Brevet FR2374318A1 — publié le 19780713

La présente invention se rapporte a de nouvélles pipérazines thérapeutiquement actives, à des procédés pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques en contenant. Les nouvelles pipérazines de l'invention répondent à la formule générale où chacun des symboles R1 à R9 identiques ou différents, représente un atome dthydrogène ou d'halogène (de préférence de fluor, de chlore ou de brome) ou un radical alkyle inférieur (de préférence méthyle) ou alkoxy inférieur (de préférence méthoxy), n représente 2 ou 3 et X représente un radical (CH2)m (où m représente 1, 2, 3 ou 4) ou un radical -CH2-CH=CHdont le radical méthylène est uni au cycle de pipérazine, et peuvent se présenter sous la forme de sels d'addition d'acides et de sels d'ammonium quaternaires. Aux fins de l'invention, on qualifie "d'inférieurs", les radicaux alkyle et alkoxy comptant au maximum 6 atomes de carbone et de préférence en comptant au maximum 4. Les composés préférés en raison de leurs propriétés pharmacologiques et de considérations chimiques (facilité de la synthèse et disponibilité des composés de départ) sont ceux de la formule ci-dessus où les symboles R1 à R6 représentent des atomes d'hydrogène ou bien où un ou deux de ces symboles R1 à R6 représentent des atomes de fluor ou radicaux méthoxy, ces deux radicaux occupant alors de préférence la position para, et les autres de ces symboles représentent des atomes d'hydrogène ; les symboles R7 à R9 représentent des atomes d'hydrogène ou bien un de ces symboles R7 à R9 représente un atome de fluor ou de chlore, de préférence en position para, et les deux autres de ces symboles représentent des atomes d'hydrogène ; X représente un radical -CH2-CH=CH- ou (CH2)3 et n représente 2. Les composés ci-après sont spécialement préférés en raison de leurs propriétés pharmacologiques : la 1-t2-(diphénylméthoxy) éthyl-4(3-phényl-2-propényl)pipérazine, la 1- 92-[(4-méthoxyphényl)phényl- méthoxy]éthyl}-4-(3-phényl-2-propényl)pipérazine, la l-i2-( (4-fluorophényl) phénylméthoxy]éthyl\-4-(3-phényl-2-propényl)pipérazine, la 1-92-[bis(4- fluorophényl)méthoxy]éthyl3-4-(3-phényl-2-propényl)pipéra2ine, la l--[bis (4- fluorophényl)méthoxy]éthyl}-4-[3-(4-fluorophényl)-2-propényl]pip8razine, la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl}-4-[3-(4-chlorophényl)-2-propényl] pipérazine et la 1-92-[bis(4-fluorophényl)-methoxyzéthyli-4-(3-phénylpropyl) pipérazine, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. Les pipérazines de formule générale I ont des propriétés pharmacologiques utiles ressemblant à celles de la bromocriptine. Elles manifestent une intense activité dopaminergique spécifique et une faible toxicité et sont donc utiles pour le traitement de la maladie de Parkinson et des états pathologiques associés à une hyperprolactinémie (galactorrhée, lactation puerpérale excessive, hypogonadisme et infécondité) et à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance (acromégalie). Elles manifestent en outre une activité antichlolinergique qui augmente leur utilité pour le traitement de la maladie de Parkinson. L'activité dopaminergique peut être éva- bée tant au cours d'expériences sur des animaux (stimulation, stéréotypie, comportement social bizarre) qu'in vitro (inhibition de la réabsorption de la dopamine par les synaptosomes). Les doses administrées dépendent de la maladie d traiter.Des doses quotidiennes convenables administrées par voie orale à l'homme adulte sont (i) dans le cas du parkinsonisme de 50 à 200 mg, (ii) dans le cas d'une acromégalie de 20 à 40 mg et (iii) dans le cas des maladies induites par la prolactine de 5 à 25 mg. Suivant un aspect de l'invention, les pipérazines de formule générale I s'obtiennent par un procédé suivant lequel on fait réagir un éther de formule générale où Y représente un atome- d'halogène (de préférence de chlore ou de brome) ou un reste d'acide d'un ester réactif, comme un radical toluène-p-sulfonyloxy, et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment, avec une pipérazine de formule générale où R7 R8 > R9 et X ont les significations indiquées précédemment. La réaction est de préférence menée par chauffage au reflux des réactifs dans un solvant organique inerte comme le toluène ou la méthylisobutylcétone, cette dernière étant le plus appropriée en raison de son caractère polaire. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'une base, comme le carbonate de potassium ou une amine tertiaire (telle que la triéthylamine), et, lorsque dans la formule générale II Y représente un atome de chlore ou de brome, avec addition d'un peu d'iodure de potassium. Les pipérazines de formule générale III peuvent s'obtenir par réaction de la l-formylpipérazine avec un composé de formule générale où R7 R8 R9 X et Y ont les significations indiquées précédemment, et par élimination du radical formyle du composé résultant au moyen, par exemple, du mode opératoire décrit par T. Irikura et al. dans J. Med. Chem., 1968, 11(4), pages 801 à 804, ctest-å-dire par addition d'hydroxyde de sodium aqueux à 30 % et chauffage du mélange à 90-100 C pendant plusieurs heures. En variante, les pipérazines de formule générale III peuvent être préparées par réaction de la pipérazine (de