Brevet FR2369842A1 — publié le 19780602

La présente invention concerne des produits nouveaux à savoir des dérivés cardénolidigiies et bufadiénolidiques de l'aåma- line et leur procédé de préparation. Les dérivés d'ajmaline selon l'invention possèdent deux actions importantes du point de vue thérapeutique, à savoir, la faculté d'éliminer l'arythmie des contractions cardiaques et de tonifier le fonctionnement du coeur. Ils trouvent des applications en thérapeutique comme substances actives des médicaments pour le traitement et la prophylaxie des formes graves des affections cardiaques, telles que l'infarctus du myocarde, l'arythmie, qui complique l'hypertension, la cardiosclérose, l'insuffisance coronaire chronique, le rhumatisme, la myocardite infectieuse, les affections mitrales du coeur et de certaines autres affections graves et treks répandues. Les produits nouveaux selon la présente invention, à savoir des dérivés cardénolidiques et bufadiénolidicrues de l'aåmaline, répondent à la formule générale suivante: dans laquelle R' désigne un groupe dérivant du cardénolide ou du bufadiénolide, X est un halogène1 R" est l'hydrogene, un acyle ou alcoyle. Les composés suivants ont la plus forte activité pharmacologique: le bromure de strophantidine - 3 - 0 -acétyl-2'-N(b) aåmaline ayant la formule suivante: le bromure de hellébriguenine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline ayant la formule suivante: L'étude des propriétés physico-chimiques des nouveaux composés a donné des résultats suivants. Les dérivés cardénolidiques et bufadienolidiques de 1' ama- line sont des poudres blanches cristallines, solubles dans l'alcool, la pyridine, le diméthylformamide. Ils sont optiquement actifs. Ces composés réagissent comme les cardénolides (Legale, Raymonde, Kedce) et comme l'ajmaline (une coloration rouge avec l'acide nitrique concentré, une fluorescence bleue en ultraviolet à la suite d'un rayonnement avec des rayons ultraviolets non filtrés). Les réactions sur l'ion brome sont positives. Chacun des composés est caractérisé par ses formules moléculaire et de constitution, son point de fusion et sa rotation spécifique. En effet, le bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)- aåmaline, a un point de fusion de 210 à 212 C[&alpha;]D est de +41,50 (2,0% en poids dans une solution de pyridine). [M]D est de +353 (dans la pyridine); la formule brute est de C45H59O9N2 #Br. Le bromure de hellébriguenine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline sun point de fusion de 238 à 241 C;[&alpha;]D est de +28,30(1.j en poids; en solution de pyridine);[M]D est de +244 (dans la pyridine), la formule moléculaire étant de C46H59O9N2Br; la for- mule développée étant la suivante: Les nouveaux composés indiqués ont été étudiés en vue de déterminer leur activité pharmacologiaue. L'activité antiarythmique des substances a été déterminée chez le rat sur les modèles utilisant'l'aconitine, le calcium et la strophantine. Suivant les particularités du modèle expérimental, on a étudié l'action antiarythmique préventive et coupante. On a constaté, qu'en cas de l'introduction intraveineuse des composés selon l'invention à une dose de 10 mg/kg, ils présentent une action antiarythmique préventive en provoquant la restitution du rythme cardiaque en 17+2.5 minutes en moyenne contre 1-1.5 heure dans l'essai témoin. Cette action est analogue à celle de l'ajmaline au cours de l'administration par voie intrapéritonéale. Avec de l'arythmie déjà provoquée par l'aconitine, les dérivés cardénolidiques et bufadiénolidiques de l'ajmaline à une dose de 2 à 10 mg/kg provoquent l'arrêt de l'arythmie dans 70 à 80% des cas. Le bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline, par exemple à une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse possède une action antiarythmique préventive, en provoquant la restitution du rythme cardiaque en 17+2.5 minutes en moyenne contre 1. 