Brevet FR2361114A1 — publié le 19780310

La présente invention se rapporte à certains analogues de céphalosporine et à leur préparation. Selon la présente invention, on prévoit un composé de formule (ou A et B représentent chacun lrhydrogene ou un groupe de protection du radical amino; X est le groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy, et Y est l'hydrogene ou le groupe méthoxy, pourvu que, lorsque A est l'hydrogène, B ne puisse pas être l'hydrogène ou le groupe phenylglycyle). Les composés de la présente invention peuvent être préparés efficacement par l'alignement des réactions présentées ci-dessous ou en adaptant des variations convenables dans l'ordre des réactions individuel les. Ce qu'on appelle les oxadéthiacephalosporines et les oxadéthiapénicillines ont été décrites par Christensen et collaborateurs (Journal of the American Chemical Society, Volume 96, 7582 (1975)) et par Wolfe et collaborateurs (Canadian Journal of Chemistry, Volume 52, 3996 (1974)) et dans des demandes de brevet publiées, déposées par ces savants. Le groupe de protection du radical amino dans la formule (I) peut être un groupe acyle, silyle, sulfenyle ou hydrocarbyle (hydrocarboné) ou autre groupe de protection du radical amino contenant jusqu'à 20 atomes de carbone (y compris les groupes correspondants dans les chaînes latérales de pénicillines et de céphalosporines naturelles ou synthétiques). Les groupes acyles pour A et/ou B dans la formule (I) comprennent des groupes acyles minéraux, tels qu'un groupe acyle carbonique (par exemple alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle), acyle sulfurique, acyle phosphorique (par exemple dialcoxyphosphinyle, dialcoxythiophosphonyle ou alcoxyaminophosphoroyle), et des groupes acyles organiques tels qu'un groupe alcanoyle, cycloalcanoyle, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou alkylphosphonyle. Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur squelette ou peuvent être insaturés ou substitués, par exemple, par un halogène (par exemple le fluor, le chlore ou le brome), une fonction azotée (par exemple le groupe amino, hydrazino, azido, alkylamino, arylamino, acylamino, alkylidèneamino, acylimino, imino ou nitro), une fonction oxygénée (par exemple hydroxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy ou oxo), une fonction soufrée (par exemple mercapto, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfonyle, sulfinyle, alcoxysulfonyle ou aryloxysulfinyle), une fonction carbonée (par exemple alkyle, alkényle, aralkyle, aryle, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, alcanoyle, aroyle, aminoalkyle aralcanoyle ou cyano), ou une fonction-phosphorée (par exemple phospho ou phosphoroyle).A et B peuvent être aussi considérés ensemble comme formant un groupe diacyle d'un acide polycarboxylique (par exemple phtalyle, pyridine-2,3-dicarbonyle, maléoyle ou surcinoyle). Les groupes hydrocarbonés qui peuvent être représentés par A et/ou B peuvent être des groupes hydrocarbonés aliphatiques, qu'on peut facilement retirer, contenant 1 à 20 atomes de carbone (par exemple un groupe alkyle, alkényle, aralkyle ou d'autres groupes hydrocarbonés aliphatiques) ou des groupes hydrocarbonés aromatiques monocycliques qu'on peut facilement retirer (par exemple phényle ou pyrimidyle). Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur squelette ou peuvent être insaturés ou substitués par un substituant (par exemple un halogène ou par des fonctions azotées, oxygénées, soufrées, carbonées ou phosphorées). A et B peuvent être également considérés ensemble comme formant un groupe hydrocarboné divalent (par exemple un groupe alkylène, aralkylène, alkylidène, aralkylidène, a-halo- ou alcoxy-aralkylidène, diarylméthylidène ou cycloalkylidène), qui peuvent, lorsque cela est possible, être interrompus par un hétéroatome dans leur squelette ou peuvent être substitués par un substituant cité ci-dessus ou peuvent être insaturés. Quand le groupe A est un groupe acyle et le groupe B est un groupe hydrocarboné, ils peuvent être combinés avec l'atome d'azote lié à la position 7 du noyau de céphem, pour former un groupe cyclique (par exemple un noyau de 4-oxo-3-imidazolidinyle). Les groupes silyles (par exemple trialkylsilyle) et sulfényle (par exemple phénylsulfonyle ou o-nitrophénylsulfényle qui peuvent être représentés par A et/ou B sont des groupes classiques de protection du radical amino. Des groupes acyles à titre dlillustradion pour A dans la formule indiquée ci-dessus (I) comprennent, lorsque B est un hydro gène, les groupes suivants 1) un groupe alcanoyle en C1 à C5, 2) un groupe haloalcanoyle en C2 à C5; 3) le groupe azidoacétyle; 4) le groupe cyanoacétyle; 5) des groupes acyles ayant la formule Ar-CQQ ' -CO- où Q et Q' représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle; et Ar est le groupe phényle, un groupe dihydrophényle ou un groupe aroma tiquehetérocyclique monocyclique contenant 1 à 4 hétéroatomes, et ils peuvent être éventuellement substitués par un groupe inerte, par exemple un groupe alkyle ou alcoxy en C1 à C3, le chlore, le brome, l'iode, le fluor, le groupe trifluorométhyle, hydroxy, cyano, aminomé thyle ou nitro; 6) des groupes acyles ayant la formule Ar-G-CQQ' -CO où G est l'oxygène ou le soufre, et Ar, Q et Q' sont chacun tels que définis ci-dessus;; 7) des groupes acyles ayant la formule Ar-CHT-C0 où Ar est tel que défini ci-dessus et T est i) le groupe amino, ammo nio, amino protégé par des groupes classiques de protection du groupe amino [par exemple un groupe benzyloxycarbonyle, alcoxy (en C2 à C4) carbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydrylo xycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbo- nyle, triphénylméthyle, 