Brevet FR2365565A1 — publié le 19780421

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique et à une forme dosée unitaire contenant du cromoglycate disodique. Le sel disodique du l,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy) propa-2-ol, appelé également cromoglycate disodîque ou cromolyne sodique, est un médicament connu pour le traitement de l'asthme et de diverses maladies du système gastro-intestinal aux quellespaticipent des réactions allergiques ou immunologiques. Pour le traitement de ces dernières maladies, il est souvent commode de présenter le médicament au moins initialement à l'état de poudre. Cependant, le cromoglycate de sodium en poudre fine s'écoule très médiocrement et il est extrAneement difficile de l'introduire dans des capsules avec une précision de dosage acceptable si on n'y incorpore pas d'auxiliaire d'écoulement comme du lactose, Dans certaines conditions et avec certains patients, ces auxiliaires d'écoulement peuvent s'avérer entre des allergènes. Par ailleurs, dans le cas du cromoglycate disodique sous une forme finement divisée, de comprimés mous ou de granules mous, il ne s'est pas avéré possible d'introduire le médicament en quantité suffisante sous une forme compacte, facile à déglutir, par exemple dans une capsule normale. En pratique, on n'a encore pu introduire dans des capsules jusqu'å présent que 10 ou 20 mg de cromoglycate disodique en mélange avec du lactose, les capsules étant ainsi remplies pour environ un tiers. Bien que beaucoup de médicaments soient granulés pour constituer un produit intermédiaire en vue de la production d'autres compositions pharmaceutiques, par exemple de comprimés, il est habituel de les granuler au moyen de liants et autres excipients. Par ailleurs, il est inhabituel d'introduire des médicaments granulés dans des capsules. De plus, on sait que les médicamenbs peuvent être présentés dans des capsules, cependant ceci est habituellement réalisé avec incorporation d'ùn lubrifiant ou autre auxiliaire d'écoulement pharmaceutique permettant cette introduction dans les capsules. La Demanderesse a également découvert que certaines variétés granulométriques de cromoglycate disodique sont plus faciles à introduire dans des capsules que d'autres. La présente invention a pour objet du cromoglycate di sodique se présentant sous une forme ayant un poids spécifique apparent de plus de 0,45 g/ml, lorsqu'il est mesuré suivant la norme BS No 1460 (1967). La Demanderesse préfère que le cromoglycate disodique ait un poids spécifique apparent de 0,5 à 0,7 g/ml et plus avantageusement de 0,53 à 0,66 g/ml. La Demanderesse préfère également que le cromoglycate disodique se présente sous la forme de granules durs. Le cromoglycate disodique contient de préférence moins de 5g0 et plus avantageusement moins de 1% en poids, mais tout spécialement 0g0 d'autres composés, à l'exception de l'eau. Avantageusement, le cromoglycate disodique est sensiblement exempt de particules de plus de 250 Xu et de préférence de plus de 200 /u, c'est-à-dire en contient moins de 90% en poids. Avantageusement aussi, il consiste pour au maximum 60 en poids en particules de moins de 60 /u et plus avantageusement de moins de 80 /u, mais particulièrement de moins de 90 /u. Suivant une forme de réalisation particulière de l'invention, le cromoglycate disodique est sensiblement exempt de particules de moins de 60 /u et de préférence de moins de 45 /U, c'est-à-dire en contient moins de 20% en poids. La Demanderesse préfère en particulier que le cromoglycate disodique soit sensiblement exempt de particules tombant en dehors de l'intervalle de 60 à 200 /u. Les granulométries mentionnées dans le présent mémoire sont mesurées par tamisage, sauf indication contraire. Des granules de cromoglycate disodique peuvent être préparés par micronisation du cromoglycate disodique jusqu'à une granulométrie sensiblement inférieure à 10 /u, c'est-à-dire pour plus de 9070 en poids, comme on peut la mesurer au moyen d'un compteur de Coulter (bien que cette opération puisse être omise si la chose est désirée), par addition d'eau qu'on incorpore par mélange jusqu'à'une teneur en humidité de 15 à 35% en poids, mais plus avantageusement de 20 à 30% en poids et surtout.de 21 à 26 en poids, mais spécialement de 22 à 2W% en poids,par passage