Brevet FR2391212A1 — publié le 19781215

La présente invention, à la realisation de laquelle ont participé Messieurs Jean-Dominique BOURZAT, Daniel FARGE, André LEGER et Gérard PONSINET, concerne de nouveaux dérivés de la thiazolidine de formule générale sous forme racémique ou optiquement active, leur préparation et les compo sitions qui les contiennent. Dans la formule générale (I),. R représente un atome dlhydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phényle, les symboles R1, qui sont identiques, représentent chacun un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes dè carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 a-4 atomes de carbone, hydroxy, amino,'carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou formyle. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre obtenus par-action d'une a-halogénocétone de formule générale dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore sur un dithiocarbamate de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment et les symboles R3 qui sont identiques ou différents représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction steffectue dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile ou dans l'eau à une température comprise entre -10 et +50 C. Les dithiocarbamates de formule générale (LIT) peuvent titre obtenus, selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment. Généralement les formes optiquement actives des produits de formule générale (I) sont préparées à partir de la forme racémique par application des méthodes connues de dédoublement. Les produits de formule générale (I), racémiques ou optiquement actifs, peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie). Les produits de formule générale (I) représentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme antifilariens. Ils manifestent également une activité anthelminthique (nématodes, cestodes) et une activité anti-amibienne. leur toxicité par voie orale, chez la souris, est exprimée par une dose létale 50 % (DL50) généralement supérieure à 200 mgjkg. Les produits selon l'invention sont particulièrement actifs sur la filariose du rat du coton à LitD.mosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 1oe mgZkg par voie orale par jour au cours d'un traitement de 5 jours consécutifs. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple i A une solution de 66 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 300 cm3 de diméthylformamide, on ajoute, à 200cl 19,6 cm3 de chloroacétone. te mélange réactionnel est agité à 200C pendant 1 heure. le chlorure de triéthylanmonium formé est éliminé par filtration du melange réactionnel et lavé par 50 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0, 1 mm de mercure) à 50 C, l'huile résiduelle est reprise par 7DO cm3 de chlorure de méthylène et la solution ainsi obtenue est lavee en deux fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20o0. Le résidu huileux est cristallisé dans un mélange de 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et due 50 cm3 d'éthanol. Après 2 heures de refroidissement à 2 G les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'un mélange glacé de 10 cm3 d'éthanol et de 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20oC. Le produit obtenu (50 g, P.F. = 1204C) est dissous dans 80 cm3 d'méthanol bouillant, puis on ajoute 80 cm3~d'oxyde dJiso- propyle et 1 g de noir décolorant.Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2oC, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'un mélange glacé formé de 10 cm3 d'éthanol et de 10 cm3 dioxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (O,l mm de mercure) à 20 C. On obtient ainsi 37,1 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 1220C. Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.. Knott., J. Chem. Soc., p. 1644-9 (1956). Exemple 2 On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 65,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 37,7 g dtune solution aqueuse à 50 X (en poids) de chloroacétaldéhyde dans 300 cm3 de diméthylformamide. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 200C. On obtient après recristallisation dans un mélange de 180 cm3 d'éthanol et 180 cm3 d'oxyde dtisopropyle, 17,8 g d'hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 1100C. Exemple 3 On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 64 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,6 g de chloro-l butanone-2 dans 300 cm3 de diméthylformamide. On obtient, après recristallisation dans un mélange de 75 cm3 dtéthanol et 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle,29,9 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 1130(:. La chloro-l butanone-2 est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH, G.H. WHITHAM, NC. WHITING, J. Chem. Soc., p. 4633 (1957). La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (i) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et éventuellement avec d'autres produits compatibles et physiologiquement actifs. Ces compositions peuvent titre utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules, ou des granulés, Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que lleau ou lthuile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent erre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthyleneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, ou des esters organiques injeetables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, ou par chauffage. Elles peuvent titre également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention des filarioses humaines filarioses cutanéo-dermiques (Onchocercose, Loase, Dracunculose) > filarioses lymphatiques-(Wuchereriose , Brugiase). En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale pour un adulte au cours de traitements durant due 1 à 30 jours. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de lStge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné a' titre non limitatif, illustre une composition selon l'inventionw Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimes dosés à 25 mg ayant la composition suivante - hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 ... 25 mg - amidon de blé ... 125 mg - silice collofdale ... 45 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg REVND I CAT IONS 1 - Un nouveau dérivé de la thiazolidine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phényle, les symboles Rî, qui sont identiques, représentent chacun un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, amine, carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou formyle, ainsi que ses formes optiquement actives. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une a-halogénooétone de formule générale dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale : dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et les symboles 23 qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.