Brevet FR2372627A1 — publié le 19780630

La présente invention est relative à certains nouveaux dérivés de la nitrocoumarine, à des procédes de préparation de ces dérivés et à des compositions pharmaceutiques les contenant. On sait que certains types de cellules sont activés par des combinaisons anticorps-antigène et libèrent des substances qui interviennent dans une réponse allergique. Il a été indiqué que SRL-A (la substance à réaction lente de 1'anaphylaxie) libe- rée par des cellules qui ont été activées par des combinalsons anticorps-antigène joue un rôle important dans le développement des phénomènes d'allergie et d'asthme. Dans la demande de brevet d'Allemagne Fédérale N0 2 418 344, on a indiqué que certaines nitrocoumarines ont une activité utile du fait qu'elles inhibent la libération des substances de médiation par des cellules qui ont été activées par le type de combinaison anticorps-antigène décrit ci-dessus. On a maintenant trouvé que des dérivés de la nitrocoumarine de formule (I) ci-dessous ont une activité utile chez les mammifères, du fait qu'ils inhibent l'action de la SRL-A (la substance à réaction lente de l'anaphylaxie) et qu'ils réalisent en outre une protection contre la libération de SRL-A par l'action de la combinaison anticorps-antigène et d'autres médiateurs de la réponse allergique.Ces composés sont, de ce fait, utiles pour la prophylaxie et le traitement d'affections dans lesquelles les substances médiatrices allergiques déterminent les symptômes, par exemple l'asthme bronchique, la rhinite, le rhume des foins, l'eczéma allergique, etc. L'invention concerne une nitrocoumarine de formule (I):- et ses sels pharmaceutiquement acceptables, aù R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, ou bien R1 et R2, lorsqu'ils sont sur des atomes de carbone adjacents, représentent ensemble un groupe a,4-buta-i,3-diénylène ou un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusive ment;A représente un substituant de formule ( occupant la position 6 ou la position 7 du noyau de la nitrocoumarine, où X est un oxygène ou un groupe méthylène et Q représente un groupe alcoylène linéaire contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un groupe méthylène du groupe Q autre qu'un méthylène lié par une liaison covalente à un oxygène d'éther étant facultativement substitué par un hydroxy, et R3, R4 et R5 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, hydroxy, cyano, carboxy, amino, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, al- coxy(inférieur)carbonyle, acyle inférieur, acyloxy inférieur, mono- et dialcoyl(inférieur)amino, mono- et diacyl(inférieur)amino, phényle, alcoylphényle inférieur, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou deux radicaux quelconques parmi les radicaux R3, R4 et R5, lorsqu'ils sont sur des atomes de carbone adjacents, représentent ensemble un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement, ou un groupe 1,4-buta-i,3- diénylène. Dans la présente description, les expressions alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, et acyle inférieur", désignent des groupes contenant de I à 6 atomes de carbone inclusivement. L'expression "noyau de nitrocoumarine" utilisée dans la présente description désigne un groupe de formule (III): et les positions auxquelles on se réfère par un nombre dans la nitrocoumarine sont celles indiquées ci-dessus. Les nitrocoumarines de formule (I) peuvent exister selon un certain nombre de formes tautomères: et il y a lieu de comprendre que partout où l'on se réfère, dans la présente description, à ces nitrocoumarines, on désire également inclure les formes tautomères de ces composés. Lorsqu'on se réfère, dans la présente description, au "cycle phényle du substituant At', on entend le cycle phényle représenté dans la formule (II) portant les substituants R3, R4 et R5, et les positions auxquelles on se réfère par un nombre dans le cycle phényle du substituant A sont celles indiquées ci-dessous:- Comme exemples de substituants alcoyle inférieur appropriés entrant dans les définitions de Rn à R5, on peut mentionner les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle. Comme exemples de groupes alcényle inférieur appropriés représentés par les radicaux R1 à R5, on peut mentionner les groupes 2-propényle; 2-butényle et 3-butényle; 2-pentényle, 3-pentényle et 4-pentényle; 2-hexényle, 3-hexényle, 4-hexényle et 5-hexényle; 1-méthyl-2-propényle et 2-méthyl-2-propényle; 1-méthyl-2-butényle, 2-méthyl-2-butényle, et 3-méthyl-2-butényle et 1-méthyl-3-butényle, 2-méthyl-3-butényle et 3-méthyl-3-butényle; 1-méthyl-2-pentényle, 2-méthyl-2-pentényle, 3-méthyl-2pentényle et 4-méthyl-2-pentényle, 1-méthyl-3-pentényle, 2-méthyl-3-pentényle, 3-méthyl-3-pentényle et 4-méthyl-3-pentényle et 1-méthyl-4-pentényle, 2-méthyl-4-pentényle, 3-méthyl-4-penté- nyle et 4-méthyl-4-pentényle; i-éthyl-2-propényle et 2-éthyl-2propényle;; 1-éthyl-2-butényle, 2-éthyl-2-butényle et 3-éthyl-2butényle et t-éthyl-3-butényle, 2-éthyl-3-butényle et 3-éthyl-3butényle. Comme exemples de groupes alcynyle inférieur appropriés représentés par les radicaux Ri à R5, on peut mentionner les groupes 2-propynyle; 2-butynyle et 3-butynyle; 2-pentynyle, 3-pentynyle et 4-pentynyle; 2-hexynyle, 3-hexynyle, 4-hexynyle et 5-hexynyle; 1-méthyl-2-propynyle et 2-méthyl-2-propynyle; t-méthyl-2-butynyle, 2-méthyl-2-butynyle et 3-méthyl-2-butynyle et 1-méthyl-3-butynyle, 2-méthyl-3-butynyle et 3-méthyl-3-butynyle; l-méthyl-2-pentynyle, 2-méthyl-2-pentynyle, 3-méthyl-2 pentynyle, 4-méthyl-2-pentynyle, 1-méthyl-3-pentynyle, 2-méthyl3-pentynyle, 3-méthyl-3-pentynyle et 4-méthyl-3-pentynyle, et 1-méthyl-4-pentynyle, 2-méthyl-4-pentynyle, 3-méthyl-4-pentynyle et 4-méthyl-4-pentynyle;; 1-4thyl-2-propynyle et 2-éthyl-2-propynyle; 1-éthyl-2-butynyle, 2-éthyl-2-butynyle et 3-éthyl-2-butynyle et 1-éthyl-3-butynyle, 2-éthyl-3-butynyle et 3-éthyl-3butynyle. Comme exemples de substituants alcoxy inférieur appropriés entrant dans les définitions des radicaux R1 à R5, on peut mentionner les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy et isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et t-butoxy. Comme exemples de groupes acyle inférieur appropriés entrant dans la définition des radicaux R3 à R5, on peut mentionner les groupes acétyle, propionyle, n-butyryle et isobutyryle. Comme exemples de substituants acyloxy inférieur entrant dans la définition des radicaux R3 à R5, on peut mentionner les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n-propoxycarbonyle et iso-propoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle et iso-butoxycarbonyle. Les exemples mentionnés antérieurement de groupes alcoyle inférieur et acyle inférieur conviennent également comme exemples de groupes alcoyle inférieur et acyle inférieur contenus dans les substituants monoalcoylamino et dialcoylamino inférieurs et acylamino inférieurs entrant dans la défi nition des radicaux R3 à R5. Les atomes d'halogène appropriés inclus dans la définition des radicaux R3 à R5 sont le fluor, le chlore et le brome. L'halogène le plus approprié est le fluor. On comprendra que lorsque deux ou trois des substituants ci-dessus sont tous des groupes de stéréochimie complexe, par exemple des groupes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur fortement ramifiés, etc., ces substituants n'occuperont pas des positions adjacentes soit dans le noyau de coumarine, soit dans le cycle de phényle du substituant A, en raison de la difficulté de la synthèse de tels composés.Les groupes alcoyle, alcoxy, alcényle, alcynyle, acyle, acyloxy et alcoxycarbonyle représentés par Rt à R5 sont judicieusement non ramifiés. Comme exemples de groupes alcoylène linéaires représentés par Q, on peut mentionner les groupes méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène ou heptylène. Le groupe hydroxy facultatif peut occuper une position quelconque sur un tel groupe alcoylène quelconque autre que le groupe méthylène fixé sur un oxygène d'éther. On comprendra à cet égard que lorsque le méthylène dans le groupe Q est substitué par un hydroxy, ce méthylène ainsi substitué est asymétrique. il y a de ce fait lieu de comprendre que lorsqu'on se réfère dans la présente description aux composés selon l'invention, on inclut les mélanges d'énantiomorphes, de même que les énantiomorphes purs. Dune manière générale, parmi les composés de l'invention, il existe certains sous-groupes de composés plus appropriés, selon la nature des substituants Rt à R5. Ainsi, un premier sous-groupe plus approprié comprend des composés de formule (I), où R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus et R1 et R2 sont de l'hydrogène ou des alcoyle inférieurs. Le plus judicieusement, un seul substituant R1 ou R2 est de l'hydrogène, l'autre étant un groupe alcoyle inférieur qui de préférence occupe la position 8. Comme second groupe plus approprié des composés entrant d'une manière générale dans le cadre de l'invention, on peut mentionner les composés dans lesquels le cycle phényle du substituant A ne comporte pas plus de deux groupes polaires, Cette classe de composés répond à la formule (I) et R1et R2 sont de l'hydrogène, des groupes alcoyle inférieur, alcényle inférieur;R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy(in férieur)carbonyle, phényle, cyano, carboxy, halogène, nitro, hydroxy, amino, mono-alcoylamino et dialcoylamino inférieur, mono-acylamino et di-acylamino inférieur, R4 est un groupe al- coyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur ou acyloxy inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle et R5 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou deux quelconques des radicaux R3, R4 et R5, lorsqu'ils sont sur des atomes de carbone adjacents, représentent un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement ou un groupe 1,4-but-1,3-diénylènee Comme troisième groupe approprié de composés conformes à l'invention, on peut mentionner les composés dans lesquels le cycle phényle du substituant A porte un seul substituant alcoyle inférieur, c'est-à-dire que R3 et R4 sont de l'hydrogène et R5 est un alcoyle inférieur. Comme groupes alcoyle inférieur particulièrement appropriés, on peut mentionner les groupes méthyle, éthyle et n-propyle. Très avantageusement, ce