du mélange dans un-granulateur muni d'un tamis comportant 4 à 30 orifices par pouce courant, par séchage jusqu'à une teneur en humidité de 5 à 8go en poids et par tamisage pour la séparation des granules dont le diamètre tombe dans l'intervalle requis. En règle générale, la proportion de particules grossiè res, c'est-à-dire de plus de 250 p est d'autant plus élevée que la vitesse à laquelle l'eau est ajoutée est plus grande. Il est donc préférable d'ajouter l'eau à raison de moins de 2% en poids par minute, sur la base du poids total initial de cromoglycate disodique, y compris l'eau éventuellement présente initialement. L'allure d'addition est plus avantageusement de 0,5 à 1,5 en poids par minute. L'addition de l'eau est de préférence exécutée de manière qu'elle soit incorporée le plus intimement possible au cromoglycate disodique. Il est donc préférable d'ajouter l'eau par pulvérisation et d'agiter le mélange durant cette addition. Le granulateur utilisé est de préférence un granulateur oscillant muni d'un tamis à mailles de 0 > 71 ou 0,8W mm. La température de granulation peut également modifier le spectre granulométrique, la proportion de particules grossières étant plus élevée aux températures supérieures. a température du lit de granulation est donc de préférence inférieure à 50tC et plus avantageusement de 40 à 50oc. Le séchage est de préférence mené dans une étuve à circulation d'air chaud forcée préchaufféeavec convection ou dans un séchoir à lit fluidisé. La température pour le séchage est avantageusement de 60 à 100 C, mais plus spécialement de 75 à 850C. Le tamisage pour la séparation des particules d'un diamètre supérieur à la plus grande dimension choisie et d'un diamètre inférieur à la plus petite dimension choisie est de préférence exécuté par passage des particules séchées à travers un ou plusieurs tamis convenables. L'invention a également pour objet une forme dosée unitaire contenant 1 à 250 mg de cromoglycate disodique, lequel se trouve au moins pour partie sous une forme granulaire. Les formes dosées unitaires conformes à l'invention comprennent de préférence des granules retenus dans une membrane convenable, par exemple dans un sachet comme un sachet en papier de riz, ou de préférence une capsule comme une capsule de gélatine. La Demanderesse préfère que les formes dosées unitaires et en-particulier les granules dans les formes dosées unitaires ne contiennent pas de lubrifiant. Dans le cas des capsules, la Demanderesse préfère que celles-ci ne contiennent pas de matière colorante. Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet une dosa unitaire comprenant plus de 10% ev plus avantageusement plus de 50ro en poids de cromoglycate disodique granulaire, 5 à 12 S en poids d'eau et 35 à 85% en poids d'une matière d'encapsulement comme la gélatine. Lorsque les-formes dosées de l'invention sont des capsules, celles-ci sont de préférence remplies à raison de 10 à 100si et plus avantageusement de 20 à 80%, mais plus spécialement de 60 à 80% lors diun remplissage sans tassement. Les formes dosées unitaires et les granules de l'invention sont utiles pour le traitement des maladies du système gastro-intestinal dans lesquelles interviennent des réactions allergiques, par exemple pour l'allergie au lait. A de telles fins, il est possible d'utiliser des doses d'environ 5 à 250 mg de cromoglycate disodique. Les formes dosées unitaires et les granules de l'invention sont également utiles pour le traitement des maladies allergiques du nez comme le rhume des foins, auquel cas il est possible de choisir une dose d'environ l à 10 mg de cromoglycate disodique. Les capsules de l'invention peuvent, en raison de la plus grande densité des granules, contenir jusqu'à trois fois le poids de cromoglyeate disodique micronisé classique ou Jusqu'à deux fois le poids de cromoglycate disodique sous forme de comprimésmousqu'il est possible d'introduire dans une capsule de dimension donnée. L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1. - Dans le bol d'un mélangeur planétaire, on introduit 2060 g de cromoglycate disodique micronisé d'une teneur en eau déterminée. On ajoute alors par pulvérisation la quantité calculée d'eau (environ 500 g) en vue d'amener la teneur en humidité du cromoglycate disodique à une valeur de 22 à 24 en