Brevet FR2384498A1 — publié le 19781020

La présente invention est relative à des nouveaux dérivés sulfonylamino thiazoliques, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les dérivés selon l'invention peuvent être caractérisés par la formule développée suivante dans laquelle: - R représente un groupe pouvant intervenir dans la formule générale I des deux manières ci-après -R1 représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur , alcoxy inférieur, nitro, amino, acylamino ou acétyl;; R2 et R3 peuvent etre identiques ou différents l'un de l'autre et représentent un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5,6 ou 7 chalnons comportant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radicAl aryle lui-même éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. Les radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs figurant dans la formule(ipeuvent être linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone et notamment de 1 à 4 atomes de carbone dans leur chaine linéaire. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement compatibles et les dérivés d'ammonium quaternaire des dérivés de formule(I) L'invention vise par ailleurs le mode d'obtention des composés de formule(I)ainsi définis. Sous son aspect général, ce procédé consiste dans la réaction entre deux composés de formulesA dans lesquelles les substituants R1,R2 et R3 ont les significations précédentes et les substituants Y et Z onq selon les variantes possibles, les couples de significations ci-après:: VARIANTE Y Z 1 - NHZ S = C=N - CH2 - C mw C 2 - N=C=S H2N - CH2 C C 3 - C1 H2N - C/ X CH 1 N Selon le mode de réalisation de ce procécé faisant l'objet de la variante n 1, le procédé consiste à faire réagir un dérivé sulfamidé de formule sur un isothiocyanate de formule par chauffage à reflux dans un solvant organique inerte en présence de carbonate de potassium. Au cours de cette réaction il se forme un composé transitoire qui se cyclise spontanément pour former le composé thiazolique de formule (I), dans lequel - le groupement R intervient conformément à la structure(Ia ), c'estA-dire A titre de solvant inerte, on peut utiliser l'acétone, l'éthanol ou le methanol. Par chauffage en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydroxyde de sodium 6N,les dérivés de structure thiazolinique (Ia) sont isomérisés en composés thiazoliques Les sulfamides de départ , de formule(II), sont des produits bien connus depuis longtemps utilisés dans ld.industrie pharmaceutique à titre d'intermédiaires ou d'agents thérapeutiques. La préparation des isothiocyanates de départ de formule (III) s'effectue en traitant une amine du type par le sulfure de carbone en présence de dicyclohexyl carbodiimide, en opérant à basse température (-20 à-100C) dans un solvant tel que l'éther comme décrit dans le brevet frangais : N 73 17 698 du 16 mai 1973. Le traitement à chaud par l'hydroxyde de sodium 6N, destiné à provoquer l'isomérisation du composé thiazolinique en composé thiazolique, quand il est appliqué aux dérivés dans lesquels R1 est égal a -NH-CO CH31 produit simultanément l'isomération et l'hydrolyse de la fonction acétamide. Aussi, si l'on désire provoquer l'hydrolyse seulement, il est nécessaire d'opérer par bref chauffage en présence d'hydroxyde de sodium 2N. Selon le mode de réalisation du procédé selon l'invention faisant l'objet de la variante n02, le procédé consiste à faire réagir un isothiocyanate de formule tel que décrit dans le brevet US N 3 346 590 du 10 octobre 1967, sur une amine de formule @ (brevet français n 73 17 698 du 16 mai 1973 déjà cité) Enfin, selon la mode de réalisation du procédé selon l'invention faisant l'objet de la variante n03, le procédé consiste à faire réagir un chlorure de benzène sulfonyle de formule sur uneaminothiazolinede formule ou un aminothiazole de formule qui ont été décrits dans le brevet français n 73 17 698 du 16 mi 1973 , déjà cité. Les exemples suivants de préparations sont donnés à titre d'illustration de la présente invention et visent essentiellement la variante n01 du procédé défini ci-dessus. EXEMPLE- 1- Préparation de la p - morpholinoéthylidène-5 p.toluène sulfonylamino-2 A2-thiazoline (dérivé n01) a) Isothiocyanato-l morpholino-4 butyne-2 (III) Dans