2,2, 2-trichloroéthoxycarbonyle, guanidylcar bamoyle, uréidocarbonyle éventuellement substitué, alcanoyle en C1 à C5, pyronecarbonyle, thiopyridonecarbonyle, pyridonecarbonyle, acyle aromatique monocyclique homocyclique ou hétercyclique (par exemple éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C1 à C3, halogène, trifluorométhyle, alkyle en C1 à C3, aminoalkyle en C1 à C3 ou hydroxyalkyle en C1 à C3)j ou un groupe amino protégé sous les formes de phtalimido ou d'énamino dérivé d'acétoacétates, d'acétylacé tone ou d'acétoacétamide; ii) un groupe hydroxy ou acyloxy en C1 à C7; iii) un groupe carboxy ou alcoxy (en C2 à C6)carbonyle, indanyloxycar bonyle, phénoxycarbonyle; ou iv) un groupe azido, cyano, carbamoyle, alcoxysulfonyle, sulf o ou aminosulfonyle, ou HT combiné représente un groupe hydroxyimino ou alcoxyimino; 8) un groupe 2-sydnon-3-alcanoyle en C3 à C5; 9) le groupe (2- ou 4-pyridon-1-yl)acétyle;; 10) le groupe 5-aminoadipoyle, 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe amino par un groupe alcanoyle en C1 à C1O, un groupe chloroalcanoyle en C1 à C5 ou un groupe alcoxycarbonyle en C2 à C10; ou le groupe 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe carboxy par le groupe benzhydryle, 2,2,2-trichloroéthyle, trialkylsilyle, alkyle en C1 à C6, nitrobenzyle ou méthoxybenzyle; et 11) des groupes acyles de formule L-0-CO- où L est un groupe hydrocarboné en C1 à C8 éventuellement substitué pouvant être facilement retiré (par exemple le groupe 2,2,2-trichloroethyle, isobornyle, t-butyle, l-methylcyclohexyle, 2 -alcoxy-t-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle). A titre de variante, A et B considérés ensemble peuvent repre- senter un groupe diacyle dérivé d'un acide polycarboxylique en C4 à C12, un groupe alkylidène en C1 à C6, ou arylméthylidène en C7 à Cg. Dans ce qui précède, des exemples de groupes Ar sont les grou- pes furyle, thiényle, pyrryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxatriazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle et dihydrophényle, chacun étant éventuellement substitué par un halogène, un groupe alkyle en C1 à C3, le groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1 à C3 ou le groupe aminométhyle. Le groupe de protection du radical carboxy, qui peut être représenté par X, peut contenir jusqu'à 20 atomes de carbone et peut être une fonction oxygénée, telle que, par exemple, un groupe alcoxy en C1 à C8 (par exemple méthoxy, éthoxy ou t-butoxy), un groupe aralcoxy en C7 à C20 (par exemple benzyloxy, méthoxybenzyloxy, nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy ou trityloxy), un groupe aryloxy monocyclique ou dicyclique (par exemple phénoxy ou naphtyloxy) ou un groupe oxy organométallique (par exemple triméthylstannyloxy ou triméthylsilyloxy), un groupe acyloxy organique (en C1 à C8) ou minéral, ou un groupe métaloxy, le métal étant choisi parmi les groupes I, II ou III du tableau de classification périodique des éléments (par exemple sodiooxy, potassiooxy ou magnésiodioxy), ou X peut être choisi parmi des fonctions soufrées telles que celles formant un thiolester, un groupe thiocarboxy ou analogues, des fonctions azotées telles que celles formant des groupes amides, hydrazides, azothydrures ou des groupes semblables, ou X peuvent être choisi parmi d'autres groupes de protection du radical carboxy. Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur squelette, ou peuvent être insaturés ou substitués par un substituant tel que ceux désignés ci-dessus (par exemple les fonctions azotées, oxy9énées, soufrées, carbonées ou phosphorées, indiquées ci-dessus, ou un halogène).Parmi les groupes X de protection du radical carboxy, il y a ceux formant des esters haloalkyliques en C1 à C5, des esters acylalkyliques en C2 à C1O, des esters alcoxyalkyliques en C2 à C8, ou des esters aminoalkyliques, des esters acyloxyalkyliques en C2 à C8, des esters carbalcoxyalkyliques en C3 a C8, l'ester phénylique, des esters aralkyliques en C7 à C des esters avec une oxime en C2 à C10, une N-alcoxyamide en C1 à C5, une imide avec la saccharine, une imide avec la phtalimide, le N,N'diisobutylhydrazide, des sels métalliques, des sels d'alkylamine en C1 à C6, des sels de dicyclohexylamine ou leurs analogues contenant 2 à 15 atomes de carbone, ou des groupes dont l'effet équivaut à ces groupes (dans ce qui précède, les nombres spécifiés d'atomes de carbone sont pour les groupes X). Des groupes X de protection du radical carboxy, préférés du point de vue antibactérien, comprennent ceux qui forment des esters acyloxyméthyliques, des esters phénacyliques, l'ester de benzaldoxime, 11 ester N,N-diméthylaminoéthylique, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux, des sels de métaux alcalino-terreux acylés ou d'autres groupes dont l'effet équivaut à celui de ces groupes. Des groupes préférés X de protection du radical carboxy comprennent le groupe benzhydryloxy, p-nitrobenzyloxy, p-méthoxybenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy et un groupe métal alcalino-oxy. Y peut être l'hydrogène ou le groupe méthoxy. On a trouvé que les composés de formule (I) étaient très efficaces comme composés antibactériens contre de nombreuses bactéries et sont supérieurs aux céphalosporines l-thia ou céphalosporines naturelles correspondantes. Les composés peuvent être utilisés comme bac téricides pour combattre les infections bactériennes, chez les êtres humains ou d'autres animaux, ou la pourriture de denrées périssables. Pour l'utilisation chez les êtreshumains, les composes peuvent être administrés à une dose de 0,1 à 5 g/jour/homme. L'administration peut se faire oralement ou par voie parentérale; elle