Brevet FR2387956A1 — publié le 19781117

La présente invention concerne des dérivés de la pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle X et Y sont chacun un atome d'hydrogene ou représentent ensemble une liaison, A est un groupe CO, CHOH, CH2 ou C = NOH et R est un radical choisi parmi les groupes suivants : méthoxy-4 phényle, allyloxy-4 phényle, méthoxy-3 hydroxy-4-phényle, dihydroxy-2,5-phényle, dihydroxy 2,6-phényle, trihydroxy-2,4,6-phényle, triméthoxy 3,4,5-phényle, triméthoxy-2,3,4-phényle, trimé thoxy-2,4,6-phényle, triméthyl-2,4,6-phényle, bromo-4-phényle, pyridyle-2 ou -3, thiényle, furyle, méthoxy-7 benzofurannyle, méthyl-4 hydroxy-7 coumarinyle-8, furyl-vinyle, hydroxy-2 styryle, di méthoxy-2,4 styryle ou hydroxy-8 quinolyle. Les composés de l'invention donnent avec des acides pharmaceutiquement acceptables des sels d'addition qui font partie de l'invention. Selon l'invention, on prépare les cétones insaturées, c'est-à-dire les composés dans lesquels AestCO et XY une liaison,par condensation de la formyl-4 pyridine avec une cétone de formule CH3COR, R ayant la signification donnée ci-dessus. On obtient les dérivés réduits par les méthodes de réduction usuelles. Les alcools (A=CHOH) sont préparés par reduction des cétones correspondantes (A=CO), par exemple au moyen de borohydrure de potassium. Les cétones , saturées (X=Y=H et A=CO) peuvent être obtenues par transposition de l'alcool , insaturé (XY = liaison, A=CHOH) par ébullition dans une solution aqueuse de potasse, et cette cétone peut elle-même être réduite en son homologue méthylénique (X=Y=H, A=CH2) par la méthode de Wolff-Kishner. Enfin les oximes (A=CNOH) sont avantageusement préparés par réaction de la cétone correspondante (A=CO ) avec le chlorhydrate d 'hydroxylamine. La condensation entre la formyl-4 pyridine et la cétone est effectuée à la température ambiante, dans une solution aqueuse à 1 : d'hydroxyde de sodium. On fait réagir les deux ccmposantes n proportion équimoléculaire, de préférence cependant avec un léger excès allant jusqu là 10 % de formyl-4 pyridine. On agite le milieu réactionnel de 1 à 15 jours. On recueille le composé final par filtration du précipité obtenu et on le recristallise dans un solvant approprié. On prépare souvent les chlorhydrates des composés aminés obtenus : on dissout l'amine dans de l'éther anhydre ou de l'éthanol absolu et on reprend la solution obtenue par de l'éther chlorhydrique. On filtre le chlorhydrate obtenu, le rince avec de l'éther anhydre et le sèche scus vide. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (triméthoxy-2,3,4 phényl) cétone et son chlorhydrate (N de code D 939). Dans une solution de 200 cm 3 de NaOH à 1 5f agitée, à la tempéraûure ambiante, on ajoute 0,055 mole (5,8 g) de formyl4 pyridine, puis 0,05 mole de triméthoxy-2,3,4 acétophénone dissoute dan 50 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité durant 1 journée. On filtre le précipité obtenu. On recristallise celui-ci dans un mélange d'éthanol (95 %) et d'eau (5 %). On obtient un produit jaune fondant à 720C. On dissout ensuite ce produit sec dans de î1éthanol. On verse ensuite de l'éther chlorhydrique. On rince à l'éther et sèche au dessiccateur; poids obtenu : 12 g F : 176 C Rt: 72 %. EXEMPLE 2 [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (triméthoxy-2,3,4 phényl) cétone et son chlorhydrate (N de code D 941). Dans une solution de 200 cm de NaOH à 1 % agitée, à la température ambiante, on ajoute 0,055 mole (5,g g) de formyl-4 pyridine, puis 0,05 mole de triméthyl-2,4,6 acétophénone dissoute dans 50 cm d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité durant 8 jours. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans de l'éther de pétrole. F = 52 C. On dissout ce produit sec dans de méthanol. On verse ensuite de ltéther chlorhydrique. On rince à ltéther et sèche au dessiccateur poids : 6 g F : 172 C Rt : 63 %. EXEMPLE 3 [ss-(pyridyl-4)-vinyl](triméthoxy-2,3,4 phényl) méthanol et son chlorhydrate. (N05 de code D 1169 et D 1170). A une solution de 200 g de ÈP-(pyridyl-4)-vinyffil (triméthoxy-2,3,4 phényl)cétone dans 2 litres de méthanol, on ajoute par fractions 43 g de KBH4. Après agitation pendant 1 heure, on relargue le milieu réactionnel sur de liteau et on extrait par de ltéther. Par concentration on obtient une huile que I 1on cristallise dans un mélange oxyde d1isopropyle/acétone (95/5). Après recristallisation dans le benzène, on obtient un produit blanc. Rt = 87% F = 106 C Chlorhydrate F = 185 C. EXEMPLE 4 [ss-(pyridyl-4)-vinyl](triméthoxy-2,3,4 phényl) cétone et son cblorhydrate (Nos de code D 1171 et D 1172). A une solution de 20 g de l'alcool obtenu dans exemple 3 dans 200 cm3 méthanol, on ajoute une solution de 100 g de KOH dans 200 cm3 d'eau. Après reflux pendant 5 heures, le milieu réactionnel est relargué sur de l'eau, puis on extrait au chloroforme. Par concentration on obtient une huile qui cristallise dans l'oxyde d'isopropyle. Rt = 62 % F EXEMPLE 5 (Triméthoxy-2,3,4 phényl)-1 (pyridyl-4)-3 propanol et son chlorhydrate (Nos de code D 1173 et D 1174). On prépare ce composé à partir de 13,5 g de la cétone obtenue dans 11 exemple 4, selon la méthode de l'exemple 3. Rt = 91 % F = 1020C cnlorhydrate F = 1500C. EXEMPLE 6 : (Méthoxy-4 phényl)-1 (pyridyl-4)-3 propane. (N de code AB 794) On mélange 10 g de (méthoxy-4 phényl)-l (pyridyl-4)3 propanone-l, obtenue à partir de (méthoxy-4 phényl) [ss-(pyri- dyl-4)-vinyl]méthanol (AB791) selon la méthode de l'exemple 4, avec 6 g d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de diéthylèneglycol. On ajoute par fractions 7 g de potasse et on porte au reflux pendant 3 heures. Ensuite on mélange à l'eau, extrait à l'éther, lave, concentre et distille l'huile obtenue. Rt : 77 % F : 1400 (chlorhydrate) Dans les tableaux I à III suivants sont indiqués les composés des exemples et d'autres composés qui peuvent etre préparés de la même manière. TABLEAU U (cétones insaturées préparées selon les exemples 1 et 2). Composé R i( C) F(OC) NO base chlorhy drate QCH D 227 oh 210 250 OH D 234 ÉÈ '300 > 300 OH QH D 198 260 avec D 198 ( -24,5 décompo sition OH T A B L E A U I (suite) Corrrpose R F( C) F( C) base chlorhy drate OH sublima D 205 tion de D 205 partir à 250 OH OCH 3 D 938 O OH3 63 190 OCH 0t 0 CH3 1 CCH D 939 2 176 ( ex. 1 ) CH3 OC H3 D 940 OCH3 80 198 3 CH D 941 (ex.2) + CH3 84 172 CH3 D 942 eBr 140 202 N 170 avec D 202 4/ \) 15d décomposi tion T A B L E A U I su e) Compose R F ( C) F (OC) N0 base chlorhy drate 260 avec D 204 4 decomposi- 265 tison As' 