Brevet FR2381763A1 — publié le 19780922

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques qui sont des dibenzo Cb-elIdiazépines -1,41 et leur utilisation comme antischizophréniques. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérives de diazépine de formule où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou où R2 représente un radical alkyle comportant 1 à 14 atomes de carbone; et R1 représente un atome d'hydrogène ou où R2 représente un radical alkyle comportant 1 à 14 atomes de carbone. Dans la présente description, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle en C1 à C6,tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle et similaires. Le terme "alkyle" désigne des radicaux alkyles droits ou ramifiés comportant 1 à 14 atomes de carbone, tels que les radicaux propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, méthyl-1 hexyle, heptyle, octyle, nonyle et similaires. Le terme "hydroxyalkyle inférieur" désigne les radicaux alkyles inférieurs précédemment définis substitués par un radical hydroxy. Les composés de l'invention sont actifs sur le système nerveux central et ils sont en particulier utiles comme antischizophréniques chez les animaux à sang chaud. On obtient l'activité antischizophrénique à des doses de 10 à 40 mg/kg de poids corporel par voie orale et de 10 à 20 mg/kg de poids corporel par voie intrapéritonéale. On peut préparer les composés de l'invention selon divers procédés. De façon générale, comme le montrent les schémas (A), (B) et (C) ci-après, on peut préparer les dérivés de type pipérazinyl-ll des dibenzotb-e)Ediazépines-1,4] selon l'un quelconque des procédés (A), (B) ou (C) décrits ci-après. Dans les trois procédés, on peut utiliser lthalogéno-8 dibenzo-diazépinelactame substitué (I) comme intermédiaire pour obtenir le produit désiré (III). Dans les schémas ci-après, les symboles R et R1 ont la mbme définition que précédemment. Les procédés illustrés par les schémas (A), (B) et (C) sont les suivants Procédé (A) Comme illustré, dans ce procédé on traite le dibenzodiazépinelactame (I) avec un agent d'halogénation approprié, tel que le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, puis on fait réagir l'imino-chlorure (II) obtenu avec la pipérazine substituée désirée pour obtenir le produit (III). Procédé (B) Dans ce procédé, illustré par le schéma (B) ci-après, on transforme le lactame (I) en le thiolactame (IV) avec le pentasulfure de phosphore, puis on traite avec un agent d'alkylation approprié pour transformer le thiolactame (IV) en l'imino-thio-éther (V) que l'on fait ensuite réagir avec la pipérazine substituée pour obtenir le produit (III). Procédé (C) : Dans ce procédé, comme illustré par le schéma (C) ci-après, on fait réagir directement le dibenzo-diazépinelactame (I) avec des complexes de pipérazine et du tétrachlorure de titane comme agent déshydratant pour obtenir le produit (ici). Parmi les composés de l'invention utiles comme antischizophréniques, figurent VI. la chloro-8 [(hydroxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1]-11 5H-dibenzo[b-e] [diazépine-1,4]; VII. la chloro-8 [(méthoxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1]-11 5H-dibenzo[b-e] [diazépine-1,4]; VIII. la chloro-8 (((hydroxy-2 éthoxy)-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-l]-1l 5H-dibenzo[b-e][diazépine-1,4]; IX. la chloro-8 ((palmitoyloxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-l]-ll 5H-dibenzo[b-e][diaépine-1,4]; X. la chloro-8 [(palmitoyloxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1]-11 palmitoyl-5 dibenzo[b-e][diaépine-1,4]. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Chloro-8 [(hydroxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1]-11 5H-dibenzo[b-e] [diazépine-1,4] (VI) On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 2,45 g de pentachlorure de phosphore et 2,45 g de chloro-8 dihydro-l0,11 oxo-ll 5H-dibenzo[b-e][diazépine-1,4] dans 200 ml de chlorure de méthylène. On évapore ensuite le solvant et on soumet le résidu à deux distillations azéotropes avec du benzène anhydre. On dissout le résidu dans 150 ml de dioxanne et on traite avec 12,0 g d'hydroxyéthoxyéthyl-1 pipérazine dans 100 ml de dioxanne. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures. Ensuite, on évapore le solvant et on dissout le résidu foncé dans le chloroforme.On lave deux fois la solution chloroformique avec 50 ai d'eau et on l'extrait trois fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 10%. On alcalinise les extraits acides avec 50 ml d'hydroxyde d'ammonium à 30%, on extrait par le chloroforme et on concentre les extraits chloroformiques. On chromatographie le produit sur 125 g de gel de silice en éluant par l'acétone. On triture le produit avec de l'éther pour obtenir un solide jaune; F. 163-165 C. Analyse théorique pour C21H24ClN402 : C = 62,91 ; H = 6,29 ; N = 13,98% Trouvée : C = 63,26 ; H = 6,51 ; N = 13,86% EXEMPLE 2 Chloro-8 [(méthoxy-2 èthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1]-11 5H-dibenzo[b-e] [diazépine-1,4] (VII) On place 2,45 g (0,010 mole) de chloro-8 dihydro-l0,11 oxo-ll SH-dibenzotb-ediazépine-1,41 dans un ballon à fond rond de 500 ml muni d'un barreau d'agitation magnétique et d'un réfrigérant, protégé par un tube dessiccateur contenant du chlorure de calcium. On introduit ensuite dans le ballon 200 ml de chlorure de méthylène anhydre. A cette suspension agitée, on ajoute 2,45 g (0,0118 mole) de pentachlorure de phosphore rapidement en une seule portion. On agite le mélange et on le porte à reflux pendant 1 heure. On chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite au bain-marie à 350C. On concentre l'huile visqueuse foncée résiduelle en créant le vide avec une pompe pendant 30 minutes à la température ordinaire. On reprend le résidu d'imino-chlorure dans 150 ml de dioxanne anhydre,puis on ajoute à la solution de l'imino-chlorure agitée par le barreau magnétique 120 g (0,069 mole) de (pipérazinyl)-l (méthoxyéthoxy-2)éthane dissous dans 108 ml de dioxanne à un débit régulier. On agite le mélange et on le porte à reflux pendant 3 heures. On chasse le dioxanne par distillation sous pression réduite au bain-marie à 45 C. On reprend le résidu huileux foacé dans un mélange de 150 mi de chloroforme et 50 ml d'eau. On sépare La couche chloroformique et on la lave avec 50 ml d'eau. On extrait trois fois la solution chloroformique avec des portions de 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% en volume. On combine les extraits acides et on les alcalinise fortement par addition lente de 50 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 30% en volume, puis on extrait trois fois le mélange basique avec des portions de 50 ml de chloroforme et on sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium anhydre. On sépare l'agent de déshydratation par filtration et on chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite. On chromatographie le résidu huileux sur une colonne haute de 1,2 mètre, de 2,5 cm de diamètre contenant 150 g de Florisil en particules de 150 à 25 m avec un mélange solvant 98/2 de chloroforme et de méthanol.On obtient 2,84 g de produit (huile); rendement 68%; la chromatographie en couche mince montre la présence d'un composant principal. Analyse théorique pour C22H27ClN4O2 : C = 63,68 ; H = 6,56 ; N = 13,50Z Trouvée : C = 63,66 ; H = 6,69 ; N = 13,16% EXEMPLE 3 Chîoro-8 F(hydroxy-2 éthoxy)2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-lJ-ll SH-dibenzoLb-eI [diazépine-1,4] (VIII) On introduit 4,9 g (0,020 mole) de chloro-8 dihydro-10,ll oxo-ll 5H-dibenzoEb-e][diazépine-1,4] dans un ballon à fond rond de 1 litre nini d'un barreau d'agitation magnétique et d'un réfrigérant, protégé par un tube desséchant contenant du chlorure de calcium. On introduit ensuite dans le ballon 400 mi de chlorure de méthylène anhydre.On ajoute à la suspension agitée 4,9 g (0,0236 mole) de pentachlorure de phosphore rapidevent en une seule portion. On agite le mélange et on le maintient à reflux -pendant 1 heure. On chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite au bain-marie a 350C. On concentre l'huile visqueuse foncée résiduelle en s'aidant d'une pompe à vide pendant 30 minutes à la température ordinaire. On reprend le résidu d'imino-chlorure dans 300 ml de dioxanne anhydre, puis on ajoute à un débit régulier 30,1 g (0,138 mole) de (pipérazinyl-l)-l ((hydroxy-2 éthoxy)-2 éthoxy)-2 éthane dissous dans 150 il de dioxanne. On agite le mélange obtenu et on le porte à reflux pendant 5 heures. On chasse ensuite le dioxanne par distillation sous pression réduite au bainmarie à 450C. On reprend le résidu huileux foncé dans un mélange de 250 ml de chloroforme et 75 ml d'eau, puis on sépare la couche chloroformique et on la lave avec 75 ml d'eau. On extrait trois fois la solution chloroformique avec 75 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% en volume, on combine les extraits acides et on les alcalinise fortement par addition lente de 75 ml dthydroxyde d'ammonium à 30% en volume et on extrait trois fois le mélange basique avec des portions de 75 ml de chloroforme. On sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium anhydre. On sépare l'agent de déshydratation par filtration et on chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite.On chromatographie le résidu huileux brut (11,4 g) sur une colonne de 1,2 mètre de haut et 2,5 cm de diamètre contenant 225 g de Florisil en particules de 150 à 250/um avec un mélange solvant 98/2 de chloroforme et de méthanol. On obtient 6,58 g d'huile (rendement 74%). La