Brevet FR2375212A1 — publié le 19780721

La présente invention concerne des azabicyclohexanes et des procédés de leur préparation Le premier mode de réalisation de l'invention concerne des composés optiquement actifs de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par des radicaux halogéno, alkyle à chaine droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitre, amino, acé-tamido ou hydroxy ; X représente un atome d'hydrogène, un radica-I alkyle à chaine droite en C1-C8 ou un fragment de formule -CnH2nR1, où n est égal à 1, 2 ou 3,et R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; leur mélange racémique ; leur image spéculaire ; et leurs sels non toxiques convenant en pharmacie. Dans ce premier mode de réalisation de l'invention, on préfère les composés dont le fragment phényle est disubstitué par des radicaux halogéno, alkyle à chaîne droite en C1-C6, alcoxy à chaine droite Cl-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido et hydroxy ; et X a la meme définition que précédemment. Un second mode de réalisation préféré du premier mode de réalisation est constitué par les composés où le fragment -phényle est non substitué ou monosubstitué par un radical halogeno, alkyle à chaîne droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitre, amino, acétamido ou hydroxy, et X a la meme définition que précédemment. Un mode de réalisation particulièrement préféré du second mode de réalisation préféré est constitué par les composés où X représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite en C1-C8. Un autre mode de réalisation préféré du mode de réalisation particulièrement préféré est constitué par les composés dont le fragment phényle est substitué en position para ou meta par un radical alkyle à chaîne droite en C1-C6, halogéno ou trifluorométhyle ; et X a la même définition que précédemment. Un autre mode de réalisation préféré du mode de réalisation précédent est constitué par les composés dont le fragment phényle est substitué en position méta ou para par un radical méthylène, éthyle, chloro, fluoro, bromo ou trifluorométhyle ; et X a la même définition que précédemment. Un mode de réalisation particulièrement préféré du mode de réalisation préféré précédent consiste en les composés dont le fragment phényle a la mEme définition que précédemment ; et X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Le second mode de réalisation de l'invention consiste en les composés optiquement actifs de formule où le fragment phényle est mono- ou disubstitué par un radical phényle, halogénophényle, alcoxy (Cl-C6)méthyle ou cycloalkyle en C -C ; X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle-en C1-C8 à chaîne droite, ou un fragment de formule CnH2nRl où n est égal à l, 2 ou 3, et R1 représente un radical halogénophényle, bis-halogénophényle ou aminophényle ; leur mélange racémique, leur image spéculaire ; et leurs sels non toxiques convenant en pharmacie. Un mode de réalisation préféré du second mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est disubstitué par un radical phényle, halogénophényle, alcoxy (C1-C6)métbyle ou cycloalkyle en C -C ; et X a la meme définition que précédemment. Un second mode de réalisation préféré du second mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est monosubstitué par un radical phényle, halogénophényle, alcoxy (Cl-C6)méthyle et cycloalkyle en C3-C6 ; et X a la même définition que précédemment. Un mode de réalisation particulièrement préféré du second mode de réalisation consiste en les composés où X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle a chaîne droite en C1-C8. Un mode de réalisation particulièrement-préféré du mode de réalisation préféré précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué en position para ou méta par un radical phényle, halogénophényle ou alcoxy Un autre mode de réalisation préféré du mode de réalisation précédent consiste en les composés dnt le fragment phényle est substitué en position para ou méta par un radical phényle, monochlorophényle, dichlorophényle, méthoxyméthyle ou éthoxyméthyle ; et 'X a la même définition que précédemment. Un mode de- réalisation particulièrement préféré du mode de réalisation précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué comme précédemment indiqué ; et X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. te Le troisième mode de réalisation des composés de 11 invention consiste en les composés Optiquement actifs de formule où le fragment phényle est mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle à chatne droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; X représente un radical cycloalkyl(C3-C6)méthyle, alcényle en C3-C6 ou alcynyle en C3-C6 ; leur mélange racémique ; leur image spéculaire et leurs sels non toxiques convenant en pharmacie. Un mode de réalisation préféré du troisième mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est disubstitué par un radical halogéno, alkyle à chatne droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; et X a la meme definition que précédemment. Un second mode de réalisation préféré du troisième mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est non substitué ou monosubstitué par un radical halogéno, alkyle à chaîne droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; et X a la meme définition que précédemment. Un mode de réalisation particulièrement préféré du mode de réalisation préféré précédent consiste en les composés où X représente un radical cyclopropylméthyle cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, allyle, butényle, diméthylallyle ou propargyle. Un autre mode de réalisation préféré du mode de réalisation précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué en position para ou méta par un radical alkyle à chaîne droite en C1-C6, halogéno ou trifluorométhyle ; et X a la meme définition que précédemment. Un autre mode de réalisation préféré du mode de réalisation précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué en position méta ou para par un radical méthyle, éthyle, chloro, fluoro, bromo ou trifluorométhyle ; et X a la meme définition que précédemment. Un mode de réalisation particulièrèment préféré du mode de réalisation précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué comme précédemment défini et X représente un radical cyclopropylméthyle, allyle ou propargyle. Le quatrième mode de réalisation des composés de l'invention consiste en les composés optiquement actifs de formule dont le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle à chatne droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluoro méthylène, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle à channe droite en C1-C8, cycloalkyl(C3-C6) méthyle, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, ou un fragment de formule CnH > nRl où n est égal à 1, 2 ou 3, et R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CL'C3 sous réserve qu'au moins un des symboles R représente un radical alkyle:en C1-C3 , leur mélange racémique ; leur image spéculaire et leurs sels non toxiques convenant en pharmacie. Un mode de réalisation préféré du quatrième mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est disubstitué par un radical halogéno,=alkyle à chaîne droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido et hydroxy ; et R et X ont la meme définition que précédemment. Un second mode de réalisation préféré du quatrième mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est non substitué ou monosubstitué par un radical halogéno, alkyle à chaîne droite en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido et hydroxy ; et- R et X ont la même définition que précédemment. Un mode de réalisation particulièrement préféré du précédent mode de réslisation préféré consiste en les composés où X repré sente-un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite en C1-C8 et R a la meme définition que précédemment. Un mode de réalisation préféré dumode de réalisation précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué en position méta ou para par un radical alkyle à chaîne droite en CI-C6, halogéno ou trifluorométhyle ; et R etX ont la définition précédemment indiquée. Un mode de réalisation préféré du mode de réalisation précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué en position para ou méta par un radical méthyle, éthyle, chloro, fluoro, bromo ou trifluorométhyle ; X a la meme définition que précédemment et R est monosubstitué sur l'atome de carbone en position 2 ou 4. Un mode de réalisation particulièrement préféré du mode de réalisation précédent consiste en les composés dont le fragment phényle est substitué comme précédemment défini ; X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; et R a la même définition que précédemment. Le cinquième mode de réalisation de l'invention consiste en les composés optiquement actifs de- formule où le fragment phényle est monosubstitué par un radical alkyle en C1-C6 ; et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3. Un mode de réalisation préféré du cinquième mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est monosubstitué par un radical alkyle en C1-C3 ; et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3. Un mode de réalisation particulièrement préféré consiste en les composés dont le fragment phényle est monosubstitué en position para par un radical méthyle ou éthyle ; et X représente un atome dthydrogène ou un radical méthyle. Le sixième mode de réalisation du procédé de l'invention consiste en des composés optiquement actifs de formule dont le fragment phényle est monosubstitue par un radical alkyle en C1-C 6; et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6. Un mode de réalisation préféré du sixième mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est monosubstitué par un radical alkyle en C1-C3 ; et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, Un mode de réalisation particulièrement préféré consiste en les composés dont le fragment phényle est monosubstitué en position para par un radical méthyle ou éthyle ; et X représente un atome dthydrogène ou un radical méthyle. Le septième mode de réalisation de l'invention consiste en les composés optiquement actifs de formule dont le fragment phényle est monosubstitué par un radical halogéno, alkyle à chaîne droite en C1-C6, alcoxy en Cl-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; et w représente un fragment labile électronégatif. Un mode de réalisation préféré du septième mode de réalisation consiste en les composés dont le fragment phényle est monosubstitué comme précédemment défini ; et W représente un radical méthanesulfonyle, toluènesulfonyle, chlorure, iodure ou bromure. Un mode de réalisation particulièrement préféré consiste en les composés dont le fragment phényle est monosubstitué en position para par un radical méthyle, éthyle, chloro, fluoro, bromo ou trifluorométhyle et X représente un radical méthanesulfonyle. Les -sels des composés peuvent être par exemple les chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, maléate, succinate et similaires. On peut préparer les composés de l'invention selon la séquence réactionnelle suivante dans laquelle R et X ont la meme définition que ci-dessus ; on dissout les composés de formule I dans un solvant tel que le benzène, le toluène, éther, le tétrahydrofuranne et similaires et on les fait réagir avec un agent réducteur, tel que l-'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium, à une température d'environ 0 à 1250C, de préférence de 25 à environ 800C, pendant une durée de 1 à 4 h. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute une base forte telle que lthydroxyde de potassium. On concentre la couche organique et on recueille le produit par filtration. On peut préparer les composés (I) de départ selon le schéma réactionnel suivant où R et-X ont la meme définition que ci-dessus. On chauffe les ingrédients réactionnels dans- un solvant aprotique; tel que le xylène, pendant 6 à 24 h et on recueille Le produit par evaporation du solvant. Pour préparer les composés de formule (II), on peut utiliser une grande diversité d'autres hydrures réducteurs, tels que le diborane ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. Dans ce cas, on met les composés de formule (I) en suspension dans le tétrahydrofuranne, on ajoute l'agent réducteur et on effectue la réaction entre 0 et 800C pendant I à 4 h. On refroidit le mélange réactionnel, on acidifie avec un acide, tel que l'acide chlorhydrique, on sépare couche aqueuse et on libère le produit en ajoutant une base forte telle que l'hydroxyde de potassium. Sinon, on peut préparer les composés de l'invention de formule (II) en faisant réagir des lactames correspondant à l'une ou l'autre des formules suivantes où R et X ont la mame définition que précédemment, avec un agent réducteur approprié, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane, ou l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium, dans un solvant aprotique tel que l'éther, le benzène ou le tétrahydrofuranne, a une température de O a 800C, pendant une durée de 1 a 6 h. On isole le composé de formule (II) comme décrit pour la réduction des imides correspondants de formule (I). On peut effectuer la réduction ci-dessus avec une quantité limitée des agents réducteurs précités, de façon que, lorsque R a la définition précédemment indiquée et X représente un atome d'hydrogène, on puisse obtenir également les intermédiaires correspondant aux formules et, lorsque R et X ont la meme définition que ci-dessus et X ne représente pas un atome d'hydrogène, on puisse obtenir les intermédiaires de formules suivantes On peut ensuite réduire ces composés en les composés de l'invention de formule (II) selon les procédés précédemment décrits. Sinon, on peut préparer les composés de formule (II) dans les mimes conditions à partir des Composés de formule suivante où R a la meme définition que précédemment et- R5 rep-résente un radical alkyle en C1-C6, un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle en C3 à C6 ou un radical phényle. On peut également préparer les composés de formule (II) ci-dessus par cyclisation d'un composé de formule où R a la meme définition que ci-dessus et W représente un groupe labile approprié, tel qu'un radical bromure, chlorure, iodure, méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, avec le sodamide, lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou avec un composé de formule XNH2 où X a la même définition que ci-dessus, dans un solvant tel que l'éthanol ou le méthanol, à une température d'environ 0 à environ 150 C. On utilise généralement un agent fixant les acides, tel que le carbonat de sodium, l'éthyldiisopropylamine et similaires. On peut préparer les composés de formule (III) en faisant réagir des diols de- formule où R a la meme définition que ci-dessus, avec le pentabromure de phosphore, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide chlorhydrique-chlorure de zinc, le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de p-toluenesulfonyle. On peut préparer les diols ci-dessus à partir de composés de formule où R a la mame définition que ci-dessus et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, par réaction avec le borane, 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium dans un solvant aprotique, tel qu l'éther, le benzène ou le tétrahydrofuranne, à une température d'environ 0 à environ 800C, pendant une durée d'environ 1 A environ 6 h. On refroidit le mélange réactionnel et on libère le produit par hydrolyse en utilisant des acides ou des bases de façon connue du spécialiste, Ces esters cyclopropanedicarboxyliques-l,2 sont également des intermédiaires utiles pour préparer les composés de l'invention selon d'autres procédés.Par exemple, lorsqu'on les saponifie, les acides cyclo propanedicarboxyliques-1,2 sont utiles pour préparer les cyclopropanedicar boximides-1,2 (I) précédemment décrits et les acides cyclopropanedicarboxyli ques-1,2 sont également utiles dans les procédés de dédoublement décrits ci-après. On peut préparer les diesters ci-dessus, où R3 représente un radical alkyle en C1-C6, en faisant réagir un bromoester de formule où R3 a la même définition que ci-dessus, avec un ester acrylique de formule RCH=CRCOOR3 où R et R3 ont la même définition que ci-dessus, en utilisant une base appropriée, telle que l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium dans un solvant aprotique approprié tel que l'éther le- benzène ou le tétrahydrofuranne, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 344 026. Les- isomères cis désirés constituent les produits prédominants de cette réaction. On peut préparer certains cis-diacides de formule où R a la même définition que précédemment, en chauffant avec une base