Brevet FR2376140A1 — publié le 19780728

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la phénylbutazone. La phénylbutazone est connue pour ses précieuses propriétes anti-inflammatoires; elle présente toutefois des effets secondaires gênants qui peuvent se manifester par des accidents tels qu'ulcères gastriques ou hémorragies digestives. L'invention a pour but de fournir de nouveaux dérivés de la phénylbutazone qui, tout en améliorant l'activité anti-inflammatoire decelle-ci, présentent des effets secondaires atténués. Les dérivés conformes à l'invention sont des uréthanes d'énol répondant à la formule générale : dans laquelle R représente - un groupe méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle ou 2-hydroxypropyle. Ces composés peuvent être obtenus par réaction, dans un solvant organique choisi notamment dans le groupe comprenant les carbures benzéniques, les éthers oxydes, lescétones, les carbures halogénés, notamment le chlorure de méthylène, à une température comprise entre-1O"C et la température d'ébullition du solvant,.de quantités équimoléculaires de carbonate symétrique de phénylbu tezone et d'une pipérazine de formule générale dans laquelle R à les significations indiquées précédemment. Le carbonate symétrique de phénylbutazone peut être obtenu de préférence par action du phosgène,(COCl2) sur la phénylbutazone en présence d'un agent basique, tel que notamment une amine tertiaire ou une base ou un mélange de plusieurs de ces composés. Les exemples suivants non limitatifs servent à illustrer l'invention. Dans tous les cas la structure des dérivés obtenus a été confirmée par spectroscopie de masse, spectroscopie infrarouge et résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 1 Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-(2-hydroxyéthyl) pipérazine. a) Préparation du carbonate symétrique de phénylbutazone. A une solution de-55 g (0,5 mole) de phosgène dans 800 cm de tétrahydrofuranne à OC, on ajoute lentement une solution de phénylbutazonate de tri éthyl amine obtenue à partir de 308 g (1 mole) de phénylbutazone et 103 g (1 mole) de trié thylamine dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à la température ambiante en agitant pendant 4 heures. On élimine ensuite par filtration le chlorhydrate de triéthyla mine qui s'est formé, on concentre sous vide et on reprend par de l'éther pour éliminer les traces de phénylbutazone. On obtient 250 g de carbonate symétrique de phénylbutazone (rendement 80 %). pF : 1900C. b) Préparation de l'uréthane d'énol. A une solution obtenue à partir de 128 g (0,2 mole) de car bonate symétrique de phénylbutazone dans 500 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute lentement en maintenant une tempéra ture de - 10 à 40 C, une solution obtenue à partir de 26 g (0,2 mole) d'hydroxyéthyl-pipérazine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant 30 minutes et on ex trait la phénylbutazone formée au moyen d'une solution de sou de préparée à partir de 15 g de soude dans 300 cm3 d'eau. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à sa neutralité et on évapore le chlorure de méthylène. On reprend la te obtenue par 400 cm3 d'éther de pétrole, on sépare le produit par fil tration et on le sèche. On obtient 83 g du produit recherché (rendement 90 X par rap port à l'amine). pF : 108-1090C Une chromatographie sur couche mince avec pour éluant un mé lange acétone/cyclohexane = 30/70, montre que ce produit ne contient pas de phénylbutazone. Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé : 67,2 6,9 12,1 Trouvé : 67,3 7,1 12,0 EXEMPLE 2 Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-(2-hydroxy-npropyl) pipérazine. Ce composé est obtenu à partir de quantités équimolécu- laires de carbonate symétrique de phénylbutazone et de N-(2 hydroxy-n-propyl)pipérazine en procédant comme à l'exemple 1. pF : llC. Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé : 67,8 7,1 11,7 Trouvé : 67,8 7,3 11,5 EXEMPLE 3 Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de laNm'thyl-pipérazine. Ce composé est obtenu en opérant selon les conditions décrites dans l'exemple i mais en utilisant de la N-méthyl-pipérazine à la place de l'hydroxy-éthyl-pipérazine. pF : 940C Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé : 69,1 6,9 12,9 Trouvé : 69,1 6,9 13,0 EXEMPLE 4 Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-éthyl-pipérazine. Ce composé est obtenu en opérant selon les conditions décrites à l'exemple 1 mais en utilisant, comme dérivé de pipérazine, la N-éthyl-pipérazine. pF : 85 C. Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé 69,6 7,1 12,5 Trouvé 69,5 7,0 12,6 ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a été effectuée sur des souris auxquelles on a administré chacun des produits étudiés par voie orale; les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant qui comprend également le résultat relatif à la phénylbutazone qui sert de composé de comparaison. TABLEAU I Produit CL50 Xrute orale (mg/kg) Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-(2-hydroxyéthyl)pipérazine Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-(2-hydroxy-n-propyl)pipé- 900 razine. Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-méthyl-pipérazine. 900 Uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-éthyl-pipérazine 900 Phénylbutazone 800 L'examen de ce tableau montre que les composés selon l'invention présentent, par voie orale, une toxicité aigue de meme ordre que celle de la phénylbutazone et même inférieure. De manière analogue, des essais effectués en administrant les produits par voie intra-péritonéale ont permis d'établir que la toxicité aigue des composés selon l'-invention administrés par cette voie est également du même ordre que celle de la phényibu- tazone et même inférieure. L'étude de la toxicité sub-aiguë a montré qu'il faut atteindre des doses de 400 mg/kg pendant 4 semaines pour observer des atteintes hépatiques, sans ulcères. Les lésions observées ont régressé spontanément après l'arrêt du traitement. L'administration de phénylbutazone dans les mimes conditions aurait entrainé la mort de la majorité des animaux. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Les avantages des composés selon l'invention par rapport à la phénylbutazone sont de deux ordres a) tolérance On sait que la phénylbutazone présente, vis-à-vis de la muqueuse gastrique, une action ulcérigène qui peut provoquer de nombreux accidents chez les malades traités; il n'en est pas de même lorsque l'on administre les composés selon l'invention car ces derniers font preuve d'une agressivité pratiquement nulle vis-àvis de la paroi digestive. Les propriétés sur le plan de la tolérance des composés selon l'invention ont été étudiées grâce à des essais dont le principe est décrit dans l'article référencé : "Journal de Pharmacologie, Paris, 1971 (1-2) pages 81 à 8311. Les essais ont été effectués sur le rat, dans des conditions d'expérimentation très sévères, c'est-à-dire en laissant les animaux 4 jours à jeun, tout en leur administrant par jour, per os, 300 mg du produit étudié lorsqu'il s'agissait des groupes recevant les produits selon l'invention ou 200 mg de phénylbutazone pour le groupe servant à la comparaison. Les produits peuvent etre administrés soit en suspension dans un peu d'eau glucosée, soit en suspension dans un mélange de carboxyméthylcellulose et d'un émulsifiant, notamment d'un émulsifiant du type de cieux connus sous la marque TWEEN. Ces essais ont permis de montrer que le pouvoir ulcérigène des composés selon l'invention est au moins 20 fois plus faible que celui de la phénylbutazone. Si l'on procède dans des conditions moins rigoureuses, c'est-à-dire si les animaux soumis aux essais sont à jeun seulement depuis 6 heures, la différence existant entre le pouvoir ulcérigène de la phénylbutazone et celui des composés selon l'invention est encore plus grande. En effet l'index ulcrigène de ces derniers est pratiquement nul alors que celui de la phénylbutazone est de l'ordre de 100. On rappelle que l'on appelle index ulcérigène le rapport Somme des cotations x % estomacs présentant des ulcères nombre d'animaux Dans ce rapport les cotations sont les suivantes : 0 = pas d'ulcère, 1 = 1 à 2 ulcères, 2 = 3 à 4 ulcères, 3 = plus de 4 ulcères. On opère en général sur des groupes de 10 animaux. b) Activité Les composés selon l'invention sont absorbés très rapidement par l'organisme et atteignent des concentrations sanguines élevées dans des délais plus brefs que ceux observés avec la phénylbutazone; il en résulte que leur activité se manifeste plus rapidement que celle de la phénylbutazone. En outre,les composés selon l'invention présentent des effets sédatifs qui ont pu être mise en évidence chez les animaux et qui semblent être dus à la présence d'une fonction carbamate dans la molécule. Ainsi lorsque l'on soumet des souris ayant reçu l'un des composés selon l'invention à l'essaiwde l'actimèreon observe une diminution significative de la motilité des animaux. Enfin les composés selon l'invention sont susceptibles d'augmenter considérablement le temps de sommeil provoqué par l'hexobarbital. Les uréthanes