert-butyloxycarbonyl-proline-T4 (exemple 12.3) dans 35 ml de dioxanne et 50 mi d'acide chlorhydrique 4,2 N dans le dioxanne (3 heures 1/2), le chlorhydrate de l'ester méthylique de la proline-24, qui est pur de tout produit de départ; rendement : 5,26 g = (100 % de la quantité théorique). 18.3. À partir de 1,90 g d'ester méthylique de N-tert-butyl oxycarbonyl-glycine-T4 (exemple 12.1) dans 15 ml de dioxanne et de 60 ml d'une solution 4,2 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne (2 heures 1/2), le chlorhydrate de l'ester méthylique du glycine-T4, que l'on peut continuer à utiliser sans purification. III. Préparation de composés peptide-support au moye acide aminé-support Exemle 19 19.1. on mélange une solution de 2,15 g de N-tert-butyioxy- carbonyl-proline dans 20 mi de méthanol avec 2,72 ml d'une solution à 40 % d'hydroxyde de benzyltriméthyl-ammonium dans le méthanol et on concentre jusqu'à siccité. On lyophilise le résidu dans le dioxanne; on ajoute une solution du lyophilisat dans 30 ml de chlorure de méthylène à une suspension de 2,88 g du chlorhydrate de l'ester méthylique du phényl-alanine-T4 (exemple 18.1) dans 20 ml de chlorure de méthylène. On mélange la solution claire qui s'est formée avec une solution de 2,06 g de dicyclo hexylcarbodiimide dans 5 ml de chlorure de méthylène.Après avoir laissé reposer pendant 16 heures à la température ambiante on concentre à un volume d'environ 15 ml, on filtre la dicyclohexylurée, on lave au chlorure de méthylène et on reconcentre le filtrat à un volume de 20 ml. On obtient ainsi l'ester méthylique du Boc-Pro-Phe-24 en séparant les composants à faible poids moléculaire de la réaction au moyen d'une chromatographie sur une préparation de tamis moléculaire (polystyrène réticulé avec I % de divinyibenzène; Bio-Beads S-Xî ; Bio-Rad Labs;Richmond Cal, USA), en éluant avec du chlorure de méthylène, on recueille comme premier produit l'ester méthylique du boc-pro-phe-T4 désiré et on ltobtient sous forme pure après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane, Pf 120-121 ; [&alpha;]# = -4-30 t 10 (c = 1 dans le chloroforme). chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,22 (système du chloroforme) et Rf = 0,60 (système : chloroforme/mé- thanol 95:5); rendement : 3,23 g (88 % de la quantité théorique). Exemple 20 On mélange une solution de 7,83 g de N-tert-butyloxycarbonyl-phénylalanine dans 10 ml de méthanol avec 2 ml d'une solution à 40 % d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans le méthanol, on concentre jusqu'à siccité et on lyophilise le ré résidu à partir de 10 mi de dioxanne. On ajoute une solution du lyophilisat dans 10 ml de chlorure de méthylène à une suspension de 1,71 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de glycine (exemple 18.3) dans 30 ml de chlorure de méthylène.On mélange la solution claire avec 1,43 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 5 ml de chlorure de méthylène; on laisse reposer le mélange pen dant 16 heures à la température ambiante, on le concentre en un volume de 20 ml et on filtre. On concentre le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 45 ml de chlorure de méthylène, et on introduit la solution dans une colonne (4 x 200 cm) remplie d'une préparation de tamis moléculaire (voir exemple 19); on élue au chlorure méthylène (vitesse defiltration : : 330 ml/ heure). On jette la tête de 1000 mi, puis on recueille des fractions de 28 ml.L'ester méthylique du Boc-Phe-Gly-T4 est contenu dans les fractions 14 à 21, alors que tous les produits d'accompagnement (dicyclohexylcarbodiimide, dicyclohexylurée, composants d'acylation et chlorure de benzyltriméthylammonium) sont contenus dans les fractions 24-40. On concentre l'éluat des fractions 14-21, et on recristallise le résidu à partir de 60 ml d'un mélange 1:2 de chlorure de méthylène et de n-hexane,- Pf 149-150 ; [&alpha;]# = -3 @ 1 (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,24 (système du chloroforme) et Rf = 0,76 (système chloroforme/méthanol 95:5); rendement 2,14 g (88 % de la quantité théorique). Exemple 21 De manière analogue au procédé décrit dans les exemples 19 et 20, on dissout le produit obtenu à partir de 3,22 g de Ntert-butyloxycarbonyl-alanine dans 20 ml de méthanol et de 4,62 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, puis d'une lyophilisation, dans 20 mi de chlorure de méthylène, et on le verse dans une solution de 4,54 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de proline-T4 (exemple 18.2) dans 20 ml de chlorure de méthylène et on le purifie après réaction avec 3,50 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de chlorure de méthylène, réaction terminée au bout de 80 minutes, sur une préparation de tamis moléculaire (Bio-Beads S-Zl, voir exemple 19).Après concentration de l'éluat recherché et recristallisation du résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane, on obtient l'ester méthylique de Boc-Ala-Pro-T4 sous forme pure ; Pf 154 ; [&alpha;]# = -53 # 1 (c = 1,1 dans iè chloroforme); chromatogramme en couche mince gel de silice) : Rf = 0,66 (système : chloroforme/méthanol 95:5) ; rendement: 93 % de la quantité théorique (en produit pur, par rapport à la première phase protégée). Exemple 22 En-général, la construction d'un peptide au moyen des nouveaux composés acide aminé ou peptide--support peut steffec- tuer selon les réactions suivantes 22.1. Séparation