appropriée, telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un solvant approprié, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'eau, à une température d'environ 30 a environ 100 C, pendant environ 3 & environ 18 h, les composés suivants où R a la meme définition que précédemment et U et V, qui sont identiques ou differents, représentent-un radical -C02R4, où R4 représente un radical alkyle en C1-C6 ou cyano, puis en libérant le diacide libre avec un acide minéral approprié tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. On peut préparer les composés ayant la structure précédente où U représente un radical cyano et V représente -C0 R en faisant réagir un bromoester de formule où R4 a la même définition que précédemment et un acrylonitrile de formule RHC=CRCN, comme précédemment décrit pour la préparation des diesters. On peut préparer les composés ayant la structure précédente où U représente -C02R4 et V représente un radical cyano, en faisant réagir un bromophénylacétonitrile de formule avec un ester acrylique, comme précédemment décrit. On peut préparer un lactame de formule où R a la même définition que précédemment à partir des cyanoesters précédent ment décrits de formule où R et R3 ont la mEme définition que précédemment, par réduction avec le diborane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température d'environ 0 a environ 60 C, pendant environ 1 à environ 3 h, puis réaction du produit de réduction intermédiaire avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique 6N.De façon semblable, on peut préparer un lactame de formule où R a la même définition que précédemment, b partir d'un cyanoester de formule où R et R3 ont la m2me définition que précédemment, par réduction cette précédemment décrit. Selon une autre voie, on peut préparer un composé de formule (II) de l'invention, où R représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir une phényl-3 t 3-pyrroline de formule où R et X ont la même définition que précédemment, avec un composé de formule CH2I2 dans les conditions de la réaction de Simmons-Smith, comme décrit par N. Kawabuton et col., dans J. Amer. --Chem. Soc., 98, 2676 (1976). De plus, on peut préparer les nouveaux composés de l'invention de formule où R et X ont la meme définition que ci-dessus, et R7 représente un radical alkyle en C1-C3, sous réserve que le fragment phényle ne soit pas substitué par un radical hydroxy, acétamido ou amino, à partir d'un lactame de formule où R et X ont la meme définition que ci-dessus, par réaction avec un composé organométallique tel que le méthyl-lithium, suivié d'une réaction de l'énamine intermédiaire avec le borohydrure de sodi-um [M Takeda et col., Chem. Pharm. Bull., 24, 2312 (1976)]. De façon semblable, on peut préparer un composé de formule où R, R7 et X ont la même définition que précédemment, à partir d'un composé de formule : où R et X ont la meme définition que précédemment. On peut préparer les lactames ci-dessus, où X est autre qu'un atome d'hydrogène et correspond à la définition précédente, à partir des lactames correspondants, où X représente un atome d'hydrogène, par alkylation de l'union du lactame comme précédemment décrit, pour l'alkylation des imides correspondants. Sinon, on peut faire réagir un composé de formule (I) ci-dessus avec un réactif de Grignard, R'MgHal, tel que l'iodure de méthylmagnésium ou le bromure d'éthylmagnésium, dans un solvant aprotique tel que l'éther, le benzène ou le tétrahydrofuranne, à une température d'environ 0 à environ 250C, pendant environ 1 à environ 18 h, puis hydrolyser le produit réactionnel par l'eau pour obtenir un hydroxylactame de formule où R, R7 et X ont la meme définition que ci-dessus. On peut réduire l'hydroxylactame ci-dessus en un composé de l'invention de formule (IV), comme décrit de façon générale précédemment. On peut préparer les amides de formule à partir des composés de formule (II) ci-dessus, où R représente un atome d'hydrogène, par réaction avec des halogénures d'acides de formule R5COx, où X représente un radical chloro, bromo ou imidazolyle, ou avec des anhydrides de formule (R5CO) 20, où R5 a la même définition que ci-dessus, dans un solvant approprié tel que la pyridine, l'eau ou le benzène, et en utilisant un accepteur d'acide, tel que l'hydroxyde de sodium, la triéthylamine ou le carbonate de sodium, à une température d'environ 0 à environ 800C, pendant environ 30 mn à environ 18 h. Sinon, on peut préparer les nouveaux composés de l'invention de formule (II), où R est autre qu1un atome d'hydrogène, comme précédemment décrit, à partir d'un composé de formule (II), où R représente un atome d'hydrogène, selon une réaction d'alkylation avec un composé de formule R5CH2W, où R5 a la même définition que ci-dessus ou représente un radical p-fluorobenzoyléthyle ou 4,4-bis(-p-fluorophényl)propyle dans un solvant, tel que le méthanol, 1'éthanol ou l'éther, en utilisant un accepteur d'acide, tel que le carbonate de sodium, à une température d'environ 250C à environ 80 C pendant environ 1 à environ 18 h. Sinon, on peut alkyler un imide de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène avec un composé de formule R5CH2W comme précédemment décrit,- en faisant réagir l'imide avec une base forte non nucléophile, telle que l'hydroxyde de sodium ou le tert-butylate de potassium, dans un solvant comme le N,N-diméthylformamide, puis combinaison avec l'agent d'alkylation. L'agent d'alkylation peut également être un composé de formule R5CHWR6, où où R5 et W ont la même définition que précédemment et R6 représente un radical ålkyle-en C1-C6. tes. nouveaux composés de l'invention.existent sous forme d'isomères optiques qui renferment les formes racémique, dextrogyre et lévogyre. L'invention concerne toutes ces formes isomères. On peut préparer les isomeres optiques des composés de l'invention selon divers procédés de dédoublement. Selon un procédé, on peut combiner un cis-diacide de formule où R a la même définition que précédemment, avec une amine optiquement active, telle que la (-)&alpha;-(naphtyl-1)érhylamine, dans un solvant approprie, tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne ou l'aceto- nitrile, pour obtenir un sel constitué d'un équivalent moléculaire du (+)diacide et d'un équivalent moléculaire de la (-)amine ci-dessus. Dans certains cas, et en particulier lorsque le fragment phényle est substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, et tout particulièrement lorsque le fragment a rylique est le radical p-tolyle et les deux symboles R représentent un atome d'hydrogène, on a avantage à utiliser comme solvant un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther. On peut également combiner le diacide racémique ci-dessus avec le (-)amino-2 butanol-l dans un solvant approprié, comme précédemment décrit, pour obtenir un sel dont le fragment acide est le (+)diacide. On peut transformer les sels ci-dessus en le (+)diacide correspondant par combinaison des sels ci-dessus et d'une base appropriée, telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium ou le carbonate de potassium, puis acidification de la solution aqueuse avec un acide approprié, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Comme (-)diacide, on peut combiner un cis-diacide de formule où R a la même définition que précédemment, avec une amine optiquement active, telle que la brucine ou la (+)a-(naphtyl-l)ethylamine ou le (+)amino-2 butanol-l, dans un solvant appropriE, comme précédemment décrit, pour obtenir des sels dont le fragment acide est le (-)diacide. On peut transformer ces sels en le (-)diacide correspondant comme précédemment décrit. On peut transformer les (+) ou (-)diacides précédemment décrits en les composés où R et X ont la marne définition que ci-dessus, selon les procédées précédemment décrits. On peut réduire ces imides selon les procédés précédemment décrits pour obtenir les formes optiquement actives des composés de l'invention: où R et X ont la même définition que précédemment. Sinon, on peut combiner un composé racémique de formule où R et X ont la même définition que précédemment, avec un acide optiquement actif, tel que l'acide (+) ou (-)mandélique, l'acide (+) ou (-)tartrique, l'acide (+) ou (-)di-O-tartrique ou l'acide (+) ou (-)di-0-(p-toluoyl)tartrique, dans un solvant approprié, tel que le méthanol, I'éthanol, l'acétone, l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne, pour obtenir un sel.Lorsqu'on combine le sel ci-dessus avec un acide approprie, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, puis qu'on alcalinise la solution aqueuse avec une base, telle que l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde depotassium, l'hydroxyde d'ammonium ou le carbonate de sodium, on obtient le composé de l'invention de formule où R et X ont la même définition que ci-dessus, sous une forme optiquement active. Parmi les azabicyclohexanes entrant dans le cadre d.e l'invention, on peut citer le (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le méthyl-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (m-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le .(m-fluorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-chlorophenyl)-l methyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le benzyl-3 phényî-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le cyclopropylméthyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le phénéthyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, l'isopropyl-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le Cp-trîfluorométhylphényl) -l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-chlorobenzyl)-3 (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclot3.1.0]- hexane, l'allyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, 1'éthyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le cyclohexylméthyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-méthoxyphényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-chlorophényl)-l Co-fluorobenzyl)-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane, le phényl-l mthyl-5 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le méthyl-3 (triméthoxy-3,4,5 phényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0] hexane le (p-tolyl)-l diméthyl-3,6 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le(naphtyl-2 méthyl)-3 (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.03- hexane, le (norbornène-5 yl-2 méthyl)-5 (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, l'éthyl-3 (p-aminophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-chlorophényl)-l propargyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-fluorobenzoyl)-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (m-fluorobenzoyl)-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3 .1 hexane, le (dichloro-3,4 phényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (m-méthoxyphényl)-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (+)phényl-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (chloro-4 a,a,a-trifluoro m-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane, le diméthyl-3,6 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-acétamidophényl)-l éthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (m-hydroxyphényl)-1 méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le (p-nitrophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, le chlorhydrate de (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, et le (o-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, Les composés de l'invention sont utiles comme agents analgé- siques chez les animaux à sang chaud, comme le montrent divers modes d'essai. Un mode d'essai constitue une modification de la méthode de Randall et Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)J. On mesure le seuil de douleur de rats dont on a sensibilisé à la pression la patte arrière par injection de 0,1 ml d'une suspension aqueuse a' 20 % de levure de bière injectée dans la surface plantaire de la patte arrière gauche On soumet la patte arrière a une force croissante (16 g/s) en utilisant un analgésimètre Ugo Basile. Si l'on n1 obtient pas de réponse (l'animal se débat brusquement ou crie) à 250 g, on arrête l'essai. Les rats ténoins traités avec l'amidon servant de véhicule présentent une réponse pour environ 30 g.On note les seuils de douleur à la pression une à plusieurs heures après l'administration du composé à étudier (pour la valeur estimée de l'effet maximal) après administration de doses orales de 200 mg/kg. On administre la levure de bière deux heures avant la mesure du seuil de douleur. On calcule les rapports entre les rats traités (T) et les rats témoins (C) et on utilise ce rapport pour établir des courbes doselréponse ettou mesurer l'effet analgésique. Plus le rapport T/C est élevé, plus l'activité analgésique est forte.Par exemple, on peut considérer que les composés à étudier présentent une différence significative par rapport aux témoins lorsqu'vils augmentent le seuil de douleur de 100 % (T/C > /2,0) On peut effectuer une présélection à partir d'une ou plusieurs des expériences suivantes : essai répété de la même dose titre confirmatif ; essai à une dose moindre ; détermination de la durée et du délai d'obtention de l'effet maximal ; étude de la relation dose/réponse ; détermination du plafond d'efficacité (maximum du rapport T/C) selon des protocoles expérimentaux bien connus de lthomme de l'art. Les composés de 1'invention présentent également une activité analgésique lorsqu'on les étudie selon une modification de la méthode de D.C. Atkinson et A. Cowan, décrite dans J. Pharm. pharmacol. 26, 727 (1974). Selon cet essai, on fait jetner pendant environ 20 h des rats albinos de souche Wistar de l'élevage Rayalhart pesant 120-150 g. On injecte une suspension à 40 % de levure de bière dans du soluté physiologique, à la concentration de 0,25 ml/rat dans la surface plantaire de la patte arrière gauche de chaque rat.Trois heures après, lorsque l'inflammation de la patte injectée est apparue, on effectue selon le système de notation suivant une évaluation de la démarche avant administration du composé à étudier O = démarche normale en présence d'une patte très inflammée ; utilisation continue de la surface plantaire ; 0,5 = comme ci-dessus avec une légère boiterie intermittente 1 > 0 = boiterie constante mais utilisation continue de la surface plantaire ; 1,5 = boiterie avec démarche occasionnelle sur trois pattes (la patte arrière est surélevée par rapport à la surface de marche) ou utilisation intermittente des doigts en association avec la surface plantaire 2,0 = démarche continue sur trois pattes et/ou contact uniquement des extrémités des doigts avec la surface de marche ; pas d'emploi de la surface plantaire. Plus de 95 % des rats présentent une note de démarche de 2 avant l'administration des composés à étudier. On administre les composés à étudier dans un véhicule approprié par gavage, à raison de 0,5 mol/100 g de poids corporel. Une et/ou deux heures après, on effectue une évaluation de la démarche comme précédemment décrit. On détermine la note après traitement et on la compare à la note avant traitement. On utilise les résultats pour évaluer l'activité, etc. Par exemple, lorsqu'on effectue les essais avec trois animaux par dose et qu'on obtient une note de 6 (2,0 x 3) avant traitement et une note de 4 (pour trois animaux) après traitement, on peut considérer que le composé étudié présente une activité significative par rapport aux témoins.Pour évaluer la relation dose/réponse, on considère qu'on obtient un effet analgésique chez un animal donné lorsqu'on observe une inversion supérieure ou égale à 50 % de la note correspondant à la démarche anormale (par exemple une note après administration du composé à étudier inférieure ou égale à 1,0) par rapport à la note avant administration du composé à étudier (2,0). Un autre mode de mesure de l'activité analgésique des composés de l'invention est le test du syndrome de "writhing" selon une modification du procédé décrit par Siegmund et col., dans Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729 (1957). Ce mode de détermination repose sur la diminution du nombre des contorsions suivant l'administration intrapérito néale de 1 mglkg de poids corporel de phényl-p-benzoquinone à des souris albinos mêles Swiss pesant 18 à 25 g. Ce syndrome est caractérisé par des contractions intermittentes de l'abdomen, des torsions et des renversements du tronc et une extension des pattes arrière débutant 3 à 5 mn après l'injection de la phényl-p-benzoquinone. On administre les composés à étudier, par voie orale à la dose indiquez, des groupes de deux souris, 30 mn avant l'injection de la phényl-p-benzoquinone. On enregistre le nombre total de mouvements présentés par chaque groupe de souris pendant une