groupe alcoyle inférieur occupe la position 2' du cycle phényle. Comme quatrième groupe approprié de composés conformes à l'invention, on peut mentionner les composés dans lesquels le cycle phényle du substituant A porte un seul atome de fluor, c'est-à-dire que R3 est du fluor et R4 et R5 sont tous les deux de l'hydrogène. Très avantageusement, le substituant fluor occupe la position 4' du cycle phényle. Comme cinquième groupe de composés conformes à l'invention, on peut mentionner les composés dans lesquels R3 est un atome de fluor en position 4' du cycle phényle du substituant A, R5 est un groupe alcoyle inférieur, très judicieusement un propyle en position 2', et R4 est un atome d'hydrogène. Une combinaison de groupes particulièrement appropriée à l'inclusion dans le cycle phényle du substituant A et qui confère un niveau d'activité favorable à la nitrocoumarine consiste en un groupe polaire tel qu'un groupe acyle inférieur, un groupe hydrophile tel qu'un hydroxy et un groupe hydrophobe tel qu'un alcoyle inférieur. Il est particulièrement judicieux, dans une telle combinaison, que le groupe acyle inférieur R4 occupe la position 4', le groupe alcoyle inférieur R5 occupe la position 2' et le groupe hydroxy R3 occupe la position 3' du cycle phényle. Dans cette combinaison, R4 est très judicieusement un acétyle et R5 est très judicieusement un n-propyle. Dans les composés selon l'invention, il n'est pas nécessaire que R1 et R2, R3, R4 et R5 ne soient pas de l'hydrogène.En d'autres termes, ni le cycle phényle du substituant A, ni le noyau de la coumarine ne sont nécessairement substitués. Un groupe de composés de ce type entrant dans le cadre de la présente invention porte, uniquement des substituants dans le cycle de la coumarine et répond à la formule générale (I), où R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule (I) et R3, R4 et R5 sont tous de l'hydrogène. Un autre-groupe de composés de ce type porte uniquement des substituants dans le cycle phényle du substituant A et répond à la formule (I), où R1 et R2 sont tous les deux de l'hydro- gène et R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus0 Un autre groupe encore de composés entrant dans le cadre de la présente invention ne porte des substituants ni dans le noyau de la coumarine, ni dans le cycle phényle du substituant A. Ces composés répondent à la formule générale (I), où R1, R2, R3, R4 et R5 représentent tous de l'hydrogène. On préfère les composés de ce type comportant peu de substituants en raison de leur facilité de synthèses Le substituant AO occupe soit la position 6, soit la position 7 du noyau de la coumarine, mais de préférence ce substituant occupe la position 7.Les substituants R1 et R2 peuvent occuper l'une quelconque des positions restantes dans le noyau, mais très judicieusement ils occupent la position 8. D'une manière générale, dans les composés conformes à l'invention, X représente de l'oxygène ou un groupe méthylène. Parmi les composés de formule (I), où X est un groupe méthylène, les composés où Q est également un méthylène ont des propriétés intéressantes pour l'absorption par voie orale. Comme exemples de composés de formule (I) où X est un groupe méthylène et R1, R2, R3, R4 et R5 en particulier sont tous de l'hydrogène, on peut mentionner:la 4-hydroxy-3-nitro-6 (2-phényléthoxy) coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-( 2-phényléthoxy) coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(3-phénylpropoxy)coumarine, et la 4-hydroxy-3-nitro-7-(4-phénylbutoxy)coumarineO Comme exemples de composés de formule (I), où X est un groupe méthylène et R1 et R2 sont de l'hydrogène, on peut mentionner::la 7-(2-J 4-fluorophényl7éthoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine la 7-(3-/ 4-acétylphényl7propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 7-(ss-/ 4-chlorophényl7butoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(4-/ 4-méthylphényl7butoxy)-3-nitrocoumarine, la 7-(2-t 2-n-propyl-4-luorophényl7-éthoxy)-4-hydroxy-3-nitr coumarine. Parmi ces composés on préfère en particulier:la 4-hydroxy-3-nitro-7-(2-phényléthoxy)coumarine, la 7-(2-/ 4-fluorophényl7éthoxy-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, et la 7-(2-[2-propyl-4-fluorophényl]-éthoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine. Lorsque X est un atome d'oxygène, Q est judicieusement un méthylène, mais c'est le plus judicieusement un éthylène, propylène, butylène, pentylène ou hexylène, facultativement substitué par un hydroxy, un groupe particulièrement approprié étant le 2-hydroxy-propylène. Comme exemples de composés de formule (I) où X est de l'oxygène et R1, R2, R3, R4 et R5 sont tous de l'hydrogène, on peut mentionner:la 4-hydroxy-3-nitro-6-(3-phénoxypropoxy)coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-6-(2-phénoxyéthoxy)coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-6-(6-phénoxyhexoxy)coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(3-phénoxypropoxy)coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(5-phénoxypentoxy)coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(4-phénoxybutoxy) coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)coumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(6-phénoxyhexoxy)coumarine, et la 4-hydroxy-3-nitro-7-( 2-phénoxyéthoxy)coumarine. Comme exemples de composés de formule (I) où R1 et R2 sont de l'hydrogène, on peut mentionner:la 7-(4-chlorophénoxyméthoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 7-(2-[4-acétyl-3-hydroxy-2-hydroxy-2-n-propylphénoxy]éthoxy)4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(3-phénoxypropoxy)-8-n-propylcoumarine, la 7-(3-t 4-chlorophénoxy7propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine la 7-(3-/ 4-carboxyphénoxy7propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarinet la 7-(3-[4-carbométhoxyphénxoy]propoxy)-4-phydroxy-3-nitrocouma rine, la 7-( 3-/4-acétylphénoxy7propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(3-/ 4-méthyl-2-nitrophénoxy7propoxy)-3-nitr marine, la 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxyphénoxy]propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(3-[2-méthylphénoxy]propoxy)-3-nitrocoumarine, la 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 7-(3-[4-carboxyphénoxy]-2-hydroxy-propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-nitrocoumarine, la 7-(3-[4-acétyl-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4-hydro xy-3-nitrocoumarine, la 7-(3-/ 4-acétyl-3-hydroxyphénoxy72-hydroxypropoxy)-4-hydr 3-nitrocoumarine, la 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-méthyl-phénoxy]-2-hydroxypropoxy) -4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 7-(3-[4-acétyl-2-éthyl-5-hydroxyphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4 hydroxy-3-nitrocoumarine, la 6-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phénoxy]-2-hydroxypropo xy-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(2-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-propionyl-2-n-propyl phénoxy7propoxy)-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(3-[3-méthylphénoxy]propoxy)-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(3-[4-méthylphénoxy]propoxy)-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-7-(3-[4-méthoxyphénoxy]propoxy)-3-nitrocoumarine, la 7-(3-/ 4-fluorophénoxy7propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine la 7-(3-/ 4-cyanophénoxy7propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine la 4-hydroxy-7-(3-[4-phénylphénoxy]propoxy)-3-nitrocoumarine, la 4-hydroxy-3-nitro-7-(3-[5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyloxy]propoxy)coumarine, la 4-hydroxy-7-(2-hydroxy-3-[2-n-propyl-phénoxy]propoxy)-3-nitrocoumarine et la 7-(3-/ 4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy7-2-hydroxypr xy) -4-hydroxy-3-nitrocoumarine. Comme exemples de composés de formule (I) où l'un des radicaux R1 et R2 est autre que l'hydrogène, on peut mentionner:la 4-hydroxy-5-méthyl-3-nitro-7-(3-phénoxypropoxy)coumarine, la 6-éthyl-4-hydroxy-3-nitro-7-(3-phénoxy-propoxy)coumarineZ la 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropo xy)-4-hydroxy-8-méthyl-3-nitrocoumarine, la 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropo xy) -4-hydroxy-3-nitro-8-n-propylcoumarine. Les composés qu'on préfère en particulier, sont:la 7-(3-/ 4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy7-propoxy)-4-h droxy-3-nitrocoumarine, la 7-c 4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy7-2-hydroxypropo- xy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 7-c 4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy7-2-hydroxy-pr xy-4-hydroxy-8-méthyl-3-nitrocoumarine, la 7-(3-t 4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy7-2-hydroxypr xy)-4-hydroxy-8-n-propyl-3-nitrocoumarine, la 7-(3-/ 2-n-propylphénoxy7-2-hydroxy propoxy-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, la 7-(3-/ 2-méthylphénoxy7-propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine la 7-(3-/ 4-fluorophénoxy7-propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine et la 4-hydroxy-3-nitro-6-phénoxyhexoxy coumarine. Comme exemples de sels appropriés des composés de formule (I), on peut mentionner les sels de métaux alcalins, en particulier de sodium et de potassium; les sels de métaux alcalinoterreux, tels que le calcium et le magnésium; le sel d'aluminium et les sels avec des bases organiques telles que des amines ou des composés amino, par exemple la N-méthyl-D-glucamine. Pour l'administration, les compositions conformes à l'invention peuvent être présentées sous plusieurs formes de posologie. L'invention concerne également une composition pharmaceutique ayant une activité d'inhibition de SRL-A (la substance à réaction lente de l'anaphylaxie), comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les exemples et les significations préférées de R1, R2 et A, et de Q, R3, R4 et R5 dans A ont été indiqués ci-dessus. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'une poudre microfine pour l'insufflation (dans un tel cas, les particules du composé actif approprié ont des diamètres inférieurs à 50 microns, de préférence inférieurs à 10 microns) ou sous forme d'un aérosol ou d'une solution pour nébuliseur ou vaporisateur. Les compositions peuvent également se présenter en mélange avec un excipient liquide stérile pour l'in jection ou dans un onguent, une crème, une lotion ou une solution pour l'application locale, ou sous forme de suppositoires. Les composés de formule (I) qui sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale peuvent être mis sous forme de sirops, de comprimés, de capsules, de pilules ou sous des formes analogues. De préférence, les compositions sont sous forme de dose unitaire ou sous une forme dans laquelle le malade peut s'administrer lui-meme une seule dose, par exemple sous forme de comprimés, de pilules, de poudre, de dragées ou de pastilles. Tout excipient pharmaceutique approprié peut être utilisé pour préparer des compositions solides, comme par exemple le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose, le glucose, le saccharose, la farine de riz, le talc et la craie. La composition peut aussi être sous forme d'une capsule pouvant être ingérée (par exemple en gélatine) contenant le composé, ou sous forme d'un sirop, d'une solution liquide ou d'une suspension. Comme excipients pharmaceutiques liquides appropriés, on peut mentionner l'alcool éthylique, la glycérine, le sérum physiologique et l'eau, avec des agents parfumants ou colorants, de manière à former des sirops. Une dose unitaire appropriée peut contenir de Os1-à 500 mg d'ingrédient actif.La dose efficace du composé (I) dépend du composé particulier, utilisé, mais elle est en général comprise entre 0,01 mg/kg/jour et 100 mg/kg de poids du corps par jour. Dans les cas appropriés, on peut incorporer aux compositions de petites quantités d'agents anti-asthmatiques et de bronchodilatateurs, par exemple des amines sympathomimétiques telles que l'isoprénaline, l'isoétharine, le salbutamol, la phényléphrine et l'éphédrine; des dérivés de xanthine tels que la theo- phylline et l'aminophylline; et des corticostéroIdes tels que la prednisolone et des stimulants de la glande surrénale tels que ACTH. Comme cela est courant, les compositions seront habituellement accompagnées d'une notice écrite ou imprimée pour l'utilisation pour le traitement médical concerné, dans ce cas comme agent anti-allergique pour le traitement de l'asthme, du rhume des foins ou de la rhinite par exemple. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par nitration des- dérivés correspondants de la coumarine. En conséquence, l'invention vise également un procédé de préparation des composés de formule (I), procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) ou un sel d'un tel composé: dans laquelle A, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule (I), avec un agent de nitration. La nitration peut titre effectuée au moyen d'un agent de nitration classique quelconque, par exemple:a) l'acide acétique et l'acide nitrique concentré, ou b) l'acide nitrique fumant d-ans le chloroforme. La température à laquelle la réaction est effectuée dépend du réactif de nitration utilisé. Afin d'éviter la nitration du cycle phényle du substituant A de formule (II) : il est préférable d'opérer à une température inférieure à 100C et avec une durée de réaction allant jusqu'd 90 minutes. De préférence, l'agent de nitration est constitué par de l'acide nitrique fumant dans du chloroforme et la réaction est effectuée à une température comprise entre -50C et +SOC, plus avantageusement à OOC, pendant une durée comprise entre 15 et 90 minutes. Suivant une variante, les composés selon l'invention à l'exclusion des composés portant un groupe amino ou un groupe amino substitué peuvent être préparés par nitrosation des intermédiaires de formule (IV), puis oxydation du composé nitroso résultant. En conséquence, l'invention concerne également un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) consistant à effectuer la nitrosation d'un composé de formule (IV) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), à condition qu'aucun des substituants R3 à R5 ne représente un groupe amino ou amino substitué, avec un nitrite de métal alcalin, en présence d'un acide alcanoSque inférieur, puis à effectuer l'oxydation du composé nitroso. La réaction des nitrosation est effectuée dans un solvant polaire, à une température comprise entre la température ambiante et 60". Judicieusement, le nitrite de métal alcalin est du nitrite de sodium ou de potassium. De préférence, l'acide alcanoique inférieur est de l'acide acétique. Judicieusement, le stade d'oxydation peut etre effectué in situ par agitation rapide ou passage rapide d'air à travers le produit de nitrosation. L'invention concerne également les intermédiaires de formule (IV) :- dans laquelle R1, R2 et A ont la mdme signification que précédemment pour la formule (I). Un procédé approprié de préparation des intermédiaires (IV) consiste à condenser une o-hydroxyacétophénone (V) substituee de manière appropriée avec du carbonate de diéthyle, en présence d'hydrure de sodium. Le substituant A désiré est introduit dans une dihydroxyacétophénone appropriée (VI) par couplage avec un halogénure, par exemple un chlorure ou un bromure de formule générale AY, en présence de carbonate de potassium dans de l'acétone, comme indiqué dans le schéma réactionnel 1. Dans ce schéma réactionnel , R1, R2 et A ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I) et Y représente du chlore ou du brome. SCHEMA 1 Schéma 2 Un autre procédé approprié à la préparation des interme- diaires de formule (IV) est représenté par le schéma réactionnel 2 ci-dessus et consiste à faire réagir l'halogénure AY avec une hydroxy-4-imino-coumarine (VII) en utilisant de l'hydrure de sodium dans du diméthyl-formamide (DMF). La 4-iminocoumarine (VIII) résultante est ensuite hydrolysée en 4-hydroxycoumarine (IV) correspondante par un acide fort. Les hydroxy-4-iminocoumarines (VII) sont préparées par des procédés standards. La 7-hydroxy-4-imino-coumarine est par exemple produite à partir de cyanoacétate d'éthyle et de résorcine.Ce procédé est particulièrement utile pour la préparation de 7-aryloxy-alcoylèneoxycoumarines de formule générale (IX): dans laquelle Q, R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule (I), en particulier lorsque Q est substitué par un hydroxy. Un autre procédé de préparation des intermédiaires de formule (IV) est représenté dans le schéma réactionnel 3 ci-dessous. On fait réagir un halogénure, AY, par exemple un chlorure, avec une hydroxy-4-benzyloxycoumarine (X), en utilisant de l'hydrure de sodium dans du diméthyl-formamide (DMF). En variante, lorsque Y est du brome, la réaction peut être effectuée en utilisant du carbonate de potassium dans de l'acétone ou de la butanone. On obtient la 4-hydroxycoumarine résultante après élimination du groupe benzyle par hydrogénation avec de l'hydrogène et du palladium. Dans le schéma réactionnel, Rt, R2 et A ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule (I), Y est un atome d'halogène et Bz est un groupe benzyle. (Voir schéma 3 page suivante) En variante, l'intermédiaire (IV) peut être préparé en couplant un époxyde de formule (XII) soit avec une 4-iminocoumarine de formule (VII), soit avec une 4-benzyloxycoumarine de formule (X). Ces deux voies d'accès sont représentées dans le schéma réactionnel 4 ci-dessous. La 4-hydroxycoumarine de formule Schéma 3 (XIII) est libérée soit par hydrolyse de liminocoumarine (XIV), soit par hydrogénolyse de la benzyloxycoumarine (XII). Cette 4-hydroxycoumarine entre dans la définition de la formule (IV). Dans le schéma réactionnel 4, les symboles ont la signification indiquée ci-dessus dans le texte et n est un nombre entier de 1 à 4. (Voir schéma 4 page suivante). Les exemples ci-après permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 2-Hydroxy-4-(3-phénoxypropoxy)acétophénone. On a agité au reflux pendant 24 heures un mélange de 1-bromo-3-phénoxypropane (21,5 g; 0,1 mole), de 2,4-dihydroxyacé tophénone (15,2 g; 0,1 mole) et de carbonate de potassium anhydre (20,8 g; 0,15 mole) dans de l'acétone sèche (300 ml), après quoi un essai de laboratoire a indiqué que la réaction était complète. Après refroidissement, on a éliminé par filtration les sels de potassium et on a évaporé le filtrat avec obtention d'un solide de couleur rose.Par recristallisation dans l'éthanol en présence de charbon actif, on a obtenu 21,94 g (77%) d'un solide blanc pur (ccm), Fp. 82-82,50C; V max (pâte) 1618, 1600, 1595cm-1 t (CDC13); 7,73(2H, quintet, J=6,3Hz); 7,48(3H,s); 5,85(2H, t, J=6 ,3Hz); 5,79(3H, t, J=6,3Hz); 3,54(2H, m); 3,22-2,38(5H, m complexe); 2,37 (1H, d, Jn9,5Hz); 1 proton échangeable à faible champ. (Trouvé: C,71,28; H,6,58; C17H18O4, calculé: C,71,31; H,6,34%). On a procédé d'une manière similaire dans les exemples indiqués dans le tableau I. TABLEAU I Exemple Composé Fp C Rendement % Analyse 2 2-Hydroxy-4-(2-phényléthoxy) acéto- 69 45 Trouvé: C, 74,80; H,6,17; phénone C16H16O3 Calculé: C, 74,98; H,6,29 3 2-Hydroxy-5-(2-phényléthoxy) acé- 36 21 Trouvé: C, 74,99; H,6,35; tophénone C16H16O3 Calculé: C, 74,98; H,6,29 4 2-Hydroxy-4-(3-phénylpropoxy) acé- 74-77 83 Trouvé: C, 75,47; H,6,87; tophénone C17H18O3 Calculé: C, 75,53; H,6,71 5 2-Hydroxy-5-(3-phénylpropoxy) acé- 34-35 54 trouvé: C, 75,82; H,6,90; tophénone C17H18O3 Calculé: 75,53; H,6,71 6 2-Hydroxy-4-(4-phénylbutoxy) acé- 55 59 Trouvé: C, 75,95; H,7,00; tophénone C18H20O3 Calculé: C, 76,03; H, 7,09 7 4-(4-[4-chlorophényl]butoxy)-2- 73-75 71 Trouvé: C, 68,17; H,6,33; hydroxyacétophénone C1, 11,25; C18H19C103 Calculé: C, 67,81; H, 6,01; C1, 11,12 TABLEAU I (Suite) Exemple Composé Fp C Rendement % Analyse 8 2-Hydroxy-4-(4-[4-méthylphényl] 69-70 72 Trouvé: C, 76,22; H,7,59; butoxy) acétophénone C19H22O3 Calculé: C, 76,57; H, 7,38 9 2-Hydroxy-4-(2-phénoxyéthoxy) acé- 113-134 62 Trouvé: C, 70,49; H, 6,00; tophénone C16H16O4 Calculé: C, 70,57; H, 5,92 10 2-Hydroxy-5-(2-phénoxyéthoxy) acé- 133-114 43 Trouvé: C, 70,58; H, 5,94; tophénone C16H16O4 Calculé: C, 70,57; H, 5,92 11 2-Hydroxy-5-(3-phénoxyéthoxy) acé- 87-88 70 Trouvé: C, 71,34; H, 6,50; tophénone C17H18O4 Calculé: C, 71,31; H, 6,34 12 2-Hydroxy-4-(4-phénoxybutoxy) acé- 95-96 87 Trouvé: C, 72,06; H, 6,83; tophénone C18H20O4 Calculé: C, 71,98; H, 6,71 13 2-Hydroxy-4-(5-phénoxypentoxy) acé- 51-52 62,5 Trouvé: C, 72,34; H, 7,07; tophénone C19H22O4 Calculé: C, 72,59; H, 7,05 TABLEAU