Brevet FR2381522A1 — publié le 19780922

L'invention concerne l'utilisation de l'éther 1,2-propy- Iène-glycol-l-n-propylique comme solvant dans des applications pharmaceutiques, en particulier pour des solutions injectables. Lorsqu'on cherche à mettre au point la meilleure forme de présentation d'un médicament, les exigences relatives à une bonne disponibilité biologique se situent au premier plan. En règle générale, les solutions de la substance active utilisée offrent à cet égard les conditions préalables les plus favorables, qu'il 8 'agisse d'une préparation injectable, d'une forme liquide de médicament administré par voie orale ou par exemple d'une préparation en capsules de géiatine molle. On se heurte fréquemment à des difficultés lorsqu'on cherche à trouver, pour une substance active qui n'est guère soluble dans l'eau, le genre le plus favorable de forme de présentation. Par exemple, dans la mise au point d'une préparation injectable, il est important de considérer la miscibilité avec d'autres solutions, avec une solution physiologique de chlorure de sodium ou une solution perfusable, car on peut donner alors au malade des préparations injectables ou en goutte à goutte quand il ne peut pas absorber d'autres formes médicamenteuses. S'agissant de formes médicamenteuses liquides pour voie orale, qui contiennent en solution la substance active, on observe en règle générale que la disponibilité biologique est également bien meilleure que lorsqu'il s'agit par exemple de suspensions. Dans la fabrication de préparations en capsules de gélatine molle, les substances actives sont dissoutes ou seulement mises en suspension dans une phase huileuse, selon les possibilités.Mais étant donné que la solubilité de nombreuses substances actives dans l'huile servant d'excipient n'est pas suffisante, on dispose de la possibilité d'utiliser un cosolvant. La miscibilité avec l'huile servant d'excipient constitue une condition préalable à cet égard. Ainsi, les exigences qui sont imposées à un solvant approprié pour une substance active à usage thérapeutique sont en particulier, outre un bon pouvoir dissolvant, la miscibilité avec l'eau, avec d'autres solutions aqueuses et avec d'autres solvants et, bien entendu, une bonne tolérance physiologique. On connait par exemple, en tant que solvants, des polyéthylène-glycols de bas poids moléculaire, le 1,2-propylène-glycol, l'éthanol, la glycérine, l'alcool benzylique, l'acétamide de diméthyle ou des huiles neutres comme la paraffine, l'huile de ricin ou des mélanges de triglycérides d'acides gras végétaux saturés, connus par R exemple sous le nom de marque Miglyol 812 Toutefois, les propriétés des solvants énumérés ne sont pas toujours satisfaisantes (voir R. Voigt, Lehrbuch der pharm. Technologie; Verlag Chemie 1975). C'est ainsi que la miscibilité universelle avec d'autres solvants peut faire défaut ou que le volume de solvant pour le médicament difficilement soluble doit être élevé au point que la tolérance physiologique n'existe plus. C'est ainsi que le propylène-glycol, qui est fréquemment utilisé à l'heure actuelle, n'est pas miscible- avec des huiles grasses. En outre, pour la préparation d'une solution aqueuse stable de substance active pour injections, on est obligé d'utiliser par exemple des concentrations qui peuvent atteindre 60 de propylène-glycol. L'alcool benzylique a par exemple pour inconvénient qu'il n'est soluble dans l'eau qu'à 4. Pour cette raison, il ne peut pratiquement être utilisé que comme solvant pour des stéroïdes dans des systèmes huileux. La glycérine est miscible avec l'eau, mais elle est dépourvue de solubilité dans des huiles grasses. En outre, pour des raisons de tolérance, la concentration maximum utilisable pour la glycérine est limitée à 5% environ.Le diméthylacétamide possède de très bonnes propriétés de dissolution, mais sa tolérance est relativement