préférence en excès) avec un aldéhyde de formule générale où X' représente une liaison directe ou un radical -CH2-, -cH2-CH2 - ou -CH=CH- et R7 R8 et R9 ont les significations indiquées précédemment, et par réduction du composé résultant. La réaction est de préférence menée dans un solvant organique inerte. De préférence, la pipérazine est mise à réagir avec l'aldéhyde de formule générale V dans les conditions de la réduction qui sont de préférence atteintes par une hydrogénation catalytique réalisées par exemple, au moyen de nickel de Raney comme catalyseur, ou par le cyanoborohydrure de sodium. Suivant un autre aspect de l'invention, les pipérazines de formule générale I s'obtiennent par un procédé suivant lequel on fait réagir un composé de formule générale où R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées précédemment et A représente un radical hydroxyle, un atome d'halogène (de préférence de chlore ou de brome) ou un radical OM, M représentant un atome de métal alcalin (de préférence de potassium ou de sodium), avec un composé de formule générale où R7, R8 > R9 > n et X ont les significations indiquées précédemment et B représente (i) un radical hydroxyle ou un atome d'halogène lorsque A représente un radical hydroxyle ou (ii) un radical hydroxyle ou OM, M ayant la signification indiquée précédemment, lorsque A représente un atome d'halogène ou bien (iii) un atome d'halogène lorsque A représente un radical OM, M ayant la signification indiquée précédemment. Dans la plupart des cas, il est préférable d'exécuter la réaction dans un solvant organique inerte, comme le benzène ou le toluène. Dans certains cas, en particulier lorsque le composé de formule VL est un chlorure de benzhydryle, la réaction progresse régulièrement en l'absence de solvant. Les conditions de réaction avantageuses comprennent en outre: dans le cas où A et B représentent tous deux des radicaux hydroxyle, une pression réduite et la présence d'un acide qui n'est pas volatil a la température de réaction, comme il en estde l'acide toluène-p-sulfonique lorsque l'un des symboles A et B représente un radical hydroxyle et autre représente un atome d'halogène, ltutilisation d'un excès de la pipérazine de formule générale VII ou d'un agent basique différent, comme le carbonate de potassium ou une amine tertiaire telle que la triéthylamine. Les composés de formule générale VII peuvent s'obtenir par réaction du 2-(pipérazine-l-yl)éthanol ou du 3-pipérazine-l-yl)propanol avec un aldéhyde de formule générale V et par réduction du composé résultant d'une manière semblable celle décrite plus haut a propos des pipérazines de formule III, puis éventuellement par remplacement du radical hydroxyle du composé résultant de formule générale où R7, R8, R9, n et X ont les significations indiquées précédemment, par un atome d'halogène ou un radical OM, M ayant la signification indiquée précédemment. Le remplacement du radical hydroxyle par un atome d'halogène peut être effectué par réaction du composé de formule générale Viti avec un halogénure de thionyle. Le radical hydroxyle peut etre remplacé par un radical OM par réaction du composé de formule générale VIII avec un métal alcalin-ou un hydrure de métal alcalin en solution ou en suspension dans un solvant organique inerte, comme le benzène ou le toluène. Suivant un autre aspect, les pipérazines de formule générale I s'obtiennent par un procédé suivant lequel on fait réagir un composé de formule générale où les divers symboles ont les significations indiquées précédemment, avec un composé de formule générale IV ou V et on réduit, lorsque le réactif répond à la formule générale V, le produit intermédiaire résultant. La réaction entre les composés de formules générales IX et IV est de préférence menée dans les conditions décrites précédemment pour la réaction dtun éther de formule générale II avec une pipérazine de formule générale III. La réaction entre les composés de formulesgénéralesIX et V est de préférence menée dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale III par réaction de la pipérazine avec un aldéhyde de formule générale V. Suivant un autre aspect encore de I'invention, les pipérazines de formule générale I s'obtiennent par réduction d'un composé de formule où les divers symboles ont les significations indiquées précédemment,de la manière classique pour la réduction des amides et par hydrolyse du produit intermédiaire résultant. De préférence, la réduction est effectuée dans un solvant organique inerte, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure de lithiumaluminium [voir Chem. Soc.Rev. 5 pages 23 50 (l976)J. Les amides de départ de formule X peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule où R10 représente un radical alkyle inférieur (de préférence méthyle ou éthyle) et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment, avec un composé de formule III, de préférence par chauffage au reflux des réactifs dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le xylène. Suivant un autre aspect de l'invention, les pipérazines de formule générale I où X ne représente pas un radical méthylène, s'obtiennent par réduction d'un composé de formule où les divers symboles ont les significations indiquées précéde zent, de