Brevet FR2374309A1 — publié le 19780713

La présente invention concerne de nouveaux composés ayant une activité pharmacologique, un procédé permettant leur préparation, des intermédiaires utiles pour la mise en oeuvre de ce procédé ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant lesdits composés. La demande de brevet allemand n 2.323.193 indique que des dérivés de pyrazolidine de formule (I') : où A est un groupe CH=CH ou 0=0 ; R est H, un métal alcalin, un sel d'amine ou un radical hydrocarboné ou chlorohydrocarboné ayant au plus 12C ; m est égal à 0 ou 1 ; n est compris entre 0 et 6 ; p est compris entre 0 et 6 ; et Y et Z représentent 0 ou H2, sauf que Y et Z ne représentent pas tous les deux simultanément 0 ; ont des propriétés biologiques similaires à celles des prostaglandines ou sont des antagonistes des prostaglandines. La demande de brevet français n 2.258.376 indique que les lO-aza-prostaglandines de formule (IL") : où R représente H ou un groupe alcoyle inférieur ; R' et R" représentent CH3 ou 02H5 ; R représente H ou un groupe alcoyle inférieur ; Y représente CH2CH2- ou -CH-CH- ; Z représente -CO ou -CH(OH)- ; sont utiles pour le traitement des troubles de la tension sanguine ainsi que des troubles gastro-intestinaux et pour la préparation à l'accouchement. Le brevet belge n 835.989 indique que des composés de formule (III") où X est un groupe CO, CO protégé, CROH où R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C14 et où le groupe OH peut être protégé Y représente un groupe CH2CH2 ou CH=CH ; Z représente CO ou CH2 n est compris entre 1 et 8 ; m est égal à 1, 2 ou 3 ; RI est de l'hydrogène, un groupe CH20H, où le groupe OH est éventuellement protégé, C02W où W est de l'hydrogène ou C02W représente un groupe ester où l'alcoyle du groupe ester contient de 1 à 12 atomes de carbone, ou CONHX ;R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C14 ou représente avec R3 et l'atome de carbone auquel il est fixé un groupe carbonyle ; R3 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou hydroxy protégé ; R4 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-9 ; et les sels de ces composés ; ont une activité pharmacologique utile. Les recherches ayant abouti à l'invention ont permis de trouver une nouvelle classe de composés présentant également une activité pharmacologique utile, ces composés ayant une structure distincte de ceux de la technique antérieure mentionnés ci-dessus. En conséquence, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) où X représente 0 ou S n est compris entre 1 et 8 R1 est de l'hydrogène, ou C02R1 représente un groupe ester dans lequel le groupe R1 contient de 1 à 12 atomes de carbone R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C14 ou phényle ;; R3 est un groupe hydroxy ou hydroxy protégé R4 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 9, cycloalcoyle en C3-8' cycloalcoyl (C3-8)-alcoyle (C1-6), phényle, phényl-alcoyle (C1-6)' naphtyle, naphtyl-alcoyle (01.6), chacun de ces groupes phényle ou naphtyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, des groupes trifluorométhyle, alcoyle en C1 6 hydroxy, alcoxy en C1-6' phényl-alcoxy (C1 6) ou nitro ; ou R2 et R4 représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un groupe cycloalcoyle en C5-8 R5 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 6 un groupe alcoyle en C1-6 substitué par un groupe nitro, hydroxy, alcoxy en C1-6' C02A, (C02A)2,CN ou un halogène, un groupe cycloalcoyle en 05.8, phényle, phényl-alcoyle (01.6), phényl-cycloalcoyle (C3-6), chacun de ces groupes phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, des groupes trifluorométhyle, alcoyle en C1-6' alcoxy en C1-6 ou nitro ; ou un groupe C02A lorsque A est présent dans R5, il désigne de l'hydrogène ou 002A représente un groupe ester dans lequel le groupe A-contient de 1 à 12 atomes de carbone ; et les sels de ce composé. Comme groupe de composés de formule (I), on peut citer les composés dans lesquels X représente OJou S n est compris entre -4 et 8 ; R1 est de l'hydrogène ou C02R1 représente un groupe ester dans lequel le groupe R1 contient de 1 à 12 atones de carbone R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en 01.4, ou phényle R3 e est un groupe hydroxy ou hydroxy protégé ;; R4 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 9, cycloalcoyle en C5-8' cycloalcoyl(C5 8)-alcoyle (01.6), phényle, phénylalcoyle (C1-6), naphtyle, naphtyl-alcoyle (C1-6)' chacun de ces groupes phényle ou naphtyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, des groupes trifluorométhyle, alcoyle en C1-6' alcoxy en C1-6 ou nitro R5 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1,6, phényle, phényl-alcoyle (C1 6) ou un groupe CO2A où A est de l'hydrogène ou 002A représente un groupe ester dans lequel le groupe A contient de 1 à 12 atomes de carbone ; et les sels de ces composés. Comme composés particulièrement appropriés de formule (I), on peut mentionner les composés dans lesquels X freprésente 0. Judicieusement, n est égal à 5, 6 ou 7, de préférence à 6. RI est de l'hydrogène ou GO2H1 représente un groupe ester dans lequel le groupe R1 contient de 1 à 12 atomes de carbone. Comme exemples de R1, on peut citer lthydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle, n-butyle, butyle secondaire et butyle tertiaire, phényle, benzyle, toluyle et les groupes analogues, bien que, normalement, on préfère lthydrogène et les groupes alcoyle en C1 6. Comme exemples appropriés de R2, on peut mentionner lthy- drogène, les groupes méthyle, éthyle et phényle. Plus Judicieusement, R2 est de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, de préférence un méthyle. Comme groupes hydroxy protégés appropriés R3, on peut mentionner les groupes aisément hydrolysables tels que les groupes hydroxy acylés dans lesquels le groupe acyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe acétoxy ; et les groupes hydroxy éthérifiés par des groupes inertes aisément éliminables tels que le groupe benzyle ou les groupes analogues. De préfé. rence, R3 est un groupe hydroxy. Comme groupes R4 appropriés lorsque R4 est un groupe al Coyle, on peut citer les groupes alcoyle en 04.9. Ces groupes alcoyle en C4-9 peuvent être des groupes alcoyle à chaine droite tels que les groupes n-butyle, n-pentyle, n-hexyle et n-heptyle, ou ce peuvent être des groupes alcoyle ramifiés comportant comme, ramifications un ou deux groupes méthyle (sur le même atone de carbone ou sur des atomes de carbone différents). Ainsi, R4 peut être par exemple un groupe CH2R7, CH(CH3)R7 ou C(CH3)2R7, où R7 est un groupe alcoyle à chaîne droite tel que la teneur en atomes de carbone du groupe R4 soit comprise entre 4 et 9. Comme groupes R4 préférés de manière