Brevet FR2362627A1 — publié le 19780324

La présente invention a pour objetdes hexahydrocanthinones-6 éventuellement N-substitués, leur préparation ainsi que l'utilisation comme médicaments de ces dérivés à l'état de base ou de sels d'addition avec des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux qui donnent un anion halogénure tel qu'un anion chlore, ou un anion sulfate ou phosphate, ou un anion acétate, citrate, succinate, arabogalactate sulfate, pamoate.Ces composés répondent à la formule générale suivante : Dans cette formule s R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical hydroxy, un radical acyloxy, un radical carbamate, un radical méthoxy ou un atome d'halogène t R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, soit une channe CH2-CH2-X pour laquelle X représente un hétéro-atome, oxygène ou azote, lui-m & e lié soit à un ou plusieurs atomes d'hydrogène soit à un ou plusieurs substi tuants alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Le dérivé de formule I où R1 = H et R2 = CH3 (numéro de code OC-330) est connu et décrit pour avoir été préparé par J.-Y. Laronze (Thèse de doctorat ès-Sciences, Reims, 18 décembre 1974). Le dérivé de formule I où R1 = 7-OH et R2 = CH3 (numéro de code OC-332) est connu et décrit pour avoir été préparé par P. Yates et al. t J. Amer. Chem. Soc., 95. 7842 (1973). Les composés de formule I sont préparés notamment par la méthode générale suivante : Dans un premier temps, une Nb-alkyl tryptamine de formule II où R1 et R2 ont les significations précédemment précisées est condensée avec l'anhydride succinique pour produire un acide (III, R3 = H), suivant le schéma donné ci-après Dans un deuxième temps, cet acide est transformé en un ester (III dans lequel R3 représente un groupement alkyle de faible poids moléculaire, méthyle ou éthyle), au moyen de diazométhane ou encore au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique dans un alcool anhydre, méthylique ou éthylique. Dans un troisième temps, l'ester de formule III (R3 = CH3 ou C2H5) est traité par un réactif connu pour provoquer la réaction de cyclisation dite de BISCHLER NAPIERALSKI, tel que l'oxychlorure de phosphore, pour donner un dérivé tricyclique de formule IV, qui est immédiatement réduit dans le milieu réactionnel au moyen d'un borohydrure alcalin pour fournir un ester deformule V, suivant le schéma donné ci-après Dans un quatrième et dernier temps, l'ester de formule V, sous forme de base ou, mieux, après transformation en un sel tel qu'un chlorhydrate, est chauffé en présence d'un réactif connu pour provoquer la cyclisation en lactame, tel que l'acide polyphosphorique, le dicyclohexylcarbodiimide en solution dans le benzène, et conduit ainsi aux composés de formule qénérale I. Selon une variante, le dérivé tricyclique de formule IV est transformé en dérivé tétracyclique de formule VI par alcalinisation du milieu réactionnel, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de soude, puis réduit au moyen d'un borohydrure alcalin pour donner un dérivé de formule générale I. A titre d'exemple non limitatif, le dérivé de formule I où R1 = X et R2 = C2H5 (numéro de code OC-331) est un dérivé nouveau et a été préparé de la façon suivante : 1) Acide N-2- (Ipdolyl-3-éthyl)-N-éthylsuccinamique (formule III : R R3 = H = 4,2 g de Nb-éthyltryptamine (formule II : R1 = H; R2 = C2H5) et 3,3 q d'anhydride succinique sont mis en suspension dans 500 ml de benzène anhydre. On chauffe à reflux pendant 1,30 heure. On évapore sous vide le benzène et le résidu sec est dissous dans une solution aqueuse de carbonate de sodium à 20 X, La solution aqueuse est ensuite lavée par le chlorure de méthylène, acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré et extraite par le chlorure de méthylène.La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. On obtient 5,1 q de produit qui sont recristallisés dans l'acétone. Fusion s 1020C Spectre U.V. : (c = 4,9 10 q/l) méthanol neutre : 222 (4,54) t 270 (3,72) , 281 (3,82) ; 290 (3,75) Spectre I.R. : (KBr) : bandes à 1730 et 1620 cml Spectre de