du groupe bloquant d'un composé Boc-acide amine- -ou- Boc-peptide-support N-bloqué,- où L'on utilise le groupe-support comme groupe estérifiant: : On mélange une solution de lo mMoles d'un ester de Boc-acide aminé ou de Boc-peptide-support dans 50 ml de dioxanne avec 50-ml d'une solution 5,4 N acide chlorhydrique et on laisse reposer le mélange à la température ambiante dans un récipient tersé; on peut suivre l'évolution de la réaction de déblocage par chromatographie en couche mince (gel de silice; système : chloroforme/méthanol 95:5), étant donné que les produits polaires, au contraire des produits de départ, restent pratiquement à l'endroit du dépôt. Dans quelques cas le produit recherché se cristallise au bout de quelques minutes à partir de la solution claire ; au bout de 2 à 4 heures de réaction, on ne peut plus détecter de produit de départ.On concentre le mélange jusqu'à siccité et on sèche le résidu sur hydroxyde de sodium solide. On obtient le chlorhydrate de l'ester de l'acide aminé ou peptide-support sous forme cristalline et dans un rendement quantitatif, et on l'utilise dans l'étape suivante de la réac- tion Bans plus de purification. 22.2. Préparation d'un sel d'acide aminé-ammonium N-bloqué : On mélange une solution de 14 mMoles d'un acide tert-butyloxycarbonyl-aminé dans 20 ml de méthanol avec 5,85 mi d'une solution 2,05 N d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium (correspondant à 12 mMoles) dans le méthanol; on concentre la solution et on lyophilise le résidu à partir du dioxanne. On utilise directement dans la réaction de couplage le lyophili- sat blanc obtenu, qui se compose de 12 moles du sel de N-tert- butyloxyc arbonyl-acide aminé-benzyl-triméthylammonium e t de 2 mMoles de l'acide N-tert-butyloxycarbonyl-aminé correspondant. 22.3. Couplage du sel d'acide aminé-ammonium N-bloqué (exemple 22.2) avec le chlorhydrate de l'ester de l'a cide aminé- ou peptide-support (exemple 22.1) : le lyophilisat du mélange. de 12 moles de sel de N- tert-butyloxy-carbonyl-acide aminé-benzyltriméthyl-ammonium et de 2 mMoles d'acide N-tert-butyloxycarbonyi-aminé obtenu selon le procédé de l'exemple 22.2. est dissous dans 50 mi de chlorure de méthylène, et on verse la solution dans une suspension de 10 mMoles du chlorhydrate d'un ester d'acide aminé- ou de peptidesupport Exemple 22.1.) dans 100 mi de chlorure de méthylène, et après avoir agité pendant peu de temps il se forme une solution claire.Cette solution est mélangée avec une solution de 20 mMoles de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 mi de chlorure de méthylène, après quoi au bout de quelques minutes la N,N'-dicyclohexylurée commence à cristalliser; on observe le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince (gel de silice, par exemple système : chloroforme/méthanol 95:5). Au bout de 30 minutes à quelques heures, le composant aminé a entièrement disparu, et on concentre le mélange réactionnel à un volume d'environ 50 mi et on le libère par filtration de la N,N'-dicyclohexylurée qui s'est séparée. On peut diminuer le volume du filtrat, contenant l'ester du Boc-peptide-support ou le concentrer jusqu a siccité et le séparer selon le procédé 1 au moyen d'une colonne de gel de silice ou selon le procédé 2 dans-une colonne remplie de tamis moléculaire comme suit, et, aux fins de comparaison, on purifie à chaque fois une moitié du dépôt ci-dessus, correspondant respectivement à 5 mAfoles de l'ester du Boc-peptide selon le procédé 1 ou le procédé 2 22.3.1 La séparation selon le procédé 1 s'effectue par concentration du filtrat à un volume final de 20 mi, addition de 300 ml de n-hexane, filtration et séchage du produit brut précipité, dissolution de-ce corps dans 50 ml de chloroforme, et chromatographie sur une colonne (par exemple 5,5 x 10 cm) avec du gel de silice (par exemple gel de silice 60, Merck, Darmstadt). On élue avec du chloroforme, et on jette le premier éluat (par exemple 3000 ml) puis on contrôle les fractions de 500 ml suivantes. On déplace la colonne sur un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol des que toutes les impuretés nonpolaires sont lavées et que les fractions suivantes sont rassemblées avec l'ester du Boc-peptide-support. 22.3.2. La séparation selon le procédé 2 est généralement plus avantageuse; elle est rendue essentiellement possible par la taille des molécules déterminée par le support selon l'invention On dissout le résidu de la deuxième moitié du filtrat décrit ci-dessus, correspondant à 5 mMoles du composé N-tert butyloxycarbonyl-peptide-support dans une faible quantité de chlorure de méthylène et on l'introduit dans une colonne standard (par exemple 4 x 200 cm) avec une préparation de tamis moléculaire (voir exemple 19). On élue au chlorure de méthylène à une vitesse de filtration constante (par exemple 300-330 ml/ heure), et l'ester Boc-peptide-support désiré, à poids moléculaire plus élevé se précipite comme première fraction, alors que l'on élue plus tard les composants de la réaction et les réactifs dont le poids moléculaire est faible. On réunit les fractions contenant le produit désiré e-t on concentre, puis on recristallise le résidu, si on le désire, par exemple à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane. On obtient ainsi l'ester Boc-peptide-support chromatographiquement homogène et analytiquement pur. Plus le poids moléculaire est élevé, plus faible est le volume d'élution nécessaire. Par exemple voici pour le procédé de séparation 22.3.2 ci-dessus pour les composés décrits dans les exemples 21, 23.2., 23.4., 23.6., 23.8. et 23.10. et en utilisant les méthodes de séparation habituelles (tamis moléculaire;Bio-Beads S-X1 ; colonne 4 x 200 cm) les volumes d'élue tion et les rendements dans l'étape finale, où l'on cite parallèlement à titre de comparaison quelques unes des impuretés possibles Composé Poids Volume d'élution Rendement (exemple) molé- (en ml de chlo- (substance culaire rure de méthy- pure en % de lène) la quantité théorique) 21 66O,9 1445 - 1500 93 23.2. 