la manière classique pour la réduction des amides et par hydrolyse du produit intermédiaire résultant. Les conditions de réaction préférées sont celles decrites à propos de la réduction des composés de formule X. Les amides de départ de formule XII peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule où les divers symboles ont les significations indiquées précédemment, de préférence par chauffage au reflux des réactifs dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le toluène. Suivant un autre aspect de l'invention, les composés de formule I où X représente un radical triméthylène s'obtiennent par réduction du composé correspondant dans la formule duquel X représente un radical -CH2-CN=CH-. La réduction est avantageusement effectuée par hydrogénation en présence d'un métal catalytique tel que le platine, le palladium ou le nickel de Raney, ou par un amalgame au sodium. La réduction est de préférence effectuée dans un solvant organique tel que l'éthanol. Les bases libres de formule générale I peuvent être converties en sels dtaddition d'acides et sels d'ammonium quaternaires suivant des procédés connus, c'est-a-dire des procédés qui ont déja été appliqués ou décrits dans la littérature. La base peut, par exemple, être dissoute dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique et le sel d'addition d'acide recherché, par exemple le maléate ou le chlorhydrate, peut être précipité par addition d'une solution éthérée de l'acide convenable. La préparation des sels d'acides forts doit être effectuée avec précaution, car les composés ont tendance å se décomposer à pH inférieur à 2.Pour la préparation d'un sel d'ammonium quaternaire, la base est mise à réagir,avec, par exemple, un halogénure ou sulfate d'alkyle à une température modérée dans un solvant organique polaire tel que l'acétone. Les exemples ci-après illustrent la préparation des pipérazines de formule générale I par les procédés de l'invention. Exemple 1 On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 10,45 g (0,052 mole) de l-cinnamylpipérazine, de 29,2 g (0,104 mole) d'éther bis(4-fluorophényl)méthyl-2-chloroéthylique, de 12,5 (0,09 mole) de carbonate de potassium, de 2 g (0,012 mole) d'iodure de potassium et de 250 ml de méthylisobutylcétone. On sépare le précipité par filtration et on concentre le filtrat par évaporation du solvant. Au résidu, on ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique, puis on sépare la phase éthérée qu'on sèche sur du sulfate de sodium. On ajoute alors une solution éthérée d'acide maléique jusqu'à acidité du mélange de réaction. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on cristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique.On obtient ainsi le maléate de la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]- éthyl]-4-(3-phényl-2-propényl)pipérazine sous la forme du sel 2 : 1. Ce sel fond à 192 - 1940C. Le chlorhydrate 2 : 1 fond à 211,5 - 212 C. Exemple 2 En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'éther bis(4-fluorophényl)méthyl-2-chloroéthylique par une quantité équivalente du composé de départ approprié, on prépare les composés ci-après de formule I. R1 R4 R3, R5, R6, R7, R8, R9 X n Point de Solvant de fusion cristallisa ! i 0C fusion 4-CH3O H H -CH2-CH=CH- 2 177,5 a 4-F 4-F H -CH2-CH=CH- 3 195,5 b a = diméthylformamide et méthanol b = diméthylformamide et éther diéthylique. Exemple 3 t On agite pendant 4 heures à la température ambiante un mélange de 1 g (0,003 mole) de 1-t2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]-éthyllpi- pérazine, de 0,4 g (0,003 mole) de 3-phényl-2-propénal, de 0,2 g de cyanoborhydrure de sodium et de 15 ml de méthanol. On ajoute alors 14 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et on agite le mélange pendant encore l heure à la température ambiante. On chasse le méthanol par distillation et on alcalinise le résidu au moyen d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium puis on extrait le résidu alcalin au moyen d'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et on y ajoute une solution éthérée d'acide maléique. On sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. On obtient ainsi le maléate de la 2-[bis (4-fluorophényl)méthoxyéthyl -4-cinnamylpipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant à 192 - 1940C. On prépare la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl} pipérazine de départ de la manière suivante. A un mélange au reflux de 52,0 g (0,6 mole) de pipérazine et de 55,3 g (0,4 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de toluène, on ajoute lentement goutte à goutte 56,6 g (0,2 mole) d'éther bis(4-fluoro phényl)méthyl-2-chloroéthylique. Ensuite, on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 5 heures. On lave alors le mélange soigneusement avec de l'eau et on le concentre. Au résidu, on ajoute une solution éthérée d'acide maléique et on sépare par filtration le précipité résultant qu'on cristallise dans un mélange de méthanol, de diméthylformamide et d'éther diéthylique. Le sel fond alors à 159 - 1610C. Exemple 4 On chauffe à 160 C pendant 30 minutes un mélange de 5 g (0,02 mole) de 4-(3-phényl-2-propényî)-l-pipérazine-éthanol (voir demande de brevet d'Allemagne de l'Ouest n 5191.024) et de 2,7 g (0,01 mole) de chlorure de 4,4'-dichlorobenzhydryle. Après refroidissement jusqu'à 1000C, on verse le mélange de réaction dans de l'eau et on extrait le tout à l'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. A la solution résultante, on ajoute une solution éthérée d'acide maléique jusqu'à acidité de la solution. On sépare par filtration le précipité qu'on sèche sous vide a 60 C. L'examen du produit par chromatographie en couche mince révèle la présence de la pipérazine de départ.On élimine celle-ci par agitation du produit dans de l'eau à envi ron 500C. On sépare à nouveau le solide par filtration et on le sèche, puis on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. On obtient ainsi le maléate de la 1-2-[bis(4-chlorophenyl)méthoxy]éthyl}-4- (3-phényL-2-propényl)-pipérazine sous la forme du sel 2 : l fondant à 20l0C. Exemple 5 D'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 4 en partant des composés convenables, on prépare les composés de formule I ci après où R3, R7 > 7 Ra et R9 représentent des atomes d'hydrogène, X repré- sente le radical -CH2-CH=CH- et n représente 2. R1 R2 R4 R5 R6 Point de fusion Purification C 4-CH3 H H H H 191 a 4-F H H H H 193 a 4-F H 4-C1 H 2-C1 187 b 3-CH30 H 3-Br H 182 b a = Cristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. b = Après séchage, concentration de l'extrait éthéré par évaporation du solvant, puis purification du résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 50:50:1:0,2 2 de chloroforme, d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'ammoniaque et ensuite addition a la fraction requise d'une solution éthérée d'acide maléique, puis cristallisation du précipité dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. Exemple 6 On ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 6 g de 1[(diphénylméthoxy)acétyl]-4-(3-phényl-2-propényl)pi- pérazine dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre à un mélange de 1 g d'hydrure de lithiumaluminium et de 150 ml d'éther diéthylique anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit et on le décompose par addition d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau. On sépare la phase organique et on en chasse les solvants par distillation. On dissout le résidu dans l'éther diéthylique. On sèche la solution sur du sulfate de sodium, puis on ajoute une solution éthérée d'acide maléique jusqu'a acidité de la solution. Cn sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. Le chromatogramme en couche mince indique la présence d'une impureté. On agite donc le produit dans de l'eau à 500C puis on sépare le solide par filtration et on le sèche sous vide à 600 C. On obtient ainsi le maléate de la 1-[2-(diphénylméthoxy)éthyl}-4-(3-phényl-2-pro- pényl)pipérazine sous la forme du sel 1 : 1 fondant a 1910C. On prépare la 1-[(diphénylniéthoxy)acétyl]-4-(3-phé- nyl-2-propényl)pipérazine de départ de la manière suivante. On chauffe au reflux pendant 26 heures une solution de 12,8 g (0,05 mole) de diphénylméthoxyacétate de méthyle (Ck 43, 5018 h) et de 10,1 g (0,05 mole) de l-(3-phényl-2-propényl)pipérazîne dans 200 ml de xylène anhydre. On refroidit ie mélange de réaction, puis en chasse le solvant par distillation. On soumet le résidu 9 une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 25 : 25 : 1 : 0,5 de chloroforme, d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'ammoniaque. On ajoute une solution éthérée d'acide maléique à la fraction convenable. On sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. On obtient ainsi le maléate 1 : 1 fondant a 178,50C. On reconvertit le sel en sa base libre avant de l'utiliser comme composé de départ de la manière décrite précédemment. Exemple 7 A une suspension de 1,5 g (0,0375 mole) d'hydrure de lithiumaluminium dans 75 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte a goutte sous agitation une solution de 8 g (0,017 mole) de 1Ù2-[bis(4-fluoro phényl)méthoxy]éthyl-4-[3-(4-méthylphényl)-1-oxo-2-propényl]pipérazine dans 75 ml d'éther diéthylique. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit jusqu'à O C et on le décompose par addition d'un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne. On sépare le solide par filtration et on ajoute une solution éthérée d'acide maléique au filtrat jusqu'à acidité. On sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. On obtient ainsi le maléate de la l-\2-[bis(4-fluo- rophényl)méthoxy]éthyl}-4-[3-(4-méthyîphényl)-2-propényl]pipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant à 193,5 - 194,00C. On prépare le composé de départ de la manière suivante. On ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 4,5 g (0,025 mole) de chlorure de 3-(4-méthylphényl)-2-pro- pénoyle [R. F. Silver, Can. J. Chem. 45, pages 1001 à 1006 (1967)] dans 50 ml de toluène anhydre à une solution de 16,6 g (0,05 mole) de 1-{2-[bis(4- fluorophényl)méthoxy]éthylpipérazine dans 100 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit on le lave avec de l'eau on le sèche et on le concentre. On dissout le résidu dans l'éther diéthylique, on ajoute une solution éthérée d'acide maléique et on sépare par filtration le précipité qu'on cristallise dans le méthanol. On obtient ainsi le maléate de