Brevet FR2363567A1 — publié le 19780331

La presente invention a trait a des nouveaux composés cycliques, c'est-à-dire à la 5-(indol-3-ylméthylène)-1,3- diméthyl-2-méthylamino-4-imidazolidinone éventuellement subs tituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. Ces composés peuvent exister sous formes isomères, ctest-à-dire sous forme d'isomères E de formule générale et d'isomères Z de formule générale dans lesquelles fl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Le terme "alcoyle inférieur" représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant jusqu' à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, méthyle étant préféré. Comme exemples de composés de formule générale E-l, on peut citer (E)-S-(indol-3-ylmethylène)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4- imidazolidinone et (E)-5- (6-méthylindol-3-ylméthylène) -l,3-diméthyl-2-méthyl- imino-4-imidazolidinone. Comme exemple de composé de formule générale Z-1, on peut citer (Z)-5-(indol-3-ylméthylène)-1,3-dimethyl-2-méthylimino-4- imidazolidinone. Le composé de formule générale E-l, dans laquelle R représente un atome d'hydrogene, c'est-à-dire la (E)-5-(indol 3-ylméthylène) -1, 3-diméthyl-2-méthylirnino-4-imidazolidinone, a été ,récemment isolé,par extraction,d'-une éponge appartenant å l'ordre Dictyoceratida pouvant être récoltée sur les côtes d'Australie, dans laquelle il existe èn petites quantités. La (E)-5-(indol 3-ylméthylène) -1, 3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone essentiellement pure, c'est-à-dire le composé libre de tout autre composé contenu dans l'éponge, fait également partie de la présente invention.La 5-(indol-3-ylméthylène)-1,3-diméthyl- 2-méthylimino-4-imidazolidinone éventuellement substituée en position -6 par un groupe alcoyle inférieur peut être préparée selon la présente invention par un procédé caractérisé en ce que a) un indole-3-aldehyde éventuellement substitué en position 6 par un groupe alcoyle inférieur est condensé avec la 1,3 dimethyl-2-mgthylimino-4-imidazolidinone, ou b) la 5- (indol-3-ylméthylene) -l,3-diméthyl-2-imino-4- imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur est mise en réaction avec un agent de méthylation. -L'imidazolidinone utilisée comme substance de départ dans l'étape (a) du procédé susdit a la formule Les isomeres E et Z de lfimidazolidinone utilisée comme substance de départ dans l'étape (b) du présent procédé ont les formules génerales respectivement. La condensation d'un dérivé d'indol-3-aldéhyde avec un composé II, selon l'étape (a) du présent procédé, peut etre mise en oeuvre de manière connue, par exemple en chauffant des quantités équimolaires desdites substances de départ en présence d'un agent de condensation, à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction, de préférence une température d'environ 50 à environ 1500.Comme exemples d'agents de condensation pouvant etre utilisés dans la susdite réaction, on peut citer des acides carboxyliques aliphatiques et les sels de métaux alcalins de ces acides, par exemple l'acide acétique contenant de l'acétate de sodium anhydre, des amines secondaires ou tertiaires, par exemple la pipéridine, ou des mélanges de ceux-ci. La méthylation selon l'étape (b) du présent procédé peut être mise en oeuvre de manière connue, par exemple en t chauffant la 5- (indol-3-ylméthylène)-l,3-diméthyl-2-imino-4- i imidazolidinone,éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur, avec un agent de méthylation, par 'exemple l'ioduré de méthyle, le sulfate de diméthyle ou des dérivés méthylés de diméthylsulfoxyde, dans un solvant inerte, par exemple l'éther diéthylique ou l'ethanol, à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction. La 5- (indol-3-ylméthylène)-l,3-diméthyl-2-imino-4- imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur est nouvelle et fait également partie de de l'invention. Elle peut être préparée par condensation d'indol- I3-aldéhyde éventuellement substitué en position 6 par un groupe alcoyle inférieur avec la 113-diméthyl-2-imino-4-imidazolidinone, de manière analogue à celle décrite ci-dessus pour l'étape (a); La 5- (indol-3-ylméthylène)-l,3-diméthyl-2-méthylimino-4- imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur possède une activité anti-dépressive pouvant être démontrée dans les animaux à sang chaud au moyen de procédés standards. Par exemple, l'antagonisme de ptose induite à la tétra benazine est démontré au moyen de souris males pesant 18 à 25 g. On administre du méthanesulfonate de tétrabénazine à des groupes de 10 souris à raison de 100 