1.5 heure dans l'essai témoin, et à une dose de 2 à 10 mg/kg avec une arythmie provoquée par l'aconitine, exerce un arrêt dans 72 /ó des cas. L'action préventive en cas de la fibrillation ventriculaire causée par le chlorure de calcium, a été étudiée dans les essais chez le rat. Il a été constaté que les composés selon l'invention à une dose de 2 mg/kg augmentent la survie des animaux comparativement au groupe témoin de 50% contre 17% respectivement. Le médicament à une dose de 5 mg/kg prévient dans odes cas le développement de la fibrillation vcntriculaire. Les substances manifestent à cette dose une activité antiarythmique presque égale à celle de l'ajmaline. Par exemple, dans les essais sur les rats, le bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline, à une dose de 2mg/kg augmente la survie des animaux comparativement au groupe témoin de 50^o contre 1755 respectivement, mais à une dose de 5 mg/kg le médicament prévient dans- 82%des cas le développement de la fibrillation ventriculaire. L'action prophylactique dans le cas de l'arythmie provoquée par la G-strophantine a été étudiée par introduction des substances à une dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse. L'évolution de l'arythmie strophantinique est alors modifiée. La durée de cette dernière devient plus courte. La survie des animaux augmente également jusqu'à 67% contre 3Q dans le groupe témoin. L'étude de l'activité cardiotonique a été effectuée de la manière suivante. Dans la première série d'expériences sur les cobayes, il a été déterminé l'activité biologique du médicament, notamment du bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajma- line, sous contrôle de l'électrocardiogramme d'après la méthode de la Pharmacopée de l'URSS. Dans les séries ultérieures on a étudié l'influence du médicament susmentionné surle fonctionnement du coeur de grenouille, les coeurs isolés des lapins et des chats. L'étude de l'activité biologique des substances proposées, a montré que dans le cas d'introduction continue d'une solution à 0,1 des substances en question à une vitesse de 1 ml/min, dans la veine jugulaire des cobayes, les animaux périssent dans 7,5 minutes en moyenne. Par exemple, lorsqu'on introduit en continu dans la veine jugulaire des cobayes une solution à 0,1% de bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline à une vitesse de 1 ml/min, les animaux périssent dans 7,5 minutes en moyenne. La dose léthale moyenne est de 13.8+1.0 mg/kg. Après l'arrêt du coeur, les ventricules sont à l'état de contraction, les oreillettes sont alors remplies du sang, ce qui est caractéristique des glucosides cardiaques. Dans les essais sur les grenouilles, on a étudié l'influence uu3- le fonctionnement du coeur des doses croissantes de substances proposées (0.1 à 0.2 ml de solutions à 0.025 - -0.05%, en poids, introduites dans le ventricule du coeur. En effet l'é- tude de l'influence des doses croissantes de bromure de strophan tidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-aåmaline (0.1 à 0.2 ml de solutions à 0.025 à 0.0v ,0 en poids), a démontré que la substance provoque l'arrêt systolique du coeur et elle est d'environ 5 fois plus faible quant à l'activité que la strophantine K. Dans les essais sur les coeurs isolés du lapin par la méthode de Langendorff on a constaté que l'administration des dérivés cardénolides de l'ajmaline, l'amplitude des contractions cardiaques augmente d'une manière plus forte que pendant l'administration de strophantidine 3 fois contre 1.7 respectivement; les doses étant équinolaires. Le bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2 '-N(b)-ajmaline augmente l'amplitude des contractions cardiaques de façon plus marquée que la strophantidine de 3 fois contre 1.7 respectivement. On a étudié l'influence des substances proposées sur l'activité électrique du coeur et la tension artérielle. L'électrocardiogramme des chats intacts a montré alors que les substances en question provoquent l'augmentation de l'inter- valle PQ de 12 à 33%, ce qui indique la retardation de la conduction atrio-ventriculaire et la réduction de la fréquence des contractions, l'intervalle R-R étant alors