Brevet FR2358414A1 — publié le 19780210

La présente invention concerne des dérivés de peptides, un procédé pour les préparer ainsi que des préparations pharmaceutiques les contenant. Les dérivés de peptides de l'invention sont des composés de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur; R2, R et R4 représentent individuellement le groupe caractéristique d'un a-amino acide neutre ou acide du type habituel dans les protéines ; R5 représente un groupe hydroxy ou méthyle ; n = 0, 1, 2 ou 3 ; la configuration l'atome de carbone (a) et (b) est Lorsque R ou R , suivant le cas, ne sont pas de l'hydrogène ; et la configuration à l'atome de carbone (c) est (R) lorsque R4 ne représente pas un atome d'hydrogène, et leurs sels thérapeutiquement compatibles. Dans le contexte, le terme "alcoyle inférieur" représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant de préférence entre 1 et 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, etc. Le terme "arylet représente le groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : halogène (par exemple fluor, chlore, brome ou iode), alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, etc. Comme exemples de tels groupes aryle, on peut citer : phényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, etc.Le terme 1,aralcoyle inférieur" représente un groupe alcoyle inférieur dans lequel l'un des atomes d'hydrogène a été remplacé par un groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les suivants : halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, etc. Comme exemples de tels groupes aralcoyle inférieurs,on peut citer : benzylet phénétyle, phenylpropyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" représente un groupement alcoxy linéaire ou ramifié contenant de préférence entre 1 et 6 atomes de carbone, tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.Le terme "groupe caractéristique d'un a-amino acide du type habituel dans les protéines" signifie que le radical R d'un a-amino-acide neutre ou acide naturel de formule générale est du type de ceux existant dans les protéines. Ainsi, par exemple, si l'amino-acide est la glycine, le radical R sera de l'hydrogène, et si l'amino-acide est l'alanine, le radical R représentera le groupe méthyle elle le radical R représentera en outre les groupes isobutyle dans la leucine, 2-carboxyéthyle dans l'acide glutamique et benzyle dans la phénylalanine. R peut aussi représenter un radical relié à l'atome d!azote du groupement amino (avec la perte d'un des atomes d'hydrogène attachés à celui-ci), formant ainsi un cycle azoté comme dans la proliné. On notera que dans la formule générale I, lorsque n = 2 ou 3, R aura des valeurs égales ou différentes. Lorsque dans la formule générale I, R4 f H, la confi guration à l'atome de carbone désigné par (c) est (R), c'està-dire celle que l'on obtiendrait en remplaçant le groupe carboxy d'un L-amino-acide par un noyau phosphorique. Les composés de formule générale I préférés sont ceux dans lesquels R5 représente le groupe hydroxy,ainsi que ceux dans lesquels n = 0, 1 ou 2; en outre ceux dans lesquels R1 = méthyle, phényle ou phénétyle, tout comme ceux dans lesquels R, R et R4 représentent chacun un groupe méthyle. Comme exemples de composés de formule générale I, on peut citer acide (lR)-l-[(N-acétyl-L-alanvl)-amino3-éthylphosphon que, acide (1R)-1- [(N-acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]- éthylphosphonique, acide (lR) -1- [ (N-acétyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl) - amino -éthylphosphonique, acide (lR)-l-t(N-benzoyl-L-alanyl)-amino]-ethylphosphonique, acide (lR)-l-[(N-benzoyl-L-alanyl-L-alanyl)-amin éthylphosphonique, acide (1R)-1-[(N-phenacétyl-L-alanyl)-amino]-éthyl- phosphonique, et acide (lR)-l-t(N-phenacetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino3- éthylphosphonique. Selon le procédé de l'invention, les dérivés de peptides ci-dessus ( savoir les composés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement compatibles) sont préparés par un procédé caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule générale dans laquelle R, R , R4, R5 et n ont la même signification que ci-dessus et la configuration à l'atome de carbone - (a), (b) et (c) est comme définie ci-dessus, avec un composé donnant le groupe R1-CO dans lequel R1 a la même signification que ci dessus, et, le cas échéant, convertit le produit obtenu en un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable. L'acylation d'un composé de formule g61héraZe II peut être effectuée selon des méthodes connues pour l'acylation d'un groupement aminot Ainsi, par exemple dans une méthode, un composé de formule générale II peut etre acylé au moyen de l'halogenure d'acide approprié, en particulier le chlorure d'acide en présence d'une base organique ou inorganique.Comme exemples d'halogénures d'acides pouvant être utilisés, on peut citer les halogénures d'acides alcanoiques, tels que le chlorure d'acétyle, les halogénures d'acides aroyîiques, tels que le chlorure de benzoyle et les halogénures d'acides aryl alcanolques inférieurs, tels que le chlorure de phénacétyle. La base inorganique peut être par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Comme exemples de bases organiques pouvant être utilisées, on peut citer les amines tertiaires, telles que la triéthylamine, la pyridine etc. Cette acylation est mise en oeuvre de préférence dans un milieu aqueux bien qu'elle puisse aussi être effectuée en présence d'un solvant organique inerte Si on le désire. Comme exemples de solvants organiques inertes appropriés, on peut citer les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. Lorsqu'on utilise une amine tertiaire comme base, elle peut être présente en excès, et peut ainsi servir de solvant. Cette acylation est avantageusement effectuée à environ la température ambiante et à la pression atmosphérique. Dans une autre méthode, par exemple, un composé de formule générale II peut être acyle au moyen de l'anhydride d'acide approprié en présence d'une base inorganique ou organique. Comme exemples d'anhydrides d'acides pouvant être utilisés dans cette méthode, on peut citer les anhydrides d'acides alcanoiques inférieurs, tels que l'anhydride acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérique etc, tandis que la base utilisée peut être n'importe qu'elle base mentionnée au paragraphe précédent. En outre, lorsqu'une amine tertiaire est utilisée comme base dans cette méthode, elle peut etre présente en excès et ainsi servir de solvant pour les partenaires de réaction. Cependant, cette méthode dlacylation est effectuée de préférence dans un milieu aqueux bien qu'elle puisse également être mise en oeuvre en présénce d'un solvant organique inerte approprié tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. I1 est avantageux d'effectuer cette acylation à environ la température ambiante et à la pression atmosphérique. Les composés de formule générale I forment des sels avec des bases organique s ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de bases appropriées sont les hydroxydes de métaux alcalins tels que les hydroxydes de sodium. On peut obtenir ces sels par traitement d'un composé de formule générale I avec une base pharmaceutiquement acceptable. Les substances de départ de formule générale Il peuvent être préparées, par exemple,par un procédé caractérisé en ce qu'on a) scinde le(s) groupe(s) protecteur(s) d'un composé de formule générale dans laquelle n a la même signification que cidessus, et R20, R30 et R40 ont respectivement 4 les mêmes significations que R2, R3 et R4 sauf que tout groupe amino présent peut être sous forme protégée et tout autre groupe fonctionnel pouvant etre présent se présente le cas échéant sous forme protégée ; représente le groupe methyle ou R51; R51 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur protecteur ; R6 représente un atome d-'hydro- gène ou un groupe-protecteur ; la configuration à l'atome de carbone (a) et (b) est L lorsque R20 ou R30, suivant le cas, # H ; et la configuration à l'atome de carbone (c) est (R} lorsque R40 # H, ou b) résoud un composé diastéréomère (R,S) de formule générale I en ses diastéréomères et isole le diastéréomere (R). Le(s) groupe(s) amino éventuellement présent De plus, un groupe hydroxy peut par exemple être protégé au moyen d'un groupe aralcoxy-carbonyle (par exemple benzyloxy carbonyl), alcanoyle (par exemple acétyle, propionyle, etc.), aroyle (par exemple benzoyle), alcoyle (par exemple t.