peut être sous la forme de tous les types de formulations pharmaceutiques classiques et peut être sous forme de mélanges avec des supports convenables, si on l'exige. La présente invention comprend une formulation pharmaceutique ou vétérinaire qui renferme un composé de formule (I) formulé pour l'utilisation pharmaceutique ou vétérinaire et, de préférence, sous forme de dose unitaire (par exemple des tablettes, des capsules, des pilules, une suspension ou une solution ou une poudre). En outre, la présente invention fournit une composition pharmaceutique ou vétérinaire qui comprend un composé de formule (I) et,resp pectivement,un diluant, un support ou un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. Ces compositions. peuvent être sous la forme de dose unitaire. Un nouveau procédé pour la préparation du composé (I) est illustré dans le schéma ci-dessous. Cependant, on doit comprendre que les positions des réactions individuelles peuvent être modifiés lorsque cela est préféré et possible. On appréciera que les composés de formule (15) et (16) sont également des composés de formule (I). Parmi les réactions, l'introduction d'un groupe propargyloxy en position 2 du noyau d'azétidine pour former le composé (8) donne de manière prédominante l'isomère 2,3-cis (suivant un rapport cis/trans d'environ 2 : 1 ou plus), par opposition aux cas où le groupe 3-amino est acyle, cas dans lequel la réaction donne exclusivement ou de manière prédominante l'isomère ayant la configuration 2,3trans, conduisant à un produit final (16) inefficace, ayant un hydrogène en 6ss . Dans le présent procédé, l'introduction du groupe propar gyoxy précède l'acylation du groupe amino (quand l'étape d'acylation est comprise). En outre, parmi les modes opératoires pour l'introduction d'un groupe propargyloxy en position 2 du noyau d'azétidine pour former un composé (8), le mode opératoire utilisant le chlorure de zinc est superieur à celui utilisant le tétrafluoroborate d'argent du point de vue des rendements supérieurs, ou de la quantité améliorée d'isomère désiré et de la production peu coûteuse. La présente invention comprend un procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule où A et B représentent chacun l1hydrogène ou un groupe de protection du radical amino, X est le groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical- carboxy et Y est l'hydrogène ou le groupe méthoxy, ce procédé consistant à transformer un composé ayant la formule (où Hal est un halogène et X et Y sont tels que définis ci-dessus) pour produire le composé désiré au moyen d'une série d'étapes, sensiblement tel que présenté dans le schéma, pourvu que l'étape d'acylation soit facultative et ne soit pas employée quand à la fois A et B représentent 11 hydrogène dans le produit final, et que l'étape d'enlèvement de la protection soit également facultative et ne soit pas employée quand X est un groupe de protection du radical carboxy dans le produit final, et aussi pourvu que l'ordre des étapes individuelles puisse être modifié par rapport au schéma, lorsque cela est possible La présente invention inclut dans son domaine de protection les produits du procédé défini ci-dessus. pour autant qu'ils -aient été réalisés par ce procédé. Le présent procédé à partir des composés (8) à (10) est quelque peu analogue au procédé de Neyler et collaborateurs (Journal of Chemical Society, 1973, 57) du groupe Beecham; le présent procédé à partir des composés (10) à (15) est également quelque peu analogue au procédé décrit dans la demande de brevet britannique nO 39614/75 déposée le 26 septembre 1975 sous le titre :: "Trifluorométhylcéphaîosporines", au nom de la société dite Shionogi and Co., et le présent procédé à partir des composés (12) à (15) est-quelque peu analogue au procédé de Neyler et collaborateurs (Journal of Chemical Society, 1972, 229) du groupe Beecham, pourvu que les références indiquées ci-dessus se rapportent au l-thiacéphalosporines au lieu de l-oxacéphalospori- nes.L'étape du présent procédé à partir des composés (15) à (16) est un mode opératoire qui est classique dans la technique. SCHEMA Un exemple de réalisation de la présente invention se rapporte à des analogues de céphalosporine représentés par la formule (I), où A est le groupe phénylacétyle, D-mandéloyle, a-phénylmalonyle, D-a- (3-méthanesulfonyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl), carbonamido-a-phénylacétyle, ou 2-thiénylacétamido; B est l'hydrogène; X est le groupe hydroxy; et Y est l'hydrogène, et ses sels et ses esters pharmaceutiquement acceptables (tels que les types de sels et d'esters indiqués ci-dessus). Parmi les analogues de céphalosporine, le composé représenté par la formule suivante est un antibactérien remarquable sous les formes d'acide libre, de sels et d'esters pharmaceutiquement acceptables (spécialement les esters diphénylméthyliques). Le composé spécifique indiqué ci-dessus, l'acide 7ss-(a-carbo- xyphénylacétamido) -3-méthyl-l-oxadéthia-3-céphem-4-carboxylique présen- te, lorsqu'il est expérimenté in vitro, une forte activité antibacté- rienne contre les bactéries gram-negatives, même pour une dimension d'inoculat supérieure à 108, et spécialement contre des souches d'Escherichia coli résistant à de nombreuses pénicillines et à de nombreuses céphalosporines. Son remarquable caractère est également démontré par sa forte activité contre les Enterobactéries contre lesquelles presque toutes les pénicillines et les céphalosporines sont inactives, à une concentration de 100 g/ml. Le composé spécifique indiqué ci-dessus peut être préparé en acylant 1' acide 7 l'acide -méthyl-1-oxadéthia-3 -céphem-4 -carboxylique, ou ses esters, avec un dérivé réactif