Brevet FR2363565A1 — publié le 19780331

La présente invention concerne un procédé de préparation de composés nouveaux du type l-oxo-4-benzoyl isochromene. Les l-oxo-4-benzoyl isochromenes n'ont pas été décrits dans l'art antérieur, mais ces composés sont utiles dans diverses applications et en tant qu'intermédiaires en ce qui concerne le groupe l-oxo et 4-benzoyle. La présente invention a pour but de fournir des composés nouveaux du type l-oxo-4-benzoyl isochromene. L'invention a pour autre but de fournir un procédé de préparation de composés nouveaux du type l-oxo-4-benzoyl isochromène. On réalise les buts de l'invention en préparant le 1-oxo-4-benzoyl isochromène répondant a la formule dans laquelle R1, R2, et R3 sont identiques ou différents et représentent respect tivement un atome dthydrogene, un atome d'halogene, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe carboxy, ou un sel de celui-ci, en faisant réagir un l-oxo-4~ halogénure de carbonyle isochromene répondant a la formule dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec un composé aromatique répondant à la formule dans laquelle R1 R'l,R'2 et R'3 sont identiques ou différents et représentent res- pectivement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou un groupe alcoxy. On peut obtenir la matière de départ Constitué par le 1-oxo-4halogênu- re de carbonyle isochromène répondant b la formule I, en particulier le l-oxo- 4-chlorure de carbonyle isochromène, au moyen du procedg-décrit dans Yakugaku Zatsushi volume 74, pages 1Q84-1085 On peut obtenir les autres cçmposés du type halogénure de carbonyle au moyen d'un procédé similaire, Par contre, on peut également obtenir le 1-oxo-4-halogenure de carbonyle isochromène en faisant réagir le 1-oxo-4-carboxyl isochromène avec le pentahalogénure de phosphore, Dans le composé aromatique répondant a la formule Il, R'1, R'2 et R'3 sont identiques ou différents et peuvent représenter un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène tel que le chlore et le brome ; un groupe alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ; un groupe alcoxy tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy et groupes analogues. A titre de composés aromatiques typiques répondant à la formule II, on peut citer, le benzène, le toluène, l'éthylbenzène, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le bromobenzène, le dibromobenzène, le méthoxybenzène (anisol), le diméthoxybenzène, le triméthoxybenzène, l'éthoxybenzène, le propoxybenzène, le butoxybenzène et corps analogues. Les composés aromatiques peuvent être définis en tant que benzène, mono, di- ou tri-halogénobenzène, alkyle-inférieur-ben zènes, et alcpxy-inférieur-benzènes. On effectue de façon efficace la réaction du 1-oxo-4-halogénure de carbonyle isochromène avec le composé aromatique en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts constitué par un halogénure de métal polyvalent tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le chlorure stannique, le bromure d'aluminium et le fluorure de bore. On préfère tout particulièrement utiliser du chlorure d'aluminium du point de vue du rendement et pour d'autres raisons. D'ordinaire, on effectue la réaction de 1-oxo-4-halogénure de carbonyle isochromene avec le composé aromatique dans un solvant anhydre inerte tel que le sulfure de carbone, le nitrobenzène, la ligrolne, le tétrachloroéthane et solvants analogues.On peut utiliser en tant que solvant un excès du composé aromatique répondant à la formule (II) tel que le benzène, le toluène, ou un halogénobenzène, On peut effectuer la réaction d'une façon régulière a des températures comprises. entre la température ambiante et le point d'ébullition du composé aromatique répondant à la formule (II), ce qui donne le composé recherché avec un rendement élevé. Lorsqu'on prépare le 1-oxo-4-carboxybenzoyl isochromène ou un sel de celui-ci, on fait réagir le 1-oxo-4-halogénobenzoyl isochromène obtenu au moyen de ladite réaction avec un cyanure métallique, ce qui donne le 1-oxo-4-cyanobenzoyl isochromène après quoi on hydrolyse le produit en présence d'un acide. Les cyanures métalliques utilisés dans la seconde réaction peuvent comprendre le cyanure de nickel, le cyanure de zinc, le cyanure cuivreux et d'autres cyanures