Brevet FR2365552A1 — publié le 19780421

La présente invention concerne une protéine (polypeptide) qui peut etre partiellement hydrolysée en oligopeptides, et un mélange contenant des L-aminoacides synthétiques, pour le traitement de patients souffrant d'insuffisances hépatiques, par voie orale ou entérale, par des substances vitales. La cause de l'apparition d'une insuffisance hépatique réside, ce qui est bien connu, dans une absorption trop importance d'alcool (cirrhose alcoolique), une absorption trop importante de graisses (hypertrophie graisseuse du foie), une hépatite et enfin une cirrhose atrophique. Les insuffisances hépatiques apparaissent lorsque le foie ne peut plus assurer, de tanière suffisante ses multiples fonctions d'épuration1 ctest-a-dire de dégradation et de synthèse.Dans le cas des insuffisances hépatiques avancées1 ces problèmes conduisent finalement a un état précomateux qui s 1achève par le décès. Pour ces raisons, le traitement de patients souffrant d'insuffisances hépatiques, et leur alimentation en substances vitales posent de grands problèmes cliniques. Les problèmes résident moins dans l'apport de substances apportant des calories (l'apport nécessaire de calories peut résulter pour ces patients de l'absorption d'hydrates de carbone et éventuellement de graisses) que dans l'alimentation en protéines ou an les L-aminoacides correspondants. Une insuffisance hépatique fait que le foie n'est notamment plus capable de dégrader normalement les protéines ou les L-aminoacides correspondants. En conséquence, il se forme des produits toxiques du métabolisme, qui conduisent h un empoisonnement de l'organisme et finalement à la mort.L'apparition de tels produits toxiques du métabolisme peut etre decelée dans la plupart des cas par les très importantes modifications des teneurs en L-aminoacides du plasma ou du sérum, par rapport å la normale. Pour réduire autant que faire se peut les risques associés a l'accumulation de tels produits toxiques du métabolisme on a jusqu'a présent supprimé l'alimentation en protéines des patients souffrant d'une insuffisance hépatique aiguë,ou, selon l'état du malade, la quantité de protéines absorbée a été considérablement réduite. Cependant, étant donné que les protéines ou les L-aminoacides sont des substances vitales pour l'organisme, des mesures de ce type entraînent obligatoirement de graves problèmes de malnutrition, qui conduisent également a la mort. L'invention a donc pour objet un mélange de L-aminoacides, qui permet la normalisation des teneurs en L-aminoacides dans le sérum de patients souffrant d'insuffisantes hépatiques, qui permet une alimentation suffisante en protéines vitales ou L-aminoacides vitaux, sans entraîner une dégradation de 11 état général, et qui présente une saveur suffisamment agréable pour que le patient puisse l'absorber durant une longue période, sans phénomènes de répulsion. Ces problèmes sont résolus de manière simple, selon l'invention, par un mélange contenant des L-aminoacides essentiels et non essentiels, ce mélange étant caractérisé par les teneurs suivantes en L-aminoacides essentiels, pour 50 g du mélange L-isoleucine 5,50-7,50 g, de préférence 6,00-7,00g L-leucine 7,00-10,00 g, de préférence 7,50-9,00 g L-lysine 3,50-5,50 g, de préférence 3,80-4,80 g L-méthionine + L-cystéine 0,70-1,35 g, de préférence 0,80-lw20 g L-phenylalanine + L-tyrosine 1,20-2,20 g, de préférence 1 5( > -2,00 g L-thréonine 2,20-3 > 20 g, de préférence 2 > 40-3,00 g L-tryptophane 0,40-0,85 > 85 g, de préférence 0,50-0,70 g L-valine 5,00-8,00 g, de préférence 5,70-7,50 g Les valeurs inférieures et supérieures peuvent varier dans la limite de -15% en poids, et les L-aminoacides peuvent se présenter, en totalité ou en partie, sous forme de protéines pouvant etre partiellement hydrolysées. Les variations des valeurs inférieures et supérieures, de -15% en poids font que la teneur des protéines contenues dans le mélange selon l'invention, et éventuellement partiellement hydrolysées, en L-aminoacides, peut subir des variations de +152/o en poids. Le mélange selon l'invention.contient, comme L-aminoacides non essentiels, les composés suivants : L-arginine, L-histidine, L-glycine, L-sérine, acide L-glutamique, acide L-asparagique, L-proline, L-alanine et/ou aspartate de L-ornithine. La teneur du mélange en protéines doit représenter au moins environ 40% en poids,de préférence d'environ 50 a 70% en poids, de la teneur totale en protéines éventuellement partiellement hydrolysées, et en L-aminoacides libres, si le mélange est destiné à l'administration par voie orale. Au-dessous de 40% en poids, le mélange ne convient plus qu'à l'administration par voie parentérale, en raison de sa saveur ddsa- gréable. Comme composants du type protéines, on peut utiliser les protéines de la viande, du petit-lait, du lait et/ou les protéines végétales, dans les mélanges selon l'invention. Parmi