d'acide a-phénylmalonique, suivi, si cela est nécessaire, d'un enlèvement de la protection et d'une purification selon des procédés classiques. Le composé (I), où le groupe acyle représenté par A ou B est le groupe phénylacétyle, est supérieur au composé l-thia correspondant, c' est-à-dire l'acide 7-phénylacétamidodêsacétoxycéphalosporanique, spécialement du fait de sa puissance extrême contre les bactéries gramnégatives typiques. La présente invention comprend un procédé pour empêcher ou pour inhiber la croissance de bactéries dans un environnement, procédé qui consiste à administrer à l'environnement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'une formulation ou d'une composition selon la présente invention. Le procédé peut être utilisé pour le traitement ou l'empêchement d'infection d'un animal, pour empêcher la pourriture d'une matière périssable ou pour la désinfection d'une substance, d'un article, ou d'une structure de construction ou de bâtiment. La description suivante est donnée pour fournir un exemple de la préparation des composés (I) selon le schéma. Dans l'exemple, est le groupe phénylacétamido; X est le groupe diphénylméthoxy; Y est l'hydrogène, et Aryle est le groupe phényle. Dans les données de RMN, les valeurs de Hz entre parenthèses sont des constantes de couplage. L'interconversion de certains composés (I) est également donnée dans l'exemple suivant, en partant du composé (16). a-[2ss et 2a-chloro-3 -amino-4-oxoazétidin-l-y1j -a-isopropylidèneacéta- te de dipbénvlméthvle (7) Dans une solution de p-toluènesulfonate d'a-(2ss-methylthio- 3-amino-4-oxoazétidin-l-yl) -a-isopropylidèneacétate de diphénylméthyle brut (5) (13,48 g; 20- mmoles) dans du chlorure de méthylène (100 ml), on ajoute une solution de chlore dans du tétrachlorure de carbone (1,34 mole/litre, 19,4 ml, 36 mmoles) à -780C. Le mélange est agité à -780C pendant 20 minutes et à 0 C pendant 20 minutes, puis évaporé sous pression réduite.Le résidu est trituré trois fois dans un melange d'éther et d'éther de pétrole, et évaporé pour donner du p-toluènesulfonate d'a-[2ss'- et 2a-chloro-3-amino-4-oxoazétidin-l-yl] -a-isopro- pylidèneacétate de diphénylméthyle brut (6) sous forme d'une mousse jaune (13,45 g). Le produit est traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane pour fournir de l'a-[2ss- et 2a-chloro-3-amino-4-oxoazétidin-l-yl]-a-isopropylidèneacétate de di phénylméthyle brut (7) sous forme de sirop lourd marron jaune (9,50 g) ( partir de son spectre RMN, le rapport des isomères 2p- et 2a-chloro a été estimé à peu près à 4 : 1). La séparation d'une partie du produit brut (2,50 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g) donne, à partir de la fraction éluee avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1), un mélange (1 : 1) d'isomères 2a- et 2ss-chloro (120 mg), et l'isomère 2ss-chloro pur (480 mg). isomère 2a-chloro RMN: 5CDCl3 1,98s3H, 2,25s3H, 2,83br-s2H, 4,33d(1,2Hz)lH, 5,47d(1,2Hz)lH, 6,90slH, 7,30slOH (estimé à partir de la RMN du mélange). Isomère 2ss-chloro IR: CHCl3 3425, 3370, 1787, 1730 cm-1. max RMN: 6 CDCl3 1,98s3H, 2,25s3H, 2,80br-s2H, 4,50d(4,0Hz)lH, 5,87d(4,0Hz)lH, 6,90slH, 7,30slOH. a-[2ss- et Za-(2-propynyloxy) -3P-amino-4-oxoazétidin-l-yl I-a-isopro- pylidèneacétate de diphénylméthyle (8) 1) Dans une solution d'a-[2ss- et 2&alpha;-chloro-3ss-amino-4-oxo- azétidin-l-yll-a-isopropylidèneacétate de diphénylméthyle brut (7) (0,95 g) dans un mélange d'alcool propargylique (3 ml) et de tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute du tétrafluoroborate d'argent (0,79 g; 4 mmoles) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec du benzène (50 ml), refroidi jusqu'à 0 C et agité avec un mélange d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium (10 ml) et une solution saline saturée (5 ml).Le mélange est filtré à travers une couche de produit dit Celite, et le filtrat est séparé. La couche benzénique est séchée du sulfate de sodium, concentrée sous pressionréduite pour donner une huile lourde marron, et purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g); on obtient le dérive 2a-propynyloxy (134 mg) et le dérivé 2ss-propynyloxy (134 mg), à partir de fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1); isomère 2a-propynyloxy : IR: CHCl3 3400, 3320, 2115, 1767, 1723 cm 1. max RMN: 8CDCl3 1,83br-s2H, l,98s3H, 2,22s3H, 2,33t(2,5Hz)lH, 4,07d (2,5Hz)2H, ca. 4,07dlH, 4,93d(1,0Hz)lH, 6,90slH, 7,32slOH. isomère 2 2ss-propynyloxy: IR: Vmax 3410, 3320, 2115, 1767, 1720 cm . max RMN: 5CDCl3 1,77br-s2H, 2,00s3H, 2,23s3H, 2,27t(2,5Hz)lH, 4,12d (2,5Hz)2H, 4,23d(4,0Hz)lH, 5,27d(4HzlH, 6,90slH, 7,32slOH. 2) Dans une solution d'a-[2ss- et 2&alpha;-chloro-3ss-amino-4- oxoazétidin-l-yl -a- isopropylidèneacêtate de diphénylméthyle brut (7) (0,95 g) dans de l'alcool propargylique (5 ml), on ajoute du chlorure re de zinc fondu (818 mg; 6 mmoles) et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec du benzène (50 ml), refroidi jusqu'a OOC, agité avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium (30 ml) et agité vigoureusement. Le mélange est filtré à travers une couche de produit dit Celite pour retirer le solide séparé, et le filtrat est séparé.La couche benzénique est séchée sur du sulfate de sodium, et évaporée sous pression réduite pour fournir une huile lourde marron. La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g) donne la matière de départ (107 mg), l'isomère 2apropynyloxy (106 mg) et l'isomère 2ss-propynyloxy (213 mg) à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle ( : 1). 