Brevet FR2359135A1 — publié le 19780217

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de la phénoxyhydroxypropylamine de formule générale dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycio alkyle inférieur - R2, R3 représentent chacun un radical alkyle inférieur, à chaine droite ou ratifiée, ou le radical diméthoxyphényléthyle ou phénylisopropyle - R3 peut être également un atome d'hydrogène - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, cycloalkyle inférieur, nitro, allyle ou acétyle - n est égal à 2 ou 3 - m est égal à Q, 1, 2 ou 3. Le terme alkyle inférieur désigne un radical ayant 1 à 4 atomes de carbone. L'invention couvre également les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, tels que chlorhydrate, oxalate, malonate, succinate, etc. Les nouveaux composés selon l'invention sont doués d'activités pharmacologiques intéressantes et peuvent être utiles en thérapeutique comme agent bloqueur cardiosélectif B-adrénergique. Les composés particulièrement intéressants sont ceux dans lesquelles - R1 représente un atome d'hydrogène, ou le radical méthyle ou cyclopropyle - R2 représente le radical isopropyle ou t-butyle, ou diméthoxyphényléthyle ou phénylisopropyle - R3 est un atome d'hydrogène - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou le radical n-propyle, allyle ou méthoxy ; et - n est égal à 2 ou 3. On peut préparer selon l'invention les composés de formule I par action d'un composé de formule II sur une amine HNR2R3, dans un solvant organique usuel, principalement les alcools, ou sans solvant, à une température comprise entre 20 et 1500C ; on isole le produit désiré et on le transforme éventuellement en un sel d'addition d'acide non toxique de manière connue en soi Dans la formule II, R, R1, n et m sont définis comme ci-dessus, Y peut être un groupement ou un groupement -CH-OH-CH2X, X étant alors un atome d'halogène. D'une façon générale, les composés de formule II peuvent etre obtenus par réaction d'un phénol de formule III avec une épihalogénhydrine, par exemple l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine Ils peuvent être isolés ou obtenus dans un mélange réactionnel et, dans ce dernier cas, on les utilisera à l'état brut sans aucune purification. Les composés de formule II dans lesquels Y est le groupement peuvent être préparés par action de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine sur un phénol de formule III, préalablement métallé par les agents usuels de métallation, tels que la soude, la potasse, les méthylates, les éthylates, etc., en milieu hydroalcoolique, à une température comprise entre 20 et 1500C. Les composés de formule II dans lesquels Y est le groupement -CH-OH-CH2X peuvent être préparés par action de 1'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine en excès sur un phénol de formule III en présence de quelques gouttes de catalyseur aminé, tel que la pipéridine, par exemple à une température comprise entre 20 et 1500 C, optimalement 95-100"C. Les phénols de formule III peuvent être préparés par action d'un agent réducteur, tel que I'hydrure double d'aluminium et de lithium, dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther, sur une butyrolactone de formule IV ou sur un céto-ester de formule IV' Les phénols de formule III peuvent être également préparés par action dfun agent déshydratant tel que, par exemple, l'acide paratoluènesulfonique dans un solvant organique, benzène, toluène, xylène, etc., sur des diols de formule Les butyrolactones de formule IV peuvent être préparées par réduction, l'aide d'un agent réducteur. tel que, par exemple, le borohydrure de sodium ou de potassium, en milieu basique hydroalcoolique, des acides cétoniques de formules VI et VI' Les diols de formule V peuvent être préparés par réduction, à l'aide d'un agent réducteur, tel que l'hydrure double d'aluminium et de lithium, dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne ou de l'éther, des acides cétoniques de formules VI et VI' ou de leurs esters ou des diacides de formule VII ou de leurs diesters Les dérivés acides cétoniques de formule VI peuvent être préparés par déméthylation à l'aide de l'acide bromhydrique ou du chlorhydrate de pyridine de dérivés de formule eux-mEmes préparés par réaction classique de Friedel et Crafts entre un noyau phényle convenablement substitué et l'anhydride succinique (n = 2) ou l'anhydride glutarique (n = 3). Les dérivés acides cétoniques de formule VI' ou les diacides de formule VII où n = 2 peuvent etre obtenus par hydrolyse des nitriles de formule eux-mêmes obtenus par addition de cyanure alcalin sur les dérivés éthyléniques de formule La libération du phénol peut se faire et se fera, dans certains cas, par débenzylation au moyen d'une hydrogénation catalytique du phénol benzylé. Les phénols de formule III peuvent être également préparés par hydrogénation catalytique de phénols de formule XI ou des benzylphénols de formule XII Les phénols de formule XI sont préparés par réduction, en milieu basique, par le borohydrure de sodium ou de potassium de phénols cétoniques de formule Les benzylphênols de formule XII sont préparés par une réaction de condensation classique entre un aldéhyde et une acétophénone convenablement substitués, en milieu basique. Les phénols cétoniques de formule XIII sont préparés soit par déméthylation des composés de formule XIV à l'aide du chlorhydrate de pyridine soit par réaction classique de Fries sur un ester de formule Dans les formules XIII, XIV, XV, m est au moins égal à 1. Les composés de formule XIV sont eux-mêmes préparés par une réaction de Friedel et Crafts sur un méthoxybenzène convenablement substitué. L'introduction d'une substitution R = allyle peut se faire par un réarrangement classique de Claisen sur le phénol de formule III, dans lequel R = H préalablement allylé par un halogénure d'allyle en milieu basique. L'introduction d'une substitution R = COCH3 peut se faire par un réarrangement de Fries sur le phénol de formule III dans lequel R = H préalablement acétylé. Lorsque le phénol de départ de formule III n'a pas d'halogène (R = H), l'introduction d'un halogène peut se faire par action d'un halogène ou du N-halogénosuccinimide sur ce même phénol. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 Acide (hYdroxg-4 chloro-3 benzoyl)-3 propionique FORMULE VI, R = Cl > n = 2 Une solution de 515 g d'acide (méthoxy-4 chloro-3 benzoyl)-3 propionique, préparéepar réaction de Friedel et Crafts de l'anhydride succinique sur l'orthochloroanisole, de 850 cm3 d'acide bromhydrique à 66 % dans 850 cm3 d'acide acétique, est portée au reflux pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et les cristaux formés sont essorés, soigneusement lavés à l'eau et séchés. On obtient ainsi 350 g d'acide Chydroxy-4 chloro-3 benzoyl)-3 propionique,sous forme de cristaux,de point de fusion 1590C. EXEMPLE 2 (Hvdroxy-4 chloro-3 phényl)-S butyrolactone FORMULE IV, R1 = H, R = C1, n = 2, m = O A une solution de 100 g d'acide (hydroxy-4 chloro-3 benzoyl)-3 propionique obtenue l'exemple 1 et de 50 g de soude en pastille 3 3 dans 200 cm d'eau distillée et 500 cm de méthanol, on ajoute 50 g de borohydrure de potassium. Après la fin de l'addition, on porte au reflux pendant 2 h. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite versé sur de la glace et de l'acide chlorhydrique. Après une nuit de repos, les cristaux formés sont essorés, puis lavés soigneusement à l'eau et séchés. On obtient ainsi 85 g d'(hydroxy4 chloro-3 phényl)-5 butyrolactone, sous forme de cristaux,de point de fusion 142-1450C. EXEMPLE 3 (Hvdroxy-4 chloro-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne FORMULE III, R1 = H, R = CI, n = 2, m = O 42,5 g d'(hydroxy-4 chloro-3 phényl)-5 butyrolactone 3 obtenue a l'exemple 2, en solution dans 200 cm de tétrahydrofuranne, sont: ajoutés goutte a goutte a une suspension de 7,6 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 200 cm3 de téttahydrofuranne. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 h à la température ambiante. Après refroidissement.de la réaction, on ajoute goutte à goutte avec précaution une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Quand l'hydrure double ne réagit plus, on verse sur de la glace et de l'acide chlorhydrique, puis on extrait les produits organiques a éther, on lave l'extrait à l'eau et on sèche. Après évaporation de l'éther, le résidu obtenu pesant 36 g est filtré sur gel de silice ; par élution au dichloromEthane, on obtient 26 g d'(hydroxy-4 chloro-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne,sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 650C. EXEMPLE 4 fo-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l chloro-3 propanol-2 FORMULE Il, R1 = H, R = Cl > Y = CHOH-CH2-Cl, n n 2, m = 0 On porte à 95-100 C durant 6 h un mélange de 10 g d'(hydroxy-4 chloro-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 3, 30 cm3 d'épichlorhydrine et de 6 gouttes de pipéridine. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu huileux obtenu qui contient le produit désiré est utilisé brut pour la suite des opérations. EXEMPLE 5 (o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = C1, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On porte durant 12 h à 120 C, en tube scellé, une solution de 13,9 g d'Eo-chloro-p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l chloro-3 propanol-2 (obtenue àl'exemple 4) et de 30 cm3 d'isopropylamine dans 30 cm3 de méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, puis repris par de l'acide chlorhydrique 10 Z. Les produits neutres sont extraits 3 fois à l'éther. La phase aqueuse est ensuite refroidie à 0 . et alcalinisée a froid par une solution aqueuse de soude a 10 %. L'aminoalcool est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du carbonate de sodium et décoloré au charbon actif. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu obtenu qui cristallise est essoré, puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 6 g d'(o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-l isopropylamino-3-propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 68-69 C. EXEMPLE 6 (p-benzyloxyphényl)-2-butanediol-1,4 Dérivé benzylé du compos de formule V où R1 S R ~ H, n = 2 On ajoute par petites fractions, à la spatule, 178 g d'acide (p-benzyloxyphényl)-2 succinique à une suspension de 40 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans un litre due tétrahydrofuranne, sous bonne agitation. Après la fin de l'addition, on agite encore pendant 6 h à la température ambiante. On refroidit ensuite à OOC et on ajoute avec précaution une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Quand l'hydrure double d'aluminium et de lithium ne réagit plus, on essore. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est repris par de l'éther de pétrole. Les cristaux formés sont essorés. On obtient ainsi 96 g de (p-benzyloxyphényl)-2 butanediol-1,4, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 96-98 C. EXEMPLE 7 (p-benzyloxyphényl)-3 tétrahydrofuranne Dérivé benzylé du composé de formule III ot R1 = R n H, n ^ 2, m s O On porte à reflux durant 2 h, avec un séparateur d'eau, une solution de 95 g de (p-benzyloxyphényl)-2 butanediol-1,4 obtenue a l'exemple 6 et de 20 g d'acide paratoluènesulfonique dans 300 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi puis lavé avec de l'eau, une solution de soude å 5 % puis encore a l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium la phase organique est débarrassée du solvant par évaporation, le résidu obtenu pesant 75 g est filtré sur gel de silice, i'éluant étant le benzène. On obtient ainsi 59 g de (p-benzyloxyphényl)-3 tétrahydrofuranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion inférieur à 500 C. EXEMPLE 8 (p-hydroxyphénvl) -3 tétrahydrofuranne FORMULE III, R1 = R = H, n = 2, m = O On soumet a l'hydrogénation a la pression ordinaire et à la température ambiante une solution de 59 g de (p-benzyloxyphényl)-3 3 tétrahydrofuranne obtenue à l'exemple 7 dans 300 cm de méthylcellosolve contenant 4 g de Pd/G à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et les eaux mères sont évaporées sous vide. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans le toluène. On isole ainsi 22,4 g de (p-hydroxyphényl)-3 tétrahydrofuranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 97-990C. EXEMPLE 9 [p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R1 = R = H, n = 2, m = O On agite durant 24 h, à la température ambiante5 une solution de 9 g de (p-hydroxyphényl)-3 tdtrahydrofuranne obtenue a l'exemple 8, 3,7 g de potasse dissoute dans 40 cm3 d'eau et 10 cm3 d'epi- chlorhydrine dans 250 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, puis repris par du chloroforme, lavé à l'eau, avec une solution de soude à 5 Z, puis encore a l'eau. Après avoir séché la phase chloroformique, on évapore le solvant et on obtient 11,9 g de [p-(tétrahydrofurannyl-3)] phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 10 [p-(tétrahydrofurannyl-3] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R = H, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On porte durant 7 h à 120 -130 C, en tube scellé, une solution de 11,9 g de (p-tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenue à l'exemple 9 et de 30 cm d'isopropylamine dans 40 cm3 d'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide puis repris par de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les produits neutres sont extraits 3 fois à l'éther, La phase aqueuse est ensuite refroidie a 0 C et alcalinisée à froid par une solution aqueuse de soude à 10 %. L'aminoalcool est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du carbonate de sodium et décoloré au charbon actif. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu huileux obtenu cristallise par trituration dans le mélange pentane/éther. Par recristallisation des cristaux obtenus dans le cyclohexane, on isole 7 g de [p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-l isopropyl amino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 48-490C. EXEMPLE 11 [o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 épxoyl-1,2 propane FORMULE II, R1 = H, R = C1, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 29 g d'(hydroxy-4' chîoro-31 phényl)-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 3. On récupère 35 g d'[o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')J phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 12 Chlorhydrate d'[o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = C1, R2 = t-butyle, R3 = H, n = 2, m = 0 On porte durant 7 h, à 120-1300C, en tube scellé, une solution de 12 g d'(o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 3 3 propane obtenue à l'exemple 11 et de 30 cm de t-butylamine dans 40 cm d'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, repris par de l'acide chlorhydrique à 10 %, de façon à obtenir un pH acide, et les produits neutres sont extraits 3 fois à l'éther. Le chlorhydrate est ensuite extrait des eaux mères par trois extractions au chloroforme. La phase chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et le chloroforme est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris l'éther et les cristaux formés sont essorés. Après recristallisation dans ltacétone, on obtient 6,5 g de chlorhydrate d'[o-chloro p-(tétrahydrofurannyl 2')] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2,sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 147-148 C. EXEMPLE 13 Chlorhydrate d' Eo-chloro p-(tétrahydrofuranny1-2 ')1 phénoxy-l (diméthoxy-3", 4" phényl) éthylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = Cl, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple mais en partant de 12 g d'[o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-l,2 propane obtenu à l'exemple 11 et de 10 g d'homovératrylamine. On obtient 8 g de chlorhydrate d'[o-chloro p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l (diméthoxy-3",4" phenyl) éthylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 130-133 C. EXEMPLE 14 (p-hydroxyphényl)-2 tétrahydrofuranne FORMULE III, R1 = R = H, n = 2, m = 0 Une solution de 216 g d'ester éthylique de l'acide p-hydroxybenzoyl-3 propionique, dans I litre de tétrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte sur une suspension de 55 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 1 litre de tétrahydrofuranne, en laissant la réaction exothermique se développer et en la contrôlant par le goutte-à-goutte, L'addition dure 1 h 30 mn. On laisse ensuite sous agitation pendant 3 h, puis au repos pendant une nuit. Après refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute un peu d'acétate d'éthyle, puis, avec précaution, une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Quand l'hydrure ne réagit plus, on verse sur de la glace et de l'acide chlorhydrique, puis on extrait les produits organiques au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on l'évapore. Après recristallisation du résidu obtenu dans le toluène on récupère 120 g de (p-hydroxyphényl)-2 tétrahydrofuranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion-1100C. EXEMPLE 15 p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R1 = R = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 12 g de (p-hydroxyphényl)-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 14 On récupère 16 g de p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 16 Fp-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R = H, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant 14 g de [p-tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-l,2 propane obtenu à l'exemple 15. On récupère, après recristallisation dans l'éther de pétrole, 10 g de [(p-tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 57-580C. Pour faire le chlorhydrate de cette base, on la dissout dans l'acétone et on neutralise par addition d'éther chlorhydrique ; les cristaux formés sont essorés et lavés à l'éther. On récupère ainsi le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs de point de fusion 112-1150C. EXEMPLE 17 [p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-1 tobutylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R = H, R2 = t-butyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant 16 g de (p-(tétrabydrofurannyl-2')] phénoxy-3 epoxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 15 et 30 cm3 de t-butylamine, On récupère, après recristal- lisation dans un mélange éther de pétrole/éther, 12 g de [p-(tétrahydro- furannyl0-2')] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point d e fusion 69-710C. EXEMPLE 18 (Hydroxy-4 allyl-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne FORMULE III, R1 = H, R = allyle, n-= 2, m = O On métalle 49,2 g de (p-hydroxyphenyl)-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 14 par du méthylate de sodium obtenu à partir de 7,6 g de sodium dans 300 cm3 de methanol. On ajoute ensuite à cette solution 43,5 g de bromure d'allyle, puis on porte pendant 3 h au reflux. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, additionné d'eau puis extrait a l'éther. On lave l'extrait avec une solution de soude a s %, puis à l'eau, et on le sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu (57 g) est dissous dans 300 cm3 d'oxyde de diphényle et la solution est portée au reflux durant 1 h 30 mn.Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et le phénol est extrait avec une solution de potasse à 10 %. La phase alcaline est extraite à l'éther, elle est ensuite acidifiée a froid par de l'acide chlorhydrique 10 %. Le phénol est alors extrait au chloroforme, l'extrait est lavé a l'eau et séché sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu (46 g) est filtré sur un peu de silicagel, l'éluant étant le benzène. On récupère ainsi 36 g d'(hydroxy-4 allyl-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 19 to-allyl p-(tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-3 époxy-l 2 propane FORMULE II, R1 = H, R = allyle, n=2, m=O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 24 g d'(hydroxy-4 allyl-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 18 ; on récupère 28 g d'[o-allyl p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 20 Chlorhydrate d'[c-allyl p-(tétrahvdrofuranni-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = allyle, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 14 g d'[o-allyl p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 19 et 30 cm3 dtisopropylamine. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 9,1 g de chlorhydrate d'[o-allyl p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l isopropylamio-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 102-1040C. EXEMPLE 21 Chlorhydrate d' ro-allyl p-(tétrahydrofurannyl-2' ) J phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = allyle, R2 = t-butyle > R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 14 g d'[o-allyl p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 19 et 30 cm3 de t-butylamine. On obtent, après recristallisation dans un mélange acétaone/éther, 10,8 g de chlorhydrate d'[o-allyl p-C tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs de point de fusion 103-1050C. EXEMPLE 22 (Hydroxy-4 bromo-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne FORMILE III, R1 = H, R = Br, n = 2, m = O A une solution de 31 g de (p-hydroxyphényl)-2 tétrahydro 3 furanne obtenue à l'exemple 14, dans 100 cm de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant par un mélange d'eau et de glace, une 3 solution de 33 g de N-bromosuccinimide dans 100 cm de diméthylformamide. On laisse revenir le produit à la température ambiante, puis on l'agite durant 5 h. Après un repos d'une nuit, on additionne de l'eau au mélange réactionnel et les produits organiques sont extraits à l'éther. De la phase éthérée, on extrait le phénol avec une solution aqueuse de soude à 10 %. La phase alcaline est acidifiée à froid par de l'acide chlorhydrique à 10 % et le phénol est extrait à l'éther ; l'extrait est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu cristallise dans le pentane. Après recristallisation dans le mélange heptane/éther, on récupère 34 g d'(hydroxy-4 bromo-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 67-690C. EXEMPLE 23 [o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R1 = H, R = Br, n = 2, m = 0 On procede selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 12 g d'(hydroxy-4 bromo-3 phényl)-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 22. On récupère 14,5 g d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')J phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 24 Fo-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = Br, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant 8 g d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 23 et 20 cm d'isopropylamine. On récupère, après recristallisation dans l'éther isopropylique, 5,3 g d'Lo-bromo p-(tétrahydro- furannyl-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2,sous forme de cristaux blancs de point de fusion 75-77 C. EXEMPLE 25 Chlorhydrate d'[c-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = Br R2 = t-butyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 14,5 g d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à exemple 23 et 30 cm3 de t-butylamine, On obtent, après recristallisation dans un mélange acétone/éther, 12 g de chlorhydrate d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyî-2' )3 phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 142-1440C. EXEMPLE 26 Chlorhydrate d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-1 (diméthoxy-3",4" phényl) éthylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = Br, n = 2, m = O R3 R On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 14 g d'(o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 23 et 10 g d'homovératrylamine. On obtent, après recristallisation dans l'acétone/éther, 6,2 g du chlorhydrate d'[o-bromo p (tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-1 (diméthoxy-3", 4" phényl) éthylamino-3 propanol-2,sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 116-1200C. EXEMPLE 27 Chlorhydrate d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-1 (ss-phényl) isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = Br, n = 2, m = O R3 = H On procede selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 13 g d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-2')J phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 23 et 6,5 g de dexamphétamine. On obtient, après recristallisation dans un mélange acétone/éther, 2,9 g du chlorhydrate d'[o-bromo p-(tétrahydrofuranhyl-2')] phénoxy-1 (ss-phényl) isopropylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 132-1380C. EXEMPLE 28 Hydroxy-4 allyl-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne FORMULE III R1 = H, R = allyle, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 18, mais en utilisant 11,4 g de (p-hydroxyphényl)-3 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 8. On obtient 8 g d'(hydroxy-4 allyl-3 phenyl)-3 tétrahydrofuranne sous forme de cristaux blancs de point de fusion 50-52 C. EXEMPLE 29 to-allyl p-(tetrahydrofurannyl-3')1 phenoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R1 = H, R = allyle, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 8 g d'(hydroxy-4 allyl-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 28. On récupère 9 g d'[o-allyl p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 30 Chlorhydrate d'[o-allyl p-fétrahydrofuranhy-3)] phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = allyle, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 9 g d'[o-allyl p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu a l'exemple 29 et 30 cm3 d'isopropylamine. On obtent, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 4,5 g de chlorhydrate d'[o-allyl p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 91-930C. EXEMPLE 31 )Benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 butanediol-1,4 Dérivé benzylé du composé de formule V où R1 = R, R = OCH3, n = 2 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 6, mais en utilisant 144 g d'acide (benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 succinique. On obtient 105 g de (benzyloxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 butanediol-1,4 sous forme d'une huile épaisse qu'on utilise brute pour la suite des opérations. EXEMPLE 32 (Benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne Dérivé benzylé du composé de formule III où R1 = H, R = OCH3, n = 2 m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 7, mais en utilisant 105 g de (benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 butanediol-1,4 obtenu à l'exemple 31. On récupère 83 g de (benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. EXEMPLE 33 (Hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne FORMULE III R1 = H, R = OCH3, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 8, mais en utilisant 83 g de (benzyloxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne obtenu a l'exemple 32. On récupère après filtration sur silicagel, l'éluant étant le chlorure de méthylène, 31 g d'(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 65-680C. EXEMPLE 34 [o-méthoxy p-(tétrahydrofuranny1-3 ')1 phénoxy-3 époxy-l.2 propane FORMULE II, R1 = H, R = OCH3, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 19,7 g d'(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 33. On récupère 25 g d'[o-méthoxy p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. EXEMPLE 35 [o-méthoxy p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-l isopropvlamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = OCH3, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 5,mais en utilisant 10 g d'ò-méthoxy p-(tétrahydrofurannyl-3')J phénoxy-3 époxy-1,2 3 propane obtenu à l'exemple 34 et 30 cm d'isopropylamine. On récupère, après recristallisation dans l'éther isopropylique, 3,5 g d'ò-méthoxy p-tétrahydro- furannyl-3')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 53-54 C. EXEMPLE 36 Chlorhydrate d'[o-méthoxy p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = OCH3, R2 = t-butyle, R3 = H, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12,mais en utilisant 10 g d'[o-méthoxy p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 34 et 30 cm de t-butylamine. On récupère, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 4,3 g du chlorhydrate d'[(o-méthoxy p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-23 sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 99-101 C. EXEMPLE 37 (p-benzyloxyphényl)-3 cyano-3 cyclopropyl-l propanone-1 FORMULE IX, R = H, R1 = cyclopropyle On dissolut, en chauffant au voisinage du reflux, 97,5 g de (p-benzyloxyphényl)-3 cyclopropyl-l propène-2 one-l, obtenue par condensation de Claisen du p-benzyloxybenzaldéhyde et de la méthylcyclopropylcétone, dans dans 1,2 litre