I (Suite) Exemple Composé Fp C Rendement % Analyse 14 2-Hydroxy-5-(5-phénoxypentoxy) acé- 45 78 Trouvé: C, 72,77; H, 7,21; tophénone C19H22O4 Calculé: C, 72,59; H, 7,05 15 2-Hydroxy-4-(6-phénoxyphexoxy)acé- 71-74 69 Trouvé: C, 72,98; H, 7,16; tophénone C20H24O4 Calculé: C, 73,15; H, 7,37 16 2-Hydroxy-5-(6-phénoxyhexoxy)acé- 78 43 Trouvé: C, 71,80; H, 7,31; tophénone C20H24O4 Calculé: C, 73,15; H, 7,37 17 4-(3-[4-chlorophénoxy]propoxy)-2- 82-83 80 Trouvé: C, 63,36; H, 5,41; hydroxyacétophénone Cl, 10,99; C17H17C104 Calculé: C, 63,65; H, 5,34; Cl, 11,05 18 2-Hydroxy-4-(3-[4-méthylphénoxy] 85-87 67 Trouvé: C, 72,32; H, 7,01; propoxy)acétophénone C18H20O4 Calculé: C, 71,98; H, 6,71 19 2-Hydroxy-4-(3-[3-méthylphénoxy] 64 80 Trouvé: C, 71,93; H, 6,95; propoxy)acétophénone C18H20O4 Calculé: C, 71,98; H, 6,71 TABLEAU I (Suite) Exemple Composé Fp C Rendement % Analyse 20 2-Hydroxy-4-(3-[2-méthylphénoxy] 64 85 Trouvé: C, 72,28; H, 6,77; propoxy)acétophénone C18H20O4 Calculé: C, 71,98; H, 6,71 21 2-Hydroxy-4-(3-[4-méthoxyphénoxy] 75-76 59 Trouvé: C, 68,14; H, 6,51; propoxy)acétophénone C18H20O5 Calculé: C, 68,34; H, 6,37 22 4-(3-[4-Fluorophénoxy]propoxy)-2- 70-72 59 Trouvé: C, 67,24; H, 5,61; hydroxyacétophénone C17H17FO4 Calculé: C, 67,11; H, 5,59 23 4-(3-[4-Cyanochénoxy]propoxy)-2- 131-133 65 Trouvé: C, 69,26; H, 5,67; hydroxyacétophénone N, 4,22; C18H17NO4 Calculé: C, 69,45; H, 5,47; N, 4,50 24 2-Hydroxy-4-(3-[4-phénylphénoxy] 118-121 72 Trouvé; C, 76,32; H, 6,44; propoxy) acétophénone C23H22O4 Calculé: C, 76,24; H, 6,08 25 2-Hydroxy-4-(3-[5,6,7,8-tétrahy- 80-82 59 Trouvé; C, 74,11; H, 7,11; dro-2-naphtyloxy]propoxy) C21H22O4 acétophénone Calculé: C, 74,12; H, 7,06 TABLEAU I (Suite) Exemple Composé Fp C Rendement % Analyse 26 2-Hydroxy-4-(3-phénoxypropoxy)-3- 67-68 84 Trouvé: C, 73,05; H, 7,57; n-propylacétophénone C20H24O4 Calculé: C, 73,15; H, 7,37 27 5-Ethyl-2-hydroxy-4-(3-phénoxypro- 60,5- 74 Trouvé: C, 72,45; H, 7,20; poxy)acétophénone 61,5 C19H22O4 Calculé: C, 72,59; H, 7,05 EXEMPLE 28 1-Chloro-3-phénoxy-2-propanol On a agité vigoureusement un mélange de phénol (94 g; 1,0 mole) et d'épichlorhydrine (138,8 g; 1,5 mole) à 100 C en présence de chlorhydrate de pipéridine (2,0 g) pendant 6 heures, on a refroidi et on a éliminé l'excès d'épichlorhydrine à 100 C sous vide.On a refroidi le résidu, on a dissous dans un même volume de chloroforme et on a agité vigoureusement avec un excès d'acide chlorhydrique concentré pendant h heure. Après séparation des phases, on a lavé la phase organique à l'eau, on l'a séchée et on a évaporé avec obtention d'une huile incolore. Par distillation, on a obtenu 116,4 g (62,5X) de 1-chloro-3-phénoxy-2-propanol de Eb.0,6 = 1120C sous forme d'une matière pure par ccg, V max (pellicule) 3310, 1603, 1590, 1495, 1245cm-1, StCDC13) 7,40 (large s échangeable); 6,25 (2H, J=3,5Hz); 5,90 (2H, s) 5,90 (1H, m) ; 3,21-2,56 (-5H,m). On a préparé de manière similaire les composés du tableau Il. TABLEAU II Exemple Composé Fp. ou Eb. C Rendement Analyse % 29 1-Chloro-3-(2-n-propylphénoxy)-2- Eb2,0136-140 44 propanol 30 1-(4-Acétyl-2-n-propylphénoxy)-3- huile 100 Trouvé: C, 61,32; H, 7,01; chloro-2-propanol Cl, 14,02; C14H19C103 Calculé: C, 62,10; H,7,07; Cl 13,10 31 1-(4-Acétyl-3-hydroxyphénoxy)-3- huile 60 chloro-2-propanol 32 1-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-méthylphé- Fp. 112-116 63 Trouvé: C, 55,90; H,6,09; noxy)-3-chloro-2-propanol Cl,13,79; C12H15C104 Calculé: C, 55,71; H,5,84; Cl, 13,71 33 1-Chloro-3-(4-fluoro-2-n-propyly- Eb0,6123-127 73 Trouvé: C, 58,27; H, 6,8, phénoxy)-2-propanol Cl, 14,39; C12H16ClFO2 Calculé: C, 58,42; H,6,54; Cl, 14,37 TABLEAU II (Suite) Exemple Composé Fp. ou Eb. C Rendement Analyse % 34 1-(4-Acétyl-2-allyl-3-hydroxyphé- Fp. 100-104 61 Trouvé: C, 58,78; H,6,08; noxy)-3-chloro-2-propanol Cl, 13,19; C14H17C104 Calculé: C,59,05; H,6,02; Cl, 12,45 35 1-(2-Allyl-3-hydroxy-4-propionyl- solide-hui- 100 Trouvé: C, 60,17; H,6,44; phénoxy)-3-chloro-2-propanol leux Cl, 12,13; C15H19C104 Caclulé: C,60,30; H,6,41; Cl, 11,87 36 1-(4-Acétyl-2-éthyl-5-hydroxyphé- Eb1,5 220 74 Trouvé: C, 57,36; H, 6,37 noxy)-3-chloro-2-propanol Fp. 65 Cl, 12,93; C13H17C104 Calculé: C,57,25; H,6,28; Cl, 13,00 37 1-(4-Carbométhoxyphénoxy)-3-chlo- Eb0,5 170-172 75 Trouvé: C, 54,30; H,5,51; ro-2-propanol Cl, 14,17; C11H13C104 Calculé: C,54,03; H,5,36; Cl, 14,49 EXEMPLE 38 3,4~Dihydro-7-(2-hydroxv-3-phénoxapropoxy)-4-iminocoumarine. A une suspension chaude agitée de 3,4-dihydro-7-hydroxy-4-iminocoumarine (17,7 g ; 0,1 mole) dans du diméthylformamide sec (75 ml), on a ajouté de l'hydrure de sodium (2,4 g; 0,1 mole) par fractions et on a chauffé le mélange au reflux pendant 1 heure et demie de manière à former complètement le sel de sodium. On a ajouté goutte à goutte une solution de 1-chloro3-phénoxy-2-propanol (18,7 g; 0,1 mole) dans du diméthylformamide sec (10 ml) à la température de reflux et on a agité le mélange au reflux pendant 4 heures supplémentaires. On a éliminé le solvant sous vide et on a ajouté de l'eau (200 ml) au résidu. On a filtré le solide jaune, on a bien lavé à l'eau et séché sous vide sur P205 avec obtention de 30,0 g (92%) de produit brut qui convenait pour la plupart des utilisations. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu une matière d'un point de fusion de 213-214 C ; # max (pâte) 3320, 3200, région de carbonyle complexe 1690-1590 cm #(DMSO) : 5,82 (5H, m) 5,35(2H, s large échangeable) ; 4,85 (1H, s) ; 3,20-2,52 (8H, m avec 1 proton éliminé après échange avec D20); 2,02 CîH, d,) (Trouvé: C,64,52; H,5,26; N,3,78; C18H17N05 0.5H20, calculé C,64,28; H,5,39; N,4,16% Au moyen du même mode opératoire, on a préparé les composés du tableau III. TABLEAU III Exemple Composé Fp. C Rendement Analyse % 39 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxyphénoxy] 158-159 60 Trouvé: C,64,90; H,5,54; propoxy)-3,4-dihydro-4-iminocouma- N,3,49; rine C20H19NO6 Calculé: C,65,03; H,5,18 N,3,79 40 7-(3-[4-Acétylphénoxy]propoxy)-3,4- 165-168 94 Trouvé: C,67,59; H,5,54; dihydro-4-iminocoumarine N,3,92; C20H19NO5 Calculé: C,67,98; H,5,42 N,3,96 41 3,4-Dihydro-5-méthyl-7-(3-phénoxypro- 164-167 91 Trouvé: C,69,81; H,6,12; poxy)-4-iminocoumarine N,3,96; C19H19NO4 Calculé: C,70,14; H,5,89 N,4,30 42 7-(3-[4-Carbométhoxyphénoxy]propo- 155 100 Trouvé: C,62,40; H,5,49 xy)-3,4-dihydro-4-iminocoumarine N,3,39; C20H19NO6H2O Calculé: C,62,01; H,5,46 N,3,62 43 7-(3-[4-Carbométhoxyphénoxy]-2-hy- 212-215 94 Trouvé; C,58,98; H,5,04; droxypropoxy)-3,4-dihydro-4-imi- N,3,58; nocoumarine C20H19NO7H2O Calculé: C,59,55; H,5,25 N,3,47 EXEMPLE 44 4-Benzyloxy-7-hydroxycoumarine. On a agité une solution de 4,7-dihydroxycoumarine (1,78 g, 0,01 mole) dans du diméthylformamide sec (7,5 ml) pendant l'addition d'hydrure de sodium à 100% (0,24 g, 0,01 mole) et on a agité le mélange pendant 1 heure à 100 C. On a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de benzyle (1,27 g, 0,01 mole) dans du diméthylformamide sec (1 ml) et on a poursuivi l'agitation à îOO0C pendant encore 4 heures. Après élimination du solvant sous vide, on a ajouté de l'eau et on a séparé le solide huileux qui a précipité.Par recristallisation dans l'étha- nol, on a obtenu 0,623 g (23h) du composé indiqué dans le titre, d'un point de fusion de 234CC. V max (pute) 3150, 3050, 1710, 1630 cm-1, T (DMSO) 4,67 (2H, s) ; 4,19 (1H, s) ; 3,28 (1H proche de s) ; 3,20 (1H, d,d., J=2,0Hz; 5,0Hz) 2,66-2,26 (6H, m), 9 proton large échangeable à champ faible. (Trouvé: C, 71,51; H,4,70; C16H1204, calculé: C,71,64; H,4,51%). EXEMPLE 45 4-Benzyloxy-7-(2-[4-fluorophényl]éthoxy)coumarine. On a agité au reflux pendant 20 heures un mélange de 4-benzyloxy-7-hydroxycoumarine (5,36 g; 0,02 mole), de carbonate de potassium anhydre (4,0 g) et de i-bromo-2-(4-fluorophényl) propane (4,06 g) dans de l'acétone (100 ml) et on a éliminé la matière inorganique par filtration. Par évaporation du filtrat sous vide, on a obtenu une huile qui s'est rapidement solidifiée par grattage. On a ajouté du chloroforme (200 ml) et on a filtré le mélange pour éliminer la 4-benzyloxy-7-hydroxycoumarine non transformée.Par réévaporation du filtrat, on a obtenu un solide blanc, 3,34 g (43%) d'un point de fusion de 1200C, @ max (patte) 1715, 1675, 1620 cm-1 ;T(CDCl3) : 6,93 (2H, t, J=6,7Hz) ; 5,80 (2H, t, J=6,7Hz) ; 4,87(2H)s); 4,38(1H) ; 3,29-2,49 (6H, m) 2,32 (1H, d, J=lOHz) ; (Trouvé : C,73,75; H,5,14; C24HlgFO4, calculé: C ,73,84; H ,4,91%). EXEMPLE 46 7-(3-[4-Acétylphényl]propoxy)-4-benzyloxycoumarine. Par alcoylation de 4-benzyloxy-7-hydroxycoumarine (2,68 g; 0,01 mole) avec le 9-(4-acétylphényl)-3-bromopropane (2,41 g; 0,01 mole) comme décrit dans l'exemple 45, on a obtenu 3,28g (77%) du composé indiqué dans le titre, d'un point de fusion de 1170C (après recristallisation dans l'éthanol); V max (pâte) 1725, 1682, 1620cm-1; #(DMSO) 7,92 (2H, m); 7,48(3H, s); 7,18(2H, m); 5,34(2H, t, J=6,4Hz); 6,69(2H, s); 6,16(1H, s); 3,17-2,00(12H m). (Trouvé: C, 75,14; H,5,52; C2iH2405, calculé: C,75,68; H,5,65%) EXEMPLE 47 2-Hydroxy-3-n-propyl-4-(tétrahydropyrann-3-yloxy)acétophénone. A un mélange de 2,4-dihydroxy-3-n-propylacétophénone (10 g) et de dihydropyranne (25 ml) on a ajouté trois gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est devenu chaud et on a obtenu une solution. Après séjour à la température ambiante pendant la nuit, on a ajouté de l'éther et ensuite une solution d'hydroxyde de sodium 2,5N. On a séparé les phases et on a extrait la phase aqueuse à l'éther. On a lavé les phases organiques combinées à liteau, on a séché sur MgSO4 et on a évaporé avec obtention d'une huile, qu'on a distillé avec obtention de 12,05g (77%) d'éther bouillant à 152-1720C sous 0,4mm # max (pellicule) 2680 (large), 1725, 1630, 1590, 1494 cm-1. EXEMPLE 48 4-Hydroxy-8-n-propyl-7-(tétrahydropyrann-3-yloxy)coumarine. On a ajouté une solution de 2-hydroxy-3-propyl-4-(tétrahydropyrann-3-yloxy)acétophénone (12,05g; 0,043 mole) dans du benzène sec (100 ml) à une suspension agitée d'hydrure de sodium (2,40g; 0,1 mole) dans du benzène sec (100 ml) en l'espace de 30 minutes au reflux. Après 10 minutes supplémentaires, on a ajouté une solution de carbonate de diéthyle (10,7g; 0,087 moles) dans du benzène (100 ml) en l'espace d'une heure et on a agité le mélange au reflux pendant la