3) La réaction de 1) et 2) ci-dessus peut etre réalisée en utilisant de l'iodure de sodium, du chlorure stanneux et du perchlorate d'argent, à la place de chlorure de zinc ou de tétrafluoroborate d'argent. &alpha;-[2ss-(2-propynylOxy)-3ss-phenslacetamido-4-oxOazetidin-l-yla-a-iso- propylidèneacétate de diphénylméthyle (9) Dans une solution d'a-L2- (2-propynyloxy) -3-amino-4-oxo- azétidin-l-y13-a-isopropylidèneacétate de diphénylméthyle (8) (2,039 g; 5,04 mmoles) dans du chlorure de méthylène (15 ml), on ajoute du chlorure de phénylacétyle (1,00 ml; 7,56 mmoles) et de la pyridine (0,61 ml; 7,56 mmoles) à 0 C avec agitation. Le mélange est agité à OOC pendant 30 minutes, mélangé avec de l'eau et de la glace et extrait au chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, et évaporée sous pression réduite.La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 * d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1) comme solvant d'élution, donne le'pro- duit (9) sous forme de mousse jaune pâle (2,242 g; 85,1 %). IR: s mHaxl3 3425, 1680, 1510, 3310, 2115, 1773, 1720 cl 1. RMN: 5CDCl3 1,98s3H, 2,25s3H, 2,23t(2,5Hz)lH, 3,58s2H, 3,95d(2,5Hz)2H, 5,32-5,52m2H, 6,50d(10Hz)lH, 7,00slH, 7,35-7,40m15H. &alpha;-(2ss-acetonyloxy-3ss-Phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isoPropyli- dèneacétate de diphénylméthyle (10). Dans une solution d'&alpha;-[2ss-(2-propynyloxy)-3ss-phenylacétami- do-4-oxoazétidin-l-yl]-a-isopropylidèneacétate de diphénylméthyle (9) (2,236 g, 4,28 mmoles) dans du méthanol (20 ml), on ajoute de liteau (2 ml). Dans cette solution , on ajoute une solution saturée de sulfate mercurique dans de l'acide sulfurique à 10 % (0,8 ml) et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau.La couche d'avec tate d'éthyle est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1) comme solvant de dilution donne le produit (10) sous forme de mousse jaune pâle (1,547 g; 66,9 %). IR :s maxl3 3425, 1676, 1510, 1774, 1735 (épaulement), 1720cm-1. max RMN: 6 CDC13 1,83s3H, 1,97s3H, 2,23s3H, 3,60s2H, 3,60+3,97q(8Hz)2H, 5,03d(4Hz)lH, 5,27dd(4;8Hz)lH, 6,50d(8Hz)lH, 6,93slH, 7,30+7,33m15H. &alpha;-(2-acétonyloxy-3-phénylacétamido-4-oxoazétidin-1-yl) glyoxalate de diphénylméthyle (11) Dans une solution d'a-(2P-acétonyloxy-3P-phénylacétamido-4 oxoazétidin-l-yl)-a-isopropylidèneacétate de diphénylméthyle (10), (2,342 g, 4,33 mmoles) dans du chlorure de méthylène (40 ml), on introduit de ltoxygene ozonisé pendant 25 minutes à -780C. L'excès d'ozone est purgé avec de l'azote gazeux, et le mélange est mélangé avec du sulfure de diméthyle (3 ml) et agité à -780C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 30 minutes.Le melange réactionnel est mélangé avec trois gouttes d'acide acétique, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, et évaporé sous pression réduite pour donner le produit (11) sous forme de mousse jaune pâle (2,312 g). IR: CHCl3 3420, 1680, 1507, 1822, 1733, 1707 cm RMN: 6 CDC13 1,87s3H, 3,55s2H, 5,30-5,57m2H, 6,85d(8Hz)lH, 4,22s2H, 6,93slH, 7,22+7,30m15H. &alpha;-(2ss-acetonyloxy-3ss-Phénylacétamido-4-oxoazétidin-1-yl)glycolate de diphénylméthyle (12) Dans une solution d'a-(2p-acétonyloxy-3p-phénylacétamido)4 oxoazétidin-l-yl-glyoxalate de diphénylméthyle (11) (2,312 g) dans un mélange de chlorure de méthylène (10 ml) et d'acide acétique glacial (10 ml), on ajoute de la poudre de zinc activée (2,50 g) avec agitation, et le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré à travers une couche du produit dit Celite qui est lavé avec du chlorure de méthylène.Le filtrat est lavé à l'eau , séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite pour donner le produit (12) sous forme de mousse jaune pâle (2,136 g) sous forme d'un mélange d'épimères en position IR:CHCl3 3425, 1675, 1505, 3350, 1785, 1740 cl 1. max &alpha;-(2ss-acetonylOxy-3ss-phenylacétamido-4-oxoazétidin-l-yl)-a-chlor acétate de diphénylmethyle (13) - Dans une solution d'a-(2ss-acétonyloxy-3ss-phénylacétamido-4- oxoazétidin-l-yl)glycolate de diphénylméthyle (12) (2,136 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (20 ml), on ajoute du chlorure de thionyle (0,90 ml) et de pyridine (0,33 ml) avec agitation à OOC. Après agitation pendant 1heure à OOC, le mélange est déverse dans de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite pour donner le produit brut (13) (2,251 g) sous forme de mousse marron d'un mélange des épimères en position a. IR: 9 mHaxl3 3430, 1680, 1510, 1795, 1752, 1740 (épaulement) cl 1. max a- (2-acétony1oxy-3-phénylacétamido-4-oxoazétidin-l-yl) -a-triphényl- phosphoranylidèneacétate de diphénylméthyle (14) Dans une solution d'a-(2P-acétonyloxy-3P-phénylacétamido-4 oxoazétidin-l-yl) -a-chloroacétate de diphénylmêthyle brut (13) (2,251 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (20 ml), on ajoute de la triphénylphosphine (1,50 g), et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, mélangé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium (20 ml), et extrait au chlorure de méthylène. La couche organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, et évaporée sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 2), comme solvant d'élution donne le produit (14) (2,328 g) sous forme de mousse jaune. CHCl 3433, 1675, 1507, 1770, 1735, 1628 -l IR :9 max 3 3433, 1675, 1507, 1770, 1735, 1628 cm l-oxadéthia-3-méthyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (15) Une solution d'&alpha;-(2ss-acétonyloxy-3ss-phénylacétamido-4-oxo- azétidin-l-yl) -a-triphénylphosphoranylidèneacétate de diphénylinéthyle (14) (2,328 g) dans du dioxane anhydre (30 ml) est chauffée au reflux pendant 64 heures sous une atmosphère d'azote, et évaporée sous pression réduite pour retirer le dioxane. Le résidu est purifié par chroma tographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (150 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) comme solvant de développement pour donner le produit(15) (1,103 g; 74,7 %).La cristallisation du produit dans l'éther donne des cristaux incolores purs de composé (15), p.f. 106-1070C. IR: CHC13 3428, 1679, 1510, 1792, 1721 cm- max RMN:6 CDC13 1,93s3H, 3,63s2H, 4,03s2H, 4,95d(4Hz)lH, 5,68dd (4;9Hz)lH, 6,67d(9Hz)lH, 6,92slH, 7,33+7,38ml5H. {&alpha;25 -62,7 + 1,90 (c=O,533, CHC13). UV: CHOC12 267,5 nm ( =7760). max Acide l-oxadéthia-3-méthyl-7-phénylacétamido-3 -céphem-4-carboxyligue (16) Dans une solution de 1-oxadéthia-3-méthyl-7-phénylacétamido- 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (15) (66 mg), dans du chlorure de méthylène (3 ml), on ajoute de l'anisol (0,2 ml) et de 1' aci- de trifluoroacétique (0,2 ml), avec agitation à OOC et le mélange est agité à 0 C pendant 2 heures.