Brevet FR2372816A1 — publié le 19780630

La présente invention a pour objet une catégorie de benzisothiazolones utilisables pour la prévention et le traitement de thromboses. Elle comprend aussi la préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent comme matières actives. Les thromboses artérielles commencent à se former à la suite de l'agrégation des plaquettes sanguines dans l'artère, qui peut conduire éventuellement à la formation de fibrine et d'un caillot occlusif consolidé. La thérapeutique la plus employée pour les thromboses est l'administration d'anticoagulants, mais si elle se montre efficace dans le cas de thromboses veineuses où le thrombus est principalement formé de fibrine, une thérapie anti-coagulante reste sans effet sur l'agrégation des plaquettes et n'a qu'une efficacité limitéedans le cas de thromboses artérielles. I1 ast actuellement admis que les médicaments anticoagulants ont peu à donner pour le traitement de thromboses artérielles. Avec la reconnaissance croissante du aryle majeur que jouent les plaquettes dans les thromboses, l'attenticna été attirée par des médicaments capables d'empêcheur leur agrégation. Or la présente Demanderesse a précisément trouvé une catégorie de benzisothiazolones qui se montrent efficaces pour empêcher l'agrégation des plaquettes sanguines. La présente invention a ainsi pour objet les composés de formule générale I ci-après, ainsi que leurs sels d'addition d'acides utilisables en pharmacie dans le cas où la molécule comporte une atome d'azote basique dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène, un alkyle, un alcoxy ou un halogéno-alkyle en C1-C6 chacun, un groupe nitro, amino ou alcanoylamino en C1-C6 ou un halogène, ou bien R et R2 s'ils sont liés à des atomes de carbone voisins, forment un groupe alkylène en C3 - C6 ou oxy (C1 - C3) alkylène-oxy ; X représente un alkylène à chaine droite ou ramifiée en C1 - C12 ;R3 représente l'hydrogène, un alkyle en C1 - C6 éventuellement substitué par un groupe aryle ou hydroxy, un alcényle en C2 - C61 un aryle ou un radical hétérocyclique azoté ; et R un alkyle en C1 - C6 éventuellement substitué par un aryle ou un hydroxyle,un alcényle en C2-C6 ou un aryle , ou encore, si R3 n'est pas l'hydrogène, un radical hété- rocycle azoté ,avec la condition que si R1 et R2 occupent les positions 5 et 7 et sont chacun l'hydrogène ou un halogène, et si X est un alkylène inférieur, R3 et R4 ne soient ni l'hydrogène ni un alkyle inférieur. Le système de numérotation du cycle de la benzisothiazolone est le suivant Des sels d'addition d'acides appropriés sont par exemple des sels d'acides minéraux, tels que sulfates, nitrates, phosphates, borates et halogénhydrates, par exemple chlorhydrates, bromhydrates et iodhydrates, ainsi que des sels d'acides organiques tels que les acétates, oxalates, tartrates, maléate, citrates, succinates, benzoates, ascorbates, méthane-sulfonates et p-toluenes-sulfonates. R et R peuvent être avantageusement, par exemple l'hydrogène ou un méthyle, éthyle, n- ou iso-propyle, n-, sec-, iso- ou tert-butylxunméthoxy, n- ou isopropoxy, n-, sec-, isoou tert-butoxy, ou bien un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou encore un groupe nitro ou acetylamino mais 7 sera de préférence lthydrogène ou bien un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore, et si ni R1 ni R2 ne sont l'hydrogène, ce seront depré- férence des alkyles ou des alcoxy en C1 - C6, en particulier un méthyle ou un méthode. R1 et R2 occuperont de préférence les positions 5 et 6 respectivement, et dans une catégorie appropriée de ces composés, le substituant à la position 5 sera un alkyle inférieur. Des groupes alkylènes appropriés pour X sont par exemple les groupes méthylène, éthylène, propylène, n-butylène, n-pentylène, n-hexylène, n-dodécylène, l-méthyléthylène, 1- ou 2-méthylpropylène, isopropylène et isobutylène, mais le groupe X aura de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier 2. Si parmi R3 et R4, l'un ou l'autre est un radical hété- rocyclique azoté, le cycle peut être un cycle aromatique ou non aromatique et il peut aussi comporter d'autres hétéro-atomes, par exemple d'oxygène ou de soufre. Ce cycle peut être monocyclique ou polycyclique et il peut comprendre au total de 5 à 12 atomes. Des exemples de tels cycles sont les radicaux pyrimidyle, 2-, 3ou 4-pyridyle, pyrrolyle, thiazolyle, thiazolinyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, purinyle, tétrahydroquinoléyle, tétrahydro-isoquinoléyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisothiazolonyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, pipérazinyle, azabicyclo/3. 