un ballon tricol de 500 cm3 équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction, on place 20,6g (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide, 60 cm3 de sulfure de carbone et 250 cm3 d'sther anl*.ydre. Le melange est refroidi et maintenu à -120C à l'aide d'un bain acétone-carboglace et on ajoute, goutte à goutte , une solu- tion de 15,4g (0,1 mole) de morpholino-4-butyne-2 yle amine dans 30 cm3 d'éther anhydre. Après addition , on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 15 h. Le précipité de dicyclohexythiourée est filtré , et le filtrat évaporé sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute 150 cm3 d'acétone anhydre et filtre l'insoluble' Le filtrat constitue une solution d'isothiocyanato-l morpholino 4 butyne-2 b) ss-morpholinoéthylidène-5 p.toluènesulfonylamino-2 #2-thiazoline Un mélange de 15,4g (0,09 moles de p.toluènesulfonamide, 24,8 g (0,18 mole)de carbonate de potassium et 250 cm3 d'acétone anhydre est porté à reflux pendant 1h. On ajoute,goutte a goutte , à l'ébullition, la solution acétoniquè d'isothiocyanate obtenue précedemment, et on poursuit le reflux pendant 2h 30. Le milieu reactionnel est alors évaporé à sec et le résidu repris par l'eau, puis acidifié par de l'acide chlorhy- drique 2N. Après filtration, on alcalinise le filtrat avec de l'ammoniaque 6N.Le précipité formé est séparé par filtration,lavé et Après recristallisation dans un mélange éthanol-méthanol, séché. on obtient 24,4 g de cristaux blancs (rendement 73,5 p.100) dont le point de fusion , déterminé au bloc Kofler , est de 1910-1930C. EXEMPLE 2 : Préparation de la p. chlorobenzenesulfonylamino-2 ss-diéthyl-aminoéthyl-5 thiazole (dérivé n02) Une solution de 5g de p.chlorobenzènesulfonylamino-2 I9diéthylami- no éthylidène- 5 #2-thiazoline dans 50 cm3 d'hydroxyde de sodium 6N est portée à reflux pendant 20 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur de la glace acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 6N. L'insoluble est séparé par filtration et le filtrat acide est alcalinisé à l'aide d'ammoniaque 6N. I1 se forme un précipité qui est filtré, lavé à l'eau puis séché. Après recristallisation dans un mélange éthanol-méthanol, on obtient 2,8g de cristaux beiges (rendement 56 p100) dont le point de fusion déterminé au bloc Kofler est de 1720-1740C. EXEMPLE 3 : Préparation de la p.aminobenzènesulfonylamino-2 -pyrrolidino éthylidène-5 #2-thiazoline, chlorhydrate (dérivé n 3). Une solution de 18g de chlorhydrate de p.acétamidobenzène sulfonyl amino-2ss -pyrrolidinoéthylidène-5 62-thiazoline dans 180 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N est portée à reflux pendant 30 mn. Après refroidissement , la solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 2N puis filtrée afin de séparer l'insoluble. Le filtrat est alcalinisé par de l'ammoniaque 2N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, séché (rendement 12,5g - F = 2160- 2200C) puis dissous dans 120 cm3 d'acide chlorhydrique .2 N. La solution est évaporée à sec et après recristallisation dans un mélange éthanol-méthanol , on obtient 8,9g de cristaux jaunes (rendement 55 p.100) dont le point de fusion déterminé au bloc Kofler est de 2500C. EXEMPLE 4 : Préparation de la p;aminobenzènesulfonylamino-2 & yrro- lidinoéthyl-5 thiazole, dichlorhydrate, dihydrate (dérivé n04). Une solution de 17g de chlorhydrate de p.acétamido benzènesulfonylamino-2 ss-pyrrolidino éthylidène-5 #2-thiazoline dans 170 cm d'hydroxyde de sodium 6 N est portée à reflux pendant 24 h. Après refroidissement , la solution est versée sur de la glace, acidifiée par de l'acide chlorhydrique 6N, puis filtrée: Le filtrat acide est alcalinisé par de l'ammoniaque 6N et filtré. Le précipité est lavé à #'eau, séché (rendement 11,7g - F = > 2600C) puis dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La solution est évaporée à sec et le résidu recristallisé dans le méthanol. On obtient 10,8g de cristaux beiges (rendement 60 p. 100) dont le point de fusiondéterminé au bloc Kofler est de 1700C. De nombreux autres dérives répondant à la formule (I) ont été synthétisés selon le même procédé dérivé n 5 ss-diméthylaminoéthylidène-5 p.toluènesulfonylamino-2#2- thiazoline, chlorhydrate - cristaux blaacs - F = 2280C