717,9 1355 - 1400 92 23.4. 817,0 1275 - 1300 83 23.6. 874,1 1130 - 1180 96 23.8. 987,3 1000 - 1030 84 23.10. 1058,3 760 - 780 96 tert. -butyloxycarbonyl- phénylalanine 265,3 1710 - 1750 - N,N'-dicyclohexyl carbodiimide 206,3 N,N'-dicyclohexylurée 224,3 1680 - 1700 T4-méthanol 392,5 Exemple 23 Dans les exemples 23.1. à 23.12. ci-dessous sont décrits des esters de peptide-support, qui sont préparés selon le procédé général donné dans l'exemple 22, ainsi que leur utilisation dans la construction de chaînes peptidiques 23.1.Chlorhydrate d'ester méthylique de H-Ala-Pro-T4 ; à partir de 7,6 g d'ester méthylique de Boc-Ala-Pro-T4 exemple 21); on ne décèle dans le produit au chromatogramme en couche mince (gel de silice; système : chloroforme/métbanol 95:5) aucun pro duit de départ (Rf = 0,66) et le produit reste dans le voisinage de l'endroit de dépôt. 23.2. Ester méthylique de Boc-Cly-Ala-Pro-T4 ; à partir du lyophilisat de 4,03 g de N-tert-butyloxycarbonyl-glycine et de 6,25 ml d'une solution 2,21 N d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans le méthanol, 6,86 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'H-Ala-Pro-T4 (exemple 23.1.) et 4,47 g de N,N'-dicycio- hexyl-carbodiimide ; le produit obtenu après concentration fond à 151,5-152,5 ; [&alpha;]# = 510 t 1 (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice) :Rf = 0,71 (système : chloroforme/méthanol 9:1), et Rf = 0,53 (système : chloro forme/méthanol 95:5) ; rendement : 92 X0 de la quantité théorique (produit pur, par rapport à la première étape protégée). 23.3. Chlorhydrate de l'ester méthylique de H-Gly-Ala-Pro-T4 ; à partir de -7,58 g d'ester méthylique de Boc-Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.2.); le produit est pur de tout produit de départ après agitation d'1/2 heure avec une quantité 20 fois plus grande d'un mélange 3;1 de chlorure de méthylène et de n-hexane et filtration. 23.4. Ester méthylique de Boc-Val-Gly-Ala-Pro-T4 ; à partir du lyophilisat de 3,19 g de N-tert-butoxycarbonyl-valine et de 3,45 ml d'une solution à 40 O/o d'hydroxyde de benzyl-triméthylammonium dans le méthanol, 4,16 g de chlorhydrate de l'ester méthylique d'H-Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.3.) et 3,03 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide; le produit fond après recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane à 94-96 ; [&alpha;]# = -37 + 10 (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice):Rf = 0,67 (système : chloroforme/méthanol 9:1), et Rf = 0,47 (système : chloroforme/méthanol 9:1); rendement : 79 % de la quantité théorique (produit pur, par rapport à l'étape protégée). On trouvera ci-dessous à l'aide d'un exemple concernant la purification des eaux-mères de cristallisation une description plus précise des avantages du nouveau procédé de préparation des peptides La cristallisation décrite ci-dessus à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et-de n-hexane donne des eauxmères qui, après concentration jusqu'à siccité, donnent 0,43 g de l'ester méthylique de Boc-Val-Gly-Ala-Pro-T4 impur, avec des traces nettes de produits secondaires.On sépare donc le résidu au moyen d'une chromatographie sur gel sur une préparation de tamis moléculaire (Bio-Beads S-X1; voir exemple 19), et on obtient dans l'intervalle d'élution de 1275-137C ml de chlorure de méthylène 0,26 g d'un produit solide qui après nouvelle cristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane donne 0,187 g de l'ester méthylique de Boc-Val-Gly- Ala-Pro-T4 pur, Pf 94-96 , et des eaux-mères fortement enrichies en produits secondaires.On concentre ce dernier produit jusqu'à siccité et on fractionne le résidu au moyen d'une chromatographie préparative en couche mince (gel de silice; système chloroforme/méthanoi 95:5). On peut déterminer outre l'ester méthylique de Boc-Val-Gly-Ala-Pro-T4 trois bandes nettement séparables, qui sont positives en lumière ultra-violette et doivent donc être des dérivés du support. On découvre les trois produits suivants : produit À (0,0011 g) avec Rf = 0,63, assemblage d'a cides aminés : pas d'acide aminé détectable, le produit A est un produit secondaire de support; produit 3 (0,0189 g) avec Rf = 0,59, assemblage d'acides aminés : prolans (0,79), glycine (1,00), alanine (0,89) et valine (0,97), le produit B est un isomère structural de l'ester méthylique de Boc-Val-Gly-Ala-Pro-T4 ; et produit C (0,0016 g) avec Rf = 0,53, assemblage d'acides aminés: proline (0,78), glycine (1,00), alanine (0,93) et valine (0,18), le produit C est l'ester méthylique de Boc-Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.2.), qui comporte comme impureté l'ester méthylique de Boc-Val-Gly-Ala-Pro-T4. On obtient lester méthylique de Boc Val-Gly-Ala-Pro-T4 désiré (0,0338 g); avec Rf = 