chromatographie en couche mince montre la présence d'un composant principal. Analyse théorique pour C23H29C1N403 . C = 62,08 ; H = 6,57 ; N = 12,59% Trouvée : C = 61,89 ; H = 6,71 ; N = 11,91% EXEMPLE 4 Chloro-8 F (palmitoyloxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-l)-ll 5H-dibenzo[b-e] [diazépine-1,4] (IX) On porte à reflux pendant 18 heures une solution de chloro-8 [(hydroxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1)-11 5H-dibenzo[b-e] [diazépine-l,41, d'acide palmitique et d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans le xylène anhydre. On alcalinise faiblement le mélange réactionnel par addition de 30 mi d'une solution de carbonate de sodium à 10%. Un solide précipite imssédiatement et on le sépare par filtration. I1 est constitué du sel de sodium de l'acide palmitique; F. 120 C.On lave soigneusement le sel au xylène. On combine le filtrat et les liquides de lavage, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre à sec sous pression réduite. On obtient un résidu semi-solide pesant 2,7 g. On place un échantillon du produit brut sur une plaque de chromatographie en couche mince et on chromatographie avec un mélange 90/10 de chloroforme et de méthanol. On triture le produit brut avec 50 ml d'éther anhydre et on sépare le produit solide par filtration; F. 161-1620C; 74 g. La chromatographie en couche mince avec un mélange 90/10 de chloroforme et de méthanol montre la présence d'un composant principal ayant le meme Rf que la matière de départ (récupération : 49%). On chasse l'éther du filtrat pour obtenir un résidu semi-solide pesant 1,45 g que l'on reprend dans 5 ml de chloroforme et qu'on place sur une colonne contenant 60 g de Florisil (hauteur 80 cm; diamètre 1,75 cm). On élue la colonne par le chloroforme. Le volume et le poids de chaque fraction recueillie figurent ci-après. Fraction Volume Poids 1 300 ml O 2 100 ml O 3 100 ml O 4 50 ml 0,05 g (addition d'un mélange 99/1 de chloroforme et de méthanol) 5 100 ml 0,05 g 6 100 ml 0,05 g 7 50 ml 0,05 g 8 100 ml 0,03 g 9 100 ml 0,052 g (l9X) 10 100 ml 0,052 g (l9X) 11 100 ml 0,052 g (19%) 12 100 ml 0,052 g (19%) 13 100 ml 0,052 g (19%) 14 100 ml 0,052 g (19X) On étudie chaque fraction sur des plaques de chromatographie en couche mince avec un mélange 90/10 de chloroforme et de méthanol. On soumet un échantillon des fractions 9 à 14 combinées S une micro-analyse et à une détermination du spectre infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire. Les spectres correspondent à la structure désirée et on y observe la présence du radical NH et du radical carbonyle de l'ester. Analyse théorique pour C37H55C1N403 : C = 69,51 ; ll = 8,67 ; N = 8,76% Trouvée : C = 69,30 ; H = 8,79 ; N = 7,83% EXEMPLE 5 Chloro-8 [(palmitoyloxy-2 éthoxy) êthyl-4 pipérazinyl-1]-11 palmitoyl-5 dibenzo[b-e] [diazépine-1,4] (X) On ajoute 0,75 g (0,00274 mole) de chlorure de palmitoyle à un mélange de 1,0 g (0,00279 mole) de chloro-8 [(hydroxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1]-11 5H-dibenzo[b-e]Ldiazépine-1,4J et 0,22 g (0,00274 mole) de pyridine dans 25 ml de toluène anhydre. On agite le mélange obtenu et on le porte d reflux pendant 5 heures. Après lavage, on agite le mélange pendant 15 minutes avec 20 ml d'eau et 5 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10%.On sépare la couche de toluène et on la lave trois fois avec des portions de 20 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre ensuite le toluène et on le distille sous pression réduite pour obtenir 2,1 g d'un résidu semi-solide. On triture ce. résidu avec 25 ml de pentane et on sépare par filtration la chloro-8 [(hydroxy-2 éthoxy)éthyl-4 pipérazinyl-1]-11 5H-dibenzo[b-e][diazépine-1,4] récupérée; poids 0,29 g (29%); F. 162-1630C. On chasse le pentane du filtrat pour obtenir 1,4 g d'une huile ambrée. On chromatographie ce produit sur une colonne ayant une hauteur de 80 cm et un diamètre de 1,75 cm contenant 50 g de Florisil en particules de 250 à 150/um avec un mélange solvant 98/2 de chloroforme et de méthanol. On obtient 1,4 g de produit; rendement 58%. La chromatographie en couche mince avec un mélange 95/5 de chloroforme et de méthanol montre la présence d'un composant principal. Analyse théorique pour C53H85C1N404 : C = 75,52 ; H = 9,76 ; N = 6,38% Trouvée : C = 72,23 ; H = 9,99; N = 6,11X EXEMPLE 6 Effet des médicaments sur la teneur cérébrale en acide homovanillique Pour étudier l'efficacité des médicaments de l'invention sur la teneur cérébrale en acide homovanillique (AHV), on les administre par voie intrapéritonéale à des rats mâles Long-Evans (Simonsen) généralement en solution aqueuse mais, dans certains cas, en suspension dans du Méthocel à 0,55 ou du soluté salé à 0,9%. La dose d'essai standard est de 0,15 milli nole/kg de poids