métalliques. On préfère tout particulièrement utiliser le cyanure cuivreux (CuCN ou Cu2 (CN)2). On effectue la seconde réaction en vue de la préparation du 1-oxo-4-cyanobenzoyl isochromène, de préférence, dans un solvant organique basique tel que le N,N-di niathylformamide, la pyridine, a une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, ce qui permet d'obtenir le produit recherché avec un rendement élevé. Dans la troisieme réaction, on obtient le 1-oxo-4-carboxybenzoyl isochromène ou un sel de celui-ci par hydrolyse du 1-oxo4-cyanobenzoyl isochromène en présence d'un acide, en particulier, un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique et l'acide sulfurique. Par exemple, on hydrolyse le 1-oxo-4-(4-cyanobenzoyl) isochromène ce qui donne le 1-oxo-4-(4-carbamoylbenzoyl) isochromène et hydrolyse ensuite le produit ce qui donne le 1-oxo-4-(4carboxybenzoyl) isochromène. On peut isoler I'intermédiaire constitué par le 1-oxo-4-(4-carbamoylbenzoyl) isochromène mais cela n'est pas nécessaire et il est avantageux d'obtenir le produit recherché sans isolement. Les composés nouveaux de l'invention comprennent les 1-oxo-4-benzqyl isochromènes répondant a la formule : dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et peuvent représenter un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ; un groupe alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ; un groupe alcoxy tel que méthoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy ; un groupe carboxy ; un sel d'acide carboxylique et groupes analogues. Les composés nouveaux comprennent - le 1-oxo-4-benzoyl isochromène ; - des l-oxo-4-alcoxybenzoyl isochromènes - des 1-oxo-4-alkylbenzoyl isochromènes - des 1-oxo-4-halogenobenzoyl isochromênes ; - des j-oxo-4-cyanobenzoyl isochromènes ; - des 1-oxo-4-carboxybenzoyl isochromènes et sels de ceux-ci. Les composés nouveaux sont dotés de propriétés antihistaminiques. Ils sont utiles pour le traitement de l'asthme, de l'eczéma, de l'urticaire, de la rhinite, de la dermatite, de la migraine, de la polysérite rhumatismales avec endocardite et d'autres troubles allergiques. Les composés inhibent la Hbération d'histamine des cellules tissulaires provoquée par des agents de libération d'histamine tels qu'un mélange d'oligomères du type p-méthoxy-N-méthylphényl-éthylamine (appelé substance 48/80), dans lequel les composés diffèrent des agents antihistaminiques habituels. Parmi les composés représentés par la formule III, les composés préférés comprennent le 1-o xo-4-(4-carboxybenzoyl) isochromène et ses sels. L'invention sera illustrée d'une façon supplémentaire par les exemples. Exemple 1 : 1-oxo-4-benzoyl isochromène On mélange 20 g de 1-oxo-4-chlorure de carbonyle isochromène avec 100 ml de benzène et ajoute ensuite 30 g de chlorure d'aluminium anhydre au mélange, après quoi on chauffe l'ensemble du mélange au bain-marie à une température comprise entre 50 et 600 C avec agitation pendant 2 heures et 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'-eau glacée avec agitation. On ajoute 45 ml de HCl concentré afin de décomposer le mélange réactionnel. On sépare l'excès de benzène par entraînement a la vapeur, ce qui laisse une matière visqueuse. On sépare la phase aqueuse et recristallise le produit dans le méthanol ce qui donne 21,6 g de cristaux incolores ressemblant a des aiguilles de 1-oxo 4-benzoyl isochromène ayant un point de fusion de 106,5 à 107,50 C. Analyse élémentaire : C16H1003 C H Calculé (%) 76,79 4,03 Trouvé (z) 76,61 3,97 Exemple 2 : 1-oxo-4-(4-méthoxybenzoyl) isochromène On mélange 20 g'de 1-oxo-4-chlorure de carbonyle isochromène avec 20 g d'anise de 100 ml de tétrachloroéthane, après quoi on ajoute 30 g de chlorure d'aluminium anhydre au mélange et chauffe l'ensemble du mélange au bain-marie à une température comprise entre 50 et 600 C avec agitation pendant 2 heures et 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée avec agitation. On ajoute 45 ml de HCl concentré afin de décomposer le mélange réactionnel. On sépare l'excès de tétrachloroéthane par entraînement à la vapeur. On filtre le restant de la matière solide par aspiration a chaud. On lave le produit avec de l'eau et le sèche après quoi on le recristallise dans le méthanol ce qui donne 18,4 g de cristaux