Brevet FR2358143A1 — publié le 19780210

La présente invention a pour objet de nouveaux aminoalcoxybenzofurannes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle - R représente . soit un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone, . soit un groupe monoalkylamino - NH-R3 ou R3 représente un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone - n peut prendre les valeurs 2 ou 3 ; et - le groupe représente . soit un groupe monoalkylamino où le radical alkyle est linéaire ou ramifié et contient de I à 4 atomes de carbone, . soit un groupe dialkylamino où les radicaux. alkyle sont linéaires et con tiennent de à 4 atomes de carbone, . soit un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et pipérazino N'- substitué par un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe hydroxyX Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne de formule décrit dans le brevet français nO 2.178.815, - soit-avec une amine chlorée de formule dans laquelle n = 2 ou 3 et représente un groupe dialkylamino où les radicaux alkyle sc linéaires et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hétérocyclique, choisi parmi les suivants pyrrolidino, pipéridino et pipérazino N'- substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, au reflux dans l'acétone en présence de carbonate de potassium, - soit avec un dérivé halogèné de formule dans laquelle n=2'ou 3,dans une solution aqueuse de soude à 50 % et à 900 C, puis à faire réagir les composés ainsi obtenus de formule dans laquelle n = 2 ou 3, sur les amines de formule dans laquelle (I), à reflux dans le toluène, puis éventuellement à traiter les composés résultants par une solution diluée d'acide chlorhydrique, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule dans laquelle n et ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait reagir - soit avec un chlorure d'acide de formule R' - CO - Cl (VIII) dans laquelle R' représente un groupe alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, dans le toluene à température ambiante, - soit avec un isocyanate de formule R3 - N = C = O (IX) dans laquelle R3a la même signification que dans la formule (I), en autoclave, au reflux du toluène. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : Chlorhydrate de l'acetamído-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne Numéro de code : 74.0745 On porte à reflux pendant 2~heures un mélange de 25, 1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne, de 22,2 g (0,15 mole) de pipéridino chloréthane et de 41,6g(0,3 mole) de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu obtenu dans l'acétone et ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans 400 ml de propanol. Point de fusion : 260 C . Rendement : 33 % . Formule brute : C19H27ClN2O5 . Analyse élémentaire : C H N Calculé Z 57,21 6,82 7,02 Trouvé Z 57,35 7,03 7,08 Exemple 2 : Dichlorhydrate hydraté de l'aoétamido-5 diméthoxy-4,7 N-méthyl pipéra zinoéthoxy-6 benzofuranne Numéro de code : 75.0934 lere étape :Acétamido-5 chloroethoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne Numéro de code : 75.0885 On porte à 900 C une solution de 25,1 g (O,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxyle benzofuranne dans 15 ml d'une solution aqueuse de soude à 50 Z, puis on ajoute lentement 21 g (0,1 mole) de tosylate de chloro-2 éthanol, maintient à 900 C pendant 2 heures, dilue dans 1 litre d'eau, filtre et recristallise dans l'6thanol. . Point de fusion : 1B0 G . Rendement : 37 % . Formule brute : C14H16ClNO6 . Analyse élémentaire : C H N Calculé % 53,59 5,14 4,46 Trouvé % 53,41 5,21 4,75 2ème étape : Dichlorhydrate hydraté de l'acétamido-5 diméthoxy-4,7 N-méthyl piperazino-étboxy-6 benzofuranne Numéro de code : 75.0934 On porte 8 heures à reflux une solution de 15,5 g (0,05 mole) d'acétamido-5 chloroéthoxy-6 dim6thoxy-4,7 benzofuranne préparé à l'étape précédente, et de 15 g (0,15 mole) de N- méthyl pipérazine dans 10D ml de toluene. On filtre, évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'éthanol et ajoute de l'alcool chlorhydrique. On filtre et recristallise le produit obtenu dans l'alcool absolu. . Point de fusion : 160 C . Rendement : 55 % Formule brute : C19 H27 N3 05 . 2HCl . 