générale, lorsque R4 est un groupe alcoyle, on peut mentionner les groupes pentyle, hexyle et heptyle à chaine droite. Parmi ceux-ci, le groupe hexyle à chaste droite est souvent le plus utile. Comme autres groupes R4 préférés, on peut mentionner les groupes CH(CH3)R7 et C(CH3)2R7, où R7 est un groupe butyle, pentyle ou hexyle à chaine droite. Comme autres exemples appropriés pour R4, lorsque R4 est un groupe alcoyle, on peut mentionner les groupes alcoyle inférieurs, c'est-à-dire que R4 représente un groupe alcoyle en C1-4' Lorsque R4 représente un groupe cycloalcoyle en C3-8 ou contient un tel groupe, il peut réagir dtun groupe cyclopropyle. Ce groupe peut aussi être un groupe cycloalcoyle en C5 8 tel-que le groupe cyclohexyle. Comme exemples de groupes alcoyle en C1 6' lorsque RX est un groupe cycloalcoyl(C3~8)-alcoyle (C1,6) on peut mentionner les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et amyle. Lorsque R4 est un groupe aryle tel que défini ci-dessus, on peut citer comme groupes R4 appropriés les groupes phényle, phényl-méthyle, phényl-éthyle, phényl-n-propyle, phényl-n-butyle, naphtyle, naphtyl-méthyle, naphtyl-éthyle, naphtyl-n-propyle et naphtyl-n-butyle, et de tels groupes substitués dans le groupe alcoyle par un ou deux groupes méthyle (sur le même atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents). Ces groupes peuvent être substitués dans le groupe phényle ou naphtyle par, normalement, 1, 2 ou 3 groupes choisis parmi les groupes substituants énumérés ci-dessus. Comme exemples de groupes substituants appropriés, on peut mentionner les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes CF3, méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, méthoxy et éthoxy, n-propoxy et iso-propoxy et nitro.Comme autres exemples de tels groupes, on peut mentionner les groupes hydroxy et benzyloxy. De préférence, les groupes aryle, lorsqutils sont substitués par de tels groupes, sont mono-substitués ou bi-substitués. En outre, R2 et R4 représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un groupe cycloalcoyle en Cg,g tel que le groupe cyclohexyle. Comme exemples appropriés de R5, on peut citer l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, nbutyle, butyle secondaire et butyle tertiaire ; phényle, phénylméthyle, phényléthyle, phényl.n-propyle, phényl-n-butyle et de tels groupes phénylalcoyle ramifiés, ctest-à-dire substitués dans leurs groupes alcoyle par un ou deux groupes méthyle (sur des atomes de carbone identiques ou différents). Plus judicieusement, R5 est un groupe alcoyle en C16 tel que le groupe méthyle ou éthyle. R5 peut aussi être un groupe phényl-cycloalcoyle (C3 6)' et dans ce cas on peut mentionner comme exemples appropriés pour R5 le groupe phényl-cyclopropyle. Lorsque R5 est un groupe phényle ou comprend un groupe phényle, il peut facultativement etre substitué comme décrit cidessus pour les groupes aryle R4. Lorsque R5 est un groupe cycloalcoyle en Cl,8, il désigne de manière appropriée un groupe cyclohexyle. Lorsque R5 est un groupe 002A, ou contient un groupe C02A, on peut citer comme exemples appropriés pour A lthydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n=propyle, iso-propyle, n-butyle, butyle secondaire et butyle tertiaire, phényle, benzyle, toluyle et les groupes analogues, bien que normalement A représente de préférence de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 6. R5 peut aussi être un groupe alcoyle en C1-6 substitué par un groupe nitro, hydroxy, alcoxy en C1-6 (tel que méthoxy, CO2A, (C02A)2, CN ou un halogène). Dans ces cas, R5 sera souvent un groupe méthylène substitué par l'un de ces groupes. Les composés de formule (I) peuvent former des sels classiques. Comme sels de ce genre, on peut mentionner ceux qui sont formés avec les métaux alcalins et alcalino-terreux, judicieusement les sels de sodium, de potassium et dtammonium, ainsi que d'ammonium substitué. Il ressort de ce qui précède qutun groupe particulièrement approprié de composés de formule (I) est constitué par les composés de formule (II) : où X et RI ont les significations indiqués en ce qui concerne la formule (I) n est égal à 5, 6 ou 7 R12 est de l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou phéyle ; R14 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-9 ; R15 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle e C1-6, phénylle, phényl-alcoyle (C1-6) ou un groupe CO2A où A est de l'hydrogène ou CO2A représente un groupe ester dans lequel le groupe A contient de 1 à 12 atomes de carbone ; et les sels de ces composés. Dans la formule (II), n1 est de préférence égal à 6. En outre, X représente judicieusement O. R12 est plus judicieusement de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, de préférence un groupe méthyle. Bien que R14 puisse être de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-9' il a'agity normalement d'un groupe alcoyle en C4-9' Dans ces cas, on peut mentionner comme groupes R14 appropriés et préférés à chaine droite et ramifiée ceux décrits ci-dessus comme convenant et étant préférés pour le groupe R4 lorsque R4 est un groupe alcoyle en C4-9' Comme groupes R14 préférés, on peut mentionner les groupes pentyle, hexyle et heptyle à chatne droite et parmi ceux-ci le plus utile est le groupe hexyle à chaîne droite. Comme autres groupes R14 préférés, on peut citer CH(CH3)R17 et C(CH3)2R17 où R1 est un groupe butyle, pentyle ou hexyle à 7 chaîne droite. Judicieusement, R15 est un groupe alcoyle en C1-6 tel que le groupe méthyle ou éthyle. Comme second groupe de composés de formule (I) d'un intérêt particulier, on peut mentionner les composés de formule (III): où X et R1 ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (I) ; n1 est égal à 5, 6 ou 7; R12 est de l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou phényle ; R24 est un groupe de aformule (IV):: où T est une liaison ou un groupe alcoylène en O16 qui peut être à chaine droite ou ramifiée, c'est-à-dire substitué par un ou deux groupes méthyle sur des atomes de carbone identiques ou différents et W, Y et Z représentent chacun des atomes d'hydrogènes ou de fluor, de chlore ou de brome ou des groupes CF3, méthyle, éthyle, n-propyle ou iso-propyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy ou nitro R15 est de l'hydrogène, un groups alcoyle en C1-6' phénylle, phényl-alcoyle (C1-6) ou un groupe CO2A dans lequel A est de l'hydrogène ou CO2A représente un groupe ester dans lequel le groupe A contient de 1 à 12 atomes de carbone ; et les sels de ces composés. Dans la formule (III), n1 est de préférence égal à 6. En outre, X représente judicieusement 0. R12 est plus judicieusement de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et de fpréférence un méthyle. Dans la