0,47; assemblage d'acides aminés : proline (0,98), glycine (1,00), alanine (0,99) et valine (0,96). la séparation des eaux mères décrite ci-dessus à titre d'exemple montre qu'à l'aide du procédé de l'invention on peut suivre exactement le déroulement de la réaction et trouver facilement à quel-type appartiennent les produits secondaires. On interprète le résultat ci-dessus en disant que lors de la réaction de déblocage selon l'exemple 23.3. une petite partie de lester méthylique de Boc-Gly-Ala-Pro-T4 n'est pas débloquée et est donc entraînée sans avoir été modifiée.Le produit C (ester méthylique de Boc-Gly-Ala-?ro-T4) serait transformé lors d'autres procédés de synthèse du support qui ne permettent pas de purification des étapes intermédiaires lors de la réaction suivante de déblocage selon l'exemple 23.5., en le chlorhydrate de l'ester méthylique de H-Gly-Ala-Pro-T4 et, dans l'étape suivante de la synthèse de l'exemple 23.6. , il serait transformé en l'ester méthylique de Boc-Gly-Gly-Ala-Pro-T4 écourté de l'élément Val et rendrait donc impur l'ester méthylique de Boc-Gly-Val-Gly-Ala- Pro-T4 recherché. Dans les synthèses de support habituelles on ne pourrait donc pas éviter la formation de ce produit secondaire et de produits secondaires analogues, se formant d'étape en étape en quantité et en nombre toujours plus grands.En ce qui concerne l'impureté isomère du produit principal (produit B), il s'agit vraisemblablement du stéréo-isomère, qui contient à la place de la L-Valine la D-Valine. 23.5. Chlsrhydrate d'ester méthylique de H-Val-Gly-Ala-Pro- T4 ; à partir de 6,48 g d'ester méthylique de Boc-Val-Gly-Ala- Pro-T4 (exemple 23.4.), 23.6. Ester méthylique de Boc-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 : on mélange une solution de 2,31 g de N-tert-butyloxy-carbonyl- glycine dans 20 ml de méthanol avec 4,2 mi d'une solution 2,05 N d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans le méthanol.On concentre la solution et on lyophilise le résidu huileux à partir du dioxanne.On dissout le lyophilisat blanc, constituépar 9,55 mMoles du sel de benzyltriméthylammonium de N-tert-butyloxycarbonyl-glycine et par 1,55 mMole de N-tert-butyloxycarbonyl- glycine dans 40 ml de chlorure de méthylène, et on verse la solution dans une suspension de 5,67 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de H-Val-Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.5.) dans 40 ml de chlorure de méthylène.On mélange la solution claire avec 3,31 g de N,Ldicyclohexylcarbodiimide Au bout de quelques minutes, la N,N'-dicyclohexylurée se sépare; on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, puis on concentre à un volume d'environ 40 ml, on filtre puis on concentre jusqu'à siccité.On purifie le résidu à l'aide d'une préparation de tamis moléculaire (Bio-Beads S-X1, voir exemple 19; colonne 4 x 200 cm; filtration : 310 ml/heure). On élue au chlorure de méthylène et on obtient l'ester méthylique de Boc-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4, entre 1150 et 1250 ml, pendant que les produits d'accompagnement et les impuretés précipitent après 1550 ml. On rassemble les fractions désirées, on fait évaporer le solvant et on recristallise le résidu cristallin à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane. L'ester méthylique de Boc-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 fond à 137 139 ; [&alpha;]# = 390 (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,53 (système : chloroforme/méthanol 9:1), et Rf = 0,26 (système : chioroforme/métha- nol 95:5); rendement : 96 % de la quantité théorique (produit purifié, par rapport à la première étape protégée). 23.7. Chlorhydrate d'ester méthylique de H-Gly-Val-Gly-Ala Pro-T4 ; à partir de 6,17 g d'ester méthylique de Boc-Gly-Val Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.6.). 23.8. Ester méthylique de Boc-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-24 ; à partir du lyophilisat de 2,31 g de N-tert-butyloxycarbonyl- isoleucine et de 4,2 ml d'une solution 2,05 N d'hydroxyde de benzyltriméthyl-ammonium, 5,8 g de chlorhydrate d'ester méthylique de H-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-24 (exemple 23.7.) et 2,95 g de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide ; le produit fond à 148-150 ; [a]20 = 300 t 10 (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,56 (système : chloroforme/méthanol 9:1) et Rf = 0,25 (système : chloroforme/méthanol 9:1); rendement : 84 * de la quantité théorique (produit purifié, par rapport à la première étape protégée). 23.9. Chlorhydrate de l'ester méthylique de H-Ile-Gly-Val Gly-Ala-Pro-T4 ; à partir de 4,95 g d'ester méthylique de Boc Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.8.). 23.10. Ester méthylique de Boc-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 ; à partir du lyophilisat de 1,5 g de N-tert-butyloxycarbonyl alanine et de 3,18 ml d'une solution 2,05 N d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans le méthanol, de 4,64 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de H-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-X4 (exemple 23.9.) et de 2,7 g de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide ; le produit fond à 220-231 ; [&alpha;# = 52O + 1 (c = 1 dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince(gel de silice) Rf = 0,51 (système : chloroforme/méthanol 9:1) et Rf = 0,19 (système : chloroform/méthanol 95:5); rendement : 96 % de la quantité théorique (produit purifié ; par rapport à la première étape protégée). 