les protéines végétales1 on préférera les protéines du soja, qu'il est facile de se procurer. Les protéines indiquées sont commercialisées, individuellement ou en mélanges. Elles se présentent partiellement sous la forme hydrolysée (protéines de la viande, ainsi que la protéine FSH, qui est un mélange de protéines de viande-soja-lait), et partiellement sous la forme non hydrolysée (protéines végétales). Les protéines du petit-lait se présentent aussi bien sous la forme hydrolysée que sous la forme non hydrolysee. Pour les mélanges selon l'invention contenant des L-aminoacides, les proportions des protéines élémentaires, éventuellement hydrolysées, ne sont pas critiques. Par contre, les proportions respectives des L-aminoacides contenus dans le mélange sont critiques. En ce qui concerne ces proportions, on préférera tout particulièrement les suivantes : protéines de la viande : d'environ 25 a environ 45, ou de préférence d'environ 30 å environ 40Z en poids; protéines végétales (soia) : d'environ 25 8 environ 35, de préférence d'environ 28 å environ 30Z en poids; protéines du petit-lait d'environ 10 a environ 30, de préférence d'enslron 15 a environ 25Z en poids; et proteine Est : d'environ 10 environ 25, de préférence d'environ 12 à environ 20Z en poids. Lors de la préparation du mélange contenant les L-an1no- acides, selon l'invention, on mélange tout d'abord les protéines natives, qui peuvent etre partiellement hydrolysées1 et qui peuvent contenir encore, en dehors des polypeptides, et en raison de l'hydrolyse1 des oligopeptides et des aninoacides libres, dans des proportions telles que l'on obtint1 avec le mélange préparé, les proportions de L-aminoacides indiquées selon l'invention pour les aminoacides essentiels élémentaires, d'une maniere aussi proche que possible, et on mélange des L-aminoacides synthétiques aux quantites encore en défaut de L-aminoacides essentiels élémentaires. L'expression "L-aminoacides synthétiques1' désigne ici des L-aminoacides purs définis, c'est-à-dire des L-aminoacides que l-ton peut obtenir par synthèse chimique totale ou par hydrolyse de protéines avec isolement ultérieur de la forme L à partir de la forme DL obtenue initialement. Pour préparer les mélanges de L-aminoacides selon l'invention, on opère de manièreappropriée en mélangeant : - environ 12 g de protéines d'un hydrolysat de viande avec - environ 8,7 g de protéines provenant du soja, - environ 5,0 g dlun mélange constitué de polypeptides, provenant de la viande, du soja et des protéines du lait, et - environ 6,0 g de protéines du petit-lait, avec addition de - 5,0-7,0 g de L-isoleucine, - 5,0-8,0 g de L-leucine, - 4,0-7,0 g de L-valine, - 1,5-4,0 g de L-lysine (sous la forme de l'acétate ou du chlorure), - 1,0-3,0 g de L-thréonine. Les mélanges contenant les L-aminoacides peuvent contenir, par conséquent, les L-aminoacides essentiels sous forme de polypeptides, sous forme d'oligopeptides - lorsque les protéines sont introduites sous une forme partiellement hydrolysée - et sous forme de L-aminoacides synthétiques purs. Un avantage supplémentaire des mélanges selon l'invention contenant des L-aminoacides, par rapport aux mélanges d'aminoacides constitués exclu sivement de L-aminoacides synthétiques, et en dehors de l'amélioration de la saveur, réside dans le fait que llon utilise des protéines de départ relativement peu conteuses, L2activité des mélanges de L-aminoacides selon l'invention est influencée de manière décisive par la teneur en L-aminoacides essentiels a l'état libre ou lié, cXest-h-dire en L-aminoacides que ltorganisme humain ne peut pas synthétiser lui-mame, et que lton doit donc lui fournir.Ce sont les aminoacides suivants : L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-lysine, L-thréonine, L-tryptophane ainsi que L-méthionine et L-cystéine (qui, comme aminoacides soufrés, sont interchangeables, et peuvent donc etre administrés ensemble) et L-phénylalanine ainsi que tyrosine (qui, de meme, par le métabolisme1 peuvent etre échangés, et peuvent donc etre administrés ensemble). Pour assurer une alimentation complète, les mélanges de L-sminoacsdes en question peuvent encore contenir des composants supplé- mentaires constitués d5éléments nutritifs vitaux pour ltorganisme humain, par exemple des hydrates de carbone, des graisses et des matières minérales, des vitamines. La teneur en hydrates de carbone n'est pas critique; -les hydrates de carbone peuvent etre remplacés en partie par des graisses. Quelques exemples d'hydrates de carbone que l'on peut utiliser dans les mélanges selon l'invention sont les amidons, la maltodextrine, le glucose, le maltose, le sucre de canne etc. Par rapport au mélange total - y compris les composants contenant des aminoacides - le mélange selon l'invention peut contenir environ 50X en-poids d'hydrates de carbone, environ 20 à 30% en poids de graisses et les quantités classiques de vitamines