Brevet FR2358144A1 — publié le 19780210

La présente invention concerne une nouvelle corposition médicamenteuse pour le traitement de la lithiase biliaire. On sait que la lithiase biliaire se caractérise par la présence dans la bile de calculs formés essentiellement de cholestérol. Dans des conditions physiologiques normales, le cholestérol insoluble dans l'eau est solubilisé dans la bile sous forme de solution colloldale grâce aux phospholipides et surtout aux sels biliaires qui permettent la formation de micelles. Dans des conditions pathologiques, chez les sujets lithiasiques, la bile enrichie en cholestérol, n'est pas capable d'en solubiliser la totalité. L'excès de cholesterol précipite et forme les calculs vésiculaires. I1 est connu depuis les travaux de Dantzinger et Coll. (N. Engl. J. Med, 1972, 286 , 1-8) que l'acide chénodésoxycholique (C24H4004 masse mol;aire 392,56) est capable, administré par voie orale, de dissoudre les calculs vésiculaires. Ces résultats ont été confirmés depuis par de nombreux travaux. Il est également connu depuis les travaux de NORTHFIELD et Coll. (Ent. 1975, 16, 1-17) que l'acide chénodésoxycholique agit essentiellement en diminuant la sécrétion biliaire du choles térol. Cet effet pourrait résulter d'une diminution de la synthèse hépatique du cholestérol (Salen et Coll. Clin. Res., 1973, 21, 523). L'utilisation de l'acide chénodésoxycholique pour le trai tement de la lithiase biliaire présente donc un intéret certain, mais non dépourvu d'effets secondaires gênants. On note en parti culier une tolérance digestive médiocre avec des diarrhées assez fréauentes, parfois importantes et mal supportées, une certaine intolérance hépatiaue, avec une élévation des transaminases et de la j glutamyl transpeptidase. De plus, le traitement est onéreux en raison du coût du produit et de l'importance de la posologie. Il a été trouvé, selon l'invention, un moyen de pallier les inconvénients précités, effets secondaires et coût du trsitement, en associant 9 l'acide chénodésoxycholique, un composé spasmolytique de la voie biliaire principale et du sphincter d'Oddi et cholérétique : lthymécromone ( CloH803 masse moléculaire 176, 173). Hymécromone (méthyl-E hydroxy-7 coumarine) L'hymécromone, spasmolytique de la voie biliaire principale et du sphincter d'Oddi (VAYRE et HURAU J. M.C.D. 1974, 3, 293-297) élargit le diamètre du cholédoque, ouvre le sphincter dlOddi et facilite de ce fait l'évacuation des calculs biliaires de petite taille dans le duodénum. L'hymécromone, cholérétique (FONTAINE L. et Colt. Thérapie, 1968, 23, 51-62 et brevet spécial de médicament 1.430 M.) assure par l'augmentation du volume de bile émise le balayage de la voie biliaire et renouvelle le contact des calculs avec la bile, entraine de ce fait une dissolution plus rapide des calculs vésiculaires. De plus, l'hymécromone est capable de modifier la com position de la bile, en diminuant en particulier la concentration en cholestérol comme indique le tableau suivant qui donne la moyenne des résultats obtenus chez cinq chiens après administration d'hymécromone par voie orale a la dose de 25 mg par kg. : : Teneur de la bile en : : cholestérol (mg/litre) : Avant traitement : 420 : 30 mn après traitement : 120 : 1 h après : 110 : 1 h 30 apres : 132 : + s : 2 h après : 145 : + s : 2 h 30 après s 170 Les propriétés semblables de 1'acide chénodésoxycholique et de l'hymécromone (diminution de la concentration biliaire en cholestérol) et les propriétés complémentaires de l'hymécromone (propriétés spasmolytiques et cholérétiques3 permettent, selon l'invention, d'améliorer les effets de l'acide chénodésoxycholique au cours de la lithiase. L'hymécromone possède par ailleurs une excellente tolérance digestive. I1 résulte, du fait de l'association, une amélioration de la tolérance, une diminution du coût du traitement, une augmentation de la rapidité des effets. Par ailleurs, les propriétés spasmolytiques et cholérétiques de l'hymécromone permettent une éventuelle élimination des petits calculs dans le duodénum, évitant de ce fait une occlusion du cholédoque par des calculs de petite taille qui auraient migré après dissolution partielle. En conséquence, les propriétés thérapeutiques de l'hymé- cromone permettent ou de diminuer la posologie de 1' acide chénodésoxycholique, entraînant de ce fait une atténuation des effets secondaires dus à l'acide chénodésoxycholique et une diminution du coût du traitement ou de raccourcir la durée du traitement. L'association, selon l'invention, comprend de l'hymécromone à une dose variant de 100 à 350 mg par prise et de l'acide chénodésoxycholique à une dose variant de 20 à 300 mg par prise. Les posologies quotidiennes peuvent aller de 300 à 1200 mg par jour pour l'hymécromone et de 100 à 1000 mg par jour pour l'acide chénodésoxycholique. Cette association est administrée par voie orale sous l'une des quelconques formes pharmaceutiques utilisées classiquement dans ce but (comprimés, comprimés enrobés, capsules dures de gélatine, capsules molles de