rendement 64 p.100 dérivé N 6 ssdiéthylaminoéthylidène-5 p.toluènesulfonylamido-2#2- thiazoline - cristaux blancs - F = 160 - 1620C rendement 72 p. 100 dérivé n 7 ss-pyrrolidinoéthylidène-5 p.toluènesulfonylamino-2 #2-thiazoline, chlorhydrate, hydrate - cristaux crême pale - F = 140 C. - rendement 76 p. 100. dérivé n 8 ss-pipéridinoéthylidène-5 p. toluènesulfonylamino-2 #2-thiazoline cristaux beiges - F = 1880 - 190 C. - rendement 41 p. 100 dérivé n 9 p.chlorobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthylidène-5 #2- thiazoline, .chlorhydrate - cristaux blancs - F = 2190C. - rendement 35 p. 100 dérivé n 10 p. chlorobenzènesulfonylamino-2 ss-diéthylaminoéthylidène-5 #2- thiazoline - cristaux blancs - F = 1690 - 1700C. - rendement 73 p. 100 dérivé n 11 p. chlorobenzènesulfonylamino-2 ss-pyrrolidinoéthylidène-5 #2 thiazoline - cristaux beiges - F = 1820 - 184 C. rendement 74 p. 100 dérivé n 12 p. chlorobenzènesulfonylamino-2 ss-pipéridinoéthylidène-5 #2- thiazoline - cristaux beiges - F = 2100 - 2120C. - rendement 32 p. 100 dérivé n 13 p. chlorobenzènesulfonylamino-2 ss-morpholinoéthylidène-5 #2- thiazoline, chlorhydrate - cristaux crime pale - F = 2200C. rendement 45 p. 100 dérivé n 14 p. acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthylidène-5 #2-@@@@@@@@ thiazoline - F = 214 - 2160C. - rendement 51 p. 100 dérivé n 15 @. acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-diéthyaminoéthylidène-5 #2-thiazoline - cristaux blancs - F = 1900 - 1920C. rendement 43 p. 100. dérivé n 16 p.acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-pyrrolidinoéthylidène-5 #2- thiazoline, chlorhydrate - cristaux crême pale - F = 240 rendement 55 p. 100 dérivé n 17 p.acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-pipéridinoéthylidène-5 A2-thiazoline - cristaux blancs - F = 1320C; rendement 50 p. 100 dérivé n 18 ss-diméthylaminoéthyl-5 p.toluènesulfonylamino-2 thiazole, chlorhydrate - cristaux blancs - F = 145 C- - rendement 48 p. 100 dérivé n 19 ss-diéthylaminoéthyl-5 p. toluènesulfonylamino-2 thiazole, chlorhydrate - cristaux blancs - F = 230 C. rendement 41 p. 100 dérivé n 20 ss-pyrrolidinoéthyl-5 p. toluènesulfonylamino-2 thiazole, chlorhydrate - cristaux crème - F = 2200C. rendement 42 p. 100 dérivé n 21 ss-morpholinoéthyl-5 p. toluènesulfonylamino-2 thiazole, cristaux crème pâle - F - 210-2120C. - rendement 60 p. 100 dérivé n 22 p. chlorobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthyl-5 thiazole, chlorhydrate - cristaux blancs - F = 2150C. rendement 30 p. 100 dérivé n 23 p. chlorobenzènesulfonylamino-2 I3-pyrrolidinoéthyl-5 thiazole cristaux crème - F = 228-230 C. - rendement 77 p. 100 dérivé n 24 p. acétamidobenzènesulfonylamino-2 ss-morpholinoéthyl-5 thiazolecristaux crème - F = 208 - 210 C. rendement 30 p. 100 dérivé n 25 p. aminobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthylidène-5 #2- thiazoline, dichlorhydrate - cristaux jaune pâle - F = 200 C. rendement 25 p. 100 dérivé n0 26 p. aminobenzènesulònylamino-2 p-diéthylaminoéthylidène-5 52 thiazoline - cristaux crème - F = 210-2120C. - rendement 58 p. 100 dérivé n 27 p.aminobenzènesulfonylamino-2 ss-pipéridinoéthylidène-5 #2- thiazoline - cristaux crème pale - F = 2600C. - rendement 35 p. 100 dérivé n 28 p.aminobenzènesulfonylamino-2 ss-diméthylaminoéthyl-5 thiazole, dichlorhydrate, hémihydrate - cristaux crème pale - F = 170 C. rendement 29 p. 100. dérivé n0 29 p.aminobenzenesulfonylamino-2 P iethylaminoethyl-5 thiazole;cristaux jaunes - F = 210-2120C - rendement 46 p.100. dérivé nu 30 : p. aminobanzènesulfonylamino-2 ss-pipérididinoéthyl-5 thiazole - cristaux beiges - F = 2450C - rendement 42 p.cent Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologique' qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressants activités des dérivés de l'invention, notamment anti-bactérienne, anti-fongique et hypoglycémiante. L'invention a donc encore pour objet une famille de médicaments présentant en particulier des actions anti-bactérienne, antifongique et hypoglycémiante, caractérisée en ce qu'ils contiénnent à titre de principe actif un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la faible toxicité des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24H/Kg de poids corporel, calculée selon la méthode de Miller et Tainter .par la voie intra-veineuse, chez la souris, est de 49 mg pour le dérivé 1, de 27,2 mg pour le dérivé 3, de 110 mg pour le dérivé 4, de 77 mg pour le dérivé 6, de 90 mg pour le dérivé 7,de 75 mg pour le dérivé 12, de 83 mg pour le dérivé 13, de 80 mg pour le dériv@ 15, de 61 mg ponr le dérivé 16, de 350 mg pour le dérivé 18, de 213 mg pour le dérivé 21, de 320 mg puer se dérivé 22.