2. 27nonyle, azabicyclor 3.3.17nonyle, homopipéridinyle et azabicyclo[2.2.2] octyle, mais R3 ou R4 sera avantageusement un radical 2-pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, 2-méthylpipéridinyle, azabicyclo/'-3.2.2/nonyle ou tétrahydro-isoquinoléyle. Avantageusement, parmi R3 et R4, l'un sera le radical 2-pyridyle. D'autres groupes R3 et R4 appropriés sont les alkyles en C1 - C41 en particulier le méthyle et l'éthyle, des alcényles en C2-C4 comme le vinyle, le propényle-2, le butényle-2 et le butényle-3, ainsi que le benzyle et le phényle. Si parmi R3 et R4, l'un ou l'autre est un radical hétérocyclique azoté, un aryle ou un alkyle substitué par un aryle, de tels groupes peuvent porter des substituants, par exemple un alcoxy en C1-C6 ou un halogène. D'après ce qui précède, on peut voirqutune catégorie particulièrement appropriée de composés selon la présente invention comprend ceux de formule II ci-après, ainsi que leurs sels d'addition d'acides utilisables en pharmacie: formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule I ci-dessus, Y est une chalne alkylène droite ou ramifiée pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone et R5 et R6 sont des alkyles en C1 - C6 ou des phényle, des groupes R5 et R6 appropriés comprenant les groupes méthyle et éthyle.Des exemples particuliers de composés de formule II sont les suivants, avec leurs sels d'addition d'acides 2-(diéthylamino-2-éthyl)-5-méthyl-1,2-benzisothiazole-3-one 5,6-dichloro-2-(diéthylamino-2-éthyl)-1,2-benzisothiazole- 3-one 2-(diéthylamino-2-éthyl)-6-nitro-1,2-benzisothiazole-3-one 6-acétylamino-2-(diéthylamino-2-éthyl)-1,2-benzisothiazole- 3-one 2-(N-méthyl-N-phénylamino-2-éthyl)-1,2-benzisothiazole-3-one ; 2-(diéthylamino-2-6thyl)-5,6-diméthoxy-1,2-benzisothiazole- 3-one. D'autres sous-classes de composés selon l'invention comprennent les suivantes, I à V. (I) Composés de formule I avec un atome d'ahydrogène à la position 5 (II)Composés de formule I dans lesquels parmi R1 et R2 l'un est un radical alcanoylamino en C1-C6, avantageusement le radical acétylamino (III) Composés de formule (I) dans lesquels R1 ou R2 occupe la position 4 ou 5 et représente un groupe halogénoalkyle en C-C6 un groupe nitro ou a;niroou un groupe alcanoylamino en C1-C 6; ; '4 (IV) Composés de formule I dans lesquels R et R sont chacun l'hydrogène, un alkyle en C1-C6 substitué par un aryle ou un hydroxyle, un alcényle en C2-C6, un aryle ou un radical hétérocyclique azoté (V) composés de formule I dans lesquels X est une channe alkylène en C2 à C6, , en particulier en C3 ou C4, notam 3 4 C61 ment si R et R sont des alkyles en C1-C6. 1 & Des composés particuliers du type (V) ci-dessus comprennent les suivants 2-(N-éthyl-N-propylamino-3-propyl)-5-méthyl-1,2- benzisothiazole-3-one;; 2-(diéthylamino-4-butyl)-5-méthyl-1,2-benzisothiazole- 3-one 5-méthyl-2- (dipropylamino-3-propyl) -1, 2-benzisothiazole- 3-one 2- (N-éthyl-N-propylamino-2-éthyl) -5-trifluorométhyl- 1,2-benzisothiazole-3-one ; 5-méthoxy-2- (diméthylamino-2-éthyl) -1,2benzisothiazole- 3-one ; 2-(N-éthyl-N-propylamino-3-propyl)-5,6-diméthoxy-1,2 benzisothiazole-3-one. Les composés selon cette invention peuvent être préparés par réaction d'un comppsé de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les memes significations dque dans la formule I ci-dessus et W et Z, identiques ou différents, sont chacun un atome d'halogène, avec un composé de formule IV dans laquelle X, R3 et R4 ont les mbmes significations que dans la formule I. De préférence W sera le chlore et Z lechlore ou le brome. Des solvants appropriés pour cette réaction sont par exemple le tétrachlorure de carbone ou