augmenté. Par exemple, le bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline provoque l'augmentation de l'intervalle PQ de 12 à 33%, l'intervalle R-R étant alors augmenté de 2oe/0. En cas d'une dose accrue on observe le complexe QRS élargi témoignant une inhibition marquée de la conduction intraventricu- laire. Après injections de fortes doses de substances, on observe la diminution de la valeur du potentiel de la dent P dans certains cas, jusqu'à sa disparition complète, et un approfondissement de la dent S. On a également étudié l'influence des substances proposées sur la tension artérielle. Dans les essais aigus sur les chats avec enregistrement de la tension en artère carotide, aucun changement de la tension artérielle n'a été observé. L'introduction des doses toxiques aux animaux, provoque la chute de la tension artérielle. Une action dépressive brusque est due au trouble de l'activité cardiaque, àl'effet inotrope négatif et au trouble du rythme cardiaque. Des recherches ont également été réalisées en vue de déterminer l'activité antiarythmique des dérivés d'ajmaline des bufa diénolides. L'étude de l'activité biologique du bromure d'ajmaline- hellébriguenina a été effectuée dans des essais sur les rats intacts et les rats chez lesquels l'arythmie a été provoquée par introduction de l'aconitine ou le chlorure de calcium. Dans les essais 46 rats blancs intacts de 130 à 230 grammes de poids de deux sexes ont été utilisés. On a déterminé chez les rats intacts (8 animaux) l'influence du médicament sur l'activité bio-électrique du coeur. L'activité antiarythmique du bromure d' ajmaline-hellébri- guenine a été étudiée sur les modèles d'arythmies provoquées par le chlorure de calcium ou l'aconitine. Suivant les particularités du modèle expérimental, on a étudié l'action antiarythmique préventive et curative. Le médicament a été introduit à une dose de 2 mg/kg 10 minutes avant l'administration du chlorure de calcium ou 10 minutes après l'évolution d'une arythmie persistante provoquée par l'introduction aux rats de l'aconitine. La dose du médicament a été choisie à base d'études préaiables. La lecture des indices d'électrocardiogramme a été effectuée chez tous les animaux.L'introduction du bromure d'ajmaline-hallébriguanine dans une solution à 0.05%, à une dose de 2 mg/kg et à une vitesse de 1 ml/mn entraîne en 2-5 minutes la modification des indices de l'ECG: l'augmentation des intervalles et des pointes: R-R; P-Q, R. L'intervalle R-R s'accroit de 33+6.26% chez 7 rats sur 8. L'augmentation de l'intervalle R-R indique l'inhibition du rythme cardiaque. Comme l'indiquent les essais, l'intervalle P-Q - l'indice de la conduction atrio-ventriculaire, devient plus long chez la moitié des animaux à 25+2.4%:. De plus, une augmentation de 45+7.5 de la dent R a été observée chez tous les animaux après l'introduction du médicament. Le modèle de fibrillation des ventricules chez le rat a été créé par introduction intraveineuse du chlorure de calcium aux 12 rats à des doses de 20 mg/kg sous forme d'une solution à 10, Comme l'ont montré les essais de contrôle, I'injection du chlorure de calcium provoque une fibrillation des ventricules et la perte de 10 animaux sur 12, la majorité des animaux ont alors péris 1-3 minutes après l'administration du médicament. Une brusque bradycardie est observée chez les animaux ayant survécu. L'introduction intraveineuse préalable du bromure d'ajmaline-hellébriguenine chez 8 rats, n'a entrainé que la mort d'un animal, c'est-à-dire, la mort est survenue dans 12% des cas comparativement aux 83% dans l'essai témoin. L'aconitine modifie presque toutes les fonctions principales du coeur: elle déprime l'automatisme du noeud sino-auriculaire, augmente l'excitation en favorisant la formation des foyers nombreux hétérotropes de l'excitation. L'aconitine a été introduite à une dose de 30 mg/kg. 19 animaux sur 26 recevaient seulement les injections de l'aconitine et servaient de témoins. Dans les essais témoins, 2 à 4 minutes après l'introduction de l'aconitine, il se