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite à sec, et le résidu est dissous dans une solution aqueuse se de bicarbonate de sodium à 5 % et lavé à l'éther.La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N et extraite à l'acétate éthyle La couche organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite.La cristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole donne le produit (16) (30 mg) sous forme de cristaux incolores, p.f. 180-182 C (avec décomposition) IR : 9 KBr 3404, 1778, 1650, 1536 cm 1 max 1-oxadéthia-7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (17) A une solution de 1-oxadéthia-7-phénylacétamido-3-méthyl-3- céphem-4-carboxylate -carboxylate de diphénylméthyle (15) (600 mg ; 1,243 mmole) dans du chlorure de méthylène (15 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (518 mg, 2,486 mmoles) et de la pyridine (0,181 ml; 2,486 mmoles) à -200C, et le mélange est agité pendant 30 minutes à -200C et à la température ambiante pendant 45 minutes. Dans cette solution, on ajoute du méthanol (10 ml), on agite pendant 30 minutes, on dilue à l'eau et on agite pendant 30 minutes à la température ambiante.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % en présence de glace, et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, et évaporée sous pression réduite pour donner une mousse jaune pale. La purification de la mousse par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g), en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène (2 : 1) comme solvant d'élution, donne le produit (17) sous forme de mousse incolore (367 mg). IR: mCHxl3 3420, 3350, 1787, 1720 cl 1. RMN: 8CDCl3 1,75s2H, 2,02s3H, 4,33s2H, 4,48d(4Hz)lH, 5,00d(4Hz)lH, 6,97slH, 7,40m10H. l-oxadéthia-7-N-t-butoxycarbonyl-D-a-Phénylglycinamido-3-méthyl-3- céphem-4-carboxylate de diphénZlmethyle (18) Dans une solution de l-oxadéthia-7-amino-3-méthyl-3-céphem-4carboxylate de diphénylméthyle (17) (150 mg; 0,412 mmole) dans un mélange de tétrahydrofurane (8 ml) et d'acétone (4 ml), on ajoute de la N-t-butoxycarbonyl-D-a-phénylglycine (155 mg; 1,5 x 0,412 mmole) et de la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine (152 mg; 1,5 x 0,412 mmole), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 14 heures. Le mélange réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour donner une mousse jaune pâle.La purification de la mousse par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (30 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1) donne le produit (18) (248 mg). IR: 9 Cas13 3430, 1695, 1510, 1800, 1720 cl 1 RMN: bCD 13 1,43s9H, 1,98s3H, 4,18s2H, 5,00d(4Hz)lH, 5,27d(7Hz)lH, 5,65q(4;8Hz)lH, 5,67d(7Hz)lH, 6,77d(8Hz)lH, +7,4 H aromatique. Trifluoroacétate d'acide l-oxadéthia-7-D-a-phénylgîycinamido-3-mé- thyl-.3-cgphem-4-carboxylique (19) Dans une solution de l-oxadéthia-7-N-t-butoxycarbonyl-D-aphénylglycinamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (18) (246 mg) dans du chlorure de méthylène (1,5 ml), on ajoute de l'anisol (0,7 ml) et de l'acide trifluoroacétique (1,5 ml), et le mélange est agite à OOC pendant 80 minutes et à la température ambiante pendant 40 minutes et puis concentré sous pression réduite. Le résidu est traité avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner une poudre du produit (19) sous forme de poudre jaune pâle (180 mg). Le point de fusion avec décomposition se produit à partir de 135 C. KBr IR: mBax KBr 3410, 1775, 1675, 1527 cm max RMN:# D20+DC1 l,97s3H, 4,33s2H, 5,10dt3,8Hz)lH, 5,32slH, 7,53s5H > H20 225 nm (=7080). max l-oxadethia-7-D-mandelamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate de diphé nyùaéthyle (20) Dans une solution de l-oxadéthia-7-amino-3-méthyl-3-céphem4-carboxylate de diphénylméthyle (17) (71,6 mg; 0,196 mmole) dans l'acétate d'éthyle (8 ml), on ajoute successivement une solution de bisulfite de sodium dans l'eau (100 mg dans 4 ml) et de l'O-carboxyanhydride d'acide mandélique (52,5 mg; 1,5 x 0,196 mmole) avec agitation vigoureuse à OOC. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange est dilué avec-de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite.La poudre jaune pâle ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (20 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) pour donner le produit (20) (80,4 mg). IR: 3 CHCl3 3425, 1695, 1510, 1797, 1727 cm max RMN: 8CDCl3 l,97s3H, 3,92brslH, 4,20s2H, 5,00d(4Hz)lH, 5,13slH, 5,63q(4;9Hz)lH, 6,98slH + 7,4 H aromatique. Acide l-oxadéthia-7 -D-::andélamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (21) Dans une solution de l-oxadéthia-7-D-mandélamido-3-méthyl- 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (20) (78,4 mg) dans du chlorure de méthylène (2 ml), on ajoute de l'anisol (0,3 ml) et de l'acide trifluoroacétique (0,3-ml), à OOC, et le mélange est agité à 0 C pendant 30 minutes, et