-butyle) ou aralcoyle (par exemple benzyle). La protection d'autres groupes fonctionnels présents dans les radicaux R201 R30 et R40 peut être effectuée de manière connue. Le groupe protecteur représenté par R6 dans la formule générale III peut être tout groupe protecteur d'amino mentionné précédemment en rapport avec R20 R30 et R40 La scission du (ou des) groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans un composé de formule générale III est effectuée selon des méthodes connues, c'est-à-dire des méthodes effectivement utilisées ou décrites dans la littérature sur la scission de groupes protecteurs.Ainsi, par exemple, un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle) ou t.-butoxycarbonyle peut être scindé par hydrolyse (c'est-a-dire par traitement avec un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acétique glacial). Un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle) peut aussi etre scindé par hydrogénolyse (par exemple en-présence de charbon palladié ou-d'oxyde depalladium). Le groupe t.-butoxycarbonyle peut aussi être scindé au moyen d'acide chlorhydrique dans du dioxane. Un groupe alcoxy inferieur représenté par R50 et/ou R51 peut être converti en un groupe hydroxy par traitement avec un mélange de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial ou au moyen de triméthylchlorosilane, suivi d'une hydrolyse aqueuse. On notera que la scission des groupes protecteurs peut être effectuée en une seule ou plusieurs phases selon la nature des groupes protecteurs présents. La résolution d'un composé diastéréomère (R,S) de formule générale II en ses diastéréomères et l'isolation du diastéréomère (R) peuvent être effectuées selon des méthodes connues, par exemple par cristallisation ou par chromatographie en phase liquide sous pression etc. Les composés de formule générale III peuvent par exemple être préparés par condensation d'un composé de formule générale dans laquelle n, R30, R40, R50 et R51 ont la même signification que ci-dessus ; la configuration à l'atome de carbone (b) est L lorsque R30 n'est pas de l'hydrogène et la configuration à l'atome (c) est (R) lorsque R40 if H, avec un a-amino-acide, un dipeptîde, un tripeptide ou un tétrapeptide protégés de manière adéquate, ou un de leurs dérivés réactifs, selon le cas. Ainsi, quand on emploie un composé de formule générale IV dans laquelle n = O, un tel composé peut être condensé avec un a-amino-acide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = O; ou avec un dipeptide protégé de manière adequate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 1, ou avec un tripeptide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour-donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 2, ou avec un tétrapeptide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 3. De plus, un compose de formule générale IV, dans laquelle n = 1, peut être condensé avec un a-amino-acide protégé de manière appropriée, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 1, ou avec un dipeptide protégé de manière appropriée, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 2, ou avec un tripeptide protégé de manière appropriée, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 3. D'autre part, un composé de formule générale IV, dans laquelle n = 2, peut être condensé avec un a-amino-acide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 2, ou avec un dipeptide protégé