développe un trouble du rythme cardiaque et la modification des indices de l'ECG: les extrasystoles ventriculaires apparaissent, d'abord un à un, dans la suite par paquets. Le rythme ventriculaire apparu passe dans la fibrillation des ventricules. La conduction atrio-ventriculaire et ventriculaire est troublée simultanément. L'arythmie dure 87,3+7,2 minutes. L'introduction préalable du bromure d'aåmaline-hellébriguenine à une dose de 2 mg/kg provoque la restitution du rythme cardiaque. La durée des arythmies est alors diminuée jusqu'à 38,0+8,8 minutes. L'étude de la toxicité des substances indiquées a été réalisée sur des souris et des rats par diverses voies de leur introduction dans l'organisme. Dans les essais chez la souris, au cours de l'introduction intrapéritonéale, on a constaté que les dérivés cardénolidiques et bufadiénolîdiques de l'ajmaline à des doses thérapeutiques ne modifient pratiquement pas le comportement des animaux, mais à des doses élevées, les animaux deviennent moins mobiles, réagissent plus faiblement à l'excitation douloureuse. En cas d'une augmentation ultérieure des doses les souris prennent la position latérale. Elles ne réagissent presque pas à l'excitation douloureuse. Une partie de ces animaux meurent en 10-15 minutes. La DL50 de ces substances est de 430,0 à 464,5 mg/kg, celle de ltaåmaline est de 130 mg/kg, celle de la quinidine est de 135 mg/kg. Dans les essais sur des souris, l'introduction intrapéri- tonéale du bromure de strophantidine4SCoacétyl-2'-N(b)- ajmaline ne modifie pratiquement pas le comportement des animaux. A des doses de 63 à 100 mg/kg les animaux deviennent moins mobiles et réagissent plus faiblement à l'excitation douloureuse. En cas d'une augmentation ultérieure des doses les souris prennent la position latérale. Elles ne réagissent presque pas à l'excitation douloureuse. Une partie de ces animaux meurent en 10-15 minutes. La DL50 de cette substance est de 446,7 (430,0 à 464,5) mg/kg. La DL50 de l'ajmaline est de 130 mg/kg, celle de la quinidine est de 135 mg/kg. Les essais chez le rat, ont montré que l'introduction intrapéritonéale du médicament à des doses élevées entraîne des phénomènes analogues. La dose léthale moyenne est de 175+6,8 mg/ kg. Le procédé de préparation des dérivés cardénolides et bu fadiénolides de l'ajmaline, conformément à l'invention, consiste en ce que l'on fait réagir le cardénolide ou le bufadiénolide sur les anhydrides des acides halogénés au sein d'un solvant organique, à une température de -1Q à +50C, on ajoute l'ajmaline au sein d'un solvant organique au dérivé halogéné de cardénolide ou bufadiénolide et on isole ultérieurement le produit visé. Il est souhaitable d'utiliser en tant qu'anhydride des acides halogénés le bromo-anhydride de l'acide monobromacétique. Le procédé de préparation des dérivés cardénolides et bufadiénolides de l'ajmaline est de préférence mis en oeuvre de la manière suivante. On fait réagir le cardénolide ou le bufadiénolide avec un réactif halogéné, par exemple, le bromo-anhydride de l'acide monobromacétique, au sein d'un solvant organique, à une température de -10 à -250C. Si on utilise en tant que produit de départ par exemple la strophantidine, la réaction se déroule selon-le schéma suivant: I. Strophantidine, point de fusion 144-146 ; [&alpha;]D=+43,2 .[M]D=175 (chloroforme-méthanol) II. 3-0-(2'-bromo)-acétyl -strophantidine; point de fusion 217-219 ; [&alpha;]D=+44,0 ; [M]d=+231 (chloroforme-méthanol) Dans le cas d'utilisation en tant que produit de départ de l'hellébriguénine, la réaction se déroule selon le schéma suivant: V.Hellébriguenine, point de fusion 150-155 / 238-240 ; [&alpha;]D=19,0 (chloroforme-alcool) [M]D= +79 (chloroforme-alcool) VI . 