d'énol de la phénylbutazone selon l'invention peuvent être principalement utilisés en tant que médicaments dans le traitement de différents syndromes inflammatoires. En vue de leur utilisation pharmaceutique, on fait entrer les composés selon l'invention dans des formes d'administration pharmaceutiques habituelles telles que dragées, gélules, suppositoires ou pommades. Les médicaments obtenus sont administrés à des doses unitaires de 200 à 500 mg, la dose quotidienne se situant en général dans un domaine de 600 à 1200 mg. RESULTATS DES ESSAIS CLINIQUES Des gélules dosées à 300 mg d'un composé selon l'invention (uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-(2-hydroxyéthyl) pipérazZAe = composé A) ont été administrées à raison de 2 ou 3 gélules par jour à des malades présentant un état inflammatoire qui provoquait des douleurs et des troubles du sommeil. Des résultats positifs, non seulement sur l'état inflammatoire de ces malades mais encore sur leurs douleurs et sur leur sommeil ont été enregistrés. Ci-après sont décrites quelques observations recueillies à la suite de l'utilisation, sous forme de-gélules, du composé A selon l'invention F.D 8 ans Malade atteinte d'une sinusite chronique se manifestant par des douleurs frontales très pénibles. Le sujet reçoit 3 gélules contenant chacune 300 mg du produit A. 6 heures après l'absorption du médicament, une amélioration est observée. En outre, alors que la malade ne pouvait pas dormir en raison de ses souffrances, dès la première nuit, le sommeil redevient normal. Le traitement étant poursuivi une guérison apparente est observée au bout de trois jours. R.S 16 ans Malade ayant subi une amygdalectomie dans des conditions difficiles et présentant un état inflammatoire oedémateux de sa cavité pharyngée. On administre au sujet 3 gélules par jour dosées à 300 mg chacune du produit A. 3 heures après la première prise, une amélioration très nette est observée. Au fur et à mesure que le traitement est appliqué, l'inflammation tombe et l'oedème régresse. R.C 22 ans Sujet présentant une inflammation de l'articulation du coude due à la pratique du tennis. Alors que plusieurs anti-inflammatoires clavaient donné aucun résultat, après deux jours de traitement consistant à l'administration de 3 gélules dosées chacune à 300 mg du produit A, une très nette amélioration est observée sur l'élément douleur ainsi que sur la mobilitedu coude. Cette amélioration s'est poursuivie pendant les jours suivants et le sujèt a pu recouvrer l'usage normal-de son bras. S.T....o. 18 ans Malade présentant une angine pultacée très importante. Cette malade était sujette à des angines du même type malgré l'emploi des antibiotiques et la maladie durait habituellement deux semaines L'association de deux gélules par jour dosées chacune à 300 mg du produit A à une antibiothérapie classique, a permis de réduire dans des proportions considérables la durée du traitement, la malade étant parfaitement guérie au bout de 4 jours. Comme il va de soi et comme il rFsulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, touilles variantes. REVENDICATIONS 1. Uréthanes d'énol de la phénylbutazone de formule générale : dans laquelle R représente : un groupe méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle ou 2-hydroxypropyle. 2. L'uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-(2hydroxyéthyl)pipérazine. 3. L'uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-(2hydroxy-n-propyl)pipérazine. 4. L'uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-méthyl- pipérazine. 5. L'uréthane d'énol de la phénylbutazone et de la N-éthylpipérazine. 6. Procédé pour la préparation des composés de formule générale I, caractérisé par le fait que l'on fait réagir, dans un solvant organique, à.une température comprise entre - 10 C et la température d'ébullition du solvant, des quantités équimoléculaires de carbonate symétrique de phénylbutazone et d'une pipérazine de formule générale : dans laquelle R à les significations indiquées à la revendication 1, le carbonate symétrique de phénylbutazone étant obtenu de préférence par action du phosgène (COC12) sur la phénylbutazone en présence d'un agent basique. 7. Médicament caractérisé par le fait qu'il renferme dans sa substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8. Médicament selon la revendication -7 pour le traitement des états inflammatoires, se présentant sous forme de dragées, gélules, suppositcires ou pommades, caractérisé par le fait qu'il est administré à des doses unitaires de 200 à 500 mg et à des doses journalières de 600 à 1200 mg.