789 O-CH2 CH CH2 80 220 D 273 bis Mi 112 130 D 937 Àj 13d 210 OCH CH, D 199 CH3 2)0 HO D 250 -CH=CHS 260 > 300 D 222 - oei CIS AB 790 OCH3 136 215 T A B L E A U I (suite et fin) Composé F (OC) F (OC) NO R base chlorhy drate D 236 -CH=CH > OCH3 108 3 D 223 0 191 H T A B L E A U II (Alcools insaturés préparés selon l'exemple 3) Conlposé I" (OC) F (OC) N" R base chlorhy c=chlorhydrate drate OH AB 560(c) À 195 HO OH AB 561(c) t SLL 275 avec décom Ol position position 5 562(c) % > 0 206 AB 563(c) U 143 ~ AB 564(c) 110 188 3 vC117 3 OCII D 1169 + CI-) 1(,6 185 (ex.3) AB 565 (c) ÉÀT30 9 C 1lq ide 140 I T A B L E A U II (suite) Composé F (OC) F (OC) NO R base chlorhy drate c = chlorhydrate . AB 566 (c) oh liquide OCH3 3 huileux 186 OCH3 CH AB 567 (c) \ CH3 liquide CH3 3 huileux 198 CH3 As 568 (c) M Er 95 183 AB 791 MOCH3 125 r OCH3 125 As 756 À 160 OCH3 As 796 > -CH2-CH=CH2 2 T A B L E A U III Dérivés saturés préparés selon les exemples 4 à 6 Composé NO A R F(OC) F(OC) base chlorhy drate D 1171 CO X 3 145 OCH3 OCH3 OCH3 D 1173 (ex.5) CHOB tCH3 102 150 OCH, OCH3 AB 792 CO CH3 87 165 AB 793 CHOH CH3 105 CH, AB 795 CHOH CH3 88 217 CH3 AB 794 (ex. 6) CH2 eCH3 Ex10=210 140 Les composés de l'invention sous forme de base ou de chlorhydrate ont été soumis à divers essais pharmacologiques Toxicité aigüe. Les DL 50 ont été déterminées selon la méthode de Miller L.C. and Tainter M.L. [Proc. Soc. Exptl. -Biol. Med. 57 261 (1944)]. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant IV. Les composés suivis d'un "(c)" ont été administrés sous forme de chlorhydrate, les autres sous forme de base. T A B L E A U IV Composé N DL50 mg/kg - i.p. D 198 1000 D 199 > 1000 -D 202 1,000 D 204 > 500 D 205 > 1000 D 223 500 à 1000 D 222 > 1000 D 227 1500 D 234 500 à 100Q D 236 500 à 1000 D 250 > 1000 D 273 bis 500 à 1000 D 937 (c) 1000 D 938 (c) 750 D 939 (c) 325 D 940 (c) 250 omposé N DL50 mg/kg-i.p. D 941 (c) 90 D 942(c) 625 à 750 D 1170 (c) 70 D 1172 (c) 175 D 1174 (c) 150 As 561 (c) > 1000 As 562 (c) > 500 AB 567(c) 150 AB 789(c) 125 As 790(c) 400 AB 791 200 AB 792 (c) 225 AB 793 375 AB 794 450 As 795 (c) 200 à 300 Essais pharmacologiques 1. Hypoxie. L'action des composés sur la résistance à l'hypoxie chez la souris a été étudiée par détermination de l'hypoxie en altitude fictive (NAKANISHI et Coll. ARZNEIM, Forsch. 22, 1905, 1913 (1972)). On place les souris dans un dessiccateur par groupe de 4 dont l'une est témoin. Ensuite on fait le vide à l'aide d'une pompe jusqu'à pression résiduelle de 150 mm de Hg (dépres sion de 610 mm de Hg) Cette dépression est effectuée en un temps de 27 secondes et maintenue constante pendant toute la durée du test. Le temps de survie est l'intervalle de temps entre l'induction de l'hypoxie et la mort de l'animal (arrêt respiratoire et cardiaque) Ce temps de survie correspond a la résistance de la souris à l'hypoxie Les animaux reçoivent les produits à étudier 30 mn avant le début du test. Les résultats sont rassemblés dans le tableau V ci-dessous. TABLEAU V Composé Quantité administrée % augmentation de survie mg/kg (i p) D 227 15C 28 D 205 100 50 D 938 75 25 D 939 30 24 D 940 25 23 D 941 9 (30 mm) 15 D 198 100 36 D 199 100 31 D 937 100 40 -2. Résistance capillaire. L'action des composés sur la résistance des capillaires