Brevet FR2387226A1 — publié le 19781110

La presente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzofuranne portant en position 5 une chalne (p. benzyloxyphényl - 3 hydroxy - 1) propyle, et en position 6 un enchainement amino - 2 éthoxy, leur procede de preparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon ltinvention répondent plus précisément à la formule générale (I) dans laquelle R représente : - soit un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié, comportant de 2 à 5 atomes de carbone, - soit un groupe allyle, propargyle ou diméthyl - I, I propargyle, - soit un groupe cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexylméthyle. Le procédé selon l'invention consiste a réduire la chaîne cinnamoyle du composé de formule (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), par le complexe borohydrure de sodium-pyridine, en milieu éthanolique. Les composés de formule II, quant à euxS sont nouveaux et résultent de la condensation du composé de formule (III) avec les amines de formule (IV) R NH9 (rv) dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (t) On opère de préférence en milieu toluene et en autoclave. Le composé de formule (III), nouveau lui aussi, est obtenu en alcoylant le composé de formule (V) par le dibromo-1,2 éthane, cette réaction se faisant,par exemple, dans l'acétone ou l'acétonitrile et en présence de carbonate de potassium. Le composé de formule (V) enfin est également nouveau et résulte de la condensation de la khellinone de formule (VI) : avec le parabenzyloxybenzaldEhyde de formule (VII) : notamment en milieu éthanolique et en présence de soude aqueuse de préférence a 50%. La préparation suivante est donnée a titre d'exemple non limitatif pour illustrer l'invention. Exemple : (p-benzyloxyphenyl - 3'hydroxy-1 t) propyl-5 diméthoxy-4,7 (ethylamino-2") éthoxy-6 benzofuranne. Numéro de code : 76.0776 lève étape : p-benzyloxycinnamoyle-5 diméthoxy-4,7-hydroxy-6 benzofuranne Numéro de code : 76.0588 On ajoute lentement une solution de 480 g de soude (12 moles) dans 480 ml d eau à une suspension de 283,4 g (1,2 mole) de khellinone et de 254,8 g (1,2 mole) de p. benzyloxybenzaldéhyde dans 3 litres d'éthanol. Puis on laisse en contact 20 heures, neutralise par une solution d'acide chlorhydrique 4 N, filtre et recristallise dans le butanol. On obtient ainsi 456 g du produit attendu. . Rendement : 88 % Point de fusion : 1460 C . formule brute : C26H22O6 Poids moléculaire : 430,43 . Analyse élémentaire -------------------- . Calcule (2) 72,55 5,15 Trouve (7:) 72, 06 5,00 2ème étape : p. benzyloxycinnamoyle -5 (brome-2')éthoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne Numéro de-code : 76.0541 On porte a reflux pendant 15 heures, un mélange de 304 g (0,7 mole) de p. benzyloxycinnamoyle-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne, préparé a l'étape précédente, de 263,2 g (1,4 mole) de dibromo-1,2 éthane et de 386,4 g (2,8 moles) de carbonate de potassium dans 5 litres d'acétone. Puis on filtre, évapore le solvant et chromatographie le produit brut sur une colonne de silice. Elués par l'éther isopropylique, on obtient 250 g du composé attendu. . Rendement : 66 % Point de fusion : 80 C . Formule brute : C28H25BrO6 . Poids moléculaire : 537,38 . Analyse élémentaire : c H Calculé (%) 62,58 4,69 Trouvé (%) 62,81 4,78 3ème étape : p. benzyloxycinnamoyle-5 diméthoxy-4,7 (éthylamino-2') éthoxy 6 benzofuranne On laisse a température ambiante en autoclave, un mélange de 13 g (0,025 mole) de p. benzyloxyeinnamoyle-5 (bromo-2') éthoxy-6 dimétoxy-4,7 benzofuranne obtenu à l'étape précédente, et de 11,2 g, soit 16 ml (0,25 mole) d'ethyl- amine.Puis on évapore le solvant, dissout le résidu obtenu dans l'éther, filtre le précipité, lave le filtrat à l'eau, seche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On dissout la base brute ainsi obtenue dans l'alcool isopropylique et ajoute de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre et recristallise dans l'acé- tate d'éthyle, puis on met le chlorhydrate ainsi obtenu, en suspension dans le chloroforme et ajoute de la soude aqueuse jusqu'à pH basique. On décante et évapore la phase chloroformique. On obtient ainsi le composé attendu. . Rendement : 32 % . Produit huileux à l'état brut Formule brute : C30H3lN0 . Poids moléculaire : 501,56 . Spectre IR : bande(CO - CH = CH) 1640 cm-1 4ème étape : (p.benzyloxyphényl-3' ghydroxy-l') propyl-5 diméthoxy-4,7 (éthyl- amino-2") éthoxy-6 benzofuranne Numéro de code : 76.0776 On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de 16 g (0,031 mole) de p.benzyloxycinnamoyle-5 diméthoxy-4,7 (éthylamino-2') éthoxy-6 benzofuranne obtenu à l'étape précédente, de 4,7 g (0,124 mole) de borohydrure de sodium, de 9,7 g (0,124 mole) de pyridine et de quelques gouttes de soude concentrée dans 200 ml d'éthanol.Puis on évapore le solvant-, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à liteau, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et cristallise dans l'éther isopropylique.