Brevet FR2364029A1 — publié le 19780407

La présente invention concerne, à titre de médicaments, des dérivés de placide phénylacétique. L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, a titre de principe actif, un dérivé de l'acide phénylacétique répondant a la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1à 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 8 atomes de carbone ou un groupe phényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe nitro ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, le substituant R3 étant situé en position ortho ou para par rapport au groupe hydroxy, l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Lorsque R1 représente un groupe alkyle, celui-ci contient de préférence de 3 a 6 atomes de carbone et est en particulier ramifié; il s'agit par exemple du groupe isopropyle ou isobutyle. Les groupes cycloalkyle appropriés sont de préférence le groupe cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, en particulier le groupe cyclohexyle. Lorsque R2 signifie un groupe alkyle,il s'agit de préférence du groupe méthyle. Le substituant R3 se trouve de préférence situé en position para par rapport au groupe hydroxy. I1 désigne de préférence un atome de chlore lorsqu'il représente un halogène et un groupe méthyle lorsqu'il représente un groupe alkyle. Dans les composés de formule I, R1 signifie de préférence un groupe cyclohexyle, phényle ou alkyle ramifié, R2 de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 de préférence un atome de chlore ou un groupe méthyle. Les composés de formule I sont connus et peuvent être prépares selon des méthodes connues, par exemple comme décrit aux exemples. De préférence, on introduit en une ou en plusieurs étapes le substituant R3 dans des composés de formule II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, les groupes hydroxy et/ou carboxy libres pouvant être provisoirement protégés par des restes éther ou ester. Les composés de formule I peuvent se trouver à l1état d'acides libres ou sous forme de sels qu'ils forment avec des bases On peut, si on le désire, transformer les acides libres de formule I en leurs sels par réaction avec des bases minérales ou organiques. Comme exemples de sels formés avec des bases minérales on peut citer, entre autres, les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, et les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium. Comme bases organiques appropriées pour la formation de sels, on utilise par exemple des amines. A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. Les composes de formule Il utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composes connus. La demanderesse a maintenant trouvé que les composes de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Ils exercent notamment une action antiphlogistique et anti-arthritique, comme il ressort des essais suivants. L'action antiphlogistique des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragênine sur la patte du rat. On utilise, par dose de composé a essayer, 5 rats pesant entre 150 et 190 g. La substance a essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, soit dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium, soit en suspension dans un mélange d'une~solution de chlorure de sodium et de gomme adragante. 0,1 ml d'une suspension a 1% de carragénine dans une solution physiologique de chlorure de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du volume de la patte est déterminée a l'aide d'un "antiphlogmetre" selon la méthode décrite par Kemper et Ameln dans Zeitschr.Ges.Exp. Med.l31, 407 (19593. On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 et 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action antiphlogistique. Dans cet essai, les composés de formule I inhibent de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. Avec l'acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phénylacêtique, par exemple, la DE50, ou dose a laquelle on observe une inhibition de l'oedème de 50%, est de 0,7 mg/kg par voie orale. L'action anti-arthritique des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat. Chez un groupe de 6 à 10 animaux pesant environ 130 g, on injecte par voie sous-cutanee, dans la région plantaire d'une patte postérieure,une suspension huileuse de mycobactéries tuées et lyophilisées (6 mg/ml) On observe d'abord une augmentation du volume de la patte, puis, après 12 a 14 jours, une arthrite généralisée. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie orale, le jour de l'injection et pendant les 14 jours suivants. Le 16ème jour après l'injection, on détermine l'augmentation du volume de la patte dans laquelle on a injecté la suspension (symptôme primaire) et l'augm.entation du volume de l'autre patte postérieure (arthrite secondaire). La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action anti-arthritique. Avec l'acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phénylacétique, la DE50, ou dose à laquelle on observe une inhibition de 50% de l'arthrite secondaire, est inférieure a 1 mg/kg par voie orale. Grâce a ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques ou pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes, ou encore comme anti-arthritiques pour le traitement prophylactique et curatif de l'arthrite et des maladies rhumatismales. Les composés de formule I se signalent également par une action antipyrétique mise en évidence notamment chez le rat où on a provoque une hyperthermie par injection d'une solution de levure selon la méthode de E. Bavin et colt, (J.Pharm. and Pharmacol.4,872(1952)], par une action analgésique mise en évidence notamment par 11 inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone selon la méthode de Seigmund et coll. [Proc.Soc.exp.Biol.Med.95, 729(1957), modifiée par Okun et coll.