de méthanol et 120 cm d acétate d'éthyle. A cette solution, on ajoute au goutte-a-goutte rapide une solution de 60 g de cyanure de sodium dans 120 cm3 d'eau. Après la fin de l'addition, on porte pendant S h au reflux, puis on concentre le mélange réactionnel de moitié, on le refroidit et on ajoute lentement sous bonne agitation 50 cm3 d'eau. Les cristaux obtenus sont essorés, puis soigneusement lavés à l'eau et séchés. On récupère ainsi 90 g de (p-benzyloxyphdnyl)-3 cyano-3 cyclopropyl-l propanone-4 sous forme de cristaux beige clair, de point de fusion 85-860C. EXEMPLE 38 (p-benzvloxyphényl)-3 carboxy-3 cyclopropvl-l propanone-1 FORMULE VI', R 2 H, R1 = cyclopropyle On porte au reflux durant 24 h une solution de 85 g de (p-benzyloxyphényl)-3 cyano-3 cyclopropyl-l propanone-l obtenue à l'exemple 37, 3 40 g de soude dans 75 cm3 d'eau et 750 cm d'éthanol. Le mélange téactionnel est ensuite refroidi puis jeté dans 2 litres d'eau et de glace, puis extrait 3 fois à l'éther. Les eaux mères sont acidifiées à froid par de l'acide chlorhydrique à 10 % et l'acide est extrait 3 fois à l'éther.; l'extrait est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, on récupère 75,4 g de (p-benzyloxyphényl)-3 carboxy-3 cyclopropyl-l propanone-l, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 96 C. EXEMPLE 39 (p-benzyloxyphényl)-3 cyclopropyl-l butanediol-1 4 Dérivé benzylé du composé de formule V où R= H, R1 = cyclopropyle, n = 2, On procède selon le mode opératoire de l'exemple 6, mais en partant de 48,6 g de (p-benzyloxyphényl)-3 carboxy-3 cyclopropyl-l propanone-1 obtenue à l'example 38. On obtient 38 g de (p-benzyloxyphényl)-3 cyclopropyl-l butanediol-1,4, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion I250C. EXEMPLE .40 (p-benzyloxyphényl)-4 cyclopropyl-2 tétrahydrofuranne Dérivé benzylé dl composé de formule III où R1 = cyclopropyle, R = H, n= 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 7, mais en utilisant 38 g de (p-benzyloxyphényl)-3 cyclopropyl-l butanediol-1,4 obtenu à l'exemple 39. On récupère après filtration sur silicagel, l'éluant étant le benzène, 29 g de (p-benbyloxyphényl)-4 cyclopropyl-2 tétrahydrofuranne sous forme d'une huile. EXEMPLE 41 (p-hydroxyphényl)-4 cyclopropyl-2 tétrahydrofuranne FORMULE III, R1 = cyclopropyle, R = H, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 8, mais en utilisant 29 g de (p-benzyloxyphényl)-4 cyclopropyl-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 40. On récupère 19 g de (p-hydroxyphényl)-4 cyclopropyl-2 tetrahydrofuranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 79-800C. EXEMPLE 42 p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-4') phénoxy-l chloro-3 propanol-2 FORMULE II, R1 = cyclopropyle, R = H, Y = CHOHCH2C1, n = 2, m = O On porte à 95-1000C durant 7 h un mélange de 16,2 g de (p-hydroxyphényl)-4 cyclopropyl-2 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 41, 75 cm épichlorhydrine et de 6 gouttes de pipéridine. te mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu est repris à l'éther. La solution éthérée est lavée à froid par SO cm3 d'acide chlorhydrique a 5 %, puis par 3 3 fois 50 cm d'eau. Elle est ensuite séchée puis l'éther est évapore sous vide.On isole ainsi 22 g de p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-4') phénoxy-l chloro-3 propanol-2 sous forme d'un résidu huileux qui est utilisé brut pour la suite des opérations. EXEMPLE 43 Chlorhydrate de p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-41) phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = cyclopropyle, R = H, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 11 g de p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-4') phénoxy-l 3 @@ chloro-3 propanol-2 obtenu à l'exemple 42 et 40 cm d isopropylamine. On obtient, après recristallisation dans le mélange acétone/éther, 8,3 g de chlorhydrate de p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-41) phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 100 C. EXEMPLE 44 Chlorhydrate de p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-4') phénoxy-l t-butylamino3 propanol-2 FORMULE I, R1 = cyclopropyle, R = H, R2 = t-butyle, R3 = H, n = 2, m ~ O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 11 g de p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-4') phénoxy-l chloro-3 propanol-2 obtenu à l'exemple 42 et 40 cm3 de t-butylamine. On obtient, après recristallisation dans le mélange acétone/éther, 9,7 g de chlorhydrate de p-(cyclopropyl-2' tétrahydrofurannyl-4') phénoxy-l t-butylamino-3 propanoi-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 1350C. EXEMPLE 45 (Hydroxy-4 bromo-3 phenyl)-3 tétrahydrofuranne FORMULE III, R1 = H, R = Br, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais en utilisant 18,3 g de (p-hydroxyphényl)-3 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 8. On obtient après filtration sur silicagel, l'éluant étant le chlorure de méthylèe, 18 g d'(hydroxy-4 bromo-3 phényl)-3 tetrahydrofuranne sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 46 [o-bromo p-(tétrahydrofurennyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE Il R1 = H, R = Br, n 2 > m=O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 18 g d'(hydroxy-4 bromo-3 phenyl)-3 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 45. On récupère 21,5 g d-'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 47 Chlorhydrate d'[o-bromo p-(tétlahydrofurannv1-3 ')1 phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = Br, R2 = isopropyle, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant 11 g d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyî-3')] phénoxy-3 3 d' époxy-1,2 propane obtenu a l'exemple 46 et 30 cm d isopropylamine. On récupère 1' [o-bromo p--tétrahydrofurannyl-31) J phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2. Pour faire le chlorhydrate de cette base, on la dissout dans l'acétone et on la neutralise par addition d'éther chlorhydrique. Les cristaux formés sont essorés et lavés à éther. On récupère ainsi 7,2 g de chlorhydrate, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 147-149 C. EXEMPLE 48 Chlorhydrate d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = Br, R2 = t-butyîe, R3 = H, n = 2, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 10 g d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 46 et 30 cm3 de t-butylamine. On récupère, après recristallisation dans l'isopropanol, 8 g de chlorhydrate d'[o-bromo p-(tétrahydrofurannyl-3')] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 144-1470C. EXEMPLE 49 Acide (p-hydroxybenzoyl)-4 butyrique FORMULE VI, R = H, n = 3 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en partant de 85 g d'acide (p-méthoxybenzoyl)-4 butyrique, préparé par réaction de Friedel et Crafts de l'anhydride glutarique sur l'anisole. On obtient 31 g d'acide (p-hydroxybenzoyl)-4 butyrique sous forme de cristaux de point de fusion 190-195 C. EXEMPLE 50 Ester éthylique de l'acide (p-hydroxybenzoyl)-4 butyrique FORMULE IV', R = H, n = 3 On porte au reflux durant 6 h une solution de 31 g 3 d'acide (p-hydroxybenzoyl)-4 butyrique obtenue å l'exemple 49 dans 25Q cm d'éthanol contenant 2 cm3 d'acide sulfurique concentré. La solution est ensuite concentrée sous vide, le résidu est repris par du chlorure de méthylène, lavé a l'eau et séché sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu cristallise et les cristaux sont lavés au pentane. On isole ainsi 30 g d'ester éthylique de l'acide (p-hydroxybenzoyl)-4 butyrique, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 75-780C. EXEMPLE 51 (p-hydroxyphényl)-2 tétrahydropyranne FORMULE III, R1 = R = H, n = 3, m = O On procède selon le mode opératoire de l'exemple 14, mais en partant de 30 g d'ester éthylique de l'acide (p-hydroxybenzoyl)-4 butyrique obtenu à l'exemple 50. On récupère après filtration sur silicagel, l'éluant étant le mélange chlorure de méthylène/éther 9/1, 12 g de (p-hydroxyphényl)-2 tétrahydropyranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 81-830C. EXEMPLE 52 [p-(tétrahydropyrannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R1 = R = H, n = 3, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant 11,5 g de (p-hydroxyphényl)-2 tétrahydropyranne obtenu à l'exemple 51. On récupère 14 g de [p-(tétrahydropyrannyl-2')J phénoxy-3 époxy-1,2 propane, sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 53 [P-(trtrahydropyrannyl-2')] phénoxy-l isoproupzlamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R = H, R2 = isopropyle, R3 = H, n 5 3, m = 0 On procède selon le mode opératoire de l'exemple S, mais en utilisant 14 g de (p-(tétrahydropyrannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu a l'exemple 52 et 30 cm3 d'isopropylamine. On récupère, après recristallisation dans le pentane, 10,7 g de [p-(tétrahydropyrannyl-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs de point de fusion 67-68 C. EXEMPLE 54 (p-Hydroxyphényl)-2 méthyl-4 tétrahydrofuranne FORMULE III R = H, R1 = CH3, n = 2 m = O On ajoute une solution de 26,5 g d'ester éthylique de 3 l'acidep-hydroxybenzoyl-3 méthyl-2 propionique dans 110 cm de tétrahydro- furanne, goutte à goutte, à une suspension de 6,3 g d'hydrure double d'alu 3 minium et de lithium dans 110 cm de tétrahydrofuranne, en laissant la réaction exothermique se développer et en la contrôlant par le goutte-à- goutte. L'addition dure 1 h 30 mn, on laisse.ensuite le mélange sous agitation pendant 3 heures puis au repos pendant une nuit. Après refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute un peu d'acétate d'éthyle puis avec précaution une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Quand l'hydrure ne réagit plus, on verse sur de la glace et de l'acide chlorhydrique, puis on extrait les produits organiques au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on évapore le solvant. Le résidu obtenu (19 g) est filtré sur gel de silice, l'éluant étant le dichlorométhane. On récupère ainsi 9 g de (p-hydroxyphényl)-2 méthyl-4 tétrahydrofuranne sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 1180C. EXEMPLE 55 p-(Méthyl-4l tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE 11 > R = H, R1 = CH3, n = 2 > 2, m = O, On agite durant 24 heures, à la température ambiante, une solution de 9 g de (p-hydroxyphényl)-2 méthyl-4 tétrahydrofuranne obtenu à l'exemple 5,4,3,2 g de potasse dissoute dans 20 cm3 d'eau et 10 cm3 3 d'épichlorhydrine dans 150 cm d'éthanoî. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, puis repris par du chloroforme, lavé à l'eau, avec une solution de soude 5 7. puis encore à l'eau. Après avoir séché la phase chloroformique, on évapore le solvant et on obtient 10 g de p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 56 p-(Méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FOURMULE I, R3 = R = H, R1 = CH3, n = 2, m = O, R2 = isopropyle On abandonne durant 48 heures dans un ballon bouché, a la température ambiante, un mélange de 10 g de p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple55 et de 20 cm3 d'isopropylamine. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu obtenu est repris à l'éther et les produits basiques sont extraits avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %. La phase acide est alcalinisée à froid et les produits organiques sont extraits à l'éther, l'extrait est séché et évapore. Le résidu obtenu cristallise dans le pentane. Après recristallisation dans le pentane, on récupère 4,2 g de p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs de point de fusion 59-620'C. EXEMPLE 57 (p-Benzyloxyphényl)-l furyl-3 propène-2 one-l FORMULE III, R = RI = H, n = 2 On dissout à chaud dans 150 cm d'éthanol 60 g de p-benzyloxyacétophénone et 24 g de furfural. La solution est ensuite refroidie et additionnée de 1,3 g de potasse dissoute dans 15 cm3 d'éthanol à 95 %. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante durant 3 heures puis additionné de 150 g de glace. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et séchés. On récupère ainsi 78 g de p (benzyloxyphényl)-1 furyl-3 propène-2 one-l sous forme de cristaux de point de fusion 114 C. EXEMPLE 58 (p-Hydroxyphényl)-1 (tétrahydrofurannyl-2')-3 propane FORMULE III, R1 = R = H, n = 2, m = 3 On soumet à l'hydrogénation durant 7 h à 70 kg d'hydrogène et à 120 C une solution de 78 g de p-(benzyloxyphényl)-l furyl-3 propène-2 one-l obtenu à l'exemple 57 dans 400 cm3 de méthanol en présence de Ni Raney préalablement lavé avec une solution d'acide chlorhydrique à 10 % puis 2 fois à l'eau. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, concentré sous vide et le résidu est repris par du dichlorométhane. La phase organique est extraite avec une solution de potasse à 10 %. La phase aqueuse alcaline est acidifiée à froid par de l'acide chlorhydrique et les produits organiques sont extraits à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée et l'éther est évaporé sous vide. On récupère ainsi 13 g de (p-hydroxyphényl)-l (tétrahydrofurannyl-2')-3 propane sous forme d'une huile épaisse qui est utilisée telle quelle pour la suite des opérations. EXEMPLE 59 {p-[(Tétrahydrofurannyl-2')-3 propyl] phénoxy}-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R = R1 = H, n = 2, m = 3, On procède selon le mode opératoire de l'exemple 55, mais en utilisant 11,5 g de (p-hydroxyphényl)-1 (tétrahydrofurannyl-2')-3 propane obtenu à l'exemple 68. On récupère 14 g de {p-[(tétrahydrofurannyl-2')- 3 propyl] phénoxy} :3 époxy-1;2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 60 p-L(Tétrahydrofurannyl-2')3 propyl] phénoxy} -1 isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R = R1 = R3 = H, n = 2, m = 3, R2 = isopropyle On porte durant 7 heures à 120-130 C en tube scellé une solution de 14 g de {p-[(tétrahydrofurannyl-2')-3 propyl] phénoxy}-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple59et de 30 cm3 d'isopropylamine dans 30 cm3 d'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide puis repris par de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les produits neutres sont extraits trois fois à l'éther. La phase aqueuse est ensuite refroidie a 00C et alcalinisée à froid par une solution aqueuse de soude à 10 %. L'aminoaltool est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du carbonate de sodium, décoloré au charbon actif. Après filtration et évaporation du solvant, on récupère 7,5 g d'un résidu huileux. Sur ce résidu huileux, on fait le maléate par addition d'acide maléique dissous dans l'acétone. Le sel cristallise dans un mélange acétonejéther. Les cristaux sont essorés, lavés par un mélange acétone-éther puis séchés. On récupère ainsi 8,2 g de {p-[(tétrahydrofurannyl-2')-3 propyl] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs de maléate de point de fusion 127-129 C. EXEMPLE 61 (Furyl-2) (p-méthoxyphényl) cétone FORMULE XIV, R1 = R = H, n = 2 > 2, m = 1 On agite durant 4 heures à 550C un mélange de 270 g d'acide furanne-2 carboxylique, 340 g d'anisole et 2 kg d'acide polyphosphorique. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de la glace et les produits organiques sont extraits à l'éther, l'extrait est lavé soigneusement à l'eau, avec une solution de soude à 5 % puis encore à l'eau et séché. Après évaporation du solvant, le résidu huileux obtenu est soumis à une distillation sous vide. On récupère ainsi 262 g de furyl-2 p-méthoxyphénylcétone sous forme de cristaux blancs, Eb2 mm Hg = 160-168 C, F = 56-80C. EXEMPLE 62 (Furyl-2) (p-hydroxyphényl) cétone FORMULE 'XIII , R1 = R = H, n = 2, m = On porte à 210 C durant 1 heure un mélange de 30 g de (furyl-2) (p-méthoxyphényl) cétone obtenu à l'exemple 61 et de 90 g de chlorhydrate de pyridine. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de la glace et le précipité formé est essoré. Ce précipité est ensuite repris par une solution de potasse à 5 %. La solution aqueuse alcaline est soigneusement lavée à l'éther puis acidifiée à froid. Les cristaux obtenus sont alors essorés puis séché On récupère ainsi 16,5 g de (furyl-2) (p-hydroxyphényl) cétone sous forme de cristaux blancs de point de fusion 1630C. EXEMPLE 63 p-Furfurylphénol FORMULE XI , R1 = R = H, n = 2, m = 1 On porte à 70-800C une solution de 14,5 g de (furyl-2) (p-hydroxyphényl) cétone obtenu à l'exemple62 dans 65 cm3 d'eau contenant 6 g de potasse. On ajoute à cette solution doucement à la spatule 12 g de borohydrure de potassium. Le mélange réactionnel est alors chauffé au bain-marie bouillant durant 4 heures. Il est ensuite versé sur de la glace puis acidifié à OoC par de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les produits organiques sont ensuite extraits à l'éther, l'extrait est lavé à l'eau et séché. Le résidu huileux de 12 g obtenu est distillé sous vide. On récupère ainsi 9 g de p-furfuryl phénol sous forme de cristaux blancs. Eb 2 mm Hg =135-138 C, F inférieur à 50 C 2 mm Hg EXEMPLE 64 p-Trétrahydrofurfuryl phénol FORMULE III R1 = R = H, n = 2, m = 1 On soumet à l'hydrogénation durant 1 h 15 mn à 50 kg d'hydrogène et à 1100C une solution de 10 g de p-furfuryl phénol obtenu à l'exemple63 dans 100 cm3 d'eau contenant 2,6 g de soude en présence de 2 g de Ni Raney. Le mélange réactionnel est ensuite filtré pour séparer le catalyseur et le filtrat est extrait à l'éther. La phase aqueuse alcaline est acidifiée à 0 C par de l'acide chlorhydrique à 10 % et les produits organiques sont extraits à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée; l'éther est évaporé sous vide et le résidu huileux 8 g est soumis 9 une distillation sous vide.On récupère ainsi 5 g de p-tetrahydrofurfuryl phénol sous forme d'une huile incolore. Eb 3,5 mmHg = 155-158 C EXEMPLE 65 p-Tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R = R1 = H, n = 2, m = 1, On procède selon le mode opératoire de l'exemple 55, mais en utilisant 5 g de p-tétrahydrofurfuryl phénol obtenu à l'exemple 64 On récupère 5,8 g de p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 épxoy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 66 p-Tétrahydrofurfuryl phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R = R1 = R3 = H, n = 2 > 2, m = 1, R2 = isopropyle On procède selon le mode opératoire de l'exemple 56, mais en utilisant 2,5 g de p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 65. On récupère 2,4 g de p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs de point de fusion 58-60 C. EXEMPLE 67 o-Bromo p-tétrahydrofurfuryl phénol FORMULE III, R1 = H, R = Er, n = 2, m = 1 A une solution de 8 g de p-tétrahydrofurfuryl phénol obtenu à l'exemple 64 dans 100 cm de diméthylformkamide, refroidie par un mélange d'eau et de glace, on ajoute 8,5 g de N-bromo succinimide d la spatule par petites portions. On laisse revenir a la fin de l'addition le mélange à la température ambiante puis on l'agite pendant 6 heures et on laisse au repos une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite additionné d'eau et de glace etles produits organiques sont extraits à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée. Après évaporation de l'éther, on obtient un résidu de 10 g.Ce résidu est repris par un mélange éther/acétone/éther de pétrole. Le produit insoluble qui se sépare (1,2 g) correspondant au dérivé o-dibromo p-tétrathydrofurfuryl phénol (F = 143-1470C) est enlevé par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu cristallise. Après recristallisation des cristaux obtenus dans l'éther isopropylique, on récupère 4,5 g d'o-bromo p-tétrahydro- furfuryl phénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 89-91 C. EXEMPLE 68 aBromo p-tétrahydrofurfuryî phénoxy-3 epoxy-1,2 propane FORMULE III R1 = H, R = Br, n = 2, m = 1, On procède selon le mode opératoire de l'exemple55, mais en utilisant 4,5 g d'o-bromo p-tétrahydrofurfuryl phénol obtenu à l'exemple67 . On récupère 5 g d'o-bromo p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 69 o-Bromo p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R3 = H, R = Br, n = 2, m = 1, R2 - t-butyle On procède selon le mode opératoire de l'exemple 56, mais en utilisant 5 g d'o-bromo p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1,2 propane 3 obtenu à l'exemple 68 et 10 cm de t-butylamine. On récupère une huile qui est dissoute dans éther et additionnée d'éther chlorhydrique. Le chlorhydrate formé qui cristallise est essoré, lavé à l'éther puis recristallisé dans l'isopropanol. On récupère ainsi 4 g d'o-bromo p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs de chlorhydrate, de point de fusion 164-166 C. EXEMPLE 70 (Hydroxy-4 chloro-3 phényl)-2 méthyl-4 tétrahydrofuranne FORMULE III, R = C1, R1 = CH3 n = 2, m = O A une solution de 21 g de (p-hydroxyphényl)-2 méthyl-4 tétrahydrofuranne, obtenue a l'exemple 54, dans 210 cm3 de diméthylformamide, refroidie par un mélange d'eau et de glace, on ajoute 15,8 g de N-chlorosuccinimide en solution dans 80 cm de diméthylformamide, par petites fractions. On laisse revenir a la fin de l'addition le mélange à la température ambiante, puis on l'agite pendant 8 h et on laisse au repos 24 h. Le mélange réaction nel est ensuite additionné d'eau et de glace et les produits organiques sont extraits à éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée. Après évaporation de l'éther, on obtient un résidu de 24,6 g. Ce résidu est trituré dans un mélange éther-pentane et les cristaux formés sont essorés puis recristallisés dans l'éther isopropylique. On récupère ainsi 14,4 g d'(hydroxy-4 chloro-3 phényl)-2 méthyl-4 tétrahydrofuranne, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 101-103 C. EXEMPLE 71 Fo-chloro p-(methyl-4' tétrahvdrofurannvi-2')3 phEnoxy-3 époxy-1,2 propane FORMULE II, R =Cl, R1 = C, n = 2, m = O, On agite durant 2E h, à la température ambiante, une solution de 4,3 g d'(hydroxy-4 chloro-3 phényl)-2 méthyl-4 tétrahydrofuranne obtenue à l'exemple 70, 1,5 g de potasse dissoute dans 10 cm d'eau et 7,5 cm 3' d'épichlorhydrine dans 75 cm d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide puis repris par du chloroforme, lavé à l'eau, avec une solution de soude 9 5 %, puis encore à l'eau. Après avoir séché la phase chloroformique, on évapore le solvant et on obtient 5,2 g d'[o-chloro p-(méthyl-4' tétrahydrofurannhyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane, sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 72 Chlorhydrate d' L o-chloro p-(méthvl-4' tétrahydrofurannyl-2')] phénoxv-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R = C1, R1 = CH3, R3 = H, n = 2, m = O, R2 = isopropyle On abandonne durant 48 h dans un ballon bouché, à la température ambiante, un. mélange de 6,5 g d'[o-chloro p-(méthyl-4' tétrahydro- 3 furannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 71 et de 15 cm d'isopropylamine. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu obtenu est repris a l'éther et les produits basiques sont extraits avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique a 10 %. La phase acide est alcalinisée a froid et les produits organiques sont extraits a l'éther, l'extrait est séché et évaporé. Le résidu huileux de 6 g obtenu est dissous dans 50 cm3 d'éther et on additionne a froid de l'éther chlorhydrique jusqu'S pH acide. Les cristaux obtenus alors sont essorés et soigneusement lavés à l'éther. Après séchage, on récupère 5,7 g de chlorhydrate d'[o-chloro p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 102-104 C. EXEMPLE 73 Maléate d'[o-chloro p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R = Cl > R1 = CH3, R3 = H, n = 2, m - O, R2 - tbutyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 5,2 g d'[o-chloro p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu a l'exemple 71 et 15 cm3 de t-butylamine, on récupère 5,7 g de base sous forme d'un résidu huileux. Sur ce résidu, on fait le maléate par addition d'acide maléique dans un mélange éther-acétone.Après avoir lavé à l'éther et essoré les cristaux formés, on récupère 6,1 g de maléate d'[o-chloro p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2')] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 91-940C, EXEMPLE 74 o-Chloro p-tétrahydrofurfurylphénol FORMULE III, R1 = H, R = C1, n = 2, m = 1 En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 70, mais en utilisant 20 g de p-tétrahydrofurfurylphénol, obtenu à l'exemple 64, on obtient, après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane, 17,2 g d'o-chloro p-tétrahydrofurfurylphénol,sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 54-57 C. EXEMPLE 75 o-Chloro p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1*2 propane FORMULE II, R1 = H, R = C1, n = 2, m = 1, On procède selon Le mode opératoire de l'exemple 71, mais en utilisant 8,6 g d'o-chloro p-tétrahydrofurfuryl phénol obtenu à l'exemple 74. On récupère 10 g d'o-chloro p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 76 Chlorhydrate d'o-chloro p-tétrahvdrofurfurvl phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R3 = H, R = Cl, n = 2, m = 1, R2 = isopropyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 10 g d'o-chloro p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 épxoy-1,2 propane 3 obtenu à l'exemple 75 et 20 cm d'isopropylamine, on récupère la base sous forme d'un résidu huileux. Ce résidu est dissous dans 50 cm3 d'éther et on additionne à froid de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux obtenus alors sont essorés et soigneusement lavés à l'éther. Après séchage, on récupère 9,3 g de chlorhydrate d'o-chloro p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 99-1024C. EXEMPLE 77 Ch lorhvdra te d'o-chloro n-tétrahvdrofurfurvl phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R3 = H, R R C1, n = 2, m m = 1, R2 = t-butyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 8 g d'o-chloro p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à exemple 75 et 15 cm3 de t-butylamine, on récupère la base sous forme d'un résidu huileux. Ce résidu huileux est dissous dans 50 cm3 d'éther et on additionne à froid de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux obtenus alors sont essorés et soigneusement lavés à l'éther. Après séchage, on récupère 5,2 g de chlorhydrate d'o-chloro p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 128-1310C. EXEMPLE 78 Maléate de p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = R3 = R = H, n = 2, m = 1, R2 = t-butyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 12 g de p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-3 époxy-1,2 propane, obtenu à l'exemple 65, et 20 cm de t-butylamine, on récupère la base sous forme d'un résidu huileux. Sur ce résidu, on fait le maléate par addition d'acide maléique dans un mélange acétone-éther. Après avoir essoré et lavé à l'éther les cristaux formés, on récupère 11 g de maléate de p-tétrahydrofurfuryl phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 144-1470C. EXEMPLE 79 (Méthyl-5 furyl-2) (p-méthoxyphényl) cétone FORMULE XIV, R1 = CH3, R = H, n = 2, m = 1 On prépare le magné sien du 4-bromoanisole à partir de 3 150 g de 4-bromoanisole et 20 g de magnésium dans 400 cm de tétrahydrofuranne anhydre. A cette solution de magnésien, on ajoute goutte à goutte, sous 3 agitation, une solution de 75 g de méthyl-5 furyl-2 nitrile dans 100 cm de tétrahydrofuranne. Après la fin de l'addition, on agite 1 h à la température du laboratoire puis 4 h au reflux. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi puis additionné de glace et de 300 cm3 d'acide sulfurique à 20 X. On agite ensuite 1h à la température du laboratoire puis 2 h 30 mn à 60 C. Après refroidissement et addition d'eau, on extrait à L'éther, on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation de éther le résidu de 127 g obtenu est soumis à une distillation sous vide. On récupère ainsi 96 g de (méthyl-5 furyl-2 (p-méthoxyphényl) cétone sous forme d'une huile incolore. Eb2 mmHg = 205-215 C. EXEMPLE 80 (Méthyl-5 furyl-2) (p-hydroxyphényl) cétone FORMULE XIII, R1 = CH3, R = H, n = 2, m = 1 A une solution de 96 g de (méthyl-5 furyl-2 (p-méthoxy0 phényl) cétone obtenue à l'exemple 79 dans 150 cm de chlorobenzène, on ajoute doucement à la spatule 96 g de chlorure d'aluminium. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est chauffé 1 h à 1300C. Il est ensuite refroidi, additionné d'eau, de chloroforme et la phase organique est séparée. Cette phase organique est ensuite extraite par une solution de potasse à 10 %. La phase basique est ensuite acidifiée à froid et le précipité formé est essoré et lavé à l'eau. Après séchage, on récupère 84 g de (méthyl-5 furyl-2) (p-hydroxyphényl) cétone, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 201 C. EXEMPLE 81 p-(méthyl-5 furfuryl)-phénol FORMULE XI, R1 = CH3, R = H, n = 2, m = 1 On porte à 70-800C une solution de 84 g de (méthyl-5 furyl-2) 3 (p-hydroxyphényl) cétone obtenue à l'exemple 80 dans 830 cm d'eau contenant 46,5 g de potasse. On ajoute à cette solution doucement à la spatule 45 g de borohydrure de potassium. Le mélange réactionnel est alors chauffé au bain-marie bouillant durant 1 h 30 mn. Il est ensuite refroidi, versé sur de la glace puis acidifié a 0 C par de l'acide chlorhydrique d 10 %. Les produits organiques sont extraits à l'éther, extrait est lavé à l'eau et séché. Après évaporation du solvant, le résidu huileux de 85 g obtenu est distillé sous vide. On récupère ainsi 50,7 g de p-(méthyl-5 furfuryl)-phénol sous forme d'une huile. Eb1 mmHg = 130-135 C. EXEMPLE 82 p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) -phénol FORMULE III, R1 = CH3, R = H, n = 2, m = 1 On soumet à l'hydrogénation durant 1 h 15 mn, à 50 kg d'hydrogène et à 1100C, une solution de 50,7 g de p-(méthyl-5 furfuryl) 3 phénol obtenue à l'exemple 81 dane 200 cm d'eau contenant 19,5 g de soude en présence de 10 g de Ni-Raney. Le mélange réactionnel est ensuite filtré pour séparer le catalyseur et le filtrat est extrait à l'éther. La phase aqueuse alcaline est acidifiée à 0 c par de l'acide chlorhydrique à 10 % et les produits organiques sont extraits à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée, l'éther est évaporé sous vide et le résidu huileux est soumis à une distillation sous vide. On récupère ainsi 20 g de p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)-phénol sous forme de cristaux blancs.Eb2 mmHg = 160-1750C, F = 77 C. EXEMPLE 83 p-(méthvl-5 tétrahodrofurfuryl) phénoxv-3 époxy-l 2 propane FORMULE II, R1 = CH3, R = H, n = 2, m = 1, On procède selon le mode opératoire de l'exemple 71, mais en utilisant 7 g de p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)-phénol obtenu à l'exemple 82. On récupère 9 g de p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 84 Maléate de p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R = H, R1 = CH3, n = 2, m = 1, R3 = H, R2 = isopropyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 9 g de p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) phénoxy-3 époxy-1,2 propane 3' obtenu à l'exemple 83 et 20 cm d'isopropylamine, on récupère la base sous forme d'un résidu huileux. Sur ce résidu, on fait le maléate par addition d'acide maléique dans un mélange éther-acétone. Après recristallisation des cristaux obtenus dans l'acétone, on récupère 5,8 g de maléate de p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 102-103 C. EXEMPLE 85 o-Bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)-phénol FORMULE III, R1 = CH3, R = Br, n = 2, m = 1 En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 70, mais en utilisant 7,3 g de p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)-phénol obtenu à l'exemple 82 et 6,8 g de N-bromosuccinimide, on obtient après recristallisation dans l'heptane 6,3 g d'o-bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) phénol, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 101 C. EXEMPLE 86 o-bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) phénoxv-3 époxy-1,2 propane FORMULE Il, R1 = CH3, R = Br, n = 2, m = 1, On procède selon le mode opératoire de l'exemple 71, mais en utilisant 6,3 g d'o-bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)-phénol obtenu à l'exemple 84. On récupère 7,3 g d'o-bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl) phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 87 Maléate d'[o-bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)] phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R = Br, R1 = CH3, n = 2, m = 1, R3 = H, R2 = t-butyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 7,3 g d'[o-bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 86 et 20 cm de t-butylamine, on récupère 7 g de base sous forme d'un résidu huileux. Sur ce résidu, on fait le maléate par addition d'acide maléique dans un mélange éther-acétone. Les cristaux obtenus sont essorés et lavés à éther. On récupère ainsi 7,7 g de maléate d'[o-bromo p-(méthyl-5 tétrahydrofurfuryl)] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 85-880C. EXEMPLE 88 (Furyl-2) (méthoxy-4 n-propyl-3 phényl) cétone FORMULE XIV, R1 = H, R = n-propyle, n = 2, m = 1 A une solution de 64 g de n-propyl-2-méthoxy-1 benzène dans 3 600 cm de dichlorométhane contenant en suspension 60 g de chlorure d'aluminium, on ajoute goutte à goutte en refroidissant par un mélange eau-glace une solution de 56 g du chlorure de l'acide furanne-2 carboxylique dans 100 cm3 de dichloro- méthane. Le mélange réactionnel est ensuite agité 3 h 30 mn à la température du laboratoire. I1 est ensuite versé sur un mélange d'eau et de glace acidifié par de l'acide chlorhydrique.La phase dichlorométhane est ensuite décantée, lavée à l'eaux avec une solution de soude à 5 ex puis encore à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est soumis à une distillation sous vide. On récupère ainsi 112,5 g de (furyl-2) (méthoxy-4n-propyl-3 phényl)cétone sous forme d'un liquide incolore. Eb2 mmHg = 175-1900C EXEMPLE 89 (Furyl-2) (hydroxy-4 n-propyl-3 phenyl) cétone FORMULE XIII, R1 = H, R = n-propyîe, n = 2, m = 1 En opérant selon l'exemple 80, mais en utilisant 112,5 g de (furyl-2) (méthoxy-4 n-propyl-3 phényl) cétone obtenue à l'exemple 88, on récupère 95,5 g de (furyl-2) (hydroxy-4 n-propyl-3 phényl) cétone, sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 102 C. EXEMPLE 90 o-n-propyl p-furfurylphénol FORMULE XI, R1 = H, R = n-propyle, n = 2, m = 1 En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 81, ma.is en utilisant 95 g de (furyl-2) (hydroxy-4 n-propyl-3 phényl)cétone obtenue à l'exemple 89, on récupère après distillation sous vide 26 g d'o-n-propyl p-furfurylphénol sous forme d'une huile incolore. Eb2 mmHg = 158-16O0C. EXEMPLE 91 o-n-propyl p-tétrahydrofurfurylphénol FORMULE III R1 = H, R =-n-propyle, n = 2, m = 1 On soumet à l'hydrogénation durant 16 h, à 40 kg d'hydrogène et à la température ambiante, une solution de 25,8 g d'o-n-propyl p-furfurylphénol obtenue à l'exemple 90 dans 100 cm3 d'eau contenant 8,1 g de potasse en présence de Ni de Raney. Le mélange réactionnel est ensuite filtré pour séparer le catalyseur et le filtrat est extrait à l'éther. La phase alcaline est acidifiée à 0 C par de l'acide chlorhydrique à 10 % et les produits organiques sont extraits à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée, l'éther est évaporé sous vide et le résidu huileux (25 -g) est soumis à une distillation sous vide. On récupère ainsi 21 g d'o-n-propyl p-tétrahydrofurfurylphénol sous forme d'une huile incolore. Eb2 mmHg = 1850C. EXEMPLE 92 [o-n-propyl p-tétrahydrofurfuryl] phénoxy-3 époxy-1.2 propane FORMULE II, R1 = H, R - n-propyle, n = 2, m = 1, On procède selon le mode opératoire de l'exemple 71, mais en utilisant 21 g d'o-n-propyl p-tétrahydrofurfurylphénol obtenu à l'exemple 91. On récupère 24,3 g d'[o-n-propyl p-tétrahydrofurfuryl] phénoxy-3 époxy-1,2 propane sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 93 Maléate d'Eo-n-propyl p-tétrahydrofurfuryl] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = n-propyle, n = 2, m = 1, R3 = H, R2 = t-butyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 14,3 g d'[o-n-propyl p-tétrahydrofuryl] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 92 et 25 cm de t-butylamine, on récupère 9;2 g de base sous forme d'un résidu huileux. Sur ce résidu, on fait le maléate par addition d'acide maléique dans un mélange acétone-éther. Après avoir essoré les cristaux formés et les avoir lavés à l'éther, on récupère 10,9 g de maléate d'[o-n-propyl p-tétrahydrofurfurylj phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 106-108 C. EXEMPLE 94 Chlorhydrate d'[o-n-propyl p-tétrahydrofurfuryl] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 FORMULE I, R1 = H, R = n-propyle, n = 2, m = 1, R3 = H, R2 = isopropyle En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 72, mais en utilisant 10 g d'[o-n-propyl p-tétrahydrofurfuryl] phénoxy-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'exemple 92 et 20 cm3 d'isopropylamine, on récupère 7,4 g 3 de base sous forme d'un résidu huileux. Ce résidu est dissous dans 50 cm d'éther et on additionne à froid de l'éther chlorhydrique jusqu'd pH acide. Les cristaux obtenus sont alors essorés et soigneusement lavés à l'éther. Après séchage, on récupère 7,5 g de chlorhydrate d'[o-n-propyl p-tétrahydro- furfuryl] phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs de point de fusion 108-lIlssC. Les propriétés pharmacologiques des produits selon l'invention sont mises en évidence dans les essais suivants. I - REMODYNAMIQUE CARDIOVASCUIAIRE CHEZ LE CHIEN A) ACTION PROPRE Méthode Des chiens tout-venants, mâles ou femelles, sont anesthésiés au mébubarbital sodique (30 mgXkg I.V.) et ventilés artificiellement par une pompe Pesty RPP. Ils sont supplémentés en oxygène. On mesure - la pression carotidienne systolique (P.A. syst.) et diastolique (P.A. Diast.) ; - la fréquence cardiaque (F.C.) - la force contractile du myocarde (F. Co). Les signaux sont amplifiés et enregistrés sur Dynograph Beckman. On calcule - la pression artérielle moyenne (P.A. moy.) = pression diastolique + 0,43 (pression systolique - pression diastolique). Les produits des exemples sont injectés dans la veine saphène, aux doses de 0,125, 0,50, 2 et 4 mg/kg, dissous dans un soluté aqueux à 9 soude chlorure de sodium. Résultats Le tableau I ci-après montre la moyenne des résultats obtenus en pourcentage de variation par rapport à la valeur initiale pour les différents paramètres cardiaques étudiés, pour les produits de chaque exemple. B) ACTION ss-BLOQUANTE Méthode L'activité ss-bloquante adrénergique des différents exemples a été étudiee chez ces mêmes chiens, vis-à-vis des effets ss1 et ss2 de l'isoprenaline. On calcule le pourcentage d'inhibition-des effets ss1 (augmentation de la force contractile myocardique) et des effets t32 (diminution de la pression artérielle diastplique) de l'isoprénaline, en fonction des doses (mg/kg I.V.) de produits-des différents exemples. Résultats Les tableaux II et III ci-après résument la moyenne des pourcentages d'inhibition des effets ss1 et ss2 de l'isoprénaline pour les différents produits. Il - TOXICITE La dose inhale 50 chez le rat, des produits des différents exemples, se situe entre 64 et 256 mg/kg. Ces produits ont été administrés par voie intrapéritonéale. En conclusion, les produits des exemples présentent une activité ssl-bloquante et peuvent autre administrés comme thérapeutique de l'angine de poitrine et de l'hypertension artérielle aux doses quotidiennes orales de 100 à 400 mg par jour, ou intraveineuse de 25 à 100 mg. Ces produits peuvent être présentés en comprimés, dosés à 25 et 100 mg, ou en ampoules de soluté injectable, dosées à 5 et 25 mg. TABLEAU I Produit Dose Pression Fréquence Force Durée d'ac de l'exem- mg/kg moyenne cardiaque contractile tion en mn ple n I.V. #% #% #% 0,5 -6 -15 -15 5 5 4,0 - 27 - 13 - 27 > 10 0,5 - 13 - 19 - ll 10 10 4,0 -55 -22 -45 > 30 0,5 - 6 - 10 - 17 5 16 4,0 - 11 - 12 - 20 25 0,5 - 4 - 16 - 30 20 43 4,0 - 53 - 15 - 56 > 30 0,5 - 5 - 11 - 15 5 44 4,0 - 54 - 10 - 56 > 30 0,5 - 4 - 6 - 20 20 30 4,0 - 45 - 9 - 57 > 30 0,5' -6 -6 -14 5 20 4,0 - 38 - 10 - 30 > 30 0,5 -16 -14 -18 15 17 4,0 -45 -10 -46 > 30 0,5 -5 -2 -3 2 21 4,0 -35 -5 -27 15 0,5 -4 -4 -6 5 24 4,0 - 30 -9 -32 15 0,5 - 4 - 12 - 7 5 35 4,0 - 21 - 24 - 33 20 0,5 + 2 + 5 + 3 2 53 4,0 - 49 - 4 - 35 20 TABLEAU I (suite 1) Produit de Dose Pression Fréquence Force Durée d'ac l'exemple mg/kg moyenne cardiaque contractile tion en mn n I.V. #% #% #% 0,5 -5 -8 -13 10 36 4,0 - 23 - 9 - 27 15 12 0,5 -6 -9 -18 15 4,0 - 42 - 4 - 39 > 30 0,5 - 8 - 9 - 7 5 13 4,0 - 32 - 29 - 27 20 0,5 - 8 -3 -3 5 25 4,0 - 36 - 7 - 23 10 0,5 - 5 - 9 - 7 5 26 4,0 -45 -16 -26 20 0,5 -2 -5 -3 5 27 4,0 - 36 + 24 - 16 20 0,5 0 0 0 47 4,0 - 40 - 1 - 36 25 0,5 -4 -11 -3 > 15 48 4,0 - 43 - 9 - 35 > 30 0,5 - 8 - 4 - 8 5 60 4,0 -55 -5 -51 20 0,5 -6 -10 -6 3 56 4,0 - 43 - 5 - 35 20 0,5 - 7 - 10 - 18 20 66 4,0 - 34 - 4 - 44 > 40 0,5 - 3 - 4 - 8 5 69 2,0 - 22 - 5 - 21 > 20 TABLEAU I (suite 2) Produit de Dose Pression Fréquence Force Durée d'ac l'exemple mg/kg moyenne # cardiaque contractile tion en mn n I.V. # % # % # % 72 0,5 - 2 - 10 - 9 15 4,0 - 28 - 11 - 31 > 20 0,5 - 6 - 10 - 10 73 4,0 - 32 - 7 - 25 > 20 0,5 - 6 - 6 - 9 15 76 4,0 - 39 - 5 - 34 > 20 0,5 - 6 # - 5 1 - 4 15 77 2,0 - 36 : - 3 - 26 > 20 0,5 - 9 - 10 - 16 > 15 78 4,0 - 42 - 8 - 58 > 30 0,5 - 2 - 6 - 13 84 4,0 - 35 - 8 - 43 *gt; @@ 0,5 - 4 - 2 - 10 15 87 4,0 - 33 - 3 - 33 30 0,5 - 8 - 5 - 10 93 4,0 - 46 - 8 - 37 > 20 0,5 - 4 - 6 - 6 > 15 94 4,0 - 35 - 8 - 25 > 20 TABLEAU II Pourcentages d'inhikbition des effets ss1 de l'isoprénaline Produit de Dose en mg/kg (voie intraveineuse) l'exemple 0,125 0,5 2,0 4,0 5 + 47 + 77 + 89 + 95 10 + 27 + 62 + 91 + 97 16 + 13 + 43 + 70 + 86 43 + 19 + 47 + 67 + 70 44 O + 23 + 55 + 81 30 + 32 + 68 + 85 + 91 j 20 + 43 + 73 + 86 +100 @ 17 + 9 + 45 + 82 + 90 21 + 85 + 97 +100 +100 24 + 26 + 62 + + 88 + 97 35 O + 19 + 42 + 44 53 + 13 + 45 + 80 + 90 TABLEAU II (suite) Produit de l'exemple Doses en mg/kg (voie intraveineuse) n 0,032 0,125 0,50 2,0 4,0 36 / + 25 + 55 + 95 +100 12 / + 46 + 72 + 84 + 90 13 / + 12 + 32 + 87 + 93 25 / + 65 + 96 +100 +100 26 / + 14 + 31 + 62 + 89 27 / 0 0 0 + 8 47 / + 66 +100 + 100 +100 48 + 30 + 78 +100 + 100 +100 60 + 24 + 47 + 74 + 90 +100 56 + 42 + 63 + 92 +100 +100 66 + 50 + 78 + 93 + 95 +100 69 + 78 +100 +100 +100 +100 72 + 4 + 38 + 67 + 92 + 97 73 + 28 + 41 + 76 + 94 + 97 76 + 30 + 60 + 92 + 97 + 95 77 + 57 + 89 + 99 +100 +100 78 + 13 + 37 + 53 + 70 + 78 84 + 9 + 35 + 63 + 80 +100 87 + 39 + 85 + 98 +100 +100 93 + 29 + 58 + 86 + 95 + 96 94 + 30 + 62 + 90 + 95 +100 TABLEAU III Pourcentages d'inhibition des effets ss2 de l'isoprénaline Produit de l'exemple Doses en mg/kg (voie intraveineuse) n 0,125 0,50 2,0 4,0 5 + 40 + 18 + 36 + 18 10 + 35 + 18 + 31 + 44 16 + 36 + 36 + 46 + 57 43 + 11 + 17 + 15 + 8 44 0 + 9 + 9 + 55 30 + 10 + 41 + 50 + 60 20 + 15 + 25 + 29 + 54 17 0 + 10 + 53 + 36 21 + 23 + 42 + 37 + 53 24 + 22 + 19 + 33 + 36 35 + 10 + 29 + 12 + 31 53 + 9 + 9 + 20 + 39 TABLEAU III (suite) Produit d Dose en mg/kg (voie intraveineuse) t l'exemple Doses en mg/kg (voie intraveineuse) n 0,032 0,125 0,50 2,0 4,0 36 - + 10 + 20 + 45 + 50 12 - + 25 + 45 + 35 + 50 13 - + 6 + 15 + 30 + 49 25 - + 22 + 16 + 33 + 60 26 - + 6 + 13 + 11 + 5 27 - + 38 + 21 0 0 47 - + 27 + 34 + 27 + 41 48 + 16 + 25 + 46 + 66 + 83 60 9 0 + 3 + 9 + 15 56 + 9 + 7 + 8 0 + 5 66 + 17 + 24 + 33 + 57 ! + 83 69 + 33 + 59 + 72 + 85 # + 77 72 + 9 + 11 + 46 + 31 1 + 54 73 + 10 + 6 + 13 + 13 + 13 76 0 0 + 1 + 18 + 58 77 + 20 + 25 + 44 + 67 + 83 78 0 + 9 + 13 + 18 + 78 84 + 37 + 37 + 37 + 22 + 50 87 + 15 + 24 + 21 + 36 + 67 93 + 1 + 6 + 13 + 48 + 69 94 + 12 + 32 + 71 + 86 + 92 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la phénoxyhydroxypropylamine de formule générale dans laquelle m est égal å o, 1, 2 ou 3, n est égal à 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur, R2 > R3 représentent chacun un radical allyle inférieur à chaine droite ou ramifiée, ou le radical diméthoxyphényléthyle, ou phénylisopropyle, R3 peut également être un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène, ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, cycloalkyle inférieur, allyle ou un groupement nitro ou acétyle, le terme alkyle inférieur désignant un radical ayant de 1 b 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés. 2. Nouveaux dérivés de la phénoxyhydroxypropylamine de formule générale dans laquelle n est égal d 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical cyclopropyle, R2 représente le radical isopropyle, ou t-butyîe, ou diméthoxyphényléthyle, ou phénylisopropyle, R est un atome d'hydrogène, 3 R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou le radical n-propyle, allyle, méthoxy ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés. 3. Nouveaux dérivés de la phénoxyhydroxypropylamine de formule générale dans laquelle n est égal à 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical cyclopropyle, R2 représente le radical isopropyle ou t-butyîe > ou diméthoxyphényléthyle, ou phénylisopropyle, R3 est un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogene ou d'halogène, ou le radical n-propyîe, allyle, méthoxy, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptable de ces dérivés. 4. p-(Méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2') phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 5. (o-chloro p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2')J phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 6. io-Chloro p-(méthyl-4' tétrahydrofurannyl-2')) phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptable. 7. (p-Tétrahydrofurfuryl)phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8 - (p-Tétrahydrofurfuryl) phénoxy-1 t-butylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 9. [o-Bromo p-(tétrahydrofurfuryl)] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 10. [o-Chloro p-(tétrahydrofurfuryl)] phénoxy-1 isopropylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 11. [o-Chloro p-(tétrahydrofurfuryl)] phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 12. (o-n-Propyl p-(tétrahydrofurfuryl)) phénoxy-l isopropylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques phar maceutiquement acceptables. 13. ò-n-Propyl p-(tétrahydrofurfuryl)) phénoxy-l t-butylamino-3 propanol-2 et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 14. Médicament à activité 1 bloquante, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérive de la phénoxy hydroxypropylamine selon l'une des revendications précédentes 1 à 13. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, au moins un dérivé de la phénoxyhydroxypropylamine selon l'une des revendications précédentes 1 à 13, associée à la dose physiologiquement efficace à un support non toxique pharmaceutiquement acceptable. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 présentée sous forme de dosage appropriée pour l'administration par voie orale, dosée à 25-100 mg, à administrer à raison de 100 à 400 mg par jour. 17. Composition pharmaceutique selon 1a revendication 15 présentée sous forme de dosage appropriée pour l'administration parentérale, dosée à 5-25 mg à administrer à raison de 25 à 100 mg par jour. 18. Procédé pour la préparation des dérivés de la phénoxyhydroxypropylamine de formule générale dans laquelle m est égal à 0, 1, 2 ou 3, n est égal à 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle infe- rieur ou cycloalkyle inférieur, R2, R3 représentent chacun un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, ou le radical diméthoxyphényléthyle, ou phénylisopropyle, R3 peut également être un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène, ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, cycloalkyle inférieur, allyle ou un groupement nitro ou acétyle, le terme alkyle inférieur désignant un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes (a) la réaction d'un phénol de formule avec une épihaîogénhydrine pour former un composé de formule dans laquelle Y est le groupement X désignant un atome d'halogène, (b) la réaction du composé de formule II avec une amine HNR2R3, dans un solvant organique usuel ou sans solvant, à une température comprise entre 20 et 1500C pour former le composé dérivé de formule I que l'on isole et que l'on transforme éventuellement en un sel d'addition d'acide non toxique.