faible, si bien qu'il ne semble pas possible d'envisager à proprement parler son emploi en thérapeutique humaine. Les huiles neutres ne sont pratiquement utilisables que pour des préparations huileuses. En raison de leur manque de solubilité dans l'eau, elles ne conviennent par exemple que pour des préparations administrables par voie intramusculaire. Les polyéthylène-glycols à bas poids moléculaire sont miscibles avec l'eau, les alcools monovalents ou la glycérine. Mais ils sont dépourvus de miscibilité avec des paraffines liquides et des huiles grasses. Or, il a été découvert qu'on peut utiliser avantageusement l'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propylique comme solvant pour des préparations pharmaceutiques. L'éther 1 , 2-propylène-1 -n-propy- lique est un solvant remarquable pour toute une série de substances actives difficilement solubles dans l'eau et son emploi est universel, car il se mélange dans n'importe quelles proportions avec l'eau, les polyéthylène-glycols, le 1,2-propylène-glycol, les huiles neutres, les huiles grasses et les hydrocarbures liquides. Il est chimiquement inerte et présente une tolérance physiologique satisfaisante. Avec le solvant utilisé d'après l'invention, on peut préparer sans difficulté des solutions limpides et concentrées de substances actives. Ces solutions peuvent être stérilisées par exemple à 12O0C et sous 1 atm.rel. Etant donné que les solutions de substance active dans l'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propylique peuvent être diluées avec une solution physiologique de chlorure de sodium, l'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propylique est utilisé avantageusement pour la préparation de solutions injectables. Toutefois, il convient également pour des solutions médicamenteuses à usage interne ou externe. Pou é nombreuses substances actives pour lesquelles il est notoire que la préparation de solutions injectables en particulier soulève éventuellement des difficultés, l'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propylique est un solvant remarquable. Par exemple, les substances suivantes sont solubles dans des concentrations relativement élevées à la température ambiante : barbiturates, comme le phénobarbital, le pentobarbital, l'amobarbital; benzodiazépines, comme le diazepam , le chlorodiazépoxyde; stéroldes, comme la prednisolone, l'acétate de cyprotérone, le capronate d'hydroxyprogestérone; carbamates, comme le méprobamate; hydantolnes, comme la di phénylhydantoine; dérivés de la pyrazolone, comme la diphénylbutazone, l'aminophénazone, la diméthylaminophénazone; sulfamides, comme le sulfaméthoxazol, le sulfamoxol, la sulfathiazine; potentialisateurs de sulfamides, comme la triméthoprime; ou antibiotiques, comme l'oxytétracycline ou le chloramphénicol. Les vitamines liposolubles A, E et K et, le cas échéant, leurs dérivés comme le palmitate, l'acétate ou le propionate de vitamine A, l'acétate ou le nicotinate de vitamine E, peuvent même être mélangées dans n'importe quelle proportion avec l'éther 1,2 propylène-glycol-1 -n-propylique. Tableau 1. Solubilités dans l'éther 1,2-propane-diol-1 1,2-propze-diol-t-n-propylique Substance Solubilité max. à 220a Chloramphénicol 120 mg/ml Phénobarbital 100 mg/ml Diazépam 60 mgïml Prednisolone 15 mg/ml Méprobamate 100 mg/ml Diphénylhydantone 25 mg/ml Diphénylbutazone. 95 mg/ml Triméthoprime 9 mg/ml rar contre, moins de 10 mg/ml de chloramphénicol, moins de 18 mg/ml de diazépam , 12 mg/ml de diphénylhydantoine ou moins de 10 mg de diphénylbutazone sont par exemple dissous par le propylène-glycol (voir par exemple Merck Index 1968). Par ailleurs, il y a lieu de mentionner par exemple qu' en utilisant des mélanges de différents solvants dans le cas de solutions injectables, on ne pouvait parvenir jusqu'ici qu'à des concentrations de 5 mg/ml de la substance active (voir Pharzaz. Ind. 35, 273-285 (1973)). Dans la préparation d'une solution aqueuse injectable de pentobarbital sodique dans le propylène-glycol, il faut des proportions de 60% de propylène-glycol pour obtenir une solution stable et stérilisable. Il importe aussi de mentionner que des solutions injectables de sulfamide-triméthoprime peuvent être injectées directement, alors que les solutions injectables du commerce ne peuvent être administrées qu'après dilution avec une solution de perfusion. EXEMPLE 1. 