Brevet FR2387650A1 — publié le 19781117

L'invention concerne un agent anti-tumeurs choisi parmi des dérivés de l'acide trans-4-(aminométhyl)cyclohexane-1-carboxylique et leurs sels. Bieger Astedt et ses collaborateurs, JAMA 238 (2) 154-155 (1977) ont signalé un effet inhibiteur exercé par l'acide tranexamique [ou acide trans-4-(aminométhyl)cyclohexane-1-carboxylique, ci-après dé- signé par l'abréviation t-AMCA] sur la croissance de tumeurs ovariennes. Des études poursuivies par la demanderesse ont aussi prouvé l'excellente activité anti-tumeurs et les faibles effets secondaires de l'acide tranexamique. Ce fait est digne d'une attention particulière du point de vue de la signification clinique car la plupart des agents anti-tumeurs connus jusqu'à présent, même s'ils sont capables d'attaquer les cellules de tumeurs de manière à maitriser la croissance du cancer, attaqueraient en même temps les cellules normales au point d'abaisser la résistance physique du patient, et ne sont donc pas utilisables au cours d'un traitement de longue durée. Un but essentiel de l'invention est d'accroître encore l'activité antitumeurs de 1 'acide transexamique tout en maintenant son avantageuse propriété qui est de ne provoquer que peu d'effets secondaires. D'autres buts, particularités et avantages de l'invention appa raftront au cours de la description détaillée suivante. Un agent antitumeurs selon l'invention contient, comme composant actif, des dérivés de l'acide trans-4-(aminométhyl)cyclohexane- 1-carboxylique ou leurs sels. l'invention a pour objet, à titre de dérivés améliorés de l'acide tranexamique, les dérivés de l'acide trans-4-(aminométhyl)cy- clohexane-1-carboxylique représentables par la formule suivante dans laquelle R représente un radical représentable par la formule CnH2n+n'-CO- dans laquelkn est un nombre entier de 4 à 20, et n' est un nombre entier dont la valeur est + -1, -3 ou -5). le composant actif utilisable comme agent antitumeurs selon la présente invention peut aussi autre choisi parmi des sels du composé représentable par la formule (I), plus particulièrement des sels minéraux tels que les sels de sodium et de potassium. Dans la formule générale (I) ci-dessus, R peut notamment entre choisi parmi les radicaux oléyle, linoléyle, linolényle, pentanoyle, hexanoyle (caproyle), décanoyle, palmitoyle, stéaroyle, 2-hexénoyle , 9-tétradé cénoyle, 2,4,6-octatriénoyle, et analogues. les dérivés représentables par la formule générale (I) peuvent être obtenus en faisant réagir un composé représentable par la formule avec un halogénure d'acyle représentable par la formule RX (dans laquelle X est un halogène) en présence d' une base organique telle qu'une amine. Il est considéré comme préférable d'utiliser un chlorure comme halogénure lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, et un tel chlorure peut être préparé en ayant recours à une méthode connue. Par exemple, un chlorure d'acyle dérivant d'un acide gras peut être obtenu en ajoutant goutté à goutte du chlorure de thionyle à un acide gras et, après la réaction, en évaporant l'excès de chlorure de thionyle. Un exemple préféré de la méthode pour préparer les dérivés en question se trouve décrit ci-après. On dissout ou on disperse de l'acide trans-4-aminométhylcyclo- hexane-1-carboxylique dans un milieu liquide tel, par exemple, que de la pyridine, une solution aqueuse de NaOH, du diméthylsulfoxyde, du diméthylformamide, etc., après quoi on ajoute goutte à goutte un chlorure d'acyle d'un acide gras à la solution tout en l'agitant à une température comprise entre O et t000C, et de préférence située dans le voisinage de 200C, afin d'effectuer la réaction. On précipite le produit de réaction à l'aide d'un non solvant, puis on recueille le précipité en mettant successivement en oeuvre des opérations élémentaires de séparation centrifuge, de