- On obtient ainsi 7 g du benzofuranne désiré. . Rendement : 44 Z . Point de fusion : 67e C . Formule brute : C30H35NO6 . Poids moléculaire : 505,59 . Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 71,26 6,98 2,77 Trouvé (%) 71,15 7,01 2,51 Les dérivés de formule (I) répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple, mais à partir des réactifs correspondants. Les intermédiaires de synthèse de formule (II), dans laquelle R représente un groupe n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle, tertio-butyle, néopentyle, diméthyl-1,1-propyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexylméthyle, allyle, diméthyl-1,1-propargyle et propargyle, ont été obtenus par mise en oeuvre du mode opératoire des première, deuxieme et troisième étapes, mais à partir des réactifs correspondants, et ils présentent tous dans leur spectre IR -1 la bande(-CQ - CH = CH)= 1640 cm TABLEAU I ANALYSE ELEMENTAIRE CALCULE (%) TROUVE (%) Numero Poids Point de de R Forme Formule brute molécu- fusion Rdt C H N C H N Code laire ( C) (%) 76.0564 - C3 H7 n base C31 H37 NO6 519,61 77 22 71,65 7,18 2,70 71,62 7,35 2,60 76.0614 - C3 H7 iso " C31 H37 NO6 " 104 17 " " " 71,66 7,39 2,61 76.0616 - CR H9 n " C32 H39 NO6 533,64 78 72 72,02 7,37 2,62 72,10 7,51 2,54 76.0565 - C4 H9 iso " C32 H39 NO6 " 86 68 " " " 71,68 7,44 2,39 76.0546 - C4 H9 Ter " " " 144 77 " " " 71,81 7,35 2,36 76.0688 - CH2 - C4 H 9 ter " C33 H41 NO6 547,66 107 65 72,37 7,55 2,56 72,21 7,34 " 76.0690 - # " " " 127 72 " " " 72,08 7,48 2,32 76.0566 # " C31 H35 NO6 517,59 89 28 71,93 6,82 2,71 71,85 7,06 2,53 76.0689 # " C33 H39 NO6 545,65 124 70 72,63 7,20 2,57 72,38 7,17 2,29 76.0775 - CH2 # " C35 H43 NO6 573,70 68 77 73,27 7,56 2,44 73,15 7,72 2,32 76.0613 - CH2 - CH = CH2 " C31 H35 NO6 517,59 70 86 71,93 6,82 2,71 71,74 7,03 2,80 76.0687 # C = CH " C33 H37 NO6 543,63 117 64 72,80 6,86 2,58 72,74 6,96 2,28 76.0120 - CH2 - C = CH " C31 H33 NO6 515,58 62 34 72,21 6,45 2,72 72,51 6,43 2,61 Les dérivés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés vasomotrices périphériques et cérébrales. 1 / Propriétés vasomotrices périphériques Elles ont été mises en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbitol sodique 30 rg/kg!i.v.) en administrant les dérivés testés par voie intra-artérielle, a des doses ne modifiant pas la pression artérielle, et par voie intraveineuse. Le débit de l'artère fémorale est mesuré au moyen d'une sonde débitmétrique électromagnétique placée autour de I'artère. Les résultats obtenus en administrant les dérivés de formule (I) et les composés de référence suivants : naphtidrofuryl, cinnarizine et papavérine sont rapportés dans le tableau III suivant TABLEAU III Activité vasomotrice périphérique Composés musculocutanée) testés R Dose Augmen- Durée Dose Augmen- Durée @g/kg/i.a. tation en mn mg/kg/ tation en mn du débit i.v. du débit (%) 76,0776 - C2 H5 50 45 2 1,25 27 10 76.0564 - C3 H7 n 25 140 5 1,25 25 5 76.0614 - C3 H7 iso 50 220 7 0,625 20 4 76.0616 - C4 HO n 50 230 4 2,5 30 8 76.0565 - C4 H9 iso 50 155 6 0,625 15 76.0546 - C4 H9 ter 12,5 110 8 1,25 25 8 76.0688 - CH2 - C4 H9 ter 12,5 125 5' et - - 30" 76.0690 # C2 H5 50 145 7' et 1,25 - 30" 76.0566 # 50 180 4 1,25 20 7 76.0689 # 50 86 2 2,5 65 3 PAPAVERINE 100 100 2 2 100 1 NAPHTIDROFURYL 100 100 10 2,5 100 5 CINNARIZINE 200 100 15 5 100 30 2 / Propriétés vasomotrices cérabrales Elles ont été mises en évidence chez le chien anesthésié en administrant les dérivés testés par voie intraveineuse. Le débit de l'artère vertébrale est mesuré au moyen d'une sonde débitmétrique électromagnétique placée autour de l'artère. Les résultats obtenus en administrant les dérives de formule (I) et les composés de référence suivants : naphtidrofuryl, cinnarizine et papavérine sont rapportés dans le tableau IV ci-apres : TABLEAU IV Activité vasomotrice cérabrale Composés testés R Dose Augmentation Durée mglkgli.v. du débit en mn (z) 76.0776 - C2 H5 1,25 30 2 31 et 76.0564 - C H n 0,625 70 30 76.0614 - C H iso a 0,625 80 1 5 ~ ~ ~ . 