de manière appropriée, ou l'un de ses drivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 3. Enfin, un composé de formule générale IV, dans laquelle n = 3, peut être condensé avec un a-amino-acide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale III, dans laquelle n = 3. Par ailleurs,:on peut préparer les composés de formule générale III en effectuant la condensation ci-dessus au moyen d'un composé (R,S) de formule générale IV et en séparant de manière connue le composé (R) du produit (R,S) résultant, par exemple par cristallisation, chromatographie ou cristallisation fractionnée au moyen d'une base appropriée, par exemple la benzylamine. La condensation mentionnée ci-dessus peut être effectuée selon des méthodes connues en chimie des peptides, par exemple par la méthode de l'anhydride mixte, de l'azide, de l'ester activé ou du chlorure d'acide. Selon une méthode, un composé approprié de formule gé nérale IV peut être condensé avec un a-amino-acide (di-, triou tétrapeptidique selon le cas) protégé de manière appropriée, la fonction carboxy terminale étant un radical d'anhydride mixte formé avec un acide organique ou inorganique.Avantageusement, un tel a-amino-acide di-, tri- ou tétrapeptidioue portant une fonction carboxy libre est traité avec une base tertiaire telle qu'une trialcoylamine inférieure (par exemple une triéthylamine) ou une N-éthvlmorpholine dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, le 1,2diméthoxyéthane, dichlorométhane, toluène, éther de pétrole ou des mélanges de ceux-ci) et le sel résultant est mis en réaction avec un ester d'acide chloroformique (par exemple ester butylique ou isobutylique) à basse temperature. L'anhydride mixte obtenu est ensuite condensé avantageusement in situ avec le composé de formule générale IV. Dans une autre méthode, un composé de formule générale IV approprié peut être condensé avec un a-amino-acide (di-, tri- ou tétrapeptidique selon le cas) protégé de manière appropriée, le groupe carboxy terminal étant sous forme d'un azide d'acide. Cette condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle à basse température. Une autre méthode consiste à condenser un composé de formule générale IV approprié avec un a-amino-acide (di-, tri- ou tétrapeptidique selon le cas) protégé de manière appropriée, la fonction carboxy terminale étant sous forme d'un groupe ester actif (par exemple p-nitrophényle, 2,4,5trichlorophenyle ou groupe ester N-hydroxysuccinimidique). Cette condensation est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou, dans le cas où R50 et/ou R51 représentent un groupe alcoxy inférieur, dans un alcanol aqueux (par exemple éthanol aqueux). Selon encore une autre méthode, un composé approprié de formule générale IV peut être condensé avec un a-aminoacide (di-, tri- ou tétrapeptidique selon le cas) protégé de manière appropriée, la fonction carboxy terminale se présentant sous forme de- chlorure d'acide. Cette condensation est effectuée de préférence en présence d'une base et à basse température Les dérivés peptidiques de l'invention possèdent une activité antibactérienne contre les organismes gram-positifs et gram-négatifs tels que : Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Xlebsiella aerogenes, Enterobacter sp., Streptococcus faecalis, Haemophilus influenzae et Salmonella typhimurium.Ainsi, par exemple, l'acide (lR)-l ((N-acétyl-L-alanyl-L-alanyl) -amino] -éthylphosphonique possède une concentration inhibitrice minimum en pg/ml de 0,5 dans un test in vitro contre Escherichia coli NCTC 10418 P.S., Escherichia coli 13, Staphylococcus aureus O-G SAR1, Staphylococcus aureus O-G SARS et Hemophilus influenzae NCTC 4560. Cette même substance possède une concentration inhibitrice minimum en pg/ml de 0,5 dans un test in vitro contre Escherichia coli NCIB 8879, Escherichia coli 13, Escherichia coli 33 et Haemophilus influenzae NCTC 4560. Les derivés peptidiques de l'invention peuvent par conséquent etre