masse : M+ calculé pour C16H2003 N2 = 288 t trouvé 288 Spectre R.M.N. : deux sinqulets de 1 proton à 10,2 et 8,6 ppn deux sinqulets de 2 protons à 2,7 et 2,4 ppm un triplet de 3 protons à 1,13 ppm un massif de 5 protons centré sur 7,4 ppm Analyse t Calculé pour C16H2003N2 %C %H %N Calculé 66,64 6,99 9,71 Trouvé 66,61 6,97 9,68 2) Ester méthylique de l'acide N-2(Indolvl-3-éthvl)-N-éthvl succinamique (formule III :R1 = H, R2 = C2H5, R3 - CH3) 4,9 q d'acide sont dissous dans 150 ml de méthanol chlorhydrique. Après 1 heure, la réaction est complète. On évapore le méthanol à froid, et l'on dilue le résidu huileux par 100 ml d'eau. La solution est alors extraite par le chlorure de méthylène, la phase organique est alors lavée par une solu tion de carbonate de sodium à 5 %, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétone. On obtient 5,1 g d'ester méthylique. Fusion : 850C Spectre U.V. : c = 4,6 10-3 g/1) méthanol neutre : 222 (4,57) : 275 (3,7) 283 (3,76) t 290 (3,7) Spectre I.R. : (KBr) : bandes à 1740 et 1630 cm-1 Spectre de masse : M+ calculé pour C17H2203N2 = 302 ; trouvé 302 Spectre R.M.N. : un singulet de 1 proton à 8,9 ppm deux sinqulets de 2 protons à 2,73 et 2,53 ppm un singulet dédoublé de 3 protons à 3,75 ppm un triplet de 3 protons à 1,16 ppm un massif de 5 protons centré sur 7,4 ppm Analyse : Calculé pour C17H2203N2 % C %H %N Calculé 67,52 7,33 9,26 Trouvé 67,57 7,31 9,21 3) 1,2,3,4, Tétrahydro-1-(2-carbométhoxy éthyl)-2 éthyl ss carboline (Chlorhydrate) (formule V : R1 = H ; R2 - C2H5 ; R3 = CH3) 5 g d'ester méthylique sont mis en suspension dans 300 ml de benzène anhydre. On ajoute 21 ml d'oxychlorure de phosphore et l'on chauffe à reflux sous arqon pendant 5 heures. Le milieu est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris par 250 ml de méthanol absolu et on ajoute par petites portions 9 q de borohydrure de sodium. lorsque la réaction est terminée, on ajoute 500 ml d'eau et on extrait la solution par le chlorure de méthylène. la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. On obtient 5,5 g de produit V (R1 = H t R2 = C2H ; R3 = H) sous forme de base huileuse. Cette base reprise par le métha nol et acidifiée par l'acide chlorhydrique fournit 4,2 g de chlorhydrate cristallisé, lequel présente un point de fusion à 2180C (décomposition). La base présente les caractères suivants Spectre U.V. : (c = 4,5 10-3 g/l) méthanol neutre 239 (4,28) t 264 (3,96) ; 290 (3,66) t 300 (3,66) Spectre I.R. (KBr) : bande à 1710 cm~l Spectre de masse : M+ calculé pour C17H22O2N2 = 286, trouvé 286 Spectre R.M.N. t un singulet de 1 proton à 8,3 ppm un singulet de 3 protons à 3,8 ppm un triplet de 3 protons à 1,2 ppm un massif de 4 protons centré sur 7,3 ppm Analyse s calculé pour C17H22O2N2 %C %H $N Calculé 71,31 7,74 9,78 Trouvé 71,29 7,71 9,76 4) Ethyl-3-hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthinone-6 (formule I : R1 = H ; R2 = C2H5) A 4 g de dérivé ss-carboline, on ajoute 25 ml d'acide polyphosphorique et on agite afin d'homogénéiser la solution.On laisse le mélange ainsi formé à la température ambiante pendant 20 heures sous argon. On noie ensuite ce mélange à l'eau glacée, on l'alcalinise et on l'extrait par le chlorure de méthylène. la phase organique d'extraction est lavée, séchée et évaporée à sec sous vide, et donne 2,5 g de produit I (R1 = H t R2 = C2H5) sous forme de base huJleuse. Cette base reprise par le méthanol et acidifiée par l'acide chlorhydrique donne 2,3 g de chlorhydrate cristallisé présentant un point de fusion à 275 C (décomposition). La base présente les caractères suivants Spectre U.V. : (c = 5,12 10-3 g/l) (HCl) méthanol neutre 239 (4,27) i 262 (3,96) ; 291 (3,68) ; 300 (3,72) Spectre I.R. (KBr) s bande à 1700 cm-1 Spectre de masse : M+ calculé pour C16Hl80N2 = 254 ; trouvé 254 Spectre R.M.N. un triplet de 1 proton à 8,45 ppm un triplet de 3 protons à 1,2 ppn un massif de 3 protons centré à 7,35 ppm Analyse : Calculé pour C16H180N2 h C Ji ~~~ Calculé 75,56 7,13 11,01 Trouvé 75,54 7,10 11,06 L'invention comprend également les applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits cidessus.En effets les principaux composés de formule I ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes. La substance de référence choisie a été la vincamine. Toxicité aiquë Les composés de l'invention, ainsi que la vincamine, ont été administrés par voie intragastrique à des souris de souche Charles River. Les doses léthales 50 % (DL50) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp, Thérap. 