lavage, de recristallisation, etc.L'identification du produit est réalisable par analyse élémentaire, par le spectre d'absorption infrarouge (pour déceler, plus spécialement, la présence d'un radical -CONE-), ou par d'autres moyens. Effets Pharmacologiques (1) Toxicité aiguë et sub-aiguë les animaux d'épreuve sont des souris de la souche ICE-3CS, âgées de 4 à 5 semaines et pesant de 21 à 24 g, et des rats de la souche Donryu, âgés de 4 à 5 semaines et pesant de 100 à 150 g, et on utilise du N-linoléyl-aminométhyl-cyclohexane-1-carboxylate de sodium comme composé d'essai typique compris dans la portée de la présente invention. le composé en question est administré aux animaux d'épreuve par trois voies, à savoir par voie sous-cutanée, par voie intrapéritonéale et par voie orale. On observe, pendant sept jours après l'administration du composé, les symptômes généraux, la mort et les variations du poids du corps des animaux d'épreuve, et ensuite on les sacrifie et on en pratique l'autopsie. Les résultats prouvent que le composé en question possède une valeur élevée de la DL50 aussi bien sur les rats que sur les souris, ce qui indique un haut degré de sécurité du composé en question lors de son utilisation pratique (voir le Tableau 1 ci-dessous). Tableau 1 Animaux Voie d'administration DL50 en g/kg Femelles Mâles Souris sous-cutanée 4,5 4,5 intrapéritonéale 3,0 3,0 orale 8,0 8,0 Rats sous-cutanée 4,2 4,2 intrapéritonéale 3,0 3o orale 7,5 ; 7,5 Pour déterminer la toxicité sub-chronique, le composé en question est administré continuellement aux animaux d'épreuve pendant trois mois à une dose de 200 mg/kg/jour par voie orale et de 40 mg/ kg/jour par voie intrapéritonéale, mais, sur aucune des deux espèces (souris et rats), on ne constate d'anomalies dans les tissus et dans les principaux organes. (2) Effet antitumeurs les cellules d'une tumeur du type sarcome-180 sont transplantées dans la cavité abdominale d'une souris et, après une croissance suffisante des cellules pendant 7 juors, on procède à une transplantation de 1 X 106 cellules de la tumeur sous la peau dans la région axillaire d'autres souris afin d'y développer des tumeurs solides. De la poudre de chaque échantillon des produits compris dans la portée de la présente invention est dissoute ou dispersée dans une petite quantité d'une solution mélangée d'un émulsifiant (tel que du 'tPolysorbate 80", Kishida Chem. Co., Ltd., Tokyo, Japon) et de soluté salin physiologique, et l'administration du mélange, ainsi formé, aux animaux d'épreuve est commencéeà partir de la 24ème heure qui suit la transplantation.Dans le cas dlune administration par voie intrapéritonéale, chaque échantillon est administré à des doses respectives de 30, 50 et 100 mg/kg, un jour sur deux, à raison d'une dose par jour, pendant 20 jours consécutifs (10 doses en tout sont donc ainsi administrées); dans le cas d'une administration par voie orale, chaque échantillon est administré à des doses respectivement égales à 150 et à 300 mg/kg, chaque jour, une fois par jour, pendant 20 jours consécutifs (ce qui correspond donc à l'administration de 20 doses au total). Le 25ème jour après la transplantation, on extirpe les tumeurs, et on carcule l'effet antitumeurs à partir du poids moyen des tumeurs pour les animaux du groupe ayant reçu le composé en question, pour les animaux ayant reçu du t-AMCB, et pour des animaux-témoins.Les résultats, qui se trouvent réunis dans le Tableau 3 ci-après, indiquent un excellent effét antitumeurs non seulement pour une administration intrapéritonéale, mais aussi pour une administration par voie orale. Ainsi que cela ressort d'un examen du Tableau 3, un composé selon l'invention peut être administré par diverses voies, telles que par voie orale, par voie intrapéritonéale, par voie intrarectale et par voie dermique, et, quand le composé