d'autres hydrocarbures halogénés. Une seconde méthode de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir un composé de formule V ou un sel de celui-ci avec un composé de formule VI dans laquelle Q est un groupe facilement déplaçable, avantageusement un atome d'halogène, le composé V étant de préférence utilisé sous la forme d'un sel de métal alcalin, par exemple du sel sodique. On peut opérer cette réaction au sein d'un solvant tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, de préfe- rence à des températures élevées. Il se forme en général aussi l'isomère de position 3 correspondant, le produit cherché pouvant être séparé par cristallisation, distillation ou chromatographie. Le produit intermédiaire VI peut être éventuellement formé in situ, c'est-à-dire au rein même du mélange réactionnel. Les composés de formule I peuvent également être obtenus par traitement d'un composé de formule VII avec une base ou bien avec du chlore ou du brome. Des bases appropriées sont par exemple l'hydroxyde de sodium à 10 % ou d'autres alcalis aqueux, et la réaction peut se faire à la température ordinaire ou à des températures plus élevées. Si l'on choisit le chlore pour cette réaction, on peut le faire barboter dans une solution du composé VII dans un solvant inerte comme le tétrachlorure de carbone. Les composés de formule I peuvent encore être préparés par traitement avec une base d'un composé de formule VIII CO2Ra représentant un groupe d'ester carboxylique. Le radical R peut être avantageusement un alkyle a ou un aryle, et des bases convenant pour cette réaction sont par exemple des alcoolates de métaux alaclins, des hydroxydes de métaux alcalins ou l'hydroxyde de tétraméthylammonium dans des alcools inférieurs. Enfin, une autre méthode de préparation des présents composés consiste à faire réagir un composé de formule IX dans laquelle U représente un groupe facilement déplaçable, avec un composé de formule X U pourra être avantageusement un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome,ou bien un groupe sulfonyloxy substitué, par exemple p-toluène-sulfonyloxy ou méthane-sulfonyloxy. Cette réaction peut se faire favorablement dans un solvant hydrocarboné comme le toluène et à des températures élevées, par exemple de 100 à 120t, La présente invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques (médicaments) qui comprennent un composé de formule I ci-dessus comme substance active avec un ou plusieurs véhicules pour usages pharmaceutiques. Ces compositions peuvent etre formulées pour l'administration par une voie quelconque, bien que la voie orale soit préférable, et elles peuvent être présentées sous forme de comprimés, capsules, poudres, granules, pastilles ou préparations liquides pour la voie orale, ou bien en solutions ou suspensions stériles pour une administration parentérale. Les comprimés et capsules pour l'administration orale peuvent être sous forme de doses unitaires (unités de prise) et peuvent contenir les excipients usuels tels que liants, par exemple sirops, gomme arabique , gélatine , sorbitol , gomme adragante ou polyvinyl-pyrolidone ; charges par exemple lactose, sucre, amidon de maïs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycocolle ; lubrifiants pour comprimés, par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylène-glycol ou silice ; agents de désagrégation , par exemple fécule de pomme de terre ; ou encore agents mouillants acceptables comme le lauryl-sulfate de sodium, et les comprimés peuvent être enrobés suivant les méthodes bien connues de la pratique galénique.Les préparations liquides pour la voie orale peuvent être par exemple des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, des émulsions, sirops ou élixirs, ou encore présentées en produits secs pour une reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'emploi, et ces préparations liquides peuvent contenir les additifs habituels tels qu'agents de mise en suspension, par exemple sorbitol, sirop, méthyl-cellulose, sirop de glucose, gélatine, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthyl-cellulose, stéarate de magnésium en gel ou matièresgrasses comestibles