Brevet FR2390164A1 — publié le 19781208

La présente invention a pour objet une association a action antiasthmatique. On sait que les méthylxanthines tels que la théophylline, ses substitués ou dérivés (sels, esters, dérivés aminés ou hydroxylés, etc.) possedent une action spasmolytique sur la mnsculature- lisse, notamnient des bronches, ce qui aboutit à un effet bronchodilatateur utile dans le traitement de l'asthme bronchique. D'autre part, on sait que des beta-sympathomimétiques exclusifs, tels que l'isoprénaline, l'orciprénaline, le salbutamol, la terbutaline, le sotérE- nol, le fénotérol, etc..., ont une action puissante de bronchodilacation et sont utilisés couramment pour le traitement d'attaque de l'asthme bronchique. Ces deux categories de produits, les méthylxanthines et les beta-syn- pathomimétiques, procurent un effet bronchodilatateur s'exerçant par l'intermédiaire de 1'A.M.P. cyclique et du G.M.P. cyclique, soit l'adénisine ou le guanosine 3', 5' monophosphate cyclique qui est le deuxieme messager intracellulaire des stimulations hormonales. Ces deux produits augmentent le taux d'A.M.P. cyclique intracellulaire, les méthylxanthines par inhibition de la phosphodiestérase, enzyme de dégradation de 1'A.M.P. cyclique, les bêta-sympathomimétiques par libération au niveau des bio-récepteurs adrénergiques de l'adénylcyclase, l'enzyme qui assure la synthèse de l'A.H.P. cyclique et qui se comporte, au niveau des mastocytes, comme un bêta-recepteur adrénergique. Or, il a été constaté quten utilisant un couple de constituants pris chacun dans une des deux catégories définies ci-dessus, qu'il s'établissait une véritable synergie observable par un effet bronchodilatateur augmenté de sorte qu'il est possible de réduire de façon suffisante les doses nécessaires utilisables pour obtenir un effet comparable, ce qui amène une diminution notable des effets secondaires sur le systeme nerveux et cardiovasculaire. En outre, selon une forme avantageuse de l'invention, on a constaté que la tolérance et l'effet bronchodilatateur d'une telle association sont encore améliores si elle comprend un produit anti-histaminique à effet anti-cholinergique et anti-exudatif tel que la mépyramine, la pheniramine, la phényltoloxamine, l'azatidine, la'cyproheptadine, la diphénhydramine, lthydroxizine, ou le thiazinamium. Selon une forme préférée de l'invention, les méthylxanthines utilisées peuvent etre la théophylline ou l'aminophylline et leurs dérivés, les beta-symr pathomimétiques de preference ceux énumérés plus haut, et l'anti-histaminique de préférence le thiazinamium. L'effet de potentialisation de la méthylxanthine par le beta-sympathomimétique est mis en évidence par les essais pharmacologiques suivants , choisis à titre d'exemple illustratif de l'invention L'association salbutamol (ou terbutaline, ou sotérénol, ou fénotérol et aminophylline a été testée sur des modeles d'asthme expérimental chez le cobaye, le spasme bronchique étant provoqué par les moyens suivants - dichlorhydrate d'histamine, en solution aqueuse a 0,2 Z - chlorhydrate d'acétylcholine, en solution aqueuse à 0,8 % - sulfate de sérotonine créatine, en solution aqueuse a 1 Z - ovalbumine en solution aqueuse à 5 Z (après sensibilisation préalable de 21 jours). Ces différentes solutions ont été administrées en aérosols pendant dix minutes. L'association de b?ta-mimétique et d'aminophylline a été administrée per os ou par voie sous-cutanée 30 minutes avant l'administration en aérosol du produit bronchospastique, chez des cobayes non anesthésiés. Le nombre d'animaux dans chaque groupe a été de 20 et on a utilisé comme produit de référence l'orciprénaline. Les résultats obtenus figurent dans le tableau I ci-apres. L'association salbutamol et aminophylline a un effet protecteur net sur l'asthme expérimental, effet qui est dépendant de la dose administrée ; il est nettement supérieur à l'orciprénaline (prise cornue substance de référence), au salbutamol seul et à la théophylline seule. D'autre part, ce tableau I montre que les associations ont un effet protecteur important sur l'asthme expérimental, effet supérieur à celui obtenu par simple emploi de la méthylxanthine correspondante. On a par ailleurs résumé dans le tableau II ci-apres les résultats obtenus avec d'autres associations objets de la présente invention. On peut constater que les mêmes effets de synergie sont réalisés par ces associations de manière analogue à l'effet de l'association concernant le tableau I. Les compositions thérapeutiques sont présentées de préférence sous forme de comprimés pour l'administration