en question est utilisé pour un traitement thérapeutique sur des patients adultes, sa dose, bien que variable selon la voie d'administration, l'état pathologique et le degré du traitement, est habituellement de préférence comprise entre 0,1 et 5 g/jour. Le composé en question peut être préparé sous une forme convenable et commode, en vue de son administration, en ayant recours à n'importe quelle méthode adéquate généralement utilisée pour la préparation d'autres agents antitumeurs antérieurement connus. Par conséquent, l'invention englobe dans sa portée des préparations mé dicinales contenant au moins une substance choisie parmi les composés représentables par la formule (I) et leurs sels, et se prêtant à leur utilisation comme médicaments pour des êtres humains. Ces préparations peuvent se présenter sous diverses formes convenables et commodes en vue de leur utilisation réelle, et leur élaboration peut s'effectuer en ayant recours à une méthode ordinaire, en utilisant un véhicule ou excipient pharmaceutique approprié. Quand on veut les présenter sous la forme de comprimés, granules, poudre, capsules ou analogues en vue d'une administration par voie orale, les préparations peuvent contenir des agents d'addition convenables tels qu'un liant, un agent d'inclusion, un excipient, un lubrifiant, un désintégrateur, etc. Les préparations liquides pour administration par voie orale peuvent se présenter sous la forme d'une suspension aqueuse ou huileuse, d'une solution, d'un sirop, d'une émulsion, d'un mélange i secouer, etc., ou sous la forme d'un produit sec à redissoudre dans de l'eau ou dans un autre véhicule adéquat juste avant usage. De telles préparations liquides peuvent contenir un ingrédient habituellement utilisé du type émulsifiant, antiseptique ou véhicule non aqueux.Aux suppositoires préparés à partir de compositions selon l'invention, on peut incorporer une composition de base oléophile ou hydrophile aussi bien qu'un stabilisant, un décomposant, un colorant, etc. Ces préparations, quand on les utilise par les voies d'administration susmentionnées, peuvent contenir plus de 0,1 %, et de préf é- rence de 10 à 60 % du composant actif (le composé en question). Dans le cas ou la préparation comprend une quantité mesurée de doses unitaires, il est préférable qu'unie telle composition contienne une proportion du composant actif représentant de 0,05 à 2 grammes par dose unitaire. Les préparations selon l'invention peuvent, par exemple, être présentées sous les formes suivantes Comprimés pour administration Par voie orale Composition (1) linoléyl-trans-4-aminométhylcyclo- hexane-1-carboxylate de sodium 300 mg (2) mannitol 200 mg (3) amidon de pomme de terre 47 mg (4) stéarate de magnésium 3mg On mélange bien (1) et (2) et on ajoute le mélange à (3) sous forme d'une pâte à 10 % d'amidon, puis on granule. Les granules, ainsi obtenus, sont ensuite mélangés avec (4), ce qui donne des granules lisses que l'on pastille ensuite en comprimés pesant chacun 550 mg et mesurant 11 mm de diamètre, se prêtant très bien à une administration par voie orale. Suspension pour administration Par voie orale Composition (1) N-linoléyl-trans-4-aminométhylcyelo hexane-1-carboxylate de sodium 150 mg (2) dérivé de sodium de carboxyméthyl-cellulose 2 mg (3) dérivé de sodium de la saccharine 0,04 mg (4) eau distillée 350 mg On mélange bien (1) et (2), on broie dans un mortier, on y incorpore une petite quantité de (4), puis on broie de nouveau et on mélange bien. Ensuite, une solution préparée en dissolvant (3) dans 4 est progressivement ajoutée au mélange homogénéisé en agitant afin d'obtenir finalement une suspension bien homogène, très adéquate en vue d'une administration par voie orale. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, destinés à illustrer les modalités de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1.