Brevet FR2364032A1 — publié le 19780407

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques organiques qui sont efficaces contre l'helminthiase et contre les champignons. Spécifiquement, elle concerne de nouvelles pyrido-(t,2-a)-1,3,5-triazines qui sont diversement substituées sur les noyaux de pyridine et de triazine. Ainsi, ctest un but de l'invention de fournir des composés nouveaux. Elle a aussi pour but de fournir de nouvelles pyrido-(1,2-a) t,3,5-triazines substituées. Un autre but encore de la présente invention est de fournir des procédés pour la préparation des composés de la présente invention. Un autre but est de fournir des compositions et des procédés qui utilisent les composés selon la présente invention pour le traitement de l'helminthiase et de champignons. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-après. Les nouvelles pyrido-(1,2-a)-1,3,5-triazines de la présente invention sont représentées par la formule développée suivante dans laquelle X est de l'oxygène ou du soufre ; R est de lthydro- gène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe phényle ; et R1 est un groupe phényle, halogénophényle, alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, pyridyle ou pyridyle substitué, où les substituants sont choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur phényle et nitro, avec la condition que quand R est de lthydro- gène, le groupe pyridyle doit être substitue. Dans la présente description de l'invention, lex- pression "alcoyle inférieur" doit être comprise comme englobant les groupes alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent astre disposés dans une configuration droite ou ramifiée. Des exemples de tels groupes alcoyle inférieur sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, isopropyle, tert-butyle, etc. L'expression "alcoxy inférieur" doit Outre considérée comme englobant les groupes alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être disposés dans une configuration droite ou ramifiée. Des exemples de tels groupes alcoxy infé- rieur sont les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, sec-butoxy, amyloxy, hexoxy, etc. Le terme "halogène" doit être considéré comme englobant les atomes d'halogènes, fluor, chlore, brome et iode. Des modes de réalisation préférés particuliers de la présente invention sont les composés suivants 7-chloro-3-(5-chloro-2-pyridyl)-pyrido-(1 ,2-a)-1 ,3,5 triazine-2 , 4-dithione 3-(2-pyridyl)-pyrido-(1,2-a)-1,3,5-triazine-2,4- dithione 8-méthyl-3-(3-méthyl-2-pyridyl)-pyrido-(192-a)-193w5- triazine-2 , 4-dithione 9-chloro-3-(3-chloro-2-pyridyl)-pyrido-(1b2-a)-1b3t5- triazine-2 , 4-dithione Les composés selon la présente invention sont d'actifs agents anthelmintiques et antifongiques.La maladie ou le groupe de maladies que lton décrit d'une façon générale sous le nom d'helminthiase sont une conséquence de l'infestation du du corps de l'animal par des vers parasites appelés helminthes. L'helmin- thiase constitue un problème économique fréquent et sérieux chez les animaux domestiques, comme les porcs, les moutons, les bovins, les chèvres, les chiens et la volaille. Parmi les helminthes, le groupe de vers décrits sous le nom de nématodes cause une infection répandue et souvent sérieuse chez diverses espèces d'animaux.Les genres les plus courants de nématodes infectant les animaux cités ci-dessus sont Haemonchus Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris (tricocéphale) Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, la sous-alimentation, la faiblesse, la perte de poids, des dommages sévères aux parois du conduit intestinal et, si elles ne sont pas traitées, entraient souvent la mort des animaux infectés. Quand les composés selon l'invention sont utilisés comme agents anthelmintiques, ils peuvent être administrés oralement sous une forme de dosage unitaire telle qu'une capsule, un bol, un comprimé ou un breuvage liquide. Le breuvage est normalement une suspension ou dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec en. même temps un agent de suspens ion ou un agent mouillant ou un excipient du même genre. Des compositions préférées pour breuvage contiennent généralement de 5 à 50 * environ en poids des pyridyl