période de 3 mn débutant 15 mn après l'injection de la phényl-p-benzoquinone. On considère qu'un composé est actif s'il réduit le nombre total des mouvements des deux souris du groupe d'essai à une valeur de 18 ou moins par rapport à une valeur du groupe témoin d'environ 30 pour deux souris. Les essais de composés caractéristiques de l'invention selon les modes de détermination de l'activité analgésique précédemment décrits sont résumés dans le tableau ci-après. TABLEAU Etude des propriétés analgésiques 1 Suppression de Effet anti- Inflammation la démarche writhing j de la sole anormale (rat) (souris) i plantaire Substituant (rat) du radical x I , phényle p-Cl H A(100) } A(50) ! A(100) Ip-Cl H. isomère C- > A(100) | -l H isomère (+) 1 A(50) A(lOO) j A(5O) i H A(150) A(100) A(200) H H Néthyl - A(150) A(100) , A(200) m-Cl m-Cl H Au50) t A(200) ! A(50) | m-F H A(1O0) A(50) H H H isomère (-) - A(100) A(50) H thyl isomère (+ - A(5Q) p-Cl Héthyl isomère (- A(100) p-Cl Méthyl isomère (+ A(150) A(100) p-Cl- Méthyl - { A(lOO) H -CH2 A(200) i 9 R 2 2 CH | ACîoo) p-CF3 H A(150) 1 , A(50) H Ethyl A(200) p-métiicxy H s(loo) ACSO) H ff Hisomre (+3 A(200) I: (5O) H H isomère C+:) A(200) di-C1-3/4 H A(200) i p-éthyl -H AC-25)- A(50) m-dthyl H - A(50) t AC25) i AC5O) p-Br H - A(200) i p-F H A(100) | A(50) S A(50) i t * actif (à la dose indiquée ; mg/kg par voie orale) TABLEAU (suite) t i I Suppression I anorma anti- Inflammation de la démarche| writhing de la sole Ilarche x anormale (rat) (souris) plantaire | Substituant | (rat) du radical X phényle , , ~ ~ j ~ ~ M p-Br -CH2 / A(200) m-methoxy Méthyl A(100) A(50) A(50) H H Méthyl isomère (+) A(200) gG1-4 CF3 -3 H H A(200) | P-N02 ? H A(200) p-méthyle I H A(200) | A(60) A(50) i -CF3 t H A(25) A(50) .Br-3 méthoxy-4 R H A(200) j p-méthyl H H isomère (+) A(50) A(25) A(50) I p-méthyl i H isomère (-) A(100) A(50) p-methyl i Mye thy 1 A(100) A( A(50) p-OH | R H A(200) A(50) p-éthoxy H A(50) i p-Cl | Ethyl A(100) f 1 H H j -(CH ) CH A(200) 23 1 i / e F p-Cl -(CH ) CH A(200) 23 AC2O) I-(CH ) CO 23 0 m-méthoxy H A(200) l I On peut administrer les azabicyclohexanes de l'invention, par exemple, avec un diluant inerte ou un support comestible assimilable ou-les introduire dans des capsules de gélatine dure ou mole ou les façonner en comprimés ou encore les incorporer directement à l'alimentation.Pour l'administration thérapeutique par voie orale, on peut incorporer les composés actifs de l'invention à des excipients et les utiliser sous forme de comprimés, de pastilles, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, deicachets et similaires. Ces compositions et préparations doivent renfermer au moins 0,1 % de composé actif. Le pourcentage de composé actif que renferment les compositions et préparations peut bien entendu varier et entre compris de façon pratique entre environ 5 et environ 75 % ou plus du poids de la dose unitaire. La quantité de composé actif que renferment ces compositions et préparations thérapeutiques doit autre telle qu'on obtienne une posologie appropriée.On prépare les compositions ou préparations préférées selon l'invention de telle sorte qu'une dose unitaire d'administration par voie orale renferme entre lO et 400 mg de composé actif. On préfère tout particulièrement des compositions sous-forme de doses unitaires administrables par voie orale renfermant environ 50 a 250 mg de composé actif. Les comprimés, pastilles, pilules, capsules et similaires peuvent également renfermer par exemple un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mais ou a gélatine, un excipient tel que le phosphate dicalcique, un a gent de désintégration tel que l'amidon de mas, l'amidon de pomme de terre acide alginique et similaires, un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, un édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine, ou un agent d'aromatisation tel que la menthe poivrée, l'essence de Wintergreen ou un arase a la cerise. Lorsque la dose unitaire d'administration est sous forme d'une capsule, elle peut renfermer de plus des supports liquides tels qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent etre présentes sous forme de revêtements ou pour modifier d'autres- façons la forme physique de la dose unitaire et, par exemple, des comprimés, des pilules ou des capsules peuvent renfermer l'ingrédient actif, du saccharose comme agent édulcorant, des méthyl- et propylparabens comme conservateurs, un colorant et un agent d'aromatisation tel qu'un arme de cerise ou d'orange. Bien entendu, les matières -utilisées pour préparer ces doses unitaires doivent être de pureté pharmaceutique et être pratiquement non toxiques aux quantités utilisées. On obtient des compositions présentant la limpidité, la stabilité et l'aptitude à l'administration parentérale appropriées en dissolvant 0,10 à 10,0 % en poids de l'azabicyclohexane dans un véhicule constitué d'un mélange de polyéthylènegîycols normalement liquides non volatils, solubles dans l'eau et les liquides organiques et ayant des poids moléculaires d'environ 200 à environ 1500. Ces mélanges de polyéthyîène glycols sont commercialisés et on les obtient de façon générale par condensation du glycol et de l'oxyde d'éthylène. Bien que la quantité d'azabicyclohexane dissoute dans le véhicule ci-dessus puisse varier entre 0 > 10 et 10,0 % en poids, on préfère qu'elle soit comprise entre environ 3,0 et environ 9,0 % en poids.Bien qu'on puisse utiliser divers mélanges des polyéthylèneglycols non volatils précités, on préfère utiliser un mélange de polyéthylèneglycols non volatils ayant un poids moléculaire moyen d'environ 400. Un tel mélange est connu généralement sous le nom de polyéthylène glycol 400. Un mode de réalisation préféré des compositions de l'invention consiste en une solution limpide renfermant environ 3,0 à environ 9,0 7. en poids d'azabicylohexane dissous dans une solution aqueuse de polyéthylèneglycol 400. En plus de l'azabicyclohexane, les solutions parentérales peuvent également renfermer divers conservateurs utiles pour empêcher la contamination par les bactéries et les champignons ou l'altération chimique. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de (p-chlorophényl)-l aza-3 bicvclo[3.l.0]hexane racémique On traite une solution de 2 g da (p-chlorophdnyl)-l cis-cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diéthyle (selon l'exemple 1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 344 026) dans 25 ml d'éthanol avec 13,5 ml d'une solution IN d'hydroxyde de potassium. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 3,5 h, puis on le laisse reposer la température ordinaire pendant une nuit. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on extrait la solution aqueuse avec de l'éther pour éliminer une petite quantité d'huile minérale. On traite la solution aqueuse avec 13,5 ml d'acide chlorhydrique 1N et 2 ml d'acide chlorhydrique 6N. On extrait le mélange huileux aqueux quatre fois avec du chloroforme. On sèche la solution chloroformique, on la décolore et la concentre sous pression réduite pour obtenir un solide jaune.Après deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther dé pétrole (bouillant à 30-700C), on obtient 0,85 g d'un solide blanc qui est constitué d'acide (p-chlorophényl)-1 cis-cyclopropanedicarboxylique-1,2 ; F. 162-163 C On porte à reflux 5,7 g de l'acide ci-dessus et 2,02 g d'uree dans 200 ml de xylène pendant 22 h, on refroidit, on dilue par le benzène et on lave à l'eau. On dilue la couche organique avec du chloroforme, on sèche et on concentre sous pression réduite, puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole pour obtenir le (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2. A une solution agitée de 30 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène), on ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g de (p-chlorophényl)-l cyclopropane- dicarboxylique-1,2 dans 100 ml de benzène en 30 mn à la température ordinaire, sous atmosphère d'azote. On réchauffe légèrement le réacteur pour que son contenu demeure en solution. On chauffe ensuite la solution jaune limpide à reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 h. On refroidit la solution et on décompose ltexces de réactif avec de l'hydroxyde de sodium 5N. On ajoute de l'eau au mélange et on sépare la phase benzénique.On extrait la phase aqueuse par l'éther et on combine les extraits éthérés à la phase benzénique et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore la phase organique sous pression réduite pour obtenir un liquide visqueux qui cristallise sous forme d'un solide blanchâtre poisseux qui est le (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, racémique. On dissout ce solide dans l-'éthanol, on acidifie avec l'acide chlorhydrique dans l'éthanol et on ajoute de l'éther pour obtenir des cristaux bianchatres du chlorhydrate. On recristallise ces cristaux dans méthanol pour obtenir des cristaux blanchâtres ; F. 215-2170C. De façon semblable, on réduit les imides suivants par l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium pour obtenir les produits réduits correspondants. Imides Produits de réduction Phényl-l méthyl-2 cyclopropanedicarboximide-1,2 Chlorhydrate de phényl-l (exemple 15 du brevet des Etats-Unis d'Amérique méthyl-5 aza-3 bicyclo[3.1.0]- n 3 166 571) hexane ; F. 161-1630C N-méthyl (trimethoxy-3,4,5 phenyl)-l cyclo- Chlorhydrate de méthyl-3 (tripropanedicarboximide-1,2 (exemple 4 du brevet méthoxy-3,4,5 phényl)-1 aza-3 des Etats-Unis d'Amérique n 3 166 571) bicyclo[3.1.0]hexane, F. 243-245 C (p-tolyl)-1 N-méthyl méthyl-3 bicyclopropane- (p-tolyl)-1 diméthyl-3,6 dicarboximide-1,2 (exemple- 11 du brevet des aza-3 bicyclo[3.i.Ojhexane Etats-Unis d'Amérique n 3 166 571) EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate du (-) (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3,1.0]hexane A une solution agitée de 30 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à -70 % dans le benzène), on ajoute goutte a goutte une solution de 6,6 g de (-) (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 892 772) dans 500 ml de benzène en 3 h à la température ordinaire et sous azote. On chauffe la solution jaune limpide à reflux pendant 90 mn sous azote, puis on la maintient pendant une nuit à la température ordinaire. On décompose l'excès d'hydrure en ajoutant avec précaution 25 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On dilue ensuite le mélange avec 200 ml d'eau. On sépare la phase benzénique et on extrait la phase aqueuse par le chloroforme.On sèche la phase benzénique et la phase chloroformique combinées sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir le (-) Cp-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane sous forme d'un solide jaune. On dissout ce solide dans l'éthanol et on acidifie avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2,3N dans l'éthanol. L'addition d'éther provoque la précipitation du chlorhydrate de la base sous forme d'un solide qu'on recueille et qu'on sèche pour obtenir des cristaux blancs ; F. 197-200 C ; [&alpha;]DCH3OH = -67 C. EXEMPLE 3 Préparation du chlorhydrate de (+) (p-chlorophénvl)-l aza-3 bicsclo[3.1.01 hexane On laisse reposer pendant 48 h 192,5 g d'acide cis-(p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 racémique (brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 892 772) et 142 g de (-)amino-2 butanol dans 1600 ml d'acétone, on filtre et on lave à l'acétone pour obtenir un solide. On dissout ce solide dans 460 ml d'eau chaude et on acidifie. On filtre le solide et on le sèche a l'air. On laisse reposer pendant plusieurs heures 107,5 g de ce C+)diacide brut et 79,3 g de (-)amino-2 butanol dans 892 ml d'acétone. On filtre le solide, on le sèche et on le dissout dans 200 ml d'eau chaude, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, on refroidit et on filtre. On recristallise ce solide dans l'acétonitrile pour obtenir l'acide (+ > cis- (p-chlorophényl)-1 cyclopropanedicarboxylique-1,2, [&alpha;]CH3OH = + 180 . On agite 10,5 g de ce (+)diacide et 3,9 g d'urée dans 325 ml de xylène, puis on porte à reflux pendant 7,5 h et on laisse reposer pendant une nuit. On chasse le xylène par distillation, on refroidit et on filtre le produit pour obtenir un solide blanc qu'on recristallise dans ltdthanol pour obtenir le (+) (p-chlorophényl)-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 ; [&alpha;]DCH3OH = + 63 C. A une solution agitée de 30 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium solution b 70 % dans le benzène), on ajoute goutte à goutte une solution de 4,5 g de (+) (p-chlorophényl)-l cyclopropane dicarboximide 1,2 dans 400 ml de benzène en 45 mn en agitant à la température ordinaire sous atmosphère d'azote. On chauffe cette solution jaune limpide à reflux sous atmosphère d'azote pendant 90 mn et on la maintient à la température ordinaire pendant une nuit. On décompose l'excès d'hydrure en ajoutant avec précaution 25 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on élimine la phase benzénique. On extrait la phase aqueuse par le chloroforme.On sèche la phase benzénique et la phase chloroformique combinées sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir le C+) (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous .forme d'un solide 3aune poisseux. On dissout ce solide dans l'éthanol et on acidifie avec 20 mi d'acide chlorhydrique 2,3N dans méthanol. On ajoute 200 ml d'éther pour obtenir des cristaux. On reeristallisa les cristaux dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs 2 F. 190-192 C ; [&alpha;]DCH3OH =+63 C. EXEMPLE 4 Préparation du chlorhvdrate de phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane racémique A une solution agitée de 30 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène), on ajoute goutte à goutte une solution de 6,6 g dé phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 8 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 166 571) dans 400 ml de benzène en 1 h à la température ordinaire et sous azote. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à reflux sous azote pendant 90 mn. On décompose l'excès d'hydrure en ajoutant avec précaution 25 ml d'hydroxyde de sodium 10N. On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on sépare la phase benzénique.On extrait la phase aqueuse par le chloroforme et on sèche les extraits organiques combines sur sulfate de magnésium On concentre la solution sous pression réduite pour obtenir-un liquide brun qu'on dissout dans l'méthanol et qu'on acidifie avec 5 ml d'acide chlorhydrique 2,3N dans méthanol. Par addition d'éther, on précipite un solide qu'on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir des cristaux blancs fondant à 166-1680C. EXEMPLE 5 Préparation du chlorhydrate de méthvl-3 phényl-l aza-3 bicyclo(3.l.O]hexane racémigue A une solution agitée de 30 ml d'hydrure de sodium et de bisméthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 7 dans le benzène), on ajoute goutte à goutte une solution de 5,5 g de N-méthyl- phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 166 571) dans 400 ml de benzène en 1 h la température ordinaire et sous azote. On chauffe le mélange à reflux sous azote pendant 90 mn. On décompose l'excès d'hydrure en ajoutant avec précaution 25 ml d'hydroxyde de sodium lÔN puis on dilue à 200 ml avec de l'eau.On sépare la phase benzénique et on extrait la phase aqueuse par le chloroforme. On sèche les phases organiques combinees sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir un liquide. On dissout le liquide dans l'éthanol et on acidifie avec 15 ml d'acide chlorhydrique 2,3N dansl'éthanol. On ajoute de l'éther pour former un solide qu'on recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane pour obtenir des cristaux blancs ; F. 158-160 C. EXEMPLE 6 Préparation du chlorhydrate de (m-chlorophényl)-l aza-3 bicycloC3.1.01hexane On agite 53,6 g.de m-chlorophénylacétate d'éthyle (préparé par estérification de l'acide correspondant), 51,5 g de N-bromosuccinimide et 1 g de peroxyde de benzoyle dans 1,25 1 de tétrachlorure de carbone, avec un agitateur en Nichrome et on porte à reflux pendant 20 h. On refroidit le mélange, on le filtre et on le concentre sous forme d'une huile orange. On distille sous vide pour obtenir 1'a-bromo m-chlorophénylacétate d'éthyle. A une suspension agitée de 4,4 g d'hydrure de sodium dans 500 ml d'éther, sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,5 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte un mélange de 27,8 g de l'ester ci-dessus, 10 g d'acrylate d'éthyle et 1 ml d'éthanol et on agite le mêlant à la température ordinaire pendant une nuit. On ajoute de l'éthanol pour décomposer l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi et on lave le mélange avec 100 ml d'eau, 50 ml d'acide chlorhydrique 1N, trois fois avec du bicarbonate de sodium dilué et finalement 100 ml d'eau. On sèche le produit et on le concentre sous pression réduite pour obtenir le (m-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diéthyle sous forme d'un liquide jaune. On porte à reflux pendant à reflux pendant 3,5 h 22 g de ce diester dans 150 ml d'éthanol et 150 ml d'hydroxyde de potassium 1N, puis on laisse reposer à la température ordinaire pendant une nuit. On concentre le mélange et on l'extrait par l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 1N, on extrait trois fois par le chloroforme, on sèche et on concentre sous pression réduite pour obtenir une huile jaune qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir l'acide cis-(m-chlorophényl)-1 cyclopropanadicarboxylique-1,2 sous forme d'un solide blanc. On porte à reflux 5,7 g de cet acide et 2,02 g d'urée dans 200 ml de xylène pendant 22 h, on refroidit, on dilue par le benzène et on lave à l'eau. On dilue la phase organique par le chloroforme, on sèche et on concentre sous pression réduite, puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole pour obtenir le (m-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2. A une solution agitée de30 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène), on ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g de (m-chlorophényl)-l cyclopropane dicarboximide-l,2 dans 400 ml de benzène en 1 h à la température ordinaire et sous azote. On chauffe le mélange réactionnel reflux sous atmosphère d'azote pendant 90 mn. On décompose l'excès d'hydrure avec 25 ml d'hydroxyde de sodium lON et on dilue le mélange avec 200 ml d'eau. On sépare la phase benzénique et extrait la phase aqueuse par le chloroforme. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir un liquide orangé brun visqueux.On dissout ce liquide dans l'éthanol et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2,3N dans l'éthanol. On ajoute de l'éther pour précipiter un solide qu'on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir -le chlorhydrate de (m-chloro phényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux blancs F. 182-1840C. EXEMPLE 7 Préparation du chlorhydrate de (m-fluorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On dissout 46,2 g d'acide (m-fluorophényl?-l acétique dans 120 ml d'éthanol. On ajoute 12 ml d'acide sulfurique et on porte le mélange à reflux pendant -4,5 h, puis on le laisse reposer à la température ordinaire pendant une nuit. On ajoute 400 ml d'eau et on extrait trois fois le mélange par l'éther, on sèche-sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir un liquide. On distille sous vide pour obtenir le (m-fluorophényl)-l acétate d'éthyle. On porte à reflux en agitant avec un agitateur en Nichrome, pendant 24 h, un mélange de 49,3 g de (m-fluorophényl)-l acétate d'éthyle, 53 g de N-bromosuccinimide et 0,95 g de peroxyde de benzoyle dans 1,6 1 de tétrachlorure de carbone, on concentre sous forme d'une huile orange et on distille sous vide pour obtenir l'a-bromo (m-fluorophEnyl)-l acétate d 'éthyle. A une suspension de ll g d'hydrure de sodium dans l'huile minérale dans 1 litre d'éther sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en agitant un mélange de 65 g d'a-bromo (m-fluorophényl)-l acétate d'éthyle, 25 g d'acrylate d'éthyle et 2 ml d'éthanol. On maintient la température entre 25 et 290C en agitant pendant une nuit. On refroidit le mélange, on ajoute quelques millilitres d'éthanol pour décomposer l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi et on lave successivement le mélange avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N, du bicarbonate de sodium dilué et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on concentre sous forme d'un liquide qu'on distille sous vide pour obtenir l'ester diéthylique de l'acide (m-fluorophényl) -l cyclopropanedicarboxylique-1,2. On chauffe à reflux pendant 3,5 h et on concentre un mélange de 20,5 g du diester ci-dessus et 160 ml d'hydroxyde de potassium 1N dans 150 ml d'éthanol. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique lN, on extrait trois fois par le chloroforme on seche et on concentre sous pression réduite pour obtenir un solide. On recristallise deux fois le solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir l'acide cis-(m-fluorophényl) -l cyclopropanedicarboxylique-1,2. On chauffe à reflux pendant 22 h un mélange agité de 8,0 g du diacide ci-dessus et 2,6 g d'urée dans 500 m de xylene. On dilue la solution par le benzène, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la couche organique sous pression réduite pour obtenir le (m-fluorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme d'un solide blanchâtre A une solution agitée de 30 ml d'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy)aluminium, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,6 g de (m-fluorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-l ,2 dans 400 ml de benzène pendant 90 mn sous azote 9 la température ordinaire. On chauffe le mélange réactionnel a reflux sous azote pendant 90 mn. On décompose l'excès d'hydrure en ajoutant avec précaution 25 ml d'hydroxyde de sodium lON, puis on dilue le mélange avec 200 ml d'eau.On sépare la phase benzénique et on extrait la phase aqueuse avec du chloroforme. On sèche les solutions organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir un mélange d'un solide huileux et d'un liquide visqueux. On dissout ce mélange dans l'éthanol et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On ajoute de l'éther pour obtenir un précipité qu'on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate de (m-fluorophényl)-l-aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux gris ; F, 140-146 C. EXEMPLE 8 Préparation du chlorhydrate de (-)phenyl-l aza-3 bicyclo(3.l.0]hexane A une suspension agitée de 18,7 g de (-)phényl-i cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 500 ml de benzène sous azote, on ajoute 150 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en 10 mn. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 h; on porte à reflux pendant 4 h, puis on laisse reposer à la température ordinaire pendant 20 h. On ajoute avec précaution en agitant 150 ml d'hydroxyde de sodium ION. On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate dé magnésium et on évapore sous pression réduite sous forme d'une huile jaune. On dissout cette huile dans 300 ml d'éther. On fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de précipitation et on filtre le mélange pour obtenir des cristaux incolores On recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir des cristaux jaune-brun clair ; F. 170-l720C. EXEMPLE 9 Préparation du phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane Racémique On reprend le mode opératoire de l'exemple 8 en utilisant le phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 8 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 166 571) sans ajouter diacide chlorhydrique gazeux, pour obtenir le phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.O]hexane racémique ; E. 130-1330C (15 mmHg). EXEMPLE 10 Préparation du chlorhydrate de (-)mEthyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A une solution de 18,7 g de (-)phEnyl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 5,0 g d'hydrure de sodium (à 54 % dans l'huile minérale) en 15 mn. On agite le mélange pendant 30 mn, puis on ajoute 10 ml dtiodométhane en 5 mn. On laisse le mélange reposer pendant 15 mn, on chauffe au bain-marie bouillant pendant 15 mn, on refroidit et on verse dans 250 ml d'eau. On filtre le mélange et on lave les cristaux à l'éther de pétrole, puis à l'air, pour obtenir le (-)N-méthyL phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2. A une solution agitée de 5,0 g de (-)N-méthyl phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 125 ml de benzène sous azote, on ajoute 30 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-Z éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en 10 mn. On porte le mélange à reflux pendant 5 h, on refroidit et on ajoute avec précaution 60 ml d'hydroxyde de sodium ION. On lave la couche organique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile ambrée. On dissout cette huile dans 250 ml d'éther, on sature avec de l'acide chlorhydrique et on filtre pour obtenir des cristaux incolores. On recristallise ces cristaux dans l'acétonitrîle pour obtenir des cristaux incolores ;F. 194-196 C [&alpha;]CH3OH = -73 EXEMPLE 11 Préparation du chlorhydrate de (-) (p-chlorophényl)-l méthel-3 aza-3 bicyclo [3.1.0]hexane A une solution de 22,1 g de (-) (p-chlorophényl)-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 5,0 g d'hydrure de sodium ( 54 Z dans l'huile minérale) en 15 mn. On agite le mélange pendant 30 mn, puis on ajoute 10 ml d'iodométhane en 5 mn. On laisse le mélange reposer 15 mn, on chauffe au bain-marie bouillant pendant 15 mn, on refroidit et on verse dans 250 ml d'eau.On sépare les cristaux par filtration, on lave à l'éther de pétrole et on sèche à l'air pour obtenir des cristaux incolores de (-) N-méthyl (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2. A une solution agitée de 11,8 g du produit ci-dessus dans 250 ml de benzène sous azote, on ajoute 60 mi d'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution a 70 % dans le benzène) en 10 mn. On porte le mélange à reflux pendant 5 h, on refroidit et on ajoute avec précaution 60 ml d'hydroxyde de sodium lON. On lave la couche organique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile ambrée. On dissout l'huile dans 250 ml d'éther, on sature avec de l'acide chlorhydrique et on filtre pour obtenir des cristaux incolores. On recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir des cristaux incolores F. 211-212 C ; [&alpha;]DCH3OH = -68 . EXEMPLE 12 Préparation du chlorhydrate de (+) (p-chlorophényl)-1 méthyl-3 aza-3 bicyclo [3.1.0]hexane A une solution agitée de 11,08 g de (+) (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 2,5.g d'hydrure de sodium (à 54 % dans l'huile minérale) en 15 mn sous azote. On agite le mélange pendant 30 mn et on ajoute 5 ml dliodométhane en 5 mn. On laisse le mélange reposer 15 mn, on le chauffe au bain-marie bouillant pendant 15 mn, on le refroidit et on le verse dans 125 ml d'eau. On filtre le mélange, on le lave à l'éther de pétrole et on le sèche pour obtenir des cristaux incolores de (+) N-méthyl (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 -A une solution agitée de 3,92 g de (+) N-méthyl (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-l,2 dans 100 ml de benzène sous azote, on ajoute 20 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en 10 mn. On agite le mélange pendant 2 h à la température ordinaire puis on le porte à reflux pendant 2 h.On ajoute avec précaution 20 ml d'hydroxyde de sodium lON. On lave la couche benzénique l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une-huile. On dissout l'huile dans 200 ml d'éther et on sature avec de l'acide chlorhydrique anhydre pour obtenir un gâteau cristallin incolore qu'on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate de (+) (p-chlorophényl)-l méthyl-3-aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane sous forme de cristaux jaune-brun clair ; F. 209-210 C ; [&alpha;]CH3OH = + 67 . EXEMPLE 13 Préparation du chlorhydtate de (p-chlorophényl)-l méthyl-3 aza-3 bicyclor3.1.0]- hexane racémique A une solution agitée 44,2 g de (p-chlorophenyl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 200 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 10,0 g dthydrure de sodium (à 50 % dans l'huile minérale) en 5 mn. On ajoute lentement en agitant, en 5 mn, 20 ml d'iodométhane. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 mn, on refroidit et on verse dans 500 ml d'eau. On recueille le solide par filtration et on le recristallise dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux incolores de N-méthyl (p-chlorophényl)-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 racémique. A une solution agitée de 11,-8 g du produit ci-dessus dans 250 ml de benzène, sous atmosphère d'azote, on ajoute 60 ml d'hydrure de sodium e de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium solution à 70 % dans le benzène) en 10 mn. Après 16 h de repos, on porte le mélange à reflux pendant 4 h, on le refroidit et on ajoute avec précaution 60 ml d'hydroxyde de sodium 10N. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium, puis sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous pression réduite pour obtenir la base libre sous forme d'une huile jaune pale. On dissout l'huile dans 200 ml d'éther et on sature avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On recueille le solide et on le cristallise dans l'acétonitrile pour obtenir des tables jaune-brun clair ; F. 180-1820C. EXEMPLE 14 Préparation du chlorhydrate de benzyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane A 37,4 g de phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 200 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 10 g d'hydrure de sodium ( 50 % dans l'huile minérale) en agitant. On ajoute goutte à goutte 25,4 ml de chlorure de benzyle. On ajoute 20 mg d'iodure de potassium. On agite le mélange a la température ordinaire pendant 2.h, puis on le verse dans 1 litre d'eau pour obtenir un résidu gommeux qu'on traite avec de l'éther de pétrole pour produire le N-benzyl phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme de cristaux jaune pale. A une solution agitée de 13,87 g du produit ci-dessus dans 250 ml de benzène, sous azote, on ajoute 60 ml d'hydrure de sodium et de bis(methoxy-2 éthoxy)aluminium solution a 70 % dans le benzène) en 10 On porte le mélange à reflux pendant 5 h, on refroidit et on ajoute avec précaution 60 ml d'hydroxyde de sodium 10N. On lave la couche benzénique à lteau, on sèche sur -sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile ambrée. On dissout l'huile dans l'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre et on recueille le solide qu'on recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir des cristaux incolores F. 194-196 C. EXEMPLE 15 Préparation du chlorhydrate de cyclopropylmXthyl-3 phényl-l aza-3 bicyclor3.1.03- hexane A une suspension agitée de 61,2 g de phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 8 du brevet des Etats-Unis d'Amerique n 3 166 571) dans 2 1 de benzène, on ajoute 400 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) sous azote. On agite le mélange a la température ordinaire pendant 2 h, on porte å reflux pendant 4 h, puis on agite à la température ordinaire pendant 20 h. On ajoute avec précaution 400 ml d'hydroxyde de sodium lON en agitant.On lave deux fois la couche organique avec de l'hydroxyde de sodium dilué, puis de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile ambrée. On dissout l'huile dans l'acide chlorhydrique dilué, on lave à l'éther, on filtre et on alcalinise le filtrat avec de i'hydroxyde de sodium, On extrait le filtrat basique avec du benzène, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le phényl-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane sous forme d'une huile ambrée. A une solution de 15,9 g de phényl-I aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane dans 100 ml de benzène et 20 ml de triéthylamine, on ajoute 11,0 g de chlorure de ltacide cyclopropanecarboxylique dans 20 ml de benzène en 5 mn. On agite le mélange pendant 30 mn et on ajoute 50 mi d'eau. On extrait la couche benzénique avec du bicarbonate de sodium dilué, puis de l'acide chlorhydrique dilué, puis de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir le cyclopropylcarbonyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane sous forme d'une huile brune. A une solution de 11,35 g de cyclopropylcarbonyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane (préparé ci-dessus) dans 100 ml de benzène, on ajoute 25 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en agitant. On laisse le mélange reposer pendant 18 h puis on le porte à reflux pendant 2 h, on refroidit et on ajoute lentement 25 ml d'hydroxyde de sodium 10N. On lave la couche organique avec du chlorure de sodium saturé, on sèche sur sulfate de magnésium et. on évapore sous forme d'une huile brune. On dissout cette huile dans l'éther et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux-anhydre pour obtenirrdes cristaux roses On recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir des cristaux roses F. 164-165 C. De façon semblable, on fait réagir le (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo [3.1.0]hexane (exemple 36) avec du chlorure de cyclopropanecarbonyle pour obtenir le cyclopropanecarbonyl-3 (p-tolyl)-1 aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane qu'on réduit comme ci-dessus