gelatine, solutions, suspensions...). Les comprimés peuvent contenir l'association du principe actif et un excépient constitué de gélatine, d'acide alginique de talc et de stéarate de magnésium. Les comprimés dragéifiés peuvent être revêtus d'un Pnubage au sucre.Les comprimés enrobé sont revetus d'un film à base de polymères : dérivés de la cellulose, dérivés de 1a acide acrylique par exemple. Les capsules dures de gélatine contiennent une poudre du principe actif et de lexcipient, tel le stéarate de magnésium. Les capsules molles de gélatine contiennent une suspension du principe actif dans du polyoxyétbylène glycol. Les suspensions buvables contiennent le principe actif, en suspension dans de l'eau purifiée contenant un conservateur. I1 est donné ci-après, a titre non limitatif, quelques exemples de formes pharmaceutiques qui illustrent l'invention. Exemples : ExemPle 1 Comprimé contenant 300 mg d'hymécromone et 100 mg d'acide chénodésoxycholique. On mélange 15 kg d'hymécromone avec 5 kg d'acide chénodésoxycholique et 2,25 kg d'amidon de blé. Le mélange est mouillé avec une solution aqueuse de gélatine (gélatine 0,25 kg) puis transformé en granulé par passage à travers un tamis. Après séchage, on ajoute 1,25 kg d'acide alginique, 1 kg de talc et 0,25 kg de stéarate de magnésium. Le mélange calibré est comprimé à un poids unitaire de 500 mg. Exemple 2 t Comprimé selon 1'exemple 1 revetu d'un enrobage au sucre de manière à obtenir un comprimé dragéifié, selon la méthode classique. Exemple 3 Comprimé selon l'exemple 1 revetu d'un film à base de polymères: dérivés de la cellulose, dérivés de l'acide acrylique par exemple. Exemple 4 Capsule dure de gélatine contenant 300 mg d'hymécromone et 25 mg d'acide chénodesoxycholique. On mélange 15 kg dthymécromone avec 1,25kg d'acide chéno désoxycholique et 0,1 kg de stéarate de magnésium. La poudre obtenue est repartie en gélules à raison de 327 mg par gélule. Exemple S Capsule molle de gélatine contenant 300 mg d'hymécromone et 25 mg d'acide chénodésoxycholique. On disperse 15 kg d'hymécromone et 1,25 kg d'acide chénodésoxycholique dans 20 kg de polyoxythylèneglyco1 400. La suspension obtenue est répartie en capsules à raison de 725 mg par capsule. Exemple 6 Suspension buvable contenant 200 mg d'hymécromone et 200 mg d'acide chénodésoxycholique dans 10 ml. On broye en milieu liquide ( lO litres d'eau purifiée contenant en solution 0,2 kg d'émulsov O extra P tensio-actif non ionique) 2kg d'hymécromone et 2 kg d'acide chénodésoxycholique. On fait gonfler dans 40 litres d'eau purifiée, préalablement portée a 800 et contenant un conservateur l'acide sorbique 0,2 kg, 3 kg de Veegum K (silicate naturel colloldal de magnésium et d'aluminium). On dissout dans le gel obtenu 40 kg de sucre, puis on ajoute le broyat des principes actifs. La suspension ainsi obtenue est amenée au volume de 100 litres par addition d'eau purifiée. La suspension peut être colorée (jaune tartrazine par exemple) et aromatisée (arômes orange, citron par exemple). REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament, utilisable dans le traitement de la lithiase biliaire, caractérisé en ce que le principe actif est l1association de l'hymécromone (méthyl-4 hydroxy-7 coumarine) et de l'acide chénodésoxyc-holique. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en hymécromone est comprise entre 100 à 950 mg par prise et celle de l'acide chénodésoxycholiaue est comprise entre 20 à 300 mg par- prise. 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est présente sous une forme pharmaceutioue adaptée à l'administration orale telle comprimes, comprimés enrobés, capsules dures de gélatine, capsules molles de gélatine, solution, suspensions. 4. Médicament selon la revendication 3, sous forme de comprimé, caractérisé encre quwil contient l'association du principe actif et un excipient constitué de gélatine, l'acide alginique, de talc et du stéarate de magnésium. 5. Médicament selon la revendication 4, sous forme de comprimé dragéifié, caractérisé en ce que le comprimé est revêtu dwun enrobage au sucre. 6. Médicament selon la revendication 3, sous forme de comprimé enrobé, caractérisé en ce aue le comprimé est revêtu d'un film à base de polymères. 7. Médicament selon la revendication 3, sous forme de capsule dure de gélatine, caractérisé en ce que la poudre de l'as- sociation du principe actif et de l'excipient tel le stéarate de magnésium sont réparties dans la capsule. 8. Médicament selon la revendication 3, sous forme de capsule molle de gélatine caractérisé en ce aue la suspension du principe actif dans le polyoxyéthylène glycol est dans la capsule. 9. Médicament selon la revendication 3, sous ferme de suspension caractérisé en ce que le principe actif est en suspension en milieu aqueux purifié contenant un conservateur. 10. Méthode de traitement de la lithiase biliaire carac térise par l'administration journalière du principe actif du médicament selon la revendication 1, à raison de 300 à 1200 mg d'hymécromone et 100 & 1,008 mg d'acide chénodésoxycholique.