- On ajoute cent grammes d'acide linoléique à 200 ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 90 minutes, après quoi on chasse l'excès de chlorure de thionyle par évaporation à 75,70C sous la pression normale, puis on distille à 1800C sous une pression réduite égale à 2,5 mm de Hg ; on obtient ainsi du chlorure de linoléyle. On ajoute goutte à goutte vingt grammes de chlorure de linoléyle à 114,84 ml d'une solution aqueuse à 6 % d'hydroxyde de sodium contenant 10 g de chlorhydrate de t-AMCA maintenue à 80C et vigoureusement agitée, au cours d'une période d'une durée de 30 minutes. Après agitation pendant une heure, le produit de réaction solide est séparé par centrifugation, est lavé cinq fois avec de l'eau, puis encore cinq fois avec de l'acétone ; on le sèche ensuite dans un dessiccateur à vide et on obtient ainsi, avec un rendement de 86 %, du linoléyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1-carboxylate de sodium. le point de fusion et les résultats d'une analyse élémen- taire de ce produit sont donnés dans le Tableau 2 ci-après.On obtient aussi le spectre d'absorption infrarouge par la méthode du comprimé de KBr ; on constate qu'il présente une bande d'absorption caractéristique de -CONE- dans le voisinage de 1.550 cm'l et une autre bande d'absorption caractéristique de -(CH2)n- dans le voisinage de 720 cml comme on peut le voir sur la fig. 1. Ces résultats confirment la production de linoléyl-trans-4-aminométhylcyclohexane- 1-carboxylate de sodium Une épreuve de toxicité aiguë de cette substance est effectuée sur des groupes de souris en opérant de la manière suivante. Les souris utilises pour une telle épreuve appartiennent à une couche ICR-JCL, sont âgées de 4 à 5 semaines et pèsent de 21 à 24 g. Une quantité prédéterminée de la substance, un émulsifiant ("Polysorbate 80", Kishida Chem. Co., Ltd., Tokyo, Japon) mis en oeuvre à raison de 3 % de la substance, et une petite quantité de soluté salin physiologique sont placés dans un mortier pour les y agiter et les mélanger ensemble, puis, après avoir ajouté le reste de la quantité prédéterminée de soluté salin physiologique, on agite de nouveau et on homogénéise le mélange. L'émulsion à 20 % ainsi préparée est administrée aux animaux d'épreuve aussi bien par voie intrapéritonéale que par voie orale. Les symptômes généraux, la mort et les variations du poids du corps des animaux d'épreuve sont observés pendant sept jours à partir de l'administration du composé, après quoi on sacrifie les animaux et on en pratique l'autopsie. On ne constate aucune modification notable dans les tissus et les organes principaux des animaux d'épreuve. Les valeurs de la D150 pour le composé en question sur des souris et les résultats d'autres déterminations sont présentés ci-après dans le Tableau 3. On procbde à l'épreuve antitumeurs sur les souris en transplantant les cellules de sarcome-180 sous la peau de la région axillaire de chaque animal. les détails opératoires sont décrits ci-dessous. les cellules d' une tumeur du type sarcome-180 sont transplantées dans la cavité abdominale d'une souris de la souche ICR-JCL âgée de 5 semaines, et on les laisse se développer et proliférer suffisamment. Sept jours plus tard, on transplante t x 106 cellules la tumeur, formée sur la souris, sous la peau dans la région axillaire des souris choisies comme sujets d'épreuve. Des quantités prédéterminées d'un composé selon l'invention et d'un soluté salin physio- gique, plus une petite quantité (3 % du composant actif) d'un émulsifiant (nPolysorbate 80"), sont broyées et bien mélangées ensemble dans un mortier de façon à réaliser parfaitement la dissolution ou la dispersion desdites matières, et on commence à administrer la composition, ainsi préparée, à partir de la 24ème heure qui suit la transplantation. On pratique une injection