Brevet FR2375862A1 — publié le 19780728

I1 est déjà connu que des esters de l'acide dihydro1,4 pyridinedicarboxylique-3,5 possèdent des propriétés leur permettant d'influer sur la circulation sanguine. On connaît ainsi par exemple l'ester diméthylique de l'acide diméthyl-2,6 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1 , 4 pyridine-dicarboxylique-3,5 (Nifedipin, voir le brevet allemand No 1 607 827) en tant que composé capable de produire une dilatation du système coronaire et des vaisseaux. I1 a maintenant été constaté de manière surprenante que pour ces composés dérivés de la dihydropyridine la substitution d'un groupe nitrile au groupe ester d'acide carboxylique en position 3 permet d'obtenir des composés qui sont plus efficaces en tant qu'agentsvsaodilatateurs, en particulier également pour les vaisseaux du cerveau. I1 a ainsi été démontré que l'ester méthylique de l'acide dihydro-1,4 cyano-3 pyridine-carboxylique-5 ainsi que l'ester éthylique correspondant produisent une nette dilatation des vaisseaux dans le système coronaire dans la zone de l'artère fémorale et en particulier dans les vaisseaux sanguins du cerveau, ce qui a pour effet d'améliorer l'irrigation sanguine du cerveau. Les médicaments suivant l'invention contiennent donc un dérivé de la dihydropyridine répondant la formule dans laquelle R signifie un groupe méthyle ou éthyle. Les nouveaux médicaments peuvent contenir aussi bien les composés individuels que le mélange des deux dérivés de la dihydropyridine. Bien que ces dérivés cyano-3 de la dihydropyridine répondant à la formule donnée ci-dessus soient déjà connus depuis longtemps (voir par exemple la revue J. Chem. Soc. 1946, pages 884 à 888), il n'a pas encore été attribué d'action pharmacolo gique à ces composés. I1 est donc surprenant que ces dérivés de la dihydropyridine produisent un net effet de dilatation des vaisseaux qui au cours d'expériences sur des animaux peut être mis en évidence dans le système coronaire, dans la zone de l'artère fémorale et en particulier dans la circulation sanguine du cerveau.Ainsi les dérivés de la dihydropyridine répondant à la formule donnée plus haut produisent, lorsqu'ils sont administrés à des chiens anesthésiés à des doses de 0,03 à 1 mg par kg de poids corporel, par exemple une augmentation du flux sanguin du cerveau de 25 à 40 %. Compte tenu du fait que le flux sanguin dans le cerveau est notoirement difficile à influencer, les nouveaux médicaments représentent un enrichissement indubitable de la pharmacologie. Les dérivés de la dihydropyridine répondant à la formule donnée plus haut peuvent être fabriqués suivant un procédé connu en soi en faisant réagir du nitro-2 benzaldéhyde avec du nitrile d'acide aminocrotonique et de l'ester méthylique ou éthylique d'acide aminocrotonique dans un solvant organique approprié. Les esters d'acide dihydropyridine-carboxylique - ainsi obtenus peuvent être conditionnés dans des capsules ou être mis en forme de comprimés ou dragées à l'aide de substances auxiliaires utilisées habituellement à cette fin, auquel cas on utilise généralement de 10 à 60 mg de l'ester par dose à administrer. Les esters utilisés suivant la présente invention pour la fabrication de médicaments peuvent également être combinés avec d'autres substances actives capables de favoriser l'irrigation sanguine, par exemple avec de l'acide nicotinique ou des dérivés de celui-ci comme par exemple le ss -pyridylcarbinol ou le nico- tinate d'inositol ou avec des dérivés de la théophylline, etc. L'invention est expliquée plus en détail ci-dessous à l'aide d'un exemple. 10 g de nitro-2 benzaldéhyde sont chauffés pendant une heure à reflux en présence de 5,4 g de nitrile d'acide aminocrotonique et 7,6 g d'aminocronate de méthyle dans 30 ml d'éthanol en ajoutant environ 5 ml d'acide acétique glacial. Après refroidissement l'ester méthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro2' phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine-carboxylique-5 cristallise. A des fins d'épuration le produit est amené à recristalliser à partir d'éthanol ; le point de fusion est de 222 OC et le rendement de 12 g (58 %). De manière analogue on obtient, en utilisant l'ester éthylique d'acide aminocrotonique, l'ester éthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)-4 dihydro-1,4 pyridinecarboxylique-5. L'ester recristallisé est conditionné dans des gélules à une dose de 30 mg par gélule. REVENDICATIONS 1 - Médicaments favorisant l'irrigation sanguine, caractérisés en ce qu'ils contiennent de l'ester méthylique ou éthylique de l'acide diméthyl-2,6 cyano-3 (nitro-2' phényl)4 dihydro-1,4 pyridine-carboxylique-5 ainsi que des substances pharmaceutiques auxiliaires usuelles. 2 - Médicaments suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent un mélange des deux esters. 3 - Médicaments suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent de 10 a 60 mg de l'ester par dose à administrer. 4 - Médicaments suivant la revendication 3, caractéri sés en ce qu'ils contiennent les esters en combinaison avec d'autres substances actives favorisant l'irrigation sanguine.