2,25 H20 Analyse élémentaire C H N Calculé % 46,48 6,88 8,56 Trouvé % 46,76 6,73 8,34 Exemple 3 : Chlorhydrate hydraté du diméthoxy-4,7 isobutyramido-5 pipéridino éthoxy 6 benzofuranne Numéro de code : 75,0830 lère étape : Dichlorhydrate de l'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoxy-6 benzofuranne Numéro de code : 74.0778 On porte 10 heures à reflux une solution de 25,1 g (0,1 mole) d'acétamido-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N.Puis on neutralise par la soude concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant, reprend le résidu dansl'acétone et ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N. On filtre et recristallise dans l'éthanol. . Point de fusion : 203 C . Rendement : 43 % Formule brute : C17 H26 Cl2 N2 04 Analyse élémentaire C H N Calculé % 51,48 6,74 6,91 Trouvé % 51,72 6,63 6,81 2ème étape : Chlorhydrate hydraté du diméthoxy-4,7 isobutyramido-5 pipéridino éthoxy-6 benzofuranne Numéro de code : 75.0830 On ajoute 5,8 g (0,055 mole) de chlorure d'isobutyryle à une solution de 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne, préparé à l'étapeprécêdente,dans 600 ml de toluène, on laisse 12 heures à température ambiante, filtre et recristallise dans l'éther isopropylique. . Point de fusion : 184 C Rendement : 66 Z . Formule brute : C21H31 N2 O5, H20 Analyse élémentaire C H N Calculé @ % 56,68 7,48 6,30 Trouvé Z 56,65 7,11 6,23 Exemple 4 : N-(diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofurannyl-5) N'-méthylurée Numéro de code : 75.0819 On porte 3 heures à 80-90 C, en autoclave, un mélange de 16 g (0,05 mole) d'amino-5 diméthoxy-4,7 pipéridino éthoxy-6 benzofuranne préparé à la 1ère étape de l'exemple 3, et de 3,2 ml (0,055 mole) d'isocyanate de méthyle dans 500 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, cristallise lthuile obtenue dans l'éther de pétrole et recristallise dans l'éther isopropylique. . Point de fusion : 120 C . Rendement : 37 % . Formule brute : C19H27N3O5 Analyse élémentaire C H N Calculé % 60,46 7,21 11,13 Trouvé % 60,42 7,29 11,30 Les composes répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 et les composés de numéro de code 75.0725, 75.0732, 75.0761 et 75.0762 ont également été préparés selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. TABLEAU I Numéro # # n Forme Formula Poids Point Rend Analyse élémantaire de brute molécu- de men Calculé % Trouvé % Code laire fusion (%) ( C) C H N C H N 75.0723 CH3 # 2 Méthane- C19H28N2O8S 444,49 148 60 51,34 6,35 6,30 51,42 6,38 6,37 sulfonate 75.0732 " # 3 " C21H35H2O8S 472,55 188 65 53,37 6,83 5,93 53,36 7,13 5,74 75.0761 " # 2 Chlorhydra- C16H25ClN2O6 376,83 110 40 50,99 6,69 7,43 51,13 6,61 6,97 75.0762 " # " Méthane sulfonate, C19H32N2O9S 464,53 85 42 49,12 6,94 6,03 48,87 6,94 5,82 H2O 76.00NS " # " Dichlorhy- C20H31Cl2N3 491,65 170 30 48,86 6,61 8,53 48,61 6,60 8,90 (CH2)2-OH drate H2O O6,5/8 H2O 76.0040 " -NH-C3H7iso " Iodhydrate C17H25 I N2 464,29 218 52 43,97 5,43 6,03 44,01 5,62 6,08 O5 76.0061 " - NH - Et " Oxalate, C18H24N2O9+ 419,14 154 30 51,58 5,95 6,68 51,90 5,47 6,66 H2O 3/8 H2O 76.0084 " - NH - CH3 " Iodhydrate C15H21IN2O5 436,24 170 30 41,30 4,85 6,42 41,59 4,72 6,52 Les composes de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des proprietés antidisrythmiques. Ces propriétés sont mises en évidence par l'accroissement des doses d'aconitine nécessaires à l'induction, chez le cobaye anesthésié, d'une tachycardie puis d'une fibrillation ventriculaire. Chez les témoins, la dose moyenne d'aconitine nécessaire pour provoquer une tachycardie ventriculaire stable est de 38,4 mg/kg/i.v. (dose) médiane déterminée sur 90 animaux) et de 105 mg/kg/i.v(dose médiane déterminee sur 86 animaux) pour entraîner une fibrillation ventriculaire. Cette dose s'élève après injection intraveineuse des produits de formule (I). Les résultats obtenus avec plusieurs d'entre eux, ainsi que les résultats obtenus avec des substances de référence (ajmaline, quinidine, proca mamide) notoirement connus pour leur activité antidisrythmiques, sont répertoriés dans le tableau II ci-après TABLEAU Il Numéro Dose Pourcentage d'augmentation de la de administrée - dose d'Aconitine ( Z ) Code (mg/kg/iv) tachycardie fibrillation ventriculaire ventriculaire 74.0745 5 140 100 75.0725 8 235 95 75.0732 4 105 90 75.0761 10 55 55 75.0762 8 80 55 75.0934 20 165 95 76.0016 15 165 90 76.0040 8 175 90 76.0061 6 105 80 76.0084 9 75 50 75.0830 4 75 70 75.0819 5 185 90 Ajmaline 2 118 57 Quinidine 5 19 26 Procainamide 40 77 5 Comme il ressort des résultats exprimés dans le tableau II et de ceux apparaissant dans le tableau III suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses létales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU III Numéro de code Dose lethale 50 (souris) du composé testé (mg/kg/iv) 74.0745 52 75.0725 80 75.0732 40,5 75.0761 137,5 75.0762 85 75.0934 > 200 76.0016 180 76.0040 88 76.0061 68 76.0084 107 75.0830 78 75.0819 56 Ajmaline 26 Quinidine 69 Procainamide 140 il est à remarquer par ailleurs, que la plupart des composés de formule (I) ont une activité antidisrythmique égale ou supérieure à celle des composés de référence. Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme par exemple la tachycardie. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant de 1 à 300 mg de principe actif (2 a 6 par jour) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant de 1 à 100 mg de principe actif (1 à 4 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule dans laquelle : - R représente . soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, . soit un groupe monoalkylamino -NH-R3 où R3 représente un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de.carbone ; - n peut prendre les valeurs 2 ou 3 ; et - le groupe représente . soit un groupe monoalkylamino où le radical alkyle est linéaire ou ramifié et contient de 1 à 4 atomes de carbone, . soit un groupe dialkylamino où les radicaux alkyle sont linéaires et contien nent de 1 à 4 atomes de carbone, . soit un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et pipérazino N'- substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone eventuellement substitué par un groupe hydroxy. 2. A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe méthyle, n est égal à 2 et est un groupe choisi parmi les suivants : N-méthylamino ; N-ethylamino ; N-isopropylamino ; N,N-diméthylamino ; N,N-diétylamino ; pyrrolidino ; pipéridino ; N'- méthylpipérazino ; n- (hydroxy-2 éthyl) pipérazino. 3. A titre de produit industriel nouveau, le composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe méthyle, n est égal à 3 et représente un radical pipéridino. 4. A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à 2, représente un radical pipéridino et R est un groupe choisi parmi les suivants : - isopropyle, Nmettiylamlno 5. A titre de médicaments, plus particulièreme:lt utilisables dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, les composés selon l'une quelconque des revendications précédentes. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acetamido-5 diméthoxy-4,7 hydroxyle benzofuranne de formule - soit avec une amine chlorée de formule dans laquelle n = 2 radicaux alkyle sont ou un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et pipérazino N'- substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; - soit avec un dérivé halogène de formule dans lequel n = 2 ou 3, puis a faire réagir les composés ainsi obtenus de formule dans laquelle n = 2 ou 3, sur les amines de formule dans laquelle a la même signification que dans la formule (I) 7.Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que dans le cas où une amine chlore de formule (III) est mise en oeuvre, la réaction est effectuée sous reflux dans l'acétone en présence de carbonate de potassium, et en ce que dans le cas où un derive halogèné de formule (IV) est mis en oeuvre, la réaction de la première étape est effectuée dans une solution aqueuse de soude à 50 %, aux environs de 904 C, la réaction de la seconde étape étant réalisée sous reflux dans le toluène. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R est différent du groupe méthyle, caractérisé en ce qu il consiste a traiter les composés de formule dans laquelle n et ont la même signification que dans la formule (I) - soit avec un chlorure d'acide de formule R' - CO - Cl (VIII) dans laquelle f représente un groupe alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, - soit avec un isocyanate de formule R3 - N = C = O dans laquelle 5 a la même signification que dans la formule I. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que dans le cas où un chlorure d'acide de formule (VIII) est mis en oeuvre, la réaction est effectuée dans le toluène et à température ambiante, et en ce que dans le cas où un isocyanate de formule (IX) est mis en oeuvre, la réaction est effectuée en autoclave, au reflux du toluène. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que les composés de formule (VII) sont obtenus en traitant par une solution diluée d'acide chlorhydrique, les composés obtenus par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7. 11. A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, les composés répondant a la formule (V) dans laquelle n est égal à 2 ou 3. 12. A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, les composés de formule (VII) dans laquelle n et ont la même signification que dans la formule (I). 13. A titre d'intermédiaire de synthèse selon la revendication 12, le composé de formule (VII) dans laquelle n est égal à 2 et représente un radical pipéridino.