formule (IV), T représente souvent un groupe -(OH2) q où q est compris entre 0 et 4. En outre, W et Y sont judicieusement de l'hydrogène. Judicieusement, R15 est un groupe alcoyle en C1-6 tel que le groupe méthyle ou éthyle. Un autre groupe de composés de formule (I) d'un intérêt particulier est constitué par les composés de formule (V) où X et RI ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (I) ; n est égal à 5, 6 ou 7 R12 est de l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou phényle ; est un groupe de formule (VI) : où T, W, Y et Z ont les significations indiquées en ce qui concerne la formule (IV); R15 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-6' phényle, phényl-alcoyle (C1-6) ou un groupe CO2A où A est de l'hydrogène ou 002A représente un groupe ester dans lequel le groupe A contient de 1 à 12 atomes de carbone ; et les sels de ces com posés. Dans la formule (V), n1 est de préférence égal à 6. En outre, X représente judicieusement 0. R12 est plus judicieusement de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, de préférence un méthyle. Dans la formule (VI), T représente souvent un groupe -(CH2)q- où q est compris entre 0 et 4. En outre, W et Y représentent judicieusement de l'hydrogène. Judicieusement, R15 est un groupe alcoyle en C1-6 tel que le groupe méthyle ou éthyle. Un autre groupe de composés intéressants de formule (I) est constitué par les composés de formule (VII) : où X et R1 ont les significations indiquées dans la formule (I) n1 est égal à 5, 6 ou 7 ; R12 est de l'hydrogène, un groupe éthyle, méthyle ou phényle s R44 est un groupe de formule (VIII): où T a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (IV) et r est compris entre 0 et 3 : R15 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-6' phényle, phényl-1lcoyle (C1-6) ou un groupe CO2A ou A est de l'hydrogène ou O02A représente un groupe ester dans lequel le groupe A contient de 1 à 12 atomes de carbone ; et les sels de ces composés. Dans la formule (VII), n1 est de préférence égal à 6. En outre, X représente judicieusement 0. R12-est plus judicieusement de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, de préférence un méthyle. Dans la formule (VIII), T sera souvent un groupe -(CH2)@- où q est compris entre 0 et 4. En outre, r est judicieusement égal à 1. Judicieusement, R15 est un groupe alcoyle en C1-6 tel que le groupe méthyle ou éthyle. Un composé selon l'invention qu'on préfère en particulier pour son activité utile est la 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)- 3-méthyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoine, La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), procédé caractérisd en ce qutil comprend la cyclisation dtun composé de formule (Ix) :: où les groupes variables ont les significations indiquées, puis si désiré ou nécessaire, la transformation de R1 et (ou) R3 et (ou) R5 dans le composé ainsi formé en d'autres groupes variables R1' R3 et R5' Lorsque Ri et R5 représentent de l'hydrogène dans le composé de formule (IX), la cyclisation peut être effectuée de X nière appropriée en milieu aqueux à un pH acide, par exemple dans un acide aqueux à 25 %. On peut préparer ces composés de formule (IX) en faisant réagir un sel de formule M+CNX,m où M+ est un ion métallique et X est O ou S cotnine indiqué, avec un composé de formule (x) : où n, RI' R2' R3 et R4 ont les significations indiquées.Le sel métallique ainsi obtenu peut être transformé en acide (IX) au moyen dcun acide minéral. Judicieusement, M+ est un ion sodium ou potassium, de préférence un ion potassium. Lorsque Ri est autre que de l'hydrogène et lorsque R5 est de l'hydrogène, le composé de formule (IX) est commodément formé in situ pendant la conversion d'un composé de formule (X) en un composé correspondant de formule (I) (où R5 est de lthydrogène) par réaction avec K CNX, ce qui constitue un procédé préféré selon l'invention. Cette conversion peut être effectuée'de manière appropriée en utilisant un chlorhydrate du composé de formule (X) et en faisant réagir ce sel avec M CNX en solution aqueuse au reflux ou dans du dichlorométhane aqueux avec un catalyseur de transfert de phase. Lorsque R1 et R5 sont tous deux autres que de l'hydrogène dans le composé de formule (IX), ce compose de formule (IX) est- commodément préparé in situ pendant la réaction d'un composé de formule (X) avec R5NCX (où R est différent de H), ce qui constitue un second procédé préféré selon l'invention. Ce second procédé préféré est effectué de manière appropriée au reflux dans un solvant inerte tel que le benzène ou un solvant analogue. I1 y a lieu de remarquer que, lorsque dans cette réaction R5 est un groupe à empêchement stérique, cette réaction peut n'aboutir qu'au composé non cyclisé de formule CIX) et, dans ce cas, la cyclisation nécessaire du composé (IX) peut être réalisée au moyen d'une base forte, telle que de l'hydrure de sodium ou de l'éthanolate de sodium, dans un solvant organique sec. L'éthanolate de sodium dans le benzène ou le t-butanolate de potassium dans le toluène, le benzène ou l'hexaméthylphosphoramide constituent des réactifs appropriés. La transformation d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) où R1 R3 et (ou) R5 sont modifiés, lorsqu'on le désire ou lorsque cela est nécessaire, peut être effectuée de manière classique. On peut, par exemple, faire varier si désiré le groupe R1 dans le composé par des réactions classiques d'estérification et (ou) de désestérification. De manière similaire, on peut éliminer le groupement protecteur des groupes hydroxy protégés R5 d'une manière classique. Lorsque R3 est par exemple un groupe benzyloxy, le groupe benzyle peut être aisément éliminé par hydrogénolyse. Ainsi, on peut voir que des composés à "groupe hydroxy protégé" de formule (I), constituent des intermédiaires utiles pour la préparation des composés correspondants à "groupe hydroxy libre" de formule (I). En outre, lorsqu'un composé de formule (I) con tient un ou des atomes dthydrogène acides, on peut en préparer des sels d'une manière classique, par exemple en faisant réagir le composé de formule (I) avec la base requise. Pour des sels de composés où R5 est de l'hydrogène, la base doit eAtre une base forte, telle que par exemple du sodium dans un alcool, comme lté- thanol, ou une base analogue. En outre, les composés de formule (I) où R5 est de lthy- drogène peuvent être transformés en composés correspondants, mais avec des significations différentes de R5, par réactions de substitution classiques avec R5X, où X est un groupe déplaçable tel qu'un halogénure ou un autre groupe aisément éliminable. Dans de telles réactions, il peut être nécessaire de transformer dwabord le composé de formule (I) en un sel de métal alcalin du composé dans lequel R5 est de l'hydrogène. Homme de métier réalisera que, dans certains cas, le remplacement de l'hydrogène R5 produira également le remplacement de l'hydrogène R1. Ainsi, si l'on désire un composé dans lequel R1 est de l'hydrogène et où R5 est remplacé, on préférera dans ces cas estérifier l'hydrogène R1 avant la réaction de substitution, et ensuite désestérifier après la réaction de substitrLion de manière à obtenir le composé désiré où R1 est de l'hydrogène. il semble que les composés de formule (IX) soient nouveaux et ainsi ils constituent une partie importante de ltinven- tion comme intermédiaires. Les composés de formule (X) peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet belge n 835.989 ou par des procé- dés analogues On réalisera naturellement que les composés de formule (I) ont des centres asymétriques et utiles sont ainsi capables d'exister sous un certain nombre de formes stéréoisomères. Lin- vention couvre chacune de ces formes stéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être séparées lune de l'autre par des procédés classiques. Les composés de formule (I) ont une activité pharmacologique utile. Ces composés de formule (I) ont par exemple une activité anti-sécrétion gastrique, par exemple une activité antiulcère, une activité cardio-vasculaire, notamment une activité anti-hypertension, une activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes, ils agissent sur l'appareil respiratoire, c'est-à- dire qu'ils ont par exemple une activité bronchodilatatrice et ils ont en outre une activité contraceptive, une activité sur les muscles lisses et une activité anti-arythmique. En général, on peut dire que les composés de formule (I) ont une gamme dtactivités pharmacologiques similaires à celles que présentent les prostaglandines naturelles, mais que ces activités ont tendance à être plutôt plus sélectives. L'invention a de ce fait également pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle comprend un composé de formule iI) et un excipient pharmaceutiquement acceptable. il est clair que la formulation de cette composition pharmaceutique dépendra de la nature de l'activité que présente le comF posé choisi de formule (I), ainsi que vautres facteurs tels qutu- ne préférence dans un domaine thérapeutique particulier pour un mode particulier d'administration. Les compositions peuvent être sous forme de comprimés, decapsules, de poudres, de granules, de pastilles ou de préparations liquides telles que des solutions ou des suspensions orales ou parentérales stériles. Les comprimés et les capsules pour l'administration orale peuvent être présentés sous forme de dose unitaire et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants, des charges, des lubrifiants pour la formation de comprimés, des agents de désintégration et des agents mouillants acceptables, ainsi que des substances analogues. Les comprimés peuvent être munis dtun revê- tement conformément aux procédés bien connus dans la pratique pharmaceutique normale. Les préparations liquides orales peuvent être par exemple sous forme de suspensions, de solutions, d'émul- sions, de sirops ou d'élixirs aqueux ou huileux ou peuvent être présentées sous forme de produit sec pour une reconstitution avec de liteau ou un autre véhicule approprié avant l'utilisation.De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, des agents émulsionnants, des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), des agents de préservation, et si désiré des agents aromatisants ou colorants, et des produits analogues. Pour l'administration parentérale, on prépare des doses unitaires fluides en utilisant le composé de formule (I) et un véhicule stérile. Le composé, suivant le véhicule et la concentration utilisés, peut être mis en suspension ou dissous dans le véhicule. Lors de la préparation de solutions, le composé peut être dissous pour l'injection et stérilisé par filtration avant dten remplir une ampoule appropriée et de la sceller hermétiquement. Avantageusement, on peut dissoudre des adjuvants tels que des anesthésiques locaux, des agents de préservation et des tampons dans le véhicule. On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière, sauf que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu dty être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. Le composé peut être stérilisé par exposition à de ltoxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, on inclut un agent tensio-actif ou mouillant à la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé. Lorsque cela est judicieux, les compositions selon ltin- vention peuvent être présentées sous forme d'aérosol pour l'administration orale ou sous forme dtune poudre microfine pour ltin- sufflation. Comme cela est de pratique courante, les compositions seront habituellement accompagnées d'une notice dtemploi écrite ou imprime pour l'utilisation dans le traitement médical concerné. On réalisera naturellement que la posologie précise utilisée pour le traitement de 11un quelconque des troubles décrits ci-dessus dépendra du composé effectif de formule (I) utilisé, et également autres facteurs tels que la gravité du trouble traité. Elle peut être déterminée à partir des données pharmacologiques ci-après. L'invention permet le traitement et (ou) la prophylaxie de troubles chez lthomme par administration au malade d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou chez l'animal. Les exemples non limitatifs suivants décrivent plus en détail la préparation des composés de formule (I) et leurs propriétés pharmacologiques. EXEMPLE 1 Composé 1 N On chauffe au reflux du 2-[N-3'-hydroxy-3'-méthyl-n-décyl] aminoazélate de diméthyle (9,6 g) avec de ltisocyanate de méthyle (1,365 g) pendant 3 heures dans du benzène sec (80 ml), On évapore le benzène sous vide avec obtention d'une gomme jaune pile (10,2 g). On chromatographie celle-ci sur un gel de silice (rapport de garnissage 30:1), en utilisant du chloroforme comme éluant de manière à obtenir de la 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-décyl)- 3-méthyl-5-(6"-méthoxycarbonyl-n-hexyl)hydantoine sous forme d'une huile claire (6 g). On prépare dune manière similaire les composés indiqués dans le tableau 1. Tableau 1 : Composé : R1 : 2 4 6 : n 2 . 2 2H5 : CH3 C,H, C : n 3 R: CH3 : C2H5 : C2H5 : OH3 : 3 : : CH3 : : CH3 : 6 : 4 CH3 U CH . * . . . 5 5 : CH3 CH3 CH? e 6 : CH3 . CH3 . C6H13 : CH 6 : OH3 : CH3 : : CH : 6 7 : : : O6H13 : 3 : : 7 CH : CH : : H CH3 : 6 7 . 3 . 3 . 3 49 . 3 . 