sanguins a également été étudiée chez le rat albinos au niveau de la vascularisation centrale de l'oreille. Les vaisseaux- sont soumis à des variations de -pression pendant des temps plus ou moins longs jusqu'à l'apparition des pre mières pétéchies. Les variations sont obtenues à l'aide d'une pince formée d'une cuillère triangulaire évidée en son centre et possédant 3 crans différents de serrage. L'évidement a une forme ovale. La pince comprime chaque vaisseau en 2 points de parcours et crée une pression-dans le fragment vasculaire ainsi délimité. Faisant jouer simultanément les facteurs pression et temps, il est possible de mesurer la résistance des vaisseaux à la rupture. Chaque oreille est successivement pincée en son milieu pendant 1 minute, la pince étant au premier cran. L'oreille est alors observée. Si aucune pétéchie n'est apparue, la pince est replacée au même endroit et pendant 1 minute au cran 2, l'expérience est poursuivie jusqu là l'apparition de pétéchies en appliquant la pince au cran 2 pendant 2 minutes enfin au craii 3 pendant 1, puis 2 puis 3 minutes. chaque oreille est attribuée une note arbitraire selon la résistance opposée à l'apparition de pétéchies. Cran Durée Note 1 1 mn 1 2 1 mn 4 2 2 mn 8 3 1 mn 15 3 2 mn 21 3 3 mn 30 Les notes attribuées aux 2 oreilles d'un même animal sont additionnées et les moyennes faites pour le lot témoin et le lot trait. L'activité A du produit sur la résistance capillaire est exprimée en pourcentage Note moyenne des lots traités A = [( -------------------------------)-1] x 100 Note moyenne des lots témoins Les résultats sont indiques dans le tableau VEci- dessous T A B L E A U VI Composé Quantité administree % d augmentation mg/kg D 227 PO 100 75 D 250 IP 200 84 D 236 PO 200 5 D 223 PO 200 43 D 205 PO 200 45 100 39 D 204 PO 200 14 100 39 D 204 PO 200 14 D 234 po 200 # 24 D 939 IP 32 77 D 940 IP 25 56 D 942 IP 50 29 3. Perméabilité capillaire. Méthode établie par MENKIN (1941) modifiée par CHARLIER, HOSSLET CANIVET (1962) chez le rat. I1 s'agit d'estimer la diffusion à travers le derme du rat, d'un colorant (le bleu trypan) injecté par voie intrapéritonéale à l'animal. Cette diffusion est mesurée sur la peau épilée du dos après activation locale du processus de diffusion par application d'un tampon de chloroforme. La mesure de la diffusion est objectivée par l'utilisation d'un électro-réflectomètre à cellule photoélectrique relié à un galvanomètre. Une mesure est effectuée au temps O, au temps 15 nous injectons le bleu à 1 %, au temps 20, nous appliquons durant 20 secondes un tampon de 3 cm de diamètre imbibé de chloroforme au niveau de la zone choisie. La diffusion est alors mesurée toutes les 10 minutes (temps 30, 40, 50, 60, 70, 80 mi nutes) Les valeurs obtenues lors des différentes mesures permettent de tracer 2 courbes de diffusion ; celle des animaux traités et celle des témoins. Chaque courbe délimite une surface que l'on calcule afin d'évaluer la diffusion globale du bleu. L'activité A du produit étudié est exprimée par la relation. Surface calculée pour les animaux témoins A = 100 - x 100 Surface calculée pour les animaux traités Les résultats -sont donnés dans le tableau VII Composé Quantité administrée % de diminution mg/kg (IP) D 227 200 33 350 52 D 250 PO 200 18 D 204 200 9,8 D 198 200 18 D 199 200 #13 D 202 100 39 D 205 100 37 D 204 50 9,8 D 222 200 13,5 D 223 100 51 D 234 100 2 T A B L E A U VII (suite et fin) Composé Quantité administrée % de diminution mg/kg (IP) D 236 100 7 D 939 32 11 D 940 25 2 D 941 9 10 D 1170 7,5 0 4. Perfusion du coeur isolé de lapin. Technique de LANGENDORFF (Pfüger's Archiv. Ges. Physiol. 