hydrogénées ; émulsionnants,par exemple lecithine, monooléate de sorbitanne ou gomme arabique ; véhicules non-aqueux (pouvant comprendre des huiles comestibles), par exemple l'huile d'amande, lthuile de coprah fractionnée, esters hui ieux , glycérol , propylène glycol ou alcool éthylique des agents de conservation, par exemple le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et le cas échéant des aromatisants ou des colorants usuels. Le corps actif peut aussi éventuellement être incorporé dans un produit comestible, par exemple dans un biscuit. Pour l'administration par la voie parentérale, on peut préparer des formes liquides en doses unitaires du corps actif dans un véhicule stérile, de préférence l'eau , le composé actif, suivant le véhicule et sa concentration, pouvant être mis en suspens ion ou dissous dans le véhicule. Pour préparer des solutions, on peut dissoudre le corps actif dans de l'eau pour injections et stériliser la solution par filtration avant de la mettre en flacons ou en ampoules qui sont scellées, et on peut avantageusement dissoudre dans le véhicule des adjuvants comme un anesthésique local, un agent de conservation ou un agent de tamponnage.Pour améliorer sa stabilité, la composition peut être lyophilisée après avoir été mise en flacons, les flacons étant ensuite scellés et présentés avec des flacons d'eau pour injections en vue de reconstituer le liquide avant l'emploi. Les suspensions pour la voie parentérale sont préparées pratiquement de la meme manière, sauf que le corps actif est mis en suspension dans le-véhicule au lieu d'y être dissous, et que la stérilisation ne peut se faire par filtration, mais par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile, et il est favorable d'ajouter un surfactif ou un agent mouillant pour faciliter une répartition homogène du corps actif. Les présentes compositions peuvent contenir de 0,1 à 99 % en poids, de préférence de 10 à 60 %, du corps actif1 suivant la méthode d'administration, et s'il s'agit d'unités de prise, chaque unité contiendra de préférence 1 à 500 mg de l'ingrédient actif. La dose pour adultes dépend naturellement des caractéristiques de réponse (réaction)à la dose de l'ingrédient actif particulier choisi, ainsi que du volume de sang et de l'eta; du patient, mais elle sera normalement de 0,01 à 30 mg/kg par jour suivant la voie et la fréquence de l'administration, les doses préférées étant de 10 à 500 mg donnés par la voie orale une à trois fois par jour pour une personne adulte. Les présents médicaments sont utilement donnés à l'homme ou à l'animal en vue d'empêcher la formation de caillots sanguins, par exemple après une opération chirurgicale pour prévenir les thromboses post-opératoires, à des vieillards en vue d'éviter des attaques cérébrales . ischemaques temporaires, et pour la prophylaxie à long terme à la suite d'infarctus du myocarde ou d'attaques. Les composés de formule I peuvent être aussi utilisés pour la conservation de sang entier dans les banques de sang, ainsi que dans le sang entier employé dans les appareils destinés à remplacer le coeur et les poumons, ou que l'on fait circuler à travers des organes isolés, par exemple coeur ou reins qui ont été prélevés pour une transplantation. Ainsi, la présente invention comprend aussi un procédé pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines in vitro, consistant à ajouter un composé de formule XI ci-après ou un sel d'addition d'acZe pharmacologiquement acceptable de ce composé si celui-ci comporte un atome d'azote basique (formule dans laquelle R et R, identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène1 un alkyle, un alcoxy ou un halogéno-alkyle en C1 - C6 chacun, un groupe nitro, amino ou acylamino ou un halogène, ou bien R1 et R2, s'ils sont liés à des atomes de carbone voisins, forment ensemble un groupe alkylène en C3-C6 ou un groupe oxy (C1-C3) alkylène-oxy1 X représente une liaison simple ou un groupe alkylène à chaine droite ou ramifiée pouvant avoir de un à douze atomes de carbone, et R3 et R41 identiques ou différents, sont chacun lhydrogène, un alkyle en C1-Cs facultativement substitué par un aryle, un alcényle en C2 - C6, un aryle ou un radical hetérocyclique azoté), à du sang entier ou à des concentrés riches en plaquettes. Pour une telle addition, la dose est de préférence de 0,01 à 50 microgrammes par millilitre de sang entier. L'invention a encore pour objet une composition comprenant du sang entier avec un composé de formule XI ci-dessus ou un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable d'un tel composé si celui-ci a dans sa molécule un atome d'azote basique. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains des composés selon cette invention EXEMPLE 1 2-(Diéthylamino-2-éthyl)-5-méthyl-1,2 benzisothiazole-3-one. On fait passer du chlore sec dans une suspension de chlorure de 5,5'-diméthyl-2,2'-dithiodibenzoyle (1,67 g, 4,5m. moles) (1) dans 50 ml de CC14 anhydre jusqu'à ce que la dissolution soit totale, puis on élimine l'excès de chlore en faisant passer un courant d'azote dans le mélange, on filtre la solution et on ajoute le filtrat goutte à goutte, tout en agitant, à une solution de N,N-diéthyléthylène-diamine (3,25 g, 28m. moles)dans 100 ml de CCl4 anhydre, à la température ordinaire. Lorsque cette addition est terminée, on continue à agiter pendant encore 2 heures. On lave ensuite le melange une fois avec de l'eau et on soumet la couche aqueuse à une extraction avec du chloroforme, on lave à l'eau les couches organiques réunies et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une matière gommeuse que -I'on dissout dans du chloroforme et que l'on purifie en filtrant la solution sur une courte colonne d'alumine. On obtient ainsi 1,52 g du produit 2 sous la forme d'une matière huileuse jaune pâle, soit un rendement de 22 64 %, n = 1,5754, huile qui cristallise lentement en aiguilles fondant à 30 - 320. EXEMPLE 2 2- (N-Méthyl-N-phénylamino-2-éthyl) -i, 2-benziso- thiazole-3-one. On fait passer du chlore sec dans une suspension de chlorure de 2,2'-dithiodibenzoyle (34,3 g, 0,1 mole) (3) dans 200 ml de CC14 anhydre jusqu'à ce que la dissolution soit totale puis on élimine l'excès de chlore en faisant passer un courant d'azote dans le mélange, on filtre la solution et on ajoute le filtrat goutte à goutte, tout en agitant , à une solution d'éthanolamine (36,6 g, 0,6 mole) dans du dichlorométhane, à la température de 00, et lorsque cette addition est terminée, on continue à agiter pendant encore 2 heures. On lave ensuite le mélange avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium (50 ml), puis trois fois avec chaque fois 50 ml d'eau et enfin avec 50 ml d'eau salée, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant sous pression réduite laisse une matière solide qui donne par recristallisation dans de l'éthanol 22,2 g du composé 4 pur, soit un rendement de 57 %, Point de fusion 102 - 1030. A une solution de 2-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzi- sothiazole-3-one (19,5 g, 0,1 mole) (4) dans 150 ml de pyridine, à la température de 00, on ajoute 38 g (0,2 mole) de chlorure de p-toluène-sulfonyle tout en maintenant la température du mélange au-dessous de 50 par un refroidissement externe. On agite ensuite la solution entre zéro et 50 pendant 3 heures puis on la verse sur 200 g de glace, on recueille le produit formé, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche, ce qui donne le composé 5 sous la forme d'une poudre incolore (31,75 g, soit un rendement de 91 %), point de fusion 210 - 2110. On fait bouillir à reflux pendant 3 heures une solution de 3,49 g (0,01 mole) du p-toluène-sulfonate 5 ci-dessus et de 2,14 g (0,02 mole) de N-méthylaniline dans 100 ml de toluène, puis on refroidit la solution et on la lave deux fois avec chaque fois 50 ml d'une solution à 10 % de HC1; Les extraits acides réunis sont alcalinisés avec une solution aqueuse à 10 % de NaOH et le produit formé est extrait avec trois fois 50 mu de dichlorométhane, puis on sèche les couches organique s réunies sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on traite avec du charbon actif. On obtient en filtrant une solution jaune pale qui laisse par évaporation une matière solide de teinte chamois. Une recristallisation de cette matière dans de l'éthanol