poids,en raclant régulièrement la paroi du bol pour assurer une répartition uniforme de l'humidité. On fait passer le cromoglycate disodique humide dans un granulateur oscillant muni d'un tamis à mailles de 2,38 mm, puis par un tamis à mailles de 0,71 mm. On sèche alors le produit dans une étuve à circulation forcée d'air chaud avec convection à 800C pendant 3 heures jusqu'à ce que la teneur en humidité des granules soit tombée à 5-8% en poids.On tamise alors les granules au travers d'un tamis à mailles de 250 ji pour obtenir une fraction exempte de particules ayant un diametre supérieur à cette valeur. Le produit tamisé peut alors éventuellement être amené à un tamis à jet d'air pour 11e > limina- tison des particules d'un diamètre inférieur à 40 . Les granules résultants s'avèrent avoir une bonne mobilite et peuvent être introduits aisément dans des capsules de géla- tine. La Demanderesse a pu introduire environ 250 mg des granules dans une capsule limpide classique NOO. EXEMPLE N02 On détermine la teneur en eau de 30 kg de cromoglycate disodique micronisé et, dans un melangeur Hobart, on ajoute par pulvérisation, à raison de 300 ml/minute, le volume d'eau nécessaire pour amener la teneur en eau à 22% en poids. On fait alors passer la poudre humide sur un tamis à mailles de 2,38 mm, puis sur un tamis à mailles de 0,84 mm dans un granulateur oscillant. On sèche ensuite les granules à 800C jusqu'à une teneur en humidité de moins de 8% en poids et enfin ont les fait passer dans un tamis à mailles de 0,25 mm. Des lots de cromoglycate disodique obtenus de la sorte ont un poids spécifique apparent de 0,60 à 0,68 g/ml. A titre indicatif, on notera que le cromoglycate disodique présente, en soi, une LD50 supérieure à 1000 mg par kilogramme de poids chez le rat. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Crooglycate disodique, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme ayant un poids spécifique apparent de plus de 0,45 g/ml, mesuré suivant la norme BS No 1460 (1967). 2.- Cromoglycate disodique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que son poids spécifique apparent est de 0,5 à 0,7 g/ml. 3.- Cromoglycate disodique suivant la revendication 2, caractérisé en ce que son poids spécifique apparent est de 0,53 à 0,66 g/ml. 4.- Cromoglycate disodique suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de granules durs. 5.- Cromoglycate disodique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient moins de 5% en poids de tout autre composé, à l'exception de l'eau. 6.- Cromoglycate disodique suivant la revendication 5, caractérisé en ce fusil ne contient pas d'autre composé, à l'exception de l'eau. 7.- Cromoglycate disodique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de particules ayant pour moins de 20% en poids un diamètre de plus de 200 /u. 8.- Cromoglycate disodique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de particules ayant pour au maximum 60% en poids un diamètre de moins de 60 9.- Cromoglycate disodique suivant la revendication ,, caractérisé en ce que les particules ont pour moins de 20% en poids un diamètre de moins de 60 ,u. 10.- Forme dosée unitaire, caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 250 mg de cromoglycate disodique lequel se trouve au moins pour partie à l'état granulaire. 11.- Forme dosée unitaire suivant la revendication lO caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de lubrifiant. 12.- Forme dosée unitaire de cromoglycate disodique, caractérisée en ce qu'elle contient plus de 10% en poids de cro- moglycate disodique granulaire, 5 à 12% en poids d'eau et 35 à 85% en poids de matière d'encapsulement. 13.- Forme dosée unitaire suivant la revendication 12 caractérisée en ce qu'elle contient plus de 50% en poids de cromo glycate granulaire. 14.- Forme dosée unitaire suivant la revendication lO, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une capsule qui est remplie pour 60 à 80 lors d'un remplissage sans tassement. 15. - Procédé de traitement d'une maladie du système gastro-intestinal dans laquelle intervient une réaction allergique ou procédé de traitement d'une maladie allergique du nez caractérisé en ce qu'on administre une quantité efficace de cromoglycate disodique suivant la revendication 1, à un patient souffrant d'une telle maladie.