76.0616 - 9 H n 0,625 80 5 76.0565 - C Hg iso 0,625 63 6 76.0546 - C4H9 ter 0,625 100 > 10 76.0688 1 - CR2 4 Hg ter 0,625 125 4 76.0690 CH3 1,25 20 10 18 76.0566 ~~ 0,625 25 430tett 30" 76.0689 2,5 55 4 PAPAVERINE 2,5 100 6 NAPHTIDROFURYL 2,5 | 100 5 CINNARIZINE 5 130 30 I1 ressort des résultats exprimés dans les tableaux III et IV précédents que les dérivés de formule (I) ont une activité vasomotrice périphérique et cérabrale supérieure à celle des composés de référence. De plus, il ressort de la comparaison entre les doses pharmocalogiquement actives mentionnées ci-dessus et les doses léthales répertoriées dans le tableau V suivant, que l1écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des dérivés de formule (I). TABLEAU V Composés Toxicité aiguë DL DL 50 (souris) en mg/kg testés Voie intraneineuse Voie intrapéritonéale 76.0776 - 53 76.0564 26,5 76.0614 21,0 ± 1,3 76.0616 26,5 + 0,8 76.0565 25,0 1,4 76.0546 23,5 ± i 76.0688 76.0690 # 47,5 76.0566 34 + 1,3 76.0689 17 Les dérivés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles de la circulation périphérique tels que les artérites, les maladies de Raynaud et des insuffisances circulatoires cérébrales. Ils sont administrés par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant entre 0,5 et 1,25 mg de prineipe actif (une fois par jour), ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 10 mg de principe actif (deux prises par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du benzofuranne répondant à la formule générale (I) dans laquelle K représente - soit un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié,comportant de 2à5 atomes de carbone, - soit un groupe allyle, propargyle ou diméthyl - 1, 1 propargyle, - soit un groupe cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexylméthyle. 2. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication I, dans laquelle R représente un groupe choisi parmi les suivants éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, néopentyle, tert-pentyle. 3. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupe choisi parmi les suivants : cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexylméthyle. 4. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupe choisi parmi les suivants allyle, propargyle, dimethyl-1,1 propargyle. 5. A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des troubles de la circulation périphérique tels que les artérites, les maladies de Raynaud et des insuffisances circulatoires cérébrales, les dérivés de formule (I). 6. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, carac térisé en ce outil consiste à réduire la chaîne cinnamoyle du composé de formule (II) : dans laquelle x a la même signification que dans la formule (I), par le complexe borohydrure de sodiun-pyridine en milieu éthanolique. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus par condensation du composé de formule (TII) avec une amine de formule (IV) : R - NH2 (IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que Iton opère en milieu toluène et en autoclave. 9. Procédé selon ltune quelconque des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est obtenu par alcoylation du composé de formule (V) : par le dibromo-1,2 éthane. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction d'alcoylation se fait dans l'acétone ou l'acétonitrile et en présence de carbonate de potassium. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que le composé de formule (V) résulte de la condensation de la khellinone de formule (VI) avec le parabenzyloxybenzaldehyde de formule (VII): 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en milieu éthanolique et en présence de soude aqueuse à 50 %. 13. A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 6, les composés de formule (II). 14 A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, le p - benzyloxycinnamoyle-5 (bromo-2') éthoxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne de formule (III). 15. A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, le p-benzyloxy cinnamoyle-5 diméthoxy-4,7 - hydroxy-6benzofuranne de formule (V).