Brevet FR2390169A1 — publié le 19781208

La présente invention est relative à de nouvelles compositions douées de propriétés thérapeutiques remarquables et notamment d'une activité anti-dépressive. Les stimulants des récepteurs B-adrénergiques sont connus et appréciés depuis longtemps que ce soit - en tant que stimulants cardiaques (ils augmentent la fréquence cardiaque, la force de contraction du myocarde, la conduction et l'excitabilité); - en tant que vasodilatateurs (vasodilatateurs des vaisseaux, bronchodilatateurs, en particulier par leur action relaxante des muscles lisses) - en tant que métabolisants (ils provoquent la glycogénolyse > - en tant que stimulants du système nerveux central. La Demanderesse a constaté à la suite d'une étude psychopharmacologique chez l'animal, que les stimulantst-adrEnergiques (et notamment l'isoprénaline et le salbutamol) présentent un spectre typique d'anti-dépresseurs,caractérisé notamment par un antagonisme des effets de la réserpine, de l'hypothermie provoquée par l'oxotrémorine et de l'hypothermie provoquée par de fortes doses d'apomorphineL'activité anti-dépressive ainsi consta tée s'est avérée très importante et s'observe d'une façon très nette à des doses très éloignées des doses toxiques. I1 résulte des propriétés nouvelles mises en évidence par la Demanderesse que le champ d'action des médicaments constitués par des stimulants B-adrénergiques peut encore être plus largement ouvert. I1 a malheureusement été constaté que l'administration de ces stimulants -adrénergiques donne lieu à de nombreux effets secondaires, comme par exemple l'hypertension artérielle, les chutes de la pression diastolique, l'apparition d'extra-systoles et surtout la tachycardie. Tous ces effets secondaires, s'ils présentent des inconvénients plus ou moins grands pour des insuffisances cardiaques ou des insuffisances respiratoires par exemple, sont absolument redhibitoires pour l'utilisation desstimulants 2-adrénergiques en tant qu'anti-dépresseurs, malgré leur action remarquable dans ce domaine. La présente invention s'est en consequence donné pour but de pourvoir à de nouvelles compositions thérapeutiques à fort pouvoir anti-dépresseur, à base de stimulants P-adrénergi- ques, mais qui ne présentent plus les inconvénients de ces derniers, et qui sont notamment totalement dépourvues de l'effet secondaire nocif que représente la tachycardie. La présente invention a pour objet une nouvelle composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par l'association d'un ou plusieurs stimulants -adrénergiques avec un ou plusieurs g-bloquants. Suivant un mode de réalisation avantageux de la composition objet de la présente invention, les stimulantsP-adréner- gigues sont pris dans le groupe qui comprend l'isoprénaline, le salbutamol, la buphénine, l'isoétharine, l'isoxsuprinew la méth3xyphénamine, l'orciprénaline et l'albutérol. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de la composition conforme à la présente invention, les g-bloquants sont pris dans le groupe qui comprend le propranolol, l'alprénolol, le bupranolol, le practolol et le pindolol. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de la composition conforme à l'invention, le rapport t-bloquant/ -stimulant est compris entre 1/20 et 10. Suivant une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation, le rapport -bloquantX t-stimulant est compris entre 1 et 4. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le 8-stimulant est constitué par l'isoprénaline et le 6 -bloquant par le propranolol. Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'ob- jet de l'invention, le t-stimulant est constitué par le salbu tamol et le -bloquant par le propranolol. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention vise plus particulièrement les nouveaux médicaments anti-dépresseurs décrits dans ce qui précède, médicaments qui contiennent l'association d'un 0-stimulant avec un -bloquant, ainsi que les différentes formes d'administration sous lesquelles ils sont préparés. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera un compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques mettant en évidence l'efficacité et l'activité anti-dépressive des nouvelles compositions conformes à la présente invention. il doit étre bien entendu, toutefois, que ce compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques est donné uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue en aucune manière une limitation. COMPTE-RENDU D'EXPERIMENTATIONS PHARMACOLOGIQUES A/ Toxicité aigüe La toxicité aigre a été déterminée chez la souris SWISS NMRI male pesant 20-22 g, 24 heures après l'administration intrapéritonéale des substances à des lots composés de 10 animaux. L'expérimentation a porté sur - l'isoprénaline - le propranolol - l'association isoprénaline + propranolol conforme à l'invention. Résultats - le propranoloin'a pas entrainé de mort d'animaux jusqu'S la dose de 64 mg/kg administrés par voie intrapéritonéale - l'isoprénaline n'a pas entrainé de mort d'animaux jusqu'à la dose de 256 mg/kg administrés par voie intrapéritonéale - la composition conforme à l'invention et l'isoprénaline seule ont des toxicités identiques. B/ Activité motrice L'activité motrice est mesurée chez la souris SWISS NMRI mâle pesant 20-22 g à l'aide d'un altimètre à cellules photoélectriques, pendant une période de 30 minutes (BOISSIER et SIMON ARCH. INT. PHARMACODYN. 1965, 158, 212-221). Les substances à étudier (l'isoprénaline seule, le propranolol seul et la composition conforme à l'invention) sont administrées par voie intrapéritonéale à des lots de 10 souris, 30 minutes avant le début du test. Résultats 1.- Isoprénaline seule 8 16 32 mg/kg O 0,5 1 2 4 8 16 32 mg/kg O 0,5 1 2 4 8 16 32 nombre de rayons 367 228 178 186 156 142 119 156 traversés en 30 t 16 + 39 + 15 + 30 + 18 + 9 + 9 +17 minutes t'isoprénaline diminue l'activité motrice de façon significative dès la dose de 0,5 mg/kg. 2.- Propranolol seul Le propranolol seul administré par voie intrapéritonéale ne modifie pas l'activité motrice des animaux jusqu'à la dose de 16 mg/kg. 3.- Composition conforme à l'invention Substances administrée's Nombre de rayons traversés en mg/kg en 30 minutes Propranolol : O Isoprénaline : O 313 # 40 Propranolol : 4 Propranolol : 4 Isoprénaline : O 304 # 44 lsopré;a line : O 304 t 44 Propranolol : O Isoprénaline : 16 106 # 13 Propranolol : 4 Isoprénaline : 16 193 # 26 Tandis que l'isoprênaline seule diminue l'activité motrice à partir de 0,5 mg/kg, et le propranolol seul n'a pas d'action sur l'activité motrice, la composition-conforme à l'invention [propranolol 4 mg/kg - isoprénaline 16 mg/kg] entraine une diminution de l'activité motrice moins importante que la meme dose d'isoprénaline seule. C/ Interaction avec l'hypothermie provoguée par la réserpine L'administration de réserpine (2K5 mg/kg) à des souris (SWISS NNRI males 20-22 g) provoque une hypothermie de 4 à 70C, au bout de quelques heures. tes substances dont on a étudié l'interaction avec la réserpine, à savoir l'isoprénaline seule, le propranolol seul et la composition conforme à l'invention, ont été administrées 4 heures après l'administration de la réserpine, par voie intrapéritonéale, sur un lot de 10 souris à chaque expérience. Résultats 10) l'isoprénaline seule Substance administrée Température rectale (en C) en mg/kg 60 minutes après l'administra tion de l'isoprénaline Eau distillée 37,5 + 0,5 Réserpine 2,5 + Isoprénaline 0 28,5 t 0,6 + + " 4 27,9 + 0,6 + + " i 32,1 + 0,8 " + " 16 32,1 + 0,4 " + " 32 33,3 # 0,5 L'isoprénaline antagonise l'hypothermie provoquée par la réserpine. 20) Le propranolol seul Température rectale (en C) Substance administrée 60 minutes après l'adminis en mg/kg tration en mg/kg tration Eau distillée 37,5 Réserpine 2,5 + Propranolol O 30,5 Réserpine 2,5 + Propranolol 4 28,6 Réserpine 2,5 + Propranolol 4 28,6 Le propranolol à la dose de 4 mg/kg augmente l'hypothermie provoquée par la réserpine. 