orale, de suppositoires pour l'administration rectale ou sous forme d'aérosol doseur en utilisant des excipients phar maceutiquement convenables. On a décrit ci-apres des exemples non limitatifs de préparation 1 - Comprimés : - aminophylline 0,10 g - terbutaline sulfate ou saîbutamol sulfate 0,002 g - thiazinamium 0,05 g La posologie pour ce mode d'administration est de 2 à 3 comprimés par jour. 2 - Suppositollres - aminophylline 0,25 g - salbutamol sulfate 0,001 g - thiazinamium 0,10 g La posologie pour ce mode d'administration est de 2 à 3 suppositoires par jour. 3 - Aérosol doseur - sulfate de salbutamol 0,1 % - ou de terbutaline 1 Z - aminophylline 2 Z. L'agent propulseur utilisé est soit le fréon, soit l'azote, soit l'air, et on utilise l'aérosol selon 1 à 3 bouffées par jour. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux composants et aux quantités plus particulièrement décrits ci-dessus, qui ne l'ont été qu'à titre d'exemple de préparation pharmaceutique utilisable, n'est subordonnée qu'à la seule condition d'etre compatible avec les caractères physico-chimiques et biologiques des constituants. I1 est à noter que des résultats particulièrement satisfaisants ont été obtenus avec des associations des-principes énumérés ci-dessus et dans des proportions pondérales comprises dans les gammes suivantes - méthylxantines 600 à 1000 mg - b8ta-sympathomimétique 0,5 à 3 mg - anti-histaminique 0,05 à 0,4 mg L'administration de ces associations a été effectuée dans des conditions satisfaisantes par toutes voies, mais préférentiellement aussi bien par voie orale que par voie rectale ou en aérosol. A titre d'applications thérapeutiques, on donne quelques observations cliniques décrivant les résultats obtenus avec la préparation conforme à l'invention. La toxicité et les effets secondaires des associations selon l'inven- tion sont sensiblement améliorés par rapport aux toxicités relatives des doses habituellement utilisées puisque les quantités de principes actifs utilisées sont moindres ainsi qu'on peut le constater dans les tableaux I et II. Enfin, I'homme de l'art pourra utiliser les associations selon l'invention en l'associant avec tout autre médicament pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible sans pour cela sortir du cadre de l'invention. Tableau I : Effet bronchospasmolytique dans l'asthme expérimental provoqué chez le cobaye non anesthésié, de l'association salbutamol - théophylline par voie orale - Produit Aérosol Aérosol Aérosol Aérosol histamine acétyl choline sérotonine ovalbumine Intensité de Intensité de Intensité de Intensité de Ed 50 l'effet (orci- ED 50 l'effet (orci- ED 50 l'effet (orci- ED 50 l'effet (orci mcg/kg prénaline = 1) mcg/ml prénaline = 1) mcg/ml prénaline = 1) mcg/ml prénaline = 1) SALBUTAMOL 0,1% 80 1,2 94 1,2 160 1,2 440 1,3 (60-110) THEOPHYLLINE 5% 40 0,4 280 0,7 340 0,7 690 0,7 (25-60) SALBUTAMOL 0,05% 170 2 68 2,6 180 2,4 360 2,1 + AMINOPHYLLINE (110-230) (42-90) (136-250) (260-510) ORCIPRENALINE 315 1 122 1 150 560 1% (71-164) (104-220) (390-740) 1 Tableau II Produit Aérosol Aérosol Aérosol Aérosol histamine acétyl choline sérotonine ovalbumine ORCIPRENALINE 1 % 1 1 1 1 ISOPRENALINE 0,O5 % 0,9 0,8 1,1 1 AMINOPHYLINE 0,8 0,7 0,5 0,7 SULFATE DE TERBUTALINE 0,02 % + THEOPHYLLINE 2,3 2,2 2,4 2,5 SALBUTAMOL 0,05 % + THEO PHYLLINATE DE CHOLINE 2,2 2,2 2,4 2.4 ORCIPRENALINE 0,01 % + DIPROPHYLLINE 2,2 2,3 2,5 2,5 SALBUTAMOL 0,05 % BAMIFYLLINE 2,1 2,1 2,3 2,4 REVENDICATIONS 1. Association à action anti-asthmatique caractérisée en ce qu'elle comprend une méthylxanthine du type théophylline et aminophylline et au moins un produit bêta-sympathomimétique du type appartenant à la classe constituée par le saîbutamol et la terbutaline dans des proportions tres inférieures à celle de la oethylxanthine. 2. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que la méthylxanthine est utilisée avec des excipients pharmaceutiques convenables selon des proportions en poids comprises entre 600 et 1000 mg. et le produit bêta-sympathomimétique selon des proportions en poids comprises entre 0,5 et 3 mg. 3. Association selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient un produit anti-histaminique anti-cholinergique selon des proportions comprises entre 50 et 400 mg. 4. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle est utilisée préférentiellement par voie orale, rectale ou en aérosol. 5. Composition pharmaceutique comprenant l'association conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec tout autre medi- cament pharsaceutiquement et thérapeutiquement compatible.