triazines de la présente invention. Les comprimés, capsules et bols comprennent l'ingrédient actif en mélange avec un véhicule comme de l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium, etc.Ces compositions en doses unitaires peuvent varier entre de larges limites en ce qui concerne leur poids total et leur teneur en agent anthelmintique suivant des facteurs comme le type d'animal hôte à traiter, la sévérité et le type de l'infection et le poids de lthôte. Généralement, ces compositions peuvent contenir de 5 à 95 * en poids de l'ingrédient actif. Les pyrido triazines de la présente invention peuvent aussi être ajoutées à la ration normale journalière de nourriture ou d'eau de l'animal que l'on traite. Elles peuvent être dispersées dans la nourriture ouutilis8es comme apprêt superficiel ou sous la forme de pastilles qui sont ensuite ajoutées à la nourriture finie. Quand on les utilise dans Liteau de boisson des animaux, les composés sont mis en suspension dans cette eau en utilisant des agents de suspension appropriés. Les apprêts superficiels pour la nourriture ou l'eau médicamenteuse finie contiennent généralement de 0,1 à 5 * en poids de l'ingrédient actif. Toutefois, on préfère utiliser un additif intermédiaire pour la nourriture ou l'eau sous la forme d'un concentré dans lequel les composés actifs sont uniformément mélangés avec des ingrédients inertes nutritivement acceptables à raison d'environ 5 à 50 * en poids. Ces concentrés sont ensuite ajoutés à la nourriture des animaux de manière à donner une nourriture. finie ou une eau finie de la concentration indiquée ci-dessus. Des exemples de tels concentrés sont les suivants A. 7-chloro-3-(5-chloro-2-pyridyl)pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione 20 kg Grains séchés de distillation de mals 80 kg B. 3- 1 ,3,5-triazine-2 '4--dithione 35 kg Sous produits de meunerie 65 kg La quantité particulière des composés actifs dépend de divers facteurs tels que la taille et l'état de santé de l'hôte et le type d'helminthe, toutefois on obtient en général des résultats satisfaisants quand on en administre de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal. Cette administration peut être effectuée en une seule dose journalière ou en une série de doses divisées. Généralement, on obtient des résultats satisfaisants quand on administre d'environ 10 à 75 mg par kg de poids du corps de l'animal. On prépare les pyrido-(1,2-a)-1,3,5-triazines de la présente invention en condensant un isocyanate ou isothiocyanate substitué de manière appropriée avec un isothiocyanate de pyridyle substitué de manière appropriée conformément au schéma de réaction suivant où X, R et R1 sont tels que définis précédemment. Les corps en réaction sont combinés dans un solvant inerte ou sont combinés sans aucun solvant et agités entre la température ambiante et 1000C pendant environ 1/2 heure à 10 jours. Généralement, toutefois, la réaction est complète en 1 à 24 heures environ à la température ambiante. Après la période de réaction, le produit pyrido (1,2-a)-1,3,5-triazine est isolé par des techniques connues de lthomme de l'arts Comme le comprendra l'homme de l'art, quand X est du soufre, R1 est un groupe pyridyle et le substituant sur ce groupe pyridyle est le même que le groupe R, la réaction est en fait une dimérisation d'un isothiocyanate de pyridyle. Suivant le substituant particulier sur l'isothiocyanate de pyridyle, cette dimérisation peut se produire à diverses vitesses. L'isothiocyanate de pyridyle non substitué peut par abandon à la température ambiante pendant seulement quelques heures avoir une quantité importante de dimère présente. Cette tendance de l'isothiocyanate de pyridyle à se dimériser spontanément est avantageuse quand cette dimérisation est la réaction désirée. Toutefois, quand on désire faire réagir l'isothiocyanate de pyridyle avec un autre isothiocyanate ou avec un isocyanate, cette dimérisation est un obstacle à l'obtention du produit de réaction désiré.On peut éviter cet obstacle en chauffant l'isothiocyanate de pyridyle qui est pollué par le dimère ou en chauffant le dimère pur lui-même à un point où le dimère se décompose en deux molécules du monomère, l'isothiocyanate de pyridylo, et