23.;i1. Chlorhydrate de l'ester méthylique de H-Ala-Tle-Gly Val-Giy-Ala-Pro-T4 ; on mélange une solution de 1,058 g d'ester méthylique de Boc-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.10.) dans 50 ml de dioxanne avec 50 ml d'une solution 5,42 N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne, et on laisse reposer la solution claire à la température ambiante dans une atmosphère dépourvue d'humidité; on suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. Au bout de 90 minutes on ne peut plus détecter de produit de départ; on concentre le mélange jusqu'à siccité et on sèche le résidu cristallin blanc sous une pression réduite sur de l'hydroxyde de sodium solide.On utilise sans plus de purification le chlorhydrate d'ester méthylique de H-Ala- Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 obtenu en rendement quantitatif. 23.12. Ester méthylique de Boc-Thr(O-Bz)-Ala-Ile-Gly-Val-Gly- lia-Pro-T4 : on mélange une solution de 0,619 g de O-benzyl-N tert-butyloxy-carbonyl-thréonine dans 10 ml de méthanol avec 0,544 ml d'une solution 2,21 N d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans le méthanol. On concentre le-mélange réactionnel et on lyophilise le résidu à partir du dioxanne. On mélange une suspension du chlorhydrate d'ester méthylique de H-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 obtenu selon l'exemple 23.11. (dépôt total) dans 40 ml de chlorure de méthylène avec une solution du lyophilisat obtenu selon le procédé précédent (contenant le sel de benzyltriméthylammonium de la O-benzyl-N-tert-butyloxycarbonyl-thréonine et de la O-benzyl-Ntert-butyloxycarbonyl-thréonine) dans 25-ml de chlorure de méthylène et on la traite en agitant avec une solution de 0,412 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure à la température ambiante il se forme une solution claire, et au bout de 4 heures on ne peut plus détecter de composant aminé en chromatographie en couche mince. On concentre le mélange réactionnel à un volume d'environ 15 ml,- on le dilue avec 80 ml de n-hexane et on filtre; on lave avec du n-hexane le résidu de filtration et on sèche. Ce résidu se composé de l'ester méthylique de Boc-hr(O-Bz)-Ala-Ile-Gly- Val-Gly-Ala-Pro-e4 , qui comporte des impuretés de N,N'-dicyclo- hexylurée, de O-benzyl-N-tert-butyloxycarbonyl-thréonine et de chlorure de benzyltriméthyl-ammonium et est purifié comme il est dit dans l'exemple 23.4., au moyen d'une filtration sur gel sur une préparation de tamis moléculaire (Bio-Beads S-X ; voir exemple 19).On obtient un produit qui contient encore des impuretés polaires, que l'on sépare par chronatographie (gel de silice ; système : chloroforme/méthanol 95:5). L'ester méthy lique de Boc-Thr(O-Bz)-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 ainsi obtenu est recristallisé à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane, Pf 215-217 ; [&alpha;]# = -24 # 1 (c = n dans le chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,78 (système : chloroforme/chlorure ds méthylène 8:2), Rf = C,55 (système : chloroforme/chlorure de méthylène 9:1) et Rf = 0,32 (système : chloroforme/chlorure de méthylène 95:5). IV. Séparation sélective d'un radical-support à partir d'un composé peptide-support avec maintien des groupes protec teurs. Exemple 24 -4.1. On mélange une solution de 0,33 g d'ester méthylique de Boc-Ala-Pro-T4 (exemple 21) dans 10 ml de dioxanne avec 5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, on laisse xe- poser pendant une heure à la température ambiante puis on neu- tralise avec 5 mi d'acide chlorhydrique 1 N.On concentre; en extrait le résidu avec 100 ml de chloroforme, puis on sèche l'ex- trait sur sulfate de sodium, on concentre et on purifie su moyen d'une chromatographie en couche mince préparative (gel de wi- lice; système : benzène/acétone 7:3). le Boc-Ala-Pro-OH pur montre au chromatogramme en couche mince (gel de silice) les valeurs de Rf 0,77 (système : benzène/acétone 7:3) et 0,50 (système : chloroforme/méthanol 9:1). De manière analogue, on peut obtenir les peptides N-protégés suivants 24.2. Boc-Pro-Phe-OH ; à partir de Ds Z g de l'ester méthy- lique de Boc-Pro-Phe-T4 (exemple 19) et de 1 ,5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium (10 minutes à la température ambiante); la purification s'effectue sur une colonne de gel de silice (2 x 40 cm) par lavage au chlore de méthylène et élution avec un mélange 8:2 dans le chlorure de méthylène et le méthanol;chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,75 (système : chloroforme/méthanol 7:3), et Rf = 0,55 (système chloroforme/méthanol 8:2). 24.3. Boc-Phe-Gly-OH ; à partir de 0,232 g d'ester méthylique de Boc-Phe-Gly-T4 (exemple 20) et de 1,5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium (5 minutes à ia température ambiante); la séparation s'effectue comme dans l'exemple 25.2., recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane; chromatogramme en couche mince (gel de silice) Rf = 0,24 (système : chloroforme/méthanol 8:2), Rf = 0,46 (système : chioroforme/méthanol 8:3) , et Rf = 0,73 (système chloroforme/méthanol 6:4). 