pour obtenir le chlorhydrate de cyclopropylméthyl-3 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 180-1820C. EXEMPLE 16 Préparation du chlorhydrate de phénéthyl-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A une solution agitée de 9 > 35 g de phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,5 g d'hydrure de sodium Ca 50 % dans l'huile minérale) en 5 mn. On chauffe ce mélange et on agite pendant 30 mn, on ajoute 0,1 g d'iodure de potassium, puis on ajoute 9,25 g de bromure de phénéthyle. On agite ce melange pendant 30 mn, on chauffe au bain-marie bouillant pendant 15 mn, on agite a la température ordinaire pendant 15 mn, puis on verse dans un litre d'eau acidifiée avec de l'acide acétique, On extrait le mélange par le chlorure de méthylène et non combine cette solution 50 g de silicate de magnésium, puis on évapore sous pression réduite.On applique la poudre résiduelle à une colonne de silicate de magnésium et on élue avec un litre d'éther de pétrole, 500 ml de chlorure de méthylène et un litre de chloroforme, puis on évapore pour obtenir le N-phénéthyl phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme d'une huile incolore. A une solution de 5,80 g du composé ci-dessus dans 50 ml de benzène, on ajoute 10 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en agitant. On laisse le mélange reposer pendant 18 h, on le porte à reflux pendant 2 h, on le refroidit et on le traite avec 10 ml d'hydroxyde de sodium lON; comme décrit dans l'exemple 15, pour obtenir le produit cristallin ; F. 207-2090C. EXEMPLE 17 Preparation du chlorhvdrate d'isopropyl-3 phényl-l aza-3 bicvcloF3.l.0'lhexane On porte à reflux pendant 6 h un mélange de 20,6 g d'acide phényl-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 et 15 g de diisopropyl-1,3 urée dans 500 ml de xylène, on filtre et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile. On absorbe l'huile sur du silicate de magnésium dans 500 ml de chlorure de méthylène. On évapore le solvant pour laisser une poudre. On ajoute la poudre 9 du silicate de magnésium sur un entonnoir de Buchner et on élue avec 500 ml d'éther de pétrole, puis 1 litre de chlorure de méthylène.On évapore le chlorure de méthylène pour obtenir le N-isopropyl phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme d'une huile incolore. A une solution de 9,17 g du produit ci-dessus dans 100 ml de benzène, on ajoute 20 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (a 70 Z dans le benzène) en agitant. On laisse le mélange reposer pendant 18 h, on le porte à reflux pendant 2 h, on refroidit et on ajoute lentement 20 ml d'hydroxyde de sodium lON, puis 30 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise l'extrait aqueux avec de l'hydroxyde de sodium, on extrait par I'éther, on seche sur sulfate de magnésium et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre pour obtenir une gomme qu'on triture avec de l'éther et qu'on cristallise dans l'acétone pour obtenir des cristaux jaune-brun clair F. 141-1440C. De façon semblable,on obtient à partir de l'acide (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 et de la diphényl-1,3 urée le N-phényl phényl-l cyclopropanedicarboximide-l,2 que l'on réduit par l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium Ca 70 % dans le benzène) pour obtenir le diphényl-1,3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. EXEMPLE 18 Préparation du chlorhvdrate de Cp-trifluorométhvlphényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0] hexane On reprend le mode opératoire de l'exemple 6 pour transformer le p-(trifluorométhyl)phenylacétate d'éthyle en a-bromo p-(trifluosométhyl)- phénylacétate d'éthyle [E. 92-950C (0,4 mmHf)] que l'on fait réagir avec l'acrylate d'éthyle et l'hydrure de sodium, pour obtenir le (p-trifluorométhylphényl)-l cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diéthyle [E. 108-1100C (0,2 nmiHg). On hydrolyse par l'hydroxyde de potassium 1N pour obtenir l'acide cis-(p-trifluorométhylphényl)-1 cyclopropanedicarboxylique-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. 161-162 C.On fait ensuite réagir ce diacide avec l'urée pour obtenir le (p-trifluorométhylphényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. 164-165 C. A une solution de 3,5 g de cet imide dans 75 ml de benzène, on ajoute 20 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène). On porte à reflux pendant 1 h, on refroidit à la température ordinaire et on décompose l'excès d'hydrure avec 20 ml d'hydroxyde de sodium 10N. On lave la couche benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile ambrée. On dissout cette huile dans l'éther et on fait barboter dans la solution de- l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On recueille par filtration le précipité formé et on le recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir le produit ; F. 249-2510C. EXEMPLE 19 Préparation du (p-chlorobenzyl)-3 (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On fait réagir dans le benzène 19,35 g de (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, 10,59 g de carbonate de sodium et 17,5 g de chlorure de p-chlorobenzoyle. On évapore le benzène et on dissout le résidu pourpre foncé dans 200 ml de chloroforme et on lave successivement avec du carbonate de sodium à 5 2, de l'acide chlorhydrique 0,5N, puis de l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium pour obtenir une huile pourpre foncé. On ajoute de l'éther pour obtenir le (p-chlorobenzoyl)-3 (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux gris (F. 98-100 C). On dissout 16,60 g de (p-chlorobenzoyl)-3 (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.l.OJhexane (préparé ci-dessus) dans 160 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte 55,5 g d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène). On porte le mélange a reflux pendant 2 h, on refroidit et on arrête lentement la réaction avec de l'hydroxyde de sodium loN. On ajoute de l'eau, on sépare la couche organique, on lave trois fois avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium et de sodium. On chasse le solvant pour obtenir un solide blanchâtre F. 88-92 C. De façon semblable, on réduit les amides suivants par l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium pour obtenir les produits réduits correspondants Amides Produits de réduction A (Naphtyl-2 carbonyl)-3 (p-chlorophényl)-l (Naphtyl-2 méthyl)-3 (p-chloroaza-3 bicyclo[3.1.0]hexane phényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0] hexane B (Norbornène-5 yl-2 carbonyl)-3 (p-chloro- (Norbornène-5 yl-2 méthyl)-3 (p phényl)-l aza-3 bîcyclo[3.l.O3hexane chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo [3.1.0]hexane C Acétyl-3 (p-aminophényl)-l aza-3 bicyclo- Ethyl-3 (p-aminophényl)-l aza-3 [3.1.0]hexane bicyclo[3.1.0]hexane D (p-chlorophényl)-l propioloyl-3 aza-3 (p-chlorophényl)-l propargyl-3 bicyclo[3.1.0]hexane aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On prépare les intermédiaires A, B et D ci-dessus par acylation de l'aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane correspondant avec le chlorure d'acide approprié, comme décrit dans l'exemple 19. On prépare l'acétyl-3 (p-aminophényl)-l aza-3 hicyclo[3.1.03- hexane par acétylation du (p-nitrophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane (exemple 34) comme dans l'exemple 19, suivie d'une réduction par le charbon palladié dans le tétrahydrofuranne. EXEMPLE 20 PrEparation du (adamantvl-l méthvl)-3 (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0a- hexane On fait réagir, comme dans l'exemple 36, un échantillon de 19,35 g de (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane, 10,59 g de carbonate de sodium et 19,87 g de chlorure de l'acide adamantanecarboxylique-l, pour obtenir le (adamantyl-l carbonyl)-3 (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane sous forme d'un solide blanc ; F. 163-165 C. On traite, comme décrit -dans l'exemple 19, une portion de 17,77 g d'(adamantyl-l carbonyl)-3 (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane (préparé ci-dessus) pour obtenir une huile jaune qui cristallise sous forme d'un solide blanc par repos ; F. 72-75 C. EXEMPLE 21 Préparation du chlorhydrate d'allyl-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A 18,7 g de phényl-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 100 ml de dimEthylformamide, on ajoute 5 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile minérale). On chauffe le mélange au bain-marie bouillant et on ajoute en 5 mn, en agitant, 9 ml de bromure d'allyle. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 mn puis à la température ordinaire pendant 2 h, on verse dans 1 litre d'eau et on extrait par le chlorure de méthylène. On mélange la couche organique avec 50 g de silicate de magnésium et on évapore avec un évaporateur rotatif. On ajoute ensuite le mélange à 200 g de silicate de magnésium sur un entonnoir de Buchner et on élue avec 1 litre d'éther de pétrole, puis 1 litre de chloroforme.On évapore la fraction chloroformique sous pression réduite pour obtenir le N-allyl phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme d'une huile incolore. A une solution de 8,0 g du produit ci-dessus dans 70 ml de benzène, on ajoute 17,5 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène). On porte le melange à reflux pendant 2 h, puis on l'agite à la température ordinaire pendant 2 h. On traite comme écrit dans l'exemple. 19 pour obtenir le produit désiré F. 124-1280C. De façon semblable, on fait réagir le (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 36) avec le bromure d'allyle pour obtenir le N-allyl (p-tolyl)-l cyclopropaned icarboximide-1,2 que l'on réduit comme ci-dessus pour obtenir le chlorhydrate dBallyl-3 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo [3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 165-167 C. De façon semblable, on fait réagir le (p-tolyI)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 36) avec le bromure de propargyle, pour obtenir le N-propargyl (p-tolyI)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 que l'on réduit comme ci-dessus pour obtenir le chlorhydrate de propargyl-3 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. EXEMPLE 22 Préparation du chlorhydrate d'éthyl-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A 15,-9 g de phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane dans 20 ml de pyridine, on ajoute 20 ml d'anhydride acétique. On laisse le mélange reposer pendant une nuit à la température ordinaire, puis on évapore pour obtenir une huile. On dissout cette huile dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène, on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué puis du bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous forme d'un liquide ambré pale. On cristallise ce liquide dans l'hexane pour obtenir l'acétyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 63-650C. On traite 10,0 g d'acétyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo(3.l.0]- hexane préparé ci-dessus dans 100 ml de benzène avec 25 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium solution à 70 % dans le benzène) comme décrit dans l'exemple 19, pour obtenir des cristaux jaune-brun pale F. 148-1520C. EXEMPLE 23 Préparation du chlorhydrate de (cyclohexylméthyl)-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0] hexane On ajoute 6,4 g de phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane à 60 ml de benzène. On ajoute en agitant 4,2 g de carbonate de sodium dans 40 ml d'eau. On ajoute 5,9 g de chlorure de cyclohexylcarbonyle dans 40 ml de benzène et on agite le mélange pendant une nuit. On -extrait le solide huileux de la couche aqueuse par du chloroforme. On lave les extraits a l'eau et l'acide chlorhydrique dilué, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on evapore, On extrait le résidu huileux par l'éther pour obtenir un solide blanc constitué decyclohexylcarbonyl-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 81-82 C. On traite 7,0 g de cyclohexylcarbonyl-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane préparé ci-dessus dans 50 ml de benzène avec 13 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) et 13 ml d'hydroxyde de sodium lON, comme décrit dans l'exemple 19 > pour obtenir le chlorhydrate sous forme de cristaux incolores ;- F. 215-218 C. EXEMPLE 24 Préparation du chlorhydrate de (p-méthoxyphényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On porte à reflux pendant 3,5 h un mélange de 2,6 g de (p-méthoxyphényl)-l cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diethyle (préparé selon le procédé de l'exemple 6 à partir du p-méthoxyphényacétate d'dthyle), 20 mi d'hydroxyde de potassium 1N et 20 ml d'éthanol, puis on chasse l'éthanol par concentration. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 1N, puis on ajoute des portions d'acide jusqu'à ce que le pH soit égal à 1. On extrait trois fois le mélange par le chloroforme, on sèche et on concentre sous forme d'un solide jaune.On recristallise ce solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir l'acide cis(p-méthoxyphényl)-l cyclo propanedicarboxylique-l,2 sous forme d'un solide jaune pâle. On porte à reflux 6,6 g de ce diacide, 2,4 g d'urée et 300 ml de xylène et on agite pendant 24 h. On refroidit le mélange, on le dilue avec 25 ml de benzène, on lave à l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir le (p-méthoxyphényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2. On mélange 3,0 g du produit ci-dessus 70 ml de benzène et on ajoute 20 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en 5 mn et en agitant. Après avoir agité pendant 30 mn, on pqrte à reflux pendant 1 h, puis on refroidit le mélange et on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium lON, puis du chlorure de sodium saturé. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans éther et on fait barboter de 1'acide chlorhydrique gazeux. -On recristallise le solide formé dans l'alcool isopropylique pour obtenir des. tables rose pale. F. 174-175 C. EXEMPLE 25 Préparation du chlorhydrate de (+)phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A une suspension agitée de 10 g de (+)phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 300 ml de benzène sous azote, on ajoute 80 ml d'hydrure de sodium et de bisCméthoxy-2 éthoxy)aluminium solution à 70 % dans le benzène). On agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 h, on porte à reflux pendant 4 h, on agite la température ordinaire pendant 20 h, puis on ajoute lentement, en agitant, 80-ml d'hydroxyde de sodium ION. On lave la couche organique avec du chlorure de sodium saturé, puis de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On évapore le filtrat, on ajoute de l'éther et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On recueille le produit par filtration et on le recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir des aiguilles incolores F. 169-1710C ; [aCH3OH = + 630 D EXEMPLE 26 Préparation du chlorhydrate de (p-chlorophényl)-1 (o-fluorobenzyl)-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On fait reagir 19,53 g de (p-chlorophe-nyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane, 10,59 g de carbonate de sodium et 15,8 g de chlorure d'o-fluorobenzoyle pour obtenir le (o-fluorobenzoyl)-3 (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.03- hexane sous forme d'une gomme brune. On fait réagir 13,9 g d'(o-fluorobenzoyl)-3 (p-chloro- phenyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane comme décrit dans l'exemple 19 avec 50 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium solution a 70 % dans le benzène), pour obtenir une huile jaune clair. On traite cette base avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol et de l'éther pour obtenir le chlorhydrate sous forme d'un solide blanc ; F 2040-206 C. De façon semblable, on réduit le (p-fluorobenzoyl)-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane par l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy2 éthoxy)aluminium pour obtenir le (p-fluorobenzyl)-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. De façon semblable on transforme le (m-fluorobenzoyl)-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane en (m-fluorobenzyl)-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. EXEMPLE 27 Préparation du (dichloro-3,4 phényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On sature une solution de 59,5 g d'acide dichloro-3,4 phénylacétîque dans 500 ml d'éthanol absolu avec de l'acide chlorhydrique anhydre, puis on chauffe à reflux pendant 2 h. On concentre le mélange à 200 ml sous pression réduite, on dilue avec 200 ml d'eau et on neutralise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait trois fois ce mélange aqueux avec du chloroforme. On concentre et on décolore les extraits chloroformiques pour obtenir le dichloro-3,4 phénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Dans un ballon a trois cols, muni d'un agitateur an Nichrome et d'un réfrigérant à reflux, on introduit 7,0 g de dichloro-3,4 phénylacétate d'éthyle, 5,9 g de N-bromosuccinimide, 0,1 g de peroxyde de benzoyle et 150 ml de tétrachlorure de carbone. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 18 h, on refroidit et on filtre. On concentre le filtrat de tétrachlorure de carbone sous pression réduire pour obtenir un liquide orange foncé. On distille sous vide à 115-1200C (0,5 mmHg) pour obtenir l'a-bromodichloro-3 > 4 phénylacétate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle. On transforme ce produit en cis(dichloro-3,4 phényl)-l cyclopropanedicarboxylate-l,2 de diéthyle selon le procédé de L L. McCoy, J.A.C.S., 80, 6568 (1958). On porte à reflux pendant 6 h un mélange de 150 g de ce diester et 66 g d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 500 ml d'eau et 500 ml d'éthanol, puis on refroidit par la glace. On extrait la matière huileuse dans l'éther et on acidifie la couche aqueuse avec 100 ml d'acidechlorhydrique 12N. La couche huileuse inférieure cristallise lentement pour donner un gâteau cristallin incolore. On recristallise ce gâteau dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir des cris taux incolores d'acide (dichloro-3,4 phényl)-l cyclopropanedicarboxylique-l,2. On porte à reflux pendant 6 h un mélange de 30,3 g de ce diacide et 12,6 g d'urée dans un litre de xylène. On chasse le solvant sous pression réduite et on met le résidu cristallin en suspension dans liteau. On recueille les cristaux incolores par filtration, on lave a l'eau et on sèche à l'air pour obtenir le (dichloro-3,4 phényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2. A 40 ml d'une solution 1M de borane dans le tétrahydrofuranne, on ajoute en agitant sous atmosphère d'azote à 0 C une solution de 2,56 g de cet imide dans 50 ml de tétrahydrofuranne, en 15 mn. On chauffe la- solution au bain-marie bouillant pendant 1 h, puis on la refroidit par ïa glace et on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis on chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite On alcalinise le résidu avec 75 ml d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait par l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on filtre et on sature le filtrat avec de l'acide chlorhydrique.On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 1,70 g de chlorhydrate de (dichloro-3,4 phényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 180-181 C. On réduit les imides suivants préparés comme ci-dessus en les aza-3 bicyclo[3.1.0]hexanes correspondants Tmid.es Produits dè réduction (p-éthylphényl)-1 cyclopropanedicarboxi- chlorhydrate de (p-éthylphényl)-1 mide-1,2 ; F. 102-104 C aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. Z07-2090C- (p-hexylphényl)-1 cyclopropanedicarboxi- chlorhydrate de (p-hexylphényl)-1 mide-1,2 ; F. 115-117 C aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 181-183 C (m-tolyl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 ; chlorhydrate de (m-tolyl)-l aza-3 F. 164-166OC bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 129-1310C (p-bromophényl)-l cyclopropanedicarboxi- chlorhydrate de (p-bromophéyl)-1 mide-1,2 ;F. 150-1510C aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane F. 231-233 C (p-fluorophényl)-1 cyclopropanedicarboxi- chlorhydrate de (p-fluorophényl)-l mide-1,2 ; F. 146-148 C aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 170-1720C On opère comme ci-dessus pour transformer le N-benzoyl Cp-bromophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 obtenu par réaction du (p-bromophényl)-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 et du chlorure de benzoyle, comme dans l'exemple 14 > en benzyl-3 (p-bromophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane ; F. 69-700C. EXEMPLE 28 Préparation du chlorhydrate de (m-méthoxyphényl)-1 méthyl-3 aza-3 bicyclo [3.1.0]hexane On dissout 92,3 g de m-anisidine dans 225 ml d'acide chlorhydrique concentré, 150 ml d'eau et 150 g de glace et on refroidit à 0 C. On soumet le mélange à une diazotation ménagée en agitant énergiquement entre 0 et 50C avec 52,5 g de nitrite de sodium dans 120 ml d'eau. On ajoute ensuite ce mélange 83,25 g de N-méthylmaléimide dans 225 ml d'acétone à 0 C. On ajuste le pH à 3,0 et on ajoute en une seule portion 25,5 g de chlorure cuivreux, puis 200 nil d'acétone en agitant.On évapore l'acétone et on décante la couche aqueuse pour obtenir un résidu noir qu'on fait bouillir avec 1 litre de benzène, qu'on sèche sur sulfate de magnésium et qu'on filtre sur un entonnoir de Büchner renfermant 50 g de silicate de magnésium activé. On fait bouillir le résidu avec 1 litre de benzène et on filtre sur du silicate de magnésium activé. On évapore le filtrat foncé sous pression réduite, puis on chauffe pendant 10 mn avec 100 ml de lutidine-2,6 pour assurer la déchlorhydratation. On combine cette solution à 500 ml d'eau et 400 ml de pyridine et on filtre. On presse le gâteau cristallin pour chasser l'huile noire, puis on le porte à ébullition avec 500 ml d'éthanol à 90 %.On refroidit et on filtre pour obtenir le (m-methoxy- phényl)-2 N-méthylmaléimide sous forme de cristaux orangés ; F. 138-1460C. On transforme ce produit en (m-méthoxyphényi)-l N-méthyl- cyclopropanedicarboximide-1,2 selon le procédé de P.T. Izzo, J. Organic Chemistry, 28, 1713 (1963). A un mélange de 3,0 g de cet imide dans 70 ml de benzène, on ajoute 20 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 dthoxy)aluminium solution à 70 X dans le benzène) en 5 mn sous azote et en agitant. On agite le mélange pendant 30 mn, on le porte à reflux pendant 1 h, on le refroidit et on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium lON, puis du chlorure de sodium saturé. On seche la couche organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir des cristaux qu'on recristallise dans l'éther. On fait réagir avec l'acide chlorhydrique gazeux et on recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir le chlorhydrate de (m-méthoxyphényl)-1 méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane cristallin ; F. 148-1505C. EXEMPLE 29 Préparation du chlorhydrate de (+)phénvl-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On fait réagir un-mélange de 10 g de (+)phényl-1 cyclopropanedicarboximide-1,2, 2,67 g d'hydrure de sodium (à 50 7 dans l'huile minérale), 50 ml de diméthylformamide et 5 ml d'iodure de méthyle et on le verse dans 500 ml d'eau. On extrait ce mélange par le chlorure de méthylène, on lave a l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et On évapore. On adsorbe le résidu sur du silicate de magnésium activé sur un entonnoir de Buchner et on lave avec 250 ml de benzène. On lave l'éluat avec 500 ml de chlorure de méthylène et on évapore pour obtenir des cristaux verts de (+)phényl-1 N-méthylcyclopropanedicarboximide-1,2. On fait réagir 3,0 g de cet imide dans 70 ml de benzène anhydre avec 20 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène). On agite le mélange pendant 15 mn à la température ordinaire, puis on le chauffe au bain-marie bouillant pendant 15 ma. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 12 pour obtenir le chlorhydrate de (+)phényl-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux ; F. 188-190 C ; [&alpha;]CH3OH = +72 . EXEMPLE 30 Préparation du chlorhydrate de (chloro-4 &alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro m-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On reprend le mode opératoire de l'exemple 6 pour transformer le (chloro-4 a,a,a-trifluoro m-tolyl)acétate de méthyle en bromo(chloro-4 &alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro m-tolyl)acétate de méthyle que l'on fait réagir avec un mélange d'acrylate de méthyle èt d'hydrure de sodium pour obtenir le (chloro-4 a,a,-trifluoro m-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diméthyle.On hydrolyse par l'hydroxyde de potassium 1N pour obtenir l'acide cis-(chloro-4 &alpha;,&alpha;,&alpha;-triofluoro m-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. F. 167-169 C, puis on fait réagir le diacide avec de l'urée pour obtenir le (chloro-4 a,a,a-trifluoro m-tolyl)-l cyclorpropanedicarboximide-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. 123-124 C. A une solution de 128 g de (chloro-4 &alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro m-tolyl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 10 ml de benzène, on ajoute 1,0 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène). On porte à reflux pendant 1 h, on refroidit à la température ordinaire et on décompose l'excès d'hydrure avec 1 mi d'hydroxyde de sodium lON. On lave la couche benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. pour obtenir une huile ambrée. On dissout cette huile dans 1 'éther et on fait barboter dans la solution de l'acide chlorhydrique anhydre.On recueille le précipité obtenu par filtration et on le recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir le chlorhydrate de (chloro-4 a,a,a-trifluoro m-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. On purifie le chlorhydrate par recristallisation dans l'acétonitrile pour obtenir des cristaux incolores ; F. 164-1660C. EXEMPLE 31 Préparation du chlorhydrate de diméthyl-36 phényle aza-3 bicycloF3.l.Oihexane A une solution agitée de N-méthyl méthyl-3 cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 2 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 166 571) dans le benzène, on ajoute de l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en plusieurs minutes. On agite cette solution à la température ordinaire pendant plusieurs heures, on porte a reflux pendant 1 h, puis on refroidit, on combine avec de l'hydroxyde de sodium et on traite avec conversion en chlorhydrate comme décrit dans l'exemple 11 pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE 32 Préparation du (p-acétamidophénvl)-l éthyl-3 aza-3 bicyclor3.1.03hexane A une suspension d'éthyl-3 (p-aminophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane (exemple 19) dans l'acétate de sodium aqueux, on ajoute de l'anhydride acétique. On chauffe au bain-marie bouillant pendant plusieurs minutes, puis on filtre pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE 33 préparation du (m-hydroxyphényl)-1 méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On porte à reflux pendant plusieurs heures une solution de Cm-méthoxyphényl)-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.l.Ohexane dans l'acide bromhydroque à 48 %, puis on alcalinise la solution avec du bicarbonate de sodium. On recueille le phénol désiré par filtration. EXEMPLE 34 Préparation du chlorhydrate de (p-nitrophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A une suspension agitée de 20,6 g d'acide phényl-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 dans 25 ml d'acide sulfurique concentré à OOC, on ajoute 15 ml d'acide nitrique concentré en 30 mn. On agite ensuite la solution obtenue a la température ambiante pendant 30 mn, puis on la verse sur de la glace. On recristallise le produit cristallin dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide (p-nitrophényl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. 138-1440C. On transforme le diacide ci-dessus en (p-nitrophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 ; F. 171-173 C, selon le procédé décrit dans l'exemple 6. On ajoute une solution de l'imide ci-dessus dans le tétrahydrofuranne à une solution lM de borane dans le tétrahydrofuranne à 0 C sous azote. On porte la solution à reflux pendant 1 h, on-refroidit a 0 C, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 6N. On chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on soumet la matière résiduelle à une distribution entre l'éther et l'hydroxyde de sodium. On sèche la solution éthérée renfermant le (p-nitrophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sur sulfate de magnésium et on filtre, puis on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit sous forme d'un solide brun ; F. 215-2170C. EXEMPLE 35 Préparation du chlorhydrate d'(o-chiorophényl)-l- aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On porte à reflux pendant 20 h un mélange agité de 36,9 g d'o-chlorophénylacétate de méthyle, 36,0 g de N-bromosuccinimide et deux gouttes d'acide bromhydrique à 48 % dans 500 ml de tétrachlorure de carbonate, puis on filtre sur silicate de magnésium. On évapore sous pression réduite pour obtenir l'&alpha;-bromo o-chlorophénylacétate de méthyle sous forme d'un liquide de couleur paille. A une suspension agitée de 4,8 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile minérale) dans 100 ml d'un mélange 1/1 de benzène et de N,N-diméthylformamide, on ajoute un mélange de 26,3 g du bromoester ci-dessus et 8,69 g d'acrylate de méthyle en 30 mn. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 h, puis on décompose l'excès d'hydrure de sodium avec 2 ml de méthanol et on verse le mélange dans 500 ml dteau. On lave la couche organique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir l'(o-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboxylate-1,2 de dimethyle sous forme d'une huile brune. On porte à refluxypendant 6 h, 17,35 g du diester ci-dessus et 200 ml d'hydroxyde de potassium 1N dans 50 ml d'éthanol. On réduit le volume de la solution à moitié sous pression réduite et on acidifie pour obtenir l'acide (o-chlorophényl-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 2 sous forme d'une huile brune. On porte à reflux pendant 6 h un mélange de 10,0 g du diacide ci-dessus et 3,4 g d'urée dans 500 ml de xylène. On lave la solution à l'eau et au bicarbonate de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium pour obtenir un solide jaune-brun. On recristallise dans l'méthanol pour obtenir le (o-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. 154-1560C. A 1,35 g de l'imide ci-dessus dans 30 ml de benzène, on ajoute 9 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benzène) en 2 mn et en agitant. On agite la solution à la température ordinaire pendant 15 mn, puis on la porte à reflux pendant 30 mn. A la solution refroidie, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium lON et on lave la couche benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans l'éther et on ajoute à cette solution de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On recristallise le produit précipité dans l'alcool isopropylique pour obtenir le chlorhydrate d'(o chlorophdnyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 188-1900C. EXEMPLE 36 Préparation du chlorhydrate de (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A 120 g d'acide p-tolylacétique, on ajoute 230 ml de chlorure de thionyle et on laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant 2 h, puis on chauffe à 60 C pendant 1 h. On ajoute à cette solution 285 g de N-bromosuccinimide et 10 gouttes d'acide bromhydrique à 48 X, puis on porte le mélange à reflux au bain d'huile à 900C pendant 1 h. On rajoute 90 ml de chlorure de thionyle et on poursuit le reflux pendant 45 mn. On distille le mélange sous pression réduite pour éliminer 250 ml de chlorure de thionyle et on verse le liquide résiduel en 15 mn dans 500 ml de méthanol froid, en agitant et en refroidissant par la glace. On évapore cette solution sous pression réduite pour obtenir une huile foncée qu'on dissout dans 100 ml de chloroforme. On lave la solution avec 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile foncée qu'on distille pour obtenir 94 g du bromoester sous forme d'un liquide jaune pflle ; E. 115-120 C (0,05 mmEg). On fait ensuite réagir le liquide jaune pale avec un mélange d'acrylate de méthyle et d'hydrure de sodium dans l'éther (comme dans l'exemple 6) pour obtenir le cis-(p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylate-l,2 de diméthyle F. 58-590C. On hydrolyse par l'hydroxyde de potassium 1N, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique (comme dans l'exemple 6) pour obtenir l'acide cis-(p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2sous forme de cristaux incolores ; F. 188-190 C. On fait ensuite réagir ce diacide avec de l'urée (comme dans l'exemple 6) pour obtenir le (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboximide 1,2 sous forme de cristaux jaune pâle ; F. 82-850C. A un mélange de 20,1 g de cet imide dans 600 ml de benzène, on ajoute 160 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium et pn poursuit la réaction comme dans l'exemple 8, puis on décompose l'excès de réactif avec 160 ml d'hydroxyde de sodium lON. On lave la couche benzénique à l'eau on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile foncée qu'on