1946, 96, 99). Les résultats sont rassemblés au tableau I. TABLEAU I Composé DL50mg/kg p.o. Vincamine 970 OC - 330 310 OC - 331 411 OC - 332 527 Enreuve d'anoxie hvnobare chez la souris. Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 t 2 g sont réparties en trois lots de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel. Le troisième lot comporte les animaux témoins ctest-àdire ayant reçu uniquement le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel. Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique 15 minutes avant l'essai. Les doses correspondent au 1/5, 1/10, 1/20 de la DL 5Q pour les composés de l'invention, et au 1/5 de la DL50 pour la vincamine. Les animaux sont placés dans une atmosphère apprauvie en oxygène par réalisation d > un vide partiel (190 mm de Hg, correspondant à 5,25 X d'oxygène) ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Ce temps est augmenté par les agents capable de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les pourcentages d'augmentation des temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. Les effets obtenus avec les composés de l'invention, comparés à ceux de la vincamine, sont rassemblés aux tableaux Il, III et IV. TABLEAU Il. OC - 330 lot Temps de survie (sec.) Variation % ler essai : Témoin 39 (+ 2) OC - 330 (60 mg/kg (= DL 50/5) 122 (+ 4) + 212 Vincamine 200 mg/kg (=DL50/5) 65 (≈1) + 67 2ème essai : Témoin 39 (+ 3) OC - 330 30 mg/kg (= DL50/10) 67 (+ 3) + 71 Vincamine 200 mgXkg (= DL50/5) 65 (+ 2) + 67 En conclusion, 1'OC-330 à dose correspondaht au 1/10 de la DL50 souris (p.o.) présente une action d'intensité compa rable à celle de la-vincamine au 1/5 de la DL50. L'OC-330 est donc environ deux fois plus actif que la vincamine. TABLEAU III OC-331 lot Temps de survie (en sec.) Variation % 1er essai : Témoin 39 (# 2) OC-331 80 mg/kg (-DL5-/5) 122 (# 1) + 214 Vincamine 200 mg/kg (=DL50/5) 65 (# 3) + 67 2ème essai : Témoin 39 (+ 1) OC-331 40 mg/kg (=DL50/10) 80 (+ 3) + 105 Vincamine 200 mg/kg (=DL50/5) 65 (#1) + 67 3ème essai : Témoin 39 (+ 1) OC-331 20 mg/kg (=DL50/20) 57 (# 4) + 75 Vincamine 200 mg/kg (=DL 50/5) 52 (# 1) + 59 En conclusion, à dose correspondant au 1/20 de la DL50 souris (p.o.), l'OC-331 présente une action d'intensité comparable à celle de la vincamine à dose correspondant au 1/5 de la DL50. L'OC-331 est donc environ quatre fois plus actif que la vincamine. TABLEAUK IV OC-332 lot Temps de survie (en sec.) Variation % Témoin 35 (# 3) OC - 332 100 mg/kg (=DL50/5) 76 (+ 1) + 117 Vincamine 200 mg/kg (=DL 50/5) 62 (# 4) + 77 En conclusion l'OC-332 à dose équitoxique à celle de la vincamine présente une action d'intensité environ 1,5 fois supérieure. D'après les essais, les composés de formule I possèdent tous une activité anti-anoxique nettement supérieure à celle de la vincamine. Ces propriétés pharmacologiques leur confèrent donc un intérêt thérapeutique en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires, cérébro-vasculaires ou respiratoires. Pour leur application en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parantérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lequel la substance active à l'état de base ou salifiée se trouve présente à raison de 0,5 mg à 150 mg par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 500 mg selon l'affection. Bien entendu, diverses modifications peuvent entre apportées par l'homme de l'art aux procédés et produits qui viennent d'hêtre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux sous forme de bases ou de sels, les hexahydrocanthinones-6 éventuellement N-substitués de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, acyloxy, carbamate, méthoxy ou halogéno et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié pouvant contenir 1 à 5 atomes de carbone ou une chaîne CH2-CH2-X dans laquelle X représente un hétéro-atome tel que l'oxygène ou l'azote, lié soit à un ou plusieurs atomes d'hydrogène soit à un ou plusieurs substituants alkyle pouvant contenir I à 5 atomes de carbone à l'exclusion des produits connus pour lesquels R1 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle en position 7, lorsque R2 désigne un groupe méthyle1 ou bien R1 est un groupe méthoxy en position 5 lorsque R2 est de l'hydrogène. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par I'éthyl-3-hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthinone-6. 3. Procédé de préparation des hexahydrocanthinones-6 de formule I suivant la revendication 1, comprenant les opérations de - condensation d'un composé tryptaminique de formule où R1 et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1 avec un composé de formule R3-O-CO-CH2-CH2-CO-R4 (II') où R3 peut désigner un groupe méthyle ou éthyle et R4 peut désigner un atome d'halogène pour obtenir un ester d'acide N-2-(indolyl-3-éthyl)-succinamique de formule où R1, R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut - cyclisation de l'ester de formule III pour obtenir un dérivé tricyclique de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données cidessus - réduction du dérivé de formule IV pour obtenir une 1,2,3,4 tétrahydro-l- (2-carboalkoxy éthyle -carboline éventuellement N-substituée de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée plus haut - cyclisation du composé de formule V en un composé final de for mule I, caractérisé en ce que la condensation du composé trypta minique II a lieu avec l'anhydride succinique pour donner lieu à un acide N-2-(indolyl-3-éthyl)-succinamique de formule III où R3 désigne de l'hydrogène et en ce que cet acide est estérifié en un composé de formule III où R3 désigne un groupe méthyle ou éthyle. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la condensation du composé tryptaminique de formule II avec l'anhydride succinique se fait en milieu benzénique anhydre sous chauffage à reflux. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'estérification de l'acide succinamique substitué de formule III se fait soit au moyen de diazométhane soit au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique dans un alcool méthylique ou éthylique anhydre. 6. Procédé suivant une variante de celui décrit dans la revendication 3, caractérisé en ce que par alcalinisation du milieu réactionnel le dérivé tricyclique de formule IV est transformé en un dérivé tétracyclique de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données plus haut et en ce que le composé de formule VI est ensuite réduit au moyen d'un borohydrure alcalin pour donner lieu à un composé final de formule I. 7. Médicament utilisable en médecine hymaine et vétérinaire, notamment pour traiter les insuffisances cardio-circulatoires, cérébro-vasculaires et respiratoires, caractérisé en ce qu'il continent comme ingrédient actif au moins un composé de formule I suivant la revendication 1, y compris ceux pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle en position 7 lorsque R2 désigne un groupe méthyle. 8. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif au moins un composé choisi parmi les suivants -éthyl-3-hexahydro-1,2,3,3a, 4,5 canthinone-6 (formule I : R1 = H ; R2 = C2H5) -méthyl-3-hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthinone-6 (formule I 1 ; H; R2 2 CH3) -méthyl-3-hexahydro-1,2,3,3a,4,5-hydroxy-7 canthinone-6 (formule I : R1 = 7-OH ; R2 = CH3). 9. Médicament suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8 dans lequel le principe actif utilisé à l'état de base ou de sel, est administré par dose unitaire de 0,5 mg à 150 mg pour une dose quotidienne de 1 mg à 500 mg soit par voie digestive sous les formes pharmaceutiques usuelles : capsules, gelules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné préparé à l'avance ou extemporanément.