3 : 3 : Cll(CH3)C4H9 : 8 : CH3 : CH : Ph : OH3 : 6 : : : : : : . e O e e 4 9 CH3 : CH3 : C6H13 Pu : CH : 3 : 3 : C6H13 : Ph : 6 : Composé : Ri : R R .o RZ n n0 : : 2: E E 10 : CH3 : CH? : : e 3 3 v H2J2N C 3 3 il 11 CH : . CH : OH : 6 : 11 CH CH CH CH 6 * : : C . . : 12 n nit n OH : OH i G6H13 : e e e :6: : 3 . e : . e : , q e n r t1TT nTT n TT / 35 : CH CH V6nl3 CH 6 : : : : : : r r e . C,H, CH, ' C6H13 36 + 25 : CH3 X e : e C : 3? . C2H5 5 37 CH3 G6H13 . v t . 2 5 . 3 . 6 13 . 3 . . 38 : . . . . . . OH : OH : CH13 CH3 : : 38 t : . : : &commat; EXEMPLE 2 Composé 13 On chauffe au reflux du 2-[N-(3'-hydroxy-3'-méthyl)-n- nonyl aminoazéîatje de diméthyle (20 g) avec de ltisocyanate de t-butyle (5,12 g) dans du benzène sec (200 ml) pendant 3 heures. On évapore le benzène sous vide avec obtention d'une gomme jaune pâle (20 g). On chromatographie la gomme sur un gel de silice (600 g) en utilisant du chloroforme comme éluant avec obtention de 2-[N-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)-N-(N'-t-butylformamido)] aminoazélate de diméthyle (11,6 g) sous forme d'une gomme claire. EXEMPLE 3 Composé 14 Voir formule page suivante On chauffe au reflux du 2-N-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n- nonyl)-N-(N'-t-butylformamido] aminoazélate de diméthyle (10 g) avec du t-butanolate de potassium (2,5 g) dans du toluène sec (150 mi) pendant 3 heures. On évapore le toluène sous vide et on partage la gomme résultante entre une phase d'éther et une phase d'acide chlorhydrique très dilué. On lave la solution éthérée avec de la saumure, on sèche MgSO4) et on évapore sous vide avec obtention doune gomme jaune (8,4 g). On chromatographie la gomme sur un gel de silice (250 g) en utilisant du chloroforme comme éluant et on obtient la 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)-3-t- butyl-5-(6"-méthoxycarbonyl-n-hexyl)hydantoine (5,2) sous forme dune gomme claire. EXEMPLE 4 Composé 15 On ohauffe au reflux du 2-[N-3'-benzyloxy-n-nonyl] aminoazélate de diméthyle (20 g) avec de l'isocyanate de méthyle (2,46 g) dans du benzène sec (200 ml) pendant 3 heures. On évapore le benzène sous vide avec obtention d'une huile jaune intense quton chromatographie sur un gel de silice (rapport de garnissage 30:1) en utilisant du chloroforme comme éluant et on obtient la 1-(3'-benzyloxy-n-nonyl)3-méthyl-5-(6"-méthoxycarbonyl-n-hexyl) hydantoine (9 g) sous forme dtune gomme incolore. EXEMPLE 5 Composé 16 Voir formule page suivante On chauffe au reflux pendant la nuit de la 1-(3'-hydroxy3'-méthyl-n-nonyl)-3-éthyl-5-(6"-éthoxycarbonyl-n-hexyl)hydantoïne (1,1 g) avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium (7,5 ml) et de méthanol (30 ml). On refroidit la solution et on acidifie avec de ltacide chlorhydrique concentré. On extrait le produit obtenu à l'éther (3 x 100 ml). On extrait la solution éthérée au moyen d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium. On lave la phase aqueuse résultante à nouveau à l'éther, puis on acidifie à l'acide chlorhydrique dilué.On extrait le produit obtenu à l'éther et on lave la solution éthérée avec de la saumure, on sèche (MgS04) et on évapore sous vide avec obtention de 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)-3-éthyl-5-(6"-n-hexyl) hydantoïne sous forme dtune gomme incolore (770 mg). On prépare les composés indiqués dans le tableau 2 d'une manière similaire. Tableau 2 Composé : R : R R5 n n0 2 : : : : 17 : . H OH3 : 6 : 715 . C7H15 CH,: : J 18 3 CH3 . C2H5 CH3 : 6 : : : 19 : Cl : 6 e : 20 . CH3 . (CH2)2ph CH : 6 CH22Ph . : Composé R2 R4 : 5 n q q R, R, : 21 CH OH Cl : 6 : 3 : : 3. 22 : CH3 : CH CH H : CH3 : 6 : GH, I : : : 23 : CH Ph : CH : 6 3 : . : 3: 24 : H CH : CH3 : 6 613 : 25 : C(CH,), : O(CH3 6 : : . e q 26 CH3 = C6H13 6 Ph 6 CH, C6H3 27 : CH3 : (CH2)2 X F3 CH : 6 : CH) 28 : CH CH3 3 : 3 : t CH CH3 CH3 6 : 3 : : : 29 CH? 016: 29 : CH3 O6H13 . q - q e 39 : CH C6H13 .Ph / \ . 6 . = CgH13 .Ph 40 CH? CH, 7 :: CH3 : : . 41 : CH : C-H : CH : : 3 e . * q 42 : CH3 C6H13 Cl, : : = CH3 6 48 : CH3 O6H13 6 : 48 CH, C6H13 " I H O H 6 : 613 : CH2C H: 6 : : CH3 2 : : EXEMPLE 6 Composé 30 voir formule page suivante On chauffe au reflux du 2-[N-3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl aminoazélate] de diméthyle (10 g) avec de l'iso-thiocyanate de méthyle (1,89 g) dans du toluène sec (100 ml) pendant 3 heures. On évapore le toluène sous vide avec obtention dune huile jaune (11,1 g). On chromatographie huile sur un gel de silice (330 g) en utilisant du chloroforme comme éluant, avec obtention de 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)-3-méthyl-5-(6"-méthoxycarbonyln-hexyl)-2-thiohydantoïne (9,49 g) sous forme d'une huile jaune pâle. On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 3. Tableau 3 Composé n R1 R2 R4 R5 31 C2H5 CH3 C6H13 CH3 32 CH3 CH3 CH3 CH3 EXEMPLE 8 Composé 34 On soumet à l'hydrogénolyse de la 1-(3'-benzyloxy-n-nonyl) -3 -méthyl-5 -( 6"-méthoxycarbonyl-n-hexyl ) hydantoîne (5 g) sur un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans du diméthoxyéthane sec (50 ml), à la température ambiante et à la pression atmosphérique. On filtre alors le mélange résultant à travers de la terre d'infusoires et on évapore le diméthoxyéthane sous vide, avec obtention dtune huile incolore (3,8 g).On chromatographie l'huile sur un gel de silice (110 g) en utilisant du chloroforme comme éluant, de manière à obtenir la l-(3'-hvdroxy-n-nonyl)-3- méthyl-5-(6"-méthoxycarbonyl-n-hexyl)hydantoïne sous forme dtune huile incolore (2,48 g)e EXEMPLE 9 Composé 43 On fait passer du gaz chlorhydrique -sec dans une solution glacée de 2-[N-(3'-hydroxy-3'-méthyl)-n-nonyl]aminoazélate de diméthyle (40 g) dans l'éther sec (1 litre).On évapore l'éther sous vide et on agite le chlorhydrate résultant avec de l'eau (300 ml). On ajoute une solution de cyarate de potassium (8,2 g 1,01 équivalent) dans l'eau (20 ml) et on agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 1,5 heure, puis à la température de reflux pendant 1,5 heure. On laisse le mélange refroidir et on extrait le produit obtenu avec du dichlorométhane. On lave la solution dans le dichlorométhane avec de la saumure jusquq'à neutralité des liqueurs de lavage, puis on sèche et on évapore avec obtention d'une gomme jaune (38 g). On purifie un échantillon par chromatographie sur une colonne de gel de silice (30:1) en utilisant du chloroforme et les mélanges chloroforme/ méthanol comme éluants, et on obtient la 1-(3t-hydroxy-3'-mdthyl- n-nonyl)-5-(6"-méthoxycarbonyl-n-hexyl)hydantoïne sous forme d'une gomme jaune pâle. EXEMPLE 10 Composé 44 Voir formule page suivante On ajoute de la 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)-5-(6"- méthoxycarbonyl-n-hexyl)hydantïne (5 g) dans du diméthylformamide sec (10 ml) à une suspension agitée d'hydrure de sodium (376 mg dispersion à 80% dans l'huile) dans du diméthylformamide sec (20 ml) sous azote, à la température ambiante. On agite le