la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl}-4- [3-(4-méthylphényl)-1-oxo-2-propényl]pipérazine sous la forme du sel 1:1 fondant à 172,0 - 172,5 C. On convertit le sel en sa base libre avant de l'uti- liser dans les opérations ci-dessus. Exemple 8 En appliquant le mode opératoire de l'exemple 7, mais au départ des composés ci-après a. la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl,4-[3-(4-chlorophényl)-1-oxo-2- propényl jpipérazine3 b. la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl]-4-[3-(2,5-diméthoxyphényl)- l-oxo-2-propényl]pipérazine, c. la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthy} -4-[3-(4-méthoxyphényl)-1-oxo-2- propényllpipérazine, on obtient les composés suivants a. le maléate de la 1-t2-Lbis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl}4-[3-(4-chloro- phényl)-2-propénylapipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant à 187,50C, b. le maléate de la 1-t2-rbis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl -4-[3-(2,5-dimé- thoxyphényl)-2-propényl]pipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant a 189,0 - 189,50C, c. le maléate de la l- On prépare les composés de départ de la manière décrite à propos du composé de départ de l'exemple 7. Exemple 9 A un mélange de 6 g (0,018 mole) de 1-l2-[bis(4- fluorophényl)méthoxy]éthyl}pipérazine, préparée comme décrit à l'exemple 3, et de 3 g de carbonate de potassium en poudre dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 3,6 g (0,018 mole) de (3-bromopropyl)benzène (voir G.O. Aspinall et al. J. Chem. Soc. 1950, 743). On chauffe lentement le mélange qu'on maintient au reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat. On reprend le résidu dans l'éther diéthylique, on sépare les insolubles par filtration et on ajoute une solution éthérée d'acide maléique jusqu' acidité. On isole le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. On obtient ainsi le maléate de la 1-{2-[bis(4-fluorophényl)-méthoxy]éthyl}-4-(3-phénylpropyl)pipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant à 185,0 - 185,5 C. Exemple 10. On applique ive mode opératoire de l'exemple 9, mais en remplaçant le (3-bromopropyl)benzène par une quantité équivalente de 1-(3-chloro-l-propényl)-4-fluorobenzène (voir demande de brevet dlAllemagne de l'Ouest n 1.929.330) pour préparer le maléate de la 1-\2-[bis(4-fluoro- phényl)méthoxy]éthyl}-4-[3-(4-fluorophényl)-2-propényl]pipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant à 189,00C. Exemple Il A un mélange de 6 g (0,018 mole) de 1-t2-[bis(4- fluorophényl)méthoxy]éthyl\pipérazine (préparée comme à l'exemple 3) et de 3 g de carbonate de potassium en poudre dans 50 ml méthanol, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 3,1 g (0,018 mole) de bromure de benzyie. On chauffe lentement le mélange de réaction qu'on maintient alors au reflux pendant 3 heures. Ensuite, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante un supplément de 3,1 g (0,018 mole) de bromure de benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes, puis on le refroidit et on le filtre. On chasse le solvant du filtrat par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 1 : 1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. A l'éluat recherché, on ajoute une solution éthérée d'acide maléique3 puis on sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. On obtient ainsi le maléate de la 1-(P2-[bis(4-fluoro- phenyl)méthoxyaéthyl)-4-(phénylméthyl3pipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant à 201,5 - 202,5 C. Exemple 12 A un mélange de 5 g (0,02 mole) de 4-(3-phényl-2 propényl)-l-pipérazine-éthanol (voir C.A. 63 P 5660f) et de 4 g (0,02 mole) de 4-fluorobenzhydrol dans 100 ml de toluène et 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 8 g d'acide toluene-p-sulfonique. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 1 heure en chassant l'eau formée par distillation azéotropique. On frefoidit alors le mélange de réaction et on le verse dans de L'ammoniaque diluée. On sépare la phase organique et on en chasse le solvant par distillation.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne degel de silice avec élution au moyen d'un mélange 25:25:1:0,5 de chloroforme, d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'ammoniaque. On convertit la fraction requise en le maléate par addition d'une solution éthérée d'acide maléique. On sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. On obtient ainsi le maléate de la l-2-[ (4f1uorophény1)phénylméthoxyéthyl\ -4-(3-phényî-2-propényl)pipé- razine sous la forme du sel 2 : 1 fondant å 1930C. Exemple 13 On ajoute 7,5 g (0,03 mole) de 4-(3-phényl-2-propényl)- l-pipérazine-éthanol à une solution de 0,7 g (0,03 atome-gramme) de sodium dans 100 ml de méthanol. Après évaporation du méthanol, on ajoute 100 ml de xylène anhydre au résidu. On chasse par distillation environ 25 ml de xylène pour l'élimination azéotropique du méthanol subsistant. On chauffe alors le mélange au reflux et on y ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 6,5 g (0,03 mole) de chlorure de 4-méthylbenzhydryle dans 50 ml de xylène. Après 6 heures de reflux, on refroidit le mélange de réaction, on y ajoute de i1 eau et on sépare la phase organique qu'on concentre.On dissout le résidu dans