incolores ressemblant a des aiguilles de 1-oxo-4-(4-méthoxybenzoyl) isochromène ayant un point de fusion de 160 à 1620 C. Analyse élémentaire : CH12O4 C H Calculé (Z) 72,85 4,32 Trouvé (%) 73,06 4,16 RMN (CDC13) ppm 3,89 (3H,S,OCH3) 6,96 (2H, d, J=9 cps, C3,-H, C5,-H) 7,58 (lH,S,C3-H) 7,87 (2H, d, J=9 cps, C21-H, C6,-H) 8,35 (1H, dd, J=8 cps, J=2 cps, C8-H) 7,5-8,0 (3H, C5, C6, C7-H) KRr IR # cm-1 : 1750 (lactone C=O) max 1640 (C=O) Spectre ultraviolet : la position para est indiquée. Exemple 3 : 1-oxo-4-(4-méthylbenzoyl) isochromène On mélange 20 g de 1-oxo-4-chlorure de carbonyle isochromène avec !60 ml de toluène et ajoute ensuite 30 g de chlorure d'aluminium anhydre au mélange, après quoi on chauffe l'ensemble du mélange au bain-marie a une température comprise entre 50 et 600 C avec agitation pendant 2 heures et 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée avec agitation. On ajoute 45 ml de HCl concentré afin de décomposer le mélange réactionnel. On sépare l'excès de toluène par entrainement a la vapeur. On refroidit le produit huileux qui reste avec de l'eau' et sépare la phase aqueusé, après quoi on lave le produit avec de liteau et le recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 16,5 g de cristaux incolores ressemblant a des aiguilles de 1-oxo-4-(4-méthylbenzoyl) isochromène présentant un point de fusion de 970 C. Analyse élémantaire : C17H12O3 C H Calculé (Z) 77,26 4,58 Trouvé (Z) 77,37 4,68 RMN (CDC13) ppm 2,40 (3H, S, CH3) 7,23 (2H, d, J=8 cps, C31-H, C5,-H) 7,55 (111, S, C3-H) 7,72 (2H, d, J=8 cps, C2-H, C6-H) 8,02 (1H, dd, J=8 cps, J=2 cps, C5-H) 8,30 (1H, dd, J=8 cps, J=2 cps, C8-H) 7,4-7,7 (2H, C6-H, C7-H) IR t cm : 1750 (lactone C=0 > max 1640 (C=0) Spectre ultraviolet : la position para est indiquée. Exemple 4 : 1-oxo-4-(4-bromobenzoyl) isochromène On mélange 20 g de 1-oxo-4-chlorure de carbonyle isochromène avec 20 g de bromobenzène et 100 ml de tétrachloroéthane, apres quoi on ajoute 30 g de chlorure d'aluminium anhydre au mélange et chauffe l'ensemble du mélange au bain-marie avec agitation pendant 2 heures et 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée avec agitation. On ajoute 45 ml de HCl concentré afin de décomposer le mélange réactionnel. On sépare l'excès de bromobenzène et de tétrachloroéthane par. entral- nement à la vapeur. On filtre le produit solide brun-noir qui reste par aspiration a chaud. On lave le produit avec de l'eau, le sèche et le dissout dans du chloroforme. On sépare la matière insoluble par filtration, mélange le filtrat avec de la ligroine et laisse reposer le mélange ce qui donne 24 g de cristaux incolores. ressemblant à des aiguilles fines de 1-oxo-4-(4-bromobenzoyl) isochromène présentant un point de fusion de 1660 C. Analyse élémentaire : C 16H903Br C H Calculé (%) 58,39 2,76 Trouvé (z) 58,33 2,74 RMN (CDC13) ppm 8,31 (111, dd, J=8 cps, J=2 cps, C8-H) 8,06 (111, dd, J=8 cps, J=2 cps, C5-H) 7,60 (111, S, C3-H) 7,65 (4H, S correspondant à C2' , C3' , C5' , C6 '-H 7,4 - 7,9 (2H, C6-H, C7-H) KBr max max m : 1760 (lactone C=0) 1640 (C=0) Spectre ultraviolet : la position para est indiquée. Exemple 5 : 1-oxo-4-(3, 4-dichlorobenzoyl) isochromène On mélange 20 g de 1-oxo-4-chlorure de carbonyle isochromène avec 260 ml d'o-dichlorobenzene, après quoi on ajoute 30 g de chlorure d'aluminium anhydre au mélange et chauffe l'ensemble du mélange au bain-marie à une température comprise entre 70 et 750 C avec agitation pendant 2 heures et 30 minutes. On verse le mélange réactioneel dans de l'eau glacée avec agitation. On ajoute 45 ml de HCl concentré afin de décomposer le mélange réactionnel. On sépare l'excès d'o-dichlorobenzène par entraînement à la vapeur. On filtre à chaud les cristaux qui restent. On lave le produit avec de l'eau et le sèche, après quoi on le recristallise dans l'éthanol ce qui donne 9 g de cristaux incolores ressemblant à des aiguilles fines de 1-oxo-4-(3,4-dichlorobenzoyl) isochromène représentant un point de fusion de 1760 C à 1780 C. Analyse élémentaire : G16H803Cl2 C H Calculé (%) 60,22 2,53 Trouvé (%) 60,41 2,58 RMN (CDC13)~ppm : 8,27 (1H, dd, J=8 cps, J=2 cps, C8-H) 8,00 (111, dd, J=8 cps, J=2 cps, C5-H) 7,87 (1H, d, J=2 cps, C2'-H) 7,55 (1H, S, C3-H) 7,57 (2H, S correspondant à C5,- H, C6,-H) 7,5 - 7,9 (2H, C6-H, C7-H) KBr -1 'R cm : 1743 (lactone C=0) max 1655 (C=O) Spectre ultraviolet : la position para est indiquée. Exemple 6 : 1-oxo-4-(4-cyanobenzoyl) isochromène On chauffe au reflux un mélange de 11,5 g de 1-oxo-4-(4-bromobenzoyl) isochromène, 4,5 g de cyanure cuivreux séché, une faible quantité de sulfate de cuivre et 100 ml de N,N-diméthylformamide pendant 3 à 4 heures après dissolution complète. Après refroidissement du mélange réactionnel, on verse ce dernier dans de l'eau avec agitation et filtre les cristaux précipités par aspiration. On lave le produit avec de l'eau et le sèche après quoi on le dissout dans du chloroforme. On sépare la matière insoluble par filtration et mélange le filtrat avec de la ligroine, apres quoi on laisse reposer le mélange, ce qui donne 7,4 g de cristaux poudreux jaune pâle de 1-oxo-4-(4-cyanobenzoyl) isochromène présentant un point de fusion de 1640 C. Analyse élémentaire : C17H9O3N C H N Calculé (%) 74,18 3,30 5,09 Trouvé (%) 74,23 3,30 4,80 Exemple 7 : 1-oxo-4-(4-carboxybenzoyl) isochromène On mélange 4 g de 1-oxo-4-(4-cyanobenzoyl) isochromène avec 20 g d'acide acétique, 20 g d'acide sulfurique et 20 g d'eau. On chauffe le mélange au reflux afin de transformer progressivement la matière huileuse en un produit cristallin. Lorsque la totalité de la matière huileuse a été transformée en produit cristallin, la réaction est achevée. Après refroidissement du mélange réactionnel, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau avec agitation pendant une nuit. On filtre par aspiration les cristaux précipités et lave les cristaux avec de l'eau après quoi on les sèche et les recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 1,6 g de cristaux poudreux incolores de 1-oxo-4-(4-carboxybenzoyl) isochromène ayant un point de fusion de 254 à 2570 C. Analyse élémentaire : C17H1005 C H Calculé (%) 69,39 3,43 Trouvé (%) 69,10 3,31 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des 1-oxo-4-benzoyl isochromènes répondant à la formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent.respec- tivement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe carboxy ou un sel de celui-ci, caractérisé en ce qu'il coasiste à faire réagir un 1-oxo-4-halogenure de carbonyle isochromène répondant à la formule dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec un composé aromatique répondant à la formule dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent respectivement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou un groupe alcoxy. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 1-oxo-4-halogenure de carbonyle isochromène répondant à la formule : avec le composé aromatique répondant à la formule dans laquelle au moins l'un des groupes R'1, R'2 et R'3 représente un atome d'halogène, le produit obtenu étant mis à réagir avec un cyanure métallique, après quoi on hydrolyse le 1-oxo-(4-cyanobenzoyl) isochromène ainsi obtenu, ce qui donne le 1-oxo-4-(4-carboxybenzoyl) isochromène ou un sel de celui-ci. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction du 1-oxo-4-halogénure de carbonyle isochromène avec le composé aromatique suivant la réaction de Friedel et Crafts en présence d'un'halogénure d'un métal polyvalent. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction du 1-oxo-4-halogenure de carbonyle avec le composé aromatique dans un solvant inerte anhydre, en présence d'un halogénure de métal polyvalent anhydre. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction du 1-oxo-4-chlorure de carbonyle avec le composé aromatique choisi parmi le benzène, l'anisol, le toluène, ou un halogénobenzène, en présence de chlorure d'aluminium anhydre, en utilisant un solvant inerte ou un excès dudit composé aromatique. 6. A titre de produits industriels nouveaux, les 1-oxo-4-benzoyl isochromènes répondant à la formule: dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent respectivement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe carboxy ou un sel de celui-ci. 7. A titre de produits industriels nouveaux, le 1-oxo-4-benzoyl isochromène, le 1-oxo-4-alcoxybenzoyl isochromène, le 1-oxo-4-alkylbenzoyl isochromène, le 1-oxo-4-halogénobenzoyl isochromène, le 1-oxo-4-cyanobenzoyl isochromène et le 1-oxo-4-carboxylbenzoyl isochromène ou un sel de celui-ci.