Brevet FR2359844A1 — publié le 19780224

la présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'imidazo 2,1 - b7 thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents anthelminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 de JANSSEN PHARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANASMID C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé gu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicihal Chemistry (lq6o, 2, 545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl) -3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazolinethione; dans le brevet français n 2417214 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 de la firme Japonaise SANKYO, on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazline et ferme 1 cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUS TRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxyphénéthyl) éthanolamine et termine oar l'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par 1'action de 11 oxyde de styrène sur l'azi- ridine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alpha-hydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanioue et on continue comma dans le brevet belge 674078. I1 a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et donnant à la fois un rendement meilleur et un produit plus pur; ce procédé utilise comme point de départ un amino-l halogéno-2 de phényl-l éthane sur lequel on fait agir l'isothiocyanate de vinyle. L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir l'isothiocyanate de vinyle sur une amine halogénée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, cette action étant suivie de celle d'une base. La réaction est conduite, de préférence, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme; par exemple, un hiy- drocarbure, un hydrocarbure halogéné, un fther-oxyde, u; hétérocycle oxygéné, un alcool, une cétone, un dialcoylsulfoxyde, une base azotée tertiaire ou un N,N-dialcoylcarboxamide. De préférence, on ajoute au milieu réactionnel un catalyseur choisi parmi ceux connus pour favoriser l'ddition des mercaptons aux composés éthyléniques comme, par exemple, les bases tertiaires azotées telles que la pyridine et les picolines, les sels carboxyliques de cuivre ou de mercure, les péroxydes et les sels de peracides. On termine en présence d'une -base capable de fixer l'acide halohydrique formé comme, par exemple, une hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin, une amine tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire. Suivant une variante, on peut remplacer 1'éthiylène- thiourée de formule II par l'un de ses sels formés avec un métal ou une base azotée. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendements; de même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou/sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accroître le rendement. L'hologène X peut entre choisi parmi le chlore, le bromeZou l'iode mais il est généralement plus aisé d'opérer avec un composé dans leouel cet halogène est un atome d'iode QU de brome; on peut avantaeusement passer d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome à un composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure ou bromure alcalin formés étant éliminés ou non; une variante intéressante de cette techniaue consiste à utiliser une amine chlorée ou bromée de formule II en présence d'un iodure alcalin tel aue l'iodure de sodium. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans u'il en résulte de limitation. exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imiazo [2,1 - b] thiazole ou TETRA OIE Dans un réacteur autoclave on introduit un litre de chlorure de méthylène et 20 grammes (0,1 mole) d'amino-l bromo-2 phénol -1 éthane; on met en agitation et refroidit vers OOG. On ajoute alors peu c peu, sans déparler + 50C, une solution de 8,5 grammes (0,1 mole) de thiocyanate de vinyle dans 100 millilitres de chlorure de méthylène. On laisse ensuite la température remonter trogressivement jusq'à l'ambiante, ajoute 0,2 gramme de péracé- tate mercurique puis, au bout de deux heures, chauffe à 40 C pendans 24 heures.On limine alors le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par un litre de méthyl-éthylcétone et ajoute 1,5 gramme d'iodure de sodium anhydre et 15 grammes de carbonate de sodium anhydre. On porte au reflux pendant quatre heures, élimine le solvant dans un évaps- rateur rotatif et reprend par le chloroforme. On filtre pour éliminer les sels et évapore le chloroforme jusau'à siccité. On reprend le résidu par l'isopropanol chaud (80 C) et fait passer un courant de gaz chlorhydrique (3,6 grammes); on laisse refroi- dir et sépare le chlorhydrate de tétrarnisole formé qu'on lave à l'éther et sèche sous vide. On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux pour obtenir un produit présentant un point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 En remplaçant l'amino-l bromo-2 phényl-1 éthane de l'exemple 1 par une autre amine halogénée de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1 -b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1 - b7 thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1 - b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1- b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1 - b] thia zole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1 -Z7 thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidaz (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1 -b7 thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1 - b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1 - b] thiazole R E V E N D I C T I O N S 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir l'isothiocyanate de vinyle sur une amine halogénée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, cette action étant suivie de celle d'une base. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'halogène X est choisi parmi le chlore et le brome, l'opération étant effectuée en présence d'un iodure alcalin. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que l'iodure alcalin est l'iodure de sodium. 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le liquide est une cétone. 6. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et carbonates alcalins, l'ammoniac et les bases organiques azotées. 7. Procédé conforme la revendication 6 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et carbonates de sodium ou de potassium. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que la base est l'hydroxyde de sodium. 9. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le milieu réactionnel continent un catalyseur choisi parmi ceux connus pour favoriser l'addition de mercaptans aux composés éthyléniques. 10. Procédé conforme à la rbvendication 9 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les bases tertiaires azotées, les sels carboxyliques de cuivre ou de mercure, les péroxydes et les sels de peracides.