est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et lavé à l'éther. La couche aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique et extraite à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite à sec.Le résidu est trituré dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner une poudre jaune pâle du produit (21) (25 mg); p.f. : environ 1200C à environ 135 C, IR:9 mBax 3400, 1781, 1712, 1673, 1524 cm Composés (17) et (19) D'une manière semblable à celle décrite ci-dessus pour les composés (8) à (16), les composés indiqués en titre sont préparés avec une protection convenable sous des formes,par exemple, de groupes N-tbutoxycarbonyle et O-formyle sur le groupe réactif dans les groupes acyles. Acide 7-[ D-2- (3-méthyîsulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl) carbonamido-2- phénylacétamido] -3-méthyl-l-oxadéthia-3-céphem-4-carboxyligue (22) Dans une solution de trifluoroacétate d'acide 7-(D-2-phé nylglycinamido) -3-méthyl-l-oxadéthia-3-céphem-4-carboxylique (19; 63,5 mg) dans un mélange de tétrahydrofurane (0,8 ml), et d'eau (0,2 ml), on ajoute de la triéthylamine (40 1). Dans le mélange agité à 0 C, on ajoute de la 3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine (83 mg) et de la triethylamine (40 wl). Après agitation à la température ambiante pendant 15 minutes, le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N et mélangé avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle.La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau et extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N et extraite à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, et évaporée pour retirer l'acétate d'éthyle. La trituration du résidu dans l'éther donne le composé indiqué en titre (22 : 23 mg), sous forme de poudre jaune pâle; p.f.: environ 150 - 1700C. IR: 9 Nujol 3325, 1787, 1730, 1678, 1527, 1168 cm max 7- (2-thiénylacétamido) -3-méthyl-1-oxadéthia-3-céphem-4carboxylate de diphénylméthyle (23) Dans une solution de 7-amino-3-méthyl-l-oxadéthia-3-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle (17 : 85,5 mg; 0,235 mmole) dans du chlorure de méthylène (3 ml), à 0 0C, on ajoute du chlorure de 2-thié nylacétyle (56,5 mg; 0,353 mmole) et de la pyridine (19 cil; 0,353 mmole), et le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentre sous pressionréduitepour retirer l'acétate d'éthyle.La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (20 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1) sous forme de solvant d'élution, dqnne le composé indiqué en titre (23 : 111,9 mg) sous forme de mousse jaune pâle. IR:; CKC13 3420, 1792, 1722, 1680, 1505 cl 1. max RMN: o CDC13 1,95s3H, 3,83s2H, 4,13s2H, 4,97d (4Hz) 1H, 5,67dd (4;9Hz)lH, 6,62d(9Hz)lH, 6,98slH, 6,9-7,3ml3H. Acide 7- (2-thiénylacétamido) -3-méthyl-l-oxadéthia-3-céphem-4-carboxy- lique (24) Dans une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-1-oxa- déthia-3-céphem-4-carhoxylate dediphénylméthyle (23 ; 110 mg) dans du chlorure de méthylène (3 ml), à OOC, on ajoute de l'anisol (0,3 ml) et de l'acide trifluoroacétique (0,3 ml), et-le mélange est agité à 0 C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression reduite jusqu'à sec,et trituré dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pétrole pour donner le composé indiqué en titre (24; 51,5 mg) sous forme de poudre jaune pâle. p.f. 180-185 C (avec décomposition). IR:9 Nujol 3320, 1775, 1720, 1655, 1550 cml, max 7ss-(&alpha;-diphénylméthoxycarbonyl-&alpha;-phénylacétamido) -3-méthyl-1-oxadéthia- 3-céphem-4-carboxylate de dhénylméthyle (25) Dans une solution de 7-amino-3-mêthyl-1-oxadéthia-3-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle (85,6 mg) (0,235 mmole) dans un mélange de tétrahydrofurane (6 ml) et d'acétone (3 ml), on ajoute de l'ester monobenzhydrylique d'acide a-phénylmalonique (245 mg; 0,705 mmole) et de la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine (174 mg 0,705 mmole), puis le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures.Le mélange reactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, dilué avec de l'acide chlorhydrique, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré pour donner un sirop lourd (241 mg). - La purification du sirop par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (30 g) en utilisant un mélange d'acétate d'éthy- -le et de benzène (1 : 4) pour l'elution, et la trituration dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole donnent le composé indiqué en titre (25) sous forme d'une mousse incolore (102,6 mg; 63 %). IR:V CHCl3 3420, 3350, 1797, 1725, 1680, 1516 cm-1. max RMN:# CDCl3 l,93s3H, 4,l0s2H, 4,68s2H, 4,90d(4Hz)lH, 5,60q(4;IOHz)1H, 6,85s2H, environ 7,25 m. Acide 7 - 7B-(a-phnylnalonamido)-3-méthyl-l-oxaé xylique (26) Dans une solution de 7p-(a-diphénylméthoxycarbonyl-a-phényla- cétamido) -3-méthyl-l-oxadéthia-3-céphem-4-carboxyîate de diphénylmé thyle (25) (100 mg) dans du chlorure de méthylène (3 ml), on ajoute de l'anisol (0,2 ml) et de l'acide trifluoroacétique (0,2 ml) à OOC, et le mélange est agité à OOC pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour laisser un résidu qui est traité dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner le composé indiqué en titre (26), sous forme d'une poudre presque incolore (46 mg; 89 %). p.F. 115-1200C. IR:9 Nujol environ 3400-2300, 1770, 1720, 1630, 1525 cl 1. max 7- (a-phénylmalonamido) -3-méthyl-l-oxadéthia-3-céphem-4-carboxylate de sodium Le produit de l'exemple précédent est dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (0,001 N) et dilué avec de l'eau pour donner une solution pour l'expérimentation antibactérienne invitrosur des plaques d'agar-agar dites de Mueller