Brevet FR2370726A1 — publié le 19780609

La présente invention concerne des composés nouveaux, acides thio-4,4', sulfinyl-4,4' et-sulfonyl-4,4' di(phénoxy-2 alcanecarboxyliques), leurs sels, leurs esters ainsi que leur procédé de preparation et leur application en thérapeutique notamment comme agents hypocholestérolémiants et hypolipémiants, Les composés, selon l'invention, répondent à la formule générale I dans laquelle A désigne un groupe S, SO ou S02, et R désigne l'atome d'bydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, RI désigne l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 d 3 atomes de carbone, R2 désigne l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, et X1, X2, X3, X4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle. Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un dérivé d'acide halogéné de formule III dans laquelle X reprasente un atome d'halogène et R, R1 et R2 ont les significations données plus haut, avec un diphénol de formule II dans laquelle A, , X2, X3 et X4 ont les significations prc- dentes, en présence d'un accepteur d'acide halogéné. Certains composés de formule I peuvent contenir plusieurs centres d'asymétrie, on obtient, en général, des mélanges de stéréoisomères, dont la séparation peut être effectués par les méthodes connues classiques, telles les recristallisations. Les exemples qui suivent illustrent, de façon non limitative, l'invention. EXEMPLE 1 Thio-4,4' di(phénoxy-2 octanoate d'éthyle). On fait réagir 4,6 g de sodium sur 100 ml d'méthanol anhydre, puis introduit, dans la solution, 21,8 g de thio-4,4' diphénol: après 15 minutes on verse 150 ml de xylène dans le milieu et evapore l'éthanol sous pression réduite. On introduit ensuite 50,1 g de bromo-2 octanoate d'éthyle et maintient le m6- lange 20 heures au reflux; 500 ml d'eau sont introduits dans le milieu ramené à 250C. On décante la solution de xylène, extrait la phase aqueuse à l'éther. lave les phases organiques par une solution aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau. Après dessiccation, on élimine les solvants pour obtenir 42 g d'ester sous forme d'huile contenant quelques traces d'impuretés.Une chromatographie sur colonne de résine échangeuse d'anions, fortement basique, éluant éthanol aqueux (96%), permet d'obtenir 38 g d'ester pur t nD20 = = 524. EXEMPLE 2 Acide thio-4,4' di(phénoxy-2 octanoïque). On porte à la température de reflux, 10 heures, une solution de 30 g de thio-4,4' di(phénoxy-2 octanoate d'éthyle) dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (d = 1,33). On élimine le solvant, on dissout le résidu dans l'eau et acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré. On reprend alors le diacide dans l'éther éthylique. Après dessiccation de la solution, l'éther est évaporé. L'acide brut, mélange des trois stéréoisomères dans les proportions relatives théoriques, est un produit vitreux, Dans l'éther diisopropylique une fraction cristallise qui, après recristallisation dans le dichloro-1,2 éthane, fond à 145 C. EXEMPLE 3 Sulfonvl-4,4' di(phénoxy-2 octanoate d'éthyle1 On porte a so0c, 13 heures, un mélange de 12,5 g de sulfonyl-4,4' diphénol, 13,8 g de carbonate de potassium, 25,1 g de bromo-2 octanoate d'éthyle dans 100 ml de butanone-2. On filtre alors, élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié, mis au contact avec une solution aqueuse de soude. Après déssiccation et évaporation des fractions volatiles, on obtient, avec 50 % de rendement, le diester sous 20 forme d'une huile d'indice nD = 1,521. EXEMPLE 4 Acide sulfonyl-4,4' di(phénoxy-2 octanoïque) En traitant l'ester précédent comme dans l'exemple 2; on obtient le diacide sous forme d'un solide de F EXEMPLE 5 Sulfinyl-4,4' di(phénoxy-2 octanoate d'éthyle) Ce composé huileux est obtenu par application du mode opératoire décrit dans l'exemple 3 ; nD20 = 1,525. EXEMPLE 6 Acide sulflnyl-4,4' di(phénoxy-2 octanoïque) F rf = 0,19 (mêmes conditions de chromatographie que dans l'exemple 4) (rf du diphénol correspondant = 0,12). EXEMPLE 7 Thio-4,4' di(phénoxy-2 méthyl-2 propionate d'éthyle) Obtenu par action du bromo-2 méthyl-2 propionate d'éthyle sur le thio-4,4' diphénol, par chauffage de leur solution dans la butanone-2, en présence de K2CO3, selon la méthode décrite dans l'exemple 3. Cette huile a pour indice n20 = 1,544. EXEMPLE 8 Acide thio-4,4' di(phénoxv-2 méthol-2 propionique) Obtenu par hydrolyse alcaline de l'ester décrit dans l'exemple 7, cet acide fond d 1300C. EXEMPLE 9 Thio-4,4' di(phénoxy-2 undécanoate d'éthyle) Obtenu par action du bromo-2 undécanoate d'éthyle sur le thio-4,4' diphénol. C'est une huile d'indice nD20 = 1,516. EXEMPLE 10 Acide thio-4,4' di(phénoxy-2 undécanoïque) Cet acide qui fond à moins de 450C a, dans les mêmes conditions de chromatographie qu'à l'exemple 4, un rf = 0, 83. Les composés, selon l'invention, sont des agents hypolipémidants dont l'activité a été mise en évidence lors d'essais sur des souris normales et sur des souris hypercholestérolémiées par une injection de Triton : on a constaté que les composés a l'essai, plus actifs sur les animaux hyperchomestérolémiés que sur les animaux normaux, sont efficaces a des doses très inférieures à celles trouvées pour le p-chlorophénoxy-isobutyrate d'éthyle, hypocholestérolémiant connu (Clofibrate) ; la dose minimale statistiquement active peut entre voisine de 5 mg/kg, alors que les DL50 per os, mesurées selon la méthode de BLISS, sont supérieures a .1 g/kg. I1 est d'autant plus utile que les produits aient un coefficient thérapeutique élevé, que leur domaine d'activité thérapeutique suppose fréquemment une utilisation prolongée. Ainsi, selon l'invention, les composés de formule I sont utilisables comme médicaments dans le traitement préventif et curatif de l'hypercholestérolémie, l'hyperlipémie et de l'artériosclérose, et pour la prévention des accidents cardiaques. Ils peuvent entre administrés sous forme de gélules ou comprimés a des doses journalières comprises entre 1 et 200 mg, associés ou non a des véhicules pharmaceutiquement acceptables R E V E N D I C A T I O N S 1.- Composés répondant à la formule genérale I dans laquelle R désigne l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 a 5 atomes de carbone, R1 désigne l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbofle,R2 désigne l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 a 12 atomes de carbone, A représente un groupe S,So ou SO2, et X1, X2, X3, et C4, identiques ou différents, représentont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que chacun des symboles X1 a X4 représente un atome d'hydrogène. 3.- Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R représente l'atome d'hydrogène , et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 4.- Thio-4,4' diMphénoxy-2 octanoate d'éthyle). 5.- Acide thio-4,4' di(phénoxy-2 octanoique) et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6.- Acide thio-4,4' di(phénoxy-2 méthyl-2 propionique), ses esters et ses sels. 7.- Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu alcalin, sur un composé de formule Il où A, X1, X2, X3 et X4 ont les significations respectives données ci-dessus, un dérivé d'acide de formule III dans laquelle R, R1, R2 ont les significations respectives données ci-dessus et X représente un atome d'halogène, substitution suivie si nécessaire, d'une hydrolyse de l'ester obtenu. 8.- Composition thérapeutique, utile notamment pour le traitement des hyperlipidemies, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.