mélange pendant la nuit. On ajoute goutte à goutte de l'éther chloro méthyl-méthylique (1,0S g) dans du diméthylformamide sec (10 ml) et on agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On partage le produit obtenu entre une phase d'acide chlorhydrique très diluée et une phase d'éther.On lave la solution éthé- rée avec une solution aqueuse i 5 % d'hydroxyde de sodium et avec de la saumure, jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient neutres, puis on sèche et on évapore sous vide avec obtention d'une huile jaune (4,1 g). On chromatographie l'huile sur un gel de silice (30:1) en utilisant du chloroforme, un mélange de 1 % de méthanol et de chloroforme et de 2 % de méthanol et de chloroforme comme éluant, et on obtient la 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)- 3-méthoxyméthyl-5-( 6-méthoxycarbonyl-n-hexyl ) hydantoine (2,5 g) sous forme d'une gomme jaune pâle. On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 7. Tableau 7 Composé R5 X R5 n 45 BrCH2CO2CH3 CH2CO2CH3 46 BrCH2CN CH2OCN 47 BrCH(CO2CH3)2 CH(CO2CH3)2 51 BrCH@Ph CH2Ph # On élimine l'opération d'extraction à l'alcali. EXEMPLE il Composé 50 On ajoute une solution å 1 % dthydroxyde de sodium dans du méthanol sec (un équivalent) à une solution de 1-(3'-hydroxy3'-méthyl-n-nonyl)-3-méthyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)hydantoïne dans du méthanol sec, à la température ambiante. On évapore le méthanol sous vide à 30 C et on triture le produit obtenu avec de l'éther de pétrole 40/60. On recueille le produit recherché et on le sè- che sur de lthydroxyde de sodium dans un exsiccateur sous vide, puis on le broie avec obtention dtune poudre jaune pale fine. D'une manière similaire on prépare le sel de lithium correspondant. Données analytiques. Composé lo I.R. (cm) : 3450, [OH]; 1760, 1700, 1730, [-CO2CH3], NMR, (T) : 7,15, (s), [OH] Analyse : C23H42N2O5 Calculé : C, 64,76 ; H, 9,92 ; N, 6,57 @@ Trouvé : C, 64,44 ; H, 9,92 ; N, 6,71 %. Spectre de masse : C23H42N205 Calculé : 426,3093 Trouvé : 426,3065. Composé- 20 -I.R. (cm 1) : 3500, [OH] ; 1700, 1760, Composé 3 I.R. (cm) : 3500, [OH]; 1710, 1760 Composé 4. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1760, 1760, 1720, [-CO2-CH3]. Analyse : C20H34N205 Calculé : C, 62,80 ; H, 8,96 ; N, 7,32 %. Trouvé :C, 62,61 ; H, 8,95 ; N, 7,19 %. Spectre de nasse : C20H34N205 Calculé : 382,2468 Trouvé : 382,2466 Coposé 5 I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1700, 1760, 1730, [-CO2CH3]. NMR (#) : 7,75, (t), [-CH2CO2CH3]; 7,3, (m), [-CH2Ph]; 7,1, (s), /--OH 7 Spectre dea masse : C24H34N2O4 [m*-H2O] Calculé : 414,2518 Trouvé : 414,2523 Composé 6. I.R. (cm) : 3500, [OH]; 1700, 1760, 1730, [-CO2CH3] NMR (#) ; 7,3, (s), [OH] Analyse : C22H40N205 Calculé : C, 64,05 ; H, 9,77 ; N, 6,79 % Trouvé : C, 64,14 ; H, 9,68 ; N, 6,62 % Spectre de masse : C22H38N204 [m*-H2O] Calculé : 394,2832 Trouvé : 394,2848. Composé 7 I.R. (cm) : 3500 [OH] ; 1710, 1760, 1730, [-CO2CH3]. NMR (#) : 7,75, (m), [-CH2CO2CH3]; 7,2. (s). [OH] ; Spectre de masse : C22H38N204 [m*-H2O] Calculé : 394,2831 Trouvé : 394,2794 Composé 8 I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1700, 1760, 1730, [-CO2CH3]. Composé 9. I.R. (cm) : 3500 cm, [OH] ; 2710, 1770, 1730, [-CO2CH3]. NMR (#) : 7,75 (t), [-CH2CO2CH3] Spectre de masse : C27H42N2O5 Calculé : 474,3094 Trouvé : 474,3083. Composé 10. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1710, 1760, 1730, [-CO2CH3] NMR (#) : 7,8, (t), [-CH2CO2CH3] ; 2,65, (large s), [-Ar] Spectre de masse : C25H33N2O4F3 [m*-H2O] Calculé : 482,2392 Trouvé : 482,2415. Composé ilo I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1710, 1760, 1730, [-CO2CH3]. NMR (#) : 7,75, (t), [-CH2-CO2CH3] ; Spectre de masse : C17H30N2O5 Calculé : 342,2154 Trouvé : 342,2144 Spectre de masse : C17H28N204 [m*-H2O] Calculé : 324,2049 Trouvé : 324,2050. Composé 12. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1700, 1760, 1740, [-CO2CH3]. NMR (t) : 7,75, (t), [-CH3CO2CH3] Spectre de masse : C27H48N205 Calculé : 480,3564 Trouvé : 480,3536. Composé 13. I.R. (cm Analyse : C26H50N2 6 Calculé : C, 64,16 ; H, 10,36 ; N, 5,76 % Trouvé : C, 64,22 ; H, 10,69 ; N, 5,43 % Spectre de masse : C25H44N204 [m.-H2O-CH3OH] Calculé : 436,3301 Trouvé : 436,3293 Composé 14. I.R. (cm-1) NMR (#) : Analyse : C25H46N2O5 Calculé : C, 66,05 ; H, 10,20 ; N, 3,10% Trouvé : C, 65,89 ; H, 10,30 ; N, 0,#3 % Spectre de masse : C25H46N2O5 Calculé : 454,3406 Trouvé : 454,3451 Spectre de amasse : C25H44N2O4 [m*-H2O] Calculé : 436,3301 Trouvé : 436,3317. composé 15. I.R. (cm : 1710, 1760, Analyse : C28H44N2O5 Calculé e C, 68,82 ; H, 9,C8 ; N, 5,73 % Trouvé : C, 68,62 ; H, 9,21 ; N, 5,6 6 % Spectre de masse : C28H44N2O5 Calculé : 488,3250 Trouvé : 488,3287 Composé 16. I.R. (cm) NMR (T) Spectre de masse : C22H40N2O5 Calculé : 412,2937 Trouvé : 412,2917. Composé 17. I.R. (cm) : 3700 à 2400, [-CO2H; oH7 NMR (#) Analyse : C22H40N205 Calculé : C, 64,05 ; H, 9,77 ; N, 6,79 % Trouvé : C, 64,36 ; H, 9,99 ; N, 6,99 % Spectre de masse C22H38N204 [m*-H2O] Calculé : 394,2831 Trouvé : 394,2848. Composé 18. I.R. (cm) NMR (r) (CD3)2CO Spectre de masse : C17H30N2O5 Calculé : 342,2155 Trouvé : 342,2174. Composé 19. I.R. (cm) : NMR (#) Analyse : C19H32N2O5 Calculé : C, 61,93 ; H, 8,75 ; N, 7,60 % Trouvé : C, 61,99 ; H, 8,97 ; N, 7,64 % Spectre de masse : C19H32N2O5 Alculé : 368,2311 Trouvé : 368,2313. Composé 2C. I.R. (cm) NMR (#) Analyse : C23H34N205 Calculé : C, 66,01 ; H, 8,19 ; N, 6,69 % Trouvé : C, 65,82 ; H, 8,38 ; N, 6,37 % Spectre de masse : C23H32N204 [m*-H2O] Calculé : 400,2362 Trouvé : 400,2323. Composé 21. I.R. (cm) NMR (#) : Spectre de masse : C21H36N2O4 [m*-H2O] Calculé : 380,2675 Trouvé : 380,2672. Composé 22. I.R. (cm) NMR (#) : (CD3)2CO 5 à 3, (large bosse), [CO2H ; ; OH 7. Analyse : C21H38N2O5 Calculé : C, 63,29 ; H, 9,61 ; N, 7,03 % Trouvé : C, 62,94 ; H, 9,79 ; N, 6,65 % Spectre de masse ; C21H36N2O4 [m*-H2O] Calculé : 380,2675 Trouvé : 380,2641. Composé 23. I.R. (cm) : NMR (r) Analyse : C 21H30N205 Calculé : C, 64,60 ; H, 7,74 ; N, 7,17 % Trouvé : C, 64,83 ; H, 7,96 ; N, 6,91 % Spectre de masse ; C21H28N2O4 [m*-H2O] Calculé : 372,2G49 Trouvé : 372,2037. Composé 24. I.R. (cm) NMR (#) 4,5, (large), [CO2H ; CI 7. Analyse : C20H36N2O5 Calculé : C, 62,47 ; H, 9,44 ; N, 7,29 % Trouvé : C, 52,40 ; H, 9,59 ; N, 7,04 % Spectre de masse C20H36N2O5 Calculé : 384,2624 Trouvé : 384,2640. Compose 25. I.R. (cm) : NMR (#) Analyse : C24H44N205 Calculé : C, 65142 ; H, 10,07 ; N, 6,36 % Trouvé : C, 65,21 ; H, 10,29 ; N, 6,08 % Spectre de masse : C24H44N205 Calculé : 440,3250 Trouvé : 440,3280. Composé 26. I.R. (cm0 NMR (#) : Spectre de masse : C26H38N204 [m*-H207 Calculé : 442,2832 Trouvé : 442,2841. Composé 27. I.R. (cm-1) NMR (#) D6DMSO : 7,8, (t), [-CH2-CO2H] ; Analyse : C24H33N2O5F3 Calculé : C, 59,25 ; H, 6,83 ; N, 5,76 % Trouvé : C, 59,29 ; H, 7,13 ; N, 5,82 % Spectre de masse : C24H31N2O4F3 [m*-H2O] Calculé : 468,2236 Trouvé : 468,2245 Composé 28. I.R. (cm) NMR (#) (D6DMSO) Analyse : C16h28N205 Calculé : C, 58,52 ; H, 8,59 ; N, 8,53 % Trouvé : C, 58,59 ; H, 8,71 ; N, 8,70 % Spectre de masse : C16H28N2O5 Calculé : 328,1993 Trouvé : 328,1995. Composé 29. I.R. (cm) NMR (#) (CD3)2CO Analyse : C 26H46N205 Calculé : C, 66,92 ; H, 9,94 ; N, 6,00 % Trouvé : C, 66,57 ; H, 10,06 ; N, 6,25 % Spectre de masse : C26H46N205 Calculé : 466,3406 Trouvé : 466,3403. Composé 30. I.R. (cm) NMR (#) : Analyse : C22H40N2O4S Calculé : C, 61,64 ; H, 9,41 ; N, 6,53 ; s, 7,48 % Trouvé : C, 61,71 ; H, 9,51 ; N, 6,54 ; S, 7s34 % Spetre de masse : C22H38N2O3S [m*-H2O] Calculé : 410,2603 Trouvé : 410,2610. Composé 31 I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1740, Analyse : C23H42N2O4S Calculé : C, 62,41 ; H, 9,56 ; N, 6,33 ; S, 7,24 % Trouvé : C, 62,54 ; H, 9,85 ; N, 6,05 ; S, 7,35 % Spectre de masse : C23H42N2O4S Calculé : 442,2865 Trouvé : 442,2666. Composé 32. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1740, 1720, NMR (#) Spectre de masse : C17H30N2O4S Calculé : 358,1926 Trouvé : 358,1956 Composé 34. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1760, 1710, [-CO2CH3]. NMR (#) Analyse : C21H38N2O5 Calculé : C, 63,29 H, 9,61 ; N, 7,03 % Trouvé : C, 63,61 ; H, 9,83 ; N, 7,34 % Spectre de masse : C21H38N2O5 Calculé : 398,2780 Trouvé : 398,2769. Composé 35. I.R. (cm) : 3550, [OH] ; 1770, 1730 (large) -CO2CH3]. NMR (#) : 7,75, (t) [CH2CO2CH3] ; 7,35, (m), [Ph-CH]; Spectre de masse : C30H44N204 (m*-H2O) Calculé : 496,3301 Trouvé : 496,3303. Composé 36. I.R. (cm) : 3550, [OH] ; 1770, 1710 1730, [-CO2C2H5]. NMR (T) : 7,7 (t), [CH2CO2C2H5] ; Spectre de masse : C24H42N204 (m*-H2O) Calculé : 422,3144 Trouvé : 422,3156. Composé 37. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1760, 1710, 120, [-CO2C2H5 NI4R (r) : 7,75, (t), [CH2CO2C2H5]; Spectre de masse ; C22H38N2O4 (m*-H2O) Calculé : 394,2832 Trouvé : 394,2826o Composé 38. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1770, 1710, 1740, [-CO2CH3]. NMR (#) : 7,75, (s), [OH] Spectre de masse : C17H28N204 (m*-H2O) Calculé : 324,2048 Trouvé : 324,2056 Composé 39 I.R. (cm) NMR (#) : 7,7, (m), [CH2CO2H] ; 7,3, (m), [Ph-CH] ; Spectre de masse : C29H42N2O4 (m*-H2O) Calculé : 482,3145 Trouvé : 482,@184 Analyse : C29H44N2O5 Calculé : C, 69,57 ; H, 9,86 ; N, 5,60 % Trouvé : C, 69,83 ; H, 9,05 ; N, 5,3 % Composé 40. I.R. (cm) : 3800 à 2500. [-CO2H : OH] 1770, 1720 (large), CO2H]. NMR (#) Spectre de masse : C22H38N204 (m*-H2O) Calculé : 394,2831 Trouvé : 394,2823 Analyse : C22H40N2O5 Calculé : C, 64,05 ; H, 9,77 ; N, 6,79 % Trouvé : C, 63,98 ; H, 9,97 ; N, 6,57 %. Composé 41. I.R. (cm) NMR (t) 4,6 à 3,3, (large bosse), [-CO2H ; OH]. Spectre ade masse : C20H34N2O4 (m*-H2O) Calculé : 366,2518 Trouvé : 366,2513. Composé 42. Spectre de masse : C16Hz6N204 (m*-H2O) Calculé : 310,4892 Trouvé : 310,1891. Composé 45. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 3300, [NH] 1770, ,710, 1730, [-CO2CH3]. NMR (#) : Spectre de masse : C21H36N204 (m*-H2O) Calculé : 380,2675 Trouvé : 380,2659. Composé 44. I.R. (cm) NMR (#) : 7,8, (t), [-CH2CO2CH3] Spectre de masse : C23H40N2O5 (m*-H2O) Calculé : 424,2937 Trouvé : 424,2942. Composé 45. I.R. (cm) : NMR (#) : 7,75, (t), [CH2CO2CH3] 7,4, (s), [OH] ; Spectre de masse : C24H40N2 6 (m*-H20) Calculé : 452,2886 Trouvé : 452,2892. Composé 46. I.R. (cm) 1765, 1720 (large), C02CH3 7. NMR (#) : 7,7, (t), [-CH2CO2CH3] ; 5,65, (s), [-CH2CN] Spectre de masse : C23H37N304 (m*-H2O) Calculé : 419,2784 Trouvé : 419,2771 Analyse : C23H39N305 Calculé : C, 73,13 ; H, 8,98 ; N, 9,60 % Trouvé : C, 63,21 ; H, 9,13 ; N, 9,31 %. Composé 470 I.R. (cm) 1730, (très large), CO2CH3] NMR (#) : 7,75, (t), [CH2CO2CH3] Spectre de masse : C26H42N2C8 (m*-H2O) Calculé : 510,2941 Trouvé : 510,2937. Composé 48. NMR (#) Spectre de masse : C21H34N204 (m*-H2O-MeOH) Calculé : 378,2519 Trouvé : 378,2507. Composé 49. Composé 50. Analyse : C21H37N2O5Ne Calculé : C, 59,98 ; H, 8,87 i N, 6,66 ; Na, 5,47 % Trouvé : C, 60,15 ; H, 9,19 ; N, 6,71 ; Na, 5,52 cio. Composé 51. I.R. (cm) : 3500, [OH] ; 1760, 1710, 1730, [CO2CH3]. NMR (#) : 5,45, (s), [CH2Ph] 2,7, (large s), [CH2Ph]. NMR - Spectre de résonance magnétique nucléaire. RMN. DONNEES PHARMACOLOGIWQUES Activité bronchodilatatrice 1. On examine les composés en ce qui concerne leur aptitude à inhiber la bronchoconstriction produite par la 5-hydroxytryptamine ou l'histamine chez le cobaye anesthésié à respiration artificielle (préparation de Konzett-Rossler). On administre les composés par voie intraveineuse. Les résultats sont indiqués dan le tableau A. 2. On examine également les composés en ce qui concerne leur aptitude à protéger des cobayes conscients contre la bronchoconstriction produite par un aérosol dthistamine (test d'Herxheimer). Dans ces expériences, on administre les composés sous forme d'aé- rosols ou par voie orale. Les résultats sont indiqués dans le tableau B. Ces résultats sont la moyenne de plusieurs expériences. TABLEAU A DI50 en ce qui concern e la constriction Composé n produite par la 5-hydroxyptryptamine, en g/kg, intraveineuse 1 4,5 2 6,8 3 0,4 4 220 6 1,5 7 3,3 16 5,8 17 8,5 19 > 220 : DI50 en ce qui concerne la constriction : : Composé n : produite par la 5-hydroxytryptamine, en : g/kg, intravaineuse 21 06 22 3,2 q 23 60 24 6,0 : 27 q 30 q q 31 4,2 On obtient des résultats similaires en ce qui concerne la bronchoconstriction produite par l'histamine t le composé 21 par exemple a également une DI50 de 0,6 g/kg, intraveineuse, en ce qui concerne la constriction produite par l'histamine, TABLEAU B : Composé : Administration en : Voie orale, n aérosol, activité g/ml activité ; mg/kg 1 A ; 10 2 A ; 10 3 A ; 1,0 A ; 0,25 16 A ; 10 17 A ; 10 21 A ; 0.25 A ; 0,25 A = actif Activité anti-ulcère Méthode L'activité anti-ulcbre est déterminée au moyen de ltinhi- bition du dommage gastrique produit par ltindométhacine chez le rat conformément à la méthode dtEleghe (1974) Israeli J. Med. Sci. 10. 