employés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques les contenant, en com binaison avec un véhicule pharmaceutique compatible qui peut être organique ou inorganique, adapté à l'administration en térale ou parentérale, par exemple l'eau, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, la gélatine, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou mulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées ou contenir des adjuvants, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampons. Exemple 1 0,98 g (5 mmoles) d'acide (lR)-1-(L-ala,nylamino)-éthyl- phosphonique est dissous dans 6,25 ml (25 mmoles) d'hydroxvde de sodium 4N. Le mélange est refroidi à 5 . Tout en remuant et maintenant le refroidissement, on ajoute 1,275 g (1,18 ml; 12,5 mmoles) d'anhydride acétique . On remue le mélange tout en laissant le bain refroidissant se réchauffer à la température ambiante. Le mélange est ensuite remué jusqu'au lendemain. 15 ml d'éther sont ajoutés et le mélange secoue, apres quoi les couches sont séparées et la couche aqueuse extraite avec encore 15 ml d'éther. Les couches éthérées sont traitées avec 10 ml d'eau. Les extraits aqueux combinés sont dilués à 25 ml avec de l'eau. Un volume égal de méthanol est ajouté et le mélange obtenu passée à travers une colonne de résine échangeuse de cations de polystyrène sulfoné (Zerolit 225; fraîchement régénéré dans le cycle acide). Par élution avec du méthanol aqueux (1:1), on obtient une fraction d'environ 250 ml, que l'on évapore jusqu'à l'obtention d'un solide. Ce dernier est trituré avec un mélange de 10 ml de méthanol et 5 ml d'eau.La partie solide séparée par filtration donne une première récolte de 0,44 g d'acide (lR)-l-[(N-acétyl-L-alanyl)- amino]-éthylphosphonique a point de fusion 235-237 (déc.). Le filtrat est évaporé et le résidu trituré avec de l'acétate d'éthyle, après quoi on filtre et obtient une seconde récolte de 0,60 g d'acide (lR) -l-[ (N-acétyl-L-alanyl) -amino] -éthyl- phosphonique à point de fusion 233-235 (déc.). Les deux récoltes sont combinées et recristallisées dans un mélange de 5 ml d'eau, 50 ml d'éthanol et 100 ml d'éther pour donner 0,98 g d'acide (1R)-1- [(N-acétyl-L-alanyl)-amino]-éthyl- 20 o phosphonique å point de fusion 247-249 (déc.) ; [&alpha;]D = -86,9 (c = 1% dans l' eau). Exemple 2 0,98 g (5 mmoles) d'acide (iR)-l-(L-alanylamino)-éthyl- phosphonique sont dissous dans 2,5 ml (10 mmoles) ithydroxyde de sodium 4N. Le mélange est refroidi à 140, puis additionné alternativement de 1,76 g (1,45 ml; 12,5 mmole-s) de chlorure de benzoyle et 3,75 ml (15 mmoles) d'hydroxyde de sodium 4N, tandis qu'on maintient le mélange alcalin et la température au-dessous de 150 I1 se forme deux couches une fois l'addition terminée. On continue de remuer tandis que le mélange se réchauffe à température ambiante. On continue ensuite de remuer à cette température jusqu'au lendemain pour obtenir une solution pratiquement claire.Le mélange est remué pendant 2 heures avec 15 ml d'éther. Les couches aqueuse et étheree sont séparées et la couche éthérée lavée avec 10 ml d'eau. La couche aqueuse et les eaux de lavage sont extraits avec encore 15 ml d'éther. L'extrait aqueux combine (environ 20 ml) est traité avec un volume égal de méthanol et passé à travers une colonne de résine échangeuse de cations de maniere analogue à celle décrite au second paragraphe de l'exemple 1. L'éluat acide (environ 225 ml) est évaporé.Le residu solide est réparti entre 15 ml d'eau et 15 ml d'éther La couche éthérée est lavée avec 15 ml d'eau et la couche aqueuse et-l'eau de lavage sont encore extraits avec 15 ml d'éther. Les extraits aqueux combinés sont évaporés jusqu'à l'obtention d'un solide. Ce dernier est ré-évaporé 10 fois avec 20 mi d'eau chaque fois afin d'éliminer le chlorure d'hydrogène. Le solide résultant est traité avec 7,5 ml d'eau, puis maintenu jusqu'au lendemain dans la glacière.Le solide est ensuite filtré et lavé avec 2,5 ml d'eau, ce qui donne une