[J.Pharmacol.exp.Therapeut. 139,107(1963)], et par une action inhibitrice sur l'agré- gation des plaquettes sanguines, mise en évidence notamment in vitro dans le plasma du lapin où elle a été provoque par le collagène et mesuree par la méthode turbidimétrique decrite par G.V.R. Born et coll. dans J.Physiology 168, 178(1963). On a par exemple obtenu les résultats suivants avec 1 'acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phenylacetique: En ce qui concerne l'action antipyrétique, on constate une baisse de 50% de l'hypertermie provoquée par la levure après administration de 1,5 mg/kg par voie orale. En ce qui concerne l'action analgésique, on constate une inhibition de 86% des contractions abdominales provoquées par la phénylbenzoquinone, après administration par voie orale d'une dose de 1 mg/kg. En ce qui concerne l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, elle est de 58% dans l'essai mentionné, pour une concentration en substance active de 25 pmoles/litre. Gr ce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antipyrétiques, analgésiques et pour le traitement prophylactique de la thrombose. Pour toutes les indications mentionnées cidessus, la dose quotidienne a administrer sera comprise entre environ 20 et 3000 mg de substance active, de préférence entre environ 60 et 300 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 5 a 1500 mg de substance active, de préférence environ 15 b 150 mg de substance active, a raison de 2 à 4 fois par jour. Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale telles que des comprimés, des dragées, des poudres, des granulés, des capsules, des suspensions, des sirops, des élixirs, des solutions ou suspensions injectables ou des suppositoires. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacolôgique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropries. Exemples de compositions pharmaceutiques A. Comprimes a 30 mg de substance active Acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy phénylacétique 30 mg Stéarate de magnésium 0,6 mg Polyvinylpyrrolidone 6 mg Amidon de malus 14 mg Lactose pulvérisé 87,4 mg Cellulose microcristalline 2 mg Pour un comprimé pesant 140 mg On mélange la substance active aux excipients et véhicules selon les méthodes habituelles, on soumet le mélange à une granulation et on en forme des comprimés. B. Dragées à 30 mg de substance active On prépare selon les méthodes habituelles des noyaux pour dragées avec la substance active et les excipients décrits a l'exemple prrédent et on les enrobe selon un procédé approprie. C. Capsules à 50 mg de substance active Acide 5-chloro- 4-cyclohexyl-2-hydroxy- phénylacétique 50 mg Lactose pulvérisé 134,5 mg Amidon de mais 111 mg Acide silicique hautement disperse 1,5 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Pour une capsule contenant 300 mg On mélange les ingrédients, on tamise le mélange et on en remplit des capsules. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 Acide 4-cyclohexyl- 2-hydroxy-5-nitro-phénylacêtigue A une solution de 5,9 g d'acide 4-cyclohexyl-2hydroxy-phénylacétique dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute lentement, goutte å goutte, a -100, 1,06 ml d'acide nitrique a 100%. On agite ce mélange pendant 10 minutes sans refroidir, on lave la solution de chlorure de méthylène a plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. Spectre de RMN (dans le diméthylsulfoxyde) : 1,0-2,1(10H); 3,llarge (iH);3,53s (2H); 6,88 (1H); 7,77 (111). Exemple 2 Acides 5- et 3-bromo-4- cyclohexyl-2-hydroxy-phénvl-acétigues On met en suspension 7,0 g d'acide 4-cyclohexyl 2-hydroxy-phénylacétique, 5,34 g de N-bromosuccinimide et 6,0 g de succinimide dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre et on agite le tout pendant 5 jours a la température ambiante. On lave la solution de chlorure de méthylène a plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On soumet le résidu d'évaporation huileux jaune & une cristallisation fractionnée dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. La première fraction contient l'acide 3-bromo-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phénylacétique. Spectre de RMN (dans le diméthylsulfoxyde):l,1-2,O(13H);2,9large (la); 4,0 s (2H); 7,15 + 7,35 AB (J=8Hz). La troisième fraction contient l'acide 5-bromo-4-cyclohexyl-2- hydroxy-phênylacétique. Spectre de RMN (dans le diméthylsulfoxyde) : 1,0-2,1(1311); 2,85large (lE); 3,47 s (2H); 6,85 (1H); 7,37 (1H). Exemple 3 Acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenylacetique A une solution de 6,2 g d'acide 4-cyclohexyl-2hydroxy-phénylacétique dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 3,54 g de N"chlorosuccininide et 5,25 g de succinimide et on laisse réagir ce mélange pendant 5 jours a la température ambiante. On lave la solution claire a 2 reprises avec de l'acide chlorhydrique 1N et une fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On peut utiliser directement le résidu d'évaporation cristallin blanc ainsi obtenu, ou bien on peut le purifier par recristallisation dans un melange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole. Spectre de RMN (dans le chloroforme deutéré): 1,0-2,01arge llOH); 2,90 m (1H); 3,60 s (2H); 6,75 (1H); 7,07 (1H); 8,7large (2H). Exemple 4 Acide 5-hydroxy-2-méthyl-bphényle-4-acétique a) Acide 2-formyl-5-methoxy-biphenyle-4-acetique On dissout 24,3 g d'acide 3-méthoxy-biphényle-4-acéti'qe