1451. On laisse des rats à jeQn pendant la nuit, on leur administre 15 mg/kg dtindomOthazine par voie sous-cutanée et on les sacrifie 4 heures plus tard. On regonfle les estomacs au moyen doune solution isotonique, on coupe suivant la ligne de plus grande courbure, on étale en fixant avec des épingles et on évalue le dommage gastrique par système suivant : Coefficient de 1 à 3 suivant le degré d'érythème et de légère hémorragie Coefficient de 4 à 6 suivant le degré dtérosion de la muqueuse Coefficient de 7 à 9 suivant la profondeur du dommage gastrique. On utilise des groupes de 7 rats pour chaque traitement et on administre le composé testé ou le véhicule 30 minutes avant l'administration de l'indométhancine, La dose du composé teste est de 100 mg/kg par voie orale et on traite simultanément les groupes témoins ne recevant que le véhicule. On obtient les valeurs moyennes pour chaque traitement en utilisant le système d'évalua- tion ci-dessus et on applique l'essai de Mann Witney pour la signification de la différence entre les valeurs obtenues avec les traitements. Les résultats sont indiqués dans le tableau C, Si l'on compare avec le traitement par le véhicule seul, on constate que les composés réduisent la valeur moyenne d'ulcère et qu'ils ont de ce fait une activité anti-ulcère notable. Voir tableau page suivante TABLEAU C : : Evaluation moyenne de : Composé l'essai témoin effectué Evaluation moyenne de n avec le véhicyle # l'essai # E.S. de moyenne E.S. de moyenne 17 4,86# 0,77 0,43 # 0,30 (P : 22 2,29 + 0,87 : 0,00 + 0,00 : (P : 25 : 3,86 + 0,74 : 1,14 # 0,74 : (P$lt;0,05) 30 2,86#0,83 0,14#0,14 (P 31 2,00#0,79 0,00#0,00 Activité anti-sécrétion On examine les composés en ce qui concerne leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique stimulée par la pentagastrine dans la préparation dtestomac de rat anesthésié ayant subi une perfusion (préparation de Ghosh et Schild). On administre les composés par voie intraveineuse. Le composé 17 inhibe la sécrétion d'acide gastrique pour une dose comprise entre 5 et 10 mg/kg, intraveineuse. Activité contre l'agrégation des plaquettes On examine les composés en ce qui concerne leur aptitude à inhiber l'agrégation des plaquettes produite in vitro par le collagène dans du plasma humain riche en plaquettes. Les composés 18 et 17 inhibent respectivement ltagrégation de 100 % et de 34 %, à une concentration de 100 pM. La CI50 pour le composé 18 contre l'agrégation produite par le collagène est de 7 Activité ant i-arythmique On examine les composés en ce qui concerne l'activité anti-arythmique en déterminant leur aptitude à empêcher la fi brillation du coeur chez des souris exposées à du chloroforme. Le composé 17, lorsqutil est administré par voie intrapéritonéale à raison de 100 mg/kg empêche la fibrillation produite par le chloroforme dans un groupe de trois souris. Toxicité Les composés ne semblent pas présenter de toxicité aiguë. Le composé 17, par exemple, n'est pas toxique chez les souris à des doses jusqu'à 300 mg/kg oralement, ou à des doses jusqu'à 100 mg/kg intrapéritonéalement, tandis que le composé 21 n'est pas toxique à des doses jusqu'à 900 mg/kg oralement chez la souris. Normalement, les composés seront utilisés en thérapeutique humaine. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) : dans laquelle X désigne O ou S n est compris entre 1 et 8 R1 est de l'hydrogène ou bien C02R1 représente un groupe ester dans lequel la fraction R1 renferme de 1 à 12 atomes de carbone R2 est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle en C1-4 ou phényle R3 est un groupe hydroxy ou hydroxy protégé R4 est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle en C1-9 cycloalcoyle en C3-8' cycloalcoyl (C3-8)-alcoyle (C1-6), phényle, phényl - alcoyle (Cl 5), naphtvle, naphtyl-alcoyle (C1-6)' l'un quelconque des groupes phényle ou naphtyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes trifluorométhyle, alcoyle en Ci 6 hydroxy, alcoxy en C1,6, phényl-alcoxy(C1-6) ou nitro ; ou R2 et R4 pris avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés représentent un groupe cycloalcoyle en C5 5-8 R5 est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle en C1-6' alcoyle en C1 6 substitué par un groupe nitro, hydroxy, alcoxy en C1-6' CO2A, (CO2A)2, CN ou halogène, cycloalcoyle en C5-8' phényle, phényl-alcoyle (C1-6)' phényl-cycloalcoyle (C3-6)' l'une quelconque des fractions phényle pouvant être substituée par un ou plusieurs halogènes ou groupes trifluorométhyle, alcoyle en C1 6' alcoxy en C1-6 ou nitro ; ou un groupe cD2A ; et lorsqu'il est présent dans le groupe R5, A est de l'hydrogène, ou bien CO2A représente un groupe ester dans lequel la fraction A renferme de 1 à 12 atomes de carbone ; ou sel de ce composé. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 6. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle. 4.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R5 est un groupe méthylène substitué par un groupe nitro, hydroxy, alcoxy en C1-6 CO2A, (C02A)2, CN ou halogène. 5.- Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule (II) : dans laquelle X et R1 ont la même signification que dans la formule I; n désigne 5, b ou 7 Ri2 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou phényle R 4 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C19 R S est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl Phényle, phényl-alcoyle (C1-6) ou un groupe CO2A dans lequel A est de l'hydrogène ou bien CO2A représente un groupe ester dans lequel la fraction A renferme de 1 à 12 atomes de carbone ; ou sel de ce composé. 6.- Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en 7. Composé suivant la revendication 5 ou , , caractérisé en ce que R 14 est un groupe alcoyle en C4-5 et plus spécialement un groupe n-pentyle, n-hexyle ou n-heptyle, ou bien un groupe CH(CH3)R1 dans lequel R 7 est un groupe n-butyle. n-pentyle, ou n-hexyle. 8.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que 5 est un groupe méthyle. 9.- Sel de sodium d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 8, dans lequel R1 est de l'hydrogène. 10.- 1-(3'-Hydroxy-3'-méthyl-n-nonyl)-3-méthyl-5-(6" carboxy-n-hexyl)hydantolne, ou son sel de sodium. 11. A titre de médicament, compose suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'un composé de formule (IX) dans laquelle les groupes variables ont la même signification que dans la revendication 1, puis si désiré ou nécessaire on convertit R1 et (ou) R3 et (ou) R5 dans le composé ainsi formé en d'autres variables R1, R3 et R5. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on forme in situ un composé de formule (X)(dans laquelle R1 n'est pas de l'hydrogène et R5 est de lthydrogène) pendant la réaction d'un composé de formule (X) : avec un sel M+eNX où M+ est un ion métal. 14.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on forme in situ un composé de formule (IX) (dans laquelle R1 et R5 ne sont pas de l'hydrogène) pendant la réaction d'un composé de formule (X) : avec un composé R5NCX dans lequel- R5 n'est pas de l'hydrogène. 15. Composition pharmaceutique renfermant un composé suivant l'une quelconque des revendications I à -10, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 16.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant la revendication 12, 13 ou 14.