Hinton. Le résultat montre une forte activité antibactérienne même contre une bactérie gram-négative comprenant des souches de Pseudomonas résistant aux pénicillines et aux céphalosporines ordinairement disponibles. La présente invention n'est pas limite aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparatront à l'homme de l'art. REVEND ICAT IONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule ou A et B representerrt chacun l'hydrogereou un groupe de protection du radical amino; X est le groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy, et Y est l'hydrogène ou le groupe méthoxy, pourvu que, lorsque A est l'hydrogène, B ne puisse pas être I'hydrogène ou le groupe phénylglycyle 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ou les groupes de protection du radical amino sont choisis parmi des groupes acyles, silyle, sulfényle et hydrocarbyles (hydrocarbonés). 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le ou les groupes de protection du radical amino sont choisis parmi les groupes de protection du radical amino indiqués précédemment. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est choisi parmi les groupes de protection du radical carboxy qui forment des esters acyloxyméthyliques, des esters phénacyliques, l'ester de benzaldoxime, l'ester N,N-diméthylaminoéthylique, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalinoterreux et des sels de métaux alcalino-terreux acylés. 5 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X est un groupe de protection du radical carboxy, choisi parmi les groupes de protection du radical carboxy décrits ci-dessus. 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X est le groupe benzhydryloxy, p-nitrobenzyloxy, p-méthoxybenzyloxy, 2,2,-2-trichloroéthoxy ou métal alcalin-oxy. 7 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Y est le groupe méthoxy. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est le groupe phénylacétyle,D-mandéloyle, -phenylmalonyle,D méthylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl) carbonamido-a-phénylacétyle, et 2-thiénylacétyle; B est l'hydrogène, X est le groupe hydroxy et Y est l'hydrogène, sous forme d'acides libres de sels ou d'esters acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. 9 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il a la formule ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 10 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1; caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule où A, B, X et Y sont chacun tels que définis dans la revendication 1, à une réaction de Wittig, suivi éventuellement, lorsque X est un groupe de protection du radical carboxy, d'une suppression de la protection du groupe carboxy protégé. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de départ de formule 14 a été préparé par formation de ylide à partir d'un composé de formule 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule 13 a été préparé par halogénation d'un composé de formule 13 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule 12 a été préparé en réduisant un composé de formule 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé de formule 11 a été préparé par coupure par oxydation d'un composé de formule 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé de formule 10 a été préparé en hydratant un composé de formule 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule 9 a été préparé par acylation d'un composé de formule '7 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le composé de formule 8 a été préparé par réaction d'un composé de formule où Hal est un halogène avec un composé de formule HOCH2C -CH ou un dérivé, en présence d'un ion halogénure comme produit réactif de piégeage. 18 - Procédé pour la préparation d'un composé tel que décrit dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un alignement de réactions individuelles du type présenté dans le "schéma". 19 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a été préparé dans un procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 18. 20 - Formulation pharmaceutique ou vétérinaire à activité antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, formulé respective- ment pour les utilisations pharmaceutiques ou vétérinaires. 21 - Formulation selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'unité est sous forme de dose. 22 - Composition pharmaceutique ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et 19 et un support, un diluant, ou un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. 23 - Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dose unitaire. 24 - Formulation selon la revendication 20 ou composition selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une tablette, d'une capsule, d'une pilule7 d'une suspension, d'une solution ou d'une poudre. 25 - Procédé pour empêcher ou inhiber la croissance de bactéries dans un environnement, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à l'environnement une quantité efficace d'un compose selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou 19, d'une formulation telle qu'indiquee dans l'une quelconque des revendications 20, 21 et 22, cu d'une composition telle qu'indiquée dans l'une quelconque des revendications 22 à 24. 26 - Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est utilisé pour le traitement ou la prévention d'une infection chez un animal. 27 - Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est utilisé pour la prévention de la pourriture dans une matière périssable. 28 - Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est employé pour la désinfection d'une substance, d'un article ou d'une structure de construction ou de bâtiment.