nuit. On a ajouté de l'eau à la solution refroidie et on a lavé la phase aqueuse brune à l'éther, on a refroidi à une température inférieure à 5 C et on. a acidifié avec précaution. Il s'est séparé un solide jaune pâle qu'on a filtré et qu'on a bien lavé à l'eau.Par recristallisation, on a obtenu 6,986 g (53%) de produit d'un point de fusion de 1631650C, dmax (pâte) 2710, 2600, 1660, 1630, 1600 -1 X(DMsO), 9,08(3H, t, J=7,0Hz) ; 8,34 (8H, m); 7,25 (2H, m); 6,36 (2H, large); 4,50 H,6,62%). EXEMPLE 49 4-Benzyloxy-7-hydroxy-8-n-propylcoumerine. On a ajouté de l'hydrure de sodium (0,528g; excès de 10%) à une solution de 4-hydroxy-8-n-propyl-7-(tétrahydropyrann 3-yloxy)coumarine (6s08g; 0,002 mole) dans du diméthylformamide sec (10 ml) et on a amené le mélange agité à 100 C. On a ajouté une solution de-chlorure de benzyle (2,76g; 2,5ml; excès de 10%) dans du diméthylformamide sec (2 ml) en l'espace de 30 minutes et on a maintenu le mélange à 100-110 C pendant 6 heures. Après refroidissement, on a éliminé le solvant sous vide et on a ajouté de l'eau. On a repris le solide précipité collant dans du chloroforme, on a lavé avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et on a séché.Par évaporation, on a obtenu un solide de couleur rose qui, après recristallisation dans l'éthanol, a donné des cristaux blancs, 1,533g (19,5%) de l'éther tétrahydropyrannylique du composé indiqué dans le titre, d'un point de fusion de 146-1470C fmax(pate) 1735, 1625, 1615cm-1; #(DMSO) 9,11 (3H, t, J=7,5Hz) : 8,36 (8H, m); 7,28 (2H, t, J=7,5Hz) 6,44 (2H, m); 4,70 (2H, s); 4,40 (1H, s); 4,18 (1H, s); 2,94 (1H, d, J=9Hz); 2,58 (5H, m); 2,40 (1H, d, J=9Hz). Trouvé: C,73,14; H,6,78; C24H2605, calculé: C,73,08; H ,6,64%). Les liqueurs de lavage alcalines ont donné après acidification un goudron brun qui, par dissolution dans l'éthanol, a laissé déposer le composé indiqué dans le titre, 0,905 g (15%) après repos. Le point de fusion était de 213-2140C, # max (pâte) 3050 (large); 1675, 1605, 1570cm-1; T(DMSO) 9,09 (3H, t, J--7,5Hz); 8,46 (2H, p, J=7,4Hz); 7,31 (2H, t, J=7,5Hz), 4,70 (2H, s); 4,22 (1H, s), 3,15 (1H, d, J=9Hz); 2,56 (6H, m) 1 proton échangeable à faible champ. (Trouvé: C,73,54; H,6,07; C1gHl804, calculé: C,73,53; H,5,85%). Par décomposition de l'éther tétrahydropyrannylique isolé de la phase éthérée par de l'acide méthanolique, on a obtenu le composé indiqué dans le titre avec un rendement de 71% et d'un point de fusion de 2120C après recristallisation. EXEMPLE 50 7-C 3-/4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-proylphénoxy7-2-hydroxypropoxy) - 4-benzyloxycoumarine. On a traité une solution de 4-benzyloxy-7-hydroxycoumarine (5,36g; 6,02 moles) dans du diméthylformamide sec (30 ml) avec de l'hydrure de sodium à 100% (0,48g; 0,02 mole) et on a agité à îOO0C pendant environ 1 heure. A ce mélange on a ajouté une solution de 1-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)-3-chlo- ro-2-propanol (7g) dans du diméthylformamide (2 ml) et on a agité le mélange à 100 C pendant 4 heures supplémentaires. Après élimination du solvant sous vide, on a ajouté de l'eau et on a extrait le produit avec du chloroforme. Par chromatographie de ltextrait sur 300 g d'un gel de silice et en éluant avec du chloroforme, on a obtenu le composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide cristallin blanc de Rf 0,38, point de fusion 172-173 C (éthanol).Rendement 4,38 g (42% > . Y maux (pute) 1715; 1630; 1620 -1 T (DMSO) 9,19 (3H, t, J=7,0Hz); 8,58 (2H, sextuplet, J=7,OHz); 7,48 (3H, s + 2H, m); 6,71 (1H, net échangeable); 5,80 (5H, s); 4,68 (2H, s); 4,50 (1H, large échangeable); 4,13 (1H, s); 3,32 (1H, d, J-9Hz); 3,12-2,15 (12H, m); 1 proton net échangeable à faible champ. (Trouvé: C,69,30; H,5,80 C30H3008, calculé: C,69,49; H,5,83%). Par un mode opératoire analogue, bien qu'il ne nécessite pas toujours une chromatographie, on a préparé les composés indiqués dans le tableau IV. TABLEAU IV Exemple Composé Fp. C Rendement Analyse % 51 4-Benzyloxy-7-(4-chlorophénoxymétho- 146-147 62 Trouvé: C,67,69; H,4,33; xy)coumarine Cl, 8,64; C23H17C105 Calculé: C,67,57; H,4,19 Cl, 8,67 52 7-(2-[4-Acétyl-2-hydroxy-3-n-pro- 175-176 41 Trouvé: C,71,21; H,5,80; pyl-phénoxy]éthoxy)-4-benzyloxy- C29H28O7 coumarine Cal;culé: C,71,30; H,5,78 53 4-Benzyloxy-7-(3-[4-carbométhoxy- 153-155 69 Trouvé: C,70,42; H,5,60; phénoxy]propoxy) coumarine C27H24O7 Calculé: C,70,43; H,5,25 54 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-propyl 190 32 Trouvé: C,71,77; H,6,29; phénoxy]propoxy)-4-benzyloxy C30H30O7 coumarine Calculé: C,71,70; H,6,02 55 4-Benzyloxy-7-(2-hydroxy-3-[2-n- 109-110 26 Trouvé: C,73,04; H,6,05; propylphénoxy] coumarine C28H28O6 Calculé: C,73,04; H,6,13 56 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxyphénoxy]-2- 192-195 33 -brut hydroxypropoxy)-4-benzyloxycouma rine TABLEAU IV (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement % Analyse 57 7-(3-[4-Acétyl-2-n-propylphénoxy]- 154 18 Trouvé: C,71,85; H,6,05; 2-hydroxypropoxy)-4-benzyloxycou- C30H30O7 marine Calculé: C,71,70L; H,6,02; 58 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-méthyl- 157 30 Trouvé: C,67,24; H,5,44; phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- C28H26O8O,5H2O benzyloxycoumarine Calculé: C,67,32; H,5,45 59 7-(3-[4-Acétyl-2-éthyl-5-hydroxy- 195 37 Trouvé: C,68,98; H,5,67; phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- C29H28O8 benzyloxycoumarine Calculé: C,69,04; H,5,59 60 7-(3-[2-Allyl-3-hydroxy-4-propio- 117 25 Trouvé: C,70,19; H,5,54; nyl-phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- C31H30O8 benzyloxycoumarine Calculé: C,70,17; H,5,70 61 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- 201-203 37 Trouvé: C,68,83; H,6,04; pyl-phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-8- C31H33O80,5H2O méthyl-4-benzyloxycoumarine Calculé: C,68,61; H,6,31 62 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- mousse 41 Rf (CHCl3/SiO2) 0,50 pyl-phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-8 allyl-4-benzyloxycoumarine TABLEAU IV (Suite) Rendement Exemple Composé Fp. C. % Analyse 63 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- mousse 38 Rf (CHCl3/SiO2) 0,43 pyl-phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-8 n-propyl-4-benzyloxycoumarine 64 4-Benzyloxy-7-(2-hydroxy-3-[4-fluo- Fp.124- 41 Trouvé: C,70,08; H,5,76; ro-2-n-propylphénoxy]propoxy) cou- 126 C28H27FO6 marine Calculé: C,70,28; H,5,69 EXEMPLE 65 4-Hydroxy-7-(3-phénoxypropoxy) coumarine. On a ajouté une solution de 2-hydroxy-4-(3-phénoxypro poxy) acétophénone (14,55g; 0,0509 mole) dans du benzène sec (100 ml) à une suspension agitée et chauffée au reflux d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale (4,60 g; 0,115 mole) dans du benzène sec (100 ml) en l'espace de 30 minutes. Après encore 10 minutes, on a ajouté une solution de carbonate de diéthyle (12,02g; 0,102 mole) dans du benzène sec (100 ml) en l'espace d'une heure à la température de reflux et on a maintenu la solution au reflux pendant encore 19 heures.Après refroidissement, on a versé le mélange dans de l'acide chlorhydrique 2 N (550 ml) refroidi à la glace et on a séparé le solide précipité par filtration et on a bien lavé à l'eau. Par recristallisation dans l'éthanol en présence de charbon actif, on a obtenu 10,35 g (65%) du composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 190-192 C (décomposition) ; V max (pâte) 3270, 2600 (large) 1715, 1650, 1610cm-1; # (DMSO), 7,74 (2H, quintet, Ja6,5Hz); 5,80 (2H, t, J=5,5Hz); 5,68 (2H, t, J=7,0Hz); 4,38 (1H, s); 3,17-2,48 (7H, m); 2,20 (1H, d, J=9,0Hz); 1 proton échangeable à faible champ. (Trouvé: C,69,22; H,5,21; C18H16O5, calculé: C,69,22; H,5,16%). Les composés indiqués dans le tableau V ont été préparés de manière analogue. TABLEAU V Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 66 4-Hydroxy-6-(2-phényléthoxy) couma- 189 71 Trouvé: C,71,95; H,4,95; rine C17H14O4 Calculé: C,72,33; H,5,00 67 4-Hydroxy-7-(2-phényléthoxy) couma- 203 49 Trouvé: C,72,34; H,4,98; rine C17H14O4 Calculé: C,72,33; H,5,00 68 4-Hydroxy-6-(3-phénylpropoxy) couma- 212 83 Trouvé: C, 73,02; H,5,62; rine C18H16O4 Calculé: C,72,96; H,5,44 69 4-Hydroxy-7-(3-phénylpropoxy) couma- 255 56 Trouvé: C,72,77; H,5,70; rine C18H16O4 Calculé: C,72,96; H,5,44 70 4-Hydroxy-7-(4-phénylbutoxy) couma- 192 42 Trouvé: C,73,62; H,5,87; rine C19H18O4 Calculé: C,73,53; H,5,85 71 7-(4-[4-Chlorophényl] butoxy)-4-hy- 209-210,5 63 Trouvé: C,66,05; H,4,95; droxy coumarine Cl, 10,46; C19H17ClO4 Calculé: C,66,19; H,4,97; Cl, 10,28 TABLEAU V (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 72 4-Hydroxy-7-(4-[4-méthylphényl] 198-201 57 Trouvé: C,73,80; H,6,14; butoxy)coumarine C20H20O4 Calculé: C,74,07; H,6,17 73 4-Hydroxy-6-(2-phénoxyéthoxy) cou- 211 39 Trouvé: C,68,67; H,4,79; marine C17H14O5 Calculé: C,68,45; H,4,73 74 4-Hydroxy-7-(2-phénoxyéthoxy) cou- 244 39 Trouvé: C,68,50; H,4,84; marine C17H14O5 Calculé: C,68,45; H,4,73 75 4-Hydroxy-6-(3-phénoxypropoxy) cou- 204-205 71 Trouvé: C,69,18; H,5,35; marine C18H16O5 Calculé: C,69,22; H,5,16 76 4-Hydroxy-7-(4-phénoxybutoxy) couma- 194 70 Trouvé: C,69,92; H,5,61; rine C19H18O5 Calculé: C,69,93; H,5,56 77 4-Hydroxy-6-(5-phénoxypentoxy) cou- 163-164 40 Trouvé: C,66,61; H,5,83; marine C20H20O5H2O Calculé: C,67,03; H,6,19 78 4-Hydroxy-7-(5-phénoxypentoxy) cou- 180 49 Trouvé: C,70,54; H,6,00; marine C20H20O5 Calculé: C,70,57; H,5,92 TABLEAU V (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 79 4-Hydroxy-6-(6-phénoxyhexoxy) cou- 162-163 58 Trouvé: C,70,37; H,6,47; marine C21H22O5 Calculé: C,71,17; H,6,26 80 4-Hydroxy-7-(6-phénoxyhexoxy) cou- 170 22 Trouvé: C,69,36; H,6,12; marine C21H22O50,5H2O Calculé: C,69,41; H,6,38 81 7-(3-[4-Chlorophénoxy] propoxy)-4- 230-234 71 Trouvé: C,62,00; H,4,76; hydroxycoumarine Cl, 10,22; C18H15ClO5 Calculé: C,62,35; H,4,36; C1, 10,22 82 4-Hydroxy-7-(3-[4-méthylphénoxy] 209-212 69 Trouvé: C,69,99; H,5,86 propoxy) coumarine C19H18O5 Calculé: C,69,93; H,5,56 83 4-Hydroxy-7-(3-[3-méthylphénoxy] 192 26 Trouvé: C,69,75; H,5,62; propoxy) coumarine C19H18O5 Calculé: C,69,93; H,5,56 84 4-Hydroxy-7-(3-[2-méthylphénoxy] 203 24 Trouvé: C,69,82; H,5,80; propoxy) coumarine C19H18O5 Calculé: C,69,93; H,5,56 TABLEAU V (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 