en faisant-réagir le monomère immédiatement, de préférence in situ, avec l'autre corps en réaction isothiocyanate ou isocyanate. Généralement, le chauffage du dimère à une température de 809C environ décomposera le dimère et rendra le monomère disponible pour réaction avec l'autre corps en réaction. Il est préférable, mais pas nécessaire, qu'on utilise un excès du deuxième corps en réaction pour réaction avec l'isothiocyanate de pyridyle de manière à éviter une redimérisation avant la réaction désirée. Les solvants préférés pour les réactions ci-dessus sont des solvants aprotiques comme l'acétonitrile, l'éther, le tétrahydrofuranne, etc. La réaction de décomposition du dimère est conduite habituellement à la température de reflux du solvant utilisé, jusqu'à 8O0C environ, et elle est complète généralement en 1/2 heure à 3 heures. La réaction de couplage est habituellement conduite à la température ambiante environ comme specifié ci-dessus. Les matières de départ pour ce procédé, les isothiocyanates de pyridyle et les autres corps en réaction iso thiocyanates ou isocyanates sont généralement connus dans la technique ou sont préparés par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Généralement, ces matières de départ sont préparées à partir de l'amine et du thiophosgène ou phosgène correspondants. Elles sont isolées par des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 7-chloro-3-(5-chloro-2-pyridyl) pyrido-(1 .2-a) 1.3.5-triazine- 2. 4-dithione A. 5-chloro-2-pyridylisothiocyanate Une solution de 16,3 cm3 de thiophosgène dans 600 cm3 d'éther est ajoutée avec agitation rapide à une suspension de 25,6 g de 5-chloro-2-aminopyridine et de 42 g de carbonate de calcium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 1/2 et la couche éthérée est séparée, et la couche aqueuse est traitée par extraction avec une portion de 400 em3 d'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide, donnant 29,9 g d'une huile rouge foncé. L'huile est distillée sous 0,75 mm de Hg à une température de 960C, donnant du 5-chloro-2-pyridylisothiocyanate. B. 7-chloro-3-(5-chloro-2-pyridyl) pyrido-(12-a) 1.3.5- triazine-2.4-dithione On dissout 1,1 g dtisothiocyanate de 5-chloro-2pyridyle frarchement distillé dans 5 cm3 d'acétonitrile et la solution est abandonnée à la température ambiante pendant 3 jours. On filtre le mélange de réaction et la matière solide est lavée avec de l'acétonitrile, donnant de la 7-chloro-3-(5-chloro-2pyridyl) pyrido-(1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione, point de fusion 131-132 C. Exemple 2 3-(2-pyridyl) pyrido (1.2-a) 1 .3.5-triazine-2.4-dithione A. 2-isothiocyanate de pyridyle Une suspension de 56,4 g de 2-aminopyridine et de 126 g de carbonate de calcium dans 1800 cm3 d'eau est ajoutée à une solution de 73,5 g de thiophosgène dans 1800 cm3 d'éther. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 75 minutes, on sépare la couche éthérée et la couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont séchés et évaporés à sec sous vide. Le résidu liquide est soumis à une distillation fractionnée, la fraction bouillant à 720C sous 0,35 mm de Hg donnant le pyridyl2-isothiocyanate. B. 3-(2-pyridyl) pyrido (1.2-a) 1.3.5-triazine-2X4-dithione On dissout 10 g de 2-pyridylisothiocyanate dans 100 cm3 d'acétonitrilo et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 jours. Le précipité solide est séparé par filtration et lavé avec de l'acétonitrile frais, donnant de la 3-(2-pyridyl) pyrido (1,2-a) I ,3,5-triazine-2,4-dithione, point de fusion 107-1090C. Exemple 3 9-méthyl-3-(3-métbyl-2-pyridyl ) pyrido (1.2-a) 1 .3.5-triazine- 2. 4-dithione Suivant le mode opératoire des Exemples 1A et 2A, 21,6 g de 2-amino-3-méthylpyridine, 42 g de carbonate de calcium et 24,5 g de thiophosgène sont transformés en 3-méthyl-2-pyridylisothiocyanate ayant un point d'ébullition de 840C sous 0, 5 mm de Hg. On dissout 10 g de l'isothiocyanate fratchement distillé dans 100 cm3 d'acétonitrile et le mélange réactionnel est traité comme dans les Exemples lB et 2B, donnant du 9-méthyl-3-(3-méthyl2-pyridyl) pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione, point de fusion 131-1320C. Exemple 4 7-bromo-3-( 5-bromo-2-pyridyl) pyrido (1 .2-a) 1.3. 