mg/kg, une heure après l'administra tion du composé à tester. Une heure après--l'administration de tétrabénazine, chaque souris est observée quand à la présence ou l'absence de ptose . Une valeur DE50 pour 11 antagonisme de ptose induite par la tétrabénazine est alors déterminée. La tE)-5-(indol-3-ylmethylène)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4- imidazolidinone donne une DE50 de 5 mg/kg. La 5- (indol-3-ylméthylène) -1, 3-diméthyl-2-méthylimino-4- imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur possède des propriétés antidépressives qualitativement similaires à celles de composes tels que l'limipramine, l'harmaline et la pargyline, composés connus pour leurs utilités et propriétés thérapeutiques. Contrairement à ces composés connus, la 5-(indol-?-ylméthylène)-1,3- diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur ne présente pas d'effets secondaires anticholinergiques ou cardiovasculaires. En outre, ces composés connus sont plus toxiques que la 5-(indol 3-ylméthylène) -1, 3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur, ce qui est démontré par exemple par les dates de toxicité aigües suivantes exprimées en DL50 mg/kg chez la souris:: (E) -5- (indol-3- ylmethylene)-1,3- dimethyl-2-methyl imino-4-imidazolidi Composes none imipramine pargyline harmaline LD50 P 900 430 720 380 LD50 670 125 390 120 La 5- (indol-3-ylméthylène) -1, 3-diméthyl-2-méthylimino-4- imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur est utile pour le traitement de dépressions. Elle peut être utilisée en médecine sous forme de préparations pharmaceutiques la contenant en association avec des supports pharmaceutiques compatibles, c'est-à-dire des supports organiques ou inorganiques inertes, appropriés pour l'administra- tion entérale, par exemple orale, ou parentérale, comme par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, lestéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions.Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Des formes de dosages pharmaceutiques appropriées contiennent environ 1 à 100 mg de 5r(indol-3-ylméthylène)-1,3- diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone éventuellement subs tituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur. Des doses orales appropriées se situent entre environ 0,1 mg/kg/jour à environ 10 mg/kg/jour. Des doses parentérales appropriées se trouvent aux environs de 0,01 mg/kg/jour à environ 0,5 mg/kg/jour. Cependant ces limites peuvent être modifiées selon les nécessités individuelles. Exemple 1 5 g de 1,3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone et 5 g d'indol-3-aldéhyde sont chauffés à reflux pendant 3 heures dans de la pipéridine. Le mélange de réaction est versé sur 250 ml d'eau, remué pendant 30 minutes, filtré, lavé avec de l'eau et séché. On obtient ainsi 8,45 g de (E)-5-(indol-3 ylméthylène) -1, 3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone. Par recristallisation du produit dans le méthanol, on obtient des aiguilles jaunes à point de fusion 226,5-228 . 1H RMN (CD3COOD) 69,01(lH,S), 7,78(18,m), 7,58(1H,m), 7,30(2H,m), 6,87(1H,S), 3,33(3H,S), 3,22(3H,S), 3,13(3H,S). Les données suivantes sont obtenues par spectrométrie de masse à résolution basse Mus 268 (61,9%), 253 (21,68), 170 (23,7%), 169 (33,08), 155 (pointe base), 128 (25,38), 101 (19,1%). Exemple 2 a) Préparation de la substance de départ : 255 mg d'iodhydrate de 1,3-dimethyl-2-imino-4-imidazolidi- none et 145 mg d'indole-3-aldéhyde sont chauffés à reflux pendant 4 heures dans 5 ml de pipéridine. Après refroidissement, le mélange de réaction est versé sur 50 ml d'eau. Après avoir remué pendant 30 minutes, on -filtre le précipité formé, lave avec de l'eau et sèche. On obtient ainsi 205 mg de (E)-5 (indol-3-ylméthylène)-1,3-diméthyl-2-imino-4-imidazolidinone. Après recristallisation du produit dans le méthanol, on obtient de fines aiguilles jaunes à point de fusion 231,8-233,1 . b) Procédé: 500 mg de {E)-5-(indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2- imino-4-imidazolidinone sont chauffés à reflux pendant 24 heures dans le méthanol avec 425 mg d'iodure de méthyle. Le produit est chromatographie sur du gel de silice et de l'alumine. On obtient ainsi 107 mg de (E)-5-(indol-3-ylméthylène)-l,3-' dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinone. Exemple 3 Un mélange de 5,10 g d'indole-3-carboxaldéhyde, 5,64 g de diméthylcréatinine et 60 ml de pipéridine est chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi à la température ambiante et versé sur 350 ml d'eau. Le précipité est récolté par filtration