intrapéritonéale à des doses respectivement égales à 30, 50 et 100 mg/kg/jour (rapportées au poids du corps d'une souris), un jour sur deux au cours d'une période d'une durée de 20 jours (soit l'administration de 10 doses au total) on extirpe les tumeurs le 25ème jour après la transplantation. On détermine l'effet antitumeurs à partir du poids moyen des tumeurs recueillies sur 10 souris appartenant au groupe des animaux d'épreuve et à partir du poids moyen des tumeurs recueillies sur 10 souris appartenant à un groupe d'animaux-témoins, selon la formule suivante effet antitumeurs = poids moyen des tumeurs des animaux d'épreuve x 100 (%) poids moyen des tumeurs des animaux-témoins (ayant reçu des cellules transplantées, mais auxquels on n'a pas administré de médicament) On détermine aussi le taux de survie = nombre de souris survivantes x 100 (s) nombre de souris traitées à partir du nombre des souris qui ont survécu au cours de la période d'épreuve. L'administration par voie orale s'effectue aux doses respectivement égales (par administration) à 150 et à 300 mg/kg/jour, une fois par jour et pendant 20 jours consécutifs (soit, au total, 20 administrations), puis on détramino l'effet antitumeurs, en opérant de la maniére décrite ci-dessus, le 25éme jour aprés la transplantation. Les résultats ainsi obtenus sont présentés en détail dans le Tahleau 3 ci-après. A des fins de comparaison, on présente aussi ci-après, dans les Tableaux 2 et 3, les résultats d'expériences similaires obtenus en utilisant du t-ÂMCA. Exemple 2.- On dissout huit grammes d'un chlorhydrate de t-AMCA dans 130 ml d'une solution aqueuse à 6 % de NaOH. A cette solution, vigoureusement agitée et maintenue à 10 C, on ajoute, goutte à goutte et au cours d'une période d'une durée de 1 heure, 20 g de chlorure de linolényle. Après agitation pendant deux heures, on centrifuge le produit de réaction précipité, puis on le lave quatre fois avec de l'eau et cinq fois avec de l'acétone, et ensuite on le sèche dans un dessiccateur sous vide. On obtient ainsi, avec un rendement de 83 , du linInyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1 - carboxylate de sodium.Les résultats de l'analyse élémentaire sont indiqués dans le Tableau 2, et les résultats de l'épreuve antitumeurs conduite en opérant de la manière décrite ci-dessus dans 1' exemple 1 sont présentés dans le Tableau 5, ci-après. Exemple 3.- On dissout 85 g d'acide décanoique dans 200 ml de chlorure de thionyle, on laisse la solution réagir pendant une heure puis on la soumet à une évaporation sous pression réduite. On reprend le résidu avec du toluène, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse du chlorure de décanoyle. On ajoute 20 g de chlorure de décanoyle goutte à goutte à 130 ml de pyridine anhydre contenant 15 g de t-AMCA que l'on maintient à 20OC tout en agitant vigoureusement. Après avoir laissé reposer le mélange pendant un jour afin d'en chasser les matières volatiles, on verse ce mélange dans l'eau ; il se forme ainsi un précipité gélatineux qui est séparé par filtration, bien lavé avec de l'éther isopropylique, de nouveau filtré, puis séché sous pression réduite afin d'obtenir un produit sec qui est de l'acide décanoyl-trans-4 aminométhylcyclohexane-l -carboxylique. Le rendement est égal à 60% les résultats de l'analyse élémentaire sont donnés ci-après dans le Tableau 2. le spectre d'absorption infrarouge présente une bande d'absorption caractéristique de -COSH- dans le voisinage de 1.550 -1 comme le montre la fig. 2, ce qui indique la production d'un nouveau composé. Les résultats d'épreuves antitumeurs effectuées en opérant de la manière décrite ci-dessus dans l'exemple 1 sont présentés dans le Tableau 3 ci-après. Exemple 4.