3-0-(2'-bromo)-actéyl hellébriguenine; point de fusion 204-206 ; [&alpha;]D=30,0 ; M D=+161 (chloroforme) On détermine le taux de conversion de la réaction par chromatographie sur papier. La réaction étant terminée, on ajoute un excès d'eau glaciale, on cristallise et isole un dérivé halogéné de cardénolide ou bufadiénolide, qu'on utilise dans la syn- thèse ultérieure. Le rendement en produit intermédiaire constitue jusqu'à 8A en poids de la théorie. Le dérivé halogéné de cardénolide ou bufadiénolide obtenu au premier stade est mélangé avec une quantité équimoléculaire d'ajmaline au sein d'un solvant organique, par exemple l'acétronitrile. La réaction se déroule suivant le schéma: Il. III. Ajmaline; point de fusion 158-160 ; [&alpha;]D=+128 ; n M 3 D=+417 (chloroforme) IV. Bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline; point de fusion 210-212 ;[&alpha;]D=+41,5 ; [M]D"+353 (pyridine). VI. III. Ajmaline; point de fusion 158-160 ; [&alpha;]D=+128 ; [M]D=+417 (chloroforme) VII. Bromure d'hellébriguénine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline; point de fusion 238-241 ; [&alpha;]D=+28,3 LN g D=+244 (pyridine). La réaction étant terminée, on la contrôle au moyen de la chromatographie sur papier et on ajoute au mélange réactionnel un volume d'éther diéthylique égal à un volume double ou triple du mélange. Le précipité cristallin du produit visé qui est un dérivé cardénolide ou bufadiénolide de l'ajmaline, est séparé et recristallisé. Le rendement est de 70-75% en poids. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation concrets. Exemple 1 On dissout 30 grammes de strophantidine dans 60 ml de pyridine absolue. -On refroidit la solution jusqu'à 0-(+3)OC et on ajoute lentement (pendant 10-15 minutes) à l'aide d'une ampoule à décantation 10 ml (la quantité est de 1,7 fois supérieure à la quantité calculée) de bromo-anhydride de l'acide monobromacétique dilué avec 45 ml de dioxane absolu. En une heure, on ajoute au mélange réactionnel 600 g de glace, on agite et on laisse cristalliser à une température de 0-(+3)0C pendant 17-20 heures. On sépare par filtration les cristaux formés, on lave avec de l'eau (100-120 ml) on dissout sous chauffage dans 2 1 d'éthanol, on ajoute à la solution 0,5 g de charbon activé, on filtre et on condense le filtrat jusqu'à un volume d'environ 200 ml.On observe alors une cristallisation rapide de la bromoacétylstrophantidine. On sépare les cristaux, on lave par l'alcool. Le rendement en 3-0-2t-bromoacétylstrophantidine est de 26 grammes; le point de fusion étant de 217-219 ; [&alpha;]D+44,0 #2 (1,0% en poids de chloroforme-méthanol 7:1); [M]D= 231+100. On dissout 12,5 g d'ajmaline et 19,8 g de bromoacétylstrophantidine obtenue (rapports équimoléculaires) dans 190 ml d'acé- tonitrile et on laisse la solution reposer à la température ambiante (20-220C) pendant 40 heures. Pendant ce temps la réaction s'achève et le bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)ajmaline précipite. Pour une précipitation plus complète du produit, on introduit dans le ballon contenant le mélange réactionnel un volume double d'éther diéthylique. On sépare par filtration le produit de la réaction sur un entonnoir à plaque perforée, on lave à l'éther diéthylique (50 ml). On dissout dans 320 ml d'éthanol à 96% et on ajoute lentement (pendant 1 heure) 1,5 l d'éther diéthylique, on abandonne à la température ambiante pendant 2 heures.On sépare par filtration les cristaux, on lave à l'éther diéthylique (208 ml) et on sèche à l'air. On obtient 2224 g de bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline ayant un point de fusion de 210 à 2120C, H|D=41,5+2 (c 2,00% en poids: pyridine) [nl=+ 3530+170. Il est soluble dans l'alcool, la pyridine, le diméthylformamide, difficilement soluble dans l'eau; insoluble dans des éthers, le benzène. Le spectre infrarouge du composé enregistré sur le fond du spectre de la base d'ajmaline, présente des bandes d'absorption aux fréquences suivantes: 1738, 1700, 1622 cm-1. etc, caractéristiques de la partie strophantidinique de la molécule; 1610, 1233, 1200, 760 cm-1, etc. - caractéristiques de la partie d'ajmaline de la molécule. En même temps, dans le spectre sont absentes les bandes des variations de valence aux fréquences 4053 et 1040 cm-1, caractéristiques de l'atome tertiaire, la disparition des bandes indiquées est due à la