et séché. On obtient ainsi 8,2 g de solide jaune à point de fusion 24l24l,5O, consistant en un mélange 9:1 d'isomères E et Z . En chauffant une solution de produit brut dans 2 litres de méthanol et 100 ml de pipéridine à reflux pendant 2 heures et élimination des solvants, on obtient un mélange 1:1 d'isomère E et Z. Un échantillon de 1 g de ce mélange (rapport d'isomères 1:1) est digéré avec 50 ml d'acétone chaude, puis la partie soluble (565 mg) est appliquée directement à une colonne de 15 g de gel de silice préparée avec de l'acétate d'éthyle. L'élution est effectuée avec de l'acétone et des fractions de 20 ml sont récoltées. Les fractions 6, 7 et- 8 sont combinées (144 mg) et cristallisées dans de l'acétonitrile, ce qui-donne 126 mg de (Z)-5-(indpl-3-ylméthylène)-1,3-diméthyl-2-méthyl- imino-4-imidazolidinone sous forme de solide jaune pâle à point de fusion 241-242 . L'échantillon analytique est recristallisé dans de l'acétonitrile, point de fusion 241-242 Spectre de masse m/e 268; W (95%-éthanol): 229 nm (E 22,400), 271 nm (9200); 365 (22,450); RMN (100 mHz, DMSO-d6): 67,67 (s, 1H, H-2), 6,75 (s, 0,94 H, CH=C-CO, majeur*), 6,48 (s, 0,06 H, CH=CCO, mineur*). Les données correspondantes pour l'isomère E isolé par cristallisation du mélange 9:1 d'isomères au moyen du système méthanol/chlorure de méthylène sont : UV (95% éthanol): 232 nm (20,600), 276nm (6950) 394 nm (22,600); RMN (100 mHz, DMSO-d6): 68,72 (large, 1H, H-2); 6,47 (s, 067 H, CH=C-CO, majeur*), 6,30 (s, 0,33 H, CH=C-CO, mineur*). Exemple 4 Un mélange de 4,77 g de 6-méthylindole-3-carboxaldéhyde, 4,24 g de diméthylcréatinine et 50 ml de pipéridine est chauffé à reflux pendant 24 heures. La suspension refroidie est versée dans 250 ml d'eau et le précipité jaune (7,0 g) récolté par filtration, lavé avec de l'eau est séché dans le vide. La recristallisation dans l'acétonitrile donne 4,50 g de (E)-5-(6méthylindol-3-ylméthylène) -l ,3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazol- idinone à point de fusion 227-228 : m/e 282; UV (95% éthanol): * Attribué aux isomères de C=N.CH3. 233nm (E23,600); 275nm (8300), 392nm (23,400); RMN (100 mHz, DMSO-d6): 6 8,61 (s, 1H, H-2), 6,36 (large, 1H, -CH=C-CO). Exemple 5 De manière conventionnelle, on prépare des comprimés ayant la teneur suivante (E)-5-lindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl- 2-méthylimino-4-imidazolidinone 50 mg Lactose 95 mg Amidon de mais 100 mg Talc 4,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Poids total 250,0 mg REVENDICATI0NS 1. 5-(indol-3-ylméthylène)-1,3-diméthyl-2-méthylimino- 4-imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur. 2. les isomères E de composés de la revendication 1. 3. (E)-5-(indol-3-ylméthylène)-1,3-diméthyl-2-méthyl- imino-4-imidazolidinone. 4. (E)-5- (6-méthylindol-3-ylméthylène ) -1, 3-diméthyl- 2-méthylimino-4-imidazolidinone. 5. (E)-5-(indol-3-ylméthylène)-l ,3-diméthyl-2-méthyl- imino-4-imidazolidinone essentiellement pure. 6. Procédé pour la préparation de 5-(indol-3-ylméthylène) 1,3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qutun indole-3-aldéhyde éventuellement substitué en position 6 par un groupe alcoyle inférieur est condensé avec la I , 3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone. 7. Procédé pour la préparation de 5-(indol-3-ylméthylène) 1,3-diméthyl-2-méthylimino-4-imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce que la 5-(indol-3-ylméthylène)-1,3-diméthyl- 2-imino-4-imidazolidinone éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur est mise en réaction avec un agent de méthylation. 8. A titre de produit intermédiaire nécessaire dans la mise en oeuvre du procédé de préparation selon la revendication 7, une 5-(indol-3-ylméthylène)-1,3-diméthyl-2-imino-4-imidasolidi- none éventuellement substituée en position 6 par un groupe alcoyle inférieur. 9. Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendications 6 et 7. 10. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 5. 11. Compositions ayant une action anti-dépressive, caractérisées en ce quelles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 12. Compositions suivant la revendication 11, caractérisées en ce quelles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à i00 mg de substance active par unité de dosage. 13. Compositions suivant la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules. 14. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-dépressive, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 15. Utilisation de composés suivant l'une des revendications 1 à 5 comme agents anti-dépressifs.