- On dissout 18 g de t-AMCA dans 150 ml de pyridine anhydre, et à cette solution, tout en l'agitant et en la maintenant à 20oC, on ajoute 25 g de chlorure de palmitoyle. Après avoir laissé reposer le mélange pendant un jour et en avoir ainsi éliminé les matières volatiles, on lave complètement le résidu avec de l'éther isopropylique et avec de l'acétone, puis on sèche le produit sous pression réduite, et on obtient ainsi finalement comme produit, avec un rendement de 50 , de l'acide palmitoyl-4-aminométhylcyclo- hexane-1-carboxylique. Les résultats de l'analyse élémentaire sont présentés dans le Tableau 2, et les résultats d'épreuves antitumeurs effectuées en opérant de la manière décrite ci-dessus dans l'exemple 1 sont présentés dans le Tableau 3 ci-après. Tableau 2 Composés selon l'invention de l'exemple n Exemple comparatif Caractéristiques 1 2 3 4 -AMCA linoléyl- linoléyl- acide acide trans-4- trans-4- décanoyl- palmitoyl Nom du amiométhyl- aminométhyl- trans-4- trans-4- acide trans-4composé cyclohexane-1- cyclohexane-1- aminoméheyl- aminométhyl- aminométhylcyclocarboxylate carboxylate cyclohexane-1 cyclohexane-1- hexane-1-carboxyde sodium de sodium carboxylique carboxylique lique trouvé calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé calculé Analyse C% 69,8 70,81 71,1 71,23 68,9 69,9 72,5 72,91 (61,15) élémen- H% 9,8 9,99 9,3 9,36 10,5 10,03 11,5 11,39 (9,54) taire N% 3,2 3,18 3,2 3,20 5,3 4,53 3,6 3,55 (8,93) Intervalle de fusion * ( C) 258-261 269-274 143-152 276-279 270 (décomposit.) bande d'absorbtion infrarouge observée observée observée observée non décelée à 1550 cm-1 Note: * Déterminé en observant l'extinction de lumiére polarisée en utilisant un microscope polarisant équipé d'un dispositif permettant d'élever la température de l'échantiollon, en mettant en oeuvre la méthode décrite dans l'ouvrage ayant pour titre: "Preparative methods of polymer chemistry", par Sorenson, W.R.Ed.1961, Jhon Wiley and Son. Tableau 3 Composés Composés selon l'invention Exemple Caractéristiques de l'exemple no compa- Témoin ratif 1 2 3 4 t-ÂNCÂ Toxicité sous aiguë cutanée 4,5 3,8 3,5 4,3 6,0 pour la intrapé souris ritoné- 3,0 2,5 2,3 3,1 4,2 DL50 (g/kg) ale 8,0 7,2 6,0 7,9 > 10 orale 8,0 7,2 6,0 7,9 > 10 Effet antitumeurs (souris) 106 Nombre de cell. transplantées lxi O6 lxi O6 lxi O6 lxi lxi o6 1x106 ç par animal par animal h Nombre de doses administrées 10 10 10 10 10 z ... Effet antitu leurs (%) pour n un taux par dose o de 100 mg/kg 95 98 - 85 94 72 o 50 mg/kg 90 85 80 90 66 O 30 mg/kg 85 80 70 79 55 o m rCaux de survie S (%) pour un taux e par dose de 100 100 mg/kg 100 100 90 100 100 80 50 50 mg/kg 100 100 100 100 100 80 30 30 mg/kg 100 100 100 100 100 80 ... Nombre de cellu- 6 les transplan- 1x10 1x1 o6 11 o6 1 1x106 ixiO îxiO li106 lxîO a tées par animal o Nombre de doses o administrées 20 20 20 20 20 o Effet antitu o meurs (%) pour un un taux par dose a, h de 300 mg/kg 80 80 78 85 60 0 150 mg/kg 65 71 63 75 52 O m d Taux de survie $ (%) pour un taux par dose de 300 mg/kg 100 100 100 100 100 80 150 mg/kg 100 100 100 100 100 80 ExemPle 5.- On prépare de l'acide caproyl-trans-4-aminométhyl- cyclohexane-1 -carboxylique en ppérant d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple t, et on examine son effet antitumeurs en opérant de la manière également décrite dans l'exemple 1. L'administration de ce composé par voie intrapéritonéale à raison de 50 mg/kg par administration donne un effet antitumeurs de 82 *. Exemple 6.- On prépare du 2-hexénoyl-trans-4-aminométhylcyclo hexane-1 -carboxylate de sodium en opérant d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, et on examine son effet antitumeurs en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1. L'administration de ce composé par voie orale à raison de 300 mg/kg par administration produit un effet antitumeurs de 72 %. Exemple 7.