donne le produit 6 pur (1,78 g, soit un rendement de 62 %), point de fusion 127 - 1300. (voir exemple 3 page suivante) EXEMPLE 3 2- (Diéthylamino-2-éthyl) -5, 6-diméthoxy-1 , 2- benzisothiazole-3-one. A une suspension de chlorure de 4,4',5,5'-tétraméthoxy-2,2'-dithiodibenzoyle (5 g, 10,8m mole) dans 175 ml d'éther anhydre contenant 8,8 ml (0,11 mole) de pyridine on ajoute une solution de 3,80 g (32,75m. moles) de N,N-diéthyléthylène-diamine dans 90 ml d'éther anhydre, goutte j goutte et tout en agitant, à la température ordinaire, puis on con-; tinue à agiter le mélange pendant encore 4 heures et demie et on le laisse reposer pendant 3 jours avant d'évaporer le solvant sous pression réduite.On dissout ensuite la matière restante dans un mélange de dichlorométhane et d'une petite quantité d'eau, on lave la couche organique d'abord deux fois avec chaque fois 300 ml d'une solution aqueuse à 10 % de NaOH puis avec 300 ml d'eau et enfin avec 300 ml d'eau salée et on la sèche sur MgSO4 anhydre. L'élimination du solvant laisse une matière huileuse orange qui cristallise après passage sur une colonne de 100 g de silice ; gluant : dichlorométhane-méthanol (0-58). Une recristallisation de ce produit dans de l'éther de pétrole (gamme d'ébullition 60-800) donne le composé 8 en aiguilles incolores (1,90 g, soit un rendement de 28,4 %), Point de fusion 83 - 850. EXEMPLE 4 6-Acétylamino-2-(diéthylamino-2-éthyl)-1,2- benzisothiazole-3-one On dissout 3 g (7,lm. moles) du disulfure 9 dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on refroidit la solution à -50 puis on ajoute à la solution agitée 3 ml (14,3m. moles) de triéthylamine et ensuite, goutte è goutte, 1,55 g (14,3 m. moles) de chloroformite d'éthyle, on laisse alors revenir le mélange à la température ambiante et on agite pendant 2 heures. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle à la matière restante.On chauffe légèrement et on sépare la couche organique, on soumet la couche aqueuse à trois nouvelles extractions successives avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle, on sècheles couches organiques réunies sur MgS04 anhydre et on évapore. Une recristallisation de la matière restante dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole donne 0,82 g de 6-acétylamino-2-(diéthylamino-2-éthyl)-1,2- benzisothiazole-3-one, soit un rendement de 35 %, point de fusion 145 - 1470. EXEMPLES 5 et 6 On a préparé les composés suivants par la méthode indiquée dans le tableau ci-après : Exemple R1 R2 R PF Rende- Prépara N OC ment g) ration par la méthode de l'exem ple NO: 5 Cl C1 N,N-diéthylamino 83-860 43 1 6 H NO2 N,N-diéthylamino. 212-214 40 3 HC1, 1/2H2O Résultats biologiques. Les composés des exemples 1 à 6 précédents ont été testés de la manière suivante en vue de déterminer leur pouvoir d'inhibition in vitro sur l'agrégation des thrombocytes on prélève 20 ml de sang humain au moyen d'une seringue en plastique et on l'additionne aussitôt de 0,1 volumes de citrate trisodique dihydraté à 3,8 % en poids par volume comme anti-coagulant, puis on prépare un plasma riche en plaquettes (PRP) en centrifugeant ce sang à 180 g pendant 12 minutes à la température ordinaire. On met par ailleurs du collagène de tendons d'Achille de boeuf en suspension dans un soluté physiologique à 0,9 8 en poids par volume, au moyen d'un mélangeur émulsionnant du commerce.On mélange le PRP avec 0,1 volumes de soluté physiologique (pour les témoins) ou du composé testé dissous dans le soluté, et on fait incuber à 370C pendant 3 minutes avant d'ajouter le collagène. Les composés insolubles dans l'eau sont ajoutés au PRP en solution dans 0,005 volumes de diméthylformamide, le solvant étant inclus dans les témoins selon le cas. La concentration finale de chaque composé est 100 /uM. L'agrégation des thrombocytes en réponse à l'addition du collagène est déterminéepar photométrie (Born, G.V.R., 1962, Nature, 194, 927) dans un agrégomètre Bryston couplé à un enregistreur à stylet linéaire Vitatron, l'activité de chaque composé étant exprimée par le degré d'inhibition en % de la réponse d'agrégation à une dose de collagène produisant une modification juste