corporel. Le groupe d'essai et le groupe témoin sont constitués respectivement de 3 à 5 et 5 animaux.On effectue les analyses sur les cerveaux (débarrassés des cervelets) recueillis 2 ou 3 h après. Pour l'analyse, on utilise des procédés standards d'extraction et de détermination fluorimétrique. Les résultats des analyses figurent dans le tableau I ci-dessous. Dans les résultats, la teneur cérébrale en acide homovanillique de chaque groupe d'essai est exprimée par le rapport à la teneur en acide homovanillique d'un groupe témoin correspondant dont les animaux ont reçu soit du soluté salé à 0,9%, soit une solution à 0,5% de Méthocel. Bien que des rapports inférieurs à 1,3 soient de façon générale significatifs du point de vue statistique, on considère que seuls des rapports supérieurs à 1,6 sont en pratique significatifs du point de vue statistique dans la classification pharmacologique des médicaments. TABLEAU I Effets des médicaments sur la teneur en AHv du cerveau du rat Composé Teneur en AHV du Rapport de AHV groupe témoin VI 1,0 2,8 vii 1,0 3,1 VIII 1,0 1,4 ix 1,0 1,0 X 1,0 EXEMPLE 7 Pouvoir antagoniste des médicaments sur la Néthamphétamine On administre les composés à étudier à la dose orale de 5, 20 et 80 mg/kg à des rats mâles Long-Evans à capuchon noir pesant entre 100 et 150 g, puis après 1 heure on administre de la Méthamphétamine par voie intrapéritonéale à la dose de 1 mg/kg. On étudie trois animaux à chaque dose. On place les rats dans des cages individuelles pour détermination de l'activité munies de cellules photo-électriques (Lehigh Valley, modèle 1497). On détermine l'antagonisme vis-a-vis de l'hyperactivité provoquée par la Méthamphétamine par le nombre des impulsions transmises par les cellules photo-électriques pour des intervalles de 1 et 2 heures. Les témoins reçoivent comme placebo le véhicule qui est constitué de carboxyméthylcellulose à 0,5% en suspens ion aqueuse. On évalue les résultats par analyse unidirectionnelle avec un programme de calcul de la variance. On calcule les DE50 selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap.; 96:99, 1949). Les résultats des analyses figurent dans le tableau II ci-dessous. Dans ces résultats, le symbole (+) indique une potentiation de la Méthamphétamine et le symbole (-) un antagonisme vis-à-vis de la Méthamphétamine. TABLEAU II Effets des médicaments sur la Méthamphétamine Composé DE50 orale (mg/kg) VI 60 (-) VII > 80 (-) VIII > 80 (-) IX > 80 (-) x > 80 (-) Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. SCHEMA (A) SCHEMA (B) SCHEMA (C) REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils ont pour structure où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou où R2 représente un radical alkyle comportant 1 å 14 atomes de carbone; et R1 représente un atome d'hydrogène ou où R2 représente un radical alkyle comportant 1 à 14 atomes de carbone. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R1 représentent un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical méthyle et R1 représente un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical hydroxyéthyle et R1 représente un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente où R2 représente un radical alkyle comportant 14 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chacun des symboles R et R1 représente où R2 représente un radical alkyle comportant 14 atomes de carbone. 7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antischizophréniques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 8. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 7. 9. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce que la dose d'administration est comprise entre 10 et 40 mg/kg de poids corporel. 10. Formes pharmaceutiques d'administration par voie intra- - péritonéale des compositions thérapeutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce que la dose d'administration est comprise entre 10 et 20 Dîg/kg de poids corporel. 11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite le dibenzo-diazépinelactame (I) avec un agent d'halogénation approprié, tel que le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, puis on fait réagir l'imino-chlorure (II) obtenu avec la pipérazine substituée désirée pour obtenir le produit (III). 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme le lactame (I) en le thiolactame (IV) avec le pentasúlfure de phosphore, puis on traite avec un agent d'alkylation approprié pour transformer le thiolactame (IV) en l'imino- thio-Sther (V) que l'on fait ensuite réagir avec la pipérazine substituée pour obtenir le produit (III). 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir directement le dibenzodiazépinelactame (I) avec des complexes de pipérazine et du tétrachlorure de titane comme agent déshydratant.