l'éther diéthylique et on acidifie la solution avec une solution éthérée d'acide maléique. On sépare le précipité par filtration, on le sèche et on l'agite en présence d'eau chaude pour éliminer l'amine de départ qui subsiste. Enfin, on sépare nouveau le produit par filtration et on le sèche sous vide 600C. On obtient ainsi le maléate de la 1-t2-[(4-méthylphényl)-phényl- méthoxy]éthy1 -4-(3-phényl-2-propényl)pipérazine sous la forme du sel 2 : 1 fondant a 191"C. Exemple 14 On ajoute 2 g d'hydrure de sodium a 60 % dans de l'huile de paraffine à une solution de 10 g (0,05 mole) de 4-méthylbenzhydrol dans 100 ml de xylène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte 12,7 (0,05 mole) de l-(2-chloro- éthyl)-4-(3-phényl-2-propényl)-pipérazine (demande de brevet d'Allemagne de l'Ouest n 2.431.178) dans 50 ml de xylène. On chauffe le mélange au reflux pendant encore 3 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de liteau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 25 : 25 : 1 : 0,5 de chloroforme, d'acétate d'ethyle, de méthanol et d'ammoniaque pour obtenir la 1-t2-[(4-méthylphényl) phényl-méthoxy]éthyl}-4-(3-phényl-2-propényl)pipérazine. Exemple 15 On maintient au reflux pendant 24 heures sous agitation 17,2 g (0,07 mole) de chlorure de 2-(dipMnylméthoxy)ethyle, 14,1 g (0,07 mole) de l-cinnamylpipérazine, 20 g de poudre de carbonate de potassium et 250 ml de méthylisobutylcétone. Après concentration on ajoute dellither diéthylique et de l'eau. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de magnésium, on ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther à pH 2, on élimine le dichlorhydrate par filtration et on cristallise dans un mélange méthanol et d'éther. On traite le produit impur par de l'ammoniac dilué pour libérer la base, que l'on purifie -sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 1 : 1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle Aux fractions appropriées, on ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. On effectue une cristallisation dans le 2-propanol. l-e2-(diphén8Xéthoxy)éthyl]-4-(3-phdnyl-2-propényl) pipérazine, 2 HC1 F. 2120C. (On se reportera à l'exemple 6) Exemple 16 A partir du composé de l'exemple 10, on libère la base par de l'ammoniac dilué. A partir de la solution dans éther, sous l'action de l'acide chlorhydrique dans l'éther, on obtient des cristaux du dichlorhydrate dans le 2-propanol et l'éther diéthylique. F. 202-203 C. De même, le composé de l'exemple 12 cristallise dans l'éthanol. F. 2140C. Exemple 17 On reprend le mode opératoire de l'exemple 9 sauf en ce que l'on utilise l'acide chlorhydrique au lieu de l'acide malique. On obtient des cristaux du dichlorhydrate a partir du méthanol. F. 225-226 C. Exemple 18 On chauffe 9,5 g (0,036 mole) de 4-i3-(4-fluoro- phényl)]-2-propényl-l-pipérazine-éthanol, 3,7 g (0,018 mole) de chlorure de benzhydryle à 1600C et on maintient a cette température durant une demi heure. On refroidit à 100 C,on verse dans 150 ml d'eau, on extrait par l'éther diéthylique, on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium, et on ajoute de l'acide chlorhydrique dans éther. Les cristaux précipitent dans Méthanol. On traite le produit impur par de l'ammoniac dilué pour libérer la base que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 9 : 1 de chloroforme et de méthanol. On concentre les fractions appropriées, on reprend le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. On ajoute précautionneusement de l'acide chlorhydrique dans l'éther à pH 2,5. On ajoute une quantité supplémentaire d'éther, ce qui provoque la cristallisation du dichlorhydrate de 1-[2-(diphénylméthoxy)éthyl]-4-[3-(4-fluorophényl)-2- propényl]pipérazine. F. 205-2060C. Produit de départ : à un mélange de 13 g (0,1 mole) de l-pipérazine-éthanol , 15 g (0,11 mole) de carbonate de potassium et 100 ml d'éthanol, on ajoute 16,2 g (0,1 mole) de chlorure de 4-fluorocinnamyle. et on maintient au reflux pendant 3 heures. On refroidit et on filtre. On concentre le filtrait, on décante le résidu dans l'éther diéthylique, et on concentre. Le résidu distille 170 - 173"C/0,2 mmHg. Exemple 19 On reprend le mode opératoire de l'exemple 18, mais en utilisant le 4-(3-phénylpropyl)-1-pipérazine-éthanol. On libère tout d'abord le maléate, puis on effectue une chromatographie etc. l-L2-(diphénylméthoxy)éthyl]-4-(3-phénylpropyl)pi- pérazine(dichlorhydrate). F. 223,50C. Le produit de départ est identique à celui de l'exemple 18. E. 160-1690C/0,7 mmHg. Exemple 20 Une solution de 5,2 g de la base de l'exemple 10 dans 150 ml de méthanol est hydrogénée en présence de 1 g de palladium sur charbon. On filtre le mélange, on hydrogène de nouveau le filtrat sur la même quantité de catalyseur) et on concentre le filtrat. On reprend le résidu dans le chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de et on concentre. On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique, on ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther à pH 2. On filtre le précipité, et on effectue une cristallisation dans le 2-propanol et l'éther diéthylique. On obtient le dichlorhydrate de l-[2-[bis(4-fluorophényî)méthoxy]éthyl3-4- [3-(4-fluorophényl)propylapipérazine. F. 198,0 - 198,50C. On obtient de même la 1-2-(diphénylméthoxy)éthyl-4- 3-(4-fluoropbényl)propyl)pipbrazine, 2 HC1. Pas de point de fusion. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant comme agent actif au moins l'un des composés thérapeutiquement actifs de formule générale I, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire, en association avec un véhicule, diluant ou excipient phamaceutiquement acceptable. Les compositions peuvent se présenter sous l'une quelconque des formes habituelles pour l'administration de médicaments. Les compositions a usage oral contiennent avantageusement 5 à 100 mg d'agent actif. I1 est possible de préparer des comprimés et pilules de la manière habituelle au moyen d'un ou plusieurs vEhicules, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, comme le lactose, l'amidon la cellulose microcristalline (spécialement lors d'une compression directe) ou le dioxyde de silicium fort purifié, en incorporant éventuellement des agents lubrifiants, comme du stéarate de calcium ou de magnésium. Les capsules faites d'une substance soluble, comme la gélatine, peuvent contenir l'agent actif isolément ou en mélange avec un diluant solide ou liquide.Les compositions liquides peuvent se présenter sous la forme de suspensions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs contenant l'agent actif dans de l'eau ou un autre milieu liquide courant pour la préparation de compositions pharmaceutiques à usage oral, par exemple la paraffine liquide ou une base d'élixir ou sirop. Les suppositoires peuvent contenir l'agent actif en association avec une masse pour suppositoires courante dans l'industrie pharmaceutique, comme du beurre de cacao, de la gélatine glycérinée ou un polyéthylèneglycol de haut poids moléculaire. L'agent actif peut également être présenté sous une forme convenant pour l'administration parentérale, c'est-à-dire sous la forme d'une solution stérile dans de l'eau ou un solvant organique, éventuellement en mélange, ou à l'état de suspension ou d'émulsion dans de l'eau stérile ou un liquide organique stérile couramment utilisé pour la préparation de compositions injectables, par exemple une huile végétale. L'invention a de plus pour objet des compositions sèches qui peuvent être converties en compositions liquides pour l'administration orale ou parentérale par addition dtun solvant ou liquide de mise en suspension. Une telle composition à usage parentéral peut s'obtenir, par exemple, par lyophilisation d'un milieu liquide aqueux contenant la substance active, la poudre sèche ainsi obtenue pouvant alors être reconstituée par addition d'une quantité convenable d'eau stérile. L'exemple ci-après illustre la préparation d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention. Exemple 21 On mélange 50 g pe maléate de maléate de 1-{2-bis(4-fluorophényl)- méthoxy]éthyl]-4-(3-phényl-2-propényl)pipérazine sous la forme du sel 2 : 1, 70 g de cellulose microcristalline vendue sous le nom d'Avicel, 10 g d'amidon de pomme de terre, 3 g de stéarate de magnésium et 1 g de dioxyde de silicium fortement purifié vendu sous le nom d'erosil. On presse alors le mélange en comprimés de 134 mg contenant chacun 50 mg d'agent actif. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale : où chacun des symboles R1 à R9 identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur n représente 2 ou 3 et X représente un radical (CH ) (m représentant 1, 2, 3 ou 4) ou un radical -CH2-CH=CH- dont le radical méthylène est uni au cycle de pipérazine, et leurs sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 2. Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels chacun des symboles R1 à R9 identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical méthyle ou méthoxy et X et n ont les significations indiquées à la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 3. Composés suivant la revendication 2, dans la formule desquels tous les symboles R1 à R6 représentent des atomes d'hydrogène. 4. Composés suivant la revendication 2, dans la formule desquels un ou deux des symboles R1 à R6 représentent des atomes de fluor ou radicaux méthoxy et les autres de ces symboles représentent des atomes d'hydrogène. 5. Composés suivant la revendication 4, dans la formule desquels les atomes de fluor ou radicaux méthoxy occupent la position para. 6. Composés suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, dans la formule desquels tous les symboles R7 à R9 représentent des atomes d'hydrogène. 7. Composés suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, dans la formule desquels l'un des symboles R7 à R9 représente un atome de chlore ou de fluor et les deux autres représentent des atomes d'hydrogène. 8. Composés suivant la revendication 7, dans la formule desquels l'atome de chlore ou de fluor occupe la position para. 9. Composés suivant les revendications 2 à 8, dans la formule desquels X représente un radical propényle ou triméthylène. 10. Composés suivant les revendications 2 à 9, dans la formule desquels n représente 2. 