dissout dans l'éther, puis on fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre dans la solution. On recueille le précipité formé par filtration et on le recristallise dans un mélange d'acétonitrile et de méthanol pour obtenir 12,1 g de chlorhydrate de (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de tables brun-jaune pale ; F. 207-2080C. On opère comme dans l'exemple précédent pour préparer à partir du (p-cumyl)-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 2 ; F. 147-148 C, le chlorhydrate de (p-cumyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 231-2320C. On réduit les imides suivants pour obtenir les chlorhydrates d'amines correspondants Imides Aza-3 bicyclo[3.1.0]hexanes (a, a, a-trifluoro m-tolyl)-l cyclopropane- chlorhydrate d'(a,a,a-trifluoro dicarboximide-1,2 ; F. 94-95,50C m-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane ; F. 146-148 C (bromo-3 méthoxy-4 phényl)-l cyclopropane- chlorhydrate de (bromo-3 méthoxy-4 dicarboximide-1.2 ; F. 184-186 C phényl)-1 aza-3 bicyclo[1.1.0] hexane ;F. 108-2110C (o-tolyl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 chlorhydrate d'(o-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.l.O)hexane (p-cyclohexylphényl)-l cyclopropane- (p-cyclohexylphényl)-l aza-3 dicarboximide-1,2 bicyclo[3.1.0]hexane (biphényl-4)-1 cyclopropanedicarboximide- (biphényl-4)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- 1,2 hexane EXEMPLE 37 Préparation du chlorhydrate de (+) (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On dilue une solution de 94,8 g d'acide (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 racémique (exemple 36) et 73,8 g de (-) a-(naphtyl-l) éthylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne avec 300 ml d'éther éthylique et on laisse reposer a la température ordinaire jusqu'à ce que la cristallisation soit achevée. On filtre le mélange et on lave les cristaux recueillis avec du tétrahydrofuranne froid pour obtenir 4,95 g d'un sel constitué d'un équivalent molaire d'acide (+) (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 et d'un équivalent molaire de (-) &alpha;-(naphtyl-1)éthylamine. On agite le sel avec une solution d'hydroxyde de sodium et.de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 12N et on recueille le produit par filtration pour obtenir 26,0 g d'acide (+) (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 sous forme de cristaux incolores [&alpha;]DCH3OH = 192 . On porte à reflux et on agite, pendant 5 h, 15,0 g d'acide (jar) (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2, 6,6 g d'urée et 500 ml de xylène. On filtre ensuite le mélange réactionnel 9 chaud et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le (+) (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. 148-1550C. On mélange 14 g du produit ci-dessus à 420 ml de benzène et on ajoute en 15 mn en agitant 112 ml d'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution a 70 X dans le benzène). Après 1,5 h de reflux, on refroidit le mélange et on ajoute 160 tul d'hydroxyde de sodium lON. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans l'éther et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. On recristallise le solide formé dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate de C+) (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 208-210,5 C [a%CH3OH = + 64,50. On combine le diacide racémique ci-dessus avec une quantité équivalente de brucine dans méthanol pour obtenir un sel constitué d'un équivalent molaire d'acide (-) (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 et d'un équivalent molaire de brucine ; [a%CH3OH = 460. On traite le sel comme ci-dessus pour obtenir l'acide (-) (p-tolyl)-1 cyclopropanedicarboxylique1,2 sous forme de cristaux incolores ; [&alpha;]DCH3OH = -189 . En opérant comme ci-dessus, on transforme l'acide (-) (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 en (-) (p-tolyl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 ; F. 145-148 C ; [&alpha;]DCH3OH = -74 , puis on réduit comme ci-dessus pour obtenir le chlorhydrate de (-) (p-tolyl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 204-2070C ; [&alpha;]CH3OH = -64". EXEMPLE 38 Préparation du chlorhydrate de méthyl-3 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium un mélange de 4,19 g de chlorhydrate de (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane et 20 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'éther, puis on évapore l'éther pour obtenir une huile. On combine l'huile à 40 ml d'acide formique à 97 % et 35 ml de formaldéhyde a 37 %, puis on chauffe la solution au bain-marie bouillant pendant 2 h. On refroidit la solution, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium, puis on extrait par l'éther On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on filtre et on sature le filtrat avec de l'acide chlorhydrique.On recueille les cristaux précipités et on les recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir le chlorhydrate de méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 197-198 C. On peut également transformer comme ci-dessus les amines suivantes en les dérivés de type N-méthyle correspondants Amines Dérivés de type N-méthyle (+) (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane (+) méthyl-3 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane (-) (p-tolyl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane (1) méthyl-3 (p-tolyl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane EXEMPLE 39 Préparation du chlorhydrate de (p-hydroxyphényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A une suspension de 7,2 g (0,15 mole) d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile à 50 %) dans 170 ml de N,N-diméthylformamide entre O et 50C, on ajoute une solution-de 10,1 ml d'éthanethiol dans 85 ml de N,N-diméthylformamide en 15 mn. On rajoute 3,16 g hydrure de sodium, puis 14,4 g de chlorhydrate de (p-méthoxyphényL)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. Après addition de 40 ml de N,N-diméthylformamide, on porte le mélange à reflux pendant 4 h, puis on chasse le solvant On dissout le résidu dans 150 ml d'eau et on extrait l'huile minérale par l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide acétique et on recueille Les cristaux précipités par filtration pour obtenir 9,8 g de formyI-S (p-hydroxyphényl)-l aza-3 bicyclo[3.l.Ojhexane sous forme de cristaux jaune-brun ; F. 166-167 C. On chauffe au bain-marie bouillant peniant î h sous atmosphère d'azote une solution de 4,50 g du dérivé de typ,e N-formyle ci-dessus dans 40 ml d'hydroxyde de sodium 1,25N. On neutralise la solution refroidie avec de l'acide acétique et on filtre pour obtenir 3,30-- g de l'amine sous forme d'une poudre jaune-brun ; F. 174-177 C. On disseut cette poudre dans 20 ml d'éthanol absolu et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution.On évapore le liquide pour obtenir 3,78 g de chlorhydrate de (p-hydroxyphényl) aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux jaunebrun ; F. 195-1960C. EXEMPLE 40 Préparation du chlorhydrate de (m-hydroxyphényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane En operant comme décrit dans l'exemple 39, on transforme le chlorhydrate de (m-méthoxyphényl)-l aza-3 bicyclo[3.l.O]hexane en formyl-3 (m-hydroxyphényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 129-130 C. On hydrolyse ce composé par l'hydroxyde de sodium comme décrit ci-dessus pour obtenir le chlorhydrate de (m-hydroxyphényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux jaune-brun pale ; F. 209-2100C. EXEMPLE 41 préparation du chlorhydrate de (p-éthoxyphényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A un mélange agité de 1,0 g de formyl-3 (p-hydroxy phényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane et 0,7 g de carbonate de potassium dans 25 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 3,2 g d'iodure d'éthyle dans 10 ml d'éthanol absolu. On porte le mélange à reflux pendant 2 h, puis on le filtre et on l'dvapore. On combine le mélange résiduel de cristaux et de liquide avec de l'eaux puis on extrait par le chloroforme et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir 1j0 g d'un liquide visqueux incolore qui cristallise par repos.On recristallise dans l'hexane pour obtenir 0,31 g de cristaux incolores de formyl-3 (p-ethoxy- phényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 48-510C. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 30 mn une solution de 2,0 g de ce composé dans 50 ml d'éthanol et 20 ml d'hydroxyde de sodium 5N, puis on chasse l'éthanol sous pression réduite. On extrait le rdsidu par l'éther et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on filtre puis on évapore pour obtenir le (p-éthoxyphényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 48-490C. On combine ces cristaux à de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol pour obtenir le chlorhydrate de (p-éthoxyphényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 192-1930C. EXEMPLE 42 Préparation du chlorhydrate de phényi-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On ajoute une solution de 9,00 g d'acide cis-phényl-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 dans 100 ml de tétrahydrofuranne à 180 ml de borane lM dans le tétrahydrofuranne à OOC sous azote en 15 mn. On maintient la solution à la température ordinaire pendant 30 mn, puis on la porte à reflux pendant 4 h. Après avoir refroidi le mélange réactionnel par la glace, on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique 6N et on chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite.On alcalinise le résidu aqueux avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par l'éther. On sèche l'extrait sur carbonate de potassium et on évapore la solution filtrée pour obtenir 7,7 g de cis-phdnyl-l cyclopropane-1,2 diméthanol. On refroidit à -100C une solution de 6,00 g du diol ci-dessus dans 335 ml de dichlorométhane et 14 ml de triéthylamine et on l'ajoute a 8,45 g de chlorure de méthanesulfonyle en 15 mn. On agite a la température ordinaire pendant 30 mn, puis on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, puis de l'eau froide et, finalement une solution de bicarbonate de sodium à 10 %. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on évapore la solution filtrée pour obtenir 8,40 g de diméthanesulfonate sous forme d'une huile jaune pâle. On combine une solution de cette huile dans 100 ml de tétrahydrofuranne à 1,0 g de sodamide et on porte le mélange 'a reflux puis on filtre. On évapore la solution pour obtenir le phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme d'un liquide incolore.On transforme cette amine en le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol pour obtenir le chlorhydrate de phényl-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le produit sous forme de cristaux incolores ; F. 166-1670C. EXEMPLE 43 Préparation du chlorhydrate de -(m-chloropbénvl)-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane On 'r' reprend lemode opératoire de l'exemple 10 pour obtenir, à partir du (m-chlorophényl)-l N-méthylcyclopropanedicarboximide-1,2, F. 72-73 C, préparé à partir du (m-ehlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (exemple 6) et de l'iodure de-méthyle, le chlorhydrate de (m-chlorophényl)-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores F. 180-1820C. EXEMPLE 44 Préparation du (p-chlorophényl)-1 éthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane Selon le procédé de l'exemple 19, on fait réagir le (p-chlorophényl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane (exemple 1) avec le chlorure d'acétyle pour obtenir l'acétyl-3 (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane que l'on transforme en (p-chlorophényl)-l éthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane qu'on obtient sous forme d'une huile brune. EXEMPLE 45 Préparation du fumarate de fbis(p-fluorophé-nyl)-4 4 butyl-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On agite jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'hydrogène un mélange d'hydrure de sodium et de phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 166 571) dans le N,N-diméthylformamide anhydre. On ajoute du chloro-l bis(fluoro-4 phényl)-4,4 butane et on agite le mélange pendant 20 h à la température ordinaire, puis on le chauffe pendant une durée brève à 1000C. On combine le mélange avec de l'eau, on extrait par l'éther, puis on évapore l'extrait pour obtenir le N-[bis(p-fluorophényl)-4,4 butyl3phényl-l cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme d'un produit vitreux incolore. On réduit le composé ci-dessus comme dans l'exemple 10 et on combine la base à l'acide fumarique pour obtenir le fumarate de [bis(p-fluorophényl)-4,4 butyl]-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sotls forme de cristaux incolores, F. 153-1550C. Comme ci-dessus, on transforme le (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 344 026) en N-rbis(p-fluorophényl)-4,4 butyl] (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 ; F. 98-99 C. On réduit ce composé comme dans l'exemple 27 et on combine la base å l'acide fumarique pour obtenir le fumarate de [bis(p-fluorophényl)-4,4 butyl]-3 (p-chlorophényl)-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux incolores ; F. 152-154 C. ÉXEMPLE 46 Préparation du chlorhvdrate de [Cp-fluorobenzoyl)-3 propyl]-3 phényl-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On porte à reflux pendant 24 h un mélange de 15,9 g de phényl-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane (exemple 9), 20,1 g de y-chloro p-fluorobutyrophénone et 10 mg d'iodure de potassium dans 100 ml de toluène. On filtre pour obtenir 11,6 g de chlorhydrate de phényl-l aza-3 bicyclo[3.l.0j- hexane ; F. 166-1670C. On évapore le filtrat pour obtenir une huile brune que l'on combine à l'acide chlorhydrique 2N et au chloroforme. On recueille par filtration les cristaux formés dans la couche de chloroforme et on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 3,10 g de chlorhydrate de [(p-fluorobenzoyl)-3 propyl]-3 phényl-1 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane sous forme de cristaux jaune-brun pale ; F. 151-1530C. EXEMPLE 47 Préparation du chlorhydrate de (m-méthoxyphényl)-1 aza-3 bicyclo[3.l.O]hexane On fait réagir du m-méthoxymandélate de méthyle avec du tribromure de phosphore, selon le procédé de I.P. Beîetskaya, Zh. Obshch. Khim., 34, 321 (1964) pour obtenir le bromo(m-méthoxyphényl)acétate de méthyle sous forme d'un liquide jaune pale que l'on utilise ci-après sans purification complémentaire. De façon semblable, onpeut transformer les esters mandéliques suivants en les bromoesters correspondants Esters mandéliques Bromoesters (p-hexyl)mandélate d 'éthyle bromo(p-hexylphényl)acétate d'éthyle (p-isopropyl)mandélate d'éthyle bromo(p-cumyl)acétate d'éthyle (m-méthyl)mandélate de méthyle bromo(m-tolyl)acétate de méthyle (o-méthyl)mandélate de méthyle bromo(o-tolyl)acétate de méthyle On porte à reflux pendant 16 h un mélange de 37,0 g de (m-méthoxyphényl)-1 cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diméthyle (préparé selon le procédé de l'exemple 6 à partir du bromo(m-méthoxyphényl)acétate de méthyle et de l'acrylate de méthyle), 20 g d'hydroxyde de potassium et 200 ml d'un mélange 1/1 d'eau et de méthanol. On ajoute par portions de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH soit égal a 1.On extrait trois fois le mélange à l'éther, on sèche et on concentre pour obtenir l'acide cis-(m-méthoxyphényl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 sous forme d'une gomme jaune pale. On porte à reflux et on agite, pendant 5 h, 34,7 g de ce diacide, 12 g d'urée et 750 ml de xylène. On refroidit le mélange et on décante la solution surnageante que l'on filtre sur silicate de magnésium, puis on concentre le filtrat sous pression réduite sous forme d'un solide qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir le (m-méthoxyphényl)-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 ; F. 125-127 C. On mélange 3,0 g du produit ci-dessus avec 75 mi de benzène et on ajoute en 5 mn en agitant 20 ml d'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy)aluminium (solution à 70 % dans le benxéne) On agita pendant une demi-heure et on porte à reflux pendant 1 h, puis ou refroidit le mélange et on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium ION > puis du chlorure de sodium saturé. On lave la couche organique à l'eau, puis an la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on evapere sous forme d'une huile.On dissout l'huile dans l'éther et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. On recristallise-le solide forme dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate de (m-méthoxyphényl)-1 aza-3 bicylo[3.1.0]hexane sous