85 4-Hydroxy-7-(3-[4-méthoxyphénoxy] 193-196 73 Trouvé: C,66,66; H,5,52; coumarine C19H18O6 Calculé: C,66,66; H,5,30 86 7-(3-[4-Fluorophénoxy] propoxy)-4- 203-206 58 Trouvé: C,65,67; H,4,84; hydroxycoumarine C18H15FO5 Calculé: C,65,45; H,4,55 87 7-(3-[4-Cyanophénoxy] propoxy)-4- 180-184 50 Trouvé: C,67,81; H,5,03; hydroxycoumarine N,3,92; C19H15NO5 Calculé: C,67,66; H,4,45; N,4,15 88 4-Hydroxy-7-(3-[4-phénylphénoxy] 240-242 76 Trouvé: C,74,10; H,5,32; propoxy) coumarine C24H20O5 Calculé: C,74,23; H,5,15 89 4-Hydroxy-7-(3-[5,6,7,8-tétrahy- 199-201 42 Trouvé: C,72,12; H,6,07; dro-2-naphtyloxy]coumarine C22H22O5 Calculé: C,72,13; H,6,01 90 6-Ethyl-4-hydroxy-7-(3-phénoxy- 233-234 73 Trouvé: C,70,29; H,6,12; propoxy) coumarine C20H20O5 Calculé: C,70,58; H,5,92 91 4-Hydroxy-7-(3-phénoxypropoxy)-8- 149-150 95 Trouvé: C,70,88; H,6,56; n-propylcoumarine C21H22O5 Calculé: C,71,77; H,6,26 EXEMPLE 92 4-Hydroxy-7-(2-hydoxy-3-phénoxypropoxy) coumarine. On a agité à 1000C pendant 3 à 6 heures une solution de 3,4 dihydro-7-(2-hydroxy3-phénoxypropoxy)-4-iminocoumarine (6,5g; 0,02 mole) dans de l'acide sulfurique à 50% en poids/volume (80g). I1 y a eu précipitation dans la solution rouge pâle initiale d'un solide jaune qui, après refroidissement et dilution à l'eau, a été séparé par décantation. Après plusieurs décantations à l'eau, on a repris le solide huileux dans de l'éthanol chaud, on a traité au charbon actif, on a filtré et on a dilué graduellement le filtrat à l'eau. Le solide huileux précipité a cristallisé pendant la nuit avec obtention de 2,934g d'un solide de couleur jaune clair, d'un point de fusion de 145-175 C. Par recristallisation dans du méthanol aqueux, on a obtenu 2,275g (34%) de matière d'un point de fusion de 180-1830C, # max (pâte) 3250, 3060, 1705, 1610cm-1; # (DMSO); 5,85 (5H, m); 4,75 (1H, large échangeable); 4,50 On a préparé de manière similaire les composés du tableau VI. TABLEAU VI Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 93 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxyphénoxy] 220-222 71 Trouvé: C,65,02; H,5,08; propoxy)-4-hydroxycoumarine C20H18O7 Calculé: C,64,86; H,4,90 94 7-(3-[4-Acétylphénoxy] propoxy) 202-204 55 Trouvé: C,67,39; H,5,26; -4-hydroxycoumarine C20H18O6 Calculé: C,67,79; H,5,12 95 4-Hydroxy-5-méthyl-7-(3-phénoxypro- 218-219 65 Trouvé: C,70,31; H,5,43; poxy)coumarine C19H18O5 Calculé: C,69,93; H,5,56 96 7-(3-[4-Carboxyphénoxy] propoxy) 275-276 80 4-hydroxycoumarine 97 7-(3-[4-Carboxyphénoxy]-2-hydroxy- 169-172 95 propoxy)-4-hydroxycoumarine (mousses) EXEMPLE 98 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)4-hydroxycoumarine. Par hydrogénation de 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-npropylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4-benzyloxycoumarine (3,42g; 0,0066 mole) dans du diméthylformamide (60 ml) à la pression atmosphérique, en utilisant du palladium à 10; sur du charbon, on a obtenu le composé indiqué dans le titre; 2,86g sous forme d'une mousse pure par ccm. # (DMSO); 9,13 (3H, t, J=6,7Hz); 8,59 (2H, m) 7,40 (3H, s); 7,40 (2H, m); 6,30 CîH, large échangeable); 5,75 (5H, s); 4,75 (1H, large échangeable); 4,50 (1H, échangeable) 3,30 (1H, d, J=9,3Hz); 3,01 (2H, m); 2,23 (1H, d, J=9,6Hz); 2,15 (1H, d, J=9,3Hz); 1 proton net échangeable à faible champ. Ion moléculaire.à m/e 428. On a opéré de manière similaire dans les exemples dans le tableau VII. TABLEAU VII Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 99 7-(2-[4-Fluorophényl]éthoxy)-4- 218 50 Trouvé: C,67,46; H,4,53; hydroxycoumerine C17H13FO4 Calculé: C,68,00; H,4,36 100 7-(3-[4-Acétylphényl]propoxy)-4- 205 75 Trouvé: C,71,25; H,5,66; hydroxycoumarine C20H18O5 Calculé: C,70,99; H,5,36 101 7-(3-[4-Chlorophénoxyméthoxy])-4- 218 95 Trouvé: C,60,63; H,3,76; hydroxycoumarine Cl, 11,17; C16H11ClO5 Calculé: C,60,24; H,3,48; Cl, 11,13 102 7-(2-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n- 211-216 81 Trouvé: C,66,48; H,5,80, propylphénoxy]éthoxy)-4-hydroxy- C22H22O7 coumarine Calculé: C,66,32; H,5,57 103 7-(3-[4-Carbométhoxyphénoxy]propo- 218 83 Trouvé: C,64,51; H,5,08; xy)-4-hydroxycoumarine C20H18O7 Calculé: C,64,86; H,4,90 104 4-Hydroxy-7-(2-hydroxy-3-[2-n- 197 89 Trouvé: C,66,87; H,5,86; propylphénoxy]propoxy)coumarine C21H20O60,5H2O Calculé: C,66,48; H,6,11 TABLEAU VII (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 105 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxyphénoxy]-2- ca 205 60 - Brut, non isolé hydroxypropoxy)-4-hydroxycoumarine 106 7-(3-[4-Acétyl-2-n-propylphénoxy]-2 -hydroxypropoxy)-4-hydroxycoumari ne 107 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-méthyl- 230 64 Trouvé: C,62,79; H,5,23; phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- C21H20O8 hydroxycoumarine Calculé: C,62,99; H,5,04 108 7-(3-[4-Acétyl-2-éthyl-5-hydroxy- 240 87 Trouvé: C,63,47; H,5,50; phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- C22H22O8 hydroxycoumarine Calculé: C,63,76; H,5,35 109 4-Hydroxy-7-(3-[3-hydroxy-4-propio- 89 61 Trouvé: C,65,22; H,6,26; nyl-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxy- C24H26O8 propoxy) coumarine Calculé: C,65,10; H,5,92 110 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- 118-120 93 Trouvé: C,62,47; H,6,16; pylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- C24H26O8H2O hydroxy-8-méthyl coumarine Calculé: C,62,60; H,6,13 TABLEAU VII (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 111 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- mousse 100 pyl-phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4 hydroxy-8-n-propylcoumarine 112 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- 166 70 Trouvé: C, 66, 74; H, 6,03; pyl-phénoxy] propoxy)4-hydroxy- C23H24O7 coumarine Calculé: C, 66,98; H, 5,86 113 7-(3-[4-Fluoro-2-n-propylphénoxy]- Fp. 195 95 Trouvé: C,65, 24; H,5,77; 2-hydroxypropoxy)-4-hydroxy cou- C21H21FO6 marine Calculé:C,64,94; H, 5,45 EXEMPLE 114 7-c 3-I4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy7-2-hydroxypropoxy) - 4-hydroxy- 3-nitrocoumarine. On a ajouté de l'acide nitrique fumant (9 ml) à une suspension agitée de 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-ropylphéno xy7-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxycoumarine (2,8 g) dans du chloroforme (300 ml) en l'espace d'une heure à OOC et on a agité le mélange foncé pendant encore 3 heure à cette température. On a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml) et on a éliminé le chloroforme sous vide à 0 C.On a séparé le solide précipité par filtration et on l'a fait recristalliser dans l'éthanol avec obtention de 2,42g, (78%) d'un solide jaune d'un point de fusion de 201-203 C (décomposition). V max (porte) 3350 (large), 1770, i620, 1610, 1540cm-1; T CDMsO); 9,17 (3H, t, J=6,9Hz); 8,55 (2H, m, J environ 7 Hz); 7,43 (3H, s + 2H, m); 5,78 (SH, s); 3,20 (3H, m); 2,16 (2H, échangaable s); 2,16 (2H, près doublet); 1 proton large échangeable à faible champ. (Trouvé: C, 58,49; H,5,07; N,3,04; C23H23NOlOs calculé: C,58,35; H,4,90; N, 2,96%). Le sel de sodium préparé de la manière habituelle avait un point de fusion de 2620C (décomposition); # max (pâte) 1720, 1620, 1605cm-1. 1. (Trouvé: C,56,01; H,4,77; N,2,80; Na,4,73; C23H22NNa010, calculé: C,55,76; H,4,48; N,2,83; Na,4,64%). Au moyen d'un mode opératoire similaire, on a réalisé les exemples indiqués dans le tableau VIII. TABLEAU VIII Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 115 4-Hydroxy-3-nitro-6-(2-phényléthoxy) 166 73 Trouvé: C, 62, 09; H, 3,86; coumarine N,4,35; C17H13NO6 Calculé: C,62,39; H,4,00; N,4,28 Sel de Sodium: Fp. 230. 116 4-Hydroxy-3-nitro-7-(2-phényléthoxy) 154 83 Trouvé: C,62,39; H,4,12; coumarine N,4,14; C17H13NO6 Calculé: C, 62,39; H,4,00; N,4,28 117 7-(2-[4-Fluorophényl]éthoxy)-4- 162 95 Trouvé: C,58,92; H,3,69; hydroxy-3-nitrocumarine N,4,25; C17H12FNO6 Calculé: C,59,13; H,3,50; N,4,06 118 4-Hydroxy-3-nitro-6-(3-phénylpropo- 137-138 79 Trouvé: C,63,38; H,4,51; xy) coumarine N,4,17; C18H15NO6 Calculé: C,63,34; H,4,43; N,4,10 Sel de Sodium: Fp. 226-227 119 4-Hydroxy-3-nitro-7-(3-phénylpropo- 192-195 73 Trouvé: C,63,34; H,4,57; xy) coumarine N,4,31; C18H15NO6 Calculé: C,63,34; H,4,43; N, 4,10 TABLEAU VIII (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 120 7-(3-[4-Acétylphényl]propoxy)-4- 135 70 Trouvé: C, 62,36; H,4,66; hydroxy-3-nitrocumarine N,3,52; C20H17NO7 Calculé: C,62,66; H,4,47; N, 3,65 Sel de Sodium: Fp. 200 121 4-Hydroxy-3-nitro-7-(4-phénylbutoxy) 132 88 Trouvé: C,63,98; H,4,89; coumarine N,4,03; C19H17NO6 Calculé: C,63,72; H,4,82; N,3,94 122 7-(4-[4-Chlorophényl]butoxy)-4- 157-160 62 Trouvé: C,58,81; H,4,16; hydroxy-3-nitrocoumarine N,3,91; Cl, 9,00; C19H16CINO6 Calculé: C,58,54; H,4,14; N,3,59; Cl,9,10 123 4-Hydroxy-7-(4-[4-méthylphényl] 145-147 88 Trouvé: C,64,52; H,5,09; butoxy)-3-nitrocumarine N,3,73; C20H19NO6 Calculé: C,65,04; H,5,15; N,3,79 124 7-(4-Chlorophénoxymétyhoxy)-4-hydro- 130 70 Trouvé: C, 52, 92; H,2,69; xy-3-nitrocoumarine N, 3,86; Cl, 9,97; C16H10C1NO7 Calculé: C,52,83; H,2,77; N,3,85; Cl, 9,75 Sel de Sodium: Fp. 229-230 TABLEAU VIII (Suite) Exemple Composé Fp. C Rendement % 125 4-Hydroxy-3-nitro-6-(2-phénoxyétho- 164-165 45 Trouvé: C,59,57; H,3,80; xy) coumarine N, 3,86; C17H13NO7 Calculé: C,59,48; H,3,81; N,4,08 126 4-Hydroxy-3-nitro-7-(2-phénoxyétho- 188 69 Trouvé: C,59,70; H,4,14; xy) coumarine N,3,72; C17H13NO7 Calculé: C,59,48; H,3,81; N,4,08 127 7-(2-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro pylphénoxy]éthoxy)-4-hydroxy-3 nitrocoumarine 128 4-Hydroxy-3-nitro-6-(3-phénoxypro- 138-140 43 Trouvé: C,60,57; H,4,31; poxy) coumarine N,3,65; C18H15NO7 Calculé: C,60,51; H,4,23; N,3,92 129 4-Hydroxy-3-nitro-7-(3-phénoxypropo- 148-150 82 Trouvé: C,60,39; H,4,12; xy) coumarine N,4,01; C18H15NO7 Calculé: C,60,51, H,4,23; N,3,92 Sel de D-N-méthylglucamine Fp. 130-132 Trouvé: C,54,19; H,5,80; N, 4,82; C25H32NO12 Calculé: C,54,34; H,5,84; N, 5,07 TABLEAU VIII (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 130 4-Hydroxy-5-méthyl-3-nitro-7-(3- 134-137 67 Trouvé: C,61,49; H,4,62; phénoxypropoxy) coumarine N,4,11; C19H17NO7 Calculé: C,61,45; H,4,61; N,3,77 Sel de Sodium: Fp. 223-225 131 4-Hydroxy-3-nitro-7-(3-phénoxypro- 136-137 84 Trouvé: C,63,35; H,5,54; poxy)-8-n-propylcoumarine N, 3,54; C21H21NO7 Calculé: C,63,15; H,5,30; N,3,51 