formation du sel d'ammonium quaternaire qui est dépourvu des absorptions caractéristiques, Cela indique que la strophantidine est fixée à travers l'atome N(b). Trouvé, %: N 3,57; Br 9,51. Calculé, %: N 3,29; Br 9,39. Exemple 2 On soumet à l'acylation l'hellébriguenine avec le bromure de l'acide monobromacétique d'une manière analogue à celle décrite plus haut pour la strophantidine. On obtient alors à titre de produit intermédiaire la 3-0-(2'-bromo)-acétyl-hellébriguénine C26H33O7 ayant un point de fusion de 204 à 206 C; [&alpha;]D=+30,0 et respectivement [z]D = 1610 dans le chloroforme; Rellébri- guenine étant égal à 2,70 dans le système de m-xylol-méthyléthylcétone (l:l)-formamide. On fait réagir le produit intermédiaire, la 3-0-(2'-bromo) -acétylhellébriguénine, avec l'ajmaline (III) diune façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1 pour les cardénolides. On obtient le produit visé - le bromure d'helébriguénure-3-O-acétyl- 2'-N(b)-ajmaline (VII): C46H5909N2Br; le point de fusion est de 238-241 C,[&alpha;]D est de +28,3 et respectivement [M]D est de +2440 dans la pyridine; le RFhellébriguénine étant égal à 1,85 dans le même système de solvants. Exemple 3 On dissout 10 g de strophantidine dans 50 ml de dioxanne absolu, on ajoute 5 ml de triéthylamine. On ajoute lentement, pendant 10-15 minutes, et sous agitation du mélange réactionnel à partir de l'ampoule à décantation 3 ml de chloranhydride d'acide monochloracétique, dilué par 15-10 ml de dioxanne absolu. On abandonne la solution pendant une heure. Le taux de conversion de la réaction est déterminé par chromatographie sur papier. La réaction étant terminée, on ajoute 300 ml d'eau et abandonne pour la cristallisation pendant 18-20 heures. Le précipité cristallin formé est séparé par filtration, et lavé à l'eau. On le dissout sous chauffage dans 0,7 1 d'éthanol, on ajoute 0,2 g de charbon activé et on filtre. On concentre la solution jusqu'à un volume d'environ 70 ml par chauffage sous vide jusqu'à une température de 60 C. Une cristallisation rapide de chloroacétylstrophantidine commence alors. On sépare par filtration les cristaux, on lave avec de l'éthanol. On obtient 9 g de 3-0-(2'-chloro)-acétyl-strophantidine ayant un point de fusion de 225-234 0 [&alpha;]D = +48+20 (1,0% en poids; pyridine); la formule moléculaire est de C25H3307C1, le poids moléculaire étant égal à 481,0. On dissout 5 g de 3-0-(2'-chloro)-acétyl-strophantidine et 3,4 g d'ajmaline dans 50 ml d'acétonitrile et on abandonne la solution à la température ambiante (20-25 ) pendant 70 heures. Le mélange réactionnel est additionné d'un volume double d'éther diéthylique. On sépare par filtration le précipité formé, on lave à l'éther (20 ml). On obtient 6,7 g de chlorure strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline; la formule moléculaire est C45H59O9N2Cl, le poids moléculaire est de 807,5; [&alpha;] D = +430+20 (1,0% en poids; pyridine). REVENDICAtIONS 1.- Dérivés cardénolidiques et bufadiénolidiques de l'ajmaline de formule générale: dans laeuelle e R' est un groupe dérivant du cardénolide ou du bufadiénolide, X est un halogène,R" est l'hydrogène, un radical acyle ou alcoyle. 2.- Bromure de strophantidine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline suivant la revendication 1, de formule: 3.- Bromure d'hellébriguénine-3-0-acétyl-2'-N(b)-ajmaline suivant la revendication 1, de formule: 4.- Procédé de préparation de dérivés cardénolidiques et bufadiénolidiques de l'ajmaline, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le cardénolide ou le bufadiénolide et les anhydrides d'acides halogénés au sein d'un solvant organique à une température de -10 à +250 C, on ajoute au aérivé halogéné de cardénolide ou bufadiénolide 1'aåmaline au sein d'un solvant organique avec isolement ultérieur du produit visé. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise essentiellement en tant qu'anhydride des acides halogénés le bromo-anhydride d'acide monobromacétique. 6.- Médicament contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.