forme decristaux incolores ; F. 150-1520C. EXEMPLE 48 Préparation du chlorhodrate de (m-hvdroxyphénvl)-l~méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexane On combine le chlorhydrate de (m-méthoxyphényl)-1 méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane avec de l'hydrure de sodium et de l'éthanethiol dans le N,N-diméthylformamide, comme dans l'exemple 40, pour obtenir le chlorhydrate de (m-hydroxyphényl)-l méthyl-3 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. EXEMPLE 49 Préparation du chlorhydrate de [(p-méthoxyméthyl)phényl]-1 aza-3 bicvclo(3.l.O]- hexane On irradie avec une lampe au tungstène de 500 W pendant 2 h un mélange de 2,48 g de cis-(p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diméthyle (exemple 36), 1,78 g de N-bromosuccinimide et 5 mg d'azabisisobutyronitrile dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. On filtre et on évapore le filtrat pour obtenir le cis-(a-bromo p-tolyl)-l cyclopropane dicarboxylate-1,2 de diméthyle sous forme de cristaux jaune-brun que l'on utilise dans la transformation suivante sans purification complémentaire. On agite le dérivé bromobenzylique ci-dessus avec une solution de méthylate de sodium dans le méthanol pendant 2 h, puis on porte à reflux pendant 3 h et on évapore le méthanol. On soumet le résidu à une opération de partage entre l'eau et le dichlorométhane et on évapore la solution organique pour obtenir le cis[(p-méthoxyméthyl)phényl]-l cyclopropanedicarboxylate-1,2 de diméthyle sous forme d'une huile foncée qu'on utilise dans la préparation suivante sans purification complémentaire. On hydrolyse le diester précédent avec de l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol, comme dans l'exemple 6, pour obtenir l'acide cis[(p-méthoxyméthyl)phényl]-l cyclopropanedicarboxylique-1,2 sous forme d'une huile brune. On porte l'acide dicarboxylique précédent a reflux avec de l'urée dans le xylène, comme dans l'exemple 6, pour obtenir le [(p-méthoxyméthyl)phényl]-1 cyclopropanedicarboximide-1,2 sous forme de cristaux incolores ; F. 122-124 C. On réduit l'timide précédent avec un mélange de borane et de tétrahydrofuranne, comme dans l'exemple 27, pour obtenir le chlorhydrate de [(p-mdthoxyméthyl)phénylJ-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. EXEMPLE 50 Préparation de l'hexyl-3 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1 0Jhexane On fait réagir le (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane (exemple 36) avec le borohydrure de sodium et l'acide hexanotque, selon le procédé d'alkylation réductrice décrit par G.W. Gribble et col., Synthesis, 702 (1975) pour obtenir le chlorhydrate dthexyl-3 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane ; F. 182-184 C. EXEMPLE 51 Préparation de la (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexanone-2 A une suspension -de 5,0 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile minérale), dans 3-50 ml d'éther et 0,5 ml de méthanol, on ajoute une solution de 24,0 g de p-bromotolylacétate de méthylène, 8,0 g d'acrylonitrile et 1,0 ml de méthanol entre 20 et 28 C, en 30 mn. Après avoir agité pendant encore 1 h, on ajoute 10 ml de méthanol et on lave la solution éthérée à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore la solution filtrée pour obtenir 5,5 g de cristaux jaunes. On recristallise dans l'éthanol pour obtenir 3,50 g de cis-cyano-2-méthoxycarbonyl-l (p-tolyl)-l cyclopropane sous forme de cristaux incolores F. 88-91 C. A une solution de 2,15g duecyanoester dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0 C, on ajoute 7,5 ml de borane 1M dans le tétrahydrofuranne. On porte cette solution à reflux pendant 30 mn, puis on la maintient à la température ordinaire pendant 2 h. On ajoute à la solution refroidie 10 ml d'acide chlorhydrique 6N et on chauffe la solution au bain-marie bouillant pendant 15 mn, puis on évapore. On extrait le résidu par le dichlorométhane et on évapore la solution pour obtenir la (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexanone-2 sous forme d'une huile incolore présentant une absorption dans l'infrarouge à 5,90 m. EXEMPLE 52 Préparation du chlorhydrate de méthyl-2 (p-tolvl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On reprend le procédé de M. Takeda et col., Chem. Pharm. Bull., 24, 2312 (1976) pour faire réagir la (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0J- hexanone-2 avec le methyl-lithium, puis le borohydruré de sodium. On décompose l'excès de réactifs avec du méthanol, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N, puis de I'hydroxyde de sodium 1N et on évapore la solution pour obtenir un résidu qu'on dissout dans l'éther. On sèche cette solution sur sulfate de sodium, on filtre et-on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique anhydre. On filtre la suspension pour obtenir le chlorhydrate- de méthyl-2 (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. EXEMPLE 53 Préparation du (p-chlorophényl)-1 éthyl-4 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane A 4,43 g de (p-chlorophényl)-l cyclopropanedicarboximide-1,2 dans 100 ml d'éther, on ajoute 16,4 ml de bromure d'éthylmagnésium 2M. On laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant 18 h, puis on le combine de l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir 4,05 g d'un semi-solide rose, On cristallise dans l'éther et l'hexane pour obtenir la (p-chlorophényl)-l éthyl-4 hydroxy-4 aza-3 bicyclo[3.1.0]hexanone-2 sous forme de cristaux incolores ; F. 154-1570C. On évapore la liqueur mère de la cristallisation ci-dessus pour obtenir la (p-chlorophényl)-l éthyl-4 hydroxy-4 aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexanone-2 sous forme de cristaux incolores ; F. 117-124 C. On réduit les hydroxylactames, F. 117-124 C et 154-1570C, avec le borohydrure de sodium dans le méthanol pour obtenir les (p-chlorophényl)-l éthyl-4 aza-3 bicyclo[3 1 0Jhexane épimeres. EXEMPLE 54 Prdparation du chlorhydrate de (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane On chauffe dans le benzène pendant environ 50 h un mélange de (p-tolyl)-3 # 3-pyrroline, d'iodure de méthylène et de poudre de cuivre dans un rapport molaire de 1/2/4. On filtre et on évapore la solution pour obtenir le (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane/ Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composés 'optiquement actifs, caractérisés en ce ont pour formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en C1-C5 à chaîne droite ou monoramifiee, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle a chaîne droite en C1-C8, un fragment de formule C H2nRl, où n est un nombre entier de 1 à 3, et R1 represente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; leur mélange racemique, leur image spéculaire et leurs sels non toxiques convenant en pharmacie. 2. Composés optiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule où le fragment phényle est mono- ou disubstitué par un radical phényle, halogénophényle, alcoxyméthyle en C1-C6 ou cycloalkyle en C3-C6, X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C8 à chaîne droite ou un fragment de formule CnH2nRl, où n est égal à 1, 2 ou 3, et R1 représente un radical halogénophényle, bis-halogenophényle ou aminophényle ; leur mélange racémique, leur image spéculaire' et leurs sels non toxiques convenant en pharmacie. 3. Composés optiquement actifs, caractérises en ce qu'ils ont pour formule où le fragment phényle est mono- ou disubstîtué par un radical halogéno, alkyle en C1-C6 à chaîne droite, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; X représente un radical cycloalkyl)C3-C6)méthyle, alcényle en C3 -C6 ou alcynyle en C3 -C6 ; leur mélange racémique, leur image spéculaire et leurs sels non toxiques convenant en pharamcie. 4. Composés optiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en C1-Cs à chaîne droite, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite en C1-C8, ou un fragment de formule CnH2nR1, où n est égal à 1, 2 ou 3, et R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3 ; sous réserve qu'au moins un des symboles R représente un radical alkyle en C1-C3 ; leur mélange racémi-que, leur image spéculaire et leurs sels non toxiques convenant en pharmacie. 5. Composés optiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule où le fragment phényle est monosubstitué par un radical alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C -C 1 8 6. Composés optiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule où le fragment phényle est monosubstitué par un radical alkyle en C1-C6 et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6. 7. Composés optiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule où le fragment phényle est monosubstitué par un radical halogène, un radical alkyle en C1-C6 à chaîne droite, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amine, acétamido ou hydroxy ; et X représente un fragment labile électronégatif. 8. Procédé pour préparer un composé optiquement actif de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué'par un radical halogéno, alkyle en C -C à chaîne droite ou monoramifiée, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitre, amine, acétamido ou hydroxy ; et X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C8 à chaîne droite, ou un fragment de formule CnH2nR1, ou n est égal à 1, 2 ou 3, et R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogène, alkyle en C1-C5 à chaîne droite ou monoramifiée, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitre, amino, acétamido ou hydroxy ;X représente ur atome d'hydrogène, un radical alkyle à chaine droite en C1-C8 ou un fragment de formule CnH2nR où n est égalez 1, 2 ou 3, et R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; et R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'oxygène, sous réserve qu'au moins un des symboles R représente un atome d'oxygène ; avec un agent réducteur de type hydrure dans un solvant aprotique inerte à une température d'environ -70 à environ 125'C. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent réducteur de type hydrure est choisi parmi l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium et le diborane ; le solvant aprotique inerte est choisi parmi le benzène, le tétrahydrofuranne, l'éther et le toluène ; et la température est comprise entre environ O et environ 120 C. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent réducteur de type hydrure est l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium, le solvant aprotique inerte est le benzène et la température est comprise entre environ 25 et environ 800C. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé optiquement actif est le (+) (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.l.0]hexane. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé optiquement actif est le (-) (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]hexane. 13. Procédé pour préparer un composé optiquement actif de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en C -C à chaîne droite ou monoramifiée, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C8 à chaîne droite ou un fragment de formule C CnH2nRl, où n est égal à 1, 2 ou 3, et R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno,un radical alkyle en C1-C5 à chaîne droite ou monoramifiée, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C8 à chaîne droite ou un fragment de formule CnH2nR1 où n est un nombre entier de 1 à 3, et R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, sous réserve qu'au moins un des symboles R représente un radical hydroxy ; avec un agent réducteur de type hydrure dans un solvant aprotique inerte, à une température d'environ -70 à environ 125 C. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on choisit l'agent réducteur de type hydrure parmi l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium et le borane ; on choisit le solvant aprotique inerte parmi le benzène, le tétrahydrofuranne, l'éther et le toluène et la température est comprise entre environ.0 et environ 1200C. 15. Procédé pour préparer un composé optiquement actif de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en C1-C5 a chaîne droite ou monoramifiée, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; et R représente un radical cycloalkyle en C3-C6 ou phényle ; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en Cl-C5 à chaîne droite ou monoramifiée, alcoxy en C1-C6 > trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; et R représente un radical cycloalkyle en C -C ou phényle ; avec un agent réducteur de type hydrure dans un solvant aprotique inerte, à une température d'environ -70 à environ 1250C. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on choisit l'agent réducteur de type hydrure parmi l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium et le diborane ; on choisit le solvant aprotique inerte parmi le benzène, le tétrahydrofuranne, l'éther et le toluène et la température est comprise entre environ O et environ 12O0C. 17. Procédé pour préparer un composé optiquement actif de formule où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en C1-C5 à chaîne droite ou monoramifiée, alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy ; et X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C8 à chaîne droite ou un fragment de formule C H R1, où n est un nombre entier de 1 à 3, ét R1 représente un radical phényle ou p-fluorobenzoyle ; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où W représente un groupe labile choisi parmi les radicaux bromure, chlorure, iodure, méthanesulfoxyloxy et p-toluènesulfonyloxy ; avec le sodamide ou un composé de formule XNH2, où X a la même définition que précédemment, dans un solvant approprié, en présence d'un accepteur d'acide et à une température d'environ O à environ 150 C. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on choisit le solvant approprié parmi un alcanol en C1-C6 et on choisit l'accepteur d'acide parmi le carbonate de sodium et l'éthyldiisopropylamine. 19. Composés optiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils correspondent aux formules où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en C1-C6 à chaine droite, alcoxy en Cl-C6, nitro, amine, trifluorométhyle, acétamido ou hydroxy leur leur mélange racémique et leur image spéculaire. 20, Composé optiquement actif selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il consiste en la (p-tolyl)-l aza-3 bicyclo[3.1.0]- hexanone-2. 21. Composé optiquement actif selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il consiste en la (p-tolyl) aza-3 bicyclo[3.1.0]hexanone-4, 22. Procédé pour préparer un composé optiquement actif de formules où le fragment phényle est non substitud,mono-ou disubstitué par un radical halogéno, alkyle en C -C à chaîne droite, alcoxy en C1-C6, nitro, amino, trifluoromEthyle, acétamido ou hydroxy ; leur mélange racémique et leur image spéculaire ; caractérise en ce qu'il consiste å réduire un ester cyanophénylique de formules: où le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué comme précédemment défini et R représente un radical aIkyle en C1-C6, avec un agent réducteur approprié, dans un solvant, à une température d'environ 0 à environ 600C, pendant environ 1 à 3 h ; et à faire réagir le produit de réduction intermédiaire avec un acide minéral. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'agent réducteur approprié est le diborane, le solvant est le tétrahydrofuranne et l'acide minéral est l'acide chlorhydrique 6N. 24, Procédé pour dédoubler un composé de formule où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6 et le fragment phényle est non substitué ou mono- ou disubstitué par un atome d'hydrogène, un radical halogéno, alkyle en C1-C 6 > alcoxy en C1-C6, trifluorométhyle, nitro, amino, acétamido ou hydroxy, en les isomères (r) et (-), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir ce composé avec une (+) ou (-) &alpha;(naphtyl-1)éthylamine dans un solvant organique, pour produire un solide, recueillir ce solide, le mettre en suspension dans I'eau, alcaliniser, extraire par l'éther et acidifier. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que le solvant organique est le tétrahydrofuranne 26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que le composé est l'acide (+) cis(p-tolyl)-l cyclopropanedicarboxylique-1,2. 27. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que le composé est l'acide (-) cis(p-tolyl)-I cyclopropanedicarboxylique-1,2. 28. Nouveaux médicaments utiles notamment comme analgésiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 29, Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 28. 30. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 29, caractérisées en ce qu'elles conviennent à l'administration par voie orale ou parentérale.