Sel de Sodium: Fp. 186 Trouvé: C,59,88; H,4,85; N,2,99; Na, 5,90; C21H20NNaO7 Calculé: C,59,86; H,4,78; N,3,32; Na,5,46 132 6-Ethyl-4-hydroxy-3-nitro-7-(3-phé- 154-155 88 Trouvé: C,62,02; H,5,08; noxy-propoxy) coumarine N, 3,77; C20H19NO7 Calculé: C,62,33; H,4,97; N,3,63 Sel de Sodium: Fp.257-258 133 7-(3-[4-Chlorophénoxy] propoxy)-4- 139-145 72 Trouvé: C,55,18; H,3,53; hydroxy-3-nitrocoumarine N,3,55; Cl,9,20; C18H14C1NO7 Calculé: C,55,18; H,3,60; N, 3,58; C1,9,05 TABLEAU VIII (Suite) Example Composé Fp. C. Rendement Analyse % 134 7-(3-[4-Carboxyphénoxy]propoxy)-4- 239-240 55 Trouvé: C,57,61; H,4,08; hydroxy-3-nitrocoumarine N,3,27; C19H15NO9 Calculé: C,58, 86; H,3,77; N,3,49 135 7-(3-[4-Carbométhoxyphénoxy]propo- 164-168 87 Trouvé: C,57, 80; H,4,11, xy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine N,3,41; C20H17NO9 calculé: C,57,83; H,4,13; N,3,37 Sel de Sodium: Fp. 255-257 136 7-(3-[4-Acétylphénoxy]propoxy)-4- 159-161 52 Trouvé: C,60,44; H,4,67; hydroxy-3-nitrocoumarine N,3,36; C20H17NO8 Calculé: C,60,15; H,4,29; N,3,51 137 4-Hydroxy-7-(3-[4-méthyl-2-nitro- 183-185 20 Trouvé: C,54,97; H,4,18; phénoxy] propoxy)-3-nitrocouma- N,6,78; C19H16N2O9 @ine Calculé: C,54,81; H,3,87; N,6,73 138 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxyphénoxy] 199-200 75 Trouvé: C,57, 55; H,4,28; propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocouma- N,3,67; C20H17NO9 rine Calculé: C,57,83; H,4,13; N,3,37 Sel de Sodium: Fp. 265-267 TABLEAU VIII (Suite) Exemple Composé Fp. C Rendement Analyse % 139 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n- 148 74 Trouvé: C,60,36; H,5,13; propylphénoxy]propoxy)-4-hydroxy- N,2,87; C23H23NO9 3-nitrocoumarine Calculé: C,60,39; H,5,07; N,3,06 Sel de Sodium: Fp. 254 140 7-(3-[4-Carboxyphénoxy]-2-hydroxy- 220-221 49 Trouvé: C,54,34; H,3,87; propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocouma- N,3,68; C19H15NO10 rine Calculé: C,54, 68; H,3,62; N,3,36 141 4-Hydroxy-7-(2-hydroxy-3-phénoxypro- 179-180 50 Trouvé: C,57,89; H,4,05; poxy)-3-nitrocoumarine N,3,85; C18H15NO8 Calculé: C,57,91; H,4,05 N,3,75 142 7-(3-[4-Acétyl-2-n-propylphénoxy] 2-hydroxypropoxy)-4-hydroxy-3 nitrocoumarine 143 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxyphénoxy]- 120 49 Trouvé: C,54,74; H,4,15; 2-hydroxypropoxy)-4-hydroxy-3- N,3,31; C20H17NO10 nitrocoumarine 0,5H2O Calculé: C,54,54; H,4,12; N,3,18 Sel de Sodium: Fp. 235 (dec) TABLEAU VIII (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 144 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-méthyl- 204 67 Trouvé: C,55,49; H,4,64; phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4-hy- N,2,94; C21H19NO10 droxy-3-nitrocoumarine 0,5H2O Calculé: C,55,50; H,4,43; N,3,08 Sel de sodium: Fp. 185 (dec) 145 7-(3-[4-Acétyl-2-éthyl-5-hydroxy- 150 30 Trouvé: C, 56,36; H,4,66; phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4-hy- N, 2,99; C22H21NO10 droxy-3-nitrocoumarine 0,5H2O Calculé: C,56,41; H,4,73; N,2,99 146 6-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro pyl@phénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4 hydroxy-3-nitrocoumarine 147 7-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- mousse 98 Trouvé: C,59,00; H,5,42; pylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- N,2,61; C26H29NO10 hydroxy-8-méthyl-3-nitrocoumarine .0,75H2O 148 6-(3-[4-Acétyl-3-hydroxy-2-n-pro- Calculé: C,59,03; H,5,81; pylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4- N,2,65 hydroxy-3-nitro-8-n-propylcouma- Sel de Sodium: mousse rine TABLEAU VIII (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement % Trouvé: C,57,21; H,5,61; N,2,55; Na,4,68; C26H28NNaO10.0,5H 2 Calculé: C,57,14; H,5,35; N,2,56; Na,4,21 149 4-Hydroxy-7-(2-hydroxy-3-[3-hydro- 74 83 xy-4-propionyl-2-n-propylphénoxy] propoxy)-3-nitrocoumarine 150 4-Hydroxy-3-nitro-7-(4-phénoxybuto- 152-154 96 Trouvé: C,61,45; H,4,69; xy) coumarine N,3,59; C19H17NO7 Calculé: C,61,45; H,4,45; N,4,61 Sel de Sodium: Fp. 195 Trouvé: C,55,80; H,4,01; N,3,33; C19H16N NaO7 Calculé: C,55,47; H,4,38; N,3,44; Na,5,60 151 4-Hydroxy-3-nitro-6-(5-phénoxypen- 110 20 Sel de Sodium: Fp. 192 toxy) coumarine 152 4-Hydroxy-3-nitro-7-(5-phénoxypento- 143-145 77 Trouve: C,62,02: H,5,02; xy) coumarine N,3,43; C20H19NO7 Calculé: C,62,33; H,4,87; N, 3,62 TABLEAU VIII (Suite) Exemple Composé Fp. C. Rendement Analyse % 153 4-Hydroxy-3-nitro-6-(6-phénoxyhexoxy) 90-91 37 Trouvé: C,62,61; H,5,45; coumarine N,3,65; C21H21NO7 Calculé: C,63,15; H,5,30; N,3,51 154 4-Hydroxy-3-nitro-7-(6-phénoxyhexoxy) 110 66 Trouvé: C,63,18; H,5,41; coumarine N,3,27; C21H21NO7 Calculé: C,63,15; H,5,30; N,3,51 EXEMPLE 155 4-Hydroxy-7-(3-[2-méthylphénoxy]propoxy)-3-nitrocoumarine. -On a ajouté du nitrite de sodium (0,24g; 0,003 mole), en une fois, à une suspension énergiquement agitée de 4-hydroxy7-(3-[2-méthylphénoxy]propoxy)coumarine (lg) dans de l'acide acétique glacial (30 ml). Après 2 heures à la température ambiante, on a versé la solution rougeatre dans de l'eau (150 ml) et on a séparé le solide'jaune précipité par filtration.Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on a obtenu 0,815g (70%) d'un dérivé 3-nitro jaune d'un point de fusion de 1460C; # maz (pâte) 1750, 1615, 1600, 1525cm-1; #(DMSO); 7,85 (3H, s); 7,82 (2H, quintet); 5,88 (2H, t, J=7,2Hz); 5,72 (2H, t, J=7,2Hz); 3,23-2,73 (6H, m); 2,13 (iH, d, J=9,3Hz); 1 proton net échangeable à faible champ. (Trouvé: C ,61, 25; H,4,56; N, 3,58; C19H17NO7, calculé: C61, 45; H,4,61; N,3,77%). Le sel de sodium avait un point de fusion de 225 C. Trouvé: C,57,80; H,4,38; N,3,38; Na,5,96; C19H16NNaO7, calculé: C,58,02; H,4,10; N,3,56; Na, 5,86%). On a préparé les composés du tableau IX par un mode opératoire similaire. TABLEAU IX Exemple Composé Fp. C. Rendement % 156 4-Hydroxy-7-(3-[3-méthylphénoxy] 142 64 Trouvé: C,61,12; H,4,50 propoxy)-3-nitrocoumarine N,3,67; C19H17NO7 Calculé: C,61,45; H,4,61; N,3,77 sel de Sodium: Fp. 210 Trouvé: C,55,50; H,4,59; N,3,55; C19H16N NaO7H2O Calculé: C,55,48; H,4,41; N,3,41 157 4-Hydroxy-7-(3-[4-m^thylphénoxy] 170-172 21 Trouvé: C,61,83; H,4,76; propoxy)-3-nitrocoumarine N,3,62; C19H17NO7 Calculé: C,61, 45; H,4,61; N,3,77 158 4-Hydroxy-7-(3-[4-méthoxyphénoxy] 167-175 52 Trouvé: C,59,21; H,4,82; propoxy)-3-nitrocoumarine N,3,36; C19H17NO8 Calculé: C,58,91; H,4,42; N,3,62 159 7-(3-[4-Fluorophénxoy] propoxy)-4- 173-176 24 Trouvé: C,57,49; H,4,10; hydroxy-3-nitrocoumarine N,3,57; C18H14FNO7 Calculé: C,57,60; H,3,73; N,3,73 TABLEAU IX (Suite) Rendemen Exemple Composé Fp. C. % Analyse 160 7-(3-[4-Cyanophénoxy] propoxy)-4- 204 40 Trouvé: C,59,43; H,3,92; hydroxy-3-nitrocoumarine N,7,04; C19H14N2O7 Calculé: C,59,69; H,3,66; N,7,33 161 4-Hydroxy-7-(3-[4-phénylphénoxy] 180-182 76 Trouvé: C,66,40; H,4,60; propoxy)-3-nitrocoumarine N,3,14; C24H19NO7 Calculé: C,66,51; H,4,42; N,3,23 162 4-Hydroxy-3-nitro-7-(3-[5,6,7,8- 127-134 40 Trouvé: C,63,85; H,5,44; tétrahydro-2-naphtyloxy]propoxy) N,3,10; C22H21NO7 Calculé: C,64,23; H,5,11; coumarine N,3,41 163 4-Hydroxy-7-(2-Hydroxy-3-[2-n-pro- 125-126 87 Trouvé: C,60,43; H,5,18; pyl-phénoxy]propoxy)-3-nitrocou- N,3,62; C21H21NO8 marine Calculé: C,60,72; H,5,10; N,3,37 164 7-(3-[4-Fluoro-2-n-propylphénoxy] Fp. 92 Trouvé: C,56,28; H,4,62; -2-hydroxypropoxy)-4-hydroxy-3- 136-138 N,3,60; C21H20FNO8 nitrocoumarine Calculé: C,55,88; H,4,91; N,3,10 DONNEES BIOLOGIQUES Activité antagoniste de la SRL-A. On a évalué les propriétés des composés à titre d1an- tagonistes directs à la substance à réaction lente de l'anaphy- laxie (SRL-A) par titrage en utilisant l'iléon isolé du cobaye. On a obtenu la SRL-A à partir de la cavite péritonéale du rat après une anaphylaxie péritonéale passive par une méthode basée sur celle de R.P. Orange, D.J. Stechschulte et K.F. Austen, J. Immunology 105 1087 (1970) comme décrit par B.A. Spicer, J.W. Ross et H. Smith, Clin.Exp. Immunol. 1975, 21, 419. Le sérum de sensibilisation contenant l'anticorps réaginique a été produit chez les rats comme décrit par B.A. Spicer et autres, ibid. On a injecté 2 ml d'une dilution à 1:5 du sérum de sensibilisation par la voie péritonéale à des rats réceptifs et, après 2 heures, on a injecté par la même voie 5 ml de solution tyrodique contenant 0,4 mg/ml d'ovalbumine (qualité Sigma III) et 50'ig/ml d'héparine. Cinq minutes après cette administration, on a assommé les rats et on les a saignés, puis on a receuilli les fluides péritonéaux dans des tubes de polycarbonate dans de la glace. Après centrifugation à 150 g pendant 5 minutes, on a réuni les fractions qui surnagent, on a chauffé dans un bain aqueux à l'ébullition pendant 5 minutes, on a refroidi et on a stocké à -20 C. On a utilisé les fluides péritonéaux combinés contenant la SRL-A pour les études d'antagonisme. On a effectué les titrages de SRL-A sur des bandes isolées d'iléon de cobaye dans une solution tyrodique contenant de 1'atropine 5 x 10 7 et de la mépyramine 10-6 M comme décrit par W.E. Brocklehurst, J. Physiology, 151, 416 (1960). On a déterminé l'activité des antagonistes et leur faculté à réduire les réponses submaximales induites par SRL-A. On a ajouté les antagonistes à un bain de 4 ml par volumes de 0,1 mi de solution aqueuse 30 secondes avant l'addition de SRL-A et ces antagonistes étaient présents pendant la contraction induite. On a utilisé deux ou trois concentrations d'antagonistes et on a représenté le pourcentage d'inhibition de la réponse à SRL-A en fonction de la concentration d'antagoniste dans le bain. On a tracé la ligne de meilleure probabilité et on a lu graphiquement la concentration capable de provoquer une inhibition à 50% IC50. Anaphylaxie cutanée passive. On a créé du sérum contenant de l'anticorps homocytotrope instable à la chaleur chez des rats par l'ovalbumine cristallisée XOA par la méthode de Mota (I.Mota, Immunology, 7,681 (1964) en utilisant du vaccin de la coqueluche de Bordettela comme adjuvant. On a produit l'anaphylaxie cutanée passive (ACP) par une méthode basée sur celle d'Ovary et Bier (A.Ovary et O.G. Bier, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 81, 584, (1952)) modifiée par Goose et Blair. On a administré, à des rats Wistar mâles de 250-300 g, 0,1 ml de chacune de six dilutions en série dans un rapport de h d'antisérum recueilli dans du sérum physiologique à 0,9$ injecté par