30) La composition conforme à l'invention Substance administrée Température rectale (en C) en mg/kg 60 minutes après l'adminis tration tration Eau distillée 37,5 Réserpine 2,5 + Isoprénaline 32 34 Réserpine 2,5 + Isoprénaline 32 + Propranolol 4 35,2 + Propranolol 4 35,2 Le propranolol à la dose de 4 mg/kg n'antagonise pas l'effet de l'isoprénaline(32 mg/kg) sur l'hypothermie provoquée par la réserpine. D/ Interaction avec l'hyothermie provoquée par l'apomorphine L'apomorphine à la dose de 16 mg/kg provoque chez la souris (SWISS NMRI, mâles, pesant 20-22 g) une hypothermie très importante. Les substances dont on a étudié l'interaction avec l'apomorphine, à savoir : l'isoprénaline seule, le propranolol seul et la composition conforme à l'invention, ont été administrées 30 minutes avant l'apomorphine, par voie intrapéritonéale, sur un lot de 10 souris à chaque expérience. Résultats 10) Isoprénaline seule Substances administrées Température rectale (en C) mg/kg 30 minutes après l'adminis tration de l'apomorphine Eau distillée 37,5 Eau distillée 37,5 Isoprénaline O + apomorphine 16 28,5 t 0,6 " 4 " " 27,9 # 0,6 " 8 " " 32,1 # 0,8 " 16 " 32,4 # 0,4 " 32 " " 33,3 # 0,5 L'isoprénaline antagonise l'hypothermie provoquée par l'apomorphine. 2 ) Propranolol seul Substances administrées Température rectale (en C) en mg/kg 30 minutes après l'adminis tration de l'apomorphine Eau distillée 37,5 Eau distillée 37,5 Propranolol O + apomorphine 16 32,7 e, 4 il 31 Le propranolol, à la dose de 4 mg/kg aggrave plut8t l'hypothermie provoquée par 1'apomorphine. 30) composition conforme à l'invention Substances administrées Température rectale (en OC) en mg/kg 30 minutes après l'adminis tration de l'apomorphine Eau distillée 37,4 37,4 Apomorphine 16 + Isoprénaline O + Propranolol O 32,7 Apomorphine 16 + Isoprénaline 32 + Propranolol 0 36,9 Apomorphine 16 +.Isoprénaline 32 + Propranolol 4 35,1 + Propranolol 4 35,1 Le propranolol à la dose de 4 mg/kg n'antagonise pas l'effet de l'isoprénaline sur l'hypothermie provoquée par l'apomorphine. Il résulte des propriétés pharmacologiques dont il vient d'entre rendu compte que la composition conforme à l'invention qui contient des ss-bloquants s'oppose aux effets périphériques indésirables des-stimulants tout en n'antagonisant pas l'effet anti-dépresseur intense et rapide des stimulants 0-adrénergiques substances très différentes, sur le plan chimiqueldes anti-depresseurs classiques. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'étire décrits de façon plus explicite , elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 10- Composition therapeutique caractérisée en ce qu'elle est constituée par l'association d'un ou plusieurs stimulants ss-adrénergiques avec un ou plusieurs ss-bloquants. 20- Composition therapeutique selon la Revendication 1, caractériséeen ce que les stimulants 8-adrenergiques sont pris dans le groupe qui comprend l'isoprénaline, le salbutamol, la buphénine, l'isoétharine, l'isoxsuprine, la méthoxyphénamine, l'orciprénaline et l'albutérol. 30- Composition therapeutique selon la Revendication 1, caractérisée en ce que les -bloquants sont pris dans le groupe qui comprend le propranolol, l'alprénolol, le bupranolol, le practolol et le pindolol. 40- Composition therapeutique selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport -bloquant/ *-stimulant est compris entre 1/20 et 10. 50- Composition thérapeutique selon la Revendication 4, caractérisée en ce que le rapport ss-bloquant / ss-stimulant est compris entre 1 et 4. 60- Composition thérapeutique selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le -stimulant est constitué par l'isoprénaline et le -bloquant par le propranolol. 70- Composition th6rapeutique selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le ss-stimulant est constitué par le-salbutamol et le 8-bloquant par le propranolol. 80- Application des médicaments selon l'une quelconque des Revendications 1 à 7 en tant qu'anti-dépresseurs. 90- Médicament selon l'une quelconque des Revendications j à 8, caractérisé en cè que la quantité totale des constituants actifs administrés par jour est comprise entre 20 et 1000 mg. 10 - Médicament selon la Revendication 9, caractérisé en ce que la quantité totale des constituants actifs administrés par jour est comprise entre 100 et 300 mg.