et de sels minéraux. Les mélanges de L-aminoacides selon l'invention permettent de traiter des patients souffrant d'insuffisances hépatiques aiguës, en leur fournissant une quantité suffisante des L-aminoacides vitaux, et permettent encore1 simultanément, de normaliser les teneurs en L-aminoacides du sérum, perturbées par la maladie, les mélanges selon l'invention s'opposant donc à une dégradation de l'état général. L'exemple suivant illustre l'invention sans-toutefois en limiter la portée. EXEMPLE Pour préparer un mélange nutritif destiné à I'alimentation de patients souffrant d'insuffisances hépatiques, on mélange les protéines et L-aminoacides suivants 12,00 g d'hydrolysat de viande, 8,70 g de protéines du soja, 6,00 g de protéines du petit-lait > 5,00 g d'un mélange de protéines de viande, de lait et de soja, 5,70 g de L-isoleucine, 6,24 g de L-leucine, 3,30 g d'acétate de L-lysine, 1,80 g de L-threonine, et 6,37 g de valine, et l'on mélange l'ensemble avec 400 g de maltodextrine, 20 g d'huile de tournesol, 2,5 g de chlorure de sodium, 2,5 g d'hydrogénophosphate de potassium, et 1,5 g de chlorure de potassium, avec également les vitamines suivantes 4998 UI de vitamine A (rétinolacétate), 402 UI de vitamine D3 (-olecalci férol-cholestérine ), 30 UI de vitamine E, 198/ug de vitamine K3 (Hénadion), 1,62 mg de vitamine B1 (nitrate de thiamine), 1,56 mg de vitamine h (sel de sodium du 5-phosphate de riboflavine), 19,20 mg d'acide nicotinique (nicotinamide), 1,68 mg de vitamine B6 (chlorhydrate de pyridoxine), 6,00/ug de vitamine B12 (cyanocobalamine), 13,80 mg d'acide pantothénique (D-pantothénate de Ca), 240,00 mg de myo-inosite, 0,66 g de choline (phosphochlorure de potassium, chlorure de choline, 41120), 0,24 mg de biotine, 0,60 mg d'acide folique, et 96,00 g de vitamine C (acide ascorbique). Cinq patients souffrant d'insuffisantes hépatiques aiguës, et se trouvant déjà dans le coma, au stade II, caractérisé par des divagations1 sont traités durant 14 jours par une dose de 50 g du mélange de L-aminoacides selon l'invention, par jour. Au début du traitement, les teneurs en L-aminoacides dans le sérum des patients étaient anormales, en particulier en ce qui concerne la L-leucine, L-isoleucine, L-valine, L-méthionine et L-phénylalanine. La teneur en L-aminoacides dans le sang était d'environ 2O0u8/100 ml. A la fin du traitement de 14 jours par le mélange selon l'invention, la teneur en ammoniac dans le sang était tombée à 1001ug/l00 ml, la teneur en L-aminoacides libres dans le sérum était pratiquement normale, l'état clinique s'était amélioré de manière notable, les patients avaient retrouvé la lucidité, et 1' électro-encéphalogramme initialement pathologique était redevenu normal. R E V E N D I C A T I 0 N S- 1. Mélanges contenant des L-aminoacides essentiels et non essentiels, caractérisés en ce qu'ils contiennent les L-aminoacides essentiels suivants, pour 50 g de mélange L-isoleucine 5,50-7,50 g L-leucine 7,00-10,00 g L-lysåne 3,50-5,50 g L-méthionine + L-cystéine 0,70-1,35 g L-phenylalanine + L-tyrosine 1,20-2,20 g L-threonine 2,20-3,20 g L-tryptophane 0,40-0,85 g L-valine 5,00-8,00 g les valeurs inférieures et supérieures pouvant varier dans la limite de -+15X en poids, et les L-aminoacides pouvant se présenter en totalité ou en partie sous forme de protéines pouvant etre partiellement hydrolysées. 2. Mélanges selon la revendication 1, caractérisés en ce qutils contiennent les L-aminoacides essentiels dans les proportions suivantes, pour 50 g de mélange L-isoleucine 6,00-7,00 g L-leucine 7,50-9,00 g L-lysine 3,80-4,80 g L-méthionine + L-cysteine 0,80-1,20 g L-phénylalanine + L-tyrosine 1,50-2,00 g L-thréonine 2,40-3,00 g L-tryptophane O, 50-0,-70 g L-valine 5,70-7,50 g les valeurs inférieures et supérieures pouvant varier dans la limite de +15X en poids. 3. Mélanges selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la teneur en protéines, pouvant etre partiellement hydrolysées, represente au moins environ 40X en poids, par rapport au mélange total. 4. Mélanges selon la revendication 3, caractérisés en ce que la teneur en protéines est comprise entre environ 50 et environ 707. du poids du mélange total. 5. Mélanges selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus des hydrates de carbone, des graisses1 des vitamines et des sels minéraux. 6. Mélanges selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 > caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme composants du type protéine, des protéines de viande, de petit-lait, de lait etlou des protéines végétales. 7. Nouveaux médicaments, utiles notamment pour le traitement des insuffisances hépatiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en les mélanges de L-aminoacides selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Formes pharmaceutiques d'administration des médicaments selon la revendication 7, par voie orale ou parentérale.