récolte de 0,63 g d'acide (lR)-l-[(N-benzoyl-L-alanyl)-amino]-ethylphosphonique à point de fusion -191-192 (dec.). Le filtrat est évaporé, ce qui donne une gomme que l'on triture avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé deux fois avec 5 ml d'acétate méthyle chaque fois, ce qui donne une deuxième récolte de 0,73 g d'acide (lR)-l [-(N-benzoyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique à point de fusion 196-1980 (déc.). Par recristallisation de la première récolte obtenue comme décrit ci-dessus dans un mélange de 12,5 ml d'isopro- panol et 50 ml d'éther, on obtient 0,43 g d'acide (lR)-l [(N-benzoyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique pur à point fusion 198-200 (déc.) ; [a] D20 = -20,3 (c = 18 dans l'eau). La recristallisation de la seconde recolte obtenue ci-dessus dans un mélange de 15 ml d'isopropanol et 60 ml d'éther donne une autre récolte de 0,59 g d'acide (lR)-l-[(N-benzoyl-Lalanyl)-amino]-éthylphosphonique pur à point de fusion 196-199 (déc.); [&alpha;]D20 = -20,20 (c = 1% dans l'eau). D Exemple 3 D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 et en partant de 0,98 g (5 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-alanylamino)- éthylphosphonique et 1,93 g (1,65 ml; 12,5 mmoles) de chlorure de phénacétyle,on obtient 1,42 g d'acide (lR)-l-[(N- phénacétyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique à point de fusion 186-188 ; [&alpha;]D20 = -67,5 (c = 1% dans l'eau). D Exemple 4 D'une manière analogue à celle décrite dans les trois premiers paragraphes de l'exemple 1 et à partir de 1,07 g (4 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-alanyl-L-alanyiamino)-éthylphos- phonique et de 1,02 g (0,94 ml: 10 mmoles) d'anhydride acétique, on obtient 1,03 g d'acide (lR)-l-{(N-acetyl-L-alanyl- L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique à point de fusion 253-255 (déc.) ; [&alpha;]D20 -119 (c = 1% dans l'eau). Exemple 5 D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, et à partir de 1,34 g (5 mmoles) d'acide (lR)-l-(L-alanyl-Lalanylamino)-éthylphosphonique et 1,76 g (1,45 ml; 12,5 mmoles) de chlorure de benzoyle, on obtient, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle (1:2) et recristallisation dans un mélange d'éthanol, d'acétate d'éthyle et d'éther (1:2:2), 1,72 g d'acide (lR)-1-[(N benzOyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-ethylphosphoniaue à point de fusion 213-214 (déc.); [a] D20 = -69,5 (c = 0,5% dans l'eau). Exemple 6 D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 et à partir de 1,34 g (5 mmoles) d'acide (lR)-l-(L-alanyl-L alanylamino)-éthylphosphonique et 1,65 mi (12,5 mmoles) de chlorure de phénacétyle, on obtient, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther (1:5) et recristallisation dans un mélange d'eau, d'éthanol et d'éther (1:7:35), 1,38 g d'acide (1R)-1-(N-phénacétyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]- 20 éthylphosphonique à point de fusion 223-226 (déc) ; ta] = -1060 (c = 0,5% dans l'eau). Exemple 7 D'une manière analogue à celle décrite aux trois premiers paragraphes de l'exemple let à partir de 1,01 g (3 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-ethylphos- phonique et 0,76 g (7,5 mmoles) d'anhydride acétique, on obtient 1,02 g d'acide (1R)-1-[(N-acétyl-L-alanyl-L-alanyl-L- alanyl)-amino]-ethylphosphonique à point de fusion 261-263 (déc.) ; 20 = -1400 (c- 0,6% dans l'eau). D L'exemple suivant illustre une préparation pharmaceutique typique contenant un dérivé de peptide selon la présente invention Exemple A On prépare 1000 ml d'une solution d'injection contenant les ingrédients suivants par 1000 ,1 acide (1R) -1-[(N-acétyl-L-alanyl-L-alanyl) - amino J -éthylphosphonique 100,0 g chlorocrésol 1,0 g acide acétique glacial 1,2 g solution d'hydroxyde de sodium 0,lN q.s. pH 4,5 eau pour injection ad 1000 ml L'acide (1R)-1-[(N-acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]- éthylphosphonique est dissous dans 500 mi d'eau pour injection. Le chlorocrésol est dissous dans 200 ml d'eau pour injection et ajouté à la première solution. L'acide acétique est ensuite ajouté sous agitation. Une solution 0,1N d'hydroxyde de sodium dans de l'eau pour injection est ajoutée sous agitation jusqu'à pH 4,5. Ensuite, la solution est complétée à 1000 ml avec de l'eau pour injection, filtrée à travers une membrane stérile de 0,22 microns et mise en ampoules. Les ampoules sont scellées, puis stérilisées à 1210 pendant 20 minutes dans un autoclave. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur; R, R et R4 représentent individuellement le groupe caractéristiqued'un a-amino-acide neutre ou acide du type habituel dans les protéines ; R5 représente un groupe hydroxy ou méthyle ; n = 0, 1, 2- ou 3 ; la configuration à l'atome de carbone (a) et (b) est L lorsque R ou R , suivant le cas, ne sont pas de l'hydrogène ; et la configuration à l'atome de carbone (c) est (R) lorsque R4 ne représente pas un atome d'hydrogène, et leurs sels thérapeutiquement compatibles. 2. Dérivés de peptides selon la revendication 1, ca ractérisés en ce que R5 représente un groupe hydroxy. 3. Dérivés de peptides selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que n = 0, 1 ou 2. 4. Dérivés de peptides selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisés en ce que R1 represente un groupe méthyle, phényle ou phénétyle. 5. Dérivés de peptides selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R2, R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle 6. Acide (lRj-l-[(N-acetyl-L-alanyl)-amino]-ethyl- phosphonique. 7. Acide (lR)-l-[(N-acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]- éthylphosphonique. 8. Acide (lR)-l-[(N-acetyl-L-alanyl-L-alanyl-L- alanyl -amino]-éthylphosphonique. 9. Acide (1R)-1-[(N-benzoyl-L-alanyl)-aminol-ethyl- phosphonique. 10. Acide (1R)-1-[(N-benzoyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]- éthylphosphonique. 11. Acide (1R)-1-[(N-phenacetyl-L-alanyl)-amino]- éthylphosphoniaue. 12. Acide (lR) -1-F (N-phénacétyl-L-alanyl-L-alanyl) - aminol-ethylphosphonique. 13. Procédé pour la préparation de dérivés de peptides selon la formule générale I de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule générale dans laquelle R2, R3, R4, R5 et n ont la même signification que dans la revendication 1 et la configuration à l'atome de carbone (a), (b) et (c) est comme définie ci-dessus, avec un composé donnant le groupe R1-CO dans lequel R1 a la même signification que ci dessus, et, le cas échéant, convertit- le produit obtenu en un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on prépare les acides (lR)-l-F(N-acétyl-L-alanyl)- amino]-éthylphosphonique, (1R)-1-[(N-acétyl-L-alanyl-L-alanyl) - amino]-éthylphosohonique, (lR) -l-[ (N-acétyl-L-alanyl-L-alanyl- L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique, (lR)-1-|(N-benzoyl-L- alanyl)-amino]-éthylphosphonique, (lR)- (N-benzoyl-L-alanyl- L-alanyl)-aminol-éthylphosphonique, (lR)-l-[(N-phenacétyl-L- alanyl)-amino]-éthylphosphonique et (1R)-l-[(N-phénacétyl-L- alanyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique. 15. Les produits obtenus selon le procédé d'une des revendications 13 et 14. 16. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon une des revendications 1 à 12. 17. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé selon l'une des revendications 1 à 12, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 18. Compositions selon la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage, telles que comprimés, capsules, dragées, suppositoires, solutions, suspensions ou émulsions. 19. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'un composé selon lune des revendications 1 à 12 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients, et que le mélange obtenu est mis en formes de dosages pharmaceutiquement appropriées. l'une 20. Utilisation de composés selon 7 evendications 1 à 12 comme agents pharmaceutiques.