maximale de transmission lumineuse dans le'PRP témoin. Le tableau I indique le degré dtinhibition de l'agrégation des thrombocytes en réponse au collagène par les solutions 100 /uM des composés des exemples 1 à 6. TABLEAU I Composé de Degré d'inhibition, l'exemple NO ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 1 100 2 100 3 100 4 41 5 91 6 100 REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule générale I ci-dessous, ainsi que leurs sels d'addition d'acides utilisables en pharmacie dans le cas où la molécule du composé comporte un atome d'azote basique formule dans laquelle R et R, identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène, un alkyle, un alcoxy ou un halogéno-alkyle en C1-C6 chacun, un groupe nitro, amino ou alcanoylamino en C1-C6 ou un halogène, ou bien R et R, s'ils sont lies à des atomes de carbone voisins, forment un groupe alkylène en C3-C6 ou oxy (C1-C3) alkylène-oxy ; X représente un alkylène à channe droite ou ramifiée en C1-C12 ;R3 représente l'hydrogène, un alkyle en C1 - C6 éventuellement substitué par un groupe aryle ou hydroxy, un alcényle en C - C6, un aryle ou un radical 42 hétérocyclique azoté ; et R un alkyle en C1 - C6 éventuellement substitué par un aryle ou un hydroxyle, un alcényle en C2-C6 ou un aryle, ou encore, si R3 n'est pas l'hydrogène, un radical hete- rocycle azoté, avec la condition que Si R1 et R2 occupent les positions 5 et 7 et sont chacun l'hydrogène ouun halogène, et si X est un alkylène inférieur, R3 et R4 ne soient ni l'hydrogène ni un alkyle inférieur. 2.- Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 et R2 ne sont pas l'hydrogène. 3.- Composé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel parmi R et R, l'un au moins est un alkyle ou un alcoxy en C1-C6 chacun. 4.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel R3 et R4 sont des radicaux alkyles en C1-C4, benzyle ou phényle. 5.- Composés selon la revendication 1, de formule II ci-dessous, ainsi que leurs sels d'additions acides utilisables en pharmacie formule dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1, Y représente une channe alkylène droite ou ramifiée pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone et R5 et R6 sont des radicaux alkyles en C1-C6 ou phényle. 6.- Composé selon la revendication 1 avec un atome d'hydrogène à la position 5, 7.- Composé selon la revendication 1 dans lequel, 1 parmi R1 et R2, l'un est un radical alcanoylamino en C1-C6. 8.- Composé selon la revendicatuin 1, dans lequel R où R occupe la position 4 ou 5 et est un halogéno-alkyle en C1-C6 ou bien un groupe nitro, amino ou alcanoylamino en C1-C6. 9.- Composé selon la revendication 1dans lequel R3 et R4 sont l'hydrogène, des alicyles en C1-C6 substitués par un aryle ou par un hydroxyle, des alcényles en C2-C6, des aryles ou des radicaux hétérocycliques azotés. 10.- Composé selon la revendication 1, dans lequel, X est une chalne alkylène en C2 à C6. 11.- Composé selon la revendication 1, choisi parmi les suivants 2-(Diéthylamino-2-éthyl)-5-méthyl-1,2-benzisothiazole-3-one, 5,6-Dichloro-2-(diéthylamino-2-éthyl)-1,2-benzisothiazole-3-one, 2- (Diéthylamino-2-éthyl) -6-nitro-1, 2-benzisothiazole-3-one, 6-Acétylamino-2-(diéthylamino-2-éthyl)-1,2-benzisoth?azole-3-one, 2-(N-Méthyl-N-phénylamino-2-éthyl)-1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(Diéthylamino-2-éthyl)-5,6-diméthoxy-1,2-benzisothiazole-3-one, 2- (N-Ethyl-N-propylamino-3-propyl) -5-méthyl-11 2-benzisothiazoîe- 3-one, 2-(Diéthylamino-4-butyl)-5-méthyl-1,2-benzisothiazole-3-one, 5-Méthyl-2-(dipropylamino-3-propyl)-1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(N-Ethyl-N-propylamino-2-éthyl)-5-trifluorométhyl-1,2- benzisothiazole-3-one, 5-Méthoxy-2-(diméthylamino-2-éthyl)-1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(N-Ethyl-N-propylamino-3-propyl)-5,6-diméthoxy-1,2- benzisothiazole-3-one. 12.- Médicament comprenant comme matière active un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, avec un véhicule pharmaceutique. 13.