-,de 30 mg pour le dérivé 23, de 194 mg pour le dérivé 24, de 53,3 mg pour le dérivé 26, de 62 mg pour le dérivé 27, de 163 mg pour le dérivé 28 et de 90 mg pour le dérivé 29. Les essais ont montré que les dérivés dé l'invention sont très bien tolérés et n'ont provoqué chez les animaux d'expérience, au cours des études portant sur les toxicitésaiguës, chronique ou retardée, aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués. Il. ETUDE PHARMACEUTIQUE 1. Action antibactérienne et antifongique Les composés à tester sont solubilisés et la solution est ramenée à un pH voisin de la neutralité. A l'aide de cette solution et du milieu de culture(bouillon rouge de phénol), on constitue5 séries de tubes contenant chacun respectivement une concentration différente du dérivé à tester 10 mg/ml 5 mg/ml 2,5 mg/ml 1,25 mg-/ml 0,6 mg/ml Les tubes sont alors ensemencés avec une culture de 13 h du germe test ajusté au spectrophotomètre de façon à obtenir un inoculum constant. Les tubes sont placés à l'étuve à 370 pendant 48h, au bout desquelles on note les résultats. Les tubes qui sont restés rouges sont indemmes de tout développement microbien alors que les tubes qui ont viré au jaune montrent un développement des germes. Si le produit n'a pu être solubilisé, mais se dissout dans un solvant volatil tel que l'acétone par exemple, on imprègne un disque de papier filtre stérile de la solution ainsi constituée et on place le disque sur milieu gélosé ensemencé avec le germe test .Le diamètre d'inhibition permet alors, après incubation de 48 h, de mettre en évidence l'activité de la dilution du produit à tester. Pour déterminer s'il s'agit d'une bactériostase ou d'une bactéricidie, on prélève dans les tubes où les cultures n'ont pas poussé, une goutte de milieu que l'on porte dans un milieu neuf ne renfermant pas de produit. Si le milieu reste stérile, le produit est bactéricide. Si il se produit un développement microbien, le produit est seulement bactériostatique. Les germes utilisés ont été les suivants streptococus 10541 streptococus 2754 staphylocoque doré staphylocoque 6538 P escherichia coli 10536 proteus morgani S 27 klebsiella pneumo 10031 salmonella enteritidis E N V T pasteurella multocida IP pseudomonas aeruginosa saccharomyces cerevisiae candida albicans S 119 candida tropicalis S 120 aspergillus niger Les résultats sont groupés dans le tableau suivant qui montre, pour chaque produit, la concentration active ainsi que le mode d'action envers ces germes-tests utilisés. Concentrations actives dérive effet bactériostatique effet bactériocide 1 5 mg 10 mg 5 2,5 mg 10 mg 6 6 2,5 mg 10 mg 7 2,5 mg 10 mg 9 2,5 mg 10 mg 11 2,5 mg 10 mg 12 2,5 mg 10 mg 13 5 mg 10 mg 15 2,5 mg 10 mg 20 5 mg 10 mg 21 5 mg 10 mg 25 2,5 mg 10 mg 26 2,5 mg 10 mg 27 2,5 mg 10 mg 28 2,5 mg 10 mg 29 5 mg 10 mg 2.Action hypoglycémiante Cette expérimentation a montré que les composés de l'invention possèdaient un effet hypoglycémiant marqué. A des rats mâles, à jeun depuis 24h, on administre par la voie orale 125 mg du composé à tester. Le dosage du taux sanguin d glucose )effectué 2h après, montre dans tous les cas une baisse sensible de la glycémie qui a été de 26 p. 100 pour le dérivé ,de 33 p.-100 pour le dérivé 3,de 19 p. 100 pour le dérivé 7, de 37 p.100 le dérivé 10, de 29 p.100 pour le dérivé 13, de 25 p.100. pour le dérivé 14, de 34 p.100 pour le dérivé 18, de 31p.100 pour le dérivé 21, de 28 p. 100 pour le dérivé 24, de 22 p.100 pour le dérivé 28, et de 19 p.100 pour le dérivé 30. Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées montrent que les composés de l'invention sont doués d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activités anti bactérienne -et hypoglycémiante importantes. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administra tion orale, sous forme de comprimés , comprimés dragéifiés, capsules et sirop. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 g à 0, 500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,050g à 6,00 g en fonction de l'age du malade et de la gravité de l'affection traitée. On donnera , ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES SECABLES Dérivé n 1........................ 0, 500 g Amidon de blé..................... 0, 025 g Stéarate de magnésium 0, 010 g Talc: 0, 005 g Polyvinylpyrrolidone 0, 010 g Laque aluminium tartraz-ine 0, 015 g Sucre cristallisé................ 0, 010 g 2. COMPRIMES DRAGEIFIES Dérivé n 5............................ 0,250 g Lactose 0, 010 g Stéarate de magnésium 0, 005 g Kaolin , 0, 010 g Amidon................................ 0,015 g NOYAU Gomme laque........................... 0.005 g Colophane 0, 001 g Amidon................................ 0.010 g Gélatine 0, 005 g Jaune de tartrazine Traces Oxyde de titane Traces ENROBAGE Sucre......................q.s.p...... 1 comprimé dragéifié 3.CAPSULES Dérivé n 17 * 0,300 g Stéarate de magnésium 0,015 g Talc 0,010 g Lactose 0,010 g 4. SIROF Dérivé n 22............................ 5,00 g Excipient aromatisé.....q.s.p.......... 100 ml Dépourvu d'effets secondaires désagréables ou gênants et doué d'une bonne tolérance par les voies digestives, le médicament de l'invention, grâce à ses intéressantes propriétés thérapeutiques, peut être utilement administré en médecine humaine et vétérinaire. Parses propriétés bactéricides et bactériostatiques polyvalentes, il est actif sur une grande variété de germes pathogènes. I1 est administré dans les infections aiguës et chroniques des voies respiratoires supérieures , de l'appareil digestif et génito-urinaire, en oto-rhino-laryngologie, en odontostomalogie, en chirurgie, traumatologie et obstétrique. Par son action antidiabétique, il produit un effet hypoglycémiant marqué dans d'sxcellentes conditions de sécurité. I1 est utilement prescrit dans le diabète sucré de l'adulte et du vieillard et dans le diabète insipide. REVENDICATIONS 1. Nouvaaux composés chimiques utiles notamment en thérapeutique humaine et vétérinaire pour leurs actions antibactériennes et hypoglgcemiantes, caractérisés par la formule générale dans laquelle - R représente un groupe pouvant interve nir aans ia formule générale I des deux manières ci-après R1 représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur , alcoxy inférieur ,nitro, amino, acylamino ou acétyl, - R2 et R3 peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent un radical alcoyle , cycloalcoyle ou aral coyle, ou forment ensemble , avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5,6 ou 7 chainons comportant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote , ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle lui-même éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ou trifluorométhyle 2. Composés selon la regendication 1, caractérisés en ce que les radicaux alcoyle et alcoxy inférieurs sont choisis entre les radicaux à chaine linéaire et les radicaux à chaine ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans leur chaine linéaire. 3. Procédé pour la préparation des composés selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste dans la réaction entre deux composés de formule A et B dans lesquelles les substituants K1,R2 et ont les significations précédentes et les substituants Y et Z ente selon les variantes possibles, les couples de significations ci-après VARIANTE y 2 2 2 ~ M= C=S H2N-CW2-C C 3 CL C CI 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé sulfamidé de formule sur un isothiocyanate de- formule S = C = N - CH2 - C 5 C - CH2 par chauffage à reflux dans un solvant organique inerte en présence de carbonate de potassium. 5.Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un isothiocyanate de formule sur une amine de formule : 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un chlorure de benzène sulfonyle de formule: sur une aminothiazoline de formule ou un aminothiazole de formule 7.Application des composés selon les reyendications 1 et 2, comme médicaments anti-bactériens et hypoglycémiants, sous toute forme convenant à l'administration orale et à une posologie quotidienne comprise entre 0,050 et 6,00 g.