voie intradermique en des points séparés sur leur dos rasé. Plus tard (72 heures), on a testé les animaux par injection intraveineuse de 0,3 ml d'une solution à 1% d'ovalbumine dans une solution isotonique de sérum physiologique tamponnée à 0,5 M, pH 7,2, tampon Sorenson (PBS), en mélange avec 0,2 ml d'une solution à 5s de Bleu ciel Pontamine (6BX C.I. 24410, Raymond A. Lamb, Londres) dans du sérum physiologique isotonique. On a tué les rats après 20 minutes et on a mesuré le diamètre des taches bleues aux points d'injection de l'anticorps sur la surface externe de la peau. On a réglé la dilution de départ de sérum de telle sorte que l'on n'obtienne pas de réponse après le test au point d'injection correspondant à la dilution la plus forte, mais une réponse maximale pour les dilutions les plus faibles. On a utilisé notamment six dilutions en série dans un rapport de h du sérum, allant de a à 1/128. On a testé les composés pour déterminer leur faculté à réduire le diamètre des taches aux points intradermiques qui, chez les animaux témoins, donnent une réponse inférieure à une réponse maximale. On a administré chaque dose du composé par voie intraveineuse à six rats dans du sérum physiologique isotonique ajusté à pH7 avec du bicarbonate de sodium si nécessaire (2ml/kg du poids du corps) juste avant le test intraveineux avec l'oval- bumine. On a administré à des groupes de six animaux témoins le même volume de fluide formant véhicule, en même temps. On a calculé les résultats comme suit:- % d'inhibition de 1'ACP1i00(1-a/b), où a= somme des diamètres des taches produites chez les animaux témoins aux points de dilutions de l'anti- corps utilisées chez les groupes témoins, et b= somme moyenne des diamètres des taches produites chez le groupe d'animaux témoins aux points de l'anticorps auxquels cinq au moins sur six animaux fournissent une réponse inférieure à une réponse maximale. Une variation type du groupe d'animaux témoins est SEM+6%. La dose du composé requise pour inhiber la réponse à 1'ACP de 50% est obtenue à partir de la courbe log de dose-réponse. RESULTATS BIOLOGIQUES Exemple Formule Antaqonisme à SRL-A sur ACP du rat l'iléon du cobaye Dose administrée i.v. Concentration approxi- pour obtenir une in mative pour fournir hibition de 50% de la une inhibition à 50% réponse à ACP d'une réaction inféri eure au maximum à SRL-A 114 # 10-8M 115 # 10-5M > 2mg/Kg 116 # 10-6M 117 # 118 # 10-6M > 2mg/Kg 119 # 10-6M env. 2mg/Kg 120 # 10-6M env. 2mg/Kg 121 # 10-6M > 2mg/Kg 122 # 10-6M 123 # 10-6M > 2mg/Kg 124 # > 2mg/Kg 125 # 10-5M > 2mg/Kg 126 # 10-5M 127 # 128 # 10-6M > 2mg/Kg 129 # 10-6M 130 # 10-6M > 2mg/Kg 131 # 10-6M 132 # 10-5M 133 # 10-6M 134 # 10-5M 135 # 10-5M 136 # 10-6M 137 # 10-5M 138 # 10-6M env. 2mg/Kg 139 # 10-7M 140 # 10-5M 141 # 10-5M 142 # 143 # 10-5M 144 # 10-7M 2mg/Kg 145 # 146 # 147 # 148 # 10-7M 149 # 150 # 10-6M env. 1mg/Kg 151 # 10-6M > 2mg/Kg 152 # 10-6M 2mg/Kg 153 # 10-7M > 2mg/Kg 154 # 10-5M 1-2mg/Kg 155 # 10-7M 1-2mg/Kg 156 # 10-6M 157 # 10-6M 158 # 10-5M 159 # 10-7M 160 # 10-5M 161 # 10-5M 162 # 10-5M > 2mg/Kg 163 # 10-7M 164 # Toxicité: Aucun des composés décrits dans les exemples n'a présenté un effet toxique lors de l'évaluation biologique. Toxicité aiquë: Les composés suivants: 4-hydroxy-3-nitro-7-(2-phényléthoxy)-coumarine, 7-(3-/~2-n-propylphénoxy7-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxy-3-nitro- coumarine, 7-(3-/ 4-acétyl-phényl7propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy) 4-hydroxy-3-nitrocoumarine, et 7-(3-/ 4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy7-2-hydroxypropoxy)- 8-n-propyl-3-nitrocoumarine, ont été administrés à raison de 100 mg/kg par voie intraveineuse à des souris. On n'a observé aucun effet toxique après 5 jours. REVENDICATIONS 1.- Nitrocoumarine de formule (I): et sels pharmaceutiquement acceptables de celle-ci, formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ou bien R1 et R2, lorsqu'ils sont fixés sur des atomes de carbone adjacents, représentent ensemble un groupe 1 I,4-buta-1,3-diénylène ou un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement;A représente un substituant de formule (II):- occupant la position 6 ou la position 7 du noyau de nitrocoumarine, formule dans laquelle X est un oxygène ou un groupe méthylène et Q représente un groupe alcoylène linéaire contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un groupe méthylène compris dans le groupe Q autre qu'un méthylène lié de façon covalente à un oxygène d'éther étant éventuellement substitué par un hydroxy, et R3, R4 et R5 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, hydroxy, cyano, carboxyle, amino, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyle, acyle inférieur, acyloxy inférieur, mono- et di- alcoyl(inférieur)amino, mono- et di acyl(inférieur)amino, phényle, alcoyl (inférieur)phényle, phénoxycarbonyle benzyloxycarbonyle, ou bien deux quelconques des radicaux ou R3, R4 ou R5, lorsqu'ils se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, représentant un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement, ou bien un groupe de 1,4 buta-i,3-diénylène. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 sont de l'hydrogène ou bien un groupe alcoyle inférieur. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 et R2 sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy (inférieur)carbonyle, phényle, cyano, halogène, carboxy, nitro, hydroxy, amino, mono- et di- alcoyl(inférieur)amino, mono- et di- acyl(inférieur)amino, R4 est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur, acyloxy inférieur ou alcoxy (inférieur)carbonyle, et Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur, ou bien deux quelconques des groupes R3, R4 et R5, lorsqu'ils se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, représentent un groupe alcoylène renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe 1,4-buta-9,3-diénylène. 4. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 et R4 sont de l'hydrogène et R5 est un alcoyle inférieur. 5.- Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R5 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. 6.- Composé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que R5 occupe la position 2' sur le cycle phényle. 7.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 est un atome de fluor et R4 et R5 sont de l'hydrogène. 8.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R3 occupe la position 4' sur le cycle phényle du substituant A. 9.- Composé suivant l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce que R4 est de l'hydrogène, R3 est du fluor et occupe la position 2', et R5 est un alcoyle inférieur et occupe la position 4' sur le cycle phényle du substituant A. 10. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que R5 est un groupe n-propyle. 1 Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 est un groupe hydroxy, R4 est un acyle inférieur et R5 est un alcoyle inférieur. 12.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R5 occupe la position 2', R3 occupe la position 3' et R4 occupe la position 4'. 13.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tous de l'hydrogène. 14.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que R1 et R2 sont de l'hydrogène. 15.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3, R4 et R5 sont de l'hydrogène. 16.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que AO occupe la position 7 du noyau de nitrocoumarine. 17.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X est un groupe méthylène ou est de l'oxygènec 18. Composé suivant la revendication 1, choisi parmi les composés ci-aprbs et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ::4-hydroxy-3-nitro-7-(2-phényléthoxy)coumarine, 7-(2-/ 4-fluorophényl7éthoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, 7-(2-[2-propyl-4-fluorophényl]-éthoxy)-4-hydroxy-3-nitrocouma ruine, 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-propoxy)-4-hydroxy 3-nitrocoumarine, 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy-4 hydroxy-3-nitrocoumarine b 7-(3-[4-acétyl-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxy 3-nitrocoumarine, 7-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy) 4-hydroxy-8-n-propyl-3-nitrocoumarine, 7-C 3/2-n-propylphénoxy7-2-hydroxypropoxy-4-hydroxy-3-nitrocou marine, 7-(3-[2-méthylphénoxy]-propoxy)-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, 7-(3-/ 4-fluorophénoxy7-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocoumarine, 7-( 3/2-n-propyl-4fluorophénoxy-propoxy) -4-hydroxy-3-nitrocou marine, 4-hydroxy-3-nitro-6-phénoxy-hexoxy-coumarine. 19.- Sel de métal alcalin et en particulier sel de sodium d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 20.- Sel de N-méthyl-D-glucamine d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 21.- A titre de médicament, composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 22.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 23.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications I à 20, caractérisé en ce qu'on effectue la nitration d'un composé de formule (IV) : avec un agent de nitration, puis si désiré, on salifie le composé de formule (I) obtenu. 24.- Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que l'agent de nitration est de l'acide acétique dans l'acide nitrique concentré. 25.- Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que l'agent de nitration est de l'acide nitrique fumant dans le chloroforme. 26.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 20, à condition que l'un des substituants R3 à R5 ne soit pas un groupe amino ou amino substitué, caractérisé-en ce qu'on soumet un composé de formule (IV) à une nitrosation en utilisant un nitrite de métal alcalin en présence d'un acide alcanoSque inférieur, puis on oxyde le composé nitroso résultant pour former un composé de formule (I), et si désiré on salifie le composé de formule cri). 27.- Procédé suivant la revendication 26, caractérisé de en ce que le nitrite de métal alcalin est du nitrite sodium. 28.- Procédé suivant la revendication 26 ou 27, carac térisé en ce qu'il est mis en oeuvre dans un acide alcanolque inférieur qui est constitué par de l'acide acétique. 29.- Composé préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 23 à 28.