24.4. Boc-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-OH ; à partir de 0,265 g de l'ester méthylique de Boc-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro T4 (exemple 23.10.) et de 5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium; le produit est homogène du point de vue de la chromatographie en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,48 (système : butanol/acide acétique/eau 67:10:23), Rf = 0,55 (système : ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acide acétique/eau 38:24:8:30), Rf = 0,25 (système : ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acide acétique/eau 62:21:6:11) ; proportion des acides aminés dans l'hydroylsat total des acides aminés :Proline (1,01), Glycine (1,94), Alanine (1,95), Valine (1,00) et Iso-leucine (0,99) Exemple 25 On mélange une solution de 0,21 g d'ester méthylique de Boc-Phe-Gly-T4 (exemple 20) dans 10 ml de dioxanne avec 10 mi d'hydrazine hydratée. On mélange fortement pendant 5 heures le mélange réactionnel à 2 phases, puis on le concentre jusqu'à siccité. On sèche le résidu dans un vide poussé sur acide sulfurique concentré, on le dissout dans 2 ml d'un mélange 95:5 de chloroforme et de méthanol et on l'introduit dans une colonne de gel de silice (1,8 x 40 cm); on élue avec un mélange 95:5 de chloroforme et- de méthanol et on recueille des fractions de 15 ml chacune.Avec les fractions 3 à 5 on lave le 4-L2-(4hydroxy-méthyl-phényl-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)-biphényle (exemple 1.3.) et avec les fractions 12 à 22 on élue l'azothy- drure de Boc-Phe-Gly, homogène du point de vue de la chromatographie en couche mince, chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,12 (système : chloroforme-méthanol 95:5), Rf = 0,34 'système : chloroforme/méthanol 9:1) et Rf = 0,70 (système : chloroforme/méthanol 8:2). Exemple 26 26.1. On hydrogène complètement une suspension de 2,117 g d'ester méthylique de Boc-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-T4 (exemple 23.10.) dans 170 ml de dioxanne en présence de 0,10 g d'un catalyseur au palladium sur charbon à 10 %, et on ajoute encore une fois 0,2 g de catalyseur au bout de 4 heures. On filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat jusqu'à siccité et on extrait le résidu dans 200 ml de méthanol. On filtre le produit cristallin; on concentre le filtrat et on dissout le résidu dans un mélange 7:3 de chloroforme et de méthanol.On fractionne la solution dans une colonne de gel de silice (3,5 x 80 cm) avec le même solvant, et on élue d'abord le 4-[2-24-méthyl-phényl)-éthyl]-4'" phányléthyl)-biphényle et ensuite le Boc-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-OH pur; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,48 (système n-butanol/acide acétique/eau 67:10:23), Rf = 0,55 (système ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acide acétique/eau 38:24:8:30) et Rf = 0,25 (système : ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acide acétique/eau 62:21:6:11), rendement total : 1,32 g (= 97 % de la quantité théorique). Dans un but de caractérisation supplémentaire, on transforme le Boc-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-OH par traitement d'une solution dans méthanol avec une solution de diazométhane dans le diéthyléther, en l'ester méthylique du Boc-Ala-Ile Gly-Val-Gly-Ala-Pro, Pf 240-241 ; La]20 = -45 + 10 (c = 1 dans le diméthylformamide); chromatogramme en couche mince (gel de silice): R f = 0,68 (système : ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acide acétique/eau 62:21:6:11), et Rf = 0,70 (système : ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acido acétique/eau 38:24:8:31). De manière analogue, on peut obtenir les acides aminés et les peptides N-protégés suivants 26.2. N-tert-butyloxycarbonyl-glycine ; à partir de 0,55 g de l'ester méthylique de N-tert-butyloxycarbonyl-glycine-T4 (exemple 12.1.); on peut obtenir le produit pur par extraction avec du méthanol sous forme de petites plaques, Pf 146-147 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,70 (système du chloroforme), et Rf = 0,72 (système : chlorure de méthylène et n-hexane 1:2). 26.3. N-tert-butyloxycarbonyl-phénylalanine ; à partir de 0,64 g d'ester méthylique de N-tert-butyloxycarbonyl-phényl- alanine-24 (exemple 12.2. et 13.2.) et de 0,1 g d'un catalyseur au palladium-sur-charbon à 5 %. On concentre le filtrat après retrait du catalyseur, on le dissout dans une faible quantité de méthanol et on le mélange avec 0,19 g de dicyclohexylamine. On concentre le mélange réactionnel et on recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et de diisopropyléther. Le sel de dicyclohexylammonium de N-tert-butyloxy-carbonyl-phénylalanine fond à 219-221 ; [&alpha;]# = # 1 (c = 1 dans le méthanol). 26.4. Boc-Pro-Phe-OH ; à partir de 0,368 g d'ester méthylique de Boc-Pro-Phe-24 (exemple 19); on fractionne le produit par chromatographie sur colonne; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,2 (système : chloroforme/méthanol 8:2) ; rendement : 0,177 g (= 98 % de la quantité théorique). 26.5. -Boc-Phe-Gly-OH; à partir de G,348 g d'ester méthylique de Boc-Phe-Gly-T4 (exemple 20); on fractionne le produit par chromatographie sur colonne, et on-élue d'abord avec du chloroforme le 4-[2-(4-méthyl-phényl)-éthyl]-4'-(2-phényléthyl)biphényle pur (0,184 g = 98 % de la quantité théorique) et ensuite avec un mélange 7:3 de chloroforme et de méthanol le Boc-Phe-Gly-OE pur avec un rendement quantitatif (0,167 g), P f 62-630; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,12 (système : chioroforme/méthanol 7:3), Rf = 0,38 (gel de silice : ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acide acétique/eau 62:21:6:11) et Rf = 0,15 (système : ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/eau 65:20:15). 