5-triazine 2 .4-dithione Suivant les modes opératoires des Exemples 1 et 2, 25,4 g de 5-bromo-2-aminopyridine, 31 g de carbonate de calcium et 18,1 g de thiophosgène sont transformés en 5-bromo-2-pyridylisothiocyanate d'un point d'ébullition de 1050C sous 0,5 - de Hg. On dissout 5 g de l'isothiocyanate fraichement distillé cidessus dans 50 cm3 d'acétonitrile et la solution est abandonnée toute une nuit à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction et la matière solide est lavée à l'acétonitrilo, donnant de la 7-bromo-3-(5-bromo-2-pyridyl) pyrido( 1,2-a) 1,3,5- triazine 2,4-dithione, point de fusion 770C. Exemple 5 9-phényl-3-( 3-phényl-2-pyridyl) pyrido (1 .2-a) 1.3 .5-triazine- 2. 4-dithione On ajoute 6 g de 2-amino-3-phénylpyridine et 7,4 g de carbonate de calcium dans 500 cm3 d'eau à une solution de 2,9 cm3 de thiophosgène dans 105 cm3 d'éther. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 heures et on sépare la couche éthérée. La couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther et les extraits éthérés combinés sont séchés et évaporés à sec, donnant du 3-phényl-2-pyridylisothiocyanate. Le résidu de l'évaporation est abandonné à la température ambiante pendant 3 jours. Le mélange de réaction est ensuite trituré avec de l'éther et filtré, donnant de la 9-phényl-3-(3-phé- nyl-2-pyridyl) pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione, point de fusion 9092eC. Exemple 6 9-chloro-3-( 3-chloro-2-pyridyl) pyrido (1 .2-a) 1.3. 5-triazine- 2. 4-dithione Suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, 6,4 g de 2-amino-3-chloropyridine, 11 g de carbonate de calcium et 6,3 g de thiophosgène sont transformés en 3-chloro-2-pyridylisothiocyanate, point d'ébullition 860C sous 0,25 mm de Hg. Par abandon toute une nuit, le 3-chloro-2-pyridylisothiocyanate fraîchement distillé se solidifie, donnant du 9-chloro-3-(3-chloro-2-pyridyl) pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione, point de fusion 1201220C. Exemple 7 7-methoxy-5-méthoxy-2-pyridyl) pyrido (1.2-a) 1.3,5-triazine- 2.4-dithione A. On prépare de la 2-amino-5-méthoxypyridine en combinant 55 g do 2-amino-5-iodopyridine, 20 g de méthylate de sodium, 5 g de poudre de cuivre, 500 cm3 de méthanol dans une bombe revêtue intérieurement de verre et en agitant cette bombe par balancement à 1500C pendant 12 heures. Après concentration à sec et extraction au chloroforme, les extraits sont séchés et évaporés à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur 1200 g de gel de silice, ltélution avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène donnant de la 2-amino-5-méthoxy pyridine. B. 10 g de 2-amino-5-méthoxy pyridine et 17,8 g de carbonate de calcium dans 275 cm3 d'eau sont ajoutés à une solution de 10,1 g de thiophosgène dans 275 cm3 d'éther. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 heures 1/2 et on sépare les couches et la couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés avec du chlorure de sodium, séchés et évaporés à sec sous vide. Le résidu est soumis à une distillation fractionnée à 1050C sous 0,5 mm de Hg, donnant du 5-méthoxypyridine-2-isothiocyanate. C. Le distillat provenant de l'étape B est ajouté avec agitation dans 25 cm3 d'acétonitrile et le mélange réactionnel est agité toute une nuit à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on lave le résidu avec de l'acétonitrile, pour obtenir 3,3 g de 7-méthoxy-3-(5-méthoxy-2-pyridyl) pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione, point de fusion 124-1260C, Exemple 8 3-méthyl pyrido (1.2-a) 1,3.5-triazine-2-one-4-thione 275 mg du dimère de pyridyl-2-isothiocyanate (préparé dans l'Exemple 2 : 3-(2-pyridyl) pyrido (1,2wa) 1,3,5-triazine2,3-dithione) sont chauffés à 700C pendant 1 heure en même temps que 5 cm3 de diméthyl formamide et 390 mg d'isocyanate de méthyle. Un précipité se forme après 45 minutes de chauffage. On laisse refroidir le mélange de réaction en l'agitant. La matière solide est isolée par filtration, lavée à l'éther et séchée sous vide toute une nuit, donnant 280 mg de 3-méthyl pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2-one-4-thione, point de fusion 262-2640C (déc). Exemple 9 3-(4-chlorophényl) pyrido (1.2-a) 1 .3.5-triazine-2-one-4-thione On combine 544 mg de 3-(2-pyridyl) pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione avec du p-chloro phénylisocyanate et 10 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à 700C pendant 1 heure, un précipité apparaissant après 1/2 heure. On laisse refroidir le mélange de réaction à la température ambiante en l'agitant. La matière solide est isolée par filtration, lavée deux fois à l'acétone, une fois à l'éther et séchée sous vide, donnant de la 3-(4-chlorophényl) pyrido (1,2-a) 1 ,3,5-triazine-2-one-4-thione, point de fusion 209-2t2 C. Exemple 10 8-chloro 3-(n-décyl) pyrido (1.2-a) 1,3,5-triazine-2 1 .3.5-trîazino-2.4-dithione 0,511 g de 4-chloro-2-pyridyl isothiocyanate et 1,8 g de n-décylisothiocyanate sont combinés et chauffés à 850C pendant 20 heures. La température est abaissée à 750C et on continue pendant 8 jours. Le mélange de réaction est refroidi, trituré avec de l'éther, lavé à l'eau et séché, donnant de la 8-chloro 3-(n-dácyl) pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine-2,4-dithione, point de fusion 153-1550C. REVENDICATIONS 1. Une pyrido (1,2-a) 1,3,5-triazine ayant la formule dans laquelle X est de ltoxygène ou du soufre R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe phényle ; et R1 est un groupe phényle, halogénophényle, alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, pyridyle ou pyrîdyle substitué où les substituants sont choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle et nitro, avec la condition que quand R est de l'hydrogène, le groupe pyridyle doit être substitué. 2. Un composé selon la revendication 1, caractéris en ce que X est du soufre. 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe pyridyle ou pyridyle substitué dont les substituants sont choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle et nitre. 4. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que c'est la 7-chloro-3-(5-chloro-2-pyridyl)-pyrido-(1,2-a)- 1,3,5-triazine-224-dithione. 5. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que c'est la 3-(2-pyridyl)-pyrido-(1,2-a)-1,3,5-triazine- 2, 4-dithione. 6. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que c'est la 8-méthyl-3-(3-mkthyl-2-pyridyl)-pyrido (1,2-a) 1 ,3,5-triazine-2,4-dithione. 7. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que c'est la 9-chloro-3-(3-chloro-2-pyridyl)-pyrido-(1,2-a)- 1 , 3, 5-triazine-2, 4-dithione0 8. Un procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule dans laquelle X est de ltoxygène ou du soufre R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe phényle t et R1 est un groupe phényle, halogénophényle, alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, pyridyle ou pyridyle substitué, dont les substituants sont choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle et nitro, avec la condition que quand R est de l'hydrogène, le groupe pyridyle doit être substitué ; selon lequel on fait réagir un isothiocyanate de pyridyle ayant la formule avec un isothiocyanate ou isocyanate ayant la formule R1-N=C=X où X, R et R1 sont tels que définis précédemment. 9. Une composition utile pour le traitement de I'helminthiase qui comprend un véhicule inerte et un composé ayant la formule dans laquelle X est de l'oxygène ou du soufre R est de lthydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe phényle ; et R1 est un groupe phényle, halogénophényle, alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, pyridyle ou pyridyle substitué dont les substituants sont choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle et nitre 10. Un procédé pour traiter lthelminthiase, selon lequel on administre à un animal infecté d'helminthiase une quantité efficace d'un composé ayant la formule dans laquelle X est de ltoxygène ou du soufre ; R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe phényle ; et R1 est un groupe phényle, halogénophényle, alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, pyridyle ou pyridyle substitué dont les substituants sont choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle et nitre. 11. A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'helminthiase, un composé selon l'une des revendications 1 à 7.