- On prépare du 2,4-6-octatriénoyl-trans-4-aminomé- thylcyclohexane-1-carboxylate de sodium en opérant d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, et on examine son effet antitumeurs en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1. L' administration par voie orale de ce composé à raison de 300 mg/kg par administration donne un effet antitumeurs de 72 . Exemple 8.- On prépare du 9-tétradécénoyl-trans-4-aminométhyl- cyclohexane-I -carboxylate de sodium en opérant d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, et on examine son effet antitumeurs en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1. l'admi- nistration par voie intrapéritonéale de ce composé à raison de 100 mg/kg par administration donne un effet antitumeurs de 90 *. Exemple 9.- On ajoute 110 g diacide oléique à 250 ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 150 minutes, après quoi on chasse l'excès de chlorure de thionyle en l'évaporant à 76 C sous la pression normale, après quoi on soumet le résidu à une distillation à 1750C sous une pression réduite égale à 2,5 ma de Hg pour obtenir du chlorure d'oléyle. On ajoute goutte à goutte, en une heure, 22 g de chlorure d'oléyle à 120 ml d'une solution aqueuse à 6 % d'hydroxyde de sodium contenant 10 g du sel de sodium de t-AMCA, maintenue à 80C et agitée. Après deux heures d'agitation, on sépare le produit de réaction par centrifugation, puis on lave le précipité cinq fois avec de 1' eau et on le lave de nouveau cinq fois avec de l'acétone, puis on le sèche dans un dessiccateur à vide et on obtient ainsi de ltoléyl- trans-4-aminométhylcyclohexane-1-carboxylate de sodium. Le rendement est égal à 80 %. les résultats de l'analyse élémentaire sont pré sentés dans le Tableau 2, et les résultats de l'épreuve antitumeurs, conduite en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, sont indiqués dans le Tableau 3. REVENDICQTIONS 1. Agent antitumeurs caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement un support ou véhicule pharmaceutique et au moins un composé choisi parmi le groupe constitué par : (a) des dérivés de l'acide trans-4-(aminométhyl) cyclohexane-1 -carboxylique représentables par la formule suivante dans laquelle R représente un radical représentable par la formule CnE2nsn,-CO- (dans laquelle n est un nombre entier de 4 à 20, et n' est un nombre entier égal à +1, -1, -3 ou -5), et (b) des sels de ces substances. 2. Agent antitumeurs selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits sels de dérivés de l'acide sont choisis parmi le groupe constitué par des sels de sodium et des sels de potassium. 3. Agent antitumeurs selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit dérivé dudit acide est choisi parmi le groupe constitué par les substances suivantes acide oléyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1 -carboxylique acide linoléyl-trans-4-aminométhylcyclohexane- I -carboxylique acide linolényl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1 -carboxylique acide pentanoyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1 -carboxylique acide hexanoyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1 -carboxylique acide décanoyl-trans-4-aminomérthylcyclohexane-1-carboxylique acide palmitoyl-trans-4-aminométhylcyclohexane -1 -carboxylique acide stéaroyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-j -carboxylique acide 2-hexénoyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1 ; ; acide 9-tétradécdnoyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1-carboxylique acide 2,4,6-octatriénoyl-trans-4-aminométhylcyclohexane-1-carboxy lique. 4. Composition antitumeurs caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif au moins un agent antitumeurs selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Composition antitumeurs selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'une dose posologique unitaire contenant de 0,05 à 2 grammes dudit ingrédient actif.