25 mg de diazépam sont dissous dans 3 ml d'éther 1,2 propylène-glycol-1-n-propylique. La solution peut être diluée dans n'importe quelle proportion avec une solution physiologique de chlorure de sodium. EXEMPLE 2. 500 mg d'acétate de vitamine E sont dissous dans 2 ml d'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propylique. On obtient une solution limpide. EXEMPLE 3.- 150 mg de pentobarbital sodique sont mélangés avec 0,1 ml d'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propylique et avec de l'eau pour donner 1,00 ml de solution injectable. La solution limpide est stérilisée pendant 20 mn à 1200C. C'est-à-dire qu'avec l'éther 1,2 propylène-glycol-1-n-propylique utilisé dans la préparation d'une solution injectable de pentobarbital sodique, on peut réduire le volume de 0,6 ml de propylène-glycol à 0,1 ml d'éther 1,2-propylène glycol-1-n-propylique. EXEMPLE 4. - 7,0 g de sulfamide (sulfamethoxazol ou sulfamoxol) gont dissous clous chauffage dans 3,5 ml de lessive de soude 1N. On y ajoute 0,2 g de triméthoprime et 3,5 ml d'éther 1,2-propylèneglycol-1-n-propylique. La solution limpide obtenue est complétée à 12,5 ml avec de l'eau à des fins d'injection. A la suite de la stérilisation, on obtient une solution injectable limpide qui est miscible dans n'importe quelle proportion avec une solution physiologique de chlorure de sodium. Il y a lieu de faire remarquer par ailleurs que le composé éther diméthylique de diéthylène-glycol, de structure CH3-0-CH2.CH2-0-CH2.CH2-0-CH3 (d'après Gstirner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, Stuttgart, 1972, p. 272) convient- pour des solutions injectables de chloramphénicol. Ce composé comporte trois groupes éthers dans la molécule et il est notoire pour le spécialiste que la métabolisation d'éther diméthylique de diéthylène-glycol dans l'organisme est très difficile en comparaison d'un composé-qui comporte un groupe OH, comme tel est le cas de l'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propylique utilisa ble d'après l'invention. On notera encore que le spécialiste ne pouvait pas prévoir les propriétés de cet éther comme solvant ou comme agent de dissolution, en dépit du fait que ses différences structurelles sont faibles. C'est ainsi qu'à 220C, la solubilité maximale du diazépam s'élève dans l'éther propylene-glycol-1-méthylique à 40 mg/ml, l'éther propylène-glycol-1-éthylique à 40 mg/ml et l'éther propylène-glycol-1-n-propylique à 60 mg/ml. Par exemple, il n'était pas prévisible qu'alors que le pouvoir de dissolution des éthers méthylique et éthylique de propylène-glycol à l'égard du diazépam est ie même, celui de l'éther n-propylique soit augmenté de 50 est surprenant que le pouvoir de dissolution des dérivés méthylique, éthylique et n-propylique augmente dans l'ordre croissant. L'éther 1,2-propylène-glycol-f -n-propylique est miscible dans n'importe quelle proportion avec l'eau. Fait intéressant, cela n'est déjà plus le cas avec l'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-butylique, ce qui n'était pas prévisible au départ. Par ailleurs, les épreuves de tolérance menées jusqu'ici sur des animaux ont montré que l'éther 1,2-propylène-glycol t-n-propylique est bien toléré par les tissus vasculaires et musculaires. - REVENDICATION Utilisation de l'éther 1,2-propylène-glycol-1-n-propyli- que comme solvant pour des préparations pharmaceutiques.