26.6. Boc-Ala-Pro-OH ; à à partir de 0,33 g d'ester méthylique de Boc-Ala-Pro-T4 (exemple 21) dans 25 ml de dioxanne et de 0,05 g d'un catalyseur au palladium sur charbon à 5 % ; on purifie le produit par chromatographie sur colonne et il fond à 143-146 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,18 (système : chloroforme/méthanol 7:3), et Rf = 0,33 (système: ester éthylique de l'acide acétique/pyridine/acide acétique/ eau 62:21:6:11) ; rendement : 0,143 g (= 100 % de la quantité théorique). exemple 27 On mélange une solution de 0,21 g d'ester méthylique de Boc-Phe-Gly-T4 (exemple 203 dans 5 ml de dioxanne avec 15 ml de méthanol et 5 ml de triéthylamine. Après avoir laissé reposer pendant 24 heures à la température ambiante, on concentre sous une pression réduite et on extrait le résidu avec 20 ml de méthanol. On filtre le 4-[2-(4-hydroxy-méthyl-phényl)-éthyl]-4' (2-phényléthyl)-biphényle insoluble dans le méthanol (0,097 g) et on concentre le filtrat. On obtient ainsi l'ester méthylique de Boc-Phe-Gly sous une forme pure du point de vue de la chromatographie en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,50 (système chloroforme/méthanol 95:5), et Rf = 0,79 (système : cbioroforme/ méthanol 9:1); rendement 0,11 g. REVENDICATIONS 1. Les composés acide anine-support et peptidesupport et les dérivés réactifs de tels composés qui contiennent comme radical-support -A1 -T un groupe de formule A1-Ar1-(A2-Ar2)a-(A3-Ar3-Ar4)b-(A4-Ar5)o-H (I) où chacun des groupes Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 et Ar5 représente un radical aryle éventuellement substitué, où les radicaux Ar3 et Ar4, outre leur liaison directe, peuvent entre également liés l'un à l'autre par un pont d'oxygène de formule -0- qui relie les atomes de carbone des noyaux en position 0,0', où A1 repr- sente un radical bivalent dérive d'un alcane inférieur où chacun des radicaux A2, A3 et A4 représente un alcoylène inférieur dans lequel un chaînon peut être éventuellement remplacé par un oxygène, où a représente 0, 1 ou 2, b 1 ou 2, et c, 1, 2 ou 3. 2. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme radical-support -A1-T un groupe de formule I selon la revendication 1, où Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 et Ar3 représentent chacun un 1,4-phénylène éventuellement substitué par un alcoyle inférieurs A1 represente le méthylène, A2, A3 et A4 représentent chacun l'éthylène ou le 1-oxa-éthylène, et a vaut 0 ou 1, b 1 et c 1 ou 2. 3. Les composés selon la revendication 1, caractérisEs en ce qu'ils contiennent comme radical-support -A1-T le groupe 4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl}-benzyle, le groupe 4-{2-{4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl}-phényl}-éthyl} -benzyle, le groupe 4-(2[4-{2-{4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl]éthyl}-4-biphénylyl}-éthyl}-phényl]-éthyl)-benzyle, le groupe 2-[4-{2-[4'-(2-phényléthyl)-4-biphénylyl]-éthyl}-benzyloxy]benzyle, ou le groupe 4-{2-[7-(2-phényléthyl)-3-dibenzofuranyl]éthyl}-benzyle. 4. Les composés selon la revendication 1, caractérisés par la formule où le groupe -A1-T a la signification donnée dans la revendica- tion 1, R1 représente un hydrogène ou le radical sUbstituant en position de l'acide &alpha;;-aminé directement lié avec le support et R# un hydrogène, ou R1 et R# ensemble forment un radical bivalent, R2 un hydrogène, un groupe protecteur aminé éventuellement sépa- rab ans les conditions de la sythèso peptidique ou le radical C-terminal d'un acide aminé présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés ou d'un peptide présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés, et R3 représente un hydroxy éventuellement fonctionnellement modifié ou un groupe amino éventuellement substitué ou le radical N-terminal d'un acide aminé présentant éventuellement des groupes fonctionnels protégés, ou dsun peptide présentant des groupes fonctionnels éventuellement protégés. 5. Les composés selon la revendication 4, caractérisés par la formule IIa, IIb, IIc ou IId, où R1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un hydroxy, un mercapto, un alcoyle inférieur-th4-o, un amino, un guanidino, un carboxy, un carbamoyle, un phényle, un hydroxy-phényle, un 4-imidazolyle Ou un 3-indolyle, où les groupes fonctionnels peuvent se présenter sous forme protégée, et R# représente un hydrogène, ou R1 et R# forment ensemble un 1,3-propylène éventuellement substitué par un hydroxy, où lthydroxy peut éventuellement se présenter sous forme protégée, où R2 représente un hydrogène ou le radical C-terminal d'un acide aminé ou d'un peptide, et R3 représente un hydroxy, un radical formant avec le radical carbonyle un groupe carboxyle estérifié réactif, ou le radical N-terminal d'un acide aminé ou d'un peptide, et le groupe -A1 -T a la signification donnée dans la revendication 2. 6. Les composés selon la revendication 4, caractérisés par la formule IIa, où R1, R# et R2 ont les significations données dans la revendication 5, et où le groupe -A1-T a la signification donnée dans la revendication 3. 