11. La l-(2-(diphénylméthoxy)éthyl]-4-(3-phényl-2-propényl)pipérazine et ses sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 12. La 1-{2-[(4-méthoxyphényl)phénylméthoxy-éthyl}-4-(3-phényl-2- propényl)pipérazine et ses sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 13. La 1-t2-[(4-fluorophényl)phénylméthoxy]éthyl-4-(3-phényl-2-propé- nyl)pipérazine et ses sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 14. La 1-{2-[bis(4-fluorophényl)m8thoxy]éthyl}-4-(3-phényl-2-propényl) pipérazine et ses sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 15. La 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl}-4-[3-(4-fluorophényl)-2- propényî]pipérazine et ses sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 16. La 1-{2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]ethyl}-4-[3-(4-chlorophenyl)-2- propényl3pipérazine et ses sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 17. La 1-t2-[bis(4-fluorophényl)méthoxy]éthyl3-4-(3-phénylpropyl) pipérazine et ses sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires. 18. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un éther de formule générale où Y représente un reste d'acide d'un ester réactif et les autres symboles ont les significations indiquées à la revendication 1, avec une pipérazine de formule générale où R7, R8 , R9 et X ont les significations indiquées à la revendication 1, et, si la chose est désirée, on convertit la base libre résultante en un sel d'addition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire. 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que, dans la formule, Y représente un atome d'halogène (de préférence de chlore ou de brome) ou un radical toluène-p-sulfonyaoxy. 20. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale où les symboles R1 à R6 ont les significations indiquées la revendication 1 et A représente un radical hydroxyle, un atome d'halogène (de préférence de chlore ou de brome) ou un radical OM (M représentant un atome de métal alcalin et de préférence de potassium ou de sodium), avec un composé de formule générale:: où R7 R8 R9 X et n ont les significations indiquées a la revendication 1 et B représente (i) un radical hydroxyle ou un atome d'halogène lorsque A représente un radical hydroxyle ou (ii) un radical hydroxyle ou un radical OM OM(M ayant la signification indiquée précédemment) lorsque A représente un atome d'halogène ou bien (iii) un atome d'halogène lorsque A représente un radical OM, puis, si la chose est désirée, on convertit la base libre résultante en un sel d'addition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire. 21. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale où les divers symboles ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un composé de l'une des formules où R7, R8 R9 et X ont les significations indiquées a la revendication 1, Y a la signification indiquée à la revendication 18 et X' représente une liaison directe ou un radical (CH2) ll m ayant la signification indiquée à la revendication 1) ou -CH=CH-, et, lorsque le réactif répond à la formule générale V, on réduit le produit intermédiaire résultant, après quoi on convertit si on le désire la base libre ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide ou sel d'ammo- nium quaternaire. 22. Procédé suivant la revendication 21 exécuté avec un aldéhyde de formule V comme réactif, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formules IX et V dans des conditions réductrices. 23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce qu'on assure les conditions réductrices par hydrogénation catalytique ou au moyen de cyanoborohydrure de sodium. 24. Procédé pour préparer les composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule où les divers symboles ont les significations indiquées à la revendication 1, et, si la chose est désirée on convertit la base libre résultante en un sel d'addition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire. 25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule X avec un agent réducteur, comme l'hydrure de lithiumaluminium, et on hydrolyse le produit intermédiaire résultant. 26. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule où les symboles R1 à R9 et n ont les significations indiquées à la revendication 1 et X' a la signification indiquée à la revendication 21, puis, si la chose est désirée, on convertit la base libre résultante en un sel dladdition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire. 27. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule XII avec un agent réducteur, comme l'hydrure de lithiumaluminium, et on hydrolyse le produit intermédiaire résultant. 28. Procédé de préparation de composé suivant la revendication 1 dans la formule desquels X représent un radical triméthylène, caractérisé en ce qu'on réduit un composé correspondant dans la formule duquel X représente un radical -CH2-CH=CH--, puis, Si la chose est désirée, on convertit la base libre résultante en un sel d'addition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire. 29. Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par hydrogénation catalytique. 30. Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que le catalyseur est le platine, le palladium ou le nickel de Raney. 31. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme agent actif au moins l'un des composés suivant la revendication 1. 32. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de doses unitaires à usage oral contenant 5 à 100 mg d'agent actif.