- Procédé pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines in vitro, consistant à ajouter un composé selon la revendication 1, de formule XI ci-après, ou un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable de ce composé si celui-ci comporte un atome d'azote basique : (formule dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène, un alkyle, un alcoxy ou un halogéno-alkyle en C1 - C6 chacun, un groupe nitro, amino ou acylamino ou un halogène, ou bien R et R, s'ils sont liés à des atomes de carbone voisins, forment ensemble un groupe alkylène en C3-C6 ou un groupe oxy (C1-C3) alkylène-oxy, X représente une liaison simple ou un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée pouvant avoir de un à douze atomes de carbone, et R3 et R4, identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène, un alkyle en C1 - C6 facultativement substitué par un aryle, un alcényle en C2 - C6, un aryle ou un radical hétérocyclique azoté), à du sang entier ou à des concentrés riches en plaquettes. 14.- Composition comprenant du sang entier avec un composé de formule XI selon la revendication 13 ou un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable d'un tel composé si sa molécule a un atome d'azote basique. 15.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir un composé de formule III dans laquelle R et R ont les même significations qu'a la revendication 1 et W et Z, identiques ou différents, sont chacun un atome d'halogène,avec un composé de formule IV dans laquelle X, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 16.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir un composé de formule V ou un sel de celui-ci dans laquelle R et R ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec un composé de formule VI dans laquelle X, R" et R ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, et Q désigne un groupe facilement déplaçable. 17.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, selon lequel on traite un composé de formule VII dans laquelle R , R2, X, R3 et R4 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec une base ou bien avec du chlore ou du brome. 18.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, selon lequel on traite avec une base un composé de formule VIII dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et CO R est un groupe d'ester carboxylique. 19.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir un composé de formule IX dans laquelle R1, R2 et X ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et U représente un groupe facilement déplaçable, avec un composé de formule X dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1. 20.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que R et R ne sont pas l'hydrogène. 21.- Procédé selon l'une quelconque des revendications lsà 20, caractérisé en ce que parmi R1 et R2, l'un d'entre eux au moins est un alkyle ou un alcoxy en C1-C6 chacun. 22.- Procédé selon selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, caractérisé en ce que R3 et R4 sont des radicaux alkyles en C1-C4, benzyle ou phényle. 23.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19 pour la préparation des composés de formule II ci-dessous, ou de sels d'additionsd'acides de ceux-ci utilisables en pharmacie formule dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1, Y représente une chaine alkylène droite ou ramifiée pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone et R5 et R6 sont des radicaux alkyles en C1-C6 ou phényle. 24.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que la position 5 du composé est occupée par un atome d'hydrogène. 25.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que R1 et R2 sont des groupes alcanoyl-amino en C1-C6. 26.-Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que R ou R occupe la position 4 ou 5 et est un halogeno-alkyle en C1-C6 ou bien un groupe nitro, amino ou alcanoylamino en C1-C6. 27.- Procédé selon l'une quelconque des revencations 15 à 19, caractérisé en ce que R3 et R4 sont l'hydrogène, des alkyles en C1-C6 substitués par un aryle ou par un hydroxyle, des alcényles en C2-C6, des arylesoudesradicaux hétérocycliques azotés. 28.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que X est une channe alkylène pouvant avoir de 2 à 6 atomes de carbone.