Brevet FR2384752A1 — publié le 19781020

La présente invention coneerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de di(thiobutyl)éther et leur application en thérapeutique dans le traitement des maladies cardiovasculairesen tant qu'agents hypolipidémiants, hypocholesterolémiants et antiagrégants des plaquettes sanguines Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés de di(thiobutyl)éther de formule générale R-(CH2)2s(cH ) -o-(c}{ ) S(CH ) -R (I) 24 24 22 dans laquelle R représente un groupe OH, acyloxy, NHCH2CH20H, NECH2CH20-acyle; et b) leurs sels d'addition lorsque R renferme un groupe basique. Les composés de formule I peuvent entre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Les méthodes préconisées selon l'invention ont été explicitées dans les exemples non limitatifs mais donnés ci-après à titre d'illustration. Les principales méthodes de synthèse numérotées 1, 2 et 3 ont été schématisées dans le diagramme I ci-après où Hal représente un atome dthalogène (de préférence le chlore ou le brome) et où R est défini comme ci-dessus. Les méthodes 1 et 2, qui sont équivalentes, sont les plus générales. La méthode 3 qui est la méthode préférée est une variante de la méthode 1. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples non limitatifs de préparation. DIAGRAMME I 3) O[(CH2)4Hal]2 2HS(CH2)20H t o[(c2)4s(2)2OHj2 halogénation / \ estérification O[(CH2)4S(CH2)2Hal]2 0((CH2)4S(CH2)20-acyle]2 1H2N(CH2)20H 2 oC(CH2)qS(CH2)2NH( CH2) 20H12 1 estérification O[(CH2)4S(CH2)2NH(CH2)20-acyîej2 EXEMPLE 1 3, 13-Dithia-8-oxa-l, 15-pentadécanediol. 0ECcH2)4s(cH2) 20H]2 NO de code CRL 40177 Au sein d'une solution de 19,9 g (0,10 mole) de bis (4-chlorobutyl)éther et de 17,15 g (0,22 mole) de 2-mercaptoéthanol dans 75 ml d'éthanol, on coule en 9 minutes 22 ml (0,22 mole) de NaOH 10 N. On chauffe au reflux pendant 2 heures, puis on évapore ltéthanol sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éther et on lave la phase organique par de l'eau. Après séchage, et évaporation du solvant, on obtient 21,8 g d'une huile jaune pale insoluble dans l'eau qui cristallise au froid. Rendement : 77,5 %. EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de 3, l9-diaza-6,16-dithia-ll-oxa-I,2l-heneicosanediol. O[(CH2) (CH2)4S(CH2)2NH(CH2)2oH]2 NO de code CRL 40180 a) 1, 15-dichloro-3, 13-dithia-8-oxa-pentadécane. Au sein dtune solution chaude de 15 g (0,053 mole) de 3, 13-dithia-8-oxa-l, 15-pentadécanediol (CRL 40177) dans 75 ml de benzène, on coule en 10 minutes du chlorure de thionyle (9,2 ml; 0,127 mole). On chauffe au reflux 45 minutes et on amène le milieu réactionnel à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éther diethylique et on lave avec de l'eau. Après séchage de la phase organique par du sulfate de sodium sec, filtration en présence de noir GXA, et évaporation du solvant, on obtient 16,64 g d'une huile jaune pâle, limpide, insoluble dans l'eau. Rendement : 98,3 %. b) CRL 40180 On chauffe vers 1400C pendant 1 heure un mélange de 16 g (0,05 mole) du produit précédent et de 30,5 g (0,50 mole) de 2-aminoéthanol. On reprend le milieu réactionnel par 160 ml de NaOH 6 N et on extrait l'insoluble par du chloroforme. Après lavage à l'eau, séchage de la phase organique et évaporation du solvant, on obtient 16 g d'une huile jaune. Cette huile est purifiée par cristallisation dans l'acétate d'éthyle pour donner 11 g d'une poudre blanche insoluble dans l'eau. F. inst (Kofler) = 67-680C. inst Les essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention ont mis en évidence leurs propriétés hypolipidémiantes, hypocholestérolémiantes et antiagrégantes des plaquettes sanguines. Les essais cliniques ont confirmé l'indication thérapeutique déduite des essais pharmacologiques, savoir le traitement des maladies cardiovasculaires, et plus précisément celles dues à des surcharges lipidiques. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique renfermant,en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses éventuels sels d'addition non toxiques, ledit composé ou ledit sel d'addition étant présentés sous forme de comprimés, capsules molles, ampoules buvables (renfermant chacun 100 å 250 mg d'ingrédient actif) à raison de I à 4 prises par jour. REVENDICATIONS 1-. Produits industriels nouveaux, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés de di(thiobutyl)éther de formule générale R-(CH2)2S(CH2)4-O-(CH2)4S(CH2)2-R (I) dans laquelle R représente un groupe OH, acyloxy, NHCH2CH20H, NHCH2CH20-acyle; et b) leurs sels d'addition lorsque R renferme un groupe basique. 2. 3,13-Dithia-8-oxa-l,15-pentadécanediol. 3. 3,19-Diaza-6,16-dithia-11-oxa-1,21-heneicosanediol et ses sels d'addition. 4. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou l'un des sels d'addition correspondants non toxiques.