1895.61.291.) On enregistre les contractions cardiaques et le débit coronaire et on détermine le pourcentage d'augmentation du débit coronaire (voir tableau VIII). T A B L E A U VIII Composé Quantité administrée % d'augmentation (concentration en g/cm ) D 940 10-8 18,5 10-5 17 10-4 60 D 941 10-8 7,5 10-5 25 10-4 47 D 227 10-7 10 10-6 17 D 205 10-6 0 D 939 10-5 0 T A B L E A U VIII (suite et fin) Composé Quantité administrée 3 (concentration en g/cm@) %d'augmentation D938 10-5 0 D937 10-5 0 D 942 10-8 6,5 10-5 24 10-4 50 Les composés de l'invention, compte tenu de leurs propriétés, peuvent être utilises dans le domaine cardiovasculaire central et périphérique, par exemple comme vasodilatateurs coronariens ou cérébraux, et pour la protection veineuse Les composés peuvent être présentes sous la forme de dragées, comprimés ou gélules contenant de 20 à 2-00 mg de substance active ou sous la forme de solutés injectables. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de la pyridine répondant à la formule dans laquelle X et Y sont chacun un atome d'hydrogène ou représen tent ensemble une liaison, A est un groupe CO, CHOH, CH2 ou C=NOH et R est un radical choisi parmi les groupes suivants: méthoxy-4 phényle, allyloxy-4 phényle, méthoxy-3 hydroxy-4-phényle, dihydroxy-2,5-phényle, dihydroxy-2,6-phényle, trihydroxy-2,4,6-phényle, triméthoxy-3,4,5-phényle, triméthoxy-2,3,4-phé nyle, triméthoxy-2,4,6-phényle, triméthyl-2,4,6 phényle, bromo-4-phényle, pyridyle-2 ou -3, thiényle, furyle, mêthoxy-7 benzofurannyle, méthyl-4 hydroxy-7 coumarinyle-8, furyl-vinyle, hydroxy-2 styryle, diméthoxy-2,4 styryle ou hydroxy-8 guino lyle ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2.- La [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (méthoxy-3 hydroxy-4 phényl) cétone et son chlorhydrate. 3.- La [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (trihydroxy-2,4,6phényl) cétone et son chlorhydrate, 4.- La [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (triméthoxy-3,4,5 et 2,3,4 et 2,4,6 phényl) cétones et leurs chlorhydrates. 5.- La [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (triméthyl-2,4,6 phényl) cetone et son chlorhydrate. 6.- La [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (triméthoxy-2,3,4 phényl) méthanol et son chlorhydrate. 7.- La [ss-(pyridyl-4)-vinyl] (triméthoxy-2,3,4 phényl) cétone et son chlorhydrate. 8.- Le (trimethoxy-2,3,4 phényl)-1 (pyridyl-4)-3 propanol et son chlorhydrate. 9.- Procédé de preparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir la formyl-4 pyridine avec une cétone de formule CH3COR, R ayant la signification donnée dans la revendication 1, et le cas échéant on effectue les réductions de manière connue 10.- Médicament caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un descomposés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 11.- Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 8.