7. Application d'un composé acide aminé-support ou peptide-support ou d'un dérivé réactif d'un tel composé selon l'une des revendications 1 à 6 à la préparation de peptides, caractérisée en ce que l'on fait réagir ce composé avec un acide aminé éventuellement protégé ou un peptide éventuellement protégé ou avec un dérivé réactif d'un tel acide aminé ou d'un tel peptide. 8. Un procédé de préparation des composés acide aminésupport et peptide-support selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide aminé ou~un peptide ayant un groupe carboxyle, carbamoyle ou carbazoyle libre ou modifié de manière à le rendre réactif ou avec un groupe amino libre ou réactif substitué et ayant éventuellement d'autres groupes fonctionnels éventuellement protégés, avec un composé de formule X-A1 -T (III), où X représente un hydroxy éventuellement fonctionnellement modifié et -A1 -T a la signification donnée dans la revendication 1, et, si on le désire, en ce que lon transforme dans un composé acide aminé-support ou peptide-support obtenu les groupes fonctionnels protégés éventuellement présents en groupes fonctionnels libres, et/ou en ce que, si on le désire, on transforme les groupes fonctionnels libres éventuellement présents en groupes fonctionnels modifiés. 9. Un procédo' selon la revendication 8, caractérisé en ce que X représente un hydroxy ou un halogène, ainsi qu'un halogène-carbonyloxy. 10. Un procédé de préparation des composés acide aminé-support et peptide-support selon la revendication 4, caractérisé en ce que lton fait réagir un acide aminé ou un peptide correspondant aux formules IIa à IId, qui comportent un groupe carboxyle, carbamoyle ou carbazoyle libre. ou modifié de manière à le rendre réactif ou un groupe amino libre ou réactif substi tué et qui comportent éventuellement d'autres groupes fonctionnels éventuellement protégés, avec un composé de formule X-A1-T (III), où X représente un hydroxy éventuellement fonctionnellement modifié et -A1 -T a la signification donnée dans la revendication 1, et, si on le désire, en ce que l'on transforme dans un composé acide aminé-support ou peptide-support obtenu les groupes fonctionnels protégés éventuellement présents en groupes fonctionnels libres, et/ou en ce que, si on le désire, on transforme les groupes fonctionnels libres éventuellement présents en groupes fonctionnels modifiés. 11. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que X représente un hydroxy ou un halogène, ainsi qu'un halogene-carboxy. 12. Un procédé selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule X-A1-T nécessaire à la réaction, où X a la signification donnée dans l'une des revendications 8 à 11 et A1 et T ont les significations données dans la revendication 1, de t'elle manière que dans un composé de formule Y-T (IV), où Y représente un radical transformable en le groupe X-A1-, on transforme le groupe Y en un groupe X-At et, si on le désire, dans un composé de formule III obtenu on transforme un groupe X en un autre groupe X. 13. Un procédé selon l'une des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que -A1-T a la signification donnée dans la revendication 3. 14. A titre de moyens pour la mise en oeuvre d'un procédé selon ltune des revendications 8 à 13, les composéssupport X-A1-T (III) de formule X-A1-Ar1-(A2-Ar2)a-(A3-Ar3-Ar4)b- (A4-Ar5)0-H (IIIa) où Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, A1, A2, A3, A4 a, b, et c ont les significations données dans la revendication 1 et où X a les significations données dans la revendication 9. 15. Les composés-support X-A1-T de formule IIIa selon la revendication 14, où Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, A1, A2, A3, A4, a, b et c ont les significations données dans la revendication 2 et où X a les significations données dans la revendication 9. 16. Les composés-support X-A1-T, où le groupe -A1-T a la signification donnée dans la revendication 3 et où X a les significations données dans la revendication 9. 17. Les composés-support selon lune des revendications 14 à 16, où X a les significations données dans la revenu dication 9. 18. Le 4-[2-(4-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-4'-(2phényl-éthyl)-biphényle selon la revendication 17. 19. Le 4-[2-(4-chlorocarbonyloxyméthyl-phényl)-éthyl] 4,-(2-phényléthyl)-biphényle selon la revendication 17. 20. Le 4-[2-(4-bromométhyl-phényl)-éthyl]-4'-(2phényl-éthyl)-biphényle selon la revendication 17. 21. Le 4-{2-{4-[2-(4-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]phényl}-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle selon la revendication 17. 22. Le 4-{2-{4-[2-(4-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl] phényl}-éthyl}-4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl]-éthyl}-biphényle selon la revendication 17. 23. Le 4-{2-{4-[2-(4-bromométhyl-phényl)-éthyl] phényl}-éthyl}-4'-{2-[4-(2-phényléthyl)-phényl-éthyl}-biphényle -selon la resendication 17. 24. Le 4-{2-{4-[2-(4-bromométhyl-phényl)-éthylphényl}-éthyl-4'-(2-phényléthyl)-biphényle selon la revendication 17. 25. Le 4-[2-(4-chlorométhyl-phényl)-éthyl]-4'-(2phényléthyl)-biphényle selon la revendication 17. 26. Le 4-{2-[4-(2-hydroxyméthyl-phényloxyméthyl)phényl]-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle selon la revendication 17. 27. Le 4-{2-[4-(2-bromométhyl-phényloxyméthyl)phényl]-éthyl}-4'-(2-phényléthyl)-biphényle selon la revendication 17. 28. Le 3-[2-(4-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-7-(2phényl-éthyl)-dibenzofuranne selon la revendication 17.