dans 400 ml de chlorure de méthylène et, a 0 et sous agitation, on ajoute 22 ml de tétrachlorure de titane. On ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 8,65 ml d'oxyde de dichlorométhyle et de méthyle et on agite pendant une heure à 200. On verse le mélange réactionnel sur 5OÔ ml d'eau glacée et on decante. On extrait a 3 re prises avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On ajoute 200 ml de toluène au résidu d'évaporation et on évapore à nouveau. Après avoir recristallisé le produit brut a 2 reprises dans un mélange de chlorure de methylene et d'hexane, on obtient l'acide 2-f ormyl-5-méthoxy-biphényle- 4-acétique; il fond à 174-175 . b) Acide 5-méthoxy-2-méthyl-biphenyle-4-acetique On dissout 4 g d'acide 2-formyl-5-méthoxy-bié:yle-4- acétique dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute à cette solution 2,5 g de borohydrure de sodium. On chauffe le mélange réactionnel pendant 40 minutes à a'800, on le laisse refroidir , on le verse goutte a goutte sur 150 g de glace et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait a 3 reprises avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On hydrogène le résidu d'évaporation dans 200 ml d'acétate d'éthyle en présence de 250 mg de charbon palladié d'hydrogène. Après 3 heures, on filtre sur du talc et on évapore le filtrat.Après recristallisation dans 11 acétate d' éthyle ,on obtient l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-biphényle-4- acétique qui fond à 127-1280, c) Acide 5-hydroxy-2-méthyl-biphényle-acétique On dissout 2 g d'acide 5-méthoxy-2-méthyl-biphényle-4 acétique dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute goutte à goutte, à OC, 2 ml de tribromure de bore et on laisse réagir pendant une heure. Tout en refroidissant et en agitant, on verse ensuite le mélange réactionnel goutte à goutte sur 250 ml d'eau glacée, puis on décante.On extrait a 3 reprises avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques a 2 reprises avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de-sodium et on les évapore. Le résidu d'évaporation est constitué d'acide 5-hydroxy-2-méthyl-biphényle-4-acétique à l'état brut. En procédant comme décrit aux exemples précédents, on peut également préparer les composés suivants: Exemple 5 Acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy- -methyl-phenylacetique Spectre de RMN (dans le chloroforme deutéré) : ltO- 2,1 (13H); 2,9 m (1H); 3,86 q (J=7; 1H); 6,75 (1H); 7,1 (3H). Exemple 6 Acide 4-cyclohexyl-2-hydroxy-a-méthyl-5-nitro-phénylacétigue Spectre de RtSN (dans le diméthylsulfoxyde) : 1,0- 2,1 (13H); 3,15 large (lH);3,9 q (J=7; 1H); 6,92 (1H); 7,71 (1H). Exemple 7 Acide 2-chloro-5-hydroxy-biphényle-4-acétique Point de fusion de la lactone : 111-112 . Exemple 8 Acide 4-cyclohexyl-2-hydroxy-5-méthyl-phénylacétique Point de fusion de la lactone : 157-158 . Exemple 9 Acide 2-(2-chloro-5-hydroxy-4-biphénylyl) propionique Point de fusion de la lactone : 88-89 . Exemple 10 Acide 5-chloro-2-hydroxy-4-isobutyl-phénylacétigue Spectre de RMN (dans le diméthylsulfoxyde): 0,8 - 1,1 (6H); 1,86 m (1H); 2,48 d (J=7 Hz; 2H); 3,43 s (2H); 6,68 (1H); 7,12 (1H). REVENDICATIONS 1.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, un dérivé de 17 acide phénylacétique répondant a la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 8 atomes de carbone ou un groupe phényle, R2 représente un atome d'hydrogene ou un groupe altyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome de fluor, de chlore ou de broie, un groupe nitro ou un groupe alkyle contenant de l a 4 atomes de carbone, le substituant R3 étant situé en position ortho ou para par rapport au groupe hydroy, a l'étant libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 2.- Un mXdicJTent caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide phénylacétique répondant a la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone, cyclohexyle ou phényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, et R3 représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, le substituant R3 étant situé en position ortho ou para par rapport au groupe hydroxy, a l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 3.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide phénylacétique choisi parmi l'acide 4-cyclohexyl-2-hydroxy-5-nitro-phénylacétique, l'acide 5-bromo-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phénylacétique, 1 'acide 3-bromo-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phenylacetique, l'acide 5-hydrxy-2-méthyl-biphényle-4-acétique, l'acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy-a-methyl-phenylacetique, l'acide 4-cyclohexyl-2-hydroxy-a-méthyl-5-nitro-phénylacétique, l'acide 2-chloro-5-hydroxy-biphényle-4-acétique, l'acide 4-cycîohexyl-2-hydroxy-5-méthyl-phénylacétique, 1 'acide 2-(2 chloro-5-hydroxy-4-biphénylyle)propionique et l'acide 5 chloro-2-hydroxy-4-isobutyl-phénylacétique, à 1 'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique., 4.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2- hydroxy-phenylacétique, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme galénique destinée à l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale. 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés, de dragées, de poudres, de granules, de capsules, de suspensions, de sirops ou d'élixirs. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par la voie parentérale, sous forme de solutions ou de suspensions injectables. 9. - Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour 11 administration par la voie rectale, sous forme de suppositoires.