Brevet FR2364218A1 — publié le 19780407

La présente invention se rapporte a un procédé de fabrication d'imidazo 2,1-b thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramizoles et constituent actuellement les meilleurs agents anthelminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés, Dans les brevets belges n 663591 de JANSSEN PHARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID CO, on réduit une phénacyl-3 amino2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicinal Chemistry (1966, 9, 545) on décrit un procedé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une SANKYO , on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino2 thiazoline et ferme 1 cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxyphénéthyl) éthanolamine et termine parl'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique ; dans le brevet US n 3 679 725 de AMERICAN CYANAMID CO, on utilise la N-(alpha hydroxy phénéthyl- aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrène sur l'aziridine, comme pot de départ; ce composé est transformé en (alpha-hydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. I1 a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et donnant à la fois un rendement meilleur et un produit plus pur; ce procédé utilisé comme point de départ une halogéno-2imidazoline substituée sur laquelle on fait agir le thiiranne, ou sulfure d'éthylène, puis une base pour obtenir directement une imidazo [2,1-b]imidazolidine ou tetramisole. Les imidazolines mises en oeuvres sont facilement préparées à partir des éthylène-urées substituées (J.Org.Chem.1962,27, 3079) par réaction d'un agent halogènant. Le thiiranne est facilement préparé par l'action de la thio-urée ou d"un thiocyanate sur l'oxyranne ou oxyde d'méthylène (J.Chem.Soc.1946, p 1050e J.Acmr.Chem.Soc.1947,69,2674). L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle,ledit procédé consistant à faire agir le thiiranne, ou sulfure d'éthylène , sur une imidazoline substituée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome d'halogène et en terminant par l'action d'une base. L'action du thiiranne est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte enverts les réactifs en présence tel que, par exemple, un hydrocarbure, un alcool un nitrile, un dialcoylcarboxamide, un éther@- oxyde, un hétérocycle oxygéné,unB cétone, l'eau ou un de leurs mélanges. La base utilisée en findiopération est choisie, par exemple parmi les hydroxydes alcalins,les carbonates alcalins et les bases organiques azotes. La température ambiante peut parfois convenir mais il est généralement préférable d'opérer a une température supérieure telle que, par exemple celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendements; de meme, onpeut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'aecélérerrla vitesse de la réaction et/ou accrottre le rendu ment. Lthalogène X peut être choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode mais il est généralement plus aisé d'opérer avec un composé contenant un atome d'iode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome àun composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure ou bromure alcalin formés étant éliminés ou non; une variante intéressante de cette technique consiste à utiliser un composé chloré ou bromé en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer 1'invention etsans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo 2,1-b thiazolo ou tétramisole: Dans un litre d'acétone, on introduit 6 g (0,1 mole) de sulfure d'éthylène et 19,7 g (O,1 mole) de chloro-2 phényl-4 dihydro-4,5 imidazole. On soumet le tout à une bonne agitation pendant une -heure à la température ambiante puis on porte progressivement à ébullition , qu'on maintient pendant dix heures; on ajoutel;5 g d'iodure de sodium et 15 g de carbonate de sodium anhydre et on soumet le tout à l'ébullition pendant deux heures. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif et épuise le résidu par le chloroforme; on seche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et filtré; le chloroforme est éliminé dans un évaporateur rotatif. On reprend le résidu par l'isopropanol à 800C et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique (3,6g) dans la solution. On laisse refroidir et on sépare, par filtration, le chlorhydrate de tétramisole formé; on lave à l'éther et on sèche sous vide. On peut recristalliserdans- l'éthanol , le propanol ou ltacide acétique aqueux pour obtenir un point de fusion voisin de 2600C. EXEMPLE 2 En remplaçant le chloro-2 phenyl-4 dihydro-4,5 imidRzolo de l'exem ple 1 par une autre. imidazolino de formule II, on peut notamment obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl) -6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2, 1-b3thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo2, î-b3thiazole (méthyl-4 phényl)-5 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b]thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydre-2,3,5,6 imidazo[2,1-b]thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b]thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b]thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b]thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b]thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b]thiazole REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de tétramisoles de formule dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir le thiiranne sur une inidazoline substitue de formule dans laquelle R a la signification précédente et X ereprésente un atome d'halogène, puis on soumet le produit intermédiaire résultant à l'action d'une base. 2. Procédé selon la revendication 1, caracteris6-en ce qu'on opère la réaction au sein d'une liquide inerte vis à vis des réactifs. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit liquide inerte est choisi entre un hydrocarbure, un alcool, un nitrile, une dialcoylcarboxamide, un ether-oxyde, un hétéro cycle oxygéné, une cétone, l'eau et leurs mélanges. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la base est choisie entre les hydroxydes al calins, les carbonates alcalins et les bases organiques azotées. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, carac térisé en ce que la réaction est conduite entre la température ambiante et la température de reflux du liquide inerte. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, carac térisé en ce que l'atome d'halogène X est choisi entre le chlore, le brome et l'iode. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise un composé chlore ou bromé en présence d'iodure de sodium.